(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003824638.tif 000003
［式中、Ｑは、ナフチル基またはビフェニル基であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、Ｑのフェニル環またはベンゼン環に結合していて、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１〜６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、およびカルボキシ基若しくは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択されるかまたは一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル環、２−オキソ−１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環若しくは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成している）から独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立に以下の組合わせ：
（１）ＷおよびＺが両方ともＣＲ2であり；ＸおよびＹが両方ともＮである；および
（２）ＷおよびＹが両方ともＣＲ2であり；ＸおよびＺは両方ともＮである
から選択され、
Ｒ2は、Ａ1、Ａ2またはＡ3に対して上記に定義された意味のいずれかを有し；
Ｒ1は、（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、２−［（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、２−フェニルエテニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、フェニルエチニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１〜３Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜３Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１〜６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、およびカルボキシ基若しくは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択されるかまたは一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル環、２−オキソ−１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環若しくは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成している）から選択され；或いはＹがＣＲ2である場合、Ｒ1は隣接するＲ2と一緒になって、Ｒ1および隣接するＲ2が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員環を完成する（３〜５Ｃ）アルキレンまたは（３〜５Ｃ）アルケニレンであり；そしてここにおいて、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1またはＲ2の前記フェニル、ナフチルまたはベンゼン残基はいずれも、非置換であってよいしまたは（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよい］
で表される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＲ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第二ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、２−エチルチオプロプ−２−イル、メチルスルフィルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィニルメチル、１−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルプロプ−２−イル、メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルプロプ−２−イル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−エチルベンズアミド、��ルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、３−プロピルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイド、３−プロピルチオウレイドおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキシカルボニルプロピルから独立して選択されるかまたは一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル環、２−オキソ−１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環若しくは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成している）から独立して選択され；
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第二ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メトキシカルボニルエテニル、２−エトキシカルボニルエテニル、２−フェニルエテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、メトキシカルボニルエチニル、エトキシカルボニルエチニル、フェニルエチニル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、２−エチルチオプロプ−２−イル、メチルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィニルメチル、１−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルプロプ−２−イル、メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルプロプ−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−エチルベンズアミド、カルバモイル、Ｎ−��チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド、３−プロピルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイド、３−プロピルチオウレイドおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキシカルボニルプロピルから独立して選択されるかまたは一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル環、２−オキソ−１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環若しくは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成している）から選択され；或いはＹがＣＲ2である場合、Ｒ1は隣接するＲ2と一緒になって、トリメチレン、テトラメチレン、１−プロペニレンまたは２−プロペニレンであり；そしてここにおいて、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1またはＲ2の前記フェニル、ナフチルまたはベンゼン残基はいずれも、非置換であってよいしまたはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよい請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオおよび（２〜４Ｃ）アルキニルから選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ
0003824638.tif 000004
（式中、Ｗ1、Ｘ1、Ｙ1およびＺ1は、請求項１または２に定義のＷ、Ｘ、ＹおよびＺそれぞれの意味のいずれかを有し、Ｒｙは、請求項１、２または３に定義のＲ1の意味のいずれかを有し；ｍは０であり；ｎは１であり；そしてＡ4は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノまたは基−ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され、この基Ａ4はナフチル環の５位に結合していて、その環はナフチル環の１位でスルホンアミド残基に対して結合している）
で表される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式Ｉｂ
0003824638.tif 000005
（式中、Ｗ2、Ｘ2、Ｙ2およびＺ2は、請求項１または２に定義のＷ、Ｘ、ＹおよびＺそれぞれの意味のいずれかを有し、Ｒｚは、請求項１、２または３に定義のＲ1の意味のいずれかを有し；ｐ＝０であり；ｑ＝１または２であり；そしてＡ7は、請求項１または２に定義のＡ1、Ａ2またはＡ3の意味のいずれかを有する）
で表される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ａ7が、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、アミノおよびニトロから選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜４Ｃ）アルキルから選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−エチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−エチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−ピリミジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−エチニル−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−５−（イソプロピルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド；
４′−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−メトキシ−２−ビフェニルスルホンアミド；
４′−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミド；
４′−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド；
４′−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−３′−ニトロ−２−ビフェニルスルホンアミド；および
３′−アミノ−４′−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド
から選択される請求項１に記載の式Ｉで表される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
生理学的に許容しうる陽イオンを与える塩基との塩および、十分に塩基性であるそれらの化合物については生理学的に許容しうる陰イオンを生成する酸との塩から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
式ＩＩ
0003824638.tif 000006
で表されるアミンまたはそのアルカリ金属塩を、式ＩＩＩ
0003824638.tif 000007
（式中、Ｈａｌはハロゲノ基である）
で表されるハロゲン化スルホニルと、または式ＩＩＩａ
0003824638.tif 000008
（式中、Ｒｅは電子不足フェニル基である）
で表されるスルホナートと反応させ；
その後、式Ｉで表される化合物は、慣用的な官能基相互変換によって式Ｉで表される別の化合物に変換してもよく；
その後、保護基が存在するならばそれを除去してもよく；
その後、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、生理学的に許容しうるイオンを与える適当な酸若しくは塩基との反応によって、または任意の他の慣用的な塩生成法によって得られ；
その後、式Ｉで表される化合物の光学活性体が必要とされる場合、前述の工程を、光学活性出発物質を用いて行ってもよく、または式Ｉで表される化合物のラセミ体を分割し；そしてここにおいて、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、特に断らない限り、請求項１〜７のいずれかに定義の意味のいずれかを有することを特徴とする、上記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｚが窒素である式Ｉの化合物について、式ＩＶ
0003824638.tif 000009
（式中、Ｌは脱離基である）
で表される化合物を、式Ｖ
0003824638.tif 000010
で表されるスルホンアミドまたはそのアルカリ金属塩と反応させ；
その後、式Ｉで表される化合物は、慣用的な官能基相互変換によって式Ｉで表される別の化合物に変換してもよく；
その後、保護基が存在するならばそれを除去してもよく；
その後、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、生理学的に許容しうるイオンを与える適当な酸若しくは塩基との反応によって、または任意の他の慣用的な塩生成法によって得られ；
次に、式Ｉで表される化合物の光学活性体が必要とされる場合、前述の工程を、光学活性出発物質を用いて行ってもよく、または式Ｉで表される化合物のラセミ体を分割し；そしてここにおいて、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、特に断らない限り、請求項１〜７のいずれかに定義の意味のいずれかを有することを特徴とする、上記方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｑがビフェニルである式Ｉで表される化合物について、式ＶＩ
0003824638.tif 000011
（式中、Ｔはブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり且つＴを有するフェニル環は場合により置換されている）
で表される化合物を、場合により置換されたフェニルホウ酸またはその無水物若しくはエステルと、適当な塩基存在下においておよびパラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（Ｏ）またはニッケル（ＩＩ）触媒存在下において反応させ；次に、式Ｉで表される化合物は、慣用的な官能基相互変換によって式Ｉで表される別の化合物に変換してもよく；
その後、保護基が存在するならばそれを除去してもよく；
その後、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、生理学的に許容しうるイオンを与える適当な酸若しくは塩基との反応によって、または任意の他の慣用的な塩生成法によって得られ；
その後、式Ｉで表される化合物の光学活性体が必要とされる場合、前述の工程を、光学活性出発物質を用いて行ってもよく、または式Ｉで表される化合物のラセミ体を分割し；そしてここにおいて、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、特に断らない限り、請求項１〜７のいずれかに定義の意味のいずれかを有することを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規の窒素誘導体、更に詳しくは、エンドテリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規のＮ−ヘテロサイクリルスルホンアミドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、このようなアンタゴニスト活性が望まれる場合はいつでも、例えば、薬理学的、診断上のおよび関連の研究の範囲内の研究手段のために、または高濃度若しくは異常濃度のエンドテリンが有意の原因となる役割を果たしている温血動物（ヒトを含む）の高血圧症、肺高血圧症、心臓若しくは大脳循環疾患および腎臓病を含むがこれらに限定されるものではない疾患若しくは医学的症状の治療において価値がある。本発明は、更に、前記疾患または医学的症状を治療する場合に用いるための新規化合物（およびそれらの塩）の薬剤組成物および該新規化合物の製造法に関する。本発明は、更に、前記疾患または医学的症状の一つまたはそれ以上を治療する場合の新規化合物の使用に関する。更に、前記化合物を用いる前記疾患または医学的症状の一つまたはそれ以上を治療する方法を提供する。
エンドテリンは、３種類のイソ型、エンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３を含む一連の内因性２１アミノ酸ペプチドである。エンドテリンは、推定上のエンドテリン変換酵素によるそれらの対応するプロエンドテリンのＴｒｐ21−Ｖａｌ22結合の切断によって生成される。エンドテリンは、既知の最も強力な血管収縮薬の一つであり、特徴的な長い作用持続を有する。それらは、細胞増殖および有糸分裂誘発、血管外遊出および化学走性、そして更には多数の他の血管作動性剤との相互作用を含む広範囲の他の活性を示す。更に、それらは心臓に対する直接作用を有する。例えば、エンドテリンの生物学的プロフィールは、心臓血管系におけるある病態生理学的役割と一致している。エンドテリンはまた、気道、胃腸管、生殖系、腎臓、肝臓、中枢神経系、神経内分泌系および血液を含む他の生理学的系に対する作用を有する。
エンドテリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球を含む一定範囲の組織および細胞源から放出される。低酸素、ずれ応力、物理的損傷並びに広範囲のホルモンおよびサイトカインによって、放出を刺激することはできる。高エンドテリン濃度は、高血圧症、肺高血圧症、子癇前症、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、心臓性および内毒素性ショック、真性糖尿病、レーノー病、強皮症、全身性硬化症、バーガー病、慢性関節リウマチ、喘息、気管支炎、急性呼吸不全、肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸炎、若干の癌および手術後を含むヒトにおける多数の病状で見出されてきた。
欧州特許出願公開第５５８２５８号明細書および同第５６９１９３号明細書には、エンドテリン受容体アンタゴニストと称される若干のＮ−（イソキサゾリル）スルホンアミドが記載されている。
多数のエンドテリン受容体アンタゴニストが知られているが、別のアンタゴニストが引続き要求されている。本発明は、一部分はこの要求と、若干のＮ−ヘテロサイクリルスルホンアミドによるエンドクリン受容体の意外な拮抗作用の本発明者による発見に基いている。
本発明の一つの態様により、式Ｉ（ローマ数字で示された他の化学式と一緒に以下に記載された）
［式中、Ｑは、ナフチル基またはビフェニル基であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、Ｑのフェニル環またはベンゼン環に結合していて、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１〜６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、およびカルボキシ基若しくは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択されるかまたは一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル環、２−オキソ−１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環若しくは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成している）から独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の二つ若しくは三つが窒素であり且つ残りがＣＲ２であるかまたはＸが窒素であり且つＷ、ＹおよびＺがＣＲ２であるように窒素およびＣＲ２から独立して選択され；
Ｒ２は、Ａ１、Ａ２またはＡ３に対して上記に定義された意味のいずれかを有し；
