(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［ＩＩＩ］
【化１】
0003740783.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を示し、Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されていてもよいアリール基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、トリアルキルシリル基を示す）で表されるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類を塩基（２）の存在下、溶媒中で分子内環化反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］
【化２】
0003740783.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ意味を有する）で表される４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造方法。
【請求項２】
一般式［ＩＩ］
【化３】
0003740783.tif 000013
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を示し、Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、置換されていてもよいアリール基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、トリアルキルシリル基を示す）で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類とクロロホルミル化剤とを、塩基（１）の存在下、溶媒中で反応させて一般式［ＩＩＩ］
【化４】
0003740783.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ意味を有する）で表される化合物［ＩＩＩ］とし、ついで塩基（２）の存在下、溶媒中で分子内環化反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］
【化５】
0003740783.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ意味を有する）で表される４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造方法に関する。
前述の４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類は、α−アミノ酸誘導体の１種であるが、アミノ基が保護されており、またカルボキシル基が活性化されている点などで、ペプチド等の合成原料として、α−アミノ酸と比べるとより有用である。また、４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類は、例えば参考例に示したように、加水分解または水素還元等により対応するα−アミノ酸へと容易に誘導できる。
【０００２】
特に本製造法は、原料のα−アミノ酸エステルとしてα−置換−α−アミノ酸エステルを使用することにより、従来製造が困難であったα位に水素を持たないα−アミノ酸への誘導が可能な４−置換−４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリン類の効率的製造法である。
【０００３】
【従来の技術】
従来の４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類を製造する方法としては、例えば下記に記載の方法がある。
【０００４】
▲１▼：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、３７４，（１９６２）およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、７８，５８８３，（１９５６）にはα−アミノ酸とホスゲンとを、トリエチルアミンの存在下、反応させることにより、２，５−オキサゾリジンオン類を、６０〜８５％の収率で得る方法が記載されている。しかしながら、この方法は、４−位に置換基の付いた２，５−オキサゾリジンオン類を合成する場合、原料として、製造の困難な、それに相当するα位置換型アミノ酸が必要な点で、工業的製造方法としては不満があった。
【０００５】
▲２▼：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７，２７５６，（１９９２）には、Ｎ−ＢＯＣ−α−アミノ酸とビストリクロロメチルカ−ボナ−トとをトリエチルアミンの存在下、反応させることにより、２，５−オキサゾリジンオン類を、７５％の収率で得る方法が記載されている。
しかしながら、この方法は、４−位に置換基の付いた２，５−オキサゾリジンオン類を合成する場合、原料として、製造の困難な、それに相当するα位置換型Ｎ−ＢＯＣ−アミノ酸が必要な点で、工業的製造方法としては不満があった。
【０００６】
▲３▼：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６１，４４００，（１９９６）には、触媒量のＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジル−１−オキシル）の存在下、α−ケト−β−ラクタム類を、ＮａＯＣｌ水溶液中で酸化することにより、２，５−オキサゾリジンオン類を、９５〜９８％の収率で得る方法が記載されている。
【０００７】
しかしながら、この方法は、原料のα−ケト−β−ラクタム類が工業的に入手が困難な点で、工業的製造方法としては不満があった。
▲４▼：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８５，１８３９，（１９６３）には、カルボベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸  １，５−無水物を、触媒量のＰｄ−カ−ボン存在下、水素添加により、
を水素化することにより開環し、次いで再環化することにより、Ｎ−カルボキシル−Ｌ−グルタミン酸無水物を６８％の収率で得る方法が記載されている。
【０００８】
しかしながら、この方法は、原料のアミノ酸がグルタミン酸である化合物に限定されており、原料のアミノ酸が他のアミノ酸である化合物に適用できない点で不満があった。
【０００９】
従って、公知の製造方法▲１▼、▲２▼、▲３▼及び▲４▼のいずれもが、４位が２−アルケニル基で置換された２，５−オキサゾリジンジオン類を合成するためには、原料のそれぞれの対応する位置に予めアルケニル基を導入する操作が必要となる点で、工業的製造方法としては不満があった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者ら、前記の公知の製法における問題点を解決すべく、原料のα−アミノ酸エステルとして、α−アミノ酸  ２−アルケニルエステルを使用し、塩基（１）の存在下、溶媒中で、クロロホルミル化剤と反応させて、一般式〔ＩＩＩ〕で表されるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類とし、ついで塩基（２）の存在下、分子内環化反応させると、４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類が効率的に製造可能なことを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１１】
したがって、本発明は、α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類を用いるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類の製法、およびＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類を用いる４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の第一の製造方法は、一般式〔ＩＩ〕
