(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液と接触して使用されるための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表面をもつ部分は、
（Ａ）下記式（１）
【化１】
0003836204.tif 000009
（ここでＡは炭素数６〜１２の２価の芳香族基であり、そしてＧは炭素数２〜１５の２価の脂肪族炭化水素基である。）
で表わされる繰返し単位および下記式（２）
【化２】
0003836204.tif 000010
（ここでＡの定義は上記に同じであり、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、もしくは炭素数４のアルキレン基と炭素数２または３のアルキレン基との組み合わせであり、そしてｎは（―ＲＯ―）nで示される単位の分子量が４００〜２０，０００の範囲にある数である。）
で表わされる繰返し単位からなり、そして上記式（１）および（２）の繰返し単位の合計重量に基づき、上記式（２）中の（―ＲＯ―）nで示される単位が３０〜９０重量％を占めるポリエーテルエステル共重合体１〜９９重量部と、
（Ｂ）ポリスルホンおよびポリアリールエーテルスルホンよりなる群から選ばれる少なくとも１種のポリマー１〜９９重量部（但しポリエーテルエステル共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）の合計重量は１００重量部とする）
とからなるポリマー組成物より構成され、かつ当該部分の表面近傍におけるポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度が該部分を形成する該ポリマー組成物全体中のポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度よりも高いことを特徴とする血液適合性に優れた医療用材料。
【請求項２】
ポリマー組成物がポリエーテルエステル共重合体（Ａ）５〜２０重量部とポリマー（Ｂ）８０〜９５重量部からなり（但し両者の合計は１００重量部）そして該表面近傍におけるポリエーテルエステル（Ａ）の割合は同じ基準に対し５０〜９０重量部を占める、請求項１記載の医療用材料。
【請求項３】
医療用材料が人工腎臓用中空糸、人工肺用中空糸、カテーテル、人工血管、採血管、血液回路用のチューブ、血液容器、血液透析膜、血漿分離膜あるいは医療用縫合糸である請求項１〜２のいずれかに記載の医療用材料。
【請求項４】
上記式（１）におけるＡが２，６―ナフチレンであり、かつ上記式（２）におけるＧが炭素数２〜１０のアルキレンである請求項１〜３のいずれかに記載の医療用材料。
【請求項５】
ポリマー（Ｂ）がポリスルホン及びポリアリールエーテルスルホンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜４のいずれかに記載の医療用材料。
【請求項６】
濃度５重量％であるヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）のリン酸緩衝液に上記医療用材料を３７℃、１時間接触させたときその表面への蛋白吸着量が０．８μｇ／ｃｍ2以下（Micro ＢＣＡ法によるアルブミン換算）である請求項１〜５のいずれかに記載の医療用材料。
【請求項７】
ポリエーテルエステル共重合体（Ａ）、ポリマー（Ｂ）およびこれらを溶解し得る非プロトン性極性有機溶媒（Ｃ）とからなり、そして上記（Ａ）成分および（Ｂ）成分の合計濃度が１〜３０重量％であるドープを準備し、このドープを薄膜に形成し、この薄膜を湿式もしくは乾式成形法に付して厚さが１ｍｍ以下の、血液を接触して使用される部分をもつ医療用材料を生成せしめる、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の医療用材料の製造法。
【請求項８】
非プロトン性極性有機溶媒がテトラヒドロフラン、１，３―ジオキソラン、１，４―ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ジメチルスルホキサイド、塩化メチレン、およびクロロホルムよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項７記載の医療用材料の製造方法。
【請求項９】
血液と接触して使用されるための医療用材料を製造するための素材としての、請求項１記載のポリエーテルエステル共重合体（Ａ）１〜９９重量部と請求項１記載のポリマー（Ｂ）９９〜１重量部からなるポリマー組成物の使用（ただし両者の合計は１００重量部とする）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血液適合性に優れた新規な医療用材料に関し、さらに詳しくはポリエーテルエステルの優れた血液適合性に基づいてかかるポリマーを医療用材料へ適用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、合成高分子材料は、人工臓器、カテーテルをはじめとする医療用材料に広く用いられている。その代表的なものは、医療用高分子材料としてはポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、シリコーン樹脂、ポリメタクリル酸エステル及び含フッ素樹脂などの疎水性高分子や、ポリビニルアルコール、ポリエーテルウレタン（セグメント化ポリウレタン、ＳＰＵ）、ポリ（メタクリル酸２―ヒドロキシエチル）及びポリアクリルアミドなどの親水性高分子である。これら従来の材料の大部分が、主に物理的、機械的特性に着目して使用されてきた中において、ＳＰＵに関しては、比較的抗血栓性に優れることが知られている。中でもBiomerR 、Cardiothane R などは人工心臓への応用が試みられているが、なお十分な効果を得るには至らなかった（B.Nylas,R.C.Reinbach,J.B.Caulfield,N.H.Buckley,W.G.Austen; J.Biomed,Mater.Res.Symp.,3,129(1972) 、L.P.Joyce,M.C.Devries,W.S.Hastings,D.B.Olsen,R.K.Jarvik,W.J.Kolff; Trans.ASAIO, 29,81(1983) ）。
