(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0003764750.tif 000019
［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式
-N=CH-  (a),
-CH=N-  (b),
-CH2-CH2-  (c),
-CH=CH-  (d),
-C(=O)-CH2-  (e),
-CH2-C(=O)-  (f),
（式中、基（ａ）および（ｂ）の１個の水素原子は、Ｃ1-6アルキル基により置換されてもよく、そして基（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の２個までの水素原子は、Ｃ1-6アルキル基により置換されてもよい）
の二価の基を形成し；
Ｄは、式
0003764750.tif 000020
の基であり；
Ｌは、式
0003764750.tif 000021
の基であり；
Ａｌｋは、Ｃ1-4アルカンジイル基であり；
Ｒ1は、ハロであり；
Ｒ2は、水素もしくはハロであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり；
Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであるか、または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、または置換ピペラジン環（該置換ピペラジンは、ピペラジン環の４位がＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジン環である）を形成する、の化合物、その薬物学的に許容しうる酸または塩基付加塩、またはその立体化学的異性型。
【請求項２】
Ｄが、式（Ｄ1）もしくは（Ｄ2）の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、式（Ｄ1）［式中、Ｒ1は、クロロもしくはフルオロであり、そしてＲ2は、水素、クロロもしくはフルオロである］であり；Ｌが、式（Ｌ1）［式中、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、フェニルもしくは水素である］の基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、その立体化学的異性型または塩基付加塩型である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
有効成分としての請求項１〜４のいずれかに請求される化合物および薬物学的に許容しうるキャリアーを含む、真菌感染を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに請求される化合物が、薬物学的に許容しうるキャリアーと緊密に混合されることを特徴とする、請求項５に請求される組成物を調製する方法。
【請求項７】
有効成分としての請求項１〜４のいずれかに請求される化合物を含んでなる、真菌類による感染に罹っている温血動物における真菌類の発生を阻止および／または除去するための医薬組成物。
【請求項８】
式（ＩＩ）
0003764750.tif 000022
［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式
-N=CH-  (a),
-CH=N-  (b),
-CH2-CH2-  (c),
-CH=CH-  (d),
-C(=O)-CH2-  (e),
-CH2-C(=O)-  (f),
（式中、基（ａ）および（ｂ）の１個の水素原子は、Ｃ1-6アルキル基により置換されてもよく、そして基（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の２個までの水素原子は、Ｃ1-6アルキル基により置換されてもよい）
の二価の基を形成し；
Ｄは、式
0003764750.tif 000023
［式中、Ｒ1は、ハロであり；そしてＲ2は、水素もしくはハロである］の基である］
の化合物、その薬物学的に許容しうる酸付加塩、またはその立体化学的異性型。
【請求項９】
（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、その薬物学的に許容しうる酸付加塩またはその立体化学的異性型である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）Ａ，ＢおよびＤが、請求項７で定義される式（ＩＩ）の中間体を、式（ＩＩＩ）
0003764750.tif 000024
［式中、Ｗ1は反応性脱離基である］
のアシル化剤またはリン酸化剤を用いて、Ｏ−アシル化またはＯ−リン酸化するか；または
ｂ）式（ＩＩ）の中間体を、式（ＶＩ）［式中、Ｗ1は、ヒドロキシもしくはハロのような反応性脱離基であり、そしてＷ2は、ハロもしくはスルホニルオキシ基のような反応性脱離基である］の試薬により、Ｏ−アシル化し、続いて、得られた中間体（ＶＩＩ）を、式（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させ、式（Ｉ−ｂ）
0003764750.tif 000025
の化合物を得るか；または、
式（Ｉ）の化合物を、以下の技術上既知の官能基変換法にしたがって、互いに転化すること；式（Ｉ）の化合物を、薬物学的許容しうる酸または塩基を用いる処理によって塩型に転化するか、または反対に、塩型を、それぞれ、アルカリ、酸による処理によって遊離塩基または遊離酸に転化し；そして／またはその立体化学的異性型を製造することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物その製薬学的に許容しうる酸または塩基付加塩、またはその立体化学的異性体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な水溶性の広範囲スペクトルをもつアゾール抗真菌剤、ならびにそれらの抗真菌活性の前駆物質に関する。
ヒトにおける全身的真菌感染は、温暖な国では比較的まれであり、病原性になり得る真菌の多くは、通常は、身体に共生的に生存しているか、環境中に普通に存在している。しかしながら、過去数十年に、多数の生命を脅かす全身的真菌感染の発生の増加が、世界的に立証されてきており、これらは、今日、感染を受けたやすい多くの患者、特に既に入院している患者に対して、主要な脅威を示している。その増加のほとんどは、免疫不全の(immunocompromised)患者の改善された生存や、抗微生物剤の慢性的使用に起因する。さらにまた、多くの通常の真菌感染の典型的菌叢は、変化しつつあり、このことが、ますます重大な疫学的挑戦を表しつつある。最も危険な状態にある患者には、直接には、細胞毒性薬物またはＨＩＶ感染による免疫抑制の結果として、または第２には、がん、急性白血病、侵入外科術もしくは抗微生物剤への長期接触のような他の衰弱性病気でも、いずれによっても免疫機能が損なわれている患者が含まれる。ヒトにおけるもっとも普通の全身的真菌感染症は、カンジダ症、アウペルギルス症、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、分芽菌症および酵母菌症である。ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびフルコナゾールのような抗真菌剤は、免疫不全の患者における全身的真菌感染の治療および予防にますます使用されつつある。しかしながら、これらの薬剤のあるもの、特に比較的狭いスペクトルの薬剤、例えば、フルコナゾールに対する真菌耐性についての関心が高まりつつある。なお悪いことには、重篤な全身的真菌感染に罹っている人々の約４０％は、経口投与による投薬を受け入れるのが困難であるか、全く受け入れられないことが医学界で認識されている。このように困難であるのは、そのような患者が、昏睡状態にあるか、軽症胃アトニーに罹っているという事実のためである。それ故、静脈内投与の難しいイトラコナゾールもしくはサペルコナゾールのような不溶性もしくは難溶性抗真菌剤の使用は、著しく妨げられる。
その結果、現に耐性のない、そして静脈内に投与できる新規な抗真菌剤、好ましくは広範囲スペクトルの抗真菌剤の必要性が生じる。好ましくは、また抗真菌剤は、経口投与に適する医薬組成物にも利用できるべきである。このことは、患者が該薬物の静脈内投与を要した状態から回復した後、医者が同じ薬物による治療を継続することを可能にする。
米国特許第4,267,179号は、抗真菌剤および抗菌剤として有用な（４−フェニルピペラジン−１−イル−アリールオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）-メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの複素環式誘導体を開示している。該特許は、世界的に広範囲スペクトルの抗真菌剤として、現在使用されるイトラコナゾールを包含する。
米国特許第4,916,134号は、改良された抗微生物性を有する新規な４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロンを開示する。該特許は、サペルコナゾールを包含する。米国特許第4,791,111号は、本発明の化合物の幾つかに構造的に関連する［［４−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェノキシメチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの誘導体を開示しており、該化合物は好ましい抗微生物性を有すると教示している。
