(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003805510.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体をハロゲン化剤と反応させることにより一般式（II）
【化２】
0003805510.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりであり、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を得、得られたハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（III）
【化３】
0003805510.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、Ｒ8は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（II）
【化４】
0003805510.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（III）
【化５】
0003805510.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、Ｒ8は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（II）
【化６】
0003805510.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることにより一般式（IV）
【化７】
0003805510.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ9は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルビニル誘導体を得、得られたシクロプロピルビニル誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（III）
【化８】
0003805510.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、Ｒ8は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（IV）
【化９】
0003805510.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ9は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるシクロプロピルビニル誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（III）
【化１０】
0003805510.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、Ｒ8は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（II）
【化１１】
0003805510.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（IV）
【化１２】
0003805510.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ9は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルビニル誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化１３】
0003805510.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体をハロゲン化剤および塩基と反応させることを特徴とする一般式（IV）
【化１４】
0003805510.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、Ｒ9は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるシクロプロピルビニル誘導体の製造方法。
【請求項７】
一般式（ＩＶ−１）
【化１】
0003805510.tif 000021
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素原子または水酸基、アルコキシル基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１９は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子を表す。）で示されるシクロプロピルビニル誘導体。
【請求項８】
一般式（II）
【化１６】
0003805510.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体。
【請求項９】
一般式（Ｉ）
【化１７】
0003805510.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体をハロゲン化剤と反応させることを特徴とする一般式（II）
【化１８】
0003805510.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりであり、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法、ならびにその合成中間体およびその製造方法に関する。本発明により製造されるシクロプロピルアセチレン誘導体は、例えば抗ＨＩＶ活性を有するベンゾキサジノン誘導体（Ｌ−７４３７２６）［Tetrahedron Letters、３６巻、８９３７頁（１９９５年）参照］などのシクロプロパン骨格を分子内にもつ化合物の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
最近、シクロプロパン骨格を有する生理活性物質が数多く発見されてきている。これらの化合物の合成中間体として有用なシクロプロピルアセチレン誘導体、例えばシクロプロピルアセチレンの製造方法としては、
(1)シクロプロピルメチルケトンを四塩化炭素中、五塩化リンと反応させ、１，１−ジクロロ−１−シクロプロピルエタンを得、次いでカリウムｔ−ブトキシドを用いて脱塩化水素させる方法［Synthesis、７０３頁（１９７２年）およびJournal of Organic Chemistry、４１巻、１２３７頁（１９７６年）参照］、(2)溶媒としてシクロヘキサンを用い、５−クロロペンチンとｎ−ブチルリチウムとを反応させる方法［Tetrahedron Letters、３６巻、８９３７頁（１９９５年）参照］、
(3)シクロプロパンカルバルデヒドにトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素をウイッティヒ反応させ、１，１−ジブロモ−２−シクロプロピルエチレンを得、得られた１，１−ジブロモ−２−シクロプロピルエチレンをメチルリチウムと反応させて合成する方法［Tetrahedron、４５巻、３６３頁、（１９８９年）参照］
などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記(1)の方法は副生成物が多く、目的物の収率が低いこと、上記(2)の方法は、高価なｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用する必要があること、上記(3)の方法は、トリフェニルホスフィンより生成する大量のトリフェニルホスフィンオキシドの分離を必要とすることなどの問題点を有しており、シクロプロピルアセチレン誘導体の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
一方、シクロプロパン骨格を構築する方法として、金属亜鉛と１，１−ジハロ化合物からカルベンを発生させてオレフィンと反応させるＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ法［新実験化学講座、１４巻、８４頁（１９７７年）参照］、イオウイリドとオレフィンとを反応させる方法［新実験化学講座、１４巻、９１頁（１９７７年）参照］、アゾ化合物の分解反応による方法［新実験化学講座、１４巻、８２頁（１９７７年）参照］、３位に脱離基を有するブタン酸誘導体の分子内環化反応［新実験化学講座、１４巻、９３頁（１９７７年）参照］、などが知られている。
【０００５】
また、アセチレン構造を構築する方法として、アセチレン金属塩と脱離基を有する分子との置換反応［新実験化学講座、１４巻、２７１頁（１９７７年）参照］、ハロゲノ化合物と塩基との反応［第４版実験化学講座、１９巻、２９８頁（１９９２年）参照］、ヒドラゾン化合物などの含窒素化合物と水銀化合物または塩基との反応［第４版実験化学講座、１９巻、３１０頁（１９９２年）参照］、アセチレン化合物の塩基による異性化反応［第４版実験化学講座、１９巻、３１２頁（１９９２年）参照］などが知られている。
【０００６】
しかしながら、上記のシクロプロパン骨格を構築する方法をシクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法に適用すると、カルベンとアセチレンとの副反応が起こったり、またアセチレン構造の構築に多段階を要するなどの問題がある。
【０００７】
さらに、ナフタレン環を有するアルデヒド誘導体を、アクリル酸誘導体、ビニル誘導体を経由してアセチレン誘導体へと変換する方法が知られている［Comptes Rendus、２２９巻、６６０頁（１９４９年）およびJustus Liebigs Annalen der Chemie、３８７巻、２５７頁（１９１２年）参照］。しかしながら、シクロプロパン環は、ナフタレン環とは異なり高度にひずんだ環であり、求電子反応を受けて開環反応を起こすことが知られている［有機合成化学協会誌、４１巻、２２頁（１９８３年）参照］。したがって、かかる方法をシクロプロピルアセチレン誘導体の合成に適用すると、臭素によるシクロプロパン環の開環［アンゲバンテ・ケミイ・インターナショナル・エディション・イン・イングリシュ（Angewandte Chemie International Edition in English）、１５巻、７６２頁（１９７６年）参照］に代表される副反応が起こる可能性が高いと想定される。
【０００８】
しかして、本発明の目的は、シクロプロピルアセチレン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲１▼
一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１９】
0003805510.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ6は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体［以下、シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）と略記する］をハロゲン化剤と反応させることにより一般式（II）
【００１２】
【化２０】
0003805510.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりであり、ＸおよびＹはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体［以下、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）と略記する］を得、得られたハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を塩基と反応させることを特徴とする一般式（III）
【００１４】
【化２１】
0003805510.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、Ｒ8は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルアセチレン誘導体［以下、シクロプロピルアセチレン誘導体（III）と略記する］の製造方法、
▲２▼ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルアセチレン誘導体（III）の製造方法、
▲３▼ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を塩基と反応させることにより一般式（IV）
【００１６】
【化２２】
0003805510.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ9は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表す。）
で示されるシクロプロピルビニル誘導体［以下、シクロプロピルビニル誘導体（IV）と略記する］を得、得られたシクロプロピルビニル誘導体（IV）を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルアセチレン誘導体（III）の製造方法、
▲４▼シクロプロピルビニル誘導体（IV）を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルアセチレン誘導体（III）の製造方法、
▲５▼ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルビニル誘導体（IV）の製造方法、
▲６▼シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）をハロゲン化剤および塩基と反応させることを特徴とするシクロプロピルビニル誘導体（IV）の製造方法、
▲７▼一般式（IV-1）
【００１８】
【化２３】
0003805510.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素原子または水酸基、アルコキシル基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１９は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子を表す。）で示されるシクロプロピルビニル誘導体、
［８］ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（ＩＩ）、
