(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法であって、
少なくとも２位がアルコキシ基によって置換され４位及び６位が未置換である置換フェノール化合物の６位をカルボキシル化する第一段階であって、前記カルボキシル化は、周期律表の（Ｉａ）族の金属元素の塩または水酸化第四級アンモニウムとの塩の形態にある前記置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドを二酸化炭素と反応させることにより行うものである第一段階と、
次に４位をヒドロキシメチル化する段階であって、前記ヒドロキシメチル化は、塩基の存在下にホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド発生物質を用いて行うものである４位のヒドロキシメチル化段階と、
次いでヒドロキシメチル基を酸化してホルミル基を導入する段階であって、前記酸化は、白金またはパラジウムを主体とする触媒の存在下に、分子酸素または分子酸素含有気体を用いてアルカリ試薬を含有する液相中で行うものであるホルミル基導入段階と、
最後に脱カルボキシル化する最終段階であって、前記脱カルボキシル化は、酸性条件下にｐＨが３以下になるまで行うものである最終段階と
を含むことを特徴とする置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
置換フェノール化合物が、一般式（Ｉ）：
0003830967.tif 000005
〔式中、
Ｚ1は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ基を示し、Ｚ2及びＺ3は、水素原子を示す〕
で示されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
置換フェノール化合物が、式中のＺ1が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基をし、Ｚ2及びＺ3が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｚ1が１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基を示す式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
置換フェノール化合物がグアヤコールまたはグアトールであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第一段階では、塩の形態の式（Ｉ）の置換フェノール化合物を二酸化炭素と反応させることによってカルボキシル化することを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
置換フェノール化合物がナトリウム塩またはカリウム塩の形態であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩の形態の置換フェノール化合物は、前記化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化第四級アンモニウムと反応させ、次いで塩形成反応中に形成された水を除去することによって調製されるか、または、無水アルカリ金属炭酸塩を添加することによって製造されることを特徴とする請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
カルボキシル化を生じさせる温度が、１５０℃〜２５０℃の範囲であることを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
カルボキシル化を生じさせる温度が、１６０℃〜２００℃の範囲であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
二酸化炭素の圧力が大気圧〜約１００バールの範囲であることを特徴とする請求項６から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
二酸化炭素の圧力が１〜２０バールの範囲であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第一段階が、置換フェノール化合物と塩基とを導入し、蒸留によって水を除去し、次いで二酸化炭素を導入することから成ることを特徴とする請求項６から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸を塩基の存在下でホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド発生物質と反応させることを特徴とする５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸の製造方法。
【請求項１５】
少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸が、一般式（II）：
0003830967.tif 000006
〔式中、
Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は請求項２〜４のいずれか１項に規定するものと同義であり、Ｍは、水素原子及び／または（Ｉａ）族の金属カチオン及び／または第四級アンモニウムカチオンを示す〕で示されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ホルムアルデヒド発生物質が、トリオキサンであるか、または、８〜１００個の構造単位（ＣＨ2Ｏ）を有する直鎖状ポリホルムアルデヒドの形態で使用されるパラホルムアルデヒドであることを特徴とする請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
ホルムアルデヒドとヒドロキシ安息香酸とのモル比が０．５〜３．０の範囲であることを特徴とする請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
反応の温度が５０℃〜１００℃の範囲で選択されることを特徴とする請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
反応の温度が６０℃〜８０℃の範囲で選択されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸を液相中で分子酸素または分子酸素含有気体によって酸化することから成り、前記酸化処理が、アルカリ試薬を含む水性媒体中で、白金またはパラジウムを主体とする触媒の存在下で行われることを特徴とする５位がホルミル化され少なくとも３位かアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸の製造方法。
【請求項２１】
５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸が、一般式（III）：
0003830967.tif 000007
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＭは、請求項１５に規定するものと同義］で示されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
触媒が、白金黒、パラジウム黒、酸化白金、酸化パラジウムまたはカーボンブラック、炭酸カルシウム、活性アルミナ及び活性シリカもしくは等価の材料から選択される種々の担体に担持した貴金属自体から選択されることを特徴とする請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸の重量に対する白金またはパラジウムの重量で表される触媒の使用量が、０．０１％〜４％の範囲から選択されることを特徴とする請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ビスマス原子が酸化数２、３、４若しくは５で存在している無機または有機のビスマス誘導体を助触媒として添加することを特徴とする請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ビスマス誘導体が、ビスマス酸化物；ビスマス水酸化物；ビスマスまたはビスムチルの無機水素酸塩；ビスマスまたはビスムチルの無機オキソ酸塩；ビスマスまたはビスムチルの脂肪族または芳香族有機酸塩；あるいは、ビスマスまたはビスムチルのフェノキシドから成る群から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ビスマスまたはビスムチルの無機水素酸塩が塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫化物、セレン化物及びテルル化物からなる群から選択されるものであり、
ビスマスまたはビスムチルの無機オキソ酸塩が亜硫酸塩、硫酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、亜燐酸塩、燐酸塩、ピロ燐酸塩、炭酸塩、過塩素酸塩、アンチモン酸塩、ヒ酸塩、亜セレン酸塩及びセレン酸塩からなる群から選択されるものであり、
ビスマスまたはビスムチルの脂肪族または芳香族有機酸塩が酢酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択されるものであり、
ビスマスまたはビスムチルのフェノキシドが没食子酸塩及びピロ没食子酸塩からなる群から選択されるものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ビスマス誘導体が、ビスマス酸化物Ｂｉ2Ｏ3及びＢｉ2Ｏ4、ビスマス水酸化物Ｂｉ（ＯＨ）3、塩化ビスマスＢｉＣｌ3、臭化ビスマスＢｉＢｒ3、ヨウ化ビスマスＢｉＩ3、中性硫酸ビスマスＢｉ2（ＳＯ4）3、中性硝酸ビスマスＢｉ（ＮＯ3）3・５Ｈ2Ｏ、硝酸ビスムチルＢｉＯ（ＮＯ3）、炭酸ビスムチル（ＢｉＯ）2ＣＯ3・０．５Ｈ2Ｏ、酢酸ビスマスＢｉ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）3、サリチル酸ビスムチルＣ6Ｈ4ＣＯ2（ＢｉＯ）（ＯＨ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
助触媒の使用量は、一方では使用される貴金属の重量に対して少なくとも０．１重量％の金属ビスマス、他方ではヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸の重量に対して１０ｐｐｍ〜８００ｐｐｍの金属ビスマスが反応混合物に導入されるように選択されることを特徴とする請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
