(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
直径が約１０から約２００ミクロンの範囲内である大きさの小滴の形態を有し、かつ製薬上使用できる溶剤に溶解するニコチン若しくはこの製薬上使用できる塩の溶液からなり、約１０から約４０ｍｇ／ｍｌの範囲のニコチン濃度を有し、約１０から約３０センチポアズの範囲の粘度を生じさせる適当な物質をさらに含む組成物からなる、患者の煙草を吸いたいという希望を減少させるのを補助するまたは煙草の喫煙の代替物となる患者の鼻粘膜投与用ニコチン含有スプレー。
【請求項２】
該製薬上使用できる溶剤がリン酸緩衝溶液である、請求の範囲第１項に記載のスプレー。
【請求項３】
粘度を生じさせる物質がセルロースまたは置換セルロースである、請求の範囲第１項または第２項に記載のスプレー。
【請求項４】
粘度を生じさせる物質がカルボキシメチルセルロースである、請求の範囲第３項に記載のスプレー。
【請求項５】
粘度を生じさせる物質が製薬上使用できるオイルエマルジョンである、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載のスプレー。
【請求項６】
該組成物のｐＨが約５から約６．５である、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のスプレー。
【請求項７】
該組成物は、ｐＨが約５．８であり、ニコチン濃度が約２０ｍｇ／ｍｌであり、さらに、該組成物が約５から約２０センチポアズの範囲の粘度を生じさせるカルボキシメチルセルロースを含むものである、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のスプレー。
【請求項８】
直径が約１００から約２００ミクロンの範囲内である大きさの小滴の形態を有する、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載のスプレー。
【請求項９】
該スプレーは、患者の鼻腔に効果的な量のスプレーを投与するためのスプレー器具から投与される、請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載のスプレー。
【請求項１０】
該組成物は、調味料、防腐剤および抗酸化剤からなる群より選ばれた１種あるいはそれ以上の物質をさらに含む、請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のスプレー。
【発明の詳細な説明】
本発明は、煙草の喫煙量を減らしたいまたは社会的に受け入れられる代替物を見つけたいと願っている患者に有用な組成物および方法に関するものである。
発明の背景
煙草の喫煙の有害な効果が報告され、さらには、喫煙に対する現在の社会的な態度によって、公共の禁煙場所が常々増えており、煙草の喫煙者が喫煙を止めるまたはより社会的に受け入れられる代替物を見つけることへの圧力が大きい。
完全に煙草を止められない人々にとって、様々な形態のニコチン置換療法が指摘されてきた。
ニコチン含有チューイングガムが市販され、ある人々にとっては煙草の喫煙の満足できる代替物となった。しかしながら、多くの人々にとっては、生成する血中ニコチン量が徐々に得られかつ低いため、ニコチンガムでは煙草の切望を緩和することにはならない。また、多くの人々は、悪心や消化障害等の、不愉快な副作用を経験する（ジャーヴィス(Jarvis)ら、ブリティッシュ  メディカル  ジャーナル(British Medical Journal)、２８５巻、ページ５３７（１９８２年）；シュナイダー(Schneider)、コンプレヘンシブ  テラピー(Comprehensive Therapy)、１３巻、ページ３２（１９８７年））。
ニコチン含有鼻腔用小滴(nose drop)が報告された（ラッセル(Russell)ら、ブリティッシュ  メディカル  ジャーナル(British Medical Journal)、２８６巻、ページ６８３（１９８３年）；ジャーヴィス(Jarvis)ら、ブリトジェー  オブ  アディクション(Brit.J.of Addiction)、８２巻、ページ９８３（１９８７年））。しかしながら、この鼻腔用小滴は投与しづらく、仕事中にまたは他の公共の状況下で使用するのに便利ではない。また、ニコチンの鼻腔用小滴を使用すると局所的に鼻腔に刺激がある。また、投与が難しいことによって、ニコチンの投与量が予測しづらくなってしまう。
