(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ２ベンゾエート置換基および／またはＣ４アセテート置換基を有するバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体から、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体を製造する方法であって、Ｃ２ベンゾエート置換基および／またはＣ４アセテート置換基をアルミネートで選択的に還元して、対応するヒドロキシル基とし、Ｃ２ヒドロキシ置換基および／またはＣ４ヒドロキシ置換基をアシル化して、Ｃ２ヒドロキシ置換基をＲ31ＣＯＯ−に、および／またはＣ４ヒドロキシ置換基をＲ30ＣＯＯ−に変換することを含んで成り、Ｒ31およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル、場合により置換された単環アリールまたは場合により置換された単環ヘテロアリールである方法。
【請求項２】
製造するバッカチンIIIまたは１０−デスアセチル誘導体の誘導体または類似体は、式：
【化１】
0003741715.tif 000059
［式中、
Ｒ10aはＨ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ29a；
Ｒ13は−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ7aはＨ、−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ2は−ＯＣＯＲ31；
Ｒ4aは−ＯＣＯＲ30；
Ｒ29a、Ｒ30およびＲ31はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示される請求項１記載の方法。
【請求項３】
バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体のＣ２ベンゾエート置換基および／またはＣ４アセテート置換基を、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムで選択的に還元する請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ31がp−フルオロフェニルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ31が単環アリールである請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ31がＣ1−Ｃ6アルキル置換単環アリール、Ｃ1−Ｃ6アルカンオキシ置換単環アリール、またはハロゲン置換単環アリールである請求項１記載の方法。
【請求項７】
バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIのＣ１ヒドロキシＣ２ベンゾエート誘導体から、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体を製造する請求項１記載の方法であって、ＣｌヒドロキシＣ２ベンゾエート誘導体を水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムで還元して、１，２−ジオール誘導体とし、１，２−ジオール誘導体をＣｌ2ＣＯと反応させて１，２−カーボネートとし、１，２−カーボネートを求核試薬と反応させて、Ｃ２置換基をＲ31ＣＯＯ−に変換することを含んで成り、Ｒ31は請求項１において定義した通りである方法。
【請求項８】
Ｃ２ベンゾエート基および／またはＣ４アセテート基を有するバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体から、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体を製造する方法であって、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体のＣ２ベンゾエート置換基および／またはＣ４アセテート置換基を水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムで選択的に還元して、対応するヒドロキシル基とし、そのヒドロキシル基をアシル化剤と反応させて、Ｃ２ヒドロキシ置換基をＲ31ＣＯＯ−に、および／またはＣ４ヒドロキシ置換基をＲ30ＣＯＯ−に変換することを含んで成り、Ｒ31およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル、場合により置換された単環アリールまたは場合により置換された単環ヘテロアリールである方法。
【請求項９】
アシル化剤が無水物または酸塩化物である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ31はＣ1−Ｃ6アルキル置換単環アリール、Ｃ1−Ｃ6アルカンオキシ置換単環アリール、またはハロゲン置換単環アリールである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの１，２−カーボネート誘導体から、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体を製造する方法であって、１，２−カーボネートを求核試薬と反応させて、Ｃ２置換基をＲ31ＣＯＯ−に変換することを含んで成り、Ｒ31はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリールであり、１，２−カーボネートは、式：
【化２】
0003741715.tif 000060
［式中、
Ｒ4aは−ＯＨまたはＲ30ＣＯＯ−；
Ｒ7aはＨ、−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ10aはＨ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ29；
Ｒ13は−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ29はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール；
Ｒ30はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示される化合物である方法。
【請求項１２】
求核試薬はグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式：
【化３】
0003741715.tif 000061
［式中、
Ｒ10aはＨ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ29；
Ｒ13は−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ4aはＲ30ＣＯＯ−；
Ｒ7aはＨ、−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ29およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示され、ただし、Ｒ10aが−ＯＨ、かつ、Ｒ13が−ＯＨ、かつ、Ｒ7aがトリエチルシリルオキシ、かつ、Ｒ30がメチルである化合物ではない化合物。
【請求項１４】
式：
【化４】
0003741715.tif 000062
［式中、
Ｒ10aはＨ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ29；
Ｒ13は−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ4aは−ＯＨまたはＲ30ＣＯＯ−；
Ｒ7aはＨ；
Ｒ29およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示される化合物。
【請求項１５】
式：
【化５】
0003741715.tif 000063
［式中、
Ｒ10aはＨまたは−ＯＣＯＲ29；
Ｒ13は−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ4aは−ＯＨまたはＲ30ＣＯＯ−；
Ｒ7aはＨ、−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ29およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ4aがＲ30ＣＯＯ−で、Ｒ30がＨである請求項１３〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化６】
0003741715.tif 000064
［式中、
Ｒ10aはＨ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ29；
Ｒ13は−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ4aは−ＯＨまたはＲ30ＣＯＯ−；
Ｒ7aはＨ、−ＯＨまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ29およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、新規Ｃ２および／またはＣ４官能基を有するバッカチン(baccatin)IIIおよび１０−デスアセチルバッカチンIII類似体の製法に関する。
タキソール(taxol)は、イチイの樹皮から抽出される天然物である。タキソールは、インビボ動物モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示すことがわかっており、最近の研究により、その独特の作用型(異常なチューブリンの重合、および有糸分裂の阻害を伴う)が解明されている。タキソールは現在、卵巣癌、乳癌および他の癌に対して、フランスおよび米国で臨床試験中であり、予備試験の結果から、非常に有望な化学療法剤であることが確認されている。タキソールの構造と、通常用いられる位置番号は、下記の通りである。この位置番号は、本発明の方法において使用する化合物にも適用することができる。
0003741715.tif 000002
コリン（Collin）の米国特許第４８１４４７０号には、通常タキソテル(taxotere)と称されるタキソール誘導体は、タキソールよりも顕著に高い活性を有すると報告されている。タキソテルの構造は、次の通りである：
0003741715.tif 000003
タキソール、タキソテルおよび他の生物学的活性四環タキサンは、バッカチンIIIおよび１０−デスアセチルバッカチンIIIから、米国特許第４９２４０１１号および第４９２４０１２号に記載のように、あるいは、β−ラクタムと、適当に保護したバッカチンIIIもしくは１０−デスアセチルバッカチンIII(「１０−ＤＡＢ」)誘導体とを、米国特許第５１７５３１５号または同時係属米国特許出願第０７／９４９１０７号(該文献を引用により本発明の一部とする)に記載のように反応させることによって、半合成的に製造し得る。バッカチンIII(１)および１０−ＤＡＢ(２)は、多種のイチイ種の針葉、茎、樹皮または心材のような天然原料を抽出した混合物から分離し得、下記構造を有する：
0003741715.tif 000004
タキソールおよびタキソテルの四環核は、６個の一重結合酸素置換基を有する。そのうちの２個(タキソテルの場合は３個)は、ヒドロキシル基として存在し、その他は、３種の異なるカルボン酸とのエステルである。そのような基に選択的に変更を加えることは非常に困難であるが、一連のタキソール類似体を合理的合成経路で合成するには、その困難を克服しなければならない。加水分解および加溶媒分解法は、困難であることがわかっている。例えば、タキソールを弱塩基性条件下に加水分解すると、生成物の複雑な混合物が生成すると報告されている[ミラー(Miller)ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、１９８１、４６、１４６９]。最近、バッカチン(III)誘導体の加溶媒分解により、四環核の転位が起こることがわかった[ファリナ(Farina)ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、１９９２、３３、３９７９]。
本発明の概要
本発明の目的は、バッカチンIIIおよびその類似体または誘導体のＣ２および／またはＣ４酸素に、選択的に異なる置換基を結合する方法を提供すること；比較的容易な、そのような方法を提供すること；バッカチンIIIおよびその類似体または誘導体のＣ２ベンゾエート置換基を、選択的に還元または加水分解し得る前記方法を提供すること；並びに、Ｃ４アセテート置換基を選択的に還元し得る前記方法を提供することである。
すなわち、本発明は、バッカチンIIIもしくは１０−デスアセトキシバッカチンIIIまたはその類似体のＣ２置換基および／またはＣ４アセテート置換基を、選択的に対応するヒドロキシル基に変換することを含んで成る、バッカチンIIIもしくは１０−デスアセチルバッカチンIIIの類似体または誘導体を製造する方法に関する。
更に、本発明は、式：
0003741715.tif 000005
［式中、Ｒ4a、Ｒ7a、Ｒ10aおよびＲ13aは、本明細書中に定義する通りである。］で示されるバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体にも関する。
本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であり、部分的には以下の説明において示す。
本発明の詳細な説明
本発明において、“Ａｒ”はアリール；“Ｐｈ”はフェニル；“Ｍｅ”はメチル；“Ｅｔ”はエチル；“ｉＰｒ”はイソプロピル；“ｔＢｕ”および“t−Ｂｕ”はt−ブチル；“Ｒ”は特記しない限り低級アルキル；“Ａｃ”はアセチル；“py”はピリジン；“ＴＥＳ”はトリエチルシリル；“ＴＭＳ”はトリメチルシリル；“ＴＢＳ”はＭｅ2ｔ−ＢｕＳｉ−；“Ｔｆ”は−ＳＯ2ＣＦ3；“ＢＭＤＡ”はＢｒＭｇＮｉＰｒ2；“Swern”は(ＣＯＣｌ）2，Ｅｔ3Ｎ；“ＬＴＭＰ”はリチウムテトラメチルピペリジド；“ＭＯＰ”は２−メトキシ−２−プロピル；“ＢＯＭ”はベンジルオキシメチル；“ＬＤＡ”はリチウムジイソプロピルアミド；“ＬＡＨ”は水素化アルミニウムリチウム；“Ｒｅｄ−Ａｌ”は水素化ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウム；“Ｍｓ”はＣＨ3ＳＯ2−；“ＴＡＳＦ”はトリス(ジエチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート；“Ｔｓ”はトルエンスルホニル；“ＴＢＡＦ”はテトラブチルアンモニウムハイドライド；“ＴＰＡＰ”は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；“ＤＢＵ”はジアザビシクロウンデカン；“ＤＭＡＰ”はp−ジメチルアミノピリジン；“ＬＨＭＤＳ”はリチウムヘキサメチルジシラジド；“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミド；“ＡＩＢＮ”はアゾ−(ビス)−イソブチロニトリル；“１０−ＤＡＢ”は１０−デスアセチルバッカチンIII；ＦＡＲは２−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチルアミン；“mCPBA”はメタクロロ過安息香酸；“ＤＤＱ”はジシアノジクロロキノン；“スルフヒドリル保護基”はヘミチオアセタール、例えば１−エトキシエチルおよびメトキシメチル、チオエステル、またはチオカーボネートを包含するが、それらに限定されない；“アミン保護基”はカルバメート、例えば２，２，２−トリクロロエチルカルバメートまたはt−ブチルカルバメートを包含するが、それらに限定されない；“保護ヒドロキシ”は−ＯＰ(Ｐはヒドロキシ保護)。“ヒドロキシ保護基”は炭素数２〜１０のアセタール；炭素数２〜１０のケタール；エーテル、例えばメチル、t−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリルエーテル(例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよびt−ブチルジメチルシリルエーテル)；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル(例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル)；カーボネート、例えば炭素原子数１〜６のアルキルカーボネート(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルおよびn−ペンチル)、炭素原子数１〜６で、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカーボネート(例えば２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよび２，２，２−トリクロロエチル)、炭素原子数２〜６のアルケニルカーボネート(例えばビニルおよびアリル)、炭素原子数３〜６のシクロアルキルカーボネート(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、１個またはそれ以上のＣ1-6アルコキシまたはニトロで環が置換されていることもあるフェニルまたはベンジルカーボネートを包含するが、それらに限定されない。他のヒドロキシ、スルフヒドリルおよびアミン保護基は、「プロテクティブ・グルーブス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ティ・ダブリュ・グリーン(T.W.Greene)、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)、１９８１を参照し得る。
アルキル基は、好ましくは、主鎖の炭素原子数１〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキルである。アルキル基は直鎖または分枝状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを包含する。アルキル基は、本明細書中に記載する種々の置換基でヘテロ置換されていてよい(アルカリールを包含する)。
アルケニル基は。
、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルケニルである。アルケニル基は直鎖または分枝状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを包含する。アルケニル基は、本明細書中に記載する種々の置換基でヘテロ置換されていてよい(アルケンアリールを包含する)。
アルキニル基は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキニルである。アルキニル基は直鎖または分枝状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを包含する。アルキニル基は、本明細書中に記載する種々の置換基でヘテロ置換されていてよい(アルキンアリールを包含する)。
アリール基は、炭素原子数６〜１５で、フェニルを包含する。アリール基は、後述の種々の置換基で炭化水素またはヘテロ置換されていてよい。フェニルが好ましいアリールである。
ヘテロアリール基は、炭素原子数５〜１５で、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含する。ヘテロアリール基は、後述の種々の置換基で炭素水素またはヘテロ置換されていてよい。
アシル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基を有する。
アルコキシカルボニルオキシ基は、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基を有する。
