(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］
【化１】
0003764832.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖又は分岐状の飽和アルキル基を表す。）
で示される４−置換ピペリジン−１−エン類に非ハロゲン系鉱酸触媒下、シアン化水素を作用して下記一般式［ＩＩ］
【化２】
0003764832.tif 000005
（式中、Ｒ１は上記と同じ。）
で示されるｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を生成することを特徴とするｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
【請求項２】
一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］のＲ１がメチル基である請求項１記載のｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
【請求項３】
非ハロゲン系鉱酸触媒が、硫酸、硝酸及びリン酸よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１又は２記載のｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
【請求項４】
ｐＨ９からｐＨ１３のｐＨ範囲で精製操作を行うことを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項記載のｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
ｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類は、局所麻酔薬であるRopivacaine、トロンビン阻害系の血液凝固因子である１−（Ｎ２−アリール−スルホニル−Ｌ−アルギニル）−ｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボン酸又はそのエステル類等の医薬分野における重要な合成中間体である。本発明は、４−置換ピペリジン−１−エン類に化学構造が最も単純で安価なニトリル化剤であるシアン化水素を作用して高収率でジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法としては４−メチルピペリジン−１−エンを原料としてハロゲン系鉱酸である塩酸を反応触媒に使用してシアン化水素を作用後、強塩基性下で溶剤抽出したものを蒸留精製する事で４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を取得する方法が特開昭５３−７３５６９号で知られている。
【０００３】
上記公報では４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルの取得収率は６６％と比較的良好に記載されている。しかし、上記公報では得られた４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルのｔｒａｎｓ−体とｃｉｓ−体の生成比率についての記載はなく、製品のジアステレオマー純度については不明であった。更に上記公報ではハロゲン系の塩酸触媒を使用している為、触媒による極度の材質腐食性から安価なＳｕｓ製の反応装置を使用する事はできなかった。この為、建設コストが高いガラスライニング製の反応装置を必要とし、プラント製造コストを引き上げていた。
上記理由から上記公報は工業的に満足のできるジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法とは成り得なかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、非ハロゲン系の鉱酸類を反応触媒として４−置換ピペリジン−１−エン類に化学構造が最も単純で安価なニトリル化剤であるシアン化水素を作用する事で装置の材質腐蝕を殆ど伴わずに高収率でジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造する方法を提供する事にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは工業的に有利なジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造する方法について鋭意検討を行った結果、驚くべき事に４−置換ピペリジン−１−エン類に非ハロゲン系鉱酸触媒下、シアン化水素を作用すれば極度の材質腐蝕を伴わずにジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造できる事を見出した。従来技術の特開昭５３−７３５６９号公報で得られる４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類についてジアステレオマー純度がどの程度のレベルであるかを明確にした後、ジアステレオマー純度を更に向上する為の改良検討を行った。結果、従来技術ではｃｉｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の著しい副生を回避出来なかったにもかかわらず、使用する鉱酸触媒の種類と精製工程における条件について適切な条件を選べば極度の材質腐蝕を伴わずにｃｉｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の副生を低減して効率的にジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造できることを見出し本発明に至った。
【０００６】
即ち、本発明は、「下記一般式［Ｉ］
【化３】
0003764832.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖又は分岐状の飽和アルキル基を表す。）
