(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003740719.tif 000014
［式中、Ｒ1は未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイル基、炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基またはカルボキシル基から選ばれる置換基により１箇所または２箇所を置換されたフェニル基またはテトラヒドロナフチル基である。Ｒ2は炭素原子数１〜８個のアルキル基または炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基である。Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−で示される基である。］で表される５−アルキルチオ−４−アリールオキシニトロアニリン化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイトカイン類のインターロイキン−１（ＩＬ−１）及びインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害作用を有し、これらサイトカインに起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として有用な５−アルキルチオ−４−アリールオキシニトロアニリン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）はシクロオキシゲナーゼ阻害作用によるプロスタグランジン（ＰＧ）生合成阻害作用を作用機序とするものであり、解熱・鎮痛・抗炎症作用を主たる薬理作用として各種の炎症性・疼痛性疾患に繁用されてきた。
【０００３】
また、慢性関節リウマチなどに対しては対症療法的な目的でＮＳＡＩＤ、原因療法的な目的で免疫調節剤（ＤＭＡＲＤ）が使用されている。
【０００４】
さらに、骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症と老人性骨粗鬆症に分類されるが、閉経後骨粗鬆症の原因は、閉経後のエストロジェン喪失が骨吸収を過度に促進することにあることから、閉経後骨粗鬆症に対する第一選択治療剤としてはカルシトニンやエストロジェンなどの骨吸収抑制剤が使用されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来のＮＳＡＩＤはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、長期の連続使用において問題点を有している。また、ＤＭＡＲＤは未だ薬効と副作用の分離が十分ではない。さらに、カルシトニンは筋肉注射による投与に限られることや耐性化しやすいという問題が上げられ、エストロジェンは乳ガン、子宮内膜ガンの発生率が増加するという問題がある。このように、現在まで満足できる薬剤は開発されていない。
【０００６】
近年、免疫担当細胞が産生するサイトカインと総称される活性物質が見い出されてきている。その中でＩＬ−１、ＩＬ−６、腫瘍壊死因子などは炎症性サイトカインと呼ばれ、ＰＧの代謝産生系であるアラキドン酸代謝系の活性化、白血球の遊走、急性期蛋白の誘導など炎症メディエーターとしての多彩な働きが解明されてきおり、これら炎症性サイトカインの産生阻害剤は従来とは異なった作用機序による新世代の抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤として期待されている。更にＩＬ−１やＩＬ−６は、破骨細胞形成促進因子としても知られており、その産生抑制剤は閉経後骨粗鬆症治療剤として期待されている。しかしながら、ＩＬ−１及びＩＬ−６産生阻害作用を有する、有用な抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤は見いだされていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＩＬ−１及びＩＬ−６産生阻害作用を有する、有用な抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤を提供することを目的に鋭意検討した結果、下記の５−アルキルチオ−４−アリールオキシニトロアニリン化合物がその目的を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
0003740719.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ1は未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイル基、炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基またはカルボキシル基から選ばれる置換基により１箇所または２箇所を置換された、フェニル基またはテトラヒドロナフチル基である。Ｒ2は炭素原子数１〜８個のアルキル基または炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基である。Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−で示される基である。］で表される５−アルキルチオ−４−アリールオキシニトロアニリン化合物またはその塩である。
【００１１】
本発明においてハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。炭素原子数１〜８個のアルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などである。炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基などである。テトラヒドロナフチル基とは、１−テトラヒドロナフチル基または２−テトラヒドロナフチル基である。炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基である。
【００１２】
また、本発明において塩とは生体内で無害の無機酸または有機酸との塩である。
【００１３】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す方法によって製造することができる。
【００１４】
（１）本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ1が無置換またはハロゲン原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイル基または炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基により、１箇所または２箇所置換されたフェニル基またはテトラヒドロナフチル基であり、Ｘが−Ｓ−で示される基である化合物（Ｉａ）は、例えば、下記の反応式で示す方法によって得ることができる。
