(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0003764180.tif 000060
〔式中、Ｒ1は水素あるいは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｚは二重結合を含んでいる炭素鎖あるいは−Ｚ'−Ｃ(ＯＨ)−（Ｚ'は結合手あるいは直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）を、破線部分
【化２】
0003764180.tif 000061
は二重結合あるいは単結合を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を示し、環Ａは置換されていてもよい〕で表される縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が脂肪族鎖式炭化水素基である請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項３】
脂肪族鎖式炭化水素基がアルキル基である請求項２記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項４】
アルキル基が低級アルキル基である請求項３記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ2またはＲ3が置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｚで示される二重結合を含んでいる炭素鎖の直鎖部分を構成する炭素数が１ないし４個である請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい水酸基あるいは置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基あるいは置換されていてもよいカルバモイル基である請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項９】
破線部分が二重結合である請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤。
【請求項１１】
高コレステロール血症予防治療剤である請求項１０記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、縮合７員環化合物又はその塩、及びこれらを有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高コレステロール血症は、高血圧、喫煙とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られており、血中コレステロール値の適切なコントロールは、この虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の予防又は治療に極めて重要である。
血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開示）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４４４４７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７号に開示）等が医薬に供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビノキン、ドリコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念されている。
スクアレン合成酵素は、新たなコレステロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
【０００３】
一方、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの生合成阻害が期待される化合物としては、Journal of Medicinal Chemistry,Vol. 51, No. 10, 1869頁〜1871頁, 1988年、 特開平１−２１３２８８号公報、特開平２−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−１４８２８８号公報及び米国特許第５,０１９,３９０号、米国特許第５,１３５,９３５号、ＷＯ９２１５５７９号、ＷＯ９３０９１１５号、ＷＯ９３１３０９６号に開示されている。
また、スクアレン合成を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合物が種々知られている（特開平４−２７９５８９号公報、ＥＰ−４７５７０６、ＥＰ−４９４６２２、ＥＰ−５０３５２０など）。
４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体のうち、２位にケトン基の置換した４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体において、３位の１つの水素原子が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭５７−３５５７６号公報及びChem. Pharm. Bull., 34, 140(1986)に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ユビノキン、ドリコール、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファルネシルピロリン酸から生合成されることが知られており、従ってこれらの欠損による副作用をなくするためには、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を阻害することが望ましい。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体が優れたスクアレン合成酵素阻害作用を有し、さらに抗真菌作用を併有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（I）
【化３】
0003764180.tif 000002
〔式中、Ｒ1は水素あるいは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｚは二重結合を含んでいる炭素鎖あるいは−Ｚ'−Ｃ(ＯＨ)−（Ｚ'は結合手あるいは直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）を、破線部分
【化４】
0003764180.tif 000003
は二重結合あるいは単結合を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を示し、環Ａは置換されていてもよい〕で表される縮合７員環化合物またはその塩、および
（２）式（I）で表される縮合７員環化合物またはその塩を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤を提供するものである。
【０００６】
更に本発明は、式（I）で表わされる新規化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
上記式（I）において、Ｒ1で表わされる「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられ、なかでも低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基などが好ましい。該低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチルなどのＣ1-7アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ3-5アルキルが好ましく、さらにイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニルが挙げられ、中でも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該低級アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。
【０００７】
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
該炭化水素基のアリール基としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
【０００８】
Ｒ1で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては，置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基で１〜２個置換していてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）でもよい。
【０００９】
Ｒ2およびＲ3で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-4アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
Ｒ2およびＲ3で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい水酸基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられ、これらの置換基の同一または異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４個のアルキル基が挙げられるが、特にメチル、エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４個のアルコキシが挙げられるが、特にメトキシ、エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、例えば、
【化５】
0003764180.tif 000004
で示されるものが挙げられ、さらに該環は低級（Ｃ1-3）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）などで置換されていてもよい。
【００１０】
Ｒ2およびＲ3で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、Ｒ1で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなどが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）などが挙げられる。
上記した中でも、Ｒ2およびＲ3としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特にハロゲン，低級アルコキシなどで置換されたフェニル基が好ましい。
Ｚで示される「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。
該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。
【００１１】
Ｚ'で示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。
Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，tert−ブトキシカルボニル，sec−ブトキシカルボニル，ペンチルオキシカルボニル，イソペンチルオキシカルボニル，ネオペンチルオキシカルボニル，tert−ペンチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル，１−ナフトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基，メトキシカルボニル，エトキシカルボニルが好ましい。
【００１２】
Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異なって１個又は２個置換していてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキルおよび置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基における置換基としては、低級（1-5）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素、ヨウ素），低級（1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１３】
Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素、ヨウ素），低級（1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素、ヨウ素），低級（1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１４】
Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する，置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられる。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式
【化６】
0003764180.tif 000005
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)2を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルが好ましい）などが挙げられる。
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル（好ましくはＣ1-4アルキル）またはアシルなどで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキルとしては、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシルとしては、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記したなかでも、Ｙとしては、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基が好ましい。
【００１５】
環Ａの置換基としては、水酸基，ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），ニトロ，シアノ，炭素数１〜４の低級アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチルなど），炭素数１〜４の低級アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシなど）が挙げられ、メチル，エチル，メトキシ，エトキシ，塩素が好ましく、特にメトキシ，クロルが好ましい。これらの置換基は同一又は異なって１個又は２個置換していてもよい。
式（Ｉ）において、破線部分としては、二重結合であるものが好ましい。
【００１６】
本発明化合物を以下に具体的に開示すると、
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸、
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸、
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、
【００１７】
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸  エチルエステル、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸  エチルエステル、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸  エチルエステル、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
【００１８】
Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
【００１９】
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
などの化合物が挙げられる。
【００２０】
化合物（I）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物の製造法を以下に述べる。
式（I）の化合物のうち、式（Ia）
【化７】
0003764180.tif 000006
〔式中、Ｒ4は、Ｙで定義されるエステル化されたカルボキシル基のアルキル部分を示し、他の記号は前記と同意義〕は、以下の方法により製造することができる。
【化８】
0003764180.tif 000007
〔式中、記号は前記と同意義〕
式（II）と式（III）で示される化合物を反応させ、式（IV）で示される化合物を製造する方法は、アミノ基のアシル化反応であり、自体公知の方法で容易に製造することができる。すなわち、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要により水及び塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム，水素化カリウム）等の存在下に行なうことができる。式（II）で表わされる化合物１モルに対して、式（III）で示される酸クロリドは、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量程度用いられる。また反応時間は、通常約１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間程度である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度である。
【００２２】
式（IV）で示される化合物より式（Ia）で表わされる化合物への製造法は、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）等の存在下に行なうことができる。反応時間は１時間から２４時間、好ましくは５時間から２０時間程度である。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。
原料となる式（II)で示される化合物は、 D.A.Walsh.Synthesis. 677 (1980)に記載またはその文献に引用された方法、またはそれに準じる方法で合成することができる。
【００２３】
式（I）の化合物のうち、式（Ib）
【化９】
0003764180.tif 000008
〔式中、記号は前記と同意義〕
の製造は、式（Ia）で示される化合物の水酸基を、メタンスルホニル化，トルエンスルホニル化を行なう。反応は自体公知であり、式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物より、式（IV）で示される化合物の製造と同様の方法で製造することができる。次にメタンスルホニル化又はトルエンスルホニル化された化合物を、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナトリウムメトキサイド，ナトリウムエトキサイド，酢酸ナトリウム，酢酸カリウム，プロピオン酸ナトリウム，プロピオン酸セシウム，カリウム第三ブトキサイド）等の存在下に行なうことができる。用いる塩基は、メタンスルホニル化又はトルエンスルホニル化された化合物１モルに対し、１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量程度であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは５〜１０時間程度、反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃程度である。
【００２４】
式（I）の化合物のうち、式（Ic）
【化１０】
0003764180.tif 000009
〔式中、各記号は前記と同意義〕の製造法は式（V）
【化１１】
0003764180.tif 000010
〔式中、各記号は前記と同意義〕で示される化合物をシアノヒドリンに変換した後、シアノ基を加水分解することにより製造することができる。シアノヒドリンの製造は、式（V）で示される化合物をアセトンシアノヒドリン中、必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン等）の存在下行なうことができる。反応時間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間、反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。用いる塩基は式（V）で示される化合物１モルに対し、０．１〜３モル当量、好ましくは０．２〜０．５モル当量程度用いる。得られたシアノヒドリンの加水分解は、自体公知の方法で行なうことができ、溶媒としてメタノール，エタノール，プロパノールのアルコール系溶媒、酸（例えば、塩化水素，硫酸）存在下、行なうことができる。反応温度は３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃程度、反応時間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜１時間程度である。
【００２５】
式（I）の化合物のうち、式（Id）
【化１２】
0003764180.tif 000011
〔式中、Ｚ''およびＺ'''はそれぞれ結合手または二重結合を含んでいてもよい炭素鎖を示し、他の記号は前記と同意義〕の製造法は、式（V′）
【化１３】
0003764180.tif 000012
〔式中、各記号は前記と同意義〕で示される化合物と、式（VI）
【化１４】
0003764180.tif 000013
〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物を反応させて行なうことができる。例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式（V′）で示される化合物１モルに対し、式（VI）で示される化合物が１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度、反応温度は５０〜２００℃、好ましくは８０〜１００℃程度、反応時間は１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１０時間程度である。
