(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003852787.tif 000010
［式中、ｍは１〜３、ｎは０または１の整数を、Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す］で表されるチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
化学伝達物質遊離抑制作用を有する請求項１に記載のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
抗ヒスタミン作用を有する請求項１に記載のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
免疫抑制作用を有する請求項１に記載のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
請求項１に記載のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗アレルギー剤。
【請求項６】
請求項１に記載のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を含有するアレルギー性疾患用外用剤。
【請求項７】
請求項１に記載のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を含有するアレルギー性疾患用経口剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息等のアレルギー性疾患、慢性関節炎等の自己免疫疾患および循環器系疾患の治療剤として有用なチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アレルギー反応はＩ〜ＩＶ型の４つの型に分類されている。従来の抗アレルギー薬は、Ｉ型アレルギー反応の抑制を主とするものであり、即時型のアレルギー性疾患に用いられてきた。一方、ＩＶ型アレルギー反応はアトピー性皮膚炎および種々の自己免疫疾患の発症に深く関与していると言われており、これらの治療にはステロイド剤や免疫抑制剤が用いられているが、重篤な副作用のため使用が制限されている。
【０００３】
また、以前にあってはＩ型アレルギー反応における化学伝達物質（ケミカルメディエーター）遊離抑制薬が狭義の抗アレルギー薬（剤）として理解されていたが、現時における抗アレルギー薬（剤）としては、肥満細胞よりの化学伝達物質遊離抑制作用、合成阻害作用等を有するメディエーター遊離抑制薬・合成阻害薬（肥満細胞よりの化学伝達物質遊離抑制薬、ホスフォリパーゼＡ2阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ＴＸＡ2合成酵素阻害薬）、各メディエーターに対し特異的な拮抗作用を有するメディエーター拮抗薬（Ｈ1拮抗薬、ＬＴ拮抗薬、ＴＸＡ2拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬）、免疫・アレルギー性炎症制御作用を有する免疫・アレルギー性炎症制御薬（ＩｇＥ産生抑制薬、抗サイトカイン薬、接着分子制御薬、標的細胞機能抑制薬、長期免疫抑制薬）等を含む広範な概念で捕らえられる傾向にある。本発明における抗アレルギー作用または抗アレルギー薬（剤）としては広範な概念における抗アレルギー作用または抗アレルギー薬（剤）を意味するものである。また、ここでは、抗アレルギー薬（剤）としては、特にＩ型アレルギー反応を抑制する化学伝達物質遊離抑制作用剤、抗ヒスタミン作用を有する抗ヒスタミン剤、免疫抑制作用を有する免疫抑制剤を包含するものである。
【０００４】
これまでに２−アリーリデン−３−オキソチオモルホリン誘導体としては特開昭５０−１２５９７８号公報、特開昭５０−１２６６７６号公報、特開昭５０−１２６６７７号公報が知られているが、１位にジフェニルメトキシ基で連結されたアルキル基を有する化合物については開示がなく、まして種々のアレルギー性疾患の治療剤として期待できるものであることは知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗アレルギー作用を有し、特にＩ型アレルギー反応およびＩＶ型アレルギー反応の抑制作用を有し、即時型および遅延型両方のアレルギー性疾患に利用できる化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記目的を達成し得る薬剤を創製すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、本発明のチオモルホリン誘導体は顕著な抗アレルギー作用を有し、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息等のアレルギー性疾患、慢性関節炎等の自己免疫疾患および循環器系疾患の治療剤として有用であることを見い出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化２】
0003852787.tif 000002
［式中、ｍは１〜３、ｎは０または１の整数を、Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す］で表されるチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩にある。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）についてさらに具体的に説明すると、ｍは１〜３の整数でありチオモルホリン環とジフェニルメトキシ基との連結状態を表している。ｎは０または１の整数であり、チオモルホリン環上のイオウ原子の酸化状態を表す。Ｒ1およびＲ2はベンゼン環上の置換基を表す。すなわちハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を、低級アルキル基とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル等の炭素数１〜１０のアルキル基、ハロ低級アルキル基とはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル等の炭素数１〜６のハロアルキル基、低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基をそれぞれ意味する。また製薬学的に許容されるその酸付加塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩および、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸塩であるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬の薬効成分として用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤と共に、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トローチ剤、液剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、ローション剤、液剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤（シップ剤、硬膏剤、リザーバー型貼付剤）、クリーム剤、エアゾール剤等の局所適用の外用剤、あるいは注射剤といった適宜の剤形として、通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口的に安定に投与することができる。投与量は、投与対象の症状、年齢、性別等に応じて適宜決定されるが通常成人に対して経口投与する場合、化合物（Ｉ）またはその塩類を１回量０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ程度１日約１〜数回程度投与することが好ましい。
