(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩。
【請求項２】
炭素数４以下の低級脂肪族アルコール、炭素数４以下の脂肪族飽和ケトンおよび環状エーテルから選ばれる有機溶媒中に、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩を含有する溶液を、有機溶媒が該溶液と有機溶媒との和の３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）になるように、０〜４０℃の温度範囲で、０．５〜１０時間で滴下することにより、非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩を析出させることを特徴とする非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩の製造方法。
【請求項３】
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩を含有する溶液のｐＨが７〜１１である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩を含有する溶液のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩の濃度が１〜１５％（wt／Ｖ）である請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が、メタノールおよび／またはアセトンである請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
請求項２ないし５のいずれかに記載の製造方法により得られる非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩
【請求項７】
平均粒子径が１０〜２０μｍである請求項１または６に記載の非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩
【請求項８】
請求項１、６または７のいずれかに記載の非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル ナトリウム塩を含有してなる化粧料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルのナトリウム塩および、その製造方法に関する。
非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  ナトリウム塩は、Ｌ−アスコルビン酸の安定化誘導体として有用であり、化粧料、医薬品、食品添加物用、飼料用その他各種の工業分野に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多様な生理作用、薬理作用を持つことが知られていたが、なかでもメラニン色素沈着防止への効果があることから美白化粧料に用いられてきた。Ｌ−アスコルビン酸は、酸素、熱に対して不安定であり、この不安定なＬ−アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化することにより、酸素、熱に対して安定化することが出来るのは公知の事実であり、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  塩、特にマグネシウム塩の形で、水に溶け易いビタミンＣ誘導体として広く使われている。
従来、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  ナトリウム塩（以下、ＡＰＳと略記する）、および、その製造方法については余り知られていないが、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル（以下、２−ＡＰと略記する）に関する報告の中に、一部紹介されている。
【０００３】
例えば、野村等は、ビタミン（Vitamins；Japan ）４１巻（1970年）の 387〜398 ページに、アスコルビン酸リン酸エステルの化学と応用について書いている。特に、 390ページにはアスコルビン酸−３−リン酸エステルのマグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩の性質について書いているが、この中で、アスコルビン酸−３−リン酸エステル  ナトリウム塩の性質については、無色粉末と単に記載されているのみであり、結晶形に関する記述はなく、単離方法に関する記述もない。後年になって、野村等はChem．Pharm ．Bull. ３０巻（1982年）の1024〜1029ページの中で、これらのアスコルビン酸−３−リン酸エステルは２−ＡＰであるとＸ線解析の検討に基づき訂正している。
【０００４】
特開昭59-51293号公報には、２−ＡＰの活性炭による精製法についての記述の中で、２−ＡＰを脱カチオン処理した後、塩の形にすることが望ましいと書かれている。塩の形として、マグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などが記されている。さらに、このように得られた目的物を含有する液を通常行われる濃縮工程、晶析工程に付し、着色がほとんどない製品が得られる、とも書かれているが、実施例はすべてマグネシウム塩に関するものばかりであり、ナトリウム塩に関する記述はない。また、本発明者らはこの公報記述の方法でナトリウム塩を単離しようと試みたが、固体のＡＰＳは単離できずに、飴状で一部寒天状のものができたにすぎなかった。
【０００５】