【００２６】
式（I）の化合物のうち、式（Ie）
【化１５】
0003764180.tif 000014
〔式中、記号は前記と同意義〕の製造は、式（Ia），式（Ib），式（Ic），式（Id），後述の（Ij)で示される化合物を、水やメタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化バリウム等），酸（塩酸，硫酸，硝酸等）の存在下、行なうことができる。反応時間は１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜３時間程度、反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。
【００２７】
式（I）の化合物のうち、式（If）
【化１６】
0003764180.tif 000015
〔式中、Ｙ'はＹで定義される置換されていてもよいカルバモイル基を示し、他の記号は前記と同意義〕の製造法は、式（Ie）で示される化合物と置換されていてもよいカルバモイル基と同じ置換基を有するアミンとの縮合反応により製造することができる。例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系，ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド溶媒中、式（Ie）で示される化合物１モルに対し、置換されていてもよいカルバモイル基と同じ置換基を有するアミンが通常１〜５モル量、好ましくは１〜１．５モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜５時間程度である。この際用いられる縮合剤は、シアノりん酸ジエチル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等であり、式（Ic），式（Ie）で示される化合物１モルに対し、縮合剤は通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度である。
【００２８】
式（I）の化合物のうち、式（Ig）
【化１７】
0003764180.tif 000016
〔式中、記号は前記と同意義〕の製造法は、式（Ia），式（Ib），式（Ic），式（Id）,後述の（Ij）で示される化合物をジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、水素化リチウムアルミニウムで還元して行なうことができる。式（Ia），式（Ib），式（Ic），式（Id）で示される化合物１モル量に対し、水素化リチウムアルミニウムは０．１〜３モル量、好ましくは０．３〜１モル量程度、反応時間は０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜３時間程度、反応温度は０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃程度である。又式（Ig）で示される化合物は、式（Ie）で示される化合物をクロロ炭酸エチルで反応させた後、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム，水素化リチウムアルミニウム等で還元することによっても製造することができる。式（Ie）で示される化合物とクロロ炭酸エチルとの反応は、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン，ヘプタン，ベンゼン，トルエン等の炭化水素系溶媒中、必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム）等の存在下に行なうことができる。式（Ie）で示される化合物１モル量に対しクロロ炭酸エチルが通常１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間は０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間程度である。水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウム等で還元する場合、クロロ炭酸エチルを反応して得られた化合物１モルに対し、還元剤は０．１〜３モル量、好ましくは０．３〜１モル量程度用い、反応時間は０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜３時間程度、反応温度は０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃程度である。
【００２９】
式（I）の化合物のうち、式（Ih）
【化１８】
0003764180.tif 000017
〔式中、Ｙ''はＹで定義される置換されている水酸基を示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物は、式（Ig）で示される化合物と式（VII)
Ｗ−Ｒ5          （VII）
〔式中、Ｒ5はＹ''で定義される置換されている水酸基の置換基を示し、 Ｗは塩素，臭素またはヨウ素を示す〕で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。式（Ig）で示される化合物を炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基，水素化ナトリウムなどの塩基存在下、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒中、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、式（VII)で示される化合物と反応させる。式（Ig）で示される化合物１モルに対し、式（VII）で示される化合物は０.５〜１.５モル当量を用い、また式（Ig）で示される化合物１モルに対し、用いられる塩基は１〜５モル当量，好ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００３０】
式（I）の化合物のうち、式（Ii）
【化１９】
0003764180.tif 000018
〔式中、Ｙ'''はＹで定義される置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物のうち、式（Ii'）
【化２０】
0003764180.tif 000019
〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物は、例えば、式（Ie）で示される化合物を、溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させた後、得られた生成物を溶媒中酸で処理することにより得ることができる。式（Ie）で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応における用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒であればいずれでもよく、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン，クロロホルム，ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。式（Ie）で示される化合物１モルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量，好ましくは１．５〜３モル当量程度を用いる。反応温度は−２０〜５０℃，好ましくは０〜２０℃で行い、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００３１】
式（Ii）で表される化合物のうち、式（Ii''）
【化２１】
0003764180.tif 000020
〔式中、Ｙ''''はＹ'''で定義される置換されたアミノ基を示し、 他の記号は前記と同意義である〕で表される化合物は、式（Ii'）で示される化合物を、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸中で、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、加熱することにより製造することができる（反応温度は２０〜２００℃，好ましくは５０〜１００℃で、反応時間は５分〜２時間、好ましくは１５〜３０分間程度）式（VIII）
【化２２】
0003764180.tif 000021
〔式中、記号は前記と同意義である〕で示される中間体と式（IX）
Ｈ−Ｙ''''          （IX）
〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。式（VIII）で示される化合物を炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基，水素化ナトリウムなどの塩基存在下、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、式（IX)で示される化合物と反応させる。式（VIII）で示される化合物１モルに対し、式（IX）で示される化合物は０.５〜１.５モル当量を用い、また式（VIII）で示される化合物１モルに対し、用いられる塩基は１〜５モル当量，好ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００３２】
式（I）の化合物のうち、式（Ij）
【化２３】
0003764180.tif 000022
〔式中、Ｚ''''は二重結合を含んでいてもよい炭素鎖を示し、他の記号は前記と同意義である〕で表される化合物は式（Ig'）
【化２４】
0003764180.tif 000023
〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物を、溶媒を用いないか、またはジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタンなどの炭化水素系溶媒を用いて、塩化チオニル，五塩化リン，オキシ塩化リンなどを、 式（Ig'）で示される化合物１モルに対し、０.５〜５モル当量，好ましくは１〜１.５モル当量を用い、反応温度０〜２００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間で反応させることにより、水酸基を塩素に変換した中間体を、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、シアン化ナトリウム，シアン化カリウムを反応させて、式（X）
【化２５】
0003764180.tif 000024
〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物を製造する。塩素に変換した中間体１モルに対し、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを１〜１０モル当量，好ましくは１〜１.５モル当量を用いて、反応温度２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃、反応時間１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間程度で反応させる。
