(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
0003814292.tif 000004
（式中、ＲはＲ1Ｒ2Ｎ基であり、ここで、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5-アルキル残基を表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有するポリメチレンイミノ残基若しくはモルホリノ残基を表し、Ｒ3は水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基であり、Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ原子を有するハロアルキル基又は１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ基であり、Ｒ5及びＲ6は各々水素原子であるか、又は一緒になってメチレン基を表し、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表し、そして環Ｂは１個又は２個の二重結合を含有することができるか、或いはＲ8は５個までの炭素原子を有するアルキニル残基であるか、又はＲ8とＲ9は一緒になって酸素原子を表すことができるか、又はＲ5及びＲ8はビニレン若しくはエチレン基を表すことができる）のエストラ−１,３,５(１０)−トリエン誘導体であって、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ−メチル−スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０),７−テトラエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０),８−テトラエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１７α−ビニレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１１β−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナン−１,３,５(１０)−トリエン−２０−イン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナン−１,３,５(１０)−トリエン−２０−イン−３−イル スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナン−１,３,５(１０)−トリエン−２０−イン−３−イル Ｎ−メチル−スルファメート、
１７α−ヒドロキシ−１４α,１５α−メチレン−エストラ−１,３,５(１０),８−テトラエン−３−イル スルファメート、
１１β−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０),６,８−ペンタエン−３−イル スルファメート、
１７α−ヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１６α,１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファメート、
１６α,１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ,Ｎ−ジエチル−スルファメート、
１６α,１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１６α,１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル  スルファメート、
１１β−クロロメトキシ−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α,１７α−ビニレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１４α,１７α−エチレン−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル Ｎ−メチル−スルファメート、
１６α,１７β−ジヒドロキシ−１４α,１７α−エチレン−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−イル スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３,１１β−ジイル ３−スルファメート−１１−ニトレート、
１７β−ヒドロキシ−１１β−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナン−１,３,５(１０)−トリエン−２０−イン−３−イル スルファメートから選ばれる何かであること特徴とするエストラ−１,３,５(１０)−トリエン誘導体。
【請求項２】
製薬上安全なアジュバント及び担体と組み合わせることができる請求項１に記載のエストラ−１,３,５(１０)−トリエン誘導体を含有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
説明
本発明はエストラ-1,3,5(10)-トリエンスルファメートに関するものである。
エストロゲンはホルモン避妊法及び更年期ホルモン代償療法（ＨＲＴ）並びに婦人科（例えば、乳癌）及び男性病学（例えば、前立腺癌）疾病の治療で主要な役割を果たしている。
ＨＲＴや避妊法では、エストロゲンは主としてゲスタゲン、例えば、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン及びジエノゲストと組み合わせて使用される。
避妊法では、小胞成熟及び排卵を確実に抑制するためにエストロゲンが必要である。エストロゲンはまた、広範囲に抑制された内因性卵巣エストラジオールの分泌も補充する。このような補充は人工的な月経周期の維持及びゲスタゲンだけでは十分に達成できない他の性器機能の維持に必須である。
雌生物においては、内因性エストロゲンはまた重要な中枢神経機能及び代謝機能も有している。
正常なエストロゲン値は個人の快適さや幸福に重大な貢献をしている（L.Zichella;閉経期女性の臨床管理;Int.J.of Fertil.and Menop.Studies、38、補遺１［1993年］、15〜22）。正常なエストロゲン値の存在は、種々のメカニズムによって、例えば血液中での「好ましい」リポタンパク質パターンの生成（G.Samsioe;ホルモン代償療法と心疾患疾病;Int.J.of Fertil.and Menop.Studies、38、補遺１［1993年］、23〜29）、血管壁への脂質導入阻止（T.B.Clarkson;動脈壁に与えるプロゲステロン対プロゲスチンの実験的効果;Gynecol.Endocrinol.、6:補遺１［1992年］、15）、血管緊張に対する好ましい作用による血圧低下（R.A.Lobo;エストロゲンと心血管疾病;Ann.New York Acad.Sciences、592［1990年］、286〜294）、重要な脈管領域での潅流抵抗性の減少、脈管筋に対する収縮性刺激の弱化（C.Jiang等;エンドセリン-1に対するウサギ冠動脈収縮性応答に与える17β-エストラジオールの急性効果;Am.J.Physiol.、263［1992年］、H271〜H275）によって心血管疾病の進展の予防に役立つものと考えられる。内部血管壁は、エストロゲンの影響下で、血塊の形成を妨害する因子（プロスタサイクリン）を放出する。
エストロゲンは更に、骨構造を保持するために女性には不可欠である。エストロゲンが失われると骨の劣化（骨粗鬆症）を引き起こすことがある（C.Christiansen;ホルモン代償療法による骨粗鬆症の予防と治療;Int.J.of Fertil.and Menop.Studies、38、補遺１［1993年］、45〜54）。エストロゲンのこれら後者の「中枢神経」及び「代謝」効果がＨＲＴの主要な特徴である。
エストロゲン療法は評価され得る多数の特徴を有しているにも拘わらず、エストロゲンの治療的な使用に制約を課すか又は望ましくない効果を引き起こす可能性のある、或る種の未解決の問題が依然として存在している。
