(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0003740050.tif 000031
（式中、ｎは１または２であり；
Ｒ１ およびＲ２ は独立に水素、Ｃ１−３ アルキル、またはＲ１とＲ２ は一緒に結合しＲ１とＲ２が結合している炭素と共にベンゾ基または二重結合を形成し；
Ａｒは１）２−ナフチル、２）フェニル、３）１個またはそれ以上のｉ）ハロ、ii) Ｃ１−４アルキル、iii)ＣＦ３、またはiv) Ｃ１−４アルコキシで３位または４位が置換されたフェニルである）の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、ｎが１であり、Ａｒがフェニルである請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、相当するＮ−カルボキシ無水物２をアリール金属、特にフェニル金属、たとえばアリールリチウム、アリール亜鉛、アリールセシウム、またはハロゲン化アリールマグネシウム、特に塩化アリールマグネシウムで処理することを特徴とするジアリールメタノール３、特に１，１−ジアリールプロリノールの新規な製法に関する。
【化２】
0003740050.tif 000002
【０００２】
さらに、本発明は１，１−ジアリールメタノール３を三置換ボロキシン４で処理することによるキラル触媒１の製法に関する。
【化３】
0003740050.tif 000003
さらに、本発明は新規触媒１（式中、Ｒは非置換または置換芳香族基である）に関する。
【０００３】
本発明の新規な方法により製造された触媒は、眼の高血圧症および緑内障の治療に有用な既知の炭酸脱水酵素阻害剤６の合成におけるキラル中間物５の合成の場合のように、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド、またはボラン−ＴＨＦのようなボラン類を用いてケトン還元のキラリティーをキラル第二級アルコールに向けるのに有用である。
【化４】
0003740050.tif 000004
【０００４】
構造３の主要化合物である（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロリノールは既知化合物であり、種々の方法で製造されてきており、すべて完全に保護したピロリジンを使う。たとえば、エンダース(Enders)等、オーガニック  シンセシス(Org.Synth.)、コレクト  ボリューム、５巻、第５４２〜５４９頁；コーリー(Corey) 等、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、第１０９巻、第７９２６〜７９２７頁（１９８７年）；フランス特許ＦＲ３６３８Ｍ（１９６５年）；カプハマー(Kapfhammer)等、ホッペ−セイラーズ  ツァイトシュリフト  フュアー  フィジオロギシェ  ケミー(Hoppe-Seylers Zeit.Physiol.Chem.)、第２２３巻、第４３〜５２頁（１９３３年）；ドイツ特許ＤＥ３６０９１５２Ａ１（１９８７年）；コーリー等、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、第１０９巻、第５５５１〜５５５３頁（１９８７年）；ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J.Org.Chem.) 、第５３巻、第２８６１〜２８６３頁（１９８８年）；エンダース(Enders)等、ブレチン  デス  ソシエテス  キミクエス  ベルギー(Bull.Soc.Chem.Belg.) 、第９７巻、第６９１〜７０４頁（１９８８年）を参照のこと。これらの従来の方法は多くの工程を含み、また全収率はかなり低い。
【０００５】
たとえば、文献〔コーリー(Corey) 等、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、第１０９巻、第５５５１〜５５５３頁（１９８７年）〕に記載の方法による（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロリノールの製造は、（Ｓ）−プロリンからのアミノアルコールの全収率は３０〜４０％であった。この方法は多くの単離を必要とした〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（固体、市販入手可能）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリンメチルエステル（粘稠性油状物）、（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロリノール塩酸塩（固体、ジエチルエーテルから析出）、（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロリノール（固体、水／メタノールで再結晶）〕。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリンメチルエステルへのグリニヤール付加は、大過剰（８当量）の塩化フェニルマグネシウムを必要とした。１，１−ジフェニルプロリノールオキサゾリジノン中間物形成のための初期の付加は０℃で迅速に起る。しかし、所望の生成物を与える上記オキサゾリジノンへの塩化フェニルマグネシウムの付加は、はるかに遅く、室温で１２〜１８時間を要する。大過剰のマグネシウム塩からのアミノアルコールの単離も問題であり、水酸化マグネシウムゲルからの抽出を多数回必要とした。モシャー(Mosher)アミド誘導体の毛管ガスクロマトグラフィー（ＤＢ−２３）により、得られる生成物は９９：１（Ｓ：Ｒ）の鏡像体純度をもっていた。
【化５】
0003740050.tif 000005
【０００６】
構造１（ｎ＝１、Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）の製造を報告した方法は、相当するプロリノールとメチルボロン酸（１．１当量）との反応を、１）トルエン中４Åのモレキュラーシーブの存在で１．５時間；または２）水除去のためディーン−スターク(Dean-Stark)トラップを用いトルエン中還流下３時間行うことを含む。両者とも次に溶剤を蒸留し、０．１mm、１７０℃で分子蒸留する（コーリー(Corey) 等、ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、第１０９巻、第７９２５〜７９２６頁（１９８７年））。構造１（ｎ＝１、Ａｒ＝２−ナフチル、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）の製造を報告した別法は、相当するプロリノールとメチルボロン酸（１．２当量）のトルエン溶液を、４Åモレキュラーシーブを含むソクスレー抽出器を使い還流下１０時間加熱することである（コーリー(Corey) 等、テトラヘドロン  レター(Tetrahedron Lett.) 、第３０巻、第６２７５〜６２７８頁、（１９８９年））。この操作の秘訣は、水２分子を不可逆的に除去し、反応を完結させることである。これらの方法により製造したオキサザボロリジンを用いるキラル還元は、還元生成物の収率および鏡像体純度に関しては定まらない結果を与えた。
【０００７】
本発明により、ジアリールメタノール３の新規な改良された製法；オキサザボロリジン触媒１の新規な改良された製法；および新規な改良された触媒が提供される。
【０００８】
ジアリールメタノール３の新規な製法は、Ｎ−カルボキシ無水物２とアリールグリニヤール試薬との反応からなる。
【化４】
0003740050.tif 000006
式中、ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立に水素、Ｃ１−３アルキル、またはＲ１とＲ２は一緒に結合しＲ１とＲ２が結合している炭素と共にベンゾ基または二重結合を表わし；Ａｒは（１）２−ナフチル、（２）フェニル、または（３）１個またはそれ以上の（ｉ）フルオロまたはクロロのようなハロ、(ii)Ｃ１−４アルキル、(iii) ＣＦ３、または(iv)Ｃ１−４アルコキシでメタ位および／またはパラ位が置換されたフェニルである。
【０００９】
フーラー(Fuller)等、バイオポリマー(Biopolymers) 、第１５巻、第１８６９〜１８７１頁（１９７６年）に記載されているように、（Ｓ）−プロリンのような相当するアミノ酸とホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンとのＴＨＦ中での反応、ついでトリエチルアミンを加え、生成トリエチルアミン塩酸塩を濾過し除去することにより、９５％以上の収率でＮ−カルボキシ無水物２が合成される。
Ｎ−カルボキシ無水物２をジアリールメタノール３に変換する新規な方法は、ハロゲン化アリールマグネシウム、好ましくは塩化アリールマグネシウム、グリニヤール試薬とＮ−カルボキシ無水物とをＴＨＦ、ジエチルエーテル、または１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶剤中で、好ましくはＴＨＦ中で約−２６〜１０℃で約２〜５時間反応させることからなる。
最大の収率と最小のラセミ化を得るためには、Ｎ−カルボキシ無水物をグリニヤール試薬に徐々に（約１リットル／時間）添加するのが好ましい。
水性酸、好ましくは希硫酸で約０〜２０℃で徐々に反応を止め、硫酸塩を濾過で除き、少容量まで濃縮し、ジアリールメタノール生成物３の硫酸塩を濾過で集めることによりジアリールメタノールを単離し、さらに水、および酢酸エチルで洗い精製し、乾燥できる。
【００１０】
Ｂ−メチルオキサザボロリジン触媒（前駆物質）の製造のための本発明の新規な方法は、ジアリールメタノールとトリメチルボロキシンとの反応からなる。
【化５】
0003740050.tif 000007
Ｂ−メチルオキサザボロリジンの製法は、トリメチルボロキシン（０．６７〜１．０当量）とジアリールメタノールとをトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼンなどのような有機溶剤中約０〜３０℃で約０．５〜４時間、中間物５の形成が完結するまで反応させることからなる。次に、溶液を約８０〜１５０℃に約１〜４時間加熱する。溶剤を一部分蒸発させ、ついでトルエンまたはベンゼンを何回も添加／濃縮し、水およびメチルボロン酸副生物を完全に除去する。
