(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ
【化１】
0003836777.tif 000021
で表される化合物を含水アセトン中において亜鉛で処理することを特徴とする2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製法。
【請求項２】
一般式VI
【化２】
0003836777.tif 000022
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を含水アセトン中において亜鉛で処理することを特徴とする一般式VII
【化３】
0003836777.tif 000023
（式中、Ｒ2は前記と同じ。）
で表される化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗菌剤の中間体の製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
化３２で表される構造の化合物（特開平２−２３１４７５号参照）は幅広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性、さらに高い安全性を有する優れた抗菌剤として期待されている。
【０００３】
【化８】
0003836777.tif 000002
【０００４】
その構造的特徴は１位にシス−フルオロシクロプロピル基を有していることである。
【０００５】
化３２に示す化合物の１位のシスフルオロシクロプロピル基の構築には1,2-シス-2-フルオロシクロプロピルアミンを用いている。
【０００６】
2-フルオロシクロプロピルアミンは例えば、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸から変換する方法があるが、この2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成法としては化３３に示す方法（和歌山大学教育学部紀要 33, 33 (1984))が知られている。ここでは、まず、ブタジエンとジブロモフルオロメタンから1-ブロモ-1-フルオロ-2-ビニルシクロプロパンを得、これを過マンガン酸カリウムで酸化して2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸とした後に、エステルに変換し、さらに脱ブロム反応および加水分解を行なって2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を得ていた。
【０００７】
【化９】
0003836777.tif 000003
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この製法は脱ブロム反応の際に毒性の高い水素化トリブチルスズを使用すること、また酸化工程において過マンガン酸カリウム等の酸化剤が大量に必要であること等、工業的には不利な製法であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体は水素源の存在下に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に属する金属で処理する、または含水アセトン中において亜鉛で処理する、あるいは塩基存在下で接触的水素化分解反応を行うことにより、収率よく安全に脱ブロム反応を行うことができること、またヒドロキシメチルシクロプロパン誘導体は少量の酸化剤によってカルボン酸誘導体への酸化を行なうことができることを見いだし本発明を完成させた。
【００１０】
【発明の構成】
本発明は一般式Ｉ
【００１１】
【化１０】
0003836777.tif 000004
（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物、
一般式II
【００１２】
【化１１】
0003836777.tif 000005
（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物、
式III
【００１３】
【化１２】
0003836777.tif 000006
で表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン、
式IV
【００１４】
【化１３】
0003836777.tif 000007
で表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンに関する。
【００１５】
また、本発明は一般式Ｉで表される化合物を脱臭素し、一般式IIで表される化合物を得る製法に関する。
【００１６】
そして、本発明は2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを脱臭素し、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得る製法に関する。
【００１７】
さらに、本発明は2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を脱臭素し、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を得る製法に関する。
【００１８】
あるいは、本発明は一般式VIで表される化合物を脱臭素し、一般式VIIで表される化合物を得る製法に関する。
【００１９】
次に本発明について詳しく説明する。
【００２０】
一般式Ｉおよび一般式IIで表される化合物中のＲ1 は置換基を有していてもよいベンジル基であるが、例えば、ベンゼン環部分がアルキル基やアルコキシル基で置換されたものが挙げられ、これらの置換基は１種以上が１以上あってもよい。また、酸素原子とベンゼン環をつなぐメチレン部分がアルキル基によって置換されていてもよい。なお、ベンゼン環部分の置換基とメチレン部分の置換基は両方あるいはどちらか一方だけでもよい。
【００２１】
一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン誘導体、例えば、1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンは、ベンジルアリルエーテルにブロモフルオロカルベンを反応させることにより製造することができる。この製法は、従来の方法で用いていたガス状物質であるブタジエンの使用を回避でき、反応操作および合成した化合物の単離操作が著しく簡便であるという特徴を有している。
【００２２】
この様にして得られた1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンに通常用いられる脱ベンジル反応を行い、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得ることができる。
【００２３】
一般式Ｉあるいは式IIIで表される化合物は脱臭素することにより、それぞれ一般式IIで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン誘導体および式IVで表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得ることができる。なお、式IVで表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンは一般式IIで表される化合物を脱ベンジル反応に付すことによっても得ることができる。
