(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003805406.tif 000014
〔式中、
符号
【化２】
0003805406.tif 000015
はαまたはβ配置を意味し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−または−（ＣＨ＝ＣＣＨ３）ｎ−を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
ｎは０〜２の整数を表し、
Ｂは結合またはＣＨＲ５を表し、但し、Ｂが結合を表すとき、ｎ＝０であり、Ｒ２がヒドロキシのとき、ｍ≠０であり、
Ｒ５が水素またはメチルを表し、
Ｒ１は水素、未置換またはＮＲ６Ｒ７により置換されるＣ２〜Ｃ４アルキル、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または未置換またはＮＲ６Ｒ７により置換されるＯＣ２〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ６Ｒ７は、同一または異なってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ６およびＲ７は、窒素原子とともに、必要なら、酸素および窒素から選択される１またはそれ以上ヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してもよく、
Ｒ２は水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ３は水素またはメチルを表し、
Ｒ４はＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ９Ｒ１０またはＯＲ１を表し、
Ｒ８は水素、メチル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し、そのうち、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ６Ｒ７により置換され、そのうち、Ｒ６およびＲ７は上記で定義した意味を持ち、
Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なってもよく、水素、メチル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル（未置換またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６またはＲ７は上記のように定義される）により置換される）を表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０のうちの２つずつは、それらが結合するヘテロ原子とともに５員環または６員環または７員環を形成してもよい〕
の１７−置換ヒドラジノ、１７−置換ヒドラジノアルキル−、１７−置換ヒドラジノメチルアルケニル−、１７−ヒドロキシアミノ−、１７−置換ヒドロキシアミノ−、１７−ヒドロキシアミノアルキル−、１７−置換−ヒドロキシアミノアルキル−、１７−ヒドロキシアミノメチルアルケニルおよび１７−置換ヒドロキシアミノメチルアルケニル−１４β−ヒドロキシアンドロスタン誘導体類。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ＺおよびＥ異性体、互変異体、光学異性体およびそれらの混合物、および薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
以下から選択される、請求項１記載の化合物：
・１７β−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−ヒドロキシアミノ−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（２−アミノエトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（３−アミノプロポキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（４−アミノブトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（アミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（Ｎ−メチルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］｝ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［２−（Ｎ−フェニルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−ヒドロキシアミノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−メトキシアミノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（３−アミノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（４−アミノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（２−グアニジノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（３−グアニジノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（４−グアニジノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・２０−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−ヒドロキシアミノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（２−アミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（３−アミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（４−アミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（２−グアニジノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２０−（４−グアニジノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−ヒドロキシアミノ−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（２−アミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（３−アミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（４−アミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（２−グアニジノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・２１−（４−グアニジノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−アミジノ）］ヒドラジノプロピル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛３−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノプロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛３−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノプロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛３−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノプロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−（３−ヒドロキシアミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（３−アミノプロポキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（４−アミノブトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−グアニジノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・１７β−［３−（４−グアニジノブトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシアミノ−１−プロピル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−アミノブトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−グアニジノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−（３−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシアミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−アミノブトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−グアニジノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−ヒドロキシアミノ−１，３−ペンダジエニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（２−アミノエトキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（３−アミノプロポキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（２−グアニジノエトキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール
および上記化合物の相当する３β−（２−アミノエチル）、３β−（２−ジメイルアミノエチル）、３β−（２−ジエチルアミノエチル）、３β−［２−（１−ピロリジニル）エチル］、３β−（３−アミノプロピル）、３β−（３−ジメチルアミノプロピル）、３β−（３−ジエチルアミノプロピル）、３β−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］、３β−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エチル］、３β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロピル］、３β−｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エチル｝、３β−｛３−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］プロピル｝エーテル類、
および上記の３β−化合物に対応する相当する３α−化合物、
および上記の全ての化合物の相当する１７α−ヒドロキシ化合物
および上記のすべての５β−アンドロスタン誘導体の相当する５α−アンドロスタン誘導体。
【請求項４】
式（II）：
【化３】
0003805406.tif 000016
〔式中、Ｒ１および記号
【化４】
0003805406.tif 000017
は上記の通りおよび
Ｘは
【化５】
0003805406.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ４は上記のとおりである）
を表す〕の化合物を溶媒中で０℃から該溶媒の沸点までの温度で、必要なｐＨを維持するために、酸または塩基を加え、還元反応用触媒存在下の水素により、または上記の触媒のひとつの存在下で、ギ酸アンモニウムもしくは次亜リン酸ナトリウムを用いる転移状態の水素によりまたは金属水素化物により還元し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項５】
溶媒が、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物である請求項４記載の方法。
【請求項６】
酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸またはリン酸である請求項４記載の方法。
【請求項７】
塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項４記載の方法。
【請求項８】
還元反応用触媒が木炭上パラジウム、二酸化白金またはラネーニッケルである請求項４記載の方法。
【請求項９】
金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたはボランである請求項４記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容できる担体および／または希釈液並びに一般式Ｉの化合物を含有する心臓血管障害処置用薬学的組成物。
【請求項１１】
心臓血管障害が心不全または高血圧である請求項１０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、心臓血管系に有効である新規な１７−置換ヒドラジノ、１７−置換ヒドラジノアルキル−、１７−置換ヒドラジノメチルアルケニル−、１７−ヒドロキシアミノ−、１７−置換ヒドロキシアミノ−、１７−ヒドロキシアミノアルキル−、１７−置換−ヒドロキシアミノアルキル−、１７−ヒドロキシアミノメチルアルケニルおよび１７−置換ヒドロキシアミノメチルアルケニル−１４β−ヒドロキシアンドロスタン誘導体、それらの製造法、および心臓血管障害、例えば、心不全および高血圧の処置用のそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
周知の１７β−グアニジノイミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオールおよび１７−グアニジノイミノ−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオールは、Ｎａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼの弱い阻害剤および弱い陽性変力剤（ゲルバート（Ｇelbart)Ａ．およびトーマス Ｒ.著、ジャーナル・オブ・メデシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.)、１９７８年、第２１巻、第２８４頁；シェーンフェルド（Schoenfeld）Ｗ．およびレプケ(Repke)  Ｋ．著、クアント・ストラクト・アクト・リレート（Quant. Struct.-Act. Relat.）、１９８８年、第７巻、第１６０頁）であると報告されている。他には、１７−ヒドロキシイミノメチル−５β,１４β−アンドロスタン誘導体（ドイツ特許第４，２２７，６０５号；１９９２年８月２０日出願）、ヒドラゾノ−５β，１４β−アンドロスタン誘導体（ドイツ特許第４，２２７，６２６号１９９２年８月２０日出願）、１７−イミノメチルアルケニル−および１７−イミノアルキル−１４β−ヒドロキシ−５β−アルドロスタン誘導体（ドイツ特許第４，３４４，２３６号１９９３年１２月２３日出願）はＮａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼを阻害することは報告されている。Ｎ−未置換１７β−アミノアルキル−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン誘導体（例えば、テンプルトン（Templeton）Ｊ.Ｆ.等著、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、１９９３年、第３６巻、第４２頁；テンプルトンＪ.Ｆ.等著、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランサクション（J. Chem. Perkin Trans.）、１９９２年、第２５０３頁；ベアード（Beard）、Ｎ.Ａ.等、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Phamacol.,）、１９７５年、第５４巻、第６５頁；ブタギ−（Boutagy）、Ｊ.およびトーマス Ｒ.、オーストレリアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス（Aust．J. Pharm. Sci.)、１９７３年、［ＮＳ］２，９；米国特許第５,１４４,０１７号明細書（公告日１９９２年９月１日）およびＮ−未置換−１７β−アミノ−１４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン誘導体（例えば、シェーンフェルド、Ｗ．等）、バイオケミストリー・ファマコロジー（Biochem. Pharmacol.）、１９８６年、第３５巻、第３２２１頁；ドイツ第２３５，６４９号（発行日１９８６年５月１４日）も周知のものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、心臓血管系に有効である新規な１７−置換−１４β−ヒドロキシアンドロスタン誘導体、それらの製造法、および心臓血管障害、例えば、心不全および高血圧の処置用のそれらを含む医薬組成物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の組成物は、一般式（Ｉ）を有する：
【化６】
0003805406.tif 000002
〔式中、
符号
【化７】
0003805406.tif 000003
はαまたはβ配置を意味し、
Ａは（ＣＨ2）m、−(ＣＨ＝ＣＨ)n−または−(ＣＨ＝ＣＣＨ3)n−を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
ｎは０〜２の整数を表し、
Ｂは結合またはＣＨＲ5を表し、但し、Ｂが結合を表すとき、ｎ＝０であり、Ｒ2がヒドロキシのとき、ｍ≠０であり、
Ｒ5が水素またはメチルを表し、
Ｒ1は水素、未置換またはＮＲ6Ｒ7により置換されるＣ２〜Ｃ４アルキル、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2または未置換またはＮＲ6Ｒ7により置換されるＯＣ２〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ6Ｒ7は、同一または異なってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ6およびＲ7は、窒素原子とともに、必要なら、酸素および窒素から選択される１またはそれ以上ヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してもよく、
Ｒ2は水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ3は水素またはメチルを表し、
Ｒ4はＮＨＣ(＝ＮＲ8)ＮＲ9Ｒ10またはＯＲ1を表し、
Ｒ8は水素、メチル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し、そのうち、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ6Ｒ7により置換され、そのうち、Ｒ6およびＲ7は上記で定義された意味を持ち、
Ｒ9、Ｒ10は、同一または異なってもよく、水素、メチル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル（未置換またはＮＲ6Ｒ7（Ｒ6またはＲ7は上記のように定義される）により置換）を表し、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10のうちの２つずつは、それらが結合するヘテロ原子とともに５員環または６員環または７員環を形成してもよい。〕
【０００５】
式（Ｉ）の化合物が互変異性を表すことができるとき、式はすべての互変異体を網羅することを意味し、本発明はすべての可能な立体異性体、即ち、式（Ｉ）の化合物のＺおよびＥ異性体、光学異性体およびそれらの混合物、および代謝産物および代謝前駆物質をその範囲内に含む。
【０００６】
薬学的に許容できる塩も本発明の範囲に含まれる。塩基の生物学的活性を保持し、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸および当分野で常用の他の酸のような薬学的に許容できる酸から誘導される塩を含む。
【０００７】
本発明の化合物は溶媒和物（例えば、水和物）を含む。
