(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−オキソラクタムを調製するための方法であって、対応するα−ジアゾラクタムを、エポキシドと、遷移金属触媒の存在下で反応させてα−オキソラクタムを生産することを含む方法。
【請求項２】
前記エポキシドが、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１−ブチレンオキシド、２−ブチレンオキシド、イソブチレンオキシド、１−ペンテンオキシド、２−ペンテンオキシド、１−イソペンテンオキシド、２−イソペンテンオキシド、３−イソペンテンオキシド、１−ヘキセンオキシド、２−ヘキセンオキシド、３−ヘキセンオキシド、シクロペンテンオキシド、シクロヘキセンオキシド、シクロヘプテンオキシド、又はシクロオクテンオキシドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒が、ロジウム（II）、銅（Ｉ）、銅（II）、レニウム（Ｖ）、又はレニウム（ＶII) を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒がロジウム（II）を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、Ｒｈ2 （ＯＡｃ）4 、ロジウムオクタノエートダイマー、又はロジウムピバレートダイマーであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒がロジウム（Ｖ）又はレニウム（ＶII) を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が、ＭｅＲｅＯ3 又はＲｅＯＣｌ3 （ＰＰｈ3 ）2 を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記α−オキソラクタムがα−オキソ−β−ラクタム、α−オキソ−γ−ラクタム、又はα−オキソ−δ−ラクタムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記α−オキソラクタムがα−オキソ−β−ラクタムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
α−オキソ−β−ラクタムを調製するための方法であって、対応するα−ジアゾ−β−ラクタムを、エポキシドと、ロジウム（II）、銅（Ｉ）、銅（II）、レニウム（ＶII) 、又はレニウム（Ｖ）を含む触媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１１】
前記触媒がロジウム（II）を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記α−オキソラクタムが、式（III)：
【化１】
0003836675.tif 000007
〔式中、ｎは０，１、又は２であり、
Ｒ8 は、カルボキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ホルミル、又は−ＣＨ2 Ｍであり；
Ｍは、
水素；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ；
アリールオキシ；
アリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ；
メルカプト；
（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルで置換されたメルカプト；
（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルチオ；
（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ；
（Ｃ2 −Ｃ10）カルバモイルオキシ；
１又は複数のカルボキシ、アミノフェニル、フェニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、クロロ、ブロモ又はフルオロで置換された、（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ又は（Ｃ2 −Ｃ10）カルバモイルオキシ；又は
Ｎ（Ｒ）2 （式中、各々のＲは独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルから選択される）
であり、
Ｒ9 は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、又はジアリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルである〕
の化合物又はその塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ8 がアセトキシメチルであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記α−オキソ−ラクタムが式（IV）：
【化２】
0003836675.tif 000008
（式中、Ｒ10は、（Ｃ3 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、又はＣＨ2 Ｒa （式中、Ｒa はハロゲン、シアノ、シアナト、−ＯＲb ，−ＮＲc Ｒd 、アジド、−ＳＲe 、又は（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキルである）であり、
Ｒ11は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｍは０，１、又は２であり；
Ｒb は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒg ）2 、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルであり、ここでＲg は独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり；
Ｒc 又はＲd の各々は、独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、−Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒh ）2 、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；ここで各々のＲh は独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであるか；又はＲc 及びＲd は結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり；そして