【０００３】
オキシエチレン単位が鎖状に共有結合したポリエーテルであるポリエチレングリコールは、高い親水性と低い抗原性を有し、従来より非イオン性界面活性剤、可塑剤、医薬品基材などとして用いられてきた。また、ポリマー鎖の両末端に水酸基を有するため、ポリメタクリル酸へグラフト重合することで、表面が親水化したヒドロゲルを調製することができる（Y.Mori et.al.,Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs,28,459(1982) ）。更に二官能性コポリマーとしてポリエーテルウレタンの親水性相へ適用したセグメント化ポリウレタンも調製された。これらのポリマーでは、表面への血小板粘着が抑制されることも報告されている（E.W.Merril,V.Sa Da Costa,E.W.Salzman,D.Brier-Russell,L.Kirchner,D.F.Wangh,G.Trudel,S.Stopper,V.Vitale; Adv.Chem.Ser.,199,95(1982) ）。
【０００４】
一方、医療技術の進歩に伴って、生体組織や血液と材料が接触する機会はますます増加しており、材料の生体親和性が大きな問題となってきている。中でも蛋白質や血球などの生体成分が材料表面に吸着し、変性することは、血栓形成、炎症反応などの、通常では認められない悪影響を生体側に引き起こすばかりでなく、材料の劣化にもつながり、医療用材料の根本的かつ緊急に解決せねばならない重要な課題である。材料表面での血液凝固の防止に関しては、従来ヘパリンに代表される血液抗凝固剤の連続投与が行われてきたが、最近長期にわたるヘパリン投与の影響（脂質代謝異常などの肝臓障害、出血時間の延長あるいはアレルギー反応等の副作用）が問題となってきており、特に血液透析、血液濾過などの血液浄化をうける慢性腎不全患者の血液透析療法に関して、抗凝固剤を必要としない血液接触材料の開発が強く望まれるようになってきた。
【０００５】
現在、日本における血液浄化法適用患者は１０万人を超える。血液浄化の原理は、血液と透析液とを膜を介して接触させ、血液中の老廃物や代謝産物を透析液中に拡散除去し、更に余剰の水分を圧力差を利用して取り除くことによる。血液浄化を行う場合には血液浄化器が用いられている。これは中空糸を束ねた血液回路がハウジングに納められているもので、中空糸の内部を血液が、外側を透析液が流れる構造となっている。血液浄化器用の透析膜素材としては、従来より再生セルロース膜、とりわけ銅アンモニウム法再生セルロース膜が広く用いられており、透析装置や透析技術の進歩と共に腎不全患者の延命、社会復帰に大きな役割を果たしている。これは、再生セルロース膜が優れた透析性能や機械的強度を有すると共に、長年の実績に裏付けられた高い安全性を有しているからに他ならない。しかしその一方で、血液透析療法の進展にも拘らず、透析に伴う種々の問題が今なお未解決であるのも事実である。その主たるものは、一つにセルロースポリマーによる血液中の補体活性化に伴なう一過性白血球減少があり、そして二つ目に、抗凝固剤の長期大量投与のために生じると考えられる種々の副作用がある。先述のように、血液透析を行う場合には、血液浄化器内での血液凝固反応を抑制するためにヘパリンに代表される血液抗凝固剤の連続投与が行われてきた。しかしながら、血液浄化器の溶質除去性能が改良され、２０年に及ぼうとする長期延命が可能となってきた現在、ヘパリンを使用することによる問題が次々と指摘されてきている。特に長期にわたるヘパリン投与により、脂質代謝異常などの肝臓障害、出血時間の延長あるいはアレルギー反応等の副作用を併発することが認められている。このような観点から、血液浄化療法の際に抗凝固剤の使用量を低減させるか、あるいは全く使用しなくても血液凝固を引き起こさない、すなわち、抗血栓性を備えた血液浄化器の開発が強く望まれるようになってきた。更に、抗血栓性の血液浄化器は、装置全体のポータブル化も可能にし、一週間に２〜３日間、５時間程度病院に拘束されている患者の社会復帰を促し、そのクオリティオブライフの向上にもつながることになる。
【０００６】
再生セルロース膜の他の優れた性能を損なわず、補体活性化の抑制又は抗血栓性を改善する方法も幾つか提案されている。例えば補体活性化抑制に関しては、第三級アミノ基を有する高分子の表面固定、ポリエチレンオキシド鎖のような親水性高分子を表面に共有結合によりグラフトする方法等も報告され、ある程度の補体活性化抑制の効果は確認されているが、血液凝固の抑制（抗血栓性）までは不十分であった。抗血栓性の改善に関しては、膜表面のヘパリン化（特開昭５１―１９４号公報）、あるいはプロスタグランジンＥ１―セルロース誘導体吸着層による表面修飾（特開昭５４―７７４９７号公報）による抗血栓性付与が、また抗血栓性に優れたポリマーである２―メタクリロイルオキシエチルホスホコリン（ＭＰＣ）をセルロース表面にグラフト重合、固定化する方法（BIO INDUSTRY,8(6),412420(1991)）あるいは化学修飾したＭＰＣグラフトセルロース誘導体の中空糸への固定（特開平５―２２０２１８号公報及び５―３４５８０２号公報）等が報告されているが、生理活性物質の低安定性の問題等、効果が十分でなかったり、又は固定化方法の煩雑さによる高コスト化、均質な固定化表層の獲得の困難さといった面で問題も多く、実用化されていない。
【０００７】
