(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（９）
【化１】
0003852491.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表わされる２−ハロゲノアクリロニトリルとエチレンジアミンとを反応させることを特徴とする下記式（１）
【化２】
0003852491.tif 000012
で表わされる２−シアノピペラジンの製造方法。
【請求項２】
２−ハロゲノアクリロニトリルに対し１．５倍モル以上のエチレンジアミンの存在下に反応を行なうことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
酸結合剤の存在下に反応を行なうことを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
２−ハロゲノアクリロニトリルが２−クロロアクリロニトリルであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応を溶媒の存在下で行なうことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２−シアノピペラジン及びその製造方法に関するものである。２−シアノピペラジンは新規化合物であり、医薬、農薬等の合成原料として有用である。例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、ｖｏｌ．３６、６４１９−６４２２頁、１９９５年に記載される次式（５）で示されるＭｅｒｃｋの抗エイズ剤の製造用原料の中間体として有用である。
【０００２】
【化３】
0003852491.tif 000002
【０００３】
【従来の技術】
上記式（５）で示される抗エイズ剤は、式（６）で示されるＮ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドを出発原料に次のルートで製造されることがＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒに記載されている。
【０００４】
【化４】
0003852491.tif 000003
【０００５】
上式（６）で示されるＮ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドは、例えば特開平７−１４５１５３号公報に示されるようにシアノピラジン（８）とｔ−ブチルアルコールとを酸触媒の存在下で反応させて得られる。
【０００６】
【化５】
0003852491.tif 000004
【０００７】
このように、目的とする抗エイズ剤（５）の中間体のＮ−ｔ−ブチル２−ピペラジンカルボキサミド（２）を得るには、シアノピラジン（８）を出発原料とすると３工程要する。
又、特開平１−１１７８６９号公報は、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド（６）を酸化白金触媒の存在下、５０℃、１００気圧の条件下において水素化還元して、２−ピペラジンカルボキサミド（２）を製造する方法を開示する。
【０００８】
【化６】
0003852491.tif 000005
【０００９】
しかしながら上記の方法では、高価な酸化白金触媒が必要であり、また１００気圧の高圧設備が必要で工業的には有利でない為、安価且つ収率良くＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを製造する方法が切望されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、より安価でより効率よくＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを製造することができる新規な中間体の提供を目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式（１）で示される２−シアノピペラジンの製造方法を提供するものである。
【００１２】
【化７】
0003852491.tif 000006
【００１３】
【作用】
２−シアノピペラジン（１）とｔ−ブチルアルコールを酸触媒、例えば硫酸の存在下に反応させれば容易に、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド（２）を製造することができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、下記式（９）で表わされる２−ハロゲノアクリロニトリル
【００１５】
【化８】
0003852491.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｘは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を示す）
と、エチレンジアミンとを反応させることにより、高収率で２−シアノピペラジンを製造することができる。
【００１７】
【化９】
0003852491.tif 000008
【００１８】
反応は無溶媒で行なうこともできるが、不活性溶媒中で行なうのが好ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル類、メチルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の（ハロ）芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族ないしは脂環族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、水などが用いられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等が用いられる。溶媒は２−ハロゲノアクリロニトリルに対し通常１〜２０容量倍用いる。
【００１９】
本発明の反応を無溶媒で行なう場合には、エチレンジアミンを溶媒をかねて過剰に用いるのが好ましい。
本発明の反応では、反応式から明らかなように、ハロゲン化水素酸が生成するので、反応系に酸結合剤を存在させてこれを捕捉する。酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等のアミン類や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられ、その使用量は２−ハロゲノアクリロニトリル１モルに対し１〜３当量、好ましくは１〜２当量である。
【００２０】