および
［９］シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）をハロゲン化剤と反応させることを特徴とするハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（ＩＩ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００２０】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ19が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００２１】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、パラメトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ19が保護されたカルボキシル基を表す場合のカルボキシル基の保護基は、通常知られているどのような保護基でもよいが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基などを挙げることができる。これらのアルキル基またはアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ7が表すカルボキシル基の保護基としては、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が保護されたカルボキシル基を表す場合のカルボキシル基の保護基と同様の基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００２５】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２６】
ＸおよびＹが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、Ｘ１が表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、特に臭素原子が好ましい。
【００２７】
次に、本発明の製造方法を、各工程ごとに詳細に説明する。
【００２８】
工程１：  シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）をハロゲン化剤と反応させてハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を得る工程
【００２９】
かかる工程で使用されるハロゲン化剤は、ハロゲン原子で構成されていればどのような化合物でもよいが、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはこれらの混合物を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量は、シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）に対し、０．９モル以上が好ましい。
【００３０】
反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ブロモプロパン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの酢酸エステル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、トリメチレングリコールなどのアルコール；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルなどの含シアノ炭化水素；水；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒などが使用される。溶媒の使用量は、シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）に対し、通常１〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００３１】
反応は、シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）もしくはその溶液に、ハロゲン化剤もしくはその溶液を添加するか、またはハロゲン化剤もしくはその溶液に、シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）もしくはその溶液を添加することにより行う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好ましく、−２０℃〜４０℃の範囲がより好ましい。
【００３２】
このようにして得られたハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。たとえば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩水などで洗浄することにより水溶性物質を除去したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。また、後処理することなく、反応液をそのまま次の反応に供してもよい。
【００３３】
工程２：ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を塩基と反応させて、シクロプロピルビニル誘導体（IV）を経てシクロプロピルアセチレン誘導体（III）を得る工程
【００３４】
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミンなどのアミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物；フェニルリチウムなどのアリール金属化合物などを挙げることができる。塩基の使用量は、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）に対し１当量〜１００当量の範囲が好ましい。
【００３５】
反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ブロモプロパン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの含ハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの酢酸エステル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、トリメチレングリコールなどのアルコール；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルなどの含シアノ炭化水素；水；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）に対し、通常１〜２００倍重量の範囲が適当である。
【００３６】
反応は、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）もしくはその溶液に、塩基もしくはその溶液を添加するか、または塩基もしくはその溶液に、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）もしくはその溶液を添加することにより行う。反応温度は、−１００℃〜２００℃の範囲が好ましく、−２０℃〜１００℃の範囲がより好ましい。