天然エストロゲン（エストラジオール、エストロン、硫酸エストロン、エストラジオールのエステル、エストリオール）の生体利用効率は経口適用後に最小になる傾向がある（K.B.Lokind等;ラットにおける17β-エストラジオール及び種々のエステルのプロドラッグ（前駆医薬品）の経口生体利用効率;Int.J.Pharmaceutics、76［1991年］、177〜182）。上記の最小量は個人的な変動性が高く、従って一般的に有効な投与量を推奨することはできない。ホルモン避妊法に天然エストロゲン（エストラジオール）を使用することは、これらの薬物動態学的制約のため否定的に評価されてきた（W.Kuhnz等;17β-エストラジオールの単回静脈及び経口投与後の若い女性におけるエストラジオール、遊離及び総エストロンの薬物動態学;Arzneimittel-Forschung/Drug Res.、43（II）、9［1993年］、966〜973）。物質が血液から急速に消失することがもう１つの問題である。ＨＲＴにおけるエストロゲン補充は個々の受容者に対して繰り返し再調整しなければならない。これまでの努力では経口生体利用効率を改善するためのエストラジオールプロドラッグは開発されていない（K.B.Lokind等;上記参照）。
合成エストロゲンもまた重大な欠点を伴っている。エチニルエストラジオール（ＥＥ）は合成的に修飾された最も重要なエストロゲンステロイドである。これは、経口ホルモン避妊法で優勢的な役割を果たしているエストロゲンである。ＥＥはさておいて、生体内でＥＥに代謝される「プロドラッグ」であるメストラノールが使用されることは殆どない（J.W.Goldzieher;エチニルエストロゲンの薬物動態学及び代謝の選択された特徴並びにこれらの臨床的な意味;Am.J.Obstet.Gynecol.、163［1990年］、318〜322）。ＥＥの経口生体利用効率は個々の受容者に依存して急激に低下することがあるが、ＥＥを（ヒト受容者に）経口的に適用したとき、その生体利用効率は上記した天然エストロゲンよりはるかに良好である。ゴールドチーア（Goldzieher）は薬力学の文脈で、曲線下面積（ＡＵＤ）の変動性並びに半減期及び最大血中値に達するまでの経過時間の変動性で黙示された否定的な結果を強調した。彼の試験で記録された最高ＡＵＣは適用から０〜24時間で合計2121pg×時間／mlになった。最低ＡＵＣは284pg×時間／mlであった。係数６から７程のＡＵＣの同様な分散がヒュンペル（Humpel）等によって記載された（M.Humpel等;２つの低投与量の組合せ経口避妊剤を使用した女性の血清エチニルエストラジオール、性ホルモン結合グロブリン、コルチコイド結合グロブリン及びコルチゾール値の比較;Horm.Res.、33［1990年］、35〜39）。
経口的に適用された活性物質は吸収後腸内腔から肝臓を経由して生体内に入る経路をたどる。この事実は、肝臓がエストロゲンの継承器官であるので、エストロゲン性物質と特に関連があり、そしてその結果、これらの経口投与は強力な肝臓内エストロゲン性効果をもたらすことがある。ヒト肝臓でエストロゲンによって規制される分泌活動には輸送タンパク質、ＣＢＧ、ＳＨＢＧ及びＴＢＧ、アンギオテンシノゲン、血液凝固で主要な生理学的役割を果たす種々の因子並びにリポタンパク質の合成が含まれる。
しかし乍ら天然のエストロゲンを、肝臓通過を迂回させることによって、例えば経皮適用によって雌生物に与えた場合、上記の肝臓機能は影響を受けずそして変化しないままであろう（U.Larsson-Cohn等;閉経期後のホルモン代償療法の或る生化学的結果;The Controversial Climacteric中、P.A.van Keep等編集;MTP Press Ltd.［1982年］）。治療的に等価な投与量の天然エストロゲンを経口投与すると、種々の肝臓パラメーターによって明瞭な応答がもたらされる:ＳＨＢＧ、ＣＢＧ、アンギオテンシン、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の上昇（J.C.Stevenson等;経口対経皮ホルモン代償療法;Int.J.of Fertil.and Menop.Studies、38補遺１［1993年］、30〜35）。ウマエストロゲン混合物（所謂複合エストロゲン）に由来する肝臓エストロゲン効果は、天然エストロゲンに起因する効果より非常に顕著であることがはっきりと見い出された（C.A.Mashchak等;種々のエストロゲン製剤の薬力学的特性の比較;Am.J.Obstet.Gynecol.、144［1982年］511〜518）。エチニルエストラジオールやＤＥＳに起因して、より強い肝臓エストロゲン作用性さえ生じることがある。抗ゴナドトロピン特性に関しては、肝臓におけるＥＥのエストロゲン性有効性は経口投与された天然エストロゲンの８〜10倍ほど高い。それ故、特性が非常に不都合に分離している（B.von Schoultz等;エストロゲン療法と肝臓機能−経口及び非経口投与の代謝効果;The Prostate、14［1989年］、389〜395）。
以下の観察は、肝臓に対する好ましくないエストロゲン効果が避妊剤中のＥＥの用量を減少させても回避され得ないことを示している。ＥＥを30μgから20μgに減少させ、そのどちらかの用量を同じゲスタゲン150μgと組み合わせても、かなり増加したアンギオテンシン値は３ヶ月後に減少せず、そしてせいぜい、６ヶ月後の値が大きく減少した（A.Basdevant等;デソゲストレルを含有する経口避妊剤中のエチニル-エストラジオールの用量を30mcgから20mcgに減少させることによる止血及び代謝効果;Contraception、48［1993年］、193〜204）。
致命的な血栓塞栓合併症が、前立腺癌に対する男性の高用量エストロゲン療法に関連した真の問題であることが知られている（B.von Schoultz等;上記引用文中）。
経口ホルモン避妊法の計画は、肝臓におけるＥＥの潜在的な副作用によって幾分抑制された態様で決定される。
一方では規則的な月経の保持と共に避妊剤の有効性が必要であること、そして他方では高い副作用の可能性を所与のものとすると、所望の血中ＥＥ値を抑制することの困難性は綱渡りの訓練に匹敵する重大な問題を意味する。かなりの割合の女性は、月経異常又はエストロゲン関連副作用が許容閾を超えているので、経口避妊剤を使用する状況にないと思われる。
心血管疾病の危険性は、致死的結果さえ伴って、ホルモン避妊剤に応答して明らかに高まる傾向がある（V.Wynn;経口避妊剤と冠状疾患;j.Reprod.Med.、36、補遺３［1991年］、219〜225）。危険因子の幾つかは年齢によるものである（J.I.Mann;若い女性における経口避妊剤と心筋梗塞;Pharmacol.Steroid.Contracept.Drugs、S.Garrattini及びH.W.Berendes編集、Raven Press、ニューヨーク［1977年］、289〜296）。それ故、数カ国の保健衛生当局は35歳以上の女性がホルモン避妊剤を使用することに対して警告している。心血管疾病を患う危険性は35歳以上の喫煙女性のホルモン避妊剤使用者では一層大きくなる（F.A.Leidenberger;Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte;382〜383;J.I.Mann、上記引用文中）。
経口避妊剤使用者における致死的心血管疾病の危険性は対照集団より５〜６倍高いことが見い出された（F.A.Leidenberger;上記引用文中）。これらのデータは、性的に成熟した女性には、慣用のホルモン避妊剤を正当とは認められない程高い危険性を伴ってしか適用できないか又は全く適用してはならないかなり大きい群があるという証拠を提供している。
最新の研究は、上記問題がホルモン避妊剤中のゲスタゲン成分よりはむしろエストロゲン成分に起因することを示唆している（Skouby等;J.Obstet.Gynecol.［1990年］、1535〜1537）。「コンセンサスミーティング」で、致死的心筋梗塞の真の危険性は使用期間に依存しないという結論が導き出された。これらの所見は、致死的血塊が心臓の動脈壁の慢性的損傷（動脈硬化症）に起因するのではなくて肝臓の止血機能に基づく急性効果に起因することを確認しているように思われた（R.A.Lobo;上記引用文中）。それ故、肝臓に対するエストロゲン効果を減少させることがホルモン避妊剤による上記の危険性や適用可能性の関連制約を除去する方法であるように思われる。
ＥＥに関連して記載した危険性は天然エストロゲン、即ちＥＥより低い肝臓エストロゲン作用性のエストロゲンでは明白に除去されている。（R.A.Lobo;上記引用文中）。
最新の技術に基づいて天然ホルモンを使用するＨＲＴでは投与量を個々に適合させることが一般的に必要である。これに関連して、治療には、過剰投与量又は不足投与量の危険性に関して大きな不確実性が伴うことが証明されている。
