(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製水を補って安定かつ高濃度にミコフェノール酸モフェチルを含有する下記処方の各成分を含有する高用量経口用懸濁剤を形成させるのに適した乾燥顆粒製剤であって、精製水を補ったとき形成される懸濁剤中で各成分が下記処方に規定した各濃度となり、該懸濁液剤のｐＨがクエン酸ｐＨ緩衝剤により５ないし７となるように調整されていることを特徴とする、乾燥顆粒製剤。
処方
成  分                      精製水を補った後の濃度  ％wt／vol（mg/ml）
ミコフェノール酸モフェチル              １０−３０（１００−３００）
クエン酸ｐＨ緩衝剤                          ０.２−２.０（２−２０）
懸濁化剤／増粘剤                            ０.１−３（１−３０）
湿潤剤                                      ０.１−１.０（１−１０）
抗菌剤                                      適量
甘味剤                                      適量
芳香増強剤／苦味隠蔽剤                      適量
香料                                       ０−適量
色素                                       ０−適量
【請求項２】
クエン酸ｐＨ緩衝剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、合計０.２−２.０％wt／volの濃度となるクエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せ、または、合計０.６−０.８％wt／volの濃度となるクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウムとの組合せである、請求の範囲第１項に記載の乾燥顆粒製剤。
【請求項３】
クエン酸ｐＨ緩衝剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、０.０５％wt／volの濃度となるクエン酸および１％wt／volの濃度となるクエン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第１項に記載の乾燥顆粒製剤。
【請求項４】
クエン酸ｐＨ緩衝剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁液剤中で、０.０５−０.０６％wt／volの濃度となるクエン酸および０.６−０.７％wt／volの濃度となる二塩基性リン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第１項に記載の乾燥顆粒製剤。
【請求項５】
懸濁化剤／増粘剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、１.０％wt／volの濃度となるコロイド状二酸化シリコン、合計０.５％wt／volの濃度となるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セルロースの組合せ、および／または０.０５−０.１％wt／volの濃度となるキサンタンゴムである、請求の範囲第１項に記載の乾燥顆粒製剤。
【請求項６】
湿潤剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、０.５−１.０％wt／volの濃度となるレシチンである、請求の範囲第１項に記載の乾燥顆粒製剤。
【請求項７】
精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、ミコフェノール酸モフェチルの濃度が２０％wt／volとなるように調整されている、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の乾燥顆粒製剤。
【請求項８】
予め定めた最終容量まで精製水で満たすように印をつけた容器中に入れてなる、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の乾燥顆粒医薬製剤。
【請求項９】
下記処方の各成分を下記処方に規定した各濃度で含有し、ｐＨがクエン酸ｐＨ緩衝剤により５−７に調整されていることを特徴とする、安定かつ高濃度にミコフェノール酸モフェチルを含有する、高用量経口用懸濁剤。
処方
成  分                                  濃度  ％wt／vol（mg/ml）
ミコフェノール酸モフェチル              １０−３０（１００−３００）
クエン酸ｐＨ緩衝剤                          ０.２−２.０（２−２０）
懸濁化剤／増粘剤                            ０.１−３（１−３０）
湿潤剤                                      ０.１−１.０（１−１０）
抗菌剤                                      適量
甘味剤                                      適量
芳香増強剤／苦味隠蔽剤                      適量
香料                                       ０−適量
色素                                       ０−適量