Ｒe は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；
ここでＲ10，Ｒ11，Ｒa −Ｒe 、又はＲg −Ｒh のいずれの（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルも、任意に１，２、又は３のＺで置換することができ；ここで各々のＺは、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はＳＲf （式中、Ｒf は水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；
更に、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルも、任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１，２、又は３の置換基で置換することができる〕
の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ10がアセトキシメチルである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対応するα−アミノラクタムをジアゾ化することによりα−ジアゾラクタムを最初に調製することを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記α−アミノラクタムが、酸触媒の存在下でのイソプロピル又はイソアミルニトレートでの処理によりジアゾ化されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記α−オキソ−β−ラクタムが、ベンズヒドリル６−オキソペニシラネート、ベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート、又はベンズヒドリル７−オキソ−３’−（デサセトキシ）セファロスポラネートであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
α−オキソラクタムは種々の天然の産物及び生物学的に活性な化合物を調製するための有用なシントンである（例えばA. Hisham Tetrahedron, 1997, 57, no.5, 1813-1822を参照のこと）。それらは、合成に有用なα−置換化−ω−アミノカルボン酸を調製するため、及び種々のイソインジコイド（ｉｓｉｎｄｉｇｏｉｄｅ）染料を（G. Kollenz. ら、Tetrahedron, 1996, 52, no.15, 5427-5440)を調製するために用いることもできる。
【０００２】
α−オキソ−β−ラクタム、例えば６−オキソペナム、７−オキソフェム及び６−オキソペネムは両方ともβ−ラクタマーゼインヒビターの重要なクラスであるα−アルキリデン−β−ラクタム及びα−ビニリデン−β−ラクタムを調製するためにも役立つ（米国特許５，５９７，８１７、１９９７年１月２９日発行（“８１７”）；米国特許５，６２９，３０６、１９９７年５月１３日発行（“３０６”）；Buynakら、J. Org. Chem., 1993, 58, 1325.; Buynakら、J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 10955; Buynak ら、J. Med. Chem., 1995, 38, 1022; Buynak ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1513; Arisawaら、J. Antibiot., 1982, 35, 1578; Brenner ら、Biochemistry, 1984, 23, 5839; Chenら、Tetrahedron Lett., 1986, 27, 3449; Bennet ら、J. Antibiot., 1991, 44, 969)。
【０００３】
α−オキソ−β−ラクタムは、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）(J. Kantら、Tetrahedron Letters, 1996, 37, 6495-6498) の細胞毒性アナログを調製するため；及びα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物及びそれらの対応するα−アミノ酸誘導体（C. Palomo J. Org. Chem., 1994, 59, 3123-3130) を調製するためにも用いられている。
【０００４】
J. M. van der Veenら、J. Org. Chem., 1989, 54, 5758-5762は、Ｎ−クロロスクシニミドでのα−フェニルチオ−β−ラクタムの処理により調製される、対応するα−クロロ−α−フェニルチオ−β−ラクタムの加水分解による特定のα−オキソ−β−ラクタムの調製を開示する。C. Palomo ら、J. Org. Chem, 1994, 59, 3123-3130 は、Ｍｅ2 ＳＢｒ2 −ＮＥｔ3 ，ＣｒＯ3 −ピリジン、又はＤＭＳＯ−Ｐ2 Ｏ5 を用いる対応するα−ヒドロキシ−β−ラクタムの酸化による特定のα−オキソ−β−ラクタムの調製を開示する。米国特許’８１３及び’３０６は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミン、次に水性酸での対応するα−アミノ−β−ラクタムの処理による特定のα−オキソ−β−ラクタムの調製を開示する。
【０００５】
α−オキソラクタムを調製するための現在の方法は、それらが毒性もしくは腐食性試薬の使用を要求し、危険な副産物を作り出し、調製するのが困難でありもしくは高価である出発材料を要求し、又は容易に単離もしくは精製できない産物を作り出すので、限定されている。更に、現在の方法は、商業的に役立つ（例えばキログラム）規模で産物を便利に作り出すことができない。それゆえ、現在の合成法の１又は複数の限定を克服する、α−オキソラクタムを調製するための改良された方法についての必要性が存在する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、α−ジアゾラクタムを、酸素供与体と、遷移金属触媒の存在下で反応させて対応するα−オキソラクタムを生産する方法を供する。その方法は、非毒性試薬を利用し、危険な副産物を生産せず、そして容易に単離できる産物を作り出す。更に、その方法はマイルドかつ選択的で、広範囲の種々の他の官能基の存在下で機能的なα−オキソラクタムの調製を行うことができる。
【０００７】
その方法は、ジアゾ化により対応するα−アミノラクタムからα−ジアゾラクタムを調製するステップも更に含み得る。
発明の詳細な記載
酸素供与体
本発明の方法は、いずれかの適切な酸素供与体を用いて実施することができる。好ましくは、酸素供与体はエポキシドである。例えば、その方法は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
