(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
0003741441.tif 000094
（ここで、
Ｚは−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ19）−であって、Ｒ18及びＲ19は水素であり；
ｎは０であり；
Ｒは−（ＣＨ2）ｍ−Ｗであって、ｍは０であり、かつＷは
（ａ）Ｇが水素である−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ、
（ｂ）テトラゾリル、又は
（ｃ）Ｒ16がＣ1〜Ｃ10アルキルもしくはフェニルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16、
であり；
Ｒ1は、
（ａ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
（ｂ）アルコキシアルキル、
（ｃ）ヒドロキシアルキル、
（ｄ）アルコキシで置換されたシクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジル、
（ｇ）フラニル、
（ｈ）式：
0003741441.tif 000095
[式中、Ｘ*は−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、Ｙ*は−ＣＨ2−である]の基、及び
（ｉ）アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
からなる群から選択され；
Ｒ2は、
（ａ）ベンゾフリル、
（ｂ）インダニル、
（ｃ）インドリル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ナフチル、
（ｆ）ピリジル、
（ｇ）式：
0003741441.tif 000096
[式中、Ｘ*及びＹ*は上記に定義のとおり]の基、及び
（ｈ）アルコキシ、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
からなる群から選択され；
Ｒ3は、以下の（ａ）乃至（ｋ）：
（ａ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−又はＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−であって、
Ｒ5は（ｉ）共有結合、（ｉｉ）アルキレン、又は（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ20）
−Ｒ8−（ここで、Ｒ8はアルキレンであり、Ｒ20はアルキレンである）であり；
Ｒ7は（ｉ）共有結合、（ｉｉ）アルキレン、又は（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ21）
−Ｒ10−（ここで、Ｒ10はアルキレンであり、かつＲ21はＣ1〜Ｃ10アルキルである）であり；
Ｒ27はアルキレンであり；
Ｒ4及びＲ6は、
（ｉ）（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−[ここで、Ｒ11及びＲ12は独立に
（１）水素、
（２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
（３）アルコキシアルキル、
（４）アルケニル、
（５）アルキニル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキルアルキル、
（８）フェニル、
（９）アルコキシで置換されたフェニル、及び
（１０）アリールアルキル（ここで、アリールはフェニル又はアルキル及びアルコキシからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである）、
からなる群から選択される]、
（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
（ｉｉｉ）アルケニル、
（ｉｖ）ジアルキルアミノで置換されたナフチル、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）アリールアルキル（ここで、アリールはフェニルである）、
（ｖｉｉ）アルキル置換基から独立に選択された１つ又は２つの置換基で独立に置換されたモルフォリニル、ピロリジニル、デカヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、フラニル及びピペリジニルからなる群から選択される複素環、及び
（ｖｉｉｉ）アルコキシアルキル
からなる群より独立に選択され；及び
Ｒ26はＣ1〜Ｃ10アルキルである
（ｂ）Ｒ22−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ23−であって、Ｒ22はアルキル、アルコキシで置換されたフェニル及びアリールアルキル（但し、アリールはフェニル）からなる群から選択されるカルボキシ保護基であり、かつＲ23はアルキレン又は−Ｎ（Ｒ24）−Ｒ25−（ここで、Ｒ25はアルキレンであり、かつＲ24はＣ1〜Ｃ10アルキルである）である、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）ジアルキルアミノで置換されたフェニル、
（ｆ）アリールアルキル（ここで、アリールはアルコキシ及びハロからなる群から選択される１つの置換基で置換されたフェニルである）、
（ｇ）アリールオキシアルキル（ここで、アリールはフェニルである）、
（ｈ）ジアルキルアミノで置換されたピリミジニル、
（ｉ）（複素環）アルキル（ここで、複素環はピリジルである）、
（ｊ）アルコキシアルキル、又は
（ｋ）アルコキシアルコキシアルキル、
である。）
【請求項２】
下記式の請求の範囲第１項に記載の化合物。
0003741441.tif 000097
【請求項３】
Ｒ3がＲ4−Ｃ−（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ6−ＳＯ2−Ｒ7−又はＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がアルコキシアルキル又はアルコキシアルコキシアルキルである請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（ここで、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、かつＲ5はアルキレンである）であるか、あるいはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−もしくはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（ここで、Ｒ7はアルキレンである）である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−又はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16であり、かつＲ3が：
（ａ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−であって、ここでＲ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−[ここで、Ｒ11及びＲ12はＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニル及びアリールアルキル（但し、アリールはフェニルである）からなる群から独立に選択される]であり、かつＲ5はアルキレンである；
（ｂ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−（ここで、Ｒ4はＣ1〜Ｃ10アルキルである）；
（ｃ）Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−[ここで、Ｒ6はＣ1〜Ｃ10アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、アリールアルキル（但し、アリールはフェニルであるか；アルキル、アルコキシ、ハロ及びニトロからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである）、又はジアルキルアミノで置換されたナフチルである]；
（ｄ）Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−、又は
（ｅ）Ｒ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−であって、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10アルキルであり、かつＲ7はアルキレンである請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇであり、Ｒ1がＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−又はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ4はＣ1〜Ｃ10アルキルであり、かつＲ6はＣ1〜Ｃ10アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、フェニルもしくはアリールアルキル（但し、アリールはフェニルである）である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇであり、Ｒ1がＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5であって、ここでＲ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−[ここで、Ｒ11及びＲ12は独立にＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニル及びアリールアルキル（但し、アリールはフェニルである）からなる群から選択される]である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇであり、Ｒ1が置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5であって、ここでＲ5はアルキレンであり、かつＲ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−[ここで、Ｒ11及びＲ12は独立にＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニル及びアリールアルキル（但し、アリールはフェニルである）からなる群から選択される]である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇであり、Ｒ1が置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、Ｒ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−であって、ここでＲ5はアルキレンであり、かつＲ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ここで、Ｒ11及びＲ12は独立にＣ1〜Ｃ10アルキルから選択される）である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇであり、Ｒ1が置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニルもしくはアリールアルキル（但し、アリールはフェニルである）である請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇであり、Ｒ1が、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ10アルキルである請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−フルオルベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（モルフォリン−４−イルカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−アセチルピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イルブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（モルフォリン−４−イルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−エトキシプロピル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソアミルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（エチルスルフィニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−イソプロピルスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（イソブトキシ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ブチルスルフォニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（プロピルスルフォニル）エチル）−プロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−５−メチルヘキサ−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−３，５−ジメチルヘキサ−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−へプチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−３−（５−テトラゾリル）ピロリジン；
トランス，トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノメチルカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−メタンスルフォニル）カルボキサミド；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−ベンゼンスルフォニル）カルボキサミド；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）−アミノスルフォニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルフォニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸，
トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルブチリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピルバレリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキサル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシフェノキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンゾイルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２，４−ジ（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−プロピルスルフォニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルフォニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチルスルフォニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸，塩酸塩；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルスルフォニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−ベンゼンスルフォニル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルベンゼンスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−クロロプロピルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−エトキシエチルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（３−ピリジル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ブチルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ベンジルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−インドリル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（ａｎｔｉ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（ｓｙｎ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２，４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−ジブチルアミノフェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ジブチルアミノピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［デカヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［３，３−ジメチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルフォニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルフォニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチル−２−プロペンスルフォニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−エチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチルプロパンスルフォニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘプタンスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキサンスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−エチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（２−メトキシエチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−ペンタンスルフォニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−メトキシフェニル］スルフォニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルフォニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ペンチルスルフォニル）アミノ）エチル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−ピリジニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［３，５−ジメチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｓ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（エチニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（１−ペンチニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２，６−ジオキソピペリジニル）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；及び
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ブタンスルフォニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、
からなる群から選択される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
化合物トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ-ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
下記式の化合物又はそれらの塩。
0003741441.tif 000098
（ここで、
ｎは０であり；
ｍは０であり；
Ｗは、
（ａ）Ｇが水素である−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ、
（ｂ）テトラゾリル、又は
（ｃ）Ｒ16がＣ1〜Ｃ10アルキルもしくはフェニルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16
であり；
Ｒ1は、
（ａ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、
（ｂ）アルコキシアルキル、
（ｃ）ヒドロキシアルキル、
（ｄ）アルコキシで置換されたシクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジル、
（ｇ）フラニル
（ｈ）式：
0003741441.tif 000099
[式中、Ｘ*は−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、Ｙ*は−ＣＨ2−である]の基、及び
（ｉ）Ｃ1−アルコキシ、Ｃ1−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ及びＣ2〜Ｃ4−アルキルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
からなる群から選択され；
Ｒ2は、
（ａ）ベンゾフリル、
（ｂ）インダニル、
（ｃ）インドリル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ナフチル、
（ｆ）ピリジル、
（ｇ）式：
0003741441.tif 000100
[式中、Ｘ*及びＹ*は上記に定義のとおり]の基、及び
（ｈ）Ｃ1−アルコキシ、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル、
からなる群から選択される。）
【請求項１８】
下記式の請求の範囲第１７項に記載の化合物。
0003741441.tif 000101
【請求項１９】
Ｒ1がＣ1〜Ｃ10アルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フロオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル又はジヒドロベンゾフラニルであり、かつＲ2が１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルである、請求の範囲第１７項又は第１８項の化合物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する、エンドセリンと拮抗する医薬組成物。
【請求項２１】
エンドセリンと拮抗するための医薬の製造における請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
高血圧、うっ血性心不全、動脈傷害につづく再狭窄、脳もしくは心筋虚血又はアテローム硬化を治療するための医薬の製造における請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
１以上の心臓血管作用物質と組み合わせて用いる、高血圧、うっ血性心不全、動脈傷害につづく再狭窄、脳もしくは心筋虚血又はアテローム硬化を治療するための医薬の製造における請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
癌を治療するための医薬の製造における請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前立腺癌を治療するための医薬の製造における請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
痛覚を処置するための医薬の製造における請求の範囲第１項、第２項、第１５項又は第１６項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エンドセリン・アンタゴニストである化合物、このような化合物の作製方法、これらの方法において用いられる合成中間体並びにエンドセリンと拮抗する方法及び組成物に関する。
発明の背景
エンドセリン（ＥＴ）は、内皮細胞によって産生される２１アミノ酸ペプチドである。ＥＴは前駆体ペプチド大エンドセリン（大ＥＴ）中のＴｒｐ−Ｖａｌ結合の酵素的開裂によって生成する。エンドセリンは、動脈及び静脈を収縮させ、平均動脈血圧を上昇させ、心拍出量を減少させ、生体外において心収縮を増大させ、生体外において血管平滑筋細胞の有糸分裂誘発を刺激し、生体外においてモルモット気管、ヒト膀胱切片及びラット子宮を含む非血管平滑筋を収縮させ、生体内において気道抵抗を増大させ、胃潰瘍の形成を誘発し、生体外及び生体内において心房ナトリウム排泄増加因子の放出を刺激し、バソプレッシン、アルドステロン及びカテコールアミンの血漿レベルを増加させ、生体外に置いてレニンの放出を阻害し、かつ生体外においてゴナドトロピンの放出を刺激することが示されている。
エンドセリンが血管平滑筋上のその受容体に結合することにより血管収縮が引き起こされることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ  ３３２  ４１１（１９８８）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒ  ２３１  ４４０（１９８８）及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５４  ８６８（１９８８））。エンドセリン生成を抑制する作用物質又はエンドセリンに結合し、もしくはエンドセリンのエンドセリン受容体への結合を阻害する作用物質は、様々な治療分野において有益な効果を生み出す。実際、抗−エンドセリン抗体は、腎臓内注入の際に、腎血管抵抗及び糸球体濾過速度に対する腎虚血の副作用を改善することが示されている（Ｋｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３  １７６２（１９８９））。加えて、抗−エンドセリン抗体は、静脈内投与されたシクロスポリンの腎毒性作用を弱め（Ｋｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．３７  １４８７（１９９０））、冠動脈結紮誘発心筋梗塞モデルにおいて梗塞規模を小さくした（Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３４  １１４（１９９０））。
Ｃｌｏｚｅｌら（Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：７５９−７６１（１９９３））は、非ペプチドＥＴ−Ａ／ＢアンタゴニストであるＲｏ４６−２００５が、経口投与された場合に、ラットにおいて虚血後腎血管収縮を妨げ、ラットにおいてクモ膜下出血（ＳＡＨ）による脳血流の減少を妨げ、かつナトリウム枯渇リスザルにおいてＭＡＰを減少させることを報告している。近年、ＳＡＨ後の動脈キャリバー（ｃａｌｉｂｅｒ）に対する直線トリペプチド線ＥＴ−Ａアンタゴニスト、ＢＱ−４８５の類似の効果が報告されている（Ｓ．Ｉｔｏｈ，Ｔ．Ｓａｓａｋｉ，Ｋ．Ｉｄｅ．Ｋ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ，ａｎｄ  Ｍ．Ｙａｎｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９５：９６９−７５（１９９３））。これらの結果は、ＥＴ／ＥＴ受容体結合に拮抗する作用物質が示される疾病状態における治療利益を提供することを示す。
発明の開示
本発明によると、下記式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
0003741441.tif 000002
（ここで、
Ｚは−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ19）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ18及びＲ19は水素及び低級アルキルから独立に選択され；
ｎは０もしくは１であり；
Ｒは−（ＣＨ2）ｍ−Ｗであって、ｍは０ないし６の整数であり、かつＷは
（ａ）Ｇが水素もしくはカルボキシ保護基である−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ、
（ｂ）−ＰＯ3Ｈ2、
（ｃ）Ｅが水素、低級アルキルもしくはアリールアルキルである−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）Ｒ17が低級アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17、
（ｆ）アルキルアミノカルボニル、
（ｇ）ジアルキルアミノカルボニル、
（ｈ）テトラゾリル、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）アルコキシ、
（ｋ）スルホンアミド、
（ｌ）Ｒ16が低級アルキル、ハロアルキル、フェニルもしくはジアルキルアミノである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
（ｎ）
0003741441.tif 000003
（ｏ）
0003741441.tif 000004
（ｐ）
0003741441.tif 000005
（ｑ）
0003741441.tif 000006
（ｒ）
0003741441.tif 000007
（ｓ）
0003741441.tif 000008
（ｔ）
0003741441.tif 000009
（ｕ）
0003741441.tif 000010
であり；
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の一方が水素以外であるという条件の下で、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルコキシアルキル、複素環基及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc（ここで、Ｒccはアリールもしくはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素もしくはアルカノイルであり、かつＲccはアルキレンである）から独立に選択され；
Ｒ3は（ａ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、−Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−又はＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−であって、ここで、
Ｒ5は（ｉ）共有結合、（ｉｉ）アルキレン、（ｉｉｉ）アルケニレン、（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−もしくは−Ｒ8ａ−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−（ここで、Ｒ8及びＲ8aはアルキレンから独立に選択され、Ｒ20は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルである）又は（ｖ）−Ｏ−Ｒ9−もしくは−Ｒ9a−Ｏ−Ｒ9−（ここで、Ｒ9及びＲ9aはアルキレンから独立に選択される）であり；
R7は（ｉ）共有結合、（ｉｉ）アルキレン、（ｉｉｉ）アルケニレン又は（ｉｖ）−Ｎ−（Ｒ21）−Ｒ10−（ここで、Ｒ10はアルキレンであり、かつＲ21は水素もしくは低級アルキルである）であり；
Ｒ4及びＲ6は、
（ｉ）（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ここで、Ｒ11及びＲ12は独立に
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）アルコキシアルキル、
（４）アルケニル、
（５）アルキニル、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロアルキルアルキル、
（８）アリール、
（９）複素環、
（10）アリールアルキル、及び
（11）（複素環）アルキル
から選択される）、
（ii）低級アルキル、
（iii）アルケニル、
（iv）アルキニル、
（ｖ）シクロアルキル、
（vi）シクロアルキルアルキル、
（vii）アリール、
（viii）アリールアルキル、
（ix）複素環、
（ｘ）（複素環）アルキル、及び
（xi）アルコキシアルキル
からなる群より独立に選択され；
Ｒ26は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）ハロアルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）アルキニル、（ｖ）シクロアルキル、（ｖｉ）シクロアルキルアルキル、（ｖｉｉ）アリール、（ｖｉｉｉ）アリールアルキル、（ｉｘ）複素環、（ｘ）（複素環）アルキル、（ｘｉ）アルコキシアルキルもしくは（ｘｉｉ）アルコキシ置換ハロアルキルであり；かつ
Ｒ27はアルキレン又はアルケニレンであり；
（ｂ）Ｒ22−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ23であって、ここでＲ22はカルボキシ保護基又は複素環基であり、かつＲ23は（ｉ）共有結合、（ｉｉ）アルキレン、（ｉｉｉ）アルケニレン又は（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ24）−Ｒ25−（ここで、Ｒ25はアルキレンであり、かつＲ24は水素もしくは低級アルキルである）であり、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）アルケニル、
（ｅ）アルキニル、
（ｆ）シクロアルキル、
（ｇ）シクロアルキルアルキル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリールアルキル、
（ｊ）アリールオキシアルキル、
（ｋ）複素環、
（ｌ）（複素環）アルキル、
（ｍ）アルコキシアルキル、
（ｎ）アルコキシアルコキシアルキル、又は
（ｏ）Ｒ13−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ14）−であって、ここでＲ13はアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり、かつＲ14はアリールもしくはＲ15−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ15はアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノである）
である。）
本発明の好ましい態様は、下記式（ＩＩ）の化合物である。
0003741441.tif 000011
（ここで、置換基−Ｒ2、−Ｒ及び−Ｒ1はトランス、トランスの関係で存在し、かつＺ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は上に定義される通りである）
本発明の他の好ましい態様は、ｎが０であり、かつＺが−ＣＨ2−である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、ｎが１であり、かつＺが−ＣＨ2−である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、ｎが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＲ3が上に定義されるＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−又はＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の他の好ましい態様は、ｎが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＲ3がアルコキシアルキル又はアルコキシアルコキシアルキルである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明のより好ましい態様は、ｎが０であり、Ｚが０ＣＨ2−であり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（ここで、Ｒ4は上に定義される（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、かつＲ5はアルキレンである）であるか、あるいはＲ3がＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−もしくはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（ここで、Ｒ7はアルキレンであり、Ｒ27はアルキレンであり、かつＲ6及びＲ26は上に定義される通りである）である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の他のより好ましい態様は、ｎが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−又はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（ここで、Ｒ8及びＲ10はアルキレンであり、かつＲ4、Ｒ6、Ｒ20及びＲ21は上に定義される通りである）である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明のさらに好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒがテトラゾリル又は−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であるか、あるいはＲが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキルもしくはアリールである）であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ2が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）シクロアルキル、（ｉｉｉ）アリールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから独立に選択される１もしくは２の置換基で置換されているフェニルである置換アリール及び（ｉｖ）置換もしくは非置換の複素環基から独立に選択され、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−であって、ここでＲ4は（Ｒ11）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ11及びＲ12は低級アルキル、アリール及びアリールアルキルから独立に選択される）であり、かつＲ５はアルキレンであるか、あるいはＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−又はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ4は低級アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシもしくはアリールアルコキシであり、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールもしくはアリールアルキルであり、Ｒ8及びＲ10はアルキレンであり、かつＲ20及びＲ21は低級アルキルであるか、あるいはＲ3がＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−又はＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−であって、ここでＲ6は低級アルキルであり、Ｒ７はアルキレンであり、Ｒ26は低級アルキルであり、かつＲ27はアルキレンである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明のさらにより好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）シクロアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ピリジル、（ｖ）フラニル又は（ｖｉ）置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−又はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ8及びＲ10はアルキレンであり、Ｒ20及びＲ21は低級アルキルであり、Ｒ4は低級アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシもしくはアリールアルコキシであり、かつＲ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の別のさらにより好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｒ1が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）シクロアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ピリジル、（ｖ）フラニル又は（ｖｉ）置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−であって、ここでＲ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ここで、Ｒ11及びＲ12は独立に低級アルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択される）である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の別のさらにより好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｒ1が（ｉ）フェニル又は（ｉｉ）置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ10はアルキレンであり、Ｒ6は低級アルキル、アリールもしくはアリールアルキルであり、かつＲ21は低級アルキル、アリールもしくはアリールアルキルである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の最も好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−であって、ここでＲ5はアルキレンであり、かつＲ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ここで、Ｒ11及びＲ12は独立に低級アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択される）である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の別の最も好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、Ｒ3がＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5であって、ここでＲ5はアルキレンであり、かつＲ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（ここで、Ｒ11及びＲ12は独立に低級アルキルから選択される）である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
本発明の最も好ましい態様は、ｎが０であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素もしくはカルボキシ保護基である）であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、かつＲ3がＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−であって、ここでＲ10はアルキレンであり、Ｒ6は低級アルキルであり、かつＲ21は低級アルキルである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
また、本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の調製方法並びにこれらの方法において用いられる合成中間体に関する。
また、本発明は、エンドセリンを遮断するような治療を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてエンドセリンを遮断（エンドセリンと拮抗）する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を投与することを包含する方法に関する。
さらに、本発明は、薬学的担体及び治療上有効な量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含有するエンドセリン拮抗組成物に関する。
本発明の化合物は、２以上の非対象置換炭素原子を含む。その結果、本発明の化合物の単一ジアステレオマーの他に、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物が本発明に含まれる。“Ｓ”及び“Ｒ”配座という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０によって定義される通りである。
ここで用いられる“カルボキシ保護基”という用語は、この化合物の他の官能部位に関与する反応を行う間、カルボン酸の官能性をブロックもしくは保護するために用いられるカルボン酸保護エステル基を指す。カルボキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｐｐ．１５２−１８６（１９８１）（これは参照することによりここに組込まれる）に開示されている。加えて、カルボキシ保護基はプロドラッグとして用いることができ、それによりカルボキシ保護基は、例えば酵素的加水分解により、生体内において容易に開裂して生物学的に活性な親を放出することが可能である。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａは、プロドラッグ概念の徹底的な論考を“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）（これは参照することによりここに組込まれる）に提示している。このようなカルボキシ保護基は当業者に公知であり、米国特許３，８４０，５５６号及び３，７１９，６６７号（これらの開示は参照することによりここに組込まれる）に記述されるように、ペニシリン及びセファロスポリン分野におけるカルボキシル基の保護に広く用いられている。カルボキシル基を含む化合物のプロドラッグとして有用なエステル類の例は、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）（これは参照することによりここに組込まれる）の１４−２１頁に見出すことができる。カルボキシ保護基の例は、Ｃ1ないしＣ8低級アルキル（例えば、メチル、エチルもしくは第三ブチル等）；ハロアルキル；アルケニル；シクロヘキシル、シクロペンチル等のシクロアルキル及びそれらの置換誘導体；シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル等のシクロアルキルアルキル及びそれらの置換誘導体；アリールアルキル、例えばフェネチルもしくはベンジル、及びアルコキシベンジルもしくはニトロベンジル基等のそれらの置換誘導体；アリールアルケニル、例えば、フェニルエテニル等；アリール及びそれらの置換誘導体、例えば、５−インダニル等；ジアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、１−（ピバロイルオキシ）−１−エチル、１−メチル−１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル等のアルカノイルオキシアルキル基；シクロプロピルカルボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のシクロアルカノイルオキシアルキル基；ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等のアロイルオキシアルキル；ベンジルカルボニルオキシメチル��２−ベンジルカルボニルオキシエチル等のアリールアルキルカルボニルオキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチル等のアルコキシカルボニルアルキル；メトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル等のアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチル等のアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチル等のアルカノイルアミノアルキル；４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等の複素環式カルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル等のジアルキルアミノカルボニルアルキル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルである。
ここで用いられる“Ｎ−保護基”もしくは“Ｎ−保護された”という用語は、合成処理の間の望ましくない反応からアミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護し、又はアミノ基を保護することを目的とする基を指す。通常用いられるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１））（これは参照することによりここに組込まれる）に開示されている。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のアルキル基；及びトリメチルシリル等のシリル基が含まれる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピパロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
ここで用いられる“低級アルキル”もしくは“アルキル”という用語は、１ないし１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる“アルキルアミノ”という用語は、Ｒ51が低級アルキル基であるＲ51ＮＨ−、例えばエチルアミノ、ブチルアミノ等、を指す。
ここで用いられる“アルキルアミノカルボニル”という用語は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）結合を介して親分子残基に懸下する、前に定義されるアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれる。
ここで用いられる“アミノカルボニルアルキル”という用語は、アミノカルボニル（ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−）基が懸下する低級アルキル基を指す。
