(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルピルチン作用物質が、賦形剤、可塑剤、セルロース、希釈剤、結合剤、離型剤、破解剤及び／又は保存剤、安定剤、沈殿抑制剤及び／又は酸化防止剤の添加下で、１種または数種の徐放成分で被覆されている、作用物質の放出が調節された、フルピルチンマレエートを含有する医薬製剤において、徐放成分が、ポリアクリル酸であるか、あるいは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルを基礎とするコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ）とシェラックとの混合物から成り、その際、フルピルチン１重量部（塩基に対して）に対して、徐放成分０．００１〜２０重量部であり、かつ、ｐＨ１．０及び／又はｐＨ６．８の試験水溶液中で装置２を用いる ＵＳＰＸＸＩＩの方法により測定された、フルピルチンの放出速度は、１時間当り５及び３００ｍｇの間である、フルピルチン作用物質の放出が調節された、フルピルチンマレエートを含有する医薬製剤。
【請求項２】
経口使用のための投与形は、フルピルチン作用物質５０〜６００ｍｇ、腸管外使用のためには、５０〜５００ｍｇ、及び皮膚使用のためには、５〜５０００ｍｇを含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
フルピルチン作用物質１重量部に対して、徐放成分０．００１〜５重量部である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の、作用物質の放出が調節された、フルピルチンマレエートを含有する医薬製剤を製造するために、フルピルチン１重量部（塩基に対して）を、請求項１に記載の徐放成分０．００１〜２０重量部および賦形剤、可塑剤、セルロース、希釈剤、結合剤、離型剤、破解剤及び／又は保存剤、安定剤、沈殿抑制剤及び／又は酸化防止剤の添加下で共に加工し、かつｐＨ１．０及び／又はｐＨ６．８の試験水溶液中で装置２を用いる ＵＳＰ ＸＸＩＩの方法により測定して、フルピルチンの放出速度を５〜３００ｍｇ／時に調節することを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤の製法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法により製造された、作用物質の放出が調節された一部分のほかに、作用物質の放出が即時である一部分が存在し、この際作用物質の放出が調節された部分と、作用物質の放出が即時である部分との間の作用物質−フルピルチンの含量における割合は、１対２と９対１の間にある、フルピルチンマレエートを含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、徐放成分の使用下で、作用物質の放出が調節された、フルピルチンを含有する医薬製剤に関し、この際、フルピルチン１重量部（塩基に対して）に対して、徐放成分０．００１〜２０部であり、かつフルピルチンは、その生理学的に認容性の塩の形で存在していてもよく、かつ、場合により、速かに放出されるフルピルチン又はその塩の成分の添加下で、フルピルチンの放出速度は、１時間当り５及び３００ｍｇの間である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、作用物質フルピルチンを有する固体医薬製剤及びその製法を得ることであり、この際、フルピルチンの鎮静性（Ｓｅｄｉｅｒｅｎｄｅ）副作用は、ほとんど、もしくは、全く抑制されている。更に、鎮痛剤による治療を必要とする患者に、もはやそんなに屡々服用されるべきではない処方剤を使用することが有用である。まさに、強い痛みを有する患者、例えば腫瘍患者こそ、比較的まれな薬剤投与並びに特に夜間の痛みにおける比較的長い作用時間が有利である。更に、１日に使用する作用物質の量を減らすことによって、身体、特に肝臓の負担が減らされる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
この課題は、慣用の助剤及び添加剤及び徐放成分を含有する、作用物質の放出が調節された、医薬製剤によって解決され、これは、作用物質フルピルチンもしくはその生理学的に認容性の塩が調節放出され、かつ塩基に対して、フルピルチン１重量部の量において、徐放成分０．００１〜２０重量部が存在していて、かつ放出はフルピルチン５〜３００ｍｇ、例えば１０〜１００ｍｇ、又は同様に２０〜６０ｍｇ／時であることを特徴とする。
【０００４】
作用物質の放出が調節された、この医薬製剤を、付加的な量のフルピルチン又はその生理学的に認容性の塩と、組合せることもでき、この際、この付加的な量は、徐放出成分の添加なしで処方され、かつ速かに、すなわち１０〜２０分間以内に、放出される。この付加的な量は、初期相と見られ、これは、全投与形の速かな作用発現を保証する。従って、この種の投与形で、鎮痛剤（Ｓｃｈｍｅｒｚｍｉｔｔｅｌ）にとって望ましい、速かに効きはじめ、かつ長く持続する作用が達成されうる。初期相フルピルチン分と調節放出されるフルピルチン分との割合は、この場合には、例えば２：１〜１：９（各々重量割合）である。
【０００５】
フルピルチンが塩の形で存在する場合には、塩基に対する前記のフルピルチン量は、より高い塩の分子量によって、相応して高まる。本明細書中において、「フルピルチン」なる記載の際の、量の記載は、常に、塩基に対してであり、かつ塩が存在する際には、高められた分子量に相応して換算すべきである。
【０００６】
この課題は、慣用の助剤及び添加剤への作用物質の加入による、作用物質の放出が調節された医薬製剤を製造する方法をも包含し、この方法は、調節して放出すべき作用物質として、フルピルチンもしくはその生理学的に認容性の塩を、徐放成分０．００１〜２０重量部に対して、フルピルチン１重量部（塩基に対して）の割合で、使用し、かつ放出速度をフルピルチン５〜３００ｍｇ／時に調整することを特徴とする。
