(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【化１】
0003814125.tif 000074
[式中、Ｗは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フェニル基を意味し、
Ｘは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基、低級アルケニル基、カルバモイル基、ジ(低級)アルキルカルバモイル基または下記式[Ｑ]で表される基を意味し、
【化２】
0003814125.tif 000075
(式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味するか、或いはＲ1およびＲ2は隣接する窒素原子と一緒になって１個または２個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成していてもよく、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味する)
Ｙは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基または下記式[Ｑ]で表される基を意味し、
【化３】
0003814125.tif 000076
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じものを意味する)
Ａは非置換もしくは置換フェニル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。但し、上記式(Ｉ)においてＸおよびＹのいずれか一方は上記式[Ｑ]で表される基であり、他方はそれぞれ式[Ｑ]以外の前掲ＸおよびＹと同じ基である]
【請求項２】
Ａが下記式[Ａ']
【化４】
0003814125.tif 000077
(式中、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する)
で表される基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である請求項１記載の化合物からなる医薬。
【請求項３】
(ａ) Ｘが下記式[Ｑｘ]で表される基
【化５】
0003814125.tif 000078
[式中、Ｒ11は低級アルキル基を意味し、Ｒ21は低級アルキル基または下記式
[Ｂ]
【化６】
0003814125.tif 000079
(式中、Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味し、ｍは０、１または２を意味する)で表される基を意味するか、或いはＲ11およびＲ21は隣接する窒素原子と一緒になって１個または２個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成していてもよく、Ｒ31は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味する]であり、
Ｙが水素原子または低級アルキル基であるか、或いは
(ｂ) Ｘが水素原子、低級アルキル基またはカルバモイル基であり、Ｙが下記式[Ｑｙ]で表される基
【化７】
−ＣＨ(Ｒ31)ＣＯＮ(Ｒ11)(Ｒ21)              [Ｑｙ]
(式中、Ｒ11、Ｒ21およびＲ31は前掲と同じものを意味する)
である請求項２記載の化合物からなる医薬。
【請求項４】
(ａ) Ｘが式[Ｑｘ]で表される基(式中、Ｒ11がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ21がエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフェニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたベンジル基であり、Ｒ31は請求項３に定義したものと同じ)であり、Ｙが水素原子、メチル基またはエチル基であるか、或いは
(ｂ) Ｘが水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｙは式[Ｑｙ]で表される基(式中、Ｒ11がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ21がエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフェニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたベンジル基であり、Ｒ31は請求項３に定義したものと同じ）である請求項３記載の化合物からなる医薬。
【請求項５】
下記式(Ｉａ)で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【化８】
0003814125.tif 000080
(式中、Ｒ12およびＲ22は同一または異なってエチル基、プロピル基またはブチル基を意味するか、或いはＲ12はメチル基、エチル基またはプロピル基を、Ｒ22はフェニル基、ハロゲノフェニル基、メトキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、Ｒ32は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｙ1は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ41は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を意味する)
【請求項６】
下記式(Ｉｂ)で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【化９】
0003814125.tif 000081
(式中、Ｘ1は水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基を意味し、Ｒ12およびＲ22は同一または異なってエチル基、プロピル基またはブチル基を意味するか、或いはＲ12はメチル基、エチル基またはプロピル基を、Ｒ22はフェニル基、ハロゲノフェニル基、メトキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、Ｒ32は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ41は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を意味する)
【請求項７】
８,９−ジヒドロ−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
８,９−ジヒドロ−２−(４−フルオロフェニル)−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−２−(４−フルオロフェニル)−９−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
７−エチル−７,８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−７,８−ジヒドロ−Ｎ−メチル−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−(４−クロロフェニル)−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−７,８−ジヒドロ−Ｎ−メチル−７−メチル−８−オキソ−２−(４−クロロフェニル)−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、および
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドから選ばれるいずれかの化合物、またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【請求項８】
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【請求項９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【請求項１０】
不安関連疾患の治療薬または予防薬である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
抗不安薬である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
抗うつ薬である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用する新規な２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体、更に詳しくはプリン環の７位または９位に酢酸アミド部分を有する２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトを含む哺乳類の組織には、３つのベンゾジアゼピン(以下、「ＢＺ」と略記することもある)認識部位があり、それぞれ「中枢型(ω1,ω2)」および「末梢型(ω3)」ベンゾジアゼピン受容体と称されている(以下、それぞれ「ＢＺω1受容体」、「ＢＺω2受容体」および「ＢＺω3受容体」と称することもある)。このうち、中枢型ＢＺ受容体は中枢神経のγ−アミノ酪酸(以下、「ＧＡＢＡ」と称することもある)A−ＢＺ受容体−Ｃｌ−イオンチャンネル複合体上に存在するＢＺ系化合物の結合部位であるのに対し、末梢型ＢＺ受容体は、中枢、末梢の組織や器官に広く分布している(脳、腎臓、肝臓、心臓等)。特に、副腎や睾丸等の内分泌系臓器や肥満細胞、リンパ球、マクロファージ、血小板等の生体炎症免疫機構に深く関わる細胞には末梢型ＢＺ受容体が高密度に存在することから、最近、その生理的役割への関心が高まっている。一方、脳の末梢型ＢＺ受容体はグリア細胞のミトコンドリア膜に多く存在し、コレステロールのミトコンドリア膜内への取り込みに関与し、プレグネノロンを経てニューロステロイドと称されるプロゲステロンやアロプレグナノロン等への生合成経路に影響を与えると考えられている。従って、末梢型ＢＺ受容体を刺激すると、脳内でのニューロステロイドの生成が促進され、これらのステロイドがＧＡＢＡA−ＢＺ受容体−Ｃｌ−イオンチャンネル複合体上に存在するニューロステロイド認識部位(ベンゾジアゼピン受容体とは異なる部位)に結合してＣｌイオンチャネル開口過程に影響を与えると考えられている[Romeo, E.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)参照]。
【０００３】
非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対して選択的に親和性を示す化合物は、特開昭５８−２０１７５６号公報(＝ＥＰ−Ａ−９４２７１)で報告されて以来、特許出願等において相当数報告されているが、医薬品として実用化されている化合物はない。
【０００４】
非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対して選択的親和性を示す化合物としては、例えば次のものが知られている。
【０００５】
特開昭６２−５９４６号公報[ＵＳＰ−４７８８１９９、ＥＰ−Ａ−２０５３７５(パテントファミリー)]には、下記式で表されるアミド類が末梢型ＢＺ受容体類と結合し、抗不安剤、鎮痙剤および抗狭心症剤、並びに免疫欠損症状の治療薬として有用であると記載されている。
【０００６】
【化１０】
0003814125.tif 000002
【０００７】
特開平２−３２０５８号公報(＝ＥＰ−Ａ−３４６２０８、ＵＳＰ−５０２６７１１)には、下記式で表される４−アミノ−３−カルボキシキノリン類がインビトロおよびインビボで末梢型ＢＺ受容体に対し親和性を有し、ヒトの心臓血管疾患の防止および治療、または抗アレルギー薬として、および感染症状の予防もしくは治療、または不安症状の治療に使用できると記載されている。
【０００８】
【化１１】
0003814125.tif 000003
【０００９】
ＷＯ９６−３２３８３号公報には、下記式で表される酢酸アミド誘導体がＢＺω3受容体に選択的に作用すると共に抗不安作用や抗リウマチ作用を有し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載されている。
【００１０】
【化１２】
0003814125.tif 000004
【００１１】
[式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ4−を意味し、
Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基またはシクロアルキル(低級)アルキル基を意味し、
Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基等を意味し、
Ｒ3は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基等を意味し、
