(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003836436.tif 000009
［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ、Ｒ1はＣＨｎＦ３−ｎ（ｎは１又は２）、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨＲ6［Ｒ6は水素原子、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）］、Ｒ2はモルホリノ（１〜４個のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル（ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、オキサゾリジニル（１〜２個のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロ-1,4-チアジン-1-オキソ-4-イル、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ5は水素原子、アミノ又は水酸基を表す］で示される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がジフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がジフルオロメチル、Ｒ2が１〜３個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ3、Ｒ4が水素原子又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がジフルオロメチル、Ｒ2が１〜３個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がアミノ又は水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がヒドロキシメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がヒドロキシメチル、Ｒ2が１〜２個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ3、Ｒ4が水素原子又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がアミノ、ホルミルアミノ又はアセチルアミノである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がアミノ、ホルミルアミノ又はアセチルアミノ、Ｒ2が１〜２個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ3、Ｒ4が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン 
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン 
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノピリミジン 
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン 
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(R)-トリメチルモルホリノ]ピリミジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(S)-トリメチルモルホリノ]ピリミジン
4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-フルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-ピペリジノピリミジン
4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン
2-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(R)-トリメチルモルホリノ]-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(テトラヒドロ-1,4-チアジン-1-オキソ-4-イル)-1,3,5-トリアジン
2-(2-アセチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-アセチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
2-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-プロピオニルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-4-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-4-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチル-6-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
2-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンからなる群から選択された化合物。
【請求項１０】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジンからなる化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０記載の少なくとも１つの化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１２】
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に、抗腫瘍活性成分として請求項１〜１０記載の化合物を含有する薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
0003836436.tif 000002
［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ、Ｒ1はＣＨｎＦ３−ｎ（ｎは１又は２）、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨＲ6［Ｒ6は水素原子、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）］、Ｒ2はモルホリノ（１〜４個のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル（ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、オキサゾリジニル（１〜２個のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロ-1,4-チアジン-1-オキソ-4-イル、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ5は水素原子、アミノ又は水酸基を表す］で示される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
s-トリアジン [1,3,5-トリアジン] 誘導体、ピリミジン誘導体は、従来、合成樹脂、合成繊維、染料又は農薬の各分野で研究され、数多くの化合物が合成されている。また、医薬の分野では抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、鎮痙等の各領域で研究され、特に抗腫瘍剤トリエチレンメラミン(Triethylenemelamine:TEM)のアナログとして開発されたヘキサメチルメラミン(Hexamethylmelamine:HMM)が良く知られている[B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161(1978)]。
【０００３】
ＴＥＭはアルキル化剤として公知であり、殺細胞作用に基づく抗腫瘍作用を持つs-トリアジン誘導体である。また、ＨＭＭは既に欧州において卵巣癌、肺小細胞癌に対する適応を持つ薬剤として市販されており、その固形癌に対する作用が注目されている。
【０００４】
