(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニルアミン（化合物２）、若しくはＮ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）及び／又は生理的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩からなる抗真菌剤。
【請求項３】
真菌が足及び／又は爪白癬の病原菌であることを特徴とする、請求項２に記載の抗真菌剤。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の抗真菌剤を含有する医薬組成物。
【請求項５】
２−［Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３'−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（化合物４）、トランス−２−［Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）メチルアミノ］−３'−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（化合物５）、又は２−［Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２'，５'−ジフルオロアセトフェノン（化合物６）。
【請求項６】
請求項５記載の化合物を、ウィッティヒ反応に付することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗真菌剤に好適な、新規含フッ素化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこともあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだされた物質でも、実際の臨床段階においてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシンＢを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核の化合物を見いだすことを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物、中でも一般式（ＩＩ）に表される化合物及び／又は生理的に許容されるその塩にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化１１】
0003805900.tif 000002
一般式（Ｉ）
（但し、式中Ｒ１はフッ素原子を含有する芳香族炭化水素基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基を表す。）
【０００７】
【化１２】
0003805900.tif 000003
一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基を表す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の一般式（ＩＩＩ）及び／又一般式（ＩＶ）に表される化合物
本発明の一般式（ＩＩＩ）及び／又は一般式（ＩＶ）に表される化合物は、一般式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）の化合物を製造する際の重要な反応中間体である。このものをヴィティヒ反応に付すことにより、本発明の一般式（Ｉ）乃至は一般式（ＩＩ）に表される化合物を製造することが出来る。本発明においては、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物の内、側鎖を特定した一般式（ＩＶ）の化合物が特に好ましい。又、ハロゲン原子としては塩素原子が特に好ましい。又、この化合物は反応式１に示す如く、芳香族化合物乃至はそのハロゲン化物をルイス酸の存在下アセチル化ししかる後にこのアセチル基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置換し、このものと対応するアミンとをアルカリ存在下、縮合する事により製造できる。これらの化合物は何れも文献未記載の新規化合物である。又、本発明のこの様な化合物として特に好ましいものは、２−［Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（化合物４）、トランス−２−［Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）メチルアミノ］−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（化合物５）及び２−［Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２’，５’−ジフルオロアセトフェノン（化合物６）が挙げられる。
【０００９】
【化１３】
0003805900.tif 000004
一般式（ＩＩＩ）
（但し、式中Ｒ１はフッ素原子を含有する芳香族炭化水素基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基を表す。）
【００１０】
【化１４】
0003805900.tif 000005
一般式（ＩＶ）
（但し、式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基を表す。）
【００１１】
【化１５】
0003805900.tif 000006
（化合物４）
【００１２】
【化１６】
0003805900.tif 000007
（化合物５）
【００１３】
【化１７】
0003805900.tif 000008
（化合物６）
【００１４】
【化１８】
0003805900.tif 000009
反応式１
（但し、式中Ｘはフッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ３はπ電子を少なくとも６個有する炭化水素基を表す。）
【００１５】
（２）本発明の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合物
本発明の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合物は、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）に表される化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとブチルリチウムで処理すること、即ち、ウィッティヒ反応に付すことにより得ることが出来る。本発明に於いて、一般式（Ｉ）で表される化合物の内、一般式（ＩＩ）で表される限定された化合物群が好ましい。更に、フッ素原子の含有形態としては、フッ素原子そのものを置換基に用いることやトリフルオロメチル基を置換基として用いることが好ましい。これはこの様な化合物群が優れた抗真菌活性を有するからである。この様な化合物を具体的に例示すれば、例えばＮ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニルアミン（化合物１）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニルアミン（化合物２）、Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）等が例示できる。これらのものは、通常の方法に従って塩へと導くことが出来る。即ち、水系或いは非水系溶媒中で対応する酸を添加することにより塩とすることが出来る。本発明で好ましい塩の種類としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸塩等が例示でき、この中では塩酸塩が特に好ましい。これは、安定性と経済性に優れるからである。かくして得られた一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）に表される化合物及び／又はその塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗真菌剤として使用することが出来る。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるため、その投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌剤としての投与量は、患者の状態や症状により異なるが、例えば、経口投与や注射による投与であれば、成人１日、１〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投与するのが好ましく、皮膚外用剤であれば０．１〜１０重量％含有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座剤であれば、０．１〜１０重量％含有する座剤を１回乃至は数回取り替えて投与するのが好ましい。
【００１６】
（３）本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記本発明の抗真菌剤を含有することを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。
【００１７】
【化１９】
0003805900.tif 000010
（化合物１）
【００１８】
【化２０】
0003805900.tif 000011
（化合物２）
【００１９】
【化２１】
0003805900.tif 000012
（化合物３）
【００２０】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
【００２１】
＜実施例１＞
Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニルアミン（化合物１）の合成
［工程Ａ］
