(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IV）：
0003844489.tif 000013
（式中、Ｒ16は基−ＣＯＯＨ又は基−ＮＲ17Ｒ18によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル鎖を示し；Ｒ17及びＲ18は独立に水素、又は基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示す。）の化合物から選ばれるリガンドと結合した鉄を含む遷移金属錯体の有効量を含有する、敗血症性ショックの処置のための医薬組成物。
【請求項２】
遷移金属錯体が、ジエチレントリアミン五酢酸鉄（III）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＮＯシンターゼ阻害剤と併用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＮＯシンターゼ阻害剤が、Ｌ−ＮＭＭＡである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口、非経口、又は局所投与のための請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は，敗血症性ショック，とくにそれに伴う低血圧の処置のための遷移金属錯体の使用に関する．
Garavillaら［Drug Dev. Res. 25:139-148(1992)］は，スーパーオキシドジスムターゼ模倣体であって，出血性およびエンドトキシンショック後の生存を改善するデフェロキサミン−マンガン錯体を開示している．Sananら［Pharmacos 28:103-105(1985)］は，デスフェリオキサミンのメシール酸塩の使用が，出血性ショックを起こさせた麻酔イヌの生存率を上昇させることを開示している．米国特許第5,296,466号には全身性低血圧または不適当なＮＯ産生によって誘発される他の病的症候群の処置のための鉄ヘムタンパク質の使用が開示されている．
今回，遷移金属錯体がエンドトキシン誘発敗血症ショックを起こさせたマウスにおける生存率を増大させることが見いだされた．「遷移金属錯体」の語は，本技術分野の熟練者には明らかなように，１個または２個以上のキレート剤（リガンド）に連結している遷移金属である．デフェロキサミン−マンガン，ヘミン，ジエチルジチオカルバミン酸錯体および鉄ヘムタンパク質以外のすべての遷移金属錯体が包含される．
したがって，本発明は，敗血症性ショック，とくにそれに伴う低血圧の処置のための医薬の製造における上に定義された遷移金属錯体の使用を提供する．また本発明は，敗血症性ショック，とくにそれに伴う低血圧の処置方法において，それを必要とする哺乳類動物に上に定義された遷移金属錯体の有効量を投与することからなる方法を提供する．
適当な遷移金属には，鉄，銅，銀，亜鉛，マンガンおよびニッケルが包含される．鉄はとくに好ましい遷移金属である．
適当なキレート剤には，多環式環系中にもしくはアルキレン鎖内における置換基として含まれる１個もしくは２個以上の窒素原子を介して，Ｏ-もしくはＳ-陰イオンを介して，または一対の電子によって遷移金属に配位されるキレート剤が包含される．
好ましいリガンドには，
（i）式（Ｉ）のリガンド
0003844489.tif 000002
（式中，ＱおよびＱ'は同種でも異種であってもよく，独立にＣ2-10アルキレン鎖である．最も好ましいＱはＣ5-アルキレン鎖であり，Ｑ'はＣ2-アルキレン鎖である）
（ii）式（II）のリガンド
0003844489.tif 000003
（iii）式（III）のリガンド
0003844489.tif 000004
（iv）式（IV）のリガンド
0003844489.tif 000005
［式中，Ｒ16は基ＣＯ2Ｈまたは基ＮＲ17Ｒ18（式中，Ｒ17およびＲ18は独立に水素，または基ＣＯ2Ｈによって置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択される）によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル鎖である］
（v）式（Ｖ）のリガンド
0003844489.tif 000006
（vi）式（VI）のリガンド
0003844489.tif 000007
（vii）式（VII）のリガンド
0003844489.tif 000008
（viii）式（VIII）のリガンド
0003844489.tif 000009
（式中，ｎは１〜６，好ましくは２である）
（ix）式（IX）のリガンド
0003844489.tif 000010
（式中，ＲはＣ1-6スルホン酸またはカルボン酸基である）
（x）式（Ｘ）のリガンド
0003844489.tif 000011
（xi）式ＮＨ3のリガンド
が包含される．
上述のリガンドはそれらの中性型で示すが，それらはイオン型たとえば陽イオンまたは陰イオンとしても存在できる．金属のリガンドへの正確な化学量論はそれらの電子的性質たとえば電荷または配位中心の数に依存する．本発明はすべての可能な化学量論的選択を包含する意図である．