0003836675.tif 000002
【０００９】
（式中、
ａ）Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 、及びＲ4 は各々独立して、水素又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルであるか；
ｂ）Ｒ1 及びＲ3 、又はＲ1 及びＲ2 は、結合した炭素原子と一緒に、５〜８員炭素環を形成するか；
ｃ）Ｒ2 及びＲ4 、又はＲ3 及びＲ4 は、結合した炭素原子と一緒に、５〜８員炭素環を形成するか；又は
ｄ）ａ）、ｂ）、及びｃ）のいずれかの可能な組合せである）のエポキシドを用いて行うことができる。
【００１０】
有機エポキシドの性質は、それが露出される反応物に適合する限り、本方法の実施に重大ではない。好ましくは、エポキシドは、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１−ブチレンオキシド、２−ブチレンオキシド、イソブチレンオキシド、１−ペンテンオキシド、２−ペンテンオキシド、１−イソペンテンオキシド、２−イソペンテンオキシド、３−イソペンテンオキシド、１−ヘキセンオキシド、２−ヘキセンオキシド、３−ヘキセンオキシド、シクロペンテンオキシド、シクロヘキセンオキシド、シクロヘプテンオキシド、又はシクロオクテンオキシドである。
【００１１】
その方法は、M. G. Martin及びB. Ganem. Tetrahedron. Letters, 1984, 25, 251-254 に記載されるエポキシドを用いて、又はそれに似たエポキシドを用いて行うこともできる。
遷移金属触媒
本発明は、いずれかの適切な遷移金属触媒、例えば属ＶIII,ＶIIＢ，ＩＢ、又はIIＢの金属の無機又は有機塩を用いて調製することができる。触媒は、便利には、ロジウム（II）、レニウム（Ｖ）、レニウム（ＶII）、銅（Ｉ）、又は銅（II）を含み得る。
【００１２】
銅を含む適切な触媒は当該技術で公知であり、S. D. Barke 及びP. A. Grieco. Org. React. 26, 361-474 (1979)により分子内挿入反応を行うために役立つと開示される銅触媒を含む。特定の銅触媒には、銅（II）アセチルアセトネート、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）、硫酸銅（II）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）、銅粉末、臭化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）がある。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態において、触媒は、ロジウム（II）を含む。より好ましくは、触媒は、二核ロジウム（II）カルボン酸塩、例えばＲｈ2 （ＯＡｃ）4 、ロジウムオクタノエートダイマー、又はロジウムピバレートダイマーを含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、触媒は、レニウム（Ｖ）又はレニウム（ＶII）を含む。より好ましくは、触媒は、ＭｅＲｅＯ3 又はＲｅＯＣｌ3 （ＰＰｈ3 ）2 を含む（B. E. Ledford 及びE. M. Carreira Tetrahedron Letters, 1997, 38, 8125-8128)。
【００１４】
α−オキソラクタム
そのマイルドな反応条件のため、本発明は、α−オキソラクタム（例えばα−オキソ−β−ラクタム、α−オキソ−γ−ラクタム及びα−オキソ−δ−ラクタム）を調製するために広く有用である。
特に、本発明の方法は、式II：
【００１５】
【化４】
0003836675.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 は、単独で又はいずれかの組合せで、本発明の方法の反応条件に適合する有機成分である）のα−オキソ−β−ラクタムを調製するために役立つ。
本発明の方法は、特に、Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 が各々独立して水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらのいずれかの組合せである式（II）のα−オキソ−β−ラクタムを調製するためにも役立つ。
【００１７】
本発明の方法は、Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 が、結合したα−オキソ−β−ラクタム環と一緒になってα−オキソペナム、α−オキソペネム、α−オキソカルバペネム、α−オキソセフェム、α−オキソカルバセフェム又はα−（オキソ）オキサセファム環システムを形成する式IIのα−オキソ−β−ラクタム、又はこれらの環系を調製するために役立つ（又はそのために用いられる）中間体を調製するためにも特に役立つ。このような環システムを含む化合物は、抗生物質又はβ−ラクタマーゼインヒビター、例えば上述の米国特許’８１７及び’３０６に開示されるもの、及びI. Heinze-Kraussら、J. Med. Chem., 1996, 39, 1864-1871により開示されるものを調製するために用いることができる。特に、その方法は、これらの環系の反応性スルフィド硫黄の存在下でのα−オキソ置換基の導入を許容するので、６−オキソペナム、７−オキソセフェム及び６−オキソペネムを調製するために役立つ。
【００１８】
本発明の方法は、Ｒ5 がフェニルであり、Ｒ6 が水素であり、Ｒ7 がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである式IIのα−オキソ−β−ラクタム中間体を調製するためにも特に役立つ。この化合物はタキソールアナログを調製するための有用な中間体である（J. Kant Tetrahedron Letters, 1996, 37, 6495-6498) 。
本発明の方法は、Ｒ5 が水素、フェニル、メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、又はα−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）ベンジルであり；Ｒ6 が水素であり；そしてＲ7 が４−メトキシフェニル又はベンジルである式IIのα−オキソ−β−ラクタム中間体を調製するためにも特に役立つ。これらの化合物は、α−アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物及びそれらの対応するα−アミノ酸誘導体を調製するために役立つ（C. Palomo J. Org. Chem., 1994, 59, 3123-3130) 。
【００１９】
