(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセタール基の酸素を環構成原子とするセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールをルイス酸存在下にトリメチルシリルエノールエーテルと反応させ、前記酸素部位で開環させて、前記トリメチルシリルエノールエーテルにおいて酸素原子へ結合の炭素原子に対して二重結合をもって結合している炭素原子が、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの前記酸素原子と窒素原子に結合する炭素原子に結合されているアルコールを製造することを特徴とするアルコールの製造方法。
【請求項２】
セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールは、次の一般式（Ｉ）
【化１】
0003824857.tif 000038
（ただし、Ｒ1は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2は、水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）で表される請求項１のアルコールの製造方法。
【請求項３】
セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールは、次の一般式（II）
【化２】
0003824857.tif 000039
（ただし、Ｒ4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ5は、水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ6は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）で表される請求項１のアルコールの製造方法。
【請求項４】
トリメチルシリルエノールエーテルは、次の一般式（III）
【化３】
0003824857.tif 000040
（ただし、Ｒ7は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ8は置換基を
有していてもよい炭化水素基を示す）で表される請求項１ないし３のいずれかのアルコールの製造方法。
【請求項５】
ルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸である請求項１ないし４のいずれかのアルコールの製造方法。
【請求項６】
ルイス酸は、クロロトリメチルシラン−過塩素酸銀である請求項１ないし４のいずれかのアルコールの製造方法。
【請求項７】
ルイス酸は、四塩化錫−過塩素酸銀である請求項１ないし４のいずれかのアルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールからアルコールを製造する方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールとトリメチルシリルエノールエーテルを反応し、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールを開環してアルコールを得る方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
Ｏ−グリコシドのようなセミ環状アセタールは、ルイス酸の存在下で種々の求核試薬と反応し、環状エーテル化合物を与えることが知られている（Y.Du, R.J. Linhardt, I.R. Vlahov, Tetrahedron 1998, 54, 9913-9959）。同様に、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの反応では、環状イミニウムイオン中間体を経由して窒素含有環状化合物が得られることが知られている（H. Hiemstra, W.N. Speckamp, Comprehensive Organic Synthesis, Vol.2, B.M. Trost, I. Fleming, Pergamon, Oxford, 1991, pp. 1047-1082; W.N. Speckamp, M.J. Moolenaar, Tetrahedron 2000, 56,2817-3856）。一方、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの反応では、オキソ親和性の高いルイス酸を使用する場合、非環状イミニウムイオン中間体の形成を経由して開環生成物が得られることが予想される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフラノシド又はピラノシドは過剰のグリニヤール試薬と反応して開環アルキル化生成物を与え、Ｎ−ガラクトシル−Ｎ−ホモアリルアミンは化学量論的量のルイス酸で促進されるアザ・コープ転位を受けることが報告されているが、（M. Nagai, J.J. Gaudino, C.S. Wilcox, Synthesis 1992, 163-168; L. Lay, F. Nicotra, A. Paganini, C. Pangrazio, L. Panza, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4555-4558; L. Cipolla, L. Lay, F.Nicotra, C Pangrazio, L. Panza, Tetrahedron 1995, 51, 4679-4690; L. Cipolla, B. LaFerla, F. Peri, F. Nicotra, Chem. Commu. 2000, 1289-128）このタイプの反応は系統的には探究されていない。
【０００３】
発明者らは最近、同種の反応として、スカンジウムトリフルオロメタンスルホネートによって効果的に触媒される新しい反応を報告した（O.Okitsu, R. Suzuki, S.Kobayashi, Synlett 2000, 989-990）。また、発明者らは、抗マラリアアルカロイドであるイソフェブリフジン（L.E.Burgess, E.K.M.Gross, J.Jurka, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3255-3258; S. Kobayashi, M. Ueno, R. Suzuki, H. Ishitani, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2175-2178他）の合成について研究を進めてきたが、多環式化合物の立体選択性を得るためには、不斉合成触媒の使用等、煩雑な操作を必要としていたのが実情である。