更に、s-トリアジン誘導体の中には、殺細胞作用と選択的アロマテース阻害作用を併せ持つイミダゾリル-s-トリアジン誘導体があり、エストロジェン依存性疾患（子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症、良性乳房症、子宮内膜癌、乳癌等）の治療剤として提案されている(ＰＣＴ国際公開公報WO93/17009)。
【０００５】
しかしながら、ＨＭＭの固形癌に対する抗腫瘍スペクトルや抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されている。また、イミダゾリル-s-トリアジン誘導体については、殺細胞作用に比べてアロマテース阻害作用が相当強く、エストロジェン依存性疾患以外の癌患者に応用した場合、エストロジェンの欠乏による月経異常等の副作用発現につながることも考えられその応用範囲が限定されることから、アロマテース阻害作用を持たずに固形癌に対して有効な薬剤の開発が望まれていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
かかる状況において、本発明者らはＨＭＭの抗腫瘍作用の増強とイミダゾリル-s-トリアジン誘導体のアロマテース阻害作用の減少をめざして研究を進めた結果、ベンズイミダゾールの置換したs-トリアジン及びピリミジン誘導体を見出した（ＰＣＴ国際公開公報WO99/05138、WO00/43385）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
しかし、これらの化合物においても抗腫瘍活性面で満足するには至らなかったことから、更に研究を進めた結果、ベンズイミダゾール環２位に特定の置換基を有する一般式（Ｉ）の複素環化合物に著しい活性の改善を見出し本発明を完成した。
【０００８】
本発明の複素環式化合物は前記一般式（Ｉ）で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
【０００９】
「Ｃ1−Ｃ6」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
【００１０】
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」としてはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００１１】
「ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル」とは、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
【００１２】
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１３】
本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００１４】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン 
【００１５】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン 
【００１６】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノピリミジン 
【００１７】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン 
【００１８】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００１９】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００２０】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(R)-トリメチルモルホリノ]ピリミジン
【００２１】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(S)-トリメチルモルホリノ]ピリミジン
【００２２】
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-フルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
【００２３】
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００２４】
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００２５】
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
【００２６】
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-ピペリジノピリミジン
【００２７】
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン
【００２８】
・2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン
【００２９】
・2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００３０】
・2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン
【００３１】
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００３２】
・2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００３３】
・2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン
【００３４】
・2-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００３５】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００３６】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００３７】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００３８】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００３９】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４０】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４１】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４２】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(R)-トリメチルモルホリノ]-1,3,5-トリアジン
【００４３】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(テトラヒドロ-1,4-チアジン-1-オキソ-4-イル)-1,3,5-トリアジン
【００４４】
・2-(2-アセチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４５】
・2-(2-アセチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
【００４６】
・2-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４７】
・2-(2-プロピオニルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４８】
・2-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-4-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００４９】
・4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
【００５０】
・2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-4-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００５１】
・2-(2-メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００５２】
