(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
改良された血流力学特性と石灰化に対する耐性とを有する天然組織弁補綴を固定するプロセスであって、以下の工程：
（ａ）円周環状縁と該円周環状縁に旋回するように取り付けられた１つまたはそれ以上の弁葉状部とを有する哺乳類天然組織弁アセンブリを得る工程であって、該１つまたはそれ以上の弁葉状部の各々が、該円周環状縁に隣接する葉状部ベースセクションおよびそこから放射方向に配置された葉状部先端セクションを備える、工程；
（ｂ）該１つまたはそれ以上の弁葉状部の該葉状部ベースセクションの各々に該弁葉状部の同じ側における該葉状部先端セクションの各々よりも高い圧力をかける工程；ならびに、
（ｃ）該加圧された天然組織弁アセンブリの該葉状部先端セクションおよび該葉状部ベースセクションの各々を固定剤に接触させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記葉状部ベースセクションの各々が、前記円周環状縁から放射方向に測定した前記１つまたはそれ以上の弁葉状部の各々の長さの約５％から約80％までを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記固定剤が、ポリエポキシ化合物、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記固定剤がポリエポキシ化合物であり、そして該ポリエポキシ化合物がグリセロール-ポリグリシジルエーテルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記組織弁アセンブリが、三葉状部弁アセンブリおよび二葉状部弁アセンブリからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記天然組織弁アセンブリが前記固定剤と接触する間、前記圧力が、前記弁葉状部に断続的に付与される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記天然組織弁アセンブリがブタの弁アセンブリである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記圧力が、軟質の多孔性材料により付与される接触力に由来する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
改良された血流力学特性と石灰化に対する耐性とを有する天然組織弁葉状部を固定するプロセスであって、
（ａ）環状縁および２つ以上の葉状部を有する天然組織弁を提供する工程であって、各葉状部が、葉状部ベースセクションとそれに隣接して配置された葉状部先端セクションとを有する、工程；
（ｂ）該葉状部ベースセクションに該弁葉状部の同じ側における該葉状部先端セクションよりも高い圧力をかける工程；および、
（ｃ）該加圧された天然組織弁葉状部の該葉状部先端セクションおよび該葉状部ベースセクションの各々を固定剤と接触させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１０】
前記固定剤が、ポリエポキシ化合物、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記固定剤がポリエポキシ化合物であり、そして該ポリエポキシ化合物が、グリセロール-ポリグリシジルエーテルである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記天然組織弁葉状部が、心膜組織、大腿筋膜、および硬膜からなる群から選択される組織に由来する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｂ）が、前記葉状部ベースセクションにより高い圧力が適用される間、別々のチャンバーに前記葉状部ベースセクションと前記葉状部先端セクションとを保持することを包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程（ｂ）が、前記葉状部ベースセクションにより高い圧力が適用される間、別々のチャンバーに前記葉状部ベースセクションと前記葉状部先端セクションとを保持することを包含する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記葉状部ベースセクションに、固体との接触によって生じる圧力をかける、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記固体が、圧力式袋状組織の外側表面である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項１に記載のプロセスであって、前記弁葉状部の流出側に隣接する硬い管を配置する工程をさらに包含し、該管は、前記円周環状縁と同心性でありかつ環状縁から内側に間隔をおいて配置され、ここで、該圧力をかける工程が、該管の外側の前記葉状部ベースセクションに前記より高い圧力を適用することを包含する、プロセス。
【請求項１８】
前記より高い圧力が、前記管の外側に配置された袋状組織を膨張させることによって、前記葉状部ベースセクションに適用される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスであって、固定された前記天然組織弁アセンブリが、三葉状部弁であり、該プロセスは、前記葉状部ベースセクションに前記より高い圧力を適用するために、各葉状部に隣接する前記管の外側の３つの異なる袋状組織を提供する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２０】
