(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含むことを特徴とする安定化された押出し造粒用ビタミンＣ類含有組成物。
【請求項２】
エリスリトールの割合が、組成物全体の１０〜９０重量％である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ビタミンＣ類が遊離のアスコルビン酸とアスコルビン酸アルカリ土類金属塩とで構成されている請求項１記載の組成物。
【請求項４】
組成物がさらに、甘味料を含む請求項１記載の組成物。
【請求項５】
組成物がさらに、結合剤又は賦形剤を含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含む組成物を練合し、押出し造粒する造粒物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＣ類を生理活性成分として含む組成物、および前記組成物を用いた造粒物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）を含む粒剤は、種々の方法、例えば、混合、練合、造粒、乾燥、整粒および篩過工程を含む押出し造粒法により、顆粒剤として製造されている。これらの工程のうち、造粒工程、特にダイスからの造粒物の排出性（押出し性）は、顆粒の生産性および品質を支配する重要な工程である。すなわち、排出性は粒剤の特性、単位時間当たりの収量（処理能力）、品質に大きな影響を及ぼし、造粒物の排出性が低いと、ダイスの温度が上昇して品質低下が生じるだけでなく、造粒時間が長くなることにともなって単位時間当たりの収量（処理能力）の低下を招き、著しい場合には造粒不能となる。従って、造粒性、すなわち造粒物の排出性を向上させるため、界面活性剤などの潤滑剤を添加することが一般に行なわれている。
【０００３】
一方、アスコルビン酸は、水分の存在により変色することが知られている。そのため、ビタミンＣを含有する製剤の製造においては水分の厳密な管理が必要であり、水を透過しない包装材で包装することが要求される。また、アスコルビン酸は、他の成分との配合により変化しやすいため、前記潤滑剤などの添加によりアスコルビン酸が変色する場合が多い。そのため、ビタミンＣ含有製剤では、アスコルビン酸の安定性に留意しながら、製剤を設計し製造する必要がある。
【０００４】
さらに、アスコルビン酸の強い酸味、アスコルビン酸カルシウムの苦みなどを遮蔽するため、ビタミンＣを含有する粒剤では、糖類などの甘味剤が添加されている。また、高カロリー摂取を制限している患者への投与においては、甘味剤として低カロリーの甘味剤、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコールが使用されている。さらに、不快な味の矯味を必要とする場合には、糖アルコールの他に、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウムなどの高甘味度の甘味剤を少量添加している。しかし、これらの低カロリー甘味剤を用いて押出し造粒すると、ダイスからの排出性、造粒物同士の付着や製造装置に対する造粒物の付着などの点から生産性が低下し、押出し造粒に適さない場合がある。また、生産性は良好であっても、アスコルビン酸の安定性が低下し粒剤が着色するなどの問題が生じ、製造した粒剤の特性、および味を含めて服用感を損う場合が多い。
【０００５】
糖アルコールに属するエリスリトールに関し、特開昭６３−２３０６２７号公報には、エリスリトールを有効成分とする脳圧および眼圧降下剤が開示され、特開平１−２６８６２７号公報には、取り扱い性、吸湿などによる経時変化がなく、外観が良好な組成物を得るため、Ｌ−リジン、ビタミンＢ1などの薬剤成分をメソ−エリスリトールの結晶中に含有させた薬剤成分固定化組成物が開示されている。しかし、この組成物を得るためには、薬剤成分を添加したエリスリトールの飽和水溶液からエリスリトールの結晶を析出させる必要があるため、生産性が大きく損われる。
特開平１−２６８６２８号公報には、吸湿などの変質がなく、化学的に安定であり、薬剤臭や薬剤味を改善するため、ビタミンＡ，ビタミンＢ1などの薬剤を含む固形製剤の表面に、メソ−エリスリトールを主成分とする被覆剤の被覆層を形成した被覆固形製剤が開示されている。特開平５−２７１０５４号公報には、ビタミンＣ、ビタミンＥなどの薬効成分と、砂糖、澱粉糖、糖アルコールなどの糖類と、前記糖類粒子が湿る程度の水分を含む混合物を打錠し、口腔内での崩壊性、溶解性が高く、適度な機械的強度を有する錠剤を得ることが開示されている。この先行文献の実施例１には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ｄ−α−トコフェロールなどを薬効成分とし、キシリトールを糖類とした錠剤が記載されている。
