(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)
【化１】
0003844639.tif 000008
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）で表されるアルデヒドを、下記式(4)
【化２】
0003844639.tif 000009
で表される光学活性ビナフトール類と金属化合物とを反応させて得られる不斉合成用触媒組成物存在下、トリメチルシリルシアニドと反応させて、下記式(2)
【化３】
0003844639.tif 000010
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）で表される不斉シアノシリル化物を製造する方法において、反応系内にプロトン源を添加することを特徴とする不斉シアノシリル化物の製造法。
【請求項２】
下記式(1)
【化４】
0003844639.tif 000011
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）で表されるアルデヒドを、下記式(5)
【化５】
0003844639.tif 000012
で表される光学活性ビナフトール類と金属化合物とを反応させて得られる不斉合成用触媒組成物存在下、トリメチルシリルシアニドと反応させて、下記式(3)
【化６】
0003844639.tif 000013
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）で表される不斉シアノシリル化物を製造する方法において、反応系内にプロトン源を添加することを特徴とする不斉シアノシリル化物の製造法。
【請求項３】
反応系内に添加するプロトン源が、水、青酸、アルコール又はビナフトール類である請求項１または２記載の不斉シアノシリル化物の製造法。
【請求項４】
反応系内に添加するプロトン源が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はフェノールである請求項１または２記載の不斉シアノシリル化物の製造法。
【請求項５】
反応系内に添加するプロトン源をトリメチルシアニドと混合して添加する請求項１乃至４いずれか１項記載の不斉シアノシリル化物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体のみならず不斉化合物を利用する分野全般に利用可能な不斉合成用触媒組成物を用いた不斉シアノシリル化物の効率的な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、無水条件において、光学活性ビナフトール類と塩化ジエチルアルミニウムとホスフィンオキシド化合物を添加した不斉合成用触媒組成物を調製し、これが不斉シアノシリル化反応の触媒として有用であることを見出している。基質となるアルデヒドの量を０．１９２ｍｍｏｌというごく少量用いた場合、種々のアルデヒドから生成する不斉シアノシリル化物の反応収率および不斉収率が良好であることを報告している（J.Am.Chem.Soc.,1999,121,2641-2642）。
しかしながら、この従来法を工業スケールに転用する場合、スケールアップに伴い、反応速度が顕著に低下し、更には不斉収率が低下するという問題点を有していた
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、光学活性ビナフトール類と金属化合物とホスフィンオキシド化合物を反応させて不斉合成用触媒組成物を調製し、この不斉合成用触媒組成物存在下にアルデヒド及びトリメチルシリルシアニドを反応させて不斉シアノシリル化物を製造する方法において、工業的規模にスケールアップした場合でも、反応時間を延長させることなく、高い反応収率および不斉収率で不斉シアノシリル化物を製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、光学活性ビナフトール類と金属化合物とホスフィンオキシド化合物を反応させて不斉合成用触媒組成物を調製し、この不斉合成用触媒組成物、アルデヒド及びトリメチルシリルシアニドを含む反応系内に、プロトン源を添加することにより、反応時間を延長させることなく、不斉シアノシリル化物を満足できる反応収率および不斉収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、下記式(1)
【化８】
0003844639.tif 000002
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）
で表されるアルデヒドを不斉合成用触媒組成物存在下、トリメチルシリルシアニドと反応させて、下記式(2)
【化９】
0003844639.tif 000003
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）
又は、下記式(3)
【化１０】
0003844639.tif 000004
（式中、Ｒ1は置換基を有しても良い炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はベンジル基を示し、二重結合や三重結合を含んでいても構わない。）
で表される不斉シアノシリル化物を製造する方法において、反応系内にプロトン源を添加することを特徴とする不斉シアノシリル化物を製造する方法に関するものである。
【０００６】