米国特許第5,039,676号は、本発明の化合物の幾つかに構造的に関連するアゾール−メチル置換テトラヒドロフランを開示し、該化合物は抗真菌活性を有することを教示し、そして欧州特許第0,539,938号は、類似の三置換テトラヒドロフラン抗真菌剤を開示している。
本発明は、式
0003764750.tif 000002
［式中、ＡおよびＢは、一緒になって、式
-N=CH-  (a),
-CH=N-  (b),
-CH2-CH2-  (c),
-CH=CH-  (d),
-C(=O)-CH2-  (e),
-CH2-C(=O)-  (f),
（式中、基（ａ）および（ｂ）の１個の水素原子は、Ｃ1-6アルキル基により置換されてもよく、基（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の２個までの水素原子は、Ｃ1-6アルキル基により置換されてもよい）の二価の基を形成し；
Ｄは、式
0003764750.tif 000003
の基であり；
Ｌは、式
0003764750.tif 000004
の基であり；
Ａｌｋは、Ｃ1-4アルカンジイル基であり；
Ｒ1は、ハロであり；
Ｒ2は、水素もしくはハロであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルであり；
Ｒ5は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであるか、または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、または置換ピペラジン環（該置換ピペラジンは、ピペラジン環の４位がＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルによって置換されたピペラジン環である）を形成する］
の新規化合物、それらの薬物学的に許容しうる酸または塩基付加塩およびそれらの立体化学的異性型に関する。
前記および後期定義において、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを定義し；Ｃ1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルのような炭素原子１〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素、ならびにそれらの可能な分枝異性体を包含し；Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキル、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルにおける用語「Ｃ1-6アルキル」は、上記定義のとおりである。
前述の薬物学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療学的に活性な無毒の酸付加塩形を包含することを意味する。後者の酸付加塩形は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸等；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキシプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような適切な酸により塩基形を処理することによって都合よく得ることができる。反対に、その塩形は、アルカリで処理することによって遊離塩基形に転化することもできる。また、酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基により処理することによって、それらの治療学的に活性な無毒の金属もしくはアミン付加塩形に転化してもよい。適切な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、および、例えばアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を包含する。反対に、その塩形は、酸で処理することによって遊離酸形に転化することもできる。
また、用語「付加塩」は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶剤付加形をも包含する。そのような形の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
先に使用された用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物がもち得るすべての可能な異性型を定義する。特に記述されるか指示されない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を表し、該混合物は、基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より具体的には、立体中心は、Ｒ−またはＳ−配置をもってもよく；二価の環式飽和炭化水素基の置換基、特に、ジオキソランもしくはテトラヒドロフラン環の置換基は、シス−かトランス−置換のいずれをもってもよい。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに、本発明の範囲内に包含されるものと意図される。
Ａｌｋは、適切には、メチレンもしくはエタンジイルであり；
Ｒ1は、適切には、フルオロ、クロロもしくはブロモ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ2は、適切には、水素、フルオロ、クロロもしくはブロモ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ3は、適切には、水素もしくはフェニル、好ましくは水素であり；
Ｒ4は、適切には、水素もしくはフェニル、好ましくは水素であり；
Ｒ5は、適切には、水素、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ6は、適切には、水素、メチルもしくはエチルであるか；または
Ｒ5およびＲ6は、適切には、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環もしくは置換ピペラジン環を形成する。
ＡおよびＢは、一緒になって、適切には、式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の基を形成する。
興味ある化合物は、Ｄが、式（Ｄ1）もしくは（Ｄ2）の基である式（Ｉ）の化合物である。
好ましい化合物は、Ｌが、基式（Ｌ2）［式中、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して水素もしくはＣ1-6アルキルであるか；またはそれらが結合する窒素原子と一緒になる場合には、ピロリジンか、またはピペラジン環の４位においてＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシによって置換されたピペラジン環を形成する］の式（Ｉ）の化合物である。
より興味ある化合物は、Ｌが、式（Ｌ1）の基である興味ある化合物である。
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｄが、式（Ｄ1）［式中、Ｒ1は、クロロもしくはフルオロであり、そしてＲ2は、水素、クロロもしくはフルオロである］であり；Ｌが、式（Ｌ1）［式中、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、フェニルもしくは水素である］の基である式（Ｉ）の化合物である。
ジオキソランもしくはテトラヒドロフランの置換基が、シス−配置をもつ場合、すなわち、トリアゾールメチレン置換基および置換フェニルオキシメチレン置換基が、ジオキソランもしくはテトラヒドロフラン環の平面の同一側に存在する場合の式（Ｉ）の化合物が、好適である。
より好適な化合物は、次のものから選ばれる：
（±）アンモニウム  シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ホスフェート；  （±）アンモニウム  シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ホスフェート；  （±）アンモニウム  シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ホスフェート(エステル)１水和物；
（±）アンモニウム  シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ホスフェート；
（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ４−メチル−１−ピペラジンアセテート  １塩酸塩；および
（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン  半水和物。
もっとも好適なものは、
（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、その立体化学的異性型およびその塩基付加塩である。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩＩ）［式中、Ｗ1は、ヒドロキシもしくはハロのような反応性脱離基である］のアシル化剤まはたリン酸化剤を用いて、式（ＩＩ）の中間体アルコールのＯ−アシル化またはＯ−リン酸化によって製造することができる。該反応は、技術上既知のアシル化またはリン酸エステル化法にしたがい、例えば、場合により、反応中に生成する酸を捕捉するために塩基との混合下で、反応不活性溶媒中で反応物を撹拌することによって遂行することができる。
0003764750.tif 000005
