(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリシン、アルギニン、グルタミン酸、セリン及びチロシンからなる群のアミノ酸から選ばれる１種のアミノ酸、及び、グリセリン、をエステル結合させてなる、アミノ酸グリセリンエステル又はその塩。
【請求項２】
請求項１記載のアミノ酸グリセリンエステル又はその塩からなる保湿剤。
【請求項３】
請求項２記載の保湿剤を含んでなる皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアミノ酸グリセリンエステル及びこれを含んでなる皮膚外用剤に関する技術分野に属する。より具体的には、安全性及び安定性に優れ、保湿性に優れるアミノ酸グリセリンエステル及びこれを保湿剤として含有する安全性及び安定性に優れ、肌荒れ改善効果が高く、使用性にも優れる皮膚外用剤に関する技術分野に属する。
【０００２】
【従来の技術】
若々しい皮膚の保持には、水分が深く関係していることが明らかにされ、皮膚の保湿は化粧品等の皮膚外用剤にとって重要な機能の一つとして認識されている。このような観点から、この皮膚の保湿をはじめ、使用性や安全性の向上、皮膚外用剤の他の配合成分による肌への刺激性の緩和、防腐等を目的として、従来から皮膚外用剤中には保湿剤が盛んに配合されている。
【０００３】
現在用いられている保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル-12-ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、dl- ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン(EO)PO付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等を挙げることができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの保湿剤の多くは、その保湿機能が十分でないことが多く、また保湿剤の種類によっては、酸化安定性や匂い等の面に問題があるものもあり、未だ完全に満足できるものであるとは言い難い面があった。そこで、本発明が解決すべき課題は、その保湿機能に優れており、かつ安全性及び安定性に優れる保湿成分を見出し、この優れた保湿成分としての特徴を十分に生かした皮膚外用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、この課題の解決に向けて鋭意検討を行った結果、アミノ酸とグリセリンとをエステル結合させて得られるアミノ酸グリセリンエステルは、保湿効果に優れることは勿論、安全性及び安定性に優れ、更にそれを含有する皮膚外用剤は、安全性が高く、使用感触に優れ、保湿効果に優れる上、更に肌改善効果にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、セリン及びチロシンからなる群のアミノ酸から選ばれる１種のアミノ酸、及び、グリセリン、をエステル結合させてなる、アミノ酸グリセリンエステル又はその塩を提供する発明である。
【０００７】
また、本発明は、当該アミノ酸グリセリンエステル又はその塩からなる保湿剤を提供し、当該保湿剤を含んでなる皮膚外用剤を提供する発明である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
【０００９】
Ａ：本発明アミノ酸グリセリンエステル：本発明アミノ酸グリセリンエステルは、アミノ酸とグリセリンとをエステル結合させることにより得ることができる。ここで用いられるアミノ酸は、上記のように、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、セリン及びチロシンからなる群のアミノ酸から選ばれる１種のアミノ酸である。
【００１０】
上記アミノ酸とグリセリンとのエステル結合の位置は任意であり、エステル結合でアミノ酸残基とグリセリンとが結合している限りいずれの位置でも許容される。また、エステル結合数も、モノエステル、ジエステル、トリエステルいずれでも良く、またそれらの混合物でも構わない。また、塩基性部分を２か所以上有するアミノ酸の場合、グリセリンが２つ以上エステル結合したアミノ酸グリセリンエステルであってもよい。
【００１１】
よって、本発明アミノ酸グリセリンエステルは、具体的には、グリシングリセリンエステル、アルギニングリセリンエステル、グルタミン酸グリセリンエステル、セリングリセリンエステル、及び、チロシングリセリンエステルを挙げることができる。
【００１２】
本発明のアミノ酸グリセリンエステルは、アミノ酸の反応に用いられる通常公知の方法を選択することにより製造することができる。例えば、アミノ酸のアミノ基に保護基を導入したのち、このアミノ酸をエステル化し、その後脱保護を行う方法が挙げられる。なお、脱保護を行わずに、そのまま保護基が導入されたままの本発明アミノ酸グリセリンエステルについても、本発明アミノ酸グリセリンエステルにおける所期の効果を認めることができる。
【００１３】
ここで用いられる保護基としては、通常公知の保護基を導入することが可能であり、例えばメチルカルボキシル基、エチルカルボキシル基、９−（２−スルフォ）フロオレニルメチルカルボキシル基、９−（２，８−ジブロモ）フロオレニルメチルカルボキシル基、２，７−ジ−tert−ブチル−〔９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）メチルカルボキシル基、４−メトキシフェナシル基等のカーバメイト；Ｎ−ホルミル基、Ｎ−アセチル基、Ｎ−クロロアセチル基、Ｎ−トリクロロアセチル基、Ｎ−トリフロロアセチル基、Ｎ−フェニルアセチル基、Ｎ−３−フェニルプロピオニル基、Ｎ−ピコリノイル基、Ｎ−３−ピリジルカルボキシアミド基、Ｎ−ベンゾイル基、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル基等のアミド；フェノチアジニル−（１０）−カルボニル基、Ｎ’−ｐ−トルエンスルフォニルアミノカルボニル基、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル基等のウレアタイプ誘導体；Ｎ−フタルイミド基、Ｎ−ジチアスクシノイル基、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル基、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル基、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン基（ＳＴＡＢＡＳＥ）、１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロキサン−２−オン（５−置換）、１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロキサン−２−オン（５−置換）、３，５−ジニトロ−４−ピリドニル基（１−置換）等のサイクリックイミド；Ｎ−メチル基、Ｎ−アリル基、Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基、Ｎ−（１−イゾプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）基、４級アミン塩、Ｎ−ベンジル基、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、Ｎ−トリフェニルメチル基、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、Ｎ−９−フェニルフロオレニル基、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フロオレニルメチレン基、Ｎ−フロロセニルメチル基、Ｎ−２−ピコロルアミンＮ’−オキシド等のＮ−アルキル；Ｎ−アリール基、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン基、Ｎ−ベンジリデン基、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン基、Ｎ−ジフェニルメチレン基、Ｎ−〔（２−ピリジル）メシチル〕メチレン基、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）基、Ｎ，Ｎ’−イソピリジン基、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン基、Ｎ−サリシリデン基、Ｎ−５−クロロサリシリデン基、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン基、Ｎ−シクロヘキシリデン基等のイミン誘導体；Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキシレニル）基等のエナミン誘導体；Ｎ−ボラン、Ｎ−ジフェニルボラン酸、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルクロミウム）〕カルボニル基、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルタングステン）〕カルボニル基、Ｎ−カッパーセレイト、Ｎ−ジンクセレイト等のＮ−メタルタイプの誘導体；Ｎ−ニトロ基、Ｎ−ニトロソ基、Ｎ−オキシド基等のＮ−Ｎタイプの誘導体；Ｎ−ジフェニルフォスフィニル基、Ｎ−ジメチルチオフォスフィニル基、Ｎ−ジフェニルチオフォスフィニル基、Ｎ−ジアルキルフォスフォリル基、Ｎ−ジベンジルフ��スフォリル基、Ｎ−ジフェニルフォスフォリル基等のＮ−Ｐタイプの誘導体；Ｎ−ベンゼンスルフェニル基、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル基、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル基、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル基等のＮ−スルフェニル基；Ｎ−ｐ−トルエンスルフォニル基、Ｎ−ベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルフォニル基、Ｎ−ペンタベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルフォニル基、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルフォニル基、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルフォニル基、Ｎ−メタンスルフォニル基、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルフォニル基、Ｎ−９−アンスラセンスルフォニル基、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルフォニル基、Ｎ−ベンジルスルフォニル基、Ｎ−トリフロロメチルスルフォニル基、Ｎ−フェナシルスルフォニル基等のＮ−スルフォニル基；２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル基、１−メチル−１−（４−ジフェニリル）エチル基、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル基、２−（２’−ピリジル）エチル基、２−（４’−ピリジル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボキサミド）エチル基、ｔ−ブチル基、１−アダマンチル基、ビニル基、アリル基、１−イソプロピルアリル基、シンナミル基、４−ニトロシンナミル基、８−キノリル基、Ｎ−ハイドロキシピペリジル基、アルキルジチオ基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、９−アンスリルメチル基、ジフェニルメチル基、２−メチルチオエチル基、２−メチルスルフェニルエチル基、２−（ｐ−トルエンスルフォニル）エチル基、〔２−（１，３−ジチアニル）〕メチル基、４−メチルチオフェニル基、２，４−ジメチルチオフェニル基−２−フォスフォニオエチル基、２−トリフェニルフォスフォニオイソプロピル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジル基、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル基、５−ベンジソキサゾリルメチル基、２−（トリフロロメチル）−６−クロモニルメチル基、ｍ−ニトリフェニル基、３，５−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル基、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル基、ｔ−アミノ基、Ｓ−ベンイルチオカルボキシル基、ｐ−シアノベンジル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、ｐ−デシロキシベンジル基、ジイソプロピルメチル基、２，２−ジメトキシカルボニルビニル基、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキアミド）ベンジル基、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサアミド）プロピル基、１，１−ジメチルプロピニル基、２−フラニルメチル基、ジ（２−ピリジル）メチル基、２−アイオードエチル基、イソボルニル基、イソブチル基、イソニコチニル基、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル基、１−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチル基、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル基、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル基、フェニル基、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル基、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル基、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル基、Ｎ−アセトアセチル基、（Ｎ’−ジチオベンジロキシカルボニルアミノ）アセトアセチル基、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル基、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル基、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル基、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル基、Ｎ−４−クロロブチリル基、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル基、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル基、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル基、Ｎ−ｏ−（ベンゾイロキシメチル）ベンゾイル基、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン基等通常アミノ基に対して用いられる保護基を用いることができる。
【００１４】
エステル化反応は、通常エステル化に用いられる反応を選択することができる。例えば、（１）アミノ酸のカルボン酸基を、塩化チオニル等を用いて、カルボン酸基を酸クロライド，酸ブロマイド等の酸ハライドとする方法や、混合酸無水物とする方法によりアミノ酸のカルボン酸基を活性化し、直接グリセリンと無溶媒もしくは溶媒を用いて反応させる方法；（２）アミノ酸のカルボン酸基とグリセリンとを塩酸，硫酸，リン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の触媒を用いて脱水反応する方法；（３）アミノ酸の低級アルコールエステルを無溶媒もしくは溶媒を用い、酸性下、塩基性下若しくは塩を用いてエステル交換を行う方法；又は（４）α−モノクロロヒドリン，α−モノブロモヒドリン，クロロヒドリン，ブロモヒドリン等のハロヒドリンやイソピリデングリセリン，イソベンジリデングリセリン，グリシドール等若しくはそれらの活性化された誘導体を用い、無溶媒若しくは溶媒を用いて、酸性下若しくは塩基性下で塩、縮合剤等を用いて反応させる方法が挙げられる。
【００１５】
また、これらのエステル化反応に用いられる溶媒は、ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン，ジメチルセルソルブ，メチルセルソルブ，エチルセルソルブ，ブチルセルソルブ，ピリジン，アセトン，水等の、アミノ酸がある程度溶解若しくは分散する溶媒が好ましい。触媒としては，塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸；炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基；塩化チオニル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤等が挙げられる。
【００１６】
また、アミノ酸のアミノ基の脱保護を行う方法としては、通常公知の方法、例えば接触水素添加法等を選択することができる。また、直接グリセリンとアミノ酸をエステル化する方法により、目的の化合物を得ることもできる。その場合、直接アミノ酸をグリセリンを溶媒とした系に溶解もしくは懸濁し、塩酸を吹き込むことにより、エステル化し、目的物を得る方法が挙げられる他、アミノ酸水溶液を攪拌しながら、塩化チオニルを加え、グリセリンを滴下することにより得る方法、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を共存させる方法などが挙げられる。反応後、モノエステル、ジエステル、トリエステルや未反応もしくは活性化されたグリセリン誘導体から生成したグリセリンや塩等が混在しているが得られた反応物を精製して用いてもよく、もしくは、そのままグリセリン溶液や水溶液として提供しても構わない。
【００１７】
また、このようにして製造される本発明アミノ酸グリセリンエステルは、その製薬学上許容される塩の形態をも含むものである。具体的には、塩酸，硫酸，リン酸，臭化水素酸等の無機酸塩；あるいは酢酸，乳酸，マレイン酸，フマル酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩；あるいはナトリウム塩，カリウム塩，アンモニウム塩，マグネシウム塩，カルシウム塩等とすることができる。
【００１８】
