(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉じ込めんとする水溶性物質を水に溶解することによって混合物を生成し、シロキサン界面活性剤を添加し、該混合物をゆるやかにかくはんし、該混合物から過剰の水及び水溶性物質を除去する工程から成り、前記シロキサン界面活性剤が、次式（１）、（２）および（３）から選んだ式を有する有機ケイ素化合物であることを特徴とするシロキサン界面活性剤から形成されたベシクル内への水溶性物質の閉じ込め法：
0003810825.tif 000011
［式中、Ｍｅはメチル基であり；Ｒはメチル、−（ＣＨ２）ｘＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｙ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｚＲ’、および−（ＣＨ２）ｘＮ＋Ｒ３”Ａ−から選んだ基である、但し、分子中の少なくとも１つのＲ基はメチル基にすることができない；Ｒ’は水素、メチル基およびアシル基から選び；Ｒ”は炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選び；Ａ−は塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、硫酸メチル基、サリチレートおよびドデシルサルフエート基から選んだ対イオンであり；ａは０〜２００の値を有し；ｂは０〜５０の値を有する、但しａおよびｂは共に０にできない；ｘは３〜６の値を有し、ｙは４〜３０の値を有し；ｚは０〜５を有する］。
【請求項２】
閉じ込めんとする水不溶性物質をシロキサン界面活性剤に溶解し、該水不溶性物質およびシロキサン界面活性剤をゆるやかにかくはんする工程から成り、前記シロキサン界面活性剤が、次式（１）、（２）および（３）から選んだ式を有する有機ケイ素化合物であることを特徴とするシロキサン界面活性剤から形成されたベシクル内への水不溶性物質の閉じ込め法：
0003810825.tif 000012
［式中、Ｍｅはメチル基であり；Ｒはメチル、−（ＣＨ２）ｘＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｙ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｚＲ’、および−ＣＨ２）ｘＮ＋Ｒ３”Ａ−から選んだ基である、但し、分子中の少なくとも１つのＲ基はメチル基にすることができない；Ｒ’は水素、メチル基およびアシル基から選び；Ｒ”は炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選び；Ａ−は塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、硫酸メチル基、サリチレートおよびドデシルサルフエート基から選んだ対イオンであり；ａは０〜２００の値を有し；ｂは０〜５０の値を有する、但しａおよびｂは共に０にできない；ｘは３〜６の値を有し、ｙは４〜３０の値を有し；ｚは０〜５を有する］。
【請求項３】
水溶性物質は、サリチル酸、ビタミンＣ，水溶性脱臭剤物質、ステアリン酸ナトリウムを主成分とした発汗抑制剤塩類、水溶性日焼け防止剤、グリセリン、酵素、グリコール酸、水、および水溶性薬剤から選択することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項４】
シロキサン界面活性剤が、Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）7 ＯＨである〕；Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨである〕；Ｍｅ3 ＳｉＯ〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕２２−〔ＳｉＭｅＲＯ〕2 −ＳｉＭｅ3 〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨである〕；およびＭｅ3 ＳｉＯ〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１０３−〔ＳｉＭｅＲＯ〕１０−ＳｉＭｅ3 〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨであり、Ｍｅはメチルである〕から選んだ式を有する化合物であること特徴とする請求項１または２の方法。
【請求項５】
