(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物が、リドカイン、プリロカイン、メピヴァカイン、ブピヴァカイン、及びロピヴァカインからなる群から選択される局所麻酔剤であり、中性形態または塩基形態にある該活性化合物が生物学上許容される親油性の溶媒中に溶解されており、注射されると活性化合物が析出しそれによって溶液の固相が現場で形成されることを特徴とする１種又はそれ以上の活性化合物の投与のための滅菌された注射液。
【請求項２】
該局所麻酔剤がリドカインであることを特徴とする請求項１記載の滅菌された注射液。
【請求項３】
該局所麻酔剤がその塩基形態のリドカインであることを特徴とする請求項２記載の滅菌された注射液。
【請求項４】
該生物学上許容される親油性の溶媒が、アルコール若しくはポリエチレングリコールであるか、又は水、アルコール及びポリエチレングリコールのうちの２種又はそれ以上の混合物であることを特徴とする請求項１記載の滅菌された注射液。
【請求項５】
該生物学上許容される親油性の溶媒が
ａ）エタノールと水との混合物、
ｂ）ポリエチレングリコール300（PEG 300）または
ｃ）ポリエチレングリコール400（PEG 400）とエタノールとの混合物
であることを特徴とする請求項４記載の滅菌された注射液。
【請求項６】
滅菌された注射液がリドカイン５〜80w/w％、エタノール10〜36w/w％及び水２〜65w/w％を含有することを特徴とする請求項１記載の滅菌された注射液。
【請求項７】
滅菌された注射液がリドカイン15〜20w/w％及びPEG 300 80〜85w/w％を含有することを特徴とする請求項１記載の滅菌された注射液。
【請求項８】
滅菌された注射液がリドカイン５〜20w/w％、エタノール２〜10w/w％及びPEG 400 75〜90w/w％を含有することを特徴とする請求項１記載の滅菌された注射液。
【請求項９】
滅菌された注射液が筋肉内、硬膜、脊髄、クモ膜下、直腸、局所、経口又は肺内に投与することを特徴とする請求項１記載の滅菌された注射液。
【請求項１０】
リドカイン、プリロカイン、メピヴァカイン、ブピヴァカイン及びロピヴァカインからなる群から選択される局所麻酔剤であって、中性形体または塩基形体にある活性化合物をフラスコ中で生物学上許容される親油性の溶媒と混合し、その後フラスコに栓をし、振盪し、そして室温に放置して該活性化合物を溶解し、その後溶液を蒸気滅菌により滅菌するか、又は無菌的に調製し、そして0.2μｍのフィルターを通して濾過することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の滅菌された注射液の製法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、１種又はそれ以上の活性化合物の投与のための注射液及びその製法に関する。
発明の背景
滅菌懸濁液、即ち少なくとも２相、固相及び液相を含有する製剤は、大規模に製造することが困難である。懸濁液は、定義上熱力学的に不安定であり、時間と共に異なった相の分離が起こる。このような製剤の蒸気滅菌は分離を加速する。0.2μmのフィルターを通す濾過による無菌調製は、懸濁液に応用されない。この型の市販懸濁液製品はあまりない。Novalucol（登録商標）及びRoxiam（登録商標）は、経口投与用混合物の例である。注射用油含有懸濁液がCNS適応症の場合入手できる。蒸気滅菌によるか又は0.2μmフィルターを通す濾過により滅菌することができる注射用懸濁液が必要である。
従来技術
NL 9000634には水溶性局所麻酔剤及び（又は）麻酔性鎮痛剤の安定な水性懸濁液が開示され、局所麻酔剤及び（又は）麻薬性鎮痛剤は特定の粒子径を有し、該水性懸濁液は非イオン表面活性剤も含有している。これらの懸濁液は、蒸気滅菌により、又はガンマ線を用いて滅菌される。加熱により滅菌される時には、懸濁された粒子は溶融し、全体又は一部分が一緒に流動する。再び懸濁液を得るためには、振盪しながら水性媒体の凍結点より下の温度まで滞留物を冷却する。しかし、このことは複雑な滅菌の方式であり、時間がかかり、回収される粒子の大きさをコントロールすることは可能でない。
又EP 197308には既製の水不溶性局所麻酔剤を含む注射用懸濁液が開示されている。懸濁液の蒸気滅菌の間に上に挙げたのと同じ問題が起こり、即ち局所麻酔剤の粒子は溶融し、再懸濁されなければならない。
EP 213851は、注射用半固体マトリックスを開示し、これは活性化合物の放出を機械的に妨げる。即ち、注射すると減成されるのはマトリックスである。ここで開示されている処方も半固体であって固体ではない。
金属イオンとのキレート化によって溶液が得られることは周知である。このことは、例えばUS4259331に開示されている。ここでは混合金属キレートは、注射によってある量の活性化合物を放出する。しかし、金属イオンを含まないが、注射すると活性化合物を析出しつづける注射用溶液を製造することが望ましい。
