(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の
５−アミノ−３−[（８’−ヒドロキシ−５’−キノリル）メチレン]−２−オキシインドール、
５−ブロモ−３−[（８’−ヒドロキシ−５’−キノリル）メチレン]−２−オキシインドール、
５−ヒドロキシ−３−[（４’−ヒドロキシ−１’−テトラリル）メチレン]−２−オキシインドール、および
５−アミノ−３−[（１’，４’−ジヒドロキシ−２’−テトラリル）メチレン]−２−オキシインドール
から成る群から選択される化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）
【化１】
0003737826.tif 000037
［式中、
Ｙはテトラリン又はキノリンであり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒは水素である］のアルデヒドを、式（ＩＩＩ）
【化２】
0003737826.tif 000038
［式中、
Ｒ4はブロモ、アミノ、又は−ＯＲ2（前記式中Ｒ2は水素である）であり、
Ｒ5は水素である］の化合物と縮合させることを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有してなる、チロシンキナーゼ阻害剤医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有してなる、抗増殖剤医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有してなる、抗転移剤若しくは抗癌剤医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有してなる、アテローム斑発達阻止用医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有してなる、血管形成抑制用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な3−アリーリデン及び3−ヘテロアリーリデン−2−オキシインドール誘導体と、該誘導体の製造方法と、該誘導体を含有する医薬組成物と、該誘導体の治療薬としての使用とに係わる。
本発明は、次の一般式(Ｉ）
0003737826.tif 000002
〔式中
Yはナフタレン、テトラリン、キノリン及びイソキノリンの中から選択される二環系であり、
RはYがテトラリンであれば水素またはオキソ(=O)基であり、
Yがナフタレン、キノリンまたはイソキノリンであれば水素であり、
R1及びR2はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルカノイルであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり、
R3及びR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシ、ニトロまたは-NR6R7であり、前記式中R6及びR7はそれぞれ独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、
R5は水素またはC1〜C6アルキルである〕を有し、
ａ）Yがナフタレンであり、R3は水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6アルキルであり、R5は水素であり、mは0であり、かつn、R及びR1は先の規定どおりである場合、R4は水素以外であり、
ｂ）Yがキノリンまたはイソキノリンであり、R3は水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6アルキルであり、nは0、1または2であり、R5は水素であり、mは0であり、かつR及びR1は先の規定どおりである場合、R4は水素以外であり、
ｃ）Yがベンゼン部分のみが置換されたテトラリンであり、
R3は水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6アルキルであり、nは0、1または2であり、R5は水素であり、mは0であり、Rは水素であり、かつR1は先の規定どおりである場合、R4は水素以外であり、
ｄ）Yがナフタレンであり、m及びnは0であり、R及びR3は水素であり、かつ4位の炭素原子に結合したR4はハロゲンまたはC1〜C4アルキルである場合、R5はC1及びC2アルキル以外である
化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はその範囲内に、式(Ｉ)の化合物のあらゆる可能な異性体、立体異性体、特にＺ及びＥ異性体とこれらの混合物、並びに代謝物及び(プロドラッグとしても知られる)代謝前駆体またはバイオ前駆体(bio-precursors)を含む。
アルキル基、及びアルカノイル基のアルキル部分は分枝鎖または直鎖状アルキルであり得る。C1〜C6アルキル基は好ましくはC1〜C4アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル、特にメチルまたはエチルである。C2〜C6アルカノイル基は好ましくはC2〜C4アルカノイル基であり、特にアセチル、プロピオニルまたはブチリルである。
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素である。
“テトラリン”という語は好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン環系を意味する。
Rのオキソ(=O)基がテトラリン環上の置換基である場合、該オキソ基はテトラリン環の飽和部分にしか結合し得ず、即ち5−、6−、7−または8−テトラロン環系、好ましくは8−テトラロンをもたらす。
Yがテトラリンである場合、好ましくはオキシインドリデン置換基はベンゼン部分上に有り、その際R3及び(1個以上の)R1O基はいずれか一方の環上に位置し得る。
テトラリンがオキシインドリリデン基により1′位において置換されている場合、少なくとも1個の-OR1基は好ましくは2′位、4′位、5′位、及び／または8′位に存在し、R3置換基は好ましくは4′位に存在する。
同様に、テトラリンがオキシインドリリデン基により2′位において置換されている場合は好ましくは、少なくとも1個の-OR1基が1′位、3′位、4′位、5′位、及び／または8′位に存在し、R3置換基が4′位に存在する。
Yがナフタレンである場合、R3、(1個以上の)R1O基、及びオキシインドリリデン置換基は好ましくは同一のベンゼン部分上に位置する。