水不溶性物質は、ビタミンＡ、水不溶性防腐剤、水不溶性日焼け防止剤、水不溶性薬剤、顔料分散剤、およびポリジメチルシロキサン流体から選ぶことを特徴とする請求項２の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はシロキサン界面活性剤および該シロキサン界面活性剤からベシクル（小胞）の形成法に関する。さらに詳しくは、本発明はシロキサン界面活性剤から作ったベシクルを使用して水溶性および水不溶性物質を閉じ込める方法に関する。
【０００２】
本発明によつて解決される第１の問題はベシクルを形成できるシロキサン分子を見出すことである。解決される第２の問題は、シロキサン界面活性剤から形成されたベシクルを使用して物質を閉じ込める方法を開発することである。
【０００３】
【従来の技術】
シロキサン結合の性質のために、シロキサン界面活性剤は集合体の形成および可溶化に関して界面活性剤活性の普通の規則に従わない。従って、ベシクルを形成できるシロキサン分子を見出すことさえも全く驚きでありかつ思いがけないことである。さらに驚くことは、ベシクルの形成に特定のシロキサン分子を正確に定めること、シロキサン界面活性剤から生成したベシクルも種々の物質の閉じ込めに有用なことである。
【０００４】
ベシクルの生成および物質の閉じ込めにシロキサン界面活性剤を使用することによって得られる利点は、シロキサンが非炭化水素特性を有し、従って炭化水素を主成分とした界面活性剤分子で最近得られるものより異なるセットの物理的性質を与えることを含む。第２に、シロキサン界面活性剤は水との接触時に自然にベシクルを生成することがわかった、従ってそれらは非シロキサンを主成分とした界面活性剤に必要な音波利用のようなエネルギー集中プロセスの使用を排除する。第３に、シロキサンの主鎖は化学的に反応性部位を与えるので、重合したベシクルの生成を容易に利用することができる。
【０００５】
リポソーム又はベシクルと呼ぶ層状組織を有する粒子の形の脂質の水性分散系は薬剤物質の送達又はカプセル封じに優れたベシクルである。ハンジヤニ−ビラら（Ｈａｎｄｊａｎｉ‐Ｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉ．，１（１９７９）３０３）は、該系を皮膚に塗布することによって、特に非イオン脂質を水性分散系に使用することによって得られた利点を示している。彼等によって記載された合成非イオン脂質は単独又はコレステロールやジセチルホスフエートと組み合せて使用される。
【０００６】
ハンジヤニ‐ビラは、非イオン脂質で生成されたベシクルは化粧用系全体を単独で又は水溶性活性物質のビヒクルを形成できることを示した。化粧用系として、ベシクルは脂質および水分の角質層への供給を促進し、モイスチャライザーの不在下で皮膚の乾燥を防ぐことができる。ビヒクルとして、ベシクルはモイスチヤライザー、日焼け剤および日焼け防止剤のような種々の物質の角質層への輸送を効果的に促進すると共に、後続の水洗浄による除去を防ぐ。これらの配合物は従来のエマルションをベースにしたローションおよびクリームよりもまろやかで有効であった。
【０００７】
一般的用語において、「脂質」は有機化合物のグループの１つであって、脂性の感じを特徴とし、水に不溶性であるがアルコールやエーテルのような多数の有機溶剤に可溶性であると定義され、また「脂肪」ともいわれる（Ｂｅｃｈｅｒ
＆  Ｄｅｋｋｅｒ，“Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０，）。しかしながら、この文脈において、脂質はさらに詳しくは表面活性脂質のクラス、例えば、リン脂質又はレシチンを意味し、それらは水に分散して層状相粒子又はリポソームを生成することができる。
【０００８】
また、ハンジャニ‐ビラは脂質をＲ−〔Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ2 ＯＨ）Ｈ〕ｎ−ＯＨ（Ｒはアルキル基である）の構造をもった合成特注物質であると特定している。これらの物質は分枝鎖ポリグリセロールエーテルであるといわれている。この合成物質の利点はレシチンの使用によって生じる再現性および安定性の問題の回避である。
【０００９】
ラウテンシユレーガ−（Ｌａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，１０５（１９９０）８９，およびＣｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，１０５（１９９０）６３，は、ベシクルを生成する非イオン脂質のクラスをエトキシ化脂肪アルコールおよび合成線状又は分枝鎖ポリグリセロールエーテル（Ｒはヘキサデシルのような線状又は分枝鎖ポリグリセロールエーテルである）を含むように広げている。ラウテンシユレーガーは、かかる非イオン脂質は一般にコレステロールまたはリン酸ジセチルと１：１の割合で配合すると述べている（かかる脂質はそれら自身でベシクルを生成できないため）。ベシクルを形成する他の二層形成用界面活性剤又は両親媒性物質は、リン酸ジアルキルおよび−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアンモニウム塩類を含む。