この本発明アミノ酸グリセリンエステルは、後述する皮膚外用剤の配合成分として用いることができるが、この場合上記のように製造した本発明アミノ酸グリセリンエステルを１種又は２種以上を適宜選択して配合することができる。特に、２種以上の本発明アミノ酸グリセリンエステルを配合する場合には、各々別個に製造した本発明アミノ酸グリセリンエステル同士を組合わせて配合することも可能であるが、予め多種の本発明アミノ酸グリセリンエステルの混合物を製造してこれを直接配合することも可能である。
【００１９】
上記において、かかる混合物を配合する場合には、所望する混合物の組成に応じて出発物質であるアミノ酸の種類，アミノ酸とグリセリンとの量比，保護基の種類や量を適宜調整することができる。
【００２０】
上記の本発明アミノ酸グリセリンエステルは、保湿機能に優れており、かつ安全性及び安定性に優れる保湿剤として用いることができる。
【００２１】
Ｂ．本発明皮膚外用剤：上記の本発明アミノ酸グリセリンエステルを配合成分とすることにより、その保湿成分としての優れた特徴を最大限発揮させることができる。
【００２２】
本発明皮膚外用剤中に配合されるアミノ酸グリセリンエステルのアミノ酸は、上述のように生体への親和性及び入手の容易性を考慮して、いわゆる必須アミノ酸を選択することが好ましい。
【００２３】
本発明皮膚外用剤における本発明アミノ酸グリセリンエステルの配合量は特に限定されるものではないが、概ね皮膚外用剤に対して０．００１重量％以上，同２０重量％以下の範囲で配合され、好ましくは同０．０１重量％以上，同１０重量％以下、特に好ましくは同０．１重量％以上，同７重量％以下の範囲で配合される。この配合量が皮膚外用剤に対して０．００１重量％未満では、所望する肌改善効果が十分に発揮されなくなる傾向にあり好ましくなく、逆に２０重量％を超えて配合しても配合量の増加に見合った効果の増大が実質上望めなくなり、製剤すること自体に支障を来す傾向にもあり好ましくない。
【００２４】
上述したように、本発明皮膚外用剤中、本発明アミノ酸グリセリンエステルは、１種のみを配合することも可能であるが、２種以上配合することも勿論可能である。また、同じく上述したように、多種の本発明アミノ酸グリセリンエステルの混合物を配合することも可能である。
【００２５】
本発明皮膚外用剤は、上記本発明アミノ酸グリセリンエステルを必須配合成分とし、この本発明アミノ酸グリセリンエステルの保湿成分としての優れた特徴を生かして種々の配合成分と組み合わせて、優れた保湿効果を有する皮膚外用剤を調製することができる。特に、直接的に保湿効果を目的とする保湿剤として本発明皮膚外用剤を用いることが特に好ましい。
【００２６】
この保湿剤としての形態を本発明皮膚外用剤が採る場合は、他の保湿成分を配合することは特に必要ないが、これを敢えて除外するものではない。例えば、他の保湿成分として、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル-12-ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、dl- ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン(EO)PO付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等を配合することができる。
【００２７】
また、本発明皮膚外用剤中に一般的に配合できる薬効成分は特に限定されない。例えば、本発明皮膚外用剤をサンケア製品として用いる場合には、パラアミノ安息香酸等のパラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、〔４−ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル−３−メチルブチル〕−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸エステル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、２−フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−tert−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００２８】
さらに薬剤成分として、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、イノシット、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ2 （エルゴカルシフェロール）、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール−２−Ｌ−アスコルビン酸ジエステルカリウム、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；エストラジオール、エチニルエストラジオール等のホルモン類；アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、システイン、メチオニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類；アラントイン、アズレン、グリチルレチン酸等の抗炎症剤；アルブチン等の美白剤；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤、イオウ、塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、γ−オリザノール等を配合することができる。 さらに、多様な薬効を有する各種の抽出物を配合することができる。すなわち、ドクダミエキス、オウバクエキス、オドリコソウエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、キナエキス、ユキノシタエキス、クララエキス、コウホネエキス、ウイキョウエキス、サクラソウエキス、バラエキス、ジオウエキス、レモンエキス、シコンエキス、アロエエキス、ショウブ根エキス、ユーカリエキス、スギナエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海草エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、キイチゴエキス、メリッサエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、モモエキス、桃葉エキス、クワエキス、ヤグルマギクエキス、ハマメリスエキス、プラセンタエキス、胸腺抽出物、シルク抽出液等を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００２９】
なお、上に挙げた薬効成分に、本発明皮膚外用剤に配合可能な他の薬効成分が限定されるものではない。また、上に挙げた薬効成分は単独で本発明皮膚外用剤に配合することの他に、２種類以上の上記薬効成分を、目的に応じ、適宜組み合わせて配合することも可能である。本発明皮膚外用剤は、医薬品，医薬部外品（軟膏剤，歯磨剤等）及び化粧品〔洗顔料、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧品；ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧品；口腔化粧品，芳香化粧品，毛髪化粧品，ボディ化粧品等〕の形態に広く適用可能である。そして、これらの形態に、本発明皮膚外用剤の採り得る形態が限定されるものではない。
【００３０】
また、剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。本発明皮膚外用剤においては、これらの所望する形態や剤型に応じて通常公知の基剤成分等を、その配合により本発明の所期の効果を損なわない範囲で広く配合して用いることができる。
【００３１】
すなわち、アマニ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、アボガド油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、キョウニン油、シナモン油、ホホバ油、ブドウ油、ヒマワリ油、アーモンド油、ナタネ油、ゴマ油、小麦胚芽油、米胚芽油、米ヌカ油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、月見草油、卵黄油、牛脚油、肝油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の液体油脂；ヤシ油、パーム油、パーム核油等の液体又は固体の油脂；カカオ脂、牛脂、羊脂、豚脂、馬脂、硬化油、硬化ヒマシ油、モクロウ、シアバター等の固体油脂；ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、カポックロウ、サトウキビロウ、ホホバロウ、セラックロウ等のロウ類を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３２】
また、オクタン酸セチル等のオクタン酸エステル、トリ−２−エチルヘキサエン酸グリセリン，テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のイソオクタン酸エステル、ラウリン酸ヘキシル等のラウリン酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル，ミリスチン酸オクチルドデシル等のミリスチン酸エステル、パルミチン酸オクチル等のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソセチル等のステアリン酸エステル、イソステアリン酸イソプロピル等のイソステアリン酸エステル、イソパルミチン酸オクチル等のイソパルミチン酸エステル、オレイン酸イソデシル等のオレイン酸エステル、アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル等のセバシン酸ジエステル、リンゴ酸ジイソステアリル等のエステル油；流動パラフィン，オゾケライト，スクワラン，スクワレン，プリスタン，パラフィン，イソパラフィン，セレシン，ワセリン，マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素油を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３３】