更にDialog International Services, file 5：B10SISでは、Benzonらは、哺乳類神経インパルスに対するポリエチレングリコール（PEG）の望ましい効果に関する研究を提示している。PEGはデポステロイド調製品の場合ビヒクルとして使用されるポリマー化合物である。この研究によれば、40％までの濃度のPEGは神経溶解を起こさない。
他の術後疼痛をコントロールする一方式、即ちハーミオラフィーを受ける患者の外科傷に局所的、Xylocaine（登録商標）スプレー、即ちエタノール中リドカイン塩基の溶液の投与がCassutoらによってAnaesthesiology 895, 68, 1988に記載されている。
又Acta Anaesthesiol Scand 112〜114, 36（1992）には小産婦人科開腹術の後術後疼痛のため同じリドカインエーロゾールの使用が記載されている。これらの２つの研究中使用されるリドカインの塩基形態は、生体内で利用できる、即ち組織流体中溶解性は、感覚及び運動ブロックを共に生じるのに十分高い。このことは、本発明によっても確認されている。しかし、以前の研究において使用されたXylocaine（登録商標）は、いくつかの添加剤を含有し、これは傷においては避けるべきである。
J. Clin. Pharm. and Therap. 197〜204, 15, 1990及び「pH調節ブピヴァカインの徐放効果、試験管内実証」と称される報告中Bourqetら及びBonhommeらは、アルカリ化ブピヴァカイン塩酸塩溶液の徐放効果の研究を記載している。更に、Plast. Reconstr. Surg. 543, 84, 1989中Correspondanceにおいて、又Ann. R. Coll. Surg. Engl. 17, 72, 1989中Commentにおいて術後疼痛をコントロールするためアルカリ化ブピヴァカイン塩酸塩溶液を局所投与する可能性が指摘されている。
鎮痛剤の徐放も、鎮痛剤、例えばナルブフィンの塩基形態についてDrug Devel and Ind Pharm 67, 17, 1991において観察されており、どのようにしてナルブフィンの懸濁液が調製され、注射するか記載されている。注射用懸濁液を調整するため３種の懸濁液、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロール及びPEGが添加される。しかし、これらの剤は、副作用を生じる可能性があり、したがってできるだけ僅かの助剤を含有する懸濁液が望ましい。
従来技術の文献はいずれも、活性剤の安定な注射用懸濁液であって、その効果がはるかに延長される利点を有する懸濁液をどのようにして調製するかという問題を解決してはいない。
本発明により、この問題を解決することができる。
発明の概要
注射用滅菌懸濁液を調製する困難さは、生物学上許容される溶媒中溶解された１種又はそれ以上の活性化合物の投与のための注射液であって、それによって溶解性の条件の変化により、投与すると活性化合物が析出する、即ち懸濁液の固相が現場で（in situ）形成される注射液を調製することによって避けることができることが見いだされた。溶液の滅菌は、懸濁液に応用できない方法により、即ち蒸気滅菌によるか、又は0.2μmのフィルターを通す濾過によって実施することができる。
本発明の場合他の利点は、活性化合物が現場で析出する、即ち固相がその溶解特性又は他の材料（賦形剤）の存在のために、組織中でデポとして作用することがあることである。その結果、はげしい毒性反応なしに、大用量の活性化合物を生体内投与することができる。本発明は、活性化合物が、例えば局所麻酔剤、鎮痛剤又は鎮痛及び麻酔効果を共に与えるこれら２種の剤の組み合わせ（これがしばしば望ましい）であってよい注射液を開示する。活性化合物は、ステロイド又はCNS適応のための薬であってよい。
活性化合物は、好ましくは局所麻酔剤、例えばリドカイン、プリロカイン、メピヴァカイン、ブピヴァカイン、ロピヴァカイン又はエチドカインであるが、別の局所麻酔剤であってもい。最も好ましくは活性化合物はリドカインである。
活性化合物の物理化学特性、即ち溶解性、溶解性に対するpH、塩及び温度のの影響は、現場での活性化合物の析出をコントロールするのに重要なパラメーターである。
本発明によって使用される局所麻酔剤は、塩酸塩形態より溶解性の小さい中性形態である。麻酔剤の中性形態は、塩酸塩形態の該麻酔剤の溶液と比較して運動及び感覚ブロックを高めることが見いだされた。
中性形態は水溶性でないので、活性化合物を溶解して注射に適するようにする親油性ビヒクルが決定された。投与するとこの溶液、即ち活性化合物及びビヒクルは、条件の変化のために変化し、その結果活性化合物が析出する。即ち、注射用系は、懸濁液であるかのように作用する。中性形態は変化せず、例えば塩基形態であってよい。
