(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールを有機溶媒に溶解した後、水酸化カルシウムと共に対３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールモル比１ないし３の水を添加して懸濁状態で反応させることを特徴とする３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールカルシウム塩２水和物の製造法。
【請求項２】
有機溶媒が酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、べンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン、テトラヒドロフランである請求項１に記載の３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールカルシウム塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール（以下、ヒメキサゾールという）のカルシウム塩２水和物の製造法に関し、更に詳しくは農園芸用殺菌剤として有用なヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を工業的に簡便、かつ安価に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒメキサゾールカルシウム塩２水和物は、ヒメキサゾールを水及び水酸化カルシウムと混合し、約８０℃に加熱、溶解して反応させ、熱時濾過した後、濾液を約０℃に冷却して晶析する結晶を濾取し、乾燥する方法により製造することが知られている（特開平６−３１６５０７号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この製造法は操作が煩雑であり、しかもヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の水に対する溶解度が４℃でも約１０ｇ／１００ｇと高いため、大量の水を反応溶媒に用いるこの方法では粗結晶の収率が５０％程度と低く、またその粗結晶も水で再結晶化して精製しているため、ヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の収率は更に低下するという問題点があり、前記のヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の製造法は工業的、経済的に有利な方法とは言い難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの問題点を解消してヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を工業的に有利に製造する方法について検討した結果、ヒメキサゾールを有機溶媒に溶解し、水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾールモル比１ないし３の水を加えて懸濁状態で反応させると、不均一反応であるにもかかわらず精製処理が不要なほど高い品質を有するヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を９０％以上の高い収率で得ること、また、前記添加量を越える量の水を加えて反応させると、有機溶媒に不溶のハルツ状物質が生成してヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の収率と品質の低下を招くことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、ヒメキサゾールを有機溶媒に溶解した後、水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾール比１ないし３の水を添加して懸濁状態で反応させることを特徴とするヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の製造法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において使用するヒメキサゾールは、
（１）アセト酢酸エステルをアルカリ水溶液中ヒドロキシルアミン塩と低温で反応させて生成するアセトアセトヒドロキサム酸を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法［Niels Jacobsen et al, Can.J.Chem., Vol.62,1940(1984)；特開昭５９−２１６８８１号公報；特表昭５９−５０１９０７号公報］。
【０００７】
（２）ジケテンをアルカリ水溶液またはアルカリ性アルコール溶液中、低温でヒドロキシルアミン塩と反応させて生成するアセトアセトヒドロキサム酸を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法［Niels Jacobsen et al, Can.J.Chem    ., Vol.62,1940(1984)；特開昭５９−１９０９７７号公報；特表昭５９−５０１９０７号公報］。
【０００８】
（３）アセト酢酸エステルをオルトギ酸エステルまたはエチレングリコールでケタール化した後、アルカリ−メタノール溶液中ヒドロキシルアミン塩と反応させて生成したアセトアセトヒドロキサム酸ケタール体を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法［H.Goeth et al, Helv.Chim.Acta,Vol.50,137(1967)；R.Jacquier et al, Bull.Soc.Chim.,Fr.,No.5,1978(1970)］。
