(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)：
【化１】
0003751880.tif 000008
(Ｉ)
のセフポドキシムプロキセチルの製造方法であって、下記一般式(V)：
【化２】
0003751880.tif 000009
(Ｖ)
(式中、ｍは、４、５または６である)のクラウンエーテル触媒の存在下、有機溶媒中で下記一般式(III)：
【化３】
0003751880.tif 000010
(III)
(式中、ｎは、１または２であり；Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である)のセフポドキシム塩を下記一般式(IV)：
【化４】
0003751880.tif 000011
(IV)
の１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
セフポドキシム塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを、セフポドキシム塩に対して１〜３当量用いる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記反応が−１０〜４０℃の温度で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
クラウンエーテル触媒を、セフポドキシム塩に対して０.５〜５重量％の範囲で用いる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セフポドキシムから高純度のセフポドキシムプロキセチルの製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
セフポドキシムプロキセチル、(Ｒ,Ｓ)−１−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル−(＋)−(６Ｒ,７Ｒ)−７−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−((Ｚ)−メトキシイミノ)アセトアミド]−３−メトキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボキシレートは、経口投与すると腸管壁のエステラーゼによって迅速に加水分解されて抗菌活性剤であるセフポドキシムになるセファロスポリンエステルプロ−ドラッグである。セフポドキシムは、ブドウ球菌属(Staphylococcus aureus)および連鎖状球菌属(Streptococcus aureus)、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ属(Klebsiella pneumonia) およびプロテウス属(Proteus vulgaris)などのようなグラム陽性菌および陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有し、またβ−ラクタマーゼに非常に安定である。
【０００３】
一般式(Ｉ)のセフポドキシムプロキセチルは様々な方法によって製造されるΔ３−異性体である。
【０００４】
ナカオ・ヒデオおよびフジモト・コウイチらは、ジシクロヘキシルアミンのような塩基中でセフポドキシムをヨードアルキルカーボネートと反応させてセフポドキシムプロキセチルを製造する方法を報告した(J. of Antibiotics, vol. 40, pp 370 (1987)参照)。しかし、このような方法で得られる最終産物は、ＨＰＬＣ分析の結果によれば、副反応産物である一般式(II)のΔ２−異性体を少なくとも３％以上含有しており、この望ましくない副産物は構造的類似性のためΔ３−異性体から除去することが難しいという問題がある。Δ２−異性体をΔ３−異性体に転換する方法が試みられたが、この工程は連続反応を必要とするため、経済的に好ましくない。
【化５】
0003751880.tif 000002
(Ｉ)
【化６】
0003751880.tif 000003
(II)
【０００５】
米国特許第５,４９８,７８７号は、相間移動触媒である第４級アンモニウム塩(例：硫酸水素テトラブチルアンモニウム)をセフポドキシムに対して３５〜１２０％のモル比で用いてセフポドキシム塩からセフポドキシムプロキセチルを製造する方法を開示している。この方法は、Δ２−異性体の生成を効果的に抑制できるが、収率が５０〜６０％と非常に低く、高価な第４級アンモニウム塩を使用しなければならないという問題がある。
【０００６】
また、韓国公開特許公報第９９−５４７５１号は、セフポドキシムのセフェム化合物をアルキルカーボネートと反応させてエステルを製造し、多量の第４級アンモニウム塩の存在下でこれをアミノチアゾール酢酸の活性エステルとアシル化反応させてセフポドキシムプロキセチルを製造する方法を開示している。この方法もまた高価なアンモニウム塩を使用しなければならず、工程時間が３日程かかるため、生産性が低いという問題がある。
【０００７】
発明の要約
したがって、本発明の目的は、高純度のセフポドキシムプロキセチルを製造する改善された方法を提供することである。
【０００８】
本発明の一実施態様に従って、本発明では、下記一般式(V)のクラウンエーテル触媒の存在下、有機溶媒中で下記一般式(III)のセフポドキシム塩を下記一般式(IV)の１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることを含む、下記一般式(Ｉ)のセフポドキシムプロキセチルの製造方法が提供される。
【化７】
0003751880.tif 000004
(Ｉ)
【化８】
0003751880.tif 000005
(III)
【化９】
0003751880.tif 000006
(IV)
【化１０】
0003751880.tif 000007
(Ｖ)
(式中、ｎは１または２であり；
Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；
ｍは４、５または６である。)
【０００９】
発明の詳細な記載
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の方法によれば、触媒としてクラウンエーテルを用いてセフポドキシム塩を１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることにより、極微量のΔ2−異性体のみを含む高純度のセフポドキシムプロキセチルを製造することができる。
【００１０】
本発明に出発物質として用いられるセフポドキシム塩はセフポドキシムアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよく、代表的な例としてはセフポドキシムナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、またはこれらの混合物を挙げることができ、好ましくはセフポドキシムナトリウム塩を使用することができる。
【００１１】
本発明の方法によれば、前記セフポドキシム塩に対して１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを１〜３当量、好ましくは１.２〜１.５当量使用することができる。特に、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを少しずつ分けて加えるか、徐々に加える場合には、副産物であるΔ２−異性体の生成が増加する傾向があるので、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを一度に加えることが好ましい。
【００１２】
