(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラーク及び歯肉炎を減少させるために効果的な抗菌活性を有する口腔組成物であって、
a.3,000ppm〜15,000ppmの第１錫イオンを提供する第１錫塩を含む第１錫イオン源、
b.フッ化物イオン源、及び
c.該組成物の１重量％〜３５重量％の、平均鎖長が２１の直鎖縮合ポリホスフェートである高分子表面活性剤を含有し、
その際、前記直鎖縮合ポリホスフェートが水溶性であり加水分解を受けやすい口腔用組成物。
【請求項２】
a. フッ化物イオン源及び第１錫イオン源を含有する第１組成物；
b.平均鎖長が２１である線状のポリホスフェートを含有し、その際組成物は２０％までの合計水含量を有する第２組成物；
を含有し、その際該ポリホスフェートは前記第１組成物及び第２組成物の口腔内接触において第１錫イオンを結合する口腔組成物。
【請求項３】
前記第１組成物は５％〜９５％の合計水含量を有する請求項２記載の口腔組成物。
【請求項４】
前記第２組成物は研磨物質を含有する請求項３記載の口腔組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は米国予備出願第60/165350（1999年11月12日出願）の利益を主張ものである。
【０００２】
技術分野
本発明はフッ化第１錫のような第１錫塩を含有する改良された口腔組成物に関する。これらの改良された組成物は、抗菌効果、息の悪臭の制御、歯のプラークの成長及び代謝の制御、歯肉炎の減少、歯周炎の進行の低減、象牙質過敏症の減少、及び冠状及び歯根虫歯(coronal  and  root  dental  caries)の減少を含む、フッ化第１錫及び／又は他の第１錫塩から導かれる、ある範囲の口腔内利益を与える。これらの改良された組成物は、慣用の第１錫含有組成物に匹敵する、１）歯の汚れのレベルの減少；２）収斂性(astringency)の減少による組成物の美的な(aesthetic)特徴の改良；及び３）歯の結石生成の減少を含む有意な改良と共に、上記の利益を与える。改良された第１錫含有組成物は、主に第１錫と、好ましくはアニオン性ポリマー、例えば縮合ポリホスフェート又はポリホスホネートを含む高分子鉱物表面活性剤との組み合せ効果により、これらの利益を与える。また、本発明は、汚れを減少させ且つフッ化第１錫のような錫塩を含有する口腔組成物の美的な望ましさを改良しながら、治療効果を少なくとも維持する方法に関する。
【０００３】
発明の背景
フッ化第１錫は、それが口腔製品に配合された場合にはその効能は通常知られている。フッ化第１錫は虫歯の制御における治療効能のために歯磨きに混入される第１のフッ化物源であった。フッ化第１錫ゲル、リンス、及び歯磨き剤は、虫歯、歯の過敏症、歯のプラーク及び歯肉炎の減少のための臨床効果を与えることを示していた。これらの臨床効果と共に、フッ化第１錫含有配合物は、化学及び抗菌作用により、改良された呼吸利益を与えることを助けることもできる。フッ化第１錫配合物は、典型的には、貯蔵中の酸化又は沈殿による第１錫の損失を考慮して、生物学的に利用しうる(即ち、可溶性且つ反応性の)レベルの第１錫を維持するようにデザインされた安定系を包含する。従って、フッ化第１錫配合物は、効能のために重要な安定化利益を与えることができる、他の付加的な第１錫含有成分を含有することができる。歯用配合物における第１錫の高い濃度はフッ化第１錫の安定性の確保を助け、従って該フッ化第１錫を含有する歯用配合物の臨床的効能が確保される。不幸なことに、フッ化第１錫組成物は、非常に効果的であることが知られているが、好結果の商業的利用性は、適当なフッ化第１錫の安定性を与える配合の開発及び第１錫の副作用における複雑さにより、悪くなっている。増大又は改良された効能を与える配合物は、典型的には増大した副作用を促進する。このことは臨床的且つ商業的適用を制限する。
【０００４】
フッ化第１錫の正常な使用における最も顕著な副作用の一つは黄褐色の歯汚れである。この汚れは薄膜(ペリクル)、プラークから導かれ、飲食物成分は有効なフッ化第１錫配合物での処置中に歯の表面に沈着する利用可能な第１錫と反応する。
【０００５】
有効なフッ化第１錫配合物の使用中に通常遭遇する第２の副作用は許し難い配合物の収斂性である。この収斂性はセル表面及び介在空間に対する作用を制限する低いセル透過性の蛋白沈殿物に局所的に適用される。強い収斂性は組織の収縮及びしわ化を引き起こし、そして粘液分泌が沈殿又は減少されうる。口腔製品内では、これらの化学作用は、例えば舌での、口腔内における喜ばしくない「乾わいた」感覚、歯肉組織又は頬側面上皮を生ずる。生物学的に利用し得るに十分な第１錫を含有する第１錫配合物は患者及び消費者により通常収斂薬とみなされているが、この性質は望ましくない。収斂性は製品の使用後が、最も顕著である。
【０００６】
フッ化第１錫歯磨き組成物の通常の使用の第３の副作用は、これらの組成物による歯の結石減少の効能の低下である。本発明者らは、抗菌、抗歯肉炎及び他の期待される利益について有効であることが証明されたフッ化第１錫歯みがき剤が望ましくない歯肉縁結石の蓄積の防止に対して再生可能な臨床的作用を必ずしも示さないことを立証した。他の臨床的利益に加えて、歯肉縁結石の形成の制御は、教授、患者及び消費者にとって望ましいことである。口腔組成物の多機能な活動は衛生化を簡単にし、治療的な口腔の健康の維持への全体的なアプローチを提供する。
【０００７】
有効で且つ消費者に受け入れられるフッ化第１錫口腔組成物の開発の従来の試みは、これらの累積する損失の解決への試みであったが、誰も完全には成功しなかった。Majetiらの米国特許第5,004,597号はフッ化第１錫及びグルコン酸塩を含有する口腔組成物を開示している。グルコン酸第１錫の含有は改良された配合効能及び安定性を生ずる。この配合物は有効であるが望ましくないレベルの歯の汚れを生ずる。さらに、この配合物は美的には受け入れられず、主に第１錫の収斂性から導かれるものであった。同様に、Prencipeらの米国特許第5,578,293号は第１錫イオン濃度の安定化のために有機酸化合物の使用を開示している。配合物は、フッ化第１錫と有機酸としてのクエン酸に加えて、可溶性のピロホスフェート塩も含有する。Parranらの米国特許第4,323,551号は抗結石利益を与えるためにピロホスフェート塩の使用を開示している。臨床的研究は、自然の及び抗菌性誘導の歯汚れの発達の防止における、ピロホスフェートのようなアニオン性鉱物表面活性抑制剤の可能性を確立した(Grossman,Bollmer,Struzenberger及びVickのJurnal  of  Clinical  Dentistry  6(4)，185-187，1995)。Prencipeらの特許において、全ての実施例は、第1錫イオンの安定化及びその沈殿の防止のために、十分な量のクエン酸及び／又はクエン酸ナトリウム２水和物を包含している。このレベルはピロホスフェートへの第1錫の結合を直接抑制する。第1錫がピロホスフェート塩と結合するならば、研究はこれがフッ化第1錫の抗菌活性を低下させるであろうことを支持している。沈殿及びピロホスフェート結合に対する第1錫イオンの有効な安定化に必要なクエン酸のレベルは、第1錫組成物の美的性から十分に減少する。組成物は塩からく、酸っぱく、そしてクエン酸塩と結合した第1錫は全体的な味の許容を減じさせる収斂剤として働くであろう。Lukacovicらの米国特許第5,213,790号は第1錫組成物中にクエン酸イオン源の使用を開示している。Fisherらの米国特許第5,780,015号はカリウム塩及び第1錫塩を含有する２相歯磨き剤の使用を開示しており、その際収斂性の減少を助けるために水素化ひまし油が使用される。第1錫塩はPrencipeらの特許に記載の有機酸化合物の使用により安定化される。有効な第1錫組成物を製造する他の試みはZhrandikらの米国特許第5,716,600号に記載されている。この特許は期限切れでのフッ化第1錫の分解の防止を助ける低水配合物を開示している。配合物の汚れを減少させる試みはなされていない。
【０００８】
Suhonenらの米国特許第5,017,363号は、第1錫イオンを効果的に安定化させる量で、アルキルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸の第1錫イオンキレートコポリマーを開示している。Suhonenは、組成物がシリカ、可溶性ホスフェート、例えば可溶性ピロホスフェート(例えばテトラナトリウムピロホスフェート及びテトラカリウムピロホスフェート)、及びアルデヒド基含有化合物を実質的に含有しないことも開示している。なぜならば、第1錫イオンキレートポリマーの安定化機能はこれらの成分の存在では有効ではないからである。
【０００９】
White,Jrらの米国特許第5,338,537号は、組成物からの汚れる傾向の減少を助けるために第1錫の結合剤として使用される低分子量のジホスホン酸の使用を開示している。実験室での研究は、汚れの可能性の減少には有効であるが、低分子量のジホスホン酸と錯化した第1錫を含有する配合物の抗菌活性は非常に低いことを実証している。類似の結果は、上記したように強いクエン酸塩のキレート化の不存在下で、可溶なピロホスフェート塩との配合物においても得られる。