本発明の方法は、Ｒ5 が、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルコキシ、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１又は２の置換基で任意に置換されたフェニルであり；そしてＲ7 が、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ナフチルメチル、１−フェネチル、１−カルボキシ−２−フェネチル、フェニル、ベンジル、又は３−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル〕−１−〔（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ−カルボニル〕プロピルであり、ここでフェニル又はベンジルのいずれも、ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルコキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、ジクロロアセチル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１又は２の置換基でフェニル環上を任意に置換することができる式IIのα−オキソ−β−ラクタム中間体を調製するためにも特に役立つ。これらの化合物は、２−アゼチジノン血液凝固インヒビターを調製するために役立つ（Y. Kawashima、日本特許出願公開公報Ｊ．Ｐ０１−１３５７６３：及び欧州特許出願公開公報２６４２３１）。
【００２０】
本発明の方法は、Ｒ5 及びＲ6 が各々水素であり；そしてＲ7 がフェニルである式（II）のα−オキソ−β−ラクタムを調製するためにも特に役立つ。この化合物は抗生物質を調製するための有用な中間体である（I. Heinze-Kraussら、J. Med. Chem. 1996, 39, 1864-1891)。
本発明の方法は、Ｒ5 がフェニル、４−メトキシフェニル、２−ブロモフェニル、又はスチリルであり；Ｒ6 が水素であり；そしてＲ7 が４−メトキシフェニルである式（II）のα−オキソ−β−ラクタムを調製するためにも特に役立つ。これらの化合物は、ピロリジン及びピペリジンアルカロイドを含む種々のヘテロ環式化合物を調製するために用いることができるα−アリル−β−ラクタムを調製するために役立つ（M. Jayaranamら、Tetrahedron Letters, 1997, 38, 709-712; A. K. Boseら、Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5955)。
【００２１】
本発明の方法は、アルドースレダクターゼインヒビター１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−オキソピロール−４−カルボキシレート並びにB. L. Mylari, J. Med. Chem., 1991, 34, 1011-1018により開示される他の生物活性化合物及び中間体を調製するためにも特に役立ち得る。
好ましくは、本発明の方法により調製されるα−オキソ−β−ラクタムは、式（III)：
【００２２】
【化５】
0003836675.tif 000004
【００２３】
〔式中、ｎは０，１、又は２であり、
Ｒ8 は、水素、カルボキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ホルミル、又は−ＣＨ2 Ｍであり；
Ｍは、
水素；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ；
アリールオキシ；
アリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ；
メルカプト；
（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルで置換されたメルカプト；
（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルチオ；
（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ；
（Ｃ2 −Ｃ10）カルバモイルオキシ；
１又は複数のカルボキシ、アミノフェニル、フェニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、クロロ、ブロモ又はフルオロで置換された、（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ又は（Ｃ2 −Ｃ10）カルバモイルオキシ；又は
Ｎ（Ｒ）2 （式中、各々のＲは独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルから選択される）
であり、
Ｒ9 は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、又はジアリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルである〕
の化合物又はその塩である。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明の方法により調製されるα−オキソ−β−ラクタムは、式（IV）：
【００２５】
【化６】
0003836675.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ10は、（Ｃ3 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、又はＣＨ2 Ｒa （式中、Ｒa はハロゲン、シアノ、シフナト、−ＯＲb ，−ＮＲc Ｒd 、アジド、−ＳＲe 、又は（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキルである）であり、
Ｒ11は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｍは０，１、又は２であり；
Ｒb は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒg ）2 、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルであり、ここでＲg は独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり；
Ｒc 又はＲd の各々は、独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、−Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒh ）2 、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；ここで各々のＲh は独立して、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであるか；又はＲc 及びＲd は結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、イソドリル、又はテトラゾリルであり；そして
