(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効性物質製剤を貯蔵、防護し、且つ薬効性物質製剤を動物へ送出する送出装置にして、
体液不透過性部分および体液透過性部分を含み、両部分が内部区画を形成するハウジング、
内部区画内の薬効性物質製剤、
送出装置から薬効性物質製剤を押し進めるための、区画内の膨張性駆動体、および
長期間にわたり内部区画から動物へ薬効性物質製剤を送出するための出口通路、を含み、
出口通路から離れた位置に内部区画内の空気量を蓄積すべく出口通路から離して隔置された頭隙を含むように改良された送出装置。
【請求項２】
請求の範囲第１項に記載された送出装置において、前記ハウジングが整合接触させ、一緒に組み立てて内部区画を形成する第一壁部分および第二壁部分を含み、前記第一壁部分が体液の通過に対し実質的に不透過性であり、前記第二壁部分が体液の通過に対し少なくとも一部分透過性であるようにした送出装置であって、
体液に対して実質的に不透過性の分離層を含み、該分離槽が薬効性物質製剤と膨張性駆動体との間に配置され、前記分離層が本体部分および前記第一壁部分と滑動自在に係合する偏い手段を包含し、前記本体部分が第一壁部分内へ滑動自在に受容されるようにされ、そして、前記偏い手段が本体部分から外方へ延びて第一壁部分と滑動自在に係合するようにした送出装置。
【請求項３】
請求の範囲第２項に記載された送出装置において、第一壁部分と滑動自在に係合すべく、本体部分から外方へ延びる円すい状スカートが偏い手段に包含されるようにした送出装置。
【請求項４】
請求の範囲第２項に記載された送出装置において、内方へ延びる部分を含む端部キャップを更に包含し、前記内方へ延びる部分と第一壁部分とがそれらの間に空間を画成するようにした送出装置。
【請求項５】
請求の範囲第４項に記載された送出装置において、該装置内の浸透圧力が、予定された３４４７５Pa（５psi）を超える６８９５０Pa（１０psi）までの圧力に到達するまで、外部環境と内部室との間のシールを維持する手段を更に包含する送出装置。
【請求項６】
請求の範囲第３項に記載された送出装置において、前記端部キャップが第一壁部分への超音波溶接に端部キャップを適応させる整合手段を含み、前記端部キャップと第二壁部分との接合する場所へ前記整合手段が位置付けされるようにした送出装置。
【請求項７】
請求の範囲第６項に記載された送出装置において、前記端部キャップが更に第一面および第二面を含み、前記整合手段が端部キャップの第二面から外方へ延びるほぞを包含し、前記第一壁部分がそこにほぞ穴を画成し、前記ほぞが、ほぞ穴内に受容される寸法にされかつ位置付けされるようにした送出装置。
【請求項８】
請求の範囲第２項に記載された送出装置において、前記第一壁部分が第一壁外表面を包含し、前記第二壁部分が、第二壁外表面、第二壁第一端部および第二壁第二端部を包含し、前記第二壁第一端部が第一壁部分に係合し、前記第二壁第一端部が第一壁部分の内径により十分に小さい外径を有する端部分を含み、第二壁端部が第一壁部分内に適合し、それらの間に接着剤受容空間を画成して第一壁外表面から第二壁外表面への急な移行部を形成し、前記送出装置が更に、第一壁部分を第二壁部分に当接させ且つ第一壁部分から第二壁部分への急な移行を滑らかにさせる手段を含む送出装置。
【請求項９】
請求の範囲第８項に記載された送出装置において、第一壁部分に当接させ且つ第一壁部分から第二壁部分への移行を滑らかにさせる手段が、第二壁部分上に形成され、第一壁部分に当接すべく位置付けされた突出部を含むようにした送出装置。
【請求項１０】
請求の範囲第８項に記載された送出装置において、第一壁部分を第二壁部分に当接させ且つ第一壁から第二壁への移行を滑らかにさせる手段が、第一壁部分内径と環状内部レッジとを有する第一壁部分を包含し、第一壁内径が第二壁部分をそこへ楽に受容すべく寸法を定められ、第一壁部分内へ適合すべく寸法を定められた第二壁部分外径を有する第二壁部分を包含し、第一壁部分および第二壁部分がそれらの間に接着剤受容空間を画成し、更に突出部を包含し、第一壁部分が第二壁部分に接合されて内部区画を形成し且つ第二壁部分が環状内部レッジに当接される際に、前記突起部が第二壁部分上に形成され、第一壁部分に当接すべく位置されるようにした送出装置。
【請求項１１】
請求の範囲第１項に記載された送出装置において、薬効性物質製剤がウシ属ソマトトロピンまたはその類似体もしくは誘導品を含み、前記第一壁部分が更に、第一壁部分に対する薬効性物質製剤の接着性を低減させる手段を包含するようにした送出装置。
【請求項１２】
請求の範囲１１項に記載された送出装置において、前記接着性を低減させる手段が第一壁部分に対する薬効性物質の接着性を低減させる材料から成る第一壁部分を形成することを包含するようにした送出装置。
【請求項１３】
請求の範囲第１項に記載された送出装置において、前記材料がポリプロピレンを含むようにした送出装置。
【請求項１４】
請求の範囲第４項に記載された送出装置において、第一壁部分への超音波溶接に端部キャップを適応させる整合手段を端部キャップが更に包含し、端部キャップと第二壁部分とが接合する場所へ整合手段が位置付けされるようにした送出装置。
【請求項１５】
請求の範囲第１４項に記載された送出装置において、前記整合手段が端部キャップから外方へ延びるほぞを含み、前記第二壁部分がそこにほぞ穴を画成し、ほぞがほぞ穴内に受容される寸法にされかつ位置付けされるようにした送出装置。
【請求項１６】
請求の範囲第２項に記載された送出装置において、前記出口通路が、第一壁部分内における送出装置から動物への薬効性物質製剤の十分な外方への速度を維持するための手段を含み、外部環境からの体液の内方への流れを防止して、第一壁部分からなる区画の部分内の薬効性物質製剤を希釈するようにした送出装置。
【請求項１７】
請求の範囲第１６項に記載された送出装置において、前記薬効性物質がウシ属ソマトトロピンであり、外部環境から前記内部区画内への予定された体液の速度が、１日当たり約１０ないし約１５mg／水であるようにした送出装置。
【請求項１８】
請求の範囲第１７項に記載された送出装置において、予定された体液の速度が、第二壁部分の選定された厚さ、第二壁部分の選定された表面積、および選定された材料を含む第二壁部分により達成されるようにした送出装置。
【請求項１９】
請求の範囲第１６項に記載された装置において、前記出口通路が、薬効性物質製剤の十分な外方への速度を生成するに足りる予定された内径の通路を画成する第一壁部分をさらに含み、外部環境からの体液の内方への流れを防止して、前記第一壁部分からなる区画の部分内の薬効性物質製剤を希釈するようにした装置。
【請求項２０】
請求の範囲第１９項に記載された装置において、前記出口通路が更に、外方への流量のわずか変動を補償する手段を包含するようにした装置。
【請求項２１】
請求の範囲第２０項に記載された装置において、外方への流量のわずかな変動を補償する手段が、出口通路をそこを画定する第一壁部分の厚さを調整することを包含するようにした装置。
【請求項２２】
請求の範囲第１７項に記載された送出装置において、第二壁部分に含まれる内部区画内への、外部環境からの約１２〜１４mg／dの体液の割合に応じ、少なくとも一部分透過性のセルロース・アセテート・ブチレートを第二壁部分が含み、出口通路が、約０．２５cm（０．１００in）の長さで約０．０４cm（０．０１７in）の直径を有するようにした送出装置。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規にしてしかも自明でない送出システムに関するものである。特に本発明は、浸透により作動される送出システムに係り、また特に本発明は、体液感応性の薬効性物質を体液環境に対し防護して投与する装置に関するものである。
発明の背景
