(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0003751882.tif 000022
で示される１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドの製造方法であって、
（ａ）下記式：
【化２】
0003751882.tif 000023
で示されるピリミジン一ハロゲン化物を式：Ｍ1ＸＣＨ2ＣＨ2ＹＲ5のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンアニオンと、非プロトン性非極性溶媒中で接触させることにより、下記式：
【化３】
0003751882.tif 000024
で示されるモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドを生成させること；及び
（ｂ）Ｒ5基を脱離することにより、該１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドを生成させることを特徴とする方法〔式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメトキシであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ブタジエニレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、シクロアルキレン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ5は、保護基であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、カルボキシル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ又は低級アルキルオキシ−カルボニルオキシであるか；あるいは
Ｒ7は、Ｒ6又はＲ8と一緒に、ブタジエニレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、エチレン、ビニレン、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣＨＲ10、又はＳＣＨＲ10であり；
Ｒ10は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘ及びＹは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｍは、水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；
Ｍ1は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；そして
Ｗは、ハロゲン化物である〕。
【請求項２】
非プロトン性非極性反応溶媒が、トルエンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
更にピリミジン一ハロゲン化物の生成工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法であって、該工程が、下記式：
【化４】
0003751882.tif 000025
で示されるピリミジン二ハロゲン化物を下記式：
【化５】
0003751882.tif 000026
で示されるスルホンアミドと、非極性溶媒中で塩基及び相間移動触媒の存在下で接触させて、該ピリミジン一ハロゲン化物を生成させることを特徴とする方法。
【請求項４】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムよりなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
非極性溶媒が、トルエンである、請求項３記載の方法。
【請求項７】
ピリミジン一ハロゲン化物が、単離なしに次の工程に使用される、請求項３記載の方法。
【請求項８】
更にピリミジン二ハロゲン化物の生成工程を含むことを特徴とする、請求項３記載の方法であって、該工程が、下記式：
【化６】
0003751882.tif 000027
で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させて、該ピリミジン二ハロゲン化物を生成させることを特徴とする方法。
【請求項９】
ピリミジン二ハロゲン化物が、単離なしに次の工程に使用される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ハロゲン化物が、塩化物である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
脱水素ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ及びＹが、Ｏである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ5が、tert−ブチルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ5基を脱離する該工程が、該モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドを酸と接触させることを含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
酸が、ギ酸である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドをギ酸と接触させる該工程によって、下記式：
【化７】
0003751882.tif 000028
で示される中間体のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドが生成する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
更に中間体のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドを塩基と接触させて、該１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドを生成させることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
下記式：
【化８】
0003751882.tif 000029
で示されるエチレングリコールスルホンアミドの製造方法であって、
（ａ）下記式：
【化９】
0003751882.tif 000030
で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させて、下記式：
【化１０】
0003751882.tif 000031
で示されるピリミジン二ハロゲン化物を生成させること；
（ｂ）該ピリミジン二ハロゲン化物を下記式：
【化１１】
0003751882.tif 000032
で示されるスルホンアミドと、非極性非プロトン性溶媒中で第１の塩基及び相間移動触媒の存在下で接触させて、下記式：
【化１２】
0003751882.tif 000033
で示されるピリミジン一ハロゲン化物を生成させること；
（ｃ）該ピリミジン一ハロゲン化物を式：ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5のモノ保護エチレングリコールと、該非極性非プロトン性溶媒中で第２の塩基の存在下で接触させて、下記式：
【化１３】
0003751882.tif 000034
〔式中、Ｒ5は、ヒドロキシ保護基である〕で示されるモノ保護エチレングリコールスルホンアミドを生成させること；及び
（ｄ）保護基を脱離して、該エチレングリコールスルホンアミドを生成させることを特徴とする方法。
【請求項１９】
脱水素ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
第１の塩基が、炭酸カリウムである、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
第１の塩基が、１当量〜２当量の量で存在する、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムよりなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
相間移動触媒が、０．５mol％〜１０mol％の量で存在する、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
第２の塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
