(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003741452.tif 000034
〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは窒素原子に隣る炭素原子を介して結合する、以下の１）〜８）から選ばれる置換基を有していてもよいトリアゾリル基を示し、破線部分は単結合または二重結合を示す。
１）炭素数８以下の脂肪族炭化水素残基、
２）炭素数１〜３の低級アルキル基を１〜３個有していてもよい炭素数３〜７の脂環族炭化水素残基、
３）炭素数１〜３の低級アルキル基を１〜３個有していてもよい炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素残基、
４）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル、
５）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい炭素数１１〜１３のナフチルアルキル、
６）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニルまたはナフチル、
７）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基をそれぞれ有していてもよいチエニル、フリル、ピリジル、チアゾリルまたはオキサゾリル、および、
８）炭素数１〜３の低級アルキル基をそれぞれ１〜３個有していてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフリル〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｎが２である請求項１記載のチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
破線部分が単結合である請求項１記載のチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
破線部分が二重結合である請求項１記載のチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式
【化２】
0003741452.tif 000035
〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは窒素原子に隣る炭素原子を介して結合する、以下の１）〜８）から選ばれる置換基を有していてもよいトリアゾリル基を示し、破線部分は単結合または二重結合を示す。
１）炭素数８以下の脂肪族炭化水素残基、
２）炭素数１〜３の低級アルキル基を１〜３個有していてもよい炭素数３〜７の脂環族炭化水素残基、
３）炭素数１〜３の低級アルキル基を１〜３個有していてもよい炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素残基、
４）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル、
５）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい炭素数１１〜１３のナフチルアルキル、
６）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニルまたはナフチル、
７）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニルおよび炭素数１〜３のアルキルチオから選ばれる１〜４個の置換基をそれぞれ有していてもよいチエニル、フリル、ピリジル、チアゾリルまたはオキサゾリル、および、
８）炭素数１〜３の低級アルキル基をそれぞれ１〜３個有していてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフリル〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなる糖尿病または高脂血症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は血糖および血中脂質低下作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬の分野において用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いられておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジンジオン誘導体が知られている。
たとえば５位に（置換−３−ピリジル）メチル基を有するチアゾリジンジオン誘導体としては、特許公報 昭６２−５７６３５に、一連の５−〔（２−アルコ キシ−５−ピリジル）メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、強い血糖及び血中脂質低下作用を有する５−〔（置換−３−ピリジル）メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン誘導体について種々検討を加えた結果、ピリジン環の置換基として少なくとも１個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５員複素環残基を有するアルコキシ基を導入することにより活性が著しく増強されることを見いだした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
１．一般式
【化７】
0003741452.tif 000002
〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５員複素環残基を示し、破線部分は単結合または二重結合を示す。〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、
２．一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、
３．一般式
【化８】
0003741452.tif 000003
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表されるイミノチアゾリジノン化合物を加水分解することを特徴とする一般式
【０００５】
【化９】
0003741452.tif 000004
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体の製造法、および
４．一般式
【化１０】
0003741452.tif 000005
〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表される化合物と２，４−チアゾリジンジオンを縮合し、必要により還元反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン誘導体の製造法である。
前記一般式（Ｉ），（Ｉ−１），（II）および（III）中、ｎは１〜３の整数であるが、２または３が好ましく、特に２が好ましい。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、一般式（Ｉ）中破線部分が単結合である場合は一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物を意味し、一般式（Ｉ）中破線部分が二重結合である場合は一般式
【化１１】
0003741452.tif 000006
〔式中の各記号は前記と同意義である。〕
で表わされる化合物を意味する。一般式（Ｉ）で表わされる化合物の中でも破線部分が単結合であるものが好ましい。
【０００６】
