(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法であって、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら反応させることを特徴とする６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法。
【請求項２】
アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法であって、アセトンおよび該アセトンに対して１／５モル以下のイソバレラールの混合溶液中に、イソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら反応させることを特徴とする６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法。
【請求項３】
アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法であって、アセトンおよび該アセトンに対して１モル％以下のアルカリ水溶液の混合溶液中に、イソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら反応させることを特徴とする６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法。
【請求項４】
アルカリがアルカリ金属の水酸化物およびアルカリ土類金属の水酸化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項１、２または３に記載の６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法に関する。本発明によって得られる６−メチル−３−ヘプテン−２−オンは各種のファインケミカルズの合成中間体として有用であり、例えば、水素添加することによって、イソフィトールの合成原料として〔有機合成化学協会誌、第２０巻、第８２４〜８３６頁（１９６２年）参照〕、あるいはテトラヒドロリナロール、ジヒドロゲラニオールなどの香料の合成原料として〔Bull. Soc. Chim. Fr., 1586(1955)などを参照〕有用な６−メチル−２−ヘプタノンに変換することができる。
【０００２】
【従来の技術】
アルデヒドやケトンなどのカルボニル化合物が塩基性触媒の存在下に縮合してアルドールまたはケトールを生成することはアルドール反応として古くから知られている。例えば、イソバレラールやアセトンは塩基性触媒の存在下に容易に自己縮合して対応するアルドールまたはケトールに変化し、次いで分子内での脱水により、アルドール縮合生成物としてα，β−不飽和カルボニル化合物を与える（例えば、"Organic Reactions Vol.16"、第88頁および112 頁、JOHN WILEY & SONS, INC. 参照）。かかるα，β−不飽和カルボニル化合物は、アルドール反応によってさらに高次の縮合物へと変化し易い。
【０００３】
また、異なる２種のカルボニル化合物間でのアルドール反応は、交差アルドール反応として知られている。交差アルドール反応にあっては、多岐にわたる反応生成物が生成することが多く、２種のカルボニル化合物が１対１に縮合したアルドール縮合物（以下、これを１対１縮合物ということがある）を選択的に得ることは一般に困難である。交差アルドール反応においては、２種類のカルボニル化合物のうちの一方を基準とした１対１縮合物の選択率を高める為に、もう一方のカルボニル化合物を過剰に使う等の工夫がなされてきた。
【０００４】
塩基性触媒としてアルカリ水溶液を使用し、イソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法は公知であり、例えば、以下のものが知られている。
▲１▼水酸化ナトリウム水溶液の存在下にイソバレラールおよびアセトンの等モル混合物を２０〜２５℃にて振盪する方法〔日本化学会誌、５９巻、２２４頁（１９３８年）参照〕。
▲２▼反応温度を１５℃以下に保って、イソバレラールに対して４倍モルのアセトン、エ−テルおよび水酸化ナトリウム水溶液の混合物中にイソバレラールを添加する方法〔Bull. Soc. Chim. Fr., 112 (1957) 参照〕。
【０００５】
また、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法としては、上記の他に以下の▲３▼〜▲６▼が知られている。
▲３▼イソバレラールとアセトンを触媒の不存在下に加圧下あるいは耐圧密閉容器中で加熱して高温（３００℃）高圧（２７０ｋｇ／ｃｍ2）下で反応させる方法（特公昭４７−６２８１号公報参照）。
▲４▼イソバレラールとアセトンを酸化亜鉛の存在下、１８０℃、３５気圧で反応させる方法（米国特許第4,005,147号明細書参照）。
▲５▼イソアミルアルコールとアセトンをアルミニウムイソプロポキシドの存在下に縮合させる方法〔日本化学会誌、第８１巻、第６７５頁（１９６０年）参照〕。
▲６▼アセチルアセチレンとトリイソブチルホウ素を酸素の存在下に反応させる方法〔J. Am. Chem. Soc., 92, 3503 (1970) 参照〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記▲３▼および▲４▼に記載された方法は、いずれも高温、高圧の条件を必要とするので特殊な製造設備が必要となる上、イソバレラールの転化率もそれぞれ２４％および７３％と低く、満足できるものではない。また、上記▲５▼に記載された方法は、高価なアルミニウムイソプロポキシドをイソアミルアルコールに対して等モル量使用する必要があり、上記▲６▼に記載された方法は、非常に高価なアセチルアセチレンおよびトリイソブチルホウ素を使用する必要がある。このように上記▲３▼〜▲６▼の方法は、生産設備や原料価格などの点において、工業的に有利な方法であるとはいい難い。
【０００７】