酸化反応を、ヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸に対して０．５〜３モルの水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含有する水性媒体中で生じさせることを特徴とする請求項２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
酸化反応を、５０℃〜１００℃の範囲の温度で生じさせることを特徴とする請求項２０から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
酸化反応を、６０℃〜８０℃の範囲の温度で生じさせることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
反応混合物を冷却し、触媒を分離することを特徴とする請求項２０から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
５位がホルミル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換され２−ヒドロキシ安息香酸を脱カルボキシル化することを特徴とする請求項２０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
５位がホルミル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸が、一般式（IV）：
0003830967.tif 000008
〔式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＭは請求項１５に規定するものと同義〕で示されることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
無機物由来のプロトン酸をｐＨ０〜３になるまで添加することによって前記酸を脱カルボキシル化することを特徴とする請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
反応混合物を１２０℃〜３５０℃の範囲の温度に加熱し、冷却した後に、一般式（Ｖ）：
0003830967.tif 000009
〔式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＭは請求項１５に規定するものと同義〕で示される少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドを分離することを特徴とする請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
反応混合物の加熱温度が１５０℃〜２２０℃の範囲である請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はＯＨ基に対してオルト位に少なくとも１つの置換基を含む４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法を主題とする。
より特定的には本発明は、「バニリン」及び「エチルバニリン」と夫々呼ばれる３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及び３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造に関する。
バニリンは主としてリグニンのような天然資源から得られるが、一部は化学合成によって製造される。
多数の合成方法が文献〔Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３，ｐ．１７１０，第３版〕に記載されており、それらの方法のいくつかはグアヤコール、即ち２−メトキシフェノールを出発物質としている。
例えば、グアヤコールとグリオキシル酸とを反応させ、縮合物を空気によって酸化し、次いで酸性化によって反応混合物からバニリンを遊離させるバニリンの製造方法がある。この方法の欠点は高価な反応体であるグリオキシル酸を使用することである。
ライマー−ティーマン反応による別のバニリン製造方法では、グアヤコールとクロロホルムとを水酸化カリウムの存在下で反応させる。この合成方法の欠点は樹脂が形成されることである。
ガッターマン反応では、塩酸の存在下でシアン化水素酸をグアヤコールに作用させることによってバニリンを合成する。この方法の欠点は、取り扱いの難しい反応体を使用すること、及び、イソバニリンとｏ−バニリンとがバニリンに随伴して形成されるので選択的でないことである。
バニリン合成における難点は主として、ホルミル基が選択的にグアヤコールのヒドロキシル基に対するパラ位に結合しなければならないことである。
解決を要する別の問題は、工業的な見地から競争力のある方法を提供することである。
本発明は上述の要件を満たすと共に上記欠点を克服し得る新規な方法を提供する。
少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドの新規な製造方法がここに知見され、この方法が本発明の主題を構成する。この方法の特徴は、少なくとも２位がアルコキシ基によって置換され４位及び６位が自由である置換フェノール化合物を、６位をカルボキシル化する第一段階、４位をヒドロキシメチル化し次いで酸化してヒドロキシメチル基をホルミル基にする第二段階、脱カルボキシル化する最終段階で順次処理することである。
本発明方法は、５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸の製造に基づく。この化合物は、少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成中間体として使用できる。
