(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
Ｒ−Ｑ−Ｘ            ・・・Ｉ
の化合物、ならびにそれらの塩であり、
式中、
Ｒは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｚ）であって、その際、Ｚはその側鎖においてＱと結合しているか、または、Ｑが存在しない時には、Ｘと結合しており、
Ｑは、存在しないか、
あるいは、−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］m、
−［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n、
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）n、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］mであり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、
−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2  または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であり、
Ｚは、いずれも互いに独立に、アミノ酸残基、  あるいは
ジ−またはトリペプチド残基であり、その際、前記アミノ酸は互いに独立に、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Homo−Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＶａｌまたはＭからなる群から選択され、
上述のアミノ酸は誘導体化されていてもよく、かつ、それらアミノ酸残基は、α−アミノ基とα−カルボキシル基によるペプチドの形態で、互いに結合されており、かつ  そこに、Ｍは常に存在しており、
Ｍは、ＮＨ（Ｒ8）−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＯＯＨであり、
Ｒ1は、存在しないか、
あるいは  Ｒ2、Ｒ9、Ｒ2−Ｒ9−Ｒ2、または  置換されていないか、Ｒ5によりモノ置換またはジ置換されたフェニレンであり、その際、Ｒ5の鎖長はいずれの場合にも互いに独立しており、
Ｒ2は、１−１０個の炭素原子を有するアルキレンであって、
その際、１個ないしは２個のメチレン基は、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−による置換がなされていてもよく、
Ｒ3は、−Ｒ5−Ｒ4、−Ｒ6−Ｒ4または−Ｒ7−Ｒ4であり、
Ｒ4は、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ5は、１−６個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ6は、７−１４個の炭素原子を有するアルキレンフエニレンであり、
Ｒ7は、８−１５個の炭素原子を有するアルキレンフエニルアルキレンであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ａまたは８−１５個の炭素原子を有するアルキレンフエニルであり、
Ｒ9は、３−７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、
Ｒ10は、ＨまたはＳの保護基であり、
Ａは、１−６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍならびにｎは、いずれも互いに独立に、０、１、２または３であり、また  ｐは１、２又は３であり、
その際、光学活性なアミノ酸ならびにアミノ酸誘導体の残基に関しては、Ｄ型ならびにＬ型の双方ともを包含している。
【請求項２】
ａ）  シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
ｂ）  シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）−Ｇｌｙ｝、
ｃ）  シクロ−［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝］、
ｄ）  シクロ−［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝］、
ｅ）  シクロ−［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝］、
ｆ）シクロ−［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）2−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝］、
ならびにこれらの生理学的に容認し得る塩のいずれかである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項１に記載される式Ｉの化合物ならびにそれらの塩を製造する方法であって、
（ａ）  式中
Ｑが、存在していないか、  あるいは、−（ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−）m、
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n  または−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n−（ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−）mであり、
Ｘが、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する、式Ｉの化合物を製造するため、
ｉ）  下記式ＩＩ：
Ｒ−Ｈ          ・・・ＩＩ
〔式中、Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式ＩＩＩ：
Ｌ−Ｑ−Ｘ      ・・・ＩＩＩ
と反応させる、
あるいは、
ｉｉ）  下記式ＩＶ：
Ｒ−Ｑ−Ｈ      ・・・ＩＶ
〔式中、
Ｑが、存在していないか、  あるいは、−（ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−）m、
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）nまたは−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n−（ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−）mであり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式Ｖ：
Ｌ−Ｘ          ・・・Ｖ
〔式中、
Ｘが、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2であり、
且つ  Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  あるいは、遊離の、または反応性の機能的な改変を施されたＯＨ基である〕の化合物と反応させる、
また、
（ｂ）  式中
Ｑが、存在していないか、
あるいは、  −［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）nであり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であって、Ｒ10は、Ｓの保護基であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する、式Ｉの化合物を製造するため、
ｉ）  下記式ＶＩ：
Ｒ−Ｌ          ・・・ＶＩ
〔式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  あるいは、遊離の、または反応性の機能的な改変を施されたＯＨ基であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式ＶＩＩ：
Ｈ−Ｑ−Ｘ      ・・・ＶＩＩ
〔式中、
Ｑが、存在していないか、
あるいは、  −［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）nであり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であって、Ｒ10は、Ｓの保護基である〕の化合物と反応させる、
あるいは、
ｉｉ）  下記式ＶＩＩＩ：
Ｒ−Ｑ−Ｌ      ・・・ＶＩＩＩ
〔式中、
Ｑが、存在していないか、
あるいは、  −［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）nであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  あるいは、遊離の、または反応性の機能的な改変を施されたＯＨ基であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式ＩＸ：
Ｈ−Ｘ          ・・・ＩＸ
〔式中、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であって、Ｒ10は、Ｓの保護基である〕の化合物と反応させる、
ないしは、
（ｃ）  その官能性誘導体の１つから、加溶媒分解試薬または水素化分解試薬で処理することによって、遊離させる、
及び／または
塩基性のあるいは酸性の式Ｉの化合物を、酸あるいは塩基で処理することによって、その塩の１つに変換する、
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
基Ｘの官能基を介して、生体親和性表面と共有結合的な結合を行う用途の、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
移植片の上における選択的な細胞集積のためのインテグリンに対する阻害剤としての、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
移植片により惹起される種々の疾患、組織欠陥、炎症の治療、ならびに骨粗鬆症のような骨融解性疾患、血栓症、心筋梗塞及び動脈硬化症の治療を目的とする、また、さらには、移植片や生体親和性表面の組織への統合過程を促進および補強する目的の、インテグリン阻害剤としての、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
移植片により惹起される種々の疾患、組織欠陥、炎症の治療、ならびに骨粗鬆症のような骨融解性疾患、血栓症、心筋梗塞及び動脈硬化症の治療用途の、また、さらには、移植片や生体親和性表面の組織への統合過程を促進および補強する用途の医薬を製造するための、請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を生体親和性表面へ共有結合的な結合を行うための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
親和性クロマトグラフィーの分野における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式Ｉ：
Ｒ−Ｑ−Ｘ            ・・・Ｉ
の化合物、ならびにそれらの塩に関し、
式中、
Ｒは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｚ）であって、その際、Ｚはその側鎖においてＱと結合しているか、または、Ｑが存在しない時には、Ｘと結合しており、
Ｑは、存在しないか、
あるいは、−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］m、
−［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n、
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）n、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］mであり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、
−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2  または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であり、
Ｚは、いずれも互いに独立に、アミノ酸残基、  あるいは
ジ−またはトリペプチド残基であり、その際、前記アミノ酸は互いに独立に、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Homo−Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＶａｌまたはＭからなる群から選択され、
上述のアミノ酸は誘導体化されていてもよく、かつ、それらアミノ酸残基は、α−アミノ基とα−カルボキシル基によるペプチドの形態で、互いに結合されており、かつ  そこに、Ｍは常に存在しており、
Ｍは、ＮＨ（Ｒ8）−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＯＯＨであり、
Ｒ1は、存在しないか、
あるいは  Ｒ2、Ｒ9、Ｒ2−Ｒ9−Ｒ2、または  置換されていないか、Ｒ5によりモノ置換またはジ置換されたフェニレンであり、その際、Ｒ5の鎖長はいずれの場合にも互いに独立しており、
Ｒ2は、１−１０個の炭素原子を有するアルキレンであって、
その際、１個ないしは２個のメチレン基は、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−による置換がなされていてもよく、
Ｒ3は、−Ｒ5−Ｒ4、−Ｒ6−Ｒ4または−Ｒ7−Ｒ4であり、
Ｒ4は、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ5は、１−６個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ6は、７−１４個の炭素原子を有するアルキレンフエニレンであり、
Ｒ7は、８−１５個の炭素原子を有するアルキレンフエニルアルキレンであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ａまたは８−１５個の炭素原子を有するアルキレンフエニルであり、
Ｒ9は、３−７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、
Ｒ10は、ＨまたはＳの保護基であり、
Ａは、１−６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍならびにｎは、いずれも互いに独立に、０、１、２または３であり、また  ｐは１、２又は３であり、
その際、光学活性なアミノ酸ならびにアミノ酸誘導体の残基に関しては、Ｄ型ならびにＬ型の双方ともを包含している。
【０００２】
【従来の技術】
同様な環状ペプチド化合物は、ドイツ特許  ＤＥ  ４３１０６４３  及び  ＤＥ１９５３８７４１  に開示されている。
【０００３】
シクロ−（Ａｒｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ（ε−Ａｈｘ−Ｃｙｓ−ＮＨ2）−Ｄ−Ｖａｌの化合物は、Ｄ．  Ｄｅｌｆｏｒｇｅ  等によって  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２４２，１８０−１８６（１９９６）に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、種々の有用な性質を有する、中でも医薬の製造に利用することのできる、新規な化合物を見出すという目的に拠るものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩類は、優れた耐容性とともに、非常に有用な薬理学的性質を有することが見出された。それらは中でもインテグリン阻害剤として作用し、その際それらは、特に、例えば、β3−インテグリン受容体へのフィブリノーゲンの結合のような、αv−、β3−またはβ5−インテグリン受容体の種々のリガンドとの相互作用を阻害する。これらの化合物は、αvβ3、αvβ5、 αIIbβ3、また、更には、αvβ1、αvβ6ならびにαvβ8インテグリンの場合、格段の活性を示す。
【０００６】
この機能は、例えば、Ｊ．Ｗ．  Ｓｍｉｔｈ  等によって  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５，１２２６７−１２２７１（１９９０）に記述されている方法により検証することができる。
【０００７】
血管形成起点は、各種血管インテグリンと細胞外マトリックス蛋白質との間の相互作用に対する依存することが、Ｐ．Ｃ．  Ｂｒｏｏｋｓ，Ｒ．Ａ．  Ｃｌａｒｋ  及びＤ．Ａ．  Ｃｈｅｒｅｓｈにより  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４，５６９−７１  （１９９４）に記述されている。
【０００８】
この相互作用、ならびに、それに伴う脈管原性血管細胞のアポトーシス（計画された細胞死）の誘起に対する、環状ペプチドによる阻害の可能性が、Ｐ．Ｃ．  Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ．Ｍ．  Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ．  Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ．Ａ．  Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、  Ｔ．−Ｈｕ、Ｇ．  Ｋｌｉｅｒ  及びＤ．Ａ．  Ｃｈｅｒｅｓｈにより  Ｃｅｌｌ  ７９，１１５７−６４（１９９４）に記述されている。
【０００９】
例えば、フィブリノーゲン受容体（糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ）へのフィブリノーゲンの作用のようなインテグリン受容体と各種リガンドとの相互作用を遮断する、上記式Ｉの化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤として、転移による腫瘍細胞の拡散を防止する。
【００１０】
このことは次の観察によって確認される：
局在腫瘍からの脈環系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞と血小板との相互作用によるミクロ凝集体（ミクロ血栓）の形成によって起こる。腫瘍細胞は、このミクロ凝集体の中で保護されることにより遮蔽を受け、免疫系の細胞によっては認識されなくなる。それらミクロ凝集体は血管壁の上に集積することができ、それによって、それら腫瘍細胞の組織の中への更なる浸透が促進される。ミクロ血栓の形成は、活性化された血小板の上のフィブリノーゲン受容体に結合するフィブリノーゲンによって媒介されるので、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤は、有効な転移阻害剤と見なすことができる。
【００１１】
その（メタ）アクリレート基は、例えば、ポリ（メチルメタクリレート）成型物（骨セメント）あるいは、例えば金属表面の上のアクリレートまたはメタクリレート含有層のような、例えば、遊離のアクリレート基ないしはメタクリレート基を有する移植片などの生体親和性表面へのそれらペプチドを共有結合的に結合させるために役立つ。それに対して、そのチオール基は、ペプチドの、例えば金の表面への結合に、都合がよい。
【００１２】
従って、本発明は、特に、その基Ｘの官能基を介して生体親和性表面に共有結合的な結合させる用途の、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
Ｘが、−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10である際、上記表面と結合する官能基は、そのＳＨ基であり、すなわち、Ｒ10＝Ｈに相当する。
【００１４】
本発明に係るそれらペプチドは、それで被覆することにより、種々のバイオ物質、中でも考え得る全ての器官のための移植片の生体機能化（ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）を可能とし、主として、細胞種の付着が誘起され、それは、いずれの場合にも特定のバイオ物質の組織統合を達成することを意図している。この種の被覆を利用することにより、改善された長期間の安定性とともに、それの体内への挿入の後、種々のバイオ物質／移植片の促進かつ増進された統合を、成し遂げることができる。
【００１５】
この点に関しては、本出願人により同日に出願さらた、もう一つの出願を参照されるが、その中では、適合するバイオ物質ならびに本発明に係る化合物を用いたその被覆が記述されている。