【００１０】
リポソームは、ラウテンシユレーガ−によって、膜が両親媒性脂質分子の二重層からなる球状ベシクルと定義されている。大部分の化粧用および薬剤用リポソームは天然、半合成および合成系の種々のリン脂質からなり、主成分はホスファチジルコリンである。従成分はホスフアチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシト−ルおよびホスファチジン酸を含む。
【００１１】
用語「ベシクル」は、閉じた二重層膜外被からなる構造体を意味する。ベシクルはしばしば球状や管状であるが全く不規則の場合もある。しかしながら、本発明の関連文章において、シロキサン界面活性剤を使用して作ったベシクルは、脂質として認められた材料から実際に調製されないからリポソームではない。リポソームは脂質両親媒性物質から調製された特殊なタイプのベシクルである。
【００１２】
従来技術に教示のベシクルの製造法は高エネルギー・ホモジナイザーの使用に依存し、一般に２工程、すなわち（１）両親性媒性物質を水と混合し、次に（２）サイズ分布が均一なベシクルを作る工程からなる。ベシクルの外側の過剰な水溶性物質は第３の工程で除去できるが、化粧用の場合にはこの第３の工程は必要ない。
【００１３】
ラウテンシユレーガーは、化粧品用および皮膚用配合物におけるリポソームの他の活性成分用輸送系としての用途および活性材料としての用途を含むリポソームの種々の作用機構を検討している。後者の用途は、リポソームの生成に使用する脂質と皮膚の細胞壁の二重層を構成する脂質との間の類似性の明示であるが、それは本発明のシロキサン界面活性剤に必ずしも当てはまらない。
【００１４】
化粧用ベシクル供給について最近興味のある水不溶性物質のいくつかは、ビタミンＥ、レチノイド、ステロイドおよび他の親油性活性物質である。水溶性で天然の潤いを与える要素がラウテンシユレーガーよってベシクルの内部に導入された。ラウテンシユレーガーは、特異の性質を利用する化粧用および皮膚用配合物におけるベシクルの可能性のある用途範囲を含む。
【００１５】
ラウテンシユレーガーの指摘したように、相転移温度、すなわち、ゲル−流体の転移温度はリポソーム配合物の選択に重要な基準である。しかしながら、本発明のシロキサン界面活性剤の特異の特徴は、シロキサン界面活性剤が０〜９０℃の間にかかる相転移を有することなくベシクルを生成することである。ラウテンシユレーガーの教示に優るこの本発明の利点は、加工温度および貯蔵安定性に関して配合物をより融通性のあるものにさせる。この特徴、利点および利益は、本発明の界面活性剤分子のメチル化シロキサン部分の融点が低いためである。
【００１６】
化粧品又は皮膚用配合物におけるベシクルの用途は配合物の他の成分との相溶性によって限定される、そしてこれはラウテンシユレーガーによって示されている。特に、他の界面活性剤、エタノールおよびプロピレングリコールの存在はベシクルを妨げることが知られている。例えば、他の界面活性剤はベシクルを混合ミセルに変える。しかしながら、ラウテンシユレーガーは、ベシクルを形成する界面活性剤のあるものは他のものよりもこれらの作用に安定であると述べている。  ヒル（Ｈｉｌｌ  ｉｎ  Ｍｉｘｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｏｌｌａｎｄ  ＆  Ｒｕｂｉｎｇｈ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，５０１
（１９９２）２７８）が述べているように、シロキサン界面活性剤は有機界面活性剤と他の有機界面活性剤のように容易に混合ミセルを生成しないから、シロキサン界面活性剤から形成されたベシクルは他の表面活性剤の共存に耐性であらうと期待するのは合理的である。
【００１７】
過去の化粧品は単にモイスチヤライザー又は細胞再生剤とエマルションやクリームとの混合に頼った。しかしながら、化粧品は現在リポソームが皮膚に必要と考えられる活性成分をカプセル封入ができる段階に達しているので、それらは鈴木ら（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，１０５（１９９０）６５）の述べているように皮膚細胞に直接塗布される。  鈴木は、リポソームのカプセル封入の重要な利点はリポソームにカプセル封入されると活性成分の角質層への輸送が促進されることであると教示している。従って、化粧品のカプセル封入は敏感な活性剤の保護のみならず、活性剤の角質層への供給を促進する目的を有する。