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、非置換もしくは置換ベンジルオキシ(低級)アルキル基、アシルオキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アミノ(低級)アルキル基、ニトロ基、カルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボキシ(低級)アルキル基を意味し、
Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基または非置換もしくは置換フェニル基を意味するか、或いはＲ5およびＲ6は一緒になって−(ＣＨ2)ｎ−(ここにおいて、ｎは３、４、５または６を意味する)を形成し、
Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する]
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、ＢＺω3受容体に選択的かつ強力に作用する化合物からなる医薬を得るべく鋭意研究を重ねた結果、後記式(Ｉ)で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬がこの目的に合致することを見いだし、本発明を完成した。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記式(Ｉ)で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩（以下、「本発明に係わる化合物」と称することもある）からなる医薬が提供される。
【００１４】
【化１３】
0003814125.tif 000005
【００１５】
[式中、Ｗは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フェニル基を意味し、
【００１６】
Ｘは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基、低級アルケニル基、カルバモイル基、ジ(低級)アルキルカルバモイル基または下記式[Ｑ]で表される基を意味し、
【００１７】
【化１４】
−ＣＨ(Ｒ3)ＣＯＮ(Ｒ1)(Ｒ2)              [Ｑ]
【００１８】
(式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味するか、或いはＲ1およびＲ2は隣接する窒素原子と一緒になって１個または２個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成していてもよく、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味する)
【００１９】
Ｙは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基または下記式[Ｑ]で表される基を意味し、
【００２０】
【化１５】
−ＣＨ(Ｒ3)ＣＯＮ(Ｒ1)(Ｒ2)              [Ｑ]
【００２１】
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じものを意味する)
【００２２】
Ａは非置換もしくは置換フェニル基または非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。但し、上記式(Ｉ)においてＸおよびＹのいずれか一方は上記式[Ｑ]で表される基であり、他方はそれぞれ式[Ｑ]以外の前掲ＸおよびＹと同じ基である]
【００２３】
式(Ｉ)で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し得るに十分な塩基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２４】
式(Ｉ)で表される化合物およびその酸付加塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明に係わる化合物に包含される。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがある。従って、式(Ｉ)の化合物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００２６】
本発明に係わる化合物である２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体は、下記式に示すようにプリン環の位置番号が付与され、本明細書においてはこの位置番号に従って命名する。
【００２７】
【化１６】
0003814125.tif 000006
【００２８】
(式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、およびＹは前掲と同じものを意味する)
【００２９】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００３０】
低級アルキル基および低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素数１〜６のものを意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられるが、低級アルキル基としては炭素数１〜４のものが好ましい。「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシが挙げられる。「低級アルケニル基」とは、１−２位間以外に二重結合を１個有する炭素数３〜６のものを意味し、例えば、アリル、２−ブテニルが挙げられる。「シクロアルキル基」とは炭素数３〜８のものを意味し、具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。「シクロアルキル(低級)アルキル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している炭素数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルが挙げられる。「ヒドロキシ(低級)アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。「モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基」とは、炭素数１〜４のアルキル基が１個または２個置換しているアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられる。
【００３１】
「非置換もしくは置換フェニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個または２個で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２−、３−または４−フルオロフェニル；２,４−ジクロロフェニル；２,４−ジブロモフェニル；２,４−ジフルオロフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル；２−、３−または４−ヒドロキシフェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；２−、３−または４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメチルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェニル；２−、３−または４−ニトロフェニルが挙げられる。
【００３２】
「非置換もしくは置換フェニル基(低級)アルキル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個または２個で置換されていてもよいフェニル基で置換されている炭素数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、ベンジル；２−、３−または４−クロロベンジル；２−、３−または４−ブロモベンジル；２−、３−または４−フルオロベンジル；２,４−ジクロロベンジル；２,４−ジブロモベンジル；２,４−ジフルオロベンジル；２−、３−または４−メチルベンジル；２−、３−または４−メトキシベンジル；２−、３−または４−トリフルオロメチルベンジル；２−、３−または４−ヒドロキシベンジル；２−、３−または４−アミノベンジル；２−、３−または４−メチルアミノベンジル；２−、３−または４−ジメチルアミノベンジル；２−、３−または４−シアノベンジル；２−、３−または４−ニトロベンジル；フェネチル；２−(４−クロロフェニル)エチルが挙げられる。
【００３３】
後記式[Ｂ]：
【００３４】
【化１７】
0003814125.tif 000007
【００３５】
で表される基の具体例としては、上記「非置換もしくは置換フェニル基」および上記の「非置換もしくは置換フェニル基」で置換されている炭素数１および２のアルキル基をそのまま挙げることができるが、好適な具体例としては、フェニル；４−または３−クロロフェニル；４−または３−ブロモフェニル；４−または３−フルオロフェニル；４−メトキシフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；４−ヒドロキシフェニル；ベンジル；２−、３−または４−クロロベンジル；４−ブロモベンジル；３−または４−フルオロベンジル；４−メチルベンジル；４−メトキシベンジル；４−トリフルオロメチルベンジル；４−ヒドロキシベンジル；フェネチル；２−(４−クロロフェニル)エチルが挙げられる。
【００３６】
「非置換もしくは置換ヘテロアリール基」とは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含む５員環ないし６員環の単環性ヘテロアリール基または５員環ないし６員環の二環性ヘテロアリール基を意味し、例えば２−、３−または４−ピリジル；５−メチル−２−ピリジル；２−または３−チエニル；２−または３−フリル；２−、４−または５−ピリミジニル；２−または３−ピラジニル；１−ピラゾリル；２−イミダゾリル；２−チアゾリル；３−イソキサゾリル；５−メチル−３−イソキサゾリル；キノリル；イソキノリルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のうちで好適なものは、式(Ｉ)において、Ａが下記式[Ａ']
【００３７】
【化１８】
0003814125.tif 000008
【００３８】
(式中、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する)
で表される基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であり、Ｗ、ＸおよびＹが前掲と同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のうちで更に好適なものは、式(Ｉ)において
(ａ) Ｘが下記式[Ｑｘ]で表される基
【００４０】
【化１９】
−ＣＨ(Ｒ31)ＣＯＮ(Ｒ11)(Ｒ21)              [Ｑｘ]
【００４１】
[式中、Ｒ11は低級アルキル基を意味し、Ｒ21は低級アルキル基または下記式[Ｂ]
【００４２】
【化２０】
0003814125.tif 000009
【００４３】
(式中、Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基、シアノ基またはニトロ基を意味し、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味し、ｍは０、１または２を意味する)
【００４４】
で表される基を意味するか、或いはＲ11およびＲ21は隣接する窒素原子と一緒になって１個または２個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成していてもよく、Ｒ31は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味する]であり、
【００４５】
Ｙが水素原子または低級アルキル基であるか、或いは
(ｂ) Ｘが水素原子、低級アルキル基またはカルバモイル基であり、Ｙが下記式[Ｑｙ]で表される基
【００４６】
【化２１】
−ＣＨ(Ｒ31)ＣＯＮ(Ｒ11)(Ｒ21)              [Ｑｙ]
【００４７】
(式中、Ｒ11、Ｒ21およびＲ31は前掲と同じものを意味する)
であり、Ａは前記式[Ａ']で示される基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であり、Ｗは前掲と同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４８】
一層好適な化合物は、式(Ｉ)において、
(ａ) Ｘが前記式[Ｑｘ]で示される基(式中、Ｒ11がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ21がエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフェニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたベンジル基であり、Ｒ31は前掲と同じである)であり、Ｙが水素原子、メチル基またはエチル基であるか、或いは
【００４９】