【００１０】
次に、本発明の化合物の製造方法の一例について述べる。本発明の化合物は、例えば以下に記載する方法によって得ることができる。
【００１１】
【化３】
0003852787.tif 000003
（但し、式中Ｘ1はハロゲン原子を、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは前記と同じ意味を表す）
【００１２】
すなわち、式（ＩＩ）で示される２−アリーリデン−３−オキソチオモルホリン誘導体を水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムターシャルブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミド、エタノール、トルエン等の不活性溶媒中、式（ＩＩＩ）で示されるハライド類を０〜１５０℃にて反応させることにより式（１Ａ）で示される化合物を得ることができる。さらに、式（１Ａ）で示される化合物を種々の酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸等の有機過酸化物、過ヨウ素酸塩、二酸化マンガン、過マンガン酸塩、クロム酸および過酸化水素等で酸化することにより、式（１Ｂ）で示される１−オキシド体を得ることができる。
【００１３】
【作用】
本発明のチオモルホリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩類は、化学伝達物質遊離抑制作用、抗ヒスタミン作用および免疫抑制作用を有することから、抗アレルギー剤の用途に供される。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１５】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）メチレン−３−オキソチオモルホリン１．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム０．１８ｇを氷冷下徐々に加えた後、室温で約３０分撹拌した。１−クロロ−２−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエタン１．７ｇを氷冷下、徐々に添加した後、室温で３０分さらに約５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応物を冷却して氷水中に加えて酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、炭酸水素ナトリウム水、水、食塩水で洗浄した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。油状の濃縮残査にイソプロピルエーテル約５ｍｌを加えて０℃にて約１５時間静置した後に析出した結晶を濾取し、２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン１．３ｇを得た。
融点            １２５〜１２７℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６２６、１４９１、１０９３、８１４、７９７
Ｍａｓｓ        １６５、２６７（ｂａｓｅ）、２６９、２８７、５１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  ３．０２〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、    ３．７９〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、７．３２〜７．４０（８Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
元素分析値（Ｃ26Ｈ22ＮＯ2ＳＣｌ3として）
計算値  Ｃ：６０．１８、Ｈ：４．２７、Ｎ：２．７０
実測値  Ｃ：６０．３８、Ｈ：４．３５、Ｎ：２．８９
【００１６】
実施例２
実施例１で合成した２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン１ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶かし、メタクロロ過安息香酸０．４ｇを氷冷下に加え、同温で約１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、さらに水洗、乾燥後、クロロホルムを減圧下に留去した。残査にエタノール約０．５ｍｌを加えて、０℃で終夜静置した後に析出した結晶をイソプロピルエーテルを加えて濾取し、０．９ｇの２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシドを得た。
融点            １２１〜１２３℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１４９１、１０９１、１０５２、８２４、８０１
Ｍａｓｓ        １６６、２３５、２６６（ｂａｓｅ）、２６８、５１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．８６（５Ｈ、ｍ）、４．６６〜４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、７．１９〜７．６６（８Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
元素分析値（Ｃ26Ｈ22ＮＯ3ＳＣｌ3として）
計算値  Ｃ：５８．３８、Ｈ：４．１５、Ｎ：２．６２
実測値  Ｃ：５８．６１、Ｈ：３．９９、Ｎ：２．７３
上記実施例に従って以下の化合物を合成した。
【００１７】
実施例３
２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            ８８〜８９℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３２、１５１２、１４６８、１２５９、１１８３
Ｍａｓｓ        １５２、１６７、１８８、２６７（ｂａｓｅ）、２６９、２８２、４４９
元素分析値（Ｃ26Ｈ24ＮＯ2ＳＣｌとして）
計算値  Ｃ：６９．３９、Ｈ：５．３８、Ｎ：３．１１
実測値  Ｃ：６９．２１、Ｈ：５．３４、Ｎ：３．０２
【００１８】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点            １０２〜１０５℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３６、１４９１、１０９３、１０４８
Ｍａｓｓ        １６７（ｂａｓｅ）、２６６、２９８、３１４
元素分析値（Ｃ26Ｈ24ＮＯ3ＳＣｌとして）
計算値  Ｃ：６７．０１、Ｈ：５．１９、Ｎ：３．０１
実測値  Ｃ：６６．９７、Ｈ：５．２２、Ｎ：３．１３
【００１９】
実施例５
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            １１９〜１２１℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１５１２、１２４７、１１７６、１０９４
