(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩；
【化１】
0003766804.tif 000025
式中、Ａは二級または三級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表し、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【請求項２】
Ａが三級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが下記式で表される基である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
【化２】
0003766804.tif 000026
式中、Ｒ３は一以上のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し；Ｒ４は水素またはＣＨ３を表し；Ｒ５は水素、またはＲ４と一緒になって＝ＣＨ２を表してもよく；Ｒ６は５−または６−員窒素含有環を表し、前記環はハロゲン、＝Ｏ、置換フェニル（ＣＮ、（Ｃ６Ｈ４）−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２及びＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６Ｈ４）−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２から選択される一種以上の基により置換されている）、または置換フェニル（ハロゲン及びメチルピラゾリル基から選択される一種以上の基により置換されている）により任意に置換されていてもよい。
【請求項４】
Ｒ３が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン・二リジン塩。
【請求項１０】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン・三級ブチルアミン塩。
【請求項１１】
Ａが下記構造である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
0003766804.tif 000027
【化４】
0003766804.tif 000028
【請求項１２】
下記式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩；
【化５】
0003766804.tif 000029
式中、Ｂは二級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表し、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立に水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【請求項１３】
Ｂが下記式で表されるいずれかの基である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
【化６】
0003766804.tif 000030
【化７】
0003766804.tif 000031
【請求項１４】
治療が必要な哺乳類宿主における真菌感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の抗真菌有効量の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
下記の工程を含む、下記式の水溶性プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を製造する方法；
【化８】
0003766804.tif 000032
式中、Ａは二級または三級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表し、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立に水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す；（ａ）式Ａ−ＯＨ（式中Ａは二級または三級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表す）の化合物と、下記式の化合物：
0003766804.tif 000033
（式中、Ｒ及びＲ１は上で定義したとおりであり、Ｐｒは水酸基保護基を表す）とを、不活性有機溶媒中で、２５℃〜５０℃の温度で塩基存在下反応させて、下記式の中間体：
【化１０】
0003766804.tif 000034
（式中、Ｐｒ、Ａ、Ｒ及びＲ１は上で定義したとおりである）を形成する；
（ｂ）保護基Ｐｒを通常の方法で除去し、下記式の化合物：
【化１１】
0003766804.tif 000035
を製造し、必要な場合には、前記化合物Ｉを通常の方法で薬学的に許容される塩に変換する。
【請求項１７】
保護基Ｐｒが三級ブチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）で使用される溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ａ）で使用される塩基が水素化ナトリウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
出発物質Ａ−ＯＨが下記式で表される化合物である、請求項１６に記載の方法。
【化１２】
0003766804.tif 000036
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、重篤な全身真菌感染症の治療に有用であり、経口及び特に非経口的投与に適する新規な水溶性アゾール化合物に関する。より詳細には、本発明は下記一般式を有する新規な水溶性プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩に関する；
