(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003810450.tif 000143
〔式中、Ｒ1は、水素、または（１）Ｃ１−７アルキル、（２）Ｃ２−６アルケニル、（３）Ｃ２−６アルキニル、（４）Ｃ３−９シクロアルキル、（５）２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イルまたは１−シクロペンテン−１−イル、（６）２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルまたは２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、（７）フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたはアセナフチレニル、および（８）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−５アシル基からなる群から選ばれる炭化水素基を示し；
Ｒ2’は、（１）ハロゲン、（２）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（４）（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは（ｉｖ）ベンジルもしくはフェネチルで置換されていてもよい水酸基、（５）ニトロおよび（６）シアノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｘ’は、式：−Ｘ１−Ｙで表される基（式中、Ｘ１はＣ１−７アルキレンを、Ｙは（Ａ）カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル、
（Ｂ）（１）（ｉ）Ｃ1-５アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはイミダゾリル、（ｉｉｉ）アミノ、（ｉｖ）水酸基および（ｖ）フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（ｉ）Ｃ1-５アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルまたはイミダゾリル、（ｉｉｉ）アミノ、（ｉｖ）水酸基および（ｖ）フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
（３）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲン原子もしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、および
（４）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲン原子もしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたベンジルまたはフェネチル
からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基（ただし、該カルバモイル基の窒素原子上の２個の置換基は該窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよび１−ピペラジニルからなる群から選ばれる環状アミノ基を形成していてもよい。）、
（Ｃ）（１）Ｃ1-4アルキル基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、または
（４）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたベンジルまたはフェネチル
で置換されていてもよい水酸基、
（Ｄ）（１）Ｃ1-4アルキル基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、または
（４）それぞれ無置換の、または（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）Ｃ1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシルで置換されたベンジルまたはフェネチル
で置換されていてもよいアミノ基（ただし、該アミノ基の窒素原子上の２個の置換基は該窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよび１−ピペラジニルからなる群から選ばれる環状アミノ基を形成していてもよい）、または
（Ｅ）テトラゾール−５−イルまたは式
【化２】
0003810450.tif 000144
で表される基（式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)2を示す；ただし、該基はＣ1-4アルキル、Ｃ３-５アルカノイルまたはベンゾイルで置換されていてもよい）を示す）を示し；
環Ａと環Ｊ１とからなる縮合環が、
【化３】
0003810450.tif 000145
0003810450.tif 000146
から選ばれる縮合環であり；
環Ａは、（１）ハロゲン、（２）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、（３）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、（４）ニトロ、および（５）シアノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｊ1は、環Ｊ1の炭素原子上に（１）オキソまたは（２）チオキソを有していてもよい；
ただし、１）環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環が２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン環、２−オキソ−（２，３−ジヒドロもしくは２，３，４，５−テトラヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン環、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−１Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアゼピン環、２−チオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン環および２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン環である場合を除き、ならびに、２）環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアゼピンである場合は、Ｒ１は水素ではない。〕で表わされる化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2’が、（１）ハロゲン、（２）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（４）（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは（ｉｖ）ベンジルもしくはフェネチルで置換されていてもよい水酸基、（５）ニトロおよび（６）シアノからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ’が、式：−Ｘ１−Ｙで表される基（式中、Ｘ１はＣ１−７アルキレンを、Ｙはカルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ’が、式：−Ｘ１−Ｙで表される基（式中、Ｘ１はＣ１−７アルキレンを、Ｙはテトラゾール−５−イルまたは式
【化４】
0003810450.tif 000147
で表される基（式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)2を示す；ただし、該基はＣ1-4アルキル、Ｃ３-５アルカノイルまたはベンゾイルで置換されていてもよい）を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
環Ａと環Ｊ１とからなる縮合環が、
【化５】
0003810450.tif 000148
から選ばれる縮合環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤。
【請求項８】
高コレステロール血症予防治療剤である請求項７記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、縮合環化合物又はその塩、及びこれらを有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高コレステロール血症は、高血圧、喫煙とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られており、血中コレステロール値の適切なコントロールは、この虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の予防又は治療に極めて重要である。
血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開示）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４４４４７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７号に開示）等が医薬に供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念されている。
スクアレン合成酵素は、新たなコレステロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
【０００３】
一方、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの生合成阻害が期待される化合物としては、Journal of Medicinal Chemistry, Vol. ５１，No. １０，１８６９頁〜１８７１頁，１９８８年、特開平１−２１３２８８号公報、特開平２−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−１４８２８８号公報及び米国特許第５,０１９,３９０号、米国特許第５,１３５,９３５号、ＷＯ９２１５５７９号、ＷＯ９３０９１１５号に開示されている。
また、スクアレン合成を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合物が種々知られている（特開平４−２７９５８９号公報、ＥＰ−４７５７０６号公報、ＥＰ−４９４６２２号公報、ＥＰ−５０３５２０号公報など）。
２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔1〕−ベンズアゼピン誘導体に関しては、J. Med. Chem., １４，８４９(１９７１)、Chem．Pharm. Bull., ３８，３３３１(１９９０)、J. Chem. Soc. ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．１., ３５３(１９９１)、 J. Med. Chem., １４，４０(１９７１)に示されている。 ２−オキソ−１，２，３，５−テトロヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン誘導体に関しては、J. Prakt. Chem., ３６，５(１９６７)、Arch. Pharm., ３００，２９９(１９６７)、米国特許３４６３７７４に示されている。
【０００４】
３位がエステル，カルボン酸又はカルバモイルで置換されたアルキル基で、さらに５位がアリール基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、J. Heterocycl. Chem., ２７，６３１(１９９０)、特開昭６３−２４６６６６号公報、Bull. Chim. Farm., １１３，６４２(１９７４)、J. Chem. Soc., Chem. Commun., (１９７３)，７２１、J. Org. Chem., ３８，３５０２(１９７３)、武田研究所報., ２９，１３４(１９７０)に示されている。
２−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−４，１−ベンズオキサゾシン誘導体に関しては、Chem. Pharm. Bull., ３４(１)，１４０(１９８６)に示されている。
２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン誘導体に関しては、 R. Ian Fryer 編集の「Hetrocyclic Compounds」(１９９１)（John Wiley & Sons. Inc.）２８９頁から３１３頁に多くの例が示されている。
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアゼピン誘導体に関しては特公昭４５−１１１４８号に示されている。
２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン誘導体に関しては、J. Chem. Soc., Perkin Trans. １(１２)，１３３１(１９７６)、フランス特許２５２８８３８に示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ユビキノン、ドリコール、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファルネシルピロリン酸から生合成されることが知られており、従ってこれらの欠損による副作用をなくするためには、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を阻害することが望ましい。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、縮合環化合物が優れたスクアレン合成酵素阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１１】
0003810450.tif 000002
〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2'は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される置換基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｊ1は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７員の複素環を、ＤはＣまたはＮを、Ｚ1はＣ，Ｎ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）またはＯを、ＫはＣまたはＮを示し、環Ｊ1はＲ1，Ｒ2'，Ｘ'以外にさらに置換基を有していてもよい。ただし、環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環が２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン環，２−オキソ−（２，３−ジヒドロもしくは２，３，４，５−テトラヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン環および２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン環である場合を除く〕で表わされる化合物またはその塩、
（２）式（Ｉ'）
【化１２】
0003810450.tif 000003
〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2'は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される置換基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｊ2は７員の複素環を、Ｚ2はＳ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す），ＣまたはＯを、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを示す。ただし、環Ａと環Ｊ2とからなる縮合環が２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン環である場合を除く〕で表わされる化合物またはその塩である上記（１）記載の化合物またはその塩、
【０００７】
（３）式（Ｉ''）
【化１３】
0003810450.tif 000004
〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は水素，置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される置換基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環を、ＤはＣまたはＮを示し、環Ｊ'はＲ1，Ｒ2，Ｘ'以外にさらに置換基を有していてもよい。ただし、環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環が２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン環である場合を除く〕で表わされる化合物またはその塩を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤、および
（４）式（Ｉ'''）
【化１４】
0003810450.tif 000005
〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2は水素，置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい芳香族複素環を、Ｚ3は＝Ｎ−，−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は水素，アルキル基またはアシル基を示す），−Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ2−または−Ｏ−を、ＧはＯまたはＳを示す。破線部分はＺ3が＝Ｎ−のとき二重結合を，＝Ｎ−以外のとき単結合を示す。ただし、Ｚ3が−Ｏ−でかつ環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であるとき、ＧはＳである〕で表わされる化合物またはその塩を含有してなる上記（３）記載のスクアレン合成酵素阻害剤を提供するものである。
【０００８】
更に本発明は式（I）で表わされる新規化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
式（I）,（I'）,（I''）および（I'''）において、Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分子鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでもアルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ1-7アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ3-5アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。
【０００９】
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
該炭化水素基のアリール基としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
【００１０】
Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げられ、これらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α��カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。
さらに、Ｒ1としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。
【００１１】
式（I）,（I'）,（I''）および（I'''）において、Ｒ2またはＲ2'で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げられ、これらの置換基の同一又は異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、例えば、
【化１５】
0003810450.tif 000006
で示されるものが挙げられ、さらに該環は低級（Ｃ1-3）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）などで置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ2またはＲ2'で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、Ｒ1で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エチル，プロピルなど）などが挙げられる。
式（I''）および（I'''）において、Ｒ2で示される「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-4アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
上記した中でも、Ｒ2またはＲ2'としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特に、ハロゲン，低級アルコキシなどで置換されたフェニル基が好ましい。
【００１３】
式（I）,（I'）および（I''）において、Ｘ'で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基から構成される置換基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基を有している置換基が挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義されるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される置換基」としては、置換されていてもよいカルバモイル基および置換されていてもよいカルバモイル基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよい水酸基から構成される置換基」としては、置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよい水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基から構成される置換基」としては、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基から構成される置換基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している置換基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'としては、例えば、式（a）
【化１６】
0003810450.tif 000007
〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を示す〕で表される基が挙げられる。
【００１４】
式（a）中、Ｘで示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。
例えば、
【化１７】
0003810450.tif 000008
で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して０、１、２又は３を表わし、Ｅは結合手または酸素原子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ3)−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ5)−あるいは−ＮＨＣＯＮＨ−を表わす。ここでＲ4及びＲ5は水素、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ3は水素、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。
Ｒ4及びＲ5で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなど）、置換基されていてもよいアミノ基、置換基されていてもよい水酸基、置換基されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。
【００１５】
Ｒ4及びＲ5で示される「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ4及びＲ5で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ1-3アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ4はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ3で示される「低級アルキル基」及び「アラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等）が挙げられる。
【００１６】
Ｒ3で示される「アシル基」としては、低級アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、アリール低級アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、アリール低級アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙げられる。
さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−Ｃ(ＯＨ)−（Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。
【００１７】
該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、環Ｊ1，Ｊ2，Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれている。
Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。
【００１８】
上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）
【化１８】
0003810450.tif 000009
〔式中、Ｘ1は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を示す〕で表される基が好ましい。
式（b）中、Ｘ1で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式（a）および（b）中、ＸまたはＸ1で示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが挙げられる。
