(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２．０乃至６．０％（Ｗ／Ｖ）のマルトデキストリンと、０．２５乃至２．０％（Ｗ／Ｖ）のアミノ酸と、を浸透圧剤として含む腹膜透析液であって、該マルトデキストリンが以下の組成：
【化１】
0003759955.tif 000017
【化２】
0003759955.tif 000018
を有し、
該アミノ酸が以下の組成：
【化３】
0003759955.tif 000019
【化４】
0003759955.tif 000020
を含むものであり、
該液が、
１２０乃至１４０（ｍＥｑ／ｌ）のナトリウム、
７０乃至１１０（ｍＥｑ／ｌ）の塩素イオン、
０乃至４５．００（ｍＥｑ／ｌ）の乳酸、
０乃至４５．００（ｍＥｑ／ｌ）の重炭酸イオン、
０乃至４．００（ｍＥｑ／ｌ）のカルシウム、及び
０乃至４．００（ｍＥｑ／ｌ）のマグネシウムを
含むものである、
腹膜透析液。
【請求項２】
該アミノ酸が必須及び非必須アミノ酸の両方を含むものである、請求項１の腹膜透析液。
【請求項３】
該溶液のｐＨが６．０乃至７．４である、請求項１の腹膜透析液。
【請求項４】
該マルトデキストリンがデンプンの加水分解より誘導されたものである、請求項１の腹膜透析液。
【請求項５】
該アミノ酸が次の比率、
【化５】
0003759955.tif 000021
を有するように運ばれるものである、請求項１の腹膜透析液。
【請求項６】
マルトデキストリン及びアミノ酸が唯一の浸透圧剤を構成するものである、請求項１の腹膜透析液。
【請求項７】
マルトデキストリン（％Ｗ／Ｖ）  ２．０〜６．０
アミノ酸（％Ｗ／Ｖ）  ０．２５〜２．０
ナトリウム（ｍＥｑ／ｌ）  １２０〜１４０
塩素イオン（ｍＥｑ／ｌ）  ７０〜１１０
乳酸（ｍＥｑ／ｌ）  ０．０〜４５．０
重炭酸イオン（ｍＥｑ／ｌ）  ０．０〜４５．０
カルシウム（ｍＥｑ／ｌ）  ０．０〜４．０
マグネシウム（ｍＥｑ／ｌ）  ６．０〜７．４
を含み、
該マルトデキストリンが、該マルトデキストリンが以下のＤＰ（重合度）：
２０より大なるＤＰ（重合度）  ≧７５％
４０より大なるＤＰ  ≧５５％
８０より大なるＤＰ  ≧２５％
を有するように特徴づけされ、
該マルトデキストリンが、デンプンの加水分解から誘導され且つ次の組成、
重量平均分子量（Ｍｗ）  １０，０００〜１６，０００ダルトン
数平均分子量（Ｍｎ）  ４，０００〜８，０００ダルトン
多分散性  １．０〜４．０
１００，０００ダルトンより大なる画分  １．０％以下
単、二、三糖類  ５．０％以下
分布  正規
α（１−４）  ９０％以上
アルミニウム（１０％溶液）  ＜１０ｐｐｂ
水溶性  １０％（Ｗ／Ｖ）以上
ｐＨ（１０％溶液）  ５．０〜７．０
重金属  ＜５ｐｐｍ
を有するものであり、
該アミノ酸が、
【化６】
0003759955.tif 000022
【化７】
0003759955.tif 000023
を含むものである、腹膜透析液。
【請求項８】
該アミノ酸が、次の比率、
【化８】
0003759955.tif 000024
を有するように選ばれるものである、請求項７の腹膜透析液。
【請求項９】
マルトデキストリン及びアミノ酸が唯一の浸透圧剤を構成するものである、請求項７の腹膜透析液。
【請求項１０】
腹膜透析液のための浸透圧剤を提供するための方法であって、１０，０００ダルトンに等しいかこれより大きい重量平均分子量を有し該組成物の２．０乃至６．０％（Ｗ／Ｖ）を構成する組成物と、３００ダルトンに等しいかこれより小さい分子量を有し該組成物の０．２５乃至２．０％（Ｗ／Ｖ）を構成する第２の組成物との２種の組成物を浸透圧剤として選択するステップを含む方法であって、該浸透圧剤が
【化９】
0003759955.tif 000025
【化１０】