一般式（Ｉ），（Ｉ−１），（Ｉ−２），（II）および（III）中、Ａで示される芳香性５員複素環残基は、▲１▼５員環であり、▲２▼環を構成する原子として少なくとも１個の窒素原子を有する複素環であり、▲３▼環構成原子として２個以上の窒素原子を有していてもよく、また窒素の他酸素原子，イオウ原子などの異項原子を有していてもよく、▲４▼環は不飽和結合を有する芳香環であり、▲５▼窒素原子に隣る炭素原子を介して結合する基であり、また▲６▼環上の任意の位置に置換基を有していてもよい。該Ａで示される芳香性５員複素環残基の具体例としては、たとえばピロリル（２−ピロリル），ピラゾリル（３−ピラゾリル），イミダゾリル（２−イミダゾリル，４−イミダゾリル），トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル，１，２，４−トリアゾール−３−イル），テトラゾリル，オキサゾリル（２−オキサゾリル，４−オキサゾリル），チアゾリル（２−チアゾリル，４−チアゾリル）などがあげられる。
この芳香性５員複素環残基は環の任意の位置に１個以上の置換基を有していてもよく、該置換基としては炭化水素残基，複素環残基があげられ、これらはさらに置換基を有していてもよい。
【０００７】
該炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数８以下のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ．−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２ーペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数３〜７のもの、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基が、脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが、芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルが、芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【０００８】
上記複素環残基は環を構成する原子として炭素以外にＮ，Ｏ，Ｓから選ばれた１〜３個を含む５または６員環であって炭素を介して結合する基であり、その具体例としてはたとえばチエニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）などの芳香性複素環残基、ピペリジニル（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピロリジニル（２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、モルホリニル（２−モルホリニル、３−モルホリニル）、テトラヒドロフリル（２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）などの飽和複素環残基があげられる。
上記炭化水素残基、複素環残基は、その任意の位置に置換基を有していてもよい。該炭化水素残基が脂環族残基を含む場合または飽和複素環残基の場合、その環上（Ｎ原子を含む）には炭素数１〜３の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）を１〜３個有していてもよい。また該炭化水素残基が芳香族炭化水素残基を含む場合または芳香性複素環残基の場合、その環上（複素原子は含まない）には同一または異なって１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基としてしてはたとえばハロゲン（フッ素、塩素、ヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のもの）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの）、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど炭素数２〜４のもの）、低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの）などが挙げられる。
【０００９】
Ａで示される芳香性５員複素環残基がその置換基として２個以上の炭化水素残基を有し、かつこれらの炭化水素残基が互いに芳香性５員複素環の隣接する位置に置換しているとき、これらは互いに結合して縮合環を形成していてもよい。この場合、該２個の炭化水素残基が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽和の２価の鎖状炭化水素残基を形成していることを意味する。該鎖状炭化水素残基の具体例としては、例えば−ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2 −，−ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などが挙げられる。
Ａで示される芳香性５員複素環残基の中でも式
【化１２】
0003741452.tif 000007
〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、Ｒ2は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ3，Ｒ4は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ3とＲ4が結合して縮合環を形成していてもよい。Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示す。〕で示されるチアゾリルまたはオキサゾリルが好ましい。Ｒ1で示される炭化水素残基、複素環残基およびこれらの基の置換基は芳香性５員複素環残基の置換基として上述した炭化水素残基、複素環残基およびそれらの基の置換基と同様である。
【００１０】
Ｒ2で示される低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなど炭素数１〜５のものが挙げられるが、炭素数１〜３のものが好ましい。このアルキル基は任意の位置に水酸基を有していてもよいが、とりわけα位が好ましい。
Ｒ3，Ｒ4で表される炭化水素残基およびその置換基は芳香性５員複素環残基の置換基として上述した炭化水素残基およびその置換基と同様である。このＲ3，Ｒ4は縮合環を形成していてもよく、この場合も芳香性５員複素環残基がその置換基として２個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に有するときに形成する縮合環として述べたものと同様である。
一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン誘導体はそのチアゾリジン環に酸性窒素をまたピリジン環を有する化合物であり、塩基塩および酸塩が存在する。チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）の塩基塩として例えばナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩が、また酸塩としては例えば塩酸塩，硫酸塩，臭化水素酸塩等の無機酸塩のほか、メタンスルホン酸塩，酒石酸塩等の有機酸塩がそれぞれあげられる。
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は血糖低下作用を有し、そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤として用いることができ、またインスリン抵抗性を改善することにより血圧降下剤として用いることもできる。
本発明の化合物（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例１の化合物を１５mg／kgの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。また実施例２，５および６で製造した化合物を、それぞれ１００mg／kgの割合で経口投与または５０mg／kgの割合で腹腔内投与しても死亡例は認められなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合１日０．０５〜１０mg／kgであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
【００１２】
