(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003745433.tif 000020
［式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表し、
Ｘ２はハロゲン原子を表し、
Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）、
Ｒ２は式（ＩＩ）
【化２】
0003745433.tif 000021
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表し、ｎは１の整数を表す。）
で表される基を表し、
Ａは窒素原子または式（ＩＩＩ）
【化３】
0003745433.tif 000022
［Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルコキシル基、またはハロゲノメトキシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）］
の部分構造を表し、
Ｒは水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
で表されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１に記載の化合物およびその塩
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２が立体化学的に単一な置換基である請求項２に記載の化合物およびその塩
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である請求項１、２または３に記載の化合物およびその塩
【請求項５】
ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項４に記載の化合物およびその塩
【請求項６】
Ｘ２がフッ素原子である請求項５に記載の化合物およびその塩
【請求項７】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、動物薬、水産用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬または抗菌性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基を有するキノロン誘導体は特開昭６４−５６６７３号公報および特開平３−８６８７５号公報に記載があるが、このアミノ置換縮合二環性へテロ環式化合物から導かれた置換基を有し、かつ１位にハロゲノシクロプロピル基を有する本発明に係わるキノロン誘導体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
キノロン系合成抗菌剤は、近年、抗菌活性のみならず、経口吸収性、臓器への移行性あるいは尿中排泄率などの体内動態が優れたものが見い出されており、多くの感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に供されている。しかしながら、最近、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が増加しつつある。また、例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如く、キノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなかにもキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加している。したがって、臨床の場で有効性がさらに高い薬剤が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
キノロン系合成抗菌剤の抗菌活性、有効性、安全性には７位および１位の置換基の構造が大きく関与すると本願発明者は考えている。本願発明者はキノロン耐性菌を含む広範な細菌に対して高い抗菌活性を有する化合物を得るべく鋭意研究した結果、アミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物から導かれる置換基を７位に有するキノロン誘導体がグラム陰性菌およびグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡを含むキノロン耐性菌に対し強力な抗菌活性を示すことを見出し、そして１位にハロゲノシクロプロピル基、特にフルオロシクロプロピル基を置換したキノロン誘導体であれば抗菌活性と共に有効性、安全性に優れたキノロン誘導体が得られることを見いだした。
【０００５】
本発明に係わるキノロン誘導体は、他の部位の置換基に立体異性がなくとも、１位のハロゲノシクロプロパン環部分だけで一対の対掌体が存在する。これはシクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハロゲン原子との立体的な関係に由来している。このようにして生ずる異性体がラセミ体の関係の場合は、対掌体の混合物でありこのままで医薬として応用することは不可能ではない。
【０００６】
一方、ハロゲノシクロプロパン環部分の立体異性に加え他の部位、特に７位の置換基にも立体異性が存在する場合にはジアステレオマーが存在することとなり、４種以上の立体異性体が存在することになる。ジアステレオマーの混合物は物性の異なった化合物の混合物であって、混合物のままでは医薬としての応用は困難である。
【０００７】
本発明者は、ジアステレオマーが存在する１−（１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル）置換キノロン誘導体であっても、単一な立体異性体からなるキノロン化合物が得られるべく鋭意努力した。
【０００８】
その結果、本発明者はシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な化合物として得ることに成功した。そしてこのシス−フルオロシクロプロピルアミンを原料として、フルオロシクロプロパン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン誘導体の各々を単一な異性体からなる化合物として得ることに成功した。さらに、不斉炭素を有し、ヘテロ原子が窒素原子からなるアミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物においても異性体の各々を純粋な化合物として得ることにも成功した。
【０００９】
中間体として有用なこのキノロン誘導体およびヘテロ原子が窒素原子からなるアミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物を得たことによって、単一のジアステレオマーからなる立体化学的に単一なキノロン誘導体を合成することが可能となった。
【００１０】
そして、本発明に係わる、アミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物から導かれる基を７位に、そしてハロゲノシクロプロピル基を１位に有することを特徴とする新規なキノロン誘導体が、キノロン耐性菌を含む広範な細菌に対する優れた活性と高い安全性を有する化合物であることを見い出し本発明を完成した。
【００１１】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
0003745433.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表し、
Ｘ２はハロゲン原子を表し、
Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）、
Ｒ２は式（ＩＩ）
【００１４】
【化５】
0003745433.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表し、ｎは１の整数を表す。）
で表される、アミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物から導かれる構造の基を表し、
Ａは窒素原子または式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化６】
0003745433.tif 000004
【００１７】
［Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルコキシル基、またはハロゲノメトキシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）］
の部分構造を表し、
Ｒは水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
で表されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩に関する。
【００１８】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００１９】
また本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｒ２が立体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００２０】
そして本発明は、一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００２１】
さらに本発明は、ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関する。
【００２２】
また本発明は、Ｘ２がフッ素原子である上記の化合物およびその塩に関する。
【００２３】
そして本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬に関するものである。
【００２４】
【発明の実施の態様】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物が有する置換基について以下に述べる。
【００２５】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ１およびＸ２はフッ素原子が特に好ましく、Ｘ３はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２６】
Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）。
【００２７】
置換基Ｒ１としてのアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
【００２８】
ハロゲノメチル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。ハロゲノメチル基として好ましいものは、フルオロメチル基またはジフルオロメチル基である。
【００２９】
Ｒ１がアミノ基、水酸基またはチオール基の場合に、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
【００３０】
これらの保護基の例としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。
【００３１】
これらの保護基のうちエーテル類およびシリル基類は、水酸基およびチオール基の保護基として使用するのが好ましく、これら以外の保護基はアミノ基、水酸基またはチオール基のいずれの保護基としても使用することができる。
【００３２】
Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルコキシル基、またはハロゲノメトキシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）。
