(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
毛の成長の減少を望む皮膚の区域を選択し、皮膚のこの区域に、毛の成長を減少するために有効な量の、ベラパミル、チオリダジン、クルクミン、トリフルオペリジン、１−（５−イソキノリニルスルホニル）２−メチルピペラジン、Ｌ−アスコルビン酸６−パルミテート、グリシルレチン酸グリコシド、１８β−グリシルレチン酸、イミプラミン、およびフェントラミンからなる群より選ばれるタンパク質キナーゼＣ（“ＰＫＣ”）の抑制因子を含んでなる局所組成物を適用することからなる、アンドロゲン刺激哺乳動物毛成長を抑制する美容方法。
【請求項２】
前記抑制因子が、（ａ）ＰＫＣ中のＡＴＰ結合部位、（ｂ）ＰＫＣ中のカルシウム結合部位、または（ｃ）リン脂質と相互作用するＰＫＣ中の領域と相互作用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抑制因子が不可逆的抑制因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物中の前記抑制因子の濃度が１〜３０重量％であり、および／または、組成物を皮膚の１ｃｍ2当たり１００〜３０００μｇの前記抑制因子の量で皮膚に適用し、および／または、組成物を前記哺乳動物の顔の皮膚に適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組成物が、ゴールデン・シリアン・ハムスター分析法で試験したとき、毛の成長を少なくとも３０％減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物が、毛の成長を少なくとも５０％減少させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
組成物が、毛の成長を少なくとも７０％減少させる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ベラパミル、チオリダジン、クルクミン、トリフルオペリジン、１−（５−イソキノリニルスルホニル）２−メチルピペラジン、Ｌ−アスコルビン酸６−パルミテート、グリシルレチン酸グリコシド、１８β−グリシルレチン酸、イミプラミン、およびフェントラミンからなる群より選ばれるタンパク質キナーゼＣの抑制因子を含んでなる、アンドロゲン刺激哺乳動物毛成長を抑制するための局所薬剤。
【請求項１０】
哺乳動物の皮膚上で広がるように適合されている、無毒の、皮膚科学的に許容されるビヒクルまたは担体を含む、請求項９に記載の局所薬剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、哺乳動物における無駄毛の成長を減少させる方法、およびこの目的のための美容方法に関するものである。
哺乳動物の毛の主要な機能は、環境的な保護を提供することである。しかしながら、その機能は、ヒトにおいて大きく喪失され、ヒトにおいて毛は、本質的に美容的理由で体の種々の部分から保持または除去される。例えば、一般に、顔ではなく頭皮上に毛を有することが好まれる。
種々の手法が、無駄毛を除去するために使用されてきた。これには、たとえばシェービング、電気分解、脱毛用のクリームまたはローション、ワックス処理、毛摘み，および治療的抗アンドロゲンがある。（これら慣用手法は、一般的にその手法との関連において欠点を伴う。例えば、シェービングは、切れ目および切断を引き起こし、また、毛の再成長速度の増加を促進する。シェービングは、また、切り株状の毛を残す。一方、電気分解は、処置した区域において長期間にわたって毛を存在させないが、費用がかかり、痛みを有し、時には、瘢痕を残す。脱毛クリームは、非常に有効であるが、典型的には、肌を刺激する可能性が大きいので頻繁な使用は推奨されない。ワックス処理および毛摘みは、痛み、不快感、を引き起こし、また短い毛の除去が不十分である。最後に、抗アンドロゲン（これは、男性の多毛症の治療に使用されてきている）は、望ましくない副作用を有する。
従来、ある種の酵素の抑制因子を皮膚に適用することによって、毛の成長の速度および特性が、変更されることが以前から開示されていた。これらは、５−アルファレダクターゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ、およびトランスグルタミナーゼの抑制因子である。参照、例えば、Ｂｒｅｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第４，８８５，２８９号、Ｓｈａｎｄｅｒ、米国特許第４，７２０，４８９号、Ａｈｌｕｗａｌｉａ、米国特許第５，０９５，００７号、Ａｈｌｕｗａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，０９６，９１１号、Ｓｈａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，１３２，２９３号、およびＳｈａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，１４３，９２５号各明細書を参照されたい。
哺乳動物（ヒトを包含する）の無駄毛の成長、特にアンドロゲン刺激による毛の成長は、毛の成長を減少させるために有効な量のタンパク質キナーゼＣ（「ＰＫＣ」）の抑制因子を含む組成物を皮膚に適用することによって阻害することができるということが発見された。ここでの減少される無駄毛の成長とは、たとえば、正常の毛の成長、または異常なまたは障害された症状から生ずる毛の成長である。
