(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003841449.tif 000023
（式中、Ｒは水素またはＣ1-6 −アルキルであり；
Ｒ3 は、ＣＨ2 −Ｏ−フェニルまたはＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ−フェニルであり、このフェニル基はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキル、ＮＨ2 またはニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよく；そして
Ｒ4 は、フェニルまたはベンジルであり、そのフェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキル、ＮＨ2 またはニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。）
を有する２、３ートランスー異性トロパン誘導体、その混合物またはその薬学的に容認された塩。
【請求項２】
Ｒが水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3 が、ＣＨ2 −Ｏ−フェニルであり、このフェニル基はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、メトキシまたはメチルで一回置換されていてよいか；または
Ｒ3 が、ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ−フェニルであり；そして
Ｒ4 が、フェニルであり、このフェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3 、メチルまたはメトキシで１回または２回置換されていてよい、請求項１記載のトロパン誘導体。
【請求項３】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）トロパンまたは
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−メチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン
またはそれらの薬学的に許容し得る付加塩である、請求項２記載のトロパン誘導体。
【請求項４】
ヒトを含む動物生体の障害または疾病（この障害または疾病は中枢神経系におけるドーパミン再取り込み阻害に応答する）の治療用医薬の製造に、請求項１〜３のいずれか１つに記載のトロパン誘導体を使用する方法。
【請求項５】
鬱病およびパーキンソン氏病の治療用医薬の製造に、請求項１〜３のいずれか１つに記載のトロパン誘導体を使用する方法。
【請求項６】
薬物中毒及び (又は) 乱用の治療用医薬の製造に、請求項１〜３のいずれか１つに記載のトロパン誘導体を使用する方法。
【請求項７】
コカイン及び (又は) アンフェタミン中毒及び (又は) 乱用の治療用医薬の製造に、請求項１〜３のいずれか１つに記載のトロパン誘導体を使用する方法。
【請求項８】
使用されるトロパン誘導体が、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）トロパンまたは
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−メチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパンまたは
それらの薬学的に容認された付加塩である、請求項４〜７のいずれか１つに記載の使用する方法。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のトロパン誘導体またはその薬学的に許容し得る付加塩の有効量を少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤーまたは希釈剤と共に含む、鬱病、パーキンソン病、薬物中毒及び (又は) 乱用、又はコカイン及び (又は) アンフェタミン中毒及び (又は) 乱用の治療のための薬学的組成物。
【請求項１０】
式
【化１】
0003841449.tif 000024
（式中、ＲおよびＲ3 は請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を式
Ｒ4 −Ａ
〔式中、Ｒ4 は請求項１に記載した意味を有し、そしてＡはＬｉ又はＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、又はＣｕＬｉである〕
で表わされる化合物とミカエル様１，４付加反応で反応させる１段階法で本発明のトロパン誘導体にする段階を含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載のトロパン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、際立った抗薬物乱用、抗鬱病および抗パーキンソン氏病活性を有しておりそれと同時に低い程度の望ましくない副作用しか示さない新規のトロパン誘導体；新規のトロパン誘導体の製造方法；該新規トロパン誘導体を含有する薬学的組成物；および治療学的に有効量の１種またはそれ以上の該新規トロパン誘導体をヒトを含む動物生体に投与することによって薬物乱用、鬱病およびパーキンソン氏病を治療する方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗薬物乱用、抗鬱病および抗パーキンソン氏病活性を有する新規のトロパン誘導体を提供することである。
【０００３】
本発明の別の目的は、薬物乱用、鬱病、パーキンソン氏病の治療に有効な新規のトロパン誘導体を含有する新規の薬学的組成物を提供することである。
本発明に更に別の目的は、治療学的に有効量の１種またはそれ以上の該新規トロパン誘導体をヒトを含む動物生体に投与することによって薬物乱用、鬱病およびパーキンソン氏病を治療する方法を提供することである。
【０００４】
その他の目的は、以下当業者に明らかになるであろう。
【０００５】
【従来技術】
コカインが種々の薬学的作用、主として強いＣＮＳ刺激および局部麻酔作用を示すことは周知である。これらの作用は、高い毒性および依存傾向を伴っている（例えば、Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６（１１），１２６２−１２６７（１９７３）を参照のこと）。依存傾向は、コカインの強力な刺激活性、短時間の作用およびその強いドーパミン−放出性との組合せた急激な作用の発現に関連すると考えられる。更に、コカインが強いドーパミン再取込み阻害（抑制）活性も有していることが周知である。長時間持続する選択的ドーパミン再取り込み阻害を有しており、そしてドーパミン放出性のない化合物が新規の種類の抗鬱病剤および抗パーキンソン氏病剤として極めて有効であると思われる。更にまた、かゝる化合物は、薬物中毒および特にコカイン中毒および乱用の治療に極めて有効である。
【０００６】
この数年間の間に、コカインの性質を最適化する数多くの試みがなされている。コカインの数多くの誘導体およびその異性体が合成されている。例えば、Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６（１１），１２６２−１２６７（１９７３）およびＦ．Ｉｖｙ  Ｃａｒｏｌｌ等Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４，８８３−８８６（１９９１）を参照のこと。数多くの誘導体およびおそらくほとんどの発表された上記Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等の誘導体は、非常に強力な刺激性化合物であり、そして非常に強力なドーパミン再取込み阻害剤であることが見出された。しかしながら、今日まで合成されたコカイン誘導体のどれもが望まれない副作用を有さないことは、見出されなかった。上記文献におけるＲ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等は、１２６５頁において密接に関連する化合物（コカインとしてのシス異性体）の対掌体（トランス異性体）が刺激性でなく、そして同頁に垂直（シス異性体）から水平配置（トランス異性体）に２−カルボキシ官能基を移動させることによって運動選別において不活性（＞２５６ｍｇ／ｋｇ）である化合物が得られたが、若干の刺激を生じるらしいと言及している。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６（７），８８５〜８６２（１９９３）において、Ｐ．Ｃ．Ｍｅｌｔｚｅｒ等は、トランス異性体が生物学的に不活性であると言及している。