で示される４−置換ピペリジン−１−エン類に非ハロゲン系鉱酸触媒下、シアン化水素を作用して下記一般式［ＩＩ］
【化４】
0003764832.tif 000003
（式中、Ｒ１は上記と同じ。）
で示されるｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を生成することを特徴とするｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法。」を要旨とする。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【０００８】
本発明で使用する４−置換ピペリジン−１−エン類としては、具体的には、４−メチルピペリジン−１−エン、４−エチルピペリジン−１−エン、４−（１−プロピル）−ピペリジン−１−エン、４−（２−プロピル）−ピペリジン−１−エン、４−（ｎ−ブチル）−ピペリジン−１−エン、４−（ｓｅｃ−ブチル）−ピペリジン−１−エン、４−（ｉｓｏ−ブチル）−ピペリジン−１−エン、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピペリジン−１−エン等が挙げられるがこれ等に限定されるものではない。
【０００９】
本発明で使用する非ハロゲン系鉱酸触媒としては、具体的には、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
【００１０】
本発明の４−置換−ピペリジン−１−エン類に対するシアン化水素の使用量は４−置換−ピペリジン−１−エン類の種類によって異なるが、通常は０．５〜５当量であることが好ましく、より好ましくは１〜２．５当量である。４−置換−ピペリジン−１−エン類に対する非ハロゲン系鉱酸触媒の使用量は鉱酸触媒の種類によって異なるが、通常は０．５〜３当量であることが好ましく、より好ましくは１〜１．２当量である。反応温度としては、０〜５０℃の範囲で適用されるが、１０〜２０℃が好ましい。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常は４時間以内、０．２〜２４時間の範囲で適用される。
【００１１】
反応終了液からのｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の単離精製操作における処理液のｐＨは通常、ｐＨ１０程度、ｐＨ９からｐＨ１３の範囲にする事でｃｉｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の副生量を低減する事ができる。以上のｐＨ範囲の処理液であれば溶剤抽出、晶析、塩析、蒸留等の一般的な手法の組み合わせによってジアステレオマー純度が高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を単離精製する事ができる。
【００１２】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
Ｓｕｓ３１６Ｌ製のセパラブルフラスコを使用して２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇに内温を２０℃にコントロールしながら９５．５ｗｔ％４−メチルピペリジン−１−エン８４．０ｇを滴下した。次いで内温を２０℃にコントロールしながらシアン化水素５４．６ｇを滴下した。その後、２０℃にて５．０時間撹拌を行った。熟成終了液に９．３ｗｔ％苛性ソーダ水溶液７８９．１ｇを投入してｐＨ１０．０とした後、ジイソプロピルエーテル８４．０ｇで２回の抽出操作を行った。得られた有機相全量を無水硫酸マグネシウム８．４ｇで乾燥後、有機相のろ液を減圧濃縮する事で油状物１０１．０ｇを得た。得られた油状物についてキャピラリーカラムを用いてガスクロ分析（カラム：ＴＣ−１  ３０ｍ、カラム温度：７０℃、Ｉｎｊ／Ｄｅｔ：１１０℃、ヘリウム：１００ｋＰａ、Ａｉｒ：５１ｋＰａ、水素：５１ｋＰａ）を行ったところ純度９３．５ｗｔ％のｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルであり、原料４−メチルピペリジン−１−エン４．４ｗｔ％とｃｉｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル２．１ｗｔ％を含有していた。上記結果から製品ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は９５．６％ｄｅであり、ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は９２．１％であった。
【００１４】
実施例２
ｔｒａｎｓ−４−エチル−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇに内温を２０℃にコントロールしながら９４．７ｗｔ％４−エチルピペリジン−１−エン９６．９ｇを投入した。次いで内温を２０℃にコントロールしながらシアン化水素５５．０ｇを滴下した。その後、２０℃にて６．０時間撹拌を行った。熟成終了液について実施例１と同様の操作を行ったところ、油状物１１０．５ｇを得た。得られた油状物について実施例１と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度９２．４ｗｔ％のｔｒａｎｓ−４−エチル−２−ピペリジンカルボニトリルであり、原料４−エチルピペリジン−１−エン５．４ｗｔ％とｃｉｓ−４−エチル−２−ピペリジンカルボニトリル２．２ｗｔ％を含有していた。上記結果から製品ｔｒａｎｓ−４−エチル−２−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は９５．３％ｄｅであり、ｔｒａｎｓ−４−エチル−２−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は８９．５％であった。
【００１５】
実施例３