また、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｗ2は、ハロもしくはスルホニルオキシ基のような反応性脱離基である］のアルキル化剤により、式（ＩＶ）のフェノールをＯ−アルキル化することによって製造することができる。該反応は、場合により、反応中に生成する酸を捕捉するために適切な塩基との混合下で、反応不活性溶媒中で反応物を撹拌することによって遂行することができる。以下に述べる化合物および中間体において、置換基は、特に指示しない限り前記定義のとおりである。
0003764750.tif 000006
Ｄが、式Ｄ1の基でアルキル式（Ｖ）の中間体の製造は、米国特許第4,267,179号に開示されている。Ｄが、式Ｄ3の基である式（Ｖ）の中間体の製造は、欧州特許第0,539,938号に開示されている。
Ｌが、式Ｌ2の基である式（Ｉ）の化合物（該化合物は、式（Ｉ−ｂ）で表される）は、また、式（ＶＩ）の試薬を用いて式（ＩＩ）の中間体をＯ−アシル化し、続いて、そのように得られた式（ＶＩＩ）の中間体を、式（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得ることによって製造することができる。
0003764750.tif 000007
0003764750.tif 000008
また、式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の変換により互いに転化することができる。例えば、Ｌが、式Ｌ1の基である化合物（該化合物は、式（Ｉ−ａ）で表される）は、次のように相互転化することができる。Ｒ3および／またはＲ4が、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしくはハロフェニルである式（Ｉ−ａ）の化合物は、技術上既知の加水分解法を用いて、例えば、適当な溶媒、例えば水もしくは１，４−ジオキサン中で水酸化ナトリウムとの反応によって、Ｒ3および／またはＲ4が、水素である式（Ｉ−ａ）の化合物に変換することができる。
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、次のように、互いに相互転化することができる。Ｒ5および／またはＲ6が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、技術上既知のＮ−アルキル化反応によって、Ｒ5および／またはＲ6が、Ｃ1-6アルキルである式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ6が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、技術上既知のＮ−アシル化反応によって、Ｒ6が、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができる。反対に、Ｒ6が、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ−ｂ）の化合物は、技術上既知の加水分解反応によって、Ｒ6が、水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができる。
式（ＩＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物の製造のための前記Ｏ−アルキル化法にしたがって、式（Ｖ）のアルキル化剤を用いて式（ＩＸ）の試薬をＯ−アルキル化することによって製造することができる。
0003764750.tif 000009
また、式（ＩＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物の製造のための前記Ｏ−アルキル化法にしたがって、式（Ｖ）のアルキル化剤を用いて式（Ｘ）の試薬をＯ−アルキル化し、続いて、そのように生成された式（ＸＩ）の中間体を還元することによって製造することができる。該還元は、例えば、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン、アルコール例えばメタノール、およびそれらの混合液のような反応不活性溶媒中で、例えば、水素化ホウ酸ナトリウムのような還元剤とともに、式（ＸＩ）の中間体を撹拌することによって遂行することができる。
0003764750.tif 000010
式（Ｘ）の中間体の製造は、米国特許第4,931,444号に開示されている。
また、式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｗ3は、ハロのような適当な脱離基である］のアルキル化を用いる技術上既知のＮ−アルキル化法にしたがって、式（ＸＩＩ）の中間体をＮ−アルキル化することによって製造することができる。
0003764750.tif 000011
本発明の化合物および中間体の純粋な立体化学的異性型は、技術上既知の方法の応用によって得ることができる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー、のような物理的分離法によって分離される。エナンチオマーは、光学的活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離される。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。また、該純粋な立体化学的異性型は、もし、反応が立体特異的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得ることもできる。好ましくは、もし、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は、立体特異的調製法によって合成されるであろう。有利には、これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を使用するであろう。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
式（Ｉ）の化合物、薬物学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩およびそれらの立体化学的異性型は、イン・ビボにおいて真菌および細菌を駆除するために有用な薬剤である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、水溶液に溶解性であり、したがって静脈内投与に適切なものになしうる。該化合物は、広範囲の真菌類、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ），クリプトコッカス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ），コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ヒストプラズマ・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ），ブラストミセス・デルマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、スポロスリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ），フォンセカエ種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｓｐ．）、ミクロスポラム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ），パラコクシジオイデス・イミチス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、トリコフィトン種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐ．）、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、および細菌類、例えば、エリシペロトリックス・インシジオサ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｘ  ｉｎｓｉｄｉｏｓａ），スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）のようなブドウ球菌およびストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のような連鎖球菌に対して、活性であることが分かった。
また、式（ＩＩ）の中間体、それらの薬物学的に許容しうる酸付加塩およびそれらの立体化学的異性型は、真菌感染に関連する病気の治療または予防に有用であり、それ故、本発明のさらなる範囲を形成する。式（ＩＩ）の化合物の興味あるグループは、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２、４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、薬物学的に許容しうる酸付加塩およびその立体化学的異性型である。
また、本発明は、抗真菌的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の中間体および薬物学的に許容しうるキャリアーもしくは賦形剤を含む、真菌感染を治療または予防するための組成物を提供する。
