(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003759636.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表し、Ｒ7は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で示される２０−アシルプレグナン誘導体。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003759636.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ−１）
【化３】
0003759636.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）
【化４】
0003759636.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される請求項３記載の誘導体。
【請求項５】
一般式（Ｖ）
【化５】
0003759636.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−ホルミルプレグナン誘導体を炭素−炭素結合形成反応に付することによって一般式（ＩＩＩ）
【化６】
0003759636.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じであり、Ｒ7は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で示される２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体を得て、
次いで、かくして得られた一般式（ＩＩＩ）の２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体を酸化反応に付することによって一般式（Ｉ）
【化７】
0003759636.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである。）で示される２０−アシルプレグナン誘導体を得ることを特徴とする、
一般式（Ｉ）
【化８】
0003759636.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである。）で示される２０−アシルプレグナン誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＶＩ）
【化９】
0003759636.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−ホルミルプレグナン誘導体を炭素−炭素結合形成反応に付することによって一般式（ＩＶ）
【化１０】
0003759636.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じである。）で示される２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体を得て、
次いで、かくして得られた一般式（ＩＶ）の２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体を酸化反応に付することによって一般式（ＩＩ）
【化１１】
0003759636.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じである。）で示される２０−アセチルプレグナン誘導体を得ることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、生体内カルシウムの調節作用や腫瘍細胞等の分化誘導作用等、種々の生理活性を有するビタミンＤ誘導体の合成中間体およびその中間体の製造方法に関する。さらに詳しくは、２０（Ｓ）−２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3や２４，２６，２７−トリホモ−２０（Ｒ）−２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3等の天然型のビタミンＤ3の側鎖を修飾したビタミンＤ3誘導体の合成中間体およびその中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の化合物から合成が可能な２０（Ｓ）−２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3や２４，２６，２７−トリホモ−２０（Ｒ）−２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の従来の製造方法としては、例えば以下のようなものがある。
例えば特開昭６１−２６７５５０号公報には、デヒドロエピアンドロステロンから出発して、２０−ヒドロキシプレグナン誘導体とし、エーテル結合による側鎖の構築、３β位の水酸基の保護基の変換、ブロム化−脱臭化水素化反応によってプロビタミンＤ体とし、これを紫外線照射−熱異性化反応に付することによってプレグナトリエン誘導体を製造する方法が記載されている。また、特表平４−５０３６６９号公報および特表平４−５０４５７３号公報には、２０位にメチル基およびホルミル基を有する出発化合物から出発して６〜８以上の工程を経てビタミンＤ3類似体を得る方法が記載されている。
しかしながら、本発明のプレグナン誘導体はこれまでに知られておらず、上記文献にも本発明の２０−アシルプレグナン誘導体および２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体は記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前述したビタミンＤ3誘導体の製造方法は、工程数が長いため作業が繁雑であり、また収率が低い等という欠点があった。本発明の目的の一つは、各種の活性を有するビタミンＤ3誘導体への変換が可能である新規な中間体を提供することである。また、本発明のもう一つの目的は、上記の新規な中間体の製造方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記の反応図（Ａ）に示すように、
反応図（Ａ）：
【化１２】
0003759636.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表し、Ｒ7は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
一般式（Ｖ）で示される２０−ホルミルプレグナン誘導体を出発物質とし、２０位のアルデヒド基に有機金属化合物を反応させて新たに炭素−炭素結合を形成することによって一般式（ＩＩＩ）で示される２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体とし、次いで、水酸基を酸化反応に付してカルボニル基とすることによって一般式（Ｉ）で示される２０−アシルプレグナン誘導体が得られることを見い出し、本発明を完成したものである。
【０００５】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１３】
0003759636.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表し、Ｒ7は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で示される２０−アシルプレグナン誘導体を提供する。
本発明はまた、上記一般式（Ｉ）の誘導体の一つの態様である、一般式（ＩＩ）
【化１４】
