(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003764386.tif 000005
で示されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法であって、一般式：
【化２】
0003764386.tif 000006
（式中、Ｘは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
で示される新規なフタルアミド酸誘導体とベンゼンスルホン酸を反応させることを特徴とする、該方法。
【請求項２】
一般式II（式中、Ｘは、請求項１の定義と同じ）で示されるフタルアミド酸誘導体を少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量のベンゼンスルホン酸と反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応は、不活性溶媒中、高温にて行なわれる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
一般式：
【化３】
0003764386.tif 000007
（式中、Ｘは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
で示される、フタルアミド酸誘導体。
【請求項５】
２−{[２−/(２−カルボキシベンゾイル)アミノ/エトキシ]メチル}−４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−６−メチル−３,５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５−メチルジエステル。
【請求項６】
一般式II（式中、Ｘは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）で示される新規フタルアミド酸誘導体の製造方法であって、
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−(２−フタルイミドエトキシ)メチル−１,４−ジヒドロピリジンを、少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量の、アルカリ金属、アルカリ土類金属または第４級アンモニウムの塩基と室温で反応させ、
所望により、得られた一般式II（式中、Ｘは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）で示される化合物を単離するか、または単離することなく、化学量論的な量の酸と氷冷下で反応させることを特徴とする、該製造方法。
【請求項７】
一般式IIで示される新規フタルアミド酸誘導体は請求項６記載の製造方法によって製造される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式：
【化４】
0003764386.tif 000002
で示されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)の新規な製造方法およびこれを含む医薬製剤に関する。
【０００２】
本発明に開示された方法によって、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩が、
一般式：
【化５】
0003764386.tif 000003
(式中、Ｘは、水素、またはアルカリ金属、またはアルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す)で示される新規なフタルアミド酸の{２−[/２−Ｎ−(２−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ/−メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジン}誘導体をベンゼンスルホン酸と反応させることによって製造される。
【０００３】
本発明はまた、一般式II(式中、Ｘは、水素、またはアルカリ金属、またはアルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す)で示される新規なフタルアミド酸誘導体それ自体およびその製造方法に関する。これらの化合物はアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の合成の新しい最終重要中間体(前駆物質)である。
【０００４】
本発明はまた、本発明の方法によって製造されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩を含む医薬組成物の製造方法に関する。
【０００５】
アムロジピン{２−[(２−アミノエトキシ)]−メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジン}ベンゼンスルホン酸塩は、作用持続性のカルシウム拮抗薬であり、虚血性心臓疾患および高血圧症の治療の非常に有効である。
【０００６】
アムロジピンおよびその塩は、クレームされた新規の１,４−ジヒドロピリジンおよび医薬的に許容され得る塩の１つとしてヨーロッパ特許明細書第８９１６７号に最初に報告された。種々の塩のうち、マレイン酸塩が特に好ましいとして開示されている。
【０００７】
ヨーロッパ特許明細書第８９１６７号による方法において、アムロジピンおよびその塩を含む１,４−ジヒドロピリジンは、例えば、トリフェニルホスフィンまたは亜鉛および塩酸を用いるか、またはパラジウム触媒による水素化による還元によってアミノ基に変換され得る対応するアジド誘導体である前駆体から製造される。この方法の欠点は、対応するアジド前駆体の製造方法が比較的低収率であり、さらに、よく知られているようにアジド構造物の爆発性によるアジド化合物の取り扱いが大変なことにある。
