(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）；
【化１】
0003810858.tif 000015
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）；
【化２】
0003810858.tif 000016
で表わされる化合物と、一般式（II）；ＡＣＯ2 Ｒ…（II）（式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2−基である。但し、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式（III）；
【化３】
0003810858.tif 000017
（式中、Ｒは前述の通りである）で表わされる化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）；
【化４】
0003810858.tif 000018
（式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で表わされる化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生成物を閉環および加水分解反応させることを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）；
（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ…（II−１）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物とを縮合反応させる請求項１の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）；
（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 Ｒ…（II−２）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる請求項１の製造方法。
【請求項４】
縮合反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う請求項２に記載の方法。
【請求項５】
縮合反応を溶媒の存在下で行う請求項３に記載の方法。
【請求項６】
閉環および加水分解反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う請求項１、２、３、４または５に記載の方法。
【請求項７】
縮合反応で、式（Ｉ）の化合物１モルに対して一般式（II）の化合物を１．０〜１．２モルの割合で使用する請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ）；
【化５】
0003810858.tif 000019
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法であって、一般式(III）；
【化６】
0003810858.tif 000020
（式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）；
【化７】
0003810858.tif 000021
（式中、Ｒは前述のとおりであり、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる化合物（その塩を含む）を閉環および加水分解反応させることを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。
【請求項９】
閉環および加水分解反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一般式(III) ；
【化８】
0003810858.tif 000022
（式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化合物またはその塩。
【請求項１１】
一般式(III´）；
【化９】
0003810858.tif 000023
（式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化合物またはその塩。
【請求項１２】
一般式（IV）；
【化１０】
0003810858.tif 000024
（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬の活性成分あるいは農薬または医薬の製造用前駆体として有用な後記式（Ｖ）で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の新規な製造方法およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
前記４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法としては、▲１▼特開平６−３２１９０３号に記載された方法、▲２▼特開平７−１０８４１号に記載された方法などが知られているが、前者は反応工程数が多く複雑な上、反応条件が過酷であり、後者も反応工程数が多く複雑である。従って、これらの方法ではコスト高となるなど工業的製造では改良が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、反応工程数が少なくマイルドな反応条件により、高い収率で目的化合物を製造することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｖ）；
【化１１】
0003810858.tif 000002
【０００５】
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）；
【化１２】
0003810858.tif 000003
【０００６】
で表わされる化合物と、一般式（II）；ＡＣＯ2 Ｒ…（II）（式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 −基である。但し、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式(III）；
【化１３】
0003810858.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）；
【０００８】
【化１４】
0003810858.tif 000005
（式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で表わされる化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生成物を閉環および加水分解反応させることを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法に関する。
また、本発明は式（Ｖ）の化合物の製造用中間体である一般式(III）の化合物またはその塩、一般式(IV)の化合物またはその塩に関する。
【０００９】
前記一般式（II）、(III）および（IV）中のＲで表わされるエステル形成残基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニル基が挙げられるが、アルキル基が望ましい。一般式（II）の化合物には、一般式（II−１）；（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ…（II−１）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物と一般式（II−２）；（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 Ｒ…（II−２）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物との２種類の化合物があり、これらの化合物中のＲに係わるアルキル基並びにＲ´で表されるアルキル基については、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基などが挙げられるが、中でもメチル基、エチル基が望ましく、メチル基がより望ましい。また、一般式（II−１）または（II−２）中のＲとＲ´のアルキル基は同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが望ましい。