【０００７】
本発明の有利な実施態様を、従属請求項に記載してある。作用物質フルピルチンを、作用物質を比較的に長い時間に渡って放出する投与形にする（及びそれで作用物質の‘徐放’を実施する）場合には、この投与形で治療された患者に、副作用である疲労を、もはや認めない。
【０００８】
従って、本発明の目的物は、作用物質フルピルチンもしくはフルピルチンの生理学的に認容性の塩を調節して放出する固体の投与形である。好適な塩は、例えば塩化物、マレイン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩である。
【０００９】
本発明のもう１つの目的は、作用物質フルピルチンもしくはフルピルチンの生理学的に認容された塩を調節して放出する投与形の製法である。
【００１０】
前記の範囲におけるフルピルチンの放出速度の測定は、ｐＨ−値１又は６．８の水溶液中で実施される。ｐＨ−値の調整は、酸の添加により、又は慣用の緩衝液、例えば燐酸塩緩衝液の添加によって、行なわれる。この方法は、 ＵＳＰ ＸＸＩＩ、１、Ｊａｎｕａｒ１９９０、１５７８−１５７９頁に記載されている。
【００１１】
投与形として、例えば次のものが使用される：錠剤、被膜錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、ペレット、顆粒、糖衣錠坐剤、マイクロカプセル剤、水性又は油性の懸濁液、油性溶液。
【００１２】
本発明による製剤は、次のようにして得ることができる：
１．  生理学的に認容性の陽イオン交換体へのフルピルチンの結合。そのような陽イオン交換体として、例えば、次のものを使用することができる：交換可能なプロトン、酸残基：ＣＯＯ~、を有するアクリル−及びメタクリル樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６４（登録商標）交換可能なＮａ、酸残基：ＳＯ3~を有するポリスチロール樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６９。
【００１３】
イオン交換体とは、酸性イオン交換体のことである。最大比フルピルチン：イオン交換体は、約１：１であり、最小比は、イオン交換体樹脂８００部に対して、作用物質約１重量部である。殊に、作用物質１重量部に対して、イオン交換体１〜４００重量部、極めて特にイオン交換体１〜１００重量部を使用する。
【００１４】
フルピルチンのこの結合は、フルピルチン溶液を、イオン交換体の層を通してカラム中に流すか、又はイオン交換体をフルピルチンの溶液中に懸濁させ、撹拌後に濾過し、かつ洗浄することによって、行なわれる。負荷したイオン交換体を、約５０℃までの温度で乾燥させる。殊に、負荷したイオン交換粒子に、更に、例えば米国特許（ＵＳ−Ａ）第４２２１７７６号明細書に記載されているように、包衣を施こす。付加的な包衣の利点は、作用物質の放出が包衣材料の選択によって変化し、かつ影響されることにある。包衣を施された負荷イオン交換体粒子の乾燥を、７０℃〜９０℃の熱気で行なうことができる。負荷イオン交換体粒子を硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、又は水及び粘稠剤、矯味−及び安定化−、及び保存剤により、懸濁液として、投与形として、製造することができる。
【００１５】
２．  次の物質よりなる被覆での、作用物質粒子、顆粒−又はペレット粒子又はフルピルチンを含有する錠剤の包衣（この際これらの包衣物質を混合して使用することもできる：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又は−アセテートスクシネート；セルロース−、澱粉−、並びにポリビニルアセテートフタレート；カルボキシメチルセルロース；ポリビニルアセテート；メチルセルロース−フタレート、メチルセルロース−スクシネート、メチルセルロース−フタレートスクシネート並びにメチルセルロース−フタル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロース並びにエチルセルロース−スクシネート；シエラック；グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタクリレート−無水マレイン酸−コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル−コポリマー；スチロール−マレイン酸−コポリマー；２−エチル−ヘキシル−アクリレート−無水マレイン酸；クロトン酸−ビニルアセテート−コポリマー；グルタミン酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルエチルセルローズグリセリンモノオクタノエート；セルロースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；脂肪、油、臘、脂肪アルコール；メタクリル酸及びメタクリル酸エステルよりなる陰イオン性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）；トリメチルアンモニウムメタクリレートを少量含有するアクリル−及びメタクリル酸エステルよりなるコポリマー（Ｅｕｄｒａgｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａgｉｔ  ＲＳ）、アクリル酸、メタクリル酸並びにそのエステルよりなるコポリマー（遊離カルボキシル基対エステル基の比、例えば１：１）（Ｅｕｄｒａｉｔ  Ｌ３０Ｄ）、アクリル酸エチル−及びメタクリル酸メチルエステルよりなるコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ）。
【００１６】
