(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
0003830995.tif 000004
（式中、Ｒは、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表し、Ａｒは、芳香核を表す。）で表されるアリール酢酸エステル誘導体に、非プロトン性溶媒中、四塩化チタン及びアミンを作用させて、酸化的に前記アリール酢酸エステル誘導体を二量化させることを特徴とする一般式（２）；
【化２】
0003830995.tif 000005
（式中、Ｒ、Ａｒは、前記と同じ。）で表されるｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
非プロトン性溶媒が、芳香族系溶媒、又は、ハロゲン系溶媒である請求項１記載のｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
アミンが、トリエチルアミンである請求項１又は２記載のｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
アリール酢酸エステル誘導体に四塩化チタン及びアミンを作用させるにあたり、四塩化チタンを作用させた後に、アミンを作用させる請求項１、２又は３記載のｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
四塩化チタンの添加量が、アリール酢酸エステル誘導体に対し、０．５モル当量以上であり、アミンの添加量が、前記アリール酢酸エステル誘導体に対し、０．５モル当量以上である請求項１、２、３又は４記載のｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項６】
酸化的にアリール酢酸エステル誘導体を二量化させる反応時の温度が、３０℃以下である請求項１、２、３、４又は５記載のｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−アリールカルボン酸ジエステル誘導体を、四塩化チタン及びアミンの作用により酸化的に二量化するｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体は、例えば、ナエムラ（Ｎａｅｍｕｒａ）らにより、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー・ケミカル・コミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｕｎ．）、１９８６巻、１６７５頁に報告されているように、不斉配位子や光学分割剤として、また、光学活性Ｃ2 対称型化合物の原料として有用な化合物である。
【０００３】
ｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法としては、フェニル酢酸又はフェニル酢酸エステル誘導体にリチウムジイソプロピルアミドで代表される強塩基を作用させることにより金属エノラートとし、（１）電極酸化する方法（徳田昌生ら、ケミカル・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１９７５巻、６２１頁）、（２）臭化第一銅を作用させる方法（エヌ・ダブリュー・ラスク（Ｎ．Ｗ．Ｒａｔｈｋｅ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９３巻、４６０５頁、１９７１年）、ヨードを作用させる方法（ジェー・エル・ベレテイル（Ｊ．Ｌ．Ｂｅｌｌｅｔｅｉｒｅ）ら、テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、１９８４巻、２５号、５９６９頁）、（４）四塩化チタンを作用させる方法（尾島巌ら、ケミカル・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１９９２巻、１５９１頁）等が報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法は、いずれもフェニル酢酸又はフェニル酢酸エステル誘導体を強塩基で処理してエノラートとした後、種々の方法により酸化しているので、操作性が簡便でなく、高価な試剤を使用する等の問題がある。また、カップリングの立体選択性に関しても、ｄｌ体対メソ（ｍｅｓｏ）体の比に課題を有していたり、メソ体が優先的に生成することが報告されている。特に、（４）の技術では、フェニル酢酸エステルエノラートに四塩化チタンを作用させているが、無置換のフェニル酢酸誘導体を立体選択的に二量化させた例はない。そこで、ｄｌ体を立体選択的に生成し、簡便かつ工業的に実施可能である製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
本発明は、上記に鑑み、ｄｌ体を選択的に生成し、簡便かつ工業的規模で実施可能であるｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、一般式（１）；
【０００７】
【化３】
0003830995.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表し、Ａｒは、芳香核を表す。）で表されるアリール酢酸エステル誘導体に、非プロトン性溶媒中、四塩化チタン及びアミンを作用させて、酸化的に上記アリール酢酸エステル誘導体を二量化させて一般式（２）；
【０００９】
【化４】
0003830995.tif 000003
