(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）４−ジフルオロ−メチル−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの塩を亜硝酸ナトリウムと反応させて４−ジフルオロ−メチル−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「アミン」）のジアゾ化した塩をつくり、そして（ii）段階（ｉ）で得られた状態の４−ジフルオロ−メチル−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールのジアゾ化した塩をメールワインアリール化触媒の存在下にアクリル酸エチルと反応させて式（Ｉ）：
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の化合物をつくることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
該アミン以外の全ての成分の量が該アミンの１モル当量に対応するモル当量で示して、段階（ｉ）を（ａ）１０〜３０当量のアセトン中の該アミンの攪拌溶液にメールワインアリール化触媒を加え、（ｂ）温度を−２０℃〜３０℃の範囲に維持し、そして充分な量の塩化水素を加えて該アミンのジアゾ化した塩を形成することによって実施し、段階（ii）を（ｃ）段階（ｉ）で得られた反応混合物に５〜２０当量のアクリル酸エチルを加え、（ｄ）攪拌反応混合物の温度を０℃以下にし、そして該温度を２０℃以下に維持しながら、１．０〜２．０当量の亜硝酸ナトリウムを加え、そして（ｅ）式（Ｉ）の化合物を回収することによって行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｄ）が少なくとも１の洗浄工程を伴う請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）〜（ｄ）を不活性雰囲気下で実施し、２０〜２５当量のアセトンを工程（ａ）で使用し、工程（ｂ）の温度が−１０℃〜１０℃であり且つ塩化水素は無水であり、１０〜１５当量のアクリル酸エチルを工程（ｃ）で加え、工程（ｄ）で１．４〜１．７当量の亜硝酸ナトリウムを１０℃以下の温度で２０〜４０重量％の亜硝酸ナトリウムを含有する水溶液として加え、そして少なくとも１の洗浄工程の温度を０℃〜２０℃の範囲に維持する請求項３記載の方法。
【請求項５】
メールワインアリール化触媒が塩化第一銅及び塩化第二銅からなる群から選ばれる請求項２記載の方法。
【請求項６】
メールワインアリール化触媒が塩化第一銅及び塩化第二銅からなる群から選ばれ、そして段階（ｉ）及び（ii）を水性媒質中で実施する請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
亜硝酸ナトリウム水溶液を、該アミンのジアゾ化した塩、アクリル酸エチル及びメールワインアリール化触媒を含む溶液に加えて式（Ｉ）の化合物を形成する請求項１記載の方法。
【請求項８】
メールワインアリール化触媒が塩化第一銅及び塩化第二銅からなる群から選ばれ、そして溶液が水溶液である請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶液がアセトンを含有する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
アクリル酸エチルを該アミンの塩の１当量に対して５〜２０当量の量で加える請求項７〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
亜硝酸ナトリウム水溶液を１．０〜２．０当量の該アミンのジアゾ化した塩に加える請求項７〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
アクリル酸エチルを該アミンのジアゾ化した塩の１当量に対して５〜２０当量の量で加え、そして亜硝酸ナトリウム水溶液を１．０〜２．０当量の該アミンの塩に加える請求項７〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
アクリル酸エチルを該アミンのジアゾ化した塩の１当量に対して５〜２０当量の量で加え、そして亜硝酸ナトリウム水溶液を１．０〜２．０当量の該アミンのジアゾ化した塩に加える請求項９記載の方法。
【請求項１４】
アクリル酸エチル及び亜硝酸ナトリウム水溶液を１０℃以下の温度で加える請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
段階（ii）の反応がさらに塩酸又は無水塩化水素の存在下で行われる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