生物学的な体液使用環境に対して薬効性物質を投与する送出システムは、従来の技術で周知されている。例えば、米国特許第３８４５７７０号、同第３９１６８９９号、同第３９９５６３２号、同第４１１１２０２号、同第４２０３４３９号、同第４３２７７２５号、同第４６１２００８号および同第５０３４２２９号を参照されたい。
上記諸特許に記載された送出装置は、それらの意図された用途に対して首尾よく作動し、それらは、それらの意図する諸効果を得るために多くの薬効性物質を送出することができる。この場合、体液および生物学的ガスを包有する体液に感応し易い薬効性物質を送出するに必要な諸要素がそれらに欠けているため、それらの用途は限定される可能性のあることが看取されている。それらの用途は、送出装置の外部にあるこの種の水性生物学的体液またはその他の体液に感応し易い薬効性物質が、装置の作動中装置に入り若しくは薬効性物質と接触する体液によって不利に影響されるため、限定される恐れがある。この種の体液感応性物質の例には、たんぱく質、ペプチド、およびホルモンが含まれる。更にまた従来技術の諸装置には、生物学的な体液に富む使用環境に対しこの種の感応性物質を調剤する移植装置のような、それらの用途に必要な手段が欠けていた。
制御された割合で投与し且つ水性の生物学的体液に感応し易い薬効性物質を防護すべく送出システムが設けられ、この送出システムが防護された有効量の薬効性物質を超過時間に送出する運動能力を備えていれば、このような送出システムが明確な価値を伴い且つ調剤技術の進歩を示すことが、調剤技術の精通者には理解されよう。同様に、移植技術の精通者には、基本的に従来技術に関連する難点のない移植のために押圧作用の必要性があること、および、若しこの種の移植可能な送出システムが備えられれば、それにより人間医学および獣医学の分野ならびに耕作用動物の飼育および管理において実際的な応用がもたらされることが理解されよう。
発明の要約
本発明は、体液感応性の薬効性物質を貯蔵し且つ防護し、また長期間の体液使用環境に対して薬効性物質を調剤する、体液吸収性送出装置またはディスペンサに指向されている。この装置は、内部区画を囲うハウジングと、使用環境内の体液による攻撃から体液感応性の薬効性物質を防護する手段とを含み、ハウジングは第一壁部分と第二壁部分および、任意選択的に、端部キャップを包含することができ、第一壁部分は送出装置内への体液の通過を大幅に制限し、換言すればそれは可成り体液不透過性であり、第二壁部分は送出装置内への体液の通過を許容し、換言すればそれは、少なくとも一部分が体液透過性である。この装置には更に、第一壁部分により画定される内部区画の部分内の薬効性物質、第二壁部分により画定される内部区画の部分内の送出装置からの薬効性物質を押す膨張手段、第一壁部分内または、端部キャップが存在すれば、端部キャップ内の出口手段、および出口通路から離れた位置で内部区画内部の空気容積を蓄積する出口通路から離隔された頭隙を包含する。任意には、装置は、区画内で圧力が予定の限界レベルを超えるまで出口手段を閉鎖されたままに保つ手段、貯蔵および使用を通じて薬効性物質と接触したままに出口手段の入口を維持する装置が含まれている。任意には、カンチレバー式ピストン部材を包含する分離層を薬効性物質と膨張手段との間に任意選択的に介在させることができるが、この分離層は体液に対して可成り不透過性である。出口手段は、第一壁部分により画定された部分からの薬効性物質の十分な流出または外向き速度を維持する手段を包含することができる。この装置は更に、任意選択的に、ある材料から成る薬効性物質を包含する部分の形成を含み、それにより、そこへの薬効性物質の付着が低減される。この装置には更に、第一および第二壁部分間の移行を滑らかにしつつ、それらの間の接合部を強化するための突出部が任意選択的に含まれる。
本発明の装置からの送出のために現在望ましいとされる体液感応性物質の１つの部類は、ウシ属のソマトトロピンならびにその類似体および誘導剤を包含する生長因子である。本発明の諸装置によれば、ソマトトロピンの場合における更に高い給送変換効率、動物重量ゲインの標準レートよりも高い向上した屠殺体品質、および増大されたミルク生産のような、向上した生産性をもたらすための、効果的な量の薬効性物質を送出する手段が得られる。
【図面の簡単な説明】
一定の比例に応じて描かれてはいないが、本発明の各種実施例を例示すべく説明されている図面の諸図は次の如くである。
第１図は、第一囲壁部分と第二囲壁部分とを含む送出システムの一つの構造的実施例を示す、本発明の送出装置の一実施例の断面図。
第２図は、第１図の整合端部キャップの拡大部分断面図。
第３図は、第２図の整合端部キャップのほぞおよびほぞ穴実施例の拡大部分断面図。
第４図は、薬効性物質と接触する出口通路を維持する第１図のかみ合い端部キャップの延長部分および第一壁部分の拡大部分断面。
第５図は、第１図の第一および第二壁部分間の接合部の拡大部分断面図。
第６図は、第１図のピストン部材の拡大断面図。
第７図は、第１図のピストン部材の拡大頂部正面図。
第８図は、不透過性の第一壁部分に囲まれた内部区画から第１図の透過性の第二壁部分に囲まれた内部区画内への、第３図のピストンによる水の通過を示すグラフ。
第９図は、平均値からの標準偏差の３倍以上のデータを除いた、不透過性の第一壁部分に囲まれた内部区画から第１図の透過性の第二壁部分に囲まれた内部区画内への、第３図のピストンによる水の通過を示すグラフ。
第１０図は、シール解除超過時間（ｈ）に対する圧力所要量を示すグラフ。
第１１図は、水の拡散における出口開口直径の影響を示すグラフ。
発明の詳細な説明
以下の論議に際しては、図中の類似の諸要素に対しては同様の参照数字で参照する。
第１図には、本発明による送出装置の一実施例が、展開図で描かれている。第１図の送出システム１０には壁１２で形成されたハウジング１１が含まれ、その壁１２には第一壁部分１２ａおよび第二壁部分１２ｂが含まれている。第一壁部分１２ａおよび第二壁部分１２ｂを含む壁１２は、内部区画１８を囲み、画定する。送出システム１０は、送出システム１０から薬効性物質７の製剤を送出するための、少なくとも一つの出口通過１３を有し、その入口は貯蔵または使用中、薬効性物質と接触している。出口通路は、使用期間中に排出され、浸出し若しくは侵食する、以下に論議されるシール３０におけるそれと同様の材料で、任意選択的に閉そくさせることができる。第１図では、送出システム１０に、ドーム状の後端部８と、偏平にされた先端部９とが含まれている。図示されていない実施例においては、丸い、若しくは偏平な１対の端部８および９を以て送出システム１０を製造することができる。ここに使用される用語「先端部」は一般に、薬効性物質７がそれによりシステムから解放される端部を示す。使用に際しては、先端部または後端部の何れかを最初に移植すれば良い。
壁部分１２ａは、それぞれ第一および第二開口端部３２および３４を有する管状部材の形態であれば良い。この特定の実施例においては、包囲手段３６が、第一壁部分１２ａの先端部９に位置付けされている。この特定の実施例においては、包囲手段が端部キャップ３８の形態をなしている。壁部分１２ａおよび端部キャップ３８は通路１３とシール３０を一緒に形成し、薬効性物質７の処方を包有する内部区画１８の部分を囲む。
ここで第図１を参照すると、壁部分１２ｂには、第一または開口端部４０および第二または包囲端部４２、端部８の包囲端部ならびにそこから遠い開口端部がある。開口端部４０により受容手段１９が画定され、形成される。第一突出部４４および第二突出部４６を有する受容手段１９は、第一壁部分１２ａの包囲手段２０内に受容される。第一内側または内腔直径を有する第一内表面部分４８および第二内側または内腔直径を有する第二内表面部分５０を第一壁部分１２ａの包囲手段２０を設けることにより第一突出部４４を形成することができ、従って、壁部分１２ａの第一および第二内表面部分が出会う場合に内部突出部または内部環状レッジ４４が形成または画定される。