炭化水素置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり得、ヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基のヘテロ置換基は、窒素、酸素、イオウ、ハロゲンおよび／または炭素１〜６個を含み得、低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ニトロ、ヘテロアリール(例えばフリルまたはチエニル)、アルカンオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノおよびアミドを包含する。
驚くべきことに、式：
0003741715.tif 000006
で示される適当に保護したバッカチンIIIまたは１０−ＤＡＢ誘導体のＣ２エステルを選択的に還元して、式：
0003741715.tif 000007
で示される１，２−ジオールとし得、それを１，２−カーボネート中間体に変換し得、それにより、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールリチウム試薬またはグリニヤール試薬との反応によって、種々のＣ２エステルを選択的に生成できることがわかった。１，２−カーボネート中間体は、下記式で示される：
0003741715.tif 000008
［式中、
Ｒ4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ30；
Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ6aと共にオキソを形成；
Ｒ6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ6と共にオキソを形成；
Ｒ7は水素、またはＲ7aと共にオキソを形成；
Ｒ7aは水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ28、またはＲ7と共にオキソを形成；
Ｒ9は水素、またはＲ9aと共にオキソを形成；
Ｒ9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ9と共にオキソを形成；
Ｒ10は水素、またはＲ10aと共にオキソを形成；
Ｒ10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ10と共にオキソを形成；
Ｒ13はヒドロキシまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ1と共にカーボネートを形成；
Ｒ28は水素、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の溶解性を高める官能基；
Ｒ29、Ｒ30およびＲ31はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］。
Ｃ２および／またはＣ４アシル基を選択的に除去し、それによってそのエステルを対応するアルコールに変換するいずれの剤を使用してもよい。そのような剤は、還元剤、好ましくはアルミニウムまたはホウ素の水素化物、より好ましくはアルキル置換アルミニウム水素化物またはアルキル置換ホウ水素化物、最も好ましくは水素化アルミニウムリチウム(“ＬＡＨ”)、水素化ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウム(“Ｒｅｄ−Ａｌ”)、またはリチウムトリエチルボロハイドライドである。また、そのような剤は、塩基、好ましくはテトラアルキルアンモニウム塩基、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムヒドロキシドであってもよい。エステルから対応するアルコールへの変換は、単相の無水系(例えば塩化メチレン)中で行う。
Ｃ２および／またはＣ４エステルを対応するアルコールに還元した後、無水物および酸クロリドのような通常のアシル化剤を、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミンと組み合わせて使用して、Ｃ２および／またはＣ４に新しいエステルを形成し得る。また、Ｃ２および／またはＣ４アルコールを、新しいＣ２および／またはＣ４エステルに変換するために、アルコールをＬＤＡのような適当な塩基で処理して対応するアルコキシドを形成後、酸クロリドのようなアシル化剤で処理してもよい。
本発明の一態様においては、Ｃ２ベンゾエート置換基および／またはＣ４アセテート置換基を有するバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体から、バッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体または類似体を製造する方法であって、Ｃ２ベンゾエート置換基および／またはＣ４アセテート置換基をアルミネートで選択的に還元して、対応するヒドロキシル基とし、Ｃ２ヒドロキシ置換基および／またはＣ４ヒドロキシ置換基をアシル化して、Ｃ２ヒドロキシ置換基をＲ31ＣＯＯ−に、および／またはＣ４ヒドロキシ置換基をＲ30ＣＯＯ−に変換することを含んで成り、Ｒ31およびＲ30はそれぞれ、Ｈ、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル、場合により置換された単環アリールまたは場合により置換された単環ヘテロアリールである方法において、製造するバッカチンIIIまたは１０−デスアセチル誘導体の誘導体または類似体は、式：
0003741715.tif 000009
［式中、
Ｒ4aはヒドロキシ、または−ＯＣＯＲ30；
Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ6aと共にオキソを形成；
Ｒ6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ6と共にオキソを形成；
Ｒ7は水素、またはＲ7aと共にオキソを形成；
Ｒ7aは水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ28、またはＲ7と共にオキソを形成；
Ｒ9は水素、またはＲ9aと共にオキソを形成；
Ｒ9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ9と共にオキソを形成；
Ｒ10は水素、またはＲ10aと共にオキソを形成；
Ｒ10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ10と共にオキソを形成；
Ｒ13はヒドロキシまたは保護ヒドロキシ；
Ｒ14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ1と共にカーボネートを形成；
Ｒ28は水素、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の溶解性を高める官能性；
Ｒ30およびＲ31はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］
で示される。
以下詳細に説明するように、新規Ｃ２および／またはＣ４エステルを有するバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢ誘導体は、いくつかの反応式に従って合成し得る。説明を単純化するために、反応式１〜６において、１０−ＤＡＢを出発物質として使用する。しかし、単に１０−ＤＡＢの代わりにバッチカンIIIを出発物質として使用することにより、バッカチンIII誘導体または類似体も同様の反応(ＴＥＳによるＣ１０ヒドロキシル基の保護を除く)により合成し得る。
反応式１
0003741715.tif 000010
反応式１において、１０−デアセチルバッカチン(III)のＣ７ヒドロキシル基を、グリーン(Greene)らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル、ソサエティ(ＪＡＣＳ)、１１０、５９１７(１９８８)に記載のように、トリエチルシリル(ＴＥＳ)エーテルとして選択的に保護した。次いで、n−ブチルリチウムおよびトリエチルシリルクロリドを用いて、Ｃ１０ヒドロキシル基をＴＥＳエーテルとして保護した。その後、Ｃ１３ヒドロキシル基を、トリメチルシリル(ＴＭＳ)エーテルとして保護した。この保護基は、後の工程において選択的に除去することができた。充分に保護した１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(３)を、Ｒｅｄ−Ａｌによる選択的還元に付して、２−ヒドロキシ誘導体(４)を得た。２−ヒドロキシ誘導体(４)は、充分保護したバッカチンIII(３)をテトラブチルアンモニウムボロハイドライドで選択的還元するか、または充分保護したバッカチンIIIのＣ４エステルを、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドで加水分解することによっても得られる。(４)をエーテルn−ブチルリチウムまたは嵩高いアミド塩基(例えばＬＤＡ)で脱プロトン化し、次いで適当な酸クロリドを付加することによって、Ｃ２エステル誘導体(５)を得た。その後、ＨＦを用いて、Ｃ１３ＴＭＳ基を除去し得る。
反応式２に示すように、１，２−ジオール(４)を１，２−カーボネート(６)に容易に変換し、それを穏やかな条件下にＲｅｄ−Ａｌで処理することにより、Ｃ２ホルメート(５)(Ｒ31＝Ｈ)に変換することができる。また、カーボネート(６)を、求核剤(例えばグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬)と選択的に反応させることによっても、Ｃ２エステル誘導体(５)が得られる。この場合も、後でＨＦを用いて、Ｃ１３ＴＭＳ基を除去し得る。
反応式２
0003741715.tif 000011
Ｃ４のみ、またはＣ２およびＣ４の両方に異なる置換基を有する１０−ＤＡＢ類似体は、反応式３〜６に示すように合成し得る。
反応式３においては、保護１０−ＤＡＢ(３)を水素化アルミニウムリチウムでトリオール(７)に変換する。その後、Ｃｌ2ＣＯ／ピリジン、次いで求核剤(例えばグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬)を用いて、トリオール(７)を対応するＣ２エステルに変換する。
反応式３
0003741715.tif 000012
保護１０−ＤＡＢ(３)を、リチウムトリエチルボロハイドライドで処理して、Ｃ４アセチル基を選択的に除去することにより、直接Ｃ２エステルに変換することもできる。また、トリオール(７)をＬＤＡで脱プロトン化し、次いで酸クロリドを導入すると、Ｃ４エステルが選択的に生成する。例えば、塩化アセチルを使用して、トリオール(７)を１，２−ジオール(４)に変換した(反応式４参照)。
反応式４
0003741715.tif 000013
トリオール(７)は、１，２−カーボネート(８)にも容易に変換し得る。反応式５に示すように、通常の激しい条件下にカーボネート(８)をアセチル化して、カーボネート(６)を得る；反応式２に示すように、カーボネート(６)にアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬を付加すると、Ｃ４に遊離ヒドロキシル基を有するＣ２エステルが生成する。反応式６に示すように、他のＣ４置換基を導入するには、カーボネート(８)と、酸クロリドおよび第三級アミンとの反応により、カーボネート(１０)を得、それをアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて、Ｃ２に新しい置換基を有する１０−ＤＡＢ誘導体を生成すればよい。
反応式５
0003741715.tif 000014
反応式６
0003741715.tif 000015
他のアシルオキシＣ２およびＣ１０置換基を有するタキサンは、反応式７に示すように、例えばバッカチンIIIを出発物質として使用して合成し得る。バッカチンIIIを、Ｃ７およびＣ１３において保護した後、ＬＡＨで還元して、１，２，４，１０−テトラオール(１２)を得る。テトラオール(１２)を、Ｃｌ2ＣＯおよびピリジンを用いてカーボネート(１３)に変換し、カーボネート(１３)を、Ｃ１０において酸クロリドおよびピリジンでアシル化してカーボネート(１４)(反応式に示す)を得るか、または無水酢酸およびピリジンと反応させる(反応式に示さず)。カーボネート(１４)を通常の激しい条件下にアセチル化してカーボネート(１５)を得、これをアルキルリチウムと反応させて、Ｃ２およびＣ１０に新しい置換基を有するバッカチンIII誘導体を得る。
反応式７
0003741715.tif 000016
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新しいＣ２およびＣ４置換基を有するバッカチンIIIの１０−デスアセトキシ誘導体、および１０−ＤＡＢの１０−デスオキシ誘導体は、反応式１〜６において、単に１０−ＤＡＢの代わりに１０−デスアセトキシバッカチンIIIを出発物質として使用することにより、同様の反応（ＴＥＳによるＣ１０ヒドロキシル基の保護を除く)で合成し得る。バッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢは、二ヨウ化サマリウムとの反応により、選択的かつほぼ定量的に、対応する１０−デスアセトキシまたは１０−デスオキシタキサンに変換する。また、新しいＣ２およびＣ４置換基を有する１０−ＤＡＢ誘導体を二ヨウ化サマリウムと反応させて、対応する１０−デアセトキシ化合物を得ることもできる。
反応式８に示すように、バッカチンIIIとＢｕ4ＮＢＨ4と塩化メチレン中で反応させて、９−デスオキソ−９β−ヒドロキシバッカチンIII(５)を得る。Ｃ７ヒドロキシル基を、例えばトリエチルシリル保護基で保護した後、７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(６)を反応式１〜７の出発物質として使用し得る。
反応式８
0003741715.tif 000018
また、反応式９に示すように、７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(６)のＣ１３ヒドロキシル基を、トリメチルシリルまたは他の保護基(Ｃ７ヒドロキシ保護基に対し相対的に選択的除去することができる)で保護し、タキサンの種々の置換基を更に選択的に変更することができる。例えば、７，１３−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(７)とＫＨとの反応により、アセテート基がＣ１０からＣ９へ、ヒドロキシル基がＣ９からＣ１０へ移り、１０−デスアセチル誘導体(８)が生成する。１０−デスアセチル誘導体(８)のＣ１０ヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護して、誘導体(９)を得る。誘導体(９)からＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去して、誘導体(１０)を得、これを反応式１〜７の出発物質として使用し得る。
反応式９
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反応式１０に示すように、１０−デスアセチル誘導体(８)の酸化により、１０−オキソ誘導体(１１)を得ることができる。次いで、Ｃ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−アセトキシ−１０−オキソ−タキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−アセトキシ−１０−オキソ四環タキサンを得ることができる。また、１０−オキソ誘導体(１１)を、二ヨウ化サマリウムのような還元剤で還元することにより、Ｃ９アセテート基を選択的除去して、９−デスオキソ−１０−オキソ誘導体(１２)を得、それを反応式１〜７の出発物質として使用し得る。
反応式１０
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反応式１１に示すように、１０−ＤＡＢを還元してペンタオール(１３)を得ることができる。次いで、ペンタオール(１３)のＣ７およびＣ１０ヒドロキシル基を、トリエチルシリルまたは他の保護基で選択的保護して、トリオール(１４)を得、これを前記反応式１〜７の出発物質として使用し得る。
反応式１１
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Ｃ９および／またはＣ１０にアセテート以外のアシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式１２に示すように、１０−ＤＡＢを出発物質として合成することができる。ピリジン中で１０−ＤＡＢとトリエチルシリルクロリドとを反応させることにより、７−保護１０−ＤＡＢ(１５)を得る。次いで、７−保護１０−ＤＡＢ(１５)のＣ１０ヒドロキシ置換基を、通常のアシル化剤で容易にアシル化して、新しいＣ１０アシルオキシ置換基を有する誘導体(１６)を得ることができる。誘導体(１６)のＣ９ケト置換基の選択的還元により、９β−ヒドロキシ誘導体(１７)を得、それにＣ１３側鎖を結合し得る。また、前記反応式９と同様に、Ｃ１０およびＣ９基の転移も行い得る。
反応式１２
0003741715.tif 000022
バッカチンIIIの１０−デスアセトキシ誘導体、および１０−ＤＡＢの１０−デスオキシ誘導体は、バッカチンIIIまたは１０−ＤＡＢ(またはそれらの誘導体)と、二ヨウ化サマリウムとの反応によって合成し得る。Ｃ１０脱離基を有する四環タキサンと、二ヨウ化サマリウムとの反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃で行い得る。二ヨウ化サマリウムは、Ｃ１０脱離基を好都合に選択的に脱離する；Ｃ１３側鎖、および四環核上の他の置換基は損なわれない。その後、本明細書中に説明するように、Ｃ９ケト置換基を還元して、対応する９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセトキシまたは１０−デスオキシ誘導体を生成し得る。
Ｃ７ジヒドロおよび他のＣ７置換タキサンは、反応式１３、１４および１４aに示すように合成し得る。
反応式１３
0003741715.tif 000023
反応式１４
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反応式１４a
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反応式１４に示すように、バッカチンIIIをＴＨＦ溶液中、室温でＦＡＲにより処理して、７−フルオロバッカチンIIIに変換し得る。遊離Ｃ７ヒドロキシル基を有する他のバッカチン誘導体も、同様に反応する。７−クロロバッカチンIIIは、バッカチンIIIを、過剰のトリエチルアミンヒドロクロリドを含有する塩化メチレン溶液中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理することによって合成し得る。
Ｃ７アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式１４aに示すように合成し得る。７，１３−保護１０−オキソ−誘導体(１１)を、そのＣ１３保護基を選択的除去して金属(例えばリチウム)に交換することによって、対応するＣ１３アルコキシドに変換する。次いで、アルコキシドを、β−ラクタムまたは他の側鎖前駆物質と反応させる。その後、Ｃ７保護基を加水分解すると、Ｃ７ヒドロキシ置換基がＣ１０に、Ｃ１０オキソ置換基がＣ９に、Ｃ９アシルオキシ置換基がＣ７に転移する。
種々の三環タキサンが天然に存在し、本明細書中に説明するものと同様の方法で、そのＣ１３酸素に適当な側鎖を結合し得る。また、反応式１５に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIを、塩化メチレン溶液中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの作用により、三環タキサンに変換し得る。次いで、生成したジオールを四酢酸鉛と反応させて、対応するＣ４ケトンを得ることができる。
反応式１５
0003741715.tif 000026