【０００８】
窒素原子が水素原子で置換されないＮ−酸化物も本発明に含まれる。
【０００９】
アルキル基は分枝状または直鎖状基または環状基である。
【００１０】
Ｃ２〜Ｃ４アルキルにはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたは第３級ブチルが好ましい。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４アルキルにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３級ブチルが好ましい。
【００１２】
Ｒ1基には水素原子、メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、２−（１−ピロリンジニル）エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピル、４−（１−ピロリジニル）ブチル、２−グアニジノエチル、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エチル、２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エチルが好ましい。
【００１３】
ＮＲ8基はイミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、イソプロピルイミノ、フェニルイミノが好ましい。
【００１４】
ＮＲ9Ｒ10基は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ、（２−ジエチルアミノエチル）メチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ、２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ、３−（１−ピロリジニル）プロピルアミノ、（２−（１−ピロリジニル）エチル）メチルアミノ、（３−（１−ピロリジニル）プロピル）メチルアミノが好ましい。
【００１５】
それらが結合するヘテロ原子とともにＲ8およびＲ9基には、２−イミダゾリン−２−イル、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル、２−イミダゾリル、２−（１−メチル）イミダゾリル、１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル、１−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロフラン−２−ピリミジニルが好ましい。
【００１６】
本発明の特定化合物の好ましい実施態様は、
・１７β−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−ヒドロキシアミノ−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（２−アミノエトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（３−アミノプロポキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（４−アミノブトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（アミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（Ｎ−メチルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］｝ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［２−（Ｎ−フェニルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−ヒドロキシアミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−メトキシアミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（３−アミノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（４−アミノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（２−グアニジノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（３−グアニジノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（４−グアニジノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・２０−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−ヒドロキシアミノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（２−アミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（３−アミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（４−アミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（２−グアニジノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２０−（４−グアニジノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−ヒドロキシアミノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（２−アミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（３−アミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（４−アミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（２−グアニジノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・２１−（４−グアニジノブトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−アミジノ）］ヒドラジノプロピル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛３−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノプロピル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛３−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノプロピル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛３−［２−（１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノプロピル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−（３−ヒドロキシアミノプロピル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（３−アミノプロポキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（４−アミノブトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］プロピル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（２−グアニジノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・１７β−［３−（４−グアニジノブトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシアミノ−１−プロピル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−アミノブトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−グアニジノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−（３−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−（３−ヒドロキシアミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−アミノブトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロポキシ）アミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブトキシ）アミノ］−２−メチル−１−プロペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（２−グアニジノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ）−１７β−［３−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノ−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−［２−（１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノ−１，３−ペンタジエニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−｛５−ヒドロキシアミノ−１，３−ペンダジエニル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（２−アミノエトキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（３−アミノプロポキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（２−ジメチルアミノエトキシシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（２−グアニジノエトキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