ここで、反応は、−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度範囲で０.５〜３.０時間、好ましくは０.５〜１.５時間、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドのような有機溶媒中で行うことができる。【００１３】
本発明の方法に触媒として用いられる前記一般式(Ｖ)のクラウンエーテルは、ｍが４、５および６である場合、各々１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６と称され得る。このクラウンエーテル触媒はセフポドキシム塩の０.５〜５重量％の量で用いられる。クラウンエーテル触媒の量がセフポドキシム塩の０.５重量％未満である場合はΔ2−異性体の量が増加するが、５重量％以上である場合にはΔ3−異性体の純度はそれ以上向上しない。たとえば、クラウンエーテル触媒を用いずに反応を行う場合Δ2−異性体が６〜８重量％までなり得る。
【００１４】
このように本発明の方法は反応系が単純であり、Δ２−異性体を０.５％以下含む高純度のセフポドキシムプロキセチルを提供する。
【００１５】
実施例
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００１６】
製造例１：セフポドキシムナトリウム塩の製造
２−エチルヘキサン酸ナトリウム２.０３ｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１２.５ｍｌおよびメタノール５０ｍｌの混合溶液に溶解し、セフポドキシム(７−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸)５.０ｇを加えた後、混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、アセトン５０ｍｌを加えた後３０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して淡黄色のセフポドキシムナトリウム塩４.９８ｇ(収率：９５％)を得た。
1H-NMR(δ,D2O): 3.15(s,3H,C-OCH3), 3.37(ABq,2H,C-2), 3.85(s,3H,=N-OCH3), 4.07(d,2H,-CH2-OCH3), 5.09(d,1H,C-6), 5.66(d,1H,C-7), 6.88(s,1H,アミノチアゾール環-H).
【００１７】
製造例２：セフポドキシムナトリウム塩の製造
酢酸ナトリウム１.０１ｇを、水１ｍｌおよびメタノール５ｍｌの混合溶液に溶解し、セフポドキシム５.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン１００ｍｌを加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して淡黄色のセフポドキシムナトリウム塩５.０４ｇ(収率：９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００１８】
製造例３：セフポドキシムカリウム塩の製造
酢酸カリウム０.７０ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、セフポドキシム３.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン６０ｍｌを加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後室温で真空乾燥して淡黄色のセフポドキシムカリウム塩３.１１ｇ(収率：９５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００１９】
製造例４：セフポドキシムマグネシウム塩の製造
酢酸マグネシウム４水和物１.５４ｇを、水１ｍｌおよびメタノール３ｍｌの混合溶液に溶解し、セフポドキシム６.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン６０ｍｌを加えた後２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン１００ｍｌおよびイソプロピルエーテル６０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して白色のセフポドキシムマグネシウム塩５.６９ｇ(収率：９２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００２０】
製造例５：セフポドキシムカルシウム塩の製造
酢酸カルシウム一水和物１.２６ｇを、水２ｍｌおよびメタノール６ｍｌの混合溶液に溶解し、セフポドキシム６.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１８ｍｌを加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、アセトン１２０ｍｌを加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン１００ｍｌおよびイソプロピルエーテル６０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して白色のセフポドキシムカルシウム塩５.６４ｇ(収率：９０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００２１】
実施例１
前記製造例１または２で得られたセフポドキシムナトリウム塩２.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、１８−クラウン−６  ０.１ｇを加えた。次いで、２０℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート １.５１ｇを懸濁液に一度に加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍｌと水４０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層と水層を分離した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出して酢酸エチル層と合わせ、水３０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム１ｍｌの混合溶液および飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した。酢酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃縮して油状の残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを加え、３０分間攪拌した後析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.１３ｇ(収率：８６％)を得た。
【００２２】
得られた目的化合物をＨＰＬＣし、その結果を図１に示す。微量のΔ2−異性体(０.２５％、保持時間(R.T.): 7.839)が観察され、セフポドキシムプロキセチルのＲ−、Ｓ−異性体(保持時間(R.T.): 8.338, 9.350)が全生成物の９９.０％を占めていた。
【００２３】
1H-NMR(δ,CDCl3): 1.31(d,6H,CH(CH3)2), 1.56(d,3H,CHCH3), 3.30(s,3H,OCH3), 3.52(brs,2H,2-CH2), 4.00(s,3H,NOCH3), 4.32(s,2H,3'-CH2), 4.5〜5.2(m,1H,CH(CH3) 2), 5.06(d,1H,6-CH), 6.02(dd,7-CH), 6.72(s,1H,チアゾール環-H), 6.88および6.96(qx2, 1H,CHCH3), 8.06および8.10(dx2, 全体1H,7-NHCO).