Ｒ１は、（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、２−［（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、２−フェニルエテニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、フェニルエチニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリハロゲノ（１〜３Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜３Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１〜６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フェニルチオウレイドおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、およびカルボキシ基若しくは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択されるかまたは一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル環、２−オキソ−１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環若しくは２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成している）から選択され；或いはＸまたはＹがＣＲ２である場合、Ｒ１は隣接するＲ２と一緒になって、Ｒ１および隣接するＲ２が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員環を完成する（３〜５Ｃ）アルキレンまたは（３〜５Ｃ）アルケニレンであり；そしてここにおいて、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１またはＲ２の前記フェニル、ナフチルまたはベンゼン残基はいずれも、非置換であってよいしまたは（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
置換基の性状に応じて、式Ｉ化合物のいくつかは、１個またはそれ以上のキラル中心を有していてよいし且つ１個またはそれ以上のラセミ体または光学活性体で単離されうることは理解されるであろう。本発明が、前述の有用な薬理学的性質を有する式Ｉのこのような化合物のいずれの形にも関すること、光学活性体を、例えば、適当なキラル中間体からの合成または分割によって製造することが周知であること、そしてそれらの薬理学的性質を、例えば、以下に記載の試験を用いることによってどのように決定するかは理解されるべきである。
更に、式Ｉの化合物が多形性を示しうること、式Ｉの化合物が溶媒化合物を生成しうること、および式Ｉの化合物が２個以上の互変異性体で存在しうることは理解されるであろう。本発明が、エンドテリン受容体アンタゴニスト活性を有する任意の多形体、任意の互変異性体若しくは任意の溶媒化合物またはそれらの任意の混合物にも関することは理解されるべきである。
更に、「アルキル」などの総称は、炭素数が許す場合の直鎖および分岐状鎖変異体（ｖａｒｉａｎｔ）両方を包含すると理解されるべきである。
しかしながら、「プロピル」などの具体的な基が与えられる場合、それは直鎖変異体を特定し、「イソプロピル」などの分岐状鎖変異体は意図された場合に具体的に示される。同様の慣例が他の基に当てはまる。
更に、２個以上のＲ２が存在しうるそれらの化合物において、それぞれのＲ２の意味は同じであってよいしまたは異なっていてよいと理解されるべきである。
適当な場合のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１またはＲ２の具体的な意味としては、例として、
（１〜６Ｃ）アルキルに対して：（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第二ブチル；
アミノ（１〜６Ｃ）アルキルに対して：アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、アミノメチルおよび２−アミノエチル；
ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルに対して：ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル；
Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキルに対して：Ｎ−［（１〜２Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチルアミノメチルおよびメチルアミノエチル；
Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（１〜６Ｃ）アルキルに対して：Ｎ，Ｎ−［ジ（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、ジメチルアミノメチルおよび２−（ジメチルアミノ）エチル；
（２〜６Ｃ）アルケニルに対して：（２〜４Ｃ）アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニルおよび２−ブテニル；
２−［（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニルに対して：２−［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］エテニル、例えば、２−メトキシカルボニルエテニルおよび２−エトキシカルボニルエテニル；
（２〜６Ｃ）アルキニルに対して：（２〜４Ｃ）アルキニル、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよび１−ブチニル；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルエチニルに対して：（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルエチニル、例えば、メトキシカルボニルエチニルおよびエトキシカルボニルエチニル；
ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキルに対して：ハロゲノ（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル；
（１〜６Ｃ）アルコキシに対して：（１〜４Ｃ）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（１〜３Ｃ）アルコキシに対して：メトキシおよびエトキシ；
ジ−またはトリハロゲノ（１〜６Ｃ）アルコキシに対して：ジ−またはトリハロゲノ（１〜４Ｃ）アルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよびペンタフルオロエトキシ；
ジ−またはトリハロゲノ（１〜３Ｃ）アルコキシに対して：ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ；
（２〜６Ｃ）アルケニルオキシに対して：（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシおよび２−ブテニルオキシ；
（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキルに対して：（１〜２Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチルおよび２−エチルチオプロプ−２−イル；
（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル（１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニルプロプ−２−イル、エチルスルフィニルメチル、１−エチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルエチルおよび２−エチルスルフィニルプロプ−２−イル；
（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル（１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−メチルスルホニルプロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１−エチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチルおよび２−エチルスルホニルプロプ−２−イル；
（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシに対して：メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシ；
（３〜６Ｃ）シクロアルキルに対して：シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル；
（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキルに対して：（３〜５Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル；
フェニル（１〜６Ｃ）アルキルに対して：フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチル；
フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシに対して：フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシおよび３−フェニルプロポキシ；
フェニル（１〜３Ｃ）アルコキシに対して：ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシおよび２−フェニルエトキシ；
ハロゲノに対して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルに対して：（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニル；
（２〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニルに対して：アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；
フェニル（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルに対して：フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニルおよび２−フェニルエトキシカルボニル；
（１〜６Ｃ）アルカノイルに対して：（１〜４Ｃ）アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチルおよびプロピオニル；
（１〜６Ｃ）アルキルチオに対して：（１〜４Ｃ）アルキルチオ、例えば、メチルチオおよびエチルチオ；
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルに対して：（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルに対して：（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノに対して：（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、例えば、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミドに対して：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミドおよびＮ−エチルトリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ベンズアミドに対して：Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−エチルベンズアミド；
（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルに対して：Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイル；
ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルに対して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイルに対して：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルスルファモイルに対して：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル；
（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドに対して：（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、例えば、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミド；
３−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに対して：３−（１−４Ｃ）アルキルウレイド、例えば、３−メチルウレイド、３−エチルウレイドおよび３−プロピルウレイド；および
３−（１〜６Ｃ）アルキルチオウレイドに対して：３−（１〜４Ｃ）アルキルチオウレイド、例えば、３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイドおよび３−プロピルチオウレイドがある。
隣接するＲ２と一緒になったＲ１の具体的な意味としては、それが（３〜５Ｃ）アルキレンまたは（３〜５Ｃ）アルケニレンである場合、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、１−プロペニレンおよび２−プロペニレンがある。
ＲａまたはＲｂの具体的な意味としては、例として、
（１〜６Ｃ）アルキルに対して：（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチルおよびプロピル；
カルボキシ基または（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１〜６Ｃ）アルキルに対して：カルボキシ基または（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル基を有する（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピルおよびエトキシカルボニルプロピル；および
フェニル（１〜４Ｃ）アルキルに対して：ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルがある。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１またはＲ２のフェニル、ナフチルまたはベンゼン残基上の置換基の具体的な意味としては、例として、
（１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチルおよびエチル；
（１〜４Ｃ）アルコキシに対して：メトキシおよびエトキシ；および
ハロゲノに対して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがとりうる具体的な組合わせは以下の通りである。
（ａ）ＷおよびＺが両方ともＮである場合、ＸおよびＹは両方ともＣＲ２である；
（ｂ）ＷおよびＸが両方ともＮである場合、ＹおよびＺは両方ともＣＲ２である；
（ｃ）ＷおよびＺが両方ともＣＲ２である場合、ＸおよびＹは両方ともＮである；
（ｄ）ＷおよびＹが両方ともＣＲ２である場合、ＸおよびＺは両方ともＮである；
（ｅ）Ｗ、ＸおよびＺが全てＮである場合、ＹはＣＲ２である；
（ｆ）Ｗ、ＸおよびＹが全てＮである場合、ＺはＣＲ２である；および
（ｇ）ＸがＮである場合、Ｗ、ＹおよびＺは全てＣＲ２である。
これらの組合わせの中で、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｇ）は特に興味深く、特に、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、そして更に、（ｂ）および（ｄ）が特に興味深い。
Ｑの具体的な意味は、例えば、ナフチル（特に、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル）またはオルト−ビフェニルである。
興味深いＲ１の意味の群としては、例えば、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、ニトロ、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルおよびフェニル（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）がある。
特に興味深いＲ１の意味の部分群としては、例えば、ハロゲノ（例えば、クロロ、ブロモおよびヨード）、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、（１〜３Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（例えば、メチルチオおよびエチルチオ）および（２〜４Ｃ）アルキニル（例えば、エチニル）がある。
好ましいＲ１の意味としては、例えば、ハロゲノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルおよびニトロ、特に、ハロゲノ、メチル、メトキシおよびメチルチオ、そして特に、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
興味深いＲ２の意味の群としては、例えば、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ハロゲノ（１〜４Ｃ）アルキル、ニトロ、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）がある。
特に興味深いＲ２の意味の部分群としては、例えば、水素、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜４Ｃ）アルキル、特に、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびブロモがある。
興味深いＡ１、Ａ２またはＡ３の意味の群としては、例えば、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１〜４Ｃ）アルキル、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜４）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基またはＮ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基を有する（１〜４Ｃ）アルキルおよび基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキルおよびフェニル（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）、特に、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノまたは基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）がある。
特に興味深いＡ１、Ａ２およびＡ３の意味の組合わせとしては、例えば、Ａ１、Ａ２およびＡ３の内の一つまたは二つが水素である場合、Ａ１、Ａ２およびＡ３の残りは上記に定義の意味のいずれかを有するがある。
（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）Ｑの好ましい意味としては、例えば、５−置換ナフト−１−イル基があり、ここにおいて５−置換基は、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノまたは基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される）である。（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）Ｑの好ましい意味としては、例えば、５−Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノナフト−１−イル（例えば、５−ジメチルアミノナフト−１−イル）、５−Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノナフト−１−イル（例えば、５−メチルアミノナフト−１−イルまたは５−エチルアミノナフト−１−イル）および５−（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノナフト−１−イル（例えば、５−アセトアミドナフト−１−イル）がある。
式Ｉを有する化合物の具体的な群としては、例えば、Ｑが、ナフチル環の１位または２位でスルホンアミド結合に対して結合したナフチルであり且つＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが上記に定義の意味のいずれかを有する化合物がある。
本発明の化合物のもう一つの具体的な群としては、例えば、式Ｉａ（式中、Ａ４およびＡ５は、Ａ１、Ａ２またはＡ３に対して前記に定義の意味のいずれかから独立して選択され；ｎおよびｍは、０、１、２または３から独立して選択され、但し、ｎ＋ｍの合計は０、１、２または３であるという条件付きであり；Ｒｙは、Ｒ１に対して前記に定義の意味のいずれかを有し；そしてＷ１、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺそれぞれに対して前記に定義の意味のいずれかを有する）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩がある。式Ｉａを有する化合物の部分群としては、例えば、ｍ＝０およびｎ＝１または２である化合物がある。式Ｉａを有する化合物のもう一つの部分群としては、例えば、ｍ＝０、ｎ＝１およびＡ４がナフチル環の５位に結合している化合物がある。式Ｉａを有する化合物のもう一つの部分群としては、例えば、ナフチル基がナフチル環の１位でスルホンアミド残基に対して結合しているそれらの化合物がある。これらの群の中で、例えば、Ａ４が基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは前記に定義の意味のいずれかを有する）（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノまたはアルキルアミノ、例えば、エチルアミノ）である化合物が好ましい。２個以上のＡ４が存在する場合、それぞれのＡ４の意味は同じであってよいしまたは異なっていてよいことは理解されるであろう。２個以上のＡ５が存在する場合、同様のことがＡ５に当てはまる。
