(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003814312.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲ５Ｒ６｛ここでＲ５及びＲ６は独立に水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって（３−６Ｃ）アルキレンである｝から選択され；
Ｒ２は水素であるか；或いは、
Ｒ１とＲ２が一緒になって、必要によっては１つ以上のハロゲン原子で置換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基であり；
Ｒ３はメチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、必要によっては１つ以上のハロゲン原子で置換されたＳＯｎ−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯｎ−（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、２−オキシピロリジニル及びＮＲ５Ｒ６から選択され；
ｎは１または２であり；
Ｒ７はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８はＨまたはカルボキシ−１−オキソ（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｘは、（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯＨから選択される〕
の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体またはその医薬上容認可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が、必要によっては１つ以上のフッ素原子で置換されたＳＯ２−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯ２−（３−６Ｃ）シクロアルキル及びＮＲ５Ｒ６から選択される請求項１に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体。
【請求項３】
Ｒ４がＮ（ＣＨ３）２またはＳＯ２ＣＨ３である請求項１または２に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が水素であるか、または、Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する請求項１から３のいずれか一項に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体。
【請求項５】
（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンである請求項１に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２】
0003814312.tif 000007
〔式中、Ｐは保護されたケト基である〕
の化合物を脱水し、脱保護し、必要によっては対応の３−ヒドロキシ−または３−オキシム誘導体に変換し、次いで、得られた化合物を必要によっては医薬上容認可能な塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項７】
治療に使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、及び、医薬製造における該誘導体の使用に係わる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
種々の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体が公知である。米国特許第４，４４７，４２４号明細書には、例えば、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−フェニル−１９−ノルプレグナン誘導体が開示されている。該特許に記載の種類のステロイドは、１１位及び１７位に種々の置換基をそれぞれ担うことができ、該化合物は抗糖質コルチコイド活性を示す。また該化合物は同時に抗プロゲステロン活性をも示し、この活性は、欧州特許出願公開第２４５，１７０号明細書に記載の１１−（アルキニル置換）フェニル−２１−フェニル−１９−ノルプレグナン誘導体の特性でもある。抗プロゲステロン性は（抗移植及び流産活性のように）、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、抑うつ、動脈硬化症、脂肪症、高血圧、睡眠障害及び骨粗鬆症といった糖質コルチコイド依存性疾患の治療における治療可能性を制限するので、このことは重大な欠点である。従って現在この分野では、選択的な抗糖質コルチコイド活性を有する新規化合物が求められている。しかしながら、これまでのところそのような化合物は完全には見い出されていない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでより選択的な抗糖質コルチコイド活性分布を有する化合物は製造されているが、かかる化合物はｉｎ  ｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性を欠いている〔Ｄ．Ｐｈｉｌｉｂｅｒｔら，Ａｇａｒｗａｌ  ＭＫ（編）：Ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ  Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１，ｖｏｌ  １９，ｐｐ１−１７参照〕。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、式Ｉ：
【０００４】
【化３】
0003814312.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮＲ5Ｒ6｛ここでＲ5及びＲ6は独立に水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ5とＲ6が一緒になって（３−６Ｃ）アルキレンである｝から選択され；Ｒ2は水素であるか；或いは、Ｒ1とＲ2が一緒になって、必要によっては１つ以上のハロゲン原子で置換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基であり；Ｒ3はメチルまたはエチルであり；Ｒ4は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、必要によっては１つ以上のハロゲン原子で置換されたＳＯn−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯn−（３−６Ｃ）シクロアルキル｛ここでｎは１または２である｝、ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、２−オキシピロリジニル及びＮＲ5Ｒ6から選択され；Ｒ7はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ8はＨまたはカルボキシ−１−オキソ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｘは、（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯＨから選択される〕
の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体またはその医薬上容認可能な塩が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択性及びｉｎ  ｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性の両方を示すこと、または体内でこれらの特性を有する化合物に代謝されることが見い出された。かかる１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体は、糖質コルチコイドレセプターに対する選択的親和性とｉｎ  ｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性とを有する新規のクラスの化合物を形成する。
