(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003836521.tif 000045
[式中、Ｒは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい複素環残基を、ｎは０または１を、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ１,Ｒ２のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【化２】
0003836521.tif 000046
ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すか、またはＬとＭとが互いに結合して両者で１個の結合手を形成していてもよい。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ−Ａ１）：
【化３】
0003836521.tif 000047
で表される請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項３】
ｎが１で、Ｒが炭素鎖を介して結合する複素環残基である請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項４】
炭素鎖が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項３記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項５】
複素環残基が酸素原子、硫黄原子、窒素原子の１個ないし３個を環構成原子として有する５または６員環である請求項３記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項６】
複素環残基が式
【化４】
0003836521.tif 000048
[式中、Ｂ１はＳ、ＯまたはＮＲ４(式中Ｒ４は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。)で示される基を、Ｂ２は窒素原子またはＣ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示す。)を示し、Ｒ３は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示すが、Ｒ３とＲ５が隣接する炭素原子にそれぞれ置換しているときはＲ３とＲ５が互いに結合して縮合環を形成していてもよい。]で表される芳香性５員環残基である請求項３記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項７】
複素環残基が式
【化５】
0003836521.tif 000049
[式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示す。]で示される基である請求項６記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項８】
複素環残基が式
【化６】
0003836521.tif 000050
[式中、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒ７,Ｒ８は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示すか、Ｒ７とＲ８が結合した縮合環を形成してもよい。]で示される基である請求項６記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項９】
Ｂ１がＮＲ４（式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。)であり、Ｂ２が窒素原子である請求項６記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１０】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１１】
ＬおよびＭがそれぞれ水素原子である請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素原子である請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１３】
ｎが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子である請求項２記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１４】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１３記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１５】
ｎが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１がハロゲン原子で、Ｒ２が水素原子である請求項２記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１６】
ｎが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１が置換されていてもよいヒドロキシル基で、Ｒ２が水素原子である請求項２記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１７】
ｎがＯ、Ｒがエチレンまたはビニレンを介して結合する複素環残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ水素原子である請求項２記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１８】
５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項１９】
５−[３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項２０】
５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項２１】
５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項２２】
５−[３−[４−(５−メチル−２−ナフチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩。
【請求項２３】
一般式（Ｉ）：
【化７】
0003836521.tif 000051
[式中、Ｒは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい複素環残基を、ｎは０または１を、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ１,Ｒ２のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【化８】
0003836521.tif 000052
ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すか、またはＬとＭとが互いに結合して両者で１個の結合手を形成していてもよい。]で表わされる２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項２４】
インスリン感受性増強剤である請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
糖尿病治療剤である請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
高脂血症治療剤である請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
0003836521.tif 000053
[式中、Ｒは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい複素環残基を、ｎは０または１を、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ１,Ｒ２のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよいものとする。
【化１０】
0003836521.tif 000054
]で表されるイミノチアゾリジノン化合物を加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ−Ｂ２）：
【化１１】
0003836521.tif 000055
[式中、各記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法。
【請求項２８】
一般式（Ｉ−Ｂ１）：
【化１２】
0003836521.tif 000056
[式中、Ｒは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい複素環残基を、ｎは０または１を、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ１,Ｒ２のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【化１３】
0003836521.tif 000057
]で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（Ｉ−Ｂ２a）：
【化１４】
0003836521.tif 000058
[式中、Ｒ'は飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい複素環残基を、Ｙ１は炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、Ｒ１,Ｒ２のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹ１の一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【化１５】
0003836521.tif 000059
その他の記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法。
【請求項２９】
一般式（Ｖ）：
【化１６】
0003836521.tif 000060
[式中、Ｙは炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ１,Ｒ２のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかまたはＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成していてもよい。
【化１７】
0003836521.tif 000061
]で表される化合物と一般式（ＶＩ）：
Ｒ"−ＣＨ２−Ｑ              （ＶＩ）
[式中、Ｒ"は複素環残基を、Ｑは脱離基を示す。]で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ−Ｄ１）：
【化１８】
0003836521.tif 000062
[式中、各記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血糖および血中脂質低下作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬の分野において用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすため現在ほとんど用いられておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。また、このような欠点のない血糖および脂質低下作用を有するチアゾリジンジオン誘導体が知られている。
たとえば、５位に置換基を有する２,４−チアゾリジンジオン誘導体としては、特開昭６１−８５３７２、特開平１−２７２５７３、特開平１−２７２５７４、特開平３−２１７３、特開平４−６６５７９、特開平４−６９３８３、特開平６−１５７５２２などに５位に置換芳香環等で置換されたベンジルあるいはアリール(aryl)メチル基を有する２,４−チアゾリジンジオン誘導体が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、２,４−チアゾリジンジオン誘導体について種々検討を加えた結果、２,４−チアゾリジンジオン誘導体の５位置換基として、たとえば２−(置換フェニルまたは置換ピリジル)エチル基、３−(置換フェニルまたは置換ピリジル)プロピル基、４−(置換フェニルまたは置換ピリジル)ブチル基、５−(置換フェニルまたは置換ピリジル)ペンチル基など、末端に置換フェニルまたは置換ピリジルを有する２価の直鎖状または分枝状の炭素鎖(分枝状炭素鎖の場合はその一部と置換フェニル基上の置換基とが結合して環を形成していてもよい)を有する新規誘導体が血糖および血中脂質低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は
（１）一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１９】
0003836521.tif 000002
【０００６】
[式中、Ｒは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、nは０または１を、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは２価の炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ1およびＲ2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ1,Ｒ2のいずれかとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【０００７】
【化２０】
0003836521.tif 000003
【０００８】
ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すか、またはＬとＭとが互いに結合して両者で１個の結合手を形成していてもよい。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２）一般式（Ｉ−Ａ１）：
【０００９】
【化２１】
0003836521.tif 000004
【００１０】
で表される前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、（３）nが１で、Ｒが炭素鎖を介して結合する複素環残基である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（４）炭素鎖が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−である前記（３）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（５）複素環残基が酸素原子、硫黄原子、窒素原子の１個ないし３個を環構成原子として有する５または６員環である前記（３）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（６）複素環残基が式
【００１１】
【化２２】
0003836521.tif 000005
【００１２】