・（Ｅ，Ｅ）−１７β−［５−（３−グアニジノプロポキシアミノ）−１，３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール
および上記化合物の相当する３β−（２−アミノエチル）、３β−（２−ジメイルアミノエチル）、３β−（２−ジエチルアミノエチル）、３β−［２−（１−ピロリジニル）エチル、３β−（３−アミノプロピル）、３β−（３−ジメチルアミノプロピル）、３β−（３−ジエチルアミノプロピル）、３β−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］、３β−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エチル］、３β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）プロピル］、３β−｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エチル｝、３β−｛３−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］プロピル｝エーテル類、
および上記の３β−化合物に対応する相当する３α−化合物、
および上記の全ての化合物の相当する１７α−ヒドロキシ化合物
および上記のすべての５β−アンドロスタン誘導体の相当する５α−アンドロスタン誘導体である。
【００１７】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るために、式（II）
【化８】
0003805406.tif 000004
〔式中、Ｒ1および記号
【化９】
0003805406.tif 000005
は上記の通りおよび
Ｘは
【化１０】
0003805406.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ2およびＲ4は上記のとおりである）
を表す〕の化合物の還元反応を含む一般式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００１８】
化合物（ＩＩ）は、遊離塩基として、または、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、シュウ酸、酒石酸または硫酸のような酸との塩の形で使用できる。
【００１９】
還元反応は、木炭上パラジウム、二酸化白金またはラネーニッケルのような触媒の存在下で水素を使用して行うことができる。接触還元反応は、上記の触媒の一種の存在下で、例えば、ギ酸アンモニウムまたは次亜リン酸ナトリウムを使用して水素転移条件下で行うこともできる。還元反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、ボランのような金属水素化物で行うこともできる。
【００２０】
還元反応は、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水または上記の溶媒の混合物のような溶媒中で０℃〜上記の溶媒またはそれらの混合物の沸点までの温度で行うことができる。必要であるｐＨを維持するために、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸のような追加の酸、および水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を反応混合物に加えることができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記の方法の一種を用いて、一般式（Ｉ）の他の化合物へ変換できる。
【００２２】
式中、Ｒ3はメチルであり、および／またはＲ6およびＲ7はメチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7は水素原子である一般式（Ｉ）の類似の化合物から、例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下でハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルでアルキル化すること、または、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドおよびギ酸または水素化ホウ素シアノナトリウムで還元アルキル化により得ることができる。
【００２３】
上記のすべての変換は、当分野の熟練者に周知のオーガニック・ケミストリー（Organic Chemistry）(例えば、Ｊ．マーチ著、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry)」、Ｊ．ウイレイ・アンド・サンズ(Wiley&Sons)出版、１９８５年；Ｄ．バートン（Barton）およびＷ．Ｄ．オリス(Ollis)著「コンプレヘンシブ・オーガニック・ケミストリー(Comprehensive Organic Chemistry)」、ペルガモン・プレス(Pergamon Press)出版、１９７９年)に記載の確立した製造法の例である。
【００２４】
上記の全ての変換では、必要なら、Ｒ4中に存在する基は必要なら周知の方法により保護され、必要なら、保護基を周知の方法により除去した後に、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２５】
一般式（II）の化合物（式中、５位の水素原子はβ配置である）は同一または同様の化合物に関する以下のドイツ特許出願に記載の方法に従って製造する；ドイツ特許出願第４，２２７，６０５号（出願日１９９２年８月２０日）；ドイツ特許出願第４．３４４，６２６号（出願日１９９２年８月２０日）；ドイツ特許出願第４．３４４，２６３号（出願日１９９３年１２月２３日）。
【００２６】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、５位の水素原子はα−配置である）は一般式（III）：
【化１１】
0003805406.tif 000007
〔式中、
Ｙは、
【化１２】
0003805406.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2および記号
【化１３】
0003805406.tif 000009
は上記の定義である）を表す〕
の化合物から、一般式Ｒ4ＮＨ2の化合物で縮合反応することにより製造する。
【００２７】
縮合反応は類似の化合物の以下のドイツ特許出願に記載の方法に従って行う；ドイツ特許出願第４，２２７，６０５号（出願日１９９２年８月２０日）；ドイツ特許出願第４，２２７，６２６号（出願日１９９２年８月２０日）；ドイツ特許出願第４，３４４，２３６号（出願日１９９３年１２月２３日）。
【００２８】
一般式（III）の化合物のうちで、３β,１４β−ジヒドロキシ−５α−アルドロスタン−１７−オンおよび３β，１４β−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンは、周知の化合物（チャンバーズ（Chambers）、Ｖ．Ｅ．Ｍ等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（J. Chem. Soc.）、パーキン・トランサクション(Parkin Trans.)、第１巻、１９７５年、第１巻、第５５頁；テンプルトン（Templeton）J.F.等著、ステロイズ（Steroids）、１９９３年、第５８巻、第５１８頁）である。３β，１４β−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボアルデヒドはブタギーにより書かれたジギトキシゲニンからを３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒドへの転換方法（ブタギー、Ｊ.Ｓ.およびトーマスＲ.Ｅ.著、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Aust. J. Chem.）、１９７１年、第２４巻、第２７２３頁）に従って、市販のウラリゲニンから調製する。
【００２９】
全ての変換では、存在する基は必要ならば、周知の方法により保護され、必要ならば、周知の方法により保護基を除去して、一般式（III）の化合物を得る。
【００３０】
本発明により製造される一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、心不全および高血圧のような心臓血管障害の治療に有効な薬剤である。
【００３１】
本発明に従って製造された一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ウアバイン、ジキトキシンおよびドイツ特許第４,２２７,６０５号およびドイツ特許第４,２２７,６２６号に報告された化合物のような周知の陽性変力作用薬と比較してよりよい治療の徴候を示す。
【００３２】
更に、上記の化合物（Ｉ）はＮａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼの受容体部位に優れた親和性を示す。
【００３３】
Ｎａ+,Ｋ+ＡＴＰアーゼの受容体部位の親和性および酵素の活性阻害を試験するために、以下の試験を使用した：
ａ）ジャルゲンセン（Jorghensen）(Jorghensen P.著、ＢＢＡ、１９７４年、第３５６巻、第３６頁)およびエルドマン（Erdmann）(Erdmann E.等著、Arzneim. Forsh.、１９８４年、第３４巻、第１３１４頁)に従って精製されたＮａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ受容体からの特異的3Ｈ−ウアバインの置換
ｂ）試験化合物の存在および不在下で32Ｐ−ＡＴＰの加水分解のパーセントとして測定された精製Ｎａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼの活性の阻害（ドゥセット(Docet) A.等著、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am. J. Physiol.）、１９８６年、第２５１巻、Ｆ８５１頁）。
【００３４】
