(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）管状カートリッジを、内部に挿入された前記管状カートリッジを保持するカートリッジホルダー内に置く工程；
（ｂ）前記管状カートリッジに水系組成物を充填する工程；
（ｃ）前記水系組成物を−２０℃と−４０℃の間の温度で凍結させる工程；
（ｄ）前記凍結された水系組成物にかかる圧力を３０ミクロンＨｇ〜１０００ミクロンＨｇの範囲内の絶対圧力に低下させる工程；および
（ｅ）前記組成物を前記管状カートリッジ内で乾燥する工程
を具備したことを特徴とする単位用量アプリケータ内で座薬を製造する方法。
【請求項２】
前記管状カートリッジはプラスチック、金属および厚紙よりなる群から選ばれた材料をそなえる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水系組成物は水分散製ポリマーと製剤的に活性な成分を包含する処理組成物を含んでなる請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記水分散製ポリマーはセルロースエステル化合物である請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記カートリッジホルダーは金属メッシュである請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記カートリッジホルダーが金属型である請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記金属型はアルミニウムを含んでなる請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記金属型は剥離塗料を含有するアルミニウムを含んでなる請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記凍結された水系製剤にかかる圧力が３００μＨｇより高い請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記凍結された水系製剤にかかる圧力が６００μＨｇより高い請求項１１記載の方法。
【請求項１１】
前記凍結された水系製剤にかかる圧力が少なくとも１時間低下される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記減圧は工程（ｄ）および（ｅ）を通して維持される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は少なくとも４０時間乾燥される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は２０〜３０時間乾燥される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記カートリッジホルダーはプラスチック製型である請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記型は剥離塗料を含有する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記剥離塗料は持久性剥離塗料である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記剥離塗料は架橋されたシリコーンポリマーを含んでなる請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法に従って製造された単位用量アプリケータ内の座薬。
【請求項２０】
硝酸ミコナゾールを含んでなる請求項１９記載の座薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、凍結乾燥された膣用座薬の製造方法およびその方法により製造された製品に関するものである。詳しくは、この発明は、調製中に製品を手で扱う必要性を極力なくし、ユーザーによる取り扱いと投薬をし易くする新規な製造方法および製品に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第５，３５４，５５８号および同時継続の米国特許出願第０８／１０４，７８５号および同第０８／２５２，５０４号（これらは番号を引用することによりその開示内容が本明細書の一部を構成するものとする）はフリーズ・ドライされた、すなわち凍結乾燥された膣用座薬の調製方法を記載している。上述の特許に従えば、座薬は型またはプラスチック製単位用量シェル内で乾燥される。前者の場合は、座薬を製造する者は製造工程中に製品を手で扱う必要がある。後者の場合は、消費者は包装から製品を取り出して導出用アプリケータ内に置くことが必要であろう。膣用座薬を不必要に手で扱うことは不衛生になることがあり、消費者にとっては、座薬に菌叢を接種し、次いでその菌層が膣または他の体腔内に導入され追加感染を引き起こすことがあるので、非健康的である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、製造工程中および消費者による使用中に手で扱うことを極力なくした膣用座薬または他の体腔用座薬の製造方法を創出することが望ましいであろう。  この発明の目的は、製造工程中に手で扱う必要のない膣用座薬の製造方法を提供することである。
