(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003822257.tif 000023
（式中、Ｒ1 は水素原子，メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を意味する）で表されるヒドロキノン誘導体と一般式（ＩＩ）あるいは一般式（ＩＩ'）
【化２】
0003822257.tif 000024
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を、Ｒ'は低級アルキル基を意味する）で表されるアルデヒド誘導体を酸の存在下に縮合することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003822257.tif 000025
（式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する）で表されるヒドロキノン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0003822257.tif 000026
（式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する）で表されるヒドロキノン誘導体を酸化することを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化５】
0003822257.tif 000027
（式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する）で表される１，４−ベンゾキノン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）
【化６】
0003822257.tif 000028
において、Ｒ1 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ2 およびＸが水素原子である請求項１記載のヒドロキノン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）
【化７】
0003822257.tif 000029
において、Ｒ1 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ2 およびＸが水素原子である請求項２記載の１，４−ベンゾキノン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0003822257.tif 000030
（式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する）で表されるヒドロキノン誘導体またはその塩。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）
【化９】
0003822257.tif 000031
（式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する）で表される１，４−ベンゾキノン誘導体またはその塩。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
0003822257.tif 000032
において、Ｒ1 およびＲ3 がメチル基、Ｒ2 およびＸが水素原子である請求項５記載のヒドロキノン誘導体またはその塩。
【請求項８】
一般式（ＩＶ）
【化１１】
0003822257.tif 000033
において、Ｒ1 およびＲ3 がメチル基、Ｒ2 およびＸが水素原子である請求項６記載の１，４−ベンゾキノン誘導体またはその塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で表されるヒドロキノン誘導体と一般式（ＩＩ）あるいは一般式（ＩＩ'）で表されるアルデヒド誘導体を酸の存在下に縮合し、得られた一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキノン誘導体またはその塩を酸化することを特徴とする一般式（ＩＶ）で表される１，４−ベンゾキノン誘導体またはその塩の製造方法。
【化１２】
0003822257.tif 000034
（式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ'は低級アルキル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する）。
【請求項１０】
３−ピリジンカルボキシアルデヒドと２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノンとを酸の存在下に縮合し、得られた３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオールを酸化することを特徴とする３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノンまたはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は特開平５−１７８８５５号公報に開示されているロイコトリエンおよびトロンボキサン産成抑制作用が有効な疾患の予防と治療に有用なベンゾチアゾール誘導体の重要合成中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（ＩＶ）で表されるピリジニルメチル−１，４−ベンゾキノン誘導体に類似の化合物（ＶＩ）の製造法は特願平４−６４５４５号公報に示されている。それは、下記反応式（Ｒ5 、Ｒ6 は同一または異なって水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ7 は低級アルキル基を意味する）に示すごとく、出発原料としてジメトキシベンゼン誘導体を用いピリジルメタノール基を導入し、硝酸第二セリウムアンモニウムにより酸化する方法である。
【０００３】
【化１３】
0003822257.tif 000002
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】
従来の製造法において出発原料として用いられている２，５−ジメトキシベンゼン誘導体は、次の反応のピリジルメタノール基の導入に際し使用される試薬（ｎ−ＢｕＬｉ）の特性から水酸基を保護することが必要で、その目的で下記反応式に示すごとくヒドロキノン誘導体（Ｒ5 、Ｒ6 は前記を意味する）をメチル化して得たものである。ピリジルメタノール基導入後、目的とする１，４−ベンゾキノン製造のために行う酸化工程ではこのメチル基（保護基）が酸化され脱メチル化が起こることを考えると、このメチル化は全く無駄な工程であり、工業的に不利である。また酸化反応においてはメトキシ体（水酸基の保護体）の方がヒドロキシ体より反応に抵抗することから、酸化の条件に制限が加わることになり、この点でもメトキシ体（水酸基の保護体）は不利である。そのため、ヒドロキノン誘導体の水酸基を保護することなくピリジルメタノール基を導入する工業的製法とそれに続く安価な酸化の条件の確立が望まれていた。
【０００５】
【化１４】
0003822257.tif 000003
【課題を解決するための手段】
本発明者等は一般式（Ｉ）で示されるヒドロキノン誘導体の水酸基を保護することなくピリジルメチル基を導入する製造法につき鋭意検討を重ねた。その結果、一般式（Ｉ）で示されるヒドロキノン誘導体を、その水酸基を保護することなく、一般式（ＩＩ）で示されるピリジルアルデヒドあるいは一般式（ＩＩ’）で示されるアルキルアセタール誘導体と酸の存在下に処理することにより一般式（ＩＩＩ）で示されるピリジルメチルヒドロキノン誘導体の製造方法を見いだした。そして安価な酸化の条件でのピリジルメチル−１，４−ベンゾキノン誘導体（ＩＶ）の製造法を確立し、本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明について詳しく説明する。
【０００７】
（１）ピリジルメチル基の導入工程
【化１５】
0003822257.tif 000004
式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ’は低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。