前記圧力をかける工程の前に、ステントに前記天然組織弁補綴を設置する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記葉状部ベースセクションに、固体との接触によって生じる圧力をかける、請求項９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記固体が、圧力式袋状組織の外側表面である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
請求項９に記載のプロセスであって、前記弁葉状部の流出側に隣接する硬い管を配置する工程をさらに包含し、該管は、前記円周環状縁と同心性でありかつ環状縁から内側に間隔をおいて配置され、ここで、該圧力をかける工程が、該管の外側の前記葉状部ベースセクションに前記より高い圧力を適用することを包含する、プロセス。
【請求項２４】
前記より高い圧力が、前記管の外側に配置された袋状組織を膨張させることによって、前記葉状部ベースセクションに適用される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項２４に記載のプロセスであって、固定された前記天然組織弁アセンブリが、三葉状部弁であり、該プロセスは、前記葉状部ベースセクションに前記より高い圧力を適用するために、各葉状部に隣接する前記管の外側の３つの異なる袋状組織を提供する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２６】
前記圧力をかける工程の前に、ステントに前記天然組織弁を設置する工程をさらに包含する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項２７】
環状縁と複数の葉状部とを有する天然組織弁補綴を固定するためのプロセスであって、該葉状部は、該環状縁からほぼ放射状に内向きに延び、以下の工程：
動作から該環状縁を動かないようにする工程；
閉鎖位置に該葉状部を歪ませるために、該環状縁内に同心状でありかつその下流側における該葉状部に接触する管状部材を配置する工程であって、該管状部材は、該管状縁より小さなサイズであり、その結果、各葉状部のベースセクションは、該環状縁と管状部材との間の該下流側に曝露され、そして各葉状部の先端セクションは、該管状部材内に配置される工程；および、
該天然組織弁補綴を固定剤と接触させる間、該葉状部のベースセクションに、該先端セクションよりも高い圧力をかける工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２８】
前記葉状部ベースセクションに、固体との接触によって生じる前記高い圧力をかける、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記より高い圧力が、前記管状部材の外側に配置された袋状組織を膨張させることによって、前記葉状部ベースセクションに適用される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
請求項２９に記載のプロセスであって、固定された前記天然組織弁アセンブリが、三葉状部弁であり、該プロセスは、前記葉状部ベースセクションに前記より高い圧力を適用するために、各葉状部に隣接する前記管の外側の３つの異なる袋状組織を提供する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項３１】
前記管状部材が、前記天然組織弁葉状部の継ぎ目を受けとめるための、３軸の切り込み、ならびに前記葉状部を接触および歪ませるための該切り込みの間の弓状セグメントを含む、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記各葉状部ベースセクションに隣接した閉鎖空間を圧縮性の材料で満たし、そして該ベースセクションに対して前記材料を充填することによって、前記より高い圧力が、該葉状部ベースセクションに適用される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記天然組織弁補綴が、前記環状縁の前記下流側に延びる天然管壁部分を含み、そして圧力源が、前記葉状部ベースセクションに前記より高い圧力をかけるために、前記管状部材と管壁部分との間に配置される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記より高い圧力が、前記管状部材の外側かつ前記管壁部分の内側に配置される袋状組織を膨張することによって、前記葉状部ベースセクションに適用される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記葉状部ベースセクションに、継続的なより高い圧力をかける工程をさらに包含する、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記圧力をかける工程の前に、ステントに前記天然組織弁補綴を設置する工程をさらに包含する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３７】
改良された血流力学特性と石灰化に対する耐性とを有する天然組織弁補綴であって、
円周環状縁およびそれに旋回するように取り付けられた１つまたはそれ以上の弁葉状部を有する固定された天然組織弁アセンブリを備え、該１つまたはそれ以上の弁葉状部の各々が、該円周環状縁に隣接する、圧力をかけながら化学的に固定された葉状部ベースセクションと、そこから放射方向に配置された、より低い圧力をかけながら化学的に固定された葉状部先端セクションとを有し、該葉状部先端セクションが該葉状部ベースセクションよりも従順性であり、そして該葉状部先端セクションが、該葉状部ベースセクションより固定されない、天然組織弁補綴。