【化１３】
0003766804.tif 000002
式中、Ａは二級または三級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非水酸基部分を表し、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立に水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す。
【０００２】
発明の詳細な説明
トリアゾール抗真菌性化合物は当該技術分野において周知である。公知の幾つかのクラスのうち、特に強力なクラスは三級水酸基を有する。例えば、米国特許第５，６４８，３７２号には、（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールが抗真菌活性を有することが報告されている。
【０００３】
【化１４】
0003766804.tif 000003
【０００４】
このクラスの化合物の有用性はその低い水溶性により制限される。例えば、上記トリアゾール化合物の水への溶解性はｐＨ６．８において０．０００６ｍｇ／ｍＬである。これは適する非経口投与剤型の開発を妨げる。
【０００５】
この問題に対処する方法が欧州特許出願８２９４７８号に開示されているが、それによるとアゾール抗真菌剤の水溶性は分子のアゾール部分にリンクしたアミノ酸を結合することにより増加した。
【０００６】
【化１５】
0003766804.tif 000004
【０００７】
または、ＷＯ９７／２８１６９には、抗真菌性化合物、例えば下記式の化合物、の三級水酸基部分に直接ホスフェート基を結合できることが記載されている。
【０００８】
【化１６】
0003766804.tif 000005
【０００９】
米国特許第５，７０７，９７７号及びＷＯ９５／１９９８３には下記一般式を有する水溶性プロドラッグが開示されている。
【００１０】
【化１７】
0003766804.tif 000006
【００１１】
式中、ＸはＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2または容易に加水分解可能なエステルＯＣ(Ｏ)ＲＮＲ1Ｒ2である。
ＷＯ９５／１７４０７号には、下記一般式の水溶性アゾールドラッグが開示されている。
【００１２】
【化１８】
0003766804.tif 000007
【００１３】
式中、ＸはＰ(Ｏ)(ＯＨ)2，Ｃ(Ｏ)−(ＣＨＲ1)ｎ−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、またはＣ(Ｏ)−(ＣＨＲ1)ｎ−(ＯＣＨＲ1ＣＨＲ1)ｍＯＲ2である。
ＷＯ９６／３８４４３号には、下記一般式で表される水溶性アゾールプロドラッグが開示されている。
【００１４】
【化１９】
0003766804.tif 000008
【００１５】
米国特許第５，８８３，０９７号には、グリシンエステルのような水溶性アミノ酸アゾールプロドラッグが開示されている。
【００１６】
【化２０】
0003766804.tif 000009
【００１７】
水酸基含有薬剤にホスホノオキシメチル基を導入することは、ヒドロキシ含有薬剤の水溶性プロドラッグの製造において報告されている。
欧州特許出願６０４９１０号には下記一般式で表されるホスホノオキシメチルタキサン誘導体が開示されている。
【００１８】
【化２１】
0003766804.tif 000010
【００１９】
式中、Ｒ1’、Ｒ2”、Ｒ3’、Ｒ6’またはＲ7’の少なくとも一つはＯＣＨ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2である。
欧州特許出願６３９５７７号には、式 Ｔ−[ＯＣＨ2(ＯＣＨ2)ｍＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2]ｎ(式中、ＴはＣ１３炭素原子上に、置換された３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基を有するタキサン成分であり、ｎは１、２または３であり、ｍは０または１〜６の整数である)のホスホノオキシメチルタキサン誘導体またはその薬学的に許容される塩が開示されている。
ＷＯ９９／３８８７３号には、ジアリール−１，３，４−オキサジアゾロンカリウムチャンネルオープナーのＯ−ホスホノオキシメチルエーテルプロドラッグが開示されている。
Ｇｏｌｉｋ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６、６：１８３７−１８４２には、下記に示すようなパクリタキセルの新規な水溶性プロドラッグを開示している。
【００２０】
【化２２】
0003766804.tif 000011
【００２１】
発明の要約
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールを含む二級または三級水酸基を有するトリアゾール抗真菌性化合物を、連結基を介してホスフェート含有基を結合させることにより以前に報告されたものより優れた特性を有するプロドラッグに変換できることが見出された。
特に本発明は下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する：
【００２２】
【化２３】
0003766804.tif 000012
【００２３】
式中、Ａは二級または三級タイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非水酸基部分を表し、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立に水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す。