【００１３】
【化８】
0003740783.tif 000002
【００１４】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基又はアリ−ル基を示し、Ｒ6 は水素原子、置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を示し、Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基、Ｃ3 〜Ｃ10のシクロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、トリアルキルシリル基を示す。）で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類とクロロホルミル化剤とを、塩基（１）の存在下、溶媒中で反応させて一般式〔ＩＩＩ〕
【００１５】
【化９】
0003740783.tif 000003
【００１６】
(式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は前記と同じ意味を有する）で表わされるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類の製造方法に関し、
【００１７】
本発明の第二の製造方法は、一般式〔ＩＩＩ〕で表されるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類を塩基（２）の存在下、溶媒中で分子内環化反応させることを特徴する一般式〔Ｉ〕
【００１８】
【化１０】
0003740783.tif 000004
【００１９】
(式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は前記と同じ意味を有する）で表わされる４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造方法に関し、
【００２０】
本発明の第三の製造方法は、一般式〔ＩＩ〕
【００２１】
【化１１】
0003740783.tif 000005
【００２２】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基又はアリ−ル基を示し、Ｒ6 は水素原子、置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を示し、Ｒ7 は水素原子、置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基、Ｃ3 〜Ｃ10のシクロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、トリアルキルシリル基を示す）で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類とクロロホルミル化剤とを、塩基（１）の存在下、溶媒中で反応させて一般式〔ＩＩＩ〕
【００２３】
【化１２】
0003740783.tif 000006
【００２４】
(式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は前記と同じ意味を有する）で表わされる化合物〔ＩＩＩ〕とし、ついで塩基（２）の存在下、溶媒中で分子内環化反応させることを特徴する一般式〔Ｉ〕
【００２５】
【化１３】
0003740783.tif 000007
【００２６】
(式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は前記と同じ意味を有する）で表わされる４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造方法に関するものである。
【００２７】
本発明者らは、例えばα−アミノ酸アルキルエステルのような、２位が不飽和でない置換基を持つ化合物を原料として、本発明の反応と同様の操作を行った場合、５−アルコキシ−２（３Ｈ）−オキサゾロン類が得られることを見出している。（特願平８−３０４９３０号参照）
【００２８】
上記のことから、本発明の反応は、下記の反応式（１）
【００２９】
【化１４】
0003740783.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 及びＲ8 は前記と同じ意味を有する）のように推定される。
すなわち、一般式〔ＩＩＩ〕で表される                                類は、式（Ｖ）で表されるような、２−（２−アルケノキシ）−２（３Ｈ）−２，５−オキサゾロン類を経て、直ちにクライゼン転位により、一般式〔Ｉ〕で表される４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類を生成するものと考えられる。
【００３１】
【発明の実施の形態】
本発明の製法において、一般式〔ＩＩ〕で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類〔以下、化合物（２）ともいう〕から一般式〔ＩＩＩ〕で表されるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類〔以下、化合物（３）ともいう〕を合成する反応は、例えば、以下に記載する、反応式（２）
【００３２】
【化１５】
0003740783.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 及びＲ8 は前記と同じ意味を有する）の方法に従って製造される（以下、第１工程ともいう）。
【００３４】
一般式〔ＩＩ〕で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 の示すＣ1 〜Ｃ10のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）又はデシル基（各異性体を含む）のような炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができる。
【００３５】
化合物（２）においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 の示すアリ−ル基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基又はフェナントリル基などを挙げることができる。
【００３６】
化合物（２）においてＲ6 の示す「置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」は、▲１▼「置換されていないＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」又は▲２▼「置換されているＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」を意味する。
【００３７】
▲１▼の「置換されていないＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）又はデシル基（各異性体を含む）のような炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基である。
【００３８】
▲２▼の「置換されているＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基のようなヒドロキシ基が置換したＣ1 〜Ｃ10のアルキル基；メルカプトメチル基、１−メルカプトエチル基、２−メルカプトエチル基のようなメルカプト基が置換したＣ1 〜Ｃ10のアルキル基；アミノカルボキニルメチル基、２−アミノカルボキニルエチル基、１−アミノカルボキニルエチル基のようなアミノカルボキニル基が置換したＣ1 〜Ｃ10のアルキル基；フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基、ｍ−ヒドロキシフェニルメチル基のような置換されていてもよいフェニル基が置換したＣ1 〜Ｃ10のアルキル基；３−インドリルメチル基、３−インドリル−２−エチル基のような「置換されていてもよいフェニル基」が置換したＣ1 〜Ｃ10のアルキル基などを挙げることができ、好ましくはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メルカプトメチル基、アミノカルボキニルメチル基、２−アミノカルボキニルエチル基、フェニルメチル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基、３−インドリルメチル基である。