本発明の別の主題は、５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸を酸化して対応するホルミル化２−ヒドロキシ安息香酸を製造する方法である。
本発明方法はバニリンの製造に全く好適な方法である。実際、本発明方法によれば、先ずグアヤコールの６位のカルボキシル化、次に４位のヒドロキシメチル化次いで酸化によるホルミル基の導入、最後に６位のカルボキシル基除去を順次行うことによってグアヤコールをパラ位で選択的にホルミル化し得る。この方法は選択的であるだけでなく、廉価な反応体を使用するので工業的見地からも十分な競争力を有している。
本発明方法はグアヤコール及びグアトールの製造に好適であるが、他の置換フェノール化合物の合成にも適している。
「置換フェノール化合物」なる表現は、芳香環がヒドロキシル基、２位のアルコキシ基及び任意の他の置換基を含み、４位及び６位が自由（free）である任意の芳香族化合物を意味する。
本発明の以下の記載中、「芳香族」なる用語は、文献、特にＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐｐ．４０以降に定義されているような従来の芳香族性の概念を意味すると理解されたい。
置換フェノール化合物のうちでも、本発明は特に、一般式（Ｉ）：
0003830967.tif 000002
〔式中、
Ｚ1は、
１〜１２個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシなどの基を示し、
Ｚ2及びＺ3は、同じでも異なってもよく、
水素原子を示すか、または、
１〜１２個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基、
２〜１２個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基、例えば、ビニル、アリルなどの基、
１〜１２個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの基、
フェニル基、
ハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素などの原子、
から成るグループから選択された基を示す〕で示される化合物に好適である。
本発明においては、本発明方法の反応を妨害しない限り芳香環に他の種類の置換基が存在していてもよい。
本発明は、式中のＺ1が１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基を示し、Ｚ2及びＺ3が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物に特に適している。
本発明方法で使用される基質の好ましい例としては特にグアヤコール及びグアトールが挙げられる。
本発明方法によれば、好ましくは式（Ｉ）で示される化合物である置換フェノール化合物を出発物質として使用する。
本発明の記載を理解し易くするために本発明方法の反応スキームを以下に示すが、本発明の範囲はこの反応スキームに全く限定されない。
0003830967.tif 000003
以下の記載では与えられた式を参照して本発明を説明しているが、本発明は特定の式を有する基質に全く限定されない。
本発明方法によれば、第一段階で、式（Ｉ）の置換フェノール化合物の塩を二酸化炭素と反応させることによって、この置換フェノール化合物をカルボキシル化する。
従って、置換フェノール化合物は塩の形態で本発明方法に使用される。周期律表の（Ｉａ）族の金属元素の塩が好ましい。
元素の定義に関しては、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，Ｎｏ．１（１９６６）に所収の元素の周期律表を参照するとよい。
実施上及び経済上の見地からナトリウム塩またはカリウム塩を使用する。
塩の形態の置換フェノール化合物と二酸化炭素とを本発明方法に従って反応させる。
置換フェノール化合物を直前に調製した塩の形態で使用してもよく、置換フェノール化合物と塩基とを反応させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで塩を調製してもよい。
従って、本発明方法で使用する塩基は、無機塩基でも有機塩基でもよい。
好ましくは強塩基、即ち、１２を上回るｐＫbを有する塩基を選択する。ｐＫbは、水性媒体中、２５℃で測定した塩基の解離定数の余対数と定義される。
アルカリ金属塩のような無機塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が本発明方法に特に好適に使用される。
また、水酸化第四級アンモニウムを使用することも可能である。
好ましく使用される水酸化第四級アンモニウムの例としては、同じまたは異なる複数のアルキル基が１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を示すような水酸化テトラアルキルアンモニウムまたは水酸化トリアルキルベンジルアンモニウムがある。
水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムまたは水酸化テトラブチルアンモニウムを選択するのが特に好ましい。
本発明によればまた、水酸化トリアルキルベンジルアンモニウム、特に水酸化トリメチルベンジルアンモニウムを使用してもよい。