本工程はヒドロキノン誘導体（Ｉ）とピリジルアルデヒド誘導体（ＩＩ）あるいはそのアセタール誘導体（ＩＩ’）を酸の存在下に縮合しピリジルメチル誘導体（ＩＩＩ）を得る工程である。酸として、例えば塩酸、硫酸、りん酸、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸などを挙げることができる。  反応溶媒として、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンなどを挙げることができる。反応温度は−１０℃から１００℃、好ましくは１０℃から３０℃の範囲である。また、ピリジルアルデヒド誘導体（ＩＩ）と低級アルキルアルコールから得られるアセタール誘導体（ＩＩ’）との縮合においては、生成するアセタールを単離することなく反応溶液中に直接ヒドロキノン誘導体（Ｉ）を加えることによってもピリジルアルコキシメチル−１，４ーヒドロキノン誘導体（ＩＩＩ）を得ることが可能である。
なお、原料化合物（Ｉ）のヒドロキノン誘導体は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９４４年６６巻１３３０頁に記載の方法、あるいはブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）１９９２年６５巻１５２２頁に記載の方法によって得られる１，４−ベンゾキノン誘導体を緩和な還元剤であるナトリウムハイドロサルファイト、酸性亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方法でまたは酸化白金、パラジウム−炭素の存在下に還元することにより容易に得られる。
【０００８】
（２）ヒドロキノンからベンゾキノンへの酸化の工程
【０００９】
【化１６】
0003822257.tif 000005
式中、Ｒ1 は水素原子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって水素原子またはメチル基を、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。
本工程はヒドロキノン誘導体（ＩＩＩ）から１，４−ベンゾキノン誘導体（ＩＶ）への酸化の工程である。酸化剤としては緩和な酸化剤から使用が可能で、例えば、空気、酸素、フレミー塩（Ｆｒｅｍｙ’ｓａｌｔ）、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、過酸化水素、過酸、酸化銀、硝酸第二セリウムアンモニウム、硝酸などを挙げることができる。これらの反応は通常溶媒の存在下に行われ該溶媒としては、例えばメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸およびこれらの有機溶媒と水からなる含水溶媒または水が挙げられる。反応温度は−１０℃から１００℃、好ましくは−１０℃から３０℃の範囲で、反応の時間は１分から３日である。
【００１０】
上記一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）においてＲ4 およびＸの定義中の低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基などを意味する。これらのうち好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。またＸの定義中の低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子を挙げることができる。
【００１１】
以上のように本発明は工業的製法上非常に有利な方法である。即ち、ヒドロキノン誘導体の水酸基をわざわざメチル基のような保護基で保護することなく、ピリジルメチル基を直接導入することが可能である。そして、それによりベンゾキノンへの酸化は緩和な条件から可能となり、安価な酸化条件が選べる。
【００１２】
本発明で製造されたキノン化合物（ＩＶ）は特開平５−１７８８５５号あるいは特願平５−２０２５５２号に開示された反応を用いて、チオウレアＨ2 Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ15Ｒ16（Ｒ15およびＲ16は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基またはピリジルアルキル基を意味する）と反応させ、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−（ピリジル−ヒドロキシあるいはアルコキシ−メチル）ベンゾチアゾール誘導体（ＶＩＩ）を得る。
【００１３】
【化１７】
0003822257.tif 000006
【００１４】
これを酢酸中で加熱処理すると、Ｒ4 Ｏが還元的に脱離し、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリジルメチルベンゾチアゾール誘導体が得られる。この化合物は、特会平５−１７８８５５号、特に実施例１０に開示されているように、５−リポキシゲナーゼ阻害作用およびトロンボキサン産成抑制作用によるロイコトリエンおよびトロンボキサン産成抑制作用が有効な疾患、特に潰瘍性大腸炎の予防と治療に有効である。
【実施例】
【００１５】
以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明がこれらの実施例に限定されるものでないことは言うまでもない。
【００１６】
実施例１
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール
【００１７】
【化１８】
0003822257.tif 000007
【００１８】
氷冷下、６Ｎ塩酸２５０ｍｌに３−ピリジンカルボキシアルデヒド１４ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）を滴下し、次に２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノン２５ｇ（０．１８ｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応混合物に水３００ｍｌ、酢酸エチル２５ｍｌを加え、次いで氷冷下に、激しく攪拌しながら炭酸水素ナトリウム１１１ｇ（１．３２ｍｏｌ）を少しずつ加えた後、１０分間攪拌し、析出する結晶を濾取した。これを水、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで順次浄後、乾燥して表記化合物３３．０ｇ（収率９１％）を得た。
融点：１８１−１８３℃
元素分析値Ｃ14Ｈ15ＮＯ3 として
計算値  Ｃ，６８．５６；Ｈ，６．１６；Ｎ，５．７１
実測値  Ｃ，６８．３２；Ｈ，６．１９；Ｎ，５．４５
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．９１（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００１９】
実施例２
３，５−ジメチル−２−（メトキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール塩酸塩
【００２０】
【化１９】
0003822257.tif 000008
【００２１】
３−ピリジンカルボキシアルデヒド１．０ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下塩酸ガスを５０分間導入した。次に２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノン１．６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した後、メタノールを減圧留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、表記化合物のフリー体１．８ｇを得た。これを水、酢酸エチル３６ｍｌに溶かし、氷冷下に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル２．１ｍｌを滴下し、１０分間攪拌後、析出する結晶を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥して表記化合物１．８ｇ（収率５８％）を得た。
