(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
極性溶媒中で、式
（ＲＯ）n−Ｒ′
ここで、Ｒは水素あるいは直鎖または分鎖アルキル基、Ｒ′はアルカリまたはアルカリ土類金属、そしてｎは前記金属Ｒ′に依存して１または２、で表される塩基で原料の２，６−ジイソプロピルフェノールを処理し、該極性溶媒を蒸発させ、残留物を上記で得られた２，６−ジイソプロピルフェノールの塩が不溶である有機溶媒で取り出し、得られた塩を上記有機溶媒から分離し、それを有機または無機の酸で中和して純粋のプロポフォルに転化することからなる、２，６−ジイソプロピルフェノールの精製方法。
【請求項２】
前記用いられる塩基が、式
（ＲＯ）n−Ｒ′
ここで、Ｒは１から４個の炭素原子からなる低アルキル基、Ｒ′はナトリウムまたはカリウム、そしてｎは１、を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ナトリウムメチラートが塩基として使用され、前記塩化がメタノール中で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記中和が鉱酸または有機酸により行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記鉱酸が塩酸水溶液であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機酸がメタンスルホン酸、ギ酸および酢酸からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記分離されたアルカリまたはアルカリ土類金属２，６−ジイソプロピルフェナートが、該塩が不溶の有機溶媒により洗浄されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記純粋な２，６−ジイソプロピルフェノールの分離が、９８〜１００℃、１．７・１０3パスカルの圧力で蒸留されることにより行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、プロポフォル(propofol)の精製方法に関するものである。
式
0003751022.tif 000002
を有するプロポフォル、すなわち２，６−ジイソプロピルフェノール(2,6-diisopropylphenol)は、アンチオキシダント(antioxydant)としてのその用途用に大量に製造されている周知の化合物である。その調製方法は、例えば、US 2,831,898、US 4,103,096、US 4,208,537、US 4,275,248、US 4,447,657、US 4,538,009、US 4,559,465、JP 62-209034およびSU 443,019に記載されている。非経口投与用の麻酔薬としてのその用途は、US 4,056,635に記載されており、そのような用途は外科では一般的になってきている。
プロポフォルは、非経口経路から投与されるので、その純度の程度は、極めて高くなければならず、そのため、一方では、注入装置を必要とする分画された蒸留液を含み、他方では、有効成分(active principle)の損失を含む。
欧州特許出願第５５１，９４７号には、前記に引用の文献の開示内容に基づいて、純度９９．７％の１００ｇのプロポフォルから始めて、純度が少なくとも９９．９０％の６０ｇのプロポフォルの取得をもたらす、極く低い温度での分画結晶化によるプロポフォルの精製方法が、開示されている。
非経口投与用の薬剤純度を有するプロポフォルを、そのアルカリ金属塩の一つに転化し、純塩を中和することによって、得ることができ、分離できることが、判明した。
したがって、本発明の目的は、プロポフォルの精製方法を提供することにあり、このプロポフォルの精製方法は、式
（ＲＯ）n−Ｒ′
ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分鎖アルキル基、好ましくは１から４個の炭素原子の低アルキル基、Ｒ′は、アルカリまたはアルカリ土類金属そしてｎは、前記金属Ｒ′に依存して、１または２、
で表される塩基で、原料生成物を処理し、得られた塩を分離し、それを、有機または無機の酸、好ましくは鉱酸で中和して、純粋のプロポフォルに転化する、ことからなる。
本発明の方法によれば、前記フェノール水酸基の塩化は、ナトリウムまたはカリウム（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノアート(alkanoate)、例えば、ナトリウムまたはカリウムメチラートまたはエチラート、ナトリウムアミド、あるいはナトリウムまたはカリウムヒドロキシドなどのアルカリ剤により処理することによって、行う。好ましくは、ナトリウムメチラートを用いる。
前記塩を形成する反応は、極性溶媒中で行う。好ましくは、特にアルカリ金属アルコラートをアルカリ剤として用いる場合に、アルコール中で行う。さらに、この場合、同様に好ましくは、このアルコールはこの場合に使用するアルコラートと同じものである。
反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃であり、反応により得られたアルカリ金属塩は、溶媒を蒸発させ、残留物を有機溶媒で取り出して、分離する。このようにして得られた２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォル）の塩は不溶状態にあり、したがって、この塩を同じ溶媒で洗浄する。
このようにして純粋な状態で得られた固形生成物（２，６−ジイソプロピルフェノールのアルカリまたはアルカリ土類金属塩）を、有機または無機の酸により、中和し、プロポフォルを、好ましくはトルエンにより抽出し、溶媒の蒸発と蒸留を約１．７・１０3パスカルで行って、分離する。
前記の中和は、塩化水素水溶液などの鉱酸により、あるいはメタンスルホン酸、ギ酸または酢酸などの有機酸により、行う。
好適な構成によれば、原料プロポフォルは、ナトリウムメチラートのメタノール溶液で３５〜４５℃の温度で処理し、この溶媒を約２．６・１０3パスカルで蒸留した後、得られた油状残留物をトルエンで取り出す。この溶媒中に、ナトリウム２，６−ジイソプロピルフェナート(sodium 2，6-diisopropylphenate)が固体状態で分離し、一方すべての不純物は溶解したままに残る。その後、濾別し、トルエンにより洗浄し、まだ湿った状態の、純粋なナトリウム塩を分離し、塩化水素水溶液で中和し、純粋なプロポフォルをトルエンで抽出し、９８〜１００℃、１．７・１０3パスカルで蒸留する。
この化学的方法は、不純物を溶解させる溶媒中にプロポフォルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩が不溶となる特徴があり、原料として存在するすべてのプロポフォルの再生を可能とし、極めて純粋なプロポフォルを得ることができる。
以下の実施例により本発明を説明するが、この実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１
２．４Ｋｇのメタノールを、予め１０〜１５℃に冷やしておき、この中に３８０ｇのナトリウムメチラートを添加し、好適な冷却により、および消失分を追加することにより、その温度を一定に維持する。このようにして得られた溶液を３５〜４５℃に加熱し、１．１９Ｋｇの原料プロポフォル（純度９７％）をその中に加える。このようにして得られた懸濁液を撹拌しながら４０〜５０℃で３０分間維持し、次にこの懸濁液を約２．６・１０3パスカルで蒸留して残留物を得、この残留物を３Ｋｇのトルエンで取り出す。得られた懸濁液を５〜１０℃で３０分間撹拌する。このようにして得られたナトリウム２，６−ジイソプロピルフェナートを濾過し、無水トルエンでその色が消失するまで洗浄する。得られた生成物は、まだトルエンによって湿っているが、この生成物を、４．５Ｋｇの水中に１．３Ｋｇの３７％塩酸が存在する溶液中に添加し、プロポフォルを、２．７Ｋｇのトルエンで、２０〜２２℃、所定の酸ｐＨで、抽出する。得られた有機相を１０％の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、これを、約６０℃で約２．６・１０3パスカルで、油状物が得られるまで、蒸留し、つづいて、この油状物を、真空（約１．７・１０3パスカル）下で、６０〜９８℃でボイルして分画を消失させることにより、蒸留し、９８〜１００℃で生成物を回収する。このようにして、以下の特性を有する純粋なプロポフォル１Ｋｇが得られる。
外観：無色もしくは黄色の油状物；
純度；≧９９．９０％（ＨＰＬＣにより測定）；
残留溶媒：０．１％（ＧＬＣにより測定）。