ＦＲ−２１３３４８４、ＧＢ−１３１７３７３、ＤＤ−１１４８０６、ＤＥ−１９４９０９５、ＤＤ−２０１１４３、ＤＤ−２０７４４７、ＧＢ−１３９８０２６およびＦＲ−２４２９７９７更に同様にＳｃｈｗａｒｚら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３０、（１９７５）１７−２１、Ｓｔｏｌｚｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３０、（１９７５）５２−５３及びＳｃｈｗａｒｚら、Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７０）２２９−３００には、３位に水酸基にアミドスルホネート基を有したエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体が記載されている。
ＷＯ／９４／０１４５０及びＥＰ−０４３０３８６は、１４，１７−架橋１６−ヒドロキシ−エストラ−トリエンを記載している。３位にアミドスルホネート基を有した化合物は全く開示されていない。
Ｈｏｗａｒｔｈらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７、２１９−２２１においてエストロン−スルファメートおよびその医薬の可能性を記載している。
Ｋａｌｖｏｄａら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９６７）５０，２８１−２８８，Ｕｂｅｒｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９８５）４５、３２５−３４０、Ｐｅｔｅｒｓら、Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）３２、１６４２−１６５２、Ｂｈａｖｎａｎｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９９１）、２０１−２１０及びケミカルアブストラクト第９１巻，９７頁、No.２０４８４５ｔ（１９７９）は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を開示し、該３−ＯＨ基にエステル置換を有したものを開示している。これらの化合物に関連して薬理学的効果も記載されている。
従って、本発明は、上記の有害な特徴や副作用を示さないエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を提供する目的でなされた。
この目的は、本発明に従って、一般式Ｉ
0003814292.tif 000002
（式中、ＲはＲ1Ｒ2Ｎ基（式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ5アルキル残基を表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有するポリメチレン−イミノ残基若しくはモルホリン残基を表す）であり、
Ｒ3は水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基であり、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ原子を有するハロアルキル基又は１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ基であり、
Ｒ5及びＲ6は各々水素原子であるか又は一緒になってメチレン基であり、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表し、
そして環Ｂは１個又は２個の二重結合を含有するか、或いは
Ｒ8は５個までの炭素原子を有するアルキニル残基を表すか、又は
Ｒ8とＲ9は一緒になって酸素原子を表すか、又は
Ｒ5及びＲ8はビニレン若しくはエチレン基である）
と一致したエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体（ただし、17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルアミドスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル アミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-（ビス-β-クロロエチル）-アミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジイソブチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピロリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピペリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-モルホリノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピペリジノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピロリジノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピペリジノスルホネート、及び
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-モルホリノスルホネートを除く）を提供することによって満たされる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲが上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６位と７位、７位と８位、８位と９位、９位と11位、８位と14位、14位と15位及び／又は15位と16位間に追加的に二重結合を含有することができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲが上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６、７、11、15、16及び／又は17位にオキソ基を有することができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲが上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６、７、９、11、14、16及び／又は17位に追加的にヒドロキシ基を有することができ、そしてこれらのヒドロキシ基はエステル化又はエーテル化されていることができる。このようなエステル化は生理学的に適合し得る無機又は有機酸の通常の誘導体によってなされる。これらはリン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、吉草酸、アジピン酸及び安息香酸であることができる。更に適用可能な酸は、例えば、「フォルトシュリッテデアアルツナイミッテルフォルシュング（Fortschritte der Arzneimittelforschung）」、10巻、224〜225、ビルクホイザーフェアラーク（Birkhauser Verlag）、バーゼルアンドシュツットガルド（Basel and Stuttgart）、1996年、及びジャーナルオブファーマシューティカルサイエンシズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）、66巻、1〜5頁（1997年）に見ることができる。エステル化は、６個までの炭素原子を有する脂肪族アルコールの通常の誘導体によって達成される。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲが上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６、７、11、14、15、16及び／又は17位が５個までの炭素原子を有するアルキル残基、アルキリデン残基、アルケニル残基及びアルキニル残基で置換されていることができ、そしてこれらの残基は、順次、アルキル、アルキリデン、アルケニル若しくはアルキニル残基又はハロゲンで同様に置換されていることができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲが上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子14と15位の間又は14と17位の間で３個までの炭素原子を有するアルキレン残基又はアルケニレン残基で置換されていることができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲが上記したとおりである3-スルファメート-エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体は、例えば次のものであることができる：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピロリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モルホリノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル  Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