ＰＫＣは、タンパク質をリン酸化する能力を有する酵素のリン脂質依存性カルシウム感受性群である。ＰＫＣは、ＡＴＰ結合部位、カルシウム結合部位、およびリン脂質と相互作用する領域を含む。ＰＫＣの好ましい抑制因子は、これらの特異的結合部位の１またはそれ以上と相互作用する抑制因子である。
使用できるＰＫＣの抑制因子の例は、下記の通りである。（１）イソキノリンスルホンアミド、例えば、１−（５−イソキノリニルスルホニル）−２−メチルピペリジンおよびその誘導体（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：８１０−８１５、１９８９）、（２）ビスインドリルマレイミド、例えば、３−［１−（３−ジメチルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンモノ塩酸塩（ＧＦ１０９２０３Ｘ）、Ｒｏ３１−７５４９、および、Ｒｏ３１−７５４９の誘導体（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９４：３３５−３３７、１９９３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１５７７１−１５７８１、１９９１、およびＪ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１００：２４０−２４６、１９９３）、（３）フェノチアジン誘導体、例えば、チオリダジン、トリフルオペリジン、およびトリフルカルビン（Ｊ．Ｄｅｒｍａｔ．Ｓｃｉ．４：１８−２５、１９９２、およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：８３７８−８３８０、１９８０）、（４）リソスフィンゴ脂質、例えば、スフィンゴシンおよびスフィンゴシンの誘導体（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３５：６７０−６７４、１９８７、およびＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３２：３７７−３９７、１９９２）、（５）スタウロスポリン、およびスタウロスポリンの誘導体、例えば、７−オキソスタウロスポリンおよび１１−ヒドロキシスタウロスポリン（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ１３：３５５−３５９、１９９２、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４５：１９５−１９８、１９９２、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：６３２７−６３２９、１９９２）、（６）ベラパミル、フェントルアミンおよびイミプラミン（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：８３７８−８３８０，１９８０）、（７）Ｌ−アスコルビン酸６−パルミテート（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：６６３３−６６３８、１９８７）、（８）グリシルレチン酸グリコシドおよび１８β−グリシルレチン酸（Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４９：９−１２、１９９０）、（９）ポリミキシンＢ、サンギバマイシン、およびドキソルビシン−Ｆｅ（ＩＩＩ）（Ｊ．Ｄｅｒｍａｔ．Ｓｃｉ．４：１８−２５、１９９２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１６８２−１６９２、１９８８、およびＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１２：１８８−１９４、１９９１）、（１０）真菌の生産物、バラノール、ベルチシリウム・バラノイデス（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｂａｌａｎｏｉｄｅｓ）由来のもの（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：６４５２−６４５３，１９９３）、（１１）置換インドロカルバゾール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．３：１９５９−１９６４、１９９３）、（１２）２−（アミノメチル）−ピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２９２８−２９３１、１９９１）、（１３）クルクミン（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３４１：１９−２２、１９９４）、（１４）４−プロピル−５（４−ピリジニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：１１９５−１２００、１９９２）、および（１５）デクアリニウム（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１２：１８８−１９４、１９９１）。この抑制因子は、不可逆的または可逆的（競争的または非競争的）であることができる。
このＰＫＣの抑制因子は、好ましくは、皮膚上に広げるために適合した無毒の皮膚科学的に許容されるビヒクルまたは担体を含む局所用組成物の中に混入される。適当なビヒクルの例は、アセトン、アルコール、または活性成分を有効に送り出すことができるクリーム、ローション、またはゲルである。１つのこのようなビヒクルは、同時継続米国出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０５０６Ａに開示されている。さらに、浸透増強剤をビヒクルに添加して、処方物の有効性をさらに増強することができる。