【００３９】
化合物（２）においてＲ7 の示す「置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」は、▲３▼「置換されていないＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」又は▲４▼「置換されているＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」を意味する。
【００４０】
▲３▼の「置換されていないＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）又はデシル基（各異性体を含む）のような炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４１】
▲４▼の「置換されているＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」の置換基としては、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基のようなアリ−ル基；ホルミル基；アセチル基、ベンゾイル基のようなアシル基；ニトロ基；シアノ基；メトキシ基、エトキシ基のようなアルコキシ基；メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基のようなトリアルキルシリル基などを挙げることができる。
【００４２】
▲４▼の「置換されているＣ1 〜Ｃ10のアルキル基」の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニル−１−メチル−エチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基などが好ましい。
【００４３】
化合物（２）においてＲ7 の示す「置換されていてもよいアリ−ル基」は、▲５▼「置換されていないアリ−ル基」又は▲６▼「置換されているアリ−ル基」を意味する。
【００４４】
▲５▼の「置換されていないアリ−ル基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基又はフェナントリル基などを挙げることができる。
【００４５】
▲６▼の「置換されているアリ−ル基」の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル基；；ホルミル基；アセチル基、ベンゾイル基のようなアシル基；ニトロ基；シアノ基；メトキシ基、エトキシ基のようなアルコキシ基；メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基のようなトリアルキルシリル基などを挙げることができる。
【００４６】
▲６▼の「置換されているアリ−ル基」の具体例としては、例えば４−メトキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基を挙げることができる。
【００４７】
化合物（２）においてＲ7 の示す「Ｃ3 〜Ｃ10のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基を挙げることができ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基である。
【００４８】
化合物（２）においてＲ7 の示す「アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、２−メチルプロピオニル基、２，２−ジメチルプロピオニル基などを挙げることができる。
【００４９】
化合物（２）においてＲ7 の示す「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はフェノキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００５０】
化合物（２）においてＲ7 の示す「アミノカルボニル基」としては、例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基などを挙げることができる。
【００５１】
化合物（２）においてＲ7 の示す「トリアルキルシリル基」としては、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロポキシシリル基、ジメチルイソプロポキシシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリペンチルシリル基又はトリヘキシルシリル基などを挙げることができる。
【００５２】
化合物（２）においてＲ7 が一般式〔ＩＶ〕で表される１−アリ−ルアルキル基である場合、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の示す、置換されていてもよいアリ−ル基、Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル基及びＣ3 〜Ｃ10のシクロアルキル基は、前記と同じ意味を有する。
【００５３】
本発明の製法において使用する一般式〔ＩＩ〕で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類において、このようなＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 を有する「一般式〔ＩＩ〕で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類」として、以下のような化合物が好ましい。
【００５４】
Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−メチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−メチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−メチル−２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−エチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １，２−ジメチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ３−メチル−２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−ペンテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−メチル−２−ペンテニルエステル、
【００５５】
Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−プロピル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−エチル−２−メチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １，３−ジメチル−２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−ヘキセニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−メチル−２−ヘキセニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−ブチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン１−プロピル−２−メチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−プロピル−２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−ヘプチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−メチル−２−ヘプチルエステル、
