(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２６に記載のアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号２６に記載のアミノ酸配列からなるペプチドのカルボキシル基をアミド化またはアミノ基をアセチル化した誘導体、配列番号２６に記載のアミノ酸配列からなるペプチドの薬学的に許容される塩類、またはこれらの２種以上の混合物を有効成分とする非経口用抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、非経口用抗腫瘍剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明は特定のアミノ酸配列を有するラクトフェリン由来のペプチド等を有効成分とし、副作用のない新規な非経口用抗腫瘍剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、ペプチドを有効成分とする抗腫瘍剤として、シーピーエフ・ペプチド（特表平４−５０２９０１号公報）、マガイニン（特表平４−５０６８０１号公報）、１８個のアミノ酸残基からなるペプチド（特公平６−４６７５号公報）等が知られている。しかしながら、これらのペプチドは、この発明に係わるペプチドとは全く異なる別個のペプチドである。
【０００３】
一方、種々の微生物に対して抗菌作用を有するペプチドについては、多数の発明が開示されている。例えば、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に有効なホスホノトリペプチド（特開昭５７−１０６６８９号公報）、ホスホノジペプチド誘導体（特開昭５８−１３５９４号公報）、環状ペプチド誘導体（特開昭５８−２１３７４４号公報）、抗菌および抗ウイルス作用を示すペプチド（特開昭５９−５１２４７号公報）、酵母に有効なポリペプチド（特開昭６０−１３０５９９号公報）、グラム陽性菌に有効な糖ペプチド誘導体（特開昭６０−１７２９９８号公報、特開昭６１−２５１６９９号公報および特開昭６３−４４５９８号公報）、グラム陽性菌に有効なオリゴペプチド（特開昭６２−２２７９８号公報）、ペプチド系抗生物質（特開昭６２−５１６９７号公報および特開昭６３−１７８９７号公報）、その他北米産カブトガニの血球から抽出した抗菌性ペプチド（特開平２−５３７９９号公報）、蜜蜂の血リンパから単離した抗菌性ペプチド（特表平２−５０００８４号公報）、ロイヤルゼリーから単離した抗菌ペプチド（特開平２−２６８１９８号公報）等がある。
【０００４】
ラクトフェリンは、乳汁および唾液、涙、粘膜分泌液等のヒトを含む哺乳動物の体液に存在する鉄結合性タンパク質であり、大腸菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に対して抗菌作用を示すことが知られている［ジャーナル・オブ・ペディアトリクス(Journal of Pediatrics) 、第９４巻、第１ページ、１９７９年］。また、ブドウ球菌および腸球菌に対して、０．５〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で抗菌作用を有することが知られている［ジャーナル・オブ・デイリー・サイエンス(Journal of Dairy Science)、第６７巻、第６０６ページ、１９８４年］。
【０００５】
この発明の発明者らは、ラクトフェリンの抗菌性に着目し、哺乳類のラクトフェリン、アポラクトフェリン、および／または金属飽和ラクトフェリン（以下、これらをラクトフェリン類と記載することがある）を酸または酵素により加水分解した物質が、望ましくない副作用（例えば抗原性）等がなく、しかも未分解のラクトフェリン類よりも強い耐熱性および抗菌性を有することを見い出し、既に特許出願を行った（特開平５−３２００６８号公報）。
【０００６】
また、この発明の発明者らは、ラクトフェリンの分解物から強い抗菌活性を有するペプチドを単離、若しくはそれらのペプチドと同一のアミノ酸配列を有するペプチドまたはそれらのペプチドの誘導体を合成し、２０個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−９２９９４号公報）、１１個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−７８３９２号公報）、６個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４８２９７号公報）、５個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４９８２９６号公報）、３〜６個のアミノ酸残基からなる抗菌性ペプチド（特開平５−１４８２９５号公報）を、それぞれ既に特許出願した。
【０００７】
