(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７-［２-(２-アミノ-１,３-チアゾール-４-イル)-２-メトキシイミノ)アセトアミド］-３-［(フル-２-イルカルボニル)チオメチル］-３-セフェム-４-カルボン酸である式Ｉ:
0003852946.tif 000005
で示される結晶性遊離酸化合物。
【請求項２】
以下のｘ-線粉末回折特性:
0003852946.tif 000006
0003852946.tif 000007
を実質的に示す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ:
0003852946.tif 000008
で示される遊離酸化合物を含み、式Ｉの該化合物の少なくとも４０％が結晶性である組成物。
【請求項４】
さらに、医薬上許容される担体または賦形剤を含む請求項３記載の組成物。
【請求項５】
_式Ｉの化合物の少なくとも５０％が結晶性である請求項３記載の組成物。
【請求項６】
_式Ｉの化合物の少なくとも７０％が結晶性である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉ:
0003852946.tif 000009
で示される結晶性遊離酸化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに、医薬上許容される担体または賦形剤を含む請求項７記載の組成物。
【請求項９】
徐放性である請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
さらに、約２０ないし２００ｍｇ/ｍｌの式Ｉの化合物を含む請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
皮下または筋肉内注射によって投与される請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
非水性である請求項７記載の組成物。
【請求項１３】
該非水性組成物が油性物である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
該油性物が:トウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、サフラワー油、ダイズ油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ａ）水混和性溶媒中の式Ｉ:
0003852946.tif 000010
の化合物の溶液を、２０℃および６０℃の間の温度の水と合わせる工程を含む式Ｉ:
0003852946.tif 000011
の結晶性遊離酸化合物の製法。
【請求項１６】
該溶媒が、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエタノールよりなる群から選択される請求項１５記載の製法。
【請求項１７】
該溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である請求項１６記載の製法。
【請求項１８】
該水が４０℃および６０℃の間の温度である請求項１５記載の製法。
【請求項１９】
該水が約５０℃である請求項１８記載の製法。
【請求項２０】
水の式Ｉの化合物のＴＨＦ溶液に対する比が１０:１ないし２:１の範囲である請求項１７記載の製法。
【請求項２１】
水の式Ｉの化合物のＴＨＦ溶液に対する比が約３:１である請求項２０記載の製法。
【請求項２２】
さらに:
ｂ）工程ａ）から得られた混合物を３０分間および２４時間の間の時間撹拌することを含む請求項１５記載の製法。
【請求項２３】
該時間が３０分間および４時間の間である請求項２２記載の製法。
【請求項２４】
該時間が３０分間および１時間の間である請求項２３記載の製法。
【発明の詳細な説明】
序  説
本発明は、新規な結晶形態のセフチオフル遊離酸、この結晶形態の製法、およびこの結晶形態を含有する徐放性の医薬組成物に関する。
発明の背景
数多くのセファロスポリン化合物、その誘導体、およびそれらの製造が知られている。例えば、以下の:非晶性セフロキシム・アキセチル(cefuroxime axetil)、その結晶性ナトリウム塩、そのナフチリジン誘導体およびそのセスキ水和物(米国特許第４,８２０,８３３号;第４,２９８,７３２号;第４,４４２,１０１号);結晶性セフェムカルボン酸ナトリウム(米国特許第４,６９２,５１９号);結晶性セフェム七水和物(米国特許第４,５５５,４０４号);結晶性セファロスポリン二水和物もしくは三水和物(米国特許第４,８１２,５６１号;第５,０１７,３８０号;第４,９３３,４４３号);セファドロキシル(cefadroxil)一水和物(米国特許第４,８９８,９３８号);無水結晶性セフタジジム(ceftazidime)およびその五水和物(米国特許第４,６２４,９４８号;第４,６１６,０８０号;欧州特許第０ ２７８ ６５６号);アモキシシリン(amoxicillin)ナトリウム・ピロリドン溶媒和物(米国特許第４,３１８,８５２号);セファゾリン(cefazolin)ナトリウム一水和物(米国特許第４,１０４,４７０号);結晶性ｏ-ホルミルセファマンドール(formylcefamandole)(米国特許第４,００６,１３８号);結晶性もしくは非晶性のいずれでもよい３-アセトキシメチル-７-(イミノアセトアミド)-セファロスポリン酸誘導体の塩(米国特許第５,１０３,０１２号);７-［Ｄ-α-アミノ-(ｐ-ヒドロキシフェニル)アセトアミド］-３-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の結晶性一水和物(米国特許第４,５０４,６５７号);syn-７-［［(２-アミノ-４-チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル］アミノ］-３-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の結晶性酸塩(米国特許第４,４００,５０３号);結晶性セフェム酸付加塩(カナダ国特許出願第２,０１８,７９４号);結晶性(ピバロイルオキシ)メチル７β-［２-(２-アミノ-４-チアゾリル)アセトアミド］-３-［［［１-［２-(ジメチルアミノ)エチル］-１Ｈ-テトラゾール-５-イル］チオ］メチル］-３-セフェム-４-カルボキシレート(ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)９７:３８７６１ｑ(１９８２年));結晶性セファレキシン(cephalexin)(ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)８４:１８４８９５j(１９７６年));結晶性セファレキシン一水和物(米国特許第３,５３１,４８１号);結晶性７-(Ｄ-２-ナフチルグリシルアミド)-３-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸四水和物(米国特許第４,４７４,７８０号);攪拌ならびにメタノールおよびブチルアセテートの添加による特定の結晶性セファロスポリン化合物の製造(ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical Ａbstracts)１１０:２１２４９０ｚ(１９８９年));１もしくは２工程で、エタノールで処理することによるペニシリンおよびセファロスポリンのごとき純粋な結晶性抗生物質の製造方法(米国特許第４,９１２,２１１号)、が公知である。
セファロスポリン化合物に利用できる数多くの特許および参考文献から、セファロスポリン化合物の無水和物もしくは非溶媒和物、非塩、結晶型が出てくることはほとんどないようである。ほとんどのかかる結晶形態は、塩、水和物、溶媒和物もしくは他のその誘導体である傾向にある。
後記の式チャート中の式Ｉのセファロスポリン抗生物質である(７-［２-(２-アミノ-４-チアゾール)-２-メトキシイミノ)-アセトアミド］-３-［２-(フラニルカルボニルチオメチル)-８-オキソ-５-チア-１-アザビシクロ［４．２．０］オクト-２-エン-１-カルボン酸とも呼ばれる)７-［２-(２-アミノ-１,３-チアゾール-４-イル)-２-メトキシイミノ)アセトアミド］-３-［(フル-２-イルカルボニル)チオメチル］-３-セフェム-４-カルボン酸、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および該カルボン酸基のアミン塩、ならびに簡単に加水分解され得るそのエステル基が、米国特許第４,４６４,３６７号に記載され、特許請求されている(ラビーユ(Ｌabeeuw)ら)。このセファロスポリン遊離酸化合物は、一般名「セフチオフル(ceftiofur)」で今や知られている(メルク・インデックス(Ｍerck Ｉndex)第１１版、１９４８頁(１９８９年)も参照)。
セフチオフル・ナトリウムは、最近、ナキセルR(NAXCELR)もしくはエクセネルR(EXCENELR)滅菌溶液として、ジ・アップ・ジョン・カンパニー社(Ｔhe Ｕpjohn Ｃompany)により上市され、ウシ呼吸器系疾患(ＢＲＤ)が治療されている。この製品は、日用量を用いて、３ないし５日間にわたって筋肉内(ＩＭ)投与する。
遊離酸およびカチオン性金属ならびにアミン塩およびエステル形態のこのセファロスポリン抗生物質は、幾分化学的に不安定であり、精製することが困難な非晶性化合物として得られているため、これらを含有する医薬製剤を製造する作業には望ましくない。この非晶性遊離酸および塩は、医薬製造工場では単離および操作し難い固形物であるので、医薬分野の当業者はそれを避ける方が望ましかったのであろう。
しかしながら、特定の有効な薬物化合物の特定の結晶形態をどのように製造するかは予想できない。さらに詳細には、セファロスポリンの無水和物もしくは非溶媒和物、非塩、結晶形態を製造する方法は予想できない。
情報の開示
前記で論じた米国特許第４,４６４,３６７号(ラビーユ(Ｌabeeuw)ら)は、実施例１(ｂ)でセフチオフル遊離酸の非晶性形態の製造を開示している。
米国特許第４,９３７,３３０号(サックス(Ｓacks)ら)は、塩酸塩を塩基性樹脂で中和することによるセフチオフル・ナトリウム塩の製造を開示している。該非晶性遊離酸は、この工程の中間体として開示されている。
米国特許第４,９０２,６８３号(エーミン(Ａmin)ら)は、セフチオフルの臭化水素塩および塩酸塩、それらの製法、およびそれらを含有する獣医用途の医薬組成物を開示し特許請求している。米国特許第５,０７９,００７号(プットナム(Ｐutnam))は、結晶性セフチオフル塩酸塩および非晶性セフチオフル・ナトリウム塩を含有する制御放出性の抗生物質移植剤を開示している。
米国特許第４,８７７,７８２号(キャザーズ(Ｃazers)ら)は、特に家畜医学における抗生物質として有用な亜鉛セフチオフル複合体を開示している。米国特許第５,１４３,１３７号(キャザーズ(Ｃazers)ら)は、特に家畜医学において抗菌剤として有用なセフチオフルのジスルフィド誘導体を開示している。
米国特許第４,９１２,２１２号(オチアイ(Ｏchiai)ら)および米国特許第４,９７３,６８４号(オチアイ(Ｏchiai)ら)は、３位に求核性化合物の残基を有するセフェム化合物を開示している。
米国特許第５,０１３,７１３号(ミッチェル(Ｍitchell))は、生物学的に活性なソマトトロピンの徐放性のための方法を開示している。
米国特許第４,５２１,４３１号(クルーケス(Ｃrookes))は、結晶性フォーム(Ｆorm)１を上回る好ましい濾過および乾燥特性を有するフォーム(Ｆorm)２と命名されたラニチジン(ranitidine)の新規な結晶形態を開示している。
フーバー(Ｈoover)「薬物の分配(Ｄispensing of Ｍedication)」第８版、マック・パブ社(Ｍack Ｐub.Ｃo.)(１９７６年);およびジェイ・アール、ロビンソン(Ｊ.Ｒ.Ｒobinson)編、「徐放性および制御放出性のドラッグ・デリバリー・システム(Ｓustained and Ｃontrolled Ｒelease Ｄrug Ｄelivery Ｓystem)」マーセル・デッカー(Ｍarcel Ｄekker)(１９７８年)は、懸濁液で提供される場合には分解速度が低下する薬物の溶解性を低下させることによって体内への該薬物の放出性を遅延させるための技術を開示している。
ブイ・エイチ、グエリニ(Ｖ.Ｈ.Ｇuerrini)ら、「イヌおよびヒツジにおける徐放性セフォタキシム懸濁液の薬物力学(Ｐharmacokinetic evaluation of a slow-release cefotaxime suspension in the dog and sheep)」アメリカン・ジャーナル・オブ・バーテブレート・リサーチ(Ａm.Ｊ.Ｖet.Ｒes.)第４７巻、９号(１９８６年)は、徐放性製剤の概念を論じている。グエリニ(Ｇuerrini)らは、イヌおよびヒツジにおける油懸濁液通のセフォタキシムの皮下投与(sc)によって、水性製造物を筋肉内投与(im)(ヒツジのみ)もしくは皮下投与(ヒツジおよびイヌ)したよりも、満足できかつ持効性の血漿濃度(Ｃp)を提供することを開示している。
