(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉの化合物を調製するための高い位置選択的ニトロ化方法であって、下記式IIの化合物を、第一工程において、10℃未満で、式IIの化合物1モル当たり1.5から2.5モルの硫酸、1.5から2.5モルの硝酸及び2から6モルの水の混合溶媒に溶解し、第二工程において、−20〜＋10℃で、該混合物を式IIの化合物1モル当たり6から10モルの硝酸と化合させることを特徴とする前記ニトロ化方法。
【化１】
0003805196.tif 000005
（式中、
Ｒ1はＨ又はＣ1-6-アルキルを表し、
Ｒ2はＨ又はＣ1-6-アルキルを表し、
Ｒ3はＨを表し、
Ｒ4はＨ又はＣ1-5-アルキル-カルボニルを表し、
又はＲ3及びＲ4は一緒になってスクシニル基、グルタリル基又はアジピニル基を表す。）
【化２】
0003805196.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義されたものと同様である。）
【請求項２】
第一工程の混合溶媒の成分が、式IIの化合物1モル当たり1.8から2.2モルの硝酸対1.8から2.2モルの硫酸対2.5から4モルの水のモル比であり、第二工程において、7から9モルの硝酸を式IIの化合物1モル当たりに添加する請求の範囲第１項記載のニトロ化方法。
【請求項３】
第一工程の混合溶媒の成分が式IIの化合物1モル当たり2モルの硝酸対2モルの硫酸対3モルの水のモル比であり、第二工程において、8モルの硝酸を式IIの化合物1モル当たりに添加する請求の範囲第１項又は第２項記載のニトロ化方法。
【請求項４】
第一工程において、式IIの化合物を、−20℃から＋10℃で混合溶媒に添加する請求の範囲第１項、第２項及び第３項のいずれか1項記載のニトロ化方法。
【請求項５】
第二工程において、硝酸を−5℃から＋5℃の範囲の温度で添加する請求の範囲第１項、第２項、第３項及び第４項のいずれか1項記載のニトロ化方法。
【請求項６】
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が以下に定義されるものである請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項及び第５項のいずれか1項記載のニトロ化方法：
Ｒ1はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルを表し、
Ｒ2はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルを表し、
Ｒ3はＨを表し、
Ｒ4はＨ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプリルを表し、
又はＲ3及びＲ4は一緒になってスクシニル基、グルタリル基又はアジピニル基を形成する。
【請求項７】
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が以下に定義されるものである請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項及び第６項のいずれか1項記載のニトロ化方法：
Ｒ1はメチルを表し、
Ｒ2はメチルを表し、
Ｒ3はＨを表し、
Ｒ4はブチリルを表す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、硝酸を含む混合物において、５位でのアルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキルベンゾエートの高い位置選択的芳香族ニトロ化方法、及び特に医薬活性を有するベンズイミダゾール誘導体を調製することによって得られる生成物の使用に関する。
発明の背景
アミノ置換芳香族化合物のモノニトロ化は、染料、酸化防止剤及び特に医薬の合成において、とりわけ重要な中間化合物であるニトロアニリンの製造方法を提供するため、産業上重要である。オルト位でのアニリン誘導体のモノニトロ化は、得られる1,2-ニトロアニリンがベンズイミダゾール等の2つのへテロ窒素原子を含む芳香族複素環を形成するためにさらに反応させることができるために、特に重要である。
しかし、残念ながら、工業スケールにおける芳香族化合物のニトロ化は、種々の問題を抱えている。
このように、所望する生成物は、異なる置換芳香族化合物のモノニトロ化の際に、よく知られているように、限られた範囲に対して、異性体の平衡状態が反応条件によってのみ影響を受けるために、異性体的に純粋な形態で常に得られるとは限らない（例えば、トルエンの工業的モノニトロ化：K. Weissermehl, H. J. Arpe, Industrielle organische Chemie, 3rd Edition page 400-401）。所望の位置異性体の分離は、しばしば非常に困難である。しかし、医薬の工業的合成のためには、個々の反応工程において非常に純粋な生成物を得ることができることは必須である。
【０００２】
工業スケールにおけるニトロ化の別の問題は、時には無視できない安全性のリスクである。このように、一方で、芳香族化合物のニトロ化で必要な反応溶液は、特に濃硝酸がニトロ化剤（nitrating agent）として使用される場合には、通常爆発性が高い。反応プロセスは、反応化合物の蓄積が非常に多量である場合、特に危険である。このような場合に、個々の反応物は、化合直後には反応しないが、少し時間が経過した後反応する。結果として、連続的、それ故制御した反応の遂行は困難であり、自発的な爆発性反応のリスクは増大する。計算することが困難である別の安全性のリスクは、反応により生成される生成物によって示される。ジ-及びトリ-ニトロ化副生成物は、この局面において特に危険である。ある場合において、後者は、工業スケールのニトロ化プロセスにおいて自発的に生成され、それらはプロセスの原因の制御外である。