得られた式（X）で表される化合物の加水分解は、自体公知の方法で行うことができる。溶媒としてメタノール，エタノール，プロパノールのアルコール系溶媒、酸（例えば，塩化水素，硫酸）存在下行うことができる。反応温度３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃、反応時間１０分〜５時間、好ましくは３０分〜１時間程度である。
【００３３】
本発明の一般式（I）で表わされる化合物またはその塩は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真菌作用を有するが、本発明で使用される化合物の中には、コレステロール生合成経路の他の酵素をも抑制するものもある。いずれにしても本発明の一般式（I）で表わされる化合物は、コレステロール生合成を抑制するので、哺乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚，ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の予防又は治療に有用であり、また真菌感染の予防又は治療に有用である。
かかる化合物を人に投与する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィルムコーティング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁剤等が挙げられる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造でき、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体もしくは賦形剤としては、乳糖，でんぷん，蔗糖，ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００３４】
非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤，坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要により適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
【００３５】
一般式（I）で表わされる化合物又はその塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
一般式（I）で表わされる化合物はスクアレン合成酵素阻害剤として哺乳動物（例、ヒト等）に投与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００mg、好ましくは約１〜２０mgである。
さらに、一般式（I）で表される化合物は、ブロスまたは寒天希釈法によって決定されるように広範囲の抗菌活性を示す。
一般式（I）で表される化合物は、真菌治療の目的で、哺乳動物（例、ヒトなど）に投与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇが挙げられる。
【００３６】
【実施例】
以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
尚、以下の記載において、３位と５位に不斉炭素が存在することにより、化合物の種類によっては、２種のラセミのジアステレオマーが得られることがある。ここで７員環の面に対して、３位と５位の置換基が同方向を向いている異性体をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。更に不斉炭素が存在する化合物で、例えば（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）は、（３Ｒ，５Ｒ，αＳ）と（３Ｓ，５Ｓ，αＲ）の混合物を意味する。
実施例１
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル、および
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
【化２６】
0003764180.tif 000025
（１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルアルコール
ＤＬ−トランス−２，３−エポキシこはく酸  モノエチル  エステル（３．１ｇ）の塩化メチレン（９０ml）溶液に氷冷下、(ジクロロメチレン)ジメチルイミニウム  クロリド（３．１４ｇ）を加え、１時間撹拌した。５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピルアミノベンジル  アルコール（４．０ｇ）と重曹（５．４２ｇ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジル  アルコール（５．６ｇ）が結晶として得られた。融点  １４３−１４６℃
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.１０
実測値：  Ｃ，５８.５５；  Ｈ，５.３１；  Ｎ，３.１２
【００３７】
（２）（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル及び、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルアルコール（１０．０ｇ）をエタノール（２００ml）に溶解し、炭酸カリウム（３．０６ｇ）を加えて室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（２００ml）と酢酸エチル（３００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（７．２ｇ，７２％）が（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）体と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）体の１：１混合物として得られた。この混合物をヘキサン−酢酸エチルで２回再結晶し、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（１．７５ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  １８８−１８９℃
マススペクトル（m／e）：４５１（Ｍ+）
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.１０
実測値：  Ｃ，５８.６３；  Ｈ，５.３１；  Ｎ，３.１２
再結晶の濾液を合わせて、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、得られる結晶をヘキサン−酢酸エチルで２回再結晶すると、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（１．２ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  １４１−１４２℃
マススペクトル（m／e）：４５１（Ｍ+）
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.１０
実測値：  Ｃ，５８.５５；  Ｈ，５.０２；  Ｎ，３.１１
【００３８】
実施例２
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル及び、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
【化２７】
0003764180.tif 000026
（１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（シス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルアルコール
ＤＬ−シス−２，３−エポキシこはく酸  モノエチル  エステル（１０．１ｇ）の塩化メチレン（２００ml）溶液に氷冷下、(ジクロロメチレン)ジメチルイミニウム  クロリド（１０．２ｇ）を加え、１時間撹拌した。５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピルアミノベンジル  アルコール（１５．０ｇ）と重曹（２０．３ｇ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（シス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジル  アルコール（１７．９ｇ）が結晶として得られた。
融点  １３９−１４１℃
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.１０
実測値：  Ｃ，５８.６４；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.０１
【００３９】
（２）（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル及び、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（シス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルアルコール（１５．０ｇ）をエタノール（１５０ml）に溶解し、炭酸カリウム（４．６ｇ）を加えて室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（２００ml）と酢酸エチル（３００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（９．０ｇ，６０％）が（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）体と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）体の約１：１混合物として得られた。
ＩＲ νmaxneatcm-1：3440(OH); 1735, 1665(C=O)
マススペクトル（m／e）：４５１（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(200MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.2Hz), 1.28(3H,d,J=7.2Hz), 1.55(3H,d,J=7.2Hz), 4.0-4.1(1H,m), 4.19(2H,q,J=7.2Hz), 4.39(1H,d,J=2.8Hz), 4.50(1H,dd,J=8.6，2.8Hz), 4.7-4.9(1H,m), 5.18(1H,d,J=8.6Hz), 6.01(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.8(7H,m)
【００４０】
実施例３
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
【化２８】
0003764180.tif 000027
（１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソブチル〕アミノベンジルアルコール