有用な薬理学的性質の故に、主題の化合物は、投与目的に応じて種々の医薬剤形に製剤化することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分としての、塩基または酸付加塩形における特定の化合物の有効量が、薬物学的に許容しうるキャリアーと直接混合して組み合わされるが、そのキャリアーは、投与に望ましい調製物の形に応じて、広範な種々の形をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内、経皮的に、または非経口的注射による投与に適した単位用量剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤においては、水、グリコール、オイル、アルコール等：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤においては、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアー、のようないかなる通常の医薬媒体も、使用することができる。投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤は、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表していて、その場合には、固体医薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口の組成物のためには、例えば溶解性を助けるために、他の成分、例えばシクロデキストリンが含まれてもよいが、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアーが、塩類溶液、グルコース溶液もしくは塩類とグルコース溶液の混合液を含んで調製することができる。また、注射用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁剤等を使用して調製することもできる。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、皮膚に明らかな有害な影響を与えない、微量でいかなる性質をももつ適切な添加剤と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよい。該添加剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／または目的の組成物を調製するためにも役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮性パッチとして、局所塗布剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の医薬組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位剤形に製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求の範囲に使用される用量単位剤形は、単位用量として適切な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒になって、望ましい治療効果が生じるように計算された有効成分の予め定められた量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻み目を施されたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さじ量剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、大さじ量剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそれらの分離された集合剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
適切なシクロデキストリン誘導体は、α−、β−、γ−シクロデキストリンまたはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、この場合、シクロデキストリンの無水グルコース単位の１個以上のヒドロキシ基が、Ｃ1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシ−ブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ1-6アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルもしくはカルボキシＣ1-6アルキル−オキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルにより置換される。複合体形成剤および／または可溶化剤として注目すべき特定のものは、β−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤである。
用語「混合エーテル」は、少なくとも２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基によってエステル化されたシクロデキストリン誘導体を指す。
真菌類および／または細菌類によって起きる疾病に罹っている温血動物の治療に熟達した当業者は、ここに提示された試験結果から、容易に、有効量を決定できるであろう。一般には、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。
実験の部
式（Ｉ）の幾つかの化合物について、絶対立体化学配置は、実験的には決定されなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性型が、「Ａ」と、第２のものが「Ｂ」と命名された。
Ａ．中間体の調製
実施例１
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−プロパンジオール（３０ｇ）、メタンスルホン酸（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）の撹拌し冷却（氷浴）した混合液に、１−ブロモ−２，２−ジエトキシエタン（１７ｍｌ）を滴下した。０℃で３時間撹拌後、その反応混合液を、炭酸水素ナトリウム（水溶液）中に注いだ。その生成物を、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ  ９９：１；ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ヘキサン／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5４９：１：２０：３０）によって２回精製した。その目的の画分の溶出液を蒸発して、シス−１−［［２−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；融点７６．３℃（中間体１）８ｇ（１９．０％）を得た。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０１ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０１２ｍｏｌ）の混合液を、窒素下７０℃で撹拌した。中間体（１）（０．０１２ｍｏｌ）を添加し、混合液をさらに一夜撹拌した。中間体（１）（２ｇ）を再び添加し、混合液を７０℃で６時間、次いで室温で一夜撹拌した。その混合液を蒸発し、その残渣を、ジクロロメタン中に採取し、洗浄した。その有機層を、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／酢酸エチル５０／２０／３０）によった精製した。純粋な画分を、回収し、蒸発した。その残渣を、ガラスフィルター上シリカゲル／ＮＨ2（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）を通してさらに精製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を酢酸エチルから結晶化して、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；１９７．１℃（中間体２）２．２ｇ（３１％）を得た。
実施例３
ａ）ピリジン（４００ｍｌ）とジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のシス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（０．２ｍｏｌ）の混合液を室温で撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の塩化４−シアノベンゾイル（０．２２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合液を、室温で２４時間撹拌した。その反応混合液を水で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣をメチルベンゼンから結晶化した。結晶を濾別し、乾燥した。この画分を、ＣｈｉｒａｃｅｌｌＣＤカラムでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｃ2Ｈ5ＯＨ）によって精製した。その最初のピーク画分を合わせ、溶媒を蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。その結晶を濾別し、乾燥して、（＋）−シス−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル  ４−シアノ安息香酸；ｍｐ．１４６．３℃；［α］20D＝＋２２．７１°（ｃ＝メタノール中０．５％）（中間体３）２１．２ｇ（２４．９％）を得た。第２のピーク画分を合わせ、溶媒を蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。その結晶を濾別し、乾燥して、（−）−シス−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル  ４−シアノ安息香酸；融点１４４．０℃；［α］20D＝−２２．６４°（ｃ＝メタノール中０．５％）（中間体４）２１．４ｇ（２５．１％）を得た。
