(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンのトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンを添加することを特徴とするウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩の製造方法。
【請求項２】
ウルソデオキシコール酸と第三級アミンのトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンとの塩を溶媒に溶解し、これに酸を添加するウルソデオキシコール酸の製造方法。
【請求項３】
ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンのトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンを添加して析出する塩を分離し、さらにこれを溶媒に溶解し、ついでこれに酸を添加することを特徴とする、最初に用いたウルソデオキシコール酸よりも純度の高いウルソデオキシコール酸の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が炭素数３〜５の酢酸エステル、ケトン、又はエーテルである請求項１又は請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンの比率が２：１である請求項１〜３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウルソデオキシコール酸（化学名：３α，７β−ジハイドロキシ−５β−コラン酸）の塩及びその製造方法並びにこの塩を利用したウルソデオキシコール酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ウルソデオキシコール酸はケノデオキシコール酸（化学名：３α，７α−ジハイドロキシ−５β−コラン酸）から３α−ハイドロキシ−７−オキソ−５β−コラン酸を経て製造されるが、不純物としてケノデオキシコール酸、３β，７β−ジハイドロキシ−５β−コラン酸、３β，７α−ジハイドロキシ−５β−コラン酸、コール酸などを含み、その純度は通常８０〜９５％である。
【０００３】
ウルソデオキシコール酸の純度を高める方法としては、（１）低級アルキルエステル化し、含水メタノールで再結晶、加水分解する方法（特公昭５３−１００６３号公報）、（２）メチルエステル化し、アルミナ・カラムクロマトグラフィーを行う方法（特公昭５３−３５９４６号公報）、（３）ナトリウム、又はリチウム塩とし、クロロホルム含有水溶液中で酸を加えて結晶を析出させる方法（特開昭５５−１５４９９９号公報）、（４）有機溶媒中、シリル化して結晶を析出させ、次いで塩酸で脱シリル化して酢酸エチルで結晶を析出させる方法（特開昭５６−３２５００号公報）及び（５）ウルソデオキシコール酸とケノデオキシコール酸との混合物を水、または有機溶媒中に懸濁し、これにＮーメチルモルホリンを添加し不溶性酸を分離する方法（特開昭５８−１４６５９７号公報）が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記（１）及び（２）法はエステル化と加水分解の操作を必要とし煩雑である上に（１）法は収率が低い欠点がある。（２）及び（３）法は大量のクロロホルムを使用するので工業的規模での操作に適さない。（４）法はシリル化を完全に脱水状態で行わなければならず、工業的に難点がある。
【０００５】
（５）法は公報中実施例２記載の操作と同様に操作したところ、まったく純度が高くならなかった。詳細には、ウルソデオキシコール酸（ウルソデオキシコール酸８２．３％、ケノデオキシコール酸１３．５％含有）１１．７４ｇを水１００mlに懸濁し、この懸濁液にＮーメチルモルホリン１．７mlを加え一昼夜撹拌した。溶液はコロイド状態になり濾過できなかった。そこでこれを遠心分離して上澄液と沈殿物とに分離し、沈殿物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、２５％硫酸で中和して結晶７．７ｇを得た。この結晶を液体クロマトグラフィーにより分析したところ、ウルソデオキシコール酸８３．８％、ケノデオキシコール酸１２．７％を含有していた。
【０００６】
以上のように、従来の技術には欠点があるため、簡単で効率の良い方法が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンを添加し、析出するウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩を分離する。この後、得られたウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩を常法に従い、遊離酸とすることで最初に用いたウルソデオキシコール酸の純度と比較して純度の高いウルソデオキシコール酸を得ることができる。
【０００８】
有機溶媒としては、炭素数３〜５の酢酸エステル、ケトン又はエーテル、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジオキサン等を用いることができ、その使用量はウルソデオキシコール酸に対し２〜１０倍（Ｖ／Ｗ）量である。
【０００９】
