(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンゾウ、ケイヒおよびニンジンからなる群より選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、ならびに塩酸セトラキサートを含有する胃腸薬組成物。
【請求項２】
胃腸薬用生薬類が、ケイヒおよびニンジンからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の胃腸薬組成物。
【請求項３】
塩酸セトラキサート１重量部に対して、カンゾウ０．２５〜２重量部を含有する請求項１に記載の胃腸薬組成物。
【請求項４】
塩酸セトラキサート１重量部に対して、ケイヒ０．５〜２．５重量部を含有する請求項１または２に記載の胃腸薬組成物。
【請求項５】
塩酸セトラキサート１重量部に対して、ニンジン０．１〜０．８重量部を含有する請求項１または２に記載の胃腸薬組成物。
【請求項６】
さらにオウレン、ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウおよびチョウジを含有するものである請求項１〜５のいずれか１項に記載の胃腸薬組成物。
【請求項７】
塩酸セトラキサート１重量部に対して、カンゾウ０．２５〜２重量部、ケイヒ０．５〜２．５重量部、ニンジン０．１〜０．８重量部、オウレン０．０５〜０．５重量部、ウイキョウ０．１〜０．８重量部、シュクシャ０．１〜０．８重量部、リョウキョウ０．０５〜０．５重量部、およびチョウジ０．００５〜０．５重量部を含有するものである請求項６に記載の胃腸薬組成物。
【請求項８】
塩酸セトラキサート１重量部に対して、カンゾウ１重量部、ケイヒ１重量部、ニンジン０．２５重量部、オウレン０．１重量部、ウイキョウ０．３重量部、シュクシャ０．２５重量部、リョウキョウ０．１５重量部、およびチョウジ０．０１重量部を含有するものである請求項６に記載の胃腸薬組成物。
【請求項９】
抗潰瘍剤である請求項１〜８のいずれか１項に記載の胃腸薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬用組成物、更に詳しくは、胃腸薬として有用な医薬用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、従来、潰瘍治療剤として有用であると知られている（特公昭５６−３２２９６号参照）が、より優れた効果の薬剤が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に種々の胃腸薬用生薬類を添加することにより、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩単独と比べて、より優れた効果の薬剤を提供することができ得ることを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、▲１▼１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
0003851668.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｑはフェニル基、ｐ−ハロゲノ−フェニル基、ｏ−アルコキシ−ｐ−ホルミルフェニル基、ビスフェニル基、ｐ−カルボキシビニルフェニル基、ｐ−カルボキシフェニル基、ｐ−（β−アミノカルボキシエチル）−フェニル基、ｐ−カルボキシ低級アルキルフェニル基またはβ−ナフチル基を意味する。］で示される化合物またはその塩を含有する医薬用組成物、
【０００７】
▲２▼カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジからなる群より選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬用組成物、
【０００８】
▲３▼一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が４−（２−カルボキシエチル）フェニル  トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレートまたはその塩である医薬用組成物、
【０００９】
▲４▼一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が４−（２−カルボキシエチル）フェニル  トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート  ハイドロクロリド（塩酸セトラキサート）である医薬用組成物、
【００１０】
▲５▼カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび４−（２−カルボキシエチル）フェニル  トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート  ハイドロクロリド（塩酸セトラキサート）を含有する医薬用組成物、
【００１１】
▲６▼カンゾウ  １重量部、ケイヒ  １重量部、ウイキョウ  ０．３重量部、ニンジン  ０．２５重量部、シュクシャ  ０．２５重量部、リョウキョウ  ０．１５重量部、オウレン  ０．１重量部、チョウジ  ０．０１重量部および４−（２−カルボキシエチル）フェニル  トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート  ハイドロクロリド（塩酸セトラキサート）  １重量部を含有する医薬用組成物、および
▲７▼上記の医薬用組成物からなる胃腸薬に関する。
【００１２】
一般に「生薬類」とは、▲１▼動植物そのもの、動植物の一部、またはそれらの分泌物等の「生薬」および、▲２▼それら生薬の「抽出物」を意味し、本発明中において、「生薬類」とは、生薬あるいは生薬の抽出物各々単独、もしくは生薬と生薬の抽出物の混合物を意味する。
【００１３】
