(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)：
【化１】
0003860750.tif 000006
の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法であって、（１）下記一般式(II)：
【化２】
0003860750.tif 000007
の７−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸とホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の一部に溶解させた後、(２)段階(１)で得られた溶液に残りの共沸体を加えて反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記メタンスルホン酸の量が、７−アミノセファロスポラン酸の量に対して５〜２０当量の範囲であり、共沸体の量が２.０〜５.５当量のホウ酸トリメチルおよび３.０〜７.５当量のメタノールに相当する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記共沸体混合物が７０％のホウ酸トリメチルと３０％メタノールから構成される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記反応が−１０〜４０℃の温度で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階(２)で用いられる共沸体の量が７−アミノセファロスポラン酸の量に対して１.５〜４.５当量のホウ酸トリメチルおよび２.０〜６.０当量のメタノールに相当する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記段階(２)での共沸体の添加を滴下しながらまたは分割して行う、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セファロスポリン系抗生物質の製造において中間体として有用な７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を高収率で製造する方法に関する。
【０００２】
背景技術
下記一般式(Ｉ)の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸は、セファロスポリン系抗生物質であるセフポドキシムプロキセチルの前駆体であり、下記一般式(II)の７−アミノセファロスポラン酸(７−ＡＣＡ)から出発する種々の製造方法が知られている：
【０００３】
【化３】
0003860750.tif 000002
(Ｉ)
【化４】
0003860750.tif 000003
(II)
【０００４】
たとえば、日本特許第８２−１９２３９２号および米国特許第４,４８２,７１０号は７−ＡＣＡの７−アミノ基をフェニルアセチル基で保護し、メタノール−炭酸水素ナトリウムまたはメタノール−塩化カルシウムの作用により３−アセトキシ基をメトキシ基に置換した後、保護基を除去することにより目的化合物を得る方法を開示しているが、この方法は、得られた収率が２０％未満と非常に低く、多段階工程が要求されるという短所がある。
【０００５】
一方、日本特許第８４−１６３３８７号は、７−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸−メタノールと反応させることにより、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を製造する方法を開示している。しかし、この方法は、ラクトンまたはβ−ラクタム環の分解産物などの多量の副産物が生成するため、約３０％の低い収率および３０〜４０％の低純度の目的化合物が得られるという問題がある。
【０００６】
ヨーロッパ特許第２０４,６５７号は、スルホラン中で７−ＡＣＡを三フッ化ホウ素−メタノールと反応させて７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸が製造できると記載しているが、この方法は、工業的に取扱いにくいガス状の三フッ化ホウ素を使わなければならない短所がある。
【０００７】
ヨーロッパ特許第２６２,７４４号には、アンチモンまたは亜鉛のハロゲン化物の存在下で７−ＡＣＡをメタノールと反応させて７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸化合物を製造する方法が開示されている。しかし、この方法は、最終産物を分離するためにカラムクロマトグラフィーを用いるため、大量生産に適しておらず、収率が４０％程度と低いという問題がある。
【０００８】
また、７−アミノセファロスポラン酸をハロスルホン酸またはアルキルスルホン酸の存在下で三フッ化ホウ素−メタノールと反応させる方法(日本特許第９９−１１５８８７号)および７−アミノセファロスポラン酸を塩化亜鉛−メタノールの存在下で三フッ化ホウ素−メタノールと反応させる方法(日本特許第８９−２４２５９０号)によって、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸化合物を製造する方法が開示されている。これらの方法は、目的化合物が６０％の比較的良好な収率で得られる反面、純度に劣る短所がある。
【０００９】
さらに、ヨーロッパ特許第３４３,９２６号は、ホウ酸トリメチルと硫酸および五塩化アンチモンの存在下でスルホラン溶媒中で７−アミノセファロスポラン酸と反応させて７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸化合物を製造する方法を開示している。しかし、この方法は、高価な五塩化アンチモンだけでなく、工業的に取扱いにくいホウ酸トリメチル(９８％)の使用が要求される。
【００１０】
また、ヨーロッパ特許第４８５,２０４号はアルコキシスルホン酸を含む溶液中で７−ＡＣＡをホウ酸トリアルキル、およびアルキラルと反応させることにより７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を製造する方法を開示している。しかし、この方法も取扱いにくい９８％ホウ酸トリメチルを用い、工程の制御が難しいという問題がある。