しかし、これらの先行文献には、ビタミンＣ類の安定化については記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ビタミンＣ類を安定に含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、ビタミンＣ類を含んでいても、その安定性を損うことなく、高い押出し造粒性で造粒物を円滑かつ効率よく製造する上で有用な組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、糖アルコールなどの他の製剤成分を含むにも拘らず、押出し造粒性の高い組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記組成物を用いて造粒物を連続的に効率よく高い収率で得ることができる方法を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、簡便な方法でビタミンＣ類を安定化できる方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、（１）ビタミンＣ類とエリスリトール（すなわち、メソ−エリスリトール）を含む組成物、および（２）ビタミンＣ類、エリスリトールおよびビタミンＥ類を含む組成物（以下、（１）および（２）を本発明組成物と総称することがある）においては、押出し造粒性が高められ、さらにビタミンＣ類が安定化されることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、（１）本発明のビタミンＣ含有組成物は、ビタミンＣ類およびエリスリトールを含んでいる。また、（２）本発明のビタミン含有組成物は、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含んでいる。この組成物において、（３）エリスリトールの割合は、組成物全体の１０〜９０重量％程度であってもよく、（４）ビタミンＣ類は遊離のアスコルビン酸とアスコルビン酸アルカリ土類金属塩とで構成されていてもよい。前記組成物は、（５）さらに、甘味料を含んでいてもよい。
（６）本発明の押出し造粒用組成物は、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含んでおり、この組成物は、（７）さらに、結合剤又は賦形剤を含んでいてもよい。
本発明の方法では、（８）ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含む組成物を練合して押出し造粒することにより造粒物を製造する。
さらに、本発明の他の方法では、（９）エリスリトールを共存させることによりビタミンＣ類を安定化させる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
ビタミンＣ類には、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−アスコルビン酸）、アスコルビン酸塩が含まれ、アスコルビン酸塩としては、例えば、アスコルビン酸アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。ビタミンＣ類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。酸味の強いアスコルビン酸はアスコルビン酸塩（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなど）、特にアスコルビン酸アルカリ土類金属塩と併用することが好ましい。両者を併用する場合、アスコルビン酸とアスコルビン酸塩との割合は、広い範囲で選択でき、例えば、遊離のアスコルビン酸／アスコルビン酸塩（アルカリ土類金属塩など）＝３０／７０〜９０／１０（重量％）、好ましくは４０／６０〜８０／２０（重量％）、さらに好ましくは５０／５０〜７０／３０（重量％）程度である。
【００１０】
ビタミンＣ類の本発明組成物に対する配合割合は、１０〜９０重量％、好ましくは１５〜８０重量％である。
【００１１】
ビタミン含有組成物に含まれるビタミンＥ類には、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどのビタミンＥ同族体とその誘導体（例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）が含まれる。これらのビタミンＥ類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
ビタミンＣ類とビタミンＥ類とを併用する場合、両者の配合の割合は、安定性、押出し造粒性などを損わない限り広い範囲で選択でき、例えば、前者／後者＝１／９９〜９９／１（重量％）、好ましくは３０／７０〜９５／５（重量％）、さらに好ましくは５０／５０〜９０／１０（重量％）程度である。
【００１２】
