(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003805797.tif 000015
のＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、その薬学的に許容される塩の１つ、またはその溶媒和物の１つ（以下、活性成分と称す）の経口投与用医薬組成物であって、
・０．５ないし２０重量％の微粉砕化形態の活性成分、
・０．０５ないし０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
・２．５ないし１０重量％の崩壊剤、および
薬学的賦形剤
を含み、
前記組成物は湿式顆粒化によって処方されたことを特徴とする前記組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
・微粉砕化形態にある０．５ないし２０重量％のＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、
・０．０５ないし０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および
・２．５ないし１０重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
・微粉砕化形態にある０．５ないし２０重量％のＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、
・０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
・５重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、
・１ないし１０重量％の結合剤、
・０．２ないし５重量％の滑沢剤、および
１００％にするための十分量の希釈剤、
を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ラウリル硫酸ナトリウムが湿式顆粒化用の精製水に添加される医薬組成物。
【請求項５】
ゼラチンカプセル、錠剤、サッシェまたは散剤の形態にある請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ゼラチンカプセルの形態であって、重量パーセントで表された以下の処方：
内部相
微粉砕化形態にあるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド  ０．５９％
トウモロコシデンプン  ３０％
２００メッシュラクトース一水和物  ６０．７８％
ポビドンＫ３０  ２．５３％
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５％
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１％
水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １％
を有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ゼラチンカプセルの形態であって、重量パーセントで表された以下の処方：
内部相
微粉砕化形態にあるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド  ５．８８％
トウモロコシデンプン  ３０％
２００メッシュラクトース一水和物  ５５．４９％
ポビドンＫ３０  ２．５３％
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５％
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１％
水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １％
を有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ゼラチンカプセルの形態であって、重量パーセントで表された以下の処方：
内部相
微粉砕化形態にあるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド  １７．６４％
トウモロコシデンプン  ３０％
２００メッシュラクトース一水和物  ４３．７３％
ポビドンＫ３０  ２．５３％
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５％
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１％
水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １％
を有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
ａ）活性成分、崩壊剤およびラウリル硫酸ナトリウムを、希釈剤、結合剤および所望により着色剤と室温で混合すること；
ｂ）該混合物を精製水で湿潤化すること；
ｃ）得られた湿潤塊を乾燥し、グレード分けすること；ならびに
ｄ）滑沢剤および所望により抗接着剤、流動剤、着色剤および／または香味剤を、得られたグレード分けした乾燥粒に添加することとを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが工程ｂ）で添加されることを特徴とする請求項６から８のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製するための請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式：
0003805797.tif 000002
のＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、その薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物（これらを、以下、式（Ｉ）の化合物という）の経口投与のための医薬組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物およびその製造方法は欧州特許出願ＥＰ  ６５６  ３５４に記載されている。
コード名ＳＲ１４１７１６によって知られ、また以下の明細書では化合物Ａと呼ばれるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドは、本発明による医薬組成物に特に非常に好ましい。
ＣＢ１中枢カンナビノイド受容体の選択的アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、特に、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，２４０−２４４の公開で記録されている。
かかる化合物の経口投与には、水性媒質中での良好な溶解度および腸膜を通過する良好な能力の双方を必要とする良好な吸収をそれらの化合物が有することが要求される（Ｍ．ＲｏｗｌａｎｄおよびＴ．Ｎ．Ｔｏｚｅｒ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｈｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＬｅａおよびＦｅｈｉｇｅｒにより公表された、１９８９年、第２版，１１３−１３０頁）。
化合物の上皮の透過性は、イン・ビトロにおいて、分化を経て上皮単層を形成する特徴を有するＣａｃｏ−２細胞系を用いて測定される（Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，１９９１，８（４），１０５−３３０）。このモデルにおいて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した化合物Ａの透過性は高く、これはそれが溶液中にあれば、腸管により吸収される良好な能力を有することを示す。
さらに、式（Ｉ）の化合物の疎水性特徴は非常に顕著である。従って、化合物Ａは水中において湿潤性ではなく、且つこの化合物およびその塩はｐＨに関係なく、事実上、水の不溶性であることが観察されている。これらの化合物はアルコールおよびグリコール、より詳しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶け易い。
しかしながら、アルコールまたはグリコールで得られた溶液が水性媒質中で希釈された場合には、式（Ｉ）の化合物は、その強い疎水性のために沈殿する。
式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、あまり静電性ではない。微粉砕化は良好な収率（約８５％）で行うことができ、約１ミクロンの粒子が得られる。微粉砕化の後に行われた分析管理により、結晶形態に修飾のないことが示された。
湿潤性の研究において、湿式顆粒化により配合された粉末床への水の浸透速度は、乾式混合により得られた粉末床で測定されたものよりもかなり高いものであることが明らかになった。湿潤剤を配合する効果の研究により、低濃度のアルキル硫酸ナトリウムが湿潤性を大きく増加させることが示された。
さらに、処方中の架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤の存在が、溶解の動態を改良することを可能にすることも見出された。
驚くべきことに、同一処方中でアルキル硫酸ナトリウムを崩壊剤と組み合わせることによって、当前記処方は迅速かつ完全に溶解し、且つ結果には良好な再現性があることが判明した。
従って、その側面の１つよると、本発明は、
−０．５ないし２０重量％の微粉砕化形態の式（Ｉ）の化合物、
−０．０５ないし０．５重量％のアルキル硫酸ナトリウム、
−２．５ないし１０重量％の崩壊剤、および
薬学的な賦形剤
を含み、前記組成物が湿式顆粒化により形成されている式（Ｉ）の化合物の経口投与用の医薬組成物に関する。
湿式顆粒化は、それによって活性成分を含有する粉末の混合物が顆粒化用液体の補助により密度を高めることができ、前記混合物が該処方の内部相を構成し、得られた湿潤塊は乾燥され、次いでグレード分けされ、しかる後に前記処方の外部相を構成する成分が添加される製剤操作を意味すると理解される。
本発明によると、アルキル硫酸ナトリウムは、（Ｃ8−Ｃ12）アルキル硫酸ナトリウム、例えばオクチル硫酸ナトリウムまたは好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを意味すると理解される。
本発明によると、崩壊剤はセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、クロスポビドン（crospovidone）、プレゼラチン化澱粉またはカルボキシメチル澱粉ナトリウムを意味すると理解され、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい崩壊剤である。
本発明による医薬組成物はゼラチンカプセル剤、錠剤、サッシェ（sachet）または散剤の形態で存在してよく、好ましくはゼラチンカプセル剤の形態である。
本発明の医薬組成物で使用できる薬学的賦形剤は、特に、希釈剤、結合剤および滑沢剤を含む。流動剤、抗接着剤および所望により着色剤および／または香味剤を添加することもできる。
本発明の組成物で使用される希釈剤は、活性成分の密度を高めて所望の塊を得ることができる１種以上の化合物であってよい。好ましい希釈剤は、リン酸カルシウム等の無機リン酸塩、水和または無水のラクトースまたはマンニトール等の糖類；および、セルロース、または、例えば、微晶質セルロース、澱粉、トウモロコシデンプン若しくはプレゼラチン化澱粉等のセルロース誘導体である。それらが単独でまたは混合物中で使用される、ラクトース一水和物、マンニトール、微晶質セルロースおよびトウモロコシデンプン、例えば、ラクトース一水和物およびトウモロコシデンプンの混合物等は、非常に特に好ましい。