【００３３】
置換基Ｘ３としてのアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
【００３４】
ハロゲノメチル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。ハロゲノメチル基として好ましくは、フルオロメチル基またはジフルオロメチル基である。
【００３５】
アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
【００３６】
ハロゲノメトキシル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
【００３７】
Ａが
【００３８】
【化７】
0003745433.tif 000005
【００３９】
で示される部分構造である場合、Ｒ１とＸ３の組み合わせとして好ましいのは、Ｒ１がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ３が炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシ基または水素原子の場合である。
【００４０】
さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ１がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３がメチル基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基または水素原子の場合である。
【００４１】
特に、好ましい組み合わせとしては、Ｒ１がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３がメチル基またはメトキシ基の場合である。
【００４２】
これらのＲ１およびＸ３に対して、Ｘ１およびＸ２はフッ素原子が好ましい。
【００４３】
Ｒ２は化８
【００４４】
【化８】
0003745433.tif 000006
【００４５】
で表されるアミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物（ここでは五員環の窒素原子が水素置換のものを示したが、これは他の置換基、例えば窒素原子の保護基等、によって置換されていてもよい。）から導かれる、式（ＩＩ）
【００４６】
【化９】
0003745433.tif 000007
【００４７】
で表される基を意味する。この基は、ブリッジヘッドの炭素原子に置換基としてアミノ基を有している。したがって、この部分についてみれば小員環の脂環式環状アミン構造を有しているとも考えられ、この構造が本発明化合物の優れた特性の発現に大きく関与していると本発明者らは考えた。
【００４８】
縮合二環性ヘテロ環式化合物とは、縮合二環性炭化水素化合物の環状構造を形成している炭素原子が窒素原子等の複素原子に置き換わって生ずる構造の化合物である。
【００４９】
ここで、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基である。アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくはメチル基である。また、Ｒ３およびＲ４は一体化して炭素数２から６のメチレン鎖を形成し、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよい。
【００５０】
Ｒ３およびＲ４の好ましい組み合わせは、Ｒ３およびＲ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のいずれかが水素原子で、他方が炭素数１から６のアルキル基の場合である。
【００５１】
さらに好ましい組み合わせは、Ｒ３およびＲ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のいずれかが水素原子で、他方がメチル基またはエチル基の場合である。
【００５２】
Ｒ２に立体異性が存在する場合、キノロン母核化合物との反応に際して、置換基Ｒ２の導入源である式Ｒ２−Ｈで表される化合物を、立体異性体の混合物のままで反応させると、１位の１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基との関係から、生成するキノロン誘導体はジアステレオマーの混合物となる。それ故に、置換基Ｒ２に立体異性が存在する場合には、キノロン母核化合物に反応させる式Ｒ２−Ｈで表される化合物は、異性体のうちの一種を単独で反応させるのが好ましい。
【００５３】
キノロンの７位にＲ２を導入する際、式Ｒ２−Ｈで表される化合物にアミノ基が存在する場合にこのアミノ基は、通常使用されている保護基に変換した化合物として反応させてもよい。
【００５４】
このような保護基としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基類を挙げることができる。
【００５５】
次にＮ１位のハロゲノシクロプロピル基について述べる。
【００５６】
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
【００５７】
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。
【００５８】
この１位のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけで、他の部位の置換基とりわけ７位のＲ２の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、いずれの異性体にも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
【００５９】
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋な程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるのである。
【００６０】
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一』については上記と同様に考えればよい。
【００６１】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００６２】
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
【００６３】
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
【００６４】
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
【００６５】
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００６６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば例えば式（ＶＩ）
【００６７】
【化１０】
0003745433.tif 000008
【００６８】
［式中、Ｘは例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数が１から３のアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等の脱離基としての機能を有する置換基であり、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したＲと同義であるか、式（ＶＩＩ）
【００６９】
【化１１】
0003745433.tif 000009
【００７０】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２はフッ素原子あるいは低級アルキルカルボニルオキシ基を示す）
のホウ素含有の置換基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＡは一般式（Ｉ）に関して定義した通りである］
で表される化合物（キノロン母核化合物）を、式Ｒ２−Ｈ（式中Ｒ２の定義において、アミノ基の置換基が保護基Ｒｘとなってもよい以外は、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義した通りである。）である化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００７１】
窒素原子の保護基Ｒｘは、この分野で通常使用されている保護であればよく、これらの保護基の例としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基類を挙げることができる。
【００７２】
Ｒが炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基で構成されるアラルキル基であって、カルボン酸エステルとなっているとき、相当するカルボン酸への変換はカルボン酸エステルの加水分解に用いられる一般的な酸性るいは塩基性条件下で行い、さらに他の置換基が保護されていて脱保護が必要な場合は、その保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して一般式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物においてＲが化１４で表される基である場合には、化合物Ｒ２−Ｈとの置換反応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理すことにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００７４】
化１３の化合物とＲ２−Ｈの化合物との置換反応は溶媒を用いてまたは用いずに行うことができる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性であればよい。適した溶媒としてたとえばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールまたはこれらの混合物をあげることができる。
【００７５】
反応温度は通常室温から２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間でよく、通常は３０分から２時間程度で完結する。
【００７６】
反応は無機または有機塩基のような酸受容体、たとえばアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミンもしくはピリジン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。
【００７７】
アミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物の合成例を以下に示す。立体的に単一の異性体からなる１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、例えば以下の方法で得ることができる。
【００７８】
【化１２】
0003745433.tif 000010
【００７９】
すなわち、（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンをエタノールを溶媒として用いてグリシドールと反応した後、アクリロニトリルと反応させてＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−プロパンジオールとする。この化合物をトリフェニルフォスフインおよび四臭化炭素と反応させてＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−ジブロモプロパンとする。この化合物を強塩基存在下に反応させて１−シアノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとする。この化合物は３位にフェニルエチル基、そして１位に不斉炭素を有するためにジアステレオマーの混合物として得られる。それぞ