【００５６】
Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−ペンチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−ブチル−２−メチル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  １−ブチル−２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−オクテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ３−フェニル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−フェニル−２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグリシン
１−フェニル−２−プロペニルエステル、
【００５７】
Ｎ−ジフェニルメチルアラニン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルアラニン  ２−ブテニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルバリン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルイソロイシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルセリン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルトレオニン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルシステイン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルアスパラギン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルグルタミン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ジフェニルメチルトリプトファン  ２−プロペニルエステル、
【００５８】
Ｎ−ジフェニルメチルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−（１−フェニルエチル）グリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−（１−（１−ナフチルエチル）グリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−メチルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−エチルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−プロピルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−イソプロピルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−フェニルグリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−（１−ナフチル）グリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−（２−ナフチル）グリシン  ２−プロペニルエステル、Ｎ−トリメチルシリルグリシン  ２−プロペニルエステル。
【００５９】
本発明の製法における、第１工程は、一般式〔ＩＩＩ〕で表されるＮ−クロロカルボニル  α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類を製造する工程で、一般式〔ＩＩ〕で表されるα−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類を、クロロカルボニル化剤と、塩基（１）の存在下、溶媒中で反応させることにより達成される。
【００６０】
第１工程において、使用するクロロホルミル化剤としては、例えばホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメ−ト又はビストリクロロメチルカーボネートを挙げることができ、好ましくはホスゲン又はビストリクロロメチルカーボネートであり、更に好ましくはホスゲンである。その使用量は、通常、化合物（２）１モルに対してホスゲン換算にして、１．０〜１．５当量の割合を挙げることができ、好ましくは１．０〜１．３当量の割合である。
【００６１】
第１工程において使用する塩基（１）としては、第１工程において発生するＨＣｌを中和する塩基であればよく、有機塩基又は無機塩基を挙げることができる。
有機塩基として、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン又はピリジン等の第３級アミンを挙げることができ、好ましくはトリエチルアミン又はトリ−ｎ−プロピルアミンであり、更に好ましくはトリエチルアミンである。
【００６２】
第１工程において使用する無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物等を挙げることができ、好ましくは炭酸塩または炭酸水素塩であり、更に好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。
【００６３】
第１工程において使用する塩基（１）の使用量としては、通常化合物（２）１モルに対して、１〜２当量を挙げることができ、好ましくは、１．２〜１．７当量の割合である。
【００６４】
第１工程において使用される溶媒としては、本反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、有機溶媒単独又は「有機溶媒＋水」を挙げることができる。
【００６５】
有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の塩素化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類又は、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類を挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素類又はエ−テル類であり、更に好ましくはトルエンである。
【００６６】
「有機溶媒＋水」における有機溶媒は前記の有機溶媒を挙げることができる。「有機溶媒＋水」の混合比率は、自由である。
【００６７】
有機溶媒又は「有機溶媒＋水」の使用量としては、通常それぞれ化合物（２）１モルに対して０．１〜６．０リットルの範囲を挙げることができ、好ましくは０．２〜３．０リットルの範囲である。
この上限より多量の溶媒を使用することもできるがそれによる利点はない。
また、塩基として有機塩基を使用する場合は、有機溶媒単独が好ましく、無機塩基を使用する場合には、「有機溶媒＋水」の混合溶媒が好ましい。
【００６８】
反応温度は、化合物（２）、クロロカルボニル化剤、塩基（１）および溶媒の種類によって異なるが、通常０〜８０℃を挙げることができ、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜１０時間を挙げることができ、好ましくは０．５〜５時間の範囲である。
【００６９】
反応は、窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガス存在下に行ってもさし支えない。
【００７０】
本発明において生成した化合物（３）は、すべて対応する化合物（２）によって規定される。