経済的な理由からは、すべての塩基のうちでも水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムを選択するのが好ましい。
塩基性出発溶液の濃度は厳密に限定されない。使用されるアルカリ金属水酸化物溶液は一般に１０〜５０重量％の濃度を有している。
反応混合物に導入される塩基の量は、置換フェノール化合物のヒドロキシル官能基の塩を形成するために必要な量に基づく。
化合物がヒドロキシル基以外にも塩を形成し得る官能基を有する場合、全部の塩形成性官能基を塩に転化するために必要な量の塩基を導入する。
置換フェノール化合物に対する量で表される塩基の量は一般に化学量論的量の９０〜１２０％の範囲である。
好ましくは２５℃〜１００℃の範囲の温度で置換フェノール化合物を塩基と反応させることによって置換フェノール化合物の塩を形成する。
二酸化炭素の導入に先立って、塩形成反応中に形成された水を、大気圧下もしくは１ｍｍＨｇ〜大気圧の範囲の減圧下で蒸留させることによって除去するかまたは乾燥することによって除去する。混合物中の水が完全に除去されてから二酸化炭素を導入する。
本発明方法の変法では、無水アルカリ金属炭酸塩、好ましくは無水炭酸カリウムを更に使用すると水除去段階を削除することが可能である（例えば、置換フェノール化合物の５〜１００モル％）。
二酸化炭素と置換フェノール化合物とのモル比によって表される二酸化炭素の使用量は、１〜１００の範囲、好ましくは１〜２の範囲である。
本発明方法は、１５０℃〜２５０℃、好ましくは１６０℃〜２００℃の温度で行うのが有利である。
一般には、大気圧下で、撹拌状態に維持された反応混合物に二酸化炭素を吹込むことによって反応させる。
また、大気圧〜約１００バールの範囲に維持された二酸化炭素の圧力下で反応させることも可能である。１〜２０バールの圧力が好ましい。
本発明の好ましい実施態様では、置換フェノール化合物と塩基とを導入し、必要な場合には蒸留によって水を除去し、次いで二酸化炭素を導入する。反応は固体／気体反応である。
反応の終了後、６位にカルボキシレート基を含む置換フェノール化合物を回収し、水に溶解して５〜５０重量％の濃度の水溶液を調製する。
酸の添加によって溶液をｐＨ約６〜１０、好ましくは約７に調整する。
任意の酸を使用し得るが、経済的な理由から慣用の無機酸、特に塩酸または硫酸を使用するのが好ましい。使用する酸の濃度は厳密に限定されない。酸の濃度は市販製品の濃度に対応するのが好ましく、例えば、塩酸の場合には３７重量％、硫酸の場合には９２または９６重量％である。
この結果として、未反応の置換フェノール化合物から成る有機相と、所望生成物から成る水相とを含む二相混合物が得られる。所望化合物は即ち、少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された式（II）の２−ヒドロキシ安息香酸の塩である。式（II）中、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は前出の定義と同義であり、Ｍは水素原子及び／または（Ｉａ）族の金属カチオンを示す。
以後の記載では、この化合物を「ヒドロキシ安息香酸塩」と略称する。
二相を分離し、水相を回収する。
使用の際に調製した式（II）のヒドロキシ安息香酸塩を出発物質として使用することが本発明の範囲に包含されることは理解されよう。
次の段階では、上記のごとく得られた酸の塩を任意に塩基の存在下でホルムアルデヒドと反応させることによってＯＨ基に対してパラ位でヒドロキシメチル化反応を生起する。
ホルムアルデヒド、または、任意のホルムアルデヒド発生物質、例えばトリオキサンまたは直鎖状ポリホルムアルデヒドの形態のパラホルムアルデヒドを使用し得る。後者の重合度は重要ではないが、８〜１００個の構造単位（ＣＨ2Ｏ）を有するものが好ましい。
上記の反応体を一般には、５０重量％以下の濃度、好ましくは２０〜５０重量％の範囲の濃度を有する水溶液の形態で使用する。
ヒドロキシ安息香酸塩１モルあたりのホルムアルデヒドのモル数で表されるホルムアルデヒドの使用量は広い範囲から選択できる。ホルムアルデヒド／ヒドロキシ安息香酸塩の有利なモル比は０．５〜３．０の範囲である。
塩基の存在下で反応を行うことが可能である。前出の塩基は完全に好適である。
塩基のモル数とヒドロキシ安息香酸塩のモル数との比で表される塩基の使用量は０〜２、好ましくは０〜１．１の範囲である。
塩基は固体または水溶液のいずれの形態でもよい。
反応温度は５０℃〜１００℃の範囲、好ましくは６０℃〜８０℃の範囲である。
使用される温度で気体になり易いパラホルムアルデヒドの損失が生じることを防止するために反応体の自家発生圧力下で方法を実施するのが好ましい。
好ましくは窒素またはアルゴンのような稀ガスから成る不活性ガスの管理雰囲気（controlled atmosphere）下で反応させる。
反応時間は極めて広い範囲から選択できる。多くの場合、反応時間は３０分間〜２４時間、好ましくは４時間〜８時間である。
実用上の見地から容易な反応方法は、ヒドロキシ安息香酸塩とホルムアルデヒドと任意に塩基とを反応装置に充填し、次いで反応混合物を撹拌下で所望温度まで加熱し、反応が終了するまで必要な時間維持する方法である。
反応体の導入順序に厳密な制約はなく、種々の順序で導入し得る。
反応の終了後、５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された好ましくは式（III）で示される２−ヒドロキシ安息香酸が得られる。この式中のＺ1、Ｚ2及びＺ3は前出の定義と同義であり、Ｍは水素原子及び／または（Ｉａ）族の金属カチオンを示す。
