(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003805502.tif 000013
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7アルコキシを表し；そして
Ａは、−ＣＮ、エチニル、プロピニル、若しくは１−ブチニル、又は式：−ＣＨ（Ｂ）（Ｂ′）（式中、Ｂ及びＢ′は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ5又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5（ここで、Ｒ5は、Ｃ1-7−アルキル又はフェニル若しくはナフチル（これらフェニル若しくはナフチルは、非置換かあるいはＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、及び／又はトリ−Ｃ１−７−アルキル−シリルでオルト−、メタ−及び／又はパラ−位において置換されている）である）を表す）を表す）で示されるピリミジンを製造するための方法であって、
一般式（II）：
【化３】
0003805502.tif 000014
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の意味を有し、そして
Ｘは、塩素である）
で示されるピリミジンを、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの存在下に、
アルカリシアン化物と反応させるか、又は
アセチレン、プロピン、若しくは１−ブチンを塩基でカルボアニオン化したものと反応させるか；又は
式：Ｂ−ＣＨ２−Ｂ′（式中、Ｂ及びＢ′は上記と同義である）で示される化合物を塩基でカルボアニオン化したものと反応させる
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルコキシである一般式（ＩＩ）で示されるピリミジンを反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素である一般式（ＩＩ）で示されるピリミジンを反応させる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）で示されるピリミジンを、
アルカリシアン化物と反応させるか、又は
式：Ｂ−ＣＨ２−Ｂ′（式中、Ｂ及びＢ′は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ1-7−アルキル又はフェニル若しくはナフチル（これらフェニル若しくはナフチルは、非置換かあるいはＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、及び／又はトリ−Ｃ１−７−アルキル−シリルでオルト−、メタ−及び／又はパラ−位において置換されている）である）を表す）で示される化合物を塩基でカルボアニオン化したものと反応させる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）で示されるピリミジンを、アルカリシアン化物と反応させる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンが式（ＩＩ）の化合物を基準として０．００１〜１．５モル当量の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンが存在する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの量が式（ＩＩ）の化合物を基準にして０．０５〜０．２モル当量である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの存在下に、２−クロロピリミジンをアルカリシアン化物と反応させることを含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の２−シアノピリミジンを製造するための方法。
【請求項１１】
４−tert.ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法であって、
ａ）請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法により２−シアノピリミジンを製造し；
ｂ）ナトリウムメタノラート／メタノール溶液中で、ＮＨ3／ＮＨ4Ｃｌを用いて、２−シアノピリミジンを、ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩に変換し；
ｃ）ｂ）において得られた生成物を、ナトリウムメタノラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシ−フェノキシ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオンへ変換し；
ｄ）ｃ）で得られた生成物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン及び５塩化リンを反応させ、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジンを得；
ｅ）ｄ）で得られた生成物に、ｐ−tert.ブチルベンゼンスルホンアミドを反応させ、４−tert.ブチル−Ｎ−６−クロロ−５−〔２−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得；次いで
ｆ）ｅ）で得られた生成物に、ナトリウムエチレングリコラートを反応させ、４−tert.ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（bosentan）を得ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体を製造するための新規な方法を提供する。
【０００２】
詳細には、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化５】
0003805502.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ互いに独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキシを表し；そして
Ａは、−ＣＮ、カルボアニオンのＲ4 −アルキニル残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ1-7 −アルキルを表す）、又は式（III)：
【０００５】
【化６】
0003805502.tif 000003
【０００６】
（式中、