【００１８】
この作用は、リポソームの脂質二重層と皮膚の細胞壁との類似性に頼り、本発明におけるシロキサン界面活性剤ベシクルとは異なる作用をする。かかる相違は本発明のシロキサン界面活性剤に極めて驚きの利用可能な利点を与える。従って、皮膚バリヤーの浸透においてリポソームがいかにそしてどの細胞に溶解するかについての全ての疑問を確実に回答できる程、皮膚の生理は単純ではない。シロキサン界面活性剤から生成したベシクルが利用する技術者に全く異なる挙動を提供する可能性があることは明らかであって、それは従来の技術において記載されている系よりも本発明によって提供される優れた別の利点および利益を構成する。  鈴木は、大部分のリポソームの製造法に有機溶剤が使用されると述べている。これは、最終製品における溶剤残渣からの安全性の問題をもたらす。かかる溶剤はシロキサン界面活性剤を使用してベシクルを効率的に生成するのに必要ないから、これは、本シロキサン技術にもう１つの異なる決定的な技術的利点を与える。  化粧品を運ぶリポソームは種々の方法によって製造することができる。全てのかかる方法は、ストラウス（Ｓｔｒａｕｓｅ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，４０（１９８９）５１）によって示されているように、脂質の水性懸濁液の超音波処理による激しいかくはんまたはせん断、高圧押出または高圧ジエットの混合を含む。リポソームは化粧品の制御供給用ビヒクルとしてますます重要になってきた。この開発は薬剤の供給に対するリポソームの用途に対応する。リポソームは多種類の化粧剤をカプセル封入できる。かかるカプセル封入は皮膚および毛髪用品における優れた摂取、接着および持続性を与える、そしてこのことはストラウスが述べている。ストラウスは水溶性または水不溶性活性成分を混合することよってリポソームの製造法も簡単に述べている。
【００１９】
ミッチエルら（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＦａｒａｄａｙＴｒａｎｓ．２，７７（１９８１）６０１）およびイスラエルアチビリら（Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｆａｒａｄｙ  Ｔｒａｎｓ．２，７２（１９７６）１５２５）は、それぞれ界面活性剤の形を定量するいわゆる界面活性剤パラメータ−「Ｓ」の計算法を教示している。Ｓの数値は、界面活性剤が水溶液中で好んで生成する集合体のミセルまたはベシクルの型の予測するといわれている。０．５と１．５の間のＳ値がベシクルを含む二重層構造を形成する傾向を示すと述べている。
【００２０】
この概念は線状アルキル疎水性基を含有する界面活性剤に対して得られた。ヒルら（Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，９（１９９３）２７８９）はこの計算をシロキサン界面活性剤に適用するのに必要な結合長を含む方法を与えているが、本発明のシロキサン界面活性剤への適用は全く明らかでない。ベシクルの生成に最適のシロキサン界面活性剤構造は、ヒルらの方法を用いて計算した０．５＜Ｓ＜１．５の構造であると述べている。
【００２１】
従来のリン脂質両親媒性物質から大きな均一層状ベシクルの調製法が米国特許第４，０７８，０５２号に開示されている。その方法は超音波処理およびＣａ２＋イオンおよびキレート化剤を使用した溶液の複雑な操作を含む。該特許はリン脂質からベシクルを調製するために使用しなければならないエネルギー集中および困難な方法を説明している。しかしなから、かかる複雑な方法は本願発明には必要ない。
【００２２】
タルスマら（Ｔａｌｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．）は、Ｂｉｏｐｈａｒｍ，  １０（１９９２），３６；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１（１９９２），５３；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１（１９９３），３６において、水性媒質に分散されたリン脂質二重層によって形成されたベシクルは化粧品および皮膚薬剤に使用し、診断剤および薬剤用キヤリヤーの可能性があると述べている。
【００２３】