ニコチンを経皮的に投与するための皮膚用パッチ(skin patch)の使用が報告された（ローズ(Rose)、ファーマコロジック  トリートメント  オブ  タバコ  ディペンデンス(Pharmacologic Treatment of Tabacco Dependence)において、（１９８６年）ページ１５８〜１６６、ハーバード  ユニヴァーシティ  プレス(Harvard Univ.Press)）。ニコチンを含む皮膚用パッチによって局所的に刺激が生じ、ニコチンの吸収が遅く、皮膚の血流によって影響を受ける。
米国特許第４，９２０，９８９号および４，９５３，５７２号では、煙草の喫煙量を減らす手段としての、時にはニコチン含有皮膚用パッチと組み合わせた、吸入されるニコチンのエーロゾルの使用が開示されている。皮膚用パッチを用いると、ニコチンが経皮的に吸収されることによって、血中のニコチン量が煙草を喫煙することによって得られる量に匹敵するようになった。ニコチンのエーロゾルを単独で使用すると、煙草の喫煙時に見られるよりも血液へのニコチンの流入量は実質的に少ないが、使用者の気道に刺激を感じるため、煙草の喫煙に関連した感覚を模倣することができた。
ニコチン溶液の小滴が、口腔内に溜まってしまわずに喫煙時を模倣して口腔を通って吸入され呼吸器系の気道に運ばれるようにするために、用いられるエーロゾルの小滴の大きさは１０ミクロン以下である。
ある程度の気道の刺激が喫煙を模倣するためには望ましいが、この刺激は容易には制御できず、刺激が顕著になるとニコチンのエーロゾルの使用が望ましくないものになってしまう。
パーキンズ(Parkins)ら（ビヘイヴィアー．リサーチ  メソッズ，インストラメンツ  アンド  コンピューターズ(Behavior.Research Methods,Instruments and Computers)（１９８６年）、１８巻、ページ４２０およびサイコファーム(Psychopharm.)（１９８９年）、９７巻、ページ５２９）は、ニコチンの生理的な効果を研究するためにニコチンの投与手段としてニコチンのエーロゾルスプレーを用いて制御可能な量を患者で試験したことを報告している。上記の試験条件下では、様々な量で投与するニコチンの希釈溶液を用いて休養している患者に５分間にわたって１．８ｍｌを投与したが、禁煙処置に必要であるまたは煙草の喫煙の代替物として、毎日使用できる実際のニコチン調製物とはならないと判断された。
米国特許番号４，５７９，８５８号では、粘性のあるプラグとして鼻腔に投与される高粘度のニコチン含有調製物が開示されている。鼻の粘膜と接触するこのようなプラグの表面領域は限られるため、このようなニコチンの投与方法によって得られる血中ニコチン量はかなり低くなってしまう。
長期間にわたり患者が自身の日常の活動ができるような、公共の場で便利に使用できる、煙草の喫煙の代替物として適しているニコチン調製物に対する必要性は依然としてある。
発明の要約
鼻腔投与用組成物が、患者の煙草を吸いたいという希望を減少させるのを補助するまたは煙草の喫煙の代替物となるために提供され、この組成物は製薬上使用できる溶剤に溶解するニコチン若しくはこの製薬上使用できる塩の溶液からなり、約５から約６．５のｐＨ及び約１０から約４０ｍｇ／ｍｌの範囲のニコチン濃度を有し、約１から約９９センチポアズの範囲の粘度を生じさせる適当な物質を含むものである。
図面の要約
本発明を好ましい実施態様によって説明するが、以下の図面を参照にしながら記載する：
図１は、本発明のニコチン含有組成物の投与後の様々な時間における患者の血中ニコチン量を示すものである。
発明の詳細な説明
本発明は、患者に鼻腔用スプレーによって効果的な量のニコチンを投与することによって、煙草の喫煙の便利で、安価で、かつ効果的な代替物を提供するものである。
ニコチン含有組成物および鼻腔投与に適した鼻腔用スプレーもまた提供される。
本発明によって得られる喫煙代替物は、煙草の喫煙を止めようとするのを補助するのに用いられるまたは喫煙者の近くにいる他の人々に及ぼされる煙草の煙りの好ましくない副作用及び煙草の煙り中に含まれる発癌物質や一酸化炭素等の他の物質の喫煙者に及ぼされる有害な効果の両方を防止する煙草の喫煙の代替物として漠然と使用される。本発明のニコチン含有組成物およびスプレーは、使用者の生産的な労働や他の日常の活動を妨げることなく用いることができる。
