(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満又は肥満関連障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）を含む化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩の使用。
【化１】
0003822439.tif 000043
式（Ｉ）中、
Ａは６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１は分岐型、又は非分岐型アルキル（任意に１またはそれ以上の酸素原子により割り込まれている）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元型アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、またはこれらの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立に１またはそれ以上のハロゲン、アルキル、ハロ置換型アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ４、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＲ６（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ６、−ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６であり、ただし、Ｒ１のどのヘテロ原子置換基も少なくとも２炭素原子により環外酸素原子から隔てられていなければならず；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ６、又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール、又は還元型ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ５）ｍ（式中、ｎは１ないし１２であり、ｍは１ないし３であり、Ｒ５はＣ２−Ｃ１０アルキルである）であり；
Ｘ１及びＸ２が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリールアルキルである。
【請求項２】
化合物（Ｉ）が式（ＩＩ）で示される化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩である、請求項１に記載の使用。
【化２】
0003822439.tif 000044
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１及びＸ２は式（Ｉ）に関する上記の規定に同じであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は上記規定のＲ１基、
またはＲ１２Ｑ基（ここでのＱは、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ１２は、水素又は上記に規定したＲ１基である）、
またはＲ１Ｒ２Ｎ基（ここでのＲ１は、上記規定の通りであり、Ｒ２は、水素又はＲ１であり、ただしＲ１及び／又はＲ２のどのヘテロ原子置換基も、少なくとも２炭素原子により環外酸素原子から隔てられていなければならない）である。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１は２５個以下の炭素原子を有する分岐型又は非分岐型アルキル基、アリール基、アルキル部分が２５個以下の炭素原子を有するアリールアルキル基、またはアリールアリール基であり；前記アリールアルキル基またはアリールアリール基はスペーサーにより隔てられ得、前記スペーサーは１又はそれ以上のエステル、アミド、Ｏ、ＣＨ２又はケトンであり得；
Ｒ８は、水素又はフッ素であり；
Ｒ９は、１ないし１０個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル；３ないし１０個の炭素原子を有する環式アルキル；ハロアルキル；又はハロゲンであり；
Ｒ１０は、１ないし１０個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型アルキル；３ないし１０個の炭素原子を有する環式アルキル；ハロアルキル；ハロゲンであり；
Ｒ１１は、１ないし１０個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型アルキル、又はハロゲンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記肥満関連障害は、高脂肪症、高脂質症、高血糖症（ＩＩ型糖尿病）、高血圧症、心臓血管病、脳卒中、胃腸疾患、及び胃腸状態から選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤はヒト投与用である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤は動物投与用である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩。
【化３】
0003822439.tif 000045
式中：
Ｒ１ａは、
（ｉ）Ｃ１０−３０の分岐型又は非分岐型アルキルであり、任意に１または２以上のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換され、及び／又は１または２以上の酸素原子により任意に割り込まれ、ただし、Ｒ１におけるどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子により環外酸素原子（又はその他のヘテロ原子）から隔てられなければならない；
（ｉｉ）Ｃ２−２５アルケニル、Ｃ２−２５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール−Ｃ２−２５アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−２５アルケニル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−Ｃ１−２５アルキル、またはこれらの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立に１又は２以上のＣ１−６アルキル、ハロ置換型Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、ただし、Ｒ１におけるどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子により環外酸素原子（又はその他ヘテロ原子）より隔てられなければならない；
（ｉｉｉ）１又はそれ以上の酸素原子により割り込まれたＣ２−９アルキル基であり、任意に１又はそれ以上のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換されており、ただし、Ｒ１におけるどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子により環外酸素原子（又はその他ヘテロ原子）より隔てられなければならない；又は
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピロリル、ピペリジニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、２環式アリール、２環式ヘテロアリール、単環式又は２環式還元型ヘテロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロアリールから選択される基により置換されたＣ１−９アルキル基；
（ｖ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロ置換型Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択された基により置換されたフェニル基；
（ｖｉ）２環式アリール、２環式ヘテロアリール、単環式又は２環式還元型ヘテロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロアリール基であり、ＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロ置換型Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択された基により任意に置換されており；
前記Ｒ１３及びＲ１４は互いに独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルを表し、且つＲ１７は水素又はＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａはそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０シクロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５又はハロＣ１−１０アルキルであり；
前記Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−１０アルキルを表す。
但し、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａが水素であるとき、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ又はＣ３アルケニルではない。
【請求項８】
Ｒ１ａはＣ１０−２０分岐型又は非分岐型アルキル基であり、任意に１または２個の酸素原子により割り込まれており、および／または任意に１又は２以上のアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ、及びハロゲンにより置換されており、前記Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａは１４，１５，１６，１７又は１８個の炭素原子を有する非分岐型アルキル鎖である、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８ａは水素又はハロゲンである請求項７ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９ａは水素、１ないし１０個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル、３ないし６個の炭素原子を有する環式アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はハロゲンである、請求項７ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０ａは水素、１ないし１０個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル、３ないし６個の炭素原子を有する環式アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はハロゲンである、請求項７ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１ａは水素、ハロゲン又は１ないし１０個の炭素原子を有する分岐型又は非分岐型アルキルである、請求項７ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩｂ）の化合物。
【化４】
0003822439.tif 000046
式中、Ｒ１ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１ｂは請求項２におけるＲ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１に規定の通りであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つはＣ８−２０アルキル基を表す。
【請求項１５】
以下より選択される化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩。