本発明組成物の特色は、ビタミンＣ類を安定化させるとともに押出し造粒性を高めるため、ビタミンＣ類とエリスリトールとを組み合わせる点にある。エリスリトールとの組み合わせにより、他の糖アルコール類に比べてビタミンＣ類を高度に安定化でき、経時変化や着色を大きく低減できるとともに、押出し造粒性を高めることができる。エリスリトールは、溶解潜熱が大きく清涼感が得られ、吸湿性が低いなどの多くの特徴を有する糖アルコールであり、ノンカロリー甘味剤でもある。そのため、服用感を改善でき、カロリー制限している人に適している。
【００１３】
本発明組成物におけるエリスリトールの割合は、ビタミンＣ類の製剤の製造性（造粒性）および安定性を改善できる範囲で選択でき、例えば、本発明組成物全体の１０〜９０重量％、好ましくは１０〜７５重量％程度であり、３０〜７０重量％程度である場合が多い。また、ビタミンＣ類に対するエリスリトールの割合は、例えば、ビタミンＣ類１００重量部に対して、１〜１０００重量部、好ましくは５〜５００重量部、さらに好ましくは１０〜４００重量部程度である。また、ビタミンＣ類とビタミンＥ類とで構成されたビタミン成分１００重量部に対するエリスリトールの量は、ビタミンＣ類とビタミンＥ類との割合によって選択できるが、上記と同様の範囲から選択する場合が多い。
【００１４】
ビタミンＣ含有組成物及びビタミン含有組成物において、前記のようにアスコルビン酸は強い酸味を呈し、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩は、不快な味（渋味、エグ味をともなう苦味）を呈する。そのため、遊離のアスコルビン酸及び／又はアスコルビン酸塩を用いる場合には、甘味料を用いるのが好ましい。甘味料としては、ショ糖の甘味度を１としたとき甘味度５０〜１，０００、好ましくは１００〜５００程度の甘味度を有する高甘味度の甘味料を用いて矯味（マスキング）するのが有用である。高甘味度の甘味料には、例えば、アスパルテーム、ペリラルチン、ヒロズルチン、サッカリン、サッカリンナトリウム、ズルチン、ヘキシルクロロナマラミド、シクロヘキシルスルファミン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸ジナトリウムなどのアルカリ金属塩）などが含まれる。好ましい高甘味度の甘味料には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸ジナトリウムなどが含まれる。これらの甘味料は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
このような高甘味度の甘味料は低カロリーであり、エリスリトールもノンカロリー甘味剤である。そのため、エリスリトールと高甘味度の甘味料を用いた製剤や組成物は、カロリー摂取を制限している人に適している。また、高甘味度の甘味料により酸味や苦みなどをマスキングできるため、本発明組成物は、エリスリトールによる清涼感とともに、違和感をともなうことなく容易に服用できる。
【００１５】
高甘味度の甘味料の使用量は、例えば、前記ビタミンＣ類１００重量部に対して、０．０１〜１００重量部、好ましくは０．０５〜１０重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部程度である。高甘味度の甘味料の使用量は、本発明組成物全体に対して、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１．５重量％、さらに好ましくは０．１〜１重量％程度である。
【００１６】
なお、ビタミンＣ類の安定性及び造粒性を損わない限り、通常の甘味料、例えば、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノースなどの砂糖類；ブドウ糖、麦芽糖（マルトース）、粉飴、水飴、異性化糖（果糖）などの澱粉糖類；乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）などの乳糖類；蜂蜜糖類；エリスリトール以外の糖アルコール類（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、キシリトールなど）などを併用してもよい。
【００１７】
本発明組成物は、必要に応じて、前記ビタミン成分以外の生理活性成分を含んでいてもよい。このような活性成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、Ｌ−パントテン酸、Ｄ−パントテン酸、リボフラビン又はその誘導体（例えば、酪酸リボフラビンなど）、チアミン、フルスチルアミンおよびこれらの塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）などのビタミン剤、鎮痛剤、解熱鎮痛剤、解熱剤、鎮咳去啖剤、健胃消化剤、鎮静剤、鎮痙剤、強心剤、抗ヒスタミン剤、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰傷治療剤、血圧降下剤、ホルモン剤、抗生物質、サルファ剤、精神神経用剤、抗てんかん剤、漢方薬エキス、制酸剤［水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム［例えば、ノイシリン（商品名）］、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト［例えば、アルカマック（商品名）］、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物［例えば、クムライト（商品名）］など］、粘膜保護剤（スクラルファートなど）、ミネラル類、アミノ酸類などが挙げられる。