５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−イソブチルアミノベンジル  アルコール（１０ｇ）を用い、実施例１−（１）と同様の操作により油状化合物（１４．０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.75-1.05(6H,m), 1.15-1.4(3H,m), 1.7-2.0(1H,m), 2.7-3.3(2H,m), 3.3-3.9(2H,m), 4.0-4.45(3H,m), 6.1-6.4(1H,m), 7.0-7.8(7H,m)
（２）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−イソブチル〕アミノベンジル  アルコール（１３．０ｇ）と炭酸カリウム（３．８５ｇ）をエタノール（１５０ml）に加え、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルエステルに溶かし、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色結晶（７．０ｇ）を得た。
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５９.２４；  Ｈ，５.４０；  Ｎ，３.００
実測値：  Ｃ，５９.１４；  Ｈ，５.３７；  Ｎ，２.９８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.7-1.1(6H,m), 1.2-1.4(5H,m), 1.7-2.1(1H,m), 3.35-4.0(2H,m), 4.0-4.8(5H,m), 6.15 and 6.19(1H,each s), 6.55 and 6.96(1H,each d,J=2.4Hz), 7.15-7.8(6H,m)
【００４１】
実施例４
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
【化２９】
0003764180.tif 000028
５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−プロピルアミノベンジル  アルコールを用いて、実施例１−（１），実施例３−（２）と同様の操作により製造した。
（１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）ブチリル−Ｎ−プロピル〕アミノベンジル  アルコール
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.75-1.05(3H,m), 1.1-1.8(5H,m), 2.6-3.9(4H,m), 4.0-4.5(3H,m), 6.1-6.4(1H,m), 6.9-7.9(7H,m)
（２）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸エチルエステル
無色結晶
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１２；  Ｎ，３.１０
実測値：  Ｃ，５８.４０；  Ｈ，５.２３；  Ｎ，３.０１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.7-1.05(3H,m), 1.15-1.4(3H,m), 1.45-1.8(2H,m), 3.4-3.9(2H,m), 4.0-4.7(4H,m), 6.08 and 6.10(1H,each s), 6.5-7.8(7H,m)
【００４２】
実施例５
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸
【化３０】
0003764180.tif 000029
実施例１で得られた（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（０．３ｇ）をエタノール（８ml）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（２ml）を加えて、室温で２０分間静置した。１Ｎ  塩酸（５０ml）を加えて酸性とし、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．２６ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  ２４５−２４７℃（分解）
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ5として
計算値：  Ｃ，５６.６２；  Ｈ，４.５１；  Ｎ，３.３０
実測値：  Ｃ，５６.４７；  Ｈ，４.４０；  Ｎ，３.３２
【００４３】
実施例６
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸
【化３１】
0003764180.tif 000030
実施例１で得られた（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（０．３ｇ）を実施例５と同様の操作により無色結晶０．２６ｇを得た。
融点  ２３７−２３９℃（分解）
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ5として、
計算値：Ｃ，５６.６２；  Ｈ，４.５１；  Ｎ，３.３０
実測値：Ｃ，５６.８３；  Ｈ，４.６２；  Ｎ，３.３４
【００４４】
実施例７
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸及び、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸
【化３２】
0003764180.tif 000031
実施例２で得た（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステルと（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステルの混合物（４．５ｇ）をエタノール（５０ml）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（３０ml）を加えて、室温で３０分間撹拌した。１Ｎ  塩酸（１００ml）を加えて酸性とし、酢酸エチル（２００ml）で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸の混合物（３．３ｇ）が得られた。これをヘキサン−エタノールで２回再結晶し、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．９４ｇ）が板状晶として得られた。
融点  ２２６−２３０℃（分解）
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ5・ＥtＯＨとして、
計算値：Ｃ，５６.１８；  Ｈ，５.３６；  Ｎ，２.９８
実測値：Ｃ，５６.１２；  Ｈ，５.４１；  Ｎ，２.９６
再結晶の濾液を合わせて、減圧留去し、得られた結晶をヘキサン−エタノールで２回再結晶し、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．４９ｇ）が板状晶として得られた。
融点  ２２０−２２４℃（分解）
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ5として、
計算値：Ｃ，５６.６２；  Ｈ，４.５１；  Ｎ，３.３０
実測値：Ｃ，５６.８０；  Ｈ，４.８０；  Ｎ，３.２４
【００４５】
実施例８
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
【化３３】
0003764180.tif 000032
実施例７で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．１５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６mg）とエタノール（２０ml）の混合物を１０時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。抽出液を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（９５mg）がプリズム晶として得られた。
融点  １２６−１２８℃
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ5として、
計算値：Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.１０
実測値：Ｃ，５８.３１；  Ｈ，５.１５；  Ｎ，３.１５
【００４６】
実施例９
（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル
【化３４】
0003764180.tif 000033
実施例７で得た（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．１５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７mg）とエタノール（２０ml）の混合物を２４時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）を加えて抽出した。抽出液を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（０．１４g）がプリズム晶として得られた。
融点  １１９−１２０℃
元素分析値  Ｃ22Ｈ23Ｃl2ＮＯ5として、
計算値：Ｃ，５８.４２；  Ｈ，５.１３；  Ｎ，３.１０
実測値：Ｃ，５８.５３；  Ｈ，５.１８；  Ｎ，３.２６
【００４７】
実施例１０
(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル及び、
(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル
【化３５】
0003764180.tif 000034
（１）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸  エチルエステル
実施例１で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（０．８ｇ）を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．１８ml）とトリエチルアミン（０．３２ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：５：１）で精製し、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸  エチルエステル（０．８２ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  １５９−１６０℃
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ7Ｓとして、
計算値：Ｃ，５２.０８；  Ｈ，４.７５；  Ｎ，２.６４
実測値：Ｃ，５２.２５；  Ｈ，４.８０；  Ｎ，２.７４
【００４８】
（２）(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル及び、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル
プロピオン酸（０．２３ｇ）をメタノール（１０ml）に溶解し、炭酸セシウム（０．３４ｇ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧留去し、トルエンを（１０ml）加えて、再び減圧留去し、プロピオン酸セシウムが粉末として得られた。本品と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸  エチルエステル（１．０ｇ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液に水（５０ml）と酢酸エチル（１００ml）を加えて抽出し、酢酸エチル層を１Ｎ  塩酸と重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−５：１）で分離精製し、第１画分から、(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル（０．３１ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  １９４−１９５℃
マススペクトル（m／e）：４３３（Ｍ+）
元素分析値  Ｃ22Ｈ21Ｃl2ＮＯ4として、
計算値：Ｃ，６０.８４；  Ｈ，４.８７；  Ｎ，３.２２
実測値：Ｃ，６０.７６；  Ｈ，４.９９；  Ｎ，３.３２
【００４９】
また、第２画分から、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル（０．１３ｇ）がプリズム晶として得られる。
融点  １４３−１４４℃
マススペクトル（m／e）：４３３（Ｍ+）
元素分析値  Ｃ22Ｈ21Ｃl2ＮＯ4として、
計算値：Ｃ，６０.８４；  Ｈ，４.８７；  Ｎ，３.２２
実測値：Ｃ，６０.５９；  Ｈ，４.８４；  Ｎ，３.３０
同様にして、実施例１で得た（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸  エチルエステル（１．０ｇ）をプロピオン酸セシウムと反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第１画分から、(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル（０．３３５ｇ）がプリズム晶として得られた。また、第２画分から、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル（０．１７ｇ）がプリズム晶として得られた。
【００５０】
（３）（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸  エチルエステル
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸エチルエステル（０．６ｇ）を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．１３ml）とトリエチルアミン（０．２４ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：５：１）で精製し、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸  エチルエステル（０．６３ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  １４３−１４４℃
元素分析値  Ｃ23Ｈ25Ｃl2ＮＯ7Ｓとして、
計算値：Ｃ，５２.０８；  Ｈ，４.７５；  Ｎ，２.６４
実測値：Ｃ，５２.３８；  Ｈ，４.８９；  Ｎ，２.７７
【００５１】
実施例１１
(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸
【化３６】
0003764180.tif 000035
実施例１０で得た(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル（０．３ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。メタノールを減圧留去した後、１Ｎ  塩酸（５０ml）と酢酸エチル（１００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸（０．２６ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  ２３４−２３９℃
ＩＲ νmaxKBr cm-1：1670, 1655(C=O, C=C)
元素分析値  Ｃ20Ｈ17Ｃl2ＮＯ4として、
計算値：Ｃ，５９.１３；  Ｈ，４.２２；  Ｎ，３.４５
実測値：Ｃ，５９.０２；  Ｈ，４.２１；  Ｎ，３.３７
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（200MHz,CDCl3）δ：1.31(3H,d,J=7.0Hz), 1.61(3H,d,J=7.0Hz), 4.7-4.9(1H,m), 5.48(1H,s), 6.54(1H,s), 6.57(1H,d,J=2.2Hz), 7.3-7.6(5H,m), 8.05(1H,d,J=7.8Hz)
【００５２】
実施例１２
(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸
【化３７】
0003764180.tif 000036
実施例１０で得た(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸  エチルエステル（０．１６ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。メタノールを減圧留去した後、１Ｎ  塩酸（５０ml）と酢酸エチル（１００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸（０．１３５ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  ２０９−２１４℃（分解）
ＩＲ νmaxKBrcm-1：1720, 1650, 1630(C=O,C=C)
元素分析値  Ｃ20Ｈ17Ｃl2ＮＯ4として、
計算値：Ｃ，５９.１３；  Ｈ，４.２２；  Ｎ，３.４５
実測値：Ｃ，５８.９７；  Ｈ，４.２４；  Ｎ，３.４２
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（200MHz,CDCl3）δ：1.34(3H,d,J=7.0Hz), 1.62(3H,d,J=7.0Hz), 4.8-5.0(1H,m), 5.41(1H,s), 6.51(1H,s), 6.54(1H,d,J=1.8Hz), 7.3-7.6(5H,m), 7.78(1H,d,J=7.0Hz)
【００５３】
実施例１３
実施例１０，実施例１２，実施例１３と同様の操作により〔表１〕に示す化合物を得た。
【表１】
0003764180.tif 000037
【００５４】
実施例１４
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル，および
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル
【化３８】
0003764180.tif 000038
（１）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノール
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（３．０ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．９７ml）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、−１０℃でクロロ炭酸エチル（０．８４ml）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ）を加え、室温で１０分間加熱した。溶媒を留去し、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色結晶（２．２７ｇ）を得た。
融点  １８４−１８６℃
元素分析値  Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ3として
計算値：Ｃ，６０.９２；  Ｈ，５.３７；  Ｎ，３.５５
実測値：Ｃ，６１.０３；  Ｈ，５.２７；  Ｎ，３.５３
【００５５】
（２）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド
オキサリルクロリド（０．６０ml）のジクロロメタン（５ml）溶液に、−６５℃で５分間かけて、ジメチルスルホキシド（０．５３ml）のジクロロメタン（２ml）溶液を滴下し、５分間撹拌した。反応溶液に（１）で合成した化合物（２．１ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶液を滴下し、更に−６５℃で１５分間撹拌した。同温でトリエチルアミン（２．９ml）を加え、室温で１０分間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をヘキサン／ジクロロメタンより再結晶し、無色結晶１．６４ｇを得た。
融点  １５７−１５９℃
元素分析値  Ｃ20Ｈ19Ｃl2ＮＯ3・０.４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６０.１３；  Ｈ，５.００；  Ｎ，３.５１
実測値：Ｃ，６０.２４；  Ｈ，４.８６；  Ｎ，３.５７
（３）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド  シアノヒドリン，（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド  シアノヒドリン
（２）で合成した化合物（１．５ｇ）とアセトンシアノヒドリン（５ml）とトリエチルアミン（０．１ml）の混合物を３０分間室温で撹拌後、エチルエーテルを加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、第１フラクションから（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）体が無色結晶（０．４２ｇ）として得られた。
融点  １５９−１６２℃
元素分析値  Ｃ21Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，６０.１５；  Ｈ，４.８１；  Ｎ，６.６８
実測値：Ｃ，６０.１８；  Ｈ，４.９７；  Ｎ，６.５４
【００５６】
第２フラクションから（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）体が無色結晶（０．６１ｇ）として得られた。
融点  １７７−１８０℃
元素分析値  Ｃ21Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，６０.１５；  Ｈ，４.８１；  Ｎ，６.６８
実測値：Ｃ，５９.９４；  Ｈ，４.７６；  Ｎ，６.５２
（４）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル
（３）で得られた（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）体化合物（０．４０ｇ）をエタノール（１０ml）と４規定塩化水素のジオキサン溶液（１０ml）の混合溶媒に溶かし、３０分間加熱撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルエステルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、油状化合物０．４０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.27(3H,t,J=7.2Hz), 1.5-1.9(1H,d,J=6.2Hz), 3.4-3.6(1H,m), 4.0-4.5(4H,m), 6.08(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.8(6H,m)
（５）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸  エチルエステル
（３）で得られた（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）体化合物（０．４５ｇ）から（４）と同様の操作により油状化合物（０．４５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.18(3H,t,J=7.1Hz), 1.5-1.9(2H,m), 2.3-2.5(2H,m), 3.18(1H,d,J=4.6Hz), 3.4-3.6(1H,m), 4.0-4.5(4H,m), 6.03(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.8(6H,m)
【００５７】
実施例１５
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸
【化３９】
0003764180.tif 000039
実施例１４−（４）で得た化合物（０．２ｇ）をエタノール（３ml）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサンより再結晶し、無色結晶（０．１５ｇ）を得た。
融点  ２１０−２１４℃
元素分析値  Ｃ21Ｈ21Ｃl2ＮＯ5として
計算値：Ｃ，５７.５５；  Ｈ，４.８３；  Ｎ，３.２０
実測値：Ｃ，５７.３８；  Ｈ，４.９３；  Ｎ，２.９９
【００５８】
実施例１６
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸
【化４０】
0003764180.tif 000040
実施例１４−（５）で得た化合物（０．２ｇ）より実施例１５と同様の操作により無色結晶０．１６ｇを得た。
融点  １３８−１４１℃
元素分析値  Ｃ21Ｈ21Ｃl2ＮＯ5として
計算値：Ｃ，５７.５５；  Ｈ，４.８３；  Ｎ，３.２０
実測値：Ｃ，５７.２７；  Ｈ，５.０３；  Ｎ，２.９５
【００５９】
実施例１７
実施例１４，実施例１５と同様の方法により〔表２〕〔表３〕に示す化合物を得た。
【表２】
0003764180.tif 000041
【表３】
0003764180.tif 000042
ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.27(3H,t,J=7.2Hz), 1.30(3H,d,J=7.0Hz), 1.56    (3H,d,J=6.8Hz), 2.01(1H,ddd,J=14.4,10.4,4.0Hz), 2.50(1H,ddd,J=14.4,9    .0,3.0Hz), 2.99(1H,d,J=6.4Hz), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 4.1-4.3(1H,m), 4.    35-4.5(1H,m), 4.7-5.0(1H,m), 6.05(1H,s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.6    (6H,m)
ｂ：1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.18(3H,t,J=7.1Hz), 1.29(3H,d,J=7.0Hz), 1.56    (3H,d,J=6.8Hz), 2.3-2.45(2H,m), 3.22(1H,d,J=4.5Hz), 4.0-4.3(3H,m), 4    .3-4.4(1H,m), 4.7-4.95(1H,m), 6.00(1H,s), 6.49(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.    8(6H,m)
ｃ：1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3H,d,J=6.6Hz), 1.26    (3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.1(1H,m), 2.52(1H,ddd,J=14.3,9.2,2.6Hz), 2.9-3    .05(1H,m), 3.42(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 4.05-4.55(4H,m), 6.18(1H,s), 6.    52(1H,d,J=2.3Hz), 7.2-7.85(6H,m)
ｄ：1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.04(3H,d,J=6.6Hz), 1.18    (3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.1(1H,m), 2.25-2.5(2H,m), 3.1-3.3(1H,br), 3.43    (1H,dd,J=13.6,5.4Hz), 4.0-4.45(5H,m), 6.14(1H,s), 6.51(1H,d,J=2.2Hz)    , 7.2-7.8(6H,m)
【００６０】
中間体の物性
（１）３，５−トランス−７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノール
融点  １８８−１８９℃
元素分析値  Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ3として
計算値：Ｃ，６０.９２；  Ｈ，５.３７；  Ｎ，３.５５
実測値：Ｃ，６１.１２；  Ｈ，５.３９；  Ｎ，３.７２
（２）３，５−トランス−７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.30(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.6Hz), 2.88(1H,ddd,J=17.6,5.4,1.6Hz), 3.09(1H,ddd,J=17.6,6.6,1.0Hz), 4.37(1H,t,J=6.1Hz), 4.8-5.0(1H,m), 6.02(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.8(6H,m)
（３）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノール
融点  １４７−１４９℃
元素分析値  Ｃ21Ｈ23Ｃl2ＮＯ3として
計算値：Ｃ，６１.７７；  Ｈ，５.６８；  Ｎ，３.４３
実測値：Ｃ，６１.６４；  Ｈ，５.８７；  Ｎ，３.５４
（４）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド
油状化合物
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.94(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3H,d,J=6.6Hz), 1.85-2.1(1H,m), 2.90(1H,ddd,J=17.6,5.4,1.4Hz), 3.12(1H,ddd,J=17.6,6.6,1.0Hz), 3.45(1H,dd,J=13.8,5.6Hz), 4.31(1H,dd,J=13.8,8.2Hz), 4.4-4.55(1H,m), 6.15(1H,s), 6.54(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.8(6H,m), 9.84(1H,s)
【００６１】
参考例１
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（β−ヒドロキシ）酪酸  エチルエステル
【化４１】
0003764180.tif 000043
ジイソプロピルアミン（０．７０ml）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）溶液に−１５℃〜−２０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３．０３ml，１．６４mol/L）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、そこへ酢酸エチルエステル（０．４９ml）を加え、１５分間撹拌した後、３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒドの乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を５分間滴下した。３０分間撹拌し、希塩酸（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色結晶（１．２０ｇ）を得た。
融点  １１９−１２１℃
元素分析値  Ｃ24Ｈ27Ｃl2ＮＯ5として
計算値：Ｃ，６０.０１；  Ｈ，５.６７；  Ｎ，２.９２
実測値：Ｃ，６０.１６；  Ｈ，５.７８；  Ｎ，２.９７
【００６２】
参考例２
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（β−ヒドロキシ）酪酸
【化４２】
0003764180.tif 000044
実施例１５と同様の操作により非結晶性固体を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.29,1.30(3H,each d,J=7.0Hz), 1.56,1.57(3H,each d,J=6.8Hz), 2.0-2.15(2H,m), 2.45-2.7(2H,m), 4.05-4.2(1H,m),  4.2-4.4(1H,m), 4.75-4.95(1H,m), 6.01(1H,s), 6.45-6.55(1H,m), 7.2-7.8(6H,m)
【００６３】
参考例３
（３ＲＳ，５ＳＲ，βＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（β−ヒドロキシ）エタノール
【化４３】
0003764180.tif 000045
実施例１で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸  エチルエステル（１．０ｇ）のエタノール（３０ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色結晶（０．６２ｇ）を得た。
融点  ２２９−２３０℃
元素分析値  Ｃ20Ｈ21Ｃl2ＮＯ4として
計算値：Ｃ，５８.３３；  Ｈ，５.１６；  Ｎ，３.４１