融点：１７７−１７８℃
元素分析値  Ｃ15Ｈ17ＮＯ3 ・ＨＣｌとして
計算値  Ｃ，６０．９１；Ｈ，６．１３；Ｎ，４．７４
実測値  Ｃ，６０．５４；Ｈ，６．１３；Ｎ，４．７３
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ、ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００２２】
実施例３
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール
【００２３】
【化２０】
0003822257.tif 000009
【００２４】
氷冷下、６Ｎ塩酸８ｍｌに４−ピリジンカルボキシアルデヒド１．０ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次に２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノン１．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応混合物に水３０ｍｌ、酢酸エチル２０ｍｌを加え、次いで氷冷下に、激しく攪拌しながら炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えてｐＨ６．５に調整し、酢酸エチル層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加え、氷冷下１時間攪拌して析出する結晶を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥して表記化合物２．０２ｇ（収率７９％）を得た。
融点：１５８−１５９℃
元素分析値Ｃ14Ｈ15ＮＯ3 として
計算値  Ｃ，６８．５６；Ｈ，６．１６；Ｎ，５．７１
実測値  Ｃ，６８．５２；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．６６
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００２５】
実施例４
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−２−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール
【００２６】
【化２１】
0003822257.tif 000010
【００２７】
３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、２−ピリジンカルボキシアルデヒド１．０ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様に処理し、表記化合物２．００ｇ（収率７８％）を得た。
融点：１６０−１６１℃
元素分析値  Ｃ14Ｈ15ＮＯ3 として
計算値  Ｃ，６８．５６；Ｈ，６．１６；Ｎ，５．７１
実測値  Ｃ，６８．５７；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．７２
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），６．１−６．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８，８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），８．９−９．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２４５（Ｍ）+ ．
【００２８】
実施例５
３，５−ジメチル−２−（イソプロピルオキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール塩酸塩
【００２９】
【化２２】
0003822257.tif 000011
【００３０】
３−ピリジンカルボキシアルデヒド１０ｇ（９３．４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下塩酸ガスを５０分間導入し、次に溶媒を減圧下に留去した。残渣に水、酢酸エチルを加え炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル層を分液した。これを硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：３）にて精製し、３−ピリジンカルボキシアルデヒドジイソプロピルアセタール３．４４ｇ（収率１８％）を得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ；１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）８．６９（１Ｈ，ｓ）
上記３−ピリジンカルボキシアルデヒドジイソプロピルアセタール３．４０ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４５ｍｌ）の溶液に濃硫酸１．７７ｍｌを滴下し、これに２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノン３．０７ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。イソプロピルアルコールを減圧留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて精製し、表記化合物のフリー体２．７ｇ（収率５８％）を得た。このフリー体１．０ｇを酢酸エチル１５ｍｌに溶かし、氷冷下に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル１．１ｍｌを滴下し、１０分間攪拌後、析出する結晶を濾取し、これをアセトニトリル３０ｍｌに加熱溶解し、室温に３時間放置後析出する結晶を濾取し、乾燥し、表記化合物０．７８ｇを得た。
融点：１７１−１７３℃（分解）
元素分析値  Ｃ17Ｈ21ＮＯ3 ・ＨＣｌとして
計算値  Ｃ，６３．０６；Ｈ，６．８５；Ｎ，４．３３
実測値  Ｃ，６２．９６；Ｈ，６．７４；Ｎ，４．３４
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００３１】
実施例６
２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−５−メチルベンゼン−１，４−ジオール
【００３２】
【化２３】
0003822257.tif 000012
【００３３】
氷冷下、５Ｎ塩酸１２ｍｌに、３−ピリジンカルボキシアルデヒド１．０ｍｌ（１１．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下し、次いで２−メチル−ｐ−ヒドロキノン１．４６ｇ（１１．８ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。炭酸水素ナトリウムで中和後酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１）にて精製し、表記化合物０．４５ｇ（収率１８％）を得た。融点：１７５−１７６℃（分解）
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．９８（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４−８．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００３４】
実施例７
２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール
【００３５】
【化２４】
0003822257.tif 000013
【００３６】