【請求項３８】
前記天然組織の固定が、ポリエポキシ化合物、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せからなる群から選択される固定剤への曝露により達成される、請求項３７に記載の天然組織弁補綴。
【請求項３９】
前記固定剤がポリエポキシ化合物であり、そして該ポリエポキシ化合物がグリセロール-ポリグリシジルエーテルである、請求項３８に記載の天然組織弁補綴。
【請求項４０】
前記葉状部ベースセクションが、前記円周環状縁から放射方向に測定される場合、前記１つまたはそれ以上の弁葉状部の長さの約５％から約80％までを含む、請求項３７に記載の天然組織弁補綴。
【請求項４１】
前記組織弁アセンブリが、三葉状部弁アセンブリおよび二葉状部弁アセンブリからなる群から選択される、請求項３７に記載の天然組織弁補綴。
【請求項４２】
前記天然組織弁アセンブリがブタの弁である、請求項３７に記載の天然組織弁補綴。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、組織弁補綴ならびにその製造および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、改良された血流力学特性および強化された耐久性を提供する、可変従順性（compliant）な弁葉状部（leaflet）を有する天然組織弁の補綴デバイスに関する。
発明の背景
様々な病理学のプロセスは、哺乳類の心臓血管系における弁の機能不全を導き得る。これは、特に、血流の制御に必須の心臓において見出される弁に該当する。天然組織心臓弁は、実質的な引張り強度を有する薄い線維状構造体である。コラーゲンプロテオグリカンおよび少量のエラスチンから主に構成される天然組織心臓弁は、柔軟性があり、そして可変従順性で、なおかつ耐久性がある。他の原因の中で、心臓弁の悪化は、リウマチ熱および様々な感染性疾患によりコラーゲンの架橋が損傷した場合の結合組織の遺伝的疾患によって引き起こされ得る。弁機能障害は、通常、外科的矯正または生体補綴デバイス（bioprosthetic device）との交換を必要とする弁組織の変性的な変化に関連する。人工的または機械的な生体補綴がときおり使用されている一方で、これらには、移植後のクロット形成および過剰な乱流（turbulence）の問題が存在し続けている。
機械的な弁補綴に関連するこれらのおよび他の欠点は、天然に存在する弁構造体と一体となる心臓弁代用品の開発に拍車をかけた。１つの形態では、これらの補綴は、同種移植片を使用して構成されている。これは、ヒトの死体の大動脈弁由来の組織である。しかし、ヒトドナーの不足および病原性汚染の可能性により、死体の同種移植片の使用は限定されている。したがって、異種の弁の補綴（すなわち、ヒト以外の種由来の組織に基づく補綴）は、今日の弁交換移植の主要な形態となっている。代表的には、異種の弁の補綴は、ヒトの弁構造体にかなり類似するウシの心膜またはブタの心臓、および頻度は少ないが、ウシの硬膜（頭蓋の膜）または大腿筋膜（結合組織）から製造される。
しかし、組織を供給生物から直接移植する場合、組織は、宿主の対立する生理学的環境に対立して急速に悪化する。天然組織の「固定」が、長期にわたって移植組織弁の手術に対して重要であることは、早くから確証されていた。グルタルアルデヒドまたはポリエポキシ化合物は、弁補綴に使用される固定化組織のための最も汎用的な薬剤となっている。自己分解の阻止に加えて、固定剤は、コラーゲンの架橋が増大して改良された引張特性を有する、より強力でより弾力性の材料を生成する。コラーゲン分子の架橋はまた、タンパク質分解の開裂に対するコラーゲン分子の耐性を増加させ、それにより、処置された組織の、体内における酵素分解への許容性が少なくなる。さらに、固体剤は、異種移植片組織の抗原性を、宿主から顕著な免疫学的反応を引き起こすことなく心臓に移植され得るレベルまで減少させる能力を有する。
臨床的な立場から、固定弁補綴の長期の組織損傷は、主として、弁のオリフィス領域の閉塞から生じるコラーゲン線維ネットワークの破壊、石灰化、および剪断力の結果である。石灰化は、心膜弁葉状部または天然弁構造体を伴う生物学的弁補綴における最大の失敗の原因の１つである。一般に、カルシウムの蓄積は、数年後に補綴デバイスの交換を必要とさせ、患者を実質的な危険に曝す。
従来の固定技術は、弁組織を均一に硬くそして非従順性にすることにより、石灰化の速度を増加させる傾向にある。なめした靴の皮のように、均一に硬い弁組織と、特に、弁葉状部とは、付与される応力の不均一な分配を招く。可変従順性の生体の弁組織と違って、それは、葉状部本体に沿って、放射方向に非対称的な柔軟特性を有し、均一に硬く固定された葉状部は、組織マトリクスを通じて力学的歪みを均一に分配しない。靴の場合のように、不規則な力の分配およびその結果生じる応力点により、局所的な裂け、割れ、および磨滅が生じる。カルシウムの蓄積は、非従順性の結合組織がマトリクスの分裂と分離した線維との量を増加させる繰り返しの動作に曝される場合に加速される。これらの応力点での組織マトリクスの分裂による石灰化の速度が増強することに加えて、補綴葉状部の可変従順性の動作の阻害により、狭窄、流体の乱流の増加、および補綴デバイスの中および周囲における、組織の磨滅速度の上昇が起こり得る。
したがって、先行技術の固定技術は、処置された組織の特性を実質的に改良する一方で、現状保持、弾性、強度、石灰化、および耐久性に関する問題が依然として残っている。固定液の浴への弁組織の単純な浸漬は、弁組織に可変従順性でない均一に硬い葉状部から生じるランダムな液体静力学的または流体力学的な力をかける。均一な硬さおよび減少した従順性により、生理学的なセッティングへ導入される際に、組織を通じて不適切な構造と、所望でない歪み集中とが助長される。