本発明において生成した化合物（３）を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて行えばよく、例えば、生成した塩を濾過操作によって除去し、その濾液を水洗、乾燥剤による脱水、有機溶媒の濃縮等による除去操作で、化合物（３）の粗製物が得られる。さらに精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の手段で精製すればよい。
【００７１】
また、本発明の化合物（３）は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得ることもできる。
【００７２】
本発明の製法において、一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物（３）から一般式〔Ｉ〕で表される４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類〔以下、化合物（１）ともいう〕を合成する反応は、例えば、以下に記載する、反応式（３）
【００７３】
【化１６】
0003740783.tif 000010
【００７４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 及びＲ8 は前記と同じ意味を有する）の方法に従って製造される（以下、第２工程ともいう）。
【００７５】
第２工程は、化合物（１）を製造する工程で、塩基（２）の存在下、化合物（３）を、溶媒中で、分子内環化反応させることによって達成される。
【００７６】
第２工程の原料としての前記第１工程の化合物（３）を使用する場合、化合物（３）は単離してもしなくてもよく、「有機溶媒＋水」の混合溶媒の場合、分液操作により水層を分離して得た有機溶媒の溶液として本工程へ移行することができる。さらに必要に応じて、溶媒の水洗、有機溶媒の乾燥剤による脱水等を組み入れてもよい。
【００７７】
有機溶媒を単独で使用した場合は、生成した塩基の塩酸塩等を濾過操作等で除去し、溶液の水洗、乾燥剤による脱水等の操作を組み入れてもよい。
【００７８】
第２工程の実施方法としては、第１工程で得た化合物（３）を含む有機溶媒混合物に塩基（２）を加えて加熱又は非加熱で反応させるか、第１工程で塩基（１）として有機塩基を、化合物（２）に対して２当量以上使用して得た化合物（３）を含む有機溶媒混合物を加熱するか、又は第１工程で得た化合物（３）の有機溶媒混合液を塩基（２）を含む有機溶媒溶液に加えて加熱又は非加熱で反応させてもよい。この場合有機塩基を溶解させる溶媒の使用量は、化合物（３）１モルに対して、０．１〜０．５リットルである。さらに第１工程で得た化合物（３）を含む有機溶媒混合液を濃縮し、化合物（３）を単離し、そこに有機溶媒、塩基（２）を加えて加熱又は非加熱で反応させてもよい。この場合に用いる有機溶媒は、第１工程で使用する有機溶媒及びその使用量と同様である。
【００７９】
第２工程において、使用する塩基（２）は、化合物（３）の分子内環化反応に必要である。使用する塩基（２）としては、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン又はピリジン等の第３級アミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドのようなアルカリ金属アミドを挙げることができ、好ましくは第３級アミンである。
【００８０】
塩基（２）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１．０〜５．０等量の範囲であり、好ましくは、１．０〜３．０等量の範囲である。
【００８１】
反応温度は、使用する塩基（２）によって異なる。
前記のナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドのようなアルカリ金属アミドを使用する場合、通常−７８〜１５０℃、好ましくは、室温〜１２０℃の範囲である。
前記の有機塩基、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水素化物を使用した場合、通常８０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃の範囲である。
【００８２】
反応時間は、反応温度により適宜選択することができるが、一般的に１〜１２時間の範囲を選ぶことができる。
反応雰囲気は、窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガス存在下に行ってもさし支えない。
【００８３】
なお、化合物（３）を分離せず第２工程を行う場合、前記の塩基（２）の使用量は化合物（２）１モルに対して、通常１．０〜５．０等量の範囲であり、好ましくは、１．０〜３．０等量の範囲であり、有機溶媒の使用量は、化合物（２）１モルに対して０．１〜６．０リットルの範囲を挙げることができ、好ましくは０．２〜３．０リットルの範囲である。
【００８４】
本発明において生成した化合物（１）は、すべて対応する化合物（３）によって規定される。
本発明において生成した化合物（１）を含む反応混合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて行えばよく、例えば、生成した塩を濾過操作によって除去し、その濾液を水先、乾燥剤による脱水、有機溶媒の濃縮等による除去操作で、化合物（１）の粗製物が得られる。さらに精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の手段で精製すればよい。
【００８５】
また、本発明の化合物（１）は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得ることもできる。
【００８６】
【発明の効果】
本発明によれば、α−アミノ酸  ２−アルケニルエステル類とクロロカルボニル化剤とを塩基（１）の存在下、溶媒中で反応させて化合物（３）を得る反応を行い、単離した化合物（３）又は化合物（３）を含む反応混合液を、塩基（２）の存在下、分子内環化反応を行うことにより４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類を高収率で得ることができる。得られた４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類は医薬原体・中間体・原料として有用である。
【００８７】
【実施例】
実施例１：３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  クロチルエステル１．４８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液に、無水炭酸ナトリウム０．３３ｇを水７ｍｌに溶解した水溶液を加え、室温下、攪拌しながら、ホスゲンガス０．５９ｇ（６ｍｍｏｌ）を吹き込んで反応させた。ホスゲンガス吹き込み終了後、さらに１時間攪拌した。
【００８８】
反応終了後、得られた反応混合物（１）から水層を分離し、無水硫酸マグネシウムでトルエン層を乾燥、濾過後、濾液にトリエチルアミン２．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で８時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍｌを加え分液し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（２種のジアステレオマ−  ５８：４２の混合物）１．２４ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  クロチルエステルに対する収率＝７７％〕
【００８９】
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ+ ）
（主生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４１（ｍ，１０Ｈ）
（副生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１７．１Ｈｚ  ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４１（ｍ，１０Ｈ）