一般式Ｉの化合物は、インビボで投与されると、アルカリホスフェート存在下に生物学的に活性な親アゾールに変換されて“プロドラッグ”として機能する。
式Ｉの化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ及びＲ1双方が水素の化合物である。
好ましい実施態様において、Ａは三級水酸基を有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表す。
【００２４】
上記タイプの化合物のより好ましい実施態様において、Ａは下記構造であることができ：
【００２５】
【化２４】
0003766804.tif 000013
【００２６】
式中、Ｒ3は一以上（好ましくは１〜３の）ハロゲン原子で置換されたフェニル基であり；
Ｒ4はＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ5はＨ、またはＲ4と一緒になって＝ＣＨ2を表してもよい；
Ｒ6は５−または６−員窒素含有環を表し、前記環はハロゲン、＝Ｏ、置換フェニル（ＣＮ、（Ｃ6Ｈ4）−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2及びＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ6Ｈ4）−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2から選択される一種以上の基により置換されている）、または置換フェニル（ハロゲン及びメチルピラゾリル基から選択される一種以上の基により置換されている）により任意に置換されていてもよい。
Ｒ6として存在してもよい窒素含有ヘテロ環としてはトリアゾリル、ピリミジニル、及びチアゾリルが挙げられる。
【００２７】
Ａの特別な実施例としては、限定されないが以下のものが挙げられる。
【００２８】
【化２５】
0003766804.tif 000014
【００２９】
【化２６】
0003766804.tif 000015
【００３０】
三級アルコールを含む構造への本発明の適用に加えて、本発明は二級アルコールを含む抗菌剤に適用することをもできる。二級水酸基を含むタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分の実施例は、限定されないが以下のものが挙げられる。
【００３１】
【化２７】
0003766804.tif 000016
【００３２】
【化２８】
0003766804.tif 000017
【００３３】
詳細な説明
本明細書において、“（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
本明細書において使用される用語“薬学的に許容される塩”としては、アンモニウムのような対アニオンを有するホスフェート塩、金属塩、アミノ酸塩、アミン塩、ピペリジンまたはモルホリン等の他の塩基の塩を意味する。モノ−及びビス−塩は用語“薬学的に許容される塩”に含まれる。特定の実施態様としては、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、セシウム、リチウム、カリウム、バリウム、亜鉛、アルミニウム、リジン、アルギニン、ヒスチジン、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エチレンジアミン、グリシン、プロカイン、ベンザセン（benzathene）、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン及びモルホリンが挙げられる。最も好ましい態様としては、（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン、そのｔ−ブチルアミン及びリジン塩は、非常に純粋でかつ良好な溶解性及び安定性を有する単一多形結晶固体として得ることができるので、特に好ましい。
【００３４】
本明細書において用語“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードが挙げられ、好ましくはクロロまたはフルオロであり、最も好ましくはフルオロである。
本発明の化合物は溶媒和することも、非溶媒和することもできる。好ましい溶媒和化合物としては水和物が挙げられる。
【００３５】
本発明の最も好ましい実施態様としては、（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタンまたはその薬学的に許容される塩が挙げられる。このプロドラッグは、親化合物より改良された水溶性（ｐＨ７で＞１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．３で５−６ｍｇ／ｍＬ）を示し、これにより経口投与と同様に非経口投与にも使用可能である。この化合物はまた、溶液中でも安定であり、結晶状態で単離でき、インビボで容易に親薬剤に変換される。
【００３６】
本発明の化合物は、以下の一般反応スキームにより製造してもよい。この方法において、Ａは三級または二級水酸基を含有するタイプのトリアゾール抗菌性化合物の非水酸基部分を表し、Ｐｒはｔ−ブチル、ベンジルまたはアリルのような通常の水酸基保護基を表し、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立に水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ及びＲ1は両方とも水素である。
【００３７】
【化２９】
0003766804.tif 000018
【００３８】