これらの制限を克服するために、弁組織を加圧下で固定するいくつかの試みが行われてきた。弁構造体を定圧下で固定することは、その天然の形態を強化し、そして移植後の弁葉状部の適切な癒合を確保するために役立ち得る。定圧固定プロセスの例は、米国特許第3,983,581号、第4,035,849号、および第4,050,893号に見い出され得る。これらにおいては、ブタの弁が、グルタルアルデヒド中にて、弁の心室側または流出側に水圧を付与することにより、密封された位置に保持された弁の心臓弁膜尖に固定される。選択される圧力は、弁の心室側の表面全体にわたって均一に維持され、葉状部の幅方向に差異を示す圧力を達成する。
初期の構造形態による改良にもかかわらず、加圧条件下で処置された組織葉状部は、可変従順性というよりはむしろ、依然として均一に硬い。非加圧固定技術と同様に、可変的な柔軟性を取り除くことにより、組織マトリクスの不均一な応力が増加し、また逆に、石灰化の速度が増強する。さらに、カルシウム結晶の形成が生じることにより、天然コラーゲンの生体力学、血流力学的流動が妨害され、そして使用年月の間、弁がその適切な構造を維持する能力が損なわれる。
したがって、本発明の目的は、改良された血流力学特性を有し、可変従順性の葉状部を備える天然組織弁補綴を製造することである。
本発明の別の目的は、弁葉状部が石灰化に対して耐性を有する天然組織弁補綴を製造することである。
さらに別の本発明の目的は、移植後の増強された耐久性および相応する長期性能プロフィールを有する天然組織補綴デバイスを提供することである。
発明の要旨
これらの、および他の目的は、本発明により達成され、本発明は、広い局面では、可変従順性の弁葉状部を有する天然組織弁生体補綴、ならびにそれらの製造および使用に関する。より詳細には、本発明は、可変従順性である、弁葉状部（これは、葉状部本体に沿って放射方向に非対称な柔軟特性を示す）を製造するために使用され得る新規な組織固定プロセスを提供する。好ましくは、弁葉状部は固定されて、弁アセンブリの環状縁に隣接する比較的硬いベースセクション、および弁アセンブリの継ぎ目に隣接する比較的柔軟性のある先端セクションを提供する。この弁葉状部に沿った放射方向の柔軟性の勾配により、従来の方法を使用して固定した弁葉状部よりも非常に調和して血流に応答し得る。さらに、弁葉状部の非対称な柔軟性は、弁構造体にわたる圧力の降下および乱流を減らす一方で、弁を開くのに必要とされるインビボでの圧力勾配を低下させる傾向がある。これらの改良された血流力学特性は、葉状部の組織マトリクスにわたって、機械的応力のより良好な均一分配をもたらし、それにより、葉状部組織の石灰化および関連する補綴デバイスの劣化を遅らせる。
弁葉状部は、本発明の固定手順の間、個々の葉状部の異なるセクションに圧力をもたらす異なる接触力をかけることによって、可変従順性に作製される。好ましくは、葉状部ベース（これは、円周の弁の縁または環に近接した弁葉状部セクションである）は、比較的高い圧力がかけられながら、化学的に固定される。同時に、継ぎ目に近接した葉状部先端セクションは、比較的に低い圧力下で化学固定剤に曝される。固定の間の圧縮力または圧力の局所領域への付与は、組織マトリクス内の架橋の量をその位置で増大させ、そして線維状タンパク質構造体を詰め込み、それにより弁葉状部の局所的な硬さを増大させる。
葉状部のベースセクションでは、比較的高い圧力の付与により、架橋度と、葉状部を硬くしそして従順性を小さくするマトリクス圧縮とが確保される。対称的に、葉状部の先端セクションは、圧縮力または圧力がほとんどまたは全くかからず、それ故、極めて柔軟性であり、所望の柔軟性勾配を有する弁アセンブリの各々の葉状部を提供する。葉状部組織におけるこの柔軟性勾配により、この様式で固定された弁アセンブリは、均一な定圧下で固定された弁葉状部よりもより調和して従順性になる。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、まず簡単に説明される図面と合わせて、以下の好適な例示である実施態様の詳細な説明を考慮すれば当業者には明らかである。
【図面の簡単な説明】
図１は、弁アセンブリの弁葉状部を示す、切り取られたブタ大動脈弁の縦断面図である。
図２は、本発明に従う、圧力式袋状組織から接触力を受ける葉状部ベースセクションを有する例示的な固定装置中に配置された切り取られた大動脈弁の長手方向の断面図である。
図３は、軟質な多孔性パッキング材料から接触力を受ける葉状部ベースセクションを有する例示的な固定装置中に配置された大動脈弁の長手方向の断面図である。
図４は、本発明に従う、心臓拡張期形態および固定装置中の固定されたブタ大動脈弁アセンブリを示す分解斜視図である。
図５は、図４の線５−５断面に沿った平面図である。
例示的な実施態様の詳細な説明
任意の天然組織補綴弁アセンブリは、本発明の技術に従って作製され得る。例えば、本発明の可変圧力固定プロセスは、静脈弁導管、大動脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、または三尖弁と交換するために設計された補綴デバイスを製造するために使用され得る。同様に、本発明は、特定の弁アセンブリ形態に限定されず、ステント、縫合リング（sewing ring）、輪状形成リング、または他の支持枠を備えるか、または備えない弁補綴物において使用され得る。さらに、本発明は、非相同の、相同の、または自己由来の天然組織弁葉状部（異種間の弁アセンブリ、心膜組織または結合組織、および膜（例えば、大腿筋膜および硬膜）由来の弁葉状部を包含する）に関して使用され得る。