特開平2-131494号公報では、ＡＰＳを含有する溶液に、４０〜８０℃の温度で加熱・還流しながら、メタノールを添加し、更に、２〜１０時間加熱還流した後に、一晩かけて室温まで冷却して、結晶質のＡＰＳを取得している。この方法は有用なＡＰＳの単離方法であるが、収率が７１〜８５％と低く、また、ＡＰＳを含有する溶液を４０〜８０℃という高温で加熱するため、ＡＰＳの分解がおこり収率が低下する事や夾雑するＶＣが分解して着色する欠点がある。更に、滴下終了後２〜１０時間加熱還流を継続する事や一晩かけて室温まで冷却するなど生産性が低いという欠点がある。
【０００６】
この方法で取得したＡＰＳをパウダーなどの化粧料に用いる場合、ＡＰＳが結晶質であるため触ったときにザラザラ感があり、そのままでは使用できない。ボールミルやペイントコンディショナー等を用いて微粉にする操作が必要である。
このようにＡＰＳを固体で単離する方法は、簡便性、分解、収率、着色等の面で充分とは言い難い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
ＡＰＳは固体化しにくいという前記欠点のため、その有効性にも係わらず、化粧料その他に利用する際に制限があった。
本発明者らは、上記欠点の改善について鋭意検討した結果、簡便且つ高収率に着色の少ない非晶質性ＡＰＳの固体および、その非晶質性ＡＰＳを固体として単離する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、低温下、有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下することにより、簡便且つ高収率に、着色の少ない非晶質性ＡＰＳを固体で析出させ単離する、ＡＰＳの製造方法である。
すなわち、本発明は、炭素数４以下の低級脂肪族アルコール、炭素数４以下の脂肪族飽和ケトンおよび環状エーテルから選ばれる有機溶媒中に、ＡＰＳを含有する溶液を、０〜４０℃の温度で、有機溶媒の溶液中濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）になるように、０．５〜１０時間かけて滴下する事により、非晶質性ＡＰＳの固体を析出させることを特徴とする、ＡＰＳの製造方法に関する。
【０００９】
本発明の特徴は、０〜４０℃の低温条件で、有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下することにある。
ＡＰＳを含有する溶液に有機溶媒を滴下した場合、０〜４０℃の低温条件であっても、析出したＡＰＳは、飴状で部分的に寒天状になり分離が不可能である。
ＡＰＳを含有する溶液に有機溶媒を滴下して固体のＡＰＳを取得するには、特開平2-131491号公報に書かれているように、４０〜８０℃の温度で加熱還流を行いながら有機溶媒を滴下する事が必要である。滴下終了後、更に、２〜１０時間加熱還流を継続して熟成させなければならない。この方法で得られたＡＰＳは結晶質であり、触ったときにザラザラ感がある。したがって、パウダーなどの化粧料をつくる場合には、そのままでは使用できずに、ボールミルやペイントコンディショナー等を用いて微粉にする操作が必要である。
【００１０】
本発明によれば、０〜４０℃の低温条件で、有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下することにより、高濃度の有機溶媒にＡＰＳが接触するため、過飽和が速やかに解消され、飴状にも寒天状にもならずに、非晶質性ＡＰＳの固体を簡便かつ高収率に単離する事ができる。
【００１１】
本発明で用いられるＡＰＳを含有する出発溶液は、２−ＡＰを含有する液であれば２−ＡＰ溶液、２−ＡＰ金属塩溶液もしくはアルカリ土類金属塩溶液などいずれも対象とすることができる。例えば、アスコルビン酸を直接ホスホリル化して得られた２−ＡＰ含有溶液（特公昭43-9219 号公報、特公昭45-23746号公報、特開平6-345786号公報等）があげられる。また、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をホスホリル化して得られた２−ＡＰ含有溶液（特公昭43-9219 号公報、特公昭45-4497 号公報、特公昭45-30328号公報、特公昭59-4438 号公報等）も好適に利用できる。更に、Ｌ−アスコルビン酸とリン酸供与体とから酵素あるいは微生物の作用により生成した、２−ＡＰ含有溶液（特開平2-42996 号公報等）も利用できる。金属塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシウム塩、カルシウム塩があげられる。
【００１２】
２−ＡＰが塩の形である場合、あるいは、２−ＡＰ含有溶液がアルカリ金属、アルカリ土類金属を含有する場合は、その水溶液を適当なイオン交換樹脂で処理して脱カチオンすることが望ましい。まず、２−ＡＰをイオン交換樹脂に吸着させ、０．１〜２Ｎの希塩酸で溶出した後、水酸化ナトリウムでｐＨ調整が行われる。
【００１３】
水酸化ナトリウムによるｐＨ調整は、通常１０〜４８％の水酸化ナトリウム水溶液で行われる。調整するｐＨの範囲は７〜１１であるが、２−ＡＰの第３当量点から、ｐＨの範囲が９〜１０であることが特に好ましい。
ｐＨ調整後の溶液中のＡＰＳの濃度は１〜１５％（wt／ｖ）、好ましくは５〜１０％（wt／ｖ）であり、必要に応じて水で希釈し、あるいは加熱、減圧、逆浸透膜等によって濃縮される。
次いで撹拌下、下記に示す有機溶媒を、滴下終了後の溶液中の有機溶媒濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）の範囲内で用い、ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に滴下する。この時に用いられる有機溶媒の量は、少なすぎるとＡＰＳの回収率が低下する。また、多すぎてもＡＰＳの回収率にはほとんど変化ない。したがって、用いる有機溶媒の種類によって多少異なるが、５０〜８０％（Ｖ／Ｖ）の範囲が特に好ましい。