上記方法を詳しく述べると、目的の抗菌性親化合物IIを、塩化物中間体IIIを用いて、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはこれらの組み合わせのような適する塩基存在下においてＯ−アルキル化を行うことによりホスフェート中間体IVに変換する。この反応工程は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルまたはジメチルアセトアミドのような不活性溶媒中で、約０〜５０℃、より好ましくは約２０〜４０℃、最も好ましくは約４０℃の温度で行っても良い。最も好ましい塩基は水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。最も好ましいＲ及びＲ1は水素である。
【００３９】
エステル中間体IVは次に通常の脱保護工程を行って、水酸基保護基を除去する。そのような工程において使用される試薬は、使用される個々の水酸基保護基に依存するが、当業者に周知である。最も好ましい水酸基保護基は、トリフルオロ酢酸、塩酸または蟻酸により適当な不活性有機溶媒中で除去できるｔ−ブチル基である。この不活性溶媒は、例えば、メチレンクロライド、ジクロロエタン、メチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンであってもよい。ジ−ターシャリーブチルエステルを用いる好ましい脱保護工程の場合には、メチレンクロライド中のトリフルオロ酢酸で、約０〜４０℃、最も好ましくは約０〜５℃の温度で脱保護工程を行うことが好ましい。
【００４０】
最終生成物Ｉを次に回収して、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーまたは溶媒抽出のような通常の方法により精製する。
最終生成物Ｉは勿論、通常の方法により上述したような望ましい薬学的に許容される塩に変換してもよい。
精製した試薬IIIの使用は、上記反応において非常に低い収率（約１０〜３５％収率）で中間体IVを与え、結果として生成物Ｉの低い全収率を与えることが後に見出された。しかし、ヨウ化物イオン源を上記反応のＯ−アルキル化工程に添加すると、中間体IVの収率は予想外に約９０％まで上昇し、最終生成物Ｉの収率も有意に上昇させる。ヨウ化物イオンの添加により、下記式の相当するヨウ化物中間体III’のインサイツ(in situ)形成が起こり、
【００４１】
【化３０】
0003766804.tif 000019
【００４２】
この試薬の使用によりホスフェート中間体IVの収率が大きく上昇することが考えられる。しかし、上記反応における第一工程の中間体IIIを予め形成した中間体III’に置換する試みは、塩化物中間体IIIに比べてヨウ化物試薬III’の非常に低い安定性のために不成功であった。成功した他の方法としては、Ｏ−アルキル化工程においてヨウ素を、ＮａＨのような塩基存在下（ヨウ素の還元剤として作用してもよい）に塩化物中間体IIIとともに使用することを含む。ヨウ素はヨウ化物イオンに還元され、これが次に塩化物中間体IIIをインサイツでヨウ化物中間体III’に変換し、このプロセスの工程を促進すると考えられる。下記に示した例は、元素状ヨウ素を用いるＯ−アルキル化工程を示し、これは中間体IVを得るための反応を行う好ましい方法である。
【００４３】
ヨウ化物イオン源の添加またはヨウ素と試薬IIIの強塩基存在下の反応により、ヨウ化物試薬III’をインサイツで形成することにより、ホスフェートエステルIVの非常に上昇した収率が最終生成物Ｉをまた非常に増加した収率で得ることを可能にする。
ヨウ化物イオン源は好ましくは、ヨウ化ナトリウムであるが、またヨウ化リチウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化カドミウム、ヨウ化コバルト、ヨウ化銅、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化亜鉛、及びヨウ化カルシウムであってもよい。１当量の親化合物Ａ−ＯＨに対して約２〜３当量のヨウ化物塩が通常使用される。
元素状ヨウ素をカップリング工程で使用した場合、１当量の親化合物Ａ−ＯＨに対して約０．１〜１．０当量、好ましくは０．５当量のヨウ素が使用される。
ヨウ素及びヨウ化物を使用する場合に使用される塩基及び溶媒は、試薬III自体を使用する場合に上記で述べたものと同じである。
【００４４】
上記反応において使用される置換基は、アミノまたはカルボキシレート基のような特定の反応に感応性の官能基で望まない副反応を起こす基を含む場合、そのような基は当業者に知られている通常の保護基により保護してもよい。適する保護基及びその除去方法は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora A. Greene (John Wiley & Sons, 1991)に記載されている。そのような“保護された”中間体及び最終生成物が、本明細書の記載及び請求項の観点の範囲内に包含されることが意図される。
式Ｉの観点に包含される特定の生成物は、光学異性体を生成し得る置換基を有していてもよい。本発明は、そのような全ての光学異性体及びそのエピマー混合物、すなわち、Ｒ−またはＳ−またはラセミ体、を含むことが意図される。
【００４５】
本発明の薬学的に活性な化合物は単独で使用してもよく、または活性トリアゾール成分に加えて薬学的に許容される担体、補助剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形態で使用してもよい。成分を様々な手段、例えば、経口、局所、または非経口（静脈内または筋内注入）により投与してもよい。医薬組成物は、カプセル、タブレット、粉剤等の固体の形態でもよく、溶液、懸濁液または乳濁液の液体形態でもよい。注射剤は、アンプルまたは複数投与容器中に単位投与形態で調剤してもよく、または懸濁剤、安定剤及び分散剤のような添加剤を含んでもよい。組成物は、すぐに使用できる形態でもよく、または投与時に再構成する粉剤形態で滅菌水のような適当な溶媒を一緒に有するような形態でもよい。