【００１１】
本発明の新規中間物は以下の構造式７である。
【化８】
0003740050.tif 000008
式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２は上記で定義した通りである。ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ａｒがフェニルであるのが好ましい。
【００１２】
Ｂ−Ｃ１−４アルキルオキサザボロリジンまたはＢ−アリールオキサザボロリジン触媒（前駆物質）製造のための本発明の新規な方法は、ジアリールメタノールとボロキシンとの反応からなる。
【化６】
0003740050.tif 000009
式中、Ｒは（１）Ｃ２−４ アルキル、好ましくはメチル、ブチル、（２）フェニル、（３）１個またはそれ以上の（ｉ）フルオロ、またはクロロのようなハロ、(ii)Ｃ１−４ アルキル、(iii) ＣＦ３ 、または(iv)Ｃ１−４ アルコキシで置換されたフェニルである。
この方法は、ボロキシン（０．３３当量）とジアリールメタノールとをトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼンなどのような有機溶剤中約０〜３０℃で約０．５〜４時間反応させ、ついでディーン−スタークトラップ、モレキュラーシーブ、または共沸蒸留を使って同時に水を除去しながら、８０〜１５０℃で約１２〜２４時間反応させることからなる。
【００１３】
本発明の新規な触媒は次の構造式１である。
【化１０】
0003740050.tif 000010
式中、ｎ、Ａｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ は上記で定義した通りであり、Ｒは（１）フェニル、（２）１個またはそれ以上の（ｉ）フルオロまたはクロロのようなハロ、(ii)Ｃ１−４ アルキル、(iii) ＣＦ３ 、または(iv)Ｃ１−４ アルコキシで置換されたフェニルである。
ｎが１であり、Ｒ１ およびＲ２ が水素であり、Ａｒがフェニルであるのが好ましい。また、Ｒが４−フルオロまたは４−Ｃ１−４ アルキル、特に４−メチルで置換されたフェニルであるのが好ましい。
【００１４】
【実施例】
融点はハッケ−ブチラー(Haake-Buchler) 融点装置で測定し、未補正である。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)１４２０（ＣＣｌ４ 中の溶液として）で、または４cm−１分解能で操作する分光器補機を使用し微結晶固体でニコレット(Nicolet) ６０ＳＸ  ＦＴＩＲ分光器で記録した。ＮＭＲスペクトルは、重水素クロロホルムまたは重水素アセトニトリル中でブルカー(Bruker)ＡＭ−２５０（ １Ｈ、１３Ｃ）、ＷＭ−２５０（ １Ｈ、１１Ｂ、１３Ｃ）、またはＡＭ−４００（ １Ｈ、１１Ｂ、１３Ｃ）分光器で記録した。１Ｈ化学シフトは、残存クロロホルム（７．２７ppm ）またはアセトニトリル（１．９３ppm ）の内部標準からppm で報告する。１１Ｂ化学シフトは、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０ppm ）の外部標準からppm で報告する。１３Ｃ化学シフトは、重水素クロロホルム（７７．０ppm ）または重水素アセトニトリル（１．３ppm ）の中心ピークからppm で報告する。比旋光度は、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)２４１旋光計で測定した。比旋光度の濃度（ｃ）はｇ／１００mlの単位で報告する。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、７６７３Ａオートサンプラー、スプリット方式インゼクター、炎イオン化検出器を備えたヒューレット−パッカード(Hewlett-Packard) ５８９０Ａガスクロマトグラフで実施した。キャリヤーガスとしてヘリウムを使った。次の毛管カラムを用いた：３０ｍ×０．３２mmＤＢ−１（Ｊ＆Ｗ Associates）および３０ｍ×０．３２mmＤＢ−２３（Ｊ＆Ｗ Associates） 。高性能液体 クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、カラムＡ（２５０×０．４６mm、デュポン  ゾルバックス(Du Pont Zorbax)ＲＸ）またはカラムＢ（２５０×０．４６mm、イー．メルク  キラスファー(E.Merck Chirasphere) ）を使用し、ヒューレット−パッカード(Hewlett-Packard) モジュラー(Modular) １０５０ＨＰＬＣ（四次ポンプおよびプログラミングできる可変波長検出器）で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、次の溶剤系を使用しＥＭ０．２５mmシリカゲル６０Ｆ  ＨＰＴＬＣプレートで実施した：溶剤Ａ（４５：４５：９：１ヘキサン／ジクロロメタン／イソプロパノール／２８％ＮＨ４ ＯＨ水溶液）；溶剤Ｂ（７：３ヘキサン／酢酸エチル）。紫外線および／またはモリブデン酸アンモニウムセリウムを噴霧しついで加熱することにより、目に見えるようにした。質量スペクトルは、化学イオン化（ＮＨ３ ）でＧＣ／ＭＳを使用し、またはＤＴＴ／ＤＴＥマトリックスを用いるＦＡＢ／ＭＳを使用して、フィニガン(Finnigan)−ＭＡＴ  ＴＳＱ  ７０Ｂ質量分析計で得た。燃焼分析は、我々の分析研究部門で実施した。
【００１５】
乾燥Ｎ２ 雰囲気下で反応を実施した。必要なときは、Ｅｔ３ Ｎ、ＴＨＦ、トルエンは３オングストロームまたは４オングストロームのモレキュラーシーブで乾燥した。残存水含量はカール  フィッシャー(Karl Fisher) （ＫＦ）滴定で測定した。（Ｓ）−プロリンは味の素から、（Ｒ）−プロリンはタナベ  ＵＳＡ  インコーポレイテッド(Tanabe USA,Inc.) から、ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ）はフルカ(Fluka) から得た。塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）はボウルダー  サイアンティフィック(Boulder Scientific)から得た。他のグリニヤール試薬は、アルドリッチ(Aldrich) から得るか、または相当する臭化アリールから合成した。トリメチルボロキシン、ｎ−ブチルボロン酸はアルドリッチ(Aldrich) から得た。水除去のためディーン−スタークトラップを使用し、相当するアリールボロン酸のトルエン溶液を３〜４時間加熱還流し、ついで溶剤を蒸発させることにより、トリアリールボロキシンを合成した。（Ｒ）−ＭＴＰＡ（アルドリッチ）を塩化オキサリル（１．２当量）、触媒ＤＭＦ（０．０５当量）を使用しジクロロメタン中２０〜２５℃で４時間で酸塩化物に変え、次にクーゲルロール(Kugelrohr) 蒸留（４５℃、０．１mBar) した。
【００１６】
実施例１
工程Ａ：（Ｓ）−テトラヒドロ〔１Ｈ，３Ｈ〕ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−１，３−ジオンの製造。
メカニカルスターラー、窒素導入管、１リットル滴下漏斗、テフロン被覆熱電対プローブを備え、乾燥ＴＨＦ（１．１５リットル）を含む５リットルの三つ口フラスコに、（Ｓ）−プロリン（１１５ｇ、１．００モル）を入れた。よく撹拌し冷却（１５〜２０℃）したこの懸濁液に、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、６２２ml、１．２０モル）を内温を１５〜２０℃に維持して、０．５〜１．０時間で加えた。（注意：ホスゲンは険悪な毒物である。ホスゲンを使う全ての操作は、良い換気のフードを行う必要がある。過剰のホスゲンは冷水性塩基で分解する必要がある。）ホスゲンの添加完了後、混合物を３０〜４０℃に加温し、０．５時間熟成した。この間、プロリンがホスゲンと反応するにつれ混合物は均一となり、中間物Ｎ−カルバモイルクロリドを与えた。均一になったら、反応混合物を３０〜３５℃でさらに０．５時間熟成し、ついで１５〜２０℃に冷却した。内温を１５〜２０℃に保ちながら、反応混合物を約１５０ml容量に減圧濃縮した（１０００mBarから５０mBarまで）。（注意：塩化水素（１モル）と過剰のホスゲン（２００ミリモル）が蒸留中に除去される。適当なトラップの使用、および真空ポンプのフードへの排気が必要である。）この点で、１ＨＮＭＲにより反応を検定できる：（約３０μｌをＣＤＣｌ３ ０．６mlに溶解）δ１１．５〜１０．０（幅広、一重線、１Ｈ、ＣＯ２ Ｈ）、７．３〜７．１（多重線、トルエン）、４．６２（二重二重線、０．４Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）、４．５０（二重二重線、０．６Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）、３．９〜３．５（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、２．５〜１．８（多重線、４Ｈ、Ｃ３−Ｈ２ 、Ｃ４−Ｈ２ ）。〔スペクトルはプロリンＮ−カルバモイルクロリド、酸塩化物に相当するδ４．９（二重二重線、０．４Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）および４．７（二重二重線、０．６Ｈ、Ｃ２−Ｈ回転異性体）での共鳴を含むべきではない。〕残留物を乾燥ＴＨＦ（１．１５リットル）に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した。よく撹拌し、内温を０〜５℃に保ちながら、乾燥Ｅｔ３ Ｎ（１０６ｇ、１．０５モル）を１５分で加えた。添加終了後、混合物を０〜５℃で０．５時間熟成し、次に囲ったメディウムフリット半融ガラス漏斗で濾過した。生成Ｅｔ３ Ｎ・ＨＣｌ塊りをＴＨＦ（３×２００ml）で洗浄した。濾液とＴＨＦ洗液を合わせ、ＴＨＦ（約１．７５リットル）中に生成物（約０．９５〜１．０モル）を含む溶液を得、これをさらに精製することなくそのまま直ちに使った。