【００１０】
上記に基づき、同じ化学的及び生化学的結合サイトは、抗菌/抗プラーク活性、及びフッ化第1錫の安定化及び歯を汚す可能性の減少に関係するようである。従って、安定化及び／又は歯の汚れの減少を達成するためには、抗菌/抗プラーク活性が危険に曝される。このことは、最適なフッ化第1錫口腔組成物の開発を困難にさせ、フッ化第1錫組成物は今日市場において限られた数であることを説明している。第1錫含有口腔組成物の使用による消費者の許容及び追随を改善するために、高い効能を有するが汚れ及び他の負の感性、例えば収斂性が低レベルである第1錫組成物が必要である。さらに、これらの組成物は歯の結石形成の減少及び制御を同時に与えることが望ましい。
【００１１】
発明の要約
本発明は、第1錫イオン源、フッ化物イオン源、及び第１錫を結合する高分子鉱物表面活性剤を含有する口腔組成物であって、該組成物は歯の汚れ及び収斂性が最少の副作用で、適当な治療効果を与える。この組成物は歯肉縁結石の減少と制御を同時に与える。本発明の口腔ケア組成物は１相又は２相組成物として配合することができる。また、本発明は、高分子鉱物表面活性剤、好ましくはホスフェート-又はホスホネート-含有ポリマーと組み合せて臨床的に有効な量のフッ化第1錫及び／又は他の第1錫塩を含有する安定な歯みがき組成物を被験者に施すことにより、歯の汚れ又は収斂性の最少の副作用で且つ有効な歯石制御を持って、第1錫含有組成物を有効に配給する方法を提供する。
本発明のこれらの及び他の特徴、観点、及び利点は、下記する詳細な記述から、当業者に明白となるであろう。
【００１２】
発明の詳細な記述
本明細書は、本発明を特に指摘し且つ明確にクレームする請求の範囲により完結しているが、本発明は下記の記述からより良く理解されるものと思われる。
ここに使用される全てのパーセントは、特記しないかぎり歯みがき組成物の重量当たりである。ここに使用される比は、特記しない限り全組成物のモル比である。全ての測定は、特記しない限り２５℃でなされたものである。
【００１３】
ここで「含有する」とは、最終の結果に影響を与えない他の工程及び他の成分を加えることができることを意味する。この用語は、用語「からなる」及び「から本質的になる」を包含する。
本発明の口腔組成物は練り歯磨き、歯磨き剤、歯みがき粉、局所口腔ゲル、マウスリンス、歯科製品、マウススプレー、ロゼンジ、口腔用錠剤、又はチューインガムの形態であることができる。
ここで使用される用語「歯磨き剤」とは、特記しない限りペースト、ゲル、又は液体配合物を意味する。歯磨き組成物は所望の形態、例えばペーストを囲むゲルを有する多層の、中が縞模様の、表面が縞模様の形態、又はそれらの組み合せであることができる。
【００１４】
２相の口腔組成物が望ましい場合は、各口腔組成物は、ディスペンサーの物理的に別の区画中に含有され、そしてそのそばで調合される。ここで使用される用語「ディスペンサー」とは、ポンプ、チューブ、又は歯みがき剤を分配させるのに適した容器を意味する。
【００１５】
口腔組成物は１相口腔組成物、又は２以上の相の口腔組成物の組み合せであることができる。口腔組成物は、施用の通常の過程においては特に治療剤の相乗的施用の目的のために意図的に飲み込まれないが、むしろ口腔活性のために全ての歯の表面及び／又は口腔組織と実質的に接するのに十分な時間口腔内に保持される製品である。ここで使用される「全組成物」とは、組成物が１相又は多相を含有するかどうかに拘わらず、口腔内に配給される全組成物を意味する。
【００１６】
ここで使用される「水性キャリヤー」とは、本発明の組成物中に使用される安全で且つ有効な物質を意味する。このような物質としては、歯石制御剤、抗菌剤、研磨物質、過酸化物源、アルカリ金属炭酸水素塩、増粘化物質、保湿剤、水、緩衝剤、界面活性剤、二酸化チタン、香味系、甘味剤、着色剤、及びそれらの混合物がある。
用語「歯石」及び「結石」は、相互的に使用され、無機質化された歯のプラークバイオフィルム(biofilm)をいう。
【００１７】
ここで使用される用語「第1錫」とは、歯みがき剤又は他の口腔製品中にあり且つフッ化第1錫を含む第1錫塩のようなソースから供給される第1錫を意味するものと定義される。これは、安定化の目的で加えられる、フッ化第1錫以外の第1錫塩により与えられる第1錫イオンであることができる。
【００１８】
本発明は第1錫イオン源、フッ化物イオン源、及び第１錫を結合する高分子鉱物表面活性剤を含有する口腔組成物であって、該組成物は歯の汚れ及び収斂性が最少の副作用で適当な治療効果を与える。この組成物は歯肉縁結石の減少と制御を同時に与える。第1錫と高分子鉱物表面活性剤の組み合せの美的性及び収斂性の利益は、適当なポロキソマー成分の使用を含む適当な配合により高められる。
【００１９】
高分子鉱物表面活性剤は約４以上の平均鎖長を有するポリホスフェート、ポリホスホネート、又はホスフェート-又はホスホネート-含有アニオン性ポリマーが好ましい。当業者は、高分子結合剤、例えば約４以上の平均鎖長を有するポリホスフェートが第1錫含有歯みがき系中でピロホスフェート又はトリポリホスフェートのように振舞うであろうと推測するであろう。汚れの形成を防止する為にピロホスフェート、ジホスホネート又はトリポリホスフェートを用いる第1錫の化学的結合は、治療可能性において許容し得ない損失を生ずることがわかった。しかしながら、本発明のポリホスフェート及び他のホスフェート-又はホスホネート-含有ポリマーは、第1錫の効果を有意に減少させることなく歯の汚れ形成及び収斂性の副作用を減少させうるので、予期せざる結果がこれらの物質で生ずる。フッ化第１錫のような第１錫塩を含有する口腔組成物中にこれらの高分子鉱物表面活性剤を包含することは、フッ化第１錫を単独で又はくえん酸塩のような安定化剤とフッ化第１錫を含有する従来の組成物と比較して、歯肉縁結石の減少を同時に与えながら、汚れ及び収斂性の低下したレベルで十分な治療効能を与えるという事実がわかった。
【００２０】
本発明の口腔ケア組成物は１相又は２相組成物として配合することができる。本発明の一つの態様はフッ化物イオン源及び第1錫イオン源を含有する第1組成物、及び約４以上の平均鎖長を有する線状のポリホスフェートを含有する第２組成物を与え、その際該第２組成物は約２０％までの全水含量を有する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、フッ化物イオン源、第1錫イオン源及び約４以上の平均鎖長を有する線状のポリホスフェートを含有する組成物であって、その際該線状のポリホスフェートは加水分解に対して安定であるものに関する。
【００２２】
また、本発明は、フッ化物イオン源、第1錫イオン源及びホスホン酸又はジホスホン酸官能基を単独で又はカルボキシレート官能基と組み合せて有する分子量５００以上のアニオン性ポリマーを含有する1相又は２相の組成物に関するもので、その際口腔組成物は化粧的な歯肉縁結石の減少を同時に与えながら、歯の汚れ及び収斂性の副作用を最少にして適当な治療効能を与える。
【００２３】
また、本発明は、高分子鉱物表面活性剤、好ましくはホスフェート-又はホスホネート-含有ポリマーと組み合せて臨床的に有効な量のフッ化第1錫及び／又は他の第1錫塩を含有する安定な歯みがき組成物を被験者に施すことにより、歯の汚れ又は収斂性の最少の副作用で且つ有効な歯石制御を持って、第1錫含有組成物を配給する方法を提供する。この改良された第1錫口腔組成物の配給の１つの方法は、物理的に分かれている区画中に含有される２つの歯みがき組成物の適用に関連する。他の方法は、安定な１相組成物を被験者に施用することに関連する。安定な１相組成物の１つの態様は、ポリホスフェート、又は他のホスフェート-又はホスホネート-含有アニオン性ポリマー；フッ化第1錫源以外のソースから導かれる第1錫源；及びフッ化物源を含有し、その際該組成物は安定性の要求に基づいて制限された全水含量を有することができる。
【００２４】
本発明の改良された第1錫含有組成物の配給の好ましい方法は、物理的に別の区画に含有された２つの歯磨き組成物を含有する歯磨き剤の適用に関連する。物理的に別であることは、各々の歯磨き剤及びそれらの成分の適当な安定化を可能にする。組み合せて使用された場合には、別の歯磨き剤相中の高分子結合剤により１つの歯磨き剤相中で(フッ化第1錫及び／又は他の第1錫源からの)第1錫の化学的相互反応が二つの成分の適当な配給を可能にし、従って、歯の結石の減少のための十分な効能の提供、及び望ましくない歯の汚れ及び収斂性の副作用の顕著な減少と共に、完全な治療活性を与える。第1歯磨き組成物はポリホスフェート、又は他のホスフェート-又はホスホネート-含有アニオン性ポリマーを含有し、且つ制限された全水含量を有するが、第２相組成物は第1錫イオンを含有する。
【００２５】
本発明組成物は必須の成分、並びに任意の成分を含有する。本発明の組成物の必須及び任意の成分は以下に記載される。
【００２６】
第1錫イオン源