また、ジメチルポリシロキサン，メチルフェニルポリシロキサン，メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状シリコーン、オクタメチルシクロテトラシロキサン，デカメチルシクロペンタシロキサン，ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状シリコーン、３次元網目構造を有するシリコーン樹脂、シリコーンゴム等のシリコーンを本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３４】
また、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸Ｋ等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ( Ｎ，Ｎ' −ジメチル−３, ５−メチレンピペリジニウム)、塩化セチルピリジニム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ, Ｎ−( ヒドロキシエチルカルボキシメチル) −２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミタゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等の、イミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α, α' −オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、システアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等の親水性非イオン界面活性剤等の界面活性剤を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３５】
そして、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール；コレステロール，シトステロール，フィトステロール，ラノステロール等のステロール類を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。また、アラビアゴム，トラガントガム，ガラクタン，キャロブガム，グアーガム，カラヤガム，カラギーナン，ペクチン，寒天，クインスシード（マルメロ），アルゲコロイド（褐藻エキス），デンプン（コメ，トウモロコシ，バレイショ，コムギ）等の植物系高分子、デキストラン，サクシノグルカン，プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン，カゼイン，アルブミン，ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース，ニトロセルロース，エチルセルロース，メチルヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，セルロース硫酸ナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，結晶セルロース，セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム，アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル，カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、ポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム，ポリエチルアクリレート，ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン，カチオンポリマー，ベントナイト，ケイ酸アルミニウムマグネシウム，ラポナイト，ヘクトライト，無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３６】
さらに、アラニン，エデト酸ナトリウム塩，ポリリン酸ナトリウム，メタリン酸ナトリウム，リン酸等の金属イオン封鎖剤；２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等の中和剤；乳酸，クエン酸，グリコール酸，コハク酸，酒石酸，ｄｌ−リンゴ酸，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素アンモニウム等のｐＨ調整剤；アスコルビン酸，α−トコフェロール，ジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３７】
また、安息香酸，サリチル酸，石炭酸，ソルビン酸，パラオキシ安息香酸エステル，パラクロルメタクレゾール，ヘキサクロロフェン，塩化ベンザルコニウム，塩化クロルヘキシジン，トリクロロカルバニリド，感光素，フェノキシエタノール等の抗菌剤等を本発明皮膚外用剤中に配合することができる。
【００３８】
また、必要に応じて適当な香料、色素等を本発明の所期の効果を損なわない範囲で本発明皮膚外用剤に配合することもできる。ここで、上記の基剤成分は例示であり、これらの基剤成分に本発明皮膚外用剤に配合可能な基剤成分が限定されるものではない。これらの基剤成分は所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて本発明皮膚外用剤に配合することができる。本発明皮膚外用剤の具体的処方については、後述する実施例において記載する。
【００３９】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例において配合量は重量％である。先ず、本発明に係るアミノ酸グリセリンエステルの合成例について詳述する。
【００４０】
〔合成例１〕グリシンベンジルオキシカルボニル保護体のグリセリンエステル（ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルカルボン酸モノグリセリンエステル）の合成：
市販のグリシンベンジルオキシカルボニル保護体（東京化成製） (1g,4.8mmol) 、炭酸水素ナトリウム(812mg,9.560mmol) 、α−モノクロロヒドリン(2.642g,23.9mmol) をＤＭＦ２５mlに溶解し、７０℃で５時間加熱攪拌した。反応後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールで抽出し、沈殿を濾過した後、更に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法〔ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：メタノール〕で精製し、目的のｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルカルボン酸モノグリセリンエステル１．１g （収率８５％）を得た。得られたｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルカルボン酸モノグリセリンエステルは、下に示した条件で1Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した。
【００４１】
（１） 1Ｈ−ＮＭＲによる分析日本電子ＥＸ−４００を用い、３５℃でＣＤＣｌ3 溶媒で測定したところ、δ７．３ppm、５．２ppm、４．３ppm、４．０ppm、３．９〜３．６ppm、１．８ppmにシグナルを観測した。結果を第１図に示す。
【００４２】
〔合成例２〕グリシングリセリンエステル・塩酸塩（アミノメチルカルボン酸グリセリンエステル・塩酸塩）の合成：
合成例１で得られたｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルカルボン酸モノグリセリンエステル４５３mgをエタノール１５mlに溶解し、１０％パラジウム炭素を触媒量、塩酸５８．３mgを加え、水素下、室温で１晩攪拌した。反応後、濾過し、得られた炉液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法〔ワコーゲルＣ−２００、酢酸：ｎ−ブタノール：精製水＝１０：３０：１０〕で精製し、目的のグリシンモノグリセリンエステル・塩酸塩を得た。得られたグリシンモノグリセリンエステル・塩酸塩を下に示した条件で1 Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲを用いて分析した。
【００４３】
（１） 1Ｈ−ＮＭＲによる分析日本電子ＥＸ−４００を用い、３５℃でＣＤ3 ＯＤ溶媒で測定したところ、δ４．５ppm 、４．４ppm 、４．０ppm 、３．７ppm にシグナルを観測した。結果を第２図に示す。
【００４４】
（２）13Ｃ−ＮＭＲによる分析日本電子ＥＸ−４００を用い、３５℃でＣＤ3 ＯＤ溶媒で測定したところ、δ１６８ppm 、７１ppm 、６８ppm 、６４ppm 、４１ppm にシグナルを観測した。結果を第３図に示す。
