(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ
【化１】
0003860980.tif 000016
（式中、
Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して水素原子、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルキニル（但し、最後に挙げた３つの残基は直鎖または分枝鎖であることができ、そして鎖内に酸素原子または硫黄原子を持つことができる）、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルカルボニル、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルまたはフェニルスルホニル（但し最後に挙げた４つの残基は置換されていないか、あるいはアリール残基において、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルアミノ及び（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ジアルキルアミノからなる群から選択される一つまたはそれ以上の基によって置換されている）であり、ただし、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水素にはならず、そして
Ｒ5 は水素原子、または置換されていないかまたはハロゲン原子、フェニルまたはヘテロ環で置換された直鎖または分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルであるか、または（Ｃ3 〜Ｃ7 ）−シクロアルキルであり、この際、前記ヘテロ環とは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができる、３〜７個の環原子を有する芳香族不飽和もしくは飽和環を意味し、
ただしＲ3 及びＲ4 のいずれか一方がｔ−ブチルオキシカルボニルであり、その他方がＨであり、かつＲ5 がベンジルである場合、またはＲ3 及びＲ4 のいずれか一方がトシルであり、その他方が水素であり、かつＲ5 がtert- ブチルである場合は除く）で表される、０％ｅｅを超える鏡像体過剰率を有する光学活性形の化合物またはその塩。
【請求項２】
鏡像体過剰率が９０％を超える、請求項１の光学活性形の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ5 が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１または２の光学活性形の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ3 およびＲ4 のうちのいずれか一方が水素であり、そしてその他方がトシル及びメトキシカルボニルから選択される、請求項３の光学活性形の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ5 がエチルである、請求項４の光学活性形の化合物またはその塩。
【請求項６】
以下の式ＩＩＩ
【化３】
0003860980.tif 000017
（式中、
Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して水素原子、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルキニル（但し、最後に挙げた３つの残基は直鎖または分枝鎖であることができ、そして鎖内に酸素原子または硫黄原子を持つことができる）、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルカルボニル、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルまたはフェニルスルホニル（但し最後に挙げた４つの残基は置換されていないか、あるいはアリール残基において、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルアミノ及び（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ジアルキルアミノからなる群から選択される一つまたはそれ以上の基によって置換されている）であり、そして
Ｒ5 は水素原子、または置換されていないかまたはハロゲン原子、フェニルまたはヘテロ環で置換された直鎖または分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルであるか、または（Ｃ3 〜Ｃ7 ）−シクロアルキルであり、この際、前記ヘテロ環とは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができる、３〜７個の環原子を有する芳香族不飽和もしくは飽和環を意味する）
で表される、０％ｅｅを超える鏡像体過剰率を有する光学活性形の化合物またはその塩の製造方法において、式ＩＩ
【化４】
0003860980.tif 000018
（式中、Ｒ3 およびＲ4 は式ＩＩＩで定義された通りである）で表される化合物を式Ｒ5 −ＯＨで表されるアルコール（式中、Ｒ5 は式ＩＩＩで定義された通りである）の存在下に塩化水素と反応させ、そして所望によりその生成物を加水分解してＲ5 ＝Ｈである式ＩＩＩで表される化合物とすることからなる、上記方法。
【請求項７】
Ｒ3 及びＲ4 のうちいずれかが水素ではない、請求項６の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ3 及びＲ4 のいずれか一方がｔ−ブチルオキシカルボニルであり、その他方がＨであり、かつＲ5 がベンジルである同式で表される化合物、またはＲ3 及びＲ4 のいずれか一方がトシルであり、その他方が水素であり、かつＲ5 がtert- ブチルである同式で表される化合物は除く、請求項７の方法。
【請求項９】