Ｒe は、水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；
ここでＲ10，Ｒ11，Ｒa −Ｒe 、又はＲg −Ｒh のいずれの（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルも、任意に１，２、又は３のＺで置換することができ；ここで各々のＺは、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はＳＲf （式中、Ｒf は水素、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；
更に、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルも、任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１，２、又は３の置換基で置換することができる〕
の化合物又はその塩である。
【００２７】
本発明は、式III 及びIVの新規化合物も供する。
以下の定義は、他に示さなければ、本明細書で次の通り定義する：ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はイホパである、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖及び分枝鎖の基を意味するが、“プロピル”のような個々の基の引用は、直鎖の基のみを包含し、分枝鎖には例えば“イソプロピル”が特に言及される。アリールは、フェニル基、又は少くとも1 つの環が芳香環である約９〜１０の環原子を有するオルト融合化二環式炭素環基をいう。ヘテロアリールは、炭素、並びに非ペルオキシド酸素、硫黄、及びＮ（Ｘ）（式中、Ｘはないか、又はＨ，Ｏ，（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、フェニル又はベンジルである）からなる群から各々選択される１〜４のヘテロ原子からなる５〜６の環原子を含む一環式芳香環の環炭素を介して結合した基、並びにそれらから得られる約８〜１０の環原子のオルト融合化二環式ヘテロ環の基、特にベンズ誘導体又はそれにプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンジラジカルを融合させることにより得られるものを包含する。
【００２８】
１又は複数のキラル中心を有するα−オキソラクタムは光学的に活性な及びラセミ型で存在し、調製することができることが当業者に認められよう。本発明は、所定のα−オキソラクタムのいずれのラセミ体、光学活性体、又は立体異性体型を調製するためにも広く役立つ方法を供する。
特に、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり；（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり；（Ｃ1 −Ｃ10）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシロキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシであり；（Ｃ2 −Ｃ10）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、又は９−デセニルであり；（Ｃ2 −Ｃ10）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、又は９−デシニルであり；（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、又はデカノイルであり；そして（Ｃ2 −Ｃ10）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、又はデカノイルオキシである。同様に、アリールは、フェニル、インデニル、又はナフチルであり得る。ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリシジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノ��ル、（又はそのＮ−オキシド）、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）であり得る。
【００２９】
基、置換基、及び範囲について本明細書に供される特定の及び好ましい値は、詳述する目的のためだけであり、それらは、他の定義される値、又は基及び置換基についての所定の範囲内である他の値を排除しない。
出発材料
必要なα−ジアゾラクタム出発材料は、当該技術分野において公知である技術を用いてジアゾ化により、対応するα−アミノラクタムから調製することができる。α−アミノ−β−ラクタム（１）のジアゾ化をスキームＩに示す。
【００３０】
【化７】
0003836675.tif 000006
【００３１】
アミン（１）のイソプロピル又はイソアシルニトレート（Ｒ−ＯＮＯ）でのトリフルオロ酢酸での処理によりα−ジアゾ−β−ラクタム（２）を供する。アミンをジアゾ化するための適切な条件は当業技術分野において公知である；例えばJ. March Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4ed., 1992; 又はH. O. House Modern Synthetic Reaction, W. A. Benjamin, Inc., 2ed., 1972 を参照のこと。ジアゾ化合物（２）はエポキシドで遷移金属触媒の存在下で処理してα−オキソ−β−ラクタム（３）及びオレフィン（４）を生成する。
【００３２】
塩
α−オキソラクタム産物（例えば式III 又はIVの化合物）が安定な酸又は塩基塩を形成するために十分に塩基性又は酸性である場合、本発明は、これら塩の調製を更に含み得る。許容される塩の例は許容されるアニオン、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タートレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、及びα−グリセロホスフェートを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩である。適切な無機塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩も形成することができる。
【００３３】