かかるリポソームをベースにしたヒト用の非経口および皮膚薬剤配合物が現在２、３市販されている。近い将来において、親油性薬剤の可溶化、薬剤又は蛋白質の持続的放出を狙った能動的および受動的薬剤および抗原の提供用にさらに脂質性の配合物を期待できる。これらの期待は全てタルスマらによって記載されている。
【００２４】
しかし、リポソームの大量生産、安定化および安全性に関して、２、３の未解決の問題がこの技術の開発を妨げている。対照的に、本発明のシロキサン界面活性剤を使用して生成したベシクルは、シロキサン界面活性剤から生成したベシクルの異なる物理的性質および明確な非脂質特性のために、これらの問題を解決する可能性を与える。
【００２５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の利点および利益は、本発明前に、ベシクルを生成することが知られている界面活性剤は基本的にジアルキル・カチオン界面活性剤および／またはリン脂質であったことを考えると、よくわかる。これらの有機界面活性剤と本発明に使用するシロキサン界面活性剤との間には構造的類似性がない。
【００２６】
本発明の界面活性剤は広範囲の種類を含む重合体分子である。かかる多分散混合体がベシクルのような極めて組織化された構造を形成するのは驚きであり、シロキサン界面活性剤のような複雑な分子がそれ自身を規則的な液晶状態で包むのは全く予想外である。その上、我々のシロキサン界面活性剤分子に≡Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ≡結合が存在するために、シロキサン界面活性剤は界面活性剤活性の通常パターンに従わない。
【００２７】
シロキサン界面活性剤はポリウレタンフォームにおいて湿潤剤又は表面の感じの改良剤として有用であるが、水溶性および水不溶性物質を閉じ込めるベシクルを生成するシロキサン界面活性剤の性能は全く予想外である。同じ用途を有する対応する有機材料はベシクルの形成および閉じ込めの性能を有することは知られていない。
【００２８】
本発明の実施によって得られる主な利点および利益は、シロキサン界面活性剤がベシクルを容易に形成することである。本発明前には、既知のジアルキルカチオン界面活性剤およびリン脂質から安定なベシクルの生成は、それらの調製に高エネルギー混合の必要性を含む極めて複雑で特別な工程を要した。
【００２９】
しかしながら、本発明により、シロキサン界面活性剤から生成されたベシクルは比較的容易に生成され、かつ実際にシロキサン界面活性剤と水を混合するという単純な工程で生成される。一方、ベシクルを生成することが知られていない対応する有機重合体は、それらを溶液に分散させるだけに極めて多くのエネルギー、時間および操作および処理工程を要する。
【００３０】
【課題を解決するための手段】
本発明により、閉じ込めんとする水溶性物質を水に溶解することによって混合物を生成し、シロキサン界面活性剤を添加し、該混合物をゆるやかにかくはんし、該混合物から過剰の水およひ水溶性物質を除去する工程から成り、前記シロキサン界面活性剤が、次式（１）、（２）および（３）から選んだ式を有する有機ケイ素化合物であることを特徴とするシロキサン界面活性剤から形成されたベシクル内への水溶性物質の閉じ込め法が提供される。
【００３１】
【化１】
0003810825.tif 000002
【化２】
0003810825.tif 000003
【化３】
0003810825.tif 000004
［式中、Ｍｅはメチル基であり；Ｒはメチル、−（ＣＨ２）ｘＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｙ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｚＲ’、および−（ＣＨ２）ｘＮ＋Ｒ３”Ａ−から選んだ基である、但し、分子中の少なくとも１つのＲ基はメチル基にすることができない；Ｒ’は水素、メチル基およびアシル基から選び；Ｒ”は炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選び；Ａ−は塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、硫酸メチル基、サリチレートおよびドデシルサルフエート基から選んだ対イオンであり；ａは０〜２００の値を有し；ｂは０〜５０の値を有する、但しａおよびｂは共に０にできない；ｘは３〜６の値を有し、ｙは４〜３０の値を有し；ｚは０〜５を有する］。
【００３２】
さらに、本発明により、閉じ込めんとする水不溶性物質をシロキサン界面活性剤に溶解し、該水不溶性物質およびシロキサン界面活性剤をゆるやかにかくはんする工程から成り、前記シロキサン界面活性剤が、次式（１）、（２）および（３）から選んだ式を有する有機ケイ素化合物であることを特徴とするシロキサン界面活性剤から形成されたベシクル内への水不溶性物質の閉じ込め法が提供される：