組成物中の抑制因子の濃度は、飽和溶液までの広い範囲にわたって変化することができ、好ましくは、０．１〜３０重量％またはそれ以上である。皮膚の単位面積当たりの抑制因子の適用量が増加するにつれて、毛の成長の減少は増加する。効果的に適用される最大量は、抑制因子が皮膚を浸透する速度によってのみ制限される。一般に、有効量は、皮膚の１ｃｍ2当たり１００〜３０００μｇまたはそれより多い値である。
この組成物は、毛の成長を抑制しようとする体の選択された区域に、局所的に適用されるべきである。例えば、この組成物は、顔に、特に顔の裸の区域、すなわち、顎、首、上唇、および頤に、適用することができる。この組成物は、また、足、腕、胴または腋窩に、適用することができる。この組成物は、特に、多毛症または他の症状に悩まされる女性において無駄毛の成長を減少するために適当なものである。ヒトにおいて、毛の成長の減少を気づくまでには、組成物を１日に１または２回、またはこれより頻繁に、少なくとも３カ月にわたって適用すべきである。除毛頻度（シェービング、毛抜きの使用、脱毛薬の使用、ワックス処理）が減少したとき、または被検者が処置区域において毛が少ないことを気づいたとき、または定量的に、シェービングによる除毛の重量（すなわち、毛の質量）が減少したとき、毛の成長の減少は証明される。除毛頻度の減少により得られる利益には、便利さおよび皮膚に対する刺激が少くなることである。
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスターは、ヒトのあごひげの成長のために許容されるモデルと考えられ、ゴールデン・シリアン・ハムスターはヒトのあごひげに類似する太い黒色の荒い毛を成長させる、主要直径、（major diameter）約８ｍｍの卵形の側腹部の器官を、各側に１つ発現する。これらの器官は、ハムスターにおいてアンドロゲンに応答して毛を発生する。特定のＰＫＣ抑制因子の有効性を評価するために、チオグリコレートに基づく化学的脱毛薬（Ｓｕｒｇｅｘ）の適用により、ハムスターのグループの各々の側腹部器官を脱毛する。各動物の一方の器官には、１０〜２５μｌのビヒクルを１回／日適用するが、他方の各動物の器官には、等しい量のＰＫＣ抑制因子を含有するビヒクルを適用する。１３回の適用（１回／日の適用、５日間／週）後、側腹部器官をシェービングし、各々から回収された毛の量（毛の質量）を秤量する。ビヒクルで処置した側の毛の質量（ｍｇ）の値から、被験化合物で処置した側の毛の質量の値を減ずることによって、毛の成長の減少百分率を計算する。それから、得られたデルタ値をビヒクルで処置した側の毛の質量の値で割り、そして得られる数値に１００を掛ける。
前述の分析法を、本明細書において、「ゴールデン・シリアン・ハムスター」分析法と呼ぶ。好ましい組成物は、ゴールデン・シリアン・ハムスター分析法において試験したとき、少なくとも約３５％、より好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも７０％、の毛の成長の抑制をもたらす。
いくつかの抑制因子を、「ゴールデン・シリアン・ハムスター」分析法で試験した。その結果は、次の表Ｉに示す通りである。
0003810435.tif 000002
ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ（メリイランド州ゲイサーズバーグ）から入手した商用分析法キットを使用し、側腹部器官から分離した毛胞において、ＰＫＣ活性を分析した。この分析法は、アセチル化ミエリン塩基性タンパク質のリン酸化（32Ｐの取込み）に基づくものである。分離後、側腹部器官の毛胞は、リン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、および２５μｇ／プロテアーゼ抑制因子のアプロチニンおよびロイペプチンの各々を含有する緩衝液中で均質化した。この毛胞のホモジネートをＰＫＣ反応混合物に最終濃度１０〜２０μｇ／分析法において添加した。この分析法は、また、緩衝液、Ｈ2Ｏ、リン脂質を有した。この分析法は、選択したＰＫＣ抑制因子の存在または不存在下にて実施した。反応混合物の体積は、５０μｌであり、32Ｐ−ＡＴＰ基質を１０μｌの体積で添加した。この反応は、３２℃において１５分間進行させ、次いで、１６．３μｌのアリコートを反応混合物から取り出し、濾紙上にスポッティングした。濾紙は１％リン酸中でおだやかに撹拌しながら５分間２回、洗浄した。次いで、濾紙を水（Ｈ２Ｏ）中で２回洗浄し、シンチレーションバイアルの中に入れた。標準液体シンチレーション手法を用いることにより、32Ｐの取込み、すなわち、酵素活性の尺度、を測定した。有意の抑制がチオリダジン（５００μＭにおいて３０％の抑制）およびトリフルオペリジン（５００μＭにおいて４２％の抑制）（これらはリン脂質の結合部位を妨害すると考えられる。）又、Ｈ−７により観察された（ＰＫＣ抑制因子およびＡＴＰ結合部位の拮抗因子として最もよく選択されるものである）。ＰＫＣ活性の抑制によるリン酸化の８６％の抑制は、２００μＭのＨ−７を使用して生じたものである。
ＰＫＣ活性の抑制は、グリシルレチン酸グリコシド（グリシルリジン）を２００μＭにおいてを使用してほぼ１００％であり、そして、１８β−グリシルレチン酸を５００μＭにおいて使用して５２％であった。
本発明およびその態様の範囲および精神から逸脱しないで、組成物および条件の同等のパラメーターの広い範囲内で本発明を実施することができることを当業者は理解するであろう。