【００１５】
［反応式］
【００１６】
【化３】
0003740719.tif 000003
【００１７】
［反応式中、Ｒ2は前記と同意義であり、Ｒ3は無置換またはハロゲン原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンゾイル基または炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基から選ばれる置換基により１箇所または２箇所置換されたフェニル基またはテトラヒドロナフチル基であり、Ｚはハロゲン原子である。］
以下に前記反応式の詳細な説明を反応順に示す。
【００１８】
（ａ）３，４−ジハロニトロベンゼン（ＩＩ）を出発原料として塩基存在下アルコール化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより、４−ニトロフェニルエーテル化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００１９】
本反応に使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などがあげられる。
【００２０】
本反応は、適当な溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【００２１】
本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン化銅、ヨウ化カリウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６  エーテルなどのクラウンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加速することもできる。
【００２２】
（ｂ）４−ニトロフェニルエーテル化合物（ＩＶ）のニトロ基を還元してアミノ基とすることにより、４−アミノフェニルエーテル化合物（Ｖ）を得ることができる。引続き、化合物（Ｖ）は単離精製することなくアミノ基をアセチル化することにより、アセトアニリド化合物（ＶＩ）を得ることができる。
【００２３】
還元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法でよく、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として使用する接触還元、鉄や錫を使用する還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを使用する還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを使用する還元などがあげられる。
【００２４】
本反応に使用する溶媒としては、還元方法により任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどがあげられる。
【００２５】
アセチル化はアニリンをアセチル化する通常の方法でよく、アセチル化剤としては酢酸、アセチルクロリド、アセチルブロミド、無水酢酸などがあげられる。
【００２６】
本反応に使用する溶媒としては、還元反応に使用した溶媒またはエチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水、酢酸、硫酸などがあげられる。
【００２７】
（ｃ）アセトアニリド化合物（ＶＩ）をニトロ化することにより、２−ニトロアセトアニリド化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００２８】
本反応に使用するニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどがあげられる。
【００２９】
使用する溶媒は、ニトロ化剤に応じて任意に選択するが、好ましくは酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどがあげられる。
【００３０】
（ｄ）２−ニトロアセトアニリド化合物（ＶＩＩ）に塩基存在下チオール化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。化合物（ＩＸ）は、反応系内で引続き、もしくは単離後加水分解することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を得ることができる。
【００３１】
本反応に使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などがあげられる。
【００３２】
本反応は、適当な溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【００３３】
本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン化銅、ヨウ化カリウム、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６  エーテルなどのクラウンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加速することもできる。
【００３４】
また、加水分解は塩基性条件または酸性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、反応系内で引続き加水分解する場合は、塩基性条件が好ましく、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどがあげられる。また、酸性条件の場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸を使用する方法があげられる。
【００３５】
本反応で使用する溶媒は、加水分解条件により任意に選択すればよく、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが好ましい。
【００３６】
（２）化合物（Ｉ）において、Ｒ1がカルボキシル基の置換したフェニル基であり、Ｘが−Ｓ−で示される基である化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）のＲ1が炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基により１箇所または２箇所置換されたフェニル基である本発明の化合物を加水分解して得ることができる。
【００３７】
加水分解は、塩基性条件あるいは酸性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、反応系内で引続き加水分解する場合は、塩基性条件が好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどがあげられる。また、酸性条件の場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸を使用する方法があげられる。
【００３８】
