(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｇａ，ＳｂおよびＢｉのうちのいずれかの元素のトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）化合物を触媒として、アニリド類をアシル化剤と反応させ、ベンゼン環にアシル基を結合させることを特徴とするアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法。
【請求項２】
過塩素酸塩が添加されたニトロアルカン溶媒、もしくはハロゲン化炭化水素溶媒中において反応させることを特徴とする請求項１のアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法。
【請求項３】
過塩素酸塩がアルカリ金属過塩素酸塩であることを特徴とする請求項２のアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法。
【請求項４】
アシル化剤が、酸無水物、酸ハロゲン化物、およびカルボン酸のうちのいずれかであることを特徴とする請求項１から３のいずれかのアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法。
【請求項５】
次式（１）
【化１】
0003836680.tif 000017
（式中のＲ1およびＲ2は、各々、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または、Ｒａ−ＣＯ−，Ｒａ−ＳＯ2−、もしくはＲａ−ＯＣＯ−で示されて、Ｒａが置換基を有していてもよい炭化水素基を示すアシル基であって、Ｒ1およびＲ2の少くともいずれかは前記アシル基を示し、Ｒ3は、ベンゼン環に結合する置換基を示し、Ｒ3は存在しなくてもよいことを示す）
で表わされるアニリド類を、次式（２）
【化２】
0003836680.tif 000018
（式中のＲ4は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ5は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂで示されて、Ｒｂが置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、またはハロゲン原子、もしくは−ＯＨ基を示す）
で表わされるアシル化剤と反応させ、次式（３）
【化３】
0003836680.tif 000019
（式中のＲ1，Ｒ2  ，Ｒ3、およびＲ4は、前記のものを示す）
で表わされるアシルアニリド類を合成することを特徴とする請求項１から４のいずれかのアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、アニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、生理活性化合物やその合成中間体等として有用なケトアニリド類を高い反応収率において触媒的反応により合成することのできる、新しいフリーデル・クラフツアシル化反応方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
フリーデル・クラフツアシル化反応は芳香族ケトンを調製する基本的かつ有用な方法であることが知られている。フリーデル・クラフツアシル化反応においては触媒量のルイス酸が使用されるが、アシル化反応では、通常、化学量論的量以上のＡｌＣｌ3などのルイス酸が必要とされている。しかしながら、ＡｌＣｌ3に由来する多量のアルミニウム残渣は、特に産業規模のプロセスにおいていくつかの環境問題を誘発するとの考慮すべき問題が存在する。このような問題を解決するために、数種の優れた触媒が開発され、アニソール、キシレン、およびトルエンなどの活性化ベンゼンの触媒アシル化反応が実現された。だが、ベンゼン、およびクロロベンゼンなどの非活性化ベンゼンの触媒フリーデル・クラフツアシル化反応は、なおも実現することが困難であった。このような状況において、近年、Dubac et al.やこの出願の発明者らのグループが、Ｂｉ（ＯＴｆ）3，Ｈｆ（ＯＴｆ）4等はベンゼンおよび非活性ベンゼンのフリーデル・クラフツアシル化反応の有効な触媒であることを見出し、これを次の文献において報告している。
【０００３】
【表１】
0003836680.tif 000002
【０００４】
【表２】
0003836680.tif 000003
また、ごく最近になって、発明者らは、さらに、ガリウム触媒、特にガリウム・トリ（パーフルオロアルカンスルフォネート）がフリーデル・クラフツアシル化反応において最も高い活性を示すことを見出している(Matsuo, J.;Odashima,K.;Kobayahi, S.Synlett 2000, 403.)。
【０００５】