精製水                                  １００まで十分量。
【請求項１０】
クエン酸ｐＨ緩衝剤が、該懸濁剤中で、合計０.２−２.０％wt／volの濃度のクエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せ、または、合計０.６−０.８％wt／volの濃度のクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウムとの組合せである、請求の範囲第９項に記載の高用量経口用懸濁剤。
【請求項１１】
クエン酸ｐＨ緩衝剤が、該懸濁剤中で、０.０５％wt／volの濃度のクエン酸および１％wt／volの濃度のクエン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第９項に記載の高用量経口用懸濁剤。
【請求項１２】
クエン酸ｐＨ緩衝剤が、該懸濁剤中で、０.０５−０.０６％wt／volの濃度のクエン酸および０.６−０.７％wt／volの濃度の二塩基性リン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第９項に記載の高用量経口用懸濁剤。
【請求項１３】
懸濁化剤／増粘剤が、該懸濁剤中で、１.０％wt／volの濃度のコロイド状二酸化シリコン、合計０.５％wt／volの濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セルロースの組合せ、および／または０.０５−０.１％wt／volの濃度のキサンタンゴムである、請求の範囲第９項に記載の高用量経口用懸濁剤。
【請求項１４】
湿潤剤が、該懸濁剤中で、０.５−１.０％wt／volの濃度のレシチンである、請求の範囲第９項に記載の高用量経口用懸濁剤。
【請求項１５】
ａ．ミコフェノール酸モフェチル、懸濁化剤／増粘剤の一部、湿潤剤、および甘味剤をミキサーで混合し；
ｂ．クエン酸ｐＨ緩衝剤および色素を水に溶解し；
ｃ．工程（ｂ）の溶液を工程（ａ）のミキサーに入れ、所望の顆粒サイズが得られるまで混合し；
ｄ．該顆粒を乾燥させ、次いで、ミルにかけて粒子サイズを小さくし；
ｅ．懸濁化剤／増粘剤の残部、香料および抗菌剤を、ブレンダーを用いて工程（ｄ）の顆粒に加える、
ことを含んで成る、精製水を補ったとき形成される懸濁剤のｐＨが５−７に調整されている、高用量経口用懸濁剤の形成に適した請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載の乾燥顆粒製剤の製法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ミコフェノール酸モフェチルの改良製剤、具体的には高用量経口用懸濁剤に関する。本発明は、また、該製剤の製法にも関する。
背景情報
ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもので、下記の構造式を有する。
0003844491.tif 000002
ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し：
0003844491.tif 000003
最近、特に有利な治療的特性を有するものとして、例えば、免疫抑制剤として報告されている。例えば、米国特許第３,８８０,９９５号；４,７２７,０６９号；４,７５３,９３５号および４,７８６,６３７号、これらは全て本明細書に参照して組み込んである、を参照。
ＭＰＡおよびミコフェノール酸モフェチルは、後者の改良された経口バイオアベイラビリティー特性にもかかわらず、処置する患者および疾患状態によって変わるが、１日当たり２.０ないし３.５または４.０グラムほどのオーダーの（または、ＭＰＡの場合、例えば、米国特許第３,８８０,９９５号に記載されているように、１日当たり５.０グラムにも達する）毎日用量を必要とする。標準１号カプセル（０.４８cc容積）中に２５０mgを含有する、通常用量の製剤を使用すると、３.０グラムの毎日用量を服用する患者は、毎日１２個のカプセルを飲む必要があり、患者の便宜およびコンプライアンスという問題が持ち上がってくる。
経口用懸濁剤などの粗分散剤は、液体媒質に懸濁した、微細に分れた不溶性物質を含有する。これらは、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（１５版、２２および８３章、１９７５年）に記載されており、また特定の生成物については、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４６版、メディカル・エコノミックス・データ、１９９２年）に記載されている。経口用懸濁剤は、例えば、幼児または老人への投与が容易なことで知られており、典型的には、高用量製剤を得る目的で採用されるものではない。ある種の“使用容易な”懸濁賦形剤、例えば、オラ−スウィート（商標）と組み合わせたオラ−プラス（商標）（いずれもミネソタ州、ミネアポリのパドック・ラボラトリー社から入手可能）は、即座に配合する必要がある場合には利用できるが、特定の有効薬剤成分に対してそれが適当であるかどうかは、その場その場の主成分によって決定されるはずである。更に、このような賦形剤は、長期間安定性については禁忌されており、従って、短期間使用のみを目的としている。
ミコフェノール酸モフェチルの経口用懸濁剤は、例えば、米国特許第４,７５３,９３５号（実施例７参照）に記載されているが、１００ml中に有効化合物１グラムを含有するという比較的低用量のものである。このような懸濁剤は機能的である一方、それらは、従来の低用量カプセル製剤と同様に患者の便宜およびコンプライアンスを考慮する必要がある。