特に興味深い本発明の化合物の群としては、例えば、式Ｉａ［式中、ｍ＝０；ｎ＝１；Ａ４はナフチル環の５位に結合していて、その環は１位でスルホンアミド残基に対して結合していて、そしてＡ４は、
（ｉ）（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）；
（ｉｉ）基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは同じであり且つメチル、エチルおよびプロピル（特に、メチル）から選択される）；
（ｉｉｉ）基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂの一方はメチルであり且つもう一方はエチルまたはプロピルである）；および
（ｉｖ）基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり且つもう一方は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよび第二ブチル（特に、エチルおよびイソプロピル）である）
から選択され；そして
Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺそれぞれに対して前記に定義の意味のいずれかを有する）を有する化合物がある。これらの群の中で、好ましい化合物の個々の部分群としては、例えば、
（１）Ｗ１およびＺ１が両方とも窒素であり；Ｘ１およびＹ１は両方ともＣＨであり；そしてＲｙはハロゲノである；
（２）Ｗ１およびＸ１が両方とも窒素であり；Ｙ１およびＺ１は両方ともＣＲ２であり、ここにおいてＲ２は水素またはメチルであり；Ｒｙはハロゲノ、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはメチルである（そして特に、Ｙ１がＣＨである場合）；
（３）Ｘ１およびＹ１が両方とも窒素であり；Ｗ１およびＺ１は両方ともＣＲ２であり、ここにおいてＲ２は水素、メトキシまたはメチルチオであり；そしてＲｙはハロゲノまたはメトキシである（そして特に、Ｗ１がＣＨである場合）；
（４）Ｘ１およびＺ１が両方とも窒素であり；Ｗ１およびＹ１は両方ともＣＲ２であり、ここにおいてＲ２は水素、ハロゲノ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、メチルチオまたはジメチルアミノであり；そしてＲｙはハロゲノまたはメチルである（そして特に、Ｙ１がＣＨである場合）；および
（５）Ｘ１が窒素であり；Ｗ１、Ｙ１およびＺ１は全てＣＲ２であり、ここにおいてＲ２は水素またはメトキシであり；そしてＲｙはハロゲノである（そして特に、Ｙ１およびＺ１が両方ともＣＨである場合）化合物がある。
本発明の化合物のもう一つの具体的な群としては、例えば、式Ｉｂ（式中、Ａ６およびＡ７は、Ａ１、Ａ２またはＡ３の意味に対して前記に定義の意味のいずれかから独立して選択され；ｐおよびｑは、０、１、２または３から独立して選択され、但し、ｐ＋ｑの合計は０、１、２または３であるという条件付きであり；Ｒｚは、Ｒ１に対して前記に定義の意味のいずれかを有し；そしてＷ２、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺそれぞれに対して前記に定義の意味のいずれかを有する）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩がある。式Ｉｂを有する化合物の具体的な部分群としては、例えば、ｐ＝０およびｑ＝１または２であるそれらの化合物、特に、ｐ＝０；ｑ＝１およびＡ７がフェニル環のパラ位に結合していて且つ水素および（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたは第二ブチル（特に、イソブチル）から選択されるそれらの化合物がある。２個以上のＡ６が存在する場合、それぞれのＡ６の意味は同じであってよいしまたは異なっていてよいことは理解されるであろう。２個以上のＡ７が存在する場合、同様のことがＡ７に当てはまる。興味深いＡ７の具体的な意味としては、特に、フェニル環のパラ位に（ｑが１である場合）またはメタ位およびパラ位に（ｑが２である場合）結合した場合の水素、（１〜４Ｃ）アルキル（特に、メチルおよびイソブチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲノ、アミノおよびニトロがある。式Ｉｂの化合物のもう一つの具体的な部分群としては、例えば、Ｗ２およびＹ２が両方ともＣＲ２であり且つＸ２およびＺ２が両方とも窒素であるそれらの化合物がある。
本発明の化合物の更に別の群は、Ｑ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺに対する前述の具体的なまたは総称的な意味のいずれかを組合わせることによって得ることができる。
特に興味深い本発明の化合物としては、例えば、以下の実施例に記載された具体的な実施態様がある。これらの内、実施例１、２、３、４、１０、１１、１３、１５、１８、１９、２１、２３、２４、２８、３０、３１、３４、３９、４６、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６５、６６および６７で開示された式Ｉを有する化合物は特に興味深く、これらの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を本発明のもう一つの特徴として提供する。
適当な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、並びに生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩がある。更に、十分に塩基性であるそれらの化合物に対して適当な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸との、並びに有機酸、例えば、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との薬学的に許容しうる酸付加塩がある。或いは、式Ｉを有する化合物は双性イオンの形で存在しうる。
式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の化合物の製造のための当該技術分野において周知の有機化学の標準法によって得ることができる。このような方法は本発明のもう一つの特徴として与えられ、例として、特に断らない限り総称基が上記に与えられた意味のいずれかを有する以下の方法がかある。
（ａ）式ＩＩを有するアミン（またはそのアルカリ金属塩）と、式ＩＩＩ（式中、Ｈａｌはハロゲノ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である）を有するハロゲン化スルホニルとを適当な溶媒中において反応させる。
適当な溶媒としては、例えば、ピリジンがある。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒を加えてカップリング反応を助けてよい。概して、反応は、例えば、０℃〜１２０℃、より一般的には２０℃〜１２０℃の範囲の温度で行われる。或いは、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒を、適当な無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくはカリウム（水溶液として存在していてもよい）または有機塩基、例えば、ピリジン若しくはトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で用いてよい。式ＩＩを有するアミンのアルカリ金属塩を用いる場合、これは、例えば、ハロゲン化スルホニルを加える前に適当な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドを、例えば、約−６０℃の温度で、または水素化ナトリウムを、例えば、周囲温度で用いることによって生成することができる。しかしながら、スルホンアミドを生成するハロゲン化スルホニルとアミンとの反応（並びにそこで用いられる溶媒および条件の種類）は当該技術分野において周知であるということは理解されるであろう。
或いは、式ＩＩを有するアミン（またはそのアルカリ金属塩）と、式ＩＩＩａ（式中、Ｒｅは電子不足フェニル基、例えば、１個またはそれ以上の電子吸引基、例えば、ニトロまたはシアノを有するフェニル基である）を有する硫酸塩とを適当な溶媒中において反応させることができる。Ｒｅの好ましい意味としては、例えば、４−ニトロフェニルがある。反応は、上記と同様の条件下で行われる。
（ｂ）Ｗおよび／またはＺが窒素である式Ｉの化合物に対して、Ｌが適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式ＩＶの化合物と式Ｖのスルホンアミドとを反応させる。反応は、概して、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）若しくはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）、またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などの塩基存在下で行われる。反応はまた、式Ｖを有する化合物の予め生成されたアルカリ金属塩を用いて行ってよい。通常、適当な不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンを用いる。概して、反応は、例えば、２０℃〜１２０℃の範囲の温度で行われる。
式ＩＩＩを有するハロゲン化スルホニルは当該技術分野において周知であるしまたは、例えば、欧州特許出願公開第５５８２５８号明細書および同第５６９１９３号明細書に記載された方法によって若しくはその類推によって得ることができる。それらはまた、化合物（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）Ｑ・ＮＨ２と、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸とを反応させてジアゾニウム塩を生成した後、ジアゾニウム塩と二酸化硫黄とをジオキサン中で反応させ、そしてハロ酸によって処理することによって得ることができる。式ＩＩＩａを有する化合物は、対応する塩化スルホニルから、慣用法を用いる適当なフェノール（Ｒｅ・ＯＨ）との反応によって、例えば、ピリジン中で加熱することによって得ることができる。式ＩＩおよびＩＶを有する化合物は商業的に入手可能であるしまたは当該技術分野においても周知であり、エルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）若しくはウィースバーガー（Ｗｉｅｓｓｂｅｒｇｅｒ）によって監修されたものなどの複素環式化学の標準的な書物に記載されており、そして他のものは、有機化学の標準法を用いてその類推によって得ることができる。式Ｖのスルホンアミドは、式ＩＩＩを有する対応する化合物から標準法を用いて得ることができる。
（ｃ）Ｑがビフェニルである式Ｉを有する化合物に対して、Ｔがブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり且つＴを有するフェニル環が場合により置換されている式ＶＩの化合物と、場合により置換されたフェニルホウ酸（またはその無水物若しくはエステル）とを、適当な塩基存在下においておよびパラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（Ｏ）またはニッケル（ＩＩ）触媒存在下において反応させる。Ｔを有する環上の任意の置換基およびフェニルホウ酸上のそれらは、前記に記載されたＡ１、Ａ２およびＡ３の意味のいずれかから選択されるが、二つの環上の置換基の数の合計は３個以下でなければならないことは理解されるであろう。
Ｔの好ましい意味はブロモまたはヨードである。
適当な触媒としては、例えば、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−ニッケル（Ｏ）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、
塩化ニッケル（ＩＩ）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）および
塩化パラジウム（ＩＩ）、
特に、最後の二つの触媒、
そして特に、塩化パラジウム（ＩＩ）がある。
反応で用いるのに適当な塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、または有機塩基、例えば、トリ（１〜６Ｃ）アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンである。好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンまたはそれらの混合物である。
反応はまた、適当なラジカル開始剤、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）の存在下で行ってもよい。
その方法は、概して、適当な溶媒または希釈剤、例えば、トルエン若しくはキシレンなどの炭化水素；ジオキサン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル；メタノール、エタノール若しくはブタノールなどの（１〜４Ｃ）アルコール；水；またはそれらの混合物の存在下で行われる。
概して、反応は、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度で、便宜上、用いられる溶媒または溶媒混合物の灌流温度またはその付近で行われる。
次に、式Ｉを有する化合物は、慣用的な官能基相互変換によって式Ｉを有する別の化合物に変換することができる。例えば、
（ｉ）Ｑ上のアルキルアミノ基が必要とされる場合、Ｑ上のアルカノイルアミノ基を適当な還元剤と反応させる（例えば、Ｑ上のエチルアミノ基は、テトラヒドロフラン中において０℃〜２５℃の汎用範囲の温度でのジボランまたは水素化リチウムアルミニウムによる還元により、対応するアセトアミド基から得ることができる）かまたはＱ上のアミノ基を還元的にアルキル化し（例えば、Ｑ上のイソプロピルアミノ基は、０℃〜２５℃の汎用範囲の温度でのアセトンおよび水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応により、対応するアミンから得ることができる）；
（ｉｉ）Ｑ上のアミノ基が必要とされる場合、対応するアルカノイルアミノ基を、（１〜４Ｃ）アルカノールなどの適当な溶媒中の強酸または塩基との反応により、３５〜８０℃の汎用範囲の温度で加水分解することができるし、または対応するニトロ基を、適当な還元剤を用いて、例えば、（１〜４Ｃ）アルカノール（典型的には、メタノール若しくはエタノールまたは水性メタノール若しくはエタノール）などの適当な溶媒または希釈剤中において木炭上のパラジウムなどの適当な触媒存在下の水素を用いる水素化分解によって還元することができるし；
（ｉｉｉ）Ｘおよび／またはＹが窒素であり且つＲ１がアルコキシまたはアルキルチオである式Ｉの化合物が必要とされる場合、Ｒ１がハロゲノ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である対応する式Ｉの化合物と、アルカリ金属アルコキシドまたはチオアルコキシドとを、適当な溶媒または希釈剤、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＦ若しくは適当な（１〜４Ｃ）アルカノールまたはそれらの混合物中において３５〜１２０℃の範囲の温度で反応させることができ；そして
（ｉｖ）Ｘおよび／またはＹが窒素であり且つＲ１がエチニルである式Ｉの化合物が必要とされる場合、Ｒ１がブロモまたはヨードである対応する式Ｉの化合物と、トリアルキルシリルアセチレン（例えば、トリメチルシリルアセチレン）とを、パラジウムおよび銅触媒存在下で反応させた後、例えば、以下の実施例３８または５４で記載のように、トリアルキルシリル保護基を除去することができる。
上記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の工程を行う前に、または官能基相互変換に続いて保護基の除去を行う前に、１個またはそれ以上の官能基を適当な保護基によって保護することは好都合でありうるしまたは必要でありうるということは理解されるであろう。適当な保護基およびそれらの使用法は、保護基を除去する方法と一緒に、例えば、テオドラ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ）によってＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．），１９８１年）に記載されたように、当該技術分野において周知である。
次に、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、生理学的に許容しうる陽イオンを与える適当な塩基との若しくは生理学的に許容しうるアミンを与える適当な酸との反応によって、または任意の他の慣用的な塩生成法によって得ることができる。
更に、式Ｉの化合物の光学活性体が必要とされる場合、前述の工程の一つを、光学活性出発物質を用いて行うことができる。或いは、式Ｉの化合物のラセミ体は、例えば、エフェドリン、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニウムまたは１−フェニルエチルアミンなどの適当な有機塩基の光学活性体と反応させた後、このようにして得られた塩のジアステレオ異性体混合物の慣用的な分離によって、例えば、（１〜４Ｃ）アルカノールなどの適当な溶媒からの分別結晶によって分割することができ、その後、前記式Ｉの化合物の光学活性体を、慣用法を用いて、例えば、希塩酸などの鉱酸水溶液を用いて酸によって処理することにより遊離させることができる。
前述のように、式Ｉを有する化合物は、高濃度または異常濃度のエンドテリンが有意の原因となる役割を果たしている疾患および医学的症状の温血動物（ヒトを含む）において有益な薬理学的効果を有するであろう。（様々な疾患または医学的症状におけるエンドテリンの関連性を支持する研究に対する論及は、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ９３／２１２１９号明細書および同第ＷＯ９４／０２４７４号明細書に開示されている。）本発明の化合物は、したがって、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、異常脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、間欠性跛行、重症の肢節虚血、喘息並びに一般的な手術または移植後の臓器不全などの疾患または医学的症状の治療において有用であろう。それらはまた、子癇前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心臓性および内毒素性ショック、真性糖尿病、レーノー病、強皮症、バーガー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、肝硬変、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、尿失禁、片頭痛、緑内障、関節炎および若干の癌の治療に有用であるといえる。
本発明の化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性は、下記の方法の一つまたはそれ以上を用いて評価することができる。
試験Ａ：
式Ｉの化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性は、［125Ｉ］−エンドテリン−１のその受容体に対する結合を阻害するそれらの能力によってインビトロで評価することができる。ヒトＥＴＡまたはＥＴＢ受容体（エンドテリン受容体の亜種）を、マウス赤白血病細胞（ＭＥＬ細胞）中において標準的な分子技術を用いることによって（例えば、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）Ｊ．、フリッチュ（Ｆｒｉｔｓｃｈ）Ｅ．Ｆ．およびマニアティス（Ｍａｎｉａｔｉｓ）Ｔ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，米国のコールド・スプリング・ハーバー・プレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ）に記載のように）発現させた。ヒトＥＴＡまたはＥＴＢ受容体をコードしているｃＤＮＡ配列（ホソダ（Ｈｏｓｏｄａ）Ｋ．ら（１９９１），ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２８７，２３〜２６およびサカモト（Ｓａｋａｍｏｔｏ）Ａ．ら（１９９１），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１７８，６５６〜６６３）は、ニーダム（Ｎｅｅｄｈａｍ）ら（１９９２），Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２０，９９７〜１００３によって記載されたように、ｐブルースクリプトベクター中にサブクローン化された後、ＭＥＬ細胞発現ベクターｐＥＶ中に挿入される。得られた発現ベクターを、シェルトン（Ｓｈｅｌｔｏｎ）ら（１９９３），Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｄｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，１，２５〜３７によって記載された方法を用いるエレクトロポレーションによってＭＥＬ細胞中にトランスフェクションさせた。組換えヒトＥＴＡまたはＥＴＢ受容体を発現するＭＥＬ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよびギブコ・ジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ−４１８）硫酸塩２ｍｇ／ｍｌを含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。１％  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドによる３〜６日間の誘導後、ＭＥＬ細胞を膜標品用に集めた。新たに調製されたＭＥＬ細胞ペレット（細胞３ｘ１０９個）を、５０ｍＭ  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（トリスＨＣｌ）、０．１９Ｍスクロース、大豆トリプシン阻害剤５μｇ／ｍｌ、バシトラシン１００μｇ／ｍｌ、１ｍＭベンズアミジンおよび１ｍＭフェナントロリンを含む緩衝液、ｐＨ７．４  ３０ｍｌ中に５℃で均一化した。ホモジネートを５℃において１５００ｘｇで１５分間遠心分離することによって未破壊細胞および核を沈降させた。膜ペレットを緩衝液中に再懸濁させ且つ使用するまで液体窒素中に貯蔵した。