前記の物質は、付加的に慣用の軟化剤（例えば、ジブチルセバケート、クエン酸−及び酒石酸エステル、グリセリン及びグリセリンエステル、フタル酸エステル及び同様の物質）、更に、水溶性物質の添加物、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセテートよりなるコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有して良い。固形物質、例えば滑石及び／又はステアリン酸マグネシウムを包衣中に添加することも可能である。
【００１７】
丸粒剤、顆粒剤又は錠剤は、有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン、フマル−、アスコルビン酸）の添加物を加入含有することもできる。
【００１８】
包衣は、有機溶剤又は水中の前記物質の溶液又は懸濁液の噴霧により行なわれ、この際、その加工可能性を最適にするために、更に他の助剤、例えば界面活性物質、顔料が添加されている。
【００１９】
噴霧は、例えば糖衣釜中で、又は穿孔釜中で、又は空気懸濁法（Ｌｕｆｔｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓｖｅｒｆａｈｒｅｎ）（例えば平面渦動層装置（Ｇｌａｔｔ  Ｗｉｒｂｅｌｓｃｈｉｃｈｔａｎｌａｇｅ）ＷＬＳＤ５）中に行なわれる。包衣は、前記の物質の水性分散液の凝固により、作用物質を分散液と混合させ、かつ水を乾燥によって除去することによって、同様に行なわれ得る。
【００２０】
被覆された作用物質粒子及び被覆された顆粒を圧搾して錠剤にすることができ、被覆されたペレットを硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、又は他の物質の添加後に、圧搾して、錠剤にすることができる。
【００２１】
作用物質粒子又は作用物質粒子を含有する顆粒の被覆の際に、通例、ペレットにおけるより多量の被覆物質を使用し、それというのも被覆されなければならない表面は、ペレットにおけるよりも実際に大きいからである。
【００２２】
作用物質１重量部に対して、被覆物質０．００１〜２０重量部を使用してよい。作用物質１部及び被覆物質０．００５〜１０重量部の重量比が有利であり、作用物質１重量部当り、被覆物質０．００１〜５重量部が極めて特に有利である。被覆物質の塗布は、高められた温度で、殊に気流中で、給気温度、例えば７０〜９０℃、排気温度、例えば４０℃まで行なわれる。
【００２３】
３．  フルピルチン及び１種又は数種の浸透活性物質（例えばマンニット、ソルビット）を含有する圧搾縮物、錠剤、顆粒を、例えば酢酸セルロース７０〜９０重量％及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（３０〜１０重量％）よりなる半透膜で包衣すること。
【００２４】
浸透活性物質としては、更に次のものがこれに該当する：外側液体に対する浸透圧勾配を半透膜壁を経て生じさせる有機及び無機化合物又は可溶性物質。浸透作用を有する試剤又は浸透作用を有する化合物は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、燐酸水素カリウム、尿素、サッカロース及び同様のものを包含する。他の浸透作用を有する試剤は、米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３８５４７７０号明細書、同第４０７７４０７号明細書及び同第４２３５２３６号明細書から公知である。
【００２５】
浸透及び逆浸透のためのポリマーとして公知である半透性物質として、例えば次のものが重要である：セルロース−アシレート、セルロース−ジアシレート、セルロース−トリアシレート、セルロース−アセテート、セルロース−ジアセテート、セルロース−トリアセテート、β−グルカン−アセテート、アセトアルデヒド−ジメチル−アセテート、セルロース−アセテート−エチル−カルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチロール、セルロース−アセテート−フタレート、セルロース−アセテートメチル−カルバメート、セルロース−アセテート−スクシネート、セルロース−アセテート−ジメチルアミノアセテート、セルロース−アセテート−クロルアセテート、セルロース−ジパルミテート、セルロース−ジオクタノエート、セルロース−ジカプリレート、セルロース−ジペンタネート、セルロース−アセテート−バレレート、セルロース−アセテート−ｐ−トルオールスルネート、セルロース−アセテート−ブチレート、エチルセルロース、米国特許（ＵＳ−）第３１７３８７６号明細書、同第３２７６５８６号明細書、同第３５４１００５号明細書、同第３５４１００６号明細書及び同第３５４６１４２号明細書中に示されているような、ポリカチオン及びポリアニオンの共沈によって生成された選択的透性ポリマー。半透膜でのこの種の包衣は、例えば西ドイツ国特許（ＤＥ−Ａ）第３３１００８１号明細書又は西ドイツ国特許（ＤＥ−Ａ）第３３１００９６号明細書によっても行なわれ得る。
【００２６】
浸透活性物質の割合は、フルピルチン１重量部に対して、１〜２０重量部、殊に２〜６、極めて特別に有利に４〜５重量部であってよい。包衣物質は、半透膜が５０〜５００μｍ、殊に１００〜３００μｍの厚さであるような量で、塗布される。
【００２７】
作用物質及び浸透活性物質の加工処理は、室温及び８０℃の間で行なわれてよい。放出率の調整のために、例えば７０〜９０℃の給気温度で乾燥させる。
【００２８】
半透膜は、場合により、もう１つの微孔性層を含有してよく、もしくは微孔性物質が加えられていてよい（これについては、西ドイツ国特許公開公報第３３１００８１号明細書、例えば７〜１７頁参照）。
【００２９】