２−（４−メチルフェノキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（４−クロロフェノキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−フェノキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−エチルヘキシルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−ヘキシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（２−エチルヘキシルオキシ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−エチル−２−ヘキシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−エチル−２−ヘキシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−エチル−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メトキシ−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−ヨード−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−オクチルオキシ−７−プロピル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−フェニルブチルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
５−メチル−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン。
【請求項１６】
以下より選択される化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩。
２−デシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−テトラデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−ペンタデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−ヘプタデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−オクタデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−［２−（２−ヘキシルオキシエトキシ）エトキシ］−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（オクタデカ−９−エニルオキシ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（１０−フェニルデシルオキシ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−フェノキシフェノキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−ドデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（１２−フェニルドデシルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（オクタデカ−１１−エニルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（オクタデカ−１１−イニルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−［１０−（チエン−２−イル）−デシルオキシ］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
７−オクチル−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−オクチル−２−オクチルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（５−クロロペンチルオキシ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２，２’−（１，１６−ヘキサデシルイデンジオキシ）−ビス−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−（６−フェノキシへキシルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
６−メチル−２−［６−（４−フェノキシフェノキシ）へキシルオキシ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン。
【請求項１７】
２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの化合物又はその薬学的に受け入れ可能な塩。
【請求項１８】
以下の工程を含む、請求項７〜１７のいずれか１項に規定された化合物の合成方法。
工程（Ａ）：式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる工程。
【化５】
0003822439.tif 000047
【化６】
0003822439.tif 000048
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は請求項７乃至１４のいずれか１項におけるＲ１ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａ、もしくはＲ１ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ及びＲ１１ｂに規定の通りである。
【請求項１９】
以下の工程を含む、請求項７〜１７のいずれか１項に規定された化合物の合成方法。
工程（Ｂ）：式（ＶＩ）の化合物を環化する工程。
【化７】
0003822439.tif 000049
式中、Ｒ１及びＲ８乃至Ｒ１１は請求項７乃至１４のいずれか１項におけるＲ１ａ及びＲ８ａ乃至Ｒ１１ａ、もしくはＲ１ｂ及びＲ８ｂ乃至Ｒ１１ｂに規定の通りであり、且つＲ１８が水素又はＣ１−６アルキルである。
【請求項２０】
以下の工程を含む、請求項７〜１７のいずれか１項に規定された化合物の合成方法。
工程（Ｃ）：式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる工程。
【化８】
0003822439.tif 000050
【化９】
0003822439.tif 000051
式中、Ｒ１及びＲ８乃至Ｒ１１は請求項７乃至１４のいずれか１項におけるＲ１ａ及びＲ８ａ乃至Ｒ１１ａ、もしくはＲ１ｂ及びＲ８ｂ乃至Ｒ１１ｂに規定の通りである。
【請求項２１】
薬剤に使用するための請求項７乃至１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項７乃至１７の何れか１項に記載の式（ＩＩ）の新規化合物又は薬学的に受け入れ可能なその塩を、薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤と組合せて含む薬学的組成物。
【請求項２３】
肥満又は肥満関連障害の予防及び／又は治療に使用される請求項２１に記載の化合物、または請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
肥満関連障害が高脂質症、高脂肪症、高血糖症（ＩＩ型糖尿病）、高血圧症、心臓血管病、脳卒中、胃腸疾患、及び胃腸状態から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項７乃至１７の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に受け入れ可能なその塩を含む食物製品。
【請求項２６】
リパーゼを阻害するための組成物であって、請求項７乃至１７の何れか１項に規定の化合物、又は薬学的に受け入れ可能なその塩を含有する組成物。
【請求項２７】
ヒトの消費に供する肉を提供する動物の脂肪含有量を減少させるための、請求項１乃至１７の何れかに規定の化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩の使用。
【請求項２８】
製品における望まれないリパーゼ、エステラーゼ、又はホスファターゼ酵素のインヴィトロでの制御又は阻害における式（Ｉ）の化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項２９】
界面活性剤、石鹸、又は洗剤を含むヘルスケアグッズの製造における請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
脂肪を含む食品の分解の防止における請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、その好適な作用形態がエステル官能基（インビボに自然に発生する酵素として）の加水分解を触媒することである酵素阻害に使用され、薬剤、特に肥満又は肥満関連疾患の薬学的予防、及び／又は治療へ使用される既知及び新規化合物を提供する。本発明は、更に肥満又は肥満関連疾患の予防及び／又は治療に適した、及び非医療的体重減少を促進／補助に関する、及び上記適用に関する薬剤製造への化合物の使用に関する方法も提供する。新規化合物に関しては、本発明はそれらの製造方法、それらを含む組成物及びかかる組成物を製造する方法も提供する。
【０００２】
過去２０年間、先進国では肥満人口が増加傾向にある。肥満発生率の増加は、その一部は数多くの商店で簡単に食物が入手できること、及び飽和型脂肪を多く含み繊維含有量が低く、エネルギー密度が高い西洋型の食事に拠るものである。先進諸国の人口のライフスタイルは社会の機械化が進んだ、労務集約型産業が減少しつつある、より定着性のものとなっている。今日、カロリー高密度食からのエネルギー摂取と定着型ライフスタイルに必要とされる低エネルギー支出との間にエネルギーの不平衡が存在している。過剰なエネルギー接種の一部は脂肪組織中に脂肪として蓄えられ、時間と共にこれが蓄積した結果肥満となり、多くの疾患や障害に対する重大な寄与因子になる。
【０００３】
今日肥満は医療専門家からは代謝性疾患と考えられている。米国では成人人口の２５％が臨床的に肥満である（肥満指数＞３０）。肥満はライフスタイルの質を低下し、糖尿病、心臓血管病や高血圧の様な関連疾患のリスクを増大させる衰弱状態と言い得る。米国医療費の内の４５０億ドル又は年間総医療費の８％が肥満の直接的な結果であると推定されている。食事制限や運動といった長期の体重管理を目的とした伝統的な方法単独では、肥満拡大のコントロールに有効ではないことが証明されている。今日、従来に増して肥満治療に適した安全、有効な薬剤の開発に大きな関心が寄せられている。
【０００４】
肥満治療に用いられる薬理学的方法は、エネルギー支出を増大させる薬物、又はエネルギー摂取を減少させる薬物の開発のいずれかに焦点が当てられている。エネルギー摂取を減少させる方法の一つは、食物、特に脂肪に対する体の消化及び吸収能力を低下させることである。脂肪の消化に関わる重要酵素は加水分解酵素である。最も重要な脂肪分解酵素はリパーゼ、これのみでは無いが主に膵臓から胃腔内に分泌される膵臓リパーゼである。オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）は公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ１２９７４８号の主題であり、次式の化合物およびその膵臓リパーゼの阻害と高脂血症並びに肥満の治療への使用に関する。
【０００５】
【化１０】
0003822439.tif 000002
式中、Ａは−（ＣＨ２）５−又は
【化１１】
0003822439.tif 000003
である。
【０００６】
オルリスタットはその主要活性成分として膵臓リパーゼの活性部位内のセリン１５２の側鎖ヒドロキシル基と反応し、エステルを形成するベータラクトン基を有する。
【０００７】
オルリスタットが肥満治療に関する効果的な方法であるとしても、肥満及び肥満関連障害の管理及び治療への使用、及び非医療的な体重減少を促進し、又は補助することに適した代替薬及び方法を提供するニーズは以前存在している。ここには脂肪分解に関係する酵素の阻害剤が提供され、肥満、肥満関連疾患の予防及び治療、及び／又は美容的体重減少の促進に有効であることが示されている。
【０００８】
米国特許第４，６６５，０７０号（シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ））には次式２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの広範囲種が記載されている。
【０００９】
【化１２】
0003822439.tif 000004