本発明は１つの必須の成分として第1錫イオン源を包含する。第1錫イオンは口腔組成物に加えられるフッ化第1錫及び／又は他の第1錫塩から提供される。フッ化第1錫は虫歯、歯肉炎、プラーク、過敏性の減少を助け、及び改良された呼吸利益を与えることがわかった。口腔組成物中に与えらた第1錫は組成物を使用する被験者に効能を与えるであろう。他の第1錫塩としては、塩化第1錫２水和物、酢酸第1錫、グルコン酸第1錫、蓚酸第1錫、硫酸第1錫、乳酸第1錫、酒石酸第1錫がある。好ましい第1錫イオン源はフッ化第1錫及び塩化第1錫２水和物である。第1錫塩の組み合せは全組成物の約０．１重量％〜約１１重量％の量で存在するであろう。第1錫塩は、好ましくは全組成物の約０．５重量％〜約７重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％、最も好ましくは約１．５重量％〜約３重量％の量で存在する。効能を与える配合物は、フッ化第1錫及び第1錫安定化塩であるならば、典型的には、全組成物中に約3,000ppm〜約15,000ppmの範囲の第1錫イオンレベルを包含する。3,000以下の第1錫では、第1錫の効能は十分ではない。第1錫イオンは好ましくは約4,000ppm〜約12,000ppm、より好ましくは約5,000ppm〜約10,000ppmの量で存在する。
【００２７】
第1錫塩、特にフッ化第1錫及び塩化第1錫を含有する歯磨き剤は、ここにその全体が合体されるMajetiらの米国特許第5,004,597号に記載されている。第1錫塩の他の記載は、ここにその全体が合体されるPrencipeらの米国特許第5,578,  293号及びLukacovicらの米国特許第5,281,410号に見出される。第1錫イオン源と共に、第1錫の安定化に必要なMajeti及びPrencipeらに記載の他の成分を包含することができる。
【００２８】
フッ化物イオン源
本発明の口腔組成物は第２の必須成分として生物学的に受け入れられ且つ効果的なフッ化物イオンを与え得る可溶性フッ化物源を包含するであろう。可溶性フッ化物イオン源としては、フッ化ナトリウム、フッ化第1錫、フッ化インジウム、及びナトリウムモノフルオロホスフェートがある。フッ化第1錫が最も好ましい可溶性フッ化物源である。この成分は第1錫源及びフッ化物源として役立つ。Norrisらの米国特許第2,946,725号(1960年7月26日発行)及びWidderらの米国特許第3,678,154号(1972年7月18日発行)はこのようなフッ化物源並びにその他のものを開示している。これらの特許はここにその全体が参考として合体される。
【００２９】
本発明の組成物は、約５０ppm〜約3500ppm、好ましくは約500ppm〜約3000ppmの遊離のフッ化物イオンを与え得る可溶性のフッ化物イオン源を含有することができる。所望な量のフッ化物イオンを配給するためには、フッ化物イオン源は口腔内に配給される全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約０．６重量％の量で全口腔組成物中に存在することができる。
【００３０】
高分子鉱物表面活性剤
本発明は高分子鉱物表面活性剤(MSA)を包含する。これらの剤は、第1錫の結合の際のフッ化第1錫(SnF2)から放出されるイオン性フッ化物及びフッ化物からのイオン供給の増加により証明されるように、特に第1錫イオンキレート化により、第1錫を結びつける親和力を示す。有効な剤はカルシウムホスフェート鉱物への表面反応性も示し、かくして結石又は歯石形成の阻止が期待される。これらの剤は汚れの制御及び表面の調整を与えることもできる。これらの剤は、虫歯、口臭及び、歯肉炎を含む歯周炎の制御のためのフッ化第1錫の効能にマイナスの効果を与えることなく第1錫を結合するが、組み合せた混合物が所望の歯石制御、汚れ制御及び表面調整を与えることを可能にするであろう。
【００３１】
本発明の高分子鉱物表面活性剤は第1錫と強力に結合し、望ましくない汚れを抑制しながら、生物学的反応性を保持する。この結合は一般には縮合したホスフェートポリマーの末端官能基で起こることを研究は実証している。この結合は、他の有効なホスフェート又はホスホネート含有ポリマー又はコポリマーとは異なっている。従って、主な結合を与えるホスフェート末端基を有する鉱物表面活性剤が好ましい。ホスフェート末端基とともに、１個より多い内部ホスフェート基を有する鉱物表面活性剤がより好ましい。
【００３２】
本発明において有用な高分子鉱物表面活性剤としては、高分子電解質、例えば縮合ホスホリル化ポリマー；ポリホスホネート；ホスフェート-又はホスホネート-含有モノマー又はポリマーと、他のモノマー、例えばエチレン性不飽和モノマー及びアミノ酸との、又は他のポリマー、例えば蛋白質、ポリペプチド、ポリサッカリド、ポリ（アクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（エタクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリ（マレエート）、ポリ（アミド）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（酢酸ビニル）及びポリ（ビニルベンジルクロリド）とのコポリマー；カルボキシ−置換ポリマー；およびそれらの混合物がある。適当な高分子表面活性剤は、DegenhardtらのUS5,292,501;5,213,789；5,093,170；及び4,939,284に記載のカルボキシ-置換アルコールポリマー、及びBenedictらのUS5,011,913に記載のジホスホネートから誘導されたポリマーを包含する。適当な構造はアクリル酸又はメタクリル酸とホスホネートとのコポリマーを包含する。好ましいポリマーはジホスホネート変性ポリアクリル酸である。
【００３３】
以下に示すように、適当なホスホネート含有ポリマーはここにその全体が合体されるZakikhaniらのUS5,980,776に記載されている。
１．下記構造を有するアクリル酸とジホスホン酸のコポリマー：
【００３４】
【化１】
0003860471.tif 000002
【００３５】
２．下記構造を有するアクリル酸とビニルホスホン酸のコポリマー：
【００３６】
【化２】
0003860471.tif 000003
【００３７】
３．下記構造を有するメタクリル酸とビニルホスホン酸のコポリマー：
【００３８】
【化３】
0003860471.tif 000004
【００３９】
４．下記構造を有するアクリル酸とビニルジホスホン酸のコポリマー：
【００４０】
【化４】
0003860471.tif 000005
【００４１】
好ましい高分子鉱物表面活性剤はイオン性フッ化物と安定であり、高い水含有量の配合物中で加水分解しないであろうから、簡単な１相の歯みがき又はマウスリンス配合物とすることができる。高分子鉱物表面活性剤がこれらの安定性を有しないときは、フッ化物源と分離された高分子鉱物表面活性剤を有する２相配合物を必要とするようである。
【００４２】
好ましい高分子鉱物表面活性剤はポリホスフェートである。ポリホスフェートは、線状構造中に主に配列している２つ以上のホスフェート分子からなるものと一般に理解されているが、幾つかの環状の誘導体も存在する。ピロホスフェート及びトリポリホスフェートは技術的にはポリホスフェートであるが、望ましいポリホスフェートは、有効な濃度における表面の吸収がアニオン性の表面電荷並びに表面の親水性を高める十分な非結合ホスフェート官能性を生じさせるように、約４つ以上のホスフェート分子を有するものである。ピロホスフェートは付加的な抗結石剤として別に議論する。ほかに、望ましい無機ポリホスフェート塩としてはテトラポリホスフェート及びヘキサメタホスフェートがある。テトラポリホスフェートよりもポリホスフェートが無定形ガラス状物質として通常生ずる。下記式：
ＸＯ(ＸＰＯ3)nＸ
を有する線状の「ガラス状」ポリホスフェートが、本発明では好ましい。式中、Ｘはナトリウム又はカリウムであり、ｎは約６〜約１２５の平均値である。Sodaphos(n=6)、Hexaphos(n-13)及びGlass  H(n=21)として商業的に知られているFMC  Corp.製造のポリホスフェートが好ましい。最も好ましいポリホスフェートはGlass  Hである。これらのポリホスフェートは単独で、又はそれらを組み合せて使用することができる。
【００４３】
約４より長い平均鎖長を有するポリホスフェートは、組成物のｐＨを変えると、周囲温度で口腔組成物中のイオン性フッ化物と反応し、モノフルオロホスフェートイオンを生ずることも知られている。この反応は口腔組成物の効能、及び口腔の表面にイオン性フッ化物及びポリホスフェートを与える能力を約束する。安定なポリホスフェートを得るためには、歯みがき組成物の全水含有量がホスフェートの加水分解が減少するように調整されなければならないことも知られている。ここにその全体が合体されるWhiteらの米国特許第5,939,052号は、ポリホスフェートについてさらに記載している。ホスフェート源についは、Kirk-OthmerのEncyclopedia  of  Chemical  Technology,４版,18巻,Wiley-Publishers(1996)にもより詳しく記載されている。なお、Kirk-Othmer中の全ての引用文献を含む、その全体が参考としてここに合体される。
