(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンタニルまたはその塩、粘着剤および酢酸ナトリウムを含有してなるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項２】
フェンタニルまたはその塩０.０５〜２０重量％、粘着剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリウム０.０１〜１５重量％を含有してなる請求項１記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項３】
フェンタニルの塩が、クエン酸フェンタニルであることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項４】
クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）であることを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項５】
クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）であることを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項６】
クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、２：１であることを特徴とする請求項３記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項７】
油脂および／または粘着付与剤を含有する請求項１〜６のいずれかに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項８】
吸収促進剤を含有する請求項１〜７のいずれかに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【請求項９】
粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の２成分を含んでなる請求項１〜８のいずれかに記載のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェンタニル（化学名：１−フェネチル−４−Ｎ−プロピオニル−アニリノ−ピペリジン）またはその塩を含有し、皮膚透過性が非常に優れ、皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤に関する。本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤は、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が多いに期待される。
【０００２】
【従来の技術】
フェンタニル、特にクエン酸フェンタニルは、鎮痛効果の高い薬物として知られている。しかしながら、本薬物は、手術時及び術後の定速点滴注入には利用されているが、消失半減期が短いため、効果の持続性がなく、癌性疼痛のような比較的長期にわたる疼痛に対しては、有用な投与方法がなかった。
米国では、フェンタニル塩基を含む効果持続性のパッチ製剤（商品名：DURAGESIC）が市販されているが、投与部位での刺激性が非常に高いという欠点を有している（ウサギ皮膚一次刺激を示すＰＩＩ値は２.２であり、本発明の製剤のＰＩＩ値の０.３〜０.８に比べて、非常に高値である(下記表３参照)）。
尚、クエン酸フェンタニルを経皮投与テープ製剤として製剤化する試みはなされていたが、クエン酸フェンタニルは非水系基剤への溶解性が乏しいため、非水系基剤に含有させた製剤の皮膚透過性が非常に低く、臨床的に使用することは不可能であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、上記のような従来技術の問題点を解決し、皮膚刺激性が低く、フェンタニルの皮膚透過性が極めて良好で、しかも経時安定性であるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、鋭意検討を行った結果、フェンタニルまたはその塩を含有する粘着剤に、酢酸ナトリウムを添加させることにより、皮膚透過性が極めて良好でしかも皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は、フェンタニルまたはその塩、粘着剤および酢酸ナトリウムを含有してなるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、フェンタニルまたはその塩０.０５〜２０重量％、粘着剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリウム０.０１〜１５重量％を含有してなる前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、フェンタニルの塩が、クエン酸フェンタニルであることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）であることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）であることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、２：１であることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、油脂および／または粘着付与剤を含有する前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、吸収促進剤を含有する前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の２成分を含んでなる前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤について詳しく説明する。
本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤における薬理活性物質は、フェンタニル自体またはその塩である。フェンタニル塩としては、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよく、代表的なフェンタニル塩であるクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これらの中でも、クエン酸フェンタニルは特に好ましい。尚、フェンタニルまたはその塩は、単独で用いることもできるが、２種以上を混合して用いてもよい。
また、フェンタニルまたはその塩は、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.０５〜２０重量％の量で配合することが好ましい。配合量が０.０５重量％未満であると、経皮投与テープ製剤として充分な透過量が得られず、２０重量％を越えると、製剤自体の物性に悪影響を及ぼすので好ましくない。
【０００７】
本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤の粘着層に配合される粘着剤は、特に限定されないが、好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＤ−１１１１、カリフレックスＴＲ−１１０７、日本合成ゴム社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ−５００２、ＳＲ５１００、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＴＲ−１１０１等］、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体、例えばＰＥ−３００等（日本カーバイト社製）等を挙げることができ、これらを単独または２種以上を混合して用いることができる。これらの中でも、ＰＩＢとＳＩＳの２成分を用いることが好ましい。また、その場合、ＰＩＢとＳＩＳの配合重量比は、１：１〜１：４とすることが好ましい。