本発明の不斉シアノシリル化反応は、従来の不斉シアノシリル化反応に対して反応系内にプロトン源が添加されていることを特徴としているものである。従来の不斉シアノシリル化反応は、先に記載した文献に詳細な調製法が記載されているように、無水条件において、光学活性ビナフトール類と塩化ジエチルアルミニウムとホスフィンオキシド化合物を添加して生成した不斉合成用触媒組成物を使用している。
【０００７】
本発明の不斉合成用触媒組成物の構成成分である光学活性ビナフトール類は、下記式(4)
【化１１】
0003844639.tif 000005
または式(5)
【化１２】
0003844639.tif 000006
で示される。
【０００８】
不斉合成用触媒組成物に添加される金属化合物としては、下記式(6)
【化１３】
0003844639.tif 000007
（式中、Ｍはアルミニウム原子、チタン原子、亜鉛原子、希土類金属原子等を表し、Ｘは、ハロゲン原子、シアノ基等を表し、Ｙはアルキル基を表し、Ｚはアルコキシル基を表す。また、ａは１〜１０の整数を示し、ｂ、ｃ、ｄは同時に０とならない０〜１０の整数を示す。）
で表されるものが使用される。
【０００９】
具体的には、Et2 AlCl、Et2 AlBr、 Et2 AlI、Me3 Al、 Et2 AlOEt、EtAlCl2 、Me2 AlCl、Et2 AlCN、TiCl4 、Ti(O-i-Pr)4 、Ti(O-t-Bu)4 、Ti(O-i-Pr)2 Cl2 、 TiCl(O-i-Pr)3 、Ti(O-n-Bu)4 、Ti(OEt)4 、La(O-i-Pr)3 、Yb(O-i-Pr)3 、Zr(O-t-Bu)4 、Zr(O-i-Pr)4 、 Zr(O-n-Pr)4 、Zr(O-t-Bu)4 、Sc(Tf)3 、Yb(Tf)3 、ZnI2 等を挙げることができる。
【００１０】
本発明は、従来の不斉合成用触媒組成物存在下、アルデヒドおよびトリメチルシリルシアニドを用いた不斉シアノシリル化反応系内にプロトン源を添加させるものである。従来の不斉シアノシリル化反応系内にプロトン源を添加しない系では、アルデヒドが０．１９２ｍｍｏｌの反応スケールでは不斉シアノシリル化反応は満足する反応速度で進行するが、１ｍｍｏｌ以上に反応スケールを上げると反応時間が極端に延長する。この現象に対して、反応系内にプロトン源を添加することにより、反応時間を延長させることなく、不斉シアノシリル化物を満足できる反応収率および不斉収率で得られることができる。
【００１１】
本発明において反応系内に添加するプロトン源としては、水、青酸、アルコール、ビナフトール類を挙げることが出来る。好ましいものとして、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はフェノールが挙げられる。プロトン源を反応系内に添加する方法としては、トリメチルシアニドと混合して添加する方法が好ましい。また、本発明において用いられるプロトン源の添加量は、アルデヒドに対し、０．０１ｍｏｌ％以上が好ましく、０．０１〜２０ｍｏｌ％の範囲がさらに好ましい。
【００１２】
本発明の不斉シアノシリル化物の製造法において使用する上記式(1)のアルデヒドとしては、ヘキサアルデヒド、ヘプタアルデヒドなどの炭素数１〜１０のアルキル基を持つものが挙げられ、アルキル基中に二重結合や三重結合を含んでいても、アルキル基が分岐していてもよい。またフェニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基等の芳香環を有するアルデヒドでもよい。さらに、シクロヘキシルアルデヒド等の脂環式アルデヒドを挙げることができる。
【００１３】
また、上記式(1)のアルデヒドは置換基を有していてもよく、その置換基としては塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基等、またチエニル基、ピロリル基、フリル基、ピロリジル基等の複素環基、フェニル基等の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１４】
本発明の不斉シアノシリル化反応の反応温度は−１００℃〜５０℃の間が好ましい。特に−５０℃〜−３０℃の範囲が反応収率、不斉収率の面から特に良好である。
【００１５】
本発明の不斉シアノシリル化反応は、一般に溶媒中で実施されるが、不斉合成用触媒を変化させなければどのような溶媒を使用してもかまわない。具体的には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン及びモノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トリフルオロベンゼン等のフッ素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は、単独もしくは２種類以上混ぜて使用できる。
【００１６】
本発明の不斉シアノシリル化反応は、不斉合成用触媒組成物存在下、トリメチルシリルシアニドとアルデヒドとを反応させる反応系内にプロトン源を添加してシアノシリル化物を生成するものである。
反応収率および不斉収率は直接シアノシリル化物を単離することにより求めることができるが、不斉シアノシリル化反応後、過剰に使用するトリメチルシリルシアニドを失活させる際、同時にシアノシリル化物から変換され、該シアノシリル化物に対応するシアノヒドリン化物として単離して反応収率および不斉収率を求めることもできる。
さらには該シアノヒドリン化物を酸無水物等と反応されることにより、該シアノヒドリン化物のヒドロキシル基をより安定なエステル体等へ誘導した後、反応収率および不斉収率を求めることができる。
【００１７】