Yがキノリンである場合、オキシインドリリデン基は好ましくはキノリン環の4′位または5′位に結合し、一方R3及び複数のR1O置換基はこの環系のいずれの環上に有ってもよい。
Yがイソキノリンである場合、オキシインドリリデン基は好ましくはイソキノリン環の3′位または5′位に結合し、一方R3及び(1個以上の)R1O置換基はいずれの環部分上に有ってもよい。
Yは、キノリンである場合は好ましくは4′位または5′位においてオキシインドリリデン置換基により置換され、その際好ましくは8′位に少なくとも1個のOR1置換基が存在する。
好ましくは、置換基R4及び-OR2のうちの少なくとも1個は2−オキシインドール環上に存在する。好ましい置換位置は4位及び5位で、特に5位である。
R4がカルボキシ、ニトロまたは-NR6R7〔式中R6及びR7は先の規定どおり〕である場合、R3置換基は好ましくはカルボキシ、ニトロ及び-NR6R7以外である。逆に、R3がカルボキシ、ニトロまたは-NR6R7〔式中、R6及びR7は先の規定どおり〕である場合は、R4置換基は好ましくはカルボキシ、ニトロ及び-NR6R7以外である。
当然ながら、1個の環位置には置換基R1O、R2O、R3、R及びR4のうちの1個のみが結合し得る。
本発明の化合物の薬剤学的に許容可能な塩には、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩、並びに無機塩基、例えばアルカリ金属、特にナトリウムやカリウム、もしくはアルカリ土類金属、特にカルシウムやマグネシウム、または有機塩基、例えばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンとの塩が含まれる。
先に述べたように、本発明はその範囲内に式(Ｉ)の化合物の(プロドラッグとしても知られる)薬剤学的に許容可能なバイオ前駆体、即ち上記式(Ｉ)とは異なる式を有するが、それにもかかわらずヒトに投与されると式(Ｉ)の化合物へとin vivoで直接または間接に変換される化合物も含む。
好ましい本発明の化合物は、先に掲げた条件ａ）〜ｄ）の下に、
Yがテトラリン、キノリンまたはイソキノリンであり、
nが0、1、2または3であり、
mが0または1であり、
R1及びR2がそれぞれ独立に水素またはC1〜C4アルキルであり、
R3及びR4がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたはアミノであり、
R5が水素であり、かつ
Rが先の規定どおりである式(Ｉ)の化合物とその薬剤学的に許容可能な塩である。
更に好ましい本発明の化合物は、先に掲げた条件ａ）〜ｄ）の下に、
Yがテトラリンまたはキノリンであり、
nが0、1、2または3であり、
mが0または1であり、
R1、R2及びR5が水素であり、
R3及びR4がそれぞれ独立に水素、アミノまたはカルボキシであり、かつ
Rが先の規定どおりである式(Ｉ)の化合物とその薬剤学的に許容可能な塩である。
本発明の化合物の特定例に次の化合物が有り、これらの化合物は適宜ZもしくはEジアステレオ異性体、または前記両ジアステレオ異性体のZ−E混合物であり得る。
3−[(4′−アミノ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−ジメチルアミノ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−カルボキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(2′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(2′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(2′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−アミノ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−カルボキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(3′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(1′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(3′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(1′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(3′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(3′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(3′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(3′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(3′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(3′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(3′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′,4′,5′−トリヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′,4′,8′−トリヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(8′−オキソ−1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ブロモ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−フルオロ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−メトキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アセトキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
及び場合によってはこれらの化合物の薬剤学的に許容可能な塩。