鏡像体過剰率が９０％を超える、請求項６〜８のいずれか一つの方法。
【請求項１０】
反応を０℃ないし還流温度までで行う請求項６〜９のいずれか一つの方法。
【請求項１１】
温度が４０ないし７０℃である請求項１０の方法。
【請求項１２】
アルコールＲ5 −ＯＨがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールまたはシクロヘキサノールである請求項６ないし１１のいずれか１つの方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化６】
0003860980.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立して水素原子であるか、置換されていないかまたはハロゲン原子またはアリール基で一置換または多置換された（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルであるか、または（Ｃ3 〜Ｃ10）−シクロアルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して水素原子、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルキニル（但し、最後に挙げた３つの残基は直鎖または分枝鎖であることができ、そして鎖内にヘテロ原子を持つことができる）、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルカルボニル、アリール−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリールスルホニル（但し最後に挙げた４つの残基は置換されていないかまたはアリール残基において置換されている）であり、
Ｒ5 は水素原子または直鎖または分枝鎖状であり、そして置換さていないかまたはハロゲン原子、アリールまたはヘテロ環で置換された（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、または（Ｃ3 〜Ｃ7 ）−シクロアルキルであり、そして
ｎは０または１の数である〕
で表される含リンＬ−アミノ酸またはその塩の製造のための中間体に関する。
【０００４】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
式Ｉで表される化合物は、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ６０１７６１（１９８７年）およびドイツ特許出願公開第２８５６２６０号明細書に記載されている。これらの農薬的性質についても上記文献に記載されている。式Ｉで表される化合物のうち特筆すべきものは、Ｒ1 （Ｏ）n ＝ＣＨ3 またはＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ2 Ｏ＝ＯＨであり、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は各々水素原子であるものおよびそれらの塩である。農薬グルホシネート（４−〔ヒドロキシ（メチル）ホスフィノイル〕−ホモアラニン）のＬ体およびその塩が特に重要である（「Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ」９版，１９９０におけるＤ，Ｌ−体およびドイツ特許出願公開第２８５６２６０号明細書におけるＬ−体を参照のこと）。
【０００５】
ドイツ特許出願公開第２８５６２６０号明細書によると、Ｌ−異性体の農薬活性がラセミ体のものの２倍であるので、Ｌ−異性体の使用は明確な利点、例えば適用割合の減少および低い副作用等を提供する。
【０００６】
含リンＬ−アミノ酸は、今までのところ実験室的な酵素ラセミ体分割法（ドイツ特許出願公開第２９３２６５号明細書および同第３０４８６１２号明細書）により高い光学的純度で得られている。
【０００７】
加えて、微生物またはそのトランスアミナーゼを使用して下にある含リンα−ケトカルボン酸をアミド交換する（すなわち、式ＩにおいてＣＨＮＲ3 Ｒ4 の代わりにカルボニル基がある場合）を記載している方法がある（ヨーロッパ特許出願公開第２４８３５７号明細書および同第２４９１８８号明細書）。これらの方法の欠点は、低い空時収量および粗製溶液の技術的に問題のある処理並びに最終生成物の精製が困難であることである。
【０００８】
更にまた、Ｌ−アミノ酸誘導体のエナンチオ選択的合成法があるが、かゝる方法は種々の欠点を有している。従って、例えばヨーロッパ特許出願公開第１２７４２９号明細書に記載されたキラルなシッフ塩基のエナンチオ選択的アルキル化は、精々７８％の光学的収率であり、一方ドイツ特許出願公開第３６０９８１８号明細書に記載された不斉水素化は、入手性の乏しい２，３−デヒドロアミノ酸および触媒から出発する。
【０００９】
加えて、ヘテロ環式先駆体から出発する方法が知られている（ドイツ特許出願公開第３５４２６４５号明細書および同第３５２５２６７号明細書）。しかしながら、これらの方法は、対応するヘテロ環式出発化合物が多段階でかつ実験室的合成段階でしか製造できないという欠点がある。
【００１０】
更に、Ｌ−グルタミン酸から出発する方法が知られている（ドイツ特許出願公開第３８１７９５６号明細書）。この方法の欠点は、この合成法の中心的中間体であるビニルグリシン誘導体の製造において収率が低いという点にある（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４，１４２５）。
【００１１】
ドイツ特許出願第Ｐ４１０３８２１．５号明細書において、Ｌ−ホモセリンラクトンを安価でかつ容易に入手可能なＬ−アスパラギン酸から製造する方法が既に記載されており、従ってＬ−アスパラギン酸を式Ｉで表される含リンＬ−アミノ酸の製造の中間体として使用することができるという利点がある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