非極性非プロトン性溶媒が、トルエンである、請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ5が、tert−ブチルである、請求項１８記載の方法。
【請求項２７】
保護基を脱離する該工程が、
（ｅ）該モノ保護エチレングリコールスルホンアミドをギ酸と接触させること；及び
（ｆ）生じた該工程（ｅ）の生成物を第３の塩基と接触させて、該エチレングリコールスルホンアミドを生成させることを含むことを特徴とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
第３の塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）〜（ｃ）が、各生成化合物のいかなる単離もなく行われる、請求項１８記載の方法。
【請求項３０】
ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−tert−ブトキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、及び結晶形態のｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド  モノエチルアルコール溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、エチレングリコールスルホンアミド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ボセンタン（Bosentan）のような、ピリミジン環残基に１，２−ジヘテロエチレン置換基（即ち、１位と２位にヘテロ原子置換基を含むエチレン基）を有する、下記式：
【０００３】
【化１４】
0003751882.tif 000002
【０００４】
で示されるスルホンアミドは、レニンアンギオテンシン系の阻害及びエンドセリンアンタゴニストとしての作用を含む、広範な生物学的活性を有する。これらの化合物は、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような心血管障害を含む、種々の病気の治療において有用である。
【０００５】
エチレングリコールスルホンアミド誘導体の現行の製造方法は、適切に置換されたピリミジン一ハロゲン化物をモノアニオンのエチレングリコール（例えば、エチレングリコールナトリウム）と、典型的にはエチレングリコールを溶媒として使用して反応させることを伴う。しかしエチレングリコールのモノアニオンを使用することの不都合の１つは、２分子のピリミジン一ハロゲン化物が１分子のエチレングリコールとカップリングしている、望まれないエチレングリコールビス−スルホンアミドの生成である。このビス−スルホンアミド化合物の生成によって、薬剤学的に適切な純粋なエチレングリコールスルホンアミド化合物を得るために、高価で面倒な分離工程が必要になる。更に、溶媒としてのエチレングリコールの使用は、小規模な反応には許容できるが、その毒性及びその高い沸点（蒸留により除去するために、大量の時間と高いエネルギー消費を必要とする）のため、工業的な大規模合成においては実用的でない。
【０００６】
現行の合成法の別の欠点は、強力な増感剤と考えられている、下記式：
【０００７】
【化１５】
0003751882.tif 000003
【０００８】
で示されるピリミジン二ハロゲン化物（Ｗ＝ハロゲン化物）を単離する必要である。この問題は、ピリミジン二ハロゲン化物の単離の間の、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレンの使用により更に複雑である。ハロゲン化溶媒は、適正に処分するのに高くつき、これが追加費用をもたらす。
【０００９】
更に、現行の合成法は、少なくとも６つの独立した単離工程及び多くの異なる溶媒の使用を必要とするため、工業的プロセスとして経済的に魅力の乏しいものになっている。
【００１０】
したがって、反応生成物単離工程の数を減少させた、上述の１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドの製造方法に対するニーズが存在する。望まれない１，２−ジヘテロエチレンビス−スルホンアミドを生成させない、１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドの製造方法に対するニーズが存在する。ピリミジン二ハロゲン化物のような強力な増感剤及び／又はピリミジン一ハロゲン化物中間体の単離を必要としない、１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドの製造方法に対するニーズが存在する。
【００１１】
発明の要約
本発明は、下記式：
【００１２】
【化１６】
0003751882.tif 000004
【００１３】
で示されるモノ保護１，２−ジヘテロエチレン置換スルホンアミドの製造方法であって、下記式：
【００１４】
【化１７】
0003751882.tif 000005
【００１５】
で示されるピリミジン一ハロゲン化物を式：Ｍ1ＸＣＨ2ＣＨ2ＹＲ5のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンアニオンと接触させることによる方法を提供する〔式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメトキシであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ブタジエニレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ5は、保護基であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、カルボキシル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ又は低級アルキルオキシ−カルボニルオキシであるか；あるいは
Ｒ7は、Ｒ6又はＲ8と一緒に、ブタジエニレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、エチレン、ビニレン、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣＨＲ10、又はＳＣＨＲ10であり；
Ｒ10は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘ及びＹは、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｍは、水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；
Ｍ1は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；そして
Ｗは、ハロゲン化物である〕。
【００１６】
好ましくは、本反応は、非極性非プロトン性溶媒中で行われる。本発明はまた、保護基Ｒ5の脱離方法を提供する。
【００１７】
本発明の１つの側面において、Ｘ及びＹは、Ｏであり、そして保護基Ｒ5は、エチレングリコールのヒドロキシ基をエーテルとして保護するために使用される、tert−ブチル基である。次にエーテルのtert−ブチル基は、ギ酸を用いて脱離することにより、ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド誘導体（Ｒ5＝ＣＨＯ）が生成する。次にこの化合物を塩基で処理すると、遊離のヒドロキシ基を含むエチレングリコールスルホンアミド誘導体が生成する。
【００１８】
本発明はまた、下記式：
【００１９】
【化１８】
0003751882.tif 000006
【００２０】
で示されるピリミジン二ハロゲン化物を下記式：
【００２１】
【化１９】
0003751882.tif 000007
【００２２】
で示されるスルホンアミドと接触させることによる、ピリミジン一ハロゲン化物の製造方法を提供する。このカップリング反応は、好ましくは非極性溶媒中で行われ、そして塩基及び反応の速度を上昇させる相間移動触媒の存在により促進される。塩基が存在するとき、ピリミジン二ハロゲン化物と接触する実際の化合物は、スルホンアミドのアニオンであろうことを認識されたい。この反応において次の反応と同じ反応溶媒を使用することにより、ピリミジン一ハロゲン化物の単離及び／又は精製の必要が回避される。本明細書において使用されるとき、化合物の「単離」という用語は、存在しうる任意の溶媒を含む生じる組成物が、少なくとも約８０％の化合物、好ましくは少なくとも約９０％の化合物、そして更に好ましくは少なくとも約９５％の化合物を含むように、反応生成物又は生じる処理生成物を濃縮又は分離することを意味する。「精製」という用語は、望まれない化合物から所望の化合物を分離するプロセスを意味する。化合物の純度とは、混合物（溶媒は含まれないため、溶媒は存在してよい）中に存在する所望の化合物の量を意味する。即ち、大容量の溶媒に溶解した９０％純粋な化合物は、なお９０％純粋であると考えられるが、大量の溶媒がなお存在するため、「単離」されているとは考えられない。