一方、ケトアニリン構造がしばしば、生物的に活性な化合物やファインケミカルにおいて重要であることが見出され、これらの構造を制御し、かつ効率的に合成することが重要な課題になっている。しかしながら、アニリン誘導体のフリーデル・クラフツアシル化反応は、ベンゼン環へのアシル基の結合導入の方法として、簡単かつ明瞭な方法であって、しかも前記のとおりの芳香族ケトン合成のための新しいフリーデル・クラフツアシル化反応方法が発明者らによって実現されてきているとは言え、発明者の知るかぎりでは、触媒的反応の実例は報告されていない。
【０００６】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの背景を踏まえて、生理活性化合物やその合成中間体等として有用なケトアニリン誘導体を、高い反応収率において、触媒的反応により合成することのできる、新しいフリーデル・クラフツアシル化反応方法を提供することを課題としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、Ｇａ，ＳｂおよびＢｉのうちのいずれかの元素のトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）化合物を触媒として、アニリド類をアシル化剤と反応させ、ベンゼン環にアシル基を結合させることを特徴とするアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法を提供する。
【０００８】
また、この出願の発明は、上記方法について、第２には、過塩素酸塩が添加されたニトロアルカン溶媒、もしくはハロゲン化炭化水素溶媒中において反応させることを特徴とするアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法、第３には、過塩素酸塩がアルカリ金属過塩素酸塩であることを特徴とするアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法を、第４には、アシル化剤が、酸無水物、酸ハロゲン化物、およびカルボン酸のうちのいずれかであることを特徴とするアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法を提供する。
【０００９】
さらに、この出願の発明は、第５には、（１）
【００１０】
【化４】
0003836680.tif 000004
（式中のＲ1およびＲ2は、各々、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または、Ｒａ−ＣＯ−，Ｒａ−ＳＯ2−、もしくはＲａ−ＯＣＯ−で示されて、Ｒａが置換基を有していてもよい炭化水素基を示すアシル基であって、Ｒ1
およびＲ2の少くともいずれかは前記アシル基を示し、Ｒ3は、ベンゼン環に結合する置換基を示し、Ｒ3は存在しなくてもよいことを示す）
で表わされるアニリド類を、次式（２）
【００１１】
【化５】
0003836680.tif 000005
（式中のＲ4は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ5は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｂで示されて、Ｒｂが置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、またはハロゲン原子、もしくは−ＯＨ基を示す）
で表わされるアシル化剤と反応させ、次式（３）
【００１２】
【化６】
0003836680.tif 000006
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3、およびＲ4は、前記のものを示す）
で表わされるアシルアニリド類を合成することを特徴とする前記いずれかのアニリド類のフリーデル・クラフツアシル化反応方法を提供する。
【００１３】
アニリン誘導体のフリーデル・クラフツアシル化反応の困難性は、アニリン誘導体のアミノ基の塩基性窒素により生じるルイス酸触媒の低活性化、つまり失活に帰するものと考えられる。実際、従来の多量のＡｌＣｌ3を用いた反応でも、アシル化はわずかに生起しているにすぎない。
【００１４】
これに対し、前記のとおりのこの出願の発明によって、劇的に反応収率が向上し、アニリン誘導体としてのアニリド類へのアシル基の結合導入を極めて容易としている。
【００１５】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下に、その実施の形態について説明する。
【００１６】
この出願の発明においては、アニリド類、すなわち、アニリンのアミノ基に少くとも一つのアシル基が結合した化合物に対して、アシル化剤を反応させて、ベンゼン環にアシル基を結合させる。
【００１７】
このアシル化反応において触媒として使用されるのが、Ｇａ，ＳｂおよびＢｉのうちのいずれかの元素のトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）化合物である。パーフルオロアルカンスルフォネートとしては、炭素数が１〜１０程度のパーフルオロアルカンスルフォネート、たとえば、トリフルオロメタンスルフォネート（−ＯＴｆ）、ノナフルオロブタンスルフォネート（−ＯＮｆ）等が例示される。
【００１８】