微孔性層の製造に適している物質は、例えば炭酸の直鎖ポリエステルよりなるポリカルボネート（その中でカルボネート基はポリマー鎖中で繰り返される）、ジヒドロキシ芳香族化合物、例えばビスフェノールのホスゲン化によって製造されている微孔性物質、微孔性ポリ塩化ビニル、微孔性ポリアミド、例えばポリヘキサメチル−アジピン酸アミド、ポリ塩化ビニル及びアクリルニトリルから生成されているものを含む微孔性モダクリル−ポリマー、微孔性スチロール−アクリルモノマー及びそのコポリマー、直鎖中のジフェニルレンスルホンを特徴とする多孔性ポリスルホン、ハロゲン化無水物又はアルキレンポリオール、ポリアルキルスルフィド、フェノール性ポリマー、ポリエステルとの無水物、水に対する透過性が増して、かつ生物学的液性を有する置換された無水グルコース単位を有する微孔性多糖類、非対称の多孔性ポリマー、網状化オレフインポリマー、低減された密度を有する疎水性又は親水性の微孔性ホモポリマー、コポリマー又はインターポリマー（Ｉｎｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）並びに米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３５９５７５２号明細書、同第３６４３１７８号明細書、同第３６５４０６６号明細書、同第３７０９７７４号明細書、同第３７１８５３２号明細書、同第３８０３６０１号明細書、同第３８５２２２  ４号明細書、同第３８５２３８８号明細及び同第３８５３６０１号明細書中；英国特許（ＧＢ−ＰＳ）第１１２６８４９号明細書中及びＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｂａｎｄ  ７１、４２７Ｆ、２２５７３Ｆ、１  ９６９中に記載されている物質を包含する。
【００３０】
微孔性層の製造のための他の微孔性物質は、ポリウレタン、網状化の連鎖延長化のポリウレタン、ポリイミド、ポリベンズイミダゾール、コロジオン、再生蛋白質、半固体の網状化ポリビニル−ピロリドン、高分子電解質ゾル中への多価陽イオンの拡散によって製造されている微孔性物質、ポリスチロールの微孔性誘導体、例えばナトリウムポリスチロール−スルホネート、ポリビニルベンジル−トリメチル−アンモニウム−クロリドン、微孔性のセルロース−アシレートを包含し、かつ同様の微孔性ポリマーは、米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３５２４７５３号明細書、同第３５６５２５９号明細書、同第３２７６５８９号明細書、同第３５４１０５５号明細書、同第３５４１００６号明細書、同第３５４６１４２号明細書、同第３６１５０２４号明細書、同第３６４６１７８号明細書及び同第３８５２２２４号明細書から公知である。
【００３１】
微孔性層の製造に適した孔形成体は、固体及び孔形成性の液体を包含する。この際使用されるような孔形成体という表現は、微細通路を形成する物質も包含し、かつ孔形成体の除去により両種になりうる。孔形成性液体という表現は、本明細書の範囲では、半固体の、及び粘性の液体を包含する。孔形成体は、無機又は有機であってよく、かつ層形成ポリマーは、一般に、孔形成体５〜７０重量％、特に２０〜５０重量％を含有する。固体並びに液体のための孔形成体という表現は、適用環境中に存在する液体を通って、微孔性膜の突出部から溶出され、抽出され又は浸出され得る（有効な開口小胞状の微孔性層の形成下に）物質を包含する。孔形成性固体は、粒度約０．１〜２００μｍを有し、かつアルカリ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び同様のものを包含する。有機化合物、例えば、糖を含むサッカリド、サッカロース、グルコース、フルクトース、マンニット、マンノース、ガラクトース、ソルビット及び同様のもの。可溶性ポリマー、例えばカーボワックス、カーボポール及び同様のものも使用することができる。孔形成体は、更に、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（α−ｗ）−アルキレンジオール及び同様のものを包含する。
【００３２】
４．  フルピルチンもしくはフルピルチン塩の包埋又は次の物質又はこれらの物質の混合物への結合：
−  消化性脂肪、例えば飽和脂肪酸Ｃ8Ｈ16Ｏ2〜Ｃ18Ｈ36Ｏ2のトリグリセリド及びその混合物、落花生油及び硬化落花生油、ヒマシ油及び硬化ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及び硬化綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ヒマワリ種子油、タラ肝油、パルミチン−及びステアリン酸とグリセリンとのモノー、ジー、トリエステルの混合物、グリセリントリオレエート、ジグリコールステアレート、ステアリン酸、脂肪酸の金属塩、特に脂肪酸のアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム。
【００３３】
−非消化性脂肪もしくは脂肪様物質、例えば脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜２２個のＣ−原子、特に１０〜１８個のＣ−原子）と１価の脂肪族アルコール（１〜２０個のＣ−原子）とのエステル、カルナウバろう、蜜ろう、鎖長Ｃ８Ｈ１７ＯＨ〜Ｃ３０Ｈ６１ＯＨ、特にＣ１２Ｈ２５ＯＨ〜Ｃ２４Ｈ４９ＯＨの脂肪アルコール（直鎖又は分枝鎖）。
【００３４】