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００５３】
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００５４】
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン
【００５５】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン
【００５６】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン
【００５７】
・2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００５８】
・2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００５９】
・2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６０】
・2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６１】
・2-(2-ジフルオロメチル-6-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６２】
・2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６３】
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６４】
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６５】
・2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６６】
・2-(2,4-ジアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６７】
・2-(2-アミノ-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
【００６８】
本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
【００６９】
又、本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとってもよい。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
【００７０】
［製造工程］
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記反応式に示されるように塩化シアヌル又は2,4,6-トリクロロピリミジン(化合物II)を出発原料としてベンズイミダゾール化合物(化合物Ｖ)、モルホリン化合物(化合物VI)及びＲ2Ｈ(化合物VII)を順次反応させることにより製造することができる。
［反応式］
【化２】
0003836436.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘは前記定義に同じであり、Ｒ'は水素原子、ニトロ又はtert-ブチルジメチルシリルオキシ）
【００７１】
以下に各々の製造工程を説明する。
1)中間体IIIの製造工程(i)
【化３】
0003836436.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ'、Ｘは前記定義に同じ）
【００７２】
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、塩化シアヌル又は2,4,6-トリクロロピリミジン(化合物II)とベンズイミダゾール化合物(化合物Ｖ)を反応させることにより中間体IIIが得られる。
【００７３】
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
【００７４】
この反応においては、化合物II１モルに対して0.5〜1.2モルの化合物Ｖを0.5〜2モルの塩化水素捕捉剤の存在下で-15℃〜-5℃の温度で0.5〜2時間、更に室温で5〜50時間反応させる。
なお、化合物Ｖを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
【００７５】
2)中間体IVの製造工程(ii)
【化４】
0003836436.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ'、Ｘは前記定義に同じ）
【００７６】
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、前記製造工程(i)で得られた中間体IIIとモルホリン化合物(化合物VI)を反応させることにより中間体IVが得られる。この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程(i)の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはDMF、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン等が挙げられる。
【００７７】
この反応においては、中間体III１モルに対して0.5〜1.2モルの化合物VIを0.5〜3モルの塩化水素捕捉剤の存在下で-5℃〜0℃の温度で0.5〜3時間、更に室温で5〜50時間反応させる。
なお、化合物VIを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
【００７８】
3)化合物(I)の製造工程(iii)
【化５】
0003836436.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ'、Ｘは前記定義に同じ）
【００７９】
溶媒中、前記製造工程(ii)で得られた中間体IVに塩化水素捕捉剤の存在下、Ｒ2Ｈ(化合物VII)を反応させることにより、本発明の化合物(I)が得られる。
【００８０】
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程(i)の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはDMF、ジメチルスルホキシド(DMSO)、キシレン、ジクロロエタン等が挙げられる。
【００８１】
この反応においては、中間体IV１モルに対して1〜5モルのＲ2Ｈ(化合物VII)を室温〜140℃で0.1〜16時間反応させる。なお、塩化水素捕捉剤の存在下で反応させる場合は、中間体IV１モルに対して1〜5モルの塩化水素捕捉剤を用いる。なお、化合物VIIを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
【００８２】
ただし、化合物(I)の製造に当たって化合物VIと化合物VIIが同一の場合は、製造工程(ii)、(iii)を一段階で行い化合物(I)を得ることができる。その場合は、化合物III１モルに対して2〜10モルの化合物VI又はVIIを用いて-10℃〜5℃で0.1〜5時間反応させ、さらに室温〜120℃で3〜50時間反応させる以外は前記製造工程(ii)の反応条件に従う。
【００８３】
また、製造工程(i)、(ii)、(iii)において用いられる化合物Ｖ、VI又はVIIの反応性が低い場合は、水素化ナトリウムで処理した後に各工程の反応を進めることが好ましい。水素化ナトリウムを使用する場合は、各工程の出発物質（化合物II、III又はIV）１モルに対して1.0〜1.2モルの水素化ナトリウムを用いる。
【００８４】
なお、Ｒ1が水酸基を含む場合、又はＲ5が水酸基である場合は、常法に従ってtert-ブチルジメチルシリル等のアルキルシリル基で水酸基を保護したベンズイミダゾール化合物を用いて反応を行い、最終工程で保護基を脱離することで目的とする化合物が得られる。Ｒ5がアミノ基の場合は、ニトロ基の置換したベンズイミダゾールを用いて反応を進め、最終工程で水素雰囲気下に常法で接触還元することにより目的とする化合物が得られる。
【００８５】
また、前記製造工程(i)、(ii)、(iii)は、順序が入れ替わることも可能であり、その際の反応条件の変更は当業者にとって自明な範囲で行うことができる。
【００８６】
なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
【００８７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の各種の方法によって製造することができる。用いる適当な酸としては、無機酸では例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等、有機酸では例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