(ｂ) Ｘが水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｙが前記式[Ｑｙ]で示される基(式中、Ｒ11がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ21がエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフェニル基、ベンジル基またはハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されたベンジル基であり、Ｒ31は前掲と同じである)であり、Ａは前記式[Ａ']で示される基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基であり、Ｗは前掲と同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５０】
特に好適な化合物としては、下記式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で表される２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５１】
【化２２】
0003814125.tif 000010
【００５２】
(式中、Ｒ12およびＲ22は同一または異なって、エチル基、プロピル基またはブチル基を意味するか、或いはＲ12はメチル基、エチル基またはプロピル基を、Ｒ22はフェニル基、ハロゲノフェニル基、メトキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、Ｒ32は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｙ1は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ41は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を意味する)、
【００５３】
【化２３】
0003814125.tif 000011
【００５４】
(式中、Ｘ1は水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基を意味し、Ｒ12およびＲ22は同一または異なって、エチル基、プロピル基またはブチル基を意味するか、或いはＲ12はメチル基、エチル基またはプロピル基を、Ｒ22はフェニル基、ハロゲノフェニル基、メトキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基またはメトキシベンジル基を意味し、Ｒ32は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ41は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を意味する)
【００５５】
上記式(Ｉａ)および(Ｉｂ)において、Ｒ32がそれぞれ水素原子である化合物がより好ましい。
【００５６】
特に好適な化合物の具体例としては、例えば次の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５７】
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
【００５８】
８,９−ジヒドロ−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
【００５９】
８,９−ジヒドロ−２−(４−フルオロフェニル)−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
【００６０】
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−２−(４−フルオロフェニル)−９−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド、
【００６１】
７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
【００６２】
７−エチル−７,８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
【００６３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
【００６４】
Ｎ−ベンジル−７,８−ジヒドロ−Ｎ−メチル−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
【００６５】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−(４−クロロフェニル)−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、
【００６６】
Ｎ−ベンジル−７,８−ジヒドロ−Ｎ−メチル−７−メチル−８−オキソ−２−(４−クロロフェニル)−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド、および
【００６７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物の具体例として、後記製造例の化合物に加えて下記化２４で表される表１と表２の化合物および下記化２５で表される表３と表４の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００６９】
なお、本明細書の表１および表２並びに後記参考例および製造例の表中において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。
【００７０】
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：ｎ−プロピル基
Ｂｕ：ｎ−ブチル基
Ｐｅｎｔ：ｎ−ペンチル基
Ｂｚｌ：ベンジル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｐｙ：ピリジル基
Ｆｕｒ：フリル基
Ｔｈｉ：チエニル基
【００７１】
従って、例えばPh-4-Clは４−クロロフェニル基、Ph-4-Fは４−フルオロフェニル基、2-Thiは２−チエニル基を表す。
【００７２】
【化２４】
0003814125.tif 000012
【００７３】
【表１】
0003814125.tif 000013
【００７４】
下記表２は表１の続き
【００７５】
【表２】
0003814125.tif 000014
【００７６】
【化２５】
0003814125.tif 000015
【００７７】
【表３】
0003814125.tif 000016
【００７８】
下記表４は表３の続き
【００７９】
【表４】
0003814125.tif 000017
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００８１】
製法(ａ)−−
式(Ｉ)において、Ｙが水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基である化合物は、下記式(II)
【００８２】
【化２６】
0003814125.tif 000018
【００８３】
(式中、Ｙ2は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、低級アルケニル基または非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基を意味し、ＡおよびＷは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物と下記式(III)
【００８４】
【化２７】
Ｚ−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＯＮ(Ｒ1)(Ｒ2)              (III)
【００８５】
(式中、Ｚは脱離原子または脱離基を意味し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じものを意味する)
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【００８６】
式(III)においてＺで表される脱離原子または脱離基とは、反応条件下に式(II)の化合物のＮＨ部分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子または基を意味し、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００８７】
式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物との反応は、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエタン、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、ジグライム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通常約−１０℃〜約１５０℃で、好ましくは約１０℃〜約７０℃である。
【００８８】
上記式(III)においてＲ1および／またはＲ3がヒドロキシ(低級)アルキル基である場合には、該ヒドロキシ(低級)アルキル基は加水素分解により脱離し得る保護基で保護されていることが望ましく、その保護基としては、例えば、ベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシが挙げられる。これらの保護基は常法の加水素分解により容易にヒドロキシ基に変換することができる。また、後記製法(ｂ)〜(ｅ)においてもＲ1および／またはＲ3がヒドロキシ(低級)アルキル基である場合には同様に保護したのち、脱保護することにより、所望の化合物に導くことが望ましい。
【００８９】
式(III)の化合物は、自体公知の方法、例えば、特開昭６２−６４号公報記載の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。
【００９０】
原料化合物(II)は、例えば、下記化２８および化２９に示すルートＡまたはルートＢで示される方法により製造することができる。
【００９１】
【化２８】
0003814125.tif 000019
【００９２】
(式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｚ1はハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基またはアルカンスルホニルオキシ基を意味し、Ａ、ＷおよびＹ2は前掲と同じものを意味する)
【００９３】
【化２９】
0003814125.tif 000020
【００９４】
(式中、Ａ、Ｗ、Ｙ2およびＺ1は前掲と同じものを意味する)
【００９５】
工程１：ハロゲン化またはスルホニル化
ハロゲン化は、例えば、式(Ａ)または(Ｆ)の化合物とハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン)とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えば、式(Ａ)または(Ｆ)の化合物とスルホニル化剤(例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド)とを反応させることにより行われる。
【００９６】
工程２：アミノ化
式(Ｂ)または(Ｇ)の化合物と式(Ｃ)の化合物との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
【００９７】
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルアミンのような第三アミンが挙げられるが、式(Ｃ)化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約０℃〜約200℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃である。
【００９８】
ルートＡの工程３：加水分解
本加水分解は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約２０℃〜１００℃である。
【００９９】
ルートＢの工程３：還元
本還元は常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行われる。また、本還元反応は金属(例えば、スズ、亜鉛、鉄)または金属塩(例えば、塩化第一スズ)と酸(例えば、塩酸、酢酸)との組み合わせ或いは鉄または塩化第一スズ単独で行うこともできる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【０１００】
工程４：環化
本反応は後記製法(ｂ)または(ｃ)で説明する方法と同じ方法により行うことができる。
【０１０１】
出発物質(Ａ)および(Ｆ)の化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法、例えば、J. Am. Chem. Soc.,74, 842 (1952)；Chem. Ber., 95, 937 (1962)；J. Org. Chem.,29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985) 並びに後記参考例１、１１および１５に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。