塩は、当該技術分野で公知の標準的な手順を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアミンを、許容できるアニオンを供する適切な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作ることができる。
【００３４】
要約
本発明は、α−オキソラクタムの合成のための方法を供する。それは、他の容易に酸化できる基の存在下でのα−ジアゾラクタムの対応するα−オキソラクタムへの選択的酸化を許容する。本発明は、便利かつコスト的に有効に商業規模でα−オキソラクタムを作り出すことができる方法も供する。
【００３５】
本発明は以下の非限定的実施例により更に詳述されよう。
実施例１
ベンズヒドリル６−オキソペンシラネート
酢酸エチル（２０ml）中のベンズヒドリル６−アミノペンシラネートの溶液（２ｇ，５．２３mmol）に、イソプロピルニトレート（１．８ml，７．８５mmol，ＣＨ2 Ｃｌ2 中４０％溶液）及びトリフルオロ酢酸（１８mg，０．１６mmol）を加え、その反応を室温で１時間、撹拌させた。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼン（１５ml）に再び溶かした。この溶液にプロピレンオキシド（３０ｇ，０．５２mol)、次にロジウムオクタノエートダイマー（５mg）を加え、その反応を１５分（窒素の放出がなくなるまで）撹拌した。揮発性物質を除去してタイトル化合物（５、図１）（２ｇ、定量、９５％純度）を供した。IR (CHCl3): 1820, 1775, 1730cm-1；1H NMR (CDCl3): δ7.38 (10H, bs), 7.00 (1H, s), 5.83 (1H, s), 4.91 (1H, s), 1.56 (3H, s), 1.36 (3H, s);13C NMR (CDCl3): δ190.4 (s), 168.0 (s), 165.8 (s), 139.1 (s), 138.6 (s), 128.5, 128.2, 127.6, 127.4, 127.1, 126.8, 126.5, 78.8 (d), 76.8 (d), 71.5 (d), 64.2 (s), 34.1 (q), 24.7 (q)。
【００３６】
出発材料であるベンズヒドリル６−アミノペニシリネートは、Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, Wisconsin, USAから利用できる６−アミノペニシリン酸から直ちに調製することができる。
実施例２
ベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート
酢酸エチル（５ml）中のベンズヒドリル７−アミノセファロスポラネート（０．５ｇ，１．１４６mmol）の溶液に、イソプロピルニトレート（０．３８ml，１．７１mmol, ＣＨ2 Ｃｌ2 中４０％溶液）及びトリフルオロ酢酸（６．５mg，０．０５mmol）を加え、その反応を室温で１時間、撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮してベンゼン（５ml）に再び溶かした。この溶液にプロピレンオキシド（６．７ｇ，０．１１４mol)、次にロジウムオクタノエートダイマー（２mg）を加え、その反応を１５分（窒素の放出がなくなるまで）撹拌した。揮発物質を除去してタイトル化合物（６、図１）（０．５ｇ、定量、９０％純度）を作り出した。IR (CHCl3) 3005, 1830, 1790, 1740cm -1; 1H NMR (CDCl3): δ7.39 (10H, m), 7.05 (1H, s), 5.32 (1H, s), 5.07 (1H, d, A of ABq, J=13.9Hz), 4.85 (1H, d, B of ABq, J=14.0Hz), 3.64 (1H, d, A of ABq, J=18.5Hz), 3.44 (1H, d, B of ABq, J=18.6Hz), 2.05 (3H, s) ;13C NMR (CDCl3): δ188.4 (s), 170.3 (s), 160.1 (s), 158.7 (s), 138.8 (s), 138.6 (s), 128.4, 128.2, 128.1, 127.7, 126.9, 126.2, 80.1 (d), 65.8 (d), 62.6 (t), 27.7 (t), 20.4 (q)。
【００３７】
出発材料であるベンズヒドリル７−アミノセファロスポラネートは、Aldrich. Chemical Company, Inc. Milwaukee, Wisconsin, USA から利用できる７−アミノセファロスポラン酸から直ちに調製することができる。
実施例３
ベンズヒドリル７−オキソ−３’−（デスアセトキシ）セファロスポラネート
酢酸エチル（３００ml）中のベンズヒドリル７−アミノ−３’−デスアセトキシセファロスポラネート（１５ｇ，３９．４７mmol）の溶液に、イソプロピルニトレート（１３．２６ml，５９．２１mmol，ＣＨ2 Ｃｌ2 中４０％溶液）及びトリフルオロ酢酸（０．１３４ｇ，１．１８４mmol）を加え、その反応を室温で１時間、撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてベンゼン（７５ml）に再び溶かした。プロピレンオキシド（１５０ml）、次にロジウムオクタノエートダイマー（１００mg）を加え、その反応を１５分（窒素ガスの放出がなくなるまで）撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して定量的収率（１５ｇ，９０％超の純度）でタイトル化合物を供した。1H NMR (CDCl3)δ7.97-7.25 (m, 10H), 6.99 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.47 (d, J=17.86Hz, 1H), 3.29 (d, J=17.86Hz, 1H), 2.18 (s, 3H)。
【００３８】
出発材料であるベンズヒドリル７−アミノ−３’−デスアセトキシセファロスポラネートは、Gist-brocades international, Hollandのディビジョン、Gist-brocades BVから利用できる７−アミノ−３’−デスアセトキシセファロスポラン酸から直ちに調製することができる。
全ての出版物、特許、及び特許文献は、引用により個々に組み込まれるのと同様に、本明細書に引用により組み込まれる。本発明は、種々の特定の及び好ましい実施形態及び技術を引用して記載されている。しかしながら、本発明の精神及び範囲内にある多くのバリエーション及び改良を行うことができることが理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１、実施例２、及び実施例３で調製されたα−オキソ−β−ラクタムを示す。
【図１】
0003836675.tif 000009