【００２３】
反応における各生成物の単離及び／又は精製は、反応溶媒として非極性溶媒を使用することにより回避される。好ましくはこの非極性溶媒は、エーテル及び炭化水素のような非プロトン性溶媒であり、更に好ましくはこの非極性溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン及び２−メチルテトラヒドロフランよりなる群から選択され、そして最も好ましくはこの非極性溶媒は、トルエンである。
【００２４】
本発明の別の側面は、下記式：
【００２５】
【化２０】
0003751882.tif 000008
【００２６】
で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させることによる、ピリミジン二ハロゲン化物の製造法である。生成物のピリミジン二ハロゲン化物は、強力な増感剤であり、そして本発明のプロセスによって、単離の必要なく次のプロセスにおいて、このピリミジン二ハロゲン化物を使用することができる。
【００２７】
本発明は、対応する出発物質からの下記式：
【００２８】
【化２１】
0003751882.tif 000009
【００２９】
で示されるエチレングリコールスルホンアミド誘導体の合成において特に有用である。
【００３０】
本発明は、下記式：
【００３１】
【化２２】
0003751882.tif 000010
【００３２】
で示されるエチレングリコールスルホンアミドの製造方法であって、
（ａ）下記式：
【００３３】
【化２３】
0003751882.tif 000011
【００３４】
で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させて、下記式：
【００３５】
【化２４】
0003751882.tif 000012
【００３６】
で示されるピリミジン二ハロゲン化物を生成させること；
（ｂ）該ピリミジン二ハロゲン化物を下記式：
【００３７】
【化２５】
0003751882.tif 000013
【００３８】
で示されるスルホンアミドと、非極性非プロトン性溶媒中で第１の塩基及び相間移動触媒の存在下で接触させて、下記式：
【００３９】
【化２６】
0003751882.tif 000014
【００４０】
で示されるピリミジン一ハロゲン化物を生成させること；
（ｃ）該ピリミジン一ハロゲン化物を式：ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5のモノ保護エチレングリコールと、該非極性非プロトン性溶液中で第２の塩基の存在下で接触させて、下記式：
【００４１】
【化２７】
0003751882.tif 000015
【００４２】
〔式中、Ｒ5は、ヒドロキシ保護基である〕で示されるモノ保護エチレングリコールスルホンアミドを生成させること；及び
（ｄ）保護基を脱離して、該エチレングリコールスルホンアミドを生成させることを特徴とする方法を包含する。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、新しい化合物のｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−tert−ブトキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド  モノエチルアルコール溶媒和物（結晶形態）及びｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド  カリウム塩を提供する。
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００４５】
【化２８】
0003751882.tif 000016
【００４６】
〔式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメトキシであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、ブタジエニレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ5は、保護基であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、カルボキシル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ又は低級アルキルオキシ−カルボニルオキシであるか；あるいは
Ｒ7は、Ｒ6又はＲ8と一緒に、ブタジエニレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、エチレン、ビニレン、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣＨＲ10、又はＳＣＨＲ10であり；
Ｒ10は、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｘ及びＹは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨである〕で示されるモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド及びその水和物、並びにその塩の製造方法を提供する。
【００４７】
本発明の方法は、上で定義される１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド化合物の現行の合成方法にまさる多くの利点及び改善点を提供する。対応する出発物質は、市販されているか、又はヨーロッパ特許出願EP 0,526,708に記載される方法により入手することができる。
【００４８】
本明細書において使用されるとき「低級」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基を意味する。アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基、更にはアルカノイル基の成分としてのアルキル基は、直鎖であっても分岐していてもよい。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチルは、このようなアルキル基の例である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好ましい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどのような、３〜８個の炭素原子を持つ残基を意味する。アリール残基の例は、フェニル及び置換フェニル残基であり、置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシカルボキシル及びトリフルオロメチルが特に考慮される。ヘテロシクリル残基の例は、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を持つ、非置換、又は好ましくは置換（例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール−低級アルキル又はこれらの混合物で単置換又は二置換）の単環又は二環式の５員及び６員複素環残基（例えば、２−及び３−フリル、ピリミジニル、２−、３−及び４−ピリジル及びピリジルＮ−オキシド、１，２−及び１，４−ジアジニル、モルホリノ、２−及び３−チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルなど）である。
【００４９】
化合物（Ｉ）に関して：
好ましくは、Ｚは、Ｏであり、そして更に、Ｒ6は、低級アルコキシ、特にメトキシであり、そしてＲ7、Ｒ8及びＲ9は、水素である。
【００５０】
Ｒ5は、保護基である。保護基の本体は、Ｙ残基の本体に依存することが認識されよう。即ち、例えば、ＹがＮＨであるとき、Ｒ5はアミン保護基であり、ＹがＳであるとき、Ｒ5はチオール保護基であり、そしてＹがＯであるとき、Ｒ5はヒドロキシ保護基である。所定のＹ残基に適切な保護基は、当業者には周知であり、そして代表的な適切な保護基の幾つかは、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」, T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に開示されており、これは、本明細書にその全体が組み込まれている。好ましくは、Ｘ及びＹがＯであるとき、Ｒ5はtert−ブチルである。
【００５１】
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは水素である。
