(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性セルロース誘導体またはポリビニル化合物の存在下で晶析させることを特徴とするセファロスポリン化合物の晶析法。
【請求項２】
該セファロスポリン化合物が、酸付加塩またはその水和物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
該セファロスポリン化合物が、塩酸塩またはその水和物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
該セファロスポリン化合物が、７β-[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-ヒドロキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸一塩酸塩水和物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が含まれていてもよい酸性水溶液より晶析させる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
酸性水溶液が、ｐＨ６以下である請求項５記載の方法。
【請求項７】
媒晶剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される１またはそれ以上のものである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法により得られるセファロスポリン化合物結晶。
【請求項９】
比表面積が１０,０００cm２／g未満である請求項８記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、セファロスポリン化合物の晶析法に関するものであり、医薬製造の分野で利用される。
【０００２】
【従来技術】
経口セファロスポリン製剤は、通常、カプセル剤として提供されているが、活性成分であるセファロスポリン化合物の分離、精製、乾燥、並びにカプセルへの充填を含む全操作を円滑に行い、品質の安定した製剤を得ることは、製造効率の面のみならず、治療面での信頼性を確保する上でも重要である。この操作性には、セファロスポリン化合物の結晶の形や大きさ（比表面積）が極めて大きい影響を及ぼすことが分かっている。即ち、一定の比表面積を有する均一な結晶の集合晶は、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れており、ろ過、乾燥等の製造段階から、カプセル充填に至る全工程を通して良好な操作性を有する。
【０００３】
従来、セファロスポリン化合物の塩酸塩水和物の晶析法として、セファロスポリン化合物のアルカリ金属塩水溶液または有機溶媒溶液を塩酸で処理する方法が開示されている（特開平６−９２９７０)。また、晶析操作において、媒晶剤を少量添加することにより、結晶形や結晶粒径を変える技術が知られており、例えば、セファロスポリン化合物のアルカリ金属塩を晶析させるための媒晶剤としてアミノ酸または該セファロスポリン化合物と類似構造を有する、アミノ基とカルボキシル基を有する化合物を使用する方法も開示されている（特開平第４−２４７０８９号)。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、セファロスポリン化合物の製造方法や品質等が異なると、含まれる不純物の種類や量の違いにより、晶析で得られる結晶の形や大きさが異なるという問題点があった。また、アミノ酸またはその類似体を媒晶剤として用いる前記公報には、セファロスポリン化合物の酸付加塩への適用は開示されておらず、酸付加塩に対しても適用できるさらに効率的で操作性の良い晶析法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決する手段】
本発明は上記の問題点を解決し、原料の由来や品質が異なる場合、または、媒晶剤ともなり得る不純物の含有量が異なる場合でも、一定の晶癖で、セファロスポリン化合物、その塩または塩水和物の結晶を得ることができる晶析法を提供するものである。
即ち、本発明は、水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘導体およびポリビニル化合物からなる群から選択される１種または２種以上の媒晶剤の存在下で晶析させることを特徴とする、セファロスポリン化合物の晶析法を提供するものである。
【０００６】
本発明方法によって得られる結晶を解析した結果、比表面積が１０4ｃｍ2／ｇ以下の集合晶を構成しており、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れ、操作性が極めて向上していることが明らかになった。
本発明の晶析法を適用することができるセファロスポリン化合物としては、例えば、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオメチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸（以下、Ｓ−１０９０と略称する；特開平５−０５９０６６）およびその塩酸塩水和物（特開平６−９２９７０：33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy New Orleans, Louisiana 17-20, October 1993, Abstract No. 416)、セファクロル、セファトリジン、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セフロキサジン、セファロリジン、セフォチアム、セフィキシム、セフテラム、セフポドキシム、セフメノキシム、セフォテタン、セフタジジム、セファゾリン、セファピリン、セファロチン、セフテゾール、セファマンドール、セフォキシチン、セフメタゾール、セフロキシム、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフピミゾール、セフピラミド、セフブペラゾン、セフゾナム、セフミノクス、セフォジジム、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフスロジン等、およびこれらの塩または塩水和物が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０００７】
本発明方法に用いるセファロスポリン化合物の塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩などが挙げられるが、無機酸付加塩またはその水和物が好ましい。
好適な化合物は、Ｓ−１０９０、セファクロル、セファトリジン、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セフロキサジン、セファロリジン、セフォチアム、セフロキシム、セフィキシム、セフテラム、セフポドキシム、セフメノキシム、セフォテタンおよびセフタジジム並びにこれらの無機酸付加塩またはその水和物であり、Ｓ−１０９０一塩酸塩水和物が特に好ましい。
【０００８】
