(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003759649.tif 000014
（式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ低級アルキル基またはアラルキル基；Ｒ2は、水素原子、置換されていてもよいピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、置換されていてもよいアミノ基またはヘテロアリール基；Ｒ3及びＲ4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。）
で示されるベンジルアルコール誘導体を、トリエチルアミンおよびフッ化水素の存在下、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンと反応させることを特徴とする、一般式（II）：
【化２】
0003759649.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義。）
で示されるフッ化ベンジル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が置換されていてもよいピペラジニル基またはピペリジル基であり、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ4が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が置換されていてもよいピペラジニル基であり、Ｒ3およびＲ4が、同一又は異なるハロゲン原子である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ1がエチル基であり、Ｒ2が４−（ｔ−ブトキシ）カルボニルピペラジン−１−イル基であり、Ｒ3が臭素原子であり、Ｒ4が塩素原子である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
ベンジルアルコール誘導体（Ｉ）が、Ｒ1は水素原子以外から選ばれた原子団からなる光学活性体であり、フッ化ベンジル誘導体（II）を立体特異的に得る請求項１または４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（III）：
Ｒ11Ｒ12Ｒ13ＣＯＨ                                      （III）
（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、アレン基、アリル基、炭素数６〜２０のアリール基、もしくはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環を表す。ただしＲ11およびＲ12は、一緒に飽和または不飽和の３〜８員環を形成してよい。Ｒ13は、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アルケニル基、アレン基、アリル基、アリール基、もしくはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環を表す。ただし、Ｒ11およびＲ12が共に水素原子の場合、Ｒ13は水素原子ではない。また、Ｒ13は、Ｒ11およびＲ12と一緒に飽和または不飽和の３〜８員環を形成してよい。）
で示されるアルコールを、フッ化水素および３級アミンの存在下、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と反応させることを特徴とする、一般式（IV）：
Ｒ11Ｒ12Ｒ13ＣＦ                                        （IV）
（式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は前記と同意義。）
で示されるフルオロ化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体、フッ化水素および３級アミンからなるフッ素化試薬組成物。
【請求項８】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体１モルに対し、フッ化水素および３級アミンからなる複合体０.３〜３０モルを含む請求項７に記載のフッ素化試薬組成物。
【請求項９】
フッ化水素および３級アミンのモル比が、１０：１〜１：１である請求項７または８に記載のフッ素化試薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば特願平６−８１０３０号等に記載された医薬品の中間体として有用なフルオロ化合物の製造方法に関し、更に詳しくは、アルコールの水酸基をＮ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体によりフッ素化してフルオロ化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
様々な化合物をフッ素化してフルオロ化合物を得るために、種々のフッ素化剤が開発され、使用されている。例えば、フッ素（Ｆ2）、フッ化水素（ＨＦ）、テトラアルキルアンモニウムフルオライド（Ｂu4Ｎ+Ｆ-等）、アルカリ金属フッ化物（ＫＦ、ＣsＦ等）などは古くから使用されているフッ素化剤である。また、近年は、フッ酸−ピリジン（オラー試薬）、(Ｃ2Ｈ5)2ＮＳＦ3（ＤＡＳＴ）は、多くの化合物を効率よくフッ素化できるので、研究段階で汎用されている。
【０００３】
例えば、下記反応式：
【化３】
0003759649.tif 000002
に従って水酸基をフッ素原子により置換できることは知られているが、このフッ素化のためのフッ素化試薬として、ＤＡＳＴを使用すると、選択率よく生成物を得ることができる。しかし、ＤＡＳＴの原料であるＳＦ4が非常に危険であり（毒性が高い）、工業的に使用されるだけのＤＡＳＴの量が確保されにくく、非常に高価である。更に、ＤＡＳＴは室温で不安定で、経時により爆発性の物質を生じるため、ＤＡＳＴの保存及び使用に多くの制限があり、この点からも工業的な規模での利用には限界がある。
【０００４】
このＤＡＳＴに代わるフッ素化試薬としてＮ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミン（いわゆる石川試薬）を用いることが考えられる。実際、上記反応おいてＮ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンを用いると、無水フッ酸や、フッ酸／アミン試薬では進行しない、または進行しても副反応が優先する上記のフッ素化反応が、高収率で進行する。しかも、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンはＤＡＳＴに比べて安価で、しかも安定性がよいので、工業的な規模でのフッ素化に適している。更に、ＤＡＳＴ以外のフッ素化剤に比べて、フッ素化生成物の選択率が高い。
しかしながら、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンで上記反応を行っても、副生成物であるオレフィン体が約２０％生成するため、後工程での反応に支障を来す。また他の出発原料を用いて反応を行った場合、オレフィン体とともにエーテル体が生成することも知られている［石川ら、ブリチン・オブ・ケミカル・ソサエティ・ジャパン（Bull. Chem. Chem. Soc.