【００１０】
以下に本発明に係る４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法につき反応フローを示し詳述する。
【化１５】
0003810858.tif 000006
（式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または
（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 −基である。但し、Ｒ´はアルキル基である）
【００１１】
縮合反応における式（Ｉ）および一般式（II）の化合物の使用量は、一般式（II）の化合物の種類、その他後記する反応条件などの相違によって異なり、一概に規定できないが、通常式（Ｉ）の化合物１モルに対して一般式（II）の化合物が１．０〜１．２モル、望ましくは１．０２〜１．０６モルの割合で使用される。
【００１２】
縮合反応の反応温度および反応時間は、一般式（II）の化合物の種類、その他後記する反応条件などの相違により異なり、一概に規定できないが、反応温度は通常−２０〜＋１００℃であり、反応時間は通常０．１〜１２時間望ましくは０．３〜６時間である。
【００１３】
前記したように、一般式（II）の化合物には一般式（II−１）の化合物と一般式（II−２）の化合物があり、縮合反応においてどちらの化合物を使用するかによって該反応の反応条件が変わってくるので、それらにつき以下に述べる。
【００１４】
最初に、一般式（II）の化合物として一般式（II−１）の化合物を使用して縮合反応を行った場合の反応条件について述べる。この場合の反応温度は望ましくは−１０〜＋７５℃であり、縮合反応を効率的に行うためには塩基の存在下で反応を行うのが望ましい。具体的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でもアルカリ金属の水素化物が望ましく、その中でも水素化ナトリウムが特に望ましい。これら塩基は単独で、あるいは混用して使用することができる。この場合における塩基の使用量は、一般式（II−１）の化合物の種類、溶媒の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常１．０〜１．２当量、望ましくは１．０２〜１．０６当量の割合の塩基が使用される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−１) の化合物との縮合反応を効率的に行うためには溶媒の存在下で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在形態としては、▲１▼式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（II−１）の化合物をそれぞれ溶媒中で溶解させた各溶液を反応させたり、▲２▼いずれか一方の化合物を溶解させた溶液に対し他方の化合物を反応させたり、▲３▼両方の化合物を溶解させた反応系中に塩基を溶媒に溶解させた溶液を添加する形態がある。具体的に使用される溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でも極性非プロトン性溶媒が望ましく、その中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に望ましい。これら溶媒は単独で、あるいは混用して使用することができる。縮合反応における溶媒の使用量は一般式（II−１）の化合物の種類、塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。
【００１６】
前記式（Ｉ）の化合物と一般式（II−１）の化合物との縮合反応において、一般式(III）の化合物またはその塩は、一般式（IV）の化合物またはその塩を経て生成される。これは一般式（II−１) の化合物中に存在する２個のＲ´Ｏ基のうち、まず１個だけが脱離して一般式（IV）の化合物またはその塩が生成するためである。その後、一般式（IV）の化合物またはその塩中に残ったもう１個のＲ´Ｏ基が脱離すると一般式(III) の化合物またはその塩が生成することになる。即ち、
【００１７】
【化１６】
0003810858.tif 000007
（式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）のような２段階の反応により、一般式(III) の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）が生成する。一般式（IV）の化合物またはその塩のみを得るためには、−１０〜＋３０℃の低温で０．２〜４時間縮合反応を行い、第１段階の反応のみを完全に進行させる必要がある。また、このようにして得られた一般式（IV）の化合物またはその塩から一般式(III) の化合物またはその塩を得るためには、４０〜７５℃の高温で０．１〜２時間縮合反応を行い、第２段階の反応を進行させる必要がある。
【００１８】
次に、一般式（II）の化合物として一般式（II−２）の化合物を使用して縮合反応を行った場合の反応条件について述べる。この場合の縮合反応は、塩基または酸の存在下で行われる。また、塩基の存在下における反応と酸の存在下における反応とは反応機構が異なっているので、以下に詳述する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化合物を塩基の存在下で縮合反応させた場合の反応温度は、望ましくは−１０〜＋６５℃である。特に塩基としてアルカリ金属の水素化物またはアルキルリチウムを使用した場合には、０〜３０℃の常温下で反応を行うことができる。具体的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類などが挙げられる。これら塩基は単独で、あるいは混用して使用することができる。
【００２０】
前記式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化合物との塩基の存在下における縮合反応で、一般式(III）の化合物またはその塩は、一般式（IV）の化合物またはその塩を経て生成される。即ち、
【化１７】
0003810858.tif 000008
のような反応機構で反応が進行し、一般式(III) の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）が生成する。生成された反応生成物が、一般式(III) の化合物またはその塩であったり、一般式(IV)の化合物またはその塩であったり、あるいはそれらの混合物であったりするのは、反応条件の違いによる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化合物とを酸の存在下で縮合反応させた場合、
【化１８】
0003810858.tif 000009
【００２２】
のような反応機構で反応が進行し、一般式(III) の化合物が生成する反応が進行するものと考えられる。この場合の反応温度は、望ましくは−１０〜＋１００℃である。具体的に使用される酸としては、濃硫酸、濃塩酸、濃硝酸、リン酸のような無機系の強酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機系の強酸などが挙げられる。これら酸は単独で、あるいは混用して使用することができる。
【００２３】