【０００７】
文献中に、コカインを誘導する全ての努力が更にシス異性体（ちょうどコカインと同様）を合成することによってドーパミン再取込み阻害性質およびリガンド親和性を最適化することに注目している。疑うことなしになぜならば、これらの化合物は最も強力なドーパミン再取込み阻害剤でありそして種々の結合試験において最も強力なリガンドであることが見出された。これには、Ｆ．Ｉｖｙ  Ｃａｒｏｌｌ等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，第４４〜４６頁（１９９３年）によって発行された知見も含まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者等は、Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等の化合物に科学的に興味をひかれそしてＲ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等によりＮｏ．１３と命名された化合物（Ｗｉｎ  ３５，４２８）を合成することを決定した。Ｗｉｎ  ３５，４２８の合成の際に、Ｗｉｎ  ３５，４２８のトランス異性体が本発明者等により副生成物として単離された。これらのエピマー化合物の両方の慎重な特徴付けにあたり、驚くべきことに、トランス異性体が、Ｗｉｎ  ３５，４２８とは対照的に、テストされた全ての適切な投与量においてドーパミン再取込み阻害剤としてのシス異性体（Ｗｉｎ  ３５，４２８）に比べて、ほんの５０倍近く少ない効力であるけれども、興奮性運動活性およびリアリング応答性並びに異常常同（ステレオタイプ）挙動により測定された副作用の本質的または総合的欠損を示したこと、そして該化合物がドーパミン放出性を本質的に有してない（全てにおいてＷｉｎ  ３５，４２８およびコカインとは対照的に）という事実に注目した。
【０００９】
これらの新規および驚くべき知見は、本発明の発明者等に多くの一連のＷｉｎ３５，４２８誘導体、その異性体および更に別に関連した化合物を合成することを刺激した。
【００１０】
しかし、文献中に見出されるようなシス異性体というよりむしろトランス異性体を選択し、そしてＷｉｎ  ３５，４２８のＣＯ2 Ｍｅ基を種々の別の置換基に、より顕著には種々の立体学的に巨大な置換基に置換することによって、一度におよび同時に該化合物のドーパミン再取込み阻害性質を保持しかつ高揚し、そして更に興奮運動活性およびリアリング応答並びに異常常同挙動により副作用を減少または排除することを可能とした。更にまた、当該化合物がドーパミン放出性に欠けることも見出した。最も驚くべきことには、当該化合物を用いて強くかつ有効に抗パーキンソン氏病および抗鬱病活性が残存する。ここで提供される特定化合物は、更にこれらの強力なドーパミン再取込み阻害活性と組み合わせて非常に強力なセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン，５ＨＴ）再取込み阻害活性を有している。選択的ドーパミン再取込み阻害剤または選択的セロトニン再取込み阻害剤のいずれかが有効な抗抑鬱剤として十分に確立されているが、非選択的ドーパミン／セロトニン取込み阻害化合物、例えばイミパラミンおよびアミトリプチリンを使用して過酷な抑鬱患者の気分を安定することが必要である。従って、活性のこの組合せを発揮する本発明の化合物は、かゝる過酷な抑鬱患者の気分の安定化にも効果的である。かゝる化合物の例としては、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパンである。
【００１１】
本発明は、特に以下のものを単独であるいは組み合わせて含む。
ヒトを含む動物生体の障害または疾病（この障害または疾病はドーパミン再取込み阻害に応答する）の治療方法であって、かゝるヒトを含む動物生体にその要求に応じて有効量の式
【００１２】
【化５】
0003841449.tif 000002
または
【００１３】
【化６】
0003841449.tif 000003
〔式中、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ3 は、
（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11；
ＣＯＲ11；
ＣＨ2 Ｒ12；
（但し、Ｒ11はアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；フェニルフェニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいピリジル；またはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいチエニルであり、ｎは０または１であり；Ｒ12はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいＯ−フェニル；またはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいＯ−ＣＯ−フェニルであり；そして
Ｒ4 は、
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；
３，４−メチレンジオキシフェニル；
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいベンジル；
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいアリール；または
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいナフチルである）
を有する化合物、その混合物またはその薬学的に容認可能な塩を投与する段階を含むことを特徴とする方法。
【００１４】
鬱病またはパーキンソン病を治療する上記の方法；及び
薬物中毒及び (又は) 乱用を治療する上記の方法；及び
コカイン及び (又は) アンフェタミン中毒及び (又は) 乱用を治療する上記の方法；
使用する化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；または
これらの薬学的に許容し得る付加塩である上記の方法；および
活性成分を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤーまたは希釈剤と一緒に存在する薬学的組成物の形態で投与する上記の方法。
【００１５】
更にまた、式
【００１６】
【化７】
0003841449.tif 000004
または
【００１７】
【化８】
0003841449.tif 000005
〔式中、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ3 は、
（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ11；
ＣＯＲ11；
ＣＨ2 Ｒ12；
（但し、Ｒ11はアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；フェニルフェニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいピリジル；またはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいチエニルであり、ｎは０または１であり；Ｒ12はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいＯ−フェニル；またはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいＯ−ＣＯ−フェニルであり；そして
Ｒ4 は、
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；
３，４−メチレンジオキシフェニル；
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいベンジル；
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいアリール；または
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいナフチルである）
を有する化合物、その混合物またはその薬学的に容認可能な塩；および
該化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；または
これらの薬学的に容認可能な酸付加塩である上記の化合物。
