(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物の水酸基を、一般式（２）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に変換した後、第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂と反応させて、一般式（４）で表されるアレン基を有するβ−ラクタムを反応溶液中より安定に単離することを特徴とするアレン化β−ラクタム化合物の製造方法。
【化１】
0003754990.tif 000010
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
Ｒ5−ＳＯ2−Ｘ                            （２）
〔式中Ｒ5は、置換基を有することのある脂肪族、脂環式、又は芳香族の炭化水素基、Ｘはハロゲン原子あるいはＯＳＯ2Ｒ5基を示す。〕
【化２】
0003754990.tif 000011
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記と同じ。〕
【化３】
0003754990.tif 000012
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ。〕
【請求項２】
一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物の水酸基を、一般式（２）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に変換した後、第三級有機塩基と反応させて、一般式（４）で表されるアレン基を有するβ−ラクタム化合物に変換した後、これに酸性陽イオン交換樹脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互あるいは同時に作用させて一般式（４）の化合物を反応溶液中より安定に単離することを特徴とするアレン化β−ラクタム化合物の製造方法。
【化４】
0003754990.tif 000013
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
Ｒ5−ＳＯ2−Ｘ                        （２）
〔式中Ｒ5は、置換基を有することのある脂肪族、脂環式、又は芳香族の炭化水素基、Ｘはハロゲン原子あるいはＯＳＯ2Ｒ5基を示す。〕
【化５】
0003754990.tif 000014
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記と同じ。〕
【化６】
0003754990.tif 000015
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明のアレン化β−ラクタム化合物は、例えばセファクロール、セフプロジル、セフチブテンなどの原料として有用な３−置換セファロスポリンに容易に誘導できる重要な中間体である（Ｓ．Ｔorii，eｔ.，al.，Ｓynlett.，１９９１，８８８；Ｊ．Ｋanto，et.，al.，Ｔetrahedron  Ｌett.，１９９２，３３，３５６３；Ｓ．Ｔorii，et.，al.，Ｔetrahedron  Ｌett.，１９９２，３３，７０２９）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明の一般式（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合物は例えば特開平４−２８２３５９号に記載の方法に従って、有機溶媒中、第三級有機塩基を作用させることにより製造されていた。しかしながらこの化合物はその反応溶液の状態で不安定であり、通常は反応終了後反応溶液の抽出、濃縮等の煩雑な操作を繰り返し行なわなければならないが、大量スケール合成の場合これらの操作に時間を要するため、単離収率が大幅に低下する等の問題を抱えており、今だ実用的に満足できるアレン化β−ラクタム化合物の製造方法は見い出されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物を出発原料とし、一般式（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合物を簡便な操作により、安定かつ高収率、高純度で単離製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物の水酸基を、一般式（２）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に変換した後、第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂と反応させて、一般式（４）で表されるアレン基を有するβ−ラクタムを反応溶液中より安定かつ高収率、高純度で製造、単離することを特徴とするアレン化β−ラクタム化合物の製造方法に係る。
【０００５】
【化７】
0003754990.tif 000002
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
Ｒ5−ＳＯ2−Ｘ                            （２）
〔式中Ｒ5は、置換基を有することのある脂肪族、脂環式、又は芳香族の炭化水素基、Ｘはハロゲン原子あるいはＯＳＯ2Ｒ5基を示す。〕
【０００６】
【化８】
0003754990.tif 000003
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記と同じ。〕
【０００７】
【化９】
0003754990.tif 000004
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ。〕
【０００８】
また本発明は一般式（３）で表わされるβ−ラクタム化合物を従来用いられていた第三級有機塩基と反応させ一般式（４）で表わされるアレン化β−ラクタム化合物に変換した後、これに酸性陽イオン交換樹脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互あるいは同時に作用させ、一般式（４）で表わされるアレン化β−ラクタム化合物を反応溶液中より安定かつ高収率、高純度で製造、単離することを特徴とするアレン化β−ラクタム化合物の製造方法に係る。
【０００９】
即ち、本発明者らはアレン化β−ラクタム化合物の製造方法を開発する過程において、上記の公知の製造方法のもつ問題点を解決するにあたり、上記のアレン化β−ラクタム化合物の分解の原因がアレン化反応終了後にわずかながらも残存する過剰量の第三級有機塩基、あるいは第三級有機塩基とスルホン酸との塩にあることを見い出した。この事実をもとに、一般式（３）で表わされるβ−ラクタム化合物に第三級有機塩基の代わりに第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性イオン交換樹脂を作用させることにより、従来不安定であった一般式（４）で表わされるアレン化β−ラクタム化合物を反応液中より通常の単離操作により安定かつ高収率、高純度で製造できるという全く新しい事実を見い出した。また本発明者らは、従来通り一般式（３）で表わされるβ−ラクタム化合物と第三級有機塩基を反応させた後、第三級有機塩基あるいは第三級有機塩基とスルホン酸との塩の第三級有機塩基成分を酸性陽イオン交換樹脂により、また第三級有機塩基とスルホン酸の塩のスルホン酸を塩基性陰イオン交換樹脂により反応液中から除去すること、あるいはこれらの操作を同じ樹脂あるいは異なった樹脂を用いて繰り返すことにより、一般式（４）で表わされるアレン化β−ラクタム化合物を反応液中より通常の単離操作により安定かつ高収率、高純度で製造できるという全く新しい事実を見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１１】
Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１２】
Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１３】
Ｒ4で示される置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基としては、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡrで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１，２又は３個、Ａrで示されるアリール基がナフチルである場合は１〜７個、特に１，２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００１４】
Ｒ5で示される置換基を有することのある脂肪族、脂環式、または芳香族の炭化水素基としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アルケニル基（例えばアリル基またはブテニル基等）等の脂肪族炭化水素基、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等）等の脂環式炭化水素基、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基などが例示できる。これらの炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ5で示される炭化水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。Ｒ5として、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリル、フェニルを用いるのが良い。
【００１５】
アレン化反応で使用する第三級有機塩基としては、３種類の置換基がそれぞれ置換基を有することのある脂肪族、脂環式、または芳香族の炭化水素基である第三級有機塩基が例示できる。ここで３個の炭化水素基は同一又は異なる基であることができ、また２個の置換基はいっしょになって、炭素−炭素結合、酸素−炭素結合、硫黄−炭素結合、窒素−炭素結合、あるいは低級アルキル基置換窒素−炭素結合により環を形成していてもよい。適当な第三級有機塩基としては、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソブチルメチルアミン等のＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状トリアルキルアミン類、ジシクロプロピルメチルアミン、ジシクロペンチルメチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン等のＣ3〜Ｃ8のジシクロアルキルアルキルアミン類、トリシクロプロピルアミン、トリシクロペンチルアミン、トリシクロヘキシルアミン等のＣ3〜Ｃ8のトリシクロアルキルアミン類、その他Ｎ−メチルアジリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルヘキサヒドロアゼピリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジンまたは４−メチル−１−ピペラジンが例示できる。３個の炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、Ｒ3で示される炭素数１８までの脂肪族、脂環式、または芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基は炭化水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の出発原料である一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。すなわち、一般式（５）で表されるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、低温にてオゾンと反応させた後、ジメチルスルフィドなどの還元剤により還元すると目的の化合物を得ることができる。
【００１７】
【化１０】
0003754990.tif 000005
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ。〕
【００１８】
オゾン化反応の際の反応条件としては、例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５９３〜６０３項に記載されている条件を適用することができる。
具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。
【００１９】
これらの溶媒は、一般式（５）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。上記反応におけるオゾンの使用量としては、通常原料化合物（５）に対して１当量でよいが、必要ならば更に原料化合物（５）がなくなるまでオゾンを通ずるのがよい。オゾン使用量が１当量を越える場合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを追い出した後、後処理を行なうのがよい。
【００２０】
上記反応によって生成するオゾニド等の過酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって還元的に分解させると、目的とする一般式（１）の化合物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等の三価リン化合物、ジメチルスルフィド、チオジエタノール等のスルフィドｌ化合物が挙げられる。一般式（１）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性をとり得る。
【００２１】
こうして得られる一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物の水酸基を、一般式（２）Ｒ5−ＳＯ2−Ｘ（Ｒ5及びＸは前記と同じ。）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体と反応させ、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に変換することができる。
【００２２】