14α,17α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピロリジノスルホネート、
16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3-Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル-スルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イル スルファメート、
11β-メトキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル スルファメート、
17α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3-スルファメート,17-ペンタノエート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3,17-スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モルホリノスルホネート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル  スルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,17α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
14α,17α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3-スルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イル スルファメート。
Ｒ7及びＲ9がヒドロキシ基を表している一般式Ｉのエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体も特に好ましい。
Ｒ5及びＲ6が一緒になってエチレン又はメチレン基を表している一般式Ｉのエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体が特に好ましい。
本発明によれば、以下のエストラ-1,3,5(10)-誘導体が特に好ましい：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、及び
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート。
更に、本発明は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の製造方法に関するものであり、そして該方法は一般式  Ｒ-ＳＯ2-Ｃｌ（Ｒは上記と同義）で表される適切に置換されたアミドスルホニルクロリドを３位にＯＨ基が存在する条件で上記した一般式（Ｉ）のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の３-ＯＨ基をエステル化するという一般的に知られた方法でのエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の変換を特徴とする。
変換は一般的に、相移動触媒として作用する第四アンモニウム塩の存在下二相系で実施される。変換温度は室温から100℃の間である。通常の二相系が溶媒として使用され、例えばクロロホルム−水、ジクロロメタン−水、トルエン−水等である。
本発明のもう１つの主題は、活性物質として一般式Ｉのエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する製薬組成物に関するものであり、そして該組成物は必要な場合にはアジュバントや担体を含有することができる。
本発明による製薬組成物は１つ又はそれより多い上記ゲスタゲン、例えば、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン又はジエノゲストを追加的に含有することができる。
本発明による製薬組成物は多段階又は組合せ製品の形態で提供することもできる。
例えば、避妊用の組合せ製品は幾つかの成分、即ち、生体内生成エストロゲン、合成エストロゲン、ゲスタゲン及び／又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の組合せ物であることができる第１の段階と、製薬的に安全なプラセボ又は生体内生成若しくは合成ゲスタゲン又は生体内生成若しくは合成エストロゲン又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、或いは幾つかの成分、即ち、生体内生成エストロゲン、合成エストロゲン、ゲスタゲン、本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の組合せ物、或いは合成エストロゲン又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体とゲスタゲンの組合せ物からなる１つ又は幾つかの追加的段階からなっている。
例えば、上記の生体内生成エストロゲンにはエストラジオール、エストロン、エストラン、エストリオール及び他の生体内生成エストロゲンの群の１つの成分、又は摂取直後に上記エストロゲン成分の１つを急速に分離する少なくとも１つの化合物が含まれる。
本発明による合成エストロゲンにはエチニルエストラジオール、メストラノール及び他の合成エストロゲンの群の少なくとも１つの成分、又は摂取直後に上記エストロゲン成分の１つを急速に分離する少なくとも１つの化合物が含まれる。
本発明によるゲスタゲンにはレボノルゲストレル、デソゲストレル、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸クロルマジノン、ゲストデン、酢酸シプロテロン及び他の天然及び／又は合成ゲスタゲンの群の少なくとも１つの成分、或いは摂取直後に上記ゲスタゲン成分の１つを急速に分離する少なくとも１つの化合物が含まれる。
本発明のもう１つの主題は、ホルモン避妊法、更年期ホルモン補充療法並びに乳癌や前立腺癌のような婦人科及び男性病学疾病の治療に使用できる製薬組成物を提供する方法に関するものである。
本発明のもう１つの主題は、錠剤、放出制御錠剤、被覆錠剤、ピル、カプセル、フィルム錠、放出制御フィルム錠の形態の製薬組成物に関するものである。
医薬品は、通常の固形若しくは液体担体又は希釈剤や通常の製薬アジュバントを使用して、所望の適用様式に適合した一般的に知られており且つ確立された方法でそして適当な用量で製造される。経口適用には処方物が好ましい。このような処方物は錠剤、フィルム錠、被覆錠剤、カプセル、ピル、散剤又はデポー剤であることができる。
例えば、適当な錠剤は活性物質を既知のアジュバント、例えばデキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような崩壊剤、澱粉又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤沢剤及び／又はカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース若しくは酢酸ポリビニルのようなデポー剤効果達成剤と混合して得ることができる。錠剤は幾つかの層でできていても良い。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造したコアを、ポリビニルピロリドン若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は蔗糖のような通常の被覆剤を使用して被覆することによって製造することができる。被覆は幾つかの層からなることができ、そして錠剤に関して記載したアジュバントを使用することができる。
例えば、活性物質を含有するカプセルは活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合しそしてこれをゼラチンカプセル内にカプセル化することによって製造することができる。