【００１８】
少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤーまたは希釈剤と一緒に有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容し得る付加塩を含む薬学的組成物。
ヒトを含む動物生体の障害または疾病（この障害または疾病は中枢神経系におけるドーパミン再取込み阻害に応答する）の治療用の医薬の製造に上記の化合物を使用する方法。
【００１９】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩、例えばヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ホスフェート、ニトレート、パークロレート、サルフェート、シトレート、ラクテート、タータレート、マレエート、フマレート、モンデレート、ベンゾエート、アスコロベート、シンナメート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、ステアレート、サクシネート、グルタメート、グリコラアート、トルエン−ｐ−スルホネート、ホルメート、マロネート、ナフタレン−２−スルホネート、サリチレートおよびアセテートである。かゝる塩は、当該技術分野に周知の方法により形成される。
【００２０】
その他の酸、例えばシュウ酸はそれ自体薬学的に許容可能ではないが本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有効な塩の製造に有効である。
【００２１】
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素であり、塩素および臭素が好ましい。
アルキルは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖または３個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるがこれに限定されるものではなく、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好ましい基である。
【００２２】
アルケニルは、１個の二重結合を含む２個ないし６個の炭素原子を有する基を意味しており、例えばエチレン、１，２−または２，３−プロピレン、１，２−，２，３−または３，４−ブチレンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
アルキニルは、１個の三重結合を含む２個ないし６個の炭素原子を有する基を意味しており、例えばエチニル、２，３−プロピニル、２，３−または３，４−ブチニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
シクロアルキルアルキルは、上記シクロアルキルおよびアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。
【００２５】
アルコキシは、アルキルが上記に定義された通りであるＯ−アルキルである。アミノは、アルキルが上記に定義された通りであるＮＨ2 またはＮＨ−アルキルまたはＮ−（アルキル）2 である。
【００２６】
アリールは、５−ないし６−員ヘテロ環式モノ環式基である。かゝるアリール基としては、例えばオキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピローリル、３−ピローリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等が挙げられる。
【００２７】
Ｉ．ｐ．は周知の投与経路である腹腔内を意味する。
Ｐ．ｏ．は周知の投与経路である経口を意味する。
更にまた、本発明の化合物は、非溶媒和形態で並びに薬学的に容認可能な溶剤、例えば水、エタノール等との溶媒和形態で存在してもよい。一般には、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００２８】
本発明の化合物のうちのいくつかが少なくとも１個のキラル中心を含有し、そしてかゝる化合物が対の光学的異性体（すなわち、対掌体）の形態で存在することが当業者に理解されるであろう。本発明は、全てのかゝる異性体およびその混合物、例えばラセミ混合物を包含する。
【００２９】
本発明の化合物のうちのいくつかは、（＋）体および（−）体並びにラセミ体の形態として存在する。ラセミ形態は、公知の方法、例えばそのジアステレオマー塩を光学的活性酸で分離し、光学的活性アミン化合物を塩基で処理することによって遊離させることによって対掌体に分解することができる。ラセミ体を光学的活性対掌体に分離する別の方法は、光学系活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ混合物は、従って例えばｄ−またはｌ−（タータレート、マンドレートまたはカンホルスルホネート）塩の分別結晶化によって光学的対掌体に分解することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を光学的に活性な活性化されたカルボン酸、例えば（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンホン酸と反応させることによってジアステレオマーアミドを生成することによってあるいは本発明の化合物を光学的活性クロロホルメート等と反応させることによってジアステレオマーカルバメートを形成することによって分解してもよい。
【００３０】
当業者に公知の光学異性体の分割の付加的な方法を使用することができ、そして当該技術分野の平均的従事者に明らかである。かゝる方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｍ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されたものも包含される。
【００３１】
本発明の化合物の製造方法は、式
【００３２】
【化３】
0003841449.tif 000006
（式中、ＲおよびＲ4 は上記の意味を有する）を有する化合物を式Ｒ4 −Ａ（式中、Ｒ4 は上記の意味を有し、そしてＡはそのカウンター部分でカルバニオンを発生させるのに好適なあらゆる種類の反応性官能基、例えばＬｉ、ＭｇＸ（但し、Ｘはハロゲンである）およびＣｕＬｉとミカエル様１，４付加反応で反応させて１段階法で本発明の化合物を生成する段階を含む。
【００３３】
本明細書に記載された方法の出発原料は、公知であるかまたは市販の化学薬品から公知の方法で製造することができる。本明細書にきさいされる反応の生成物は、通常の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により単離される。
【００３４】
本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体は、以下に記載する代表的実施例に示されるように当該技術分野に公知の本発明の化合物および類似構造の化合物のいかなる製造方法によっても製造することができる。
【００３５】
生物学
本発明の化合物は、強力なドーパミン再取込み阻害剤である。
本発明の化合物を、ラット前頭葉のシナプトゾームにおけるドーパミンの再取込みを阻害する能力について試験した。
【００３６】
試験方法
ウィスターシャラット（１５０〜２００ｇ）からの新鮮な全前頭葉をガラスホモジナイザー中で２０×容量０．３２Ｍサクロース中のテフロンペステルで均質化する。ホモジネートを１０００×ｇ（〜２９００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、そして上澄み液を取込み検定に使用する。
【００３７】
Ｋｒｅｂｓ緩衝液（１１９ｍＭ  ＮａＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ3 ，２．１ｍＭ  ＫＣｌ，  １．２ｍＭ  ＫＨ2 ＰＯ4 ，１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2 ，２ｍＭＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ，１２ｍＭ  グルコース）を９６％  Ｏ2 ：４％  ＣＯ2 の雰囲気で少なくとも６０分間３７℃で平衡化する。５ｍｌのＫｒｅｂｓ緩衝液に１００μｌの放射能（３Ｈ−ドーパミン  １×１０-9Ｍ最終濃度）および１００μｌ試験物質溶液および２００μｌの組織懸濁液を添加する。サンプルをよく混合し、そして１０分間３７℃でインキュベートし、続いて２分間０℃でインキュベートする。インキュベーションの後、サンプルをＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターに吸引下に直接注ぎそして直ちに２×５ｍｌ氷冷０．９％生理食塩（ＮａＣｌ）緩衝液で洗浄する。フィルターに３ｍｌのシンチレーション液を添加し、そしてフィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーションカウント法により測定する。試験値は、ＩＣ50（５０％までの取込みを阻害する試験物質の濃度（μＭ）として示される。本発明の選択された化合物を試験することによって得られた結果を以下の表に示す。