本反応で使用する溶媒は、加水分解条件により任意に選択すればよく、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などの溶媒があげられる。
【００３９】
（３）本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが−ＳＯ−または−ＳＯ2−で示される基である化合物は、例えば、前記（１）または（２）の方法で得ることができる化合物（１ａ）または（Ｉｂ）を酸化することにより得ることができる。
【００４０】
酸化は、スルフィドを酸化してスルホキシドまたはスルホンとする通常の酸化反応もしくはスルホキシドを酸化してスルホンとする通常の酸化反応であり、例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどを使用する方法などがあげられる。
【００４１】
本反応で使用する溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などがあげられる。
【００４２】
本発明の化合物は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により製造することができる。人に対して抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として使用する場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異なるが、通常１日当り１〜１０００ｍｇである。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、後述の試験例から明らかなようにＩＬ−１、ＩＬ−６産生阻害作用を有するので、ＩＬ−１、ＩＬ−６に起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として有用である。
【００４４】
試験例
ＩＬ−１β及びＩＬ−６産生阻害作用
［試験方法］
ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプレップ（商品名、第一製薬）に重層して赤血球を除去後、細胞を牛胎児血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ、ヘペス緩衝液１０ｍＭ及びＬ−グルタミン２ｍＭを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地（商品名、ギブコ社）に浮遊させて細胞数を２×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。
【００４５】
調製した細胞浮遊液５００μｌ、ＣｏｎＡ（シグマ社）２．０μｇ及び被験化合物（本発明化合物）の上記培地溶液２５０μｌをマイクロプレート（平底２４穴、イワキガラス社製）に添加し、５％ＣＯ2インキュベーターで４８時間培養した。検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、エタノールの最終濃度が０．０５％になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後、細胞上清液中でＩＬ−１β及びＩＬ−６量（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡキット（アマシャム社）で測定し、その産生阻害率（％）を求めた。なお、被験化合物の濃度は１あるいは３μｇ／ｍｌの濃度とし、被験化合物の濃度を０に調製したものをコントロールとした［阻害率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００：Ｔは被験化合物の各濃度におけるＩＬ−１βあるいは６産生量、ＣはコントロールのＩＬ−１βあるいはＩＬ−６産生量］。
【００４６】
［結果］
試験結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
0003740719.tif 000004
【００４８】
【実施例】
以下に製造例を示して本発明をより具体的に説明する。
【００４９】
製造例１
５−メチルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン
ａ）３−フルオロ−４−フェノキシニトロベンゼン
フェノール１１０．６ｇに水酸化ナトリウム４５ｇを含む水４２５ｍｌ溶液、次いで３、４−ジフルオロニトロベンゼン８５ｇを順に加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、３規定塩酸を加え中和後トルエンで抽出した。有機層を洗浄（水、５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、有機層を減圧下濃縮し、黄色結晶の３−フルオロ−４−フェノキシニトロベンゼン１１８．８ｇ（９５％）を得た。
ｍ．ｐ．６７．５〜６８．５℃。
【００５０】
ｂ）３−フルオロ−４−フェノキシアセトアニリド
３−フルオロ−４−フェノキシニトロベンゼン１１８．７ｇ、鉄粉１７９．９ｇおよび塩化アンモニウム８．２ｇを含む水溶液１５０ｍｌの混合物を８５℃で３時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、イソプロパノール５００ｍｌを加え、不溶物をセライト濾去した。濾液に無水酢酸６２．５ｇを徐々に加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応液に水５００ｍｌを加え、析出物を濾取、洗浄（水、ｎ−ヘキサンの順）し、無色結晶の３−フルオロ−４−フェノキシアセトアニリド１０７．８ｇ（８６％）を得た。
ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃（一部をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶）。
【００５１】
ｃ）５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェノキシアセトアニリド
３−フルオロ−４−フェノキシアセトアニリド８７．２ｇを含む酢酸３６０ｍｌ溶液に６０℃で加熱撹拌下発煙硝酸２３．６ｇを徐々に加え、１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水７５０ｍｌを加え、析出物を濾取、水洗した。得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、黄色結晶の５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェノキシアセトアニリド８９．３ｇ（８６％）を得た。
ｍ．ｐ．１１６．５  〜１１７．５℃。
【００５２】
