(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-イブプロフェン50〜70重量％、微結晶セルロース30〜50重量％、コロイダルシリカ0.01〜0.3重量％、滑沢剤0.01〜0.3重量％、および任意的に湿潤剤または界面活性剤を含み、以上の合計が100％である固形医薬組成物。
【請求項２】
(S)-イブプロフェンの量が55〜65重量％の範囲である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
(S)-イブプロフェンの量が58〜62重量％の範囲である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
微結晶セルロースの量が35〜45重量％の範囲である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
微結晶セルロースの量が38〜42重量％の範囲である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
コロイダルシリカの量が0.1〜0.3重量％の範囲である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項７】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項８】
滑沢剤の量が0.05〜0.3％の範囲である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項９】
湿潤剤が存在するときはその量が３〜６重量％である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項１０】
界面活性剤が存在するときはその量が0.01〜２％である、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項１１】
下記の組成(重量％)を有する固形医薬組成物。
(S)-イブプロフェン      62.1％
微結晶セルロース        37.5％
コロイダルシリカ         0.2％
ステアリン酸マグネシウム 0.2％
【請求項１２】
下記の組成(重量％)を有する固形医薬組成物。
(S)-イブプロフェン       58.8％
微結晶セルロース        40.9％
コロイダルシリカ         0.2％
ステアリン酸マグネシウム 0.1％
【請求項１３】
下記の組成(重量％)を有する固形医薬組成物。
(S)-イブプロフェン      66.5％
微結晶セルロース        33.2％
コロイダルシリカ         0.1％
ステアリン酸マグネシウム 0.2％
【請求項１４】
下記の組成(重量％)を有する固形医薬組成物。
(S)-イブプロフェン      58.8％
微結晶セルロース        40.7％
コロイダルシリカ         0.3％
ステアリン酸マグネシウム 0.2％
【請求項１５】
請求項１記載の固形医薬組成物を用いて製造した錠剤、サシェまたはカプセルである医薬製剤。
【請求項１６】
錠剤であり任意的に被覆またはフィルムを施した、請求項15記載の医薬製剤。
【請求項１７】
(S)-イブプロフェン50mg，100mg，150mg，200mg，300mgもしくは400mgを含む、請求項15記載の医薬製剤。
【請求項１８】
(S)-イブプロフェン200mgもしくは300mgを含む、請求項15記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は(S)-2-(4-イソブチルフェニル)プロピオン酸を活性成分とする固形医薬組成物、特に錠剤、サシェ(Sachet)、カプセルなどの剤型とするのに適した(S)-2-(4-イソブチルフェニル)プロピオン酸を活性成分とする固形医薬組成物に関する。
2-(4-イソブチルフェニル)プロピオン酸(以下国際慣用名に従ってイブプロフェンと称する)は既知の非ステロイド系の抗炎症薬(Merck Index, XI Ed., No.4812, p.476)であり、鎮痛、解熱、抗炎症作用の目的で治療に利用されている。
イブプロフェンはラセミ体として長年治療に使用されているが、活性を示すのは(S)配置を持つエナンチオマー(以下(S)-イブプロフェンと称する)であることが比較的最近になって判明した。
発明者らの知る限り、(S)-イブプロフェンの固形製剤を最初に記載した文献はヨーロッパ特許出願第267321号(Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.)の実施例１である。
この製剤は(S)-イブプロフェン300mgのほか、崩壊剤として水不溶性ポリビニルピロリドン20mg、希釈剤として微結晶セルロース150mg、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム10mgを含む錠剤である。
同じヨーロッパ特許出願において、経口投与に適した(S)-イブプロフェン錠剤ないし他の形態の固形製剤を既知の希釈剤および担体を用いて製造したと報告されている(３ページ、48〜50行)。
