(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
昇温速度10K/分でDSCで熱分析中に発生する、230±5℃における吸熱ピークを特徴とする結晶性チオトロピウムブロミド一水和物。
【請求項２】
波数3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035及び720 cm-1にバンドを有するIRスペクトルを特徴とする請求項１記載の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物。
【請求項３】
以下のディメンション：a = 18.0774Å, b = 11.9711Å, c = 9.9321Å, β = 102.691゜, V = 2096.96Å3を有する単一単斜晶系(single monoclinic)セルであることを特徴とする請求項１又は２記載の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物。
【請求項４】
a)  チオトロピウムブロミドを水に溶解し、
b)  得られた混合物を加熱し、
c)  活性炭を添加し、及び
d)  活性炭を除いた後、該水溶液をゆっくりと冷却してチオトロピウムブロミド一水和物をゆっくりと結晶化させることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の製造方法。
【請求項５】
a)  チオトロピウムブロミド１モル当たり0.4〜1.5 kgの水を使用し、
b)  得られた混合物を50℃を超えるまで加熱し、
c)  チオトロピウムブロミド１モル当たり10〜50 gの活性炭を使用し、活性炭を加えた後、５〜60分撹拌し続け、
d)  得られた混合物を濾過し、得られた濾液を10〜30分当たり１〜10℃の冷却速度で20〜25℃の温度まで冷却し、チオトロピウムブロミド一水和物を結晶化させることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を含有する医薬であって、吸入可能な散剤であることを特徴とする前記医薬。
【請求項７】
抗コリン剤を投与することにより治療効果を発揮し得る疾患を治療するための医薬組成物を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の使用。
【請求項８】
疾患が喘息又はCOPDである請求項７記載の使用。
【請求項９】
チオトロピウムブロミドを水に溶解し、得られた混合物を加熱し、最後にチオトロピウムブロミドの水和物をゆっくりと冷却して結晶化することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法により得られるチオトロピウムブロミドの結晶性一水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-ブロミドの結晶性一水和物、その製造方法、並びに医薬組成物を製造するための使用、特に抗コリン活性を有する医薬組成物を製造するための使用に関する。
発明の背景
化合物(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-ブロミドは、欧州特許出願EP 418 716 A1から公知であり、以下の化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
0003764422.tif 000002
【０００３】
該化合物は、価値ある医薬特性を有し、チオトロピウムブロミド(BA679)の名で知られている。チオトロピウムブロミドは、非常に効果的な抗コリン剤であり、それ故喘息又はCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の治療に治療上の効果を発揮することができる。
チオトロピウムブロミドは、吸入により投与するのが好ましい。適当なカプセル(インハレット(inhalettes))に充填した適当な吸入可能な(inhalable)散剤を使用することができる。また、適当な吸入可能なエアゾールを使用することにより投与することができる。適当な吸入可能なエアゾールとしてはまた、例えば、噴射ガスとして、HFA134a, HFA227又はこれらの混合物を含有する粉末化吸入可能なエアゾールがあげられる。
【０００４】