ｄ）５−メチルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン（本発明の化合物）５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェニキシアセトアニリド３．０ｇを含むイソプロピルアルコール３０ｍｌ懸濁液に１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液６．８ｍｌを加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取した。得られた結晶をイソプロパノールで再結晶することにより、橙色結晶の５−メチルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン２．７ｇ（９６％）を得た。
ｍ．ｐ．１６０．５〜１６１℃。
【００５３】
製造例２〜１６
ａ）エーテル化合物
製造例１−ａ）で用いたフェノールの代わりに２−フルオロフェノール、４−フルオロフェノール、４−クロロフェノール、４−ブロモフェノール、４−メチルフェノール、２−イソプロピルフェノール、４−イソプロピルフェノール、２−ベンジルフェノール、２−フェニルフェノール、３−フェニルフェノール、４−フェニルフェノール、４−フェノキシフェノール、２，４−ジフルオロフェノール、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールあるいは５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールを用い、製造例１−ａ）の方法に準拠してエーテル化することにより、表２に示したエーテル化合物［製造例２−ａ）〜１６−ａ）の化合物］を得た。
【００５４】
【表２】
0003740719.tif 000005
【００５５】
（注）表２中のＮＭＲ1)〜ＮＭＲ6)を以下に示した。
【００５６】
NMR1)(200MHz,CDCl3)δ:6.87(1H,m),7.10〜7.40(4H,m),7.97(1H,m),8.08(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００５７】
NMR2)(200MHz,CDCl3)δ:2.37(3H,s),6.93(1H,dd,J=8,8Hz),6.98(2H,m),7.23(2H,m),7.95(1H,m),8.07(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００５８】
NMR3)(200MHz,CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6Hz),3.15(1H,m),6.83(1H,dd,J=10,10Hz),6.90〜7.00(1H,m),7.18〜7.30(2H,m),7.40(1H,m),7.94(1H,m),8.10(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００５９】
NMR4)(200MHz,CDCl3)δ:1.26(6H,d,J=6Hz),2.95(1H,m),6.94(1H,t,J=10Hz),7.00(2H,m),7.28(2H,m),7.95(1H,m),8.08(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００６０】
NMR5)(200MHz,CDCl3)δ:3.95(2H,s),6.60(1H,dd,J=8,10Hz),6.96(1H,dd,J=2,8Hz),7.07〜7.40(8H,m),7.80(1H,m),8.04(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００６１】
NMR6)(200MHz,CDCl3)δ:7.00〜7.70(10H,m),8.00(1H,m),8.11(1H,dd,J=2,8Hz)。
【００６２】
ｂ）アセトアニリド化合物
エーテル化合物［製造例２−ａ）〜１６−ａ）の化合物］を製造例１−ｂ）の方法に準拠して還元、アセチル化することにより、表３に示したアセトアニリド化合物［製造例２−ｂ）〜１６−ｂ）の化合物］を得た。
【００６３】
【表３】
0003740719.tif 000006
【００６４】
ｃ）ニトロ化合物
アセトアニリド化合物［製造例２−ｂ）〜１６−ｂ）の化合物］を製造例１−ｃ）の方法に準拠してニトロ化することにより、表４に示したニトロ化合物［製造例２−ｃ）〜１６−ｃ）の化合物］を得た。
【００６５】
【表４】
0003740719.tif 000007
【００６６】
（注）表４中のＮＭＲ7)を以下に示した。
NMR7)(200MHz,CDCl3)δ:1.25(6H,d,J=6Hz),2.30(3H,s),3.26(1H,m),6.81(1H,m),7.19(2H,m),7.38(1H,m),7.74(1H,d,J=6Hz),8.77(1H,d,J=12Hz)。
【００６７】
ｄ）チオーテル化合物（本発明の化合物）
ニトロ化合物［製造例２−ｃ）〜１６−ｃ）の化合物］を製造例１−ｄ）の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表５に示した本発明のチオエーテル化合物［製造例２）〜１６）の化合物］を得た。
【００６８】
【表５】
0003740719.tif 000008
【００６９】
製造例１７
４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−５−メチルチオ−２−ニトロアニリン
ａ）４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン６０％水素化ナトリウム４．３ｇを含むテトラヒドロフラン１６０ｍｌ懸濁液に２，４−ジ−ｔ−アミルフェノール２５ｇを加え、３０分間撹拌後、３，４−ジフルオロニトロベンゼン１１．３ｇを加え、３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えトルエンで抽出した。有機層を洗浄（５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０：１）で精製することにより、黄色油状の４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン２１．７ｇ（８２％）を得た。
【００７０】
NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.68(6H,dd,J=8,15Hz),1.30(6H,s),1.33(6H,s),1.55〜1.80(4H,m),6.79(1H,d,J=8Hz),6.91(1H,dd,J=8,10Hz),7.17(1H,dd,J=2,8Hz),7.35(1H,d,J=2Hz),7.97(1H,m),8.09(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００７１】