【００９０】
実施例２：３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  クロチルエステル４９９ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１７２ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）とをトルエン５ｍｌに溶解してトルエン溶液を得た。室温下、得られたトルエン溶液に、ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト５９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解させた溶液を０．５時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌して反応させた。
【００９１】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にトリエチルアミン７２６ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１３時間、１２０℃で８時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで洗浄して洗浄済有機層を得た。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（２種のジアステレオマ−  ６９：３１の混合物）４３４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  クロチルエステルに対する収率＝８０％〕
【００９２】
実施例３：３−ジフェニルメチル−４−（２−[ Ｅ] −ブテニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  １−メチル−２−プロペニルエステル７６８ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン６０６ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）とをトルエン１０ｍｌに溶解してトルエン溶液を得た。室温下、得られたトルエン溶液に、ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト５９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解させた溶液を０．５時間かけて滴下し、さらに１．５時間攪拌して反応させた。
【００９３】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にトリエチルアミン７２６ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で７時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄して洗浄済有機層を得た。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ジフェニルメチル−４−（２−[ Ｅ] −ブテニル）−２，５−オキサゾリジンジオン６４３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  １−メチル−２−プロペニルエステルに対する収率＝７７％〕
【００９４】
ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．４１（ｍ，１０Ｈ）
【００９５】
実施例４：３−ジフェニルメチル−４−（２−[ Ｅ] −ブテニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  １−メチル−２−プロペニルエステル２６０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）とピリジン１５８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）とをトルエン３．３ｍｌに溶解してトルエン溶液を得た。室温下、得られたトルエン溶液に、ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト１９６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン３．３ｍｌに溶解させた溶液を０．５時間かけて滴下し、さらに１．５時間攪拌して反応させた。
【００９６】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を塩化ナトリウム飽和水溶液７ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にピリジン１５８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液７ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液７ｍｌで洗浄して洗浄済有機層を得た。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ジフェニルメチル−４−（２−[ Ｅ] −ブテニル）−２，５−オキサゾリジンジオン２４５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ジフェニルメチル−グリシン  １−メチル−２−プロペニルエステルに対する収率＝８７％〕
【００９７】
実施例５：３−ジフェニルメチル−４−メチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト１４８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌと混合してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−ジフェニルメチル−アラニン  クロチルエステル３０９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とをトルエン５ｍｌに溶解させた溶液を、１時間かけて滴下し、さらに２時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液を６０℃に昇温させて攪拌し、２時間毎に２０℃に昇温させることを繰り返し、最終的に１２０℃までに昇温させ、１２０℃で１時間攪拌することにより反応させた。
【００９８】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を、室温まで冷却後、ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト１４８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３０４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）とを滴下し、１００℃まで昇温させ、１時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで洗浄して洗浄済有機層を得た。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ジフェニルメチル−４−メチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（２種のジアズテレオマ−  ８１：１９の混合物）３１９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ジフェニルメチル−アラニン  クロチルエステルに対する収率＝９５％〕
【００９９】
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ+ ）