ｔｒａｎｓ−４−（ｉｓｏ−ブチル）−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇに内温を２０℃にコントロールしながら９４．１ｗｔ％４−（ｉｓｏ−ブチル）−ピペリジン−１−エン１２２．１ｇを投入した。次いで内温を２０℃にコントロールしながらシアン化水素５４．７ｇを滴下した。その後、２０℃にて６．５時間撹拌を行った。熟成終了液について実施例１と同様の操作を行ったところ、固形物１２９．４ｇを得た。得られた固形物について実施例１と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度９３．２ｗｔ％のｔｒａｎｓ−４−（ｉｓｏ−ブチル）−２−ピペリジンカルボニトリルであり、原料４−（ｉｓｏ−ブチル）−ピペリジン−１−エン３．８ｗｔ％とｃｉｓ−４−（ｉｓｏ−ブチル）−２−ピペリジンカルボニトリル３．０ｗｔ％を含有していた。上記結果から製品ｔｒａｎｓ−４−（ｉｓｏ−ブチル）−２−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は９３．８％ｄｅであり、ｔｒａｎｓ−４−（ｉｓｏ−ブチル）−２−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は８７．９％であった。
【００１６】
実施例４
ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇの代わりに２６．８ｗｔ％硝酸水溶液２３０．５ｇを用いて実施例１と同様の操作を行い、油状物９９．５ｇを得た。得られた油状物について実施例１と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度９３．３ｗｔ％のｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルであり、原料４−メチルピペリジン−１−エン４．５ｗｔ％とｃｉｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル２．２ｗｔ％を含有していた。上記結果から製品ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は９５．４％ｄｅであり、ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は９０．５％であった。
【００１７】
実施例５
ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇの代わりに３１．２ｗｔ％リン酸水溶液２３０．５ｇを用いて実施例１と同様の操作を行い、油状物９３．８ｇを得た。得られた油状物について実施例１と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度９１．９ｗｔ％のｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルであり、原料４−メチルピペリジン−１−エン５．８％とｃｉｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル２．３ｗｔ％を含有していた。上記結果から製品ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は９５．１％ｄｅであり、ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は８４．１％であった。
【００１８】
比較例１
ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
ガラス製のセパラブルフラスコを使用して２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇの替わりに１５．５ｗｔ％塩酸水溶液２３０．５ｇを用いて実施例１と同様の操作を行った。熟成終了液に１１．０ｗｔ％苛性ソーダ水溶液７８９．１ｇを投入してｐＨ１３．１とした後、ジイソプロピルエーテル８４．０ｇで２回の抽出操作を行った。その後、実施例１と同様の精製操作を行い、油状物１００．３ｇを得た。得られた油状物について実施例１と同条件でガスクロ分析を行ったところ純度８２．２ｗｔ％のｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルであり、原料４−メチルピペリジン−１−エン１．８％とｃｉｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル１６．０ｗｔ％を含有していた。上記結果から製品ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルのジアステレオマー純度は６７．４％ｄｅであり、ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル迄の純分換算取得収率は８０．４％であった。
【００１９】
比較例２
ｔｒａｎｓ−４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリルの合成
Ｓｕｓ３１６Ｌ製のセパラブルフラスコを使用して２０．８ｗｔ％硫酸水溶液２３０．５ｇの代わりに１５．５ｗｔ％塩酸水溶液２３０．５ｇを用いて実施例１と同様の操作を行う為、９５．５ｗｔ％４−メチルピペリジン−１−エンの滴下を開始した。滴下開始直後、セパラブルフラスコ底部に極度の材質腐蝕が黙視観察され、装置上の危険性を感じたので反応槽内の反応液の抜液を行い、滴下反応を中断した。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、非ハロゲン系の鉱酸類を反応触媒として４−置換ピペリジン−１−エン類に化学構造が最も単純で安価なニトリル化剤であるシアン化水素を作用する事で高収率でジアステレオマー純度の高いｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造する事ができた。更に本発明では非ハロゲン系鉱酸類を反応触媒に使用している為、耐腐蝕性の低いＳｕｓ製でｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類を製造する事ができた。