【００１６】
本発明のペプチドは、各種インテグリンに対して選択的に結合する。生体親和性表面、例えば移植片の上に固定されると、それらはインテグリンを纏っている細胞の付着を誘起する。それらの表面上にこれらの化合物を被覆すると、それら細胞種を選択的に刺激して、結合させることができるが、これは、移植後、天然組織内への移植片の達成をも意味する。すなわち、例えば、骨芽細胞、破骨細胞ならびに内皮細胞が、αv担持細胞種である。
【００１７】
従って、本発明は、移植片の上への選択的な細胞集積のためのインテグリンに対する阻害剤としての、前記式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
生体親和性表面への固着の後、式Ｉの化合物は、人ならびに家畜の内科的治療における医薬として使用することができ、なかでも、それらは、バイオ物質や移植片の不十分で遅滞した統合ような、移植片により引き起こされた疾患、障害及び炎症、移植片に起因した血栓症、骨や歯の障害、ならびに、さらには、骨粗鬆症のような骨溶解性疾患、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症の治療のために、創傷の治癒において治癒過程を助けるために、そしてまた、移植片や生体親和性表面の組織への統合過程の促進と増強を目的として、インテグリン阻害剤として使用することができる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、バイオ物質、移植片、カテーテルあるいは心臓ペースメーカーが用いられるような手術において、抗菌的な活性物質として使用することができる。ここではそれらは殺菌作用を有する。この抗菌活性の効力は、Ｐ．  Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄ  等により  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８５１−２８５５  （１９８８）に記載される手法により実証することができる。
【００２０】
従って、本発明は、移植片により引き起こされた疾患、障害、炎症、ならびに、例えば骨粗鬆症のような骨溶解性疾患、血栓症、心筋梗塞や動脈硬化症の治療のための、そしてまた、移植片や生体親和性表面の組織への統合過程の促進と増強を目的とした、インテグリン阻害剤としての式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
さらには、本発明は、移植片により引き起こされた疾患、障害、炎症、ならびに、例えば骨粗鬆症のような骨溶解性疾患、血栓症、心筋梗塞や動脈硬化症の治療のための、そしてまた、移植片や生体親和性表面の組織への統合過程の促進と増強を目的とした、医薬の製造のための、式Ｉの化合物の利用用途に関する。
【００２２】
目的に合ったチオール固着基を備えるペプチドは、例えば、移植片、親和性クロマトグラフィー媒体、あるいはマイクロタイタープレートのような、金メッキを施した担体に共有結合的に接合させることができる。
【００２３】
本発明は、また、親和性クロマトグラフィーにおける結合した蛋白質を溶離する用途での、式Ｉの新規化合物の利用にも関する。中でも、それらはインテグリンを溶離する目的で、インテグリンのリガンドとして利用することができる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
これまで、ならびにこれ以降に記述される、アミノ酸残基の略記号は、それぞれ下記のアミノ酸を意味する：
Ａｂｕ          ４−アミノ酪酸
Ａｈａ          ６−アミノヘキサン酸、６−アミノカプロン酸
Ａｌａ          アラニン
Ａｓｎ          アスパラギン酸
Ａｒｇ          アルギニン
Ｃｙｓ          システイン
Ｄａｂ          ２，４−ジアミノ酪酸
Ｄａｐ          ２，３−ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｎ          グルタミン
Ｇｌｐ          ピログルタミン酸
Ｇｌｕ          グルタミン酸
Ｇｌｙ          グリシン
Ｈｉｓ          ヒスチジン
homo−Ｐｈｅ    ホモフェニルアラニン
Ｉｌｅ          イソロイシン
Ｌｅｕ          ロイシン
Ｌｙｓ          リシン
Ｍｅｔ          メチオニン
Ｎｌｅ          ノルロイシン
Ｏｒｎ          オルニチン
Ｐｈｅ          フェニルアラニン
Ｐｈｇ          フェニルグリシン
4-Hal-Ｐｈｅ    ４−ハロフェニルアラニン
Ｐｍｃ          ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
Ｐｒｏ          プロリン
Ｓｅｒ          セリン
Ｔｈｒ          トレオニン
Ｔｒｐ          トリプトファン
Ｔｙｒ          チロシン
Ｖａｌ          バリン
加えて、以下にあげる各略記号はそれぞれ下記の意味を有する：
Ａｃ            アセチル
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ又はＺ    ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣｌ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＥＤＣｌ        Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ            エチル
ＦＣＡ          フルオレセインカルボン酸
ＦＩＴＣ        フルオレセインイソチオシアネート
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＦＴＨ          フルオレセインチオウレア
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ            メチル
ＭＢＨＡ        ４−メチルベンジドリルアミン
Ｍｔｒ          ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ      Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｕｔ        ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｏｃｔ          オクタノイル
ＯＭｅ          メチルエステル
ＯＥｔ          エチルエステル
ＰＯＡ          フェノキシアセチル
Ｐｂｆ          ペンタメチルベンゾフラニル
Ｓａｌ          サリチロイル
Ｓｕ            スクシニル
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ          トリチル（トルフェニルメチル）
仮に、上記のアミノ酸がいくつかの鏡像異性体型をとることができる場合、その時は、これらの全ての型ならびにその混合物（例えば、ＤＬ型）が、これまでも、ならびにこれ以降も、例えば、式Ｉの化合物の構成要素として、含有されるものとする。加えて、それらアミノ酸は、例えば、式Ｉの化合物の構成要素として、公知の、適当な保護基が設けられていてもよい。特に、例えば、非ペプチド  αvβ3−アンタゴニスト（例えば、Ｒ．Ｋｅｅｍａｎ  等、第２１１回  ＡＣＳ  全国学会  予稿集（米国ニューオーリーンズ）  １９９６，  ＭＥＤＩ  ２３６９）の場合において、既に実施されているように、アルギニンの側鎖修飾も、例えば、そのグアニジン基に代わる、ベンズイミダゾール誘導体のように、本環状ペプチドの場合にも利用することができる。
【００２５】
所謂、プロドラッグ化誘導体、すなわち、例えば、アルキル基やアシル基、糖やオリゴペプチドで修飾を施されいるものの、体内では迅速に分解して本発明の活性化合物を与えるような式Ｉの化合物も、本発明の化合物に包含される。これらは、例えば、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １１５，６１−６７（１９９５）に記述されているように、本発明にかかる化合物の生分解可能なポリマー誘導体をも含む。
【００２６】
本発明は、更に、本願の請求項１に記載の化合物ならびにそれらの塩を調製するための方法にも関し、
（ａ）  式中
Ｑが、存在していないか、  あるいは、−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］m、
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）nまたは−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］mであり、
Ｘが、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する、式Ｉの化合物を製造するため、
ｉ）  下記式ＩＩ：
Ｒ−Ｈ          ・・・ＩＩ
〔式中、Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式ＩＩＩ：
Ｌ−Ｑ−Ｘ      ・・・ＩＩＩ
と反応させる、
あるいは、
ｉｉ）  下記式ＩＶ：
Ｒ−Ｑ−Ｈ      ・・・ＩＶ
〔式中、
Ｑが、存在していないか、  あるいは、−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］m、
−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）nまたは−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）n−［ＣＯ−Ｒ1−ＮＨ−］mであり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式Ｖ：
Ｌ−Ｘ          ・・・Ｖ
〔式中、
Ｘが、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2であり、
且つ  Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  あるいは、遊離の、または反応性の機能的な改変を施されたＯＨ基である〕の化合物と反応させる、