【００３８】
0003841449.tif 000007
本発明の化合物は、ハロペリドール誘導強硬症を拮抗するこれらの能力によってこれらの抗パーキンソン氏病活性について試験された。
【００３９】
抗パーキンソン氏病に関する強硬症試験
ハロペリドール強硬症試験の原理は、薬物ハロペリドール（Ｓｅｒｅｎａｓｅ（登録商標名））がラット脳のドーパミン刺激体筋内での後シナプスドーパミンレセプターのレセプター閉塞を包含するということに関連する。筋の活性ドーパミン神経伝達の閉塞に続いて、硬直固定の状況が誘導され、その際にラットが後肢および全身を含む種々の総合的に異常な姿勢に配置することができる。これらの固定姿勢はまたいくつかのその他の動物（マウス、イヌ）並びにヒトを含む霊長類にハロペリオドールの高い服用量によってもたらすことができる。ハロペリオドールによって誘導された固定姿勢効果は、筋状の複合体（尾状核、被殻）のドーパミン刺激の欠損によるヒトにおけるパーキンソン氏病の症状に非常に類似する。
【００４０】
試験前の日に、２００〜２５０ｇの体重のラットを標準マクローロンケージ中で２匹尾２匹一緒に収容する。
試験物質は皮下投与されたドーパミン拮抗ハトペリドール０．２５ｍｇ／ｋｇの標準服用の１時間後に経口投与される。
【００４１】
強硬固定症候群の試験は、以下の連続した順序の４回の試験を包含している。
１）  垂直ワイアネット（４０×４０ｃｍ）。ネットのメッシュ（目開き）は約１×２ｃｍである。
２）  床から９ｃｍ上の水平バー。
３）  高さ９ｃｍのブロック（バー）。
４）  高さ３ｃｍのブロック（コルク）。
【００４２】
ラットを固定強硬症候群についてハロペリドール接種の１５分後に開始した全４つの試験毎に評価した。
強硬症の強度は、全ての試験内の１０秒の間に試験し、そしれ評価２に関する全固定度の１０秒の評価に従って評価した。頭部および体の少しの移動は、評価１を与え、評価０はラットがなにも症候を示さない場合に与えられる。
【００４３】
ラットを垂直ワイアネットの中央に配置し、ついでバー上の両方の後肢によって支持された延長された位置の水平バーに配置した。
ついで、ラットが１０秒間の間最初に９ｃｍ次いで３ｃｍのブロック上に配置された左または右後肢で座るとするかどうかをラットを試験した。全ての４試験に関する最大評価は、従って総計８である。
【００４４】
0003841449.tif 000008
本発明の化合物の副作用プロフィール
こかいおよび中枢刺激体アンフェタミン誘導体の副作用は、霊長類を含む動物における中枢神経興奮および刺激を包含し、これらの作用はヒトにおいても観察することができる。コカインおよびアンフェタミン誘導体のの重大な副作用はまた、精神病である分裂症に近似した毒性精神的症候を無効にする能力も含み、そしてこれらはハルシネーション、パラノイアおよび異常行動ステレオタイプ精神活性およびステレオタイプ移動活性も包含する。
【００４５】
現在の知見は、霊長類およびヒトにおけるこれらの症候群は線状複合体内、特に神経側位を包含する四肢構造を刺激する中枢四肢系内でのドーパミンの広範囲にわたるまたは多量放出によるものである。
げっ歯動物のステレオタイプ異常挙動の誘導は従って、抗精神病用神経弛緩剤（ハロペリドールおよびクロロプロマジンを包含する）のモデルに最も使用されている分裂症の動物モデルの１つを示す。
【００４６】
以下に記載するような毒性異常ステレオタイプアンフェタミン症候群の発展は、ヒトにおけるドーパミン放出化合物の毒性中枢刺激副作用を予想することができる。
【００４７】
アンフェタミン、コカインおよび種々のドーパミン取込み阻害後の挙動刺激運動およびリアリング応答の分類
２００〜２５０ｇの体重を有する雄ＳＰＦウィスターラットを総合挙動研究に使用した。全てのラットを実験の前の日にワイアネット製のケージ（床面積：２１×２７ｃｍ，高さ１６ｃｍ）に２１〜２３℃の室温で移した。一般に、ラットは、薬物の投与５〜６時間後に連続的に観察された。ここでリアリング（すなわち、後肢での起立）および移動活性（すなわち、前進走行活性）として分類される挙動要素が登録され、そして最大ピーク効果を以下の評価基準に従って分類した。
０＝存在せずまたは非常にまれ
＋＝弱くかつまれ
＋＋＝穏やかな強度およびしばしば
＋＋＋＝ひじょうに強く、連続的かつ激しい
移動活性の度合いもまた試験し、そしてフォトセル活性ケージ中で定量的に測定した。この移動活性の測定のために、１００ｇの雌ラットを使用した。
【００４８】
表
化合物                        投与量（ｉ．ｐ）  活性
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノ  ５０ｍｇ／ｋｇ    ０
キシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）
トロパン
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３  ２５ｍｇ／ｋｇ    ０
−（２−ナフチル）トロパン
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３  ５０ｍｇ／ｋｇ    ＋
（３，４−ジクロロフェニル）トロパン
異常ステレオタイプ挙動の分類
一般に、アンフェタミンおよびコカイン様の中枢刺激薬の投与後の異常ステレオタイプ挙動は、ステレオタイプ挙動の「低い」および「高い」強度評価に分類することができる。低い強度評価のステレオタイプは、移動、リアリングおよびスニッフィング挙動の異常な連続的反復を含み、そしてこれらの徴候群は中枢ドーパミン中枢刺激薬剤の低い投与後にだけ見られあるいは高い投与の前期または後期の段階に存在することがみられる。低い強度の挙動作用はここで、移動およびリアリング症候群に包含される。ステレオタイプの高い強度の症候群は、ここでラットの挙動範囲が変動の強い制限を受けた場合に考慮され、そして１種または数種の項目の挙動の連続的反復からなる。
【００４９】
ステレオタイプのスニッフィング挙動の症候群は、従ってケージのほんの少しの制限された区域だけでしか行われない。この活性は通常壁の上の部分で開始し、そして薬物の引き続いての高い投与により壁または床のワイア上でケージの低い部分へのスニッフィングの行動の強度が増加する。高い強度ステレオタイプのこの段階の際に、全ての通常の挙動要件（飲食、グルーミングおよび通常の環境の調査研究を包含する）が欠如する。ラットにおいて、高い強度のスニッフィングが刺激薬のなおも高い投与に続いてケージのワイアネット上で舐める（リッキング）および／または噛むかじる（バイティング・ノウイング）活性に関連するスニッフィングを展開し得る。ここでラットは、ケージの隅で代表的なかがみこむ姿勢で座っている。時折、後ろへの移動が観察される。
【００５０】
以下の評価基準を挙動症候群が上記の通りであるという条件で高い強度のステレオタイプに使用する。
＋＝ステレオタイプスニフィングのみ。
＋＋＝ステレオタイプスニフィングおよび一時的なリッキング
＋＋＋＝連続的リッキングおよび／またはバイティング・ノウイング
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薬学的組成物
治療に使用するために本発明の化合物を原料化学薬品として投与することが可能であるが、薬学的配合物として活性成分を存在させるのが好ましい。
【００５１】
従って、本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または誘導体と一緒に１種以上の薬学的に許容し得るそのキャリヤーおよび場合によりその他の治療及び (又は) 予防成分を含んでなる薬学的配合物も提供する。キャリヤーは、配合物のその他の成分と混和性であるという意味でおよびその受容者に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００５２】
薬学的配合物として、経口、腸管、鼻腔、局部（口腔および舌下を含む）、膣内、非経口（筋肉内、表皮下および静脈内を含む）投与に好適なまたは吸入または散布による投与に好適な形態なものが挙げられる。
