(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内分解性硬構造セグメントＡと生体内分解性軟構造セグメントＢとから形成される、ＡＢＡ構造をもつトリブロック三元共重合体（以下ターポリマーとする）であって、前記軟構造セグメントＢはジヒドロキシ末端をもち、２つの硬構造セグメントＡと化学的に結合し、硬構造セグメント  ブロックがトリブロック  ターポリマーの２０ないし９５重量％であり、前記軟構造セグメントＢは完全無晶形構造をもちトリメチレン  カルボネートとεカプロラクトンとグリコリドとから形成される統計的ターポリマーであり、軟構造セグメントＢのターポリマーにトリメチレン  カルボネートが５ないし７０重量％、ε−カプロラクトンが５ないし７０重量％、およびグリコリドが１０ないし７０重量％存在し、トリメチレン  カルボネートおよびε−カプロラクトンが８０：２０から２０：８０までの重量比で存在し、グリコリドが硬構造セグメントＡおよび軟構造セグメントＢ両方に存在するモノマーであるトリブロック  ターポリマー。
【請求項２】
硬構造セグメント  ブロックがトリブロック  ターポリマーの４０ないし６０重量％である請求項１に記載のトリブロック  ターポリマー。
【請求項３】
軟構造セグメントＢのターポリマーがトリメチレン  カルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリドの統計的共重合によって製造される請求項１に記載のトリブロック  ターポリマー。
【請求項４】
生体内分解性硬構造セグメントＡと生体内分解性軟構造セグメントＢとから形成されるＡＢＡ構造を有するトリブロック三元共重合体（以下ターポリマーとする）であって、前記軟構造セグメントＢはジヒドロキシ末端をもち、２つの硬構造セグメントＡと化学的に結合し、硬構造セグメント  ブロックがトリブロック  ターポリマーの２０ないし９５重量％であり、前記軟構造セグメントＢは完全無晶形構造をもちトリメチレン  カルボネートとεカプロラクトンとグリコリドとから形成される統計的ターポリマーであり、軟構造セグメントＢのターポリマーにトリメチレン  カルボネートが５ないし７０重量％、ε−カプロラクトンが５ないし７０重量％、およびグリコリドが１０ないし７０重量％存在し、トリメチレン  カルボネートおよびε−カプロラクトンが８０：２０から２０：８０までの重量比で存在し、グリコリドが硬構造セグメントＡおよび軟構造セグメントＢ両方に存在するモノマーであるトリブロック  ターポリマーから全部または一部が形成される外科用縫合材料。
【請求項５】
硬構造セグメント  ブロックが、トリブロック  ターポリマーの４０ないし６０重量％であることを特徴とする請求項４に記載の外科用縫合材料。
【請求項６】
請求項１に記載のトリブロック  ターポリマーの、全部又は一部が前記ポリマーから形成される外科用縫合材料の製造のための吸収性ポリマーとしての使用。
【請求項７】
請求項６に記載のトリブロック  ターポリマーの、モノフィラメントの形の外科用縫合糸としての使用。
【請求項８】
請求項６に記載のトリブロック  ターポリマーの、マルチフィラメントの形の外科用縫合糸としての使用。
【請求項９】
生体内分解性硬構造セグメントＡと生体内分解性軟構造セグメントＢとから形成されるＡＢＡ構造を有するトリブロック  ターポリマーの製法であって、軟構造セグメントＢはジヒドロキシ末端をもち、２つの硬構造セグメントＡに化学的に結合し、軟構造セグメントＢのターポリマーにトリメチレン  カルボネートが５ないし７０重量％、ε−カプロラクトンが５ないし７０重量％、およびグリコリドが１０ないし７０重量％存在し、トリメチレン  カルボネートおよびε−カプロラクトンが８０：２０から２０：８０までの重量比で存在し、硬構造セグメント  モノマーと、完全無晶形構造をもつ統計的ターポリマーである軟構造セグメントＢのヒドロキシ末端との化学的反応によってトリブロック  ターポリマーを生成する製法。
【請求項１０】
外科用縫合材料の製法であって、外科用縫合材料の全部または一部が、生体内分解性硬構造セグメントＡと生体内分解性軟構造セグメントＢとから形成されるＡＢＡ構造を有するトリブロック  ターポリマーから製造され、軟構造セグメントＢはジヒドロキシ末端をもち、２つの硬構造セグメントＡに化学的に結合し、軟構造セグメントＢのターポリマーにトリメチレン  カルボネートが５ないし７０重量％、ε−カプロラクトンが５ないし７０重量％、およびグリコリドが１０ないし７０重量％存在し、トリメチレン  カルボネートおよびε−カプロラクトンが８０：２０から２０：８０までの重量比で存在し、硬構造セグメント  モノマーと、完全無晶形構造をもつ統計的ターポリマーである軟構造セグメントＢのヒドロキシ末端との化学的反応によってトリブロック  ターポリマーを生成し、前記トリブロック  ターポリマーから前記縫合材料を生成する製法。
【請求項１１】
軟構造セグメントがトリメチレン  カルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって形成され、その際トリメチレン  カルボネートは５ないし７０重量％、ε−カプロラクトンは５ないし７０重量％、およびグリコリドは１０ないし７０重量％である請求項９または１０に記載の製法。
【請求項１２】
軟構造セグメントがトリメチレン  カルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって形成され、その際トリメチレン  カルボネートは１０ないし４０重量％、ε−カプロラクトンは１０ないし４０重量％、およびグリコリドは３０ないし５０重量％である請求項９または１０に記載の製法。
【請求項１３】
トリブロック  ターポリマーがγ線で処理される請求項９または１０に記載の製法。
【請求項１４】
外科用縫合材料がγ線で処理される請求項１０に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は吸収性合成ポリマーのトリブロック  ターポリマー、外科用縫合材料へのその使用およびその製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