【００１７】
分析のため、ＴＨＦ溶液の一部分を減圧（２０℃、５０mBar）で濃縮し、生成白色固体を減圧（２０℃、０．０１mBar）で一夜乾燥した：mp５１〜５２℃；ＩＲ（ＣＣｌ４ ）：２９８０、１８４５、１７８０、１３５０、９５０、９２０cm−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ４．３４（二重二重線、Ｊ＝７．４、８．７Hz、１Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、３．７２〜３．６８（多重線、１Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、３．３２〜３．１８（多重線、１Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、２．４〜１．８（多重線、４Ｈ、Ｃ３−Ｈ２ 、Ｃ４−Ｈ２ ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１６８．９（Ｃ３）、１５４．９（Ｃ１）、６３．１（Ｃ３ａ）、４６．５（Ｃ６）、２７．６（Ｃ４）、２６．９（Ｃ５）。
0003740050.tif 000011
【００１８】
工程Ｂ：（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールの製造。
メカニカルスターラー、窒素導入管、工程Ａからの生成物のＴＨＦ溶液を含む２リットルの滴下漏斗、テフロン被覆熱電対プローブを備えた５リットルの三つ口フラスコに、塩化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、１．５リットル、３．０モル）を入れた。このグリニヤール試薬を−１５℃に冷却した。内温を−１０〜−１５℃に保ちながら、工程Ａからの生成物のＴＨＦ溶液（約０．９５〜１．０モル）を１時間で加えた。添加完了後、混合物を−１５℃で３時間、０℃で１時間熟成した。内温を２０℃以下に保ちながら、予め冷却した（０℃）２ＭＨ２ ＳＯ４ 水溶液（２．０リットル、４．０モル）を含む１２リットルのメカニカルスターラーで撹拌したフラスコ内にこの反応混合物を０．５〜１．０時間で加えることにより反応を停止した。この間、ＭｇＳＯ４ の濃厚な白色沈殿が生成した。混合物を０℃で１時間撹拌し、３リットルのメディウムフリット半融ガラス漏斗で濾過した。ＭｇＳＯ４ の塊りを残存生成物が含まなくなるまでＴＨＦ（３×１．０リットル）で洗浄した。濾液とＴＨＦ洗液を合わせ、常圧で２．０リットル容量まで濃縮した。（注意：過剰のＰｈＭｇＣｌの失活中生成するベンゼン（約８２ｇ）が濃縮中除去される。）生成物の硫酸塩、Ｐｈ２ ＣＯ、Ｐｈ３ ＣＯＨが濃縮中析出する。混合物を０〜５℃に冷却し、１時間熟成し、濾過した。この塊りをＨ２ Ｏ（２×２００ml）で洗浄し過剰のＨ２ ＳＯ４ を除き、酢酸エチル（３×３５０ml）で洗浄しＰｈ２ ＣＯ、Ｐｈ３ ＣＯＨを除去した。この塊りを減圧（４０℃、５０mBar）で乾燥し、生成物の硫酸塩を白色固体として２２１ｇ（プロリンから７３％収率）得た：mp２７５〜２９０℃（分解）。
0003740050.tif 000012
【００１９】
硫酸塩の一部分を次のようにして遊離塩基に変えた：２０℃のＴＨＦ（５０ml）と２ＭＮａＯＨ水溶液（５０ml、１００ミリモル）のメカニカルスターラーで撹拌した溶液に、硫酸塩（１５．１ｇ、５０．０ミリモル）を加えた。固体がすべて溶解するまで、混合物を２０℃で撹拌し、次にトルエン（２００ml）で希釈した。２相混合物をメディウムフリット半融ガラス漏斗で濾過し、分配し、有機層をＨ２ Ｏ（２５ml）で洗浄した。有機層を減圧（５０℃、１mBar）濃縮し、無色油状物質として生成物１２．５ｇ（９９％収率）を得、これは放置すると結晶化した。ヘキサンから再結晶し分析試料をつくった：mp７９〜７９．５℃〔文献mp７６．５〜７７．５℃（Ｈ２ Ｏ／ＭｅＯＨ）；mp８０〜８２℃  （ＥｔＯＨ）〕；ＩＲ（ＣＣｌ４ ）３６００〜３３００（幅広）、３１７０、３１４０、２９８０、２７９０、１４９０、１４５０、１４００、１１７０cm−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．７〜７．５（多重線、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４〜７．１（多重線、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．６５（一重線、１Ｈ、ＯＨ）、４．３（三重線、Ｊ＝７．４Hz、１Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、３．１〜２．９（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、１．９〜１．５（多重線、５Ｈ、Ｃ３−Ｈ２ 、Ｃ４−Ｈ２ 、ＮＨ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１４８．２１、１４５．４１（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２８．２４、１２７．９８（Ｃ３’、Ｃ３”、Ｃ５’、Ｃ５”）、１２６．４６、１２６．３６（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２５．８８、１２５．５５（Ｃ２’、Ｃ２”、Ｃ６’、Ｃ６”）、７７．１（Ｃα）、６４．４１（Ｃ２）、４６．６８（Ｃ５）、２６．３０（Ｃ３）、２５．５１（Ｃ４）；ＧＣ／ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ｍ／ｚ２５４．１；ＴＬＣ（溶剤Ａ）Ｒｆ＝０．３２；〔α〕２１５８９ −５４．３°（ｃ＝０．２６１、ＭｅＯＨ）〔文献〔α〕２４５８９ −５８．８°（ｃ＝３．０、ＭｅＯＨ）〕。
0003740050.tif 000013
【００２０】
キラル定量法：ＴＨＦ（１ml）中の工程Ｂの生成物（硫酸塩）（３０mg、１００μmol ）のメカニカルスターラーで撹拌した懸濁液に１．０ＭＮａＯＨ水溶液（２１０μｌ、２１０μmol ）を加えた。固体がすべて溶解するまで（約１５分）混合物を撹拌し、次に（Ｒ）−ＭＴＰＡ酸塩化物（２７mg、１０７μmol ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（溶剤Ｂ）により反応を監視できる：工程Ｂ生成物（Ｒｆ＝０．０５）、（Ｒ，Ｒ）−誘導体（Ｒｆ＝０．７８）、（Ｒ，Ｓ）−誘導体（Ｒｆ＝０．７１）。反応完結後、混合物をヘキサン（９ml) で希釈し、遠心分離し、上部有機層をベーカー(Baker) シリカＳＰＥ（１ｇ）カラム（予めヘキサンで洗浄した）に通し溶出した。カラムをさらに８：２（ｖ／ｖ）ヘキサン／ＴＨＦ（５ml）で溶出した。合せた溶出液をＧＣ（ＤＢ−２３、２５０℃）で分析し、（Ｒ，Ｒ）−誘導体（１９．１分）０．３％と（Ｒ，Ｓ）−誘導体（２０．７分）９９．７％を検出し、またはＨＰＬＣ（ゾルバックス(Zorbax)Si, ９：１ヘキサン／ＴＨＦ、２１０nm）で分析し、（Ｒ，Ｒ）−誘導体（ｋ’＝１．２１）０．３％と（Ｒ，Ｓ）−誘導体（ｋ’＝１．６６）９９．７％を検出した。
【００２１】
実質的に実施例１の工程Ｂに記載した操作を用い、ただし塩化フェニルマグネシウムの代りに表Ｉに示したグリニヤール試薬の等モル量を使用して、表Ｉに記載のジアリールメタノールが製造される。
【表１】
0003740050.tif 000014
（１）生成物は油状物質である。これは塩酸塩に変え、再結晶し、遊離塩基に変換することにより精製した。収率と施光度は精製品のものである。
（２）塩酸塩の融点。
（３）生成物は油状物質である。これはシリカゲルで液体クロマトグラフィーにより精製した。収率と施光度は精製品のものである。
【００２２】
実施例１２
（Ｓ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール−ボラン錯体の製造。
メカニカルスターラー、窒素導入管、テフロン被覆熱電対プローブを備えた２５０mlの三つ口フラスコに、乾燥トルエン（１００ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生成物（２０．７ｇ、８１．７ミリモル）の溶液を入れた。２０℃のこの撹拌溶液に、注射器でボラン−ジメチルスルフィド（１０Ｍ、１０．０ml、１００ミリモル）を５分で添加した。ボランは発熱反応（内温は２０℃から３２℃に上昇）で直ちに反応し、濃白色沈殿を生じた。撹拌を続け、混合物を１時間で室温（２０℃）に冷却した。混合物を濾過し、生成物の塊りを乾燥トルエン（２５ml）で洗浄した。生成物を一定重量となるまで減圧（２０℃、燥した。白色結晶性固体の収量１５．７ｇ（７２％収率）。mp１３０〜１３２℃（分解）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．７〜７．１（多重線、１０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．１５（一重線、１Ｈ、−ＯＨ）、４．５（幅広、１Ｈ、−ＮＨ）、４．２（多重線、１Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、３．２５（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、２．６（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、２．３（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、１．８５（多重線、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、１．６（多重線、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、２．１〜０．７（幅広、３Ｈ、ＢＨ３ ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１４５．８、１４４．５（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２９．１、１２８．２（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ３”、Ｃ５”）、１２７．４、１２７．０（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２５．２、１２５．１（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ２”、Ｃ６”）、７６．５（Ｃα）、６９．６（Ｃ２）、５５．６（Ｃ５）、２０．６（Ｃ４）、１９．９（Ｃ３）：