前記のポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸エステルといった疎水性高分子材料や、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２―ヒドロキシエチル）などの親水性高分子材料は、いずれも機械的強度、生体親和性等において満足できるものではない。一方、ポリエチレングリコールは、それ自体では水溶性であり、医療用材料として加工することはできない。また自由末端鎖としてポリエチレングリコール鎖をグラフトしたメタクリル酸コポリマーは、血小板粘着を比較的抑制するものの、ポリエチレングリコールの高い運動性や、生体内の極性基と強く相互作用する遊離水酸基により、有意な細胞膜損傷性と細胞機能低下を惹起することがin vitro試験により示されており（宮本正樹、笹川滋、寺田良蔵、長岡昭二、森有一、Polym.Prepr.,Jpn.,33,2143(1984) ）、安全性が重視される医療用材料への利用は適切ではない。
【０００８】
更にBiomerR、Cardiothane Rなどセグメント化ポリウレタンは、剛直な芳香族ウレタン結合部位と柔軟なポリエーテル結合部位の間のミクロ相分離構造により血小板粘着が抑制されるが、その効果は必ずしも十分ではない。特にウレタン結合やウレア結合のように水素結合性の部分構造は、分子鎖の剛直性向上に寄与するものの、主鎖の極性基間の相互作用が強いため、疎水性相互作用を軽減しうる水分子の水和が阻害される。従って血中タンパクが吸着した際にタンパクの変性を誘起、血小板粘着を促進することが報告されている。そもそも一般には水酸基、アミノ基といった極性部位は、血液接触時に補体活性化（第二経路）を誘発し、フィブリン形成促進による血栓形成の要因ともなる。
【０００９】
更に、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン等の合成高分子からなる膜では、再生セルロース膜に比べ補体活性化抑制等の血液適合性に優れるといった報告が近年なされているが、抗血栓性は不十分であり、抗凝固剤の使用を低減するには至っていない。
【００１０】
半合成高分子であるセルローストリアセテート膜は、これらセルロースと合成高分子の長所を合せ持ち、再生セルロースに比べ補体活性抑制能が高く、同時に透水性と物質透過性のバランスに優れる。また十分な機械的強度を有するため、ピンホールの発生も少なく、現在再生セルロースに代わる透析膜素材として研究開発が進められており、治験臨床でも十分な性能が確認されている。ただしこのセルローストリアセテート膜に関しても、抗血栓性に関しては不十分であり、抗凝固剤の使用を低減しうる新規な抗血栓性膜の開発が望まれている。
【００１１】
ところで、特定のポリエステル系ポリマーが抗血栓性を有することが知られている。例えば特開平５―３６０６５号公報には、テレフタル酸８０〜５０モル％とそれ以外の酸２０〜５０モル％並びに分子量２５０以下のグリコールと数平均分子量約３，０００〜６０，０００のポリアルキレングリコールとからなり、該ポリアルキレングリコールを５〜４０重量％含有するポリエステル系共重合体からなる抗血栓性医療材料が開示されている。
【００１２】
特公昭５８―４７１８２号公報には、数平均分子量が８００〜６，０００であり、炭素原子対酸素原子の比が２．５〜４．３であるポリ（アルキレンオキシド）グリコール単位を５〜８５重量％で含有するポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体からなる血液輸送管または血液容器が開示されている。
【００１３】
特開昭５８―１８３１７１号公報には、ポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体とポリ塩化ビニル樹脂とが相互にミクロ相分散状態で均一に分散して存在する血液輸送管または血液取扱い用具が開示されている。
【００１４】
しかしながら、かかる共重合体はポリ塩化ビニル樹脂と相溶性が小さすぎるため、ポリ塩化ビニル樹脂の抗血栓性は十分改善されているとはいえず、またポリ塩化ビニル樹脂本来の機械物性が損われるという問題がある。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は特定のポリエーテルエステルの医療用材料の素材としての使用を提供することにある。
本発明の他の目的は特定のポリエーテルエステルを素材の１部として含有する組成物からなる医療用材料を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は本発明の医療用材料を製造する工業的に有利な方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、生体安全性、経済性、溶剤溶解性等を考慮し、水素結合供与基を含まない剛直構造である芳香族ポリエステルの主鎖中に、ポリオキシアルキレングリコール鎖を共重合成分として組み込んだポリエーテルエステル共重合体を用いて、医療用高分子材料の血液適合性を改善すべく検討を行った。その結果、適当な鎖長からなるポリオキシアルキレングリコールと、疎水性のモノマーから得られるハード成分である芳香族ポリエステルとの共重合体において、ポリオキシアルキレングリコール単位数、疎水性ハードメチレン鎖の鎖長、芳香族ジカルボン酸の種類、及びこれらの共重合組成を制御し、該共重合体を種々の医療用高分子材料とブレンドすることにより、機械的特性を維持したまま、該医療用高分子材料に抗血栓性を付与し良好な血液適合性を示すことが見い出され、本発明に到達したものである。
【００１７】
すなわち本発明は、血液と接触して使用されるための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表面をもつ部分は、
（Ａ）下記式（１）
【００１８】
【化３】
0003836204.tif 000002
【００１９】
（ここでＡは炭素数６〜１２の２価の芳香族基でありそしてＧは炭素数２〜１５の２価の脂肪族炭化水素基である。）
で表わされる繰返し単位、および下記式（２）