吸入により医薬的に活性な物質を投与するのに使用するのに適当な上述の組成物を正しく製造するには、その活性物質の性質と関係する様々なパラメータに基づく。限定されるものではないが、これらのパラメータの例としては、種々の環境条件下における出発物質の効果の安定性、医薬組成物を製造している間の安定性及び最終的な医薬組成物中での安定性である。既述の医薬組成物を製造するために使用される医薬的に有効な物質は、できるだけ純粋でなければならず、種々の環境条件での長期保存安定性が保証されなければならない。これは、たとえば、実際の有効成分に加え、その分解物を含有する医薬組成物を使用するのを防ぐために絶対欠くことができない。このようなとき、カプセル中の有効成分の含有量は、規定される量より少ない場合もある。水を吸収することに起因する重量増加のために、湿気を吸収すると、医薬的に有効な物質の含有量が減少する。湿気を吸収する傾向にある医薬組成物は、例えば適当な乾燥剤を添加することにより、又は薬剤を防湿環境で保存することにより、保存中、湿気から守らなければならない。また、薬剤がどんな形であれ湿気から守られることのない環境にさらされるならば、製造中、湿気を吸収することにより、医薬的に有効な物質の含有量は減少し得る。
【０００５】
組成物中に薬剤が均一に分布することは、特に薬剤が低投与量で投与されなければならないとき、重大な因子である。確実に均一に分布するように、例えば粉砕することにより、有効成分の粒径を適当なレベルに小さくすることができる。吸入により、例えば散剤により投与され得る有効成分について重要な別の観点は、ある特定のサイズの粒子のみが、吸入により肺に取り込まれ得るという事実に起因する。これらの肺に結び付いた粒子（吸入可能な画分）の粒径は、サブミクロン範囲にある。対応する粒径の有効成分を得るために、粉砕工程（いわゆる微粉化）が、もう一度必要である。
粉砕（または微粉化）の悪影響として医薬的に有効な物質が分解してしまうことを、できるだけ避けられなければならないので、工程中に要求される難しい条件にもかかわらず、粉砕工程の間絶対に欠かせないのは、有効成分が非常に安定でなければならないことである。有効成分が粉砕工程の間に十分に安定であるときにのみ、再現可能な方法で常に特定量の有効成分を含有する均一な医薬組成物を製造することができる。
【０００６】
所望の医薬組成物を製造するのに粉砕工程で起こり得る別の問題は、この工程に必要なエネルギー及び結晶の表面への圧力である。これにより、ある状況では多形態に変化し、ある状況ではアモルファス形態に変化し、ある状況では結晶格子に変化し得る。医薬組成物の医薬的な品質により、有効成分は常に同じ結晶形態を有することが要求されるので、この観点から同様に、結晶性有効成分の安定性及び特性への要求も厳しい。
医薬的に有効な物質の安定性は、また、特定の薬剤の有効期間を決定するために医薬組成物にとって重要である;有効期間は、薬剤がいかなる危険性もなく投与することができる時間の長さである。従って、多様な保存条件において既述の医薬組成物中で薬剤の安定性が高いということは、患者及び製造会社の双方にとって更なる利点である。
【０００７】
既述の必要条件は別として、一般的に、その物理的及び化学的安定性を改良することができる医薬組成物の固体状態に変化させることにより、同じ薬剤であっても安定性の低い形態に比べて有意な利点が得られることに注意しなければならない。
従って、本発明の目的は、上述した医薬的に有効な成分に課せられた厳しい要求に合致する化合物チオトロピウムブロミドの新規な、安定した結晶形態を提供することである。
【０００８】
発明の詳細な説明
工業的に製造した後に得られる粗生成物を精製するときに使用できる条件を選択することにより、チオトロピウムブロミドが様々な結晶変態（crystalline modifications）で生ずることが分かった。
これらの種々の変態が、結晶化に使用する溶媒を選ぶことにより、並びに結晶化工程に使用するプロセス条件を適当に選択することにより、意図的に製造できることが分かった。
驚くべきことに、チオトロピウムブロミドの一水和物は、特定の反応条件を選択することによって結晶形態で得ることができるものであって、上述の厳しい条件を満たし、従って、本発明の基礎をなす課題を解決することが分かった。したがって、本発明は結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物に関する。
【０００９】
別の観点により、本発明は、チオトロピウムブロミドの結晶性水和物を製造する方法に関する。本発明の製造方法は、例えば、EP 418 716 A1に開示されている方法より得られるチオトロピウムブロミドを水に溶解し、該混合物を加熱し、及び最後に、ゆっくりと冷却しながらチオトロピウムブロミドの水和物を結晶化することを特徴とする。
本発明は、さらに、上記の本発明の方法によって得ることができるチオトロピウムブロミドの結晶性水和物に関する。
【００１０】
