(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003750141.tif 000009
［式中、Ｒ1はシアノ基、チオカルバモイル基、炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基、アミジノ基または式
【化２】
0003750141.tif 000010
（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子あるいは炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及びｎは１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、酸素原子、硫黄原子または式  ＞Ｎ−Ｒ6（式中、Ｒ6は水素原子またはピリジル基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示し、ｌは１〜５の整数を示し、Ｒ2は水素原子を示し、Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。］で表されるチアゾリン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なチアゾリン誘導体に関し、更に詳しくは、フィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規なチアゾリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血小板は各種血小板凝集惹起物質の刺激により、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合体上にフィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板が相互にフィブリノーゲンを介して結合し凝集するといわれている。従って、フィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有する化合物は、血小板凝集抑制作用を有する可能性があり、フィブリノーゲンの受容体との結合部位であるといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含むＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記す）等のペプチド誘導体［Thrombosys Res，第５６巻，第６号，第６８７ページ（１９８９年）］や分子内にアミジノ基を有する化合物（特開平２−２２３５４３号公報に記載）などがフィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小板凝集抑制作用を有することが知られている。しかし上記化合物の作用は充分ではなかった。
【０００３】
またフィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小板凝集抑制作用を有するチアゾリン誘導体が報告されている（ＷＯ９４／０２４７２号）がこれらの化合物は水溶性が低く、注射剤として投与する場合医薬としての有用性が充分ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有し、かつ良好な水溶性を示す化合物を提供し、ひいては血小板凝集抑制剤として実用的な化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、ある種のチアゾリン誘導体が前記課題を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0003750141.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ1はシアノ基、チオカルバモイル基、炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基、アミジノ基または式（II）
【０００８】
【化４】
0003750141.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子あるいは炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及びｎは１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、酸素原子、硫黄原子または式  ＞Ｎ−Ｒ6（式中、Ｒ6は水素原子またはピリジル基を示す。）で表される基を示す。）で表わされる基を示し、ｌは１〜５の整数を示し、Ｒ2は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。］で表されるチアゾリン誘導体およびその塩である。
【００１０】
本発明において、アルキル基とは直鎖状または分岐鎖状のものをいう。
式（Ｉ）の化合物の塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩であり、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００１１】
本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
すなわち下記式（ａ）
【００１２】
【化５】
0003750141.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ7は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で表わされる化合物と式  Ｘ−（ＣＨ2）lＣＯ2Ｒ8（式中、ｌは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ8は水素原子以外のＲ2を示す。）で表わされるハロゲン化物、式Ｒ9ＳＯ3（ＣＨ2）lＣＯ２Ｒ8（式中、Ｒ9は任意のアルキル基またはアリール基を示し、ｌ及びＲ8は前記と同意義である。）で表わされるスルホン酸エステルなどのアルキル化剤を塩基の存在下に反応させて、式（ｂ）
【００１４】
【化６】
0003750141.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びｌは前記と同意義である。）で表わされる化合物を得る。
【００１６】
次に、式（ｂ）の化合物のＲ7のエステル部分を通常用いられる方法を用いて加水分解して、式（ｃ）
【００１７】
【化７】
0003750141.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ8及びｌは前記と同意義である。）で表わされる化合物またはそれらの塩とした後、式  Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は水素原子以外のＲ3を示す。）で表される化合物あるいはその塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化することによって、Ｒ1がシアノ基であり、Ｒ2及びＲ3が炭素原子数１〜６個のアルキル基である式（Ｉ）の化合物へと導くことができる。
【００１９】
また、上記で得られた本発明化合物を、たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と反応させる方法、ＮａＢＨ2Ｓ3と反応させる方法等によってＲ1がチオカルバモイル基に変換された化合物へと導くことができる。さらにここで得られた本発明化合物を、式  Ｒ11−Ｘ（式中、Ｒ11は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる低級アルキルハライド、式  Ｒ112−ＳＯ4（式中、Ｒ11は前記と同意義である。）で表わされる化合物などのアルキル化剤で処理することにより、Ｒ1が炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基に変換された化合物へと導くことができ、さらに対応するアミン類あるいはその塩で処理することによって、Ｒ1がアミジノ基または式（II）の基であり、Ｒ2及びＲ3が炭素原子数１〜６個のアルキル基である式（Ｉ）の化合物へと導くことができる。
【００２０】
別法として、Ｒ1がアミジノ基または式（II）の基であり、Ｒ2及びＲ3が炭素原子数１〜６個のアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がシアノ基であり、Ｒ2及びＲ3が炭素原子数１〜６個のアルキル基である式（Ｉ）の化合物から例えばイミノクロリドやイミノエーテルを経由するシアノ基をアミジノ基に変換する一般的な方法を用いて合成することもできる。
【００２１】
Ｒ2及びＲ3が水素原子である式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造する場合、Ｒ2及びＲ3が炭素原子数１〜６個のアルキル基である式（Ｉ）の化合物からエステルの加水分解を行なうことにより得ることができる。エステルの加水分解はアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の一般的な方法を用いることができる。
【００２２】
上記の反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、第３ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類等を用いることができ、アミン類の塩とは例えば酢酸アンモニウム等の有機酸塩等を用いることができる。反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【００２３】
【発明の効果】
このようにして得た式（Ｉ）の化合物は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／IIIａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有する。また式（Ｉ）の化合物は各種細胞表面への上記粘着性タンパク質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間マトリックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の相互作用に作用する。
【００２４】
従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防および治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いることができる。
この目的のためには、式（Ｉ）の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、成人の患者に対して０．００１〜５０００ｍｇ／日を１回でまたは数回に分けて経口または非経口で投与する。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００２５】