−  ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニオル、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ：登録商標）；メタクリル酸及びメタクリル酸エステルよりなる陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、トリメチルアンモニウムメタクリレートとのアクリル−及びメタクリル酸エステル−コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＬＲ  、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）、アクリル酸エチル−及びメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０ Ｄ）、並びにアクリル酸、メタクリル酸並びにそのエステルよりなる（遊離カルボキシル基対エステル基の比１：１）コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ ３０ Ｄ）、ポリエチレン、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸、乳酸及びグリコール酸よりなるコポリマー（製造者：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、乳酸及び酸化エチレンよりなるコポリマー、グリコール酸及び酸化エチレンよりなるコポリマー、乳酸及びヒドロキシ酪酸よりなるコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フタレート又はアセテートスクシネート；アセルロースアセテートフタレート、澱粉アセテートフタレート、並びにポリビニルアセテート；カルボキシメチルセルロース；メチルセルロース−フタレート、−スクシネート、−フタレートスクシネート、メチルセルロース−フタル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロース；シエラック、グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタクリレート−無水マレイン酸−コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエステル−コポリマー；スチーロル−マレイン酸−コポリマー；２−エチルヘキシル−アクリレート−無水マレイン酸；クロトン酸−酢酸ビニル−コポリマー；グリタミン酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルセルロース−グリセリンモノオクタノエート；セルロースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；網状化アルギネート；網状化ゼラチン；
−  膨潤物質、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ＝メチルセルロースのプロピレングリコールエーテル）、アルギン酸及びその塩（Ｎａ−、Ｃａ−塩、同様にアルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩、例えばＣａＨＰＯ4よりなる混合物）、澱粉、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルセルロース及びその塩（例えば、Ｎａ−塩）、ガラクトマンナン、アラビアゴム、カラヤゴム、ガッチゴム、寒天、カラジーン、キサンタンゴム、グアーゴム及びその誘導体イナゴマメ種子粉（Ｊｏｈａｎｎｉｓｂｒｏｔｋｅｒｎｍｅｈｌ）、プロピレングリコールアルギネート、ペクチン、トラガント。
【００３５】
この徐放成分の場合には、フルピルチン１重量部に対して、徐放成分０．００１〜２０重量部、殊に０．５〜１０重量部、極めて特に有利に１．０〜５重量部を使用する。この製剤の製造は、１８℃〜８０℃の温度で行なわれる。
【００３６】
この投与形の製造は次のようにして行なわれ得る：
ａ）  フルピルチン又はその塩を、前記の脂肪又は脂肪様物質又はその混合物中に、同様に前記物質の溶融下で、溶解又は分散させ、かつ引続いて、再冷却し、粉砕し、場合により他の物質、例えば前記の水溶性又は水に膨潤可能な物質を添加し、かつ打錠することによる。溶融物の冷却及び粉砕は、溶融物を冷水中に分散させるか、又は噴霧硬化させることによって、１工程にまとめることもできる。徐放化剤として前記の油を使用する場合には、フルピルチン、もしくはその塩を、油中にとかすか、又は懸濁させ、かつ、場合により、アルミニウムモノステアレート２％までの添加後に、アンプル中に充填し、かつ次に殺菌するか、又は、場合により、矯味剤及び／又は沈殿抑制剤、例えば高分散性二酸化珪素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ登録商標）の添加後に、均一化し、かつビンに充填する。
【００３７】
ｂ）  フルピルチン又はその塩を、前記の脂肪、ポリマー又は膨潤物質又はこれらの物質の混合物と、同様に熱の適用下で、混合させ、かつ場合により他の助剤の添加後に、混合物を打錠するか、又は丸剤に成形することによる。
【００３８】
ｃ）  フルピルチン又はその塩を、水又は有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトン又はイソプロパノール中の前記の脂肪又はポリマーの溶液と混合し、場合により賦形物質、例えばセルロースと混合し、かつ続いて溶剤を蒸発させ、かつ得られる作用物質包入物を他の助剤と混合し、かつ成形体、例えば錠剤又は丸剤に加工することによる。
【００３９】
ｄ）  フルピルチン又はその塩及び前記の膨潤物質からなる混合物を、有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトン又はイソプロパノールで、場合により結合剤、例えばポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドン及びポリビニルアセテートからなるコポリマーの添加下で、湿潤させ、得られる混合物を顆粒化させ、次いで乾燥させ、場合により他の助剤を添加し、かつ混合物を打錠することによる。
【００４０】
