(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0003830711.tif 000006
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を示し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体から、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させることを特徴とする、光学純度の高い一般式［１］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の精製法。
【請求項２】
再結晶溶媒を使用または使用しないで行う請求項１に記載した精製法。
【請求項３】
ラセミ種結晶を添加または添加しないで行う請求項１または２の何れかに記載した精製法
【請求項４】
請求項１乃至請求項３の何れかに記載した方法を繰り返し行う精製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学純度の低い、一般式［１］
【０００２】
【化２】
0003830711.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を示し、＊は不斉炭素を表す］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度を向上させる精製法に関する。本発明で対象とする化合物は、医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である。
【０００４】
【従来の技術】
光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体は、医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である。光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の光学純度を向上させる精製法については、いくつかの方法が知られている。例えば、Helvetica Chimica Acta,67,1843,1984には、光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの光学純度を向上させる精製法として、再結晶操作におけるラセミ結晶の優先的析出により、母液の光学純度を向上させる精製法の記載がある。
【０００５】
しかしながら、析出したラセミ結晶の融点が１６℃で、室温ではオイル状になるため、工業的観点からみた場合、再結晶、濾過等の一連の操作を低温下で行う必要があり、設備的に負荷がかかる。また、光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの３，５−ジニトロベンゾエート体の再結晶操作により、光学純度を向上させる精製法の記載もあるが、アルコールからエステルへの誘導および精製後の加水分解工程を必要とし、操作が煩雑である。
【０００６】
一方、欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０４２４２４４号明細書には、光学活性α−フェニルエチルアミンと４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸のジアステレオマー塩の再結晶操作による光学分割の方法が記載されている。しかしながら、この方法は、高価な分割剤を必要とし、更に光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸を再生させるために、中和抽出等の操作を必要とする。
【０００７】
このように、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体を得るための、工業的に簡便で且つ効率の良い精製法はなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的に簡便で且つ効率の良い、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度を向上させる精製法を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決すべく、鋭意検討した結果、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体から、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させる精製法を見いだした。
すなわち、本発明は、
（１）光学純度の低い一般式［１］
【００１０】
【化３】
0003830711.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を示し、＊は不斉炭素を表す］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体から、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させることを特徴とする、光学純度の高い一般式［１］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の精製法である。
【００１２】
かかる精製法においては、必要により再結晶溶媒を使用したり、ラセミ種結晶を添加する。また、これらの方法を繰り返し行うことにより、更に光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を得ることができる。
【００１３】
ここで得られた光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、ケトン類の多置換側に酸素原子を導入するベイヤー・ビリガー酸化により、光学純度を損なうことなく、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体に変換することができる。
【００１４】
【化４】
0003830711.tif 000004
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられる光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体において、Ｘは、水素または置換基を示し、置換基の位置は、オルト位またはパラ位のものが好ましく、特に、パラ位のものが好ましい。
【００１６】
置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の低級アルキル基または低級アルコキシ基およびハロゲン原子が挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチロキシ、ｎ−ヘキシロキシ等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１７】
一般式［１］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下、α−メトキシスチレン誘導体とフルオラールを反応させることにより得られるフリーデル−クラフツ型生成物を酸加水分解することで得られる。
【００１８】
本発明の光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の精製法は、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させることを特徴とする方法であり、この手法は、特に、本発明で対象とする化合物において有効である。なぜならば、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、同一分子内に水素結合に関与できるヒドロキシル基とケトン基を併せ持ち、Ｓ体とＲ体の互いのヒドロキシル基とカルボニル基の間で水素結合をつくり、アリール基が積層構造をとることがラセミ単結晶のＸ線結晶構造解析により明らかにされており、優先的にラセミ結晶が析出しやすい化合物群である。
【００１９】
本発明における精製法では、ラセミ結晶を析出させる場合、再結晶溶媒を使用する場合と使用しない場合があるが、これは、用いる原料の光学純度、目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜使い分ければよい。また、ラセミ種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率良くラセミ結晶を析出させることができる。
【００２０】