しかしヨーロッパ特許出願第267321号の述べるところとは反対に、(S)-イブプロフェン錠剤ないし他の形態の固形製剤一般は通常とは異なる問題点を有し、通常の賦形剤や担体を用いたのではこれを解決できない。
事実、多数の文献に報告されているように、(S)-イブプロフェンの錠剤、サシェ、カプセルなどの固形製剤は、主として(S)-イブプロフェンの融点の低いこと(51〜55℃)と、通常の賦形剤との共融混合物の生成に起因する著しい欠点を有する(たとえばRomero A.J. et al., Drug Development and Industry Pharmacy, 17 (5), 777-792 (1991), e Romero A.J. et al., J. Pharm. Belg., 48 (1), 27-32 (1993))。活性成分のこのような物理的性質によって、粉末の混合や圧縮成形が困難となる。
(S)-イブプロフェンを含有する固形製剤に関しては、いくつかの文献に報告がある。
ヨーロッパ特許第478838号および国際特許出願WO 93/23026(共にPharmatrans Sanaq AG)においては、(S)-イブプロフェンをカルシウム塩として使用することにより圧縮成形性を改善した組成物が開示されている。
同様に、国際特許出願WO 92/20334およびWO 94/10994(共にThe Boots Company PLC)においては、(S)-イブプロフェンを塩、特にナトリウム塩として含有する医薬用組成物が開示されている。
(S)-イブプロフェンを塩の形で使用することにより、融点が高くなり、この物質の融点が低いことに起因する問題点を回避し得ることは明白である。
国際特許出願WO 93/04676(The Boots Company PLC)は(S)-イブプロフェン70〜97重量％、澱粉3〜30重量％を含有する造粒物を用いて製造した(S)-イブプロフェン製剤を開示している。
ヨーロッパ特許出願第398287号(Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.)は、硬質ゼラチン製カプセルの充填に適した(S)-イブプロフェンと低融点のポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドとの固溶体を開示している。
低融点の賦形剤を使用することにより、組成物を溶融混合物として製造してカプセルに直接注入し、室温で固化させることができる。
しかしこのような組成物は錠剤やサシェの製造には利用できない。
国際特許出願WO 94/10993(Nycomed Dak A/S)は(S)-イブプロフェン40〜70重量％、ポリビニルピロリドン以外の水溶性リガンド、および任意的に２重量％以下のシリカを含む医薬組成物を開示している。
発明者らの知る限り、市販されている(S)-イブプロフェンのフィルム錠剤は１種(オーストリアのGebro Broschek GmbHが商品化しているSeractil▲Ｒ▼)のみである。
本発明らは、(S)-イブプロフェンを遊離酸として含有する、流動性、成形性、圧縮性に優れ、特に錠剤、サシェ、硬質ゼラチン製カプセル剤の製造に適した医薬組成物を見出した。
すなわち、本発明の目的は、(S)-イブプロフェン50〜70重量％、微結晶セルロース30〜50重量％、コロイダルシリカ0.3重量％以下、滑沢剤0.3重量％以下、および任意的に湿潤剤または界面活性剤を含有する(合計100％)固形医薬組成物を提供することにある。
本発明の目的である組成物は各成分の直接混合によって製造することができ、良好な流動性、成形性、圧縮性を有する特徴とし、錠剤の製造およびサシェや硬質ゼラチン製カプセルの充填に特に好適である。
(S)-イブプロフェンは遊離酸として用いる。
本発明医薬組成物における(S)-イブプロフェンの配合量は55〜65重量％が好ましく、58〜62重量％が更に好ましい。
本発明医薬組成物において微結晶セルロースの配合量は35〜45重量％が望ましく、38〜42重量％が更に好ましい。
微結晶セルロースの一例はアビセル(Avicel▲Ｒ▼)(FMC Corporationの登録商標)である。
本発明医薬組成物におけるコロイダルシリカの配合量は0.01〜0.3重量％が好ましく、0.1〜0.3重量％が更に好ましい。
コロイダルシリカの例としてはアエロジル200(Aerosil▲Ｒ▼ 200)およびアエロジル380(Aerosil▲Ｒ▼ 380)(Degussa A.G.の登録商標)がある。
本発明医薬組成物における滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤の配合量は0.01〜0.3重量％が好ましく、0.05〜0.3重量％が更に好ましい。
湿潤剤を用いる場合は、その配合量は3〜6重量％である。
本発明医薬組成物に適した湿潤剤の例としては、固形ポリエチレングリコール(The Merck Index - XI Ed., No. 7545, p.1204)およびポロキサマー(The Merck Index - XI Ed., No. 7537, p.1203)である。