本発明の組成物で使用される結合剤は、それをより良好な流動特性を持つより大きくて密度の高い粒子に変換することによって、式（Ｉ）の化合物を密度上昇させることができる１以上の化合物であってよい。好ましい結合剤はアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース等のセルロース誘導体；ゼラチン；アクリル酸ポリマー；およびポビドン（povidon）、例えば、特に非常に好ましい結合剤であるポビドンＫ３０である。該結合剤は、本発明の医薬組成物中に１ないし１０重量％の割合で存在させる。
本発明の組成物で使用される滑沢剤は、粘着のような乾燥形態の調製に関連した問題および／または圧縮または充填の間に機械で起こる焼付きの問題を予防することができる１以上の化合物であってよい。好ましい滑沢剤は脂肪酸またはステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸等の脂肪酸誘導体；水素化植物油、例えば、水素化ヒマシ油；ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール；安息香酸ナトリウム；またはタルクである。ステアリン酸マグネシウムは本発明に好ましい。滑沢剤は本発明の医薬組成物中に０．２ないし５重量％の割合で存在する。
本発明の組成物で使用できる抗接着剤は、処方の粘着特性を低下させることができる、例えば、金属表面への接着を防止する１以上の化合物であってよい。好ましい抗接着剤は、例えば、シリカ又はタルク等の珪素を含む化合物である。抗接着剤は本発明の医薬組成物に０ないし５重量％の割合で存在させることができる。
本発明の組成物で使用できる流動剤は、調製された処方の流動を促進することができる１以上の化合物であってよい。好ましい流動剤はケイ素を含有する化合物、例えば、無水コロイド状シリカまたは沈降シリカである。流動剤は本発明の医薬組成物に０ないし１５重量％の割合で存在させることができる。
本発明に従うと、該医薬組成物は、湿式顆粒化プロセスによって製造される。従って、内部相では、活性成分、希釈剤、結合剤、崩壊剤、アルキル硫酸ナトリウムおよび所望により着色剤を室温で混合し、次いで、顆粒化用液体で湿潤化する。得られた湿潤塊を乾燥し、次いで、グレード分けする。外部相の成分（単数または複数の成分）、すなわち、滑沢剤、恐らくは抗接着剤、流動剤および適切な着色剤および／または流動剤を、続いてグレード分けした乾燥粒に添加する。
精製水を顆粒化用液体として使用する。
１つの好ましい具体例において、アルキル硫酸ナトリウムを該精製水に添加して湿式顆粒化を行う。
特に、本発明は、
−０．５ないし２０重量％の微粉砕化形態の化合物Ａ、
−０．０５ないし０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
−２．５ないし１０重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および
薬学的賦形剤
を含み、前記組成物は湿式顆粒化により配合された、経口投与用医薬組成物である組成物に関する。
好ましくは、本発明は、
−０．５ないし２０重量％の微粉砕化形態の化合物Ａ、
−０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
−５重量％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、
−１ないし１０重量％の結合剤、
−０．２ないし５重量％の滑沢剤、および
１００％とするために十分な量の賦形剤
を含み、湿式顆粒化によって処方される経口投与用医薬組成物に関する。
とりわけ、本発明は、湿式顆粒化によつて調製され、且つ重量パーセントで表した以下の処方のうちの１つを有するゼラチンカプセルの形態の医薬組成物に関する：
ｉ）内部相
微粉砕化化合物Ａ  ０．５９％
トウモロコシデンプン  ３０％
２００メッシュのラクトース一水和物  ６０．７８％
ポビドンＫ３０  ２．５３％
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５％
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１％
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １％
ｉｉ）内部相
微粉砕化化合物Ａ  ５．８８％
トウモロコシデンプン  ３０％
２００メッシュラクトース一水和物  ５５．４９％
ポビドンＫ３０  ２．５３％
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５％
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１％
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １％
ｉｉｉ）内部相
微粉砕化化合物Ａ  １７．６４％
トウモロコシデンプン  ３０％
２００メッシュラクトース一水和物  ４３．７３％
ポビドンＫ３０  ２．５３％
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５％
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１％
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １％
本発明の組成物の特徴および利点は、実施例として挙げられている組成物から、以下の記載に照らして明らかとなるであろう。
試験
１．式（Ｉ）の化合物の溶解度の試験
式（Ｉ）の化合物の溶解度を異なる水性媒体中で測定する。瞬間的溶解度を定量分析により室温で測定する。ｍｌ当たりのμｇで表した結果を以下の表１にまとめる：