Ｂ及びＢ′は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、アルキル又はアリールである）を表す）で示されるマロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示されるピリミジンを製造する新規な方法に関する。
【０００７】
この方法は、例えば欧州特許出願公報第７２６，７０８号に記載の製薬学的生成物の調製に有用である。
【０００８】
本発明の第一の特徴は、一般式（II）：
【０００９】
【化７】
0003805502.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意味を有し、そして
Ｘは、塩素である）で示されるピリミジンに、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン（ＡＢＣＯ）又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下に、残基Ａを生ずる化合物を反応させることを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の第二の特徴は、式（IV）及び（Ｖ）：
【００１２】
【化８】
0003805502.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキシを表す）で示される中間体、又はそれらの塩に関する。
【００１４】
より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化９】
0003805502.tif 000006
【００１６】
（式中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキシを表し；そして
Ａは、−ＣＮ、カルボアニオンのＲ4 −アルキニル残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ1-7 −アルキルを表す）、又は式（III)：
【００１７】
【化１０】
0003805502.tif 000007
【００１８】
（式中、
Ｂ及びＢ′は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、アルキル又はアリールである）を表す）で示されるマロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示されるピリミジンを製造する方法であって、
一般式（II）：
【００１９】
【化１１】
0003805502.tif 000008
【００２０】
（式中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意味を有し、そして
Ｘは、塩素である）で示されるピリミジンに、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの存在下に、残基Ａを生ずる化合物を反応させることを含む。
【００２１】
出発化合物、一般式（II）のピリミジン誘導体は、対応する２−ピリミドン（２−ヒドロキシピリミジン）誘導体（"The chemistry of heterocyalic compounds"), Ed. E.C. Taylor, Vol. 52, "The Pyrimidines", John Wiley & Sons, NY, 1994) から調製することができる。例えば、対応する２−ピリミドン（２−ヒドロキシピリミジン）は、ＰＣｌ5 、ＰＯＣｌ3 、又はＰＣｌ5 とＰＯＣｌ3 の組み合わせ物と反応させることができる。得られた２−クロロピリミジン誘導体は、本発明の方法に使用することができる。
【００２２】
本発明において、用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましくは１〜３個の炭素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert. ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキシルを表す。用語「アルコキシ」は、Ｒが上記の定義どおりのアルキルである−Ｏ−Ｒ基を意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、単環式又は二環式芳香環、好ましくはフェニル又はナフチル、及び最も好ましくはフェニルであり、これは、場合によりオルト−、メタ−及び／又はパラ−位において置換されていてもよい。考え得る置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、並びにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロ、又はトリアルキルシリルである。好ましいアリール残基は、フェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｍ，ｍ′−ジアルキルフェニル、ｐ−クロロフェノル及びｐ−メトキシフェニルである。
【００２４】
用語「カルボアニオン残基」は、アルキニル又はマロン酸誘導体の塩基処理により得られた残基であり、例えば、Ｒ4 がアルキル又は水素であるカルボアニオンのＲ4 −アルキニル残基である。Ｒ4 −アルキニル残基の例は、アセチレン、プロピン、１−ブチンであり、これらはアルコラート及びその他の塩基によりカルボアニオン残基に変換することができる。
【００２５】
カルボアニオン残基の更なる例は、式（III)：
【００２６】
【化１２】
0003805502.tif 000009
【００２７】
（式中、
Ｂ及びＢ′は、独立して−ＣＮ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、アルキル又はアリールである）を表す）で示されるマロン酸誘導体のカルボアニオンの残基である。これらのカルボアニオン残基の例は、アセト酢酸エチル及びその高次同族列であり、これらは、例えば水素化金属により反応性カルボアニオン成分Ａに変換される。
【００２８】
好ましい１つの方法は、出発物質として、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3 −アルキル又はＣ1-3 −アルコキシである一般式（II）のピリミジンを含む。最も好ましい実施態様は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、すべて水素の（２−クロロピリミジン）である。
【００２９】
別の好ましい種類は、残基Ａを生ずる化合物に関連する。好ましい実施態様では、式（II）で示される上記のピリミジン化合物を、Ａが−ＣＮ、又は式（III)：
【００３０】
【化１３】
0003805502.tif 000010
【００３１】
（式中、