【０００８】
他の前駆体はアミノ−保護１,４−ジヒドロピリジンであってもよい。これらの場合、アムロジピンを含むアミノ１,４−ジヒドロピリジンは保護基の除去によって得られ、ついで、得られたアムロジピンを含む１,４−ジヒドロピリジン塩基を油状物質として分離し、その後酸で処理された。
【０００９】
保護基がベンジルの場合、メタノールなどの溶媒中で室温にてパラジウム触媒による接触還元によって除去することができる。保護基が２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルである場合、蟻酸または酢酸中のいずれかで亜鉛による還元によって除去される。
【００１０】
保護基がフタロイルである場合、メチルアミンなどの第１級アミンとの反応によって除去することができる。フタロイル基はまた、エタノールなどの溶媒中で還流温度にてヒドラジン水和物を用いて除去することができる。フタロイル基はまた、室温にて２当量の水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属で除去後、テトラヒドロフランおよび水の溶液中、過剰量の塩酸または硫酸との混合物を還流させ、除去することができる。
【００１１】
上記の方法の欠点は、その製造は非対称性１,４−ジヒドロピリジンエステルのハンチ合成(Hantzsch synthesis)によって行なわれる１,４−ジヒドロピリジン前駆体の製造が低収率であるため、その方法も比較的低収率であることである。その上、これらの各方法はまた技術的、安全性および環境の問題もある。
【００１２】
すなわち、メチルアミンが用いられているときのフタロイルアムロジピンからフタロイル基を除去する場合に、最終マレイン酸塩の収率は低く(４９％)また毒性のあるメチルアミンを使う必要がある。この試薬は眼および呼吸器系に刺激性がある(Merck-Index p 5944, 11. Ed. Merck and Co., Rahway. USA, 1989参照)。ヒドラジン水和物が用いられたときは、最終アムロジピンマレイン酸塩は８１％の収率で得られたが、しかし、このヒドラジンは明かに発ガン性がある(D.Beabei, Sicherheit, Handbuch fur das Labor. p. 136, GIT-Verlag. Darmstadt. 1991参照)。水酸化アルカリ金属および塩酸を用いるとき、最終的に得られるアムロジピンマレイン酸塩は収率８１％と記載されているが、この方法は実施例２２の方法Ｃの記載に従ったとき再現することができない。
【００１３】
ヨーロッパ特許明細書第２４４９４４号には、新規化学物質としてアムロジピンベシレート自体およびそれを含む医薬組成物がクレームされている。アムロジピン塩基およびベンゼンスルホン酸の反応によるアムロジピンベシレートの製造およびアムロジピンのベシレート塩と医薬的に許容され得る希釈剤または担体を混合することによるアムロジピンベシレートを含む医薬組成物の製造方法の両方もまた記載およびクレームされており、公知の塩が医薬製剤目的には受け入れられなかったので、アムロジピンベシレートは既に記載された塩、例えば、マレイン酸塩など以上に有利であることが判明している。
【００１４】
アムロジピンベシレートの以下の２つの製造方法はヨーロッパ特許明細書第２４４９４４号に記載されている。
【００１５】
最初の方法は、アムロジピン塩基をメタノール性懸濁液中、ほぼ化学量論的な量のベンゼンスルホン酸と反応させ、アムロジピンベシレートが収率８３.８％で得られた。第２の方法は、アムロジピン塩基をメタノール中、ベンゼンスルホン酸アンモニウムと反応させ、短時間加熱還流した後、アムロジピンベシレートを収率７０％で分離した。
【００１６】
この特許明細書には出発物質のアムロジピン塩基の製造について記載がない。
【００１７】
ヨーロッパ特許明細書第５９９２２０号は、メタノール性または水性メタノール性の媒体中で新規トリチル−保護アムロジピン塩基とベンゼンスルホン酸を２０℃から還流温度の間で反応させ、ついでアムロジピンベンゼンスルホン酸を単離精製するアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法を記載している。
【００１８】
上記発明の目的は、前記２つのヨーロッパ特許明細書に記載されているように塩基の形態のアムロジピンの追加的な製造および単離なしに、高収率および高純度で所望のアムロジピンベンゼンスルホン酸塩を生成する簡単かつ容易に実施し得る方法を見つけることであるが、特許明細書に開示されている方法はいくつかの欠点がある。すなわち、出発物質であるＮ−トリチル−エタノールアミンを、工業的規模で適用するのが非常に困難であるかなり複雑なやり方で製造している。その上、トリチル−アルキル化は、出発物質のエタノールアミンのアミノ基とヒドロキシ基の両方に起り得て、従って、Ｎ−トリチル、О−トリチルおよびＮ,О−ジトリチル−エタノールアミンが同時に生成し得る[J. G. Lammer, J. H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas. 98(4), 243 (1979)を参照]。トリチル基の酸の不安定性のために、ハンチ反応は希望通りに進まない。トリチル−保護アムロジピン塩基とベンゼンスルホン酸の間の反応時間はかなり長く、すなわち、該反応混合物は１３時間撹拌しなければならない。生成物は樹脂状で得られ、従って、その処理は連続抽出を含み、非常に複雑である。
【００１９】
意外にも今回、前記ヨーロッパ特許第８９１６７号および２４４９４４号の記載とは異なり、アムロジピン塩基を製造することなく、一般式II(式中、Ｘは、水素、またはアルカリ金属、またはアルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す)で示される、容易に製造可能な、新規、安定かつ純粋な結晶性のフタルアミド酸誘導体とベンゼンスルホン酸の１工程合成の反応によって、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩が直接製造され得ることが判明した。