ニコチン含有溶液を鼻の粘膜に塗ると、ニコチンは血流に直接吸収される。喫煙の代替物をこのような方法によって提供しようとする際には、喫煙したいという切望を止めようとする際には煙草の喫煙によって生じる血中ニコチン量の上昇に匹敵する血中ニコチン量の急激な上昇を得るのに十分な量のニコチンを塗布および吸収させなければならない。従来使用されてきた喫煙代替物は、血中ニコチン量が少なすぎるまたは血中ニコチン量の上昇速度が遅すぎることによってしばしば失敗している。
ニコチンの鼻腔内投与によって、粘膜の刺激を生じさせるような高い局所的なニコチン濃度を伴わずに、かつ投与したものの一部が鼻腔から流れて使用者に不愉快さや不便さを感じさせるような大量のニコチン含有組成物を投与する必要もなく、血中ニコチン量が好ましく急激に上昇するように十分な広さの鼻の粘膜の領域に十分な量のニコチンが提供されることが望ましい。
本発明によると、ニコチンまたは製薬上使用できる(pharmaceutically accepthable)ニコチン塩を、リン酸緩衝溶液等の製薬上使用できる溶剤に溶かし、鼻の粘膜から最適に吸収されるようにｐＨを約５から約６．５の間に調節する。約５．８のｐＨが好ましい。
製薬上使用できる(pharmaceutically accepthable)ニコチン塩は当業者に既知であり、例えば、ニコチン酒石酸(nicotine tartrate)およびニコチンヒドロゲン酒石酸(nicotine hydrogen tartrate)が挙げられる。
他の適当な製薬上使用できる緩衝剤は当業者には既知である。
本発明のニコチン含有組成物の鼻腔内での保持能を向上させるために、約１から約９９センチポアズの範囲の粘度を得るのに適当な物質を添加する。約１０から約２０センチポアズの範囲の粘度が好ましい。
当業者には既知であるように、目的とする粘度を得るためには様々な物質が使用でき、具体的には、セルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロース等の置換セルロース、アラビアゴムおよびポリエチレングリコールが挙げられる。目的とする粘度はオイルエマルジョンを用いることによって得てもよく、この際、油相は、例えば、ラノリン若しくは密臘等の、適当な鼻腔内に使用できる油である。粘度を生じさせる物質が製薬上使用でき鼻の粘膜に十分許容できるものでなければならないことは言うまでもないことである。
本発明のニコチン含有組成物は、小滴が鼻腔内に良好に沈着し、鼻腔を越えて気道にまでニコチン組成物を吸入するのを最小限に抑えるように選ばれた大きさの小滴のスプレーとして鼻腔に使用される。
ユー(Yu)ら（ジェー  ファーマセト  サイ(J.Pharmaceut.Sci.)、７３巻、ページ３４４（１９８４年））による研究によって、鼻腔に投与される(delivered)または口腔を通して吸入されるスプレーの小滴の大きさは小滴の沈着の局在化に影響を及ぼすことが示された。これらの著者によって、吸入中に、２から６ミクロンの小滴はほとんどが末端の気管支及び肺胞に到達するが、１０ミクロンを超える大きさの小滴の大部分は鼻腔内に局所的に塗布するのに必要であることが示された。
本発明のニコチン含有組成物は、約１０ミクロンより大きい小滴サイズのスプレーができる適当な噴霧器またはスプレー器具によって鼻腔に塗布できる。例えば、鼻腔の鬱血除去薬に使用されるような既知のベントリ−タイプの(venturi-type)噴霧器あるいは鼻腔にステロイドを塗布するために使用されるような一定量を投与するスプレー器具(metered dose spray device)が用いられる。これらの器具によって、９８％が１６ミクロンより大きい小滴を作り出し、大部分の小滴が約１００から２００ミクロンである。当業者には既知であるように、本発明の組成物の粘度は使用されるスプレー器具の型によって最適に決められなければならない。例えば、ベントリ−タイプ(venturi-type)噴霧器を用いる際には、ニコチン組成物は約１０センチポアズ以下の粘度でなければならないことが本発明者によって発見された。また、一定量を投与するスプレー器具(metered dose spray device)を使用する際には、約３０センチポアズまでの粘度の組成物が良好な小滴の製造に用いられ、それ以上粘度が上昇するとエーロゾルよりむしろ液体の流れが生じてしまう傾向にある。特殊な型のスプレー器具に対する適当な組成物の粘度は当業者によって容易に決定される。
本発明の鼻腔用スプレーを用いる際には、呼吸器の刺激を防ぎ、より高濃度のニコチンを使用できるように、ニコチンを鼻腔を越えて使用者の気道にまで流入させないことによって、血中のニコチン上昇量を刺激を伴わずに喫煙時の上昇量に匹敵させることができる。