溶液がさらに塩酸又は無水塩化水素を含有する請求項６〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
該アミンのジアゾ化した塩が塩酸塩である請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、殺草性エチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの製造における最後の段階、Ｍｅｅｒｗｅｉｎジアゾ化及びアリール化反応を実施する改良された方法に関する。
背景技術
以下の構造
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を有する殺草剤は、米国特許第５１２５９５８号に開示され且つクレームされている。
通常の実施では、Ｍｅｅｒｗｅｉｎジアゾ化及びアリール化反応は、二つの段階で実施されている。初めに、アリールアミンは、例えば亜硝酸ナトリウムの水溶液中でジアゾ化され、次にジアゾ化されたアミンの溶液が、アリール化されるべき化合物の溶液に添加される。
米国特許第５１２５９５８号では、殺草剤の製造における最後の段階は、アミン４−ジフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールのジアゾ化を含んだ。しかし、水溶液中のこのアミンをジアゾ化しようとするとき、２−フルオロ置換基が、対応するフェノールへの加水分解によって失われることが分かっている。従って、特許に記載されたジアゾ化は、非水性媒体中において、亜硝酸塩の源として亜硝酸ｔ−ブチルにより従来の２段階で実施された。ジアゾ化されたアミンは、次にアクリル酸エチルに添加されて（アリール化）、所望の殺草剤を生じた。この方法は、小さいスケールの実験室の製造では満足できるが、大きなスケールの工業上の生産では満足できない。亜硝酸ｔ−ブチルの供給が余りにも制限されているばかりでなく、大量生産は、望ましくない有害な操作である大量のジアゾ化合物を取り扱うことを必要とする。
発明の開示
驚くべきことに、適切な条件下では、２−フルオロ置換基の損失なしにしかも驚くほど良好な収量で、水性亜硝酸ナトリウムによってジアゾ化及びアリール化が同時に実施できることが分かった。
ジアゾ化／アリール化の反応の順序は、以下の通りである。
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上記のように、通常の実施では、ジアゾニウム塩が先ず製造され、次にアリール化される化合物に添加される。本発明の方法では、アミンＡの塩酸塩が、アリール化されるべき物質であるアクリル酸エチルの存在下亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化される。亜硝酸ナトリウムによるアミン塩酸塩のジアゾ化により生ずるジアゾニウムクロリド（Ｄ）は、触媒量の塩化銅（Ｉ）の存在下アクリル酸エチルと反応する。反応は、アセトン中低温度で行われる。溶媒としてのアセトンの使用は、最低量の水中の亜硝酸ナトリウムの使用を可能にする。アセトンは、また塩化銅（Ｉ）触媒のリサイクルを助ける。方法の他の利点は、ジアゾ化／アリール化の反応が同時に生じ、それ自体と反応するジアゾ化生成物の可能性を最低にする。
方法は、好ましくは不活性雰囲気例えば窒素中で、アセトン中のアミンＡの溶液の製造から始まる。アセトン対アミンの有用な比は、１０−３０当量のアセトン対１当量のアミン、好ましくは２０−２５当量のアセトン対１当量のアミンの範囲にある。溶液は濾過されて、存在する全ての不溶性の物質を除く。アミン溶液に、攪拌しつつ、Ｍｅｅｒｗｅｉｎアリール化触媒、例えば塩化銅（Ｉ）又は塩化銅（ＩＩ）、好ましくは塩化銅（Ｉ）を加え、そして再び不活性雰囲気が好ましい。（攪拌は、反応全体を通して維持される）。塩化銅（Ｉ）の量は、本発明の方法では重要である。もし余りに少量で使用されると、反応は遅くなり、そして最終生成物の収量は低くなる。反応混合物中の余りに多い塩化銅（Ｉ）は、最終生成物の脱塩素化をもたらす。そのため、塩化銅（Ｉ）対アミンの有用な比は、０．０５−１．０当量の塩化銅（Ｉ）対１当量のアミン、好ましくは０．１−０．１５当量対１の範囲にある。反応混合物は、次に０℃以下好ましくは約−１０℃に冷却され、アミン塩は、反応混合物の表面の下に加えられる、濃塩酸又は無水塩化水素、好ましくは無水塩化水素の添加により製造される。添加中、反応混合物は、−２０℃から３０℃、好ましくは−１０℃から１０℃の温度に維持される。アミン塩の製造は、約３０−１２０分、好ましくは約４５−９０分を要する。アミン塩スラリーに次に添加されるアクリル酸エチルの量は重要である。大量の過剰のアクリル酸エチルが、この方法から最適の収量を得るのに要求される。