【００１４】
本発明で用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の炭素数４以下の低級脂肪族アルコール類、アセトン等の炭素数４以下の脂肪族飽和ケトン類、およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル類が例示される。これらの溶媒は単独でも、混合しても用いることができる。これらの有機溶媒は、ＡＰＳを固体として単離した後、水−有機溶媒系の母液から蒸留などの操作によって回収されるため、共沸点をもたずに低沸点で安価な溶媒が好ましい。したがって、メタノール、アセトンが特に好ましい。
【００１５】
ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に滴下する時の温度は、０〜４０℃で行われる。ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に滴下すると、混ざる時に希釈熱を発するため、予め有機溶媒を１０〜２０℃に冷却しておき、また、滴下するＡＰＳを含有する溶液も予め１０〜２０℃に冷却しておくことが好ましい。
滴下中の温度が、４０℃以上になると、ＡＰＳの分解や夾雑するＶＣの分解がおこり、着色するため好ましくない。また、０℃以下の温度ではＡＰＳの回収率や着色に関する問題はないが、冷凍機などの冷却設備の能力を大きくしなければならないため経済的に不利である。滴下中も冷却を継続し、１０〜３０℃に保ちながら滴下を行うことが、特に好ましい。ＡＰＳを含有する溶液を滴下するのに要する時間は、０．５〜１０時間である。滴下時間が速すぎると、析出したＡＰＳの粒子径が細かくなり、遠心分離機で分離取得する際に目漏れをおこし回収率が低くなる。滴下時間が遅い場合は、回収率や着色に問題はないが、無意味にプラントを占有するため経済的に不利になる。したがって、１〜６時間で滴下することが特に好ましい。
【００１６】
有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下した後、０〜４０℃の温度で０．２５〜１時間熟成させ、遠心分離機等の装置を用いて、ＡＰＳの固体を単離し、前記有機溶媒で充分洗浄した後、真空乾燥等の処理によって、白色粉末状の非晶質性ＡＰＳが、高純度かつ高収率で得られる。
【００１７】
本発明で得られる非晶質性ＡＰＳの組成および分光学的データを以下に示す。
（１）元素分析値；
【表１】
0003750160.tif 000002
（２）赤外線吸収スペクトル；ＫＢｒ法による特徴的な吸収（波数）
３４００ｃｍ-1付近      ：Ｏ−Ｈ吸収帯
１６００ｃｍ-1付近      ：Ｃ＝Ｏ伸縮振動による吸収帯
１０００〜１２００ｃｍ-1：Ｐ−Ｏ吸収帯
（３）Ｘ線回折スペクトル；ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡの条件で測定して得られたＸ線回折スペクトルを図１に示す。
尚、参考までに比較として結晶質ＡＰＳのＸ線回折スペクトルを図２に示す。
【００１８】
本発明で得られる非晶質性ＡＰＳは結晶質のＡＰＳと比較して次のような特性がある。
外観や触感の違いを表に示す。
【表２】
0003750160.tif 000003
非晶質性ＡＰＳは凝集状でありザラザラ感がない。また、平均粒子径が１０〜２０μｍであるため、パウダー化粧料等には、ＡＰＳを微粉にすることなく好適に使用できる。さらに、非晶質性ＡＰＳはアルコール−水系のローション組成液への溶解速度が速く、４０℃で３カ月でも澱の析出が見られない。例えば、次の表の様な標準的なローション組成液に対して、ＡＰＳ３％（ｗｔ％）を２５℃の温度で溶解させ、４０℃で３カ月で澱の析出の経時変化を見た。
【００１９】
【表３】
0003750160.tif 000004
非晶質性ＡＰＳでは３カ月たっても澱の析出は見られなかったが、結晶質ＡＰＳでは、僅かに析出が確認された。したがって、高濃度にアルコールを使用するローション等の化粧料にも好適に使用できる。
本発明の製造方法で得られる非晶質性ＡＰＳは、化粧品のパウダー、ローションに限らず、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン等）および動物用飼料（例、海老、鮭、ハマチ、鰻、鯉等の養殖用飼料）などとして用いられる。
【００２０】
【実施例】
次に、実施例によって、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
また、以下、実施例１〜５で得られた純度９９％のＡＰＳは上述の非結晶性ＡＰＳと同等の元素分析、赤外線吸収スペクトル、外観、触感を示した。
【００２１】
実施例１
窒素雰囲気下、純水１２１０ｍｌ、ピリジン３０３ｇ及び５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１５０ｇを混合溶解し、０〜１０℃に冷却後、５０％水酸化カリウム水溶液を加えて、ｐＨを約１３に調整した。この溶液に、オキシ塩化リン１５０ｇと５０％水酸化カリウム水溶液とを滴下しながら、ｐＨ１３、０〜１０℃の温度を保って反応を行った。滴下終了後、ピリジンを減圧下、留去し、３５％塩酸を加えてｐＨを４に調整した。
このｐＨ調整液に純水６５００ｍｌを加えて希釈した後、中塩基性陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−６８  オルガノ製）２０００ｍｌを詰めたカラムに通した。次いで、０．０５Ｎ−塩酸２３．５リットルで展開した。更に、０．２Ｎ−塩酸１１リットルで展開し、２−ＡＰのみを含有する分画区分を得た。