最近、ヒドロキシル化タキサン(１４−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII)が、イチイ針葉抽出物中に見出された[ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ(Ｃ＆ＥＮ)、３６−３７頁、１９９３年４月１２日]。Ｃ２、Ｃ４などに前記のような種々の官能基を有するヒドロキシル化タキサン誘導体も、上記ヒドロキシル化タキサンを用いて合成し得る。更に、Ｃ１４ヒドロキシル基は、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズに記載のように１０−ＤＡＢのＣ１ヒドロキシル基と共に１，２−カーボネートに変換でき、またはＣ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０およびＣ１３置換基に関して本明細書中に説明するような種々のエステルもしくは他の官能基に変換し得る。
Ｃ１３側鎖、および種々のＣ２および／またはＣ４置換基を有する四環タキサンは、種々のＣ２および／またはＣ４置換基を有するバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢ誘導体から、既知の方法によって容易に合成し得る。例えば、バッカチンIIIまたは１０−ＤＡＢ誘導体への適当な側鎖の結合は、米国特許第４９２４０１１号および第４９２４０１２号に記載のように、あるいは、β−ラクタムと、適当に保護したバッカチンIIIまたは１０−デスアセチルバッカチンIII誘導体とを、反応式１４aに示すように反応させることによって行い得る。反応式１４a中、Ｘ1〜Ｘ5の意義は次の通りである；
Ｘ1は−ＯＸ6、−ＳＸ7または−ＮＸ8Ｘ9；
Ｘ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｘ3およびＸ4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｘ5は−ＣＯＸ10、−ＣＯＯＸ10、−ＣＯＳＸ10、−ＣＯＮＸ8Ｘ10または−ＳＯ2Ｘ11；
Ｘ6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基；
Ｘ7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基；
Ｘ8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；
Ｘ9はアミノ保護基；
Ｘ10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；
Ｘ11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ10または−ＮＸ8Ｘ14；
Ｘ14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール。
以下の実施例により、本発明を更に説明する。
実施例１
0003741715.tif 000027
(６４−４)
２−デスベンゾイル−２−(３−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(４８．２mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(３−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７０．８mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７０．８mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５０．３mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(３−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４３．１mg(８６％)を得た。
m.p.１６２−１６４℃；[α]25Na−６１．６°(c ０．７９０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．６７(m、２Ｈ、メトキシベンゾエート、オルト)、７．３６(m、６Ｈ、芳香環)、７．１５(m、１Ｈ、メトキシベンゾエート)、６．１９(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６５(d、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．５０(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２１(m、２Ｈ、Ｈ３'、Ｈ１０)、４．９５(dd、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６０(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．３３(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２３(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１７(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８９(d、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．８６(s、３Ｈ、メトキシ)、３．５６(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５５(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３４(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２３(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８３(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７３(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３２(s、９Ｈ、ｔ−ブチル)、１．２２(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１１(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例２
0003741715.tif 000028
(６５−１)
２−デスベンゾイル−２−(３−メチルベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３−メチルベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(４７．２mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．００６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(３−メチルベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７０．０mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７０．０mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４９．３mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(３−メチルベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４１．９mg(８５％)を得た。
m.p.１６９−１７１℃；[α]25Na−６０．４°(c ０．５１０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．９１(m、２Ｈ、ベンゾエート)、７．３８(m、７Ｈ、芳香環)、６．２１(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６５(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４２(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２６(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２０(d、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(m、１Ｈ、Ｈ５)、４．６１(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．３１(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２４(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１７(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９１(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３７(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５７(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．４３(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２６(m、２Ｈ、Ｈ１４)、２．１７(s、３Ｈ、メチルベンゾエート)、１．８４(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３３(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２２(s、２Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例３
0003741715.tif 000029
(６５−２)
２−デスベンゾイル−２−(３−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(４８．４mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(３−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７１mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７１mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５０．５mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(３−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４０．４mg(８０％)を得た。
m.p.１４９−１５０℃；[α]25Na−５３．３°(c ０．５１０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．１１(br  s、１Ｈ、クロロベンゾエート  オルト)、７．９８(d、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、クロロベンゾエート  オルト)、７．５９(m、１Ｈ、クロロベンゾエート)、７．４５(t、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、クロロベンゾエート)、７．３８(m、５Ｈ、芳香環)、６．１８(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６２(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４１(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２４(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２０(d、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９５(dd、Ｊ＝９．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．５９(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．３０(d、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２３(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１５(d、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９１(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３５(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３６(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２４(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８４(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３４(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２３(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例４
0003741715.tif 000030
(６５−３)
２−デスベンゾイル−２−(３−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(５０．４mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(３−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７３．０mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７３．０mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５２．６mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(３−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４１．０mg(７８％)を得た。
m.p.１４０−１４２℃；[α]25Na−５０．４°(c １．０５５、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．４３(s、１Ｈ、ベンゾエート、オルト)、８．２９(d、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、ベンゾエート、オルト)、７．８８(d、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、ベンゾエート)、７．６６(t、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、ベンゾエート)、７．３８(m、５Ｈ、芳香環)、６．１７(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６５(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．３８(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２３(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２１(d、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９５(m、１Ｈ、Ｈ５)、４．５８(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．２７(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２１(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１５(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９３(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３５(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５９(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３３(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２３(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８５(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７６(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３２(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２２(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１１(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例５
0003741715.tif 000031
(６５−４)
２−デスベンゾイル−２−(４−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(４−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−７．１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(４８．２mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(４−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７１mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７１mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭素水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５０．３mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(４−メトキシベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４５．２mg(９０％)を得た。