実測値：Ｃ，５８.４９；  Ｈ，５.２１；  Ｎ，３.３２
【００６４】
参考例４
実施例１４，実施例１７で得た化合物により、参考例３と同様の操作により、〔表４〕に示す化合物を得た。
【表４】
0003764180.tif 000046
【００６５】
参考例５
３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−（γ−ヒドロキシ）ブタノール
【化４４】
0003764180.tif 000047
参考例１で得た化合物を参考例３と同様の操作により、非結晶性固体を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.30(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.6Hz), 1.6-1.9(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 3.8-3.95(2H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.75-4.95(1H,m), 6.02(1H,s), 6.5-6.6(1H,m), 7.2-7.8(6H,m)
【００６６】
実施例１８
Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸  エチルエステル
【化４５】
0003764180.tif 000048
実施例１で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．３ｇ）とグリシンエチルエステル塩酸塩（０．１２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２４ml）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、水（１００ml）と酢酸エチル（１００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−１：１）で精製し、Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸  エチルエステル（０．３０ｇ）がプリズム晶として得られた。
融点  １５７−１５９℃
元素分析値  Ｃ24Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ6として
計算値：Ｃ，５６.５９；  Ｈ，５.１４；  Ｎ，５.５０
実測値：Ｃ，５６.６０；  Ｈ，５.２１；  Ｎ，５.５２
【００６７】
実施例１９
Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸
【化４６】
0003764180.tif 000049
Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕グリシンエチルエステル（０．２ｇ）をエタノール（１０ml）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（２ml）を加えて１５分間撹拌した。１Ｎ  塩酸水（１００ml）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１００ml）で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸（０．１８ｇ）が結晶として得られた。
融点  １４２−１４５℃
元素分析値  Ｃ22Ｈ22Ｃl2Ｎ2Ｏ6・1/4Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５４.３９；  Ｈ，４.６６；  Ｎ，５.７７
実測値：Ｃ，５４.２９；  Ｈ，４.６１；  Ｎ，５.７７
【００６８】
実施例２０
Ｎ−〔(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−△(3,α)−アセチル〕アミノ酢酸  エチルエステル
【化４７】
0003764180.tif 000050
実施例１２で得た(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−△(3,α)−酢酸（０．３ｇ）とグリシン  エチルエステル塩酸塩（０．１２４ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液にシアノりん酸ジエチル（０．１５２ｇ）とトリエチルアミン（０．２５ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルエステルを加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色結晶（０．３５ｇ）を得た。
融点  ２０７−２０８℃
元素分析値  Ｃ24Ｈ24Ｃl2Ｎ2Ｏ5として
計算値：Ｃ，５８.６７；  Ｈ，４.９２；  Ｎ，５.７０
実測値：Ｃ，５８.６２；  Ｈ，４.９７；  Ｎ，５.６８
【００６９】
実施例２１
Ｎ−〔(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−△(3,α)−アセチル〕アミノ酢酸
【化４８】
0003764180.tif 000051
実施例２０で得た化合物（０．２５ｇ）のエタノール（２０ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をヘキサンより再結晶し、無色結晶（０．２１ｇ）を得た。
融点  ２１７−２２１℃（分解）
元素分析値  Ｃ22Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ5・０.５Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５５.９４；  Ｈ，４.４８；  Ｎ，５.９３
実測値：Ｃ，５６.１７；  Ｈ，４.６０；  Ｎ，６.０５
【００７０】
実施例２２
実施例１３で得た化合物より実施例２５，実施例２６と同様の操作により、〔表５〕で示す化合物を得た。
【表５】
0003764180.tif 000052
【００７１】
スクアレン合成酵素阻害活性の測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例１及び実験例２で示した酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−3Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣl2、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、実験例１及び実験例２で調製した酵素液（蛋白量０．８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μlのクロロホルム・メタノール（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μlのクロロホルム及び５０μlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μlとトルエン系液体シンチレータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。
スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50、モル濃度（Ｍ））で示した。
【００７２】
実験例１  ラット酵素の調製
ＳＤ系雄性ラット（６週令）を放血致死させた後、肝臓を摘出した。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、１５ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１５mＭニコチンアミド、２mＭのＭgＣl2〕中でホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７．４)に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離した。このようにして得られた沈査（ミクロソーム画分）を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（蛋白濃度約４０mg／ml、ピアス社ＢＣＡプロティンアッセイキットで測定）し、これを酵素液とした。
【００７３】
実験例２  ヒト酵素の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養（３７℃、５％ＣＯ2存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２（約１×１０9cells）を１０ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、３０mＭニコチンアミド、２．５mＭのＭgＣl2〕に懸濁後、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケートより、実験例１と同様の操作によってミクロソーム画分を得た。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。その結果を〔表６〕に示す。
【表６】
0003764180.tif 000053
【００７４】
製剤例
本発明の式（I）で表わされる縮合７員環化合物又はその塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、高コレステロール血症の治療剤として使用する場合、次のような処方によって製造することができる。
0003764180.tif 000054
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の1／2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
0003764180.tif 000055
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の2／3及び(５)の1／2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
0003764180.tif 000056
(１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００７５】
0003764180.tif 000057
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の1／2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
0003764180.tif 000058
(１)、(２)と(３)の全量及び(４)の2／3及び(５)の1／2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
0003764180.tif 000059
(１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００７６】
【発明の効果】
本発明の縮合７員環化合物又はその塩を有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤は、高コレストロール血症等の治療などに有用である。