この発明のもうひとつの目的は、投薬中に消費者が手で扱う必要のない製品が得られる膣用座薬の製造方法を提供することである。
この発明の別の目的は、膣腔内に挿入するのが容易で挿入前に手で扱う必要のない製品を提供することである。
この発明の付加的な目的は以下の説明から明らかであろう。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この発明は、単位用量カートリッジに薬剤を含有する液体製剤を充填し、該製剤を単位用量カートリッジ内で凍結乾燥することにより、製造および使用中に薬剤を手で扱うことを極力なくした膣用座薬または他の体腔用座薬の製造方法に関する。次いで、充填された凍結乾燥されたカートリッジはラップし包装することができる。カートリッジを使用するときは、消費者は単にそれらをパッケージから取り出し、カートリッジを膣内に挿入し、カートリッジを操作して座薬を導出するだけでよい。
【０００５】
このカートリッジは投薬と挿入に使用することができる別体のプランジャ機構を備えるように製造してもよく、あるいはラッピングに先立ってプランジャ機構をカートリッジ内に挿入し、覆いを除去すれば直ぐ使用できる状態に予備組立しておいてもよい。
【０００６】
この発明の製品は従来の膣用座薬製品に対する改良を示すいくつかの属性を有する。例えば、カートリッジは液体製品で充填し、凍結乾燥機内で凍結し、製造を確実に容易にすることができる。次いで、この製品を直接カートリッジ内で凍結乾燥することができ、事後に挿入する必要がないため、製造工程を単純化することができる。さらに、プラスチック製または厚紙製カートリッジ材料を使用してもよく、同様に機能する。乾燥された製品はプランジャを用いてカートリッジから容易に排出され、製品に対する損傷がなく、またはカートリッジ壁に留まることなく、座薬全体が確実に挿入される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
この発明の製品は単位用量カートリッジと座薬製剤とからなる。必要に応じて、プランジャをカートリッジに挿入して予備組み立てされたアプリケータを作製してもよい。
この発明の凍結乾燥された膣用座薬は、一般に、抗真菌剤または殺精子剤のような活性成分を含有する。好ましくは、抗真菌剤は硝酸ミコナゾール、エコナゾール、ターコナゾール、ケトコナゾール、サペルコナゾール、イトラコナゾール、チオコナゾール、ブタコナゾール等の、遊離塩基としてまたはアニオン、例えば硝酸アニオン、の塩として存在するイミダゾール類であってもよい。
【０００８】
凍結乾燥された膣用座薬を製造するには、最初に水系分散液を用意し、これをフリーズ・ドライする必要がある。従って、少なくとも１種、好ましくは数種、の水溶性ポリマーと活性成分とを包含する水系分散液を形成する必要がある。ここで用いた「水系分散液」という用語は溶媒が水および必要に応じて水混和性液体である分散液（溶液を含む）を含むものとする。
【０００９】
好ましくは、ポリマーを最初に溶媒に添加して分散し、次いで活性成分を添加、分散する。要すれば、混合物に熱を加えて分散を容易にしてもよい。
セルロース、セルロースエーテル類、それらの誘導体およびロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）に付与された米国特許第４，６１５，６９７号公報明細書に記載され、そして「ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）」という一般名で商業的に入手できるタイプのポリマーがこの発明で使用するのに適している。他の好適なポリマーには、ポリアクリル酸ポリマー、ポリアルケニルポリエーテルで軽度に架橋されているポリアクリル酸ポリマー、例えば米国オハイオ州シンシナチー市のビー．グッドリッチ社から商標「カーボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）」４３４、９３４Ｐ，９４０および９４１商業的に入手できるものを含むポリカルボキシル化ビニルポリマー、多糖類ゴム（例えば、カラヤゴム、ガッチゴム等を含む天然植物浸出物のような）および種子ゴム（例えば、グアルゴム、イナゴマメゴム、アメリカオオバコ種子ゴム等を含む）が含まれる。イーツ（Ｅｔｅｓ）に付与された米国特許第３，６４０，７４１号公報明細書に記載されているタイプの架橋されたアルギン酸塩ゴムゲルも適している。
【００１０】
好ましくは、このポリマーはポリウレタン、ゼラチン、セルロース、およびセルロースエーテル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カーボポル、ポリビニルアルコール、およびそれらの誘導体を含む）、デキストラン、キトサンおよびその誘導体、でんぷんおよびその誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、寒天、コラーゲン、フィブロネクチン、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸、またはそれらの混合物よりなる群から選ばれる。