従来のアジュバント、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に本発明の化合物は、薬学的配合物またはその単位投薬の形態におかれ、そしてこのような形態において固体、例えば錠剤または充填カプセルまたは液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤またはこれらを充填したカプセル（全て経口的使用のため）、腸管投与用の座薬の形態または非経口（表皮下を含む）使用用の滅菌注射用溶液として使用される。かゝる薬学的組成物およびその単位投薬は、従来の割合で従来の成分を含むことができ、そしてかゝる単位投薬形態は、意図された使用されるべき一日の投薬量範囲と同等の好適な有効量の活性成分を含有することができる。錠剤当り１０ミリグラム、またはより広くは０．１ないし１００ミリグラムの活性成分を含有する配合物は、従って好適な代表的な単位投薬形態である。
【００５３】
本発明の化合物は、種々の経口および非経口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、活性成分として本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に容認可能な塩のいずれかからなることができるということは当業者に明らかであろう。
【００５４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容可能なキャリヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固形形態の調製物は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー剤、座薬および分散性顆粒を包含する。固形キャリヤーは、希釈剤、風味着加剤、安定剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤分解剤またはカプセル化材料としても作用する１種以上の物質であることができる。
【００５５】
粉末において、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。
錠剤において、活性成分は、必要なバインダー能力を有するキャリヤーと好適な割合で混合され、そして所望の形状および寸法にコンパクト化される。
【００５６】
粉末および錠剤は、５ないし１０から約７０％の活性成分を含有するのが好ましい。好適なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバッファー等である。用語「調製物」とは、活性成分がキャリヤーとまたはキャリヤーなしでキャリヤーによって包囲され、そしてこれと関連したカプセルを提供するキャリヤーとして材料をカプセル化した活性成分の配合物を包含することを意図している。同様にして、カシェーおよびローゼングスを経口投与に好適な固形形態として使用することができる。
【００５７】
座薬を調製するために、低融点ワックスを、例えば脂肪酸グリセライドまたはココアバターの混合物とて先ず融解し、そして活性成分を攪拌することによってそのなかに均一に分散する。次いで、溶融均一混合物を便利な寸法の型にそそぎ、冷却して固化する。
【００５８】
膣投与に好適な配合物は、活性成分に加えて公知の通りの好適なキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ペースト、フォームまたはスプレーである。
【００５９】
液状の配合物として、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水または水−プロピルグリコール溶液が挙げられる。例えば非経口接種液状調製物は、ポリエチレングリコール水溶液として配合することができる。
【００６０】
本発明による化合物は、従って非経口投与（例えば接種、例えば丸薬接種または連続注入による）用に配合することができ、あるいはアンプル、予備充填された注射、少容量注入液または保存剤が添加されたマルチ投与コンテナーに存在することができる。組成物は、オイル状または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとることができ、そして配合剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含有することができる。別に、活性成分は、好適なベヒクル、例えば使用前に滅菌ピロゲン不含水を有する構成とするために滅菌固体の無菌単離によりまたは溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態であることができる。
【００６１】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして好適な着色剤、風味着加剤、安定剤および濃縮剤を所望により添加することによって調製することができる。
【００６２】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微分散された活性成分を粘稠材料、例えば天然または合成樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはその他の公知の懸濁剤とともにを水に溶解することによって作製することができる。
【００６３】
使用直前に経口投与のための液体調製物に転換される固形調製物も包含される。かゝる液体形態として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、風味着加剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、濃縮剤、安定剤等を含有してもよい。
【００６４】
表皮への非経口投与のために、本発明による化合物を軟膏、クリームまたはローションとしてまたは経皮用パッチとして配合することができる。軟膏およびクリームは、例えば好適な濃縮およびゲル化剤を添加しながら水性または油性基材を用いて配合することができる。ローションは、水性または油性基材を用いて配合することができ、そして一般には１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃縮剤または着色剤も含有することができる。
【００６５】
口内への非経口投与のための配合物は、風味着加された基材中の活性剤、通常サッカトースおよびアカシアまたはトラガントゴム中の活性剤；不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアカシア中の活性成分からなるトローチ；および好適な液体キャリヤー中の活性剤からなる口腔洗浄剤を包含する。
【００６６】
溶液または懸濁液は、常套の手段、例えば滴下、ピペットまたは噴霧により鼻腔に直接適用される。この配合物はまや、単一または多数の服用形態をとることができる。滴下または噴霧の後者の形態の場合、これは、適当な規定容量の溶液または懸濁液を患者に投与することによって達成することができる。噴霧の場合には、これは、例えば噴霧ポンプによる計量噴霧することによって達成することができる。
【００６７】
呼吸管への投与もまた、活性成分を好適な噴射剤、例えばクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロ炭素ジオキサイドまたはその他の好適な気体を用いて圧縮されたパック中に供給されるエアゾールにより達成することができる。かゝるエアゾールは、通常界面活性剤、例えばレシチンを含有することができる。薬剤の投薬量は、計量添加されたバルブの供給により制御することができる。
【００６８】
別法として、活性剤は、乾燥粉末、例えば好適な粉末基材、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の本発明の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。便利には、粉末キャリヤーは、口腔中でゲルを形成するであろう。上記粉末組成物は単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジまたは粉末を吸気によって投与する気泡パック形態で提供することができる。
【００６９】
鼻腔内配合物を包含する鼻腔への投与を意図した配合物において、本発明の化合物は一般に小さい粒子径、例えば５ミクロンまたはそれ以下の粒子径を有しているであろう。かゝる粒子径は、当該技術分野に公知の手段、例えばミクロ化によって得ることができる。
【００７０】
所望により、活性成分の徐放を与えるのに適する配合物を利用することができる。
