(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003829880.tif 000006
（式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎは２または３の整数を表し、ｍは２から６の整数を表し、Ｙはヒドロキシメチル基、炭素数２から６までのアルコキシル基またはモルホリニル基を表す。）で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化２】
0003829880.tif 000007
（式中、ｍは２から６の整数を表し、Ｙはヒドロキシメチル基、炭素数２から６までのアルコキシル基またはモルホリニル基を表す。）で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
式
【化３】
0003829880.tif 000008
で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
式
【化４】
0003829880.tif 000009
で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
式
【化５】
0003829880.tif 000010
で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は複素環誘導体に関し、更に詳しくはセロトニン４受容体刺激物としての作用を有する複素環誘導体の製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セロトニンは生体内に広く存在する神経伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロトニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロトニン４受容体の存在が１９８８年  Ｄｕｍｕｉｓ  Ａ  らにより報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  第３４巻、第８８０頁、１９８８年）。
【０００３】
セロトニン４受容体は、モルモット回腸及び上行結腸の収縮、ラット食道の弛緩などに関与していると考えられており，セロトニン４受容体刺激剤であるシサプライド、レンザプライド等は胃腸管の運動促進により慢性胃炎、胃切除後症候群等に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第６巻、第２７３頁、１９９２年）。
【０００４】
セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキノリン誘導体が開示されている。
【０００５】
他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環化合物として、特開平３−１９７４６２号公報にはキナゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしながらこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用については不明である。
【０００６】
上記したごとく、特にセロトニン４受容体に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリン化合物については報告がなされていない。
【０００７】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物の製造に有用な中間体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を重ねた結果、ある種のキノリン誘導体が強いセロトニン４受容体刺激作用を有することを見いだし、さらにその知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、式
【００１０】
【化６】
0003829880.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基、ｎは２または３の整数を表し、ｍは２から６の整数を表し、Ｙはヒドロキシメチル基、炭素数２から６までのアルコキシル基、またはモルホリニル基を示す。）で示される化合物およびそれらの塩。
【００１２】
本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される酸が付加した塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸塩などが挙げられる。
【００１３】
本発明の式Ｉで表される化合物は、製造スキーム１によって得ることができる。
【００１４】
【化７】
〔製造スキームＩ〕
0003829880.tif 000003
【００１５】
（製造スキーム中、Ｘ，ｎ，ｍおよびＹは前記と同意義である。またＲ3は水素原子、アルキル基、アルカノイル基を示す。）
製造スキームＩにおける化合物（２）は文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、第１３８５頁、１９５７年）記載の方法を参考にして、化合物（１）とブタンジオールおよび１，３−アセトンジカルボン酸またはそのエステル体とを反応させて製造することができる。
【００１６】
すなわち、例えば２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを塩酸処理することにより得られるブタンジアール、化合物（１）及び１，３−アセトンジカルボン酸とを反応させることにより化合物（２）が得られる。ここで用いる溶媒は、メタノール，エタノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の含水溶媒あるいは水である。
【００１７】
反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は、通常３０分〜４８時間が適当である。反応液のｐＨは酸性であることが好ましく、例えば塩酸、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いてｐＨを約１．５〜４．５の範囲で反応させることが好ましい。化合物（２）をヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ3−Ｏ−ＮＨ2）と公知の方法を用いて反応させることにより化合物（３）が得られる。この化合物（３）を公知の還元方法、例えばイソアミルアルコール等のアルコール中ナトリウム等による方法、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン等のヒドリドによる方法あるいはパラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム等のパラジウム系触媒、白金炭素、白金黒、酸化白金等の白金系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒等の接触水素添加による方法により式（Ｉ）においてＸがイミノ基である化合物（４）が得られる。
【００１８】
式（Ｉ）においてＸが酸素原子である化合物（４）は、化合物（２）について直接上記と同様の還元方法によって本発明化合物を得ることができる。
【００１９】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は好ましいキノリンカルボン酸誘導体を製造するための製造中間体として有用である。
【００２０】
以下、式（Ｉ）で表される本発明化合物化合物を用いた好ましいキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法を述べる。
【００２１】
すなわち、式（Ｉ）の本発明化合物を用い、例えば次の製造スキームＩＩにより好ましいキノリンカルボン酸誘導体（９）を得ることができる。
【００２２】
【化８】
（製造スキームＩＩ）
0003829880.tif 000004
【００２３】
（製造スキーム中、Ｒ2はメチル，エチルなどのアルキル基を示し、Ｘ，ｎ，ｍ，Ｙは前記と同意義である。）
すなわちケミカル  アンド  ファルマスーチカル  ブリトン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第３４巻、第１４０頁、１９８６年）に記載されている方法により製造できる２−イソプロピルアミノベンジルアルコール（５）を出発原料にすることである。
【００２４】
化合物（５）から化合物（６）への酸化反応は公知の酸化反応条件で良く、例えば二酸化マンガン、クロム酸等の遷移金属化合物、四酢酸鉛、二酸化セレン、ＤＭＳＯ、クロラニル、ＤＤＱ等の有機化合物等がある。
【００２５】
用いる溶媒としては例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、水またはこれらの混合物である。反応温度は通常−２０〜 溶媒の沸点が適当である。反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２６】
化合物（６）は塩酸塩等の酸付加塩として得ることも可能である。
【００２７】
化合物（６）は縮合剤の存在下または非存在下マロン酸またはマロン酸エステルと縮合することにより化合物（７）または（８）に変換することができる。用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしアミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエンを用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点が適当である。
【００２８】
