(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003830378.tif 000012
［式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｕは、窒素原子であり、かつＵは一員である窒素原子含有環においてＵに隣接する両方の炭素原子に単結合で結合しており；
Ａは、（ＣＨ2）m基であり、ここで、ｍは０であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、−ＯＲ9基、及び−ＣＯＮＨＲ10基から独立して選択され；
Ｒ3及びＲ4は、水素原子、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＮＨＲ11基、−ＯＲ12基、−ＮＲ13Ｒ14基、及び−ＣＯＲ15基から独立して選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、場合により塩素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＮＨＲ16基、−ＯＲ17基、−ＮＲ18Ｒ19基、及び−ＣＯＲ20基から独立して選択され；
Ｒ7は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はフェニル基及びナフチル基から選択されるアリール基であり、ここで、前記アリール基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができ；
Ｒ8は、水素原子、シアノ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＯＲ9基、及び−ＣＯＮＨＲ10基から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19は、それぞれ、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及びアリール基から独立して選択され、ここで、前記アリール基はフェニル基及びナフチル基から選択され、ここで、前記アリール環は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１個以上で置換されていることができ；
Ｒ15及びＲ20は、ＮＨＲ21基及びＲ9〜Ｒ19の定義に列挙された基の群から独立して選択され；そして
Ｒ21は、Ｒ9〜Ｒ19の定義に列挙された基の群から選択され；
但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ環およびＴ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ環は、それぞれ独立して、ピリミジル、またはフェニル環である］で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、いずれも水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、水素原子及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
シクロプロピル環に関してＺ（シス）配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、水素原子、メチル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が下記の化合物：
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，４，６−トリメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３，４−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２−メチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３−シアノ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，５−ジクロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，４−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；および
Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−４−ジエチルアミノ−ベンズアミド；
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が下記の化合物：
［Ｚ］（＋／−）２，６−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド；および
［Ｅ］（＋／−）２，６−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
哺乳動物における、精神病性障害及びパーキンソン病から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なアシルアミノシクロプロパン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、並びに前記誘導体のドーパミンＤ３受容体モジュレーターとしての使用及び不安、精神病、薬物乱用、パーキンソン病、性機能不全、及びその他の中枢神経系障害の治療のための使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ドーパミンＤ３受容体（「Ｄ３受容体」）サブタイプが確認されている（Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｐ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４７，１４６）。前記Ｄ３受容体は中隔野や扁桃核のような辺縁系部位（ｌｉｍｂｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｇｉｏｎ）に選択的に発現する［Ｌａｎｄｗｅｈｒｍｅｙｅｒら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９３），１８(１−２），１８７−９２］。これらの部位は、認識、動機づけ、及び感情の調節のために重要な領域であると考えられている［Ｇｒａｅｆｆら，Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．（１９９４），２７（１０），２４５３−６］。Ｄ３受容体の独特な局在と、様々な抗精神病薬に対する特異な認識は、前記受容体が精神分裂病の病因において主要な役割を果たしているかもしれないことを示唆している。
【０００３】
更に、パーキンソン病（ＰＤ）に罹った患者において、ドーパミン前駆物質であるレボドーパを繰り返し投与すると、異常な不随意運動の進展だけでなく運動能力の漸進性回復も起き、このことは前記薬物に対する感作を示唆している。ＰＤモデルラットにおいて、通常存在しないはずの領域である神経除去後の尾状被殻に意外にもドーパミンＤ３受容体が出現したことが示され、これは感作プロセスの説明となる。即ち、感作は同じ時間経過とともに発生及び衰退し、また、感作は、選択的Ｄ３受容体アンタゴニストにより遮断される。このことはドーパミンＤ３受容体アンタゴニストがＰＤ治療において有用であるかもしれないことを示唆している［Ｂｉｏｍｅｄ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓ．（２０００），２６，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐ．編，４９−６０］。
【０００４】
ドーパミンＤ３受容体部分アゴニストは、ラットにおけるコカイン刺激に対する応答を弱めることが示されている。このことはＤ３アンタゴニストが薬物乱用治療の開発に有用かもしれないことを示唆している［Ｐｉｌｌａら，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ，４４０：３７１−３７５］。更に、機能的Ｄ３ドーパミン受容体の欠損したマウスが、不安に対して試験された動物モデルであった［Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．（１９９７），１９９８，６３（１），１３７−１４１］。その著者達は、結果について、Ｄ３受容体欠損マウスにおける不安低下の表れと解釈し、Ｄ３ドーパミン受容体モジュレーターが不安の治療に有用かもしれないことを示唆した。
【０００５】
また、最初はＤ３受容体選択的リガンドとして特徴づけられた７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（７−ヒドロキシジイソプロピルアミノテトラリン）の構造的同族体は、雄性ラットの射精行動を促進することが示されている。このことは、射精前の挿入数と射精までの時間が用量依存的に減少することにより証明されており、ドーパミンＤ３モジュレーターが性機能不全の治療において、例えば、早発射精の治療のために有用かもしれないことを示唆している［Ａｈｌｅｎｉｕｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．（１９９５），５１（２／３），５４５−７］。
【０００６】