ここで用いられる“アミノカルボニルアルケニル”という用語は、アミノカルボニル（ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−）基が懸下するアルケニル基を指す。
ここで用いられる“アルキルアミノカルボニルアルキル”という用語は、アルキルアミノカルボニル基が懸下する低級アルキル基を指す。
ここで用いられる“アルキルアミノカルボニルアルケニル”という用語は、アルキルアミノカルボニル基が懸下するアルケニル基を指す。
ここで用いられる“アルキルアミノカルボニルアミノアルキル”という用語は、Ｒ40がアルキルアミノ基であり、かつＲ41がアルキレン基であるＲ40−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ41−を指す。
ここで用いられる“ジアルキルアミノ”という用語は、Ｒ56及びＲ57が低級アルキルから独立に選択されるＲ56Ｒ57Ｎ−、例えばジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等を指す。
ここで用いられる“ジアルキルアミノカルボニル”という用語は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）結合を介して親分子残基に懸下する、前に定義されるジアルキルアミノ基を指す。ジアルキルアミノカルボニルには、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が含まれる。
ここで用いられる“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”という用語は、Ｒ50がジアルキルアミノ基であり、かつＲ51がアルキレン基であるＲ50−Ｃ（Ｏ）−Ｒ51を指す。
ここで用いられる“ジアルキルアミノカルボニルアルケニル”という用語は、ジアルキルアミノカルボニル基が懸下するアルケニル基を指す。
ここで用いられる“アルキルスルホニルアミノ”という用語は、スルホニルアミノ（−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−）基を介して親分子残基に懸下する、前に定義されるアルキル基を指す。アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ等が含まれる。
ここで用いられる“アルカノイル”という用語は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）基を介して親分子残基に懸下する、前に定義されるアルキル基を指す。
ここで用いられる“アルカノイルアミノ”という用語は、アミノ基に懸下する、前に定義されるアルカノイル基を指す。アルカノイルアミノの例には、アセトアミド、プロピオニルアミド等が含まれる。
ここで用いられる“アルカノイルアミノアルキル”という用語は、Ｒ43がアルカノイル基であり、かつＲ44がアルキレン基であるＲ43−ＮＨ−Ｒ44を指す。
ここで用いられる“アルカノイルオキシアルキル”という用語は、Ｒ30がアルカノイル基であり、かつＲ31がアルキレン基であるＲ30−Ｏ−Ｒ31−を指す。アルカノイルオキシアルキルの例には、アセトキシメチル、アセトキシエチル等が含まれる。
ここで用いられる“アルケニル”という用語は、２ないし１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、ビニル（エテニル）、アリル（プロペニル）、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が含まれる。
ここで用いられる“アルケニルオキシ”という用語は、酵素（−Ｏ−）結合を介して親分子残基に結合する、前に定義されるアルケニル基を指す。アルケニルオキシの例には、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が含まれる。
“アルキレン”という用語は、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される二価の基、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−等、を示す。
“アルケニレン”という用語は、２ないし１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素から誘導される２価の基を示す。アルケニレンの例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−等が含まれる。
ここで用いられる“アルコキシ”という用語は、Ｒ14が上に定義される低級アルキルであるＲ41Ｏ−を指す。アルコキシの例にはエトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる“アルコキシアルキル”という用語は、前に定義されるアルキル基に懸下する前に定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの例には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる“アルコキシアルコキシ”という用語は、Ｒ80が前に定義される低級アルキルであり、かつＲ81がアルキレンであるＲ80Ｏ−Ｒ81Ｏ−を指す。アルコキシアルコキシ基の代表例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“アルコキシアルコキシアルキル”という用語は、アルキル基に懸下する、前に定義されるアルコキシアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシアルキル基の代表例には、メトキシエトキシエチル、メトキシメトキシメチル等が含まれる。
ここで用いられる“アルコキシカルボニル”という用語は、カルボニル基を介して親分子残基に懸下する、前に定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が含まれる。
ここで用いられる“アルコキシカルボニルアミノアルキル”という用語は、Ｒ38がアルコキシ基であり、かつＲ39がアルキレン基であるＲ38−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ39を指す。
ここで用いられる“アルコキシカルボニルアルケニル”という用語は、アルケニル基に懸下する、前に定義されるアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルケニルの例には、メトキシカルボニルエテニル、エトキシカルボニルエテニル等が含まれる。
ここで用いられる“アルコキシカルボニルアルキル”という用語は、Ｒ34がアルコキシ基であり、かつＲ35がアルキレン基であるＲ34−Ｃ（Ｏ）−Ｒ35を指す。アルコキシカルボニルアルキルの例には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル等が含まれる。
ここで用いられる“アルコキシカルボニルオキシアルキル”という用語は、Ｒ36がアルコキシ基であり、かつＲ37がアルキレン基であるＲ36−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ37−を指す。
ここで用いられる“（アルコキシカルボニル）チオアルコキシ”という用語は、チオアルコキシ基に懸下する、前に定義されるアルコキシカルボニル基を指す。（アルコキシカルボニル）チオアルコキシの例には、メトキシカルボニルチオメトキシ、エトキシカルボニルチオメトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“アルキニル”という用語は、２ないし１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニルの例には、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−等が含まれる。
“アルキニレン”という用語は、２ないし１０個の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖非環式炭化水素基から誘導される二価の基を指す。アルキニレンの例には、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−等が含まれる。
ここで用いられる“アミノカルボニル”という用語は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
ここで用いられる“アミノカルボニルアルコキシ”という用語は、前に定義されるアルコキシ基に懸下するＨ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指す。アミノカルボニルアルコキシの例には、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルエトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“アリール”という用語は、１もしくは２の芳香族環を有する単環式もしくは二環式炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含むがこれらに限定されるものではない。アリール基は、非置換であっても、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、（アルコキシカルボニル）チオアルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルコキシ、アルカノイルアミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、シアノアルコキシ、（複素環）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、及びテトラゾリルアルコキシから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。加えて、置換アリール基には、テトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルが含まれる。
ここで用いられる“アリールアルコキシ”という用語は、Ｒ42がアリールアルキル基であるＲ42Ｏ−、例えばベンジルオキシ等、を指す。
ここで用いられる“アリールアルキル”という用語は、低級アルキル基に懸下する、前に定義されるアリール基、例えばベンジル等、を指す。
ここで用いられる“アリールオキシ”という用語は、Ｒ45がアリール基であるＲ45Ｏ−、例えばフェノキシ等、を指す。
“アリールオキシアルキル”という用語は、アルキル基に懸下する、前に定義されるアリールオキシ基を指す。アリールオキシアルキルの例には、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル等が含まれる。
ここで用いられる“アリールアルコキシアルキル”という用語は、アリールアルコキシ基が懸下する低級アルキル基、例えばベンジルオキシメチル等、を指す。
ここで用いられる“アロイルオキシアルキル”という用語は、Ｒ32がアリール基であり、かつＲ33がアルキレン基であるＲ32−Ｃ（Ｏ）−Ｒ33を指す。アロイルオキシアルキルの例には、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等が含まれる。
ここで用いられる“カルボキサルデヒド”という用語は、ホルムアルデヒド基、−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
ここで用いられる“カルボキシ”という用語は、カルボン酸残基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
ここで用いられる“カルボキシアルコキシ”という用語は、前に定義されるアルコキシ基に懸下する、前に定義されるカルボキシ基を指す。カルボキシアルコキシの例には、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“カルボキシアルケニル”という用語は、前に定義されるアルケニル基に懸下する、前に定義されるカルボキシ基を指す。カルボキシアルケニルの例には、２−カルボキシエテニル、３−カルボキシ−１−エテニル等が含まれる。
ここで用いられる“シアノアルコキシ”という用語は、シアノ（−ＣＮ）基が懸下する、前に定義されるアルコキシ基を指す。シアノアルコキシの例には、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“シクロアルキル”という用語は、３ないし１０個の炭素原子を有し、かつ１ないし３個の環を有する脂肪族環系を指し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル等を含むがこれらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換であっても、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
ここで用いられる“シクロアルキルアルキル”という用語は、低級アルキル基に懸下するシクロアルキル基を指し、シクロヘキシルメチルを含むがこれに限定されるものではない。
ここで用いられる“ハロゲン”もしくは“ハロ”という用語は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦを指す。
ここで用いられる“ハロアルキル”という用語は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する、前に定義される低級アルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエチル又はトリフルオロメチル等、を指す。
ここで用いられる“ハロアルコキシ”という用語は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する、上に定義される低級アルコキシ基、例えば２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等を指す。
ここで用いられる“複素環式環”もしくは“複素環式”もしくは“複素環”という用語は、酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ原子を有するあらゆる３もしくは４員環；又は１、２もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個のイオウ原子；１個の窒素原子及び１個のイオウ原子；１個の窒素原子及び１個の酸素原子；隣接しない位置に２個の酸素原子；隣接しない位置に１個の酸素原子及び１個のイオウ原子；又は隣接しない位置に２個のイオウ原子を有する５、６もしくは７員環を指す。５員環は０−２個の二重結合を有し、６及び７員環は０−３個の二重結合を有する。窒素へテロ原子は任意に４級化されていてもよい。“複素環式”という用語は、上記複素環のあらゆるものがベンゼン環もしくはシクロヘキサン環もしくは他の複素環（例えば、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルもしくはベンゾチオエチル等）に融合している二環式基も含む。複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニリル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、オキセタニル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリミジル及びベンゾチエニルが含まれる。また、複素環は、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等の下記式の化合物をも含む。
0003741441.tif 000012
（ここで、Ｘ*は−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり、かつＹ*は−Ｃ（Ｏ）−又は［−Ｃ（Ｒ*）2−］v（ここで、Ｒ”は水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキルであり、かつｖは１、２もしくは３である）である）
また、複素環は、キヌクリジニル等の二環式環をも含む。
複素環は、非置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ*が低級アルキル基であるＲ*Ｎ＝）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ及び低級アルキルから独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。加えて、窒素含有複素環はＮ−保護されていてもよい。
ここで用いられる“（複素環）アルキル”という用語は、上に定義される低級アルキル基に懸下する、上に定義される複素環基を指す。
ここで用いられる“（複素環）アルコキシ”という用語は、上に定義されるアルコキシ基に懸下する、上に定義される複素環基を指す。（複素環）アルコキシの例には、４−ピリジルメトキシ、２−ピリジルメトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“複素環式カルボニルオキシアルキル”という用語は、Ｒ46が複素環基であり、かつＲ47がアルキレン基であるＲ46−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ47−を指す。
ここで用いられる“ヒドロキシ”という用語は、−ＯＨを指す。
ここで用いられる“ヒドロキシアルコキシ”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基が懸下する、前に定義されるアルコキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの例には、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“ヒドロキシアルキル”という用語は、ヒドロキシ基が懸下する低級アルキル基を指す。
ここで用いられる“ヒドロキシアルケニル”という用語は、ヒドロキシ基が懸下するアルケニル基を指す。
ここで用いられる“メルカプト”という用語は、−ＳＨを指す。
“メチレンジオキシ”及び“エチレンジオキシ”という用語は、２個の酸素原子を介して親分子残基に懸下する１もしくは２の炭素鎖を指す。メチレンジオキシの場合、融合５員環が形成される。エチレンジオキシの場合、融合６員環が形成される。フェニル環上で置換したメチレンジオキシは、ベンゾジオキソリル基
0003741441.tif 000013
を形成する。フェニル環上で置換したエチレンジオキシは、ベンゾジオキサニル基
0003741441.tif 000014
を形成する。
ここで用いられる“テトラゾリル”という用語は、式
0003741441.tif 000015
の基又はそれらの互変異体を指す。
ここで用いられる“テトラゾリルアルコキシ”という用語は、上に定義されるアルコキシ基に懸下する、上に定義されるテトラゾリル基を指す。テトラゾリルアルコキシの例には、テトラゾリルメトキシ、テトラゾリルエトキシ等が含まれる。
ここで用いられる“チオアルコキシ”という用語は、Ｒ70が低級アルキルであるＲ70Ｓ−を指す。チオアルコキシの例には、メチルチオ、エチルチオ等が含まれるがこれらに限定されるものではない。
ここで用いられる“トランス、トランス”という用語は、以下に示されるような中心置換基Ｒに対する置換基（Ｒ1及びＲ2）の方位を指す。
0003741441.tif 000016
ここで用いられる“トランス、シス”という用語は、以下に示されるような中心置換基Ｒに対する置換基（Ｒ1及びＲ2）の方位を指す。
0003741441.tif 000017
この定義は、ＲとＲ2とがシスであり、かつＲとＲ1とがトランスである場合及びＲ2とＲとがトランスであり、かつＲとＲ1とがシスである場合の両者を包含する。
ここで用いられる“シス、シス”という用語は、以下に示されるような中心置換基Ｒに対する置換基（Ｒ1及びＲ2）の方位を指す。
0003741441.tif 000018
本発明の代表的な化合物には：
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−アセチルピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−エトキシプロピル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソアミルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸：
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（エチルスルフィニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（イソプロピルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（イソブトキシ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ブチルスルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチリルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（プロピルスルホニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−５−メチルヘクス−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−３，５−ジメチルヘクス−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−へプチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−３−（５−テトラゾリル）ピロリジン；
トランス、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノメチルカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カルボキサミド；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノスルホニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブリチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルブチリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピルバレリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシフェノキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンゾイルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル−２，４−ジ（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルベンゼンスルホニル）アミノ）−エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−クロロプロピルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−エトキシエチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（３−ピリジル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−インドリル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（１，３−ベンソジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（アンチ４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（シン−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２，４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フラニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−３−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−アセチルピペリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピペリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（エチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（１−メチルプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ピペリジニルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（１−（プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（α−（プロピルアミノカルボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ビス−（プロピルアミノカルボニル）メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノスルホニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フェネチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ペンタノイルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ベンゾイルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ヘキシル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロポキシメチルカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（フェナシル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（アニリニルカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−アセチルアミノエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−ベンゾジオキサニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−テトラヒドロフラニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニルアミノ）エテニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−オキソヘクス−１−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−カルボキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−カルボキサミド−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−メタンスルホンアミド−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−カルバモイルメトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシ−２−テトラゾリルメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス  ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス  ２，４−ビス（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（α−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（α−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イソブチルオキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ブチルスルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニルアミノエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（エトキシメチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−エチルブチリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ブチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ブチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３−イソプロポキシプロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（５−メチルヘキシル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（５−メチル−２−ヘキセニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（５−メチル−４−ヘキセニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（３，５−ジメチル−２−ヘキセニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチリルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メチルインドール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，２−ジメトキシ−４−フェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メトキシ−３−フェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［デカヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［３，３−ジメチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチル−２−プロペンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−エチルピペリジニルカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチルプロパンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘプタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキサンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−エチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（２−メトキシエチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（プロピル）−１−（２−（Ｎ−プロピルペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−メトキシフェニル］スルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−ピリジニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［３，５−ジメチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｓ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチルピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（エチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−（１−ペンチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（２，６−ジオキソピペリジニル）エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；及び
トランス、トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ブタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソアミルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（エチルスルフィニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ、４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ、４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−３−（５−テトラゾリル）ピロリジン；
トランス、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カルボキサミド；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピルバレリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシフェノキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンゾイルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル−２，４−ジ（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−クロロプロピルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−エトキシエチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（３−ピリジル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（アンチ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（シン−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２，４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−エチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
トランス、トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；及び
トランス、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；又はそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される。
化合物トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
又はそれらの薬学的に許容し得る塩が特に好ましい。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
又はそれらの薬学的に許容し得る塩が最も好ましい。
本発明の化合物の調製方法を反応図式Ｉ−ＸＩＶに示す。
反応図式Ｉは、ｎ及びｍが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＷが−ＣＯ2Ｈである本発明の化合物の一般的な調製手順を示す。Ｅが低級アルキルもしくはカルボキシ保護基であり、かつＲ1がアリールもしくは複素環基であるβ−ケトエステル１を、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）又はナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウム等）の存在下、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン又はエタノール等の不活性溶媒中において、Ｒ2がアリールもしくは複素環基であるニトロビニル化合物２と反応させる。この縮合生成物３を還元する（例えば、ラネーニッケル又はプラチナ触媒を用いる水素添加）。得られるアミンを環化してジヒドロピロール４を得る。エタノールもしくはメタノール等のプロトン性溶媒中における４の還元（例えば、シアノ硼水素化ナトリウムもしくは接触水素添加等）により、ピロリジン化合物５をシス−シス、トランス、トランス及びシス、トランス生成物の混合物として得る。クロマトグラフィーでの分離により、トランス、トランス及びシス、トランス異性体を残してシス−シス異性体を除去する。トランス、トランス及びシス、トランス異性体はさらに精製する。シス−シス異性体は（例えば、エタノール中ナトリウムエトキシドを用いて）エピマー化してトランス、トランス異性体を得、その後以下のように処理することができる。ピロリジン窒素を（１）Ｒ3−Ｘ（Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−であり、かつＸはハロゲン化物（Ｃｌが好ましい）のような脱離基であるか、あるいはＸはＲ4−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−と共に蟻酸、酢酸等から誘導されるエステルもしくは無水物、ハロゲン化アルコキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、２，４，５−トリクロロフェノール等を含む活性化エステルを形成する）でアシル化もしくはスルホニル化し、又は（２）ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン等の塩基の存在下において、Ｘが脱離基であるＲ3−Ｘ（例えば、Ｘがハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）又はＸがスルホン酸塩（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート等）のような脱離基）でアルキル化し、Ｎ−誘導化ピロリジン６を得る。これは、依然としてトランス、トランス及びシス、トランス異性対の混合物である。（例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中の水酸化ナトリウムのような塩基を用いる）エステル６の加水分解により、トランス、トランスエステルが選択的に加水分解されて７及び８の混合物が得られる。これらは容易に分離される。
反応図式ＩＩは、ｎが１であり、ｍが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＷが−ＣＯ2Ｈである本発明の化合物の一般的な調製手順を示す。置換塩化ベンジル９を、ＴＨＦもしくはジメトキシエタンのような不活性溶媒中で、リチオジチアン１０と反応させアルキル化アダクト１１を得る。ｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いて化合物１１の陰イオンを形成し、次いでＸ’がハロゲン化物もしくはスルホネートのような脱離基であるＲ1−ＣＨ2−Ｘ’と反応させて化合物１２を得る。（例えば、水中第二水銀塩を用いて）ジチアン保護基を開裂させ、ケト化合物１３を得る。ケトン１３をベンジルアミン及びホルムアルデヒドと反応させてケトピペリジン化合物１４を得る。化合物１４をシアン化トリメチルシリルのような活性化ニトリル、次いでオキシ塩化リンのような脱水剤で処理することにより異性体化エンニトリル１５を得る。（例えば、硼水素化ナトリウムを用いる）二重結合の還元によりピペリジニルニトリル１６を得る。このニトリルを塩酸を用いてカルボキシ保護試薬（例えば、アルキルアルコール）の存在下において加水分解することにより、エステル１７（ここで、Ｅはカルボキシ保護基）を得る。酸性条件下における接触水素添加による脱ベンジル化により遊離ピペリジン化合物１８を得る。化合物１８を、反応図式Ｉにおいて化合物５について説明した手順によりさらに処理し、最終生成物化合物１９を得る。
反応図式ＩＩＩは、ｍ及びｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＷが−ＣＯ2Ｈである本発明の化合物の一般的な調製方法を示す。β−ケトエステル２０（ここで、Ｅは低級アルキルもしくはカルボキシ保護基）を、ＮａＨもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基存在下において、ＴＨＦもしくはジメトキシエタンのような不活性溶媒中で、α−ハロエステル２１（ここで、Ｊは低級アルキルもしくはカルボキシ保護基であり、かつハロゲンは臭素、ヨウ素もしくは塩素である）と反応させてジエステル２２を得る。化合物２２をＲ3−ＮＨ2で処理し、酢酸中で加熱して環状化合物２３を得る。二重結合を（例えば、パラジウム付着炭素触媒を用いる接触水素添加又はシアノ硼水素化ナトリウム還元により）還元してピロリドン２４を得る。エタノール中でのナトリウムエトキシドを用いるエピマー化により所望のトランス、トランス配置を得、次いでこのエステルを水酸化ナトリウム加水分解することにより所望のトランス、トランスカルボン酸２５を得る。
反応図式ＩＶは、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＷが−ＣＯ2Ｈである本発明の化合物の一般的な調製方法を示す。反応図式Ｉにおいて調製したトランス、トランス化合物７をアルント−アイシュテルト（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ）合成によりホモロゲート化する。カルボキシ末端を（例えば、塩化チオニルを用いて酸塩化物を作製することにより）活性化して、Ｌが脱離基（酸塩化物の場合、ＬはＣｌ）である化合物５２を得る。化合物５２をジアゾメタンで処理してジアゾケトン５３を得る。（例えば、水もしくはアルコール及び酸化銀もしくは安息香酸銀及びトリエチルアミンを用いて、又は水もしくはアルコールの存在下において加熱もしくは光分解して）化合物５３を転位させることにより、酢酸化合物５４又は加水分解可能なエステルを得る。ｍが２ないし６の化合物は、上記プロセスを繰り返すことによって得ることができる。
好ましい態様を反応図式Ｖ及びＶＩに示す。酢酸ベンゾイル２６を、トルエン中で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を塩基として用いて、ニトロビニルベンゾジオキソリル化合物２７と反応させて化合物２８を得る。ラネーニッケルを用いる接触水素添加によりニトロ基のアミンへの還元が導かれ、続く環化によりジヒドロピロール２９が得られる。二重結合をシアノ硼水素化ナトリウムで還元してピロリジン化合物３０をシス−シス、トランス、トランス及びシス、トランス異性体の混合物として得る。クロマトグラフィーによりシス−異性体を分離し、トランス、トランス及びシス、トランス異性体の混合物（３１）を残す。
反応図式ＶＩはこのトランス、トランス異性体のさらなる精製を示す。反応図式ＩＶに記述されるトランス、トランス及びシス、トランスピロリジンの混合物（３１）を、アセトニトリル中で、エチルジイソプロピルアミンの存在下において、Ｎ−プロセスブロモアセトアミドと反応させ、アルキル化ピロリジン化合物３２を依然としてトランス、トランス及びシス、トランス異性体の混合物として得る。エタノール−水中の水酸化ナトリウムはトランス、トランス化合物のエチルエステルを加水分解するが、シス、トランス化合物のエチルエステルは未処理のまま残し、これよりトランス、トランスカルボン酸３３をシス、トランスエステル３４から分離することが可能となる。
反応図式ＶＩＩは特定のピペリジニル化合物の調製を示す。塩化ベンゾジオキソリルメチル３５をリチオジチアン３６と反応させてアルキル化化合物３７を得る。化合物３７を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下において、塩化４−メトキシベンジルで処理して化合物３８を得る。ジチアン保護基を水溶液中で第二水銀塩を用いて開裂させてケトン３９を得る。３９をベンジルアミン及びホルムアルデヒドで処理してケトピペリジン４０を得る。化合物４０をシアン化トリメチルシリル、次いでオキシ塩化リンで処理することによりエンニトリルを異性体の混合物４１として得る。二重結合の硼水素化ナトリウム還元によりピペリジニルニトリル４２を得る。エタノールの存在下における塩酸加水分解によりエチルエステル４３を得る。Ｎ−ベンジル保護基を接触水素添加により除去して遊離ピペリジン化合物４４を得る。化合物４４を反応図式Ｖにおいて化合物３１について記述される手順によりさらに処理し、Ｎ−誘導化カルボン酸４５を形成させる。
反応図式ＩＩＩに示されるプロセスの好ましい態様を反応図式ＶＩＩＩに示す。４−メトキシベンゾイルアセテート４６（ここで、Ｅは低級アルキルもしくはカルボキシ保護基である）を、ＮａＨの存在下において、ＴＨＦ中で、ベンゾジオキソリルα−ブロモアセテート４７（ここで、Ｅは低級アルキルもしくはカルボキシ保護基である）と反応させてジエステル４８を得る。化合物４８をエトキシプロピルアミンで処理し、酢酸中で加熱して環状化合物４９を得る。二重結合をパラジウム付着炭素触媒を用いる接触水素添加により還元してピロリドン５０を得る。エタノール中でのナトリウムエトキシドを用いるエピマー化により所望のトランス、トランス配置を得、次いでこのエステルを水酸化ナトリウム加水分解して所望のトランス、トランスカルボン酸５１を得る。
反応図式ＩＸは、ｎが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、かつＷがカルボン酸以外である化合物の調製を示す。反応図式ＩＶに記述される手順によって調製することができる化合物５５を（例えば、アンモニアの存在下におけるペプチドカップリング条件、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ、又は他のアミド形成反応を用いて）変換してカルボキサミド５６を得る。このカルボキサミドを（例えば、ピリジン中でオキシ塩化リンを用いて）脱水してニトリル５７を得る。標準テトラゾール形成条件（ナトリウムアジド及びトリエチルアミン塩酸塩もしくはトリメチルシリルアジド及び酸化スズ）下でニトリル５７を反応させてテトラゾール５８を得る。あるいは、ニトリル５７を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド又はＮａＨ）の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてアミドキシム５９を得る。このアミドキシム５９を、通常の有機溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル又はピリジン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム）の存在下において、メチルもしくはエチルクロロホルメートと反応させてＯ−アシル化合物を得る。このＯ−アシルアミドキシムを不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロエタン、又はクロロホルム等）中で加熱し、環化して化合物６０を得る。あるいは、アミドキシム５９を、不活性溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン及びＴＨＦ等）中で、塩化チオニルと反応させてオキサチアジアゾール６１を得る。
反応図式Ｘは、Ｒ3がアシルメチレン基である化合物の調製を示す。カルボン酸６２（ここで、Ｒ4はここで前に定義される通りである）を、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する塩化メチレン溶液中で、塩化オキサリルと反応させて塩酸化物を得る。この塩酸化物を過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理してジアゾケトンを得た後、ジオキサン中無水のＨＣｌで処理してα−クロロケトン６３を得る。反応図式Ｉにおいて調製される、Ｅが低級アルキルもしくはカルボニル保護基であるピロリジンエステル５をこのα−クロロケトン６３でアルキル化してアルキル化ピロリドン６４を得る。カルボキシ脱保護（例えば、エタノール−水中のリチウム又は水酸化ナトリウムを用いるアルキルエステルの加水分解）によりアルキル化ピロリジン酸６５を得る。
反応図式ＸＩは“逆アミド及びスルホンアミド”の調製を示す。反応図式Ｉにおいて調製されるカルボキシ保護ピロリジン５を、Ｒ8がアルキレンであり、かつＸが脱離基（例えば、好ましくはＢｒであるハロゲン化物）である二官能化化合物Ｘ−Ｒ8−Ｘと反応させてＮ−アルキル化化合物６６を得る。６６をアミン（Ｒ20ＮＨ2）で処理して第２アミン６７を得る。このアミン（６７）を活性化アシル化合物（例えば、Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）と反応させた後、カルボキシ脱保護（例えば、エステルの加水分解又はベンジル残基の水素添加）してアミド６８を得ることができる。あるいは、アミン６７を活性化スルホニル化合物（例えば、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌ）と反応させた後、カルボキシ脱保護（例えば、エステルの加水分解又はベンジル残基の水素添加）してスルホンアミド６９を得ることができる。
反応図式ＸＩＩは、アクリレートへのアゾメチンイリド型［３＋２］−付加環化（cycloaddition）によるピロリジンの合成方法を示す。化合物７０のような一般構造を７１のような不飽和エステルに付加して化合物７２のようなピロリジンを得ることは周知である（Ｏ．Ｔｓｕｇｅ，Ｓ．Ｋａｎｅｍａｓａ，Ｋ．Ｍａｔｓｕｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１３１−４（１９８３）、Ｏ．Ｔｓｕｇｅ，Ｓ．Ｋａｎｅｍａｓａ，Ｔ．Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ｍａｔｓｕｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２  ２５２３−３０（１９８７）、及びＳ．Ｋａｎｅｍａｓａ，Ｋ．Ｓｋａｍｏｔｏ，Ｏ．Ｔｓｕｇｅ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６２  １９６０−６８（１９８９））。特定の例も反応図式ＸＩＩに示す。シリルイミン７３を、トリメチルシリルトリフレート及びフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下において、アクリレート７４と反応させ、所望のピロリジン７５を異性体の混合物として得る。この方法を変形して、７３及び７４をヨウ化テトラブチルアンモニウム及びフッ化セシウムの存在下において適切なブロモアセトアミド（例えば、ジブチルブロモアセトアミド）と反応させて化合物７６を得ることにより、Ｎ−アセトアミド誘導体を直接得ることができる。
反応図式ＸＩＩＩは鏡像的に純粋なピロリジン８０の製造方法を示す。これはピロリジン窒素についてさらに処理することが可能である。（例えば、反応図式Ｖに記述される手順により調製される）中間体であるラセミ体ピロリジンエステル７７を（例えば、Ｂｏｃ2Ｏで処理することにより）Ｂｏｃ−窒素保護した後、このエステルを（例えば、エタノール及び水中の水酸化ナトリウムもしくはリチウムを用いて）加水分解してｔ−ブチルカルバモイルピロリジンカルボン酸７８を得る。このカルボン酸をその（＋）−シンコニン塩に変換する。この塩は、（例えば、酢酸エチル及びヘキサン又はクロロホルム及びヘキサンから）再結晶してジアステレオマー的に純粋な塩を得ることができる。このジアステレオマー的に純粋な塩は（例えば、炭酸ナトリウム又はクエン酸で）中和して鏡像的に純粋なカルボン酸７９を得ることができる。ピロリジン窒素を（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて）脱保護し、エタノール性塩酸を用いることによりエステルを再形成して塩８０を得ることができる。あるいは、保護基の開裂にエタノールＨＣｌを用いてエステルを一工程で形成することが可能である。ピロリジン窒素を（例えば、アセトニトリル中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、ブロモアセトアミドのジブチルアミドで処理することにより）さらに処理して、光学的に活性な化合物８１を得ることができる。（−）−シンコニンを用いることにより反対の鏡像体が得られる。