前記した酸または塩基の中でもアルカリ金属の水素化物、アルキルリチウムを使用するのが望ましく、さらにアルカリ金属の水素化物を使用するのが特に望ましい。その中でも水素化ナトリウムを使用するのが最も望ましい。一般式（II−２）の化合物を使用した場合の縮合反応における塩基または酸の使用量は、一般式（II−２）の化合物の種類、溶媒の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常１．０〜１．２当量、望ましくは１．０２〜１．０６当量の割合で塩基または酸が使用される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２) の化合物との縮合反応を効率的に行うためには溶媒の存在下で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在形態としては、▲１▼式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（II−２）の化合物をそれぞれ溶媒中で溶解させた各溶液を反応させたり、▲２▼いずれか一方の化合物を溶解させた溶液に対し他方の化合物を反応させたり、▲３▼両方の化合物を溶媒中で溶解させた溶液と、酸または塩基を溶媒中で溶解させた溶液とを反応させたりする形態がある。具体的に使用される溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でも極性非プロトン性溶媒が望ましく、その中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に望ましい。これら溶媒は単独で、あるいは混用して使用することができる。極性非プロトン性溶媒をハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類から選ばれた少なくとも１種の溶媒と混用して使用すると、極性非プロトン性溶媒を単独で使用した場合と同等の効果が得られる。これら溶媒の組み合わせの中でもＮ，Ｎ−ジメチルアミドとトルエンを１：１００〜１００：１望ましくは２：１〜４：１の範囲内で混用して使用するのが好ましい。縮合反応における溶媒の使用量は一般式（II）の化合物の種類、塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。
【００２５】
以上のように述べてきた縮合反応における種々の条件、すなわち式（Ｉ）の化合物および一般式（II）の化合物の使用量、一般式（II）の化合物の種類によって変わる種々の反応条件、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常範囲の数値と望ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００２６】
前記縮合反応をアルカリ金属を含む塩基の存在下で行った場合、一般式(III) の化合物は
【化１９】
0003810858.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｍｅｔはアルカリ金属元素、Ｒは前述の通りである）で表されるような塩を形成し、一般式（IV）の化合物は
【化２０】
0003810858.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｍｅｔ、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で表されるような塩を形成するため、縮合反応の反応生成物にもこれらの塩が含まれることがある。そういった場合には縮合反応の終了後、反応生成物を塩酸、硫酸等の鉱酸で中和処理することにより、一般式(III) の化合物および／または一般式（IV）の化合物を高収率で得ることができる。
【００２９】
一般式(III) の化合物および／または一般式（IV）の化合物は、縮合反応の終了後、固液分離、洗浄、乾燥などの後処理を行うことにより単離される。なお、一般式(III) の化合物は以下の互変異性体を有し、特に溶媒中で異性化し易い。
【化２１】
0003810858.tif 000012
【００３０】
従って、単離された一般式(III) の化合物中に一般式(III´) ：
【化２２】
0003810858.tif 000013
【００３１】
で表される化合物が含まれることもある。また、一般式（IV）の化合物も同様に以下の互変異性体を有する。
【化２３】
0003810858.tif 000014
【００３２】
縮合反応の生成物の閉環および加水分解反応を効率的に行うためには、塩基の存在下で反応を行うのが望ましい。具体的に使用される塩基としては、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でもアルカリ金属、アルカリ金属のアルコキシドまたはアルカリ金属の水酸化物が望ましく、その中でもナトリウムまたはナトリウムメトキシドが特に望ましい。これらの塩基は単独であるいは混用、併用して使用することができる。閉環および加水分解反応における塩基の使用量は溶媒の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり一概に規定できないが、縮合反応の生成物１モルに対して通常０．２〜２．０当量、望ましくは０．５〜１．２当量の割合で塩基が使用される。
【００３３】
また、前記閉環および加水分解反応を効率的に行うためには、溶媒の存在下で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在形態としては、▲１▼溶媒中で該反応を行う形態、▲２▼該反応の反応系中に溶媒を添加する形態などがある。具体的に使用される溶媒としては水；メタノール、エタノールのようなアルコール類などが挙げられ、それらは単独であるいは混用、併用して使用することができる。該溶媒の中ではアルコール類が望ましく、その中でもメタノールまたはエタノールが特に望ましい。閉環および加水分解反応における溶媒の使用量は塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより一概に規定できないが、縮合反応の生成物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。
【００３４】
前記閉環および加水分解反応における反応温度および反応時間は、溶媒または塩基の使用の有無、それらの種類などの相違により異なり、一概に規定できないが、反応温度は通常０〜１２０℃、望ましくは１０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間望ましくは２〜１６時間である。
【００３５】
閉環および加水分解反応において、式（Ｖ）の目的化合物は環状カルボン酸エステルを経て生成される。即ち、閉環および加水分解反応は縮合反応の生成物から環状カルボン酸エステルを生成する閉環反応と、該環状カルボン酸エステルから式（Ｖ）の目的化合物を得る加水分解反応の２段階の反応から成る。式（Ｖ）の目的化合物を高収率で得るためには、閉環反応を完全に進行させて環状カルボン酸エステルを得た後、このものを水、アルコール類またはそれらの混合物望ましくは水の存在下、加水分解反応させるのが望ましい。
【００３６】
なお、前記された閉環および加水分解反応における種々の条件、すなわち塩基および溶媒の使用の有無、それらの使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常範囲の数値と望ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
前記縮合反応における種々の条件の選択組み合わせは、前記閉環および加水分解反応における種々の条件の選択組み合わせとの間で、さらに適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００３７】
目的物の式（Ｖ）の４−トリフルオロメチルニコチン酸は、閉環および加水分解反応の終了後、反応生成物について通常の固液分離、洗浄、乾燥などの後処理を行うことにより単離される。
【００３８】
【発明の実施形態】
次に本発明におけるの望ましい実施形態のうちいくつかを例示する。
【００３９】