生薬類の形態は、必要に応じて自由に調節することができ、動植物またはその一部については、小片、小塊に切断もしくは破砕することができ、または粉末に粉砕することもできる。また、動植物の分泌物および生薬の抽出物については、そのまま、または濃縮して粘稠な液にすることもでき、さらに乾燥して固体にして用いることができる。
【００１４】
ここで、ある生薬の粉末を通例「生薬末」といい、例えば「アセンヤク」の粉末は「アセンヤク末」という。ある生薬から抽出された油状物質（抽出油）を通例「生薬油」といい、例えば「ウイキョウ」の抽出油を「ウイキョウ油」という。ある生薬の抽出物とは、生薬に適当な浸出剤を加えて浸出した液、あるいは浸出液を濃縮した液をいい、具体的には「エキス」および「チンキ」等が挙げられ、例えば「ショウキョウ」の抽出物としては「ショウキョウエキス」および「ショウキョウチンキ」等を挙げることができる。特に「エキス」を乾燥したものを通例「乾燥エキス」といい、例えば「カンゾウ」の乾燥エキスを「カンゾウ乾燥エキス」という。
【００１５】
一般に、生薬類は、起源とする動植物が同一であれば、いずれの形態であっても同様の効果を得ることができる。
【００１６】
本発明にかかる胃腸薬用生薬類としては、具体的には、アセンヤク、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウバイ、ウヤク、エンゴサク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、カンキョウ、カンゾウ、キジツ、クジン、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、五倍子、コロンボ、コンズランゴ、サンザシ、サンショウ、山奈、シソシ、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、赤芽柏、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（熊胆、牛胆）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ、セイヨウハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカ、睡菜葉、モッコウ、ヤクチ、ヨウバイヒ、リュウタンおよびリョウキョウ等の生薬、並びに列記した生薬の抽出物を挙げることができる。本発明にかかる胃腸薬用生薬類は上述の生薬類にのみに限定されるべきものではない。
【００１７】
本発明にかかる胃腸薬用生薬類の中で、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジの生薬、並びにこれら生薬の抽出物を好ましいものとして挙げることができる。
【００１８】
本発明にかかる一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩において、最も好ましいものは、４−（２−カルボキシエチル）フェニル  トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート  ハイドロクロリドであり、一般名を塩酸セトラキサートといい、次の化学構造式で示される化合物である。
【００１９】
【化３】
0003851668.tif 000003
【００２０】
本発明の医薬用組成物において、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジからなる群から選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬用組成物が好ましい。
【００２１】
また、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジからなる群から選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および４−（２−カルボキシエチル）フェニル  トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート  ハイドロクロリド（以下、塩酸セトラキサート）を含有する医薬用組成物が特に好ましい。
【００２２】
好ましい医薬用組成物の具体例としては、例えば、
カンゾウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ケイヒおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ウイキョウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ニンジンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
シュクシャおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
リョウキョウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
オウレンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
カンゾウ、ニンジン、オウレンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
カンゾウ、ケイヒ、ニンジン、オウレンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウ、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ケイヒ、ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ケイヒ、ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウ、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、および
カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物等を挙げることができる。