もし過剰が少ないと、最終生成物の収量が低下する。アクリル酸エチル対アミンの有用な比は、５−２０当量のアクリル酸エチル対１当量のアミン、好ましくは１０−１５当量対１であることが分かっている。アクリル酸エチルを添加するのに要する時間は、比較的重要である。しかし、反応混合物の温度は、添加を通して１０℃以下に維持され、そしてアクリル酸エチルの添加により或る程度コントロールされる。反応混合物は、次に約０℃にされ、亜硝酸ナトリウムの水溶液を反応混合物に添加する。この段階は、本発明の方法において重要な段階である。ジアゾ化／アリール化の反応は、同時に生ずる。ジアゾ化の段階中、水は最低に保持しなければならない。大量の水は、ジアゾ中間体の加水分解をもたらし、フェノール副生成物を生ずる。副生成物の生成を最小にするために、亜硝酸ナトリウム対アミンの有用な比は、１．０−２．０当量の亜硝酸ナトリウム対１当量のアミン、好ましくは１．４−１．７当量の亜硝酸ナトリウム対１当量のアミンの範囲にある。水の量を最低に保持するために、ジアゾ化段階の亜硝酸ナトリウムの濃水溶液の使用が有利である。亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液は、約４０％（重量／重量）の亜硝酸ナトリウムを含む。亜硝酸ナトリウムの水溶液の有用な濃度は、それ故、亜硝酸ナトリウムの約２０−４０％（重量／重量）、好ましくは亜硝酸ナトリウムの３５−４０％である。反応混合物の温度は、またジアゾ化／アリール化の反応を最適にするのに重要である。１０℃より高い温度は、副生成物の形成の可能性を増大させる。方法の段階の最適化のための反応混合物の温度の有用な範囲は、−１０℃から２０℃、好ましくは０−１０℃である。亜硝酸ナトリウムの水溶液の添加速度は、また収量を最適にするのに重要である。本発明の方法における添加の早い速度は、生成物の低い収量を招く。添加の最適な速度は、約１−６時間、好ましくは２−３時間を要する。亜硝酸ナトリウムの水溶液の添加は、攪拌される反応混合物の表面の下で行われる。反応混合物は、次に１５−９０分間、好ましくは２０−４０分間攪拌されて、反応を完了する。この点で、８０−８８％の範囲の生成物の粗収率を得る。生成物の純度は、洗浄、次に蒸留により改善できる。洗浄段階中、温度は約−１０℃から２０℃、好ましくは５−１０℃に維持され、そして好ましい洗浄の配列では、反応混合物は、先ず希釈水性酸、例えば５％塩酸により洗浄され、次に希釈塩基、例えば５％水酸化ナトリウムにより洗浄され、最後に塩化ナトリウム溶液により洗浄される。洗浄段階を完了すると、反応混合物中の揮発性物質、即ちアセトン／アクリル酸エチルは、２０−７０ｍｍＨｇ、好ましくは４５−５５ｍｍＨｇの減圧下、３０−８０℃、好ましくは４０−６５℃のポット温度で除かれる。揮発性物質の除去は、アクリル酸エチルの濃度が約５％以下であるとき、完了したと考えられる。アクリル酸エチルは、限定された条件下では重合することが知られている。予防手段として、抗酸化剤及び遊離基阻害剤を蒸留オーバーヘッドシステムに加える。しかし、重合が、反応、洗浄段階中、又は揮発性物質の除去中に反応容器で生ずる証拠は存在しない。
生成物のさらなる精製のために、反応生成物を含む非揮発性物質は、ショート・パス蒸発器又は掃引（ｗｉｐｅｄ）フィルム蒸留器で蒸留できる。蒸留方法の能率を上げるために、反応生成物は、１００−１４０℃及び１０−２０ｍｍＨｇ、好ましくは１２０−１３０℃及び１３−１８ｍｍＨｇの蒸発器温度及び圧力で蒸留器を通して（脱気段階）、全ての残りのアクリル酸エチル又は他の低沸点物質を除く。脱気反応生成物は、次に１６０−１８０℃及び１．０−５．０ｍｍＨｇ、好ましくは１７０−１８０℃及び１．０−２．０ｍｍＨｇの蒸発器温度及び圧力で蒸留器を一度通す。蒸留器を通る第一の通過からの非揮発性物質は、次に１６０−２００℃及び０．０３−１．０ｍｍＨｇ、好ましくは１６０−１８０℃及び０．０３−０．５ｍｍＨｇの蒸発器温度及び圧力で蒸留器を二回目として通す。蒸留器を通る供給物の速度は、蒸留器のサイズにより支配される。脱気及び蒸留の条件が使用する装置に応じて変化することは理解されるだろう。好ましい条件下の操作は、約９１％の純度（高速液体クロマトグラフィによる測定）で、７５−８０％（原料アミンの量に基づく）の蒸留したエチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの代表的な％収率を与える。
実施例
実施例  １
エチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの製造、実験室スケール