JAPAN), ５２(１１)、３３７７(１９７９)］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンを用いたフッ素化によりフルオロ化合物を製造する場合、副生成物であるオレフィン体やエーテル体の生成を抑制し、フルオロ化合物をＤＡＳＴを用いたフッ素化と同等に効率よく製造する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明では、上記課題を解決するため、フッ素化剤であるＮ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と共に、フッ化水素および３級アミンを用いてフッ素化を行う。
【０００７】
すなわち、本発明の第１の要旨によれば、一般式（Ｉ）：
【化４】
0003759649.tif 000003
（式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ低級アルキル基またはアラルキル基；Ｒ2は、水素原子、置換されていてもよいピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、置換されていてもよいアミノ基またはヘテロアリール基；Ｒ3及びＲ4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。）
で示されるベンジルアルコール誘導体を、トリエチルアミンおよびフッ化水素の存在下、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンと反応させることを特徴とする、一般式（II）：
【化５】
0003759649.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義。）
で示されるフッ化ベンジル誘導体の製造方法が提供される。
【０００８】
本発明の第２の要旨によれば、一般式（III）：
Ｒ11Ｒ12Ｒ13ＣＯＨ                                      （III）
（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、アレン基、アリル基、炭素数６〜２０のアリール基、もしくはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環を表す。ただしＲ11およびＲ12は、一緒に飽和または不飽和の３〜８員環を形成してよい。Ｒ13は、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、カルボキシル基、チオール基、チオエーテル基、スルホニル基、スルホキシド基またはホスホニル基で置換されていてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アルケニル基、アレン基、アリル基、アリール基、もしくはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環を表す。ただし、Ｒ11およびＲ12が共に水素原子の場合、Ｒ13は水素原子ではない。また、Ｒ13は、Ｒ11およびＲ12と一緒に飽和または不飽和の３〜８員環を形成してよい。）
で示されるアルコールを、フッ化水素および３級アミンの存在下、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と反応させることを特徴とする、一般式（IV）：
Ｒ11Ｒ12Ｒ13ＣＦ                                        （IV）
（式中、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は前記と同意義。）
で示されるフルオロ化合物の製造方法が提供される。
【０００９】
本発明の第３の要旨によれば、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体、フッ化水素および３級アミンからなるフッ素化試薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明において、低級アルキル基として例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、
低級アルケニル基として例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基等の炭素数１〜６のアルケニル基、
ハロゲン化低級アルキル基として、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメテル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基等の前記低級アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換された基、
低級アルコキシアルキル基として、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等の前記低級アルキル基が炭素数１〜６の低級アルコキシ基で置換された基、
低級アルコキシカルボニルアルキル基として、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基等、
シアノ低級アルキル基として、例えばシアノメチル基、シアノエチル基等の、前記低級アルキル基が１個以上のシアノ基で置換された基、
アラルキル基として、例えばベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が例示できる。
置換されていてもよいピペラジニル基として、例えば４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル基、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル基、４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル基、４−ベンジルピペラジン−１−イル基、４−ホルミルピペラジン−１−イル基、４−アセチルピペラジン−１−イル基、４−ベンゾイルピペラジン−１−イル基、４−（ｐ−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル基、４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル基、４−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペラジン−１−イル基、４−アリルピペラジン−１−イル基、４−オキシピペラジン−１−イル基、４−トリメチルシリルピペラジン−１−イル基、その他通常アミノ基の保護基として用いられる原子団が４−位に結合したピペラジン−１−イル基等、
ヘテロアリール基として、例えばイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジル基等が例示できる。
【００１１】
Ｎ、ＯまたはＳを含むヘテロ環の例としては、
【化６】
0003759649.tif 000005
を挙げることができる。