0003759955.tif 000026
を有し、
０．２５乃至２．０％（Ｗ／Ｖ）のアミノ酸と、を浸透圧剤として含み、該アミノ酸が以下の特性：
【化１１】
0003759955.tif 000027
【化１２】
0003759955.tif 000028
を含むものであり、
該液が、
１２０乃至１４０（ｍＥｑ／ｌ）のナトリウム、
７０乃至１１０（ｍＥｑ／ｌ）の塩素イオン、
０乃至４５．００（ｍＥｑ／ｌ）の乳酸、
０乃至４５．００（ｍＥｑ／ｌ）の重炭酸イオン、
０乃至４．００（ｍＥｑ／ｌ）のカルシウム、及び
０乃至４．００（ｍＥｑ／ｌ）のマグネシウムを
含むものである、
方法。
【請求項１１】
該マルトデキストリンがデンプンの加水分解より誘導されるものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者内に注入される前に混合されるよう設計された２部分よりなる腹膜透析液であって、２．０乃至６．０％（Ｗ／Ｖ）のマルトデキストリンを含有しｐＨが４．０乃至５．５である、第１の構造物中に収容された第１の部分と、
アミノ酸を含む第２の構造物中に収容された第２の部分と、そして
該第１の部分と第２の部分とが混合されたときに、１２０乃至１４０（ｍＥｑ／ｌ）のナトリウム、７０．０乃至１１０．０（ｍＥｑ／ｌ）の塩素イオン、０．０乃至４５．０（ｍＥｑ／ｌ）の乳酸、０．０乃至４５．０（ｍＥｑ／ｌ）の重炭酸イオン、０．０乃至４．０（ｍＥｑ／ｌ）のカルシウム、及び０．０乃至４．０（ｍＥｑ／ｌ）のマグネシウムが提供されるようそれらの成分の十分量を該第１の部分又は該第２の部分内に含む、腹膜透析液であって、
該マルトデキストリンが
【化１３】
0003759955.tif 000029
【化１４】
0003759955.tif 000030
を有し、
該アミノ酸が以下の特性：
【化１５】
0003759955.tif 000031
【化１６】
0003759955.tif 000032
を含むものである、腹膜透析液。
【請求項１３】
該第１及び第２の構造物が、単一の容器の２つの別個のチャンバーである、請求項１２の腹膜透析液。
【請求項１４】
該第１の部分及び該第２の部分の混合物を含んだ得られる溶液の該ｐＨが、６．０乃至７．４である、請求項１２の二部分よりなる腹膜透析液。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、一般的には、腹膜透析に関する。より具体的には、本発明は、腹膜透析液に関する。
腎臓がもはや十分機能しない点にまで腎機能が低下している患者を維持するために、透析を使用することが知られている。２つの主要な透析方法が利用されている。すなわち、血液透析及び腹膜透析である。血液透析は、患者の血液を通す人口腎臓透析機器を利用する。機器内の膜が、人口腎臓として働き血液を洗浄する。血液透析は、特別の機器類を必要とする体外処置である。従って、血液透析には、固有の欠点がある。
血液透析に関連したこれらの欠点の幾つかを克服するために、腹膜透析が開発された。腹膜透析においては、半透膜として患者自身の腹膜が用いられる。腹膜は、この体腔の膜状の内張りに存する多数の血管及び毛細血管のために、天然の半透膜として働く能力を有する。
腹膜透析においては、透析液は、カテーテルを利用して腹腔内へ導入される。十分な時間の後、透析液と血液との間での溶質の交換が達成される。血液から透析液へ向かう適当な浸透圧勾配を与えることによって、血液からの水の流出を許容する液体の除去が達成される。これは適正な酸−塩基、電解質及び液体のバランスが血液に戻ることを許容し、そして透析液は、該カテーテルを通してこの体腔から単に排液される。