【００１１】
セルロースエーテルを含んでなる組成物が特に好適である。特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩の混合物は良好な接着性を含む優れた品質を有する。
【００１２】
セルロースエーテル類のようなあるポリマーは、一般に、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、米国ミシガン州ミッドランド市のダウ・コーポレイション社から商業的に入手できるメトセルＥ５０ＬＶプレミアム）は特に、良好な安定性と構造の完全性を有する液体フォームおよび製剤、並びに望ましい柔軟性を持つドライフォームおよび製剤を提供するのに使用してもよい。ゼラチンのような他のポリマーをこの発明の座薬に導入してそれらを十分に硬くして破断やひび割れすることなくアプリケータで挿入することができるようにしてもよい。当業者は、適切な性質の好ましい組合せを有するデバイスをもたらすポリマー成分とそれらの量を容易に決定することができる。
【００１３】
典型的には、ポリマーは約１％〜約２０％（活性成分を含む全分散液の重量による）、好ましくは約２〜約１６％、さらに好ましくは約２％〜約７％、の濃度で分散液に添加される。低濃度では、ポリマーが十分に存在していないため丈夫な最終製品を調製することができないのに対し、高濃度では、分散液は粘性が高すぎて通常の条件下では処理できなくなることがある。しかしながら、若干の最終用途においては発泡座薬を持つ必要がなく、その場合、この製品も他の発泡することのない製剤同様、許容し得る。
【００１４】
活性成分は分散液中に約１％〜約２５％（全分散液の重量による）の濃度で提供してもよく、約５％〜約１５％が好ましい。活性成分は（乾燥）座薬の約２０重量％〜約９５重量％存在していてもよく、約５０重量％〜約８０重量％が好ましい。
【００１５】
しかしながら、水に水溶性ポリマーと組み合わせて分散し得、かつ凍結乾燥可能ないずれの薬剤または製剤もこの発明の製造方法および製品において好都合に使用することができる。例えば、米国特許第４，９４８，８０号公報明細書（番号を引用することによりその開示内容が本明細書の一部を構成するものとする）に記載されているもののような薬剤を使用してもよく、これらには抗真菌剤、抗菌剤、抗ガン剤、抗炎症剤、消毒剤等が含まれる。
【００１６】
カートリッジとプランジャは厚紙または成形性プラスチックで構成してもよい。プラスチックは塗装されていてもいなくてもよく、厚紙も同様である。硬いプラスチックまたは可撓性プラスチックのいずれを使用してもよく、製造者の好みによって決めてよい。例えば、ポリスチレンまたはポリカーボネートのような硬いプラスチックはこの発明の製品のカートリッジおよびプランジャを作製するのに使用してもよい。しかしながら、ポリビニルクロライドのような可撓性プラスチックも使用できる。アルミニウムのような成形性金属も使用できる。好ましくは、厚紙が使用される。これは使い安さ、低価格、および環境安全属性による。さらに、現在、厚紙製アプリケータが市販されている。
【００１７】
この発明の方法では、カートリッジは金属メッシュ（カートリッジホルダー）内に挿入するか、あるいは金属またはプラスチック製型（カートリッジホルダー）内に挿入してから充填する。カートリッジは、メッシュ（カートリッジホルダー）内に挿入する場合は、プラグで栓をして凍結乾燥前にカートリッジ内の液体組成物を維持するようにしてもよい。このプラグはプラスチック、厚紙またはゴム製であってもよい。雌型内に挿入する場合は、栓をすることは不要である。次いで、活性成分、水および水溶性ポリマーを含有する液体組成物をカートリッジ内に注入する。充填されたカートリッジを凍結乾燥機内に置いて組成物を固化させる。このカートリッジをメッシュまたは型（カートリッジホルダー）から取り出し、組み立ててアプリケータとして使用する。
【００１８】
最初、凍結乾燥前に、カートリッジを金属メッシュ（カートリッジホルダー）に挿入することによりそれらを凍結乾燥機内の所定の位置に保持するが、この場合、カートリッジの底部は栓をしてある。好適なアプローチとしてはカートリッジを型（カートリッジホルダー）内に置き、型の内部キャビティがカートリッジに対して密封能力と安定性を与えるようにする。この型は、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリビニルクロライド、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））（米国デラウェア州ウィルミントン市のイー．アイ．デュポン・ドゥ・ヌムール社から入手できる）ブランドのポリテトラフルオロエチレンまたは関連したフッ素ポリマーのような成形可能なまたは機械加工可能なプラスチックから構成することができる。この型は、また、アルミニウム等の成形可能なまたは機械加工可能な金属で作製してもよい。
【００１９】
図１は、プランジャ１０、胴部２０および座薬３０からなるアプリケータ１００内で現場形成された座薬を示す。座薬３０はこの発明の方法に従い、胴部２０内で現場凍結乾燥したものである。
【００２０】