壁部分１２ｂの外表面５２には第二突出部４６が形成される。壁部分１２ａの包囲手段２０が第一突出部４４と当接する場合に第一壁部分１２ａの第二開口端部３４と当接すべく、第二突出部４６が位置付けされる。その結果第二突出部４６は、第一突出部４４と組み合って、移植装置の外面の不連続性や表面摩擦を最小化し且つ第一および第二壁部分間の円滑な移行をもたらしつつ強力な接合部を得るため、壁部分１２ａおよび１２ｂをかみ合わせる二重突合せ継手を形成する。この特定の実施例においては、第一壁部分１２ａ内に挿入された第二壁部分１２ｂの部分が、第一壁部分の外側のその部分と同じ厚さを備えている。更に、この構成の結果として、第一および第二壁部分により、形成された滑かで連続的な内表面に沿ったピストンの移動が容易になる。
第５図に最も良く示されているように、突出部４６には、第一壁部分１２ａの外表面から第二壁部分１２ｂの外表面への移行を円滑にすべく第一壁部分１２ａおよび外面または輪郭面５６と当接する突出部係合面５４が包含される。図示の実施例においては、断面で視た場合、概ねｓ字形をなしている。輪郭面５６には非テーパ環状部分５７、環状凸面部分５８、および凹面環状部分６０が包含されている。その結果、第二壁部分の外表面から第一壁部分の外表面直径まで、半径方向外方へ突出部４６が滑らかに延伸し、種々の外径を有する装置の諸部分間の移行を円滑にさせている。
送出システム１０からの薬効性物質製剤の送出による薬効性物質の送出のために膨張し且つ区画１８内の空間を占有する手段２５を包有する内部区画領域１８の部分を壁部分１２ｂが囲んでいる。第二壁部分１２ｂの厚さおよび表面積は、皮膜の第二壁部分を通る体液の通過速度に貢献する。好適な実施例においては、第二壁部分が、望ましくは、長さが約３．６６cm（１．４４２in）、内径が約０．７３cm（０．２８８in）の皮膜カップ１２ｂの形態の透水性材料から一体に形成される。第二壁部分１２ｂは、受容端部１９で約０．９３cm（０．３６５in）、第一壁部分１２ａ内へ挿入されない部分で約０．９６cm（０．３７８in）の外径を有する。ほぼこれらの寸法から成る皮膜カップは、膨張手段２５と接触する約１０〜１５mg H2O／ｄ、更に詳細には約１２〜１４mg H2O／ｄ、の第二壁部分をそこに含むことにより所望の体液流量をもたらす。受容手段１９および包囲手段２０における２組の壁部分、部分１２ａ、１２ｂ、は、サイズが接近している。壁部分１２ａおよび壁部分１２ｂは、突出部４４または４６により停止されるまで、閉ざされた、連続的な、内部の壁で囲まれた位置へ完全にはめ込むことができる。図示の実施例においては、任意選択的に、係合壁５４の先端部または側部の、第二壁部分の外表面上に形成された複数の縦リブ６６が、第一および第二壁部分を隔置して、第一および第二壁部分間ならびに縦隆起の中間に接着剤受容空所６８を画定し、形成する。壁部分１２ａおよび１２ｂは、熱融合、接着などにより、任意選択的に一緒に保持することができる。接着剤は、望ましくは、接合部内へはじいて確実な接着を形成するに足りるだけ低い粘性を有するシアノアクリラート接着剤である。パーマボンド（Permabond）ＵＳＰグレード７０１接着剤なる商標名の下にパーマボンド・オブ・ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー（Permabond of National Starch and Chemical Company）により販売されるそれと同じ品質および特性を有するシアノアクリラート接着剤は、本発明の諸目的を十分に果たすものである。突出部４４および４６により、１２ａおよび１２ｂの接続部が、装置１０の封入を容易にさせる、切れ目のない整合接触により円滑且つ精確に接合されることが保証される。
ここで再び第１図を参照すると、第３図に関連して更に詳細に論議される如く、第一壁部分１２ａに対して端部キャップが超音波溶接されるようにさせ、使用環境４１に存在する隣接の体液による薬効性物質の希釈および／または劣化を最小化しつつ、出口通路１３を薬効性物質７と接触したままに維持する、整合端部キャップ３８の実施例が示されている。
端部キャップ３８は、体液感応性物質を送出する場合、特に有利であり、装置の作動の前後に物質が送出されることを防止する。出口ポート１３は、外部の体液による製剤の希釈を排除すべく、特定の表面の製剤の流量をもたらすように直径および長さの寸法を定められる。内部シール３０により、装置を再開する必要のない使用の迅速性の要点が得られ、長期安定シールの備えが得られ、始動の際に処方が防護され、且つ、終始一貫した始動をもたらす一貫した破断圧力が得られる。また端部キャップ３８によれば、ポンプ作動の全ての段階にわたり出口ポート１３が製剤との接触を維持するようにさせながら製剤の熱膨張による内部圧力を最小化すべく作用する、製剤の前方の充てん頭隙１１２がもたらされる。端部キャップの溶融物シンク形態の結果として、溶接プロセス中に製剤を防護することにより、端部キャップの使用もまたキャップの自動超音波溶接を容易にさせる。
第２図に最もよく示す如く、端部キャップ３８には、第一端部キャップ面７０、第二端部キャップ面および、外部環境４１から内部室１８内へ延び製剤７に接触する出口通路１３が包含されている。出口通路１３は、外部環境４１からの体液の流入による室１８内の製剤の希釈を防止すべく、体液膨潤駆動部材２５と、ピストン２９を包含する分離部材２７とにより送られる妥当な製剤流量を得るように設計される。出口通路１３はまた、装置１０からの製剤の所与の放出速度に対する圧力降下を維持する。出口通路１３は、望ましくは、外部環境からの体液が内方へ拡散し得る割合を製剤の流出量の率が超えるように設計される。出口通路の長さは、薬効性物質の流出または外方向け流量のわずかな変動を補償する手段を提供する。第一面７０には外面８０が包含され、外面は一般に、端部キャップ３８の長手方向軸線にほぼ垂直な平面を画定する。連通通路７８は、より大きい直径の第一出口開口７４を更に小さい直径の連通通路７８および第二出口開口７４と滑らかに接合させる、概ね切頭円すい状に付形された輪郭を有する内部環状面部分７９を備えている。
外面８０はその外縁に沿い、装置の縁を丸めるために環状同心丸形部分８２と接合する。
第３図に詳細に示す如く、端部キャップ３８の第二面７２にも、超音波溶接に適するようにされた、第一壁部分１２ａと係合または整合する整合部分８６が包含される。接合部分８６には、第一壁部分１２ａと係合する第２面７２上の環状整合面８８および、そこから第一壁部分１２ａに向かい外方へ延びるほぞ９０が包含される。
さきに述べた如く、第一壁部分１２ａには第一開口端部３２が包含される。開口端部３２には、端部キャップ３８と係合するための係合面部分１００がある。この表面または開口端部１００により、端部キャップ３８の整合面８８から外方へ延びるほぞ９０を受けるためのほぞ穴１０２が画定される。特定の一実施例においては、第一ほぞ穴壁１０４、第二ほぞ穴壁１０６およびほぞ穴底壁１０８によりほぞ穴が画定される。
再び第２図を参照すると、壁１２ａと端部キャップ３８との間に頭隙１１２を画定する、内方へ延びる部分１１０を端部キャップ３８が備えるようにされていることがわかる。頭隙１１２は、室１８が薬効性物質製剤７で満たされた後も製剤７で満たされないままである。このように、装置１０の配向とは関わりなく、薬効性物質製剤がシール３０または出口通路１３と接触し、外部環境４１からの室１８内への体液の進入が抑制される。頭隙１１２内に閉じ込められた空気も、内部室１８内の薬効性物質やプラスチックの膨張差を許容する。