0003740050.tif 000015
【００２３】
実施例１３
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの製造。
メカニカルスターラー、窒素導入管、テフロン被覆熱電対を備えた３リットルの三つ口フラスコに、実施例１工程Ｂの生成物の硫酸塩（８９．１ｇ、２９５ミリモル）、ＴＨＦ（３００ml）、２ＭＮａＯＨ水溶液（３００ml）を入れた。固体がすべて溶解するまで（約０．５時間）、混合物を２０〜２５℃で撹拌した。トルエン（１．２リットル）を加え、混合物をさらに０．５時間撹拌し、メディウムフリット半融ガラス漏斗で濾過し、分配した。上（生成物）層を水（１５０ml）で洗浄し、約５００mlの容量まで１気圧で濃縮した。トルエン溶液を２０〜２５℃に冷却し、トリメチルボロキシン（２４．７ｇ、１９７ミリモル）を入れた。混合物の温度は約５℃上昇し、中間物５の白色沈殿が生成した。混合物を２０〜２５℃で０．５時間熟成し、次に１〜２時間加熱還流した。トルエン（５００ml）を加え、混合物を約３００ml容量まで１気圧で濃縮した。トルエンの添加、ついで濃縮を２回くり返し、水と過剰のメチルボロン酸（トリメチルボロキシンとして）を完全に除去した。触媒の適性は毛管ＧＣ：〔（ＤＢ−１、２００℃）原料（５．５分）１％以下、生成物（４．９分）９９％以上〕、および１ＨＮＭＲ：〔（ＣＤＣｌ３ ）原料δ４．３（三重線）なし、トリメチルボロキシンδ０．４５（一重線）なし、中間物５δ０．３５〜０．５０（多重線、Ｂ−ＣＨ３、一重線）なし、および１または水付加生成物δ−０．２５（幅広、Ｂ−ＣＨ３）なし〕により決定した。オキサザボロリジンのトルエン溶液（約１．０Ｍ）を、湿気から保護したＮ２ 雰囲気下に貯蔵し、ボランによるケトンのエナンチオ選択的還元の触媒としてそのまま使った。
【００２４】
分析のため、トルエン溶液の一部分（１０．０ml）を減圧（５０℃、０．００１mBar）濃縮し、白色固体として生成物２．７７ｇを得た：mp７９〜８１℃（文献mp７４〜８７℃）；ＩＲ（ＣＣｌ４ ）２９６０、２８８０、１４４０、１３３０、１３１０、１２３５、１０００cm−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ７．６５〜７．１５（多重線、１０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．４（二重二重線、Ｊ＝５．８、１０．０Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．４５〜３．３０（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．１５〜３．００（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９０〜１．５５（多重線、３Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、０．９５〜０．７５（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、０．４０（一重線、３Ｈ、ＢＣＨ３ ）；１１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ３４．３；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ１４７．６、１４４．０（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２８．２、１２７．７（Ｃ３’、Ｃ３”、Ｃ５’、Ｃ５”）、１２７．１、１２６．６（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２６．３、１２６．２（Ｃ２’、Ｃ２”、Ｃ６’、Ｃ６”）、８７．８（Ｃ３）、７２．７（Ｃ３ａ）、４２．９（Ｃ６）、３０．２（Ｃ４）、２６．４（Ｃ５）、−５．６（幅広、Ｂ−ＣＨ３ ）；ＦＡＢ／ＭＳ（ＤＴＴ／ＤＴＥマトリックス）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ｍ／ｚ２７８．１。同位体クラスターは１個のホウ素の存在と一致する。
0003740050.tif 000016
【００２５】
実施例１４
中間物７の製造。
２０℃の乾燥トルエン（２０ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生成物（５．０６ｇ、２０．０ミリモル）のマグネチックスターラーで撹拌した溶液に、トリメチルボロキシン（１．６７ｇ、１３．３ミリモル）を加えた。反応は発熱反応で、温度は３３℃に上昇した。溶液を２０℃に冷却し、この温度で１時間熟成した。生成固体を濾過で単離した。固体を減圧（４５℃、０．１mBar）乾燥し、中間物７  ６．０７ｇ（９０％収率）を得た。酢酸エチルから再結晶し分析試料を製造した：mp１４７〜１４８℃；ＩＲ（固体）３４３５、３２７０、３０６６〜２８８５、１５９６、１４９２、１４４７、１３８４、１３０２、１２４７、１１４１、１０４６、１０３０、１０１５、１００６、７６２、７５２、７１７、７０１cm−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ ＣＮ、主ジアステレオマー）δ７．６６（多重線、２Ｈ、ｏ−Ａｒ−Ｈ）、７．４７（多重線、２Ｈ、ｏ−Ａｒ−Ｈ）、７．３〜７．１（重なる多重線、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．３７（一重線、１Ｈ、Ｂ−ＯＨ）、５．１３（幅広、１Ｈ、ＮＨ）、４．６８（二重三重線、Ｊ＝１１．１、６．５、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．３９（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、２．９９（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９〜１．７（重なる多重線、３Ｈ、Ｃ５−Ｈ２、Ｃ４−Ｈ）、１．４４（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、０．０９（一重線、３Ｈ、−ＯＢ（ＯＨ）ＣＨ３ ）、−０．４９（一重線、３Ｈ、Ｂ１−ＣＨ３ ）；１１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、主ジアステレオマー）δ３０．４（−ＯＢ（ＯＨ）ＣＨ３ ）、７．８（Ｂ１）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ ＣＮ、主ジアステレオマー）δ１４８．４、１４７．９（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２９．０、１２８．８（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ３”、Ｃ５”）、１２７．７、１２７．２（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２６．８、１２６．１（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ２”、Ｃ６”）、８３．６（Ｃ３）、６８．６（Ｃ３ａ）、４５．６（Ｃ６）、２８．７（Ｃ４）、２４．６（Ｃ５）、７．０（著しく幅広、Ｂ１−ＣＨ３ ）、−０．２（著しく幅広、−ＯＢ（ＯＨ）ＣＨ３ ）；ＦＡＢ／ＭＳ（ＤＴＴ／ＤＴＥマトリックス）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ｍ／ｚ３３８．２。同位体クラスターは２個のホウ素の存在と一致する。
0003740050.tif 000017
【００２６】
実質的に実施例１３に記載した操作を使用し、但し、ジフェニルメタノールの代りに表IIに記載したジアリールメタノールの相当する量を使用して、表IIに記載したＢ−メチルオキサザボロリジンを製造した。
【表２】
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（１）ベンゼン中での反応。
【００２７】
実施例２５
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−ｎ−ブチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの製造。
トルエン（２００ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生成物（２０．１ｇ、７９．４ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルボロキシン（６．６６ｇ、２６．５ミリモル）の溶液を２０〜２５℃で０．５時間熟成し、ついでディーン−スタークトラップを水除去のために使用し、１６時間加熱還流した。溶液を１気圧で約７０ml容量に濃縮した。触媒の適性は、毛管ＧＣ：〔（ＤＢ−１、２００℃）、トリ−ｎ−ブチルボロキシン（１．３分）０．１％以下、原料（５．７分）１％以下、生成物（９．７分）９８％以上〕、および１ＨＮＭＲ：〔（ＣＤＣｌ３ ）、原料δ４．２５（三重線）なし〕で決定した。７０mlの最終容量に基づき、オキサザボロリジンの濃度は１．１３Ｍと計算された。このトルエン溶液を、湿気から保護したＮ２ 雰囲気下に貯蔵し、ボランによるケトンのエナンチオ選択的還元の触媒としてそのまま使用した。