以下、試験例を挙げて式（Ｉ）の化合物のフィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。
試験例１［ヒト血小板  フィブリノーゲン結合試験］
試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすことが知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。
上記のＰＲＰに１／５量のＡＣＤ溶液（ＡＣＤ溶液：クエン酸／クエン酸ナトリウム／デキストロース）を加え、１２００ｇで１５分間遠沈した。沈澱物をタイロード液（２０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｍｇ2+）に懸濁した後セファロース２Ｂカラムを用いてゲル濾過を行いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液（１×１０9個／ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲン除去血小板懸濁液に被験薬として式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液及びＡＤＰ（終濃度１０μＭ）と125Ｉでラベルしたヒトフィブリノーゲンを用いて結合実験を行い被験薬の結合阻害率を算出した。
【００２６】
また、比較薬としてＲＧＤＳ（シグマ社製）、３−［３−（４−アミジノベンゾイル）ベンズアミド］プロピオン酸（特開平２−２２３５４３号公報に記載された化合物、以下  対照薬１と記す）及び  Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド  臭化水素酸塩（ＷＯ９４／０２４７２号に記載された化合物、以下  対照薬２と記す）を用い、前記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様の試験を行った。
その結果を表１に示した。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。
【００２７】
【表１】
0003750141.tif 000007
【００２８】
試験例２［溶解性試験］
ｐＨ７．０の０．１Ｍ燐酸緩衝液１．０ｍｌを正確に量り、これに溶解限界量に対して過剰量の被験薬を加えた。上記懸濁液を５分間超音波処理した後、２５℃の水浴中で２４時間撹拌し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて不溶物を濾過した。濾液を適宜希釈して試料溶液とした。また別途被験薬を１ｍｇを溶離液で正確に１００ｍｌに希釈した標準溶液を作成した。上記試料溶液、標準溶液を高速液体クロマトグラフ法によって定量して被験薬の溶解度を算出した。
その結果を表２に示した。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。
【００２９】
【表２】
0003750141.tif 000008
【００３０】
【実施例】
実施例１
（１）２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１２．５ｇ）、６−ブロモカプロン酸−ｔ−ブチル（１０ｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（１．６７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す。）（１００ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹拌した。酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取し、これを７％クエン酸水溶液で処理した。析出した結晶を濾取して３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチル１１．２ｇを得た。
融点  １３３．５〜１３５℃。
【００３１】
（２）３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチル（１１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮の後７％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を７％クエン酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥の後、減圧濃縮して３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸１０．６ｇを得た。
融点  １１９〜１２２℃。
【００３２】
（３）３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチル１０．４ｇ、β−アラニンメチルエステル・塩酸塩（３．５８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３．９ｇ）、１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（４．９ｇ）、トリエチルアミン（３．６ｍｌ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、７％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１）７．９ｇを得た。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３〜８．４（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００３４】
実施例２
化合物１（７．８ｇ）、水硫化ナトリウム（７０％、２．４ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（３．１ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹拌した。水（１．２ｌ）を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水、３％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。大部分を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２）７．１ｇを得た。
融点  １４１．５〜１４４℃。
【００３５】
実施例３
化合物２（７ｇ）、ヨウ化メチル（７．８ｍｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）の混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで結晶化しこれを濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物３）８．０ｇを得た。
融点  ９８〜１０１℃。
【００３６】
実施例４
化合物３（２ｇ）、酢酸アンモニウム（０．８６ｇ）、メタノール（４ｍｌ）の混合物を加熱還流下７０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、塩化メチレンを加え不溶物を濾別し、母液を減圧濃縮した。酢酸エチルを加え結晶化し、得られた結晶を水で洗浄してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・酢酸塩（化合物４）１．２ｇを得た。
融点  １７４〜１７９℃。
【００３７】
実施例５
化合物４（１．１ｇ）、トリフルオロ酢酸（以下ＴＦＡと略す。）（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、減圧濃縮した。塩化メチレンを加え撹拌し、結晶を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−３−（５−カルボキシペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・３ＴＦＡ塩（化合物５）１．１６ｇを得た。
融点  ２１３〜２１６．５℃。
【００３８】
実施例６
化合物４（０．３ｇ）、２３％臭化水素酸水溶液（３ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分撹拌した。室温まで冷却の後、水（３ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−３−（５−カルボキシペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸塩（化合物６）０．１４ｇを得た。
融点  １９３〜１９６℃。
【００３９】
実施例７
化合物３（１ｇ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．３４ｇ）、酢酸（０．１３ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。減圧濃縮の後塩化メチレンに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣をトルエンで結晶化してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［４−（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物７）０．６０ｇを得た。
融点  １２０〜１２２℃。
【００４０】
実施例８
化合物７（０．５ｇ）を原料に用い、実施例６と同様の操作を行なってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−（５−カルボキシペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸塩（化合物８）０．４１ｇを得た。
融点  ２２１〜２２４℃。
【００４１】
実施例９
化合物３（１ｇ）、モルホリン（０．１８ｇ）、酢酸（０．１３ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。減圧濃縮の後塩化メチレンに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣を酢酸エチルで結晶化してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物９）０．２９ｇを得た。
融点  ２０４〜２０５℃。
【００４２】
実施例１０
化合物９（０．１９ｇ）を原料に用い、実施例６と同様の操作を行なってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−（５−カルボキシペンチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・臭化水素酸塩（化合物１０）０．１１ｇを得た。
融点  ２２５〜２２８℃。