(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルブチンおよび
１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸、ジエチレントリアミン五酢酸、及びこれらの塩からなる群から選ばれる、少なくとも１種の化合物
を含有し、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルを含有しない、ｐＨが４．０〜８．０である皮膚外用剤。
【請求項２】
アルブチンの配合量が皮膚外用剤全量中０.００１〜１５.０重量％である、請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸またはその塩を皮膚外用剤全量中０.００１重量％以上含有する、請求項１または２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
ジエチレントリアミン五酢酸またはその塩を皮膚外用剤全量中０.００１重量％以上含有する、請求項１〜３いずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
皮膚漂白作用を有する、請求項１〜４いずれかに記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
アルブチンを皮膚外用剤全量中０．０１〜１５重量％、および
１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸またはその塩を皮膚外用剤全量中０．０５重量％以上および／またはジエチレントリアミン五酢酸またはその塩を皮膚外用剤全量中０．１重量％以上含有する、請求項５記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ハイドロキノン及びその誘導体が安定に配合され、保存安定性に優れた安全性の高い皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、皮膚外用剤において優れた美白効果を持たせるために、ハイドロキノン及びその誘導体が配合されている。ハイドロキノン及びその誘導体はメラニン生成過程の代謝中間物であるドーパキノンからドーパクロムへの生合成を抑制し、皮膚の美白化、しみ、そばかす、黒皮症、肝班等の治療、改善に有効な化合物である。ところが、ハイドロキノン及びその誘導体は比較的不安定であり、これらを配合した製剤は着色によって商品価値が低下することが問題となっていた。
【０００３】
ハイドロキノン及びその誘導体の安定化のため、エチレンジアミン四酢酸またはその塩を皮膚外用剤中に添加することが提案されている（特許番号：１６９９８３０号）。また、上記美白剤を使用した皮膚外用剤のｐＨ領域を４.５〜５.５とすることで上記美白剤を安定に有効に作用させることが提案されている（特開平１１−１９３２０７）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ハイドロキノン及びその誘導体の安定化のために従来用いられているエチレンジアミン四酢酸およびその塩は、平成１３年４月に実施された化学物質管理促進制度（ＰＲＴＲ制度）において、人の健康や生態系に有害な恐れのある化学物質として挙げられている。一方、エチレンジアミン四酢酸またはその塩を用いずにハイドロキノン及びその誘導体を配合した場合、ｐＨ４.５〜５.５という非常に狭いｐＨ領域のみでしか、安定な保存ができなかった。
【０００５】
本発明はこのような従来の問題点を解決するためになされたもので、ハイドロキノン及びその誘導体を安定に配合した、幅広いｐＨ領域で保存安定性に優れ、かつ安全性の高い皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ハイドロキノン及びその誘導体が、安全性が高いことがすでに確立されている特定の化合物を配合することによって、広範囲のｐＨにおいて安定に保持され得ることを見出して、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、ハイドロキノン及びその誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と、１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸、ジエチレントリアミン五酢酸及びこれらの塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物とを配合することを特徴とする皮膚外用剤を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚外用剤に用いられるハイドロキノンは、上述の通り従来からその強い皮膚漂白作用に着目して、しみそばかす等の治療のために用いられている。
【０００９】