界面活性剤を用いる場合は、その配合量は0.01〜2重量％である。
本発明医薬組成物に適した界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、オクトキシノール(The Merck Index - XI Ed., No. 6681, p.1070〜1)、スパン(Span▲Ｒ▼)およびツイーン(Tween▲Ｒ▼)(The Merck Index - XI Ed., No. 8689, p. 1377)が挙げられる。Span▲Ｒ▼, Tween▲Ｒ▼はICI Americas, Inc.の登録商標である。
本発明の固形医薬組成物の具体例を以下に示す。
A)下記より成る医薬組成物(重量％)：
(S)-イブプロフェン      62.1％
微結晶セルロース        37.5％
コロイダルシリカ         0.2％
ステアリン酸マグネシウム 0.2％
C)下記より成る医薬組成物(重量％)：
(S)-イブプロフェン      58.8％
微結晶セルロース        40.9％
コロイダルシリカ         0.2％
ステアリン酸マグネシウム 0.1％
D)下記より成る医薬組成物(重量％)：
(S)-イブプロフェン      66.5％
微結晶セルロース        33.2％
コロイダルシリカ         0.1％
ステアリン酸マグネシウム 0.2％
E)下記より成る医薬組成物(重量％)：
(S)-イブプロフェン      58.8％
微結晶セルロース        40.7％
コロイダルシリカ         0.3％
ステアリン酸マグネシウム 0.2％
本発明医薬組成物は、各粉末の直接混合によって製造される。
得られた混合物はサシェや硬質ゼラチン製カプセルの充填に用いられ、さらに好ましくは錠剤の製造に用いられる。
特に実用上の理由から、本発明医薬組成物は、硬質ゼラチン製カプセルの充填にはそのまま使用されるが、サシェの充填には予め他の賦形剤、たとえば甘味料、香料などと混合して用いることが望ましい。他の賦形剤の添加は直接混合によって行われる。本発明医薬組成物がカプセルやサシェの充填に適していることは、その物理的性質の評価によっても確かめられる。
特に、粉体混合物の流動性、したがってその製造工程における処理への適合性の重要な指標である安息角を本発明による医薬組成物について測定した(実施例９)。
錠剤は本発明医薬組成物を直接圧縮して製造することができ、任意に従来技術による被覆またはフィルムを施すことも可能である。
特記すべきは、本発明医薬組成物が圧縮成形工程において打錠機に付着する現象が生じないことである。
さらに、得られた錠剤は適切な硬度と、特に適切な破砕性を有する(実施例10)。
最終投与形態の工業生産におけるこれらの技術的パラメータの重要性は、当業者にとって周知のところである。
実際、(S)-イブプロフェンを遊離酸の形で固形製剤に使用する場合に、これらのパラメータは予想外のものである。なぜなら、文献には(S)-イブプロフェン錠剤の製造が困難であることが述べられており、発明者らの知る限りにおいては、錠剤としての(S)-イブプロフェン組成物はリガンド、特に上記のJ. Pharm. Belg.所載の報文に開示されているポリビニルピロリドン、あるいは上記国際特許出願WO 94/10993およびWO 93/04676に開示されている澱粉、ゼラチン等のような水溶性リガンドを必要としているからである。
この点に関して、本発明の目的である固形医薬組成物はいかなる種類のリガンドも必要としないだけでなく、本質的に主成分としての活性成分と希釈剤(微結晶セルロース)から成るものであることは注目に値する。
本発明の目的である錠剤は、物理的性質が優れているばかりでなく、生物学的、薬学的性質においても極めて優れたものである。
実際、本発明の目的である錠剤は迅速に(３〜５分以内)崩壊し、活性成分の溶解は、市販されている唯一の組成物と比べても極めて速い(実施例11)。
この場合も、必要最小限の時間内において活性成分の生物学的利用能、即ち治療効果を確保する上で、これら生物学的・薬学的パラメータが重要であることは当業者には明白である。
本発明固形医薬組成物を用いて製造された錠剤、サシェ、およびカプセルの各剤形も、本発明の目的に含まれる。
本発明固形医薬品組成物を用いて製造された錠剤、サシェ、およびカプセルの各剤形は、錠剤、サシェ、またはカプセル１個あたり活性成分50，100，150，200，300または400mgを含有する。
好ましくは活性成分含有量は200mgまたは300mgである。
本発明の例示として、以下に実施例を記載する。
実施例１
下記の組成
(S)-イブプロフェン      20   kg
アビセル                13.85kg
アエロジル 200           0.1 kg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 kg
を有する医薬品組成物を次のようにして製造した。
(S)-イブプロフェンとアビセルを共に1mm篩で篩分けした後、キュービックミキサで10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムとアエロジルを共に篩分けした後、先の混合物に添加し、全体を５分間混合した。