ｂ）水（３００ｍｌ）と１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の、中間体（３）（０．０４９ｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム（０．０５９ｍｏｌ））の混合液を室温で２４時間撹拌した。その溶媒を蒸発した。残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。結晶を濾別し、乾燥して、（＋）−シス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール；融点１２３．０℃；［α］20D＝＋１６．５８°（ｃ＝メタノール中０．５％）（中間体５）１０．１ｇ（７０％）を得た。また、同様の方法で、（−）−シス−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール；融点１２３．２℃；［α］20D＝−１５．９７°（ｃ＝メタノール中０．５％）（中間体６）を製造した。
ｃ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、中間体（５）（０．０２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０３ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０３ｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合液を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発した。その残渣をメチルベンゼンと水の間で分配した。沈殿を生成し、それを濾別し、乾燥し、そして２，２’−オキシビスプロパン／４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥（真空；４０℃）して、２画分を得た。それらの画分を合わせ、２，２’−オキシビスプロパン／４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥（真空；４０℃）して、（＋）−シス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール  メタンスルホネート（エステル）；［α］20D＝＋１５．５０°（ｃ＝メタノール中０．２％）（中間体７）５．８８％（７８．３％）を得た。また、同様の方法で、（−）−シス−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール  メタンスルホネート（エステル）；［α］20D＝−１４．５０°（ｃ＝メタノール中０．２％）（中間体８）を製造した。
実施例４
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０４６ｍｏｌ）、２−（クロロジメチル−シリル）−２−メチルプロパン（０．０６３ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．１９ｍｏｌ）の混合液を、５０℃で４時間撹拌した。その反応混合液を水に注いだ。得られる沈殿を分別し、乾燥して、生成物２１ｇ（８３％）を得た。サンプル（１ｇ）を２，２’−オキシビスプロパン中で粉砕し、濾別し、乾燥して、（±）−４−［４−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；ｍｐ．１９６．１℃（中間体９）０．７ｇを得た。
ｂ）中間体（９）（０．０３６ｍｏｌ、エナンチオマーの混合物）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌｌ▲Ｒ▼ＯＤカラムでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール６５／３５）によって、その各エナンチオマーに分離した。最初のクロマトグラフィーピークに対応する画分を回収し、溶媒を蒸発した。その残渣をアセトニトリルから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥（真空；５０℃）して、（−）−４−［４−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体１０）１．５６ｇ（７．８％）を得た。
第２のクロマトグラフィーピークに対応する画分を回収し、溶媒を蒸発した。その残渣をアセトニトリルから結晶化した。その沈殿を濾別し、乾燥（真空；５０℃）して、（＋）−４−［４−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（中間体１１）２．２８ｇ（１１．４％）を得た。ｃ）ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の、中間体（１０）（０．０１３５ｍｏｌ）の混合液を完全に溶解するまで撹拌した。テトラヒドロフラン（０．０１５ｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を、一度に添加し、その反応混合液を、室温で１時間撹拌した。混合液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌した。その沈殿を濾別し、２−メトキシエタノールから再結晶化した。その生成物を、濾別し、乾燥（真空；６０℃）して、（−）−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；［α］20D＝−３．１４°（ｃ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１％）（中間体１２）４．７ｇ（７９．６％）を得た。
また、同様の方法で、（＋）−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；［α］20D＝＋６．２２°（ｃ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１％）（中間体１３）を製造した。
実施例５
シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（９．３ｇ）、１−ブロモ−３，３−ジ−２−ブタノン（２．８ｇ）、炭酸ナトリウム（６．４ｇ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５２．２ｇ）の混合液を、１００℃で５時間撹拌した。冷却後、その反応混合液を水に注いだ。生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を乾燥し、濾過し蒸発した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９８：２）で精製した。目的の画分の溶出液を蒸発し、そして残渣を、４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。その生成物を濾別し、乾燥して、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点１７６．２℃（中間体１４）５．５ｇ（５１．３％）を得た。
実施例６
中間体（１４）（４．５ｇ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合液に、少量の水中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３ｇ）溶液を滴下した。一夜撹拌後、その反応混合液を水に注いで、酢酸を用いて±ｐＨ５に酸性化した。その沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９８：２）で精製した。目的の画分の溶出液を蒸発し、そして残渣を、２−プロパノールから結晶化して、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点１９６．４℃（中間体１５）２．２ｇ（４８．７％）を得た。
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、中間体（１２）（０．００５９５ｍｏｌ）の混合液に、水素化ナトリウム（０．００６７５ｍｏｌ）を少量づつ室温で撹拌しながら添加した。混合液を、室温で９０分間撹拌した。中間体（７）（０．００５４ｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を、６０℃で４時間撹拌した。混合液を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣を、アミノプロピルカラムでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９６／４）によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発した。残渣を、４−メチル−２−ペンタノンから結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥（真空；５０℃）して、（＋）−［シス（＋）（Ｂ）］−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点１９１．９℃；［α］20D＝＋１２．０３°（ｃ＝ジクロロメタン中０．５％）（中間体２０）１．６７ｇ（４３．１％）を得た。