特に、投与のために比較的高い毎日用量を必要とする点で、ＭＰＡおよびミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用製剤を供給することが依然として望まれている。
発明の概要
本発明は、ミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤、およびそれらの製造法に関する。本発明のミコフェノール酸モフェチル含有高用量経口用懸濁剤は、下記各処方の懸濁剤および加水により該懸濁剤となる乾燥顆粒製剤を含む。
一態様では、本発明は、以下の組成：
0003844491.tif 000004
を有する高用量経口用懸濁剤に関する。
現在のところ好ましい態様では、本発明は、以下の組成：
0003844491.tif 000005
0003844491.tif 000006
を有するミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤に関する。
現在のところその他の好ましい態様では、本発明は、以下の組成：
0003844491.tif 000007
を有するミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤に関する。
その他の態様では、本発明は、水を補って高用量経口懸濁剤を得るための、以下の組成：
0003844491.tif 000008
を有するミコフェノール酸モフェチルの乾燥顆粒製剤に関する。
現在のところ好ましい態様では、本発明は、水を補って高用量経口用懸濁剤を得るための、以下の組成：
0003844491.tif 000009
を有するミコフェノール酸モフェチルの乾燥顆粒製剤に関する。
発明の詳細な説明
定義および一般的パラメーター
下記の定義は、本発明を本明細書に記載するために使用した様々な用語の意味および範囲を例示説明および定義するために記載するものである。
本発明の製剤に使用した有効薬剤成分について言及するとき、“ミコフェノール酸モフェチル”は、その医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図する。
“有効量”なる用語は、処置される疾患状態に対する処置を提供するに十分な投与量を意味する。これは、患者、疾患、およびもたらされる処置に依存して変わるものである。
“％wt／vol”または“重量％／容量”なる用語、懸濁剤の最終容量（ミリリットル）中に含まれる、重量（グラム）で測定した賦形剤および／または薬剤物質の量を意味する。賦形剤および／または薬剤物質の量は、液体生成物の最終容量全体のパーセントとして表現する。
製造パラメーター
“十分量（q.s.）”なる用語は、記載した機能に達する、例えば、溶液を所望の容量（即ち、１００％）にするために十分な量加えることを意味する。
特記しない限り、本明細書に記載した操作は、大気圧で５℃から１００℃の温度範囲内（好ましくは、１０℃から５０℃；最も好ましくは“室温”または“周辺温度”、例えば２０℃）で行う。
特記しない限り、組成割合、時間、および条件は、近似値であることを意図し、例えば、およそ大気圧で、約５℃ないし約１００℃の温度範囲内（好ましくは、約１０℃から約５０℃；最も好ましくは約２０℃）で、約１ないし約１０時間（好ましくは約５時間）にわたり約１０％wt／vol加える。実施例に与えたパラメーターは、特定値であることを意図し、近似値ではない。
材料
ミコフェノール酸モフェチルは、予め参照して組み込んである、米国特許第４,７５３,９３５号に記載のようにして製造できる。現在のところ、本明細書に参照して組み込んである米国特許第５,２４７,０８３号に記載のようにして製造するのが好ましい。ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル社から商業的に入手できる。様々な賦形剤の供給元は、例えば、材料が商業的に入手可能でない場合や特定の供給元の製品が好ましい場合、下記に開示してある。
本発明の製剤に有用な懸濁化剤および／または増粘剤は、例えば：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）；キサンタンゴム（好ましくはＮＦ：キサンタンゴム、および最も好ましくはカリフォルニア州、サン・ディエゴのケルコ社から入手できるケルトロール（登録商標）ＣＲ）；微晶質セルロース（これはコロイド状懸濁剤であり、好ましくはＮＦ：ミクロクリスタリンセルロース、および最も好ましくはペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣコーポレーションから入手できるアビセル（登録商標）ＲＣ−５９１）；カルボキシメチルセルロースナトリウム（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）：カルボキシメチルセルロースソディウム、またはＢＰ（英国薬局方）：カルメロースソディウムまたはソディウムカルボキシメチルセルロース）；および、コロイド状二酸化シリコン（好ましくはＮＦ：コロイダルシリコーンジオキサイド、およびより好ましくはイリノイ州タスコラのキャボット・コーポレイションから入手できるＣab-o-sil（登録商標）Ｍ−５）である。
本発明の製剤に有用な湿潤剤は、例えば、：レシチン（コンペンディアル（compendial）または非コンペンディアル（non-compendial）大豆レシチン）、およびポロキサマー（ニュージャージー州、パーシパニーのＢＡＳＦウィアンドット・コーポレイションからプルロニックＦ６８として入手できる）である。