【００８８】
次に、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の抗腫瘍効果を説明する。なお、試験１及び２における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。
【００８９】
また、比較化合物として以下のs-トリアジン系の抗腫瘍剤又はエストロジェン依存性疾患治療剤を用いた。
【００９０】
化合物Ａ：2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン［国際公開公報（WO99/05138）記載の代表例］
【００９１】
化合物Ｂ：2-(2-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン［国際公開公報（WO99/05138）記載の代表例］
【００９２】
化合物Ｃ：2-(イミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン［国際公開公報（WO93/17009）記載の代表例］
【００９３】
化合物Ｄ：ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）
【００９４】
試験１
MEM培地に10％ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシンを加えた培養液中で37℃、５％炭酸ガスの条件下で継代維持したMCF-7ヒト乳癌細胞を試験に用いた。対数増殖期にあるMCF-7細胞をトリプシン/EDTA処理により単浮遊細胞とし、 MEM培地（10％ウシ胎仔血清、 25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシン添加）で、１ml当たり4×104個の単細胞浮遊液を調製した。被験化合物はDMSOに溶解した後、RPMI1640培地（10％ウシ胎仔血清、25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシン添加）にて希釈し、濃度を2.0×10-4〜2.0×10-9Mに調製した。
【００９５】
96穴マイクロプレートに１ウェル当りこの細胞懸濁液0.1mlを入れ、24時間培養して細胞をマイクロプレートに接着させた後、試料溶液0.1mlを添加し、５％炭酸ガス中、37℃で72時間培養した。
【００９６】
種々の試料濃度での増殖阻害度から50％増殖阻害濃度(GI50μM)を算出し、その結果を下記表１に示す。
【００９７】
【表１】
0003836436.tif 000007
【発明の効果】
【００９８】
上記試験結果から、本発明の化合物はヒト乳癌細胞に対して、公知の比較化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄに比べ明らかに優れた抗腫瘍作用を有することが判明した。
【００９９】
また、本発明の化合物はヒト非小細胞性肺癌細胞、ヒト結腸癌細胞を用いたin vitro試験においても有効であったため、各種ヒト固形癌治療への応用が期待される。
【０１００】
試験２
ミュータント系BALB/cヌードマウスを用いて継代したヒト結腸癌WiDrの２mm角切片を腫瘍移植片としてミュータント系BALB/cヌードマウスの左胸部皮下に移植し、腫瘍が指数増殖期に達した時点で一群５匹に群分けし、実験に用いた。検体は生理食塩液に溶解あるいはメノウ乳鉢で１％ＨＰＣ液に懸濁して、それぞれ200mg/kgの投与量で１日１回、週６回２週間腹腔内投与した。経日的に腫瘍の長径及び短径を計測し、腫瘍体積を算出した。各計測日の腫瘍体積を検体投与開始日の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出し、検体投与群の相対腫瘍増殖率(T)及び対照群の相対腫瘍増殖率(C)からT/C(％）を算出した。最終日のT/C(％)が50％以下でかつMann-WhitneyのＵ検定で片側１％の危険率で有意差がある場合を有効(+)と判定し、その結果を下記表２に示す。
【０１０１】
【表２】
0003836436.tif 000008
【０１０２】
次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけヒトに適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
【０１０３】
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
【０１０４】
投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量として100〜1,000mgを２〜３回に分けて投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０５】
次に、本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１０６】
実施例１)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物１)
(1)DMF25mlに2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール0.84g(5mmol)を溶解し、60％水素化ナトリウム 0.24g(6mmol)を加え室温で30分間反応させた。この懸濁液を、DMF25mlに2,4,6-トリクロロピリミジン0.92g(5mmol)を溶解した溶液に加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ生じた不溶物をメタノールより再結晶して、4,6-ジクロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)ピリミジン0.98g(収率62％)を得た。
(2)DMF10mlに4,6-ジクロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)ピリミジン0.32g(1.0mmol)、cis-2,3-ジメチルモルホリン塩酸塩0.16g(1.0mmol)及び無水炭酸カリウム0.3g(2.2mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン0.33g(収率84％) を得た。
(3)得られた4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン0.33g(0.8mmol)をモルホリン0.70g(8.0mmol)に溶解し70℃で1時間攪拌した。反応混合物より減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として0.326g(収率90％) 得た。
融点：167-169℃
NMR(CDCl3)δ：1.37(3H, d, J=7Hz), 1.38(3H, d, J=7Hz), 3.3-4.2(14H, m), 5.47(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.51(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：444(M+)
【０１０７】
実施例１)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン (化合物２)
融点：201-202℃
NMR(CDCl3)δ：3.63(8H, t, J=5Hz), 3.83(8H, t, J=5Hz), 5.51(1H, s), 7.3-7.4(2H, m), 7.51(1H, t, J=53Hz), 7.8-7.9(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：416(M+)
【０１０８】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノピリミジン(化合物３)
融点：173-175℃
NMR(CDCl3)δ：2.71(4H, t, J=5Hz), 3.63(4H, t, J=5Hz), 3.83(4H, t, J=5Hz), 4.03(4H, t, J=5Hz), 5.49(1H, s), 7.3-7.4(2H, m), 7.50(1H, t, J=53Hz), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z：432(M+)
【０１０９】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン (化合物４)
