(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される溶媒和物。
0003824636.tif 000029
（式中、
炭素１および２は単結合または二重結合により結合されており、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｒ3は（Ａ）：
0003824636.tif 000030
（式中、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、フェニル（１または２以上のハロゲンで置換されていてもよい）であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接する炭素上に存在するとき、一緒になって、１または２以上の酸素または硫黄原子を含有していてもよい融合５、６または７員環を形成し、
ＷおよびＺはアルキレン基であり、前記アルキレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和３〜１２員環系を形成し、前記環系は、
１）１または２以上の低級アルキル基で独立して置換されていてもよく、
２）酸素または硫黄原子を含有していてもよく、
３）前記３〜１２員環の２つの前記アルキレン基は（Ｃ1-6）アルキレン基と結合して２環式環系を形成してもよく、そして
Ｘは水素またはハロゲンである）であるか、または
（Ｂ）：
0003824636.tif 000031
（式中、Ｒ6はトリフルオロメチル、１または２以上のハロゲンもしくは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキル基で置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、Ｒ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、１または２以上のハロゲンもしくは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキル基で置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、他方は水素またはハロゲンである）であり、そして
Ｘは水素またはハロゲンであり、
但し、式（Ｉ）が１７β−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを表すことはない）
【請求項２】
Ｘが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6がトリフルオロメチル、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、Ｒ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、他方は水素またはハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
炭素１および２が二重結合により結合されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＡ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
0003824636.tif 000032
（式中、
炭素１および２は単結合または二重結合により結合されており、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ4およびＲ5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、フェニル（１または２以上のハロゲンで置換されていてもよい）であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接する炭素上に存在するとき、一緒になって、１または２以上の酸素または硫黄原子を含有していてもよい融合５、６または７員環を形成し、
ＷおよびＺはアルキレン基であり、前記アルキレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和３〜１２員環系を形成し、前記環系は、
１）１または２以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、
２）酸素または硫黄原子を含有していてもよく、
３）前記３〜１２員環の２つの前記アルキレン基は（Ｃ1-6）アルキレン基と結合して２環式環系を形成してもよく、そして
Ｘは水素またはハロゲンである）
【請求項７】
Ｒ4およびＲ5が独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、フェニル（１または２以上のハロゲンで置換されていてもよい）であり、そしてＸが水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つが水素以外である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
フェニル環のパラ（４−）位に置換基を有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方が低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはフェニルである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方が分枝鎖状アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＢ）である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
0003824636.tif 000033
（式中、
炭素１および２は単結合または二重結合により結合されており、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ6はトリフルオロメチル、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、
Ｒ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであるが、他方は水素またはハロゲンであり、そして
Ｘは水素またはハロゲンであり、
但し、式（ＩＢ）が１７β−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを表すことはない）
【請求項１３】
Ｒ7またはＲ8が分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルでありかつＸが水素であるとき、Ｒ6がトリフルオロメチルまたは１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6がトリフルオロメチルまたは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、そしてＲ7またはＲ8のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、または１または２以上のハロゲンで置換されたフェニルであるが、他方が水素またはハロゲンである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6がトリフルオロメチルまたは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、Ｒ7またはＲ8のいずれかがトリフルオロメチルであるが、他方が水素であり、そしてＸが水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6およびＲ8が独立してトリフルオロメチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ7およびＸが水素である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンまたはその薬学上許容される溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、場合によっては、薬学上許容される担体とを含んでなる、アンドロゲン反応性またはアンドロゲン媒介疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物。
【請求項１９】
アンドロゲン反応性またはアンドロゲン媒介疾患が良性前立腺過形成、前立腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症、多嚢胞性卵巣疾患、および多毛症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（Ａ）炭素１および２が単結合により結合されている式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＶａ）：
0003824636.tif 000034
の化合物を水素化し、
（Ｂ）炭素１および２が二重結合により結合されている式（Ｉ）の化合物について、式（Ｖ）：
0003824636.tif 000035
の化合物を、式（ＩＩａ）：
Ｈ2ＮＲ3          （ＩＩａ）
の化合物と反応させ、そして必要に応じておよび／または所望ならば、このようにして得られた化合物を、
（ｉ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換させる、
（ｉｉ）１または２以上の保護基を除去する、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をその薬学上許容される溶媒和物に変換する、
ことを含んでなる１または２以上の反応に付す、
ことを含んでなる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の製造法。
【請求項２１】
方法（Ｂ）において、式（ＩＩａ）の化合物との反応の前に、式（Ｖ）の化合物を塩基の存在においてハロゲン化剤で処理する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｉ）において、式（Ｉａ）：
0003824636.tif 000036
の化合物を脱水することによって、炭素１と炭素２との間に二重結合が存在しそしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物を製造する、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される溶媒和物を含んでなる、５α−テストステロンレダクターゼ酵素阻害剤。
【請求項２４】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物。
0003824636.tif 000037
（式中、Ｒ2は水素またはメチルでありそしてＲ3は請求項１に定義した通りであり、但し、式（ＩＩＩ）が１７β−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オンを表すことはない）
【請求項２５】
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オンまたはその溶媒和物。
【請求項２６】
下記式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物。
0003824636.tif 000038
（式中、Ｒ2は水素またはメチルでありそしてＲ3は請求項１に定義した通りであり、但し、式（ＩＶ）が１７β−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸を表すことはない）
【請求項２７】
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸またはその溶媒和物。
【請求項２８】
下記式（ＩＶａ）の化合物またはその溶媒和物。
0003824636.tif 000039
（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素またはメチルでありそしてＲ3は請求項１に定義した通りであり、但し、式（ＩＶａ）が１７β−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンを表すことはない）
【請求項２９】
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンまたはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特に１型および２型ヒト５α−レダクラーゼの驚くほどに有効でかつ選択的な二重インヒビターとして、ある種の置換１７β−アニリド−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンに関する。
発明の背景
アンドロゲンは男性および女性の両方における多数の生理学的機能の原因となる。アンドロゲン反応性細胞の中で発現された特定の細胞内ホルモンにより、アンドロゲンの作用は伝達される。主要な循環アンドロゲンであるテストステロンは、下垂体由来黄体化ホルモン（ＬＨ）の刺激の下で精巣のライディヒ細胞により分泌される。しかしながら、ある標的組織、例えば、前立腺および皮膚、において、アンドロゲンの作用のために、テストステロンの４，５二重結合のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への還元が要求される。標的組織におけるステロイド５α−レダクターゼは、スキームＡに示すように、ＮＡＤＰＨ依存性の方法でＤＨＴへのテストステロンの変換を触媒する。
0003824636.tif 000002
これらの標的組織においてＤＨＴが作用物質として作用する必要性は、痕跡前立腺を有しそして
0003824636.tif 000003
または男性型禿頭症に悩まされていない、ステロイド５α−レダクターゼ欠乏個体の研究により強調された（参照、McGinley、J.et al.、The New England J.of Medicine、300、1233(1979)）。従って、これらの標的組織におけるテストステロンのＤＨＴへの変換の阻害は、種々のアンドロゲン反応性疾患、例えば、良性前立腺過形成、前立腺癌、
0003824636.tif 000004
男性型禿頭症および多毛症、の治療において有用であることが予測される。
さらに、５α−レダクターゼの２つのアイソザイムがヒトにおいて存在し、それらは組織の分布、テストステロンに対する親和性、ｐＨプロフィルおよびインヒビターに対する感受性が異なることが最近発見された（参照、Russel、D.W.et al.、Nature、354、159(1991)）。Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧｉｎｌｅｙが研究したステロイド５α−レダクターゼ欠乏個体は、２型、５α−レダクターゼ酵素を欠乏し(Russel、D.W.et al.、New England J.Med.327、1216(1992)）、この２型は前立腺の中に存在する主要なアイソザイムであるが、１型アイソザイムは皮膚において支配的である。５α−レダクターゼの２つのアイソザイムのアイソザイム特異的および二重インヒビターの相対値は、治療する疾患のタイプ（良性前立腺過形成、前立腺癌、
