(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
0003805903.tif 000047
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、水素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、置換基を示すか、又はＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。ｎは０〜２の整数、ｍは１〜３の整数を示し、ｎとｍの和は３である。但し、ｍ又はｎが２の場合に繰り返して現れるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子若しくは置換基を示すか、又はＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０が、互いに結合して隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
で示される置換−クラウン−６誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の置換基が、アルキル基である請求項１に記載の置換−クラウン−６誘導体。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０が、互いに結合した、分枝状又は直鎖状のアルキレン基で、隣接する炭素原子と共に炭素環を形成している請求項１に記載の置換−クラウン−６誘導体。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０、が、互いに結合して、テトラメチレン基を形成している請求項３に記載の置換−クラウン−６誘導体。
【請求項５】
置換−クラウン−６誘導体が、１９−クラウン−６誘導体である請求項１〜４のいずれかに記載の置換−クラウン−６誘導体。
【請求項６】
置換−クラウン−６誘導体が、２１−クラウン−６誘導体である請求項１〜４のいずれかに記載の置換−クラウン−６誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の置換−クラウン−６誘導体からなるアンモニウムイオン用イオノフォア。
【請求項８】
置換−クラウン−６誘導体が、１９−クラウン−６誘導体又は２１−クラウン−６誘導体である請求項７に記載のアンモニウムイオン用イオノフォア。
【請求項９】
請求項７又は８のいずれかに記載のアンモニウムイオン用イオノフォアを含有してなるアンモニウムイオンに対するイオンセンサー。
【請求項１０】
さらに陰イオン性の色素を含有してなる請求項９に記載のイオンセンサー。
【請求項１１】
請求項７又は８のいずれかに記載のアンモニウムイオン用イオノフォアを含有してなるアンモニウムイオンに対するイオン選択性電極。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は臨床試料や環境試料の分析に使用されるイオン選択性電極、特にアンモニウムイオンに対するイオン選択性電極に関する。より詳細には、本発明は、置換−クラウン−６誘導体、それを用いたアンモニウムイオン補足剤、イオンセンサー、及び、イオン選択性電極に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イオン選択性電極は、臨床試料や環境試料の分析において簡便でかつ正確な分析手段として汎用されてきている。
【０００３】
イオン選択性電極は、特定のイオンに感応する膜を挟んで発生する膜電位を利用して、目的イオンを選択的に認識し、そのイオンの濃度と活量を測定するイオンセンサーである。イオン選択性電極の開発は、１９０６年にクレメル（Cremer）によってガラス膜が水素イオン濃度に応答する事が発見されたことに端を発している（M.Cremer, Z.Biol., 47, 562 (1906) ）。１９５０年代まで実用的なイオン選択性電極はガラス膜電極のみであった。しかし、１９６０年代に入り、ロス（Ross）らによるフッ化物イオン電極（M.S.Frant, J.W.Ross, Science, 154, 1553 (1966)）、カルシウムイオン電極（J.W.Ross, Science, 156, 1378 (1967)）、シモン（Simon ）らによるカリウムイオン、アンモニウムイオン電極（Z.Stefanac, W.Simon, Chimia, 20, 436 (1966) ）が相次いで開発されると、広く実用化され注目を浴びるようになった。以来、イオン選択性電極は、その優れた感度や選択性、分析の迅速さや簡便性あるいは自動連続分析への容易な適用性のため、現在では各種産業における計測装置、環境や臨床分析への適用など、多岐にわたる応用と開発がなされている。
【０００４】
イオノフォア(Ionophore)とはイオン輸送担体という意味であり、あるイオンと選択的に錯体を形成する有機分子のことである。
イオン選択性電極用イオノフォアとして最初に用いられたのは、天然物イオノフォアであった。その中で最も大きな成果を収めたのが環状のバリノマイシンであり、シモン（Simon）らによって初めて液膜型イオン選択性電極に応用され、優れたカリウムイオン選択性を示した（Z.Stefanac, W.Simon, Microchem. J., 12, 125 (1967)）。その後、天然物イオノフォアの構造や機能を模倣した化合物の合成が盛んに行われるようになり、シモン（Simon）らによる非環状ポリエーテルアミド誘導体などといった実用性に極めて優れたものも開発されている（E.Metzger, D.Ammann, R.Asper, W.Simon, Anal.Chem., 58, 132 (1986)）。またバリノマイシンの電極への応用と時を同じくして、Pedersenによって発見された環状のオリゴエチレングリコール誘導体（クラウンエーテル）が特異的な金属イオン捕捉能を有することが判明して以来、その誘導体のイオン選択性電極への応用も検討されるようになり、近年実用的に優れたものが次々報告されている（C.J.Pedersen, J. Am. Chem. Soc., 89, 2495, 7017 (1967)）。
【０００５】
近年では、ノナクチン、モナクチン、ジナクチン、トリナクチン、テトラナクチンなどのナクチン類や（特開昭５９−１６３５５７号）、１６−クラウン−５誘導体（特開平８−２４５６１７号）、１４−クラウン−４誘導体（特開平６−７３０４５号）などの各種合成クラウンエーテル類のような、電気的中性のイオノフォアが多数開発されてきている。
【０００６】
また、イオン選択性電極用に使用される電気的中性のイオノフォアは、高脂溶化したｐＨ指示薬と併用することにより、吸光測定方式のイオンセンサーに応用できる（K.Suzuki, et al., Anal. Chim. Acta., 237, 155 (1990) ; W.Simon, et al., Anal. Sci., 5, 557 (1989) ）。
この原理は、例えば、陽イオンを検出する場合には、陰イオン性の色素を利用して、次式で示されるように可逆的なイオン対形成させることである。
【０００７】
Ｃ＋ｗ  ＋  Ｓｍ  ＋  ＨＡｍ  ←→  Ｈ＋ｗ  ＋  ＳＣＡｍ
【０００８】
（式中、Ｃ＋は、目的陽イオンを示し、Ｓは、イオノフォアを示し、
ＨＡは、Ｈ＋とＡ−に解離しうる陰イオン性の色素を示し、添字のｗとｍは、それぞれ水相と高脂溶性のセンサー膜相を示す。）
イオノフォアに選択的にとりこまれた陽イオンにより、陰イオン性の色素を解離させて、その陰イオン部と会合して吸光性のイオン対（ＳＣＡ）を可逆的に形成し、これを吸光測定するものである。
【０００９】
この目的のイオノフォアは、イオン選択性電極に用いたのでは充分な応答が得られないようなやや大きな配位結合力を持つものも使用可能であるために、イオン選択性電極では開発することの難しいやや大きな陽イオンの検出に適用することも可能である。
【００１０】
このように、イオン選択性電極やイオンセンサーなどに用いられるイオノフォアとして種々のものが開発されてきているが、これらの多くはナトリウムイオンやカリウムイオンなどのアルカリ金属イオン陽のものであり、アンモニウムイオンのようなやや大きな陽イオンに対して選択性の高いイオノフォアの開発が要望されていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アンモニウムイオンに対する高感度で高選択性のイオノフォアを提供することを目的としている。より詳細には、本発明は、置換−クラウン−６誘導体が、アンムニウムイオンに対して高感度で高選択性の電気的に中性なイオノフォアとしてのしての性質を有することを見出し完成されたものである。