m.p.１６０−１６２℃；[α]25Na−４７．６°(c ０．２９０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．０５(dd、Ｊ＝９．０、２Ｈ、メトキシベンゾエート、オルト)、７．３８(m、５Ｈ、芳香環)、６．９６(dd、Ｊ＝９．０、２Ｈ、メトキシベンゾエート、メタ)、６．２３(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４２(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２７(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．１９(d、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９３(dd、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６２(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．３１(d、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２４(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１９(d、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８９(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．６５(ｓ、３Ｈ、メトキシ)、３．３２(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３７(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２６(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８５(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７８(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３４(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２３(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例６
0003741715.tif 000032
(６６−１)
２−デスベンゾイル−２−(４−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(４−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(４８．４mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(４−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７１mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７１mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５１mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(４−クロロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール３７．９mg(７５％)を得た。
m.p.１６０−１６１℃；[α]25Na−４６．０°(c ０．１０４、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．０３(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、クロロベンゾエート、オルト)、７．４８(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、クロロベンゾエート  メタ)、７．３８(m、５Ｈ、芳香環)、６．２３(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４５(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２６(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２０(d、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９３(d、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６３(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．２８(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２２(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１５(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９０(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３６(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３７(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２５(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８５(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８０(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３２(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２３(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１１(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例７
0003741715.tif 000033
(６６−２)
２−デスベンゾイル−２−(４−フルオロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(４−フルオロベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−ビス(トリエチルシリル)バッカチンIII(４７．５mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス(トリエチルシリル)−２−デスベンゾイル−２−(４−フルオロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７０mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７０mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４９．５mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(４−フルオロベンゾイル)−１０−デアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４２．０mg(８５％)を得た。
m.p.１５８−１６０℃；[α]25Na−４７．６°(c ０．２９０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．１３(m、２Ｈ、フルオロベンゾエート、オルト)、７．３８(m、５Ｈ、芳香環)、７．１７(m、２Ｈ、フルオロベンゾエート)、６．２３(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４１(d、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３')、５．２６(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２０(d、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９３(dd、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６３(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．２８(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２４(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１７(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９１(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３２(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３７(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２５(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８５(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８０(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３３(s、９Ｈ、ｔ−ブチル)、１．２５(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例８
0003741715.tif 000034
(６８−１)
Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII(５０．４mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７３．０mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７３．０mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５２．６mgを、再結晶により精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソール３９．４mg(７５％)を得た。
m.p.１２１−１２３℃；[α]25Na−３４．２°(c ０．７６０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．１０(m、１Ｈ、ベンゾエート、オルト)、７．８２(d、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ベンゾエート)、７．７０(m、２Ｈ、ベンゾエート)、７．３５(m、５Ｈ、芳香環)、６．２４(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４６(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２８(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．１９(d、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．８９(dd、Ｊ＝８．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６３(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．２６(d、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１７(m、２Ｈ、Ｈ７、Ｈ２０β)、３．９０(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３５(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５６(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３９(m、２Ｈ、Ｈ１４)、２．２４(s、３Ｈ、４Ａｃ)、１．８７(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８４(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７６(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３８(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２４(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１１(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例９
0003741715.tif 000035
(６８−２)
Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(２−メチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(２−メチルベンゾイル)−１０−デアセチル−７，１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII(４７．２mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(２−メチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７０．０mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７０．０mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４９．３mgを、再結晶により精製して、２−デスベンゾイル−２−(２−メチルベンゾイル)−１０−デスアセチル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)タキソール４４．４mg(９０％)を得た。
m.p.１２９−１３１℃；[α]25Na−５０．８°(c ０．７５０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．０５(m、１Ｈ、ベンゾエート)、７．３８(m、８Ｈ、芳香環)、６．２１(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６５(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４６(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２４(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２０(d、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９１(dd、Ｊ＝９．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６０(br  s、１Ｈ、Ｈ２')、４．２５(d、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２４(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１７(d、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８８(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３７(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．６３(s、３Ｈ、メチルベンゾエート)、２．５７(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３０(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．５８(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８３(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３７(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２４(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１３(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例１０
0003741715.tif 000036
(７３−４)
Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−７，１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デスアセチルバッカチンIII(５１．３mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７３．９mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７３．９mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５３．４mgを、再結晶により精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソール４９．１mg(９２％)を得た。
m.p.１４１−１４３℃；[α]25Na−４３．６°(c ０．７３０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．５９(s、２Ｈ、ベンゾエート、オルト)、８．１２(s、１Ｈ、ベンゾエート、パラ)、７．３７(m、５Ｈ、芳香環)、６．１４(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．３６(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２１(d、J=1.2Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、５．１８(m、１Ｈ、Ｈ３')、４．９７(dd、Ｊ＝９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．５８(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．１９(m、３Ｈ、Ｈ２０、Ｈ７)、３．９５(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３９(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５９(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３０(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２５(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８５(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３２(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２２(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１３(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例１１
0003741715.tif 000037
(７４−１)
Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３，５−ジメチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３，５−ジメチルベンゾイル)−７，１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デスアセチルバッカチンIII(４８．１mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−(トリス)−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３，５−ジメチルベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７０．１mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７０．１mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５０．２mgを、再結晶により精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３，５−ジメチルベンゾイル)−１０−デスアセトキシタキソール４５．１mg(９０％)を得た。
m.p.１９８−２００℃；[α]25Na−４９．０°(c ０．９６５、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．７２(s、２Ｈ、ベンゾエート、オルト)、７．３７(m、５Ｈ、芳香環)、７．２３(s、１Ｈ、ベンゾエート、パラ)、６．２１(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．４５(m、１Ｈ、ＮＨ)、５．２５(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．２０(d、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝９．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６１(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．３２(d、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２１(m、１Ｈ、Ｈ７)、４．１６(d、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８９(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．３９(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３８(s、６Ｈ、ジメチルベンゾエート)、２．３６(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２７(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．８８(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．８３(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３３(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２２(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例１２
0003741715.tif 000038
(７４−２)
Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３−ヒドロキシベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールの製造
ＴＨＦ(０．５ml)中の２−デスベンゾイル−２−(３−トリエチルシリルオキシベンゾイル)−７，１０−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デスアセチルバッカチンIII(５４．１mg、０．０６０ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2の１．００Ｍ溶液(０．０６６ml)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中のシス−１−(t−ブトキシカルボニル)−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(９０mg、０．２４０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(０．５ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ，３'Ｓ)−２'，７，１０−トリス−(トリエチルシリル)−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３−トリエチルシリルオキシベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソールおよび極く少量の(２'Ｓ，３'Ｒ)異性体を含有する混合物７６．７mgを得た。
アセトニトリル(４ml)およびピリジン(０．１９ml)中の、上記反応によって得た混合物(７６．７mg)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０．５２ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４９．４mgを、再結晶により精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−２−デスベンゾイル−２−(３−ヒドロキシベンゾイル)−１０−デスアセチルタキソール４３．４mg(８８％)を得た。
m.p.１５３−１５５℃；[α]25Na−４５．０°(c ０．５６０、ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．３６(m、９Ｈ、芳香環)、７．１０(m、１Ｈ、ＯＨ)、６．３８(m、１Ｈ、Ｈ１３)、５．６０(d、Ｊ＝９．９Ｈｚ、ＮＨ)、５．５３(d、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．３７(m、１Ｈ、Ｈ３')、５．１８(d、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９０(dd、Ｊ＝９．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．７５(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．２９(d、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２４(m、２Ｈ、Ｈ７、Ｈ２０β)、３．９３(d、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．２９(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５６(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３６(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２７(m、２Ｈ、Ｈ１４)、１．９１(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８５(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７６(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．３３(s、９Ｈ、t−ブチル)、１．２４(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０８(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例１３
実施例１〜１２の化合物６４−４、６５−１、６５−２、６５−３、６５−４、６６−１、６６−２、６８−１、６８−２、７３−４、７４−１および７４−２のインビトロ細胞毒性活性を、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ−１１６に対して試験した。ＨＣＴ−１１６細胞に対する細胞毒性の評価は、ＸＴＴ(２，３−ビス(２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル)−５−[(フェニルアミノ)カルボニル]−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド)アッセイによって行った[スクディエロ(Scudiero)ら、「エバリュエーション・オブ・ア・ソルブル・テトラゾリウム／ホルマザン・アッセイ・フォー・セル・グロース・アンド・ドラッグ・センシティビティ・イン・カルチャー・ユージング・ヒューマン・アンド・アザー・テューマ・セル・ラインズ(Evaluation of a solubele tetrazolium／formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines)」、カンサー・リサーチ(Cancer Res.)４８：４８２７−４８３３、１９８８]。９６ウェル。マイクロタイタープレートで、４０００細胞／ウェルを培養し、２４時間後に薬物を加え、段階希釈した。細胞を３７℃で７２時間インキュベート後、テトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生存細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はＸＴＴを還元して、４５０nmの光を吸収する形態とするので、それを分光測光法によって定量し得る。吸光度が高いほど、生存細胞数が多い。結果をＩＣ50として表す。ＩＣ50は、未処理対照細胞と比較して細胞増殖(すなわち４５０nmにおける吸光度)を５０％抑制するのに要する薬物濃度である。
全ての化合物がＩＣ50が０．５未満であり、化合物６５−４(実施例５)を除く全ての化合物が、ＩＣ50が０．１未満であり、細胞毒性活性であることがわかった。
実施例１４
0003741715.tif 000039
Ｃ７、Ｃ１０およびＣ１３における１０−デアセチルバッカチン(III)の保護
７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ピリジン(１００ml)中の１０−デアセチルバッカチン(III)(１．５g、２．８ミリモル)の溶液に、トリエチルシリルクロリド(ＴＥＳＣｌ)(４．７ml、１０当量)を加え、その混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８００ml)で希釈し、Ｈ2Ｏ(２×２００ml)および１０％ＣｕＳＯ4水溶液で、ピリジンが全て除去されるまで洗った。有機相を塩水(５０．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物(１．９２g)を得た。プラグ濾過(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(１．７８g、９７．７％)を得た。
m.p.２５７−２５８℃、［α］25Na−２３．８°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ８．１０(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、ベンゾエートオルト)、７．６３−７．４５(m、３Ｈ、芳香環)、５．６０(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．１７(d、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９５(dd、Ｊ＝１．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８８(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４１(dd、Ｊ＝６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、４．３１(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１６(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９５(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．４９(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２８(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．１０−２．０９(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０８(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．９０(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７３(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１９(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０８(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０２−０．９３(m、９Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．５９−０．５１(m、６Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)。
0003741715.tif 000040
７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(２０ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(１．０g、１．５５ミリモル)の溶液に、Ｎ2雰囲気中に、−７８℃で、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの１．６４Ｍ溶液(１．０４ml、１．１当量)を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＥＳＣｌ(０．３１ml、１．２当量)を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ml)を加えた。溶液をＥｔＡＯｃ(８０．０ml)で希釈した。有機相を塩水(１５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(１．４５g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(０．６３g、５３．６％)を得、７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(II)(０．３５g、３５．０％)を回収した。
m.p.１８４−１８６℃、［α］25Na−４６．０°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ８．１０(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、ベンゾエートオルト)、７．６−７．４(m、３Ｈ、芳香環)、５．６１(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．２１(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９３(dd、Ｊ＝１．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８２(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４２(dd、Ｊ＝６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、４．２７(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１４(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９１(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５３(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２７(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２５(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０３(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８５(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１８(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０４(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０２−０．８５(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６９−０．５８(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)。
0003741715.tif 000041
１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＣＨ2Ｃｌ2(１５ml)中の、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(０．５g、０．６６ミリモル)、イミダゾール(９０mg、２当量)、p−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(４０mg、０．５当量)の溶液に、０℃で、トリメチルシリルクロリド(ＴＭＳＣｌ)(０．１７ml、２当量)を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し、メタノール(１．０ml)を加えた。その混合物をＨ2Ｏ(１０．０ml)およびＥｔＯＡｃ(５０．０ml)で希釈し、有機相を分離し、塩水(１０．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(０．５８g)を得た。プラグ濾過(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(０．５３g、９６．５％)を得た。
m.p.２１３−２１５℃、［α］25Na−４３．０°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ８．１０(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、ベンゾエートオルト)、７．６−７．４(m、３Ｈ、芳香環)、５．６２(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．１９(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８６(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４１(dd、Ｊ＝６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、４．２８(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１２(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８６(d、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５１(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２６(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２２−２．０３(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、１．９３(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８４(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１９(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０２−０．９３(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６９−０．５６(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．１７(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