【００４５】
〔合成例３〕アルギニンベンジルオキシカルボニル保護体のグリセリンエステルの合成：
市販のアルギニンベンジルオキシカルボニル保護体（東京化成製）１g 、α−モノクロロヒドリン２．７g をＤＭＦ２５mlに溶解し、７０℃で５時間加熱攪拌した。反応後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールで抽出し、沈殿を濾過した後、更に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法〔ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：メタノール〕で精製し、目的のｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルカルボン酸モノグリセリンエステル１．２gを得た。
【００４６】
〔合成例４〕アルギニングリセリンエステル・塩酸塩の合成：
合成例３で得られたアルギニンベンジルオキシカルボニル保護体のグリセリンエステル５００mgをエタノール１５mlに溶解し、１０％パラジウム炭素を触媒量、塩酸７０．０mgを加え、水素下、室温で１晩攪拌した。反応後、濾過し、得られた炉液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法〔ワコーゲルＣ−２００、酢酸：ｎ−ブタノール：精製水＝１０：３０：１０〕で精製し、目的のアルギニングリセリンエステル・塩酸塩を得た。
【００４７】
〔合成例５〜７〕合成例２〜４の方法に準じて以下の化合物を合成した。
合成例５：アラニングリセリンエステル・塩酸塩を合成した。
合成例６：γ−酪酸グリセリンエステル・塩酸塩を合成した。
合成例７：グルタミン酸グリセリンエステル・塩酸塩を合成した。
【００４８】
〔合成例８〕グリシングリセリンエステル（モノ体，ジ体及びトリ体の混合物）
グリセリン１００mlにグリシン１０g を懸濁し、攪拌下で塩酸ガスを吹き込んだ。６０℃での加熱攪拌を３時間行った後、塩酸ガスの吹き込みを停止した。この反応系を空冷後、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学製）を用いたカラムクロマトグラフィー（最初に精製水を通液した後、エタノールで溶出した。）により、得られた溶出画分を濃縮し、目的のグリシングリセリンエステル（モノ体，ジ体及びトリ体の混合物）を１５g 得た。なお、このグリシングリセリンエステルの1Ｈ−ＮＭＲからエステル化度を算出したところ、１．２であった。
【００４９】
次に本発明において用いた効果試験方法および評価方法について説明する。以下の方法で、肌の保湿効果および肌荒れ皮膚改善効果を評価した。
【００５０】
＜水分蒸発速度による保湿効果の測定＞
保湿剤の保湿効果を測定する試験として、第１表に示す試料について水分蒸発速度の測定を行った。すなわち、２．０×２．０cmの濾紙上に１０μl の試験液を滴下後、１分ごとにその重量減少を１０分間測定し、１分あたりに減少する重量を求めた。なお保湿剤は、乾燥残分を水に溶解し、５％に調整したものを試料溶液とした。対象としては、蒸留水を用いた。
【００５１】
判定基準
◎：水分蒸発速度 ０．５０μg ／分以下
〇：水分蒸発速度 ０．５０〜０．５５μg ／分
△：水分蒸発速度 ０．５５〜０．６０μg ／分
×：水分蒸発速度 ０．６０μg ／分以上
結果を第２表に示す。
【００５２】
【表１】
0003836915.tif 000002
【００５３】
【表２】
0003836915.tif 000003
第２表から明らかなように、比較例に比べて、実施例の方が優れた保湿効果を有することが認められた。
【００５４】
＜肌保湿効果テスト＞
男女各２０人のパネルを用いて肌の保湿効果を評価した。評価方法は、上腕部を洗浄したのちに試料を塗布し、試験前のＴＷＬ及び肌コンダクタンス値の変化を測定して、肌の保湿効果をテストした。
【００５５】
判定基準
〇：コンダクタンス変化率＋１０％以上
△：コンダクタンス変化率＋３％以上＋１０％未満
×：コンダクタンス変化率＋３％以下
〇：ＴＷＬ変化率＋１０％以上
△：ＴＷＬ変化率＋３％以上＋１０％未満
×：ＴＷＬ変化率＋３％以下
〔（１）『コンダクタンス変化率＝コンダクタンスの変化量／使用前のコンダクタンス値』であり、（２）『ＴＷＬ変化率＝ＴＷＬ変化量／使用前のＴＷＬ値』である。〕
結果を第３表に示す。
【００５６】
【表３】
0003836915.tif 000004
第３表より明らかなように、比較例に比べて、実施例の方が優れた肌の保湿効果を有することが認められた。
【００５７】
＜肌荒れ改善効果テスト＞
男女各２０人のパネルを用いて肌荒れ改善効果を評価した。評価方法は、上腕内側皮膚を３％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で処理し、肌荒れを惹起した。２時間後、前記第１表の試料を５％水溶液に調整し、４０μl 開放塗布した。これを５日間繰り返し、６日目に目視で評価した。
【００５８】
評価基準
１ 広範囲の角層の乾燥、めくれ、強い紅斑を認める。
２ 角層の乾燥、めくれ、中程度の紅斑を認める。
３ 角層の乾燥は認められるが、めくれは認められない。弱い紅斑を認める。
４ 角層の乾燥、めくれは認められないが、若干の紅斑を認める。
５ 角層の乾燥、めくれ、紅斑ともに認められない。
【００５９】
なお、評点の低い程、肌荒れがひどく、評点の高いほど、美しい肌であることを示す。判定は該評点を基に平均値で行った。
【００６０】
判定基準
◎：評点の平均が４以上５以下
〇：評点の平均が３以上４未満
△：評点の平均が２以上３未満
×：評点の平均が１以上２未満
結果を第４表に示す。
【００６１】
【表４】
0003836915.tif 000005
第４表から明らかなように、比較例に比べて、実施例の方が優れた肌荒れ改善効果を有することが認められた。
【００６２】
＜肌荒れ改善実使用テスト＞
まず、以下の処方のローションを常法により製造し、このローションを後述の肌荒れ改善実使用テストに供した。
【００６３】
〔ローション：処方例１〜５、処方比較例１〜７〕
重量％
プロピレングリコール                                    ５．０
クエン酸                                                ４．０
薬剤（第１表に記載されたもの。処方例は表中の実施例に、
処方比較例は表中の比較例に対応する。）                  ３．０
９５％エタノール                                        ８．０
ＰＯＥ（２０）ラウリルエーテル                          ２．０
防腐剤・酸化防止剤                                      適  量
香料                                                    適  量
イオン交換水                                            残  余
【００６４】
実使用テスト
女性健常人の顔面の皮膚表面形態をシリコン樹脂によるレプリカを作成し、顕微鏡（１７倍）で観察した。すなわち、皮紋の状態及び角層の剥離状態から以下に示す基準に基づいて肌荒れ評価１、２と判断された者（肌荒れパネル）１群１０名を用い、顔面左右半々に実施例１〜５及び比較例１〜７のローションを１日２回塗布した。２週間後、再びレプリカを採り、肌の状態を前記同様、以下の基準に従って評価した。
【００６５】
評価基準
１ 皮溝、皮丘の消失。広範囲の角層のめくれを認める。
２ 皮溝、皮丘が不鮮明。角層のめくれを認める。
３ 皮溝、皮丘が認められるが、平坦である。
４ 皮溝、皮丘が鮮明である。
５ 皮溝、皮丘が鮮明で整っている。
【００６６】
なお、評点が低い程、肌荒れがひどく、高いほど美しい肌であることを示す。判定はこの評点をもとに下の基準で行った。
【００６７】
判定基準
◎：評点４及び５と評価されたパネルの割合が９０％以上
〇：評点４及び５と評価されたパネルの割合が７５％以上９０％未満
△：評点４及び５と評価されたパネルの割合が２５％以上７５％未満
×：評点４及び５と評価されたパネルの割合が２５％未満
結果を第５表に示す。
【００６８】
【表５】
0003836915.tif 000006
第５表より明らかなように、比較例に比べて、実施例の方が優れた肌荒れ改善効果を有することが認められた。
【００６９】
次に、種々の剤型の本発明皮膚外用剤を処方例として示す。なお、これらの処方例の本発明皮膚外用剤は、いずれも上述の実使用テストの評価は「◎」であった。
【００７０】
〔処方例６〕 バニシングクリーム
重量％
ステアリン酸                                                     ５．０
ステアリンアルコール                                             ４．０
ステアリン酸ブチルアルコールエステル                             ８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                               ２．０
アスコルビン酸ジステアレート                                     １．０
プロピレングリコール                                           １０．０
グリシングリセリンエステル・塩酸塩                               １．０