ＭＥＬ細胞膜に対する［125Ｉ］−エンドテリン−１結合は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウムを含むインキュベーション緩衝液、ｐＨ７．４中において３０℃で１８０分間インキュベーション後に測定された。膜懸濁液（タンパク質１．５μｇおよび０．５μｇ／試験管のＥＴＡまたはＥＴＢ受容体にそれぞれ相当する）を、全容量２２５μｌ中に試験化合物および３０ｐＭ［125Ｉ］−エンドテリン−１を含むインキュベーションに対して加えた。非特異的結合は、１００ｎＭ未標識エンドテリン−１の存在下で測定された。インキュベーションは、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４によってブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収集器のＧＦ／Ｂフィルターを介してインキュベーションを集めることによって終結された。フィルターディスクを叩き且つγカウンターで計数した。化合物は、一定範囲の濃度およびＩＣ50（またはｐＩＣ50）計算値に対して三重反復試験される。
概して、上記に定義の式Ｉの化合物は、試験Ａにおいて約１０マイクロモルまたはそれよりはるかに少ない濃度で阻害を示す。
試験Ｂ：
式Ｉの化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性は、モルモットから分離された結腸紐においてエンドテリン−１に対する弛緩応答を阻害するそれらの能力により、分離された組織においてインビトロで評価することができる。両性および体重＞２５０ｇのモルモットを頸部脱臼によって屠殺し、そして盲腸を取出し且つ冷酸素添加クレブス液中に入れた。結腸紐ストリップを切開し、そして酸素添加クレブス液を含む２０ｍｌ器官浴中において３２℃で等張力を記録するために約４ｃｍ長さにする。組織を自発的に益々緊張させるための９０〜１２０分間の平衡時間後、漸増濃度−応答曲線（弛緩）をエンドテリン−１（０．３〜１０ｎＭ）に対して作成する。次に、組織を少なくとも９０分間洗浄した後、試験化合物存在下のエンドテリン−１に対する第二の濃度−応答曲線を作成する。エンドテリン−１に対する第二の濃度−応答曲線を作成する少なくとも３０分前に、試験化合物を器官浴に対して加える（初期濃度２０μＭで）。それぞれの実験のためのエンドテリン濃度比は、濃度−応答曲線で処理された対照および薬物の最も平行な部分を比較することによって決定される。これから、ｐＡ２を計算する。
ｐＡ２＝−ｌｏｇ「薬物モル濃度］＋ｌｏｇ「濃度比−１］
試験Ｃ：
このインビボ試験は、脊髄損傷ラット標本において静脈内投与されたプロエンドテリン−１によって誘導された昇圧応答に対する試験化合物のアンタゴニスト作用の測定を行う。
雄ラット（２８０〜３３０ｇ）をハロタンによって麻酔し、そして気管カニューレを介して人工的に呼吸させる。２ｍｍ直径針を、眼窩を通り、大孔を通り、そして脊柱管に貫通させることによってラットの脊髄を損傷する。左大腿静脈および右頸動脈を分離し、そしてそれぞれに、化合物の投与および血圧の測定のために、ヘパリン処理した生理食塩水を満たしたカテーテルを植え込む。体温は加熱パッドによって３８℃で維持される（直腸測定される）。初期ベースライン平均動脈圧が５５ｍｍＨｇ未満または７０ｍｍＨｇより大のラットは除外される。血圧は、ベースラインを読み取る前の約１０分間安定化させる。プロエンドテリン−１の２回の初期対抗量（０．３および１．０ナノモルｋｇ-1を漸増様式で静脈内投与し、そして昇圧応答を記録する。次に、５５分間の回復時間を与え、そして血圧がベースラインの２０％以内に戻らないラットを除外する。試験化合物を１．０ｍｌ  ｋｇ-1（体重）の投与量で静脈内投与し、そして追加のプロエンドテリン−１対抗量を５分後に投与する。プロエンドテリン−１は、昇圧応答が見られるまで増加用量で漸増的に投与される（０．３ナノモルｋｇ-1で開始する）。エンドテリン受容体拮抗作用は、３０ｍｍＨｇ変化レベルでの用量比シフトを計算することによって定量される。
試験Ｄ：
このインビボ試験は、意識のあるラット標本において静脈内投与されたプロエンドテリン−１によって誘導された昇圧応答に対する試験化合物のアンタゴニスト作用の測定を行う。
雄ラット（２６０〜２９０ｇ）を、尾静脈経由で投与されるサファン（Ｓａｆｆａｎ）によって麻酔する。右頸静脈および頸動脈を分離し、ヘパリンを満たしたカテーテルを植え込む。これらを、金属トロカールを用いて首の後ろに露出させ、そして首の切開部分をオートクリップによって閉じる。ラットは、回復期中に食物および水に自由に接近できるようにして個々に収容される。当日のその後、食物を除去し、そして水に自由に接近できるようにしてラットを一晩中絶食させる。翌日、ラットをパースペックス固定管に入れ、そして動脈カテーテルを流出させ且つ平均動脈圧測定用の圧力変換器に連通させる。１０分間の安定化時間の後、プロエンドテリン−１（通常、０．３〜１．０ナノモルｋｇ-1）を、３０ｍｍＨｇの昇圧応答が達成されるまで漸増的に投与する。次に、被験動物をそれぞれのケージに戻し且つ２時間回復させる。試験化合物を、回復時間中の既知の時点に経口（強制飼養により）投与する。次に、プロエンドテリン−１に対する用量応答曲線を、経口投与後の一定時間（通常、０．５または１．０時間）および更に追加の時点（３または５時間）に反復させる。エンドテリン受容体拮抗作用は、３０ｍｍＨｇ変化レベルでの用量比シフトを計算することによって定量される。
式Ｉの化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性の例示として、実施例１の化合物は、上記の試験ＡおよびＢにおいて以下の結果を与えた。
試験Ａにおいて：ｐＩＣ50６．７
試験Ｂにおいて：ｐＡ２６．８
式Ｉの化合物は、概して、当該薬学技術分野において周知であるように、治療または予防目的のためにこのような処置を必要としている温血動物（ヒトを含む）に対して薬剤組成物の形で投与されるであろう。本発明のもう一つの特徴により、上記に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体とを一緒に含む薬剤組成物を提供する。このような組成物は、便宜上、経口投与（例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液またはエマルジョンとして）または非経口投与（例えば、注射可能な水性若しくは油性溶液または注射可能なエマルジョンとして）に適した形であろう。
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩はまた、当該一般技術分野において本明細書中上記で論及された疾患または医学的症状の一つまたはそれ以上を治療する場合に価値があることが知られている別の薬剤、例えば、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、アテノロール）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、利尿剤（例えば、フロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、エンドリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例えば、ホスホルアミドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、酸化窒素供与体、抗酸化薬、血管拡張薬、ドーパミンアゴニスト、神経保護薬、ステロイド、β−アゴニスト、抗凝固薬または血栓崩壊薬と一緒に治療または予防目的のために好都合に投与することができる。このような併用療法は、本発明のもう一つの態様を構成していると理解されるべきである。
概して、式Ｉを有する化合物（または適切にその薬学的に許容しうる塩）は、ヒトに対して、例えば、最大５０ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好ましくは、最大１０ｍｇ／ｋｇまで）の一日経口量または最大５ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好ましくは、最大１ｍｇ／ｋｇまで）の一日非経口量が与えられ、必要に応じて分割量で与えられるように投与され、投与される化合物（または塩）の正確な量並びに投与経路および剤形は、当該医学技術分野において周知の理論にしたがって、治療される患者の体格、年齢および性別並びに治療される具体的な疾患または医学的症状に依るであろう。
ヒトの治療薬での前述の使用に加えて、式Ｉの化合物はまた、イヌ、ネコ、ウマおよびウシなどの商業的に価値のある温血動物に影響を及ぼす同様の症状の獣医学的治療において有用である。概して、このような治療に対して、式Ｉの化合物は、ヒトに対する投与について上記に記載されたのと同様の量および方法で投与されるであろう。式Ｉの化合物はまた、新規のおよび改良された治療薬に対する継続した探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのエンドテリンの作用を評価するための試験系の開発および規格化における薬理学的手段として価値がある。
ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、ここにおいて特に断らない限り、
（ｉ）濃縮および蒸発は真空中でのロータリーエバポレーションによって行われた；
（ｉｉ）操作は室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｅ  メルク（Ｍｅｒｃｋ）、ダルムシュタット、ドイツから入手されたメルク・キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（製品番号９３８５）で行われた；
（ｉｖ）シリカゲルメガ・ボンド・エルート（Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ）カラムが論及されている場合、これは、４０ミクロン粒度のシリカ１０ｇが入っているカラムを意味し、シリカは６０ｍｌ使い捨てシリンジ中に含まれ且つ多孔質ディスクによって支持されていて、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）、ハーバー・シティー、カリフォルニア、米国から「メガ・ボンド・エルートＳＩ」という名称のものを入手した；
（ｉｖ）与えられた場合の収率は、単に読者を助けるためのものであり、必ずしも高度な方法開発によって得られる最大値ではない；そして、
（ｖ）１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、通常、ｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）またはＣＤＣｌ３中において内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて２５０ＭＨｚで測定され、そしてＴＭＳに相対するｐｐｍでの化学シフト（δ値）として、主要ピークの表示のための慣用略語であるｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線を用いて表わされる。
実施例１
塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（３．９８ｇ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（１．９１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）のピリジン（２５ｍｌ）中溶液を８５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そして得られた泡をエーテルから結晶化させて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（１．７４ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃；質量スペクトル（正の化学イオン化法（（＋）ｖｅ  ＣＩ））：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２〜４
実施例１に記載されたのと同様の方法を用いるが、式ＩＩを有する適当なアミノ複素環から出発して、式Ｉを有する下記の化合物を得た（７〜１０％の範囲の収率で）。
（実施例２）：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド，ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃；質量スペクトル（正の高速原子衝撃法（＋ｖｅ  ＦＡＢ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／グリセロール（ＧＬＹ））：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−５−ブロモピリジンから出発する；
（実施例３）：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド，ｍ．ｐ．１９０〜１９１℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ））：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；５−クロロ−２−アミノピリミジンから出発する；および
（実施例４）：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド，ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−５−ブロモピラジンから出発する。
実施例５
水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．１６ｇ）を、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（０．５０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液に対して加えた。水素の発生が止んだら、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．５４ｇ）を加え、溶液を９５℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして水（５０ｍｌ）を残留物に加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）によって抽出し、水性層を０．０５Ｍ酢酸水溶液（４０ｍｌ）によって中和し且つ酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。抽出物を水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介するジクロロメタンによる溶離によって精製した。得られた泡をエーテル／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）によって粉末化して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジブロモ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０５２ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１７８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
塩化２−ビフェニルスルホニル（０．３１ｇ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．５ｇ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液を１８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物をスチーム浴上で２０分間撹拌し、そして冷却後、揮発性物質を再度蒸発によって除去した。残留物を水（１００ｍｌ）中に溶解させ、濃塩酸によってｐＨ１〜２まで酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて固体を生成した。その固体をイソプロパノールから２回再結晶させて、２−フェニル−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ベンゼンスルホンアミド（０．０８ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１９６〜１９８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ジクロロメタン／ＮＢＡ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（１．３５ｇ）、５−アミノ−２−クロロピリジン（０．６４ｇ）、ピリジン（０．４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を３日間放置した。溶液を二等分に分け、そして各部分をシリカゲルメガボンドエルートカラムに入れた。カラムをジクロロメタンによって溶離し、そして生成物含有画分を蒸発によって濃縮した。残留物をエーテルによって粉末化して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．７７ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
５−アミノ−２−クロロピリジンの代わりに比例した量の５−アミノ−２−ブロモピリジンを用いる以外は実施例７と同様の手順を用いることによって、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミドを（収率５９％で）得た。ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４０６（Ｍ）＋。
実施例９
塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．２７ｇ）、２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（０．１３５ｇ）、ピリジン（０．０９７ｍｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そしてシリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶離によって残留物を精製した。このようにして、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０３３ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２２７〜２３０℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，８１，３１０８〜１１４で記載の手順によって得られた。
実施例１０
３−アミノ−６−ヨードピリダジンヨウ化水素酸塩（７．５ｇ）を水（２０ｍｌ）中に懸濁させ、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．５ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、固体を濾過によって集め且つ乾燥させて、白色固体（４．４ｇ）を生成した。固体をピリジン（１５ｍｌ）中に溶解させ、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（５．３ｇ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をメタノールから再結晶させて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（５．６ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃；質量スペクトル（（＋）ｖｅ  ＣＩ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．１ｇ）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピラジン（０．１８８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；４ｍｌ）中撹拌溶液に対して少しずつ加えた。５分後、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．３ｇ）を一度に加え、反応を１８時間撹拌した。２Ｍクエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、反応をジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて褐色油を生成した。その油を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１）によって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドをクリーム色固体（０．１３８ｇ、３３％）として生成した。ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピラジンは以下のように得られた。