これに対し、アルカリ水溶液を使用してイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させる方法は、安価な試薬を使用し、温和な条件で反応が実施できるという利点を有している。しかし、上記▲１▼の方法では、アルドール縮合生成物である６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの収率は３５〜４０％に止まっている。また、上記▲２▼の方法では、主として６−メチル−４−ヒドロキシヘプタン−２−オンが得られ、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを得るには脱水反応を施す必要がある。また、そのようにして得られる６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの収率も５１％と満足のいくものではない。さらに、上記▲２▼の方法では、アセトンを過剰量用いる為にアセトンの回収や反応の容積効率の面で工業的に有利ではない。
【０００８】
本発明は、かかる現状に鑑みてなされたものであって、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを工業的に有利に製造できる方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、アルカリ水溶液を使用したイソバレラールとアセトンのアルドール縮合反応に注目し、その反応条件について検討を重ねた結果、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は、▲１▼アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法であって、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら反応させることを特徴とする６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法、▲２▼アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法であって、アセトンおよび該アセトンに対して１／５モル以下のイソバレラールの混合溶液中に、イソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら反応させることを特徴とする６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法、▲３▼アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造する方法であって、アセトンおよび該アセトンに対して１モル％以下のアルカリ水溶液の混合溶液中に、イソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら反応させることを特徴とする６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法である。
【００１０】
本発明では、反応の大部分の期間において、イソバレラールに対するアセトンの割合が大過剰となるようにコントロールされているので、イソバレラールを基準とした６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの選択率は高く、また、イソバレラールに対するアセトンの使用量を少なくすることができる。また、本発明では、反応の初期におけるアルカリの濃度があまり高くならないようにコントロールされているので、反応の暴走による６−メチル−３−ヘプテン−２−オンへの選択率の低下が防止される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明では、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加しながら、アルドール縮合を行う。
反応に使用するアセトンとイソバレラールの比率は特に限定されないが、より高価なイソバレラールを基準とした６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの選択率を高めるためには、イソバレラール１モルに対してアセトンが０．５〜３モルの範囲内であることが好ましく、さらに反応の容積効率を高めるという観点から、イソバレラール１モルに対してアセトンが０．８〜２モルの範囲内であることがより好ましく、０．９〜１．２モルの範囲内であることが特に好ましい。
【００１２】
本発明において使用するアルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩；１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、ピペリジン等のアミン化合物などが挙げられるが、これらの中でもアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。
なお、アルカリは一種類のものを使用してもよいし、二種類以上を併用してもよい。
【００１３】
アルカリの使用量は、イソバレラール１モルに対して通常０．００１〜０．２モルであり、反応速度および製造コストの観点から、イソバレラール１モルに対して０．０１〜０．１モルであることが好ましい。
また、アルカリ水溶液におけるアルカリの濃度は、通常０．５〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％である。
【００１４】
本発明に従うアルドール縮合反応は、通常、有機溶媒の不存在下に実施されるが、反応に悪影響を及ぼさない限り、有機溶媒を使用しても差支えない。使用可能な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の脂肪族アルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられる。