融点：172-174℃
NMR(CDCl3)δ：1.22(3H, d, J=7Hz), 1.23(3H, d, J=7Hz), 3.2-4.1(14H, m), 5.47(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.51(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：444(M+)
【０１１０】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物５）
融点：149-152℃
NMR(CDCl3)δ：1.30(6H, s), 3.50(2H, s), 3.5-3.9(12H, m), 5.48(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.50(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：444(M+)
【０１１１】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物６）
融点：126-131℃
NMR(CDCl3)δ：1.29(3H, d, J=6Hz), 2.7-2.9(1H, m), 3.0-3.2(1H, m), 3.6-4.2(13H, m), 5.51(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.51(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：430(M+)
【０１１２】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(R)-トリメチルモルホリノ]ピリミジン（化合物７）
融点：113-116℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(9H, m), 3.0-3.1(1H, d, J=13Hz), 3.5-4.1(11H, m), 4.2-4.4(1H, m), 5.46(1H, s), 7.3-7.5(1H, s), 7.51(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：458(M+)
【０１１３】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(S)-トリメチルモルホリノ]ピリミジン（化合物８）
融点：113-116℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(9H, m), 3.0-3.1(1H, d, J=13Hz), 3.5-4.1(11H, m), 4.2-4.4(1H, m), 5.46(1H, s), 7.3-7.5(1H, s), 7.51(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：458(M+)
【０１１４】
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-フルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン（化合物９）
融点：163-165℃
NMR(CDCl3)δ：1.36(3H, d, J=5Hz), 1.39(3H, d, J=5Hz), 3.3-3.5(1H, m),  3.6-4.2(13H, m), 5.46(1H, s), 5.97(2H, d, J=47Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：426(M+)
【０１１５】
実施例２)
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
実施例１)  (1)の2-ジフルオロメチルベンズイミダゾールを2-アミノベンズイミダゾールに代える以外は実施例１)と同様にして、題記化合物を無色結晶として27mg(収率90％)得た。
融点：129-133℃
NMR(CDCl3)δ：1.20(3H, d, J=7Hz), 1.23(3H, d, J=7Hz), 3.2-4.2(14H, m), 5.43(1H, s), 6.62(2H, brs), 7.0-7.4(3H, m), 8.1-8.2(1H, m)
MS m/z：409(M+)
【０１１６】
実施例２)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
融点：118-123℃
NMR(CDCl3)δ：1.36(3H, d, J=7Hz), 1.39(3H, d, J=7Hz), 3.3-4.2(14H, m), 5.42(1H, s), 6.63(2H, brs), 7.0-7.4(3H, m), 8.1-8.2(1H, m)
MS m/z：409(M+)
【０１１７】
実施例３)
4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン(化合物10)
実施例１)(1)の2-ジフルオロメチルベンズイミダゾールを2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズイミダゾールに代える以外は実施例１)と同様にして、2-(2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン1.62g（収率80％）を得た。得られた化合物1.62g(3.0mmol)をTHF10mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1.18g (4.5mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ実施例１)(2)と同様に処理をした後、カラムクロマトグラフィーにて精製して題記化合物を無色結晶として0.86g(収率67％)得た。
融点：125-128℃
NMR(CDCl3)δ： 1.37(3H, t, J=7Hz), 1.39(3H, d, J=7Hz), 3.3-4.2(14H, m), 5.13(2H, s), 5.46(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：424(M+)
【０１１８】
実施例３)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-ピペリジノピリミジン（化合物11）
融点：141-143℃
NMR(CDCl3)δ：1.36(3H, t, J=7Hz), 1.39(3H, d, J=7Hz), 1.70(6H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.6-4.2(9H, m), 4.76(1H, s), 5.13(2H, s), 5.46(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.2-8.4(1H, m)
MS m/z：422(M+)
【０１１９】
・4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン（化合物12）
融点：104-108℃
NMR(CDCl3)δ：1.37(3H, t, J=7Hz), 1.39(3H, d, J=7Hz), 2.0-2.2(4H, m), 3.3-4.4(10H, m), 4.9-5.2(2H, m), 5.30(1H, d, J=2Hz), 5.4-5.5(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：438(M+)
【０１２０】
実施例４)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物13)
(1)DMF250mlに2,4-ジクロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン11.8g(50mmol)、 2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール8.41g(50mmol)及び無水炭酸カリウム55.3g(400mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、生じた不溶物をDMF及びエタノールで洗浄し、4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン15.7g(収率86％) を得た。