収縮期血圧（ＳＢＰ）および心拍数（ＨＲ）を、ＳＢＰの基礎値を記録するために高血圧の進行前（４週齢）で前高血圧（prehypertensive）の若い雄ラットで（ＭＨＳまたはＳＨＲ）種でテイル−カフ（tail-cuff)法を使用して測定した。７匹で１グループを形成し、対照および処置グループに分けた。メトセル（Methocel）０.５％（ｗ／ｖ）中に懸濁した化合物を処置グループに少なくとも５週間１日１回経口投与した。対照グループはメトセルだけを投与された。
【００３５】
ＳＢＰおよびＨＲは処置後６時間〜２４時間で週１回測定された。処置５週間後に、対照グループ（９週齢）で高血圧は十分に進行したときに、その処置が血圧を低く維持したかまたは基礎値を再びもたらすかどうかを確認するために、腸洗浄をすくなくとも１週間開始した。
【００３６】
β−ブロッカーについて以前に試験された高血圧活性を検索する方法の有効性は、高血圧ラット（ＳＨＲ）に急に投与するとき高血圧効果を発現しなかったが、離乳時から始めて５週間投与したときは高血圧の進行を防御するのに有効であった（タケダ（Takeda）Ｋ.等、ジャパン・ジャーナル・オブ・ファマーコロジカル・ケミストリー（Japan J. Pharmcol.）、１９８２年、第３２巻、第２８３頁；リッチャー（Richer）、Ｃ.等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・ケミストリー（Eur. J. Pharmacol.）、１９７８年、第４７巻、第３９３頁））。
【００３７】
２種の試験におけるいくつかの化合物の親和性および阻害活性は以下の表に示される：
0003805406.tif 000010
0003805406.tif 000011
【００３８】
高血圧の進行の防御における数種の化合物の活性を以下の表に示す。
0003805406.tif 000012
【００３９】
以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであって、それを制限するものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１
１７β−［２−（アミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａａ）
エタノール２５ｍＬ中の（Ｅ）−１７β−グアニジノイミノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール塩酸塩（ドイツ特許第４,２２７,６２６号に記載の類似化合物の製造法により製造された）および二酸化白金０．４０ｇの混合物を振盪下で４.２気圧室温で８時間水素化した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発した。残渣をエタノール／酢酸エチルから結晶化し、白色の固体状塩酸塩として標題化合物（Ｉ−ａａ）０.３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８０（３Ｈ，ｓ）；０.８５（３Ｈ，ｓ）；２.６８（１Ｈ，ｔ）；２.７８（１Ｈ，ｄｄ）；３.８５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４１】
実施例２
１７β−［２−（２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｂ）
（Ｅ）−１７β−（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラゾノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールヨウ化水素酸塩（０.４５ｇ）（ドイツ特許第４,２２７,６２６号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例１記載と同じ方法を使用して標題化合物（Ｉ−ａｂ）（０.２９ｇ）を白色固体状臭化水素酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.７９（３Ｈ,ｓ）；０.８６（３Ｈ,ｓ）；２.６８（１Ｈ,ｔ）；２.７８（１Ｈ,ｄｄ）；３.３０（４Ｈ,ｓ），３.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４２】
実施例３
１７β−［２−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｃ）
（Ｅ）−１７β−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ヒドゾノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールヨウ化水素酸塩（０.５５ｇ）（ドイツ特許第４,２２７,６２６号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例１記載と同じ方法を使用して標題化合物（Ｉ−ａｃ）（０.３５ｇ）を白色固体状ヨウ化水素酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８０（３Ｈ,ｓ）；０.８５（３Ｈ,ｓ）；２.７０（１Ｈ,ｔ）；２.８０（１Ｈ,ｄｄ）；３.１０（３Ｈ,ｓ）；３.６５（４Ｈ,ｂｓ）；３.９０（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４３】
実施例４
１７β−［２−（１,４,５,６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｄ）
（Ｅ）−１７β−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドゾノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールヨウ化水素酸塩（０.６０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６２６号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例１記載と同じ方法を使用して標題化合物（Ｉ−ａｄ）（０.３２ｇ）を白色固体状ヨウ化水素酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８０（３Ｈ,ｓ）；０.８５（３Ｈ,ｓ）；２.７０（１Ｈ,ｔ）；２.８０（１Ｈ,ｄｄ）；３.２５（４Ｈ,ｍ）；３.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４４】
実施例５
１７β−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］｝ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｅ）
（Ｅ）−１７β−（３−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジノイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールヨウ化水素酸塩（０.５５ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６２６号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例１記載と同じ方法を使用して標題化合物（Ｉ−ａｅ）（０.３８ｇ）を白色固体状ヨウ化水素酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８１（３Ｈ,ｓ）；０.８５（３Ｈ,ｓ）；２.６５（１Ｈ,ｔ）；２.７５（１Ｈ,ｄｄ）；２．８０（６Ｈ,ｓ）；３.２０（２Ｈ,ｍ）；３.６０（２Ｈ,ｍ）；３.８７（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４５】
実施例６
１７β−［２−（Ｎ−フェニルアミジノ）］ヒドラジノメチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ａｆ）
（Ｅ）−１７β−（３−フェニルグアニジノ）イミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール塩酸塩（０.５５ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６２６号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例１記載と同じ方法を使用し、エタノール混合物に理論量の塩酸を加えて、標題化合物（Ｉ−ａｆ）（０.３７ｇ）を白色固体状塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８５（３Ｈ,ｓ）；０.８７（３Ｈ,ｓ）；２.７０（１Ｈ,ｔ）；２.８０（１Ｈ,ｄｄ）；３.８５（１Ｈ,ｂｓ）；７.００（１Ｈ,ｍ）；７.３０（２Ｈ,ｍ）；７.６０（２Ｈ,ｍ）。
【００４６】
実施例７
２０−（２−アミジノ）ヒドラジノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｇ）
（Ｅ）−２０−グアニジノイミノ−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール（０.６５ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６２６号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例６記載と同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｇ）（０.３８ｇ）を白色固体状塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８０（３Ｈ,ｓ）；０.８５（３Ｈ,ｓ）；１.５０（３Ｈ,ｂｓ）；２.７０〜２.８０（１Ｈ,ｍ）；３.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４７】
実施例８
１７β−ヒドロキシアミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｈ）