ドーパミン受容体が心臓血管機能と腎機能の調節において重要な役割を演じていることは十分認められている。近年、Ｄ３ドーパミン受容体サブタイプの抹消作用も、かなりの興味を集めている。その理由は、ドーパミンＤ３受容体サブタイプがラット腎臓で確認され、動物モデルにおいて、遺伝子レベルでのＤ３受容体の破壊がマウスに高血圧症を引き起こすことと、Ｄ３モジュレーターがラット腎臓中でナトリウムの排出及びレニンの分泌をもたらすことが示されたからである［Ｌｕｉｐｐｏｌｄら，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎＡｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｒａｔｓ”，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８），３５８，６９０−６９３］。
【０００７】
従って、ドーパミンＤ３受容体モジュレーターは、利尿剤又は抗利尿剤として、尿失禁の治療や高血圧症を含む種々の心臓血管の病的状態の治療において、治療的可能性を提供することもできる。例えば、「Ａｓｉｃｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０２（３），４９３−４９８」、及び「Ｌｕｉｐｐｏｌｄら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，２０００，１６８，２１９−２２３」を参照されたい。
下記の式（Ｉ）で表される化合物は、ドーパミンＤ２受容体（「Ｄ２受容体」）に対するよりも、Ｄ３受容体に対してより大きな親和性を示すことが見出された。前記化合物は、Ｄ３受容体を調節することにより治療することができる障害、例えば、精神病状態、不安、うつ病、パーキンソン病、薬物乱用、性機能不全、運動障害等の治療に有用であると考えられる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0003830378.tif 000002
［式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｕは、Ｕが一員である窒素原子含有環においてＵに隣接する両方の炭素原子に単結合で結合している場合には、ＣＲ8基又は窒素原子であり、そしてＵが一員である窒素原子含有環においてＵに隣接する一方の炭素原子に二重結合で結合している場合は炭素原子であり；
Ａは、（ＣＨ2）m基であり、ここで、ｍは０、１、又は２であり；Ｒ1及びＲ2は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、−ＯＲ9基、及び−ＣＯＮＨＲ10基から独立して選択されるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているシクロプロピル環の炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子０〜４個を含み５又は６員で飽和又は不飽和の単環式環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することができないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができるか；又は
Ｒ1及びＲ2の一方は、Ｒ7と一緒になって、ヘテロ原子０〜４個を含み５又は６員で飽和又は不飽和の単環式環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することができないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができ；
Ｒ3及びＲ4は、水素原子、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＮＨＲ11基、−ＯＲ12基、−ＮＲ13Ｒ14基、及び−ＣＯＲ15基から独立して選択されるか；又は
Ｒ3及びＲ4の一方は、Ｒ7と一緒になって、ヘテロ原子１〜４個を含み５又は６員で芳香族又は非芳香族の環基を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することができないものとし、ここで、前記環基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができ；
Ｒ5及びＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、場合により塩素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＮＨＲ16基、−ＯＲ17基、−ＮＲ18Ｒ19基、及び−ＣＯＲ20基から独立して選択され；
Ｒ7は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又はフェニル基及びナフチル基から選択されるアリール基であり、ここで、前記アリール基は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されていることができるか；又は
Ｒ7は、Ｒ1及びＲ2の前記定義の記載のように、Ｒ1又はＲ2と環を形成することができるか；又は
Ｒ7は、Ｒ3及びＲ4の前記定義の記載のように、Ｒ3又はＲ4と環を形成することができ；
Ｒ8は、水素原子、シアノ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＯＲ9基、及び−ＣＯＮＨＲ10基から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19は、それぞれ、水素原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、ここで、前記アリール基はフェニル基及びナフチル基から選択され、そして前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子１〜４個を含む４〜６員の単環式芳香族環基（前記環基の非限定的な例は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、及びピラゾリル基である）及びヘテロ原子１〜５個を含む８〜１２員の二環式芳香族環基から選択され、ここで、前記へテロ原子は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から独立して選択されるが、但し、環酸素原子は２個隣接することができないものとし、ここで、前記アリール環及びヘテロアリール環は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ基、（Ｃ1−Ｃ4）アミドアミノ基、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基から独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜２個で置換されていることができ；
Ｒ15及びＲ20は、ＮＨＲ21基及びＲ9〜Ｒ19の定義に列挙された基の群から独立して選択され；そして
Ｒ21は、Ｒ9〜Ｒ19の定義に列挙された基の群から選択される］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
【０００９】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症［ｐａｒａｎｏｉｄ］、及び妄想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分［ｍｏｏｄ］障害（例えば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害［ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ］、月経前症候群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００１０】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例えば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法に関する。
【００１１】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例えば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、Ｄ３受容体結合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００１２】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、精神病状態（例えば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例えば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択される障害又は状態の治療方法であって、Ｄ３受容体結合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法に関する。
【００１３】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００１４】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法に関する。
【００１５】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、Ｄ３受容体結合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物に関する。
【００１６】
更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態の治療方法であって、Ｄ３受容体結合調節有効量の前記定義の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法に関する。
【００１７】