【０００４】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、簡便に、高い収率および立体選択性を有する新規なセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの反応を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、鋭意研究の結果、触媒量のルイス酸を使用して第３のタイプのセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの反応が生じることを見出した。
【０００６】
すなわち、この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第１には、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールとトリメチルシリルエノールエーテルをルイス酸存在下で反応し、開環するアルコールの製造方法を提供する。
【０００７】
第２には、この出願の発明は、前記アルコールの製造方法において、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールは、次の一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
0003824857.tif 000002
【０００９】
（ただし、Ｒ1は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される化合物であること、第３には、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールは、次の一般式（II）
【００１０】
【化５】
0003824857.tif 000003
【００１１】
（ただし、Ｒ4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ6は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表されることをアルコールの製造方法の態様として提供する。
【００１２】
第４には、この出願の発明は、トリメチルシリルエノールエーテルは、次の一般式（III）
【００１３】
【化６】
0003824857.tif 000004
【００１４】
（ただし、Ｒ7は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ8は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される前記のいずれかのアルコールの製造方法を提供する。
【００１５】
この出願の発明は、第５には、ルイス酸がトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸である前記のいずれかのアルコールの製造方法。
【００１６】
第６には、この出願の発明は、ルイス酸がクロロトリメチルシラン−過塩素酸銀である前記のいずれかのアルコールの製造方法を提供する。
【００１７】
この出願の発明は、第７には、ルイス酸が四塩化錫−過塩素酸銀である前記のいずれかのアルコールの製造方法をも提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明のアルコールの製造方法は、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール類をルイス酸の存在下、トリメチルシリルエノールエーテルと反応させることにより、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールを開環させることによりアルコールとするものである。セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール類としては、例えば次の一般式（I）
【００１９】
【化７】
0003824857.tif 000005
【００２０】
（ただし、Ｒ1は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表されるＮ−（テトラヒドロフラン−２−イル）化合物や一般式（II）
【００２１】
【化８】
0003824857.tif 000006
【００２２】
（ただし、Ｒ4は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ6は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表されるＮ−（テトラヒドロピラン−２−イル）化合物等が例示される。これらの化合物において、Ｒ1およびＲ4としては、水素原子や置換基を有する炭化水素基が考慮されるが、好ましくは、水素原子、あるいはアセトキシ基（−ＯＡｃ）、ベンジルオキシ基（−ＯＢｎ）などの−ＯＲ基である。また、Ｒ2およびＲ5としては、水素原子や置換基を有する炭化水素基が考慮されるが、好ましくは、水素原子およびメチル、エチル等のアルキル基である。さらに、Ｒ3およびＲ6としては、種々の炭化水素基が考慮される。好ましくは、メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、ベンジル、トルイル等の芳香族基、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基（−ＣＯ2Ｂｎ）である。
【００２３】
これらのセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、どのような方法によって合成されるものであってもよい。例えば一般式（II）のピラン類は、酸触媒下でのベンジルカルバメートの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランへの付加反応（J. Chen, P.A. Crooks, A. Hussain, Int.J.Pharm. 1995, 123, 95-101）によって得られる。その他にも、種々の公知の方法により合成されたセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を使用できる。
