(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ乳酸系樹脂１００重量部に対して、
（１）熱分解型発泡剤０．１〜２０．０重量部および
（２）水分を１．０〜３０．０重量％の割合で含有するタンパク質および多糖類からなる群から選ばれた連続気泡形成剤０．１〜１０．０重量部
を含有することを特徴とする骨再生足場材用発泡性樹脂組成物。
【請求項２】
ポリ乳酸の重量平均分子量が１０万〜５０万である請求項１に記載した骨再生足場材用発泡性樹脂組成物。
【請求項３】
熱分解型発泡剤が炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸及びその塩からなる請求項１に記載した骨再生足場材用発泡性樹脂組成物。
【請求項４】
連続気泡形成剤を構成するタンパク質または多糖類が平均粒子径が１〜１００μｍの範囲の微粒子である請求項１に記載した骨再生足場材用発泡性樹脂組成物。
【請求項５】
ポリ乳酸１００重量部に対して熱分解型発泡剤０．１〜２０．０重量部および水分を１．０〜３０．０重量％の割合で含有するタンパク質および多糖類からなる群から選ばれた連続気泡形成剤０．１〜１０．０重量部を含有するポリ乳酸系樹脂組成物を溶融、混練し、押出発泡成形によって得られた骨再生足場材用発泡体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医歯学分野における再生医療において使用される足場用吸収性材料に関する。更に詳細には、本発明は、ポリ乳酸を素材とした発泡性材料を押出発泡成形させて得られる骨再生足場材用発泡体に関する。
【０００２】
【従来の技術分野】
医療用途を目的とする骨再生足場材用連続気泡発泡体としては、特公昭６３−６４９８８号公報に開示された生体内分解吸収性スポンジや特開平２−６３４６５号公報に開示された歯周組織再建用素材や特開平９−７５４４２公報に開示された生体内分解吸収性のセル構造体などが知られている。
【０００３】
特公昭６３−６４９８８号公報に開示された生体内分解吸収性スポンジは手術時の止血や生体の軟組織（例えば肝臓等の臓器）の縫合時の補綴材料として使用されるもので、重量平均分子量が２千〜６０万ポリ乳酸等から形成された連続気泡構造を有する柔軟なスポンジである。このスポンジは上記のポリ乳酸等を有機溶剤に溶解させそのポリマー溶液を凍結乾燥することにより製造されたものである。
【０００４】
特開平２−６３４６５号公報に開示された歯周組織再建用素材は重量平均分子量が４万〜５０万乳酸−カプロラクトン共重合体等から形成された多孔質の柔軟なフィルム状もしくはシート状の肉薄の素材であり、この素材も上記と同様な有機溶剤を用いて凍結乾燥することにより製造されたものである。
【０００５】
特開平９−７５４４２公報に開示された生体内分解吸収性のセル構造体はポリ乳酸またはポリ乳酸とグリコール酸との共重合体を溶解する溶剤とポリマーが溶解しない非溶剤との混合溶媒に溶解し、このポリマー溶液から溶剤を低温で気散させ、沈殿させることにより製造されたものである。
【０００６】
前記、段落０００４〜段落０００５の特徴として、すべての方法で溶剤を使用して製造されていることである。これらの方法では溶剤がポリマー中に残留する可能性があり、特にクロロホルムや塩化メチレン等を用いた場合、その毒性により生体に対する安全性に欠ける可能性がある。
【０００７】
また、特開平９−７５４４２公報に開示された生体内分解吸収性のセル構造体では沈殿法であるが故に連続気泡率について乏しいものとなる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、足場材用吸収性発泡体、特に骨再生に適したブロック状の骨再生足場材用吸収性発泡体を製造するためのポリ乳酸発泡性樹脂組成物を提供することを目的とする。