ここに上記の欠点を排除しそして容易に入手可能な光学的に活性な出発原料から出発する式Ｉで表される化合物の製造方法が見出された。
【００１３】
本発明は、上記式Ｉで表される含リンＬ−アミノ酸またはその塩の製造方法において、
ａ）式ＩＩ
【００１４】
【化７】
0003860980.tif 000003
【００１５】
（式中Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉにおいて定義した通りである）で表される光学的に活性なＳ−モノセリンラクトンを式Ｒ5 −ＯＨで表されるアルコールの存在下に塩化水素と反応させて式ＩＩＩ
【００１６】
【化８】
0003860980.tif 000004
【００１７】
〔式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉに定義された通りである（但し、Ｒ5 ＝Ｈである場合は除く）〕で表される化合物とし、
ｂ）得られた式ＩＩＩで表される化合物を、式ＩＶ
Ｒ1 （Ｏ）n −Ｐ（ＯＲ2 ）2       ＩＶ
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは式Ｉで定義された通りである）と反応させ、そして必要により生成物を加水分解してＲ5 ＝Ｈである式Ｉで表される化合物とすることからなる、上記方法に関する。
【００１８】
上記式および以下の本明細書において、複雑な残基、例えばアリールカルボニルのような基においても、アリールはフェニルであることが好ましく、置換アリールまたはベンジルは、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルアミノおよび（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ジアルキルアミノからなる群から選択された、特にメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびハロゲンからなる群から選択された１種類またはそれ以上の残基で各々置換されたフェニルまたはベンジルであることが好ましい。式におけるハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。
【００１９】
鎖中にヘテロ原子を含有することができるアルキル、アルケニル、アルキニルは、例えば酸素原子または硫黄原子をヘテロ原子として含有し、好ましくは２〜５個のアルキレンオキシ単位を有するポリアルキレンキン基である。
ヘテロ環は、例えばＯ、ＳおよびＮからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有することができる３〜７環原子を有する非置換または置換芳香族不飽和または飽和環である。ハロアルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルである。
【００２０】
本発明はまた、上記の全工程の個々の工程段階ａ）およびｂ）に対応する方法も関する。
従って、本発明による全工程は、塩化水素ガスを使用したＬ−アスパラギン酸から容易に入手可能な式ＩＩで表される光学的に活性なＬ−ホモセリンラクトンのラクトン開環反応および引続きの式ＩＩＩで表される得られた塩化物を式ＩＶで表される化合物と反応させて式Ｉの含リンＬ−アミノ酸を得る。
【００２１】
式IIで表される出発物質は、
【化９】
0003860980.tif 000005
【００２２】
で表されるホモセリンラクトンから、文献から公知の方法（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第１５／１巻，４６−３０５）に従い容易に合成することができる。
【００２３】
更にまた、残基Ｒ3 およびＲ4 のうちの１つの残基が水素原子である式ＩＩで表される出発物質は、簡単な方法で式ＶＩ
【００２４】
【化１０】
0003860980.tif 000006
【００２５】
（式中ＲはＲ3 またはＲ4 に関して与えられた意義を持つ）で表されるアスパラギン酸誘導体から容易に合成される（Ｐ４１０３８２１．５号明細書を参照のこと）。
【００２６】
Ｒ1 およびＲ2 が互いに独立して（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ハロアルキル、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特にメチルまたはエチルであり、Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルボニル、フェナセチル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゼンスルホニル（但し、最後に記載した４つの残基はフェニル環において置換されていないかあるいはフェニル環において（Ｃ1 〜Ｃ3 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ2 ）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された残基により置換されている）であり、Ｒ5 がＨ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ハロアルキル、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そしてｎが０または１である本発明による方法が好ましい。
【００２７】
本発明による方法は、例えば段階ａ）において式IIのラクトンを好適な脂肪、脂環、芳香脂肪族またはヘテロ環置換脂肪アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールおよびシクロヘキサノール中で、そして塩化水素ガスで０℃ないし還流温度、好ましくは４０ないし７０℃で処理する如く実施する。
【００２８】
ホモセリンラクトンの塩化水素ガスによる開環反応によるいくつかのγ−ハロ−α−アミノ酪酸誘導体の製造が知られている。しかしながら、公知の合成は、種々の欠点がある。