【００２４】
この出願の発明のアルコールの製造方法において、用いられるトリメチルシリルエノールエーテルは、次の一般式（III）
【００２５】
【化９】
0003824857.tif 000007
【００２６】
（ただし、Ｒ7は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ8は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される化合物であるが、このような化合物において、Ｒ7としては、水素原子やメチル、エチル、プロピル等のアルキル基が好ましく例示される。また、Ｒ8としては、種々の置換基を有していてもよい炭化水素基が考慮されるが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等の鎖状アルキル基、フェニル基等の芳香族基、メトキシ、エトキシ等のＯ原子を有する置換基、ＣＮ等のＮを有する置換基などが例示される。
【００２７】
これらのトリメチルシリルエノールエーテルは、市販のものを用いてもよいし、種々の公知の方法で合成されるものを用いてもよい。また、トリメチルシリルエノールエーテルの使用量は、とくに限定されないが、この出願の発明のアルコールの製造方法では、高い収率を得るためには、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールに対して１当量以上、好ましくは、１．２〜２当量とすることが好ましい。
【００２８】
以上のとおりのセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、トリメチルシリルエノールエーテルとルイス酸の存在下で反応することにより、開環し、アルコールを与える。このようなアルコールの製造方法において、使用されるルイス酸としては、種々のものが考慮されるが、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）、四塩化錫（ＳｎＣｌ4）、ＢＦ3・ＯＥｔ2、ＴｆＯＨ、ＴＭＳＣｌ−ＡｇＣｌＯ4、ＳｎＣｌ4−ＡｇＣｌＯ4等が挙げられる。これらの中でもＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ−ＡｇＣｌＯ4、ＳｎＣｌ4−ＡｇＣｌＯ4を用いることにより、短時間で開環反応が進行し、高い収率でアルコールが得られ好ましい。さらに、この出願の発明のアルコールの製造方法においては、使用するルイス酸の量はとくに限定されない。あまり少ないと反応時間が長くなったり生成するアルコールの収率が低下し、あまり多いと目的物を精製することが困難となるため、好ましくは、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールに対して０．０１〜１．０当量、より好ましくは、０．１〜０．５当量とする。
【００２９】
この出願の発明のアルコールの製造方法において、反応溶媒、反応温度、反応時間等の条件はとくに限定されない。溶媒としては、セミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール化合物やトリメチルシリルエノールエーテル類を溶解できる種々の有機溶媒が例示される。例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等が例示される。また、反応温度や反応時間については、後の実施例に示すように、使用するルイス酸や反応物によって異なる。例えば、−５０℃〜室温程度の低温で、１０分〜１２時間で反応を行うことができる。
【００３０】
以下、実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【００３１】
【実施例】
＜実施例１＞  ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−１−オン（６ａ）の合成
（１）ベンジル Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル） カルバメート（５ａ）の合成
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（273μl、3mmol）及びベンジルカルバメート（453mg、１当量）のジクロロメタン（３ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（5.7 mg、１mol％）を室温で加えた。反応は発熱的に進行した。１時間攪拌した後、この混合物に飽和ＮaＨＣＯ3水を添加して反応をクェンチし、酢酸エチル抽出を行った。
【００３２】
有機層を食塩水で洗浄した後、無水Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（約３：１）から再結晶し、５ａを無色の針状物（１回目の収量：456 mg、２回目の収量：98 mg、総収率79％）として得た。
【００３３】
生成物の融点は、８３〜８４℃であった。同定結果を表１に示した。
【００３４】
【表１】
0003824857.tif 000008
【００３５】
（２）  次の反応式［Ａ］にしたがって、化合物６ａを合成した。
【００３６】
【化１０】
0003824857.tif 000009
【００３７】
５ａ（47.0 mg、0.2 mmol）と１−フェニル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（46.0 mg、1.2当量）のジクロロメタン（２ml）溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴf；7.2μl、0.2当量）を０℃で加えた。１５分間攪拌した後、この混合物に飽和ＮaＨＣＯ3水を添加して反応をクェンチし、酢酸エチル抽出を行った。
【００３８】
有機層を食塩水で洗浄した後、無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（酢酸エチル）で精製し、６ａを無色の固形物（63.7 mg、90％）として得た。
【００３９】