本発明は、国際特許出願公開第91/13055号及び同第93/01182号に開示された化学一般式に包含されるが、前記国際特許出願公開に特定の化学的実体として開示されてはいない次の新規な化合物とその薬剤学的に許容可能な塩の提供も目的とする。
3−[(8′−ヒドロキシ−7′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(5′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(2′−メチル−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(5′−シアノ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(5′−ヒドロキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(2′−メチル−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール；
2−シアノ−3−(4−キノリル)アクリルアミド；
2−シアノ−3−(3−インドリル)アクリルアミド；
2−シアノ−3−(1,4−ジヒドロキシ−2−テトラリル)アクリルアミド；
2−シアノ−3−(1,4−ジヒドロキシ−2−テトラリル)チオアクリルアミド；
2−シアノ−3−(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)アクリロニトリル；
2−シアノ−3−(2−ナフチル)アクリルアミド；
2−シアノ−3−(2−ナフチル)チオアクリルアミド；
2−シアノ−3−(3,5−ジヒドロキシ−2−ナフチル)アクリルアミド；及び
2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(1,4−ジメトキシ−2−ナフチル)アクリロニトリル。
上記化合物は適宜ZもしくはEジアステレオ異性体、または前記両ジアステレオ異性体のZ−E混合物であり得る。
先に規定した式(Ｉ)の化合物とその薬剤学的に許容可能な塩は、式(II)
0003737826.tif 000003
〔式中Y、n、R、R1及びR3は先に規定したとおりのものである〕のアルデヒドを、式(III)
0003737826.tif 000004
〔式中、m、R2、R4及びR5は先に規定したとおりのものである〕の化合物と縮合させることを含み、所望であれば式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換し、及び／または所望であれば(Ｉ)の化合物をその薬剤学的に許容可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する方法によって得ることができる。
式(II)の化合物の置換基-OR1、R3及び-CHOはそれぞれ独立に二環系のいずれか一方の環部分上に位置し得る。
式(II)の化合物と式(III)の化合物との縮合は、後述する公知方法に従って実現することができる。例えば上記縮合は、G. JonesがOrganic Reactions 15, p. 204（1967)に述べているようなKnoevanage1反応の条件下に実現し得る。適当な触媒はピリジン、ピペリジンまたはジエチルアミンといった有機塩基である。上記縮合はまた、約0〜約100℃の温度において不活性有機溶媒、例えばピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼンまたはジオキサン中で実現し得る。好ましくは、反応をピペリジン触媒の存在下に高温エタノール溶媒中で生起させる。
式(Ｉ)の化合物は公知方法によって別の式(Ｉ)の化合物に変換し得る。例えば、1個以上の-OR1及び／または-OR2メトキシ基が存在する式(Ｉ)の化合物を脱エーテル化して対応するヒドロキシル置換誘導体を得ることが、例えばJ. F. N. McOmieがTetrahedron 24, p. 2289（1968)に述べているように三臭化ホウ素を用いて可能である。この反応は、約−78℃から室温付近までの温度において不活性雰囲気(例えば窒素)下にジクロロメタンまたはベンゼンといった不活性有機溶媒中で生起させ得る。
R3及び／またはR4がニトロである式(Ｉ)の化合物は、例えばヒドロアルコール溶液中の硫化ナトリウム、水性溶媒中の塩化アンモニウムを伴った金属鉄といった様々な還元剤を用いたり、例えば不活性有機溶媒中で低水素圧下にパラジウム−炭触媒などを用いる接触水素化を行なったりする公知方法の実施によって、R3及び／またはR4がアミノである対応する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。
-OR1及び／または-OR2がC1〜C6アルコキシルである対応する式(Ｉ)の化合物を得るべく、-OR1及び／または-OR2がヒドロキシルである式(Ｉ)の化合物をアルキル化することは、例えばキシレンなどの高沸点芳香族溶媒中での水素化ナトリウム及びヨウ化C1〜C6アルキルとの反応によって達成可能である。
-OR1及び／または-OR2がC1〜C6アルカノイルオキシである対応する式(Ｉ)の化合物を得るべく行なう、-OR1及び／または-OR2がヒドロキシルである式(Ｉ)の化合物のアシル化は、例えば室温から還流温度までの温度において塩基性物質存在下に適当なカルボン酸無水物と反応させることによって可能である。
式(Ｉ)の化合物を任意に塩化すること、並びに塩を遊離化合物に変換すること、及び異性体混合物を個々の異性体に分離することは通常方法で可能である。例えば、Z及びE異性体などの幾何異性体の混合物の分離は適当な溶媒からの分別結晶またはクロマトグラフィー、即ちカラムクロマトグラフィーやHPLCによって行ない得る。
式(II)の化合物は、式(IV)
0003737826.tif 000005
〔式中、Y、R、n、R3及びR1は先の規定どおり〕の化合物から公知方法に従って得ることができる。
例えば、化合物(IV)がフェノール性基を含む、即ちR1O-がヒドロキシルである場合は良く知られたライマー−ティーマン法を適用し得る。即ち、フェノール性化合物を水性溶液またはヒドロアルコール溶液中のクロロホルム及び水酸化アルカリで処理する。芳香族またはフェノールアルデヒドを合成する別の有用方法が、H. Gross等によってChem. Ber. 96, p. 308（1963)に述べられている。この方法によれば、OR1基が存在するかまたは存在しない式(IV)の化合物を、約0〜約60℃の温度においてジクロロメタンやニトロベンゼンのような不活性溶媒中で四塩化チタンまたは三塩化アルミニウムなどのフリーデル−クラフツ触媒の存在下にジクロロメチルエーテル、例えばジクロロメチルメチルエーテルで処理し得る。