さらに、乳汁の生理活性ペプチドには、成長ホルモン、細胞分化増殖因子等の他に、カルシウム吸収促進ペプチド（フードケミカル、第１１巻、第３３ページ、１９８８年）、オピオイドペプチド［ホッペ・ザイラーズ・ツァイトシュリフト・フュアー・フィジオロギッシェ・ヘミー(Hoppe-Seyler´s Zeitschrift fur Physiologische Chemie)、第３６０巻、第１２１１ページ、１９７９年およびザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー(The Journal of Biological Chemistry) 、第２５４巻、第２４４６ページ、１９７９年］、アンジオテンシン転換酵素阻害ペプチド（フードケミカル、第１１巻、第３９ページ、１９８８年）、胃酸分泌抑制作用を有するペプチド（特開平５−２６２７９３号公報）等が知られている。
【０００８】
この発明の発明者らも、ラクトフェリン類を酸または酵素により加水分解した物質と同一のアミノ酸配列を有するペプチドまたはこれらペプチドの誘導体に脳の保護作用（特願平４−３２７７３８号公報）、ラクトフェリン加水分解物に上皮細胞増殖因子による繊維芽細胞増殖を促進する作用（特開平６−４８９５５号公報）および神経成長因子産生促進作用（特開平５−２３５５７号公報）があることを見い出し、それぞれ既に特許出願した。
【０００９】
しかしながら、これらのラクトフェリン由来のペプチドが抗腫瘍作用を有することは知られておらず、文献にも記載されていない。
さらに、第２鉄イオンを結合させたラクトフェリンに抗腫瘍作用があることは知られている（特公平５−８６９３２号公報）が、ラクトフェリンから得られるペプチドに抗腫瘍作用があることは知られていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
前記従来技術から明らかなように、副作用が少ない抗腫瘍剤が待望されていたが、その有効成分となる優れた物質は未だに知られていないのが現状であった。この発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、副作用が少なく、少量で有効な非経口用抗腫瘍剤を提供することを目的としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
この発明の発明者らは、上記の課題を解決するために種々の物質を検索した結果、ラクトフェリンを加水分解して得られるペプチドが、副作用が少なく、しかも優れた抗腫瘍作用を有することを見い出し、この発明を完成した。すなわち、この発明は、前記の課題を解決するものとして、配列番号２６に記載のアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号２６に記載のアミノ酸配列からなるペプチドのカルボキシル基をアミド化またはアミノ基をアセチル化した誘導体、配列番号２６に記載のアミノ酸配列からなるペプチドの薬学的に許容される塩類（以下、これらをまとめてペプチド類と記載することがある）、またはこれらの２種以上の混合物を有効成分とする非経口用抗腫瘍剤を提供する。
【００１２】
以下、この発明の構成および好ましい態様について詳しく説明する。
この発明の非経口用抗腫瘍剤の有効成分であるペプチド類をラクトフェリン類から製造する場合、出発物質として使用するラクトフェリン類は、市販のラクトフェリン、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、またはこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から常法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー）により分離したラクトフェリン、それらを塩酸、クエン酸等により脱鉄したアポラクトフェリン、アポラクトフェリンを鉄、銅、亜鉛、マンガン等の金属でキレートした金属飽和または部分飽和ラクトフェリンであり、市販品または公知の方法により製造した調製品を使用することもできる。
【００１３】
この発明において使用するペプチド類は、ラクトフェリン類の分解物から分離手段によって得られるペプチド、このペプチドと同一のアミノ酸配列、相同なアミノ酸配列を有するペプチド、これらのペプチドの誘導体、これらのペプチドの薬学的に許容される塩類またはこれらの任意の混合物であり、公知の方法により化学的に合成することもできる。これらのペプチド類は、例えば、前記特開平５−９２９９４号公報、特開平５−７８３９２号公報、特開平５−１４８２９７号公報、特開平５−１４９８２９６号公報および特開平５−１４８２９５号公報の各発明に記載された方法によって得ることができる。
【００１４】
前記の方法によって得られるペプチドは次のアミノ酸配列を有するペプチド、その誘導体または塩類を望ましい態様として例示できる。例えば、配列番号１、２および２７のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−７８３９２号公報）、配列番号３、４、５および６のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−１４８２９７号公報）、配列番号７、８、９および３１のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−１４９８２９６号公報）、配列番号１０から２１のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−１４８２９５号公報）、配列番号２２から２６、２８、２９および３０のアミノ酸配列を有するペプチド、その塩類またはその誘導体（特開平５−９２９９４号公報）である。前記ペプチドの薬学的に許容される塩類としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の酸付加塩を例示でき、誘導体としては、カルボキシル基をアミド化またはアミノ基をアセチル化した誘導体を例示することができる。