【００３７】
ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）を塩基と反応させることにより、シクロプロピルビニル誘導体（IV）またはシクロプロピルアセチレン誘導体（III）が得られる。ここで、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩；ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物；またはフェニルリチウムなどのアリール金属化合物を、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）に対して２当量以上用いることにより、シクロプロピルアセチレン誘導体（III）まで一挙に変換することができる。
【００３８】
このようにして得られたシクロプロピルアセチレン誘導体（III）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩水などで洗浄することにより塩基性物質、水溶性物質を除去したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。また、後処理することなく、反応液をそのまま蒸留または濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。
【００３９】
また、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）と塩基との反応において、塩基としてピリジン、トリエチルアミンなどのアミン；もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩を使用するか、または塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物；もしくはフェニルリチウムなどのアリール金属化合物を、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸誘導体（II）に対して１〜２当量使用することにより、シクロプロピルビニル誘導体（IV）が得られる。
【００４０】
このようにして得られたシクロプロピルビニル誘導体（IV）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、水、食塩水などで洗浄することにより塩基性物質、水溶性物質を除去したのちに濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィ、再結晶などにより精製することができる。また、後処理することなく、反応液をそのまま次の反応に供してもよい。
【００４１】
得られたシクロプロピルビニル誘導体（IV）は、塩基と反応させることにより、シクロプロピルアセチレン誘導体（III）に変換することができる。
【００４２】
ここで使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキル金属化合物；フェニルリチウムなどのアリール金属化合物などを挙げることができる。塩基の使用量は、シクロプロピルビニル誘導体（ＩＶ）に対し１当量〜１００当量の範囲が好ましい。
【００４３】
反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、トリメチレングリコールなどのアルコール；水；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、シクロプロピルビニル誘導体（IV）に対し、通常１〜２００倍重量の範囲が適当である。
【００４４】
反応は、シクロプロピルビニル誘導体（IV）もしくはその溶液に、塩基もしくはその溶液を添加するか、または塩基もしくはその溶液に、シクロプロピルビニル誘導体（IV）もしくはその溶液を添加することにより行う。反応温度は、−２０℃〜２５０℃の範囲が好ましく、０℃〜２００℃の範囲がより好ましい。
【００４５】
このようにして得られたシクロプロピルアセチレン誘導体（III）は、上記した方法により単離・精製することができる。
【００４６】
なお、高純度のシクロプロピルアセチレン誘導体（III）を得るためには、シクロプロピルビニル誘導体（IV）を得て、それを分離・精製し、次の反応に付す方法の方が好ましい。
【００４７】
また、シクロプロピルビニル誘導体（IV）は、シクロプロピルアクリル酸誘導体（Ｉ）にハロゲン化剤および塩基を反応させることにより、ハロゲノシクロプロピルプロピオン酸（II）を単離することなく、一段階の反応で得ることもできる。ここで、ハロゲン化剤および塩基としては、上記したと同様のハロゲン化剤および塩基が使用される。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００４９】
参考例１  シクロプロピルアクリル酸の合成
ピリジン（３５０ｍｌ、３４２ｇ、４．３３ｍｏｌ、シクロプロパンカルバルデヒドに対して３．２３当量）を三口フラスコに満たし、撹拌下、マロン酸１５３．７９ｇ（１．４７ｍｏｌ、シクロプロパンカルバルデヒドに対して１．１当量）を内温が６０℃を超えないように少しずつ添加した。ついで、シクロプロパンカルバルデヒド（９３．４２ｇ、１００ｍｌ、１．３３ｍｏｌ）をこの反応溶液に添加した。添加後、反応溶液を内温８０〜９０℃とし、残存シクロプロパンカルバルデヒドがシクロプロピルアクリル酸の５％以下となるまで反応を継続した。反応溶液を氷の入った３Ｎ塩酸に展開し、ｐＨを１以下とした。酢酸エチルを加え抽出し、水層を分離したのちに、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過濃縮し、下記の物性を有するシクロプロピルアクリル酸の結晶１２２ｇ（収率８１％）を得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
6.52(dd,J=9.89,14.8Hz,1H), 5.90(d,J=14.8Hz,1H), 1.61(m,1H), 0.99(m,2H), 0.68(m,2H)
【００５１】
参考例２  シクロプロピルメチリデンマロン酸ジメチルの合成
ピリジン（３５０ｍｌ、３４２ｇ、４．３３ｍｏｌ、シクロプロパンカルバルデヒドに対して３．２３当量）を三口フラスコに満たし、撹拌下、マロン酸ジメチル１９４．２１ｇ（１．４７ｍｏｌ、シクロプロパンカルバルデヒドに対して１．１当量）を添加した。ついで、シクロプロパンカルバルデヒド（９３．４２ｇ、１００ｍｌ、１．３３ｍｏｌ）をこの反応溶液に添加した。添加後、反応溶液を内温８０〜９０℃とし、残存シクロプロパンカルバルデヒドがシクロプロピルアクリル酸の５％以下となるまで反応を継続した。反応溶液を氷の入った３Ｎ塩酸を撹拌している三角フラスコ中にあけ、ｐＨを１以下とした。酢酸エチルを加え抽出し、水層を分離したのちに、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過濃縮し、下記の物性を有するシクロプロピルメチリデンマロン酸ジメチル１３４．２ｇ（収率８０％）を得た。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