【０００６】
好ましい本発明化合物は、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が、必要によっては１つ以上のフッ素原子で置換されたＳＯ2−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯ2−（３−６Ｃ）シクロアルキル及びＮＲ5Ｒ6から選択された１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体である。これには特にＲ4がＮ（ＣＨ3）2またはＳＯ2ＣＨ3である誘導体が挙げられる。特に有効なものはＲ4がＳＯ2ＣＨ3である誘導体である。
【０００７】
他の好ましい化合物は、Ｒ1がＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ2が水素であるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒になって（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体である。より好ましいのは、Ｒ1がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｒ2が水素であるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基を形成する誘導体である。
【０００８】
最も好ましい化合物は、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンである１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体である。
【０００９】
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するが、好ましいのはフッ素である。Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の定義で使用された（１−６Ｃ）アルキルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを意味する。Ｒ1の定義において使用された（１−６Ｃ）アルコキシなる用語は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味するが、但しここでアルキル部分は前述のごとき意味を有する。Ｒ1及びＲ2の定義において使用された（１−３Ｃ）アルキレンなる用語は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基、例えばメチレン及びエチレンを意味する。Ｒ5及びＲ6の定義において使用された（３−６Ｃ）アルキレンなる用語は３〜６個の炭素原子を有するアルキレン基、例えばブチレン及びペンチレンを意味する。好ましいカルボキシ−１−オキソ（１−６Ｃ）アルキル基は３−カルボキシ−１−オキソプロピルである。
【００１０】
本発明の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体は、式ＩＩ：
【００１１】
【化４】
0003814312.tif 000003
【００１２】
〔式中、Ｐは保護されたケト基である〕
の化合物を脱水し、脱保護し、必要によっては対応の３−ヒドロキシ−または３−オキシム誘導体に変換し、次いで、得られた化合物を必要によっては医薬上容認可能な塩に変換する方法によって製造することができる。
【００１３】
式ＩＩの誘導体は、ステロイド製造に対して記載及び使用されている公知の方法に従って製造し得る。
【００１４】
式ＩＩの誘導体の適当な製造方法は、エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンまたはその１８−メチル誘導体から出発する。例えばホウ水素化ナトリウムを用いて１７−ケト基を１７β−ＯＨ、１７α−Ｈに選択的還元してから、３−ケト基を、例えばエチレングリコール、トリエチルオルトホルメート及びｐ−トルエンスルホン酸を用いてケタール化することにより保護し、１７−ヒドロキシ基を例えばクロロクロム酸ピリジニウムを用いて再度酸化し、３−保護エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンまたはその１８−メチル類縁物を得る。１７位をエチニル化し（１７α−エチニル，１７β−ＯＨ誘導体を与え）、５（１０）二重結合を、欧州特許出願公開第０  ２９８  ０２０号明細書に記載のごとき方法に従って例えば過酸化水素、トルフルオロアセトフェノン及びジクロロメタン中のピリジンを用いてエポキシド化し、３−保護  ５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ  エストル−９（１１）−エン−３−オンまたはその１８−メチル類縁物を得る。次いで、エポキシドの１１位を基Ｒ1Ｒ2Ｃ6Ｈ3〔ここでＲ1及びＲ2は前記定義した意味を有する〕で、例えば銅触媒グリニャール反応によって置換してもよい。得られた化合物の２１位に基Ｒ4Ｒ7Ｃ6Ｈ4〔ここでＲ4及びＲ7は前記定義した意味を有する〕を、例えば適当な第二級または第三級アミン中でＰｄ／Ｃｕ触媒Ｈｅｃｋ反応（Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５参照）によって付加すると、式ＩＩの化合物となる。
【００１５】
適当な保護基及びそれらを除去する方法は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１）から当分野において公知である。ケト基の保護に特に適した保護基はアセタール、例えば１，２−エチレンケタールである。
【００１６】
式Ｉの新規化合物は、反応混合物から医薬上容認可能な塩の形態で単離し得る。医薬上容認可能な塩は、式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸といった有機または無機酸を用いて処理することによっても得られる。
【００１７】
本発明化合物は、ヒトに対しては好ましくは体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの日投与量を、経口または非経口投与し得る。標準参考文献Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にパート８参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載のごとく医薬上適当な助剤と混合し、化合物を固体投与単位、例えば丸剤、錠剤に圧縮することもできるし、カプセルまたは坐剤に加工することもできる。医薬上適当な液体によって、化合物は、例えば注射製剤または点眼剤として使用するよう溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、または鼻腔スプレーとして使用するよう噴霧状で施用することもできる。
【００１８】
投与単位、例えば錠剤を製造するためには、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの慣用添加剤の使用も考えられる。一般に、有効化合物の機能を妨害しない任意の医薬上容認可能な添加剤を使用し得る。
【００１９】
本発明組成物を一緒に投与し得る適当な担体としては、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体など、またはこれらの混合物を適量で使用し得る。
【００２０】
表Ｉ及びＩＩには、本発明化合物の糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）及びプロゲステロンレセプター（ＰＲ）に対する親和性をＧＲ／ＰＲ比で示すが、比較のために米国特許第４，４４７，４２４号明細書に記載の（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンのＧＲ／ＰＲ比も合わせて記載する。
【００２１】