メタノール６ｍＬ中の（Ｅ）−１７β−ヒドロキシイミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載の類似化合物の製造法により製造された）０.６０ｇの溶液を撹拌しながら、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にした。ＮａＢＨ3ＣＮ０.３０ｇを加え、０.１Ｎ塩酸を連続して加え、ｐＨスタットを使用して、ｐＨを２.８〜３.０に維持した。６時間後、ＮａＢＨ3ＣＮ０.１５ｇを加え、反応物を一夜撹拌し続けた。溶液を２.５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０にし、メタノールを減圧下で蒸発した。混合物を酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル２０／８０を使用してフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製した。標題化合物を含む画分を捕集し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル／酢酸エチルで溶解し、溶液に理論量のシュウ酸を加え、白色固体状シュウ酸塩として標題化合物（Ｉ−ａｈ）０.４５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからｐｐｍ）：０.９７（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；３.２５〜３.３５（２Ｈ,ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４８】
実施例９
１７β−メトキシアミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｉ）
（Ｅ）−１７β−メトキシイミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.６０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおりに製造した）から開始して実施例８記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｉ）（０.４０ｇ）を白色固体状オキサレートとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９７（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；３.２５（１Ｈ,ｄｄ）；３.３３（１Ｈ,ｄｄ）；３.８０（３Ｈ,ｓ）；４.０５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４９】
実施例１０
１７β−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｊ）
（Ｅ）−１７β−（２−アミノエトキシイミノメチル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおりに製造した）から開始して、溶出液としてクロロホルム／メタノール／２６％水酸化アンモニウム水溶液９０／９／１および塩化剤としてエタノール溶液中の塩酸を使用すること以外実施例８記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｊ）（０.２３ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；３.３３（２Ｈ,ｍ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ,ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.４２（２Ｈ，ｔ）。
【００５０】
実施例１１
１７β−（３−アミノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｋ）
（Ｅ）−１７β−（３−アミノプロポキシイミノメチル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４５ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおりに製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｋ）（０.２９ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；３.１５（２Ｈ,ｍ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ,ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.２０（２Ｈ,ｔ）。
【００５１】
実施例１２
１７β−（４−アミノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｌ）
（Ｅ）−１７β−（４−アミノブトキシイミノメチル）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.３５ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおりに製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｌ）（０.２５ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；３.０５（２Ｈ,ｍ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ,ｍ）；４.０５（３Ｈ,ｍ）。
【００５２】
実施例１３
１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｍ）
（Ｅ）−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（１.７０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおりに製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｍ）（１.３７ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ，ｓ）；２.９９（６Ｈ,ｓ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ,ｍ）；３.５７（２Ｈ，ｔ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.５３（２Ｈ,ｔ）。
【００５３】
実施例１４
１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｎ）
（Ｅ）−１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.５０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおりに製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｎ）（０.３７ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）０.９９（３Ｈ，ｓ）；２.９７（６Ｈ,ｓ）；３.３５（２Ｈ,ｔ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ，ｍ）；４.０５（１Ｈ，ｍ）；４.２０（２Ｈ,ｔ）。
【００５４】
実施例１５
１７β−（４−ジメチルアミノブトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｏ）
（Ｅ）−１７β−（３−ジメチルアミノプロポキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４８ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載の類似の化合物の製造法により製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｏ）（０.２７ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）１.００（３Ｈ，ｓ）；２.９７（６Ｈ,ｓ）；３.２０（２Ｈ,ｔ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ，ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.１０（２Ｈ,ｔ）。
【００５５】
実施例１６
１７β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエトキシ）アミノ］メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｐ）
アセトニトリル１０ｍｌ中の１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｍ）０.４１ｇおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１.０ｍｌの溶液を撹拌しながら、そこにＮａＢＨ3ＣＮ０.２０ｇを加えた。反応混合物を２８時間撹拌した後、０.１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を２.５ＮＮａＯＨでｐＨ９.５にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を溶出液としてクロロホルム／メタノール／２６％水酸化アンモニウム水溶液９０／９／１を使用してフラッシュ−クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製した。標題化合物を含む画分を捕集し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで溶解し、理論量のシュウ酸を加え、白色固体状シュウ酸塩として標題化合物（Ｉ−ａｐ）０.３３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９７（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；２.６０（３Ｈ,ｓ）；２.７０〜２.９０（２Ｈ，ｍ）；２.９０（６Ｈ,ｓ）；３.３２（２Ｈ,ｔ）；３.９５〜４.００（２Ｈ，ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）。
【００５６】
実施例１７
１７β−（２−グアニジノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｑ）