式（a）および（b）において、Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。
【００１９】
Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異なって又は２個置換されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキルおよび置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルにおける置換基としては、低級（Ｃ1-5）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。 また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２０】
Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２１】
Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられる。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式
【化１９】
0003810450.tif 000010
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)2を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルが好ましい）などが挙げられる。
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ1-4アルキル）またはアシル基などで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基としては、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基で置換されているアルキル基が好ましい。
式（I）および（I'）において、環Ａで示される芳香族複素環としては、Ｒ1で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、なかでも
【化２０】
0003810450.tif 000011
で表されるものが好ましい。
【００２２】
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
【００２３】
式（I）において、環Ｊ1で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ1は、Ｒ1，Ｒ2'，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ1上の窒素原子（Ｚ1がＮのとき）に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ1-6アルキルなど），アシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ1-4アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ1上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ1としては、Ｒ1，Ｒ2'，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。
環Ｊ1の環構成原子としてのＤとしては、好ましくは、Ｃが挙げられる。また環Ｊ1の環構成原子としてのＫとしては、好ましくは、Ｃが挙げられる。
【００２４】
環Ａと環Ｊ1とからなる縮合環としては、例えば
【化２１】
0003810450.tif 000012
などが挙げられる。
式（I）としては、式（I'）で表されるものが好ましい。
式（I'）において、環Ｊ2で示される「７員の複素環」としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７員の飽和複素環が挙げられる。
環Ｊ2の環構成原子としてのＺ2としては、好ましくは、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２である）が挙げられる。また、環Ｊ2の環構成原子としてのＫとしては、Ｃが好ましい。
式（I'）において、Ｇとしては、より好ましくはＯである。
【００２５】
また、式（I'）としては、式
【化２２】
0003810450.tif 000013
〔式中、Ｒ1，Ｘ'，環Ａ，Ｚ2およびＧは前記と同意義。環Ｂは置換基を有するフェニル基を示す。ただし、Ｚ2がＯでかつ環Ａが置換されていてもよいベンゼン環のとき、ＧはＳを示す〕で表されるものが好ましい。
【００２６】
環Ｂで示される「置換基を有するフェニル基」における置換基としては、前記Ｒ2'の「置換されていてもよいフェニル基」における置換基として定義されたものと同様なものが挙げられる。
式（I''）において、環Ｊ'で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７〜８員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ'は、Ｒ1，Ｒ2，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ1-6アルキルなど），アシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ1-4アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ'としては、Ｒ1，Ｒ2，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。
【００２７】
環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、例えば
【化２３】
0003810450.tif 000014
などが挙げられる。
環Ｊ'の環構成原子としてのＤとしては、好ましくは、Ｃが挙げられる。
式（I''）としては、式（I'''）で表されるものが好ましい。
Ｚ3としては、好ましくは、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０，１または２である）が挙げられる。Ｇとしては、より好ましくは、Ｏが挙げられる。
式（Ｉ'''）中、Ｒ7で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
Ｒ7で示されるアシル基としては、Ｃ1-4アシル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
【００２８】
本化合物を以下に具体的に開示すると、
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
【００２９】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３０】
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル、
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
【００３１】
Ｎ−〔３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン  メチルエステル、
Ｎ−〔３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
【００３２】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
【００３３】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル、
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
【００３４】
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３５】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３６】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００３７】
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
などが挙げられる。
【００３８】
化合物（I）,（I'）,（I''）および（I'''）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
本発明の化合物の製造法を以下に述べる。
式（Ia）
【化２４】
0003810450.tif 000015
〔式中、Ｙ′はＹで定義されたうちのエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、他の記号は前記と同意義である〕で表わされる化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００３９】
（方法Ａ）
【化２５】
0003810450.tif 000016
【００４０】
（方法Ｂ）
【化２６】
0003810450.tif 000017
〔式中、Ｒ6はＹ′で定義されるエステル化されたカルボキシル基のアルキル部分を示し、Ｑはハロゲンを示す。他の記号は前記と同意義〕。
（方法Ａ）における式（II）から式（Ia−１），（方法Ｂ）における式（II′）から式（Ia−３）への製造は、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，酢酸溶媒中、必要により酸（塩酸，臭酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸，メタンスルホン酸，トルエンスルホン酸）の存在下に行なうことができる。式（II）又は式（II′）で表わされる化合物１モルに対して、式（III）で表わされる化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは、１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃程度である。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００４１】
（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法は、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド溶媒中、必要により塩基（例えば、水素化ナトリウム，水素化リチウム等）の存在下に行なうことができる。式（Ia−４）で表わされる化合物１モルに対して、式（Ｖ）で示される化合物は通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃程度である。反応時間は１〜２４時間、好ましくは１〜５時間程度である。
【００４２】
（方法Ａ）における式（Ia−１）から式（Ia−２），（方法Ｂ）における式（Ia−３）から式（Ia−４）への製造法は、例えば、水やジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）の存在下に行なうことができる。式（Ia−１）又は式（Ia−３）で表わされる化合物１モルに対して、式（IV）で表わされる化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
【００４３】
（方法Ｂ）における式（Ia−２）から式（Ia−１）への製造法は、例えば、水やジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等）の存在下に行なうことができる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
式（Ib）
【化２７】
0003810450.tif 000018
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物は以下の方法により製造することができる。
【００４４】
（方法Ｃ）
【化２８】
0003810450.tif 000019
【００４５】
（方法Ｄ）
【化２９】
0003810450.tif 000020
〔式中、Ｐはカルボベンジルオキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等のアミン保護基を示す。他の記号は前記と同意義〕。
【００４６】
（方法Ｃ），（方法Ｄ）における式（VI）から式（VIII）又は式（VI′）から式（VIII′）への製造法は、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド中、シアノりん酸ジエチル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて、必要により塩基（例えば、トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ−メチルピペリジン等）の存在下に行なうことができる。式（VI）又は式（VI′）で表わされる化合物１モルに対して、式（VII）で表わされる化合物は、通常１〜５モル量、好ましくは１〜１.５モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜５時間程度である。この際縮合剤は、式（VI）又は式（VI′）で表わされる化合物１モルに対し、通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。
【００４７】
（方法Ｃ）における式（VIII）から式（Ib−１）又は（方法Ｄ）における式（VIII′）から式（Ib−３）への製造法は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒中、自体公知の方法により、例えば、Ｐがカルボベンジルオキシ基の場合、パラジウム，白金等を触媒とする接触還元により、Ｐがｔ−ブトキシカルボニル基の場合、酸（例えば、塩酸，臭酸，トリフルオロ酢酸）に溶解又は懸濁してアミン保護基Ｐを除去して得られた化合物を例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル溶媒中、必要により酸（例えば、塩酸，臭酸，酢酸，プロピオン酸，メタンスルホン酸，トルエンスルホン酸，硫酸等）の存在下に行なうことができる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃程度。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
【００４８】
（方法Ｄ）において、式（Ib−３）から式（Ib−１）への製造法は、前述の式（Ia）で示される化合物の製造法の際の（方法Ｂ）における（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法により製造することができる。又（方法Ｃ）における、式（Ib−１）から式（Ib−２）及び（方法Ｄ）における、式（Ib−１）から式（Ib−２）への製造法は、前述の式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−２）から式（Ia−１）への製造法と同様の方法により製造することができる。
式（Ic）
【化３０】
0003810450.tif 000021
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００４９】
【化３１】
0003810450.tif 000022
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕
J. Med. Chem., ２７，１５０８(１９８４)，J. Med. Chem., １４，８５１(１９７１)の方法に準じて合成して得られた式（IX）で示される化合物から式（Ｘ）で示される化合物の製造方法は、式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法により製造することができる。式（Ｘ）で示される化合物から式（Ic−１）で示される化合物の製造は、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド溶媒中、水素化ナトリウム，水素化リチウム，リチウムジイソプロピルアミド等の存在下に行なうことができる。式（Ｘ）で表わされる化合物１モルに対して、式（XI）で表わされる化合物は通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は−７８°〜５０℃、好ましくは−７８°〜０℃、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。式（Ic−１）で表わされる化合物から式（Ic−２）で表わされる化合物の製造は、式（Ia）の製造における（方法Ｂ）の式（Ia−２）から式（Ia−１）の製造と同様にして製造することができる。
式（Id）
【化３２】
0003810450.tif 000023
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示される化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００５０】
（方法Ｅ）
【化３３】
0003810450.tif 000024
【００５１】
（方法Ｆ）
【化３４】
0003810450.tif 000025
【００５２】
（方法Ｇ）
【化３５】
0003810450.tif 000026
〔式中、各記号は前記と同意義である〕。
上記の（方法Ｅ）における式(VI')から(XIII)、 式(XIV)から(XV)、 または（方法Ｆ）における式(VI)から(XVI)、 式(II)から(XVII)は、 自体公知のアシル化反応を利用して行うことができる。 アシル化反応は、 例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン, ジクロロエタン, クロロホルム, 四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、 ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド, ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、必要により水および塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式(VI'),(XIV),(VI)および(II)で表される化合物１モルに対して、式(XII)および４−クロロホルミル酪酸エステルで示される酸クロリドおよび塩化メタンスルホン酸は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量程度用いられる。また反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間程度である。
【００５３】
上記の（方法Ｅ）における式(XIII)から(XIII')、 （方法Ｆ）における式(VI')から(VI)、 式(II')から(II)への製造は、 例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール, エタノール，プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン，ジメチルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式(XIII),(VI')および(II')で表される化合物１モルに対して、式(V)で表される化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いられる。また反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
また（方法Ｅ）における式(XV)から(Id−１)、 （方法Ｆ）における式(VI')から(II')、 式(XVI)から(XVII)のカルボニル基の還元反応は、 プロトン性溶媒（メタノール, エタノール，プロパノール, ブタノールなど）、もしくは非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム，水素化アルミニウムナトリウム，水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム，水素化ホウ素ナトリウムなど）で処理することにより製造することができる。このような金属水素錯化合物は、式(XV),(VI')および(XVI)で表される化合物１モルに対して、通常０．３〜５モル量、好ましくは０．５〜２モル量程度用いられる。また反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。
【００５４】
（方法Ｆ）における式(XVII)から(Id−２)への環化反応は、 例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール, エタノール，プロパノール，ブタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン，ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行なうことができる。式(XVII)で表される化合物１モルに対して、これらの塩基は、通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いられる。また反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは２０〜１００℃程度である。反応時間は通常１〜２０時間、好ましくは２〜５時間程度である。
（方法Ｅ）における(XIII')から(XIV)への反応は、 式(IV')で示されるアルコール中、必要ならば、硝酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸などの無機酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸存在下、反応温度としては−２０〜１００、好ましくは２０〜５０℃程度で行うことができる。反応時間は通常１０〜１００時間、好ましくは１０〜４８時間程度である。
【００５５】
（方法Ｅ）における(Id−1)から(Id−4), 方法Ｆにおける(Id−2)から(Id−4)への反応は、式(Ia)を合成する際の（方法Ｂ）における(Ia−2)から(Ia−1)を製造するのと同様な方法により製造することができる。
（方法Ｇ）における(Id−3)，(Id−5)で示される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。
式（Id'）
【化３６】
0003810450.tif 000027
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示される化合物は、その製造法を後述する式(Ik')
【化３７】
0003810450.tif 000028
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を酸化することによって製造することができる。その際、用いられる溶媒としては、反応を妨げない限りいずれでもよく、例えば、アセトン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等の溶媒中、酸化剤としては、過マンガン酸塩，クロム酸，過酸化ニッケルなどを用いることにより製造することができる。その際、式（Ik'）で示される化合物１モルに対して、酸化剤は０.５〜２０モル当量、好ましくは１〜３モル当量用い、反応温度は０〜１００℃、好ましくは１５〜５０℃程度である。反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００５６】
式（Ie）
【化３８】
0003810450.tif 000029
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示わされる化合物は以下の方法により製造することができる。
【化３９】
0003810450.tif 000030
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕
式（VI）又は式（XXII）から式（XXIII）への製造は、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式（VI）又は式（XXII）で表わされる化合物１モルに対し、式（XXIV）で表わされる化合物を通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃，好ましくは５０〜１００℃程度である。反応時間は１〜４８時間，好ましくは１０〜２４時間程度である。
【００５７】
式（XXIII）から式（Ie）への製造は、通常の反応を妨げない溶媒、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式（XXIII）で表わされる化合物１モルに対し、トリフォスゲン，１，１′−カルボニルジイミダゾール，４−ニトロフェニル  クロロフォルメート等のカルボニル化剤を通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜２００℃，好ましくは５０〜１００℃程度である。反応時間は０．５〜２４時間，好ましくは１〜５時間程度である。式（If）
【化４０】
0003810450.tif 000031
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示わされる化合物は以下の方法により製造することができる。
【００５８】
【化４１】
0003810450.tif 000032
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕
【００５９】
式（XXV）と式（XXVI）で示される化合物から式（XXVII）で示される化合物への製造法は、水素化ナトリウム，水素化リチウム，アルキルリチウム等の存在下、溶媒としてジメチルホルムアミドやエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、式（XXV）で示される化合物１モルに対し、式（XXVI）で示される化合物を１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用い、反応温度は−７８〜１００℃，好ましくは−２０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜５時間，好ましくは０．５〜２時間程度である。
式（XXVII）から式（XXVIII）で示される化合物の製造法は、例えば、プロトン性溶媒（メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等）もしくは非プロトン性溶媒（例えばエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物（例えば水素化アルミニウムリチウム，水素化アルミニウムナトリウム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム等）で処理することにより製造することができる。このような金属水素錯化合物は、式（XXVII）で表わされる化合物１モルに対して、通常０．３〜５モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量程度用いる。また反応温度は−２０〜１００℃，好ましくは０〜２０℃程度である。反応時間は通常０．５〜１０時間，好ましくは１〜５時間である。
