(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリカルボフィルカルシウムを含む製剤であって、ポリカルボフィルカルシウム，プルランを含んで成る、酸性条件で崩壊可能な製剤。
【請求項２】
製剤が粒剤の形態である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
製剤が錠剤の形態である請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
製剤がカプセル剤の形態である請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
製剤が散剤の形態である請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
消化管疾患治療剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ポリカルボフィルカルシウム含有製剤に関し、過敏性腸症候群並びに下部消化管の機能障害により起こる便秘及び下痢の治療に使用される製剤に関する。
更に詳細には、本発明はバルク形成緩下剤及び止瀉剤として繁用されるポリカルボフィルカルシウムを含有し、酸性条件で崩壊可能な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリカルボフィルカルシウム（メルクインデックス、１１版、No. 1704) はジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸のカルシウム塩である。ポリカルボフィルカルシウムの便秘及び下痢の治療における使用は米国特許第 3297664号明細書等に記載されている。ポリカルボフィルカルシウムの薬効発現には次のような物理的効果が関与していると考えられている。すなわち、本剤が経口投与されると、胃液による酸性条件下、胃内でカルシウムが脱離してポリアクリル酸部分のカルボキシル基が遊離型であるポリカルボフィルとなり、更に中性ないし弱アルカリ性の腸内に移行した後に当該カルボキシル基がイオン化し、架橋高分子が吸水してコロイド状態が形成される。このコロイド状態が、便秘症状では糞便中の水分保持による便の硬さの低減と体積増加をもたらし、排便を容易にする。また、下痢症状では腸内水分の流動性を低下させることにより止瀉作用をもたらす (Pharmacotherapy 2(1)、18〜28頁、1982年) 。従って、ポリカルボフィルカルシウムの胃内でのカルシウムの脱離、及び消化管内での均一な分散が薬効発現に重要な役割を担っている。
【０００３】
しかし、カルボキシル基が遊離型であるポリカルボフィルの付着性は極めて強く、この性質を利用して粘膜付着性徐放性基剤としても使用できることが報告されている（J.Pharm.Sci.1985,74,399-405)。この様な性質のためにポリカルボフィルカルシウム製剤を酸性溶液 (例えば人工胃液： pＨ約1.2)中に投入した場合に、該製剤が容易に崩壊しないという問題があった。すなわち、ポリカルボフィルカルシウム製剤が酸性溶液に接触すると、製剤表面のポリカルボフィルカルシウムからカルシウムが脱離してポリカルボフィルとなり、製剤表面に極めて粘着性の高いポリカルボフィル層が形成されるので、製剤内への水分侵入が困難になり、製剤の崩壊性及びカルシウムの脱離が著しく悪化する。この結果、ポリカルボフィルカルシウム製剤を経口投与しても製剤が充分に崩壊しないために、胃内でのカルシウムの脱離や消化管内での均一な分散が妨げられ、十分な薬効が発揮されないという問題があった。
【０００４】
この様な問題点の解決を目的としたポリカルボフィルカルシウム製剤として、エイ・エイチ・ロビンス社のチュアブル錠 (ミトロラン (商品名))が市販されている。チュアブル錠は口中で噛み砕きながら、崩壊後の製剤を胃内へ送ることにより、胃内での製剤崩壊の問題を解決している。しかし、噛み砕くことによる不快な味覚や、ざらざらした舌ざわりのために、患者が受け入れ難いという問題があった。
【０００５】
また、アメリカン・サイアナミド・カンパニー社からは錠剤（特開昭63-253027 号公報) が提示されている。この製剤は、ポリカルボフィルカルシウムにミクロクリスタリンセルロース (結晶セルロース) 、ステアリン酸マグネシウム、架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ポリビニルピロリドン、シリカゲル（無水ケイ酸）及びステアリン酸を含んで成る製剤で、更にカラメル粉を包含し、服用を容易にするために錠剤をフィルムで被覆したものである。尚、該錠剤の市販品としてはレダリー社のファイバーコン（商品名）が知られている。しかしながら、いずれの製剤も崩壊性に問題があった。
尚、既に本発明者らにより、ポリカルボフィルカルシウムにセルロース誘導体を添加することにより、崩壊性の良い製剤を得られることが見い出されているが（特開平5-246861号公報）、さらに崩壊性に改良を加えた製剤の開発が望まれる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はポリカルボフィルカルシウムを含み酸性条件で容易に崩壊する製剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに結合剤として知られているプルランを成分中に配合することにより、ポリカルボフィルカルシウム製剤が酸性条件下で急速に崩壊すること、及びその結果として容易にカルシウムの脱離をおこし、均一な分散を生じさせることを見い出し、経口投与した場合、充分な崩壊性を有するポリカルボフィルカルシウム製剤を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、ポリカルボフィルカルシウムを含む製剤であって、ポリカルボフィルカルシウム，プルランを含んで成る、酸性条件で崩壊可能な製剤を提供するものである。
本発明の製剤に含まれるポリカルボフィルカルシウムとしては、種々の重合度のものが使用できるが、例えば米国薬局方収載品（ＵＳＰ２３  259 〜260 頁）を使用することが好ましい。
【０００９】
本発明の製剤に含有されるプルランは医薬品添加物規格に記載された添加剤成分であり、医薬品添加物規格で定める基準に適合するものを使用することが好ましい。
【００１０】