粘着剤は、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜９８重量％、さらに０.１〜７０重量％、特に０.１〜５０重量％配合することが好ましい。粘着剤の配合量が０.１重量％未満であると、製剤自体の物性が悪くなるため好ましくなく、９８重量％を越えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が得られないため好ましくない。
【０００８】
本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤の粘着層には、酢酸ナトリウムを配合することによって、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が非常に高くなる。酢酸ナトリウムは、粘着層全体の重量に基づいて、０.０１〜１５重量％、さらに０.０１〜１０重量％、特に０.０１〜５重量％配合することが好ましい。酢酸ナトリウムの配合量が０.０１重量％未満になると、皮膚透過性を著しく向上させるという効果が十分得られず、１５重量％を越えると、皮膚への刺激性が強くなるので好ましくない。
フェンタニル塩がクエン酸フェンタニルの場合には、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比は、（１〜５）：（０.５〜２.５）、好ましくは、（３〜５）：（１.５〜２.５）、特に好ましくは、２：１の場合に、物性及び皮膚透過性の面で最大の効果が得られる。この配合比より酢酸ナトリウムの重量が少ないと急激に薬物皮膚透過性が低下し、この配合比より酢酸ナトリウムの重量が多いと不均一な製剤となり、付着性等の物性が悪くなるので好ましくない。
【０００９】
尚、粘着剤の粘着性は低いので、製剤に粘着性を付与するために、製剤の粘着層に、粘着付与剤を配合することができる。粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フェノ−ル樹脂系の粘着付与剤等を好ましい例として挙げることができる。これらの具体例としては、商品名で、クリアロンＰ−１０５、フォーラル１０５、アルコンＰ−１００、ＫＥ−３１１、ＫＥ−１００、スーパーエステルＳ−１００、タマノル５２１、ＹＳレジン７５、ＫＲ−６１０を挙げることができる。
粘着付与剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜７０重量％、さらに５〜５０重量％、特に１０〜３５重量％の量で配合されることが好ましい。
【００１０】
また、本発明の経皮投与テープ製剤の加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着層に油脂を軟化剤として配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、オリ−ブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流動パラフィンは好ましい。
油脂は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、１〜７０重量％、さらに１０〜６０重量％、特に２０〜５０重量％の量で配合されることが好ましい。
【００１１】
また、本発明の製剤の粘着層には、必要に応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコ−ル、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ−ル、芳香族系有機酸エステルまたはエ−テルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、アゾン（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ＨＣＯ−６０（硬化ヒマシ油）、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（以下、「ピロチオデカン」と略記する。）が好ましく、特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカンが好ましい。
このような吸収促進剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.０１〜２０重量％、さらに０.１〜１０重量％、特に０.５〜５重量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０重量％を越えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認められ、０.０１重量％未満であると吸収促進剤の配合の効果が得られないので好ましくない。
【００１２】
さらに、本発明のテープ製剤において、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマ−を配合することもできる。親水性ポリマ−としては、例えば、軽質無水ケイ酸、セルロ−ス誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラギットが好ましい。
親水性ポリマーは、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜２０重量％、特に０.５〜１０重量％配合することが好ましい。
【００１３】
また、本発明の製剤の粘着層には、所望により架橋剤、防腐剤、抗酸化剤等のその他の成分を配合することができる。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノ−ル樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネ−ト化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。抗酸化剤としては、トコフェロ−ルおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）等が好ましい。
尚、本発明のテープ製剤の粘着層は、非水系の基剤からなることが好ましく、非水系の基剤とすることにより本発明の効果を有効に得ることができる。
【００１４】
上記のような組成を有する粘着層は、いずれの方法によっても製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合されるポリマ−の有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に伸展し、乾燥させて本製剤を得ることができる。また、配合されるポリマ−がホットメルト法により塗工可能であるものである場合には、高温でポリマ−成分を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に伸展して本製剤を得ることができる。
【００１５】
また、本発明のテープ製剤は、粘着層が上記のような組成から構成されるものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれの層から構成されるものであってもよい。 例えば、本発明の経皮投与テープ製剤は、粘着層の他、それを支持する支持体層、粘着層上に設けられる剥離ライナ−層等から成ることができる。
支持体層は、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材からなることができる。
【００１６】
本発明の経皮投与テープ製剤によれば、フェンタニルまたはその塩が皮膚を経由し持続的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができる。また、投与量についても、製剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り、「重量％」を意味するものである。
【００１８】