0003759636.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−アセチルプレグナン誘導体を提供する。
【０００６】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）の誘導体を合成するのに有用な中間体である、一般式（ＩＩＩ−１）
【化１５】
0003759636.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体を提供する。
さらにまた、本発明は、上記一般式（ＩＩＩ−１）の誘導体の一つの態様である、一般式（ＩＶ）
【化１６】
0003759636.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体を提供する。
【０００７】
本発明は、また、一般式（Ｖ）
【化１７】
0003759636.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−ホルミルプレグナン誘導体を炭素−炭素結合形成反応に付することによって一般式（ＩＩＩ）
【化１８】
0003759636.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じであり、Ｒ7は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で示される２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体を得て、次いで、かくして得られた一般式（ＩＩＩ）の２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体を酸化反応に付することによって一般式（Ｉ）
【化１９】
0003759636.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである。）で示される２０−アシルプレグナン誘導体を得ることを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２０】
0003759636.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである。）で示される２０−アシルプレグナン誘導体の製造方法を提供する。
【０００８】
さらに本発明は、一般式（ＶＩ）
【化２１】
0003759636.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6がそれぞれ二重結合を形成していることを表すか、Ｒ4とＲ5で二重結合を形成し、Ｒ3とＲ6で共役二重結合を保護し得るジエノファイルと結合していることを表す。）で示される２０−ホルミルプレグナン誘導体を炭素−炭素結合形成反応に付することによって一般式（ＩＶ）
【化２２】
0003759636.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じである。）で示される２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体を得て、次いで、かくして得られた一般式（ＩＶ）の２０−（１−ヒドロキシエチル）プレグナン誘導体を酸化反応に付することによって一般式（ＩＩ）
【化２３】
0003759636.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じである。）で示される２０−アセチルプレグナン誘導体を得ることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化２４】
0003759636.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義と同じである。）で示される２０−アセチルプレグナン誘導体の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明において、一般式中の水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等の有機スルホニル基、メチル基またはエチル基等のアルキル基、メトキシメチル基またはメトキシエチル基等の置換アルキル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明において、一般式中の置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖あるいは分岐したアルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはｉ−ヘキシル基等が挙げられ、これらの低級アルキル基は保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子またはシアノ基等を置換基として有していてもよい。
【００１０】
本発明の化合物において、共役二重結合を保護し得るジエノファイルとは、一般式（ＶＩＩ）
【化２５】
0003759636.tif 000015
（式中、ＡおよびＢは、同一または異なる基で１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表すか、あるいはＡとＢとは一緒になって置換あるいは非置換のフェニルイミノ基、またはｏ−フェニレン基を表す。Ｙは窒素原子またはメチン基（＝ＣＨ−）を表す。）で示される化合物が使用され、好ましくは、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン、マレイン酸ジエチル等が使用される。
【００１１】
本発明において、共役二重結合をジエノファイルで保護する反応あるいは脱保護する反応はどの段階で行ってもよい。
例えば、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いる場合における保護反応の方法としては、Ｄ．Ｈ．Ｂａｒｔｏｎらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．１９６８頁（１９７１年）に記載）を使用することができる。具体的には、例えば、保護を受ける化合物１モルに対して１〜３モル程度の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを含むジクロロメタン溶液を室温下で０．５〜２４時間程度攪拌し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製すればよい。
また、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いる場合における脱保護反応の方法としては、Ｎ．Ｋｕｂｏｄｅｒａらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７巻５０１９−５０２０頁（１９９２年）に記載）を使用することができる。具体的には、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン付加物を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）に溶解し、１４０℃で１〜５時間程度加熱後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製すればよい。
【００１２】
以下に本発明の化合物の製造方法を説明する。
本発明による製造方法は、以下の反応図（Ａ）またはその一態様である反応図（Ｂ）中に示すように、２つの工程を含む。
反応図（Ａ）：
【化２６】
0003759636.tif 000016