【０１０２】
製法(ｂ)−−
式(Ｉ)において、Ｘが水素原子であり、Ｙが式[Ｑ]で表される基である化合物は、下記式(IV)
【０１０３】
【化３０】
0003814125.tif 000021
【０１０４】
(式中、Ｙ3は前記式[Ｑ]で表される基を意味し、ＡおよびＷは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物にアジド化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
本反応で使用されるアジド化合物としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド、ナトリウムアジドが挙げられる。
【０１０６】
本反応は、塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。使用する溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、１,２−ジクロロエタン、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、ジグライム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通常約１０℃〜約１５０℃で、好ましくは約３０℃〜約１２０℃である。
【０１０７】
原料化合物(IV)は、ルートＡにおける式(Ｃ)の化合物がＹ3−ＮＨ2であるものと式(Ｂ)の化合物を用い、前記ルートＡに示した工程２および工程３の方法により製造することができる。さらに、原料化合物(IV)は前記ルートＡの式(Ｂ)の化合物とアミノ酸類とを用い、ルートＡの工程２の方法で置換アミノ基をピリミジン環の４位に導入した後、後記製法(ｅ)に記載の方法でアミド化、さらに必要に応じてアルキル化を行うことによっても製造することができ、具体的に後記参考例６３に示す。
【０１０８】
製法(ｃ)−−
式(Ｉ)において、Ｘが水素原子であり、Ｙが式[Ｑ]で表される基である化合物は、下記式(Ｖ)
【０１０９】
【化３１】
0003814125.tif 000022
【０１１０】
(式中、Ａ、ＷおよびＹ3は前掲と同じものを意味する)
で表される化合物を尿素、カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジエチルと反応させるにより製造することができる。
【０１１１】
本反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられる。反応温度は通常約２０℃〜約２５０℃で、好ましくは約６０℃〜約２２０℃である。
【０１１２】
原料化合物(Ｖ)は、ルートＢにおける(Ｃ)の化合物がＹ3−ＮＨ2であるものと式(Ｇ)の化合物とを用い、前記ルートＢに示した工程２および工程３の方法で製造することができる。
【０１１３】
製法(ｄ)−−
式(Ｉ)において、Ｘが水素原子および式[Ｑ]で表される基以外の基であり、Ｙが式[Ｑ]で表される基である化合物は、前記製法(ｂ)で得られる下記式(VI)
【０１１４】
【化３２】
0003814125.tif 000023
【０１１５】
(式中、Ａ、ＷおよびＹ3は前掲と同じものを意味する)
の化合物に、下記式(VII)
【０１１６】
【化３３】
Ｚ−Ｘ2              (VII)
【０１１７】
(式中、Ｘ2は水素原子および前記式[Ｑ]で表される基以外の前記Ｘと同じ基であり、Ｚは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
本反応には製法(ａ)に記載した方法をそのまま使用することができる。
【０１１９】
原料化合物(VII)は市販されているか、自体公知の方法で製造することができる。
【０１２０】
製法(ｅ)−−
式(Ｉ)において、Ｘが式[Ｑ]で表される基である化合物は、下記式(VIII)
【０１２１】
【化３４】
0003814125.tif 000024
【０１２２】
(式中、Ａ、Ｒ3、ＷおよびＹ2は前掲と同じものを意味する)
で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式(IX)
【０１２３】
【化３５】
ＨＮ(Ｒ13)(Ｒ23)              (IX)
【０１２４】
(式中、Ｒ13およびＲ23は水素原子またはそれぞれ前記Ｒ1およびＲ2で定義したものと同じものを意味する)
で表される化合物を反応させ、Ｒ13およびＲ23の一方が水素原子である場合には、さらに下記式(Ｘ)または(XI)
【０１２５】
【化３６】
Ｒ24−Ｚ              (Ｘ)
Ｒ14−Ｚ              (XI)
【０１２６】
(式中、Ｒ24は低級アルキル基、シクロアルキル基または非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基を意味し、Ｒ14は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｚは前掲と同じものを意味する。但し、Ｒ13が水素原子の場合には上記式(Ｘ)の化合物を反応させ、Ｒ23が水素原子の場合には上記式(XI)の化合物を反応させるものとする)
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１２７】
式(VIII)の化合物の反応性誘導体としては、例えば、低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、２,４,５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１２８】
式(VIII)の化合物自体を用いる場合には、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートのような縮合剤の存在下に反応させることができる。
【０１２９】
式(VIII)の化合物またはその反応性誘導体と式(IX)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(IX)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１３０】
式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物との反応で得られる生成物と、式(Ｘ)または式(XI)の化合物との反応は、前記製法(ａ)で述べた方法で行うことができる。
【０１３１】
式(VIII)の化合物は、下記式(II)
【０１３２】
【化３７】
0003814125.tif 000025
【０１３３】
(式中、Ａ、ＷおよびＹ2は前掲と同じものを意味する)
で表される化合物に下記式(XII)
【０１３４】
【化３８】
Ｚ1−ＣＨ(Ｒ3)−ＣＯＯＲ              (XII)
【０１３５】
(式中、Ｒ、Ｒ3およびＺ1は前掲と同じものを意味する)
で表される化合物を反応させた後、生成物を常法に従って加水分解することにより製造することができる。
【０１３６】
本反応には前記製法(ａ)に記載した方法をそのまま使用することができる。
【０１３７】
式(Ｘ)および式(XI)の化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法により製造することができる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
【０１３９】
Ｗが低級アルコキシ基である式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物においてＷがハロゲン原子である化合物に金属低級アルキレートを反応させることにより製造することができ、具体的に製造例４６に示す。
【０１４０】
Ｗがモノもしくはジ(低級)アルキルアミノ基である式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物においてＷがハロゲン原子である化合物にモノもしくはジ(低級)アルキルアミンを反応させることにより製造することができ、具体的に製造例４７に示す。
【０１４１】
式(Ｉ)においてフェニル基がヒドロキシ基で置換されている化合物は、式(Ｉ)においてフェニル基がメトキシ基で置換されている化合物を三臭化ホウ素または臭化水素で処理することにより製造することができ、具体的に製造例１７４に示す。
【０１４２】
前記各製法により得られる生成物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。酸付加塩を形成するに十分は塩基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、式(Ｉ)の化合物の各種立体異性体は、クロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製することができる。
【０１４３】
【実施例】
以下に本発明に係わる代表的な化合物の試験結果を示し、本発明に係わる化合物の薬理作用の特徴について説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１４４】
試験例１：中枢型(ω1,ω2)および末梢型(ω3)ベンゾジアゼピン受容体結合試験−−
ＢＺω1およびω2受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Stephens, D. N. らの方法[J. Pharmacol. Exp. Ther.,253, 334-343 (1990)参照]に準拠し、ＢＺω3 受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Schoemaker, H の方法[J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)参照]に準拠して行った。ω1、ω2およびω3受容体膜標品は７〜８週令のウィスター系雄性ラットの小脳(ω1)、脊髄(ω2)または腎臓(ω3)からそれぞれ以下の操作により調製した。小脳または脊髄に２０倍容の氷冷した緩衝液(５０mMトリス−クエン酸緩衝液、pH7.1)を加えホモジナイズした後、４０,０００gで１５分間遠心した。得られた沈渣を同様の操作により４回洗浄後、−６０℃で２４時間凍結保存した。凍結沈渣を融解後、緩衝液で洗浄・遠心して得られた沈渣を結合試験用緩衝液Ｉ(１２０mM塩化ナトリウム、５mM塩化カリウム、２mM塩化カルシウム、１mM塩化マグネシウムを含む５０mMトリス−塩酸緩衝液、pＨ７.４)に懸濁(１g組織湿重量／４０ml)したものをＢＺω1またはω2受容体膜標品として結合試験に用いた。一方、腎臓に２０倍容の氷冷した結合試験用緩衝液II(１００mM塩化ナトリウムを含む５０mMリン酸ナトリウム−リン酸カリウム緩衝液、pＨ７.４)を加えホモジナイズした後、４重に重ねたガーゼで濾過した濾液を４０,０００gで２０分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液IIに懸濁(１g組織湿重量／１００ml)したものをＢＺω3受容体膜標品として結合試験に用いた。
【０１４５】
標識リガンドおよび非標識リガンドとしては、ＢＺω1およびω2受容体結合試験には[3Ｈ]フルマゼニル(Ro15-1788)[最終濃度(ω1：０.３nM)(ω2：１nM)]とフルニトラゼパム(最終濃度１０μM)を、ＢＺω3受容体結合試験には[3Ｈ]４'−クロロジアゼパム：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ジアゼピン−２−オン(Ro5-4864)(最終濃度０.５nM)とジアゼパム(最終濃度１００μM)をそれぞれ用いた。インキュベーション条件は、ＢＺω1およびω2受容体結合試験では３７℃で３０分間、ＢＺω3受容体結合試験では０℃で１５０分間行った。なお、ＢＺω1およびω2受容体結合試験はビキュクリン(bicuculline:最終濃度１００μM)存在下に行った。
【０１４６】
受容体結合試験は以下の操作手順で行った。各試験管に濃度既知の試験化合物、トリチウム標識リガンド、受容体膜標品および結合試験用緩衝液ＩまたはIIを加えて総量１mlの反応液とし、受容体膜標品の添加により反応を開始した。インキュベーション後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター(ブランデル社製、米国)を用い、ワットマンGF/Bグラスファイバーフィルター上に吸引濾過することで反応を停止した。直ちに、氷冷した緩衝液[ω1およびω2では５０mMトリス−塩酸緩衝液(ｐＨ７.７)；ω3では緩衝液II]５mlで３回洗浄した。放射活性はフィルターをバイアルに移し、液体シンチレーションカクテル(ACS-II、アマシャム社製、米国)１０mlを加え、一定時間安置した後、シンチレーションカウンターで測定した。特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。なお、試験化合物が標識リガンドの特異的結合量を５０％抑制する濃度(ＩＣ50値)はプロビット法で求めた。結果を表５に示す。なお、表５に示した試験化合物については、ベンゾジアゼピンω1およびω2受容体に対するＩＣ50値がすべて１０００nM以上であった。