反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２９】
化合物（７）から化合物（８）への加水分解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもちいた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアルカリ性加水分解などである。反応温度は、通常０℃〜溶媒の沸点が適当である。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３０】
化合物（９）は本発明化合物（４）と化合物（７）または化合物（８）または化合物（８）の反応性誘導体を用いて得ることが出来る。
【００３１】
例えば、化合物（８）の反応性誘導体、例えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと式（Ｉ）の本発明化合物を適宜反応させる方法、または化合物（８）と式（Ｉ）で表される本発明化合物を縮合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来る。
【００３２】
酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常０℃〜溶媒の沸点が適当で化合物（８）の酸ハライドと式（Ｉ）で表される本発明化合物を反応させる。
【００３３】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【００３４】
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。
【００３５】
反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３６】
縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸点が適当で化合物（８）と式（Ｉ）で表される本発明化合物を反応させる。
【００３７】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【００３８】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム  ヨーダイド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチル  シアノホスホネート等を用いることが出来る。
【００３９】
化合物（９）は、あるいは次の製造スキームＩＩＩによっても得ることができる。
【００４０】
【化９】
〔製造スキームＩＩＩ〕
0003829880.tif 000005
【００４１】
（製造スキーム中、Ｘ，ｎ，ｍ，Ｙは前記と同意義である。）
化合物（９）は式（Ｉ）で表される本発明化合物とマロン酸またはマロン酸エステル（１０）を縮合させて得ることができる。用いる溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等あるいは無溶媒で行うことができる。反応温度は通常、室温〜溶媒の沸点が適当である。
【００４２】
化合物（１１）は化合物（６）と縮合させて化合物（９）を得ることができる。
【００４３】
用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしアミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエン等を用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点が適当である。
【００４４】
反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
【００４５】
【発明の効果】
本発明化合物を利用して得られる化合物は、セロトニン４受容体に対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、胃切除後症候群等に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。
【００４６】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００４７】
実施例１
エンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩
１）８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２、５−ジメトキシテトラヒドロフラン１６．２ｍｌ及び水５０ｍｌ溶液に濃塩酸６ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。水１５０ｍｌ、１−（２−アミノエチル）モルホリン２５ｍｌ、濃塩酸２０ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸２０．１ｇを順次加えた。更に、Ｎａ2ＨＰＯ4８．８ｇ、水酸化ナトリウム２．５ｇ及び水１００ｍｌの溶液を加えた後ｐＨ２〜３に調節した。室温で１昼夜撹拌した後反応液をクロロホルムで洗浄した。炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後クロロホルム抽出した。有機層を水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム：ＮＨ3飽和メタノール＝２０：１）に付し８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン２６．７ｇを得た。
【００４８】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．５０〜１．７７（３Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．４０〜２．８０（９Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．６１（２Ｈ、ｍ）、３．６８〜３．７７（４Ｈ、ｍ）。
【００４９】
２）８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム
８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン４０．０ｇのエタノール２００ｍｌ溶液に室温下５０％ヒドロキシルアミン水溶液２２．２ｍｌを加え１時間撹拌した。溶媒を留去した後トルエンを加え共沸脱水した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム：ＮＨ3飽和メタノール＝２０：１）に付し８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム３２．８ｇを得た。
【００５０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ+）。
【００５１】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．４０〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜２．２９（４Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．７３（９Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．３０〜３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７８（４Ｈ、ｍ）、８．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００５２】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩
８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム１５．０ｇの酢酸１５０ｍｌ溶液に酸化白金１．５ｇを加え水素添加を行った（５ｋｇ／ｃｍ2圧、４０℃、８時間）。反応終了後、不溶物を濾去した後濾液に濃塩酸２０ｍｌを加え減圧下濃縮乾固させた。メタノール−エタノールから再結晶しエンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩５．９ｇを得た。
【００５３】
ｍｐ；２１３℃以上（分解）。
【００５４】
エンド−３−アミノ−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（フリー体）ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．００〜１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．８８〜２．２０（６Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．５５（８Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２７（３Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７８（４Ｈ、ｍ）。
【００５５】
同様にして実施例２および３の化合物を得た。
【００５６】
実施例２
エンド−３−アミノ−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
１）８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５３〜１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．２３（４Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４５〜３．７１（６Ｈ，ｍ）。