本発明の製剤に有用な甘味剤は、例えば、ソルビトール、７０％溶液（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）：ソルビトールソリューション）；マルチトールシロップ（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）またはＮＦ、最も好ましくはイリノイ州グルニーのロケット・コーポレイションから入手できるリカシン（登録商標））；スクロース（好ましくはＮＦまたはＢＰ（英国薬局方）／ＥＰ）；フルクトース（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方））：アスパルテーム（好ましくはＮＦ）；キシリトール（好ましくはコンペンディアル級）；アンニトール（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）またはＢＰ（英国薬局方））：ソルビトール粉末（好ましくはＮＦまたはＢＰ（英国薬局方））：マルチトール結晶質（非コンペンディアル、または好ましくはイリノイ州グルニーのロケット・コーポレイションから入手できるマルチソルブ（登録商標）ＳＦ）である。物理的形態の選択がある場合、液体甘味剤は好ましくは懸濁製剤に使用され、乾燥甘味剤は好ましくは乾燥顆粒剤に使用される。甘味剤（アスパルテームを除く）は、増粘剤としておよび／または抗菌保存剤としても機能できる。
本発明の製剤に有用な香料は、例えば、ミント、ストロベリー、チェリー、オレンジ、ベリー、ミックスフルーツ、およびグレープ（所望によりアニスと混ぜる）である。これらは、オハイオ州、シンシナティのタストマーカー；ニュージャージー州マーワーのクロンプトン・アンド・ノウルス・コーポレイション；およびニュージャージー州カムデンのインターナショナル・フレーバーズ・アンド・フレグランス・インコーポレイテッドから入手できる。
本発明の製剤に有用な芳香増強剤（または苦味隠蔽剤）は、例えば、マグナスウィート（登録商標）（ニュージャージー州、カムデンのマックアンドリュース・アンド・フォーブス・カンパニーから入手できる）である。
本発明の製剤に有用な緩衝剤は、組成として、例えば、クエン酸（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方））および二塩基性リン酸ナトリウム（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方））を含む。
本発明の製剤に有用な抗菌剤は、例えば、安息香酸ナトリウム；メチルパラベンナトリウム（好ましくはＮＦ：ソディウムメチルパラベン）；メチルパラベン（好ましくはＮＦ：メチルパラベン、またはＢＰ（英国薬局方）：メチルヒドロキシベンゾエート、またはＥＰ：メチリスパラヒドロキシベンゾアス）；プロピルパラベン（好ましくはＮＦ：プロピルパラベン、またはＢＰ（英国薬局方）／ＥＰ：プロピルヒドロキシベンゾエート）；およびソルビン酸カリウム（好ましくはＮＦまたはＢＰ（英国薬局方））である。
本発明の製剤に有用な着色料（または色素）は、例えば、ＦＤ＆Ｃ赤２８号、ＦＤ＆Ｃ赤４０号、ＦＤ＆Ｃ赤３号、ＦＤ＆Ｃ青１号、ＦＤ＆Ｃ青２号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、およびＦＤ＆Ｃ緑３号である。
高用量経口用懸濁剤
組成
本発明の高用量経口用懸濁剤は、以下の一般組成：
0003844491.tif 000010
を有する。特に、有効薬剤成分がＭＰＡであるとき、溶解するのを避けるため、ｐＨを７.０以下に保たなければならない。
現在のところ好ましい本発明の経口用懸濁剤は、以下の組成：
0003844491.tif 000011
を有する。
現在のところより好ましい本発明の経口用懸濁剤は、以下の組成：
0003844491.tif 000012
を有する。
製法
１．加熱した水（約７０℃）に、抗菌剤、次いで、懸濁化剤および／または増粘剤（好ましくは微晶質セルロース、その後、キサンタンゴム）を加えて、分散させる。
２．混合しながら、緩衝剤（好ましくはクエン酸、その後、二塩基性リン酸ナトリウム）、次いで、甘味剤、湿潤剤、着色料、芳香増強剤、および香料を溶解させる。
３．活性化合物（ミコフェノール酸モフェチル、またはミコフェノール酸）を工程２で得た混合物に加え；液体を十分混合して、懸濁剤とする。
乾燥顆粒製剤
組成
本発明の乾燥顆粒製剤は、以下の一般組成：
0003844491.tif 000013
を有する。
現在のところ好ましい乾燥顆粒製剤は、以下の組成：
0003844491.tif 000014
を有する。
現在のところより好ましい乾燥顆粒製剤は、以下の組成：
0003844491.tif 000015
製法
１．ミコフェノール酸モフェチル、甘味剤、湿潤剤、および懸濁化剤および／または増粘剤を秤量し、ミキサーで混合する。
２．着色料および緩衝剤を水に溶解させる。
３．工程（２）で得た溶液を、所望の顆粒サイズが得られるまで、工程（１）のミキサー容器に加える。
４．顆粒を乾燥させ、次いで、ミルにかけ粒子サイズを小さくする。
５．ブレンダーを用いて、懸濁化剤および／または増粘剤、香料、および抗菌剤を加える。
ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸を投与するための医薬製剤として使用する場合、例えば、適当な容器中で乾燥顆粒製剤を水に加える。次いで、容器を封止し、振り混ぜて、懸濁剤を生成し、経口的に投与する。
別法として、適量の水で構成したときに懸濁剤における薬剤供給が長期間行えるように、顆粒を容器に入れる（例えば、９０グラムのミコフェノール酸モフェチルを、最終容量４５０mlまで精製水で満たされるように印を付けた容器に入れると、３０日間の供給を与える）。
好ましい製剤
現在のところ好ましいのは、下記の製剤である。
0003844491.tif 000016
経口投与に適した液体懸濁剤として、ｐＨ７に調整されている。
0003844491.tif 000017
経口投与に適した液体懸濁剤として、ｐＨ７に調整されている。