使用する一般式（２）Ｒ5−ＳＯ2−Ｘ（Ｒ5及びＸは前記と同じ。）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体は、例えばそれらの反応性無水物（例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の低級未置換または置換アルキルスルホン酸無水物類）、ハロゲン化水素酸との混合酸無水物（例えばメタンスルホニルクロライド、メタンスルホニルブロマイド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸ブロマイド等の低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物類）などが例示できる。この反応における一般式（２）Ｒ5−ＳＯ2−Ｘ（Ｒ5及びＸは前記と同じ。）で表されるスルホン酸の反応性官能基誘導体の使用量としては、通常一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまでスルホン酸の反応性官能基誘導体を追加するのがよい。
【００２３】
化合物（１）から化合物（３）への反応に使用する塩基としては、脂肪族もしくは芳香族アミン、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましい。その具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、１,５−ジアザビシクロ〔４.４.０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン（Ｄabco）、Ｎ−メチルピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸リチウム等の無機塩基を例示できる。この反応における塩基の使用量としては、通常一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。
【００２４】
また、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００２５】
上記反応の反応温度は、通常−７８〜５０℃程度、好ましくは−４０〜０℃程度であり、また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。この反応は一般に低温でも速やかに進行し、場合によっては１０分ないし１時間で目的物を高い収率で得ることができる。得られる一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００２６】
一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物を第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂で処理することにより、一般式（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合物に変換することができる。この反応における第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂の使用量としては、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して通常１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂を追加するのがよい。
【００２７】
また、従来通り一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物を第三級有機塩基と反応させて一般式（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合物を製造する場合には、反応終了後酸性陽イオン交換樹脂と塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互にあるいは同時に作用させることにより生成したアレン化β−ラクタム化合物を分解させることなく安定に取り扱うことができる。
【００２８】
化合物（３）から化合物（４）への反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸メチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（３）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００２９】
第三級有機塩基が樹脂上に固定化された型の塩基性陰イオン交換樹脂で処理する反応では、反応温度は基−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ5の種類及び使用されるアミンの種類により一定ではないが、通常−３０〜８０℃の範囲好ましくは−１０〜４０℃の範囲で行なわれる。また、必要により密封容器中及び（又は）不活性ガス例えば窒素ガス中で行なわれる。一般に反応時間は、反応温度、反応濃度、試薬量などにより一定しないが、通常０.１時間から２０時間で終了し、目的物を高い収率で得ることができる。得られる一般式（４）で表されるアレン化β−ラクタム化合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３０】
化合物（３）から化合物（４）の反応において使用できる塩基性陰イオン交換樹脂としては、オルガノ社のアンバーライトＩＲＡ−３５、ＩＲＡ−４５、ＩＲＡ−４７、ＩＲＡ−６０Ｅ、ＩＲＡ−６８、ＩＲＡ−９３、ＩＲＡ−９３ＺＵ、ＩＲＡ−９４、ＩＲＡ−９４Ｓ、ＩＲＡ−４００、ＩＲＡ−４００Ｔ、ＩＲＡ−４０１、ＩＲＡ−４０２、ＩＲＡ−４０２ＢＬ、ＩＲＡ−４１０、ＩＲＡ−４１１、ＩＲＡ−４１１Ｓ、ＩＲＡ−４３０、ＩＲＡ−４４０Ｂ、ＩＲＡ−４５８、ＩＲＡ−４７８、ＩＲＡ−７４３Ｔ、ＩＲＡ−９００、ＩＲＡ−９０４、ＩＲＡ−９１０、ＩＲＡ−９１１、ＩＲＡ−９３８、ＩＲＡ−９５８、ＸＥ−５８３、ＸＴ−５００７、ＸＴ−５０１０、ＸＴ−５０２１、ＸＴ−５０２８、アンバーリストＡ−２６、Ａ−２７、Ａ−２１、パウデックスＰＡＯの他ダウ・ケミカル社の塩基性陰イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ、三菱化成社の塩基性陰イオン交換樹脂ダイヤイオン等が例示できる。
【００３１】
この反応における塩基性陰イオン交換樹脂の使用量としては、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とするが、必要ならば更に一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基性陰イオン交換樹脂を追加するのがよい。
【００３２】
塩基性陰イオン交換樹脂を用いた化合物（３）から化合物（４）への反応は、一般に低温でも速やかに進行するが、通常−７０〜８０℃の範囲好ましくは−４０〜４０℃の範囲で行なわれる。一般に反応時間は、反応温度、反応濃度、試薬量などにより一定しないが、通常０.１時間から２０時間で終了し、目的物を高い安定性で得ることができる。得られる一般式（５）で表されるアレン化β−ラクタム化合物は、反応液中より通常の抽出、濃縮操作により安定に単離することもできるが、使用した樹脂を濾過後そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３３】