第４図に詳細に示す如く、端部キャップ３８の第二面７２には、出口通路１３をシールし且つ出口通路を、内部室１８の一部分内に配置された薬効性物質７と接触したままに保つための延長部１１４も包含される。延長部１１４には、端部キャップ３８が第一壁部分１２ａと整合する場合のように、外方へ環状整合部分８６と一体に延びる概ね円筒状の部分１１６が包含される。延長部分１１４はその末端部分１１８に端部キャップ頂点１２０を包含する。頂点１２０はそこに、シーラントを受容する蓄積所１２２を包含する。傾斜輪郭面１２４は延伸して環状整合面８０を蓄積所１２２に接続する。一実施例の場合、傾斜面１２５は、断面が概ねｓ字形をなし、断面が概ねｓ字形の表面を形成する第一凹面環状部分１２６、第二凹面環状部分１２８および凸面環状部分１３０を包含する。好適な一実施例においては、中央長手方向軸線から半径方向外方へ０．３２cm（０．１２５in）、第二面７２上の頂点１２０から中央長手方向軸線に沿って０．２１cm（０．０８３in）、の中心から約０．０７４cm（０．０２９in）の半径により概ね画定される斜面を、第一凹面環状部分１２６が備えている。第一凹面環状部分１２６と一体をなし且つそれから半径方向に内方へ延びる第二凹面環状部分１２８は凸面環状部分１３０と接合し、中央長手方向軸線から半径方に外方へ０．５１cm（０．２００in）、第二面７２上の頂点１２０から中央長手方向軸線に沿って０．０７cm（０．０２６in）、の中心から約０．３２cm（０．１２５in）の半径により概ね画定される斜面を備えている。凸面頂点部分１３０。
蓄積所１２２は、シーラント３０を受容するための蓄積所内腔１３２を画定する頂点１２０、内部室１８と体液連通する蓄積所内腔、および出口通路１３で構成される。
本装置の取扱いおよび作動に際し、頭隙１１２、蓄積所１２２および出口通路１３間の関係が重要な役割を演じる。頭隙１１２により、積送りや取扱い中の装置１０内での製剤７の収縮および膨張が可能となり、また動物への移植後における装置１０内の圧力の強化がもたらされる。頭隙１１２によれば、製剤内に残された何れの空気も、それが出口通路１３付近に気泡を形成し得る場合、製剤内にではなく頭隙１１２内に局限されることが保証される。気泡が出口通路１３付近に形成することを許容されれば、蓄積所１２２内のプラグを排出するに足りるだけ圧力が増した場合、外部環境からの体液の流入により、製剤と、装置１０からの製剤の送出の割合とが希釈される可能性がある。装置を充てんする場合、充てん後の熱処理は製剤を「セット」するのに役立ち、頭隙１１２内の定位置に気泡を固定させるが、その場合、装置１０の当初の作動には影響を及ぼさない。
第６図には、更に詳細な第１図のピストン２９が示されている。ピストン２９は、第一および第二可変形シール１４０、１４２が結合される。概ね円筒状の形状をした弾性ピストンである。ピストン２９によれば、ピストンの長手方向移動を妨げる、装置の壁に加わる最小限の横力を伴った高干渉シールが得られる。可変形シール１４０、１４２によれば、装置１０の内壁における何れの凸凹も補償されて効果的なシールがもたらされる。好適な一実施例においては、ピストン材料を４等級のサントプレン（Santoprene）（商標名）２７１材料の何れかで形成することができるが、最も好ましい等級は２７１−５５である。
一実施例においては、第一壁部分１２ａ内に位置する円筒状本体部分１４５がピストン２９に包含されている。ピストン２９には、第一および第二ピストン端部１４４、１４６をそれぞれ備えた円筒状の第一または中央本体部材１４５が包含されている。可変形シール１４０または１４２は、第一および第二ピストン端部それぞれ１４４および１４６に形成される。特定の一実施例においては、フレアにされた円すい状スカート部材または部分１４８が可変形シール１４０および１４２に包含される。第６図および第７図に詳細に示す如く、スカート１４８は中央本体部材１４５から半径方向に外方へ延び、そこから隔置された位置で終わる。再び第６図を参照すると、中央の円筒状本体部材１４５内に金属位置検出部材１５０が形成されている。スカート部材１４８は、中央本体部材１４５の表面により概ね画定される傾斜角平面で半径方向に外方へ延びる。その結果、ピストン２９の遠位端は、第一壁部分１２ａの内径内で接合する場合、内径方向に外方へ偏いされる。スカートの厚さは、スカートを折り返させるような圧力を生起することなく、第一壁部分の内面に十分なこすり付け圧力をスカートがもたらすことを可能にさせる。
再び第５図を参照すると、第一壁部分１２ａはその先端部９から遠い端部に、壁部分１２ｂとの重ね継手１５２を形成する円周を有する開口端部を画定し、形成している。第二壁部分１２ｂは後端部８を画定し、それが、ここに膨張式駆動部材２５ａ〜ｆを用いて例示された膨張式駆動手段を当初に包有する内部室１８の部分を囲んでいる。第二壁部分１２ｂはその後端部８から遠い端部に、重ね継手１５２を形成する円周を有する開口端部を画定し、形成している。第二壁部分１２ｂは、製造上の強度および精度のため、突出部５６と適合するようにされる。突出部は、望ましくは、封入をもたらす刺激を最小化すべく、壁部分１２ａおよび１２ｂの間に滑らかな表面の移行が得られるように付形される。
図示の実施例においては、２組のエッジが一緒に組み合わされるかみ合い係合のため、一方が他方へ相互に受容される重ね継手１５２ａおよび１５２ｂが重ね継手１５２に包含されている。重ね継手１５２ａおよび１５２ｂは、それらが、感圧性触圧接着剤、湿分硬化性接着剤、紫外線硬化性接着剤等のような接着剤と一緒に結合される場合、強力で、機械的且つ静水力学的に完全なシールをもたらすような設計である。第１図には、第二壁部分１２ｂの重ね継手１５２ｂの外側を囲む第一壁部分１２ａの重ね継手１５２ａを用いて組み立てられた２組の壁部分が示されているが、この配列は決定的なものではなく、置き換えることもできる。しかし、図示の実施例は、それにより、重ね継手から離れる第二壁部分や皮膜カップ１２ｂへの付加的な抑止力が得られるので望ましいものである。更に、浸透性駆動部材を囲む壁部分、例えば壁部分１２ｂ、の形成に用いられる材料が、薬効性物質７を囲む部分、例えば第一壁部分１２ａ、の形成に用いられる材料程に強力でなければ、より弱い材料は、より強い材料の内部に位置付け若しくは配置され、またはその中に挿入されることが望ましい。例えば、浸透性駆動材料を囲む部分のために酢酸酪酸セルロースが用いられ、薬効性物質７を囲むためにポリプロピレンが用いられるとすれば、酢酸酪酸セルロース壁は、ポリプロピレン壁の内側にあることが望ましい。
現在望ましい実施例においては、有機的な使用環境に置かれた場合、出口通路１３および蓄積所１２２は、排出され、浸出し若しくは侵食する、ワックスのような材料で閉そくされる。移植片は、移植器を用いて腹膜腔内に移植することができる。
一般に移植器には、中央長手方向軸線内腔を備えた管状部材、尖った細長い環状の、凹状に斜角を付された移植端部、および移植装入端部が含まれる。移植端部および装入端部は内腔を経て連通している。内腔内へ移動自在に挿入されるようにされたプランジャは、移植片を移植するために必要な力を付与すべく、そこでの滑動自在な移動を目指して設計されている。あるいはまた移植片を腹膜腔内へ、外科手術または皮下への処置を介して移植することもできる。
再び第１図を参照すると、第一壁部分１２ａには、送出システム１０に包有される体液、薬効性物質７およびその他の諸成分の交換に対して可成り不透過性の組成物が含まれている。現在望ましいとされる製品において、壁部材１２ａは、外部／内部体液の進入／損失に対して可成り不透過性であり、使用環境に存在する外部体液に敏感な薬効性物質７を可成り防護する手段として役立つ。体液が壁１２ａを通過し、区画１８の、薬効性物質製剤を包有する領域内へ入ることが、壁部分１２ａによって可成り制限され且つ防止される。特定の一実施例においては、ウシ属ソマトトロピンを包含するウシ属生長因子に関連して使用される場合、壁部分１２ａは、壁１２ａに対する薬効性物質７の低減された接着をもたらす材料で形成することができる。例えば、壁１２ａの製造におけるポリプロピレンの使用により、壁１２ａの表面へのウシ属ソマトトロピンの接着が低減される。
好適な実施例においては、その水に対する優れた低い透過性の故に、且つまたポリカーボネートのような他の材料と比べて内表面に対する薬効性物質７の非接着を容易にさせる、その低い表面張力の故に、壁部分１２ａがポリプロピレンで形成されるが、それは経験的に、特に薬効性物質がウシ属ソマトトロピンを包含する場合、それぞれの壁面／薬効性物質の界面に関連性の増大をもたらすように思われる。結合のためのポリプロピレンの準備には、効果的なシールの可能性を増すための、その表面の準備を含めることが望ましい。これを、非包括的リスト所載の各種の方法、例えば化学的プライマーによるプライミング、表面の研削または刻み付け、プラズマによる処理などにより遂行し得ることは、当業者には認識されよう。
