(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕：
【化１】
0003764920.tif 000021
で表される３，５共役エノール構造を持つステロイド（一般式〔Ｉ〕中、置換基Ａはアシル基であり、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい）と、
一般式〔II〕：
【化２】
0003764920.tif 000022
で表されるＮ−フルオロピリジニウム塩、または一般式〔III〕：
【化３】
0003764920.tif 000023
で表されるＮ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロボラート（一般式〔II〕および〔III〕中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カルバモイル基またはアミド基であり；Ｘ−はブレンステッド酸の共役塩基（ただし、ハロゲン化水素の共役塩基Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＩ−は除く）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で環状構造をしていてもよく；またＸ−はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合していてもよい）である窒素−フッ素結合を有する親電子型フッ素化剤と
を反応させることにより、一般式〔ＩＶ〕：
【化４】
0003764920.tif 000024
で表される含フッ素ステロイド（一般式〔ＩＶ〕中、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい）を製造する方法において、反応系に有機カルボン酸を添加することを特徴とする、含フッ素ステロイドの製造方法。
【請求項２】
３，５共役エノール構造を持つステロイドに対して、有機カルボン酸を０．２〜３．０倍モル添加することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
有機カルボン酸が、酢酸、蟻酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請求項１または２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は含フッ素ステロイドの製造方法に関するものである。さらに詳しくは本発明は、次の一般式〔Ｉ〕
【０００２】
【化５】
0003764920.tif 000002
【０００３】
（一般式〔Ｉ〕中、置換基Ａはアシル基であり、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい）で表される３，５共役エノール構造を持つステロイドに対して、その６位にフッ素原子を導入する方法に関するものである。含フッ素ステロイドは医薬品あるいはその合成中間体として有用である。（例えば、Ullmanns Encyklopedie der Technischen Chemie, Band 13, pp.1〜71、または Advances in Fluorine Chemistry, Vol.4, pp.113〜141, 1965 等を参照。）
【０００４】
【従来の技術】
前記一般式〔Ｉ〕で表される３，５共役エノール構造を持つステロイドの６位のフッ素化は、親電子型のフッ素化剤を用いて行われている。親電子型のフッ素化剤としては、ＦＣｌＯ３（パークロリルフルオライド）（例えば、J. Org. Chem., 29, 2982‐2986(1964)、Oraganic Reactions, chapter 2, Modern Method to Prepare Monofluoro aliphatic compounds, pp.225‐236 等参照。）が用いられている。また、酢酸と酢酸ナトリウムの存在下低温でフッ素ガスを作用させる方法（特開昭５９−１３９３９８号、特開昭６０−６７００号公報）などがあるが、収率、毒性、爆発性等の取り扱いの困難なガスを使用しなければならないといった欠点があった。本発明者らはこれらの欠点を解消するため、次式〔II〕で示すＮ−フルオロピリジニウム塩
【０００５】
【化６】
0003764920.tif 000003
【０００６】
を用いるフッ素化反応が、前記一般式〔Ｉ〕で表される３,５共役エノール構造を持つステロイドの６位のフッ素化に用いることができることを先に示した（特公平５−８６７６８号公報）。
しかし収率が低く、反応時間が長いという欠点があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはこれらの欠点を克服すべく鋭意研究を重ねた結果、窒素−フッ素結合を有する特定の親電子型フッ素化剤を、一般式〔Ｉ〕で表される３，５共役エノール構造を持った特定のステロイドと反応させる際に、有機カルボン酸を添加すると、６位がフッ素化されたステロイドの収率が向上し、かつ必要とする反応時間が短縮できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化７】
0003764920.tif 000004
【００１０】
（一般式〔Ｉ〕中、置換基Ａはアシル基であり、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい）で表される３，５共役エノール構造を持つステロイドと、窒素−フッ素結合を有する特定の親電子型フッ素化剤とを反応させることにより、一般式〔ＩＶ〕の６位がフッ素化された含フッ素ステロイドを製造する方法において、反応系に有機カルボン酸を添加することを特徴とする、含フッ素ステロイドの製造方法である。
【００１１】
【化８】
0003764920.tif 000005
【００１２】
（一般式〔ＩＶ〕中、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい。）
【００１３】
本発明に用いる窒素−フッ素結合（Ｎ−Ｆ結合）を有する親電子型フッ素化剤としては、一般式〔II〕で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩（特公平５−８６７６８号公報）、
【００１４】
【化９】
0003764920.tif 000006
【００１５】
または次の一般式〔III〕で表されるＮ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート（特表平４−５０１４２４号公報）である
【００１６】
【化１０】
0003764920.tif 000007
【００２０】
上記の一般式〔II〕および〔III〕中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カルバモイル基またはアミド基であり；Ｘ−はブレンステッド酸の共役塩基（ただしハロゲン化水素の共役塩基Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＩ−は除く）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在して又は非介在で環状構造をしていてもよく；またＸ−はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合していてもよい。
【００２２】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