0003824636.tif 000005
男性型禿頭症または多毛症）ならびに疾患の段階（予防／治療）および意図する患者における予測される副作用（例えば、青春期に達した男性における
0003824636.tif 000006
の治療）に依存するであろう。
テストステロン５α−レダクターゼインヒビター［以後、「５α−レダクターゼインヒビター」］は、価値ある治療の可能性を有するので、世界的な活発な研究の主題であった。例えば、参照：Hsia、S.およびVoight、W.、J.Invest.Derm.62、224(1973);Robaire、B.et al.、J.Steroid Biochem.8、307(1977);Petrow、V.et al.、Steroids、38、121(1981);Liang、T.et al.、J.Steroid Biochem.、19、385(1983);Holt、D.et al.、J.Med.Chem.、33、937(1990);米国特許第4,377,584号、米国特許第4,760,071号および米国特許第5,017,568号。２つの特に有望な５α−レダクターゼインヒビターは、ＭＫ−９０６（Ｍｅｒｃｋ）（一般名、フィナステライド[finasteride]で知られており、そして商標Proscarで市販されている）、およびＳＫＦ−１０５６５７(SmithKline Beecham)であり、スキームＢに示されている。
0003824636.tif 000007
ウシ副腎およびブタ顆粒層細胞の３β−ヒドロキシ−△5−ステロイドデヒドロゲナーゼ／３−ケト−△5−ステロイドイソメラーゼ（３ＢＨＳＤ）の、薬物フィナステライドではなく、４−アザステロイド誘導体４−ＭＡ（概要Ｃ）
0003824636.tif 000008
による強い阻害（Tan、C.H.;Fong、C.Y.;Chan、W.K.、Biochem.Biophys.Res.Commun.、144、166(1987)およびBrandt、M.;Levy、M.A.、Biochemistry、28、140(1989)）ならびにステロイド生合成（Ｐｏｔｔｓ、Ｇ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｅｒｉｄｓ、３２、２５７（１９７８））は、１および２型の５α−レダクターゼの最適なインヒビターが、また、ヒト副腎３ＢＨＳＤに対して選択的であるべきであることを示唆する。５α−レダクターゼインヒビターにおける選択性の重要性は、ある種の４−アザステロイド、例えば、４−ＭＡ、における肝毒性の報告により強調された（McConnell、J.D.The Prostate Suppl.、3、49(1990)およびRasmusson、G.H.et al.、J.Med.Chem.、27、1969(1984)）。
発明の概要
本発明の１つの面は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される溶媒和物を提供する。
0003824636.tif 000009
（式中、
炭素１および２は単結合または二重結合により結合されており、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｒ3は（Ａ）
0003824636.tif 000010
であり、式中、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、フェニル（１または２以上のハロゲンで置換されていてもよい）であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接する炭素上に存在するとき、一緒になって、１または２以上の酸素または硫黄原子を含有していてもよい融合５、６または７員環を形成し、
ＷおよびＺはメチレンであり、前記メチレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和３〜１２員環系を形成し、前記環系は、
１）１または２以上の低級アルキル基で独立して置換されていてもよく、
２）酸素または硫黄原子を含有していてもよく、
３）前記３〜１２員の環の２つの前記メチレン基は（Ｃ1-6）アルキレン基と結合して２環式環系を形成してもよく、そして
Ｘは水素またはハロゲンであるか、または下記式（Ｂ）：
0003824636.tif 000011
であり、式中、Ｒ6はトリフルオロメチル、１または２以上のハロゲンもしくは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキル基で置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、Ｒ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、１または２以上のハロゲンもしくは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキル基で置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであるが、他方は水素またはハロゲンであり、そして
Ｘは水素またはハロゲンである）
本発明の他の面は、次の通りである：
１．  テストステロン−５α−レダクターゼを式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなるテストステロン−５α−レダクターゼを阻害する方法。
２．  治療が必要である患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、アンドロゲン反応性または媒介疾患を治療する方法。
３．  活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有する医薬処方物。
４．  抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、と組み合わせて有効量の式（Ｉ）の化合物を治療が必要である患者に投与することを含んでなる、アンドロゲン反応性または媒介疾患を治療する方法。
５．  アルファ１アドレナリン作動性レセプター遮断薬（例えば、テトラゾシン）と組み合わせて有効量の式（Ｉ）の化合物を治療が必要である患者に投与することを含んでなる、良性前立腺過形成を治療する方法。
６．  抗エストロゲンと組み合わせて有効量の式（Ｉ）の化合物を治療が必要である患者に投与することを含んでなる、良性前立腺過形成を治療する方法。
７．  式（Ｉ）の化合物の製造において使用するある種の化学的中間体。
発明の詳細な説明
化合物
多数の有機化合物はそれらがその中で反応し、またはそれらがそれから沈澱または結晶化する溶媒と錯体を形成することができることを有機化学の当業者は理解するであろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内に入る。
また、多数の有機化合物は２以上の結晶形態で存在することができることを有機化学の当業者は理解するであろう。例えば、結晶の形態は溶媒和物毎に変化することができる。従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される溶媒和物のすべての結晶の形態は本発明の範囲内に入る。
本明細書おいて使用するとき、アルキルまたはアルコキシに関する用語「低級」は、１〜６個の炭素、特に１〜４個の炭素の直鎖もしくは分枝鎖を意味する。本明細書おいて使用するとき、用語「分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキル」は、第四炭素を介して結合した３〜６個の炭素、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミルなどを意味する。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の部分を意味する。
ＷおよびＺにより形成される環系の例は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシルなど；ノルボルニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニル。３〜８員環系は好ましい。
Ｗメチレン基の１つがＺメチレン基の１つに（Ｃ1-6）アルキレン基により結合されるとき形成される２環式環系の例は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：
0003824636.tif 000012
Ｒ4およびＲ5により形成される融合５、６または７員環の例は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：
0003824636.tif 000013
置換基（Ａ）の「第四炭素」、すなわち、−ＮＨ−、フェニル基、ＷおよびＺが結合している炭素、は非対称であることができることを有機化学の当業者は理解するであろう。第四炭素の回りのこの非対称は１対の立体異性体を生ずる（参照、March、J.、Advanced Organic Chemistry、第3版、第4章、“Stereochemistry”,John Wiley & Sons、New York(1985)）。さらに、ＷおよびＺがアルキル基で置換されているか、またはアルキレン基で結合されているとき、また、他の対の立体異性体を生ずる他の不斉炭素を確立することができる。この明細書において教示する新規化合物のすべての立体異性体は本発明の範囲内に入る。
本明細書おいて使用するとき、第四炭素をＷおよびＺに接続する単結合を表す波線は、これらの２つの結合が第四炭素に関してαまたはβの関係を有することができることを示す。用語「α」は結合および対応する置換基がページの平面より下に伸びることを意味するが、用語「β」は結合および対応する置換基がページの平面より上に伸びることを意味し、そしてこの明細書において濃い楔形の結合により描写されている。これらの用語の使用は標準の化学用語と一致する。
式（Ｉ）の化合物の特定のグループにおいて、Ｘは水素である。他の特定の式（Ｉ）の化合物の特定のグループにおいて、Ｒ2は水素である。式（Ｉ）の化合物のなお他のグループにおいて、Ｒ6はトリフルオロメチル、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、そしてＲ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであるが、他方は水素またはハロゲンである。式（Ｉ）の化合物の他の特定のグループにおいて、炭素１および２は二重結合により結合されている。
式（Ｉ）の化合物の特定のグループは、式（ＩＡ）の化合物である。
0003824636.tif 000014
（式中、
炭素１および２は単結合または二重結合により結合されており、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ4およびＲ5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、フェニル（１または２以上のハロゲンで置換されていてもよい）であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接する炭素上に存在するとき、一緒になって、１または２以上の酸素または硫黄原子を含有していてもよい融合５、６または７員環を形成し、
ＷおよびＺはメチレン基であり、前記メチレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和３〜１２員環系を形成し、前記環系は、
１）１または２以上の低級アルキル基で置換されていてもよく、
２）酸素または硫黄原子を含有していてもよく、
３）前記３〜１２員の環の２つの前記メチレン基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基と結合して２環式環系を形成してもよく、そして
Ｘは水素またはハロゲンである）
式（ＩＡ）の化合物の特定の基において、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、フェニル（１または２以上のハロゲンで置換されていてもよい）であり、そしてＸが水素である。
Ｘ、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つが水素以外である、式（ＩＡ）の化合物は好ましい。フェニル環のパラ（４−）位の置換基は特に好ましい。
式（ＩＡ）の化合物の特定のグループにおいて、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方は低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはフェニル、特に分枝鎖状アルキル、例えば、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、またはハロゲン、である。
式（ＩＡ）の化合物の４つの他の特定のグループにおいて、
１）ＷおよびＺはメチレン基であり、前記メチレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素原子のみを含有する飽和３〜１２員環系を形成し、そして１または２以上の低級アルキルで独立して置換されることができる；または
２）ＷおよびＺはメチレン基であり、前記メチレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって酸素または硫黄原子を含有する飽和３〜１２員環系を形成し、そして１または２以上の低級アルキルで独立して置換されることができる；または
３）ＷおよびＺはメチレン基であり、前記メチレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素原子のみを含有する飽和３〜１２員環系を形成し、そして１または２以上の低級アルキルで独立して置換されることができ、そして２つの前記メチレン基は（Ｃ1-6）アルキレン基で結合されて２環式環系を形成する；または
４）ＷおよびＺはメチレン基であり、前記メチレン基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって酸素または硫黄原子を含有する飽和３〜１２員環系を形成し、そして１または２以上の低級アルキルで独立して置換されることができ、そして２つの前記メチレン基は（Ｃ1-6）アルキレン基と結合し、２環式関係を形成する。
式（Ｉ）の化合物の他の特定の基は、式（ＩＢ）の化合物である：
0003824636.tif 000015
（式中、
炭素１および２は単結合または二重結合により結合されており、
Ｒ1は水素またはメチルであり、
Ｒ6はトリフルオロメチル、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、