【００２０】
【化４】
0003836204.tif 000003
【００２１】
（ここでＡの定義は上記に同じであり、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、もしくは炭素数４のアルキレン基と炭素数２または３のアルキレン基との組み合わせであり、そしてｎは（―ＲＯ―）nで示される単位の分子量が４００〜２０，０００の範囲にある数である。）
で表わされる繰返し単位からなり、そして上記式（１）および（２）の繰返し単位の合計重量に基づき、上記式（２）中の（―ＲＯ―）nで示される単位が３０〜９０重量％を占めるポリエーテルエステル共重合体１〜９９重量部と、
（Ｂ）ポリスルホンおよびポリアリールエーテルスルホンよりなる群から選ばれる少なくとも１種のポリマー１〜９９重量部（但しポリエーテルエステル共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）の合計重量は１００重量部とする）
とからなるポリマー組成物より構成され、かつ当該部分の表面近傍におけるポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度が該部分を形成する該ポリマー組成物全体中のポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度よりも高いことを特徴とする血液適合性に優れた医療用材料によって達成される。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明におけるポリエーテルエステル共重合体（Ａ）は、上記式（１）および（２）で表わされる繰り返し単位から実質的になる。
【００２３】
上記式（１）においてＡは炭素数６〜１２の２価の芳香族基である。かかる芳香族基としては、具体的にはｐ―フェニレン、ｍ―フェニレン、２，６―ナフチレン、２，７―ナフチレン、１，４―ナフチレン、１，５―ナフチレン、４，４′―ビフェニレン、２，２′―ビフェニレン等を例示することができる。Ａとしてはこれらのうちｐ―フェニレン、２，６―ナフチレンが好ましい。
【００２４】
また、上記式（１）において、Ｇは炭素数２〜１５の２価の炭化水素基である。かかる炭化水素基としては、具体的にはエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレンのアルキレン基、１，４―シクロヘキサンジメチレン等のシクロアルキレン基を例示することができる。これらのうちテトラメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数２〜１０のアルキレン基が好ましい。
【００２５】
さらに、上記式（２）において、Ｒは炭素数２または３のアルキレン基であるか、もしくは炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組みあわせである。かかる炭素数２または３のアルキレン基の具体例としては、例えばエチレン、プロピレン、トリメチレンを例示することができる。Ｒとしてはこれらのうち特にエチレンが好ましい。炭素数４のアルキレン基の具体例としては、例えばテトラメチレンを例示することができる。Ｒは単独の構造でもよいし、２種以上の組み合わせの構造であってもよい。Ｒが炭素数２または３のアルキレン基と炭素数４のアルキレン基との組みあわせである場合、炭素数４のアルキレン基の割合は８０モル％以下、好ましくは６０モル％以下である。
【００２６】
ｎは（−ＲＯ−）nで示されるポリオキシアルキレン構造単位の分子量が、４００〜２０，０００となるような繰り返し単位数を示す。ポリオキシアルキレン構造単位の分子量は、好ましくは６００〜１５，０００、より好ましくは８００〜１０，０００、特に好ましくは１，０００〜６，０００である。
【００２７】
上記式（１）及び（２）で表わされる繰り返し単位よりなるポリエーテルエステル共重合体としては、上記式（１）中のＡがｐ―フェニレン又は２，６―ナフチレンであり、Ｇがテトラメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数４〜６のアルキレン基であり、上記式（２）中のＲがエチレンであって、かつポリオキシアルキレン単位の分子量が１０００〜６０００であるものが重合性、成形性及びより優れた血液適合性を示すので好ましい。
【００２８】
上記ポリエーテルエステル共重合体（Ａ）としては、具体的にはポリエチレングリコール／ポリテトラメチレンテレフタレート共重合体、ポリエチレングリコール／ポリテトラメチレン―２，６―ナフタレート共重合体等が挙げられる。
【００２９】
上記式（２）中の（―ＲＯ―）nで表されるポリオキシアルキレン単位の含有量は、上記式（１）及び（２）で表される繰り返し単位からなるポリエーテルエステル共重合体に対し、３０〜９０重量％の範囲内である。ソフトセグメントであるポリオキシアルキレン単位の含有量がポリエーテルエステル共重合体に対し、３０重量％未満ではポリエーテルエステル共重合体の疎水性が高すぎ、タンパク吸着や血小板粘着を十分に抑制できなく、また９０重量％を超えると親水性が高すぎるため、水中への溶出、著しい膨潤が起こり機械的強度も十分ではない。かかるポリオキシアルキレン単位の含有量は、好ましくは４０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％である。
【００３０】
上記式（１）及び（２）で表される繰り返し単位より実質的になるポリエーテルエステル共重合体は、ランダム共重合体であっても、ブロック共重合体であってもよい。
【００３１】
かかるポリエーテルエステル共重合体は、上記式（１）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上および、上記式（２）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を含有していてもよい。