Ｎ−（ｐ−ターシャリー−ブチルベンジル）メチルアミンの０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解させ、炭酸ナトリウムを０．５ｇを混合し、これにＤＭＦ５ｍｌに２−ブロモ−３’（トリフルオロメチル）アセトフェノン０．７ｇを溶かした液を、室温で攪拌しながら滴下した。３時間攪拌した後、氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の上に、この反応液を一気に注いだ。酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物４を黄色油状物質として得た。（収率６９．４％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。（溶媒；ＣＤＣｌ3、δｐｐｍ、以下に示すＮＭＲの数値は同様のものを示す。）
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５２〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１２〜８．３６（ｍ，２Ｈ）
【００２２】
［工程Ｂ］
ベンゼン１０ｍｌにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド０．８ｇを懸濁させ、窒素雰囲気下室温で攪拌しながら、１．６３Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１．４ｍｌを加えた。５分間攪拌した後、化合物４の０．４６ｇをベンゼン５ｍｌに溶かした液を滴下した。室温で１晩攪拌した後、氷水の上に注ぎ反応を止めた。これよりベンゼン１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色の油状物質として化合物１を得た。（収率３３．２％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，７．８３Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）
【００２３】
［工程Ｃ］
化合物１の０．０４ｇをイソプロピルエーテル５０ｍｌに溶解させ、室温で攪拌しながら４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチル溶液０．０４ｍｌを加えた。室温で一晩攪拌し後、析出した白色結晶を濾取し、乾燥させ、収率７３．２％で化合物１の塩酸塩を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ）、３．９５〜４．２１（ｍ，４Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．６６（ｍ，８Ｈ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２４】
又、融点は１７８．５〜１８２℃であり、赤外スペクトルは次に示すとおりである。（単位はｃｍ-1）
３４２７、２９６９、２６９１、１４７６、１３９３、１３３９、１３０５、１２７１、１１６７、１１２８
【００２５】
＜実施例２＞
トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニルアミン（化合物２）
実施例１の出発物質のＮ−（ｐ−ターシャリー−ブチルベンジル）メチルアミンをトランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）メチルアミンに変え、工程Ａを行い、化合物５を黄色油状物質として得た。（収率３４．８％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．２３（ｓ，９Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、６．７５Ｈｚ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ、１７．３Ｈｚ）、６．０７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１７．３Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、７．８３Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）
【００２６】
この化合物５を実施例１の工程Ｂと同様の操作を行い、化合物２を得た。（収率１８．９％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ、１５．７Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ、８．１０Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）
【００２７】
実施例１の工程Ｃと同様の操作を行い、化合物２の塩酸塩を作成した。（収率６０．１％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．２３（ｓ，９Ｈ）、２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）、３．４９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．２２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ、１５．７Ｈｚ）、７．５４〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、１３．０（ｂｓ，１Ｈ）
【００２８】
このもの融点は１６４〜１６５．５℃であり、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位はｃｍ-1）
３４４４、２９７３、２６２６、１３３７、１１６５、１１２９、１０７４
【００２９】
＜実施例３＞
Ｎ−（４−ターシャリー−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）
実施例１の出発物質の２−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを２−ブロモ−２’，５’−ジフルオロアセトフェノンに変え、同様に工程Ａの処理して化合物６を黄色油状物質として得た。（収率３４．８％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）、７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．４５〜７．５１（ｍ，１Ｈ）
【００３０】
この化合物６を実施例１の工程Ｂと同様の操作を行い、化合物３を得た。（収率１９．５％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．３０（ｓ，９Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）
【００３１】
実施例１の工程Ｃと同様の操作を行い、化合物３の塩酸塩を作成した。（収率９０．１％）このものの1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおりである。
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、３．８９〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８９〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、１２．７（ｂｓ，１Ｈ）
【００３２】
このもの融点は１４５〜１４７℃であり、赤外吸収スペクトルは次の通りである。（単位はｃｍ-1）
３４５４、２９６４、１４９３、１４６７、１４２５、１１８７
【００３３】
＜実施例４＞
抗菌性試験（発育阻止濃度の測定）
トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液とした。一方、化合物を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサイド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホキサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が３．１２μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が３．１２μｇ／ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が０．２５μｇ／ｍｌであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌作用が優れていることがわかる。
【００３４】
＜実施例５＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン                                                  ９９重量部
化合物１の塩酸塩                                            １重量部
【００３５】
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン                                                  ９９重量部
化合物２の塩酸塩                                            １重量部
【００３６】
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン                                                  ９９重量部
化合物３の塩酸塩                                            １重量部
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供できる。