(2)DMF10mlに得られた4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン0.36g(0.98mmol)、cis-2,3-ジメチルモルホリン塩酸塩0.16g(1.0mmol)及び無水炭酸カリウム0.3g(2.2mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として0.38g(収率87％) 得た。
融点：207-210℃
NMR(CDCl3)δ：1.34(3H, d, J=7Hz), 1.41(3H, d, J=7Hz), 3.3-3.5(1H, m), 3.7-4.0(11H, m), 4.4-4.6(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.57(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：445(M+)
【０１２１】
実施例４)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物14）
融点：135-138℃
NMR(CDCl3)：1.23(3H, d, J=6Hz), 1.24(3H, d, J=6Hz), 3.1-3.4(1H, m), 3.5-4.1(11H, m), 4.3-4.7(2H, m), 7.3-8.0(4H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z：445(M+)
【０１２２】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物15）
融点：176-178℃
NMR(CDCl3)δ：1.29(6H, s), 3.6-3.9(14H, m), 7.3-8.0(4H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z：445(M+)
【０１２３】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物16）
融点：215-217℃
NMR(CDCl3)δ：2.71(4H, t, J=5Hz), 3.80(4H, t, J=5Hz), 3.87(4H, t, J=5Hz), 4.18(4H, t, J=5Hz), 7.3-7.5(2H, m), 7.55(1H, t, J=53Hz), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z：433(M+)
【０１２４】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物17）
融点：188-191℃
NMR(CDCl3)δ：1.28(3H, d, J=6Hz), 2.7-2.9(1H, m), 3.0-3.3(1H, m), 3.5-4.1(11H, m), 4.5-4.6(2H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.56(1H, t, J=53Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.4(1H, m)
MS m/z：431(M+)
【０１２５】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物18）
融点：166-169℃
NMR(CDCl3)δ：1.31(3H, d, J=7Hz), 1.39(3H, d, J=7Hz), 3.4-4.3(13H, m), 4.6-4.8(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.3(1H, m)
MS m/z：445(M+)
【０１２６】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物19）
融点：211-214℃
NMR(CDCl3)δ：3.79(8H, t, J=4Hz), 3.88(8H, t, J=4Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.56(1H, t, J=53Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 8.32(1H, d, J=7Hz)
MS m/z：417(M+)
【０１２７】
・2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-[2,2,5(R)-トリメチルモルホリノ]-1,3,5-トリアジン（化合物20）
融点：169-171℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(9H, m), 3.0-3.2(1H, m), 3.5-4.1(10H, m), 4.29(1H, d, J=13Hz), 4.6-4.8(1H, m), 7.3-7.8(3H, m), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.4(1H, m)
MS m/z：459(M+)
【０１２８】
実施例５)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(テトラヒドロ-1,4-チアジン-1-オキソ-4-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物21)
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-チオモルホリノ-1,3,5-トリアジン0.61g(1.4mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、m-クロロ過安息香酸0.35g(2.0mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として0.27g(収率42％)得た。
融点：225-226℃
NMR(CDCl3)δ：2.7-2.9(2H, m), 2.9-3.0(2H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.6-4.8(2H, m), 7.4-7.5(2H, m), 7.52(1H, t, J=53Hz), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z：449(M+)
【０１２９】
実施例６)
2-(2-アセチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物22)
(1)DMF300mlに2-アミノベンズイミダゾール9.32g(70mmol)を溶解し、60％水素化ナトリウム2.80g(70mmol)を加え室温で30分間反応させた。この懸濁液を、DMF200mlに2-クロロ-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン14.3g(50mmol)を溶解した溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ生じた不溶物を水、メタノールで洗浄して、2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン17.7g(収率93％)を得た。
(2)クロロホルム5mlに2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン0.38g(1.0mmol)及び酢酸0.24g(4.0mmol)を加え、さらにDCC 0.83g(4.0mmol)を加え室温で4時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として0.31g(収率73％)得た。
融点：243-245℃
NMR(CDCl3)δ：2.65(3H, s), 3.8-4.0(16H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 12.15(1H, s)
MS m/z：424(M+)
【０１３０】
実施例６)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(2-アセチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物23）
融点：150-153℃
NMR(CDCl3)δ：1.22(3H, d, J=7Hz), 1.25(3H, d, J=7Hz), 2.67(3H,m), 3.2-3.4(1H, m), 3.6-4.3(13H, m), 5.43(1H, s), 7.1-7.3(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 12.12(1H, s)