【００２８】
分析のため、トルエン溶液の一部分（５．００ml）を減圧（５０℃、０．００１mBar）濃縮し、無色油状物質として生成物１．８０ｇを得た：ＩＲ（ＣＣｌ４）３０６０、３０２０、２９６０、２９３０、２８８０、１４８０、１４４０、１２４０、１０００cm−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ７．６５〜７．４５（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５〜７．０５（多重線、８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．３５（二重二重線、Ｊ＝５．６、９．９Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．４５〜３．３０（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．１５〜３．００（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９０〜１．２５（多重線、７Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ 、Ｃ２’−Ｈ２ 、Ｃ３’−Ｈ２ ）、１．０５〜１．７０（多重線、６Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ１’−Ｈ２ 、Ｃ４’−Ｈ３ ）；１１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３４．３；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ１４７．８、１４４．１（Ｃ１”、Ｃ１''' ）、１２８．１、１２７．７（Ｃ３”、Ｃ３''' 、Ｃ５”、Ｃ５''' ）、１２７．１、１２６．５（Ｃ４”、Ｃ４''' ）、１２６．２２、１２６．１６（Ｃ２”、Ｃ２''' 、Ｃ６”、Ｃ６''' ）、８７．４（Ｃ３）、７３．１（Ｃ３ａ）、４２．８（Ｃ６）、３０．２（Ｃ４）、２６．９（Ｃ２’）、２６．５（Ｃ５）、２５．７（Ｃ３’）、１４．０（Ｃ４’）。
0003740050.tif 000019
【００２９】
実施例２６
（Ｓ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロールの製造。
トルエン（１００ml）中の実施例１工程Ｂの遊離塩基生成物（１０．３ｇ、４０．７ミリモル）およびトリフェニルボロキシン（４．２５ｇ、１３．６ミリモル）の溶液を２０〜２５℃で０．５時間熟成し、ついで水除去のためディーン−スタークトラップを使用して１６時間加熱還流した。溶液を１気圧で４７ml容量に濃縮した。触媒の適性は、毛管ＧＣ：〔（ＤＢ−１、１６０℃で３分、次に１０℃／分で３００℃に上昇）、ベンゾフェノン（２．６分）０．１％以下、原料（７．５分）１％以下、トリフェニルボロキシン（１０．８分）１％以下、オキサザボロリジン生成物（１４．２分）９８％以上〕および１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）原料δ４．２５（三重線）なし〕により決定した。４７mlの最終容量に基づき、オキサザボロリジン生成物の濃度は０．８７Ｍと計算された。このトルエン溶液を湿気から保護したＮ２ 雰囲気下に貯蔵し、ボランによるケトンのエナンチオ選択的還元の触媒としてそのまま使用した。
【００３０】
分析のため、トルエン溶液の一部分（５．００ml）を減圧（５０℃、０．００１mBar）で濃縮し、無色ガラス状物質として生成物１．４８ｇを得た：ＩＲ（ＣＣｌ４ ）３０６０、３０２０、２９６０、２８７０、１５９５、１４４５、１３００、１０００cm−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ８．０５〜７．９５（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７０〜７．６０（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５〜７．１５（多重線、１１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．６５（二重二重線、Ｊ＝５．５、９．７Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．７０〜３．５５（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．４５〜３．３０（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、２．０５〜１．７５（多重線、３Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、１．０５〜０．９０（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）；１１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ３０．８；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 中０．２Ｍ）δ１４７．４、１４３．８（Ｃ１”、Ｃ１''' ）、１３４．６（Ｃ２’、Ｃ６’）、１３０．３（Ｃ４’）、１２８．２、１２７．７７（Ｃ３”、Ｃ３''' 、Ｃ５”、Ｃ５''' ）、１２７．８５（Ｃ３’、Ｃ５’）、１２７．２、１２６．７（Ｃ４”、Ｃ４''' ）、１２６．４１、１２６．３５（Ｃ２”、Ｃ２''' 、Ｃ６”、Ｃ６''' ）、８７．７（Ｃ３）、７４．４（Ｃ３ａ）、４３．８（Ｃ６）、３０．０（Ｃ４）、２７．６（Ｃ５）。
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【００３１】
実質上実施例２６に記載した操作を使用し、但しトリフェニルボロキシンの代りに表III に記載したトリアリールボロキシンの相当する量を使用して、表III に記載したＢ−アリールオキサザボロリジンを製造した。
【表３】
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【００３２】
実施例３３
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール−ボラン錯体の製造。
２０℃の実施例１３に記載したオキサザボロリジン（トルエン中１．２８Ｍ）（２０．０ml、２５．６ミリモル）のメカニカルスターラーで撹拌した溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（１０Ｍ、５．０ml、５０ミリモル）を添加した。ジメチルスルフィド除去のためＮ２ で掃引しながら、溶液を２０℃で１２時間撹拌した。濃い白色混合物を濾過し、生成物の塊りを乾燥トルエン（１０ml）で洗浄した。生成物を減圧（２０℃、０．０１mBar）乾燥し、白色結晶性固体６．０４ｇ（８１％収率）を得た。mp１２２〜１３０℃（分解）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．６（多重線、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５〜７．４０（多重線、８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．６５（三重線、Ｊ＝７．９Hz、１Ｈ、Ｃ３ａ−Ｈ）、３．４（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．２（多重線、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、１．９（多重線、２Ｈ、Ｃ５−Ｈ２ ）、１．７（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、１．３（多重線、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、２．１〜０．８（著しく幅広、３Ｈ、ＢＨ３ ）、０．７８（一重線、３Ｈ、Ｂ−ＣＨ３ ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１４４．６、１４３．５（Ｃ１’、Ｃ１”）、１２８．３、１２８．２（Ｃ３’、Ｃ５’、Ｃ３”、Ｃ５”）、１２７．４、１２７．１（Ｃ４’、Ｃ４”）、１２５．４、１２５．０（Ｃ２’、Ｃ６’、Ｃ２”、Ｃ６”）、９０．６（Ｃ３）、７６．２（Ｃ３ａ）、５７．７（Ｃ６）、３１．４（Ｃ４）、２５．０（Ｃ５）。
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【００３３】
次の反応計画を実施例３４に記載する。これは特に９を１０に還元する工程Ｅでオキサザボロリジン触媒の有用性を例示するためのものである。
【化１１】
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【００３４】
実施例３４
（Ｓ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４−（２−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
工程Ａおよび工程Ｂ：３−（２−チエニルチオ）プロパン酸（７）の製造。
温度計、窒素入口、メカニカルスターラー、滴下漏斗を備えた２リットルの三つ口丸底フラスコに、チオフェン（６４ml、７９９ミリモル；注意：悪臭）およびモレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ（４００ml、残存水≦１２０μg ／ml）を入れた。この溶液を０〜５℃に冷却し、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（４７０ml、７５１ミリモル）を温度を２０℃以下に保つような速度で添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、直ちに次の工程に使用した。冷却した反応混合物（０〜５℃）に、温度を２０℃以下に保ちながら硫黄（２４ｇ、７５０ミリモル）を少量ずつ添加した。０〜５℃でさらに２．０時間撹拌し、その後窒素でパージした水（３００ml）を、温度を１８℃以下に保つような速度で添加した。硫黄の添加は著しく発熱的であった。（注意：２−メルカプトチオフェンおよびその陰イオン（６）は相当するジスルフィドに空気酸化され得る。したがって、６の溶液は脱酸素し窒素雰囲気下に貯蔵しなければならない）。６の溶液に水を添加すると、固体が最初に生成するが最後には溶解する。６の溶液の全塩基を滴定した。滴定にもとづき、チオフェンから６の収率は９８％であった。