0003805797.tif 000003
また、測定は、異なる溶媒（表２）中での化合物Ａの溶解度、且つ形成された溶液（表３）を水に希釈した後での化合物Ａの溶解度についても行った。
0003805797.tif 000004
0003805797.tif 000005
２．湿潤性の試験
化合物Ａの湿潤性を、Ｈ．Ｍｏｈａｍａｄら，Ｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａ，Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９８４，３２，（３４６），２８４−２８９の方法を用いて、異なる処方について試験した。
２．１  顆粒化方法の影響
単純な混合により得られた処方（処方１）を、湿式顆粒化により得られた処方（処方２）と比較した。
0003805797.tif 000006
0003805797.tif 000007
Ｈ．Ｍｏｈａｍａｄの方法により測定した湿潤性は、処方１では２２ｍｇ2／ｓであり、処方２では１１０ｍｇ2／ｓである。
従って、湿式顆粒化方法は、５の因子により湿潤性を改良する。
２．２  活性成分含有量の影響
比較する目的で、活性成分含有量が各々１０ｍｇ（処方３）および１ｍｇ（処方４）である処方を湿式顆粒化により調製した。
0003805797.tif 000008
従って、湿潤性は、処方に含まれる活性成分の量に反比例する。これは、化合物Ａの疎水性特性を説明する。
２．３  賦形剤の影響
幾つかの処方を湿式顆粒化により製造し、同様に湿式顆粒化により得た参考処方と比較した。
0003805797.tif 000009
０．５％ラウリル硫酸ナトリウムのみが湿潤性を有意に改良する。
湿潤性測定は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのように崩壊剤の効果を試験するのには適していない。
３．胃液中における崩壊試験
胃液での異なる処方の崩壊の動態をｐＨ３のリン酸−クエン酸緩衝液中にて３７℃で３０分間試験した。
化合物Ａの４０ｍｇを、他の物を添加していない溶解媒体１リットル中に入れると、溶解が起こらないことが観察される。
試験処方の溶解を可能とするために、ラウリル硫酸ナトリウムの０．２％を界面活性剤として媒体に添加した。
0003805797.tif 000010
0003805797.tif 000011
各処方につき６つの試験を行い、媒体に溶解した化合物Ａの量を５分毎に測定した。
表７は、表６に記載した異なる処方に対する、溶解した化合物Ａのパーセントの平均値および標準偏差を示す。
0003805797.tif 000012
0003805797.tif 000013
各々、ポリエチレングリコール６０００を１％および５％で含有する処方ＣおよびＤについては、最大溶解に、３０分後に到達したことが明らかである。
各々、ラウリル硫酸ナトリウムの０．１％および０．５％を含有する処方ＡおよびＢについては、最大値は各々２０分後および３０分後に到達することが観察される。
また、測定値は処方Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各々でばらつきがある。
処方Ｅ、ＦおよびＧで観察された結果は、溶解を促進することにおける架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの存在の価値を示す。
各々、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの５％および２．５％を含有する処方ＥおよびＧについては、化合物Ａの１００％が各々２０分後および１５分後に溶解し、結果は最初の１５分内では、比較的にばらつきが見られる。
ラウリル硫酸ナトリウムの０．１％と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの５％との双方を含有する処方Ｆで、最良の結果が得られた。事実、化合物Ａは１５分後には全部が溶解し；さらに、異なる試験の結果の間での偏差が非常に低い（１５分および３０分の間で２．３ないし１．５の偏差）。
５．化合物Ａの腸管上皮通過の評価
Ｃａｃｏ−２細胞を、コラーゲンで被覆した微多孔性ポリカーゼネートフィルターに培養した。次いで、フィルター上で形成された細胞単層は、基部区画（血液循環を模倣）からの先端区画（腸管腔を模倣）をフィルターが分離することを可能とする。
試験されるべき化合物を含有する組成物を先端側に置き、この細胞バリアーを通ってハンクス培地に分散または可溶化したこの化合物の通過を、基部側へのその出現の動態を測定することによって評価する。ｐＨ６．５のこの水性培地は以下の成分を有する：ＮａＣｌ＝８．０ｇ／ｌ；ＫＣｌ＝０．４ｇ／ｌ；ＣａＣｌ2＝０．１９ｇ／ｌ；ＭｇＣｌ2＝０．１ｇ／ｌ；ＭｇＳＯ4＝０．１ｇ／ｌ；Ｎａ2ＨＰＯ4＝０．０９ｇ／ｌ；ＫＨ2ＰＯ4＝０．０６ｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ3＝０．３５ｇ／ｌ；グルコース＝１ｇ／ｌ；フェノールレッド＝０．０１ｇ／ｌ。
次いで、ｃｍ／ｓで表した透過係数Ｐを決定する；これは、膜を介した該分子の通過の速度を特徴付け、すなわち：
Ｐ＝（ｄａ／ｄｔ）．（１／Ａ．Ｃｏ）
ここで：
ｄａ／ｄｔ＝時間の関数としての細胞単層を介した試験化合物通過の量の変化（ｍｏｌ／ｓ）、
Ａ＝前記単層の表面積（ｃｍ2）
Ｃｏ＝試験化合物の初期濃度（ｍｏｌ／ｌ)）
３．１  ＤＭＳＯの溶液中における、ハンクス培地に導入した化合物Ａの透過係数
Ｐ＝９６．１０-7ｃｍ／ｓ
（ＤＭＳＯ中の）溶液中でこのようにして測定された化合物Ａの透過性は、この化合物の固有の特徴を示す。この結果は、それが溶液中にある場合、上皮を通って通過する化合物Ａの非常に良好な能力を示す。
３．２  化合物Ａの腸管上皮通過の相対速度
処方Ｘ中の化合物Ａの通過速度を測定し、懸濁液における化合物Ａのそれと比較した。
