(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
0003814881.tif 000004
（式中のＲ1は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基又は置換基を有してもよい炭素数７〜１５のシクロヘキシルアルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は水素を、＊は光学活性な炭素原子を表す。）
で示されるアミノ酸の製造において、下記一般式(II)
【化２】
0003814881.tif 000005
（式中のＲ2は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基又は置換基を有しても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、＊は上記した意味を表す。）
で示される芳香族アミノ酸を、ルテニウム触媒の存在下、塩基を含有する水溶液中で水素化反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
水素化反応を１当量以上の塩基を含有する水溶液中で行なうことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応液から触媒を取り除いた後、反応液を中和又は酸性とし、一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸をフリー体又はその塩として晶析する請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
一般式(I)及び一般式(II)における光学活性な炭素原子がＳ配置である請求項１ないし３記載の方法。
【請求項５】
一般式(I)及び一般式(II)における光学活性な炭素原子がＲ配置である請求項１ないし３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
医薬品の中間体、特にレニン阻害剤等の中間体として重要なシクロへキシル又は置換シクロヘキシル基を有する光学活性なアミノ酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロヘキシル基を有するアミノ酸は、WO 91/07430、EP 438311、EP 427939、特開平5-9162等に記載されているレニン阻害剤の構成成分であるが、天然には得られないアミノ酸であることから薬理面からの興味がもたれている化合物である。
【０００３】
シクロヘキシル基を有するアミノ酸の合成方法はそれ自体公知ではあったが、これまで知られている方法は、ラセミ体の合成であったり、また原料に光学活性体を使っているものの、得られたアミノ酸の光学純度が不明であったりで、本発明の最終目的化合物であるレニン阻害剤の構成成分である光学活性なアミノ酸の具体的な製造方法が提供されているとは言えなかった。さらに、工業的に利用困難な溶剤を使ったり、収率が低いなど、有用な方法とは言えなかった。
【０００４】
具体的に光学活性なシクロヘキシル基を有するアミノ酸の製造例として、Ｌ−フェニルアラニンを酢酸水溶液中、酸化白金触媒を用いて還元するシクロヘキシルアラニンの製造（J. Org. Chem., 1988, 53, 873、Tetrahedron, 1992, 48,307.等)、（Ｒ）−フェニルグリシンを炭素水溶液中、水酸化パラジウム触媒を用いて還元するシクロヘキシルグリシンの製造(Synth. Commun., 1978, 8, 345)がある。しかしながら前者では光学純度が不明瞭であったり、後者は収率が２４〜６６％と低く、またシクロヘキシル酢酸が副生物として２７〜６８％生成し、さらに、得られたシクロヘキシルグリシンの光学純度についても６６〜８４％ｅｅと決して十分な値ではなく、工業的に有用な方法とは言えなかった。
【０００５】
ところで、芳香族炭化水素の核還元はアルコール等を溶媒に用い、ロジウム、ルテニウム、白金等の触媒存在下で、水素加圧条件下で加熱し反応させるのが一般的である。しかしながら、置換基を持たない芳香族炭化水素はロジウム触媒を用い比較的容易に反応が進行するものの、芳香族環状に置換基をもつ化合物では環の共鳴の影響を受けて反応が困難であったり、置換基の水素化分解等の副反応を伴うこともあり、多くの場合反応条件の詳細な検討が必要とされている。（J. Org. Chem., 1958, 23, 276、Org. Syn., 1947,27, 21等)。
【０００６】
不斉炭素原子を有する置換基を持つ芳香族化合物の芳香環の還元例として、光学活性なマンデル酸をロジウム触媒存在下、還元を行った例があるが（J. Org. Chem., 1962, 27,2288）、ラセミ化をほぼ完全に抑えたとの記載があるものの、実際は９５％ｅｅの原料から９２％ｅｅの生成物結晶を得ており、数％のラセミ化は避けられない。マンデル酸におけるラセミ化は、先に示した（Ｒ）−フェニルグリシンと同様ベンジル位の置換基が反応に関与しベンジル位を中心に共役系を形成し、その結果としてラセミ化の発生とともに副反応が起こると考えられる。よって光学活性なフェニルグリシンを光学純度を維持したままの核還元は特に困難が伴うと考えられる。
【０００７】
一方、Ｌ−シクロヘキシルアラニン誘導体の分子上のケトンをラネーＮｉ触媒存在下、アルコール溶媒中で水素還元を行った例があるが(J. Org. Chem., 1988, 53, 873.)、穏和な条件にも拘わらずケトン部分の還元と同時に１５％程度のラセミ化が起こったこと記載されており、芳香環を有するアミノ酸の各部分の水素還元条件は場合によってラセミ化が避けられないと思われる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、シクロへキシル基又は置換シクロヘキシル基を有する光学活性なアミノ酸を、該当する芳香族アミノ酸の核還元反応により、収率良くかつラセミ化なしに誘導する工業的な製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく検討した結果、芳香族アミノ酸を、塩基を含有する水溶液中でルテニウム系触媒を用いて接触還元することにより収率良く、かつラセミ化を伴わず、シクロヘキシル基または置換シクロヘキシル基を有するアミノ酸を製造する方法を発明するに至った。
【００１０】
すなわち、下記一般式(I)
【００１１】
【化３】
0003814881.tif 000002
【００１２】
（式中のＲ1は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基又は置換基を有してもよい炭素数７〜１５のシクロヘキシルアルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は水素を、＊は光学活性な炭素原子を表す。）
【００１３】
で示されるアミノ酸の製造において、下記一般式(II)
【００１４】
【化４】
0003814881.tif 000003
【００１５】
（式中のＲ2は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基又は置換基を有しても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、＊は上記した意味を表す。）
【００１６】