【００１８】
さらに、本発明組成物は、担体や添加物を含んでいてもよい。担体としては、例えば、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース［アビセル（商品名）など］、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、アルファー化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム［カルメロースカルシウム、例えば、ＥＣＧ５０５（商品名）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム［例えば、アクジゾル（商品名）］などの崩壊剤などが挙げられる。なお、エリスリトールは、前記賦形剤として使用してもよい。これらの担体のうち、少なくとも賦形剤および結合剤が繁用され、崩壊剤を併用する場合も多い。
添加剤としては、例えば、着香剤、着色剤、安定化剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤などが挙げられる。なお、ビタミンＣ類の安定性を損わない限り、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリプロピレンオキサイド−ポリエチレンオキサイドブロック共重合体［プルロニック（商品名）など］などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤を用いてもよい。
【００１９】
なお、本発明において、組成物とは、最終的な製剤および製剤製造途上の組成物の両者を含有するものである。
本発明組成物は、粉粒状の結合剤などを用いる圧密造粒機などの乾式造粒機を利用した乾式造粒法、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、噴霧造粒機、遠心転動造粒機、転動流動造粒機などの湿式造粒機を利用して、溶媒（アルコールなどの有機溶媒、特に水などの安全性の高い溶媒）を用いて造粒する湿式造粒法などにより造粒してもよいが、特に、ビタミンＣ類およびエリスリトールを含む組成物、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含む組成物は、押出し造粒用組成物として有用である。この組成物は、ビタミンＣ類を安定に含有しているとともに、低カロリーの糖アルコールに属するエリスリトールを含むにも拘らず、押出し造粒性が高い。そのため、押出し造粒により、造粒物を円滑かつ効率よく生産することができる。
【００２０】
押出し造粒は、慣用の方法、例えば、前記組成物を練合し、所定の孔径を有するダイスを備えた押出し造粒機から練合物を押出すことにより行なうことができる。前記組成物の練合は、溶媒を用いて行なわれる。溶媒としては、ビタミンＣ類の安定性を損わない溶媒、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エステル類、ケトン類、エーテル類などの有機溶媒を使用してもよい。好ましい溶媒には、安全性の高い溶媒、例えば、水、アルコール（特にエタノール）及び水／アルコール混合溶媒が含まれる。特に、水／アルコール混合溶媒を用いる場合が多い。
溶媒の使用量は、組成物における成分の種類と量などに応じて選択でき、例えば、組成物全体１００重量部に対して２〜５０重量部、好ましくは３〜３０重量部程度であり、５〜２０重量部程度である場合が多い。
【００２１】
エリスリトールを含む組成物を練合して押出し造粒すると、練合物の流動性、ダイスからの排出性が高く、造粒物同士の付着、製造装置に対する造粒物の付着を抑制できる。また、エリスリトールの溶解潜熱が大きいため、押出し過程での温度上昇を抑制でき、ビタミンＣ類の劣化を抑制しつつ、造粒物を連続的に工業的に生産性よく得ることができ、均一な特性を有する造粒物を高い収率で得ることができる。さらに、他の糖アルコールに比べてエリスリトールは吸湿性が小さいため、製剤や組成物においてビタミンＣ類を安定化する上でも有利である。
【００２２】