Ｂ及びＢ′は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、アルキル又はアリールである）を表す）で示されるマロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す残基Ａを生ずる化合物と反応させることである。より好ましい実施態様ではＲ5 はアルキルである。一般的に、式（III)のカルボアニオン残基は、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等のような水素化金属を用いて、マロン酸エステル及びマロン酸誘導体から調製することができる。
【００３２】
最も好ましい実施態様においては、上記一般式（II）のピリミジンを、Ａが−ＣＮである残基Ａを生ずる化合物と反応させることである。このシアノ基を生ずる試薬は、例えばシアン化ナトリウムのようなアルカリシアン化物であることができる。
【００３３】
溶媒として、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、スルホホラン、又は酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロピルの群からのエステル類、又はテトラヒドロフランのようなエーテル類の群からの有機非プロトン性、非極性又は極性溶媒を単独、互いの混合物又は水との混合物を用いることができる。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、並びにトリフルオロメチルベンゼンが好ましい。
【００３４】
好ましくは、アルカリシアン化物、特にシアン化ナトリウムを、式（II）の化合物、好ましくは２−クロロピリミジンと反応させる。アルカリシアン化物、特にシアン化ナトリウムが使用される場合、式（II）の化合物は、好ましくは０．１〜１．４の当量比で反応させる。
【００３５】
上述の１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンは、触媒として使用することができる。これらの化合物は市販されている（Fluka 等）。１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）は、特に好ましい。触媒は、本発明による方法において、式（II）の化合物を基準として、０．００１〜１．５、好ましくは０．０５〜０．８モル当量で使用される。１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンを使用する場合、最も好ましい触媒の量は、化合物（II）を基準にして０．０５〜０．２モル当量である。
【００３６】
反応の経過は、生成物（例えばシアノピリミジン）に対する遊離物（例えばクロロピリミジン）の比が反応中止の判定基準である工程内管理により、好都合に監視されている。反応は、臨界限界に達すると、中止される。
【００３７】
反応生成物の処理は、例えば溶媒による抽出のように、それ自体既知である方法を用いて実施される。例えば、反応混合物をまず水で希釈し、その後引き続きＴＢＭＥ及びｎ−ヘキサンで数回抽出することができる。
【００３８】
反応温度は、好都合に、約２０〜６０℃である。熱量調査法を用いて、より高温の反応温度よりも４０℃未満の温度の方が、高い収率が得られることが確立されている。そのため反応温度は、好ましくは１５〜３５℃である。
【００３９】
最も好ましい方法は、１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、好ましくはジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの存在下に、２−クロロピリミジンをアルカリシアン化物と反応させることよりなる方法で、２−シアノピリミジンを調製することに関する。
【００４０】
本発明の方法は、ピリミジン誘導体の合成のための価値ある中間生成物の調製に有用である。Ａが−ＣＮである一般式（Ｉ）の化合物は、エンドテリン受容体の阻害剤として有用な製薬的活性物質に変換できる。それらは、エンドテリン活性にかかわる障害、特に循環系障害、例えば高血圧、虚血及び狭心症の治療に使用することができる。
【００４１】
Ａが−ＣＮである一般式（Ｉ）の化合物は、例えばＮＨ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、対応するカルボキシアミジンに変換することができる。この誘導体は、その後、欧州特許出願公報第７２６，７０８号に記載のとおり、エンドテリン受容体の阻害剤を製造するために使用することができる。
【００４２】
欧州特許出願公報第７２６，７０８号による阻害剤の調製のために、Ａが−ＣＮである式（Ｉ）の化合物は、例えばＮＨ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、対応するカルボキサミジンに変換することができる。この物質は、その後、フェノキシマロナートで、ピリミジニル−テトラヒドロ−ピリミジン−ジオンに変換され、次いで５塩化リンと反応させ、その後ベンゼンスルホンアミドと反応させることにより、対応するベンゼンスルホンアミド誘導体を得、その後これは、例えばアルカリグリコラートと反応させることにより所望の最終生成物に相当する製薬的活性物質に変換することができる。
【００４３】
本発明の方法は、特に４−tert.ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（bosentan）の調製に特に有用である。この化合物の調製のために、２−シアノピリミジンは、上述のように調製され、ナトリウムメタノラート／メタノール溶液中でＮＨ3／ＮＨ4Ｃｌを用いてピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩に変換される。この化合物は、ナトリウムメタノラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシフェノキシ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオンに変換される。得られた生成物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン及び５塩化リンと反応させ、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジンを得た。次いで、この物質をｐ−tert.ブチルベンゼンスルホンアミドと反応させて、４−tert.ブチル−Ｎ−６−クロロ−５−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得、そして更にナトリウムエチレングリコラートと反応させ、４−tert.ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（bosentan）を得た。
【００４４】
したがって、本発明は、bosentanの製造のために、本発明の方法の使用を含む。
【００４５】