これらの文献は、いずれも、無水和物もしくは非溶媒和物である、および遊離酸もしくは非塩である、セフチオフルの結晶性形態を開示していない。
発明の概要
本発明は特に：
７-［２-(２-アミノ-１,３-チアゾール-４-イル)-２-メトキシイミノ)アセトアミド］-３-［(フル-２-イルカルボニル)チオメチル］-３-セフェム-４-カルボン酸である式Ｉの結晶性化合物；
式Ｉの化合物よりなる組成物において、式Ｉの該化合物の少なくとも４０％が結晶性であることによって特徴付けられる改良；
式Ｉの結晶性化合物よりなる医薬組成物；および
ａ）２０℃および６０℃の間の温度にて、式Ｉの化合物の水混合性溶媒中、溶液を水と合する工程よりなる式Ｉの結晶性遊離酸の製法；
を提供する。
本明細書を通して、以下の語句は示した意味を有する：
「徐放性」とは、その中で長期にわたり測定された速度で薬剤が患者に生物学的に利用されるようになる製剤を意味する。
「医薬上許容される担体または賦形剤」とは、一般的に医薬組成物に用いられ、かつ当業者によりよく知られ、容易に製造されるいずれもの担体または賦形剤を意味する。かかる担体または賦形剤は固形物もしくは液状物でもよく、１またはそれを超える懸濁化剤、分散剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、着色剤または保存剤を含ませることができる。
「溶解性」とは、固体構造の直接的な結果および固形物同士を保持している分子間力であって、溶液状態と固体状態の物質間で平衡が達成された時に溶液中に存在する薬物の量として定義される。
「溶解速度」とは、シンク(sink)条件下のよく攪拌された系についての溶解性の動態的解釈である。
「イン・ビボ(in vivo)放出」とは、目的の生物流体における最大濃度までの時間と最大濃度とによって特徴付けられる、化合物の溶解速度の生物学的結果である。
「吸湿性」とは、相対湿度の変化に伴って化合物が水分を大気から捕捉する能力または大気に水分を与える能力である。
本発明は、式チャート中の式Ｉの、セフチオフルとしても知られている（７-［２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ)アセトアミド］-３-［２-(フラニルカルボニルチオメチル)-８-オキソ-５-チア-１-アザビシクロ［４.２.０］オクト-２-エン-１-カルボン酸とも命名されている)７-［２-(２-アミノ-１,３-チアゾール-４-イル)-２-メトキシイミノ)アセトアミド］-３-［(フル-２-イルカルボニル)チオメチル］-３-セフェム-４-カルボン酸の結晶形態を提供する。本発明の結晶形態は、無水和物もしくは無溶媒和物であるセフチオフルの非塩の結晶形態としてさらに正確には記載される。
前記に示したごとく、セファロスポリン抗生物質は、２種の異なった命名法によって命名することができる。ある人々は、「ビシクロ」環系の誘導体として化合物を命名する、より正式なケミカル・アブストラクツ(CHEMICAL ABSTRACTS)系を好む。また、ある人々は、より単純な「セフェム」環系命名法を好む。
結晶性有機化合物は、三次元空間において周期配置にて配列している数多くの原子よりなる。通常、構造周期性は、分光プローブ(例えば、Ｘ線回折、赤外線および固体状態のＮＭＲ)によるシャープな明白なスペクトル特徴のごとき独自の物理特性を表す。Ｘ線回折(ＸＲＤ)は、固体の結晶化度を測定するための最も感度の高い方法の１つであると一般に認められている。結晶は、ブラッグの法則により予想される格子面間隔に合致する特定の角度で生じる明白な回折最大値を与える。
それとは反対に、非晶性物質は長い範囲の規則性を有していない。それは、しばしば、液体状態におけるごとく、分子間の付加容積を保有している。非晶性固体は、繰り返し結晶格子の長い範囲の規則性を欠いているため、通常は、ブロードで散漫なハローを持つ特徴のないＸＲＤパターンを示す。
結晶性物質がほとんどの医薬の適用に好ましい。結晶性形態は、同一物質の非晶性形態よりも熱力学的に安定している。この熱力学的安定性は、結晶性形態の低溶解性および改善された物理学的安定性に反映される。結晶固体中の分子の規則的なパッキングは、化学的な不純物の取り込みを拒絶する。従って、一般的に、結晶性物質は、その非晶性相対物よりも高い化学純度を有している。結晶性固体におけるパッキングは、十分に明らかにされた格子位置に分子を束縛し、化学反応に欠くことができない分子運動性を減少させる。従って、結晶性固体は、ごくわずかな例外はあるが、同一分子組成の非晶性固体よりも化学的により安定である。
本発明の結晶性セフチオフル遊離酸は、独自のフーリエ変換赤外(ＦＴＩＲ)スペクトルおよび独自のＸ線回折(ＸＲＤ)プロフィールを有する。いずれかの方法によって、結晶性セフチオフル塩酸塩、非晶性セフチオフル・ナトリウム塩、非晶性セフチオフル遊離酸および非晶性セフチオフル亜鉛塩を包含する他のセフチフル-含有固体から該物質が容易に区別される。セフチオフルとしての物質の同定は、クロマトグラフィー的および分光学的に確認されている。物質の結晶化度は、ＸＲＤパターンの存在によって確認される。ＸＲＤの観察は、偏光顕微鏡での複屈折の観察によってさらに確認される。複屈折は、結晶化度を測定する、許容された合衆国薬局法である(ユーエス・ファーマコペイア・アンド・ナショナル・フォーミュラリー(Ｕ.Ｓ.Ｐharmacopeia and Ｎational Ｆormulary)第２２巻、１５７７頁、(１９８９年))。該物質は、(セフチオフル塩酸出発物質には存在する)塩素がないことによって証明され、セフチオフルの非会合遊離酸として存在する。
本発明の結晶性セフチオフル遊離酸の代表的なＦＴＩＲおよびＸＲＤパターンを後記の図２、４および５に示し、米国特許第４,４６４,３６７号の実施例１(b)に記載のごとく製造した非晶性セフチオフル遊離酸の該パターンを後記の図１および図３に示す。当業者には明らかであろうごとく、そのＸＲＤスペクトルにおけるブロードで不明瞭なピークのために、図３の化合物は非晶性形態である。この化合物のＦＴＩＲスペクトルである図１は、図３のこのような解釈と一致する。そのＸＲＤスペクトルにおけるシャープで明瞭なピークのために、図４および５の化合物は結晶性形態である。この化合物のＦＴＩＲスペクトルである図２は、図４および５のこのような解釈と一致する。本発明の結晶性セフチオフル遊離酸に関する特徴的な回折ピークを表Ｉに掲載する。