MS m/z：451(M+)
【０１３１】
・2-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物24）
融点：221-223℃
NMR(CDCl3)δ：3.7-4.0(16H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.5-7.6(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 9.46(1H, d, J=10Hz), 10.75(1H, d, J=10Hz)
MS m/z：410(M+)
【０１３２】
・2-(2-プロピオニルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物25）
融点：166-168℃
NMR(CDCl3)δ：1.26(3H, t, J=7Hz), 1.35(3H, d, J=6Hz), 1.42(3H, d, J=6Hz), 3.06(2H, q, J=7Hz), 3.3-3.5(1H, m), 3.7-4.0(11H, m), 4.3-4.5(2H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 12.20(1H, s)
MS m/z：466(M+)
【０１３３】
・2-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-4-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物26）
融点：189-191℃
NMR(CDCl3) δ：1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 3.4-3.5(1H, m), 3.7-4.0(11H, m), 4.3-4.5(2H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 9.46(1H, d,  J=10Hz), 11.78(1H, d, J=10Hz)
MS m/z：438(M+)
【０１３４】
・4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-2-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン（化合物27）
融点：143-146℃
NMR(CDCl3)δ：1.39(3H, d, J=7Hz), 1.41(3H, d, J=7Hz), 3.3-3.5(1H, m), 3.6-3.7(4H, m), 3.8-4.2(9H, m), 5.44(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.59(1H, d, J=9Hz), 8.26(1H, d, J=9Hz), 9.48(1H, d, J=10Hz), 11.77(1H, d, J=10Hz) 
MS m/z：437(M+)
【０１３５】
・2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-4-(2-ホルミルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物28)
融点：242-244℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(6H, m), 2.6-2.9(2H, m), 3.6-4.0(10H, m), 4.3-4.6(2H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.58(1H, d, J=7Hz), 8.30(1H, d, J=7Hz), 9.46(1H, d, J=10Hz), 11.81(1H, d, J=10Hz)
MS m/z：438(M+)
【０１３６】
実施例７)
2-(2-メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物29)
DMF2mlに実施例６)(1)で合成した2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン0.19g(0.50mmol)及び60％水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で1時間反応させた。この反応混合物に、クロロ蟻酸メチル0.040ml(0.55mmol)を加え室温で16時間反応させた。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、題記化合物を無色結晶として100mg(収率46％)得た。
融点：206-209℃
NMR(CDCl3)δ：3.8-3.9(19H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.71(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=9Hz), 12.19(1H, brs)
MS m/z：440(M+)
【０１３７】
実施例８）
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物32）
(1)アセトン700mlに2,4-ジクロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン49.4g(210mmol)、 2-ジフルオロメチル-5-ニトロベンズイミダゾール44.8g(210mmol)及び炭酸カリウム34.5gを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、 生じた析出物を水及びアセトンで洗浄し、4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチル-5-ニトロベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンと4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチル-6-ニトロベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンの混合物61.4g(収率71％)を得た。
(2)得られた混合物0.72gと2,2-ジメチルモルホリン塩酸塩0.32g (2.1mmol)及び炭酸カリウム0.6gをDMF10mlに加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、2-(2-ジフルオロメチル-5-ニトロベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン及び2-(2-ジフルオロメチル-6-ニトロベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンの混合物0.76g (収率89％) を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物0.76gをエタノール50mlに懸濁し、触媒として10％Pd-C 0.10gの存在下、室温で水素雰囲気下、接触還元した。不溶部分を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し題記化合物を無色結晶として0.65g(収率92％)得た。
融点：226-227℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.28(6H, s), 3.6-3.8(16H, m), 6.7-6.8 (1H, m), 7.2-7.7 (3H, m)
MS m/z：460(M+)
【０１３８】
実施例８）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物33）
融点：220-222℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.22(3H, d, J=9Hz), 1.26(3H, d, J=9Hz), 3.1-3.4(1H, m), 3.5-4.1 (11H, m), 4.3-4.5(1H, m), 4.5-4.7(1H, m), 6.77(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.49(1H, t, J=54Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.64(1H, d, J=2Hz)