[式中、Ｂ1はＳ,ＯまたはＮＲ4(式中Ｒ4は水素原子,低級アルキル基またはアラルキル基を示す。)で示される基を、Ｂ2は窒素原子またはＣ−Ｒ5(Ｒ5は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示す。)を示し、Ｒ3は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示すが、Ｒ3とＲ5が隣接する炭素原子にそれぞれ置換しているときはＲ3とＲ5が互いに結合して縮合環を形成していてもよい。]で表される芳香性５員環残基である前記（３）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（７）複素環残基が式
【００１３】
【化２３】
0003836521.tif 000006
【００１４】
[式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示す。]で示される基である前記（６）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（８）複素環残基が式
【００１５】
【化２４】
0003836521.tif 000007
【００１６】
[式中、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒ7,Ｒ8は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示すか、Ｒ7とＲ8が結合した縮合環を形成してもよい。]で示される基である前記（６）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（９）Ｂ1がＮＲ4(式中、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。)であり、Ｂ2が窒素原子である前記（６）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１０）Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１１）Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１２）ＬおよびＭがそれぞれ水素原子である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１３）Ｒ1およびＲ2のそれぞれが水素原子である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１４）nが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基を、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１５）Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−である前記（１４）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１６）nが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基を、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ1がハロゲン原子で、Ｒ2が水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１７）nが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基を、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ1が置換されていてもよいヒドロキシル基で、Ｒ2が水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１８）nがＯ、Ｒがエチレンまたはビニレンを介して結合する複素環残基、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ1、Ｒ2がそれぞれ水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１９）５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２０）５−[３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２１）５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２２）５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２３）５−[３−[４−(５−メチル−２−ナフチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２４）前記（Ｉ）記載の一般式（Ｉ）で表わされる２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を含有してなる医薬組成物、
（２５）インスリン感受性増強剤である前記（２４）記載の医薬組成物、
（２６）糖尿病治療剤である前記（２４）記載の医薬組成物、
（２７）高脂血症治療剤である前記（２４）記載の医薬組成物、
（２８）一般式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化２５】
0003836521.tif 000008
【００１８】
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるイミノチアゾリジノン化合物を加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ−Ｂ２）：
【００１９】
【化２６】
0003836521.tif 000009
【００２０】
[式中、各記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法、
（２９）一般式（Ｉ−Ｂ１）：
【００２１】
【化２７】
0003836521.tif 000010
【００２２】
[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（Ｉ−Ｂ２a）：
【００２３】
【化２８】
0003836521.tif 000011
【００２４】
[式中、Ｒ'は飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｙ1は２価の飽和炭化水素残基を示し、Ｒ1,Ｒ2のいずれかとＹ1の一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【００２５】
【化２９】
0003836521.tif 000012
【００２６】
その他の記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法、
（３０）一般式（Ｖ）：
【００２７】
【化３０】
0003836521.tif 000013
【００２８】
[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物と一般式（ＶＩ）：
Ｒ"−ＣＨ2−Ｑ              （ＶＩ）
[式中、Ｒ"は複素環残基を、Ｑは脱離基を示す。]で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ−Ｄ１）：
【００２９】
【化３１】
0003836521.tif 000014
【００３０】
[式中、各記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法を提供する。
【００３１】
上記一般式(Ｉ)で表される化合物は次の式で表わされる化合物を含む。
【００３２】
【化３２】
0003836521.tif 000015
【００３３】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物の薬効の強さおよび毒性などを考慮すると一般式(Ｉ−Ａ１),(Ｉ−Ａ２)および(Ｉ−Ａ３)で表わされる化合物の中でも(Ｉ−Ａ１)および(Ｉ−Ａ２)である化合物が好ましく、(Ｉ−Ａ１)で表される化合物が特に好ましい。
上記一般式(Ｉ)中、ＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成する場合、一般式(Ｉ)は一般式（Ｉ−Ｂ１）：
【００３４】
【化３３】
0003836521.tif 000016
【００３５】
[式中、各記号は前記と同意義である。]を意味し、またＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式(Ｉ)は一般式（Ｉ−Ｂ２）：
【００３６】
【化３４】
0003836521.tif 000017
【００３７】
[式中、各記号は前記と同意義である。]を意味する。
前記一般式(Ｉ−Ｂ１)で表わされる化合物には２,４−チアゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、(Ｅ)体および(Ｚ)体が存在する。
前記一般式（Ｉ−Ｂ２）で表される化合物には２,４−チアゾリジンジオン環の５位不斉炭素による（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学活性体が存在する。前記一般式（Ｉ−Ｂ２）で表される化合物は、これら（Ｒ）体および（Ｓ）体の光学異性体、およびラセミ体を含む。
【００３８】
一般式(Ｉ−Ｂ１)および(Ｉ−Ｂ２)で表される化合物の中でも一般式(Ｉ−Ｂ２)で表わされる化合物が好ましい。
上記一般式(Ｉ)において、Ｒ1,Ｒ2のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ1がＹの一部と結合したとして、その具体例としてはたとえば次の一般式で表される化合物が挙げられる。
【００３９】
【化３５】
0003836521.tif 000018
【００４０】
[式中、Ｙ'は２価の炭化水素残基を示し、その他の記号は前記と同意義である。]上記化合物(Ｉ−Ｃ１)〜(Ｉ−Ｃ４)の中でも(Ｉ−Ｃ２)および(Ｉ−Ｃ４)で表される化合物が好ましい。
【００４１】
前記一般式(Ｉ)中、Ｒで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基は、複素環残基が直接−(Ｏ)n−に結合しているものでもよく、複素環残基が炭素鎖を介して−(Ｏ)n−に結合しているものでもよいが、炭素鎖を介して結合しているものが好ましい。炭素鎖としては、炭素数１〜８のものが好ましく、直鎖状であっても分枝状であってもよく、また飽和であっても不飽和であってもよい。炭素鎖の具体例としては、後記Ｙで表される２価の炭化水素残基と同様のものが挙げられる。炭素鎖は、好ましくは、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
複素環残基としては、１)  ５または６員環または縮合環が好ましく、２)  環を構成する原子として少なくとも１個の窒素原子を有する複素環残基(含窒素複素環残基)であり、かつ３)  環は不飽和結合を有する芳香環であるものが好ましく、４)  環構成原子として２個以上の窒素原子を有していてもよく、また窒素の他酸素原子、イオウ原子などの異項原子を有していてもよく、５)  環上の任意の位置に置換基を有していても良い。該複素環残基の具体例としては、例えばピロリル(例、２−ピロリル)、ピラゾリル(例、３−ピラゾリル)、イミダゾリル(例、２−イミダゾリル,４−イミダゾリル)、トリアゾリル(例、１,２,３−トリアゾール−４−イル,１,２,４−トリアゾール−３−イル)、テトラゾリル、オキサゾリル(例、２−オキサゾリル,４−オキサゾリル)、チアゾリル(例、２−チアゾリル,４−チアゾリル)などが挙げられる。
これらの複素環残基は、環の任意の位置に１個以上の置換基を有していてもよく、該置換基としては炭化水素残基、複素環基またはアミノ基があげられ、これらはさらに置換基を有していてもよい。
【００４２】
Ｒにおける複素環残基の置換基としての炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられる。該脂肪族炭化水素残基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）、好ましくは炭素数１〜４のもの、およびたとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルケニル基、アルキニル基）、好ましくは炭素数２〜４のものがあげられる。該脂環族炭化水素残基としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルキル基）、好ましくは炭素数５または６のもの、および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルケニル基）、好ましくは炭素数５または６のものがあげられる。脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基）のうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどがあげられる。上記芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルがあげられる。芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル(α−ナフチル、β−ナフチル)などが挙げられる。
【００４３】
Ｒにおける複素環残基の置換基としての複素環基は、環を構成する原子として炭素以外にＮ,Ｏ,Ｓから選ばれた１〜３個を含む５または６員環であって炭素を介して結合する基であり、その具体例としてはたとえばチエニル(例、２−チエニル、３−チエニル)、フリル(例、２−フリル、３−フリル)、ピリジル(例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル)、チアゾリル(例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル)、オキサゾリル(例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル)、イミダゾリル(例、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル)、ピリミジニル(例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニルなど)の不飽和のもの、ピペリジニル(例、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル)、ピロリジニル(例、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル)、モルホリニル(例、２−モルホリニル、３−モルホリニル)、テトラヒドロフリル(例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル)などの飽和のものがあげられる。
【００４４】
Ｒにおける複素環残基の置換基としてのアミノ基は置換されていてもよく、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。