【００２４】
式IIIあるいは式VIの化合物は酸化反応によって2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を製造することができる。式IIIおよび式VIの化合物は、従来のビニル基を有するシクロプロパン類を酸化するのに比べ少量の酸化剤でカルボン酸に変換できる利点を有している。
【００２５】
式IIIで表される化合物を酸化することによって式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を得ることができる。得られた式Ｖの化合物をエステル化することにより一般式VIの2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体が得られる。ここで、一般式VIのＲ2 の低級アルキル基は、炭素数が１から６のアルキル基を意味する。
【００２６】
本発明に関する化合物の関係を化３８に示す。
【００２７】
【化１４】
0003836777.tif 000008
なお、これらの化合物はそれぞれ４つの立体異性体が存在するが、単一の立体異性体あるいはそれらの混合物のいずれであってもよい。
【００２８】
次に、本発明の脱臭素反応には以下の３つの方法がある。
１．水素源の存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で処理
２．含水アセトン中において亜鉛で処理
３．接触的水素化分解
以下に、それぞれの方法を詳しく説明する。
【００２９】
１．水素源の存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で処理する方法
この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン、式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸および一般式VIで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体に適用することができる。
【００３０】
この方法は具体的には、上記化合物と水素源を含む溶媒に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を加えればよい。
【００３１】
本反応で用いるアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、例えば金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウムまたは金属カルシウムがある。
【００３２】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、原料化合物に対して 5 から 50 当量使用すればよい。
【００３３】
この方法に使用できる溶媒としては液体アンモニア、アルコール類またはエーテル類を挙げることができるが、これらは混合溶媒としてもよい。また、溶媒に塩基を混在させてもよい。塩基としてはピリジンあるいはトリエチルアミン等のアルキルアミン類が使用できる。特に、原料化合物がカルボン酸であるときは塩基を混在させる方が好ましい。アルコール類としてはメタノール、エタノール、プロパノール、第三級ブタノール等を挙げることができるほか、ペンタノール類、ヘキサノール類を挙げることができる。また、エーテル類としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンを例示することができる。
【００３４】
この反応には水素源が必要であるが、水素源とは、水素原子を供給できる化合物のことである。例えば、水、塩化アンモニウムあるいはアルコールなどが挙げられる。なお、反応溶媒としてエーテル類を使用する場合は水素源が必須であるが、反応溶媒としてアルコール類を使用する場合はアルコール類自体が水素源となるために、特に水素源を用いなくてもよい。また、液体アンモニアを溶媒として使用し、金属としてリチウムを使用する場合も水素源を用いなくともよい。
【００３５】
実際に反応に使用できる溶媒の混合物としては、液体アンモニアと水もしくはアルコール類の混合物、エーテル類とアルコール類もしくは水との混合物またはアルコール類と水の混合物を挙げることができる。具体的にはテトラヒドロフランと第三級ブタノールまたはテトラヒドロフランとメタノールの混合物、あるいは液体アンモニアと水の混合物等である。
【００３６】
反応温度は約零下 100 ℃から約 150 ℃の範囲で溶媒の沸点以下であればよいが、好ましくは約零下 50 ℃から溶媒の沸点までの範囲である。
【００３７】
反応時間はおよそ 5 分から 48 時間の範囲であればよいが、好ましくは 1 時間から 24 時間の範囲である。
【００３８】
２．含水アセトン中で亜鉛で処理する方法
この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン、式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸および一般式VIで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体に適用することができる。
【００３９】
この方法は具体的には、上記化合物と含水アセトンの混合物に、金属亜鉛を加えればよい。
【００４０】
金属亜鉛の使用量は、原料化合物に対して 5 から 50 当量使用すればよい。
【００４１】
この方法で使用できる溶媒としては、含水アセトン単独でもよいが、塩基を混在させてもよい。塩基としてはピリジンあるいはトリエチルアミン等のアルキルアミン類が使用できる。
【００４２】
使用する含水アセトンは、アセトンと水を混合比、アセトン：水＝ 70 : 30 から 90 : 10 (v/v) で混合させたものが好ましい。
【００４３】
反応温度は約零下 100 ℃から約 150 ℃の範囲で溶媒の沸点以下であればよいが、好ましくは約零下 50 ℃から溶媒の沸点の範囲である。
【００４４】
反応時間はおよそ 5 分から 48 時間の範囲であればよいが、好ましくは 1 時間から 24 時間の範囲である。
【００４５】
３．接触的水素化分解による方法
この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ -1-ヒドロキシメチルシクロプロパンに適用することができる。
【００４６】
この方法は具体的には、原料化合物を塩基および触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で処理すればよい。
【００４７】
この製法に用いることができる触媒としては、この種の水素化で通常使用される金属触媒でよい。これらのうちで好ましくは、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等である。
【００４８】