腹膜透析には多くの利点がある。しかし、直面している困難の一つは、適切な浸透圧剤を含有した透析液を提供することである。必要なのは、十分な浸透圧勾配が達成されることである。この浸透圧勾配を達成するために、浸透圧剤が用いられる。浸透圧剤は、腹膜を横切って透析液中へと水及び毒性物質の輸送を起こすに必要な浸透圧勾配を維持する。
適切であるためには、浸透圧剤は、少なくとも２つの基準を満たすことが必要である。第１に、それは、無毒且つ実質的に生物学上不活性である必要がある。しかしながら、該剤は、代謝可能であるべきである。該剤は、腹膜を迅速に横切って血中へ移行するものであってはならない。これら両基準を達成することにより、最大の限外濾過勾配の維持を許容でき、そしてまた毒性や血液中の望ましくない物質の蓄積をも防止できる。
現在用いられている物質のいずれも、透析液中の浸透圧剤としての該基準を満足しないと信じられている。今日、最も広く用いられている浸透圧剤はブドウ糖である。ブドウ糖は相当に安全で、且つ、仮に血中に入っても容易に代謝可能である。
しかしながら、ブドウ糖に関する問題の一つは、それが透析液から血液に容易に取り込まれることである。ブドウ糖は腹膜を非常に速やかに横切るため、浸透圧勾配は、注入の２乃至３時間以内に消耗されてしまう。これは、限外濾過の方向の逆転を引き起こし得、そして、交換のために許容された時間の最後の頃には、水が透析液から再吸収されることを引き起こす。
ブドウ糖に関する更なる懸念の一つは、それが血液に非常に迅速に取り込まれるため、それが患者のエネルギー摂取のうちの大きな割合を占め得ることである。非糖尿病患者においては、このことは重要でないかも知れない。しかしながら、耐糖能が既に損なわれている患者には、重大な代謝負担となり得る。ブドウ糖はまた、高血糖症の又は肥満している患者に関して問題を引起し得る。
更には、ブドウ糖に関して経験されている一つの問題は、透析液の調製に関するものである。他の医療用の製品及び液体と同様に、典型的には、透析液は加熱滅菌される。残念なことに、生理学的ｐＨにおけるブドウ糖の加熱滅菌は、ブドウ糖のカラメル化を引き起こす。この問題を埋め合わせるため、透析液のｐＨを５〜5.5の範囲内に調整することが知られている。この低いｐＨでは、加熱されたときのブドウ糖のカラメル化は最小であろう。しかしながら、この低いｐＨは、透析液の流入時に幾らかの患者によって経験される痛みの原因であろううと信じられている。加えて、この溶液の低いｐＨは、他の問題を引き起こし得る。例えば、腹膜のホスト防衛に影響を与え得る。
上記の懸念の幾つかを扱うため、ブドウ糖の代替物として多くの物質が提案されてきた。現在入手可能なそれら提案された材料の何れも、ブドウ糖の十分な代替物であると証明されていない。
デキストラン、ポリアニオン、及びグルコースポリマーが、グルコースの代替物として提案されてきた。それらの大きな分子量のため、腹膜を横切って血中へ移行するそれらの拡散は、最小限になるであろうと信じられている。しかし、これらの材料の単位質量当たりの低い浸透圧活性は、これらが有効であるためには透析液中におけるこれらの材料の濃度(w/v)が一層高いことを必要にする。加えて、（主としてリンパ系を介した）これらの濃度の全身吸収は、遅い代謝と相まって、これらの剤の長期安全性について重大な懸念を引き起こす。
小さい分子量の物質もまた探究されてきた。これらの物質には、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、及び果糖が含まれる。しかしながら、これらの物質は、ブドウ糖に優る何らの実質的な利点も与えない一方で、多くの安全上の懸念を引き起こすと信じられている。
ブドウ糖の魅惑的な代替物の一つが、アミノ酸であるように見える。短期の研究が、アミノ酸が十分耐えられるものであることを示している。しかしながら、それらの小さな分子量のために、それらは腹膜を介して極めて素早く輸送され、浸透圧勾配の急速な喪失をもたらす。加えて、アミノ酸の急速な取込みは、かなりの窒素負荷につながり、アミノ酸の使用を１日当たり１又は２回の交換に制限する。