れの異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィーで分離できる。このようにして得られる異性体それぞれを通常用いられる方法により塩基と反応させて３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸とする。この化合物を三級ブタノールの存在下でクルチウス反応を行なうと、一気に保護された３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸に変換することができる。この反応ではジフェニルホスホリルアジドを使用すると簡便に実施できるが、中間体のアジド体の合成はこれに限定されず通常の合成法が適用できる。この化合物を通常用いられる方法により接触水素添加によりフェニルエチル基を除去すれば単一の異性体からなる１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとなる。
【００８０】
一方、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法によって実施することができる。
【００８１】
【化１３】
0003745433.tif 000011
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に含まれる６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートは例えば、次のように合成することができる。
【００８３】
エチル  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセタートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールと反応した後、トリエチルアミン等の酸除去剤の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を反応させ、エチル  ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートとする。
【００８４】
この化合物とベンジルアルコールを塩基存在下に反応させ、エチル  ５−ベンジルオキシ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートとする。この反応は当業界において公知の方法で実施することができる。ここで使用できる塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを例示することができる。
【００８５】
この化合物を酸性条件で処理すれば、６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートとなる。
【００８６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の中でＲ１がアミノ基であり、かつＸ３が低級アルキル基である化合物は３位に低級アルキルを有する２，４，５−トリフルオロ安息香酸を通常の方法によってニトロ化して得られる３位に低級アルキル基を有する２，４，５−トリフルオロ−６−ニトロ安息香酸を出発原料として上記の方法にしたがって製造することができる。
【００８７】
【化１４】
0003745433.tif 000012
【００８８】
３−メチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸は特開昭６１−２０５２４０号公報、特開平３−９５１７６号公報記載の方法で製造することができるが、以下の方法によってより簡便に合成することができる。
【００８９】
【化１５】
0003745433.tif 000013
【００９０】
すなわち、３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸ジエステルをマロン酸ジエステルと塩基を用いて反応し、例えばジエチル  ４ージエトキシカルボニルメチル−３，５，６−トリフルオロフタラートを得る。
【００９１】
ここで使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩等を挙げることができる。さらにこの反応には四級アンモニウム塩等の相間移動触媒を用いることができる。
【００９２】
有機塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合物類を例示することができる。
【００９３】
溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性であればよい。適した溶媒としてたとえばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水またはこれらの混合物を挙げることができる。
【００９４】
反応温度は通常０℃から１５０℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１００℃の範囲である。
【００９５】
次に、ジメチル  ４−ジエトキシカルボニルメチル−３，５，６−トリフルオロフタラートを酸性あるいは塩基性条件下で加水分解し４−カルボキシメチル−３，５，６−トリフルオロフタル酸とする。
【００９６】
ここでは酸として濃硫酸、あるいは濃塩酸を例示することができる。また塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩等の無機塩基を挙げることができる。
【００９７】
得られた、４−カルボキシメチル−３，５，６−トリフルオロフタル酸をジメチルスルホキシド中で塩基存在下に加熱して３−メチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を得ることができる。
【００９８】
ここで使用できる有機塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合物類を例示することができる。
【００９９】
反応温度は通常１００℃から２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは１００℃から１５０℃の範囲である。反応時間は１時間から９６時間でよいが、通常は５時間から４８時間で完結する。
【０１００】
本製造法において３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸ジエステルの代わりに３，４，５，６−テトラフルオロフタロニトリルを出発原料として用いても同様に実施できる。また、マロン酸ジエステルの代わりにマロノニトリルを使用してもよく、アルキルマロン酸ジエステルやアルキルマロノニトリルはメチル基以外のアルキル基を有する３−アルキル−２，４，５−トリフルオロ−６−ニトロ安息香酸の製造に有用である。
【０１０１】
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。
【０１０２】
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり  ５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
【０１０３】
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
【０１０４】
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０１０５】
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
【０１０６】
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
【０１０７】
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
【０１０８】
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
【０１０９】
本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
【０１１０】
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
【０１１１】
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１１２】
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【０１１３】
本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
【０１１４】
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
【０１１５】
製剤処方例を次に示す。
【０１１６】
製剤例１．（カプセル剤）：
実施例２の化合物            100.0 mg
コーンスターチ              23.0 mg
ＣＭＣ  カルシウム          22.5 mg
ヒドロキシメチルセルロース    3.0 mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5 mg 
総計                      150.0 mg
【０１１７】
製剤例２．（溶液剤）：
実施例２の化合物            1 - 10 g
酢酸又は水酸化ナトリウム    0.5 - 2 g
パラオキシ安息香酸エチル    0.1 g
精製水                     88.9 - 98.4 g 
計                    100 g
【０１１８】
製剤例３．（飼料混合用散剤）：
実施例２の化合物            1 - 10 g
コーンスターチ            98.5 - 89.5 g
軽質無水ケイ酸              0.5 g  
計                    100 g
【０１１９】
【実施例】
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、光学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表１にＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
【０１２０】
参考例Ａ−１
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−プロパンジオール
（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン（７５ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に、氷冷下、グリシドール（３７ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え室温で２０分間撹拌後、６２時間加熱還流した。アクリロニトリル（４０ｍｌ）を加えさらに４５時間加熱還流した後反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物１２１ｇ（８４％）を得た。
【０１２１】
1H-NMR(CDCl3) δ：
1.41 - 1.48(3H, m), 2.39 - 2.50(2H, m), 2.60 - 3.25(4H, m),
3.41 - 3.46(1H, m), 3.68 - 3.78(2H, m), 3.93 - 4.02(1H, m),
7.27 - 7.40(5H, m).