式(III)及び(IV)の化合物は公知であるか、または公知方法で取得可能である。
国際特許出願公開第91/13055号及び同第93/01182号に包含され、かつ本明細書において初めて開示された新規なオキシインドリリデン誘導体とその薬剤学的に許容可能な塩は、式(Ｉ)の化合物を製造する上述の操作を同じ操作で得ることができる。当然ながら、適当なキノリン−またはインドール−カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)は当業者に容易に理解できるように選択しなければならない。
同様に、国際特許出願公開第91/13055号に開示された一般式(Ｉ)に包含され、かつ本明細書において初めて特定の化学的実体として言及された新規なアクリルアミド、チオアクリルアミド及びアクリロニトリル誘導体は、国際特許出願公開第91/13055号に開示された操作に従い適当なキノリン−、テトラリン−またはナフタレン−カルボキシアルデヒドをシアノアセトアミド、シアノチオアセトアミドまたは4−ヒドロキシベンジルシアニドとそれぞれ反応させることによって得ることができる。本発明の新規な化合物、及び該化合物の製造に用いる中間生成物中に、上述の反応を生起させる前に保護しなければならない基が存在する場合、そのような基は有機化学の分野で良く知られた方法に従って反応生起前に保護し、かつ反応終了時に脱保護し得る。
本発明の提供する新規な化合物、即ち先に規定した式(Ｉ)の化合物と、国際特許出願公開第91/13055号及び同第93/01182号に包含される化合物で、本明細書中に特定的に開示した新規な化合物との両方を“本発明の化合物”と呼称する。
薬理学
本発明の化合物は特異的チロシンキナーゼ阻害活性を有する。チロシンキナーゼ阻害剤は制御されない細胞再生の制御において、即ち細胞再生障害に対してきわめて重要であり得ると考えられる。従って、本発明による化合物は、ヒトを含めた哺乳類の病的増殖障害の治療に有用であり得る。
即ち、ヒトまたは動物、例えば哺乳動物を、それらに本発明の化合物のうちのいずれかを治療有効量で投与することを含む方法で治療することができる。このようにしてヒトまたは動物の状態を改善し得る。ヒトまたは動物の有する症状または障害の回復が実現可能となる。上記のような障害の典型例は、骨髄芽球性白血病などの白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫、及び膀胱、乳房、肺または甲状腺の悪性新生物を含めた腫瘍、並びに乾癬である。本発明の化合物は、アテローム斑の発達阻止及び血管形成の抑制においても、また抗転移薬としても有用であり得る。
分子ベースの形質転換、もしくは悪性転換に関する最近の研究は、その迷入発現が腫瘍形成を惹起する、“腫瘍遺伝子”と呼称される一群の遺伝子を同定した。例えばRNA腫瘍ウイルスは、その発現が感染細胞の新生物変換を決定するような腫瘍遺伝子配列を有する。pp60v-arc、p70gag-yes、p130gag-fps及びP70gag-fgrなど、このウイルスの腫瘍遺伝子によってコードされるタンパク質のうちの幾つかはタンパク質チロシンキナーゼ活性を示し、即ちアデノシン三リン酸(ATP)由来のγ-リン酸がタンパク質基質のチロシン残基に転移するのを触媒する。正常細胞では幾つかの成長因子受容体、例えばPDGF、EGF、α-TGF及びインシュリンの受容体がチロシンキナーゼ活性を示す。
成長因子(GF)の結合は受容体のチロシンキナーゼを活性化して自己リン酸化させ、近接する分子のチロシンをリン酸化させる。従って、上記チロシンキナーゼ受容体のリン酸化はシグナル形質導入(signal transduction)において重要な役割を演じ、正常細胞におけるチロシンキナーゼ活性の主な機能は細胞成長を調節することであると考えられる。上記活性が、過剰に産生され、及び／または変化した基質特異性を示す腫瘍遺伝子チロシンキナーゼによって動揺されると成長の制御が失われ、及び／または悪性転換が生起しかねない。従って、チロシンキナーゼの特異的阻害剤は、発癌、細胞増殖及び分化の機構を究明するうえで有用であり得、かつ癌の予防及び化学療法において、また例えば先に挙げたような他の病的増殖状態に対して有効であり得る。本発明の化合物のチロシン特異的タンパク質キナーゼ活性は、例えば該化合物が以下に述べるin vitro及びin vivo試験において活性であるという事実が示している。
in vitroアッセイ
p45 v-ablキナーゼ精製：この試験で用いた酵素は、(Abelsonマウス白血病ウイルスから単離された)Abelsonチロシンキナーゼの触媒ドメインを有するp45 v-ablチロシンキナーゼであった。p45 v-ablキナーゼは、Wang等がJ. Biol. Chem. 260, p. 64（1985)に述べ、かつFerguson等がJ. Biol. Chem. 260, p. 3652（1985)及びBiochem. J. 257, p. 321（1989)に述べている方法で調製及び単離した。
p45 v-ablキナーゼアッセイ：25mMのトリス-HCl(pH8.0)と、10mMのMgCl2と、0.1mMのジチオトレイトールとを含有する緩衝液(キナーゼ緩衝液)50μl中で40ngの精製ablキナーゼ及び(γ-32P)-ATPと共にインキュベートすることにより、(Val5)-アンギオテンシンIIのリン酸化を行なった。反応混合物を30℃で示した時間だけインキュベートし、50μlの5％トリクロロ酢酸の添加によって反応を停止させた。氷上での短時間のインキュベーション後、試験管を遠心機に掛けた。上清を正方形ホスホセルロース紙(Whatman P-81)に染み込ませ、酢酸で十分に洗浄した。乾燥したホスホセルロース紙に結合した放射能を液体シンチレーション計数器で測定した。各実験地点毎に3回の測定で得られた値からIC50値を計算した。各阻害剤は、一定濃度のペプチド(2mM)及びATP(50μM)の存在下に0〜400μgの濃度で試験した。
in vivoアッセイ
K562細胞成長阻害アッセイ：懸濁液中で成長させたK562細胞1mlを、1μCiの[3-H]-チミジンの存在下に10％のウシ胎児血清を加えてかまたは加えずに66時間インキュベートした。細胞を収穫し、冷PBSで3回洗浄し、かつ氷上で5分間5％トリクロロ酢酸で処理した。2：1のエタノール：エーテルで洗浄後、DNAを0.5N NaOHにより室温で2時間抽出した。抽出物を液体シンチレーション計数器で計数した。