また、本発明は、新規な置換−クラウン−６誘導体、それを含有してなるイオンセンサー、及び、イオン選択性電極を提供するものでもある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１３】
【化２】
0003805903.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を示し、Ｒ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。ｎは０〜２の整数、ｍは１〜３の整数を示し、ｎとｍの和は３である。但し、全てが同時に水素原子の場合を除く。）
で示される置換−クラウン−６誘導体に関する。
【００１５】
また、本発明は、酸素原子を６個有するクラウンエーテル類であって、当該クラウンエーテル類の炭素原子に結合する水素原子のうちの少なくとも４個が炭化水素基又は相互に隣接する炭素原子と共に環構造を形成する基によって置換されているクラウンエーテル誘導体からなるアンモニウムイオン用イオノフォアに関する。より詳細には、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される置換−クラウン−６誘導体からなるアンモニウムイオン用イオノフォアに関する。
さらに、本発明は、前記したイオノフォアを含有してなるアンモニウムイオンに対するイオンセンサーに関する。本発明のイオンセンサーは、さらに陰イオン性の色素を含有してなるものが好ましい。
また、本発明は、前記したイオノフォアを含有してなるアンモニウムイオンに対するイオン選択性電極に関する。
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）で示される置換−クラウン−９誘導体のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の置換基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数２〜３０、好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基、炭素数５〜３０、好ましくは５〜２０、より好ましくは６〜１０の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基、前記したシクロアルキル基であって少なくとも１個以上の不飽和結合を有するシクロアルケニル基、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０の単環、多環又は縮合環式のアリール基、環中に少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有し、１個の環の大きさが５〜２０員、好ましく５〜１０員、より好ましく５〜７員であって、前記したシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はアリール基を縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式の複素環式基、前記したアルキル基又はアルケニル基に前記のアリール基又は複素環式基が置換したアラルキル基などが挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）中の前記したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、複素環基、又は、アラルキル基は、本発明のイオノフォアの性質を阻害しない置換基で置換されていてもよい。
一般式（Ｉ）中の前記したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、複素環基、又は、アラルキル基の置換基としては、これらの基が相互に置換することができる場合には、これらの基が相互に置換したものであってもよい。例えば、アルキル置換シクロアルキル基、アルキル置換アリール基、アルキル置換複素環式基、アルキル置換アラルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アルケニル置換アリール基などが挙げられる。
【００１８】
その他の置換基としては、前記したアルキル基からなるアルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルシリル基、アルキル置換シロキシ基などの他に、塩素、臭素、フッ素などのハロゲン原子、メチレンジオキシ、２，２−ジメチルメチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基、シアノ基などが挙げられる。
【００１９】
一般式（Ｉ）の前記の置換基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基などの低級アルキル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基などの低級アルケニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのシクロアルキル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基、フェニル基、ナフチル基などのアリール基、チエニル基、フラニル基などの複素環基、ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基等が挙げられる。
これらの置換基は、あまりに自由度が大きいとアンモニウムイオンの選択性に悪影響が生じる場合があるので、好ましくは自由度の少ないものがよい。
【００２０】
本発明の一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。
この場合の環としては、５〜１０員、好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員の環で、環中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などの異項原子を１個以上含有していてもよく、さらに、この環に他の環が縮合していていてもよい。また、この環は、前記ような基で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましい環としては、隣接する２個の炭素原子と共に形成されるシクロアルキル環が挙げられる。より好ましくは、シクロヘキサン環が挙げられる。即ち、一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、並びに、Ｒ９及びＲ１０が、テトラメチレン基である場合である。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の１４個〜１８個の基は、同一であってもよいが、それぞれ異なる基であってもよい。
また、本発明の一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０のうちの１０個以下の基は水素原子であってもよいが、好ましくは８個以下の基が水素原子であってもよく、より好ましくは４個以下の基が水素原子であってもよいが、全ての基が水素原子であることはない。
さらに好ましいものとしては、前記の１２個以上の基が水素原子でないものを挙げることができる。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）中のｎは０〜２の整数、ｍは１〜３の整数を示し、ｎとｍの和は３である。即ち、ｎが２でｍが１の場合には１９−クラウン−６誘導体を示し、ｎが１でｍが２の場合には２０−クラウン−６誘導体を示し、ｎが０でｍが３の場合には２１−クラウン−６誘導体となることを示している。
そして、これらの繰り返し単位の中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同じものが繰り返される必要はなく、異なる置換基を有する単位が繰り返されてもよい。
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される置換−クラウン−９誘導体は、公知のクラウン−６化合物の製造方法に準じて、置換基を有するエチレングリコール誘導体を、トリエチレングリコール、アリルアルコール、又は、ハロゲン化アリルなどと反応させて、順次環化させてゆくことにより製造することができる。