また、従来通り第三級有機塩基を用いた化合物（３）から化合物（４）への反応終了後、酸性陽イオン交換樹脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互あるいは同時に作用させて反応溶液中より副生するスルホン酸あるいは第三級有機塩基とスルホン酸の塩を除去する操作を行なう場合、後処理で使用する塩基性陰イオン交換樹脂としては上記の塩基性陰イオン交換樹脂が例示できる。酸性陽イオン交換樹脂としては、オルガノ社のアンバーライト２００Ｃ、２０１Ｂ、２５２、ＩＲ−１１６、ＩＲ−１１８、ＩＲ−１２０Ｂ、ＩＲ−１２２、ＩＲ−１２４、ＩＲＣ−５０、ＩＲＣ−７６、ＩＲＣ−８４、ＩＲＣ−７１８、ＸＴ−１００４、ＸＴ−１００６、ＸＴ−１００７、ＸＴ−１０１６、アンバーリスト１５Ｅ、Ａ−１５Ｅ、パウデックスＰＣＨ、ＰＣＮの他ダウ・ケミカル社の酸性陽イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ、三菱化成社の酸性陽イオン交換樹脂ダイヤイオン等が例示できる。この反応における塩基性陰イオン交換樹脂の使用量としては、副生するスルホン酸あるいは第三級有機塩基とスルホン酸の塩に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とするが、必要ならば更に副生するスルホン酸あるいは第三級有機塩基とスルホン酸の塩がなくなるまで塩基性陰イオン交換樹脂を追加するのがよい。この反応における酸性陽イオン交換樹脂の使用量としては、使用した第三級有機塩基に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とするが、必要ならば更に第三級有機塩基がなくなるまで酸性陽イオン交換樹脂を追加するのがよい。
【００３４】
酸性陽イオン交換樹脂、塩基性陰イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂を交互あるいは同時に作用させて反応溶液中より副生するスルホン酸あるいは第三級有機塩基とスルホン酸の塩を除去する操作を行なう処理は、一般に低温でも速やかに進行するが、通常−７０〜８０℃の範囲で、好ましくは−４０〜４０℃の範囲で行なわれる。一般に処理時間は、処理温度、処理濃度、樹脂量などにより一定しないが、通常０.１時間から２０時間で終了する。得られる一般式（５）で表されるアレン化β−ラクタム化合物は、反応液中より通常の抽出、濃縮操作により安定に単離することもできるが、使用した樹脂を濾過後そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることもできる。
【００３５】
【実施例】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を一層明らかにするが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、ＰhはＣ6Ｈ5−を示す。
【００３６】
【化１１】
0003754990.tif 000006
【００３７】
実施例１
（原料合成）
化合物（５ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、Ｒ4＝Ｐh、ｎ＝２）１００.０gを酢酸エチル５００mlに溶解し、−７０℃に冷却した。これに、オゾン（Ｏ3）を通じ（２２.１mmol／hr）、５時間２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（５ａ）が完全に消失したのを確認した後、ジメチルスルフィド３６mlを加え、２５℃までゆっくり昇温した。１６時間後、この反応液を水５００mlで２回洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、Ｒ4＝Ｐh、ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを５０％含水イソプロピルアルコール５００mlより結晶化すると、化合物（１ａ）が９５.３g（収率９５％）得られた。
【００３８】
（step  Ａ）
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、Ｒ4＝Ｐh、ｎ＝２）３０.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド３００mlに溶解し、３℃に冷却した。これにｐ−トルエンスルホニルクロライド１０.４gを加えた後、この温度にてＮa2ＣＯ3を１１.９g加えた。１時間後、液体クロマトグラフにて化合物（１ａ）が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル２０００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq.で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（３ａ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、Ｒ4＝Ｐh、ｎ＝２、Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝５／１）にて精製すると、化合物（３ａ−１）３８.１g（収率９５％）が得られた。
【００３９】
（step  Ｂ）
化合物（３ａ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、Ｒ4＝Ｐh、ｎ＝２、Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、２５℃にて塩基性陰イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.４gを投入した。５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ａ−１）が消失したのを確認した後、酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq.で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、Ｒ4＝Ｐh、ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）にて精製すると、化合物（４ａ）０.６８g（収率９３％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：３.６０（ｓ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ）, ５.１０（ｓ，２Ｈ），５.３３（ｄｄ，Ｊ＝５.０，８.３Ｈz, １Ｈ），５.４８，５.６２（ＡＢq，Ｊ＝１５.３Ｈz，２Ｈ），５.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈz，１Ｈ），６.０５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ），６.８５〜７.８５（ｍ，１４Ｈ）