上述のin vitroでのp45 v-ablキナーゼアッセイとin vivoでのヒト慢性骨髄性白血病K562細胞成長阻害アッセイとの両方で得られた、本発明による化合物の代表的グループの阻害活性データを次の表Ｉに示す。
0003737826.tif 000006
FCE 27518:5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 27566:3−[(2′−メチル−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 27565:3−[(5′−シアノ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 27866:3−[(5′−ヒドロキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 27564:3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 27996:5−ブロモ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 28359:5−ヒドロキシ−3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 28436:5−アミノ−3−[(5′−ヒドロキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 28337:5−ヒドロキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
FCE 28360:5−アミノ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
表Ｉに示した活性データから理解され得るように、本発明による化合物は貴重な生物学的特性を具えている。
本発明の化合物は、活性が高く、かつ毒性が低いことから医薬品中に安全に用い得る。
本発明の化合物は様々な投与形態で投与でき、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、溶液剤もしくは懸濁液剤の形態での経口投与；坐剤の形態での直腸投与；非経口投与、例えば筋肉内もしくは静脈内注射もしくは注入；または局所投与が可能である。
投与量は患者の年齢、体重、状態、及び投与経路に依存する。例えば、化合物3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール及び5−ブロモ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドールの成人への経口投与に適合する投与量は、毎日1〜5回の投与で1回当たり約10mgから約150〜200mgであり得る。当然ながら、上記投与方式は最適の治療応答を実現するべく調節可能である。
本発明は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を薬剤学的に許容可能な(キャリヤまたは稀釈剤であり得る)賦形剤と共に含有する医薬組成物を含む。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は普通、通常の方法に従って製造され、かつ薬剤学的に適当な形態で投与される。
例えば、固形の経口投与形態は活性化合物と共に稀釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤(disaggregating agents)、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸ナトリウムデンプン；飽和剤；着色剤(dyestuffs)；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートといった湿潤剤；並びに通常、配合医薬中に用いられる無毒性でありかつ薬剤学的に不活性な諸物質を含有し得る。この医薬組成物は、例えば混合、顆粒化、錠剤成形、糖衣形成またはフィルムコーティング形成法によって公知のように製造できる。
経口投与用の分散液剤は、例えばシロップ剤、乳剤及び懸濁液剤であり得る。
シロップ剤はキャリヤとして、例えばサッカロース、またはグリセリン及び／またはマンニトール及び／またはソルビトールを伴ったサッカロースを含有し得る。
懸濁液剤及び乳剤はキャリヤとして、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。
筋肉内注射用の懸濁液剤または溶液剤は活性化合物と共に、薬剤学的に許容可能なキャリヤ、例えば滅菌水、オリーブ油、エチルオレエート、プロピレングリコールなどのグリコール、及び所望であれば適量のリドカインヒドロクロリドを含有し得る。
静脈内注射または注入用の溶液剤はキャリヤとして例えば滅菌水を含有し得、あるいは好ましくは該溶液剤は、滅菌した水性等張食塩液の形態であり得る。
坐剤は活性化合物と共に、薬剤学的に許容可能なキャリヤ、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
局所適用のための組成物、例えばクリーム剤、ローション剤またはパスタ剤は、活性成分を通常の油脂性賦形剤または乳化賦形剤と混合することによって調製し得る。
本発明は、式(Ｉ)
0003737826.tif 000007
〔式中
Yはナフタレン、テトラリン、キノリン及びイソキノリンの中から選択される二環系であり、
RはYがテトラリンであれば水素またはオキソ(=0)基であり、Yがナフタレン、キノリンまたはイソキノリンであれば水素であり、
R1及びR2はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルカノイルであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり、
R3及びR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、カルボキシ、ニトロまたは-NR6R7であり、前記式中R6及びR7はそれぞれ独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、
R5は水素またはC1〜C6アルキルである〕を有し、
ａ）Yがナフタレンであり、R3は水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6アルキルであり、R5は水素であり、mは0であり、かつn、R及びR1は先の規定どおりである場合、R4は水素以外であり、
