(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
茶ポリフェノールを含有することを特徴とする抗クラミジア剤。
【請求項２】
茶ポリフェノールが、（＋）−カテキン、（−）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（＋）−エピガロカテキン、（＋）−ガロカテキンガレート、（＋）−エピガロカテキンガレート、（−）−エピカテキン、（−）−エピカテキンガレート、（−）−カテキンガレート、（−）−エピガロカテキン、（−）−ガロカテキン、（−）−エピガロカテキンガレート、（−）−ガロカテキンガレート、テアフラビンモノガレートＡ、テアフラビンモノガレートＢ、テアフラビンジガレート及び遊離型テアフラビンよりなる群から選ばれた少なくとも１種のものである請求の範囲第１項記載の抗クラミジア剤。
【請求項３】
クラミジアが、クラミジア・トラコマティスである請求の範囲第１項記載の抗クラミジア剤。
【請求項４】
クラミジア感染症の治療に有効な量の茶ポリフェノールを含む組成物であって、患者の患部に投与されることを特徴とする抗クラミジア用組成物。
【請求項５】
組成物が、クリーム、ペースト、ゲル、軟膏、乳液、溶液または懸濁液の形態である請求の範囲第４項記載の抗クラミジア用組成物。
【請求項６】
組成物が、液状または乳液状の形態であって、組成物中の茶ポリフェノール濃度が０．２〜５０ｍｇ／ｍｌである請求の範囲第４項記載の抗クラミジア用組成物。
【請求項７】
組成物が、クリーム、ペースト、ゲルまたは軟膏の形態であって、組成物中の茶ポリフェノール濃度が０．２〜２００ｍｇ／ｇである請求の範囲第４項記載の抗クラミジア用組成物。
【請求項８】
茶ポリフェノールが、（＋）-カテキン、（−）-カテキン、（＋）-ガロカテキン、（＋）-エピガロカテキン、（＋）-ガロカテキンガレート、（＋）-エピガロカテキンガレート、（−）-エピカテキン、（−）-エピカテキンガレート、（−）-カテキンガレート、（−）-エピガロカテキン、（−）-ガロカテキン、（−）-エピガロカテキンガレート、（−）-ガロカテキンガレート、テアフラビンモノガレートＡ、テアフラビンモノガレートＢ、テアフラビンジガレート及び遊離型テアフラビンよりなる群から選ばれた少なくとも１種のものである請求の範囲第４項記載の抗クラミジア用組成物。
【請求項９】
クラミジアが、クラミジア・トラコマティスである請求の範囲第４項記載の抗クラミジア用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、茶ポリフェノールを含有することを特徴とする抗クラミジア剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クラミジア（Chlamydia）属細菌は、形状が０．２〜１．５μｍの球状もしくは楕円状であり、真核生物の細胞内に偏性の寄生をする特殊な細菌である。
宿主細胞外での存在型である感染性小体は食作用によって宿主細胞の液胞内に入り、網様構造体と呼ばれる粒子に転換する。この網様構造体は、分裂によって数を増やし、感染後期に感染性小体に成熟する。
【０００３】
クラミジアは、トラコーマや封入体結膜炎（クラミジア・トラコマティス、Chlamydia trachomatis）、オウム病（クラミジア・シッタシ、C. psittaci）の病原体として、また小児における肺炎、咽頭炎、気管支炎、副鼻腔炎、中耳炎（クラミジア・ニューモニア、C. pneumoniae）等の病原体として知られている。また、クラミジア・トラコマティスは、世界的に流行している性感染症の主な病原微生物である。
【０００４】
クラミジア感染症、特にクラミジア・トラコマティス（C. trachomatis）感染症の治療には、通常抗生物質の経口投与が行われている。この場合に使用される抗生物質としては、テトラサイクリン系のdoxycycline，mynocycline、マクロライド系のclarithromycin、ニューキノロン系のofloxacin，tosufloxacin，sparfloxacinなどがあり、治療のためには通常、２週間程度の経口投与が行われる。しかし、抗生物質による治療の場合、副作用の問題があることから、テトラサイクリン系やニューキノロン系の薬剤は妊婦に投与することができない。また、抗生物質の投与には薬剤耐性株の出現という危険が常に存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は、副作用がなく、かつ耐性株が出現する心配のない抗クラミジア剤を天然物の中から見出して供給することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成するため、鋭意研究を行った結果、茶に含まれる茶ポリフェノールが、クラミジア属細菌に対して顕著な増殖阻害活性を有していることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
本発明で用いる茶は、古来より飲料として広く使用されており、安全性については全く問題がないものである。
【０００７】
本発明は、茶ポリフェノールを含有することを特徴とする抗クラミジア剤である。
また、本発明は、クラミジア感染症の治療に有効な量の茶ポリフェノールを含む組成物であって、患者の患部に投与されることを特徴とする抗クラミジア用組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、茶は茶樹（Camellia sinensis）から得られる葉、茎、木部、根、実やこれらの混合物を意味するが、通常は飲用茶葉を原料として用いるのが一般的である。
飲用茶葉にはその製法の違いにより様々な種類があり、例えば紅茶、プアール茶などの発酵茶、ウーロン茶、包種茶などの半発酵茶、緑茶などの不発酵茶並びにこれらの混合物がある。本発明では、これらのいずれも使用することができる。
【０００９】
本発明に用いる茶ポリフェノールとしては、該茶ポリフェノールを含有する茶自体や、上記の茶から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒などにより抽出して得た抽出物、あるいはこれらの混合物等がある。また、茶抽出物を、有機溶媒分画や吸着樹脂を用いたクロマトグラフィーにより所望の程度に精製して得られる茶ポリフェノール高含有物を用いることもできる。これらの方法についつては、特公平1-44234号公報、同2-12474号公報、同2-22755号公報、特開平4-20589号公報、同5-260907号公報、同8-109178号公報などに記載されている。