【００２９】
これらの方法の大部分において、臭化水素がラクトン開環に使用されている（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．，１９７３，５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，５９３５）。この方法は、アミノ基上に非常に安定な保護基を必要とする。数多くの保護基は、これらの酸条件に耐えることができず、そして結局収率の低下および生成物の混合物を導いてしまう（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４４  （１９８８），６３７）。一定の残基は、例え塩化水素を開環反応に使用したとしても、窒素から解離する（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１６２９）。また、これは、その後においてのみ特殊な方法で特定の条件下で除去するべき保護基を含有するので、このような解離反応は好ましくない。
【００３０】
驚くべきことに、比較的に安価な塩化水素を臭化水素の代わりとする本発明による方法を用いて所望の開環がラセミ化なしにそして保護基の脱離なしに上首尾に行うことができる。沃化水素を用いると部分的なラセミ化が生ずるので（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４，２２３１参照）、式ＩＩで表される化合物を実質的にラセミ化なしで開環して式III で表される化合物を生成できるということは全く驚くべきことである。
【００３１】
式ＩＩＩで表される光学的に活性な化合物は、本発明の方法の中間体として有効であるだけでなく、光学的に活性でかつ生理学的に活性な化合物の合成にも有効である。従って、かゝる化合物は、例えば光学的に活性なアゼチジン−２−カルボン酸誘導体に転化することができる（ＪＰ−４９０１４４５７）。更にまた、かゝる化合物は、ノカルジシン、β−ラクトン抗生物質の合成に使用できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２（１９９０），７６０〜７７０）。かゝる化合物はまた、重要なアミノ酸、例えばＬ−カナリン（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２８７〜２９１およびこれに記載の文献）または含硫黄アミノ酸（ドイツ特許出願公開第２６２７０６９号明細書）の製造にも使用できる。段階ａ）において本発明により得られる式ＩＩＩで表される化合物は、従来の方法を使用してそのエステル基の所で選択的に加水分解し対応するカルボン酸し、そして更に塩基と反応させ塩とすることができる。さらにまた、式ＩＩＩで表されるエステルおよびカルボン酸は、酸付加塩を形成できる。上記式ＩＩＩで表される化合物およびこれらの塩は、従って本発明の対象である。
【００３２】
本発明に従って得られる式ＩＩＩで表される塩化物は、中間体の単離なしであるいは好ましくは後処理後に及び場合により段階ｂ）で精製した後に、式ＩＶで表されるリン化合物と、例えば、溶剤なしにまたは有機溶剤中で、例えば脂肪族または芳香族の非ハロゲン化またはハロゲン化炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエンの存在下に、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、好ましくは溶剤なしで１１０〜１４０℃で反応させて式Ｉの化合物とすることができる。この方法において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および／またはＲ4 およびＲ5 は、水素原子でない式Ｉの化合物が好ましい。
【００３３】
式ＩＶで表されるリン化合物と、構造的に式ＩＩＩで表される化合物と異なるハライドとのアルブゾブ反応が知られている（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８１（１９８１）４１５〜４３０およびこれに引用された文献）。更にまたエチル４−ブロモ−２−フラルイミドブチラートラセミ体とのアルブゾブ反応が知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８６，５９３５）。
【００３４】
しかしながら、本発明による段階ｂ）において、アルキルハライドが対応するブロマイドよりはるかに反応性が低いが（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８１（１９８１）４１５〜４３０およびそれに記載された文献）、例えばアルブゾブ反応が式ＩＩＩで表される化合物を用いて行うことができ、そして比較的に高い反応温度にかかわらずこのアルブゾブ反応においてアラミ化が生じないということは驚くべきことである。
【００３５】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物の反応に続いて、得られた式Ｉで表される化合物を誘導して、例えば加水分解して分裂性の残基の全てまたは一部の加水分解および可能により塩基または酸による塩形成によってその他の式Ｉで表される化合物またはその塩とすることができる。好適な加水分解法は、例えばＲ1 、Ｒ2 およびＲ5 および２つの残基Ｒ3 およびＲ4 のうちの少なくとも１残基が水素でない式Ｉの化合物の酸加水分解してＲ1 が上記の意味を持ちそしてＲ2 〜Ｒ5 が水素である式Ｉの化合物とすることである。かゝる加水分解に関して、得られた式Ｉの化合物を先ず塩酸水（好ましくは３規定ないし１２規定ＨＣｌ）に溶解するのが好ましく、そして９０℃ないし１３０℃で数時間加熱する。次いで、分解生成物を除去するために水溶液である酸を有機溶剤（水と不混和性または難混和性）、例えばトルエン、キシレン、ジクロロメタンまたはメタンイソブチルケトンで抽出する。この水溶液を、完全に蒸発させ、そして所望により粗製生成物を、公知の方法で精製する。式Ｉの化合物のこのようにして得られた塩酸塩は、所望により従来の方法で遊離アミノ酸に転化することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物をその塩に転化するために、酸性水素原子を有するかゝる化合物を、例えば塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属カーボネートまたはアルカリ土類金属カーボネート、あるいは重炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ土類金属塩または有機アミンと反応させて穀物保護に有効な塩とする。