【００５７】
２）８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ+）、１５３
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．８６〜２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄ、１４．９、３．３Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．４２〜３．６３（６Ｈ、ｍ）、８．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００５８】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ+）、８２。
【００５９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３１〜１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．８４〜２．００（４Ｈ、ｍ）、２．００〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．１９〜３．２５（３Ｈ、ｍ）、３．４５〜４．０１（４Ｈ、ｍ）。
【００６０】
実施例３
エンド−３−アミノ−８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
１）８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．５８〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．７１〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．００〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５８〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｂｓ）。
【００６１】
２）８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム塩酸塩
ＮＭＲ（ｐｐｍ、メタノール−ｄ4）：１．７５〜２．０８（４Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．５６（４Ｈ、ｍ）、２．８３〜２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．１９〜３．４５（３Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１４〜４．２０（２Ｈ、ｍ）。
【００６２】
３）エンド−３−アミノ−８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．４３〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５４〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜２．１４（６Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１９〜３．３７（３Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【００６３】
実施例４
実施例１と同様の方法で以下の化合物も製造することができる。
【００６４】
１）エンド−３−アミノ−９−（２−モルホリノエチル）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
２）エンド−３−アミノ−９−（２−エトキシエチル）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
３）エンド−３−アミノ−９−（３−ヒドロキシプロピル）−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
【００６５】
参考例１
エンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１）８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６５ｍｌを含む水２００ｍｌ溶液に濃塩酸２２ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。水冷下、水５００ｍｌ、２−メトキシエチルアミン６５ｍｌ、１０％塩酸水７７０ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸８０ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4４４．５ｇ、水酸化ナトリウム７．５ｇを含む水２００ｍｌを順次加えた後室温で一昼夜撹拌した。  濃塩酸３３ｍｌを加えた後６時間撹拌した。クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム７５ｇを含む水２００ｍｌを加えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム精製（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）に付した後減圧蒸留し、８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン７．２ｇを得た。
【００６６】
ｂｐ；１３９℃（１４ｍｍＨｇ）。
【００６７】
ＩＲν（ｃｍ-1、Ｎｅａｔ）；３４０１、２９５３、１７１３、１３４９、１１２２。
【００６８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）；１８３（Ｍ+）、１３８、１２６、９６。
【００６９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ）、１．９８〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，３．８Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．７５（４Ｈ，ｍ）。
【００７０】
２）８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム
８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン４ｇのエタノール４０ｍｌ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２．９ｇを加え室温で２時間撹拌した。
【００７１】
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製に付し、８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム４．５ｇを得た。
【００７２】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．３８〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８９〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７３】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩
８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム４．５ｇの酢酸４０ｍｌに酸化白金５００ｍｇを加え接触水素添加させた（水素圧５ｋｇ／ｃｍ2、３０〜３５℃、１０時間）。
【００７４】
反応終了後、不溶物を濾取し濃塩酸６ｍｌを加えた。溶媒を留去して残渣を乾燥させた後エタノールから再結晶してエンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩３．４ｇを得た。
【００７５】
ｍｐ；２６６℃（分解）。
【００７６】
同様にして参考例２〜４の化合物を製造した。
【００７７】
参考例２
エンド−３−アミノ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン
１）８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２０７、１５０。
【００７８】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９５〜２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．４、４．６Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．５０〜３．７０（２Ｈ、ｍ）。
【００７９】
２）８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２２、２０５。
【００８０】
ＭＮＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．５０〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、３．６Ｈｚ）、３．００〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．３５〜３．５０（２Ｈ、ｍ）。
【００８１】
３）エンド−３−アミノ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２０８（Ｍ+）、１５０。
