(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＨ基を有する化合物と、チオシアナート類、シアナミド類またはニトリル類から選択される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下で反応させて、イソチオ尿素類、グアニジン類またはアミジン類を製造する方法。
【請求項２】
ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ａ）
Ｒ１ａＲ２ａＮＨ          （Ｉ−Ａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ａＲ２ａＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、チオシアナート類として一般式（ＩＩ−Ａ）
Ｒ３ａＳＣＮ            （ＩＩ−Ａ）
（式中、Ｒ３ａは、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ ＩＩＩ−Ａ ）
【化１】
0003836425.tif 000014
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは上記に同じ）で表されるイソチオ尿素類および／またはその互変異性体を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ｂ）
Ｒ１ｂＲ２ｂＮＨ          （Ｉ−Ｂ）
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｂＲ２ｂＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、シアナミド類として一般式（ＩＩ−Ｂ）
Ｒ３ｂＲ４ｂＮＣＮ          （ＩＩ−Ｂ）
（式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ３ｂＲ４ｂＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化２】
0003836425.tif 000015
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは上記に同じ）で表されるグアニジン類および／またはその互変異性体を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ｃ）
Ｒ１ｃＲ２ｃＮＨ          （Ｉ−Ｃ）
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｃＲ２ｃＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、ニトリル類として一般式（ＩＩ−Ｃ）
Ｒ３ｃＣＮ          （ＩＩ−Ｃ）
（式中、Ｒ３ｃは、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化３】
0003836425.tif 000016
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃは上記に同じ）で表されるアミジン類および／またはその互変異性体を製造する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アミン類を用いるイソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、およびアミド類などの含窒素化合物の新規な製造法に関する。
背景技術
イソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、およびアミド類等の含窒素化合物は医薬あるいは農薬の合成分野においてきわめて重要な化合物であり、アミン類から１工程で製造する方法として以下に代表される方法が知られている。
アミン類とチオシアナート類からイソチオ尿素類を直接合成する方法は知られていない。
アミン類とシアナミド類からグアニジン類を合成する方法としては、濃塩酸中１８０℃に加熱という反応条件（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４０１７）が知られている。
アミン類とニトリル類からアミジン類を合成する方法としては、塩化アルミニウムの存在下１５０℃に加熱という反応条件（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９７，４５，９８７）が知られている。
アミン類とエステル類からアミド類を合成する方法としては、トリメチルアルミニウムを用いる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，２７５７）が知られている。またシリル化剤を用いた反応例としてトリメチルシリルクロライドを用いた例（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，３４０７）が知られているがこれらの例ではシリル化剤は他の官能基の保護のために用いられており、またシリル化剤無しでアミンと容易に反応する高い反応性を有するエステルのアミド化であるため、シリル化剤により反応が促進されたとは考えられず、これらの例から、反応性の高くないエステルのアミド化反応がシリル化剤により促進されることは予見できない。また他にチンビスヘキサメチルシリルアミドによる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，６１０１）が知られているが活性本体がスズであり本反応とは異なる技術である。
アミン類から直接イソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、およびアミド類等の含窒素化合物を合成する従来法は、反応性の高い金属化合物の使用や過酷な反応条件等が必要であり、そのため汎用性に欠け、製造コスト、消費エネルギーおよび環境事情を考慮すると大量合成に適さないものであった。これらのことから反応条件が穏和で且つ汎用性が高く、また効率の良いイソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、およびアミド類等の含窒素化合物の製造法が求められていた。
発明の開示