【０１２２】
参考例Ａ−２
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−ジブロモプロパン
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２４．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のベンゼン（４００ｍｌ）溶液にトリフェニルフォスフィン（５７．７１ｇ、０．２２ｍｏｌ）および四臭化炭素（７３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた後、撹拌しながら９０℃まで昇温した。上澄み液を分取して溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の溶出部より標記の化合物を３８ｇ（１００％）得た。
【０１２３】
1H-NMR(CDCl3) δ：
1.43 - 1.46(3H, m), 2.35 - 2.44(2H, m), 2.82 - 2.96(3H, m),
3.14 - 3.27(1H, m), 3.67 - 4.15(4H, m), 7.27 - 7.40(5H, m).
【０１２４】
参考例Ａ−３
１−シアノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−ジブロモプロパン（３７．４ｇ、０．１ｍｏｌ）のトルエン（７００ｍｌ）溶液に、氷冷下、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミドの１モル−テトラヒドロフラン溶液（２２０ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を滴下し、そのまま２０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温した。有機層を分取して飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の溶出部より低極性の標記の化合物（Ｆｒ．１）を７．９３ｇ（３７％）得、次いで高極性の標記の化合物（Ｆｒ．２）を７．８５ｇ（３６％）得た。
【０１２５】
Ｆｒ．１；
1H-NMR(CDCl3) δ：
1.09(1H, dd, J = 4.5, 8.3 Hz), 1.29(3H, d, J = 6.4 Hz),
1.57(1H, t, J = 4.5 Hz), 1.95 - 1.99(1H, m),
2.27(1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 2.61(1H, d, J = 8.8 Hz),
2.68(1H, d, J = 9.8 Hz), 3.33 - 3.38(2H, m), 7.21 - 7.31(5H, m).
【０１２６】
Ｆｒ．２；
1H-NMR(CDCl3) δ：
1.09(1H, dd, J = 4.9, 8.3 Hz), 1.29(3H, d, J = 6.4 Hz),
1.55 - 1.58(1H, m), 2.04 - 2.09(1H, m), 2.35(1H, d, J = 8.8 Hz),
2.53(1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 2.86(1H, d, J = 9.3 Hz),
3.18(1H, d, J = 9.3 Hz), 3.32 - 3.37(1H, m), 7.21 - 7.32(5H, m).
【０１２７】
参考例Ａ−４
３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（Ｆｒ．１）
１−シアノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１、５．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、３０時間加熱還流した。メタノールを留去して残留物をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で洗浄後、濃塩酸でｐＨ３としてｎ−ブタノール（８０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して粗製の標記の化合物を６．１１ｇ（１００％）得た。これは、そのまま次の反応に用いた。
【０１２８】
参考例Ａ−５
３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸
Ｆｒ．２についても同様に反応を行った。
【０１２９】
参考例Ａ−６
１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１）
３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（Ｆｒ．１、６．１１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（２００ｍｌ）溶液にジフェニルリン酸アジド（９．９９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去して残留物に酢酸エチル２００ｍｌを加えて飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の溶出部より標記の化合物を３．１９ｇ（４０％）得た。
【０１３０】
1H-NMR(CDCl3) δ：
0.67 - 0.71(1H, m), 1.25 - 1.31(4H, m), 1.45(9H, s), 1.60(1H, brs.),
2.30 - 2.38(1H, m), 2.51 - 2.58(2H, m),3.20 - 3.35(2H, m),
4.96(1H, brs.), 7.20 - 7.29(5H, m).
【０１３１】
参考例Ａ−７
１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．２）
1H-NMR(CDCl3) δ：
0.69 - 0.71(1H, m), 1.25(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39(9H, s),
1.50 - 1.72(2H, m), 2.29(1H, d, J = 8.3 Hz), 2.58 - 2.82(2H, m),
3.08 - 3.15(1H, m), 3.30 - 3.38(1H, m), 4.82(1H, brs.),
7.19 - 7.37(5H, m).
【０１３２】
参考例Ａ−８
１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１）
１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１、３．１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３ｇ）を加え、赤外線ランプで照射して反応容器を加温しながら４気圧で３時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去して標記の化合物を２．０４ｇ（１００％）得た。
【０１３３】
1H-NMR(CDCl3) δ：
0.85 - 1.14(2H, m), 1.44(9H, s), 1.44 - 1.70(1H, m),
2.95 - 3.34(4H, m), 5.08(1H, brs.).