【００１５】
この発明の非経口用抗腫瘍剤は、公知の方法により注射剤等に加工することができる。
この発明の抗腫瘍剤は、年齢、症状等により異なるが、体重１ｋｇ当たり少なくとも１ｍｇの割合で非経口的に投与できる。非経口的投与方法としては、腫瘍部位への局所投与の他、静脈内、動脈内、筋肉、皮下、胸腔、腹腔等への注射による全身投与も行うことができる。また、他の薬剤との併用投与、手術、放射線療法等との複合投与なども行うことができる。
【００１６】
次に試験例を示してこの発明を詳しく説明する。
試験例１
この試験は、ペプチド類の抗腫瘍効果を調べるために行った。
１）試験動物
７週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（東北大学医学部附属動物実験施設から購入）を、無作為に４群（１群７匹）に分けて使用した。腫瘍は、ＢＡＬＢ／ｃと同系のＭｅｔｈ−Ａ線維芽肉腫細胞を使用した。
２）試験方法
この試験は、海老名らの方法（癌と化学療法、第１９巻、第１０号、第１４２９〜１４３２ページ、１９９２年）を一部変更して次のとおり行なった。
【００１７】
ＢＡＬＢ／ｃマウスの腹皮内に１×１０6 個のＭｅｔｈ−Ａ線維芽肉腫細胞を移植し、大きな腫瘍（原発巣）が指で触れて確認できる状態となる３日目から、腫瘍内に参考例１と同一の方法により製造した配列番号２６のペプチドを１日１匹当たり１ｍｇ投与した群と１０ｍｇ投与した群、次の方法により精製したカゼインを１０ｍｇ投与した群、並びに対照として何も投与しない群の４群について、２２日目に腫瘍の大きさおよび重量を測定し、抗腫瘍効果を試験した。
【００１８】
カゼインの精製：新鮮な牛乳１リットルを脱脂し、水を添加して２倍に希釈し、２０℃に加温して１規定塩酸を添加し、ｐＨを４．６に調整して粗カゼインを沈殿させ、瀘過して粗カゼインを分離した。得られた粗カゼインを１リットルの水に分散し、１規定水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．８〜７．０に調整しながら攪拌し、粗カゼインを溶解した。溶液を瀘過して不溶物を除去し、瀘液に再度１規定塩酸を添加し、ｐＨを４．６に調整し、カゼインを沈殿させ、瀘過してカゼインを得た。この溶解、沈殿を５回反復し、得られた沈殿を冷却し、アルコールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、精製カゼイン約２２ｍｇを得た。
３）試験結果
この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１から明らかなように、配列番号２６のペプチド投与群は、１０ｍｇの投与で完全に腫瘍を治癒させ、１ｍｇの投与群でもほぼ腫瘍を治癒させた。これに対してカゼイン投与群および対照群では腫瘍が治癒せず、全例が死亡した。
【００１９】
この試験結果から、ペプチドは腫瘍を治癒する効果があることが認められた。なお、他のペプチド類についても同様の試験を行ったがほぼ同じような結果が得られた。
【００２０】
【表１】
0003738042.tif 000002
【００２１】
試験例２
この試験は、ペプチドの急性毒性を調べるために行った。
１）使用動物
６週齢のＣＤ（ＳＤ）系のラット（日本ＳＬＣから購入）の両性を用い、雄および雌を無作為にそれぞれ４群（１群５匹）に分けて使用した。
２）試験方法
参考例１と同一の方法で製造した配列番号２６のペプチドを体重１ｋｇ当り１０００、２０００または４０００ｍｇの割合で注射用水（大塚製薬社製）に溶解し、体重１００ｇ当たり４ｍｌの割合で金属製玉付き針を用いて単回強制経口投与し、急性毒性を試験した。
３）試験結果
この試験の結果は、表２に示すとおりである。表２から明らかなように、このペプチドを１０００ｍｇ／ｋｇ体重および２０００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で投与した群に死亡例は認められなかった。従って、このペプチドのＬＤ50は、２０００ｍｇ／ｋｇ体重以上であり、毒性は極めて低いことが判明した。なお、他のペプチド類についても同様の試験を行ったが、ほぼ同じような結果が得られた。
【００２２】
【表２】
0003738042.tif 000003
【００２３】
試験例３
この試験は、ペプチド類の有効量を調べるために行った。
１）試験動物
７週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（東北大学医学部附属動物実験施設から購入）を、無作為に４群（１群７匹）に分けて使用した。腫瘍は、ＢＡＬＢ／ｃと同系のＭｅｔｈ−Ａ線維芽肉腫細胞を使用した。
２）試験方法