（主生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｄｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．５１（ｍ，１０Ｈ）
（副生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１，６２（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６，８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１０．７  Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．５１（ｍ，１０Ｈ）
【０１００】
実施例６：３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４−（２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト４５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌと混合してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−グリシン  ２−プロペニルエステル６５８ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３６４ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）とをトルエン１０ｍｌに溶解させた溶液を、１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌して反応させた。
【０１０１】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を、塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にトリエチルアミン６０６ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で９時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄した。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４−（２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（２種のジアステレオマ−  ５７：４３の混合物）４８６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−グリシン  ２−プロペニルエステルに対する収率＝６６％〕
【０１０２】
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ２４６（ＭＨ+ ）
（主生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．  ４６（ｍ，５Ｈ）
（副生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ  ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１７．１Ｈ  ｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．４６（ｍ，５Ｈ）
【０１０３】
実施例７：３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト２２５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン７．５ｍｌと混合してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−グリシン  クロチルエステル３５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２２８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）とをトルエン７．５ｍｌに溶解させた溶液を、１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌して反応させた。
【０１０４】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を、塩化ナトリウム飽和水溶液１５ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にトリエチルアミン３０３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で８時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液１５ｍｌで洗浄した。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（４種のジアステレオマ−４０：３３：１２：１５の混合物）３２６ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−グリシン  クロチルエステルに対する収率＝８４％〕
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ+ ）
【０１０５】
実施例８：３−ベンジル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンの合成
ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト１４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌと混合してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−ベンジル−グリシン  クロチルエステル２１９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とをトルエン５ｍｌに溶解させた溶液を、１時間かけて滴下し、さらに２時間攪拌して反応させた。
【０１０６】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を、塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にピリジン２３７ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１８時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄した。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ベンジル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（２種のジアステレオマ−  ７４：２６の混合物）１４７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ベンジル−グリシン  クロチルエステルに対する収率＝６０％〕
【０１０７】
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ２４６（ＭＨ+ ）
（主生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１  ０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）
（副生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）
【０１０８】
実施例９：３−（ｐ−トルイルメチル）−４−メチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキゾサゾリジンジオンの合成
Ｎ−（ｐ−トルイルメチル）−グリジン  クロチルエステル３．７１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶解してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液に、無水炭酸ナトリウム０．８８ｇを水２０ｍｌに溶解した水溶液を加え、室温下、攪拌しながら、ホスゲンガス１．６３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を吹き込んで反応させた。ホスゲンガス吹き込み終了後、さらに１時間攪拌した。
【０１０９】
反応終了後、得られた反応混合物（１）から水層を分離し、無水硫酸マグネシウムでトルエン層を乾燥、濾過後、濾液にトリエチルアミン３．０３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、塩化アンモニウム飽和水溶液１５ｍｌを加え分液し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液１５ｍｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−（ｐ−トルイルメチル）−４−メチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキゾサゾリジンジオン（２種のジアステレオマ−
７７：２３の混合物）３．０７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−（ｐ−トルイルメチル）−グリジン  クロチルエステルに対する収率＝７５％〕
【０１１０】
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ+ ）
（主生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，  １．５Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、  ５．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７  ．１３−７．２８（ｍ，４Ｈ）
（副生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．２８（ｍ，４Ｈ）
【０１１１】
実施例１０：３−ベンジル−４−メチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキゾサゾリジンジオンの合成
ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト１４８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌと混合してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−ベンジルアラニン  クロチルエステル２３３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とをトルエン５ｍｌに溶解させた溶液を、０．５時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌して反応させた。
【０１１２】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液にトリエチルアミン３０３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で６時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物（２）から、不溶物を濾別した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで洗浄した。得られた洗浄済有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮したところ、３−ベンジル−４−メチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキゾサゾリジンジオン（２種のジアステレオマ−  ７９：２１の混合物）２３０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ベンジルアラニン  クロチルエステルに対する収率＝８９％〕
【０１１３】
（混合物）  ＭＳ（ＣＩ，ｉ−Ｃ4 Ｈ10）ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ+ ）
（主生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，１．０Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ）
（副生成物）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ）
【０１１４】
実施例１１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロカルボニル−グリシン  クロチルエステルの合成
ビストリクロロメチルカ−ボナ−ト２９７ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌと混合してトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を０℃に冷却した後、Ｎ−ベンジル−グリシン  クロチルエステル４３９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３０４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）とをトルエン１０ｍｌに溶解させた溶液を、１時間かけて滴下し、さらに２時間攪拌して反応させた。
【０１１５】
反応終了後、得られた反応混合物（１）を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、濾液を濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロカルボニル−グリシン  クロチルエステル５３２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）が褐色油状物として得られた。〔Ｎ−ベンジル−グリシン  クロチルエステルに対する収率＝９５％〕
【０１１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．７２（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ）
【０１１７】
参考例  １：イソロイシンの合成（３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンのアミノ酸誘導）
３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオン（ジアステレオマ−；６０：４０の混合物）３２１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌに混合して水溶液を得た。得られた水溶液を、室温（２０℃）で１６時間攪拌して反応させた。
【０１１８】
得られた反応混合物（１）を濾過し、濾紙上の結晶をトルエン１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して、洗浄済結晶を得た。得られた洗浄済結晶をメタノ−ル５ｍｌと混合して混合液を得た。得られた混合液に、Ｐｄ（ＯＨ）2 ／カ−ボン７０ｍｇ（Ｐｄ２０ｗｔ％含有）を添加し、室温（２０℃）で、水素雰囲気下、５時間攪拌して反応させた。
【０１１９】
得られた反応混合物（２）を濾過し、濾紙上の不溶物を精製水１０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液とを混合し、濃縮して、ＤＬ−アロイソロイシンとＤＬ−イソロイシンとの混合物（６０：４０）７０．５（ｍｇ）（０．５４ｍｍｏｌ）が白色結晶として得られた。〔３−ジフェニルメチル−４−（１−メチル−２−プロペニル）−２，５−オキサゾリジンジオンに対する収率＝５４％〕