【００５２】
Ｒ3は、好ましくは低級アルキル、更に好ましくはｔ−ブチルである。
【００５３】
Ｒ4は、好ましくは２−ピリミジニルである。
【００５４】
Ｘ及びＹは、好ましくは酸素である。
【００５５】
本発明の方法は、式（II）：
【００５６】
【化２９】
0003751882.tif 000017
【００５７】
で示されるピリミジン一ハロゲン化物を、式：Ｍ1ＸＣＨ2ＣＨ2ＹＲ5のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンアニオンと接触させることにより、モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド（Ｉ）を生成させることを含む。Ｍは、水素又は金属であり、好ましくは水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、そして更に好ましくは水素又はアルカリ金属である。更に好ましくはＭは、水素、ナトリウム、リチウム及びカリウムよりなる群から選択され、そして最も好ましくはＭは、水素、ナトリウム、及びカリウムよりなる群から選択される。Ｍ1は、金属であり、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、更に好ましくはアルカリ金属である。更に好ましくはＭ1は、リチウム、カリウム及びナトリウムよりなる群から選択され、そして最も好ましくはＭ1は、ナトリウムである。好ましい反応温度は、約１５℃〜約１００℃、更に好ましくは約３０℃〜約８０℃、そして最も好ましくは約５０℃〜約６０℃である。好ましい反応時間は、約１〜約１５時間、更に好ましくは約２〜約１０時間、そして最も好ましくは約３〜約７時間である。好ましくは、ピリミジン一ハロゲン化物（II）に対して、約１当量（eq.）〜約１０eq.のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンアニオンが反応において使用され、更に好ましくは約１eq.〜約５eq.、そして最も好ましくは約１eq.〜約１．２eq.が使用される。
【００５８】
モノ保護１，２−ジヘテロエチレンアニオンは、ピリミジン一ハロゲン化物（II）に加える前に製造することができるか、又は式：ＨＸＣＨ2ＣＨ2ＹＲ5の化合物を塩基と接触させることによりその場で生成させることができる。ＨＸＣＨ2ＣＨ2ＹＲ5を脱プロトン化できる任意の塩基を使用できることが認識されよう。好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムのような水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム及び水素化カルシウムのような水素化物；ナトリウムのような金属；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸リチウムのような炭酸塩；tert−ブトキシド、及びイソプロポキシドのようなアルコキシド；並びに重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムのような重炭酸塩；並びにこれらの混合物よりなる群から選択される。更に好ましくはこの塩基は、水酸化物であり、更に好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化リチウムよりなる群から選択され、そして最も好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００５９】
モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド（Ｉ）の製造は、実質的に溶媒の非存在下で行うことができるか、又は反応溶媒の存在下で行うことができる。本発明において使用されるとき「実質的に溶媒の非存在下」とは、存在する溶媒の量が、化合物（Ｉ）１kg当たり約５容量（Ｌ）％未満（％ vol/wt）、好ましくは約２％ vol/wt未満、そして更に好ましくは約１％ vol/wt未満であることを意味する。
【００６０】
反応溶媒が存在するとき、この反応溶媒は非極性溶媒であることが好ましい。本発明において使用されるとき「非極性溶媒」とは、約２０未満、好ましくは約１５未満、更に好ましくは約１０未満、そして最も好ましくは約５未満の誘電率を有する溶媒を意味する。本発明において使用されるとき、溶媒の誘電率εは、２０℃での値である。溶媒の誘電率は、例えば、「化学と物理学のハンドブック（Handbook of Chemistry and Physics）、６３版」, CRC Press, 1983, pp. E-51〜E-54に見い出すことができ、これは、参照することにより本明細書に組み込まれている。更に好ましくは、反応溶媒は、エーテル及び炭化水素のような、非プロトン性溶媒である。本明細書において使用されるとき「非プロトン性溶媒」とは、良好な水素結合ドナーではない溶媒、即ち、ヘテロ原子−水素結合、例えば、Ｏ−Ｈ、又はＮ−Ｈ結合を含まない溶媒のことをいう。しかし、非プロトン性溶媒は、良好な水素結合ドナーではないが、これらが良好な水素結合アクセプターであるかもしれないし、そうではないかもしれないことを認識すべきである。更に好ましくは反応溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン及び２−メチルテトラヒドロフランよりなる群から選択され、そして最も好ましくは反応溶媒は、トルエンである。
【００６１】
モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド（Ｉ）は、反応混合物に充分量の酸を加えて、存在しうる任意の塩基を中和し、反応溶媒を除去して、結晶化溶媒から結晶化又は沈殿させることによって、反応混合物から単離することができる。好ましくは、充分量の酸を反応混合物に加えると、溶液のpHが、約５のpHから約７のpHに、更に好ましくは約５のpHから約６のpHに、そして最も好ましくは約５のpHから約５．５のpHになる。所望のpHを作りだすのに充分なｐＫａを有する任意の酸を使用することができる。好ましくはこの酸は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸のような無機酸よりなる群から選択され、そして更に好ましくはこの酸は、塩酸である。好ましくは、結晶化溶媒は、低級アルキルアルコール、そして更に好ましくはエタノールである。好ましくは結晶化溶媒は、反応生成物を結晶化するために約−２５℃〜約５０℃、更に好ましくは約−１０℃〜約２５℃、そして最も好ましくは約−５℃〜１０℃の温度に維持される。
【００６２】
背景の項に記載された方法とは異なり、本発明の１つの特定の実施態様は、望まれないエチレングリコールビス−スルホンアミド化合物の形成〔例えば、２分子の化合物（II）が、１分子のエチレングリコールにカップリングして、一般構造：Ａｒ−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ａｒ（ここで、Ａｒは、エチレングリコールにカップリングした化合物（II）の一部分である）の分子を形成する場合〕を防ぐモノ保護エチレングリコール誘導体を用いる、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ及びＹは、Ｏである）のモノ保護エチレングリコールスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。いかなる理論にも縛られるわけではないが、背景の項に記載されるプロセスでは、最初に生成したエチレングリコールスルホンアミド誘導体の幾らかのヒドロキシ基が、未反応のエチレングリコールナトリウム（ＮａＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）又は反応混合物中に存在しうる他の塩基と反応して、アニオンを生成し、次にこれが、ピリミジン一ハロゲン化物（II）の別の分子と反応して、望まれないエチレングリコールビス−スルホンアミド誘導体が生成すると考えられる。モノ保護エチレングリコール誘導体を用いることにより、本発明は、このようなアニオンの形成の可能性を排除し、そして望まれないエチレングリコールビス−スルホンアミド誘導体の生成を完全に排除している。望まれないビス−スルホンアミドエチレングリコール誘導体の生成のこの排除によって、生成物の全収量がより高くなり、生成物の精製がより容易になる。
【００６３】
背景の項に記載されるプロセスにおける別の欠点は、反応後に蒸留により除去する必要のある、溶媒としてのエチレングリコールの使用である。小規模反応では、溶媒としてエチレングリコールを使用しても、大きな問題を引き起こすことはない。しかし工業的な大規模反応では、エチレングリコールを使用することは、その毒性及びその高い沸点（その除去のために、大量の時間とエネルギーを必要とする）のため、実用的でない。これとは対照的に、本発明のプロセスは、上述のとおり非極性溶媒を利用する。