【００３７】
更にまた、構成要素としてアミノ基があるため、例えば鉱酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、燐酸を用いてあるいは有機酸、例えば蟻酸、酢酸、乳酸、クエン酸を用いて酸付加塩を製造することができる。
本発明の方法は、Ｌ−異性体の割合が９５％以上に相当する９０％ｅｅを超える高い光学収率で式ＩのＬ−異性体を与える。Ｌ−体の立体配置（フィッシャー投影法）は、Ｒ，Ｓ−命名法（Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇ）におおけるＳ−配置に相当する。
【００３８】
従って、本発明による方法は、特に、容易に入手可能でかつ光学的に活性な式ＩＩで表されるホモセリンラクトンからの式III で表される光学的に活性なγ−クロロ−α−アミノ酪酸誘導体の製造並びに式ＩＩＩで表される容易に入手可能な塩素化合物からの式Ｉで表される光学的に活性な含リンＬ−アミノ酸の製造を可能とする。
【００３９】
式ＩＩのホモセリンラクトンを容易に入手可能なＬ−アスパラギン酸誘導体から製造できるので、本発明による方法は天然の生成物であるＬ−アスパラギン酸をキラルな貯蔵材料として使用する式Ｉで表される含リンＬ−アミノ酸の有利な製造方法である。
【００４０】
【実施例】
実施例１
エチル（Ｓ）−２−（トシルアミノ）−４−クロロブチラート
【００４１】
【化１１】
0003860980.tif 000007
【００４２】
ドイツ特許出願第Ｐ４１０３８２１．５号明細書に従って製造された７．５ｇ（２９．４ｍモル）のＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−ホモセリンラクトン（Ｓ−形）を、６０ｍｌのエタノールに溶解し、そして６０〜７０℃に加熱する。塩化水素ガスを次いで４時間通過させ、そして反応溶液を引き続いて１２時間室温で放置する。次いで、この溶液を蒸発乾固し、そして粗製生成物を、シリカゲル上にカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝３／７）により精製する。８ｇ（理論量の８９％）の生成物が無色のオイル状物として得られ、このものは比較的に長時間放置した後に結晶化し始める。かゝる生成物の特徴的なデータは、以下の通りである。
比旋光度：〔α〕D 25＝１０．４（ｃ＝１、ＣＨ3 ＯＨ）；
1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝７．７５および７．２６（２ｍ，４Ｈ：−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 における芳香族−Ｈ）；５．３５（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ）；  ４．００（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 −ＣＨ3 ）；３．６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2 Ｃｌ）；２．４０（ｓ，３Ｈ，−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 ）；２．１５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ2 Ｃｌ）；１．１０（ｔ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００４３】
実施例２
エチル（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−クロロブチラート
【００４４】
【化１２】
0003860980.tif 000008
【００４５】
ドイツ特許出願第Ｐ４１０３８２１．５号明細書に従って製造された４ｇ（２５ｍモル）のＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンラクトン（Ｓ−形）を、５０ｍｌのエタノールに溶解し、そして６０℃で加熱する。次いで塩化水素ガスを６時間通過させる。この溶液を蒸発乾固し、そして粗製生成物を、シリカゲル上にカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）により精製する。以下の特徴的物理データを有する４．０ｇ（理論量の７２％）の生成物が無色のオイル状物として得られる。
比旋光度：〔α〕D 25＝５．４（ｃ＝１、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）；
1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝５．４（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ）；４．２２（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；３．６０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ2 Ｃｌ）；２．２５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃｌ）；１．３０（ｔ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００４６】
