(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として４−オキソ−８−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン  １／２水和物および水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とするプランルカストの製剤。
【請求項２】
水溶液または水懸濁液であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
点鼻用、点眼用または注射用である請求項１記載の製剤。
【請求項４】
有効成分として４−オキソ−８−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン  １／２水和物および水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とするプランルカストの製剤であって、プランルカストのみの場合と比較し２５〜１６５倍の水に対する溶解性の向上が見られた請求項１記載の製剤。
【請求項５】
さらにｐＨ調整用緩衝剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項６】
0.1〜20重量％の水溶性可溶化剤を含有することを特徴とする請求項５記載の製剤。
【請求項７】
1〜10重量％の水溶性可溶化剤を含有することを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項８】
0.002〜5重量％のプランルカストを含有することを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項９】
点鼻用、点眼用または注射用である請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
0.005〜1重量％のプランルカストを含有することを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
有効成分として0.002〜5重量％の４−オキソ−８−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン  １／２水和物および水溶性可溶化剤として1〜10重量％のポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とするプランルカストの点鼻用、点眼用または注射用製剤。
【請求項１２】
水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを用いることを特徴とするプランルカストの溶解性改善方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効成分として、４−オキソ−８−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン１／２水和物（以下、プランルカストと略記する）および水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とする製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】
本発明で使用されるプランルカストは、ロイコトリエン（LTC4, LTD4, LTE4）のアンタゴニストであり喘息を始めとする多くのアレルギー疾患に優れた効果が認められている（特開昭６１−５０９７７号参照）。プランルカストは、経口剤として開発中であるが、その強力なロイコトリエンアンタゴニスト作用に着目し、点眼剤あるいは点鼻剤への適用が期待されている。プランルカストを点眼剤や点鼻剤などの液剤として投与する場合、一般に２０〜１００μg/mlの濃度が必要とされている。
【０００３】
しかしながら、プランルカストは、水に対する溶解度が極めて低く、ナトリウム塩などのアルカリ塩としても液剤の調製は極めて困難であった。
【０００４】
【問題を解決するための手段】
本発明の発明者等は、鋭意研究の結果、種々の水溶性可溶化剤を用いて研究した結果、ポリビニルピロリドンならびにβ−シクロデキストリンがプランルカストの水に対する溶解性を著しく改善することを見い出し、本発明を完成した。
本発明の製剤に用いられるポリビニルピロリドンとしては、平均分子量25000〜1200000のものが挙げられる。
【０００５】
本発明の製剤中のプランルカストの含有濃度は特に限定されず、水溶性可溶化剤の種類等により適宜選択されるが、好ましくは0.002〜5重量％、より好ましくは0.005〜1重量％である。
また、本発明の水溶性可溶化剤の含有濃度は、その水溶性可溶化剤により異なるが、通常0.1〜20重量％、より好ましくは1〜10重量％である。
【０００６】
さらに、製造法、プランルカストの含有濃度または水溶性可溶化剤の種類および含有濃度、さらにｐＨ等の条件によって、溶液とならず懸濁液剤となる場合もあるが、これも本発明に含まれる。
【本発明製剤の調製方法】
本発明の製剤は、常法により調製することができるが、例えば、ポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを精製水に溶解し、この溶液にプランルカストを溶解させることにより行なうことができる。
また、いったん溶液または懸濁液となったものを常法により凍結乾燥させることにより固形化し、必要に応じて、精製水を加えることにより、溶液または懸濁液にして使用することもできる。
本発明の製剤を点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤等として調製する場合、それぞれの製剤に最適なpH調整用緩衝剤（ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ソルビトール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）抗酸化剤（亜硫酸ナトリウム亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、粘稠剤（ポリビニルアルコール、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０等）等を通常使用される添加量で配合することができる。
【０００７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：水溶性可溶化剤のプランルカストに対する可溶化能
プランルカストに対するポリビニルピロリドンの溶解度向上の効果を明かにするためポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）、β−シクロデキストリン（日本食品化工（株）社製）を添加して溶解性試験を行った。
比較のため原薬のみの溶解度および通常使用されている各種可溶化剤を添加したものの溶解性試験を行なった。比較例として用いた可溶化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウムである。
【０００８】
尚、溶解度の測定は、1／15Ｍのリン酸緩衝液（pH 6.4）中に各種可溶化剤を溶解させた後に、過剰量のプランルカストを添加、室温にて１日間振盪した。次にこの液を遠心し、メンブランフィルターで濾過後、瀘液中に含まれるプランルカスト濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。
0003814833.tif 000002
0003814833.tif 000003
上記データからポリビニルピロリドンは、原薬のみの場合と比較し約１４９〜１６５倍の溶解性の向上が見られた。また、β−シクロデキストリンでは、約２５の溶解性の向上が見られた。一方比較例で用いた可溶化剤ではほとんど溶解度は変わらなかった。
製剤例１：プランルカスト0.01％点眼液
処方
プランルカスト              0.01％
ホウ酸                      1.5％
ホウ砂                      0.6％
ポリビニルピロリドン(K-90)  2.0%
パラオキシ安息香酸メチル    0.026％
パラオキシ安息香酸プロピル  0.014％
滅菌精製水                  適量
調製法
滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、ホウ酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン(K-90)およびプランルカストを順次加えて溶解し、冷後滅菌精製水を加えて1000 mlとし0.22μmメンブランフィルターで濾過滅菌し、プランルカスト0.01％点眼液を得た。
製剤例２：プランルカスト0.1％点眼液
処方
プランルカスト              0.1％
ホウ酸                      1.5％
ホウ砂                      0.6％
ポリビニルピロリドン(K-90)  2.0%
パラオキシ安息香酸メチル    0.026％
パラオキシ安息香酸プロピル  0.014％
滅菌精製水                  適量
調製法
滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、ホウ酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン(K-90)を順次加えて溶解し、プランルカストを加え、更に滅菌精製水を加えて1000 mlとし均一に懸濁し、プランルカスト0.1％点眼液を得た。
製剤例３：プランルカスト１．０％点鼻液
処方
プランルカスト              1.0％
リン酸二ナトリウム          1.0％
リン酸一ナトリウム          1.7％
ポリビニルピロリドン(K-30)  2.0%
濃グリセリン                1.0％
パラオキシ安息香酸メチル    0.026％
パラオキシ安息香酸プロピル  0.014％
ベンジルアルコール          0.3％
滅菌精製水                  適量
調製法
滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、ポリビニルピロリドン(K-30)、濃グリセリン、ベンジルアルコールを順次加えて溶解し、プランルカストを加え更に滅菌精製水を加えて1000 mlとし均一に懸濁し、プランルカスト1.0％点鼻液を得た。
【０００９】
【発明の効果】
本発明の製剤においては、水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを添加することにより、プランルカストの水に対する溶解度を高めてその濃度を治療効果が期待できる濃度に上げることができる。従って、プランルカストの有する優れたロイコトリエンアンタゴニスト作用を十分に発揮させることができる。