しかし、大動脈弁は、肺動脈または他の弁構造体よりも修復を必要とする傾向にあるので、以下の議論は、例示的な可変従順性の大動脈生体補綴物の作製に関する。さらに、ブタ大動脈弁は生体補綴デバイスを形成するために広く使用されるため、この例示的な議論は、この異種間弁組織に関し、そしてブタ大動脈弁の処置および交換に関して議論される原理が、他の天然組織供給源に対して同様にあてはまることが理解される。したがって、本発明は、異種間の大動脈補綴デバイスの形式に限定されることなく、２またはそれ以上の葉状部を有する任意の天然組織弁補綴物を製造するために実施され得る。
ここで、図を参照すると、図１は、ブタまたは他の適切な異種間供給源から切り取られた大動脈心臓弁および関連組織（一般的に10と表示される）の断面図を示す。便宜上、大動脈根（aortic root）全体は取り除かれ、そして後で移植のために外科的に修飾される。通常の手術の間、血液は、大動脈弁10の流入側７（図１の下部に示される）から、弁アセンブリ12を通って、流出側９（図１の上部に示される）へ流れる。弁アセンブリ12（その閉鎖位置、すなわち心臓拡張期位に示される）は、上行大動脈14セクションに沿って切り取られ、かつ処理されて、バルサルバ洞16上の大動脈組織、環状構造体および弁下構造体（示されず）を含む外来組織が取り除かれている。図５の対応する平面図中により明確に示されているように弁アセンブリ12は、３つの弁膜尖または葉状部20、22、24を備える。３つの弁葉状部20、22、24の各々は、それぞれ葉状部ベースセクション21、23、25に隣接する大動脈壁28の環状縁26に取り付けられている。大動脈壁28の外側は、好ましくは約１mmの厚みを提供するために外科的に修飾される。弁葉状部20、22、24は、血流力学の力を受けた場合、環状縁26の周りを旋回するように取り付けられる。環状縁26の周囲は、すぐ上の大動脈壁28中に配置される（dispose）バルサルバ洞16の扇形状と実質的に一致する。
葉状部20、22、24は、閉鎖位置、すなわち心臓拡張期位において示され、そして図5のように流出側９から眺めた場合には、継ぎ目30にて、葉状部先端セクション27、29、31に隣接する自由な（free）葉状部境界のぶつかり（coming together）または癒合（coaption）を示す。心臓筋肉が収縮する際、血液が弁アセンブリ12を無理に通過すると、弁葉状部20、22、24が変形し、かつ環状縁26周りを上方向に旋回して、開放、すなわち心臓収縮期位をとり、継ぎ目30の自由な葉状部境界が少し離れて位置される。先に議論したように、従来の固定技術は、収縮の間、均一に変形せず、これにより、不均一な応力分配および不完全な開放を導く弁葉状部を提供する。いずれの場合においても、心臓筋肉が再度拡張し、そしてその結果、葉状部20、22、24の流出表面で生ずる（exert）流体圧力増は、弁葉状部を心臓拡張期位まで下方へ押しやる。そして継ぎ目30は次の心臓のサイクルに備えて再び癒合する。
大動脈弁10を、好ましくは高湿気条件下で、正確にサイズを測定し、切り整え（trim）、そして通流（burp）した後、弁固定装置内に配置し、本発明の教示に従って処理する。大動脈弁10は、葉状部20、22、24および環状縁26を含む弁アセンブリ12が完全なままである限り、所望のようにサイズを測定され得、かつ切り整えられ得る。異なる形態を有する様々な弁ホルダーまたは弁貯蔵デバイスを使用して可変固定手順の間弁アセンブリ12を保持し得る。さらに、弁固定装置内に配置する前に、大動脈弁10または弁アセンブリ12を、公知の技術を用いて、ステント、縫合リングまたは他の構造体に設置し得るか、あるいは貼り付け得る。一般には、この任意の支持部材は、弁葉状部20、22、24の自然な動作に干渉しないように、弁アセンブリ12の流入側へ環状に貼り付けられる。
１つの例示的な固定装置を、図２に示し、そして一般的に40と表示する。示される実施態様において、固定装置40は、図４中より明確に示される比較的硬い中央管42、および圧力式袋状組織44、46を含む。第３圧力式袋状組織は、中央管42に関して他の２つから等距離で円周に沿って配置され、図には示していないが、圧力式袋状組織44、46と同様に作用する。中央管42は、弁アセンブリ12の流出側９から長手方向に延び、そして一般的に事実上円筒形であり、空洞部（bore）43および管末端部50を規定する。中央管42は、環状縁26の流出側に隣接する大動脈弁壁28の内径より小さな任意の直径であり得る。
好ましくは、中央管42の管末端部50は、固定されるべき弁アセンブリ内の継ぎ目数に相当する弁葉状部20、22、24の流出側から、上方向に延びる複数の逆Ｕ形状切り込み（incision）を有する。切り込みは、それらの間に点在する、軸方向に突き出した弓状セグメントを規定する。例えば、図２に示される実施態様において、中央管42は、３つの切り込み52A、52B、52Cを有し、弓状セグメント56A、56B、56Cを規定する。切り込み52A、52B、52C、および弓状セグメント56A、56B、56Cとともに、管末端部50を、より明確に図４に示す。ここで、中央管42は弁アセンブリ12と接触していない。図２におけるように配置された場合、切り込み52A、52B、52Cがもりあがった継ぎ目30を受けとめ、これにより、管末端部50の弓状セグメント56A、56B、56Cが弁葉状部20、22、24を閉鎖した、すなわち心臓拡張期位へ歪む（bias）ことを可能にする。上記で議論したように貼り付けられるか、または取り付けられていない従来の支持部材（示していない）は、中央管42に隣接する弁アセンブリ12を保持するのに使用され得る。