（ｉ）気体塩素を四塩化炭素（６７ｍｌ）中に３０分間通気した。得られた黄色溶液を、ピリジン（４．８ｍｌ）および２−メチルピラジン（５ｇ）の四塩化炭素（１２５ｍｌ）中撹拌溶液に対して３０分間にわたって滴加した。反応を窒素によってパージし、揮発性物質を蒸発によって除去した。得られた褐色油を、ジクロロメタンによって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−３−メチルピラジンを褐色油（３．６２ｇ、５３％）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５９（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｉｉ）２−クロロ−３−メチルピラジン（８ｇ）を密封ガラス管中においてアンモニア水（ｄ＝０．８８；５０ｍｌ）と一緒に２００℃で９６時間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（６ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて黄色油を生成した。その油を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１）によって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−３−メチルピラジンを白色固体（２．８ｇ、４１％）として生成した。ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｉｉｉ）臭素（０．２６ｍｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）中溶液を、２−アミノ−３−メチルピラジン（０．４５３ｇ）およびピリジン（０．４ｍｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）中撹拌溶液に対して、日光を遮りながら１時間にわたって滴加した。反応混合物を更に３０分間撹拌した後、水（２５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて褐色油を得た。その油を、ジクロロメタンによって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピラジンを白色固体（０．３１２ｇ、２８％）として生成した。ｍ．ｐ．５１〜５２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
比例した量の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−エチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−５−ブロモ−３−エチルピラジンは以下のように得られた。
（ｉ）２−ブロモプロピオン酸エチル（９１．５ｍｌ）を、アンモニア水（ｄ＝０．８８；６５０ｍｌ）に対して０℃で加えて二相系にした。液体アンモニア（５０ｍｌ）を加え、透明溶液を０℃で５時間、続いて周囲温度で１８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去して、２−アミノブタンアミド臭化水素酸塩を白色結晶性固体（１１３．５ｇ）として生成した。ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｉｉ）水性グリオキサール（５０ｍｌ）を、２−アミノブタンアミド臭化水素酸塩（６１．９ｇ）の水性メタノール（メタノール６５０ｍｌ、水７０ｍｌ）中撹拌溶液に対して−４０℃で１分間にわたって加えた。次に、１０．８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７６．６ｍｌ）を１時間にわたって加え、温度は−４０℃で保持された。次に、反応を周囲温度まで１８時間にわたって加温し、そして濃塩酸（４１ｍｌ）を加えた後、固体炭酸水素ナトリウム（３３ｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して約１００ｍｌの容量にした。濃縮溶液をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）によって抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去して、３−エチル−２−ヒドロキシピラジンを黄色固体（３０．３ｇ、７４％）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｉｉｉ）３−エチル−２−ヒドロキシピラジン（５ｇ）を、オキシ塩化リン（１５ｍｌ）と一緒に還流しながら３時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却した後、砕いた氷２００ｇの上に注いだ。混合物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去して褐色油を生成した。その油を、ジクロロメタンによって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−３−エチルピラジンを無色油（５．６４ｇ、９８％）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｉｖ）比例した量の２−クロロ−３−エチルピラジンを用いる以外は実施例１１の（ｉｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いることによって、２−アミノ−３−エチルピラジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１７（ｔ，３Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｖ）比例した量の２−クロロ−３−エチルピラジンを用いる以外は実施例１１の（ｉｉｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いることによって、２−アミノ−５−ブロモ−３−エチルピラジンを得た。ｍ．ｐ．６８〜６９℃；質量スペクトル（正の電子衝撃（＋ｖｅ  ＥＩ））：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
比例した量の２−アミノ−５−クロロピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７（ｓ，６Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−５−クロロピラジンは、比例した量の２−アミノピラジンを用いる以外は実施例１１の（ｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．６（ｂｒ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
比例した量の２−アミノ−３，５−ジクロロピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−３，５−ジクロロピラジンは、比例した量の２−アミノピラジンおよび２倍容量の四塩化炭素中の塩素を用いる以外は実施例１１の（ｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
比例した量の２−アミノ−３，５−ジメチルピラジンを用いる以外は実施例９で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３，５−ジメチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．８６〜８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：２．３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，６Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
比例した量の２−アミノ−５−メチルピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１５３〜５４℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
比例した量の２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジンは、比例した量の２−アミノ−５−メチルピラジンを用いる以外は実施例１１の（ｉｉｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。ｍ．ｐ．５１〜５２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
比例した量の２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１２６〜１２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｔ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジンは以下のように得られた。
（ｉ）２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジン（０．３７４ｇ）を、メタノール中のナトリウムメトキシドの新たに製造された溶液（ナトリウム（０．１１５ｇ）をメタノール（６ｍｌ）に対して加えることによって製造された）に対して加えた。反応を還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発によって除去した。水（５ｍｌ）を残留物に対して加え、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、ジクロロメタンによって溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジンを白色結晶性固体（０．２０８ｇ、７５％）として生成した。ｍ．ｐ．６７〜６９℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
比例した量の２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８３（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジンは、比例した量の２−アミノ−３，５−ジクロロピラジンを用いる以外は実施例１８の（ｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
比例した量の２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピラジンを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．８０〜８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８（ｓ，６Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピラジンは、比例した量の２−アミノ−５−クロロピラジンを用いる以外は実施例１１の（ｉｉｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。ｍ．ｐ．１０２〜１０５℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（１５．２ｇ）および２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９６０，９０，１８０７で記載のように得られた）（９．５ｇ）を乳鉢および乳棒で十分に混合し、そしてピリジン（１５０ｍｌ）に対して０℃で加えた。溶液を０℃で１時間保持した後、８０℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を残留物に対して加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄した。溶液を木炭によって処理し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をエーテルによって粉末化し且つエタノールから再結晶させて、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（４．７ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８（ｓ，６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．５５〜７．７（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．４〜８．５（ｍ，２Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
対応するナトリウム塩は以下のように製造された。５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（９．９２ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）中に溶解させ、そして水酸化ナトリウム（０．９０８ｇ）の水（２５ｍｌ）中溶液を加えた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を水（２５０ｍｌ）中に溶解させ、そして溶液を濾過した。次に、水溶液を凍結乾燥させて、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドナトリウム塩（１０．４ｇ）を生成した。微量分析実測値：Ｃ，４３．２；Ｈ，３．５；Ｂｒ，１７．０；Ｎ，１１．７；Ｎａ，４．８；Ｓ，６．９％；Ｃ17Ｈ16ＢｒＮ４ＮａＯ３Ｓ・（０．８Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，４３．１；Ｈ，３．７；Ｂｒ，１６．９；Ｎ，１１．８；Ｎａ，４．９；Ｓ，６．８％；；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＧＬＹ）：４３７（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）＋，４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２〜２５
式ＩＩを有する適当なアミノ複素環から出発すること以外は実施例２１で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉを有する以下の化合物を（４〜５５％の範囲の収率で）得た。
（実施例２２）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシ−３−ピリジル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１０７〜１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８（ｓ，６Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＥＩ）：４３５（Ｍ＋）；３−アミノ−６−ブロモ−２−メトキシピリジン（Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９６４，４７，３６３で記載のように得られた）から出発する；
（実施例２３）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ジクロロメタン／ＮＢＡ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；３−アミノ−６−ブロモピリダジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，３２２５で記載のように得られた）から出発する；
（実施例２４）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−エトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１７９〜１８１℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−５−ブロモ−３−エトキシピラジンから出発し、これは以下のように得られた。
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９６０，９０，１８０７で記載のように得られた）（１．２６ｇ）およびナトリウムエトキシド（０．４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を還流下で４時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去して、２−アミノ−５−ブロモ−３−エトキシピラジン（０．９５ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４（ｔ，３Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），６．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メチルチオ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．８４℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４５２（Ｍ＋），４５３（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルチオピラジンから出発し、これは以下のように得られた。
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（２．０ｇ）およびメチルチオール酸ナトリウム（１．１２ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）中溶液を還流下で１時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルチオピラジン（１．６４ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６（ｓ，３Ｈ），６．５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
リチウムジイソフロピルアミドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ヘプタン（１：１  ｖ／ｖ；２．３ｍｌ）中２Ｍ溶液を、２−アミノ−５−ブロモ−３−ジメチルアミノピラジン（０．４５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌溶液に対して−６０℃で１０分間にわたって加えた。溶液を−６０℃で１時間撹拌した後、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．６２ｇ）を５分間にわたって少しずつ加えた。溶液を周囲温度まで加温した後、１８時間撹拌した。エーテル（２０ｍｌ）を加え、溶液を水（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。水性抽出物を１０％クエン酸溶液によってｐＨ７まで中和し、そして酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物を合わせ且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）による溶離によって精製した。得られた固体を、新たなシリカゲルメガボンドエルートカラムを介するジクロロメタンによる溶離によって更に精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．１２５ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１８０〜１８２℃（エーテルによる粉末化後）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ジクロロメタン／ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発２−アミノ−５−ブロモ−３−ジメチルアミノピラジンは以下のように得られた。