本発明の対象とする光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、Ｒ体またはＳ体のいずれを過剰に含んでいてもよい。その光学純度に関しては、５％ｅｅ以上のものが好ましい。
【００２１】
本発明における再結晶溶媒は、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体と反応しないものであれば、特に、制限はなく、用いる原料の光学純度、目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。かかる再結晶溶媒としては、脂肪族炭化水素系（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素系（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素系（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル系（例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、エステル系（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）等が挙げられる。その中でも、ｎ−へキサン、トルエン、酢酸エチルおよびアセトンが好ましく、特にｎ−ヘキサンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００２２】
再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、一般には、室温（２５℃）から溶媒の沸点付近の温度で、用いる原料を溶解させ、−４０〜８０℃でラセミ結晶を析出させることができる。溶媒として、ｎ−ヘキサン（凝固点−９４℃、沸点６９℃）を使用する場合には、３０〜６９℃で原料を溶解させ、−２０〜６５℃でラセミ結晶を析出させるのが好ましい。
【００２３】
用いる再結晶溶媒の量は、用いる原料が完全に溶解する範囲であれば特に制限はなく、用いる原料の光学純度、目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。
【００２４】
用いるラセミ種結晶の量は、用いる原料に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に１／２０〜１／１０００重量の添加がより好ましい。
【００２５】
本発明においては、残存物の光学純度が向上するため、析出したラセミ結晶を濾過等で取り除くことにより、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を回収する。
【００２６】
これら光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセルＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９５：５、２５４ｎｍ）にてＲ体およびＳ体の各ピーク面積を測定し、エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）で示した。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加しない系−１
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン  １５．９ｍｇ（４３％ｅｅ、Ｒ）をｎ−ヘキサン０．８ｍｌ（５０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、室温で３時間、５℃で１２時間放置後、上澄液の光学純度を測定したところ、８５％ｅｅ（Ｒ）であった。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、光学純度を測定したところ、４％ｅｅ（Ｒ）であった。光学純度の測定は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセルＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９５：５、２５４ｎｍ）で行った。
［実施例２］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加しない系−２
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン  １６５．３ｍｇ（８８％ｅｅ、Ｒ）をｎ−ヘキサン５ｍｌ（３０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、室温で３時間、５℃で１２時間放置後、上澄液の光学純度を測定したところ、９４％ｅｅ（Ｒ）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例３］
再結晶溶媒を使用せず、ラセミ種結晶を添加しない系
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン  ２ｇ（６０％ｅｅ、Ｒ）を酢酸エチル３ｍｌに加熱溶解し、開放系で酢酸エチルを自然に蒸発させながら、室温で３日間放置後、結晶を含まないオイル状の残存物の光学純度を測定したところ、８５％ｅｅ（Ｒ）であった。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、光学純度を測定したところ、１％ｅｅ（Ｒ）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例４］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加する系−１
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン
１．８２ｇ（３１％ｅｅ，Ｒ）をｎ−ヘキサン３６．４ｍｌ（２０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、熱時、ラセミ種結晶１８．２ｍｇ（１／１００重量）を添加し、室温で２．５時間放置後、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン９．１ｍｌ（５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、真空乾燥後、結晶１．３３ｇと母液濃縮物０．５３ｇを回収した。それぞれの光学純度を測定したところ、６％ｅｅ（Ｒ）と９５％ｅｅ（Ｒ、Ｒ体の理論回収率は９１％）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例５］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加する系−２
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン
１．３２ｇ（６％ｅｅ，Ｒ）をｎ−ヘキサン３９．５ｍｌ（３０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、熱時、ラセミ種結晶１３．２ｍｇ（１／１００重量）を添加し、室温で３日間放置後、上澄液の光学純度を測定したところ、６３％ｅｅ（Ｒ）であった。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン９．９ｍｌ（７．５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、真空乾燥後、結晶１．１８ｇと母液濃縮物０．１４ｇを回収した。それぞれの光学純度を測定したところ、０．２％ｅｅ（Ｒ）と５７％ｅｅ（Ｒ、Ｒ体の理論回収率は＞９５％）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例６］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加する系−３
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン
０．１４ｇ（５７％ｅｅ，Ｒ）をｎ−ヘキサン４．１ｍｌ（３０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、熱時、ラセミ種結晶１．４ｍｇ（１／１００重量）を添加し、以下の▲１▼〜▲３▼の順番で各放置温度に対する上澄液の光学純度を測定した。
【００２８】
0003830711.tif 000005
なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
【００２９】
【発明の効果】
医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度を工業的に簡便で且つ効率良く向上させることができる。