実施例１５
0003741715.tif 000042
Ｃ−２に種々の置換基を有するタキソール類似体の製造
a．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−１０−デアセチルバッカチン(III)
１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(６．０ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(０．１g、０．１２ミリモル)の溶液に、０℃で、トルエン中のRed−Alの１．０Ｍ溶液(６０μl)を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(３．０ml)を加えた。溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０．０ml)で希釈した。有機相を分離し、塩水(５．０ml)で洗った。合した有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(０．１４g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(８４．５mg、９６．６％)を得た。
m.p.７３−７４℃、［α］25Na−２４．０°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ５．１１(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝１．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８７(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．６２(d、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．５４(d、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．３５(dd、Ｊ＝６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．８６(m、１Ｈ、Ｈ２)、３．４７(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５１(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．１４(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．０２−１．８３(m、３Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β、Ｈ６β)、１．６０(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．６０(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１４(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０７(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、０．９９−０．９２(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６６−０．５５(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．１３(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
0003741715.tif 000043
１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート
ＣＨ2Ｃｌ2(４．０ml)およびピリジン(０．８ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(２０．０mg、０．０２７ミリモル)の溶液に、−７８℃で、ベンゼン中のＣＯＣｌ2の３．４Ｍ溶液(８０μl、１０当量)を加えた。その混合物を−１０℃(氷−アセトン)に昇温し、−１０℃に３０分間保った。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５．０ml)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出した。有機相を１０％ＣｕＳＯ4水溶液で、ピリジンが全て無くなるまで洗い、次いで塩水(５．０ml)で洗った。合した有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して粗固体(２２．５mg)を得た。プラグ濾過(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(２０．５mg、９９．０％)を得た。
m.p.１４４−１４６℃、［α］25Na−２７．５°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ５．１５(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９０(m、２Ｈ、Ｈ５、Ｈ１３)、４．５８(d、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．４４(d、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．４３(d、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、４．３７(dd、Ｊ＝６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．４３(d、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５６(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３７(m、１Ｈ、１４α)、２．１４(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．１３(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、１．９２(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８４(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．２２(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１７(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、０．９９−０．８５(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６６−０．５５(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．１７(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
0003741715.tif 000044
１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(０．５ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(１０．０mg、０．０１４ミリモル)の溶液に、０℃で、エーテル中のＭｅＭｇＢｒの３．４Ｍ溶液(４０μl、１０当量)を加えた。溶液をＮ2雰囲気中、０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１．０ml)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５．０ml)で抽出し、有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(１１．３mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−１０−デアセチルバッカチン(III)(９．８mg、９５．９％)を得た。
m.p.２０１−２０３℃、［α］25Na−３８．９°(c０．５、ＣＨＣｌ3)。1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3。３００ＭＨｚ)、δ５．３４(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．１５(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９３(dd、Ｊ＝２．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８３(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４３(d、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．３８(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．１８(dd、Ｊ＝６．１、１１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．７３(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５４(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２０−２．０３(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．１５(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．０７(s、３Ｈ、２Ａｃ)、１．９６(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．８９(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．５８(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．００(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、０．９９−０．９１(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６７−０．５６(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．１６(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
0003741715.tif 000045
b．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(０．５ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(１０．０mg、０．０１４ミリモル)の溶液に、−４５℃で、３０％エーテル／７０％シクロヘキサン中のフェニルリチウムの１．８Ｍ溶液(７８μl、１０当量)を加えた。溶液をＮ2雰囲気中、−４５℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１．０ml)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５．０ml)で抽出した。有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(１２．５mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(１０．８mg、９４．５％)を得た。
0003741715.tif 000046
c．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(０．５ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(６．０mg、０．００８２ミリモル)の攪拌した溶液に、０℃でトルエン中のRed−Ａｌの０．０６８Ｍ溶液(６０μl、５当量)を加えた。得られた溶液を、Ｎ2雰囲気中、０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１．０ml)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１０．０ml)で抽出した。有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(６．７５mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(４．３mg、７１．５％)、および１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−ホルミル−１０−デアセチルバッカチン(III)(１．５mg、２４．５％)を得た。
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d．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(１．０ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(４０．０mg、０．０５４ミリモル)の溶液に、Ｎ2雰囲気中、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡの０．３２８Ｍ溶液(３２０μl、２当量)を滴下した。その混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ(１００μl)中のp−フルオロベンゾイルクロリド(２６μl、４当量)の溶液を加えた。１時間後、ジイソプロピルアミン(１００μl)を加え、混合物を２５℃に昇温した。１０分後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液(５．０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１０．０ml)で抽出した。有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(６７．５mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(３６．９mg、８０．２％)を得た。
m.p.２１６−２１８℃、[α]25Na−４５．６°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ８．１０(m、２Ｈ、芳香環)、７．１８−７．１２(m、２Ｈ、芳香環)、５．０６(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．１９(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝１．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８６(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４１(dd、Ｊ＝６．９、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、４．２６(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１１(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８６(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５１(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２５(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．１１(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０４(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８８(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１８(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０２−０．９２(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６９−０．５４(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．１７(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
0003741715.tif 000048
e．７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ポリエチレンバイアルに入れた、アセトニトリル(２．２５ml)およびＴＨＦ(２．２５ml)中の、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(３０．０mg、０．０３５ミリモル)の溶液に、ピリジン(４８μl)および４８％ＨＦ水溶液(７５μl)を滴下した。その反応混合物を、２５℃で１２時間攪拌後、ＥｔＯＡｃ(２０．０ml)で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、ガスの発生が止むまで加えた。有機相を分離し、塩水(３．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(３６．２mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(２１．５mg、７８．８％)、および１０−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(３．８mg、１５．９％)を得た。