【００４４】
必要な鉱物表面活性剤の量は、第1錫を結合し、適当な抗菌活性を可能にし、歯の汚れ及び配合物の収斂性を減少し、そして歯の結石を減少させうるに有効な量である。鉱物表面活性剤の有効な量は、典型的には全口腔組成物の約１重量％〜約３５重量％、好ましくは約２重量％〜約３０重量％、より好ましくは約５重量％〜約２５重量％、最も好ましくは約６重量％〜約２０重量％であろう。
【００４５】
効果的であるためには、十分な量の鉱物表面活性剤、フッ化物イオン、及び第1錫イオンが存在しなければならない。ホスフェートを含有する組成物の配合においては、ホスフェートアニオンの合計モル数と第1錫イオンの合計モル数の比もコントロールされねばならない。平均２１のホスフェート繰り返し単位を有する縮合ポリホスフェートについては、理想的なモル比は約０．２：１〜約５：１、好ましくは約０．５：１〜約３：１、より好ましくは約０．６：１〜約２：１、最も好ましくは約０．７：１〜約１：１のホスフェートアニオンと第1錫イオンのモル比であることがわかった。
【００４６】
効果的な第1錫の結合と共に、高分子鉱物表面活性剤は不溶性塩を安定化することがわかった。例えば、Glass  Hポリホスフェートは不溶性の第1錫塩並びに酸化第1錫及び水酸化第1錫を溶解することがわかった。
【００４７】
水性キャリヤー
本発明の組成物の製造においては、組成物に1種以上のキャリヤーを加えることが望ましい。このような物質は、当該技術において周知であり、組成物の調製に望ましい物理的及び美的性質に基づき、当業者により容易に選択することができる。これらの水性キャリヤーは第1錫と高分子鉱物表面活性剤との相互反応を妨げないレベルで包含させることができる。高分子鉱物表面活性剤、第1錫、及びフッ化物の量は、付加的なキャリヤーを補うことが必要ならば、調整することができる。水生キャリヤーは典型的には、口腔組成物の約５０重量％〜約９９重量％、好ましくは約７０重量％〜約９８重量％、より好ましくは約９０重量％〜約９５重量％を含有する。
【００４８】
全水含有量
商業的に適する口腔組成物に使用される水は低イオン含量で、有機不純物を含まないことが好ましい。口腔組成物においては、水は一般的に本組成物の約５重量％〜約９５重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％含有する。この水の含有量は１相口腔組成物の含量であることができ、又は２相口腔組成物の成り行きの全水含量であることができる。口腔組成物が約４以上の平均鎖長を有するポリホスフェートを含有する場合は、ポリホスフェートを含有する相及び組成物は低レベルの水、一般には合計約２０％までの水を含有する。全水含有量は、好ましくは口腔組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは約４重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約５重量％〜約１２重量％である。水の量は加えられる水及び他の物質により、例えばソルビトール、シリカ、界面活性剤溶液、及び／又は着色溶液により導入される水を包含する。
【００４９】
緩衝剤
本発明の組成物は緩衝剤を含有することができる。ここで使用される緩衝剤とは、組成物のｐＨを約３．０〜約１０の範囲に調整することができるものをいう。第1錫を含有する口腔組成物の相は、典型的には約３．０〜約７．０、好ましくは約３．２５〜約６．０、より好ましくは約３．５〜約５．５のスラリーｐＨを有するであろう。高分子鉱物表面活性剤を含有する相は、典型的には約４．０〜約１０、好ましくは約４．５〜約８．０、より好ましくは約５．０〜約７．０のスラリーｐＨを有するであろう。１相中に第1錫と高分子鉱物表面活性剤の両者を含有する相は、典型的には約４〜約７、好ましくは約４．５〜約６．５、より好ましくは約５〜約６のｐＨを有するであろう。
【００５０】
緩衝剤としては、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、硼酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、イミダゾール、及びそれらの混合物がある。特定の緩衝剤としては、燐酸１ナトリウム、燐酸３ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、炭酸ナトリウム、イミダゾール、ポリホスフェート塩、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムがある。好ましい緩衝剤は第1錫イオンを錯化することなく目標の範囲にｐＨを調整するものであろう。好ましい緩衝剤としては、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、安息香酸及び安息香酸ナトリウムがある。緩衝剤は本組成物の約０．１重量％〜約３０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、より好ましくは約１．５重量％〜約３重量％のレベルで使用される。
【００５１】
付加的な抗結石剤
フッ化第1錫を結合する鉱物表面活性剤と組み合せて使用される任意の剤としては、結石形成に関して鉱物の沈着を減少させるのに有効であることが知られている物質がある。これらの剤は、フッ化第1錫を結合する鉱物表面活性剤錯体の形成を妨げないレベルで包含させることができる。包含される剤は、ピロホスフェート、トリポリホスフェート、及びポリアクリレート及びマレイン酸又は無水マレイン酸とメチルビニルエーテルのコポリマー、例えばGaffarらの米国特許第4,627,977号に記載のGantrezを含む合成アニオン性ポリマー、及びポリアミノプロパンスルホン酸(AMPS)である。クエン酸亜鉛３水和物、ジホスホネート、例えばEHDP及びAHP、及びポリペプチド、例えばポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸、及びそれらの混合物も含まれる。
【００５２】
研磨物質
研磨物質も口腔組成物に包含させることができる。本発明の組成物への使用が考慮される研磨物質は象牙質を過剰に研磨しない物質のいずれであることもできる。また、研磨物質はフッ化第1錫の安定性を傷つけないように組成物中に配合されるべきである。例えば、２相組成物においては、研磨物質はフッ化物イオン源及び第1錫イオン源とは別の相にあることが好ましい。
【００５３】
典型的な研磨物質としては、ゲル及び沈降物を含むシリカ；アルミナ；オルソホスフェート、ポリメタホスフェート、及びピロホスフェートを含むホスフェート；及びそれらの混合物がある。特定の例としては、ジカルシウムオルソホスフェート２水和物、カルシウムピロホスフェート、トリカルシウムホスフェート、カルシウムポリメタホスフェート、不溶性ナトリウムポリメタホスフェート、水和アルミナ、ベータカルシウムピロホスフェート、カルシウムカーボネート、及び樹脂状研磨物質、例えば尿素とホルムアルデヒドの粒状縮合生成物、及びここに参考として合体されるCooleyらの米国特許第3,070,510号(1962年12月25日発行)に記載のその他のものがある。研磨剤の混合物も使用することができる。口腔組成物又は特別の相が約４以上の平均鎖長を有するポリホスフェートを含有する場合は、カルシウム含有研磨剤及びアルミナは好ましい研磨剤ではない。最も好ましい研磨剤はシリカである。
【００５４】
種々のタイプのシリカ歯用研磨剤は、歯のエナメル又は象牙質を過度に削ることなく、期待される歯の掃除及び磨き性能のユニークな利益のために好ましい。ここでのシリカ研磨物質並びに他の研磨剤は、一般に約０．１〜約３０ミクロン、好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲の平均粒度を有する。研磨剤は沈降シリカ又はシリカゲル、例えばここに参考として合体されるPaderらの米国特許第3,538,230号(1970年3月2日発行)及びDiGiulioらの米国特許第3,862,307号(1975年1月21日発行)に記載のシリカキセロゲルであることができる。W.R.  Grace＆Co.のDavison  Chemical  Divisionによる商品名“Syloid”で上市のシリカキセロゲルが好ましい。J.M.Huber  Corp.による商品名“Zodent”で上市のもの、特に“Zodent  119”含有シリカのような沈降シリカ物質も好ましい。本発明の練り歯磨きに有用なシリカ歯用研磨剤のタイプはここに参考として合体されるWasonの米国特許第4,340,583号(1982年7月29日発行)に詳しく記載されている。シリカ研磨剤は、ここにその参考として合体されるRiceの米国特許第5,589,160；5,603,920；5,651,958；5,658,553；及び5,716,601号にも記載されている。ここに記載の口腔組成物中の研磨剤は一般に、組成物の約６重量％〜約７０重量％のレベルで存在する。口腔組成物は、その約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有することが好ましい。