【００８２】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ6）；１．８７（１Ｈ、ｓ）、１．９５（１Ｈ、ｓ）、２．００〜２．３８（４Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜４．３０（４Ｈ、ｍ）、８．４２（３Ｈ、ｂｓ）。
【００８３】
参考例３
エンド−３−アミノ−８−（５−アセチルオキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１）８−（５−ヒドロキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ+）、１５４、１３８。
【００８４】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．３１〜１．８２（８Ｈ、ｍ）、１．８３〜２．１２（３Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．７７（４Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．０Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４６〜３．６０（２Ｈ、ｍ）。
【００８５】
２）８−（５−ヒドロキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２６（Ｍ+）、１５４。
【００８６】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．３０〜１．７５（９Ｈ、ｍ）、１．７５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、２．１５〜２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４５〜２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、３．２５〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．８５〜８．０６（１Ｈ、ｂｓ）。
【００８７】
３）エンド−３−アミノ−８−（５−アセチルオキシペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２２〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．８８（４Ｈ、ｍ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．０５〜２．３０（４Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．９６（４Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．６１（３Ｈ、ｍ）、３．８８〜３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．４２（３Ｈ、ｂｒ）、１０．８０（１Ｈ、ｂｒ）
。
【００８８】
参考例４
エンド−３−アミノ−８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
１）８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２４（Ｍ+）、８６。
【００８９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．０５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｓ）、２．４５〜２．８５（  Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．７０（２Ｈ、ｍ）。
【００９０】
２）８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン  オキシム
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２３９（Ｍ+）、８６。
【００９１】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．０８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４５〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜２．３０（５Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．７５（８Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．３３〜３．５０（２Ｈ、ｍ）。
【００９２】
３）エンド−３−アミノ−８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３塩酸塩
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２２５（Ｍ+）、８２。
【００９３】
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ6）；１．２６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．００〜２．４０（５Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．２８（４Ｈ、ｍ）、３．２８〜３．８０（６Ｈ、ｍ）、３．８５〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、８．５１（３Ｈ、ｂｓ）、１１．１０〜１１．３５（１Ｈ、ｂｒ）、１１．３５〜１１．８０（１Ｈ、ｂｒ）。
【００９４】
参考例５
エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オール
１）８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン３６ｍｌを含む水１００ｍｌ溶液に濃塩酸１２ｍｌを加え室温で２０分間撹拌した。水冷下、水２００ｍｌ、４−メトキシアニリン５０ｇ、濃塩酸４３ｍｌ、１，３−アセトンジカルボン酸４３．５ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4１９．２ｇ、水酸化ナトリウム３．９ｇを順次加えた後室温で一昼夜撹拌した。濃塩酸１８ｍｌを加えた後６時間撹拌した。
【００９５】
クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム３９ｇの水３０ｍｌを加えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム（クロロホルム：ＮＨ3飽和メタノール＝１００：１）精製に付した後エタノールから再結晶し８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン６．７５ｇを得た。
【００９６】
ｍｐ；１３３〜１３４℃。
【００９７】
２）エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン４ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液を−７０℃に冷却しジイソブチルアルミニウムヒドリド５１ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。
【００９８】
反応終了後、５０％テトラヒドロフラン水溶液１２ｍｌを加え不溶物を濾去した。溶媒を留去し乾燥した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶してエンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール１．５ｇを得た。
【００９９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．４２〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．４３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、
３．９６〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、６．７１〜６．９１（４Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実施例５
参考例５と同様の方法で以下の化合物も製造できる。
【０１０１】
１）エンド−８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
２）エンド−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
３）エンド−８−（２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール。
【０１０２】
同様にして参考例６、７の化合物を得た。
【０１０３】
参考例６
エンド−８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オール
１）８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ+）、１５１