かかるＮ−モノ置換アミノ基とは、置換基１個を有するアミノ基を意味し、該置換基の例としては、例えば低級アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,ブチル,i−ブチル,t−ブチルなど炭素数１〜４のもの)、シクロアルキル基(例、シクロペンチル,シクロヘキシルなど炭素数３〜７のもの)、アリール基(例、フェニル,ナフチルなど)、芳香族複素環基(例、ピリジル,チエニル,フリル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、ピペリジニル,ピロリジニル,モルホリニルなど)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネチルなど)、アシル基(例、アチセル,プロピオニルなど)、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、Ｎ−メチルカルバモイル,Ｎ−エチルカルバモイル,Ｎ−プロピルカルバモイルなど)、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル,Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど)、低級アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニルなど炭素数２〜５のもの)、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基(例、メトキシ,エトキシ,プロポキシ,ブトキシなど炭素数１〜４のもの)、アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ,フェネチルオキシ,ナフチルメチルオキシなど)などが挙げられる。
【００４５】
かかるＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基とは、置換基２個を有するアミノ基を意味し、該置換基の一方の例としては、上記「Ｎ−モノ置換アミノ基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。また２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な環状アミノ基の例としては、例えば１−アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよび４位に低級アルキル基(例、メチル,エチル,プロピルなど炭素数１〜４のもの)、アラルキル基(例、ベンジル,フェネチル,ナフチルメチルなど)、アリール基(例、フェニル,４−メチルフェニル,ナフチルなど)などを有するピペラジノなどが挙げられる。
【００４６】
上記Ｒで表わされる炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基上の置換基としての炭化水素残基、複素環基は、その任意の位置に置換基を有していてもよい。該炭化水素残基が脂環族基を含む場合または該複素環基が飽和のものである場合、その環上(Ｎ原子を含む)には炭素数１〜３の低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)を１〜３個有していてもよい。また該炭化水素残基が芳香族炭化水素残基を含む場合または複素環基が不飽和のものである場合、その環上には同一または異なって１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基としてはたとえばハロゲン(フッ素、塩素、ヨウ素)、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のもの)、低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの)、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど炭素数２〜４のもの)、低級アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの)、低級アルキルアミノ基(メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど炭素数１〜４のもの)などが挙げられる。
【００４７】
Ｒで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基がその置換基として２個以上の炭化水素残基を有し、かつこれらの炭化水素残基が互いに複素環上の隣接する位置に置換しているとき、これらは互いに結合して縮合環を形成していてもよい。この場合、該２個の炭化水素残基が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽和の２価の鎖状炭化水素残基を形成していることを意味する。該鎖状炭化水素残基の具体例としては、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−,−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などが挙げられる。
Ｒで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基における複素環残基の中でも一般式
【００４８】
【化３６】
0003836521.tif 000019
【００４９】
{式中、Ｂ1はイオウ原子、酸素原子またはＮＲ4[ただしＲ4は水素原子、低級アルキル基(例、メチル,エチルなどの炭素数１〜３のもの)またはアラルキル基(例、ベンジル、フェネチルなど)を示す。]で示される基を、Ｂ2は窒素原子またはＣ−Ｒ5(Ｒ5は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基を示す。)を示す。Ｒ3は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基を示すが、Ｒ3とＲ5が隣接する炭素原子にそれぞれ結合しているとき、Ｒ3とＲ5は互いに結合して縮合環を形成していてもよい。}で表されるものが好ましい。Ｒ3,Ｒ5で示される炭化水素残基、複素環基およびこれらの基の置換基はＲで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基の置換基として上述した炭化水素残基、複素環基およびそれらの基の置換基と同様である。
この複素環残基は環上の可能な原子を介して結合するが、窒素原子に隣接する炭素原子を介して結合する基であるのが望ましい。たとえばＢ1がＮＲ4でＢ2がＣ−Ｒ5である場合はＢ2を介して結合する基も好ましい例である。
上記式で示される複素環基の中でも特に一般式
【００５０】
【化３７】
0003836521.tif 000020
【００５１】
[式中、Ｒ5は前記と同意義であり、Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基あるいは複素環基を示し、Ｒ7とＲ8が結合して縮合環を形成していてもよい。Ｂは、酸素原子またはイオウ原子を示す。]で示されるチアゾリルまたはオキサゾリルが好ましい。
Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8で表される炭化水素残基,複素環基およびそれらの置換基はＲで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基の置換基として上述した炭化水素残基,複素環残基およびそれらの置換基と同様である。このＲ7,Ｒ8は縮合環を形成していてもよく、この場合も複素環残基がその置換基として２個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に有するときに形成する縮合環として述べたものと同様である。
【００５２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、前記した複素環残基における炭化水素残基と同様のものが挙げられる。また、置換基としては前記した炭化水素残基または複素環残基における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒは好ましくは炭素鎖を介して結合していてもよい複素環基である。
Ｘをその構成原子とする環は、ＸがＣＨのときベンゼン環を、またＸがＮのときピリジン環を示す。ＸはＣＨが好ましい。
nは０または１を示し、nが０のときはＲが直接ベンゼン環またはピリジン環と結合していることを意味し、nが１のときは１個の酸素原子を介して結合していることを意味する。nは１であるのが好ましい。
前記一般式(Ｉ)中、Ｒ1,Ｒ2で表わされるハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、Ｒで表される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環基における置換基として記載したものが挙げられる。
【００５３】
Ｙで示される２価の炭化水素残基は脂肪族、芳香族のいずれでもよいが、脂肪族のものが好ましい。２価の炭化水素残基としては直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよいが、炭素数１〜７のものが好ましい。その具体例としては、たとえば−ＣＨ2−,−ＣＨ(ＣＨ3)−,−(ＣＨ2)2−,−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−,−(ＣＨ2)3−,−(ＣＨ2)4−,−(ＣＨ2)5−,−(ＣＨ2)6−,−(ＣＨ2)7−の飽和のもの、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−,−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−,−Ｃ(Ｃ2Ｈ5)＝ＣＨ−,−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−,−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数１〜４の飽和のものがより好ましく、−ＣＨ2ＣＨ2−が最も好ましい。なお、前記式(Ｉ−Ｃ５)においてＹ'はＹの定義のうち炭素数１〜５のものをいう。
Ｙで示される２価の芳香族炭化水素残基としてはたとえばフェニレン、ナフチレンなどがあげられるが、フェニレンが好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては以下の化合物が挙げられる。
５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例９）、
５−[３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例１０）、
５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例１４）、
５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例１８）、および
５−[３−[４−(５−メチル−２−ナフチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例２２）。
【００５５】
本発明の化合物(Ｉ)の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機塩との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００５６】
本発明の化合物(Ｉ)（すなわち式（Ｉ）で表される化合物；以下、他の式で表される化合物についても同様に略称することがある）またはその薬理学的に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル等）に対して糖尿病治療剤、血圧降下剤として用いることができる。
本発明化合物(Ｉ)は低毒性で、例えば、実施例１４の化合物を１日当たり１５mg／kgの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人（体重約５０kg）に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg／kgであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の化合物(Ｉ)は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【００５７】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
以下に本発明の化合物(Ｉ)の製造法について述べる。
【００５８】
Ａ法
【化３８】
0003836521.tif 000021
【００５９】
[式中、各記号は前記と同意義である]
化合物(Ｉ−Ｂ１)は、化合物(ＩＩ)と２,４−チアゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。２,４−チアゾリジンジオンの使用量は、化合物(ＩＩ)に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。塩基の使用量は、化合物(ＩＩ)に対して０.０１〜５モル当量、好ましくは０.０５〜２モル当量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で０.５〜３０時間かけて行われる。
本法により製造される化合物(Ｉ−Ｂ１)は、公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ、また、２,４−チアゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、(Ｅ)体および(Ｚ)体の混合物として得られることもある。
【００６０】
Ｂ法
【化３９】
0003836521.tif 000022
【００６１】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物(Ｉ−Ｂ２)は化合物(ＩＩＩ)を加水分解することにより製造される。化合物(ＩＩＩ)の加水分解は、通常適当な溶媒中、水および鉱酸の存在下に行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。鉱酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられ、その使用量は化合物(ＩＩＩ)に対して０.１〜２０モル当量、好ましくは０.２〜１０モル当量である。水の添加量は化合物(ＩＩＩ)に対して通常大過剰である。反応温度は通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃、反応時間は０.５〜５０時間である。
このようにして得られる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ−Ｂ２)は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６２】
Ｃ法
【化４０】
0003836521.tif 000023
【００６３】
[式中、Ｒ'は飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｙ1は２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、Ｒ1,Ｒ2のいずれかと結合して環を形成していてもよい。
【化４１】
0003836521.tif 000024
他の記号は前記と同意義である。]
【００６４】
Ｙ1で示される炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＹで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものである。
Ｒ'で示される置換されていてもよい炭化水素残基は、Ｒで示される炭化水素残基のうち炭素鎖が飽和のものである。