また、
（ｂ）  式中
Ｑが、存在していないか、
あるいは、  −［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）nであり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であって、Ｒ10は、Ｓの保護基であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する、式Ｉの化合物を製造するため、
ｉ）  下記式ＶＩ：
Ｒ−Ｌ          ・・・ＶＩ
〔式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  あるいは、遊離の、または反応性の機能的な改変を施されたＯＨ基であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式ＶＩＩ：
Ｈ−Ｑ−Ｘ      ・・・ＶＩＩ
〔式中、
Ｑが、存在していないか、
あるいは、  −［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）nであり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であって、Ｒ10は、Ｓの保護基である〕の化合物と反応させる、
あるいは、
ｉｉ）  下記式ＶＩＩＩ：
Ｒ−Ｑ−Ｌ      ・・・ＶＩＩＩ
〔式中、
Ｑが、存在していないか、
あるいは、  −［ＮＨ−Ｒ1−ＣＯ−］m、−［ＣＯ−Ｒ1−ＣＯ−］m、
−（ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）n  または
−（ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−）nであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  あるいは、遊離の、または反応性の機能的な改変を施されたＯＨ基であり、
且つ  Ｒは、請求項１に開示された意味を有する〕の化合物を、
下記式ＩＸ：
Ｈ−Ｘ          ・・・ＩＸ
〔式中、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2または
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＲ10であって、Ｒ10は、Ｓの保護基である〕の化合物と反応させる、
ないしは、
（ｃ）  その官能性誘導体の１つから、加溶媒分解試薬または水素化分解試薬で処理することによって、遊離させる、
及び／または
塩基性のあるいは酸性の式Ｉの化合物を、酸あるいは塩基で処理することによって、その塩の１つに変換する、
ことを特徴とする。
【００２７】
これまでならびにこれ以降、特に別に示さない限り、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＬの基は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸに示した意味を有する。
【００２８】
上の各式において、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルあるいはｔｅｒｔ−ブチル、これらに加えてペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。
【００２９】
Ｒ1は、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ2−Ｒ9−Ｒ2、置換されていないかあるいはＲ5によりモノ置換またはジ置換されているフェニレンであって、その際、Ｒ5の鎖長はいずれも互いに独立であり、あるいは、 Ｒ1は、存在していない。中でも、Ｒ1は、１−１０個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００３０】
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、加えることに、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。アリレンフェニルは、好ましくはベンジルまたはフェネチルである。アルキレンフェニルアルキレンは、好ましくは４−メチレンベンジルまたは４−エチレンベンジルである。
【００３１】
Ｑは、好ましくは、例えば、６−アミノヘキサン酸（６−アミノカプロン酸）由来の基、スクシニル基、−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）−基、−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−基、−（ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ）2−基  または  −（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）2ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−基である。
【００３２】
Ｍは、好ましくはＤａｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄａｂ、ホモセリン、ホモシステイン、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、４−アミノメチル−Ｐｈｅ又は４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅである。
【００３３】
Ｚの定義中に記載したアミノ酸またはアミノ酸残基も、誘導体化されていてもよく、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ベンジルならびにＣα−メチル誘導体が好ましい。更には、Ａｓｐ及びＧｌｕの誘導体、中でもその側鎖カルボキシル基のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはベンジルエステルが好ましく、加えることに、その−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2−基の上にアセチル、ベンジル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基による置換がされていれもよいＡｒｇの誘導体も好ましい。
【００３４】
Ｚは、好ましくは、Ｍ、更には、好ましくは、homo-Ｐｈｅ−Ｍ、フェニルグリシン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｍ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｍ、
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ、
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｄａｐ、
Ｄ−Ｐｈｅ−４−アミノメチル−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ−４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ−４−アミノメチル−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ−４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ−４−アミノメチル−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ−４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ、
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｏｒｎ、Ｐｈｅ−Ｄａｂ、Ｐｈｅ−Ｄａｐ、Ｔｒｐ−Ｏｒｎ、Ｔｒｐ−Ｄａｂ、Ｔｒｐ−Ｄａｐ、Ｔｙｒ−Ｏｒｎ、Ｔｙｒ−Ｄａｂ、Ｔｙｒ−Ｄａｐ、
Ｐｈｅ−４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ−４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ−４−アミノメチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｓｐ、Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ、Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｈｇ−Ｍ、
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｍ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｍ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、 Ｄ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓである。
【００３５】
−Ｒ6−Ｒ4の基は、好ましくは、２−、３−または４−ヒドロキシベンジル、２−、３−または４−アミノベンジル、２−、３−または４−メルカプトベンジル、２−、３−または４−カルボキシベンジル、加えることに、好ましくは２−、３−または４−ヒドロキシフェネチル、２−、３−または４−アミノフェネチル、２−、３−または４−メルカプトフェネチル、２−、３−または４−カルボキシフェネチルである。
【００３６】
シクロアルキレンは、好ましくはシクロプロピレン、１，２−または１，３−シクロブチレン、１，２−または１，３−シクロペンチレン、１，２−、１，３−または１，４−シクロヘキシレン、加えることに、１，２−、１，３−または１，４−シクロヘプチレンである。
【００３７】
Ｒ10は、Ｈあるいは、例えばトリチルのようなＳの保護基である。
【００３８】
アミノ保護基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルアセチル、ベンゾイル、トルイル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、４−メトキシベンジロキシカルボニル、ＦＭＯＣ、Ｍｔｒ、ベンジル、ＰｂｆまたはＰｍｃである。