ｂ）４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−３−フルオロアセトアニリド４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン２１．３ｇ、鉄粉２９．９ｇ及び塩化アンモニウム０．９ｇを含む水溶液１７ｍｌの混合物を８５℃２０分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、イソプロパノール９０ｍｌを加え、不溶物をセライト濾去した。濾液に無水酢酸６．４ｇを徐々に加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、イソプロパノールを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：２）で精製することにより、黄色油状の４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−３−フルオロアセトアニリド２０．９ｇ（９５％）を得た。
【００７２】
NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.68(6H,dt,J=1,6Hz),1.26(6H,s),1.39(6H,s),1.60(2H,q,J=1,6Hz),1.85(2H,q,J=6Hz),2.17(3H,s),6.60(1H,d,J=10Hz),6.88(1H,dd,J=10,10Hz),7.03(1H,dd,J=2,10Hz),7.08(1H,m),7.26(1H,d,J=2Hz),7.55(1H,dd,J=2,12Hz),7.60(1H,broad)。
【００７３】
ｃ）４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド
４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−３−フルオロアセトアニリド１９．２ｇを用い、製造例１−ｃ）の方法に準拠してニトロ化することにより、黄色油状の４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド１５．４ｇ（７２％）を得た［シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）で精製］。
【００７４】
NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,t,J=6Hz),0.69(3H,t,J=6Hz),1.29(6H,s),1.35(6H,s),1.63(2H,q,J=6Hz),1.80(2H,q,J=6Hz),2.30(3H,s),6.67(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,dd,J=2,8Hz),7.32(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,m,J=8Hz),8.75(1H,d,J=12Hz),10.38(1H,broad)。
【００７５】
ｄ）４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−５−メチルチオ−２−ニトロアニリン（本発明の化合物）
４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド３．０ｇを用い、製造例１−ｄ）の方法に準拠してチオエーテル化することにより、橙色結晶の４−（２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ）−５−メチルチオ−２−ニトロアニリン２．１ｇ（７２．５％）を得た。
ｍ．ｐ．１４６〜１４７．５℃（再結晶溶媒：ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン）。
【００７６】
製造例１８
４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−５−メチルチオ−２−ニトロアニリン
ａ）４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン
６０％水素化ナトリウム５．０ｇを含むテトラヒドロフラン１３０ｍｌ懸濁液に２−ベンゾイルフェノール２５ｇを加え、２０分間撹拌後、３，４−ジフルオロニトロベンゼン１３．４ｇを加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン１．３ｇを加え、１１０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、３規定塩酸３５ｍｌを加えトルエンで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、黄色油状の４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン２６．２ｇ（９２．５％）を得た。
【００７７】
NMR(200MHz,CDCl3)δ:6.92(1H,dd,J=8,10Hz),7.12(1H,dd,J=1,8Hz),7.35〜7.50(3H,m),7.51〜7.67(3H,m),7.72〜7.82(2H,m),7.88〜8.00(2H,m)。
【００７８】
ｂ）４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−３−フルオロアセトアニリド
４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン２０．６ｇを用い、製造例１−ｂ）の方法に準拠して還元、アセチル化することにより、無色結晶の４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−３−フルオロアセトアニリド２６．２ｇ（９２．５％）を得た。
ｍ．ｐ．１１１〜１１２．５℃（一部を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶）。
【００７９】
ｃ）４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド
４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−３−フルオロアセトアニリド１９．１ｇを用い、製造例１−ｃ）の方法に準拠してニトロ化することにより、４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド１１．５ｇ（５３％）を得た。
ｍ．ｐ．１００〜１０１．５℃（再結晶溶媒：イソプロパノール−ｎ−ヘキサン）。
【００８０】
ｄ）４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−５−メチルチオ−２−ニトロアニリン（本発明の化合物）
４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド２．５ｇを用い、製造例１−ｄ）の方法に準拠してチオエーテル化することにより、橙色結晶の４−（２−ベンゾイルフェノキシ）−５−メチルチオ−２−ニトロアニリン２．４ｇ（９８％）を得た。
ｍ．ｐ．１９３．５〜１９４．５℃（再結晶溶媒：イソプロパノール−ｎ−ヘキサン）。