第二壁部分１２ｂは、少なくとも一部分、体液の通過に対して透過性であり、それは、送出システム１０に包有されるその他の諸成分の通過に対しては可成り不透過性である。
壁部分１２ａ、１２ｂには、たわみ性および加工性を壁に分与する可塑化装置が任意選択的に含まれる。部分１２ａおよび１２ｂを含む壁１２は無毒性であり、好適な実施例においては、その物理的および化学的保全性がそれによって維持され、換言すれば、分配期間中に壁１２が侵食されることはない。
区画１８は薬効性物質７の製剤を含み、その薬効性物質７の製剤には、小点で識別される薬効性質量７、および波状の線で識別される薬物学的に許容し得る担体２１が含まれる。この薬物学的に許容し得る担体は、水平なダッシュで識別される緩衝剤２２、垂直線で識別される薬物学的に許容し得る媒体２３、傾斜線で識別される薬物学的に許容し得る界面活性剤２４、および技術上周知されているその他の製剤成分のような、１種類を超える成分を包含することができる。
区画１８は更に、任意選択的に部材２５ａ〜ｆを含む膨張手段または膨張駆動部材２５を包含している。膨張駆動部材２５は、均一または不均一に結合剤と混合されて膨張駆動部材２５を形成する浸透性物質を任意選択的に含む。
区画１８は分離層２７を任意選択的に含むことができる。分離層２７は、この実施例における如く、第５図に関連して更に詳細に論議されるピストン２９を任意選択的に包含することができる。分離層２７は、駆動ピストン２９と膨張駆動部材２５との間に位置し得る部分を包含することもできる。この分離層は、体液の通過に対して可成り不透過性の組成物を含み、更にシールとして作用し、且つ、膨張駆動部材内に存在する体液の薬効性物質７の製剤内への通過を制限することもできる。単独の、または分離層２７の他部分と協働するピストン２９は、薬効性物質７層と駆動部材層２５との保全性を本質的に維持すべく作動する。分離層２７の諸部分はまた、膨張駆動部材２５により生成された膨張駆動力がピストン２９に対して直接に付加され、従って区画１８内の製剤に加えられることを保証すべく作用する。
作動中、膨張駆動手段２５が使用環境から体液透過性第二壁部分１２ｂを介して体液を吸入し受容すると、それが膨張してピストン２５に抗して押圧し、ピストン２９を区画１８の内側で滑動させる。ピストンは、例えば、ＤＯＷ３６０医療液１０００csと同じ特性を有するシリコーン潤滑剤を用いて潤滑することができる。ピストン２９は出口通路１３に向かって移動し、薬効性物質７を使用環境へ送出すべく、通路１３を介して区画１８内の薬効性物質７の製剤を駆動する。第二壁部分１２ｂは、係合する第一壁部分１２ａにより入れ子式にふたをされる。この２部分は、接着結合もしくは溶剤接着、熱溶接、超音波溶接、回転溶接、誘導溶接、機械的ロックなどの各種技法により、または、矢張り適切な場合に用いられる類似の溶接もしくは結合作用により、一緒に接合することができる。
第５図の送出装置１０には更に、先端部９、後端部８、内部区画１８、薬効性物質７、薬物学的に許容し得る担体２１、薬物学的に許容し得る緩衝剤２２、薬物学的に許容し得る媒体２３、および薬物学的に許容し得る界面活性剤２４が含まれる。更に、製剤の状態の安定化に役立つように、重量で１〜４％の量だけ、NaClまたはKClの如き塩が存在することもある。
現在望ましい実施例においては、第二壁部分１２ｂへ当初に入れられた複数の膨張手段部材２５ａ〜ｆが、送出装置１０に含まれている。この形態は単に例示的なものであり、いかなる数の駆動手段もあり得る。一般的には１ないし６組の駆動部材が存在するが、この数は限定的なものではない。現在望ましい実施例における膨張駆動部材は蓄積所または層として形成され、同様または同様でない組成物を含んでいる。例えば、駆動部材２５ａ〜ｆは、同様の浸透性重合体もしくは同様の浸透性物質を含むタブレットとして作ることができ、またそれらが同様でない浸透性重合体もしくは同様でない浸透性物質を含むこともでき、あるいはまた１組以上の部材が、浸透性物質と一緒に浸透性重合体を含む組成物であっても良い。部材は同一であっても良く、またそれらは異なっていても良い。
再び第１図を参照すると、端部キャップ３８は更に、内部室１８と出口通路１３との間で体液連通する蓄積所１２２を含む。蓄積所１２２は、使用中に排出され、浸出され、または侵食された材料を受容することができる。望ましくは、この材料は排出され得るワックスまたはその他の材料であり、蓄積所１２２は、通路１３を介して材料を排出するに十分な位置を用意すべく寸法を定められる。この材料は幾つかの目的を果たし、それにより、送出装置１０からの薬効性物質７の過早送出を防止し且つ貯蔵中の水などの担体成分の蒸発を防止する送出装置１０がシールされ、送出装置１０の内部の清潔な、もしくは任意選択的に無菌の環境を維持するのにそれが役立ち、またそれにより、送出装置の内部の諸成分が空気による酸化から防護され、且つまた薬効性物質７が、移植に続く体液による希釈から防護される。更に詳述すれば、シール３０は、本出願における他の何れかの場所に記載の如き端部キャップ構造に１４５Ａワックスを用い、一貫して同じ圧力で開放する。好適な一実施例においては、シール３０が、３４４７５〜６８９５０Pa（５〜１０psi）を超える、更に望ましくは約６２０５５Pa（９psi）を超える圧力で開放する。
当初薬効性物質７の製剤により占有された区画１８の内部空間を囲む第一壁部分１２ａには、薬効性物質７、浸透性重合体、浸透性物質、装置１０内の他の諸成分、被移植体などへ不利に影響を及ぼさない組成物が含まれる。第一壁部分１２ａには、装置１０内への外部体液の通過を可成り限定または防止する手段を備えた組成物が含まれる。ここで用いられる句「可成り限定または防止する」は、第一壁部分１２ａを通過する外部体液の容積がごくわずか、即ち１日当たり零ないし約１μＬまで、であることを示す（本出願における他の何れかの場所で更に十分に論議される例２を参照のこと）。第一部分１２ａを形成する代表的な組成物が、例えば米国特許第５０５７３１８号において論議されている。
第二壁部分１２ｂには、膨張駆動部材２５に占有された区画領域内への体液の流れを制御するのに役立つ手段を備えた組成物が含まれる。この組成物は半透過性であり、換言すれば、それは水や生物学的体液のような外部流体の通過に関した透過性があり、薬効性物質、浸透性重合体、浸透性物質などに対しては可成り不透過性である。壁１２ｂを形成するための半透過性物質を含む代表的な組成物は技術上周知されており、非包括的な一覧表には、セルロース・エステル、セルロース・エーテルおよび、例えば酢酪酸セルロースを包含するセルロース・エステル・エーテル、から成るグループが包含されている。これらのセルロース系重合体は、アンヒドログルコース・ユニットにつき０を超えて３までに至る置換度、Ｄ．Ｓ．、を有する。「置換度」または「Ｄ．Ｓ．」は、置換グループにより置換されるセルロース重合体を含むアンヒドログルコース・ユニット上に当初より存在するヒドロキシル・グループの平均数を意味する。
代表的な体液透過性物質が、例えば、米国特許第４８７４３８８号、第５０３４２９９号および第５０５７３１８号において論議されている。壁１２ｂにおいて現在望ましい半透過性物質の量は、約２０％から１００％までである。現在望ましい形態においては、その優れた低い水輸送特性および、特に薬効性物質７がウシ属ソマトトロピンの場合、他のポリカーボネートに比し薬効性物質製剤に対する相対的な低い表面張力の故に、Himont社により販売される薬剤銘柄のポリプロピレンＰＤ６２６と同等のポリプロピレンで壁が形成される。
