(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７β−[２−(５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル)−２（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド]−３−[(１−イミダゾ[１，２−ｂ]ピリダジニウム)メチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコール水溶液に溶解し、得られた溶液をそのまま凍結乾燥することを特徴とするセファロスポリン注射剤の製造法。
【請求項２】
塩基性炭酸塩が炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
エチルアルコール水溶液が４〜５０容量％エチルアルコール水溶液である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
水に２０〜６０℃で溶解した溶液を凍結乾燥させる請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の製造法で製造される注射剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、セファロスポリン注射剤およびその製造法に関する。従って、本発明は医薬品の分野において利用される。
【０００２】
【従来の技術および課題】
特開平１−２５０３２２号に開示される式（Ｉ）：
【化１】
0003737642.tif 000002
によって示されるセファロスポリン、すなわち、７β−[２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−２(Ｚ)−メトキシイミノアセタミド]−３−[(１−イミダゾ[１,２−b]ピリダジニウム)メチル]−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩［以下、単に、塩酸塩（Ｉ）と、また塩酸塩を形成していないものをフリー体と略す場合がある］は、グラム陽性菌のみならず、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示す他、メチレン−セフェム耐性ブドウ球(ＭＲＳＡ)感染症に対しても、比較的強い有効性をしめすことから、抗菌剤として極めて有用な抗生物質であり、該出願においては、炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムと共にバイアルに充填し、用時溶解型粉末注射剤として用いる例が記載されている。
【０００３】
しかしながら、フリー体（両性イオン）より該塩酸塩（Ｉ）を大規模に製造する場合、対応するフリー体に極めて難溶性の結晶型のものが生じ、それが極微量でも混在すると、用時溶解型粉末注射剤の溶解時に該フリー体の結晶が析出し、注射剤として投与することができなくなることがある。この問題に対し、未だ満足すべき解決手段が得られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる事情にかんがみ、本発明者らは塩酸塩（Ｉ）の用時溶解性に優れた粉末注射剤を得るべく、鋭意検討した。その結果、塩酸塩（Ｉ）と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコール水溶液で溶解し、凍結乾燥することにより、塩酸塩（Ｉ）製造に用いるフリー体の結晶型にかかわりなく、用時溶解性に優れた注射剤が得られることを知り、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、塩酸塩（Ｉ）、すなわち、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコール水溶液に溶解した溶液を凍結乾燥することを特徴とするセファロスポリン注射剤の製造法および該製造法によって得られる注射剤、特に、用時溶解型注射剤を提供するもので、本発明においては、要すれば、塩酸塩（Ｉ）と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコール水溶液に溶解した溶液に、凍結乾燥前に溶解補助剤をさらに添加、溶解してもよい。
【０００６】
用いる塩酸塩（Ｉ）は前記特開平１−２５０３２２号の方法に記載のとおりの方法で製造できる。塩基性炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、注射用に適したグレードのものが使用される。塩基性炭酸塩は単独でも、２種以上を併用してもよく、通常、該塩酸塩（Ｉ）１当量に対して０.５〜５当量が用いられる。
【０００７】
塩酸塩（Ｉ）と塩基性炭酸塩の溶解に用いる水は例えば注射用水でよく、また、エチルアルコール水溶液としては、通常、４〜５０容量％、好ましくは１０〜３０容量％程度のエチルアルコール水溶液が用いられ、具体的には注射用グレードのエチルアルコールの注射用水溶液などが用いられる。通常、塩酸塩（Ｉ）１当量に対して通常、水２０〜３００当量またはエチルアルコール３〜６当量の割合で用いる。水を用いる場合は、２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃で加熱溶解するか、該温度に加熱した水を用いることが好ましい。