【化４】
0003810825.tif 000005
【化５】
0003810825.tif 000006
【化６】
0003810825.tif 000007
［式中、Ｍｅはメチル基であり；Ｒはメチル、−（ＣＨ２）ｘＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｙ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｚＲ’、および−（ＣＨ２）ｘＮ＋Ｒ３”Ａ−から選んだ基である、但し、分子中の少なくとも１つのＲ基はメチル基にすることができない；Ｒ’は水素、メチル基およびアシル基から選び；Ｒ”は炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選び；Ａ−は塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、硫酸メチル基、サリチレートおよびドデシルサルフエート基から選んだ対イオンであり；ａは０〜２００の値を有し；ｂは０〜５０の値を有する、但しａおよびｂは共に０にできない；ｘは３〜６の値を有し、ｙは４〜３０の値を有し；ｚは０〜５を有する］。
【００３３】
【実施例】
図１はこのシロキサン界面活性剤が水中でベシクルを形成することを示す。写真は多くの単壁および多重壁の大きなベシクルを示している。特に、この顕微鏡写真は単層および多重層ベシクルを含み球状から長い管状に及ぶ種々の構造の存在を示す。種々の形態が見られることはシロキサン界面活性剤の多分散性を示す。  図１示したシロキサン界面活性剤は実施例１〜３に示した３つのシロキサン界面活性剤の１つである。
【００３４】
ベシクル（リポソームと呼ぶ場合もある）は、水中に分散されたとき閉層状組織を形成する界面活性剤分子である。それらは、水層によって一定の間隔を保った界面活性剤二重層が交互に配列された層からなるまたはほゞ同心円に配列された区画である。多層ベシクルが超音波又は激しいかくはんを受けると、その多層構造は壊れて単一の二重層アセンブリとなる、それは単層ベシクルからなり水相の一部が単一の二重層アセンブリ内に閉じ込められている。典型的に、ベシクルは３０〜１００ナノメータ（ｎｍ）の直径を有する。
【００３５】
ベシクルは、それらの形成時に存在する水相の一部をそれらのアセンブリ内に閉じ込める（取込む）ことができる。これは、ベシクル内に水溶性物質を含有させる便利なビヒクルを与える。水および親水性化合物は親水性ヘッドグループの面間のベシクルの中央空洞に取り込まれる。水不溶性物質は、それ自身がベシクル系の疎水性ヘッドグループの面間に位置するけれどもベシクル内にも取り込まれる。
【００３６】
本発明によって閉じ込めることができる種々の水溶性物質の適当な例としては、サリチル酸、ビタミンＣ、水溶性脱臭剤物質、ステアリン酸ナトリウム発汗抑制剤塩、水溶性防腐剤、水溶性日焼け防止剤、グリセリン、酵素、グリコール酸のようなα−ヒドロキシ物質、水、バイロレットＮＯ．２のような染料および水溶性薬剤、等がある。
【００３７】
本発明によって閉じ込めることができる水不溶性物質の適当な例は、ビタミンＡ、水不溶性防腐剤、水不溶性日焼け防止剤、水不溶性薬剤、顔料分散剤およびポリジメチルシロキサン流体である。
【００３８】
水溶性物質は、該物質を水に溶解し、適当なシロキサン界面活性剤を生成および添加し、その混合物を軽く振とうすることによって最小限にかくはんし、外相における過剰の物質を遠心分離、透析またはサイズ排除クロマトグラフィーによって除去することによって閉じ込められる。水不溶性物質は、該物質を適当なシロキサン界面活性剤に溶解させ、得られた混合物をゆるゆかに振とうすることによる最小かくはんによって閉じ込める。遠心分離、透析又はサイズ排除クロマトグラフィ−の必要はない。しかし、クロロホルムのような適当な補助溶媒を含むこともできる。閉じ込めた水不溶性物質を含有するベシクルは、必要ならば、次にそれを水性系に分散させることによって使用することができる。
【００３９】
本発明のシロキサン界面活性剤は、層状液晶相の下限までの低濃度水準で使用したときベシクルを形成することがわかった。従って、我々のシロキサン界面活性剤は０．１〜４０重量％、望ましくは０．５〜２０．０重量％の範囲内の量で使用する。これらのシロキサン界面活性剤から形成したベシクルに閉じ込める水溶性物質は０．１〜１０．０重量％の量で、組成物の残りが水で使用される。同様に、水不溶性物質の場合には、０．１〜１０重量％、組成物の残りがクロロホルムのような適当な補助溶剤ということで使用される。
