(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方法において、当該反応を次式、
（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基又はアジド基を示す。）
で示されるホスホン酸エステル誘導体の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法を、さらに塩基の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法。
【請求項３】
ＡＴＰの塩がアンモニウム塩である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
ＡＴＰの塩がピリジニウム塩である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
塩基がトリ低級アルキルアミンである請求項２から４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
アシル化剤が脂肪族カルボン酸若しくは芳香族カルボン酸又はこれらの反応性誘導体である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルアデノンシン−５’−トリフォスフェート（以下、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰと略称する）又はその塩の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰは、プリナージックＡＴＰレセプターの拮抗薬等として医薬の分野で有用である。
従来、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰの製造法としては、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールを縮合剤として用い、ＡＴＰのナトリウム塩とカルボン酸を水溶液中、室温下で１ないし２日反応させる方法［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５７（６）２８３４（１９８２）］、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムパラトルエンスルホネートを縮合剤として用い、ＡＴＰのトリブチルアンモニウム塩とカルボン酸をジクロロメタン、室温下で１ないし２日反応させる方法［Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１７，３２５（１９９３）］などが知られている。
しかしながら、これらの方法はいずれも収率が３０％以下でかつ、２’−又は３’−モノアシル化合物との混合物として得られたので、工業的に適用することができず、収率の良い製造法の開発が望まれていた。
また、これらのアシル化反応は反応性も低く、多くのアシル化剤に適用できる一般的な方法として好ましいものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを高収率で製造できる工業的に有用な方法を提供すると共に、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する汎用の方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、公知方法に比べて極めて高収率でかつ、一般性のある２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造できる方法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、ＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方法において、当該反応を次式、
（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基又はアジド基を示す。）
で示されるホスホン酸エステル誘導体の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法に関する。また、本発明は、縮合剤として次式、
（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基又はアジド基を示す。）
で示されるホスホン酸エステル誘導体を用い、ＡＴＰ又はその塩とアシル化剤を反応させて２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する方法を提供するものである。
本発明の方法は、好ましくはさらに塩基の存在下に行うことができる。すなわち、本発明はＡＴＰ又はその塩をアシル化して２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩を製造する方法において、当該反応を次式、
（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基又はアジド基を示す。）
で示されるホスホン酸エステル誘導体及び塩基の存在下に行うことを特徴とする２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰ又はその塩の製造方法に関する。
【０００５】
本発明の方法で用いられるアシル化剤としては、飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸、飽和又は不飽和の環式脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、芳香脂肪族カルボン酸、複素環式カルボン酸などのカルボン酸又はそれらの反応性誘導体を用いることができる。また、これらのカルボン酸は本発明の方法の反応を阻害しない置換基で置換されたものであってもよい。これらのカルボン酸としては、例えば（１）分子中にアジド基、ニトロ基、シアノ基、アセチルアミノ基、Ｏ−シリル基などの官能基を有するカルボン酸又は通常、容易に酸クロライドに変換できない不安定な官能基を有するカルボン酸、（２）一般的に反応性が劣る長鎖カルボン酸、（３）立体的に嵩高いカルボン酸、（４）難溶性のカルボン酸、（５）従来のエステル化方法、例えば酸無水物法（ショッテン法）、ＷＳＣ法（含水系縮合剤を用いる方法）、ＣＤＩ法（非水系縮合剤を用いる方法）、向山法（縮合剤として２−フロロ−１−メチルピリジウム  ｐ−トルエンスルホン酸を用いる非水系の方法）、ＤＣＣ法（非水系縮合剤を用いる方法）では反応しないカルボン酸、などを挙げることができる。