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（１．０ｇ）を、ジメチルアミンのエタノール中溶液（３３％  ｗ／ｖ；２０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を還流下で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介するジクロロメタンによる溶離によって精製して、２−アミノ−５−ブロモ−３−ジメチルアミノピラジン（０．６７ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７５（ｓ，６Ｈ），６．１〜６．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピラジン（０．４１７ｇ）を、水素化ナトリウム（油不含；０．２４ｇ）の乾燥ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して加えた。水素の発生が止んだ時点で、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．５９４ｇ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した後、水（２５ｍｌ）および２Ｍ塩酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）による溶離によって精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．４６ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１８０〜１８２℃（エーテルによる粉末化後）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４４２（Ｍ＋＋）。
出発２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピラジンは以下のように得られた。
２−アミノ−６−クロロピラジン（５．０ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１３．９ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）中溶液を還流下で２時間加熱した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を蒸発によって濃縮した。残留物を、ジクロロメタンによって溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピラジン（１．５ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８〜２９
塩化５−アセトアミド−１−ナフタレンスルホニル（欧州特許出願公開第０５５８２５８号明細書で記載のように得られた）および式ＩＩを有する適当なアミノ複素環から出発すること以外は実施例２１で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉを有する以下の化合物を（８〜２０％の範囲の収率で）得た。
（実施例２８）：５−アセトアミド−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド；ｍ．ｐ．２２１〜２２５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．５５〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．３〜８．４（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１１．４〜１１．６（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ジクロロメタン／ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；および
（実施例２９）：５−アセトアミド−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１６１〜１６２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０
ジボランのＴＨＦ（６．６５ｍｌ）中１．０Ｍ溶液を、５−アセトアミド−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．７２５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に対して０℃のアルゴン下で加えた。溶液を還流下で２４時間加熱した後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（７：１３  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−エチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．２３ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．２１６〜２１８℃（エーテルによる粉末化後）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．４〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１１．３〜１１．５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１
５−アセトアミド−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドから出発する以外は実施例３０で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−エチルアミノ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを（収率１９％で）得た。ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２
５−アセトアミド−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドから出発する以外は実施例３０で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−エチルアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを（収率１５％で）得た。ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発５−アセトアミド−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドは、実施例２１で記載されたのと同様の手順を用いて、塩化５−アセトアミド−１−ナフタレンスルホニルおよび２−アミノ−５−ブロモピラジンから（収率４１％で）得られた。ｍ．ｐ．２２７〜２２９℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３
塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．２９６ｇ）および５−アミノ−２，４−ジメトキシピリミジン（０．１５５ｇ）を互いに固体として混合した。ピリジン（１０ｍｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を８０℃で５時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介するジクロロメタンによる溶離によって精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．２８ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．２０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８５（ｓ，６Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発５−アミノ−２，４−ジメトキシピリミジンは以下のように得られた。
（ｉ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，１５６５の手順を用いて製造された２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（９．７ｇ）を、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（ナトリウム（２．８ｇ）およびメタノール（５０ｍｌ）から得られた）に対して０〜５℃で加えた。混合物を還流しながら２時間加熱し、そして氷水（２００ｍｌ）に注加した。懸濁した固体を濾過によって集め且つ真空下で乾燥させて、２，４−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（７．６ｇ）を固体として生成した。ｍ．ｐ．９２〜９３℃。
（ｉｉ）２，４−ジメトキシ−５−ニトロピリミジン（７．５ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）中溶液に、木炭（１ｇ）上１０％パラジウムを触媒として用いて、水素雰囲気下で水素添加した。理論量の水素を吸収後、触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて赤色固体を生成した。固体を、シリカゲル層を介する酢酸エチル／メタノール（９：１  ｖ／ｖ）による溶離によって精製して、５−アミノ−２，４−ジメトキシピリミジン（５．２ｇ）を黄褐色固体として生成した。ｍ．ｐ．８２〜８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３４
水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．１ｇ）を、５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．１５９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中溶液に対して加えた。水素の発生が止んだ時点で、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．３３６ｇ）を加え、そして溶液を２時間撹拌した。次に、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（酢酸エチル０〜２０％、酢酸０．１％）による溶離によって精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０６７ｇ）を油状物として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８５（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．６（ｔのｔ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ジクロロメタン／ＮＢＡ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリミジンは以下のように得られた。
（ｉ）５−アミノ−２，４−ジクロロピリミジン（０．３２ｇ）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（日本），１９５８，６，３４３〜３４６で記載のように得られた）と、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（ナトリウム（０．０５ｇ）およびメタノール（２５ｍｌ）から）との混合物を還流下で１５分間加熱し且つ冷却した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして少量の水を加えた。混合物をエーテルによって２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させて、５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．２ｇ）を油状物として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９２（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
５−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオピリミジンから出発する以外は実施例３４で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルチオ−５−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．２６３ｇ；収率３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質５−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオピリミジンは以下のように得られた。
メタンチオールナトリウム（０．３４２ｇ）を、５−アミノ−２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を還流しながら２時間加熱した。次に、揮発性物質を蒸発によって除去し、そして水（１ｍｌ）を加えた。懸濁した固体を濾過によって集め、ヘキサン（１０ｍｌ）によって洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオピリミジン（０．３ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５５（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６
水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．２５ｇ）を、３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピリダジン（０．３６ｇ）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中溶液に対して加えた。ガスの発生が止んだ時点で、塩化５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（０．６７ｇ）を加え、そして反応混合物を４５分間撹拌した。７％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去してガムを生成し、それを最初にジクロロメタンによって、続いてエーテルによって粉末化して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．２ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５２〜７．７（ｍ，３Ｈ），８．３〜８．５（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ジクロロメタン／ＮＢＡ）：３７６（Ｍ）＋。
出発物質３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピリダジンは、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，３９，１８０３で記載された手順によって製造された。
実施例３７
３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリダジンから出発する以外は実施例３６で記載されたのと同様の手順を用いて、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１８２〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：２．８３（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５３〜７．７３（ｍ，３Ｈ），８．３〜８．５（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリダジンは、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，３９，１８０３で記載された手順によって、更には母液の結晶化によって得られた。
実施例３８
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−（２−トリメチルシリル−１−エチニル）−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．１４ｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、そして二水素化フッ素カリウムのメタノール（１．２ｍｌ）中１Ｍ溶液を加えた。１５分後、溶媒を蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させた後、７％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）によって洗浄した。水性層を分離し且つジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）によって洗浄した。有機相全部を合わせ、水（１０ｍｌ）によって洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去して固体を生成し、それを、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介するメタノール／ジクロロメタンによる勾配溶離によって精製した。このようにして、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−エチニル−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０７５ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃，分解；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−（２−トリメチルシリル−１−エチニル）−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドは以下のように得られた。
トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を、トリメチルシリルアセチレン（０．４２ｍｌ）、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．４５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中撹拌混合物に対して窒素雰囲気下で加えた。４０℃で１８時間撹拌後、追加アリコートのトリメチルシリルアセチレン（０．２１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加え、反応を７０℃まで６時間加熱した。冷却しながら溶媒を蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を７％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）によって洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去して油状物を生成し、それを、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介するトルエン／酢酸エチルによる勾配溶離によって精製した。このようにして、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（２−トリメチルシリル−１−エチニル）−１−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．２４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．２５（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），７．１３〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．７２（ｍ，５Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｔ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．３６ｇ）をＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中に懸濁させ、そして新たに製造されたメタノール（３ｍｌ）中１Ｍナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を還流するまで４時間加熱し、冷却し、そして蒸発乾固させた。残留物を、メタノール／ジクロロメタン勾配によって溶離するシリカゲル（５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．１４ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１２５〜１２７℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０
メタノール中のナトリウムメトキシドの代わりにエタノール中のナトリウムエトキシドを用いる以外は実施例３９で記載されたのと同様の手順を用いて、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを（収率２７％で）得た。ｍ．ｐ．１９４〜１９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．２８（ｔ，３Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．７．３８〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｔ，２Ｈ），１３．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＧＬＹ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１