【０００３】
発明に関する記述
従って、本発明の目的は、従来技術から知られている欠点を克服するアルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキル-5-ニトロベンゾエートの大スケール工業的モノニトロ化方法を提供することである。
特に、本発明の目的は、異性体、おそらくジ-及び／又はトリニトロ化アルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキルベンゾエートの形成を最小化し、又は完全に抑制される、6位でのアルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキルベンゾエートの工業スケールの高い位置選択的芳香族ニトロ化方法を提供することである。
本発明の別の目的は、アルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキル-5-ニトロベンゾエートの単離を容易にする、アルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキルベンゾエートの芳香族ニトロ化のための工業スケールにおける使用方法を提供することである。
また最後に、本発明は、工業スケールにおいてアルキル-4-アルカノイルアミノ-3-アルキル-5-ニトロベンゾエートを製造することを行い、それは薬理学的に活性なベンズイミダゾールを製造するためにさらに反応させることができる。
【０００４】
発明の詳細な説明
驚いたことに、下記一般式Ｉの化合物が、第一工程において、硫酸、硝酸及び水の混合物に、それらと反応することなしに、式IIの化合物を溶解し、第二工程において、ニトロ化剤として硝酸を添加し、実質的に異性体的に純粋な一般式Ｉの化合物を形成するために反応させることによって、全く予想外に、実質的に異性体的に純粋な形態で、下記式IIの化合物から製造され得ることがわかった。
【０００５】
【化３】
0003805196.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｒ1はＨ又はＣ1-6-アルキルを表し、
Ｒ2はＨ又はＣ1-6-アルキルを表し、
Ｒ3はＨを表し、
Ｒ4はＨ又はＣ1-5-アルキル-カルボニル基を表し、
又はＲ3及びＲ4は一緒になってスクシニル基、グルタリル基又はアジピニル基を表す。）
【０００７】
【化４】
0003805196.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式Ｉで与えられる意味を有する。）
従って、本発明の方法は、第一工程において、水、硫酸及び硝酸の混合物に、遊離体（式IIの化合物）を反応しない、又は実質的に反応しないような方法で溶解することによって問題を解決する。第二工程において、一般式Ｉの化合物を得るための高い位置選択的反応は、ニトロ化剤の添加によって行われる。
【０００９】
好ましい方法は、各基が以下の通りに定義される一般式Ｉの化合物の調製に関する。
Ｒ1はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルを表し、
Ｒ2はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルを表し、
Ｒ3はＨを表し、
Ｒ4はＨ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプリルを表し、
又はＲ3及びＲ4は一緒になってスクシニル基、グルタリル基又はアジピニル基を形成してもよい。
特に好ましくは、Ｒ1がメチルを表し、Ｒ2がメチルを表し、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がブチリルを表す一般式Ｉの化合物である。
従って、好ましくは一般式IIの化合物は、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が上で定義されたものと同様であるものが使用される。
使用される酸は、好ましくは濃縮した形態で加えられ、特に硫酸は96重量％の硫酸として使用され、硝酸は約98から100重量％の硝酸として使用される。
【００１０】
好ましい実施態様において、方法の第一工程において、遊離体を溶解するための混合物の硝酸、硫酸及び水の各成分は、反応させる遊離体の1モル当たり1.5から2.5モルの硝酸対1.5から2.5モルの硫酸対2から6モルの水のモル比で使用される。各成分の好ましいモル比は、反応させる遊離体の1モル当たり1.8から2.2モルの硝酸対1.8から2.2モルの硫酸対2.5から4.0モルの水である。各成分の特に好ましいモル比は、反応させる遊離体の1モル当たり2モルの硝酸対2モルの硫酸対3モルの水である。
方法の第一工程において、遊離体は、連続的又はバッチ式で、10℃未満で、好ましくは0℃未満で溶媒に添加され、その中で溶解される。好ましい温度は、−20℃から10℃の範囲であり、最も好ましくは−10℃から−5℃の範囲である。
このようにして、上述の混合物に溶解された遊離体は、方法の第二工程でニトロ化される。
【００１１】
使用されるニトロ化剤は、ＨＮＯ3、Ｎ2Ｏ5、メチルニトレート及びＢＦ3、ＮａＮＯ2、Ｎ2Ｏ4、ＮＯ2ＢＦ4、ＮＯ2ＰＦ6、ＮＯ2ＣＦ3ＳＯ3、有機ニトロ化合物及びその他等の従来技術から知られるいずれの試薬であってもよい。好ましいニトロ化剤は硝酸であり、特に98から100重量％の硝酸である。