化合物（Ｉ−１）は化合物（II）を加水分解することによって製造することができる。化合物（II）の加水分解は、通常適当な溶媒中水および鉱酸の存在下に行われる。溶媒としてはたとえばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール等）、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびこれらの混合溶媒などがあげられる。鉱酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などがあげられ、その使用量は化合物（II）１モルに対して０．１〜２０モル、好ましくは０．２〜１０モルである。水の添加量は化合物（II）に対して通常大過剰量である。本反応は通常加温または加熱下に行われ反応温度は通常６０〜１５０℃である。加熱時間は通常数時間〜十数時間である。
このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ−１）およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明の方法において原料物質として用いられるイミノチアゾリジノン（II）はたとえばつぎのようにして製造することができる。
【００１３】
【化１３】
0003741452.tif 000008
〔式（VIII）中、Ｙはたとえば塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を、式（VII）および（VIII）中、Ｚは水素原子またはたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。〕
化合物（IV）から化合物（Ｖ）への反応は、化合物（IV）と２−クロロ−５−ニトロピリジンとを例えば水素化ナトリウムの存在下に縮合することにより行われる。本反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド等の溶媒中で−２０℃〜６０℃で行うことができる。ついで、化合物（Ｖ）から化合物（VI）への反応は、化合物（Ｖ）を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法により接触還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法により還元することにより容易に行われる。化合物（VI）は純品として単離してもよく、あるいは単離精製することなく次工程の反応に付すこともできる。化合物（VI）から化合物（VIII）への反応は、化合物（VI）をハロゲン化水素酸（ＨＹ）の存在下にジアゾ化し、さらにアクリル酸またはそのエステル（VII）を銅触媒（例、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅，臭化第二銅など）の存在下に反応させるいわゆるメアバインアリレーション（Meerwein  arylation）反応により行われる。化合物（VIII）はクロマトグラフィーなどにより精製することもできるが、単離精製することなく次工程の反応に付すこともできる。
【００１４】
化合物（VIII）についでチオ尿素を反応させることにより、化合物（II）を製造することができる。本反応は、通常アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール等）、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホランなどの溶媒中で行われる。反応温度は通常２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃である。チオ尿素の使用量は化合物（VIII）に対して１〜２モルである。本反応においては反応の進行に伴いハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行ってもよい。脱酸剤は化合物（VIII）に対し通常１〜１．５モル用いられる。このような反応により化合物（II）が生成し、所望によりこれを単離することもできるが、（II）は単離することなく直ちに本発明の酸加水分解工程に導いてもよい。
【００１５】
上記アルコール体（IV）は、たとえば公開特許公報昭６１−８５３７２号記載の方法、あるいはそれに準じる方法により合成される。
またアルコール体（IV）中、Ａが
【化１４】
0003741452.tif 000009
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で示される基であるものはたとえばつぎのようにして製造することができる。
【化１５】
0003741452.tif 000010
〔式中、Ｚ’は低級アルキル基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する。〕
Ｚ’で表される低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等）が挙げられる。
本法では、化合物（IX）にマロン酸モノアミドまたはマロン酸モノチオアミド誘導体（Ｘ）を反応させて化合物（XI）とし、ついで（XI）を還元反応に付すことにより（IV−１）を製造する。
【００１６】
（IX）と（Ｘ）の反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。反応温度は、約２０℃〜２００℃、好ましくは、５０℃〜１５０℃で、反応時間は、約３０分〜１０時間である。（Ｘ）の使用量は、化合物（IX）１モルに対して、約１〜１０モル、好ましくは、約１〜５モルである。ついで化合物（XI）を還元反応に付すことにより、アルコール体（IV−１）を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（XI）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエー−テル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００１７】
化合物（Ｉ−２）は、化合物（III）と２，４−チアゾリジンジオンとの反応で製造することができる。
【化１６】
0003741452.tif 000011
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
化合物（III）と２，４−チアゾリジンジオンの縮合は、塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスメホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。２，４−チアゾリジンジオンの使用量は、化合物（III）に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル等量である。塩基の使用量は、化合物（III）に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル等量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で０．５〜３０時間かけて行われる。
【００１８】
このようにして得られる２，４−チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ−２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（Ｉ−２）は単離した後または単離することなく以下の方法に従い（Ｉ−１）とすることもできる。
【化１７】
0003741452.tif 000012
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸またはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
このようにして得られる２，４−チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ−１）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法に用いられるピリジンアルデヒド誘導体（III）は、例えば次の方法に従って製造することができる。