【００１０】
このようにして得られた茶抽出物や茶ポリフェノール高含有物に含まれる茶ポリフェノールとしては、具体的にはカテキン類、すなわち（＋）−カテキン、（−）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（＋）−エピガロカテキン、（＋）−ガロカテキンガレート、（＋）−エピガロカテキンガレート、（−）−エピカテキン、（−）−エピカテキンガレート、（−）−カテキンガレート、（−）−エピガロカテキン、（−）−ガロカテキン、（−）−エピガロカテキンガレート、（−）−ガロカテキンガレートなど、テアフラビン類、すなわちテアフラビンモノガレートＡ、テアフラビンモノガレートＢ、テアフラビンジガレート、遊離型テアフラビンなどが含まれ、これらを単独もしくは組み合わせて用いる。
【００１１】
また、上記の茶ポリフェノールは市販品を入手することもでき、例えばカテキン類を主成分とするものとして、商品名：ポリフェノン６０（三井農林株式会社製、茶ポリフェノール含量６０％以上）、商品名：ポリフェノン３０（三井農林株式会社製、茶ポリフェノール含量３０％以上）、商品名：ポリフェノン７０Ｓ（三井農林株式会社製、茶ポリフェノール含量７０％以上）、商品名：ポリフェノンＥ（三井農林株式会社製、茶ポリフェノール含量８０％以上）等がある。また、テアフラビン類を主成分とするものとして、商品名：ポリフェノン  ＴＦ（三井農林株式会社製、組成：テアフラビン  １６．８％，テアフラビンモノガレートＡ  １９．５％，テアフラビンモノガレートＢ  １６．１％，テアフラビンジガレート  ３１．４％）等がある。
【００１２】
本発明の抗クラミジア剤は、クラミジア・トラコマティスの他、クラミジア・ニューモニア、クラミジア・シッタシ、クラミジア・ペコラム（C. pecorum）などのクラミジア属細菌に適用される。
【００１３】
本発明において、上記茶ポリフェノールを使用する際には、適当な溶解化剤、懸濁化剤、基剤などと組み合わせてクリーム状、ペースト状、ゲル状、乳液状、液状等の組成物として用いる。例えば、茶ポリフェノールおよび／または茶ポリフェノール含有素材を精製水、生理食塩水、含水エタノールなどに溶解および／または懸濁し、気道粘膜などの患部に噴霧および／または塗布することができる。トラコーマや封入体結膜炎などには、茶ポリフェノールを精製水や緩衝液等に溶解して点眼薬として使用したり、軟膏基剤に混和して眼軟膏として使用することができる。また、茶ポリフェノールをクリーム、ペースト、ゲル、軟膏等に混和し、子宮頸管上皮などの患部に塗布することも可能である。
【００１４】
本発明におけるクリーム、ペースト、ゲル、軟膏の基剤としては、例えば白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、スクワラン、セレシン等の炭化水素；ラウリン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸等の高級脂肪酸；ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ラノリンアルコール等の脂肪酸高級アルコール；セスキオレイン酸ソルビタン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノステアリン酸グリセリン等の脂肪酸エステル；ミツロウ、サラシミツロウ、ラノリン等のロウ；アボカド油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマシ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、卵黄油、牛脂、豚油等の油脂；アラビアガム、トラガントガム、グアーガム、カラヤガム、デキストリン、ゼラチン、カラギーナン、セラック、ロジン、カゼイン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルメチルエーテル、ラウロマクロゴール、ポリアミド樹脂、シリコン油等の高分子化合物の中から１種類または２種類以上を適宜選択して用いることができる。
【００１５】
また、上記の製剤には、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、dl−ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤；ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機物；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、ホウ酸等の防腐剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤並びに既知の経皮吸収促進剤などを必要に応じて添加することができる。
【００１６】
これらの場合、薬剤中の茶ポリフェノールの濃度は、患者の症状、年齢、使用部位、使用方法などにより異なり、特に限定されないが、通常は液状、乳液状等の形態で使用する場合には、０．２〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．６〜１０ｍｇ／ｍｌである。また、クリーム、ペースト、ゲル、軟膏等の形態で使用する場合には、薬剤中の茶ポリフェノールの濃度は０．２〜２００ｍｇ／ｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｇである。
【００１７】
本発明の抗クラミジア剤を使用する場合、クラミジアの特殊な増殖サイクルと再発予防を考慮して、治療をある程度の期間、例えば２〜４週間程度継続することが望ましい。その間の使用頻度は、患者の症状、使用部位、使用方法、用いる茶ポリフェノールの濃度等の要因によって異なるが、１日に１〜１０回程度の使用を毎日継続することも可能である。
【００１８】
本発明の抗クラミジア剤の有効成分である茶ポリフェノールは、安全性が非常に高いことから、予防的に使用することもできる。
【実施例】
【００１９】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
【００２０】
実施例１