ｅ）  フルピルチン又はその塩を、分子量２００〜１５００のポリエチレングリコール中の天然−又は合成樹脂、例えばシエラック又はポリ酢酸ビニルの溶液と混合し、場合により他の助剤、例えばステアレート又は膨潤物質を添加し、かつ得られる塊状物質を軟−又は硬ゼラチンカプセル中に填めることによる。
【００４１】
医薬製剤の製造は、自体公知の方法で、極めて一般的に行なわれ、その際、徐放成分のほかに、公知で常用の製薬学的助剤並びに他の常用の賦形−及び希釈剤を使用することができ、この際徐放成分として挙げられた助剤は、更に他の機能も発揮することができ、例えば離型剤として、又は砕解剤として作用する。この種の賦形−及び助剤として、例えば、次の文献個所で、薬剤用、化粧品用及び隣接分野のための助剤として推奨されている、もしくは示されている物質が重要である：Ｕｌｌｍａｎｎｓ  Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ  ｄｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４巻（１９５３年）、１〜３９頁；Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５２巻（１９６３年）、９１８頁ｕ．ｆ．、Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｎｄ、Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．、２号、１９６１年、７２頁ｕ．ｆｆ．；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ、３版、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  ｉｎｎ  Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ。
【００４２】
常用の助剤、賦形剤及び希釈剤の例は、ゼラチン、天然糖、例えばショ糖、又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉）並びに澱粉誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビヤゴム、アルギン酸、チロース、滑石、石松子、珪酸（例えばコロイド状）、レブロース、トラガント、塩化ナトリウム、ステアレート、１２〜２２個のＣ−原子を有する、特に飽和された脂肪酸のマグネシウム−及びカルシウム塩（例えばステアレート）、平均分子量２００〜２００００、殊に２００〜５０００、特に２００〜１０００を有するポリエチレングリコール、又はその混合物及び／又は、ビニルピロリドンからなるポリマー及び／又はビニルピロリドン及び酢酸ビニルからなるコポリマーである、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜２２個のＣ−原子、特に１０〜１８個のＣ−原子）と、１価の脂肪族アルコール（１〜２０個のＣ−原子）又は多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリット、ソルビット、マンニット等（これらは場合によりエーテル化されてよい）とのエステル、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ1〜Ｃ12−アルコールとのポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、ラクテート、炭酸エチル、シリコン（特に平均粘度のポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アラビヤゴム、アルギン酸、ステアレート、脂肪及び同様に作用する物質。
【００４３】
投与形は、更に界面活性物質を含有することができる。例として、次のものが挙げられる：アルカリ石鹸、例えば高級脂肪酸のアルカリ金属塩（例えば、パルミチン酸−Ｎａ、ステアリン酸−Ｎａ）又はその誘導体（例えばＮａ−リシノレエート硫酸エステル）；高級脂肪アルコールと硫酸又はクロルスルホン酸との反応により生成し、かつ例えばナトリウム塩として使用される硫酸化（ｓｕｌｆｕｒｉｅｔｅ）化合物又はスルホン化（ｓｕｌｆｏｎｉｅｒｔｅ）化合物（例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチルスルホン酸ナトリウム）；胆汁酸の塩；サポニン；４級アンモニウム化合物；ソルビタンの部分脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル及び脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンのソルビトールエーテル；ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエーテル；サッカロースの脂肪酸エステル；ポリグリセロールの脂肪酸エステル；蛋白質；レシチン。
【００４４】
特に圧縮錠剤（Ｋｏｍｐｒｉｍａｔｅ）を製造すべき場合には、投与形は、セルロースを含有してよい。そのようなものとして、次のものが重要である：精製セルロース（例えばＥｌｃｅｍａ：登録商標として市販）又は、例えばＡｖｉｃｅｌ：登録商標という名まえで市販されているような微晶質セルロース。しかし、結合剤機能を有する他の充填剤、例えば隣酸水素カルシウム、乳糖、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、変性澱粉、例えばＳｔａｒｃｈ  ＳＴ  １５００／Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、グルコース、マンニット、サッカロースを使用することもできる。更に投与形は、沈殿抑制剤、例えば表面積５０〜５００ｍ2／ｇ、特に１００〜４００ｍ2／ｇ（ＢＥＴ−法により測定）を有する高分散珪酸を含有することができる。これは例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）の名まえで市販で得られる。