（１）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II）の化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生成物を閉環および加水分解反応させる式（Ｖ）の４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。（２）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）の化合物とを縮合反応させる（１）の製造方法。
（３）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）の化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる（１）の製造方法。
【００４０】
（４）縮合反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う（２）の方法。
（５）縮合反応を溶媒の存在下で行う（３）の方法。
（６）閉環および加水分解反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う（１）、（２）、（３）、（４）または（５）に記載の方法。
（７）縮合反応で、式（Ｉ）の化合物１モルに対して一般式（II）の化合物を１．０〜１．２モルの割合で使用する（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）に記載の方法。
【００４１】
（８）一般式(III) の化合物またはその塩。
（９）一般式(III´) の化合物またはその塩。
（１０）一般式（IV）の化合物またはその塩。
【００４２】
（１１）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II）の化合物とを縮合反応させることによる、一般式(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）の製造方法。
（１２）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）の化合物とを縮合反応させる（１１）の製造方法。
（１３）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）の化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる（１１）の製造方法。
（１４）一般式(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）を閉環および加水分解反応させる式（Ｖ）の４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。
【００４３】
（１５）縮合反応において、式（Ｉ）の化合物１モルに対して１．０〜１．２モルの割合の一般式（II−１）の化合物を、塩基および溶媒の存在下−１０〜＋３０℃で０．２〜４時間反応させることによって一般式(IV)の化合物を生成させた後、このものを４０〜７５℃の高温で０．１〜２時間反応させて一般式(III) の化合物またはその塩を得る（２）または（１２）の方法。
【００４４】
（１６）閉環および加水分解反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う（１４）に記載の方法。
（１７）閉環および加水分解反応において、一般式(III) の化合物および／または一般式(IV)の化合物を塩基およびアルコール類の存在下、５０〜１２０℃で２〜１２時間閉環反応させて環状カルボン酸エステルを生成させた後、このものを水、アルコール類またはそれらの混合物の存在下、加水分解反応させる（１）または（１４）の方法。
【００４５】
本発明における実施態様としては、上記した反応諸条件即ち、▲１▼縮合反応における塩基および／または溶媒、▲２▼閉環および加水分解反応の塩基および／または溶媒、▲３▼式（Ｉ）の化合物および一般式（II）の化合物の使用量、▲４▼縮合反応の温度、▲５▼閉環および加水分解反応の温度などを適宜組み合わせることが可能である。
【００４６】
また、本発明の中間体である一般式(III）の化合物またはその塩で望ましいものは、Ｎ−２−アルコキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはその塩であり、その中でもＮ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン、Ｎ−２−エトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはそれらの塩が特に望ましい。
【００４７】
さらに、本発明の中間体である一般式(IV)の化合物またはその塩で望ましいものは、Ｎ−１−アルコキシ−２−アルコキシカルボニルエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはその塩であり、その中でもＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン、Ｎ−１−エトキシ−２−エトキシカルボニルエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはそれらの塩が特に望ましい。
【００４８】
【実施例】
本発明をより詳しく述べるため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４９】
実施例１
（１）縮合反応工程
３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル１１．１８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）３．０４ｇ（０．０７６ｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ｍｌに加えた後、氷冷した。次いでこのものに４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで戻しつつ２時間攪拌下に反応させた後、５０℃に加熱し、１時間さらに反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水３００ｍｌに注入した後、濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で洗浄することにより、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン（融点９３．０〜９５．３℃）１２．０６ｇを得た（収率７５％）。
【００５０】
（２）閉環および加水分解反応工程
金属ナトリウム０．８７ｇ（０．０３８ｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌに溶解した溶液に、前記縮合反応で得られたＮ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン１２．０６ｇ（０．０５４ｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下に、１２時間攪拌しながら反応させた。メタノールを減圧下に留去後、残渣に水５０ｍｌおよび水酸化ナトリウム１．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えて２時間室温で攪拌下にさらに反応させた。
反応終了後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて抽出を行い、水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、再びジエチルエーテル２００ｍｌを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、４−トリフルオロメチルニコチン酸（融点１４７〜１４９℃）７．６１ｇを得た（収率７４％）。
【００５１】
実施例２
（１）縮合反応工程
