(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される化合物と一般式（２）で示される化合物をルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）で示されるα−ベンジルアクリル酸エステル類の製造方法。
【化１】
0003830206.tif 000005
（式中、Ｘ1 〜Ｘ5 はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基またはアルコキシ基を示す。）
【化２】
0003830206.tif 000006
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。Ｒは炭素数１〜１８の直鎖または分枝アルキル基を示す。）
【化３】
0003830206.tif 000007
（式中、Ｘ1 〜Ｘ5 は一般式（１）の化合物、Ｒは一般式（２）の化合物と同じ定義である。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な化合物の前駆体であるα−ベンジルアクリル酸誘導体の合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
α−ベンジルアクリル酸エステルの製法は数多く知られているが、３つの製法に大別される。一つはマロン酸ジエチルやジエチルホスホノ酢酸エチルなどの活性エステルにベンジルクロリドとホルマリンを反応させ、後脱水する方法で、この際ジメチルアミンなどを合わせて反応させる場合もある。この反応はＪ．Ｉｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４８９（１９９５）、Ｒ．Ｑｕｅｉｇｎｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２１３（１９８８）、Ｂ．Ｋｉｒｓｃｈｌｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ９２６（１９８６）、Ｒ．Ｂ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３５９（１９７３）などに記載されている。
【０００３】
もう一つは、α−ハロメチルアクリル酸エステルなどにフェニルマグネシウムハライドなどを、ＳN ２’求核反応させるもの（Ｃ．Ｎａｊｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８３７（１９８９）、Ｈ．Ａｍｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｃ２７（１９８６））である。
【０００４】
さらにα−ハロメチルアクリル酸エステルなどを亜鉛でアニオンとした後、フェニルハライドとパラジウム触媒の存在下反応させる方法（Ｎ．Ｅｌ  Ａｌａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１５７（１９８８））などがある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら文献に記載されている方法を工業的な製造法として用いようとしても必ずしも実用的とは言い難く、簡便かつ効率的な合成法の出現が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
このような現状に鑑み、本発明者らは、α−ハロメチルアクリル酸エステルなどと置換ベンゼンとがルイス酸触媒を用いることにより速やかに反応し、α−ベンジルアクリル酸エステル誘導体が極めて高選択的、高収率で得られることを見い出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示される化合物と一般式（２）で示される化合物を、ルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）で示されるα−ベンジルアクリル酸エステル類の製造方法にある。
【０００８】
【化４】
0003830206.tif 000002
（式中、Ｘ1 〜Ｘ5 はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基またはアルコキシ基を示す。）
【０００９】
【化５】
0003830206.tif 000003
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。Ｒは炭素数１〜１８の直鎖または分枝アルキル基を示す。）
【００１０】
【化６】
0003830206.tif 000004
【００１１】
本発明の反応が高収率で進行するのは、ルイス酸が一般式（３）で示される化合物のエステル部と式中のＹで示される原子または基に親和できることでアルカリカチオン的になりやすく、その結果ベンゼン環に対する求電子置換が容易になるためであると考えられる。これは今までこの種の反応では知られていない新しい反応である。
以下、本発明を具体的に説明する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において一般式（３）で示されるα−ベンジルアクリル酸エステル類を得るための原料である一般式（１）で示される化合物としては、式中Ｘ1 〜Ｘ5 はそれぞれ水素原子以上の電子供与性基であるものが好ましいが、水素原子でも十分な反応速度が得られる。反応性は電子供与性である方が高くなり、直鎖または分岐アルキル基、アルコキシ基が好ましいが、電子供与性が高すぎるとベンゼン環の反応位置が単一にならない場合があり、アルキル基、アルコキシ基が好ましい。
【００１４】
一般式（２）で示される化合物としては、Ｙはハロゲン原子であることが好ましく、特に塩素原子あるいは臭素原子であることが最も好ましい。しかしながら一般に易脱離基であれば十分である。
【００１５】
本発明を実施するに当り上記一般式（１）で示される化合物と一般式（２）で示される化合物の混合モル比は、一般式（１）で示される化合物が一般式（２）で示される化合物の１倍から２００倍であることが好ましい。一般に一般式（１）で示される化合物を大過剰用いた方が反応選択率が上がる傾向があり、混合モル比は、一般式（１）で示される化合物が一般式（２）で示される化合物の５倍から５０倍が最も好ましいが、一般式（１）で示される化合物の沸点が高く、除去が困難な場合は、一般式（１）で示される化合物が一般式（２）で示される化合物の１倍以上であれば十分使用可能である。