例えば縫合材料または移植材料などの医用製品のために有用な吸収性合成ポリマーには、ポリグリコール酸またはポリアクリル酸の一般的ホモポリマー、並びにそれらのコポリマーが含まれる。特に、縫合材料の場合には、モノフィラメント製品が、ブレーデッド（braided ）マルチフィラメント構造に比較して、滑らかで均質な表面をもつという長所を有する。これは糸を通す過程を容易にし、毛管現象を減らす。このため糸の緻密性を改善するためにコーティングする必要はなくなり、組織を縫うための通過力（pull-through forces ）は、その滑らかな構造のために減少する。
【０００３】
縫合材料のための公知のポリマー類の１つの欠点は、一部には不十分な横引張強さに関連した大きい曲げ強さである。それは結節挙動を不良にし、外科用縫合糸への使用を制限する。
【０００４】
そのため幾つかの開発によって例えば構造ＡＢ、ＡＢＡ、またはＡＢＡＢなどをもつブロック  コポリマー、が使用されるようになった。この構造では少なくとも１つのブロックがいわゆる軟構造セグメントを構成する。例えばトリメチレン  カルボネート（１、３−ジオキサン−２−オン）ＴＭＣ、ε−カプロラクトンまたはｐ−ジオキサノン（１、４−ジオキサン−２−オン）などのモノマー類の単独重合または共重合によって軟構造セグメントを作ることは公知である。軟構造セグメントを硬構造セグメントと反応させて対応するブロック  ターポリマーにする。硬構造セグメントのモノマーは一般的にはグリコリドおよび／またはラクチドから選択される。
【０００５】
市販の長期吸収性縫合材料のなかで、米国シアナミド・カンパニー（American Cyanamid Company ）の欧州特許９８３９４Ａ１に開示されているグリコリドとトリメチレン  カルボネートとのブロック  コポリマーが参照される。
【０００６】
エチコン社（Ethicon Inc.）の欧州特許４４１３２２Ａ１に記載されるグリコリドとε−カプロラクトンとの結晶性コポリマーは短期吸収性ポリマー材料を形成する。
【０００７】
米国外科コーポレーション（ＵＳＳＣ）の欧州特許ＥＰ６２６４０４Ａ２は、グリコリドとｐ−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートとの吸収性ブロックコポリマーを請求している。このブロック  コポリマーでは軟構造セグメントがｐ−ジオキサノンとＴＭＣとだけから形成されている。
【０００８】
米国外科コーポレーションの米国特許第５４３１６７９号は、グリコリドエステル単位のブロックと、１、３−ジオキサン−２−オンとカプロラクトンとの統計的コポリマーのブロックとを含むブロックコポリマーを記載している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、 in vivo  における良い分解性および吸収性、並びに良い機械的特性を合わせ持ち、容易にそして安価に製造でき、外科用縫合材料に容易に確実に使用できるトリブロック  ターポリマーの形の吸収性合成ポリマーを提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
種々の解決手段は、各請求項に記載のとおりである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
前述の課題は、生体内分解性硬構造セグメントＡおよび生体内分解性軟構造セグメントＢの構造ＡＢＡをもつトリブロック  ターポリマーよって解決する。上記トリブロック  ターポリマーにおいては軟構造セグメントＢの末端がジヒドロキシで、これに両硬構造セグメントが化学的に結合し、上記ターポリマーは軟構造セグメントが完全な無晶形構造をもつ統計的ターポリマーであることを特徴とする。
【００１２】
軟構造セグメントの完全な無晶形構造は in vivo  分解性に好都合な影響を与え得る。軟構造セグメントの分解特性は、容易に分解し得るグリコリドを含むという点で硬構造セグメントの分解特性に近い。驚くべきことに、その完全無晶形構造の結果として相対的に速い分解挙動があることが判明した。それは加水分解溶液または体液が、結晶質領域の場合より速やかに拡散するためである。構造的特徴に関しても、軟構造セグメントと硬構造セグメントの相容性が高まっている。これはトリブロック  ターポリマーの硬質および軟構造セグメントの in vivoにおける均衡した吸収挙動に導く。
【００１３】
本発明によるトリブロック  ターポリマーの構造は、それらから作られる生成物の特性に好都合に影響する。その例は、好ましい機械的特性、例えば低曲げ強さ、良いモジュラス性などの良いフレキシビリティー、そして医学的分野における用途、例えば外科用縫合糸などに特に所望される、良い結節特性などである。
【００１４】
本発明によるトリブロック  ターポリマーでは硬構造セグメントＡは具体的に言うとホモポリマーである。本発明のトリブロック  ターポリマーの場合には軟構造セグメントのターポリマーは硬構造セグメントに含まれるモノマーを含むことができる。好適にはこのブロック  ターポリマーでは、硬構造セグメント  ブロックＡのパーセンテージはトリブロック  ターポリマーの２０ないし９５重量％、特に２０ないし８０％であり、より好適には４０ないし６０重量％で、残りが軟構造セグメントＢである。
【００１５】
軟構造セグメントＢのトリブロック  ターポリマーは、トリメチレンカルボネート、εカプロラクトンおよびグリコリドから形成されるのが特徴である。より詳細に述べるならば、本発明によるターポリマー中にトリメチレンカルボネートは５ないし７０重量％含まれ、ε−カプロラクトンは５ないし７０重量％含まれ、グリコリドは１０ないし７０重量％含まれる。構成成分トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリドの重量パーセントは、それらを合わせると軟構造セグメントＢのターポリマーの１００重量パーセントになるように選択される。本発明によると、ターポリマーのトリブロックポリマーは好適には１０ないし４０重量％のトリメチレンカルボネート、１０ないし４０重量％のε−カプロラクトンおよび３０ないし６０重量％のグリコリドを含むのが好ましい。
【００１６】