また、この水素化分解反応は塩基存在下に実施するが、この塩基としては無機または有機塩基でよい。無機塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、そして炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩類を挙げることができる。一方、有機塩基としてはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、エタノールアミン等のアルカノールアミン類、1,2-ジアミノエタン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等のアルキレンジアミン類、ベンジルアミン等のアラルキルアミン類、ジシアンジアミド等、ピリジン、ピペリジン等の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環化合物等を例示することができる。これらの塩基のうちでは有機塩基が好ましく、特にエチレンジアミンが好ましい。
【００４９】
この方法は水素ガス雰囲気下において実施するが、水素圧は、通常、1 から 100気圧 (bar) の範囲、好ましくは 1 から 50 気圧 (bar) での範囲で実施すればよい。
【００５０】
反応温度は、通常 0 から 80 ℃、好ましくは 5 ないし 60 ℃の範囲であればよい。
【００５１】
本反応を実施する際、一般式IIで表される化合物 1 モルに対して、1.1 から 11 モルの範囲の塩基を使用し、通常は触媒量でよい必要量の触媒が使用され、水素化は常圧または加圧化の水素ガス雰囲気下において、数時間から数十時間にわたって実施すればよい。
【００５２】
以下、実施例および参考例をもって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】
なお、実施例および参考例中においてシクロプロパン環平面に対して２位のフッ素原子と１位の置換基が同じ側にあるものをシス(Cis) とし、異なる側にあるものをトランス(Trans) とする。
【００５４】
【実施例】
参考例１：1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
【００５５】
【化１５】
0003836777.tif 000009
【００５６】
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 259 mg(1 mmol、Trans / Cis = 1.04）をメタノール 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 644 mg(28 mmol) を加え、室温にて 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 50.9 mg(28.2 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 77.6 mg(43.1 %) を得た。
【００５７】
トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.61 - 1.49(3H, m), 3.34(2H, dd, J = 3.6, 7.2 Hz), 4.11, 4.82(each 0.5H, m), 4.53(2H, s), 7.38(5H, s).
シス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.60 - 1.54(3H, m), 3.34 - 3.81(2H, m), 4.34, 5.08(each 0.5H, m), 4.58(2H, s), 7.38(5H, s).
【００５８】
参考例２：1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
【００５９】
【化１６】
0003836777.tif 000010
【００６０】
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 259 mg(1 mmol、Cis / Trans = 1.04) をエタノール 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 805 mg(35 mmol) を加え、室温にて 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 71.4 mg(39.6 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 82.0 mg(45.5 %) を得た。
【００６１】
参考例３：1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
【００６２】
【化１７】
0003836777.tif 000011
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 252 mg(0.98 mmol 、Cis / Trans = 1.04) をイソプロパノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（混合比 5 : 2 (v/v)) 7 mlに溶解し、 55 ℃にて金属ナトリウム 460 mg(20 mmol) を加え、 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 63.0 mg(35.8 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 62.9 mg(35.8 %) を得た。
【００６３】
参考例４：2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
【００６４】
【化１８】
0003836777.tif 000012
【００６５】
2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 676 mg(4 mmol）を含水アセトン（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 10 ml に溶解し、亜鉛末 3.92 g(60 mmol) を加えて、 16 時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、亜鉛末を濾去した後、エーテルで抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物として、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 291.2 mg (80.8 %) を得た。このものを分留しシス体とトランス体を単離した。
【００６６】
シス-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
沸点; 140℃
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.5 - 1.6(3H, m), 2.18(1H), 3.4 - 4.21(2H, m), 4.5, 5.1(each 0.5H, m).
トランス-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
沸点： 142℃
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.4 - 1.9(3H, m), 1.90(1H), 3.5(2H, d), 4.15, 4.85(each 0.5H, m).