本発明化合物の糖質コルチコイド親和性は、（Ｈ．Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３１，５６７−５７１（１９８８）に記載の方法に従って）無傷のヒト多発性骨髄腫細胞中に存在する糖質コルチコイドレセプターに対して測定し、デキサメタゾンの親和性と比較した。本発明化合物のプロゲステロン親和性は、（Ｅ．Ｗ．Ｂｅｒｇｉｎｋら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１９，１５６３−１５７０（１９８３）に記載の方法に従って）ヒト乳腫瘍細胞中に存在する細胞質プロゲステロンレセプターに対して測定し、（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ−４−エン−３，２０−ジオンの親和性と比較した。
【００２２】
表Ｉ．
Ｒ3がメチルであり、ＸがＯである式Ｉの化合物：
【００２３】
【表１】
0003814312.tif 000004
【００２４】
表ＩＩ．
Ｒ3がメチルであり、ＸがＮＯＨである式Ｉの化合物：
【００２５】
【表２】
0003814312.tif 000005
【００２６】
上記表から、本発明の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体は、公知の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体  （１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンと比較し、糖質コルチコイドレセプターに対してより高い選択性を示すと結論し得る。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を更に説明する。
【００２８】
出発材料：実施例Ｉ〜ＩＶ
実施例Ｉ
４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−２−メチル−１−（メチルスルホニル）ベンゼン
ａ）オキソン９０ｇを水１８００ｍｌ中に溶解した溶液を、１５．４３ｇの４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾール溶液に激しく撹拌しながら添加した。温度を１５℃未満に維持し、更に３時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、次いで有機層をチオ硫酸ナトリウム及び飽和ブライン溶液で洗浄した。蒸発させ、１８．４ｇの４−ヒドロキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼン（融点１０５℃）を得た。
【００２９】
ｂ）７ｇの４−ヒドロキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼンを２１０ｍｌのジクロロメタン及び１４ｍｌのピリジン中に溶解した。混合物を０〜５℃に冷却した後、７０ｍｌのジクロロメタン中に７．１ｍｌのｔｒｉｆｌｉｃ無水物を含む溶液を３０分間で添加した。室温で１時間撹拌してから、混合物を氷水に注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出した。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６／４）で精製し、９．９ｇの４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−２−メチル−（メチルスルホニル）ベンゼン（融点５１℃）を得た。
【００３０】
実施例ＩＩ
Ａ  ４−ブロモ−（エチルスルホニル）ベンゼン
水５０ｍｌ中に９．９５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ブロモチオフェノールを含む撹拌懸濁液に、２６．２５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ（５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、４．５ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルを２分間で添加した。１６時間後、混合物を水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、１１ｇの４−ブロモフェニルチオエチルエーテルを得た。
【００３１】
実施例Ｉａ）に記載の方法に従い、先に得られた化合物１０ｇを１２．４ｇの４−ブロモ−（エチルスルホニル）ベンゼン（融点５３℃）に変換した。
【００３２】
同様にして、適当なアルキルハロゲン化物と反応させることにより４−ブロモ−チオフェノールから以下の試薬を製造した：
Ｂ  ４−ブロモ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（融点６３℃）；
Ｃ  ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホニル）ベンゼン（融点７６℃；1Ｈ  ＮＭＲ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：３．４７ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ）。
【００３３】
実施例ＩＩＩ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノン
８．０６ｇのＮ−フェニルピロリジノンを３３ｍｌの氷酢酸中に溶解し、混合物を０〜５℃に冷却し、更に１２ｍｌの氷酢酸中に２．６５ｍｌの臭素を含む溶液を滴下して加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｌの水に注ぎ込み、次いで混合物をＫＯＨで中和した。固体を濾別し、酢酸エチル中に溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液で褐色が消えるまで洗浄してから更にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、８．５ｇの白色結晶塊を得た。この結晶はエーテルから再結晶し得た（融点１０２℃）。
【００３４】
実施例ＩＶ
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４５，２６９７（１９２３）に記載の一般方法に従い、４−ブロモフェニルスルホニルクロリドから以下の試薬を製造した：
Ａ  ４−ブロモフェニルスルホンアミド（融点１６７℃）；
Ｂ  ４−ブロモフェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド（融点７７℃）；
Ｃ  ４−ブロモフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（融点９３℃）；
Ｄ  Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−ピロリジン（融点９５℃）。
【００３５】
４−ブロモフェニルベンゾイルクロリドから出発し、同様に以下の化合物を製造した：
Ｅ  ４−ブロモベンズアミド（融点１９０℃）；
Ｆ  ４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（融点１６９℃）；
Ｇ  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（融点７２℃）；
Ｈ  ４−ブロモ−ピロリジニルカルボニルベンゼン（融点８０℃）。
【００３６】
実施例１
（１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
ａ）２７０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２７０ｍｌのメタノール中に溶解した２７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを−１０℃に冷却し、２．２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを用いて処理した。溶液を−１０℃で３０分間撹拌し、８ｍｌの５０％酢酸を滴下して加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、２７．２ｇの１７β−ヒドロキシ−エストル−４，９−ジエン−３−オンを得た。
【００３７】