【００２０】
ベンゼンスルホン酸塩の量は少なくとも化学量論的量またはわずかに過剰なベンゼンスルホン酸塩を用いる。反応時間は３〜４時間である。
【００２１】
一般式II(式中、Ｘは、水素、またはアルカリ金属、またはアルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す)で示される、新規なフタルアミド酸誘導体を、４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−(２−フタルイミドエトキシ)メチル−１,４−ジヒドロピリジンを強塩基と反応させて選択的に製造することができる。一般式II(式中、Ｘは、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属、または第４級アンモニウム基を表す)で示されるこのようにして得られた化合物を分離するか、または分離することなく、所望により、酸と反応させて一般式II(式中、Ｘは、水素を示す)で示されるフタルアミド酸誘導体を得ることができる。
【００２２】
この方法の出発物質はハンチ反応によって簡単に得られる。
【００２３】
条件にあった強塩基は、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど、またはアルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化カルシウムなど、または水酸化物または第４級アンモニウム塩基、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどである。
【００２４】
強塩基の量は特に決められていないが、実際には、強塩基の少なくとも化学量論的量またはより好適には、わずかに過剰量の強塩基が必要である。
【００２５】
中和工程については、用いられた塩基によって、酸の化学量論的量が必要である。
強塩基との反応は室温にて行なわれ、酸との中和工程は氷冷下で行なわれる。
【００２６】
本発明の方法を下記により詳細に記載する。
本発明の方法では、一般式II(式中、Ｘは、水素、またはアルカリ金属、またはアルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す)で示される新規なフタルアミド酸またはその塩基の塩を、加熱下で、有機溶媒と水の混合物、好適には、水とアセトニトリルの２：１の混合物中で、不活性雰囲気下、好適には、窒素またはアルゴン雰囲気下で、少なくとも化学量論的量のベンゼンスルホン酸の水溶液と反応させる。反応温度は７０−８０℃であり、反応時間は約３〜４時間である。式Ｉで示されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩が好収率(８０−９０％)および高純度(ＨＰＬＣで＞９９.５％)で得られる。
【００２７】
本発明による方法の利点を下記に要約する。
１．アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の合成において新規かつ重要な中間体である新規フタルアミド酸誘導体が選択的かつ純粋な結晶形で得られる。従って、純粋な結晶形の新規フタルアミド酸誘導体からアムロジピンベンゼンスルホン酸塩も高純度で製造される。
２．アムロジピン塩基の分離を回避できるから、新規フタルアミド酸誘導体を経てのアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法の総収率は先行技術の総収率より高い。
３．本発明の全体的な製造工程は先行技術に記載のものより実質的に短くより簡単である。
４．本発明の方法は工業的規模に容易に適用できる。
５．本発明の方法の最終中間体が選択的に得られ純粋な結晶形で分離されるという事実は医薬の活性成分に必須である優良医薬品製造基準の趣旨に非常に好ましい。
６．アミノ基の保護は必要ないから、健康および環境に対して毒性が強いヒドラジンまたはメチルアミンの使用を回避することができる。
【００２８】
下記の実施例は本発明の方法を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
実施例１
アムロジピンベンゼンスルホン酸塩
２−[／２−Ｎ−(２−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ／メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジン(３.９g)を室温にてアルゴン下水(１００ml)およびアセトニトリル(６０ml)の混合物中に懸濁させて、水溶液(２０ml)中ベンゼンスルホン酸(１.２g)を懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃にて３〜４時間攪拌した。ついで、溶媒を蒸発させて生成物を冷却して結晶化させた。ついで、濾過、水にて洗浄した。表題生成物を得(３.５g；８７％)、酢酸エチルおよびメタノールの混合物から再結晶化した。
融点：２００−２０４℃
ＴＬＣ(Ｋieselgel.Ｍerck ５７１９),Ｒf：０.３１(ピリジン／酢酸／水／酢酸エチル  １６／５／９／７０)。
【００２９】
実施例２
アムロジピンベンゼンスルホン酸塩
２−[／２−Ｎ−(２−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ／メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジンナトリウム塩(５.８g)をアルゴン雰囲気下にて蒸留水(１２０ml)およびアセトニトリル(７０ml)の混合物中に懸濁させた。ついで、蒸留水(２０ml)中ベンゼンスルホン酸(３.５g)を混合物に添加した。反応混合物７０−８０℃にて３〜４時間攪拌した。溶媒の蒸発後、表題化合物(５.５g)を冷却により結晶化させた。表題化合物をエタノールから再結晶化させて精製生成物４.５g(８０％)を得た。