【００４０】
実施例２
（原料合成）
化合物（５ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ, Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）１００.０gを酢酸エチル５００mlに溶解し、−７０℃に冷却した。これに、オゾン（０3）を通じ（２２.１mmol／hr）、５時間２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（５ｂ）が完全に消失したのを確認した後、ジメチルスルフィド３３.５mlを加え、２５℃までゆっくり昇温した。１６時間後、この反応液を水５００mlで２回洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ, Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを５０％含水イソプロピルアルコール５００mlより結晶化すると、化合物（１ｂ）が９５.３g（収率９５％）得られた。
【００４１】
（step  Ａ）
化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ, Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）３０.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド３００mlに溶解し、３℃に冷却した。これにｐ−トルエンスルホニルクロライド１０.７gを加えた後、この温度にてＮa2ＣＯ3を１１.９g加えた。１時間後、液体クロマトグラフにて化合物（１ｂ）が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル２０００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq.で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（３ｂ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ, Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２、Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）を含む濃縮物を得た。
これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝５／１）にて精製すると、化合物（３ｂ−１）３８.４g（収率９５％）が得られた。
【００４２】
（step  Ｂ）
化合物（３ｂ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ, Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２、Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、２５℃にて弱塩基性陰イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.４gを投入した。５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ｂ−１）が消失したのを確認した後、酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq.で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１−１／１）にて精製すると、化合物（４ｂ）０.６８g（収率９２％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ：３.６１（ｓ，２Ｈ），５.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，８.０Ｈz，１Ｈ），５.５７，５.７０（ＡＢq，Ｊ＝１５.２Ｈz，２Ｈ），５.８４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈz，１Ｈ），６.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），６.８１（ｓ，１Ｈ），７.２２〜７．７３（ｍ，２０Ｈ）
【００４３】
実施例３
（step  Ａ）
化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）１０.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥した塩化メチレン１００mlに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロライド１.８mlを加えた後、この温度にてトリエチルアミン３.５mlを１５分間かけて滴下した。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（１ｂ）が完全に消失したのを確認した後、この塩化メチレン層をを水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（３ｂ−２）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ5＝ＣＨ3）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝１／１）にて精製すると、化合物（３ｂ−２）１０.５g（収率７０％）が得られた。
【００４４】
（step  Ｂ）
化合物（３ｂ−２）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ5＝ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、２５℃にて弱塩基性陰イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.６gを投入した。５時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ｂ−２）が消失したのを確認した後、酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝ＣＨＰh2，Ｘ＝ＳＯ2Ｐh）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１−１／１）にて精製すると、化合物（４ｂ）０.８２g（収率９４％）が得られた。
【００４５】
実施例４〜１４
化合物（３ａ−１）を用い、その他の条件を変えずに塩基性陰イオン交換樹脂を変えて実施例１と同様に反応を行なった結果を示す。
0003754990.tif 000007
【００４６】
実施例１５
〔第三有機塩基によるアレン化反応後、酸性イオン交換樹脂、塩基性イオン交換樹脂の２種類のイオン交換樹脂による処理〕
（step  Ｂ）