壁１２ｂの体液の流れを更に調整するために使用できる代表的な物質には、壁１２ｂの、体液の流れを減少させる物質と、体液の流れを増大させる物質とが包含される。流れを減少させるか、増大させるか、の何れかのため任意選択的に壁１２ｂに付加される代表的な物質が米国特許第５０３４２２９号および第５１３５５２３号に提示されている。
第一壁部分１２ａおよび第二壁部分１２ｂには、任意に無毒性可塑剤が包含されている。壁１２ａまたは壁１２ｂを形成するのに適した代表的な可塑化装置は技術上周知されており、米国特許第５０３４２２９号および第５１３５１２３号に諸例が提示されている。
送出装置１０は、その区画１８内に、薬物学的担体２１を含むこともできる。担体２１は、粘度調整媒体２３、緩衝剤２２、界面活性剤２４、染料、および技術上周知されている他の諸添加物を任意選択的に包含することもでき、その諸例が、薬効性物質７の製剤を包含すべく、米国特許第５０３４２２９号および第５１３５１２３号に開示されている。
現在望ましい実施例の場合、薬効性物質７は、望ましくは約３０重量％ないし約４５重量％の薬効性物質７製剤の、重量で約２５％から約６０％の量のウシ属ソマトトロピンである。
当初第二壁部分１２ｂに囲まれ、送出装置１０からの薬効性物質７組成物２０を押し進めるべく作動し得る膨張駆動手段２５には、現在好ましい実施例の場合、浸透性重合体が含まれる。この浸透性重合体は水および水性の生物学的体液と相互に作用し、平衡状態にまで膨潤または膨張する。浸透性重合体は、水中で膨潤し、且つ、重合体構造内に吸入され吸収された水の可成りの部分を保持する能力を示す。別の好適な実施例における膨張駆動手段２５には浸透性物質が含まれる。浸透性物質は浸透的に有効な溶質としても周知され、それらはまた浸透的に有効な化合物としても周知されている。本発明の目的に用いられ得る浸透的に有効な化合物には、半浸透性、即ち体液浸透性の壁を横切る浸透圧力こう配を示す無機および有機化合物が包含される。別の好適な実施例においては、膨張駆動部材２５へ更に、浸透性重合体内へ分散した任意選択的な浸透性物質が含まれる。この浸透性物質または浸透性重合体は、タブレットもしくは層を含み、または第二壁部分１２ｂ内へ押し進められることができる。浸透性物質もしくは浸透性重合体は、タブレット層内および壁部分１２ｂ内へ押し進められる場合、粒子、結晶体、ペレット、粒剤などのような、何れか適宜の形態をなすことができる。浸透性物質および浸透性重合体は、例えば米国特許第３８６５１０８号、第４００２１７３号、第４２０７８９３号、第４３２７７２５号、第４６１２００８号、第５０３４２２９号、および第５１３５１２３号において技術上周知されている。
薬効性物質組成物と膨張駆動部材２５との間に位置するピストン２９は、駆動部材により生成された力を薬効性物質組成物に対して伝達し且つ薬効性物質組成物と駆動部材との間の体液の通過を十分に制限すべく、薬効性物質製剤および駆動部材の個々の独自性を維持するための手段である。
第１図に示す端部キャップ３５は体液に対し不透過性であるため、その直径長さが十分な直径および長さである通路を有し、予め定められた限界圧力までの、そこの通過を防止するシーラントにより、体液感応性の薬効性物質に対する防護がなされる。この端部キャップによれば、本発明の装置を簡単且つ好都合に組み立てるための、特に駆動部材、隔壁および薬効性物質製剤のような内部構成要素で装置を満たすための手段が得られる。端部キャップ３８を形成する物質は、不透過性の第一壁部分１２ａを作る際に有効な物質から選定することができる。
ここで用いられる用語「出口手段」および「出口通路」には、送出装置１０の区画１８からの薬効性物質７の計量放出に適した手段および方法が含まれている。これには、外部環境からの体液の内方への流れを防止して第一壁部分に含まれる区画の部分における薬効性物質製剤を希釈すべく、薬効性物質の十分な流出即ち外向速度を維持することが包含される。出口通路１３は、区画１８と連通すべく第一壁部分１２ａを貫く少なくとも１つの通路、オリフィスなどを包含する。表現「少なくとも１つの通路」には、開口、オリフィス、内腔、細孔、それを経て物質が移動し得る多孔性構成要素、中空繊維、毛管、多孔性オーバレイ、多孔性インサート、などが包含される。この表現にはまた、送出装置１０内に少なくとも１つの通路を生成するために排出され、侵食し、あるいは体液使用環境内の壁から浸出される物質も包含される。この表現には、少量の力のみにより壁の破壊が生起され、区画１８から装置の外側までの壁を貫く通路がもたらされるよう、壁の精確な点に応力を集中させる構造特性が包含される。例えば、ワックスのような物質から成る膨張部材により生成された圧力の結果として、単数または複数の通路を排出により形成することができる。通路は、送出装置１０からの薬効性物質の計量放出に役立つよう、円形、三角形、正方形、だ円形などの如き何れの形状を備えることもできる。送出装置１０は、隔置された相互関係にある１つ以上の通路、あるいは１面を超える用法を含めて構成することができる。通路と物質、および通路を形成する設備と方法、が米国特許第５０３４２２９号に開示されている。
送出装置１０は、標準的な製造技法により製造することができる。１つのプロセスにおいては、第一壁部材１２ａおよび第二壁部材１２ｂが、別々に、所望の形状に射出成形または押出し成形される。次いで第一壁部材１２ａが薬効性物質製剤で満たされる。第二壁部材１２ｂが単数または複数の膨張駆動部材で満たされ、次にピストン２９が、層をなした配置でそこに付加される。壁部分を薬効性物質で満たした後、第二壁部分１２ｂに付加される分離層に加えて、もしくはその代りに、任意選択的に、ピストン２９を第一壁部分１２ａに付加することができる。次いで、２組の部分がそれらの開口端部が一緒に滑らされる。
本発明の送出装置は、人間、ウシ属やヒツジ属のような反すう動物、ホッグやイノシシのような豚、ウマ、などを包含する混血動物のような現在望ましい生物学的使用環境へ、薬剤を含む多数の薬効性物質を制御された割合で送出すべく製造することができる。この送出装置は、薬効性物質の高負荷、ならびにその、薬効的に有効な量（即ち薬効的な効果をもたらす量）の超過時間における増大された送出に対する備えとなる。送出装置が、使用環境へ薬効性物質を送出するのに適した広はんな態様の形状、サイズおよび形状を備え得ることは理解されるべきである。例えば送出装置として製造された諸装置は、肛門〜直腸通路内、人工腺として子宮頚管内、皮下または腹腔内移植片として膣内などに薬効性物質を分与すべく用いることができる。この送出装置は、病院、ナーシング・ホーム、外来診療所、病室、獣医診療所、飼育場、動物園、およびその他の使用環境で用いることができる。
諸例の詳細な説明
以下の諸例およびその他のそれらの同等物は、この開示、図面および添付請求の範囲に鑑みて当業者には明白となるので、これらの例は単に本発明の例示となるものであり、何れにせよ、それらを、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
例１
本発明による移植可能な送出装置の形状に作られた送出装置は次のように製造される。
先ず、１０ｌの水と５２６ｇのポリビニルピロリドンとをステンレス鋼容器に加え、むらのない結合剤を得るため、諸成分を１ｈの間混合することにより、膨張駆動部材が製造された。次に、約２０kgの塩化ナトリウムが、２１番サイズ・メッシュのふるいに合わせ、粉砕機にかけられた。次いで、粉砕された１７．５kgの塩化ナトリウム、および７．５kgのsodium Carbomer（商標名）、ポリアクリル酸重合体のナトリウム塩、が流動床造粒機のボウルへ移送され、２．４６kgの結合剤溶液が造粒機内の物質上へ徐々に吹き付けられた。粒剤は、このように形成された。次には、造粒された物質が、ふるい分離器内の０．１２cm（０．０４６９in）メッシュのふるいを通してそれを押し進めることにより寸法を合わされた。次いで、造粒が２組の１２．８kgの副バッチに分割された。各副バッチについて１３０ｇのステアリン酸マグネシウムが付加され、９rpmで３minの間、諸成分が配合されて均一な膨張駆動組成物を生成した。次にこの組成物は０．９０９kg（２０００ｌbs）の圧力で、タブレット成形機内で浸透的に活性のタブレットにプレス加工され、丸い、平たん面を有する２２６mgのタブレットを膨張駆動部材として生成する。