若しくは、本発明の化合物を座剤またはペッサリーの形態で投与することもでき、または、ローション、溶液またはクリームのような形態で局所的に投与してもよい。さらに、白蝋またはソフトな白色パラフィン基剤及び必要な安定剤および／または保存剤からなる軟膏中に混合（１０％までの濃度で）してもよい。
【００４６】
本発明の化合物は、動物、特に哺乳類、より特別にはヒト、において薬理活性を有するため、有用である。特に本発明の化合物は局所的な、カンジダ(Candida)、トリコフィトン(Tricophyton)、ミクロスポラム(Microsporum)またはエピダーモフィトン(Epidermophyton)を種により引き起こされるものを含む、真菌感染症の治療または予防に有用である。また、本発明の化合物は例えば、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、クリプトコッカスネオホルマンス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギルスフラバス（Aspergillus flavus）、アスペルギルスフミガータス（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデス（Coccidioides）、パラコクシジオデス（Paracoccidiodes）、ヒストプラスマ（Histoplasma）、またはブラストマイセス（Blastomyces）の種により引き起こされる全身的な真菌感染症の治療にも有効である。
従って、本発明の他の態様は、宿主、特に哺乳類宿主、最も特別にはヒト患者に治療学的に有効量の化合物を投与することを含む、真菌感染症を治療する方法である。本発明の化合物の医薬としての使用、及び真菌感染症の治療用薬剤の製造における本発明の化合物の使用もまた提供される。
【００４７】
投与量は主に、使用される個々の化合物、処方される個々の組成物、投与経路、宿主の性質及び条件及び治療される器官及び位置に依存する。個々の好ましい投与量及び投与経路の選択は、医師または獣医師の判断に任される。しかし、一般には、化合物は非経口または経口で哺乳類宿主に、約５ｍｇ／日〜約１．０ｇ／日の量で投与してもよい。これらの投与量は平均的なケースの例示であり、より多量または少量の投与量にメリットがある個々の症例も存在し得、そのような投与量も本発明の観点の範囲内に入る。さらに本発明の化合物の投与を、単独または分割投与のいずれかで行うこともできる。
【００４８】
本発明の化合物の抗真菌活性のインビトロ評価を、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより、行うことが出来る。ＭＩＣは試験微生物の生育を阻害する試験化合物の濃度である。実際には、特定の濃度で試験化合物を入れた一連のアガープレートに、真菌株を接種し、各プレートを次に４８時間、３７℃でインキュベートする。このプレートを真菌生育の有無について評価し、適切な濃度を記録する。試験において使用し得る微生物は、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、アスペルギルスフミガータス（Aspergillus fumigatus）、トリコフィトンエスピーピー(Tricophyton spp.)、ミクロスポラムエスピーピー（Microsporum spp）、エピダーモフィトンフロッコサム(Epidermophyton floccosum)、コクシジオイデスイミティス（Coccidioides immitis）、トルロプソスガルブラタ（Torulopsos galbrata）が挙げられる。プロドラッグとして、本発明の化合物の幾つかはインビトロ試験において活性でなくてもよいことが理解されるべきである。
【００４９】
本発明の化合物のインビボ評価を、連続した投与レベルにおいて真菌（例、カンジダアルビカンス）株を接種したマウスに腹腔内若しくは静脈内または経口投与することにより、行うことができる。活性は、非処置群マウスの死後、異なる投与レベルの処置群マウスの生存率を比較することにより、決定する。試験化合物が感染の致死効果に対して５０％保護を与える投与レベルを記録する。
本発明の化合物は実質的に、親トリアゾール抗真菌化合物の溶解性を上昇し、及びヒト肝臓Ｓ９実験で示されるように生理活性親化合物を遊離する（プロドラッグとして機能する）。
【００５０】
実施例
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するためのものではない。実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である。幾つかの略語は以下を示す。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｍＬ＝ミリリットル
Ｌ＝リットル
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン
ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル
【００５１】
以下の実施例において、全ての温度は、セ氏で示される。融点は電熱装置上で測定され、修正されていない。プロトン核磁気共鳴（1ＨＮＭＲ）スペクトルは、ブルーカー−５００、ブルーカーＡＭ−３００またはバリアンジェミニ３００スペクトロメーターで測定した。全てのスペクトルは、特に示されない場合にはＣＤＣｌ3またはＤ2Ｏ中で測定された。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または基準溶媒ピークに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、プロトン間カップリングコンスタントはヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。スプリットパターンは以下のように示される。ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロードピーク；ｄｄ，ダブルダブレット；ｄｔ，ダブルトリプレット；及びａｐｐ ｄ，見かけのダブレット。マススペクトルは、クラトスＭＳ−５０またはフィネガン４５００装置で、直接化学イオン化（ＤＣＩ，イソブテン）、ファストアトムボンバードメント（ＦＡＢ）、または電子イオンスプレー（ＥＳＩ）法を用いて行った。