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．８２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．９Ｈｚ）、２．１２〜２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．４、４．９Ｈｚ）、４．５０〜４．６３（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０１０４】
２）エンド−８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＭＳ（ｍ／ｚ）；２１０（Ｍ+）
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）；１．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．８２〜１．９５（１Ｈ、ｂｒ）、２．２０〜２．５０（４Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．１７〜４．３８（２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１０５】
参考例７
エンド−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ+）、１９２、１６４、１５０。
【０１０６】
参考例８
エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）  １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１）２−イソプロピルアミノベンジルアルコール
２−アミノベンジルアルコール１５０ｇ、酢酸ナトリウム三水和物３００ｇ、酢酸８５０ｍｌ、水９５０ｍｌ、エタノール２７５ｍｌ、アセトン５００ｍｌの混合溶液を０〜５℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム１４０ｇの０．５％水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌの溶液を２時間にわたって滴下した。同温度で１時間攪拌した後、炭酸カリウムで中和しヘキサン抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後減圧下で溶媒を留去した後、減圧蒸留し２−イソプロピルアミノベンジルアルコール１４２ｇを得た。
【０１０７】
ｂｐ：１１０〜１１４℃（４ｍｍＨｇ）。
【０１０８】
２）２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド
２−イソプロピルアミノベンジルアルコール４０ｇのトルエン２００ｍｌ溶液を１００℃に加温しながら活性二酸化マンガン５８ｇを数回に分けて加えた。同温度で３０分間撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を留去し、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒドを得た。
【０１０９】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６７〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、６．５９〜６．７３（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
得られた２−イソプロピルアミノベンズアルデヒドをトルエンに溶解し氷冷下４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を加え２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩４２．６ｇを得た。
【０１１１】
３−１）１−イソプロピル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸  エチル
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩１３３．７ｇ、マロン酸  ジエチル２２ｇ、ピペリジン７０ｍｌ、酢酸７０ｍｌ、トルエン１．５ｌの溶液を１０時間還流撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸マグネシウムだ乾燥した。溶媒を留去し１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルの粗生成物２５６ｇを得た。
【０１１２】
３−２）１−イソプロピル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸  エチル
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド２０．０ｇ、マロン酸ジエチル２９．４ｇ、ピペリジン１０ｍｌ、酢酸１０ｍｌ、トルエン５００ｍｌの溶液を１３時間還流攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し１−イソプロピル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸  エチルの粗生成物５２ｇを得た。
【０１１３】
４−１）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルの粗生成物２５６ｇのエタノール２００ｍｌ溶液を氷冷下攪拌しながら水酸化ナトリウム５２ｇの水溶液５００ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。
【０１１４】
反応液をトルエンで洗浄後濃塩酸を加え酸性にした。析出物を濾取し水洗乾燥させて１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１２６．７ｇを得た。
【０１１５】
ｍ．ｐ．１６７．７〜１６８．１℃
４−２）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド５．０ｇ、マロン酸４．８ｇ、ピペリジン５ｍｌ、酢酸５ｍｌ、トルエン５０ｍｌの溶液を３．５時間還流攪拌した。
【０１１６】
反応液を水洗し、一部析出した粗生成物を濾取した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、同溶液に先の析出物を溶解させた。同溶液をトルエンで洗浄後塩酸水を加え酸性にした。析出物を水洗、乾燥し１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３．９ｇを得た。
【０１１７】
５）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボニルクロリド
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３．８８ｇ、塩化チオニル５．０ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液を１００℃で５時間加熱撹拌した。トルエンを減圧下留去した後、トルエンを再度加え減圧下留去し４．２２ｇの１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボニルクロリドを得た。
【０１１８】
ｍｐ；１１４〜１１６℃。
【０１１９】
６）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）  １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【０１２０】
トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）  １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート５３０ｍｇを得た。
【０１２１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ+）、３１０、２６９、１７２、１２４
ＩＲν（ｃｍ-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、１７３３、１６５２、１２１１、１０３４、７５４。
【０１２２】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３０〜５．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．１９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
参考例９
エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル  １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１．２ｇを含むトルエン１０ｍｌ溶液に塩化チオニル１．５ｍｌを加え８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。
【０１２４】
残渣にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【０１２５】
エンド−８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム２．７ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。
【０１２６】
溶媒を留去後、水を加えクロロフルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム）精製した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶しエンド−（８−（４−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）  １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート２２０ｍｇを得た。