【００１５】
また、本発明は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で実施することが望ましい。
【００１６】
本発明に従うアルドール縮合反応は、一般に、アセトンを仕込んだ撹拌機付きの反応容器に、イソバレラールとアルカリ水溶液をそれぞれ連続的に添加することによって実施される。本発明でいう「連続的に添加」とは、イソバレラールとアルカリ水溶液をフィードすることを意味しているが、発明の趣旨を損なわない範囲であれば、イソバレラールとアルカリ水溶液を数回に分けて添加するという態様を包含する。
【００１７】
イソバレラールとアルカリ水溶液の添加は、通常、同時に開始されるが、アセトンに対して１／５モル程度までの量であれば、イソバレラールを先行して添加してもよい。一方、アルカリ水溶液は、余りに多くの量を先行して添加すると、アセトンの自己アルドール縮合などによる副生物の量が増加し、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンへの選択率が低下してしまうが、アセトンに対して１モル％程度までの量であれば、先行して添加することも可能である。また、イソバレラールとアルカリ水溶液を混合した上でアセトンに添加すると、イソバレラール自身の自己アルドール縮合が起こり、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンへの選択率が低下するので好ましくない。
【００１８】
イソバレラールとアルカリ水溶液の添加は、通常、同時に終了するように調整されるが、極端に早くならない限り、どちらか一方の添加を先に終了させてもよい。
【００１９】
イソバレラールとアルカリ水溶液の添加に要する時間は、使用するアルカリの種類、濃度等により異なるが、通常０．５〜１０時間である。
【００２０】
反応温度は、通常−２０〜１００℃の範囲内であるが、反応速度を実用的な速さとし、かつ６−メチル−３−ヘプテン−２−オンへの選択性を高めるためには、４０〜８０℃の範囲内であることが好ましい。
また、反応は常圧で実施してもよいし、加圧下で実施してもよい。
【００２１】
アルドール縮合反応は、イソバレラールとアルカリ水溶液の添加の開始と同時に進行し、添加終了後通常５時間以内に終了する。
なお、イソバレラールとアルカリ水溶液の添加中および反応の追込み中は、攪拌を十分に行うことが望ましい。
【００２２】
反応終了後、目的生成物は、例えば、水層を除去した後の反応混合物を蒸留する方法、反応混合物から有機溶媒によって抽出し、次いで該有機溶媒を常圧または減圧下に留去する方法などの公知の方法によって単離することができる。
なお、上記の有機溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒などが使用できる。
【００２３】
本発明によれば、イソバレラールとアセトンのアルドール縮合物である６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを安価な原料を用いて、特殊な製造設備を要することなく簡便な操作で収率よく製造することができる。また、本発明によれば、アセトンとイソバレラールのアルドール付加物である６−メチル−４−ヒドロキシヘプタン−２−オンの生成量は６−メチル−３−ヘプテン−２−オンに対して通常５モル％程度と少なく、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを選択的に得ることができる。
【００２４】
本発明によって得られた６−メチル−３−ヘプテン−２−オンは、例えば、前出の文献〔有機合成化学協会誌、第２０巻、第８２４〜８３６頁（１９６２年）参照〕に記載された方法に従い、以下のようにしてビタミンＥの合成中間体であるイソフィトールに導くことができる。すなわち、まず６−メチル−３−ヘプテン−２−オンをパラジウムカーボンを触媒として水素添加することにより６−メチル−２−ヘプタノンに変換する。次に、得られた６−メチル−２−ヘプタノンをアセチレンを用いてエチニル化した後、リンドラー触媒を用いて三重結合を選択的に水素添加して３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールとし、次いでジケテンにより水酸基をエステル化し、さらにキャロル転位反応を施して、６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを得る。かくして得られた６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンに対して、アセチレンによるエチニル化、リンドラー触媒を用いた三重結合の選択的水素添加、ジケテンによる水酸基のエステル化、キャロル転位反応を順次施すことによって６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを得、次いでパラジウムカーボンを用いた水素添加により６，１０，１４−トリメチル−２−ペンタデカノンに変換する。そして、６，１０，１４−トリメチル−２−ペンタデカノンに対し、アセチレンによるエチニル化およびリンドラー触媒を用いた三重結合の選択的水素添加を施すことによってイソフィトールを得ることができる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
攪拌機を備えた内容積１０リットルのステンレス製オートクレーブにアセトン１４０３．１ｇ（２４．２モル）を窒素雰囲気下に仕込み、ジャケットの温度を７２℃に設定し、攪拌しながら加温した。オートクレーブ内の温度が６８℃、圧力が１．９ｋｇ／ｃｍ2（ゲージ圧）になった時、２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールを、前者を７７４ｇ／ｈｒ、後者を６７９ｇ／ｈｒの速度でそれぞれ連続的にフィードした。フィード開始後内温は徐々に上昇した。内温を７０〜７２℃に保ち、攪拌しながら、２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールのフィードを１７５分間継続した。この間にフィードした２％水酸化ナトリウム水溶液は２２５３．７ｇ（ＮａＯＨとして１．１２モル）、イソバレラールは１９７９．４ｇ（２２．９９モル）であった。