本発明の晶析法に用いうる媒晶剤としては、水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘導体およびポリビニル化合物を挙げることができ、それらに属する化合物を１種またはそれ以上を用いる。具体的には、水溶性セルロース誘導体として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース等の非イオン性セルロースエーテルおよび、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース等の混合非イオン性セルロースエーテル等；水溶性または、極性有機溶媒溶解性ポリビニル化合物として、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等；水溶性澱粉誘導体として、ヒドロキシプロピルスターチ等が例示される。好ましい媒晶剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。
【０００９】
本発明の晶析法では、まず、例えば晶析させるべきセファロスポリン化合物またはその酸付加塩を水、有機溶媒、またはその混液に溶解するか、もしくは、セファロスポリン化合物を水に懸濁した後、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基を加えて該セファロスポリン化合物を溶解し、セファロスポリン化合物の溶液を調製する等、適宜、公知の方法を採用すればよい。
晶析は、例えば以下の方法のいずれかにより行う。媒晶剤の存在下、１）セファロスポリン溶液に水または有機溶媒を注入して直接晶析させる。２）セファロスポリン溶液を水または有機溶媒中に注入して直接晶析させる。
【００１０】
必要に応じて、当業者既知の任意の方法、例えば、種晶の使用、濃縮、温度調節、ｐＨ調節などを採用してもよい。ｐＨ調節は、例えばセファロスポリン溶液中に無機酸（塩酸、硫酸等）を注入するか、または、無機酸中にセファロスポリン溶液を注入することにより行う。媒晶剤は関与する溶液のいずれに加えても良い。即ち、セファロスポリン溶液、混合用の水や有機溶媒、もしくは、ｐＨ調節用の塩酸水、硫酸水などの無機酸のいずれかに溶解させる。
本発明方法に用いられる有機溶媒の例として、低級アルコ−ル、ケトン、ニトリル、エステルなど、常用の工業用有機溶媒を挙げることができ、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコールなどが好ましいがこれらに限定されない。溶媒は、単独または２種類以上の混合溶媒として用いられる。
【００１１】
本発明方法においては、特にセファロスポリン化合物の酸付加塩又はその水和物を得るためには、有機溶媒が含まれていてもよい酸性水溶液から晶析させることが好ましい。好ましい態様の１つとして酸性水溶液のｐＨは約６以下である。媒晶剤の添加量はセファロスポリン化合物に対して約０.００５〜５重量％、好ましくは０.１〜２重量％であるが、対象化合物および目的の結晶形などにより、適宜、調節することができる。晶析温度は，通常、約０〜９０℃または氷冷下、好ましくは５〜５０℃である。このような条件下、目的の結晶が晶析するまで、放置又は撹拌する。
【００１２】
晶析した結晶は遠心分離等の通常の方法で分離し、加温、常温、低温、加圧、常圧、減圧、送風、温風、乾燥剤による除湿、流動乾燥など、通常の乾燥条件を用いて乾燥する。ただし、水和物結晶を得る場合は水分子が完全には離脱しない乾燥条件を選択するかまたは、脱水した結晶を例えば、温度１０〜３０℃、湿度５０〜９０％の加湿条件下で放置して、再吸水させてもよい。本発明法により得られる結晶の含水量は、基質により異なることもあり必ずしも限定されないが、例えば、Ｓ−１０９０の場合には、通常の乾燥により、一塩酸塩の１〜２水和物（含水率約３.１〜６.３％）として安定化する傾向にある。また、得られた塩酸塩水和物結晶の比表面積は、この含水率の範囲においては、ほとんど変化が見られない。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明の範囲を制限するものではない。
製造例  粗Ｓ−１０９０塩酸塩水和物
７β-[(Ｚ)-２-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル)-２-トリチルオキシイミノアセトアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-５-イルチオメチル チオ)-３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル２６.０ｇをジクロルメタン２７０mlとアニソ−ル５１mlの混液に懸濁し、０〜５℃で撹拌しつつ、塩化アルミニウム１７.０ｇのアニソ−ル６０ml溶液を滴下後、１時間５０分撹拌する。生成するＳ−１０９０を含む反応液をメタノ−ル２２０ml、水１１４mlおよび塩酸２９.８ｇの混液（０〜１５℃で撹拌下）中に注入する。水層を分取し、ジクロルメタン１００mlで２回洗った後、種晶３０mgを加え、２０〜２８℃で１.５時間撹拌後、約１５０mlまで減圧濃縮する。晶析する結晶を取り、水２ ６０mlで洗えば、粗Ｓ−１０９０塩酸塩水和物２４.５ｇを得る。
【００１４】
実施例１
製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解して得た溶液に、ヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶解した水溶液１０ｍｌを注入する。この溶液を４０℃に保温した３Ｎ塩酸３６０ｍｌに３０分かけて注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０一塩酸塩水和物を晶析させた。
析出した結晶を取り、水８０mlで洗い、室温下、通気乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.３ｇを得た。
【００１５】
実施例２
製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶することにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、実施例１と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００１６】
実施例３
製造例１で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇおよびポリビニルピロリドン０.０３ｇをメタノール１６０ｍｌに溶解して得た溶液に０.５Ｎ塩酸１００ｍｌを加えた後、種晶を加えて減圧濃縮し、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。析出した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶９.０ｇを得た。
【００１７】
実施例４
製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶することにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、実施例３と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶９.０ｇを得た。
【００１８】
実施例５
製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌにヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶解する。この溶液を実施例１と同様４０℃の３Ｎ塩酸３６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。