ピロリジン調製の他の手順が反応図式ＸＩＶに記述されている。ピロリジンは、Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，５：１０９１−９７（１９９１）に記述されるように、アクリレート誘導体へのアゾメチンイリド付加環化を用いることにより合成することができる。例えば、アゾメチンイリド前駆体８２（ここで、Ｒ55は水素もしくはメチル）を、酸性条件下で、置換アクリレート８３（ここで、Ｒ2はここに説明されている通りであり、かつＲ56は低級アルキルである）と縮合させて置換ピロリジン８４を得る。Ｎ−保護基を（例えば、Ｎ−ベンジル基の水素化分解により）除去して８５を得ることができ、これを上記条件下でアルキル化してＮ−置換ピロリジン８６を得ることができる。８６の標準エステル加水分解により所望のピロリジンカルボン酸８７が生成される。
0003741441.tif 000019
0003741441.tif 000020
0003741441.tif 000021
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0003741441.tif 000031
0003741441.tif 000032
0003741441.tif 000033
本発明の化合物を調製するための中間体として有用な化合物は：
0003741441.tif 000034
（ここで、ｎは０もしくは１であり；
ｍは０〜６であり；
Ｗは（ａ）Ｇが水素もしくはカルボキシ保護基である−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ、
（ｂ）−ＰＯ3Ｈ2、
（ｃ）Ｅが水素、低級アルキルもしくはアリールアルキルである−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）Ｒ17が低級アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17、
（ｆ）アルキルアミノカルボニル、
（ｇ）ジアルキルアミノカルボニル、
（ｈ）テトラゾリル、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）アルコキシ、
（ｋ）スルホンアミド、
（ｌ）Ｒ16が低級アルキル、ハロアルキル、フェニルもしくはジアルキルアミノである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
（ｎ）
0003741441.tif 000035
（ｏ）
0003741441.tif 000036
（ｐ）
0003741441.tif 000037
（ｑ）
0003741441.tif 000038
（ｒ）
0003741441.tif 000039
（ｓ）
0003741441.tif 000040
（ｔ）
0003741441.tif 000041
（ｕ）
0003741441.tif 000042
であり；及び
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の一方が水素以外であるという条件の下で、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルコキシアルキル、複素環及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールもしくはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素もしくはアルカノイルであり、かつＲccはアルキレンである）から独立に選択される）
又はそれらの塩並びに式：
0003741441.tif 000043
（ここで、ｎは０もしくは１であり；
ｍは０〜６であり；
Ｗは（ａ）Ｇが水素もしくはカルボキシ保護基である−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ、
（ｂ）−ＰＯ3Ｈ2、
（ｃ）Ｅが水素、低級アルキルもしくはアリールアルキルである−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）Ｒ17が低級アルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17、
（ｆ）アルキルアミノカルボニル、
（ｇ）ジアルキルアミノカルボニル、
（ｈ）テトラゾリル、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）アルコキシ、
（ｋ）スルホンアミド、
（ｌ）Ｒ16が低級アルキル、ハロアルキル、フェニルもしくはジアルキルアミノである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
（ｎ）
0003741441.tif 000044
（ｏ）
0003741441.tif 000045
（ｐ）
0003741441.tif 000046
（ｑ）
0003741441.tif 000047
（ｒ）
0003741441.tif 000048
（ｓ）
0003741441.tif 000049
（ｔ）
0003741441.tif 000050
（ｕ）
0003741441.tif 000051
であり；及び
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2の一方が水素以外であるという条件の下で、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルコキシアルキル、複素環及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールもしくはアリールアルキルでり、Ｒbbは水素もしくはアルカノイルであり、かつccはアルキレンである）から独立に選択される）
の化合物又はそれらの塩である。
好ましい中間体には、
ｍが０もしくは１であり；
Ｗが、Ｇが水素もしくはカルボキシ保護基である−ＣＯ2−Ｇであり；
かつＲ1及びＲ2が上に定義される通りである、
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物が含まれる。
特に好ましい中間体は、
ｎ及びｍが共に０であり；
Ｗが、Ｇが水素もしくはカルボキシ保護基である−ＣＯ2−Ｇであり；
及びＲ１が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）シクロアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ピリジル、（ｖ）フラニル又は（ｖｉ）置換基がアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される、置換もしくは非置換の４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル又はジヒドロベンゾフラニルであり、かつＲ2が１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルである、
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物である。
以上の記述は、以下の実施例を参照することによってより理解されるであろう。以下の実施例は説明のために提示されるものであるが、本発明の概念の範囲を制限しようとするものではない。以下の略語が用いられる：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルにＢｏｃ、ベンジルオキシカルボニルにＣｂｚ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンにＤＢＵ、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩にＥＤＣｌ、酢酸エチルにＥｔＯＡｃ、エタノールにＥｔｏＨ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールにＨＯＢｔ、トリエチルアミンにＥｔ3Ｎ及びテトラヒドロフランにＴＨＦ。
実施例１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ａ
エチル２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブチレート
トルエン１８０ｍＬ中に溶解し、８０℃に加熱した、Ｋｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４７，２０（１９６７）の方法によって製造されるエチル（４−メトキシベンゾイル）アセテート（２３．０ｇ、０．１０４モル）及び５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール（１７．０ｇ、０．０８８モル）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．６５ｇ）を攪拌しながら添加した。この混合物を全てのニトロ出発物質が溶解するまで加熱した。この溶液を加熱することなく３０分間攪拌した後、さらに０．６５ｇのＤＢＵを添加した。さらに４５分間攪拌した後、薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン中５％酢酸エチル）によりニトロ出発物質が存在しないことが示された。トルエン（２００ｍＬ）を添加し、有機相を希塩酸及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルで３：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィー処理し、２１．２２ｇの所望の生成物を異性体の混合物として得、９．９８ｇのエチル（４−メトキシベンゾイル）アセテートを回収した。
実施例１Ｂ
エチル２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エタノール５００ｍＬ中の実施例１Ａで得られた化合物（２１ｇ）を、水素圧４気圧で、ラネーニッケル２８００触媒（５１ｇ）を用いて水素添加した。（ラネーニッケルは使用前にエタノールで３回洗浄した。）触媒を瀘過により除去し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルで塩化メチレン中８．５％酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィー処理し、１２．３４ｇの所望の生成物を得た。
実施例１Ｃ
シス−シス：トランス，トランス：及びシス，トランス異性体の混合物としてのエチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート）
実施例１Ｂで得られた化合物（１１．８９ｇ、０．３２４モル）をテトラヒドロフラン２７ｍＬ及びエタノール５４ｍＬに溶解した。シアノ硼水素化ナトリウム（２．３５ｇ、０．３７４モル）及び５ｍｇのブロモクレゾールグリーンを添加した。この青色溶液に、エタノール中濃ＨＣｌの２：１溶液を、色が明黄色−緑色に保たれるような速度で滴下により添加した。ＨＣｌを追加することなく黄色を保持させた後、この溶液をさらに２０分間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮した後、クロロホルムと重炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで８５：１５酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるクロマトグラフィー処理し、６４％トランス，トランス化合物及び３４％シス，トランス化合物の混合物５．９６ｇを得た。純粋酢酸エチルでさらに溶出させることにより、０．５０５ｇの未知固体、次いで３．０４４ｇの純粋シス、シス化合物を得た。
実施例１Ｄ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
アセトニトリル３０ｍＬ中の、（実施例１Ｃ）から得られた混合物）６４％トランス，トランス−及び３４％シス，トランス−ピロリジンの混合物（５．７２ｇ、１５．５０ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（４．２０ｇ、３２．５６ミリモル）、及びＷｅａｖｅｒ，Ｗ．Ｅ．ａｎｄ  Ｗｈａｌｅｙ，Ｗ．Ｍ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９：５１５（１９４７）の方法によって製造されるＮ−プロピルブロモアセトアミド（３．４２ｇ、１９．０ミリモル）を５０℃で１時間加熱した。この溶液を真空中で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、重炭酸カリウム溶液と共に振とうして硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して７．１６ｇの生成物をトランス，トランス−及びシス，トランス−エチルエステルの混合物として得た。
この混合物を、水酸化ナトリウム５．００ｇを含有するエタノール５０ｍＬ及び水１５ｍＬの溶液に溶解し、室温で３時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、水６０ｍＬを添加した。この混合物をエーテルで抽出して未反応シス，トランス−エチルエステルを除去した。水相を、僅かに曇るまで塩酸で処理した。その後、それを酢酸でさらに中和して粗製酸生成物を得た。この粗製生成物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮してエーテルから結晶化することによって精製し、標題の化合物３．２３０ｇを得た。ｍ．ｐ．１５１−１５３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記述されている方法を用いて、６４％トランス，トランス−及び３４％シス，トランス−ピロリジンの混合物（実施例１Ｃから得られた混合物）３００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇ及びヨードアセトアミド１８４ｍｇを、４５℃で１ｍＬアセトニトリル中において反応させ、トランス，トランス−及びシス，トランス−Ｎ−アルキル化エステルの混合物２９１ｍｇを得た。一部（２７０ｍｇ）を、水１ｍＬ及びエタノール３ｍＬ中２００ｍｇのＮａＯＨを用いて加水分解した。未反応シス，トランス−エチルエステルの除去にクロロホルム抽出を用いた。実施例１Ｄに記述されている単離及び精製手順を用いて標題の化合物１３４ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２４６−２４８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．６１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記述されている方法を用いて、６４％トランス，トランス−及び３４％シス，トランス−ピロリジンの混合物（実施例１Ｃから得られた混合物）３００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇ及び臭化４−フルオロベンジル１８５ｍｇを、室温で３時間、１ｍＬアセトニトリル中において反応させ、トランス，トランス−及びシス，トランス−Ｎ−アルキル化エステルの混合物３８７ｍｇを得た。一部（３６０ｍｇ）を、水１ｍＬ及びエタノール４ｍＬ中２５０ｍｇのＮａＯＨを用いて加水分解し、標題の化合物１６０ｍｇを非晶質粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．７４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記述されている方法を用いて、６４％トランス，トランス−及び３４％シス，トランス−ピロリジンの混合物（実施例１Ｃから得られた混合物）３００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇ及び２−ブロモエチルエチルエーテル１５２ｍｇを１．５ｍＬアセトニトリル中において３時間還流し（９５℃の浴温度）、トランス，トランス−及びシス，トランス−エステルの混合物３４６ｍｇを得た。水１ｍＬ及びエタノール３ｍＬ中２５０ｍｇのＮａＯＨを用いて加水分解し、標題の化合物１４０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．８８−９０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記述されている方法を用いて、実施例１Ｃから得られた混合物５２０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３６４ｍｇ、ヨウ化カリウム５０ｍｇ及び２−クロロエチルプロピルエーテル３５０ｍｇを、１２５℃で０．５ｍＬアセトニトリル中において４時間反応させ、トランス，トランス−及びシス，トランス−エステルの混合物５１７ｍｇを得た。一部（５００ｍｇ）を、水１ｍＬ及びエタノール４ｍＬ中３１５ｍｇのＮａＯＨを用いて加水分解し、標題の化合物２２５ｍｇを非晶質粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈ、２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａ
エチル  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
エタノール１０ｍＬに溶解されている、実施例１Ｃから得られる純粋シス，シス−化合物（３．０２ｇ）にエタノール中２１％のナトリウムエトキシドの溶液２０滴を添加した。この反応混合物を一晩還流し、その時点で酢酸エチル中での薄層クロマトグラフィーにより出発物質が存在しないことが示された。ＮａＯＥｔをエタノール中ＨＣｌで中和し、溶液を真空中で濃縮した。残渣をトルエンにとり、重炭酸カリウム水溶液で抽出した。トルエンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題の化合物２．７７５を得た。これは、ＴＣＬ（酢酸エチル）で純粋であった。
実施例６Ｂ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、アセトニトリル１ｍＬ中の実施例６Ａから得られた化合物２５０ｍｇ、臭化２−（２−メトキシエトキシ）エチル１５０ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン１７５ｍｇを１００℃で３時間加熱してトランス，トランス−エステル２２９ｍｇを得た。一部（２００ｍｇ）を水１ｍＬ及びエタノール２ｍＬ中１２５ｍｇのＮａＯＨで加水分解して標題の化合物１５１ｍｇを非晶質粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．９−３．９（ｍ、１３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（２５０ｍｇ）、２−ビニルピリジン（３５５ｍｇ）及び酢酸１滴を２−メトキシエトキシに溶解し、１００℃で２．５時間攪拌した。トルエンを添加し、この溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄した。この溶液を重炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。トルエンを添加し、溶液を再濃縮した。これを、２−ビニルピリジンの臭いがなくなるまで行った。残渣を熱ヘプタンにとり、濾過して少量の不溶不純物を除去し、真空中で濃縮して中間エステル２２５ｍｇを得た。このエステルを実施例１Ｄに記述されている方法で加水分解し、標題の化合物２０２ｍｇを二水和物として得た。ｍ．ｐ．７７−８０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．８−３．３（ｍ、６Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
塩化メチレン２ｍＬ中に溶解され、かつ氷浴中で冷却されている、実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）及びトリエチルアミン１６４ｍｇに塩化１−モルホリノカルボニル１４６ｍｇを添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。トルエンを添加し、この溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して中間エステルを得た。このエステルを実施例１Ｄに記述されている方法で加水分解し、標題の化合物２８８ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２４４−２４６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン２ｍＬ中に溶解され、かつ氷浴中で冷却されている、実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）にブチルイソシアネート８８ｍｇを添加した。室温で４０分後、トルエンを添加し、この溶液を真空中で濃縮して中間エステルを得た。このエステルを実施例１Ｄに記述されている方法で加水分解し、標題の化合物２３２ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２２０−２２１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１，２２（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｔ、ブロード、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、６．７８−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）を、実施例９に記述されている手順により、４−メトキシフェニルイソシアネート１３３ｍｇで処理した。得られたエステルを実施例１Ｄに記述されている方法を用いてＮａＯＨで加水分解し、標題の化合物２７９ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１８５−１８７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７−６．８（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−アセチルピロリジン−３−カルボン酸
トルエン０．５ｍＬ中の実施例６Ａから得られた化合物（２５０ｍｇ）を無水酢酸２００ｍｇで処理した。室温で２時間攪拌した後、水を添加し、酢酸を重炭酸カリウムで中和した。この混合物をトルエンで抽出し、中間エステル２７３ｍｇを得た。このエステルの一部（２００ｍｇ）を実施例１Ｄの方法を用いて加水分解し、標題の化合物２１１ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２４８−２５０℃。ＮＭＲで回転異性体の存在が見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．５５及び２．００（ｓ、３Ｈ）、２．９４及び３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．７２及び３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．１２及び４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５及び５．０４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．９５及び７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８及び７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピロリジン−３−カルボン酸
塩化メチレン２ｍＬ中に溶解され、氷浴中で冷却されている、実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）及びトリエチルアミン１６４ｍｇに塩化２−フロイル１３８ｍｇを添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、実施例８に記述されている手順により一連の処理を行い中間エステルを得た。このエステルを実施例１Ｄに記述されている手順で加水分解し、標題の化合物２６９ｍｇを非晶質粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７．４（ｍ、８Ｈ）、７．８−７．９（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物及びフェニルイソシアネート及から出発して実施例９に記述されている手順で、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．２０９−２１１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、５Ｈ）、７．０７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
実施例１４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１３８−１４０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８４（ｄ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｄｔ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．１３（ｂｄ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７４−６．９７（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）。
実施例１５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１０５−１０７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、２．８７−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．９２（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）。
実施例１６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３、０．８４（２ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（２ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）。
実施例１７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４０−１．７０（ｍ、６Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）。
実施例１８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１７５−１７７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｄｄ、６Ｈ）、１．７５（七重項、１Ｈ）、２．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）。
実施例１９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１３７−１３９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、２Ｈ）、６．７５−６．９５（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．７５（ｍ、８Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）。
実施例２１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．９５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）。
実施例２２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１０７−１０９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｑ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３，３２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）。
実施例２３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．５３−５５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｔｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２４
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用い、エチル（４−メトキシベンゾイル）アセテートをエチル（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アセテートに、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを４−（２−ニトロビニル）アニソールに置き換えることにより、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．９７−９９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２５
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５に記述されている手順を用い、エチル（４−メトキシベンゾイル）アセテートをエチル（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）アセテートに、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを４−（２−ニトロビニル）アニソールに置き換えることにより、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．６７−６９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２６
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル）］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４に記述されている手順を用い、実施例２５に記述されている出発物質に置き換え、かつピロリジン窒素のアルキル化に臭化２−（２−メトキシエトキシ）エチルを用いることにより、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．８５−８６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．１８−３．９０（ｍ、１５Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２７
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４に記述されている手順を用い、実施例２５に記述されている出発物質に置き換え、かつピロリジン窒素のアルキル化に臭化２−エトキシエチルを用いることにより、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．５４−５６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用い、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソールを６−（２−ニトロビニル）−１，４−ベンゾジオキサンに置き換えることにより、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．８０−８１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、４Ｈ）、６．７４−６．９３（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用い、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソールを６−（２−ニトロビニル）−１，４−ベンゾジオキサンに置き換え、かつピロリジン窒素をＮ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドでアルキル化することにより、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．７４−７６℃。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３、０．８３（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（２ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、６．８０−６．９８（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８６（２ｔ、３Ｈ）、１．０４−１．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（２ｓ、３Ｈ）、２．９３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、２Ｈ）。
実施例３１
トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１Ａ
エチル  ２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート）
実施例１Ａ及び１Ｂに記述されている手順を用い、エチル（４−メトキシベンゾイル）アセテートをエチル（４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゾイル）アセテートに置き換えることにより、エチル２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。
上記のジヒドロピロールカルボキシレート（３．０ｇ、７．０ミリモル）をエタノール２０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇで処理して水素雰囲気下に３２時間置いた。濾過により触媒を除去して濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルで酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィー処理し、標題の化合物（１．９ｇ、６３％）をシス−シス異性体として得た。
実施例３１Ｂ
トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１Ａから得られた化合物を実施例６Ａに記述されている手順によりエピマー化した。次いで、得られたトランス，トランス化合物（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を、Ｎ−プロピルブロモアセトアミドをＮ−メチル−Ｎ−ブチルブロモアセトアミドに置き換えた以外実施例１Ｄに記述されている手順によって反応させ、標題の化合物（７５ｍｇ、６２％）を得た。ｍ．ｐ．６５−６７℃。回転異性体の存在がＮＭでに見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６４、０．６８（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４、１．１２（２六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０−１．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８６、２．８９（２ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（２ｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例３２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−エトキシプロピル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸
実施例３２Ａ
エチル  ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−カルボメトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロピオネート
無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶解したエチル（４−メトキシベンゾイル）アセテート（４．４４ｇ、０．０２ミリモル）にＮａＨ４８０ｍｇを少しづつ添加した。この混合物を窒化下において周囲温度で３０分間攪拌した。ＴＨＦ５ｍＬ中のメチル（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブロモアセテート（５．４６ｇ、０．０２モル）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ希釈して水及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して標題の化合物（７．６７ｇ、９２％）を得た。これを、さらに精製することなく用いた。
実施例３２Ｂ
エチル  １−（３−エトキシプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
密封チューブ内の、実施例３２Ａから得られた化合物（７００ｍｇ、１．６９ミリモル）、３−エトキシプロピルアミン（３４８ｍｇ、３．３８ミリモル）及び酢酸１ｍＬの混合物を１２５℃で１８時間加熱した。チューブの内容物を周囲温度に冷却した後、水５ｍＬを添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルで３：２ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィー処理し、標題の化合物３３０ｍｇ（４２％）を得た。
実施例３２Ｃ
エチル  １−（３−エトキシプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボキシレート
メタノール１５ｍＬ中の、実施例３２Ｂから得られた化合物（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）を、水素下において、周囲温度で３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを用いて還元した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。
実施例３２Ｄ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−エトキシプロピル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸
エタノール１ｍＬ中に溶解されている、実施例３２Ｃから得られた化合物（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）に、エタノール中２１％のナトリウムエトキシドの溶液３滴を添加した。この混合物を７０−８０℃で３時間加熱した後、水１ｍＬ中の水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）の溶液を添加し、さらに１時間加熱を続けた。この反応混合物を周囲温度に冷却して減圧下でエタノールを除去し、エーテルで洗浄したその残渣に水を添加した。水層を３Ｍ  ＨＣｌで中和し、一晩静置した。白色結晶性固体を濾過により集め、標題の化合物（６０ｍｇ、６４％）を得た。ｍ．ｐ．１３４−１４０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（六重項、Ｊ＝７Ｈ、２Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸
実施例３２に記述されている手順に従い、３−エトキシプロピルアミンを３−メトキシベンジルアミンに置き換えることにより、標題の化合物（１２３ｍｇ、６５％）を得た。ｍ．ｐ．１５０−１５２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．９６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１０Ｈｚ、１Ｈ)、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．５５−６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソアミルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７０−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．１０−１．６０（ｍ、１０Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．３０（ｍ、８Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８８（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１２０−１２２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｄ、Ｊ＝１３、１Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．７０（ｍ、１１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４に記述されている手順を用いて、実施例６Ａから得られた純粋トランス，トランス異性体２００ｍｇを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、２００４（１９８７）に記述されている方法によって製造される１−ブロモ−２−ヘキシン１０９ｍｇと、５５℃で１時間反応させ、中間エステル２２６ｍｇを得た。このエステルを、エタノール−水中のＮａＯＨを用いて、室温で３時間加水分解し、標題の化合物１７５ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．００（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８８（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１６７−１６９℃。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ−０．１（ｍ）、０．０５（ｍ）、０．１２−０．２５（ｍ）、０．３２−０．５１（ｍ）、０．６７及び０．７４（２三重項、３Ｈ）、０．９０−１．００（ｍ）、１．２０−１．５５（ｍ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７３（２二重項、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９５（２一重項、２Ｈ）、６．７２（２二重項、２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．００及び７．０５（２二重項、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．０８（ｍ）、１．１３−１．３２（ｍ）、１．３５−１．５０（ｍ）、２．７２−２．８２（２二重項、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３及び２．８６（２一重項、３Ｈ）、２．９２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（２二重項、１Ｈ）、３．７５及び３．７６（２一重項、３Ｈ）、５．９２（２一重項、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０３（２二重項、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１４１−１４３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．５４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０−０．９０（３二重項、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．０９及び２．３２（２三重項、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９０及び２．９９（２一重項、３Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−４．３０（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（２二重項、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２及び７．１１（２二重項、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（２二重項、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（２三重項、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．７２−２．８２（２二重項、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１及び２．８６（２一重項、３Ｈ）、２．９２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（２二重項、１Ｈ）、３．７５及び３．７６（２一重項、３Ｈ）、５．９４（２一重項、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０３（２二重項、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例４３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１２３−１２５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6についての分析、計算値：Ｃ、６８．２１；Ｈ、７．５０；Ｎ、５．４９。実測値：Ｃ、６８．０７；Ｈ、７．４７；Ｎ、５．４０。
実施例４４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１３２−１３４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．８２−７．９２（ｍ、３Ｈ）。
実施例４６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．００−１．８５（ｍ、１０Ｈ）、２．７２及び２．７８（２一重項、３Ｈ）、２．７５−２．８２（２二重項、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６８及び３．８２（２二重項、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７及び３．７８（２一重項、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７２（２二重項、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ、３Ｈ）、７．０２（２二重項、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（２二重項、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１７０−１７２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を非晶質固体として製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．６５−０．８５（４二重項、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０及び２．９０（２一重項、３Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１及び３．８８（２二重項、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（２二重項、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．９０（２二重項、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４９
エチル  ２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブチレートの他の製造
実施例４９Ａ
Ｅ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ニトロエタン
メタノール（１２０ｍＬ）中のピペロナール（７５ｇ、５００ミリモル）の溶液に、１０℃で攪拌しながら、ニトロメタン（２７．１ｍＬ、５００ミリモル、１当量）を添加し、次いで、１０−１５℃の温度を維持しながら十分量の水中の水酸化ナトリウム（２１ｇ、５２５ミリモル、１．０５当量）を滴下により添加して全容量を５０ｍＬとした。この反応混合液は濁り始め、濃厚なペーストとなった。添加が完了した時点でこの混合物を３０分間攪拌し、次いで、この混合物を、５℃以下の温度を維持しながら、溶液になるまで、氷水（〜３５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を（滴分かれないよう）細い液流にして、水中（１５０ｍＬ）に３６％の塩酸（１００ｍＬ）の溶液を急速に攪拌しながら、この溶液に注いだ。黄色固体が沈殿し（ニトロスチレン）、これを濾過によって集めて濾液が中性になるまで水（１．５Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを風乾した後、熱エタノール（３Ｌ）から再結晶して、Ｅ−２−（３，４−メチレンジオキシ）−ニトロスチレンを黄色針として得た（５３ｇ、５５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．０６（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  １９４（Ｍ＋Ｈ）+、２１１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3）+。
実施例４９Ｂ
エチル  ２−（４−メトキシフェニル）オキソ−４−ニトロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチレート
プロパン−２−オール（７５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中の実施例４９Ａから得られたニトロスチレン（１４．１７ｇ、７３．３４ミリモル、１．２当量）の溶液を攪拌しながら、この溶液に、室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中エチル（４−メトキシベンゾイル）アセテート（１１．５ｇ、５１．７ミリモル）の溶液、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．４５ｍＬ、３．０ミリモル、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、追加のＤＢＵ１０．４５ｍＬ、３．０ミリモル、０．０５当量を加えた。得られた混合物をさらに１時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。その残渣を、生成物が溶離するように２０％酢酸エチル−ヘキサン→２５％酢酸エチル−ヘキサンの濃度勾配で溶離するシリカゲル５００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空中で除去してニトロケトエステル（１９．３６ｇ、７６％）を粘性油として得た。ジアステレオマーの存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ、ｓ）、５．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９０−４．６０（３Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、１．１９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）+、４３３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3）+。