【化１３】
0003860980.tif 000009
【００４７】
表１〜３に列挙した化合物が、実施例１および２と同様な方法で得られる。
【００４８】
【表１】
0003860980.tif 000010
【００４９】
【表２】
0003860980.tif 000011
【００５０】
【表３】
0003860980.tif 000012
【００５１】
実施例７５
【００５２】
エチル−（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−４−〔エトキシ（メチル）−ホスフィニル〕ブタノエート
【化１４】
0003860980.tif 000013
５ｇ（１６．３５ｍモル）のエチル（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−４−クロロブタノエートおよび９ｇ（６６．１３ｍモル）のジエチルメタンホスホノエートを、１４０℃で１５時間攪拌する。次いで、過剰のジエチルメタンホスホノエートを高真空下に除去する。このようにして得られた粗製生成物は、1 Ｈ−ＮＭＲにおいて更に有機不純物を示さず、そしてシリカゲル上にカラムクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）により精製する。以下の特徴的物理データを有する４．１ｇ（理論量の６５％）の生成物が無色のオイル状物として得られる。
比旋光度：〔α〕D 25＝＋８．７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝７．７３および７．２９（２ｂｄ，４Ｈ：−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 ）；５．６８（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．００（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−Ｎ），ＣＯＯＣＨ2 −ＣＨ3 ，−ＰＯＣＨ2 ＣＨ2 ）；２．４０（ｓ，３Ｈ，−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 ）；１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −）；１．４５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｐ）；１．３０および１．１３（２ｔ，６Ｈ，ＰＯＣＨ2 ＣＨ3 ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００５３】
実施例７６
エチル−（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−〔エトキシ（メチル）−ホスフィニル〕ブタノエート
【００５４】
【化１５】
0003860980.tif 000014
【００５５】
２．６ｇ（１１．６ｍモル）のエチル（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−クロロブタノエートおよび６．３ｇ（４６．４ｍモル）のジエチルメタンホスホノエートを、１４０℃で１５時間攪拌する。次いで、過剰のジエチルメタンホスホノエートを９０℃で高真空下に除去する。次いで、このようにして得られた粗製生成物は、1 Ｈ−ＮＭＲにおいて更に有機不純物を示さない無色のオイル状物として製造される。収量（収率）：２．８ｇ（８２％）。
1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝５．７５（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ）；４．１９および４．００（２ｑ，４Ｈ，−ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ，−ＰＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 −）；１．４４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｐ）；１．２９および１．２６（２ｔ，６Ｈ，ＰＯＣＨ2 ＣＨ3 ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００５６】
実施例７７
Ｌ−ホスフィノトリシンヒドロクロライド
【００５７】
【化１６】
0003860980.tif 000015
【００５８】
２．８ｇ（９．５ｍモル）のエチル（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−エトキシ（メチル）ホスフィニルブタノエートを、５０ｍｌの６規定ＨＣｌ中で１２時間還流下に沸騰させる。次いで、この水溶液をジクロロメタンで抽出し、少量の活性炭を添加し、その混合物を短時間沸騰させ、そして活性炭を濾別した後、蒸発乾固する。次いで、残留物を、トルエン／アセトン上に採り、そして濃縮する。１．５ｇ（理論量の７３％）の生成物が無色の固体として得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ〔ｐｐｍ〕＝４．１６（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ），２．１０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 −）；１．５５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｐ）。
【００５９】
ＨＰＬＣ法で測定された鏡像体過剰率は、９４．２％ｅｅ（ｅｅ＝鏡像体過剰率）である〔Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６８，４１３（１９８６）〕。