弁葉状部20、22、24に接触する中央管42を配置した後、好ましくは収縮状態の圧力式袋状組織44、46を中央管42の外壁と大動脈壁26の内側表面との間に配置する。あるいは、圧力式袋状組織44、46を、中央管42の外壁に取り付けて、中央管42が適切に配置される場合、所望の形態をとらせ得る。いずれの場合においても、圧力式袋状組織44、46および第３圧力式袋状組織（示されず）は、中央管42の弓状セグメント56A、56B、56Cを実質的に一例とする。この位置において、圧力式袋状組織44、46の末端部54A、54Bは、弁葉状部ベースセクション23、25に隣接する。同時に、弁葉状部先端セクション27、29、31を、中央管42の比較的硬い壁により、圧力式袋状組織44、46から隔離された空洞部43へ上方向に延ばす。第３圧力式袋状組織は、葉状部ベースセクション21に関して同様に配置され、そして以下で議論する目的のために、圧力式袋状組織44、46と同一様式で作用する。
弁アセンブリ12は固定装置またはホルダー内に正確に配置され、そして継ぎ目30の癒合がそのまま維持されていることを決定後、アセンブリ全体を、１つまたはそれ以上の固定剤（fixing agent）を配合した固定溶液中に浸す。浸漬は、弁アセンブリの全表面を固定剤に曝すのに十分である。すでに液体固定液中に浸漬された間弁アセンブリ12はまた、ホルダーまたは固定装置の中に、配置され得ることに注意することが重要である。これらの工程の順序は、弁アセンブリが、配置工程の間、湿気のある状態に維持されて、乾燥（desiccation）による組織損傷を防ぐ限り、重要ではない。
本発明の可変圧力固定プロセスは、従来の固定剤と併用され得、かつ標準的な固定液濃度および露出時間を使用して実施され得る。例えば、ポリエポキシ化合物、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒト、および他のアルデヒドのような試剤が、単独または組み合わせて使用され得、葉状部組織マトリクスを固定する。好ましくは、ポリエポキシ化合物またはグルタルアルデヒドは、弁組織を分解しやすいホルムアルデヒドよりもむしろ、固定手順の間に使用される。特に良好に作用する例示的な固定溶液としては、pHが約7.4の0.2％グルタルアルデヒド水溶液およびpHが約8.0から11.0の、４％EX-313（グリセロールポリグリシジルエーテル組成物）（Nagase Chemicals Ltd.Osaka、Japan）が挙げられる。さらに、固定サイクルの間、固定溶液の濃度は変化させられ得る。例えば、グルタルアルデヒド溶液が使用される場合においては、最初の前固定工程は、0.2％のオーダーの濃度を有するグルタルアルデヒド溶液を用いて行われ得、これは後の固定工程の間に0.5％のオーダーの最終濃度まで増加する。もちろん、当業者により容易に認識されるように、他の固定剤および濃度が医師の裁量で利用され得る。
従来の固定プロトコルと同様に、曝露時間は、固定溶液の組成、所望の架橋度、および弁葉状部に使用される組織供給源に応じて、数時間から数日の範囲であり得る。固定溶液への曝露時間は、一般に、固定サイクルと呼ばれる。一般に、固定サイクルは、弁アセンブリの幾何および次元を永久的に確立するのに必要な期間により測定される。１つの例示的な実施態様においては、弁アセンブリを、ポリエポキシ固定溶液中に約６日間浸漬した。なお、固定サイクルは、固定液の濃度を増加させることまたは溶液温度を約35℃から45℃の間まで上昇させることにより、数時間まで短縮され得る。可変圧力固定後、弁葉状部または弁アセンブリを、一体化して最終的な補綴デバイスとし、そして標準条件下で使用するまで保存する。
固定溶液への浸漬の間、接触力により圧力が選択的に、弁葉状部の異なるセクションにかけられる。図２に示される実施態様において、この圧力（力の矢印60で表示される）を、圧力式袋状組織44、46を膨張させることにより、葉状部ベースセクション23、25にかける。同時に、第３圧力式袋状組織を膨張させて葉状部ベースセクション21に圧力をかける。膨張させる媒体（液体または気体であり得る）は、膨張口（inflation port）58A、58Bを介して注入して圧力式袋状組織44、46を満たし、これにより所望されるように圧力式袋状組織を拡張させる。中央管42の比較的に硬い外部表面、大動脈壁28の内部表面および弁葉状部22、24の流出表面によって規定される、閉じ込められた空間内の圧力式袋状組織44、46の拡張は、これらの表面全てに圧力を生じる接触力を与える。
最も特徴的には、力の矢印60は、葉状部組織および環状縁26の引張り強度によってその場に保持される葉状部ベースセクション23、25の流出表面に圧力がかけられることを示す。圧力または接触力がかけられる接触領域は、固定されず、かつ中央管42の直径または圧力式袋状組織44、46の拡張形態を変化させることによって変わり得る。代表的には、葉状部ベースセクション21、23、25および対応する接触領域は、環状縁26から葉状部先端まで放射方向に測定され葉状部の長さの５％から80％までのどこかに延び得る。所望の圧力を葉状部ベースセクション21、23、25にかける間、葉状部先端セクション27、29、31は空洞部43の中に隔離され、そして圧力をほとんど受けないかまたは全く受けない。
組織マトリクスへの圧力の付与は、使用される接触力の量に関して非常に選択的であり、かつ葉状部表面の異なるセクションに限定される。例えば、完全な弁アセンブリを固定する場合、接触力を、好ましくは弁葉状部の流出側にかけ、それらを自然に閉鎖した位置に歪め、これにより、移植後の形状維持および癒合を促進する。接触力を、先の実施態様の弁葉状部の流出側にかける間に、所望の圧力を、葉状部の選択されたセクションに流入側からかけることは、明らかに本発明の範囲内である。さらに、心臓の組織または大腿筋膜もしくは硬膜由来の膜を固定する場合、所望であれば、いずれかの表面または両側に同時に接触力をかけ得る。