【００３０】
実施例３
２−[／２−Ｎ−(２−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ／メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジン(式II(式中、Ｘは水素を表す))
ａ.)水酸化カリウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(１０.８g)をイソプロパノール(８０ml)中に懸濁させた。ついで、水(４０ml)中水酸化カリウム溶液(１.６g)を窒素雰囲気下室温にて３〜４時間攪拌しながら懸濁液に添加した。氷冷下、１Ｎ塩酸溶液(２８ml)を添加し、沈澱生成物を濾過して水にて洗浄した。表題化合物を得た(１０.９g,９８％)。融点：１６７−１６９℃
【００３１】
ＴＬＣ(Ｋieselgel)Ｒf：０.２９(ベンゼン／メタノール  １４／３)
１Ｈ ＮＭＲ 分析
機器：Ｖarian ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ ５００(１Ｈにつき５００ＭＨz)：溶媒として[Ｄ６]ＤＭＳＯ、内部標準としてＴＭＳ；(３０oＣ)
【００３２】
【数１】
0003764386.tif 000004
【００３３】
b.)水酸化ナトリウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(６.５g)をアルゴン雰囲気下室温にてイソプロパノール(２０ml)中に懸濁させた。ついで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて３〜４時間攪拌した。イソプロパノールの蒸発後、残渣を氷中にて冷却し、１Ｎ塩酸溶液を添加した。表題化合物を得た(６.４g,９６％)。融点：１６５.５−１６６℃
【００３４】
c.)水酸化リチウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(２.７g)をアルゴン雰囲気下室温にてイソプロパノール(２０ml)中に懸濁させた。ついで、水(２０ml)中水酸化リチウム(０.４g)溶液を懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて２〜３時間攪拌した。イソプロパノールの蒸発後、氷中にて冷却し、１Ｎ塩酸溶液を添加した。表題化合物を得た(２.６g,９３％)。融点：１６５.５−１６６℃
【００３５】
d.)酸化カルシウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(３.０g)をテトロヒドロフラン(３０ml)および水(２０ml)の混合物中に溶解させ、酸化カルシウム(０.３１g)を攪拌しながら混合物に添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ついで、氷中にて冷却し１Ｎ塩酸溶液を添加した。テトラヒドロフランの蒸発後、結晶生成物を濾過、水にて洗浄した。表題化合物を得た(３.０g,９７％)。融点：１６５.５−１６６℃。
【００３６】
e.)水酸化テトラメチルアンモニウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(３.０g)をテトラヒドロフラン(３０ml)中に溶解し、水中水酸化テトラメチルアンモニウム(４.０ml、２５％)を反応混合物に添加し、それを室温にて１時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸溶液(６ml)にて酸性にした。真空にてテトラヒドロフランの蒸発後、残渣をジエチルエーテルにて結晶化させ、表題化合物を得た(３.０g；９７％)。融点：１６５−１６６℃。
【００３７】
実施例４
２−[／２−Ｎ−(２−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ／メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４  ジヒドロピリジンナトリウム塩
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(６.５g)をアルゴン雰囲気下室温にてイソプロパノール(２０ml)中に懸濁させた。ついで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(２０ml)を添加した。反応混合物を室温にて３〜４時間攪拌した。澄明な溶液が生成した。溶媒を蒸発させて油状残渣を水から結晶化させ、濾過し、水にて洗浄して表題化合物を得た(６.９g)。融点：１４０−１４６℃
ＴＬＣ(Ｋieselgel)Ｒf：０.７２(ピリジン、酢酸、水、酢酸エチル  １６／５／９／７０)
【００３８】
実施例５
アムロジピンベンゼンスルホン酸塩を含む錠剤の調製
無水リン酸水素カルシウム(３１５g)および微晶質セルロース(５２５g,９０μm)を混和してドラム中に移した。ついで、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩(７０g)および微晶質セルロース(１８７.５g、５０μm)を混和して篩を通して上記粉末混合物の入ったドラムに移した。前の工程で使用した篩を微晶質セルロース(５２５g、９０μm)にてすすいだ。無水リン酸水素カルシウム(３１５g)を混合物に添加して、混合物全体を１０分間よく混ぜ合せた。ついで、デンプングリコール酸ナトリウム(４０g)を混合物に添加し、６分間よく混ぜ合せた。最後に、ステアリン酸マグネシウム(２０g)を添加し、得られた混合物を３分間よく混ぜ合せた。ついで、粉末混合物を常法にて錠剤に打錠した。
この方法を用いて種々の濃度のアムロジピンベンゼンスルホン酸塩を含有する錠剤を調製した。