（式中、Ｒ、Ａｒは、上記と同じ。）で表されるｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体を得るところにある。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明で使用されるアリール酢酸エステル誘導体は、上記一般式（１）で表される化合物である。上記Ｒとしては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、メンチル基等のアルキル基；アリル基；ベンジル基、α−フェネチル基、β−フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基等を挙げることができる。なかでも、メチル基、エチル基、メンチル基等のアルキル基又はアリル基が好ましい。
上記Ａｒとしては特に限定されず、例えば、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基等の芳香核を挙げることができる。
【００１１】
本発明で使用されるアミンとしては特に限定されず、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン等の３級アミン；ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン等の２級アミン；ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン等の１級アミン；ピリジン、イミダゾール等の複素環アミン等を挙げることができる。
【００１２】
本発明において、上記アミンとしては、トリエチルアミンが好ましい。
【００１３】
本発明で使用される溶媒としては、非プロトン性溶媒であれば特に限定されない。
上記非プロトン性溶媒としては特に限定されず、例えば、トルエン、ベンゼン等の芳香族系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等を挙げることができる。
【００１４】
本発明において、上記非プロトン性溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【００１５】
本発明において、ｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、アリール酢酸エステル誘導体を非プロトン性溶媒中に溶解させ、得られた溶液に四塩化チタンを作用させ、その後、アミンを作用させて酸化的に二量化させる。反応終了後、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応液をクエンチした後、有機溶剤で抽出し、有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーや晶析等の一般的な方法によりｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体を得る。
【００１６】
上記四塩化チタン及び上記アミンは、この順で処理することが好ましい。これにより、高いｄｌ選択性が得られる。上記四塩化チタン及び上記アミンを逆の順で処理すると、ｄｌ選択性が低下するとともにクライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）縮合による副生物が生成する。
【００１７】
本発明で使用される四塩化チタンの添加量は、アリール酢酸エステル誘導体に対し、０．５モル当量以上である。０．５モル当量未満であると、クライゼン縮合による副生物が生成するので、上記範囲に限定される。好ましくは、０．５〜４モル当量、更に好ましくは、１〜２．５モル当量である。
【００１８】
本発明で使用されるアミンの添加量は、アリール酢酸エステル誘導体に対し、０．５モル当量以上である。０．５モル当量未満であると、クライゼン縮合による副生物が生成するので、上記範囲に限定される。好ましくは、０．５〜４モル当量、更に好ましくは、１〜２．５モル当量である。
【００１９】
本発明において、酸化的にアリール酢酸エステル誘導体を二量化させる反応時の温度は、３０℃以下である。３０℃を超えると、ｄｌ選択性が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、−１００〜２５℃、より好ましくは、−８０〜−３０℃、更に好ましくは、−７０〜−４５℃である。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２１】
実施例１  ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステルの製造
乾燥した５０ｍＬの二頚ナス型フラスコに、フェニル酢酸メチル（３ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）、蒸留したジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、この溶液を−４５℃の温度に保ち攪拌した。これに用時蒸留したＴｉＣｌ4 （６．６ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）をシリンジで滴下した。３０分後、トリエチルアミン（６．６ｍｍｏｌ、０．９２ｍＬ）をシリンジでゆっくり滴下した。９０分間−４５℃の温度に保ち、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。結晶の固体の残渣をシリカゲル（メルク社製、シリカゲル６０、７０〜２３０ｍｅｓｈ）を担体とし（ヘキサン）／（酢酸エチル）＝５／１の展開溶媒（Ｒｆ＝０．３３）でカラムクロマトグラフィーをかけ、ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステルを単離した。収率は８３％であった。この反応条件で、メソ体の収率は１％以下、クライゼン縮合体の収率は０％であった。ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステルの融点、ＩＲ、1 Ｈ−ＮＭＲ、質量分析、元素分析のデータを以下に示した。括弧内の文献値は、エイチ・ウレン・シー・ジェー・スティル（Ｈ．Ｗｒｅｎ．Ｃ．Ｊ．Ｓｔｉｌｌ）によりジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９１５巻、４４４号、１４４９頁に記載されている値である。
