(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0003810091.tif 000021
式中：
Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ4Ｒ5基であり、ここでＲ4およびＲ5は各々独立して水素原子あるいはアルキルもしくはベンジル基であり；
Ｒ2はナフチル、テトラヒドロナフチル、置換されていないフェニル、あるいは１〜３のハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基であり；そして
Ｒ3は水素原子もしくはアルキル基である、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物。
【請求項２】
Ｒ2が２−ナフチル基、フェニル基、あるいは１もしくは２個のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキル基およびアルコキシ基が１〜６の炭素原子を含む請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基もしくはアミノ基である請求項１〜３の内のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が水素原子もしくはメチル基である請求項１〜４の内のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が水素原子である請求項１〜５の内のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が１もしくは２のハロゲン原子またはメチル基により置換されたフェニル基である請求項１〜６の内の一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が第３位もしくは４位で単一の置換基により置換されたフェニル基である請求項１〜７の内の一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が第２位と４位、または第３位と４位とで２つのハロゲン原子により置換されたフェニル基である請求項１〜７の内の一つに記載の化合物。
【請求項１０】
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン；
３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン；または
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン。
【請求項１１】
有効成分として請求項１〜１０の内のいずれか一つにおいて記載される式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、および薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬剤学的組成物。
【請求項１２】
治療によるヒトもしくは動物の体の処置の方法において使用するための請求項１〜１０の内のいずれか一つにおいて記載される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、またはプロスタノイドにより誘導される平滑筋収縮の阻害のために使用するための、請求項１〜１０の内のいずれか一つにおいて記載される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、またはプロスタノイドにより誘導される平滑筋収縮の阻害のための薬剤の製造の際の、請求項１〜１０の内のいずれか一つにおいて記載される式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規の治療学的に有用な２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体、それらの製造のための方法、およびそれらを含む薬剤学的組成物に関する。
非ステロイド性の抗炎症剤の作用メカニズムは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害およびそれに続くアラキドン酸のプロスタグランジンへの転化であると考えられる。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）イソ酵素およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）イソ酵素の同定によりＣＯＸ−２の阻害、特に選択的阻害が古典的な非ステロイド性抗炎症剤の副作用、すなわち胃および腎臓に対する毒性、を生じることなく炎症を緩和させるであろうという仮説が生まれた。
この仮説に従い、我々はこの度、所定の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体がＣＯＸ−２を阻害し、かつＣＯＸ−１よりもむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害することを発見した。これらの誘導体は、例えば炎症、疼痛、発熱、および喘息のようなＣＯＸ−２により媒介される疾患の処置の際には有効性および良好な耐性を示し、かつ例えば潰瘍発生活性のような副作用はより少ない。
従って本発明は式（Ｉ）：
0003810091.tif 000002
式中：
Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ4Ｒ5基であり、ここでＲ4およびＲ5は各々独立して水素あるいはアルキルもしくはベンジル基であり；
Ｒ2はナフチル（好ましくは２−ナフチル）、テトラヒドロナフチル、置換されていないフェニル、あるいは１〜３のハロゲン原子（好ましくは塩素もしくはフッ素）またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基であり；そして
Ｒ3は水素もしくはアルキル基である、
の２−（３Ｈ）−オキサゾロン化合物を提供する。