0003764750.tif 000012
実施例８
ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中の、中間体（２）（０．００２５ｍｏｌ）の混合液を、室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００５ｍｏｌ）を添加し、混合液を４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、一夜撹拌し、分離した。有機層を洗浄し、乾燥、濾別し、そして蒸発した。その残渣を酢酸エチルから結晶化して、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点１８４．１℃（中間体２４）１．６ｇ（８９．３％）を得た。
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．００３５ｍｏｌ）、シス−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フランメタノール
４−メチルベンゼンスルホネート（その製造は、欧州特許出願第0,539,938号に記載されている）（０．００３３ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の混合液を、窒素下で５０℃４時間撹拌し、そしてその混合液を、さらに窒素下で６０℃２時間撹拌した。混合液を冷却し、水を添加した。生成物を、結晶化し、濾別し、乾燥した。その残渣を、ガラスフィルター上、シリカゲル（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１）を通して精製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣をジオキサン／２，２’−オキシビスプロパンから再結晶化して、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；ｍｐ．２１０．８℃（中間体２５）１．７ｇ（７２％）を得た。
実施例１０
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、中間体（１５）（０．００８２ｍｏｌ）の撹拌混合液に、塩化クロロアセチル（０．０２ｍｏｌ）を添加した。ピリジン（０．０３７ｍｏｌ）を滴下し、混合液を２時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を添加し、混合液を、２時間撹拌し、分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を結晶化し、そして４−メチル−２−ペンタノン／２，２’−オキシビスプロパン中で粉砕して、生成物６．３ｇ（９６．８％）を得た。サンプル（１ｇ）を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  クロロアセテート（中間体２６）０．６ｇを得た。
実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の、（±）−２，４−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．００６８ｍｏｌ）、（±）−シス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール  メタンスルホネート（エステル）（０．００８２ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０２５ｍｏｌ）の混合液を、窒素下で６０℃４時間撹拌した。その混合液を冷却し、水を添加し、そして混合液を撹拌した。沈殿を濾別し、乾燥した。その残渣を、ガラスフィルター上、シリカゲル（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ４８／２／３０／２０）を通して精製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化して、（±）−シス−２−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点２０１．２℃（中間体２７）１．１ｇ（２２％）を得た。
実施例１２
メタノール（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、（±）−シス−１−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（０．００３６ｍｏｌ）の混合液を、撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。その混合液を分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、ガラスフィルター上、シリカゲル（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１）を通して精製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化して、（±）−シス−１−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２−イミダゾリジノン；融点１９６．８℃（中間体２９）１．９ｇ（７３％）を得た。
0003764750.tif 000013
Ｂ．最終化合物の製造
実施例１３
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、中間体（１５）（０．００１４ｍｏｌ）、クロロリン酸ジフェニル（０．００３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１ｇ）の混合液を、室温で２時間撹拌した。その混合液を、ガラスフィルター上シリカゲル（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）を通して精製した。その純粋な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を４−メチル−２−ペンタノン／２，２’−オキシビスプロパンから再結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル）  ジフェニルホスフェート；融点１７０．８℃（化合物１）１．１ｇ（８３％）を得た。
実施例１４
化合物（１）（０．００２９ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム５０％溶液（５ｇ）の分散液の混合液を、室温で６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、その混合液を、ｄｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液を塩酸を用いてｐＨ＝２〜３まで酸性化した。その混合液を、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に溶解し、２，２’−オキシビスプロパンで洗浄し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）により２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、２−プロパノールと少量の水から結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−はトリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル）  フェニルリン酸ナトリウム；融点１６７．０℃（化合物２）１．２ｇ（４６％）を得た。
実施例１５
１．４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の、化合物（１）（０．００３８ｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム（５ｇ）溶液の混合液を、室温で一夜撹拌した。水（６００ｍｌ）を添加し、その混合液を、ｄｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液を塩酸を用いて酸性化した。沈殿を濾別し（＊）、濾液を、ジクロロメタンで抽出した。混合液を蒸発した。その残渣、沈殿（＊）および５０％水酸化ナトリウム（５ｇ）を、６０℃２４時間撹拌した。５０％水酸化ナトリウム（３ｇ）を再度添加し、混合液を６０℃で４８時間撹拌した。その混合液を冷却し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝４まで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、メタノール（７０ｍｌ）中で沸騰させ、濾別し、その濾液に、メタノール／アンモニア（２０ｍｌ）を添加した。その混合液を、２−プロパノール（２０ｍｌ）中で沸騰させ、冷却した。混合液を濾別し、その沈殿を、水（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。その水層を、１Ｎ塩酸で酸性化し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、蒸発した。残渣を、メタノール（７０ｍｌ）に溶解し、メタノール／アンモニア（１０ｍｌ）を添加した。沈殿を濾別し、乾燥して、（±）−アンモニウム  シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ホスフェート；融点１８９．６℃（化合物３）１．６ｇ（５１％）を得た。