【００６０】
式（XXIX）で示される化合物の製造は、式（XXVIII）で示される化合物を酸化することによって製造することができる。その際用いられる溶媒としては、反応を妨げない限りいずれでもよく、例えばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等の溶媒中、ジメチルスルホキシドと塩化オキザリル又は(三酸化イオウ)ピリジン錯体などを用いることにより製造することができる。その際、式（XXVIII）で示される化合物１モルに対し、酸化剤は０．５〜２０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、反応時間は−７８°〜５０℃，好ましくは−７８°〜２０℃程度である。反応時間は０．１〜１０時間，好ましくは０．２〜２時間程度である。必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等）の存在下に行うことができる。
式（XXX）で示される化合物の製造法は、式（XXIX）で示される化合物と式（XXXV）で示される化合物を還元的アミノ化反応に処すことにより製造することができる。例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒中、金属水素錯化合物（例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化アルミニウムリチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、式（XXIX）で示される化合物１モルに対し、式（XXXV）で示される化合物０．５〜１０モル当量、好ましくは０．５〜１．５モル当量、金属錯化合物は０．３〜５モル当量、好ましくは０．５〜１．５モル当量程度用いる。また反応温度は０〜１００℃，好ましくは３０〜６０℃程度である。反応時間は通常１〜２４時間，好ましくは３〜１０時間程度である。
【００６１】
式（XXXI）で示される化合物は、式（XXX）で示される化合物と無水トリフルオロ酢酸や塩化トリフルオロ酢酸を反応させることにより製造することができる。ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（XXX）で示される化合物１モルに対し、無水トリフルオロ酢酸又は塩化トリフルオロ酢酸０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜１００℃，好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は５分〜５時間，好ましくは０．１〜１時間程度である。本製造は必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）の存在下に行なうことができる。
式（XXXII）で示される化合物の製造法は、式（XXXI）で示される化合物をメタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，酢酸エチルエステル等の溶媒中、パラジウム／炭素触媒を用いて、接触水素還元することにより製造することができる。水素圧は１〜１００気圧，好ましくは１〜１０気圧，反応温度は０〜２００℃，好ましくは２０〜５０℃程度である。
【００６２】
式（XXXIII）で示される化合物は、式（XXXII）で示される化合物とハロゲン化炭化水素基との間の窒素−炭素結合反応、もしくはアルデヒド又はケトン基との間の還元的アミノ化反応に処すことにより製造することができる。製造条件は前述の式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法、又は式（If）で示される化合物製造法の際の式（XXIX）から式（XXX）への製造法と同様の方法で製造することができる。
式（XXXIV）の製造は、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、塩酸，硫酸，りん酸等の酸存在下、式（XXXIII）を加水分解することにより製造することができる。反応温度は０〜１００℃，好ましくは３０〜７０℃，反応時間は１〜４８時間，好ましくは１０〜２０時間程度である。
式（XXXIV）から式（If−１）で示される化合物の製造法は、式（Ie）で示される化合物製造法の際の式（XXIII）から式（Ie−１）への製造法と同様の方法で製造することができる。又式（If−１）から式（If−２）で示される化合物の製造法は、式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−２）から式（Ia−１）への製造法と同様の方法により製造することができる。
【００６３】
式（Ig）
【化４２】
0003810450.tif 000033
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示わされる化合物は以下の方法により製造することができる。
【化４３】
0003810450.tif 000034
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕
式（XXXVI）で示される化合物は、式（Ia）で示される化合物製造法の際の（方法Ｂ）における式（Ia−４）から式（Ia−２）への製造法と同様の方法、又は式（If）で示される化合物製造法の際の式（XXIX）から式（XXX）への製造法と同様な還元的アミノ化方法で製造することができる。
【００６４】
式（XXXVII）の製造法は、式（XXXVI）で示される化合物を、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチルエステル，アセトニトリル，水等の溶媒中、マロニルジクロリドを反応させることにより製造することができる。式（XXXVI）で示される化合物１モルに対し、マロニルジクロリドを１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量程度。反応温度は−２０〜１００℃，好ましくは０〜７０℃程度であり、反応時間は０．５〜２４時間，好ましくは１〜３時間程度である。
式（Ig−１）の製造法は、式（XXXVII）で示される化合物と式（XXXVIII）で示される化合物を、例えば水素化ナトリウム，アルキルリチウム等の存在下反応させることにより製造することができる。例えば、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等の溶媒中、式（XXXVII）で示される化合物１モルに対し、式（XXXVIII）で示される化合物を０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用い、水素化ナトリウムや、アルキルリチウムを０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いる。反応温度は−２０〜１００℃，好ましくは０〜３０℃，反応時間は０．５〜２４時間，好ましくは１〜３時間程度である。
【００６５】
式（I′）の化合物のうち、式（Ih）
【化４４】
0003810450.tif 000035
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示わされる化合物は以下の方法により製造することができる。
【化４５】
0003810450.tif 000036
式（XXXIX）で示される化合物は、式（XXVIII）で示される化合物を、水素とパラジウム触媒や、ヒドラジンとラネーニッケル触媒等に付すことにより製造することができる。溶媒としては、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチルエステル，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，アセトニトリルを用いることにより製造することができる。
【００６６】
式（XXXX）, 式（XXXXI），式（Ih−１），式（Ih−２）で示される化合物の製造は、式（Id）で示される化合物の製造法（方法Ｇ）と同様の方法により製造することができる。
式（I′）の化合物のうち、式（Ii）
【化４６】
0003810450.tif 000037
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示される化合物は、式（Ij）で
【化４７】
0003810450.tif 000038
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を、溶媒中塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させた後、得られた生成物を溶媒中酸で処理することにより製造することができる。式（Ij）で表される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用いられる溶媒は、反応を妨げない限りいずれでもよく、例えば、ジメチルホルムアミドやジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。用いられる塩基としては、主にトリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどが挙げられる。式（Ij）で表される化合物１モルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量，好ましくは１.５〜３モル当量程度用いる。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃程度である。反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
以上の反応により得られた生成物を酸で処理する場合、用いられる溶媒は、水，ジオキサン，ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、用いられる酸としては、硫酸，塩酸，硝酸，臭化水素酸などの鉱酸が挙げられる。反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃程度であり、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００６７】
式（I'）の化合物のうち、式（Ik）
【化４８】
0003810450.tif 000039
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示される化合物は、式（Im）
【化４９】
0003810450.tif 000040
〔式中、m'は０，１または２を示し、その他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。例えば、プロトン性溶媒（メタノール, エタノール，プロパノール, ブタノールなど）もしくは非プロトン性溶媒（例えば、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム，水素化アルミニウムナトリウム，水素化ホウ素ナトリウムなど）で処理することにより製造することができる。このような金属水素錯化合物は、式(Im)で表される化合物１モルに対して、通常０．３〜５モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量程度用いられる。また反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは０〜２０℃程度である。反応時間は通常０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００６８】
また式（Ik）で示される化合物は、式（Ii）で示される化合物のアミン部分を水酸基に変換することによっても製造することができる。例えば式（Ii）で示される化合物を溶媒中酸存在下、亜硝酸ナトリウムを加えた後、得られたジアゾ化合物を溶媒中、塩基存在下で処理することにより製造することができる。ジアゾ化する方法としては、例えば、水又は含水のジオキサンや含水のジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（Ii）で示される化合物１モルに対し、亜硝酸ナトリウム０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いる。用いられる酸は、反応を妨げない限りいずれでもよく、例えば酢酸、硫酸等が主に用いられる。反応温度は−２０〜２０℃、好ましくは０〜５℃、反応時間は５〜６０分、好ましくは１０〜３０分程度である。
【００６９】
合成中間体となる式（XXXXII）
【化５０】
0003810450.tif 000041
〔式中、Ｑ′はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）を示し、他の記号は前記と同意義である。〕
で表わされる化合物は、式（Ii）で示される化合物から式（Ik）で示される化合物を製造する際に用いた方法と同様に、式（Ii）で示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、加熱することにより製造することができる。反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃、反応時間は５分〜２時間、好ましくは１５〜３０分程度である。
【００７０】
式（In）
【化５１】
0003810450.tif 000042
〔式中、Ｙ″は前記定義されたＹのうち、エステル化されたカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基，水酸基，水素，ハロゲン（塩素，臭素，ヨウ素）を意味し、他の記号は前記と同意義である。〕は、式（Ij）で示される化合物と式（XXXXIII）
【００７１】
【化５２】
0003810450.tif 000043
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物とを縮合させることにより製造することができる。式（Ij）で示される化合物と式（XXXXIII）で示される化合物とを溶媒中、必要であれば塩基存在下、縮合剤を用いることにより製造することができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。式（Ij）で示される化合物１モルに対し、式（XXXXIII）で示される化合物は０．５〜２モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量用い、縮合剤は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応時間は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間程度である。
【００７２】
式（Io）
【化５３】
0003810450.tif 000044
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物は、式（Ij）で示される化合物を、溶媒中塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを反応させた後、得られた生成物を溶媒中、式（XXXXIII）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。式（Ij）で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒ならいずれでもよく、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。用いられる塩基としては、主にトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。式（Ij）で示される化合物１モルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量、好ましくは１．５〜３モル当量程度用いる。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行ない、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００７３】
このようにして得られた生成物と式（XXXXIII）で示される化合物との反応において用いられる溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。又必要によっては塩基が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基が挙げられる。式（Ij）で示される化合物１モルに対し、式（XXXXIII）で示される化合物は０．５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いられる。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
式（Ip）
【化５４】
0003810450.tif 000045
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物は、式（Ii）で示される化合物と（XXXXIV）
【化５５】
0003810450.tif 000046
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物とを縮合することによって製造することができる。本反応は式（In）で示される化合物の製造法と全く同様に行なうことができる。
【００７４】
式（Iq）
【化５６】
0003810450.tif 000047
〔式中、Ｅ′は前記で定義されたＥのうち、酸素原子又は−ＮＨ−を示し、他の記号は前記と同意義である〕
で示される化合物は式（Ii）、式（Ik）で示される化合物と（XXXXV）
【化５７】
0003810450.tif 000048
〔式中、記号は前記と同意義である〕
で示される化合物とを、それぞれ反応させることにより製造することができる。式（Ii）又は式（Ik）で示される化合物を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（XXXXV）で示される化合物を反応させる。式（Ii）又は式（Ik）で示される化合物１モルに対し、式（XXXXV）で示される化合物は０．５〜１．５モル当量を用い、又式（Ii）又は式（Ik）で示される化合物１モルに対し、用いられる塩基は１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００７５】
式（Ir）
【化５８】
0003810450.tif 000049
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物は、式（XXXXII）で示される化合物と、式（XXXXVI）
【化５９】
0003810450.tif 000050
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、シメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒であり、必要に応じて、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム、フッ化セシウム等を用いてもよい。式（XXXXII）で示される化合物１モルに対して、式（XXXXVI）で示される化合物は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、反応時間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間程度である。
【００７６】
式（Is）
【化６０】
0003810450.tif 000051
〔式中、記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物は、式（It）
【化６１】
0003810450.tif 000052
〔式中、Ｙ'''は前記定義されたＹのうち、エステル化されたカルボキシル基を意味し、他の記号は前記と同意義である。〕
で示される化合物を、加水分解することにより製造することができる。すなわち式（It）で示される化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、又は鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ酸、硫酸等）やトリフルオロ酢酸の存在下１０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃で行なうことができる。反応時間は反応温度にもよるが、通常１〜２４時間、好ましくは２〜１０時間程度である。
【００７７】
式（Iu）
【化６２】
0003810450.tif 000053
〔式中、Ｙ″″は前記定義されたＹのうち、置換されていてもよいカルバモイル基を示し、他の記号は前記と同意義〕で示される化合物は、式（Iv）
【化６３】
0003810450.tif 000054
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物とＹ″″で定義された「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基と同一の置換基を有するアミンとの間で縮合反応に付すことにより製造することができる。反応は式（In）で示される化合物を製造するのと同様の条件で製造することができる。
【００７８】
式（Iw）
【化６４】
0003810450.tif 000055
〔式中、Ｒ8はＹで定義された「置換されていてもよい水酸基」の置換基を示し、他の記号は前記と同意義〕で示される化合物は式（Ix）
【化６５】
0003810450.tif 000056
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物と式（XXXXVII）
ＨＯ−Ｒ8                （XXXXVII）
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物から式（Iq）で示される化合物を製造するのと同様の方法により製造することができる。
【００７９】
式（Iy）
【化６６】
0003810450.tif 000057
〔式中、Ｒ9はＹで定義された置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は前記と同意義〕で示される化合物は式（XXXXVIII）
Ｈ−Ｒ9                  （XXXXVIII）
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物と式（Ix）で示される化合物から、式（Iq）で示される化合物を製造するのと同様の方法により製造することができる。
式（Iz）
【化６７】
0003810450.tif 000058
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物は、式（Iα）
【化６８】
0003810450.tif 000059
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で示される化合物を、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド等溶媒中、式（Iα）で表わされる化合物１モルに対し、メタクロロ過安息香酸が通常１〜５モル量、好ましくは１〜１．５モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃程度である。反応時間は１〜１０時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００８０】
式（Iβ）
【化６９】
0003810450.tif 000060
〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合物は、式（Iz），又は式（Iα）で示される化合物を原料とし、式（Iα）で示される化合物を、式（Iz）で示される化合物への製造法と同様の方法により製造することができる。
式（Iγ）
【化７０】
0003810450.tif 000061
〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合物は、式（Iδ）
【化７１】
0003810450.tif 000062
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物を、例えば、水，メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム，水素化リチウムアルミニウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて製造することができる。式（Iδ）で示される化合物１モルに対し、還元剤を０．２〜５モル当量、好ましくは０．３〜１モル当量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００８１】
式（Iθ）
【化７２】
0003810450.tif 000063
〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合物は、式（Iπ）
【化７３】
0003810450.tif 000064
〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物を、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサメチルホスホリックトリアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ローソン試薬や五硫化リンを反応させることにより製造することができる。用いるローソン試薬、又は五硫化リンは式（Iπ）で示される化合物１モルに対し、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度用い、反応温度は０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃程度であり、反応時間は、１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度である。
【００８２】
式（Iλ）
【化７４】
0003810450.tif 000065
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物は、式（Iγ）で示される化合物と式（XXXXIX）
Ｒ7−Ｑ′              （XXXXIX）
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。製造方法は、式（Id）で示される化合物における（方法Ｅ）の（XIII），（方法Ｆ）の（VI），（II）の製造法と同様な条件で行うことができる。
【００８３】