本発明の一観点は、以下に更に詳細に記載した結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を製造する方法に関する。本発明により結晶性一水和物を製造するために、例えばEP 418 716 A1に開示されている方法によって得たチオトロピウムブロミドを、水に溶解し、加熱し、次いで活性炭で精製し、活性炭を除去した後、穏やかに冷却しながら、チオトロピウムブロミド一水和物をゆっくりと結晶化しなければならない。
【００１１】
下に記載した方法は、本発明により使用するのが好ましい。適当な大きさの反応容器中で、例えばEP 418 716 A1に開示されている方法によって得たチオトロピウムブロミドと溶媒を混ぜ合わせる。
使用するチオトロピウムブロミド１モル当たり、0.4〜1.5kg、好ましくは0.6〜1kg、最も好ましくは0.8kgの水を、溶媒として使用する。得られる混合物を、撹拌しながら、好ましくは50℃より高い温度に、最も好ましくは60℃より高い温度に加熱する。選択することができる最高温度は、使用する溶媒（すなわち水）の沸点により決定する。好ましくは、混合物は80〜90 ℃の範囲に加熱する。
【００１２】
活性炭（乾いているか、水で湿らせたもの）をこの溶液に添加する。使用するチオトロピウムブロミド１モル当たり、10〜50g、より好ましくは15〜35g、最も好ましくは約25gの活性炭を入れる。所望により、活性炭を、チオトロピウムブロミドを含有する溶液に添加する前に水に懸濁させる。使用するチオトロピウムブロミド１モル当たり、70〜200g、好ましくは100〜160g、最も好ましくは約135gの水を使用して活性炭を懸濁させる。活性炭を、チオトロピウムブロミド含有溶液に添加する前に水に懸濁させる場合、同量の水ですすぐのが望ましい。
【００１３】
活性炭を添加した後、定温で、５〜60分間、好ましくは10〜30分、最も好ましくは約15分間、撹拌し続け、得られた混合物を濾過して活性炭を取り除く。次いで、フィルタを水ですすぐ。すすぎには、使用するチオトロピウムブロミド１モル当たり、140〜400g、好ましくは200〜320g、最も好ましくは約270gの水を使用する。
次いで、濾液をゆっくりと、好ましくは20〜25℃の温度に冷却する。冷却は、10〜30分当たり1〜10℃、好ましくは10〜30分当たり2〜8℃、より好ましくは10〜20分当たり3〜5℃、最も好ましくはおよそ20分当たり3〜5℃の冷却速度で行うのが好ましい。所望により、20〜25℃に冷却した後、20℃未満、最も好ましくは10〜15℃にさらに冷却してもよい。
【００１４】
一旦濾液が冷却したならば、結晶化を完了するために、20分から3時間の間、好ましくは40分から2時間の間、最も好ましくは約1時間撹拌する。
最後に、形成した結晶を、溶媒を濾過することにより又は吸引濾過することにより単離する。得られた結晶を再度洗浄工程に供するのが必要である場合、洗浄溶媒として水またはアセトンを使用することが望ましい。得られたチオトロピウムブロミド一水和物結晶を洗浄するために、チオトロピウムブロミド１モル当たり、0.1〜1.0L、好ましくは0.2〜0.5L、最も好ましくは約0.3Lの溶媒を使用する。所望により、洗浄工程を繰り返すことができる。
水含有量が2.5-4.0%になるまで、得られた生成物を真空中で乾燥するか又は熱風を循環させることにより乾燥する。
【００１５】
本発明の一観点は、既述の方法を使用することにより得ることができる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物に関する。
上述の方法を使用して得ることができるチオトロピウムブロミド一水和物を、DSC（示差走査熱量計）により検討した。DSCダイアグラムは、2つの特徴のあるシグナルを表す。50-120℃の間に見られる、比較的幅広い第一の吸熱性シグナルは、チオトロピウムブロミド一水和物を無水物に脱水したことによるものであると考えられることができる。230±5℃に見られる、比較的鋭い第二の吸熱性ピークは、物質が溶融することによるものであると考えることができる（図1）。このデータは、Mettler DSC 821を使用して得られ、Mettler STARソフトウェア・パッケージを使用して評価した。データは、10K/分の昇温速度で記録した。
【００１６】
該物質は分解しながら融解する（＝不適合な(incongruent)融解過程）ので、観察される融点は大いに昇温速度に依存する。昇温速度がより低いとき、融解/分解過程は、有意に低い温度で、例えば、 昇温速度3K/分で、220±5℃の温度で観察される。融解ピークが割れてしまうこともあり得る。DSC実験における昇温速度がより遅いと、分裂はいっそう明瞭である。
それ故、本発明は、図１に示される、昇温速度10K/分において、230℃（±5℃）の吸熱ピークを特徴とする結晶性チオトロピウムブロミド一水和物に関する。