最近、ポリペプチドが、潜在的な浸透圧剤群として探究されてきた。ポリペプチドは、腹膜を横切る輸送が遅く従って透析液と血液との間の浸透圧勾配をより長く維持するであろう、と信じられている。Gilchrist等の米国特許第4,906,616号及びKleinのヨーロッパ特許第0218900号は、腹膜透析液における浸透圧剤としてポリペプチドを提示している。これらの特許の各々は、ポリペプチドによるブドウ糖の置換を論じている。開示されているように、ポリペプチドは、これらの処方において利用されている唯一の浸透圧剤である。
Klein及びGilchrist等によって提案されたポリペプチド溶液は、極めて限られた臨床用途しか有しないと信じられる。サイズは一層大きいものの、アミノ酸と同様に、これらのポリペプチド組成物は、腹膜から極めて迅速に吸収される。これは尿毒症の症状をもたらす。加えて、ポリペプチドを含有するこれらの材料は、アレルギー反応を生ずる潜在的可能性を有する。これは、使用されているポリペプチドのサイズのためである。
グルコースポリマーもまた、腹膜透析液において探究されてきた。米国特許第4,761,237号は、透析液中におけるグルコースポリマーの使用を開示している。ＥＰ 0 076 355は、浸透圧剤としてのグルコースポリマーの使用を含む、申し立てられた改善を有する、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、塩素イオン、乳酸イオン、及び水酸化ナトリウムよりなる慣用電解質組み合わせを含む透析液を開示している。ＥＰ 0 153 164は、グルコースポリマー混合物である浸透圧剤を有する腹膜透析液を開示している。米国特許第4,886,789号は、ＥＰ 0 153 164に関係していると信じられる。
これらの開示された溶液は、上述の問題の全てを克服するものではないと信じられる。
従って、改良された腹膜透析液に対する需要がある。
発明の要約
本発明は、改良された透析液を提供する。該改良された透析液は、腹膜透析液中における浸透圧剤としてのアミノ酸及びマルトデキストリンの混合物の使用を提供する。
この目的のため、本発明は、一具体例において、浸透圧剤として約２乃至約６％（Ｗ／Ｖ）のマルトデキストリン及び約0.25乃至２％（Ｗ／Ｖ）の必須及び非必須アミノ酸の混合物を含む透析液を提供する。
一具体例においては、これらのアミノ酸は、必須及び非必須アミノ酸の両方を含む。
一具体例においては、該溶液は：120乃至約140（ｍＥｑ／ｌ）のナトリウム、70乃至約110（ｍＥｑ／ｌ）の塩素イオン、０乃至約45.00（ｍＥｑ／ｌ）の乳酸、０乃至約45.00（ｍＥｑ／ｌ）の重炭酸イオン、０乃至約4.00（ｍＥｑ／ｌ）のカルシウム、及び０乃至約4.00（ｍＥｑ／ｌ）のマグネシウムを含む。
一具体例においては、該マルトデキストリンは、デンプンの加水分解より誘導され、次の組成を有する。
0003759955.tif 000002
一具体例においては、該アミノ酸は次のものを含む。
0003759955.tif 000003
一具体例においては、該アミノ酸は、次の比率を有するように選択される。
0003759955.tif 000004
一具体例においては、マルトデキストリン及びアミノ酸は、溶液中における唯一の浸透圧剤を構成する。
一具体例においては、次のものを含む腹膜透析液が提供される。
0003759955.tif 000005
一具体例においては、腹膜透析液のための浸透圧剤を提供するための方法であって、10,000ダルトンに等しいかこれより大きい重量平均分子量を有し該組成物の約2.0乃至約6.0％（Ｗ／Ｖ）を構成する組成物と、300ダルトンに等しいかこれより小さい分子量を有し該組成物の約0.25乃至約2.0％（Ｗ／Ｖ）を構成する第２の組成物との２種の組成物を浸透圧剤として選択するステップを含む方法が提供される。