【０１４７】
【表５】
0003814125.tif 000026
【０１４８】
＊製造例１の化合物を意味する(以下、それぞれ製造例番号に対応する化合物を意味する)。
【０１４９】
表５に示した式（Ｉ）の化合物はＢＺω3受容体に強力に結合する。これに対し、これらの化合物のＢＺω1およびＢＺω2受容体のＩＣ５０値が１０００nM以上であることから、式（Ｉ）の化合物がＢＺω3受容体に選択的で強力に結合することは明らかである。
【０１５０】
試験例２：明・暗箱試験(抗不安作用)−−
Crawley, JとGoodwin, F. K.らの明・暗箱試験法[Pharmacol. Biochem. Behav.,13, 167-170 (1980)参照]に準拠し、試験化合物の抗不安作用の有無を検討した。
【０１５１】
この明・暗箱試験は、マウスやラット等のげっ歯類が暗い場所を好む習性を利用し、不快環境である明るい場所での相対的滞留時間の増加を指標として薬物の抗不安作用を評価する有効でかつ簡便な行動薬理学的試験方法である。この方法では、コレシストキニン−Ｂ型の拮抗薬やベンゾジアゼピン系の薬物の多くが陽性効果を示す。
【０１５２】
明・暗箱試験は、白熱電球により照度1700ルックスに照らされた透明アクリル板製の明箱(20×17×15cm)と黒色アクリル板製の暗箱(15×17×15cm)が連結し、その境にマウスが自由に移動できる関門(4.4×5.0cm)を設けた装置(35×17×15cm)を用いて行った。
【０１５３】
試験には体重２５〜３０gのStd-ddY系雄性マウスを１群１０匹用いた。試験化合物の経口投与３０分後にマウスを明箱の中央に置き、５分間の試験時間のうち明箱に留まっていた時間を測定し、全試験時間に対する明箱滞在時間の割合(明箱滞在率、％)を算出した。
【０１５４】
試験化合物の抗不安作用効力は、明箱滞在率を統計的に有意(ダネット法、５％危険率)に増加させる最小有効量(ＭＥＤ)で表した。結果を表６に示す。
【０１５５】
【表６】
0003814125.tif 000027
【０１５６】
＊製造例１の化合物を意味する(以下、それぞれ製造例番号に対応する化合物を意味する)。
【０１５７】
表６に示した式（Ｉ）の化合物は、１mg/kg以下の投与量で抗不安作用を示し、特に製造例１、２、５、１０６、１０７、１３６、１３７、１４６および１４７の化合物は０.００１〜０.００３mg/kgの低用量で抗不安作用を示した。
【０１５８】
試験例３：イソニアジド誘発間代性けいれんに対する作用試験(抗けいれん作用)−−
イソニアジドはＧＡＢＡ生合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素を阻害するので、イソニアジドを投与すると脳内ＧＡＢＡ量の減少に基づく間代性けいれんが誘発される。Auta, J.らの方法[J. Pharmacol. Exp. Ther.,265, 649-656 (1993)参照]に準拠し、試験化合物のイソニアジド誘発間代性けいれんに対する拮抗作用を試験した。この試験では、ＧＡＢＡA受容体機能の間接的或いは直接的亢進作用を有する多くの薬物、例えば、ジアゼパムに代表されるＢＺ受容体作用薬、アロプレグナノロンやアロテトラヒドロデオキシコルチコステロン(ＴＨＤＯＣ)等のニューロステロイド或いはニューロステロイド生成の促進作用を持つＢＺω3受容体作用薬が陽性効果を示すことが知られている。
【０１５９】
試験には体重２２〜２４gのStd-ddY系雄性マウスを１群６匹用いた。試験化合物の経口投与３０分後にイソニアジド(２００mg/kg)を皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケージに入れ、間代性けいれん発作の発現潜時を９０分間観察した。溶媒対照群の発現潜時は約４０分であった。
【０１６０】
試験化合物の拮抗作用効力は、溶媒対照群に比較して発現潜時率を正味２５％増加延長させる用量(ＥＤ25値)として表した。ＥＤ25値はプロビット法により算出した。結果を表７に示す。
【０１６１】
【表７】
0003814125.tif 000028
【０１６２】
＊製造例１０６の化合物を意味する(以下、それぞれ製造例番号に対応する化合物を意味する)。
【０１６３】
試験例４：強制水泳モデルにおける不動時間に対する作用試験（抗うつ作用）−−
抗うつ薬の評価モデルとして、動物の強制水泳における絶望状態モデルは多くの抗うつ薬が絶望状態の指標である不動時間を短縮する効果を示すことから繁用されている。Porsolt R.D. らの方法[Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391 (1978)参照]に準拠し、強制水泳モデルの絶望状態に対する試験化合物の作用を試験した。
【０１６４】
試験には馴らし試行にて選択した体重９５〜１２０gのStd-Wistar系雄性ラットを一群６匹用いた。動物の選択基準は２３〜２５℃の水槽内｛透明アクリル製シリンダー（内径：24.5cm、高さ：33cm、水深：15cm）｝に１日１回、１０分間入れる馴らし試行を４回行い、試験前日の４回目の試行時において入水後６分間の不動時間が180秒を越えるものを用いた。群分けは無作為抽出にて行った。
【０１６５】
試験化合物（製造例１４６の化合物）の経口投与６０分後にラットを水槽内に入れて６分間の試験中に認められる不動時間を測定した。被験化合物群の不動時間短縮作用は溶媒対照群とのパラメトリックDunnett法による多重比較検定を行い判定した。
【０１６６】
また、試験化合物（製造例１４６の化合物）10mg/kgの経口投与３０分後にＢＺω3受容体拮抗薬PK-11195[１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド] ３mg/kgを腹腔内投与し、その３０分後にラットを水槽内に入れて６分間の試験中に認められる不動時間を測定し、試験化合物の不動時間短縮作用に対するPK-11195の拮抗試験を行った。 PK-11195による拮抗作用は試験化合物単独群と試験化合物とPK-11195併用群とのパラメトリックStudent's t２群比較検定を行い判定した。
【０１６７】
製造例１４６の化合物は、３mg/kgの投与量で２２．１％、１０mg/kgの投与量で２８．４％のいずれも有意(p<0.01)な不動時間の短縮作用が認められた。また、製造例１４６の化合物の不動時間短縮作用はω3受容体拮抗薬PK-11195により完全に拮抗された。
【０１６８】
試験例５：急性毒性−−
各群１０匹のStd-ddY系雄性マウス(体重２５〜３０g)を使用し、製造例１の化合物について実験を行った。０.５％とラガント溶液に懸濁した試験化合物２０００mg/kgを経口投与し、投与後７日間にわたり死亡の有無を観察した結果、製造例１の化合物については死亡例はなかった。
【０１６９】
上記の薬理試験結果から明らかなように、式(Ｉ)の化合物は、in vitro試験でＢＺω3受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験において抗不安作用や抗てんかん作用等の優れた薬理作用を示すので、不安関連疾患(神経症、心身症、不安障害、およびその他)、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有用である。
【０１７０】
ＢＺω3受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、強い抗不安作用を示す化合物としては、例えば、以下の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【０１７１】
(１) Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド(製造例１の化合物)
【０１７２】
(２) ８,９−ジヒドロ−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド(製造例２の化合物)
【０１７３】
（３) ８,９−ジヒドロ−２−(４−フルオロフェニル)−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド(製造例５の化合物)
【０１７４】
(４) Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−２−(４−フルオロフェニル)−９−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド(製造例１２の化合物)
（５) ７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド(製造例１０６の化合物)
【０１７５】
(６) ７−エチル−７,８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド(製造例１０７の化合物)
【０１７６】
(７) Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド(製造例１４６の化合物)
【０１７７】
（８) Ｎ−ベンジル−７,８−ジヒドロ−Ｎ−メチル−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド(製造例１３６の化合物)
【０１７８】
(９) Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−(４−クロロフェニル)−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド(製造例１４７の化合物)
【０１７９】
(１０) Ｎ−ベンジル−７,８−ジヒドロ−Ｎ−メチル−７−メチル−８−オキソ−２−(４−クロロフェニル)−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド(製造例１３７の化合物)
【０１８０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（製造例２０３の化合物）
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.０１〜５０mg／kg／日、好ましくは０.０３〜５mg／kg／日である。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ＨＣＯ)、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。
【０１８３】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１８４】
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【０１８５】
【製造例】
以下に製造例を挙げて本発明に係わる化合物ついてさらに具体的に説明する。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。
【０１８６】
また、以下の参考例１〜１１２および製造例１〜２３２の製造例を示す表中において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【０１８７】
[再結晶溶媒]
Ａ：エタノール
ＡＮ：アセトニトリル
ＣＦ：クロロホルム
Ｅ：ジエチルエーテル
Ｍ：メタノール
ＩＰ：イソプロパノール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
【０１８８】
参考例  １−−
３,４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
【０１８９】
ナトリウムメトキシド１６.５gおよび無水エタノール２００mlの混合物に、０〜５℃でベンズアミジン塩酸塩１６gを加えた。０℃で３０分間撹拌した後、エトキシメチレンマロン酸ジエチル２０gの無水エタノール５０ml溶液を同温で滴下した。滴下終了後、室温で３０分間撹拌した後、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮後、残留物を水に溶かし、０〜５℃で撹拌しながら濃塩酸をpＨ４になるまで滴下した。析出物を濾取し、水洗、ジエチルエーテルで洗浄した後、エタノールで洗浄して目的物１７.５gを得た。
【０１９０】
参考例  ２〜１０−−
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処理し、化３９の表８で表される化合物を得た。
【０１９１】
【化３９】
0003814125.tif 000029
【０１９２】
【表８】
0003814125.tif 000030
【０１９３】
参考例  １１−−
３,４−ジヒドロ−４−オキソ−２,６−ジフェニルピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
【０１９４】
(１)２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液４４.９g、エタノール２００mlの混合物に室温でベンズアミジン塩酸塩１０.３gを加えた。同温で２時間撹拌した後、ベンザルマロン酸エチル１４.９gを加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物に氷水を加え、濃塩酸をpH４になるまで滴下した。析出物を濾取・水洗し、粗３,４,５,６−テトラヒドロ−４−オキソ−２,６−ジフェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル１５.８gを得た。