m.p.１８６−１８８℃、［α］25Na−４８．２°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．１１(m、２Ｈ、芳香環)、７．２６−７．１１(m、２Ｈ、芳香環)、５．５９(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．２１(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝１．７、９．３４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８４(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４２(dd、Ｊ＝６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、４．２６(d、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１４(d、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．９０(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５４(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２６(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．０５(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０２(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８８(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６５(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１８(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０５(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０２−０．９２(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６９−０．５３(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)。
0003741715.tif 000049
f．２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイルタキソール
ＴＨＦ(１．０ml)中の７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(２０．０mg、０．０２６ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの１．６４Ｍ溶液(１６μl)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中の(±)シス−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(５０．０mg、０．１３ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保ち、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)することにより精製して、粗固体(３２．５mg)を得た。アセトニトリル(１．６ml)およびピリジン(７９μl)中の、その固体の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(２４０μl)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た粗固体(２４．４mg)を、フラッシュクロマトグラフィー(７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、２−デベンゾイル−２−p−フルオロベンゾイルタキソール(１５．２mg、７０．４％)を得た。
m.p.１８０−１８３℃、［α］25Na−５６．９°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．１５(m、２Ｈ、芳香環)、７．７３(m、２Ｈ、芳香環)、７．５２−７．３４(m、８Ｈ、芳香環)、７．２０(m、２Ｈ、芳香環)、７．０７(d、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ)、６．２２(dd、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１３)、５．７９(dd、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３')、５．６４(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．１７(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝９．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．７９(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．２９−４．１５(m、３Ｈ、Ｈ７、Ｈ２０α、Ｈ２０β)、３．９０(d、J=7.1Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．５６(d、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５８(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３８(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２８(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、１．８２(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７９(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．２０(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１０(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
0003741715.tif 000050
g．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(１．０ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(４０．０mg、０．０５４ミリモル)の溶液に、Ｎ2雰囲気中、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡの０．３２８Ｍ溶液(３２０μl、２当量)を滴下した。その混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ(１００μl)中のp−フルオロベンゾイルクロリド(２６μl、４当量)の溶液を加えた。１時間後、ジイソプロピルアミン(１００μl)を加え、混合物を２５℃に昇温した。１０分後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液(５．０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１０．０ml)で抽出した。有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(６４．２mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)(３３．９mg、７６．３％)を得た。
m.p.２０８−２１０℃、［α］25Na−４９．６°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．６２(m、１Ｈ、フロイル)、７．２０(m、１Ｈ、フロイル)、６．５０(m、１Ｈ、フロイル)、５．５２(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．１８(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９５(dd、Ｊ＝１．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８５(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４１(dd、Ｊ＝６．９、１０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、４．３８(d、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１５(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８２(d、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５１(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２２(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．１０(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、１．９２(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１７(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０１−０．９３(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６９−０．５２(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．１６(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
0003741715.tif 000051
h．７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)
ポリエチレンバイアルに入れた、アセトニトリル(２．２５ml)およびＴＨＦ(２．２５ml)中の、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)(３０．０mg、０．０３６ミリモル)の溶液に、ピリジン(４８μl)および４８％ＨＦ水溶液(７５μl)を滴下した。その反応混合物を、２５℃で１２時間攪拌後、ＥｔＯＡｃ(２０．０ml)で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、ガスの発生が止むまで加えた。有機相を分離し、塩水(３．０ml)を洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(３３．４mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)(２１．３mg、７８．８％)、および１０−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)(４．９mg、２１．４％)を得た。
m.p.１７９−１８１℃、［α］25Na−４５．６°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．６２(m、１Ｈ、フロイル)、７．２１(m、１Ｈ、フロイル)、６．５３(m、１Ｈ、フロイル)、５．５１(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．２０(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９４(dd、Ｊ＝１．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．８２(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．４３−４．３７(m、２Ｈ、Ｈ７、Ｈ２０α)、４．１８(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、３．８７(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５２(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２３(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．１０(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０１(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．８８(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１７(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０４(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０２−０．９２(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６９−０．５４(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)。
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i．２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)タキソール
ＴＨＦ(１．０ml)中の７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)−１０−デアセチルバッカチン(III)(２０mg、０．０２７ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの１．６４Ｍ溶液(１６μl)を滴下した。−４５℃で０．５時間後、ＴＨＦ(０．５ml)中の(±)シス−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(５０．０mg、０．１３ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保ち、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)することにより精製して、粗固体(３１．７mg)を得た。アセトニトリル(１．６ml)およびピリジン(７９μl)中のその固体の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(２４０μl)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た粗個体(２４．４mg)を、フラッシュクロマトグラフィー(７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、２−デベンゾイル−２−(２−フロイル)タキソール(１４．９mg、６８．８％)を得た。
m.p.１７６−１７９℃、［α］25Na−４３．１°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ７．７６−７．３２(m、１２Ｈ、芳香環)７．０８(d、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ)、６．６０(m、１Ｈ、フロイル)、６．２０(dd、Ｊ＝８．８、８８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ１３)、５．７８(dd、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３')、５．５６(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２β)、５．１６(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．９３(dd、Ｊ＝９．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．７８(m、１Ｈ、Ｈ２')、４．４０(d、J=８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．２４(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、２０β)、４．１９(m、１Ｈ、Ｈ７)、３．８６(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、３．５７(d、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、２'ＯＨ)、２．５６(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．３５(s、３Ｈ、４Ａｃ)、２．２４(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、１．８３(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．７６(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．７３(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１９(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０８(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)。
実施例１６
Ｃ−４に種々の置換基を有するタキソール類似体の製造
0003741715.tif 000053
a．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)
エーテル(４．０ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン(III)(０．１g、０．０１２ミリモル)の溶液に、−１０℃で、エーテル中の水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)の１．０Ｍ溶液(３２０μl)を滴下した。得られた混合物を−１０℃から０℃まで、２時間にわたってゆっくり昇温し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(３．０ml)を加えた。溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０．０ml)で希釈した。有機相を分離し、塩水(５．０ml)で洗った。合した有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(０．１５g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスアセチルバッカチン(III)(７２．０mg、８５．８％)を、無水油状物として得た。