しかし乍ら、医薬目的に使用される慣用のエストロゲン誘導体の重大な欠点からみて、これらの欠点のない化合物に対する緊急の需要が生じている。
本発明による化合物は、驚いたことに、エストロゲン性有効性に関してＥＥより優れており、同時に子宮での生殖器エストロゲン効果が最大でありそして肝臓エストロゲン作用性が天然のエストロゲン、エストラジオールより強くないことが見い出された。本発明による化合物によって提供されるこのきらびやかな群は、天然及び合成エストロゲンと比較して、治療的特性の実質的な改善をもたらすであろう。
本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する避妊剤は、止血系に対してあまり有効でないか又は全く有効でないので、ホルモン避妊法の使用に関する制約の全体的な見直しを可能にするように思われる。
本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する避妊剤は、エストロゲン効果が劇的に低下しているため、慣用のＥＥ避妊剤より良好な周期制御を達成できるのに十分な高用量で適用することができる。
現在のホルモン補充療法におけるＥＥの使用は、副作用が関与するため、厳格に拒絶される。非−天然（生体内生成）エストロゲンで黙示された危険性は、本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の出現で存在しなくなった。ホルモン補充療法で今日支配的な天然エストロゲンとは異なって、経口生体利用効率がはっきり示されておりそしてもはや生体内生成エストロゲンの主要な個々の変動性で悩まされないので、顕著に優れた制御可能性によって利点が提供される。
肝臓エストロゲン作用性の証拠は卵巣摘出ラットで提供された:成熟雌実験動物（ブリーダー:ＨＳＤ/ＷＩＮ:ＷＵ）の卵巣を摘出した（14日目）。試験物質の１日当たり１回の経口適用による処置は卵巣摘出２週間後に開始した。
動物は全て、無作為法でグループに割り当てた。実験はブロック設計であった。動物は全て、実験前と実験終了時の２回体重を測定した。
処置開始及び終了は１日目（＝ｄ1）又は７日目（＝ｄ7）と定めた。動物は８日目に屠殺した。幾つかの器官（子宮、副腎、肝臓）を取り出して重量を測定し、そして更に調査するために急速冷凍条件下（−196℃）に付した。
処置前（ｄ0）並びに（ｄ4）及び（ｄ8）で、動物を麻酔して、眼球後叢から採血した。こうして得た血清を使用してＩＧＦ1、アンギオテンシンＩ、コレステロール及びＨＤＬコレステロールを測定した。
測定方法：
ＩＧＦ1−ＲＩＡバイオメリークスコー（bioMerieux Co.）；
アンギオテンシン−レニン活性用の修正ＲＩＡ−ゾーリンコー（Sorin Co.）；
コレステロール/ＨＤＬ−酵素試験、光度計測法、ドクターブルノランゲ（有）（Dr.Bruno Lange GmbH）から供給された試薬。
これらのアッセイで得られた結果は表１に示す。
経口的に適用された、本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の子宮有効性はエチニルエストラジオール（ＥＥ）と同等か又はこれより優れている。更に、肝臓エストロゲン作用性パラメーターに与える影響はないか又は匹敵するエチニルエストラジオール（ＥＥ）投与量の影響より顕著に低い。
本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の血中値は、匹敵する物質、エストラジオール（Ｅ2）、エチニルエストラジオール（ＥＥ）及びエストリオール（Ｅ3）の血中値よりはるかに高い。
0003814292.tif 000003
本発明は以下の実施例で説明する。
実施例１：
エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体のＮ,Ｎ−ジ置換３−スルファメートの一般的な製造仕様。
エステル化用に用意したエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、アミドスルホニルクロリド、水酸化アルカリ又は水酸化アルカリ土類金属並びに相移動触媒としての第四アンモニウム塩を適当な有機溶媒と水の混合物に激しく撹拌し乍ら加える。エステル化の完了が分析証拠（薄層クロマトグラフィー）によって示されるまで撹拌を継続し、反応時間の短縮化が望ましいと思われる場合には、50℃から100℃の間の操作温度が許容される。次に、２つの相を互いに分離する。水性相を再度抽出し、そして１つにした有機抽出物を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄する。次に、抽出物を無水酢酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発歓乾固する。残渣を適当な溶媒から再結晶する。
実施例２（＝Ｊ983）：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメートの製造
14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール２ｇを、トルエン30ml、水４ml、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド0.32ｇ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホニルクロリド2.94ml及び40％水酸化ナトリウム溶液2.1ml中に懸濁し、そして撹拌し、そして80℃の固有温度に２時間加熱する。
室温に冷却した後実施例１に記載したようにして処理する。こうして得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（粒子サイズ:0.063〜0.2mm）にかける。クロロホルム／酢酸エチル（９：１）で抽出しそしてメタノールから再結晶した後、表題の化合物が得られる。融点:68〜73℃；
1Ｈ-ＮＭＲ：0.26（ｍ，ＣＨ2）、0.99（ｓ，18-Ｈ）、3.38（ｑ，7.2Ｈz,ＣＨ3-ＣＨ2-Ｎ）、3.55（dd，Σ16Ｈz）、7.31（ｄ，8.8Ｈz，1-Ｈ）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例３（＝Ｊ989）：
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメートの製造
水120ml、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド1.58ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロリド7.44ml及び40％水酸化ナトリウム溶液４mlを撹拌しそして80℃の温度でトルエン800ml中エストリオール２ｇ溶液に加える。80℃で加熱を続ける。40％水酸化ナトリウム溶液を添加して、反応経過中の反応溶液のｐＨ値を10に維持する。初期化合物の反応終了後、室温に冷却し、そして実施例１に記載した仕上げ作業を行う。こうして得た残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:180〜181℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.67（ｓ，18-Ｈ）、2.89（ｓ，ＣＨ3-Ｎ）、3.32（ｍ，17-Ｈ）、3.84（ｍ，16-Ｈ）、4.64、4.71（各々ｄ，4.9Ｈz，各々ＯＨ）、7.34（ｄ，8.8Ｈz，1-Ｈ）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例４（＝Ｊ982）：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメートの製造
ジクロロメタン30mlと水6.6mlの混合物中で、実施例１に記載したようにして、14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン,3,17β-ジオール１ｇ、水酸化ナトリウム2.4ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド0.24ｇ及びＮ,Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロリド3.6ml間の反応を実施する。反応生成物の仕上げ作業、クロマトグラフィー精製及びアセトンからの再結晶後に標題の化合物が得られる。
融点:193〜196℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.255（ｍ，ＣＨ2）、0.99（ｓ，18-Ｈ）、2.98（ｓ，ＣＨ3-Ｎ）、3.55（dd，Σ16Ｈz，17-Ｈ）、7.32（ｄ，8.6Ｈz，1-Ｈ）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例５（＝Ｊ984）：