実施例５０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例１Ｃから得られた化合物（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液を攪拌しながら、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ミリモル、１．５当量）及びｔ−ブチルブロモアセテート（４８μＬ、０．２９ミリモル、１．１当量）を順次添加した。この混合物を２時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去して粗製ジエステルを得た。エタノール（１ｍＬ）中にこのジエステルを溶解した攪拌溶液に、室温で、水中５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、３．７５ミリモル）を添加した。この混合物を２時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去した。この残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、その溶液をエーテルで洗浄した。水相を酢酸（３００μＬ）で酸性とした後、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）濾過し、濃縮して標題の化合物（７４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．５８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２、１０Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ29ＮＯ7・０．３Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、６．４８；Ｎ、３．０４。実測値：Ｃ、６５．０２；Ｈ、６．４２；Ｎ、２．９３。
実施例５１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロニルをナフタレン−１−カルボキサルデヒドに置き換え、実施例１及び４９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２９（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．４０−２．９３（５Ｈ、ｍ）、２．９１、２．８３（３Ｈ、ｓ）、１．４８（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３、０．７７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ29ＮＯ7・０．５ＨＯＡｃについての分析、計算値：Ｃ、７１．００；Ｈ、６．９９；Ｎ、５．７１。実測値：Ｃ、７０．９５；Ｈ、７．００；Ｎ、５．４６。
実施例５２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５２Ａ
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒド
−４０℃で、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（２．１５ｇ、１９ミリモル、１．３５当量）の攪拌溶液に、−３５℃未満の温度を維持しながら、塩化第二スズ（１．６５ｇ、１７ミリモル、１．２当量）、１５分後にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中２，３−ジヒドロベンゾフラン（１．６８ｇ、１４ミリモル）の溶液を順次添加した。この混合物を０℃に温めて１時間攪拌した後、氷水に注いでさらに３０分間攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、相分離した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を真空蒸留により精製して標題の化合物（１．２５ｇ、６０％）を無色液体として得た。ｂ．ｐ．（０．３ｍｍＨｇ）１１９−１２１℃。
実施例５２Ｂ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールを実施例５２Ａから得られた化合物に置き換え、実施例１及び４９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．４−３．０（９Ｈ、ｍ）、２．８７、２．８４（３Ｈ、ｓ）、１．５１（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６８．３３；Ｈ、７．１７；Ｎ、６．１３。実測値：Ｃ、６８．６０；Ｈ、６．８８；Ｎ、５．８０。
実施例５３
トランス，トランス−２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールを４−メトキシベンズアルデヒドに置き換え、実施例１及び４９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８６（４Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４８−２．９７（６Ｈ、ｍ）、２．８７、２．８３（３Ｈ、ｓ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、０．８４、０．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６６．８０；Ｈ、７．４０；Ｎ、６．２３。実測値：Ｃ、６７．１５；Ｈ、７．３１；Ｎ、６．００。
実測値５４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールを３，４−ジメトキシベンズアルデヒドに置き換え、実施例１及び４９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、７．５Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、７．５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．５０−２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．８７（１Ｈ、ｍ）、２．８５、２．８３（３Ｈ、ｓ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、０．８４、０．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．１２；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．８４。実測値：Ｃ、６５．２２；Ｈ、７．２７；Ｎ、５．５９。
実施例５５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールを３−メトキシベンズアルデヒドに置き換え、実施例１及び４９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４８−２．９７（６Ｈ、ｍ）、２．８７、２．８３（３Ｈ、ｓ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、０．８４、０．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６６．８０；Ｈ、７．４０；Ｎ、６．２３。実測値：Ｃ、６６．７６；Ｈ、７．３６；Ｎ、６．０５。
実施例５６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールをナフチレン−２−カルボキサルデヒドに置き換え、実施例１及び４９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。回転異性体の存在がＮＭＲで見られる。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８２（４Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．５２−２．９７（６Ｈ、ｍ）、２．９３、２．８５（３Ｈ、ｓ）、２．９０（１Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、０．８６、０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、７１．６２；Ｈ、７．０８；Ｎ、５．９７。実測値：Ｃ、７１．５８；Ｈ、７．１１；Ｎ、６．０１。
実施例５７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（エチルスルフィニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
アセトニトリル６ｍＬ中に溶解されている、実施例１Ｃから得られた化合物（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及び硫化２−クロロエチルエチル（６７．５ｍｇ、０．５ミリモル、２当量）に、１０ｍｇのＫＩ及び０．５ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を４時間還流した後、真空中で濃縮した。得られた残渣を、４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エチルチオエチル化合物９３ｍｇ（７５％）を得た。
氷浴中の、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解されたこの硫化物（９０ｍｇ、０．２ミリモル）に３−クロロペルオキシ安息香酸６８ｍｇを添加した。この混合物を氷浴中において４０分間、室温で３時間攪拌した。水酸化ナトリウムの１０％溶液（２ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2中１０％のＭｅＯＨを用いて溶出してクロマトグラフィー処理し、スルホキシド（６２ｍｇ、６５％）を得た。
このエチルエステルを実施例１Ｄに記述されている手順によって加水分解し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ｍ．ｐ．６１−６３℃。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２５、１．３２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３２、３．３６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６５、３．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（イソプロピルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
無水ＣＨ3ＣＮに懸濁されている２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１ミリモル）に１当量のＥｔ3Ｎを添加した。この混合物を３０分間攪拌した後、１当量の塩化イソプロピルスルホニル塩化物及び１当量のＥｔ3Ｎを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、３ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の実施例１Ｃから得られた化合物（１８５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を５０−６０℃で２時間温めて室温に冷却し、水で処理してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルで３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー処理し、エチルエステル１９５ｍｇ（７５％）を得た。このエチルエステルを実施例１Ｄに記述されている手順によって加水分解し、標題の化合物（１３３ｍｇ、８８％）を得た。ｍ．ｐ．９４−９６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（イソブトキシ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記述されている手順により、実施例１Ｃから得られた化合物及び臭化２−（イソブトキシ）エチルから標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．６８−７０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２（五重項、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ブチルスルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解されている、実施例１Ｃから得られた化合物１００ｍｇ（０．２７ミリモル）に、塩化１−ブタンスルホニル（４６．７ｍｇ、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。この粗製生成物を、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチルエステル１２０ｍｇ（９０％）を得た。
このエステル（１２０ｍｇ、０．２４４ミリモル）を１ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、水１ｍＬ中１００ｍｇのＮａＯＨの溶液を添加した。この混合液を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を添加し、その溶液をエーテルで洗浄して加水分解されなかったトランス−シス異性体を除去した。この水溶液を酢酸でｐＨ〜６に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して純粋な標題の化合物（６０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．６７−６９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７０−６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ａ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ブロモメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９ｍＬの１，２−ジブロモエタンに溶解されている、実施例１Ｃから得られたシス，トランス及びトランス，トランスピロリジンの混合物（４００ｍｇ）に、０．７ｍＬのジイソプロピルエチルアミン及び３０ｍｇのヨウ化ナトリウムを添加した。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した後、真空中で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題の生成物を４７０ｍｇを得た。
実施例６１Ｂ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解されている、実施例６１Ａから得られた化合物（４５０ｍｇ）に、０．５ｍＬの４０％メチルアミン水溶液及び５０ｍｇのヨウ化ナトリウムを添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく用いた。
実施例６１Ｃ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチリルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
５ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解されている、実施例６１Ｂから得られた化合物（〜１５０ｍｇ）に、０．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この溶液を−４０℃に冷却し、塩化イソブチリル（０．１７ｍＬ）を添加して浴を取り除き、溶液を周囲温度に温めて１５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、１：１重炭酸ナトリウム溶液／水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮した。その生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃ、最終的に１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを用いる勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
このエステルを１．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０．７５ｍＬの１７％ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合液を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水にとり、エーテルで洗浄した。水相を１Ｎ  Ｈ3ＰＯ4でｐＨ３に酸性化し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して標題の化合物８２ｍｇを白色の泡状物として得た。回転異性体の存在がＮＭＲで見られた。主要回転異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５−３．０（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５−６．９（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ6・０．３ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、６．４８；Ｎ、５．５７。実測値：Ｃ、６３．４４；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．２４。
実施例６２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを塩化プロピオニルに置き換え、実施例６１に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。主要回転異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−３．０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５−６．９（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6・１．０Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、６．８３；Ｎ、５．９３。実測値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、６．５２；Ｎ、５．７３。
実施例６３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。主要な回転異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８−３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．５（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７−６．９（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ）  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６８．３６；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．５０。実測値：Ｃ、６８．４１；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．３６。
実施例６４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。主要回転異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８−３．６（ｍ、１１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｂｄ  ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．５ＨＯＡｃについての分析、計算値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、７．０８；Ｎｃ５．４６。実測値：Ｃ、６５．５１；Ｈ、６．７０；Ｎ、５．６６。
実施例６５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。主要回転異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｓ、９Ｈ）、２．８−３．１（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｂｄ  ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
５ｍＬのＣＨ3ＣＮ中に溶解されている実施例６１Ｂから得られる化合物（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）に、０．２ｍＬのＥｔ3Ｎ及び２２ｍｇ（０．１４３ミリモル、１．１当量）の塩化１−ブタンスルホニルを添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、６４ｍｇ（９０％）のエステルを得た。実施例１Ｄに記述されている手順によるエステル加水分解により、標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．６４−６６℃1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．９２（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
塩化１−ブタンスルホニルを塩化１−プロパンスルホニルに置き換え、実施例６６に記述されている手順により標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．６９−７０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルスルホニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解されている１−プロパンチオール（３．５ｇ、４６．０５ミリモル）に６３２ｍｇ（２６．３２ミリモル）のＮａＨを窒素雰囲気下で少しづつ添加した。この混合物を６０−７０℃で１時間加熱した。この混合物に、ＴＨＦ２ｍＬ中の実施例６１Ａから得られた化合物（１８０ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加した。６０−７０℃でさらに２時間加熱を続けた後、減圧下で揮発物を除去した。この粗製プロピルチオエチル付加物を、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１７０ｍｇ（９５％）を得た。
アセトン２０ｍＬ及びＨ2Ｏ５ｍＬの混合液中の上記スルフィド１７０ｍｇ（０．３６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）９３ｍｇ（０．８ミリモル）の溶液に、ｔ−ブタノール０．３ｍＬ中の四酸化オスミウム（１０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより１７７ｍｇ（９８％）のエチルエステルを得、これを実施例１Ｄに記述されている手順により加水分解して標題の化合物を得た。ｍ．ｐ．７３−７５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−５−メチルヘキサ−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６９Ａ
トランス−５−メチル−２−ヘキセン酸エチルエステル
油分散水素化ナトリウム（０．８５ｇ）をヘキサンで洗浄してＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ジイソプロピル（エトキシカルボニルメチル）ホスホネート（５．０ｍＬ）を徐々に添加し、その混合物を０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソバレルアルデヒド（２．０ｍＬ）を５分間にわたり滴下により添加した。氷浴を取り除き、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。このエーテル抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて無色の油を得た。この油を、ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を無色の油として単離した（２．１ｇ）。
実施例６９Ｂ
トランス−５−メチルヘキサ−２−エン−１−オール
実施例６９Ａから得られた化合物（２．０ｇ）をトルエンに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｎ、２０ｍＬ）を滴下により添加し、この溶液を０℃で２時間攪拌した。この冷却溶液にクエン酸溶液（２５ｍＬ）を非常にゆっくりと添加した。得られた混合液を周囲温度で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、固体を濾過により除去してさらなるエーテルで洗浄した（２×２５ｍＬ）。濾液をエーテルで抽出した（２×２５ｍＬ）。エーテル抽出物及び洗浄液を合わせて乾燥させ、蒸発させて無色の油を得た。これを、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題の化合物を無色の油として単離した（１．２５ｇ）。
実施例６９Ｃ
トランス−１−ブロモ−５−メチルヘキサ−２−エン
実施例６８Ｂから得られた化合物（１．０ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。三臭化リン（２．５ｇ、０．８７ｍＬ）を滴下により添加し、この溶液を０℃で２時間攪拌した。この溶液を氷上に注ぎ、層を分離して水層をさらなるエーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）。エーテル層を合わせて乾燥させ、蒸発させて無色の油を得た。この油をさらに精製することなく用いた（０．９５ｇ）。
実施例６９Ｄ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−５−メチルヘキサ−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記述されている方法を用いるが、Ｎ−プロピルブロモアセトアミドを実施例６９Ｃから得られた合物に置き換えて、標題の化合物を合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５７（七重項、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、１４Ｈｚ）、２．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、１０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、１０Ｈｚ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ31ＮＯ5についての分析、計算値：Ｃ、７１．３７；Ｈ、７．１４；Ｎ、３．２０。実測値：Ｃ、７１．１６；Ｈ、７．２４；Ｎ、３．１７。
実施例７０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−３，５−ジメチルヘキサ−２−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６９Ａにおけるイソバレルアルデヒドを４−メチル−２−ペンタノンに置き換えることを除いて実施例６９に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。この手順によりトランス／シスオレフィンの〜７：１混合物が得られる。この粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中濃度をＣＨ3ＣＮの１０−７０％で勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、生成物（及びそのジアステレオマー）を白色固体として得た。主要（トランス）異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３−３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ27Ｈ33ＮＯ5・１．０ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６１．５９；Ｈ、６．０６；Ｎ、２．４８。実測値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．１０；Ｎ、２．３４。
実施例７１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ａ
１−クロロ−３−プロピル−２−ヘキサノン
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解されている２−プロピルペンタン酸（１５６．６μｌ、１．００ミリモル）にＤＭＦ（３μＬ、４モル％）を添加し、その溶液を窒素雰囲気下において０℃で冷却した。この溶液に、塩化オキサリル（９４．３μＬ、１．０８ミリモル）を数分間にわてって滴下により添加した。この反応物を周囲温度に温めながら１８時間攪拌した。この混合液を０℃に冷却し、過剰の〜０．３Ｍジアゾメタンのエーテル溶液を添加した。この反応混合液を周囲温度に温めながら１８時間攪拌した。この反応混合液を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下において０℃に冷却した。ジオキサン（２７５μＬ、１．１０ミリモル）中の４Ｎ溶液としての塩酸を数分間にわたって滴下により添加した。この反応物を周囲温度に温めながら１８時間攪拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、その残留油をさらに精製することなく次の工程で用いた。
実施例７１Ｂ
トランス，トランス−エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例７１Ａから得られた化合物（１．００ミリモル、最大理論収量）に、実施例１Ｃからのトランス，トランスエチルカルボキシレート（トルエン中５０％の溶液として、２９５ｍｇ、０．８０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４．００ミリモル）及びアセトニトリル（４ｍＬ）の溶液を添加した。得られた溶液にヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ、１０モル％）を添加し、その反応混合液を窒素雰囲気下において周囲温度で１８時間攪拌した。さらなるヨウ化ナトリウム（２４ｍｇ、２０モル％）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加し、その反応混合物を攪拌しながら４５−５０℃で１８時間加熱した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルで１：９酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるクロマトグラフィー処理し、標題の化合物２３７ｍｇ（４６％）を黄色油として得た。
実施例７１Ｃ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）中に溶解されている実施例７１Ｂから得られた化合物（２３１ｍｇ、０．４５３２ミリモル）に、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（３８ｍｇ、０．９０６５ミリモル）の溶液を添加した。この溶液を窒素雰囲気下で１８時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４５３２ミリモル）をさらに添加して攪拌を２４時間続けた。この反応混合液を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、水性残渣を水（４５ｍＬ）で希釈してエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で中和して濁らせ、次いで１０％クエン酸水溶液を添加してｐＨを〜５に調整した。次に、この溶液をクロロホルム中１０％のエタノールで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を、１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでの分取ＴＬＣにより精製して、標題の化合物８６ｍｇ（３９％）をオフホワイト粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３−０．９７（ｍ、６Ｈ）、１．０３−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．３６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．３８−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ35ＮＯ6についての分析、計算値：Ｃ、６９．８３；Ｈ、７．３２；Ｎ、２．９１。実測値：Ｃ、６９．５７；Ｈ、７．４１；Ｎ、２．７３。
実施例７２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７２Ａ
１−クロロ−２−ヘキサノン
実施例７１Ａに記述されている手順を用い、２−プロピルペンタン酸をペンタン酸に置き換えて、標題の化合物を油として得た。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
実施例７２Ｂ
トランス，トランス−エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボキシレート
１−クロロ−３−プロピル−２−ヘキサノンを実施例７２Ａから得られた化合物に置き換え、かつヨウ化ナトリウムの最初の追加、周囲温度での１８時間の攪拌及び３：１７酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を省くことを除いて実施例７１Ｂに記述されている手順を用い、標題の化合物３０５ｍｇ（６５％）を黄色油として得た。
実施例７２Ｃ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
トランス，トランスエチル２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボキシレートを実施例７２Ｂから得られた化合物に置き換え、かつ水（３．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（８１．５ｍｇ、１．９４２ミリモル）の溶液を１回だけ添加し、次いで１８時間攪拌することを除いて実施例１７Ｃに記述されている手順を用いることにより、標題の化合物１３０ｍｇ（４６％）をオフホワイト粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７７、３．７９（ｄ、ｓ、４Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｅ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ29ＮＯ6についての分析、計算値：Ｃ、６８．３２；Ｈ、６．６５；Ｎ、３．１９。実測値：Ｃ、６７．９５；Ｈ、６．６４；Ｎ、３．０５。
実施例７３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ａ
トランス，トランス−及びシス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ｄ、パラグラフ１の手順を用い、ジプロピルブロモアセトアミドを３，４−ジメトキシベンジルブロモアセトアミドに置き換えて、所望の生成物混合物を白色の泡状物として８１％の周率で得た。
実施例７３Ｂ
トランス，トランス−及びシス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例７３Ａから得られた生成物（２２０ｍｇ、０．４０４ミリモル）を２ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、０．２ｍＬ  ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液の２３ｍｇ、１６．５ｍｇ、０．６９ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液に、攪拌しながらアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（２８μＬ、６４ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ）は不完全な反応を示した。ヨウ化メチルの追加量（２８μＬ、６４ｍｇ、０．４５ミリモル）及び乾燥１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（５０μＬ、０．４１ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２日間攪拌した。この反応物を２５ｍＬの０．５Ｍクエン酸水溶液に注ぎ、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの食塩水で順次洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮し、２７０ｍｇの粗製物質を生成した。Ｅｔ2Ｏで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を分離不可能な混合物として４３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）Ｎ−ＣＨ3シグナルに対して、δ２．７９（ｓ）及び２．８１（ｓ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７３Ｃ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
１ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解され、０℃に冷却されている実施例７３Ｂから得られた化合物（９８ｍｇ、０．１７ミリモル）に、Ｈ2Ｏ  ０．５ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を１５ｍＬのＨ2Ｏ及び１５ｍＬのＥｔ2Ｏに分配した。水相を５ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した後、その水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化した。この酸性水相をＮａＣｌで飽和させ、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、濾過して真空中で濃縮し、標題の化合物４０ｍｇ（４２％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ、２つの回転異性体形態）δ２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９４−３．２５（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．７０（ｂｒ  ｍ）及び３．６４（ｓ、合計４Ｈ）、３．７０−３．９７（ｂｒ  ｍ）、３．７４（ｓ）、３．７６（ｓ）、３．７８（ｓ）、３．７９（ｓ）、３．８１（ｓ）、及び４．０３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、合計８Ｈ）、４．４３（ＡＢ、１Ｈ）、５．９１（ｓ）及び５．９３（ｓ、合計２Ｈ）、６．５０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６７−７．０２（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｄ）及び７．３５（ｂｒ  ｄ、合計２Ｈ）。Ｃ31Ｈ35Ｎ2Ｏ8についてのＨＲＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）+、計算値：５６３．２３９３。実測値：５６３．２３８５。
実施例７４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた化合物を実施例７３Ａから得られた化合物に置き換え、実施例７３Ｃの手順を用いて、標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．８５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．３９（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６５（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．９５（ｍ、７Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ8についてのＨＲＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）+、計算値：５４９．２２３７。実測値：５４９．２２２４。
実施例７５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７５Ａ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｆｕｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（１０）：１７２２−３４（１９９２）の手順を適用した。実施例６Ａから得られた化合物（１０３ｍｇ、０．２７９ミリモル）を０．７ｍＬのニトロメタン及び０．７ｍＬのＨ2Ｏに溶解し、炭酸アンモニウム（３４ｍｇ、０．３５ミリモル）及び（２Ｓ）−ベンジル２−ブロモペンタノエート（７８ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加した。この反応物を２４時間還流した。この反応物を１５ｍＬの１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液及び２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に分配した。水相を２×１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を１５ｍＬの食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、濾過して減圧下で濃縮し、褐色油（１６９ｍｇ）にした。この粗製生成物を、３：１  ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物１０６ｍｇ（６８％）をワックス状固体として生成した。1Ｈ  ＮＭＲは２種類のジアステレオマー生成物の存在を示した。
実施例７５Ｂ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例７５Ａから得られた化合物（１０１ｍｇ、０．１８０ミリモル）及び３０ｍｇの炭素担持１０％パラジウムを、２ｍＬのＥｔＯＡｃ中において、Ｈ2１気圧で４時間、攪拌した。この反応混合物を、触媒の洗浄に１５ｍＬのＭｅＯＨを用いて、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で濃縮して、８１．４ｍｇ（９６％）の粗製酸を白色固体として得た。
上記粗製酸を、２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＨＯＢｔ水和物（４１ｍｇ、０．２７ミリモル）、ジプロピルアミン（２６ｍｇ、０．２６ミリモル）、及び４−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３７ミリモル）と合わせた。この溶液を−１５℃に冷却した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加した。この混合物を−１５℃で攪拌し、一晩、徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下での蒸留により除去し、残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬの１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液に分配した。有機相を１０ｍＬの食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、濾過して真空中で濃縮した。この粗製生成物を、１：２  Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。重複する画分を、１：２  Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンで溶出させる分取ＴＬＣによってさらに精製することにより、より極性の小さい生成物３２ｍｇ（３４％）及びより極性の高い生成物４４ｍｇ（４６％）を得た。
実施例７５Ｃ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物を実施例７５Ｂからのより極性の小さい異性体に置き換えて、実施例７３Ｃの手順に従い、標題の化合物を９４％の収率で得た。［α］D＝−５２°（ｃ＝０．２３５、ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．５５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）及び０．８７−０．９４（ｍ、合計６Ｈ）、１．０３−１．２５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．６８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．０７（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．９４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ、ＣＤ2ＨＯＤシグナルと重複）、３．４０−３．６０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝３、５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物を実施例７３Ｂからのより極性の高い異性体に置き換えて、実施例７３Ｃの手順に従い、標題の化合物を８８％の収率で得た。［α］D＝＋５８°（ｃ＝０．３７、ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．５７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８−０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．０８−１．３５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．６８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．９０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．３０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０３−４．１６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７１−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７７Ａ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル２−ヒドロキシペンタンアミド（１０６ｍｇ、０．５２８ミリモル、標準法により作製）をアルゴン雰囲気下において２ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ミリモル）を添加した後、この溶液を−２０℃に冷却した。この冷却溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（９５μＬ、１５９ｍｇ、０．５６５ミリモル）を１分間にわたって添加し、この反応混合物を−２０℃で１時間、及び室温でさらに１時間攪拌した。得られたスラリーを０℃に再冷却し、３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例６Ａから得られた化合物（１９５ｍｇ、０．５２８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１０１μＬ、７５ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を０℃で３時間、及び室温でさらに２日間攪拌した。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン  １：２）により出発物質が残留していることが示されたので、この混合物を温めて４時間還流した。この反応物を冷却した後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１５ｍＬの１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液に分配した。水相を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その後、合わせた有機相を２０ｍＬの食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して真空中で濃縮し、黄色がかった油にした。１：２  Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、より極性の小さい生成物１９．９ｍｇ（７％）及びより極性の高い生成物２０．１ｍｇ（７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲスペクトル及びＭＳは実施例７６Ｂのものと同じであった。
実施例７７Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物を実施例７７Ａからのより極性の小さい異性体に置き換えて、実施例７３Ｃの手順に従い、標題の化合物を１００％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）及びＭＳは実施例７５Ｃのものと同一である。