【００２３】
最も好ましい医薬用組成物としては、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物を挙げることができる。
【００２４】
好ましい医薬用組成物における胃腸薬用生薬類の好ましい形態としては、カンゾウはカンゾウ乾燥エキスを、ケイヒはケイヒ末を、ウイキョウはウイキョウ末を、ニンジンはニンジン末を、シュクシャはシュクシャ末を、リョウキョウはリョウキョウ末を、オウレンはオウレン末を、チョウジはチョウジ末を挙げることができる。本発明における胃腸薬用生薬類の形態はこれらに限定されるべきものではない。
【００２５】
本発明の好ましい医薬用組成物において、ニンジンの代用として、コウジンまたはチクセツニンジンを用いてもよく、またオウレンの代用として、オウバクまたはコロンボを用いてもよく、シュクシャの代用として、ショウズクまたはヤクチを用いてもよい。
【００２６】
本発明の医薬用組成物は、経口または非経口的に投与することができるが、好ましくは経口的に投与される。
【００２７】
本発明の医薬用組成物は、公知の製剤技術により種々の剤型に製剤化することができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができ、製剤添加物の具体例としては賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤および香料等を挙げることができる。
【００２８】
製剤中に加えることができる製剤添加物は、製剤の投与量において、人体等の生体にとって無害でなければならず、また、製剤の有効成分による効果を障害しないものである。
【００２９】
使用できる賦形剤としては、乳糖、デンプン、結晶セルロースおよび軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。
【００３０】
使用できる結合剤としては、アラビアゴム末、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール等を挙げることができる。
【００３１】
使用できる崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム等を挙げることができる。
【００３２】
使用できる乳化剤としては、ポリソルベート８０、コレステロール等を挙げることができる。
【００３３】
使用できる懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００３４】
使用できる防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等を挙げることができる。
【００３５】
使用できる抗酸化剤としては、アスコルビン酸、トコフェノール等を挙げることができる。
【００３６】
使用できる矯味剤としては、白糖、ハチミツ等を挙げることができる。
【００３７】
具体的な製剤例としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤およびリモナーデ剤等の経口製剤を挙げることができる。好ましくは、散剤、細粒剤、顆粒剤を挙げることができる。
【００３８】
本発明の医薬用組成物の構成比は、塩酸セトラキサート１重量部に対して、個々の胃腸薬用生薬類が原生薬として、各々０．００１〜１００重量部が好ましく、更に好ましくは０．００５〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜３重量部である。
【００３９】
本発明の最も好ましい医薬用組成物において、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび塩酸セトラキサートの各成分の構成比は、塩酸セトラキサート１重量部に対して次のとおりである。すなわち、
【００４０】
カンゾウは、０．０５〜１０重量部が好ましく、更に好ましくは０．１〜５重量部、より好ましくは０．２５〜２重量部である。
【００４１】
ケイヒは、０．１〜１５重量部が好ましく、更に好ましくは０．２〜６．５重量部、より好ましくは０．５〜２．５重量部である。
【００４２】
ウイキョウは、０．０２〜４重量部が好ましく、更に好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．１〜０．８重量部である。
【００４３】
ニンジンは、０．０２〜４重量部が好ましく、更に好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．１〜０．８重量部である。
【００４４】
シュクシャは、０．０２〜４重量部が好ましく、更に好ましくは０．０４〜２重量部、より好ましくは０．１〜０．８重量部である。
【００４５】
リョウキョウは、０．０１〜２．５重量部が好ましく、更に好ましくは０．０２〜１．５重量部、より好ましくは０．０５〜０．５重量部である。
【００４６】
オウレンは、０．０１〜２．５重量部が好ましく、更に好ましくは０．０２〜１．５重量部、０．０５〜０．５重量部である。
【００４７】
チョウジは、０．００１〜２．５重量部が好ましく、更に好ましくは０．００２〜１．５重量部、より好ましくは０．００５〜０．５重量部である。
【００４８】
なかでも、カンゾウ  １重量部、ケイヒ  １重量部、ウイキョウ  ０．３重量部、ニンジン  ０．２５重量部、シュクシャ  ０．２５重量部、リョウキョウ  ０．１５重量部、オウレン  ０．１重量部、チョウジ  ０．０１重量部および塩酸セトラキサート  １重量部を含有する医薬用組成物が非常に好ましい。
【００４９】
本発明の医薬用組成物の投与量は、本発明の医薬用組成物の１つの成分である塩酸セトラキサートの投与量に依存し、塩酸セトラキサートの投与量は通常成人１人１日１００〜２０００ｍｇが適しており、好ましくは、２００〜８００ｍｇである。
【００５０】
本発明の医薬用組成物を経口的に服用するには、１〜４回に分割して服用することとして、食前、食間、食後または就寝前に服用すればよい。なお、年齢、体重、症状により適宜投与量を増減することができる。