【０１９５】
(２)上記生成物１５.５g、２,３−ジクロロ−２,３−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン１３.６gおよびエタノール３００mlの混合物を室温で４時間撹袢した。反応混合物を減圧で濃縮し、水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて析出物を濾取し目的物１０.７gを得た。
【０１９６】
参考例  １２〜１４−−
対応する原料化合物を用い、参考例１１と同様に反応・処理し、化４０の表９で表される化合物を得た。
【０１９７】
【化４０】
0003814125.tif 000031
【０１９８】
【表９】
0003814125.tif 000032
【０１９９】
参考例  １５−−
５−ニトロ−２−フェニル−４(３Ｈ)−ピリミジノンの製造
【０２００】
ナトリウムメトキシド８gおよび無水エタノール１００mlの混合物に０℃でベンズアミジン塩酸塩１１.７gを加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ニトロ酢酸エチル１０gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０.７gの混合物を３時間加熱還流し、減圧で濃縮することによって得られる粗２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン)ニトロ酢酸エチル１４gの無水エタノール５０ml溶液を同温で滴下した。滴下終了後、室温で３０分間撹拌した後、１２時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮後、残留物に１５０mlの水を加え、０℃で撹拌しながら濃塩酸をpＨ４になるまで滴下した。析出物を濾取し、水洗した後、エタノールから再結晶し目的物７gを得た。
融点  ２６４〜２６６℃
【０２０１】
参考例  １６〜１８−−
対応する原料化合物を用い、参考例１５と同様に反応・処理し、化４１の表１０で表される化合物を得た。
【０２０２】
【化４１】
0003814125.tif 000033
【０２０３】
【表１０】
0003814125.tif 000034
【０２０４】
参考例  １９−−
４−クロロ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
【０２０５】
３,４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル１２gおよびオキシ塩化リン２２.６gの混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、析出物を濾取し、水洗して目的物１１gを得た。
【０２０６】
参考例  ２０〜２８−−
対応する原料化合物を用い、参考例１９と同様に反応・処理し、化４２の表１１で表される化合物を得た。
【０２０７】
【化４２】
0003814125.tif 000035
【０２０８】
【表１１】
0003814125.tif 000036
【０２０９】
参考例  ２９−−
４−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジンの製造
【０２１０】
５−ニトロ−２−フェニル−４(３Ｈ)−ピリミジノン６gおよびオキシ塩化リン８.５gの混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した後、氷水を加えて撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して目的物５.６gを得た。  融点  １６０〜１６１℃
【０２１１】
参考例  ３０〜３２−−
対応する原料化合物を用い、参考例２９と同様に反応・処理し、化４３の表１２で表される化合物を得た。
【０２１２】
【化４３】
0003814125.tif 000037
【０２１３】
【表１２】
0003814125.tif 000038
【０２１４】
参考例  ３３−−
４,６−ジクロロ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジンの製造
【０２１５】
(１)２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液１５０g、ベンズアミジン塩酸塩３４.５g、マロン酸ジエチル３２gおよびエタノール５００mlを用い、参考例１１(１)と同様に反応・処理し、粗４,６−ジヒドロキシ−２−フェニルピリミジン３１.５gを得た。
【０２１６】
(２)９０％硝酸１５０mlに上記生成物３０gを０〜５℃で少しずつ加え、室温で３０分間撹袢した。反応混合物を氷水中に加え、析出物を濾取・水洗し、粗
４,６−ジヒドロキシ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン３２gを得た。
【０２１７】
(３)上記生成物８gおよびジメチルアニリン４gの混合物に室温でオキシ塩化リンを滴下した。滴下終了後、３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、析出物を濾取・水洗し、目的物８.７gを得た。
【０２１８】
参考例  ３４−−
４−メチルアミノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０２１９】
(１)４−クロロ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル１０g、メチルアミン塩酸塩２.８g、トリエチルアミン８.５gおよびイソプロパノール１００mlの混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にクロロホルムおよび水を加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して４−メチルアミノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル８gを得た。
【０２２０】
(２)上記生成物８g、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０mlおよびエタノール５０mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮後、氷水に溶かし、濃塩酸をｐＨ１になるまで加えた。析出した結晶を濾取し、水洗した後、エタノールで洗浄して目的物７.３gを得た。
【０２２１】
参考例  ３５〜５０−−
対応する原料化合物を用い、参考例３４と同様に反応・処理し、化４４の表１３で表される化合物を得た。
【０２２２】
【化４４】
0003814125.tif 000039
【０２２３】
【表１３】
0003814125.tif 000040
【０２２４】
参考例  ５１−−
２−フェニル−４−プロピルアミノピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０２２５】
(１)３,４−ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル９.８g、トリエチルアミン１０.１gおよびジメチルホルムアミド２０mlの混合物に室温でｐ−トルエンスルホニルクロリド８.４gのジメチルホルムアミド２０ml溶液を滴下し、同温で１０分間撹袢した。反応混合物にプロピルアミン２.８gのジメチルホルムアミド２０ml溶液を滴下し、室温で１時間撹袢した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、クロロホルム層を分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、粗２−フェニル−４−プロピルアミノピリミジン−５−カルボン酸エチル１１gを得た。
【０２２６】
(２)上記生成物１１g、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００mlおよびエタノール１００mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、氷水に溶かし、濃塩酸をｐＨ１になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水洗した後、エタノールで洗浄して目的物９.６gを得た。
【０２２７】
参考例  ５２〜６２−−
対応する原料化合物を用い、参考例５１と同様に反応・処理し、化４５の表１４で表される化合物を得た。
【０２２８】
【化４５】
0003814125.tif 000041
【０２２９】
【表１４】
0003814125.tif 000042
【０２３０】
参考例  ６３−−
４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ)−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸の製造
【０２３１】
(１)４−クロロ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル２１g、グリシン６.６g、トリエチルアミン１７.８gおよびエタノール２００mlの混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物を水に溶かし、０〜５℃で撹拌しながら濃塩酸をｐＨ４になるまで滴下した。析出物を濾取し、水洗して粗Ｎ−(５−エトキシカルボニル−２−フェニル−４−ピリミジニル)グリシン２４gを得た。
【０２３２】
(２)上記生成物６g、Ｎ−メチルベンジルアミン３.６g、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(以下、「ＢＯＰ試薬」と称する)１３.３g、トリエチルアミン３.０gおよびジメチルホルムアミド１００mlの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、粗４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ)−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸エチル７.８gを得た。
【０２３３】
(３)上記生成物７.８g、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００mlおよびエタノール１００mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、氷水にとかし、濃塩酸をｐＨ１になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水洗した後、エタノールで洗浄して目的物７.０gを得た。
【０２３４】
参考例  ６４〜８０−−
対応する原料化合物を用い、参考例６３と同様に反応・処理し、化４６の表１５で表される化合物を得た。
【０２３５】
【化４６】
0003814125.tif 000043
【０２３６】
【表１５】
0003814125.tif 000044
【０２３７】
参考例  ８１−−
４−エチルアミノ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジンの製造
【０２３８】
４−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン３g、エチルアミン塩酸塩１.６g、トリエチルアミン３.９gおよびイソプロパノール６０mlの混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にクロロホルムおよび水を加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物２.９gを得た。
融点  １３６〜１３７℃
【０２３９】
参考例  ８２−−
４−メチルアミノ−５−ニトロ−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジンの製造
【０２４０】
対応する原料化合物を用い、参考例８１と同様に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。
融点  １７０〜１７２℃
【０２４１】
参考例  ８３〜９２−−
対応する原料化合物を用い、参考例８１と同様に反応・処理し、化４７の表１６で表される化合物を得た。
【０２４２】
【化４７】
0003814125.tif 000045
【０２４３】
【表１６】
0003814125.tif 000046
【０２４４】
参考例  ９３−−
６−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジンの製造対応する原料化合物を用い、参考例８１と同様に反応・処理し、目的物を得た。
【０２４５】
製造例  １−−
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２４６】