試験例１と同一の配列番号２６のペプチドの投与量を表３のとおり変更したことを除き、試験例１と同一の方法により試験を行い、抗腫瘍効果を示す有効投与量を決定した。
３）試験結果
この試験の結果は、表３に示すとおりである。表３から明らかなように、配列番号２６のペプチド投与群は、１０μｇの投与で７例中２例の腫瘍を治癒させ、１００μｇの投与では７例中５例の腫瘍を治癒させた。
【００２４】
従って、１日１匹当たり１０μｇ以上のペプチドの投与は腫瘍を治癒するのに有効であることが認められた。なお、他のペプチド類についても同様の試験を行ったがほぼ同じような結果が得られた。
【００２５】
【表３】
0003738042.tif 000004
【００２６】
参考例１
市販のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５０ｍｇを精製水０．９ｍｌに溶解し、０．１規定の塩酸でｐＨを２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社製）１ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次いで０．１規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、透明な上清を得た。この上清１００μｌをＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ（東ソ−社製）を用いた高速液体クロマトグラフィ−にかけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入後１０分間０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含む２０％アセトニトリルで溶出し、のち３０分間０．０５％ＴＦＡを含む２０〜６０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出し、２４〜２５分の間に溶出する画分を集め、真空乾燥した。この乾燥物を２％（Ｗ／Ｖ）の濃度で精製水に溶解し、再度ＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ（東ソ−社製）を用いた高速液体クロマトグラフィ−にかけ、０．８ｍｌ／分の流速で試料注入後１０分間０．０５％ＴＦＡを含む２４％アセトニトリルで溶出し、のち３０分間０．０５％ＴＦＡを含む２４〜３２％のアセトニトリルのグラジエントで溶出し、３３．５〜３５．５分の間に溶出する画分を集めた。上記の操作を２５回反復し、真空乾燥し、ペプチド約１．５ｍｇを得た。
【００２７】
上記のペプチドを６Ｎ塩酸で加水分解し、アミノ酸分析計を用いて常法によりアミノ酸組成を分析した。同一の試料を気相シ−クェンサ−（アプライド・バイオシステムズ社製）を用いて２５回のエドマン分解を行ない、２５個のアミノ酸残基の配列を決定した。またＤＴＮＢ［５，５−ジチオ−ビス（２−ニトロベンゾイック・アシド）］を用いたジスルフィド結合分析法［アナリティカル・バイオケミストリ−（Analytical Biochemistry ）、第６７巻、第４９３頁、１９７５年］によりジスルフィド結合が存在することを確認した。
【００２８】
その結果、このペプチドは、２５個のアミノ酸残基からなり、３番目と２０番目のシステイン残基がジスルフィド結合し、３番目のシステイン残基からＮ−末端側に２個のアミノ酸残基が、２０番目のシステイン残基からＣ−末端側に５個のアミノ酸がそれぞれ結合した、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有していることが確認された。
参考例２
ペプチド自動合成装置（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジ−社製。ＬＫＢＢｉｏｌｙｎｘ４１７０）を用い、シェパ−ド等による固相ペプチド合成法［ジャ−ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ−・パ−キンＩ（Journal of Chemical Society Perkin  Ｉ）、第５３８頁、１９８１年］に基づいてペプチドを次のようにして合成した。
【００２９】
アミン官能基を９−フルオレニルメトキシカルボニル基で保護したアミノ酸［以下Fmoc−アミノ酸またはFmoc−固有のアミノ酸の名称（例えば、Fmoc−アスパラギン）と記載することがある］に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加して所望のアミノ酸の無水物を生成させ、このFmoc−アミノ酸無水物を合成に用いた。ペプチド鎖を製造するためにＣ−末端のアスパラギン残基に相当するFmoc−アスパラギン無水物を、そのカルボキシル基を介し、ジメチルアミノピリジンを触媒としてウルトロシンＡ樹脂（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジ−社製）に固定する。次いでこの樹脂をピペリジンを含むジメチルホルムアミドで洗浄し、Ｃ−末端アミノ酸のアミン官能基の保護基を除去する。のちアミノ酸配列のＣ−末端から２番目に相当するFmoc−アルギニン無水物を前記Ｃ−末端アミノ酸残基を介して樹脂に固定されたアルギニンの脱保護アミン官能基にカップリングさせた。以下同様にして順次グルタミン、トリプトファン、グルタミン、およびフェニルアラニンを固定した。全部のアミノ酸のカップリングが終了し、所望のアミノ酸配列のペプチド鎖が形成された後、９４％ＴＦＡ、５％フェノ−ル、および１％エタンジオ−ルからなる溶媒でアセトアミドメチル以外の保護基の除去およびペプチドの脱離を行ない、高速液体クロマトグラフイ−によりペプチドを精製し、この溶液を濃縮し、乾燥して、ペプチド粉末を得た。