本発明方法の好ましい変法によれば、得られた化合物を分離することなく直接酸化処理に付す。
本発明のいま１つの主題を構成する本発明の好ましい酸化方法によれば、５位がヒドロキシメチル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された２−ヒドロキシ安息香酸を、液相中で、分子酸素または分子酸素含有気体を用いて酸化させる。アルカリ試薬を含む水性媒体中で、白金またはパラジウムを主体とする触媒及び任意にビスマス誘導体を主体とする助触媒の存在下で処理することによって酸化を生起させる。
反応を触媒するために使用される貴金属、この場合には白金及びパラジウムに関しては、これらの触媒貴金属は、白金黒、パラジウム黒、酸化白金、酸化パラジウムなどの種々の形態を有していてもよく、または、貴金属自体をカーボンブラック、炭酸カルシウム、活性アルミナ、活性シリカもしくは等価の材料から成る種々の担体に付着させて使用してもよい。カーボンブラックを主体とする触媒材料が特に適当である。
ヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸の重量に対する白金またはパラジウムの重量で表される触媒の使用量は０．０１〜４％、好ましくは０．０４〜２％の範囲である。
助触媒の使用も可能であり、特に、一般にはビスマス原子が０を上回る酸化数、例えば酸化数２、３、４または５で存在している無機または有機のビスマス誘導体が使用される。この条件が満たされている限りビスマスの結合残基に関する厳密な制約はない。助触媒は反応混合物に可溶性でもよく不溶性でもよい。
本発明方法で使用され得る助触媒を代表する化合物は、ビスマスの酸化物；ビスマスの水酸化物；無機水素酸塩、例えば塩化ビスマス、臭化ビスマス、ヨウ化ビスマス、硫化ビスマス、セレン化ビスマス、テルル化ビスマスなど；無機オキソ酸塩、例えば亜硫酸ビスマス、硫酸ビスマス、亜硝酸ビスマス、硝酸ビスマス、亜燐酸ビスマス、燐酸ビスマス、ピロ燐酸ビスマス、炭酸ビスマス、過塩素酸ビスマス、アンチモン酸ビスマス、ヒ酸ビスマス、亜セレン酸ビスマス、セレン酸ビスマスなど；または、遷移金属から誘導されたオキソ酸塩、例えばバナジウム酸ビスマス、ニオブ酸ビスマス、タンタル酸ビスマス、クロム酸ビスマス、モリブデン酸ビスマス、タングステン酸ビスマス、過マンガン酸ビスマスなどである。
その他に、脂肪族または芳香族有機酸の塩、例えば酢酸ビスマス、プロピオン酸ビスマス、安息香酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、シュウ酸ビスマス、酒石酸ビスマス、乳酸ビスマス、クエン酸ビスマスなど；または、フェノキシド、例えば没食子酸ビスマス、ピロ没食子酸ビスマスなども適当な化合物である。これらの塩及びフェノキシドはビスムチル塩でもよい。
他の無機または有機の化合物としては、リン及びヒ素のような元素とビスマスとの二成分の組合わせを使用してもよく、ビスマスを含有するヘテロ多酸及びそれらの塩、脂肪族及び芳香族のビスムチンも適当である。
より特定的に以下のような物質を例示し得る。
−酸化物としては、ＢｉＯ、Ｂｉ2Ｏ3、Ｂｉ2Ｏ4またはＢｉ2Ｏ5、
−水酸化物としては、Ｂｉ（ＯＨ）3、
−無機水素酸塩としては、塩化ビスマスＢｉＣｌ3、臭化ビスマスＢｉＢｒ3、ヨウ化ビスマスＢｉＩ3、硫化ビスマスＢｉ2Ｓ3、セレン化ビスマスＢｉ2Ｓｅ3またはテルル化ビスマスＢｉ2Ｔｅ3、
−無機オキソ酸塩としては、塩基性亜硫酸ビスマスＢｉ2（ＳＯ3）3，Ｂｉ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ、中性硫酸ビスマスＢｉ2（ＳＯ4）3、硫酸ビスムチル（ＢｉＯ）ＨＳＯ4、亜硝酸ビスムチル（ＢｉＯ）ＮＯ2・０．５Ｈ2Ｏ、中性硝酸ビスマスＢｉ（ＮＯ3）3・５Ｈ2Ｏ、硝酸ビスマス硝酸マグネシウム２Ｂｉ（ＮＯ3）3・３Ｍｇ（ＮＯ3）2・２４Ｈ2Ｏ、硝酸ビスムチル（ＢｉＯ）ＮＯ3、亜燐酸ビスマスＢｉ2（ＰＯ3Ｈ）3・３Ｈ2Ｏ、中性燐酸ビスマスＢｉＰＯ4、ピロ燐酸ビスマスＢｉ4（Ｐ2Ｏ7）3、炭酸ビスムチル（ＢｉＯ）2ＣＯ3・０．５Ｈ2Ｏ、中性過塩素酸ビスマスＢｉ（ＣｌＯ4）3・５Ｈ2Ｏ、過塩素酸ビスムチル（ＢｉＯ）ＣｌＯ4、アンチモン酸ビスマスＢｉＳｂＯ4、中性ヒ酸ビスマスＢｉ（ＡｓＯ4）3、ヒ酸ビスムチル（ＢｉＯ）ＡｓＯ4・５Ｈ2Ｏまたはセレン酸ビスマスＢｉ2（ＳｅＯ3）3、
−遷移金属から誘導されたオキソ酸塩としては、バナジン酸ビスマスＢｉＶＯ4、ニオブ酸ビスマスＢｉＮｂＯ、タンタル酸ビスマスＢｉＴａＯ4、中性クロム酸ビスマスＢｉ2（ＣｒＯ4）、ジクロム酸ビスムチル（ＢｉＯ）2Ｃｒ2Ｏ7、酸性クロム酸ビスムチルＨ（ＢｉＯ）ＣｒＯ4、クロム酸カリウムビスムチルＫ（ＢｉＯ）ＣｒＯ4、モリブデン酸ビスマスＢｉ2（ＭｏＯ4）3、タングステン酸ビスマスＢｉ2（ＷＯ4）3、モリブデン酸ナトリウムビスマスＮａＢｉ（ＭｏＯ4）2または塩基性過マンガン酸ビスマスＢｉ2Ｏ2（ＯＨ）ＭｎＯ4、
−脂肪族または芳香族の有機酸の塩としては、酢酸ビスマスＢｉ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）3、プロピオン酸ビスムチル（ＢｉＯ）Ｃ3Ｈ5Ｏ2、塩基性安息香酸ビスマスＣ6Ｈ5ＣＯ2Ｂｉ（ＯＨ）2、サリチル酸ビスムチルＣ6Ｈ4ＣＯ2（ＢｉＯ）（ＯＨ）、シュウ酸ビスマス（Ｃ2Ｏ4）3Ｂｉ2、酒石酸ビスマスＢｉ2（Ｃ4Ｈ4Ｏ6）3・６Ｈ2Ｏ、乳酸ビスマス（Ｃ6Ｈ9Ｏ5）ＯＢｉ・７Ｈ2Ｏまたはクエン酸ビスマスＣ6Ｈ5Ｏ7Ｂｉ、