Ｍａｓｓ        ２２７、２４３（ｂａｓｅ）、２８３
元素分析値（Ｃ28Ｈ28ＮＯ4ＳＣｌとして）
計算値  Ｃ：６５．９４、Ｈ：５．５３、Ｎ：２．７５
実測値  Ｃ：６５．８９、Ｈ：５．６８、Ｎ：２．９９
【００２０】
実施例６
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４２、１５１２、１２４７、１１７４、１０９３、１０３６
Ｍａｓｓ        １３５、１４９、２２７（ｂａｓｅ）、２７２、２７９、５２５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．９４（５Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、４．６４〜４．６９（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７９〜６．８６（４Ｈ、ｍ）、７、１７〜７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ28ＮＯ5ＳＣｌとして）
計算値  Ｃ：６３．９３、Ｈ：５．３６、Ｎ：２．６６
実測値  Ｃ：６４．１９、Ｈ：５．６５、Ｎ：２．７４
【００２１】
実施例７
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            １０５〜１０７℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６２６、１４９１、１０９４、８１２
Ｍａｓｓ        １９５、２１１、２６７（ｂａｓｅ）、２６９、４７７
元素分析値（Ｃ28Ｈ28ＮＯ2ＳＣｌとして）
計算値  Ｃ：７０．３５、Ｈ：５．９０、Ｎ：２．９３
実測値  Ｃ：７０．４１、Ｈ：５．８８、Ｎ：３．０２
【００２２】
実施例８
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４０、１４９１、１０９４、１０４４、８１０
Ｍａｓｓ        １９５、２１１、２６６（ｂａｓｅ）、２６８、２９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．３０（６Ｈ、ｓ）、２．７９〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．９８（５Ｈ、ｍ）、４．６２〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２７（８Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ28ＮＯ3ＳＣｌとして）
計算値  Ｃ：６８．０７、Ｈ：５．７１、Ｎ：２．８４
実測値  Ｃ：６８．２３、Ｈ：５．８１、Ｎ：２．６９
【００２３】
実施例９
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−クロロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１４９１、１０９１、１０１５
Ｍａｓｓ        １６５、２５２、２８１（ｂａｓｅ）、３６７、５３１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）  １．８１〜１．９１（２Ｈ、ｍ）、３．００〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．５１〜３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．６９〜３．７３（２Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、７．３７（８Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ）
元素分析値（Ｃ27Ｈ24ＮＯ2ＳＣｌ3として）
計算値  Ｃ：６０．８５、Ｈ：４．５４、Ｎ：２．６３
実測値  Ｃ：６１．０１、Ｈ：４．４８、Ｎ：２．１９
【００２４】
実施例１０
２−（４−クロロフェニル）メチレン−ビス（４−クロロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３８、１４９１、１０９１、１０４４、１０１３
Ｍａｓｓ        １６５、２３５、２８０（ｂａｓｅ）、２８２、３１２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）  １．８６〜１．９６（２Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．６４（３Ｈ、ｍ）、４．１４〜４．２４（１Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、７．３７（８Ｈ、ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ27Ｈ24ＮＯ3ＳＣｌ3として）
計算値  Ｃ：５９．０８、Ｈ：４．４１、Ｎ：２．５５
実測値  Ｃ：６０．２５、Ｈ：４．１８、Ｎ：２．８２
【００２５】
実施例１１
２−フェニルメチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            ８２〜８３℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１４７０、１１０６、７５６、７１０
Ｍａｓｓ        １６７、２３３（ｂａｓｅ）、２４８、４１５
元素分析値（Ｃ26Ｈ25ＮＯ2Ｓとして）
計算値  Ｃ：７５．１５、Ｈ：６．０６、Ｎ：３．３７
実測値  Ｃ：７５．２１、Ｈ：５．９８、Ｎ：３．４６
【００２６】
実施例１２
２−フェニルメチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点            １３２〜１３４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４７、１４８３、１１０８、１０４４、７４６、６９２
Ｍａｓｓ        １６７（ｂａｓｅ）、２３２、３５４、４１５
元素分析値（Ｃ26Ｈ25ＮＯ3Ｓとして）
計算値  Ｃ：７２．３６、Ｈ：５．８４、Ｎ：３．２５
実測値  Ｃ：７２．５１、Ｈ：５．７２、Ｎ：３．２８
【００２７】
実施例１３
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３６、１４９１、１０９１、８１８、７９９
Ｍａｓｓ        １３４、１８５、２３３（ｂａｓｅ）、２４８、４８３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  ３．００〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．７２（４Ｈ、ｍ）、３．８０〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．４５（１１Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６０（３Ｈ、ｍ）
元素分析値（Ｃ26Ｈ23ＮＯ2ＳＣｌ2として）
計算値  Ｃ：６４．４６、Ｈ：４．７９、Ｎ：２．８９
実測値  Ｃ：６４．７０、Ｈ：４．９９、Ｎ：２．６４
【００２８】
実施例１４