【０１３４】
実施例１
５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆｒ．１）
【０１３５】
【化１６】
0003745433.tif 000014
【０１３６】
５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．１）（３９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え２２時間加熱還流した。溶媒を留去して残留物にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え１０％クエン酸（１０ｍｌ×２）で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え室温で５分間撹拌後、反応液をクロロホルム（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．３としてクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を１９０ｍｇ（４８％）得た。クロロホルム−メタノール−エタノールから再結晶して標記の化合物を１１１ｍｇ得た。
【０１３７】
1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：
0.61 - 0.64(1H, m), 0.80 - 0.83(1H, m), 1.21 - 1.83(3H, m),
3.23 - 3.79(5H, m), 4.87 - 4.98(0.5H, m), 8.21(1H, s).
元素分析  C18H18F3N4O3・0.25H2Oとして：
計算値：C, 54.07; H, 4.66; N, 14.01.
分析値：C, 53.98; H, 4.54; N, 13.82.
融点（℃）：191 - 203 （分解）
［α］D +72.37 °(T = 22.4 ℃, c = 0.665, 0.1N-NaOH)
【０１３８】
実施例２
７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆｒ．１）
【０１３９】
【化１７】
0003745433.tif 000015
【０１４０】
６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2 キレート（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のスルホラン（４ｍｌ）溶液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．１）（２９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え室温で２００時間撹拌した。トリエチルアミンを留去後、残留物に水（１０ｍｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取し、これをエタノール：水＝４：１の混合溶媒（５０ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を留去して残留物にクロロホルム（５０ｍｌ）を加え１０％クエン酸（２０ｍｌ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え室温で５分間撹拌後、反応液をクロロホルム（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．３としてクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残留物をプレパラテイブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層で展開）で分離精製して粗製の標記の化合物を３５ｍｇ得た。クロロホルム−エタノールから再結晶して標記の化合物を１８ｍｇ得た。
【０１４１】
1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：
0.78 - 0.83(2H, m), 1.12 - 1.21(1H, m), 1.38 - 1.39(1H, m),
1.51 - 1.62(1H, m), 2.36(3H, s), 3.03(1H, d, J = 9.3 Hz),
3.31(1H, d, J = 9.3 Hz), 3.56(1H, d, J = 9.3 Hz),
3.72 - 3.74(1H, m), 3.99 - 4.04(1H, m), 5.00 - 5.08(0.5H, m),
7.60(1H, d, J = 13.67 Hz), 8.44(1H, d, J = 2.4 Hz).
元素分析  C19H19F2N3O3・0.75H2Oとして：
計算値：C, 58.68; H, 5.31; N, 10.81.
分析値：C, 59.01; H, 5.15; N, 10.65.
融点（℃）：189 - 210 （分解）
【０１４２】
実施例３
７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆｒ．２）
【０１４３】
【化１８】
0003745433.tif 000016
【０１４４】
実施例２と同様の方法で、１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．２）についても合成した。
1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：
0.75 - 0.83(2H, m), 1.13 - 1.17(1H, m), 1.39 - 1.41(1H, m),
1.55 - 1.61(1H, m), 2.39(3H, s), 3.26(1H, d, J = 9.3 Hz),
3.35(1H, d, J = 9.3 Hz), 3.47 - 3.49(1H, m), 3.55 - 3.60(1H, m),
3.98 - 4.04(1H, m), 5.01 - 5.08(0.5H, m), 7.62(1H, d, J = 13.67 Hz),
8.45(1H, d, J = 1.9 Hz).
元素分析  C19H19F2N3O3・0.25H2Oとして：
計算値：C, 60.07; H, 5.17; N, 11.06.
分析値：C, 59.87; H, 5.33; N, 10.46.
融点（℃）：200 - 217 （分解）
【０１４５】
実施例４
７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆｒ．１）
【０１４６】
【化１９】
0003745433.tif 000017
【０１４７】
６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレート（２１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）溶液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．１）（１７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え室温で１５０時間撹拌した。トリエチルアミンを留去後、残留物に水（１０ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取し、これをエタノール：水＝４：１の混合溶媒（２０ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去して残留物にクロロホルム（３０ｍｌ）を加えて１０％クエン酸（１０ｍｌ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加えて室温で５分間撹拌後、反応液をクロロホルム（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．３としてクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を１７５ｍｇ（７４％）得た。クロロホルム−エタノール−エーテルから再結晶して標記の化合物を８０ｍｇ得た。
【０１４８】
1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：
0.67 - 0.69(1H, m), 0.82 - 0.85(1H, m), 1.40 - 1.66(3H, m),
3.42 - 3.61(4H, m), 3.54(3H, s), 3.98 - 4.03(1H, m),
4.98 - 5.05(0.5H, m), 7.64(1H, d, J = 13.67 Hz), 8.47(1H, s).
元素分析  C19H19F2N3O4・0.25H2Oとして：
計算値：C, 57.65; H, 4.96; N, 10.61.
分析値：C, 57.53; H, 5.03; N, 10.57.
融点（℃）：188 - 185 （分解）
［α］D +138.73°(c  = 0.395, 0.1N-NaOH)
【０１４９】
実施例５
７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆｒ．２）
【０１５０】
【化２０】
0003745433.tif 000018
【０１５１】
実施例４と同様の方法で、１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．２）についても合成した。
【０１５２】
1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：
0.72 - 0.74(1H, m), 0.86 - 0.89(1H, m), 1.44 - 1.67(3H, m),
3.39 - 3.44(2H, m), 3.58(3H, s), 3.72(1H, d, J = 7.8 Hz),
3.83(1H, d, J = 9.8 Hz), 4.01 - 4.06(1H, m), 5.03 - 5.06(0.5H, m),
7.66(1H, d, J = 14.16 Hz), 8.48(1H, s).