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、シリル化剤を用いてアミンのようなＮＨ基を有する化合物と、チオシアナート類、シアナミド類、ニトリル類またはエステル類とを反応させることにより、穏和な反応条件で目的とする含窒素化合物を直接かつ効率的に合成でき、しかも汎用性が高く、大量合成にも適していることを見いだした。本発明は、かかる知見により完成したものである。
即ち、本発明は、ＮＨ基を有する化合物と、チオシアナート類、シアナミド類、ニトリル類、またはエステル類（反応性の高いエステル類を除く）から選択される化合物とをシリル化剤の存在化で反応させてイソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類またはアミド類を製造する方法を提供する。
また、本発明は、ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ａ）
Ｒ１ａＲ２ａＮＨ            （Ｉ−Ａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ａＲ２ａＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、シリル化剤の存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、チオシアナート類として一般式（ＩＩ−Ａ）
Ｒ３ａＳＣＮ                （ＩＩ−Ａ）
（式中、Ｒ３ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ−Ａ）
0003836425.tif 000002
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは上記に同じ）で表されるイソチオ尿素類および／またはその互変異性体を製造する方法を提供する。
更に、本発明は、ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ｂ）
Ｒ１ｂＲ２ｂＮＨ            （Ｉ−Ｂ）
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｂＲ２ｂＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、シリル化剤の存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、シアナミド類として一般式（ＩＩ−Ｂ）
Ｒ３ｂＲ４ｂＮＣＮ          （ＩＩ−Ｂ）
（式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ３ｂＲ４ｂＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）
0003836425.tif 000003
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは上記に同じ）で表されるグアニジン類および／またはその互変異性体を製造する方法を提供する。
加えて、本発明は、ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ｃ）
Ｒ１ｃＲ２ｃＮＨ            （Ｉ−Ｃ）
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｃＲ２ｃＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、シリル化剤の存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、ニトリル類として一般式（ＩＩ−Ｃ）
Ｒ３ｃＣＮ                  （ＩＩ−Ｃ）
（式中、Ｒ３ｃは、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）
0003836425.tif 000004
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃは上記に同じ）で表されるアミジン類および／またはその互変異性体を製造する方法を提供する。
さらに加えて、本発明は、ＮＨ基を有する化合物として一般式（Ｉ−Ｄ）
Ｒ１ｄＲ２ｄＮＨ            （Ｉ−Ｄ）
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｄＲ２ｄＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、シリル化剤の存在下、さらに必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、エステル類として一般式（ＩＩ−Ｄ）
Ｒ３ｄＣＯ２Ｒ４ｄ          （ＩＩ−Ｄ）
（式中、Ｒ３ｄは水素原子、または置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示し、Ｒ４ｄは水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基、または置換基を有するシリル基を示すか、またはＲ３ｄＣＯ２Ｒ４ｄが置換基を有していてもよい環状炭化水素を示す）で表される化合物（但し反応性の高いエステル類を除く。）と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ−Ｄ）
0003836425.tif 000005
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄは上記に同じ）で表されるアミド類を製造する方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の方法は、ＮＨ基を有する化合物と、チオシアナート類、シアナミド類、ニトリル類またはエステル類とを反応させて含窒素付加体または含窒素置換体を合成する場合に適用可能である。
本発明において、ＮＨ基を有する化合物とは、文字通りＮＨを含むすべての化合物を意味し、例えば、鎖状または環状の一級アミン、鎖状または環状の二級アミン、鎖状または環状のイミドなどが挙げられる。