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４４、１４９１、１０９１、１０４４、８０１、７６２
Ｍａｓｓ        １６５、１７８、２３２（ｂａｓｅ）、２４８、２６４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．８６（５Ｈ、ｍ）、４．６７〜４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．７２（１３Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ26Ｈ23ＮＯ3ＳＣｌ2として）
計算値  Ｃ：６２．４０、Ｈ：４．６３、Ｎ：２．８０
実測値  Ｃ：６２．５６、Ｈ：４．５８、Ｎ：２．７５
【００２９】
実施例１５
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            ６９〜７２℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１５１２、１２４７、１１７４、１０９４、１０３３
Ｍａｓｓ        １３５、２３３、２４３（ｂａｓｅ）、４７５
元素分析値（Ｃ28Ｈ29ＮＯ4Ｓとして）
計算値  Ｃ：７０．７１、Ｈ：６．１５、Ｎ：２．９５
実測値  Ｃ：７０．７９、Ｈ：６．０４、Ｎ：３．０８
【００３０】
実施例１６
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４０、１５１２、１２４７、１１７４、１０９６、１０３３
Ｍａｓｓ          １４９（ｂａｓｅ）、１６７、２７９、３９１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．７９〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．６１〜４．０７（５Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、４．６４〜４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７７〜６．８７（４Ｈ、ｍ）、７、１７〜７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ29ＮＯ5Ｓとして）
計算値  Ｃ：６８．４１、Ｈ：５．９５、Ｎ：２．８５
実測値  Ｃ：６８．６３、Ｈ：６．１８、Ｎ：３．０２
【００３１】
実施例１７
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１４７７、１３４４、１２０５、１０９６、７６４
Ｍａｓｓ          １６５、１９５、２３３（ｂａｓｅ）、４４３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．３０（６Ｈ、ｓ）、２．９２〜２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．７７（４Ｈ、ｍ）、３．９１〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．４２（１１Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ29ＮＯ2Ｓとして）
計算値  Ｃ：７５．８１、Ｈ：６．５９、Ｎ：３．１６
実測値  Ｃ：７６．０１、Ｈ：６．４７、Ｎ：３．３０
【００３２】
実施例１８
２−フェニルメチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３８、１４８１、１２０３、１０９６、１０４４、７６２
Ｍａｓｓ          １６５、１７８、１９５、２３２（ｂａｓｅ）、２４９、２６４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．７８〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．５７〜３．９９（５Ｈ、ｍ）、４．６３〜４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２５（８Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ29ＮＯ3Ｓとして）
計算値  Ｃ：７３．１７、Ｈ：６．３６、Ｎ：３．０５
実測値  Ｃ：７２．９５、Ｈ：６．４１、Ｎ：３．０２
【００３３】
実施例１９
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            １１２〜１１３℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３２、１５１２、１２５９、１１８３、１１１６
Ｍａｓｓ        １６５、２６３（ｂａｓｅ）、２７８、４４５
元素分析値（Ｃ27Ｈ27ＮＯ3Ｓとして）
計算値  Ｃ：７２．７２、Ｈ：６．１１、Ｎ：３．１４
実測値  Ｃ：７２．９１、Ｈ：６．０８、Ｎ：３．０６
【００３４】
実施例２０
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点            １０４〜１０６℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１５１０、１２６３、１１８１、１０８９、１０４４
Ｍａｓｓ          １６７（ｂａｓｅ）、２６２、４４５、４６１
元素分析値（Ｃ27Ｈ27ＮＯ4Ｓとして）
計算値  Ｃ：７０．２６、Ｈ：５．８９、Ｎ：３．０３
実測値  Ｃ：７０．３２、Ｈ：５．９６、Ｎ：２．９５
【００３５】
実施例２１
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３２、１５１０、１４９１、１２５７、１１８０、１０９１、８２８、７９９
Ｍａｓｓ          １６５、２３５、２６３（ｂａｓｅ）、２７８、５１３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  ３．００〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）、７．３５（８Ｈ、ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、Ｓ）
元素分析値（Ｃ27Ｈ25ＮＯ3ＳＣｌ2として）
計算値  Ｃ：６３．０４、Ｈ：４．９０、Ｎ：２．７２
実測値  Ｃ：６３．２１、Ｈ：４．７６、Ｎ：２．８９
【００３６】
実施例２２
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点            １２６〜１２９℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３８、１５１０、１２５７、１１８１、１０８７、８２８、７９９
Ｍａｓｓ          １６５、２０８、２３５、２６２（ｂａｓｅ）、２７８、５１３、５２９
元素分析値（Ｃ27Ｈ25ＮＯ4ＳＣｌ2として）
計算値  Ｃ：６１．１３、Ｈ：４．７５、Ｎ：２．６４
実測値  Ｃ：６１．２５、Ｈ：４．５５、Ｎ：２．５９
【００３７】
実施例２３
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点              １０７〜１１０℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１５１２、１２４７、１１７４、１１１２、１０９４、１０３３