【００５５】
過酸化物源
本発明においては、組成物中に過酸化物源を含有することができる。過酸化物源は、過酸化水素、過酸化カルシウム、過酸化尿素、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。好ましい過酸化物源は過酸化カルシウムである。安定性を最大にするためには、第1錫イオン源と同じ相に存在させないことが好ましい。過酸化物源は過酸化物原料物質以外の成分を含有することができるが、下記の量は過酸化物原料物質の量を表す。本発明の組成物は、口腔組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約３重量％、最も好ましくは約０．３重量％〜約０．８重量％の過酸化物源を含有することができる。
【００５６】
アルカリ金属炭酸水素塩
本発明では、アルカリ金属炭酸水素塩も含有することができる。アルカリ金属炭酸水素塩は水に可溶であり、安定化されなければ水性系中で二酸化炭素を放出する傾向がある。炭酸水素ナトリウムはベーキングソーダとしても知られており、好ましいアルカリ金属炭酸水素塩である。アルカリ金属炭酸水素塩は緩衝剤としても機能する。アルカリ金属炭酸水素塩が緩衝するｐＨのために、炭酸水素塩は第1錫イオン源と別の相にあることが好ましい。本発明の組成物は、口腔組成物の約０．５重量％〜約５０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約５重量％〜約１８重量％のアルカリ金属炭酸水素塩を含有することができる。
【００５７】
付加的な水性キャリヤー
本発明の組成物は、練り歯磨き、歯磨き粉、局所口腔ゲル、マウスリンス、歯科用製品、マウススプレー、ロゼンジ、口腔用錠剤、又はチューインガムの形態であることができ、そして典型的には所望の稠度を与えるために、ある種の増粘化物質又は結合剤を含有する。増粘化物質の量及びタイプは製品の形態に依存する。好ましい増粘化物質は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、及びセルロースエーテルの水溶性塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース及びナトリウムヒドロキシエチルセルロースである。天然ガム、例えばカラヤガム、キサンタンガム、アラビヤガム、及びトラガカンスガムも使用することができる。コロイド状マグネシウムアルミニウムシリケート又は微粉砕シリカもさらに組織を改良するために増粘化剤の一部として使用することができる。増粘化剤は口腔組成物の約０．１重量％〜約１５重量％の量で使用することができる。
【００５８】
本発明で望ましい組成物の他の任意の成分は保湿剤である。保湿剤は空気に曝された際の組成物の効果を保つ役目をし、ある種の保湿剤は練り歯磨きに所望の香味の甘さを与えることもできる。本発明での使用に適する保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、キシリトール、及び他の食用多価アルコールがある。保湿剤は一般に口腔組成物の約０重量％〜約７０重量％、好ましくは約１５重量％〜約５５重量％含有する。
【００５９】
本発明は界面活性剤、また、泡立て剤とも云う、を含有することもできる。適当な界面活性剤は適度に安定で且つ広いｐＨ範囲で泡化するものである。界面活性剤はアニオン性、ノニオン性、両性、双性、カチオン性又はそれらの混合物であることができる。本発明において有用なアニオン性界面活性剤としては、アルキル基中に８〜２０の炭素原子を有するアルキルスルフェートの水溶性塩(例えばナトリウムアルキルスルフェート)及び８〜２０の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩がある。ナトリウムラウリルスルフェート及びナトリウムココナッツモノグリセリドスルホネートはこのタイプのアニオン性界面活性剤の例である。他の適当なアニオン性界面活性剤はサルコシネート、例えばナトリウムラウリルサルコシネート、タウレート、ナトリウムラウリルスルホアセテート、ナトリウムラウリルイセチオネート、ナトリウムラウリルカルボキシレート、及びナトリウムドデシルベンゼンスルホネートである。アニオン性界面活性剤の混合物も使用することができる。多くの適当なアニオン性界面活性剤はここにその全体が参考として合体されるAgricolaらの米国特許第3,959,458号(1976年5月25日発行)に開示されている。本発明の組成物に使用することができるノニオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基(本来親水性である)と本来脂肪族又はアルキル芳香族であることができる有機疎水性化合物との縮合により製造される化合物として幅広く定義することができる。適当なノニオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマー(Pluronicの商品名で販売されている)、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンルソビタンエステル(Tweensの商品名で販売されている)、Polyoxyl  40  水素化ひまし油、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキドとエチレンオキシドとの縮合反応生成物とエチレンオキシドとの縮合から導かれる生成物、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、長鎖３級アミンオキシド、長鎖４級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、及びそれらの混合物がある。ノニオン性界面活性剤ポロキサマー  407は、それが第1錫の収斂性の減少を助けることがわかったので、最も好ましい界面活性剤の一つである。本発明において有用な両性界面活性剤は、脂肪族置換基が直鎖又は分岐鎖であることができ、その際脂肪族置換基の一つが約８〜約１８の炭素原子及びを有し且つアニオン性水可溶性にする基、例えばカルボキシレート、スルホネート、スルフェート、ホスフェート、又はホスホネートを含有する脂肪族２級及び３級アミンの誘導体として幅広く記載することができる。他の適当な両性界面活性剤は、ベタイン、特定のココアミドベタインである。両性界面活性剤の混合物も使用することができる。適当なノニオン性及び両性界面活性剤多くは、ここにその全体が参考として合体されるGieskeらの米国特許第4,051,234号(1977年9月27日発行)に開示されている。本発明の組成物は典型的には、１つ以上の界面活性剤を各々、組成物の約０．２５重量％〜約１２重量％、好ましくは約０．５重量％〜約８重量％、最も好ましくは約１重量％〜約６重量％含有することができる。
【００６０】
二酸化チタンも本発明の組成物に加えることができる。二酸化チタンは組成物に乳白色を与える白色粉末である。二酸化チタンは一般に組成物の約０．２５重量％〜約５重量％含有する。
【００６１】
着色剤も本発明の組成物に加えることができる。着色剤は水性溶液の形態であり、好ましくは水の溶液中で１％の着色剤である。着色液は一般に組成物の約０．０１重量％〜約５重量％含有する。
【００６２】
香味系も本発明の組成物に加えることができる。適当な香味成分としては、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブ芽油、メントール、アネトール、メチルサリチレート、ユーカリトール、カシア、1-メチルアセテート、セージ、オイゲノール、パースレイ油、オキサノン、アルファーイリソン、マヨナラ、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトール、シナモン、バニリン、エチルバニリン、ヘリオトロピン、4-シス-ヘプタナール、ジアセチル、メチル-ｐ-ｔ-ブチルフェニルアセテート、及びそれらの混合物がある。清涼剤も香味系の一部である。本発明において好ましい清涼剤はパラメタンカルボキシアミド剤、例えばN-エチル-ｐ-パラメタン-3-カルボキシアミド(“WS-3”として商業的に公知)、及びそれらの混合物である。香味系は一般に組成物の約０．００１重量％〜約５重量％のレベルで組成物中に使用することができる。
【００６３】
甘味剤も組成物に加えることができる。甘味剤としては、サッカリン、デキストロース、スクロース、ラクトース、キシリトール、マルトース、レブロース、アスパルターム、ナトリウムシクラメート、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファーメ、及びそれらの混合物がある。甘味剤及び着色剤は一般に組成物の約０．００５重量％〜約５重量％のレベルで練り歯磨きに使用することができる。