6.43(d,J=11.1Hz,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 1.9-2.1(m,1H), 1.05-1.25(m,2H), 0.7-0.8(m,2H)
【００５３】
実施例１  ２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸の合成
３口フラスコにシクロプロピルアクリル酸５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）を取り、窒素雰囲気下、ヘキサン５０ｍｌを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が５℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素７．４８ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で２時間撹拌した。スラリーの析出が認められる反応液を濾過し、下記の物性を有する２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸８．７７ｇ（収率７２％）を得た。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
9.2(bs,1H), 4.66(d,J=10.9Hz,1H), 3.87(dd,J=9.89,10.9Hz,1H), 1.2-1.4(m,1H), 1.0-1.15(m,1H), 0.75-0.90(m,2H), 0.4-0.5(m,1H)
【００５５】
実施例２  ２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸の合成
３口フラスコにシクロプロピルアクリル酸５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）を取り、窒素雰囲気下、塩化メチレン５０ｍｌを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が５℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素７．４８ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で２時間撹拌した。スラリーの析出が認められる反応液を濾過し、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸７．５２ｇ（収率６２％）を得た。
【００５６】
実施例３  ２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸の合成
３口フラスコにシクロプロピルアクリル酸５０ｇ（４４６ｍｍｏｌ）を取り、窒素雰囲気下、クロロホルム３００ｍｌを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が５℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素７４．８ｇ（４６８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で２時間撹拌した。スラリーの析出が認められる反応液を濾過し、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸６２．２ｇを得た。濾液を濃縮し、ヘキサン２５ｍｌを加え懸濁させ、濾過し、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸１０．５ｇ（第１晶と合わせての粗収率６０％）を得た。
【００５７】
実施例４  ２，３−ジブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシカルボニルプロピオン酸メチルの合成：
３口フラスコにシクロプロピルメチリデンマロン酸ジメチル１８．４ｇ（０．１ｍｏｌ)を取り、窒素雰囲気下、クロロホルム1００ｍｌを加え、氷冷した。内部の温度が５℃以下となったところで、反応液が赤褐色となるまで臭素１７．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、下記の物性を有する２，３−ジブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシカルボニルプロピオン酸メチルの粗生成物３５ｇを得た。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
3.88(s,3H), 3.86(s,3H), 3.80-3.88(m,1H), 1.61-1.70(m,1H), 0.80-0.95(m,2H), 0.67-0.72(m,1H), 0.44-0.50(m,1H)
【００５９】
実施例５  ２，３−ジクロロ−３−シクロプロピルプロピオン酸の合成
３口フラスコにシクロプロピルアクリル酸５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）を取り、窒素雰囲気下、塩化メチレン５０ｍｌを加え、結晶溶解確認後、氷冷した。内部の温度が５℃以下となったところで、反応液が黄色となるまで塩素ガスを吹き込んだ。反応液の発熱が収まったことを確認し、室温下で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、下記の物性を有する粗２，３−ジクロロ−３−シクロプロピルプロピオン酸８．１６ｇを得た。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
9.2(bs,1H), 4.54(d,J=8.4Hz,1H), 3.65-3.93(m,1H), 1.25-1.6(m,1H), 0.4-1.0(m,4H)
【００６１】
実施例６  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコに２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３．７４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を取り、１０％−炭酸カリウム水溶液４０．３８ｇ（炭酸カリウム４．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、臭素化物に対して２．１２当量；水３６．３５ｇより調製）をゆっくりと滴下した後、６０℃に加熱し２時間撹拌した。反応容器にペンタンを加え十分に撹拌し、水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濃縮し、下記の物性を有する２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．４５ｇ（収率７２％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
Ｅ体：  6.03(d,J=13.9Hz,1H), 5.72(dd,J=8.90,13.9Hz,1H), 1.3-1.5(m,1H), 0.7-0.8(m,2H), 0.3-0.45(m,2H)