【００３９】
Hal は、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、さらにはＩである。
【００４０】
式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有することができ、従って、種々の立体異性体をとることができる。式Ｉは、これらの形態全てを包含する。
【００４１】
従って、本発明は、特に、式Ｉにおいて、上述の各基の少なくとも１つが、上に開示された好適な意味の１つを有している式Ｉの化合物に関する。幾つかの好適な化合物の群は、下記の従属式Ｉａ〜Ｉｆにより表わすことができ、これらは式Ｉに対応しており、且つ、より詳細な定義がなされていない基は式Ｉに開示された意味を有するものの、それぞれ、
Iａ）においては、
Ｚは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ、Ｐｈｅ−Ｍ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｍ、Ｔｒｐ−Ｍ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｍ、Ｔｙｒ−Ｍ、Ｄ−Ｐｈｇ−Ｍ、Ｐｈｇ−Ｍ、Ｄ−homo−Ｐｈｅ−Ｍ、homo−Ｐｈｅ−ＭまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり；
Iｂ）においては、
Ｚは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ、Ｐｈｅ−Ｍ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｍ、Ｔｒｐ−Ｍ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｍ、Ｔｙｒ−Ｍ、Ｄ−Ｐｈｇ−Ｍ、Ｐｈｇ−Ｍ、Ｄ−homo−Ｐｈｅ−Ｍ、homo−Ｐｈｅ−ＭまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＨであり；
Iｃ）においては、
Ｚは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ、Ｐｈｅ−Ｍ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｍ、Ｔｒｐ−Ｍ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｍ、Ｔｙｒ−Ｍ、Ｄ−Ｐｈｇ−Ｍ、Ｐｈｇ−Ｍ、Ｄ−homo−Ｐｈｅ−Ｍ、homo−Ｐｈｅ−ＭまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＨであり；
Iｄ）においては、
Ｚは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ、Ｐｈｅ−Ｍ、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｍ、Ｔｒｐ−Ｍ、Ｄ−Ｔｙｒ−Ｍ、Ｔｙｒ−Ｍ、Ｄ−Ｐｈｇ−Ｍ、Ｐｈｇ−Ｍ、Ｄ−homo−Ｐｈｅ−Ｍ、homo−Ｐｈｅ−ＭまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＨであり、
Ｒ1は、Ｒ2であり；
Iｅ）においては、
Ｒは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ）またはＤ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＨであり；
Iｆ）においては、
Ｒは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｍ）またはＤ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり、
Ｑは、−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）2−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−、−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−）1−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−または−（ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ）2−であり、
Ｘは、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＮＨ−（ＣＨ2）p−ＳＨであり、
Ｒ1は、Ｒ2である。
【００４２】
式Ｉの化合物、ならびに、またそれらの調製用の各出発物質は、文献〔例えば、 Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の手法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト  刊行、のような標準的な成書〕に記述される、公知の手法により、すなわち、記載される反応に対して、既知で適合する反応条件下で、それぞれ、調製される。この場合に、ここにおいては、詳しくは触れないが、公知である変法を利用することも可能である。
【００４３】
所望に応じて、出発物質は、それらを反応混合物から分離することなく、そのまま、更に反応させて、式Ｉの化合物を与えるような態様で、系内で生成させることもできる。
【００４４】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて、取得することができる。
【００４５】
一般に、式ＩＩならびにＩＩＩの化合物は既知である。仮に、それらは既知でないとしても、それらは公知の方法によって調製することができる。
【００４６】
式ＩＩＩの化合物において、基Ｌは、好ましくは予め活性化を施されたカルボン酸、望ましくは、カルボン酸ハロゲン化物、対称的または混合酸無水物、あるいは活性エステルである。典型的なアシル化反応において、カルボキシル基の活性化のための、この種の基は、文献〔例えば、 Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の手法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト  刊行、のような標準的な成書〕に記述されている。活性化エステルは、適当にその場で、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって、適宜系内で生成させる。Ｌは、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＮ−スクシンイミドである。
【００４７】
一般に、その反応は、酸縮合試薬、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基の存在下、あるいは、式ＩＩＩのカルボキシル成分過剰存在下、不活性溶媒の中で実施される。
【００４８】
好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩あるいは重炭酸塩、さらには、アルカリ金属またははアルカリ土類金属の他の弱酸塩の添加が好ましい。
【００４９】
用いた条件に依存して、反応時間は、数分間から１４日間との間となり、反応温度は概ね、−３０℃と１４０℃の間となり、通常は、−１０℃と９０℃との間、中でも、約０℃と約７０℃との間となる。
【００５０】
適する不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル類、エチレングリコール  モノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなグリコールエーテル類、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、二硫化炭素、ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸類、ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、酢酸エチルのようなエステル類、水、あるいは記載された溶剤の混合物である。
【００５１】
式Ｉの化合物は、更には、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることによって取得することもできる。一般に、式ＩＶ及びＶの出発化合物は既知である。仮に、それらは既知でないとしても、それらは公知の方法によって調製することができる。
【００５２】
式Ｖの化合物において、基Ｌは、好ましくは予め活性化を施されたカルボン酸、望ましくは、カルボン酸ハロゲン化物、対称的または混合酸無水物、あるいは活性エステルである。典型的なアシル化反応において、カルボキシル基の活性化のための、この種の基は、文献〔例えば、 Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の手法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト  刊行、のような標準的な成書〕に記述されている。Ｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＮ−スクシンイミドである。
【００５３】
式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応は、反応時間、温度ならびに溶媒に関しては、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応において記述したと同じ条件下で実施される。
【００５４】
式Ｉの化合物は、更には、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることによって取得することもできる。一般に、式ＶＩ及びＶＩＩの出発化合物は既知である。仮に、それらは既知でないとしても、それらは公知の方法によって調製することができる。
【００５５】
式ＶＩの化合物において、基Ｌは、好ましくは予め活性化を施されたカルボン酸、望ましくは、カルボン酸ハロゲン化物、対称的または混合酸無水物、あるいは活性エステルである。典型的なアシル化反応において、カルボキシル基の活性化のための、この種の基は、文献〔例えば、 Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の手法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト  刊行、のような標準的な成書〕に記述されている。Ｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＮ−スクシンイミドである。