式中、ａは０〜４の整数であり；各Ｒ’は広範囲の置換基より選択され；Ａは結合又はＣ１−８アルキレン基であり；ＲはＨ（Ａが結合の場合を除く）、フェニル、イミダゾール又は各環が任意に置換されているＣ３−６シクロアルキルである。Ｒ’基は環内の５−及び／又は７−位にあることが好ましいと言われている。基Ａの好ましい値は１−４個の炭素原子を持つ低級アルキレンである。最適化合物Ａはエチレンである。化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤として、そして酵素が関係することが知られている生理学的状態及び疾患状態の治療に、又は経口避妊薬として有用であると言われている。本明細書は炎症、関節炎、癌細胞転移、肺気腫、皮膚粘膜リンパ節症候群、成人呼吸窮迫症候群及び膵炎を含む、酵素経路が関係した各種状態及び疾患を記載する。さらに駆虫、抗凝固、及び／又は抗ウイルス活性を有し得る化合物も提案される。同様の化合物は米国特許第４，７４５，１１６号にも記載されている。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ８９／０７６３９号（ＢＰケミカル社）には、界面活性剤、水存在下にペルオキシゲン化合物を生ずることができる前駆体化合物、泡抑制剤、洗剤増強剤及び次式の漂白活性化剤を含む水溶液中の洗剤組成物が記載されている。
【００１１】
【化１３】
0003822439.tif 000005
式中、Ｒは特にアルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一でも異なっていてもよい）はＨ，ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ５及びカルボニル官能基より選択される。アルキル基及び部分中の炭素原子数は規定されないが、具体例は低級アルキル及びアルコキシ基であり、例えばＲはエトキシであり得る。
【００１２】
西ドイツ特許第ＤＤ２４６９９Ａ１には、次式の２−アルコキシ−及び２−アリールオキシ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成方法が記載されている。
【００１３】
【化１４】
0003822439.tif 000006
式中、Ｒ’ｎは１又はそれ以上のＨ原子、及び／又はアルキル、アルコキシ、アラルキル、アリール、チオシアネート、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、又はニトロ等の置換基であり、Ｒ２はアルキル、アラルキル、又はアリール残基である。化合物は除草剤及び殺菌剤として有用であり、且つキモトリプシンの阻害剤としての活性を有するといわれている。Ｒ２の具体例はエチル、ベンジル及びフェニルである。
【００１４】
今回本発明者等はベンゾキサジノン化合物の特定種はリパーゼ阻害剤としての活性を有することを見いだした。
【００１５】
従って、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）を含む化合物、又は薬学的に受け入れ可能なその塩、エステル、アミド又はプロドラッグの、その好適な作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素の阻害を必要とする状態の治療に適した薬剤の製造への使用を提供する。
【００１６】
【化１５】
0003822439.tif 000007
式（Ｉ）中、
Ａは６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；また
Ｒ１は分岐型、又は非分岐型アルキル（任意に１またはそれ以上の酸素原子により割り込まれている）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアキル、還元型アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又はこれらの基のいずれかの置換型誘導体であって、ここでの置換基は独立に１またはそれ以上の水素、アルキル、ハロ置換型アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ４、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＲ６（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ６、−ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、又は脂質又はステロイド（天然又は合成）である。但し、Ｒ１におけるどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和型）、環外酸素原子（又はその他ヘテロ原子）から隔てられていなければならない；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ６、又は−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール、又は還元型ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又は式中のｎが１ないし１２であり、好ましくは２ないし１０であり、ｍが１−３であり、Ｒ５が最も好ましくはＣ２−Ｃ１０アルキルである−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ５）ｍであり；そして
Ｘ１及びＸ２が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリールアルキルである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物において、いずれかのアルキル、アルケニル及びアルキニル基並びに部分は直鎖（非分岐型）または分岐鎖であり得る。直鎖アルキル、アルケニル、及びアルキニル基又は部分は、１ないし３０個の炭素原子、例えば１ないし２５個の炭素原子、好ましくは１ないし２０個の炭素原子を含み得る。分岐型鎖アルキル、アルケニル、及びアルキニル基又は部分は１ないし５０個の炭素原子、好ましくは１ないし３０個の炭素原子を含むだろう。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１及びＸ２の好適な値は、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）に関しては以下の規定の通りである。具体的にはＲ４、Ｒ５及びＲ６に関する好適値は以下のＲ１３に関する規定に同じであり、Ｒ７に関する好適値は以下のＲ１４に関する規定に同じである。
【００１９】
本明細書中、「還元型」とは、「還元型ヘテロアリール」等との関係においては完全又は部分的に飽和していることを意味する。
【００２０】
アリール基は、例えば任意に置換された不飽和型単環式、又はフェニル及びナフチル等の炭素原子１２個以下の２環式環、及びテトラヒドロナフチル等の部分的に飽和した２環式環を含む。アリール基上に存在し得る置換基の例には、１またはそれ以上のハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェノキシ及び１又はそれ以上のハロ、アルキルあるいはアルコキシにより置換されたフェノキシが含まれる。
【００２１】
ヘテロアリール基又は部分は、例えばＯ、Ｎ及びＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む任意に置換された５−又は６−員複素環式芳香族環であり得る。複素環は任意にフェニル環に融合され得る。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロロリル、オキサゾロリル、オキサジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、シノニリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピロリルが含まれる。好適な置換基には、１またはそれ以上のハロゲン、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、及び１またはそれ以上のハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシで置換されたフェノキシが含まれる。
【００２２】
還元型ヘテロアリール基又は部分は、例えば上記ヘテロアリール基の完全、又は部分飽和誘導体であり得る。従って、還元型ヘテロアリール基の例はピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル及びピペリジニルを含む。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、脂肪分解に関係する酵素の有益な阻害剤である。従って、好ましくは本発明の第１の態様は、肥満又は肥満関連障害の管理又は治療に関する、あるいは非医療的な体重減少を促進することに関する薬剤の製造への、上記に規定される式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に受け入れ可能なその塩、エステル、アミド、又はプロドラッグの使用を提供する。
【００２４】
好ましくは、本発明の第１の態様による使用のための化合物は式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグである。
【００２５】
【化１６】
0003822439.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１及びＸ２は式（Ｉ）に関する上記の規定に同じであり、また
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は上記規定の基Ｒ１であり、
またはＲ１２Ｑ基（ここでのＱはＯ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ１２は水素又は上記の基Ｒ１である）であり、
またはＲ１Ｒ２Ｎ基（ここでのＲ１は上記規定の通りであり、Ｒ２は水素又はＲ１であり、ただしＲ１及び／又はＲ２のどのヘテロ原子置換基も少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和型）、芳香族ヘテロ原子置換基から隔てられていなければならない）である。Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の好適値は式（ＩＩａ）の化合物に関する下記規定の通りである。
【００２６】
より好ましくは、本発明の第１の態様による使用に適した化合物は式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は２５個以下の炭素原子（例えば２０個以下）を有する分岐型又は非分岐型アルキル基、アリール（例えば、任意に置換されたフェニル又は２−ナフチル）、アルキル部分が２５個以下（例えば２０個以下）の炭素原子を有するアリールアルキル基、又はアリールアリール基であり、前記アリールアルキル基またはアリールアリール基は、スペーサーにより隔てられ得、前記スペーサ−は１又はそれ以上のエステル、アミド、Ｏ、ＣＨ２又はケトンであり得、前記アリール基は好ましくはフェニル基であり、任意にアルキル、ハロアルキル、又はハロゲンにより置換されている；
Ｒ８は水素又はフッ素であり；
Ｒ９は１ないし１０個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル（好ましくはメチルである）、３ないし１０個の炭素原子を有する環式アルキル（好ましくはシクロプロピルである）、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチルである）、ハロゲン（最も好ましくは塩素又はフッ素である）であり、
Ｒ１０は１ないし１０個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型アルキル（好ましくはメチルである）、３ないし１０個の炭素原子を有する環式アルキル（好ましくはシクロプロピルである）、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチルである）、ハロゲン（最も好ましくは塩素又はフッ素である）であり、
Ｒ１１は１ないし１０個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型アルキル（好ましくはメチルである）、又はハロゲン（好ましくはフッ素である）である。
【００２７】
具体的には、Ｒ１はそのアルキル鎖内に１２，１４、１５、１６、１７又は１８個の炭素原子を有する非分岐型アルキル基である。上記Ｒ１に関する具体的且つ任意の例に加え、Ｒ９はメチルであり得る。