【０００６】
本発明の方法で使用される好ましいアシル化剤としては、置換基を有してもよい炭素数１から３０、より好ましくは炭素数１から２０のアルカン酸又はアルケン酸、置換基を有してもよい炭素数７から１５、より好ましくは炭素数７から１０の芳香族カルボン酸、置換基を有してもよい炭素数８から１６、より好ましくは炭素数８から１０のアリールアルカンカルボン酸又はアリールアルケンカルボン酸、置換記を有してもよい１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を異種原子として含有する４から７員の複素環式カルボン酸などを挙げることができる。
これらのカルボン酸の置換基としては、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル基、水酸基、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の低級アルコキシ基、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アジド基などを挙げることができる。
【０００７】
本発明の方法で使用する次式、
（Ｒ１Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｒ２
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基若しくはアラルキル基を、Ｒ２はシアノ基又はアジド基を示す。）
で示されるホスホン酸エステル誘導体の置換基Ｒ１の低級アルキル基としては、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の低級アルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基などが挙げられる。また、置換基Ｒ１の置換基を有してもよいアリール基若しくはアラルキル基としては、炭素数６から１２、好ましくは炭素数６から１０のアリール基又はアラルキル基、具体的にはフェニル基、ナフチル基、ベンジル基などが挙げられる。これらの置換基としては、反応を阻害しないものであればとくに制限はないが、炭素数１から５の低級アルキル基などを挙げることができる。
置換基Ｒ２としては、シアノ基（−ＣＮ）又はアジド基（−Ｎ３）などが好ましい。
本発明のホスホン酸エステル誘導体の具体例としては、例えば、ジメチルホスホロシアニデート［（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジエチルホスホロシアニデート［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジイソプロピルホスホロシアニデート［（ｉ−ＰｒＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジフェニルホスホロシアニデート［（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］、ジフェニルホスホロアジド［（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３］などが挙げられる。さらに好ましい例としては、ジエチルホスホロシアニデート［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ］を挙げることができる。
本発明で使用するホスホン酸エステル誘導体は、公知の方法又はその方法に準じて製造することができる。例えば、ジエチルホスホロシアニデートは、塩入らの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６０３（１９７５）］に従って製造することができる。
【０００８】
本発明の方法で用いるＡＴＰは、その塩として使用することが好ましい。ＡＴＰの塩としては種々のものを使用することができるが、そのアンモニウム塩が好ましい。
ＡＴＰのアンモニウム塩としては、ＡＴＰと一般的なアミン、より好ましくは３級アミンとで通常の方法で製造できるアンモニウム塩を用いることができる。３級アミンとしては、同一又は異なる炭素数１から１０、より好ましくは炭素数１から６のアルキル基からなるトリアルキルアミン、５から７員の脂環式基を有するアミン、ピリジン、ピコリンなどの置換基を有してもよい複素環式アミンなどを挙げることができる。より具体的には、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルプロピルアミン等の炭素数１〜６のアルキル基からなるトリ低級アルキルアミン、ピリジンなどが挙げられる。
本発明のＡＴＰのアンモニウム塩は、例えばＡＴＰ、好ましくはＡＴＰの有機塩、例えばピリジン塩、と３級アミンとを溶媒中で反応させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、などが用いられる。反応は０〜５０℃、好ましくは室温付近で、瞬時に進行する。この方法で得られるアムモニウム塩は通常の方法で精製できるが、精製せずにそのまま次の反応に用いることができる。
【０００９】
本発明のＡＴＰ又はその塩とカルボン酸などのアシル化剤との反応は、両者とジ低級アルキルホスホロシアニデートを無水溶媒中で、より好ましくは塩基の存在下に反応させると、目的の２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰが得られる。
溶媒としては例えば、無水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができる。
塩基としては例えば、先に例示したトリ低級アルキルアミンの他、水素化ナトリウム、ＤＢＵ（１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５）、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。
反応は０〜５０℃、好ましくは室温付近で、数時間〜数日で進行する。目的物の分離・精製は通常の方法、例えば、溶媒抽出法、塩交換法、クロマトグラフィー法、再結晶法、凍結乾燥法などを単独又は適宜組み合わせて行うことができる。
目的化合物は塩の形で単離することもできる。本反応を塩基として３級アミンの存在下で行った場合は通常、対応するアミンの塩が得られるが、他の塩を望む場合は、通常の塩交換法によって新たな塩とすることができる。
【００１０】
本発明方法によって製造される２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰの具体例として、以下のものを挙げることができる。