ここで、遊離体を溶解するための混合物のために第一工程で使用される硝酸の量及び濃度が遊離体をニトロ化するのに充分でないことは、指摘されるべきであり、それは、ニトロ化で必要とされる硝酸の量がさらに硝酸の添加によってこの第二工程においてゆっくりと調整されなければならないことを意味する。ニトロ化に必要とされる硝酸の量は、ニトロ化される遊離体1モル当たり6から10モルの許容範囲内で変化し、好ましくは遊離体1モル当たり7から9モル、最も好ましくは遊離体1モル当たり約8モルである。それは、2時間を超える時間をかけて連続的又はバッチ式で添加される。好ましい添加時間は2から6時間の範囲であり、最も好ましくは3から4時間である。
添加の際の反応温度は−20℃から＋10℃、好ましくは−5℃から＋5℃で維持される。
【００１２】
反応が終了した後、混合物を水に加える。水による生成物の結果的な反応（consequent reactions）を最小化するために、又は完全に回避するために、注意は、水性混合物が＋50℃の温度を超えないことを保証することに向けられなければならず、混合物の最も高い温度範囲は、30℃から＋40℃の範囲が好ましい。
実質的に異性体的に純粋な一般式Ｉの化合物は、本発明の方法の生成物として得られる。用語、異性体的に純粋、又は実質的に異性体的に純粋は、この状況において、2-ニトロ異性体及び／又は6-ニトロ異性体を完全に、又はほとんど含まない一般式Ｉの化合物を表し、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が後の3つの化合物において同一である。2-及び6-ニトロ異性体の合計含有量は、主生成物を基準として、2モル％未満である。
記載した方法の別の利点は、その比較的高い安全性である。また、これは、硝酸が第二工程において、3時間を超える時間で計測しながら供給される場合、反応化合物の蓄積は約5から10％である事実に反映される。これは、遊離体のニトロ化が、硝酸の滴下方法による添加の際、平均で、反応すべき反応物の5から10％以下が未反応の形態で存在するほど速く起こることを意味する。これは、冷却剤又はその他のエネルギー源が不足する場合でさえ、反応物が、まだ自己促進分解の範囲内でない限られた範囲にのみ加熱されるという利点を有する。
【００１３】
すでに述べたことを基礎として、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ1がＨ又はＣ1-6-アルキルを表し、Ｒ2がＨ又はＣ1-6-アルキルを表し、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4がＨ又はＣ1-5-アルキル-カルボニル基を表し、又はＲ3及びＲ4が一緒になってスクシニル基、グルタリル基又はアジピニル基を表してもよい一般式Ｉの化合物の高い位置選択的調製のためのニトロ化方法に関し、該方法は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が上で定義された通りである式IIの化合物を、第一工程において、水、硫酸及び硝酸の混合物に溶解し、第二工程において、その混合物を硝酸と化合させることを特徴とする。
この種の好ましいニトロ化方法は、第一工程の混合溶媒の成分の比が式IIの化合物1モル当たり1.5から2.5モルの硫酸対1.5から2.5モルの硝酸対2から6モルの水であるものである。
また好ましくは、第二工程における硝酸の量が式IIの化合物1モル当たり6から10モルの硝酸であるこの種のニトロ化方法である。
【００１４】
好ましいニトロ化方法は、第一工程の混合溶媒の成分が式IIの化合物1モル当たり1.8から2.2モルの硝酸対1.8から2.2モルの硫酸対2.5から4.0モルの水のモル比であり、第二工程において、7から9モルの硝酸を式IIの化合物1モル当たりに添加することを特徴とするものである。
特に好ましくは、第一工程の混合溶媒の成分の比が式IIの化合物1モル当たり2モルの硝酸対2モルの硫酸対3モルの水であり、第二工程において、8モルの硝酸を式IIの化合物1モル当たりに添加するこの種のニトロ化方法である。
【００１５】
同様に、この種のニトロ化方法の好ましい実施態様において、式IIの化合物を、第一工程において、−20℃から＋10℃で混合溶媒に添加するのが好ましい。
この種のニトロ化方法の別の好ましい実施態様において、硝酸を、第二工程において、−10℃から＋10℃、好ましくは−5℃から＋5℃の範囲の温度で添加する。
すべての実施態様において、ニトロ化方法は、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が以下の通りに定義されるものが特に好ましい：
Ｒ1はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルを表し、Ｒ2はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルを表し、Ｒ3はＨを表し、Ｒ4はＨ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプリルを表し、又はＲ3及びＲ4は一緒になってスクシニル基、グルタリル基又はアジピニル基を形成してもよい。特に好ましくは、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がブチリルである化合物である。
【００１６】
上述の方法によって調製される一般式Ｉの化合物は、ベンズイミダゾール、特に下記式IIIの化合物の合成のために重要な成分であり、その後の単純な反応により反応する。
【００１７】
【化５】
0003805196.tif 000004
【００１８】
（式中、基Ｒ2＝メチル、Ｒ5＝プロピル、Ｒ6＝N-メチルベンズイミダゾール-2-イル-又はＣＯＯＲ1、Ｒ1は式Ｉで定義されるものであり、Ｒ7はＨである。）
このようにして得られ、又はさらに誘導体化されたベンズイミダゾール及びその塩は、その薬理学的可変性のために高い価値がある。例えば、それらは、高血圧及び心不全を治療し、虚血性末梢循環障害、心筋虚血（アンギナ）を治療し、心筋梗塞後の心不全の進行を予防し、糖尿病性神経障害、緑内障、胃腸及び膀胱疾患を治療するために使用され、また駆虫活性を有する場合もある。