【００４５】
更に投与形中の離型剤の使用が重要でありうる。そのようなものとして、次のものが挙げられる：滑石又はシリコン化（ｓｉｌｉｋｏｎｉｓｉｅｒｔｅｒ）滑石、ステアリン酸カルシウム及び−マグネシウム、ステアリン酸、パラフィン、硬化脂肪及び油、シリコン油エマルジョン。
【００４６】
他の助剤として、分解作用をするもの（いわゆる砕解剤）、例えば網状化ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びウルトラアミロペクチン（Ｕｌｔｒａａｍｙｌｏｐｅｋｔｉｎ）も重要である。
【００４７】
溶液及び懸濁液の製造のために例えば水又は生理学的に認容性の有機溶剤、例えばエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール及びその誘導体が重要である。注射可能な溶液又は懸濁液のために、例えば非毒性の腸管外で認容性の希釈剤又は溶剤、例えば水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール（水、リンゲル液、等張食塩溶液と混合して）が重要である。
【００４８】
更に、安定剤、色料、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチレンジアミノテトラ酢酸）及び同様のものの添加並びに酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸の添加が可能である。
【００４９】
酸化防止剤として、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａｔｒｉｕｍｍｅｔｈａｂｉｓｕｌｆｉｔ）、システイン、アスコルビン酸及びそのエステル（例えば、−パルミテート）、フラボノイド、没食子酸、没食子酸−アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレット酸（Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｊａｒｅｔｓａｅｕｒｅ）、トコフエロール並びにトコフエロール＋協力剤（重金属を錯化によって結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、クエン酸、燐酸）を使用する。
【００５０】
保存剤として、例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼントニウム及びホルマリン誘導体が重要である。
【００５１】
助剤のための可塑剤として、次のものが重要でありうる：クエン−及び酒石酸エステル（アセチルトリエチル−、アセチル−トリブチル−、トリブチル−、トリエチル−シトレート）；グリセリン及びグリセリンエステル（グリセリンジアセテート、−トリアセテート、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）；フタル酸エステル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジプロピル−、Ｄ−（２−メトキシ−又はエトキシエチル）−フタレート、エチルフタリル−及びブチルフタリルエチル−及びブチルグリコレート）；アルコール（プロピレングリコール、異なる鎖長のポリエチレングリコール）、アジペート（ジエチル−、ジ（１−メトキシ−又はエトキシエチル）アジペート）；ベンゾフェノン；ジエチル−及びジブチルセバセート、−スクシネート、−タルトレート；ジエチレングリコールジプロピオネート；エチレングリコールジアセテート、−ジブチレート、−ジプロピオネート；トリブチルホスフェート、トリブチリン；ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート；ソリビタンモノオレエート。
【００５２】
徐放成分もしくは被覆物質の塗布のために、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤の群からなる溶剤を使用することができ、殊に、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、エチル−グリコール−モノエチル−エーテル、エチレン−グリコール−モノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチル−ジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロルエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゾール、トルオール、ナフタ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、水及びその混合物、例えば、アセトン及び水、アセトン及びメタノール、アセトン及びエチルアルコール、メチレンジクロリド及びメタノール及びエチレンジクロリド及びメタノール並びにその混合物である。これらの溶剤は、被覆工過の経過中に再び除去される。本発明による投与形は、製法に関係なく、それが作用物質フルピルチン又はその生理学的に認容性の塩を、１時間当り５〜３００ｍｇの放出速度で、体液に放出させる、もしくはそれに移行させることを特徴とする。
【００５３】
配量表示は、常に、塩基としてのフルピルチンに関する；フルピルチンの塩が使用される場合は、すなわちモル重量に相応して換算しなければならない。
【００５４】
本発明による製剤中のフルピルチンの含量は、
１０ｍｇ−３０００ｍｇ、殊に
２０ｍｇ−２０００ｍｇ
５０ｍｇ−１５００ｍｇである。
【００５５】
前記の一回量を、１日に１〜５回、殊に１〜３回、特に１〜２回使用することができる。