本発明の好ましい一態様では、反応原料のエチレンジアミンを酸結合剤を兼ねて過剰に使用する。通常は２−ハロゲノアクリロニトリル１モルに対し１〜２０モルの範囲で、併用される酸結合剤や溶媒の有無などを考慮して、エチレンジアミンの使用量を決定する。溶媒を併用するが他の酸結合剤は併用しない場合には、２−ハロゲノアクリロニトリル１モルに対しエチレンジアミン１．５〜２モルを用いるのが回収の面から好ましく、収率の面からは２〜１０モルの範囲が好ましい。
【００２１】
２−ハロゲノアクリロニトリルとエチレンジアミンとの反応は通常−２０〜１００℃で行なわれる。反応速度及び収率からして２０〜６０℃で反応させるのが好ましい。反応圧力は反応系が液相を維持する圧力であればよく、通常は常圧で反応させるが、所望ならば減圧または加圧下で反応させてもよい。
反応は、最も簡単には、反応器に不活性溶媒、エチレンジアミン及び酸結合剤を仕込み、攪拌下これに２−ハロゲノアクリロニトリルを滴下することにより行なうことができる。この反応は発熱反応なので、所望により適宜冷却する。
【００２２】
反応生成液からの２−シアノピペラジンの分離・精製は、常用の任意の分離・精製方法で行なうことができる。例えば反応生成液から副生した塩を析出させてこれを濾別し、濾液に酸を加えて２−シアノピペラジンをその酸付加塩として析出させて、これを濾取する。添加する酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸が好ましく、その量は２−シアノピペラジン１モルに対し１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
２−シアノピペラジンの酸付加塩を水に溶解させて水溶液とし、これを水酸化ナトリウムなどで中和すると２−シアノピペラジンが遊離する。これを酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、次いで蒸発により有機溶媒を除去すると、２−シアノピペラジンを単離できる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中にエチレンジアミン５４．１ｇ（０．９モル）を加え、３０℃に加熱した。これに２−クロロアクリロニトリル５２．５ｇ（０．６モル）を攪拌下２時間かけて滴下し、さらに６時間攪拌を続行した。この間、温度はほぼ３０℃に維持した。反応生成液を２０℃まで冷却し、析出物を濾別した。濾液に３５％塩酸を添加してｐＨ＝４としたのち析出物を濾取した。これを２０％塩酸に加えて溶液とし、テトラヒドロフラン中に滴下した。析出物を濾取し、減圧下に付着している溶媒を除去して２−シアノピペリジン・２塩酸塩５５．２ｇ（収率５０％）を得た。このものの分析値は次の通りであった。
【００２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）  ３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０ａｎｄ４．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
ν（ｃｍ-1）  ３４００，２９０５，２６５５，２４０９，２１４３，１５２９，１４３０，１３４０，１２９０，１０７１，９４０，５５８，５１９
【００２５】
【表１】
元素分析
0003852491.tif 000009
【００２６】
実施例２
実施例１において、反応生成液から析出物を濾別した濾液に１０％硫酸を添加してｐＨ＝４としたのち析出物を濾取した。これを１０％硫酸に加えて溶液とし、テトラヒドロフラン中に滴下した。析出物を濾取し、減圧下に付着している溶媒を除去して２−シアノピペラジン・硫酸塩５７．７ｇ（収率４６％）を得た。このものの分析値は次の通りであった
【００２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）  ３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ４．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
ν（ｃｍ-1）  ３４０５，２９３５，２５９０，２４６０，２１３５，１６０２，１４７７，１４３９，１１３７，１０９８，１０６０，１０１５，６１４
【００２８】
【表２】
元素分析
0003852491.tif 000010
【００２９】
実施例３
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中にエチレンジアミン１８０．３ｇ（３．０モル）を加え、３０℃に加熱した。これに、２−クロロアクリロニトリル５２．５ｇ（０．６モル）を攪拌下２時間かけて滴下し、さらに６時間攪拌を続行した。この間、温度はほぼ３０℃に維持した。反応終了後、液体クロマトグラムにより反応液を分析したところ２−シアノピペラジンの収率は８０％であった。続いて、減圧下テトラヒドロフランを蒸留除去した後、３０％硫酸を添加してｐＨ＝４とし、析出物を濾取した。さらに、濾取した析出物を水で洗浄し、濾取乾燥して２−シアノピペラジン・硫酸塩８８．４ｇ（収率６７％，純度９５％）を得た。
【００３０】
実施例４
エチレンジアミンを７２．１ｇ（１．２モル）用い、実施例３と同様に反応を行った。反応終了後、液体クロマトグラムにより反応液を分析したところ、２−シアノピペラジンの収率は６０％であった。
実施例５
エチレンジアミンを３６０．６ｇ（６．０モル）用い、実施例３と同様に反応を行った。反応終了後、液体クロマトグラムにより反応液を分析したところ、２−シアノピペラジンの収率は６５％であった。
【００３１】
応用例
水３４３ｇとｔ−ブチルアルコール３８９ｇ（５．２５モル）を仕込み、攪拌下、２５℃以下に保ちながら、２−シアノピペラジン硫酸塩２１９．５ｇ（１．０５モル）を溶解した。続いて温度を２５℃に保ちながら、これに８０％硫酸水溶液１３７２ｇ（８．４モル）を滴下し、更に４０℃の温度で３時間保ち反応を完結させた。２５℃まで冷却した後、反応液にテトラヒドロフラン２，７００ｇを添加し、０℃に３時間保った。析出物を濾過し、乾燥し、得られた析出物２４１ｇを４８０ｇの水に溶解し、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨが１３になるまで中和した。クロロホルム１Ｌで３回抽出し、抽出液からクロロホルムを減圧下に除去した。Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシサミド１４２ｇ（収率７３％）を得た。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬、農薬等の原料として有用な２−シアノピペラジン又はその塩を容易に製造することができる。