【００４０】
本発明のベシクル形成用シロキサン界面活性剤化合物は、次式によって表される：
【化７】
0003810825.tif 000008
【化８】
0003810825.tif 000009
【化９】
0003810825.tif 000010
［式中、Ｍｅはメチル基であり；Ｒはメチル、−（ＣＨ２）ｘＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｙ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｚＲ’、および−（ＣＨ２）ｘＮ＋Ｒ３”Ａ−から選んだ基である、但し、分子中の少なくとも１つのＲ基はメチル基にすることができない；Ｒ’は水素、メチル基およびアシル基から選び；Ｒ”は炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選び；Ａ−は塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、硫酸メチル基、サリチレートおよびドデシルサルフエート基から選んだ対イオンであり；ａは０〜２００の値を有し；ｂは０〜５０の値を有する、但しａおよびｂは共に０にできない；ｘは３〜６の値を有し、ｙは４〜３０の値を有し；ｚは０〜５を有する］。
【００４１】
次の４つのシロキサン界面活性剤は、本発明に従ってベシクルに形成した、そして一般式で示す有機ケイ素化合物の代表的なものである：
Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）7 ＯＨである〕；Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨである〕；Ｍｅ3 ＳｉＯ〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕２２−〔ＳｉＭｅＲＯ〕2 −ＳｉＭｅ3 〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨである〕；およびＭｅ3 ＳｉＯ〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１０３−〔ＳｉＭｅＲＯ〕１０−ＳｉＭｅ3 〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨである〕。これらの式におけるＭｅはメチルである。
【００４２】
実施例１
シロキサン界面活性剤からベシクルを作って、それらの閉じ込め効率を評価した。３種類のシロキサン界面活性剤分子を使用した、それらは次の化合物に相当する：Ｍｅ3 ＳｉＯ〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕２２−〔ＳｉＭｅＲＯ〕2 −ＳｉＭｅ3 ；Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ；およびＭｅ3 ＳｉＯ〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１０３−〔ＳｉＭｅＲＯ〕１０−ＳｉＭｅ3 。これらのシロキサン界面活性剤の全てにおいて、Ｒは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨであった。最初に、水溶性蛍光染料である６０ｍＭカルセインを含有する緩衝溶液に各シロキサン界面活性剤２重量％溶液２ｍｌを調製した。カルセインはビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミノメチル〕フルオレシンである。用いた濃度において、カルセイン染料は自己消光であって蛍光を出さなかった、３つの溶液は褐色であった。各溶液はシロキサン界面活性剤から形成したベシクルを含んだ。カルセイン染料は、セフアデックス（商品名）カラムを使用したサイズ排除クロマトグラフィ−および超遠心分離によっても溶液からベシクルの外に除去した。カルセイン染料が一旦ベシクルの外に除去されると、カルセイン染料はベシクル外の低濃度の環境において蛍光を出すようになるので、ベシクルからの染料の漏出は全て検出できた。従って漏れの速度は時間の関数として蛍光を監視することによって定量した。
【００４３】
実施例２