【００５１】
本発明の医薬用組成物は胃腸疾患治療予防薬、好ましくは胃腸薬として使用されるものであり、効能・効果として、食欲不振（食欲減退）、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱、食べ過ぎ、飲み過ぎ、胸やけ、胃もたれ、胸つかえ、はきけ（むかつき、悪心）嘔吐およびげっぷ等を挙げることができる。
【００５２】
以下に、実施例および試験例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【００５３】
【実施例】
１．実施例１
下記の処方により、細粒剤（１包）を調製した。
【００５４】
成分                                分量
塩酸セトラキサート                ２００ｍｇ
カンゾウ乾燥エキス                  ４０ｍｇ
ケイヒ末                          ２００ｍｇ
ウイキョウ末                        ６０ｍｇ
ニンジン末                          ５０ｍｇ
シュクシャ末                        ５０ｍｇ
リョウキョウ末                      ３０ｍｇ
オウレン末                          ２０ｍｇ
チョウジ末                            ２ｍｇ
製剤添加物                        ６４８ｍｇ
合計                            １３００ｍｇ
なお、カンゾウ乾燥エキス４０ｍｇは、カンゾウ２００ｍｇに相当する。
【００５５】
２．実施例２〜２３
表１および表２の組成に種々の添加剤を加え調剤した。
【００５６】
【表１】
0003851668.tif 000004
【００５７】
【００５８】
【表２】
0003851668.tif 000005
【００５９】
【試験例】
１．ラット塩酸・エタノール胃損傷モデルにおける効果
摂水下で２４時間絶食させた６週齢のＫｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重２０４〜２４８ｇ、北山ラベス株式会社）を体重の平均が各群ほぼ均一になるように、１群１０匹に群分け後、塩酸・エタノール（８０％エタノールに１５０ｍＭ塩酸を含む）５ｍｌ／ｋｇを経口投与した。塩酸・エタノール投与１時間後に、ラットを頸椎脱臼により屠殺し、胃を摘出した。摘出した胃は内容物を排泄し、噴門部を動脈クレンメで結紮して生理食塩水１０ｍｌを注入後、幽門部側をクリップで結紮し、更に２％ホルマリン液中に固定した。次に、大穹に沿って切開し、１匹当たり腺胃部に発現している個々の損傷の長さ（ｍｍ）を測定し、損傷の長さを合計した。なお、表中の薬剤は塩酸・エタノール投与３０分前に経口投与した。結果を表３および表４に示す。表中の損傷発現率および抑制率は次に示す式により算出した。
【００６０】
損傷発現率（％）＝（損傷発現動物数／使用動物数）×１００
【００６１】
抑制率（％）＝
（１−被験薬剤の損傷係数の平均値／媒体対照の損傷係数の平均値）×１００
【００６２】
【表３】
0003851668.tif 000006
【００６３】
【表４】
0003851668.tif 000007
【００６４】
表３から明らかなように、塩酸セトラキサートに胃腸薬用生薬類を添加した組成物群は、塩酸セトラキサート単独投与群に比べて損傷発現抑制が認められた。特に、カンゾウ乾燥エキス、ケイヒ末、ニンジン末およびオウレン末からなる胃腸薬用生薬混合物、あるいはカンゾウ乾燥エキス、ケイヒ末、ニンジン末、オウレン末、ウイキョウ末、シュクシャ末、リョウキョウ末およびチョウジ末からなる胃腸薬用生薬混合物を塩酸セトラキサートに添加した組成物群は、優れた損傷発現抑制が認められた。したがって、胃腸薬用生薬混合物と塩酸セトラキサートを配合することにより、各々の単独に比べて協力作用が確認された。
【００６５】
表３に示す実験の結果において、優れた胃損傷発現抑制が認められた塩酸セトラキサート、カンゾウ乾燥エキス、ケイヒ末、ニンジン末、オウレン末、ウイキョウ末、シュクシャ末、リョウキョウ末およびチョウジ末からなる組成物について、組成物中の成分の組成比を一定にし、組成物の投与量の検討を行った（表４）。  表４から明らかなように、塩酸セトラキサート１２ｍｇ／ｋｇ、カンゾウ乾燥エキス２．４ｍｇ／ｋｇ、ケイヒ末１２ｍｇ／ｋｇ、ニンジン末３ｍｇ／ｋｇ、オウレン末１．２ｍｇ／ｋｇ、ウイキョウ末３．６ｍｇ／ｋｇ、シュクシャ末３ｍｇ／ｋｇ、リョウキョウ末１．８ｍｇ／ｋｇおよびチョウジ末０．１２ｍｇ／ｋｇからなる組成物、および塩酸セトラキサート４０ｍｇ／ｋｇ、カンゾウ乾燥エキス８ｍｇ／ｋｇ、ケイヒ末４０ｍｇ／ｋｇ、ニンジン末１０ｍｇ／ｋｇ、オウレン末４ｍｇ／ｋｇ、ウイキョウ末１２ｍｇ／ｋｇ、シュクシャ末１０ｍｇ／ｋｇ、リョウキョウ末６ｍｇ／ｋｇおよびチョウジ末０．４ｍｇ／ｋｇからなる組成物は、優れた損傷発現抑制が認められた。
【００６６】
２．患者の自覚症状および他覚所見に及ぼす影響（ヒト臨床試験）
食欲不振、胸やけ、もたれ、胃部・腹部膨満感等の自覚症状を有する慢性胃炎等のヒト患者１６２名を被験者とした。被験者に実施例１の試験用製剤を１回１包、１日３回（１日３包、計３９００ｍｇ）、食前に経口的に服用し、服用を１〜４週間続けた。自覚症状および他覚所見を投与前および投与後に検査した。結果を表５に示す。
【００６７】
【表５】
0003851668.tif 000008
【００６８】
表５から明らかなように、本発明の医薬用組成物の服用により、嘔気、げっぷ・おくび、食欲不振、胸やけ、心窩部痛、心窩部圧痛、もたれ・胃重感および腹部膨満感等の症状を有する患者の症状は改善された。
【００６９】
【発明の効果】
本発明の医薬用組成物は、ラット塩酸・エタノール胃損傷モデルおよびヒト臨床試験で優れた効果を示した。したがって、これらの結果から、本発明の医薬用組成物は優れたものであることがわかる。