本発明の不斉シアノシリル化反応に用いるトリメチルシリルシアニドは、青酸の生成を避けるため反応終了後、失活させることが好ましい。トリメチルシリルシアニドを失活させる際に用いる試薬としては酸、塩基、水、フッ素化物等が考えられる。これらの試薬の使用により、本不斉シアノシリル化反応によって生成するシアノシリル化物も同時に対応するシアノヒドリン化物へ変換される場合がある。該シアノシリル化物の安定性を考慮すると一般に酢酸、塩酸、硫酸等の酸による失活が好ましい。
【００１８】
【実施例】
以下、不斉シアノシリル化物の製造法を不斉合成用触媒組成物の調製、実施例および比較例を用いて詳細に説明する。なお、本実施例および比較例は、本発明をなんら限定するものではない。また、実施例および比較例における不斉収率は、ＨＰＬＣ（カラム；ダイセル化学工業(株)製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ、溶離液；ヘキサン／ｉ−プロパノール）によって測定したものである。
【００１９】
（不斉合成用触媒組成物Ａの調製）
５０℃で６時間真空乾燥したトリブチルホスフィンオキシド（基質アルデヒドに対して３６ｍｏｌ％）をアルゴン雰囲気下において塩化メチレンに溶解して０℃に冷却した後、該溶液に対し、市販されている塩化ジエチルアルミニウム（基質アルデヒドに対して９．５ｍｏｌ％）のヘキサン溶液を滴下して調製混合溶液を得る。さらに該混合溶液をアルゴン雰囲気下において０℃に冷却し、５０℃で６時間真空乾燥した上記式(4) で表される光学活性ビナフトール類（基質アルデヒドに対して９．０ｍｏｌ％）の塩化メチレン溶液を滴下して１時間攪拌した後、不斉合成用触媒組成物Ａの調製を行った。
【００２０】
（不斉合成用触媒組成物Ｂの調製）５０℃で６時間真空乾燥したジフェニルメチルホスフィンオキシド（基質アルデヒドに対して３６ｍｏｌ％）をアルゴン雰囲気下において塩化メチレンに溶解して０℃に冷却した後、該溶液に対し、市販されている塩化ジエチルアルミニウム（基質アルデヒドに対して９．５ｍｏｌ％）のヘキサン溶液を滴下して調製混合溶液を得た。さらに該混合溶液をアルゴン雰囲気下において０℃に冷却し、５０℃で６時間真空乾燥した上記式(4) で表される光学活性ビナフトール類（基質アルデヒドに対して９．０ｍｏｌ％）の塩化メチレン溶液を滴下して１時間攪拌した後、不斉合成用触媒組成物Ｂの調製を行った。
【００２１】
実施例１
不斉合成用触媒組成物Ａを−４０℃で３０分間撹拌し、さらに、同温度において、ヘプタアルデヒド０．１４８ｍＬ（１．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、メタノール４μＬ（０．１０６ｍｍｏｌ）を混合したトリメチルシリルシアニド０．１７０ｍＬ（１．２７ｍｍｏｌ）を２４時間かけて添加した後、−４０℃で撹拌しながら反応させた。６０時間後に−４０℃にて３Ｎ塩酸２ｍＬおよび酢酸エチル２ｍＬを加えた後、室温にて1時間攪拌することにより反応を終了させると同時にトリメチルシリルオキシ基をヒドロキシル基に変換した。続いて、塩化メチレンを用いて得られた生成物の抽出操作を行ない、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１５）で精製し、（Ｓ）―２−ヒドロキシオクタニトリルを得た。得られた化合物の単離収率は９５％であった。また得られた化合物を塩化メチレン中、塩化ベンゾイルおよびピリジンにてエステル体へと変換した後、不斉収率を求めたところ、９７％ｅｅであった。
【００２２】
実施例２
不斉合成用触媒組成物Ｂを−４０℃で３０分間撹拌し、さらに、同温度において、ベンズアルデヒド０．９６６ｍＬ（９．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、メタノール１９μＬ（０．４７５ｍｍｏｌ）を混合したトリメチルシリルシアニド１．５２ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）を添加後、−４０℃で撹拌しながら反応させた。９６時間後に−４０℃にて３Ｎ塩酸１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加えた後、室温にて1時間攪拌することにより反応を終了させさせると同時にトリメチルシリルオキシ基をヒドロキシル基に変換した。続いて、塩化メチレンを用いて得られた生成物の抽出操作を行ない、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１５）で精製し、（Ｓ）―マンデロニトリルを得た。得られた化合物の単離収率は９６％であった。また得られた化合物を塩化メチレン中、クロロ炭酸エチルおよびピリジンにてエステル体へと変換した後、不斉収率を求めたところ、不斉収率は９６％ｅｅであった。
【００２３】
比較例１
メタノールを添加しない以外は実施例２と同様にして得られた（Ｓ）―マンデロニトリルの単離収率は４０％であった。また得られた化合物を塩化メチレン中、クロロ炭酸エチルおよびピリジンにてエステル体へと変換した後、不斉収率を求めたところ、不斉収率は８６％ｅｅであった。
【００２４】
比較例２
メタノールを添加せず、反応時間を３２０時間とした以外は実施例２と同様にして得られた（Ｓ）―マンデロニトリルの単離収率は９５％であった。また得られた化合物を塩化メチレン中、クロロ炭酸エチルおよびピリジンにてエステル体へと変換した後、不斉収率を求めたところ、不斉収率は８６％ｅｅであった。
【００２５】
【発明の効果】
不斉合成反応系内にプロトン源を添加して不斉シアノシリル化反応を行う本発明の方法によれば反応時間を延長することなく、高い単離収率、不斉収率で不斉シアノシリル化物を得ることができる。