防腐剤・酸化防止剤                                               適  量
香料                                                             適  量
イオン交換水                                                     残  余
【００７１】
＜製法＞
イオン交換水にグリシングリセリンエステル塩酸塩とプロピレングリコールを加え溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。また、他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応をおこさせた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望するバニシングクリームを得た。
【００７２】
〔処方例７〕 バニシングクリーム
重量％
ステアリン酸                                                     ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル                               ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル                             １．５
アルブチン                                                       ７．０
プロピレングルコール                                           １０．０
アラニングリセリンエステル・塩酸塩                               ５．０
防腐剤・酸化防止剤                                               適  量
香料                                                             適  量
イオン交換水                                                     残  余
【００７３】
＜製法＞
イオン交換水にアラニングリセリンエステル・塩酸塩、アルブチン及びプロピレングリコールを加え加熱して７０℃に保った（水相）。また、他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望するバニシングクリームを得た。
【００７４】
〔処方例８〕 中性クリーム
重量％
ステアリルアルコール                                               ７．０
ステアリン酸                                                       ２．０
水添ラノリン                                                       ２．０
スクワラン                                                         ５．０
２−オクチルドデシリアルコール                                     ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル             ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                                 ２．０
胎盤抽出物                                                         ０．１
プロピレングリコール                                               ５．０
Ｌ−アルギニングリセリンエステル・塩酸塩                         １０．０
香料                                                               適  量
防腐剤・酸化防止剤                                                 適  量
イオン交換水                                                       残  余
【００７５】
＜製法＞
イオン交換水にＬ−アルギニングリセリンエステル・塩酸塩、胎盤抽出物及びプロピレングリコールを加え加熱して７０℃に保った（水相）。また、他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望する中性クリームを得た。
【００７６】
〔処方例９〕コールドクリーム
重量％
固型パラフィン                                                     ５．０
蜜ロウ                                                           １０．０
ワセリン                                                         １５．０
流動パラフィン                                                   ４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                                 ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノラウリン酸エステル                                 ２．０
コウジ酸                                                           ２．０
石鹸粉末                                                           ０．１
硼砂                                                               ０．２
グルタミン酸グリセリンエステル・塩酸塩                             ０．１
イオン交換水                                                       残  余
香料                                                               適  量
防腐剤・酸化防止剤                                                 適  量
【００７７】
＜製法＞
イオン交換水にグルタミン酸グリセリンエステル・塩酸塩、コウジ酸、石鹸粉末および硼砂を加え加熱溶解して７０℃に保った（水相）。また、他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相をかきまぜながら徐々の加え反応を行った。反応終了後ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、所望するコールドクリームを得た。
【００７８】
〔処方例１０〕 乳 液
重量％
ポリオキシエチレン（２０モル）
ポリオキシプロピレン（２モル）セチルアルコール                 １．０
シリコーンＫＦ９６（２０ｃｓ）（信越化学）                       ２．０
流動パラフィン（中粘度）                                         ３．０
プロピレングリコール                                             ５．０
アルブチン                                                       ２．０
グリセリン                                                       ２．０
エチルアルコール                                               １５．０
カルボキシビニルポリマー                                         ０．３
ヒドロキシプロピルセルロース                                     ０．１
２−アミノメチルプロパノール                                     ０．１
防腐剤                                                           適  量
トレオニングリセリンエステル・塩酸塩                           ２０．０
イオン交換水                                                     残  余
【００７９】
＜製法＞
イオン交換水とエタノールにトレオニングリセリンエステル・塩酸塩及びアルブチンを加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保った（水相）。また、他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望する乳液を得た。