生成物の融点は７０〜７１℃であった。同定結果を表２に示した。
【００４０】
【表２】
0003824857.tif 000010
【００４１】
同様にして、種々のルイス酸を用いて６ａを合成した。用いたルイス酸と反応時間、および得られた６ａの収率を表３に示した。
【００４２】
【表３】
0003824857.tif 000011
【００４３】
表３より、ルイス酸としてＴＭＳＯＴｆやＴＭＳＣｌ−ＡｇＣｌ4、あるいはＳｎＣｌ4−ＡｇＣｌＯ4を用いることにより、短時間で収率高く、６ａのアルコールが得られることが示された。
＜実施例２＞  種々のアルコールの合成
次の反応式［Ｂ］にしたがって、化合物６ｂ〜６ｅを合成した。
【００４４】
【化１１】
0003824857.tif 000012
【００４５】
（１）５−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクト−７−エン−１−オール（６ｂ）の合成
実施例１（２）と同様に、５ａ（47.3 mg、0.2 mmol）をアリルトリメチルシラン（64μl、２当量）及びＴＭＳＯＴf（7.2μl、0.2当量）とともにジクロロメタン（１ml）中、０℃で２時間反応し、６ｂを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；50.5 mg、91％）として得た。
【００４６】
生成物の同定結果を表４に示した。
【００４７】
【表４】
0003824857.tif 000013
【００４８】
（２）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシヘキサンニトリル（６ｃ）の合成
５ａ（47.3 mg、0.2 mmol）をトリメチルシリルシアニド（54μl、２当量）及びＴＭＳＯＴf（7.2μl、0.2当量）とともに、ジクロロメタン（１ml）中０℃で15分間反応し、６ｃを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；52.2 mg、99％）として得た。
【００４９】
同定結果を表５に示した。
【００５０】
【表５】
0003824857.tif 000014
【００５１】
（３）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,２−ジメチル−９−ヒドロキシノナン−３−オン（６ｄ）の合成
５ａ（47.4 mg、0.2 mmol）を１−ｔ−ブチル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（52.0 mg、1.5当量）及びＴＭＳＯＴf（7.2μl、0.2当量）とともに、ジクロロメタン（１ml）中０℃で20分間反応し、６ｄを無色固形物（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；60.2 mg、89％）として得た。
【００５２】
生成物の融点は、４７〜４８℃であった。
【００５３】
同定結果を表６に示した。
【００５４】
【表６】
0003824857.tif 000015
【００５５】
（４）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２,２−ジメチル−７−ヒドロキシヘプタノン酸メチル（６ｅ）
５ａ（47.4 mg、0.2 mmol）を１−メトキシ−２−メチル−１−(トリメチルシリロキシ)プロペン（52.0 mg、1.5当量）及びＴＭＳＯＴf（7.2μl、0.2当量）とともに、ジクロロメタン（１ml）中０℃で20分間反応し、６ｅを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；67.3 mg、99％）として得た。
【００５６】
同定結果を表７に示した。
【００５７】
【表７】
0003824857.tif 000016
【００５８】
５ａと種々のトリメチルシリルエノールエーテルの反応によって得られる生成物（６ｂ〜６ｅ）とその収率を表８に示した。
【００５９】
【表８】
0003824857.tif 000017
【００６０】
表８より、５ａは、種々のトリメチルシリルエノールエーテルと反応し、開環して対応するアルコールを与えることが示された。
＜実施例３＞  ３−ベンジロキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン化合物６−１−オン（６ｆ）の合成
（１）Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イル)ベンジルカルバメート（５ｂ）の合成
２，３−ジヒドロフラン（0.23 ml、３mmol）をベンジルカルバメート（453 mg、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（5.7 mg、１mol％）とともにジクロロメタン（３ml）中、室温で１０分間反応し、５ｂを無色固形物（シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘキサン／酢酸エチル ２：１；407.7 mg、61％）として得た。
【００６１】
生成物の融点は６６〜６８℃であった。同定結果を表９に示した。
【００６２】
【表９】
0003824857.tif 000018
【００６３】
（２）次の化学式［Ｃ］にしたがって６ｆを合成した。
【００６４】
【化１２】
0003824857.tif 000019
【００６５】
５ｂ（44.3 mg、0.2 mmol）を１−フェニル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（76.2 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（7.2μl、0.2当量）とともに、ジクロロメタン（２ml）中０℃で１５分間反応し、６ｆを無色固形物（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：２；61.6 mg、90％）として得た。
【００６６】
生成物の融点は６８〜６９℃であった。表１０に同定結果を示した。
【００６７】
【表１０】
0003824857.tif 000020
【００６８】
これより、５員環においてもセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの開環が起こり、高い収率でアルコールが得られることが確認された。