【００２４】
実施例２
前記製造例３で得られたセフポドキシムカリウム塩２.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、１５−クラウン−５  ０.０６ｇを加えた。次いで、５℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.４４ｇを懸濁液に一度に加え、０〜５℃で１.５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍｌと水４０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水３０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム１ｍｌの混合溶液および飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した。酢酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃縮して黄赤色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを加えて３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.０２ｇ(収率：８４％)を得た。
【００２５】
ＨＰＬＣ分析の結果、生成物は０.３７％のΔ2−異性体および９８.８％セフポドキシムプロキセチル (Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００２６】
実施例３
前記製造例４で得られたセフポドキシムマグネシウム塩３.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍｌに懸濁させ、１２−クラウン−４  ０.１ｇを加えた。次いで、室温で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート２.６５ｇを懸濁液に一度に加え、３０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍｌと水６０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水６０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム２ｍｌの混合溶液および飽和食塩水６０ｍｌで順次洗浄した。酢酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃縮して明赤褐色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加えて３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセチル３.１２ｇ(収率：８２％)を得た。
【００２７】
ＨＰＬＣ分析の結果、生成物は０.３３％のΔ2−異性体および９９.０％セフポドキシムプロキセチル(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００２８】
実施例４
前記製造例５で得られたセフポドキシムカルシウム塩３.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍｌに懸濁させ、１８−クラウン−６  ０.０８ｇを加えた。次いで、室温で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート２.４３ｇを懸濁液に一度に加え、２５〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍｌと水６０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢酸エチル３０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水５０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム４ｍｌの混合溶液および飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。酢酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃縮して黄赤色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加えて３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセチル３.０４ｇ(収率：８１％)を得た。
【００２９】
ＨＰＬＣ分析の結果、生成物は０.３４％のΔ2−異性体および９８.９％セフポドキシムプロキセチル(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３０】
比較例１：触媒を添加しなかった場合
クラウンエーテル触媒を添加しなかったことを除いては、前記実施例１と同様の方法で実験を行って、淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.０８ｇ(収率：８３％)を得た。
【００３１】
得られた目的化合物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図２に示す。生成物は７.０３％のΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 7.824)および９１.９％のΔ3−異性体(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 8.338, 9.350)を含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３２】
比較例２：ナカオ・ヒデオおよびフジモト・コウイチら(J. of Antibiotics, vol. 40, pp 370 (1987))の方法
セフポドキシム２.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、これにジシクロヘキシルアミン１.１２ｍｌを加えた。次いで、２０℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.８２ｇを懸濁液に加え、室温で２時間攪拌した。その後、前記実施例１と同様の方法で実験を行って淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.０９ｇ(収率：８０％)を得た。
【００３３】
得られた目的化合物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図３に示す。生成物は３.０％のΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 6.907)および９６.８％のΔ3−異性体(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 7.369, 8.292)を含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３４】
比較例３：米国特許第５,４９８,７８７号に開示されている方法
セフポドキシムナトリウム塩２.０ｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１１ｍｌに懸濁させ、２０℃で硫酸水素テトラブチルアンモニウム０.６ｇおよび１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.２６ｇを加えた後、反応液を室温で反応させながら、反応後１.５時間、３時間および７日の反応時間に試料を採取してＨＰＬＣを行った。
【００３５】
７日間反応させた場合のＨＰＬＣ結果を図４に示す。分析の結果、０.４３％のΔ2−異性体 (保持時間(R.T.): 5.925)および２２.６％のΔ3−異性体(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 6.582, 7.098)が生成したことが分かった。
１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３６】
参照例
市販のセフポドキシムプロキセチル試料をＨＰＬＣで分析し、その結果を図５に示す。生成物はΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 7.840)を１.４４％、Δ3−異性体(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 8.342, 9.354)を９８.１％含んでいた。
【００３７】
産業上利用可能性
以上、述べたように、本発明の製造方法によれば、従来の方法に比べて高純度のセフポドキシムプロキセチルを高収率で製造できる。
【００３８】
本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ると理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の方法によって製造されたセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図２】  本発明の方法においてクラウンエーテル触媒を用いずに製造されたセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図３】  従来の技術によって製造されたセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図４】  従来の技術によって製造されたセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図５】  市販の他社製品であるセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図１】
0003751880.tif 000012
【図２】
0003751880.tif 000013
【図３】
0003751880.tif 000014
【図４】
0003751880.tif 000015
【図５】
0003751880.tif 000016