本発明による軟構造セグメントＢのターポリマーではトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとが８０：２０から２０：８０までの重量比で含まれ、特に７０：３０から３０：７０までの比で含まれるのが好ましい。軟構造セグメントのターポリマーはトリメチレンカルボネートおよびε−カプロラクトンを５０：５０の重量比で含むのが好ましい。別の実施態様において、軟構造セグメント  ターポリマーはε−カプロラクトンをトリメチレンカルボネートより高い比率で含むことができる。
【００１７】
本発明によるトリブロック  ターポリマーは、硬構造セグメントＡおよび軟構造セグメントＢ両方に存在するモノマーがグリコリドであることによって特に特徴づけられる。軟構造セグメントＢのターポリマーはトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって作られるのが好ましい。本発明によるトリブロック  ターポリマーにおいて軟構造セグメントＢが、真中のブロックとして、両側を硬構造セグメントＢによって取り囲まれるのが好ましい。硬構造セグメントはＯＨ基における重合反応によって軟構造セグメントの両端に結合する。硬構造セグメントの形成は好適には、ＯＨ末端をもつ軟構造セグメント  ターポリマーとグリコリド  モノマーとの反応によっておきる。本発明によるトリブロック  ターポリマー  ストランドは、そのポリマー  ストランドにたった１つの軟構造セグメントを含むのが好ましい。
【００１８】
本発明によるトリブロック  ターポリマーの物理的および生理学的特性試験を、例えば微小構造、ガラス転移範囲、融解挙動および内部粘度、並びに in vitro および in vivo  分解性および吸収挙動に関して行った。特に説明しない限り、粘度測定はヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中、３０℃で、濃度ｃ＝０．８ｇ／ｄｌで行う。ガラス転移温度（Ｔｇ）、融点（Ｔｍ）および融解エントロピー（Ｈｍ）の測定は示差走査熱量計（ＤＳＣ）で走査速度１０℃／分で行う。生体内分解はｐＨ７．４のセーレンセン緩衝液中で温度３７℃で測定し、元の結節破壊強さに対する残留パーセントとして記録した。
【００１９】
本発明によるトリブロック  ターポリマーは、高分子鎖中のモノマー単位の配列を変えた結果、例えば外科用縫合材料などの製造のためにこれまで使用されていた従来のブロック  ポリマーとは異なる。これは生成したフィラメント中の個々の鎖分子間の相互作用にも影響を与える。繊維技術分野の専門家には公知のように、繊維の物理的および機械的特性は鎖分子の方向性および構造、特に無晶形および結晶形領域の形成に依存する。
【００２０】
トリブロック  ターポリマーは好適には内部粘度０．５ないし１．５ｄｌ／ｇ、特に０．７ないし１．２ｄｌ／ｇをもつ。本発明によるトリブロック  ターポリマーは−１０℃から＋２５℃までのガラス転移温度または−点をもつことができる。好適には本発明によるトリブロック  ターポリマーの軟構造セグメントＢは−３０℃および＋１０℃の間のガラス転移点をもつ。特に、このトリブロックターポリマーはその構造が一部が結晶性で、その結晶性が硬構造セグメントに限られていることが特徴である。本発明によるトリブロック  ターポリマーの場合は、ポリマーの結晶化度の尺度である融解エントロピーは１５ないし６０Ｊ／ｇ、特に１５ないし５０Ｊ／ｇである。
【００２１】
本発明による吸収性トリブロック  ターポリマーは好都合なことに生体組織における促進された吸収性によって特徴づけられる。その in vitro 分解時間は５ないし３０日である（セーレンセン緩衝液、３７℃）。
【００２２】
軟構造セグメントにランダム分布で第３モノマーを挿入すると、軟構造セグメントの結晶化傾向が低下すると予測される。実際、示唆走査熱量計（ＤＳＣ）による試験では軟構造セグメントＢがその構造中で完全に無晶形であることが示される。軟構造セグメントにおける結晶化の抑制は本発明によるトリブロック  ターポリマーから形成される製品のフレキシビリティーに所望の改善をもたらす。本発明の好適２実施態様における押出フィラメントの機械的特性に関する測定値を表１及び２に示す。
【００２３】
本発明によるポリマーの分解は動物またはヒトの体内では代謝プロセスによっておきる。体液および組織液がその反応に関与する。加水分解の結果ポリマー鎖はより小さい、より溶解しやすい断片にちぎれる。それらの断片はそれから、任意に酵素プロセスも関与してさらに分解する。その分解産物は代謝経路によって運び去られ、他の代謝的廃物と同様にして生体から排泄される。吸収性縫合材料が患者に良く適合するためには、分解プロセス中に有害代謝産物が生成または濃化しないことである。ポリグリコール酸は特に、生体内分解中に毒性分解産物を生成しないことが特徴である。本発明によるコモノマーとして用いられるトリメチレンカルボネートおよびカプロラクトンも良い適合性と、毒性反応がないことが特徴である。
【００２４】
グリコリドと比較して、トリメチレンカルボネート及びカプロラクトンは遥かに長い分解時間をもつ。このため硬構造セグメント（例えばグリコリド）と軟構造セグメント（例えば先行技術によるＴＭＣ／カプロラクトン  コポリマー）とでは吸収挙動が非常に異なる。不相容性のポリマー類またはポリマー  セグメント類は相分離傾向をもち、それは表２から判断されるように、驚くべきことに機械的強度の低下に導く。
【００２５】
グリコリドを重合して軟構造セグメントにすることによって、硬構造セグメントと軟構造セグメントとの相容性を高めることができる。これは実際に重要な、ポリマーの機械的特性に好適影響を有する。これは生体におけるブロック  コポリマー類の軟構造セグメントと硬構造セグメントのより一様な分解および吸収にも導き得る。本発明によるトリブロック  ターポリマーの分解挙動はポリマー中の全体的グリコリドパーセンテージを変えることによって改良することができる。本発明によるトリブロック  ターポリマーの分解挙動はトリブロック  ターポリマー中の軟構造セグメントＢのパーセンテージを変えることによっても変更することができる（表３参照）。本発明のポリマーの分解挙動を変え得るもう一つの影響因子はγ照射の強度および持続時間である。γ線照射は部分的分子量低下と関連し、分解時間の短縮に導く。この方法で本発明によるトリブロック  ターポリマーの特性を個々の場合に好都合な要求に合わせることができる。本発明の可能な１実施態様において、γ線により行われる滅菌が、同時に、本発明によるポリマーから作られる外科用縫合材料の分解挙動のコントロールにも用いられる。