３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル５．６３ｇ（０．０３８ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１．５２ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌに加えた。このものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン５．０ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、６５℃で２０分間反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１５０ｍｌに注入した後、濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で洗浄することにより、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン４．０９ｇを得た（収率５１％）。
【００５２】
実施例３
（１）縮合反応工程
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）４．５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁させ、５℃に氷冷した。次に、このものに４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１５．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）と，３−メトキシアクリル酸メチルエステル１３．１４ｇ（０．１１ｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した溶液を、５〜１０℃の氷冷下激しく攪拌しながら３０分かけて滴下した。滴下終了後の溶液を５〜１０℃の氷冷下で２時間半さらに反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水５００ｍｌに注入した後、激しく攪拌しながら濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で洗浄して得られた結晶を５０℃で減圧乾燥することにより，融点９２．０℃の反応生成物１９．９８ｇを得た（収率８３％）。
得られた融点９２．０℃の反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークのほか、Ｎ−２−メトキシカルボニルエチリデン  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００５３】
実施例４
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．２５ｇを得た（収率５１．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５４】
実施例５
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．９２ｇを得た（収率３８．２％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５５】
実施例６
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０２ｇを得た（収率４２．３％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５６】
実施例７
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．４２ｇを得た（収率１７．４％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５７】
実施例８
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら２時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０２ｇを得た（収率４２．３％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５８】
実施例９
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にパラトルエンスルホン酸１．９５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら２時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．４８ｇを得た（収率１９．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５９】
実施例１０
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にメタンスルホン酸１．０９ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．８９ｇを得た（収率３６．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００６０】
実施例１１
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．７０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）とをトルエン１５ｍｌに溶解した溶液に８５％リン酸５６０ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１８時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０９ｇを得た（収率３４．０％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００６１】
実施例１２
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．７０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド１４ｍｌに溶解した溶液に９８％濃硫酸０．４ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら５時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．８０ｇを得た（収率５６．０％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００６２】
実施例１３
（２）閉環および加水分解反応工程
Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン７．９４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をメタノール９５ｍｌに溶解した溶液を５℃に氷冷しておき、そこへ金属ナトリウム１．６４ｇ（０．０７１ｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、反応溶液を３０分かけて室温まで戻した後再び加熱し、加熱還流下で攪拌しながら３時間４５分反応させた。メタノールを減圧下に留去後、残渣に水酸化ナトリウム０．８５ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を水４０ｍｌに溶解した溶液を加えて室温で攪拌下にさらに２時間反応させた。
反応終了後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて抽出を行い、水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、再びジエチルエーテル２００ｍｌを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、４−トリフルオロメチルニコチン酸（融点１４５．９℃）５．２５ｇを得た（収率７７％）。