実施例１６
１，４−ジオキサン（１４００ｍｌ）中の、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ジフェニルホスフェート（０．０７ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ2通気下で５０％水酸化ナトリウム（１．４ｍｏｌ）を添加した。得られる懸濁液を６０℃に加熱した。その反応液を、６０℃で９２時間撹拌した。その混合液を、２５℃まで放冷した。混合液を、蒸留水（５．２５リットル）中に注ぎ込み、この混合液を、１時間激しく撹拌した。混合液を濾過した。その濾液を、塩酸を用いて酸性化（ｐＨ＝２．７）し、そして沈殿を生じた。その水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｘ２リットル；１ｘ１．５リットル）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。その残渣（７１．０２ｇ；１２４．７％収率）を、２−プロパノール（１０５０ｍｌ）中で撹拌し、還流温度に加熱し、５分間撹拌し、還流し、激しく撹拌しながら氷浴で冷却し、２０℃まで冷却し、そして撹拌を一夜継続した。その沈殿を濾別し、２−プロパノール（１ｘ３５ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２ｘ３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（真空；５０℃）して、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン  半水和物；融点１５６．２℃（化合物１７）４８．１０ｇを得た。
実施例１７
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（０．０２ｍｏｌ）を、水（７０ｍｌ）中の化合物（１７）（０．００５ｍｏｌ）の混合液に添加し、混合液を、完全に溶解するまで（３０分）撹拌した。溶媒を蒸発した。トルエンを添加し、ロータリーエバポレーターで共沸蒸留した。エタノール（２５０ｍｌ）を添加し、その混合液を激しく撹拌した。混合液を氷浴上で冷却し、１時間撹拌し、そして沈殿を生じた。その混合液を、室温まで加温（２０℃）した。混合液を、室温で１８時間撹拌し、得られる沈殿を濾別し、エタノール、ジイソプロピルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（真空；５０℃）して、６．１４ｇ（１）を得た。その濾液を、蒸発した。残渣を、乾燥（真空；５０℃）して、１．９８ｇ（２）を得た。画分（１）を摩砕し、エタノール（２００ｍｌ）中で５時間激しく撹拌し、得られる沈殿を、濾別し、エタノール（４ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（真空；４５〜５０℃；６４時間）して、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−［３，３−ジメチル−２−（ホスホノオキシ）ブチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１．２，４−トリアゾール−３−オン  １−デオキシ−１−（メチルアミン）−Ｄ−グルシトール（１：２）  一水和物（化合物１８）４．９８ｇを得た。
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、中間体（２６）（０．００２５ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１４ｍｏｌ）の混合液を、室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合液を撹拌した。その沈殿を濾別し、水で洗浄し、そしてガラスフィルター上シリカゲル（溶出液１：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２および溶出液２：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）を通して精製した。その適切な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、０．４Ｎ塩酸（５０ｍｌ）とともに撹拌した。その混合液を分離し、水層を、ジクロロメタンで４回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その油状残渣を、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、４−メチル−２−ペンタノンから結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−はトリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  １−ピロリジンアセテート；融点１５６．７℃（化合物２８）１．１ｇ（５３％）を得た。
実施例１９
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、中間体（１６）（０．００６６ｍｏｌ）、４−メチル−１−ピペラジン酢酸  ２塩酸塩（０．０１３ｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０２６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０２６ｍｏｌ）の混合液を、室温で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。その沈殿を濾別し、水（６００ｍｌ）を添加し、そして混合液を分離した（＊）。その水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、分離した。水層をピリジンで中和し、ジクロロメタンで５回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発して、画分１を４．５ｇ得た。（＊）有機層を、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、分離した。水層を、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を、乾燥し、濾別し、そして蒸発して、画分２を２ｇ得た。画分１および２を一緒にし、（アセトニトリル２％水）／２，２’−オキシビスプロパンから再結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  ４−メチル−１−ピペラジンアセテート  １塩酸塩  半水和物；融点１５６．０℃（化合物３２）３．８ｇ（６１％）を得た。
実施例２０
２−プロパノール（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）中の、塩酸溶液中の化合物（１７）（０．００３４ｍｏｌ）の混合液を、撹拌し、３０分間還流した。混合液を蒸発した。その残渣を水に溶解し、濾別した。濾液を、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾別しそして蒸発した。残渣を、０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回洗浄した。その水層を、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、アセトニトリルと少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  β−アラニン  １塩酸塩；融点２１７．９度（化合物３６）１．３ｇ（４６％）を得た。
実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の、（±）−シス−Ｎ−［１−［３−［１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロポキシ］−３−オキソプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−ピリジニリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  クロライド  １水和物（０．００２４ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１ｍｏｌ）の混合液を、室温で１時間撹拌した。その混合液を氷中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、０．５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回洗浄した。その水層を、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、４−メチル−２−ペンタノンと水（０．５ｍｌ）から結晶化した。その残渣を、ガラスフィルター上シリカゲル（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４）を通して精製した。その適切な画分を回収し、そして蒸発した。その残渣を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、ピリジンで中和し、ジクロロメタンで５回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾別し、そして蒸発した。その残渣を、４−メチル−２−ペンタノンおよび水（５滴）から結晶化して、（±）−シス−１−［［４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  １−ピロリジンプロパフェート  １塩酸塩  １水和物；融点１５４．４℃（化合物３７）１．１ｇ（５１％）を得た。