被検クラミジアとしてクラミジア・トラコマティス株を用い、１０4個の封入体を形成するクラミジアを、各種濃度の茶ポリフェノール（商品名：ポリフェノン７０Ｓ、三井農林（株）製、カテキン含量：（−）−エピガロカテキン  １８．３％、（−）−エピカテキン  ８．６％、（−）−エピガロカテキンガレート  ３５．９％、（−）−エピカテキンガレート  １１．２％、（−）−ガロカテキンガレート  ３．５％）を含むＳＰＧ（sucrose phosphate glutamate）液中で３７℃にて３０分、６０分または９０分インキュベートした。なお、対照として茶ポリフェノールを含まないＳＰＧ液中で同様にしてクラミジアをインキュベートした。
【００２１】
インキュベート終了後、各溶液を単層培養したＨｅＬａ２２９細胞に接種し、１５００ｒｐｍで６０分間遠心吸着させた。その後、接種液を取り除き、クラミジア培養液（１μｇ／ｍｌサイクロヘキシミド含有イーグル最小必須培養液）を加え、３７℃で７２時間培養した。培養終了後、培養液を除去し、メタノールにて固定したのち、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識抗クラミジア・トラコマティスモノクローナル抗体にて染色し、クラミジア・トラコマティスの封入体数を計測した。
【００２２】
結果を第１表に示した。なお、表中には、各処理における封入体数を、対照の封入体数に対する相対値で示した。表から明らかなように、茶ポリフェノールを０．２ｍｇ／ｍｌ添加して３０分間インキュベートした場合を除けば、いずれの処理区でもクラミジア・トラコマティス封入体数が減少した。特に、９０分間インキュベートした場合には、茶ポリフェノールを１．６ｍｇ／ｍｌ以上添加すると、クラミジア・トラコマティスの発育が完全に阻止された。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
実施例２
被検クラミジアとしてクラミジア・トラコマティス株を用い、１０4個の封入体を形成するクラミジアを、各種濃度の（−）−エピカテキンガレートまたは（−）−エピガロカテキンガレートを含むＳＰＧ液中で３７℃にて９０分間インキュベートした。
インキュベート終了後、各溶液を単層培養したＨｅｌａ２２９細胞に接種し、１５００ｒｐｍで６０分間遠心吸着させた。その後、接種液を取り除き、クラミジア培養液（１μｇ／ｍｌサイクロヘキシミド含有イーグル最小必須培養液）を加え、３７℃で７２時間培養した。培養終了後、培養液を除去し、メタノールにて固定したのち、ＦＩＴＣ標識抗クラミジア・トラコマティスモノクローナル抗体にて染色し、クラミジア・トラコマティスの封入体数を計測した。
その結果、（−）−エピカテキンガレートおよび（−）−エピガロカテキンガレートは、それぞれ０．８ｍｇ／ｍｌ、１．６ｍｇ／ｍｌの濃度でクラミジア・トラコマティスの発育を完全に阻止することがわかった。
【００２５】
実施例３
以下の各処方により、抗クラミジア剤を作成した。なお、茶ポリフェノールとして使用した「ポリフェノンＥ」の組成分析値は下記の通りである。
「ポリフェノンＥ」の組成
（−）−エピガロカテキン              １２％
（−）−エピカテキン                    ９％
（−）−エピガロカテキンガレート      ５３％
（−）−ガロカテキンガレート            ６％
（−）−エピカテキンガレート            ４％
【００２６】
処方例１
酸化亜鉛                              ２００ｇ
流動パラフィン                          ３０ｇ
サラシミツロウ                          ３２．５ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン              １３ｇ
白色ワセリン                          ６０４．５ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ    
全量                                １０００ｇ
【００２７】
処方例２
白色ワセリン                          ４００ｇ
セタノール                            １００ｇ
サラシミツロウ                          ５０ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン              ５０ｇ
ラウロマクロゴール                        ５ｇ
パラオキシ安息香酸エチル                  １ｇ
（又はパラオキシ安息香酸メチル）
パラオキシ安息香酸ブチル                  １ｇ
（又はパラオキシ安息香酸プロピル）
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
精製水                                ２７３ｇ
全量                                １０００ｇ
【００２８】
処方例３
白色ワセリン                          ２５０ｇ
ステアリルアルコール                  ２００ｇ
プロピレングリコール                  １２０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０      ４０ｇ
モノステアリン酸グリセリン              １０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                  １ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                １ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
精製水                                ２５８ｇ
全量                                １０００ｇ
【００２９】
処方例４
ミツロウ                              ３３０ｇ