＜実施例４＞  ｓｙｎ−４−アセトキシ−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−１−オン（６ｇ）の合成
（１）３−アセトキシ−２−(ベンジロキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン（５ｃ）の合成
まず、トランス−３−アセトキシテトラヒドロピラン−２−イル ３−クロロベンゾエート（７）を合成した。トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル ３−クロロベンゾエート（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランのジクロロメタン中でのｍ−ＣＰＢＡ酸化より得た）（556.7 mg、2.17 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（13 mg、５mol％）及びトリエチルアミン（0.36 ml、1.2当量）の溶液に無水酢酸（0.23 ml、1.1当量）を室温で加えた。１時間攪拌した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６：１〜３：１）で精製し、７を粘性のシロップ（558.1 mg、86％）として得た。
【００６９】
同定結果を表１１に示した。
【００７０】
【表１１】
0003824857.tif 000021
【００７１】
次の化学式［Ｄ］にしたがって、５ｃを合成した。
【００７２】
【化１３】
0003824857.tif 000022
【００７３】
７（304.6 mg、1.02 mmol）、ベンジルカルバメート（169.5 mg、1.1当量）及び４Åモレキュラーシーブパウダー（家庭用電子レンジオーブンを使用して活性化した、306 mg）のジクロロメタン（５ml）中懸濁物にＴＭＳＯＴf（185μl、１当量）を室温で加えた。10分間攪拌した後、この混合物は飽和ＮaＨＣＯ3水を使用して反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドでろ過した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル １：１）で精製して５ｃを粘性のシロップ（260.7 mg、収率87％、ジアステレオマー比＝54：46）として得た。
【００７４】
同定結果を表１２に示した。
【００７５】
【表１２】
0003824857.tif 000023
【００７６】
（２）５ｃ（58.1 mg、0.2 mmol）を１−フェニル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（77.0 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（7.2μl、0.2当量）とともに、アセトニトリル（２ml）中０℃で２時間反応させて６ｇを無色固形物（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；62.1 mg、収率76％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝91：9）として得た。
【００７７】
得られた生成物の融点は１１５〜１１６℃であった。
【００７８】
同定結果を表１３に示した。
【００７９】
【表１３】
0003824857.tif 000024
【００８０】
＜実施例５＞  ｓｙｎ−６−アセトキシ−５−ベンジロキシカルボニルアミノ−２,２−ジメチル−９−ヒドロキシノナン−３−オン（６ｈ）の合成
５ｃ（28.8 mg、0.098 mmol）を１−ｔ−ブチル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（34.0 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（3.6μl、0.2当量）とともに、アセトニトリル（１ml）中０℃で５時間反応させて６ｈを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；23.8 mg、収率61％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝94：6）として得た。
【００８１】
同定結果を表１４に示した。
【００８２】
【表１４】
0003824857.tif 000025
【００８３】
＜実施例６＞  ｓｙｎ−メチル ４−アセトキシ−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−２,２−ジメチル−７−ヒドロキシヘプタノエート（６ｉ）の合成
５ｃ（31.3 mg、0.106 mmol）を１−メトキシ−２−メチル−１−(トリメチルシリロキシ)プロペン（37.0 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（3.6μl、0.2当量）とともに、アセトニトリル（１ml）中０℃で３０分間反応させて６ｉを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；36.7 mg、収率87％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝94：6）として得た。
【００８４】
同定結果を表１５に示した。
【００８５】
【表１５】
0003824857.tif 000026
【００８６】
実施例４〜６より、３−置換のセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタール（５ｃ）から、極性溶媒（アセトニトリル）条件下でｓｙｎ−ジアステレオマー選択的にアルコールが得られることが示された。
＜実施例７＞  ｓｙｎ−４−ベンジロキシ−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１−フェニルヘプタン−１−オン（６ｊ）の合成
（１）３−ベンジロキシ−２−(ベンジロキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン（５ｄ）の合成