元素分析  C19H19F2N3O3・0.25H2Oとして：
計算値：C, 57.65; H, 4.96; N, 10.61.
分析値：C, 57.61; H, 4.93; N, 10.72.
融点（℃）：189 - 188 （分解）
［α］D +45.52 °(c = 0.303, 0.1N-NaOH)
【０１５３】
参考例Ｈ−１
ジメチル  ３，４，５，６−テトラフルオロフタラート
３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸３００ｇ( １．２６ｍｏｌ) のメタノール溶液に、氷冷下、硫酸３００ｍｌを加え、反応液を３日間還流した。室温まで冷却後、析出した結晶をろ取した。ろ液のメタノールを留去した後、残査に氷水（２リットル) を加え、析出した結晶をろ取した。合わせた結晶を水で洗浄後乾燥し、標記の化合物２９４．８６ｇを粗精製物として得た。
【０１５４】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:
0.95(6H,s).
【０１５５】
参考例Ｈ−２
ジメチル  ４−ジエトキシカルボニルメチル−３，５，６−トリフルオロフタラート
ジメチル  ３，４，５，６−テトラフルオロフタラート２８６．４ｇ（１．０７７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド７５０ｍｌ溶液に、マロン酸ジエチル１６４ｍｌ（１．０８ｍｏｌ）および炭酸カリウム４１４．６３ｇ（３ｍｏｌ）を加え、室温にて２６時間撹拌した。混合物をろ過後、ろ液を４規定塩酸（１２００ｍｌ）に注いだ。エーテル（１リットル×２）で抽出した。有機層を水（１リットル×２）、飽和食塩水（１リットル）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物４３３．６１ｇ（１．０６８ｍｏｌ，９９．２％）を粗精製物として得た。
【０１５６】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:
1.29(6H,t,J=7.5Hz), 3.92(3H,s), 3.96(3H,s), 4.28(4H,q,J=7.5Hz),
4.98(1H,s).
【０１５７】
参考例Ｈ−３
４−カルボキシメチル−３，５，６−トリフルオロフタル酸
ジメチル  ４ージエトキシカルボニルメチル−３，５，６−トリフルオロフタラート４３３．６ｇ（１．０６８ｍｏｌ）に６０％硫酸２リットルを加えて１１０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却後、水１リットル に注いだ。酢酸エチル（１リットル×３）で抽出した。有機層を水１リットル、飽和食塩水１リットルで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物３０４．３５ｇを粗生成物として得た。
【０１５８】
1H-NMR (400MHz,D2O)δ:
3.77(2H,s)．
【０１５９】
参考例Ｈ−４
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸
４−カルボキシメチル−３，５，６−トリフルオロフタル酸３０４．３５ｇのジメチルスルホキシド（１．５リットル）溶液にトリエチルアミン（０．５リットル）を加えて１４０℃で６４時間撹拌した。室温に冷却後、ジメチルスルホキシドを留去した。残査に１規定塩酸１リットルを加えエーテル（１リットル×３）抽出した。有機層を水１リットル、飽和食塩水１リットルで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物１７７．９４ｇ（０．６４ｍｏｌ，６０％）を粗生成物として得た。
【０１６０】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:
2.29(3H,t,J=1.5Hz), 7.70(1H,dt,J=6.5,9.5Hz).
【０１６１】
参考例Ｈ−５
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸
濃硫酸１２０ｍｌに氷冷下２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸４３．４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を加え、反応温度が３０℃を越えないように発煙硝酸（ｄ１．５２）を滴下した。滴下終了後、室温にて１時間撹袢した。反応終了後、反応溶液を氷１．５リットルに注ぎ生じた結晶を濾取し、得られた結晶を水洗（１００ｍｌ×３）後、酢酸エチル５００ｍｌに溶解し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液をクロロホルム抽出（３００ｍｌ×４）し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。合わせた有機層を濃縮し５０．３ｇ（定量的）の標記の化合物を得た。
【０１６２】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:
2.36(3H,t,J=2.44Hz).
【０１６３】
参考例Ｈ−６
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイルアセタート
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸をベンゼン  ４９０ｍｌに懸濁し室温にてチオニルクロリド３０．４ｍｌ（０．４２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応溶液を２２時間加熱還流した。ベンゼンを留去し残留物をベンゼン２００ｍｌにて２回共沸し粗製の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイルクロリドを得た。マグネシウム６．１３ｇ（０．２５ｍｏｌ）にエタノール２００ｍｌを加え、室温にて四塩化炭素１０ｍｌを滴下し、同温にて６時間撹袢した。マグネシウムが溶解したところでジエチル  マロナート４４ｍｌ（０．２９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌを１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて２時間撹袢した。反応終了後、溶媒を留去し残留物を減圧乾燥した。得られた固体にテトラヒドロフラン３００ｍｌを加え、先に得られた酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌを１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温にて２時間撹袢した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル４００ｍｌを加え、１０％クエン酸（５００ｍｌ×１）、水（５００ｍｌ×１）、飽和食塩水（５００ｍｌ×１）の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残留物に水１．５リットル、ｐ−トルエンスルホン１．５ｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を放冷し、ベンゼン抽出（５００ｍｌ×５）した。合わせた有機層を飽和食塩水５００ｍｌで洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン：酢酸エチル＝９５：５溶出部より３７．６５ｇ（４４％）の標記の化合物を得た。
【０１６４】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:
1.26 and 1.34(3H,each t,J=7.33Hz), 2.33 and 2.35(3H,each t,J=2.44Hz),
3.90(1.35H,s), 4.20 and 4.28(2H,each q,J=7.33Hz), 5.48(0.325H,s),
12.34(0.325H,s).