反応図（Ｂ）：
【化２７】
0003759636.tif 000017
本発明による一般式（Ｉ）、またはその一態様である一般式（ＩＩ）の誘導体の製造方法において、出発化合物として使用される、一般式（Ｖ）、またはその一態様である（ＶＩ）の化合物は公知化合物であり、例えば、特開平２−３６９５号公報等に記載されている。
【００１３】
上記の出発化合物から一般式（ＩＩＩ）、またはその一態様である一般式（ＩＶ）で示される化合物を得るための炭素−炭素結合形成反応としては、ホルミル基（−ＣＨＯ）への有機金属化合物の付加反応を使用することができる。
この反応における有機金属化合物としては、臭化アルキルマグネシウム、ヨウ化アルキルマグネシウム等のグリニャール試薬、アルキルリチウム等の有機リチウム化合物、二塩化アルキルセリウム等の有機セリウム化合物、アルキルチタンアルコキシド等の有機チタン化合物が使用され、好ましくは、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、メチルリチウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、エチルリチウム、塩化イソアミルマグネシウム等が使用される。
【００１４】
この反応において使用される溶媒としては、反応に対して不活性であればよく、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用される。
この反応の反応温度は、一般的には−１００℃から室温の間で行われ、好ましくは−７８℃から０℃の間で行われる。
また、反応時間は反応の進行を、例えば薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーで確認しながら適宜選択すればよく、好ましくは２時間から２４時間反応させるのがよい。
上記のようにして得られた一般式（ＩＩＩ）、またはその一態様である一般式（ＩＶ）で示される２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体は、そのまま次の一般式（Ｉ）、またはその一態様である（ＩＩ）の誘導体を得るための酸化反応に使用してもよく、または慣用的な方法により分離精製した後に次の酸化反応に使用してもよい。
【００１５】
本発明における、一般式（ＩＩＩ）、またはその一態様である一般式（ＩＶ）で示される２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体から、一般式（Ｉ）、またはその一態様である一般式（ＩＩ）で示される２０−アシルプレグナン誘導体を得るための酸化反応は、クロム、マンガン、銀等の金属を含む金属塩や金属酸化物、例えば、ピリジニウムクロロクロメート、二酸化マンガン、酸化銀、四酸化オスミウム、四酢酸鉛等によって行うことができる。あるいはまた、この酸化反応は、ルテニウム触媒を用いた酸化方法や、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の有機酸化剤によって行うことができる。上記の反応の中でも、好ましくはＤＭＳＯを用いた酸化反応であり、さらに好ましくは、活性化されたＤＭＳＯを使用する酸化反応である。
【００１６】
活性化されたＤＭＳＯを使用する酸化方法としては、ＤＭＳＯ−ＤＣＣ法（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法）、ＤＭＳＯ−無水酢酸法（Ａｌｂｒｉｇｈｔ−Ｇｏｌｄｍａｎ法）、ＤＭＳＯ−五酸化リン法（小野寺法）、ＤＭＳＯ−三酸化硫黄−ピリジン法（Ｐａｒｋｉｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法）、ＤＭＳＯ−ケテンイミン−エナミン法（Ｈａｒｍｏｎ法）、ＤＭＳＯ−酢酸水銀（ＩＩ）法、ＤＭＳＯ−塩素法（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ法）等が使用される。これらの中で好ましいものは、ＤＭＳＯ−三酸化硫黄−ピリジン法である。
この酸化反応としては、例えば、Ｊ．Ｒ．Ｐａｒｋｉｎらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９巻、５５０５−５５０７頁（１９６７年）に記載）やＧ．Ｍ．Ｃｒｅｅらの方法（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４７巻、５１１頁（１９６９年）に記載）が使用できる。具体的には、酸化反応に付す化合物をＤＭＳＯに溶解し、トリエチルアミンを化合物に対して５〜１０倍モル加え、この溶液に三硫化硫黄ピリジン錯塩をＤＭＳＯに溶解した溶液を加えて、０〜５０℃の温度で、０．１〜２４時間攪拌後、溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製すればよい。
【００１７】
ＤＭＳＯを用いた酸化反応において使用される溶媒としては、ＤＭＳＯ自身を溶媒として使用してもよく、必要に応じて反応に対して不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒やジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等をＤＭＳＯに添加してもよい。
ＤＭＳＯを用いた酸化反応の反応温度は、一般的には−１００℃から１００℃の間であり、好ましくは−３０℃から５０℃の間である。
また、反応時間は、反応の進行を、例えば薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーで確認しながら、適宜選択すればよく、好ましくは１時間から２４時間反応するのがよい。
【００１８】
【実施例】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１
２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエンの合成；
２０−ホルミル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエン３．６８ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）９．７０ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、−７８℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）２．８６ｍｌ（４．００ｍｍｏｌ）を加え、さらに３．５時間後、−３０℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）２．８６ｍｌ（４．００ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より、１：１のエピマー混合物として２０−（１−ヒドロキシエチル）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエン２．４３ｇ（収率６４％）を得、原料７８５ｍｇ（２１％）を回収した。
【００１９】
上記で得られた２０−（１−ヒドロキシエチル）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエンは、分離精製することなくそのまま次の反応に使用した。