【００６４】
モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド（Ｉ）の製造方法は、更に保護基の脱離、即ち、Ｒ5の水素への変換の工程を含んでもよい。種々の保護基の脱離は、上述の「有機合成における保護基」に開示されている。
【００６５】
実例として、モノ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）の保護基の脱離方法は、アルコールのtert−ブチルエーテル保護基の脱離（即ち、tert−ブチルから水素へのＲ5の変換（ここで、Ｘ及びＹは、Ｏである））に関して考察されよう。tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）（即ち、ＹＲ5が、Ｏ−tert−ブチル残基である、化合物（Ｉ））を酸と接触させると、tert−ブチル保護基が脱離する。tert−ブチルエーテル基を脱離するのに充分な酸性強度を有する任意の酸を使用することができる。具体例としての酸は、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ギ酸、酢酸及び他のカルボン酸のような有機酸；硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び塩酸のような無機酸；並びにＺｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＴｉＣｌ4、及びＭｅ3ＳｉＩのようなルイス酸を含む。このような酸は、個別に、又は混合物として使用することができる。好ましくはこの酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ギ酸、酢酸、硫酸、塩酸、ＦｅＣｌ3、ＴｉＣｌ4、及びＭｅ3ＳｉＩよりなる群から選択され、そして更に好ましくはこの酸は、ギ酸である。
【００６６】
エーテル保護基の脱保護においてプロトン酸を使用するとき、脱保護反応にはアルコール溶媒を使用することが好ましい。本発明において使用されるとき、「プロトン酸」という用語は、ブレンステッド−ローリー酸、即ち、水素イオン、つまりプロトンを与えることができる任意の物質を意味する。好ましくは、このアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール及びブタノールよりなる群から選択され、更に好ましくはこのアルコール溶媒は、メタノール、エタノール及びイソ−プロパノールよりなる群から選択され、そして最も好ましくはこのアルコール溶媒は、エタノールである。
【００６７】
tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）に関して、エーテルの脱保護のための有用な反応温度は、約１０℃〜約１２５℃、更に好ましくは約２５℃〜約１００℃、そして最も好ましくは約８０℃〜約９０℃である。プロトン酸対tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）の比は、約１リットルの酸：１キログラムのモノ保護化合物（即ち、１：１（l/kg））〜約１０：１（l/kg）であってよく、好ましくは約５：１（l/kg）、そして最も好ましくは約２：１（l/kg）である。こうした条件下で、約１〜１０時間後には約５％未満の残留tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）が残り、そして好ましくは約１％未満が残る。好ましくは、この脱保護反応によって、約１％未満のtert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）が残される。
【００６８】
脱保護反応後、反応混合物を冷却して、上述のように非極性非プロトン性溶媒を加える。次に実質的な量の非極性溶媒及びプロトン酸は、例えば、減圧下での共沸蒸留により除去する。
【００６９】
tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）の脱保護にギ酸が使用されるとき、最初の生成物は、ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）（即ち、Ｘ及びＹがＯであり、そしてＲ5がＣＨＯである、化合物（Ｉ））であってよい。よって本発明はまた、モノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドをギ酸と接触させて、下記式：
【００７０】
【化３０】
0003751882.tif 000018
【００７１】
で示される中間体のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミドを生成させる方法に関する。
【００７２】
ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）は、典型的には下記のプロセスにより反応混合物から単離される。ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）を含む反応混合物を、約２５℃〜約１００℃、更に好ましくは約３５℃〜約８５℃、そして最も好ましくは約４５℃〜５５℃に冷却する。次に生じるスラリーをアルコール溶媒、好ましくはエタノールで希釈して、加熱還流する。生じるアルコール溶媒混合物を、約−２５℃〜約２５℃、好ましくは約−１５℃〜約１５℃、そして更に好ましくは約−１０℃〜約０℃に冷却すると、所望のホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）が得られる。幾つかのケースでは、溶媒和ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）、即ち、溶媒分子、例えばエタノールを含む固体ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド（Ｉ）がこのプロセスにより得られる。「溶媒和」という用語は、化合物の結晶格子内に溶媒分子を含む固体化合物を意味する。
【００７３】
あるいは、上からのアルコール溶媒混合物を、約０℃〜約５０℃、更に好ましくは約１５℃〜約３５℃、そして最も好ましくは約２５℃に冷却する。生成物を含む結晶化スラリーからデカンテーションにより溶媒を除去する。生成物は乾燥するかもしれないが、典型的には湿った生成物を次のプロセスに直接使用する。
【００７４】
次にホルミルオキシ基は、ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミドを塩基と接触させることにより脱離することができる。ホルミルオキシ基を加水分解できる任意の塩基を使用することができる。好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのような水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸リチウムのような重炭酸塩よりなる群から選択される。更に好ましくはこの塩基は、水酸化物よりなる群から選択され、そして最も好ましくは水酸化ナトリウムである。ホルミルオキシ基の脱保護は、溶媒の存在下で実行することができる。好ましくは、この溶媒は、水、アルコール及びこれらの混合物のようなプロトン性溶媒であり、更に好ましくはこの溶媒は、水、エタノール及びこれらの混合物である。
【００７５】
ホルミルオキシ基の脱離のために、典型的には合わせた混合物を約５℃〜約６５℃、更に好ましくは約１５℃〜約４５℃、そして最も好ましくは約２５℃の温度で撹拌する。反応時間は、約５分〜約４８時間、更に好ましくは約１５分〜約５時間、そして最も好ましくは約３０分〜約９０分間の範囲であってよい。ホルミルオキシ基の脱離後、反応混合物を酸性にして、反応混合物のpHを約５のpHから約７のpH、更に好ましくは約５のpHから約６のpH、そして最も好ましくは約５のpHから約５．５のpHに調整する。反応混合物のpH範囲を所望のpHに調整するのに充分に強力な任意の酸を使用することができる。好ましくはこの酸は、塩酸であり、更に好ましくはこの酸は、１２N  ＨＣｌ溶液である。酸の添加後、水を加え、そしてこの懸濁液を約１時間〜約１０時間、更に好ましくは約２時間〜約５時間、そして最も好ましくは約３時間撹拌する。固体生成物のエチレングリコールスルホンアミド（即ち、Ｘ及びＹがＯであり、そしてＲ5が水素である、化合物（Ｉ））を次に濾過し、アルコール−水混合物、好ましくはエタノール−水混合物で洗浄して、標準法を用いて乾燥することにより、所望のエチレングリコールスルホンアミドが得られる。
【００７６】