この分画区分の溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調整した。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（wt／ｖ）になるまで濃縮操作を加え、出発溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．５ｇ（収率９１％）得た。
【００２２】
実施例２
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、９８％アセトン５００ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、６時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％アセトン８０ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．７ｇ（収率９２％）得た。
【００２３】
実施例３
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、９８％テトラヒドロフラン７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％テトラヒドロフラン１２０ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２０．８ｇ（収率８８％）得た。
【００２４】
実施例４
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整したが、この時のｐＨを８に調整した。
窒素雰囲気下、９５％エタノール７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、６時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％エタノール１００ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．０ｇ（収率８９％）得た。
【００２５】
実施例５
Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル  マグネシウム塩３２ｇを純水３６８ｇに溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂオルガノ製）２０００ｍｌを詰めたカラムに通した。更に純水１２００ｍｌを通して２−ＡＰのみを含有する溶液１６００ｍｌを得た。この溶液に含まれるマグネシウムイオンは３ｍｌ以下であった。
この溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１０に調整し、２−ＡＰをＡＰＳにした。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（ｗｔ／Ｖ）になるまで濃縮操作を加え、出発溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．２５時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍｌで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、純度９９％のＡＰＳを２１．３ｇ（収率９０％）得た。
【００２６】
比較例１
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、ＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいた９５％メタノール７５０ｍｌを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、ＡＰＳは飴状で部分的に寒天状となり固体にならず分離できなかった。
【００２７】
比較例２
実施例５と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、ＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍｌを３８０rpm の速度で撹拌し、−１０〜−１５℃に冷却した。約１０分で出発溶液が凍結し、ＡＰＳを取り出すことができなかった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の製造法により、簡便且つ高収率にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  ナトリウム塩の固体を単離する事ができる。
本発明の製造法により得られる非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  ナトリウム塩は化粧料、飼料、医薬、食品添加物等に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で得られる非晶質性Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  ナトリウム塩のＸ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２θ（°））を表す。
【図２】結晶質のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル  ナトリウム塩のＸ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２θ（°））を表す。
【図１】
0003750160.tif 000005
【図２】
0003750160.tif 000006