当業者には既知であるように、本発明の組成物中のニコチン濃度および鼻腔内に投与される組成物の容積は患者への目的とするニコチン投与量によって変化する。投与容積は、流れ出ずに鼻腔内に良好に保持できるように選択される。ニコチン濃度は、必要量を噴霧したときに許容できないような局所的な刺激が生じるくらい高くなってはならない。
本発明者は、本発明の組成物は、鼻腔内に組成物を良好に保持しながら１外鼻孔当たり約０．０３から約０．０８ｍｌの容積で投与できることを発見した。約１０から約４０ｍｇ／ｍｌの範囲のニコチン濃度が、本発明にしたがって投与されるときに鼻の粘膜に良好に許容される。
１巻煙草を吸うことによって血液中に含まれるニコチン量、すなわち約１ｍｇ（ラッセル(Russell)ら、上記参照）に近づけるために、約２ｍｇのニコチンを鼻腔に投与する必要がある。例えば、１回噴霧器を圧迫するたびに約０．０３ｍｌのニコチン組成物が出る噴霧器を使用し、組成物が２０ｍｇ／ｍｌニコチンの濃度である際には、１回噴霧器を圧迫すると０．０６ｍｇのニコチンが投与されるため、３回使用することによって約２ｍｇのニコチンが投与される。
本発明の好ましい実施態様によると、約１０センチポアズの粘度および約２０ｍｇ／ｍｌのニコチン濃度を有する組成物が約５．８のｐＨのリン酸緩衝溶液に溶解して使用される。また、この組成物は、少なくとも１０ミクロンの直径の小滴を作るスプレーの形態を有する器具を１回作動させるたびに約０．０３ｍｌの組成物が投与されるスプレー器具によって鼻腔内に投与される。
また、本発明の組成物は、１種あるいはそれ以上のメントール等の調味剤、安息香酸等の防腐剤またはアルコルビン酸等の抗酸化剤をさらに含むものであってもよい。食品および薬剤に使用できる適当な調味剤や防腐剤は当業者に既知であり、これらの物質の適当な濃度も既知である。
本発明による鼻腔内スプレーとして使用される本発明のニコチン含有組成物の使用は、軽く一時的に鼻水の出るような症状の最小限の副作用で、ヒトの患者に良好に許容できることが分かった。
本発明のニコチン含有鼻腔用スプレーを用いることによって、喫煙者が禁断症状を伴わずにまたは煙草を切望することなく少なくとも３年間喫煙せずに労働環境下で効率的に働けることが分かった。
以下の実施例は本発明を単に詳細に説明するものであり、本発明は以下に制限されることはない。
実施例  １
ニコチン（９８〜１００％遊離塩基、シグマ  ケミカル  コーポレーション(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、エムオー(St Louis,Mo)製、カタログ＃３８７６）をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ：０．１７５ｇ  Ｎａ2ＨＰＯ4／１００ｍｌ；１．２５ｇ  ＮａＨ2ＰＯ4／１００ｍｌ；０．２９２ｇ  ＮａＣｌ／１００ｍｌ）に溶解して、２０ｍｇ／ｍｌのニコチン濃度が得られる。この溶液液はｐＨ５．８で、２９０ｍＯｓｍの容量オスモル濃度を有する。カルボキシメチルセルロースを加えて、５センチポアズの粘度が得られた。この溶液液を０．２ミクロンのフィルターに通すことによって滅菌し、１０ｍｌの滅菌した溶液を既知のベントリ−タイプ(venturi-type)噴霧器に入れた。
この噴霧器を用いて、噴霧器を４回圧迫（それぞれの外鼻腔に２回路ずつ圧迫）することによって、２．４ｍｇのニコチンを約５秒間にわたってヒトの患者の鼻腔に投与した。ニコチンを投与した（図１において０時間）後様々な時間間隔をあけて患者の腕の前肘静脈(anticubital vein)から血液サンプルを収集し、血中のニコチン濃度を、フェアーラベンド(Feyerabend)およびラッセル(Russell)（ジェー  ファーム  ファーマコル(J.Pharm.Pharmacol.)、３２巻、ページ１７８〜１８１（１９８０年）の方法によって測定した。結果を図１に示す。
得られた血中ニコチン濃度は、巻煙草を喫煙することによって得られた濃度と同等であり、ピーク値は投与してから１５分付近で得られ、これは巻煙草を喫煙した後より若干遅れたのみであった。
本発明の好ましい実施態様のみを記載し、詳細に説明してきたが、本発明はこれらの実施態様の内容に限られることなく、請求の範囲に記載された概念の範囲内の変化および修飾はすべて含むものである。
【図１】
0003830158.tif 000002