本発明の製剤には、上記の成分の他、例えば医薬品添加剤として汎用される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、光沢化剤，矯味剤，帯電防止剤として有用な乳糖, 結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロースナトリウム，クロスカルメロースナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，Ｄ−マンニトール，デンプン，白糖，クロスポビドン，カルボキシメチルスターチナトリウム，ステアリン酸，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，カルナウバロウ，サラシミツロウ，ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート，ステアリン酸ポリオキシル40，サッカリンナトリウム，アスパルテーム，メントール等を添加することもできる。これらの添加剤はポリカルボフィルカルシウムに対して 300重量％以下で使用される。
本発明の製剤における好ましい組成としては、例えば、
（１）ポリカルボフィルカルシウム及びプルラン
（２）ポリカルボフィルカルシウム，プルラン及びセルロース誘導体
（３）ポリカルボフィルカルシウム，プルラン及びＤ−マンニトール
（４）ポリカルボフィルカルシウム，プルラン，セルロース誘導体及びＤ−マンニトール
の様な組成物及び必要に応じ、さらに上記医薬品添加剤を添加した組成物が挙げられる。
【００１１】
本発明の製剤を製造するには、所定量のポリカルボフィルカルシウムにプルラン及び必要に応じて他の医薬品添加剤として汎用される添加剤を加えてＶ型混合機等により混合して均一な分散体を製造した後に、該分散体を含む製剤を製造するか、あるいはあらかじめ白糖，結晶セルロース等よりなる核（ノンパレル（登録商標），セルフィア（登録商標）（いずれも商品名；フロイント産業，旭化成工業製））または適切な添加剤の造粒物を核としてポリカルボフィルカルシウム及び必要に応じて他の添加剤をプルラン溶液を用いてコーティングすればよい。本発明の製剤としては、粒剤，錠剤，カプセル剤，散剤等の形態の製剤を例示することができる。
【００１２】
上記の分散体は必要に応じて造粒してもよい。造粒にあたっては、上記の様にして得られた粉体状の分散体を、水，エタノール，イソプロパノール等の溶媒をポリカルボフィルカルシウムに対して 100重量％以下で使用して破砕，押出，攪拌，転動等の操作により造粒し、40〜80℃で１〜24時間乾燥するか、流動層造粒乾燥機により40〜80℃で15〜 120分間造粒、乾燥した後、必要に応じて整粒すればよい。一般には粒度が約50〜2,000 μm の造粒物が好ましい。尚、この造粒物にさらにプルラン及び必要に応じて他の医薬品添加剤として汎用される添加剤を混合することもできる。また、上記造粒物は必要に応じてコーティング剤等の他の添加剤でコーティングしてもよい。
【００１３】
本発明の製剤を製造するには、上記の様にして得られる粉体状の分散体若しくは造粒物をそのまま散剤，粒剤とするか、あるいは当業者に周知の手段により打錠して錠剤とするか、ゼラチン硬カプセル，軟カプセル等のカプセルに充填することによりカプセル剤を製造すればよい。また、粒剤は上記の造粒物のコーティング物を用いてもよい。
【００１４】
本発明の製剤の好ましい製造方法の１例としては、ポリカルボフィルカルシウムに対して20重量％以下のプルランを添加し、ポリカルボフィルカルシウムに対して２〜 100重量％の水あるいはエタノールを添加して造粒し、50〜60℃で５〜20時間乾燥した後、50〜 500μm の造粒物を得、さらに必要ならばポリカルボフィルカルシウムに対して総量が１〜100 重量％となる様に他の添加剤を混合し、さらに 0.5〜５重量％のステアリン酸マグネシウム等を混合し、打錠あるいはカプセル充填して錠剤またはカプセル剤を製造する方法を例示することができる。
【００１５】
錠剤あるいは粒剤を製造するにあたり、当業者に周知の方法でフィルムコート等の剤皮を施すこともできる。コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴール6000，酸化チタン，タルク，糖類等を例示することができ、コーティング剤は錠剤重量に対して20重量％以下で使用される。
上記の製造方法は、本発明の製剤を製造する方法の一態様として例示されたものであり、本発明の製剤の製造方法は上記の方法に限定されることはない。さらに、上記の方法には当業者に周知の改良が加えられてもよい。
【００１６】
この様にして製造される本発明の製剤は、酸性条件で崩壊可能な製剤であり、例えば pＨ１〜４の酸性条件下、好ましくは第12改正日本薬局方記載の第１液を用いて崩壊試験法で試験した場合に60分以内、好ましくは20分以内に崩壊する製剤である。
本発明の製剤は消化管疾患、例えば過敏性腸症候群並びに便秘及び下痢の治療剤として有用であり、一般的には、ポリカルボフィルカルシウムとして、一日当り１〜８ｇを１〜４回に分けて経口投与すればよい。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の製剤は、胃内の酸性条件下において急速に崩壊し、消化管内に均一に分散される為、確実な薬効が期待でき、しかも不快な味覚や舌ざわりがなく、さらに医薬品として耐え得る十分な安定性を有する為、過敏性腸症候群並びに便秘及び下痢の治療剤として極めて有用である。
【００１８】
以下の実施例により本発明を具体的に示すが、本発明はこれらの実施例の特定の細部に限定されるものではない。
【００１９】
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにプルランを加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して７重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウムを 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２０】
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにプルランとカルボキシメチルセルロースの一部分（全量の約３分の１）を加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して10重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのカルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウム 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２１】