【００２８】
第２の態様では、本発明は式（ＩＩａ）の新規化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグを提供する。
【００２９】
【化１７】
0003822439.tif 000009
式中、
Ｒ１ａは
（ｉ）Ｃ１０−３０の分岐型又は非分岐型アルキルであり、任意に１または２以上のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換され、、及び／又は１または２以上の酸素原子により任意に割り込まれ、ただし、Ｒ１におけるどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和型）、環外酸素原子（又はその他ヘテロ原子）から隔てられられなければならない；
（ｉｉ）Ｃ２−２５アルケニル、Ｃ２−２５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール−Ｃ２−２５アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−２５アルケニル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−Ｃ１−２５アルキル、又はこれらの基のいずれかの置換型誘導体であって、該置換基は独立に１またはそれ以上のＣ１−６アルキル、ハロ置換型Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、但し、Ｒ１中のどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和型）、環外酸素原子（又はその他ヘテロ原子）より隔てられていなければならない；
（ｉｉｉ）１又はそれ以上の酸素原子により割り込れたＣ１−９アルキル基であり、任意に１又はそれ以上のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換されており、ただし、Ｒ１におけるどのヘテロ原子も少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和型）、環外酸素原子（又はその他ヘテロ原子）より隔てられなければならない；又は
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロゲン、シアノ、ニトロ、２環式アリール、２環式ヘテロアリール、単環式又は２環式還元型ヘテロアリール、及びイミダゾリル以外のヘテロアリールより選択される基により置換されたＣ１−９アルキル基；
（ｖ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロ置換型Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択された基により置換されたフェニル基；又は
（ｖｉ）２環式アリール、２環式ヘテロアリール、単環式又は２環式還元型ヘテロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロアリール基であり、ＯＲ１７、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ハロ置換型Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択された基により任意に置換されており；
式中、Ｒ１３及びＲ１４は互いに独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元型アリール又は還元型ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルを表し、且つＲ１７は水素、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元型アリール又は還元型ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａはそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０シクロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５又はハロＣ１−１０アルキルであり；
式中Ｒ１５及びＲ１６は独立に水素又はＣ１−１０アルキルを表す。
【００３０】
式（ＩＩａ）の化合物において、
Ｒ１ａが（ｉ）に規定の基である場合、Ｒ１ａは好ましくはＣ１０−２５、例えばＣ１０−２０分岐型又は非分岐型アルキル基であり、有利にはＣ１２−１８、例えばＣ１４−１８分岐型又は非分岐型アルキル基であり、任意に１またはそれ以上の酸素原子により割り込まれる。前記アルキル基に関する任意の置換基は好ましくは、１又はそれ以上のアリール、例えばフェニル；ヘテロアリール、例えばチエニル；アリールオキシ、例えばフェノキシ；ヘテロアリールオキシ、例えばベンゾキサジニルオキシ；−ＣＯ２Ｒ１３、例えばＣＯＯＨ；ＮＲ１３Ｒ１４、例えばＮＨ２；−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、例えばＣＯＮＨＣＨ３；シアノ、ニトロ、ハロゲン、及びＯＨより選択される。Ｒ１３及びＲ１４は好ましくはそれぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【００３１】
Ｒ１ａが（ｉｉ）により規定される基である場合、Ｒ１ａは好ましくはＣ１０−２５、例えばＣ１０−２０分岐型又は非分岐型アルケニル又はアルキニル基であり、有利にはＣ１４−１８分岐型又は非分岐型アルケニル又はアルキニル基である。好適な任意の置換基は、グループ（ｉ）の好適置換基として規定されたものである。
【００３２】
Ｒ１ａが（ｉｉｉ）により規定される基である場合、Ｃ１−９基は好ましくは１または２個の酸素原子を含む。好ましくは任意の置換基は基（ｉ）及び（ｉｉ）に関する上記の規定に同じである。
【００３３】
Ｒ１ａが（ｉｖ）により規定される基である場合、好適な置換基は基（ｉ）−（ｉｉｉ）に関する上記規定に同じである。
【００３４】
Ｒ１ａが（ｖ）に規定の基である場合、好適な置換基は基はＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３及びアリールＣ１−１０アルキルから選択される。フェニル基Ｒ１ａ及び置換基内の追加フェニル基又は部分は、１又はそれ以上のハロゲン、アルキル、又はハロアルキルにより置換され得る。
【００３５】
Ｒ１ａが（ｖｉ）により規定される基である場合、これはナフチル、ピリジル、ピロリル及びピペリジニルより好ましく選択される。
【００３６】
Ｒ１ａは好ましくは上記規定の基（ｉ）及び（ｖ）から選択される。
【００３７】
Ｒ１ａは好ましくはＣ１０−２０分岐型又は非分岐型アルキルであり、任意に１又は２個の酸素原子により割り込まれ、及び／又は１又はそれ以上のアリール、例えばフェニル；アリールオキシ、例えばそのフェニル部分がアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はフェノキシにより任意に置換されるフェノキシ；ヘテロアリール、例えばチエニル；ヘテロアリールオキシ、例えばベンゾキサジニルオキシ（任意に１個のオキソ置換基を持ち得る）；シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ及びハロゲンにより任意に置換される。
【００３８】
Ｒ１ａは有利には１又はそれ以上の、特に好ましくは１のＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３及びアリールＣ１−１０アルキルにより置換されたフェニルである。
【００３９】
Ｒ１３及びＲ１４は好ましくは独立に水素又はＣ１−６アルキルを表す。
【００４０】
Ｒ１７は好ましくはフェニルを表し、任意にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はフェノキシにより置換され、フェニル部分はまた任意にアルキル、ハロアルキル又はハロゲンにより置換される。
【００４１】
最も好ましいＲ１ａは１４，１５，１６，１７又は１８個の炭素原子を有する非分岐型アルキル鎖である。
【００４２】
Ｒ８ａは好ましくは水素又は、例えばフッ素等のハロゲンであり、最も好ましくは水素である。
【００４３】
Ｒ９ａは、好ましくは水素又は１ないし１０個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル、好ましくはメチル、３ないし６個の炭素原子を有する環式アルキル、好ましくはシクロプロピル、ハロＣ１−６アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、又はハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素である。
【００４４】
Ｒ１０ａは、好ましくは水素、又は１ないし１０個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル、好ましくはメチル、３ないし６個の炭素原子を有する環式アルキル、好ましくはシクロプロピル、ハロＣ１−６アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、又はハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素である。
【００４５】
Ｒ１１ａは、好ましくは水素、例えばフッ素等のハロゲン；１ないし１０個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する、例えばメチル等の分岐型又は非分岐型アルキルである。
【００４６】
好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａ少なくとも１個は水素原子以外の置換基を表す。即ち、例えばＲ８ａは水素原子を表し、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、及びＲ１１ａは上記の通りである。別の好適な形態では、Ｒ８ａ及びＲ１１ａはそれぞれ水素原子を表し、Ｒ９ａは上記に同じ置換基であり、Ｒ１０ａは水素原子又は置換基を表す。別の形態では、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａは水素を表し、Ｒ１１ａは上記の置換基、例えばメチルを表す。最も好ましいＲ８ａ、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａはそれぞれ水素原子であり、Ｒ９ａは上記の置換基を表し、有利にはＣ１−６アルキル基、特にメチルである。
【００４７】
式（ＩＩ）の範囲内にある新規化合物の別のグループは、式中のＲ１が式（ＩＩ）の規定に同じであり、且つＲ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つがＣ８−２０アルキル基、好ましくはＣ８−１０アルキル基であるものである。本形態の最も好ましいものは、Ｒ９又はＲ１０がＣ８−１０アルキル基であり、ベンゼン環上の残りの置換基が全て水素を表す。
【００４８】
上記形態の薬学的に受け入れ可能な塩の例は、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、塩化水素塩及び硫酸塩等をそれぞれ生ずる、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩化水素酸や硫酸等の無機酸等に由来する塩、又は有機又は無機塩基等の塩基に由来する塩を含む。本発明の化合物の形成に適した好適な無機塩基の例には、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸化塩び重炭酸塩が含まれる。塩は好適な有機塩基からも形成される得る。薬学的に受け入れ可能な本発明の化合物との塩基付加塩の形成に適した好適な塩基には、無毒且つ塩形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。かかる有機塩基は当該分野において既に公知であり、アルギニン及びリジン等のアミノ酸、モノ−、ジ−、又はトリエタノールアミン等のモノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン及びトリメチルアミン等のモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；等を含む。
【００４９】