実施例７８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物を実施例７７Ａからのより極性の高い異性体に置き換えて、実施例７３Ｃの手順に従い、標題の化合物を８８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）及びＭＳは実施例７６のものと同一である。
実施例７９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−３−（５−テトラゾリル）ピロリジン
ＴＨＦ２．７ｍＬ中の実施例４３から得られた化合物１．０２０ｇ（２．００ミリモル）にカルボニルジイミダゾール（５１０ｍｇ、３．１４８ミリモル）を添加し、この混合物を５０℃で４０分間加熱した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、メタノール中の２５％アンモニア溶液を添加した。３０分後、形成された固体を濾過し、エタノール及び最後にエーテルで洗浄して３−カルボキサミド化合物８５０ｍｇ（８３％）を得た。ｍ．ｐ．１９４−１９６℃。
ピリジン７ｍＬ中のこのアミドにオキシ塩化リン（１．０６ｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、この溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルで２：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出させてクロマトグラフィー処理し、３−カルボニトリル化合物７９０ｍｇ（９６％）を得た。
トルエン５ｍＬ中のこのニトリルに、塩化トリメチルスズ３８５ｍｇ及びナトリウムアジド１２６ｍｇを添加した。この混合液を１２５℃（浴温度）で２０時間加熱した。冷却した後、メタノール（５ｍＬ）を添加し、その溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣に、リン酸０．２ｇを含有する水６ｍＬ及びメタノール６ｍＬを添加した。室温で１時間攪拌した後、水を添加し、その混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて濃縮し、得られた残渣をエーテルから結晶化して固体を得た。この固体を水酸化ナトリウム溶液中に溶解して不溶物質を濾別し、酢酸で酸性化して標題の化合物５３２ｍｇ（６２％）を得た。ｍ．ｐ．１６５−１６７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０（ｍ、８Ｈ）、３．０−３．６（ｍ、８Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８０
トランス，トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１及び４３に記述されている手順を用いて、酢酸メチル（４−フルオロベンゾイル）及び５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソールから標題の化合物を非晶質固体として製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０−１．５５（ｍ、８Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例８１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノメチルカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ０．７ｍＬ中の、Ｂｏｗｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４６（１９５０）の方法によって製造したＮ，Ｎ−ジブチルグリシン（１５０ｍｇ、０．８１３ミリモル）をカルボニルジイミダゾール１３８ｍｇ（０．８５２ミリモル）で処理し、５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、実施例６Ａから得られた化合物であるエチル  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート２５０ｍｇ（０．６７８ミリモル）を添加し、この混合物を４５℃で３０分間加熱した。その生成物を、シリカゲルで１：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィー処理し、中間エチルエステル３０６ｍｇを得た。
このエステルを、水及びエタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解し、標題の化合物２６５ｍｇを白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ回転異性体−０．７５及び０．８５（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−１．５（ｍ、８Ｈ）、２．６５−３．２０（ｍ、６Ｈ）、３．４３−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、６Ｈｚ）及び５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３−６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８６及び７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１６０−１６２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）回転異性体δ０．６９、０．８０、０．８４、０．８７（４三重項、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．００−１．５２（ｍ、６Ｈ）、２．６３及び２．６６（２二重項、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．７１及び３．７５（２二重項、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９２−５．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（２５０ｍｇ、０．６７７ミリモル）、２０５ｍｇ（１．３６ミリモル）のジアリルアクリルアミド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、及び１０ｍｇの酢酸を、メトキシエタノール０．７５ｍＬ中において、８５℃で１時間加熱した。トルエンを添加し、その溶液を重炭酸溶液で洗浄して乾燥させ、濃縮した。３：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ジアリル化合物２８３ｍｇ（８０％）を得た。
このジアリル化合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２７ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下において、水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮してジプロピルアミドエチルエステルを１００％の収率で得た。
このエステルを、実施例１Ｄの方法により、８３％の収率で、標題の化合物に加水分解した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２及び０．８３（２三重項、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．８０−３．０７（ｍ、５Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）＜７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１７：１８８７−１８９２（１９８７）の方法によって製造された塩化ジブチルカルバモイルを出発物質として用い、実施例８に記述されている手順により、標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．８６（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の実施例４３から得られた化合物（６１０ｍｇ、１．１９６ミリモル）に、ＭｅＯＨ  ２ｍＬ中の水酸化ナトリウム（純度９８．３％を４８．２ｍｇ、１．１８４ミリモル）を添加した。この溶液を濃縮して乾固させ、得られた粉末をヘプタンと共に攪拌した。ヘプタンを真空中で除去して粉末を得、この粉末を真空オーブン中において６０℃で２時間乾燥させて標題の化合物６２７．５ｍｇを得た。
実施例８６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
エタノール０．７５ｍＬ中、実施例６１Ａから得られたブロモエチル化合物（１５０ｍｇ）、ジブチルアミン（１５０ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ）の溶液を８０℃１時間加熱した。冷却後、トルエンを添加し、その溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。トルエンをさらに添加し、溶液を再度濃縮して過剰のジブチルアミンを除去した。残渣を温ヘプタン中に溶解し、少量の不溶物質を濾別した。ヘプタンを真空中で除去して中間エチルエステル１４３ｍｇ（８７％）を得た。
このエステルを実施例１Ｄの方法によって加水分解し、標題の化合物を白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．０８（ｍ、８Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン１ｍＬ中の実施例６１Ｂから得られた化合物（２５０ｍｇ）及びトリエチルアミン１５０ｍｇに塩化ジブチルカルバモイル（１３５ｍｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、トルエンを添加し、その溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、３８％ＥｔＯＡｃ及び６２％ヘキサンの混合液で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、エチルエステル中間体１９４ｍｇを得た。
このエステルを実施例１Ｄの方法によって加水分解し、標題の化合物１４１ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ、８Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミド
テトラヒドロフラン０．４ｍＬ中の実施例４３から得られた化合物１５０ｍｇ（０．２９４ミリモル）にカルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６３ミリモル）を添加し、この溶液を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、ＴＨＦ０．３ｍＬ中のメタンスルホンアミド５０ｍｇ（０．５２６ミリモル）及びＤＢＵ６８ｍｇ（０．４４７ミリモル）を添加した。この混合液を４５℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、その残渣を水に溶解した。数滴の酢酸を添加し、その溶液を凍結乾燥して標題の化合物１２１ｍｇ（７０％）を得た。ｍ．ｐ．１７０−１７３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−１．５１（ｍ、８Ｈ）、２．７５−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カルボキサミド
実施例４３から得られた化合物を、メタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドに置き換える実施例８８の方法により、標題の化合物に変換した。アセトニトリルから再結晶化した試料についてｍ．ｐ．１６９−１７１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２−１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノスルホニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
Ｂｒｉｎｔｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８５：４５５−４５７（１９５２）の方法により製造される塩化クロロメチルスルフェニルを、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１０５５−１０６３（１９８０）に記述されているＥ．Ｖｉｌｓｍａｉｅｒの方法によってジブチルアミンと反応させ、塩化Ｎ，Ｎ−ジブチルクロロメチルスルフェニルを得る。あるいは、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボレートをジブチルアミンと反応させて塩化Ｎ，Ｎ−ジブチルメチルスルフェニルを得、これを上記参照文献に記述されているＥ．Ｖｉｌｓｍａｉｅｒの方法によりＮ−クロロスクシンイミドで塩素化して塩化クロロメチルスルフェニルを得る。
この塩化Ｎ，Ｎ−ジブチルクロロメチルスルフェニルを実施例６Ａから得られた化合物と反応させ、エチル  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノスルフェニルメチル］−ピロリジン−３−カルボキシレートを得る。これを、Ｓ．Ｋａｌｄｏｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３２：５０４３−５０４５（１９９１）の方法により四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで酸化し、エチルエステルの加水分解の後に、標題の化合物を得る。
実施例９１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９１Ａ
（±）−ジブチル  ２−ブロモプロパンアミド
２−ブロモプロパン酸（５１０ｍｇ、３．３３ミリモル）及び４−メチルモルホリン（０．７４ｍＬ、６．７３ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、その溶液をＮ2雰囲気下で０℃に冷却した後、イソブチルクロロホルメート（０．４５ｍＬ、３．５ミリモル）を滴下して処理した。０℃で１０分後、ジブチルアミン（０．５７ｍＬ、３．４ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で１時間、室温でさらに１６時間攪拌した。この反応物を２５ｍＬの１．０Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液で分配した後、有機相を２５ｍＬの１Ｍ  ＮａＨＳＯ4水溶液及び２５ｍＬの食塩水で連続して洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗製ブロモアミド６９８ｍｇ（２．６４ミリモル、７９％）を無色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）及び０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．２６−１．６０（ｍ、７Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ２６４及び２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９１Ｂ
トランス，トランス−及びシス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ3ＣＮ2２ｍＬ中の、実施例１Ｃからのトランス，トランス及びシス，トランス化合物の混合物（２３２ｍｇ、０．６２８ミリモル）及び実施例９１Ａから得られた化合物（１８３ｍｇ、０．６９３ミリモル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ミリモル）で処理した。この溶液を、６０−８０℃で、Ｎ2雰囲気下において、１６時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮した後、残渣を３０ｍＬのＥｔ2Ｏ及び１０ｍＬの１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液に分配した。その有機相を水２０ｍＬ及び食塩水２０ｍＬで洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗製アミノアミドを褐色油として得た（３３９ｍｇ、９８％粗製物）。２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物２２４ｍｇ（７０％）を４種のジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６６−１．５５（幾つかのｍ、１９Ｈ）、２．６３−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８０（４ｓ、３Ｈ）、３．８４−４．２５（ｍ、２．６Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、０．２Ｈ）及び４．５８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、０．２Ｈ）、５．９０−５．９７（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．９６（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９１Ｃ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた化合物を実施例９１Ｂから得られた化合物に置き換えて、実施例７３Ｃの手順を用い、標題の化合物を６１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．７０−１．０５（幾つかのｍ、８Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７−１．５５（ｍ、６Ｈ）、２．７９−３．０３（ｍ、３．５Ｈ）、３．２０−３．６５（ｂｒ  ｍ、４．６ＨプラスＣＤ2ＨＯＤ）、３．７０−３．７８（ｍ、０．４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．９２（ｓ）及び５．９４（ｓ、２Ｈ、合計６Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）及び６．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、合計１Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９１−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６７．５２；Ｈ、７．７４；Ｎ、５．２５。実測値：Ｃ、６７．６３；Ｈ、７．６５；Ｎ、５．２１。
実施例９２
トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９２Ａ
メチル  ２−（４−ヘキセノイル）−４−ニトロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブチレート
ＴＨＦ１０ｍＬ中の５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール（７１２ｍｇ、３，６９ミリモル）の溶液にイソプロパノール１０ｍＬ中のメチル３−オキソ−６−オクテノエート（５０２ｍｇ、２．９５ミリモル）の溶液を添加した後、ＤＢＵ（２２μＬ、０．１５ミリモル）を添加した。得られた赤味がかった溶液を室温で２０分間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン、１：３）によりケトエステルの完全な消費が示された。この溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルで、ヘキサン中１８％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー処理し、標題の化合物８７９ｍｇ（２．４２ミリモル、８２％）をジアステレオマーの１：１の混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．５５−１．６６（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．１７（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ、１．５Ｈ）、２．４９−２．７６（ｍ、１．５Ｈ）、３．５７（ｓ、１．５Ｈ）、３．７４（ｓ、１．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）及び４．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．８２（ｍ、２Ｈ）、５．０６−５．５２（ｍ、２Ｈ）５．９６（２ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ３８１（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ18Ｈ21ＮＯ7についての分析、計算値：Ｃ、５９．５０；Ｈ、５．８２；Ｎ、３．８５。実測値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．７１；Ｎ、３．７２。
実施例９２Ｂ
メチル  トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃの手順に従い、実施例１Ａから得られた化合物を実施例９２Ａから得られた化合物に置き換え、その結果得られる化合物を実施例１Ｂから得られた化合物の代わりに用いて、粗製状態の標題の化合物を黄色油として得た。この粗製化合物を以下の条件下においてエピマー化した。メタノール３ｍＬ中の粗製化合物（６６０ｍｇ、２．０７ミリモル）の溶液を（メタノール１ｍＬに金属ナトリウム（１４ｍｇ、０．６１ミリモル）を添加することにより作製された）ナトリウムメトキシドの溶液で処理した。得られた溶液を還流温度で１８時間加熱した。この反応物を減圧下で濃縮し、その残渣を水１０ｍＬで希釈した飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５ｍＬ及びＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬに分配した。水相を抽出（２×３０ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2）した後、合わせた有機相を食塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、その溶液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。ＣＨ2Ｃｌ2中３．５％のメタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題の化合物３３６ｍｇ（５７％）を黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｂｒ  ｔ、３Ｈ）、１．２５−１．７０（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、１．８３−２．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝８、９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝８、１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ18Ｈ25ＮＯ4についての分析、計算値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、７．８９；Ｎ、４．３９。実測値：Ｃ、６７．３９；Ｈ、７．８４；Ｎ、４．３７。
実施例９２Ｃ
トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｂから得られた化合物を実施例９２Ａから得られた化合物に置き換えて、実施例１Ｂ−１Ｄの手順を用い、標題の化合物を白色の泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｂｒ  ｔ）及び０．８９（ｂｒ  ｔ、合計６Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１−１．４２（ｂｒ  ｍ、１０）、１．４３−１．７８（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．３０（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ＡＢ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６７．０５；Ｈ、８．９６；Ｎ、５．７９。実測値：Ｃ、６７．３０；Ｈ、８．７７；Ｎ、５．６８。
実施例９３
トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９３Ａ
メチル  トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１Ｃから得られた化合物を実施例９２Ｂから得られた化合物に置き換えて、実施例６１Ａの手順を用い、標題の化合物を黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．４０（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．８０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．６９−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４２６、４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９３Ｂ
メチル  トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
１ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例９３Ａから得られた化合物（１０２ｍｇ、０．２４ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ、１６μモル）の溶液をプロピルアミン（６０μＬ、０．７３ミリモル）で処理した。この溶液を８０℃に４時間温めた。この反応物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル３５ｍＬに溶解し、２×１５ｍＬの１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を食塩水１５ｍＬで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗製第２アミンを黄色油として得た（９４．２ｍｇ）。この粗製アミンを１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７３ミリモル）、次いで塩化プロピルスルホニル（２９μＬ、０．２６ミリモル）を添加した。この溶液を室温で４時間攪拌した。反応を１０％クエン酸水溶液（ｐＨ４まで）で反応停止し、その混合液を２×３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水２ｍＬで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題の化合物６５．０ｍｇ（５３％）をワックス状固体として得た。Ｒf＝０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９３Ｃ
トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｂから得られた化合物を実施例９３Ｂから得られた化合物に置き換えて、実施例７１Ｃの手順に従い、標題の化合物を白色の泡状物として得た（４７ｍｇ、８０％）。Ｒf＝０．１４（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｂｒ  ｔ）及び０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．２２−１．５２（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、１．６３（六重項、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−２．１０（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．８０（ｂｒ  ｍ、７Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９４
トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９４Ａ
エチル  ２−（４−ブタノイル）−４−ニトロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブチレート
メチル３−オキソ−６−オクテノエートを酢酸エチルブチリルに置き換えて、実施例９２Ａの手順に従い、標題の化合物をトランス及びシス異性体の混合物として得た（４７ｍｇ、８０％）。Ｒf＝０．２８（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）及び０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）及び１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計３Ｈ）、１．４５（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．６３（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、約１．５Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）及び２．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計０．５Ｈ）、２．４０−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）及び２．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計０．５Ｈ）、３．９３−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６２−６．７５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋Ｈ4）+。Ｃ17Ｈ21ＮＯ7についての分析、計算値：Ｃ、５８．１１；Ｈ、６．０２；Ｎ、３．９９。実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．９８；Ｎ、３．８１。
実施例９４Ｂ
エチル  トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例９２Ａから得られた化合物を実施例９４Ａから得られた化合物に置き換えて、実施例９２Ｂの手順に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９４Ｃ
トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例９２Ｂから得られた生成物を実施例９４Ｂから得られた生成物に置き換えて、実施例９２Ｃの手順に従い、標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、及び０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計９Ｈ）、１．２２−１．８０（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．５５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、８．６３；Ｎ、６．１５。実測値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、８．６８；Ｎ、５．９４。
実施例９５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９５Ａ
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（［ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノカルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸）
実施例１Ｃから得られた６４％のトランス，トランス−及びシス，トランス−ピロリジンの混合物（３．０１ｇ、８．１５ミリモル）を塩化メチレン５０ｍＬ中に溶解した。これに、窒素雰囲気下において、塩化メチレン２０ｍＬ中の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ、８．９７ミリモル）の溶液を滴下により添加し、得られた溶液を３０分間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）により全ての出発物質が消費されたことが示された。この反応混合液を濃縮して高真空下で乾燥させ、エチルエステル３．９４ｇを黄褐色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９９、１．０７（ｂｒ  ｔ、ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１−１．６２（幾つかのｂｒ  ｍ、９Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２８（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．２４（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９−６．９０（ｍ、５Ｈ）、７．０６−７．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
エタノール１７０ｍＬ中に溶解したこのエチルエステルに水６０ｍＬ中の水酸化リチウム（１．０６ｇ、２５．１７ミリモル）の溶液を添加した。この反応混合液を窒素雰囲気下において１８時間激しく攪拌した。この反応混合液を濃縮してエタノールを除去し、水２５０ｍＬで希釈してエーテル２５０ｍＬで３回抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で酸性化して僅かに濁らせ（ｐＨ〜７）、次いで１０％クエン酸でｐＨ４にして塩化メチレン中５％のエタノールで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、濃縮して高真空下で乾燥させ、標題の化合物を白色の泡状物として得た（２．１９ｇ、６０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１６（ｖ、ｂｒ  ｓ、９Ｈ）、３．１１（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７１−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９５Ｂ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９５Ａから得られた化合物（２．１５ｇ、４．８６ミリモル）及び（＋）−シンコニン（１．４３ｇ、４．８６ミリモル）を塩化メチレン１００ｍＬ中に添加した。この懸濁液を、必要に応じて温めながら、攪拌して全ての固体を溶解した。次いで、この溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて白色の泡状物にした。この物質を、還流クロロホルム（６４ｍＬ）及びヘキサン（３６０ｍＬ）の混合液から再結晶化した。得られた結晶を濾過により単離し、同じ条件の下でさらに７回再結晶化した。毎回、得られた結晶及び濾液を1Ｈ  ＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣで監視した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（−）−鏡像体の量が、濾液中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（−）−鏡像体がもはや検出できなくなったときに達成される所定終末点まで、まず結晶中で、次いで濾液中で減少した。このようにして得られた純粋な（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−鏡像体を１００ｍＬの１０％クエン酸及び１００ｍＬのエーテルに分配した。水層をエーテル１００ｍＬで２回さらに抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥させて白色粉末（５５０ｍｇ、理論的最大値５０％の５５％、＞９９．５ｅｅ）にした。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０５−１．５０（ｂｒ  ｍ、９Ｈ）、３．１２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７０−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９５Ｃ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例９５Ｂから得られた化合物（２５１ｍｇ、０．５６８ミリモル）を無水エタノール中の無水ＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を攪拌しながら５０℃で１８時間攪拌した。この時点で全ての沈殿固体は溶解していた。この反応混合液を濃縮して固体とし、これを０．８Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）に分配した。その水層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥させて標題の化合物をほとんど無色の油として得た（１５８ｍｇ、６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｖ  ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９５Ｄ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９５Ｃから得られた化合物（１３１ｍｇ、０．３５５ミリモル）にジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１８５μＬ、１．０６ミリモル）、アセトニトリル（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）ブロモアセトアミド（１３３ｍｇ、０．５３１ミリモル）を添加し、この混合液を５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合液を濃縮して固体にし、高真空下で乾燥させ、１：３酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、純粋エステルを無色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．５２（ｍ、８Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）+。
エタノール７ｍＬ中に溶解されたこのエチルエステルに、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．０６ミリモル）の溶液を添加した。この混合液を周囲温度で１時間攪拌した後、２．５時間にわたり徐々に４０℃に温めた。その時点で全ての出発物質は消費されていた。この反応混合液を濃縮してエタノールを除去し、水６０ｍＬで希釈してエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。この水溶液を濁るまで１Ｎ塩酸水溶液で処理した後、１０％クエン酸水溶液でｐＨを〜４−５に調整した。この混合液を１：１９エタノール−塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥させて標題の化合物を白色の泡状物として得た（１５０ｍｇ、８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７０−３．７７（ｓｖｒ  ｂｒ  ｍ、１２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｖ  ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）+。［α］22＝＋７４．４２°。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６７．０３；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．３９。実測値：Ｃ、６７．０３；Ｈ、７．５９；Ｎ、５．３３。
実施例９５Ｅ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸の別の製造
実施例９５Ａの生成物（２．８５８ｇ）を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁させた。酢酸エチル３ｍＬ中の０．７８３３ｇのＲ（＋）αメチルベンジルアミンを添加した。攪拌により全ての固体を溶解させた。真空中で酢酸エチルを除去した。その残渣にエーテル（１３ｍｌ）を添加した。残渣の全てが溶解したときに、５ｍｇの種晶を添加し、これらの結晶を氷中で冷却しながら金属スパーテルで破砕した。生成物が非常にゆっくりと結晶化した。１時間後、固体を濾過してエーテルで洗浄し、１．４２１３ｇ、ｍ．ｐ．１６３−１６７℃を得た。濾液を濃縮し、冷却してスパーテルで引掻き、更に０．１３１３ｇ、ｍ．ｐ．１６４−１６８℃を得た。濾液を再度濃縮し、冷蔵庫に入れて一晩静置し、１．６９０６ｇ、ｍ．ｐ．１０２−１１０°を得た。（これのＨＰＬＣは、２０％の所望の鏡像体と８０％の非所望の鏡像体を示した。）
結晶化物質の最初の２つのバッチを合わせ、ジクロロメタン２０ｍＬに懸濁させて（注：非所望の異性体はジクロロメタンにより可溶性である）、２分間攪拌した。この混合液を乾固させることなく濃縮し、エーテル（１０ｍＬ）を添加した。数分間攪拌した後、結晶を濾過した。収量：１．４０１ｇ、ｍ．ｐ．１６４−１７２°。
この結晶性生成物を、実施例９５Ｂに記述されている方法に従い１０％クエン酸及びエーテルで処理することにより、標題の化合物を得た。
実施例９６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを塩化ブチリルに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法によって標題の化合物を製造した。この生成物を、０．１％ＴＦＡ中濃度をＣＨ3ＣＮの１０−７０％で勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（七重項、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6・１．０ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５８．８２；Ｈ、６．４２；Ｎ、４．５７。実測値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、６．３０；Ｎ、４．４２。
実施例９７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをエチルイソシアネートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法によって標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）回転異性体の混合物δ０．８０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）及び１．０５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）及び１．２０（ｍ）及び１．４２（ｍ）この４つのピークについて合計８Ｈ、２．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１、８Ｈｚ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6・０．７５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６３．４５；Ｈ、７．２０；Ｎ、８．２２。実測値：Ｃ、６３．３８；Ｈ、７．２９；Ｎ、８．４４。
実施例９８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをブチルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを塩化ブチリルに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法によって標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6についてのＨＲＭＳ、計算値：５１１．２８０８。実測値：５１１．２８０９。
実施例９９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをエチルクロロホルメートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法によって標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．０８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１、８Ｈｚ）、３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、８Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．９５；Ｎ、５．５２。実測値：Ｃ、６４．０３；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．３０。
実施例１００
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルブチリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解されている実施例６１Ｂから得られた化合物（１９０ｍｇ）に、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ）、ＥＤＣｌ（８５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０μＬ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。２−エチル酪酸を添加し、この溶液を周囲温度で一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ  Ｈ3ＰＯ4、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて油を得た。これを、１：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエチルエステルを、実施例６１Ｃに記述されている手順によりケン化した。この粗製生成物をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．６６、０．７４、０．８０、０．８８（全て三重項、合計６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８６、２．９４（ｓ、合計３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９４、５．９６（ｓ、合計２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６７．１１；Ｈ、７．３４；Ｎ、５．５９。実測値：Ｃ、６７．１３；Ｈ、７．２４；Ｎ、５．５６。
実施例１０１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピルバレリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
２−エチル酪酸を２−プロピルペンタン酸に置き換えることを除き、実施例１００に記述されている手順によって標題の化合物を製造した。この粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮ濃度を１０−７０％に勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥し、生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ6・１．２５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５８．５１；Ｈ、６．２３；Ｎ、４．２０。実測値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、６．２８；Ｎ、４．３３。
実施例１０２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをｔ−ブチルブロモアセテートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、３．５０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、３．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ7・１．０Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６４．５０；Ｈ、７．５８；Ｎ、５．０１。実測値：Ｃ、６４．７５；Ｈ、７．３５；Ｎ、４．８６。
実施例１０３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをＮ−プロピルブロモアセトアミドに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮ濃度を１０−７０％に勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．５５−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１、８Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6・１．８５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５３．３２；Ｈ、５．５９；Ｎ、５．７０。実測値：Ｃ、５３．４５；Ｈ、５．６２；Ｎ、５．６３。
実施例１０４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシフェノキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを４−メトキシフェニルクロロホルメートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を、１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）回転異性体の混合物δ０．８８（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ）及び２．６０（ｂｒ  ｓ、合計１Ｈ）、２．９０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ）及び４．０（ｍ、合計１Ｈ）、５．９５（ｓ）及び５．９８（ｓ、合計２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５７７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ8・１．０Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６４．６３；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．７１。実測値：Ｃ、６４．７０；Ｈ、６．３８；Ｎ、４．６３。