本発明における一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表わされる化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真菌作用を有するが、本発明で使用される化合物の中には、コレステロール生合成経路の他の酵素をも抑制するものもある。いずれにしても一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物は、コレステロール生合成を抑制するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の予防又は治療に有用であり、また真菌感染の予防又は治療に有用である。かかる化合物を人に投与する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造でき、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体もしくは賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００８４】
非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要により適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物又はその塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物はスクアレン合成酵素阻害剤として哺乳動物（例、ヒト等）に投与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mgである。
【００８５】
さらに、一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物は、ブロスまたは寒天希釈法によって決定されるように広範囲の抗菌活性を示す。
一般式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ''）および（I'''）で表される化合物は、真菌治療の目的で、哺乳動物（例、ヒト等）に投与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mgであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mgが挙げられる。
本願明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commision on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を示すと、Trp: トリプトファン、 Ser: セリン、Asp: アスパラギン酸、Glu: グルタミン酸、Gly: グリシン、Leu: ロイシン、Ala: アラニン、Me: メチル、Et: エチル、Ph: フェニルである。また、アミノ酸に関し、光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければ、Ｌ−体を示すものとする。
【実施例】
以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
尚、以下の記載において、Ｘ'及びＲ2またはＲ2'が飽和炭素に結合する時、化合物の種類によっては、立体異性体が得られることがある。ここで環Ｊ1，Ｊ2またはＪ'の面に対して、Ｘ'及びＲ2またはＲ2'が同方向を向いている異性体をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。
【００８６】
実施例１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化７５】
0003810450.tif 000066
２−アミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール（６ｇ）とチオりんご酸（３．４２ｇ）を濃塩酸（６０ml）と酢酸（６０ml）の混合溶媒に溶かし、１００℃で３時間撹拌した。反応液を冷却し、３規定水酸化ナトリウム水溶液を１００ml加え、テトラヒドロフランを１０％（Ｖ／Ｖ）含んだジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を３％（Ｖ／Ｖ）のジメチルホルムアミドを含んだキシレンに溶解し、終液加熱還流した。溶媒を留去し、残渣にメタノール（５０ml）と濃硫酸（０．５ml）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン／石油エーテル混合溶媒より再結晶し、融点２００−２０５℃の無色結晶５．６ｇを得た。
元素分析値  Ｃ18Ｈ15Ｃl2ＮＯ3Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５３.８２    Ｈ３.９１    Ｎ３.４９
実験値  Ｃ５３.７８    Ｈ４.０４    Ｎ３.２２
【００８７】
実施例２
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸メチルエステル
【化７６】
0003810450.tif 000067
５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール（６．５ｇ）とチオりんご酸（２．８５ｇ）を実施例１と同様に処理し、得られた残渣をジクロロメタン／石油エーテル混合溶媒より再結晶し、融点１５３−１５６℃の無色結晶２．３１ｇを得た。
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値  Ｃ５９.２３    Ｈ５.４０    Ｎ３.００    Ｓ６.８７
実験値  Ｃ５８.９９    Ｈ５.３２    Ｎ２.７６    Ｓ６.８０
【００８８】
実施例３
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化７７】
0003810450.tif 000068
実施例２において、再結晶においてシス体を濾去した母液を濃縮して得られた残渣をメタノール（３０ml）に溶解し、炭酸カリウム（０．８７ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１(Ｖ／Ｖ)）で精製し、得られた固体をジクロロメタン／石油エーテルより再結晶し、融点１３３−１３６℃の無色結晶２．７３ｇを得た。
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値  Ｃ５９.２３    Ｈ５.４０    Ｎ３.００    Ｓ６.８７
実験値  Ｃ５９.３６    Ｈ５.３０    Ｎ２.８４    Ｓ６.８６
【００８９】
実施例４
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸メチルエステル
【化７８】
0003810450.tif 000069
実施例１において得られた３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３６mg）を加え、０℃で５分間撹拌した。この溶液に１−臭化プロパン（０．１９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１（Ｖ／Ｖ））で精製し、無色油状化合物０．５６ｇを得た。
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1740, 1670.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.978(3H,t,J=7.6Hz), 1.563-1.881(2H,m), 2.445(1H,dd,J=4.0,17.0Hz), 3.170(1H,dd,J=10.6,17.0Hz), 3.477(1H,ddd,J=5.2,10.2,13.6Hz), 3.673(3H,s), 3.720(1H,dd,J=4.0,10.6Hz), 4.215(1H,ddd,J=6.0,10.4,13.6Hz), 6.023(1H.s), 6.633(1H,d,J=2.2Hz), 7.214-7.477,7.766-7.798(6H,m)
【００９０】
実施例５
実施例４と同様の操作により以下の化合物を得た。
【表１】
0003810450.tif 000070
【００９１】
実施例６
７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化７９】
0003810450.tif 000071
２−アミノ−５−クロロ−α−（２−メトキシフェニル）ベンジルアルコール（１ｇ）とチオりんご酸（０．６０ｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、淡黄色非結晶性固体１．３４ｇを得た。
ＩＲνmax（ＫＢr）cm-1: 1740, 1680.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.394-2.535(1H,m), 3.031-3.187(1H,m), 3.674,3.691(6H,each s), 3.792-3.925(1H,m), 5.512,6.237(1H,), 6.744-7.783(7H,m)
【００９２】
実施例７
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化８０】
0003810450.tif 000072
実施例６で得た７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．５ｇ）を用い、実施例４と同様の操作により融点８１−１０７℃の無色結晶０．１７ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ24ＣlＮＯ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ６０.１４    Ｈ５.６４    Ｎ３.１９
実験値  Ｃ５９.９７    Ｈ５.８１    Ｎ３.０１
【００９３】
実施例８
５−クロロ−α−（２−メトキシフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール又は２−イソブチルアミノ−５−クロロ−α−（２−メトキシフェニル）ベンジルアルコールを用い、実施例２、実施例３と同様の操作により以下の化合物を得た。
【表２】
0003810450.tif 000073
【００９４】
実施例９
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化８１】
0003810450.tif 000074
実施例３で得た３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．１５ｇ）と炭酸カリウム（０．０７ｇ）を水（２ml）とメタノール（４ml）の混合溶媒に加え、６０℃で２時間加熱還流した。水（５０ml）を加え、１規定塩酸で溶液を酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン／石油エーテルより再結晶し、融点２６９−２７１℃の無色結晶０．１２ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値  Ｃ５８.４１    Ｈ５.１２    Ｎ３.１０    Ｓ７.０９
実験値  Ｃ５８.３９    Ｈ５.１９    Ｎ２.８４    Ｓ６.７８
【００９５】
実施例１０
実施例９と同様の操作により以下の化合物を合成した。
【表３】
0003810450.tif 000075
【００９６】
実施例１１
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化８２】
0003810450.tif 000076
(１)（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ−〔４−クロロ−２（２−クロロベンゾイル）フェニル〕カルバモイル〕プロピオン酸  メチルエステル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸  β−メチルエステル（４．３ｇ）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。そこへＮ−メチルモルホリン（１．６ｇ）とイソブチルクロロフォルメート（２．２ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。そこへ２−アミノ−２′，５−ジクロロベンゾフェノン（４．１ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液を加え、２０分間加熱還流した。反応液を２日間室温で撹拌後、ジクロロメタン（１００ml）を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルエステル（３：１（Ｖ／Ｖ））より再結晶し、融点１６０−１６２℃の淡黄色結晶３．７３ｇを得た。
【００９７】
(２)（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
(１)で得られた化合物（３．７６ｇ）のメタノール(60ml)溶液に１０％ Pd／炭素（０.５ｇ）と濃塩酸（０．５９ml）を加え、常温常圧で接触還元を行なった。触媒を除き、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン；テトラヒドロフラン＝９：１の混合溶媒（１００ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、それに酢酸（１ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗った後、溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルより再結晶し、融点１６８−１７０℃の無色結晶２．９７ｇを得た。
元素分析値  Ｃ18Ｈ14Ｃl2Ｎ2Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５５.３３    Ｈ４.００    Ｎ７.１７
実験値  Ｃ５４.９２    Ｈ３.６０    Ｎ７.２１
【００９８】
実施例１２
（３Ｒ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化８３】
0003810450.tif 000077
実施例１１で得られた（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．５ｇ）と臭化イソブチル（０．２３ｇ）を用い、実施例４と同様の操作により、無色油状化合物０．３ｇを得た。
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1740, 1680, 1600.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.795(3H,d,J=6.4Hz), 0.882(3H,d,J=6.6Hz), 1.759(1H,m), 3.220(1H,dd,J=7.0,16.8Hz), 3.438(1H,dd,J=7.4,16.8Hz), 3.528(1H,qd,J=4.8,14.2Hz), 3.723(3H,s), 4.167(1H,t,J=7.1Hz), 4.332(1H,dd,J=10.0,14.2Hz), 7.078(1H,d,J=2.4Hz), 7.371-7.532(6H,m)
【００９９】
実施例１３
（３Ｒ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化８４】
0003810450.tif 000078
実施例１２で得られた（３Ｒ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．２３ｇ）より、実施例９と同様の操作により、融点１７５−１７８℃の無色結晶０．１１ｇを得た。
元素分析値  Ｃ21Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５９.６５    Ｈ４.８６    Ｎ６.６２
実験値  Ｃ５９.６５    Ｈ４.９６    Ｎ６.６２
【０１００】
実施例１４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化８５】
0003810450.tif 000079
実施例１３で得た（３Ｒ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸（３０mg）をメタノール；水＝６：１の混合溶媒（０．７ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０mg）を加えた。反応溶液を２時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン（５０ml）と水（５０ml）を加えた。水層を酸性にした後、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、残渣をジクロロメタン／石油エーテルより再結晶し、融点１８４−１８８℃の無色結晶１７mgを得た。
元素分析値  Ｃ21Ｈ22Ｃl2Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５７.４１    Ｈ５.５０    Ｎ６.３８
実験値  Ｃ５７.５６    Ｈ５.１６    Ｎ６.４０
【０１０１】
実施例１５
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化８６】
0003810450.tif 000080
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸  β−メチルエステルを用いて、実施例１１と同様の操作により、非結晶性固体を得た。
ＩＲνmax（ＫＢr）cm-1: 1740, 1690, 1610.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 3.218(1H,dd,J=6.8,17.0Hz), 3.447(1H,dd,J=7.4,17.0Hz), 3.756(3H,s), 4.234(1H,t,J=7.1Hz), 7.069-7.130,7.353-7.486(7H,m)
【０１０２】
実施例１６
（３Ｓ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化８７】
0003810450.tif 000081
実施例１５で得られた（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステルを用い、実施例４と同様の操作により、淡黄色油状化合物を得た。
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1740, 1680, 1610.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.794(3H,d,J=6.6Hz), 0.881(3H,d,J=6.8Hz), 1.728(1H,m), 3.219(1H,dd,J=7.0,16.8Hz), 3.437(1H,dd,J=7.4,16.8Hz), 3.528(1H,qd,J=4.4,14.2Hz), 3.723(3H,s),. 4.166(1H,t,J=7.1Hz), 4.332(1H,dd,J=10.0,14.2Hz), 7.077(1H,d,J=2.4Hz), 7.370-7.530(6H,m)
【０１０３】
実施例１７
（３Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化８８】
0003810450.tif 000082
実施例１６で得られた（３Ｓ）−１−イソブチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステルを用い、実施例９と同様の操作により、融点１７１−１７９℃の無色固体を得た。
元素分析値  Ｃ21Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として
計算値  Ｃ６０.１５    Ｈ４.８１    Ｎ６.６８
実験値  Ｃ６０.４１    Ｈ４.８９    Ｎ６.８５
【０１０４】
実施例１８
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル  Ｓ−オキシド
【化８９】
0003810450.tif 000083
実施例３で得られた３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（１ｇ）のジクロロメタン（１０ml）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（０．３７ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液にジクロロメタン（５０ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った後、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、融点１６６−１６９℃の無色結晶０．５９ｇを得た。
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ4Ｓ・１．７Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５３.８５    Ｈ５.５８    Ｎ２.７３
実験値  Ｃ５３.７０    Ｈ５.２７    Ｎ２.３６
【０１０５】
実施例１９
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  Ｓ−オキシド
【化９０】
0003810450.tif 000084
実施例１８で得られた３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル  Ｓ−オキシド（０．５ｇ）を実施例９と同様の操作により融点２３０−２３５℃の無色結晶０．３８ｇを得た。元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ4Ｓとして
計算値  Ｃ５６.４１    Ｈ４.９５    Ｎ２.９９
実験値  Ｃ５６.３６    Ｈ５.０４    Ｎ３.０４
【０１０６】
実施例２０
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル  Ｓ−ジオキシド
【化９１】
0003810450.tif 000085
実施例３で得られた３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．３ｇ）のジクロロメタン（１０ml）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（０．２５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。以下実施例１８と同様の操作により、融点２１８−２２４℃の無色結晶１．０１ｇを得た。
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ４６.１４    Ｈ５.０６    Ｎ２.８１
実験値  Ｃ４６.２２    Ｈ５.１６    Ｎ２.６９
【０１０７】
実施例２１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  Ｓ−ジオキシド
【化９２】
0003810450.tif 000086
実施例９で得られた３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（０．３ｇ）を実施例１８，実施例２０と同様の操作により融点２４５−２４９℃の無色結晶０．１４ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ5Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５４.１５    Ｈ４.８３    Ｎ２.８７
実験値  Ｃ５４.０８    Ｈ４.８３    Ｎ２.６５
【０１０８】
実施例２２
Ｎ−〔３，５−トランス−１−ネオペンチル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン  メチルエステル
【化９３】
0003810450.tif 000087
実施例９で得た３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（０．１ｇ）とグリシン  メチルエステル塩酸塩（３１mg）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、０℃でシアノりん酸ジエチル（５４mg）とトリエチルアミン（４９mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン／石油エーテルより再結晶し、融点１８８−１８９℃の無色結晶９９mgを得た。
元素分析値  Ｃ25Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値  Ｃ５７.３６    Ｈ５.３９    Ｎ５.３５
実験値  Ｃ５７.３６    Ｈ５.３９    Ｎ５.１９
【０１０９】
実施例２３
Ｎ−〔３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン
【化９４】
0003810450.tif 000088
実施例２２で得た化合物（５０mg）を実施例９と同様の操作により加水分解し、融点２２９−２３０℃の無色結晶３５mgを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５５.９９    Ｈ５.２１    Ｎ５.４４
実験値  Ｃ５５.９８    Ｈ５.０９    Ｎ５.２９
【０１１０】
実施例２４
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
【化９５】
0003810450.tif 000089
実施例９で得た３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（１ｇ）とジメチルアミン塩酸塩（０．２ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（３７５mg）とトリエチルアミン（５５８mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にジクロロメタン（１００ml）を加え、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン／石油エーテルより再結晶し、融点１９０−１９３℃の無色結晶０．９８ｇを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ28Ｃl2Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値  Ｃ６０.１２    Ｈ５.８９    Ｎ５.８４
実験値  Ｃ５９.９９    Ｈ５.８８    Ｎ５.９２
【０１１１】
実施例２５
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化９６】
0003810450.tif 000090
J. Med. Chem., ２７，１５０８(１９８４)，J. Med. Chem., １４，８５１(１９７１)の方法に従って以下の中間体を合成した。
(１)３−（エトキシカルボニル）−４−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−３−ブテン酸  油状化合物
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1730, 1715, 1705.