本発明においては、要すれば、溶解補助剤をさらに加えてもよい。かかる溶解補助剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ニコチン酸アミド、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等、好ましくは、例えば塩化ナトリウムが挙げられる。これらの溶解補助剤は単独でも、２種以上を併用してもよく、通常、塩酸塩（Ｉ）１当量に対して０.１〜５当量用いられる。
凍結乾燥は自体公知の方法に従って行うことができる。
【０００８】
かくして、本発明の注射剤は、例えば塩酸塩（Ｉ）と塩基性炭酸塩を粉末状態で混合し、水またはエチルアルコール水溶液に溶解した後、あるいはそれぞれを予め水またはエチルアルコール水溶液に溶解し、混合した後、要すれば、溶解補助剤を添加し、溶解後、無菌ろ過し、一定量をバイアル（バイアル内真空度は通常約０〜５００ｍｍＨｇ、好ましくは約０〜１００ｍｍＨｇ）またはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。また、凍結乾燥後微粉化してバイアルまたはアンンプル等に粉末充填してもよい。本発明注射剤の製造は、密封条件下に行うのが好ましい。また、例えば塩酸リドカイン、塩酸メピバカイン等の局所麻酔剤などの自体公知の医薬、添加物をさらに必要により本発明の効果を損なわない範囲で配合して製造することもできる。
これを用時に注射用蒸留水、生理食塩液またはブドウ糖液などの溶解液を加えて、溶解し、投与する。溶解液の添加量は、フリー体１ｇに体して通常１〜１００ミリリットル（１０ｍｇ／ミリリットル〜１ｇ／ミリリットル）である。
本発明の注射剤は、グラム陽性菌のみならず、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しても強い抗菌力をしめす他、メチレン−セフェム耐性ブドウ球(ＭＲＳＡ)感染症に対しても非常に有効であり、安全性も高い。なお、本発明の注射剤には、注用の剤形のものも包含される。従って、本発明の注射剤は、細菌感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療および予防に用いることができる。
例えば、人、マウス、ラット、犬などの温血動物に対してグラム陽性菌やグラム陰性菌に起因する感染性疾患の治療予防薬として筋肉内注射あるいは静脈内注射により投与される。具体的には、人あるいはマウスのエシリヒア・コリ感染による尿路感染症に対しては、フリー体に換算して約５〜５０ｍｇ／ｋｇを、好ましくは１日３〜４回に分けて筋肉内または静脈内注射すればよい。
【０００９】
【実施例】
以下に、参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。例中の％は容量％を示す。
参考例
塩酸塩（Ｉ）１.１gに炭酸ナトリウム２０６mgを配合し、注射用蒸留水５ml加えて溶解するとフリー体が析出し、澄明な溶液が得られなかった。
実施例１
塩酸塩（Ｉ）１.１gと炭酸ナトリウム２０６mgを密封容器中で混合し、１８％エチルアルコール水溶液３ミリリットルを注入し、溶解した後、塩化ナトリウム１２０mgを添加、溶解し、メンブランフィルターでろ過し、パイアルに分注し、凍結乾燥した。
本凍結乾燥品に注射用蒸留水５ミリリットル加えて溶解すると、澄明にとけた。
【００１０】
実施例２
塩酸塩（Ｉ）１.１gと炭酸ナトリウム２０６mgを密封容器中で混合し、２６％エチルアルコール水溶液２ミリリットルを注入し、更に注射用水５ミリリットルを加え溶解した後、ニコチン酸アミド２００mgを添加、溶解し、メンブランフィルターでろ過し、トレイに厚さ８mm位に分注し、凍結乾燥した。この乾燥物を飾過・粉砕後、アンプルに充填した。本品に生理食塩液５ml加えて溶解すると澄明にとけた。
実施例３
塩酸塩（Ｉ）０.５gと炭酸ナトリウム１０３mgを密封容器中で混合し、４０℃の温水３ミリリットルを注入し、溶解した後、安息香酸ナトリウム２００mgを添加溶解し、メンブランフィルターでろ過し、パイアルに分注し、凍結乾燥した。本凍結乾燥品に塩酸メピバカイン液３ミリリットル加えて溶解すると澄明にとけた。
実施例４
塩酸塩（Ｉ）１.１ｇに炭酸ナトリウム２０６ｍｇを密封容器中で混合し、２６.３％エチルアルコール水溶液２ミリリットルを注入しよく混合した。更に注射用蒸留水６ミリリットルおよび塩化ナトリウム１２０ｍｇを添加、溶解し、メンブランフィルターで濾過し、バイアルに分注し、凍結乾燥した。
本凍結乾燥品に注射用蒸留水５ミリリットルを加えて溶解すると、透明にとけた。
【００１１】
【発明の効果】
塩酸塩（Ｉ）を用時溶解型注射剤として使用する場合、特に、フリー体から塩酸塩を大規模に製造する際のフリー体の結晶型の転移により、用時溶解の際に難溶性のフリー体の結晶が析出して注射剤として使用することが不可能になる場合があり、本発明はこの結晶析出を抑制し、これにより該抗菌剤をフリー体の結晶型にかかわりなく用時溶解型注射剤として使用することが可能となった。