図２（Ａ）および（Ｂ）は、充填に先立って金属メッシュトレイ内に挿入することができる円筒状カートリッジ３０を示す。充填に先立ってプラグ４０をカートリッジ３０内に挿入する必要があるが、これは凍結乾燥に先立って、充填された製品をカートリッジ３０内に保持するベースを設けるためである。
【００２１】
図３（Ａ）および（Ｂ）はアプリケータ胴部１１０を示し、この中に凍結乾燥後カートリッジ１５０を挿入することができる。プランジャ１０５をカートリッジ１５０が挿入される端部と反対側の端部内に挿入することができる。カートリッジ１５０はプラグ１４０と活性成分１３０とを収容している。
【００２２】
図４（Ａ）および（Ｂ）はアプリケータ胴部２１０とプランジャ２００を示す。胴部２１０は本体内への挿入端部にねじ山２５０を有する。ねじ山２５０はカートリッジ２６０を受容するように構成されており、カートリッジ２６０はプラグ２７０を収容している。プラグ２７０はねじ山２８０を有し、このねじ山２８０は胴部のねじ山２５０内に挿入され、ねじ込まれるように構成されている。
【００２３】
図５（Ａ）および（Ｂ）は作製トレイ（カートリッジホルダー）３００を示し、この作製トレイ３００にはプラグ３１０が挿入されている。次に、カートリッジ３２０をプラグ３１０の上にかぶせて挿入し、水系製剤をカートリッジ３２０内にポンプで圧入し、生成物を凍結乾燥して、充填されたカートリッジ３２６を得る。
【００２４】
図６（Ａ）および（Ｂ）は金属またはプラスチック製型（カートリッジホルダー）４００を示し、この中に充填に先立って空のカートリッジ４２０が挿入される。カートリッジ４２０に水系製剤を充填し凍結乾燥する。図６（Ｂ）は固体の凍結乾燥された座薬４３０を有するカートリッジを示し、このカートリッジ４２０は直ぐ使用でき、アプリケータを充填する必要がない。
【００２５】
図７は作製トレイ（カートリッジホルダー）５００を示し、この作製トレイ５００は金属またはプラスチック製型で、弾頭形くぼみ５１０を有する。図８はトレイ５００とくぼみ５１０の一つの断面を示し、くぼみ５１０の弾頭形状を示している。
【００２６】
型の内部キャビティは好ましくは円筒形または弾頭形である。弾頭形がより好ましいが、これは、カートリッジがより緊密に、さらに弾頭形の型内の奥へと押し込まれるので、充填手順の間、液体が弾頭形の型内の厚紙を通って漏れ出すことがないためである。これに対して、円筒形キャビティの型では、カートリッジが置かれる孔の形状のため液体が漏れやすい。この発明では、いったん乾燥すると、製品は容易に離型し、かつ厚紙上および型内の「はみ出し」がより少ない。型の清掃と製品の美的品質の点で顕著に改善されている。
【００２７】
好ましくは、型は潤滑材料、例えばシリコーン等のような、成形製品の離型能力を高める、ゆるめ面を持っている必要がある。潤滑剤は型の表面に噴霧して最終製品を型から迅速に開放できるようにすることができる。他の離型組成物にはタルクその他の微粉末等が含まれる。より好ましくは、このコーティングは持久性の、耐摩擦性かつ耐薬品性のコーティングであって、食品の接触に関するＦＤＡ（米国食品医薬品局）の基準に合致するコーティングである。例えば、好ましいコーティングとしては、テフロン［Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）］ＦＥＰまたはテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）］セラミック硬化コーティング［（シルバーストーン・スプラ（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ  Ｓｕｐｒａ（登録商標））］、米国デラウェア州ウィルミントン市のイー．アイ．デュポン・ドゥ・ヌムール社から入手できる）を使用することができる。他には、サンフォード・ハードルーブ［Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｈａｒｄｌｕｂｅ（登録商標）］製品があり、これらは金属表面に被着された、テフロン［Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）］ＰＴＦＥで含浸された酸化アルミニウムの硬い陽極酸化コーティングからなる（米国ペンシルベニア州イースト・グリーンビル市のタイタニアム・フィニシング・カンパニー社から入手できる）。最も好ましくは、型はニタッフ［Ｎｉｔｕｆｆ（登録商標）］（米国インディアナ州サウス・ベンド市のニメット・インダストリーズ社から入手できる）を塗布したアルミニウムからなる。好ましくは、これらのアルミニウム合金は銅の含有量が低く、かつシリコンの含有量が低いものであることが必要である。コーティングの厚さは約０．００２インチであることが必要であるが、約０．０００４〜約０．００２インチ、好ましくは０．０００４〜約０．０００６インチ、の範囲内で変えられる。プラスチック製型の場合、コーティングは架橋されたシリコーンポリマーのような持久性ゆるめ面であるのが最も好ましい。
【００２８】