−フェノキシドとしては、塩基性没食子酸ビスマスＣ7Ｈ7Ｏ7Ｂｉまたは塩基性ピロ没食子酸ビスマスＣ6Ｈ3（ＯＨ）2（ＯＢｉ）（ＯＨ）がある。
その他の適当な無機または有機の化合物としては、リン化ビスマスＢｉＰ、ヒ化ビスマスＢｉ3Ａｓ4、ビスマス酸ナトリウムＮａＢｉＯ3、ビスマスチオシアン酸Ｈ2〔Ｂｉ（ＣＮＳ）5〕，Ｈ3〔Ｂｉ（ＣＮＳ）6〕及びそれらのナトリウム塩及びカリウム塩、トリメチルビスムチンＢｉ（ＣＨ3）3またはトリフェニルビスムチンＢｉ（Ｃ6Ｈ5）3がある。
本発明方法を実施するために好ましく使用されるビスマス誘導体は、ビスマスの酸化物、ビスマスの水酸化物、ビスマスまたはビスムチルの無機水素酸塩、ビスマスまたはビスムチルの無機オキソ酸塩、ビスマスまたはビスムチルの脂肪族または芳香族の有機酸塩、及び、ビスマスまたはビスムチルのフェノキシドである。
本発明に特に好適に使用される助触媒のグループは、酸化ビスマスＢｉ2Ｏ3及びＢｉ2Ｏ4、水酸化ビスマスＢｉ（ＯＨ）3、中性硫酸ビスマスＢｉ2（ＳＯ4）3、塩化ビスマスＢｉＣｌ3、臭化ビスマスＢｉＢｒ3、ヨウ化ビスマスＢｉＩ3、中性硝酸ビスマスＢｉ（ＮＯ3）3・５Ｈ2Ｏ、硝酸ビスムチルＢｉＯ（ＮＯ3）、炭酸ビスムチル（ＢｉＯ）2ＣＯ3・０．５Ｈ2Ｏ、酢酸ビスマスＢｉ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）3またはサリチル酸ビスムチルＣ6Ｈ4ＣＯ2（ＢｉＯ）（ＯＨ）から成る。
貴金属の使用重量に対する助触媒中の金属ビスマスの量で表される助触媒の使用量は広い範囲で選択し得る。例えば、助触媒は０．１％という少量で使用されてもよく、貴金属の使用量に等しい重量で使用されてもよく、また貴金属よりも多量で使用されても不都合はない。
より特定的には、助触媒の使用量は、ヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸に対して１０〜９００ｐｐｍの重量の金属ビスマスが酸化用混合物中に導入されるように選択される。この場合、約９００〜１５００ｐｐｍ程度のより多い量の助触媒も当然使用し得るが、有意な付加利益はない。
本発明方法によれば、溶液中にアルカリ試薬を含有する水性媒体中で酸化させる。この場合、一般には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムをアルカリ試薬として使用する。使用すべき無機塩基の割合は、ヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸に対して水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム０．５〜３モルとなる範囲である。
アルカリ試薬の水溶液中のヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸の濃度は、沈殿が完全に阻止され均一溶液が維持されるような好適な割合でなければならない。
水性媒体中のヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸の重量濃度は通常は、１％〜６０％、好ましくは２％〜３０％の範囲である。
実際には、酸化させるべきヒドロキシメチル化２−ヒドロキシ安息香酸とアルカリ試薬と白金またはパラジウムを主体とする触媒と任意にビスマス誘導体を主体とする助触媒とを上述の割合で含む水溶液を分子酸素または分子酸素含有気体例えば空気と接触させることによって方法を実施する。
大気圧下で処理するが、場合によっては１〜２０バールの圧力下で処理してもよい。
次に、混合物を所望温度で撹拌し、アルコール官能基をアルデヒド官能基に転化させるために必要な量に相当する量の酸素が消費されるまで撹拌を維持する。従って、吸収された酸素の量を測定することによって反応の進行をモニターする。
採用すべき反応温度は製造すべき生成物の熱安定性次第で異なる。
一般には、５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃の温度範囲で反応させる。
好ましくは反応を３０分〜２時間継続させる。反応の終了後、５位がホルミル化され少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された好ましくは式（IV）で示される２−ヒドロキシ安息香酸が得られる。
次いで冷却後、触媒を使用した場合には、例えば濾過によって反応混合物から触媒成分を分離する。
本発明方法の最終段階では、脱カルボキシル反応を生じさせる。
このために、得られた液体を、無機物由来のプロトン酸、好ましくは塩酸または硫酸を添加することによってｐＨ３以下、好ましくはｐＨ０〜３になるまで酸性化する。
反応混合物を例えば１２０℃〜３５０℃、好ましくは１５０℃〜２２０℃の範囲の温度に加熱する。
反応体の自家発生圧力下で方法を実施するのが好ましい。
反応の終了後、反応混合物を２０℃〜８０℃に冷却する。
一方の相が、少なくとも３位がアルコキシ基によって置換された好ましくは式（Ｖ）及び場合によっては式（Ｉ）の出発基質に対応する４−ヒドロキシベンズアルデヒドから成る有機相であり、他方の相が、生理食塩水から成る水相である二相混合物が得られる。
有機相と水相とを分離し、慣用の従来の分離技術、好ましくは蒸留によって有機相から置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドを回収する。