【００２６】
生体内分解性モノマーの硬構造セグメントＡと生体内分解性モノマーの軟構造セグメントＢとから形成される構造ＡＢＡをもつトリブロック  ターポリマーであって、上記軟構造セグメントが無晶形構造をもつ統計的ジヒドロキシ末端ターポリマーである上記トリブロック  ターポリマーが外科用縫合材料を作るための吸収性ポリマーとして適していることが判明した。そこで医学的用途に提供される製品は全部または一部がこのポリマーから形成されるのが好ましい。
【００２７】
驚くべきことに外科用縫合材料が、特に物理的特性並びに実地の取り扱いに関して外科的材料に必要な極めて良い特性を有する本発明によるブロック  ポリマー、特に縫合材料用モノフィラメントから作られることが判明した。
【００２８】
本発明によるポリマーの特性の上記の説明からわかるように、本発明によるポリマーはその生体内分解性および好ましい分解挙動、並びに医学的分野に適用するために良い機械的特性、特にフレキシビリティーによって特徴づけられる。
【００２９】
好都合なことにグリコリド、トリメチレンカルボネートおよびカプロラクトンのトリブロック  ターポリマーから形成されるモノフィラメントの形の吸収性合成ポリマーの外科用縫合材料は吸収が加速され、創傷閉鎖縫合に使用するのに適する。トリブロック  ターポリマーのモノフィラメント縫合糸または縫い糸の上記の好適機械的特性は、例えば器官の固定、体組織の裂傷の閉鎖または外科切開の閉鎖などの動物または人体の組織縫合において、縫合材料の取り扱いを容易にする。詳細に言うと、マルチフィラメント縫合糸より滑らかな糸表面をもつモノフィラメントが形成されると、処置すべき組織を縫合糸挿入による損傷から守ることができる。これは患者の予測される副作用のリスク、例えば治癒の遅れおよび組織肉芽腫形成など、を限定する。最初の高引張強さおよび高フレキシビリティーと、良い結節形成性および結節強さとの組合わせは、外科手術後最初の数日以内の結合創傷端の確実な固定および安定化を可能にする。特にこの最初の数日間に、再生内因性組織を確実に自然の創傷治癒のために用いることができる、なぜならば確実な信頼できる固定の結果として、患者が動く際に創傷端がちぎれるリスクが減少するからである。
【００３０】
本発明は、生体内分解性モノマーをもつ硬構造セグメントＡおよび生体内分解性モノマーをもつ軟構造セグメントＢから形成される構造ＡＢＡを有するトリブロック  ターポリマーの製法も提供する。その製法は、硬構造セグメント  モノマーを、無晶形をもつ統計的ジヒドロキシ末端−ターポリマーである軟構造セグメント  モノマーのヒドロキシ末端基と化学的に反応させることによってトリブロック  ターポリマーを生成することを特徴とする。
【００３１】
より詳細に述べるならば、本発明による製法の場合には、軟構造セグメントはトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって、５ないし７０、より好適には１０ないし４０重量％のトリメチレンカルボネートと、５ないし７０、より好適には１０ないし４０重量％のε−カプロラクトンと１０ないし７０、より好適には３０ないし５０重量％のグリコリドから作られる。構成成分トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリドの重量パーセンテージは、それらを合わせると軟構造セグメントＢのターポリマーが１００重量％になるように選択される。
【００３２】
本発明による軟構造セグメントを製造するためのモノマー混合物には、適切な酵素、例えばオクタン酸錫、並びに二官能性開始剤、例えばジエチレングリコールなどを一般的必要量加えることができる。反応は撹拌機を備えた適した加熱反応器中で１５０℃以上の温度で溶融重合として行われる。特にこの重合反応器は、生成した高粘度メルトが均質化され、必要な温度範囲が守られ、粗ポリマーは実質上完全に反応器から排出できるように設計してある。
【００３３】
三元共重合反応は、専門家には公知の、統計的共重合製造のための標準法によって製造することができる。好適には反応混合物を定常的に徹底的に混合しながら加熱する。詳細には１９０ないし２１０℃の温度に、より好適には２０５℃に加熱する。反応継続時間中、アルゴンで１ないし２、より好適には１．５バールに過圧する。２ないし６時間、より好適には５時間の反応継続時間中に、あらかじめ装入したモノマー類は反応して統計的ターポリマーになる。この方法は、軟構造セグメント重合中の反応率が９５％以上になるように特徴づけられるのが好ましい。
【００３４】
本発明による方法の実施態様において、軟構造セグメントは重合後分離され、グリコリドと共に反復溶融した後、反応してトリブロック  ターポリマーになる。この目的のために反応終了時に軟構造セグメントＢの粗ターポリマーはメルトとして排出され、冷却後細砕される。
【００３５】
軟構造セグメント  ターポリマーとグリコリドモノマーとの反応によるトリブロック  ターポリマーの生成は、公知の方法で、既に軟構造セグメントの製造のために記載したように適した重合反応器中で溶融重合として行われる。ここでも標準的必要量の適した触媒、例えばオクタン酸錫、並びに二官能性開始剤、例えばジエチレングリコールを加えることができる。好適には反応混合物を０．５ないし１時間、温度２００ないし２５０℃に、より好適には２２０ないし２４０℃に加熱する。約１３０℃の温度に達した後に撹拌機のスイッチを入れるのが好ましい。反応継続時間中、１ないし２、より好適には１．５バールにアルゴンで過圧をする。１ないし３時間の反応継続時間中、構造ＡＢＡの硬質および軟構造セグメントのトリブロック  ターポリマーが生成する。その後そのポリマーを反応器から出し、冷後細砕して通常の方法で乾燥する。
【００３６】