更に、本発明は、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の使用に関する。
【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を有することがあるので、種々のエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。従って、前記化合物は、分離した（＋）−及び（−）−光学的活性形態、及びそれらの混合物として存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び他の全ての立体異性体、並びにそれらのラセミ体及び他の混合物に関する。個々の異性体は、公知の方法、例えば、最終生成物又はその中間体の調製における光学的分割、光学的選択的反応、又はクロマトグラフィー分割によって得ることができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物に含まれる置換ヘテロアリール環系のいくつかは、１種以上の互変異性体が存在することがある。全ての前記互変異性体、及び前記異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物が塩基性化合物である場合には、それらは種々の無機酸又は有機酸と、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換し、続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、容易に所望の固体塩が得られる。前記の本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。
式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩の溶媒化物及び水化物も、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２０】
また、本発明は、実際は、原子１個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば式（Ｉ）で表される化合物と同じである同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることができる。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）で表される同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に換えることによって、後出の反応工程式及び／又は実施例及び調製例に記載の方法を実施することによって調製することができる。
【００２１】
本明細書において、用語「アルキル基」には、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状の部分、又はそれらの組み合わせを有する一価の飽和炭化水素基が含まれる。「アルキル基」としては、例えば、以下に限定されるものでないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、３−エチルブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基などを挙げることがができる。
【００２２】
本明細書において、用語「アルコキシ基」は、特に断らない限り、「アルキル−Ｏ−基」（ここで「アルキル」は、前記定義のとおりの意味である）を意味する。「アルコキシ基」としては、例えば、以下に限定されるものでないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びペントキシ基を挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、用語「アルケニル基」には、特に断らない限り、炭素原子２個に結合する二重結合を１個以上有する不飽和炭化水素基が含まれる。前記炭化水素基は、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状部分、又はそれらの組み合わせを有することができる。「アルケニル基」としては、例えば、以下に限定されるものでないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びジメチルペンチル基を挙げることができ、Ｅ及びＺ体であることもできる。
【００２４】
本明細書において、用語「置換基１個以上」とは、置換基数が、１個〜結合可能な結合部位の数に基づく最多置換基数の間の数に等しい数であることを意味する。
本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン原子」には、特に断らない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が含まれる。
本明細書において、用語「治療する」は、その用語が適用される障害又は状態の進行を逆転、緩和、若しくは阻害するか又は前記障害又は状態を予防すること、あるいは、前記状態又は障害の症状１つ以上を予防することを意味する。本明細書において、用語「治療」は、前記で定義した「治療する」ことの行為を意味する。
【００２５】
前記式（Ｉ）で表される化合物の定義における５及び６員の複素環式環基の例としては、例えば、以下に限定されるものでないが、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、及びピラゾリル基を挙げることができる。
【００２６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、そのシクロプロパン環における配置に関して、シス／トランス異性体の形態で存在することができる。好ましい本発明の化合物は、前記シクロプロパン環に関してＺ（シス）配置である。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の例は、前記式（Ｉ）［式中のＲ1及びＲ2が、水素原子、メチル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から選択した置換基を意味する］で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の例は、前記式（Ｉ）［式中のＲ1及びＲ2が、水素原子及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択した置換基を意味する］で表される化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2がいずれも水素原子である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の例は、式（Ｉ）［式中のｍが０又は２であり、ｍが２の場合には、前記環系を斜線的に横切るか又は直線的に横切って橋状結合するアザビシクロ環系を形成する］で表される化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の別の例は、式（Ｉ）［式中のＸ、Ｙ、及びＴが炭素原子であり、そしてＷ及びＺの一方又は両方が炭素原子又は窒素原子である（従って、例えば、フェニル、ピリジル、又はピリミジル環を形成する）］で表される化合物である。
より好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）［式中のＲ5が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、塩素原子、フッ素原子、ＣＮ基、トリフルオロメチル基、−ＯＲ17基、及びトリフルオロメトキシ基から選択される］で表される化合物である。
【００２９】
本発明の具体的化合物の例としては、以下の化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を挙げることができる：
［Ｚ］（＋／−）２，６−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，６−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｅ］（＋／−）２，６−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，４，６−トリメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３，４−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル）−３−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
【００３０】
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロプロピルメチル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−イソニコチンアミド；
［Ｚ］（＋／−）ナフタレン−１−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−クロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）キノリン−３−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−シアノ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，６−ジメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，５−ジクロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル）−２，４−ジメチルベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド；