【００３５】
滴下漏斗、温度計、窒素掃引、オーバヘッドメカニカルスターラーを備えた１リットルの三つ口丸底フラスコで、窒素パージした水（８５ml）中の炭酸カリウム（４６．５ｇ、３３７ミリモル）の溶液を調製した。この溶液に固体３−ブロモプロピオン酸（１１６ｇ、７３６ミリモル）を発泡（ＣＯ２ 発生）を制御するような速度で添加した。透明溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。炭酸カリウムの溶解中温度は２３℃から５０℃に上昇した（注意：添加中発泡が起る）。６の溶液を１０℃に冷却し、３−ブロモプロピオン酸カリウム水溶液を温度を０〜５℃に保つような速度で添加した。反応混合物を常温で２４時間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（１００mlずつ）で２回洗浄し、中性有機不純物を除去した。水層を１０℃に冷却し、トルエン（３００ml）と共に撹拌し、温度を１４℃以下に保ってＨＣｌ水溶液（１２５ml、６Ｎ）を加えた（pH１以下）。有機層を分離し、水層をさらにトルエン（３００ml）で抽出した。有機層を合せ、減圧下共沸蒸留的に５００mlの容量、残存水含量≦２．５mg／mlにまで乾燥した。溶液を０〜５℃で一夜貯蔵した。少量の当該カルボン酸を単離し、そのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩として特性評価を行った：mp１１０〜１１２℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）：３４００〜２３００（幅広、強い、ＯＨ）、２９８０（中等）、２６３０（中等）、２２００（弱い）、１６３５（中等）、１５８０（幅広、強いｃ＝０）、１４８０（弱い）、１３９０（強い）、１３００（中等）、１２７０（中等）、９９０（弱い）、９３０（弱い）、８５０（弱い）；１ＨＮＭＲ：δ８．３６（幅広、一重線、ＮＨ３＋）、７．２９（二重線、Ｊ＝５．４Hz、Ｈ５´）、７．０７（二重線、Ｊ＝３．５Hz、Ｈ３’）、６．９３（二重二重線、Ｊ＝５．４、３．５Hz、Ｈ４´）、２．９９（多重線、Ｃ２Ｈ２ ）、２．４３（多重線、Ｃ３Ｈ２ ）、１．２７（一重線、Ｃ（ＣＨ３ ）３ ）；１３ＣＮＭＲ：δ１７７．９（Ｃ１）、１３４．５（Ｃ２’）、１３３．５、１２９．０、１２７．４（Ｃ３’、Ｃ４’、Ｃ５’）、５０．６（Ｃ（ＣＨ３ ）３ ）、３８．４、３５．６（Ｃ２、Ｃ３）、２７．８（Ｃ（ＣＨ３ ）３ ）。
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【００３６】
工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン（８）の製造。
オーバヘッドメカニカルスターラー、温度計、滴下漏斗、還流冷却器、酸蒸気スクラバーを通し排気する窒素バブラーを備えた２リットルの三つ口丸底フラスコに７（１３０．７ｇ、６９５ミリモル）のトルエン溶液を入れた。反応混合物を２０℃の初期温度にし、７の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１６１ｇ、７６５ミリモル）を５分で添加した。反応混合物を３５〜３８℃に加熱し、約１．５時間撹拌した。次に反応混合物を２５℃以下に保って水（５００ml）に徐々に添加した。pHプローブを容器内に入れ、混合物を５０％ＮａＯＨ（１２３ｇ、１．５３モル）でpH７．０まで滴定した。層を分離し、水相をトルエン（２００ml）で１回抽出した。合せた有機抽出液を減圧（４３mBar）で２００ml容量に濃縮し、次の工程（酸化）のため酢酸エチルで１．２リットルに希釈した。少試料をクロマトグラフィーにかけ、次のデータを得た：Ｒｆ＝０．２９（８５：１５ヘキサン：酢酸エチル）。mp６１〜６２℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）：３１２０（弱い）、３０９０（弱い）、３０１０（中等）、２９３０（弱い）、１６６０（強い、ｃ＝０）、１５００（中等）、１３９０（強い）、１３１５（弱い）、１２８０（弱い）、１２６５（中等）、１１９０（弱い）、１０３５（弱い）、８９０（弱い）；１ＨＮＭＲ：δ７．４２（二重線、Ｊ＝５．４Hz、Ｈ２ ）、６．９８（二重線、Ｊ＝５．４Hz、Ｈ３ ）、３．３３（多重線、Ｃ５Ｈ２ ）、２．８２（多重線、Ｃ６Ｈ２ ）；１３ＣＮＭＲ：δ１８８．９（Ｃ４）、１５０．９、１３５．０（Ｃ３ａ、Ｃ７ａ）、１２６．１、１２１．８（Ｃ２、Ｃ３）、３８．１（Ｃ６）、３０．０（Ｃ５）。
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【００３７】
工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（９）の製造。
オーバヘッドメカニカルスターラー、２５０mlの等圧滴下漏斗、熱電対プローブを備えた５リットルの三つ口丸底フラスコに、ケトン８の酢酸エチル／トルエン溶液（５：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／トルエン１．２リットル中の１１８ｇ、７６５ミリモル）を入れた。混合物を撹拌し、水（３５ml）を加えて有機相を飽和した。水（３５ml）に溶解したタングステン酸ナトリウム二水和物（１１．７ｇ、７７ミリモル）の溶液を添加した（注意：発熱前数分の誘導期がある）。混合物を３５℃に加熱し、過酸化水素（３０％、２５０ml、２．４３モル）を４５分で加えた。反応温度を５５〜５８℃に上げ、はじめは冷却し次に加熱し５５〜５８℃に保った。ＨＰＬＣ：〔カラムＡ（１ml／分、５０：５０  ０．０１ＭＨ３ ＰＯ４ 水溶液：ＣＨ３ ＣＮ、２４０mm）Ｒｔ（８）６．１８分、（９）４．０７分〕により反応が完結したと判断されるまで、反応温度を５５〜５８℃に保った。反応が完結したら、混合物を０〜５℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液（水７００mlに溶解したＮａ２ ＳＯ３ ２０５ｇ、１．６３モル）を徐々に添加して過剰の過酸化水素を分解した。反応混合物の温度を２０℃以下に保った。反応混合物が酸性ヨウ素デンプン紙に対し過酸化物負となったとき、層を分離した。上部有機層を減圧下４５℃の浴温で４００ml容量まで濃縮した。ヘキサン（４００ml）を約１０分で加え、バッチを１時間熟成した。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、窒素掃引下減圧で６０℃で一定重量となるまで乾燥した。粗製ケトスルホン９の収量は１１３ｇ（３−ブロモプロピオン酸から７６％収率）であった。次に、以下の操作により粗製ケトスルホンをメタノールで再結晶した。粗製ケトスルホン（１１３ｇ）を無水メタノール（３リットル）に５５〜６０℃で溶解した。溶液を４０℃に冷却し、カルゴン(Calgon)ＡＤＰカーボン１０ｇを加えた。混合物を４０℃で最短４時間熟成した。次に、バッチを４０℃でスーパーセル(Super Cel) のよく洗浄したパッドに通し熱濾過した。濾過物の塊りを４０℃のメタノール（２×５００ml）で洗浄し、濾液を合わせた。バッチを減圧下５００ml容量まで濃縮し、０〜５℃で４時間熟成した。濃縮中結晶化が起った。バッチを濾過し、７５mlの冷メタノールで洗浄し、窒素下乾燥吸引し、窒素掃引下８０℃で１２時間減圧（１００Torr）乾燥した。回収収量は１００ｇ（８９％収率）であり、外部標準に対しＨＰＬＣにより９９．６wt％と定量された。
【００３８】
Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン）。mp１２１〜１２１．５℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）：３１２０（弱い）、３１００（弱い）、３０２０（中等）、１６９０（強い、ｃ＝０）、１５００（弱い）、１４１０（中等）、１３９０（中等）、１３３０（強い、ＳＯ２ ）、１３１０（中等）、１２８５（中等）、１２６０（中等）、１１９０（強い）、１１５５（強い、ＳＯ２ ）、１１３０（中等）、１０９０（中等）、８６０（強い）、８２０（弱い）；１ＨＮＭＲ：δ７．６０（二重線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ２ ）、７．５０（二重線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ３ ）、３．７６（多重線、Ｃ５Ｈ２ ）、３．３６（多重線、Ｃ６Ｈ２ ）；１３ＣＮＭＲ：δ１８６．３（Ｃ４）、１４７．２（Ｃ３ａ）、１３９．３（Ｃ７ａ）、１３０．２（Ｃ２）、１２６．３（Ｃ３）、５２．８（Ｃ６）、３７．０（Ｃ５）；ＭＳ（ＥＩ、７０ev）：２０２（Ｍ＋ 、３５）、１７４（３８）、１３８（１５）、１１０（１００）、８４（３０）、８２（２５）。
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【００３９】
工程Ｅ：（Ｒ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール−７，７−ジオキシド（１０）の製造。