【化１８】
0003741452.tif 000013
〔式（XII）中、Ｑは塩素、臭素またはヨウ素を示し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
【００１９】
本法ではまず化合物（VI）を自体公知のサンドマイヤー反応に付し、ハロゲン誘導体（VII）を製造する。本反応では、化合物（VI）を溶媒中塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム（ＮaＮＯ2）水溶液を滴下することによりジアゾ化し、ついでハロゲン化ナトリウムまたはハロゲン化カリウム水溶液と反応させ、化合物（XII）を製造する。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃、反応温度は０．５〜５０時間である。ついで化合物（XII）をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、tert.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて化合物（III）を製造する。本反応は、常法に従い溶媒中で行われる。該溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の使用量は、化合物（XII）に対して１〜３モル当量、好ましくは１〜２モル等量である。反応温度は、−８０〜５０℃、好ましくは−８０〜２０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
このようにして得られるピリジンアルデヒド誘導体（III）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２０】
【実験例】
マウスにおける血糖および脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．０１％または０．００１％混合し、KKAy−マウス(１０〜１４週令）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与え た。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセリドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−ＧＬＵ（Ａ）およびイアトロＭＡ７０１ＴＧキット（ヤトロン社製）を用いて定量した。それぞれの値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で示した。
【表１】
0003741452.tif 000014
このように本発明に係るチアゾリジンジオン誘導体 (I) は優れた血糖および 血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、血圧降下剤など医薬品として有用である。
【００２１】
【実施例】
実施例１
２−イミノ−５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−４−チアゾリジノン（０．７６ｇ）、１ＮＨＣl（１０ml）およびエタノール（１０ml）の混合物を還流下に２０時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留する結晶をろ取、水洗後エタノール−クロロホルムから再結晶して５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン（０．４５ｇ，５９％）を得た。無色結晶。融点  １９１．０〜１９２．０℃。
元素分析値  Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ として
計算値：Ｃ，６１．６０；  Ｈ，４．６８；  Ｎ，１０．２６
実験値：Ｃ，６１．２０；  Ｈ，４．６６；  Ｎ，１０．０８
【００２２】
実施例２
実施例１と同様にして、５−〔〔２−〔２−〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶した。無色結晶。融点１７４〜１７６℃。
実施例３
２−ブロモ−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステル（１．４０ｇ）、チオ尿素（０．２５ｇ）およびエタノール（２０ml）の混合物を還流下に４．５時間加熱した。ついで２Ｎ塩酸（２０ml）を反応混合物に加えて、さらに１８時間還流下に加熱した。反応混合物を水に注いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、溶媒を留去した。残留結晶をエタノール−クロロホルムから再結晶して５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン（０．６６ｇ，５１％）を得た。無色結晶。融点１９５．０〜１９７．０℃。
【００２３】
実施例４
実施例３と同様にして、５−〔〔２−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶した。無色結晶。融点１６０．５〜１６２℃。
実施例５〜１５
実施例３と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。
【００２４】
【表２】
0003741452.tif 000015
【００２５】
実施例１６
実施例１と同様にして、５−〔〔２−〔２−（４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点１１０〜１１１℃。
実施例１７
５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（０．６ｇ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．２３５ｇ）、ピペリジン（０．０６６ml）およびエタノール（２０ml）の混合物を９時間還流下に加熱した。反応混合物を水に注いで析出する結晶をろ取、エタノール−クロロホルムから再結晶し、５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕メチリデン〕−２，４−チアゾリジンジオンの黄色結晶（０．２３２ｇ，２９％）を得た。融点１９５〜１９６℃。
実施例１８
【化１９】
0003741452.tif 000016
２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．２０ｇ）、２，４−チアゾリジンジオン（７２０ｍｇ）、ピペリジン（１７５ｍｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物に水を加え、析出する結晶を濾取、エタノールで洗浄し、５−〔〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕メチリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン（１．３５ｇ，８５％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶。無色針状晶。
融点２２５−２２６℃。
元素分析値Ｃ20Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｓとして
計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，３．８４；Ｎ，１０．６８
実験値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．７６
【００２６】
実施例１９
【化２０】
0003741452.tif 000017