本発明において、チオシアナート類、シアナミド類、ニトリル類、エステル類には、それぞれ、例えば、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）で示される化合物などが含まれる。
本発明において、イソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、アミド類には、それぞれ、例えば、一般式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）で示される化合物などが含まれる。また、本発明によれば、イソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、アミド類は、ＮＨ基を有する化合物と、チオシアナート類、シアナミド類、ニトリル類、またはエステル類との付加または置換反応によって得られる化合物であるが、チオシアナート類からはイソチオ尿素類が、シアナミド類からはグアニジン類が、ニトリル類からはアミジン類が、エステル類からはアミド類が得られる。
本発明によれば、イソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、およびアミド類等の含窒素化合物は以下のようにして合成することができる。
イソチオ尿素類の製造
一般式（Ｉ−Ａ）
Ｒ１ａＲ２ａＮＨ            （Ｉ−Ａ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ａＲ２ａＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、または無溶媒で、シリル化剤の存在下、必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、一般式（ＩＩ−Ａ）
Ｒ３ａＳＣＮ                （ＩＩ−Ａ）
（式中、Ｒ３ａは、水素原子、または置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させる事によって、一般式（ＩＩＩ−Ａ）
0003836425.tif 000006
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは上記に同じ）で表されるイソチオ尿素類および／またはその互変異性体を得ることが出来る。ここで言う互変異性体とは、一般式（ＩＩＩ−Ａ）においてＲ２ａが水素原子の場合に生成し得る、一般式（ＩＩＩ−Ａ’）
0003836425.tif 000007
で表される化合物を示す。なお、一般式（ＩＩＩ−Ａ）においてＲ１ａが水素原子の場合であっても、全く同じことが言える。
グアニジン類の製造
一般式（Ｉ−Ｂ）
Ｒ１ｂＲ２ｂＮＨ            （Ｉ−Ｂ）
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｂＲ２ｂＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、または無溶媒で、シリル化剤の存在下、必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、一般式（ＩＩ−Ｂ）
Ｒ３ｂＲ４ｂＮＣＮ          （ＩＩ−Ｂ）
（式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ３ｂＲ４ｂＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させる事によって、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）
0003836425.tif 000008
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは上記に同じ）で表されるグアニジン類および／またはその互変異性体を得ることが出来る。ここで言う互変異性体とは、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）においてＲ２ｂあるいはＲ４ｂが水素原子の場合に生成し得る、一般式（ＩＩＩ−Ｂ’）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ’’）
0003836425.tif 000009
で表される化合物を示す。なお、一般式（ＩＩＩ−Ｂ）においてＲ１ｂあるいはＲ３ｂが水素原子の場合であっても、全く同じことが言える。
アミジン類の製造
一般式（Ｉ−Ｃ）
Ｒ１ｃＲ２ｃＮＨ            （Ｉ−Ｃ）
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｃＲ２ｃＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、または無溶媒で、シリル化剤の存在下、必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、一般式（ＩＩ−Ｃ）
Ｒ３ｃＣＮ                  （ＩＩ−Ｃ）
（式中、Ｒ３ｃは、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示す）で表される化合物と反応させる事によって、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）
0003836425.tif 000010
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃは上記に同じ）で表されるアミジン類および／またはその互変異性体を得ることが出来る。ここで言う互変異性体とは、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）においてＲ２ｃが水素原子の場合に生成し得る、一般式（ＩＩＩ−Ｃ’）
0003836425.tif 000011
で表される化合物を示す。なお、一般式（ＩＩＩ−Ｃ）においてＲ１ｃが水素原子の場合であっても、全く同じことが言える。
アミド類の製造
一般式（Ｉ−Ｄ）
Ｒ１ｄＲ２ｄＮＨ            （Ｉ−Ｄ）
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示すか、またはＲ１ｄＲ２ｄＮが置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基を示す）で表される化合物を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、または無溶媒で、シリル化剤の存在下、必要に応じて酸および／または塩基の共存下に、エステル類として一般式（ＩＩ−Ｄ）