基Ｒ1〜Ｒ5に関連して述べられる例えばアルキル基やアルコキシ基中のアルキル部分は通常「低級」アルキルであり、すなわち最高６まで、特に最高４までの炭素原子を含み、その炭化水素鎖は分岐もしくは直鎖である。好ましいアルキル基もしくは部分はメチルである。
フェニル環における置換基はいずれの位置にあってよい。例えば単一の置換が第２位、３位、もしくは４位にあってよく；あるいは２つの置換基が第２位と４位、もしくは第３位と４位とにあってよい。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ1がアルキルもしくはアミノ基であり、Ｒ2が１もしくは２個のハロゲン原子（特に塩素もしくはフッ素）により置換されたフェニル基であり、そしてＲ3が水素である化合物である。
Ｒ2により示されるフェニル基上の置換基は同一もしくは異なってよい。
著しく有益なものは；
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン、３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロンおよび３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロンである。
本発明は更に、Ｒ1の定義に応じる式（Ｉ）の化合物を製造するための方法も提供する。
本発明は、式中Ｒ1がアルキルもしくは−ＮＲ4Ｒ5基であり、ここでＲ4およびＲ5が水素以外である式（Ｉ）の化合物の製造のための方法を提供し、その化合物はすなわち式（ＩＩ）：
0003810091.tif 000003
式中、Ｒ1aはアルキルもしくは−ＮＲ4aＲ5a基であり、ここでＲ4aおよびＲ5aは各々独立にアルキルもしくはベンジル基であり、そしてＲ2およびＲ3は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体であり、その方法は、式（Ｖ）：
0003810091.tif 000004
式中Ｒ1a、Ｒ2、およびＲ3は上記のとおりである、のカルバメートを無水酢酸と反応させることを含む。
式（Ｖ）のカルバメートは例えば式（ＩＩＩ）：
0003810091.tif 000005
式中Ｒ1aおよびＲ3は上記のとおりである、のフェナシルアルコールを式（ＩＶ）：
0003810091.tif 000006
式中Ｒ2は上記のとおりである、のイソシアネートと反応させることにより得ることができる。
式（ＩＩＩ）のフェナシルアルコールと式（ＩＶ）のイソシアネートとの間の反応は、これら２つの出発物資の混合物を、場合によっては例えばトルエンもしくはキシレンのような有機溶媒中、８０℃〜２００℃の温度で加熱することにより行うことができる。
式（Ｖ）のカルバメートは更には式（ＶＩ）：
0003810091.tif 000007
式中、Ｒ1a、Ｒ2、およびＲ3は上記のとおりである、のチオ誘導体を、酸化剤、好ましくはモノパーオキシフタル酸マグネシウムもしくは３−クロロパーオキシ安息香酸と反応させることにより製造することができる。この反応は例えば塩化メチレンとメタノールもしくはエタノールとの混合物のような有機溶媒中、１０℃〜４０℃の温度で行うことが好ましい。
式（Ｖ）のカルバメートは既知の方法による各段階の後に単離してもよい。このカルバメートを８０〜１２０℃の温度にまで無水酢酸と共に加熱して式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
本発明は更に、式（ＶＩＩＩ）：
0003810091.tif 000008
式中、Ｒ1b、Ｒ2、およびＲ3は上記のとおりである、のメルカプト誘導体を酸化剤、好ましくはモノパーオキシフタル酸マグネシウムもしくは３−クロロパーオキシ安息香酸と反応させることによる、Ｒ1がアルキル基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＶＩＩ）：
0003810091.tif 000009
式中、Ｒ1bはアルキル基であり、そしてＲ2およびＲ3は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の製造方法も提供する。
式（ＶＩＩＩ）のメルカプト誘導体と酸化剤との間の反応は、式（ＶＩ）の化合物について既に開示されたように、塩化メチレンとメタノールもしくはエタノールとの混合物のような有機溶媒中、１０℃〜４０℃の温度で行うことが好ましい。
本発明はそれに加え、式（ＸＩ）：
0003810091.tif 000010
式中、Ｒ2およびＲ3は上記のとおりである、のクロロスルホニル誘導体を、式（ＸＩＩ）：
0003810091.tif 000011
式中、Ｒ4およびＲ5は上記のとおりである、のアミンと反応させることにより式中Ｒ1が−ＮＲ4Ｒ5基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＸ）：
0003810091.tif 000012
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の製造方法を提供する。
この反応は１０℃〜４０℃の温度で行うことが好ましい。
式（ＸＩ）のクロロスルホニル誘導体は例えば、式（Ｘ）：
0003810091.tif 000013
式中、Ｒ2およびＲ3は上記のとおりである、の化合物をクロロスルホン酸と共に、好ましくは８０〜１２０℃の温度で反応させることにより製造してよい。
本発明は更に、Ｒ1が−ＮＲ4Ｒ5基であり、ここでＲ4およびＲ5が水素である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＩＩＩ）：
0003810091.tif 000014
式中、Ｒ2およびＲ3は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を、式（ＩＸ）、式中Ｒ4およびＲ5は上記のとおりであるが、ただしＲ4およびＲ5の内の少なくとも一つもしくはその両方がベンジル基である、の対応化合物、例えば式（ＸＩＶ）：
0003810091.tif 000015