５−〔〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕メチリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン（１．００ｇ）、パラジウム炭素（５％，１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で６時間接触還元を行った。触媒を濾別し、新たにパラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、室温１気圧で６時間接触還元を続けた。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２％メタノール−クロロホルムで溶出する部分から５−〔〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの結晶（５２０ｍｇ，５２％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１５１−１５２℃。
元素分析値Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓとして
計算値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．６３
実験値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．４８
実施例２０
実施例３と同様にして５−〔〔２−〔２−〔２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンを得た。メタノール−ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点１７６−１７７℃
【００２７】
参考例１
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（３２．１ｇ）のＴＨＦ（２５０ml）溶液に、氷冷下油性水素化ナトリウム（６０％，６．９２ｇ）を少量づつ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに１５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去した。残留する結晶をろ取、エタノールから再結晶して２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（２５．４ｇ，４９％）を得た。黄褐色結晶。融点１１０．５〜１１１．５℃。
元素分析値  Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６２．７６；  Ｈ，４．６５；  Ｎ，１２．９２
実験値：Ｃ，６２．８０；  Ｈ，４．５８；  Ｎ，１２．９６
参考例２
参考例１と同様にして、２−〔２−〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色結晶。融点１２５．５〜１２６℃。
【００２８】
参考例３
参考例１と同様にして、２−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色結晶。融点１２０．０〜１２１．５℃。
参考例４
参考例１と同様にして、２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色結晶。融点１３１．０〜１３２．０℃。
【００２９】
参考例５
２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（１３．４ｇ）、パラジウム炭素（５％，１．５ｇ）および酢酸エチル（２００ml）−メタノール（１５０ml）の混合物を室温、１気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１１．４ｇ，９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。融点１０７．０〜１０８．０℃。
元素分析値  Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2 として
計算値：Ｃ，６９．１４；  Ｈ，５．８０；  Ｎ，１４．２３
実験値：Ｃ，６９．０１；  Ｈ，５．９４；  Ｎ，１３．９９
参考例６
参考例５と同様にして、５−アミノ−２−〔２−〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色結晶。融点１２０〜１２２℃。
【００３０】
参考例７
参考例５と同様にして、５−アミノ−２−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−エーテル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色結晶。融点８８．０〜９０．０℃。
参考例８
参考例５と同様にして、５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−エ−テル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色結晶。融点８９．０〜９１．０℃。
【００３１】
参考例９
５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（４．５ｇ）、ＨＢｒ水（４７％，７．１ml）およびアセトン（７０ml）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（ＮaＮＯ2）（１．１７ｇ）の水（５ml）溶液を１０℃以下の温度で滴下した。１０℃で３０分かきまぜた後３０℃まで加温し、アクリル酸メチル（８．３ml）を加えた。ついで同温度で酸化第１銅（Ｃu2Ｏ）（０．１ｇ）を少量づつ加え、激しくかきまぜた。反応混合物は、さらに４０〜４５℃で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物を濃アンモニア水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、２−ブロモ−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステル（４．７ｇ，６８％）を得た。ＮＭＲ(δ ppm in CDCl3): 2.34(3H,s), 2.98(2H,t,J=6.7Hz), 3.16(1H,dd,J=7.0&14.5Hz), 3.37(1H,dd,J=8.0&14.5Hz), 3.74(3H,s), 4.31(1H,dd,J=8.0&7.0Hz), 4.55(2H,t,J=6.7Hz), 6.67((1H,d,J=8.6Hz), 7.35-7.50(4H,m), 7.90-8.05(3H,m).
【００３２】
参考例１０
参考例９と同様にして、２−ブロモ−３−〔２−〔２−〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステルを得た。ＮＭＲ(δ ppm in CDCl3): 2.31(3H,s), 2.95(2H,t,J=6. 7Hz), 3.16(1H,dd,J=7.2&14.4Hz), 3.37(1H,dd,J=8.2&14.4Hz), 3.74(3H,s), 4.32(1H,dd,J=8.0&7.2Hz), 4.52(2H,t,J=6.8Hz), 6.66(1H,d,J=8.4Hz), 7.07(1H, dd,J=5.0&3.6Hz), 7.36(1H,dd,J=5.0&1.2Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4&2.6Hz), 7.58(1H,dd,J=3.7&1.1Hz), 7.99(1H,d,J=2.2Hz).
参考例１１
参考例９と同様にして、２−ブロモ−３−〔２−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステルを得た。ＮＭＲ(δ ppm in CDCl3): 2.32(3H,s), 2.96(2H,t,J=6.7Hz), 3.16(1H,dd,J=7.4&14.4Hz), 3.37(1H,dd,J=8.1&14.6Hz), 3.74(3H,s), 4.32(1H,dd,J=8.2&7.2Hz), 4.54(2H,t,J=6.7Hz), 6.51(1H,dd,J=3.4&1.8Hz), 6.66(1H,d,J=8.4Hz), 6.92(1H,d,J=3.6Hz), 7.43(1H,dd,J=8.5&2.5Hz), 7.52(1H,d,J=1.8Hz), 8.00(1H,d,J=2.6Hz).