【００５２】
分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートしたシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、ヨウ素蒸気を用いて、および／またはメタノール性リンモリブデン酸を用いて加熱して呈色させることにより、視覚化した。逆相クロマトグラフィーはＣ１８シリカゲル（Waters Corporation  Preparative C18 125A）を用いてガラスカラム中で、大気圧より若干高い圧力で行った。
【００５３】
実施例１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン ナトリウム塩
【００５４】
【化３１】
0003766804.tif 000020
【００５５】
Ａ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メトキシ］ブタン
【００５６】
【化３２】
0003766804.tif 000021
【００５７】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、II（８．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（０．８０ｇ、オイル中６０％ｍ２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で０．２５ｈ撹拌し、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート、III（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下濃縮して１７．０ｇの粗製の副表題化合物、IVをガム状で得た。この粗製化合物の少量を逆相クロマトグラフィーでＣ−１８上で精製した。カラムを３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３８％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、及び次に５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出した。生成物を含むフラクションを減圧下濃縮し、ＣＨ3ＣＮを除去した。得られた水相をＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して、精製した副表題化合物、IVを白色固体として得た。
【００５８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ 8.35(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=9), 7.76(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=9), 7.63(s, 1H), 7.36-7.27(m, 1H), 6.86-6.78(m, 2H), 5.53(dd, 1H, J=28, 6), 5.53(dd, 1H, J=9, 6), 5.17(d, 1H, J=15), 5.03(d, 1H, J=15), 4.01(q, 1H, J=7), 1.47(s, 9H), 1.37(d, 3H, J=7).
ＭＳ[ESI+(M+H)+]660.2obs
【００５９】
Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン、ナトリウム塩
【００６０】
【化３３】
0003766804.tif 000022
【００６１】
粗製（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノキシ）メトキシ］ブタン、IV（１７ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で０．２５ｈ撹拌した。反応混合物を次に減圧下濃縮した。残渣にＨ2Ｏ（２００ｍＬ）、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。水相のｐＨを固体Ｎａ2ＣＯ3を添加することにより７．６に調整し、次に水相と有機相を分離した。水相を次に、４００ｇのＣ−１８上でＨ2Ｏ〜５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出して逆相クロマトグラフィーを行った。生成物を含むフラクションを減圧下濃縮し、凍結し、凍結乾燥して、１．５ｇの副表題化合物、Ｉを白色固体として得た。
【００６２】
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ 8.91(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(d, 2H, J=8), 7.80(s, 1H), 7.77(d, 2H, J=8), 7.21(dd, 1H, J=15,9), 6.99(ddd, 1H, J=9,9,2), 6.91(ddd, 1H, J=9,9,2), 5.35(dd, 1H, J=6,6), 5.29(d, 1H, J=15), 5.21(dd, 1H, J=6,6), 5.19(d, 1H, J=15), 3.86(q, 1H, J=7), 1.35(d, 3H, J=7).