また、マロンアルデヒドのジアセタール化物を金属水素化物で還元することにより、置換−クラウン−６誘導体のトリエチレン部分を製造し、次いでこれを置換エチレングリコールなどにより環化させる方法により製造することもできる。この方法は、後述する実施例においてより具体的に説明する。
【００２５】
イオン選択性電極用又はイオンセンサーに使用されるイオノフォアの満たすべき条件としては、次のようなことが報告されている（W.E.Morf, W.Simon, "Ion-Selective Electrodes in Analytical Chemistry", Edited by H.Freiser,Chap-3 (1987), (Plenum Press,New York,London) ）。
【００２６】
(1) 脂溶性：イオノフォアとその錯体は膜相中に充分溶解すること、
(2) 移動性：イオノフォアとその錯体の両方とも動きやすいこと、
(3) 錯形成定数：カチオンの応答性は抽出定数があまり高くない場合のみ得られるので適度な大きさであること、
(4) 交換速度：イオン交換速度は膜電極の必要な応答時間と両立しうること。
【００２７】
イオン径とイオノフォアが形成する空孔が合致すること（サイズフィット）は、イオン捕捉能、及び、イオン選択性を決定する重要なファクターのひとつである。また、アルカリ、及びアルカリ土類金属イオンに対しては、配位数がイオン選択性に大きな影響を与える。そして配位原子の配置とその対称性は、イオンへの配位に関係し、一般に対称性の低いイオノフォアの配位能は、対称性の高いイオノフォアのそれに比べて低いと考えられる。言い換えれば、イオノフォアとイオンはイオン−双極子相互作用によって安定な錯体を形成するので、配位原子を対照的に配列することはすべての双極子がイオノフォアの空孔中心を向くため、イオンへの配位に有利に働くのである。
【００２８】
さらに、イオノフォア分子の熱力学的自由度は、イオノフォアのリングサイズと密接な関係がある。例えば、１４−クラウン−４誘導体のような小さな空孔径をもつイオノフォアはとても硬いリング構造を持ち、リングの自由度が低い。このようなイオノフォアは錯体を形成する際、その空孔を調節することは難しく、サイズフィットの考えを適用することが可能である。これに対して大きい環を持つイオノフォアでは、環の大きさが大きくなればなるほどイオノフォアのフレキシビリティーが増し、ある程度その空孔をカチオンに応じて調節することが可能となる。そのため、このようなイオノフォアのイオン選択性は低くなる。また、イオノフォアはイオン活量を正確に測定するために、その脂溶性が高い必要があることから比較的炭素数の多いものが好ましい。
【００２９】
さらに、クラウンエーテル類は、その空孔に適合したイオン径を持つ金属イオンと安定な１：１錯体を形成するが、その空孔径よりも大きいイオン径を持つ金属イオンとも２：１や３：１錯体を形成する。これは、クラウンエーテルが平面的な配位子であり、生成した錯体の上下には配位可能な空間が存在し、特にクラウン環よりも大きな金属イオンとの錯体では、イオンの上方に大きな配位空間が残るためである。
【００３０】
従って、クラウンエーテルのイオン選択性を向上させる方法としては、ふたつの方法が考えられる。第一の方法はクラウンエーテル骨格に、その空孔に取り込まれた目的イオンに対して錯形成能を高めるラリアート側鎖を導入する方法（ラリアート効果）であり、第二の方法は、妨害イオンとの錯形成能を低下させるブロック側鎖やサブユニットを導入する方法（ブロック効果）である。
【００３１】
本発明者らは、ブロック性サブユニットを有効に利用した分子構造を基本としたアンモニウムイオノフォア分子の開発を行った。このために、ＮＨ４＋（イオンの直径が約２．８６オングストローム）と空孔径がサイズフィットすると考えられる１９−クラウン−６、２０−クラウン−６、２１−クラウン−６（空孔の大きさが２．７〜３．５オングストローム）を基本骨格とし、ブロック性サブユニットを導入した数種のイオノフォアを合成した。これらのイオノフォアのイオン選択性の評価は、イオン選択性電極法における選択係数を求めることによって行った。
【００３２】
ブロック基を導入したクラウン−６誘導体として、ブロック基としてテトラメチル基を３つ導入したＴＴＭ−１９−クラウン−６（化合物（ａ））、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入したＴＤ−１９−クラウン−６（化合物（ｂ））、デカリノ基を２つ導入したＤＤ−１９−クラウン−６（化合物（ｃ））、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入したＴＤ−２１−クラウン−６（化合物（ｄ））を調製し、その選択性を測定したところ、これらの化合物を使用した電極は、すべてＮＨ４＋選択性を示した。
【００３３】
アンモニウムイオン測定における主要な妨害イオンは、イオン半径がＮＨ４＋に近いＫ＋及びＮａ＋である。そこで、この二つのイオンに注目してイオノフォア（ｂ），（ｃ）を比較すると、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入した化合物（ｂ）は、ブロック基としてデカリノ基を２つ導入した化合物（ｃ）よりもＮＨ４＋／Ｎａ＋、ＮＨ４＋／Ｋ＋選択性が向上していることがわかる。これはブロック基を一つ増やすことにより化合物（ｃ）のトリエチレングリコール部位の構造の堅さが増し、ＮＨ４＋よりイオン径の小さなイオンに対するサイズフィット効果が損なわれる為と考えられる。
【００３４】
ブロック基としてテトラメチル基を３つ導入した化合物（ａ）もＮＨ４＋／Ｎａ＋、ＮＨ４＋／Ｋ＋選択性が向上しているが、ブロック基としてデカリノ基を導入した化合物（ｃ）の方がより選択性が高い。これはブロック基の環の堅さを増す効果の為と考えられる。化合物（ｂ）は、現在アンモニウムイオノフォアとして用いられている天然物であるノナクチンに比べて、ＮＨ４＋／Ｋ＋選択性ではほぼ同等、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性では約１０倍の選択性を示す優れたイオノフォアであることがわかった。
【００３５】
ブロック基を導入した１９−クラウン−６誘導体をイオノフォアとして用いた膜を使用し、単独溶液法によってイオン選択性を求めた結果を図１に示し、ＴＤ１９−クラウン−６（ＴＤ１９Ｃ６）（化合物（ｂ））及びＴＴＭ１９−クラウン−６（ＴＴＭ１９Ｃ６）（化合物（ａ））の１０−１〜１０−６ＭＮＨ４Ｃｌ水溶液に対する電位応答曲線を図２に示す。膜の膜溶媒としてＢＢＰＡ（アジピン酸ビス（１−ブチルペンチル）エステル）を用い、膜組成は以下に示すとおりである。また、比較・検討のため、ＴＤ１９−クラウン−６（ＴＤ１９Ｃ６）（化合物（ｂ））とノナクチンの選択係数を測定し、図３に示す。
なお、この測定に用いた４種の化合物を図４に示す。
【００３６】
測定した１９−クラウン−６誘導体は全て良好なＮＨ４＋選択性を示した。アンモニウムイオン測定における主な妨害イオンはイオン径の近いＫ＋とＮａ＋である。これら二つのイオンに注目して選択係数を比較すると、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入したＴＤ１９Ｃ６はＮＨ４＋／Ｋ＋選択性が−０．９８、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性が−３．５２を示したのに対し、ブロック基としてデカリノ基を２つ導入したＤＤ１９Ｃ６はＮＨ４＋／Ｋ＋選択性が−０．２４、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性が−２．２３を示した。
【００３７】
このことは、ＴＤ１９Ｃ６とＤＤ１９Ｃ６の構造上の違いに着目すると、ＤＤ１９Ｃ６のトリエチレングリコール部位にブロック基の入ることにより環の堅さが増し、ＮＨ４＋よりイオン径の小さなＫ＋、Ｎａ＋に適した空孔径を形作るのを妨げる効果があるためと考えられる。ブロック基としてテトラメチル基を導入したＴＴＭ１９Ｃ６はＮＨ４＋／Ｋ＋選択性が−０．６６、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性が−２．８２を示した。この選択性は良いものであるといえるがＴＤ１９Ｃ６の選択性と比較すると劣っている。これは、ブロック基のテトラメチル基とデカリノ基の比較よりデカリノ基の法が環の堅さを増す効果が大きいためイオン径の小さなイオンに適した空孔径に近い空孔径をＴＴＭ１９Ｃが形成するためと考えられる。
【００３８】