【００８０】
〔処方例１１〕 乳 液
重量％
ポリオキシエチレン（２０モル）
ポリオキシプロピレン（２モル）セチルアルコール                 １．０
シリコーンＫＦ９６（２０ｃｓ）（信越化学）                       ２．０
流動パラフィン（中粘度）                                         ３．０
プロピレングリコール                                             ５．０
アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム                               ５．０
グリセリン                                                       ２．０
エチルアルコール                                               １５．０
カルボキシビニルポリマー                                         ０．３
ヒドロキシプロピルセルロース                                     ０．１
２−アミノメチルプロパノール                                     ０．１
防腐剤                                                           適  量
アスパラギン酸グリセリンエステル・塩酸塩                         ７．０
イオン交換水                                                     残  余
【００８１】
＜製法＞
イオン交換水とエタノールにアスパラギン酸グリセリンエステル・塩酸塩を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保った（水相）。また、他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望する乳液を得た。
【００８２】
〔処方例１２〕 乳 液
重量％
ポリオキシエチレン（２０モル）
ポリオキシプロピレン（２モル）セチルアルコール               １．０
シリコーンＫＦ９６（２０ｃｓ）（信越化学）                     ２．０
流動パラフィン（中粘度）                                       ３．０
プロピレングリコール                                           ５．０
グリセリン                                                     ２．０
エチルアルコール                                             １５．０
カルボキシビニルポリマー                                       ０．３
ヒドロキシプロピルセルロース                                   ０．１
２−アミノメチルプロパノール                                   ０．１
防腐剤                                                         適  量
胎盤抽出物                                                     ５．０
ロイシングリセリンエステル・塩酸塩                             ７．０
イオン交換水                                                   残  余
【００８３】
＜製法＞
イオン交換水とエタノールにロイシングリセリンエステル・塩酸塩および胎盤抽出物を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保った（水相）。また、他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望する乳液を得た。
【００８４】
〔処方例１３〕 乳 液
重量％
ポリオキシエチレン（２０モル）
ポリオキシプロピレン（２モル）セチルアルコール               １．０
シリコーンＫＦ９６（２０ｃｓ）（信越化学）                     ２．０
流動パラフィン（中粘度）                                       ３．０
プロピレングリコール                                           ５．０
グリセリン                                                     ２．０
エチルアルコール                                             １５．０
カルボキシビニルポリマー                                       ０．３
ヒドロキシプロピルセルロース                                   ０．１
２−アミノメチルプロパノール                                   ０．１
防腐剤                                                         適  量
コウジ酸                                                       ３．０
グリシングリセリンエステル・塩酸塩                             ３．０
イオン交換水                                                   残  余
【００８５】
＜製法＞
イオン交換水とエタノールに２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩およびコウジ酸を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保った（水相）。また、他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。上記水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却して、所望する乳液を得た。
【００８６】
〔処方例１４〕 乳 液
重量％
ステアリン酸                                                 １．５
セチルアルコール                                             ０．５
蜜ロウ                                                       ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）モノオレイン酸エステル         １．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                           １．０
クインスシード抽出液（５％水溶液）                         ２０．０
エチルアルコール                                           １０．０
アルブチン                                                 ２０．０
プロピレングリコール                                         ５．０
グルタミン酸グリセリンエステル・塩酸塩                       ３．０
イオン交換水                                                 残  余
香料                                                         適  量
防腐剤・酸化防止剤                                           適  量
【００８７】
＜製法＞
イオン交換水にグルタミン酸グリセリンエステル・塩酸塩、アルブチン及びプロピレングリコールを加え加熱溶解して７０℃に保った（水相）。また、エチルアルコールに香料を加えて溶解した（アルコール相）。また、クインスシード抽出液を除く他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。次に、水相に油相を加え予備乳化を行いホモミキサーで均一に乳化した。これをかきまぜながらアルコール相とクインスシード抽出液を加えた。その後、かきまぜながら３０℃まで冷却して、所望する乳液を得た。
【００８８】
〔処方例１５〕 乳 液
重量％
マイクロクリスタリンワックス                                 １．０
蜜ロウ                                                       ２．０
ラノリン                                                     ２．０
流動パラフィン                                             ２０．０