【０００９】
（４）ジケテンとＯ−置換ヒドロキシルアミンとの反応によって得られるＯ−置換アセトアセトヒドロキサム酸を接触還元および／または酸処理により脱保護基および閉環する方法［特公昭４９−４８９５３号公報；特公昭５２−９６７５号公報：H.Fukumi et al,Heterocycles, Vol.12,1297(1979)］。
【００１０】
（５）テトロール酸エステル、β−ハロクロトン酸エステル、あるいはβ，β−ジハロ酪酸エステルをアルカリの存在下にヒドロキシルアミン塩と反応させて生成したヒドロキサム酸誘導体を含む混合物を塩酸酸性下で処理する方法［富田ら、Ann.Sankyo Res.Lab., Vol.22,215(1970) ；特公昭４２−２５６６０号公報；特公昭４３−１４７０４号公報；特公昭４５−３８３２７号公報；特公昭４６−３２１８１号公報］。
【００１１】
など、各種の方法により合成されるヒメキサゾールをいずれも使用することができる。
【００１２】
本発明においてヒメキサゾールを溶解する有機溶媒の種類は、反応時にヒメキサゾールを十分に溶解し、しかもヒメキサゾールと水酸化カルシウムとの反応を阻害しない有機溶媒であればよく、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどのアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロケン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２，５−ジメチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの極性溶媒など、一般に有機溶媒として使用されているものであり、好ましくはエステル類、芳香族炭化水素、ハロゲン系溶媒、特に好ましくはエステル系である。
【００１３】
有機溶媒の使用量は溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、反応時にヒメキサゾールを十分に溶解し、しかも反応混合物が良好な攪拌状態を維持できる量であれば適宜選択できる。
【００１４】
水酸化カルシウムはこれを含む反応混合物が均一な懸濁状態を維持してヒメキサゾールと容易に反応できる粉末状であればよい。その使用量は対ヒメキサゾールモル比０．５である。水酸化カルシウムの使用量がこれよりも少ないと生成するヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の収率は低下し、またこれよりも多いと生成するヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の結晶に未反応の水酸化カルシウムが混入して、精製処理を要するほど品質が低下するため、やはり収率の低下を招く。
【００１５】
本発明において、反応は均一な懸濁状態で進行する。すなわち、有機溶媒に溶解したヒメキサゾールを水酸化カルシウムと懸濁状態で反応させると、ヒメキサゾール１分子に対して１分子の水が生成し、さらに添加した水によって反応中にヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の結晶が析出する。
【００１６】
ヒメキサゾールを溶解した有機溶媒に添加する水の量は、反応混合物全体が均一な懸濁状態を維持し、生成するヒメキサゾールカルシウム塩２水和物が結晶として析出し得る量であればよく、一般には対ヒメキサゾールモル比１ないし３である。水の量が対ヒメキサゾールモル比３を越えると、反応中に有機溶媒に不溶の着色ハルツ状物質が生成すると共に、これが懸濁している水酸化カルシウムや生成したヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の結晶に粘着して不均一な塊状物を形成し、反応を阻害して収率や品質の低下を招くので、好ましくない。
【００１７】
本発明において、有機溶媒に溶解したヒメキサゾールと水酸化カルシウムとの反応の温度は有機溶媒の種類、水の添加量などにより異なるが、一般には常温ないし反応混合物の還流温度であり、好ましくは６０℃ないし１００℃である。反応時間は有機溶媒の種類、反応温度、水の添加量などにより適宜選択すればよく、通常は反応を還流温度で行う場合、１時間もあれば十分である。
【００１８】
本発明において、反応は均一な懸濁状態で進行する。すなわち、有機溶媒に溶解したヒメキサゾールを水酸化カルシウムと懸濁状態で反応させると、ヒメキサゾール１分子に対して１分子の水が生成し、さらに添加した水によって反応中にヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の結晶が析出するので、熱時濾過や晶析操作が不要となる。反応終了時、生成したヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の結晶を含む反応混合物を室温まで冷却し、結晶を濾取して洗浄、乾燥すると、９０％以上の収率で、ヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を得る。
【００１９】
かくして得られたヒメキサゾールカルシウム塩２水和物は精製処理をしなくても十分に高い品質を有し、そのまま目的の用途に使用することができる。
【００２０】