塩は、当該分野において公知の方法を用いた通常の方法で合成され得る。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第１又は第２の態様による遊離型塩基性化合物を水性溶液又は水性アルコール溶液、又は必要な酸を含む好適な溶媒中に溶解させることにより合成され得る。式（Ｉ）の化合物が酸性官能基を含む場合、前記化合物の塩基性塩は、前記化合物を好適塩基と反応させることで合成され得る。酸又は塩基性塩は直接分離されるか、例えば蒸発等の方法により溶液を濃縮することで得ることができる。本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物としても存在し得る。
【００５０】
本発明は更に上記化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグは通常活性型成分又は薬物の不活性型又は保護型誘導体として記述され、これらは体内にて活性型成分又は薬物に変換される。
【００５１】
本発明の第１及び／又は第２の態様による代表的化合物には以下のものが含まれる。
【００５２】
【表１】
0003822439.tif 000010
【表２】
0003822439.tif 000011
【表３】
0003822439.tif 000012
【表４】
0003822439.tif 000013
【表５】
0003822439.tif 000014
【表６】
0003822439.tif 000015
【表７】
0003822439.tif 000016
【表８】
0003822439.tif 000017
【表９】
0003822439.tif 000018
化合物１−３、６、７及び９以外の表１−９の化合物は新規であり、且つこれら形態は本発明の好適な実施形態であると信じられる。
【００５３】
表１−９記載の式（ＩＩ）の好適化合物には、化合物番号４、５、８、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２６、２７、２８、３０、３２、３３、３４、３５及び７８が含まれる。
【００５４】
これら特定化合物は、新規であり且つこのような形態は本発明の別の態様であると信じられる。
【００５５】
表１−９記載の式（ＩＩａ）の好適化合物には、化合物番号１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２９、３１、３６、３７、３８、３９、７９、８０，８１、８２、８４及び８５が含まれる。
【００５６】
特に好適な式（ＩＩａ）の化合物は、
１５：２−デシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
１６：６−メチル−２−テトラデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
１８：２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンである。
【００５７】
上記本発明の好適な化合物は、その互変体及び（それに限定されないが）その薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又は任意に１またはそれ以上の脂質基（天然又は合成）の結合した誘導体も含む。
【００５８】
本発明の第３の態様は、本発明の第１又は第２の態様による１又はそれ以上の新規化合物又は誘導体の製造方法を提供する。即ち、本発明は以下の工程を含む、式（ＩＩ）の新規化合物、特に式（ＩＩａ）の新規化合物の合成方法を提供する。
【００５９】
工程（Ａ）：式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる工程。
【００６０】
【化１８】
0003822439.tif 000019
【化１９】
0003822439.tif 000020
又は、
工程（Ｂ）：式（ＶＩ）の化合物を環状化する工程。
【００６１】
【化２０】
0003822439.tif 000021
式中、Ｒ１及びＲ８−Ｒ１１は前記の規定に同じであり、Ｒ１８は水素又はＣ１−６アルキルである。
【００６２】
又は
工程（Ｃ）：式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる工程。
【００６３】
【化２１】
0003822439.tif 000022
【化２２】
0003822439.tif 000023
工程（Ｄ）：式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物を、例えば以下により、式（ＩＩａ）の別の化合物に変換すること。
【００６４】
（ｉ）式中のＲ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のいずれかがアルケニル又はアルキニル基あるいは部分を含む式（ＩＩａ）の化合物を対応するアルキル又はアルキニル基あるいは部分に還元すること；又は
（ｉｉ）  式中１又はそれ以上のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１がハロゲン原子を表す式（ＩＩａ）の化合物をアルキル化すること。
【００６５】
工程（Ａ）は式（ＩＶ）の化合物をクロロギ酸エステル（Ｖ）と反応させることで実施され得る。該工程は好ましくは塩基性条件、例えばピリジンを使用して実施される。反応は過熱を避けるために冷却され得る。得られたカルバミン酸エステル中間体は、続いて過剰のクロロギ酸エステルとの反応、又は閉環を促進するその他環化剤の付加により環化される。好適な環化剤には、例えばクロロギ酸メチル、カルボニルジイミダゾール、無水酢酸、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のペプチド共役剤が含まれる。環化剤は好ましくはホスゲン、チオホスゲン、又は塩化チオニルである。当業者であれば、クロロギ酸エステルを使用し環化を実施する場合には、それは過剰な式（Ｖ）の化合物を使用することで提供されることを理解し得る。しかし好ましくは、得られたアルコール除去のコスト及び簡便さから低分子クロロギ酸エステルが使用される。
【００６６】
工程（Ａ）での使用に適した式（Ｖ）の化合物は、当業者に公知の一般的方法、例えばトルエン等の溶媒中での対応するアルコールＲ１ＯＨとホスゲンとの反応により合成され得る。
【００６７】
工程（Ｂ）は、環化剤、例えばアルキルクロロギ酸エステル存在下に、式中のＲ１８が水素である化合物（ＶＩ）の反応、例えば工程（Ａ）に関する記載と同様の反応により実施され得る。あるいは、化合物（ＶＩ）は、濃硫酸の様な脱水剤により処理することで環化され得る。
【００６８】
式中のＲ１８がアルキル基である化合物（ＶＩ）は、式（ＩＶ）に対応するエステルを、例えばホスゲン及びピリジン等の塩基と反応させ対応するイソシアネートにし、続いてアルコールＲ１ＯＨで処理することで合成され得る。必要に応じ、エステルは（即ち式中のＲ１８はアルキル）例えばテトラヒドロフラン水溶液、又はジオキサン水溶液中に、例えば水酸化リチウムを用い対応する酸（Ｒ１８＝Ｈ）に加水分解され得る。
【００６９】
工程（Ａ）は式（Ｖ）の中間体を介しても進行すること、即ち工程（Ｂ）の変形でもあることが理解されるだろう。
【００７０】
工程（Ｃ）は、式（ＶＩＩ）の化合物を塩基、例えばＨｕｎｉｇの塩基（ジイソプロピルエチレンアミド）存在下にアルコールＲ１ＯＨと反応させることで実施され得る。式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の対応する無水物から、高温、例えば１００℃において例えばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と反応させることで合成され得る。
【００７１】
【化２３】
0003822439.tif 000024
式（ＩＸ）の無水物それ自体は、例えばホスゲン又は合成等価体を使用し、式（ＩＶ）の化合物を環化して得られ得る。
【００７２】
工程（Ｄ）では、アルケニル又はアルキニル基の還元は、例えば１大気圧の水素ガス下に、チャコール上の１０％パラジウムの例えばエタノールの様なアルコール液を使用し、水素化を触媒することで実施される。
【００７３】
工程（Ｄ）（ｉｉ）によるアルキル化は、スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）またはその他パラジウムに触媒されたクロス−カップリング工程、例えばＨＭＰＡ中にテトラメチル錫等のテトラアルキル錫及びＰｈＣＨ２ＰＤ（ＰＰｈ３）２Ｃｌを例えば５０−１００℃等の高温下に使用することで実施され得る。例えばトリフレート等のその他のハロゲン化物又はシュードハロゲン化物を出発材料として使用し得る。
【００７４】
本発明の第４の態様は、薬剤への使用に関する本発明の第１及び第２の態様による化合物（即ち式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物）である。本発明の第１及び第２の態様の好適な特徴は、第４の態様にも提供される。本発明の第４の態様を以下に詳細に記載されている。
【００７５】
本発明の第５の態様は、その好適な作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである、酵素の阻害に使用する本発明の第１及び／又は第２の態様による化合物に関する。これはインビボ及びインビトロ両方の使用、及び産業的使用の様なその他使用も含む。かかる酵素は、化学結合の分裂を生じる水付加によりエステル官能基を含む基質の分解を触媒する酵素である。この様な酵素は体内の主要工程に含まれている。本発明による酵素は、リパーゼ（脂肪酸エステルを加水分解する）、エステラーゼ（エステルを加水分解する）及びフォスファターゼ（リン酸エステルを加水分解する）を含む。
【００７６】
酵素は好ましくはリパーゼである。リパーゼは、哺乳動物体内にある膵臓リパーゼ、胃リパーゼ、リポ蛋白質リパーゼ、舌リパーゼ、脂肪組織リパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、フォスフォリパーゼＡ１、Ａ２、Ｂ、Ｃ、Ｄ等、肝リパーゼ及びその他トリアシル、ジアシル及びモノアシルグリセロールリパーゼを含む。多くの同様のリパーゼは植物、真菌、及び微生物においても知られている。
【００７７】
更にエステラーゼ酵素及びフォスファターゼ酵素も包含される。エステラーゼ酵素はブタ肝臓エステラーゼ、クレステリルエステラーゼ、レチニルエステラーゼ、１−アルキル−２−アセチルグリセロフォスフォコリンエステラーゼ、カルボキシルエステル加水分解酵素、及びコレステロールエステラーゼが含まれる。フォスファターゼ酵素には、セリン／スレオニンフォスファターゼＰＰ１、ＰＰ２及びＰＰ３、フォスフォプロテインフォスファターゼ、ミオシン軽鎖フォスファターゼ、蛋白質リン酸化蛋白質２Ｃ、及び蛋白質チロシンフォスファターゼが含まれる。
【００７８】
薬剤への使用に適した本発明による化合物は、原則的には肥満、高脂肪血症、高脂血症及び高血糖症（ＩＩ型糖尿病）の様な関連疾患、高血圧、心臓血管疾患、脳卒中、胃腸管病、及び胃腸管障害の様な医療状態の予防及び／又は治療に関する。本発明の第１及び第２の態様による化合物はこれら、及びその好適な作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである（インビボで酵素が天然に行う様に）酵素を阻害するその能力を原因とするその他状態に有用である。本発明は更に、美容的体重減少及び一般的な体部外観を改善することを含む非医療的体重減少にも関する。本明細書を通じ、いずれの障害の予防及び／又は治療もいずれかの障害又は医療的障害をいずれかの程度緩和する効果を意味しており、それ自体の予防及び治療も含む。用語「治療」は、障害、疾患、症候群、状態、疼痛またはその２あるいはそれ以上の組合せの軽減を意味する。
【００７９】
明らかに、本発明の重要な適用は、ヒトにおける体重減少（上記のあらゆる種類の）に関する。しかし、本発明は脂肪及び脂肪誘導体の代謝が、その好適な作用形態がエステル官能基の加水分解（インビボで酵素が天然に行う様に）を触媒することである酵素を含んでいるいずれの動物における医療的及び非医療的体重減少に適用される。即ち、本発明は獣医分野の応用も含み、特に飼い猫やイヌの様なペット動物、及びヒト摂取を目的に肉を提供する動物における医療及び非医療的体重減少に関し有用である。後者の場合、本発明の適用は、脂肪分の少ない肉製品の供給を目的とした脂肪含有量の低下である。
【００８０】
本化合物は体脂肪中に蓄えられるトキシン（例えばダイオキシンやＰＣＢｓ）のレベルを下げる上で有用でもあり得ると信じられている。理論に結びつける意図なしに、体を通過した未消化脂肪の量の増加は、体に蓄えられた脂肪からのトキシンの血中脂肪への拡散、従って腸内への拡散を促すると信じられている。
【００８１】