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメートの製造
トルエン800mlと水128mlの混合物中で、実施例１に記載したようにして、エストリオール２ｇ、水酸化ナトリウム5.2ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド1.72ｇ及びＮ,Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロリド9.75ml間の反応を実施する。仕上げ作業、クロマトグラフィー精製及びアセトンからの再結晶後に標題の化合物が得られる。
融点:121〜124℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.67（ｓ，18-Ｈ）、1.11（ｔ，7.1Ｈz，ＣＨ3-ＣＨ2-Ｎ）、3.33（ｑ，7.1Ｈz，ＣＨ3-ＣＨ2-Ｎ）、3.83（ｍ，16-Ｈ）、4.65、4.72（全てｄ，4Ｈz，3.5Ｈz，16-ＯＨ，17-ＯＨ）、7.33（ｄ，8.4Ｈz，1-Ｈ）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例６：
エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体のＮ−モノ置換及びＮ−非置換３−スルファメートの一般的な製造仕様。
塩基（トリエチルアミン又は2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン）とモノ置換又はＮ−非置換アミドスルホニルクロリドを、適当な溶媒（ジクロロメタン、ピリジン又はジメチルホルムアミド）中のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体溶液に撹拌して一つずつ添加する。反応温度は＋20℃を超えてはならない。１〜３時間後に、親材料の完全な変換が薄層クロマトグラフィーで記録可能になる。処理については、反応溶液を希塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリー真空エバポレーターで蒸発乾固する。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで及び／又は再結晶で精製する。
実施例７（＝Ｊ1044）：
14α,15α-メチレンエストラジオール 3-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ピリジン（12.7ml）と2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（5.1ｇ）の溶液中で、メチレンエストロン（1.17ｇ）と（Ｎ-メチル）アミドスルホニルクロリド（１ml）間の反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 9/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して14α,15α-メチレンエストロン-(Ｎ-メチル)スルファメートを得る。
アルゴン遮蔽、水分排除及び撹拌条件下テトラヒドロフラン（44ml）中で水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルコンプレックス（3.5ml）から製造したボラン溶液（25ml）を、14α,15α-メチレンエストロン-(Ｎ-メチル)アミドスルホネート（809.5mg）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液に０℃〜＋５℃で少しずつ加える。反応溶液を０℃〜＋５℃で20時間放置した後、これを氷水中に滴下する。仕上げ作業、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 9/1）及びアセトンから再結晶した後に標題の化合物を得る。
融点:192〜193.5℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.20（ｍ，ＣＨ2）、0.2555（ｍ，ＣＨ2）、0.89（ｓ，Ｈ-18）、2.71（ｄ，3.8Ｈz，ＣＨ3-ＮＨ）、3.43（ｍ，Ｈ-17）、4.43（ｄ，5.3Ｈz，ＯＨ）、7.39（ｄ，8.5Ｈz，Ｈ-1）、8.12（ｍ，ＮＨ）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例８（＝Ｊ1011）：
エストロン-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ジクロロメタン（1200ml）及びトリエチルアミン（28.2ml）溶液中のエストロン（３ｇ）とＮ-メチルアミドスルホニルクロリド（３ml）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:192.5〜196.5;1Ｈ-ＮＭＲ:0.91（ｓ，Ｈ-18）、2.95（ｄ，5.1Ｈz，ＣＨ3-ＮＨ）、4.58（ｍ，ＮＨ）、7.30（ｄ，8.2Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例９（＝Ｊ1012）：
エストラジオール-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
エストロン-(Ｎ-メチル)アミドスルホネート（１ｇ）をテトラヒドロフラン（20ml）及びメタノール（20ml）混合物中水素化ホウ素ナトリウム（624.2mg）で還元する。仕上げ作業後、粗製生成物をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:194〜198.5℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.78（ｓ，Ｈ-18）、2.94（ｄ，5.2Ｈz，ＣＨ3-ＮＨ）、4.53（ｍ，ＮＨ）、3.73（dd，Σ16.9Ｈz，Ｈ-17）、7.30（ｄ，8.4Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例１０（＝Ｊ1036）：
17α-エチニルエストラジオール-3-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ジクロロメタン（25ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（3.3ｇ）溶液中の17α-エチニルエストラジオール-17-トリメチルシリルエーテル（１ｇ）と（Ｎ-メチル）アミドスルホニルクロリド（0.72ml）との反応を実施例６に記載したようにして誘導する。この反応溶液を１：１に希釈した塩酸水中で５時間撹拌して処理してシリルエーテルを完全に開裂させた後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／クロロホルム／メタノール 80/15/5）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:156〜162.5℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.88（ｓ，Ｈ-18）、2.61（ｓ，≡ＣＨ）、2.94（ｄ，5.2Ｈz，ＣＨ3-ＮＨ）、4.53（ｍ,ＮＨ）、7.31（ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例１１（＝Ｊ994）：
エストロン-スルファメートの製造
エストロン（１ｇ）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解する。次に、この溶液にアミドスルホニルクロリド（2.14ｇ）を加える。６時間撹拌した後、水中で沈殿させ、そして生成物を酢酸エチルから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:199〜202℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.83（ｓ，Ｈ-18）、7.35（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）、7.9（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１２（＝Ｊ995）：
エストラジオール-3-スルファメートの製造