２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノンの代わりに、ｐ−ヒドロキノン１．９５ｇ（１７．７ｍｍｏｌ，アルデヒドに対し１．５ｅｑ．）を用い、実施例１とほぼ同様に処理［室温で４３時間反応し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１）で精製］し、表記化合物をアモルファスとして０．８０ｇ（収率３５％）を得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；５．７５−５．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６−８．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７５−８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００３７】
実施例８
３，５−ジメチル−２−（エトキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール塩酸塩
【００３８】
【化２５】
0003822257.tif 000014
【００３９】
３−ピリジンカルボキシアルデヒド１．６ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）の２０％（ｗ／ｗ）塩酸−エタノール溶液２５ｍｌに、２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノン２．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。エタノールを減圧留去後、残渣に水、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、表記化合物のフリー体３．２ｇ（収率７１％）を得た。このうち１．７ｇを酢酸エチル３３ｍｌに溶解し、氷冷下に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル１．８ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。析出する結晶を濾取し、アセトニトリル６０ｍｌを加え１０分間加熱還流後、室温で１時間攪拌し、析出物を濾取して、アセトニトリル、イソプロピルエーテルで順次洗浄し、乾燥して表記化合物１．１ｇを得た。
融点：１８５−１８７℃（分解）
元素分析値  Ｃ16Ｈ19ＮＯ3 ・ＨＣｌとして
計算値  Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．５１；Ｎ，４．５２
実測値  Ｃ，６１．９６；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．５６
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ、ｍ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００４０】
実施例９
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−６−メチルピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール
【００４１】
【化２６】
0003822257.tif 000015
【００４２】
３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代りに６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１と同様に処理して、表記化合物を８８％の収率で得た。
融点：１７６−１７８℃（分解）
元素分析値Ｃ15Ｈ17ＮＯ3 ・０．３６Ｈ2 Ｏとして
計算値  Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．７２；Ｎ，５．２７
実測値  Ｃ，６７．７７；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．２２
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３８（１Ｈ、ｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００４３】
実施例１０
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−４−クロロピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール
【００４４】
【化２７】
0003822257.tif 000016
【００４５】
３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代りに６−クロロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用い、実施例１と同様に処理して、表記化合物を８９％の収率で得た。
融点：１５５−１５７℃（分解）
元素分析値Ｃ14Ｈ14ＮＯ3 Ｃｌとして
計算値  Ｃ，６０．１１；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．０１
実測値  Ｃ，５９．９４；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．０３
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．９５（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），６．１（２Ｈ，ｂ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２７９（Ｍ）+ ．
【００４６】
実施例１１
２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−３，５，６−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール
【００４７】
【化２８】
0003822257.tif 000017
【００４８】
２，６−ジメチル−ｐ−ヒドロキノンの代わりに２，３，５−トリメチル−ｐ−ヒドロキノンを用い、実施例１と同様に処理して、表記化合物を８６％の収率で得た。
融点：２０６−２０７℃（分解）
元素分析値Ｃ15Ｈ17ＮＯ3 として
計算値  Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．４０
実測値  Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．３５
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）+ ．
【００４９】
実施例１２
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン塩酸塩
【００５０】
【化２９】
0003822257.tif 000018
【００５１】
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール３０ｇ（０．１２ｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液に溶かし、氷冷下攪拌しながら濃硝酸７８ｍｌを１５分間で滴下した。５分後酢酸エチル４５０ｍｌと水６０ｍｌを加え、次に炭酸ナトリウム６４ｇの水（２５０ｍｌ）溶液、炭酸水素ナトリウム１７．３ｇを加えて中和した。次に酢酸エチル層を分液し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後、この酢酸エチル溶液に氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル３３．７ｍｌを滴下し、１５分間攪拌した。析出結晶を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し表記化合物３０．４ｇ（収率９０％）を得た。
融点：１５５−１６０℃（分解）
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；１．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２４４（Ｍ+ ＋Ｈ）．
【００５２】
実施例１３
３，５−ジメチル−２−（メトキシ−３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン
【００５３】
【化３０】