実施例１０５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを塩化アニソイルに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）回転異性体の混合物δ０．７８（ｍ）及び０．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）合計３Ｈ、１．４７（ｍ）及び１．５２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）合計２Ｈ、２．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、３．１２−３．６８（ｍ、７Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｅ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ7・０．７５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６６．９４；Ｈ、６．５８；Ｎ、４．８８。実測値：Ｃ、６７．００；Ｈ、６．３８；Ｎ、４．５９。
実施例１０６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンゾイルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを塩化ベンゾイルに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）回転異性体の混合物δ０．６５及び０．９（ｍ、合計３Ｈ）、１．４及び１．５５（ｍ、合計２Ｈ）、２．０５及び２．１５（ｍ、合計１Ｈ）、２．６−３．６（ｍ、８Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６９．４６；Ｈ、６．５１；Ｎ、５．２３。実測値：Ｃ、６９．４８；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．８４。
実施例１０７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをベンジルクロロホルメートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮ濃度を１０−７０％に勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．２（ｓ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ7・１．０ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６０．５３；Ｈ、５．５３；Ｎ、４．１５。実測値：Ｃ、６０．６６；Ｈ、５．３４；Ｎ、４．２８。
実施例１０８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルを４−メトキシベンジルクロロホルメートに置き換えて、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。
実施例１０９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをブチルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをエチルクロロホルメートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮ濃度を１０−７０％に勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．２０（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7・０．５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６１．１５；Ｈ、６．４６；Ｎ、４．９２。実測値：Ｃ、６０．９９；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．９３。
実施例１１０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをブチルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをプロピルクロロホルメートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られたＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ7・０．１５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．８０；Ｈ、７．２９；Ｎ、５．２９。実測値：Ｃ、６５．７９；Ｈ、７．３０；Ｎ、５．２１。
実施例１１１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおけるメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおける塩化イソブチリルをプロピルクロロホルメートに置き換えることを除き、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル−ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６８−３．４５（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7・０．１５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．２６；Ｈ、７．１０；Ｎ、５．４４。実測値：Ｃ、６５．２２；Ｈ、６．７４；Ｎ、５．０６。
実施例１１２
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチル−２，４−ジ（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
４−メトキシアセトフェノンの代わりに３，４−メチレンジオキシアセトフェノンを出発物質とする、Ｋｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４７，２０（１９６７）の方法により製造されるエチル（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アセテートを、実施例１に記述されている手順により反応させ、標題の化合物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．５８−６０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（五重項、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２（六重項、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４−１．５１（ｍ、６Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、４Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｈ＝１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１３
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．６４−６５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７２−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１４
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２８及び４３に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７４−７６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（六重項、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１−１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｓ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１５
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７２−７３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（六重項、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（六重項、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６９−３．３２（ｍ、９Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１６
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．６２−６３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（六重項、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．６８（五重項、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．２８（ｍ、９Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１７
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ中において、室温で、４−ヒドロキシアセトフェノンをクロロメチルメチルエーテル及びトリエチルアミンで処理してエチル４−メトキシメトキシベンゾイルアセテートを得た。これを、実施例１に記述されている手順により処理して、標題の化合物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．４８−４９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１８
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩
１：１  ＴＨＦ−イソプロパノール中において、実施例１１６から得られた化合物を濃ＨＣｌで処理して標題の化合物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．２１１−２１２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ、６Ｈ）、１．３６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．１４−３．３５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｂｓ、３Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８２−６．９３（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１９
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７３−７４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（六重項、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（六重項、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．９８（ｍ、７Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２０
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白  色固体として製造した。ｍ．ｐ．８９−９１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（六重項、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２１
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．９６−９７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５９７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２２
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ中において、７０℃で、２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノンを水素化ナトリウム及びブロモエチルメチルエーテルで処理してエチル２−メトキシエトキシ−４−メトキシベンゾイルアセテートを得た。これを、実施例１に記述されている手順により処理して標題の化合物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．６３−６５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２３
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．８８−９０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（六重項、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｂｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５９５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２４
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−クロロプロピルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７５−７６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２５
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ビニルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を製造した。メタノール中における水酸化ナトリウム水溶液を用いるエステル加水分解により、標題の化合物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．６２−６４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２６
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−エトキシエチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１、３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．５８−６０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２７
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を黄色油として得た。ｍ．ｐ．１０２−１０４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．７２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２８
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７０−７２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２９
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７８−７９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８３−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３０
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−２−（３−ピリジル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｗｅｎｋｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８：５００６（１９８３）の方法によりメチルニコチノイルアセテートを製造し、実施例１に記述されている手順により処理して標題の化合物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１６７−１６８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．８６−３．２０（ｍ、６Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３１
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．６５−６６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６８（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．１２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３２
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．１０５−１０６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ６０１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３３
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．８８−８９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３４
トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．９１−９３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（六重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９７（七重項、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３５
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３５Ａ
ベンゾフラン−４−カルボキサルデヒド
０℃の、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の鉱物油中６０％水素化ナトリウム（４．００ｇ、１００ミリモル、１．２５当量）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１３．８ｇ、８０ミリモル）の溶液を添加した。１０分後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１４．９ｍＬ、９６．６ミリモル、１．２４当量）を添加し、次いで得られた混合液を１２０℃で２．５時間加熱した。この混合液を室温に冷却して水を注ぎ、エーテルで１回抽出した。その有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発させ、真空蒸留して無色の液体（１７．１ｇ、７４％）を得た。０．４ｍｍＨｇでｂ．ｐ．１６０−１６３℃。
温ポリリン酸（１５．３ｇ）に、ベンゼン（５０ｍＬ）中の上記化合物（１７．１ｇ、５９．３ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合液を還流条件下で激しく攪拌しながら４時間加熱した後、ベンゼン層を注意深くデカントして取り除き、下層をヘキサンで１回洗浄した。合わせた有機溶液を真空中で濃縮した後、真空蒸留した無色の液体（８．１３ｇ、７０％）を得た。０．６ｍｍＨｇでｂ．ｐ．６２−７２℃。
−７８℃の、エーテル（８０ｍＬ）中の上記化合物（８．１１ｇ、４１．５ミリモル）の溶液に、温度が−７０℃を超えないように、１．７Ｍ  ｔ−ブチルリチウム（４８．８ｍＬ、８３ミリモル、２当量）を添加した。１５分間攪拌した後、エーテル（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（６．５ｍＬ、８３ミリモル、２当量）の溶液を添加し、この混合液を２時間にわたって室温に温めた。この混合液を水に注ぎ、相を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させて真空中で濃縮した。その残渣を、１０％エーテルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベンゾフラン−６−カルボキサルデヒド（１．２２ｇ）及びベンゾフラン−４−カルボキサルデヒド（１．８６ｇ）を両者とも無色の油として得た。
実施例１３５Ｂ
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラン）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールを実施例１３５Ａから得られた化合物に置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順を用い、標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ７．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４−７．２（６Ｈ、ｍ）、６．８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７  ３Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、５Ｈｚ）、３．４０−２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．８２（２．８１）（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（０．７５）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5・ＡｃＯＨについての分析、計算値：Ｃ、６５．８７；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．４９。実測値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、６．４２；Ｎ、５．６０。
実施例１３６
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールを、実施例１３５Ａに記述されているように製造されるベンゾフラン−６−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順を用い、標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ７．６５（１Ｈ、ｂｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５（３Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６０−３．０（７Ｈ、ｍ）、２．９１（２．８３）（ｓ、３Ｈ）、１．５１（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（０．７８）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６７．９６；Ｈ、６．８０；Ｎ、６．１０。実測値：Ｃ、６７．９０；Ｈ、６．７１；Ｎ、６．０７。
実施例１３７
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３６から得られた化合物の触媒を用いる水素添加（ＡｃＯＨ中において４気圧のＨ2、次いで、分取ＨＰＬＣ）により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ７．４９（７．４７）（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、７Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．００（４Ｈ、ｍ）、２．９１（２．７８）（ｓ、３Ｈ）、１．５３（１．４０）（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（０．７８）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5・１．２５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、５．６３；Ｎ、４．７１。実測値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、５．６８；Ｎ、４．７０。
実施例１３８
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールをベンゾフラニル−４−カルボキサルデヒドに、かつＮ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジブチルブロモアセトアミドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８、６Ｈｚ、４Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．１５（３Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、７１．１２；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．５３。実測値：Ｃ、７０．８６；Ｈ、７．４５；Ｎ、５．２４。
実施例１３９
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、３−ブロモフェノールを４−ブロモフェノールに置き換えて実施例１３５Ａに記述されている手順により製造されるベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドをピペロナールに代えて用い、かつＮ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジブチルブロモアセトアミドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６４（１Ｈ、ｂｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．２０−２．９５（５Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、７１．１２；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．５３。実測値：Ｃ、７０．７３；Ｈ、７．４５；Ｎ、５．２９。
実施例１４０
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールをベンゾフラン−６−カルボキサルデヒドに置き換え、かつＮ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジブチルブロモアセトアミドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６３（１Ｈ、ｂｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（３Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．２０−２．９５（５Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６９．２８；Ｈ、７．６５；Ｎ、５．３９。実測値：Ｃ、６９．１１；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３２。
実施例１４１
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１４０から得られた化合物の触媒を用いる水素添加（ＡｃＯＨ中における４気圧のＨ2、次いで、分取ＨＰＬＣ）により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．８９（３Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｂｓ）、４．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７０−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．３０−２．９０（８Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．８５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．６３。実測値：Ｃ、６３．０４；Ｈ、６．６６；Ｎ、４．６０。
実施例１４２
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１４２Ａ
インダン−５−カルボキサルデヒド
実施例５２Ａにおいて２，３−ジヒドロベンゾフランについて記述されている条件下でインダンをホルミル化することにより、インダン−５−カルボキサルデヒドを製造した。得られた４−及び５−カルボキサルデヒドの混合物を以下のように精製した：インダン−４−カルボキサルデヒド及びインダン−５−カルボキサルデヒドの６：１混合物（３．４６ｇ、２３ミリモル）にアニリン（２．２０ｇ、２３ミリモル、１当量）を添加した。得られた溶液を徐々に固化してイミンの混合物とし、これを熱アセトニトリルから再結晶化して５−アルドイミンを白色固体として得た。このアルドイミン（２．６５ｇ）を水（６ｍＬ）に懸濁させ、４Ｎ塩酸性ジオキサン（１０ｍＬ）で処理した。この混合液を１時間沸騰させ、室温に冷却してエーテルに注いだ。この有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その残渣の真空蒸留により、インダン−５−カルボキサルデヒド（１．５４ｇ、８８％）を無色の液体として得た。０．９ｍｍＨｇでｍ．ｐ．８８−９０℃。
実施例１４２Ｂ
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおけるピペロナールをインダン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ７．２５−７．１（５Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．５０−２．９０（６Ｈ、ｍ）、２．８８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８２（２．８０）（３Ｈ、ｓ）、２．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４８（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（０．７３）（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）+、４７３（Ｍ＋Ｎ）+。Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4・２．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．４４；Ｈ、７．９３；Ｎ、５．６５。実測値：Ｃ、６５．３６；Ｈ、７．４５；Ｎ、５．５３。
実施例１４３
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−インドリル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９ＡにおいてピペロナールをＲａｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：５１０６（１９８６）の方法によって製造されるインドール−６−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ８．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６０−２．９０（６Ｈ、ｍ）、２．８６（２．８２）（３Ｈ、ｓ）、１．４７（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（０．７３）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６７．４４；Ｈ、７．０７；Ｎ、９．０７。実測値：Ｃ、６７．４２；Ｈ、７．０９；Ｎ、８．９１。
実施例１４４
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ７．６０−７．３（４Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６０−２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．９２（２．７８）（３Ｈ、ｓ）、１．５５（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（０．７３）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ4・１．８０Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、６．６５；Ｎ、５．８５。実測値：Ｃ、６０．１３；Ｈ、６．３４；Ｎ、５．８４。
実施例１４５
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールをベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量の回転異性体）δ７．５３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７０−２．９５（８Ｈ、ｍ）、２．９０（２．７９）（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（０．７２）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4・２．００Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、７．６７；Ｎ、６．２７。実測値：Ｃ、６４．３７；Ｈ、７．４３；Ｎ、６．２９。
実施例１４６
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）（少量の回転異性体）δ７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０−３．００（８Ｈ、ｍ）、２．９２（２．８３）（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（０．７７）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5・１．００Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、７．２６；Ｎ、６．３０。実測値：Ｃ、６４．８２；Ｈ、７．３９；Ｎ、６．４６。
実施例１４７
トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，４−ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）（少量のの回転異性体）δ７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７０−２．９０（８Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（０．７７）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．７５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６４．５１；Ｈ、７．３９；Ｎ、５．７９。実測値：Ｃ、６４．６５；Ｈ、７．０７；Ｎ、５．７５。
実施例１４８
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．２５（４Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１５−２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、７０．２２；Ｈ、７．９５；Ｎ、５．４６。実測値：Ｃ、７０．２１；Ｈ、７．９２；Ｎ、５．３６。
実施例１４９
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．１５−２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｍ）、１．０９（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、７０．１３；Ｈ、８．１２；Ｎ、５．６４。実測値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、８．１０：Ｎ、５．５４。
実施例１５０
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９においてピペロナールを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０−７．００（２Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．３０（３Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．１５−２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．２７（４Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ36Ｆ2Ｎ2Ｏ4・１Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６４．６０；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．３８。実測値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、７．２０；Ｎ、５．３５。
実施例１５１
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，４−ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（４Ｈ、ｍ）、１．０７（４Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6・１．３０ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５８．０２；Ｈ、６．４７；Ｎ、４．１５。実測値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、６．４３；Ｎ、４．０７。
実施例１５２
トランス，トランス−１−（Ｎ．Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチルベンゾイルアセテートを代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５０−７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｍ）、３．２０−２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．２７（４Ｈ、ｍ）、１．０５（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、６９．９８；Ｈ、７．５５；Ｎ、５．８３。実測値：Ｃ、６９．６９；Ｈ、７．６３；Ｎ、５．７１。
実施例１５３
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−フェニル−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチルベンゾイルアセテートに置き換え、かつ実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．２８（４Ｈ、ｍ）、１．１０（２Ｈ、ｍ）、０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4・１．１０ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６２．０４；Ｈ、６．５２；Ｎ、４．６４。実測値：Ｃ、６１．８９；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．５７。
実施例１５４
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて、４−ｔ−ブチルアセトフェノンから出発してＫｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４７：２０（１９６７）の方法により製造されるｔ−ブチルベンゾイルアセテートに置き換え、かつ実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６０−７．３０（６Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．８５−２．９５（１１Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．５０（７Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）、１．１０（２Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ33Ｈ46Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、７３．５０；Ｈ、８．６９；Ｎ、５．１９。実測値：Ｃ、７３．５７；Ｈ、８．５８；Ｎ、５．１４。
実施例１５５
トランス，トランス−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．８（３Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｍ）、３．３０−２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．２８（４Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ37ＦＮ2Ｏ4についての分析、計算値：Ｃ、６９．４０；Ｈ、７．７０；Ｎ、５．７３。実測値：Ｃ、６９．０３；Ｈ、８．００；Ｎ、５．７４。
実施例１５６
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてβ−オキソ−３−フランプロピオネートを代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４１（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．２５（５Ｈ、ｍ）、３．２０−２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４０−１．０５（６Ｈ、ｍ）、０．９０（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6についての分析、計算値：Ｃ、６６．３６；Ｈ、７．２８；Ｎ、５．９５。実測値：Ｃ、６６．０９；Ｈ、７．２４；Ｎ、５．８７。
実施例１５７
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチルイソブチリルアセテートを代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．３２（４Ｈ、ｍ）、０．９２（１２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．５０Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、８．６３；Ｎ、６．１５。実測値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、８．１０；Ｎ、６．０３。
実施例１５８
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて、４−ｔ−ブチルアセトフェノンから出発するＫｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４７：２０（１９６７）の方法によって製造されるエチル４−ｔ−ブチルベンゾイルアセテートを代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６５−３．２５（５Ｈ、ｍ）、３．１５−２．８５（４Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．２９（１３Ｈ、ｓ）、１．００（２Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、７１．６１；Ｈ、８．２６；Ｎ、５．２２。実測値；Ｃ、７１．４３；Ｈ、８．０９；Ｎ、５．１１。
実施例１５９
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチルイソブチリルアセテートに置き換え、かつ実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ、ｓ）、３．１９（３Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．３（５Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｍ）、１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．４４（４Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．０５（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ4・１．２ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５８．６７；Ｈ、７．１４；Ｎ、４．８２。実測値：Ｃ、５８．５４；Ｈ、７．２５；Ｎ、４．７４。
実施例１６０
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（アンチ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１６０Ａ
シン及びアンチエチル４−メトキシシクロヘキサノイルアセテート
シン、アンチ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、３１．６ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール（６．１５ｇ、３７．９ミリモル、１２当量）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中において、室温で６時間攪拌した。同時に、塩化マグネシウム（３．０１ｇ、３１．６ミリモル）及びマロン酸エチルカリウム塩（７．５２ｇ、４４．２ミリモル、１．４当量）を、無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中において、５０℃で６時間攪拌した。この混合液を室温に冷却し、これにイミダゾール−酸混合液を添加した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をクロロホルム／水にとった。その有機相を５％硫酸水素カリウム、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲル１７５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。シン及びアンチメトキシシクロヘキシルβ−ケトエステルの純粋な画分を得た。溶媒を減圧下で除去し、トランス−４−メトキシシクロヘキシルβ−ケトエステル（９１４ｍｇ）を無色の油として、及びシス４−メトキシシクロヘキシルβケトエステル（１．０７ｇ）を無色の油として得た。
実施例１６０Ｂ
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（アンチ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて実施例１６０Ａから得られたアンチ−化合物を代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．２７（５Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．００（３Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．６２（７Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｍ）、０．９７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６６．２６；Ｈ、８．６３；Ｎ、５．３３。実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ、８．５０；Ｎ、５．１３。
実施例１６１
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（シン−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて実施例１６０Ａから得られたシン−化合物を代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．３０−３．００（６Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．３３（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．００（４Ｈ、ｍ）、０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ6・０．３０Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６６．７２；Ｈ、８．６１；Ｎ、５．３７。実測値：Ｃ、６６．７６；Ｈ、８．６５；Ｎ、５．２８。
実施例１６２
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２，４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１６２Ａ
５−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の塩化アセチル（１．６４ｍＬ、２３．０ミリモル、１．３当量）の０℃溶液に、温度を５℃以下に保ちながら、塩化第二スズ（２．４９ｍＬ、２１．３ミリモル、１．２当量）を添加した。この溶液を０℃で１５分間攪拌した後、塩化メチレン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロフラン（２．００ｍＬ、１７．７ミリモル）の溶液を温度を８℃以下に保ちながら滴下により添加した。この暗赤色溶液を２℃で１時間攪拌した後、氷水５０ｍＬに注いだ。この反応物をさらに３０分間攪拌し、層分離した。その有機層を水及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１８％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲル１５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して標題の化合物（２．６８ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