式中、Ｒ2およびＲ3は上記のとおりである、の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の脱ベンジル化により製造する方法をも提供する。
脱ベンジル化は過剰量のトリフルオロ酢酸、硫酸、もしくはメタンスルホン酸と共に０℃〜１２０℃の温度で行うことが好ましい。
本発明の化合物の製造に用いられる式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は例えば、Ｍ．Ｆ．  Ｓａｅｔｔｏｎｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ３１、ｐ．１９５９（１９６６）、のような刊行物中に開示される方法により製造されうる。
式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の中間体化合物は、適切な出発物質を用いて、式（ＩＩ）の化合物の製造について開示されるのと同一の方法により製造されうる。
以下の生物学的試験およびデータにより本発明を更に具体的に説明する。
完全細胞でのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アッセイのためには、薬剤の保存溶液（１０-3Ｍ）を５０％ジメチルスルホキシド中に溶解し、そして更に培地でそれを希釈した。用いられた濃度での薬剤用賦形剤は酵素活性には影響を及ぼさなかった。
ヒト血小板におけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）活性の阻害
血小板は、少なくとも前の週の間はいずれかの非ステロイド性抗炎症剤を摂取することを拒否した健常なドナーから取得されたヒト末梢血から単離された。この血液を２ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡナトリウムで血液凝固阻止処理し、そして１８０ｇで１０分間、室温で遠心分離することにより血小板が濃縮された血漿を取得した。この血小板が濃縮された血漿を２０００ｇで２０分間、４℃での遠心分離にかけて血小板ペレットを取得した。細胞はＣａ2+およびＭｇ2+を含まないＰＢＳで２度洗浄し、そしてハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）で５×１０7細胞になるように再懸濁させた。血小板（１０7）を、それらの薬剤と共に１５分間３７℃で予備インキュベートし、そしてインキュベーションを５０μＭアラキドン酸の存在下で更に１５分間継続させた。アラキドン酸に対して応答する際のトロンボキサンＢ2の産生を固相免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて上清中で測定した。結果は３回の独立した実験から得られたＩＣ50値の平均として表される。
ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞株におけるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害
ヒト内皮細胞株ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃは１３−酢酸  １２−ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）での処理の後には選択的にシクロオキシゲナーゼ−２イソ酵素を発現する（Ｍｉｒａｌｐｅｉｘら、”Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ”、４４：Ｓ２７４（１９９５））。ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍｌのヘパリン、および５０μｇ／ｍｌの内皮細胞成長用補足剤（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（ＥＣＧＳ）を含むハム  Ｆ１２Ｋ培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２Ｋ  ｍｅｄｉｕｍ）上で成長させた。実験はＨＵＶ−ＥＣ−Ｃの継代数１９〜２７に関して行った。細胞（２×１０4）を９６−ウエルプレート上に撒き、そして実験開始前４８時間の間はその成長因子を除去することにより細胞を静止状態にさせた。静止状態にあるＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞を５０ｎＭ  ＴＰＡで６時間、３７℃で処理してＣＯＸ−２イソ酵素を誘導した。培養培地をその後に交換し、そして細胞を薬剤と共に３０分間、３７℃でインキュベートした。アラキドン酸（５０μＭ）をその後に添加し、そして細胞を更に３０分間インキュベートした。アラキドン酸に応答する際のプロスタグランジンＥ2の産生を固相免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて上清中で測定した。結果は３回の独立した実験から得られたＩＣ50値の平均として表される。
潰瘍発生性活性
動物：体重約１２０〜１５０ｇのオスのウイスターラット（Ｗｉｓｔａｒ）（Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ、Ｕ．Ｋ．、Ｌｔｄ．社）を用いた。これらのラットを１２：１２時間の明暗周期（光りは午前７時にオンにした）で室温（２２±１℃）で維持した。これらの動物は実験前１８時間は絶食させたが飲料水には自由に近づくことができるようにさせておいた。
方法：実験は９〜１７時間行った。化合物を経口経路により投与し、そして薬剤投与後６時間目に動物を屠殺した。各ラットの胃を取り出し、切開し、そして緩和に洗浄した。びらんの肉眼的程度をパラメーター的スケール（ＣｏｓｅｎとＭａｚｕｒｅ）を用いて評価して腺胃における潰瘍の数およびサイズの数値を求めた。こうして各胃を指数病変（ｉｎｄｅｘ  ｌｅｓｉｏｎ）により分類し、陽性基準として用いられるケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）１００ｍｇ／ｋｇの経口投与により誘導されるガストロレシビティー（ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｉｔｙ）と比較した。処置は各実験毎にランダムに行った。