(２)４−（２−クロロフェニル）−４−フェニル酪酸  エチルエステル
油状化合物
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1730.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.2-2.5(4H,m), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 4.45-4.6(1H,m), 7.0-7.4(9H,m)
【０１１２】
(３)４−（２−クロロフェニル）−４−フェニル酪酸
融点１３３−１３５℃
元素分析値  Ｃ16Ｈ15ＣlＯ2として
計算値  Ｃ６９.９５    Ｈ５.５０
実験値  Ｃ７０.１０    Ｈ５.４２
(４)４−（２−クロロフェニル）−１−テトラロン
油状化合物
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1685.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 2.2-2.5(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 4.85(1H,t,J=5.9Hz), 6.7-7.5(7H,m), 8.05-8.2(1H,m)
(５)４−（２−クロロフェニル）−１−テトラロン  オキシム
融点１１４−１１５℃
(６)５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン
融点２２６−２２７℃
元素分析値  Ｃ16Ｈ14ＣlＮＯとして
計算値  Ｃ７０.７２    Ｈ５.１９    Ｎ５.１５
実験値  Ｃ７０.９４    Ｈ５.２０    Ｎ５.２０
【０１１３】
(７)５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン
５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（２．８ｇ）と臭化イソブチル（２．２４ml）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（０．８２ｇ，６０％含有）を加えた。室温で４時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点１３９−１４０℃の無色結晶２．９８ｇを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ22ＣlＮＯとして
計算値  Ｃ７３.２７    Ｈ６.７６    Ｎ４.２７
実験値  Ｃ７３.０８    Ｈ６.６９    Ｎ４.３６
(８)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン
５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（２．７ｇ）とＮ−クロロコハク酸イミド（１．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を７０℃で７時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き残渣をヘキサン／酢酸エチルエステルより再結晶し、融点１５２−１５４℃の無色結晶２．３９ｇを得た。
【０１１４】
(９)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸  エチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（５ml）にイソプロピルアミン（０．２５ml）を加え、−１５℃に冷却した。そこへ１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１４ml）を加え、−１５℃で４５分間撹拌した。そこへテトラヒドロフラン（５ml）に溶解した７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン（０．５ｇ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、ヨード酢酸エチルエステル（０．２５ml）を加え、−７８℃で１５分間、０℃で１時間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、酢酸エチルエステル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離精製し、油状化合物０．１ｇを得た。
ＩＲνmax（neat）cm-1: 1730, 1660.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.5-1.15(6H,m), 1.15-1.4(3H,m), 1.7-3.1(5H,m), 3.1-3.9(2H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.4-4.8(1H,m), 6.4-7.6(7H,m)
ＳＩＭＳ（m／z）：４４９（ＭＨ+）
【０１１５】
実施例２６
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸
【化９７】
0003810450.tif 000091
実施例２５で得た化合物（９０mg）を実施例９と同様な操作により、融点１６５−１７１℃の無色結晶５０mgを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ3として
計算値  Ｃ６２.８６    Ｈ５.５１    Ｎ３.３３
実験値  Ｃ６２.７７    Ｈ５.６１    Ｎ３.２９
【０１１６】
実施例２７
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化９８】
0003810450.tif 000092
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル（１．０ｇ）とローソン試薬（１．３ｇ）のトルエン（１５ml）溶液を８時間加熱還流させた。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点２００−２０１℃の黄色結晶０．６８ｇを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ27Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値  Ｃ６０.００    Ｈ５.６６    Ｎ２.９２
実験値  Ｃ６０.１０    Ｈ５.７８    Ｎ２.６５
【０１１７】
実施例２８
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化９９】
0003810450.tif 000093
実施例２７で得られた化合物（０．４ｇ）を実施例９と同様の操作により、融点２４８−２４９℃の黄色結晶０．１ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値  Ｃ５８.４１    Ｈ５.１２    Ｎ３.１０
実験値  Ｃ５８.４８    Ｈ５.３３    Ｎ３.０１
【０１１８】
実施例２９
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１００】
0003810450.tif 000094
実施例１で得られた３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  エチルエステル（１．０ｇ）より実施例２７と同様の操作により、融点１９４−１９７℃の黄色結晶０．９５ｇを得た。
元素分析値  Ｃ18Ｈ15Ｃl2ＮＯ2Ｓ2として
計算値  Ｃ５２.４３    Ｈ３.６７    Ｎ３.４０
実験値  Ｃ５２.４１    Ｈ３.５３    Ｎ３.１０
【０１１９】
実施例３０
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１０１】
0003810450.tif 000095
(１)５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ネオペンチルアミノチオフェン
２−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）チオフェン（１０．８９ｇ）をメタノール（２００ml）と酢酸（１００ml）の混合溶媒に溶かし、それにピバルアルデヒド（８．６９ml）とモレキュラーシーブ３Ａ（０．５ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５１ｇ）のメタノール（１０ml）溶液を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルエステルに溶かし、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、融点７４−７６℃の淡黄色結晶４．８５ｇを得た。
元素分析値  Ｃ16Ｈ17Ｃl2ＮＯＳとして
計算値  Ｃ５６.１４    Ｈ５.０１    Ｎ４.０９
実験値  Ｃ５６.１８    Ｈ５.１７    Ｎ３.８９
【０１２０】
(２)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル
５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−ネオペンチルアミノチオフェン（４．８５ｇ）とトリエチルアミン（５．９２ml）と少量のジメチルアミノピリジンのジメチルホルムアミド（６０ml）溶液に、塩化フマル酸モノエチルエステル（４．６０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液を滴下した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、水に注いだ後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を１モルの硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、得られた化合物をヘキサン／酢酸エチルエステルより再結晶し、融点７９−８１℃の無色結晶４．３ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５５.３５    Ｈ５.０７    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ５５.２５    Ｈ４.８３    Ｎ３.００
【０１２１】
(３)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−クロロベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−クロロベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル（２．３７ｇ）と３塩化セシウム・７水和物（２．９８ｇ）のメタノール（１００ml）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（３０３mg）を徐々に加えた。室温で２０分間撹拌した後、アセトンを加え、溶媒を留去した。残留物に１モルの硫酸水素カリウムと酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、非結晶性固体（２．４７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.91,1.00(9H), 1.20-1.35(3H,m), 2.50-2.59(1H,m), 2.90-4.28(4H,m), 5.95,6.05(total 1H), 6.52-7.60(7H,m)
【０１２２】
(４)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−クロロベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル（２．３７ｇ）のエタノール（５０ml）溶液に、炭酸カリウム（７００mg）を加え、室温で８時間撹拌した。水に注ぎ酢酸エチルエステルで抽出し、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、淡黄色油状化合物（１．７３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.99,1.02(9H,each s), 1.26,1.28(3H,each t), 2.60-3.09(3H,m), 4.08-4.25(2H,m), 4.38,4.57(1H,each d), 4.67,4.92(1H,each dd), 5.87,6.42(1H,each s), 6.06,6.51(1H,each s), 7.20-7.66(4H,m)
【０１２３】
実施例３１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１０２】
0003810450.tif 000096
実施例３０で得た化合物（１．６４ｇ）をメタノール（３０ml）とテトラヒドロフラン（３０ml）の混合溶媒に溶かし、炭酸カリウムを加えた後６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液１規定塩酸で酸性にした後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチルエステルより再結晶し、融点２０２−２０４℃の無色結晶６８mgを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ4Ｓとして
計算値  Ｃ５４.３０    Ｈ４.７８    Ｎ３.１７
実験値  Ｃ５４.２０    Ｈ４.６２    Ｎ３.１６
【０１２４】
実施例３２
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル及び３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１０３】
0003810450.tif 000097
実施例３０と同様の操作により製造した。
(１)５−クロロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−２−ネオペンチルアミノチオフェン  融点１１７−１１８℃
元素分析値  Ｃ17Ｈ20ＣlＮＯ2Ｓとして
計算値  Ｃ６０.４３    Ｈ５.９７    Ｎ４.１５
実験値  Ｃ６０.１５    Ｈ５.９２    Ｎ４.１０
【０１２５】
(２)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.96(9H,s), 1.26(3H,t,J=7.2Hz), 3.57(1H,d,J=13.7Hz), 3.73(3H,s), 3.74(1H,d,J=13.7Hz), 4.18(2H,q,J=7.2Hz), 6.75(1H,s), 6.81(1H,d,J=15.3Hz), 6.90-7.04(2H,m), 7.12(1H,d,J=15.3Hz), 7.31-7.51(2H,m)
(３)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.91,1.00(9H,each s), 1.24,1.28(3H,each t), 2.80-2.91,3.32(1H), 3.74,3.82(3H,each s), 4.06-4.27(3H,m), 5.81,5.93(1H,each d), 6.40-7.34(7H,m)
【０１２６】
(４)３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
融点１４８−１５０℃
元素分析値  Ｃ23Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ５９.２８    Ｈ６.０６    Ｎ３.０１
実験値  Ｃ５９.１７    Ｈ５.９５    Ｎ２.９０
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.97(9H,s), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 2.81(1H,dd,J=8.1,17.0Hz), 2.96(1H,d,J=14.2Hz), 3.01(1H,dd,J=5.8,17.0Hz), 3.89(3H,s), 4.10-4.23(2H,m), 4.54(1H,d,J=14.2Hz), 4.90(1H,dd,J=5.8,8.1Hz), 6.42(1H,s), 6.56(1H,s), 6.88-6.97(2H,m), 7.22-7.32(1H,m), 7.35-7.41(1H,m)
【０１２７】
実施例３３
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０４】
0003810450.tif 000098
実施例３２で得たトランス体のエチルエステル（０．５１ｇ）を用い、実施例３１と同様の操作により、融点２２０−２２２℃の無色結晶０．１８ｇを得た。元素分析値  Ｃ21Ｈ24ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ５７.５９    Ｈ５.５２    Ｎ３.２０
実験値  Ｃ５７.５４    Ｈ５.５８    Ｎ３.１８
【０１２８】
実施例３４
３，５−シス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０５】
0003810450.tif 000099
実施例３２で得たシス体のエチルエステル（０．２８ｇ）を用い、実施例３１と同様の操作により、融点１８９−１９１℃の無色結晶０．１６ｇを得た。
元素分析値  Ｃ21Ｈ24ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ５７.５９    Ｈ５.５２    Ｎ３.２０
実験値  Ｃ５７.３６    Ｈ５.４２    Ｎ３.１１
【０１２９】
実施例３５
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル及び３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１０６】
0003810450.tif 000100
実施例３０と同様の操作により製造した。
(１)５−クロロ−２−イソブチルアミノ−３−（２−メトキシベンゾイル）チオフェン
融点８３−８４℃
元素分析値  Ｃ16Ｈ18ＣlＮＯ2Ｓとして
計算値  Ｃ５９.３４    Ｈ５.６０    Ｎ４.３３
実験値  Ｃ５９.４１    Ｈ５.６３    Ｎ４.３０
【０１３０】
(２)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−２−チエニル〕−Ｎ−イソブチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.92(6H,br), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.89-2.12(1H,m), 3.12-3.27(1H,m), 3.75(3H,s), 3.80-4.00(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 6.76-7.54(7H,m)
(３)３−〔Ｎ−〔５−クロロ−３−（α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−チエニル〕−Ｎ−イソブチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.80-1.00(6H,m), 1.19-1.32(3H,m), 1.88-2.16(1H,m), 2.69-3.24(2H,m), 3.74,3.79(3H,each s), 3.87-4.26(3H,m), 5.80-5.99(1H,m), 6.49-7.64(7H,m)
【０１３１】
(４)３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
融点１２６−１２８℃
元素分析値  Ｃ22Ｈ26ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ５８.４６    Ｈ５.８０    Ｎ３.１０
実験値  Ｃ５８.２３    Ｈ５.７２    Ｎ３.０３
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 0.96(6H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.05-2.24(1H,m), 2.81(1H,dd,J=8.1,17.0Hz), 3.00(1H,dd,J=5.6,17.0Hz), 3,09(1H,dd,J=5.3,14.1Hz), 3.88(3H,s), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 4.31(1H,dd,J=9.3,14.1Hz), 4.89(1H,dd,J=5.6,8.1Hz), 6.41(1H,s), 6.48(1H,s), 6.86-6.96(2H,m), 7.20-7.34(2H,m)
【０１３２】
実施例３６
３，５−トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０７】
0003810450.tif 000101
実施例３５で得たトランス体のエステル（０．６８ｇ）を用い実施例３１と同様の操作により、融点１８３−１８５℃の無色結晶０．２２ｇを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ22ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ５６.６７    Ｈ５.２３    Ｎ３.３０
実験値  Ｃ５６.４０    Ｈ５.１８    Ｎ３.２９
【０１３３】
実施例３７
３，５−シス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−チエノ〔２,３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸
【化１０８】
0003810450.tif 000102
実施例３５で得たシス体のエステル（０．５９ｇ）を用い、実施例３１と同様より、融点１４４−１４６℃の無色固体０．２７ｇを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ22ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ５６.６７    Ｈ５.２３    Ｎ３.３０
実験値  Ｃ５６.９４    Ｈ５.２４    Ｎ３.５８
【０１３４】
実施例３８
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１０９】
0003810450.tif 000103
５−クロロ−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール（１．０ｇ）とチオリンゴ酸（０．４１ｇ）を実施例１と同様に処理し、融点１９３−１９６℃の無色結晶０．３８ｇを得た。
元素分析値  Ｃ25Ｈ30ＣlＮＯ5Ｓ・０.３Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ６０.３６    Ｈ６.２０    Ｎ２.８６
実験値  Ｃ６０.４３    Ｈ６.２１    Ｎ２.７５
【０１３５】
実施例３９
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１０】
0003810450.tif 000104
実施例３８で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（１０ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点２６３−２７７℃の無色結晶７．７ｇを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６０.３１    Ｈ５.９１    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ６０.０３    Ｈ５.８６    Ｎ２.８４
【０１３６】
実施例４０
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン  メチルエステルおよびＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン  メチルエステル
【化１１１】
0003810450.tif 000105