実施例１６２Ｂ
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２，４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて実施例１６２Ａから得られた化合物を代わりに用い、実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５８（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．０５（６Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．３０（４Ｈ、ｍ）、１．１５（２Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ5・１．２５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、６．２７；Ｎ、４．２２。実測値：Ｃ、６０．４９；Ｈ、６．１８；Ｎ、４．１３。
実施例１６３
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フリル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチルβ−オキソ−３−フランプロピオネートを代わりに用い、かつ実施例４９Ａにおいてピペロナールを２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４）、３．５０−３．２５（４Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５−２．９５（３Ｈ、ｍ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４５（４Ｈ、ｍ）、１．３５−１．１０（４Ｈ、ｍ）、０．８５（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６８．５５；Ｈ、７．７８；Ｎ、５．９２。実測値：Ｃ、６８．６２；Ｈ、７．６８；Ｎ、５．８２。
実施例１６４
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを３−フルオロベンゼンカルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．３７（３Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｍ）、３．１５−２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．２５（４Ｈ、ｍ）、１．０７（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）。ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ37ＦＮ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６８．７６；Ｈ、７．７３；Ｎ、５．７３。実測値：Ｃ、６８．８７；Ｈ、７．６９；Ｎ、５．６７。
実施例１６５
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールを３−ピリジンカルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。ニトロスチレンは、Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６３：２３５４（１９８５）の方法により製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８２（１Ｈ、ｂｓ）、８．７３（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．５０−３．３０（３Ｈ、ｍ）、３．２５−２．９０（６Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．３１（４Ｈ、ｍ）、１．２０（２Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4・１．６５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．４１。実測値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．９０；Ｎ、６．２７。
実施例１６６
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチル２−フルオロベンゾイルアセテートを代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．２０−２．９５（４Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ35ＦＮ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６６．８５；Ｈ、７．１１；Ｎ、５．５７。実測値：Ｃ、６６．５１；Ｈ、６．６７；Ｎ、５．１８。
実施例１６７
トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてエチル３−フルオロベンゾイルアセテートを代わりに用いて、実施例１及び４９に記述されている手順により標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．３５−２．９５（５Ｈ、ｍ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｍ）、１．１０（２Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ28Ｈ35ＦＮ2Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、６７．４５；Ｈ、７．０８；Ｎ、５．６２。実測値：Ｃ、６７．３２；Ｈ、７．０５；Ｎ、５．４０。
実施例１６８
トランス，トランス−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
ジオキサン中で、４−ニトロ−１−フルオロベンゼン、エチルトランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例６Ａから得られた化合物）、及びジイソプロピルエチルアミンを加熱して、エチルトランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−３−カルボキシレートを得る。このニトロ化合物を水素添加して対応アミノフェニル化合物を得る。このアミノフェニル化合物を、Ｂｏｒｃｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：２８９７（１９７１）の方法に従い、ブチルアルデヒド及びシアノ硼水素化ナトリウムと反応させて、対応Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル化合物を得る。実施例１Ｄの方法を用いる水酸化ナトリウムでの加水分解により、標題の化合物を得る。
実施例１６９
トランス，トランス−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリミジン−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｇｅｒｓｈｏｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２４：２０５（１９８７）の方法に従って２，４−ジクロロピリミジンから２−（ジブチルアミノ）−４−クロロピリミジンを製造し、ジオキサン中で加熱しながらエチルトランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例６Ａから得られた化合物）及びジイソプロピルエチルアミンと反応させて、中間エチルエステルを得る。これを実施例１Ｄの方法を用いて水酸化ナトリウムで標題の化合物に加水分解する。
実施例１７０−２２６
実施例１、４、５、７、８及び９並びに反応図式Ｘに記述されている手順を用いて、以下の化合物を製造することができる。
実施例番号                              名称
１７０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（エチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１−メチルプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ピペリジニルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１−（プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（α−（プロピルアミノカルボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ビス−（プロピルアミノカルボニル）メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１７９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノスルホニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−フェネチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ペンタノイルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ベンゾイルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ヘキシル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロポキシメチルカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（アニリニルカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−アセチルアミノエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１８９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ベンゾジオキサニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−テトラヒドロフラニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニルアミノ）エテニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−オキソヘキサ−１−エニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９５  トランス，トランス−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９６  トランス，トランス−２−（２−カルボキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９７  トランス，トランス−２−（２−アミノカルボニル−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９８  トランス，トランス−２−（２−メタンスルホンアミド−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１９９  トランス，トランス−２−（２−アミノカルボニルメトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２００  トランス，トランス−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０１  トランス，トランス−２−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０２  トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−テトラゾリルメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０３  トランス，トランス−２−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０４  トランス，トランス  ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０５  トランス，トランス  ２，４−ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸；
２０９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１６  トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２１９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（α−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２２９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブトキシエチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３３  トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２３９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（α−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（イソブチルオキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ブチルスルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニルアミノエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（エトキシメチルカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−エチルブチリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２４９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ブチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５１  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ブチル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−イソプロポキシプロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（５−メチルヘキシル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（５−メチル−２−ヘキセニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（５−メチル−４−ヘキセニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３，５−ジメチル−２−ヘキセニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５７  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチリルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５８  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２５９  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６０  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６２  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６３  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メチルインドール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６４  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６５  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，２−ジメトキシ−４−フェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
２６６  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メトキシ−３−フェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸。
実施例２６７−２８８
実施例１及び反応図式ＩＩに記述されている手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
２６７  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２６８  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２６９  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７０  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７１  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７２  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７３  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７４  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７５  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７６  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−３−ピペリジン−４−カルボン酸；
２７７  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸；
２７８  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピペリジン−３−カルボン酸；
２７９  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８０  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８１  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８２  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８３  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８４  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８５  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８６  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８７  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
２８８  トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（メトキシエチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸。
実施例２８９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ジブチルアミノフェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ジオキサン中で、４−ニトロ−フルオロベンゼン、エチルトランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例６Ａ）及びジ−イソプロピルエチルアミンを加熱して、エチルトランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−ピロリジン−３−カルボキシレートを得る。このニトロ化合物を対応アミノフェニル化合物に水素化する。これを、Ｂｏｒｃｈの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，２８９７，１９７１）に従ってブチルアルデヒド及びシアノ硼水素化ナトリウムと反応させ、対応Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル化合物を得る。これを、実施例１Ｄの方法を用いて水酸化ナトリウムで加水分解し、標題の化合物を得る。
実施例２９０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ジブチルアミノピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸
Ｇｅｒｓｈｏｎの方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２４，２０５，１９８７）に従い、２−４−ジクロロピリミジンから２−（ジブチルアミノ）４−クロロピリミジンを製造する。この化合物、すなわちエチルトランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例６Ａ）、及びジ−イソプロピルエチルアミンをジオキサン中で加熱して、中間エチルエステルを得る。これを、実施例１Ｄの方法を用いて水酸化ナトリウムで加水分解し、標題の化合物を得る。
実施例２９１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１の一般的な手順に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）：５３１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6についての分析、計算値：Ｃ、７０．１７；Ｈ、６．４６；Ｎ、５．２８。実測値：Ｃ、７０．３６；Ｈ、６．５２；Ｎ、４．９９。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．２−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１０）、３．５−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７−６．９（ｍ、４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）。
実施例２９２
ナトリウム  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例２９２Ａ
エチル  ３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオネート
同じ還流システムを共有する６５−Ｌ反応器及び３５−Ｌ反応器の両者において同時反応を行った。両者において窒素雰囲気を維持した。鉱物油中６０％の水素化ナトリウム４．０ｋｇ（１００ミリモル）及びトルエン３２Ｌを周囲温度で両反応器に装入した。この混合物を５分間攪拌して静置した。このトルエン溶液２０Ｌを吸引した。トルエン２８Ｌを添加し、５分間攪拌して静置し、このトルエン溶液２８Ｌを吸引した。トルエン６８Ｌ及びジエチルカーボネート８．４Ｌ（６９．７モル）を添加した。攪拌を開始し、反応器ジャケット内にＳｙｌｔｈｅｒｍ（Ｎｏｔｅ４）を流し始めた。トルエン１２Ｌ中５．０ｋｇ（３３．３ミリモル）の４−メトキシアセトフェノンの溶液を２０分間にわたり添加した。添加が完了した時点でジャケット温度を１０℃に低下させ、攪拌を１６時間続けた。脱イオン水２３Ｌ中６．７Ｌ（１１７モル）氷酢酸の溶液を、れ以前にアセトフェノン溶液に用いた速度と同じ速度で供給した。添加が完了した時点で攪拌を停止し、層分離した。その水層をトルエン１３Ｌで１回洗浄した。合わせた有機層を７％（ｗ：ｗ）重炭酸ナトリウム水溶液６．７Ｌずつで２回洗浄した。このトルエン溶液を２３％（ｗ：ｗ）塩化ナトリウム水溶液６．７Ｌで１回洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウム１０ｋｇで乾燥させて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して所望の生成物を得た。
実施例２９２Ｂ
３，４−メチレンジオキシ−１−（２−ニトロエテニル）−ベンゼン
外形に合わせて固定された攪拌機を備える４５−Ｌ極低温反応器内において、１５−２０℃で、ピペロナール５．５３７ｋｇ（３６．９モル）及びニトロメタン２．２５２ｋｇ（３６．９モル）をメタノール９Ｌに溶解した。ジャケット温度を−５℃に設定し、反応溶液を＋３．５℃の温度に冷却した。水３．７Ｌで希釈した５０％（ｗ：ｗ）水酸化ナトリウム水溶液３．１０ｋｇ（３８．８モル）の２１℃の溶液をポンプ注入した。反応温度を１０−１５℃に維持した。添加が完了した時点でジャケット温度を１℃に再設定し、攪拌を３０分間続けた。水１９Ｌ中７ｋｇの氷の混合液を添加したほとんどの固体を溶解させた。この反応混合液を、キャンバス、次いで２７Ｒ１０ＳＶ  Ｎｏｎｅｙｃｏｍｂフィルターを通して濾過した。濾過した溶液を、脱イオン水１１．１Ｌ中７．４Ｌの濃塩酸の混合液（２１℃）に秤量して添加した。最終反応温度は２６℃であった。得られた生成物を遠心し、洗浄液のｐＨが（ｐＨ紙により）少なくとも６に上昇するまで洗浄した。この粗製生成物をジクロロメタン９２Ｌに溶解し、層分離した。その水層をジクロロメタン８Ｌで１回洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム１．３２ｋｇで乾燥させ、Ｗｈａｔｍａｎ＃１ペーパーを通して濾過した。容量を２０％に減少させ、その溶液を４℃に冷却した。Ｗｈａｔｍａｎ＃１ペーパーを通して濾過し、次いで空気の漏入を伴う真空中で周囲温度乾燥させて、１．５８４ｋｇ（２２％）を得た。ＭＬＳを２５％に濃縮し、次いで同様に冷却、濾過、及び乾燥させて、更に０．２６２ｋｇ（４％）を得た。この黄色生成物は、明るい空気中に静置すると黒ずんだ。
実施例２９２Ｃ
エチル  ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート
４５−Ｌ攪拌反応器に、周囲温度で、３，４−メチレンジオキシ−１−（２−ニトロエテニル）−ベンゼン５．８１９ｋｇ（３０．１モル）及び酢酸エチル２４Ｌを装入した。酢酸エチル１６Ｌ中５．３５５ｋｇ（２４．１モル）のエチル３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオネートの溶液を添加した。４つに等分した２８０ｇ（２７５ｍｌ、１．８４モル）の１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを２．５時間にわたり添加した。この反応混合液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通した濾過し、得られた濾過溶液をさらに精製することなく次の工程で用いた。
実施例２９２Ｄ
エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例２９２Ｃの生成物（酢酸エチル中に３００ｇのエチル２−（４−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ニトロブタノエートを含有する１３１６ｍｌの溶液）を、ＲａＮｉ＃２８（３００ｇ）を収容するガラス製反応器に加えた。この反応混合液を、４ａｔｍの水素環境下において室温で１８時間振とうし、ナイロン０．２０ミクロン４７ｍｍミリポアを通して濾過した。
この濾液を濃縮して１．４ｋｇの暗色溶液とし、８５：１５、ヘキサン−酢酸エチルで溶出させる正常相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、結晶が形成されるまで（上述のように）濃縮した。この溶液を０℃に冷却し、濾過した。その固体を２Ｌの８５：１５、ヘキサン：酢酸エチルで洗浄した（０℃）。固体を真空中において５０℃で一定重量まで乾燥させ、１９３．４ｇ（収率２１％、融点８０−８１℃）の標題の化合物とした。母液からさらに２００ｇ（収率２３％）の生成物を得た。
実施例２９２Ｅ
エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロリジン−３−カルボキシレート
磁気攪拌機、滴下漏斗、温度プローブ、及び窒素導入口を備える１２−Ｌフラスコに、０．４６０ｋｇのエチル２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．２５モル）を収容した。この反応容器を窒素で脱ガスした。３．７Ｌの無水エタノール及び１．１２ＬのＴＨＦを添加した。３１ｍｇのブロモクレゾールグリーン及び９４．２６ｇのシアノ硼水素化ナトリウム（１．５モル）を添加した。次いで、４００ｍＬの無水エタノール及び２００ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌを含有する溶液を添加した。添加が完了した後、この反応混合液を３０分間攪拌した。出発物質が消費された後、０．５Ｌの７％ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。この反応混合液を濃縮し、酢酸エチル５Ｌで希釈した。有機層を７％ＮａＨＣＯ3水溶液２Ｌで２回、２３％ＮａＣｌ水溶液２．５Ｌで１回洗浄し、１９０ｇのＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して標題の化合物４４７ｇを濃厚黄色油として得た。
実施例２９２Ｆ
エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
頭上攪拌機、窒素導入口、及び凝縮器を備える２２−Ｌフラスコに、エチル２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロリジン−３−カルボキシレート（２．２２３ｋｇ、６．０２モル）を収容した。この反応容器を窒素で脱ガスした。１３．２Ｌのアセトニトリル、３．６６Ｌのジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｋｇ、２０．９モル）、及び１．５６７ｋｇの臭化ジブチルアミドメチル（６．２６モル）を添加した。この混合液を７８℃で１７時間還流した。出発物質が消失した後、結晶が形成されるまで反応物を濃縮した。固体を濾過し、４Ｌの酢酸エチル（０℃）で洗浄した。全ての揮発物が除去されるまで、上記のように濾液の濃縮を続けた。残渣を酢酸エチル４０Ｌで希釈し、脱イオン水２０Ｌで洗浄した。有機層を２３％ＮａＣｌ水溶液８Ｌで洗浄し、０．３９９ｋｇのＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。上記のように濃縮して標題の化合物３．１１２ｋｇの（収率９６％）を暗色油として得た。
実施例２９２Ｇ
エチル  トランス，トランス  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジオキシフェニル）−ピロリジン  ３−カルボキシレート及びトランス，トランス  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジオキシフェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸の製造
頭上攪拌機、窒素導入口、及び凝縮器を備える３５−Ｌリアクターに、３．１１２ｋｇのエチル２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロリジン  ３−カルボキシレート（５．７８モル）を収容した。１６．４Ｌの無水エタノールを添加し、反応容器を窒素で脱ガスした。０．１１５ｋｇのナトリウムエトキシド（１．６９モル）を添加し、その混合液を７９℃で１時間還流した。この混合液を１５℃に冷却し、５Ｌの７．６Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３８．１モル）を添加した。この混合液を１５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１５．８Ｌの脱イオン水に溶解してエーテル２８Ｌで抽出した。このエーテル溶液を脱イオン水９．５Ｌで洗浄した。その洗浄水をエーテル３Ｌで抽出した。その水層に０．３４０Ｌの１２Ｍ  ＨＣｌを添加した。この水層を酢酸エチル２４Ｌで抽出した。有機層を２３％ＮａＣｌ水溶液９Ｌで洗浄し、０．２９８ｋｇのＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して１．１３２ｋｇの暗色油を得た。この油を１８Ｌのエーテルと研和した。非所望の固体を濾過し、後に使用するために保存した。母液を濃縮して１．１０２ｋｇの明るい泡状物を得た。この泡状物を、６５℃に加熱しながら、酢酸エチル５．５Ｌに溶解した。ヘキサン１４Ｌを、溶液の還流を維持するに十分ゆっくりと添加した。この反応混合液を１０℃に冷却し、濾過した。結晶を２Ｌのエーテル（０℃）で洗浄し、真空中５０℃で一定重量まで乾燥させ、０．８４６ｋｇ（収率４３％、融点１１９−１２０）の粗製生成物を得た。これを正常相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
実施例２９２Ｈ
ナトリウム  トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボキシレート
２０−Ｌフラスコに、トランス，トランス  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−カルボニルメチル）ピロリジン  ３−カルボン酸（０．９２７ｋｇ、１．８１９モル）を収容した。メタノール４．６５Ｌ中に溶解したＮａＯＨ０．０７２０ｋｇ（１．８０モル）の溶液を添加した。この反応混合液を濃縮して油にした。ペンタン（４Ｌ）を添加し、その溶液を再度濃縮した。再度ペンタン（４Ｌ）を添加し、この溶液を濃縮することにより明黄褐色の泡状物を得た。この泡状物を真空中５０℃で乾燥させ、一定重量０．９３７ｋｇ（収率９７％）の標題の化合物とした。
実施例２９３
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［デカヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示す。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｚ  ５２１。Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ6・１．３ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５８．５４；Ｈ、６．６２；Ｎ、４．１９。実測値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、５．５８；Ｎ、４．００。
実施例２９４
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［３，３−ジメチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は回転異性体の存在を示す。δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．６（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、８）、７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＤｌ／ＮＨ3）ｍ／ｚ  ４９５。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ6・１．４ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５６．５５；Ｈ、５．４５；Ｎ、４．２８。実測値：Ｃ、５６．５２；Ｈ、５．８３；Ｎ、４．２６。
実施例２９５
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおいて塩化イソブチリルをイソブチルクロロホルメートに置き換えることを除いて、実施例６１に詳述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を１：１ジエチルエーテル／ヘキサンと研和することにより精製した。得られた固体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７−１．９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６５．０３；Ｈ、７．３４；Ｎ、５．２３。実測値：Ｃ、６５．１３；Ｈ、６．９６；Ｎ、４．９５。
実施例２９６
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は回転異性体の存在を示す。δ２．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９−７．０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｚ  ５１５。
実施例２９７
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおいて塩化イソブチリルを塩化ジメチルカルバミルに置き換えることを除いて、実施例６１に記述されている方法により標題の化合物を製造した。この粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮ濃度を１０−７０％に勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6・１．２５ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．５６。実測値：Ｃ、５５．４１；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．４１。
実施例２９８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を黄色固体として製造した。ｍ．ｐ．８５−８７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（七重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ６１２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２９９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．５９−６１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３００
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。Ｍ．Ｐ．１２２−１２４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣD３０Ｄ，３００ＭＨｚ）δ０．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｂｓ、２Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）、ｍ／ｅ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチル−２−プロペンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．６９−７１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３（六重項、Ｊ＋７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．２８（ｍ、７Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０２
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−エチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示す。δ０．７５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．４−１．７（ｍ、８Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．０−７．１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｚ  ４９５。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ6・１．６ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、５．３０；Ｎ、４．１４。実測値：Ｃ、５５．２６；Ｈ、５．３７；Ｎ、４．０１。
実施例３０３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチルプロパンスルホニル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．７２−７３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘプタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．５８−５９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．３６（ｍ、８Ｈ）、１．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．０９（ｍ、７Ｈ）、３．１３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０５
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンをエチルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおいて塩化イソブチリルをエチルクロロホルメートに置き換えることを除いて、実施例６１に詳述される方法により製造した。その粗製生成物を、０．１％ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮ濃度を１０−７０％に勾配させて溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  μＣ１８）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０−３．２（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１、７Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ7・１．２ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、５４．９０；Ｈ、５．３９；Ｎ、４．５１．実測値：Ｃ、５５．０１；Ｈ、５．３６；Ｎ、４．５６。
実施例３０６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキサンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体を製造した。ｍ．ｐ．５９−６０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．５３（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（五重項、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０７
トランス−トランス−２−（４−エチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて、（４’−エチルアセトフェノンを出発物質としてＫｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４７，２０（１９６７）の方法により製造される）エチル４−エチルベンゾイルアセテートを代わりに用い、実施例１及び４９に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８＆３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．２３（５Ｈ、ｍ）、３．１３−２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．４０−１．１０（６Ｈ、ｍ）、１．０２（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ＤＣｌ、ＮＨ3）５０９（ＭＨ+）。Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5についての分析、計算値  Ｃ７０．８４、Ｈ７．９３、Ｎ５．５１。実測値  Ｃ７０．８０、Ｈ７．８５、Ｎ５．２５。
実施例３０８
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンをプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおいて塩化イソブチリルを２−クロロエチルクロロホルメートに置き換えることを除いて、実施例６１に詳述されている方法により製造した。その精製生成物を１：１ジエチルエーテル／ヘキサンと研和することにより精製した。得られた個体をＣＨ3ＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ27Ｈ33Ｎ2Ｏ7Ｃｌについての分析、計算値：Ｃ、６０．８４；Ｈ、６．２４；Ｎ、５．２６．実測値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、６．０４；Ｎ、５．１０。
実施例３０９
トランス−トランス−２−（２−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ  カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ａにおいてエチル４−メトキシベンゾイルアセテートをエチル５−メトキシ−３−オキソペンタノエートに置き換え、実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を調製した。標題の化合物は黄色の泡状物である。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）及び０．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．２８−１．４１（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．６３（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、２．００−２．２０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ）及び３．２０−３．６８（ｂｒ  ｍ、合計１１Ｈ）、３．７２−４．１０（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｅ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5・Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６２．４８；Ｈ、８．３９；Ｎ、５．８３。実測値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、８．１５；Ｎ、５．６９。
実施例３１０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．５７−５８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（五重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．９６（ｍ、５Ｈ）、３．８０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３１１
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ  カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＮＨｚ）δ１．０−２．０（ｍ、２０Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５６３。Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏにつての分析、計算値：Ｃ、６９．３３；Ｈ、７．５８；Ｎ、４．９０。実測値：Ｃ、６９．４２；Ｈ、７．２９；Ｎ、４．７８。
実施例３１２
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミン水溶液をプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおいて塩化イソブチリルをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートに置き換え、実施例６１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は回転異性体の存在を示唆する。δ０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．２−１．５（ｍ、１１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１、２）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、６．９９（ｂｄ  ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５２７。Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ7についての分析、計算値：Ｃ、６６．１４；Ｈ、７．２７；Ｎ、５．３２。実測値：Ｃ、６６．０５；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．１５。
実施例３１３
トランス−トランス−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ  カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
４−メトキシアセトフェノンの代わりに４−メトキシ−３−フルオロアセトフェノンを用い、実施例１及び４３に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１４２−１４３℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ、２Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ29Ｈ37Ｎ2Ｏ6Ｆについての分析、計算値：Ｃ、６５．８９；Ｈ、７．０６；Ｎ、５．３０。実測値：Ｃ、６５．８２；Ｈ、７．１３；Ｎ、５．２９。