さらに、アミノ基およびカルボン酸基を含む本発明の結晶性セフチオフル遊離酸は、後記の式チャートの式ＩＡに示すごとき両性イオン(もしくは双極性イオン)として記載することもできる。その物理的および化学的な特性のうち多くは、両性イオン構造と一致する。それは、高温で分解して融解する不揮発性で、結晶性の固体であり；それは、非極性溶媒に不溶性であるが、しかし水にはわずかながら溶解性である。遊離アミノ酸の両性イオン構造を同定するのに用いられる最も感度が高くかつ簡便な分析法の１つは、赤外分析(ＩＲ)である。例えば、ＮＨ3+イオンの非対称性および対称性の伸縮モードは、各々、約3250および2600-2400cm-1に帰属される一方、カルボキシレートＣＯＯ-イオンの伸縮振動は1565cm-1に位置する。(アミノ酸でない)正常なカルボン酸のＣ=Ｏ伸縮モードが、約1750-1700cm-1スペクトル範囲に出現することは注意すべき点である。固相における本発明の結晶性セフチオフ遊離酸のＩＲ(後記の図２参照)は、式ＩＡの両性イオン構造に全体的に一致する。
本発明の結晶性セフチオフル遊離酸は、有利は物理化学的特性を有している。それは、その結晶性塩酸塩出発物質よりも水性溶媒中で低い溶解性を有する。低溶解性は、後記の実施例中でさらに論じるように、その遅い溶解速度およびイン・ビボ(in-vivo)でのその徐放性に寄与すると考えられる。また、(そのものおよび製剤における)その吸湿性および安定性も、結晶性塩酸塩および非晶性遊離酸のごとき他のセフチオフル塩より優れている。さらに、結晶性遊離酸は、かなり安定であり、改善された加工特性を有し、その高温における増大した安定性のためより容易に乾燥することもできる。これらの全ての特性は、結晶性遊離酸から医薬製品に処方化する際に非常に有用である。
本発明の結晶性セフチオフル遊離酸、米国特許第４,４６４,３６７号の実施例１(ｂ)に記載のごとく製造した非晶性セフチオフル遊離酸、および結晶性セフチオフル塩酸塩のこれら物理-化学的特性の比較を、後記の表IIに要約する。この表から、本発明の結晶性遊離酸の測定される特性が、非晶性遊離酸および結晶性塩酸塩のものとは明らかに異なり、かつ優れていることが明らかである。また、この表から、非晶性形態から結晶性形態とする結果として、化合物の物理-化学的な特性が改善されることが期待できる一方、結晶性セフチオフル塩酸塩に対する結晶性セフチオフル遊離酸の好都合な特性は予想および期待されなかったことが明らかである。驚くべきかつ予期せぬことには、結晶性塩酸塩は、通常の室内相対湿度にて、半水和物もしくは一水和物のいずれか、またはその２種の混合物として存在するが、本発明の結晶性遊離酸は無水和物である。該遊離酸の無水和物性質は、それ自体を改善された製剤特性とするのに役立っている。また、後記の実施例でさらに証明するごとく、該結晶性塩酸塩は有用な徐放特性を有していないが、結晶性遊離酸はイン・ビボにおける持放特性を有する。
表IIで比較する、これらのセフチオフル化合物のもう１つの特性は、それらの熱安定性(示差走査熱測定法(ＤＳＣ)の分解温度)である。(後記および表IIに掲載する分解温度はおよそのものであり、これらの化合物の典型的なロットから一回測定した結果である。)セフチオフルは、高温の固体-状態で熱的に不安定である。液化は分解を伴う。これらの環境下においては、液化過程が完結する前に試料が分解するために、融解温度よりも分解温度を比較するのが有用である。ＤＳＣは、試料が分解する間に発生した熱をモニターするのに簡便な技術である。ピーク分解温度および分解の開始は、温度の関数として熱の流れのプロフィールから抽出できる。
セフチオフル遊離酸およびセフチオフル塩酸塩の分解は発熱反応であって、２段階で起こる。第一段階の分解は低温で起こり、第二段階が始まる前にほぼ完結する。第一段階の分解は、固相に依存する温度でＤＳＣ中に発熱ピークを生成する。このピークの開始点は、典型的に、ベースラインとピーク上昇スロープとの交差点として測定される。該開始点は分解が開始する温度を良好に評価できるため、固相の熱安定性を反映する。
５℃/分の典型的なＤＳＣ走査条件下にて、非晶性セフチオフル遊離酸の典型的な試料に関する開始温度は約１４４℃であった。ブロードな分解発熱反応は、約１７７℃のピーク温度を有していた。同一条件下にて、結晶性セフチオフル遊離酸の典型的な試料に関する開始温度は約２１２℃であり、ピーク温度は約２２２℃であった。該結晶性セフチオフル遊離酸に関する開始温度の上昇は、結晶格子における分子の規則的なパッキングの結果として結晶相の熱安定性の大幅な上昇を反映している。
前に注記したごとく、セフチオフル塩酸塩はセフチオフル分子を含むもう１つの結晶性固体である。５℃/分のＤＳＣ走査速度では、セフチオフル塩酸塩の典型的な試料の熱分解に関する開始温度は１８７℃であり、ピーク温度は１９２℃であった。驚くべきかつ予期せぬことには、ＤＳＣによって測定した場合、結晶性セフチオフル遊離酸は、結晶性塩酸塩よりも良好な熱安定性を有する。
従って、前記で論じたごとく、結晶性化合物がどんな特性を有するかということは予想できない。さらに、後記に例示するごとく、いずれかの与えられた化合物の結晶性形態をどのようにして製造するかということも予想できない。
典型的には、有機化合物の結晶形態を達成するには、室温では最小限にしか溶解しない有機溶媒中に該化合物を入れ、次いで加熱して該化合物の溶液を得る。該溶液を冷却すると、この冷却期間の間に該化合物が晶出するであろう。
結晶性セフチオフル塩酸塩の製造には、典型的な結晶化が含まれると考えられる。セフチオフル塩酸の幾つかの製法は、米国特許第４,９０２,６８３号に記載されている。１つの容易に用いられる方法において、セフチオフルの水/アセトン溶液に塩酸を添加することによって一旦塩酸塩を得、得られた溶液を徐々に冷却して結晶性セフチオフル塩酸塩を得る。
しかしながら、本発明の結晶性セフチオフル遊離酸の製造は、驚くべきかつ独特の方法を結晶性化合物の製造に提供する。本発明の製法において、セフチオフル遊離酸の結晶化を誘導するのに熱が必要である。例えば、本発明の容易に用いられる１つの方法において、セフチオフル遊離酸のテトラヒドロフラン溶液を、攪拌しつつ熱水に添加する。最初に、セフチオフル遊離酸が非晶性固体として析出する；しかしながら、該溶液を攪拌し熱し続けると、単一の同質異晶である結晶性セフチオフル遊離酸が形成される。