本発明の第５の態様は重要な適用を有する。それは試験及び診断方法、及び工程又は製品中の不要酵素、好ましくはリパーゼのコントロール及び阻害を含む。好ましくはリパーゼを含む、工程又は製品には以下が含まれる：農産物（例えば脂肪種子）を加工、バイオテクノロジー工程（例えば微生物の溶解を含む）からの酵素の回収と分離、油原料（特に油及び可塑品）の製造及び抽出、トリグリセリド又はその他脂肪の工業製造、界面活性剤、石鹸又は洗剤を含む健康関連製品（例えばバスオイル、クリーム）の製造、リポソームの製造と加工（例えば健康関連製品、診断薬、遺伝子治療）、産業廃棄物処理（例えば製紙廃水の処理）及び脂肪を含む食品の分解を防止すること（例えばチョコレート加工）。即ち、本発明はこれら製品及び工程、例えば本発明の第１の態様による化合物を含む食品、特にケーキ、ビスケット、ペストリー製品等の様な高い脂肪を含む食品やチョコレート製品に関する。本発明の第５の態様における好適な特徴は、その好適な作用形態がエステル官能基の加水分解（インビボで酵素が自然に行うように）を触媒することである酵素も含めて、本発明のこれまでの態様に関する論議に同じである。
【００８２】
本発明の第６の態様は、本発明の第１又は第２の態様による新規化合物を、薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤と組合せて含む化合物を提供する。好適なキャリアー及び／又は賦形剤は当該分野で良く知られており、薬剤等級の澱粉、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、乳化剤又は水（好ましくは無菌）が含まれる。組成物は組成物の混合調剤であるか、又は同時、別々、又は連続の使用（投与も含む）に適した組合せ調剤であろう。
【００８３】
前記適用での使用に適した本発明による化合物は、何れかの通常の方法、例えば経口（吸入を含む）、非腸管的、粘膜（例えば頬、舌下、鼻内）、直腸又は経皮投与方法と、それに適した組成物により投与される。
【００８４】
経口投与に関しては、化合物は液体又は固体、例えば溶液、シロップ、懸濁液、乳液、錠剤、カプセル及びロゼンジとして配合することができる。
【００８５】
液体製剤は一般には好適な水性、又は非水性液体キャリアー、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール又は油の化合物又は生理学的に受け入れ可能な塩の懸濁液、又は溶液より成る。製剤はまた懸濁化剤、保存剤、芳香剤、又は着色剤も含み得る。
【００８６】
錠剤形状の製剤は、固体製剤の調製に日常使われる好適薬剤キャリアーを用い調製できる。この様なキャリアーの例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、ショ糖及び微結晶セルロースが含まれる。
【００８７】
カプセルの形状の組成物は、通常のカプセル化の手順を使用し調製できる。例えば、活性成分を含む粉末、顆粒又はペレットは通常のキャリアーと使い調製でき、次に硬質ゼラチンカプセル内に充填される；又は分散剤又は懸濁剤は好適薬剤キャリアー、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩又は油を使い調製でき、次に分散剤又は懸濁剤は軟質ゼラチンカプセルに充填される。
【００８８】
経口投与に適した組成物は、それが消化管を通過することから、例えば錠剤又はカプセル上に外コーティングを配合することで分解から活性成分を保護する様工夫される得る。
【００８９】
典型的な組成物は、化合物又は生理学的に受け入れ可能な塩の、無菌の水性又は非水性キャリアー、又は非腸管的に受け入れ可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油又はゴマ油の溶液、又は懸濁液より成る。或いは、溶液は凍結乾燥され、次に投与直前に好適溶媒により再生できる。
【００９０】
鼻内又は経口投与に適した組成物は、エアゾール、ドロップス、ゲル及び粉末として有利に製剤化され得る。エアゾール製剤は典型的には活性成分の生理学的に受け入れ可能な水性又は非水性溶媒の溶液又は微細懸濁液を含み、噴霧器での使用に適したカートリッジ又は補充容器の形状を取ることができる密封容器内に単回又は複数回投与量存在することが多い。あるいは密封容器は、容器内の内容物を１回分排出するための計量バルブを備えた単回鼻用吸入器、又はエアゾールディスペンサーの様な一体型投薬装置でもよい。投薬形状がエアゾールディスペンサーを具備する場合には、それは薬学的に受け入れ可能な発射剤を含むだろう。エアゾール投与形状はポンプ式噴霧器の形状もとり得る。
【００９１】
頬又は舌下投与に好適な組成物は活性成分が糖及びアカシアの様なキャリアーと、トラガント、又はゼラチン及びグリセリンと共に製剤化された錠剤、ロゼンジ及び香剤を含む。
【００９２】
直腸又は膣投与に適した組成物は、一般には座薬（コカバターの様な一般的な座薬基材を含む）、ペッサリー、膣剤、泡剤又は浣腸剤の形状である。
【００９３】
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲル、貼付剤及び粉末注射を含む注射剤を含む。
【００９４】
通常組成物は錠剤、カプセル又はアンプルの様な単位投与形状にある。
【００９５】
本発明の６番目の態様の組成物は、肥満、肥満関連障害、その他医療的減量及び非医療関連の減量の予防及び／又は治療に有用である。本発明の本態様の好ましい特徴は、本発明の第１ないし第５の態様に関する上記に同じである。
【００９６】
本発明の第７の態様は、本発明の第６の態様による組成物の製造方法を提供する。該製造は、当該分野において公知の標準的技術により実施でき、本発明の第１又は第２の態様による化合物と薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤とを組み合わせることを含む。組成物は錠剤、液体、カプセル又は粉末を含む何れかの形状又は機能性食品の様な食品の形でもよい。後者の場合、食品自体が薬学的に受け入れ可能なキャリアーとして機能するだろう。
【００９７】
本発明の第８の態様は肥満又は肥満関連障害の予防及び／又は治療に適した、本発明の第１又は第２の態様による化合物の投与を含む方法、好ましくは薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤（本発明の第６の態様の様な）と組合せた方法を提供する。肥満関連障害には、高脂血症、高脂質血症、高血糖症、高血圧、心臓血管病、脳卒中、胃腸病及び胃腸障害が含まれる。化合物又は組成物は、好ましくは患者に対し、その必要な形、及び状態、障害又は疾患の症状の予防及び／又は治療に必要な量投与される。本発明の全ての態様に関し、特に医療的態様に関し、化合物又は組成物の投与は、担当医師により最終決定さ、使用する化合物、動物のタイプ、年齢、体重、症状の程度、投与方法、副作用及び／又はその他禁忌といった要素を考慮に入れた投与処方を有する。特異的に規定される投与量域は、通常に計画された、患者の進行及び回復が完全に監視されている臨床試験により決定できる。この様な試験は、ヒトでの開始用量として動物における最大耐性用量に比べ低量を使用し、投与量を増加していく計画が使用され得る。本発明の生理学的に受け入れ可能な化合物は通常は、例えば式（Ｉ）の化合物、又は遊離型の基剤として計算された生理学的に受け入れ可能な塩の１ｍｇないし２０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇないし１０００ｍｇ、例えば１０ないし２５０ｍｇの経口投与量、０．１ｍｇないし１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ｍｇの静脈内、皮下又は筋肉内投与量が日用量処方（成人に関し）として、１日１回ないし４回に投与される得る。好適には、化合物は連続治療期間、例えば１週間またはそれ以上の期間投与され得る。
【００９８】
本発明の第９の態様は、本発明の第１又は第２の態様による化合物を、好ましくは薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤（本発明の第６の態様による）と組合せ投与することを含む、所定体重を維持する、又は美容上の減量を目的とした美容法を提供する。化合物又は組成物は被験者に対し、必要に応じて又はその所望する期間について、所定体重を維持するのに十分な量、又は美容上の減量にとって十分な量投与される。
【００９９】
本発明の第８及び第９の態様は、ヒト又はその他動物、特にペット（イヌやネコの様な）、又はウシ、ブタ及びヒツジ（いずれの年齢について）の様なヒトの消費を目的とした肉を提供するその他動物に応用可能な方法に関する。
【０１００】
以下、本発明を次の非限定的な例を参照しながら説明する。
【０１０１】
生物学的試験方法と結果
試験化合物
以下の試験に用いたベンゾオキサジノン化合物は前記表１−９において割り振られたリファレンス番号を用い指定される。
【０１０２】
キニンジイミン色素比色アッセイを使用したリパーゼ活性の測定
膵臓リパーゼに対する選択化合物の阻害活性は、シグマ社（Ｓｉｇｍａ  Ｌｔｄ）より販売されている以下のアッセイ（Ｌｉｐａｓｅ−ＰＳＴＭ、カタログ番号８０５−Ａ）にて測定された。
【０１０３】
0003822439.tif 000025
膵臓及びモノグリセリドリパーゼの作用より放出されたグリセロールは酸化されてＨ２Ｏ２を放出する。次にペルオキシダーゼ反応段階がピンク色を呈し、波長５５０ｎｍの光を吸収するキニン色素を生じる。
【０１０４】
阻害剤
個々の試験化合物は１０ｍＭのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解される。ＤＭＳＯは化合物が水不溶性である場合の問題を避けるために使用された。個々の化合物について、阻害剤濃度域を使用した対数−用量反応曲線より阻害活性を測定することによりＩＣ５０（リパーゼ活性を最大の半分まで阻害する濃度）を計算した。
【０１０５】
結果
化合物の範囲は、リパーゼ阻害活性を測定する迅速法を提供するキニンジイミン色素比色法にてアッセイされた。試験した化合物には比色反応に干渉するもの、即ち偽陽性の結果を生じたものはなかった。
【０１０６】
試験したベンゾキサジノン化合物に関し阻害活性域が観察され、これら化合物がヒト膵臓リパーゼの阻害剤でることが示された。以下の化合物が≦１００ｎＭのＩＣ５０を有した：
化合物９、１１−１６、１８−２２、２３、２４−３９、７７、７８、７９−８２、８４及び８５。
【０１０７】
ＮａＯＨ滴定法を用いたリパーゼ活性の測定
膵臓リパーゼに対する選択化合物の阻害活性がＰａｓｑｕｉｅｒら；１９９６、Ｖｏｌ７、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２９３−３０２に記載のアッセイにて測定された。
【０１０８】
阻害濃度域を用いて対数用量／反応曲線が作製された。
【０１０９】
結果
選択されたベンゾオキサジノン化合物はＮａＯＨ滴定アッセイにて試験された。このアッセイでは、脂質ミセルを含むシステムにおけるブタ膵臓リパーゼの活性が記録された。これら条件は、従って胃腸管内の条件に類似している。
【０１１０】
試験したベンゾキサジノン化合物に関し、本アッセイにおける阻害活性域が観察され、これら化合物がブタ膵臓リパーゼの阻害剤でることが示された。以下の化合物が≦１μＭのＩＣ５０を有した：
化合物１、２、４、６−９、１１−１６、１８、２２−２５、２７−３６、３７−３９、７８、８２、８４及び８５。
【０１１１】
結果は、選択されたベンゾキサジノン化合物の多くが脂肪消化の阻害剤であり、これら化合物が特に肥満の治療に好適であろうことを示す。
【０１１２】
トリプシン活性の測定
ブタトリプシン（ベーリンガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）を１ｍｇ／ｍｌの濃度に、２ｍＭのＣａＣｌ２を含む１００ｍＭのＭＯＰＳ（２−［Ｎ−モルフォリノ］プロパンスルホン酸）ｐＨ７．３に溶解された。使用前、酵素は５００倍に希釈され、最終濃度２μｇ／ｍｌを得た。
【０１１３】
選択された化合物は通常はＤＭＳＯ（ジメチルスルホオキシド）に溶解された５ｍＭの保存液として−２０℃に保存された。アッセイに際しては、一部を解凍し、希釈系列（×１００、×２００、×１、０００、×２，０００、×１０，０００、×２０，０００及び×１００，０００）が２ｍＭのＣａＣｌ２を含む１００ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．３を用いて作られた。基質Ｂｓ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（ベンゾイル−フェニルアラニル−バリル−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン）はＤＭＳＯ中に溶解され１０ｍＭの溶液を得た。使用直前に基質は２ｍＭのＣａＣｌ２を含む１００ｍＭのＭＯＰＳにて０，３ｍＭに希釈された（３０μｌ／ｍｌ）。