ＭＳ[ESI+(M-H)+546.1]
元素分析
Calcd for C23H18F2N5S1P1/Na2/3.5H2O: C, 42.21: H, 3.85: N, 10.70: Na, 7.03.
Found: C, 42.32: H, 3.83: N, 10.60: Na, 7.04.
【００６３】
ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェート、III：
ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェート、IIIを以下のいずれかの方法により作製してもよい。
【００６４】
方法１
ジ−tert−ブチルホスフェート（Zwierzak  及びKlauba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163の方法によりジ−tert−ブチルホスファイトから得られたもの）と１当量の炭酸銀を５０％水性アセトニトリル中で混合し、凍結乾燥することにより得られたジ−tert−ブチルリン酸銀（６．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、クロロヨードメタン（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ）とともにベンゼン中に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、２：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出した。適するフラクションを濃縮して乾燥し、副表題化合物III（３．７ｇ、７１％収率）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 5.63(d, 2H, J=17), 1.51(s, 18H)
ＭＳ(MH+=259)
【００６５】
方法２
ジ−ｔ−ブチル ホスフェート（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）（Zwierzak  及びKlauba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163の方法によりジ−tert−ブチルホスファイトから得られたもの）をメタノール性テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍ溶液、４７ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）中に溶解することによりテトラブチルアンモニウム ジ−ｔ−ブチル ホスフェートを調製した。この反応混合物は、２３℃でｐＨ４．３３であった。反応混合物のｐＨは、メタノール性テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍ溶液、４８ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を２ｈかけて添加することにより６．５〜７．０に調整した。反応混合物を０．５ｈ、約２６℃で撹拌し、減圧下４０℃より低い浴温度で減圧下濃縮した。粗製残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）を添加することにより三回共沸し、次に混合物を減圧下濃縮した。粗製残渣を次に冷却したヘキサン（０℃）中で１ｈ固化し、固形物を濾過により集め、冷却した最小量のヘキサンで洗浄し、乾燥して、第一クロップのテトラブチルアンモニウム ジ−ｔ−ブチル ホスフェートを白色固体として得た（２４．０ｇ）。母液を減圧下濃縮し、次に冷却したヘキサン（２０ｍＬ）中で１ｈ固化した。固体を濾過により集め、冷却した最小量のヘキサンで洗浄し、乾燥して第二クロップのテトラブチルアンモニウム ジ−ｔ−ブチル ホスフェートを白色固体として得た[（８．５ｇ）、合計３２．５ｇ（７７％）]。テトラブチルアンモニウム ジ−ｔ−ブチル ホスフェート（２１８ｇ、４８０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍＬ）溶液を、撹拌したクロロヨードメタン（８００ｇ、４３５３ｍｍｏｌ）に、室温で１．５ｈかけて滴下した。反応混合物をさらに１．５ｈ、室温で撹拌し、減圧下濃縮した。油性残渣をＥｔ2Ｏ中に溶解し、沈殿した白色固体を除去した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びＨ2Ｏ／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して赤褐色油状物質（３２０ｇ）を得た。赤褐色油状物質をシリカゲル（８００ｇ）上でクロマトグラフィーを行い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含有するフラクションを減圧下濃縮し、金色の油状物質を得た。油状物質をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮し、次に真空下乾燥し、副表題化合物III（６１．３ｇ、４９％収率）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6）：δ 5.20(d, 2H, J=15), 1.22(s, 18H)
【００６６】
方法３