【００１９】
一般式Ｉの化合物は、例えばthe Journal of Medicinal Chemistry 1993, Vol. 36, No. 25, 4040-4051に記載される方法によって反応させて、ベンズイミダゾール及びその誘導体を生成してもよい。特に、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がブチリルである一般式Ｉの化合物は、4050ページに記載される反応スキームＶを用いて調製してもよい。その他の可能な反応は、例えば欧州特許EP 0 502 314 B1に見出すことができる。例として、特にEP 0 502 314 B1の11ページ23行に記載されるニトロ化メチル-3-メチル-4-n-ブタノイルアミノベンゾエートの反応を参照する。従って、また本発明は、上で定義される基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4を有する式IIの化合物のニトロ化について上述の工程の1つを含む方法によって調製されるベンズイミダゾール、特に式IIIの化合物に関する。特に、それは、メチル-4-ブチリルアミノ-3-メチルベンゾエートが上述のような方法によってニトロ化され、次いでニトロ基が一級アミンを形成するために還元され、最後にブチリル基のカルボニル官能基が一級アミノ官能基と縮合する2-プロピル-4-メチル-6-メトキシカルボニルベンズイミダゾールの調製方法の1つに関する。後の反応において、2-プロピル-4-メチル-6-メトキシカルボニルベンズイミダゾールのメチルエステルをけん化し、N-メチル-o-フェニレンジアミンと反応させて2-プロピル-4-メチル-6-(N-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-ベンズイミダゾールを形成してもよい。
【００２０】
実施例
27.5リットルの水及び122.5 kgの96％硫酸を500リットルのエナメルの撹拌装置に入れ、−10℃に冷却した。最初に、76.4 kgの99％硝酸を約−10℃から0℃で計量しながら入れ、次いで1から2時間以内に、141 kgのメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチルベンゾエートを、マンホールを通して、−10℃から−5℃で加えた。
次いで、さらに305.5 kgの99％硝酸を、3から4時間以内に、−5℃から＋5℃で計量しながら入れた。混合物を、さらに30から60分間徹底的に撹拌し、温度を＋5℃から10℃に上昇させた。次いで、この混合物を35から40℃で撹拌しながら、564リットルの水の入った1200リットルのエナメルの撹拌装置に加えた。それを141リットルの水ですすいで15℃から20℃に冷却した。沈殿させた生成物を遠心分離により分離して、水で洗浄し、乾燥した。
収量：153 kgのほとんど異性体を含まないメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート（理論の91％）。
【００２１】
従来技術から知られる方法による比較反応
比較例Ａ
45リットルの水及び130 kgの96％硫酸を500リットルのエナメルの撹拌装置に入れた。最大20℃で、209.5 kgの99％硝酸を計量しながら入れ、約−10℃に冷却し、次いで35.3 kgのメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチルベンゾエートを、マンホールを通して、−10℃から−5℃で加えた。混合物をさらに15分間徹底的に撹拌し、温度を0℃に上昇させて、さらに1時間徹底的に撹拌した。次いで、混合物を400 kgの氷及び500リットルの水を入れた1200リットルのエナメルの撹拌装置に、最大＋10℃で、1.5から2時間かけて加え、次いでさらに約30分間撹拌した。
沈殿させた生成物を遠心分離により分離し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：37 kgのメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート（理論の88％）、生成物は、約8から10％のメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-6-ニトロベンゾエート及び約1から2％のメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-2-ニトロベンゾエートを含んでいた。
【００２２】
比較例Ｂ
70.5グラムの96％硫酸を500 mlのフラスコに入れ、23.5グラムのメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチルベンゾエートを最大20℃で加えた。次いで、36.2グラムの混合した酸（約65％の硫酸及び35％の硝酸）を−10℃から0℃で、約60分間かけて計量しながら入れた。得られた混合物をさらに60分間撹拌し、次いで250グラムの氷及び250 mlの水の混合物に注いだ。沈殿させた生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：24.9 gのメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート（理論の89％）、生成物は、約8から10％のメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-6-ニトロベンゾエート及び約1から2％のメチル-4-ブチリルアミノ-3-メチル-2-ニトロベンゾエートを含んでいた。