本発明による製法の別の実施態様では、重合後軟構造セグメントを現場で直接グリコリドと反応させてトリブロック  ターポリマーにする。本発明によるトリブロック  ターポリマーの現場重合は、上記の重合反応について既述したように、重合反応器中で溶融重合として行われる。第１に、モノマー類であるグリコリド、１、３−ジオキサン−２−オンおよびカプロラクタムの、軟構造セグメント形成に必要な量を必要な触媒および開始剤と共に反応器に入れる。撹拌しながらその混合物を１ないし２バールのアルゴン過圧で約３０分間、温度２００ないし２１０℃に加熱し、これらの条件下で４ないし６時間反応させる。トリブロックターポリマーを生成するために、必要量の硬構造セグメント  モノマー  グリコリドをメルトとしてアルゴン向流下で加える。その後硬構造セグメント生成のための反応が、１ないし２バールのアルゴン過圧下において激しい撹拌を伴って行われる。温度を１５分以内に約２３０℃に高め、それから約２２０℃に下げ、これらの条件を反応が完了するまで約１ないし２時間維持する。完成したトリブロック  ターポリマーを排出し、冷却後一般的方法で細砕し、乾燥する。
【００３７】
一般的溶融紡糸プロセスを用いて、本発明によるトリブロック  ターポリマーから、再吸収可能外科用縫合材料のための製品を製造することができる。その方法の１実施態様では、トリブロック  ターポリマーを押出してフィラメントにすることができる。好適実施態様ではトリブロック  ターポリマーを溶融紡糸プロセス、例えば一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機で、適した紡糸ノズルを通して押出し、モノフィラメントにすることができる。溶融紡糸の場合にはノズル温度を処理ポリマーの融点より３０℃まで高くする。
【００３８】
好適には、補強の目的で、生成したフィラメントを水または一般的有機液体、例えばグリセリンなどを入れた冷浴中に押し出す。冷浴温度は２ないし６０℃の範囲、特に２ないし５０℃の範囲である。好適にはそのフィラメントを周囲温度をもつ水中に押し出す。紡糸ノズルと冷浴との距離は０．５ないし３０ｃｍ、より好適には１ないし１０ｃｍである。
【００３９】
必要な機械的特性を得るために、押し出されたフィラメントを伸張または延伸し、分子鎖を方向づけることができる。強化紡糸は直接、または巻き取り（winding up）後またはスプールに巻き取った後に別段階で、標準的方法を用いて延伸することができる。加熱した液体媒質、例えば水−またはグリセリン浴中で延伸してもよいし、延伸オーヴンおよびレールを用いることもできる。延伸は、延伸比１：４ないし１：１０で行うのが好ましい。
【００４０】
フィラメントの配向、機械的特性および寸法安定性を確実に永久的に維持するために、伸張または延伸したポリマー材料をアニールによって硬化または固定するのが好ましい。硬化は５０ないし５０℃範囲、より好適には７０ないし１３０℃の範囲でおきる。加熱硬化工程時間は１ないし２０時間である。アニールはフィラメントの縮化を伴ってまたは伴わずにおきる。延伸または加熱硬化が、特に組み合わせ工程を用いて、押出し直後に行われるのが特に好ましい。この目的のために、適切な装置を組み合わせて作った相当する設備を使用するのが好都合である。本発明の好適実施態様において、トリブロック  ターポリマーから生成したモノフィラメントまたはマルチフィラメント製品を、１ないし２０時間、縮化を伴いまたは伴わずに、５０ないし１５０℃の温度にさらして寸法安定性を得ることができる。
【００４１】
この方法で生成したモノフィラメントの直径は０．００１ないし１．２ｍｍの標準的範囲である。本発明のモノフィラメントは上記の機械的特性によって特徴づけられるのが好ましい。
【００４２】
医用製品に使用するための例として、モノフィラメント−またはマルチフィラメント糸構造の形で直接用いられ、患者生体に吸収される外科用縫合材料として使用される、紡糸によって作られたフィラメント類が挙げられる。
【００４３】
本発明によってそれらから作られるポリマーおよび医用製品は染色してもしなくてもよい。染色の目的のためには、米国ＦＤＡ（食品薬品庁）によって製造される吸収性医用製品のために認可されている色素、例えばＤ＋ＣグリーンＮｏ．６、Ｄ＋ＣバイオレットＮｏ．２などを用いることができる。
【００４４】
本発明によって製造されるトリブロック  ターポリマーは外科用縫合材料に一般的な方法、例えば適切な長さに切る、などの方法によって処理することができる。特に、本発明によるポリマー材料は適した方法で滅菌することができる。適した滅菌法は微生物を不活性化する一般的物理的または化学的方法、またはそれらの方法の組み合わせから選択することができる。１つの可能な滅菌法はγ照射処理を含む。
【００４５】
医用製品のための本発明のポリマー材料の滅菌はエチレンオキシドを用いて行うのが好ましい。
【００４６】
本発明によるポリマーから作られた外科用縫合材料を適切な長さに切り、すぐ使用できるように適切に包装するのが好ましい。好適な実施態様により、本発明による縫合糸を外科用針にあらかじめ付けてすぐ使用できるようにすることができる。
【００４７】
本発明によるポリマー材料は加水分解性のため、医用製品は湿気および高温を避けて保存し、使用時まで強度特性が完全に維持されるようにしなければならない。本発明によって製造された医用縫合糸は乾燥した形で使用準備のできた状態で包装するのが好ましい。これは耐水性パック、特に湿気不透過性フィルム材料によって、より好適には真空パックとして適切に実現される。乾燥した低温貯蔵場所を選択することによって実現することもできる。
【００４８】
本発明によるポリマーおよびそれらから作られる製品は特に下記の物理的特性によって特徴づけられる。それは半結晶性トリブロック  ターポリマーであり、したがってそれは周囲温度では固体であり、安定したコンシステンシーを有する。そのトリブロックポリマーは１２０℃以上の融点をもつ。硬質および軟構造セグメント間に相分離はない。これはガラス転移温度から明らかである；すなわち本発明によるターポリマーのガラス転移温度は−１０ないし＋３０℃、特に０ないし＋１５℃である。幾つかの相では、分離したガラス転移点が検出される。
【００４９】
本発明によるトリブロック  ターポリマーの内部粘度はＨＦＩＰ中で０．７ｄｌ／ｇ  （ｃ＝０．８ｇ／ｌ、３０℃）より高いのが好ましい。内部粘度は実際に使用できるポリマーでは２．０ｄｌ／ｇまでである。