化合物の結晶化を誘導するためのかかる方法は典型的ではない。実際、化学者が有機性の水-混和性溶媒に有機化合物を入れ、この溶液を水で希釈して沈殿を生じさせる場合(通常「ウォーター・ノックアウト(water-knockout)」と呼ばれている)、通常、結晶性ではなく非晶性の化合物を得ることを予想しているであろう。
さらに詳細には、アセトン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)もしくはイソプロパノールのごとき水混和性溶媒と水との１:１溶液、または水とエタノールのごとき水混和性溶媒との３:７溶液を包含するいずれかの幾つかの異なった有機/水性溶液と、(出典明示して本明細書の一部とみなす)米国特許第４,９０２,６８３号に記載のごとく製造した式IIの結晶性セフチオフル塩酸とを合わせることによって、本発明のセフチオフル遊離酸の結晶形態が製造される。セフチオフルの塩酸塩を中和するためのポリビニルピリジン樹脂の使用は、(出典明示して本明細書の一部とみなす)米国特許第４,９３７,３３０号(サックス(Ｓacks)ら)にさらに記載されている。
結晶性セフチオフル遊離酸の好ましい製法は、結晶性セフチオフル塩酸塩で開始し、これをテトラヒドロフラン-水混合液中のポリビニルピリジン樹脂で処理して結晶性セフチオフル塩酸塩で開始して、セフチオフルから該塩酸塩を除去する。この混合液を濾過して該ポリビニルピリジン樹脂を除去した後に、該濾液を水に徐々に添加するのが好ましいが、または水を該濾液に添加する。該水は２０℃および６０℃の間の温度でなければならない。好ましくは、水は４０℃および６０℃の間の温度である。最も好ましくは、該水は約５０℃である。水の濾液に対する比は、１０:１〜２:１の範囲である。好ましくは、水の濾液に対する比は約３:１である。次いで、この混合液を３０分および２４時間の間の時間攪拌する。好ましくは、それを３０分および４時間の間の時間攪拌する。さらに好ましくは、それを約２時間攪拌する。最も好ましくは、それを３０分および１時間の間攪拌する。最後に、該混合物を、好ましくは直ちに濾過し、当業者によく知られている方法により乾燥して本発明の結晶性遊離酸を得る。後記の実施例３が、本発明の結晶性遊離酸の最も好ましい製法である。
上記した方法を修飾することによって(例えば、加熱および攪拌の長さ)、異なる％の結晶性遊離酸を含むセフチオフル遊離酸の組成物を得ることができる。例えば、加熱時間および攪拌時間をさらに長くすると、典型的には、より多くの結晶性遊離酸を含む組成物が得られる。少なくとも４０％もしくは５０％の結晶性遊離酸を含む組成物が好ましく、少なくとも７０％を含む組成物が最も好ましい。
本発明の結晶性セフチオフル遊離酸は、貴重な哺乳動物およびヒトにおける細菌感染症を治療するための、該貴重な哺乳動物およびヒト治療用の医薬用量形態中の有効な抗生物質薬剤化合物として有用である。現在、そのいくつかの種は、ウシ呼吸器系疾患およびブタ呼吸器系疾患のごとき動物の疾患と通常関連する、パスチュレラ・ヘモリティカ(Ｐasturella hemolitica)、パスチュレラ・マルチオシダ(Ｐasturella multiocida)、サルモネラ・チフムリウム(Ｓalmonella typhimurium)、サルモネラ・コレラーシス(Ｓalmonella choleraeasuis)、アクチンバチルス・プレアロニューモニア(Ａctinbacillus plearopneumoniae)、スオレプトコッカス・スイズ(Ｓtreptococcus suis)、ヘモフィラス・ソムナス(Ｈaemophilus somnus)、イー・コリ(Ｅ.coli)、スタフィロコッカス・アウレウス(Ｓtaphylococcus aureus)等のごとき感受性生物によって引き起こされる細菌感染の影響と格闘するウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコのごとき貴重な動物を治療するための家畜用抗生物質としてこの化合物が特に有用であろうと考えられる。
本明細書中で用いる「用量ユニット形態」なる語は、哺乳動物対象に単一用量として適した物理的に分離されたユニットを意味し、各ユニットは、必須有効成分として、予め決めた量の本発明の結晶性セフチオフル遊離酸と全身投与用の該成分に適応する必要な医薬手段とを含有している。本発明の新規な用量ユニット形態に関する仕様は、本明細書に詳細に開示されているようなヒトおよび動物における有利な効果に関する必須有効成分物質のごとき、必須有効成分の物理特性、ならびに調剤分野に固有の限界を考慮して達成されるべき特定の効果によって指示でき、かつそれに直接依存する。本発明による適当な用量ユニット形態の例は、筋肉内、乳房内および静脈内投与用の適当な液体ビヒクル中の液状製剤、坐薬、ならびに適当な液体ビヒクル中の滅菌注射調製液の(投与直前に混合する)即効性調製物のためあるいは固体移植片剤として投与するための滅菌乾燥調製物である。固体医薬用量ユニット形態用の適当な固体希釈剤または担体は、例えば、デンプン、スクロース、ラクトース、カオリン、リン酸二カルシウム、ゼラチン、アカシア、コーン・シロップ、コーン・スターチ、タルク等のごとき脂質、炭水化物、蛋白質およびミネラル固体よりなる群から選択される。液状製造物は、例えば、メチルセルロース、アルギネート、トラガカントガム、ペクチン、ケルギン、カラギーナン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の分散剤を有利に含有する水または水性ビヒクル中に調製して該組成物の粘度を上昇させる。さらに注射形態には、製剤は滅菌されていなけれなならず、注射操作性が容易な程度は流動していてもよく、または移植剤用の固体であってもよい。かかる製造物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、通常、主溶媒または懸濁化剤に加えて、例えば、パラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、チメローザル(thimerosal)等のような静菌剤および静糸状菌剤の性質の保存剤を含有して、該組成物を微生物に抗して保存する。多くの場合において、例えば等張濃度の砂糖もしくは塩化ナトリウムのごとき浸透圧的に活性な剤を含むのが好ましい。担体およびビヒクルには、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール、例えば、グリセリン、ポリピレングリコール、液体ポリエチレングリコールのごときポリオール等が含まれる。滅菌注射調製物を続いて即効性調製物とするためのいずれの固体製造物も、熱に暴すか、コバルト６０に照射にするか、または例えば、エチレンオキシドのごとき滅菌ガスに暴すことによって滅菌される。前記した担体、ビヒクル、希釈剤、界面活性剤、賦形剤、保存剤、等張剤等は、全身投与用の調製物に適用する医薬手段を構成する。