Ｚ体：  6.04(d,J=6.93Hz,1H), 5.47(dd,J=6.92,8.90Hz,1H), 1.75-1.95(m,1H), 0.75-1.00(m,2H), 0.3-0.55(m,2H)
【００６３】
実施例７  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコに２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を取り、ペンタン１５０ｍｌに溶解させた。加熱還流下、１０％−炭酸カリウム水溶液２２７．３ｇ（１６５ｍｍｏｌ、粗臭素化物に対して１．４９当量）をゆっくりと滴下した。溶解液を加熱還流下、１時間撹拌し、水層を分離、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濃縮、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）し、２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド７．５７ｇ（収率４７％；Ｚ体／Ｅ体＝８３／１７）を得た。
【００６４】
実施例８  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにメタノール１５０ｍｌ、炭酸カリウム４．０３ｇ（２９．２ｍｍｏｌ、臭素化物に対して２．１２当量）を分取し、室温下、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３．７４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温下４時間攪拌した後に、反応溶液を水に展開し、ペンタンを加え抽出し、水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に、濃縮し、２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．５８ｇ（収率７８％；Ｚ体：Ｅ体＝８３：１７）を得た。
【００６５】
実施例９  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにメタノール１５０ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、炭酸水素ナトリウム１２．３ｇ（１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５ｅｑ）を添加し、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、７．５時間攪拌した。反応完結後、反応液を水に展開し、塩化メチレンで抽出した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）して２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１２．６１ｇ（収率７８％、純度９５％以上、Ｚ体：Ｅ体＝９５：５）を得た。
【００６６】
実施例１０  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにｔｅｒｔ−ブタノール１５０ｍｌを分取し、室温下、水酸化カリウム７．５６ｇ（純度８６％、１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５当量）を添加溶解させた。次いで、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下、５時間攪拌した。反応溶液を水に展開し、ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）し、２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１０．８ｇ（収率６７％；Ｚ体：Ｅ体＝８３：１７）を得た。
【００６７】
実施例１１  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにメタノール１５０ｍｌを分取し、室温下、水酸化カリウム７．５６ｇ（純度８６％、１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５当量）を添加溶解させた。次いで、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下、７．５時間攪拌した。反応溶液を水に展開し、ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）し、２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１２．４５ｇ（収率７７％；Ｚ体：Ｅ体＝８３：１７）を得た。
【００６８】
実施例１２  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにジイソプロピルエーテル１５０ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、トリエチルアミン１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、７．５時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。有機層を常圧で濃縮し、ジイソプロピルエーテルを除去したのち、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）して２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１１．３２ｇ（収率７０％、純度９９％以上、Ｚ体：Ｅ体＝９５：５）を得た。
【００６９】
実施例１３  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにトルエン１５０ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、トリエチルアミン１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、８時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。有機層を減圧下で濃縮してトルエンを除去したのち、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）して２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド７．９２ｇ（収率４９％、純度９５％、Ｚ体：Ｅ体＝８３：１７）を得た。
【００７０】
実施例１４  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコにメタノール１５０ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、トリエチルアミン１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、７．５時間攪拌した。反応完結後、反応液を水に添加し塩化メチレンで抽出した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）して２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１２．２９ｇ（収率７６％、純度９５％、Ｚ体：Ｅ体＝８３：１７）を得た。