【００２２】
融点；１６３〜１６４℃（文献│：融点  １６５〜１６６℃）
ＩＲ（ＫＢｒ）；３０３０，２│９０，２９５０，１７３０，１４３５，１３０５，１２５０，１１５５，７４０，７００ｃｍ-1
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ）
質量分析値；２９８，２６６，２３８，２０６，１７９，１６５，１４９，１３９，１２１（Ｐ），１０２，９１，７７，６０，５２
元素分析値  （Ｃ18Ｈ18Ｏ4 ）
計算値  Ｃ：７２．４６，Ｈ：６．０８
実測値  Ｃ：７２．３８，Ｈ：６．１０
【００２３】
参考として、メソ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステルの昇華温度、ＩＲ、1 Ｈ−ＮＭＲ、質量分析、元素分析のデータを以下に示した。
昇華温度；１７４〜１７９℃（文献値：融点  ２１８〜２１９℃）
ＩＲ（ＫＢｒ）；２９６０，１７３０，１５００，１４５５，１４３５，１３００，１１５０，９９５，８８０，７３３，７００ｃｍ-1
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；３．４０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，２Ｈ）
質量分析値；２９８，２６６，２３８，１７９，１６５，１４９（ｐ），１３５，１２１，１０２，９６，９１，８５，７７，５７
元素分析値  （Ｃ18Ｈ18Ｏ4 ）
計算値  Ｃ：７２．４６，Ｈ：６．０８
実測値  Ｃ：７２．０５，Ｈ：６．１３
【００２４】
実施例２  ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジアリルエステルの製造
乾燥した５０ｍＬの二頚ナス型フラスコに、フェニル酢酸アリル（２ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）、蒸留したジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、この溶液を−４５℃の温度に保ち攪拌した。これに用時蒸留したＴｉＣｌ4 （４．４ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）をシリンジで滴下した。３０分後、トリエチルアミン（４．４ｍｍｏｌ、０．６１ｍＬ）をシリンジでゆっくり滴下した。９０分間−４５℃の温度に保ち、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。固体の残渣をシリカゲル（富士シリシア化学社製、シリカゲルＦＬ６０Ｄ）を担体とし（ヘキサン）／（酢酸エチル）＝１０／１の展開溶媒（Ｒｆ＝０．３３）でフラッシュカラムクロマトグラフィーをかけ、ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジアリルエステルを単離した。収率は８０％であった。この反応条件で、メソ体、クライゼン縮合体の収率はそれぞれ０％であった。融点、ＩＲ、1 Ｈ−ＮＭＲ、質量分析、元素分析のデータを以下に示した。
【００２５】
融点；４９〜５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）；３０６０，３０４０，２９４５，１７２５，１６００，１４９５，１４５５，１３７０，１３００，１２４０，１１６０，９８５，９４０，７３５，７００，５７０ｃｍ-1
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；４．２９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．２０（ｍ，５Ｈ）
質量分析値；３５２，３３６，２９２，２８０，２６４，２５１，２２３，２０７，１９３，１８０，１６５，１４９，１４７，１２９，１１９，１０５，９１，８３，６９，５７
元素分析値  （Ｃ22Ｈ22Ｏ4 ）
計算値  Ｃ：７５．４１，Ｈ：６．３３
実測値  Ｃ：７５．２９，Ｈ：６．４１
【００２６】
実施例３  ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステルの製造
乾燥した５０ｍＬの二頚ナス型フラスコに、フェニル酢酸メチル（３ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）、乾燥トルエン（１０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、この溶液を−４５℃の温度に保ち攪拌した。これに用時蒸留したＴｉＣｌ4 （１．５ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ）をシリンジで滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）をシリンジでゆっくり滴下した。９０分間−４５℃の温度に保ち、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。固体の残渣をシリカゲル（メルク社製、シリカゲル６０、１７０〜２３０ｍｅｓｈ）を担体とし（ヘキサン）／（酢酸エチル）＝５／１の展開溶媒（Ｒｆ＝０．３３）でカラムクロマトグラフィーをかけ、ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステル（６５．６％）を単離した。ｄｌ−２，３−ジフェニルコハク酸ジメチルエステルのスペクトルデータは上記した。
【００２７】
【発明の効果】
本発明のｄｌ−２，３−ジアリールコハク酸エステル誘導体の製造方法は上述のとおりであるので、ｄｌ体を選択的に生成することができ、工業的規模での製造に好適である。