【００８１】
製造例１９
５−（ｎ−ヘキシルチオ）−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン
製造例１−ａ）〜ｃ）の方法で得た５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェノキシアセトアニリド３．０ｇを含むイソプロパノール３０ｍｌ懸濁液に２０％水酸化ナトリウム水溶液４．６ｍｌ及びｎ−ヘキサンチオール１．４ｇを加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取、洗浄（水、ｎ−ヘキサンの順）した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）で精製、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、赤橙色結晶の５−（ｎ−ヘキシルチオ）−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン１．１ｇ（３１％）を得た。
ｍ．ｐ．１０８．５〜１１０℃。
【００８２】
製造例２０〜２２
製造例１９で用いた製造例１−ｃ）の化合物の代わりに製造例７−ｃ）、１０−ｃ）あるいは１４−ｃ）の化合物を用い、製造例１９の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表６に示した本発明の化合物（製造例２０〜２２の化合物）を得た。
【００８３】
【表６】
0003740719.tif 000009
【００８４】
製造例２３
５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン
製造例１９で用いたｎ−ヘキサンチオールの代わりにシクロヘキサンチオールを用い、製造例１９の方法に準拠してチオエーテル化することにより、５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン（本発明の化合物）を得た。
ｍ．ｐ．１４８．５〜１４９．５℃（再結晶溶媒：エタノール）。
【００８５】
製造例２４
５−シクロヘキシルチオ−４−（２−フルオロフェノキシ）−４−ニトロアニリン
製造例２３で用いた製造例１−ｃ）の化合物の代わりに製造例２−ｃ）の化合物を用いて製造例２３の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表７に示した５−シクロヘキシルチオ−４−（２−フルオロフェノキシ）−４−ニトロアニリン（製造例２４の化合物）を得た。
【００８６】
製造例２５
４−（２−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロアニリンａ）４−（２−クロロフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼン
製造例１−ａ）で用いたフェノールの代わりに２−クロロフェノールを用い、製造例１−ａ）の方法に準拠してエーテル化することにより、黄色油状のクロロフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼンを得た。
【００８７】
NMR(200MHz,CDCl3)δ:6.80(1H,dd,J=8,10Hz),7.16(1H,dd,J=2,8Hz),7.25(3H,m),7.35(3H,m),7.53(1H,dd,J=2,8Hz),7.98(1H,m),8.10(1H,m)。
【００８８】
ｂ）４−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロアセトアニリド
４−（２−クロロフェノキシ）−３−フルオロニトロベンゼンを製造例１−ｂ）の方法に準拠して還元、アセチル化することにより、４−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−２−アセトアニリドを得た。
ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）。
【００８９】
ｃ）４−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド
４−（２−クロロフェノキシ）−３−フルオアセトアニリドを製造例１−ｃ）の方法に準拠してニトロ化することにより、４−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリドを得た。
ｍ．ｐ．１２１〜１２２．５℃（再結晶溶媒：ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン）。
【００９０】
ｄ）４−（２−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロアニリン
４−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリドを製造例２３の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表７に示した４−（２−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロアニリン（製造例２５の化合物）を得た。
【００９１】
製造例２６〜３２
製造例２３で用いた製造例１−ｃ）の化合物の代わりに製造例７−ｃ）、９−ｃ）、１０−ｃ）、１４−ｃ）、１６−ｃ）１７−ｃ）あるいは１８−ｃ）の化合物を用いて製造例２３の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表７に示した本発明の化合物（製造例２６〜３２の化合物）を得た。
【００９２】
【表７】
0003740719.tif 000010
【００９３】
製造例３３
５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアニリン
ａ）３−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）ニトロベンゼン
製造例１８−ａ）で用いた２−ベンゾイルフェノールの代わりにサリチル酸イソプロピル２７．３ｇを用い、製造例１８−ａ）の方法に準拠してエーテル化することにより、黄色油状の３−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）ニトロベンゼン３０．４ｇ（９４％）を得た［シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製］。
【００９４】
NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.15(6H,d,J=6Hz),5.12(1H,m),6.69(1H,dd,J=8,10Hz),7.16(1H,dd,J=2,8Hz),7.40(1H,dt,J=2,8Hz),7.63(1H,dt,J=2,8Hz),7.93(1H,m),8.05(1H,dd,J=2,8Hz),8.10(1H,dd,J=2,10Hz)。