該方法の一具体例においては、該浸透圧剤は、マルトデキストリン及びアミノ酸を含む。
別の一具体例においては、患者内に注入される前に混合されるよう設計された２部分よりなる腹膜透析液であって、約2.0乃至約6.0％（Ｗ／Ｖ）のマルトデキストリンを含有しｐＨが約4.0乃至約5.5である、第１の構造物中に収容された第１の部分と、アミノ酸を含む第２の構造物中に収容された第２の部分と、そして該第１の部分と第２の部分とが混合されたときに、120乃至約140（ｍＥｑ／ｌ）のナトリウム、70.0乃至約110.0（ｍＥｑ／ｌ）の塩素イオン、0.0乃至約45.0（ｍＥｑ／ｌ）の乳酸、0.0乃至約45.0（ｍＥｑ／ｌ）の重炭酸イオン、0.0乃至約4.0（ｍＥｑ／ｌ）のカルシウム、及び0.0乃至約4.0（ｍＥｑ／ｌ）のマグネシウムが提供されるようそれらの成分の十分量を該第１の部分又は該第２の部分中に含む、腹膜透析液が提供される。
好ましい一具体例においては、乳酸と重炭酸イオンとの和は、20乃至約45（ｍＥｑ／ｌ）の範囲内にある。
本発明の一利点は、改良した腹膜透析液を提供することである。
尚も更には、本発明の一利点は、腹膜透析液において使用するための改良された浸透圧剤を提供することである。
本発明の更なる一利点は、長い貯留時間にわたって維持される限外濾過を許容する溶液を提供することである。
更には、本発明の一利点は、大きな分子量の溶質と小さな分子量の溶質との組み合わせを提供することである。
本発明の一利点は、効率の改善を提供するために注入量を増大させるという選択肢を提供することである。
本発明の別の一利点は、安全性の改善を提供するための浸透圧剤の組み合わせを提供することである。
更には、本発明の一利点は、栄養状態を改善するためのバランスのとれたカロリーと窒素源の腹膜補給を提供することである。
更には、本発明の一利点は、多数の腹膜透析患者に経験されている注入時の痛みを減らす助けとなるよう生理学的ｐＨを有する溶液を提供することである。
更には、本発明の一利点は、腹膜細胞機能を維持するよう、生理学的ｐＨと共に、低下させた浸透圧をも提供することである。
本発明の更なる特徴及び利点は、現在好ましい具体例についての詳細な記述中に記述されており、およびこれと図面とから明らかであろう。
図面の簡単な記述
図１は、以下に提示された実験に従った溶液についての、経時的な腹腔内液量プロフィールをグラフで図解する。
図２は、以下に提示された実験に従った溶液についての、経時的な腹腔体積プロフィールをグラフで図解する。
図３は、以下に提示された実験に従って単独投与されたマルトデキストリンのパーセント吸収をグラフで図解する。
図４は、以下に提示された実験に従ってアミノ酸と組み合わせて投与されたマルトデキストリンのパーセント吸収をグラフで図解する。
図５は、以下に提示された実験に従った溶液の性能をグラフで図解する。
現在好ましい具体例の詳細な記述
本発明は、浸透圧剤として好ましくはマルトデキストリン及びアミノ酸を含有する改良された腹膜透析液を提供する。好ましくは、該透析液は、透析液における浸透圧剤として用いるための十分定義されたアミノ酸とマルトデキストリンとの混合物を含有する。
以下に詳細に提示するように、浸透圧剤として透析液においてアミノ酸及びマルトデキストリンを用いることにより、典型的な浸透圧剤の欠点を克服することができる。マルトデキストリン及びアミノ酸は、低分子量の溶質と高分子量の溶質との組み合わせを提供する浸透圧剤を提供する。好ましくは、約0.25％乃至約２％（Ｗ／Ｖ）の必須及び非必須アミノ酸の混合物が、約２乃至約６％（Ｗ／Ｖ）のマルトデキストリンと共に、浸透圧剤として利用される。