Ｒ３ｄＣＯ２Ｒ４ｄ          （ＩＩ−Ｄ）
（式中、Ｒ３ｄは水素原子、または置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基を示し、Ｒ４ｄは水素原子、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基、または置換基を有するシリル基を示すか、またはＲ３ｄＣＯ２Ｒ４ｄが置換基を有していてもよい環状炭化水素を示す）で表される化合物（但し反応性の高いエステル類を除く。）とを反応させることによって、一般式（ＩＩＩ−Ｄ）
0003836425.tif 000012
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄは上記に同じ）で表されるアミド類を得ることが出来る。
なお、本発明において、反応性の高いエステル類とは、特別な触媒なしにアミン類と反応して対応するアミド類を生成する活性な化合物を意味し、例えば、一般式（ＩＩ−Ｄ）において、Ｒｄがペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルであるような化合物が挙げられ、このような化合物を用いる製造方法は本発明には含まれない。これらの反応に用いられる条件の詳細を以下に記す。
反応に影響を及ぼさない溶媒として、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、あるいはトルエン、またはこれらから選ばれる混合溶媒が用いられる。
反応温度としては、−７８℃から反応混合物の沸点までの温度、好ましくは−２０〜１１０℃が良い。
シリル化剤としてはＲａＲｂＲｃＳｉＸ、ＲａＲｂＲｃＳｉＯＣＯＲｄ、ＲａＲｂＲｃＳｉＯＳＯ２Ｒｄ、ＲａＲｂＳｉ（ＯＳＯ２Ｒｄ）２、（ＲａＲｂＲｃＳｉＯ）３−ｎＸｎＰＯ、（ＲａＲｂＲｃＳｉ）ＲｆＮＣＯＲｇ、（ＲａＲｂＲｃＳｉ）ＮＲｉＲｊ、（ＲａＲｂＲｃＳｉＯ）（ＲａＲｂＲｃＳｉＮ）ＣＲｋ（これらの式において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、同一または異なって、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、またはハロゲン原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒｄは、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、ＲａＲｂＲｃＳｉＯを示す。ｎは０、１または２である。ＲｆはＲａＲｂＲｃＳｉ、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒｇは水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ＲａＲｂＲｃＳｉＯ、（ＲａＲｂＲｃＳｉ）ＲｆＮを示す。Ｒｉ、Ｒｊは、同一または異なって、水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ＲａＲｂＲｃＳｉを示すか、またはＮＲｉＲｊが環を形成する置換基を示す。Ｒｋは水素、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ＲａＲｂＲｃＳｉＯを示す）で表されるシリル化剤を用いることができる。これらシリル化剤は、商業的に入手可能であるか、または公知の方法により調製可能である。具体的には、Ｍｅ３ＳｉＣｌ（以下Ｍｅ３ＳｉをＴＭＳと略す）、Ｅｔ３ＳｉＣｌ（以下Ｅｔ３ＳｉをＴＥＳと略す）、ｔＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ（以下ｔＢｕＭｅ２ＳｉをＴＢＳと略す）、Ｍｅ２ＰｈＳｉＣｌ、ＴＭＳＯ２ＣＣＦ３、ＴＥＳＯ２ＣＣＦ３、ＴＢＳＯ２ＣＣＦ３、ＴＭＳＯ３ＳＣｌ、（ＴＭＳＯ）２ＳＯ２、ＴＭＳＯ３ＳＣＦ３、ＴＥＳＯ３ＳＣＦ３、ＴＢＳＯ３ＳＣＦ３、（ＴＭＳＯ）３ＰＯ、（ＴＭＳＮＨ）２ＣＯ、（ＴＢＳＮＨ）２ＣＯ、ＴＭＳＮＭｅＣＨＯ、（ＴＭＳ）２ＮＣＨＯ、ＴＭＳＮＭｅＣＯＭｅ、（ＴＭＳ）２ＮＣＯＭｅ、ＴＭＳＮＭｅＣＯＣＦ３、ＴＢＳＮＭｅＣＯＣＦ３、ＴＭＳＮＨＣＯ２ＴＭＳ、（ＴＭＳ）２ＮＨ、（ＴＭＳ）３Ｎ、１−ＴＭＳｉｍｉｄａｚｏｌｅ、１−ＴＢＳｉｍｉｄａｚｏｌｅ、（ＴＭＳＯ）（ＴＭＳＮ）ＣＭｅ、（ＴＢＳＯ）（ＴＢＳＮ）ＣＭｅ、（ＴＭＳＯ）（ＴＭＳＮ）ＣＣＦ３などが挙げられ、好ましくはＴＭＳＣｌ、（ＴＭＳＯ）２ＳＯ２、ＴＭＳＯ３ＳＣＦ３、ＴＥＳＯ３ＳＣＦ３、ＴＢＳＯ３ＳＣＦ３、（ＴＭＳＯ）（ＴＭＳＮ）ＣＭｅが挙げられ、これらを出発原料に含まれるアミノ基１個に対して０．１〜１０当量、好ましくは１〜４当量を単独、または混合して用いても良い。
さらに、必要に応じて反応液中に酸および／または塩基を共存させることもできる。酸としては通常用いられるルイス酸、プロトン酸のいずれでも良く、またＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＭｅＳＯ３Ｈなどの有機酸のいずれでも良い。また塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基、ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２ｉＰｒＮ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、ＭｅＬｉ、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＢｒなどの有機金属を用いることが出来る。