実施例３９で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（７．１ｇ）とＬ−ロイシン  メチルエステル（２．７ｇ）をジクロロメタン（１５０ml）に溶解し、それにシアノりん酸ジエチル（３．６ｇ）とトリエチルアミン（３．３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝（４：１→３：１Ｖ／Ｖ））で分離精製し、第１フラクションからＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン  メチルエステルを、融点１２１−１２３℃の無色結晶４．１３ｇとして得た。
〔α〕D22−２３５.２°（ｃ＝０．３９，ＭeＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.932(6H,t,J=6.2Hz), 0.989(9H,s), 1.49-1.67(3H,m), 2.322(1H,dd,J=3.2,14.2Hz), 2.97(1H,dd,J=10.6,14.2Hz), 3.187(1H,d,J=14.0Hz), 3.696(3H,s), 3.715(3H,s), 3.779(1H,dd,J=3.2,10.6Hz), 3.889(3H,s), 4.420(1H,d,J=14.0Hz), 4.47-4.59(1H,m), 6.05-6.10(1H,br), 6.270(1H,s), 6.814-7.400(6H,m)
第２フラクションからＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン  メチルエステルを非結晶性固体４．１５ｇとして得た。
〔α〕D22＋１７８.６°（ｃ＝０．４７，ＭeＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.89-0.92(6H,m), 0.996(9H,s), 1.51-1.66(3H,m), 2.323(1H,dd,J=4.2,14.4Hz), 2.990(1H,dd,J=10.2,14.4Hz), 3.226(1H,d,J=13.8Hz), 3.69-3.78(7H,m), 3.890(3H,s), 4.44-4.54(2H,m), 6.281(1H,s), 6.37-6.41(1H,br), 6.801-7.396(6H,m)
【０１３７】
実施例４１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１１２】
0003810450.tif 000106
実施例４０で得たＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン  メチルエステル（４．１３ｇ）のメタノール（１００ml）溶液に濃塩酸（５０ml）を加え２４時間加熱還流した。ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製した。得られた固体をジクロロメタン−石油エーテルの混合溶媒より再結晶し、融点１７０−１７１℃の無色結晶２．８７ｇを得た。
【０１３８】
実施例４２
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１１３】
0003810450.tif 000107
実施例４０で得たＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−ロイシン  メチルエステル（４．１５ｇ）を実施例４１と同様に処理し、融点１６８−１７０℃の無色結晶２．７０ｇを得た。
【０１３９】
実施例４３
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１４】
0003810450.tif 000108
実施例４１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（２．６ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点２６３−２７１℃の無色結晶１．９８ｇを得た。
〔α〕D22−３０３.５°（ｃ＝０．９２，ＭeＯＨ）
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６０.３１    Ｈ５.９０    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ６０.０９    Ｈ６.０８    Ｎ２.９９
【０１４０】
実施例４４
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１５】
0003810450.tif 000109
実施例４２で得た（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（２．５ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点２６１−２７０℃の無色結晶１．８８ｇを得た。
〔α〕D22＋２９０.２°（ｃ＝０．６１，ＭeＯＨ）
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６０.３１    Ｈ５.９０    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ６０.１３    Ｈ５.８９    Ｎ２.９７
【０１４１】
実施例４５
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１１６】
0003810450.tif 000110
５−クロロ−α−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール（３８．９ｇ）とチオりんご酸（１６．１ｇ）を実施例１と同様に処理し、融点１９０−１９１℃の無色結晶３２．５ｇを得た。
元素分析値  Ｃ25Ｈ30ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６１.０３    Ｈ６.１５    Ｎ２.８５
実験値  Ｃ６０.９５    Ｈ６.１２    Ｎ２.７５
【０１４２】
実施例４６
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１１７】
0003810450.tif 000111
実施例４５で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（２７ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点１５７−１６０℃の無色結晶２６．６ｇを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６０.３１    Ｈ５.９１    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ６０.５７    Ｈ５.８３    Ｎ２.６６
【０１４３】
実施例４７
Ｎ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン  第三ブチルエステルおよびＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン  第三ブチルエステル
【化１１８】
0003810450.tif 000112
実施例４６で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（１５ｇ）とＬ−アラニン  第三ブチルエステル塩酸塩（６．０ｇ）を、実施例４０と同様に処理し、第１フラクションからＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン  第三ブチルエステルを非結晶性固体６．３１ｇとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.975(9H,s), 1.322(3H,d,J=7.0Hz), 1.463(9H,s), 2.300(1H,dd,J=3.8,14.6Hz), 2.993(1H,dd,J=10.0,14.6Hz), 3.205(1H,d,J=13.8Hz), 3.663(3H,s), 3.713(1H,dd,J=3.8,10.0Hz), 3.858(3H,s), 4.358(1H,q,J=7.0Hz), 4.472(1H,d,J=13.8Hz), 6.243(1H,s), 6.471(1H,d,J=2.4Hz), 6.606(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.836(1H,d,J=1.8Hz), 7.264(2H,m), 7.624(1H,d,J=8.6Hz)第２フラクションからＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン  第三ブチルエステルを非結晶性固体７．９１ｇとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.968(9H,s), 1.338(3H,d,J=7.0Hz), 1.440(9H,s), 2.332(1H,dd,J=3.6,15.2Hz), 2.937(1H,dd,J=10.4,15.2Hz), 3.186(1H,d,J=13.8Hz), 3.660(3H,s), 3.781(1H,dd,J=3.6,10.4Hz), 4.369(1H,q,J=7.0Hz), 4.447(1H,d,J=13.8Hz), 6.240(1H,s), 6.470(1H,d,J=2.4Hz), 6.603(1H,dd,J=2.4,8.6Hz), 6.841(1H,s), 7.264(2H,m), 7.629(1H,d,J=8.6Hz)
【０１４４】
実施例４８
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１１９】
0003810450.tif 000113
実施例４７で得たＮ−〔（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン  第三ブチルエステル（６．３１ｇ）を実施例４１と同様に処理し、融点１８７−１８８℃の無色結晶４．０ｇを得た。
【０１４５】
実施例４９
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１２０】
0003810450.tif 000114
実施例４７で得たＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル〕−Ｌ−アラニン  第三ブチルエステル（７．９１ｇ）を実施例４１と同様に処理し、融点１８８−１９０℃の無色結晶３．８９ｇを得た。
【０１４６】
実施例５０
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１２１】
0003810450.tif 000115
実施例４８で得た（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（３．５ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点１４７−１５１℃の無色結晶３．２２ｇを得た。
〔α〕D22＋２５５.９°（ｃ＝０．３５，ＭeＯＨ）
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６０.３１    Ｈ５.９１    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ６０.５８    Ｈ５.８２    Ｎ２.７９
【０１４７】
実施例５１
（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１２２】
0003810450.tif 000116
実施例４９で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（３．３７ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点１４８−１５２℃の無色結晶３．２８ｇを得た。
〔α〕D22−２５２.３°（ｃ＝０．４７，ＭeＯＨ）
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ5Ｓとして
計算値  Ｃ６０.３１    Ｈ５.９１    Ｎ２.９３
実験値  Ｃ６０.３２    Ｈ５.８３    Ｎ２.８７
【０１４８】
実施例５２
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１２３】
0003810450.tif 000117
(１)α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニル酢酸  メチルエステル
水素化ナトリウム（３．４ｇ），２−クロロフェニル酢酸  メチルエステル（２８．３ｇ）と４−クロロ−１,２−ジニトロベンゼン（２７ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ml）溶液を０℃で１時間撹拌した。反応液を希塩酸（３００ml）に加え、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残ったオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１０：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、ヘキサンより再結晶化することにより、融点９６−９７℃の黄色結晶２６．３ｇを得た。
元素分析値  Ｃ15Ｈ11Ｃl2ＮＯ4として
計算値  Ｃ５２.９６    Ｈ３.２６    Ｎ４.１２
実験値  Ｃ５３.０４    Ｈ３.３４    Ｎ４.０６
【０１４９】
(２)２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール
α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニル酢酸  メチルエステル（２６．３ｇ）と水素化ホウ素リチウム（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ml）混合液を室温で４時間撹拌した。この混合液を２０％酢酸水溶液（５０ml）に加え、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、油状化合物１１．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.90(1H,br), 4.15-4.33(2H,m), 5.270(1H,t,J=6.2Hz), 7.20-7.40(6H,m), 7.867(1H,d,J=8.4Hz)
(３)α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニルアセトアルデヒド
ジメチルスルホキシド（６．７ml）のジクロロメタン（３０ml）溶液を、塩化オキザリル（６．２ml）のジクロロメタン（３００ml）溶液に−７８℃で加えた後、更に−７８℃で１０分間撹拌した。その溶液に−７８℃で２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（１１．０４ｇ）のジクロロメタン（１００ml）溶液を加え、更に−７８℃で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（３７ml）を加え０℃になるまで昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２４ml）を加えた。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）し、油状化合物９．１５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：6.299(1H,s), 6.836(1H,d,J=2.2Hz), 7.14-7.65(5H,m), 8.096(1H,d,J=8.8Hz), 9.887(1H,s)
【０１５０】
(４)Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕グリシン  メチルエステル
α−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロフェニルアセトアルデヒド（１．６８ｇ）のメタノール（１５ml）溶液に、グリシン  メチルエステル塩酸塩（０．６９ｇ），酢酸ナトリウム（０．４５ｇ）を加え、３０分間室温で撹拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ）を加え、５分間塩化水素を加えた。この混合液を５０℃で３時間撹拌した後、１規定の水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、ジクロロメタンで抽出した。水洗後溶媒を留去し、残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物１．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.200(1H,dd,J=6.8,12.2Hz), 3.366(1H,dd,J=7.6,12.2Hz), 3.482(2H,s), 3.731(3H,s), 5.255(1H,t,J=7.2Hz), 7.22-7.44(6H,m),
7.846(1H,d,J=8.6Hz)
(５)Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン  メチルエステル
Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕グリシン  メチルエステル（４．９ｇ）とピリジン（３．０ｇ）のジクロロメタン（５０ml）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．９７ｇ）を加え、１０分間室温で撹拌した。溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物５．９５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.786(3H,s), 4.138(1H,dd,J=7.0,14.0Hz), 4.215(2H,s), 4.434(1H,dd,J=8.8,14.0Hz), 5.473(1H,dd,J=7.0,8.8Hz), 7.27-7.52(6H,m), 7.874(1H,d,J=8.4Hz)
【０１５１】
(６)Ｎ−〔２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン  メチルエステル
Ｎ−〔２−（２−クロロフェニル）−２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン  メチルエステル（１ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶液に１０％Ｐd／炭素触媒（１００mg）を加え、常温常圧で接触還元を行なった。反応終了後、触媒を除き溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物０．３９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.705(1/4×3H,s), 3.742(3/4×3H,s), 3.473-4.247(4H,m), 4.72-4.80(1/4×1H,m), 4.874(3/4×1H,dd,J=5.8,9.4Hz), 6.57-6.63(1H,m), 7.05-7.44(6H,m)
(７)Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルグリシン  メチルエステル
Ｎ−〔２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−（トリフルオロアセチル）グリシン  メチルエステル（０．３９ｇ）のメタノール（５ml）溶液に、酢酸（０．０５ml）とピバルアルデヒド（７８mg）を加え室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７mg）を加え室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（５０ml）を加えた。この溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗った後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物０．２７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.851(9H,s), 2.65-2.83(2H,m), 3.316(1/4×1H,d,J=17.4Hz), 3.51-3.60(1H,m), 3.702(1/4×3H,s), 3.748(3/4×3H,s), 3.873(1H,dd,J=9.8,13.4Hz), 4.055(3/4×1H,d,J=17.8Hz), 4.274(1H,dd,J=5.8,13.4Hz), 4.72-4.86(1H,m), 6.53-6.60(1H,m), 7.11-7.40(6H,m)
【０１５２】
(８)Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕グリシン  メチルエステル
Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルグリシン  メチルエステル（０．２ｇ）のメタノール（３ml）溶液に、濃塩酸（０．６ml）を加え、昼夜加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗し、溶媒を留去することにより、油状化合物７２mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.823(9H,s), 2.659(1H,d,J=11.2Hz), 2.769(1H,d,J=11.2Hz), 3.029(1H,dd,J=5.2,11.8Hz), 3.279(1H,dd,J=8.4,11.8Hz), 3.427(1H,d,J=17.6Hz), 3.528(1H,d,J=17.6Hz), 3.741(3H,s), 4.563(1H,dd,J=5.2,8.4Hz), 6.538(1H,d,J=8.8Hz), 6.99-7.42(6H,m)
(９)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エチル〕グリシン  メチルエステル（０．４７ｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｇ）のトルエン（５ml）溶液にトリフォスゲン（０．１４ｇ）を加え、７０℃で５分間加熱撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ml）を加え、１規定塩酸、水で洗った後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンより再結晶化し、融点１４２−１４８℃の無色結晶０．３０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.940(9H,s), 3.492(1H,d,J=14.4Hz), 3.639(1H,d,J=17.2Hz), 3.715(3H,s), 3.876(2H,d,J=8.6Hz), 4.038(1H,d,J=17.2Hz), 4.308(1H,d,J=14.4Hz), 5.317(1H,t,J=8.6Hz), 6.645(1H,d,J=1.8Hz), 7.14-7.50(6H,m)
【０１５３】
実施例５３
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化１２４】
0003810450.tif 000118
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,３−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．３０ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点２２８−２３１℃の無色結晶０．２１ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ24Ｃl2Ｎ2Ｏ3として
計算値  Ｃ６０.７０    Ｈ５.５６    Ｎ６.４３
実験値  Ｃ６０.３７    Ｈ５.４９    Ｎ６.１５
【０１５４】
実施例５４
３,６−トランス−８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸  メチルエステル