【００３２】
本発明におけるポリエーテルエステル共重合体は、例えばポリオキシエチレングリコール等のポリオキシアルキレングリコールと、ジメチルテレフタレート等の芳香族ジカルボン酸及び／又はそのエステル形成性誘導体、及び１，４―ブタンジオール等を、触媒の存在下、加熱重縮合する従来公知の製造方法により得ることができる。
【００３３】
この際に用いる触媒としては、例えばチタン、アンチモン、ゲルマニウム、スズ、亜鉛等の金属化合物を挙げることができる。生成するポリマーは、その目的に応じてポリオキシアルキレングリコールの分子量、含有量（共重合組成）を任意に変化させることができる。
【００３４】
上記ポリエーテルエステル共重合体の重合度は、フェノール／１，１，２，２―テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１．２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度で、１．０〜５．０とすることが好ましく、２．０〜３．０とすることがより好ましい。
【００３５】
上記ポリエーテルエステル共重合体は、それ自体で優れた血液適合性例えば抗血栓性を示す。そして驚くべきことに、他のポリマーとブレンドすることにより、他のポリマーに良好な血液適合性を与えることが明らかとされた。
【００３６】
そこで、本発明によれば、
（Ａ）上記ポリエーテルエステル共重合体１〜９９重量部および（Ｂ）ポリスルホンおよびポリアリールエーテルスルホンよりなる群から選ばれる少なくとも１種のポリマー１〜９９重量部、
とからなるポリマー組成物を血液と接触して使用されるための医療用材料を製造するための素材として使用すること、但しポリエーテルエステル共重合体（Ａ）とかかる他のポリマー（Ｂ）の合計重量は１００重量部とする、が提供される。
【００３７】
医療用材料を構成する素材であるポリマー（Ｂ）は、上記の如くポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホンである。これらは１種又は２種以上一緒に用いることもできる。
ポリスルホンおよびポリアリールエーテルスルホンとしては、下記式（３）
【００３８】
【化５】
0003836204.tif 000004
【００３９】
（ここで、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、同一もしくは異なり、核置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である、）
で表わされる繰返し単位からなる、芳香族ポリスルホンのホモポリマー又はコポリマーが好ましく用いられる。このポリマーは、フェノール／１，１，２，２―テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１．２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度が０．５〜３．０であることが好ましい。
【００４０】
上記式（３）におけるＡｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、同一もしくは異なり、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基である。これらの芳香族炭化水素基としては、例えばｐ―フェニレン、ｍ―フェニレン、２，６―ナフチレン、２，７―ナフチレン、１，４―ナフチレン、１，５―ナフチレン、４，４′―ビフェニレン、２，２′―ビフェニレン、４，４′―オキシレンジフェニレン、４，４′―イソプロピリデンジフェニレン、４，４′―イソプロピリデン―２，２′，６，６′―テトラメチルジフェニレン、４，４′―スルホニルジフェニレン等を例示することができる。これらのうち、Ａｒ1、Ａｒ2としてはｐ―フェニレンが、Ａｒ3としては４，４′―イソプロピリデンジフェニレン、４，４′―オキシレンジフェニレン、４，４′―イソプロピリデン―２，２′，６，６′―テトラメチルジフェニレン、４，４′―スルホニルジフェニレン等が好ましい。
【００４１】
中でも医療用グレードの芳香族ポリスルホン、例えば（ａ）２，２′―ビス（４―ヒドロキシフェニル）プロパンと４，４′―ジクロロジフェニルスルホンとを加熱縮合することで得られる数平均分子量２０，０００〜３０，０００の芳香族ポリスルホン（比重１．２４、ガラス転移点１９０℃）、（ｂ）４，４′―ジヒドロキシジフェニルスルホンと４，４′―ジクロロジフェニルスルホンとを加熱縮合することで得られる数平均分子量２０，０００〜３０，０００のポリアリールエーテルスルホン（比重１．３７〜１．６０、ガラス転移点２２０℃）等が好ましい。
【００４９】
これらのうち、本発明においては、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホンが好適な対象となる。
【００５０】
ポリマー組成物は、本発明の上記共重合体（Ａ）１〜９９重量部とポリマー（Ｂ）１〜９９重量部とからなる。但し、共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）の合計重量は１００重量部である。
【００５１】
共重合体（Ａ）が１重量部より少ないと、医療用材料の表面における共重合体（Ａ）の存在量が少なすぎるため、十分な抗血栓化効果が得られず、また９９重量部を越えるとポリマー（Ｂ）の種類により本来の物理的特定および使用条件が大きく変化するようになり好ましくない。
【００５２】
ポリマー組成物は、好ましくは上記共重合体（Ａ）１〜５０重量部とポリマー（Ｂ）５０〜９９重量部（両者の合計１００重量部）からなり、より好ましくは上記共重合体（Ａ）１０〜３０重量部とポリマー（Ｂ）７０〜９０重量部（同）からなる。
【００５３】