Ｒ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、または分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであるが、他方は水素またはハロゲンであり、そして
Ｘは水素またはハロゲンである）
式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ7またはＲ8が分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルでありかつＸが水素であるとき、Ｒ6はトリフルオロメチルまたは１または２以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
式（ＩＢ）の化合物の他の特定のグループにおいて、Ｒ6はトリフルオロメチルまたは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、そしてＲ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチル、ハロゲン、または１または２以上のハロゲンで置換されたフェニルであるが、他方は水素またはハロゲンである。
式（ＩＢ）の化合物の他の特定のグループにおいて、Ｒ6はトリフルオロメチルまたは分枝鎖状（Ｃ4-7）アルキルであり、Ｒ7またはＲ8のいずれかはトリフルオロメチルであるが、他方は水素であり、そしてＸは水素である。
式（ＩＢ）の化合物の他の特定のグループにおいて、Ｒ6およびＲ8は独立してトリフルオロメチルまたはｔ−ブチルであるが、Ｒ7およびＸは水素である。
式（Ｉ）の化合物の特定の化合物は、次の通りである：
化合物／実施例番号                    化合物名                
１．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
３．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４．  １７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５．  １７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
６．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
７．  １７β−Ｎ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
８．  １７β−Ｎ−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
９．  １７β−Ｎ−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１０．  １７β−Ｎ−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１１．  １７β−Ｎ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１２．  １７β−Ｎ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１３．  １７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロヘプチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１４．  １７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）テトラヒドロピラニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１５．  １７β−Ｎ−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１６．  １７β−Ｎ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジエチルシクロプロピルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１７．  １７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１８．  １７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１９．  １７β−Ｎ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
２０．  １７β−Ｎ−４−（４−ｔ−ブチルフェニル）テトラヒドロチオピラニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
２１．  １７β−Ｎ−１−（４−ビフェニル）−２，２−ジエチルシクロプロピルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
２２．  １７β−Ｎ−（２，５ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２３．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２４．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
２５．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２６．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２７．  １７β−Ｎ−（２，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
２８．  １７β−Ｎ−（２，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２９．  １７β−Ｎ−（２，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
３０．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３１．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３２．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−１エン−３−オン
３３．  １７β−Ｎ−９−（４−ｔ−ブチルフェニル）ビシクロ［３．３．１］ノニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。
式（Ｉ）の特定の化合物は、次の通りである：
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）の特定の中間体化合物は、次の通りである：
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸、および
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン。
化合物の製造
本発明の化合物は、米国特許第４，３７７，５８４号（以後、「５８５」とする）および米国特許第４，７６０，０７１号（以後、「０７１」とする）（両方を引用することによって本明細書の一部とされる）の中に教示されている方法により製造できる。例えば、炭素１および２が単結合により結合されている式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示す手順により製造できる。
0003824636.tif 000016
スキーム１において、式（ＩＶａ）の４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン化合物を、水素化により式（Ｉ）の４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンに変換する。例えば、水素化は酢酸の中で６０〜７０℃および４０〜６０ｐｓｉの水素圧において触媒の酸化白金の存在下に実施することができる。
式（ＩＶａ）の化合物は、スキームＩＡの手順により製造できる：
0003824636.tif 000017
スキームＩＡの工程１において、３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）の対応するアミドに変換する。これは前記酸を活性化しそして式（ＩＩａ）の化合物と反応させることによって達成できる。例えば、反応順序は、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン、の中で−５〜１０℃において塩基、例えば、ピリジン、の存在下にハロゲン化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニル、で処理することによって、対応する酸ハロゲン化物に変換することができる。中間体の酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、を、必要に応じて触媒、例えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、の存在下に２５〜７０℃において非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、の中で、式（ＩＩａ）のアミン（式中、置換基は式（Ｉ）について定義した通りである）と反応させて、式（ＩＩＩ）のアミドを生成することができる。
Ｒ3が（Ａ）である式（ＩＩａ）の化合物、すなわち、シクロアルキルベンジルアミンは、対応する酸（入手可能である場合）のクルチウス転位によるか、またはHe、X.et al.、J.Med.Chem.、36、1188(1993)の方法により、すなわち、対応するシクロアルカノンを適当なアリールグリニヤール試薬と反応させ、次いで生ずるアルコールをアジ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で処理してアミンに変換し、次いでアジドを水素化リチウムアルミニウムで還元することによって製造される。式（ＩＩａ）の置換シクロプロピルベンジルアミンは、ロジウムを触媒として適当なアリール−α−ジアゾ−エステル（Baum、J.S.et al.、Synthetic Comm.、17、1709(1987)の方法により製造される）を適当なオレフィン（Davies、H.W.et al.、Tetrahedron Lett.、30、5057(1989)に記載されているような）の中に挿入し、次いでエステルを鹸化しそして酸をクルチウス転位させることによって製造される。Ｒ3が（Ｂ）である式（ＩＩａ）の化合物、すなわち、置換アニリンは商業的に入手可能であるか、またはこの分野において知られている方法により製造される（参照、ＣＡ８０（２５）の中に要約されているBlakitnyiら、J.Org.Chem.USSR（英訳）、10、512(1974);14623fおよびReetz、M.T.et al.、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、19、900および901(1980)）。
工程２において、式（ＩＩＩ）の化合物を、酸化により、例えば、ｔ−ブタノールの中で還流において塩基性条件下に水性過マンガン酸ナトリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、式（ＩＶ）の５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸誘導体に変換する。
工程３において、式（ＩＶ）の化合物を、プロトン性または非プロトン性溶媒の中で高温において、例えば、エチレングリコールの中で還流において、式ＮＨ2Ｒ1の化合物、例えば、アンモニア（Ｒ1＝Ｈ）またはメチルアミン（Ｒ1＝メチル）、で処理することによって、式（ＩＶａ）の対応する化合物に変換する。
式（Ｉ）の化合物は、また、式（Ｉ）の他の化合物から相互変換により製造できる。例えば、スキームＢの方法を使用して、炭素１および２の間の二重結合が存在しそしてＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ）の化合物を、式（Ｉ）の対応する化合物、すなわち、式（Ｉａ）の化合物から製造することができる。
0003824636.tif 000018
スキームＩＢにおいて、式（Ｉａ）の化合物を、脱水素系、例えば、乾燥ジオキサンの中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）およびビス（トリ−メチルシリル）トリフルオロアセトアミドで室温において２〜５時間処理し、次いで１０〜２０時間還流加熱することによって、脱水素して、式（Ｉｂ）の対応する４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを生成する（参照、Bhattacharya、A.et al.、J.Chem.Soc.、110、3318(1988)。
0003824636.tif 000019
また、スキームＩＩにおいて、炭素１および２が二重結合により結合されている式（Ｉ）の化合物を、式（Ｖ）の３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸から、スキームＩＡ、工程１に記載するように式（ＩＩａ）の化合物との反応により、製造することができる。Ｒ2が水素である式（Ｖ）の化合物は、Rasmusson、G.H.et al.、J.Med.Chem.、29、2298(1986)の方法により製造することができる。Ｒ2がメチルである式（Ｖ）の化合物は、スキームＩＩａに従い製造することができる。
0003824636.tif 000020
工程１において、ＪＯが保護されたヒドロキシ基、例えば、トリイソプロピルシリルオキシ基、であり、そしてＣＯ2Ａｌｋがカルボン酸エステル基、例えば、メチルエステル、である式（ＩＶ）の化合物を、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、の中で、強い重金属の酸化性錯体、例えば、クロム酸／３，５−ジメチルピラゾール、と反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成する。式（ＶＩ）の化合物は、３β−ヒドロキシエチエン酸(J.Med.Chem.、27、1690)から、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４８３３号の中に教示されている方法により製造することができる。例えば、３β−ヒドロキシエチエン酸メチルエステルを、塩基、例えば、イミダゾール、の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン、の中で、２５〜５５℃の範囲の適度な温度において、ヒドロキシ保護試薬、例えば、トリイソプロピルシリルクロライド、と反応させることができる。