まず、トランス−３−ベンジロキシ−２−メトキシテトラヒドロピラン（８）を合成した。トランス−３−ヒドロキシ−２−メトキシテトラヒドロピラン（Frimer, A.A. Synthesis 1977, 578）(661 mg、５mmol)、粉末化した無水ＫＯＨ（1.403ｇ、５当量）の無水１,４−ジオキサン（2.5 ml）中還流懸濁物に、臭化ベンジル（1.44 ml、2.4当量）を滴下して加えた。この混合物を還流下で30分間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層をジエチルエーテルで２回抽出し、そして合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 10：１〜５：１）で精製して８を無色油状物（1.006ｇ、91％）として得た。
【００８７】
同定結果を表１６に示した。
【００８８】
【表１６】
0003824857.tif 000027
【００８９】
次の化学式［Ｅ］にしたがって、５ｄを合成した。
【００９０】
【化１４】
0003824857.tif 000028
【００９１】
８（600 mg、2.70 mmol）をベンジルカルバメート（450 mg、1.1当量）及びＴＭＳＯＴf（490μl、１当量）とともに、ジクロロメタン（14 ml）中室温で４Åモレキュラーシーブパウダー（810 mg）を使用して１０分間反応させて５ｄを粘性のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル ２：１；633.9 mg、収率68％、ジアステレオマー比＝74：26）として得た。
【００９２】
同定結果を表１７に示した。
【００９３】
【表１７】
0003824857.tif 000029
【００９４】
（２）５ｄ（34.3 mg、0.1 mmol）を１−フェニル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（38.5 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（3.6μl、0.2当量）とアセトニトリル（１ml）中−23℃で１時間反応させて６ｊを無色固形物（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；31.2 mg、収率67％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝94：6）として得た。
【００９５】
生成物の融点は８３〜８４℃であった。同定結果を表１８に示した。
【００９６】
【表１８】
0003824857.tif 000030
【００９７】
＜実施例８＞  ｓｙｎ−６−ベンジロキシ−５−ベンジロキシカルボニルアミノ−２,２−ジメチル−９−ヒドロキシノナン−１−オン（６ｋ）の合成
５ｄ（34.2 mg、0.1 mmol）を１−ｔ−ブチル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（34.5 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（3.6μl、0.2当量）とアセトニトリル（１ml）中０℃で３時間反応させて６ｊを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；26.2 mg、収率59％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝94：6）として得た。
【００９８】
表１９に同定結果を示した。
【００９９】
【表１９】
0003824857.tif 000031
【０１００】
＜実施例９＞  ｓｙｎ−メチル ４−ベンジロキシ−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−２,２−ジメチル−７−ヒドロキシヘプタノエート（６ｌ）
５ｄ（34.5 mg、0.1 mmol）を１−メトキシ−２−メチル−１−(トリメチルシリロキシ)プロペン（35.0 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（3.6μl、0.2当量）とアセトニトリル（１ml）中−23℃で40分間反応させて６ｌを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル １：１；42.3 mg、収率94％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝94：6）として得た。
【０１０１】
表２０に同定結果を示した。
【０１０２】
【表２０】
0003824857.tif 000032
【０１０３】
実施例７〜９より、３−置換のＮ，Ｏ−アセタールからｓｙｎ−ジアステレオマーが選択的に合成されることが示された。
【０１０４】
また、６ｇ〜６ｌの合成条件、収率、およびｓｙｎ／ａｎｔｉの比を表２１に示した。
【０１０５】
【表２１】
0003824857.tif 000033
【０１０６】
＜実施例１０＞  ６ｇ及び６ｊのPCC−酸化／還元的環化
【０１０７】
【化１５】
0003824857.tif 000034
【０１０８】
６ｇ（20.7 mg、0.050 mmol）又は６ｊ（14.3 mg、0.031 mmol）及び４Åモレキュラーシーブパウダー（家庭用電子レンジオーブンを使用して活性化し、６ｇでは20 mg、６ｊでは15 mg）のジクロロメタン（0.5 ml）中懸濁物に、クロロクロム酸ピリジニウム（６ｇでは27 mg、６ｊでは17 mg、2.5当量）を室温で加えた。室温で20〜30分間攪拌した後、この混合物にセライト及び酢酸エチルを加えた。
【０１０９】
得られた懸濁物を、酢酸エチルで洗浄した短いシリカゲルカラムでろ過し、真空下で濃縮した。残渣を乾燥アセトニトリル（0.5 ml）に溶解し、トリエチルシラン（６ｇでは16μl、６ｊでは10μl、２当量）及びＢＦ3・ＯＥt2（６ｇでは13μl、６ｊでは８μl、２当量）を使用して０℃で処理した。１５分後、この混合物に飽和ＮaＨＣＯ3水を添加して反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した後、無水ＭgＳＯ4上で乾燥して、真空下で濃縮した。
【０１１０】
残渣をＰＴＬＣ（ＴＨＦ／ヘキサン ２：１）で精製し、それぞれｃｙｓ−９（14.9 mg、75％）又はｃｙｓ−１０（9.3 mg、68％）を得た。ｃｙｓ−９及びｃｙｓ−１０のスペクトルデータはｃｙｓ異性体のデータと同一であった（Okitsu, O., Suzuki, R. Kobayashi, S. Synlett 2000, 989）。