とくに好ましい錯体には，
フェリオキサミンＢ，
フェリピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン，
トリス（アセチルアセトナト）マンガン（III），
クエン酸鉄（III），
ジエチレントリアミン五酢酸鉄（III），
エチレンジアミン四酢酸鉄（III），
グルコン酸第一鉄，
1,1'-フェロセンジメタノール，
α-アセチル-4-（メトキシカルボニル）ベンゾイル酢酸エチルエステル銅（II），
トリス（エチレンジアミン）ニッケル（II）硫酸塩，
ヘキサアミンニッケル（II）塩化物，
バトフェナントロリンジスルホン酸
が包含される．
最も好ましい錯体は，フェリオキサミンＢおよびジエチレントリアミン五酢酸鉄（III）である．
本発明の遷移金属錯体は生体内において一酸化窒素（ＮＯ）をスカンベンジすることによって作用するものと考えられる．したがって，敗血症性ショックの処置における有用性に加えて，遷移金属錯体はまた，病的なＮＯ産生によって引き起こされる他の状態の処置にも有用であると考えられる．したがって，本発明は，さらに，病的なＮＯ産生によって引き起こされる状態の処置のための医薬の製造における遷移金属錯体の使用を提供する．
本発明の遷移金属錯体は，ＴＮＦ，ＩＬ−１およびＩＬ−２のようなサイトカインによる治療時またはサイトカイン誘発剤たとえば，5,6-ジメチルキサンテノン酢酸による治療時に；移植療法における短期間の免疫抑制に対する補助剤として；過剰のＮＯがその状態の病態生理に寄与している炎症状態たとえば成人呼吸窮迫症候群および心筋炎に罹患している患者に；ならびに自己免疫および／または炎症状態たとえば関節炎および慢性関節リウマチに有用であると考えられる．このような遷移金属錯体が有用であると考えられる他の状態には脳虚血，ＣＮＳ外傷性てんかん，エイズ痴呆，慢性疼痛，精神分裂病，および非アドレナリン作動性非コリン作動性神経の関与が考えられる状態たとえば持続勃起症，肥満および過食症が包含される．
本発明の遷移金属錯体は単独で，または他の治療剤たとえばアルギニン誘導体たとえばＬ−ＮＭＭＡのようなＮＯシンターゼ阻害剤とともに投与することができる．したがって，本発明はさらに他の態様として，病的なＮＯ産生によって引き起こされる状態の処置のための医薬の製造における，ＮＯシンターゼ阻害剤と併用する遷移金属錯体の使用を提供する．
本発明のさらに他の態様においては，医薬に使用するためのフェリオキサミンＢ以外の上に定義された遷移金属錯体を提供する．
遷移金属錯体は手を加えない化学物質のまま投与することも可能ではあるが，それらは医薬製剤として提供することが好ましい．さらに他の態様においては，本発明は，フェリオキサミンＢ以外の上に定義された遷移金属錯体と１種または２種以上の医薬的に許容される担体および所望により１種または２種以上の他の治療用成分からなる医薬製剤を提供する．担体は，製剤中の他の成分と適合性であり，かつそのレシピエントに有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない．
製剤には，経口，非経口（皮下，皮内，筋肉内，静脈内および動脈内投与を包含する），経直腸および局所（経皮，バッカル，舌下および眼内投与を含む）投与に適当な製剤が包含されるが，最も適当な経路はたとえばレシピエントの状態および疾患に依存する．最も適当な製剤は，経口または非経口投与に適した製剤である．製剤は単位剤形として提供されるのが便利で，製薬技術においてよく知られた任意の方法で調製することができる．すべての方法が遷移金属錯体（「活性成分」）を，１種または２種以上の補助成分から構成される担体と配合する工程を包含する．一般的に製剤は，活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両者と均一かつ緊密に配合し，ついで必要に応じて生成物を所望の製剤に整型することによって製造される．
経口投与に適した本発明の製剤は，それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル剤，カシュー剤もしくは錠剤のような個別単位として，散剤もしくは顆粒剤として，水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として，または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる．活性成分はまた，大形丸剤，舐剤またはペースト剤として提供することもできる．
錠剤は，必要に応じて１種または２種以上の補助成分とともに，圧縮または成型によって製造できる．圧縮錠は，粉末または顆粒のような流動性形態の活性成分を，必要に応じて結合剤，滑沢剤，不活性希釈剤，潤滑，表面活性または分散剤と混合して，適当な装置で圧縮することによって製造できる．成型錠は，不活性液体希釈剤で湿潤させた粉砕化合物の混合物を適当な装置で成型することによって製造できる．錠剤には所望によりコーティングまたは割線で施してもよく，また含まれた活性成分の徐放または制御放出を与えるように製剤化することもできる．