実施例１で調製した溶液の各々の１／２を４０，０００ｒｐｍ（１５０，０００Ｇ）で３０分間超遠心分離した。シロキサン界面活性剤から形成したベシクルの褐色小ペレットが３つの溶液の各々の底部に観察された。その上澄液を除去し、ベシクルを新しい緩衝溶液に再分散させて、再び上記条件下で超遠心分離をした。３つの溶液の各々の底に再び褐色の小ペレットが現われた。もう一度上澄液を除去し、ベシクルを再び新しい緩衝溶液に再分散させた。それらの溶液はそれぞれ淡褐色であって、濃カルセイン染料溶液を閉じ込めているベシクルの存在を示した。蛍光が極めてゆっくり増した、それはシロキサン界面活性剤から生成したベシクルが速く漏れなかったことを示した。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の１０重量溶液２０μｌの添加によって、ベシクルが溶解して、蛍光が急激に増した、それは３つのシロキサン界面活性剤の各々に閉じ込めが生じたことを示した。閉じ込められた量はカルセイン染料の標準化曲線によって決定した。
【００４４】
実施例３
実施例１で調製した３溶液の各々の別の１／２を小型のプレパック・サイズ排除セフアデックス・カラムに２回通して、濁った中央画分を収集した。等浸透緩衝溶液を使用して溶液をカラムを通して洗浄した。セファデックス（ＳＥＰＨＡＤＥＸ商標）は米国ニユ−ジヤーシ−州ピッスカッタウェイのＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐの商品名であって、多糖デキストランから誘導した合成有機化合物である顕微鏡的ビーズからなる乾燥不溶性粉末カラムパッキングであった。デキストラン連鎖は橋かけされて３次元の網状構造を提供する、そしてイオン性官能基がエーテル結合によって多糖連鎖のグルコース単位に結合される。セファデックス・サイズ排除カラムにおいて、カルセイン染料の小分子がセファデックスカラムパッキングの穴に行って、カラムをシロキサン界面活性剤から形成されたベシクルよりも著しく遅い速度で通過する。セファデックス・カラムにおける溶液の処理の後に、各溶液は淡褐色になった、それは元の濃カルセイン染料溶液を閉じ込めているシロキサン界面活性剤から形成されたベシクルの存在を示した。蛍光が極めてゆっくり増したが、それはベシクルが急速に漏れなかったことを示す。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の１０重量％溶液２０μｌの添加によってベシクルは溶解して蛍光が急激に増し、３つのシロキサン界面活性剤の各々の閉じ込めが生じたことを示した。閉じ込められた量はカルセイン染料の標準化曲線の助けによって決定した。
【００４５】
実施例４
式Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ〔式中のＲは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）7 ＯＨである〕を有するシロキサン界面活性剤を５′、５″−ジブロモ−Ｏ−クレゾール−スルホンフタレイン（商品名Ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ  Ｐｕｒｐｌｅ）染料の水溶液に約４のｐＨで添加した。ブロモクレゾール・パープル染料の酸の形は暗紫色を有するが、塩基の形は鮮黄色を有する。ベシクルがその溶液に形成された、それらを顕微鏡で観察した。その顕微鏡は示差干渉コントラスト光学手段を備えたツアイスの光学顕微鏡（商品名Ｚｅｉｓｓ“Ａｘｉｏｓｋｏｐ”）であった。その顕微鏡は像の写真撮映およびビデオ記録能力を含む実時間オンスクリーン・テレビ観察手段を備えた。該顕微鏡は、１２５０Ｘの全倍率で１００Ｘの油浸レンズを装備したとき約２００ｎｍまでのサイズのベシクルを検出することができる。ベシクルは顕微鏡で観察した、そしてベシクルの内側および外側の両方に紫色が見られた。その試料に水酸化ナトリウム溶液を注入したとき、直ちに色が変わった。水酸化ナトリウムの拡散は、黄色のフロントを観察することによって追跡した。黄色のフロントがベシクルと接触してそれを囲んだとき、ベシクルの内側の紫色は１〜２分間そのままで、そしてゆっくり黄色に変色した。これは、シロキサン界面活性剤から形成したベシクルが水酸化ナトリウムの拡散に対してバリヤーとして作用し、ベシクル内にブロモクレゾール・パープルが閉じ込められたことを示した。さらにベシクルを通る水酸化ナトリウムの拡散速度が速いことを示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ２０℃の水中で、式Ｒ−〔Ｓｉ（Ｍｅ）2 Ｏ〕１４−Ｓｉ（Ｍｅ）2 −Ｒ（式中、Ｒは−（ＣＨ2 ）3 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）１２ＯＨである）を有するシロキサン界面活性剤の新しく調製した１０％水溶液の低温透過型電子顕微鏡写真である。
【図１】
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