MS m/z：460(M+)
【０１３９】
・2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物34）
融点：214-216℃(分解)
NMR(CDCl3)δ： 3.7-3.9(16H, m), 4.48(2H, brs), 6.63(1H, d, J=8Hz), 7.21(1H, t, J=8Hz), 7.55(1H, t, J=54Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz)
MS m/z：432(M+)
【０１４０】
実施例９）
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物35）
実施例１）(1)の2-ジフルオロメチルベンズイミダゾールを2-ジフルオロ-6-ニトロベンズイミダゾールに代える以外は実施例１）と同様にして2-(2-ジフルオロメチル-5-ニトロベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン及び2-(2-ジフルオロメチル-6-ニトロベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジンの混合物を得た。この混合物0.92g(2.0mmol)を用いて実施例８）(3)と同様にして題記化合物を無色結晶として0.76g（収率88％）得た。
融点：218-219℃(分解)
NMR(CDCl3)δ： 3.6-3.9(18H, m), 5.49(1H, s), 6.76(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.43(1H, t, J=54Hz), 7.51(1H, d, J=2Hz), 7.64(1H, d, J=9Hz)
MS m/z：431(M+)
【０１４１】
実施例９）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物36）
融点：155-158℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.21(3H, d, J=7Hz), 1.22(3H, d, J=7Hz), 3.1-3.4(1H, m), 3.6-4.1(11H, m), 5.45(1H, s), 6.78(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.44(1H, t, J=54Hz), 7.52(1H, d, J=2Hz), 7.65(1H, d, J=9Hz)
MS m/z：459(M+)
【０１４２】
実施例１０）
2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物37）
実施例４）(1)の2-ジフルオロメチルベンズイミダゾールを2-ジフルオロメチル-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾールに代える以外は実施例４）と同様にして2-(2-ジフルオロメチル-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンを得た。得られた化合物120mg(0.22mmol)をTHF2mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1M THF溶液0.5mlを加え室温で30分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出して、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、題記化合物を無色結晶として75mg（収率79％）得た。
融点：170-175℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(6H, m), 3.1-3.4(1H, m), 3.5-4.1(11H, m), 4.3-4.7(2H, m), 7.04(1H, d, J=9Hz), 7.29(1H, d, J=3Hz), 7.54(1H, dt, J=4Hz, 54Hz), 8.18(1H, dd, J=3Hz, 9Hz)
MS m/z：461(M+)
【０１４３】
実施例１０）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物38）
融点：228-231℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.28(6H, s), 3.6-3.9(14H, m), 6.8-6.9(2H, m), 7.2-7.9(3H, m)
MS m/z：461(M+)
【０１４４】
・2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物39）
融点：239-243℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.59(6H, s), 3.8-4.0(10H, m), 5.25(2H, s), 7.03(1H, d, J=9Hz), 7.29(1H, s), 7.56(1H, t, J=54Hz), 8.20(1H, d, J=9Hz)
MS m/z：447(M+)
【０１４５】
実施例１１）
2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物40）
実施例１）(1)の2-ジフルオロメチルベンズイミダゾールを2-ジフルオロメチル-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾールに代える以外は実施例１）と同様にして2-(2-ジフルオロメチル-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジンを得た。得られた化合物0.55g(1.0mmol)をTHF10mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1M THF溶液2mlを加え室温で30分攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、題記化合物を無色結晶として0.40g（収率93％）得た。
融点：223-226℃(分解)
NMR(CDCl3)δ： 3.5-4.0(16H, m), 5.50(1H, s), 7.00(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.29(1H, d, J=9Hz), 7.49(1H, t, J=53Hz), 8.01(1H, d, J=9Hz)
MS m/z：432(M+)
【０１４６】
実施例１２)
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン塩酸塩(化合物30)
実施例２)で得た2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン1.23g(3.0mmol)を2N塩酸3.0mlに溶解した後、減圧下濃縮し生じた結晶を濾取し、題記化合物を無色結晶として1.20g(収率90％)得た。
融点：151-155℃
NMR(D2O)δ：1.07(3H, d, J=6Hz), 1.22(3H, d, J=6Hz), 3.0-4.1(14H, m), 5.51(1H, s), 7.0-7.3(3H, m), 7.7-7.9(1H, m)
MS m/z：410[M+1]+
【０１４７】
実施例１２)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン塩酸塩(化合物31)
融点：141-145℃
NMR(D2O)δ：1.30(3H, d, J=7Hz), 1.38(3H, d, J=7Hz), 3.2-3.5(5H, m), 3.6-4.1(9H, m), 5.58(1H, s), 7.07(1H, t, J=8Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, t, J=8Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz)
MS m/z：410[M+1]+
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
本発明の化合物は、アロマテース阻害作用なしに従来のs-トリアジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有し、固形癌の治療に応用できる。