【００１２】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンおよびその類縁体は、一般に、
式：ＸＣＦＨ−ＣＦ2ＮＲ2
（式中、Ｘは、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子を表し、Ｒは低級アルキル基を表す。ただし２つのＲは、それらが結合している窒素原子と共に、環を形成してもよい。）、
式：Ｒ'ＮＳＦ3
（式中、Ｒ'は、低級アルキル基を表す。ただし２つのＲ'は、それらが結合している窒素原子と共に、環を形成してもよい。）、
式：Ｒ"ＳＦ3
（式中、Ｒ"は、フッ素原子またはアリール基、好ましくはフェニル基を表す。）、
式：Ｒ'"xＰＦ5-x
（式中、Ｒ'"は、アリール基、好ましくはフェニル基、ｘは１、２または３を表す。）
で示される化合物
またはＳeＦ4である。
【００１３】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体と共に使用する３級アミンの種類は特に制限されず、広範な既知の３級アミンから選択することができる。
特に好ましい３級アミンは
【００１４】
【化７】
0003759649.tif 000006
【化８】
0003759649.tif 000007
【００１５】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体の好ましい例は以下の通りである：
【化９】
0003759649.tif 000008
【００１６】
本発明の製造方法におけるＮ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体、フッ化水素および３級アミンの使用割合は、次の通りである。
出発物質１モルに対し、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体は１当量〜１０当量使用できる。また、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミンまたはその類縁体１モルに対し、フッ化水素および３級アミンからなる複合体は０.３〜３０モル、好ましくは１〜２０モル使用できる。またフッ化水素および３級アミンのモル比は、１０：１〜１：１、好ましくは５：１〜１：１である。
【００１７】
本発明の第１の製造方法において出発物質として使用する式（Ｉ）で示されるベンジルアルコールの中で好ましい化合物は、Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が置換されていてもよいピペラジニル基またはピペリジル基であり、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ4が水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である式（Ｉ）のベンジルアルコールである。
【００１８】
更に好ましい化合物は、Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が置換されていてもよいピペラジニル基であり、Ｒ3およびＲ4が、同一又は異なるハロゲン原子である式（Ｉ）のベンジルアルコールである。
【００１９】
最も好ましい化合物は、Ｒ1がエチル基であり、Ｒ2が４−（ｔ−ブトキシ）カルボニルピペラジン−１−イル基であり、Ｒ3が臭素原子であり、Ｒ4が塩素原子である式（Ｉ）のベンジルアルコールである。更に最も好ましい化合物は、Ｒ1が水素原子以外から選ばれた原子団からなる光学活性体である式（Ｉ）のベンジルアルコールである。なお、従来の２級ベンジルアルコールのフッ素化技術では、原料の光学純度を反映した所望のフッ化ベンジル誘導体を立体特異的に得ることは困難であった。すなわち、反応に伴って光学純度の低下が避けられなかった。しかし本発明においては、アルコールの立体配置をほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなく立体特異的にフッ化ベンジル誘導体を得ることができる。
【００２０】
本発明の第２の製造方法において出発物質として使用する式（III）で示されるアルコールの中で好ましいアルコールは、
【化１０】
0003759649.tif 000009
である。
【００２１】
本発明の製造方法における反応条件は以下の通りである。
反応は、好ましくは水分のない状態で行う。
反応温度は、出発物質の反応性に依存して、−１００℃〜＋１５０℃、好ましくは−７８℃〜＋１００℃、更に好ましくは−７８℃〜＋５０℃の範囲から選択できる。
反応圧力は、出発物質の反応温度における存在状態（固体から気体までのいずれか）に依存し、減圧から加圧までいずれも使用可能であるが、反応装置の簡便性から大気圧または加圧、例えば１０気圧までの圧力が好ましい。
【００２２】
反応は、溶媒の存在下または不存在下のいずれでも行える。溶媒を使用する場合は、炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、アミド、アルキルスルホキシド等が使用でき、好ましい溶媒として、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油ベンゼン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエチレン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミドが挙げられる。
本発明の製法によれば、副生成物であるオレフィン体やエーテル体の生成を抑制し、フルオロ化合物をＤＡＳＴを用いたフッ素化と同等に効率よく製造できる。また、本発明のフッ素化試薬組成物は非常に安価で、しかも安定であって取り扱いに危険がないものであるから、これを用いることにより、安全でかつ工業的に規模において目的とするフルオロ化合物を製造できる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
実施例１  １−フルオロ−１−フェニルプロパン
乾燥したフラスコ中にヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とトリスフッ酸−トリエチルアミン（５６６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、重クロロホルム（１．０ｍｌ）を入れ、氷冷下に撹拌した。これに、１−フェニル−１−プロパノール６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥し収率８１％で１−フルオロ−１−フェニルプロパンを、収率４％でメチルスチレンを、収率６％でジ（１−フェニルプロパン−１−イル）エーテルを得た。収率は19Ｆ−ＮＭＲの積分値より決定した。
１−フルオロ−１−フェニルプロパン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，ＴＭＳ)：７.３９(ｓ.５Ｈ)，５.４６(ｄｄｄ,１Ｈ,ＪFH1＝５６.７Ｈｚ)，１.９２(ｍ,２Ｈ)，０.９１(ｔ,３Ｈ.Ｊ＝８.０Ｈｚ)．
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，Ｆ−１１）：−１７３．０(ｄｄｄ,１Ｆ,ＪFH1＝５６.７Ｈｚ,ＪFH2＝２６.５Ｈｚ,ＪFH3＝２３.７Ｈｚ）.