【００５６】
式ＶＩの化合物の式ＶＩＩの化合物との反応は、反応時間、温度ならびに溶媒に関しては、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応において記述したと同じ条件下で実施される。
【００５７】
式Ｉの化合物は、更には、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させることによって取得することもできる。一般に、式ＶＩ及びＶＩＩの出発化合物は既知である。仮に、それらは既知でないとしても、それらは公知の方法によって調製することができる。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物において、基Ｌは、好ましくは予め活性化を施されたカルボン酸、望ましくは、カルボン酸ハロゲン化物、対称的または混合酸無水物、あるいは活性エステルである。典型的なアシル化反応において、カルボキシル基の活性化のための、この種の基は、文献〔例えば、 Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の手法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュツットガルト  刊行、のような標準的な成書〕に記述されている。Ｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＮ−スクシンイミドである。
【００５９】
式ＶＩＩＩの化合物の式ＸＩの化合物との反応は、反応時間、温度ならびに溶媒に関しては、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応において記述したと同じ条件下で実施される。
【００６０】
式ＩＩの環状化合物は、例えば、ドイツ特許  ＤＥ  ４３１０６４３、Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの前著，Ｖｏｌ．  １５／ＩＩ、１−８０６頁（１９７４）、またはＳ．  Ｚｉｍｍｅｒ、Ｅ．  Ｈｏｆｆｍａｎｎ、Ｇ．  Ｊｕｎｇ及びＨ．  Ｋｅｓｓｌｅｒ、  Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ４９７−５０１  などに記述されているように、線状化合物の環化によって調製することができる。それら線状ペプチド類は、例えば、Ｒ．Ｂ．  Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍｉｅ  （１９８５）  ９７，  ８０１−８１２  に準じて、合成することができる。
【００６１】
例えば、式ＩＩＩの化合物のような開環線状化合物は、その他に、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄらの方法〔例えば、Ｂ．Ｆ．  Ｇｙｓｉｎ  及びＲ．Ｂ．  Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ９４，  ３０１２頁より  （１９７２）をも参照〕に準じて固相合成によって、アミノ酸及びペプチド合成に慣用の手法により調製することもできる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、更にまた、加溶媒分解、中でも加水分解により、或いは水素化分解により、それらの官能性誘導体からそれらを遊離させることによって取得することもできる。
【００６３】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、１つまたはそれ以上の遊離のアミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基を含むもの、望ましくは、Ｎ原子と結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、すなわち、式Ｉに相当するものの、ＮＨ2基の代わりにＮＨＲ’基（なお、Ｒ’は、アミノ保護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺである）を含むものである。
【００６４】
更には、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりに、ヒドロキシル保護基を有する、例えば、式Ｉに相当するものの、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（なお、Ｒ”は、ヒドロキシ保護基である）を含む出発物質も、好ましい。
【００６５】
多数の（同一の、または異種の）保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基が、その出発物質の分子の中に存在していてもよい。仮に、存在する保護基が互いに異なっている際には、多くの場合、それらを選択的に取り除くこともできる。
【００６６】
「アミノ保護基」の表現は、広く公知であり、種々の化学反応から、アミノ基を保護する（ブロックする）ために適合するものの、その分子内の他の部位において所望の化学反応が実施された後に、容易に取り除くことが可能な基を指す。この種の典型的な基は、特には、非置換の、あるいは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルあるいはアラルキル基である。所望の反応（または一連の反応）の後、それら保護基は取り除かれるため、それらの性質ならびに大きさは、特には重要でないはないものの、好ましくは、１−２０個、中でも１−８個の炭素原子のものが好適である。「アシル基」の表現は、本製造方法においては、最も広義に解するものとする。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環のカルボン酸あるいはスルホン酸などから誘導されたアシル基、さらには、特には、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。この種のアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル、フェニルアセチルのようなアラルカノイル、ベンゾイルまたはトルイルのようなアロイル、ＰＯＡのようなアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣのようなアラルキルオキシカルボニル、Ｍｔｒ、ＰｂｆまたはＰｍｃのようなアリールスルホニルである。好適なアミノ保護基は、ＢＯＣとＭｔｒ、加えることに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルならびにアセチルである。
【００６７】
「ヒドロキシル保護基」の表現は、同様に広く公知であり、種々の化学反応から、ヒドロキシル基を保護する（ブロックする）ために適合するものの、その分子内の他の部位において所望の化学反応が実施された後に、容易に取り除くことが可能な基を指す。この種の典型的な基は、上述した、置換されていないか、あるいは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、ならびに加えることに、アルキル基である。所望の反応または一連の反応の後、それらは再び取り除かれるため、ヒドロキシル保護基の性質及び大きさは重大ではないものの、１−２０個、中でも１−１０個の炭素原子のものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、中でも、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、 tert-ブチルならびにアセチルであり、ベンジルと tert-ブチルは特に好ましい。アスパラギン酸及びグルタミン酸の中のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのtert-ブチルエステル〔例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）〕の形態で保護される。
【００６８】
それらの官能性誘導体からの式Ｉの化合物の遊離は、（用いた保護基に応じて）、例えば、強酸を用い、好適にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、のみならず、それ以外の塩酸や硫酸のような強い無機酸、トリクロロ酢酸のような強い有機カルボン酸、あるいはベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸などを用いても、実施される。追加的な不活性溶媒の存在は、可能であるものの、常には不可欠ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、有機溶剤であり、例えば、酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフランやジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦのようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、加えることに、メタノール、エタノールまたイソプロパノールのようなアルコール、ならびに、また水もある。加えて、上述の種々の溶媒の混合物も好適である。ＴＦＡは、他の溶媒を添加することなく、過剰で用いると好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸と混合比９：１の混合物の形で用いると好ましい。分解除去のための反応温度は、適宜に、約０℃と約５０℃との間とされ、好ましくは、その反応は、１５℃と３０℃との間（室温）において実施される。
【００６９】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃ及びＭｔｒの基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中、ＴＦＡを用いて、あるいはジオキサン中、約３ないし５ＮのＨＣｌを用いて、１５−３０℃において除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５ないし５０％溶液を用いて、１５−３０℃において除去することができる。
【００７０】