（Ｅ）−１７β−（２−グアジノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｑ）（０.１７ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；３.２０（２Ｈ,ｍ）；３.４０〜３.５５（２Ｈ，ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.４０（２Ｈ,ｔ）。
【００５７】
実施例１８
２０−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｒ）
（Ｅ）−２０−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−５β−プレグナン−３β,１４β−ジオール（０.４１ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｒ）（０.２３ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；１.５５（３Ｈ,ｓ）；２.９９（６Ｈ，ｓ）；３.３５〜３.５５（２Ｈ,ｍ）；３.５５（２Ｈ,ｔ）；４.０５（１Ｈ，ｍ）；４.５０（２Ｈ，ｔ）。
【００５８】
実施例１９
（Ｅ）−１７β−｛３−［２−（アミジノ）］ヒドラジノ−１−プロペニル｝−５β−アンドスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｓ）
１７β−｛３−［グアニジノイミノ−１−（Ｅ）−プロペニル］｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,６０５号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｓ）（０.１８ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８５（３Ｈ,ｓ）；０.９５（３Ｈ,ｓ）；３.５０（２Ｈ,ｄｄ）；４.０５（１Ｈ，ｍ）；５.４０（１Ｈ,ｍ）；５.６（１Ｈ,ｄｄ）。
【００５９】
実施例２０
（Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシアミノ）］−１−プロペニル］−５β−アンドスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｔ）
１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.５０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２２７,２３６号に記載のとおり製造した）から開始して、最終の塩化物化をしないで実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｔ）（０.３０ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８３（３Ｈ,ｓ）；０.９５（３Ｈ,ｓ）；２.６５（２Ｈ,ｔ）；３.４５（２Ｈ,ｄ）；３.６６（２Ｈ,ｔ）；４.１０（１Ｈ,ｂｓ）；５.３０（１Ｈ,ｄｔ）；５.５５（１Ｈ,ｄｄ）。
【００６０】
実施例２１
（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｕ）
（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアアミノエトキシイミノ）−１−（Ｅ）−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.６５ｇ）（ドイツ特許出願第４,３４４,２３６号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｕ）（０.３６ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８３（３Ｈ,ｓ）；０.９５（３Ｈ,ｓ）；２.２５（６Ｈ,ｍ）；２.４９（２Ｈ,ｔ）；３.４７（２Ｈ,ｄ）；３.７７（２Ｈ,ｔ）；４.１０（１Ｈ,ｂｓ）；５.３０（1Ｈ,ｄｔ）；５.５７（１Ｈ，ｄｄ）。
【００６１】
実施例２２
（Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｖ）
１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−２−メチル−１−（Ｅ）−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.３７ｇ）（ドイツ特許出願第４,３４４,２３６号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｖ）（０.２２ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８３（３Ｈ,ｓ）；０.９５（３Ｈ,ｓ）；１.５０（３Ｈ,ｓ）；２.２５（６Ｈ,ｍ）；２.５０（２Ｈ,ｔ）；３.４５（２Ｈ,ｍ）；３.７５（２Ｈ,ｔ）；４.１０（１Ｈ,ｂｓ）；５.３０（1Ｈ,ｍ）。
【００６２】
実施例２３
（Ｅ,Ｅ）−１７β−［５−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−１,３−ペンタジエニル］−５β−アンドスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｗ）
１７β−［５−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−（Ｅ,Ｅ）−１,３−ペンタジエニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４２ｇ）（ドイツ特許出願第４,３４４,２３６号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｗ）（０.２８ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８３（３Ｈ,ｓ）；０.９５（３Ｈ,ｓ）；１.５０（３Ｈ,ｓ）；２.２５（６Ｈ,ｍ）；２.５０（２Ｈ,ｔ）；３.４５（２Ｈ,ｍ）；３.７５（２Ｈ,ｔ）；４.１０（１Ｈ,ｂｓ）；５.３０（1Ｈ,ｍ）。
【００６３】
実施例２４
１７β−［２−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）エチル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｘ）
１７β−［２−（２−ジメチルアアミノエトキシイミノ）エチル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.３２ｇ）（ドイツ特許出願第４,３４４,２３６号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｘ）（０.２４ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；３.００（６Ｈ,ｓ）；３.３５〜３.５０（２Ｈ,ｍ）；３.５５（２Ｈ,ｔ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.５５（２Ｈ,ｔ）。
【００６４】
実施例２５
１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｙ）
１７β−［２−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）プロピル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４７ｇ）（ドイツ特許出願第４,３４４,２３６号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｙ）（０.３２ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９７（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；２.９９（６Ｈ,ｓ）；３.３５〜３.５０（２Ｈ,ｍ）；３.５５（２Ｈ,ｔ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.５５（２Ｈ,ｔ）。
【００６５】
実施例２６
１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｚ）
１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４０ｇ）（ドイツ特許出願第４,２７７,６２６号に記載の類似化合物の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ａｚ）（０.１２ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；３.００（６Ｈ,ｓ）；３.５５（２Ｈ,ｔ）；３.６０〜３.７５（２Ｈ,ｍ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.５０（２Ｈ,ｔ）。
【００６６】
実施例２７
１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ｂａ）
（Ｅ）−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β，１７α−トリオール（０.３８ｇ）（ドイツ特許出願第４,２７７,６０５号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例１０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ｂａ）（０.１７ｇ）を白色固体状二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９８（３Ｈ,ｓ）；１.００（３Ｈ,ｓ）；３.００（６Ｈ,ｓ）；３.５０〜３.６５（２Ｈ,ｍ）；３.６０（２Ｈ,ｔ）；４.０５（１Ｈ,ｍ）；４.５５（２Ｈ,ｔ）。
【００６７】
実施例２８
３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｂｂ）
３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（０.４４ｇ）（ドイツ特許出願第４,２７７,６０５号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ｂｂ）（０.２０ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９５（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；２.２５（２Ｈ,ｔ）；２.３０（６Ｈ,ｓ）；２.５５（２Ｈ,ｔ）；２.９０〜３.１０（４Ｈ,ｍ）；３.７０（１Ｈ,ｍ）；３.８０（２Ｈ,ｔ）。