【００２４】
実施例２  （１−フルオロエチル）ベンゼン
ｓｅｃ−フェネチルアルコール５４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の操作により収率９４％で（１−フルオロエチル）ベンゼンを得た。
（１−フルオロエチル）ベンゼン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，ＴＭＳ)：７.３６(ｓ,５Ｈ)，５.６３(ｑｄ,１Ｈ,ＪFH1＝４７.４Ｈｚ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)，１.６５(ｄｄ,３Ｈ)，０.９１(ｔ,３Ｈ,ＪFH2＝２３.７Ｈｚ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)．
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，Ｆ−１１）：−１６７.５(ｑｄ,１Ｈ,ＪFH1＝４７.４Ｈｚ,ＪFH2＝２３.７Ｈｚ）．
【００２５】
実施例３  α−フルオロトルエン
ベンジルアルコール４８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の操作により収率８３％でα−フルオロトルエンを、収率９％でジベンジルエーテルを得た。
α−フルオロトルエン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，ＴＭＳ)：７.３９(ｓ,５Ｈ)，５.３６(ｄ,２Ｈ,ＪFH＝４７.７Ｈｚ)．
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，Ｆ−１１）：−２０７.２(ｔ,１Ｆ,ＪFH＝４７.７Ｈｚ）．
【００２６】
比較例１〜３
実施例１〜３各々において、フッ素化剤をヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のみを使用した以外は同様に操作し、フッ素化物、エーテル体の収率を求めた。
実施例１〜３および比較例１〜３の結果を表１に示す。
【表１】
0003759649.tif 000010
【００２７】
実施例４〜９および比較例４
１−〔３−ブロモ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)−２−クロロフェニル〕−１−フルオロプロパン
反応器に表２に記載したモル当量のトリスフッ酸−アミンを入れ、これに表２に記載したモル当量のヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン（石川試薬）を加え氷冷（約０℃）した。滴下漏斗より３倍量（ｖ／ｖ）のクロロホルムに溶かした１−〔３−ブロモ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)−２−クロロフェニル〕−１−プロパノールを反応器内の温度が上昇しないようにゆっくり滴下した。滴下終了後、氷冷下で３時間攪拌した。少量のサンプルを採取し、水を加え分離する有機層をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、キーゼルゲル６０Ｆ254、ＵＶ＝２５４ｎｍ）にて分析した。反応の終了を確認したら、氷冷下で、滴下漏斗よりメタノールを反応器内の温度が上昇しないように、ゆっくりと加えた。室温に戻し、攪拌下発熱しないように注意しながら水を加えた。有機層を分離し、１／３量の水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、１−〔３−ブロモ−５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)−２−クロロフェニル〕−１−フルオロプロパン（化合物（２））と１−〔３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)−２−クロロフェニル〕−１−プロペン（化合物（３））を得た。各々の生成比は1Ｈ−ＮＭＲの積分値により決定した。結果を表２に示す。
１−（３−プロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル）−１−フルオロプロパン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ)：７.３０(ｄ.１Ｈ)，７.０４(ｄ,１Ｈ)，５.７０(ｄｄｄ,１Ｈ,ＪFH1＝４６.８Ｈｚ)，３.４５（ｂｒｄｔ.４Ｈ），３.１３（ｂｒｄｔ.４Ｈ），１.９０(ｍ,２Ｈ)，１.４５（ｓ,９Ｈ），１.００(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈｚ)．
19Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｆ−１１）：−１７９.０(ｄｄｄ,１Ｆ,ＪFH1＝４６.８Ｈｚ,ＪFH2＝２７.１Ｈｚ,ＪFH3＝２２.５Ｈｚ）
１−（３−プロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル）−１−プロペン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ)：７.２０(ｄ.１Ｈ)，７.１１(ｄ,１Ｈ)，６.６５(ｄ,１Ｈ)，６.３７(ｍ,１Ｈ)，３.４６(ｂｒｄｔ.４Ｈ),３.１２(ｂｒｄｔ.４Ｈ)，１.８３(ｄ,３Ｈ)，１.４４(ｓ,９Ｈ)．
【００２８】
【表２】
0003759649.tif 000011
【００２９】
実施例１０  ２−フルオロボルナン
ボルネオール６８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の操作により収率８２％で２−フルオロボルナンを、収率７％で１−カンフェンを得た。
２−フルオロボルナン
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，Ｆ−１１）：−１３４.１(ｂｒｄｄｄ,１Ｆ)．
【００３０】