ヨードクロロメタン（９７４ｇ、４０２ｍＬ、５．５３ｍｏｌ）を２５℃で、テトラブチルアンモニウム ジ−ｔ−ブチルホスフェート（２５０ｇ、０．５５３ｍｏｌ）で処理した。ホスフェートを１０分かけて少量づつ滴下した。約１５分後不均一な混合物が透明なピンクの溶液となった。混合物を３時間撹拌し、ヨードクロロメタンを次に＜３０℃の浴温で回転蒸発させることにより除去した。残渣を１Ｌのｔ−ブチルメチルエーテルにとり、１５分間撹拌して副生成物である、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを沈殿させた。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを次に減圧濾過により焼成ガラス漏斗を通じて除去した。濾液を回転蒸発により濃縮して、III及び不要な二量体不純物の５：１混合物を含む油状物質を得た。
【００６７】
【化３４】
0003766804.tif 000023
【００６８】
混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、IIIを純粋な化合物として、〜６０％収率で油状物質として得ることができる。
実施例２
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン
【００６９】
【化３５】
0003766804.tif 000024
【００７０】
Ａ．オーブンで乾燥した、機械的攪拌機、窒素導入アダプター、ゴムセプタムを付けた圧力等化滴下漏斗、及び温度プローブを備えた１Ｌの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２．８９ｇ、０．０６９ｍｏｌ、６０％）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液に、３０ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、II，（１０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を２０分かけて、室温で滴下した。４５分撹拌後、ヨウ素溶液（２．９９ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、その後、ジ−ｔ−ブチルクロロメチルホスフェートIII（１３．２９ｇ、０．０３５ｍｏｌ，純度〜６８％）を１５分かけて滴下した。反応混合物を４１℃で４時間撹拌して反応を終了した。反応の終了は、インプロセスＨＰＬＣにより判断した。反応混合物を氷冷した水（１００ｍＬ）にあけた。水相を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を１０％チオ亜硫酸ナトリウム（sodium thiosulfite）（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、薄黄色の油状物質（２２．８ｇ、インプロセスＨＰＬＣ：〜９７％純度）を得た。粗製生成物を工程Ｂにおいてそのまま使用した。
【００７１】
Ｂ．磁気攪拌機、冷却浴、ｐＨプローブ、及びＮ2の入口−出口を備えた丸底フラスコに、上記工程Ａの生成物（７．５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２３ｍＬ）溶液を加え、０℃で冷却した。この撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８．８ｍＬ）をゆっくり添加し、３ｈ撹拌して反応を完了させた。反応の終了は、インプロセスＨＰＬＣにより判断した。反応混合物を冷却した２Ｎ ＮａＯＨ溶液（６４ｍＬ）中にあけた。反応混合物を酢酸ｔ−ブチルにより抽出し（２×６５ｍＬ）、全ての有機不純物を除去した。表題生成物を二ナトリウム塩として含む水相を、活性化チャコール（１０ｇ）で処理し、セライトベッドを通じて濾過した。透明な濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化した。遊離酸、表題生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３．３９ｇの粗製表題生成物を得た。
【００７２】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン・二リジン塩
実施例２で得られた表題生成物を、メタノール中（７５ｍＬ）に溶解し、これにＬ−リジン（１．８ｇ）を添加し、６０℃で４．５ｈ加熱した。熱い混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を約５ｍＬに濃縮して、エタノール（１００ｍＬ）と混合し、６５℃に加熱して、二リジン塩を結晶化した。この塩をブフナー漏斗で集め、真空下乾燥し、３．７１ｇの表題化合物をオフホワイト結晶固体として得た。
【００７３】
実施例４
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジヒドロジェンホスホノキシ）メトキシ］ブタン・ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
実施例２で得られた表題化合物の溶液を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、これに、ｔ−ブチルアミン（５．３ｍＬ）を窒素雰囲気下添加した。反応混合物を４０℃で約１時間撹拌し、生成物を結晶化した。二ｔ−ブチルアミン塩をブフナー漏斗で集め、真空下乾燥し、２．２１ｇの表題化合物をオフホワイト結晶固体として得た。