植物油                                ５５０ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
全量                                １０００ｇ
【００３０】
処方例５
サラシミツロウ                          ５０ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン              ２０ｇ
白色ワセリン                          ８１０ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
全量                                １０００ｇ
【００３１】
処方例６
マクロゴール（ポリエチレングリコール）4000  ４４０ｇ
マクロゴール（ポリエチレングリコール）400   ４４０ｇ
「ポリフェノンＥ」                          １２０ｇ
全量                                      １０００ｇ
【００３２】
処方例７
ステアリン酸                          ２００ｇ
苛性カリ                                １３ｇ
グリセリン                            １００ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                  １ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                １ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
精製水                                ５６５ｇ
全量                                １０００ｇ
【００３３】
処方例８
ステアリン酸                          １５０ｇ
パルミチン酸イソプロピル                ２０ｇ
ラノリン                                １０ｇ
ソルビトール                            ５６ｇ
苛性カリ                                １０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                  １ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                １ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
精製水                                ６３２ｇ
全量                                １０００ｇ
【００３４】
処方例９
ステアリン酸                          １８０ｇ
流動パラフィン                          ２０ｇ
ラノリン                                  ５ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン              ２０ｇ
苛性カリ                                  ８ｇ
ソルビトール                            ３５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                  １ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                １ｇ
「ポリフェノンＥ」                    １２０ｇ
精製水                                ６１０ｇ
全量                                １０００ｇ
【００３５】
処方例１０
ホウ酸                                  ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                  ０．２６ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                ０．１４ｍｇ
「ポリフェノンＥ」                    ２５０ｍｇ
精製水          全量                  １０００ｍＬ
【００３６】
処方例１１
無水リン酸二水素ナトリウム                ５．６ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム                ２．８４ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                  ０．２６ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                ０．１４ｍｇ
「ポリフェノンＥ」                    ２５０ｍｇ
精製水          全量                  １０００ｍＬ
【００３７】
処方例１２
パラオキシ安息香酸メチル                  ０．２６ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                ０．１４ｍｇ
「ポリフェノンＥ」                    ２５０ｍｇ
精製水          全量                  １０００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明により、クラミジア感染症に対して有効、かつ安全性が高い予防、治療薬が提供される。この薬剤は、副作用がない上に、抗生物質を投与する場合とは異なり、耐性株が出現する心配がない。