Ｒ'で示される飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基はＲで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基のうち炭素鎖が飽和のものである。
化合物(Ｉ−Ｂ１)を還元反応に付すことにより化合物(Ｉ−Ｂ２a)を製造することができる。本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０.５〜５０時間である。このようにして得られる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ−Ｂ２a)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６５】
Ｄ法
【化４２】
0003836521.tif 000025
【００６６】
[式中、Ｄは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義である。]
Ｄで表される低級アルコキシ基としてはたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基としてはたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のものが、低級アシルオキシとしてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げられる。２つのＤが互いに結合してエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成していてもよい。すなわち、式(ＩＶ)の−ＣＨ(Ｄ)2は保護されたアルデヒド基を意味する。
化合物(ＩＶ)と２,４−チアゾリジンジオンとを縮合して化合物(Ｉ−Ｂ１)を製造する。本縮合反応は、Ａ法における化合物(ＩＩ)と２,４−チアゾリジンジオンの反応と同様にして行なわれる。
【００６７】
Ｅ法
【化４３】
0003836521.tif 000026
【００６８】
[式中、Ｑは脱離基を、他の記号は前記と同意義である。]
Ｑで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子(塩素、臭素、ヨウ素)、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)とを縮合して化合物(Ｉ−Ｄ１)を製造する。この反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドなどがあげられる。これら塩基の使用量は化合物(Ｖ)に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３０時間である。
このようにして得られる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ−Ｄ１)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ａ法の原料(ＩＩ)は、たとえばＦ法によって製造される。
【００６９】
Ｆ法
【化４４】
0003836521.tif 000027
【００７０】
[式中、Ｒ9およびＲ10は同一または異なって低級アルキル基を、Ｒ11は水素原子または低級アルキル基を、qは０、１または２を表し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11で表される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる。この方法では、まずカルボニル誘導体(ＶＩＩ)をホスホノ酢酸誘導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体(ＶＩＩＩ)と反応させて不飽和エステル誘導体(ＩＸ)を製造する。(ＶＩＩ)と(ＶＩＩＩ)の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物(ＶＩＩＩ)に対し、１〜５モル当量程度が好ましい。化合物(ＶＩＩＩ)の使用量は、化合物(ＶＩＩ)に対し１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３０時間である。
【００７１】
ついで化合物(ＩＸ)を還元反応に付し、アルコール誘導体(Ｘ)を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(ＩＸ)を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００７２】
ついで化合物(Ｘ)を酸化反応に付し、不飽和カルボニル誘導体(ＩＩ−１)を製造する。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(Ｘ)を酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
ついで化合物(ＩＩ−１)を還元反応に付し、化合物(ＩＩ−２)を製造する。本還元反応はＣ法と同様に行なわれる。
【００７３】
このようにして得られるアルデヒド誘導体(ＩＩ−１),(ＩＩ−２)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｆ法の原料化合物(ＶＩＩ)は、例えばケミカル  アンド  ファーマシューチカル  ビュレチン(Ｃhemical  ＆  Ｐharmaceutical  Ｂulletin)、３９巻、１４４０頁(１９９０年)、特開平４−２２５９７８、特開昭６１−８５３７２、特開昭６１−２７１２８７、特開昭６３−１３９１８２、特開平３−１７０４７８、ＷＯ９１１９４９６−Ａ１、ＥＰ−４２８３１２−Ａ、特開平１−２９９２８９、特開昭６３−２３０６８９等に記載の方法に従って合成できる。
アルデヒド誘導体(ＶＩＩ−１)の一部は、たとえばＧ法によっても合成できる。
【００７４】
Ｇ法
【化４５】
0003836521.tif 000028
【００７５】
[式中、Ｑ'はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｑ'で表されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本法では化合物(ＸＩ)をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、t.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて化合物(ＶＩＩ−１)を製造する。
Ｇ法の原料(ＸＩ)は、たとえばＨ法によって製造できる。
【００７６】
Ｈ法
【化４６】
0003836521.tif 000029
【００７７】
[式中、Ｗはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｗで表されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本法ではホスホニウム塩(ＸＩＩ)とアルデヒド誘導体(ＸＩＩＩ)を縮合して化合物(ＸＩ−１)を製造する。本縮合反応はＧ法における化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＶＩＩＩ)の反応と同様にして行われる。
Ｆ法における中間体(ＩＸ)の一部は、たとえばＩ法によっても製造される。
【００７８】
Ｉ法
【化４７】
0003836521.tif 000030
【００７９】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
本反応は、適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ土類金属炭酸塩(たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)、アルカリ金属酢酸塩(たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等)などの無機塩基、トリアルキルアミン(たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]ノン−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物(ＸＶ)に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。
【００８０】
Ｉ法の原料化合物(ＸＩＶ)の合成法は、例えばケミカル  アンド  ファーマシューチカル  ビュレチン(Ｃhemical  ＆  Ｐharmaceutical  Ｂulletin)、３０巻、３５６３頁(１９８２年);ケミカル  アンド  ファーマシューチカル  ビュレチン(Ｃhemical  ＆  Ｐharmaceutical  Ｂulletin)、３０巻、３５８０頁(１９８２年);ケミカル  アンド  ファーマシューチカル  ビュレチン(Ｃhemical  ＆  Ｐharmaceutical  Ｂulletin)、３２巻、２２６７頁(１９８４年);アルツナイミッテル−フォルシュング／ドラッグ  リサーチ(Ａrzneimittel−Ｆorschung／Ｄrug  Ｒesearch)、４０巻、３７頁(１１９０年);ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(Ｊournal  of  Ｍedicinal  Ｃhemistry)、３５巻、２６１７頁(１９９２年)、特開昭６１−２６７５８０、特開昭６１−２８６３７６、特開昭６１−８５３７２、特公平２−３１０７９、特開昭６２−５９８１等に記載されている。
Ｂ法に用いられる化合物(ＩＩＩ)は、たとえばＪ法によって製造される。
【００８１】
Ｊ法
【化４８】
0003836521.tif 000031
【００８２】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物(ＸＶ)にチオ尿素を反応させることにより、化合物(ＩＩＩ)を製造する。本反応は、通常アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール等)、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホランなどの溶媒中で行われる。反応温度は通常２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃である。チオ尿素の使用量は化合物(ＸＶ)に対して１〜２モル当量である。本反応においては反応の進行に伴いハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行ってもよい。脱酸剤は化合物(ＸＶ)に対し通常１〜１.５モル当量用いられる。このような反応により化合物(ＩＩＩ)が生成し、所望によりこれを単離することもできるが、化合物(ＩＩＩ)は単離することなく直ちに本発明の酸加水分解工程に導いてもよい。
Ｄ法の原料(ＩＶ)およびＡ法の原料(ＩＩ)は、たとえばＫ法によっても製造される。
【００８３】
Ｋ法
【化４９】
0003836521.tif 000032
【００８４】
[式中、mは１〜６の整数を表し、他の記号は前記と同意義である。]
本法では、まず化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＸＶＩ)とを縮合して化合物(ＩＶ−１)を製造する。本縮合反応は、Ｆ法における化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＶＩＩＩ)の反応と同様にして行われる。ついで化合物(ＩＶ−１)を還元反応に付し、化合物(ＩＶ−２)とする。本還元反応は、Ｃ法における化合物(Ｉ−Ｂ１)の接触還元反応と同様にして行われる。化合物(ＩＶ−２)は、さらに含水溶媒中、酸で処理することにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体(ＩＩ−３)に導くことができる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、酢酸等と水との混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸の他、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
Ｊ法の原料(ＸＶ)は、たとえばＬ法によって製造される。
【００８５】
Ｌ法
【化５０】
0003836521.tif 000033
【００８６】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物(ＸＶＩ)にハロゲン化剤を反応させて化合物(ＸＶ)を製造する。かかるハロゲン化剤としては、塩酸、塩化チオニル、三臭化リンなどが好んで用いられる。この場合Ｑ'が塩素または臭素で示される化合物(ＸＶ)が生成する。本反応は適宜の不活性溶媒(たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン等)中、あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として−１０〜８０℃で行われる。ハロゲン化剤の使用量は化合物(ＸＶＩ)に対して１〜２０モル当量である。以上のようにして生成したＱ'が塩素または臭素である化合物(ＸＶ)にヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを１〜１.５モル当量反応させればＱ'がヨウ素である化合物(ＸＶ)を製造することもできる。この場合反応はアセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール等の溶媒中、２０〜８０℃の反応温度で行うことができる。
Ｌ法の原料(ＸＶＩ)は、たとえばＭ法によって製造される。
【００８７】
Ｍ法
【化５１】
0003836521.tif 000034
【００８８】
[式中、Ｙ2は結合手または炭素数１〜６の２価の脂肪族炭化水素残基を、Ｙ3は結合手または炭素数１〜６の２価の飽和脂肪族炭化水素残基を表し、その他の記号は前記と同意義である。]
Ｙ2で示される炭素数１〜６の２価の脂肪族炭化水素残基は、Ｙで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素数１〜６のものをいう。Ｙ3で示される２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＹ2で示されるもののうち飽和のものをいう。
【００８９】
本法では、化合物(ＩＩ−４)とピルビン酸を縮合して化合物(ＸＶＩＩ)を製造する。化合物(ＩＩ−４)とピルビン酸の縮合反応は、Ａ法における化合物(ＩＩ)と２,４−チアゾリジンジオンの反応と同様の塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化合物(ＸＶＩＩ)をエステル化反応に付し、化合物(ＸＶＩＩＩ)を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ、例えば化合物(ＸＶＩＩ)とアルコール(Ｒ10ＯＨ)を酸の存在下に直接反応させてエステル化する方法あるいは化合物(ＸＶＩＩ)の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例、炭酸ジメチルとの無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチルとの無水物など)などをアルコール(Ｒ10ＯＨ)と適宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物(ＸＶＩＩＩ)を接触還元反応に付し、化合物(ＸＩＸ)を製造する。本接触還元反応はＣ法と同様に行われる。ついで化合物(ＸＩＸ)を還元反応に付し、化合物(ＸＶＩ−１)を製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(ＸＩＸ)を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物(水素化トリフェニルスズ等)、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)を用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００９０】