好ましくは、利用されるマルトデキストリンはデンプンの加水分解により誘導される。好ましくは、該マルトデキストリンは次の組成を有する。
0003759955.tif 000006
マルトデキストリンに加えて、好ましくは、該溶液は、次の組成を有する必須及び非必須アミノ酸の混合物を含有する。
0003759955.tif 000007
好ましくは、マルトデキストリン及びアミノ酸が浸透圧剤として用いられるが、他の高分子量及び低分子量の組成物を組み合わせて用いることもできる。この高分子量組成物は、10,000ダルトンに等しいかこれより大きい重量平均分子量を有する必要があると信じられる。この低分子量組成物は、３００ダルトンに等しいか又はこれより小さい分子量を有する必要がある。好ましく、これらの組成物は、それぞれ次の範囲内の分子量を有する。約10,000乃至約16,000ダルトン、及び約100乃至約300ダルトン。
例として（限定としてでなく）、本発明の溶液の一実施例は次の通りである。
0003759955.tif 000008
上記の実施例においては、相互に適合性のない成分は、滅菌の間分離しておくことができそして注入前に混合されることができる。例として（限定としてでなく）、該組成物は、次のように、別個のチャンバー又は容器内に収容することができる。
0003759955.tif 000009
好ましくは、チャンバー１内にはマルトデキストリンのみが含有される。一具体例においては、乳酸はマルトデキストリンと共にチャンバー１内に含まれる。
これら２つのチャンバーの内容物は、患者の腹腔内への注入の前に混合される。
例として（限定としてでなく）、腹膜透析の動物モデルが以下に提示される。この動物モデルによって、大型の溶質（重量平均分子量10,000乃至16,000ダルトン）及び小型の溶質（分子量100乃至300）の組み合わせを含有する溶液が、腹膜透析患者のための液体及び溶質の輸送に理想的であることが観察された。該実験はまた、この組み合わせた浸透圧剤を含有する溶液がこれらの浸透圧剤の何れか一方を含有する溶液よりも有効であることをも示唆している。本発明によって規定される組成よりなるマルトデキストリンが大型の溶質としてアミノ酸と共に上記に概説した比率で用いられたとき、吸収された浸透圧剤のグラム数当たりの限外濾過によって測定したところによれば、長期の貯留において透析効率における予想外の利益が観察された。図５を参照。
実施例１
種々の分子量平均値を有するマルトデキストリンを、正常ラットに投与された腹膜透析液中のブドウ糖に代わる浸透圧剤として検討した。マルトデキストリン／アミノ酸を組み合わせて用いた追加の実験も行なった。
材料の調製
酵素的加水分解の程度において異なるマルトデキストリン粉末を、これらの実験において用いた。
５％（Ｗ／Ｖ）溶液を調製し、分子量、浸透圧、及びｐＨにつき以下に示すようにアッセイした。
0003759955.tif 000010
個々のアミノ酸は、次の重量％に基づき調製した。すなわち、ロイシン8.45％、バリン12.27％、スレオニン5,36％、イソロイシン7.00％、リジン5.45％、ヒスチジン5.91％、メチオニン3.64％、フェニルアラニン4.73％、トリプトファン2.27％、アラニン7.73％、プロリン4.91％、アルギニン6.82％、グリシン4.18、セリン5.45％、チロシン2.73％、アスパラギン酸6.55％、及びグルタミン酸6.55％。
表１に纏められているように、マルトデキストリンを単独で又はアミノ酸（ＡＡ）との組み合わせて処方化した。全ての溶液成分を溶解させた後、溶液を0.22μｍフィルターユニットを通してVaiflex▲Ｒ▼バッグ内に滅菌充填した。腹腔内液量を測定するための希釈マーカーとして食塩水中の14Ｃデキストランを各溶液バッグ内に注入した（ｌμＣｉ／30ｍｌ）。
溶液をｐＨ、浸透圧、ナトリウム、塩素イオンにつき分析した。