【０１１４】
アッセイは９６ウエルＥＬＩＳＡプレート中、３重測定で準備された。１０μｌの２μｇ／ｍｌのトリプシン、２６μｌの希釈阻害剤、及び１９０μｌの基質が連続して加えられた。次にプレートをＢｉｏＲａｏｄ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー中、３７℃にてインキュベーションした。阻害剤なしの酵素に対するｐ−ニトロアニリンの放出率を、４０５ｎｍにおいて１０分間測定した。
【０１１５】
キモトリプシン活性の測定
ウシのキモトリプシン（シグマ、ＩＩ型、カタログ番号Ｃ４１９）は１ｍｇ／ｍｌの濃度に、１００ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．８に溶解された。使用直前、酵素は２０倍に希釈された。
【０１１６】
選択された化合物は通常はＤＭＳＯ（ジメチルスルホオキシド）に溶解された５ｍＭの保存液として−２０℃に保存された。アッセイに際しては、一部を解凍し、希釈系列（×２０、×１００、×２００、×１、０００、×２，０００、×１０，０００、×２０，０００及び×１００，０００）が１００ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．８を用いて作られた。基質Ｈ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリン（Ｈ−アラニル−アラニル−フェニルアラニル−ｐ−ニトロアニリド）（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｌ−１０９５）はＤＭＳＯ中に溶解され１０ｍＭの保存溶液とし、使用時まで４℃に保存された。使用直前に基質は０．３ｍＭの最終濃度に希釈された（３０μｌ／ｍｌ）。
【０１１７】
アッセイは９６ウエルＥＬＩＳＡプレート中、３重測定で準備された。１０μｌの５０μｇ／ｍｌのキモトリプシン、５０μｌの希釈阻害剤、及び１９０μｌの基質が連続して加えられた。次にプレートをＢｉｏＲａｏｄ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー中、３７℃にてインキュベーションした。阻害剤なしの酵素に対するｐ−ニトロアニリンの放出率を、４０５ｎｍにおいて１０分間測定した。
【０１１８】
結果
ヒト膵臓リパーゼ、トリプシン及びキモトリプシンに対する化合物１８の選択性を上記アッセイにて測定した。化合物１８のリパーゼに対する阻害活性はキニンジイミン色素比色アッセイにて調べた。
【０１１９】
５００ｎＭの濃度では、化合物１８は膵臓リパーゼ活性の９８．７％を阻害したが、トリプシンについては４％、そしてキモトリプシン活性については１２．５％しか阻害しなかった。即ち化合物１８は高選択性リパーゼ阻害剤である。
【０１２０】
マウスモデルアッセイ
化合物１８はＩｓｌｅｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ、１９９５、７３：８５１−８６２により記載されたマウスモデルにてアッセイされ、強力なリパーゼ阻害剤であることが見いだされた。
【０１２１】
中間体の合成
４−置換型アントラニル酸の合成
例：４−オクチルアントラニル酸（４−オクチル−２−アミノ安息香酸）
Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９９、３７３４（１９８１）の方法に基づく方法
【化２４】
0003822439.tif 000026
１−ブロモ−４−オクチルベンゼン（９．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の硫酸（２０ｍｌ）溶液を氷槽内にて冷却した。これに硝酸（１．４４ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。氷槽を取り除き、混合体を室温にて２０分間攪拌した。更に硝酸を加え（０．０７ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）、さらに２０分間攪拌した。混合液を炭酸カリウム水溶液内に加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸カリウム水溶液、水、ブラインにて洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（１＆ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、不要の（主要）レジオイソマーを除き、黄色の油として所望の材料を得た（１．７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）。
【０１２２】
【化２５】
0003822439.tif 000027
基質（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．５３３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍｌ）を１５０℃にて２日間環流した。真空濃縮、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ないし２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により茶色の油として所望材料を得た（７３９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）。
【０１２３】
【化２６】
0003822439.tif 000028
基質（６９４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、水（２ｍｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）及び硫酸（１ｍｌ）の混合液中にて１５０℃で２日間加熱した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水にて洗浄し（×２）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して所望材料を得た（７４４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）。
【０１２４】
【化２７】
0003822439.tif 000029
出発材料（７４４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）はエタノール（１０ｍｌ）に溶解され、これにチャコール（４０ｍｇ）上１０％のパラジウムのエタノール（４ｍｌ）のスラリーが加えられた。フラスコを窒素続いて水素（１気圧）でフラッシュした後、一晩攪拌し続けた。更に触媒（５ｍｇ及び２５ｍｇ）を加え、更に２４時間した後反応が終了した。反応混合液をセライトに濾過し、メタノール及び酢酸エチルで良く濯いだ。濃縮により追加精製無しの使用に適した十分純度の高いアントラニル酸を得た（５９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）；δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．７９−０．８１（３Ｈ、ｍ、Ｍｅ）、１．１２−１．３６（１０Ｈ、ｍ、５×ＣＨ２）、１．５２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２）、２．４５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＡｒＣＨ２）、６．４２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ、２×ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５０（ＭＨ＋）。
【０１２５】
５−置換型アントラニリル酸の合成
例：５−オクチルアントラニリル酸
Ｂ．Ｒ．Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ１７、１４１（１９５２）の方法に基づく方法
【化２８】
0003822439.tif 000030
抱水クロラール（３．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解した。この液に無水硫酸ナトリウム（５．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）、４−オクチルアニリン（５ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）、水（２５ｍｌ）、能塩酸（２．３ｍｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン水溶液（２２ｍｌ中に４．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。不均一な混合液を９５℃に２時間加熱し、次に１１０℃にて更に１時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、茶色の沈殿を濾過、水で洗浄した。これをジクロロメタンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗材料を得、これをシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、所望物質を得た（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）。
【０１２６】
【化２９】
0003822439.tif 000031
オキシム（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の６０℃の混合液に１５分間かけて加えた。次にこの混合液を８０℃、２時間加熱し、それから一晩室温に放置した。次にこれを酢酸エチルで抽出（×３）、まとめた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で、洗浄液が中性になるまで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して赤色の固体としてイサチンを得（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、追加精製せずに用いた。
【０１２７】
【化３０】
0003822439.tif 000032
イサチン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と１．５Ｍの水酸化ナトリウム（１３ｍｌ）の混合液を５０℃に温めた。熱を除き、３５％の過酸化水素水溶液（１．５ｍｌ）を、温度が５０−５５℃に維持される速度で加えた。次に反応液を冷却し、室温にて３０分間攪拌した。濃塩酸によりｐＨ２まで酸性化し、産物を沈殿させた。液体をデカントして除き、固体を水で洗浄した。固体を水とジクロロメタンに分配し、有機層をブラインで洗浄、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望のアントラニリル酸（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。追加精製せずに使用した：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ６．６、Ｍｅ）、１．２０−１．３３（１０Ｈ、ｍ、５×ＣＨ２）、１．４９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２）、２．４１−２．４４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ２）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３、ＡｒＨ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｓ．ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５０（ＭＨ＋）。
【０１２８】
アリールクロロギ酸エステルの調製
例：４−フェノキシフェニルクロロギ酸エステル
【化３１】
0003822439.tif 000033