トリチル基は、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン及びシステインのアミノ酸の保護のために用いられる。除去は、目的とする最終生成物に依存するが、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを用いて行なわれ、トリチル基は前記の全てのアミノ酸から除去されるが、ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いた場合には、トリチル基は、Ｈｉｓ、Ａｓｎ及びＧｌｎからのみ除去され、これに対して、Ｃｙｓ側鎖上のそれは残留する。Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇの保護のために用いられる。除去は、例えば、ジクロロメタン中、ＴＦＡを用いて行なわれる。
【００７１】
水素化分解的に除去し得る保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、炭素のような担体に適宜担持されたパラジウムのような貴金属触媒）の存在下、水素で処理することにより除去することができる。この場合、好適な溶媒は上に開示したものであるが、中でも、例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール、あるいはＤＭＦのようなアミドである。一般に、水素化分解は、約０℃から１００℃の間の温度において約１バールから２００バールの間の圧力において、好ましくは、２０−３０℃および１−１０バールにおいて行なわれる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中、５ないし１０％のＰｄ／Ｃの上で、あるいはメタノール／ＤＭＦ中、ｐｄ／Ｃの上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて２０−３０℃において容易に実施することができる。
【００７２】
式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えば、エタノールのような不活性溶媒中、当量の塩基と酸とを反応させ、引き続き留去させることによって、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応で、利用可能な酸は、中でも、生理学的に容認可能な塩を与えるものである。すなわち、例えば、硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸等の無機酸、加えることに、中でも、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−ならびにジスルホン酸及びラウリルスルホン酸のような、脂肪族、環状脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環の一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸あるいは硫酸などの有機酸を使用することができる。生理学的に容認できない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の分離及び／又は精製のために使用することができる。
【００７３】
他方、式Ｉの酸は、塩基との反応によって、生理学的に容認できる金属塩あるいはアンモニウム塩へ変換することができる。この場合、好適な塩は、中でも、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウム塩、加えることに、置換されたアンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノールーまたはジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、更には、例えば、アルギニンやリシンとの塩である。
【００７４】
【実施例】
これまで、ならびにこれ以降、全ての温度は℃で表記される。以下の諸例において、「慣用の後処理」は、必要に応じて、水を加え、その最終生成物の構造に応じて、その混合物を、適宜２から１０の間のｐＨに調節し、そして酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去させ、そしてその残渣を、シリカゲル・クロマトグラフィー、及び／または結晶化により精製することを意味ずる。
シリカゲル上でのＲｆ値は、酢酸エチル／メタノールの９／１を溶離剤とした。
ＲＴ＝下記の各系におけるＨＰＬＣでの滞留時間：
［Ａ］
カラム    ：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ  ＲＰ  ５Ｃ18、２５０×４．６ｍｍ
溶離剤Ａ  ：０．１％のＴＦＡ水溶液
溶離剤Ｂ  ：０．１％のＴＦＡアセトニトリル溶液
流量      ：１ｍｌ／分
勾配      ：０−５０％Ｂ／３０分
［Ｂ］
［Ａ］と同様
勾配      ：５−５０％Ｂ／３０分
［Ｃ］
［Ａ］と同様
勾配      ：１０−５０％Ｂ／３０分
質量分析（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）      Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）        （Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＤＭＰＰ樹脂は、４−（２’，４’−ジメトキシフェニルヒドロキシメチル）フェノキシ樹脂を意味し、これは、例えば、側鎖保護されたペプチド類の調製に供される。
ＴＣＰ樹脂は、塩化トリチルポリスチレン樹脂を意味する。
【００７５】
例  １
ａ）  ０．１ｍｍｏｌのシクロ−（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）（「Ａ」）〔Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨを環化させ、シクロ−（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ））にし、ついで、水素化分解によりＺ基を選択的に除去することにより取得できる〕の５ｍｌのＤＭＦ溶液に、０．２ｍｍｏｌの無水コハク酸を加える。
【００７６】
この混合物を室温において５時間攪拌し、そして慣用の後処理後、シクロ−（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｓｕ））（「Ｂ」）が得られる。
【００７７】
ｂ）  氷酢酸の中に、１当量のシステアミン・塩酸塩と１当量のトリフェニルメタノールとを６０℃で溶解し、攪拌しつつ、ＢＦ3エーテル付加物の１．１当量で処理する。この混合物を１時間にわたり攪拌し、そして、慣用の後処理を施し、Ｔｒｔ−システアミン・塩酸塩（「Ｃ」）が得られる。
【００７８】
ＥＤＣＩ塩酸塩を加えて、ジクロロメタン中、「Ｂ」と「Ｃ」とを反応させることによって、慣用の後処理後、シクロ−〔Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｔｒｔ）〕が、得られる。
その各保護基の除去後、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）が得られる。ＲＴ［Ｂ］  １８．３分；ＦＡＢ  ７６３。
【００７９】
同様にして、「Ｃ」とシクロ−（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｓｕ）−Ｇｌｙ）との反応ならびに保護基の除去により、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）−Ｇｌｙ）の化合物が得られる。
【００８０】
例  ２
ａ）  ０℃において、１０mmolの６−アミノヘキサン酸と１．８当量の水酸化カルシウムとの水懸濁液に、１．２当量の塩化アクリロイルを加える。この混合物を濾過し、そして慣用の後処理後、６−アクリルアミドヘキサン酸（「Ｄ」）が得られる。
【００８１】
ｂ）  ０℃において、１０mmolの「Ｄ」と１当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの５０ｍｌのジクロロメタン溶液を、１．２当量のＥＤＣＩ・塩酸塩で処理し、そして１時間攪拌する。１０μｌの氷酢酸を加え、そしてこの混合物に慣用の後処理施し、６−アクリルアミドヘキサン酸−ＨＯＢＴ（「Ｅ」）が得られる。
【００８２】
ｃ）  ＤＭＦ中、「Ａ」と「Ｅ」とを反応させることによって、慣用の後処理施後、シクロ−〔Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）〕が得られる。それら保護基の除去の後でシクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）〕が得られる。ＲＴ［Ａ］  ２２．８分；ＥＳI  ７７１。
【００８３】
同様にして、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝−Ｇｌｙ〕の化合物が得られる。
【００８４】
例  ３
ａ）  ０℃において１０ｍｌの６−アミノヘキサン酸のリン酸ナトリウム水性緩衝液（ｐＨ８）溶液に、エタノール／クロロホルムの中に溶解させた、２mmolの「Ｅ」を加える。この混合物を濾過して、慣用の後処理後、
６−（６−アクリルアミドヘキサノイルアミド）ヘキサン酸（「Ｆ」）：
【００８５】
【化１】
0003844655.tif 000002
【００８６】
が得られる。
【００８７】
ｂ）  ＥＤＣＩ・塩酸塩を加えて、ＤＭＦ中、「Ａ」と「Ｆ」とを反応させることにより、慣用の後処理後、シクロ−〔Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕が得られる。保護基の除去後、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕が得られる。ＲＴ［Ｃ］  ２３．５分；ＥＳＩ  ８８４。
同様にして、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝−Ｇｌｙ〕の化合物が得られる。
【００８８】
例  ４
ａ）  ＮＭＰ中で、ＨＯＢｔとＴＢＴＵとを加えて、｛２−（２−アミノエトキシ）エトキシ｝酢酸−ＴＣＰ樹脂に６−アクリルアミドヘキサン酸を結合させることにより、〔２−｛２−（６−アクリルアミドヘキサノイルアミド）エトキシ｝エトキシ〕酢酸−ＤＭＰＰ樹脂が得られる。
【００８９】
この樹脂を、ジクロロメタン／酢酸／トリフルオロエタノール（６／３／１）で洗浄して、〔２−｛２−（６−アクリルアミドヘキサノイルアミド）エトキシ｝エトキシ〕酢酸（「Ｇ」）：