このポリマー組成物は、例えば共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）とを上記所定の割合で有機溶媒に溶解し、しかる後有機溶媒を除去して調製したり、あるいは共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）とを上記所定の割合で溶融混合することにより調製することができる。
【００５４】
有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，３―ジオキソラン、１，４―ジオキサンの如き環状エーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ′―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ′―ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ―メチル―２―ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系有機溶媒；およびクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系有機溶媒があげられる。
【００５５】
上記ポリマー組成物において、共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）とは、分子レベルで均一に混合することはなく、別個の粗を形成し、相分離して存在する。
【００５６】
本発明によれば、ポリマー組成物のこのような性質を利用して、血液と接触して使用されるための医療用材料であって、少なくとも血液と接触して使用される表面をもつ部分はポリエーテルエステル共重合体（Ａ）とポリマー（Ｂ）とからなるポリマー組成物を素材として形成され、そして該部分の表面近傍におけるポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度が該部分を形成する該ポリマー組成物全体中のポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度よりも高い、ことを特徴とする医療用材料が提供される。
【００５７】
この医療用材料において、ポリマー組成物は、好ましくはポリエーテルエステル共重合体（Ａ）５〜２０重量部とポリマー（Ｂ）８０〜９５重量部からなり（但し両者の合計は１００重量部）そして該表面近傍におけるポリエーテルエステル（Ａ）の割合は同じ基準に対し５０〜９０重量部を占める。
【００５８】
表面近傍におけるポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の割合は、ポリマー組成物の有機溶媒溶液から医療用材料を製造する際に、ポリマー組成物全体中のポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の割合（温度）よりも高くなる。すなわち、溶液から有機溶媒が飛散するにつれて相分離が起り、最終的に表面近傍においてポリエーテルエステル共重合体（Ａ）の濃度の高い医療用材料が得られる。表面近傍とは厳密ではないが表面から深さ１００ナ程度までの領域である。
【００５９】
本発明によれば、血液と接触して使用される部分が薄い厚みを持つ医療用材料は特に下記方法によって有利に製造される。
【００６０】
すなわち、本発明によれば、さらに、ポリエーテルエステル共重合体（Ａ）、ポリマー（Ｂ）およびこれらを溶解し得る非プロトン性極性有機溶媒（Ｃ）とからなり、そして上記（Ａ）成分および（Ｂ）成分の合計濃度が１〜３０重量％であるドーフを準備し、このドープを薄膜に形成し、この薄膜を湿式もしくは乾式成形法に付して厚さが１ｍｍ以下の、血液を接触して使用される部分を持つ医療用材料を生成せしめる、ことを特徴とする医療用材料の製造法が提供される。
【００６１】
非プロトン性極性有機溶媒（Ｃ）としては、テトラヒドロフラン、１，３―ジオキソラン、１，４―ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン、ジメチルスルホキサイド、塩化メチレンおよびクロロホルムが好適に用いられる。
【００６２】
ドープを薄膜に形成するには、例えばドープを基板上にキャストにフィルム状にしたりあるいは紡糸して中空糸状にしたりすることにより行うことができる。ドープ中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の合計濃度は、キャストの際には好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは１０〜１５重量％であり、中空糸状に紡糸する際には好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％、特に好ましくは１３〜１４重量％である。
【００６３】
ドープは薄膜に形成されたのち、湿式もしくは乾式法により非プロトン性極性有機溶媒を除去され、自立性のある成形品としての医療用材料を与える。
【００６４】
湿式法はドープの薄膜を水／プロトン性有機溶媒および次いで水中で処理することにより、ドープ中の非プロトン性有機溶媒を除去する方法であり、乾式法はドープの薄膜を常温、常圧下あるいは４０〜５０℃で１〜３０ｍｍＨｇ程度の減圧下で処理することにより、ドープ中の非プロトン性有機溶媒を同様に除去する方法である。
【００６５】
得られる医療用材料の血液と接触して使用される部分である薄膜は好ましくは１μｍ〜１ｍｍの厚みを有し、とりわけ中空糸では１０〜５０μｍの薄膜を持つのが有利である。
【００６６】