【００１６】
反応の際の混合順序は、一般式（１）で示される化合物と一般式（２）で示される化合物を混合してからルイス酸を添加する方法、一般式（１）で示される化合物とルイス酸を混合したものに、一般式（２）で示される化合物を添加する方法、一般式（２）で示される化合物とルイス酸を混合したものに、一般式（１）で示される化合物を添加する方法の何れを用いてもよい。好ましいのは、一般式（１）で示される化合物と一般式（２）で示される化合物を混合してからルイス酸を添加する方法、一般式（１）で示される化合物とルイス酸を混合したものに、一般式（２）で示される化合物を添加する方法である。
【００１７】
本発明で使用するルイス酸としては、一般にルイス酸と呼ばれるものならば使用することができる。一般にハロゲン化金属が好適に用いられ、例えば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化チタン、ハロゲン化すず、ハロゲン化鉄、ハロゲン化ほう素、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化アンチモン、ハロゲン化ケイ素、ランタニド金属のハロゲン化物などがあげられる。なお、置換ハロゲンの１つ以上は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、炭素数１から２０までのアルキル基、炭素数１から２０までのアルコキシル基、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、１，１′−バイ−２−ナフトキシ基等で置換されていてもよい。一般には上述のハロゲン化金属で十分好適に反応し、最も一般的な塩化アルミニウムで十分に反応する場合が多く、コスト等を考えると好ましい。なお場合によっては硫酸、塩酸、りん酸、フッ化水素酸、硝酸などの鉱酸や酸性イオン交換樹脂なども使用できる。
【００１８】
ルイス酸は１つの化合物を用いることで十分であるが、場合によってはルイス酸同士の併用、ブレンステッド酸の併用も可能である。またルイス酸にいくつかの化合物を混入させた方が活性があがることがあり、このような添加物を加えても良い。
【００１９】
ルイス酸の使用量は一般に一般式（２）で示される化合物に対して０．０１〜１０当量で、好ましくは１〜５当量である。
【００２０】
本発明の反応温度は−１００〜２００℃であるが、好ましくは−８０〜８０℃である。反応温度が低いと反応速度が遅くなり、温度が高いと副反応が増大するとともに、ベンゼン環の置換位置も制御できなくなる傾向にある。
【００２１】
反応圧力は、絶対圧で０．０１〜５０ｋｇ／ｃｍ2 であり、好ましくは０．１〜１０ｋｇ／ｃｍ2 である。さらに好ましくは０．８〜１．２ｋｇ／ｃｍ2 である。
【００２２】
本発明の反応を行うに当り溶媒は必ずしも必要でないが、必要ならば溶媒を用いることができる。溶媒としては、例えば、塩化メチレンシ、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ニトロベンゼン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、二硫化炭素、ニトロメタンなどを挙げることができる。
【００２３】
反応時間は、通常０．０１〜１００時間、好ましくは０．１〜２４時間である。
【００２４】
【実施例】
（実施例１）
Ｖｉｌｌｉｅｒａｓらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ９２４（１９８２））に従って合成したα−ブロモメチルアクリル酸エチル５．０ｇの無水ベンゼン溶液３０ｍｌを、無水塩化アルミニウム７．５ｇを分散させた無水ベンゼン４０ｍｌ溶液に温度０〜５℃で滴下した後０〜５℃で２時間撹拌した。反応液を２規定塩酸１００ｍｌにあけ、有機相を分離した。有機相を２規定塩酸５０ｍｌ、水５０ｍｌ、食塩水５０ｍｌでそれぞれ洗浄した後、溶媒を留去し、４．９ｇのα−メチレンベンゼンプロパン酸エチルを得た。
【００２５】
得られたα−メチレンベンゼンプロパン酸エチルのＧＣ純度は９７％、収率は９７％であった。また、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）による分析結果は次の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．４４−５．４６（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
【００２６】
（実施例２）
実施例１と同様にして合成した。α−ブロモメチルアクリル酸エチル６．０ｇの無水トルエン溶液４０ｍｌを、無水塩化アルミニウム９．４ｇを分散させた無水トルエン６０ｍｌ溶液に温度０〜５℃で滴下した後、０〜５℃で２時間撹拌した。反応液を２規定塩酸１００ｍｌにあけ、有機相を分離した。有機相を、２規定塩酸６０ｍｌ、水６０ｍｌ、食塩水６０ｍｌでそれぞれ洗浄した後、溶媒を留去し６．４ｇの４−メチル−α−メチレンベンゼンプロパン酸エチルと２−メチル−α−メチレンベンゼンプロパン酸エチルの混合物をそれぞれ５３％と４７％の存在比で得た。
【００２７】
かくして得られた両化合物を合わせたもののＧＣ純度は９６％、収率は９６％であった。また、ＮＭＲによる分析結果は次の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１．２８，１．２９（３Ｈ，［ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ］，［ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ］），２．３２，２．５５（３Ｈ，ｓ，ｓ），３．５９，３．６２（２Ｈ，ｓ，ｓ），４．１８，４．２３（２Ｈ，［ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ］，［ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ］），５．１６−５．１７，５．４４−５．４５（１Ｈ，ｍ，ｍ），６．２１，６．２１（１Ｈ，ｓ，ｓ），６．９８−７．２３（４Ｈ，ｍ）．
【００２８】
【発明の効果】
本発明によればα−ベンジル−β−メルカプトプロピオン酸、α−ベンジル−β−ハロプロピオン酸、α−ベンジル−β−アミノプロピオン酸、α−ベンジル−β−ヒドロキシプロピオン酸など医薬中間体として有用な化合物の前駆体であるα−ベンジルアクリル酸誘導体を簡便な方法で効率的に合成できる。