＜実施例１１＞  ３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１−フェニル−７−(トリメチルシリロキシ)ヘプタン−１−オン（１１）の合成
（１）  真正試料１１は次のようにして調製した。６ａ（29 mg、0.082 mmol）、トリエチルアミン（23μl、２当量）のジクロロメタン（１ml）溶液に、クロロトリメチルシラン（16μl、1.5当量）を室温で加えた。室温で10分間攪拌した後、この混合物はpＨ 7の緩衝溶液（Ｎa2ＨＰＯ4／クエン酸系）を使用して反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、そして無水ＭgＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して純粋な１１（35 mg、定量的収率）を得た。
（２）ＮＭＲ実験：ＣＤＣl3中における５ａと１−フェニル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレンのＴＭＳＯＴfで触媒される反応。
【０１１１】
隔壁を有する乾燥ＮＭＲ管中で、５ａ（14.3 mg、0.06 mmol）をＣＤＣl3（４Åモレキュラーシープペレットで乾燥した、0.6 ml）に溶解した。１−フェニル−１−(トリメチルシリロキシ)エチレン（12 mg、1.0当量）及びＴＭＳＯＴf（2.2μl、0.2当量）を上記溶液に連続的に導入した。そのとき、上記反応はＮＭＲ分光計でモニターしていた。５ａの漸進的消費及び１１の形成が観察され、そしてこの反応は45分後にほぼ完了した。この得られたものに水（５μl）を添加すると直ちにアルコール６ａが形成されることが示された。
＜実施例１２＞  ｓｙｎ−３−(４−ベンジロキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−８−ヒドロキシ−２−オキソオクチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６ｍ）の合成
５ｄ（33.9 mg、0.099 mmol）を３−[２−(トリメチルシリロキシ)プロペン−３−イル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Burgess, L.E., Gross, E.K.M., Jurka, J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3255）（54.5 mg、２当量）及びＴＭＳＯＴf（45μl、2.5当量）とアセトニトリル（１ml）中室温で３時間反応させて６ｍを無色のシロップ（ＰＴＬＣ、ＴＨＦ／ヘキサン ３：１；27.4 mg、収率51％、1Ｈ ＮＭＲ分析によるジアステレオマー比＝93：7）として得た。
【０１１２】
同定結果を表２２に示した。
【０１１３】
【表２２】
0003824857.tif 000035
【０１１４】
＜実施例１３＞  ３−ベンジロキシ−１−ベンジロキシカルボニル−２−[２−オキソ−３−(４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)プロピル]ピペリジン（１２）の合成
６ｍ（32.0 mg、0.059 mmol）及びトリエチルアミン（45μl、6.5当量）のＤＭＳＯ（147μl）中溶液に、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（28 mg、３当量）を室温で加えた。室温で30分間攪拌した後、飽和ＮaＨＣＯ3水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、そして水（２回）及び食塩水（２回）で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣は乾燥アセトニトリル（0.5 ml）に溶解し、そしてトリエチルシラン（28μl、３当量）及びＢＦ3・ＯＥt2（22μl、３当量）を使用して０℃で処理した。10分後、この混合物は飽和ＮaＨＣＯ3水を使用して反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣はＰＴＬＣ（ＴＨＦ／ヘキサン ２：１）で精製して１２を粘性のシロップ（ジアステレオマー的に純粋、14.2 mg、46％）として得た。
【０１１５】
同定結果を表２３に示した。
【０１１６】
【表２３】
0003824857.tif 000036
【０１１７】
＜実施例１４＞  イソフェブリフジンの合成
【０１１８】
【化１６】
0003824857.tif 000037
【０１１９】
１２（9.3 mg、0.018 mmol）の６Ｎ塩酸（0.7 ml）中混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、20重量％のＮa2ＣＯ3水を注意して添加して上記混合物のpＨを約９に調整した。次に、この混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎa2ＳＯ4及び無水Ｎa2ＣＯ3で乾燥し、そして真空下30℃未満で濃縮してイソフェブリフジン（4.8 mg、90％）を得、そしてこの1Ｈ ＮＭＲスペクトルは報告されたデータ（Kobayashi, S., Ueno, M., Suzuki, R., Ishitani, H., Kim, H.-S., Wataya, Y. J.Org.Chem. 1999, 64, 6833; Takeuchi, Y., Hattori, M., Abe, H., Harayama, T. Synthesis 1999, 1814）と同一であった。
【０１２０】
これより、この出願の発明のアルコールの製造方法を用いて立体選択性高く、簡便な方法でイソフェブリフジンを合成することができることが確認された。
【０１２１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、簡便に、高い収率および立体選択性を有する新規なセミ環状Ｎ，Ｏ−アセタールの反応が提供される。この方法は、天然物質をはじめとする、光学異性体を有する種々の化合物をより簡便な方法で合成する手段として有用である。