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これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンとクエン酸フェンタニルをエタノ−ルに加え、室温で撹拌溶解させた後、アクリル系ポリマー酢酸エチル溶液とトルエンジイソシアネートを添加撹拌し、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）（３０μm）に伸展し、９０℃で１５分間熱架橋させ、５０μmの粘着層を得て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００１９】
0003836566.tif 000003
これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２０】
0003836566.tif 000004
これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２１】
0003836566.tif 000005
これらの組成中、ラウリルアルコール、酢酸ナトリウム、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２２】
0003836566.tif 000006
これらの組成中、酢酸ナトリウム、クロタミトン、クエン酸フェンタニルおよび流動パラフィンを８０℃で撹拌溶解させた後、あらかじめスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリテルペン樹脂系粘着付与剤および抗酸化剤を溶解させたシクロヘキサン溶液と混合し、ＰＥＴ（３０μm）上に伸展し、８５℃で３０分間乾燥し、５０μmの粘着層を得て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２３】
0003836566.tif 000007
これらの組成中、酢酸ナトリウム、フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２４】
0003836566.tif 000008
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２５】
0003836566.tif 000009
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２６】
0003836566.tif 000010
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２７】
0003836566.tif 000011
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝６：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２８】
0003836566.tif 000012
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２９】
0003836566.tif 000013
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝６：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３０】
0003836566.tif 000014
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１０：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３１】
0003836566.tif 000015
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１０：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３２】
0003836566.tif 000016
上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３３】
比較例１〜５
比較例１〜５はそれぞれ、実施例１〜５の各実施例に対応しており、実施例１〜５において用いられた酢酸ナトリウムを配合しないこと以外は、同様にして経皮投与テープ製剤を得た。
【００３４】
試験例１
（In vitro皮膚透過試験）
実施例１〜５、実施例７〜１５及び比較例１〜５にて得られた各経皮投与製剤について、ヘアレスマウス皮膚を用いるin vitroでの皮膚透過試験により評価を行った。
ヘアレスマウス（６〜９週令）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプタ−層の外周部に循環させたフロ−スルーセルに装着した。この角質層側に実施例１〜５、実施例７〜１５及び比較例１〜５で得られた各経皮投与テープ製剤を貼付し、レセプタ−層に生理食塩水を用い５ml／時間の速度で１時間毎に２４時間までサンプリングを行った。その後、１時間毎の流量を正確に測定し、高速液体グロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を下記式により算出し、定常状態での透過速度を求めた。結果を表１に示す。
【００３５】
【数１】
透過速度(μg/cm2/hr)=（薬物濃度(μg/ml)×流量(ml)）／製剤の適用面積(cm2)
【００３６】
【表１】
0003836566.tif 000017
【００３７】
表２から明らかなように、実施例１〜５、７〜１５において得られた経皮投与テープ製剤は、比較例１〜５において得られた経皮投与テープ製剤に比べて、皮膚透過速度が速い。
特に、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合割合が、（３〜５）：（１.５〜２.５）である実施例１〜５、実施例７、１１、１２、１４、１５の経皮投与テープ製剤は、皮膚透過速度が非常に速いことが判明した。
中でも、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合割合が２：１である実施例１〜５、実施例１１および実施例１５の経皮投与テープ製剤は、皮膚透過速度が非常に速いことが判明した。
【００３８】
試験例２
（ウサギ皮膚一次刺激性試験）
実施例１〜５で得られた各経皮投与製剤について、ウサギ皮膚を用いるin vivoでの一次刺激性試験により評価を行った。
実施例１〜５で得られた各経皮投与テープ製剤を貼付し、貼付後２４および４８時間の紅斑と浮腫について、表２に示す皮膚刺激判定基準に従い判定を行い、得られた両スコアの合計を各時間の刺激スコアとした。さらに、各時間の刺激スコアの平均値を、ＰＩＩ値とした。また、比較対照群として日局絆創膏および米国市販品（DURAGESIC）を用いた。結果を表３に示す。
【００３９】
【表２】
0003836566.tif 000018
【００４０】
【表３】
0003836566.tif 000019
【００４１】
表２に示されるように、実施例１〜５の経皮投与テープ製剤は、従来品（DURAGESIC）に比べて皮膚刺激性が非常に低く、刺激が少ない日局絆創膏と同程度の皮膚刺激性であることが判明した。
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、従来技術ではなし得なかった低刺激性で皮膚透過性に優れたフェンタニルまたはその塩の経皮投与製剤化が可能になる。
即ち、本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を用いることにより、長時間にわたってフェンタニルまたはその塩を生体内に送達することができ、フェンタニルまたはその塩の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。
従って、本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤は、麻酔性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となり得る。