0003844491.tif 000018
予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
0003844491.tif 000019
予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
0003844491.tif 000020
予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たするように印を付けた容器中。
0003844491.tif 000021
予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
0003844491.tif 000022
予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
0003844491.tif 000023
予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たされるように印を付けた容器中。
試験、投与、および有用性
試験
下記の試験は、本発明に従い製造された製剤組合せの安定性を評価するために行う。試験手順は、当業者には知られている。
１．構成する（constitute）時間（乾燥顆粒剤の場合）
２．固体のリサスペンダビリティーの容易さ
３．外観
４．連続水相に溶解した薬剤の量
５．化学的安定性（薬剤物質の標識強度パーセント）
６．形成された崩壊物質％（例えば、ミコフェノール酸モフェチルの懸濁剤由来のミコフェノール酸）
７．粘度
８．密度
９．凍結／解凍（凝集形態）
１０．沈降速度
１１．沈降容積
１２．薬剤物質の均等性
１３．粒子サイズ
１４．抗菌剤効験（ＵＳＰ／ＢＰ試験）
１５．重力および振動ストレス（模擬出荷）
下記の試験は、本発明に従い製造された製剤の許容性（acceptability）を評価するために行う。試験手順は、当業者には知られている。
１．固体のリサスペンダビリティーの容易さ
２．外観
３．化学的安定性（薬剤物質の標識強度パーセント）
４．経時的に形成される崩壊物質％
５．粘度
６．密度
７．薬剤物質の均等性
８．粒子サイズ
９．抗菌剤効験（ＵＳＰ／ＢＰ試験）
許容性の基準は、下記のようなものである。
リサスペンダビリティーの容易さ−−懸濁沈降物は、最小限に振り混ぜると沈降物が再分散して元の懸濁状態を再形成するように、ゆるくまとまっているべきである。実用的な観点からみて、どのような沈降物も手で最小限に振り混ぜて１０秒以内に再分散すべきである。
外観−−新たに調製した懸濁剤では、固体は全て、均一かつ均質に液相に分散しているべきである。時間が経つうちに沈降を生じるが；理想的には、沈降物の容積は、懸濁剤の容積を包含すべきである。もし沈降物容積が懸濁剤の容積よりも少なければ、生じる上清は、透明であるはずである（系が凝集して固まったことを示している）。
化学的安定性−−薬剤物質の量は、意図する標識化濃度の９０−１１０％以内に維持されなければならない。
経時的に形成される崩壊物質％−−２年間にわたり形成される崩壊物質が５％以内であれば、許容できると見なされる。
粘度−−粘度は、早期の沈降を妨げるのに十分に高くあるべきである。しかしながら、あまり粘度が高すぎるのも、使用者の観点からは許容できるものではない。許容できる範囲は、約２００−１０００センチポイズ、好ましくは２５０−５００センチポイズの範囲である。
密度−−理想的には、賦形剤の密度は、分散固体（薬剤物質）の密度に等しいものである；賦形剤と薬剤の密度が一致していると、沈降が妨げられる。本発明の製剤の場合に許容できる範囲は、１.１０−１.２５g／mlである。
均等性−−懸濁剤を含有するパッケージを手で最小限に振り混ぜた後、パッケージした懸濁剤の頂部、中間部、および底部に存在する薬剤物質の量は、１０％以内で等価である。
粒子サイズ−−経時的に懸濁剤の平均粒子サイズは、新製懸濁剤の平均粒子サイズの２０％以内を維持する。
抗菌性−−懸濁剤は、ＵＳＰおよびＢＰに規定された方法で、抗菌効果について試験される。許容され得るためには、懸濁剤は、これらの試験をそれぞれの規格書に従い、通過しなければならない。
本発明の製剤は、上記試験にかけた場合にそれを満足するものである。当業者には本明細書から自明なように、特定成分、およびそれらの相対濃度を選択すれば、得られる製剤の特性バランスが変わる。例えば、ミコフェノール酸モフェチル２００mg／mlは、オラ−スウィート（商標）と合わせたオラ−プラス（商標）に懸濁させることができるが、生じる製剤の特性バランスは、許容できない程粘性であり、また、非常に多くの薬剤を連続水相に溶解させ、崩壊物質の生成増大と化学的安定性の損失を起こすと予想される（溶液のｐＨが、本製剤中のミコフェノール酸モフェチルに許容され得る最低ｐＨ、即ち５.０以下になる）。
投与
本発明の製剤は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸のあらゆる経口処置法での経口投与に有用である。ヒトへの投与レベルは、まだ最終決定されていないが、一般に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸の毎日用量は、約２.０から５.０グラム、好ましくは、約２.０ないし３.５グラムである。投与される有効化合物量は、勿論、処置される対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与法および投与スケジュールおよび主治医の判断によって変わるものである。例えば、１日当たりミコフェノール酸モフェチルを３.０グラム投与するための処置法は、以前は、１２個のカプセル（２５０mg）（例えば、１日に２回、６個）を摂取する必要があったが、本発明の製剤を投与する場合は、１日に２回７.５ml用量を１個摂取すれば良い。本発明の製剤は、特に、胃洗浄を介して投与するのにも十分適している。