上記ポリエーテルエステル共重合体（Ａ）を用いた本発明のいずれの医療用材料も、濃度５重量％であるヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）のリン酸緩衝液に３７℃、１時間接触させたときの蛋白吸着量が０．８μｇ／ｃｍ2以下（Micro ＢＣＡ法によるアルブミン換算）であると、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、また吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化を抑制するといった、抗血栓性がより良好であり好ましい。血液接触時の蛋白吸着量が０．８μｇ／ｃｍ2を超えると、蛋白吸着に続く血小板の粘着や活性化を十分に抑制できず、血栓形成が進行することがある。蛋白吸着量はより好ましくは０．３〜０．５μｇ／ｃｍ2である。
【００６７】
本発明における医療用材料としては、例えば人工腎臓用中空糸、人工肺用中空糸、カテーテル、人工血管、採血管、血液回路用のチューブ、血液容器、血液透析膜、血漿分離膜および医療用縫合糸を挙げることができる。
【００６８】
本発明の医療用材料は、該材料の少なくとも血液と接触する部分が、上記ポリマー組成物からなり、例えば該ポリマー組成物からなる薄膜により被覆されている。ここで血液と接触する部分とは、血液が接触する材料の表面およびその近傍をさす。例えば、人工腎臓用透析膜として使用する場合には、少なくとも血液が流れるその内面が上記ポリマー組成物で構成されていればよい。
【００６９】
本発明におけるポリエーテルエステル共重合体及びこれを含むポリマー組成物が優れた血液適合性を示す理由としては、次のように推定される。
【００７０】
上記ポリエーテルエステル共重合体は、剛直部位であるハード成分及びポリマー主鎖中に固定された親水性ポリオキシアルキレングリコール鎖を有しており、これら親水性セグメントと疎水性ポリエステルセグメント双方は熱力学的にのみならず、巨視的に相分離した表面構造を特徴とする。かかるポリマーは、主鎖中の大部分にわたって水素結合供与基が存在しないため、主鎖間の相互作用が小さく、疎水性相互作用を低減しうる水分子の接触が容易におこる。従って水（血液）の存在下、水接触界面において水和したハイドロゲル層が形成される。このため、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、また吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化を抑制することができる。更にポリオキシアルキレン自由末端鎖、遊離水酸基末端数等が大幅に減少するため、補体活性化、細胞膜損傷を回避できるものと考えられる。
【００７１】
この、優れた抗血栓性を示す上記ポリエーテルエステル共重合体を含む本発明のポリマー組成物は、もう一つのポリマー組成物成分であり医療用高分子素材である他のポリマーと巨視的に相分離した状態にある。更にポリマー組成物調製の際、例えば湿式ブレンドにおける溶媒除去の際に、上記ポリエーテルエステル共重合体のポリオキシアルキレンユニットは、ポリマー組成物内の界面自由エネルギーを安定化させるべく、ポリマー組成物内部より、むしろポリマー組成物とバルクとの界面（空気／ポリマー組成物界面、水／ポリマー組成物界面など）に配向する。従って水（血液）の存在下、水接触界面の大部分にわたって上記ポリエーテルエステル共重合体が配向し、水和したこの共重合体のハイドロゲル層が形成される。このため、蛋白質や血球などの生体成分の吸着が少なく、また吸着した蛋白質の変性や接触した血小板の粘着、活性化を抑制することができる。更にポリオキシアルキレン自由末端鎖、遊離水酸基末端数難度が大幅に減少するため、補体活性化、細胞膜損傷を回避できると推定される。
【００７２】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を更に詳しく説明する。ただし、以下の実施例は本発明を限定するものではない。また、例中の「部」は特にこだわらない限り「重量部」を表す。
【００７３】
ポリエーテルエステル共重合体の還元粘度（ηsp/c）は、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）１０ｍｌに１２０ｍｇを溶解させて３５℃で測定した。
【００７４】
ポリマーＢとして、２，２’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパンと４，４’−ジクロロジフェニルスルホンを加熱反応して得られるポリスルホン（ＰＳ）、４，４’−ジヒドロキシジフェニルスルホンと４，４’−ジクロロジフェニルスルホンを加熱反応して得られるポリアリールエーテルスルホン（ＰＥＳ）をそれぞれ用いた。
【００７５】
吸着した蛋白の定量評価は、ＭｉｃｒｏＢＣＡ法により行った。これは銅イオンおよび下記構造で示される BCA蛋白検出試薬を用いたＭｉｃｒｏＢＣＡキット（Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ；Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．製）による蛋白定量法である。試料中に存在する蛋白により一価に還元された銅イオンのみが、この試薬とキレート反応を行い発色（５７０ｎｍ）するため、サンプルの吸光度測定より蛋白濃度（アルブミン換算）を定量することができる。
【００７６】
【化６】
0003836204.tif 000005
【００７７】
ＥＳＣＡによる表面組成の測定には、フィルムを直径１cmの円盤上に切り出し、測定試料とした。装置はＶＧ社ＥＳＣＡＬＡＢ−２００を用い、ＭｇＫα線を光電子取り出し角４５゜となるよう照射し、スキャンした。測定はキャスト時、空気界面と接触した表面（表側）について行った。
【００７８】
ＳＥＭ写真は、金蒸着したサンプルを５×５ｍｍに切り出し、銅製サンプルプレート上に固定して観察試料とした。この試料を用いて、ＳＥＭ(日立製作所製、Ｓ−５１０)により表面観察を行った。
【００７９】
［参考例１〜５（ポリエーテルエステル共重合体の製造）］