エストロン-スルファメート（1.4ｇ）をテトラヒドロフラン（28ml）及びメタノール（28ml）溶液中水素化ホウ素ナトリウム（960mg）で還元する。仕上げ作業後、粗製生成物をアセトンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:211〜213℃;1-ＮＭＲ:0.67（ｓ，Ｈ-18）、3.53（ｔ，ｄ 7.9Ｈz，4.7Ｈz，Ｈ-17）、4.55（ｄ，4.8Ｈz，ＯＨ）、7.34（ｄ，8.6Ｈz，Ｈ-1）、7.90（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１３（＝Ｊ1018）
14α,15α-メチレンエストラジオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（３ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（180mg）溶液中の14α,15α-メチレンエストラジオール-17-tert.ブチルジメチルシリルエーテル（100mg）とアミドスルホニルクロリド（145mg）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン 4/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、その結果14α,15α-メチレン-17β-tert.ブチル-ジメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル-スルファメートが得られる。
14α,15α-メチレン-17β-tert.ブチル-ジメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル-スルファメート（2.2ｇ）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶解する。この溶液に酢酸／水／テトラヒドロフラン 3/1/1の混合物（220ml）を加える。反応溶液を室温で７日間放置した後、仕上げ作業を行い，生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル 3/2）で精製し、そしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶する。
融点:210〜214℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.20（ｍ，ＣＨ2）、0.26（ｍ，ＣＨ2）、0.89（ｓ，Ｈ-18）、3.4（ｍ，Ｈ-17）、4.41（ｄ，5.2Ｈz，ＯＨ）、7.39（ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）、7.90（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１４（＝Ｊ1028）：
17α-エチニルエストラジオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（40ml）及びトリエチルアミン（16ml）の溶液中の17α-エチニルエストラジオール-17-トリエチルシリルエーテル（1.5ｇ）とアミドスルホニルクロリド（8ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。シリルエーテル基の開裂及び仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 7/3）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:209〜211℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.76（ｓ，Ｈ-18）、3.35（ｓ，≡ＣＨ）、5.35（ｓ，ＯＨ）、7.35（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）、7.89（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１５（＝Ｊ1034）：
エストリオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（13ml）及びトリエチルアミン（15.5ml）の溶液中のエストリオール-16,17-ビス-tert.ブチル-ジメチルシリルエーテル（２ｇ）とアミドスルホニルクロリド（7.9ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、実施例１３に従って粗製生成物をシリルエーテル開裂に付した後、単離した物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸 90/13/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点:208〜213℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.67（ｓ，Ｈ-18）、3.30（ｍ，Ｈ-17）、3.84（ｍ，Ｈ-16）、4.7（ｍ，ＯＨ）、7.32（ｄ，8.4Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１６（＝Ｊ1040）：
エストリオール-3-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ジクロロメタン（51ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（4.05ｇ）の溶液中のエストリオール-16,17-ビス-tert.ブチル-ジメチルシリルエーテル（1.7ｇ）と（Ｎ-メチル）-アミドスルホニルクロリド（0.87ml）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／クロロホルム／メタノール 80/15/5）で精製しそしてその後の実施例１３に従ってシリルエーテル開裂に付す。単離した物質のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸 90/13/1）及びアセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって標題の化合物が得られた。
融点:199〜202℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.67（ｓ，Ｈ-18）、2.70（ｓ，ＮＨ-ＣＨ3）、3.30（ｍ，Ｈ-17）、3.84（ｍ，Ｈ-16）、4.7（ｍ，ＯＨ）、7.33（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１７（＝Ｊ1050）
17α-エストラジオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（70ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（3.6g）の溶液中の17α-エストラジオール-tert.ブチル-ジメチルシリルエーテル（1.94ｇ）とアミドスルホニルクロリド（2.75ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン 4/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶する。こうして得た17α-tert.ブチル-ジメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル-スルファメートを実施例１３に従ってシリルエーテル開裂に付す。単離した物質のカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル／クロロホルム 6/3/1）及びアセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって標題の化合物が得られた。
融点:192〜196℃;1Ｈ-ＮＭＲ：0.62（ｓ，Ｈ-18）、3.59（ｄ，5.5Ｈz，Ｈ-17）、7.36（ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）、7.88（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１８（＝Ｊ1010）：
14α,15α-エチレン-エストロン-スルファメートの製造