本発明による特定の活性化合物のために最適なビヒクルは、実験的に決定され、その機能は生体内で確認される。活性化合物の物理化学特性は、活性化合物の溶解性を決定する。溶解性の下限は、活性化合物の最低有効濃度（治療濃度）によって決定される。溶解性の上限は、析出される活性化合物の所望の量と等しくなければならない。
ビヒクルは、生物学上許容される溶媒及び水、アルコール及びポリエチレングリコール又は他の生物学上許容される溶媒の１種又はそれ以上の混合物である。本発明による特に好ましいビヒクルは次のものである。
ａ）エタノール、99.5％
ｂ）エタノールと水との混合物
ｃ）ポリエチレングリコール300（PEG 300）
ｄ）PEG 300とエタノールとの混合物
ｅ）PEG 300とエタノールと水との混合物
ｆ）ポリエチレングリコール400（PEG 400）
ｇ）PEG 400とエタノールとの混合物
ｈ）PEG 400とエタノールと水との混合物
ｉ）プロピレングリコール
ｊ）プロピレングリコールと水との混合物
ｋ）プロピレングリコールとエタノールとの混合物
ｌ）グリセロール
ｍ）グリセロールとエタノールとの混合物又は
ｎ）グリセロールとエタノールと水との混合物。
最も好ましくは生物学上許容される溶媒は次のものである。
ａ）エタノールと水との混合物
ｂ）PEG 300又は
ｃ）PEG 400とエタノールとの混合物。
本発明の特に好ましい実施態様によれば滅菌注射液は、エタノール10〜35w/w％と水２〜65w/w％との混合物に溶解されたリドカイン５〜80w/w％を含有する。
本発明の別の好ましい実施態様によれば滅菌注射液は、PEG 80〜85w/w％に溶解されたリドカイン15〜20w/w％を含有する。
更に本発明の好ましい実施態様によれば滅菌注射液は、エタノール２〜10w/w％とPEG 400 75〜90w/w％との混合物に溶解されたリドカイン５〜20w/w％を含有する。
本発明による注射用滅菌液は、筋肉内、硬膜、脊髄、クモ膜下、直腸、局所、経口又は肺内に投与することができる。
この滅菌注射液は、フラスコ中特定の活性化合物を溶媒と混合することによって調製される。フラスコに栓をし、次に振盪して活性化合物を溶解させる。活性化合物を完全に溶解させるために最大１日フラスコを室温に放置する。その後溶液を蒸気滅菌により滅菌するか、又は無菌的に調製されるとき、そして0.2μmのフィルターを通して濾過されるとき滅菌する。
次の実施例は本発明を更に詳細に例示する。
実施例１
リドカイン                5.0重量％
エタノール、99.5％       34.0重量％
水                       61.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。生体内に注射したとき運動及び感覚ブロックの長い持続が得られた。
実施例２
リドカイン               10.0重量％
エタノール、99.5％       36.0重量％
水                       54.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。生体内に注射したとき運動及び感覚ブロックの長い持続が得られた。
実施例３
リドカイン               75.0重量％
エタノール、99.5％       20.0重量％
水                        5.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例４
リドカイン               80.0重量％
エタノール、99.5％       15.0重量％
水                        5.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例５
リドカイン               17.8重量％
PEG 300                  82.2重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例６
リドカイン               17.8重量％
PEG 300                  82.2重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例７
リドカイン                8.6重量％
エタノール、99.5％        3.4重量％
PEG 400                  88.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。生体内に注射したとき運動及び感覚ブロックの長い持続が得られた。
実施例８
リドカイン               17.4重量％
エタノール、99.5％        3.4重量％