種々の医薬用量形態は、(共に出典明示して本明細書の一部とみなす)米国特許第４,９０２,６８３号(エーミン(Ａmin)ら)、特にその第９-１６欄に例示されており、抗生物質移植剤は、米国特許第５,０７９,００７号(プットナム(Ｐutnam))に開示されている。
結晶性セフチオフル遊離酸の低い溶解性により、その溶解速度は遅い。その結果吸収速度は遅く、種々の放出制御性または徐放性の製剤がそれを用いて製造できる。制御放出性または徐放性処方を、他の処方が日々投与されるのとは反対に、治療当たり１回で簡便に投与できる。例えば、ナキセル(NAXCEL)Rもしくはエキセネル(EXCENEL)R滅菌溶液として最近上市されているセフチオフル・ナトリウムは、３ないし５日間にわたり日用量でＩＭ投与される。
血漿濃度が幾分最低濃度より上に維持される時間(ｔ＞0.2)を徐放性の基準として用いて、セフチオフルの種々の誘導体の比較を行うことができる。水性処方において、中性ｐＨの水性溶解性とセフチオフル塩の選択した最低濃度を超える時間との間に、(溶解性データから予想されたごとく)逆の順位の相関が認められた(ナトリウム＜結晶性塩酸塩＜結晶性遊離酸塩＜亜鉛塩)。油性処方において、予想できなかった持続の順位が認められ(ナトリウム＜結晶性塩酸塩＜亜鉛塩＜結晶性有機酸塩)、結晶性有機酸が最も長い。この差は、実践的かつ統計的に有意である。結晶性塩酸塩は結晶性遊離酸よりもはるかに高い溶解性を有するため、このデータは、特に油性処方において、結晶性遊離酸の徐放特性を示しており、このことは後記の実施例５および６でさらに例示する。
かかる油性処方の製造は、当業者によく知られている。慣用的な油性処方およびその製法は、(出典明示して本明細書の一部とみなす)米国特許第５,０１３,７１３号(ミッチェル(Ｍitchell))、特にその第６欄、１７-５９行；第７欄、２２-３７行；第７欄４８行ないし第８欄４行；および第９欄、５９行ないし第１０欄２３行に記載されている。好ましい油には、トウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、サフラワー油、ダイズ油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびそれらの混合物が含まれる。最も好ましくは、綿実油である。
前記したごとく、本発明の組成物は、例えば、腹腔内または、さらに好ましくは皮下もしくは筋肉内の注射のような非経口投与の有用である。また、前記したごとく、徐放の持続は、典型的には、哺乳動物の循環血流中の薬物濃度によって示される望ましい生物効果に要する速度で該有効薬物がデリバリーされる間の時間である。
本発明の結晶性セフチオフル遊離酸(有効成分)の医薬用量ユニット形態は、前記の一般的な記載に従って製造し、哺乳動物の治療を行うには、用量ユニット形態当たり約１.１ないし６mg/kgの有効成分が提供される。特にウシまたはブタ呼吸器系疾患には、好ましい用量は、約２ないし６mg/kgの有効成分で、最も好ましい用量は約４.４mg/kgである。治療すべき特定の哺乳動物および/または疾病のための、結晶性セフチオフル遊離酸の前記の用量における変動は、獣医学の当業者に容易に知られており、かつ明らかであろう。
さらに、医薬用量ユニット形態で提供される有効成分量は、前記の有効な無毒な用量範囲内の抗生物質の効果を得るのに十分な量である。例えば、前記のごとき、本発明の結晶性セフチオフル遊離酸の注射処方は、治療する哺乳動物に前記のごとき適当な量の有効成分を提供するための、好ましくは約２０ないし２００mg/ml単位の有効成分濃度を有する。
発明の詳細な説明
本発明を、以下の詳細な実施例によってさらに説明する。
ＦＴＩＲ実験条件：
Ａ．マトサン・ギャラクシー(Ｍatsan Ｇalaxy)５０２０ＦＴＩＲ分光器を用いて、実施例１の試料の赤外スペクトルを収集した。該試料は、データ収集用の１％臭化カリウム(ＫＢｒ)ペレットとして調製した。重要な機器パラメーターを以下に掲載する：
分解能：              ２ｃｍ-1
感度：                １
赤外範囲              ４０００-６００ｃｍ-1
後記の図１の赤外スペクトルは、この方法を用いて収集した。この試料の得られたＦＴＩＲスペクトルは、それが非晶性であるという測定結果と一致する。
Ｂ．ジギラブ(Ｄigilab)ＦＴＳ-４０ＦＴＩＲ分光器を用いて、実施例２の試料の赤外スペクトルを収集した。該試料は、データ収集用の鉱油分散液として調製した。重要な機器パラメーターを以下に掲載する。
分解能：                  ２ｃｍ-1
コーディッド・スキャン：  １６
アポディゼーション：      ボックスカー(Ｂoxcar)機能
検出器：                  ＭＣＴ-Ｂ
感度：                    １
赤外範囲：                ４０００-６００ｃｍ-1
後記の図２の赤外スペクトルは、この方法を用いて収集した。この試料の得られたＦＴＩＲスペクトルは、それが結晶性であるという測定結果と一致する。
ＸＲＤ実験条件：
Ａ．実施例２の試料の粉末ＸＲＤパターンを得るために、理学電器ＤＭＡＸ-ＡＸ線回折測定器を用いた。該機器は、ニッケル・フイルター(ＣuＫα、１.５４０６Ａ)を有する銅放射を用いる。主な機器パラメーターは以下の通りである：
４０ＫＶ電圧、３０ｍＡ出力、１°の光線間隔および０.３０ｍｍの検出器間隔(受容スリット)。１.５°の２θ/分の走査速度(０.０５°のステップ・サイズ、２秒/ステップの計測時間)で３-４０°の２θ角度のスペクトル範囲にわたって全てのパターンを走査した。各ＸＲＤ走査はＡＳＣＩＩファイルを作成し、次いで、これを(ギャラクティック(Ｇalactic)社のスペクトラカルク(ＳpectraＣalc)ソフトウェアで)データ解析および出力用の二重フォーマットに変換した。試料を微粉末にすり潰し、アルミニウム・トレイに充填した。
この方法を用いて、後記の図４および表１のＸＲＤパターンを収集した。この試料の得られたＸＲＤパターンは、それが結晶性であることを示した。