【００５０】
本発明によるポリマーにおいて残留モノマー含量を低くし、同時に高い反応−または転化率を得るために、メルト中の軟構造セグメント重合は１５０℃以上、より好適には１７０℃以上、２３５℃までの温度で行うことができる。
【００５１】
本発明によるポリマーが糸に変形され、特に延伸または伸張する場合には、分解期間中に結節破壊強さが変化する。７日後、それは最初の数値の３０ないし８０％で、より好適には５０ないし７０％である。１４日後、結節破壊強さは、ｐＨ７．４、３７℃のセーレンセン緩衝液中での測定から明らかなように、まだ最初の数値の５ないし５０％、特に２０ないし４０％である。
【００５２】
そのうえ、本発明による延伸ポリマー材料、特に延伸糸では、伸びは１５ないし６０％、より好適には２５ないし４５％である。線引張強さは３００ないし１０００Ｎ／ｍｍ2 、特に４００Ｎ／ｍｍ2 以上である。結節引張強さは２５０ないし８００Ｎ／ｍｍ2 、より好適には３５０Ｎ／ｍｍ2 以上である。
【００５３】
本発明によるトリブロック  ターポリマーでは弾性率は５００ないし３０００Ｎ／ｍｍ2 、より好適には１８００ｍｍ2 より小さい。マルチフィラメント糸の場合、弾性率は７０００Ｎ／ｍｍ2 まで、より好適には５０００Ｎ／ｍｍ2 より小さい。
【００５４】
【実施例】
本発明のその他の特徴および詳細は、下記の好適かつ例示的な実施例の説明から理解することができる。これらの実施例は本発明を単に説明するためのものであって、決して制限するものではない。
【００５５】
実施例１
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝３０／３５／３５のジヒドロキシ末端軟構造セグメント。
【００５６】
反応器に１、３−ジオキサン−２−オン（ＴＭＣ）３５０ｇ、カプロラクトン（ＣＬ）３５０ｇおよびグリコリド（Ｇ）３００ｇをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．２ｇおよびジエチレングリコール１ｇと共に入れる。その後高真空中、５０℃でエーテルを飛ばす。１時間後、１．５バールのアルゴンで過圧し、反応器を撹拌しながら２０５℃に加熱する。この温度を５時間保持し、その後ポリマーを排出し、分析する。内部粘度は０．６４８ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は−２７．５℃である。
【００５７】
実施例２
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０のジヒドロキシ末端軟構造セグメント。
【００５８】
反応器に１、３−ジオキサン−２−オン  ３００ｇ、カプロラクトン  ３００ｇおよびグリコリド  ４００ｇをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．２ｇおよびジエチレングリコール１ｇと共に入れる。実施例１と同様にしてポリマー生成反応を行う。内部粘度は０．９３７ｄｌ／ｇ、ガラス転移温度は−１９．８℃である。
【００５９】
実施例３
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝５０／２５／２５のジヒドロキシ末端軟構造セグメント。
【００６０】
反応器に１、３−ジオキサン−２−オン  ２５０ｇ、カプロラクトン  ２５０ｇおよびグリコリド  ５００ｇをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．２ｇおよびジエチレングリコール１ｇと共に入れる。実施例１と同様にして反応を行う。内部粘度は０．８１３ｄｌ／ｇ、ガラス転移点は−９．３℃である。
【００６１】
実施例４
実施例１から生成した軟構造セグメント  ４０重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２／１４／１４のトリブロック  ターポリマー。
【００６２】
反応器にグリコリド  ６００ｇと実施例１の軟構造セグメント  ４００ｇをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．１ｇと共に入れる。高真空下で５０℃でエーテルを飛ばす。１．５バール  アルゴンの過圧をかけた後、反応器を４０分間２４０℃に加熱する。温度１３０℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。２４０℃の温度を７０分間維持し、その後ポリマーを排出する。ＡＢＡトリブロック  ターポリマーの内部粘度は０．７５ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は９．５℃で、融点は１８２．３℃である。
【００６３】
実施例５
実施例２の軟構造セグメント  ４０重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７３／１３．５／１３．５のトリブロック  ターポリマー。
【００６４】
付加的触媒添加はせずに、グリコリド  ５５０ｇと実施例２からの軟構造セグメント  ４５０ｇとを反応器に入れ、高真空、６０℃で１６時間乾燥する。１．５バール  アルゴンの過圧をかけた後、反応器を３５分間２３５℃に加熱する。温度１３０℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。２３５℃の温度を６０分間維持し、その後ポリマーを排出する。
【００６５】
ＡＢＡトリブロック  ターポリマーの内部粘度は１．０１ｄｌ／ｇで、ガラス転移温度は９．８℃で、融点は１８０．１℃である。
【００６６】
実施例６
実施例３の軟構造セグメント５４重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７３／１３．５／１３．５のトリブロック  ターポリマー。
【００６７】