本発明のチオトロピウムブロミド一水和物は、IR分光学によって特徴付けられる。データは、Nicolet FTIR分光計を使用して得、Nicolet OMNICソフトウェア・パッケージ（バージョン3.1）で評価した。測定値は、KBr 300mg中、チオトロピウムブロミド一水和物2.5μmolで行った。得られたIRスペクトルを図2に示した。
表1は、IRスペクトルの主要バンドの一部を示す。
【００１７】
【表１】
0003764422.tif 000003
【００１８】
したがって、本発明は、とりわけ、波数3570、3410、3105、1730、1260、1035及び720cm-1にバンドを持つIRスペクトルによって、図2により特徴付けられる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物に関する。
本発明のチオトロピウムブロミド一水和物は、Ｘ線構造分析により特徴付けられる。Ｘ線回折強度の測定は、モノクロの銅のKa放射を使用するAFC7R-4-回路回折計（Rigaku）で行った。構造解釈と結晶構造の改良（refinement）は直接的方法（SHELXS86 Program）とFMLQ-改良（TeXsan Program）によって得た。結晶構造、構造解析及び改良について実験の詳細を、表2にまとめた。
【００１９】
【表２】
0003764422.tif 000004
【００２０】
【表３】
0003764422.tif 000005
【００２１】
【表４】
0003764422.tif 000006
【００２２】
X線構造分析により、結晶性チオトロピウムブロミド水和物は以下のディメンジョンを有する単純な単斜晶系(simple monoclinic)セルであることが分かった：
a=18.0774Å、b=11.9711Å、c=9.9321Å、β=102.691°、V=2096.96Å3。
従って、本発明は、既述の基本セル（elementary cell）を特徴とする結晶性チオトロピウムブロミド一水和物に関する。表３に記載した原子座標は、上のX線構造分析により測定したものである。
【００２３】
【表５】
0003764422.tif 000007
【００２４】
【表６】
0003764422.tif 000008
【００２５】
別の観点により、本発明は、本発明の水和物の薬効から、チオトロピウムブロミド一水和物の医薬としての使用に関する。
本発明の結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を含有する吸入可能な医薬、特に吸入可能な散剤を製造するために、先行技術から公知の方法を使用することができる。この点で、例えば、DE-A-179 22 07を参照することができる。したがって、本発明の更なる観点は、チオトロピウムブロミド一水和物を含有することを特徴とする吸入可能な散剤に関する。
チオトロピウムブロミド一水和物の抗コリン効果を考慮すると、本発明の更なる観点は、抗コリン剤を使用することにより治療上の効果を発揮しうる疾患を治療するための医薬組成物を製造するためのチオトロピウムブロミド一水和物の使用に関する。喘息またはCOPDを治療するための医薬組成物を製造するのに使用するのが好ましい。
【００２６】
以下の合成例により、例として行われる、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の製造方法を具体的に説明する。以下の実施例は、例として記載される、可能な方法としてのみ考えられ、本発明をその内容に制限するものではない。
【００２７】
合成例
適当な反応容器において、チオトロピウムブロミド15.0kgを、25.7kgの水に添加する。混合物を80-90℃に加熱し、透明な溶液が得られるまで一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（0.8kg）を4.4kgの水に懸濁し、この混合物を、チオトロピウムブロミド含有溶液に添加し、4.3kgの水ですすぐ。このように得られる混合物を、80-90℃において少なくとも15分撹拌し、次いで、加熱したフィルタを通して濾過し、その外側の温度を70℃に予熱した装置に入れる。フィルを8.6kgの水ですすぐ。装置の内容物を、20分あたり3-5℃の割合で20-25℃の温度に冷却する。冷水を使用して、装置を10-15℃にさらに冷却し、少なくとも1時間撹拌することにより結晶化を完了する。結晶を、吸引フィルタドライヤを使用して単離し、単離した結晶スラリーを9Ｌの冷水（10-15℃）及び冷アセトン（10-15℃）で洗浄する。得られた結晶を、窒素流中、25℃において２時間乾燥する。
収量：チオトロピウムブロミド一水和物13.4kg（理論の86%）
【図１】
0003764422.tif 000009
【図２】
0003764422.tif 000010