型の充填は、正確な量の液体を送出することができる直接排出計量ポンプを用いて行う必要がある。そのようなポンプの例を２つ挙げると、オークス・ミキサー・モデル（Ｏａｋｓ  Ｍｉｘｅｒ  Ｍｏｄｅｌ）Ｎｏ．＃２ＭＴ．５Ａとコッツォリ・モデル（Ｃｏｚｚｏｌｉ  Ｍｏｄｅｌ）  Ｆ４２０Ｘ液体充填機とがある。オークス・ミキサーの操作は米国特許第５，３５４，５５８号公報明細書に記載されている。オークス・ミキサーは溶液と分散物の双方を送出することができ、正しい処方を用いると液体フォームを生成することができる。液状分散物を直接排出ポンプに供給し、管路を介して回転子と固定子とからなる混合室に送る。フォームを生成すべきときは空気系統を始動するが、この空気系統は混合ヘッドの前に配置されている。混合ヘッドから均質フォームまたは分散液／溶液が出口管を介して送出される。正確な体積は型またはカートリッジの段階標識すなわち有効容積により調節することができる。
【００２９】
コッツォリＦ４２０Ｘはシリンジ・ポンプ充填機である。この充填機を使用すると、液体は、シリンジのポンプ作用により入口ホースを介してマニホルド内に引き込まれる。シリンジのストローク長と有効容積とで液体の体積を調節している。ストローク長はノブの設定によって調節する。フォームは生成できない。
【００３０】
カートリッジに液体を充填した後、米国特許第５，３５４，５５８号公報明細書に記載のように、バーチス８００Ｌ／フリーズモビール１２（Ｖｉｒｔｉｓ  ８００Ｌ／Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ  １２）内でサンプルを凍結乾燥する。充填された型を−２０〜−５０℃、好ましくは−４０℃程度に冷却したドライヤーの棚に置く。冷却器を−５０〜−７０℃、好ましくは−６５℃程度、に設定する。サンプルが凍結し、温度が製品の中に設置した熱電対で測定して−２０℃〜−４０℃に達した後、水系製剤にかかる圧力を低下させる、すなわち、真空を確立する。１〜２時間の期間にわたって真空が平行に達したら、棚の温度を上昇させ、氷を昇華させる。製品温度が約２０〜約２５℃に復帰するまで製品を乾燥する。限界は凍結された製剤の相転移温度である。製品温度が相転移温度を超えると、製剤は「再融解」（メルトバック）し、乾燥製品がより脆くなる。乾燥時間を短縮するもう一つの方法は、調節された系を介して少量の空気を吹き込むことにより、混合室の蒸気圧を上昇させることである。追加の空気はサンプルの対流加熱を促進する。限界は、蒸気圧が高すぎると氷の昇華効率が低下することにある。下記の若干の実施例においては、蒸気圧を上昇させたが、その結果、乾燥時間が減少した。
【００３１】
最も好ましいのは、厚紙製カートリッジを、弾頭キャビティを持ち、ゆるめ剤を被覆した型内に置くことである。そうすると、乾燥された座薬の先端がカートリッジを超えて延在しているので、使用するのが容易になっている。
【００３２】
カートリッジおよび／または座薬の長さと幅は、膣その他の体腔内に挿入するのに必要とされる長さと直径およびドライヤー内の有効スペースによって決めることが必要である。好ましくは、膣用の場合、座薬の長さは約１インチ〜約２インチ、直径は約１／８インチ〜１／２インチが適当である。最も好ましくは、座薬は長さが約１−１／４（すなわち５／４）インチ〜約１−１／２（すなわち３／２）インチ、直径が約３／８インチである。使い捨て厚紙製カートリッジは、長さを約２インチ〜約４インチにし、内径を意図している座薬の直径と一致させることができる。最も好ましくは、カートリッジの長さは約３−３／４（すなわち１５／４）インチである。
【００３３】
一つの実施態様では、この発明の製品は硝酸ミコナゾールを活性成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロース・マトリックス中に用いて製造することができる。一般に、凍結乾燥されたフォームの形で送出することができるとして当業者に知られている任意の他の活性成分をこの発明の手順に従って使用することができる。同様に、上述のような他の水溶性ポリマーもこの発明の製品の座薬用のマトリックスとして使用してもよい。
【００３４】
以下の実施例はこの発明の実施の形態を具体的に説明するが、それらの実施例はこの発明の全範囲内の使用を制限するものではない。
【００３５】
単位用量カートリッジ材料評価
硝酸ミコナゾール１４４．４ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ））１００．０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水１７５５．６ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、いくつかのカートリッジ材料にコッツォリＦ４２Ｘ充填機から充填した。カートリッジ材料は次の通りである：（１）使い捨て厚紙製アプリケータから切断した、ゴム製グロメット付胴部；（２）ポリプロピレン遠心管；（３）３−ｃｃＢ−Ｄ（ベクトン−ディッキンソン）シリンジ；および（４）アルミニウム製座薬シェル。
【００３６】
次いで、サンプルをバーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置き、温度計測用熱電対を挿入し、製品を−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、５０ミクロンＨｇに１時間維持した。ドライヤーの棚に熱を適用して乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で１８時間乾燥した。製品はすべて乾燥サイクルの終了時にそれらのカートリッジから取り出すことができた。異なるカートリッジ材料、型材料および凍結乾燥条件を評価する実験を行った。これらの実験の結果を表１に要約し、詳細を以下に説明した。
