(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003824679.tif 000008
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有効成分として含有する腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項２】
Ｒ２が水酸基であることを特徴とする請求項１記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003824679.tif 000009
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示す）で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項２記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項４】
Ｒ１が１以上の水酸基で置換されている炭素数１から１０のアルキル基であることを特徴とする請求項３記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
【化３】
0003824679.tif 000010
で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項４記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項６】
腫瘍随伴症候群が悪液質であることを特徴とする請求項１記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項７】
腫瘍随伴症候群が悪液質であることを特徴とする請求項２記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項８】
腫瘍随伴症候群が悪液質であることを特徴とする請求項３記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項９】
腫瘍随伴症候群が悪液質であることを特徴とする請求項４記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項１０】
腫瘍随伴症候群が悪液質であることを特徴とする請求項５記載の腫瘍随伴症候群改善治療剤。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）
【化４】
0003824679.tif 000011
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有効成分として含有する悪液質改善治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、腫瘍随伴症候群改善治療剤に関する。さらに詳しくは、ビタミンＤ誘導体を有効成分として含有する腫瘍随伴症候群改善治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腫瘍随伴症候群とは、各種悪性腫瘍に伴う、悪液質、白血球増多などの血液異常、電解質異常に代表される体液ホメオスタシスの破綻、低血糖や糖尿病などの代謝異常、皮膚病変、神経症状、血清蛋白異常、腎障害、骨関節障害、副腎皮質ホルモン過剰にともなう機能亢進症など、腫瘍による直接症状の他に現れる症状をさし、これらは系統的に現れることが多い。このうち、悪液質と電解質異常が主なものであり、呼吸不全、循環不全、消化器疾患、出血、全身感染などとともに、癌患者の死因として重大なものとして知られている。
【０００３】
また、悪液質とは、漫性疾患による著しい体重減少、食欲不振、貧血などを主症状とする全身性の不良状態をさし、たとえば癌悪液質、感染性悪液質、甲状腺性悪液質などがその代表的なものとして知られている。
これらの悪液質のうちで、癌悪液質は、癌に対する化学療法や放射線療法への耐久度を下げるため、癌を治療する上での障害となるとされている（Ｊｏｈａｎｎａ  Ｔ．Ｄｗｙｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ，４３，２０７７（１９７９）、Ｓａｒａｈ  Ｓ．Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，４３，２０３６（１９７９）など）。
【０００４】
腫瘍随伴症候群に対する従来の治療は、たとえば電解質異常に対しては各種補液と骨吸収抑制剤の投与などにより行われてきた。しかしながらこれらは対症療法であり、悪性腫瘍に由来する原因物質の産生を抑制するものではなく、腫瘍随伴症候群の治療としては十分なものではない。
また、悪液質の治療としては、従来、高脂肪食や高糖質食などを与えるか、高カロリー輸液療法、輸血療法などにより、栄養状態の改善を図る方法がとられてきたが、これらもあくまで対症療法であり、その効果も十分なものとはいえない。また、現在使われている抗癌剤は副作用の強いものが多く、悪液質改善に有効であるといえるものは存在せず、悪液質の治療剤および改善剤の開発が待たれている状況である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腫瘍随伴症候群、特に悪液質を治療するかまたはその症状を改善する薬剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は腫瘍随伴症候群の改善治療剤について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）
【化５】
0003824679.tif 000002
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を示す）で表されるビタミンＤ誘導体が腫瘍随伴症候群の改善治療剤として有効であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は一般式（Ｉ）
【化６】
0003824679.tif 000003
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有効成分として含有する腫瘍随伴症候群改善治療剤に関する。
また、本発明は一般式（Ｉ）
【化７】
0003824679.tif 000004
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有効成分として含有する悪液質改善治療剤に関する。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例としては、たとえば、一般式（ＩＩ）
【化８】
0003824679.tif 000005
（式中、Ｒ１は１以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基を示す）で表される化合物があげられ、最も好ましい化合物として、式（ＩＩＩ）
【化９】
0003824679.tif 000006
で表される化合物があげられる。
【０００７】
本発明のビタミンＤ誘導体は公知化合物であり、たとえば特公平３−７４６５６号公報などに記載されている。一般的にビタミンＤ類は、カルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知られている。また、２２位に酸素原子を有する本発明の化合物は通常この種のビタミンＤ化合物が有する高カルシウム血症を引き起こすといった副作用が極めて弱いことが知られており、乾癬や二次性副甲状腺機能亢進症などに有効であることなどが報告されている（たとえば、特開昭６３−１８３５３４号公報、特公平６−８６３８２号公報など）。さらに抗腫瘍効果を有することも知られているが悪液質などを代表とする腫瘍随伴症候群に有効であることを示唆する報告はまだない。
【０００８】
本発明において、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基におけるアルキル基とは直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などが挙げられる。好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、５−エチルヘプチル基、４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基などがあげられさらに好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペンチル基なとがあげられる。最も好ましいものとして３−メチルブチル基があげられる。
【０００９】