ダイスから押出された造粒物は、通常乾燥することにより粒剤としての顆粒を得ることができる。造粒物は、必要に応じて、整粒、篩過してもよい。また、造粒物は、必要に応じて前記賦形剤、結合剤や崩壊助剤を添加して混合し、打錠して圧縮成形することにより錠剤としてもよく、造粒物で構成された粒剤をカプセルに充填することによりカプセル剤としてもよい。
【００２３】
本発明の方法では、前記エリスリトールを共存させることによりビタミンＣ類を安定化でき、ビタミンＣ類の劣化による着色が発生するのを有効に防止できる。エリスリトールの共存形態は特に制限されず、例えば、必要に応じて前記甘味料、担体および添加剤の少なくとも１つの成分とともに、粉末状又は粒状のビタミンＣ類と粉末状又は粒状のエリスリトールとの粉粒状混合物であってもよく、さらには必要に応じて前記甘味料、担体および添加剤のうち少なくとも１つの成分とともに、ビタミンＣ類とエリスリトールとが一体化した固形剤（例えば、前記ビタミンＣ含有組成物や造粒物など）であってもよい。好ましい形態では、ビタミンＣ類とエリスリトールとが固形剤に均一に配合されている。ビタミンＣ類の安定化（着色防止）において、エリスリトール類の使用量は前記と同様であり、甘味料、担体や添加剤は、前記本発明組成物と同様に使用できる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明組成物では、エリスリトールを用いているため、ビタミンＣ類を安定に含有させることができ、劣化にともなう着色などが著しく抑制できる。また、ビタミンＣ類の安定性を損うことなく、高い押出し造粒性で造粒物を円滑かつ効率よく連続的に製造できる。さらに、糖アルコールに属するエリスリトールを含むにも拘らず、押出し造粒性が高い。そのため、前記ビタミン含有組成物を用いることにより、造粒物を効率よく高い収率で得ることができる。
さらに、本発明の方法では、エリスリトールを共存させるという簡単な方法で、ビタミンＣ類を確実かつ有効に安定化できる。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１および比較例１〜３
表１に示す成分を用い、押出し造粒法により造粒物を得た。なお、活性成分および添加剤を練合機（パウレック（株）製，バーチカルグラニュレータ）に仕込み、実施例１、比較例１および３では５０％エタノール水溶液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合し、比較例２ではプルロニックＦ−６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］と５０％エタノール水溶液との混合液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合し、０．６ｍｍφのダイスを有する円筒押出し造粒機（菊水製作所（株）製，ＲＧ−Ｃ１２５）を用いて６０ｒｐｍで造粒した。押出された造粒物同士の付着および装置に対する付着性を目視で観察するとともに、造粒開始時および終了時のダイスの温度差および造粒に要する時間を測定した。なお、付着性は次の基準で評価した。
0003860667.tif 000002
また、得られた造粒物を真空乾燥機で乾燥した後、造粒物の重量を測定し、１分間当たりの造粒物の排出量と、造粒物１ｋｇ当たりの温度変化を算出した。さらに、造粒開始後１分（前期）と造粒終了直前（後期）に造粒物を採取し、乾燥した後、前期と後期の造粒物の色差（△Ｅ）を測定した。また、前期と後期の造粒物の崩壊時間を、第１２改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて測定し、下記式から崩壊時間変化度を算出した。なお、比較例１の造粒物では、試験容器に付着し、３０分経過後も崩壊しなかったため、崩壊時間変化度は０．９９以上とした。
【数１】
0003860667.tif 000003
さらに、実施例１および比較例１〜３で得られた造粒物を、ＥＲＨ（水分活性）１０〜１５％に調製した後、瓶に詰めて密栓し、４０℃および５０℃で４週間保存した。そして、当初の造粒物に対する４週間経過後の造粒物の色差（△Ｅ）を測定し、下記の基準で評価した。
0003860667.tif 000004
結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
0003860667.tif 000005
表１より明らかなように、比較例１ではダイス温度が大きく上昇し、造粒物同士および装置に対する付着が認められた。また、造粒過程での色差および崩壊時間変化度も大きく、造粒時間の経過に伴なって造粒物の特性が大きく変化する。さらに、保存によっても色差（△Ｅ）が大きくなり、着色しやすい。また、比較例２では、界面活性剤（プルロニックＦ−６８）を用いているため、付着性が低減し、造粒物の排出性は良好であるものの、ダイスの温度上昇および造粒過程での崩壊時間変化度が大きい。さらに、保存によって色差（△Ｅ）が極めて大きくなり、着色しやすい。さらに、比較例３では、ダイスの温度変化および付着性が小さいものの、保存によって色差（△Ｅ）が一番大きく、着色しやすい。また、比較例３の造粒物は保存により顆粒同士の付着が認められた。