なお、前記実施例２〜１２で得られたＮ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンを用い、前記実施例１（２）および実施例１３に準じて閉環および加水分解反応を行うと４−トリフルオロメチルニコチン酸を製造することができる。
【００６３】
実施例１４
（１）縮合反応工程
温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１３．１ｇ（０．３３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン６３．３％を含有するトルエン溶液７２．２ｇ（０．３３ｍｏｌの４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンを含む）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で１時間３０分かけて滴下した。次に、３−メトキシアクリル酸メチルエステル３８．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温（１８℃）まで戻した後、室温下で攪拌しながら１時間半さらに反応させた。次いで、得られた反応溶液を６０℃に加熱し、トルエンを３０分かけて減圧留去後、放冷した。
放冷した反応溶液を、氷水８４０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、１４０ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応生成物６７．０ｇを得た（収率７８．１％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００６４】
実施例１５
（１）縮合反応工程
温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）２．８７ｇ（０．０７２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（純度９９．６％）１０．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）、３−メトキシアクリル酸メチルエステル８．３１ｇ（０．０７２ｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で１時間かかって滴下した。滴下終了後、反応液を−５℃以下の温度を維持しつつ、攪拌しながらさらに３０分反応させた後、室温（１９℃）まで戻した。室温下で２時間攪拌しながら反応させた後、得られた反応溶液を６０℃までに加熱し、トルエンを１時間かけて減圧留去後、放冷した。
放冷した反応溶液を、氷水１８０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、１００ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応生成物１４．１ｇを得た（収率７７．２％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００６５】
実施例１６
（１）縮合反応工程
温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）４．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４１．７ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（純度９８．１％）１４．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かかって滴下した。次に、３−メトキシアクリル酸メチルエステル１１．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かかって滴下した。滴下終了後、反応液を室温（１９℃）まで戻した後、室温下で攪拌しながら２時間３０分反応した後、さらに室温で水素化ナトリウム０．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加し３０分反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を、氷水２５０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、１００ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応生成物２０．１ｇを得た（収率７３．６％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００６６】
実施例１７
（１）縮合反応工程
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１８３ｇ（４．５７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１００ｍｌ溶液を氷冷し、−５℃以下になるように、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン７０６ｇ（５．０８ｍｏｌ）を滴下した。次に、この溶液を昇温し、１０℃以下になるように，３−メトキシアクリル酸メチルエステル５８９ｇ（５．０８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温にて２時間攪拌した。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水８４００ｍｌに投入し、５℃以下で３０分間攪拌した。なお、反応溶液投入時氷水中のｐＨが４〜５になるように希塩酸を加えた。析出物を濾取後、水洗して得られた結晶を４０℃で２日間乾燥することにより，反応生成物１１９２ｇを得た（収率８４．８％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークの他、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
得られた反応生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製したところ、融点６８〜７０℃のＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンが得られた。
【００６７】
（２）閉環および加水分解反応工程
ナトリウムメトキシド（２８重量％メタノール溶液）１２２１ｇ（６．３３ｍｏｌ）のメタノール１０５０ｍｌ溶液を６０℃に加温し、（１）で得られた反応生成物であるＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン１０７６ｇ（４．２２ｍｏｌ）をメタノール１８３０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、加熱還流下１時間攪拌し、次に水１５２ｇ（８．４４ｍｏｌ）を加えさらに３０分間加熱還流した。
反応終了後、メタノールを減圧留去し、残渣に水２６００ｍｌ加えエチレンジクロライドにて洗浄した。水層を希塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、析出物を濾取した。濾取して得られた結晶を４０℃で１日間乾燥することにより、４−トリフルオロメチルニコチン酸６５１ｇを得た（収率７８．１％）。
【００６８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物と一般式(II)の化合物との両化合物を縮合して、一般式(III) の化合物またはその塩を生成し、これを閉環および加水分解することにより、容易に目的物４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩を製造することができる。この反応は従来のものに比し反応工程数が少なくマイルドな反応条件により、高い収率で目的物を製造することができる。