【００６４】
本発明は抗菌利益を与えるために、第1錫と共に他の剤を包含することもできる。これらの剤は第1錫と高分子鉱物表面活性剤の相互反応を妨げないレベルで包含することができる。このような抗菌剤としては、水不溶性非カチオン性抗菌剤、例えば水素化ジフェニルエーテル、フェノール及びその類似物を含むフェノール性化合物、モノ及びポリ-アルキル及び芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、ビスフェノール化合物及び水素化サリチルアニリド、安息香酸エステル、及び水素化カルバニリドがある。水溶性抗菌剤としては、４級アンモニウム塩及びビス-ビクアニド塩、その他がある。トリクロサンモノホスフェートは付加的な水溶性抗菌剤である。4級アンモニウム剤としては、４級窒素原子の１つ又は２つの置換基が約８〜約２０、典型的には約１０〜約１８の炭素鎖長(典型的にはアルキル基)を有し、残りの置換基(典型的にはアルキル及びベンジル基)が低炭素数、例えば約１〜約７の炭素原子、典型的にはメチル又はエチル基を有するものがある。ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルピリジニウムクロリド、ドミフェンブロミド、N-テトラデシル-4-エチルピリジニウムクロリド、ドデシルジメチル(2-フェノキシエチル)アンモニウムブロミド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、４級化5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、ベンツアルコニウムクロリド、ベンツエトニウムクロリド及びメチルベンツエトニウムクロリドは、典型的な４級アンモニウム抗菌剤の例である。他の化合物は、ここに参考として合体されるBaileyの米国特許第４,206,215号(1980年6月3日発行)に開示されているビス[4-(R-アミノ)-1-ピリジニウム]アルカンである。ビスグリシン酸銅、グリシン酸銅、クエン酸亜鉛、及び乳酸亜鉛のような他の抗菌剤も包含させることができる。エンドグリコシデート、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼを含む酵素、及びそれらの混合物も有用である。このような剤は、ここに参考として合体されるNorrisらの米国特許第2,946,725号(1960年7月26日発行)及びGieskeらの米国特許第4,051,234号に開示されている。特定の抗菌剤としては、クロロヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、及び香味油、例えばチモールがある。トリクロサン及びこのタイプの他の剤は、ここに参考として合体されるParran  Jr.らの米国特許第5,015,466号及びNabiらの米国特許第4,894,220号に開示されている。水不溶性抗菌剤、水溶性抗菌剤及び酵素は、口腔組成物が２相の場合は、第1又は第２相中に存在させることができる。これらの剤は組成物の約０．０１重量％〜約１．５重量％のレベルで存在させることができる。
【００６５】
歯みがき組成物は、ペースト、ゲル、又はいかなる形態、あるいはそれらの組み合せであることができる。２相歯磨き剤を望むならば、第1及び第２歯磨き組成物は歯磨き剤ディスペンサー中に物理的に別々にされるであろう。第1歯磨き組成物はペーストで、第２歯磨き組成物はゲルであることが一般に好ましい。ディスペンサーはチューブ、ポンプ、又は練り歯磨きを分配するのに適した他のいずれの容器であることもできる。この目的に適した２区分包装については、ここにその全体が合体されるShaefferの米国特許第4,528,180；4,687,663；4,849,213号に記載されている。ディスペンサーは開口を通してほぼ等量の各歯みがき組成物を配給するであろう。組成物は分配されると、混ぜ合わされる。代わりに、口腔配合物は、同時に使用される２つの歯みがき組成物を配給するために使用される２つの別のディスペンサーを有するキットから配給することができる。
【００６６】
効能の測定
本発明組成物の総体的な性能は効能スコア/汚れスコアにより定義することができ、その際効能は生体外プラーク解糖及び再生モデル(Plaque  Glycolysis  and  Regrowth  Model)(i-PGRM)を用いて測定され、汚れは生体外薄膜お茶汚れモデル(Pellicle  Tea  Stain  Model)(i-PTSM)を用いて測定される。本発明の組成物は少なくとも１．２の効能スコアと汚れスコアの比を与え、この比は汚れの減少が達成されながら十分な治療効能が維持される実際的な改良を示す。配合物の収斂性における改良は、配合物において、乾いた口のような口の感触パラメーターを５０％より多く増加させるものとして定義される。歯肉縁結石の制御の効果は、プラーク成長及び無機質化分析(Plaque  Growth  and  Mineralization  Assay)を用いるプラーク石灰集積の防止における活性により定義される。
【００６７】
抗菌活性
治療作用に必要な第1錫濃度及び生物学的利用性は異なる臨床作用、例えば虫歯対歯肉炎、により異なる。しかしながら、第1錫の治療活性は最少抗菌活性レベル以下に保証されうるから、このレベルを確立することは必須である。第1錫の結合は抗菌活性の損失に容易に導くから、第1錫の結合が起こる組成物中で活性を維持することは特に重要である。ここに、第1錫イオン源により与えられる最少の効能は、多くの望ましくない口内の状態が原因である、歯のプラークの微生物バイオフィルムの代謝抑制を生ずる効果により定義される。従って、効能は生体外プラーク解糖及び再生モデル(i-PGRM)を用いて測定されるようなその場でのプラーク代謝が注目され且つ有意の減少により定義される。i-PGRMは、フッ化第1錫を含有する口腔組成物の臨床的抗菌性、抗歯肉炎及び抗プラーク活性を生じさせるのに必要な第1錫の生物学的利用性に優れた相互関係を与えることを実証した。歯肉炎のための第1錫含有組成物の効能は、Majetiらの米国特許第5,004,597号に記載の第1錫含有歯みがき配合物と直接比較することができ、そして比較例、或はフッ化第1錫を含有する現在上市されている歯みがき剤、Crest  Gum  Careとして下記の実施例IIに示してある。
【００６８】
i-PGRMは、プラークは人の唾液から成長し、種々のレベルの抗菌活性を生じさせるためにデザインされた剤で処理される手法である。この手法の目的は、プラークの微生物が歯肉の健康に悪影響を与えるトキシンの生成のために利用される代謝過程に直接的な効果を組成物が有するならば、簡単且つ迅速な測定を与えることである。特に、モデルは乳酸、酢酸、蓚酸及び酪酸を含む有機酸の生成に集中している。この方法は一晩唾液に、６時間大豆汁及び醤油に、そして再び一晩唾液に漬けられた、磨いたガラス棒上に成長したプラークを利用するものである。ついで、ガラス棒上のプラーク塊の成長は3：１の水と歯みがき剤のスラリーで1分間処理される。ついで、塊は６時間大豆汁/醤油中に置かれ、６時間後に培養液のｐＨが測定される。かくして、２つの試験配合物及び対照物の予備培養ｐＨ及び後培養ｐＨが測定される。この試験は典型的には、実験の不一致を最少にするために数回なされ、それらから平均のｐＨが計算される。糖分解性微生物による強い活性により、高いレベルで生物学的に利用し得る第1錫を含有する組成物はi-PGRMアッセイにおけるプラーク酸の発生の十分な抑制を生ずる。これは、配合物の変更が比較的容易に第1錫の安定性及び生物学的利用性について比較されることを可能にする。
【００６９】
フッ化第1錫及び他の第1錫塩は、所望のi-PGRMスコアを与えるのに有効な量でここに記載の組成物中に見出される。所望のi-PGRMスコアは、Majetiらの米国特許第5,004,597号に記載されているように、第1錫未含有配合物(負の対照物)及び第1錫含有配合物(正の対照物)と比較して、測定される。最も好ましいi-PGRMスコアは、プラセボ対照物とは十分に異なっており、プラーク及び歯肉炎を減少させるために有効であることが証明されている慣用のフッ化第1錫組成物により与えられるものに理想的に類似している。研究は、例えば以下の実施例II、比較例に示されているように、効果的な歯肉炎効能が少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％の有効な第1錫含有歯磨き剤を与える組成物について予期し得ることを実証した。
【００７０】
i-PGRMスコアは下記式により計算される：
i-PGRMスコア＝（試験品の平均ｐＨ−第1錫なしの対照物の平均ｐＨ）/
（第1錫対照物の平均ｐＨ−第1錫なしの対照物の平均ｐＨ
【００７１】