【００３１】
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２−ヒドロキシ−６−メチル−ニコチンアミド：
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ニコチンアミド：
［Ｚ］（＋／−）Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
［Ｚ］（＋／−）１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−アミド；及び
Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−４−ジエチルアミノ−ベンズアミド。
【００３２】
本発明の化合物の好ましい塩の形態は、一塩酸塩及びモノメシレート塩の形態である。
本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい用途は、不安及び薬物乱用の治療における使用である。本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい用途は、運動障害、例えばパーキンソン病の治療、及び性機能不全、例えば早発射精の治療である。
【００３３】
【発明の実施の形態】
以下の反応工程式及び説明において、特に断らない限り、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ1〜Ｒ21は、前記と同じ意味である。
【００３４】
《反応工程式１》
【化３】
0003830378.tif 000003
【００３５】
反応工程式１を参照するに、式（III）で表される化合物は、式（II）で表される化合物を、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、若しくは水素化アルミニウム又は同様の試薬の存在下で、反応不活性溶媒、例えば、低級アルコール、環式又は非環式モノアルキルアミド又はジアルキルアミド、アセトニトリル、環式又は非環式アルキルエーテル、あるいは芳香族溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）、好ましくは、ジクロロエタン中で、約０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは、周囲温度で、アルキルアルデヒド又はジアルキルケトンと反応させることにより製造する。
【００３６】
環式及び非環式アルキルアルデヒド及びジアルキルケトンの例は、以下の通りであり、例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ホルムアルデヒド、シクロプロピルアルデヒド、アセトン、シクロブタノン、シクロペンタノン、及びメチルエチルケトンを挙げることができる。
環式及び非環式アルキルエステルの例は、前記で挙げたアルデヒドに相当するエステルである。
【００３７】
環式及び非環式モノアルキルアミド及びジアルキルアミドの例は、以下の通りであり、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピロリジノン、及びＮ−メチルピロリジノンを挙げることができる。
【００３８】
環式及び非環式アルキルエーテルの例は、以下の通りであり、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジブチルエーテルを挙げることができる。
【００３９】
式（II）で表される化合物は文献に記載されているか、あるいは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），３１（１２），２３０４−１５」、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９９），２９（２３），４２６１−４２６８」、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７），５３（２８），９４９７−９５０８」、及び「Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．／Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．（１９９５），３３７（１），５５−９」に記載の方法、又は当業者に明らかであるそれらの方法の変法を用いて製造することができる。
【００４０】
次いで、得られた式（III）で表される化合物を、式（III’）
【化４】
0003830378.tif 000004
［式中、ＬＧは脱離基を表わし、好ましくは、塩素原子、臭素原子、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド基、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド基からなる群より選ばれるが、当業者に公知の他の脱離基、又は適当な置換カルボン酸とカルボジイミド又はアシル化剤との反応から誘導された中間体（例えば、活性化エステル、例えば、パラニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、イミダゾリド、酸塩化物、及び混合無水物）を表わしていることもできる］で表される化合物と反応させて、式（IＶ）
【化５】
0003830378.tif 000005
で表される化合物に変換することにより、式（IＶ）で表される化合物を製造する。
【００４１】
この反応は、典型的には、反応不活性溶媒、例えば、環式又は非環式モノアルキルアミド又はジアルキルアミド、環式又は非環式アルキル又はジアルキルエーテル、又は前記溶媒２種又はそれ以上の混合物、好ましくは、ジクロロエタン又はピリジン中で、約０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは、おおよそ反応混合物の周囲温度で実施する。酸受容体（例えば、炭酸アルカリ又は第三アミン）の存在は、しばしば、反応の促進に有益である。
【００４２】
式（IＶ）で表される化合物を、式ＨＸ’（式中、Ｘ’は臭素原子、−ＳＯ3ＣＨ3基、−ＳＯ3ＣＦ3基、又は−ＳＯ3−アリール基であり、ここで、アリール基はフェニル基又はナフチル基である）で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化６】
0003830378.tif 000006
（式中のＸ’は前記と同じ意味である）で表されるアルキル化剤を得る。
【００４３】
Ｘ’が臭素原子である場合には、式（IＶ）で表される化合物を、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又は同様の反応不活性溶媒中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの温度、好ましくは、おおよそ周囲温度で、臭化水素酸と反応させる。Ｘ’がアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基である場合には、式（IＶ）で表される化合物を、アルキル又はアリールスルホニルクロライド又は無水物と反応させる。この反応は、典型的には、約−２０℃からおおよそ周囲温度までの温度、好ましくは、約０℃で、反応不活性溶媒、例えば、塩素化（Ｃ1−Ｃ6）アルカン、環式又は非環式アルキルエーテル、テロラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又は塩化メチレン、好ましくは、塩化メチレン中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施する。
【００４４】
式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を、式（ＶI）
【化７】
0003830378.tif 000007
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される所望の化合物を得る。この反応は、典型的には、反応不活性溶媒、例えば、低級アルコール、環式又は非環式アルキルエステル、環式又は非環式アルキルケトン、環式又は非環式モノアルキルアミド又はジアルキルアミド、アセトニトリル、環式又は非環式アルキルエーテル、あるいは前記溶媒２種又はそれ以上の混合物中で実施する。好ましくは、前記溶媒は、アセトニトリルである。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲であることができ、好ましくは、おおよそ反応混合物の還流温度である。酸受容体（例えば、炭酸アルカリ又は第三アミン）の存在は、しばしば、反応の促進に有益である。
【００４５】
式（ＶI）で表される化合物は、下記の反応工程式２、３、及び４に示すとおりに調製することができる。反応工程式２は、式（ＶIＡ）で表される化合物、すなわち、式中のｍが０又は１であり、Ｕが窒素原子である、式（ＶI）で表される化合物の亜属の合成を説明している。
【００４６】
《反応工程式２》
【化８】
0003830378.tif 000008
【００４７】