【００３０】
前記のペプチドについてアミノ酸分析計を用いて常法によりアミノ酸組成を分析し、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有することを確認した。
【００３１】
【実施例】
次に実施例を示してこの発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、この発明は以下の例に限定されるものではない。
実施例１
注射用水（大塚製薬社製）１ｍｌに、参考例１と同一の方法により製造した配列番号２６のペプチド粉末１００μｇおよび塩化ナトリウム（和光純薬工業製）１０ｍｇの割合で溶解し、水酸化ナトリウム（和光純薬工業社製）および塩酸（和光純薬工業社製）でｐＨを約７に調整し、濾過滅菌し、常法により１ｍｌずつアンプルに充填し、注射用の抗腫瘍剤を製造した。
実施例２
注射用水（大塚製薬製）１ｍｌに、参考例２と同一の方法により製造した配列番号１０のペプチド粉末１ｍｇおよびＤ−マンニット（和光純薬工業社製）４９ｍｇの割合で溶解し、リン酸緩衝剤粉末（和光純薬工業社製）の水溶液でｐＨを約７に調整し、濾過滅菌し、常法により１ｍｌずつバイアル瓶に充填し、凍結乾燥し、注射用の抗腫瘍剤を製造した。
【００３２】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明は、ペプチド類を有効成分とする非経口用抗腫瘍剤に係るものであり、この発明は以下のとおりの優れた効果を有する。（１）副作用が少ない。
（２）耐熱性があり、水に可溶性で、水溶液中で安定なため、薬剤として安定である。
（３）ペプチドは抗菌作用を有するので、製剤化に当り防腐剤を使用する必要がない。
（４）正常細胞に対しては細胞毒性を示さず、腫瘍細胞に対してのみ細胞毒性を示す。
（５）ペプチドであるので体内で速やかに代謝される。
【００３３】
【配列表】
配列番号：１
配列の長さ：１１
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００３４】
0003738042.tif 000005
配列番号：２
配列の長さ：１１
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００３５】
0003738042.tif 000006
配列番号：３
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００３６】
0003738042.tif 000007
配列番号：４
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００３７】
0003738042.tif 000008
配列番号：５
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００３８】
0003738042.tif 000009
配列番号：６
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００３９】
0003738042.tif 000010
配列番号：７
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４０】
0003738042.tif 000011
配列番号：８
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４１】
0003738042.tif 000012
配列番号：９
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 はCys を除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００４２】
0003738042.tif 000013
配列番号：１０
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４３】
0003738042.tif 000014
配列番号：１１
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４４】
0003738042.tif 000015
配列番号：１２
配列の長さ：４
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４５】
0003738042.tif 000016
配列番号：１３
配列の長さ：３
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４６】
0003738042.tif 000017