本発明の薬学的配合物は、単位投薬形態であることが好ましい。かゝる形態において、調製物は、妥当な量の活性成分を含有する単位投薬形態に分割される。単位投薬形態は、包装された調製物であることができ、該パッケージは、別個の量の調製物、例えば包装された錠剤、カプセルおよび小壜またはアンプル中の粉末であることができる。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシュー、ローゼングそれ自身であることもでき、あるいは適当な数のこれらの包装形態であることができる。
【００７１】
経口投与用の錠剤またはカプセルまたは静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
治療方法
本発明の化合物は、これらの強力なドーパミン取り込み阻害活性による薬物誤用、鬱病およびパーキンソン病の治療にこれらの低い程度の望ましくない副作用を伴って極めて有効である。これらの性質は、本発明の化合物を薬物乱用、鬱病およびパーキンソン病並びに本発明の化合物のドーパミン取り込み阻害活性に応答する障害に極めて有効とする。従って、本発明の化合物は、ヒトを含むドーパミン取込み阻害活性に関連するまたは応答する徴候の治療、緩和または除去を必要とするヒトを含む動物の生体に投与することができる。これは、特に、薬物乱用、鬱病およびパーキンソン病を包含する。
【００７２】
好適な投薬範囲は、投与の正確な態様、投与された形態、投与が誘導する徴候、関与する対象および関与する対象の体重並びに担当する薬剤師または医師の有為または経験に通常依存して一日当り０．１ないし５００ｍｇ、１０ないし５０ｍｇ、および特に１０ないし３０ｍｇである。
【００７３】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００７４】
実施例１
（−）−アンヒドロエクゴインメチルエステル
【００７５】
【化１０】
0003841449.tif 000010
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンゾキシトロパン・ヒドロクロライド（１００ｇ，０．２９モル）を１０００ｍｌの１Ｍ塩酸中で１８時間還流し、そしてこの溶液を氷冷した。安息香酸を濾過により回収し、そして濾液を減圧下に濃縮した。エタノールによる残留物の濾液の滴定および濾過により白色結晶として（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシトロパン２カルボキシレートが得られ、このものは更に精製することなしに乾燥し、そして燐酸オキシクロライド（５０ｍｌ）中で２時間還流した。この溶液を減圧下に濃縮し、そして無水メタノール（１５０ｍｌ）をゆっくりと氷冷下に添加した。この溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残留物を氷冷し、そして水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ，約１００ｍｌ）を添加することによって塩基性とし、そしてジエチルエーテルで５回抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮するとオイル分が得られ、これを減圧下に（７０〜７４℃、１ｍバール）で蒸留して透明オイル分としてタイトル化合物を得た。
【００７６】
実施例２
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン
【００７７】
【化１１】
0003841449.tif 000011
グリニャール試薬を機械攪拌機、強制冷却管および圧力平衡化漏斗が付された３つ口フラスコ中で２５０ｍｌの無水ジエチルエーテル中の４−ブロモフルオロベンゼン（２７．５ｍｌ，２５０ｍモル）およびマグネシウム破片（６．３ｇ，２６０ｍモル）を使用して作製した。グリニャール試薬の溶液を−２０℃に冷却し、そして（−）−アンヒドロエクゴインメチルエステル（２１．７ｇ，１２０ｍモル）の１００ｍｌの無水じエチルエーテル中の溶液を３０分間かけて添加した。反応物を１時間−２０℃で攪拌し、そしてこの反応物を以下の２種類の方法のうちの一つで停止した。
【００７８】
１）  この反応混合物を２５０ｍｌの砕いた氷中で攪拌し、そして水相を約１００ｍｌの４Ｍ塩酸を添加することによって酸性とした。有機相を排出し、そして水相を１００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した。水相を２５％水酸化アンモニウム溶液を添加することによって塩基性とし、次いで塩化ナトリウムで飽和させ、そして最終的にジエチルエーテルで３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、そして減圧下に乾燥してオイル分を得、これを減圧下に（１５０〜１６０℃、２ｍバール）で蒸留した。この方法により、２種類の立体異性体（２Ｓ／２Ｒ−１／３）が得られ、これらをジエチルエーテルおよびペンタン（１＋１）＋１％トリエチルアミンを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより分離した。粗製生成物をペンタン中で滴下し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（白色結晶，融点：９１〜９２℃）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（白色結晶，融点６５〜６６℃９を得た。
【００７９】
２）この反応混合物を７７℃に冷却し、そして５０ｍｌジエチルエーテル中のトリフルオロ酢酸の溶液（２０ｍｌ，２５０ｍモル）を１０分間かけて添加した。冷却浴を除去し、そして温度が０℃に到達した際に、この混合物を７００ｍｌの水中で攪拌した。水相のｐＨを濃塩酸を添加することによって１とし、引き続いて上記と同様な方法で水性処理および精製を行った。この方法により、２種類の立体異性体（２Ｓ／２Ｒ−２／２）が得られた。
【００８０】
以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン，方法２，（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンがその他の異性体の汚染なしにオイル分として得られ、これは、放置すると結晶化する。融点：５３〜５４℃。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンは、以下の通りに混合物の異性化により得られた。
【００８１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパン、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパンおよび（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパン，方法２，２種類の対掌体対が分離されず、しかし混合物を異性化し、そして以下の通りに加水分解した。
【００８２】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）トロパン，方法２，２種類の異性体が分離されず、しかし混合物を異性化し、そして以下の通りに加水分解した。
【００８３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）トロパン，方法２，１当量の２−ブロモナフタレンおよび１，２−ジブロモエタンとのジエチルエーテル中の混合物を２当量のマグネシウムの還流懸濁液に添加することによって作製したグリニャール試薬。両方の生成物は、各々融点７８〜８０℃および８６〜８７℃を有する白色結晶であった。
【００８４】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）トロパン，ヒドロクロライド，方法２，１当量の１−ブロモナフタレンおよび１，２−ジブロモエタンとのジエチルエーテル中の混合物を２当量のマグネシウムの還流懸濁液に添加することによって作製したグリニャール試薬。タイトル化合物は、各々融点１３３〜１３５℃の白色結晶および無定形化合物として単離された。
【００８５】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン，方法２。両方の生成物は、各々融点６９〜７０℃および６１〜６３℃を有する白色結晶であった。
【００８６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）トロパン，方法２。両方の生成物は、各々融点１３０〜１３２℃および９５〜９６℃を有する白色結晶であった。