これに対して、実施例１では、ダイスの温度変化、付着性、造粒過程での色差および崩壊時間変化率が小さく、保存によっても色差（△Ｅ）が小さく、殆ど着色しない。そのため、実施例１では、安定性に優れた粒剤を連続的に製造でき、生産性が高い。
【００２７】
実施例２、比較例４および比較例５
表２に示す成分を用い、押出し造粒法により造粒物を得た。なお、実施例２および比較例４では、酢酸トコフェロールを除く活性成分および添加剤を練合機（パウレック（株）製，バーチカルグラニュレータ）に仕込み、酢酸トコフェロールをエタノールで希釈した液を添加した後、５０％エタノール水溶液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合した。また、比較例５では酢酸トコフェロールおよびプルロニックＦ−６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］を除く活性成分および添加剤を練合機に仕込み、酢酸トコフェロールをエタノールで希釈した液を添加した後、プルロニックＦ−６８と５０％エタノール水溶液との混合液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合した。次いで、０．６ｍｍφのダイスを有する円筒押出し造粒機（菊水製作所（株）製，ＲＧ−Ｃ１２５）を用いて６０ｒｐｍで造粒した。押出された造粒物同士の付着および装置に対する付着性を目視で観察するとともに、得られた造粒物を真空乾燥機で乾燥した後、実施例１と同様にして、１分間当たりの造粒物の排出量と、造粒物１ｋｇ当たりの温度変化を算出した。なお、付着性は次の基準で評価した。
−：付着性がない
＋：付着性がある
さらに、造粒開始後１分（前期）と造粒終了直前（後期）に造粒物について、実施例１と同様にして、前期と後期の造粒物の色差（△Ｅ）および前期と後期の造粒物の崩壊時間を測定し、崩壊時間変化度を算出した。
さらに、実施例２、比較例４および５で得られた造粒物を、ＥＲＨ（水分活性）１０〜１５％に調製した後、瓶に詰めて密栓し、４０℃および５０℃で４週間保存し、当初の造粒物に対する４週間経過後の造粒物の色差（△Ｅ）を測定し、下記の基準で評価した。
0003860667.tif 000006
結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
0003860667.tif 000007
表２より明らかなように、比較例４ではダイス温度が大きく上昇し、造粒物の排出量も少なく、造粒物同士および装置に対する付着が認められた。また、造粒過程での色差および崩壊時間変化度も大きく、造粒時間の経過に伴なって造粒物の特性が大きく変化する。さらに、保存によっても色差（△Ｅ）が大きくなり、着色しやすい。また、比較例５では、界面活性剤（プルロニックＦ−６８）を用いているため、造粒物の排出性は比較的良好であるものの、ダイスの温度上昇および付着性が大きく、造粒過程での色差および崩壊時間変化度も比較的大きい。さらに、保存によって色差（△Ｅ）が極めて大きくなり、着色しやすい。
これに対して、実施例２では、造粒物の排出性が大きく、ダイスの温度変化、付着性、造粒過程での色差および崩壊時間変化率が小さく、保存によっても色差（△Ｅ）が小さく、殆ど着色しない。そのため、実施例２では、安定性に優れた粒剤を連続的に製造でき、生産性が高い。
【００２９】
実施例３〜６および比較例６
表３に示す成分を用い、押出し造粒法により造粒物を得た。すなわち、表３に示す活性成分および添加剤を練合機に仕込み、５０％エタノール水溶液を用いて練合し、０．６ｍｍφのダイスを有する円筒押出し造粒機（菊水製作所（株）製，ＲＧ−Ｃ１２５）を用いて造粒した。なお、エリスリトールの含有量は、組成物全体の０％（比較例６）、１０重量％（実施例３）、３０重量％（実施例４）、５０重量％（実施例５）、７０重量％（実施例６）である。そして、実施例１と同様にして、１分間当たりの造粒物の排出量と、造粒物１ｋｇ当たりの温度変化を算出した。また、得られた造粒物の味について、酸味を中心としてパネラーにより下記の基準で評価した。
0003860667.tif 000008
さらに、造粒開始後１分（前期）と造粒終了直前（後期）に造粒物について、実施例１と同様にして、前期と後期の造粒物の色差（△Ｅ）を測定した。結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】
0003860667.tif 000009
表３より明らかなように、エリスリトールの量が増加するにつれて、造粒物の排出量が増加し、ダイス温度の上昇が抑制され、生産性が向上する。また、エリスリトールの量が増加するにつれて、味（酸味）も改善される。さらに、エリスリトールの添加により造粒過程での色差（着色）が小さくなり、均一で安定なビタミンＣ含有組成物が得られる。