工程２において、式（ＶＩＩ）の化合物の７−オキソ部分を、ウィッティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）試薬で処理し、次いで接触水素化しそして３−ヒドロキシ基を脱保護して式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成することによって、対応するアルキル基、例えば、メチル基、に変換する。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、の中で約−５℃〜１０℃の温度範囲において、例えば、０℃において、メチルトリフェニルホスホニウムヨウ素（ｉｏｄｉｄｅ）およびｎ−ブチルリチウムと反応させて、対応する７−アルキリデン誘導体を生成することができる。次いで、環外二重結合を水素雰囲気下にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライドで処理して選択的に還元して、主として７β−アルキル置換化合物を生成することができる。次いで、３−ヒドロキシ上の保護基を除去して、式ＶＩＩＩの化合物を生成する。例えば、保護基がトリイソプロピルシリルである場合、それはテトラヒドロフランの中でテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理して除去することができる。
工程３において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の３−ヒドロキシ基を酸化して対応する３−オキソ部分を生成し、二重結合を移動させて式（ＩＸ）の化合物を生成する。例えば、酸化はアルキルケトン、例えば、アセトン、の中で、ほぼ室温において、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬を使用して達成することができる。
工程４において、式（ＩＸ）の化合物を、スキームＩＡの工程２に記載する方法に類似する方法で酸化して、式（Ｘ）の対応する５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸誘導体を生成する。
工程５において、式（Ｘ）の化合物を、スキームＩに記載する方法に類似する方法で、式（ＸＩ）の化合物に変換する。
工程６において、式（ＸＩ）の化合物を、スキームＩＢに記載する方法に類似する方法で脱水素して、対応する４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン誘導体を生成する。次いで、１７−カルボン酸エステル基を鹸化により対応する１７−カルボン酸基に変換して、式（Ｖ）の化合物を生成する。例えば、カルボン酸エステル基を、プロトン性または非プロトン性の溶媒の中で中程度のないし強い塩基で処理して、例えば、ほぼ室温においてジオキサン／水の中で金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、で処理して、カルボン酸基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造における初期の段階において、分子の中の１または２以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要であるおよび／または望ましいことがあることを、当業者は理解するであろう。
式（Ｉ）の化合物の製造において使用する保護基は、慣用方法において使用できる。参照、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Pres s、London(1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis、Theodora Green、John Wiely and Sons、New York(1981)。
存在保護基の除去は慣用手順により達成することができる。アリールアルキル基、例えば、ベンジル、は、触媒、例えば、炭素担持パラジウム、の存在下に加水素分解により切り放すことができる；アシル基、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、は、例えば、酢酸の中で臭化水素を使用する加水分解によるか、または、例えば、接触水素化により、除去することができる。
理解されるように、前述の一般的方法のいずれにおいても、ちょうど記載したように分子の中の感受性基を保護することが望ましいか、または必要であることさえある。従って、一般式（Ｉ）の保護された誘導体またはその塩の脱保護を含む反応工程は、前述の方法のいずれに対しても引き続いて実施することができる。
従って、本発明の更なる面によれば、下記の反応を、必要に応じておよび／または所望ならば、一般的方法のいずれかに引き続いて任意の適当な順序で実施することができる：
（ｉ）保護基の除去；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物からその薬学上許容される溶媒和物への変換。
本発明の化合物の製造について上に示した一般的方法は、製造順序における最後の工程として使用されると同様に、また、要求される化合物の製造における中間段階における所望の基の導入のために使用できる。従って、このような多段階方法において、最終生成物において所望の分子中に存在する基に反応条件が影響を与えないように、反応順序を選択すべきであることを理解すべきである。
スキームＩおよびＩＩの中に示す式（Ｉ）の化合物および中間体化合物（ＩＩ）〜（ＸＩ）は、この分野において便利な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化、により製造することができる。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ステロイド５α−レダクターゼ
酵素活性は下記のものから由来したミクロソームを使用して決定することができる：１）良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の患者からの前立腺組織；２）ヒト１型５α−レダクターゼを発現する組み換えバキュロウイルス感染ＳＦ９細胞；または３）ヒト２型５α−レダクターゼを発現する組み換えバキュロウイルス感染ＳＦ９細胞。ミクロソームは組織または細胞を均質化し、次いでホモジネートを分画遠心分離することによって調製した。ミクロソーム抽出物を、ＮＡＤＰＨ濃度を維持することができるＮＡＤＰＨ再生系を含有する緩衝液の中で、変化する濃度の［１，２，６，７−3Ｈ］−テストステロン、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、および様々な量の式（Ｉ）の化合物、すなわち、被検化合物、と０．５〜２４０分の範囲内の期間の間インキュベートした。対応するインキュベーションを対照研究として被検化合物を使用しないで実施した。
１型のＩＣ50測定のために、テストステロンを除外するアッセイ成分をｐＨ７．０において１０分間前インキュベートし、そして１００ｎＭのテストステロンを添加した後、アッセイを１０〜１２０分間進行させた。２型のＩＣ50測定のために、テストステロンを除外するアッセイ成分をｐＨ６．０において２０分間前インキュベートし、そして８ｎＭのテストステロンを添加した後、アッセイを２０〜４０分間進行させた。対照研究における対応する変換と比較した被検化合物の存在下のテストステロンのＤＨＴへの変換の百分率を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と放射線化学的検出を使用して推定した。これらのアッセイの結果は、表１に報告したＩＣ50として表されている。
3β−ヒドロキシ−△5−ステロイドデヒドロゲナーゼ／３−ケト−△5−ステロイドイソメラーゼ
ヒト副腎組織から由来したミクロソームを使用して、酵素活性を測定する。この組織のホモジナイゼーション、引き続くホモジネートの分画遠心分離により、ミクロソームを調製した。ミクロソーム抽出物を、ｐＨ７．５の緩衝液の中で、変化する濃度のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、１ｍＭのＮＡＤ+、および様々な量の式（Ｉ）の化合物、すなわち、被検化合物、と１〜６０分の範囲内の期間の間インキュベートした。対応するインキュベーションを対照研究として被検化合物を使用しないで実施した。対照研究における対応する変換と比較した被検化合物の存在下のＤＨＥＡのアンドロステジオンへの変換の百分率を、ＨＰＬＣと放射線化学的検出を使用して推定した。これらのアッセイの結果は、表１に報告したＫｉとして表されている。
0003824636.tif 000021
0003824636.tif 000022
ステロイド５α−レダクターゼインヒビターのｉｎ  ｖｉｖｏ評価
ステロイド５α−レダクターゼインヒビターのｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、慢性ラットモデルにおいて決定することができる（Brooks、J.R.et al.、Steroids、47、1(1986)）。慢性モデルは去勢した雄のラットであり、これらのラットに皮下的にテストステロン（２０μｇ／ラット）および経口的に被検化合物（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを毎日７日間投与する。次いで、動物を殺しそして前立腺を秤量する。テストステロン刺激の前立腺の大きさの減少は被検化合物の活性を証明した。既知のステロイド５α−レダクターゼインヒビターを平行に試験して、アッセイ方法の一貫性を確実にした。
有用性
本発明のステロイド５α−レダクターゼインヒビターは、他の５α−レダクターゼインヒビター、例えば、フィナステライドおよびＳＫＦ１０５６５７、についての方法に類似する方法において、アンドロゲン反応性疾患、例えば、前立腺の良性および悪性の疾患、特に良性前立腺過形成、の治療において有用である。５α−レダクターゼのインヒビターに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ラットｉｎ  ｖｉｖｏおよびヒト臨床的データの相関関係について、下記の文献を参照のこと：Stoner、E.et al.、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.37、375(1990);Brooks、J.R.et al.、Steroids、47、1(1986)およびRasmusson、G.H.et al.、J.Med.Chem.、29、2298(1986)）。
本発明の化合物は、また、前立腺炎、前立腺癌、皮膚のアンドロゲン媒介疾患、例えば、
0003824636.tif 000023
多毛症および男性型禿頭症、の治療において有用である。また、他のホルモンに関係する疾患、例えば、多嚢胞性卵巣疾患、をこれらの化合物で治療することができる。
５α−レダクターゼインヒビターとして有効であるために要求される式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん、治療される個々の哺乳動物とともに変化し、そして究極的に医薬または獣医学の従事者の判断による。考慮すべき因子は、治療される症状、投与経路、処方物の特質、哺乳動物の体重、表面積、年令および一般的症状、および投与すべき特定の化合物を包含する。しかしながら、適当な有効５α−レダクターゼ阻害投与量は、約０．００１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、好ましくは約０．００５〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
合計の１日量は、単一の投与量、多数の投与量、例えば、２〜６回／日として、または選択した期間の間の静脈内注入により与えることができる。前述の範囲の上下の投与量は本発明の範囲内に入り、そして所望ならばそして必要に応じて個々の患者に投与することができる。例えば、７５ｋｇの哺乳動物について、投与量の範囲は約０．４ｍｇ〜約７５ｍｇ／日であり、そして典型的な投与量は約１０ｍｇ／日であろう。個々の多数回の投与量が適用される場合、治療は典型的には２．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を４回／日与えることで行うことできる。
処方物
医学的用途のための本発明の処方物は、活性化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのための許容される担体および任意の他の治療上活性な成分を含んでなる。担体は処方物の他の成分と適合性であるという意味において薬学上許容されなくてはならない。
従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物ならびにそのための薬学上許容される担体を含んでなる医薬処方物を提供する。
処方物は、経口的、経直腸的、局所的または非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を包含する）投与に適当なものを包含する。経口的または非経口的投与は好ましい。
処方物は好適には単位投与形態で提供され、そして薬学分野においてよく知られている方法により調製できる。すべての方法は、１種または２種以上の補助的成分を構成する担体と活性化合物を関連させる工程を含む。一般に、処方物は活性化合物を液状担体または微細な固体状担体と均一かつ均質に関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の単位投与形態に造形することによって調製される。
経口的投与に適当な本発明の処方物は、個々の単位として、例えば、カプセル剤、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤として、各々は前もって決定した量の活性化合物を含有する；粉末または顆粒として；または水性液体または非水性液体の中の懸濁液または溶液、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液または頓服水剤（ｄｒａｕｇｈｔ）として、提供することができる。
錠剤は、必要に応じて１種または２種以上の補助的成分とともに、圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤は、適当な機械で、自由流動性の形態、例えば、粉末または顆粒、の活性化合物を、補助的成分、例えば、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤、とともに圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、適当な機械で、粉末状活性化合物と任意の適当な担体との混合物を成形することによって製造できる。
シロップ剤または懸濁液は、糖、例えば、スクロース、の濃水溶液に活性化合物を添加することによって調製することができ、ここで、また、補助的成分をこれに添加することができる。このような補助的成分は、香味剤、糖の結晶化遅延剤または任意の他の成分の溶解度の増加剤、例えば、多価アルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトール、を包含することができる。