非経口投与用の製剤には，抗酸化剤，緩衝剤，静菌剤およびその製剤が意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含有してもよい水性または非水性滅菌注射用溶液，ならびに懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性または非水性滅菌懸濁液が包含される．製剤は，単位用量または多重用量容器たとえば密閉アンプルおよびバイアル中で提供してもよく，また凍結乾燥状態で保存して使用直前に滅菌液体担体たとえば食塩水，注射用水を添加するだけでよい製剤とすることもできる．用時調製用の注射溶液および懸濁液は滅菌した上述した種類の散剤，顆粒剤および錠剤から調製できる．
直腸投与用の製剤は常用の担体たとえばココア脂またはポリエチレングリコールを用いた坐剤として提供できる．
口内への局所投与たとえばバッカルまたは舌下錠としての投与のための製剤には，活性成分をスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントゴムのようなフレーバーベース中に添加してなるトローチ，ならびに活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのようなベース中に添加してなるパステル剤が包含される．
好ましい単位剤形は以下に述べるような活性成分の有効用量またはその適当な分画を含有する剤形である．
とくに上述した成分に加えて，本発明の製剤には問題の製剤の種類に関連して本技術分野で慣用される他の物質を含有させることが可能なことに理解すべきである．たとえば経口投与に適当な製剤には着香剤を包含させることができる．
本発明の遷移金属錯体は，経口的にまたは注射により，１日に0.1〜100mg/kg好ましくは１日に1〜50mg/kgの用量で投与できる．遷移金属錯体を注射によって与える場合には，これは通常，静脈内への１回での投与形態または輸液によって行われ，後者が好ましい．成人での用量範囲は一般的に，70mg〜2.5g／日，好ましくは150mg〜２g／日である．個別単位で提供される錠剤または他の形態の剤形には，本発明の化合物を，その１個の投与またはその多数個の投与で有効である量を含有させるのが便利である．たとえば，個別単位には５mg〜500mg，通常はほぼ10mg〜200mgを含有させる．
遷移金属錯体の用量は，その効力および有害な薬理作用が発現する用量によって変動する．投与する化合物の用量を決定する場合，本技術分野の熟練者はこれらの因子を考慮することになる．
本発明の代表的な化合物の活性を単なる例として以下に記載する．
例１
材料
フェリオキサミンＢ［デフェロキサミン鉄（III）］はデフェロキサミンメシール酸塩と鉄（III）塩（とくにＦｅＮＨ4（ＳＯ4）2・12Ｈ2Ｏ）の錯体形成反応によって合成された．デフェロキサミンメシール酸塩はＮ-［5-［3-［(5-アミノ-ペンチル)ヒドロキシカルバモイル］プロピオノアミド］ペンチル］-3-［［5-(Ｎ-ヒドロキシアセトアミド)-ペンチル］カルバモイル］プロピオノヒドロキサム酸モノメタンスルホン酸（塩）である．ついで錯体を逆相ＨＰＬＣで精製した．それはさらに均一な（ＨＰＬＣ上単一ピーク）として1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ，質量分析および元素分析により特徴づけられた．デフェロキサミンメシール酸塩はCiba-Geigyから，フェリピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾンはPolysciences, Inc.（Warrington, PA）から入手した．
本発明の他の錯体は市販品を入手するか（たとえばAldrich, Milwaukee WI, Fluka Chem. Corp., Ronkonkoma NYおよびPfaltz ＆ Bauer Inc., Waterbury CTから）または本技術分野で既知の方法によって得ることができる．
例２
インビボモデルにおける敗血症性ショック
マウスにおけるC. parvum／LPS-誘発敗血症性ショック
マウス急性敗血症性ショックモデルを用い，化合物がエンドトキシン誘発劇症敗血症性ショックを緩和する能力について試験する．
雄性ＣＤ−１マウス，25〜30g（Charles River）に，100μgのC.parvum死菌（Coparvax, Burroughs Wellcome, RTP, NC）を静脈内注射した．７〜10日後，マウスに20μgのE.coli 0.26:B6リポ多糖を鎮痛剤ブトルフェノール（150μg／マウス）の存在下に静脈内注射した．薬剤は食塩水に溶解または懸濁して，エンドトキシンの注射前２時間および注射時に静脈内にまたは経口的に投与した．マウスは以後の７時間にわたり，および24〜48時間監視して生存率を調べた．試験した化合物の結果を表１に示す．
0003844489.tif 000012