ケトスルホン９（５０．０ｇ、０．２４７モル）を４オングストロームモレキュラーシーブ（２０ｇ）上でＴＨＦ（７００ml）に溶解し、ときどき振とうし、残存水含量を４０μg ／ml以下にした（約２時間）。メカニカルスターラー、窒素導入管、５００mlの滴下漏斗、テフロン被覆熱電対プローブを備えた２リットルの三つ口丸底フラスコに、９（モレキュラーシーブからデカンテーションして）を入れた。この溶液にオキサザボロリジン触媒（Ｒ＝ＣＨ３ 、Ａｒ＝Ｃ６ Ｈ５）（０．８６Ｍトルエン溶液１４．４ml）を加えた。生成溶液を−１５℃に冷却した。別の容器で、ボラン−ジメチルスルフィド（１７．３ml）を乾燥ＴＨＦ（２９７ml；残存水４０μg ／ml以下）に溶解した。このボラン−ジメチルスルフィド溶液を滴下漏斗に入れ、内温を−１５℃に保つ速度でケトンスルホン／触媒溶液に添加した（約３０分）。すべてのボランを添加後、反応混合物を３０分熟成した。この間、容易に撹拌できる沈殿が通常生成する。温度を−１０℃に保ってメタノール１０mlを注意深く添加して反応を停止した（注意：初期のメタノール添加後水素が発生するまでにかなりの誘導期（１〜２分）があった）。水素の発生が止った後、メタノール（３６５ml）を加えた。反応停止中、反応混合物は均一となる。メタノールの添加終了後、反応混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。生成溶液を常圧で約１２５mlに濃縮した。メタノール（３７５ml）を加え、生成溶液を常圧で１２５mlに濃縮し、残存揮発性ホウ素化学種を除去した。
【００４０】
アンバーリスト(Amberlyst) １５樹脂（５６ｇ、１００ml乾燥品）をメタノール（１００ml）に懸濁した。（注意：外部冷却しないとスラリーに約４０℃に発熱し、水分を含むと初期容量の約１．５倍に膨脹する）。スラリーを２．５×３０cmカラムに入れ、メタノール中の水酸化アンモニウム（６vol ％、約１Ｍ）１リットルで、溶出液が塩基性（水で１：１に希釈したときpH約１１）となるまで溶出した。初期のかっ色溶出液は捨てた。カラムをメタノール（約５００ml）で、溶出液が中性となるまで溶出した。（Ｒ）−ヒドロキシスルホン（約５０ｇ）および（Ｓ）−ジフェニルプロリノール（３．１３ｇ）のメタノール溶液を、スーパーセル(Super Cel) のパッドで濾過した。この塊りをメタノール（２×５０ml）で洗浄し、合せた濾液をメタノールで５００mlの容量（１０ml／ｇ）にした。濾過したメタノール溶液をアンバーリスト(Amberlyst) １５（ＮＨ４＋）を含むカラムに通し３．８ml／分で溶出し、３８ml画分を合せた。カラムをメタノール（３８０ml）で洗浄し、すべての生成物ヒドロキシスルホンを除去した。次に、カラムを９４：６（ｖ／ｖ）メタノール／１５Ｍアンモニア水溶液（４００ml）で溶出し、ジフェニルプロリノールを溶出した。（Ｒ）−ヒドロキシスルホン（０．４％以下のジフェニルプロリノールが混合した９５：５  Ｒ：Ｓ、４９ｇ（９８％収率））を含む画分３〜２１を合せ、濃縮した（この物質のヘキサン／酢酸エチルからの再結晶は、一層低い鏡像対純度となるに過ぎない）。ＴＨＦ（５００ml）を加え、ついで２５０mlへの濃縮を２回くり返した。ＴＨＦを添加し、次の反応に使用するため合計容量５００ml中の１０の溶液をつくった。（Ｓ）−ジフェニルプロリノール（＜１：９９  Ｒ：Ｓ、３．０ｇ）を含む画分２９〜３３を合せ、濃縮し、結晶性固体を得た。カラムの進行はＨＰＬＣで監視できる：カラムＡ（１ml／分、６０：４０  ０．０１ＭＫＨ２ ＰＯ４ 水溶液：ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ（９）４．７８分（２４０nm）、（１０）３．３０分（２４０nm）、（ジフェニルプロリノール）５．６０分（２１０nm）。少量の試料をクロマトグラフィーし特性評価データを得た：Ｒｆ＝０．０７（６０：４０ヘキサン：酢酸エチル）。〔α〕２１５８９ ＝＋１６．４°（Ｃ０．２１０、ＭｅＯＨ）。mp８９〜９０℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）：３６００（弱い、ＯＨ）、３５５０〜３４００（幅広、弱い、ＯＨ）、３１１０（弱い）、３０１０（中等）、２９４０（弱い）、１５２０（弱い）、１４００（中等）、１３０５（強い、ＳＯ２ ）、１２８５（強い）、１１８０（弱い）、１１４５（強い、ＳＯ２ ）、１１２５（強い）、１１００（弱い）、１１６０（中等）、１１４０（中等）、９７０（弱い）、９１５（弱い）、８９０（弱い）、８４５（弱い）、８２５（中等）；１ＨＮＭＲ：δ７．５９（二重線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ２）、７．１２（二重線、Ｊ＝５．１Hz、Ｈ３）、４．９１（二重二重二重線、Ｊ＝１０．０、５．９、１．５Hz、Ｈ４）、３．６２（多重線、Ｈ６）、３．３１（多重線、Ｈ６）、２．７５（多重線、Ｈ５）、２．５５（多重線、Ｈ５、ＯＨ）；１３ＣＮＭＲ：δ１４４．９（Ｃ３ａ）、１３５．９（Ｃ７ａ）、１３０．５（Ｃ２）、１２７．０（Ｃ３）、６３．５（Ｃ４）、４９．���（Ｃ６）、３１．０（Ｃ５）。
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【００４１】
キラル定量：乾燥ジクロロメタン（２ml）中のアルコール１０（２０mg）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２mg、１．０当量）、トリエチルアミン（１４ml、１０mg、３．０当量）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸クロリド（モシャー(Mosher)酸塩化物、２７mg、２１ml、１．１当量、ゼネラル・オブ・エックスペリメンタル・セクシュン参照）を添加した。混合物を１〜５時間撹拌し、ＴＬＣで判定（ＥＭＳｉ−６０、６：４ヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆアルコール１０＝０．１０、Ｒｆエステル＝０．６０）。反応混合物をヘキサン（８ml）で希釈し、遠心分離（５分）した。生成透明黄色溶液をベーカー(Baker) シリカＳＰＥ（１ｇ）カラム（予めヘキサン５mlで洗浄した）に通し溶出した。初期溶出液を捨て、６：４ヘキサン／酢酸エチル（１０ml）で溶出し、合せた。後者の溶出液を毛管ＧＣでカラムＡで分析した：（１５psi 、２００℃、等温）Ｒｔ（Ｒ，Ｒ）−モシャー(Mosher)エステル（主成分）、１０．０分；（Ｒ，Ｓ）−モシャー(Mosher)エステル（少量）、１０．４分。鏡像体純度：＞９５：５。
【００４２】
工程Ｆおよび工程Ｇ：（Ｓ）−５，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−アミン−７，７−ジオキシド（１２）の製造。
メカニカルスターラー、窒素導入管、５００mlの滴下漏斗、テフロン被覆熱電対プローブを備えた３リットルの三つ口フラスコに、キシレン／軽鉱油中のナトリウムアセチリドのスラリー（アルドリッチ(Aldrich) 、１８％スラリー、７１．９ｇ、０．２７０モル）を入れ、ＴＨＦ４００mlとよく混合した。乾燥ＴＨＦ（５００ml、上記参照；残存水含量は１００μg ／ml以下であるべきである）に溶解した。ヒドロキシスルホン１０（５０．０ｇ、０．２４５モル）を滴下漏斗に入れた。溶液を１５℃に冷却し、１０の溶液を約５分でナトリウムアセチリドに添加した。（注意：ナトリウムアセチリドは水分に敏感で、水の添加によりアセチレンを発生する）。生成懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。この間、ナトリウムアセチリドの細かいスラリーは、容易に撹拌できる粗い結晶性のヒドロキシスルホンのナトリウム塩に変換した。（１ml試料を除去し、これをＴＨＦ１ml中の過剰のトルエンスルホニルクロリド（４５mg、０．２４ミリモル）に加え、ＴＬＣで監視することにより脱プロトンを監視できる：６０：４０ヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆ：ヒドロキシスルホン１０、０．０７；トシラート１１、０．３７）。生成スラリーを−１５℃に冷却した。トルエンスルホニルクロリド（５１．３ｇ、０．２６９モル）をＴＨＦ２５０mlに溶解し、滴下漏斗に入れた。内温を−１０℃以下に保つ速度で、トルエンスルホニルクロリド／ＴＨＦ溶液をナトリウム塩に添加した（約１０分）。生成混合物を−１０℃で２時間熟成した。トシル化はＴＬＣで追跡できる。（６０：４０ヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆ：トシラート１１、０．３７；ヒドロキシスルホン１０、０．０７）。この間、ヒドロキシスルホンのナトリウム塩は溶解し、反応混合物は通常暗緑色に変った。（注意：トシラート１１は水中で容易にラセミ１０に加水分解するから、単離してはならない）。乾燥イソブチルアミン（残存水１００μg ／ml以下、２５０ｇ、３４０ml、３．４３モル）を５分で加えた。生成混合物を２０℃に加温し、１４時間熟成した。（この反応をＴＬＣで監視した：６０：４０ヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆ：トシラート１１、０．３７；アミン１２、０．２５）。生成混合物を−１５℃に冷却し、内温を５℃またはそれ以下に保つ速度で、塩酸水溶液（２Ｎ、１．５４リットル）を加えた（約３０分）。得られたpHは約２．５であった。溶液を約１．６リットルに濃縮し、大部分（９０％）のＴＨＦを除去し、酢酸イソプロピル（２×６００ml）で抽出した。水相を０℃に冷却し、内温を５℃以下に保つ速度でＮａＯＨ（５Ｎ、１２０ml）を加えた（約５分）。得られたpHは約１０で、ＮａＯＨの添加で反応混合物は濁った。生成混合物を酢酸イソプロピル（６００ml）で２回抽出した。有機層を合せ、約１２０mlに濃縮した。イソプロパノール（６００ml）を添加し、混合物を１００mlに濃縮した。第２のフラッシュを行い、酢酸イソプロピルを除去した。（イソプロパノールへのアミン１２の溶解度：−２０℃で２．５mg／ml；０℃で７．３mg／ml；２０℃で２８．３mg／ml；４５℃で１５１mg／ml）。イソプロパノールを添加し容量を約１リットルにし、生成溶液を５５〜６０℃に加温し、カルゴン(Calgon)ＡＤＰ（５ｇ）脱色炭を加えた。混合物を５０℃で���時間撹拌した。生成混合物を５０℃で予め洗浄したスーパーセル(Super Cel) を通し濾過した。濾液を０．８６リットル（１４ml／ｇアミン）に濃縮し、徐々に室温に冷却した。生成懸濁液を０℃に冷却し、２時間熟成した。懸濁物を濾過し、０℃のイソプロパノール１５０mlで２回洗浄し、４５℃で１２時間減圧乾燥しアミン１２（Ｒ＝２−メチルプロピル）を灰白色結晶として４７ｇ（７３％収率）得た。