【００６７】
実施例１：2-フルオロシクロプロパンカルボン酸
【００６８】
【化１９】
0003836777.tif 000013
【００６９】
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 183 mg(1 mmol) をn-ブタノールとトリエチルアミンの混合溶媒 (混合比4 : 1 (v/v)) 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 460 mg(20 mmol) を室温にて加え、1 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、濃塩酸を加えて水層を pH 1 に調整した。酢酸エチルにて抽出を行ない、抽出液をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 10 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 9.6 % で生成していた。
【００７０】
実施例２：2-フルオロシクロプロパンカルボン酸
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 183 mg(1 mmol) を 80 % 含水アセトンとトリエチルアミンの混合溶媒 (混合比 4 : 1 (v/v)) 5 ml に溶解し、亜鉛末 784.7 mg(12 mmol) を加え、 20 時間加熱還流した。反応液に水を加え、反応を停止し、亜鉛末の濾去を行ない、濃塩酸を加えて水層を pH 1 に調整した。酢酸エチルにて抽出を行ない、抽出液をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 32.6 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 26.1 % で生成していた。
【００７１】
実施例３：2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【００７２】
【化２０】
0003836777.tif 000014
【００７３】
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステル 211 mg(1 mmol) を含水アセトン（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 5 ml に溶解し、亜鉛末 588.6 mg(9 mmol）を加え、5.5 時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、亜鉛末の濾去を行ない、酢酸エチルにて抽出を行なった。抽出液をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが収率 47.4 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが収率 45.4 % で生成していた。
【００７４】
参考例５：2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
【００７５】
【化２１】
0003836777.tif 000015
【００７６】
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 200 mg(0.78 mmol) をメタノール 4 ml に溶解し、5 % パラジウム−炭素 20 mg を加えてオートクレーブ中で、 40 気圧の水素圧下、室温で 17 時間撹拌した。その後、反応系にエチレンジアミン 80 μl を加えた後、更に 40 気圧の水素圧下で 15 時間撹拌を行ない、触媒を濾過して 73 % の収率（シス体 35 %) で、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得た。
【００７７】
参考例６： 1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン
【００７８】
【化２２】
0003836777.tif 000016
【００７９】
アリルベンジルエーテル 14.2 g(100 mmol）に水酸化カリウム 2.24 g(40 mmol)、無水硫酸マグネシウム 3.61 g(30 mmol) およびベンジルトリブチルアンモニウムブロミド 178.2 mg(2 mol) を加え、氷冷下、ジブロモフルオロメタン 1.92 g(10 mmol)を滴下した。そのままの温度にて 1 時間、室温にて 3 時間撹拌した。反応液に、塩化メチレンを加え、濾過を行ない、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて、析出したベンジルトリブチルアンモニウムブロミドを濾去した。濾液を減圧蒸留に付し、30 mmHg で 105 から 108 ℃にてアリルベンジルエーテルを回収し、1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンを無色油状物として 1.53 g(59 %) 得た。
【００８０】
参考例７：2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
【００８１】
【化２３】
0003836777.tif 000017
【００８２】
2-ブロモ-2-フルオロ-1-ベンジルオキシメチルシクロプロパン 2.59 g(10 mmol) をメタノール 26 mlに溶解し、5 % パラジウム−炭素 259 mg を加え、水素雰囲気下、室温にて 4時間撹拌した。5 % パラジウム−炭素を濾去し、溶媒を減圧留去を行ない、2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを黄色油状物として 1.5 g(98 %) 得た。
【００８３】
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.82 - 2.16(3H, m), 2.44(1H, bs), 3.46 - 4.04(2H, m), 4.15, 4.85(each 0.5H, m).
【００８４】
参考例８：2-フルオロシクロプロパンカルボン酸
【００８５】
【化２４】
0003836777.tif 000018
【００８６】
2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 291.2 mg(3.23 mmol) を含水アセトン（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 10 ml に溶解し、過マンガン酸カリウム 1.26 g(8 mmol）を加え、室温にて 23 時間撹拌した。溶媒を留去し、水 10 ml を加え、濃塩酸にて pH 1 に調整し、酢酸エチル(30 ml）で 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色結晶として、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 235.3 mg(70.0 %）を得た。
【００８７】
参考例９：2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸
【００８８】
【化２５】
0003836777.tif 000019
【００８９】
2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 200 mg(2.2 mmol) を 7 ml のアセトンに溶解し、炭酸水素ナトリウム 373 mg およびアセトン 7 ml に過マンガン酸カリウム 420 mg(2.6 mmol) を溶解したものを加えた後、室温で一晩撹拌した。濃硫酸および亜硫酸水素ナトリウム溶液を沈殿物が溶解するまで適量加えた後濃縮し、水を加えてクロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を、粗収率 90 % で得た。
【００９０】
参考例１０：2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【００９１】
【化２６】
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【００９２】
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 107 mg (0.58 mmol) を、10 ml のエタノールに溶解し、触媒量の濃硫酸を添加した後、4 時間加熱還流したのち、水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを定量的に得た。