第三級アミンとしてはトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンが用いられ、その使用量はウルソデオキシコール酸に対し０．５〜４倍当量に相当する量である。
【００１０】
ウルソデオキシコール酸との第三級アミンとの塩を遊離酸とするには、例えば適当な溶媒にウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩を溶解し、これに酸を添加することで遊離酸であるウルソデオキシコール酸とすることができる。ここで適当な溶媒とはウルソデオキシコール酸が溶けにくい溶媒、例えば水であることが好ましい。
【００１１】
本発明で高純度のウルソデオキシコール酸が得られる１つの理由として、ウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩が溶媒に溶けにくく、一方、ケノデオキシコール酸を始めとした不純物酸と第三級アミンとの塩が溶媒に溶解しやすいということが考えられる。
【００１２】
さらに、非常に興味深いことには、ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの塩の場合、その比率がウルソデオキシコール酸：トリエチルアミン＝２：１になっていることであり、ウルソデオキシコール酸２分子のうち一つの分子のカルボン酸の水素がはずれ、トリエチルアミンの窒素原子に結合して、ウルソデオキシコール酸分子が負、トリエチルアミン分子が正の電荷を持つ。さらにもう一方のウルソデオキシコール酸分子には水素が結合しており、このウルソデオキシコール酸分子は電荷を持たない構造を有していた。このような結晶構造は今まで知られていない全く新しいものであり、新規塩の構造は元素分析、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、最終的にはＸ線構造解析で確認され、特異な構造と溶媒に対する溶解性とが密接に関連しているものと考えられる。
【００１３】
【発明実施の形態】
以下、本発明を実施例により説明する。
【００１４】
【実施例】
〔実施例１〜９〕
ウルソデオキシコール酸（ウルソデオキシコール酸８２．３％、ケノデオキシコール酸１３．５％）１０．０ｇを有機溶媒に懸濁し、この懸濁液に第三級アミンを添加して加熱還流し、結晶を溶解させた。さらに加熱還流を続けると結晶が析出してきた。４０分間加熱還流してから放冷し、結晶を濾過した。濾過結晶を水２００ｍｌに懸濁し希硫酸を添加して析出結晶を濾過して純度の高いウルソデオキシコール酸を得た。これを高速液体クロマトグフィにかけ、純度を測定した。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
0003810610.tif 000002
〔実施例１０〜１９〕
ウルソデオキシコール酸（ウルソデオキシコール酸９４．５％、ケノデオキシコール酸３．５％）１０．０ｇを用いて実施例１〜９と同様の操作をおこなった。結果を表２に示す。
【００１６】
【表２】
0003810610.tif 000003
【００１７】
〔実施例２０〕  ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの２：１塩
ウルソデオキシコール酸（ウルソデオキシコール酸９４．５％、ケノデオキシコール酸３．５％）１０．０ｇをアセトン１００ｍＬに懸濁し、この懸濁液にトリエチルアミン７．１ｍＬ（２．０倍当量）を添加して加熱還流し、結晶を溶解させた。さらに加熱還流を続けると結晶が析出してきた。４０分間加熱還流してから放冷し、結晶を濾過した。濾過した結晶を再度アセトン２００ｍＬに加熱溶解し、徐冷した。析出した結晶を濾過して、ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの２：１塩を得た。
【００１８】
融点：２０２−２０５℃
熱分析：ＤＳＣ（5deg, 50sec）
１７０．６℃（トリエチルアミンの放出）
２０４．６℃（ウルソデオキシコール酸の融解）
元素分析：
計算値（Ｃ55Ｈ98ＮＯ8として）  Ｃ，73.18； Ｈ，10.80； Ｎ，1.58
実測値                          Ｃ，73.36； Ｈ，11.06； Ｎ，1.48
ＩＲ（ＫＢｒ）：
３４４０，２９３０，２８６０，１７００，１５６０，１４５０ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：
０．７１（３Ｈ，ｓ）、０．９６（６Ｈ，ｓ）、１．２９（９／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１６（６／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）
Ｘ線構造解析：
Ｃ54Ｈ95ＮＯ8，ＦＷ＝８８６．３１，Ｏｒｔｈｏｒｏｍｂｉｃ，
Ｓｐａｃｅ  ｇｒｏｕｐ  Ｐ２（１）２（１）２（１），
ａ＝１１．０７８３（７）Å，ｂ＝１５．３３９０（１０）Å，
ｃ＝２９．９７７（２）Å，β=９０゜，Ｖ＝５０９４．０（６）＾３
Ｄｃ＝１．１５６ｃｍ＾−３，Ｚ＝４，Ｒ＝０．０５３７
【００１９】
【発明の効果】
本発明の塩及び製造方法により、非常に簡単な操作で収率良く、極めて高純度なウルソデオキシコール酸を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの２：１塩分子構造図
【図１】
0003810610.tif 000004