経直腸的投与のための処方物は、坐剤の基剤のための慣用の担体、例えば、カカオバターまたはＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５５（Dynamite Nobel Chemicalの商標、ドイツ国）、を含む坐剤として提供することができる。
非経口的投与に適当な処方物は、好ましくは受容体の血液と等張である活性化合物の滅菌の水性製剤を含んでなる。従って、このような処方物は好適には蒸留水、蒸留水または生理食塩水の中の５％デキストロースを含有することができる。有用な処方物は、また、適当な溶媒で希釈すると、前述の非経口的投与に適当な溶液を形成する、濃厚な溶液または固体状物を含んでなる。
局所用処方物は、軟膏、クリーム、ゲルおよびローションを包含し、これらは薬学の分野においてよく知られている方法により調製することができる。軟膏、クリーム、ゲル、またはローションの基剤および活性成分に加えて、このような局所用処方物は、また、保存剤、香料、および追加の活性な医薬を含有することができる。
前述の成分に加えて、本発明の処方物は医薬処方物の分野において利用される１種または２種以上の任意の補助的成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、懸濁剤、保存剤（酸化防止剤を包含する）などを含むことができる。
実施例
下記の実施例は本発明のいくつかの面を例示するが、限定として解釈すべきではない。これらの実施例において使用する記号および慣例は、現代の化学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society、において使用されているものと一致する。
実施例１
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物１）
Ａ．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン
トルエン（３３０ｍＬ）および乾燥ピリジン（３．７５ｍＬ）の中の３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸（Rasmusson、G.H.et al.、J.Med.Chem.、27、1960(1984)）（１０．４４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、塩化チオニル（３．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃において１５分間攪拌し、次いで室温において１時間攪拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および１−アミノ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン（１２．９０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ；対応する酸のクルチウス転位により製造した）で処理し、そして室温に放温し、そして一夜攪拌する。次に、反応混合物を順次に１Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＯＨ、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、３５〜５０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離すると、濃縮後、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オンが灰色泡状物として得られる；収量：８．４４ｇ（５２％）。
Ｂ．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸
上の部Ａにおいて製造した１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン（８．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１３０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、および水（３５ｍＬ）の還流溶液に、過マンガン酸カリウム（０．６７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２５．５７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および水（１９０ｍＬ）の７５℃の溶液を、３５分かけて添加する。さらに２５分間還流後、この不均質混合物を室温に冷却し、セライトのベッドを通して濾過し、固体状物を水で洗浄し、そして濾液を真空濃縮してｔ−ブタノールを除去する。生ずる水溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性にし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４×１００ｍＬ）で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2層を一緒にし、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮すると、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸が灰色固体状物として得られる；収量：７．３０ｇ（８３粗製％）。この物質を下の工程Ｃにおいて直接使用する。
Ｃ．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン
乾燥エチレングリコール（２０ｍＬ）の中の、工程Ｂからの、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（４．７８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−５℃において、アンモニア（約３．５ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃において３０分間攪拌する。生ずる溶液を１時間かけて１７０℃に加熱し、反応混合物３０℃に冷却し、そして水を添加する。生ずるスラリーを１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮すると、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンが黄褐色固体状物として得られる；収量：５．０８ｇ（１００％粗製）。この物質を下の工程Ｄにおいて直接使用する。
Ｄ．  １７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
酢酸（１２０ｍＬ）の中の１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン（上から、約９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（０．３２ｇ）を添加する。生ずる混合物に水素を５６ｐｓｉに供給し、そして７５℃に５時間加熱し、次いで一夜室温に放冷する。水素雰囲気を窒素で置換した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてセライトのパッドをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。トルエンを添加し、そして濾液を真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン／酢酸エチル、６：３：１〜１：３：１）により精製すると、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンが対応する１７β第一アミドとの混合物として得られる；収量：０．６９ｇ（１５％）。引き続いてこの物質をＨＰＬＣ（ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ８カラム、５０％ＣＨ3ＣＮ／水）により精製しそして熱酢酸エチルで粉砕すると、純粋な試料が得られる：ｍ．ｐ．２６１−２６３℃；分析、Ｃ30Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７１．８３；Ｈ、８．３４；Ｎ、５．５８。実測値：Ｃ、７１．８５；Ｈ、８．２３；Ｎ、５．５９。
実施例２
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２）
実施例１工程Ｂからの１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（１．７３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を使用して出発しそして実施例１工程ＣおよびＤの手順に従い、工程Ｃにおけるアンモニアの代わりにメチルアミンを使用すると、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンが製造される、ｍ．ｐ．１２５−１３０℃。分析、Ｃ31Ｈ43ＣｌＮ2Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７１．３７；Ｈ、８．３８；Ｎ、５．３１。実測値：Ｃ、７１．５８；Ｈ、８．５３；Ｎ、５．３９。
実施例３
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物３）
トルエン（５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、およびピリジン（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の中の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、Ｇ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、２２９８（１９８６））（０．１５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に放温する。１時間後、反応混合物を真空濃縮する。残留物を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、そして１−アミノ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ；対応する酸のクルチウス転位により製造した）を室温において添加し、次いで４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物をＣＨＣｌ3（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＣＨＣｌ3をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン／酢酸エチル、２６：３：１〜１１：３：１）に付し、濃縮すると、白色固体状物が得られる。この物質を酢酸エチルで粉砕すると、１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−３−オンが白色固体状物として得られる；収量：１２９ｍｇ（５２％）；ｍ．ｐ．３０７−３０９℃（分解）；分析、Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７２．２８；Ｈ、７．９４；Ｎ、５．６６。実測値：Ｃ、７２．５９；Ｈ、７．９３；Ｎ、５．５４。
実施例４
実施例４〜２１
これらの化合物は上の実施例３において概説したように製造した。商業的に入手可能でないアミンは、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４８３３号に記載されているように製造した。
１７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物４）
融点：２８２−２８５℃
分析、Ｃ34Ｈ48Ｎ2Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７８．３４；Ｈ、９．３８；Ｎ、５．３７。実測値：Ｃ、７８．２９；Ｈ、９．４０；Ｎ、５．３８。
実施例５
１７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物５）
融点：２３３−２３６℃
分析、Ｃ35Ｈ50Ｎ2Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７７．８８；Ｈ、９．５２；Ｎ、５．１９。実測値：Ｃ、７７．８２；Ｈ、９．５４；Ｎ、５．２１。
実施例６
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物６）
融点：２７０−２７２℃
分析、Ｃ31Ｈ47ＣｌＮ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７３．１３；Ｈ、８．１２；Ｎ、５．５０。実測値：Ｃ、７３．０６；Ｈ、８．１４；Ｎ、５．４７。
実施例７
１７β−Ｎ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物７）
融点：２９４−２９７℃
分析、Ｃ31Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７０．４３；Ｈ、７．４４；Ｎ、５．３０。実測値：Ｃ、７０．３４；Ｈ、７．４６；Ｎ、５．２３。
実施例８
１７β−Ｎ−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物８）
融点：２５７−２６０℃
分析、Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ3についての計算値：Ｃ、７５．８８；Ｈ、８．６３；Ｎ、５．７１。実測値：Ｃ、７５．８６；Ｈ、８．５７；Ｎ、５．６０。
実施例９
１７β−Ｎ−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物９）
融点：２９０℃
分析、Ｃ30Ｈ39ＦＮ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７５．２８；Ｈ、８．２１；Ｎ、５．８５。実測値：Ｃ、７５．０９；Ｈ、８．２６；Ｎ、５．７５。
実施例１０
１７β−Ｎ−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１０）
融点：２８３−２８５℃
分析、Ｃ31Ｈ41ＦＮ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７５．５８；Ｈ、８．３９；Ｎ、５．６９。実測値：Ｃ、７５．６３；Ｈ、８．４５；Ｎ、５．６７。
実施例１１
１７β−Ｎ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１１）
融点：２３８−２４０℃