反応工程式２を参照するに、式（ＶII）［式中、Ｒ22は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は水素原子であり、そしてｍは０又は１である］で表される化合物を、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムの存在下で放置してベンジルアミンと反応させて、一般式（ＶIII）で表される化合物を得る。この反応は、典型的には、おおよそ周囲温度からおおよそ溶媒の還流温度までの範囲の温度で実施する。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水、低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、又はメタノール）、及び前記溶媒１種又はそれ以上の混合物を挙げることができる。得られた式（ＶIII）で表される化合物を還元して、式（IＸ）で表される保護されたジオール誘導体を得る。適当な還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム及びボロハイドライド（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムボロハイドライド、又はリチウムボロハイドライド）を挙げることができる。この反応は、一般的に、おおよそ周囲温度からおおよそ溶媒の還流温度までの範囲の温度、好ましくは、おおよそ周囲温度で実施し、そして前記溶媒は、典型的には、低級アルコール、環式又は非環式低級アルキルエーテル、及びジオキサンからなる群から選ばれる。好ましくは、前記溶媒はＴＨＦである。
【００４８】
次いで、式（IＸ）で表される化合物を、例えば、ＳＯ2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3、又は同様の塩素化試薬などの試薬と、溶媒の不在下で又はハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、若しくは塩化メチレン中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度、好ましくは、おおよそ還流温度で反応させることにより、式（Ｘ）で表されるジクロライド化合物に変換する。次いで、式（Ｘ）で表される化合物を、式
【化９】
0003830378.tif 000009
で表される化合物の過剰量と、溶媒の不在下で又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピロリジノン、及び前記溶媒２種又はそれ以上の混合物から選ばれる溶媒中で反応させることにより、相当する式（ＸI）で表される化合物に変換する。前記反応に対する反応温度は、おおよそ室温からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲であることができる。
【００４９】
式（ＸI）で表される化合物からベンジル基を除去して、式（ＶIＡ）で表される所望の化合物を得る。これは、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、及び同様の触媒から選ばれる触媒の存在下で、水素ガスを用いて達成することができる。この反応は、典型的には、環式又は非環式低級アルキルアルコール、環式又は非環式低級アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び前記溶媒２種又はそれ以上の混合物から選ばれる溶媒中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度で、約０〜約５気圧の範囲の水素ガス圧において実施する。一般式（ＶIＡ）で表される化合物は、式（ＶI）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応工程式１に記載の方法を用いて、一般式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。
【００５０】
反応工程式３は、式（Ｉ）［式中のｍが０，１又は２であり、Ｕが−Ｃ−ＯＨ基、−Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＣＨ基、又は−Ｃ−ＣＮ基である］で表される化合物の合成を説明するものである。前記化合物は以下のようにして調製することができる。
【００５１】
《反応工程式３》
【化１０】
0003830378.tif 000010
【００５２】
反応工程式３を参照するに、式（ＸII）［式中のＡは前記と同じ意味であり、そしてＲ23は窒素保護基を表す］で表されるピペリジン−４−オン誘導体（これは、市販されていて入手可能であるか又は当業者に公知の方法を用いて調製することができる）を、式（ＸIII）［式中のＭｅｔは金属、例えば、Ｌｉ+、Ｍｇ2+、Ｂ（ＯＨ）2、又はＺｎ2+を表す］で表されるアリール又はヘテロアリール移動試薬（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させることにより、式（ＸIＶ）で表される相当する中間体を得る。これらの変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）は、以下の文献、すなわち、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９５），３６（１８），３０９９−１０２」、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８５），３７（２），１２１−３」、又は「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），５０（６），８５２−６」に記載されている方法と同様の方法を用いて実施することができる。保護基Ｒ23は、前記のような反応に用いられる周知の任意の保護基であることができ、例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、トリフルオロアセチル基、２−クロロエトキシカルボニル基、及びファチル基（ｐｈａｔｙｌ）であることができる。他の前記窒素保護基については、「Ｇｒｅｅｎｅａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州，１９９１）」を参照されたい。
【００５３】
次いで、式（ＸIＶ）で表される化合物を、窒素保護基（Ｒ23）を除去し、そしてＵの正体に応じて更に下記化合物と反応させることによって、式（Ｉ）で表されるに変換することができる。前記窒素保護基は、水素添加又は当業者に周知の他の脱保護法（例えば、酸との反応を介するｔ−ブトキシカルボニル基の除去）例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（前出）」に記載の方法により除去することがしばしば便利である。
【００５４】
一般式（Ｉ）［式中のＵが−ＣＨ基である］で表される化合物は、当業者に周知の方法を用いて、酸の存在下での接触水素添加を経て、相当する式（ＸIＶ）で表される化合物から調製することができる。式（ＸIＶ）で表される化合物は、式（ＸIＶ）で表される化合物のヒドロキシル基をアルキル化することにより、式（Ｉ）［式中のＵが、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で表される化合物に変換することができる。これは、最初に、例えば、リチウム、カリウム、又はナトリウムアルカン又はアルキルアミン誘導体などの試薬を用いて、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、若しくは同様の溶媒、又は前記溶媒２種又はそれ以上の混合物中で、約−２０℃からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度、好ましくは約−２０℃で、ヒドロキシ基にアニオンを形成し、次いで、その反応混合物をアルキル化剤で処理することにより達成することができる。適当なアルキル化剤の例としては、例えば、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、及び硫酸ジメチルを挙げることができる。好ましいアルキル化剤は、ヨウ化メチル及び臭化ベンジルである。
【００５５】
同様に、式（Ｉ）［式中のＵが−Ｃ−ＣＮ基である］で表される化合物を、最初に、例えば、臭化水素酸、ＳＯ2Ｃｌ2、又はＰＢｒ3などの試薬を用いるか、あるいは塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムの存在下で、アルキルスルホニルクロライド、例えば、塩化メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルクロライド又はパラトルエンスルホニルクロライドを用いて処理することにより、相当する式（ＸIＶ）で表される化合物のヒドロキシ基において脱離基を形成することにより調製することができる。この反応は、典型的には、ベンゼン、塩素化アルカン、及び低級アルキルエーテルから選ばれる溶媒中で、約−２０℃からおおよそ還流温度までの範囲の温度で実施する。好ましくは、この反応は、塩化メタンスルホニルを用いて、塩化メチレン中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、約−２０℃で実施する。次いで、この反応混合物を、シアン化物、例えば、シアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、又はシアン化テトラブチルアンモニウムを用いて、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、水、又は低級アルコール（例えば、プロパノール、エタノール、メタノールなど）、又は前記溶媒２種又はそれ以上の混合物中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度で処理する。好ましくは、前記反応は、ジメチルホルムアミド中で、６０℃で実施する。
【００５６】