なかでも、好ましい触媒化合物としては、Ｇａトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）、Ｓｂトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）、Ｂｉトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）、がたとえば例示され、特に、Ｇａ（ＯＴｆ）3 、Ｇａ（ＯＮｆ）3  等のＧａトリス（パーフルオロアルカンスルフォネート）が高活性な触媒化合物として挙げられる。以上のような触媒化合物は、その使用量はまさに触媒量であってよく、通常は、反応基質に対し、１〜５０モル％、より好ましくは、５〜２０モル％で用いることが考慮される。
【００１９】
触媒化合物とともに、この出願の発明においては、溶媒の存在が考慮される。無溶媒下での反応でもよいが、この発明のアシル化反応のための溶媒としては、過塩素酸塩が添加されたニトロアルカン溶媒、もしくはハロゲン化炭化水素溶媒が好適に使用される。
【００２０】
ニトロアルカン溶媒としては、ニトロメタン、ニトロエタン等の各種のものが考慮されるが、これらは単独でもよいし、混合してもよい。ただ、ニトロアルカンだけでは、所望の反応活性は期待できない。ニトロアルカン溶媒を使用する場合には、前記のとおり、過塩素酸塩を添加した状態において使用する。この添加により反応収率は、劇的に増加することになる。
【００２１】
過塩素酸塩としては、この出願の発明では、アルカリ金属の過塩素酸塩、たとえばＬｉＣｌＯ4  ，ＫＣｌＯ4  ，ＮａＣｌＯ4等が好ましい。なかでも、ＬｉＣｌＯ４は、優れた効果を発揮する。
【００２２】
これらの過塩素酸塩については、アルカリ金属塩の場合、通常は、１〜１０Ｍニトロアルカン溶液として使用することが考慮される。
【００２３】
ハロゲン化炭化水素溶媒としては、たとえば１，２−ジクロルエタン等のものが使用される。これらのハロゲン化炭化水素溶媒については、特に、アシル化剤として、酸ハロゲン化合物を用いた場合に優れた効果を発揮し、高いアシル化反応収率をもたらすことができる。
【００２４】
反応基質としてのアニリド類については、アニリンのアミノ基に結合するアシル基は、カルボニル基（−ＣＯ−）だけでなく、スルフォニル基（−ＳＯ2−）等の各種のものを包含している。
【００２５】
また、反応に使用するアシル化剤としては、酸無水物、酸ハロゲン化物、エステル、あるいはカルボン酸等の各種のものであってよい。酸ハロゲン化物の場合には、前記のとおり、ハロゲン化炭化水素溶媒を効果的に用いることができる。また、カルボン酸の場合には、無水トリフルオロ酢酸の添加が効果的でもある。
【００２６】
この出願の発明の方法によって、各種のアシル化アニリド類が高い反応収率で合成されるが、具体的には、たとえば前記のとおりの式（１）のアニリド類と、式（２）のアシル化剤との反応によって式（３）で表わされるアシル化アニリド類が合成されることになる。
【００２７】
式（１）のアニリド類において、式中のＲ1，Ｒ2，Ｒａが置換基を有していてもよい炭化水素基である場合、炭化水素基は、脂肪族、脂環式、あるいは芳香族の炭化水素基であってよく、アシル化反応を阻害しない限り、各種の置換基を有していてもよい。このことは、アシル化剤を示す式（２）のＲ4，Ｒｂについても同様である。
【００２８】
また、式（１）のアニリド類のベンゼン環への置換基を示すＲ3は、存在しなくてもよいし、アシル化反応を阻害することのない各種の置換基、たとえば炭化水素基、アルコキシ基等であってよい。これらは同一または別種の複数のものがベンゼン環に結合されていてもよい。
【００２９】
この出願の発明の方法においては、この置換基Ｒ3の存在、そして、Ｒ1およびＲ2の選択によって、アシル基の結合を、アニリド類のパラ位、あるいはメタ位等に選択的に生成させることができる。
【００３０】
反応基質としてのアニリド類とアシル化剤との比率については、モル比として、通常は、アニリド類／アシル化剤が１／１０〜１０／１、よりも好ましくは、２／１０〜１０／５の範囲とし、反応温度は、ニトロアルカン溶媒の場合には、５〜６０℃程度、ハロゲン化炭化水素溶媒の場合には、還流温度までの範囲とすることが考慮される。反応は、大気圧、もしくは加圧状態であってもよい。雰囲気として、Ｎ2やＡｒ等の不活性ガス雰囲気としてもよい。
【００３１】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく、この出願の発明について説明する。もちろん、以下の例によって説明が限定されることはない。
【００３２】
【実施例】
＜実施例１＞
次の反応式
【００３３】
【化７】
0003836680.tif 000007
に従って、Ｇａ触媒を用いて、アセトアニリドのフリーデル−クラフツアシル化反応を行った。その結果を表３に示した。
【００３４】
反応操作について、代表例としての表３のエントリーNo. ３について説明すると次のとおりである。
【００３５】