で示される芳香族アミノ酸を、ルテニウム触媒の存在下、塩基を含有する水溶液中で水素化反応を行うことを特徴とする方法である。なお、反応を１当量以上の塩基を含有する水溶液中で行うと反応が効率的に進む。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる一般式(II)で示される芳香族アミノ酸は天然、非天然を問わない光学活性なアミノ酸一般である。
芳香族アミノ酸の例としては、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−チロシン、Ｄ−チロシンがあげられる。
【００１８】
反応はルテニウム触媒の存在下、当量もしくは過剰量の塩基を加えた水溶液中で水素圧をかけつつ撹拌することにより容易に進行する。
具体的な例としては、ルテニウム触媒として１〜１０％のルテニウム炭素触媒を原料のアミノ酸類に対して０．００１〜０．１当量用い、１〜１００気圧の水素圧を加える。
塩基の種類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアが挙げられ、１〜１０当量用いるが、望ましくは１〜２当量である。塩基の濃度としては例をあげると０．１〜２．０規定である。
反応温度は室温〜２５０℃、望ましくは４０〜１５０℃であり、反応時間は１時間から２４時間程度で完結する。
反応液はろ過し触媒を取り除いた後に、中和することにより、あるいは酸性にすることにより生成物をフリー体もしくは塩として晶析し、容易に目的物を単離精製することができる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。特に断らない限り温度は摂氏で示される。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン３００ＭＨｚスペクトロメーター上に記録した；化学シフト（δ）はｐｐｍで示される。  また、N-無保護アミノ酸の光学異性体の分析は島津光学分析ガスクロマトグラフィ−ＤＬＡＡ−１(カラム: Chirasil Val / ASA)システムによりＮ−トリフルオロアセチル及びイソプロピルエステル体に自動誘導体化、分析によるチャート上の面積％から決定した。
【００２０】
（実施例１）Ｌ−シクロヘキシルアラニン・塩酸塩の製造
Ｌ−フェニルアラニン２．０１０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１０５．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃で４時間３０分攪拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析したところ還元は定量的に進行していた。また、この時の光学純度は、光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、面積比は、Ｌ：Ｄ＝９９．５：０．５であった。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロヘキシルアラニンの水酸化ナトリウム溶液を得た。得られた濾液を液量が約１／３量になるまで減圧下濃縮後、残留物に６規定塩酸水溶液１１ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）及び水１２．８ｍｌを加えた。これを加熱攪拌下溶解後冷却晶析し、Ｌ−シクロヘキシルアラニン・塩酸塩１．６８１ｇ（９８．３ｗｔ％、７．９６ｍｍｏｌ）を得た。（収率６５．２％）
光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、面積比は、Ｌ：Ｄ＝９９．７：０．３であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．８８−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．８６（ｍ，７Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）
【００２１】
（参考例１）Ｌ−シクロヘキシルアラニンメチルエステル・塩酸塩の製造
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩１．５１０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１１３．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃で１４時間３０分、１００℃で２３時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析したところ還元は定量的に進行していた。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロヘキシルアラニンメチルエステルのメタノール溶液を得た。得られた濾液を減圧下濃縮後、残渣をメタノール−酢酸エチル系で加熱撹拌下溶解後冷却晶析し、Ｌ−シクロヘキシルアラニンメチルエステル・塩酸塩８９８．６ｍｇ（９８．１ｗｔ％、４．１ｍｍｏｌ）を得た。（収率５７．９％）
光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、面積比はＬ：Ｄ＝９９．７：０．３であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．８９−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．９４（ｍ，７Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【００２２】
（実施例２）（Ｓ）−シクロヘキシルグリシン・塩酸塩の製造
（Ｓ）−フェニルグリシン１．９６６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）及び、５％ルテニウム／活性炭触媒１０６．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌに溶解後、水素圧力３０ｋｇ／ｃｍ2、６０℃で５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣにより分析したところ還元は定量的に進行していた。また、この時の光学純度は、光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、面積比は、Ｓ：Ｒ＝９９．２：０．８であった。反応終了後、セライトを通して反応混合物を濾過する事で、ルテニウム／活性炭触媒を除去し、シクロヘキシルグリシンの水酸化ナトリウム溶液を得た。得られた濾液を液量が約１／３量になるまで減圧下濃縮後、残留物に６規定塩酸水溶液１１．２ｍｌ（６７．２ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌを加えた。これを加熱撹拌下溶解後冷却晶析し、（Ｓ）−シクロヘキシルグリシン・塩酸塩１．６７８ｇ（１００ｗｔ％、８．７ｍｍｏｌ）を得た。（収率６５．４％）
光学分析ガスクロマトグラフィ−による分析結果より、面積比は、Ｓ＝＞９９．９８（Ｒ＝＜０．０２）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．０５−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．６２−１．８１（ｍ，５Ｈ）、１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）