【００７１】
実施例１５  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
３口フラスコに塩化メチレン１５０ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、トリエチルアミン１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、１０時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）して２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１４．７２ｇ（収率９１％、純度９９％以上、Ｚ体：Ｅ体＝９５：５）を得た。
【００７２】
実施例１６  ２−シクロプロピルビニル−１−クロリドの合成
３口フラスコに塩化メチレン１５０ｍｌおよび２，３−ジクロロ−３−シクロプロピルプロピオン酸２０．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、トリエチルアミン１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ、２，３−ジクロロ−３−シクロプロピルプロピオン酸に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、１０時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去し、下記の物性を有する２−シクロプロピルビニル−１−クロリド５．６３ｇ（収率５０％、Ｚ体：Ｅ体＝８０：２０）を得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
Ｅ体：  5.97(d,J=12.9Hz,1H), 5.46(dd,J=8.90,12.9Hz,1H), 1.3-1.5(m,1H), 0.7-0.8(m,2H), 0.3-0.45(m,2H)
Ｚ体：  5.95(d,J=6.93Hz,1H), 5.14(dd,J=6.93, 9.90Hz,1H), 1.80-1.95(m,1H), 0.75-1.00(m,2H), 0.3-0.55(m,2H)
【００７４】
実施例１７  ２−シクロプロピルビニル−１−ブロミドの合成
シクロプロピルアクリル酸５４．３９ｇ（０．４８５ｍｏｌ）を塩化メチレン２１７ｇに溶解させ、窒素雰囲気下、０±５℃に冷却した。スラリーとなった反応液に、反応溶液が赤褐色となるまで臭素８１．４１ｇ（０．５０９ｍｏｌ、シクロプロピルアクリル酸に対して１．０５当量）を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、４時間、０±５℃で撹拌した。
溶液の上澄み中にシクロプロピルアクリル酸がほとんど残存していないことを確認し、０±５℃で、トリエチルアミン５４．５４ｇ（臭素に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、１０時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去したのち、減圧蒸留（６５ｍｍＨｇ、沸点６２℃）して２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド３５．６６ｇ（収率２段階５０％、純度９９％以上、Ｚ体：Ｅ体＝９５：５）を得た。
【００７５】
実施例１８  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコに２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下とし、ジメチルスルホキシド１０ｍｌを加え、撹拌した。この溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２．１５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して２．０当量）を室温下で加えた。添加後、室温下で２時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。８０℃までの留分を分取した後に、この留分を再度精密蒸留し、下記の物性を有するシクロプロピルアセチレン０．５ｇ（収率７９％）を得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
1.76(d,J=1.98Hz,1H), 1.18-1.30(m,1H), 0.68-1.3(m,4H)
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
63.46, 31.33, 8.19, 4.27
【００７７】
実施例１９  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコに２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下とし、ヘプタン１０ｍｌを加え、撹拌した。この溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．２８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して１．２当量）を室温下で加えた。添加後、室温下で２時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。８０℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン０．２８ｇ（収率４５％）を得た。
【００７８】
実施例２０  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコに２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下とし、トルエン１０ｍｌを加え、撹拌した。この溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．２８ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して１．２当量）を室温下で加えた。添加後、室温下で２時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。８０℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン０．４３ｇ（収率６８％）を得た。
【００７９】