析出した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００１９】
実施例６
製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶することにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、実施例５と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.４ｇを得た。
【００２０】
実施例７
粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液にヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶解する。この溶液を実施例１と同様４０℃の６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。晶析する 結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.３ｇを得た。
【００２１】
実施例８
製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶することにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、実施例７と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００２２】
実施例９
製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶することにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース０.０１５ｇを溶解する。この溶液を実施例１と同様６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。晶析した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００２３】
実施例１０
実施例９と同様、一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶解した６Ｎ塩酸２００ｍｌ（４０℃）に注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。晶析した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００２４】
実施例１１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに代えてメチルセルロース０.００３ｇを用い、実施例９と同様に晶析操作を行うことにより、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.０ｇを得た。
【００２５】
実施例１２
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに代えてポリビニルピロリドン０.００５ｇを用い、実施例９と同様に晶析操作を行うことにより、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.０ｇを得た。
尚、上記実施例１〜１２にて得られた乾燥後の各結晶の含水率は、カールフィッシャー法で約３.０〜３.５％の範囲内であった。
【００２６】
以下の、比較例では、上記の実施例と同様の条件下、媒晶剤を用いずに、晶析操作を行った。
比較例１
製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解して得た溶液を３Ｎ塩酸３６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶９.０ｇを得た。
【００２７】
比較例２
粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物のかわりに、塩酸水から一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、比較例１と同様の晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.７ｇを得た。
【００２８】
比較例３
製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇをメタノール１６０ｍｌに溶解して得た溶液に０.５Ｎ塩酸１００ｍｌを加えた後、種晶を加えて減圧濃縮し、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.２ｇを得た。
【００２９】
比較例４
粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物のかわりに、塩酸水から一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、比較例３と同様の晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.０ｇを得た。
【００３０】
比較例５
製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌを３Ｎ塩酸３６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.７ｇを得た。
【００３１】
比較例６
約１％の不純物を含む、一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、比較例５と同様の晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.８ｇを得た。
【００３２】
比較例７
製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液を６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.９ｇを得た。
【００３３】
比較例８
粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物のかわりに一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、比較例７と同様の晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶９.０ｇを得た。
上記の実施例および比較例で得たＳ−１０９０塩酸塩水和物結晶を顕微鏡およびＳＳＳ法（サブシーブサイダー法）で解析した結果を表にまとめて示す。
【００３４】
【表１】
0003755908.tif 000002
上記の表から明らかなように、本発明方法により得られた結晶は、比表面積が１０4cm2／g未満であり、製剤化するのに望ましい結晶形（集合晶）を形成しており、従来方法で得られた結晶に比較して極めて操作性がよい。
【００３５】
【発明の効果】
本発明方法によれば、原料の由来、製造方法、不純物の有無や種類、含有量の違いに関係なく、粗または精製セファロスポリン化合物より一定以上の大きさの優れた結晶を得ることができる。そのような結晶は、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れ、錠剤用又はカプセル剤充てん用の原料として極めて操作性が高く、製剤効率並びに製品の品質の向上に寄与する。