スクワラン                                                 １０．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル                           ４．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノオレイン酸エステル                           １．０
アルブチン                                                   ５．０
コウジ酸                                                     ５．０
プロピレングリコール                                         ７．０
γ−酪酸グリセリンエステル・塩酸塩                           ２．０
イオン交換水                                                 残  余
香料                                                         適  量
防腐剤・酸化防止剤                                           適  量
【００８９】
＜製法＞
イオン交換水にγ−酪酸グリセリンエステル・塩酸塩、アルブチン、コウジ酸及びプロピレングリコールを加え加熱して７０℃に保った（水相）。また、他の成分を混合し加熱溶解して７０℃に保った（油相）。油相をかきまぜながら、この油相に水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、所望する乳液を得た。
【００９０】
〔処方例１６〕 ゼリー
重量％
９５％エチルアルコール                                     １０．０
ジプロピレングリコール                                     １５．０
ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルアルコールエーテル     ２．０
アルブチン                                                   ０．５
アスコルビン酸ジステアレ−ト                                 ０．５
カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール９４１）       １．０
苛性カリ                                                     ０．１５
Ｌ−アルギニン                                               ０．１
Ｌ−アルギニングリセリンエステル・塩酸塩                     ２．０
グリシングリセリンエステル・塩酸塩                           １．０
香料                                                         適  量
防腐剤                                                       適  量
イオン交換水                                                 残  余
【００９１】
＜製法＞
イオン交換水にＬ−アルギニングリセリンエステル・塩酸塩、グリシングリセリンエステル・塩酸塩、アルブチン及びカーボポール９４１を均一に溶解し、一方９５％エタノールにジプロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルアルコールエーテル、その他の成分を溶解し、水相に添加した。次いで苛性カリ、Ｌ−アルギニンでこれを中和させ増粘して、所望するゼリーを得た。
【００９２】
〔処方例１７〕 ピールオフ型パック
重量％
（アルコール相）
９５％エタノール                                             １０．０
ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルアルコールエーテル       ２．０
防腐剤                                                         適  量
香 料                                                          適  量
（水相）
トリプトファングリセリンエステル塩酸塩                         ４．０
アルブチン                                                     １．０
ポリビニルアルコール                                         １２．０
グリセリン                                                     ３．０
ポリエチレングリコール１５００                                 １．０
イオン交換水                                                   残  余
【００９３】
＜製法＞
８０℃で水相を調製し、５０℃に冷却した。ついで室温で調製したアルコール相をこの水相に添加後均一に混合し、放冷して、所望するピールオフ型パックを得た。
【００９４】
〔処方例１８〕 粉末入りパック
重量％
（アルコール相）
９５％エタノール                                                 ２．０
防腐剤                                                           適  量
香 料                                                            適  量
色 剤                                                            適  量
アスコルビン酸ジオレ−ト                                         １．０
（水相）
アラニングリセリンエステル・塩酸塩                               ７．０
アルブチン                                                       １．０
プロピレングリコール                                             ７．０
亜鉛華                                                         ２５．０
カオリン                                                       ２０．０
イオン交換水                                                     残  余
【００９５】
＜製法＞
室温で水相を均一に調製した。次いで、これに室温で調製したアルコール相を添加し均一に混合し、所望する粉末入りパックを得た。
【００９６】
〔処方例１９〕 吸水軟膏
重量％
ワセリン                                                     ４０．０
ステアリルアルコール                                         １８．０
モクロウ                                                     ２０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル           ０．２５
グリセリンモノステアリン酸エステル                             ０．２５
胎盤抽出物                                                     １．０
バリングリセリンエステル・塩酸塩                             １０．０
イオン交換水                                                   残  余
【００９７】
＜製法＞
イオン交換水にバリングリセリンエステル・塩酸塩、胎盤抽出物を加え、７０℃に保った（水相）。そして、他の成分を７０℃で混合溶解した（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化後、冷却して、所望する吸水軟膏を得た。
【００９８】
【発明の効果】
本発明により、安全性及び安定性に優れ、保湿性に優れるアミノ酸グリセリンエステル並びにこれを保湿剤として含有する安全性及び安定性に優れ、肌荒れ改善効果が高く、使用性にも優れる皮膚外用剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルカルボン酸モノグリセリンエステルの1Ｈ−ＮＭＲのチャートである。
【図２】グリシンモノグリセリンエステルの1Ｈ−ＮＭＲのチャートである。
【図３】グリシンモノグリセリンエステルの13Ｃ−ＮＭＲのチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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