さらには、本発明はポリ乳酸発泡性樹脂組成物を溶融、混練し押出発泡成形することによって製造された骨再生足場材用吸収性発泡体を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは骨再生足場材用吸収性発泡体について鋭意検討した結果、ポリ乳酸系樹脂に特定の連続気泡形成剤を特定の割合で配合することにより上記の課題、すなわち、押出発泡成形によってブロック状の骨再生足場材用吸収性発泡体を容易に製造することが可能であることを見だし、本発明を完成した。
【００１０】
【発明実施の形態】
本発明の骨再生足場材用発泡性樹脂組成物は次の組成成分で構成されている。すなわち、ポリ乳酸１００重量部に対して、
（１）熱分解型発泡剤０．１〜２０．０重量部および
（２）水分を１．０〜３０．０重量％の割合で含有するタンパク質および多糖類からなる群から選ばれた連続気泡形成剤０．１〜１０．０重量部を含有してなる発泡性樹脂組成物である。
【００１１】
［成型方法］
本発明の発泡性樹脂組成物は溶融、混練して押出成形によって発泡体に成形することが可能であるところから、凍結乾燥法では得られないブロック状の多孔性の連続気泡型発泡体を容易に製造し得る点で有用であり、ブロック状の骨再生足場材用吸収性発泡体の製造を可能とすると思われる、いわゆるポロゲン抽出法に比べて簡便であり、骨再生足場材用吸収性発泡体の量産も可能にする。
押出連続気泡発泡成形で発泡体を得るのに使用される押出連続気泡発泡装置としては、単軸押出装置、二軸押出装置、単軸を２台連結したタンデム型発泡押出装置が挙げられる。本発明の発泡体の製造にたいしては、効率の面から単軸型発泡押出装置がより好ましい。押出機に用いるスクリューとしては、通常の押出成形に用いるものを用いればよく、Ｌ／Ｄは通常、２５〜３５の範囲のものが良好である。
押出機に用いるダイは、サーキュラーダイ、キャピラリーダイ、Ｔダイ等、所望の発泡体の形状に応じていずれを使用してもよい。
ダイ温度は用いるポリ乳酸系樹脂組成の種類や分子量にもよるが、通常、１３０〜１８０℃の範囲である。
押出温度は用いるポリ乳酸系樹脂組成物の種類や分子量にもよるが、通常、１５０〜２５０℃の範囲である。より好ましくは１６０〜２３０℃の範囲、最も好ましくは１７０〜２００℃の範囲である。
ダイから押出された樹脂を発泡化する時点で急冷し、発生ガスの散逸を防ぐことが好ましい。このためには、押出機の後に冷却装置を設置することが望ましく、エアー等を吹きかける方法、水中に通す方法、それらを散布する方法等により冷却する。
【００１２】
［ポリ乳酸系樹脂］
先にも述べたとおり、再生医療用足場材は生体内吸収性が必要であるところから、生体組織とも細胞とも馴染みがよいポリ乳酸が樹脂材料として用いられることが好ましい。生体内での吸収性が阻害されない限り、ポリ乳酸とグリコール酸との共重合体であっても良い。ここで用いられるポリ乳酸は、医療用途に適した分子量をもつ重合体であり、通常、重量平均分子量が１０万〜５０万の範囲の重合体が好適に用いられる。
【００１３】
［熱分解型発泡剤］
熱分解型発泡剤としては、生体自体、もしくは生体組織に害をもたらしたり、生体内に残留して生体に悪影響をもたらす発泡剤を用いることができないことから、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸またはその塩から選ばれるものが好ましい。これらの発泡剤は発泡性能がよいことに加えて、発泡体内に残留しても生体内で容易に分解、吸収される。熱分解型発泡剤はポリ乳酸１００重量部に対して０．１〜２０．０の範囲で選ばれればよく、その使用量は要求される発泡倍率や連続気泡率を考慮して決められればよい。
【００１４】
［連続気泡形成剤］
本発明の樹脂組成物において特徴とするところは、水分を１．０〜３０．０重量％の割合で含有するタンパク質および多糖類からなる群から選ばれる連続気泡形成剤を配合するところにある。タンパク質および多糖類は、平均粒子径１〜１００μｍの微粒子であることが好ましい。連続気泡形成剤における１．０〜３０．０重量％の割合の水分は連続気泡の形成に必須であり、且つ、気泡径制御に寄与する。水分はタンパク質および多糖類自体が例えば、抱水体の形で含有していてもよく、タンパク質および多糖類に所定の量を配合しても良い。ここで用いられるタンパク質および多糖類は例えば、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、セルロース等である。