【００４３】
１２に対するデータ：Ｒｆ＝０．２５（６０：４０ヘキサン：酢酸エチル）。〔α〕２２５８９ ＝−８．６８°（Ｃ０．３１６、ＭｅＯＨ）。mp８６〜８６．５℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ）：３１１０（弱い）、３０１０（中等）、２９６０（中等）、２９５０（肩）、２９００（弱い）、２８７０（弱い）、２８３０（弱い）、１５２０（弱い）、１４６０（中等）、１４００（中等）、１３６５（弱い）、１３０５（強い、ＳＯ２ ）、１２８０（中等）、１１４０（強い、ＳＯ２ ）、１０９０（中等）、１０５５（弱い）、８９０（弱い）、８５０（弱い）、８３０（弱い）。１ＨＮＭＲ：δ７．５３（二重線、Ｊ＝５．０Hz、Ｈ２）、７．０８（二重線、Ｊ＝５．０Hz、Ｈ３）、３．９１（二重二重線、Ｊ＝６．３、４．１Hz、Ｈ４）、３．６８（二重二重二重線、Ｊ＝１３．６、９．８、２．８Hz、Ｈ６）、３．２７（二重二重二重線、Ｊ＝９．３、８．８、２．６Hz、Ｈ６）、２．５５（多重線、Ｃ５Ｈ２、Ｃ１’Ｈ２）、１．６８（９本線、Ｊ＝６．６Hz）、０．９２（二重線、Ｊ＝６．８Hz）。１３ＣＮＭＲ：δ１４６．０（Ｃ３ａ）、１３５．６（Ｃ７ａ）、１２９．７（Ｃ２）、１２７．１（Ｃ３）、５５．０（Ｃ１’）、５２．６（Ｃ４）、４９．６（Ｃ６）、２８．８（Ｃ２’）、２７．８（Ｃ５）、２０．６、２０．５（２×ＣＨ３ ）。
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【００４４】
キラル定量：乾燥酢酸エチル（１ml）中のアミン１２（１０mg）にトリフルオロ酢酸無水物（２０ml）を添加した。混合物を１〜５分撹拌し、ＴＬＣで判定した（ＥＭＳｉ−６０、６：４ヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆ：アミン１２、０．３０；アミド、０．５０）。反応混合物を濃縮乾固し、次にＴＨＦ（２ml）で希釈した。生成澄明黄色溶液をベーカー(Baker) 第四級アミンＳＰＥ（１ｇ）カラム（予めイソプロパノール５mlで洗浄した）に通し溶出した。溶出液を合せ、８８：１１：１ヘキサン／ＴＨＦ／イソプロパノール（２０ml）で溶出し、合せた。溶出液を標準相ＨＰＬＣ（２５０nm）で分析した：カラムＢ（２．０ml／分、８８：１１：１ヘキサン／ＴＨＦ／イソプロパノール、等温）：Ｒｔ：（Ｒ）−ＴＦＡ−１２、１０．５６分；（Ｓ）−ＴＦＡ−１２、１２．８２分。鏡像体純度＞９９：１。
【００４５】
工程Ｈ：（Ｓ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４−（２−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド−塩酸塩半水和物（１３）の製造。
メカニカルスターラー、窒素入口、隔膜を備えた１リットルの丸底フラスコに発煙硫酸（Ｈ２ ＳＯ４ 中１２〜２０％ＳＯ３ 、１２５ml）を入れた。（注意：発煙硫酸は極度に腐食性である）。この溶液を−１５℃に冷却し、温度を０℃以下に保つ速度でアミン１２（Ｒ＝２−メチルプロピル）（２５ｇ、９６．４ミリモル）を少量ずつ添加した。（注意：添加は発熱的である）。生成溶液を５〜８℃で２時間撹拌後、塩化チオニル（３７５ml、６１１ｇ、５．１４モル）を加え、混合物を３時間還流した。塩化チオニルを蒸留で除去し、生成油状物質を０℃に冷却した。メカニカルスターラー、２５０mlの等圧滴下漏斗（含有液の表面下に達する底につけたテフロン管をもつ）、窒素入口を備えた５リットル丸底フラスコに、濃アンモニア水（８００ml）、ＴＨＦ（８００ml）を入れ、−１５℃に冷却した。滴下漏斗に上記塩化スルホニルの硫酸溶液を入れた。温度を０℃以下に保つ速度で硫酸溶液をアンモニア混合物に徐々に（表面下に）添加した（約１時間）。（注意：強酸の強塩基への添加は発熱的で、溶液のはねが起り得る）。添加完了後、生成混合物を０℃で３０分撹拌した。得られたpHは１０であった。生成懸濁物を濾過し、濾過物の塊りをＴＨＦ（６００ml）で２回洗浄し、濾液を濃縮しＴＨＦを除去し、酢酸エチル（６００ml）で２回抽出した。有機層を合せ、３７５mlに濃縮し、よく撹拌し、濃塩酸（１２ml、１４５ミリモル）を徐々に加えた。混合物を減圧で４５℃（浴温）で濃縮し水を除き、必要なときは酢酸エチルで交換し、約３５０ml容量で水含量０．１mg／ml以下の溶液を得た。結晶化混合物を冷却し、常温で一夜撹拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル２床容量で洗浄した。白色固体を４５℃で減圧下乾燥し１３（Ｒ＝２−メチルプロピル）の塩酸塩２６ｇを得た。次のようにしてこの塩を水から再結晶できた：１３の塩酸塩（２５ｇ、７３ミリモル）を９０℃で水（５０ml）に溶解した。混合物をよく撹拌し、活性炭（ダルコ(Darco) ＫＢ、２．５ｇ）を熱混合物に加えた。２時間撹拌後、混合物を洗浄したスーパーセル(Super Cel) の床を通し熱濾過（８５〜９０℃）し、濾過物の塊りを沸騰水１０mlで洗浄した。合せた濾液と洗液を徐々に４０〜５０℃に冷却し結晶化が起るまで４０〜５０℃に保った。結晶化が起った後５５℃で１時間撹拌後、混合物を３℃に冷却し、１時間熟成した。生成混合物を濾過し、濾過物の塊りを冷水（１０ml）で洗浄した。生成物を窒素掃引下４５℃で減圧乾燥し、１３（Ｒ＝２−メチルプロピル）の塩酸塩２１ｇ（７１％収率）を得た。この順序はＨＰＬＣで監視できる：カラムＡ（１ml／分、５５：４５  ０．０１ＭＫ２ ＨＰＯ４ 水溶液：ＣＨ３ ＣＮ、２４０nm）Ｒｔ：スルホン酸、２．３７分；（１３）、６．３４分；（１２）、８．５４分；３環式副生物、１０．１７分。〔α〕２５５８９ ＝＋４９°（Ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。mp２２２℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（弱い、ＮＨ）、２９５０（強い）、２８００〜２３００（弱い、ＮＨ２＋）、１６２０（弱い）、１５９０（弱い）、１５４０（中等）、１４６６（弱い）、１４２０（弱い）、１４００（弱い）、１３５０（強い、ＳＯ２ ）、１３４０（強い、ＳＯ２ ）、１３００（強い、ＳＯ２ ）、１���６０（強い、ＳＯ２ ）、１１４５（強い、ＳＯ２ ）、１０５０（中等）、１０２０（中等）、９１０（弱い）、８８０（中等）、７４０（中等）、７００（中等）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ９．８２（幅広、一重線、Ｃ４ＮＨ２＋）、８．２０（一重線、ＳＯ２ ＮＨ２ ）、８．１６（一重線、Ｃ３Ｈ）、４．８０（幅広、一重線、Ｃ４Ｈ）、３．９４（多重線、Ｃ６Ｈ２ ）、３．８３（一重線、Ｈ２ Ｏ）、２．８２（多重線、Ｃ５Ｈ２ 、Ｃ１’Ｈ２ ）、２．１５（七重線、Ｊ＝６．６Hz、Ｃ２’Ｈ）、０．９８（二重線、Ｊ＝６．６Hz、ＣＨ３ ）、０．９６（二重線、Ｊ＝６．６Hz、ＣＨ３ ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ１４９．４（Ｃ２）、１４１．８（Ｃ７ａ）、１３７．５（Ｃ３ａ）、１２９．８（Ｃ３）、５１．２（Ｃ６）、５０．９（Ｃ４）、４８．３（Ｃ１’）、２５．５（Ｃ２’）、２３．７（Ｃ５）、２０．３、２０．０（２×ＣＨ３ ）。ＨＲＭＳ（遊離塩基、ＥＩ、９０eV）。Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２ Ｏ４ Ｓ２ という計算値：３３８．０４２９。実測値：３３８．０４３０。
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【００４６】
実施例３４工程Ｅに実質上記載した操作を使用し、但し、ケトン基質９および使用したオキサザボロリジンの代りに、表IVに記載したケトンおよびオキサザボロリジンを使用して、表に示した鏡像体比で相当する第二級アルコールを製造した。
【表４】
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【００４７】
実施例３５
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール−７，７−ジオキシド（１０）の製造。
乾燥ＴＨＦ（１４ml）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（９）（１．００ｇ、４．９４ミリモル）のマグネチックスターラーで撹拌した溶液に、実施例１２からの（Ｓ）−ジフェニルプロリノール−ボラン錯体（１３２mg、０．４９４ミリモル）を添加した。溶液を−１５℃に冷却し、内温を−１５℃に保つ速度で、乾燥ＴＨＦ（６．８ml）中のボラン−ジメチルスルフィドの溶液（１０Ｍ、０．４ml、４．０ミリモル）を加えた。溶液を−１５℃で１時間、ついで２２℃で６時間撹拌した。実施例３４工程Ｅに記載の方法で生成物を単離した。精製生成物の鏡像体比は９５：５であった。
【００４８】
実施例３６
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール−７，７−ジオキシド（１０）の製造。
乾燥ＴＨＦ（１４ml）中の５，６−ジヒドロ−４−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（９）（１．００ｇ、４．９４ミリモル）のマグネチックスターラーで撹拌した溶液に、実施例３３からの（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕〔１，３，２〕オキサザボロール−ボラン錯体（１４４mg、０．４９４ミリモル）を添加した。溶液を−１５℃に冷却し、内温を−１５℃に保つ速度で乾燥ＴＨＦ（６．８ml）中のボラン−ジメチルスルフィド（１０Ｍ、０．４ml、４．０ミリモル）溶液を加えた。溶液を−１５℃で１時間撹拌した。実施例３４工程Ｅに記載の方法で生成物を単離した。精製生成物の鏡像体比は９９：１であった。