測定した１９−クラウン−６誘導体のうち、最も良いアンモニウムイオン選択性を示したＴＤ１９Ｃ６と現在、一般に使用されている最も優れたアンモニウムイオノフォアであるノナクチンのアンモニウムイオンのカリウム、ナトリウムイオンに対する選択係数を以下の表１に示す。ＮＨ４＋／Ｋ＋選択性はほぼ同等の値を示し、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性は１０倍選択性が良かった。このことから、今回合成したＴＤ１９Ｃ６は優れたアンモニウムイオノフォアであると言える。
【００３９】
【表１】
0003805903.tif 000003
【００４０】
ＴＤ１９Ｃ６、ＴＴＭ１９Ｃ６の電位応答曲線はともに１０−１〜１０−５Ｍの濃度域で直線性を示している（図２参照）。また、直線部分の傾きはネルンスト応答の傾きに近い傾きを示している。しかし、ＴＴＭ１９Ｃ６の傾きは若干小さく、これはＴＴＭ１９Ｃ６のＮＨ４＋に対する錯形成能が若干劣っているためと考えられる。
【００４１】
ＴＴＭ１９Ｃ６とＴＤ１９Ｃ６を用いた感応膜の寿命を検討するため、電極作製時からコンディショニング溶液に浸漬したままで１日後、１週間後、１ヶ月後に測定を行った。なお、ＴＤ１９Ｃ６は時期的要因より１日後、１週間後の２回のみ測定を行った。この測定に使用した膜は前記の測定で使用したものと同じものである。選択係数を図５に、電位応答曲線を図６に示す。
【００４２】
ＴＴＭ１９Ｃ６を使用した膜のＮＨ４＋／Ｋ＋選択係数は１ヶ月でも同じ値を示し、またＮＨ４＋／Ｎａ＋選択係数も若干向上した値を示しており、全体的に選択性が若干向上している傾向が見られる。また、電位応答曲線の直線部分の濃度域も１０−１〜１０−５Ｍでほとんど変化せず、また直線部分の傾きも似たような値をとっている。
結論として、ＴＴＭ１９Ｃ６を用いた電極の寿命は１ヶ月をこえており、ＴＴＭ１９Ｃ６の脂溶性は充分高く、実用に耐えうると考えられる。
【００４３】
ＴＤ１９Ｃ６の選択係数はすべてのイオン種で同じような値を示しており（図７参照）、電位応答曲線も直線性を示す濃度範囲とその部分での傾きも似た値を示している（図８参照）。ＴＤ１９Ｃ６はＴＴＭ１９Ｃ６よりも脂溶性が高いので更に寿命が長いことが予想される。
【００４４】
さらに、２１−クラウン−６誘導体であるＴＤ２１Ｃ６（化合物（ｄ））について同様な試験を行った。
ＴＤ２１Ｃ６をイオノフォアとして用いた測定結果を図９、図１０及び図１１に示す。図９における対ＮＨ４＋の電位応答曲線を見ると、１０−１〜１０−５の濃度範囲で良好な直線性を示し、その範囲での傾きは 56.45ｍＶ／a.d.でnernst応答を示していることがわかる。
また、ＮＨ４＋に対する応答曲線の再現性を図１０で見ると、直線性を示す濃度範囲、傾き共に極めて良好な再現性を示していることがわかる。さらに、図１１より選択係数の再現性も良好であることがわかる。
【００４５】
次に、本発明のアンモニウムイオン選択性イオノフォアであるＴＤ１９Ｃ６とＴＤ２１Ｃ６の選択性を、現在唯一実用化されているアンモニウムイオノフォアであるノナクチンと比較した。膜組成はそれぞれ最適化されたものを用い、単独溶液法を用いて測定を行った。この測定に使用したイオノフォアの化学構造式を図１２に示す。また、測定された選択係数をまとめたものを図１３に示す。
図１３より、ＴＤ１９Ｃ６、ＴＤ２１Ｃ６共にＮＨ４＋／Ｋ＋選択性はノナクチンと同等またはそれ以上の値を示している。一方、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性では、ＴＤ１９Ｃ６はノナクチンに対して約１０倍の選択性の向上を示したが、ＴＤ２１Ｃ６では低下している。ＴＤ２１Ｃ６のＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性の低下は、ＣＰＫモデルからデカリノ基以外のエーテル酸素を繋ぐプロピレンブリッジの構造の軟らかさからＮａ＋に適した環構造に変形でき、Ｎａ＋と錯形成しやすくなったためと考えられる。
【００４６】
この環の軟らかさの増加はＬｉ＋に対する選択性の低下からも説明できると考えられる。両クラウンエーテル化合物のカリウムイオンに対する選択性の向上は、ＣＰＫモデルよりデカリノ基の導入により、結合しているエーテル酸素の向き、距離の規制によりアンモニウムイオンのテトラヘドラル構造のうち、３つの水素原子との錯形成に通した距離、方向を作りやすくなるためだと想像できるが、これは、Ｘ線構造解析による錯形成構造の解明を待たねばならない。
以上の結果より、デカリノ基を３つ導入したクラウンエーテルはアンモニウムイオン選択性イオノフォアとして優れた性能を示し、特に１９員環を基本骨格としたＴＤ１９Ｃ６はノナクチンを超えた現在世界最高性能のアンモニウムイオノフォアであるといえる。
【００４７】
このように、クラウン−６化合物類のメチレン基の位置やプロキレン基の箇所にブロック基を導入することにより、アンモニウムイオンのイオン選択性の向上がみられた。また、ブロック基としては、各々の基が独立した鎖状のものよりも、隣接する２個の基が結合して、自由度の少ない環を形成するもののほうが好ましい結果が得られた。
この結果から本発明のアンモニウムイオン用イオノフォアは、酸素原子を６個有するクラウンエーテル類であって、当該クラウンエーテル類の炭素原子に結合する水素原子のうちの少なくとも４個が、前記したアルキル基やアリール基などの炭化水素基で置換されてブロック基を形成するか、又は、当該クラウンエーテル類の相互に隣接する炭素原子の各々の水素原子が隣接する炭素原子と共に前記したアルキレン基などの環構造を形成する基によって置換されているクラウンエーテル誘導体であることが示された。
【００４８】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
２，５，１２，１５，２２，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２５．４．４．４６．１１．４１６．２１．０１．２７．０６．１１．０１６．２１〕トリテトラコンタン（ＴＤ１９Ｃ６（化合物ｂ））の製造
この化合物の製造経路を次の反応式で示す。
【００５０】
【化３】
0003805903.tif 000004
【００５１】
（１）シス−１，６−ジヒドロキシビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（２））
激しく撹拌している水／ジオキサン＝10ml/50ml混合溶液中に1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン（化合物（１））４．４３ｇ（３６．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。四酸化オスミウムのブタノール溶液０．８６ｍｇ（２．５５×１０−３当量）をゆっくり滴下後、５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液を（４．３０６ｇ）を加え、さらにピリジン２ｍｌ加えた後、８５℃に昇温した。二時間後、四酸化オスミウム溶液を１ｍｌ加え、１１０℃に昇温した。４８時間後、室温まで放冷した後、ハイドロサルファイトナトリウム２．５ｇ、１Ｎ塩酸１２５ｍｌを加えて１０分間撹拌した。濃縮後、残渣をイオン交換水（ｐＨ７に調整）に溶解し、酢酸エチル５０ｍｌで４回抽出し、酢酸エチル層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を再び酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、塩酸５０ｍｌで２回洗浄、酢酸エチル層を芒硝乾燥後減圧濃縮、残渣をメタノール４ｍｌに溶かし、水を４倍量加えた後冷蔵庫にて冷却、析出した結晶を吸引濾過にて回収し、シス−１，６−ジヒドロキシビシクロ［４．４．０］デカン（２）を２．８９７３ｇ（収率５２．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；1.17〜1.98(m,16H,H-1),2.00〜2.17(s,2H,H-2)ＴＬＣ；Rf = 0.65（ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ））
【００５２】
【化４】
0003805903.tif 000005
【００５３】
（２）１２−１２’−メチレン−ビス−（１１，１３−ジオキサトリシクロ［４．４．３．０１．６］トリデカン）（化合物（３））