【００１５】
［発泡体］
特開平９−７５４４２号公報には重量平均分子量が６０万を超える高分子量のポリ乳酸径重合体を用いることによって硬度や強度の高い生体内分解吸収性セル構造体が得られると記載されている。
本発明の樹脂組成物を押出発泡成形させて得られる発泡体では、気泡の分散状態はきわめて均一であり、通常医療用途に用いられている分子量範囲のポリ乳酸を樹脂材料として用いても足場材用発泡体として十分、使用が可能な強度が得られる。
【００１６】
［発泡体の連続気泡率］
本発明で得られる発泡体の連続気泡率は５０〜２００％の範囲である。好ましくは１００〜２００％、より好ましくは１００〜１５０％の範囲である。２００％以上の連続気泡率になると強度において良好でなくなる。
【００１７】
［発泡倍率］
本発明で得られる連続気泡発泡体の発泡倍率は、１．５〜５．０倍の範囲である。好ましくは２．０〜４．０倍の範囲である。１．５倍未満では倍率が低すぎて連続気泡発泡体として不十分な場合がある。分解型発泡剤を用いて５．０倍を超える発泡体を得るのは通常困難である。
【００１８】
［発泡体の圧縮強さ］
押出発泡成形により成形された連続気泡発泡体の圧縮強さは１〜１５ＭＰａであり、有機溶媒を用いて作成された多孔質体よりも力学的に優れた発泡体が得られる。
【００１９】
［発泡体の生体親和性］
得られた発泡体内において細胞を培養した結果、発泡体内に細胞が生着し、突起をのばしているところが確認された。これらの培養から、成形されたポリ乳酸発泡体内において細胞為害性など生体親和性に関して問題となる所見は認められていない。
【００２０】
［発泡体の平均分子量変化］
得られた発泡体の平均重量分子量は原材料と比較すると若干の低下を認めたが、前項に記載したとおり圧縮強さを著しく低下させるほどでない。
【００２０】
実施例
ポリ乳酸樹脂１００重量部に対して、分解型発泡剤として無機系発泡剤、連続気泡形成剤をヘンシェルミキサーで混合し、φ２０ｍｍの単軸押出機（ラボプラストミル；東洋精機製）、スクリューはフルフライト型のＬ／Ｄ＝２５、出口形状１５ｍｍ×３ｍｍ角形ダイを用いて発泡押出成形を行った。シリンダー温度は１６０〜１７０℃、ダイの温度は１５０℃で行った。樹脂混練物をダイより大気中に放出して発泡体を得た。
【００２１】
比較例および実施例１から５
「表−１」に記載するようにポリ乳酸系樹脂、熱分解型発泡剤、連続気泡形成剤を配合し実施例に記載した方法で実験を行った。結果は「表−１」にまとめた。使用した配合成分を実施例３について具体的に示す。
0003738421.tif 000002
得られた発泡倍率は３．７倍、連続気泡率は１４７．７％で良好なものであった。
【００２２】
【表−１】
【００２３】
【発明の効果】
本発明の骨再生足場材用用発泡性樹脂組成物を使用することにより、医療用骨再生足場材用として、強度が高く、発泡倍率および連続気泡率の高いブロック状のポリ乳酸樹脂の骨再生足場材用発泡体を成形することができる。
0003738421.tif 000003
連続気泡率
（１）試験片を約１０×２０×３０ｍｍの大きさにカットし、質量を測る。（ｗ０）
（２）質量を測った試験片を強制的に水中に沈める。このとき浮揚防止のため重石をする。
（３）（２）の試験片を８時間真空引きする。
（４）（３）の試験片の質量を測る。（ｗ１）
次式にて試料の吸水率を求め、連続気泡率とする。
0003738421.tif 000004
生体親和性
（１）細胞を巻き込んだ培地の中に発泡体を沈め、細胞を培養し細胞の増殖状態を観察する。
（２）発泡体の中に細胞を巻き込み培養した後、電子顕微鏡で観察し、細胞が発泡体に生着していることを確認する。