[α]25Na−２５．５°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ５．１５(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．７３(dd、Ｊ＝１．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６５(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．５３(d、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．３９(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．００(dd、Ｊ＝６．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．７６(m、１Ｈ、２Ｈ)、３．４４(d、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２ＯＨ)、３．２７(d、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．４５(m、２Ｈ、Ｈ６α、Ｈ１４α)、２．０８−１．９３(m、２Ｈ、Ｈ６β、Ｈ１４β)、１．８４(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．５３(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．０９(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０５(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０１−０．９１(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６６−０．５３(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．２３(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
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b．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(１．０ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(１０．０mg、０．０１４３ミリモル)の溶液に、Ｎ2雰囲気中、−７８℃で、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)の０．３２８Ｍ溶液(４４０μl、１０当量)を加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ中の塩化アセチルの１．４Ｍ溶液(２００μl、２０当量)を加えた。その混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２．０ml)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１０ml)で抽出した。有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗油状物(１２．７mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)(６．１mg、５７．６％)、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)１．８９mg、１７．９％)を得、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(１．２mg、１２．０％)、および１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(＜１．０mg)を回収した。
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c．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート
ＣＨ2Ｃｌ2(４．０ml)およびピリジン(０．８ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(２０．０mg、０．０２９ミリモル)の溶液に、−７８℃で、ベンゼン中のＣＯＣｌ2の３．４Ｍ溶液(８０μl、１０当量)を加えた。その混合物を−１０℃(氷−アセトン)に昇温し、−１０℃に３０分間保った。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５．０ml)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出した。有機相を１０％ＣｕＳＯ4水溶液、次いで塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して粗固体(２１．９mg)を得た。プラグ濾過(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(２０．８mg、９８．９％)を得た。
m.p.１４７−１４８℃、［α］25Na−２８．８°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ５．２１(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．７６(dd、Ｊ＝２．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．６５(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．５４(d、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．５２(d、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．３２(d、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、４．１０(dd、Ｊ＝６．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．１０(d、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５４(m、３Ｈ、Ｈ６α、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、１．９９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．９２(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．６１(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１７(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．１２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０１−０．９１(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６７−０．５６(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．２３(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
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d．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(０．５ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(１０．０mg、０．０１４ミリモル)の溶液に、０℃で、エーテル中のＭｅＭｇＢｒの３．４Ｍ溶液(４０μl、１０当量)を加えた。溶液をＮ2雰囲気中、０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１．０ml)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５．０ml)で抽出し、有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(１１．９mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−２−アセチル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(９．９mg、９７．０％)を得た。
m.p.１９８−２０１℃、[α]25Na−３９．９°(c０．５、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)、δ５．２７(d、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．２２(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．７１(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．５８(dd、Ｊ＝２．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．４１(d、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．３５(d、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．０１(dd、Ｊ＝６．１、１１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．７４(s、１Ｈ、４ＯＨ)、３．４７(d、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．４５(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．２４−２．０４(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０６(s、３Ｈ、２Ａｃ)、１．９６(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．８８(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．４６(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．１４(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０２(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、０．９９−０．９１(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．６７−０．５６(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．２４(s、９Ｈ、ＳｉＣＨ3)。
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e．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)
ＴＨＦ(０．５ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビス−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(１０．０mg、０．０１４ミリモル)の溶液に、−４５℃で、３０％エーテル／７０％シクロヘキサン中のフェニルリチウムの１．８Ｍ溶液(７８μl、１０当量)を加えた。溶液を、Ｎ2雰囲気中、−４５℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１．０ml)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５．０ml)で抽出した。有機相を塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(１２．８mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、純粋な１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)(９．９mg、９８．５％)を得た。
m.p.１７７−１７９℃、[α]25Na−４４．５°(c０．３、ＣＨＣｌ3)、1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)δ８．０５(d、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ベンゾエートオルト)、７．６０−７．３７(m、３Ｈ、芳香環、)、５．６１(d、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２)、５．２５(s、１Ｈ、Ｈ１０)、４．７４(m、１Ｈ、Ｈ１３)、４．５７(dd、Ｊ＝１．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５)、４．３８(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０α)、４．１２(d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２０β)、４．０５(dd、Ｊ＝６．１、１２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７)、３．６９(d、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３)、２．５５(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２．４２(m、２Ｈ、Ｈ１４α、Ｈ１４β)、２．０４(s、３Ｈ、Ｍｅ１８)、１．９９(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１．６４(s、３Ｈ、Ｍｅ１９)、１．２０(s、３Ｈ、Ｍｅ１７)、１．０４(s、３Ｈ、Ｍｅ１６)、１．０１−０．９０(m、１８Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)、０．７０−０．５６(m、１２Ｈ、ＳｉＣＨ2ＣＨ3)。
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f．１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート
ピリジン(０．５ml)中の１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−４，１０−ビスデアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(８．０mg、０．０１１ミリモル)の攪拌した溶液に、Ａｃ2Ｏ(１００μl)およびＤＭＡＰ(５０mg)を加えた。溶液をＮ2雰囲気中で１２時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５．０ml)を加えた。有機相を、１０％ＣｕＳＯ4水溶液および塩水(５．０ml)で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗固体(２２．０mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、１３−Ｏ−トリメチルシリル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(４．４mg、５３．０％)、および１３−Ｏ−アセチル−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリル−２−デベンゾイル−１０−デアセチルバッカチン(III)・１，２−カーボネート(２．３mg、２７．８％)を得た。
実施例１７
１０−デスアセトキシバッカチンIII
窒素雰囲気中、０℃で、ＴＨＦ(０．０９ml)中のバッカチンIII(２０mg、０．０３４ミリモル)の溶液に、ＴＨＦ中のＳｍＩ2の溶液(０．１Ｍ、０．９ml、０．０９ミリモル)を加えた。０℃で４５分間攪拌後、フラスコを空気中で開放し、反応混合物を酢酸エチル(１０ml)で希釈した。混合物を水性ＨＣｌ(０．２Ｎ、２５ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で順次洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、８０％酢酸エチル−ヘキサン)により分離して、１０−デスアセトキシバッカチンIII１６．６mg(９２％)を得、これをＣＨＣｌ3−ヘキサンから再結晶した。
mp＝２３０−２３２℃。
[α]25D＝−１０３．６(c＝０．００１９５、ＣＨＣｌ3)。
ＩＲ(cm-1)：３１００、２９７０、２９５０、２９００、１７５０、１７１０、１４６０、１３７０、１３２０、１２７０、１２５５、１１１０、９８０、８９０、７６０、７００。
1Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ８．１１(dd：２Ｈ；Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ；ｏ−Ｂｚ)；７．６１(dt；１Ｈ；Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ；ｐ−Ｂｚ)；７．４８(br t；２Ｈ；Ｊ＝７．８Ｈｚ；m−Ｂｚ)；５．６６(br d；１Ｈ；Ｊ＝６．９Ｈｚ；Ｈ−２β)；４．９８(br dd；１Ｈ；Ｊ＝９．４，２；Ｈ−５α)；４．８３(br；１Ｈ；w１／２１９Ｈｚ；Ｈ−１３β)；４．３４(bt；１Ｈ；Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ；Ｈ−７α)；４．３１(br d；１Ｈ；Ｊ＝８．４Ｈｚ；Ｈ−２０α)；４．１７(br d；１Ｈ；Ｊ＝６．９Ｈｚ；Ｈ−３α)；４．１５(dd；１Ｈ；Ｊ＝８．４，１Ｈｚ；Ｈ−２０β)；３．８４(d；１Ｈ；Ｊ＝１５．６Ｈｚ；Ｈ−１０α)；３．４６(ddd；１Ｈ；Ｊ＝１５．６，３．７，１．６Ｈｚ；Ｈ−１０β)；２．６４(ddd；１Ｈ；Ｊ＝１４．４，９．４，６．９Ｈｚ；Ｈ−６α)；２．２９(s；３Ｈ；４−ＯＡｃ)；２．２８(m；２Ｈ；Ｈ−１４αおよびＨ−１４β)；１．９５(t；３Ｈ；Ｊ＝１．６Ｈｚ；１８−Ｍｅ)；１．９４(d；１Ｈ；Ｊ＝６．８Ｈｚ；１３−ＯＨ)；１．７９(ddd；１Ｈ；Ｊ＝１４．４，１１．２，２．１Ｈｚ；Ｈ−６β)；１．６４(s；３Ｈ;１９−Ｍｅ)；１．５８(s；１Ｈ；１−ＯＨ)；１．３８(d；１Ｈ；Ｊ＝７．８Ｈｚ；７−ＯＨ)；１．１３(s；３Ｈ；１６−Ｍｅ)；１．０６(s；３Ｈ；１７−Ｍｅ)。
実施例１７
７−トリエチルシリル−１０−デスアセトキシバッカチンIII
窒素雰囲気中、室温で、無水ピリジン(０．０５ml)中の１０−デスアセトキシバッカチンIII(１０．０mg、０．０１９ミリモル)の攪拌した溶液に、トリエチルクロロシラン(１５ｌ、０．０９ミリモル)を加え、その混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル(５ml)で希釈後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２５ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、１０％ＣｕＳＯ4水溶液、および塩水で順次洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、４０％ＥＡ−ヘキサン)により精製して、７−トリエチルシリル−１０−デスアセトキシバッカチンIII１１．１mg(９１％)を得た。
実施例１８
１０−デスアセトキシタキソール
窒素雰囲気中、０℃で、ＴＨＦ(０．１ml)中のタキソール(３５mg、０．０４１ミリモル)の攪拌した溶液に、ＴＨＦ中のＳｍＩ2の溶液(０．１Ｍ、１．０ml、０．１０ミリモル)を加えた。０℃で４５分間攪拌後、フラスコを空気中で開放し、反応混合物を酢酸エチル(１０ml)で希釈した。混合物を水性ＨＣｌ(０．２Ｎ、２５ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で順次洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、８０％酢酸エチル−ヘキサン)により分離して、１０−デスアセトキシタキソール３９．４mg(９０％)を得た。