また本発明に用いられるハイドロキノンの誘導体としては、ハイドロキノンの配糖体が例示される。具体的には、ハイドロキノンα−Ｄ−グルコース、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルコース、ハイドロキノンα−Ｌ−グルコース、ハイドロキノンβ−Ｌ−グルコース、ハイドロキノンα−Ｄ−ガラクトース、ハイドロキノンβ−Ｄ−ガラクトース、ハイドロキノンα−Ｌ−ガラクトース、ハイドロキノンβ−Ｌ−ガラクトース等の六単糖配糖体、ハイドロキノンα−Ｄ−リボース、ハイドロキノンβ−Ｄ−リボース、ハイドロキノンα−Ｌ−リボース、ハイドロキノンβ−Ｌ−リボース、ハイドロキノンα−Ｄ−アラビノース、ハイドロキノンβ−Ｄ−アラビノース、ハイドロキノンα−Ｌ−アラビノース、ハイドロキノンβ−Ｌ−アラビノース等の五単糖配糖体、ハイドロキノンα−Ｄ−グルコサミン、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルコサミン、ハイドロキノンα−Ｌ−グルコサミン、ハイドロキノンβ−Ｌ−グルコサミン、ハイドロキノンα−Ｄ−ガラクトサミン、ハイドロキノンβ−Ｄ−ガラクトサミン、ハイドロキノンα−Ｌ−ガラクトサミン、ハイドロキノンβ−Ｌ−ガラクトサミン等のアミノ酸配糖体、ハイドロキノンα−Ｄ−グルクロン酸、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルクロン酸、ハイドロキノンα−Ｌ−グルクロン酸、ハイドロキノンβ−Ｌ−グルクロン酸、ハイドロキノンα−Ｄ−ガラクツロン酸、ハイドロキノンβ−Ｄ−ガラクツロン酸、ハイドロキノンα−Ｌ−ガラクツロン酸、ハイドロキノンβ−Ｌ−ガラクツロン酸等のウロン酸配糖体等が例示される。また、ハイドロキノン配糖体のアセチル化物等のエステル体、メチル化物等のエーテル体等をあげることができる。
【００１０】
ハイドロキノンの誘導体の中では、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルコース（一般名：アルブチン、以後、アルブチンと称する。）が美白効果、入手の容易性、安定性等の面から化粧品成分として汎用されており、本発明においても特に好適に用いられる。また、ハイドロキノンも本発明において特に好適に用いられる。
【００１１】
ハイドロキノンおよびハイドロキノン誘導体は市販されているものを用いればよく、または市販されている出発物質から当業者に公知の方法で容易に調製することができる。本発明の皮膚外用剤へは、目的に応じて上記ハイドロキノンおよびハイドロキノン誘導体からなる群から少なくとも１種、所望により２種以上が適宜選択され、配合される。
【００１２】
本発明に係る皮膚外用剤へのハイドロキノン及びその誘導体から選ばれる少なくとも１種の化合物の配合量は特に限定的ではなく、従来の皮膚外用剤に含有される量とすればよい。典型的には例えばアルブチンの場合には美白効果という点から０.００１重量％以上、好ましくは０.０１重量％以上とするのがよい。また、皮膚外用剤としてのべたつき防止という観点から１５.０重量％以下、特に１０.０重量％以下とするのがよい。また、例えばハイドロキノンを用いる場合には美白効果という点から０.００１重量％以上、好ましくは０.０１重量％以上とするのがよい。また、皮膚外用剤として、刺激防止という観点から１０.０重量％以下、特に５.０重量％以下とするのがよい。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には、１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸、ジエチレントリアミン五酢酸およびこれらの塩からなる群から選ばれる物質を配合する。ここで、１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸およびジエチレントリアミン五酢酸の塩としては、これらの酸と有機塩基または無機塩基から得られる塩を用いればよい。好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムの塩が例示される。１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸およびその塩は、ＰＲＴＲ法による指定成分となっておらず、また抗酸化剤としてすでに安全性が確立されているものである。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤における、１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸及びその塩からなる群から選ばれる化合物の配合量は特に限定的ではないが、保存安定性の効果発現という点から０.００１重量％以上、好ましくは０.００５重量％以上である。配合量の上限は特に無いが、効果発現のためには０.００５〜０.５重量％程度あればよい。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤における、ジエチレントリアミン五酢酸及びその塩からなる群から選ばれる化合物の配合量は特に限定的ではないが、保存安定性の効果発現という点から０.００１重量％以上、好ましくは０.００５重量％以上である。配合量の上限は特に無いが、効果発現のためには０.００５〜０.５重量％程度あればよい。
【００１６】