約６０％水素化ナトリウム(油性)１.４gおよびジメチルホルムアミド７０mlの混合物に７,９−ジヒドロ−９−メチル−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン７.０gを０〜５℃で少しづつ加え、０℃で１時間撹拌した後、同温で２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド８.３gを滴下した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物１０.３gを得た。
融点  ２４０〜２４２℃
【０２４７】
製造例  ２〜４４−−
対応する原料化合物を用い、製造例１と同様に反応・処理し、化４８で表される表１７と表１８の化合物および化４９で表される表１９の化合物を得た。
【０２４８】
【化４８】
0003814125.tif 000047
【０２４９】
【表１７】
0003814125.tif 000048
【０２５０】
下記表１８は表１７の続き
【０２５１】
【表１８】
0003814125.tif 000049
【０２５２】
【化４９】
0003814125.tif 000050
【０２５３】
【表１９】
0003814125.tif 000051
【０２５４】
製造例  ４５−−
６−クロロ−Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２５５】
６−クロロ−７,９−ジヒドロ−９−メチル−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン１.６g、炭酸カリウム１.０gおよびジメチルホルムアミド１５mlの混合物に２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド１.４gを室温で加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し水洗した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物１.８gを得た。  融点  ２１２〜２１３℃
【０２５６】
製造例  ４６−−
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−６−メトキシ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２５７】
製造例４５で得られた６−クロロ−Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド０.６g、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０.３g、メタノール２０mlおよび１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５mlの混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物０.３gを得た。  融点  １７３〜１７５℃
【０２５８】
製造例  ４７−−
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−６−ジメチルアミノ−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２５９】
製造例４５で得られた６−クロロ−Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド０.６g、ジメチルアミン塩酸塩０.２g、トリエチルアミン０.４gおよびジメチルホルムアミド２０mlの混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物０.３４gを得た。  融点  １７９〜１８１℃
【０２６０】
製造例  ４８−−
Ｎ−ベンジル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２６１】
(１)７,９−ジヒドロ−９−メチル−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン２２.６g、クロル酢酸エチル１３.５g、炭酸カリウム１５.２gおよびジメチルホルムアミド２５０mlの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して粗エチル８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−酢酸２６gを得た。
【０２６２】
(２)上記生成物２６g、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００mlおよびエタノール５００mlの混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物に水を加え、濃塩酸をｐＨ１になるまで滴下した。析出物を濾取し水洗した後、エタノ−ルで洗浄して粗８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−酢酸２２gを得た。
【０２６３】
(３)上記生成物１.１g、メチルベンジルアミン０.７g、ＢＯＰ試薬２.６g、トリエチルアミン０.６gおよびジメチルホルムアミド３０mlの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物１.１gを得た。  融点  １６０〜１６１℃
【０２６４】
製造例  ４９〜６５−−
対応する原料化合物を用い、製造例４８と同様に反応・処理し、化５０で表される表２０の化合物を得た。
【０２６５】
【化５０】
0003814125.tif 000052
【０２６６】
【表２０】
0003814125.tif 000053
【０２６７】
製造例  ６６−−
８,９−ジヒドロ−９−メチル−７−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イ
ルカルボニルメチル)−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリンの製造
【０２６８】
２,６−ジメチルモルホリンを用い、製造例４８の(３)と同様に反応・処理し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点  １６０〜１６１℃
【０２６９】
製造例  ６７−−
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−(８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−イル)プロパンアミドの製造
【０２７０】
製造例４８の(１)におけるクロル酢酸エチルの代わりに２−クロルプロピオン酸エチルを用い、さらに製造例４８の(３)においてはメチルベンジルアミンの代わりにＮ−エチルアニリンを用い、製造例４８と同様に反応・処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。  融点  １５０〜１５１℃
【０２７１】
製造例  ６８−−
８,９−ジヒドロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２７２】
(１)製造例４８の(２)で得られた８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−酢酸３g、アニリン１.３g、ＢＯＰ試薬５.１g、トリエチルアミン１.２gおよびジメチルホルムアミド２０mlの混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取・水洗し、粗８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド３.５gを得た。
【０２７３】
(２)約６０％水素化ナトリウム(油性)０.３gおよびジメチルホルムアミド３０mlの混合物に上記生成物２.５gを０〜５℃で少しづつ加え、０℃で１時間撹拌した後、同温で２−ブロモエチルアセテート２.２gを滴下した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶してＮ−(２−アセトキシエチル)−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド０.９gを得た。  融点  １５８〜１６０℃
【０２７４】
(３)上記生成物０.９g、炭酸カリウム０.３gおよびメタノール１５mlの混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取・水洗し、メタノールおよびアセトニトリルから再結晶して目的物０.０５gを得た。
融点  ２３１〜２３３℃
【０２７５】
製造例  ６９−−
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−８,９−ジヒドロ−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０２７６】
(１)製造例４８の(２)で得られた８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−酢酸９.１g、メチルアミン塩酸塩３.２g、ＢＯＰ試薬２１.２g、トリエチルアミン９.７gおよびジメチルホルムアミド１００mlの混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取・水洗し、粗８,９−ジヒドロ−９−メチル−Ｎ−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド８.１gを得た。
【０２７７】
(２)約６０％水素化ナトリウム(油性)０.２gおよびジメチルホルムアミド３０mlの混合物に上記生成物１.２gを０〜５℃で少しづつ加え、０℃で１時間撹拌した後、同温で４−フルオロベンジルブロミド１.０gを滴下した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物０.６gを得た。  融点  １９７〜１９９℃
【０２７８】
製造例  ７０〜７８−−
対応する原料化合物を用い、製造例６９と同様に反応・処理し、化５１で表される表２１の化合物を得た。
【０２７９】
【化５１】
0003814125.tif 000054
【０２８０】
【表２１】
0003814125.tif 000055
＊ 上記表中、Bzl-3-Fは３−フルオロベンジル基を意味する。
【０２８１】
製造例  ７９−−
７,８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造
【０２８２】
２−フェニル−４−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチルアミノ)ピリミジン−５−カルボン酸１０gおよびジメチルホルムアミド７０mlの混合物に室温でトリエチルアミン２.８gを加え、１０分間撹拌した後、同温でジフェニルリン酸アジド７.７gを加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した後、減圧で濃縮した。残留物を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶して目的物７gを得た。  融点  １９０〜１９１℃
【０２８３】
製造例  ８０〜９６−−
対応する原料化合物を用い、製造例７９と同様に反応・処理し、化５２で表される表２２の化合物を得た。
【０２８４】
【化５２】
0003814125.tif 000056
【０２８５】
【表２２】
0003814125.tif 000057
【０２８６】
製造例  ９７−−
２−(４−クロロフェニル)−７,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造
【０２８７】
２−[２−(４−クロロフェニル)−５−ニトロ−４−ピリミジニルアミノ]−Ｎ,Ｎ−ジプロピルアセトアミド９g、酸化白金(IV)１gおよびエタノール１５０mlの混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残渣に尿素２.１gを加え２００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え析出物を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶して目的物７gを得た。  融点  １７７〜１７８℃
【０２８８】
製造例  ９８〜１０５−−
対応する原料化合物を用い、製造例９７と同様に反応・処理し、化５３で表される表２３の化合物を得た。
【０２８９】
【化５３】
0003814125.tif 000058
【０２９０】
【表２３】
0003814125.tif 000059
【０２９１】
製造例  １０６−−
７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミドの製造
【０２９２】
約６０％水素化ナトリウム(油性)０.８gおよびジメチルホルムアミド５０mlの混合物に製造例７９で得られた７,８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド６gを０〜５℃で少しづつ加え０℃で１時間撹拌した後、同温でヨウ化メチル２.９gを滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物６gを得た。  融点  １５６〜１５７℃
【０２９３】
製造例  １０７〜１７２−−