ｂ）先に得られた材料２５ｇを３７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１２５ｍｌのエチレングリコール、７５ｍｌのトリメチルオルトホルメート及び２５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を２０分間還流した。冷却後、２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。真空蒸発させた後に得られたオイルを、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、オイル状の１７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）１９．９ｇを得た。
【００３８】
ｃ）１９．９ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）の１７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。２７．６ｇ（３３６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを添加し、更に３６．２ｇ（１６８ｍｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウムを添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、４３．５ｍｌの２−プロパノールを添加し、１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、酢酸エチル（１３５０ｍｌ）と水（６７５ｍｌ）とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。蒸発させた後にシリカゲル使用のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０．９ｇのエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た（融点１５２℃）。
【００３９】
ｄ）１３ｇ（１１６．２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、５５ｍｌのＴＨＦ及び１８．７ｍｌのｔｅｒｔ．ブタノールの混合物を不活性雰囲気下で０〜５℃に冷却した。混合物にアセチレンを１時間通気してから、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した９．４３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を添加した。アセチレン雰囲気下に０〜５℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ込んでから酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、１０．４ｇの１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００４０】
ｅ）１０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を１５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。次いで０．９１ｍｌのピリジン、２．８４ｍｌのトリフルオロアセトフェノン及び１８．８ｍｌの３０％過酸化水素を添加し、得られた２相系を室温で３６時間、激しく撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、エポキシド混合物からなる半固体塊を得た。トルエンと一緒に粉砕し、４．２２ｇの５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００４１】
ｆ）１．４９ｇのマグネシウム（６１ｍｍｏｌ）、３０ｍｌのＴＨＦ及び１１．８ｇ（５８．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから調製した、ＴＨＦ中にｐ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミドを含む溶液に、１５８ｍｇのＣｕＣｌを０〜５℃で添加した。０〜５℃で３０分間撹拌した後、４２ｍｌのＴＨＦ中の４．２ｇの５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を滴下して加えた。周囲温度で２．５時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させ、残留物をシリカゲルを使用したクロマトグラフィーにかけた。これをエーテル／ヘプタンから結晶させ、３．２ｇの純粋な５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。融点１９８℃。
【００４２】
ｇ）３．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を３９ｍｌのピロリジン中に溶解した。次いで１．２６ｇの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．３ｍｍｏｌ）、３３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、３３ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）及び９９ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加し、混合物を不活性雰囲気下で１時間還流した。冷却後、混合物を５０％塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、結晶塊を得た。ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、２．４５ｇの純粋な１１，２１−ビス［（ジメチルアミノ）フェニル］−５α，１７β−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０−イン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。融点１５０℃。
【００４３】
ｈ）２．４５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の１１，２１−ビス［（ジメチルアミノ）−フェニル］−５α，１７β−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０−イン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を１２３ｍｌのアセトン中に溶解し、撹拌しながら４．９ｍｌの６Ｎ硫酸を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．２ｇの純粋な（１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンを得た。［α］20D＝−１２°（Ｃ＝１，クロロホルム）。
【００４４】
実施例２
３Ｅ−及び３Ｚ−（１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンオキシム
実施例１ｈで得られた生成物１．０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのピリジン中に溶解した。６６０ｍｇ（９．５ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗オキシムを、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーにより分離し、５５０ｍｇの（３Ｅ，１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンオキシム（比旋光度［α］20D＝−１９°（ｃ＝０．５，ジオキサン））と、２３０ｍｇの（３Ｚ，１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンオキシム（比旋光度［α］20D＝−９°（ｃ＝０．５，ジオキサン））とを得た。
【００４５】
実施例３