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Ｃ．物理化学的実施例
実施例２２
溶解度
過剰量の化合物を、溶媒（溶媒の種類は表に示される）５ｍｌに添加した。混合液を、室温で１時間振盪した。沈殿を濾別した。残りの溶媒のｐＨを測定し、表に示した。化合物の濃度を、ＵＶ分光法によって測定し、「溶解度」の欄に示した。
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Ｄ．薬理学的実施例
実施例２３
マウスの３重真菌症モデル
３種の真菌症（膣カンジダ症、皮膚白癬症および接種アスペルギルス症）を同時に確立した真菌感染のマウスモデルにおいて、試験化合物の活性を評価した。各群１０匹のマウスを、吉草酸エストラジオール（５００μｇ）の皮下注射で前処理し、次いで、０日目に次のように：アスペルギルス・フミガタスＢ１９１１９の１００，０００コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｇを静脈内に、カンジダ・アルビカンス細胞１０8個を含む懸濁液を膣内に、そしてトリコフィトン・キンケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）の水懸濁液を、軽く乱切した背面皮膚に接種した。試験化合物による処置（経口的もしくは静脈内）を、感染の日に開始し、そして５日間継続した。突発的に死んだ全ての動物、および生き残り、そして６日目に屠殺した全ての動物を、腎臓および脾臓におけるアスペルギルス・フミガタスＣＦＵ／ｇ数、皮膚病巣スコア（０＝病巣なし；１＝数点の病巣；２＝軽度の病巣；３＝重度の病巣）および膣の綿棒採取物からのカンジダ・アルビカンスＣＦＵのために供試した。
マウスに接種されたカンジダモデル
各群１０匹のマウスを、カンジダ・アルビカンスの８ｘ１０5ＣＦＵを用いて静脈内に感染させた。処置を感染の日に開始し、９日間毎日繰り返した。腎臓１ｇ当たりカンジダ・アルビカンスのＣＦＵを、突発的に死亡したもの、または１０日目に屠殺した全てのマウスについて測定した。表は、３重真菌症モデルか接種カンジダ感染のいずれかにおいて、平均カンジダ数１  ｌｏｇ（すなわち、１０分の１に減少）以上の減少を達成したことが示された化合物の最低濃度；また、このモデルの皮膚の皮膚糸状菌病巣（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）において、平均皮膚スコア１．０以下に減少した最低濃度を示す（ＮＴ＝試験せず、ＩＶ＝静脈内）。
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実施例２４
真菌感受性の測定
カンジダ分離株に、皮膚糸状菌ミクロスポラム・カニス・トリコフィトン・ルブラム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）およびＴ．メンタグロフィテス（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）；アスペルギルス・フミガタス、およびクリプトコッカス・ネオホルマンスの単一の分離株を加えたパネルを使用して、イン・ビトロでの試験化合物の活性を評価した。接種菌を、培養液（酵母）または寒天斜面培養物からの真菌材料の懸濁液（糸状菌）として調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ保存液から水にピペットで移して、一連の１０倍希釈液を準備した。真菌接種菌を、生育培地ＣＹＧ（F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, 2735-2740, 1991）に１ｍｌ当たり約５００００コロニー形成単位（ＣＦＵ）で懸濁し、供試薬物水溶液に添加した。
培養物を、９６穴のプラスティック製ミクロ希釈プレートに入れ、そしてそれを、３７℃で２日間（カンジダ種）または３０℃で５日間（他の真菌）培養した。ミクロ培養物の生育を、波長４０５ｎｍで測る光学濃度（ＯＤ）によって測定した。試験化合物を含む培養物のＯＤを、対照、薬物を含まないもののＯＤのパーセンテージとして算出した。対照の３５％以下に生育を阻止するものを、有意な阻止として記録した。
中間体１５，１６，１７，１８，２４の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ），カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ），非アゾール耐性菌カンジダ・アルビカンス、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、ミクロスポラム・カニス、トリコフィトン・ルブラム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、クリプトコッカス・ネオホルマンス、アスペルギルス・フミガタスに対して≦０．０１〜約１０μＭの範囲にわたる。
Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通して用いられた「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩または立体異性型である。
実施例２５：経口滴剤
Ａ．Ｉ．５００ｇを、６０〜８０℃で、水酸化ナトリウム溶液０．５リットルとポリエチレングリコール１．５リットルに溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール３５リットルを添加し、その混合液をよく撹拌した。次に、純水２．５リットル中サッカリンナトリウム１７５０ｇの溶液を添加し、撹拌しながらココアフレーバー２．５リットルと、そして容量５０リットルまでポリエチレングリコールを添加して、Ａ．Ｉ．１０ｍｇ／ｍｌを含む経口滴剤溶液を調製した。得られる溶液を、適切な容器に充填した。
実施例２６：カプセル剤
Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉５６ｇ、乳糖５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．２ｇを、一緒に激しく撹拌した。続いて、得られる混合液を、各々有効成分２０ｍｇを含むように、１０００個の適切な硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
実施例２７：フィルムコーティング錠
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．１００ｇ、乳糖５７０ｇおよび澱粉２００ｇの混合物を、よく混合し、その後、水約２００ｍｌ中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇとポリビニルピロリドン１０ｇの溶液を用いて湿潤化した。その湿潤粉末混合物を、篩にかけ、乾燥し、再び篩にかけた。次いで、微結晶セルロース１００ｇと水素添加植物油１５ｇを添加した。全体をよく混合し、そして圧錠して、各々有効成分１０ｍｇを含む１０，０００個の錠剤を得た。
コーティング
変性エタノール７５ｍｌ中のメチルセルロース１０ｇ溶液に、ジクロロメタン１５０ｍｌの中エチルセルロース５ｇ溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン７５ｍｌと１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加した。ポリエチレングリコール１０ｇを溶解し、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解した。後者の溶液を、前者に添加し、次いで、オクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルポロリドン５ｇおよび濃厚色素懸濁液３０ｍｌを添加し、そして全体を均質化した。このようにして得られた混合物を用いて、錠剤コアを、コーティング装置中でコーティングした。
実施例２８：注射用液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇと水酸化ナトリウム０．２ｇを、沸騰する注射用水約０．５リットルに溶解した。約５０℃に冷却後、プロピレングリコール０．０５ｇおよびＡ．Ｉ．４ｇを、撹拌しながら添加した。その溶液を、室温まで冷却し、１リットルまで注射用水を補足して、Ａ．Ｉ．４ｍｇ／ｍｌを含む溶液を得た。その溶液を、濾過によって滅菌し、滅菌容器に充填した。
実施例２９：坐剤
Ａ．Ｉ．３ｇを、ポリエチレングリコール４００  ２５ｍｌ中の２，３−ジヒドロキシブタン二酸３ｇ溶液に溶解した。界面活性剤（ＳＰＡＮ▲Ｒ▼）１２ｇ、および３００ｇまでのトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏ１５５５▲Ｒ▼）を一緒に溶解した。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このように得られた混合液を、温度３７〜３８℃で鋳型に注入して、各々Ａ．Ｉ．３０ｍｇ／ｍｌを含む１００個の坐剤を形成した。