一般式（ＸIＶ）［式中のＵは窒素原子又は−ＣＨ基である］で表される化合物からのベンジル基又は他の窒素保護基の除去は、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、及び同様の試薬からなる群より選ばれる触媒の存在下で、環式又は非環式低級アルキルアルコール、環式又は非環式低級アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、並びに前記溶媒２種又はそれ以上の混合物からなる群より選ばれる溶媒又は溶媒の混合物中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度において、０〜５気圧の範囲の水素ガス圧下で達成することができる。好ましくは、前記反応は、エタノール又は酢酸中で、約２５℃で実施する。
【００５７】
式（Ｉ）［式中のＵが−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ10基である］で表される化合物は、環式又は非環式低級アルキルアルコール、環式又は非環式低級アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、並びに前記溶媒２種又はそれ以上の混合物から選ばれる溶媒中で、おおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度までの範囲の温度において、シアノ基を塩酸で処理し、次いで、得られたカルボン酸を、当業者に周知の方法及び式（IＶ）で表される化合物を製造するための前記方法と同様の方法を用いて、相当する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ10誘導体に変換することにより、Ｕが−Ｃ−ＣＮ基である相当する化合物から調製することができる。
【００５８】
式（Ｉ）［式中のＵが−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］で表される化合物は、相当するカルボン酸（Ｕ＝−ＣＯＯＨ）から製造することができる。最初に、当業者に周知の方法を用いてカルボン酸を相当するアルデヒド（Ｕが−ＣＨＯ基である）に変換し、次いで、同様に当業者に周知の方法を用いて（例えば、エチルエーテル溶媒及び約０℃からおおよそ周囲温度の温度を用い、好ましくは約０℃で）、式（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｍｅｔ［式中、Ｍｅｔは、例えば、Ｌｉ+、Ｍｇ2+、Ｋ+、Ｂ（ＯＨ）2、又はＺｎ2+などの基である］で表されるアルキル移動剤を用いて前記アルデヒドを処理して、相当するヒドロキシアルキル中間体を得る。次いで、前記ヒドロキシアルキル中間体を、酸、例えば、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、式（Ｉ）で表される所望化合物の不飽和アナログ（Ｕが−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルケン基である）を得て、次いで、前記不飽和化合物を水素添加して、式（Ｉ）で表される所望化合物を製造する。前記水素添加は、触媒、例えば、パラジウム、水酸化パラジウム、又は水酸化白金の存在下で、溶媒、例えば、エタノール、メタノール、酢酸、若しくは水、又は前記溶媒２種又はそれ以上の混合物中で、おおよそ周囲温度からおおよそ還流温度の温度で、水素ガスを用いて達成する。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対する親和性を示すことが見いだされており、前記受容体の調節を必要とする疾病状態、例えば、精神病性状態の治療に有用であることが期待されている。また、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｄ２受容体に対するよりもドーパミンＤ３受容体に対してより大きな親和性を有していることも見いだされている。現在入手可能な抗精神病（神経弛緩薬［neuroleptics］）の治療的効果は、一般的には、Ｄ２受容体の遮断を介して媒介されると考えられている。しかしながら、この機構は、多くの神経弛緩薬に関連した望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられている。最近特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断は、有意なｅｐｓなしに有益な抗精神病活性を生じることができることを示唆している（例えば、「Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４７，１４６−１５１」、及び「Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３」を参照されたい）。
【００６０】
従って、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３に対して、より高い親和性を有している化合物である。前記親和性は、標準的な方法を用いて、例えば、クローン化されたドーパミン受容体を用いて測定することができる。前記化合物は、他にもアゴニスト又は部分的アゴニストであることができる一方で、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニストとして好都合に有用である。本発明の化合物の機能的活性（すなわち、アンタゴニスト、アゴニスト、又は部分的アゴニストのいずれであるか）は、後記の試験方法を用いて容易に決定することができる。
【００６１】
Ｄ３アンタゴニストは、例えば、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄想障害の治療における抗精神病剤として有用である。更にＤ３アンタゴニストは、パーキンソン病（特にＬ−ＤＯＰＡ及び可能であればドーパミン作用性アゴニストのような化合物を用いるパーキンソン病）において、これらの薬物による長期間にわたる治療において経験される副作用を減らす補助薬療法として有用である（「Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２」を参照されたい）。Ｄ３受容体の局在に基づいて、Ｄ３アンタゴニストが薬物乱用の治療に対して有用であろうということも示唆されている（例えば、「Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２」を参照されたい）。ドーパミンＤ３受容体アゴニストにより治療することができる状態としては、運動障害（例えば、パーキンソン病、精神弛緩剤誘発のパーキンソン症候群、及び晩発性ジスキネジー）、うつ病、不安、記憶障害、性機能不全、及び薬物（例えば、コカイン）依存症を挙げることができる。
【００６２】
別の観点によると、本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする状態、例えば、不安、性機能不全、薬物乱用の運動障害歴、又は精神分裂病のような精神病の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする患者に投与することを含む、前記治療方法を提供する。また本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする状態、例えば、不安、薬物乱用、性機能不全、又は精神病（例えば、精神分裂病）の治療用薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の使用を提供する。
本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい用途は、不安及び薬物乱用の治療における使用である。本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい用途は、運動障害、例えばパーキンソン病の治療、及び性機能不全、例えば早発射精の治療である。
【００６３】
治療剤としての用途には、本発明の化合物を、標準的な医薬組成物として投与する。従って、更に別の観点によると、本発明は、式（Ｉ）で表される新規化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で表される化合物は、任意の都合のよい方法、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸、又は経皮投与、及びそれに応じた医薬組成物により投与することができる。経口投与された場合に活性な式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、液剤又は固形剤、例えば、シロップ、懸濁液又は乳液、錠剤、カプセル、及びロゼンジとして製剤化することができる。液状製剤は、一般に化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩を適当な液状担体、例えば、水、エタノール、若しくはグリセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒中に懸濁又は溶解したものからなるであろう。また、前記製剤は、懸濁化剤、保存剤、香味剤、又は着色剤を含むことができる。錠剤形態の組成物は、固形製剤を製造するために通常使用される任意の適当な医薬用担体を用いて製造することができる。前記担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、及びセルロースを含む。カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化手順を用いて製造することができる。例えば、活性成分を含むペレットを標準的な担体を用いて製造し、次いで、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。