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにプルランとカルボキシメチルセルロースの一部分（全量の約３分の１）を加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して10重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのカルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウム 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース, マクロゴール6000及び酸化チタンを用いフィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。
【００２２】
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウム，プルラン，乳糖及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して９重量％の水を用いて造粒し55℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。これを１カプセル中ポリカルボフィルカルシウムを 250mg含有するようにカプセル充てんし、カプセル剤を得た。
【００２３】
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムに乳糖及びトウモロコシデンプンを加えて室温で混合した後、プルランを溶解した水（ポリカルボフィルカルシウムに対して15重量％) を用いて造粒し、50℃で５時間乾燥した。この造粒物を16メッシュの篩で整粒して顆粒を得た。
【００２４】
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上記成分を処方の比に量り、ノンパレル103 （商品名）にプルランの水溶液を噴霧しながらポリカルボフィルカルシウムとトウモロコシデンプンの混合物を散布した。これを50℃で30分間乾燥して顆粒を得た。
【００２５】
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上記成分を処方の比に量り、ノンパレル103 （商品名）にプルランの水溶液を噴霧しながらポリカルボフィルカルシウムとトウモロコシデンプンの混合物を散布した。これを50℃で１時間乾燥して得た顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴール6000及びタルクを用いてフィルムコートを施し、顆粒を得た。
【００２６】
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上記成分を処方の比に量り、核成分のＤ−マンニトールをプルランの水溶液で造粒し、50℃で３時間乾燥して42メッシュの篩で整粒して得た核に、顆粒成分のポリカルボフィルカルシウムとＤ−マンニトール，カルボキシメチルセルロースの混合物をプルランの水溶液を噴霧しながら散布した。これを50℃で１時間乾燥して得た顆粒に、プルランの水溶液を噴霧しながらＤ−マンニトールを散布して剤皮となし、顆粒を得た。
【００２７】
比較例としてプルランを含有しない製剤を以下のとおり調製した。
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにポリビニルピロリドンを加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して８重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウムを 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２８】
特開昭63-253027 号公報記載の方法に従い、以下のとおり比較例を調製した。
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上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにカラメル、ポリビニルピロリドンを加え、更にクロスポビドンの一部分 (全量の５分の３）を加えて混合し、約50〜65℃に加熱した水を用いて造粒後50℃で６時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのクロスポビドン、結晶セルロース及び無水ケイ酸を加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムとステアリン酸を加えて混合して打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウムを 625mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２９】
比較例３
比較例２の錠剤に１錠あたりヒドロキシプロピルメチルセルロース20mg、マクロゴール6000 5mg及び酸化チタン 5mgを用いてフィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。
【００３０】
以上のようにして得られた製剤について崩壊性を検討した。
崩壊試験法
日本薬局方崩壊試験法の操作法（２）適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤、（４）カプセル剤及び（５）顆粒剤に従い、第１液を用いて崩壊試験を行った。
【００３１】
各製剤の試験結果を表１に示す。
本発明の製剤は素錠，フィルムコート錠，カプセル剤，顆粒剤いずれの場合にも優れた崩壊性を示した。これに対し、比較例１（実施例１の処方のうち、プルランを同じ結合剤であるポリビニルピロリドンに代えた製剤）、比較例２（特開昭63-253027 号に記載の製剤）、比較例３（比較例２のフィルムコート錠）及びファイバーコン（商品名）はいずれも、試験器のガラス管内でゲル化が起こり、60分以内には崩壊しなかった。
【００３２】
【表１】
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