本発明の反応において、式（IV）及び（Ｖ）：
【００４６】
【化１４】
0003805502.tif 000011
【００４７】
（式中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-7 アルキル又はＣ1-7 アルコキシである）で示される中間体化合物、又はそれらの塩、好ましくは塩化物は、式（II）の化合物の触媒の反応により得ることができる。特に好ましい化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3 アルキル又はＣ1-3 アルコキシである化合物である。最も好ましい化合物は、塩化１−ピリミジン−２−イル−４−アザ−１−アゾニウム−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン及び塩化１−ピリミジン−２−イル−アゾニウム−ビシクロ〔２，２，２〕オクタンである。これらの化合物は本発明の目的物でもあり、式（II）の化合物を、室温トルエン中でＡＢＣＯ又はＤＡＢＣＯと反応させることにより好都合に単離して得ることができる。
【００４８】
以下の実施例は、本発明を説明している。これらの実施例において、使用されている略号は、以下の意味を有する。
【００４９】
ＲＴ              室温
ＧＣ              ガスクロマトグラフィ
ＡＢＣＯ          １−アザビシクロ〔２，２，２〕−オクタン
ＤＡＢＣＯ        １，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕−オクタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＴＢＭＥ          tert．ブチルメチルエーテル
【００５０】
【実施例】
実施例１
シアン化ナトリウム２６．２５ｇ（１．０５当量）、ＤＡＢＣＯ  ５．６３ｇ（０．１当量）、並びにＤＭＳＯと水の溶媒混合物を、室温２０〜２５℃の温度で、スルホン化フラスコに導入した。ＤＭＳＯ  １５０ml及び２−クロロピリミジン５７．５５ｇの溶媒混合物を、事前に準備していた溶液中に、２０〜３０℃で、１５分間にわたり、滴下漏斗を用いて加えた。この混合物を、撹拌しながら２０〜２２℃で更に２時間維持した。この反応中、弱い窒素気流を反応器に導入し、次いで、生成して過剰なシアン化水素を分離するために２N ＮａＯＨ溶液を導入した。
【００５１】
反応混合物中に、使用した遊離物の３％未満が残ったが、この反応を中断し、反応混合物を処理した。
【００５２】
反応混合物の処理は、ＴＢＭＥ及びｎ−ヘキサンによる抽出により行った。２−シアノピリミジンの収率は９６．５％であった。
【００５３】
実施例２〜７
実施例２〜７を、異なる有機溶媒を用いて、実施例１と同様に実施した。収率は、表１から明らかであろう。
【００５４】
【表１】
0003805502.tif 000012
【００５５】
実施例８
水素化ナトリウム４．８ｇを数回懸濁し、スルホン化フラスコ中のｎ−ヘキサン中で、アルゴンを流しながら撹拌した。ｎ−ヘキサンを除去した後、ＤＭＳＯ４０ml中にとり、アセト酢酸エチル１３．９４ｇで溶解し、更にＤＭＳＯ  １０mlを１時間４５分にわたり滴下により加えた。ＤＭＳＯ  １０ml中に溶解した２−クロロピリミジン１１．４９ｇを混合物中に滴下により加えた。次いで、ＤＭＳＯ  １０ml中に溶解したＤＡＢＣＯ  １．１６ｇを、滴下により加えた。
【００５６】
反応は、試料を引き出すことにより制御した。使用した遊離物が反応混合物中に３％未満残ったが、生成物としての３−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−ブチルエチルエステル及び出発物質を含有する反応混合物を、トルエンと水での抽出により処理した。
【００５７】
実施例９
水素化ナトリウム４．５８ｇを懸濁し、スルホン化フラスコ中のｎ−ヘキサン中で、アルゴンを流しながら数回撹拌した。ｎ−ヘキサンを除去した後、ＤＭＳＯ４０ml中にとり、マロン酸ジニトリル７．０８ｇを溶解し、更にＤＭＳＯ  １０mlを４５分間にわたり滴下により加えた。ＤＭＳＯ  １０ml中に溶解した２−クロロピリミジン１１．５ｇを混合物中に滴下により加えた。次いで、ＤＭＳＯ１０ml中に溶解したＤＡＢＣＯ１．１６ｇを、滴下により加えた。
【００５８】
反応は、試料を引き出すことにより制御した。使用した遊離物が反応混合物中に３％未満残ったが、この反応を中止し、この反応混合物をトルエンと水での抽出により処理した。２−マロンニトリル−ピリミジン−２−イルを、生成物として得た。
【００５９】
実施例１０
２−クロロピリミジンを、ＤＭＳＯと水の水性溶液中で、ＡＢＣＯ  ０．１当量の存在下に、シアン化ナトリウム１．０５当量と、２５〜３０℃の室温で、４〜５時間にわたり反応させた。
【００６０】
反応混合物の処理は、ＴＢＭＥによる抽出により行った。２−シアノピリミジンを得た。
【００６１】
実施例１１
２−シアノピリミジンは、以下のように、エンドテリン阻害剤bosentan（４−tert．ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−〔−メトキシ−フェノキシ〕−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド）（欧州特許Ａ−５２６，７０８号）に変換することができた：
【００６２】
２−シアノピリミジンは、ＮＨ3 、ナトリウムメタノラート／メタノール溶液及び塩化アンモニウムを用いて、既知の方法により、ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩に変換し、これはナトリウムメタノラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシ−フェノキシ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオンに変換した。
【００６３】
ｒａｃ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオンは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン及び５塩化リンにより、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジンに変換し、これは、ブチルベンゼンスルホンアミドにより、４−tert．ブチル−Ｎ−６−クロロ−５−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド）に変換した。ここから、ナトリウムエチレングリコラートを用いて、（４−tert．ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド）（bosentan）を得た。