【０１６５】
参考例Ｈ−７
エチル  ６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイルアセタート１６．４ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）にオルトギ酸エチル１７．９ｍｌ（１０７．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸２９ｍｌを加え、１００℃にて２時間撹袢した。溶媒を留去し、残留物をトルエン２００ｍｌに溶解し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンのｐ−トルエンスルホン酸塩１６ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下トリエチルアミン１０．８７ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液３０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２時間撹袢した。反応溶液に酢酸エチル２００ｍｌを加え、水（５００ｍｌ×１）、飽和食塩水（５００ｍｌ×２）の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残留物を１，４−ジオキサン１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム３．２３ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）を少量づつ加え、室温にて１時間撹袢した。反応終了後、反応溶液を氷冷した０．５規定塩酸に注いだ。生じた結晶を濾取し水洗（１００ｍｌ×３）した。得られた結晶をクロロホルム−エタノールより再結晶し１３．９ｇ（７０％）の標記の化合物を得た。
【０１６６】
融点：２３０−２３１℃
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:
1.38(3H,t,J=7.33Hz), 1.35-1.45(1H,m), 1.58-1.70(1H,m),
2.75(3H,d,J=3.42Hz), 3.85-3.93(1H,m), 4.37(2H,q,J=7.33Hz),
4.80-4.83 and 4.95-4.99(1H,m), 8.57(1H,d,J=2.93Hz).
【０１６７】
参考例Ｈ−８
エチル  ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−１−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
エチル  ６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート３．９１ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）をメタノール−１，４−ジオキサン＝１：１混合液１リットルに懸濁し、ラネーニッケル２００ｍｌを加え室温にて１０分間撹袢した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルム３００ｍｌに溶解しセライト濾過した。濾液を濃縮し１２．５ｇ（９８％）の標記の化合物を得た。
【０１６８】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:
1.25-1.38(1H,m), 1.39(3H,t,J=7.33Hz), 1.45-1.59(1H,m),
2.46(3H,d,J=2.44Hz), 3.73-3.79(1H,m), 4.38(2H,q,J=7.33Hz),
4.73-4.75 and 4.88-4.92(1H,m), 6.99(2H,br s), 8.40(1H,d,J=3.42Hz).
【０１６９】
元素分析値 C16H13F3N2O5・1/4H2Oとして
計算値  Ｃ  ５１．２８  Ｈ  ３．６３  Ｎ  ７．４７
実測値  Ｃ  ５１．５１  Ｈ  ３．５８  Ｎ  ７．４３
【０１７０】
参考例Ｈ−９
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル  ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート１０．４３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）に酢酸１５０ｍｌ、濃塩酸１５０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を放冷し、水７００ｍｌを加えた。生じた結晶を濾取し、水（１００ｍｌ×２）、エタノール（３００ｍｌ×１）、エーテル（３００ｍｌ×１）の順に洗浄後乾燥して７．５２ｇ（７９％）の標記の化合物を得た。
【０１７１】
融点：２９３−２９７℃（分解）.
1H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:
1.31-1.42(1H,m), 1.53-1.68(1H,m), 2.52(3H,s), 4.03-4.10(1H,m),
4.85-4.93 and 5.05-5.10(1H,m), 8.32(1H,s).
【０１７２】
参考例Ｉ−１
エチル  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセタート
ペンタフルオロ安息香酸１００ｇ（０．４７ｍｏｌ）、ベンゼン９００ｍｌおよび塩化チオニル３５０ｍｌ（４．８０ｍｏｌ）の混合物を４０時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮した。ベンゼン（９００ｍｌ×２）により留去をくり返した後、残渣をエーテル５００ｍｌに溶解さた。マグネシウム１１．５ｇ（０．４７ｍｏｌ）、エタノール４５０ｍｌおよび四塩化炭素２０ｍｌの混合物を室温にて１時間撹拌後、ジエチル  マロナート７１．６ｍｌ（０．４７ｍｏｌ）のエーテル（９００ｍｌ）溶液を滴下し同温で１７時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテル１，５００ｍｌに溶解した。これに上記の酸クロライドを室温にて滴下し、同温で６３時間撹拌した。反応終了後、反応液を１０％クエン酸次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水３００ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱還流した後、ベンゼン２，５００ｍｌを加え水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。減圧蒸留（１０ｍｍＨｇ、１１８−１２０℃）にて精製し、８９．７ｇ（６７％）の標記の化合物を得た。
【０１７３】
参考例Ｉ−２
エチル  ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
エチル  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセタート１４．４ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール２８．８ｍｌ（２０４ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去した。残留物にトルエン１２０ｍｌおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩１２．６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を加え氷冷しトリエチルアミン８．５４ｍｌ（６１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３９ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を吸引濾過し、濾液を水（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に１，４−ジオキサン１００ｍｌを加え氷冷後、６０％水素化ナトリウム２．０４ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温後２時間撹拌した。反応終了後、１０％クエン酸中に反応液を注ぎジクロロメタン（２００ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−イソプロピルエーテルより結晶化した。結晶を濾取しエーテルで十分に洗浄した後、減圧乾燥し１２．６ｇ（７１％）の標記の化合物を得た。
【０１７４】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：
8.46(1H,s), 5.02-4.80(1H,m), 4.37(2H,q,J=7.32Hz), 3.83-3.75(1H,m),
1.75-1.55(2H,m), 1.40(3H,t,J=7.32Hz).