２０−（１−ヒドロキシエチル）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエンの１：１エピマー混合物１２６ｍｇ（２４６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン０．４８ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯塩２５６ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を室温下で添加し、１７時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて希釈後、１０％塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より無色油状の２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエン１１５ｍｇ（収率９２％）を得た。
【００２０】
融点１８７−１８８℃（エーテル：ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶；無色針状晶）；
ＩＲ  νmax（ｎｅａｔ）１７４２，１７０２，１４４０ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．３（ｍ，１Ｈ），１．３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６−２．１（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，４．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；
【００２１】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．１７，１６．００，１６．５２，２０．３１，２３．２０，２７．２７，２８．０９，３１．８３，３５．５６，３７．５０，３８．８３，４１．２３，４２．９８，５０．５４，５１．７７，５３．９０，５４．６５，５４．８７，７２．１２，７８．３３，１１５．８１，１２２．０４，１３４．０７，１４０．３７，１５４．９７，１５５．０６，２１２．４８；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ+），３２２（１００％）；
高分解能ＭＳ：Ｃ27Ｈ38Ｏ7としての計算値＝４７４．２６１８，実測値＝４７４．２６２５；
ＵＶ（λmax）：２９３，２８２，２７１ｎｍ．
【００２２】
実施例２
２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネンの合成；
２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエン８０６ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）を、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン３８７ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温下１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より無色油状の２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４'−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン１．０５ｇ（収率９５％）を得た。
【００２３】
ＩＲ  νmax（ｎｅａｔ）：１７５０，１６９４，１５０５，１４４２，１４１１ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．５（ｍ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．８５−４．９（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；
【００２４】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３．００，１６．３３，１８．８２，２２．５２，２３．１２，２６．５９，２７．０１，２９．４４，３０．３７，３８．１４，４３．８７，４４．２６，４５．３４，４８．２７，５０．０３，５１．７８，５４．６８，５４．８７，６２．２７，６３．６１，７０．４９，７７．３８，１２６．４８，１２７．５５，１２８．５０，１２９．１２，１３１．８７，１３６．６８，１４４．７５，１４５．９１，１５４．４４，１５５．２０，２１１．５８；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９（Ｍ+），３２２（１００％）；
高分解能ＭＳ：Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ9としての計算値＝６４９．３０００，実測値＝６４９．３００４；
【００２５】
実施例３
２０−ホルミル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネンの合成；
２０−ホルミル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５，７−プレグナジエン３．００ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン１．４８ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４３ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温下６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：４（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より無色油状の２０−ホルミル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン４．２０ｇ（収率１００％）を得た。
【００２６】
ＩＲ  νmax（ｎｅａｔ）：１７５０，１６９０，１５０７，１４４２，１４１０ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；
【００２７】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３．０５，１３．５０，１８．７３，２２．３９，２３．１６，２６．０７，２９．３４，３０．２８，３７．７５，４４．０１，４４．２０，４５．３２，４８．０１，４８．５７，５０．８０，５４．６２，５４．７９，６２．２３，６３．４９，７０．４１，７７．３１，１２６．４２，１２７．５２，１２８．４４，１２８．９２，１３１．７７，１３６．６８，１４４．６８，１４５．８３，１５４．３８，１５５．１０，２０４．０３；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５（Ｍ+），３０８（１００％）；
高分解能ＭＳ：Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ9としての計算値＝６３５．２８４３，実測値＝６３５．２８１８；
【００２８】
実施例４
２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネンの合成；