【００９５】
ｂ）３−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）アセトアニリド
３−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）ニトロベンゼン２７．８ｇを用い、製造例１８−ｂ）の方法に準拠して還元、アセチル化することにより、無色結晶の３−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）アセトアニリド２８．４ｇ（９８％）を得た。
ｍ．ｐ．６３〜６４℃（一部をイソプロパノール−ｎ−ヘキサンで再結晶）。
【００９６】
ｃ）５−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド
３−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）アセトアニリド２７．７ｇを用い、製造例１−ｃ）の方法に準拠してニトロ化することにより、５−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド２０．９ｇ（６６％）を得た。
ｍ．ｐ．１０１〜１０２℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）。
【００９７】
ｄ）５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド
６０％水素化ナトリウム０．６ｇを含むテトラヒドロフラン１３．５ｍｌ懸濁液に氷冷下シクロヘキサンチオール１．７ｇを加え、２０分間撹拌後、５−フルオロ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド５．０ｇを含むテトラヒドロフラン１３．５ｍｌ懸濁液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に３規定塩酸１４．６ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製、イソプロパノール−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、黄色結晶の５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド５．４ｇ（８６％）を得た。
ｍ．ｐ．１１８．５〜１１９．５℃。
【００９８】
ｅ）５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアニリン（本発明の化合物）
５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド２．０ｇを含むイソプロパノール３２ｍｌ懸濁液に２％水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌを加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、３規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製、イソプロパノール−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、橙色結晶の５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアニリン１．１ｇ（６１．５％）を得た。
ｍ．ｐ．１２３．５〜１２５℃。
【００９９】
製造例３４
４−（２−カルボキシフェノキシ）−５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロアニリン
製造例３４−ａ）〜ｄ）の方法で得た５−シクロヘキシルチオ−４−（２−イソプロポキシカルボニルフェノキシ）−２−ニトロアセトアニリド１．５ｇを含むテトラヒドロフラン６ｍｌ及びメタノール６ｍＬ懸濁液に２０％水酸化ナトリウム水溶液１．４ｍｌを加え、６０℃で加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、３規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、橙色結晶の４−（２−カルボキシフェノキシ）−５−シクロヘキシルチオ−２−ニトロアニリン１．２ｇ（９７％）を得た。
ｍ．ｐ．１８４．５〜１８５．５℃。
【０１００】
製造例３５
５−メチルスルフィニル−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン
製造例１の方法で得た５−メチルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン１．７ｇを含む５０ｍｌ溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．５ｇを加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアセトンで再結晶することにより、５−メチルスルフィニル−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン０．９５ｇ（５３％）を得た。
ｍ．ｐ．２２２．５〜２２３℃。
【０１０１】
製造例３６〜５９
製造例３６で用いたチオエーテル（製造例１の方法で得た本発明の化合物）の代わりに製造例２〜２３、２８あるいは２９の方法で得た本反応のチオエーテル化合物を用い、製造例３５と同様に酸化することにより、表８−１及び８−２に示した本発明の化合物（製造例３６〜５９の化合物）を得た。
【０１０２】
【表８】
0003740719.tif 000011
【０１０３】
【表９】
0003740719.tif 000012
【０１０４】
製造例６０
５−メチルスルホニル−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン
製造例１の方法で得た５−メチルチオ−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン１．７ｇを含む５０ｍｌ溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸１．０ｇを加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、５−メチルスルホニル−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン１．７ｇ（８９％）を得た。
ｍ．ｐ．１５２．５〜１５３．５℃。
【０１０５】
製造例６１〜７１
製造例６０で用いたチオエーテル（製造例１の方法で得た本発明の化合物）の代わりに製造例３〜６、８、１０〜１４または２１の方法で得たチオエーテル化合物を用い、製造例６０の方法に準拠して酸化することにより、表９に示した本発明の化合物（製造例６１〜７１の化合物）を得た。
【０１０６】
【表１０】
0003740719.tif 000013