【００８７】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）トロパン，方法２。両方の生成物は、各々融点８４〜８５℃および８３〜８４℃を有する白色結晶であった。
【００８８】
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン，ヒドロクロライド。
【００８９】
【化１２】
0003841449.tif 000012
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（５．６ｇ，２０．５ｍモル）の無水メタノール（１００ｍｌ）中の溶液に、メタノール中のナトリウムメタノラート（２Ｍ，２ｍｌ）の溶液に添加し、そして１６時間還流した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル中に溶解し、そして水洗した。有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルおよびペンタン（１＋１）＋１％トリエチルアミンを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オイル分として（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパンが得られた。ジエチルエーテル中にこの生成物を溶解し、引き続いてジエチルエーテル中の塩酸の溶液を添加することによって、タイトル化合物が白色結晶として晶出した。融点１８８〜１９０℃。
【００９０】
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド
【００９１】
【化１３】
0003841449.tif 000013
希塩酸中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（５ｇ，１８ｍモル）（２Ｍ，１０ｍｌ）を１６時間還流し、そしてこの反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール中で滴定し、そして減圧下に濃縮した。最終的に、粗製生成物を、冷アセトン中で滴定し、そしてタイトル化合物を濾過により白色結晶として回収した。融点２５８〜２６０℃。
【００９２】
以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ナフチル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，黄色結晶。
【００９３】
実施例５
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾトロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド
【００９４】
【化１４】
0003841449.tif 000014
エタノール（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（４．１５ｇ，１５．２ｍモル）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，５ｍｌ）に添加し、そしてこの混合物を２時間還流した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を水に溶解し、そしてこの溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下に濃縮した。最終的にこの粗製生成物を少量のメタノールにそしてジエチルエーテルを添加することによって溶解し、そしてタイトル化合物を白色結晶として得られた。融点２７０〜２７３０００℃。
【００９５】
以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶，融点＞３００℃。
【００９６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶，２４８〜２５０℃。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライドおよび（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，（１＋１），白色結晶，融点２６４〜２６６℃。
【００９７】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶，２６４〜２６６℃。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ナフチル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶，１８９〜２１０℃（ゆっくりと分解）。
【００９８】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ジクロロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フェニルフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶。
【００９９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白色結晶。
実施例６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン
【０１００】
【化１５】
0003841449.tif 000015
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．８ｇ，２１ｍモル）の懸濁液に、室温で１００ｍｌのジエチルエーテル中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（５ｇ，１８ｍモル）の溶液を添加した。１０分間攪拌した後に反応含有終了し、そして０．８ｍｌの水、０．８ｍｌの水酸化ナトリウム（１５％）および２ｍｌの水を添加することによって停止させた。アルミニウム塩を濾過により除去し、そして溶剤を減圧下に除去するとオイル分が残った。タイトル化合物は、ペンタンで滴定した際に白色結晶として沈澱した。融点７９〜８０℃。
【０１０１】
以下の化合物っを同様の方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン
実施例７
【０１０２】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン
【化４】
0003841449.tif 000016
メチレンクロライド（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（１．８ｇ，７．２ｍモル）、ｐ−トルエン−スルホニルクロライド（２ｇ，１０．５ｍモル）およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ，１２ｍモル）の混合物を室温で２０時間攪拌し、そしてこの反応混合物を減圧下に濃縮した。水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。有機相を少量の無水エタノール中に溶解し、そして室温でナトリウム（０．２４ｇ，１０ｍモル）を無水エタノール中のｐ−クロロフェノールに添加することによって作製したナトリウム４−クロロフェノラートの無水エタノール中の溶液に添加した。この混合物を３日間還流し、そして減圧下に濃縮した。残留物を水とジエチルエーテルとの混合物中で攪拌し、そして有機相を水洗した。乾燥し、減圧下に濃縮した後、粗製生成物を、溶離液として最初に酢酸エチルで次いで酢酸エチルおよびメタノール（１０％）を用いてカラムクロマトグラフィーに供した。オイル分を単離し、そしてこれをジエチルエーテル中の塩酸を添加することによって白色結晶（吸湿性）（融点７０〜７５℃）として沈澱させた。
【０１０３】
以下の化合物を同様の方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンヒドロクロライド，白色結晶（吸湿性），融点４５〜５０℃。
【０１０４】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−（４−メチルフェニル）トロパンヒドロクロライド，白色結晶（吸湿性），融点６５〜７０℃。
【０１０５】
実施例８
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロクロライド
【０１０６】
【化１７】