反応器にグリコリド  ４６０ｇと実施例３の軟構造セグメント  ５４０ｇとをオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．０５ｇと共に入れ、高真空下で５０℃で１６時間乾燥する。１．５バール  アルゴンの過圧をかけた後、反応器を４５分間２３０℃に加熱する。温度１３０℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。１０分後温度は２２０℃に下がる。このレベルを１００分間保持する。その後ポリマーを排出する。
【００６８】
ＡＢＡトリブロック  ターポリマーの内部粘度は０．８１３ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は９．９℃で、融点は１６４．５℃である。
【００６９】
実施例７
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０の軟構造セグメント  ４５重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７３／１３．５／１３．５のトリブロック  ターポリマーの現場重合。
【００７０】
第１段階においてグリコリド  ３６０ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン  ２７０ｇ、およびカプロラクトン  ２７０ｇを、ジエチレングリコール０．９ｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．２ｇとともに反応器に入れる。高真空中で５０℃で１６時間乾燥した後、１．５バール  アルゴンの過圧をかけ、反応混合物を撹拌しながら３０分間２０５℃に加熱する。この温度を５時間保つ。第２段階ではアルゴン向流下で激しく撹拌しながら溶融グリコリド１１００ｇを添加して硬構造セグメントを形成する。同時に温度を２３０℃に１０分間高め、それから２２０℃に下げ、このレベルに９０分間保つ。
【００７１】
このポリマーは内部粘度１．０２ｄｌ／ｇ、ガラス転移点２．１℃、融点１９１．２℃をもつ。グリコリド添加前に採取した軟構造セグメント試料は内部粘度１．０８１ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は−２０．１℃である。
【００７２】
実施例８
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０の軟構造セグメント  ５４重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７３／１３．５／１３．５のトリブロック  ターポリマーの現場重合。
【００７３】
第１段階においてグリコリド  ５４０ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン  ２７０ｇ、およびカプロラクトン  ２７０ｇを、ジエチレングリコール１．０８ｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）０．２１６ｇと共に反応器に入れる。高真空中で５０℃で１６時間乾燥した後、１．５バール  アルゴンの過圧をかけ、反応混合物を撹拌しながら３０分間２０５℃に加熱する。この温度を５時間保つ。第２段階ではアルゴン向流下で激しく撹拌しながら溶融グリコリド１１００ｇを添加して硬構造セグメントを形成する。同時に温度を２３０℃に１０分間高め、それから２２０℃に下げ、このレベルをさらに８０分間保つ。
【００７４】
ポリマーは内部粘度０．９９ｄｌ／ｇ、ガラス転移点１０．４℃、融点１８３．６℃をもつ。
【００７５】
実施例９
ＡＢＡトリブロック  ターポリマーのモノフィラメントへの押出し。
【００７６】
実施例７のトリブロック  ターポリマーを二軸スクリュー押出し機でスクリュー速度２１ｒ．ｐ．ｍ．で溶融し、モノフィラメントに紡糸する。ノズル管のＬ／Ｄ比は２４：１である。ノズル温度は２０５℃、すなわちポリマーの融点（１９１℃）より高い。補強目的で押出しポリマーストランドを２０℃の冷水浴を通して延伸する。ノズルと浴との距離は６ｃｍである。固体モノフィラメント糸を巻き取る。伸張または延伸の目的で、その後モノフィラメントを加熱した延伸レール上を通過させる。第１レールは３０℃に加熱し、第２レールは６０℃に加熱する。第１通路の延伸比は６．８：１、第２通路のそれは１．３２：１で、総延伸比は９．０：１である。十分な寸法安定性を得るために、延伸した糸をその後のプロセス段階で５時間８０℃でアニールする。その熱硬化糸はその後、外科用縫合糸に使用するために針をつけられ、その後包装され、滅菌する。この糸の機械的特性は表１に示す。
【００７７】
実施例１０
ＡＢＡトリブロック  ターポリマーのモノフィラメントへの押出し。
【００７８】
実施例８のトリブロック  ターポリマーを実施例９にしたがってモノフィラメントに紡糸する。
【００７９】
押し出し、延伸およびアニールの作業条件は実施例９、１０のモノフィラメントの機械的特性と共に次の表１に示す。
【００８０】
【表１】
0003740521.tif 000002
実施例１１
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝２６／３７／３７の軟構造セグメント３８重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２／１４／１４のトリブロック  ターポリマーの現場重合。
【００８１】
第１段階においてグリコリド  １９７．６ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン２８１．２ｇ、およびカプロラクトン  ２８１．２ｇをジエチレングリコール７６０ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）１５０ｍｇと共に反応器に入れ、実施例７にしたがい重合させた、ただし第２段階では実施例７と異なり、グリコリド１２４０ｇを加え、反応温度をその後２０５℃から２２５℃に高め、その後９０分間その温度に保持した。
【００８２】
グリコリドを加える前の軟構造セグメントの内部粘度は０．９９４ｄｌ／ｇで、そのガラス転移点は−２６．９℃である。
【００８３】
このトリブロック  ターポリマーは内部粘度０．８８３ｄｌ／ｇおよび融点２１５．３℃をもつ。２つの別個のガラス転移温度−１６．８℃および＋２８．３℃の出現が硬質および軟構造セグメント間に少なくとも一部不相容性があることを示唆している。