【００３７】
表  １
当初真空    乾燥時間    支持体
実施例    カートリッジ    （μｍＨｇ）  （時間）
１      プラスチック製      ４５        ４７      金属メッシュ
シリンジ胴
２      使い捨て            ５０        ４７      金属メッシュ
アプリケータ胴部
３      プラスチック製    ３００        ２３      金属メッシュ
シリンジ胴部
４      使い捨て厚紙製    ３００        ２３      金属メッシュ
アプリケータ胴部
５      使い捨て厚紙製    ６００        ２４      金属メッシュ
アプリケータ胴部
６      使い捨て厚紙製    ９００        ２２．５  金属メッシュ
アプリケータ胴部
７      使い捨て厚紙製      ３０        １７      被覆アルミニウム型
アプリケータ胴部
【００３８】
（実施例１）
プラスチック製シリンジ胴部からのプラスチック製カートリッジ
硝酸ミコナゾール３６１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水４３８９ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間、この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、プラスチック製胴部を金属メッシュホルダ（カートリッジホルダー）に置いた。これらの胴部はプラスチック製シリンジから切断し、ゴム製グロメットを基部に挿入して充填のための密封基部を設けた。これらのサンプルカートリッジに、約２ｃｃの液状製品をコッツォリ充填機から充填し、バーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置いた。これらのサンプル−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、４５ミクロンＨｇに１時間維持した。乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で４７時間乾燥した。製品は、グロメットの端部をシリンジのプランジャで押すことによって容易に外れた。
【００３９】
（実施例２）
使い捨て厚紙製アプリケータの胴部から切断した厚紙製カートリッジ
硝酸ミコナゾール３６１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水４３８９ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、厚紙製胴部を金属メッシュホルダ（カートリッジホルダー）に置いた。これらの胴部は厚紙製アプリケータから切断し、ゴム製グロメットを基部に挿入して充填のための密封基部を設けた。次いで、これらのサンプルカートリッジに、液状製品をコッツォリ充填機から充填し、バーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置いた。これらのサンプル−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、５０ミクロンＨｇに１時間維持した。乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で４７時間乾燥した。製品は、グロメットの端部を厚紙製プランジャで押すことによって容易に外れた。
【００４０】
（実施例３）
プラスチック製シリンジ胴部からのプラスチック製カートリッジ
硝酸ミコナゾール３６１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水４３８９ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、プラスチック製胴部を金属メッシュホルダ（カートリッジホルダー）に置いた。これらの胴部はプラスチック製アプリケータから切断し、ゴム製グロメットを基部に挿入して充填のための密封基部を設けた。次いで、これらのサンプルカートリッジに、約２ｃｃの液状製品をコッツォリ充填機から充填し、バーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置いた。これらのサンプル−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、３００ミクロンＨｇに１時間維持した。乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で２３時間乾燥した。製品は、グロメットの端部をシリンジのプランジャで押すことによって容易に外れた。
【００４１】
（実施例４）
厚紙製アプリケータ胴部からの厚紙製カートリッジ