平均ｐＨ値は、下記の処理及びソースの要求により得られる培養培地のｐＨをいう。第1錫なしの対照プラーク試験品は大量の酸を生成し、従って、そのｐＨは、(実施例II、比較例で示されているようにフッ化第1錫歯磨き剤を安定化した)正の対照物で処理されたプラーク試験品よりも低い。第1錫イオン源と高分子鉱物表面活性剤の組み合せから製造された配合物の効果は、第1錫含有対照物と理想的に比較されることができ、理想的なi-PGRMスコアは１００％に接近すべきである。
【００７２】
汚れの減少
歯の汚れはフッ化第1錫組成物の使用の通常の望ましくない副作用である。ここに記載の改良されたフッ化第1錫歯みがき剤は、高分子鉱物表面活性剤に結合した第1錫から配給されるより効率的な第1錫から生ずる減少された歯の汚れの形成を与える。歯の表面の汚れは典型的には、文献に記載のLobene又はMeckelインデックスのような汚れインデックスを使用することにより、臨床的状況において測定される第1錫により引き起こされる。本発明者らは、臨床的観察とよく関連するフッ化第1錫形成汚れの可能性についての量的な予測を与える生体外汚れモデルを開発した。かくして、これらの方法を使用して、臨床的検査に先立って配合物をテストすることができる。
【００７３】
生体外薄膜お茶汚れモデル(i-PTSM)は、生体外プラークバイオマスが３日間に亙り蓄えられた人の唾液からガラス棒に成長させる手法である。プラークバイオマスは、3：１の水と歯みがき剤の上澄み液で処理され、そこで研磨剤及び不溶性の固体は遠心分離機で除去され、種々の剤の可能性のある汚れレベルが決定される。この手法の目的は、化合物が歯のプラーク汚れの量に直接的効果を有するかどうかを決定するための簡単で且つ迅速な方法を提供することにある。この方法は、各々５分間処理し、ついで１０分間お茶の処理により、蓄えられた人の唾液から磨いたガラス棒に成長したプラークを利用するものである。処理の養生はプラークの塊が棒から消化される前に少なくとも３回繰り返され、ろ過され、そして３８０nmにおける吸収が測定される。この試験は典型的には、実験の不一致を最少にするために数回なされ、それらから平均の吸収が計算される。
【００７４】
有効なフッ化第1錫によって典型的に生ずる汚れは、フッ化第1錫と上記の高分子表面活性剤の１つ又はその混合物と組み合せることにより、減少されることがわかった。第1錫により引き起こされる汚れを減少させる利益は、第1錫、フッ化物、及び高分子表面活性剤の効能を十分に犯すことなく、本発明の組成物により達成される。本発明の口腔組成物から生ずる汚れの量は、典型的な第1錫含有歯みがき剤から生ずる汚れの量よりも十分に少ない。ここで使用される用語「減少される」とは、統計的に十分な減少を意味する。従って、第1錫の汚れの減少は、汚れの量が第1錫を含有する正の対照物に関して統計的に十分に減少されることを意味する。第1錫の効能を減少させないとは、第1錫の効能が第1錫を含有する正の対照物に比して統計的に十分に減少されないことを意味する。代わりに、汚れはフッ化第1錫又は汚すことで知られている他の抗菌剤を含有しない典型的な口腔組成物に比較して、測定される。従って、組成物は非常に少ない汚れから汚れなしまでに関して測定されうる。
【００７５】
i-PTSMスコアは下記式によりこの汚れアッセイから計算することができる：
i-PTSMスコア＝１００％×試験品の平均吸収／第1錫対照物の平均吸収
【００７６】
平均吸収値は、下記の歯みがき剤処理及びお茶すすぎの挑戦で得られたプラーク熱量値を整理することをいう。使用された第1錫対照物は、典型的には、実施例IIに説明されているように、高い汚れのフッ化第1錫形成である。第1錫対照物は大量のお茶の吸収を生じ、かくして発熱吸収が増加する。従って、i-PTSMスコアは汚れの相対的レベルの測定値である。スコアが低ければ低いほど、よごれのれレベルは低い。第1錫イオンと高分子鉱物表面活性剤の組み合せは、汚れの減少を与え、約７５％未満、好ましくは約６０％未満、より好ましくは約５０％未満、最も好ましくは約２５％未満のi-PTSMスコアを理想的に有するであろう。
【００７７】
i-PGRMスコアとi-PTSMスコアの比
本発明で提供される第1錫組成物における改良の鍵となる記述子は、組成物中の第1錫の効能と汚れの可能性との比であり、これは消費者の関心事の鍵となる。本発明の口腔組成物の有効性はi-PGRMスコアとi-PTSMスコアの比によって測定される。
i-PGRMスコアとi-PTSMスコアの比は下記式により計算される：
比＝i-PGRMスコア／i-PTSMスコア
【００７８】
本発明によれば、この方法を用いて開発された比は、歯の汚れの副作用に関して第1錫形成効能における十分な改良については、少なくとも約１．２であるべきである。この比は好ましくは約１．３以上、より好ましくは１．５以上、最も好ましくは約２．０以上である。汚れの発生が殆どないならば、この比は無限に近づき、それが好ましい。
【００７９】
第1錫の結合
上記したように、改良された第1錫及びフッ化第1錫それぞれの有効性の供与は、その場で第1錫イオンと鉱物表面活性剤(MSA)ポリマーとが結合し又は錯化することがかなり必要である。フッ化第1錫含有の混合組成物において、第1錫の有意な結合の証拠は利用しうるイオン性フッ化物の電位検知により容易に観察される。例えば、第1錫とポリホスフェートMSリガンドとの結合はフッ化物とフッ化第1錫の交換を生じ、イオン性フッ化物として溶液に放出する。第1錫の結合に関連する測定は、フッ化物はMSAの結合後に系中では最強のリガンドであるので、この手法により評価することができる。従って、フッ化物の放出は、この条件下で高分子MSAにより結合された第1錫であることを実証している。
【００８０】
結合の化学的な発生は実施例Iに記載の歯磨き組成物を用いた下記の実験で実証されている。この実験においては、フッ化第1錫/塩化第1錫練り歯みがき相(第２歯磨き組成物)は蒸留水中で１；２．５の比でスラリー化された(実際のブラッシングでは1/2の希釈)。同様の方法で、ペースト相(第1歯磨き組成物)がスラリー化された。このペースト相は、MSAポリホスフェートを含まないプラセボ(慣用の)歯みがき剤対照物又は実施例Iの第1歯磨き配合物ＡのGlass  Hポリホスフェート１５％含有のペースト相を含有していた。２つのスラリーは混合され、イオン性フッ化物の読みはデジタルｐＨメーターにおけるＩＳＥフッ化物電極によりなされた。読みの後、(中性のＮａＦからの)１０及び１００の倍過剰のイオン性フッ化物の標準的な添加は、標準的な添加手法によりマトリックス内で検量することを可能にする混合スラリーへなされた。結果は、これらの混合物中に添加されたポリホスフェートによって第1錫が結合されたことの実証を示している。
【００８１】
【表１】
0003860471.tif 000006
【００８２】
結果は、本発明の配合物においてＭＳＡにより結合した有意且つ完全な第1錫を示している。約25％のフッ化物のみが慣用の組成物におけるイオン性フッ化物として利用することができることが注目され、フッ化物イオンに結合している第1錫の強度を実証している。同様に、これらの場合において希釈前に組成物内のその場で結合が起こるが、有意な第1錫イオンの結合の証拠は１相組成物において実証される。重要なことは、鉱物表面活性高分子剤との第1錫の結合は、ブラッシングの際の、即ち、歯を磨いている間に組成物が唾液で希釈される場合に、口腔のか洞(cavity)内で起こる。
【００８３】
収斂性の減少
収斂性(astringency)は、第1錫及びフッカ物と組み合せて高分子鉱物表面活性剤を含有する本発明の組成物において有意に改良される多くの第1錫含有組成物の付加的な副作用である。配合物の収斂性は、試験用の配合物で歯を磨く前及び後で被験者が口の状態を評価する口腔内のパネルで測定される。これらの検討において、時間に基づく検討は消費者の主観的な応答における歯磨き効果について行なうことができる。１つの実施計画においては、パネリストは、３分間づつ２回歯を磨くこと、フロスで綺麗にすること及び完全なプラークの除去を確実にするために露出させることを含む精力的な口腔の衛生化により清潔にされた歯を有するまで、一連のコンディショニングを開始した。ついで、被験者は試験製品をあてがわれ、いつも通り１日に２回歯を磨くことを指示される。これらの試験のために、被験者は、朝、口腔の衛生化又は食物或は野菜の消費の前に、診療所に報告した。ついで、パネリストは、歯の清潔さの感触、滑らかな歯の感触についての質問を含む主観的な口の感触の評価並びに歯の湿り具合の評価の質問書に書き込むために尋ねられる。ついで、パネリストはあてがわれた口腔製品で１分間ブラッシングした。この時点で、昼食前及び夕食前に、被験者は再び口の感触についての質問書に書き込んだ。これらの試験の結果は、Glass  Hポリホスフェートのような高分子鉱物表面活性剤と組み合せて第1錫塩を含有する本発明の配合物はブラッシング後に配合物の収斂性において顕著な改良を生ずることを示している。収斂性は、高分子鉱物表面活性剤を含まない慣用の第1錫配合物に比して減少される。本発明の配合物の許容性は、慣用のフッ化ナトリウム(ＮａＦ)歯磨き剤及び歯石制御歯磨き剤それぞれに匹敵している。
【００８４】
結石の減少及び制御