或いは、任意の適当な医薬用担体、例えば、親水ゴム、セルロース、ケイ酸塩、又は油を用いて分散剤又は懸濁剤を製造し、次いで、その分散剤又は懸濁剤を軟質ゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００６４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体又は非経口的に許容することができる油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、又はゴマ油中の前記化合物又は生理学的に許容することができる塩の溶液又は懸濁液からなる。或いは、前記溶液を凍結乾燥し、次いで投与直前に適当な溶媒で元に戻すことができる。鼻腔投与用組成物は、エーロゾル、滴剤、ゲル剤、及び散剤として都合よく製剤化することができる。典型的なエーロゾル製剤は、生理学的に許容することができる水性又は非水性溶媒中の前記活性物質の溶液又は微細懸濁液からなり、通常は、密閉容器中の滅菌した形態で、単回又は多数回の量で提供する。前記密閉容器は、噴霧装置と共に使用するカートリッジ又は補充用薬の形態であることができる。或いは、前記密閉容器は、容器の中身が使い果たされたら処分するように意図されている計量バルブを備ている単位投薬装置、例えば、単回投与鼻腔吸入器又はエーロゾルディスペンサーであることができる。投与形態がエーロゾルディスペンサーからなる場合には、噴射剤を含むであろう。噴射剤は、圧縮ガス、例えば圧縮空気、又は有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であることができる。また、エーロゾル投与形態は、ポンプアトマイザーの形態であることもできる。バッカル投与又は舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ、及びパステルを挙げることができる。この場合には、活性成分を、糖及びアラビアゴム、トラガカントゴム、又はゼラチン及びグリセリンのような担体を用いて製剤化する。直腸投与用組成物は、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂を含有する坐剤形態が便利である。経皮投与に適した組成物としては、軟膏、ゲル、及びパッチを挙げることができる。
【００６５】
一般に、本発明の方法を実施する場合には、式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を、平均的成人に対して、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の量で、単回又は分割投与（即ち、１〜５回投与／日）で、特定の活性剤、患者の年齢と状態、及び患者が治療されている障害に応じて投与するであろう。
前記組成物は、好ましくは、錠剤、カプセル、又はアンプルのような単位投与形態にある。経口投与用の各投与単位は、式（Ｉ）で表される化合物又は遊離塩基として計算される生理学的に許容することができるその塩を、好ましくは１〜２５０ｍｇ含有し、また、非経口投与用には、好ましくは０．１〜２５ｍｇ含有する。
【００６６】
【生物学的試験方法】
前記化合物のヒトドーパミンＤ３受容体に対する選択的結合能力は、クローン化受容体に対する化合物の結合を測定することにより示すことができる。試験化合物の阻害定数（Ｋi）は、ヒトドーパミンＤ３受容体を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞から得た膜調製物に結合している［3Ｈ］７ＯＨ−ＤＰＡＴの置換により測定した。ヒトＤ３受容体を発現する細胞は、ポリトロンでホモジェナイズして、ＳＳ３４ローター付きのＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣＢ５遠心分離機を用いて、４℃で、２０，０００ＲＰＭで、１０分間遠心分離した。前記洗浄をもう一度繰り返した後に、そのペレットを１２０ｍＭ−ＮａＣｌ、５ｍＭ−ＫＣｌ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ2、２ｍＭ−ＣａＣｌ2、及び５０ｍＭトリスからなるｐＨ７．４の緩衝液に再懸濁し、標準として牛血清アルブミンを用いてタンパク質含量を測定した［Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．（１９７６）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２，２４８−２５４］。種々の濃度の化合物を、０．４ｎＭ［3Ｈ］７ＯＨ−ＤＰＡＴの存在下で、膜調製物と共にインキュベートした。前記アッセイは３７℃で１０分間インキュベートし、そして反応は、予め０．５％ポリエチレンイミンに浸したＧＦ／Ｂフィルターを通してｐＨ７．４の５０ｍＭトリスを用いて急速濾過を行って停止した。フィルターを一晩乾燥し、ベータプレートシンチレーション（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）カウンターで計数した。非特異的結合は、ブタコモル（ｂｕｔａｃｏｍｏｌ）１０μＭの存在下でインキュベートした後の残存ラジオリガンド結合として決定した。競合曲線用に、７濃度（単回対数希釈［single log dilutions］）の非標識競合化合物を用いた。競合曲線は、１、２、又は３の位置のモデルに適合可能な非直線最小平方適合法を用いて、可能な限り同時に解析した。
【００６７】
《結合データ》
【表１】
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【００６８】
【クローン化ドーパミンＤ３受容体における機能的活性】
ヒトＤ３受容体における前記化合物の機能的活性（即ち、アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性）は、ヒトドーパミンＤ３受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞から得た膜調製物における［35Ｓ］−ＧＴＰγＳのアゴニスト誘導結合をモニターするアッセイを用いて決定した。ヒトＤ３受容体を発現する細胞は、Ｔ１７５フラスコ中でＤＭＥＭと１０％牛胎児血清を含む培地を用いて培養した。細胞は、２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ／１０ｍＭ−ＥＤＴＡを用いてフラスコから離脱させ、２２．５ゲージの針を用いて崩壊させた。４０，０００×ｇで遠心分離後、膜を２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ／０．１ｍＭ−ＥＤＴＡに再懸濁し、そして再び遠心分離した。膜をアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ，１００ｍＭ−ＮａＣｌ，１０ｍＭ−ＭｇＣｌ2）に再懸濁し、１μＭ−ＧＤＰを用いて氷上で１０分間インキュベートした。前記試験化合物を、アゴニスト及びアンタゴニストとして９６穴プレート中で試験した。膜及び前記試験化合物を３０℃で２０分間インキュベートし、次いで氷上で１５分間インキュベートした。非標識ＧＴＰγＳ（１０μＭ）をいくつかの穴に添加して、非特異的結合を定めた。［35Ｓ］−ＧＴＰγＳを最終濃度０．１ｎＭで添加し、３０℃で３０分インキュベートした。この時点で、小麦胚芽凝集素で被覆したシンチレーション近接ビーズ［ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｂｅａｄｓ］をアッセイに添加（１ｍｇ／ウェル）し、アッセイプレートをプラットホームシェーカー上で、室温で３０分間振とうした。そのプレートを、５分間、卓上型遠心分離機にかけ、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター上で計数した。各濃度を３回測定として設定した。前記アゴニストアッセイは、化合物自身による化合物の試験を含む。アンタゴニストアッセイは、１００ｎＭドーパミンの存在下で行った。機能的効力（ＥＣ50及び機能的Ｋi）を、ＰＲＩＳＭ中の曲線適合ソフトウエアを用いて決定した。
【００６９】
【実施例】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
Ａ．Ｎ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中［（Ｚ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル］メタノール（２．０ｇ，１９．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．０ｇ，７９．０９ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中２，６−ジメチル−ベンゾイルクロライド（３．３ｇ，１９．７７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応物を濃縮し、その残さを酢酸エチルと水との間で分配し、その有機を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮（最初に酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液を用い、続いてメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム勾配溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィー）して、Ｎ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（２．３５ｇ，５１％）を黄色油状体として得た。
1ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ3δ：７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｄｑ，Ｊ＝５，９，１４Ｈｚ，１Ｈ），０．１１（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ＝２３４．１（ｐ＋１）
【００７０】
Ｂ．２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｚ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロピルメチル｝ベンズアミド
Ｎ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（０．２５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、そして無水メタンスルホン酸（０．２８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を１５分間にわたり滴下して添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応を周囲温度まで加温しながら２時間攪拌し、次いで１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジンヒドロクロライド（０．２９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の全量を一度に添加した。添加後、反応を８５℃（外部温度）まで加熱し、１６時間還流した。反応を周囲温度まで冷却し、次いでシリカゲル上で濃縮（酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィー）して、無色油状体として２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｚ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロピルメチル｝ベンズアミド（０．０９７ｇ，２０％）を得た。前記生成物をＨＣｌガスを用いてジクロロメタン中ジヒドロクロライド塩に変換して、白色固体（０．０８０ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ3δ：１１．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．０２（ｍ，１１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ＝４４６．１（ｐ＋１）
【００７１】
【実施例２】
《Ｎ−［［（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド》
前記化合物は、実施例１ＡにおいてＮ−［［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミドを合成するために用いた手順と同じ一般的手順を用いて調製した。
ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3δ：７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．２１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ＝２３４．３（ｐ＋１）
【００７２】
【実施例３】
《２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｅ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝ベンズアミド》
Ａ．Ｎ−［（Ｅ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド
Ｎ−［［（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（１．５ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（１．５ｍＬ）、及びベンゼン（５０ｍＬ）を、Ｄｅａｎ＆Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて１６時間還流した。その黄色溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮して、褐色油状体としてＮ−［（Ｅ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（０．７ｇ，３７％）を得て、これを濃縮せずに用いた。
1ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ3δ：７．２１−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．５４（ｍ，２Ｈ）
【００７３】
Ｂ．２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｅ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝ベンズアミド
Ｎ−［（Ｅ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピルメチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミド（０．７ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジンヒドロクロライド（１．３ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２４時間還流した。この混合物を濃縮し、酢酸エチル中に再溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮（最初に酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液を用い、次いでメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム勾配溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィー）して、２，６−ジメチル−Ｎ−｛（Ｅ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝ベンズアミド（０．０６ｇ，６％）を明褐色油状体として得た。前記生成物をＨＣｌガスを用いてジクロロメタン中でジヒドロクロライド塩に変換して、白色固体（０．０４１ｇ）を得た。
ＮＭＲ  ＤＭＳＯδ：１０．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．６０−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−６．９８（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−２．９２（ｍ，１０Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ＝４４６．１（ｐ＋１）
【００７４】
【実施例４】
《Ｎ−｛（Ｚ）−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−２，６−ジメチル−ベンズアミド，二塩酸塩》
標記化合物は、実施例３に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
1ＨＮＭＲ  ＤＭＳＯδ：１１．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−６．９３（ｍ，４Ｈ），３．７４−２．９４（ｍ，１０Ｈ），２．３５−２．００（ｍ，７Ｈ），１．４３−０．９９（ｍ，１０Ｈ），０．９５−０．００（ｍ，３Ｈ）；
Ｃ27Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する
理論値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．６４；Ｎ，１２．１５
実測値：Ｃ，５７．３６；Ｈ，６．７３；Ｎ，１１．４１
【００７５】
また、本発明の別の態様は、以下のとおりである。
１．哺乳動物における、精神病性障害及び状態（例えば、精神病、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的うつ病、躁病、偏執症、及び妄想障害）、不安関連障害（例えば、広汎性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫−強制障害、及び社会恐怖症を含む恐怖症）、気分障害（例えば、循環気質、情緒異常、大うつ病性障害、月経前症候群、月経前不快障害、双極性障害、季節情動障害）、パーキンソン病、高血圧症、低血圧症、尿失禁、薬物依存症及び中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、フェノバルビタールへの依存症）、性機能不全（例えば、早発射精、男性勃起機能不全）、及び運動障害（例えば、薬剤誘発ジスキネジー及び神経変性に基づくジスキネジー）から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法。２．哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法。３．哺乳動物（ヒトを含む）における、ドーパミンＤ３受容体での結合活性を調節することにより治療することができるか治療を促進することができる障害又は状態の治療方法であって、Ｄ３受容体結合調節有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法。