有用性
本発明の製剤は、家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、イヌ）、または好ましくは人間、のいずれであっても哺乳類に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸（“化合物類”）を免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤（詳細下記）として投与するのに有用である。この化合物類は、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従って、新規の（de novo）プリン合成を阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平滑筋細胞およびＢおよびＴリンパ球の双方に対する）を有し、抗体形成およびリンパ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。
免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；全身性紅斑性狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全；およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。
この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置における治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある。
この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄症を阻害するのに有用である。
この化合物類は、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。
抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫瘍（solidtumors）および悪性腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫瘍の処置に対するこの化合物類の有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌；膵臓癌；肝細胞癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌；腺癌、肉腫、リンパ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸癌；転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファローピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌；柔組織肉腫；悪性中皮腫；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌；中枢神経系の癌；悪性骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。
リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫および白血病を処置するのに有用である。
抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭＶ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用である。
抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置するのに有用である。
実施例
下記調製および実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施できるように設けたものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明を例示説明および代表するものと見なされるべきである。
実施例１−２４
これらの実施例は、高用量経口用懸濁剤の調製を例示説明するものである。各実施例において、製剤は、下記の二者択一の方法の１つにより製造した：
Ａ．１．加熱水に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、分散させた。
２．微晶質セルロースを１番の分散液に加え、分散させた。
３．キサンタンゴムを２番の混合物に加え、分散させた。
４．甘味剤、香料、色素着色料、およびレシチンを３番の混合物に混合しながら別個に加えた。
５．別に用意した少量の水にクエン酸および二塩基性リン酸ナトリウムを溶解させ、次いで、工程４の混合物に加え、指定した通りのｐＨに調整した。
６．別に用意した少量の水（８０℃まで加熱した）にメチルパラベンおよびプロピルパラベンを溶解させ、次いで、工程５の混合物に加えた。
７．ミコフェノール酸モフェチルを工程６の混合物に加え、十分に混合して、経口投与に適した懸濁剤を形成した。
Ｂ．１．加熱水（７０−７５℃）に、メチルパラベンナトリウムを混合しながら溶解させた。
２．微晶質セルロースを１番の分散液に加え、分散させた。
３．ソルビトール溶液を加え、２番の分散液に混合した。キサンタンゴムをこの混合物に加え、分散させた。後にこれにマンニトール溶液を混合しながら添加した。