PEG 400                  79.2重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。生体内に注射したとき運動及び感覚ブロックの長い持続が得られた。
実施例９
プリロカイン             10.0重量％
エタノール、99.5％       35.0重量％
水                       55.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例10
プリロカイン             20.0重量％
PEG 300                  80.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例11
プリロカイン             10.0重量％
エタノール、99.5％        5.0重量％
PEGG 400                 85.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例12
プリロカイン             15.0重量％
エタノール、99.5％        5.0重量％
PEG 400                  85.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例13
メピヴァカイン            7.7重量％
エタノール、99.5％       50.0重量％
水                       42.3重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例14
メピヴァカイン           10.0重量％
エタノール、99.5％       60.0重量％
水                       30.0重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例15
ブピヴァカイン            1.1重量％
エタノール、99.5％       37.5重量％
PEG 400                  30.0重量％
水                       31.5重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例16
ブピヴァカイン            1.1重量％
エタノール、99.5％       49.6重量％
PEG 400                  49.3重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例17
ロピヴァカイン            1.0重量％
エタノール、99.5％       48.2重量％
PEG 400                  50.8重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
実施例18
ロピヴァカイン            1.0重量％
エタノール、99.5％       29.7重量％
PEG 400                  69.3重量％
上の一般的調製操作により滅菌注射液を調製した。
生物学的効果
材料及び方法
体重300〜600gの雄モルモット
0003809186.tif 000002
を使用した。動物を３〜１ケージに入れ、食餌及び水に自由に接近できるようにした。
方法１
坐骨神経ブロック。Anesth. Analg. 20〜22, 14（1935）に記載されているShackellの技術の変法によりDunkin−Hartley株の雄モルモットを使用した。後肢を完全な長さに伸ばし、大腿骨頭の大転子の触感により針挿入のための目印を位置決めした。この骨の隆起は、寛骨の側面及び隣接組織と共に坐骨神経が位置するよく規定された空間を形成する。局所麻酔剤と共にか又はそれなしにビヒクル（0.2ml）をこのポケット中に注射した。ブロックの頻度、開始の時間、運動ブロック（後肢の麻酔）及び感覚ブロック（屈筋反射のブロック）の持続を測定した。運動ブロックの期間は、後肢から歩く能力までの重量支持の喪失と定義された。感覚ブロックは、足跡をはさむことにより加えられる疼痛刺激に対する非応答の開始ないし屈筋反射の回復と定義される。
結  果
エタノールと水との混合物に溶解されたリドカインの注射液及びエタノールとPEG 400との混合物に溶解されたリドカインの溶液を水溶液リドカイン塩酸塩２重量％を含有する参照溶液と、術後疼痛を軽減する能力について比較した。表２からわかるように、本発明によるこれらの溶液はすべて、参照溶液と比較して運動ブロック及び感覚ブロックの長い持続を生じる。
0003809186.tif 000003
0003809186.tif 000004