３α−及び３β−（１１β，１７α）−１１，２１−ジ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３，１７−ジオール
７ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に１．２６ｇ（５ｍｍｏｌ）のリチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウム水素化物を含む溶液を、実施例１ｈで得られた生成物１．０７ｇ（２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、５０％酢酸を用いて弱酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、１．３５ｇの３α−及び３β−ヒドロキシステロイドの混合物を得た。シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーによって分離し、１８０ｍｇの純粋な（３β，１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３，１７−ジオール（比旋光度［α］20D＝−３２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））と、１１０ｍｇの純粋な（３α，１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３，１７−ジオール（比旋光度［α］20D＝−１１１°（ｃ＝０．５，ジオキサン））とを得た。
【００４６】
実施例４
（実施例１ｇに従って）Ｈｅｃｋカップリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）（実施例１ｆ参照）から以下の生成物を製造した。
【００４７】
Ａ  ４−ブロモ−（１−ピロリジニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20D＝−１９°（ｃ＝１，クロロホルム））を得た。
【００４８】
Ｂ  ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20D＝−２３°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００４９】
Ｃ  ４−ブロモ−（メチルスルフィニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（融点１７５℃）を得た。
【００５０】
Ｄ  ４−ブロモフェニルスルホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］ベンゼンスルホンアミド（［α］20D＝−２６°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５１】
Ｅ  ４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（［α］20D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５２】
Ｆ  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルスルホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（［α］20D＝−３４°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５３】
Ｇ  ４−ブロモ−ピロリジニルスルホニルベンゼンを使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−３７°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５４】
Ｈ  ４−ブロモベンズアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］ベンズアミド（［α］20D＝−２８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５５】
Ｉ  ４−ブロモ−ピロリジニルカルボニルベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５６】
Ｊ  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（［α］20D＝−２６°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５７】
Ｋ  ４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（［α］20D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５８】
Ｌ  Ｎ−［（４−ブロモ）フェニル］−２−ピロリジノンを使用し、１−［４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］フェニル］−２−ピロリジノン（［α］20D＝−３２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５９】
Ｍ  ４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼンを使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６０】
Ｎ  ４−ブロモ−（エチルスルホニル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−２８．６°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６１】
Ｏ  ４−ブロモ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−３０．８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６２】
Ｐ  ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホニル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、（１１β，１７α）−２１−［４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−３１．８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６３】
Ｑ  ４−ブロモ−（フルオロメチルスルホニル）ベンゼン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２７９１（１９９３）に記載の方法に従って製造したもの；1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：５．１３ｐｐｍ，二重２Ｈ，1ＪH,F＝４７Ｈｚ；19Ｆ  ＮＭＲ（１８８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：−２１１．７ｐｐｍ）〕を使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−［４−（フルオロメチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−２０．８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６４】
Ｒ  ４−ブロモ−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゼン〔Ｃ．Ａ．８０，７０４８８ｒ，（１９７４）〕を使用し、（１１β，１７α）−２１−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−２９．８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６５】
Ｓ  ４−ブロモ−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５，６０（１９６０）〕を使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−３２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６６】