抗炎症性活性（アジュバント関節炎）
体重１７５〜２００ｇで食物と水とには自由に近づくことができるようにさせてあるオスのウイスターラット（Ｗｉｓｔａｒ）を用いた。０日目にはこれらの動物に、パラフィン油中のミコバクテリウム  ツバキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の懸濁物（０．５ｍｇ／ラット）を左後ろ脚に経足底注射により投与した。関節炎でない８匹の対照ラットの群にはパラフィン油のみを投与した。関節炎の誘導後１１日目および１４日目に各ラットの後ろ脚の体積を、ワータープレヒスモグラフ（Ｗａｔｅｒ  ｐｌｅｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）を用いて測定した。この期間中に足の体積が増加した動物を選択した。ラットを、等しい平均足体積およびほぼ等しい標準偏差を有する８つの群に分類した。
検査用化合物を一日一回７日間経口投与した（１４日目〜２０日目）。関節炎でない対照ラットと関節炎の対照ラットとには賦形剤のみを７日間投与した。後ろ脚の体積を最終投与（２１日目）の後２０時間目に測定した。体重は１日おきに測定した。
結果は、関節炎の賦形剤対照と関節炎でない賦形剤対照の両方を考慮して、各処置群についての炎症（足の体積）の阻害のパーセンテージとして表される。ＡＮＯＶＡ検査は統計学的調査用に用いた。
薬剤
完全細胞でのＣＯＸ−１とＣＯＸ−２アッセイのためには、薬剤の保存溶液（１０-3Ｍ）を５０％ジメチルスルホキシド中に溶解し、そして更にそれを培地で希釈した。用いた濃度ではこの薬剤賦形剤は酵素活性には影響を及ぼさなかった。
インビボアッセイのためには全ての薬剤を賦形剤（蒸留水中の０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０  ＋  ０．５％メチルセルロース）中に含まれる５ｍｇ／ｋｇの容積として投与した。
結果
この生物学的アッセイから得られる結果を表１、２、および３に示す。
0003810091.tif 000016
0003810091.tif 000017
0003810091.tif 000018
表１に示されるように式（Ｉ）の化合物は選択的かつ有効なＣＯＸ−２阻害剤である。対照化合物インドメサチンが有効かつ選択的ＣＯＸ−１阻害剤である一方で、我々はこれらの実施例の化合物は、ＣＯＸ−１活性を阻害するよりもＣＯＸ−２活性を阻害する際の方が一層効果的であることを見いだした。ＣＯＸ−１活性が低いがために式（Ｉ）の化合物は重要な抗炎症活性を示し（表２を参照されたい）、かつ一般的に用いられる非ステロイド性抗炎症剤よりも有害な副作用（例えば胃腸に対する毒性（表３を参照されたい）、腎臓に対する副作用、出血時間に関する効果低減、およびアスピリン感受性被検体における喘息の誘導）が有意に低いという利点がある。
本発明は、治療によるヒトもしくは動物の体の処置の方法における使用のため、特に疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、プロスタノイドにより誘導される平滑筋収縮の阻害、または結腸直腸の癌の予防のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は更に、疼痛、発熱、もしくは炎症の処置、プロスタノイドにより誘導される平滑筋収縮の阻害、または結腸直腸癌の予防のための薬剤の製造の際の式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
式（Ｉ）の化合物は、リューマチ熱を初めとする様々な容態の疼痛、発熱、および炎症、インフルエンザもしくは他のウイルス感染に関連する症状、一般的な風邪、腰部および頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、滑液炎、腱炎、外科手術および歯科的処置の後に伴う症状、ならびにリューマチ性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎性関節障害、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を初めとする関節炎を軽減するのに有用である。これらの化合物は、例えば乾癬、湿疹、火傷、および皮膚炎のような皮膚の炎症性障害の処置の際にも用いられてもよい。それに加えこのような化合物は結腸直腸癌の予防のためにも用いられてよい。
式（Ｉ）の化合物はプロスタノイドにより誘導される平滑筋収縮をも阻害し、そしてそのため月経困難症、早期分娩、喘息、および気管支炎の処置の際に用いられてよい。
式（Ｉ）の化合物は通常の非ステロイド性抗炎症剤の代用薬として、特に例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群と過敏性腸症候群、胃腸出血および血液凝固障害を初めとする胃腸障害、腎臓疾患（例えば腎機能障害）を患う患者、外科手術前もしくは抗凝血薬を服用している人、ならびに非ステロイド性抗炎症剤により誘導される喘息に対して感受性を示す人の処置のような、このような非ステロイド性抗炎症剤が禁忌であってよい場合に用いることができる。
これらの化合物は、血管の疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良貧血、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、皮膚硬化症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、べーチェット症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、および心筋虚血のような疾患における炎症を治療するのにも用いることができる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、かつそのため先に列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２により媒介される疾患を治療するのに有用である。