２Ｌ容のジャケット付き樹脂フラスコに、温度計、窒素流入管、カーボントラップ（アクリル酸エチルの匂いの逃げを最小にするため）に接続した出口管、並びに次にシリンジポンプに接続した５０ｍＬのシリンジに結合した８インチの大きな孔のテフロン被覆皮下注射針からなる付属器具を取り付けた。別の容器に、１４０．４ｇ（０．４６モル、１．０当量）の４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを６００ｇ（１０．３３モル、２２．５当量）のアセトンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、樹脂フラスコに濾過して入れた。攪拌しつつ、５６．２ｇ（１．５４モル、３．４当量）の無水塩化水素ガスを次に１５−２０分間トリアゾール／アセトン溶液中に吹き込んだ。添加完了後、６．１ｇ（０．０６モル、０．１３当量の塩化銅（Ｉ）を添加した。攪拌を続けつつ、反応混合物を窒素雰囲気下０℃に冷やし、６４０．４ｇ（６．３３モル、１３．８当量）のアクリル酸エチルを加えた。反応混合物を再び０℃に冷却し、そして８８．１ｇ（４．９モル、１０．７当量）の水に溶解した４８．１ｇ（０．６９モル、１．５当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を加えた。亜硝酸塩／水の溶液を、シリンジから約０．４８ｍＬ／分の速度で反応混合物に加え、針の出口は反応混合物の表面の下であった。完全な添加は、約３．７５時間を要旨、その後反応混合物を０℃でさらに４５分間攪拌した。反応を次に２００ｍＬの水により止め、その後反応混合物を約１５分間攪拌した。有機層を分離し、そしてそれぞれ２００ｍＬの水性１Ｎ塩酸、２００ｍＬの水、並びに水性５％水酸化ナトリウム及び酢酸エチルの１：１の混合物（水酸化ナトリウム溶液及び酢酸エチルの体積はそれぞれ有機層の体積に等しい）の一つの部分により洗浄した。有機層を次いで真空下７０℃で濃縮すると、１９３．３ｇ（分析８４．６％、粗収率８６．４％）のエチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートを生じた。濃縮生成物を１６０℃、０．８ｍｍＨｇで２インチの０．２５ｆｔ2のＰｏｐｅ  Ｗｉｐｅｄ−Ｆｉｌｍ  Ｓｔｉｌｌを通して低沸点不純物を除いた。非揮発性物質を２２０℃／１ｍｍＨｇで掃引フィルム蒸留器を２回目に通して、高沸点不純物から生成物を蒸留して、１３４．９ｇ（分析９２％、蒸留した収率６５．６％）のエチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートを得た。
実施例  ２
エチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの製造、パイロットプラントスケール
数バッチの生成物を以下の方法に従って製造した。アセトン４５７．４ポンド（７．８９Ｌｂ−モル、２２当量）を、圧力の差により２００ガロン容ジャケット付き反応器に入れ、次に１０７ポンド（０．３６Ｌｂ−モル、１．０当量）の９８％の４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを入れた。混合物を攪拌しそして任意に外周温度で濾過して固体の不純物を除いた。溶液を再び２００ガロン容反応器に入れ、攪拌しそして窒素によりパージした。これに、次に４．６ポンド（０．０５Ｌｂ−モル、０．１３当量）の塩化銅（Ｉ）を加えた。添加を完了すると、混合物を、反応器のジャケットを通して冷塩水溶液を循環することにより約−１０℃に冷却した。反応器を閉め、窒素のパージを停止した。無水塩化水素３２．７ポンド（０．９Ｌｂ−モル、２．５当量）を次に約０．５５Ｌｂ／分の速度で反応混合物の表面の下に吹き込み、その間反応混合物の温度を−１０℃から１０℃の間に維持した。完全な添加は、約１時間を要した。添加を完了すると、反応器を大気圧に開放した。反応混合物の温度は、次に約０℃にされ、そして４８４ポンド（４．８４Ｌｂ−モル、１３．５当量）のアクリル酸エチルを重力により添加した。添加を完了すると、６９ポンド（３．８３Ｌｂ−モル、１０．６当量）の水中の３７．１ポンド（４．８４Ｌｂ−モル、１．５当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、反応混合物の表面の下に、約０．６ポンド／分の速度で添加した。反応混合物の温度を０−５℃の間に維持した。完全な添加は約３時間を要し、その後反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物の温度を５−１０℃の間に保持しつつ、反応混合物を、順次１４７ポンドの水、１４６．８ポンドの水性５％塩酸、１５３ポンドの水性５％水酸化ナトリウム及び１５０ポンドの水により洗浄した。アクリル酸エチル及びアセトンを、約６５℃／５０ｍｍＨｇでの蒸留によって反応混合物から除いた。