Ｍａｓｓ          ２２７、２４３、２６３（ｂａｓｅ）、５０５
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ5Ｓとして）
計算値  Ｃ：６８．８９、Ｈ：６．１８、Ｎ：２．７７
実測値  Ｃ：６９．９６、Ｈ：６．２４、Ｎ：２．６３
【００３８】
実施例２４
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１５１０、１２４９、１１８０、１０３３
Ｍａｓｓ        １２１、１３２、１５９（ｂａｓｅ）、２０８、２４６、４５３、４９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．８０〜２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．９２（５Ｈ、ｍ）、３．７６（６Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７３〜７．２６（１０Ｈ、ｍ）、７、７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ6Ｓとして）
計算値  Ｃ：６６．７７、Ｈ：５．９９、Ｎ：２．６９
実測値  Ｃ：６６．９７、Ｈ：５．８１、Ｎ：２．７８
【００３９】
実施例２５
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            ８１〜８３℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６２４、１５１２、１２５５、１１８３、１０９４、１０３１
Ｍａｓｓ          １６５、１９５、２６３（ｂａｓｅ）、２７８、４７３
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ3Ｓとして）
計算値  Ｃ：７３．５４、Ｈ：６．５９、Ｎ：２．９６
実測値  Ｃ：７３．６５、Ｈ：６．４５、Ｎ：２．７４
【００４０】
実施例２６
２−（４−メトキシフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３６、１５１２、１２６１、１１８０、１０４２
Ｍａｓｓ        １６５、１８０、１９５、２１１、２６２（ｂａｓｅ）、２７９、３１０、４８９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．２９（６Ｈ、ｓ）、２．７９〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．５６〜４．０６（５Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．９５〜７．２５（１０Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ4Ｓとして）
計算値  Ｃ：７１．１４、Ｈ：６．３８、Ｎ：２．８６
実測値  Ｃ：７１．３０、Ｈ：６．１５、Ｎ：３．０１
【００４１】
実施例２７
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １７１３、１６４０、１５０６、１３３２、１２００、１１６６、１１２６、８３５
Ｍａｓｓ          １８３、２０３、３０１（ｂａｓｅ）、３１６、５００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．９４〜２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．７８（４Ｈ、ｍ）、３．８９〜３．９３（２Ｈ、ｍ）、５．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．０５（４Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ27Ｈ22ＮＯ2ＳＦ5として）
計算値  Ｃ：６２．４２、Ｈ：４．２７、Ｎ：２．７０
実測値  Ｃ：６２．１４、Ｈ：４．５１、Ｎ：２．７９
【００４２】
実施例２８
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １７１３、１６４４、１５０７、１３３２、１２００、１１６９、１１２８、１０７６、８３６
Ｍａｓｓ          １８３、２０３（ｂａｓｅ）、３００、３３２、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．８３〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．１８〜３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．８４（５Ｈ、ｍ）、４．６７〜４．７６（１Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９７〜７．０４（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ27Ｈ22ＮＯ3ＳＦ5として）
計算値  Ｃ：６０．５６、Ｈ：４．１４、Ｎ：２．６２
実測値  Ｃ：６０．８６、Ｈ：４．３１、Ｎ：２．４９
【００４３】
実施例２９
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４０、１５１０、１３３４、１２２６、１１２７
Ｍａｓｓ        １８３、２０３、２８６、３１５（ｂａｓｅ）、３３０、５１４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １．９２〜２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、３．７２〜３．７６（２Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．０４（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ24ＮＯ2ＳＦ5として）
計算値  Ｃ：６３．０３、Ｈ：４．５３、Ｎ：２．６３
実測値  Ｃ：６２．８６、Ｈ：４．５９、Ｎ：２．８４
【００４４】
実施例３０
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシプロピル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １７３８、１６４４、１５１０、１３３４、１２４５、１０４８
Ｍａｓｓ          １８３、２０３（ｂａｓｅ）、３１４、３４６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  １．９６〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．７６〜２．８７（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．４４〜３．５５（３Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、４．４９〜４．６０（１Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．０５（４Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ28Ｈ24ＮＯ3ＳＦ5として）
計算値  Ｃ：６１．２０、Ｈ：４．４０、Ｎ：２．５５
実測値  Ｃ：６１．５０、Ｈ：４．１９、Ｎ：２．６８