【発明の効果】
本発明にかかる化合物(Ｉ)またはその塩は、以下の実験例で例証するとおり、優れた血糖および血中脂質低下作用を有する。
実験例
マウスにおける血糖および脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料(ＣＥ−２、日本クレア)に０.００５％混合し、ＫＫＡy−マウス(９〜１４週令)に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−ＧＬＵ(Ａ)キット(ヤトロン社)およびイアトロ−ＭＡ７０１ＴＧキット(ヤトロン社)を用いて定量した。それぞれの薬物投与群の値は、薬物非投与群に対する低下率(％)で表し、表１に示した。
【００９１】
【表１】
0003836521.tif 000035
【００９２】
このように本発明にかかる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ)は優れた血糖および脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など医薬品として有用である。
【００９３】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒド(２.４g)、２,４−チアゾリジンジオン(１.８g)、ピペリジン(０.１９２g)およびエタノール(５０ml)の混合物を還流下に５時間加熱した。冷後、析出した５−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデリン]−２,４−チアゾリジンジオンの結晶(１.３g、４２％)をろ取した。酢酸エチル−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点２２６〜２２７℃。
元素分析値: Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値: Ｃ,６６.０１; Ｈ,４.３４; Ｎ,６.６９
実測値: Ｃ,６５.９１; Ｈ,４.２６; Ｎ,６.６４
実施例２〜４
実施例１と同様にして、表２の化合物を得た。
【００９４】
【表２】
0003836521.tif 000036
【００９５】
実施例５
実施例１と同様にして、(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して(Ｅ)−５−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３３％。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再結晶した。黄色針状晶。融点３００℃以上。
実施例６
実施例１と同様にして、(Ｅ)−３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]アクロレインと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]プロペニリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７３％。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点２６７〜２６８℃。
【００９６】
実施例７
５−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオン(０.９０g)、パラジウム−炭素(５％、２.０g)およびクロロホルム(２００ml)−メタノール(５０ml)の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して５−[３−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.５８g、６４％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
元素分析値: Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値: Ｃ,６５.３８; Ｈ,５.２５; Ｎ,６.６３
実測値: Ｃ,６５.４９; Ｈ,５.２６; Ｎ,６.７４
実施例８〜１０
実施例７と同様にして表３の化合物を得た。
【００９７】
【表３】
0003836521.tif 000037
【００９８】
実施例１１
実施例７と同様にして、(Ｅ)−５−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エチル]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率２２％。エーテル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９９〜１００℃。
実施例１２
実施例７と同様にして、５−[３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]プロペニリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５０％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点２０８〜２０９℃。
【００９９】
実施例１３
２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルテヒド(２.００g)、２,４−チアゾリジンジオン(１.１０g)、ピペリジン(０.２６７g)および酢酸(１５ml)の混合物を還流下に２.５時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、飽和重曹水を加えて析出した５−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデリン]−２,４−チアゾリジンジオンの結晶(１.６４g)をろ取し、エーテルで洗浄した。この結晶をテトラヒドロフラン(１５０ml)に溶解し、５％パラジウム−炭素(１.６４g)を加え、室温で３.４kgf／cm2の水素圧で接触還元に付した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮して得られる結晶をジクロロメタン−メタノールから再結晶して５−[３−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.７４２g、３４％)を得た。白色結晶。融点１７３〜１７４℃。
【０１００】
実施例１４
実施例１３と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテナールと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率６％。イソプロピルエーテルから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点６４〜６５℃。
実施例１５
２−クロロ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(０.２０g)、チオ尿素(０.１４５g)、酢酸ナトリウム(０.１１５g)およびエタノール(１５ml)の混合物を還流下に３０時間加熱した。６規定塩酸(１５ml)を加え、さらに１５時間還流下に加熱した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム(２:９８、v／v)で溶出する部分から５−[２−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.１１g、５６％)を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１５１〜１５２℃。
【０１０１】
実施例１６
実施例１５と同様にして、２−クロロ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酪酸エチルから５−[２−(４−イソプロポキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率１００％。
ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl3): １.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、２.０５〜２.９(４Ｈ,m)、４.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.５＆４Ｈz)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８３(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０８(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、８.２９(１Ｈ,br s)。
実施例１７
５−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.３０g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)溶液に、油性水素化ナトリウム(６０％、０.１０g)を加え室温で１５分間かきまぜた。次いで、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(０.２９g)を加え、９０〜１００℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで２規定塩酸で酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(１:９、v／v)で溶出する部分から５−[２−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.３０g、５９％)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点１４６〜１４７℃。
実施例１８〜２２
実施例１７と同様にして、表４の化合物を得た。
【０１０２】
【表４】
0003836521.tif 000038
【０１０３】
実施例２３
４−イソプロポキシシンナムアルデヒド(６.００g)、２,４−チアゾリジンジオン(５.５４g)、ピペリジン(２.６９g)および酢酸(３０ml)の混合物を還流下に５時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮して析出した５−(４−イソプロポキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンの結晶(４.４０g)を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。この結晶をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶解し、５％パラジウム−炭素(２.２０g)を加え、室温で３.８kgf／cm2の水素圧で接触還元に付した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム(１:９、v／v)で溶出する部分から５−[３−(４−イソプロポキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(３.６１g、３９％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl3): １.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.６〜２.３(４Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.５＆４.５Ｈz)、４.４〜４.６５(１Ｈ,m)、６.８２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０６(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、８.３４(１Ｈ,br s)。
【０１０４】
実施例２４
実施例２３と同様にして、２−[３−(４−イソプロポキシフェニル)プロピル]−１,３−ジオキソランと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[４−(４−イソプロポキシフェニル)ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンの結晶を得た。収率６８％。エーテル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
実施例２５
実施例２３と同様にして、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエナールと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[５−(４−イソプロポキシフェニル)ペンチル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率２６％。
ＮＭＲ(δ in ＣＤＣl3): １.２〜１.７５(６Ｈ,m)、１.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.８〜２.３(２Ｈ,m)、２.５４(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、４.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９＆４.５Ｈz)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０５(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、８.０６(１Ｈ,br s)。
【０１０５】
実施例２６
実施例１と同様にして、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメチリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５０％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点２７１〜２７２℃。
実施例２７
実施例１と同様にして、(Ｅ)−３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５７％。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点２３０〜２３１℃。
【０１０６】
実施例２８
実施例１と同様にして、(Ｅ)−３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率４９％。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点２４８〜２４９℃。