好ましくは、力が固体表面を使用してかけられ、硬さの増大が所望される葉状部に直接接触させる。しかし、液体または気体が適切に閉じ込められれば、液体または気体を用いて力がかけられ得る。圧力を受けるべき葉状部セクションの程度に応じて、組織表面上の点、線または異なる領域に力がかけられ得る。図２において、固定接触表面は、拡張される場合に圧力式袋状組織44、46の外側表面に相当する。使用される力の量は、接触される葉状部の領域に所望の堅さを提供するように選択され、そして２分の１グラム未満から約100グラムまでの範囲であり得る。かけられる正確な力は、使用する固定剤、固定溶液への曝露時間および接触された葉状部領域のような要因に応じて変化する。さらに、本発明の教示に従って、葉状部先端セクション27、29、31および葉状部ベースセクション21、23、25に同時に異なる圧力がかけられ得る。このような条件下、葉状部先端セクションにかけられる圧力は、葉状部ベースセクションにかけられる圧力よりも小さく、これは葉状部先端セクションが葉状部ベースセクションよりも比較的より柔軟性であることを確実にする。したがって、ベースセクションと同様に、葉状部先端セクション27、29、31にかけられ得る力は、２分の１グラム未満から約100グラムの範囲であり得る。ベースセクションおよび先端セクションへの所望の力は、静的にまたは断続的のどちらかでかけられ得、固定サイクルの全期間または一部の期間に行われる。
図３は、本発明の他の実施態様を示す。ここで、圧力式袋状組織よりむしろ軟質な多孔性材料62を使用した弁アセンブリ12に接触力をかける。この実施態様において、大動脈弁10は、バルサルバ洞16を含む大動脈壁28の流出セクションが科学的に切り取られていることを除いて、本質的に図１および２に示されるものと同一である。上行大動脈が取り除かれているが、環状縁26を、枢軸方向に取り付けられた弁葉状部20、22、24とともに含む弁アセンブリ12は、もとのままである。先に議論した弁アセンブリと同様に、弁葉状部先端セクション27、29、31はぶつかり、継ぎ目30を規定する。大動脈壁28の部分はまた、弁アセンブリ12の流入側で、完全なままである。他の成分は、図２に示されるものと同一であり、結果的に、対応するパーツを同一の参照番号で表示し、そしてそれらの説明を省略する。
外科的に修飾された大動脈弁10は、固定手順の開始の前に弁固定装置64の中に配置される。図１および２に示される弁固定アセンブリ40と同様に、弁固定装置64は、空洞部43を規定する中央管42を備える。しかし、弁固定装置64はさらに、中央管42とともに軸方向に配向し、かつ環状縁26の外部直径と同じか、またはそれより大きい内部直径を有する外側管66を含む。したがって、弁アセンブリ12は、弁葉状部20、22、24の流入側に隣接する支持部材（示されず）を用いるか、または用いずに、外側管66内に配置される。中央管42は、前記のように、弁葉状部20、22、24の流出表面に隣接して配置される。切り込み52A、52B、52Cを一列にして、もりあがった継ぎ目30を受け、これにより管末端セクション50の弓状セグメント56A、56B、56Cが、弁葉状部20、22、24を、閉鎖した、すなわち心臓拡張期位に歪めることを可能にする。この形態においては、葉状部先端セクション27、29、31は、空洞部43中へ延びる。
弁アセンブリ12を固定装置64内へ配置した後、無害の充填材料62を、中央管42の外部壁および外側管66の内部壁によって規定される軸方向の洞（cavity）に導入して、弁葉状部ベースセクション21、23、25に接触させる。充填材料62は、弁葉状部と固定剤との間の良好な接触を達成するために、望ましくは、多孔性で、かつ固定溶液を吸収し得る。したがって、充填材料62は、好ましくは葉状部組織を損傷しないように軟質でかつ柔軟な、任意の天然または人工物質から形成され得る。さらに、充填材料62は、特定の量の弾性メモリまたは膨張係数を示して葉状部組織との接触を容易にし、かつ所望の領域への力の均一分配を促進する。本発明の教示に適合し得る例示的な材料としては、天然または人工スポンジ、天然または人工織物、および弾力性ポリマー発泡体が挙げられる。好ましくは、選択される材料は、固定剤（または複数）と反応せず、かつ分解または固定溶液への浸出がない。
選択された材料は、必要に応じて、配置されて弁葉状部20、22、24と接触する前に、固定溶液に浸され得る。いずれの場合でも、充填材料62は、管42と66との間の開口部に導入され、そして大動脈壁28の内部を、弁葉状部ベースセクション21、23、25の流出表面に接触するまで押し下げる。代表的には、充填材料62はまた管42および66の表面にも接触する。しかし、所望の接触力が弁葉状部20、22、24にかけられる限り、使用される充填材料62の量は重要ではなく、かつケースバイケースの条件で調節され得る。選択された葉状部セクションにかけられる力の量（図３に、矢印72により示される）は、所望の堅さおよび用いられる固定サイクルの詳細に応じて、１グラム未満から約100グラムの範囲であり得る。さらに、議論した他の実施態様のように、接触力72は、固定サイクルを通して、充填材料62に対する適切な調節により、断続的に、正弦関数的に、連続的に、またはそれらの組合せでかけられ得る。より一般的には、充填材料62は、固定サイクルの間のいつでも接触され得るか、または弁葉状部20、22、24の表面から取り除かれ得る。