すなわち、アセトアニリド（１０８ｍｇ、０．８０ミリモル）ＬｉＣｌＯ4（１．２８ｍｇ，１２．０ミリモル）、無水酢酸（１６８ｍｇ，１．６５ミリモル）およびニトロメタン（２．０ｍＬ）を攪拌した溶液に反応基質アセチルアニリドに対し１０モル％のＧａ（ＯＴｆ）3（４１．５ｍｇ，０．０８ミリモル）を一度に加えた。混合物を５０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で冷却した。水性層をＣＨ3Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）にて抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した残査シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０：１ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）にかけて、無色固体の生成物２ａ（１３１ｍｇ，９３％）を得た。
【００３６】
【表３】
0003836680.tif 000008
表３に示したように、１０モル％のＧａ（ＯＴｆ）３  を使用してのアセトアニリド（１ａ）と無水酢酸との反応では、ニトロメタン（ＭｅＮＯ2）へのリチウム過塩素酸塩（ＬｉＣｌＯ4）の添加は劇的に反応収率を増加させることがわる。ＬｉＣｌＯ4の量が増加するに従い、反応生成物２ａの収率が増加して、エントリーNo. ３の結果のように、６．０Ｍ  ＭｅＮＯ2−ＬｉＣｌＯ４  溶液中で収率９３％のアセチル化生成物２ａを得る。
【００３７】
エントリーNo. ５のように、ガリウム・トリス（ノナフルオロブタンスルフォネート）（Ｇａ（ＯＮｆ）３  ）もまた効果的に触媒として作用することが確認された。しかしながらＧａＣｌ3の触媒活性は低かった。
【００３８】
なお、前記のアシル化反応生成物２ａの同定物性値は次のとおりである。
【００３９】
【表４】
0003836680.tif 000009
＜実施例２＞
実施例１と同様にして、Ｓｂ（ＯＴｆ）3、Ｂｉ（ＯＴｆ）3の触媒を用いてアシル化反応を行った。その結果を表５に示した。実施例と同様のアセチル化生成物２ａを得ている。
【００４０】
なお、比較例としてのフリーデル・クラフツアシル化反応の代表的なルイス酸であるＡｌＣｌ3は有効でなかった。ＭｅＮＯ2−ＬｉＣｌＯ4溶液中では、化学量論的量以上のＡｌＣｌ3ですら、ほとんど反応活性を示さなかった。これとは別に、１，２−ジクロロエタン中で３．２当量のＡｌＣｌ3の存在下に、５０℃で１２時間、無水酢酸と反応させた場合には、収率９％にてアセチル化生成物を得た。
【００４１】
【表５】
0003836680.tif 000010
＜実施例３＞
実施例１と同様にして、各種のアニリド類とアシル化剤を用いてアシル化反応を実施した。触媒には、Ｇａ（ＯＴｆ）3、Ｇａ（ＯＮｆ）3を用いた。その結果を表６に示した。
【００４２】
【表６】
0003836680.tif 000011
この表６においては、反応生成物の２ａ，２ｂ，２ｃ，２ｄ，２ｅ，２ｆ，２ｉ，２ｊ，２ｋは、いずれもアシル基Ｒ4−ＣＯ−がベンゼン環のｐ−（パラ）位に結合されたものである。一方、反応生成物２ｇは、次のとおり、２ｇ’との混合物である。
【００４３】
【化８】
0003836680.tif 000012
また、反応生成物２ｈ，２ｌは次のものを示している。
【００４４】
【化９】
0003836680.tif 000013
すべての事例で、反応はＭｅＮＯ2−ＬｉＣｌＯ4中の触媒量のガリウム化合物の存在下にスムースに進行し、優れた収率を得た。アセトアニリド（１ａ）のみならず、ベンズアニリド（１ｂ）の場合もまたいくつかの無水酢酸と反応して高い収率にて対応するアシル化生成物を得た。
【００４５】
また、Ｎ−メタンスルフォニル（ＭＳ）−Ｎ−メチルアニリン（１ｃ）の場合には、１０モル％のＧａ（ＯＴｆ）3の存在下に無水酢酸と反応して、収率９７％にてアシル化生成物２ｅが得られた。いくつかのｏ−，およびｍ−置換アニリン誘導体もまた、触媒量のＧａ（ＯＴｆ）3またはＧａ（ＯＮｆ）3の存在下に高収率でアシル化生成物を与えた。
【００４６】
ベンゾイル化反応では、１ｃおよび１ｋが１，２−ジクロロエタン中で塩化ベンゾイルと還流下に２４時間、スムースに反応して、高収率にて所望の生成物（２ｍおよび２ｎ）を与えた。カルボン酸をアシル化剤とする場合には、無水トリフルオロ酢酸を添加することで、トリフルオロアセチル化付加物を生成することなく、所望のアシル化生成物（２ｂ）を優れた収率にて得た。
【００４７】
なお、反応生成物としての化合物２ｂ〜２ｎの同定物性値は次の表７、表８および表９のとおりであった。
【００４８】
【表７】
0003836680.tif 000014
【００４９】
【表８】
0003836680.tif 000015
【００５０】
【表９】
0003836680.tif 000016
【００５１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、生理活性化合物やその合成中間体等として有用なケトアニリン誘導体を、高い反応収率において、触媒的反応により合成することのできる、新しいフリーデル・クラフツアシル化反応方法を提供することができる。