２０−ホルミル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン３．９３ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）５．３０ｍｌ（７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、−７８℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）２．００ｍｌ（２．８０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間後、−７８℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）１．５５ｍｌ（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、さらにまた１．５時間後、−３０℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ｎ−ヘキサン＝７５：２５（ｖ／ｖ）の混合溶媒中、１．４０Ｍ）２．００ｍｌ（２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。
【００２９】
−３０℃で１．３時間撹拌した後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より、１：１のエピマー混合物として２０−（１−ヒドロキシエチル）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン２．８２ｇ（収率７０％）を得、原料７５７ｍｇ（１９％）を回収した。
上記で得られた２０−（１−ヒドロキシエチル）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネンは分離精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【００３０】
２０−（１−ヒドロキシエチル）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネンの１：１エピマー混合物２．２０ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７ｍｌ）溶液にトリエチルアミン３．００ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯塩１．６０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を室温下加え、１．５時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて希釈後、１０％塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より無色油状の２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン１．８６ｇ（収率８５％）を得た。
機器分析により得られたデータは実施例２と一致した。
【００３１】
参考例
バイヤー・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）酸化による２０−アセチルオキシ−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネンの合成；
２０−アセチル−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン１１２ｍｇ（１８８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物８７．９ｍｇ（５６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に−７８℃で撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸３９．０ｍｇ（２２６ｍｍｏｌ）を添加した。１３時間後氷冷によって昇温し、さらに１時間撹拌した後、ｍ−クロロ過安息香酸５０．０ｍｇ（２９０ｍｍｏｌ）を添加し、２日間室温下で撹拌した。
反応液をセライト濾過後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）の混合溶媒からの画分より無色油状の２０−アセチルオキシ−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−５α，８α−（４’−フェニル−３’，５’−ジオキソ−１’，２’，４’−トリアゾリジン−１’，２’−ジイル）−６−プレグネン２８．８ｍｇ（収率２３％）を得、原料４８．９ｍｇ（３９％）を回収した。
【００３２】
ＩＲ  νmax（ｎｅａｔ）：１７５０，１６９５，１５０５，１４４５，１４１２ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．８（ｍ，５Ｈ），１．８５−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．８５−４．９（ｍ，１Ｈ），４．９−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．３−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．４−６．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；
【００３３】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３．５６，１８．９９，２０．７８，２１．４５，２２．３３，２２．９４，２４．０２，２９．６２，３０．５７，３７．３０，４３．１１，４４．４６，４５．５８，４８．５１，５４．８２，５４．８７，５５．１６，６２．４７，６３．６８，７０．６２，７１．３７，７７．５１，１２６．６８，１２７．７７，１２８．６９，１２９．３３，１３１．９９，１３６．６５，１４４．９７，１４６．１１，１５４．６０，１５５．３５，１７０．６８；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５（Ｍ+），４９０（Ｍ+−Ｃ8Ｈ5Ｎ3Ｏ2），３３８（１００％）；
高分解能ＭＳ：Ｃ27Ｈ38Ｏ8（Ｍ+−Ｃ8Ｈ5Ｎ3Ｏ2）としての計算値＝４９０．２５６７，実測値＝４９０．２５８３；
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、一般式（Ｉ）、またはその一態様である一般式（ＩＩ）で示される新規な２０−アシルプレグナン誘導体、一般式（ＩＩＩ）、またはその一態様である一般式（ＩＶ）で示される新規な２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体、並びにそれらの製造方法が提供される。
また、参考例で示されるように、本発明による２０−アシルプレグナン誘導体からバイヤー・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）酸化等の酸化反応によって２０位に保護された水酸基（エステル結合）を有するプレグナン誘導体を合成することができ、このプレグナン誘導体は、２０位のエステル結合を加水分解して水酸基とした後、例えば特開昭６１−２６７５５０号公報、特表平４−５０３６６９号公報、特表平４−５０４５７３号公報等記載の方法で側鎖を構築し、ジエノファイルで保護している場合はそれを常法で除去した後、紫外線照射し熱異性化することにより、各種の活性（例えば、腫瘍細胞等の分化誘導活性等）を有するビタミンＤ3誘導体へ変換することができる。
上記のように、本発明の２０−アシルプレグナン誘導体および２０−（１−ヒドロキシアルキル）プレグナン誘導体は、各種の活性を有するビタミンＤ3誘導体の合成中間体として有用である。