５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．７２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そしてナトリウムチオメトキシド（０．４２ｇ）を加えた。混合物を１００℃まで６時間加熱した後、冷却し、そして７％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）を撹拌しながら加えた。生成した固体を濾過によって集め且つ水（１０ｍｌ）によって洗浄した。次に、固体を、酢酸エチル／トルエン勾配によって溶離する減圧下でのシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メチルチオ−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．２８ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２〜４５
式ＩＩを有する適当なアミノ複素環から出発すること以外は実施例１で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉを有する以下の化合物を（２５〜５３％の収率で）得た。
（実施例４２）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：３４２（Ｍ）＋；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ（Ｊａｐａｎ），１９６２，８２，２３３で記載されたのと同様の手順によって得られた３−アミノ−６−メチルピリダジンから出発する；
（実施例４３）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−クロロ−４，５−ジメチル−３−ピリダジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ジクロロメタン／ＮＢＡ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．（Ｊａｐａｎ），１９６２，８２，２３３で記載された手順によって得られた３−アミノ−６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジンから出発する；
（実施例４４）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−ブロモ−５−ピリミジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７４，４０，１３４８および１３９６で記載された手順によって得られた５−アミノ−２−ブロモピリミジンから出発する；および
（実施例４５）：５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５，６−ジメチル−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド、ｍ．ｐ．１９１〜１９２℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，６７，８０３で記載された手順によって得られた２−アミノ−５，６−ジメチルピラジンから出発する。
実施例４６
水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．０９４ｇ）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン（０．１５９ｇ）のジメトキシエタン（４ｍｌ）中溶液に対して加えた。溶液を１０分間撹拌した後、４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホン酸４−ニトロフェニル（０．３２１ｇ）を加えた。溶液を５時間放置した後、水（２０ｍｌ）を加えた。２Ｍ塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）による溶離によって精製した。得られた個体をエーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶させて、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホンアミド（０．０９ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．８〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．１（ｓ，４Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），７．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１０．２〜１０．３（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホン酸４−ニトロフェニルは以下のように得られた。
（ｉ）塩化２−ヨードベンゼンスルホニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３２６５で記載のように得られた）（８．２８ｇ）および４−ニトロフェノール（３．８１ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）中溶液を１００℃で３時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水（２００ｍｌ）を残留物に対して加えた。混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、そして合わせた抽出物を１Ｍ塩酸（２ｘ２００ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶させて、２−ヨードベンゼンスルホン酸４−ニトロフェニル（７．８３ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４０５（Ｍ＋）。
（ｉｉ）２−ヨードベンゼンスルホン酸４−ニトロフェニル（０．４０５ｇ）、４−イソブチルフェニルホウ酸（欧州特許出願公開第０５６９１９３号明細書で記載のように得られた）（０．１７９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ）、トルエン（１５ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５．５ｍｌ）の混合物を激しく撹拌し且つ還流下で５時間加熱した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）による溶離によって精製して、４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホン酸４−ニトロフェニル（０．３４９ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．８〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ），７．１〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
比例した量の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジンおよび塩化ナフタレン−１−スルホニルを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
比例した量の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジンおよび塩化ナフタレン−１−スルホニルを用いる以外は実施例１１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ナフタレンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
水素化ナトリウム（油不含；０．０５３ｇ）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン（０．１５１ｇ）のＤＭＥ（５ｍｌ）中溶液に対して加えた。溶液を１０分間撹拌した後、塩化４′−メチル−２−ビフェニルスルホニル（０．１９８ｇ）のＤＭＥ（２ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を１時間放置した後、水（２５ｍｌ）を加えた。２Ｍ塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。抽出物を水（２５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチルから再結晶させて、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミド（０．１２ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．２０４〜２０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０５〜７．２（ｍ，４Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５〜７．７（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質塩化４′−メチル−２−ビフェニルスルホニルは以下のように得られた。
（ｉ）４−メチルベンゼンホウ酸（０．２７２ｇ）、２−ヨードベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（０．６１２ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３２６５で記載のように得られた）、炭酸ナトリウム（０．４２４ｇ）および炭素（０．１ｇ）上１０％パラジウムの、エタノール（２４ｍｌ）および水（６ｍｌ）中混合物を還流下で１８時間加熱した。珪藻土を介して熱混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し且つ乾燥させた。残留物を、スルホラン（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物中に溶解させた。塩化ホスホリル（０．７３ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で１時間加熱した。溶液を０℃まで冷却し、氷水（２０ｍｌ）を滴加した。混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、そして抽出物を水（４ｘ２５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、最初にヘキサンによって、次に酢酸エチル／ヘキサン（１：９  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、塩化４′−メチル−２−ビフェニルスルホニル（０．２２ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．１５〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．９〜８．０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：２６６（Ｍ＋）。
実施例５０
水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．１９８ｇ）を、ジメトキシエタン（５ｍｌ）中に懸濁させ、そして２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン（０．４０５ｇ）を撹拌しながら加えた。１５分後、塩化２−ビフェニルスルホニル（０．５ｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、濃塩酸によってｐＨ２まで酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、そして残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／氷酢酸（１６０／４０／１  ｖ／ｖ）によって溶離するシリカゲル（３０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（０．４６ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８２（ｓ，３Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．５３〜７．７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１〜５３
比例した量の式ＩＩを有する適当なアミノ複素環から出発すること以外は実施例５０で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉｂを有する以下の化合物を（３２〜６５％の収率で）得た。
（実施例５１）：Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１５５〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．５３〜７．７５（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジンから出発する；
（実施例５２）：Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１２２〜１２６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．１７〜７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４７〜７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），９．６４（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＧＬＹ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジンから出発する；および
（実施例５３）：Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−ピリミジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリミジンから出発する。
実施例５４
実施例３８で記載されたのと同様の手順を用いることによって、５−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−エチニル−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドを（全収率１９％で）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８３（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５４〜７．７８（ｍ，３Ｈ），８．３〜８．５３（ｍ，３Ｈ），１１．５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；比例した量の５−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（２−トリメチルシリル−１−エチニル）−２−ピラジニル］−１−ナフタレンスルホンアミドから出発し、それ自体は、実施例３８の（ｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタチンスルホンアミドから出発して得られた。
実施例５５
５−アセトアミド−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（１．０ｇ）をエタノール（２２ｍｌ）中に懸濁させ、そして水（３ｍｌ）中４８％臭化水素酸溶液を加えた。得られた混合物を撹拌し且つ還流しながら４時間加熱した。溶液を冷却し、アンモニア水（ｄ＝０．８８）の添加によってｐＨ４まで塩基性にした。生成された黄色固体を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物（０．７ｇ）を、酢酸（１．４ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）、アセトン（０．９ｍｌ）および酢酸ナトリウム（０．２８ｇ）の混合物中に溶解させた。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５８ｇ）をこの撹拌混合物に対して窒素雰囲気下で５分間にわたって少しずつ加え、同時に、温度を０℃で維持した。撹拌を更に５分間続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８まで塩基性にし、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介するジクロロメタンによる溶離によって精製した。このようにして、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−５−（イソプロピルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｄ，６Ｈ），３．３４〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．３８〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１１．４（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６
５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．４０ｇ）を、酢酸（５ｍｌ）中３３％臭化水素酸中に懸濁させ、混合物を１時間撹拌した。蒸発は黄色残留物を与え、それを水（２０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０まで塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させた。残留物を、ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルの勾配によって溶離するシリカゲル（３０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドは以下のように得られた。
（ｉ）水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．７９５ｇ）を、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム（３．０ｇ）（Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９２，６６１で記載のように得られた）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中撹拌混合物に対して加えた。１０分後、ヨウ化メチル（０．４８ｍｌ）を加え、反応を２時間撹拌した。追加アリコートのヨウ化メチル（０．２６ｍｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。得られた混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、濃塩酸によってｐＨ３まで酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させて粘稠油（２．１ｇ）を生成し、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中に溶解させ、塩化チオニル（０．７８ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、氷（１００ｇ）上に注ぎ、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、塩化５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニル（１．４２ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２９（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ，２Ｈ），７．４３〜７．６（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＧＬＹ）：３７０（Ｍ−Ｈ）−。
（ｉｉ）２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン（０．３ｇ）を、水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．１５ｇ）のジメトキシエタン（５ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して加えた。１０分後、ジメトキシエタン（２ｍｌ）中の塩化５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニル（０．６ｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ）によって洗浄した。水性層を濃塩酸によってｐＨ２まで酸性にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ蒸発させた。残留物を、ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルの勾配によって溶離するシリカゲル（２５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．５０ｇ）を白色泡状物質として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｂｒ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ，２Ｈ），７．２２〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７