前記（１）で得られた化合物（２）１．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌに溶解し、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）０．４７６ｇ（２．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）加えた後、６０℃に昇温し加熱還流した。２時間後反応を終了し、反応液を減圧濃縮し、これをクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で三回抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、白い粉末１２−１２’−メチレン−ビス−（１１，１３−ジオキサトリシクロ［４．４．３．０１．６］トリデカン）（３）を得た。
0003805903.tif 000006
【００５４】
【化５】
0003805903.tif 000007
【００５５】
（３）６，６’−プロピレンジオキシ−ビス（シス−１−ヒドロキシデカン）（化合物（４））
氷浴中で撹拌下の３０ｍｌジエチルエーテル中に、無水塩化アルミニウム２．４２ｇ（１８．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり溶解した。溶解後、水素化リチウムアルミニウム０．１７ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。これにジエチルエーテル４０ｍｌに溶解した化合物（３）をゆっくり加え、氷浴中で撹拌した。三時間後、水を加えて余剰のハイドライドを潰した。１０ｍｌの１０％  Ｈ２ＳＯ４を加え、しばらく撹拌した。反応液の油層をデカンテーションで分離し、残った水槽を酢酸エチル５０ｍｌで三回抽出した。上記の油層と酢酸エチルをまとめ、水で二回洗った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）。油層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離し、６，６’−プロピレンジオキシ−ビス（シス−１−ヒドロキシデカン）（化合物（４））を得た。
0003805903.tif 000008
【００５６】
【化６】
0003805903.tif 000009
【００５７】
（４）シス−１，６−ビス（カルボキシメトキシ）ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（５））
室温で撹拌下、ＴＨＦ１００ｍｌにシス−１，６−ジヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デカン（２）２ｇ（２５．３９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に水素化ナトリウム４．０６ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下した後、７０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。その後、クロロ酢酸５．７６ｇ（６０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下した後、１６時間７０℃で加熱還流を行った。メタノールを加えて過剰の水素化ナトリウムをつぶした後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍｌに溶解し、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。この残渣はＴＬＣで確認できなかったため、そのまま次の反応に移った。
【００５８】
【化７】
0003805903.tif 000010
【００５９】
（５）シス−１，６−ビス（エトキシカルボニルメトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（６））
化合物（５）を含む混合物をエタノール／ベンゼン・１／１溶液１００ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブ３Ａ  ０．０５ｇ加えた。その後、撹拌下でトシル酸０．１３ｇを加え、９０℃で１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗った。油層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、シス−１，６−ビス（エトキシカルボニルメトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（６））２．８ｇ（収率：６９．６％）得た。
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【００６０】
【化８】
0003805903.tif 000012
【００６１】
（６）シス−１，６−ビス（２’−ヒドロキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（７））
室温でＴＨＦ１０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．０３１ｇを溶解した。その後、撹拌下で化合物（６）３．２ｇ（９．３４４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。その後、７０℃に昇温し、２５時間加熱還流を行った。その後、過剰の水素化リチウムアルミニウムをメタノールで潰した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えたが、溶解しなかった。更に、１Ｍ  ＨＣｌを加え、一晩静置し、上澄みをデンカンテーションによって分け、水で２回抽出（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）を行った。水層を酢酸エチルで２回逆抽出を行った。得られた有機層をまとめ、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離生成し、シス−１，６−ビス（２’−ヒドロキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（７））０．７０００ｇ（収率：２８．９９％）を得た。
【００６２】
【化９】
0003805903.tif 000013
【００６３】
（７）シス−１，６−ビス（２’−トシルオキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（８））
氷冷下でＴＨＦ１０ｍｌに化合物（７）０．７ｇ（２．７０９ｍｍｏｌ）を溶解した。これに、ピリジン２０ｍｌをゆっくり滴下し、４５分間撹拌した。その後、トシルクロライド１．２９１ｇ（６．７７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた後、５時間氷冷下撹拌した。その後、反応液にトルエンを少量加えて減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で３回（１回目：ＨＣｌ、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）洗った。更に水層に対して酢酸エチルで３回逆抽出を行い、油層をまとめ、芒硝で乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、シス−１，６−ビス（２’−トシルオキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（８））０．８５ｇ（収率：５５％）を得た。
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【００６４】
【化１０】
0003805903.tif 000015
【００６５】
２，５，１２，１５，２２，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２５．４．４．４６．１１．４１６．２１．０１．２７．０６．１１．０１６．２１〕トリテトラコンタン（ＴＤ１９Ｃ６（化合物ｂ））