0003759955.tif 000011
0003759955.tif 000012
0003759955.tif 000013
実験手順
7.5％マルトデキストリン単独投与
体重300〜370ｇの雄性Sprague-Dawleyラット（Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, インディアナ州）に、２日間の処置において、7.5％（Ｗ／Ｖ）のマルトデキストリン溶液を投与した（ｎ＝６／群）。溶液の注射に先立って、1.5ｍｌのベースライン血液サンプルを尾静脈を介して採取した。12,000×ｇにおける10分間の遠心により血漿を分離し、凍結貯蔵した。
処置の日に、各ラットの体重を測定し、メタファン吸入により麻酔し、腹部領域の毛を剃り、23針を用いて透析液を腹腔内注射した（90ｍｌ／ｋｇ）。透析液は、注射前に室温まで加温した。透析液（25〜35ｍｌ）は、約１μＣｉの14Ｃ−デキストランを腹腔体積の測定のための希釈マーカーとして含んでいた。
ラットを回復させ、水を自由に摂取させた。貯留時間中に２及び４時間の時点で透析液サンプル（0.2ｍｌ）を採取して凍結した。尿素及びクレアチニンの透析液／血漿比（Ｄ／Ｐ）の定量のために、２時間の時点の血液サンプルも採取した。
８時間の貯留時間の終わりに、尾動脈を介して２ｍｌの血液サンプルを採取し、血漿を分離して凍結した。Ｔ−61溶液の尾静脈注射によってラットを安楽死させた。正中切開により腹腔を直ちに開き、透析液を収集して量を重量により記録した。更なる分析のため、５ｍｌの透析液サンプルを凍結貯蔵した。
３％マルトデキストリン／0.75％アミノ酸
先に記述した透析手順を、体重270〜400ｇのSprague-Dawleyラットを用いて実施した。２日間の処置においてラットには、３％マルトデキストリン／0.75％アミノ酸溶液又は4.25％Dextrose Dianeal溶液を投与した（ｎ＝６／群）。
４％マルトデキストリン／１％アミノ酸
先に記述した透析を、体重350〜380ｇのSprague-Dawleyラットを用いて実施した。１日の処置において、ラットには、４％マルトデキストリン／１％アミノ酸溶液又は１％アミノ酸のみを投与した（ｎ＝６／群）。
サンプル分析
浸透圧
全ての透析液を、凝固点降下によって浸透圧につきアッセイした(Osmometer Advanced Instruments Model(3MO)。
14Ｃ−デキストラン
全ての透析液サンプルを、放射性標識デキストランにつきアッセイした。0.1又は0.05ｍｌの透析液サンプルを、７ｍｌのガラスシンチレーションバイアル中の１ｍｌの水に加えた。３ｍｌのReady Gel Scintillationカクテル（Beckman）を添加し、ゲル化するまでバイアルを揺すった。Beckman Scintillation Model LS 5000 TDによってサンプルをカウントした。
マルトデキストリン
遊離のグルコースへのマルトデキストリンの加水分解により、新鮮な及び使用後の透析液サンプルをマルトデキストリン含量につきアッセイした。５０μｌの透析液サンプルを、0.01Ｍの酢酸ナトリウム中、950μｌの0.6ｍｇ／ｍｌアミログルコシダーゼと共に、55℃にて１時間インキュベートした。次いで、加水分解された溶液を、次の方法によってグルコースにつきアッセイした。
グルコースのリン酸化はヘキソキナーゼによって触媒される。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼによって触媒される組合わさった反応において、ＮＡＤはＮＡＤＨへと還元される。得られる吸光度変化は、グルコース濃度に比例する。
ＢＵＮ／クレアチニン
血漿及び透析液サンプルを、Boehringer Mannheim/Hitachi 704 Analyzerでアッセイした。