また、上記のアルキル基は水酸基で置換されていてもいなくてもよく、水酸基で置換されている場合における水酸基の数の例としては、たとえば１，２，３，などがあげられ、好ましくは１または２であり、さらに好ましくは１である。１以上の水酸基で置換されている炭素数１から１０のアルキル基の例としては、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，４−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、５−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２，３−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、２，４−ジヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、３−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、３，４−ジヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、３，５−ジヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−４−エチルヘキシル基、４−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、６−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、４，５−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、４，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル基、５−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、７−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、５，６−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、５，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、６，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル基、４−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、６−ヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、４，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、５，６−ジヒドロキシ−５−エチルヘプチル基、３−ヒドロキシ４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、５−ヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、３，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基などがあげられ、好ましくは３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−エチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−エチルベンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基などがあげられ、さらに好ましくは、３ヒドロキシ３メチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基などがあげられる。最も好ましいものとしては３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基があげられる。
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ２は水酸基であることがより好ましい。
【００１０】
本発明の治療剤は、活性化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物に加えて、当該活性化合物の製剤化を容易にする賦形剤および補助剤を含む製剤学的に許容できる担体を含んでもよい。
賦形剤の種類は特に制限されないが、たとえば、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールのような糖類、セルロース類、および／またはリン酸カルシウムのような充填剤が使用できる。
補助剤は必要に応じて添加すればよく、たとえば、結合剤、流動調節剤、滑沢剤、安定化剤などがあげられる。
本発明の剤形としてはビタミンＤ類の通常の製剤方法により製造される経口剤の他に、非経口剤としては、例えば水系の溶剤を主成分とした注射剤などの液剤、点鼻剤などの非侵襲的製剤、クリーム剤、軟膏剤等の外用剤も可能であるが経口剤および注射剤が好ましい。
【００１１】
本発明の薬剤の投与方法としては、経口剤あるいは注射剤を全身投与することが好ましいが、場合によって外用剤などによる局所投与も可能である。
【００１２】
本発明のビタミンＤ誘導体の投与量は、年齢、性別、症状等によりことなるが、通常１人１日あたり、０．０１から１０００μｇであり、０．１から１００μｇが好ましく、特に１から２０μｇが好ましい。投与回数は特に制限されず、たとえば上記の投与量を１日に１回から３回程度にわけて投与すればよい。
【００１３】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ誘導体を含有する薬剤は、特に強い副作用がなく、患者のコンプライアンスも良好で、クオリティー  オブ  ライフ（ＱＯＬ）の観点からみても、有効な腫瘍随伴症候群改善治療剤である。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本実施例では、本発明の薬剤として、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
【化１０】
0003824679.tif 000007
を有効成分として用いた。
【００１５】
実施例１
ヒト膵癌由来細胞株ＦＡ−６を移植し、悪液質および電解質異常状態を呈するヌードマウスに薬剤を経口的に投与した。
移植後２７日に群分けを行い（一群５匹）、２８日目より、薬剤（６．２５μｇ／ｋｇ体重）を週５回３週間連日経口投与した。実験動物の体重は、対照群では、溶媒投与翌日には、２１．８５±２．４２（ｇ）であったものが、溶媒投与後１５日目には、１８．９７±２．４５（ｇ）へと著しい減少が認められたが、薬剤を１３回投与した群の同時期の体重はそれぞれ２１．８５±１．７９（ｇ）、２１．４５＋１．３８（ｇ）であった。この結果より本薬剤は担癌マウスの体重減少を著明に抑制することが明かとなった。
また、この時対照群の全血中のイオン化カルシウムは投与前が１．９３ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５）であり、２週間で２．２２ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５）に上昇した。一方、薬剤投与群では投与前が１．９０ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５）であったのに対して１３回の投与で１．７２ｍｍｏｌ／ｌにまで低下した。
さらに、対照群が平均９９．５日で全例死亡したのに対して、薬剤投与群は平均１６６日と１．６７倍の延命効果を得た。
【００１６】
実施例２
ヒト膵癌由来細胞株ＦＡ−６を移植し、悪液質および電解質異常状態を呈するヌードマウスに薬剤を静脈内に投与した。
移植後２４日に群分け（一群５匹）を行い、同日より、薬剤（６．２５μｇ／ｋｇ体重）を週２あるいは３回静脈内投与した。
実験動物の体重に関しては、投与前が溶媒投与群、薬剤投与群がそれぞれ２０．４９（ｇ）（ｎ＝５）、２０．６２ｇ（ｎ＝５）であったのに対し、６回投与後の投与開始１８日目ではそれぞれ１７．６７（ｇ）（ｎ＝５）、２２．０１（ｇ）（ｎ＝５）であった。この結果より、本薬剤は担癌マウスの体重減少を著明に抑制することが明かとなった。
またこの時対照群の全血中のイオン化カルシウムは、投与前が２．０６ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５）であり、１７日間で２．５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５）に上昇した。一方、薬剤投与群では投与前が２．０４ｍｍｏｌ／ｌ（ｎ＝５）であったのに対して６回の投与で１．６５ｍｍｏｌ／ｌにまで低下した。
【００１７】
以上の結果より本発明の薬剤は、悪性腫瘍に伴う体液のホメオスタシスの破綻および悪液質などの腫瘍随付症候群を改善することによって延命効果をもたらすことが明かとなった。この事実は、本薬剤が腫瘍随伴症候群の改善治療剤として有用であることを示すものである。