ｂ）Yがキノリンまたはイソキノリンであり、R3は水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6アルキルであり、nは0、1または2であり、R5は水素であり、mは0であり、かつR及びR1は先の規定どおりである場合、R4は水素以外であり、
ｃ）Yがベンゼン部分のみが置換されたテトラリンであり、R3は水素、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6アルキルであり、nは0、1または2であり、R5は水素であり、mは0であり、Rは水素であり、かつR1は先の規定どおりである場合、R4は水素以外である
化合物とその薬剤学的に許容可能な塩の、特に先に挙げた病理学的障害の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として用いられる医薬組成物の調製への使用も目的とする。
本発明はまた、癌を治療する、または癌に罹患したヒトを含めた哺乳類の状態を改善する複合的な方法の提供も目的とし、この方法は
１）本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び
２）付加的な抗腫瘍薬を、治療に有用な効果を得るのに十分な量及び十分近接した時間間隔で投与することを含む。
本発明は、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含み、かつ抗癌治療において同時に、別個に、または逐次組み合わせて用いられる製剤としての別の抗腫瘍薬も含む製品も提供する。
“抗腫瘍薬”という語は、臨床上の実際に照らして単独の抗腫瘍薬と“カクテル”、即ち複数の抗腫瘍薬の混合物との両方を包含するものとする。
本発明の化合物と配合し得るか、または複合的治療方法で投与し得る抗腫瘍薬の例には、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポサイド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びマイトマイシン、またはこれらのうちの2種以上の混合物が含まれる。
従って、本発明の化合物は癌を軽減する治療に用い得る。本発明の化合物は、抗腫瘍薬、例えば上記ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピスビシンまたはイダルビシンなどのアントラサイクリングリコシドで治療可能な癌に罹患した患者に当該抗腫瘍薬と共に投与し得る。
本発明の化合物、及びアントラサイクリングリコシドなどの抗腫瘍薬は、骨髄芽球性白血病などの白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫、または膀胱、乳房、肺もしくは甲状腺の悪性新生物に罹患した患者の状態を改善するべく投与し得る。
本発明を、以下の実施例によって非限定的に詳述する。
実施例1：5−ヒドロキシ−3−［（8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
8−ヒドロキシキノリン−5−カルボキシアルデヒド(173mg；1mmol)、5−ヒドロキシ−2−オキシインドール(149mg；1mmol)及びピペリジン(60mg；0.7mmol)を無水エタノール(10ml)に溶解させた溶液を窒素下に60〜70℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を真空下に冷却し、かつ蒸発乾固させた。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/4％エタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けて、純粋な標記化合物を約60％の収率で得た。
また、反応混合物を真空下に濃縮してから0〜5℃に冷却し、沈澱物を濾別し、残留物を氷冷エタノールで洗浄し、かつ最後に真空下に乾燥した。更にエタノールから晶出させればより高純度の化合物が得られる。
0003737826.tif 000008
上述の操作に従い、次の化合物を製造し得る。
5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000009
3−[(2′−メチル−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000010
3−[(5′−シアノ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000011
3−[(5′−ヒドロキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000012
3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000013
3−[(8′−ヒドロキシ−7′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000014
5−ヒドロキシ−3−[(2′−メチル−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000015
3−[(4′−アミノ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−ジメチルアミノ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−カルボキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(2′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000016
5−アミノ−3−[(2′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(2′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−アミノ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(4′−カルボキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(2′−テトラリルメチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(3′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(1′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(3′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(1′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(3′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′−ヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(3′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(3′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000017