【００１１】
したがって、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を製造するための改善された方法の開発が要求されている。
【００１２】
発明の要約
したがって、本発明の目的は、高純度の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸化合物を高収率で製造するための方法を提供することである。
【００１３】
本発明の一実施態様に従って、本発明では、下記一般式(II)の７−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸の存在下で、ホウ酸トリメチル−メタノール共沸体と反応させることを含む、下記一般式(Ｉ)の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法が提供される：
【００１４】
【化５】
0003860750.tif 000004
(Ｉ)
【化６】
0003860750.tif 000005
(II)
【００１５】
発明の詳細な記載
一般式(Ｉ)の７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸は、前記一般式(II)の７−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸の存在下でホウ酸トリメチル−メタノール共沸体と反応させることにより製造できる。
【００１６】
本発明の方法において、７−アミノセファロスポラン酸は有機溶媒を使用せずにメタンスルホン酸およびホウ酸トリメチル−メタノール共沸体と反応させてもよい。メタンスルホン酸は７−アミノセファロスポラン酸の量に対して５〜２０当量、好ましくは１０〜１５当量使用できる。
【００１７】
本発明によるホウ酸トリメチル−メタノール共沸体は、７０％ホウ酸トリメチルと３０％メタノールからなり、共沸蒸留法を用いて容易に形成し得、他の化学物質と同様に市販されている化合物である。
【００１８】
本発明に用いられるホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の量は、使用された７−アミノセファロスポラン酸の量に対して２.０〜５.５当量のホウ酸トリメチルと３.０〜７.５当量のメタノールに相当する。
【００１９】
本発明の一実施態様によって、前記一般式(Ｉ)の化合物は、(１)７−アミノセファロスポラン酸をメタンスルホン酸とホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の一部に溶解させた後、(２)前記段階(１)で得られた溶液に残りの共沸体を加えて反応させることにより製造できる。
【００２０】
段階(２)において、ホウ酸トリメチル−メタノール共沸体は反応容器に１.５〜２時間にわたって連続的に滴下しながら添加するか２０〜３０分の時間間隔で数回にわたって分けて加えることにより、ラクトン化合物またはβ−ラクタム環の分解産物などの副産物の生成を効果的に抑制できる。段階(２)で用いられるホウ酸トリメチル−メタノール共沸体の量は使用される７−アミノセファロスポラン酸の量に対して１.５〜４.５当量、好ましくは１.８〜２.６当量のホウ酸トリメチルと２.０〜６.０当量、好ましくは２.５〜３.７当量のメタノールを用いる。
【００２１】
本発明による前記反応は、−１０〜４０℃、好ましくは５〜１５℃の温度で行い得る。ホウ酸トリメチル−メタノール共沸体を加えた後、１〜３時間行う。
【００２２】
反応完了後、塩基を用いて反応液のpＨを３.０〜３.５に調整することにより、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を結晶形態で得る。本発明に使用され得る塩基の例としては、アルカリ金属のギ酸、酢酸、重炭酸および炭酸塩を含む。
【００２３】
本発明の方法は非常に簡単であり、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を９７％以上の高純度および８０％以上の高収率で得られる。
【００２４】
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。また、本実施例に使用される実験方法は特に断らないない限り、下記の参考例に従って行われ得る。
【００２５】
さらに、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に記載の百分率は、特に断らない限り各々重量／重量、容量／容量および重量／容量に基づくものである。
【００２６】
実施例１
メタンスルホン酸２４.４mlを７０％−ホウ酸トリメチルおよび３０％メタノールからなる共沸体６.０mlと混合し、反応物を１０℃に冷却した。これに７−アミノセファロスポラン酸１０ｇを徐々に加え、完全に溶解させた。次いで、これにさらにホウ酸トリメチル−メタノール共沸体６.３mlを反応温度を１０℃に保持しながら１.５時間にわたって加えた後、さらに１.５時間攪拌した。この反応液に冷却水３５mlを滴下しながら添加し、炭酸ナトリウム１５.６ｇを少しずつ加えた後、アセトン１００mlを滴下しながら添加した。
【００２７】
反応混合物を濾過してメタンスルホン酸ナトリウム塩を除去し、濾液を５℃に冷却した。これに水４０mlにギ酸ナトリウム１１.５ｇを溶解させた溶液を１時間にわたって滴下しながら添加してpＨを３.２に調整した。生成した固体を濾過し、水とアセトンで洗浄した後、室温で真空乾燥させて７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７.５６ｇを淡黄色固体として得た(収率８４％、純度９７.５％)。
【００２８】
H-NMR (δ, DMSO-d6) : 4.9(dd, 1H), 4.8(dd, 1H), 4.2(s, 2H), 3.4〜3.6(q, 2H), 3.2(s, 3H).