【０１７５】
参考例Ｉ−３
エチル  ５−ベンジルオキシ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
エチル  ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート２．３５ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液にベンジルアルコール０．７０ｍｌ（６．７７ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム２８０ｍｇ（６．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を加え同温で２時間、さらに室温にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液に１０％クエン酸を加えクロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し１．６８ｇ（５７％）の標記の化合物を得た。
【０１７６】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：
8.41(1H,s), 7.62-7.28(5H,m), 5.25 and 5.19(2H,ABd,J=10.25Hz),
5.00-4.77(1H,m), 4.39(2H,q,J=7.33Hz), 3.82-3.72(1H,m),
1.70-1.53(2H,m), 1.39(3H,t,J=7.33Hz).
【０１７７】
参考例Ｉ−４
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
エチル  ５−ベンジルオキシ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．６８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）に酢酸−水−硫酸（８：６：１）１５ｍｌを加え１００℃で1 時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、水２０ｍｌを加え析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した後、減圧乾燥し１．０４ｇ（８５％）の標記の化合物を得た。
【０１７８】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：
13.11(1H,s), 13.10-12.75(1H,br), 8.82(1H,s), 5.09-4.83(1H,m),
3.99-3.88(1H,m), 1.86-1.69(2H,m).
【０１７９】
参考例Ｊ−１
ジメチル  ４−（１，１−ビスエトキシカルボニルエチル）−３，５，６−トリフルオロフタラート
８０％水素化ナトリウム（８．０ｇ，０．２０ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に懸濁し、ジメチル  マロナート（３４．８４ｇ，０．２０ｍｏｌ）を滴下した後１０分間撹拌した。氷冷下、ジメチル  テトラフルオロフタラート（５３．２３ｇ，０．２０ｍｏｌ）を加えた後、室温にて２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解し、水洗（３×５００ｍｌ）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、８３．７ｇの標記の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１８０】
1H-NMR(400MHz,D2O)δ：
1.27(6H,t,J=7Hz), 1.85(3H,s), 3.91(3H,s), 3.97(3H,s),
4.26(2H,q,J=7Hz), 4.27(2H,q,J=7Hz)
【０１８１】
参考例Ｊ−２
４−（１−カルボキシエチル）−３，５，６−トリフルオロフタル酸
ジメチル  ４−（１，１−ビスエトキシカルボニルエチル）−３，５，６−トリフルオロフタラート（１２．９ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、塩酸（１２０ｍｌ）、酢酸（１２０ｍｌ）を混合し２４時間加熱乾留した。反応液を減圧乾固し９．０ｇの標記の化合物を無色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:
1.45(3H,d,J=7.4Hz), 4.25-4.32(2H,m)
【０１８２】
参考例Ｊ−３
３−エチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸
４−（１−カルボキシエチル）−３，５，６−トリフルオロフタル酸（１４．９ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｌ）を混合し、１４０℃で４日間加熱撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に１規定塩酸（１００ｍｌ）を加えエーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し９．２７ｇの標記の化合物を黄色結晶として得た。
【０１８３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：
1.24(3H,7,J=7Hz), 2.78(2H,q,J=7Hz), 7.67-7.73(1H,m), 8.5-9.3(1H, br)
【０１８４】
参考例Ｋ−１
エチル  ５−アミノ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル  １−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１．７２ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）−エタノール（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル（１ｍｌ）を加え、常温常熱にて１．５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。３％メタノール−クロロホルム溶出部より標記の化合物を１．３３ｇ（８４％）得た。
【０１８５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：
1.39(3H, t, J=6.84Hz), 1.40-1.60(2H, m), 3.76-3.82(1H, m),
3.86(3H, s), 4.38(2H,q, J=6.84Hz), 4.72-4.76(0.5H, m),
4.88-4.92(0.5H, m), 8.40(1H, s).
【０１８６】
参考例Ｋ−２
５−アミノ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル  ５−アミノ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１．３３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）−メタノール（５ｍｌ）混合溶媒の懸濁液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えた後、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去し残査に氷冷下濃塩酸を加え酸性とした後、析出した結晶を水洗後エタノールで洗い濾取し、標記の化合物を１．０ｇ（８２％）得た。
【０１８７】
実施例６
５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３３５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１）（３５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え１００℃にて２４時間加熱した。溶媒を留去し残査にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え濾過し不溶物を除き、濾液を１０％クエン酸（１０ｍｌ×２）で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。残査に濃塩酸（５ｍｌ）を加え室温で５分間撹拌後、反応液をクロロホルム（１０ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．３としクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去して、粗製の標記の化合物を２４０ｍｇ（５８％）得た。エタノール−２８％アンモニア水溶液から再結晶して標記の化合物を１２０ｍｇ得た。
【０１８８】
融点：２１９−２３０℃（分解）
1H-NMR(400MHz, 0.1N-NaOD)δ：
0.62-0.65(1H, m), 0.78-0.82(1H, m), 1.21-1.52(3H, m), 3.37(3H,s),
3.42(1H, d, J=9.28Hz),3.52(2H, brs), 3.63-3.69(1H, m),
3.83-3.90(1H, m), 4.75-4.81(0.5H, m), 4.90-4.95(0.5H, m),
8.26(1H, s).
【０１８９】
【表１】
0003745433.tif 000019