対応する原料化合物を用い、製造例１０６と同様に反応・処理し、化５４で表される表２４〜表２６の化合物を得た。
【０２９４】
【化５４】
0003814125.tif 000060
【０２９５】
【表２４】
0003814125.tif 000061
＊：１／４水和物として得られた。
【０２９６】
下記表２５は表２４の続き
【０２９７】
【表２５】
0003814125.tif 000062
【０２９８】
下記表２６は表２５の続き
【０２９９】
【表２６】
0003814125.tif 000063
＊：１／４水和物として得られた。
【０３００】
製造例  １７３−−
８,９−ジヒドロ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−９−メチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
【０３０１】
対応する原料化合物を用い、製造例４８と同様に反応・処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。  融点  ２０８〜２０９℃
【０３０２】
製造例  １７４−−
８,９−ジヒドロ−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−９−メチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
製造例１７３で得られた８,９−ジヒドロ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−９−メチル−Ｎ−エチル−８−オキソ−２−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド０.８３gおよびジクロロメタン１０mlの混合物に０℃で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液４mlを加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取、水洗した後、エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物０.３８gを得た。  融点  ２５４〜２５６℃
【０３０３】
製造例  １７５−−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド塩酸塩の製造
【０３０４】
製造例１４６で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド０.８gおよびエタノール１５mlの混合物に８０℃で３０％塩酸エタノール１５mlを加え、３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、エタノールで洗浄して目的物０.８５gを得た。  融点  １６９〜１７２℃
【０３０５】
製造例  １７６−−
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド塩酸塩の製造
【０３０６】
製造例１で得られたＮ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセタミドを用い、製造例１７５と同様に反応・処理し、目的物を得た。  融点  ２４８〜２４９℃
【０３０７】
製造例  １７７〜１８６−−
対応する原料化合物を用い、製造例７９と同様に反応・処理し、化５５で表される表２７の化合物を得た。
【０３０８】
【化５５】
0003814125.tif 000064
【０３０９】
【表２７】
0003814125.tif 000065
【０３１０】
製造例  １８７〜２０６−−
対応する原料化合物を用い、製造例１０６と同様に反応・処理し、化５６で表される表２８の化合物を得た。
【０３１１】
【化５６】
0003814125.tif 000066
【０３１２】
【表２８】
0003814125.tif 000067
【０３１３】
製造例  ２０７−−
Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
製造例１３で得られたＮ−エチル−８,９−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−８−オキソ−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドを用い、製造例１７３と同様に反応・処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。  融点  ２８０〜２８２℃
【０３１４】
製造例  ２０８−−
Ｎ−イソプロピル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミドの製造
対応する原料化合物を用い、製造例６８の（１）及び（２）と同様に反応・処理し、アセトニトリルから再結晶して目的物を得た。  融点  ２６２〜２６３℃
【０３１５】
製造例  ２０９〜２１０−−
対応する原料化合物を用い、製造例１と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０３１６】
（製造例２０９）−−
Ｎ−シクロプロピル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド  融点  ２６０〜２６２℃（アセトニトリルから再結晶）
【０３１７】
（製造例２１０）−−
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド  融点  ２４５〜２４７℃（アセトニトリルから再結晶）
【０３１８】
製造例２１１〜２１６−−
対応する原料化合物を用い、製造例７９と同様に反応・処理し、化５７で表される表２９の化合物を得た。
【０３１９】
【化５７】
0003814125.tif 000068
【０３２０】
【表２９】
0003814125.tif 000069
【０３２１】
製造例  ２１７〜２３２−−
対応する原料化合物を用い、製造例１０６と同様に反応・処理し、化５８で表される表３０の化合物を得た。
【０３２２】
【化５８】
0003814125.tif 000070
【０３２３】
【表３０】
0003814125.tif 000071
【０３２４】
以下に、式(II)で表される中間体の参考例を示す。
【０３２５】
参考例  ９４−−
７,９−ジヒドロ−９−メチル−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
【０３２６】
４−メチルアミノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸７gおよびジメチルホルムアミド５０mlの混合物に室温でトリエチルアミン３.１gを加え、１０分間撹拌した後、同温でジフェニルリン酸アジド８.４gを加えた。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した後、減圧で濃縮した。残留物を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、水洗、エタノールで洗浄後、クロロホルムから再結晶して目的物５gを得た。  融点  ２８６〜２８９℃
【０３２７】
参考例  ９５〜１０７−−
対応する原料化合物を用い、参考例９４と同様に反応・処理し、化５９で表される表３１の化合物を得た。
【０３２８】
【化５９】
0003814125.tif 000072
【０３２９】
【表３１】
0003814125.tif 000073
【０３３０】
参考例  １０８−−
７,９−ジヒドロ−９−ベンジル−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
【０３３１】
対応する原料化合物を用い、参考例９４と同様に反応・処理して目的物を得た。  融点  ２８６〜２８７℃(クロロホルムから再結晶)
【０３３２】
参考例  １０９−−
７,９−ジヒドロ−２−フェニル−９−プロピル−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
【０３３３】
対応する原料化合物を用い、製造例９４と同様に反応・処理して目的物を得た。  融点  ２６３〜２６４℃(エタノールから再結晶)
【０３３４】
参考例  １１０−−
９−エチル−７,９−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
【０３３５】
４−エチルアミノ−５−ニトロ−２−フェニルピリミジン２.７g、パラジウム炭素０.３gおよびエタノール５０mlの混合物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残渣に尿素１.４gを加え２００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、得られた析出物を濾取し、水洗後、エタノールで洗浄して目的物２.４gを得た。
融点  ２６８〜２７０℃(クロロホルムから再結晶)
【０３３６】
参考例  １１１−−
７,９−ジヒドロ−９−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
対応する原料化合物を用い、参考例１１０と同様に反応・処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。  融点  ２４８〜２５０℃
【０３３７】
参考例  １１２−−
６−クロロ−７,９−ジヒドロ−９−メチル−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
【０３３８】
対応する原料化合物を用い、参考例１１０と同様に反応・処理し、目的物を固形物として得た。
【０３３９】
製剤例  １：  錠剤の製造−−
・Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド  ・・・・・・・    １ g
・乳糖  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ８４ g
・トウモロコシデンプン  ・・・・・・・・・・・・・・・・・  ３０ g
・結晶セルロース  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ２５ g
・ヒドロキシプロピルセルロース  ・・・・・・・・・・・・・    ３ g
【０３４０】
上記成分を常法により混和造粒後、軽質無水ケイ酸(０.７g)およびステアリン酸マグネシウム(１.３g)を加えた後、１錠あたり１４５mgで打錠し、１０００錠を製する。
【０３４１】
製剤例  ２：  カプセル剤の製造−−
・Ｎ−エチル−８,９−ジヒドロ−９−メチル−８−オキソ−２−フェニル−
Ｎ−フェニル−７Ｈ−プリン−７−アセトアミド  ・・・・・      ２ g
・乳糖  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １６５ g
・トウモロコシデンプン  ・・・・・・・・・・・・・・・・・    ２５ g
・ヒドロキシプロピルセルロース  ・・・・・・・・・・・・・      ３.５ g
・軽質無水ケイ酸  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・      １.８ g
・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・      ２.７ g
【０３４２】
常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒２００mgをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
【０３４３】
製剤例  ３：  散剤の製造−−
・Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−７,８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２
−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド  ・・・・・・・・    １０ g
・乳糖  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ９６０ g
・ヒドロキシプロピルセルロース  ・・・・・・・・・・・・・・    ２５ g
・軽質無水ケイ酸  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・      ５ g
【０３４４】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０３４５】
【発明の効果】
以上で説明したように、式(Ｉ)で表される化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、末梢型ＢＺω3受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験でも抗不安作用等の優れた薬理作用を有するので、不安関連疾患(神経症、心身症、不安障害、およびその他)、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有用である。