室温で、ＴＨＦ２０ｍｌに化合物（４）０．３３５８ｇを溶解したものに、水素化ナトリウム０．１４１２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。一時間後、ＫＢｒ１．０ｇを加え、更に３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ３０ｍｌに化合物（８）０．５ｇ溶解したものを徐々に滴下した後、７０℃に昇温し、１４５時間加熱還流を行った。その後、過剰な水素化ナトリウムをメタノールによって潰した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）洗った。水層を更にクロロホルムで２回逆抽出を行った。得られた油層をまとめ、芒硝で乾燥後に減圧濃縮した後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、更に高速液体クロマトグラフィー（溶離液；アセトン）で精製することによって、目的化合物である  ２，５，１２，１５，２２，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２５．４．４．４６．１１．４１６．２１．０１．２７．０６．１１．０１６．２１〕トリテトラコンタン（ＴＤ１９Ｃ６（化合物ｂ））９ｍｇ（収率：１．７％）を得た。
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【００６６】
【化１１】
0003805903.tif 000017
【００６７】
実施例２
２，２，３，３，８，８，９，９，１４，１４，１５，１５−ドデカメチル−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロノナデカン（ＴＴＭ１９Ｃ６（化合物（ａ）））の製造
化合物（ａ）の製造経路を次の反応式で示す。
【００６８】
【化１２】
0003805903.tif 000018
【００６９】
（１）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタン（化合物（１０））
ピナコール（９）７．２７ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）をベンゼン１５０ｍｌに溶解し、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）５．０ｇ（３０．４５ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１ｇを加えた後、９０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。その後減圧濃縮し、クロロホルムに溶解し、水で二回洗った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）。油層を芒硝で乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、白色固体としてビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタン（化合物（１０））７．８７ｇ（収率９５．０％）を得た。
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【００７０】
【化１３】
0003805903.tif 000020
【００７１】
（２）２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−ウンデカンジオール（化合物（１１））
無水塩化アルミニウム（１０．５７ｇ，７９．３ｍｍｏ１）を５００ｍｌナスフラスコに取り、氷冷撹拌下にて、ジエチルエーテル（１３０ｍｌ）を徐々に加えた。無水塩化アルミニウムが完全に溶解したのを確認後、水素化リチウムアルミニウム７５２ｍｇ（１９．８ｍｍｏｌ）のジエチルエ一テル溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間室温にて撹拌した。その後、化合物（１０）３．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温にて撹拌した。水を加えて過剰のハイドライドを潰した後、１０％硫酸水溶液を２５ｍｌ加えた。分離した二層のうち上層（エーテル層）のみをデカンテーションで取り、さらに下層（水層）を３回酢酸エチルで抽出した。すべての油層をまとめて、水で２回洗浄（１回目：イオン交換水（ｐＨ＝７に調整する）、２回目：飽和食塩水）し、芒硝で乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、透明シロップとして２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−ウンデカンジオール（化合物（１１））２．４６ｇ（収率：８０．９％）を得た。
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【００７２】
【化１４】
0003805903.tif 000022
【００７３】
（３）１，６−ジカルボキシ−３，３，４，４−テトラメチル−２，５−ジオキサヘキサン（化合物（１２））
室温で撹拌下、ＴＨＦ１００ｍｌにピナコール（９）３ｇ（２５．３９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に水素化ナトリウム４．０６ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した物をゆっくり滴下した後、７０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。その後、クロロ酢酸５．７６ｇ（６０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した物をゆっくり滴下した後、１６時間７０℃で加熱還流を行った。メタノールを加えて過剰の水素化ナトリウムをつぶした後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍｌに溶解し、クロロホルムで３回分液抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し５．０１１ｇの残渣を得た。この残渣はＴＬＣで確認できなかったため、そのまま次の反応に移った。
【００７４】
【化１５】
0003805903.tif 000023
【００７５】
（４）１，６−ビス（エトキシカルボニル）−３，３，４，４−テトラメチル−２，５−ジオキサヘキサン（化合物（１３））
化合物（１２）を含む混合物５．０１１ｇをエタノール：ベンゼン・１：１溶液１００ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブ３Ａ  ０．０５ｇ加えた。その後、撹拌下でトシル酸０．１３ｇを加えた後、９０℃で１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄した（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。油層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離生成し、１，６−ビス（エトキシカルボニル）−３，３，４，４−テトラメチル−２，５−ジオキサヘキサン（化合物（１３））２．３３２８ｇ（収率：３１．６％）得た。
0003805903.tif 000024
【００７６】
【化１６】
0003805903.tif 000025
【００７７】
（５）４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール（化合物（１４））
室温でＴＨＦ１０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．０３１ｇを溶解した。その後、撹拌下で化合物（１３）２．３３２８ｇ（８．０３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。その後、７０℃に昇温し、２５時間加熱還流を行った。その後、過剰の水素化リチウムアルミニウムをメタノールで潰した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えたが、溶解しなかった。更に、１Ｍ  ＨＣｌを加え、一晩静置し、上澄みをデンカンテーションによって分け、水で２回抽出（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）を行った。水層を酢酸エチルで２回逆抽出を行った。得られた有機層をまとめ、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離生成し、４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール（化合物（１４））０．８１６２ｇ（収率：４９．２５％）を得た。
0003805903.tif 000026