（Ｎ−フルオロピリジニウム塩）
本発明で使用する窒素−フッ素結合を有する親電子型フッ素化剤のうちの１つである、一般式〔II〕のＮ−フルオロピリジニウム塩は、例えば特公平２−３３７０７号公報に記載されているように、ピリジン化合物をブレンステッド酸またはルイス酸の存在下に、フッ素ガスと反応させることによって得られる。これを製造するための反応としては、例えば、次のようなものがある。
【００２３】
【化１１】
0003764920.tif 000008
【００２４】
ここでは、ピリジンとトリフルオロメタンスルホン酸を、アセトニトリル中に加え−２０℃に冷却する。その後撹拌しながら、フッ素と窒素の混合ガスを導入し反応させる。反応後、溶媒を溜去し、エーテルで結晶化しＮ−フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスルホナートを得ることができる。
【００２５】
（Ｎ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート）
また本発明で使用する親電子型フッ素化剤の１つである、一般式〔III〕のＮ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラートは、例えば特表平４−５０１４２４号公報に記載されているように、フッ素を溶剤に溶解したピリジン−３フッ化ホウ素と反応させることによって得ることができる。
【００２８】
（ステロイド化合物）
前記の一般式〔Ｉ〕で表されるステロイドは、３,５共役エノール構造を持っており、工業的に入手容易なまたは容易に製造することのできる化合物であり、例えば次のような構造式のものが例示できる。
【００２９】
【化１２】
0003764920.tif 000009
【００３０】
（有機カルボン酸）
本発明において添加する有機カルボン酸としては、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等が好ましい。有機カルボン酸の添加量は特に限定されるものではないが、収率、経済性等を考慮すると、ステロイドに対して０．２〜３．０倍モルが好ましく、０．３〜３．０倍モルがより好ましく、０.５〜２.０倍モルが最も好ましい。
【００３１】
（溶媒）
本発明に使用される溶媒は、とくに限定されるものではないが、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,３−トリクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒や、アセトニトリル等を用いるのが好ましい。
【００３２】
反応は大気圧下で、室温から２００℃付近の温度で、一般的な有機合成の装置、手法を用いて行うことができる。またステロイドとフッ素化剤のモル比、溶媒量は、それぞれの反応の条件等によって設定することが必要である。
【００３３】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
実施例 １
【００３４】
【化１３】
0003764920.tif 000010
【００３５】
上記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２７.５％、５３.４％の収率（トータル収率＝８０.９％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000011
【００３６】
比較例 １
上記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ１３.６％、３２.１％の収率（トータル収率＝４５.７％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000012
【００３７】
実施例 ２
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、６時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２９.８％、５４.６％の収率（トータル収率＝８４.４％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000013
【００３８】
実施例 ３
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸２４.４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２３.０％、３９.９％の収率（トータル収率＝６２.３％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000014
【００３９】
実施例 ４
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸１８９.７ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２６.５％、４０.０％の収率（トータル収率＝６６.５％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000015
【００４０】
実施例 ５
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６４.０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ１２.９％、５２.５％の収率（トータル収率＝６５.４％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000016
【００４１】
比較例 ２
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ７.９％、４３.４％の収率（トータル収率＝５１.３％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000017
【００４２】
実施例 ６
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２４.８％、５０.６％の収率（トータル収率＝７５.４％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000018
【００４３】
比較例 ３
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ１２.６％、３０.６％の収率（トータル収率＝４３.２％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000019
【００４４】
実施例 ７
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート３３２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６５.３ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２３.５％、４８.９％の収率（トータル収率＝７２.４％）であることがわかった。
物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準）
0003764920.tif 000020
【００４５】
【発明の効果】
本発明によれば、ステロイドの６位に高収率に、かつ短時間の反応でフッ素を導入することができる。