上述のように、本発明方法はバニリン及びエチルバニリンの製造に特に好適である。
本発明の実施例を以下に示す。これらの実施例は本発明の代表例であるが、本発明はこれらに限定はされない。
実施例
実施例１
１−ＣＯ2圧力下で行うグアヤコール酸カリウムのカルボキシル化
羽根形タービンを備えた５００ｍｌ容のハステロイＢ2製のＢｕｒｔｏｎ  Ｃｏｒｂｅｌｉｎ反応器に２２４ｇ（１．８１モル）のグアヤコールを充填する。
３１．５ｇ（２２８ミリモル）の炭酸カリウムを添加する。
反応器をＣＯ2流でパージする。少量の発熱が観察される。
ＣＯ2圧力を２０バールに維持しながら反応混合物を１７０℃で７時間加熱する。
反応器を室温に冷却後、２００ｍｌの水を添加する。
ｐＨ約７．０になるまで５Ｎ塩酸溶液を導入する。相分離が生じる。
主としてグアヤコールから成る有機相をデカントする。
水相を塩酸でｐＨ１になるまで酸性化する。オルトバニリン酸が沈殿する。
濾過によって分離する。得られた生成物を水洗し、２０ｍｍＨｇの減圧下で４０℃で乾燥する。
検定量９６重量％のオルトバニリン酸を収量３８ｇで回収する。
炭酸カリウムに対する効率は９６％である。
２−オルトバニリン酸とパラホルムアルデヒドとの縮合
１６．７２ｇの水中の１６．８ｇ（０．１モル）のオルトバニリン酸の懸濁液に、１４．６６ｇ（０．１１モル）の３０％水酸化ナトリウム水溶液を撹拌及び加熱しながら添加する。
混合物が均一になり温度７０℃になると、３ｇ（０．１モル）のパラホルムアルデヒドを添加する。
７０℃で６時間撹拌後、得られた紫色の溶液を高速液体クロマトグラフィーによって定量する。
以下の結果が得られる。
−ＤＣ（Ｏ−バニリン酸）＝転化したｏ−バニリン酸のモル数／ｏ−バニリン酸の使用モル数＝４２．５％
−ＲＹ（３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸）＝形成された３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸のモル数／ｏ−バニリン酸の使用モル数＝２９．９５％
−ＣＹ＝形成された３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸のモル数／転化したｏ−バニリン酸のモル数＝７０．５％
３−酸化
上記溶液に、２．５％（０．２モル％）の白金／活性炭１．６３ｇ、及び硫酸ビスマス１４０ｍｇ（０．２モル％）を順次添加する。
温度を６５℃、ｐＨを１２に調整する。反応の進行中は３０％の水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨをこの値に維持する。
激しく撹拌しながら酸素を１．５リットル／時の流速で反応器に導入する。
３時間後、白金／活性炭０．８１５ｇを添加し、反応を更に３時間継続する。
この時点で、反応混合物を高速液体クロマトグラフィーによって定量すると以下の値が得られる。
−ＤＣ（３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸）＝転化した３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸のモル数／３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸の使用モル数＝１００％
−ＲＹ（５−カルボキシバニリン）＝形成された５−カルボキシバニリンのモル数／３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルサリチル酸の使用モル数＝５９％
４−脱カルボキシル化
酸化処理後に得られた反応混合物を１００ｍｌの水に希釈し、ハステロイＢ２製のＢｕｒｔｏｎ  Ｃｏｒｂｅｌｉｎ反応器に充填する。
ｐＨ約１．９になるまで２Ｎ硫酸溶液を加える。
反応器を窒素流でパージし、次いで２００℃で３０分間加熱する。
冷水流で急激に冷却する。
反応混合物をアセトニトリルで希釈し、次いで高速液体クロマトグラフィーによって定量する。
以下の結果が得られる。
−ＤＣ（５−カルボキシバニリン）＝転化した５−カルボキシバニリンのモル数／５−カルボキシバニリンの使用モル数＝１００％
−ＣＹ（バニリン）＝形成されたバニリンのモル数／転化した５−カルボキシバニリンのモル数＝９９．４％
−ＲＹ（バニリン／ｏ−バニリン酸）＝形成されたバニリンのモル数／ｏ−バニリン酸の使用モル数＝２７．４％
実施例２〜４
３−カルボキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの一連の脱カルボキシル化試験を実施する。
羽根形タービンを備えたハステロイＢ2製の５０ｍｌ容のＢｕｒｔｏｎ  Ｃｏｒｂｅｌｉｎ反応器に、０．２４６ｇ（１．２６ミリモル）の５−カルボキシバニリンと、実施例２では２０ｍｌの酢酸と水との（５０／５０ｖ／ｖ）混合物、実施例３では２０ｍｌの水、実施例４では２０ｍｌの硫酸溶液（５ミリモル／リットル）とを添加する。
反応器を窒素流でパージする。
実施例２及び３では１６０℃、実施例４では２００℃で２０分間加熱する。
アセトニトリルで希釈後に反応混合物を高速液体クロマトグラフィーによって定量する。
高速液体クロマトグラフィーのカラムはＭｅｒｃｋ社製のＬｉｃｈｒｏ  Ｃａｒｔ  ＲＰ１８−５μｍ−２５０／４ｍｍ、溶出剤は８００ｍｌのＨ2Ｏ／２００ｍｌのＣＨ3ＣＮ／３．５ｍｌのＨ3ＰＯ４、流速は１ｍｌ／分、ＵＶ検出は２４０μｍ、温度は室温である。
結果を以下の表（Ｉ）に示す。
0003830967.tif 000004