配列番号：１４
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４７】
0003738042.tif 000018
配列番号：１５
配列の長さ：４
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４８】
0003738042.tif 000019
配列番号：１６
配列の長さ：４
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００４９】
0003738042.tif 000020
配列番号：１７
配列の長さ：３
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００５０】
0003738042.tif 000021
配列番号：１８
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００５１】
0003738042.tif 000022
配列番号：１９
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００５２】
0003738042.tif 000023
配列番号：２０
配列の長さ：４
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００５３】
0003738042.tif 000024
配列番号：２１
配列の長さ：３
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００５４】
0003738042.tif 000025
配列番号：２２
配列の長さ：２０
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、２番の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。
【００５５】
0003738042.tif 000026
配列番号：２３
配列の長さ：２０
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオ−ル基を化学的に修飾したシステインを示す。
【００５６】
0003738042.tif 000027
配列番号：２４
配列の長さ：２０
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、２番の Cysと１９番の Cysがジスルフィド結合している。
【００５７】
0003738042.tif 000028
配列番号：２５
配列の長さ：２０
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列においてCys*は、ジスルフィド結合の形成を防止するため、チオ−ル基を化学的に修飾したシステインを示す。
【００５８】
0003738042.tif 000029
配列番号：２６
配列の長さ：２５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：下記配列において、３番の Cysと２０番の Cysがジスルフィド結合している。
【００５９】
0003738042.tif 000030
配列番号：２７
配列の長さ：１１
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。
【００６０】
0003738042.tif 000031
配列番号：２８
配列の長さ：３８
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、１６番の Cysと３３番の Cysとがジスルフィド結合している。
【００６１】
0003738042.tif 000032
配列番号：２９
配列の長さ：３２
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、１０番の Cysと２７番の Cysとがジスルフィド結合している。
【００６２】
0003738042.tif 000033
配列番号：３０
配列の長さ：４７
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、配列の長さ３６であって９番、２６番、及び３５番に Cysを有するペプチドの、９番の Cysと２６番の Cysとがジスルフィド結合し、上記配列の長さ３６のペプチドの３５番の Cysが、配列の長さ１１であって１０番に                 Cysを有するペプチドの１０番の Cysとがジスルフィド結合している。
【００６３】
0003738042.tif 000034
配列番号：３１
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジ−：直鎖状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：このペプチド、およびこのペプチドをフラグメントとして含むペプチド。下記配列において、R01 は Cysを除く任意のアミノ酸残基を示す。
【００６４】
0003738042.tif 000035