5−アミノ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(3′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(3′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(3′,5′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(3′,8′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′,4′,5′−トリヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(1′,4′8′−トリヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(8′−オキソ−1′,4′−ジヒドロキシ−2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000018
5−ヒドロキシ−3−[(5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−カルボキシ−3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ブロモ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000019
5−フルオロ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000020
3−[(5′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
3−[(8′−ヒドロキシ−4′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドール；
5−ヒドロキシ−3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000021
5−アミノ−3−[(5′−メトキシ−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
0003737826.tif 000022
5−ヒドロキシ−3−[(2′−メチル−3′−インドリル)メチレン]−2−オキシインドール
実施例2：5−ヒドロキシ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
5−メトキシ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール(305mg；1mmol)を無水ジクロロメタン(10ml)に溶解させた溶液を攪拌し、これに三臭化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液(3ml；3mmol)を、−78℃において窒素下に10分掛けて添加した。得られた混合物を続いて1時間−78℃において攪拌し、その後該混合物が室温まで暖まるのを待った。20〜25℃で1.5時間攪拌後、混合物を−10℃に冷却してから水(10ml)を10分掛けて滴下し加えることにより反応を停止させた。酢酸エチル添加後、有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下に蒸発乾固させた。残留物をエタノールから晶出させて、純粋な標記化合物を70％の収率で得た。
0003737826.tif 000023
実施例3：5−アミノ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
5−ニトロ−3−[(1′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール(320mg；1mmol)を無水エタノール(20ml)に溶解させた溶液にパラジウム−炭(20mg)を添加し、得られた混合物を室温及び大気圧の下で、3当量の水素が捕捉されるまで水素化した。水素捕捉を時間の関数としてグラフに示した。触媒を濾別し、溶液を結晶化が始まるまで真空下に濃縮した。次に、混合物を0〜5℃に冷却し、濾過し、残留物を氷冷エタノールで洗浄し、真空下に乾燥した。このようにして、ほぼ純粋な標記化合物を約80％の収率で得た。
0003737826.tif 000024
実施例4：5−メトキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
95％の水素化ナトリウム(28mg；1.1mmol)をDMF（10ml)中に分散させた懸濁液を氷−プロパノール浴で冷却し、これに、5−ヒドロキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール(291mg；1mmol)をDMF（5ml)に溶解させた溶液を攪拌下に15分掛けて添加した。水素の放出が止んでから、ヨードメタン(156mg；1.1mmol)をDMF（5ml)に溶解させた溶液を15分掛けて添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。真空下での蒸留によってDMFの大部分を除去し、その後残留物に水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。所望生成物を含有する有機溶液を脱水し、溶媒を蒸発させ、残存する油をエタノールとの均質混和(tritutation)により結晶させた。このようにして、純粋な標記化合物を約60％の収率で得た。