分析、Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７５．４８；Ｈ、８．８１；Ｎ、５．５０。実測値：Ｃ、７５．４２；Ｈ、８．７８；Ｎ５．５１。
実施例１２
１７β−Ｎ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１２）
融点：２５５−２５７℃
分析、Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ4についての計算値：Ｃ、７４．１０；Ｈ、８．１６；Ｎ、５．４０。実測値：Ｃ、７４．０７；Ｈ、８．１７；Ｎ、５．３７。
実施例１３
１７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロヘプチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１３）
融点：１５２−１６２℃
分析、Ｃ36Ｈ52Ｎ2Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７８．０７；Ｈ、９．６５；Ｎ、５．０６。実測値：Ｃ、７８．１１；Ｈ、９．６４；Ｎ、５．０４。
実施例１４
１７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）テトラヒドロピラニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１４）
融点：２４０−２４２℃
ＨＲＭＳ、Ｃ34Ｈ48Ｎ2Ｏ3についての計算値：５３３．３７５１４３。．実測値：５３３．３７５１２（−１．５ｐｐｍ）。
実施例１５
１７β−Ｎ−１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１５）
融点：２９７−２９８℃
分析、Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4についての計算値：Ｃ、６７．０６；Ｈ、６．８３；Ｎ、５．５９。実測値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、６．８６；Ｎ、５．５３。
実施例１６
１７β−Ｎ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジエチルシクロプロピルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１７）
融点：２２５−２２８℃
分析、Ｃ33Ｈ43Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７１．２０；Ｈ、７．７９；Ｎ、５．０３。実測値：Ｃ、７０．９２；Ｈ、７．７７；Ｎ、４．９９。
実施例１７
１７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１７）
融点：１７２−１７５℃
分析、Ｃ37Ｈ54Ｎ2Ｏ2・１／３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７８．６８；Ｈ、９．７６；Ｎ、４．９６。実測値：Ｃ、７８．５８；Ｈ、９．６９；Ｎ、４．７４。
実施例１８
１７β−Ｎ−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１８）
融点：１８９−１９４℃
分析、Ｃ39Ｈ58Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７９．８１；Ｈ、９．９６；Ｎ、４．７７。実測値：Ｃ、７９．６５；Ｈ、９．８９；Ｎ４．７５。
実施例１９
１７β−Ｎ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物１９）
融点：２５８−２６０℃
分析、Ｃ31Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７０．４３；Ｈ、７．４４；Ｎ、５．３０。実測値：Ｃ、７０．３５；Ｈ、７．３９；Ｎ、５．３０。
実施例２０
１７β−Ｎ−４−（４−ｔ−ブチルフェニル）テトラヒドロチオピラニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物２０）
融点：２６７−２６８℃
分析、Ｃ34Ｈ48Ｎ2Ｏ2Ｓ・Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７２．０４；Ｈ、８．８９；Ｎ、４．９２。実測値：Ｃ、７２．１９；Ｈ、８．５４；Ｎ、４．９２。
実施例２１
１７β−Ｎ−１−（４−ビフェニル）−２，２−ジエチルシクロプロピルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物２１）
融点：１６７−１７４℃
分析、Ｃ38Ｈ48Ｎ2Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７９．５４；Ｈ、８．６１；Ｎ、４．８８。実測値：Ｃ、７９．３４；Ｈ、８．４３；Ｎ、４．７６。
実施例２２
１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２２）
Ａ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン
３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸(Rasmusson、G.H.et al.、J.Med.Chem.、27、1960(1984))（１７．２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）および乾燥ピリジン（７ｍＬ）の溶液に、２℃において、塩化チオニル（５．１ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２℃において２０分間攪拌し、次いで室温において４０分間攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、そして固体状物をトルエンで洗浄する。濾液を真空濃縮すると、油状物が得られ、これを乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および乾燥ピリジン（７ｍＬ）で希釈する。生ずる暗い溶液に２，５−ビス−（トリフルオロメチル）アニリン（９．４ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５時間還流し、塩化メチレンで希釈し、順次に１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を濃縮し、そして５００ｇのシリカゲルのカラムに適用し、そしてこのカラムを１５〜３０％の酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離すると、濃縮後、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−カルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オンが灰色泡状物として得られる；収量：１８．３ｇ（６４％）。
Ｂ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸
上の部Ａにおいて製造した１７βＮ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−アンドロスト−４−エン−３−オン（１８．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（２７５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（６．３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、および水（３６ｍＬ）の還流溶液に、過マンガン酸カリウム（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）および水（３１１ｍＬ）の７５℃の溶液を、４５分かけて添加する。さらに１５分間還流後、この不均質混合物を室温に冷却し、そしてセライト（５０ｇ）を添加する。反応混合物をセライト（５０ｇ）のベッドを通して濾過し、そして固体状物を水で洗浄し、そして濾液を真空濃縮してｔ−ブタノールを除去する。生ずる水溶液を３６％ＨＣｌでｐＨ２に酸性にし、そしてクロロホルムで４回抽出する。クロロホルム層を一緒にし、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして真空濃縮すると、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸が灰色固体状物として得られる；収量：２０．５ｇ（１００％粗製）。この物質を下の工程Ｃにおいて直接使用する。
Ｃ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン
乾燥エチレングリコール（１００ｍＬ）の中の、工程Ｂからの、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（２０．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温において、アンモニア（約８ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を５分かけて添加する。生ずる溶液を４５分かけて１８０℃に加熱し、そして１８０℃において１２分後、反応混合物７０℃に冷却し、そして水（１１６ｍＬ）を５分かけて添加する。生ずる懸濁液を７℃に冷却し、そして１０分間攪拌し、そして真空下に濾過する。固体状物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでクロロホルムの中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮する。残留物をクロロホルムの中に溶解し、そして１１０ｇのシリカゲルのカラムに適用し、そしてこのカラムを２〜５％のイソプロパノール−クロロホルムの勾配で溶離すると、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−カルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンが灰色固体状物として得られる；収量：１６．５ｇ（９０％）。
Ｄ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン  テストステロン
酢酸（１２０ｍＬ）の中の１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン（８．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（０．９ｇ）を添加する。生ずる混合物に水素を５０ｐｓｉで供給し、そして６０〜７０℃に６時間加熱する。水素雰囲気を窒素で置換した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてセライトのパッドを酢酸（３０ｍＬ）、クロロホルム（６０ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空濃縮すると、油状物が得られ、トルエン（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を真空濃縮すると、泡状物が得られる。この泡状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、８５℃において真空乾燥後、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる；収量：４．７８ｇ（５４％）；ｍ．ｐ．２４５−２４７℃；分析、Ｃ27Ｈ32Ｆ6Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、６．０８；Ｎ、５．２８。実測値：Ｃ、６１．１３；Ｈ、６．１２；Ｎ、５．２１。
実施例２３
１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２３）
Ａ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−３−オン
乾燥エチレングリコール（８．５ｍＬ）の中の、工程Ｂからの、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（１．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温において、メチルアミン（約１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生ずる溶液を１時間かけて１８０℃に加熱する。１８０℃において１５分後、反応混合物室温に冷却し、そして水（１０ｍＬ）を添加する。反応混合物を７℃において１０分間攪拌し、そして真空下に濾過する。固体状物を水（５ｍＬ）で洗浄し、次いでクロロホルムの中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮する。残留物を１１０ｇのシリカゲルのカラムに適用し、そしてこのカラムを２〜５％のイソプロパノール−クロロホルムの勾配で溶離すると、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−３−オンが灰色泡状物として得られる；収量：１．１１ｇ（６６％）。
Ｂ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
酢酸（１０ｍＬ）の中の１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−３−オン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（０．１０ｇ）を添加する。生ずる混合物に水素を５０ｐｓｉに供給し、そして６０〜７０℃に４５分間加熱する。水素雰囲気を窒素で置換した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてセライトのパッドを酢酸（１０ｍＬ）、クロロホルム（６０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空濃縮すると、油状物が得られ、トルエン（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を真空濃縮すると、泡状物が得られる。この物質を９３ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに２回付し、メタノール−塩化メチレンの２〜４％の勾配から結晶化すると、６０℃において２１時間真空乾燥後、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる；ｍ．ｐ．１０３−１０５℃；分析、Ｃ28Ｈ34Ｆ6Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、６１．７６；Ｈ、６．２９；Ｎ、５．１４。実測値：Ｃ、６１．６０；Ｈ、６．３２；Ｎ、５．０８。