実施例３１４
トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１４Ａ
プロピルペンタンスルホンアミド
塩化ペンタンスルホニル（６８７ｍｇ、４．０３ミリモル）を５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中のｎ−プロピルアミン（０．４０ｍＬ、４．８２ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ミリモル）の氷冷却溶液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を０℃で３０分、次いで２５℃で４時間攪拌した。この溶液を２０ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ4水溶液及び２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相を２５ｍＬのＨ2Ｏ及び２５ｍＬの食塩水で連続して洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、真空中で濃縮して標題の化合物７３９ｍｇ（３．８３ミリモル、９５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＨ−ヘキサン）Ｒｆ０．２３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．５０（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．２３（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ２１１（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例３１４Ｂ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ブロモエチル）−２−プロピルピロリジン−３−カルボキシレート
ピロリジン混合物を実施例９４Ｂの化合物に置き換えて、実施例６１Ａの手順に従い、標題の化合物を製造した。
実施例３１４Ｃ
エチル  トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ０．１ｍＬ中の実施例３１４Ａの化合物（６．６ｍｇ、３４μモル）の溶液を、水素化ナトリウム（２ｍｇ、６０％油中分散物、１．２ｍｇ  ＮａＨ、５０μモル）で処理した。得られた混合液を室温で１５分間攪拌した後、ＤＭＦ０．１ｍＬ中の実施例１８９Ｂの化合物（９．０ｍｇ、２２μモル）の溶液、次いで０．５ｍｇのヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。この反応物をアルゴン下で密封し、６０℃で一晩攪拌した。この反応物を高真空下で濃縮し、その残渣を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3、１ｍＬの水及び５ｍＬのＥｔＯＡｃに分配した。有機相を１ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4のプラグを通過させることにより乾燥させ、その濾液を真空中で濃縮して油にした。この粗製生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させる分取ＴＬＣ（シリカゲル、８×２０ｃｍ、０．２５ｍｍ厚）により精製し、標題の化合物８．４ｍｇ（７３％）をワックスとして得た。
実施例３１４Ｄ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（プロピル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８−１．００（ｍ、９Ｈ）、１．２０−１．５５（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．８５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．２６（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、３．２６−３．９０（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；Ｃ25Ｈ41Ｎ2Ｏ6ＳについてのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）+  計算値：４９７．２６８５、実測４９７．２６７９。
実施例３１５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．５９−６１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３１６
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−メトキシフェニル］スルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１６Ａ
エチル  トランス−トランス及びシス−トランス  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン−３−カルボキシレート
トランス−トランス及びシス−トランス  エチル２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキシ−５−イル）−ピロリジン−３−カルボキシレートの２：１混合物（４．００ｇ；実施例１Ｃに従って製造）、３２ｍＬのジブロモプロパン、及びヨウ化ナトリウム２００ｍｇを、１００℃で１．２５時間加熱した。真空中で過剰のジブロモプロパンを除去し、その残渣をトルエンに溶解した。重炭酸カリウムと共に振とうした後、その溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濃縮した。その残渣を、シリカゲルを用いて５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー処理し、標題の化合物５．２２（９８％）を得た。
実施例３１６Ｂ
エチル  トランス−トランス及びシス−トランス  ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−プロピルアミノプロピル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例３１６Ａに記述されている化合物（５．２２ｇ）を、エタノール３５ｍｌ、プロピルアミン２．５ｇ及びヨウ化ナトリウム３５ｍｇと共に、８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。その残渣をトルエンに溶解し、重炭酸カリウム溶液と共に振とうして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。この溶液を真空中で濃縮して、標題の化合物４．９６ｇをオレンジ色の油として得た。この化合物を精製せずに次の工程に用いた。
実施例３１６Ｃ
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−メトキシフェニル］スルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている方法を用いて、ジイソプロピルエチルアミンを含有するアセトニトリル中で、実施例３１６Ｂにおいて製造した化合物を塩化４−メトキシベンゼンスルホニルと反応させた。得られた生成物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）し、実施例１Ｄの方法により標題の化合物に加水分解した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ8Ｓについての分析、計算値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、６．２７；Ｎ、４．５９。実測値：Ｃ、６２．９７；Ｈ、６．３９；Ｎ、４．４５。
実施例３１７
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述されている方法を用いて、ジイソプロピルエチルアミンを含有するアセトニトリル中で、実施例３１６Ｂにおいて製造したプロピルアミノ化合物を塩化プロパンスルホニルと反応させた。得られた生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）し、実施例１Ｄの方法により標題の化合物に加水分解した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．２５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ7Ｓについての分析、計算値：Ｃ、６１．５２；Ｈ、７．０１；Ｎ、５．１２。実測値：６１．３２；Ｈ、７．０１；Ｎ、５．０１。
実施例３１８
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）１−（２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１３及び実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．６６−６８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３１９
トランス−トランス−２−（４−ピリジニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
エチル（４−メトキシベンゾイル）アセテートの代わりに３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロパノエート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，１１７０５）を用い、実施例１及び４３に記述されている方法を用いて、標題の化合物を製造した。ｍ．ｐ．１３１−１３２℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＋７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5についての分析、計算値：Ｃ、６７．３４；Ｈ、７．３３；Ｎ、８．７３。実測値：Ｃ、６７．３９；Ｈ、７．４５；Ｎ、８．６１。
実施例３２０
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミン水溶液をプロピルアミンに、かつ実施例６１Ｃにおいて塩化イソブチリルを塩化ジエチルカルバミルに置き換え、実施例６１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．７４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．０９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５２６。Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6・０．１ＴＦＡについての分析、計算値：Ｃ、６５．３１；Ｈ、７．３４；Ｎ、７．８２。実測値：Ｃ、６５．３３；Ｈ、７．４３；Ｎ、８．１４。
実施例３２１
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［３，５−ジメチルピペリジニル−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示す。δ０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７）、０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、８）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ４９５。
実施例３２２
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｓ−ブチル）アミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示唆する。δ０．８３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝８）、１．２７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７）、１．６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５１１。
実施例３２３
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５４５。Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．９Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６８．５３；Ｈ、６．７９；Ｎ、４．９９。実測値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、６．６２；Ｎ、４．７１。
実施例３２４
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順を用いて標題の化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．２−１．５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１０）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８−６．９（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５４５。Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．８Ｈ2Ｏについての分析、計算値：Ｃ、６８．７５；Ｈ、６．７８；Ｎ、５．０１。実測値：Ｃ、６８．７０；Ｈ、６．６７；Ｎ、４．８５。
実施例３２５
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３２５Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１Ａにおいて４−メトキシベンゾイルアセテートをエチル４−ベンジルオキシ−３−オキソブチレートに置き換えて実施例１Ａ−１Ｄの手順に従い、標題の化合物を無色の油として得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）Ｒｆ０．１８。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３４（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．５６（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．３９−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（２つの重複するｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ、４．５３（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３２５Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、標題の化合物を無色のガラス状物質として製造した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒｆ０．１３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）及び０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．１５−１．５２（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、２．９６−３．３５（ｂｒ  ｍ、５Ｈ）、３．５０−３．７５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−４．４０（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、４．４５（ＡＢ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３２６
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３２６Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＥｔＯＨ７ｍＬ中の、実施例３２５Ａから得られた化合物（１２８ｍｇ、０．２３２ミリモル）及び２５ｍｇの炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）2を、１ａｔｍ水素の下で４８時間攪拌した。この混合液をセライトのプラグを通して濾過し、触媒を２×１０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した後、合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、標題の化合物を得た。
実施例３２６Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、標題の化合物を製造した。
実施例３２７
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３２７Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ホルミル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例３２６Ａの化合物の選択的酸化（例えば、ＤＭＳＯ、塩化オキサリル、エチルジイソプロピルアミンを用いるスワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を用いて、又はデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  過ヨウ素化を用いて）により標題の化合物を作製する。
実施例３２７Ｂ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルプロペノエート−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＣＨ2Ｃｌ2溶液中で、実施例３２７Ａの化合物をｔｅｒｔ−ブチルトリフェニルホスホラニルイジンアセテートと縮合させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３２７Ｃ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（プロペン酸−３−イル）−１−（（（Ｎ−Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）中で実施例３２７Ｂの化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより標題の化合物を製造する。
実施例３２７Ｄ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
カルボジミド（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド、ＤＣＣ）の存在下において、実施例３２７Ｃの化合物をメチルアミン塩酸塩と縮合させることにより標題の化合物を製造する。
実施例３２７Ｅ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、実施例３２７Ｄの化合物を水酸化リチウムと反応させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３２８
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３２８Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例３２７Ｃの化合物をボランメチルスルフィド複合体と反応させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３２８Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、水酸化リチウムを用いて実施例３２８Ａの化合物を縮合させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３２９
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３２９Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
エタノール中で、シアノ硼水素化ナトリウムの存在下において、実施例３２７Ａの化合物をベンジルアミンと縮合させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３２９Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、実施例３２９Ａの化合物を水酸化リチウムと反応させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３３０
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３３０Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ピリジンもしくはトリエチルアミンの存在下において、実施例３２９４Ａの化合物を無水酢酸と反応させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３３０Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、実施例３３０Ａの化合物を水酸化リチウムと反応させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３３１
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（エチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３３１Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（エチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
実施例３２７Ａの化合物を用いて、Ｃｏｒｅｙ及びＦｕｃｈｓの手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７２，３７６９−７２）を使うことにより標題の化合物を作製する。
実施例３３１Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（エチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、実施例３３１Ａの化合物を水酸化リチウムと反応させることにより標題の化合物を製造する。
実施例３３２
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１−ペンチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３３２Ａ
エチル  トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ペンチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
Ｔａｙｌｏｒら、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４（１５），３６１８−２４）の手順を用いて実施例２０６Ａの化合物とヨウ化プロピルとをパラジウム触媒の存在下でカップリングさせることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３３２Ｂ
トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１−ペンチニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従い、実施例３３２Ａの化合物を水酸化リチウムと反応させることにより、標題の化合物を製造する。
実施例３３３
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２，６−ジオキソピペリジニル）エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ａの化合物を、ジメチルホルムアミド中のグルタルイミドのナトリウム塩の溶液に添加する。２４時間攪拌した後、水を添加してその混合液をエーテルで抽出する。得られたグルタルイミドを、実施例１Ｄの方法により、標題の化合物に加水分解する。
実施例３３４
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順に従い、標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨ、ＣＤ3ＯＤ）δ２．８３（ｄｄ、１、Ｊ＝８．１、９．７）、２．９９（ｄ、１、Ｊ＝１５．４）、３．１９（ｔ、１、Ｊ＝９．５）、３．４９（ｄ、１、Ｊ＝１５．３）、３．５１（ｄｄ、１、Ｊ＝４．６、９．５）、３．５７（ｍ、１）、３．７９（ｓ、３）、３．８５（ｄ、１、Ｊ＝９．５）、５．９０（ｓ、２）、６．７１（ｄ、１、Ｊ＝８．０）、６．８４（ｍ、３）、７．０４（ｄ、１、Ｊ＝１．６）、７．１４−７．１６（ｍ、６）、７．１９−７．３４（ｍ、６）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ５５１。Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．６５Ｈ2Ｏ・０．３５Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＣＨ3についての分析、計算値：Ｃ、６９．７７、Ｈ、５．７７、Ｎ、４．７６。実測値：Ｃ、６９．７５、Ｈ、５．５５、Ｎ、４．６４。
実施例３３５
トランス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述されている手順に従い、標題の化合物を製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ０．９５（ｄ、３、Ｊ＝６．５）、１．２４（ｄ、３、Ｊ＝６．４）、１．３０（ｄ、６、Ｊ＝６．８）、２．８５（ｄ、１、Ｊ＝１２．５）、３．０４（ｄｄ、１、Ｊ＝８．１、９．８）、３．１４（ｔ、１、Ｊ＝９．７）、３．３２−３．５５（ｍ、３）、３．６３（ｍ、１）、５．９２（ｓ、２）、６．７５（ｄ、１、Ｊ＝８．１）、６．８５（ｄｄ、１、Ｊ＝１．７、８．１）、６．９３（ｍ、２）、７．０２（ｄ、１、Ｊ＝１．７）、７．３５（ｍ、２）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｚ  ４８３。Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．６５ＥｔＯＡｃについての分析、計算値：Ｃ、６５．８６、Ｈ、７．３２、Ｎ、５．１９。実測値：Ｃ、５．７４、Ｈ、７．２６、Ｎ、５．５２。
実施例３３６
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ブタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１３及び実施例６６に記述されている手順を用いて、標題の化合物を白色固体として製造した。ｍ．ｐ．６５−６６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（四重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）  ｍ／ｅ  ５６５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３３７
上記実施例に記述されている方法を用いて、表１に示す化合物を製造することができる。
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実施例３３８
上記実施例に記述されている手順を用いて、表２Ａに示されているものから選択される親構造及び表２Ｂに示されているものから選択されるＲ置換基を有する化合物を製造することができる。
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実施例３３９
上記実施例に記述されている方法を用いて、表３Ａに示されているものから選択される親構造と表３Ｂに示されているものから選択されるＲ置換基とを有する化合物を製造することができる。
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ここに記述される化合物がエンドセリン受容体への結合を通して作用することの指標として、これらの化合物を、エンドセリンをその受容体から追い出す能力について評価した。
結合検定
ＥＴA受容体
ＭＭＱ細胞からの膜の調製：
１５０ｍＬ培養フラスコからのＭＭＱ［ＭａｃＬｅｏｄ／ＭａｃＱｕｅｅｎ／Ｌｏｇｉｎ細胞系（プロラクチン分泌ラット脳下垂体細胞）］細胞を遠心（１０００×ｇで１０分間）により集めた後、マイクロ超音波細胞破砕器（Ｋｏｎｔｅｓ）により、０．２５Ｍショ糖及びプロテアーゼ阻害剤［３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、及び５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ］を含有する１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）２５ｍＬ中にホモジナイズした。この混合物を１０００×ｇで１０分間遠心した。その上清を集め、６０，０００×ｇで６０分間遠心した。沈殿物を上記プロテアーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭトリス、ｐＨ７．４に再懸濁させ、再度遠心した。最終ペレットをプロテアーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭトリス、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用時まで−８０℃で保存した。蛋白含量は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ染料結合蛋白検定により決定した。
膜への［125Ｉ］ＥＴ−１結合：
結合検定は、０．１％ＢＳＡで予備処理した９６−ウェルマイクロタイタープレートで行った。細胞から調製した膜を、バッファＢ（０．２％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．０２５％バシトラシン、及び３ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する、２０ｍＭトリス、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）中に、蛋白質０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度に〜１００倍希釈した。競合研究において、濃度が増加する非標識ＥＴ−１又は試験化合物の存在下において、膜（０．０２ｍｇ）を０．１ｎＭの［125Ｉ］ＥＴ−１と共にバッファＢ（最終容積：０．２ｍＬ）中において２５℃で4時間インキュベートした。インキュベーションの後、ＰＨＤ細胞回収器（ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒｓ）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）内でガラスファイバーフィルター細片を用い、次いでこのフィルター細片を生理食塩水（１ｍＬ）で３回洗浄する真空濾過法により、非結合リガンドを結合リガンドから分離した。１μＭ  ＥＴ−１の存在下において、非特異的結合が測定された。データを表４に示す。１μＭの濃度での阻害パーセントが示されている。このデータは、本発明の化合物がエンドセリン受容体に結合することを示す。
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記述された化合物のエンドセリンの機能的アンタゴニストとしての効力をさらに示すため、記述された化合物のＥＴ−１誘発ホスファチジルイノシトール加水分解を阻害する能力を測定した。
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解の決定
ＭＭＱ細胞（０．４×１０６細胞／ｍＬ）を、ＲＰＭＩ中において、１０μＣｉ／ｍＬの［3Ｈ］ミオイノシトールで１６時間標識した。これらの細胞をＰＢＳで洗浄した後、プロテアーゼ阻害剤を含有するバッファＡ及び１０ｍＭ  ＬｉＣｌと共に６０分間インキュベートした。次いで、これらの細胞を試験化合物と共に５分間インキュベートした後、１ｎＭ  ＥＴ−１で処理した。１．５ｍＬの１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノールを添加することによりＥＴ−１処理を終了させた。クロロホルム及び水を添加した後、全てのリン酸イノシトールを抽出し、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６５８７−５９５（９８２））によって記述される１：１：０．９（ｖ／ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール−水の最終比率を得た。上部水相（１ｍＬ）を保持し、小部分（１００μＬ）を数えた。この水性試料の残りを、陰イオン交換樹脂ＡＧ１−Ｘ８（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いるバッチクロマトグラフィーにより分析した。ＩＣ50は、ＰＩターンオーバーのＥＴ−誘発増加を５０％阻害するのに要する試験化合物の濃度である。上記研究の結果は、これらの化合物が機能的ＥＴアンタゴニストとして作用することを明瞭に示している。
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本発明の化合物の血圧を降下させる能力は、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８５  １０３（１９９０）及びＴａｋａｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０  １３１（１９８３）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物のうっ血性心不全を治療する能力は、Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８２  ２２２６（１９９０）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の心筋虚血を治療する能力は、Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４４  １１４（１９９０）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の冠動脈アンギナを治療する能力は、Ｈｅｉｓｔａｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．５４  ７１１（１９８４）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の脳血管痙攣を治療する能力は、Ｎａｋａｇｏｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．６６  ９１５（１９８７）又はＭａｔｓｕｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４９  ８４１−８４８（１９９１）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の脳虚血を治療する能力は、Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７：７５−８２（１９９１）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の急性腎不全を治療する能力は、Ｋｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３  １７６２（１９８９）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の慢性腎不全を治療する能力は、Ｂｅｎｉｇｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４４  ４４０−４４４（１９９３）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の胃潰瘍を治療する能力は、Ｗａｌｌａｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６  Ｇ６６１（１９８９）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物のシクロスポリン誘発腎毒性を治療する能力は、Ｋｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．３７  １４８７（１９９０）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の内毒素誘発毒性（ショック）を治療する能力は、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉ．７９  ６１９（１９９０）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の喘息を治療する能力は、Ｐｏｔｉｖｉｎ  ａｎｄ  Ｖａｒｍａ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６７  １２１３（１９８９）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の移植片誘発アテローム硬化を治療する能力は、Ｆｏｅｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ７８  ２２９−２３６（１９８９）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物のアテローム硬化を治療する能力は、Ｂｏｂｉｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５８  Ｃ４０８（１９９０）及びＣｈｏｂａｎｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １５  ３２７（１９９０）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物のＬＰＬ関連リポ蛋白疾患を治療する能力は、Ｉｓｈｉｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４  １４３１−１４３６（１９９２）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の増殖性疾患を治療する能力は、Ｂｕｎｃｈｍａｎ  ＥＴ  ａｎｄ  ＣＡ  Ｂｒｏｏｋｓｈｉｒｅ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄ．２３  ９６７−９６８（１９９１）；Ｙａｍａｇｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９１  ８４０−８４６（１９９３）；及びＳｈｉｃｈｉｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７  １８６７−１８７１（１９９１）に記述される方法に従って示すことができる。増殖性疾患には、平滑筋増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、突発性心筋症、エリテマトーデス、糖尿病性網膜症もしくは他の網膜症、乾癬、強皮症、前立腺肥厚、心臓肥大、動脈傷害に続く再狭窄又は他の血管の異常狭窄が含まれる。
本発明の化合物の急性もしくは慢性肺高血圧症を治療する能力は、Ｂｏｎｖａｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６  Ｈ１３２７（１９９４）に記述される方法に従って示すことができる。肺高血圧症は、うっ血性心不全、僧帽弁狭窄、気腫、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、高山病、化学被爆に関連付けることができ、あるいは突発的であり得る。
本発明の化合物の血小板凝集、及び血栓症を治療する能力は、ＭｃＭｕｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９  ５１（１９９４）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物のガンを治療する能力は、Ｓｈｉｃｈｉｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７  １８６７（１９９１）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物のＩＬ−２（及び他のサイトカイン）介在心臓毒性及び血管透過性障害を治療する能力は、Ｋｌｅｍｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９２  ２６９１（１９９５）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物の痛覚を治療する能力は、Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７１  １５６（１９９４）に記述される方法に従って示すことができる。
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。これらの塩には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アシパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチル臭化物のようなアラルキルハロゲン化物等の作用物質で４級化することができる。それにより、水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
薬学的に許容し得る酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離及び精製の過程においてその場で調製することが可能であり、あるいはカルボン酸官能基を薬学的に許容し得る金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、又はアンモニアもしくは有機第１、第２もしくは第３アミンと反応させることにより別に調製することができる。このような薬学的に許容し得る塩には、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むがそれらに限定されるものではない非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミン陽イオンの他に、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとする陽イオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。
本発明の化合物は、ヒトもしくは他の哺乳動物におけるエンドセリンの遮断に有用である。加えて、本発明の化合物は、（ヒトもしくは他の哺乳動物における）高血圧症、急性もしくは慢性肺高血圧症、レイノルズ病、うっ血性心不全、心筋虚血、再灌流傷害、冠動脈アンギナ、脳虚血、脳血管痙攣、慢性もしくは急性腎不全、非ステロイド性抗炎症剤誘発胃潰瘍、シクロスポリン誘発腎毒性、内毒素誘発毒性、喘息、繊維性もしくは増殖性疾患（平滑筋増殖、全身性硬化、肝硬変、成人呼吸窮迫症、突発性心筋症、エリテマトーデス、糖尿病性網膜症もしくは他の網膜症、乾癬、強皮症、前立腺肥大、心臓肥大、動脈傷害に続く再狭窄又は他の血管の異常狭窄を含む）、ＬＰＬ関連リポ蛋白疾患、移植片誘発アテローム硬化もしくはアテローム硬化全般、血小板凝集、血栓症、ガン、前立腺ガン、ＩＬ−２及び他のサイトカイン介在心臓毒性及び透過性傷害、及び痛覚の治療に有用である。
単一の、もしくは分割した用量でホストに投与される総一日用量は、例えば、１日０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ、より一般的には、経口投与について０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ又は非経口投与について０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの量であればよい。投与単位組成物は、この一日用量を形成するようなそれらの約数の量を含んでいてもよい。
担体物質と組み合わせて単一用量を生成し得る活性成分の量は、治療するホスト及び特定の投与様式により変化する。
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルが、用いられる特定の化合物に活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び施療する特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することは理解されるであろう。
本発明の化合物は、経口、非経口、舌下、吸入噴霧、直腸、又は局所的に、所望に応じて通常の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助剤、及びビヒクルを含む投与単位処方で投与することが可能である。局所投与は、経皮パッチもしくはイオン浸透装置のような経皮投与の使用をも含む。ここで用いられる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は注入技術が含まれる。
注射可能な調製品、例えば、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液を、適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、周知の技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈液もしくは溶媒中の無菌の注射可能な溶液、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液、であってもよい。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒のうちには、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。合成モノ−もしくはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油をこの目的に用いることができる。加えて、注射用品の調製においてオレイン酸のような脂肪酸の用途が見出される。
薬物の直腸投与のための座剤は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出するカカオバター及びポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が含まれ得る。このような固体製剤において、活性化合物を、少なくとも１種の、ショ糖、乳酸もしくはデンプンのような不活性希釈剤と混合することが可能である。また、このような製剤は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有していてもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合には、製剤は緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤及びピルは、さらに、腸溶性コーティングを備えて調製することができる。
経口投与のための液体製剤は、水のような当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むことができる。また、このような組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味料、着香剤及び香料のような補助剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において周知のように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単もしくは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る、非毒性の生理学的に許容し得る代謝可能なあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含んでいてもよい。好ましい脂質は、天然及び合成両者の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以下を参照のこと。
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、利尿剤、アドレナリン作動性ブロック剤、血管拡張剤、カルシウムチャンネルブロッカー、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、カリウムチャンネル活性化剤及び他の心臓血管作用物質から独立に選択される１以上の心臓血管作用物質と組み合わせて用いることも可能である。
代表的な利尿剤には、ハイドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾールアミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フルセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
代表的なアドレナリン作動性ブロック剤には、フェントールアミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
代表的な血管拡張剤には、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
代表的なカルシウムチャンネルブロッカーには、アムリノン、ベンサイクラン、ジルリアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
代表的なレニン阻害剤には、エナルキレン、ザンキレン、ＲＯ  ４２−５８９２、ＰＤ−１３４６７２等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
代表的なアンギオテンシンＩＩアンタゴニストには、ＤＵＰ  ７５３、Ａ−８１９８８等が含まれる。
代表的なＡＣＥ阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
代表的なカリウムチャンネル活性化剤には、ピナシジル等又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
他の代表的な心臓血管作用物質には、メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン等の交感神経遮断剤又はそれらの薬学的に許容し得る塩が含まれる。
本発明の化合物及び心臓血管作用物質は、推奨最大臨床用量又はより少ない用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重篤度及び患者の応答により、所望の治療応答が得られるように変化させることができる。この組み合わせは、分離組成物として、又は両薬剤を含有する単一製剤として投与することが可能である。
組み合わせとして投与する場合、これらの治療剤は同時にもしくは異なる時期に投与される分離組成物として処方することが可能であり、あるいはこれらの治療剤を単一組成物として投与することができる。
以上は単に本発明の説明であり、本発明を開示される化合物、プロセス、組成物及び方法に限定することを意図するものではない。当業者に明らかな変種及び変更は、添付の請求の範囲に定義される発明の範囲及び本質内にあることが意図されている。