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テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（０．５ｇ，２ｍモル）と炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５ｍモル）との混合物に、室温でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のベンゾイルクロライド（０．３ｍｌ，２．５ｍモル）の溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を２時間周囲温度で攪拌し、そして減圧下に濃縮した。水（２０ｍｌ）を添加し、そして懸濁液をジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を乾燥し、しすて減圧下に濃縮した。しかる後、粗製の生成物を少量のジエチルエーテルに溶解しそしてタイトル化合物をジエチルエーテル中の塩酸を添加することによって白色結晶として沈澱させた。融点２３０〜２３３℃。
【０１０７】
以下の化合物を同様の方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ベンゾイルオキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロクロライド，白色結晶，融点９０〜９１℃。
【０１０８】
実施例９
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）カルボニル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン
【０１０９】
【化１８】
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（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（１．４ｇ，５ｍモル）とチオニルクロライド（５ｍｌ）との混合物を１時間還流し、そしてこの反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に懸濁させ、そしてジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の４−クロロフェノール（０．６４ｇ，５ｍモル）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍモル）の溶液を室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてこの混合物を３時間還流した。反応を水（５０ｍｌ）を添加することによって停止し、そして反応物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を水酸化ナトリウム（１Ｍ）でおよび水で３回洗浄した。乾燥し、そして減圧下に濃縮した後、粗製生成物を溶離液として最初に酢酸エチルを用いて次いで酢酸エチルおよびメタノール（２０％）を用いてカラムクロマトグラフィーに供して白色結晶，融点６４〜６６℃としてタイトル化合物を得た。
【０１１０】
実施例１０
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−トロパン
【０１１１】
【化１９】
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還流温度にまで加熱した水素化ナトリウム（３．２ｇ，８０％，１０７ｍｌ，シクロヘキサン中で予備洗浄）およびジメチルカーボネート（９．１３ｍｌ，１０８ｍモル）の無水シクロヘクサン中の懸濁液に、５０ｍｌの無水シクロヘクサン中の（±）−３−トロパン（６．９ｇ，５０ｍモル）を１５分間かけて添加した。水素ガスの発生が消失した際に０．２ｍｌのメタノールを添加した。この反応混合物を一晩還流温度で攪拌し、そして周囲温度にまで冷却した後に、７５ｍｌの水を注意深く添加した。水相に４０ｇの塩化アンモニウムを添加し、そして得られた混合物をメチレンクロライドで８回抽出した。一緒にしたメチレンクロライド有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮し、引き続いて溶離液としてのメタノールの量を増加させながら（１０％まで）メチレンクロライドを使用して粗製生成物のカラムクロマトグラフィーを行った。生成物を含有するフラクションを減圧下に濃縮し、そして得られたオイル分をケルダール蒸留（１ｍバール，１２０℃）に供して、橙色結晶としてタイトル化合物を得た。融点１０４〜１０７℃。
【０１１２】
実施例１１
（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシトロパン，ヒドロクロライド
【０１１３】
【化２０】
0003841449.tif 000020
−３５℃に冷却された７５０ｍｌメタノール中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−トロパン（１７ｇ，８５ｍモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（１７ｇ，４５０ｍモル）を添加し、そしてこの混合物を４時間攪拌した。冷却した溶液を濃塩酸（４０ｍｌ）をゆっくりと添加することによって反応停止し、そしてこの混合物を減圧下に濃縮した。水（４００ｍｌ）を添加し、そしてｐＨを濃塩酸を添加することによって３に調整した。水相を３回ジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨを濃水酸化アンモニウムを添加することによって１１に調整し、そして水相を３回メチレンクロライドで抽出した。減圧下に濃縮すると、オイル分が得られ、これをエタノールに溶解し、そして濃塩酸を加え、引き続いて減圧下に濃縮した。残留物を凍結乾燥させることによってタイトル化合物を無定形生成物として得た。
【０１１４】
実施例１２
（１ＲＳ）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル
【０１１５】
【化２１】
0003841449.tif 000021
（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシトロパン，ヒドロクロライド（０．５ｇ，２．１ｍモル）とチオニルクロライド（０．４ｍｌ，５．３ｍモル）との混合物を６０℃で２時間攪拌した結果、透明な溶液となった。周囲温度にまで冷却した後、砕いた氷を添加し、そしてｐＨを濃水酸化アンモニウムを添加することによって１１に調整した。この混合物をメチレンクロライドで２回抽出し、そして溶剤を減圧下に除去して、オイル分としてタイトル化合物を得、これを１ｍバール、７０〜８５℃で蒸留した。
【０１１６】
実施例１３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン。
【０１１７】
【化２２】
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グリニャール試薬を機械攪拌機、強制冷却管および圧力平衡化漏斗が付された３つ口フラスコ中で５００ｍｌの無水ジエチルエーテル中の４−ブロモ−フルオロベンゼン（５５ｍｌ，５００ｍモル）およびマグネシウム破片（４３ｇ，２２３ｍモル）を使用して作製した。グリニャール試薬の溶液を−２０℃に冷却し、そして２００ｍｌの無水ジエチルエーテル中の（−）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル（４３ｇ，２３３ｍモル）の溶液を３０分間かけて添加した。この反応物をまず−２０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌し、そして最終的に水（５０ｍｌ）を添加することによって反応を停止した。この混合物を塩酸（４Ｍ，５０ｍｌ）を添加することによって酸性化し、そして水相をジエチルエーテルで２回洗浄した。水相に水酸化アンモニウム（２５％）を添加して塩基生成物反応物とし、そして得られた混合物を最終的にジエチルエーテルで３回抽出した、一緒にした有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮した後に、粗製生成物を溶離剤としてジエチルエーテル＋トリエチルアミン（５％）を使用してカラムクロマトグラフィーに供して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（白色結晶，融点１７８〜１８０℃）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（白色結晶，融点１２４〜１４０℃）を得た。