１００ｍｌ三口丸底フラスコ内にてジメチルナフタレート１７．１ｇ（０．０７０ｍｏｌ）、ポリオキシエチレングリコール＃２０００（平均分子量２０００）４４．９６ｇ（０．０２０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール１０．７ｇ（０．１２０ｍｏｌ）、テトラブトキシチタン０．０２ｇ（１０ｐｐｍトルエン溶液として２ｍｌ）を混合し、十分に窒素置換した。ついで、これを常圧下、２１５〜２３０℃で５時間反応させ、留出するメタノールを除去しながらエステル交換反応を行った。その後、２３５℃で２時間かけ、余剰の１，４−ブタンジオールを留去し、更に７６ｃｍＨｇで２時間、０．３〜０．２ｍｍＨｇで６時間反応させて無色半透明のポリマーを得た。かかるポリマー中のポリオキシエチレングリコール成分の共重合組成は７０重量％であった。また、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）１０ｍｌに１２０ｍｇを溶解させて３５℃で測定した還元粘度（ηsp/c）は、２．７であった。このポリマーをＰＥＯ２０００（７０）−ｃｏ−ＰＢＮ（３０）と略記する。
【００８０】
同様に、種々のポリエーテルエステル共重合体を合成した。得られた一連のポリマーに関して、ポリオキシエチレングリコール成分の組成及び還元粘度の値を表１にまとめた。
【００８１】
【表１】
0003836204.tif 000006
【００８２】
１）ＰＢＴ：ポリテトラメチレンテレフタレート
２）ＰＴＭＧ：ポリテトラメチレングリコール
【００８３】
［実施例１〜４］
（１）ＥＳＣＡによる表面解析
上記参考例３のポリエーテルエステル共重合体（ＰＥＯ２０００（７０）−ｃｏ−ＰＢＮ（３０））と、下記表２に示す各種ポリマーＢ（ＰＥＳ、ＰＳ）とを所定の混合割合でＮ-メチル-２-ピロリドン（ＮＭＰ）に加熱溶解することにより数種のドープ溶液を製造した（濃度１０重量％）。ついで、この溶液をテフロン（登録商標）支持基板上にキャストし、溶媒を水により抽出することにより厚さ約０．５ｍｍの膜が得られた。この膜の表面近傍における上記共重合体の濃度を、ＥＳＣＡにより解析した。
【００８４】
（２）抗血栓性の評価
（ア）評価用サンプルの作成
ＰＥＳまたはＰＳとの混合物については、上記（１）で得られたものを用いた。
【００８５】
（イ）蛋白吸着量の評価
サンプルをヒト貧血小板血漿（ＰＰＰ）溶液に接触したときに、上記ポリマー組成物に吸着する蛋白の吸着量を分光的に定量した。評価に際しては、ＰＰＰをリン酸緩衝液で所定濃度（５重量％リン酸緩衝液溶液）に調製したものを３７℃、１時間上記サンプルへ接触させ、吸着した蛋白を１重量％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で抽出する。ついでMicroBCA法により、蛋白吸着量を見積った。サンプル数は実施例１つにつき４個である。
【００８６】
（ウ）ＳＥＭ観察による血小板粘着量の評価
一般に、重篤な血栓形成の前段階である血小板の粘着、凝集には、材料表面へ吸着するタンパク質の種類及びその表面における配向が大きく関与することが知られている．そして粘着した血小板の活性化（変形、顆粒放出）がその後の凝集、血小板血栓形成、凝固因子系の反応促進に影響する。従って血液（全血又は成分血）と接触した後の材料表面における血小板の粘着状態を観察することで、その材料の血液適合性の程度を大まかに見積もることができる。ここではヒト又はウサギ多血小板血漿（PRP）を用い、ポリマー表面をPRPに接触させた後のポリマー表面への血小板の粘着状態をSEMにより観察した．PRPはヒト上腕部静脈またはウサギ頚動脈より採取した新鮮血に３．５重量％クエン酸三ナトリウム水溶液を1/9容加え、1000r.p.m.で10分遠心分離した上澄み液を用いた。
【００８７】
上記ポリマー組成物が被覆されたサンプルは、培養シャーレ（Falcon,24well)中、0.7mlのPRPと37℃、３時間接触された。ついでこのサンプルを蒸留水でよく洗浄し、２．５重量％グルタルアルデヒド水溶液中にて室温下２時間かけて固定し、凍結乾燥後、金蒸着して観察試料とした。（室温下二時間放置後さらに凍結乾燥させる。これを金蒸着して観察試料とした。）この試料を用いて、ＳＥＭにより表面に吸着した血小板の粘着数を数えた。サンプル数は実施例１つにつき２個である。
【００８８】
表２に、（１）及び（２）の結果を示す。また、図１及び図２に、実施例３及び４におけるＳＥＭ写真を示す。
【００８９】
【表２】
0003836204.tif 000007
【００９０】
［比較例１〜４］
ＰＥＳ、ＰＳ、ＴＡＣ及び参考例５の共重合体のみの抗血栓性を上記実施例１〜５の（イ）、（ウ）と同様にして調べた。結果を表３に示す。
【００９１】
【表３】
0003836204.tif 000008
【００９２】
［実施例６〜８］
ポリマーＢとしてポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン又はポリメチルメタクリレートの各ポリマーと、参考例３のポリエーテルエステル共重合体とからなる３つのポリマー組成物を用いて、上記実施例１〜５と同様の方法により膜を作成し、蛋白吸着量及び血小板粘着数を測定したところ、いずれも少なかった。
【００９３】
以上の結果より、本発明におけるポリマー組成物は、ポリエーテルエステル共重合体が表面に高濃度に存在しており、タンパク吸着量が少なく、血小板の粘着数もわずかであり、抗血栓性に優れることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３のポリマー組成物に、ヒト多血小板血漿（PRP）を接触させた後の血小板の粘着状態のSEM写真である。（写真番号１１１１６３）
【図２】実施例４のポリマー組成物に、ヒト多血小板血漿（PRP）を接触させた後の血小板の粘着状態のSEM写真である。（写真番号９５０７３５）
【図１】
0003836204.tif 000011
【図２】
0003836204.tif 000012