硝酸ミコナゾール３６１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水４３８９ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、厚紙製胴部を金属メッシュホルダ（カートリッジホルダー）に置いた。これらの胴部は厚紙製アプリケータから切断し、ゴム製グロメットを基部に挿入して充填のための密封基部を設けた。次いで、これらのサンプルカートリッジに、液状製品をコッツォリ充填機から充填し、バーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置いた。これらのサンプル−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、３００ミクロンＨｇに１時間維持した。乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で２３時間乾燥した。真空レベル調節器を用いて乾燥サイクル中ずっと真空を３００ミクロンＨｇに維持した。製品は、グロメットの端部を厚紙製プランジャで押すことによって容易に外れた。
【００４２】
（実施例５）
厚紙製アプリケータ胴部からの厚紙製カートリッジ
硝酸ミコナゾール３６１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水４３８９ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、厚紙製胴部を金属メッシュホルダ（カートリッジホルダー）に置いた。これらの胴部は厚紙製アプリケータから切断し、ゴム製グロメットを基部に挿入して充填のための密封基部を設けた。次いで、これらのサンプルカートリッジに、液状製品をコッツォリ充填機から充填し、バーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置いた。これらのサンプルを−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、６００ミクロンＨｇに１時間維持した。乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で２４時間乾燥した。真空レベル調節器を用いて乾燥サイクル中ずっと真空を６００ミクロンＨｇに維持した。製品は、グロメットの端部を厚紙製プランジャで押すことによって容易に外れた。
【００４３】
（実施例６）
厚紙製アプリケータ胴部からの厚紙製カートリッジ
凍結乾燥製品を実施例５に記載の手順に従って現場形成した。ただし、真空を９００ミクロンＨｇに設定し、乾燥を２２．５時間にわたって行った。製品は、グロメットの端部を厚紙製プランジャで押すことによって容易に外れた。
【００４４】
（実施例７）
塗布されたアルミニウム製型内で作製された厚紙製アプリケータ胴部からの厚紙製カートリッジ
硝酸ミコナゾール３６１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０ｇとのブレンドを１８０°Ｆに予熱した水４３８９ｇに分散して分散液を調製した。１８０°Ｆで３０分間この分散液を撹拌した後、室温に冷却した。コッツォリＦ４２０Ｘ充填機を取付け、厚紙製胴部をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））ポリテトラフルオロエチレンを含浸した硬質陽極酸化剥離塗料を塗布したアルミニウム型内に置いた。型のキャビティは弾丸形状であった。これらの胴部は厚紙製アプリケータから切断し、弾丸形状の型のキャビティ内に挿入した。次いで、これらのサンプルカートリッジに、液状製品をコッツォリ充填機から充填し、バーチス８００Ｌ凍結乾燥機の棚に置いた。これらのサンプルを−２０〜−４０℃に凍結した。真空を始動し、３０ミクロンＨｇに１時間維持した。乾燥サイクルを始動し、サンプルを２０〜２５℃で１７時間乾燥した。製品を型から取り出したところ、これらの製品はプランジャを用いてカートリッジから排出することができた。
【００４５】
好適な実施の形態は下記の通りである。
（Ｉ）（ａ）管状カートリッジをカートリッジホルダー内に置く工程；
（ｂ）前記管状カートリッジに水系組成物を充填する工程；
（ｃ）前記水系組成物を約−２０℃と約−４０℃の間の温度で凍結させる工程；
（ｄ）前記凍結された水系組成物にかかる圧力を約３０ミクロンＨｇ〜約１０００ミクロンＨｇの範囲内の絶対圧力に低下させる工程；および
（ｅ）前記組成物を前記管状カートリッジ内で乾燥する工程
を具備したことを特徴とする単位用量アプリケータ内で座薬を製造する方法。
（１）前記管状カートリッジはプラスチック、金属および厚紙よりなる群から選ばれた材料をそなえる上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（２）前記管状カートリッジは厚紙である上記実施態様（１）記載の方法。
（３）前記水系組成物は水分散製ポリマーと製剤的に活性な成分を包含する処理組成物を含んでなる上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（４）前記水分散製ポリマーはセルロースエステル化合物である上記実施態様（３）記載の方法。