化合物（３ａ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、−２０℃にてトリエチルアミン０.４５mlを５分間かけてて滴下した。２時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ａ−１）が消失したのを確認した後、この反応溶液に−２０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５Ｅ）１.５gを加えた。１時間後、ガスクロマトグラフにてトリエチルアミンが消失したのを確認した後、弱塩基性イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.５gを加えて２５℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフにて化合物にてｐ−トルエンスルホン酸（あるいはそのトリエチルアミン塩）が消失したのを確認した後、これらの樹脂を濾過した。この反応溶液に酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１−１／１）にて精製すると、化合物（４ａ）０.７０g（収率９６％）が得られた。
【００４７】
実施例１６
樹脂による安定性の向上を調べるため、以下の実験を行なった。
化合物（３ａ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ−ＭeＯＣ6Ｈ4ＣＨ2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、−２０℃にてトリエチルアミン０.４５mlを５分間かけてて滴下した。２時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ａ−１）が消失したのを確認した後、反応液を二つに分割し、片方は実施例１と同様の処理即ち、反応溶液に−２０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５Ｅ）０.８gを加えた。１時間後、ガスクロマトグラフにてトリエチルアミンが消失したのを確認した後、弱塩基性イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）０.８gを加えて２５℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフにて化合物にてｐ−トルエンスルホン酸（あるいはそのトリエチルアミン塩）が消失したのを確認した後、これらの樹脂を濾過して以下の実験に使用した（Ａ）。
もう一方の反応液は、そのまま以下の実験に使用した（Ｂ）。
（Ａ）,（Ｂ）の二つの反応液を室温下２時間放置した後、これらの反応液をそれぞれ、酢酸エチル５０mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、濃縮物中のアレン化合物の量を比較したところ（Ａ）の反応液からは化合物（４ａ）が０.３６g（収率９９％）が得られた。しかしながら、反応液（Ｂ）からはアレン化合物は全く得られなかった。
【００４８】
実施例１７
（step  Ｂ）
化合物（３ｂ−１）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ5＝Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、−２０℃にてトリエチルアミン０.４５m，ｌを５分間かけて滴下した。２時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ａ−１）が消失したのを確認した後、この反応溶液に−２０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５Ｅ）１.５gを加えた。１時間後、ガスクロマトグラフにてトリエチルアミンが消失したのを確認した後、弱塩基性イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.５gを加えて２５℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフにて化合物にてｐ−トルエンスルホン酸（あるいはそのトリエチルアミン塩）が消失したのを確認した後、これらの樹脂を濾過した。この反応溶液に酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１−１／１）にて精製すると、化合物（４ｂ）０.６９g（収率９３％）が得られた。
【００４９】
実施例１８
（step  Ｂ）
化合物（３ｂ−２）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２，Ｒ5＝ＣＨ3）１.０gをモレキュラーシーブ４Åで乾燥したジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、−２０℃にてトリエチルアミン０.４５mを５分間かけて滴下した。２時間後、液体クロマトグラフにて化合物（３ｂ−２）が消失したのを確認した後、この反応溶液に−２０℃にて強酸性イオン交換樹脂（Ａ−１５Ｅ）１.５gを加えた。１時間後、ガスクロマトグラフにてトリエチルアミンが消失したのを確認した後、弱塩基性イオン交換樹脂（ＸＥ−５８３）１.５gを加えて２５℃で２時間撹拌した。液体クロマトグラフにて化合物にてｐ−トルエンスルホン酸（あるいはそのトリエチルアミン塩）が消失したのを確認した後、これらの樹脂を濾過した。この反応溶液に酢酸エチル１００mlを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−ＨＣlaq．で１回、１０％ＮaＨＣＯ3aq．で１回、１０％食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して化合物（４ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh，ｎ＝２）を含む濃縮物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（ベンゼン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）にて精製すると、化合物（４ｂ）０.８３g（収率９５％）が得られた。
【００５０】
実施例１９〜２８
化合物（３ａ−１）を用い、その他の条件を変えずに塩基性陰イオン交換樹脂を変えて実施例１５と同様に反応を行なった結果を示す。
0003754990.tif 000008
【００５１】
応用例１
本発明で得られるアレン化β−ラクタム（４ｂ）を特開平４−２８２３８７号記載の方法により３−クロロセフェム（６）に変換する。化合物（６）を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３５６号）、化合物（７）に変換した後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００５２】
【化１２】
0003754990.tif 000009
【００５３】
【発明の効果】
本発明によれば、例えば経口剤として市販されているセファクロールなどの有用な合成中間体である３−クロロセファロスポリンに容易に誘導できるアレン化β−ラクタム化合物（４）が安定かつ高収率、高純度で提供される。