【００４５】
実施例３１
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１４７７、１１００、７０４
Ｍａｓｓ        １６７、２４７（ｂａｓｅ）、２６２、４２９
元素分析値（Ｃ27Ｈ27ＮＯ2Ｓとして）
計算値  Ｃ：７５．４９、Ｈ：６．３３、Ｎ：３．２６
実測値  Ｃ：７５．６８、Ｈ：６．０４、Ｎ：３．５１
【００４６】
実施例３２
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ジフェニルメトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点            １１４〜１１６℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４４、１４８５、１１０４、１０４８、７０２
Ｍａｓｓ        １６７（ｂａｓｅ）、２４６、３６８、４２９
元素分析値（Ｃ27Ｈ27ＮＯ3Ｓとして）
計算値  Ｃ：７２．７８、Ｈ：６．１１、Ｎ：３．１４
実測値  Ｃ：７２．８４、Ｈ：５．９７、Ｎ：３．２８
【００４７】
実施例３３
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１４９１、１０９１、８１２、７９９
Ｍａｓｓ        １６５、２４７（ｂａｓｅ）、２６２、４９７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  ２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３０〜３．０３（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．７９〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．３７（４Ｈ、ｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ27Ｈ25ＮＯ2ＳＣｌ2として）
計算値  Ｃ：６５．０６、Ｈ：５．０６、Ｎ：２．８１
実測値  Ｃ：６５．１８、Ｈ：５．３６、Ｎ：２．７１
【００４８】
実施例３４
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
融点            １２６〜１２９℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３０、１４８７、１０９１、１０５０、８１６、７９９
Ｍａｓｓ        １６５、２３５、２４６（ｂａｓｅ）、４９７
元素分析値（Ｃ27Ｈ25ＮＯ3ＳＣｌ2として）
計算値  Ｃ：６３．０４、Ｈ：４．９０、Ｎ：２．７２
実測値  Ｃ：６３．１８、Ｈ：４．７１、Ｎ：２．８０
【００４９】
実施例３５
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点            １１１〜１１４℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３４、１５１２、１２４７、１１７６、１０９３、１０３５
Ｍａｓｓ        ２２７、２４７（ｂａｓｅ）、４８９
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ4Ｓとして）
計算値  Ｃ：７１．１４、Ｈ：６．３８、Ｎ：２．８６
実測値  Ｃ：７１．２５、Ｈ：６．４７、Ｎ：２．９５
【００５０】
実施例３６
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メトキシフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６３６、１５１２、１２４７、１０３５
Ｍａｓｓ        ２２７、２４６（ｂａｓｅ）、３３３、４８８、５０５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．８０〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．９４（５Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、６．７８〜６．８７（４Ｈ、ｍ）、７、１８〜７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ5Ｓとして）
計算値  Ｃ：６８．８９、Ｈ：６．１８、Ｎ：２．７７
実測値  Ｃ：７０．１１、Ｈ：５．９８、Ｎ：２．８２
【００５１】
実施例３７
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン
融点              ８６〜８８℃
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４４、１５１２、１４１０、１１１４、１０８７、８０６、７６２
Ｍａｓｓ          １９５、２４７（ｂａｓｅ）、４５７
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ2Ｓとして）
計算値  Ｃ：７６．１１、Ｈ：６．８３、Ｎ：３．０６
実測値  Ｃ：７６．２９、Ｈ：６．７８、Ｎ：３．１２
【００５２】
実施例３８
２−（４−メチルフェニル）メチレン−４−ビス（４−メチルフェニル）メトキシエチル−３−オキソチオモルホリン−１−オキシド
油状物
ＩＲ（ｃｍ-1）  １６４０、１５１２、１４８１、１２４５、１０９６、１０４６、８１４、７６６
Ｍａｓｓ          １６５、１８０、１９５、２４６（ｂａｓｅ）、２７８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  ２．３０（６Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．７８〜２．８９（１Ｈ、ｍ）、３．０６〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．９８（５Ｈ、ｍ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、７．０８〜７．２９（１０Ｈ、ｍ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）
元素分析値（Ｃ29Ｈ31ＮＯ3Ｓとして）
計算値  Ｃ：７３．５４、Ｈ：６．５９、Ｎ：２．９６
実測値  Ｃ：７３．３１、Ｈ：６．７１、Ｎ：２．６８
以下に処方例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。
【００５３】
処方例１
実施例１の化合物０．５ｇにベンジルアルコール２ｇ、セバシン酸ジイソプロピル５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解した。これに６５．８８ｇの精製水に１，３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０．２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、５０℃で乳化した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０．８ｇを加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０．８ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０２ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してクリーム製剤を得た。