抗結石利益の提供は本発明のフッ化第1錫配合物の他の望ましい観点である。抗結石活性は鉱物表面活性の測定及びプラーク成長の適用及び無機質化の分析から予測することができる。本発明の組成物は第1錫イオンを結合する、ポリホスフェートのようなある種の高分子鉱物表面活性剤を含有している。好ましい組成物は歯の表面への有意な親和性を有する、カルシウムヒドロキシアパタイトを含有する鉱物表面活性ホスフェートポリマーを含有している。好ましい高分子鉱物表面活性剤は制御された無機質化分析において確立されるようなカルシウムホスフェートの無機質化の有意な減少を生ずるホスフェートポリマーを含有するであろう。ポリホスフェート(特に、平均で４より長い鎖長を有する線状のもの)は、ピロホスフェート及び幾つかの通常使用される歯のクリーニング成分に比して口腔表面への優れた活性及び持続性を有することがわかった。この増大した活性及び持続性は、歯の汚れ及び歯肉縁結石の防止及び歯の汚れの非研磨的除去における有意な改良となる。理論に拘束されたくないが、ポリホスフェートは、歯のエナメル質上のカルシウムホスフェート鉱物沈着物の形成である無機質化のプロセスを本質的に中断させることにより、歯肉縁結石の形成を防止するものと思われる。ポリホスフェートは、その構造が発達する鉱物格子を十分には満たさず、結石となるので、歯表面への結合によって鉱物形成プロセスを中断する。
【００８５】
処置方法
本発明は、第1錫イオン源、フッ化物イオン源及び特定の高分子鉱物表面活性剤を含有する本発明の組成物を用いることにより、汚れが減少したプラーク及び歯肉炎の処置方法に関する。虫歯、歯肉炎、プラーク、歯石、汚れ、過敏性、美観性、呼吸、口の感触、及び清潔さの利益を有する口腔組成物を与える方法が付加的に提供される。これらの組成物の利益は、組成物が繰り返し使用される場合を通して高められる。特に、この処置方法は、ｉ-ＰＴＳＭにより測定されるような第1錫含有口腔組成物により引き起こされる汚れを減少させながら、ｉ-ＰＧＲＭにより測定されるような歯肉炎及びプラークを減少させることを包含するであろう。ｉ-ＰＧＲＭスコアとｉ-ＰＴＳＭ汚れモデルスコアの比は約２以上である。
【００８６】
本発明は、歯のエナメル質への結石の発生を減少させる方法、及び収斂性の減少及び口腔表面の調整効果を含む所望の口の美的な利益を提供する方法に関する。これらの組成物の利益は組成物が繰り返し使用される場合を通して高められる。
【００８７】
処置方法は、第1錫イオン源、フッ化物イオン源及び特定の高分子鉱物表面活性剤を含有する組成物を調製し、該組成物を被験者に施用することを包含する。被験者への施用は、組成物を歯磨き剤又は歯磨き剤を有するリンススラリーでブラッシングすることにより被験者の歯の表面に接触させることと定義することができる。施用は、局所口腔ゲル、マウスリンス、歯用製品、マウススプレー、口腔用錠剤、ロゼンジ、又はチューインガムを歯の表面と接触させることによることもできる。被験者は、歯の表面が口腔組成物と接触するいかなる人又は下等動物であることができる。
【００８８】
本発明は、本発明の高分子鉱物表面活性剤含有組成物を人の口腔に配給する方法のみならず、該組成物を他の動物、例えば家庭のペット又は他の動物、或は束縛動物の口腔に配給する方法に関するものであると理解すべきである。
【００８９】
例えば、処置方法は、人が１種の歯磨き組成物で犬の歯をブラッシングすることを包含することができる。他の例は、利益が確かめられる十分な時間口腔組成物で猫の口をリンスすることを包含するであろう。噛む菓子及び玩具のようなペットケア製品は本発明の口腔組成物を含有するように配合することができる。高分子表面活性剤を包含する組成物は、比較的柔軟であるが強く且つ耐久性の物質、例えば生皮、天然又は合成繊維製ロープ、ナイロン、ポリエステル又は熱可塑性ポリウレタン製高分子物品中に混入される。動物が製品を噛んだり、なめたり又はかじったりすると、効果的なブラッシング又はリンスに匹敵して、混入された活性要素は動物の口腔内の唾液媒体に放出される。
【００９０】
製造例及び製造方法
下記の例及び記述は本発明内の態様をさらに明らかにするものである。これらの例は説明の目的にのみ与えられており、本発明を制限するものと解すべきでなく、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多くの改変が可能である。
【００９１】
【実施例】
実施例Ｉ
実施例Ｉは、第１歯磨き組成物中にナトリウムポリホスフェート(FMC  Corp.から供給されるGlass  H，n=21単位の縮合ホスフェートポリマー)が混入され且つ第２歯磨き組成物中にフッ化第1錫及び他の錫塩が混入された２相歯磨き組成物を説明するものである。
【００９２】
【表２】
0003860471.tif 000007
【００９３】
【表３】
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【００９４】
第１歯磨き組成物はつぎのようにして製造される。水及び／又はナトリウムラウリルスルフェート溶液及び水溶性塩を主混合容器に加える。別の容器で増粘剤をグリセリンに分散させる。このグリセリンスラリーを上記混合容器に加え、よく混合する。プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを混合容器に加え、分散されるまで混合する。つぎに二酸化チタン及びシリカを加える。よく混合する。混合容器を３０℃以下に冷却し、ポリホスフェートを加える。
【００９５】
第２歯磨き組成物はつぎのようにして製造される。グリセリン及び／又はソルビトール/PGEを主混合タンクに加える。増粘剤、ノニオン性界面活性剤、香味剤、第1錫塩及び／又はフッ化物塩を主混合容器に加える。よく分散及び均質化されるまで、混合/均質化する。水を主混合タンクに加え、塩及び界面活性剤が溶解されるまで混合/均質化し、増粘剤が水和され、そして混合物が均質化される。水酸化ナトリウム及び着色剤を加え、よく混合する。ナトリウムラウリルスルフェートを加え、均質になるまで混合する。バッチを３０℃以下に冷却する。
【００９６】
第1錫イオン、フッ化物源及びポリスルフェート鉱物表面活性剤を含有する種々の２相配合物ついて測定されたｉ-ＰＴＳＭスコア、ｉ-ＰＧＲＭスコア、及びｉ-ＰＧＲＭ/ｉ-ＰＴＳＭ比を以下に示す。
【００９７】
【表４】
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【００９８】
実施例II
実施例IIは、第1錫イオン塩、懸濁されたGlass  Hポリホスフェート又はポリホスホネートポリマーの分散液及び種々のフッ化物イオン源が混入された１相歯磨き組成物を説明するもので、高分子MSAの安定性及び第1錫イオンの安定性を促進するために全ての成分は低い水基準で配合されている。Majetiらの米国特許第5,004,597号に記載の第1錫含有歯磨き組成物も示されている。
【００９９】
実施例IIの組成物(表５中の配合物Ａ−Ｄ)はつぎのようにして調製される。グリセリン及び増粘剤を主混合タンクに加え、均質になるまで混合する。使用するならば、ナトリウムグルコネートを主混合タンクに加え、均質になるまで混合する。ナトリウムラウリルスルフェート溶液及び香味剤を主混合タンクに加え、増粘剤が水和/溶解されるまで混合する。シリカ及び二酸化チタンを主混合タンクに加え、均質になるまで混合する。第1錫及び／又はフッ化物塩を主混合タンクに加え、均質になるまで混合する。最後に、高分子表面活性剤(Glass  H又はポリホスホネート)を主混合タンクに加える。均質になるまで混合する。
【０１００】
第1錫含有歯磨き剤の比較例は、米国特許第5,004,597号に記載のように、つぎのようにして調製される。ソルビトール及び１/２の水が主タンクに加えられ、最初に７７℃に加熱される。この加熱中に、サッカリン、二酸化チタン、及びシリカが混合物に加えられる。不溶性成分の沈殿を避けるために十分な攪拌が維持される。グリセリンが別の容器に加えられ、７７℃に加熱される。両溶液を要求温度に保持して、激しく攪拌しながら、カルボキシメチルセルロース(CMC)がゆっくりとグリセリンに加えられる。CMCがグリセリン中に十分に分散されたら、この混合物はソルビトール/水混合物に加えられる。ついで、得られた混合物は結合剤が完全に水和されるのに十分な時間(約１５分間)混ぜ合わされる。ペーストが許容し得る生地である場合は、香味剤、ナトリウムアルキルスルフェート、及び着色剤が混合される。ついで、残りの１/２の水が別の混合タンクに加えられ７７℃に加熱される。水が必要な温度に達した後、ナトリウムグルコネートが中程度の攪拌下に加えられ、完全に溶解される。ついで、塩化第1錫水和物がグルコネート溶液に加えられ、溶解される。この混合物が主タンクに加えられる。フッ化第1錫が(７７℃で)残りの水に加えられ、得られた溶液が主タンクに加えられ、水酸化ナトリウムで最終ｐＨを調整する前に完全に混ぜ合わせられる。仕上げられたペーストは、粉砕及び脱気される前に、約20分間熟成される。
【０１０１】
【表５】
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