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実施例5：5−アセトキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール
5−ヒドロキシ−3−[(2′−テトラリル)メチレン]−2−オキシインドール(291mg；1mmol)を乾燥ピリジン(0.5ml)に溶解させた溶液を冷却し、これに無水酢酸(306mg；3mmol)を添加して得られた混合物を一晩0〜5℃に維持した。その後直ちに混合物を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄してから減圧下に蒸発させた。粗生成物をクロロホルム/メタノールから晶出させて、ほぼ純粋な標記化合物を約80％の収率で得た。
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実施例6：1,4−ジヒドロキシ−2−テトラリンカルボキシアルデヒド
1,4−ジヒドロキシ−テトラリン(1.640g；0.010mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解させた溶液に四塩化チタン(5.69g；0.03mol)を添加した。次に、1,1−ジクロロ−ジメチルエーテル(1.73g；0.015mol)を高速攪拌下に滴下し加え、反応混合物を室温で更に3時間攪拌した。最後に、5％塩酸(10ml)を氷冷下に添加した。有機相を分離し、残留する水性相をエーテルで繰り返し抽出した。一つに合わせた有機相を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に蒸発させた。残留物をベンゼンから晶出させるか、または85：15のベンゼン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛けて、m.p. 145℃の純粋な標記化合物を収率約60％(1.080g)で得た。
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実施例7
上記実施例1、並びに国際特許出願公開第91/13055号の実施例1、2及び7に開示された技術を踏襲し、かつ適当なキノリン−、テトラリン−またはナフタレン−カルボキシアルデヒド及びシアノアセトアミド、シアノチオアセトアミドまたは4−ヒドロキシベンジルシアニドから出発することによって、次の化合物を得ることができる。
2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(1,4−ジメトキシ−2−ナフチル)アクリロニトリル
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2−シアノ−3−(4−キノリル)アクリルアミド
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2−シアノ−3−(3−インドリル)アクリルアミド
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2−シアノ−3−(1,4−ジヒドロキシ−2−テトラリル)アクリルアミド
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2−シアノ−3−(1,4−ジヒドロキシ−2−テトラリル)チオアクリルアミド
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2−シアノ−3−(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)アクリロニトリル
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2−シアノ−3−(2−ナフチル)アクリルアミド
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2−シアノ−3−(2−ナフチル)チオアクリルアミド
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2−シアノ−3−(3,5−ジヒドロキシ−2−ナフチル)アクリルアミド
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実施例8
1錠当たり0.150gの重量を有し、かつ25mgの活性物質を含有する錠剤を次のように製造し得る。
組成(10,000錠分)：
5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−
2−オキシインドール                                       250g
ラクトース                                                800g
コーンスターチ                                            415g
タルク粉末                                                 30g
ステアリン酸マグネシウム                                    5g
5−アミノ−3−[(8′−ヒドロキシ−5′−キノリル)メチレン]−2−オキシインドールと、ラクトースと、コーンスターチの半分とを混合する。混合物を強制的に、メッシュ寸法0.5mmの篩に通す。
コーンスターチ(10g)を温水(90ml)中に懸濁させ、得られるペーストを用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、メッシュ寸法1.4mmの篩において微粉砕してからコーンスターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し、入念に混合し、錠剤へと加工する。
実施例9
1錠当たりの薬物量が0.200g、活性物質量が20mgであるカプセル剤を製造し得る。
500錠分の組成：
3−[(5−メトキシ−3−インドリル)メチレン]−
2−オキシインドール                                        10g
ラクトース                                                 80g
コーンスターチ                                              5g
ステアリン酸マグネシウム                                    5g
上記組成を有する配合物を2部分から成る硬カプセルに、カプセル1個に0.200gずつ封入する。