実施例２４
１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物２４）
乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）および乾燥ピリジン（８．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の中の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸(Rasmusson、G.H.et al.、J.Med.Chem.、29、2298(1986))（０．０２１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、塩化チオニル（６．８ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に放温する。１時間後、トルエン（１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を真空濃縮する。残留物を乾燥塩化メチレン（１．５ｍＬ）および乾燥ピリジン（８．５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の中に溶解し、そして２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルアニリン（０．０２３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を室温において添加する。１３時間後、塩化メチレン（２０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１Ｍ硫酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして真空濃縮する。残留物を７ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２．５〜５％のメタノール−塩化メチレンの勾配で溶離すると、０．０１ｇの白色泡状物が得られる。この物質を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンが白色固体状物として得られる；ｍ．ｐ．２６３−２６４℃。質量分析（ｍ／ｚ）＝５１７ＭＨ＋。
実施例２５
１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２５）
２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに対応する量の２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルアニリンを使用して、実施例１に記載するように化合物２５を製造する。
融点：２５６−２５９℃
分析、Ｃ30Ｈ41Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、６９．４７；Ｈ、７．９７；Ｎ、５．４０。実測値：Ｃ、６９．４９；Ｈ、８．００；Ｎ、５．４１。
実施例２６
１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２６）
実施例３の方法に類似する方法により、化合物２６を製造する。
融点：２２９−２３２℃
分析、Ｃ31Ｈ43Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、６９．９０；Ｈ、８．１４；Ｎ、５．２６。実測値：Ｃ、６９．７９；Ｈ、８．０７；Ｎ、５．１９。
実施例２７
１７β−Ｎ−（２，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物２７）
実施例３の方法に類似する方法により、化合物２７を製造する。
融点：１６５−１７１℃（分解）
分析、Ｃ33Ｈ48Ｎ2Ｏ2・２／３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７６．７０；Ｈ、９．６２；Ｎ、５．４２。実測値：Ｃ、７６．７６；Ｈ、９．５１；Ｎ、５．４３。
実施例２８
１７β−Ｎ−（２，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２８）
１−アミノ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンの代わりに対応する量の２，５−ジ−ｔ−ブチルアニリンを使用して、実施例１に記載するように化合物２８を製造する。
融点：１６２−１６４℃
分析、Ｃ33Ｈ50Ｎ2Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７７．５２；Ｈ、９．９６；Ｎ、５．４８。実測値：Ｃ、７７．５８；Ｈ、９．９７；Ｎ、５．４８。
実施例２９
１７β−Ｎ−（２，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（化合物２９
実施例２の方法に類似する方法により、化合物２９を製造する。
融点：１５０−１５２℃
分析、Ｃ34Ｈ52Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ、７８．４１；Ｈ、１０．０６；Ｎ、５．３８。実測値：Ｃ、７８．１７；Ｈ、１０．０１；Ｎ、５．３３。
実施例３０
１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−（７β−メチル）−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物３０）
Ａ．  ３β−トリイソプロピルシリルオキシエチエン酸メチルエステル
ＤＭＦ（８００ｍＬ）の中の３α−ヒドロキシエチエン酸メチルエステル(J.Med.Chem.27、1690)（５１６ｇ、１．５５ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加熱し、激しく機械的に攪拌しながらイミダゾール（２６４ｇ、３．８８ｍｏｌ）を添加し、次いでトリイソプロピルシリルクロライド（３６０ｇ、１．８７ｍｏｌ）を滴下する。トリイソプロピルシリルクロライドの約半分を添加した後、反応混合物は均質となり、そして反応温度は約７０℃に増加する。１．５時間後、反応はＴＬＣ（３５％酢酸エチル／ヘキサン）により完結し、そして濃厚スラリーが形成する。反応混合物を０℃に冷却し、１リットルの氷水を攪拌しながら添加し、固体状物を濾過により集め、そして水（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）で洗浄する。生ずる黄褐色固体状物をメタノール（１Ｌ）の中に懸濁させ、そして一夜攪拌し、濾過すると、３β−トリイソプロピルシリルオキシエチエン酸メチルエステルが十分な純度の黄褐色固体状物として得られ、次の工程にそのまま使用する。
Ｂ．  ３β−トリイソプロピルシリルオキシ−７−オキソ−エチエン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１７５ｍｌ）の中のクロム酸（５０．７ｇ、５０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、３，５−ジメチルピラゾール（４８．７ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌する。次に、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）の中の部Ａにおいて製造した３β−トリイソプロピルシリルオキシエチエン酸メチルエステル（３１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度において２１時間攪拌する。次いで、ＮａＯＨの水溶液（２Ｎ、１００ｍｌ）を添加し、次いでセライト（約２００ｃｃ）を添加し、反応混合物をガラスウールを通して濾過し、溶媒を真空除去し、そして生ずる残留物を酢酸エチルと水との間に分配する。有機物質を２Ｎ  ＮａＯＨ、水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発により除去する。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、３β−トリイソプロピルシリルオキシ−７−オキソ−エチエン酸メチルエステルが白色固体状物として得られる；収量：１３．８ｇ（４３％）；分析、Ｃ30Ｈ50Ｏ4Ｓｉについての計算値：Ｃ、７１．６６；Ｈ、１０．０２。実測値：Ｃ、７１．４３；Ｈ、１０．１０。
Ｃ．  ３β−トリイソプロピルシリルオキシ−７β−メチル−エチエン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ６０ｍｌ）の中のメチルトリフェニルホスホニウムヨウ素（１４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃において、ｎ−ブチルリチウム（２１．７ｍｌ、ヘキサンの中の１．６Ｍ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加する。２０分間攪拌した後、２５ｍｌのＴＨＦの中の３β−トリイソプロピルシリルオキシ−７−オキソ−エチエン酸メチルエステル（８．７２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして１０分後、水（１２０ｍｌ）を添加し、次いで飽和水性ＮａＨＳＯ4溶液（１５ｍｌ）を添加する。次いで、生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、約５０ｍｌに濃縮し、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（４６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下に一夜攪拌する。触媒をシリカゲルのプラグを通して濾過し、そして濾液を凝縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、３β−トリイソプロピルシリルオキシ−７β−メチル−エチエン酸メチルエステルが白色泡状物として得られる；収量：４．２９ｇの７β：７αエピマーの３：１混合物（８６％）；分析、Ｃ31Ｈ54Ｏ3Ｓｉについての計算値：Ｃ、７４．０４；Ｈ、１０．８２。実測値：Ｃ７４．１５；Ｈ、１０．８８。
Ｄ．  ３β−ヒドロキシ−７β−メチル−エチエン酸メチルエステル
２５ｍｌのＴＨＦの中の３β−トリイソプロピルシリルオキシ−７β−メチル−エチエン酸メチルエステル（４．２５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１７ｍｌ、ＴＨＦの中の１Ｍ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温において６時間攪拌する。水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、そして有機相を水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮する。生ずる濃縮物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、３β−ヒドロキシ−７β−メチル−エチエン酸メチルエステルが得られる；収量：２．６５ｇ（９０％）；分析、Ｃ22Ｈ34Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７５．２８；Ｈ、９．９１。実測値：Ｃ、７５．６７；Ｈ、９．９８。
Ｅ．  １７β−カルボメトキシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン
２２０ｍｌのアセトンの中の３β−ヒドロキシ−７β−メチル−エチエン酸メチルエステル（６．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、７．５ｍｌのジョーンズ試薬（３．１Ｍ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌し、そして約４０ｍｌに濃縮する。生ずる残留物を酢酸エチルの中に取り、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、１７β−カルボメトキシ−７β−メトル−アンドロスト−４−エン−３−オンが黄色油状物として得られる；収量：２．７３ｇ（４２％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ22Ｈ33Ｏ3についての計算値：３４５．２４３０、実測値：
Ｆ．  １７β−カルボメトキシ−７β−メチル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸
６０ｍｌのｔ−ブタノールの中の１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（２．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、６ｍｌの水の中の炭酸ナトリウム（１．０４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、約３５ｍｌの水の中の過ヨウ素酸ナトリウム（９ｇ、４２ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（１３４ｍｇ、８５０ｍｍｏｌ）のスラリーを添加し、そして反応混合物を４８時間還流加熱する。室温に冷却した後、固体状物を濾過により除去し、そして濃縮すると、水性残留物が残り、これを飽和水性ＮａＨＳＯ4で酸性にし、酢酸エチル抽出し、水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付すが、１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸が得られる；収量：１．２ｇ（３９％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ21Ｈ33Ｏ5についての計算値：３６５．２３２８、実測値：３６５．２３２８。
Ｇ．  １７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン
８ｍｌの無水エチレングリコールの中の１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（１．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−４０℃においてアンモニア（約１５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌し、次いで４５分間１７０℃に加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そして水を添加する。生ずるスラリーを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮する。生ずる濃縮物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付すと、１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンが得られる；収量：５９０ｍｇ（５２％）；分析、Ｃ21Ｈ31ＮＯ3についての計算値：Ｃ、７３．０１；Ｈ９．０４；Ｎ、４．０５。実測値：Ｃ、７２．９７；Ｈ、８．９８；Ｎ、４．０４。