【００３３】
参考例１２
参考例９と同様にして、２−ブロモ−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステルを得た。ＮＭＲ(δ ppm in CDCl3): 2.43(3H,s), 3.16(1H,dd,J=7.1&14.5Hz), 3.19(2H,t,J=7.0Hz), 3.37(1H,dd,J=8.1&14.3Hz), 3.74(3H,s), 4.32(1H,dd,J=8.1&7.2Hz), 4.63(2H,t,J=7.0Hz), 6.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.34-7.47(4H,m),7.83-7.93(2H,m), 8.01(1H,d,J=2.6Hz).
参考例１３
２−ブロモ−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ）、チオ尿素（０．２ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２２ｇ）およびエタノール（２５ml）の混合物を還流下に２．５時間加熱した。飽和 ＮaＨＣＯ3 水溶液およびエーテルを反応混合物に加えて析出結晶をろ取、２−イミノ−５−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕５−ピリジル〕−４−チアゾリジノン（０．８６ｇ，８８％）を得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色結晶。融点２１３〜２１４℃。
元素分析値  C21H20N4O3S として
計算値：Ｃ，６１．７５；  Ｈ，４．９４；  Ｎ，１３．７２
実験値：Ｃ，６１．７６；  Ｈ，５．００；  Ｎ，１３．８９
【００３４】
参考例１４
参考例１３と同様にして、２−イミノ−５−〔２−〔２−〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕−４−チアゾリジノンを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶した。無色結晶。
融点１９３〜１９４．５℃。
参考例１５
参考例１３と同様にして、５−〔２−〔２−（４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得た。メタノール−クロロホルム−エーテルから再結晶した。無色結晶。融点１３５〜１３６℃。
参考例１６〜２７
参考例１と同様にして、〔表３〕、〔表４〕の化合物を得た。
【００３５】
【表３】
0003741452.tif 000018
【００３６】
【表４】
0003741452.tif 000019
１) シリカゲル  カラムクロマトグラフィーで精製した。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.20(3H,s), 3.20(2H,t,J=6.7Hz), 3.77(2H,s), 4.79(2H,t,J=6.8Hz), 6.80(1H,d,J=9.2Hz), 7.10-7.37(5H,m), 8.33(1H,dd,J=2.8&9.2Hz), 9.04(1H,d,J=3.0Hz)。
参考例２８〜３９
参考例５と同様にして、〔表５〕、〔表６〕の化合物を得た。
【００３７】
【表５】
0003741452.tif 000020
【００３８】
【表６】
0003741452.tif 000021
１) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.50(3H,s), 3.23(2H,t,J=6.8Hz), 4.62(2H,t,J=6.9Hz), 6.60(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,dd,J=2.8&8.6Hz), 7.22-7.46(3H,m), 7.58-7.68(3H,m)。
２) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.03-2.23(2H,m), 2.82(3H,s), 2.67(2H,t,J=7.4Hz), 4.21(2H,t,J=6.3Hz), 6.60(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,dd,J=3.0&8.6Hz), 7.37-7.49(3H,m), 7.64(1H,d,J=3.0Hz), 7.92-8.03(2H,m)。
３) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.17-1.93(8H,m), 1.93-2.13(2H,m),2.20(3H,.s), 2.59-2.77(1H,m), 2.85(2H,t,J=6.9Hz), 4.38(2H,t,J=6.9Hz), 6.57(1H,d,J=8.6Hz), 7.03(1H,dd,J=3.0&8.6Hz), 7.64(1H,d,J=3.0Hz)。
４) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.20(3H,s), 2.37(3H,s), 2.83(2H,t,J=6.8Hz), 4.39(2H,t,J=6.8Hz), 6.56(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,dd,J=2.8&8.8Hz), 7.64(1H,d,J=2.8Hz)。
【００３９】
５) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.29(3H,t,J=7.6Hz), 2.20(3H,s), 2.69(2H,q,J=7.6Hz), 2.84(2H,t,J=6.9Hz), 4.39(2H,t,J=6.9Hz), 6.55(1H,d,J=8.6Hz), 7.01(1H,dd,J=3.0&8.6Hz), 7.63(1H,d,J=3.0Hz)。
６) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：0.97(3H,t,J=7.3Hz), 1.64-1.85(2H,m), 2.20(3H,s), 2.64(2H,t,J=7.5Hz), 2.84(2H,t,J=7.0Hz), 4.39(2H,t,J=6.9Hz), 6.56(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,dd,J=3.0&8.8Hz), 7.64(1H,d,J=3.0Hz)。
７) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.18(3H,s), 3.14(2H,t,J=6.9Hz), 3.77(2H,s), 4.55(2H,t,J=6.9Hz), 6.57(1H,d,J=8.4Hz), 7.00(1H,dd,J=3.0&8.6Hz), 7.14-7.33(5H,m), 7.62(1H,d,J=3.0Hz)。
参考例４０〜５１
参考例９と同様にして、〔表７〕、〔表８〕、〔表９〕の化合物を油状物として得た。
【００４０】
【表７】
0003741452.tif 000022
【００４１】
【表８】
0003741452.tif 000023
【００４２】
【表９】
0003741452.tif 000024
【００４３】
参考例５２
５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１０．０ｇ）、conc. ＨＣl（８．４７ml）およびアセトン（１００ml）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（ＮaＮＯ2）（２．４６ｇ）の水（１０ml）溶液を１０℃以下の温度で滴下した。１０℃で３０分かきまぜた後、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（２．４６ｇ）の水（１０ml）溶液を滴下した、反応混合物は、さらに３０〜３５℃で１時間、３５〜４０℃で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、５−ヨード−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（７．２２ｇ，５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点１０５〜１０６℃。
【００４４】
参考例５３
５−ヨード−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，４．６１ml）を窒素気流下、−６５℃で滴下した。混合物を同温度で１５分間かきまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.７１ml）を滴下した。冷却浴を除去し、さらに３０分かきまぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６ml）を加えた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１．５ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点９９〜１００℃。
参考例５４
Ｎ−カルボベンゾキシフェニルアラニン（４０ｇ）、無水酢酸（５４．７ｇ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０ｇ）の混合物を８０℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、水に注いで２時間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、２ＮＨＣl、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を減圧下に留去し、３−アセチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン（１３．５ｇ，４９％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点９６〜９７℃。
【００４５】
参考例５５
３−アセチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン（１２．５ｇ）、６ＮＨＣl（５０ml）およびエタノール（５０ml）の混合物を還流下に１８時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（９．８ｇ，８１％）を得た。
参考例５６
３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（９．５６ｇ）、エチル  マロニル  クロリド（７．７２ｇ）およびベンゼン（４０ml）の混合物を還流下に４時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物は飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソプロピル）マロンアミド酸エチルエステル（７．４５ｇ，５６％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点６８〜６９℃。
【００４６】
参考例５７
Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソプロピル）マロンアミド酸エチルエステル（７．０ｇ）、オキシ塩化リン（ＰＯＣl3）（５．８ｇ）およびトルエン（４０ml）の混合物を還流下に１時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より２−（４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）酢酸エチル（４.７６ｇ，６３％）を油状物として得た。ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.26(3H,t,J=7.1Hz), 2.21(3H,s), 3.75(2H,s), 3.79(2H,s), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 7.13-7.34(5H,m).
参考例５８
水素化リチウムアルミニウム（ＬiＡlＨ4）（０．７ｇ）のエチルエーテル（４０ml）懸濁液に、２−（４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）酢酸エチル（４．７６ｇ）のエチルエーテル（６０ml）溶液を氷冷下に滴下し、１時間かきまぜた。反応混合物に水（５ml）を滴下した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より２−（４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）エタノール（３．０ｇ，７５％）を油状物として得た。ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：3.19(3H,s), 2.88(2H,t,J=5.7Hz), 3.75(2H,s), 3.94(2H,t,J=5.8Hz), 7.13-7.36(5H,m).