浸透的に活性のタブレットを包有する区画を囲む半浸透性の壁（皮膜カップ）は、次のように作製された。先ず、１．０kgのくえん酸トリブチルおよび９．０kgの酢酸酪酸セルロースが、ミキサー内で３０minの間、乾式混合された。これにより、速度制御半浸透性第二壁部分１２ｂに対する９０／１０の比率の重合体／可塑剤配合物が生成される。次いで配合物は、膨張駆動部材を受容し且つ前壁部分と整合するための開口端部を備える所望形状の半透過性皮膜カップ内へ射出成形されたが、その製作は次の通りである。
薬効性物質７を保持する区画を形成する送出装置１０の不透過性第一壁部分１２ａは、ポリプロピレン（Himont ＰＤ６２６）を青色着色剤（０．１％ＦＤ＆Ｃ青色レーキ）と配合することにより作製される。次いで混合物は、半透過性第二壁部分もしくは皮膜カップ１２ｂおよび端部キャップ３８の開口前端もしくは先端部３２と整合する開口第二端部３４を備えた、所望形状の第一もしくは前不透過性壁部分１２ａ内に射出成形される。第一壁部分１２ａの、半透過性第二壁部分または皮膜カップ１２ｂと整合する部分は、それと皮膜カップとの間の接着結合を強化するため、その表面の一部分にわたり、ダイヤモンド形状のパターンに成形される。表面の準備により、他の物質に対するポリプロピレンの十分な接着結合が保証される。第一壁部分１２ａの場合には、上述の機械的構成に加えて、接着部領域ヘプライマーを塗布するか、接着剤を塗布する前に酵素とテトラフルオロメタン・ガスとの混合物から作られたプラズマで表面を処理するか、の何れかにより、これを達成できる。端部キャップ３８と整合する第一壁または前壁部分の整合部分は、本出願の他の何れかの場所で更に十分に説明するように、前壁部分１２ａに端部キャップ３８を超音波溶接することを容易にすべく、円周方向の長方形の形のほぞ穴１０２を含めて成形される。
端部キャップ３８は、ポリプロピレン（Himont ＰＤ６２６）を青色または白色接着剤（それぞれ０．１％ＦＤ＆Ｃ青色レーキまたは１．０％酸化チタン）と配合することにより作製された。次いでこの混合物は、本出願においてさきに更に十分説明したように、前壁部分１２ａへのキャップの超音波溶接を容易にするため、直径０．０４cm（０．０１７in）、長さ０．２５cm（０．１in）の出口開口、ワックス・シーラント物質を包有する内部空所、および端部キャップ３８の外周を囲む精確に定められた周辺の形態を有する端部キャップ３８を形成すべく、射出成形される。この形態には、結晶質の重合体物質を接合させる高品質の超音波溶接を達成するのに有利な、５６°のきょう角を備えたくさび形のエネルギ・ディレクタが包含されている。内部空所は、凝固してオリフィス・ポートに対するシールを形成する溶融ワックス（Witco１４５）で満たされる。
ピストン２９は、各端部における円周方向のカンチレバー式リップと、その中心の金属検出コアとを備えたピストン内へ、商標名「Santoprene２７１−５５」の下に販売されているMonsantoブランドの熱可塑性エラストマをインサート射出成形することにより作製される。金属コアは、形が円筒状で、各端部に平たん面を備え、比率が５０／５０のニッケルと鉄とから成る金属合金を７０４．５℃（１３００°Ｆ）で焼結することにより、別個のプロセスで作製される。金属コアは型内へ、それが開放位置にある際に挿入され、射出成形プロセス中、その周囲に熱可塑性エラストマが射出される。こうして形成されたピストン２９は、組立ておよび作動中の装置の内部でのピストンの移動を容易にさせ且つ貯蔵中のピストン・セットを最小化すべく、シリコーン医用流体で潤滑される。
送出装置１０は、先ず第二壁部分または半透過性皮膜カップ１２ｂへ６組の浸透性タブレット２５ａ〜ｆを装入することにより、部分的に組み立てられる。次いで第二壁部分１２ｂが装置１０の不透過性第一壁または前壁部分１２ａの内へ部分的に挿入され、第一および第二壁部分内の継手の対向部分上へ湿分硬化された２滴のシアノアクリレート接着剤が滴下され、そこで接着剤は毛管作用により継手の残部へ引き入れられる。次いで第一および第二壁部分、１２および１２ｂは完全に挿入され、機械的に強力な水密シールを形成する。次いで、浸透性タブレット２５ａ〜ｆに向かいピストン２９が定位置へ移動する際にその側を空気が通過し且つ、スカート部材を巻くことなく壁部分内にピストンを挿入し得るようにさせる用具を用い、潤滑されたピストン２９が第一壁または前壁部分１２ａの開口端部３２を介して挿入される。使用される用具は双方の端部で開口した薄肉の漏斗で、そこへピストンを受容するための内部室を備えている。
次に、第二壁部分もしくは皮膜カップ１２ｂ、浸透タブレット２５ａ〜ｆ、不透過性第一壁もしくは前壁部分１２ａ、およびピストン２９から成る送出装置副組立体が、３５℃の、２２５０mgの薬効性物質７の製剤で満たされる。この製剤は、りん酸塩緩衝剤、グリセロール、ツイーン８０およびKCｌの比率ｗ／ｗ／ｗ／ｗがそれぞれ４８．３８／４８．３８／０．２４／３．０であるりん酸塩緩衝剤、グリセロール、湿潤剤、塩付形剤配合物におけるZn−bSTの３６．５％±１．５％から成っている。このりん酸塩緩衝剤は、６０：４０の一塩基：二塩基りん酸ナトリウムであり、モル濃度は０．４５である。次いで、ワックスを塗布された端部キャップ３８が、超音波溶接により、第一壁部分１２ａの開口した先端部９の定位置に置かれる。充てんされた移植片１０は、無菌パッケージ内に置かれた後、例えば約１６ｈの間約４０℃に加熱することにより熱処理される。
例２
例１に記載された形態のピストンは、以下のように試験された。
りん酸塩／グリセロール／ツイーン／NaCｌ付形剤におけるZn bSTの製剤は、滴定された水（3H2O）を用いて製造された。標識水の比活動度は１．０Ci/mｌであり、１μgmの検出限界を設けるには十分なはずである。この製剤は、異なる２組のピストン設計（１．０倍および１．５倍）と、予め水和された浸透性駆動部材を囲む区画を有する第三グループとを備える１０mmの浸透性移植片内へ装入された。
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移植片は、グループ１については二重、グループ２および３については３重に、０，３，６，１２および１８週の間隔で試料採取された。半透過性壁部分１２ｂに囲まれた内部室１８の浸透性駆動部材、例えば塩タブレット、への総体的な水輸送の測定のため、第二壁部分１２ｂが第一壁部分１２ａから分離され、端部が切断された。塩タブレットは排出され、水中に融解された。液体シンチレーションカクテルに溶液のアリコートが加えられ、標準的な液体シンチレーション計数技法により計数された。表２には、総体的な水含量の個々の測定値が列挙されている。
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第８図は、ピストンをう回するH2Oμgと時間（週）との間の関係を表示するグラフである。
第９図は、孤立値を除いた、ピストンをう回するH2Oμgを示すグラフである。
移植片１０の約２５％についての充てん手順中に、不定量の水（０．１〜７mg）が、第一壁部分１２ａに囲まれる内部区画１８の部分から第二壁部分１２ｂに囲まれる部分へ移った。第一壁部分１２ａに囲まれた内部区画から塩タブレットへの連続的な水輸送によるわずかな増大に加え、全ての時点でポンプ毎の大きい可変性があった。水輸送の速度の線形回帰推定値ならびに９５％信頼区間は次の如くであった。
全データを含めた場合      ２０．０±８．９      μgms／週
孤立値を除いた場合          ７．１±０．１        μg／週