0003805797.tif 000014
実施例１：１ｍｇゼラチンカプセル
湿式顆粒化によって調製し、以下の組成を有するゼラチンカプセル：
内部相
微粉砕化化合物Ａ  １ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５１ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  １０３．３３ｍｇ
ポビドンＫ３０  ４．３ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ８．５ｍｇ
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１７ｍｇ
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １．７ｍｇ
サイズ３の白不透明ゼラチンカプセルで１７０ｍｇとした。
実施例２：１０ｍｇゼラチンカプセル
湿式顆粒化によって調製し、以下の組成を有するゼラチンカプセル：
内部相
微粉砕化化合物Ａ  １０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５１ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  ９４．３３ｍｇ
ポビドンＫ３０  ４．３ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ８．５ｍｇ
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１７ｍｇ
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １．７ｍｇ
サイズ３の白不透明ゼラチンカプセルで１７０ｍｇとした。
実施例３：３０ｍｇゼラチンカプセル
湿式顆粒化によって調製し、以下の組成を有するゼラチンカプセル：
内部相
微粉砕化化合物Ａ  ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５１ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  ７４．３３ｍｇ
ポビドンＫ３０  ４．３ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ８．５ｍｇ
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．１７ｍｇ
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １．７ｍｇ
サイズ３の白不透明ゼラチンカプセルにより１７０ｍｇとした。
実施例４：３０ｍｇゼラチンカプセル
湿式顆粒化によって調製し、以下の組成を有するゼラチンカプセル：
内部相
微粉砕化化合物Ａ  ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５１ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  ７３．６５ｍｇ
ポビドンＫ３０  ４．３ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ８．５ｍｇ
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  ０．８５ｍｇ
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  １．７ｍｇ
サイズ３の白不透明ゼラチンカプセルにより１７０ｍｇとした。
実施例５：１ｍｇ錠剤
内部相
微粉砕化化合物Ａ  １ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５０ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  １３０ｍｇ
６ｃＰヒドロキシメチルセルロース  ６ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  １０ｍｇ
顆粒化
ラウリル硫酸ナトリウム  １ｍｇ
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
錠剤として、２００ｍｇとした。
実施例６：１０ｍｇ錠剤
内部相
微粉砕化化合物Ａ  １０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ５０ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  ２１１．５ｍｇ
６ｃＰヒドロキシメチルセルロース  ９ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム  １５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  １．５ｍｇ
顆粒化
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  ３ｍｇ
錠剤として、３００ｍｇとした。
実施例７：３０ｍｇ錠剤
内部相
微粉砕化化合物Ａ  ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ８０ｍｇ
２００メッシュラクトース一水和物  ２５２ｍｇ
ポビドンＫ３０  １２ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ２０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ２ｍｇ
顆粒化
精製水  ＱＳ
外部相
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
錠剤として、４００ｍｇとした。