４−フェノキシフェノール（１．６８ｇ、９ｍｍｏｌ）、１．４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（０．０５１ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及びホスゲン液（２０％トルエン液４．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を４０℃にて３０分間加熱した。次に温度を８０℃に上げ、更に３０分間隔で５回ホスゲンを加えた（それぞれ２．２５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）。最後の添加から３０分後、溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。一部をＭｅＯＨ／ピリジンに加え、安定したカルバミン酸メチルを形成させ、これを用いた薄層クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は出発材料がほぼ完全に消失していることを示した。クロロギ酸エステル液は、下記実施例９に記載の方法を用い直接化合物２９調製に用いられた。
【０１２９】
本発明による新規化合物の合成
実施例１
６−メチル−２−オクチルオキシ−４Ｈ，３．１−ベンゾオキサジン−４−オン（参照番号１１）
【化３２】
0003822439.tif 000034
２−アミノ−５−メチル安息香酸（３０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、オクチルクロロギ酸エステルにて滴下処理した（１．１５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）。得られた混合液を室温まで温め、４時間攪拌した。ピリジンを真空下に除き、残査を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。この液を１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下に溶媒を除いて灰色の固体として所望産物を得た（１４４ｍｇ、２５％：δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６８（３Ｈ、ｔ、Ｊ７、ＣＨ２ＣＨ３）、１．２６−１．４０（１０Ｈ、ｍ、５×ＣＨ２）、１．７３（２Ｈ、ｔｔ、Ｊ、Ｊ’７、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．３５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７、ＯＣＨ２）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８、Ｐｈ）、７．６５（１Ｈ、ｄ．Ｊ８、Ｐｈ）、７．８３（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例２
６−メチル−２−フェノキシ−４Ｈ，３．１−ベンゾオキサジン−４−オン（参照番号８）
【化３３】
0003822439.tif 000035
２−アミノ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、フェニルクロロギ酸エステル（３．３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）にて滴下処理した。得られた混合液を室温まで温め、１６時間攪拌し、その後ピリジンを真空下に除いた。残査を水（２０ｍｌ）にて洗浄し真空下に乾燥させた。トルエンから再結晶させ淡い茶色の固体として所望産物を得た（６９２ｍｇ、４１％）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、７．３３−７．４５（３Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、７．４８−７．５５（３Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８、Ｐｈ）、７．８９（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ−Ｈ５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例３
２−フェノキシ−６−メチル−４Ｈ，３．１−ベンゾオキサジン−４−オン（参照番号９）
【化３４】
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２−アミノ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、プロピルクロロギ酸エステル（３．０ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）にて滴下処理した。得られた混合液を室温まで温め、４時間攪拌し、その後ピリジンを真空下に除いた。残査を水（２５ｍｌ）にて洗浄し、真空下に乾燥させ、灰色の固体として所望産物を得た（０．９６ｇ、６６％）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ７、ＣＨ２ＣＨ３）、１．８２（２Ｈ、ｔｑ、Ｊ、Ｊ’７、ＣＨ２ＣＨ３）、２．４６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７、ＣＨ２ＣＨ３）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８、Ｐｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８、Ｐｈ）、７．８９（１Ｈ、ｓ、Ｐｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１９（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例４
２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ，３．１−ベンゾオキサジン−４−オン（参照番号１８）
調製１
工程１：
【化３５】
0003822439.tif 000037
１−ヘキサデカノール（０．７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下に最低量のＴＨＦに溶解した。これに２０％のホスゲントルエン溶液を加えた（２．３４ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１．５当量）。４５分後、２回目の同様ホスゲン液添加を行った。４５分後、装置を窒素でパージし（出口部分は５Ｍ水酸化ナトリウムでこすり洗いした）て過剰のホスゲンを除いた。
【０１３３】
工程２：
【化３６】
0003822439.tif 000038
２−アミノ−５−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２当量）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸エステル液を注射器を使い滴下し、室温にて２時間攪拌した。混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ、×２）、飽和重炭酸ナトリウム液（１００ｍｌ、×２）、水（１００ｍｌ）及び飽和ブラインにて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮した。
【０１３４】
残査をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、ジイソプロピルエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサンにて溶出して白色の固体を得た（４０ｍｇ、１５％）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ６．８、ＣＨ２ＣＨ３）、１．２４−１．４５（２６Ｈ、ｍ、１３×ＣＨ２）、１．７５−１．８３（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．４１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、４．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．７、ＯＣＨ２）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３、ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ．Ｊ８．５、２．０、ＡｒＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（ＭＨ＋）；Ｍｐｔ．７２−７３℃。
【０１３５】
薄層クロマトグラフィー（溶媒１％時イソプロピルアミン／５％酢酸エチル／９４％ヘキサン）はＵＶ及びホスホモリブデン酸のエタノール液にして視覚化した（Ｒｆ（化合物１８）＝０．６）。
【０１３６】
調製２
工程１：
【化３７】
0003822439.tif 000039
１−ヘキサデカノール（５．０１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下にＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして２０％ホスゲントルエン溶液を加えた（２９ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ、３当量）。混合液を室温にて２時間攪拌し、次に装置を窒素でパージし（出口部分は５Ｍ水酸化ナトリウムでこすり洗いした）、過剰のホスゲンを除いた。
【０１３７】
工程２：
【化３８】
0003822439.tif 000040
２−アミノ−５−メチル安息香酸（２．７１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．８７当量）をピリジン（２４ｍｌ）に溶解し、上記にて調製されたクロロギ酸エステル液に加えた、混合液を室温にて１．７５時間攪拌した。メチルクロロギ酸エステル（１３．６ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ、８．５当量）をゆっくり加え、次に混合液を一晩室温にて攪拌し続けた。混合液を酢酸エチル（２０ｍｌ）にて希釈し、水（１５ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。まとめた水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめ、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）にて洗浄した後濃縮して固体を得た。これをペンタン（５ｍｌ）にてスラリー化した後濾過し、次にアセトニトリル（５ｍｌ）にてスラリー化し、濾過して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにて精製（１．５％ジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン液）し、白色の固体を得た（２．５１ｇ、３１％）：δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ６．８、ＣＨ２ＣＨ３）、１．２４−１．４５（２６Ｈ、ｍ、１３×ＣＨ２）、１．７５−１．８３（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ２）、２．４１（３Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、４．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．７、ＯＣＨ２）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３、ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ．Ｊ８．５、２．０、ＡｒＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１、ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（ＭＨ＋）；Ｍｐｔ．７２−７３℃。
【０１３８】
実施例５
表１−９に掲載のその他化合物は上記実施例１ないし４と同様の方法にて調整され、特に以下の化合物は提示の出発材料を使用し調製された。
【０１３９】
【表１０】
0003822439.tif 000041
【表１１】
0003822439.tif 000042
前記の記載は、本発明の実施に使用できる、特定の化合物、組成物、方法および使用を詳述する。しかし、当業者は、本明細書に包含される本明細書の別の実施形態を目的とする、別の信頼性のある方法の使用法を理解している。