【化１２５】
0003810450.tif 000119
(１)２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール
実施例５２−(２)で得た２−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（７．０ｇ）のエタノール（７０ml）溶液に、ヒドラジン水和物（３．４ｇ）とラネーニッケル（０．１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。触媒を除去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物４．４４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：4.107(2H,d,J=6.6Hz), 4.587(1H,t,J=6.6Hz), 6.597(1H,d,J=8.4Hz), 7.01-7.43(6H,m)
(２)２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール
２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（４．４４ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に、酢酸（１．４ml）とピバルアルデヒド（２．０ｇ）加え室温で３０分間撹拌した。その溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。以下実施例５２−(７)と同様に処理し、油状化合物５．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.813(9H,s), 2.654(1H,d,J=11.4Hz), 2.766(1H,d,J=11.4Hz), 4.11-4.15(2H,m), 4.590(1H,t,J=6.3Hz), 6.549(1H,d,J=8.6Hz), 7.01-7.44(6H,m)
【０１５５】
(３)３−〔Ｎ−〔２−〔１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−クロロフェニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル
２−（５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル）−２−（２−クロロフェニル）エタノール（５．５ｇ）と炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ）をジクロロメタン（３０ml）に加え、塩化フマル酸  モノエチルエステル（２．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ml）を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物６．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.679(1/2×9H,s), 0.941(1/2×9H,s), 1.210(1/2×3H,t,J=7.2Hz), 1.249(1/2×3H,t,J=7.2Hz), 2.300(1/2×1H,d,J=13.8Hz), 2.879(1/2×1H,d,J=13.4Hz), 3.96-4.29(4H,1/2×1H,m), 4.60-4.67(1H,m), 4.821(1/2×1H,t,J=7.0Hz), 5.863(1/2×1H,d,J=15.2Hz), 6.167(1/2×1H,d,J=15.2Hz), 6.69-7.81(8H,m)
(４)８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸  エチルエステル
３−〔Ｎ−〔２−〔１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−クロロフェニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル〕アクリル酸  エチルエステル（６．８ｇ）と１８−クラウン−６（３．７８ｇ）と炭酸カリウムをジクロロメタン（７０ml）に加え、室温で３日間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、非結晶性固体１．６４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.028(9H,s), 1.227(3H,t,J=7.2Hz), 2.740(1H,dd,J=6.6,17.2Hz), 2.974(1H,dd,J=7.8,17.2Hz), 3.716(1H,d,J=13.4Hz), 3.94-4.14(5H,m), 4.417(1H,dd,J=1.4,11.4Hz), 4.671(1H,dd,J=1.4,8.8Hz), 7.014(1H,d,J=2.2Hz), 7.23-7.43(6H,m)
【０１５６】
実施例５５
３,６−トランス−８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸
【化１２６】
0003810450.tif 000120
実施例５４で得た３,６−トランス−８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２,３,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−４,１−ベンゾオキサゾシン−３−酢酸  エチルエステル（１．２ｇ）を実施例９と同様に処理し、融点１２７−１３３℃の無色結晶０．２３ｇを得た。
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ4・Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５８.９８    Ｈ５.８１    Ｎ２.９９
実験値  Ｃ５８.８２    Ｈ５.４３    Ｎ２.９７
【０１５７】
実施例５６
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１２７】
0003810450.tif 000121
(１)５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル  ２−クロロフェニル  チオケトン
２−アミノ−２′,５−ジクロロベンゾフェノン（１０ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に、ピバルアルデヒド（３．２４ｇ），酢酸（５ml）を加え０℃で３０分間撹拌した。この溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を加え６０℃で昼夜加熱撹拌した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ml）を加えた。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２０：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、黄色固体６．３ｇを得た。この化合物（０．５ｇ）のトルエン（５ml）溶液に、ローソン試薬（Lawesson′s reagent）（０．３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、赤色油状化合物０．５４ｇを得た。
【０１５８】
(２)２−ネオペンチルアミノ−２′,５−ジクロロベンゾフェノン  エトキシカルボニルメチルヒドラゾン
５−クロロ−２−ネオペンチルアミノフェニル  ２−クロロフェニル  チオケトン（０．５４ｇ）のエタノール（７ml）溶液にヒドラジノ酢酸  エチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ）を加え、７０℃で昼夜加熱撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状物０．１６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.950(9H,s), 1.273(3H,t,J=7.2Hz), 2.964(2H,d,J=5.8Hz), 4.04-4.27(4H,m), 5.969(1H,t,J=5.8Hz), 6.681(1H,d,J=9.0Hz), 6.879(1H,d,J=2.6Hz), 7.15-7.50(5H,m)
(３)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸  エチルエステル
２−ネオペンチルアミノ−２′,５−ジクロロベンゾフェノン  エトキシカルボニルメチルヒドラゾン（０．１６ｇ）をトリエチルアミン（９０mg）のトルエン（２ml）溶液に、トリフォスゲン（５４mg）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物０．１６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.883(9H,s), 1.238(3H,t,J=7.0Hz), 3.376(1H,d,J=14.0Hz), 4.184(2H,q,J=7.0Hz), 4.319(1H,d,J=16.8Hz), 4.363(1H,d,J=14.0Hz), 4.484(1H,d,J=16.8Hz), 6.857(1H,d,J=2.6Hz), 7.20-7.50(6H,m)
【０１５９】
実施例５７
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸
【化１２８】
0003810450.tif 000122
実施例５６で得た７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１,３,４−ベンゾトリアゼピン−３−酢酸  エチルエステル（０．１６ｇ）のエタノール（３ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３ml）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水（５０ml）を加え、１規定塩酸で溶液を酸性にした後、溶液を濃縮した。ジクロロメタン（５０ml）を加え、水洗後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−石油エーテルより再結晶し、融点１８１−１８３℃の無色結晶９１mgを得た。
元素分析値  Ｃ21Ｈ21Ｃl2Ｎ3Ｏ3として
計算値  Ｃ５８.０７    Ｈ４.８７    Ｎ９.６７
実験値  Ｃ５７.９０    Ｈ５.１３    Ｎ９.４６
【０１６０】
実施例５８
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
【化１２９】
0003810450.tif 000123
(１)３−〔３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチルアミノ〕プロピオニトリル
実施例４６で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（１ｇ）と３−アミノプロピオニトリル（１５０mg）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（３４０mg），トリエチルアミン（３２０mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶液にジクロロメタン（１００mg）を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサンより再結晶し、融点８３−１０３℃の無色結晶１．０７ｇを得た。
元素分析値  Ｃ27Ｈ32ＣlＮ3Ｏ4Ｓとして
計算値  Ｃ６１.１８    Ｈ６.０８    Ｎ７.９３
実験値  Ｃ６１.４１    Ｈ６.１１    Ｎ７.８４
【０１６１】
(２)３,５−トランス−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル〕メチル−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
３−〔３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチルアミノ〕プロピオニトリル（０．１ｇ）とトリフェニルフォスフィン（９９mg），ジエチルアゾジカルボキシラート（６６mg），トリメチルシリル  アジド（４４mg）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を室温で昼夜撹拌した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、非結晶性固体５９mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.938(9H,s), 2.96-3.16(4H,m), 3.17-3.52(1H,m), 3.667(3H,s), 3.867(3H,s), 3.92-3.99(1H,m), 4.16-4.28(1H,m), 4.73-4.81(2H,m), 6.290(1H,s), 6.49-7.65(6H,m)
(３)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
３,５−トランス−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル〕メチル−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン（５９mg）をメタノール（１mg）とテトラヒドロフラン（１mg）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ml）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水（５０ml）を加え、酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、融点１６８−１７３℃の無色結晶２６mgを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮ5Ｏ3Ｓとして
計算値  Ｃ５７.４２    Ｈ５.６２    Ｎ１３.９５
実験値  Ｃ５７.２８    Ｈ５.２２    Ｎ１３.８４
【０１６２】
実施例５９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
【化１３０】
0003810450.tif 000124
実施例４３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸を用い、実施例５８と同様に処理することにより得られた。
(１)３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−アセチルアミノ〕プロピオニトリル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.991(9H,s), 2.336(1H,dd,J=3.8,14.8Hz), 2.54-2.63(2H,m), 2.938(1H,dd,J=10.6,14.8Hz), 3.217(1H,d,J=13.6Hz), 3.39-3.50(2H,m), 3.720(3H,s), 3.778(1H,dd,J=3.8,10.6Hz), 3.892(3H,s), 4.455(1H,d,J=13.6Hz), 6.279(1H,s), 6.60-6.66(1H,br), 6.821(1H,d,J=1.8Hz), 6.981(1H,dd,J=1.4,8.0Hz), 7.16-7.39(4H,m)
(２)（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル〕メチル−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.962(9H,s), 2.97-3.17(4H,m), 3.473(1H,dd,J=10.6,14.6Hz), 3.729(3H,s), 3.902(3H,s), 4.020(1H,dd,J=3.6,10.6Hz), 4.306(1H,d,J=14.0Hz), 4.74-4.81(2H,m), 6.333(1H,s), 6.84-7.77(6H,m)
(３)（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
融点  １３９−１４４℃
元素分析値  Ｃ24Ｈ28ＣlＮ5Ｏ3Ｓとして
計算値  Ｃ５７.４２    Ｈ５.６２    Ｎ１３.９５
実験値  Ｃ５７.５５    Ｈ５.７６    Ｎ１３.７８
【０１６３】
実施例６０
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン
【化１３１】
0003810450.tif 000125
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（２ｇ）と水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０mg）に加え、６時間加熱還流させた。水を加え不溶物を濾去し、濾液を濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、１．６５ｇの非結晶性固体を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.963(9H,s), 1.69-1.83(2H,m), 2.45(1H,br), 2.563(1H,d,J=14.6Hz), 3.090(1H,d,J=10.6Hz), 3.72-3.84(4H,m), 3.96-4.14(1H,m), 6.344(1H,d,J=2.4Hz), 6.596(1H,s), 7.05-7.71(6H,m)
【０１６４】
実施例６１
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−３−（テトラゾール−５−イル）メチルアミノカルボニルメチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
【化１３２】
0003810450.tif 000126
実施例９で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（０．２ｇ）とアミノアセトニトリル硫酸塩（０．１２ｇ）のジメチルホルムアミド溶液にシアノリン酸ジエチル（０．１２ｇ），トリエチルアミン（０．１４ml）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンより再結晶し、融点２３３−２３４℃の３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−３−（シアノメチルアミノカルボニルメチル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン０．１９ｇを得た。この化合物（０．２ｇ）のトルエン（２ml）溶液に、トリメチルシリル  アジド（５０mｇ），酸化ジブチルすず（IV）（３３mg）を加え、１１０−１２０℃で２４時間加熱撹拌した。濃縮後、エチルエーテル（２０ｍl）を加え、希水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水層を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、融点２６４−２６５℃の無色結晶０．２１ｇを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ6Ｏ2・０.８Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５３.３１    Ｈ５.００    Ｎ１５.５４
実験値  Ｃ５３.５８    Ｈ５.１４    Ｎ１５.３３
【０１６５】
実施例６２
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸エチルエステル
【化１３３】
0003810450.tif 000127
(１)２′,５−ジクロロ−２−ネオペンチルアミノジフェニルアミン
２−アミノ−２′,５−ジクロロジフェニルアミン（２．３５ｇ）のエタノール（５０ml）溶液にピバルアルデヒド（１．２１ml），酢酸（０．６７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９７ｇ）を加え、終液撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：トルエン＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状化合物１．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.89(9H,s), 2.86(2H,d,J=5.2Hz), 4.08(1H,br), 5.66(1H,br), 6.5-6.85(3H,m), 7.0-7.2(3H,m), 7.34(1H,dd,J=8.0,1.6Hz)
【０１６６】
(２)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン
２′,５−ジクロロ−２−ネオペンチルアミノジフェニルアミン（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に、０℃でマロニルジクロリド（１．３３ml）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下し、室温で１時間、その後６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点２４５−２４６℃の無色結晶１．２０ｇを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ2として
計算値  Ｃ６１.３９    Ｈ５.１５    Ｎ７.１６
実験値  Ｃ６１.１０    Ｈ５.０４    Ｎ６.９９
(３)７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  エチルエステル
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（０．３ｇ）とクロロ酢酸  エチルエステル（０．１１ml）のジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、水素化ナトリウム（含有６０％，４０mg）を０℃で加え、３０分間室温で撹拌した。さらに水素化ナトリウム（４０mg×３）とクロロ酢酸  エチルエステル（０．１１ml）を加え３時間撹拌後、酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点１５２−１５３℃の無色結晶０．２５ｇを得た。
元素分析値  Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ4として
計算値  Ｃ６０.３８    Ｈ５.４９    Ｎ５.８７
実験値  Ｃ６０.２２    Ｈ５.６１    Ｎ６.０５
【０１６７】
実施例６３
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸
【化１３４】
0003810450.tif 000128
実施例６２で得た７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,４−ジオキソ−１−ネオペンチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−３−酢酸  エチルエステル（０．２ｇ）を実施例５７と同様に処理し、融点２８２−２８５℃の無色結晶０．１８ｇを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ22Ｃl2Ｎ2Ｏ4として
計算値  Ｃ５８.８１    Ｈ４.９４    Ｎ６.２３
実験値  Ｃ５８.７１    Ｈ５.１５    Ｎ６.２１
【０１６８】
実施例６４
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  ナトリウム塩
【化１３５】
0003810450.tif 000129
実施例５１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸（１．２７５ｇ）をメタノール（５０ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５７ml）を加え、濃縮し、残渣を酢酸エチルエステルで洗浄し、融点３００℃以上の無色結晶１．２３ｇを得た。