実施例２９
実施例７と同様にして、５−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメチリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７３％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１９４〜１９５℃。
【０１０７】
実施例３０
実施例７と同様にして、５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例３１
実施例７と同様にして、５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
【０１０８】
実施例３２
実施例１３と同様にして、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルシンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３１％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５４〜１５５℃。
実施例３３
実施例１３と同様にして、３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率９％。クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０９〜１１０℃。
【０１０９】
実施例３４
実施例１７と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３７％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１５４〜１５５℃。
実施例３５
実施例１７と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−チアゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３０％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１６１〜１６２℃。
【０１１０】
実施例３６
実施例１７と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率４０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色針状晶。融点１４９〜１５０℃。
実施例３７
実施例１７と同様にして、５−[３−[３,５−ジメトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１６３〜１６４℃。
【０１１１】
実施例３８
５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.３７g)、パラジウム−炭素(５％、０.７４g)およびテトラヒドロフラン(２０ml)の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェネチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.２０g、５４％)を得た。無色プリズム晶。融点１２６〜１２７℃。
実施例３９
実施例３８と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−チアゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェネチル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０４〜１０５℃。
【０１１２】
実施例４０
実施例１と同様にして、４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−(４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点２３０〜２３１℃。
実施例４１
実施例１と同様にして、４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５７％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点２１７〜２１８℃。
【０１１３】
実施例４２
実施例７と同様にして、５−(４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率７５％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３５(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.６５〜２.２(４Ｈ,m)、２.６２(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.８５(３Ｈ,s)、４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆４Ｈz)、４.４７(１Ｈ,m)、６.６７(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆２Ｈz)、６.６９(１Ｈ,s)、６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、８.４５(１Ｈ,br s)。
実施例４３
実施例７と同様にして、５−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０１〜１０２℃。
【０１１４】
0003836521.tif 000039
(１)、(２)、(３)の全量および３０gの(４)を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４gの(４)および１gの(５)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠当たり(１)１０mgを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【０１１５】
0003836521.tif 000040
(１)、(２)、(３)の全量および３０gの(４)を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４gの(４)および１gの(５)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠当たり(１)３０mgを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【０１１６】
参考例１
水素化ナトリウム(油性、６０％、２.４０g)をホスホノ酢酸トリエチル(１２.３g)のテトラヒドロフラン(２００ml)溶液に０℃で少量ずつ加え、１０分間かきまぜた。次いで３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)ベンズアルデヒド(１４.７g)を加え、０℃で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:３、v／v)溶出部から３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチルの結晶(１４.８g、８１％)を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
元素分析値: Ｃ22Ｈ21ＮＯ4として
計算値: Ｃ,７２.７１; Ｈ,５.８２; Ｎ,３.５８
実測値: Ｃ,７２.６１; Ｈ,５.５７; Ｎ,３.８５
【０１１７】
参考例２〜参考例６
参考例１と同様にして、表５の化合物を得た。
【０１１８】
【表５】
0003836521.tif 000041
【０１１９】
参考例７
参考例１と同様にして、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)アセトフェノンとホスホノ酢酸トリメチルとの反応により(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテン酸メチルを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２５〜１２６℃。
参考例８
参考例１と同様にして、４−イソプロポキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により４−イソプロポキシけい皮酸エチルを油状物として得た。収率９３％。
ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl3): １.３３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.３５(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、４.２５(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、６.３０(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、６.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.４６(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.６３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)。
【０１２０】
参考例９
参考例１と同様にして、４−イソプロポキシベンズアルデヒドと４−ホスホノクロトン酸トリエチルとの反応により(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)ペンタジエン酸エチルを結晶として得た。収率５８％。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６４〜６５℃。
参考例１０
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(１.５Ｍ、５１ml)を３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチル(１４.０g)のジクロロメタン(２００ml)溶液に０℃で滴下した。３０分かきまぜた後、２規定塩酸(１５０ml)を０℃で加え、さらに１時間かきまぜた。ジクロロメタン層を分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に溶媒を留去して(Ｅ)−３−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールの結晶(１１.５g、９２％)を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１８〜１１９℃。
元素分析値: Ｃ20Ｈ19ＮＯ3として
計算値: Ｃ,７４.７５; Ｈ５.９６; Ｎ,４.３６
実測値: Ｃ,７４.７８; Ｈ５.７６; Ｎ,４.３９
【０１２１】
参考例１１〜参考例１６
参考例１０と同様にして、表６の化合物を得た。
【０１２２】
【表６】
0003836521.tif 000042
【０１２３】
参考例１７
参考例１０と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテン酸メチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテノールを得た。収率６３％。酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色結晶。融点１２６〜１２７℃。
参考例１８
参考例１０と同様にして、４−イソプロポキシけい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシフェニル)−２−プロペノールを油状物として得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した[酢酸エチル−ヘキサン(１:４，v／v）溶出]。収率８３％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３３(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.３８(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、４.３０(２Ｈ,td,Ｊ＝６＆１.５Ｈz)、４.４５〜４.６５(１Ｈ,m)、６.２３(１Ｈ,dt,Ｊ＝１６＆６Ｈz)、６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、６.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.３１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１２４】
参考例１９
参考例１０と同様にして、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエン酸エチルをジイソブチルアルミニウムで還元し、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエノールの結晶を得た。収率７６％。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点９１〜９２℃。
参考例２０
活性化二酸化マンガン(２５.０g)を(Ｅ)−３−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノール(１１.０g)のジクロロメタン(２００ml)溶液に加え、室温で２時間かきまぜた。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒド(１０.５g、９６％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色柱状晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１２５】
参考例２１〜参考例２６
参考例２０と同様にして、表７の化合物を得た。
【０１２６】
【表７】
0003836521.tif 000043
【０１２７】
参考例２７
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテノールを活性化二酸化マンガンで酸化し、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]クロトンアルデヒドを得た。収率８７％。酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色結晶。融点９４〜９５℃。
参考例２８
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシフェニル)−２−プロペノールを活性化二酸化マンガンで酸化し、４−イソプロポキシシンナムアルデヒドを油状物として得た。収率８９％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３７(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、６.６１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６＆８Ｈz)、６.９２(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.４２(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、７.５１(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、９.６５(１Ｈ,d,Ｊ＝８９Ｈz)。