実施例１１  １−フルオロノルボルナン
ノルボルネオール６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の操作により収率８０％で１−フルオロノルボルナンを得た。
１−フルオロノルボルナン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，ＴＭＳ)：４.５２(ｄｄ,１Ｈ)，３.３５(ｍ,１Ｈ),２.４３(ｓ,１Ｈ)，２.３６(ｂｒｄｔ,１Ｈ),１.６１(ｓ,１Ｈ)，１.６０−１．２７(ｍ,４Ｈ)，０.９４(ｍ,２Ｈ)．
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，Ｆ−１１）：−１６０.６(ｍ,１Ｆ)．
【００３１】
実施例１２  ２−フルオロアダマンタン
２−アダマンタノール６８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の操作により収率７６％で２−フルオロアダマンタンを、収率４％でアダマンテンを得た。
２−フルオロアダマンタン
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，ＴＭＳ)：４.６３(ｄ,１Ｈ,ＪFH＝４９.９Ｈｚ)，２.０５(ｂｒｄ,４Ｈ)，１.９０−１.５６(ｍ,８Ｈ)，１.５０(ｄ,２Ｈ)．
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，Ｆ−１１）：−１７４.４(ｂｒｄｑｄ,１Ｆ,ＪFH＝４９.９Ｈｚ)．
【００３２】
実施例１３  ３−フルオロ−４−ヘプタン
４−メチル−ヘプタン−２０−オール５２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の操作により収率５３．３％で３−フルオロ−４−ヘプタンを得た。
３−フルオロ−４−ヘプタン
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，Ｆ−１１）：−１４３.９(ｑｄ,１Ｆ,ＪFH１＝４１.２Ｈｚ,ＪFH2＝２０.６Ｈｚ)．
【００３３】
比較例５〜８
実施例１０〜１３各々において、フッ素化剤をヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のみを使用した以外は同様に操作し、フッ素化物、オレフィン体の収率を求めた。
実施例１０〜１３及び比較例５〜８の結果を表３に示す。
【表３】
0003759649.tif 000012
【００３４】
実施例１４
（Ｒ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−フルオロプロパン
トリスフッ酸−アミン（３０．０ｇ、１８６．０ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷（約０℃）下クロロホルム（３０．０ｍｌ）に溶かした（Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−プロパノール（１０．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、９４％ｅｅ）をゆっくり滴下した。実施例４と同様に処理し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｒ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−フルオロプロパン（７．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、７９％、７６％ｅｅ）を得た。
【００３５】
0003759649.tif 000013
【００３６】
比較例９
（Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−プロパノール（１８．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、９４％ｅｅ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液に、氷冷（約０℃）下ヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン（１９．４ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を滴下した後２時間撹拌した。反応液に水（８０ｍｌ）を加え分配した。有機層を食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｒ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−フルオロプロパン（１１．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、６２％、５５％ｅｅ）を得た。
【００３７】
比較例１０
−７０℃下、ジエチルアミノスルファートリフルオライド（６．１５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−プロパノール（１５．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、９４％ｅｅ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を滴下した後、１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後飽和重曹水で中和し、ジクロロメタン（４５ｍｌ）を加え抽出後、有機層を水（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｒ）−１−［３−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−１−フルオロプロパン（１２．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、８３％、３４％ｅｅ）を得た。