このエチレングリコールスルホンアミドは、アルコール、好ましくはエタノール中の湿った不純なエチレングリコールスルホンアミドの溶液を還流する（還流中に水を加えながら）ことにより、更に精製することができる。生じる懸濁液は、次に約０℃〜約５０℃、更に好ましくは約１５℃〜約３５℃、最も好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲に冷却する。この混合物は、約１時間〜約２４時間、更に好ましくは約２時間〜約１２時間、そして最も好ましくは約５時間〜約７時間の時間をかけて所望の温度に冷却する。この精製エチレングリコールスルホンアミドは、次に単離及び乾燥する。このプロセスを使用すると、約９９．３％を超える、更に好ましくは約９９．５％を超える、そして最も好ましくは約９９．８％を超える純度を持つエチレングリコールスルホンアミドを生成させることができる。
【００７７】
本発明のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド（Ｉ）の製造方法はまた、式（III）：
【００７８】
【化３１】
0003751882.tif 000019
【００７９】
で示されるピリミジン二ハロゲン化物を式（IV）：
【００８０】
【化３２】
0003751882.tif 000020
【００８１】
で示されるスルホンアミドと接触させることによる、ピリミジン一ハロゲン化物（II）の製造方法を含む。このピリミジン二ハロゲン化物（III）とスルホンアミド（IV）との間のカップリング反応は、塩基の存在を含んでもよい。いかなる理論にも縛られるわけではないが、この塩基は、スルホンアミドを脱プロトン化して、反応中に生成するいかなる酸も中和すると考えられる。塩基の非存在下では、カップリング反応中に生成する酸が、スルホンアミド（IV）をプロトン化し、そのためその反応性を低下させることによって、続くカップリング反応の速度を低下させてしまうか、あるいはこの酸が、生成物及び／又は出発物質の分解を引き起こすために、全収量の低下が起こると考えられる。塩基の存在下では、反応性種が、脱プロトン化スルホンアミド（即ち、スルホンアミドアニオン）であり得ることを認識すべきである。即ち、スルホンアミドは、その中性形で表されるが、塩基の存在下で、本発明のプロセスはまた、対応するスルホンアミドアニオンも包含する。好ましくは、この塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カリウムよりなる群から選択され、更に好ましくはこの塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムよりなる群から選択され、そして最も好ましくはこの塩基は、炭酸カリウムである。本反応において使用される塩基の量は、約１eq.〜約２eq.、好ましくは約１eq.〜約１．５eq.、更に好ましくは約１eq.〜約１．３eq.、そして最も好ましくは約１．１eq.である。
【００８２】
このカップリング反応は、ピリミジン一ハロゲン化物（II）とモノ保護１，２−ジヘテロエチレン化合物との間のカップリング反応において使用される溶媒と同じ反応溶媒中で実施することができる。更に、ピリミジン二ハロゲン化物（III）とスルホンアミド（IV）との間のカップリング反応の反応混合物は、単離又は精製することなく次の工程に直接使用することができる。
【００８３】
ピリミジン二ハロゲン化物（III）とスルホンアミド（IV）との間のカップリング反応はまた、相間移動触媒の存在を含んでもよい。「相間移動触媒」とは、１つ以上の反応成分を別の反応成分と便利かつ迅速に反応できる位置に移動させるために、成分の反応混合物に加えられる触媒又は作用物質を意味する。利用しうる相間移動触媒又は作用物質の非限定例は、「相間移動触媒反応（Phase-Transfer Catalysis）」, C.M. Starksら著, Chapman & Hall, New York, N.Y., 1994に総説されており、そしてこれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれている。好ましくはこの相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムよりなる群から選択され、そして更に好ましくは、臭化テトラブチルアンモニウムである。好ましくは約０．５mol％〜約１０mol％、更に好ましくは約１mol％〜約５mol％、更になお好ましくは約１．５mol％〜約２．５mol％、そして最も好ましくは約２mol％の相間移動触媒が、反応混合物に加えられる。
【００８４】
好ましくは反応時間は、約２時間〜約１５時間、更に好ましくは約５時間〜約１０時間、そして最も好ましくは約５時間〜約７時間である。この反応は、存在しているか、又は反応混合物中で生成するいかなる水も除去される条件下で行うことができる。例えば、これは、デーン−シュターク装置を使用して共沸により水を除去できる反応溶媒を用いることにより達成できる。好ましくは、この反応溶媒は、ピリミジン一ハロゲン化物（II）とモノ保護１，２−ジヘテロエチレン化合物との間のカップリング反応において使用される溶媒と同じものである。同じ反応溶媒を使用することで、ピリミジン一ハロゲン化物（II）とモノ保護１，２−ジヘテロエチレン化合物との間のカップリング反応を、ピリミジン二ハロゲン化物（III）とスルホンアミド（IV）との間のカップリング反応からの生成物を単離することなく行うことができる。こうして生成物を単離する必要を排除することによって、製造時間及び全体の費用が減少する。更に、増感剤のピリミジン一ハロゲン化物（II）の単離を排除することにより、有害な化学物質への曝露の危険が低下する。
【００８５】
本発明のモノ保護１，２−ジヘテロエチレンスルホンアミド（Ｉ）の製造方法はまた、式（Ｖ）：
【００８６】
【化３３】
0003751882.tif 000021
【００８７】
で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させることによる、ピリミジン二ハロゲン化物（III）の製造方法を含む。本発明において使用されるとき、「脱水素ハロゲン化剤」とは、ピリミジンジオン（Ｖ）をピリミジン二ハロゲン化物（III）に変換することができる任意の試薬を意味する。具体例としての脱水素ハロゲン化剤は、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、オキシ臭化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化オキサリル、及びこれらの混合物を含む。好ましくは脱水素ハロゲン化剤は、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
【００８８】
脱水素ハロゲン化剤を用いるピリミジンジオン（Ｖ）のピリミジン二ハロゲン化物（III）への変換は、典型的には高温で行われる。好ましくはこの反応温度は、少なくとも約８０℃、更に好ましくは少なくとも約８５℃、そして最も好ましくは少なくとも約９０℃である。この反応は、反応条件に対して実質的に不活性な任意の溶媒中で行うことができるが、典型的にはこの反応は、溶媒の非存在下で行われる。充分量のピリミジン二ハロゲン化物（III）が生成した後、反応混合物は、少なくとも８０℃、好ましくは少なくとも約９０℃、そして更に好ましくは少なくとも約１１０℃の沸点を持つ溶媒で希釈される。好ましくはこの溶媒は、非極性溶媒、更に好ましくは非プロトン性非極性溶媒、更になお好ましくはトルエン、そして最も好ましくは次のプロセスにおいて使用されるものと同じ非極性溶媒である。次のプロセスと同じ非極性溶媒を使用することにより、本発明は、強力な増感剤であることが知られているピリミジン二ハロゲン化物（III）を単離及び／又は精製する必要を回避する。生じる反応混合物は、次に残留脱水素ハロゲン化剤を分解するためにクエンチする。クエンチ剤は、ピリミジンジオン（Ｖ）及び／又はピリミジン二ハロゲン化物（III）と有意に反応することなく脱水素ハロゲン化剤と反応する、任意の化合物である。好ましくはこのクエンチ剤は、アルコール、水、及びこれらの混合物から選択される。更に好ましくは、このクエンチ剤は水である。クエンチ剤はまた、クエンチ工程中に生成しうるいかなる酸も中和するために塩基を含んでもよい。クエンチ工程で生成される酸を中和することができる、任意の塩基を使用することができる。好ましくはこの塩基は、水酸化物、そして更に好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００８９】
リン化合物が脱水素ハロゲン化剤として使用されるとき、クエンチ工程中にリンの副産物が生成する。これらのリンの副産物の除去は、金属酸化物を加えることにより促進することができる。好ましくは金属酸化物は、遷移金属酸化物、アルカリ土類金属酸化物及びアルカリ金属酸化物よりなる群から選択され、更に好ましくはこの金属酸化物は、アルカリ土類金属酸化物よりなる群から選択され、そして最も好ましくはこの金属酸化物は、酸化カルシウムである。ピリミジン二ハロゲン化物（III）は、次のプロセスに先立って反応混合物から単離することができる；しかし、ピリミジン二ハロゲン化物（III）は、増感剤であると考えられている。したがって、ピリミジン二ハロゲン化物（III）は、最初に単離も精製もすることなく、次のプロセスにおいて使用するのが好ましい。