本発明において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄにおける、置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基とは、直鎖、分岐または環状のいずれから構成されてもよく、かつ複素環を含んでいてもよい炭素数１〜３０の飽和または不飽和炭化水素残基を表し、例えば以下の通りである。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｉ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、２−シクロブチルエチル基、シクロペンチル基、１−シクロヘキシルノニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、アリル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、３−ヘキセニル基、１−シクロプロペニル基、２−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、２−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、１−シクロプロペニル基、１−メチルビニル基、１−メチル−１−シクロプロペニル基、１−メチル−３−シクロペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−シクロヘキセニル基、１−エチル−１−ヘキセニル基、１−エチル−２−シクロヘキセニル基などが挙げられる。
アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、２−シクロオクチニル基、３−シクロデシニル基、１−プロピル−２−シクロトリデシニル基などが挙げられる。
芳香族基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基などが挙げられる。
また複素環とは、環構成原子として窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を一つ以上含む飽和または不飽和の環状炭化水素を表し、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イソキサゾリン、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピラン、ピリミジン、ピラジン、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、クロマン、イソキノリン、キノキサリン、カルバゾール、アクリジンなどが挙げられる。
本発明において、Ｒ１ａＲ２ａＮ、Ｒ１ｂＲ２ｂＮ、Ｒ３ｂＲ４ｂＮ、Ｒ１ｃＲ２ｃＮ、Ｒ１ｄＲ２ｄＮが示す、置換基を有していてもよい一価の環状炭化水素残基における環状炭化水素とは、環構成原子として窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の環状炭化水素を表し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、モルホリン、インドール、ジヒドロイソキノリン、カルバゾールなどが挙げられる。
本発明において、Ｒ４ｄにおける置換基を有するシリル基の置換基とは、炭素数１〜１０の鎖状、分岐または環状のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基などが挙げられる。
本発明において、Ｒ３ｄＣＯ２Ｒ４ｄが示す環状炭化水素とは、環構成原子として酸素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数２〜２０の飽和または不飽和の環状炭化水素を表し、例えば、テトラヒドロ−２−フラノン、テトラヒドロ−２−ピロン、クマリン、イソクマリン、２（３Ｈ）−ベンゾフラノン、フタリドなどが挙げられる。
また、本発明において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄにおける置換基を有していてもよい一価の炭化水素残基、における置換基とは、ハロゲン原子、−ＳｉＲｅＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｍＲｎ、−ＯＲｐ、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｑ、＝Ｓ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）が挙げられ、ＳｉＲｅＲｆＲｇにおいてＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇはそれぞれ水素、ハロゲン原子、あるいは直鎖、分岐、または環状の炭素数１〜５のアルキル基、または炭素数６〜１５の置換されていてもよいフェニル基を表し、−ＳｉＲｅＲｆＲｇとしては例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、クロロジメチルシリル基などが挙げられる。
ＣＯＮＲｉＲｊにおいてＲｉ、Ｒｊはそれぞれ水素、あるいは任意の位置に置換基を有していてもよく、さらに直鎖、分岐、環状のいずれから構成されてもよく、かつヘテロ原子または複素環を含んでいてもよい炭素数１〜２０の一価の飽和または不飽和の炭化水素残基を表すか、またはＮＲｉＲｊは任意の位置に置換基を有していてもよい炭素数２〜２０の飽和または不飽和の環状炭化水素を表し、ＮＲｉＲｊとしては例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、Ｎ−メチルアセトアミド基、ベンズアミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニル基アミノ、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ｐ−トリルスルホニルアミノ基、ｐ−クロロフェニルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
ＮＲｍＲｎにおいて、Ｒｍ、Ｒｎは、それぞれ水素、あるいは任意の位置に置換基を有していてもよく、さらに直鎖、分岐、環状のいずれから構成されてもよく、かつヘテロ原子または複素環を含んでいてもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の一価の炭化水素残基を表すか、またはＮＲｍＲｎが任意の位置に置換基を有していてもよい炭素数２〜２０の飽和または不飽和の環状炭化水素を表し、ＮＲｍＲｎとしては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、Ｎ−メチルアセトアミド基、ベンズアミド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニル基アミノ、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ｐ−トリルスルホニルアミノ基、ｐ−クロロフェニルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