0003822257.tif 000019
【００５４】
３，５−ジメチル−２−（メトキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール塩酸塩１．０ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、氷冷下濃硝酸３ｍｌを５分間で滴下した。５分後酢酸エチル１５ｍｌと水２ｍｌを加え、炭酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチル層を分液し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し油状物として表記化合物１．０ｇ（収率１００％）を得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ；２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
【００５５】
実施例１４
３，５−ジメチル−２−（イソプロピルオキシ−３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン塩酸塩
【００５６】
【化３１】
0003822257.tif 000020
【００５７】
３，５−ジメチル−２−（イソプロピルオキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール２．３ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３４．５ｍｌに溶かし、塩化第二鉄・六水和物（ＦｅＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏ）４．３３ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加え２分間激しく攪拌した。反応終了後氷冷下に炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）を加え、セライトを引いて濾過し不溶物を除いた。次いで濾液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除いた後、この酢酸エチル溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル９．６ｍｌを滴下し、溶媒を減圧下に留去し、表記化合物２．３ｇ（収率８９％）を得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ；１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．
【００５８】
実施例１５
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン塩酸塩
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ベンゼン−１，４−ジオール０．５ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を水１．０ｍｌとメタノール（３．０ｍｌ）の溶液に溶かし、塩化第二銅・二水和物（ＣｕＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ）１７ｍｇを加え、空気を吹き込みながら、１時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル１５ｍｌ、水１０ｍｌを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整した。酢酸エチル層を分液し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸ンマグネシウムを除去後、この酢酸エチル溶液に氷冷下４Ｎ塩化水素−酢酸エチル０．５６ｍｌを滴下し、１５分間攪拌した。析出結晶を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し表記化合物０．４６ｇ（収率８１％）を得た。融点並びに1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例１２の化合物と一致した。
【００５９】
応用例
次に、本発明で得られたキノン化合物より医薬として有用な２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリジルメチルベンゾチアゾール化合物を合成する例を示す。
【００６０】
応用例１
５，７−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４−［（３−ピリジル）ヒドロキシメチル］ベンゾチアゾール
【００６１】
【化３２】
0003822257.tif 000021
【００６２】
３，５−ジメチル−２−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン塩酸塩（実施例１２）３０ｇ（０．１１ｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌの懸濁液に、濃塩酸２１．７ｍｌとメチルチオ尿素９．６８ｇ（０．１１ｍｏｌ）を氷冷下に加えて、４℃で１５時間攪拌した（反応混合物は一度溶解し、次に析出物が徐々に増加した）。酢酸エチル３００ｍｌを加え、１０分間攪拌後、析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄して、チウロニウム塩を得た。このエタノールの３００ｍｌ懸濁液に、テトラヒドロフラン２３．８ｍｌに溶解した１，４−ベンゾキノン２．９ｇを氷冷下に加えて、４℃で４時間、２０℃で３時間攪拌した。次に酢酸エチル３００ｍｌを加え、１０分間攪拌後、析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物の塩酸塩３６．３ｇを得た。これを、水５２４ｍｌに溶解し 、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄し、五酸化リンの存在下に乾燥して表題化合物２６．９ｇ（収率８０％）を得た。
融点：２０１−２０３℃（分解）
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）+ ．
応用例２
５，７−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４−［（３−ピリジル）メチル］ベンゾチアゾール
【００６３】
【化３３】
0003822257.tif 000022
【００６４】
５，７−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４−［（３−ピリジル）ヒドロキシメチル］ベンゾチアゾール５．０ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の酢酸５０ｍｌ溶液に、亜鉛末２．６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）を加え２６時間加熱還流を行った。熱時不溶物を濾去後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、氷冷下に１０分間攪拌し析出物を濾取した。これをエタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷下に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２４ｍｌを滴下し、３０分間攪拌後、析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物の塩酸塩５．９ｇを得た。これを、水１００ｍｌに溶解し 、酢酸エチル75mlを加え、氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出物を濾取した。さらに析出物をエタノール75mlに懸濁させ１時間加熱還流した後、氷冷下に１５分攪拌後結晶を濾取し、エタノールで洗浄、乾燥して表題化合物２．９ｇ（収率６１％）を得た。
融点：２２０−２２３℃（分解）
1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．