実施例２
下記の組成
(S)-イブプロフェン       30   kg
アビセル                 20.85kg
アエロジル 200            0.1 kg
ステアリン酸マグネシウム  0.05kg
を有する医薬組成物を実施例１と同様にして製造した。
実施例３
実施例１に従って製造した医薬組成物を用いて、重量340mg、活性成分含有量200mgの錠剤を次のようにして製造した。
直径10mmの両凹面パンチ18個を備えた回転式打錠機に混合物を自然落下により装入した。
成形速度は50,000錠/hであった。
実施例４
実施例２に従って製造した医薬組成物を用いて、重量510mg、活性成分含有量300mgの錠剤を次のようにして製造した。
直径13mmの両凹面パンチ18個を備えた強制充填型の回転式打錠機に混合物を装入した。
成形速度は60,000錠/hであった。
実施例５
実施例２に従って製造した医薬組成物を用いて、重量680mg、活性成分含有量400mgの錠剤を次のようにして製造した。
カプセル形両凹面パンチ(16×8mm)18個を備えた強制充填型の回転式打錠機に混合物を装入した。
成形速度は60,000錠/hであった。
実施例６
実施例３に従って製造した錠剤をコーティングパンに入れ、下記の組成(重量比)を有するフィルム形成溶液によって被覆した。
ヒドロキシプロピルセルロース         3   ％
ポリエチレングリコール 6000          0.9 ％
サッカリンナトリウム                 0.03％
蒸留水                        全体を100％とする量
被覆による錠剤の重量増加は約１％(w/w)であった。
実施例７
実施例１に従って製造した医薬組成物を用いて、(S)-イブプロフェン200mgに相当する混合物340mgを含む硬質ゼラチン製カプセルを次のようにして製造した。
0サイズの金型を備えた回転式カプセル装置に粉末を装入した。
製造速度はカプセル30,000個/hであった。
実施例８
実施例２に従って製造した医薬組成物を用いてサシェを製造した。
庶糖103.5kg、サッカリン2kg、オレンジ芳香剤10kgを混合物51kgに混合した。
得られた混合物を自動包装機により包装し、１個につき(S)-イブプロフェン200mgに相当する混合物1.5gを含むサシェを得た。
実施例９
実施例１、２、８に従って製造した混合物の物理的性質が製造工程における処理に好適であることを確認するため、流動性試験を行った。
測定方法は"Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets", Vol.1, p.45, ed. by Herbert A. Liberman & Leon Lochman, Marcel Dekker, Inc., New York, 1980に記載されているものに従った。
各粉末混合物の流動性の指標としての安息角は表１に示すとおりである。
0003836507.tif 000002
上に示した安息角はいずれも、粉末混合物が製造工程における処理に不適とされる限界値45°より小さい。
実施例10
実施例３、４、５、６に従って製造した錠剤および被覆錠剤が製造工程における処理に好適であることを確認するため、硬度および破砕性試験を行った。
硬度はDr. K. Schleuniger & Co.製の装置を用いて測定した。
破砕性はRocheフライアビレータ(Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. 1980, p.1558, Mack Publishing Co.)を使用して測定した。
実施例３、４、５、６に従って製造した錠剤の硬度および破砕性は表２に示すとおりである。
0003836507.tif 000003
得られた硬度の値は、同程度の重量および直径の錠剤について製造工程における処理に適当とされる最小値よりも大きい。破砕性は錠剤に不適当とされる最大値２％を大きく下回っている。
実施例11
実施例３、４、５、６、７、８に従って製造した錠剤、被覆錠剤、カプセル、サシェ、および(S)-イブプロフェン200mgを含有する市販錠剤Seractil▲Ｒ▼のバイオアベイラビリティを評価した。
溶解
すべての剤型における活性成分の溶解時間をUSP XXII, p.683に記載の方法により、USP XXII, p.1578〜9に記載の装置１を用いて測定した。
活性成分の90％が溶解するのに要する時間の測定値を表３に示す。
0003836507.tif 000004
本発明製剤の溶解時間は活性成分のバイオアベイラビリティを確保するのに十分な短さであり、市販(S)-イブプロフェン錠剤よりも著しく短い。
崩壊
本発明の錠剤、被覆錠剤、およびカプセルの崩壊時間をUSP XXII, p.1577〜1578に記載の方法で測定した。得られた崩壊時間の値は表４に示すとおりである。
0003836507.tif 000005
上記のように崩壊は極めて早く、被覆錠剤においても３分未満である。