(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0003824826.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換していても良いアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基またはＲ１、Ｒ２が一緒になってメチレンジオキシ基を示す。）
で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法において、
（ａ）下記一般式（２）
【化２】
0003824826.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ、Ｒ３は３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イル基または１−メトキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基または置換していても良いフェニル基を示す。）
で表されるアセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させる第一工程、
（ｂ） 上記第一工程で得られた下記一般式（３）
【化３】
0003824826.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ。）
で表されるアセタールフタルイミド誘導体を酸存在下で脱保護する第二工程、
（ｃ） 上記第二工程で得られた下記一般式（４）
【化４】
0003824826.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
で表されるフェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することを特徴とする、前記一般式（１）で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物がＲ体である請求項１記載のフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物がＳ体である請求項１記載のフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルエタノールアミン誘導体の製造方法に関するものである。本発明の出発原料、最終生成物は光学活性体であっても良い。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来技術】
従来、フェニルエタノールアミン誘導体の製造方法としては、アルデヒドやケトンと青酸ナトリウム等を反応させ、得られるシアンヒドリン化合物を還元して製造する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，３３５）、スチレンオキサイド誘導体とアンモニアを反応させる方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３，１７７（１９７３））、エタンジオール誘導体を出発原料としてフタルイミドカリウム等を反応させ、得られるフタルイミド誘導体を加水分解することにより製造する方法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８０，９８６（１９６８））等がある。
【０００３】
しかしながら、シアンヒドリンを経由する方法では、シアンヒドリン化合物を得る際、毒性の強い青酸化合物を用いるため、取り扱いに多大な注意を払う必要があり、廃液の無毒化処理等の問題がある。また、光学活性体を得る場合には別途光学分割等の技術が必要となってくる。
【０００４】
また、スチレンオキサイド誘導体とアンモニアを反応させる方法では、生成したアミノアルコール誘導体とスチレンオキサイドが反応し、２級、３級アミンが副生し、目的とするアミノアルコール誘導体を選択的に製造することは困難である。さらに、副生する２級、３級アミンを分離除去するため、煩雑な操作を必要とし、目的物の単離を困難にしている。
【０００５】
この方法により、スチレンオキサイド誘導体及びアンモニアに対して、特定量の水の存在化に反応することで、副生物の生成を抑えた方法が特開平１０−７６２８号に提示されているが、反応にオートクレーブ等を用いる必要があり、大量製造には不向きであるなどまだまだ工業的レベルには至っていない。
【０００６】
一方、フタルイミド誘導体を経由する方法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８０，９８６（１９６８））は、２級、３級アミンの副生がなく、目的のアミノアルコール誘導体を選択的に得るには有効であるが、中間体であるフタルイミド誘導体の溶解度等の問題により、酸あるいは塩基による加水分解が進行しない場合がある。この場合にはヒドラジンを用いることが一般に良く知られているが、この際大量に析出するフタラジンジオンの分離のために大量の溶媒を用いなければならず、生産効率が低く、実験室レベルでは問題ないが、工業的には不向きである。また、得られるアミノアルコール誘導体は、一般的に水溶性が高く、有機溶媒による抽出効率も低い等の問題もある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
アミノアルコール誘導体は、医農薬中間体として有用であるが、その製法は上記のごとく問題点を有しており、安全性が高く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、アセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させ、得られたフェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することさせることにより目的のアミノアルコール誘導体を高純度、高収率で製造できることを見い出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【化５】
0003824826.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換していても良いアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基またはＲ１、Ｒ２が一緒になってメチレンジオキシ基を示す。）
で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法において、
【００１０】
（ａ）下記一般式（２）
【化６】
0003824826.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３は３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イル基または１−メトキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基あるいは置換していても良いフェニル基を示す。）
で表されるアセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させる第一工程、
【００１１】
（ｂ） 上記第一工程で得られた下記一般式（３）
【化７】
0003824826.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）
で表されるアセタールフタルイミド誘導体を酸存在下で脱保護する第二工程、
【００１２】
（ｃ） 上記第二工程で得られた下記一般式（４）
【化８】
0003824826.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
で表されるフェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することを特徴とする、前記一般式（１）で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。本発明で原料として用いるアセタールスルホネート誘導体具体例としては、２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチルメタンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−���３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−（３，４，−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート、２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチルｐ−トルエンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５、６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−トルフルオロメチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）��２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネートなどを挙げることができる。また、以上に挙げたアセタールスルホネート誘導体は、それぞれ光学活性体であってもよい。