本発明は更には、有効成分として少なくとも一つの式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体および薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬剤学的組成物を提供する。これらの組成物は、経口投与、局所投与、吸引投与、経腸投与、経皮投与、経鼻投与、もしくは非経口投与に適する形態をとることが好ましい。本発明の組成物を形成するために有効成分（一つもしくは複数）と混合される薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤はそれ自体よく知られており、そして用いられる実際の添加剤はなかでもその組成物の意図される投与方法に左右される。本発明の組成物は経口投与に適用されることが好ましい。
この場合、経口投与のための組成物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤、もしくは発泡顆粒剤、あるいは例えばエレキシル剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤のような液状製剤の形態をとってよく、これら組成物全ては一つもしくは複数の本発明の化合物を含む。このような製剤は当該技術分野ではよく知られている方法、例えば式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体を薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤と混合することによる方法により作成されてよい。
これらの組成物の製剤の際に用いてよい稀釈剤は、有効成分と共に、所望される場合には着色剤もしくは着香剤とも適合する液体および固体の稀釈剤を含む。錠剤もしくはカプセル剤は通常は１０ｍｇと５００ｍｇとの間、そして好ましくは１５ｍｇ〜１００ｍｇの有効成分を含む。これらの化合物は、徐放性特性を持たせるために当該技術分野で知られている適切な天然もしくは合成のポリマーでコーティングされたペレット内に取り込ませるか、または同性質を持たせるためにポリマーと共に錠剤内に取り込ませてもよい。
経口使用に適用させたこれらの液状組成物は水剤、懸濁剤、もしくはエアロゾル剤の形態をとってよい。水剤はシロップ剤を形成するための例えばスクロースもしくはソルビトールと会合させた２−（３Ｈ）−オキサゾロンのアルコール水溶液であってよい。懸濁剤は懸濁用試薬もしくは着香剤と共に水および他の許容される溶剤と会合させた本発明の活性化合物の不溶性もしくはマイクロカプセル化させた形態を含んでよい。
吸入投与用の組成物は適切な吸入器内に含まれる水剤、懸濁剤、もしくは微粉化粉末剤の形態をとってよい。
非経口注入のための組成物は、水もしくは適切な非経口注入用液内のマイクロ乳剤もしくはマイクロ懸濁剤の形態として調剤されてよい。
ヒトの治療の場合には、２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体の用量は所望される効果および処置の期間により左右され；成人用量は一般的には一日１５ｍｇと５００ｍｇとの間となる。一般的には医師が、治療を受ける患者の年齢および体重を考慮に入れて薬量を決定するであろう。
式（Ｉ）の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体は、先の容態の内のいずれかの処置の方法において用いてよく、その方法は式（Ｉ）の誘導体の有効量をそのような処置の必要がある患者に投与することを含む。
以下の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
ａ）４−メチルスルホニルフェナシルアルコール（３ｇ；０．０１４モル）、融点１３３〜１３５℃、およびイソシアン酸  ４−フルオロフェニル（５ｍｌ；０．０４４モル）の混合物を１時間１００℃で撹拌した。冷ました後、得られる固体をジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で処理し、濾過により回収し、そしてジエチルエーテル中のメタノールの１０％混合物で洗浄した。Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸メチルスルホニルフェナシル（３．５ｇ）を白色固体、融点１９８〜２００℃（ｄ（分解））、として取得した。
ｂ）無水酢酸（３０ｍｌ）中の先の化合物（３ｇ；０．００８５モル）の溶液を還流下で８時間沸騰させた。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）との混合物から結晶化させ、そしてその後にエタノールと塩化メチレンとの混合物から再結晶させた。３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１．９ｇ）、融点１７０〜１７２℃、を取得した。この化合物は融点１５２〜１５３℃でのもう一つの結晶形態を有する。
実施例２
ａ）無水キシレン（１０ｍｌ）中の４−メチルチオフェナシルアルコール（１ｇ；５．５ｍモル）とイソシアン酸４−ブロモフェニル（１．０８ｇ；５．４ｍモル）の溶液を還流下で５時間沸騰させた。その後にこの反応混合物を冷まし、そして固体を濾過により取り出し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄して白色固体としてのＮ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸  ４−メチルチオフェナシル（１．８ｇ）を取得した。