Ｂ．実施例１および２の試料に関する粉末ＸＲＤパターンを得るために、シーメンス(Ｓiemens)Ｄ-５００回折測定器を用いた。この機器はニッケル・フィルター(ＣuＫα)を有する銅放射を用いる。他のパラメーターは以下の通り設定した：４０ＫＶ電圧、３０ｍＡ出力、０.３°の光線間隔、０.０５°の検出器間隔、および２°の２θ/分の連続走査速度。ストリップ・チャート記録器のチャート速度は１.０°２θ/cmに設定した。スペクトル範囲は３-４０°２θである。該試料を微粉末にすり潰し、要すれば、次いで試料トレイに充填した。
この方法を用いて、後記の図３および図５のＸＲＤパターンを収集した。図３の試料は、手ですり潰した、褐色粉末であった。その得られたＸＲＤパターンは、それが非晶性であることを示していた。図５の試料は褐色粉末であった。その得られたＸＲＤパターンは、それが結晶性であることを示した。
実施例１  非晶性セフチオフル遊離酸の製造
(サノフィ社(Ｓanofi)、フランス、パリに譲渡された)米国特許第４,４６４,３６７号(ラベーユ(Ｌabeeuw)ら)の実施例１(ｂ)に記載の方法を用いて、以下の通りセフチオフル遊離酸を得た：
５０ｇのトリチル化セフチオフル、８３ｍlのギ酸および８３ｍlの水の混合物を５３℃ないし５８℃に加熱し、この温度にて３０分間攪拌する。このスラリーを濾過し、固形物を７０/３０のギ酸/水８３ｍlで洗浄する。濾液を３３４ｍlのエタノールで希釈し、真空下にて油性物に濃縮する。この物質を真空下にて６０時間乾燥する。得られた泡状物を１６７ｍlのエタノールでスラリー化する。このスラリーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固形物を８３５ｍlのアセトンおよび１５６７ｍlのエタノールに溶解する。この溶液を真空下にて１６７ｍlの容量に濃縮する。このスラリーを２５℃に冷却し、濾過する。固形物をエタノールで２回、エーテルで２回洗浄する。これらの固形物を室温にて乾燥し、約１５.１ｇの非晶性セフチオフル遊離酸を得る。
物性値は以下の通りである：
ＦＴＩＲスペクトル：後記の図１
ＸＲＤ：後記の図３
ＦＴＩＲおよびＸＲＤスペクトルは、標題生成物が非晶性(非結晶性)であることを示している。
実施例２  結晶性セフチオフル遊離酸の製造
３７５ｍlのテトラヒドロフランおよび３７.５ｍlの水に入れた７５.１２ｇのセフチオフル塩酸塩のスラリーを室温にて１時間攪拌する。このスラリーに３７.５ｇのポリビニルピリジン樹脂および２２５ｍlのテトラヒドロフランを添加する。得られた混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで濾過する。該樹脂を１５０ｍlのテトラヒドロフランで洗浄する。該濾液を＞４５℃に加熱し、５０℃の水１０７５ｍlで希釈する。この濁液に２.２５ｇの結晶性セフチオフル遊離酸を添加し、得られた混合物を約１０分間攪拌する。次いで、該温度を＞４５℃に維持しつつ、このスラリーを９０５ｍlの水を徐々に添加することによりさらに希釈する。得られたスラリーを５０-５５℃にて３０分間ないし１時間攪拌し、徐々に１９℃まで冷却して濾過する。固形物を水で洗浄し、窒素で乾燥して約６５ｇの結晶性セフチオフル遊離酸(９４.５％結晶性)を得る。
物性値は以下の通りである：
ＦＴＩＦスペクトル：後記の図２
ＸＲＤ：後記の図４および５
該ＦＴＩＲおよＸＲＤスペクトルは、標題生成物が結晶性であることを示している。後記の表Ｉに、本発明の結晶性セフチオフル遊離酸に関する特性回折ピークを掲載する。
実施例３  結晶性セフチオフル遊離酸の製造
７０ｍlのテトラヒドロフランおよび５.１ｍlの水で、セフチオフル塩酸塩(１７.１ｇ)を室温にて少なくとも１時間スラリー化する。このスラリーに８.６ｇのＰＶＰ樹脂、続いて６０ｍlのテトラヒドロフランを添加する。４５分間攪拌した後にこのスラリーを濾過する。該ＰＶＰ樹脂を３１ｍl部のテトラヒドロフランで２回洗浄する。次いで、５１５ｍlの水に該濾液を約１時間の期間にわたって、４５-５５℃にて徐々に添加する。このスラリーを４５-５５℃にて３０分間攪拌し、添加終了後直ちに濾過する。該固形物を７０ｍlの水で洗浄し、５０℃にて乾燥して１３.５ｇの結晶性セフチオフル遊離酸得る。
実施例４  徐放性油性製剤
製剤分野の当業者に容易に知られる方法により製造した、本発明の結晶性セフチオフル遊離酸を含む徐放性製剤の例は、以下の成分を有する：
セフチオフル遊離酸(結晶性)          ミリリッター当たり１００ｍｇ活性
レシチン(ホスホリポン(Ｐhospholipon)90-H) ミリリッター当たり０.５ｍｇ
ソルビタン-モノオレエート(スパン(Ｓpan)80)
ミリリッター当たり１.５ｍｇ
綿実油                              残量
実施例５  ウシにおけるセフチオフル結晶性遊離酸の徐放性水性懸濁液の血漿ディポジション(diposition)
水性懸濁液(１００ｍｇ/ｍＬ)中のセフチオフル結晶性遊離酸を、交換(cross-over)実験(各処理に各ウシを当てる)にて、投与間２週間のウォッシュアウト(washout)として１.１ｍｇセフチオフル活性/ｋｇの単一用量として、筋肉内(ＩＭ)投与または皮下(ＳＣ)投与によって１６匹のホルスタイン(Ｈolstein)ウシに投与した。セフチオフルおよび代謝産物(ＨＰＬＣによってデスフルオイル セフチオフル アセトアミドとして測定する)の分析用に、１２０時間連続的に血液試料を得た。第一決定変数(primary decision variable)とは、セフチオフル代謝産物濃度が０.２μｇ/ｍＬを超えて維持されている時間(ｔ＞0.2)であり、第二決定変数とは、時間にわたる注射部位の目視および手動診察によって生前に検査した治療および注射部位刺激の「濃度-時間曲線下の相対面積」(ＡＵＣ)である。ｔ＞0.2およびＡＵＣの両方は、予想薬力学等式法およびトラペゾイド(trapezpid)の直接グラフ法(ＡＵＣ)の両方ならびに対数直線内挿法(log linear interpolation)(ｔ＞0.2)を用いて算出した。
セフチオフル結晶性遊離酸水性懸濁液に関するｔ＞0.2は、ＩＭ投与後は２６.９８時間で、ＳＣ投与後は３０.４３時間であった(Ｐ＝０.２５７)。
実施例６  ウシにおけるセフチオフル結晶性遊離酸の徐放性油性懸濁液の結晶ディポジション：セフチオフル・ナトリウムの水溶液に対する比較