【０１２７】
ｍｐ；１３６．５〜９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１２８】
同様にして参考例１０の化合物を得た。
【０１２９】
エンド−８−（２−チアゾリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル  １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩
ｍｐ；２１８．５〜２１．５℃（クロロホルム−イソプロピルエーテル）。
【０１３０】
参考例１１
エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸７００ｍｌ及び塩化チオニル１．１ｍｌのトルエン１５ｍｌ溶液を１時間加熱撹拌した。溶媒を留去後トルエンを加え再度留去した後テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。
【０１３１】
この溶液を、氷冷下エンド−３−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩９４０ｍｇ及び水酸化ナトリウム６５０ｍｇの５０％テトラヒドロフラン水溶液２０ｍｌに滴下し、室温で３時間撹拌した。
【０１３２】
反応終了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝９：１）に付しエンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドを得た。
【０１３３】
更に酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を加えエンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩７６０ｍｇを得た。
【０１３４】
ｍ．ｐ．２４７〜９℃。
【０１３５】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．６０（４Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．１８（４Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３０〜５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、１０．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１１．９０〜１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３６】
同様にして参考例１２、１３の化合物を得た。
【０１３７】
参考例１２
エンド−Ｎ−（８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
ｍｐ；２４１．０〜４．０℃（エタノール）。
【０１３８】
参考例１３
エンド−Ｎ−（８−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩
ｍｐ；１７９．０〜８６．０℃（エタノール−酢酸エチル−アセトン）。
【０１３９】
参考例１４
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル
エンド−３−アミノ−８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン１６．４４ｇ及びジエチルマロン酸６３ｍｌのトルエン１５０ｍｌを加熱還流下３時間反応させた。反応終了後１０％塩酸水で抽出した。水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後クロロホルム抽出した。クロロホルム層を洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ3飽和メタノール＝５０：１）精製しエンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル２０．７ｇを得た。
【０１４０】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５５〜２．２７（８Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１９〜３．２９（４Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．５７（４Ｈ、ｍ）、４．０６〜４．２７（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０１４１】
同様にして参考例１５〜１７の化合物を得た。
【０１４２】
参考例１５
エンド−Ｎ−（８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ+）、２５３
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．９１（３Ｈ、ｍ）、２．００〜２．２４（４Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．６２（７Ｈ、ｍ）、３．１７〜３．３２（４Ｈ、ｍ）、３．６４〜３．７５（４Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８７〜８．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１４３】
参考例１６
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ+）、８３
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５８〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．３４（４Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．０９〜３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８５〜８．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１４４】
参考例１７
エチル  エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシカルボニルアセテート
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+）、１２４
ＮＭＲ：１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６９〜２．１９（８Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、３．１０〜３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．３６（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０１４５】
参考例１８
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル４０．９７ｇ、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩２５．９６ｇ、ピペリジン１９．２８ｍｌ、酢酸１８．６０ｍｌ、炭酸カリウム２１．５６ｇ、トルエン６００ｍｌ溶液を５時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ3飽和メタモール＝５０：１）精製しエンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド２８．３１ｇを得た。
【０１４６】
本発明の参考例として更に以下の化合物を挙げることができる。
【０１４７】
参考例１９
１）エンド−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１４８】
２）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１４９】
３）エチル  エンド−（８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシカルボニルアセテート。
【０１５０】
４）エチル  エンド−（８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシカルボニルアセテート。
【０１５１】
５）エチル  エンド−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシカルボニルアセテート。
【０１５２】
６）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−３−カルボキサミド。
【０１５３】
７）エンド−Ｎ−（８−（７−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１５４】
８）エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１５５】
９）エンド−Ｎ−（８−（２−モルホリノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。
【０１５６】
１０）エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）カルバモイル酢酸エチルエステル。