ジクロロメタン（50ml）及びトリエチレンアミン（7.7ml）の溶液中の14α,15α-メチレン-エストロン（765mg）とアミドスルホニルクロリド（11.7ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 9/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、その結果標題の化合物が得られる。
融点:191〜195℃;1Ｈ-ＮＭＲ:約0.40（ｍ，ＣＨ2）、0.80（ｍ，ＣＨ2）、1.12（ｓ，Ｈ-18）、7.40（ｄ，8Ｈz，Ｈ-1）、7.93（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１９（＝Ｊ1021）
11β-メトキシエストロン-スルファメートの製造
11β-メトキシエストロン（2ｇ）のジメチルホルムアミド（37ml）溶液に水素化ナトリウム（0.4ｇ、80％）を少しずつ加える。水素発生が完了したときに、アミドスルホニルクロリド（6.2ｇ）を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌する。次に、これを水中で沈殿させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン 7/3）で精製する。アセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶により標題の化合物が得られる。
融点:191〜195℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.99（ｓ，Ｈ-18）、3.20（ｓ，ＣＨ3Ｏ）、4.24（ｍ，Ｈ-11）、7.26（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）、7.93（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例２０（＝Ｊ1038）
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル-3-スルファメート,17-ペンタノエートの製造
ジメチルホルムアミド（37ml）に溶解したエストラジオール-17-ペンタノエート（2ｇ）と水素化ナトリウム（336mg、80％）及びアミドスルホニルクロリド（6.47ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 9/1）及びアセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶後に標題の化合物が得られる。
融点:107〜108℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.78（ｓ，Ｈ-18）、0.87（ｔ，7.3Ｈz，ＣＨ3-(ＣＨ2)3-ＣＯ）、2.29（ｔ，7.2Ｈz，Ｃ3Ｈ7-ＣＨ2-ＣＯ）、4.63（dd，Σ15.5Ｈz，Ｈ-17）、7.34（ｄ，8.4Ｈz，Ｈ-1）、7.89（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例２１（＝Ｊ1051）
17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イル-スルファメートの製造
ジクロロメタン（３ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（180mg）の溶液中の14α,15α-メチレン-17α-トリメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール（100mg）とアミドスルホニルクロリド（145mg）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。シリルエーテル基開裂及び仕上げ作業後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル 3/2）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶する。
白色泡状物；Ｆp 189〜194℃、1Ｈ-ＮＭＲ:0.46（ｍ，ＣＨ2）、0.92（ｓ，Ｈ-18）、1.28（ｍ，ＣＨ2）、3.90（ｄ，Σ6.0Ｈz,Ｈ-17）ppm（ＣＤＣl3）、7.35（ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）、7.88（ｓ，ＮＨ）ppm（Ｄ6−ＤＭＳＯ）。
実施例２２（＝Ｊ992）
エストロン-(Ｎ,Ｎ-ジメチル)スルファメートの製造
エストロン（１ｇ）をジクロロメタン（30ml）、水（３ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.24ｇ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホニルクロリド（3.6ml）及び水酸化ナトリウム溶液（40％、６ml）と一緒に室温で２時間撹拌する。続いて、実施例１に従って仕上げ作業を行い、そして生成物を酢酸エチルから再結晶する。
融点:192〜194℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.91（ｓ，Ｈ-18）、2.98（ｓ，Ｎ-ＣＨ3）、7.28（ｄ，9.9Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例２３（＝Ｊ991）
エストラジオール-3-(Ｎ,Ｎ-ジメチル)スルファメートの製造
エストラジオール（１ｇ）の反応は実施例２２に記載したようにして実施する。仕上げ作業後に生成物をクロロホルム／メタノールから再結晶する。
融点:204〜208℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.78（ｓ，Ｈ-18）、2.98（ｓ，Ｎ-ＣＨ3）、3.72（dd，Σ16Ｈz）、7.28（ｄ，9.9Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例２４（＝Ｊ1052）
14α,15α-メチレン-エストラジオール-3-ピロリジノスルホネートの製造
14α,15α-メチレン-エストラジオール（1.05ｇ）とジクロロメタン（30ml）、水（３ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.24ｇ）、ピロリジノスルホニルクロリド（4.5ml）及び水酸化ナトリウム溶液（40％、8ml）間の反応は実施例２２に記載したようにして実施する。実施例１に従って仕上げ作業を行った後に標題の化合物が得られる。
無晶形の固形物質；1Ｈ-ＮＭＲ:0.20（ｍ，ＣＨ2）、0.26（ｍ，ＣＨ2）、0.89（ｓ，Ｈ-18）、3.33（ｍ，-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-）、3.4（ｍ，Ｈ-17）、4.41（ｄ，5.2Ｈz，ＯＨ）、7.36（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例２５（＝Ｊ1053）
エストリオール-3-モルホリノスルホネートの製造
トルエン（800ml）と水（120ml）の混合物中のエストリオール（２ｇ）とモルホリノスルホニルクロリド（9.2ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（1.58ｇ）及び水酸化ナトリウム溶液（40％、6.5ml）との反応は実施例３に従って実施する。実施例１に従って仕上げ作業を行った後に標題の化合物が得られる。
融点:188〜192℃;1Ｈ-ＮＭＲ:0.67（ｓ，Ｈ-18）、3.28〜3.36（ｍ，Ｈ-17，-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-）、3.65〜3.68（ｍ，-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-）、4.7（ｍ，ＯＨ）、7.37（ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例２６（＝Ｊ1054）
エキレニン-スルファメートの製造
エキレニン（１ｇ）は、実施例１１に記載したようにして、ジメチルホルムアミド溶液中アミドスルホニルクロリドでエステル化し、そして仕上げ作業を行う。僅かに黄色がかった樹脂;1Ｈ-ＮＭＲ:0.69（ｓ，Ｈ-18）、7.23、7.56（ｄ，8.4Ｈz，ｄ，8.5Ｈz，Ｈ-6及びＨ-7）、7.82（ｄ，9.8Ｈz，Ｈ-1）、7.9（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。