参考例５９
メチルヒドラジン（３．５ｇ）をメチルベンズイミデート塩酸塩〔Ｃ6Ｈ5Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣl〕（１３．０ｇ）のメタノール（８０ml）氷冷溶液に少量づつ加え、同温度で３時間かきまぜた。析出結晶をろ取し、２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩（１０．９ｇ）を得た。メタノール−エーテルから再結晶した。融点１９７〜１９８℃。
【００４７】
参考例６０
２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩（６．０ｇ）、エチル  マロニル  クロリド（５．１ｇ）およびベンゼン（４０ml）の混合物を還流下に６時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に酢酸（３０ml）を加え、さらに３時間還流下にかきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル酢酸エチルエステル（６．２ｇ，７８％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム唱。融点８２〜８３℃。
参考例６１
アスパラギン酸  β−メチルエステル（２０．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２４．０ｇ）、エチルエーテル（５０ml）および水（２００ml）の混合物に、氷冷下２−ナフトイル  クロリド（２５．９ｇ）を滴下した。混合物は室温で３時間かきまぜた後、有機層を分取した。水層は２ＮＨＣlで酸性下し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、油状物を得た。
この油状物を無水酢酸（６９．５ｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５ｇ）およびピリジン（６４ml）の混合物に加え、９０℃で１時間かきまぜた。反応混合物は、水に注いで２時間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、希リン酸水溶液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を減圧下に留去し、油状物を得た。
この油状物を無水酢酸（４０ml）に溶かし、conc. Ｈ2ＳＯ4（４.０ml）を室温で滴下した。この混合物を９０℃で１時間かきまぜた後、減圧下に濃縮し残留物を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗後乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を減圧下に留去して５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾール酢酸メチルエステル（３１ｇ，８１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム唱。融点８６〜８７℃。
【００４８】
参考例６２
参考例６１と同様にして５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサゾール酢酸メチルエステルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点５９〜６０℃。
参考例６３
参考例６１と同様にして５−イソプロピル−２−フェニル−４−オキサゾール酢酸メチルエステルを得た。ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.33(6H,d,J=7Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.61(2H,s), 3.73(3H,s), 7.35-7.50(3H,m), 7.95-8.05(2H,m).
【００４９】
参考例６４〜６７
参考例５８と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。
【表１０】
0003741452.tif 000025
【００５０】
参考例６８
【化２１】
0003741452.tif 000026
参考例１と同様にして、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ニトロピリジンを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４２−１４３℃
参考例６９
【化２２】
0003741452.tif 000027
参考例５と同様にして５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０６−１０７℃
【００５１】
参考例７０
【化２３】
0003741452.tif 000028
５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジン（７．１０ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、濃塩酸（７．４６ｇ）を滴下し、さらに亜硝酸ナトリウム（１．８３ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した後１０分間かきまぜた。ヨウ化ナトリウム（４．４０ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を氷冷下に加えた後、１５−２０℃で２時間かきまぜた。反応混合物に水を加え炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−ヨード−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンの結晶（６．６５ｇ，６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２９−１３０℃
元素分析値Ｃ16Ｈ13Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，４９．００；Ｈ，３．３４；Ｎ，７．１４
実験値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．１０；Ｎ，７．２２
【００５２】
参考例７１
【化２４】
0003741452.tif 000029
５−ヨード−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジン（６．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、−６５℃で１．６Ｍノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（１０．９ｍｌ）を滴下し、２０分間かきまぜた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４３ｇ）を加えた後、反応混合物を室温にもどし、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジンカルボキシアルデヒドの結晶（２．８０ｇ，５７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１６−１１７℃。
元素分析値Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２
実験値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，４．７５；Ｎ，９．６０
参考例７２
【化２５】
0003741452.tif 000030
参考例１と同様にして、２−〔２−〔５−メチル−２−（２−クロロフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。融点１００−１０１℃。
【００５３】
参考例７３
【化２６】
0003741452.tif 000031
２−〔２−〔５−メチル−２−（２−クロロフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ニトロピリジン（１．６９ｇ）、鉄粉（７８７ｍｇ）、酢酸（２５ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合物を６５−７０℃で３時間かきまぜた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−クロロホルム（１：２５，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−（２−クロロフェニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１．５０ｇ，９７％）を得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.36(3H,s), 2.99(2H,t,J=6.7Hz), 4.48(2H,t,6.7Hz), 6.59(1H,d,J=8.6Hz), 7.03(1H,dd,J=3.0および9.0Hz), 7.26-7.53(3H,m), 7.66(1H,d,J=3.0Hz), 7.88-8.03(2H,m)。
参考例７４
【化２７】
0003741452.tif 000032
参考例９と同様にして２−ブロモ−３−〔２−〔２−〔２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.35(3H,s), 3.01(2H,t,J=6.6Hz), 3.16(1H,dd,J=7.3および14.5Hz), 3.37(1H,dd,J=8.1および14.5Hz), 3.74(3H,s), 4.33(1H,dd,J=7.3および8.1Hz), 4.56(2H,t,J=6.6Hz), 6.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.26-7.51(4H,m), 7.87-8.03(2H,m)。
【００５５】
0003741452.tif 000033
上記組成のうち、（１），（２），（３）および（４）を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃、１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え、混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で一錠当たり２００mgの錠剤を製造した。
【００５６】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）はすぐれた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として用いられる。