【０１２８】
参考例２９
参考例２０と同様にして、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエノールを活性化二酸化マンガンで酸化し、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエノールを油状物として得た。収率９９％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３６(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、６.２２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５＆８Ｈz)、６.８〜７.０５(４Ｈ,m)、７.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５＆１０Ｈz)、７.４４(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、９.５９(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)・
参考例３０
４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]ベンズアルデヒド(３.０g)およびピルビン酸(３.４４g)のメタノール(８０ml)溶液に炭酸ナトリウム(４.１４g)の水(８０ml)溶液を滴下した。混合物を７０〜８０℃で２４時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化水素エタノール(５％、１５ml)に加え、混合物を３０分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−クロロホルム(１:９、v／v)で溶出する部分より(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]ベンジリデンピルビン酸エチル(１.０g、２５％)を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点９９〜１００℃。
【０１２９】
参考例３１
(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]ベンジリデンピルビン酸エチル(０.８５g)、パラジウム−炭素(１０％、０.１g)およびジオキサン(８０ml)の混合物を１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール(２０ml)に溶かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム(０.０８g)を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル(１:９、v／v)で溶出する部分より、２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(０.５５g、６４％)を得た。エチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点６７〜６８℃。
参考例３２
参考例３０と同様にして、４−イソプロポキシベンズアルデヒドとピルビン酸ナトリウムとを縮合後、エステル化し(Ｅ)−４−イソプロポキシベンジリデンピルビン酸エチルを油状物として得た。収率３６％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３７(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.４１(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、４.３９(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.５５〜４.７５(１Ｈ,m)、６.９１(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.２３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、７.５８(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)。
【０１３０】
参考例３３
(Ｅ)−４−イソプロポキシベンジリデンピルビン酸エチル(１９.０g)、５％−パラジウム炭素(３.００g)および２０％(v／v)酢酸−エタノール(５００ml)の混合物を１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液に５％−パラジウム炭素(３.００g)を新たに加え、同条件で接触還元を続行した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:４、v／v)で溶出する部分から２−ヒドロキシ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(１１.２g、５８％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.８〜２.２(２Ｈ,m)、２.６５〜２.７５(２Ｈ,m)、２.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz)、４.１〜４.２５(１Ｈ,m)、４.２１(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.１０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１３１】
参考例３４
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(３２０mg)と塩化チオニル(３ml)の混合物を還流下２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:４、v／v)で溶出する部分から２−クロロ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(２１０mg、６３％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、２.０５〜２.４５(２Ｈ,m)、２.３８(３Ｈ,s)、２.６〜２.８５(２Ｈ,m)、２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.５Ｈz)、４.１５〜４.３(５Ｈ,m)、６.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０９(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１３２】
参考例３５
参考例３４と同様にして、２−ヒドロキシ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酪酸エチルを塩化チオニルでクロル化し、２−クロロ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酪酸エチルを油状物として得た。収率２７％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、２.１〜２.３５(２Ｈ,m)、２.６〜２.９(２Ｈ,m)、４.１５〜４.３(３Ｈ,m)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０９(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
参考例３６
水素化ナトリウム(油性。６０％。４.６０g)を２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(５１.０g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ml)溶液に０℃で徐々に加えた。１５分間かきまぜた後、４−イソプロポキシベンズアルデヒド(１８.０g)を加え、８０〜８５℃で５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、２規定塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:４、v／v)で溶出する部分から得られる中間体の油状物をエタノール(２５０ml)に溶解し、５％−パラジウム炭素(５.００g)を加え、１気圧、室温で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:５、v／v)で溶出する部分から２−[３−(４−イソプロポキシフェニル)プロピル]−１,３−ジオキソラン(６.７０g、２４％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.６〜１.８(４Ｈ,m)、２.５〜２.６５(２Ｈ,m)、３.８〜４.０(４Ｈ,m)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、４.８〜４.９(１Ｈ,m)、６.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１３３】
参考例３７
５−[２−(４−イソプロポキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(１.３５g)のジクロロメタン(７０ml)溶液に、四塩化チタン(３.６７g)を０℃で滴下した。２時間かきまぜた後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:３、v／v)で溶出する部分から５−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.７２g、６３％)を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７５〜１７６℃。
元素分析値: Ｃ11Ｈ11ＮＯ3Ｓとして
計算値: Ｃ,５５.６８; Ｈ,４.６７; Ｎ,５.９０
実測値: Ｃ,５５.６３; Ｈ,４.５７; Ｎ,５.８３
【０１３４】
参考例３８〜参考例４０
参考例３７と同様にして、表８の化合物を得た。
【０１３５】
【表８】
0003836521.tif 000044
【０１３６】
参考例４１
４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(０.６２３g)、トリフェニルホスフィン(０.７８７g)およびアセトニトリル(１０ml)の混合物を２４時間還流下に加熱した。冷却後、析出した(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドの結晶(１.２５g、８９％)を得た。融点２７７〜２７８℃。
元素分析値: Ｃ29Ｈ25ＣlＮＯＰとして
計算値: Ｃ,７４.１２; Ｈ５.３６; Ｎ,２.９８
実測値: Ｃ,７３.７９; Ｈ５.３２; Ｎ,２.９７
【０１３７】
参考例４２
(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(２５.４g)をナトリウムエトキシドのエタノール溶液[ナトリウム(１.４g)とエタノール(３００ml)より調整]に冷却下に加えた。この混合物を室温で５分間かきまぜた後、４−ブロモベンズアルデヒド(１０.０g)を加えた。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−ヘキサン(１:２０、v／v)で溶出する部分から(Ｅ)−４−[２−(４−ブロモフェニル)ビニル]−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(１３.１g、７１％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。
【０１３８】
参考例４３
(Ｅ)−４−[２−(４−ブロモフェニル)ビニル]−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(１３.０g)のテトラヒドロフラン(１４０ml)溶液に、−７０℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.６Ｍ、２８.７ml)を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間かきまぜた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４.２g)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を同温度で滴下した。反応混合物は−７０℃で３０分間かきまぜた後、室温まで昇温し、１規定塩酸(１５０ml)を滴下、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:２、v／v)で溶出する部分から(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]ベンズアルデヒド(５.９g、５４％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点１５８〜１５９℃。
【０１３９】
参考例４４
４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(９.２g)、p−ヒドロキシアセトフェノン(７.９g)、炭酸カリウム(６.７３g)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ml)混合物を７０〜８０℃で２.５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に濃縮し、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)アセトフェノン(１１.６g、８５％)を得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２６〜１２７℃。
【０１４０】
参考例４５
２−ブロモ−３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル(１４.２g)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)(４.８３g)およびトルエン(１５０ml)の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた後、２規定塩酸に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、減圧下に濃縮し、３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸メチル(１０.０g、８６％)を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１６７〜１６８℃。
参考例４６