【００１４】
上記のように定義されるアセタールスルホネート誘導体は、第一工程において、フタルイミドカリウムと反応させることによって、上記一般式（３）で示される対応するアセタールフタルイミド誘導体に容易に変換することができる。
【００１５】
第一工程の反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられる。
【００１６】
第一工程の反応温度は０〜２００℃の範囲で行うことができ、好ましくは２０℃〜１５０℃である。反応時間は用いる反応溶媒や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜８時間の範囲で適用される。
【００１７】
第一工程で得られたアセタールフタルイミド誘導体を、第二工程において、酸存在下脱保護することによって、上記一般式（４）で示される対応するフェニルフタルイミド誘導体に容易に変換することができる。
【００１８】
第二工程で用いる酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いることができる。
用いる酸の量としては、アセタールフタルイミド誘導体に対して０．０１〜３当量の範囲で用いることができ、好ましくは０．１〜２当量である。
【００１９】
第二工程の反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水などがあげられる。
【００２０】
第二工程の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、用いる酸、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
【００２１】
第二工程で得られたフェニルフタルイミド誘導体を、第三工程において、水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することで、容易に対応する一般式（１）で表されるフェニルエタノールアミン誘導体とすることができる。
【００２２】
第三工程の反応溶媒としては、水と混和しない反応に不活性な溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ-ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、などがあげられる。
【００２３】
第三工程の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
【００２４】
第三工程に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。
【００２５】
アルカリ水溶液の濃度としては、５〜５０％の範囲で行うことができ、好ましくは１０〜４０％である。
【００２６】
アルカリ水溶液分離時の温度としては、２０〜１００℃の範囲で行うことができ、操作性等を考慮すると好ましくは３０〜６０℃である。処理時間は、０．５〜３時間、好ましくは０．５〜１時間である。
【００２７】
なお、目的とするアミノアルコール誘導体は、反応の終了後、必要に応じてカラム等を用いて容易に精製することができる。
【００２８】
原料化合物として、光学活性アセテートスルホネート誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られるアミノアルコール誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のアセテートスルホネート誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性アミノアルコール誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性アミノアルコール誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
【００２９】
【実施例】
次に、実施例、比較例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３０】
比較例（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造
１）（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート（１０ｇ）と、フタルイミドカリウム（５．５５ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、攪拌抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物（１１．０ｇ、９５．０％）を得た。
２）（Ｒ）−２−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミドの製造
メタノール（２５ｍｌ）中に（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミド（１０ｇ）を加え、次いで３Ｎ塩酸（９．５ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物（７．３４ｇ、９４．０％）を得た。
３）（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造
エタノール（１５０ｍｌ）中に（（Ｒ）−２−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミド（５ｇ）を加え、次いで飽水ヒドラジン（２．５ｇ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応混合物中に水（５０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾過した後、濾液を濃縮し、クロロホルム（２５ｍｌ）で５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、白色結晶の表記化合物（２．３２ｇ、８２．０％）を得た。
１）〜３）の総合収率は、７３．２％であった。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００３１】
実施例１  （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造１）（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート（２０ｇ）と、フタルイミドカリウム（１１．１ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、攪拌抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物（２１．０ｇ、９６．１％）を得た。
２）（Ｒ）−２−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミドの製造
メタノール（５０ｍｌ）中に（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミド（２０ｇ）を加え、次いで３Ｎ塩酸（１９ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物（１４．５ｇ、９４．２％）を得た。
３）（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造
トルエン（１５０ｍｌ）中に（Ｒ）−２−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミド（１０ｇ）を加え、次いで飽水ヒドラジン（５ｇ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応混合物中に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇ）を同温度で加え、１０分攪拌した後５０℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物（５．５ｇ、９０．３％）を得た。
１）〜３）の総合収率は、８１．７％であった。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００３２】
実施例２  （Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造
１）Ｒ）−Ｎ−［２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネート（２０ｇ）と、フタルイミドカリウム（１２．４ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物（２１．４ｇ、９７．０％）を得た。