【００８４】
実施例１２
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝３０／３５／３５の軟構造セグメント４０重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２／１４／１４のトリブロック  ターポリマーの現場重合。
【００８５】
第１段階においてグリコリド  ２４０．０ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン２８０．０ｇ、およびカプロラクトン  ２８０．０ｇをジエチレングリコール８００ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）１６０ｍｇと共に、実施例１０と同じ反応法で重合させ、第２段階で、グリコリド１２００ｇと反応させてトリブロック  ターポリマーにした。
【００８６】
グリコリドを加える前の軟構造セグメントの内部粘度は１．１１２ｄｌ／ｇで、そのガラス転移点は−２１．８℃である。
【００８７】
トリブロック  ターポリマーは固有粘度０．９１ｄｌ／ｇおよび融点２０９．４℃をもつ。ＤＳＣで１１．３℃に１本だが広いガラス転移を検出することができる。
【００８８】
実施例１３
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝３５／３２．５／３２．５の軟構造セグメント  ４３重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７２／１４／１４のトリブロック  ターポリマーの現場重合。
【００８９】
第１段階においてグリコリド  ３０１．０ｇ、  １、３−ジオキサン−２−オン  ２７９．５ｇ、およびカプロラクトン  ２７９．５ｇをジエチレングリコール  ９００ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）１８０ｍｇと共に、実施例１０と同じ反応法で重合させ、第２段階では、グリコリド  １１４０．０ｇと反応させてトリブロック  ターポリマーにした。
【００９０】
グリコリドを加える前の軟構造セグメントの内部粘度は１．１４４ｄｌ／ｇで、そのガラス転移点は−１９．１℃である。トリブロック  ターポリマーは内部粘度１．０３６ｄｌ／ｇおよび融点２０６．５℃をもつ。ＤＳＣで１１．２℃に単一のガラス転移が検出された。
【００９１】
実施例１４
組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝４０／３０／３０の軟構造セグメント５０重量％を含む、組成Ｇ／ＴＭＣ／ＣＬ＝７０／１５／１５のトリブロック  ターポリマーの現場重合。
【００９２】
第１段階においてグリコリド  ４００ｇ、１、３−ジオキサン−２−オン  ３００ｇおよびカプロラクトン  ３００ｇをジエチレングリコール  １０００ｍｇおよびオクタン酸錫（ジエチルエーテル溶液）２００ｍｇと共に実施例１０と同じ反応条件で重合させ、第２段階ではグリコリド１０００ｇと反応させてトリブロック  ターポリマーにする。
【００９３】
グリコリド添加前の軟構造セグメントの内部粘度は１．０８３ｄｌ／ｇで、ガラス転移点は−１５．６℃である。トリブロック  ターポリマーは内部粘度１．０６０ｄｌ／ｇおよび融点１８６．３℃をもつ。単一のガラス転移５．１℃がＤＳＣで検出された。
実施例１１から１４までのポリマー類のモノフィラメントへの加工およびそれらの特性。
【００９４】
実施例１１から１４までのポリマー類は実施例９から１０までと同じ方法で押し出してモノフィラメントにし、その後延伸および後処理をした。表２はこれら繊維の機械的特性と、軟構造セグメントの組成およびトリブロック  ターポリマーにおけるその比率との関係を示す。
【００９５】
【表２】
0003740521.tif 000003
【００９６】
【表３】
0003740521.tif 000004
硬構造セグメント  パーセンテージ、したがって結晶化度が最も高いにもかかわらず、糸１１ａのみは中程度の強度特性しかもっていないことは驚くべきである。
【００９７】
したがって、硬質および軟構造セグメントの不相容性は機械的特性にマイナスの影響を与える。その上、硬構造セグメントがやはりグリコリドであるが軟構造セグメントはトリメチレンカルボネートとカプロラクトンだけを含む米国特許第５４３１６７９号の糸と比較すると、本発明ではグリコリドを軟構造セグメントに重合させることによって、硬構造セグメントとの相容性が改善され、機械的特性が遥かに良くなることが示される。曲げゆるみ（flexural slackness）の指標であり、したがって糸のフレキシビリティーの指標である十分低い弾性率は、軟構造セグメント  パーセンテージ４３重量％以上においてのみ得られる。しかし軟構造セグメント  パーセントをさらに増やすと引張強さが減少する；そこで糸１３ａから１３ｄまでのポリマー組成が最適である。
【００９８】
In vitro 分解挙動に関して糸１２ａと１３ａを比較すると、同じ総グリコリド  パーセンテージで軟構造セグメント  パーセンテージ４０重量％と４３重量％とでは差はないことが明らかである。
【００９９】
使用したモノマーのなかで、グリコリドが最も速く分解できるポリマーを与えるから、総グリコリド含量がたった７０重量％である糸１４ａの分解動態は驚くべきである。ここでは軟構造セグメント  パーセンテージの増加による結晶化度の低下が分解を速めるようにみえる；これは実施例１０にもあてはまる。
【０１００】
こうして、請求のポリマー組成物によって、ａ）総グリコリド含量および／またはｂ）軟構造セグメント  パーセンテージを変えることによって分解動態を或る範囲内で変化させることができる。
【０１０１】
本発明の分解動態を市販品モノクリル（エチコン）およびビオシン（ＵＳＳＣ）の数値と比較すると、それらの間の範囲は本発明の分解動態数値範囲内に入ることがわかる。本発明の好適な実施態様に示される、モノクリルと比較してより長い分解時間は、もしも創傷治癒過程が遅れた場合に特に好都合である。