（５）前記セルロースエステル化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カーボポル、ポリビニルアルコール、およびそれらの誘導体を含む、デキストラン、キトサンおよびその誘導体、でんぷんおよびその誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、寒天、コラーゲン、フィブロネクチン、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸、またはそれらの混合物よりなる群から選ばれる上記実施態様（４）記載の方法。
【００４６】
（６）前記ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記実施態様（４）記載の方法。
（７）前記カートリッジホルダーは金属メッシュである上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（８）前記カートリッジホルダーが金属型である上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（９）前記金属型はアルミニウムを含んでなる上記実施態様（８）記載の方法。
（１０）前記金属型は剥離塗料を含有するアルミニウムを含んでなる上記実施態様（９）記載の方法。
【００４７】
（１１）前記剥離塗料がポリテトラフルオロエチレンである上記実施態様（１０）記載の方法。
（１２）前記凍結された水系製剤にかかる圧力が３００μＨｇより高い上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（１３）前記凍結された水系製剤にかかる圧力が６００μＨｇより高い上記実施態様（１２）記載の方法。
（１４）前記凍結された水系製剤にかかる圧力が少なくとも１時間低下される上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（１５）前記真空は工程（ｄ）および（ｅ）を通して維持される上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
【００４８】
（１６）前記組成物は少なくとも４０時間乾燥される上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（１７）前記組成物は約２０〜約３０時間乾燥される上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（１８）前記カートリッジホルダーはプラスチック製型である上記実施態様（Ｉ）記載の方法。
（１９）前記型は剥離塗料を含有する上記実施態様（１８）記載の方法。
（２０）前記剥離塗料は持久性剥離塗料である上記実施態様（１９）記載の方法。
【００４９】
（２１）前記剥離塗料は架橋されたシリコーンポリマーを含んでなる上記実施態様（２０）記載の方法。
（ＩＩ）上記実施態様（Ｉ）記載の方法に従って製造された単位用量アプリケータ内の座薬。
（２２）硝酸ミコナゾールを含んでなる上記実施態様（ＩＩ）記載の座薬。
【００５０】
【発明の効果】
この発明に従えば、製造者および消費者がそれぞれ製造工程中および投薬中に手で扱う必要のない膣用座薬の製造方法および膣腔等の体腔内に挿入するのが容易で挿入前に手で扱う必要のない座薬製品を提供することができる効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】  プランジャ、胴部およびその中で形成された座薬を有する現場凍結乾燥された座薬製品の平面図である。
【図２】  この発明に従う座薬製品を形成するためのカートリッジとプラグの平面図および断面図である。
【図３】  （Ａ），（Ｂ）はそれぞれこの発明に従うカートリッジ、アプリケータ胴部、プランジャ、プラグおよび座薬の平面図および断面図である。
【図４】  （Ａ），（Ｂ）はそれぞれこの発明に従うプランジャ、ねじ底アプリケータ胴部、カートリッジ、プラグおよび座薬を示す図である。
【図５】  （Ａ），（Ｂ）はそれぞれこの発明に従う作製トレイ、プラグおよび充填および未充填カートリッジの平面図である。
【図６】  （Ａ），（Ｂ）はそれぞれこの発明に従う金属またはプラスチック製型および充填および未充填カートリッジの平面図である。
【図７】  この発明に従う
金属またはプラスチック製型および座薬作製用作製トレイの平面図である。
【図８】  この発明に従う金属またはプラスチック製型および座薬作製用作製トレイの断面図である。
【符号の説明】
１０，１０５，２００  プランジャ
２０，１１０，２１０  胴部
３０，４３０  座薬
４０，１４０，２７０，３１０  プラグ
１００  アプリケータ
１３０  活性成分
１５０，２６０，３２０，４２０  カートリッジ
２５０，２８０  ねじ山
３００，５００  作製トレイ（カートリッジホルダー）
３２６  充填されたカートリッジ
４００  プラスチック製型（カートリッジホルダー）
４３０  座薬
５１０  くぼみ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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