２）（Ｒ）−２−Ｎ−（−フェニル−２−ヒドロキシエチル）フタルイミドの製造
メタノール（５０ｍｌ）中に（Ｒ）−Ｎ−［２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミド（２０ｇ）を加え、次いで３Ｎ塩酸（２１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物（１３．８ｇ、９２．５％）を得た。
３）（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造
トルエン（１５０ｍｌ）中に（Ｒ）−２−Ｎ−（−フェニル−２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（１２ｇ）を加え、次いで飽水ヒドラジン（６ｇ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応混合物中に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２２ｇ）を同温度で加え、１０分攪拌した後５０℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物（６．２ｇ、９３．２％）を得た。
１）〜３）の総合収率は、８３．６％であった。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００３３】
実施例３  （Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造１）（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル］フタルイミドの製造
ジメチルスルホキサイド（１００ｍｌ）中に、（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチルメタンスルホネート（２０ｇ）と、フタルイミドカリウム（１１．７ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物（２０．２ｇ、９２．２％）を得た。
２）（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミドの製造
メタノール（５０ｍｌ）中に（（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル］フタルイミド（２０ｇ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．０ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物（１４．８ｇ、９２．９％）を得た。
３）（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造
トルエン（１５０ｍｌ）中に（Ｓ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミド（１０ｇ）を加え、次いで飽水ヒドラジン（５ｇ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応混合物中に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇ）を同温度で加え、１０分攪拌した後５０℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物（５．５ｇ、９０．３％）を得た。
１）〜３）の総合収率は、７７．３％であった。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００３４】
実施例４  （Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノールの製造１）（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  ｐ−トルエンスルホネート（２２．０ｇ）と、フタルイミドカリウム（１０．０ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物（１８．２ｇ、９２．９％）を得た。
２）（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミドの製造
メタノール（５０ｍｌ）中に、（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フタルイミド（１８ｇ）を加え、次いで３Ｎ塩酸（１７ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物（１２．８ｇ、９２．３％）を得た。
３）（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノールの製造
トルエン（１５０ｍｌ）中に、（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フタルイミド（１０ｇ）を加え、次いで飽水ヒドラジン（５ｇ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応混合物中に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇ）を同温度で加え、１０分攪拌した後５０℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物（５．６ｇ、９１．９％）を得た。
１）〜３）の総合収率は、７８．８％であった。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００３５】
実施例５  （Ｒ）−２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エタノールの製造
原料として（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−[２Ｈ]−ピラン−２−イルオキシ）エチル  メタンスルホネートを用いた以外は実施例１と同様に行い、総合収率８１．０％で白色結晶の表記化合物を得た。このものの光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００３６】
実施例６  （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造
１）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル］フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に、（Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル  メタンスルホネート（２０ｇ）と、フタルイミドカリウム（１５．５ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物（２２．８ｇ、９６．７％）を得た。
２）（Ｒ，Ｓ）−２−Ｎ−（−フェニル−２−ヒドロキシエチル）フタルイミドの製造
メタノール（５０ｍｌ）中に（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル］フタルイミド（２０ｇ）を加え、次いで３Ｎ塩酸（２１ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物（１４．５ｇ、９２．０％）を得た。
３）（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの製造
トルエン（１５０ｍｌ）中に（Ｒ，Ｓ）−２−Ｎ−（−フェニル−２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（１２ｇ）を加え、次いで飽水ヒドラジン（６．８ｇ）を加え、７０℃１時間攪拌した。反応混合物中に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２２ｇ）を同温度で加え、１０分攪拌した後５０℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物（５．７８ｇ、９４．０％）を得た。
１）〜３）の総合収率は、８３．６％であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、アセタールスルホネート誘導体を出発原料として得られる、フェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することで、２級、３級アミンの副生もなく、目的とするエタノールアミン誘導体を高収率、高純度で得ることができる。
また、本発明の方法は、安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法として適している。