参考例４５と同様にして、２−ブロモ−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]プロピオン酸メチルから脱臭化水素して４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルけい皮酸メチルを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。
【０１４１】
参考例４７
参考例１と同様にして、３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリメチルとの反応により３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]けい皮酸メチルを得た。収率９０％。ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２９〜１３０℃。
参考例４８
参考例１と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを得た。収率９６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２８〜１２９℃。
【０１４２】
参考例４９
参考例１と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９２〜９３℃。
参考例５０
参考例１と同様にして、４−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により４−イソプロポキシ−３−メトキシけい皮酸エチルを得た。収率９１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１４３】
参考例５１
参考例１と同様にして、４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシけい皮酸エチルを得た。収率９６％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点６８〜６９℃。
参考例５２
参考例１０と同様にして、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルけい皮酸メチルを還元して(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]−２−プロペノールを得た。収率８７％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５２〜１５３℃。
参考例５３
参考例１０と同様にして、３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]けい皮酸メチルを還元して(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]−２−プロペノールを得た。収率８４％。ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１２８〜１２９℃。
【０１４４】
参考例５４
参考例１０と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを還元して(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを得た。収率９８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１１３〜１１４℃。
参考例５５
参考例１０と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを還元して(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを得た。収率８６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７１〜７２℃。
【０１４５】
参考例５６
塩化アルミニウム(ＡlＣl3)(６.１g)のジエチルエーテル(７０ml)溶液を水素化リチウムアルミニウム(ＬiＡlＨ4)(６.４g)のジエチルエーテル(２７０ml)懸濁液に０℃で滴下し、室温で１０分間かきまぜた。次いで４−イソプロポキシ−３−メトキシけい皮酸エチル(３５.４g)のジエチルエーテル−テトラヒドロフラン(３:１、２２０ml)溶液を室温で滴下した。室温で２時間かきまぜた後、氷冷下に水(１７０ml)および６Ｎ硫酸(２７０ml)を滴下、有機層を分取し、水層はジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:２、v／v)で溶出する部分から、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)−２−プロペノール(２７.０g、９１％)を油状物として得た。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.３７(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.５２(１Ｈ,s)、３.８７(３Ｈ,s)、４.３０(２Ｈ,dd,Ｊ＝６＆１Ｈz)、４.５２(１Ｈ,m)、６.２４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６＆６Ｈz)、６.５５(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、６.９０(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆２Ｈz)、６.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz)。
【０１４６】
参考例５７
参考例５６と同様にして、４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシけい皮酸エチルを還元して(Ｅ)−３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)−２−プロペノールを得た。収率９１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点７２〜７３℃。
参考例５８
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]−２−プロペノールを酸化して４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルシンナムアルデヒドを得た。収率８９％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。
【０１４７】
参考例５９
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]−２−プロペノールを酸化して３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]シンナムアルデヒドを得た。収率９４％。ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２５〜１２６℃。
参考例６０
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを酸化して３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドを得た。収率８８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１４４〜１４５℃。
【０１４８】
参考例６１
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを酸化して３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１５〜１１６℃。
参考例６２
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)−２−プロペノールを酸化して４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナムアルデヒドを得た。収率９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点９３〜９４℃。
【０１４９】
参考例６３
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)−２−プロペノールを酸化して４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナムアルデヒドを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点１１４〜１１５℃。
参考例６４
参考例３７と同様にして、５−[３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを四塩化チタンで処理して５−[３−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率８７％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.６５〜２.２(４Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.８９(３Ｈ,s)、４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝９＆４Ｈz)、５.５１(１Ｈ,s)、６.６６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９＆２Ｈz)、６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz)、６.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、８.３７(１Ｈ,br s)。
【０１５０】
参考例６５
参考例３７と同様にして、５−[３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを四塩化チタン処理して５−[３−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率８２％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl3): １.７５〜２.１５(４Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.８８(６Ｈ,s)、４.２９(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆４Ｈz)、５.４２(１Ｈ,s)、６.３９(２Ｈ,s)。
参考例６６
４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(１９.２g)、６−ヒドロキシテトラロン(１５.０g)、炭酸カリウム(１５.４g)およびＤＭＦ(１００ml)の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで、析出した６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)テトラロンの結晶(２９.５g、９６％)をろ取した。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４３〜１４４℃。
【０１５１】
参考例６７
ナトリウムメトキシド(２８％、４３.４g)を濃縮乾固し、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)テトラロン(１５.０g)と炭酸ジメチル(８１.０g)のＴＨＦ(４０ml)溶液を室温でかきまぜながら滴下した。１時間加熱還流後、０℃で濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(２:９８、v／v)で溶出する部分から油状物(１７.６g)を得た。この油状物をＴＨＦ(４０ml)−メタノール(１２０ml)に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(８５０mg)を徐々に加えた。２時間かきまぜた後、反応混合物を２Ｎ塩酸に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(２:９８、v／v)で溶出する部分から１−ヒドロキシ−６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル(５.７７g、３３％)を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。
【０１５２】
参考例６８
１−ヒドロキシ−６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル(５.４６g)のジクロロメタン(２００ml)溶液に、三フッ素化ホウ素ジエチルエーテル錯体(４.１４g)を０℃で滴下した。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物を水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分から６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル(４.３０g、８３％)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
参考例６９
参考例１０と同様にして、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルを還元し、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメタノールを得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４１〜１４２℃。
【０１５３】
参考例７０
参考例２０と同様にして、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメタノールを酸化し、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒドを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１４〜１１５℃。
参考例７１
メチルヒドラジン(３.４９g)をベンズイミド酸メチル塩酸塩のメタノール(８０ml)溶液に０℃で滴下した。３時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮して２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩(１２.５g、８９％)を得た。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１９７〜１９８℃。
【０１５４】
参考例７２
２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩(３.１５g)、クロロアセチルクロリド(１.９２g)およびベンゼン(４０ml)の混合物をかきまぜながら２時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、濃縮して３−クロロメチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−トリアゾール(１.００g、２８％)を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。