【００５４】
処方例２
実施例２の化合物０．３ｇにクロタミトン２ｇ、２−オクチルドデカノール５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇ、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０３ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに６０．８４ｇの精製水に１，３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０．２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、５０℃で乳化した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０．８ｇを加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０．８ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液に加え均一になるまで撹拌してクリーム製剤を得た。
【００５５】
処方例３
実施例２７の化合物０．３ｇにベンジルアルコール１．５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン１５ｇ、セトステアリルアルコール１０ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（商品名：ＢＣ−２３、日光ケミカルズ製）、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０２ｇおよび流動パラフィン３ｇを加え、７５℃に加熱して溶解して油相を得た。別に精製水６０．８６ｇを７５℃に加熱し、メチルパラベン０．３ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇを加えて溶解した。これを先の油相に加え撹拌して乳化した。次に、亜硫酸水素ナトリウム０．０２ｇを加え、さらに撹拌して室温まで冷却してクリーム製剤を得た。
【００５６】
処方例４
実施例２４の化合物０．２ｇに、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０１ｇに１，３−ブチレングリコール６０ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に精製水３９．７７ｇおよびピロ亜硫酸ナトリウム０．０２ｇを加え、撹拌して液剤を得た。
【００５７】
処方例５
実施例２８の化合物０．５ｇにクロタミトン４ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン８５．４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン５ｇ、牛脂５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを加え、さらに撹拌しながら室温まで冷却して軟膏剤を得た。
【００５８】
処方例６
実施例３０の化合物０．５ｇにセバシン酸ジイソプロピル２ｇ、１，３−ブチレングリコール５０ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに０．７ｇのカルボキシビニルポリマーを精製水３６．２７ｇに膨潤した溶液を加え撹拌した。次に、亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇおよびジイソプロパノールアミン０．５ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加えて撹拌し、ゲル剤を得た。
【００５９】
処方例７
実施例１の化合物０．３ｇにクロタミトン２ｇ、２−オクチルドデカノール５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇ、コレステロール０．５ｇ、ジブチルヒドロキシルトルエン０．０３ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに６６．７４ｇの精製水に１，３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０．２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０．２ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してローション剤を得た。
【００６０】
処方例８
実施例２の化合物０．５ｇにクロタミトン４ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン８５．３ｇ、モノステアリン酸グリセリン５ｇ、牛脂５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム０．２ｇを加え、さらに撹拌しながら室温まで冷却して軟膏剤を得た。
【００６１】
処方例９
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックスＴＲ−１１０７、シェル化学製）３０．５重量部と流動パラフィン１８．０重量部、粘着付与剤（商品名：アルコンＰ−８５、商品名：荒川化学製）４６．０重量部を加熱溶解し、次いで実施例２７の化合物０．１重量部と吸収促進剤としてのハッカ油５．５重量部および亜硫酸水素ナトリウム０．０３重量部との混合物を添加混合し、その後シリコーン処理の施されたポリエステルフィルムに厚さ１００μｍになるように展延し、アルミニウム蒸着の施されたナイロン−ポリエステル不織布で覆い、圧着転写させ所望の大きさに切断してテープ剤とした。このテープ剤は含有薬効成分の高い放出性を有しており、生物学的利用率も非常に高く、皮膚刺激も皆無のものであった。
【００６２】
処方例１０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックスＴＲ−１１０７、シェル化学製）３０．０重量部と流動パラフィン１５．０重量部、粘着付与剤（商品名：アルコンｐ−８５、荒川化学製）４６重量部を加熱溶解し、次いで実施例２８の化合物０．２重量部と亜硫酸水素ナトリウム０．０２重量部とを吸収促進剤としてのハッカ油５．０重量部に溶解したものを添加混合し、その後ポリエステルフィルムを貼り合わせたポリ塩化ビニルフィルムに厚さ１００μｍになるように展延し、シリコーン処理の施されたポリエステルフィルムで覆い所望の大きさに切断してテープ剤とした。このテープ剤も処方例９のテープ剤と同様に優れた特性を有するものであった。
【００６３】
処方例１１
一錠当たり下記の量となるように各成分を緊密に混合し、次いで混合物を圧縮して、重量１２６ｍｇの錠剤を得た。
実施例１の化合物                        １．０ｍｇ
乳糖                                １１０．０ｍｇ
コーンスターチ（前ゼラチン化）          ２．５ｍｇ
バレイショデンプン                    １２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
【００６４】
処方例１２