実施例５
実施例１ｆに記載の方法に従って、フェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−フェニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。融点１８７℃。
【００６７】
（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカップリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−フェニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）から以下の生成物を製造した：
Ａ  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、（１１β，１７α）−２１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１１−フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20D＝−８３°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６８】
Ｂ  ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１１−フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20D＝−７１°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６９】
実施例６
実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−メチレンジオキソフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。融点１５５℃。
【００７０】
（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカップリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）から以下の生成物を製造した：
Ａ  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20D＝−６３°（ｃ＝１，クロロホルム））を得た。
【００７１】
Ｂ  ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（融点２２８〜２２９℃）を得た。
【００７２】
Ｃ  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノン（実施例ＩＩＩ）を使用し、１−［４−（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（［α］20D＝−７２°（ｃ＝１，ジオキサン））を得た。
【００７３】
Ｄ  ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−６１．２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００７４】
実施例７
実施例１ｆに記載の方法に従って、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（４−フルオロフェニル）−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００７５】
（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカップリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（４−フルオロフェニル）−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）から以下の生成物を製造した。
【００７６】
Ａ  ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（融点２５６℃）を得た。
【００７７】
Ｂ  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノンを使用し、１−［４−（１１β，１７α）−１１−（４−フルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（融点１６６℃）を得た。
【００７８】
Ｃ  ４−ブロモピロリジニルスルホニルベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−６８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００７９】
Ｄ  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−９２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００８０】
実施例８
実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−エチレンジオキソフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。融点２５３℃（分解）。
【００８１】
（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカップリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）から以下の生成物を製造した：
Ａ  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノンを使用し、１−［４−（１１β，１７α）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（［α］20D＝−５３°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００８２】
Ｂ  ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−４７°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００８３】
Ｃ  ４−ブロモ−（メチルスルフィニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20D＝−４７°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００８４】
実施例９
（１１β，１７α）−１１−（２，３−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−（ジフルオロメチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブロミド〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，６３７（１９７２）参照〕と５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、１１β−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００８５】
実施例１ｇに記載の方法に従って１１β−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン  ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を４−ブロモ（メチルスルホニル）ベンゼンとＨｅｃｋカップリング反応させ、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、（１１β，１７α）−１１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンを生成し、これをエタノールから結晶させた。融点２７５℃。