Ｒｐは水素、あるいは任意の位置に置換基を有していてもよく、さらに直鎖、分岐、環状のいずれから構成されてもよく、かつヘテロ原子または複素環を含んでいてもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の一価の炭化水素残基を表し、例えばメチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メトキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基などが挙げられる。
Ｓ（Ｏ）ｎＲｑにおいてｎは、０、１、または２であり、Ｒｑは任意の位置に置換基を有していてもよく、さらに直鎖、分岐、環状のいずれから構成されてもよく、かつヘテロ原子または複素環を含んでいてもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の一価の炭化水素残基を表し、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基などが挙げられる。
Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）において、Ｒｘ、Ｒｙは、それぞれ、水素、または任意の位置に置換基を有していてもよく、さらに直鎖、分岐、環状のいずれから構成されてもよく、かつヘテロ原子または複素環を含んでいてもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の一価の炭化水素残基を表し、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１
Ｎ−（５−（Ｎ−（Ｓ−エチルイソチオウレイド））−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−２，２，２，−トリフルオロアセトアミドの合成
Ｎ−（５−アミノ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−２，２，２，−トリフルオロアセトアミド（１０９．３ｍｇ）をチオシアン酸エチル（３２８μｌ）中に溶解した。本溶液中に室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８３μｌ）、引き続きトリフルオロメタンスルホン酸（３７μｌ）を滴下した。本溶液は室温下に３時間攪拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。この抽出溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（液層：クロロホルム／メタノール＝５０／１）に付して精製し、１３４．１ｍｇ（収率：９４％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），２．８−３．２（６Ｈ，ｍ），４．３−４．７（４Ｈ，ｍ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８−９．２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２
Ｎ−（ｐ−トリル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素の合成
トルイジン（１０６．５ｍｇ）をジクロルメタン５ｍｌに溶解した溶液中に、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１９８μｌ）、引き続きチオシアン酸エチル（１３０．１ｍｇ）を滴下した。本溶液は室温下に一晩攪拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えさらに攪拌した。上記混合溶液から分離したジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物２０３．４ｍｇ（収率：１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１０（３Ｈ，ｓ），３．０２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７−４．３（２Ｈ，ｂｒ），６．８４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例３
Ｎ−ｐ−トリルアセトアミドの合成
トルイジン（１２．８ｍｇ）をジクロルメタン５０μｌに溶解した溶液中に、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２３．８μｌ）、酢酸エチル（２３μｌ）、引き続きピリジン（１０．６μｌ）を滴下した。本溶液は室温下に一晩攪拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えさらに攪拌した。上記混合溶液から分離したジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物１８．７ｍｇ（収率：１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０１１（３Ｈ，ｓ），２．２３２（３Ｈ，ｓ），７．０７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４
Ｎ−ｐ−トリルプロピルアミジンの合成
トルイジン（１２．３ｍｇ）をプロピオニトリル１００μｌに溶解した溶液中に、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２３．８μｌ）を滴下した。本溶液は室温下に１日攪拌を続けた後、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。本酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物１８．９ｍｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．０９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），２．１５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），２．２３２（３Ｈ，ｓ），３．５−５．５（１Ｈ，ｂｒ），６．６７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例５