【００７８】
【化１７】
0003805903.tif 000027
【００７９】
（６）４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール  ジトシレート（化合物（１５））
氷冷下でＴＨＦ１０ｍｌに化合物（１４）０．８１６２ｇ（１．４９７ｍｍｏｌ）を溶解した。後、ピリジン２０ｍｌをゆっくり滴下し、４５分間撹拌した。その後、トシルクロライド０．７１３７ｇ（３．７４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた後、５時間氷冷下撹拌した。その後、反応液にトルエンを少量加えて減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で３回（１回目：ＨＣｌ、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）抽出を行った。更に水層に対して酢酸エチルで３回逆抽出を行い、油層をまとめ、芒硝乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール  ジトシレート（化合物（１５））１．１８７３ｇ（収率：５８．５７％）を得た。
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【００８０】
【化１８】
0003805903.tif 000029
【００８１】
（７）２，２，３，３，８，８，９，９，１４，１４，１５，１５−ドデカメチル−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロノナデカン（ＴＴＭ１９Ｃ６（化合物（ａ）））
室温でＴＨＦ１０ｍｌに化合物（１１）０．２３７５ｇを溶解したものに、水素化ナトリウム０．１３５４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。一時間後、ＫＢｒ１．０ｇ加え、更に３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ１０ｍｌに化合物（１５）０．５ｇ（１ｅｑ）溶解したものを徐々に滴下した後、７０℃に昇温し、７８時間加熱還流を行った。その後、過剰な水素化ナトリウムをメタノールによって潰した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）分液抽出を行った。水層を更にクロロホルムで２回逆抽出を行った。得られた油層をまとめ、芒硝乾燥後に減圧濃縮した後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（溶離液；エタノール）によって精製し、目的化合物である２，２，３，３，８，８，９，９，１４，１４，１５，１５−ドデカメチル−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロノナデカン（ＴＴＭ１９Ｃ６（化合物（ａ）））１８．２ｍｇ（収率：４．７％）を得た。
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【００８２】
【化１９】
0003805903.tif 000031
【００８３】
実施例３
実施例１の（８）において、化合物（８）に代えてビス（２−トシルオキシエトキシ）−エタンを用いて、同様に処理してＤＤ１９Ｃ６（化合物（ｃ））を得た。
【００８４】
実施例４
２，６，１３，１７，２４，２８−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２７．４．４．４７．１２．４１８．２３．０１．２９．０７．１２．０１８．２３〕ペンタテトラコンタン（ＴＤ２１Ｃ６（化合物ｄ））の製造
この化合物の製造経路を次の反応式で示す。
【００８５】
【化２０】
0003805903.tif 000032
【００８６】
【化２１】
0003805903.tif 000033
【００８７】
（１）（１−（６−プロプ−２−エニルオキシビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロプ−２−エン（化合物（１６））
実施例１の（１）の方法で製造したビシクロ［４．４．０］デカン−１，６−ジオール（化合物２）１．１３９４ｇ（２．４９５ｍモル）を無水ＴＨＦ５０ｍｌにとり、室温撹拌下に溶解し、３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ２０ｍｌに水素化ナトリウム０．３９９２ｇ（９．９８１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を混ぜた懸濁液を徐々に滴下した後、８０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。反応系を室温に戻し、アリルブロミド２．４１５ｇ（１９．９６２ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したものを滴下漏斗を用いて徐々に滴下した後、１４時間撹拌を行った。過剰の水素化ナトリウムを潰すためにメタノールを加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し水で３回分液抽出を行った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２同目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。油層を芒硝乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン；酢酸エチル＝９：１、ｖ／ｖ）で分離精製し、１−（６−プロプ−２−エニルオキシビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロプ−２−エン（化合物１６）０．７８９５ｇ（収率：６３．７％）を得た。
【００８８】
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【００８９】
【化２２】
0003805903.tif 000035
【００９０】
（２）３−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロパン−１−オール（化合物（１７））
氷冷撹拌下、テトラヒドロホウ素ナトリウム０．１３８４ｇ（３．６６ｍｍｏｌ；０．９ｅｑ）をＴＨＦに溶解した。続いて、化合物（１６）１．１３９４ｇ（４．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦに溶解したものを滴下した。さらに、ボロンフルオリドエチルエーテルコンプレックス０．６９２ｇ（４．８８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）をＴＨＦに溶解したものを滴下漏斗を用いてゆっくり滴下し、滴下終了から５時間氷冷下撹拌した。蒸留水を加えてボランを潰した後、水酸化ナトリウム０．１６３ｇ（４．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を溶解した水溶液を加え、さらに３０％過酸化水素水０．５５３ｇ（４．８８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加え室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、水で３回分液抽出を行った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。さらに１回目の水層を酢酸エチルで３回逆抽出を行った。酢酸エチル層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝１：９、ｖ／ｖ）で分離精製し、３−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロパン−１−オール（化合物１７）ｍｇ（収率：％）を得た。
【００９１】
0003805903.tif 000036
【００９２】
【化２３】
0003805903.tif 000037
【００９３】
（３）１，６−ビス（３−トシルオキシプロポキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（１８））