Ｈ．  １７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
２０ｍｌの酢酸の中の１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン（５９０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。生ずる混合物に水素を４０ｐｓｉに供給し、１６時間震盪し、そして窒素でパージする。触媒を濾過し、そして濾液を凝縮する。生ずる油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付すと、１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンが得られる；収量：４６５ｍｇ（７８％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ21Ｈ34Ｏ3についての計算値：３４８．２５３９、実測値：３４８．２５３７。
Ｉ．  １７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４ｍｌのジオキサンの中の１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．５６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温において一夜攪拌する。反応混合物を凝縮し、そして生ずる油状物をジクロロメタン（７５ｍｌ）の中に取り、そして２Ｎ  ＮａＯＨ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮する。生ずる濃縮物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンが黄褐色泡状物として得られる；収量：１５０ｍｇ（８３％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ21Ｈ32ＮＯ3についての計算値：３４６．２３８２、実測値：３４６．２３８２。
Ｊ．  ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸
５ｍｌのジオキサンの中の１７β−カルボメトキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、５５℃において、水（２ｍｌ）の中の水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２４時間一夜攪拌する。水（２５ｍｌ）を添加し、次いで飽和水性ＮａＨＳＯ4を添加し、酢酸エチルで抽出し、引き続いて飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮すると、残留物が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、白色固体状物が得られる；収量：９４ｍｇ（５５％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ20Ｈ30ＮＯ3についての計算値：３３２．２２２６、実測値：３３２．２２２５。
Ｋ．  １７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
トルエン中の０．０３％ＤＭＦ１．５ｍｌ中の３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、ピリジン（０．０３０ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０１３ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、反応混合物を室温に１．５時間加温し、過剰の試薬を共沸除去し、そして生ずる固体状物を１．５ｍｌのトルエンの中にスラリー化する。反応混合物を４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１ｍｇ、触媒）処理し、１００℃に加熱し、そして２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０．１３５ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。３．５時間後、反応混合物を縮合し、酢酸エチル／飽和水性ＮａＨＳＯ4で分配し、そして有機相を２Ｎ  ＮａＯＨ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして凝縮する。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、次いでＨＰＬＣ（ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ８カラム、４０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／水）により精製し、そして凍結乾燥すると、白色固体状物が得られる；収量：１２ｍｇ（１５％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ28Ｈ33Ｆ6Ｎ2Ｏ2についての計算値：５４３．２４５６、実測値：５４３．２４４６。
実施例３１
１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物３１）
トルエン中０．０３％ＤＭＦ１．５ｍｌの中の実施例３１の部Ｊにおいて製造した３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、ピリジン（０．０２３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０１０ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、反応混合物を室温に１．５時間加温し、過剰の試薬を共沸除去し、そして生ずる固体状物をジクロロメタン（１ｍｌ）の中に溶解し、ピリジン（０．０２５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、および２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルアニリン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＳＯ4、２Ｎ  ＮａＯＨ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、凝縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する；収量：１５ｍｇ（２５％）；高分解能質量分析：［ＭＨ+］Ｃ31Ｈ42Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：５３１．３１９８、実測値：５３１．３２０６。
実施例３２
１７β−Ｎ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（化合物３２）
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸の代わりに実施例３１のＪにおいて製造した対応する量の３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸を使用して、実施例３の手順により、この化合物を製造する。
実施例３３
１７β−Ｎ−９−（４−ｔ−ブチルフェニル）ビシクロ［３．３．１］ノニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
１−アミノ−１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンの代わりに９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナンを使用して、実施例３の方法に類似する方法により、化合物３３を製造する。
融点２７７−２８０℃。
実施例３４〜５７
これらの化合物は実施例３に概説したようにして製造することができる。商業的に入手可能でないアミンは、ＷＯ９４／１４８３３号に記載されているようにして製造した。
３４．  １７β−Ｎ−（５−クロロ−２−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３５．  １７β−Ｎ−（４−ブロモ−２−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３６．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−フェニル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３７．  １７β−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３８．  １７β−Ｎ−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
３９．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−（４−クロロフェニル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４０．  １７β−Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）フェニル−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４１．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−（４−ｔ−ブチル）フェニル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４２．  １７β−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４３．  １７β−Ｎ−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４４．  １７β−Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４５．  １７β−Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４６．  １７β−Ｎ−（４，５−ジブロモ−２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４７．  １７β−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４８．  １７β−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−６−クロロ−２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
４９．  １７β−Ｎ−（２，４−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５０．  １７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５１．  １７β−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５２．  １７β−Ｎ−１−（４−シアノフェニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５３．  １７β−Ｎ−１−（３−（３−フルオロフェニル）フェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５４．  １７β−Ｎ−１−（５−インダニル）シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５５．  １７β−Ｎ−１−（５−クロロ−２，４−ジメチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５６．  １７β−Ｎ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビシクロ［３．２．１］オクタニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
５７．  １７β−Ｎ−（５−ブロモ−２−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。
実施例５８
医薬配合物
（Ａ）経皮系−１０００パッチについて
0003824636.tif 000024
シリコーン流体および活性化合物を一緒に混合し、そしてコロイド状二酸化ケイ素を添加して粘度を増加する。次いで、この物質を下記の成分から構成された引き続いてヒートシールされるポリマーのラミネートの中に入れる：ポリエステル剥離ライナー、シリコーンまたはアクリルポリマーから構成された皮膚接着剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニルまたはポリウレタン）であるコントロール膜、およびポリエステルのマルチラミネートから作られた不透過性支持膜。次いで、生ずる積層シートを１０ｃｍ2のパッチに切断する。
（Ｂ）経口錠剤−１０００錠剤について
0003824636.tif 000025
活性化合物および澱粉を水で造粒しそして乾燥する。ステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒に添加し、そしてこの混合物をよく配合する。配合した混合物を錠剤に圧縮する。
（Ｃ）坐剤−１０００坐剤について
0003824636.tif 000026
不活性成分を混合し、そして溶融する。次いで、活性化合物を溶融した混合物の中に分布させ、型の中に注ぎ、そして放冷する。
（Ｄ）注射−１０００アンプル剤について
0003824636.tif 000027
活性化合物および緩衝剤を約５０℃においてプロピレングリコールの中に溶解する。次いで、注射用の水を攪拌しながら添加し、そして生ずる溶液を濾過し、アンプル剤の中に充填し、密閉しそしてオートクレーブ処理により滅菌する。
（Ｅ）カプセル剤−１０００カプセル剤について
0003824636.tif 000028
微粉砕した活性化合物をラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてゼラチンカプセルの中に詰める。