油性懸濁液(１００ｍｇ/ｍＬ)中のセフチオフル結晶性遊離酸または水性溶液(５０ｍｇ/ｍＬ)としてのセフチオフル・ナトリウム(ナキセルR滅菌粉末)を、交換実験(各ウシが各処理を受ける)にて、投与間２時間のウォッシュアウトとして、１６匹のホルスタイン(Ｈolstein)ウシに投与した(２.２ｍｇセフチオフル活性/kg体重)。セフチオフルおよび代謝産物(ＨＰＬＣによってデスフルオイルセフチオフル アセトアミドとして測定する)の分析用に、１２０時間連続的に血液試料を得た。第一決定変数は、セフチオフル代謝濃度が０.２μｇ/ｍＬを超えて維持されている時間(ｔ＞0.2)であり、第二決定変数とは、時間にわたる注射部位の目視および手動診察によって生前に検査した治療および注射部位刺激の「濃度-時間曲線下の相対面積」(ＡＵＣ)である。ｔ＞0.2およびＡＵＣの両方は、予想薬力学等式法およびトラペゾイドの直接グラフ法(ＡＵＣ)の両方ならびに対数直線内挿法(ｔ＞0.2)を用いて算出した。
双方を皮下的に投与した場合、セフチオフル結晶性遊離酸の油性懸濁液はセフチオフル・ナトリウムの水性溶液と同等に生物利用性があった(Ｐ＞０.０５)。セフチオフル・ナトリウムに関するｔ＞0.2(４５.５０時間)と比較した場合、セフチオフル結晶性遊離酸に関するｔ＞0.2(１２１.５８時間)は有意に長かった(Ｐ＜０.０００１)。油性物中の該結晶性遊離酸の(このフリップ(flip)-フロップ(flop)薬力学的モデルにおける吸収相に対応する)終末相半減期も長かった。
実施例７  セフチオフル油性懸濁液製剤のイン・ビトロ溶解
前の実施例４に記載した油性製剤として全て製造した、結晶性セフチオフル遊離酸、(実施例１で記載したごとく製造した)非晶性セフチオフル遊離酸および結晶性セフチオフル塩酸塩の試料１００ｍｇを、テフロン溶解セルに負荷し、定表面積透析膜で密閉した。負荷したセルを、５００ｍlのｐＨ７水性溶解培地を含む標準溶解器に入れ、これを５０RPMの回転攪拌パドルによって攪拌した。
得られた結果を後記の図６にて以下に示す。(図６において、全ての製剤は１００ｍｇ/ｍlである。１の標準偏差を示す。低結晶化度と示した試料は、ＸＲＤによって約３２.７％結晶性であった；高結晶性とした試料は、ＸＲＤによって約７４.７％結晶性であった)。結晶性セフチオフル塩酸塩および非晶性セフチオフル遊離酸を含有する製剤は、該製剤から溶解培地への非常に早い放出を示す。結晶性セフチオフル遊離酸の製剤、特に高結晶化度試料は、水性溶解区画中への有意に低い薬物放出を示す。
実施例８  ウシに皮下的に投与したセフチオフル遊離酸油性懸濁液の血漿ディポジション
(前の実施例１、３および４に記載したごとく双方とも製造し、次いで製剤化した)結晶性セフチオフル遊離酸および非晶性セフチオフル遊離酸の単一皮下用量(４.４ｍｇ/ｋｇ体重)をウシに投与した。血漿セフチオフルおよびデスフルオイルセフチオフル関連代謝物の濃度を１２０時間にわたって測定した。(有効性に最も関連する)主決定基準は、セフチオフル代謝産物濃度が０.２mcg/ｍlを超えて上に維持されている時間(ｔ＞0.2)とみなした。算出したより重要でないパラメーターには、最大濃度までの各処理および時間(Ｌmax)に関する「濃度-時間曲線下面積」(ＡＵＣ)が含まれる。
結果は、６匹の動物/処理に関する平均データを用いた、デスフルオイルセフチオフル・アセトアミド(ＤＣＡ)の血漿濃度-対-時間をプロットすることによって、後記の図７にグラフで示す。ｔ＞0.2およびＡＵＣの両方は、予想薬力学等式法およびチラペゾイドの直接グラフ法(ＡＵＣ)、ならびに対数直線内挿法(ｔ＞0.2)を用いて算出した。結晶性セフチオフル遊離酸に関するｔ＞0.2が投与後１０１時間であった一方、非晶性セフチオフル遊離酸は４１時間の値を供した。さらに、該ＡＵＣ比較は、結晶性セフチオフル遊離酸が、以前に特許請求されている非晶性セフチオフル遊離酸のものよりも２倍を超えて高い値を有することを示す(１８３mcg時間/ｍl-対-７０mcg時間/ｍl)。統計学的に同等のピーク濃度が得られた２形態の見地からすれば(非晶性セフチオフル遊離酸の９.１mcg/ｍl-対-結晶性セフチオフル遊離酸の７.３mcg/ｍl)、このことは特に重要である。ピーク濃度(Ｌmax)に対する徐放性の時間の第二測定によって、結晶形態のセフチオフル遊離酸は、非晶形態のセフチオフルに比して放出が遅れることが示された(８時間-対-２時間)。
実施例９  油性懸濁液中の結晶性セフチオフルの血漿ディポジション：結晶性セフチオフル塩酸塩および結晶性セフチオフル遊離酸の比較
同一実験室で行った別々ではあるが同様に設計した実験において、結晶性セフチオフル遊離酸(ＣＦＡ)および結晶性セフチオフル塩酸塩(ＨＣl)懸濁液を、２.２ｍｇ/ｋｇ体重にてウシに皮下的に投与した。各実験において、セフチオフルおよびその代謝産物の測定用に薬物投与後１２０時間までの間、血漿試料を得た。１６動物/処理に関する平均データを用いた(対数スケールでの)血漿濃度-対-時間をプロットすることによって、結果を後記の図８にグラフで示す。主決定基準(効率性に最も関連する)を、セフチオフル代謝産物濃度が０.２mcg/ｍlを超えて維持されている時間(ｔ＞0.2)とみなした。あまり重要でないパラメーター数値には、ピークおよびピーク濃度までの各処理および時間に関する「濃度-時間曲線下面積」(ＡＵＧ)が含まれる。
該ＡＵＧ値は２つの結晶形態につき同等であった(結晶性塩酸塩に関する１０３.３および結晶性遊離酸に関する１２１.３)。しかしながら、徐放効果を記載するのに用いたパラメーターｔ＞0.2は、遊離酸結晶形態について顕著に大きかった(１２１.６時間-対-３８.５時間)。実施例８に引用した非晶性物質のように、基準ｔmaxによって結晶性遊離酸に比した場合には、結晶性塩酸塩が早い放出を示した(塩酸塩に関して２時間-対-結晶性に関する８時間)。
【図面の簡単な説明】
図１
非晶性セフチオフル遊離酸のＦＴＩＲスペクトル
図２
結晶性セフチオフル遊離酸のＦＴＩＲスペクトル
図３
非晶性セフチオフル遊離酸のＸＲＤ回折パターン
図４
結晶性セフチオフル遊離酸のＸＲＤ回折パターン
図５
結晶性セフチオフル遊離酸のＸＲＤ回折パターン
図６
セフチオフル油性物懸濁液溶解性の比較
図７
セフチオフル遊離酸:非晶性-対-結晶性の血漿ディポジションプロフィール
図８
血漿中のセフチオフル：セフチオフルＨＣl-対-セフチオフルＣＦＡ
図９
セフチオフル溶解速度の比較
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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