ＢＵＮ：尿素は、ウレアーゼの作用により加水分解される。組合わさった反応において、ＮＡＤＨはＮＡＤへと酸化される。えられる吸光度変化は、尿素濃度に比例する。
クレアチニン／Ｐａｐ：クレアチニンは、クレアチニナーゼによってクレアチンへと変換される。クレアチンは、クレアチナーゼによってサルコシンへと変換される。サルコシンオキシダーゼによるサルコシンの酸化は過酸化水素を産生し、それは、赤色のベンゾキノンイミン染料の形成が指示薬反応に利用される。
結果
サンプル分析に基づいて次の計算を実施した。
正味の限外濾過
全てのラットにおける８時間の貯留時間後の正味の限外濾過は、注入液量と該８時間の透析の最後における液量との間の差として測定した。
腹腔内液量
２及び４時間の時点における透析液量の推定は、貯留時間中の透析液からの14Ｃ−デキストランの消失に基づいた。時刻ｔにおける腹腔内量の推定は、次の方程式に基づく。
0003759955.tif 000014
ここに：
DPM in＝注入された液量×14Ｃ−デキストランの濃度
DPM out＝８時間の時点の排液量×14Ｃ−デキストランの濃度
Ｃｔ＝時刻ｔにおける14Ｃ−デキストランの濃度
Ｗ＝体重（ｋｇ）
液量プロフィールは、図１及び２にグラフで示されている。先の試験からの2.5％ Dextrose Dianeal（ｎ＝１１）についての液量プロフィールが、経歴的参照として含まれている。
透析液の浸透圧
２、４及び８時間における浸透圧を測定した。
浸透圧剤の吸収
各時間間隔における吸収（％）を、次の方程式を用いて決定した。
0003759955.tif 000015
ここに：
Ｖｏ＝注入された量（ｍｌ）
Ｃｏ＝浸透圧剤のｔ＝０における濃度（ｇ／ｄｌ）
Ｖｔ＝時刻ｔにおける液量（ｍｌ）
Ｃｔ＝時刻ｔにおける濃度（ｇ／ｄｌ）
注：  ２及び４時間における液量は、14Ｃ−デキストラン希釈に基づいて推定した。
組み合わせて投与されたマルトデキストリンのパーセント吸収は、８時間の時点において測定した。
結果
この研究で得られたデータのTukeyの統計解析を行なった。示したように、群の平均の値を、α＝0.05における統計的有意性につき評価した。同一の線の下にある平均値には、有意差がない。
0003759955.tif 000016
ここに：
１＝7.5％  Ｇ１７Ｄ
２＝7.5％  Ｇ１７
３＝7.5％  Ｇ29Ｄ
４＝7.5％  Ｇ29
５＝４％  Ｇ17Ｄ＋１％  ＡＡ
６＝４％  Ｇ17＋１％  ＡＡ
７＝2.5％  Dextrose Dianeal
結論
図１〜５は、結果をグラフで示す。
単独投与したときには、グルコースポリマーは、当初の浸透圧がより低いにもかかわらず、2.5％Dianeal▲Ｒ▼と比較して８時間における排液量の増大を与える。１％のアミノ酸の添加は、８時間における等価な正味の限外濾過を得るに必要なグルコースポリマー量を46％減少させることを許容する。
グルコースポリマーのパーセント吸収は、８時間の終わりにおいてはグルコース単独より有意に低かった。アミノ酸の添加は、グルコースポリマーの吸収パーセントを変化させない。組み合わせ溶液（グルコースポリマー＋アミノ酸）は、吸収された浸透圧剤のグラム数当たり、より高い正味の限外濾過を提供する。
ここに記述した現在好ましい具体例に対する種々の変更及び修正が当業者に明らかであろうことが、理解されなければならない。そのような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴う利点を損なうことなく行うことができる。従って、そのような変更及び修正は、添付の請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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