【００９０】
【化２】
0003844655.tif 000003
【００９１】
が得られる。
【００９２】
ｂ）  ＤＭＦ中、ＥＤＣｌ・ＨＣｌを加えて、「Ｇ」と「Ａ」とを反応させることによって、シクロ−〔Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕の化合物が得られる。保護基の除去後、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕の化合物が得られる。ＲＴ［Ｃ］  ２２．５分、ＥＳＩ  ９１６。
【００９３】
同様にして、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝−Ｇｌｙ〕が得られる。
【００９４】
同様にして、
［２−〔２−〔２−〔２−｛２−（６−アクリルアミドヘキサノイルアミド）エトキシ｝エトキシ〕アセチルアミド〕エトキシ〕エトキシ］酢酸：
【００９５】
【化３】
0003844655.tif 000004
【００９６】
と「Ａ」との反応によって、
シクロ−〔Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏｂｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）2−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕が得られる。保護基の除去後、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−（ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）2−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕が得られる。ＲＴ［Ｃ］  ２２．７５分；ＥＳＩ  １０６１。
【００９７】
同様にして、シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−（ＣＯ−ＣＨ22−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）2−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝−Ｇｌｙ〕が得られる。
【００９８】
例  ５
例１と同様にして、下記の各（「Ｇ」）−シクロペプチドに：
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｄａｂ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｄａｂ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｏｒｎ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｏｒｎ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄａｐ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｄａｐ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄａｐ｝、
シクロ−｛Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｄａｐ｝；
ａ）無水コハク酸と、ｂ）「Ｃ」とを反応させ、そしてｃ）保護基を除去することによって、下記の各化合物が得られる：
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ（Ｎγ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ（Ｎγ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ（Ｎδ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ（Ｎδ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ（Ｎδ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎδ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎδ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎδ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ（Ｎγ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ（Ｎγ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ（Ｎβ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄａｐ（Ｎβ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ（Ｎβ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｄａｐ（Ｎβ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄａｐ（Ｎβ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｄａｐ（Ｎβ−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝。
【００９９】
例２と同様にして、「Ｇ」シクロペプチドに、
ａ）「Ｅ」を反応させ、及びｂ）保護基の除去により、下記の各化合物が得られる：
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ｛Ｓ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ｛Ｎγ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ｛Ｓ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ｛Ｓ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ＣＯ−（ＣＨ2）5ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2）｝、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ｛Ｎγ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｃｙｓ｛Ｓ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｙｓ｛Ｓ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ｛Ｎδ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ｛Ｎδ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ｛Ｎδ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｏｒｎ｛Ｎδ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｏｒｎ｛Ｎδ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｏｒｎ｛Ｎδ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ｛Ｎγ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ｛Ｎγ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ｛Ｎβ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄａｐ｛Ｎβ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ｛Ｎβ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｄａｐ｛Ｎβ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄａｐ｛Ｎβ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕、
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｄａｐ｛Ｎβ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝〕。
【０１００】
細胞付着試験の例
試験管内で、マウスのＭＣ３Ｔ３  Ｈ１  骨芽細胞培養物のＲＧＤペプチドで被覆した物質の表面への付着を調べた。この試験の工程において、１ｃｍ2当り５０，０００個の細胞を植え込み、そして血清を含まない培地の中で３７℃／湿度９５％雰囲気において１時間インキュベートした後、付着した細胞の割合を求めた。
【０１０１】
細胞付着率（％）＝〔（付着細胞）／（植え込み細胞）〕×１００
ペプチド：細胞付着率（％）
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝：１１．３；
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−−ＣＨ＝ＣＨ2｝：９２．４；
シクロ−〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｛Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝：１０９．０；
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）｝：８６．２；
シクロ−｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ）2−ＣＯ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2｝：１１０．５。