４．精製水を含む別の容器にクエン酸を加えて溶解させ、その後、二塩基性リン酸ナトリウム無水物を添加および溶解させた。後にこれにスクロースを溶解させ、大豆レシチンを添加および分散させた。ミコフェノール酸モフェチルを加えて、分散させた。
５．工程３および４の分散液を合わせて、混合した。
６．着色料の貯蔵溶液を調製した。着色料および香料を工程５の分散液に混合しながら加えた。
７．工程６の分散液を必要なだけの精製水で増量した。
実施例１
0003844491.tif 000024
実施例２
0003844491.tif 000025
実施例３
0003844491.tif 000026
実施例４
0003844491.tif 000027
実施例５
0003844491.tif 000028
実施例６
0003844491.tif 000029
実施例７
0003844491.tif 000030
実施例８
0003844491.tif 000031
実施例９
0003844491.tif 000032
実施例１０
0003844491.tif 000033
実施例１１
0003844491.tif 000034
実施例１２
本実施例は、本発明の乾燥顆粒の調製を例示説明するものである。
0003844491.tif 000035
上記成分を合わせ、均質な混合物になるまで、適量の精製水を加えながら混和し、所望の顆粒サイズを得る。この混合物を粒状化し、次いで、乾燥させて、医薬製剤としての使用に適した乾燥顆粒を得、精製水１５mlを添加し、次いで、振り混ぜることにより、１５ml中に３.０グラムのミコフェノール酸モフェチルを有する懸濁剤を形成する。
実施例１３
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
0003844491.tif 000036
実施例１４
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
0003844491.tif 000037
実施例１５
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
0003844491.tif 000038
実施例１６
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
0003844491.tif 000039
予め定めた最終容量１５mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
実施例１７
0003844491.tif 000040
予め定めた最終容量１５mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
実施例１８
0003844491.tif 000041
予め定めた最終容量１５mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
実施例１９
0003844491.tif 000042
実施例２０
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤を例示説明するものであり、予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中にある。
0003844491.tif 000043
実施例２１
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
0003844491.tif 000044
乾燥顆粒ミコフェノール酸モフェチルを調製するために、ソルビトール、アスパルテーム、大豆レシチン、およびキサンタンゴムを５分間ミキサー中で合わせた。着色料を精製水中約４５−５５℃でクエン酸ナトリウム、およびクエン酸に溶解させた。次いで溶液を室温まで冷ました。この着色料／緩衝剤溶液を、冷ましたミキサー容器中約６０ml／分の速度で混合しながらミコフェノール酸モフェチル混合物に加えた。顆粒温度が３０℃を越えたら、混合を止め、顆粒を２０−２４℃まで冷却させた。一旦顆粒温度が２０−２４℃に到達したら、更に２ないし８分間混合して、次いで、乾燥させた。必要ならば、顆粒をミルにかけて、粒子サイズを小さくした。次いで、コロイド状二酸化シリコーン、香料、およびメチルパラベンナトリウムをブレンダーを用いて加えた。
実施例２２
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
0003844491.tif 000045
実施例２３
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
0003844491.tif 000046
実施例２４
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
0003844491.tif 000047
実施例２５
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
0003844491.tif 000048
本発明は、その特定の実施態様を引用した記載されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく様々な変化を施すことができ、また同等物を代わりに用いることができることを、当業者には理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、操作、操作工程または各工程を本発明の目的、精神、および範囲に適応させるために、多くの様々な変化を施すことができる。かかる修飾は全て、添付の請求の範囲内にあることが意図される。上記引用した全ての特許および刊行物は、本明細書に参照して組み込まれてある。