【００６８】
実施例２９
３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（Ｉ−ｂｃ）
３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−１４β−オール（０.４３ｇ）（ドイツ特許出願第４,２７７,６０５号に記載の製造法のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ｂｃ）（０.１８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９５（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；２.３０（６Ｈ,ｓ）；２.３５（２Ｈ,ｔ）；２.５５（２Ｈ,ｔ）；２.９０（１Ｈ,ｄｄ）；３.１０（１Ｈ,ｄｄ）；３.６０（１Ｈ,ｔ）；３.８０（２Ｈ,ｔ）。
【００６９】
実施例３０
３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−１７β−（２β−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｄ）
３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４８ｇ）（ドイツ特許出願第４,２７７,６０５号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ｂｄ）（０.１７ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９５（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；２.２５（４Ｈ,ｍ）；２.３０（６Ｈ,ｓ）；２.５５（２Ｈ,ｔ）；２.８５〜３.１０（５Ｈ,ｍ）；３.７０（１Ｈ,ｍ）；３.８０（２Ｈ,ｔ）。
【００７０】
実施例３１
３β−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｅ）
３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−１７β−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.４２ｇ）（ドイツ特許出願第４,２７７,６０５号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ｂｅ）（０.２２ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.９５（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；２.２５（２Ｈ,ｔ）；２.３０（６Ｈ,ｓ）；２.５５（２Ｈ,ｔ）；２.９０（１Ｈ，ｄｄ）；３.１０（1Ｈ，ｄｄ）；３.７０（１Ｈ,ｍ）；３.８０（２Ｈ,ｔ）。
【００７１】
実施例３２
（Ｅ，Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール（Ｉ−ｂｆ）
（Ｅ，Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエトキシイミノ）−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（０.３７ｇ）（ドイツ特許出願第４,３４４,２３６号に記載のとおり製造した）から開始して、実施例２０記載の同じ方法を使用し、標題化合物（Ｉ−ｂｆ）（０.１６ｇ）を白色泡状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８３（３Ｈ,ｓ）；０.９５（３Ｈ,ｓ）；２.２５（６Ｈ,ｍ）；２.５０（２Ｈ,ｔ）；３.４７（２Ｈ,ｄ）；３.７７（２Ｈ,ｔ）；３.７０（１Ｈ,ｓ）；５.３０（１Ｈ,ｄｔ）；５.５５（１Ｈ,ｄｄ）。
【００７２】
請求の範囲の化合物の毒性データ
本発明の化合物の毒性は低く、従って、それは治療用に使用するのに安全であり得る。食物を９時間与えなかったマウスに用量を増やして１回で経口投与し、ついで、安置し、通常に餌を与えた。オリエンタティブ（orientative）急性毒性（ＬＤ50）を処置後７日目に評価した。
0003805406.tif 000013
【００７３】
有効な投与量、投与方法および医薬組成物の製造のいくつかの実施態様
本発明の化合物は種々の投与形態、例えば、経口では、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコーティング剤、液状溶液または懸濁剤として、直腸には座薬として；非経口では、例えば、筋肉内にまたは静脈注射または注入により；移植投与（例えば、皮下または筋肉内）したデポ剤の形または筋肉内注射により投与できる。
【００７４】
投与量は、年齢、体重、患者の容態および投与経路に依存する。例えば、成人（体重約７０ｋｇ）に適用される場合では、経口投与での投与量は０.１〜１００ｍｇ／回で、１日１〜３回、および非経口投与での投与量は０.０１〜５０ｍｇ／回、１日１〜３回である。
【００７５】
一般には、そのような化合物を必要とする状況では経口経路を使用する。急性高血圧の処置用には非経口投与経路（例えば、静脈注射または注入）を用いる。当然、それらの投与量管理は最適な治療反応を得るために調整してもよい。
本発明は薬学的に許容可能な賦形剤（担体または希釈剤であることが可能である）と組み合わせて結合する本発明の化合物を含む薬学的組成物を含む。
【００７６】
本発明の薬学的組成物は以下の常用法に従って製造され、薬学的に適当な形態で投与される。例えば、固体状の経口形態は活性化合物とともに、希釈剤（例えば、乳糖、グルコース、スクロース、セルロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン）、凝集防止剤（例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネート、ナトリウムスターチグリコラート）、飽和剤、染料、甘味料、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート）および一般に、薬学的処方に使用される無毒および薬学的に不活性な物質を含んでもよい。
【００７７】
上記の薬学的製剤は周知の方法、例えば、混合、顆粒化、タブレット成形、糖衣、またはフィルムコーティング法により製造してもよい。
経口投与用の液体分散液は、例えば、シロップ、乳濁液、懸濁液および溶液であってもよい。
シロップは担体として、例えば、スクロースまたはグリセリンを有するスクロースおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含んでもよい；特に、糖尿病患者に投与されるシロップは担体としてグルコースに代謝されない製品だけまたはごく少量グルコースに代謝可能な製品、例えば、ソルビトールを含むことできる。
懸濁物および乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでもよい。
経口投与用の溶液は担体として、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、スクロースおよび、できれば、薬学的に許容できる塩を含んでもよい。
【００７８】
筋肉内注射用の溶液は有効な化合物とともに、薬学的に許容できる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えば、プロピレングリコールおよび必要ならば、適当な量の塩酸リドカインを含んでもよい。
静脈注射または注入用の溶液は滅菌等張食塩水を製造するために担体として、滅菌水、エタノール、プロピレングリコールおよび、できれば、薬学的に許容できる塩を含んでもよい。
座薬は有効な化合物とともに、薬学的に許容できる担体、例えば、ココア−バター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでもよい。
【００７９】
実施例３３
各々の重量１１０ｍｇおよび有効な物質１０ｍｇを含む錠剤を以下のとおりに製造できる：
組成物（１００００錠分）：
１７β−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５β−
アンドロスタン−３β，１４β−ジオール二塩酸塩（Ｉ−ａｊ）  100.0ｇ
乳糖                                                        710.0g
コーンスターチ                                              240.0g
粉末タルク                                                   35.0g
ステアリン酸マグネシウム                                     15.0g
有効主薬を適当なふるいを通してふるいにかけ、乳糖およびコーンスターチを配合する。適当な量の精製水を加え、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒を選別し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを配合する。ついで、顆粒を直径７ｍｍのパンチを使用して錠剤に圧縮する。強度の異なる錠剤は有効主薬対乳糖の比率または圧縮重量を変更することおよび適するパンチを使用することにより製造してもよい。
【００８０】
実施例３４
有効な物質５ｍｇを含む経口投与用の溶液は、水１０ｍｌ中に１７β−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール二塩酸塩（Ｉ−ａｊ）を溶解することにより製造できる。適当な数の液滴を水に希釈できる。
【００８１】
実施例３５
有効物質１ｍｇを含む筋肉内注射用のアンプルは以下のとおりに製造できる：
組成物（１０，０００アンプル分）
１７β−（２−アミノエトキシアミノ）メチル−５β
−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール二塩酸塩(I-aj)    10.0g
滅菌水                                                    20.0L
有効主薬をエタノールに溶解した。プロピレングリコールおよび水を次々と加えた。溶液を適当なフィルターを通して濾過することにより滅菌し、アンプルに充填した。