１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸またはその塩、およびジエチレントリアミン五酢酸またはその塩を組み合わせて用いる場合も、それぞれの配合量は好適には上記範囲となるようにすればよい。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤は、ｐＨが４.０〜８.０の間となるよう調整するのが好ましい。本発明の皮膚外用剤に用いるｐＨ調整成分としては、各分野において通常用いられる有機酸もしくは無機酸の塩、アルカリ性無機薬品、アミン類、アミノ酸類等が例示される。有機酸もしくは無機酸の塩としては、クエン酸、乳酸、リン酸、ピロリン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を用いることができる。アルカリ性無機薬品の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂等を用いることができる。アミン類としては、アンモニア水、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシイソプロピル）−エチレンジアミン、モルフォリン等を用いることができる。アミノ酸類としては、ヒスチジン、リジン、オルニチン、アルギニン等を用いることができる。
あるいは、１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸またはその塩、およびジエチレントリアミン五酢酸またはその塩を適宜組合せて所望のｐHを得てもよい。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤のｐＨが４.０より低い場合、ハイドロキノン及びその誘導体の変色は抑えられるものの、皮膚に対する安全性の面で好ましくない場合がある。また、ｐＨが８.０を超えると経時的な保存安定性の面で好ましくない。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤は、種々の剤形、例えば以下に限定されないが、クリーム、乳液、化粧水等の基礎化粧料、ファンデーション等のメークアップ化粧料、日焼け止め化粧料、洗顔料などの清浄用化粧料などとして調製することができる。本願の皮膚外用剤は美白を目的とした薬用化粧料としても好適に用いられる。
本願の皮膚外用剤はまた、しみ、そばかす、黒皮症、肝班等の治療、改善のための、クリーム、ローション、乳液等の剤形の外用医薬品としても処方することができる。
【００２０】
かかる化粧料または医薬品は本発明に規定する上記必須成分を配合する以外は常法に従って調製すればよく、必要に応じて通常化粧料や外用医薬品に添加される他の成分、例えば油分、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、増粘剤、無機顔料、有機顔料、無機粉体、有機粉体、香料等を適宜配合することができる。
【００２１】
【実施例】
本発明を実施例および比較例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。以下に記載する配合量は特に断りの無い限りすべて重量％である。
【００２２】
表１から表６に示す実施例１〜３４、比較例１〜１０の処方に従って、常法によりローションを調製し、保存安定性及び安全性を評価した。保存安定性及び安全性の試験・評価方法は次の通りである。
【００２３】
（保存安定性試験）
各試料に対して４０℃、５０℃恒温槽内での保存安定性試験を１４日間行い、それぞれの温度条件での保存品に対する色、匂いの変化を以下のように評価した。
【００２４】
（色）
◎：変化なし。
○：ごくわずかに変色。
△：やや変色。
×：強く変色。
【００２５】
（匂い）
◎：変化なし。
○：ごくわずかに変臭。
△：やや変臭。
×：強い変臭。
【００２６】
（安全性試験）
専門パネラー（３名）が各試料を顔面に塗布したときの刺激感を以下のように評価した。２人以上が評価した刺激感を各試料の刺激感とした。なお、それぞれのパネラーが全て異なった評価の場合は、「△」の刺激感とした。
【００２７】
（刺激感）
○：なし
△：僅かに感じる
×：強く感じる
【００２８】
【表１】
0003836051.tif 000002
【００２９】
【表２】
0003836051.tif 000003
【００３０】
【表３】
0003836051.tif 000004
【００３１】
【表４】
0003836051.tif 000005
【００３２】
【表５】
0003836051.tif 000006
【００３３】
【表６】
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【００３４】
表１〜６より、本願実施例のハイドロキノン誘導体であるアルブチンを配合した皮膚外用剤であるローションは保存安定性が優れている。この保存安定性は、従来技術のエチレンジアミン四酢酸塩を添加した処方（比較例４および比較例９）に匹敵するものであった。
【００３５】
本発明の皮膚外用剤は、ｐＨが４.０〜８.０の範囲で特に保存安定性に優れており、刺激のない安全性の高いものである。一方で、１-ヒドロキシエタン-１,１-ジフォスホン酸もジエチレントリアミン五酢酸誘導体のいずれも配合しないもの（比較例１〜３、５、７、８および１０）は保存安定性が低かった。
従来技術のエチレンジアミン四酢酸塩を添加したもの（比較例４及び９）においては、保存安定性は高いものの刺激感が僅かにあった。
【００３６】
以下に本発明皮膚外用剤の処方例を記載する。なお、以下の処方例中、商標「フェリオックス１１５」は１−ヒドロキシエタン-１，１−ジホスフォン酸（５０％）水溶液を、商標「クレワットＤＰ-８０」はジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム（４０％）水溶液を示すものとする。