従って、最悪の場合の推定値（全データを含めた上方の９５％信頼区間）は、２８．９μgms／週または約１．５mg／年であった。最善の場合の推定値（孤立値を除く下方の信頼区間）は、７．０μgms／週、または０．３６mg／年であった。従って、たん白質検定結果の１％の増大を超えることなく製剤から失われ得る水の量により設定される許容限界が約６０mgであると仮定して、これらの実験で試験されたピストンが、第一壁部分１２ａに囲まれる内部区画１８の部分と、半透過性第二壁部分１２ｂに囲まれる内部区画１８の部分との間の分離を、５年以上の予想貯蔵寿命を目指して維持する、即ち、ピストンの回りの体液の通過を「可成り制限もしくは防止する」、のに適していると見なされることが結論づけられた。
例３
本発明による例１に記載された形態の送出装置が、生体内で次のように試験された。
例３ａ（１１４６６）--毎週皮下に投与されるペレット
１）発育、２）給餌効率、および３）死体組成物に関する８４日間の食用牛の研究中、毎週皮下に投与された４０または８０mgのＡ−bSTペレットの影響を確認すべく、研究が行われた。
重量が約３５０kg（７００ｌb）の、１８０頭のアンガス×ヘレフォード食用雄牛が用いられた。在庫密度は、おり毎に動物が５頭であった。この試行は、１８０頭の雄牛ならびに処理グループ（制御、４０mg bST／週、および８０mg bST／週）毎の１２おり（動物６０頭）の反復実験で構成された。この研究は、前処理期間を除き、８４日間（１２週間）続いた。全ての動物の常用飼料は、乾燥分を基礎として、１６％の未調理たん白質（「Ｐ」）を包含していた。飲料水は随意に使用できた。おりは、処理中ランダムに配分された。
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動物は、屠殺体分析のためにと殺された。その結果は次の表に示されている。
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ドレッシング百分率も、また屠殺体重量も左程には増大しないことが観察された。更に、より多い適用量の場合、bST処理による体重の増大の大部分は、非屠殺体成分に配分されていた。
例３ｂ--毎週の皮下または腹腔内のペレット
８４日間の食用牛研究中の８０mg  Ａ−bSTペレットの影響が、皮下または腹腔内へ投与された場合、比較可能か否かを確認すべく、研究が行われた。
重量が約３５０kg（７７０ｌb）の、２７０頭のアンガス×ヘレフォード食用雄牛が購入され、３研究グループに分けられた。在庫密度は、おり毎に動物が５頭であった。各研究グループ（制御、４０mg bST／週の皮下ペレットおよび８０mg bST週の腹腔内のペレット）毎の６おり（動物３０頭）の反復実験から成っていた。この研究は、前処理期間を除き、８４日間続いた。全ての動物の常用飼料は、乾燥分を基礎として１６％の未調理たん白質を包含していた。飲料水は随意に使用できた。おりは、処理中ランダムに配分された。
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動物は、屠殺体分析のためにと殺された。その結果は次の表に示されている。
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皮下に処理された畜牛のドレッシング百分率が制御に対し可成り減少しても、腹腔内に処理された場合のドレッシング百分率が制御に対し左程変化しないことがわかる。
例３ｂ--腹腔内bST浸透性ポンプおよびエストロゲン・ペレットの組合せ
bSTやエストロゲン・ペレットの腹腔内放出の影響、もしくは両者の総合的な影響の様態を確認すべく、研究が行われた。
重量が約４３０kg（９４８ｌb）、大形の雑種の雄牛２５６頭が、制御グループおよび３処理グループに指定され、腹腔内bSTポンプまたは／およびエストロゲン・ペレットを用いて移植された。使用されたbST製剤は、りん酸緩衝剤、グリセロール、ツイーン８０およびKCｌ結合剤における３５％AnbST負荷であった。ｗ／ｗ／ｗ％の比率はそれぞれ４８．３８／４８．３８／０．２４／０％であった。りん酸塩緩衝剤は、１．０Ｍにおける６０：４０の一塩基性：二塩基性りん酸ナトリウムであった。bSTおよびエストロゲン双方の放出の時間は、と殺の８７日前であった。その結果は次の表に示されている。
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例３ｃ−腹腔内bST浸透性ポンプおよびエストロゲン・ペレットの組合せ
同時にエストロゲンを投与されている畜牛を死亡させる際の、腹腔内浸透性ポンプの性能を確認すべく、研究が行われた。重量が約４１２kg、大形の雑種の畜牛６７２頭が購入され、制御グループおよび畜牛が各々９６頭の６処理グループに指定された。と殺に終わる８４日の期間中、１日当たり６，１２，１５または１８mgのbSTを送出し得る腹腔内浸透性ポンプにより、畜牛が移植を受けた。畜牛は、と殺に終わる１２６日の期間中、エストロゲン・ペレットを受容した。エストロゲン放出は、約２００μg／dと推定される。その結果は次の表に示されている。
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この結果は、同時になされる、bSTとエラトラジオールとで食用牛を殺す腹腔内処理によりドレッシング百分率および死体重量が可成り増大され、更に、増大した重量の大半が死体成分に充当されることを確証するものである。
例４
第１０図は、０．１３cm（０．０５０in）の厚さを有するマルチワックス（Multiwax）Ｘ−１４５ワックスのシールに対する実時間圧力開放を表示するグラフである。シールが破裂した際の圧力は、０．０４cm（０．０１７）の直径と０．２５cm（０．１００in）の長さとを有する出口通路からもたらされる４１．３６９newtons/m2（６psi）ないし６２．０５３newtons/m2（９psi）であった。
従って、厚さ０．１３cm（０．０５０）のシールと体液接触しもしくはそれに当接される、０．０４cm（０．０１７in）の直径と０．２５cm（０．１００in）の長さと有する出口通路は、約４１．３６９〜６２．０５３newtons/m2（６〜９psi）の間でシールを破裂させる。
例５
第１１図は、０．２５cm（０．１００in）の出口通路長さと特定の直径とを用いる水の拡散に及ぼされる出口ポート開口直径の影響を示すグラフである。それぞれの装置の実験的観察により、製剤内に連行された水の小さいポケットを備えた直径０．１３cm（０．０５０in）を有する全ての装置で、薬効性物質製剤が空白になったことが示されている。薬効性物質製剤は、直径が約０．０４cm（０．０１７in）出口ポート開口を有する全ての装置において空白であった。
従って、０．０４cm（０．０１７in）の直径を有する出口開口によれば、第一壁部分により画定された区画からの薬効性物質の十分な外向きの速度即ち流出がもたらされ、換言すれば、これらの使用条件下で、第一壁部分により画定された内部区画内へ戻る体液の拡散が「可成り限定もしくは防止され」、明らかに、所望の流量を生起するに必要な開口の直径および長さが、特定の薬効性物質の送出／利用の最適諸条件に応じて変動する。
本発明の新規な装置には、装置の保全性と、装置内の体液感応性の薬効性物質７の安定性とを同時に維持しながら体液使用環境における精確な放出速度を達成する手段が用いられている。現在好適な実施例に適用された本発明の諸特徴につき説明し、指摘したが、図示され且つ説明された本装置における各種の修正、変更、追加および省略を、本発明の精神を逸脱することなくなし得ることは当業者に理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図３】
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【図４】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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