実施例２１  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコに２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下とし、ｔｅｒｔ−アミルアルコール１０ｍｌを加え、撹拌した。この溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．２８ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して１．２当量）を室温下で加えた。添加後、室温下で２時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。８０℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン０．４６ｇ（収率７３％）を得た。
【００８０】
実施例２２  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコに２−シクロプロピルビニル−１−ブロミド１．４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下とし、ｔｅｒｔ−アミルアルコール１０ｍｌを加え、撹拌した。この溶液にｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム１．１０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して１．２当量）を室温下で加えた。添加後、室温下で２時間撹拌したのち、反応液を加熱し、蒸留した。８０℃までの留分を分取し、シクロプロピルアセチレン０．３７ｇ（収率５９％）を得た。
【００８１】
実施例２３  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコにｓｅｃ−ブタノール１５２３ｇを取り、次いで水酸化カリウム２９６ｇ（純度８６％、４．５４ｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して１．２当量）を加え、窒素雰囲気下７０〜８０℃で撹拌し、水酸化カリウムを溶解させた。この溶液にシクロプロピルビニルブロミド５５５ｇ（３．７７ｍｏｌ）を４５〜５０℃で添加した。添加後、反応液を徐々に加熱し、反応液温度８５〜９５℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度９５℃までの留分を採取した。留出した下層（水）を分離除去し、残った上層中の水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン２１１．８ｇ（蒸留沸点範囲５２．５〜５２．７℃、純度９９．８％、収率８５％）を得た。
【００８２】
実施例２４  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコにｔｅｒｔ−アミルアルコール１．５ｋｇを取り、次いで水酸化カリウム２９６ｇ（純度８６％、４．５４ｍｏｌ、シクロプロピルビニルブロミドに対して１．２当量）を加え、窒素雰囲気下７０〜８０℃で撹拌し、水酸化カリウムを溶解させた。この溶液にシクロプロピルビニルブロミド５５５ｇ（３．７７ｍｏｌ）を４５〜５０℃で添加した。添加後、反応液を徐々に加熱し、反応液温度８５〜９５℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度９５℃までの留分を採取した。留出物の下層を分離除去し、上層中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン１８７ｇ（蒸留沸点範囲５２〜５３℃、純度９８％、収率７５％）を得た。
【００８３】
実施例２５  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコにヘプタン１５０ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸３０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を分取し、次いで０±５℃で、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２７．２ｇ（２４２ｍｍｏｌ)を添加した。添加後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、１０時間攪拌し、さらに反応液温度８５〜９５℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度９５℃までの留分を採取した。留出物の下層を分離除去し、上層中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン３．６５ｇ（蒸留沸点範囲５２〜５３℃、純度９０％、２段階収率５０％）を得た。
【００８４】
実施例２６  シクロプロピルアセチレンの合成
３口フラスコに塩化メチレン２４５ｍｌおよび２，３−ジブロモ−３−シクロプロピルプロピオン酸１３２ｇ（４８５ｍｍｏｌ）を分取し、０±５℃で、トリエチルアミン５４．５ｇ（５３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、１０時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去した。
この濃縮物に水酸化ナトリウム３８．０ｇ（純度８６％、６７７ｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール２００ｇに溶解させた溶液を添加し、反応液温度８５〜９０℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度９５℃までの留分を採取した。留出物の下層を分離除去し、上層中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン１４．３ｇ（蒸留沸点範囲５２〜５３℃、純度９０％、２段階収率４０％）を得た。
【００８５】
実施例２７  シクロプロピルアセチレンの合成
シクロプロピルアクリル酸５４．３９ｇ（０．４８５ｍｏｌ）を塩化メチレン２４４．７６ｇに溶解させ、窒素雰囲気下、０±５℃に冷却した。スラリーとなった反応液に、反応溶液が赤褐色となるまで臭素８１．４１ｇ（０．５０９ｍｏｌ、シクロプロピルアクリル酸に対して１．０５当量）を滴下した。滴下後、反応液の発熱が収まったことを確認し、４時間、０±５℃で撹拌した。
反応が完結していることを確認し、０±５℃で、トリエチルアミン５４．５４ｇ（臭素に対して１．０５ｅｑ）を滴下した。滴下完了後、反応温度を徐々に室温（２０〜２５℃）まで昇温させ、１０時間攪拌した。反応完結後、反応液を、水８０ｇで水洗した。下層の有機層を常圧で濃縮し、塩化メチレンを除去した。
この濃縮物に水酸化ナトリウム３７．９８ｇ（純度８６％、０．５８２ｍｏｌ）をｓｅｃ−ブタノール２００ｇに溶解させた溶液を添加し、反応液温度８５〜９５℃にて、生成物を蒸留留去させ、留出物温度９５℃までの留分を採取した。留出した２層分離した留分の下層を分離除去した。上層を加熱し、生成物中に含まれる水を共沸除去した後、精密蒸留し、シクロプロピルアセチレン９．６２ｇ（蒸留沸点範囲５２〜５３℃、純度９０％、３段階収率３０％）を得た。
【００８６】
【発明の効果】
シクロプロピルアセチレン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法、ならびにその合成中間体およびその製造方法が提供される。