〔α〕D24−２６７.７°（ｃ＝０．６４，ＭeＯＨ）
元素分析値  Ｃ24Ｈ27ＣlＮＯ5ＳＮa・０.７Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５６.２４    Ｈ５.５８    Ｎ２.７３
実験値  Ｃ５６.１６    Ｈ５.８０    Ｎ２.８１
【０１６９】
実施例６５
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１３６】
0003810450.tif 000130
実施例１で得られた３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ml）溶液に、水素化ホウ素テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．９６ｇ）を加え、７時間加熱還流させた。溶媒を留去し、残留物に１規定塩酸（８ml）を加え１０分間加熱還流した。溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、無色油状物０．１３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.97(1H,dd,J=5.8,16.0Hz), 3.20(1H,dd,J=8.0,16.0Hz), 3.26(1H,dd,J=2.4,13.4Hz), 3.35-3.42(1H,m), 3.61(1H,dd,J=4.8,13.4Hz), 3.68(3H,s), 5.96(1H,s), 6.55(1H,d,J=2.2Hz), 6.83(1H,d,J=8.2Hz), 7.03(1H,dd,J=2.4,8.2Hz), 7.28-7.56(4H,m)
【０１７０】
実施例６６
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１３７】
0003810450.tif 000131
(１)５−クロロ−２−（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール
２−アミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール（２０ｇ）と２,４−ジメトキシベンズアルデヒド（１２．５ｇ）より、実施例３０と同様の操作により、油状化合物３３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.75(3H,s), 3.76(3H,s), 4.23(2H,s), 6.10(1H,s), 6.35-6.44(2H,m), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,d,J=2.6Hz), 7.03-7.12(2H,m), 7.24-7.45(4H,m)
(２)３−〔Ｎ−〔４−クロロ−２−（２−クロロ−α−ヒドロキシベンジル）フェニル〕−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）カルバモイルアクリル酸  エチルエステル
５−クロロ−２−（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール（３３ｇ）と塩化フマル酸モノエチルエステル（１２．８ｇ）より実施例３０と同様の操作により、油状化合物４８．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.18-1.35(3H,m), 3.46(3H,s), 3.78(3H,s), 3.82,3.83(2H,each s), 3.94-4.34(2H,m), 4.64(1/2×1H,d,J=14.2Hz), 5.48(1/2×1H,d,J=14.2Hz), 6.02-8.00(12H,m)
【０１７１】
(３)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
(２)で得た化合物（４８．９ｇ）のエタノール（５００ml）溶液に炭酸カリウム（１２．４ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン（２００ml）を加え、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサン混合溶媒で再結晶し、融点１３５−１３６℃の無色結晶４１．４ｇを得た。
(４)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
(３)で得た化合物（５ｇ）、過硫酸カリウム（１０ｇ）とリン酸水素二カリウム（３．３ｇ）をアセトニトリル（８０ml）と水（４０ml）の混合溶媒に加え、２時間加熱還流させた。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点１３２−１３７℃の無色結晶１．８３ｇを得た。
(５)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
(４)で得た化合物（１．８ｇ）を実施例６５と同様の操作により、無色油状物０．６９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz), 2.54(1H,dd,J=6.6,15.0Hz), 2.73(1H,dd,J=7.4,15.0Hz), 3.29-3.22(2H,m), 4.05(2H,q,J=7.2Hz), 4.20-4.32(1H,m), 6.33(1H,s), 6.64(1H,d,J=2.4Hz), 6.72(1H,d,J=8.4Hz), 7.04-7.43(5H,m)
【０１７２】
実施例６７
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１３８】
0003810450.tif 000132
実施例６５で得られた３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．１ｇ）のメタノール（２ml）溶液にピロピオンアルデヒド（７６mg）と酢酸（２４mg）を加え、３０分間室温で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５mg）を加え、更に１時間室温で撹拌後、ジクロロメタン（５０ml）を加え、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより無色油状物０．１３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.99(3H,t,J=7.4Hz), 1.46-1.63(2H,m), 2.76-3.05(5H,m), 3.24-3.46(2H,m), 3.68(3H,s), 6.43(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.05-7.42(5H,m), 7.73-7.77(1H,m)
【０１７３】
実施例６８
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１３９】
0003810450.tif 000133
実施例６６で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル（０．１ｇ）より実施例６７と同様の操作により無色油状物（０．０６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.98(3H,t,J=7.2Hz), 1.19(3H,t,J=7.2Hz), 1.57-1.74(2H,m), 2.53(1H,dd,J=5.8,15.0Hz), 2.74(1H,dd,J=7.6,15.0Hz), 2.92-3.06(2H,m), 3.27-3.47(2H,m), 4.10(2H,dq,J=1.4,7.2Hz), 4.17-4.25(1H,m), 6.39(1H,d,J=2.4Hz), 6.43(1H,s), 6.90(1H,d,J=8.6Hz), 7.14(1H,dd,J=2.6,8.6Hz), 7.28-7.63(4H,m)
【０１７４】
実施例６９
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  塩酸塩
【化１４０】
0003810450.tif 000134
実施例６７で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（０．１３ｇ）のジオキサン（１ml）溶液に、６規定塩酸（１ml）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をエタノール−ヘキサンより再結晶し、融点１６５−１６８℃の無色結晶５７mgを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ2Ｓ・ＨＣl・０.３Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５３.１２    Ｈ５.０４    Ｎ３.１０
実験値  Ｃ５３.２１    Ｈ５.０３    Ｎ３.３４
【０１７５】
実施例７０
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１４１】
0003810450.tif 000135
実施例６８で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル（０．１５ｇ）を実施例６９と同様の操作により融点１０５−１１２℃の無色結晶５０mgを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ3・ＨＣl・０.６Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ５４.４０    Ｈ５.３０    Ｎ３.１７
実験値  Ｃ５４.３３    Ｈ５.３７    Ｎ３.３１
【０１７６】
実施例７１
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル
【化１４２】
0003810450.tif 000136
実施例６５で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（１００mg）のジクロロメタン（２ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（５９mg）を加え、さらに塩化プロピオニル（６０mg）を加え室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ml）を加え、水洗後、溶媒を留去し、エチルエーテル−石油エーテルより再結晶し、融点１９１−１９４℃の無色結晶９０mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz), 2.07-2.33(2H,m), 2.83(1H,dd,J=7.6,16.8Hz), 3.02(1H,dd,J=7.2,16.8Hz), 3.24(1H,dd,J=3.0,13.6Hz), 3.32-3.44(1H,m), 3.68(3H,s), 4.85(1H,dd,J=5.0,13.6Hz), 6.00(1H,s), 6.60(1H,d,J=2.2Hz), 7.11-7.63(6H,m)
【０１７７】
実施例７２
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル
【化１４３】
0003810450.tif 000137
実施例６６で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル（１００mg）より、実施例７１と同様の操作により、油状物７０mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.07(3H,t,J=7.0Hz), 1.16(3H,t,J=7.4Hz), 2.14-2.52(2H,m), 2.61(1H,dd,J=5.4,15.4Hz), 2.88(1H,dd,J=9.2,15.4Hz), 3.25(1H,dd,J=3.2,13.6Hz), 3.85-4.16(2H,m), 4.24-4.40(1H,m), 4.56(1H,dd,J=6.0,13.6Hz), 6.29(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 7.16-7.68(6H,m)
【０１７８】
実施例７３
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸
【化１４４】
0003810450.tif 000138
実施例７１で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸  メチルエステル（９０mg）のジオキサン（２ml）溶液に、２規定塩酸（１ml）を加え、２時間加熱還流した。ジクロロメタン（５０ml）を加え、水洗後溶媒を留去し、残渣をエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点２３０−２３２℃の無色結晶５２mgを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ3Ｓとして
計算値  Ｃ５６.６１    Ｈ４.５１    Ｎ３.３０
実験値  Ｃ５６.２６    Ｈ４.６５    Ｎ３.５１
【０１７９】
実施例７４
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１４５】
0003810450.tif 000139
実施例７２で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピオニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  エチルエステル（７０mg）を実施例７３と同様の操作により、融点１８７−１９０℃の無色結晶４３mgを得た。
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ4として
計算値  Ｃ５８.８４    Ｈ４.６９    Ｎ３.４３
実験値  Ｃ５８.７５    Ｈ４.６７    Ｎ３.５９
【０１８０】
実施例７５
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  第三ブチルエステル
【化１４６】
0003810450.tif 000140
(１)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  第三ブチルエステル
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（２ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、イソブテン（１ml）と濃硫酸（０．０５ml）を加え、２４時間密閉で放置する。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチルエステル＝５：１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、融点１４５−１４７℃の無色結晶１．６７ｇを得た。
(２)３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  第三ブチルエステル
(１)で得た化合物（１ｇ）のジクロロメタン溶液に、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．５７ｇ）を加えた。以下実施例６５と同様の操作により、無色油状物０．５２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲδ：0.95(9H,s), 1.44(9H,s), 2.33(1H,dd,J=5.0,15.4Hz), 2.55(1H,dd,J=7.8,15.4Hz), 2.56(1H,d,J=13.2Hz), 3.09(1H,dd,J=1.8,11.2Hz), 3.63-3.78(2H,m), 4.12-4.26(1H,m), 6.32(1H,s), 6.59(1H,s), 7.11-7.76(6H,m)
【０１８１】
実施例７６
３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
【化１４７】
0003810450.tif 000141
実施例７５で得た３,５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸  第三ブチルエステル（０．５ｇ）のジオキサン（５ml）溶液に２規定塩酸（１ml）を加え、３時間加熱還流した。１規定水酸化ナトリウムで中和後、ジクロロメタン（１００ml）を加え水洗した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ジクロロメタン：メタノール：水＝９：１：０．１Ｖ／Ｖ）で分離精製し、油状物１９５−２０８℃の無色結晶８５mgを得た。
元素分析値  Ｃ22Ｈ25Ｃl2ＮＯ3・０.２Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ６２.０４    Ｈ６.０１    Ｎ３.２９
実験値  Ｃ６２.１４    Ｈ６.０１    Ｎ３.４２
【０１８２】
スクアレン合成酵素阻害活性の測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例１及び実験例２で示した酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−3Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣl2、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、実験例１及び実験例２で調製した酵素液（蛋白質０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μl のクロロホルム・メタノール（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μl のクロロホルム及び５０μl の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μl とトルエン系液体シンチレータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。
スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50、モル濃度(Ｍ)）で示した。
【０１８３】
実験例１  ラット酵素の調製
ＳＤ系雄性ラット（６週令）を放血致死させた後、肝臓を摘出する。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、１５ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム（pＨ７.４）、１５mＭニコチンアミド、２mＭのＭgＣl2〕中でホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離した。このようにして得られた沈査（ミクロソーム画分）を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４０mg／ml、ピアス社ＢＣＡプロテインアッセイキットで測定）し、これを酵素液とした。
【０１８４】
実験例２  ヒト酵素の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養（３７℃、５％ＣＯ2存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨepＧ２（約１×１０9 cells）を１０ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）、３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl2〕に懸濁後、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケートより、実験例１と同様の操作によつてミクロソーム画分を得る。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。その結果を〔表４〕に示す。
【表４】
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【０１８５】
製剤例
本発明の式（Ｉ）,（I'）,（Ｉ）および（I'）で表される縮合環化合物又はその塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、高コレステロール血症の治療剤として使用する場合、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
(１) 実施例１０−８で得られた化合物        １０mg
(２) ラクトース                            ９０mg
(３) 微結晶セルロース                      ７０mg
(４) ステアリン酸マグネシウム              １０mg
１カプセル                          １８０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
(１) 実施例１０−８で得られた化合物        １０mg
(２) ラクトース                            ３５mg
(３) コーンスターチ                      １５０mg
(４) 微結晶セルロース                      ３０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム                ５mg
１錠                                ２３０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１８６】
３．注射剤
(１) 実施例１０−８で得られた化合物のナトリウム塩      １０mg
(２) イノシット                                      １００mg
(３) ベンジルアルコール                                ２０mg
１アンプル                                      １３０mg
(１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
４．カプセル剤
(１) 実施例９で得られた化合物              １０mg
(２) ラクトース                            ９０mg
(３) 微結晶セルロース                      ７０mg
(４) ステアリン酸マグネシウム              １０mg
１カプセル                          １８０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０１８７】
５．錠剤
(１) 実施例９で得られた化合物              １０mg
(２) ラクトース                            ３５mg
(３) コーンスターチ                      １５０mg
(４) 微結晶セルロース                      ３０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム                ５mg
１錠                                ２３０mg
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の２／３及び(５)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。６．注射剤
(１) 実施例９で得られた化合物のナトリウム塩      １０mg
(２) イノシット                                １００mg
(３) ベンジルアルコール                          ２０mg
１アンプル                                １３０mg
(１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【０１８８】
【発明の効果】
本発明の縮合環化合物又はその塩を有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤は、高コレステロール血症等の治療や真菌感染症の治療に有用である。