【００２９】
実施例２
メタンスルホン酸２６.８mlを７０％ホウ酸トリメチルおよび３０％メタノールからなる共沸体５.０mlと混合し、反応液を１０℃に冷却した。これに７−アミノセファロスポラン酸１０ｇをゆっくり添加し、完全に溶解させた。次いで、これにさらにホウ酸トリメチル−メタノール共沸体１０.２mlを反応温度を保持しながら１.５時間にわたって加えた後、さらに２時間攪拌した。この反応液に冷却水３０mlを滴下しながら添加し、炭酸ナトリウム１５.６ｇを少しずつ加えた後アセトン１００mlを滴下しながら添加した。
【００３０】
反応混合物を濾過してメタンスルホン酸ナトリウム塩を除去し、濾液を５℃に冷却した。これに水５０mlに酢酸ナトリウム１３.９ｇを溶解させた溶液を１時間にわたって滴下しながら添加してpＨを３.５に調整した。生成した固体を濾過し、水とアセトンで洗浄した後、室温で真空乾燥して７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７.３８ｇを淡黄色固体として得た(収率８４％、純度９８.２％)。Ｈ−ＮＭＲデータは前記実施例１の結果と同じであった。
【００３１】
比較例１
塩化メチレン８０mlに７−アミノセファロスポラン酸１０ｇを加え、０℃に冷却した後、これにメタンスルホン酸３６.２mlをゆっくり添加した。上記温度で、これにホウ酸トリメチル７.４mlを加え、反応液を０℃で５時間攪拌し、次いで、反応液を氷水に注いだ。アンモニア水を用いて反応液のpＨを３.５に調整し、析出した黄土色固体を濾別した後水で洗浄した。湿った状態の固体を水に分散させ、アンモニア水でpＨを８に調整して固体を溶解させた。その後、３Ｎ塩酸でpＨを約３.５に調節した。反応液を濾過して結晶を得、結晶を水で洗浄した後、一夜真空乾燥させて７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２.３２ｇを黄土色固体として得た(収率２６％、純度９５.５％)。Ｈ−ＮＭＲデータは前記実施例１の結果と同じであった。
【００３２】
比較例２
スルホラン８０mlに濃硫酸４.１mlを加え、反応液を約０℃に冷却した。この混合物にホウ酸トリメチル８.２mlを滴下しながら添加し、次いで７−アミノセファロスポラン酸１０ｇを少しずつ加えた。これに五塩化アンチモン８.４mlを０℃で滴下しながら添加し、混合物を０℃でさらに６時間攪拌した後、反応液を氷水に注いだ。アンモニア水を用いて反応液のpＨを３.４に調整し、析出した黄土色固体を濾過した後水で洗浄した。湿った状態の固体を水に分散させ、反応液のpＨをアンモニア水で約８に調整して固体を溶解させた後、反応液のpＨを３Ｎ塩酸で約３.５に調節した。反応液を濾過して結晶を得、水で洗浄した後、一夜真空乾燥させて７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１.７５ｇを黄土色固体として得た(収率２０％、純度９４.３％)。Ｈ−ＮＭＲデータは前記実施例１の結果と同様である。
【００３３】
本発明を前記具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付の特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。