２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールのフィード終了後、反応混合液の温度を上記の範囲に保ち、１．５時間攪拌を続けて反応を追込んだ後、室温まで冷却した。反応混合物を取り出し、静置したところ二層に分離した。有機層（上層）を分離し、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、有機層２９３８．８ｇ中に６−メチル−３−ヘプテン−２−オン１９０９．０ｇ（収率：６６％）および６−メチル−４−ヒドロキシヘプタン−２−オン１０７．３ｇ（収率：３．３％）が含まれていることが分かった。なお、イソバレラールの転化率は９８．３％であった。
【００２７】
上記で得られた有機層２９３８．８ｇを減圧下に蒸留して６−メチル−３−ヘプテン−２−オン（ｂ．ｐ．：１１３〜１１５℃／１００ｍｍＨｇ）を１８２４．３ｇ（純度：９８％）得た。
【００２８】
実施例２
攪拌機を備えた内容積１０リットルのステンレス製オートクレーブにアセトン１４７０ｇ（２５．３モル）およびイソバレラール２１７ｇ（２．５２モル）を窒素雰囲気下に仕込み、ジャケットの温度を６０℃に設定し、得られた混合液を攪拌しながら加温した。オートクレーブ内の温度が５７．７℃、圧力が１．０ｋｇ／ｃｍ2（ゲージ圧）になった時、上記の混合液に２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールを、前者を７７４ｇ／ｈｒ、後者を６０５ｇ／ｈｒの速度でそれぞれ連続的にフィードした。フィード開始後約３分で発熱が始まり、その５分後には最高温度７０．６℃に達した。また、発熱が始まってから約４分後には最高圧力１．８ｋｇ／ｃｍ2となった。
２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールのフィード開始から１０分後、ジャケットの温度を７０〜７２℃に設定し、内温を６３．４〜７１．２℃に保ち反応を続けた。２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールのフィードを１７５分継続し、２％水酸化ナトリウム水溶液２２５６．２ｇ（ＮａＯＨとして１．１２８モル）およびイソバレラール１７６４．１ｇ（２０．５１モル）をアセトンに添加した。
２％水酸化ナトリウム水溶液およびイソバレラールのフィード終了後、同温度で１．５時間攪拌を続けて反応を追込んだ後、室温まで冷却した。反応混合物を取り出し、静置したところ二層に分離した。有機層（上層）を分離し、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、有機層２９９３．８ｇ中に６−メチル−３−ヘプテン−２−オン１９２６．１ｇ（収率：６６．５％）および６−メチル−４−ヒドロキシヘプタン−２−オン１０７．４ｇ（収率：３．３％）が含まれていることが分かった。なお、イソバレラールの転化率は９８．２％であった。
【００２９】
比較例
攪拌機を備えた内容積３００ｍｌの反応容器にアセトン３０．５ｇ（５２５ミリモル）、イソバレラール４３．１ｇ（５００ミリモル）および２％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇ（ＮａＯＨとして５０ミリモル）を窒素雰囲気下に仕込み、内温を４５℃として得られた混合液を攪拌した。攪拌を開始してから５分で反応熱により内温は５５℃まで上昇した。その後、内温を５５〜６５℃に保って３時間攪拌を続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を取り出し、静置したところ二層に分離した。有機層（上層）を分離し、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、有機層６４．３ｇ中に６−メチル−３−ヘプテン−２−オン３５．７ｇ（収率：５６．６％）および６−メチル−４−ヒドロキシヘプタン−２−オン３．７ｇ（収率：５．１％）が含まれていることが分かった。なお、イソバレラールの転化率は９７．１％であった。
【００３０】
参考例
攪拌機を備えた内容積５リットルのオートクレーブに、実施例１と同様の方法で得られた、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを含有する有機層２８２３．３〔６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを１８１６．４ｇ（１４．４モル）含有する〕および５％パラジウムカ−ボン１．９３ｇを仕込み、オートクレーブ内を水素ガスで置換した後、反応系を水素ガスで９ｋｇ／ｃｍ2に保ち、内温を１２０℃に昇温した。この状態で７時間反応させ、室温まで冷却した後、得られた反応混合物から触媒を濾過によって除去した。
得られた濾液をガスクロマトグラフィー〔キャピラリーカラム  ＣＢＰ−１０（島津製作所（株）社製）、５０ｍ、カラム温度（７０→１７０℃、昇温速度５℃／分）〕による内部標準法で分析したところ、６−メチル−２−ヘプタノンが１８９０．４ｇ（１４．４モル、収率１００％）含まれていることが分かった。この濾液から常圧下にアセトンを除去し、次いで３００ｍｍＨｇの減圧下に低沸点成分（３３〜１３２℃）を除去した。得られた残渣を減圧蒸留して、６−メチル−２−ヘプタノン（沸点：１０３℃／１００ｍｍＨｇ）を１６２８．９ｇ（純度９９％以上）得た。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、各種のファインケミカルズの合成中間体として有用な６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを工業的に有利に製造することができる。