氷冷下でピリジン１０ｍｌに化合物（１７）１ｇ（３．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、４５分間撹拌した。その後、トシルクロライド１．６６４ｇ（８．７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をピリジン１０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた後、５時間氷冷下撹拌した。その後、反応液にトルエンを少量加えて減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回（１回目：ＨＣｌ、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）抽出を行った。油層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝４：１、ｖ／ｖ）で分離精製し、１，６−ビス（３−トシルオキシプロポキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（１８））０．３８ｇ（収率：１８．３％）を得た。
【００９４】
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【００９５】
【化２４】
0003805903.tif 000039
【００９６】
（４）２，６，１３，１７，２４，２８−ヘキサオキサヘプタシクロ［２７．４．４．４７，１２．４１８，２３．０１，２９．０７，１２．０１８，２３］ペンタテトラコンタン（ＴＤ２１Ｃ６）
化合物（４）０．２４５ｇ（０．６４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、３０分間撹拌した後、水素化ナトリウム０．１０３ｇ（２．５７５ｍｍｏｌ；４ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液を徐々に滴下し、加熱還流を行った。１時間後、触媒量のプロム化カリウムを加えた後、化合物（１８）０．３８０ｇ（０．６４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦに溶解したものを徐々に滴下した後、４０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応系の温度を上げ、４８時間加熱還流を行った。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで潰した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し水で分液抽出を行った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。油層を芒硝乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝９：１、ｖ／ｖ）で分離精製し、２，６，１３，１７，２４，２８−ヘキサオキサヘプタシクロ［２７．４．４．４７，１２．４１８，２３．０１，２９．０７，１２．０１８，２３］ペンタテトラコンタンン（ＴＤ２１Ｃ６）０．００９５ｇ（収率：２．３４％）を得た。
【００９７】
0003805903.tif 000040
【００９８】
【化２５】
0003805903.tif 000041
【００９９】
実施例５
以上の実施例に記載の方法と同様にして、次に示す製造経路１〜３に従ってＴＤ２０Ｃ６を製造する。
【０１００】
【化２６】
0003805903.tif 000042
【０１０１】
【化２７】
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【０１０２】
【化２８】
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【０１０３】
実施例６
膜組成が使用イオノフォア：３．０ｗｔ％、膜溶媒：６７．９ｗｔ％、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）：２９．１ｗｔ％、脂溶性アニオン：１０ｍｏｌ％（イオノフォアに対して）になるように精秤したものにＴＨＦを少量加え、よく撹拌し、乾燥させて膜を作成した。この膜を直径５ｍｍになるようにポンチで切り取り、ＤＫＫ社製のＬｉｑｕｉｄ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｋｉｔに装着して電極を作成した。
【０１０４】
実施例７
電極電位の測定は、日本工業規格のイオン電極方法通則（ＪＩＳ−Ｋ０１２２−１９８１）に従って行った。装置は電位差計、イオン電極、参照電極、試料溶液の入ったビーカー、ターンテーブル、プリンターからなる。電位差計は東亜電波工業社製ＨＥ−２０型を用い、ｍＶ単位で測定し、その値をＰＣ−９８０１に出力させた。また、参照電極は、ＤＫＫ社製銀塩化銀ダブルジャンクション型のものを用い、外筒には０．３Ｍ  硝酸セシウム水溶液を入れた。電極構成は以下の通りである。
【０１０５】
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【０１０６】
実施例８
電極電位応答の測定方法は、あらかじめ０．１Ｍ塩化アンモニウム水溶液に１２時間以上浸漬し、コンディショニングした電極をまずＭＱ−ｗａｔｅｒで電位が安定するまで洗浄し、その後はＭＱ−ｗａｔｅｒで９分間洗浄した後、クロライド水溶液のサンプルに浸してその安定電位を測定することを交互に繰り返した。
各イオンに対する選択係数（ｌｏｇｋｐｏｔ）の決定は、単独溶液法（ＳＳＭ）を用いた。０．１Ｍの各種クロライド水溶液の応答電位から、次式を用いて算出した。
【０１０７】
【数１】
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【０１０８】
式中の添字ｉは測定対象イオンを示し、添字ｊは共存イオンを示す。Ｃは濃度（ｍｏｌ／ｌ）を示し、Ｚはイオンの価数を示し、Ｅｉ及びＥｊは同じ濃度のｉイオン溶液及びｊイオン溶液に対する電位差を示す。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明の置換−クラウン−６誘導体は、置換−クラウン−６の特定の位置をブロック基で置換することにより、アンモニウムイオンに対して優れたイオン選択性を示すイオノフォアである。また、本発明の置換−クラウン−６誘導体は、イオノフォアとして充分な脂溶性を有すると共に、長期間使用しても再現性に優れ、イオンセンサーやイオン選択性電極に適用するイオノフォアとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明の１９−クラウン−６誘導体の選択係数を図示したものである。
【図２】  図２は、本発明の１９−クラウン−６誘導体の、アンモニウムイオン応答曲線を示したものである。
【図３】  図３は、本発明の１９−クラウン−６誘導体及び公知のノナクチンの選択係数の比較を図示したものである。
【図４】  図４は、本発明の１９−クラウン−６誘導体及び公知のノナクチンの化学構造式を例示したものである。
【図５】  図５は、本発明のＴＴＭ１９Ｃ６の選択係数の長期変動を図示したものである。
【図６】  図６は、本発明のＴＴＭ１９Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線の長期変動を図示したものである。
【図７】  図７は、本発明のＴＤ１９Ｃ６の選択係数の長期変動を図示したものである。
【図８】  図８は、本発明のＴＤ１９Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線の長期変動を図示したものである。
【図９】  図９は、本発明のＴＤ２１Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線を示したものである。
【図１０】  図１０は、本発明のＴＤ２１Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線の長期変動を図示したものである。
【図１１】  図１１は、本発明のＴＤ２１Ｃ６の選択係数の長期変動を図示したものである。
【図１２】  図１２は、本発明のＴＤ１９Ｃ６、ＴＤ２１Ｃ６及び公知のノナクチンの化学構造式を例示したものである。
【図１３】  図１３は、本発明のＴＤ１９Ｃ６、ＴＤ２１Ｃ６及び公知のノナクチンの選択係数の比較を図示したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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