一カプセル当たり下記の量となるように各成分を緊密に混合し、次いで混合物をゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例１の化合物                        １．０ｍｇ
乳糖                                １１０．０ｍｇ
コーンスターチ（前ゼラチン化）          ２．５ｍｇ
以下に、本発明の化合物の生物学的基礎試験例について示す。
【００６５】
試験例１  ヒスタミン遊離試験（抗原誘発）
（試験方法）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット腹腔マスト細胞からの抗原誘発ヒスタミン遊離反応を用いた。すなわち抗オブアルブミンラット血清で４８時間前に感作したＷｉｓｔａｒ系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。腹腔細胞浮遊液を３７℃で４分間インキュベートした後、抗オブアルブミン溶液を添加して反応を惹起し、２０分間の反応中に遊離したヒスタミン量を測定した。なお、実施例の化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に１×１０-6Ｍあるいは１×１０-5Ｍとなるように溶解し、反応惹起３分前に腹腔細胞浮遊液に添加した。抑制率は下記のようにして算出した。結果を表１に示した。
抑制率＝（対照群ヒスタミン遊離量−検体群ヒスタミン遊離量）／（対照群ヒスタミン遊離量）×１００（％）
【００６６】
【表１】
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【００６７】
試験例２  ヒスタミン遊離試験（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発）
（試験方法）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット腹腔マスト細胞からのコンパウンド４８／８０誘発ヒスタミン遊離反応を用いた。すなわちＷｉｓｔａｒ系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。腹腔細胞浮遊液を３７℃で４分間インキュベートした後、コンパウンド４８／８０溶液を添加して反応を惹起し、１０分間の反応中に遊離したヒスタミン量を測定した。なお、実施例の化合物はＤＭＳＯ溶液に３×１０-6Ｍあるいは３×１０-5Ｍとなるように溶解し、反応惹起３分前に腹腔細胞浮遊液に添加した。抑制率は下記の様にして算出した。結果を表２に示す。
抑制率＝（対照群ヒスタミン遊離量−検体群ヒスタミン遊離量）／（対照群ヒスタミン遊離量）×１００（％）
【００６８】
【表２】
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【００６９】
試験例３  ４８時間受動皮膚過敏症反応試験（ＰＣＡ反応試験）
（試験方法）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット４８時間受動皮膚過敏症（以下、ＰＣＡと略す）反応を用いた。すなわち、抗オブアルブミンラット血清を４８時間前に背部皮内に感作したＷｉｓｔａｒ系ラットに、２．０ｍｇ／ｍｌの抗オブアルブミンを含む２％ポンタミンスカイブルー溶液を０．５ｍｌ静脈内投与して反応を惹起した。なお、実施例の化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに１０ｍｇ／ｋｇあるいは３０ｍｇ／ｋｇとなるように懸濁し、反応惹起１時間前に経口投与した。抑制率は下記の様にして算出した。結果を表３に示す。
抑制率＝（対照群の色素漏出量−検体群の色素漏出量）／（対照群の色素漏出量）×１００（％）
【００７０】
【表３】
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【００７１】
試験例４  抗ヒスタミン作用試験
（試験方法）
抗ヒスタミン作用を検討した。すなわち、３２℃に保ったタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液中にＨａｒｔｌｅｙ系モルモットの回腸を懸垂し、ヒスタミン（終濃度１０-7ｇ／ｍｌ）を添加して回腸の収縮を測定した。なお、実施例の化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０-7Ｍあるいは１×１０-6Ｍとなるように溶解し、反応惹起１分前にタイロード液に添加した。抑制率は下記のようにして算出した。結果を表４に示す。
抑制率＝（対照群の収縮−検体群の収縮）／（対照群の収縮）×１００（％）
【００７２】
【表４】
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【００７３】
試験例５  ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘発遅延型過敏症反応試験（ＳＲＢＣ−ＤＴＨ反応試験）
（試験方法）
ＩＶ型アレルギー反応のモデルとしてマウスＳＲＢＣ誘発遅延型過敏反応を用いた。すなわち、Ｂａｌｂ／Ｃマウスに５×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌのＳＲＢＣを０．２ｍｌ静脈投与して感作し、４日後に左足跡皮内に５×１０8ｃｅｌｌｓ／ｍｌのＳＲＢＣを５０μｌ投与して反応を惹起した。２４時間後の両足足跡の厚さを測定し、左足から右足の厚さを差し引いて腫脹とした。なお、実施例の化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに３ｍｇ／ｋｇあるいは３０ｍｇ／ｋｇとなるように懸濁し、反応惹起１時間前と６時間後に経口投与した。抑制率は下記の様にして算出した。結果を表５に示す。
抑制率＝（対照群の腫脹−検体群の腫脹）／（対照群の腫脹）×１００（％）
【００７４】
【表５】
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【００７５】
試験例６  混合リンパ球反応試験（ＭＬＲ試験）
（試験方法）
リンパ球の増殖に及ぼす影響を検討するため、マウス混合リンパ球反応を用いた。すなわち、マイトマイシンＣ処理したＢａｌｂ／Ｃマウスの脾細胞とＤＢＡ２マウスの脾細胞を用い、４日間混合培養後に５−ブロモ−２′−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取込み量を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）にて測定した。なお、実施例の化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０-6Ｍあるいは３×１０-6Ｍとなるように溶解し、混合培養開始と同時に培養液へ添加した。抑制率は下記のようにして算出した。結果を表６に示す。
抑制率＝（対照群の増殖−検体群の増殖）／（対照群の増殖）×１００（％）
【００７６】
【表６】
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【００７７】
【発明の効果】
本発明の化合物は種々のアレルギー性疾患および免疫性疾患の基礎的モデルにおいて有効な効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明の化合物は顕著な抗アレルギー作用を有し、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息等のアレルギー性疾患、慢性関節炎等の自己免疫疾患および循環器系疾患の治療剤または予防剤としての使用が期待されるものであり、医薬産業上極めて有用である。