２’−３’−ジ−Ｏ−アセチルーＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−プロピオニル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチリル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−イソブリチル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｎ−バレリル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−イソバレリル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−カプリロイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−エナンシル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−カプリリル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ペラルゴニル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−パルミトイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ステアロイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−オレオイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−（２−アミノベンゾイル）−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−（４−アミノベンゾイル）−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−サルチロイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−シンナモイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ナフトイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−（５−アジドナフトイル）−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−ニコチノイル−ＡＴＰ、
２’−３’−ジ−Ｏ−イソニコチノイル−ＡＴＰ、
及びこれらの塩。
【００１１】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１２】
実施例１
２’−３’−ジ−Ｏ−イソニコチノイル−ＡＴＰの製造：
（ａ）ＡＴＰのジナトリウム塩（３水和物）１．０ｇを水２０ｍｌに溶解し、４℃以下で陽イオン交換樹脂、ダウエックス５０Ｗ×８（２００−４００ｍｅｓｈ．ピリジニウム型：ダウコーニング社製）１０ｍｌに対し、水１５０ｍｌで溶出した。この溶出液を凍結乾燥して、ＡＴＰのピリジニウム塩の粉末１．０７ｇを得た。
（ｂ）ＡＴＰのピリジニウム塩２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌとトリ−（ｎ−ブチル）アミン２２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混液に溶解した。次いで、減圧下に溶媒を留去して得られる無色のカラメルをジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解した。この溶液にトリ−（ｎ−ブチル）アミン５５ｍｇ（０．３ｍｌ）を加え、続いてイソニコチン酸１１０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及びジエチルホスホロシアニデート１４７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。この反応液にトリエチルアミン９１ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、室温で７２時間攪拌した。
反応終了後、浴温４０℃以下で溶媒を減圧下に留去し、残渣に水１０ｍｌを加えて逆抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を分取し、４０℃以下で溶媒を減圧下に留去して淡黄色油物状３２４ｍｇを得た。
この油物状をエタノール１ｍｌに溶解し、セファデックスＬＨ−２０に付し、エタノールで溶出した。目的物を含む分画より溶媒を減圧下に留去して、目的物化合物の２・トリ−ｎ−ブチルアミン塩２７ｍｇ（収率：９０％）を得た。
【００１３】
ＩＲ値
ｃｍ−１（ＫＢｒ）：１７４１
１Ｈ−ＮＭＲ値
δ（Ｄ２Ｏ）ｐｐｍ：
４．４２−４．５２（２Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ×２）
５．０−５．１（１Ｈ，ｂｒｓ．Ｃ４’−Ｈ）
６．２−６．３（１Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ）
６．３−６．４（１Ｈ，ｍ，Ｃ２’−Ｈ）
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｃ１’−Ｈ）
８．２２（１Ｈ，ｍ，Ａｄｅｎ−Ｈ）
８．４２（３Ｈ，ｄ，Ｐｙ−Ｈ）
８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｐｙ−Ｈ）
８．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｄｅｎ−Ｈ）
８．９  （２Ｈ，ｍ，Ｐｙ−Ｈ）
９．０５（２Ｈ，ｄ，Ｐｙ−Ｈ）
【００１４】
実施例２−１４
各種カルボン酸を用いて、実施例１と同様に処理し、次の表１〜３に示される化合物を得た。
【００１５】
【表１】
0003822925.tif 000002
【００１６】
【表２】
0003822925.tif 000003
【００１７】
【表３】
0003822925.tif 000004
【００１８】
【発明の効果】
本発明は、ＡＴＰ又はその塩から２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを高収率で製造できる工業的に有用な方法を提供すると共に、２’−３’−ジ−Ｏ−アシルＡＴＰを製造する汎用の方法を提供することができる。