また本発明の方法を用いると、前記各種の合成方法により生成したヒメキサゾールをそれらの各反応混合物から単離することなく容易にヒメキサゾールカルシウム塩２水和物に変換することができる。たとえば、前記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）の方法のように塩酸酸性下で処理して閉環反応によりヒメキサゾールを合成する方法では、反応終了後にアルカリで中和して、生成したヒメキサゾールを含む反応混合物から本発明で使用する有機溶媒の中で水と混和しない有機溶媒を用いてヒメキサゾールを抽出するか、あるいはその反応混合物の濃縮物に本発明で使用する有機溶媒を加えるかした後、不溶物を濾過してヒメキサゾールを溶解した溶液を調製し、ついで水酸化カルシウムと要すれば適量の水を添加して反応させると、精製処理することなく高い品質のヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を高収率で得ることができる。
【００２１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を記載して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
【００２２】
なお、本発明により製造したヒメキサゾールカルシウム塩２水和物の分析は、ヒメキサゾール分は内部標準物質にフタル酸、移動層溶液にメタノール／水／１％リン酸（３０／６８／２（ｖ／ｗ％））、カラムにWakosil 5C18、そして検出器に紫外部吸光光度計を用いた高速液体クロマトグラフィーにより、カルシウム分はＪＩＳ−Ｋ６１２３「塩化カルシウム（試薬）」記載のキレート滴定法により、また水分はカール・フィッシャー法により行った。
【００２３】
【実施例１】
酢酸エチル３００ｍｌに攪拌しながらヒメキサゾール１１２．５ｇを溶解した後、水２０．５ｇを加えて均一な溶液とし、ついで水酸化カルシウム４２ｇを加えて７０℃で約１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して４０℃で一夜乾燥すると、ヒメキサゾールカルシウム塩２水和物１７２．０ｇを得た（収率９８．３％）、融点１８０℃。
0003810842.tif 000002
【００２４】
【実施例２】
ヒメキサゾール０．１モルを表１に示す溶媒３０ｍｌにそれぞれ攪拌しながら溶解した後、表１に示す所定量の水を添加し、ついで水酸化カルシウム０．０５モルを加えて加熱し、キシレン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）とＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）では７０℃で、その他の溶媒では還流して約１時間反応を行った。反応中にハルツ状物質を生成しなかった反応混合物は、反応終了後に実施例１に記載の方法と同様に処理して、ヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を得た。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
表１に示すように、水の添加量が対ヒメキサゾールモル比１ないし３であると、どの溶媒で反応を行っても９０％以上の収率でヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を得たが、対ヒメキサゾールモル比４以上の量の水を添加して反応すると、反応中に溶媒に不溶の着色したハルツ状物質が生成し、これが懸濁している水酸化カルシウムとヒメキサゾールカルシウム塩２水和物に粘着して不均一な塊状物を形成するため、反応の進行が困難になった。
【００２７】
【実施例３】
アセト酢酸メチル８２．５ｇを前記（４）R.Jacquierらの方法［Bull.Soc.Chim.Fr.,No.5,1978(1970) ］にしたがってエチレングリコールでケタール化した後、苛性ソーダ水溶液中硫酸ヒドロキシルアミンと反応させて生成したケタール化アセトアセトヒドロキサム酸ナトリウム塩を含む反応混合物２３４．９ｇに攪拌しながら塩酸３１０ｇを加えて７５℃で３０分間加熱した。生成したヒメキサゾールを含む水溶液をアルカリ水溶液でｐＨ３．５に調整した後、酢酸エチル２００ｍｌを加えて攪拌しながらヒメキサゾールを抽出した。この抽出液中の水分はカール・フィッシャー法で測定したとき、生成したヒメキサゾールに対するモル比約１．１に相当する量であった。この抽出液に水酸化カルシウム２３．６ｇを加えて７０℃で１時間加熱還流した後、実施例１に記載の方法と同様に処理して、ヒメキサゾールカルシウム塩２水和物９８．７ｇを得た（アセト酢酸メチルからの収率９０．１％）
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【００２８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、大量の水を使用するため操作が煩雑でしかも収率が低い従来の方法に比べて、ヒメキサゾールを溶解した有機溶媒に水酸化カルシウムと共に対ヒメキサゾールモル比１ないし３の水を添加して反応混合物が均一な懸濁状態を維持するように反応を行うだけで、農園芸用殺菌剤として有用な高品質のヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を高収率で製造することができ、また反応終了後の熱時濾過操作、晶析操作、精製処理が不要であるため、簡便かつ安価にヒメキサゾールカルシウム塩２水和物を得ることができるので、産業上の利用性は極めて高い。