【００５６】
一般に、１時間当り、錠剤又はカプセルからのフルピルチン２０〜３０ｍｇの放出速度を目的とする。
【００５７】
【実施例】
例  １
フルピルチンマレエート２００ｍｇを有する錠剤
フルピルチンマレエート４０．０ｋｇを、ポリアクリル酸（市販名：Ｃａｒｂｏｐｏｌ登録商標９３４、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）３０．０ｋｇ、微晶質セルロース１８ｋｇ、乳糖−一水和物５ｋｇ及びクエン酸５ｋｇと混合する。混合物を精製水３０．０ｋｇで十分に湿潤させる。塊状物を相対湿度２０〜３０％に乾燥させた後に、混合物を粉砕し、かつメッシュ巾０．８ｍｍの篩を通して篩分した。引続いて、微晶質セルロース７．０ｋｇ、乳糖−水和物３．４ｋｇ、高分散性二酸化珪素０．６ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｋｇを添加混合する。混合物を、重量５５０ｍｇ、直径１０ｍｍ及び湾曲半径８ｍｍの錠剤に打錠する。
【００５８】
錠剤は、場合により、胃液に可溶性の、又は胃液に浸透性の薄被膜を施こされてよい。
【００５９】
１個の錠剤は、フルピルチンマレエート２００ｍｇを含有する。放出を、ＵＳＰ ＸＸＩＩの装置２を用いて測定する（放出媒体０．１Ｎ ＨＣｌ又は燐酸塩−緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍｌ、パドルの回転速度：９０ＵｐＭ）。それは次の通りである：
0003844517.tif 000002
例  ２
ラッカー塗布されたペレット形のフルピルチンマレエート２００ｍｇを有するカプセル剤
フルピルチンマレエート１０００ｇを、高分散性の二酸化珪素２０ｇと混合する。粉末混合物を、直径０．６〜０．８５ｍｍの中性ペレット（Ｎｅｕｔｒａｌｐｅｌｌｅｔｓ）１０００ｇ上に塗布する。このために、中性ペレットを、エタノール（９６％）９００ｇ中の、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルを基礎とする陰イオン特性を有するコポリマー（市販名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００／Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）５０ｇ並びにシエラック５０ｇの溶液の一部で、９６％湿潤させ、かつ引続いて粉末混合物を塗布する。乾燥後に、この作業工程を、粉末混合物が完全に塗布されてしまうまで、なんども繰り返えす。
【００６０】
更に加工するために、ペレット直径０．８〜１．２５ｍｍの画分を使用する。
【００６１】
そうして製造されたペレット４００ｇに、エタノール（９６％）１４．４ｇ中の、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルを基礎とする陰イオン特性を有するコポリマー（市販名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００／Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）０．８ｇ及びシェラック０．８ｇからなる溶液及び滑石１６ｇを、前記の方法により、塗布する。
【００６２】
得られるペレットを硬質ゼラチンカプセル中に４４２．７ｍｇまで充填する。１個のカプセルは、フルピルチンマレエート２００ｍｇを含有する。
【００６３】
放出を、例１におけるように測定する。それは次のようである：
0003844517.tif 000003
例  ３
フルピルチンマレエート２００ｍｇを含有し、そのうち７０ｍｇが速かに放出され、かつ１３０ｍｇが徐放される硬質セラチンカプセル剤
フルピルチンマレエート４７０ｇを、精製水１１０ｇ中のコポリビドン（Ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎ）（市販名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４／ＢＡＳＦ）９ｇからなる溶液で湿潤させる。顆粒化可能な塊状物が生成するまでの量の水で後湿潤させる。この塊状物をメッシュ巾３ｍｍの篩を通して圧搾し、引続いて乾燥させる。メッシュ巾１ｍｍの篩を通す篩分後に、顆粒を、ステアリン酸マグネシウム５ｇ及び高分散性の二酸化珪素２．５ｇと混合し、硬質ゼラチンカプセル中７２．５ｍｇまで充填する。付加的に、この硬質ゼラチンカプセル中に、例２からのペレット２８７．８ｍｇを充填する。
【００６４】
例  ４
フルピルチンマレエート１００ｍｇを含有し、そのうち５０ｍｇが速かに放出され、かつ５０ｍｇが徐放される２層錠剤
フルピルチンマレエート１０ｋｇを、燐酸水素カルシウム１０ｋｇと混合し、かつ精製水８ｋｇ中のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５／ＢＡＳＦ）１ｋｇの水溶液で湿潤させる。顆粒化可能な塊状物が生じるまでの量の水で、後湿潤させる。塊状物をメッシュ巾３ｍｍの篩に通し、かつ乾燥させる。メッシュ巾１ｍｍの篩を通した後に、トウモロコシ澱粉６．９５ｋｇ、微晶質セルロース５ｋｇ、高分散性の二酸化珪素０．２５ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．６ｋｇを添加混合する。
【００６５】
得られる混合物を、例１で得られる圧縮混合物と一緒に、総重量３０６．５ｍｇの２層錠剤に打錠する。この２層錠剤では、１層は、前記で得られる混合物１６９ｍｇからなり、地層は、例１で得られる圧縮混合物１３７．５ｍｇから成る。従って、２層錠剤は、フルピルチンマレエート１００ｍｇ（そのうち５０ｍｇは速かに放出され、かつ５０ｍｇは徐放される）を含有する。
【００６６】
２層錠剤は、常法により、胃液に可溶性又は胃液に浸透性の薄被膜を施こされ得る。