本発明の可変的な圧力固定プロセスは、力は弁葉状部の選択された部分にかけることを可能にする任意の固定装置を使用して、実施され得ることが、当業者により理解される。例えば、可変従順性の弁葉状部を製造するのに使用された固定装置が、中央管、外側管またはそれらの等価物のいずれかを組み込む必要は全くない。むしろ、可変従順性の葉状部は、本発明に従って、従来の針金枠弁ホルダーおよび葉状部組織の所望の部分に接触させるための固体表面以外を用いないで、製造され得る。さらに、弁葉状部が膜組織から作製される場合には、２つの固体表面以外を用いることなく、可変圧力固定が行われ得る。
広範に多様な市販の弁ホルダーおよび他の固定器具を使用するためのこの可能性は、手順を簡略化する一方、同時にコストおよび労力の効率を増大させる。
本発明の有効性を、さらに、以下の非限定的な実施例により説明する。
実施例１
ブタ大動脈心臓弁を、当該分野で周知の技術により、単離し、切り揃え、そして通流した。次いで、弁を、弁葉状部の流出表面に隣接する環状枠を有する従来の固定装置に設置した。設置したとき、弁葉状部は歪んで、心臓拡張期位すなわち閉鎖位置をとった。
三葉状部アセンブリの設置後に、軟質で、丸く、多孔性のスポンジを固定溶液に浸し、そしてホルダーの針金枠、大動脈壁と弁葉状部のベースセクションとの間の流出洞（sinus）に挿入した。次いで、このプロセスを、他の２つの弁葉状部について各々繰り返した。スポンジの配置の際に、各葉状部のベース部分に及ぼされた力が１グラム未満であったと見積られる。弁アセンブリの環状縁に隣接するベース葉状部接触領域は、基底から先端へ放射方向に測定したときに、葉状部の長さのおよそ３分の１にわたった。
葉状部表面の選択された部分に圧力をかけた後、ホルダー-弁の組合せ全体を水性固定溶液（４％Denacol▲Ｒ▼ポリエポキシ化合物EX-313、グリセロール-ポリグリシジルエーテル（Nagase Chemicals Ltd.,Osaka,Japan））に浸漬した。浸漬の前に、固定溶液のpH値を、NaOHまたはHClを使用して、約9.0に調節した。次いで、弁アセンブリを、室温で６日間固定した。
取り除く際、可変従順性の葉状部の血流力学特性を試験した。本発明の教示に従って固定された、非対称的に従順性の葉状部が、均一の定圧条件下で同定されたブタ葉状部よりも非常に調和的に動作することが見い出された。さらに、可変従順性の葉状部を有する弁アセンブリは、定圧条件下で固体された心臓弁よりも非常に少ない経弁（transvalvular）圧力勾配および非常に小さな応答乱れを示した。
図４および５は、本発明に従って固定された、ブタの大動脈弁アセンブリ12を示す。図４はまた、継ぎ目30を受けるために一列にされ、これにより弓状セグメント56A、56B、56Cを弁葉状部20、22、24に接触させ得る、切り込み52A、52B、52Cを有する中央管42の管末端セクション50を示す。葉状部ベースセクション21、23、25を、環状縁26に隣接して円周に沿って配置されている陰をつけた領域として示す。固定サイクルの間、葉状部ベースセクション21、23、25は、上記のように接触力に曝され、そして比較的に堅い。対称的に、弁葉状部先端セクション27、29、31（図４および５に、陰影をつけていない葉状部領域を示す）を、固定サイクルの間に中央空洞部43の中に配置し、そして接触力をほとんど受けないか、または全く受けない。したがって、弁葉状部20、22、24は、非対称的に従順性であり、葉状部先端から葉状部ベースまで放射方向に変化する。
非対称的または可変従順性の葉状部は、貯蔵され得、そして標準的な技術を使用して移植用に調製され得る。例えば、弁アセンブリ12は、さらに、固定サイクルの間使用した同様の装置中に、生理的食塩水または他の非反応性溶液に浸漬され得る。移植の前に、弁アセンブリ12は、所望であれば、ステントまたは縫合リングにさらに切り整えられるか、または取り付けられ得る。あるいは、弁アセンブリ12は、患者の環状部に直接貼り付けられ得る。もちろん、可変従順性の葉状部が弁アセンブリの一部としてよりむしろ個々に製造される場合には、移植の前に、適切な補綴物内にそれらを組み込む必要がある。
いずれの場合においても、移植時に、可変従順性の葉状部20、22、24は、心臓の天然の血流力学脈動と調和的に動作する。比較的に堅い葉状部ベースセクション21、23、25は、弁アセンブリ12が心臓サイクルの収縮相の開始時に受けるエネルギーのほとんどを、吸収しそして分配する。結果として、伸展的な葉状部先端セクション27、29、31は、より低い応力レベルを受け、これはより均一に、葉状部組織へ分配される。これにより、従順性の葉状部先端セクションが、環状縁26を通過する血流力学的流れに、正弦関数的に反応し、それにより圧力勾配および応答する乱流を減少させ得る。非対称的な従順性は、弁葉状部20、22、24の動作により伝えられる応力を葉状部ベースセクション21、23、25から葉状部先端セクション27、29、31まで放射方向に均一となる様に分配して、応力の集中を排除し、かつ組織の石灰化を排除することを確実とする。応力減少および応力の均一分配はまた、弁葉状部20、22、24の流出表面の圧力増がそれらを閉鎖位置に押しやる場合、心臓サイクルの拡張期相の開始時にて生ずる。
本発明がその精神または中心的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施され得ることは、当業者によりさらに理解される。前述の本発明の詳細な説明は、例示的な実施態様のみを開示するものであるので、他の変形が、本発明の範囲内にあるように意図されることが理解されるべきである。従って、本発明は、本明細書中で詳細に記載した特定の実施態様に限定されるものではない。むしろ、本発明の範囲および内容を表すものとして添付の請求の範囲が参照されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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