ｂ）無水酢酸（１８ｍｌ）中の先のカルバミン酸（１．８ｇ；４．７ｍモル）の溶液を還流下で１６時間沸騰させ、溶媒を減圧留去し、そして残渣をアセトンで処理した。得られる白色固体を濾過により取り出し、そして３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（１ｇ）を取得した。
ｃ）メタノール（３ｍｌ）と塩化メチレン（１７ｍｌ）中の先の化合物（１ｇ；２．７ｍモル）の溶液に、モノパーオキシフタル酸マグネシウム六水化物（２．１３ｇ；４．３ｍモル）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。その後にそれを４Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を減圧留去した。この残渣を塩化メチレン−エタノールから再結晶させて３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メチレンスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．６３ｇ）、融点２１７〜２１９℃、を取得した。
実施例３
ａ）無水酢酸（９６ｍｌ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸フェナシル（９．６ｇ；３５ｍモル）の溶液を還流下で１６時間沸騰させた。この溶媒を減圧留去し、そして固体を結晶化させ、これを濾過により回収し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（７．８ｇ）、融点１４５〜１４７℃、を取得した。
ｂ）先の化合物（４ｇ；１５．７ｍモル）とクロロスルホン酸（２．１ｍｌ；３１．６ｍモル）の混合物を１００℃で４時間加熱し、冷まし、そしてその後に氷水中に注ぎいれた。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を減圧留去した。この残渣に濃厚な水酸化アンモニウム（４０ｍｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、そして塩化メチレンで抽出した。この有機溶液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧留去し、そして残渣をエタノールから再結晶させた。３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．８９ｇ）、融点２１１〜２１３℃、を取得した。
実施例４
ａ）無水酢酸（２５ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸  ４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェナシル（２．６ｇ；４．４６ｍモル）の溶液を還流下で６時間沸騰させた。溶媒を減圧留去し、そして得られた油状物をジエチルエーテルで処理した。３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノスルホニル）フェニル］−２−（３Ｈ）−オキサゾロン、融点１２８〜１３０℃、が結晶化した（２．０ｇ）。
ｂ）メタンスルホン酸（１５ｍｌ）中の先の化合物（２ｇ；３．５４ｍモル）の溶液を１００℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎいれ、沈殿した固体を濾過により回収し、そしてその後にエタノールで処理した。不溶性固体を濾過して取り出し、そしてその溶液を、塩化メチレン−メタノール  ９５：５を溶離液として、シリカゲルを含むクロマトグラフィーカラムに通した。３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（０．９ｇ）、融点１５８〜１６１℃、を取得した。
表４における式（Ｉ）の他の２−（３Ｈ）−オキサゾロン誘導体は、適切な出発物質を用いた以外はこれらの実施例において開示される方法に従って製造した。
0003810091.tif 000019
0003810091.tif 000020
以下の実施例は、本発明に従う薬剤学的組成物およびそれらの調剤のための方法を詳細に説明する。
実施例５
各５０ｍｇの３−（４−クロロフェニル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（有効成分）を含む１０，０００の錠剤を以下の調剤法から調剤した：
有効成分                              ５００ｇ
微細結晶性セルロース                  ３９０ｇ
噴霧乾燥させたラクトース          １，９９０ｇ
カルボキシメチルデンプン                ８０ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            ２０ｇ
コ口イド状二酸化ケイ素                  ２０ｇ
方法
全ての粉末剤を０．６ｍｍの間隙のふるいに通し、その後に適切なミキサー内で２０分間混合し、そして９ｍｍのディスクと平面斜端打ち出し機（ｆｌａｔ  ｂｅｖｅｌｌｅｄ  ｐｕｎｃｈｅｓ）を用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
実施例６
各１００ｍｇの３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（有効成分）を含む１００，０００のカプセル剤を以下の調剤法から調剤した：
有効成分                              １０ｋｇ
ラクトース−水化物                    ２０ｋｇ
コーンスターチ                          ２ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素              ０．２ｋｇ
方法
先の成分を６０−メッシュのふるいに通すことでふるいかけし、そして適切なミキサーにかけ、そして１００，０００のゼラチンカプセル内に充填した。