５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．７ｇ）を、酢酸（１４ｍｌ）中３３％臭化水素酸中に溶解させ、得られた溶液を１時間撹拌した。ジエチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、更に１０分間撹拌後、混合物を濾過した。固体を水（５ｍｌ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８まで塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、そして残留物を、ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルの勾配によって溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（０．０７ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８２（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−１−ナフタレンスルホンアミドは、実施例３６で記載されたのと同様の手順を用いて、比例した量の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジンおよび塩化５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ナフタレンスルホニル（Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９２，６６１で記載のように得られた）から出発して、収率１１％で製造された。ｍ．ｐ．２２６〜２２８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８〜６０
式ＩＩを有する適当なアミノ複素環から出発すること以外は実施例４６で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉを有する以下の化合物を得た。
（実施例５８）：４′−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１２７〜１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．８〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．１（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．６５（ｍ，３Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジンから出発する；
（実施例５９）：Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．８〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，３Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジンから出発する；および
（実施例６０）：Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．７５〜１．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．５〜７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＧＬＹ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；３−アミノ−６−クロロピリダジンから出発する。
実施例６１
塩化４′−メトキシ−２−ビフェニルスルホニルから出発すること以外は実施例４９で記載されたのと同様の手順を用いることによって、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル）−４′−メトキシ−２−ビフェニルスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質塩化４′−メトキシ−２−ビフェニルスルホニルは、実施例４９の（ｉ）部分で記載されたのと同様の手順によって収率６１％で製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９（ｓ，６Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＥＩ）：２８２（Ｍ＋）；４−メトキシベンゼンホウ酸から出発する。
実施例６２
２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジンから出発すること以外は実施例６１で記載されたのと同様の手順を用いることによって、４′−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．１４６〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４〜７．６５（ｍ，３Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），９．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３
２Ｍ水素化ナトリウム溶液（０．６ｍｌ）を、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミド（０．２３２ｇ）のメタノール（２．４ｍｌ）およびジメトキシエタン（２．４ｍｌ）中溶液に対して加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水（１０ｍｌ）を残留物に対して加えた。混合物を２Ｍ塩酸によって酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去し、残留物をエタノールから再結晶させて、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミド（０．１ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１８４〜１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．０５〜７．３（ｍ，５Ｈ），７．４５〜７．７（ｍ，３Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），９．３５〜９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＧＬＹ）：３６８（Ｍ−Ｈ）−。
出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミドは以下のように得られた。
（ｉ）塩化２−ヨードベンゼンスルホニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３２６５で記載のように得られた）（１２．１ｇ）を、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン（５．６ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）中溶液に対して加え、溶液を７０℃で８時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、水（２００ｍｌ）を残留物に対して加えた。混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、そして抽出物を２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）によって洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテルによって粉末化して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド（７．２ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄｔ，１Ｈ），７．５〜７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０５〜８．１５（ｍ，２Ｈ），１０．７〜１０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
（ｉｉ）クロロギ酸イソブチル（０．５８ｍｌ）を、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド（１．６５ｇ）、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ）およびピリジン（０．１６ｍｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中撹拌溶液に対してアルゴン雰囲気下で滴加した。混合物を２時間撹拌した後、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ）をガムとして生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．７（ｄ，２Ｈ），１．６〜１．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．４（ｄｔ，１Ｈ），７．７（ｄｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ）。
（ｉｉｉ）Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ヨードベンゼンスルホンアミド（０．２５２ｇ）、４−メチルベンゼンホウ酸（０．０６８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１５ｇ）、トルエン（２．５ｍｌ）、エタノール（１．２５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３．７５ｍｌ）の混合物を激しく撹拌し且つアルゴン雰囲気下の還流下で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）によって洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−４′−メチル−２−ビフェニルスルホンアミド（０．１８２ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．５５〜１．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１５〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３５〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７〜７．８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４５〜８．５５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，メタノール／ＮＢＡ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４〜６５
実施例６３で記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉを有する以下の化合物を６８〜８６％の収率で得た。
（実施例６４）：４′−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド、ｍ．ｐ．１２７〜１２８℃；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；４′−クロロ−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミドから出発する；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．５（ｄ，６Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．３〜８．４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；それ自体は、４−クロロベンゼンホウ酸を用いること以外は実施例６３の（ｉｉｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。
（実施例６５）：３′−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．３〜６．４（ｍ，２Ｈ），６．５〜６．６５（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；３′−アミノ−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミドから出発する；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．５〜１．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），５．０５〜５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４〜６．６（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．６５〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４〜８．５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；それ自体は、３−アミノベンゼンホウ酸を用いること以外は実施例６３の（ｉｉｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて得られた。
実施例６６
塩化４′−イソブチル−３′−ニトロ−２−ビフェニルスルホニル（０．３５３ｇ）を、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン（０．１３９ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液に対して０℃で加えた。溶液を７５℃で１８時間加熱した後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介するジクロロメタンによる溶離によって精製し、得られた泡をエーテル／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）によって粉末化して、４′−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−３′−ニトロ−２−ビフェニルスルホンアミド（０．１８ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃；；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発塩化４′−イソブチル−３′−ニトロ−２−ビフェニルスルホニルは以下のように得られた。
（ｉ）４−イソブチルベンゼンホウ酸から出発すること以外は実施例４９の（ｉ）部分で記載されたのと同様の手順を用いて、塩化４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホニルを（収率４６％で）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．８〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＣＩ）：３０８（Ｍ＋）。
（ｉｉ）発煙硝酸（０．８ｍｌ）を、塩化４′−イソブチル−２−ビフェニルスルホニル（３．０９ｇ）の無水酢酸（１８ｍｌ）中撹拌溶液に対して−２０℃で１０分間にわたって加えた。溶液を−２０℃で１．５時間保持した後、周囲温度まで加温した。溶液を１．５時間撹拌した後、激しく撹拌しながら氷（３００ｇ）に対して加えた。混合物を３０分間撹拌し、そしてなお１０℃未満の間にエーテル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。エーテル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去した。得られた油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９  ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、塩化４′−イソブチル−３′−ニトロ−２−ビフェニルスルホニル（２．０１ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．９〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｄ，２Ｈ），７．３５〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｔ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＩ）：３５３（Ｍ＋）。
実施例６７
４−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−３′−ニトロ−２−ビフェニルスルホンアミド（０．４５６ｇ）を、メタノール／水（１：９  ｖ／ｖ；１０ｍｌ）中に溶解させ、そして１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０４６ｇ）上で触媒によって溶液に水素添加した。触媒を、珪藻土を介する濾過によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガボンドエルートカラムを介する酢酸エチル／ヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）による溶離によって精製した。得られた泡をエーテルから再結晶させて、３′−アミノ−４′−イソブチル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（０．１４ｇ）を生成した。ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃；；質量スペクトル（＋ｖｅ  ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８（注記：いずれも重量部）
本発明の化合物は、ヒトなどの温血動物に対する治療的または予防的使用のために慣用的な薬剤組成物の形で投与することができ、その典型的な例としては下記がある。
（ａ）カプセル剤（経口投与用）
活性成分＊                                    ２０
ラクトース粉末                              ５７８．５
ステアリン酸マグネシウム                        １．５
（ｂ）錠剤（経口投与用）
活性成分＊                                    ５０
微結晶性セルロース                          ４００
デンプン（プレゲル化された）                  ４７．５
ステアリン酸マグネシウム                        ２．５
（ｃ）注射可能液剤（静脈内投与用）
活性成分＊                                      ０．０５〜１．０
プロピレングリコール                            ５．０
ポリエチレングリコール（３００）                ３．０〜５．０
精製水                                      １００％まで
（ｄ）注射可能懸濁剤（筋肉内投与用）
活性成分＊                                      ０．０５〜１．０
メチルセルロース                                ０．５
トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０                    ０．０５
ベンジルアルコール                              ０．９
塩化ベンズアルコニウム                          ０．１
精製水                                      １００％まで
注記：活性成分＊は、典型的には、本明細書中前記または薬学的に許容しうる塩として記載された例であればよい。錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を変更するかまたは持続するために慣用的な方法で被覆することができる。したがって、例えば、それらを慣用的な腸溶コーティングによって被覆することができる。
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