重合を防ぐために、蒸留したアクリル酸エチル及びアセトンの混合物を、冷却器と蒸留物受器とを循環する０．１８ポンドの４−メトキシフェノール、０．１８ポンドのフェノチアジン及び５６ポンドのトルエンからなる溶液によって安定化した。残留物−生成物の温度を約４５℃に維持し、それを次なる使用のためにドラム缶に入れた。粗生成物であるエチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの収量は、１５２．２ポンドであった。上記のようにして製造した多数のバッチを集めた。集めたものを、先ず低圧下で掃引フィルム蒸留器を通して低沸点物質を除き（脱気）、次に高圧で２回通して蒸留生成物を得た。以下の条件は、掃引フィルム蒸留器で使用された。
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エチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの％収率は、６５％（原料アミンの量に基づいて）であり、純度は９１％（高速液体クロマトグラフィにより測定）であった。
実施例  ３
エチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの製造、パイロットプラントスケール
数バッチの生成物を以下の方法に従って製造した。１０００ガロン容ジャケット付き反応器を窒素によりパージし、そして５１０．０ポンド（１．７１Ｌｂ−モル、１．０当量）の９８％の４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応器に入れた。これに次に２２．０ポンド（０．２２Ｌｂ−モル、０．１３当量）の塩化銅（Ｉ）を入れた。反応器を閉め、再び窒素によりパージした。アセトン２１７８．８ポンド（３７．５７Ｌｂ−モル、２２．０当量）を次に容積式ポンプにより反応器に入れた。添加が完了すると、混合物を攪拌しそして−１０℃から０℃の間に反応器のジャケットを通して冷塩水溶液を循環することにより冷却した。無水塩化水素１５５．８ポンド（４．２７Ｌｂ−モル、２．５当量）を次に約２．５Ｌｂ／分の速度で反応混合物の表面の下に吹き込み、その間反応混合物の温度を−１０℃以下に維持した。無水塩化水素の添加時間は、概して１−２時間で完了した。塩化水素の供給を完了すると、反応器を大気圧に排気した。反応混合物の温度を次に約０℃にし、そして２３０５．２ポンド（２３．１Ｌｂ−モル、１３．５当量）のアクリル酸エチルを容積式ポンプにより添加した。添加を完了すると、４４１．８ポンドの４０重量％（２．５６Ｌｂ−モル、１．５当量）の亜硝酸ナトリウム水溶液を、反応混合物の表面の下に、約１．８Ｌｂ／分の速度で添加した。反応混合物の温度を０−５℃の間に維持した。完全な添加は約４時間を要し、その後反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に残存する未反応アミン（無溶媒）の量が、ガスクロマトグラフィにより約０．５面積％より少なくなったとき、反応は完了したと考えた。反応完了後、反応混合物の温度を５−１０℃の間に保持し、それぞれ７００ポンドの５％塩酸水溶液で２回、それぞれ７２９ポンドの５％水酸化ナトリウム水溶液で２回そして７１５ポンドの１０％塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。アクリル酸エチル及びアセトンを、溶液中のアクリル酸エチルの濃度が約５％より少なくなるまで、１０ｍｍＨｇより低い６５−７５℃での蒸留によって反応混合物から除いた。重合を防ぐために、蒸留したアクリル酸エチル及びアセトンの混合物を、冷却器と蒸留物受器とを循環する０．２１ポンドの４−メトキシフェノール、０．２１ポンドのフェノチアジン及び２８ポンドのトルエンからなる溶液によって安定化した。残存物−生成物の温度を約４５℃に維持し、それを次なる使用のためにドラム缶に入れた。粗生成物であるエチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの収率は、この時点のこの反応から、約８２％であった。上記のようにして製造した多数のバッチを集めた。集めたものを、先ず低圧下でショートパス蒸留器（ＳＰＥ）を通して低沸点物質を除き（脱気）、次に高圧で２回通して蒸留生成物を得た。以下の条件は、ＳＰＥで使用された。
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エチルα−２−ジクロロ−５−［４−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロベンゼンプロパノエートの％収率は、８０％（原料アミンの量に基づいて）であり、純度は９１％（高速液体クロマトグラフィにより測定）であった。