Ｎ−ｐ−トリルグアニジンの合成
トルイジン（１４．２ｍｇ）をジクロルメタン５０μｌに溶解した溶液中に、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２６．４μｌ）、引き続きシアナミド（１６．７μｌ）を添加した。本溶液は室温下に一晩攪拌を続けた後、濃水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。本酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物２０．０ｍｇ（収率：１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．２４６（３Ｈ，ｓ），５．０−５．９（４Ｈ，ｂｒ），６．８４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ（質量分析）
ｍ／ｅ：１４９（Ｍ＋）．
実施例６
Ｎ−ベンジル−Ｓ−エチルイソチオウレアの合成
ベンジルアミン（１３．８ｍｇ）をチオシアン酸エチル（５０μｌ）中に溶解した。この溶液中に、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２５．７μｌ）を滴下した。本溶液は室温下に１日攪拌を続けた後、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。本酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物２５．４ｍｇ（収率：１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．１９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２８６（２Ｈ，ｓ），６．２−６．９（２Ｈ，ｂｒ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）．
実施例７
ｐ−トリルアミジン塩酸塩の合成
ヘキサメチルジシラザン（４８４ｍｇ）をジクロルメタン１ｍｌに溶解した溶液中に、室温下でメタノール（９６ｍｇ）を滴下した。本溶液を氷冷した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６６７ｍｇ）を滴下した。本懸濁液は室温下１時間攪拌した後、ｐ−トルニトリル（３５１ｍｇ）を滴下しさらに室温下二晩攪拌した。本懸濁液を２規定水酸化ナトリウム水溶液中に加え、ジクロルメタンで抽出した。この抽出溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を除去した。得られた残留物をアミノ基担持シリカゲルカラムクロマトグラフィー（液層：ジクロルメタン／メタノール＝５／１）に付して精製し、さらに４規定塩化水素の酢酸エチル溶液を加え溶媒を減圧下除去し、７ｍｇ（収率：２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０６（２Ｈ，ｓ），９．３０（２Ｈ，ｓ）．
実施例８
Ｎ−アリル−ｐ−トリルアミジンの合成
アリルアミン（１７１ｍｇ）を、ｐ−トルニトリル（１１７ｍｇ）に溶解した溶液中に、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２２２ｍｇ）を滴下した。本溶液は室温下二晩攪拌した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロルメタンで抽出した。この抽出溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を除去した。得られた残留物をアミノ基担持シリカゲルカラムクロマトグラフィー（液層：ジクロルメタン／メタノール＝２０／１）に付して精製し、１７０ｍｇ（収率：９８％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５０−６．５０（２Ｈ，ｂｒ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ−１７．２Ｈｚ），５．９４−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ−７．９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
以下に比較例として、トルイジンとチオシアン酸エチルをルイス酸（四塩化チタン）の存在下で反応させて、Ｎ−（ｐ−トリル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素を得た結果を示し、シリル化剤の存在下で得た結果（実施例２）と比較した。
比較例
トルイジン（２１５．０ｍｇ）をジクロルメタン５ｍｌに溶解した溶液中に、室温下で四塩化チタン（６１μｌ）、引き続きチオシアン酸エチル（３５０ｍｇ）を滴下した。本溶液は３時間加熱還流後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えさらに攪拌した。上記混合溶液から分離したジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物１７７ｍｇ（収率：４５％）を得た。
実施例２との収率の比較を表１に示す。表１から、本発明方法によれば、ルイス酸などの従来の触媒を用いる反応に比較して極めて高い収率で目的化合物を得ることができることがわかる。
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産業上の利用の可能性
本発明方法によれば、医薬や農薬の合成分野において極めて重要な化合物であるイソチオ尿素類、グアニジン類、アミジン類、アミド類等の含窒素化合物を直接かつ効率的に合成でき、しかもこの方法は汎用性が高く、大量合成にも適している。