処方例１  美白ローション
【表７】
0003836051.tif 000008
（製法）Ａに属する原料を７０℃に加熱し、完全溶解した後、室温まで冷却する。その後、Ｂに属する原料を混合し、美白ローション（ｐＨ：６.５）を得た。
【００３７】
処方例２   美白乳液
【表８】
0003836051.tif 000009
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料をそれぞれ７０℃に加熱し、完全溶解した後、油相部を水相部に混合し、乳化機にて乳化処理する。乳化物を３０℃まで冷却し、美白乳液（ｐＨ：５.０）を得た。
【００３８】
処方例３   美白クリーム
【表９】
0003836051.tif 000010
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料をそれぞれ７０℃に加熱し、完全溶解した後、油相部を水相部に混合し、乳化機にて乳化処理する。乳化物を３０℃まで冷却し、美白クリーム（ｐＨ：７.０）を得た。
【００３９】
処方例４  洗顔クリーム
【表１０】
0003836051.tif 000011
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料をそれぞれ７５℃に加熱し、溶解させた後、水相をゆっくりと油相部へ混合し、良く攪拌する。３０℃まで冷却して洗顔クリーム（ｐＨ８.５）を得た。
【００４０】
処方例５  サンスクリーンクリーム
【表１１】
0003836051.tif 000012
（製法）  Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料をそれぞれ７５℃に加熱し、完全溶解した後、油相部を水相部に混合し、乳化機にて乳化処理する。乳化物を30℃まで冷却してサンスクリーンクリーム（ｐＨ：６.０）を得た。
【００４１】
処方例６  リキッドファンデーション（シェイクウェルタイプ）
【表１２】
0003836051.tif 000013
（製法）  Ａに属する油相部を６０℃まで加熱し、その後室温まで冷却する。ここへＢに属する水相部の原料を室温で混合し、乳化機で乳化処理し、シェイクウェルタイプのリキッドファンデーションを得た。
【００４２】
処方例７  美白ローション
【表１３】
0003836051.tif 000014
【００４３】
（製法）Ａに属する原料を７０℃に加熱し、完全溶解した後、室温まで冷却する。その後、Ｂに属する原料を混合し、美白ローション（ｐＨ：５.８）を得た。
【００４４】
処方例８   美白乳液
【表１４】
0003836051.tif 000015
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料を７０℃に加熱し、完全溶解した後、油相部を水相部に混合し、乳化機にて乳化処理する。乳化物を３０℃まで冷却し、美白乳液（ｐＨ：５.０）を得た。
【００４５】
処方例９   美白クリーム
【表１５】
0003836051.tif 000016
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料を７０℃に加熱し、完全溶解した後、油相部を水相部に混合し、乳化機にて乳化処理する。乳化物を３０℃まで冷却し、美白クリーム（ｐＨ：７.０）を得た。
【００４６】
処方例１０   洗顔クリーム
【表１６】
0003836051.tif 000017
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料を７５℃に加熱し、溶解した後、水相部をゆっくりと油相部に混合し、その後良く攪拌した後、３０℃まで冷却し、洗顔クリーム（ｐＨ：８.０）を得た。
【００４７】
処方例１１   サンスクリーンクリーム
【表１７】
0003836051.tif 000018
（製法）Ａに属する油相部の原料及びＢに属する水相部の原料を７５℃に加熱し、完全溶解した後、油相部を水相部に混合し、乳化機にて乳化処理する。乳化物を３０℃まで冷却し、サンスクリーンクリーム（ｐＨ：６.０）を得た。
【００４８】
処方例１２   リキッドファンデーション（シェイクウェルタイプ）
【表１８】
0003836051.tif 000019
【表１９】
0003836051.tif 000020
（製法）Ａに属する油相部を６０℃まで加熱し、その後室温まで冷却する。Ａに属する油相部の原料とＢに属する水相部の原料を室温で混合し、乳化機にて乳化処理し、シェイクウェルタイプのリキッドファンデーションを得た。
【００４９】
処方例１〜１２の本発明皮膚外用剤について、上記と同様の保存安定性試験、安全性試験を行った。４０℃および５０℃で保存した場合の保存安定性試験の結果は全ての処方例において、色、匂い共に評価は「◎」であった。全ての処方例において、刺激感の評価（安全性）は「○」であった。
【００５０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によって、美白効果のあるハイドロキノン及びその誘導体を安定に系中に配合することが可能となった。本発明の皮膚外用剤は、保存安定性が高くかつ、安全性の高いものである。