【００９０】
本発明の追加的な目的、利点、及び新規な特色は、限定を意図しない本発明の下記実施例の検討により当業者には明らかとなろう。
【００９１】
実施例
４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（４）は、ゾイレファブリク・シュバイツァーハル（Saurefabrik Schweizerhall）から購入した。オキシ塩化リン、炭酸カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウムビーズ、及びギ酸は、アルドリッチ化学社（Aldrich Chemical Company）から購入した。トルエンは、バーディック・アンド・ジャクソン（Burdick and Jackson）から購入した。エチレングリコールモノtert−ブチルエーテル（ＥＴＢ）は、ＴＣＩアメリカ（TCI America）から購入した。エタノールは、スペクトル化学（Spectrum Chemical）から購入した。
【００９２】
エチレングリコールモノ−tert−ブチルエーテルはまた、マルゼン（Maruzen）、及びスペクトル（Spectrum）からも利用可能である。
【００９３】
他の全ての試薬及び溶媒は、例えば、アルドリッチ化学社又は同等な供給業者から市販されていて容易に利用可能である。
【００９４】
実施例１
本実施例は、４，６−ジクロロ−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン（３）の製造法を説明する。
【００９５】
５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ピリミジン−２−イル）−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン（２）１５０．０ｇ（０．４８０mol）及びオキシ塩化リン１７６mL（２９０ｇ、１．８９mol）の混合物を９０℃に加熱した。激しいガス発生が鎮静後、ポット温度を１０５℃に上昇させ、そこで５時間維持した。この混合物を８０〜９０℃に冷却し、トルエン２２５mLで希釈し、次に１２ゲージカニューレを介してトルエン６７５mLとＨ2Ｏ  ５２５mLの混合物中に１５〜３０分かけて加えた。外部冷却を用いて８０℃未満にクエンチ混合物温度を維持した。水酸化ナトリウム水溶液（３０％、４００mL）を７０〜８０℃で加え、次に層を分離した。トルエン層を、３０％ＮａＯＨ水溶液１mLを含む水５００mLで洗浄した。ジクロロピリミジン（３）の沈殿を回避するために、苛性アルカリ添加後、温度は７０℃を超えるよう保持しなければならない。
【００９６】
合わせた水層をトルエン５００mLで抽出した。合わせた有機相をトルエン共沸混合物の蒸留により乾燥した。生じた溶液を次の工程に直接使用した。
【００９７】
実施例２
本実施例は、ＢＴＥＡＣを用いるｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドカリウム塩（５）の製造法を説明する。
【００９８】
４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（４）６．４２７ｇ（３０．１３mmol）、無水炭酸カリウム（アルマンド（Armand）、超高純度品、４．９９７ｇ、３６．１６mmol、１．２当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）６９mg（０．３０１mmol、１mol％）、ジクロロピリミジン（３）（１０．５２１ｇ、３０．１３mmol）及びトルエン（１５０mL）の混合物を８時間還流した（１３０℃の加熱浴、デーン−シュタークトラップ）。生じた混合物を一晩冷却した。
【００９９】
この撹拌混合物に、１２N  ＨＣｌ  ３．５mL（４２mmol）を加え、共沸蒸留により水を除去した。ＨＰＬＣによる反応分析は、酸処理後９６．４％の所望の生成物を示した。
【０１００】
実施例３
本実施例は、ＴＢＡＢを用いるｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドカリウム塩（５）の製造法を説明する。
【０１０１】
４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（４）（１０２．４ｇ、０．４８０mol）、無水粉末（超微細）炭酸カリウム７９．６ｇ（０．５７６mol）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）４．６ｇ（１４mmol、２．９mol％）、及びトルエン１９５０mLを、ジクロロピリミジン（３）のトルエン溶液に５０℃で加えた。生じた懸濁液は、５〜７時間デーン−シュタークトラップを用いて水を連続的に除去しながら還流した。この懸濁液を冷却し、そして次の工程に直接使用した。
【０１０２】
実施例４
本実施例は、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−tert−ブチルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（６）の製造法を説明する。
【０１０３】
エチレングリコールモノ−tert−ブチルエーテル（ＥＴＢ）（１８９mL、１７０ｇ、１．４４mol）及び顆粒水酸化ナトリウム３８．４ｇ（０．９６０mol）を、トルエン中のベンゼンスルホンアミドカリウム塩（５）懸濁液に加えた。次にこの懸濁液を５５℃で３〜７時間加熱した。混合物は、スラリーから溶液に近いものへ、懸濁液へと変化して、反応の終わり近くには生成物が沈殿した。この懸濁液を冷却して、水７２０mL中の１２N  ＨＣｌ  ８０mLを加えた。更に酸（１０〜１５mL）を加えて、pHを３〜４に調整して、２つの清澄な層を生成させた。層を分離した。有機層を水５００mLで２回洗浄した。
【０１０４】
トルエン−水共沸混合物及びトルエンを大気圧で蒸留した（３，２００mL回収）。このフラスコを冷却して、トルエン約５０mLが残るまで減圧下で蒸留を続けた。このポット溶液を冷却して、変性エタノール１５００mLで希釈した。トルエンをエタノール共沸混合物として除去して（５００〜７５０mL回収）、懸濁液を一晩で２５℃まで冷却するのを待った。２〜５℃まで冷却後、懸濁液を２時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、冷変性エタノール５００mLで洗浄し、次に４０〜５０℃で真空オーブン中で乾燥することにより、ほぼ無色の粉末２６８ｇ（９１．８％）を得た。
【０１０５】
トルエン、次いでエチルエーテルからの再結晶によって、元素分析のための材料を得た：融点１５６〜１５６．５℃；３００MHz  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Hz）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Hz）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Hz）、７．０８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Hz）、７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、８．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz）、８．９８（ｄ，２Ｈ）、９．１（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒペレット）３３００〜３２００、２９７５、２８４０、１５７５、１５００cm-1。元素分析：Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ6Ｓの計算値：Ｃ、６１．２７；Ｈ、６．１４；Ｎ、１１．５２。実測値：Ｃ、６１．５３；Ｈ、６．３７；Ｎ、１１．４２。
【０１０６】
実施例５
本実施例は、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドモノエチルアルコール溶媒和物（８）の製造法を説明する。
【０１０７】
ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−tert−ブチルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（６）（２５０．８２ｇ、０．４１３mol）及び９５〜９７％ギ酸５００mLの混合物を８５℃で４時間加熱した。生じた黄色の溶液を冷却して、トルエン８００mLで希釈した。１０００mL蒸留ストレージヘッド〔エースガラス（Ace Glass）カタログ番号６６２０−１４〕を層分離コレクターとして使用して、３５〜３９℃及び９７〜１０２mmHgでギ酸及びトルエンを共沸混合物として蒸留した（上部相６８０mL及び下部相４５０mL回収）。
【０１０８】
この時点でガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析をすると、トルエン留出液が、ギ酸を痕跡量のみ含むことを示し、生成物−トルエン比（ＬＣ面積％）は≒９２：４であった。この懸濁液を５０℃に冷却し、無水エタノール６１５mLで希釈し、次に加熱還流した。≒１５０rpmで１８時間かけて、この溶液が２５℃まで冷却するのを待った。生じた懸濁液を−５℃に冷却し、２時間撹拌し、次にデカントした（７５分で４００mL回収）。湿った固体を無水エタノール５００mLにとって還流した。≒１５０rpmで４時間かけてこの溶液が２５℃まで冷却するのを待ち、次にこの懸濁液をデカントした（４０分で５８５mL）。この湿った固体を次の工程に直接使用した。
【０１０９】
無水エタノールからの再結晶によって、元素分析のための材料を得た：融点１３８．５〜１４０℃；３００MHz  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｂｒ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）、７．０３〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、８．９３（ｂｒ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒペレット）３６００〜３２４０、２９７０、２９１０、２８７０、１７２５、１６８５、１５８０、１５６０cm-1。元素分析：Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏ8Ｓの計算値：Ｃ、５７．５９；Ｈ、５．６４；Ｎ、１１．１９。実測値：Ｃ、５７．４０；Ｈ、５．５１；Ｎ、１１．４３。
【０１１０】
実施例６
本実施例は、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（７）の製造法を説明する。
【０１１１】
ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−tert−ブチルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（６）（４７．６９２ｇ、７１．８４mmol）及び９６％ギ酸７８mLの混合物を９０℃で３時間加熱した。少量の黒色の種を含む、生じた黄色の溶液を２５℃に冷却して、４５℃でロト−エバポレーターで、次に真空ポンプで一晩、揮発物を除去した。残留シロップ状物を酢酸エチル２００mLにとった。この懸濁液を吸引濾過し、沈殿物を酢酸エチル５０mLで洗浄した。
【０１１２】
母液をロータリーエバポレーターで３５℃で濃縮して、残渣をエチルエーテル２００mLで粉砕した。沈殿物を吸引濾過し、次にエチルエーテル５０mLで洗浄した。ギ酸カリウムを真空で２５℃で２０時間乾燥することにより、無色の固体５．１１ｇを得た。ボセンタンギ酸塩（７）を真空で２５℃で２０時間乾燥することにより、無色の固体４５．０２８ｇを得た。
【０１１３】
ギ酸カリウムの理論収量：６．０４４ｇ。
ボセンタンギ酸塩（７）の理論収量：４１．６４４ｇ。
【０１１４】
実施例７
本実施例は、ボセンタン（１）の製造法を説明する。
【０１１５】
無水エタノール（６００mL）、３０％水酸化ナトリウム１６５．２ｇ（１．２３９mol  ＮａＯＨ）、及び水１７５mLを、湿ったｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ホルミルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドモノエチルアルコール溶媒和物（８）に加えた。生じた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。この懸濁液を、２５℃を維持するために氷冷しながら、１２N  ＨＣｌ  ７７mLでpH５までゆっくり酸性にした。水（３５０mL）を滴下により加え、次に懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、１：１エタノール−水２５０mLで洗浄し、次に２５℃で簡単に空気乾燥した。
【０１１６】
実施例８
本実施例は、ボセンタン（１）の精製を説明する。
【０１１７】
実施例７からの湿った粗ボセンタン（１）を無水エタノール６５０mLにとって還流した。還流しながら水（６５０mL）を滴下により加えた。≒１５０rpmで６時間かけて、生じた懸濁液が２５℃まで冷却するのを待った。沈殿物を吸引濾過し、２５℃で１６時間空気乾燥することにより、ほぼ無色の結晶２１４．４７ｇ（ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−tert−ブチルオキシ−エトキシ）−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（６）から９１．２％）としてボセンタン（１）を得た。
【０１１８】
実施例９
本実施例は、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）〔２，２′−ビピリミジン〕−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩の製造法を説明する。
【０１１９】
冷却器、窒素アダプタ、及びオーバーヘッドメカニカルスターラーの付いた１００mL三つ口モートン（Morton）フラスコ中に、４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．８５１ｇ、８．６８mmol）、４，６−ジクロロ−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン（３）（３．１２１ｇ、８．９３mmol）、及び無水炭酸ナトリウム（２．３０５ｇ、２１．７５mmol）を加えた。フラスコを密封し、窒素−真空パージ１０サイクルによって、雰囲気を乾燥窒素に変更した。
【０１２０】
２−メチルテトラヒドロフラン（３０mL）をシリンジを介して加え、懸濁液を８０℃の外部浴温度で２５時間還流した。還流約２３．５時間後、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）１９０mgを加え、続いて更にＴＢＡＢ  ８１０mgを加えた。反応の進行は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により全部で２４時間追跡した。懸濁液は、対応するカリウム塩により生成したものと同一であるように見えた。
【０１２１】
実施例１０
本実施例は、４，６−ジクロロ−５−（Ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン（３）の製造のための反応の水性廃棄物からのリン酸塩の沈殿を説明する。
【０１２２】
ピリミジンジクロリド（３）処理からの水層（５０ｇスケール）を合わせ、次に０．４５ミクロンのメディアにより濾過して、約０．９８５Mリン酸塩（ＰＯ4-2として）を含む清澄な明黄色の溶液６５０mLを得た。濾液（１００mL）を、オーバーヘッドスターラーを取り付けた５００mLフラスコに充填した。酸化カルシウム（３、４、又は５当量）を加えた後、この白色のスラリーを２０〜２２℃で３０〜６０分間激しく撹拌し、次に粗い焼結ガラスロートにより濾過した。
【０１２３】
酸化カルシウム３又は４当量を使用して生成したスラリーは、両方とも充分に濾過された。可溶性リン酸塩は、酸化カルシウム３当量を用いて４０，０００ppm以上から４ppmまで減少した。可溶性リン酸塩は、酸化カルシウム４当量を用いてわずか１ppmまで減少した。
【０１２４】
当業者であれば、本発明の好ましい実施態様に対して多数の変更及び修飾を加えることができ、そしてこのような変更及び修飾は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなしうることを認めるであろう。したがって添付される請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲に含まれる、このような全ての同等な変法を包含することが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、ボセンタンの製造のための本発明の反応スキームの１つの実施態様を示す。
【図１】
0003751882.tif 000035