(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩまたはII：
【化１】
0003745716.tif 000013
（式中、
R1は、以下の基から選択され、
【化２】
0003745716.tif 000014
R2は、OHまたは加水分解によりヒドロキシル基に変換することができる保護基であり、
R3およびR4は、水素またはC1-C4-アルキルであり、
R5は、水素またはC1-C4-アシルである）
で表されるシクロヘキセン誘導体の製造方法であって、
一般式IIIまたはIV：
【化３】
0003745716.tif 000015
（式中、R1およびR2は先に定義したとおりである）
で表されるアルキン化合物を還元することを含んでなり、その際、還元剤として、少なくとも１つの次亜硫酸の塩もしくはヒドロキシメタンスルフィン酸の塩、または少なくとも１つの次亜硫酸の塩と少なくとも１つのヒドロキシメタンスルフィン酸の塩との混合物を使用することを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
還元剤として、亜ジチオン酸ナトリウムを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤として、亜ジチオン酸ナトリウムと、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群より選択される塩基との混合物を使用することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
還元剤として、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシラートを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
還元を水の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
還元を、一般式Ｉ〜IVで表されるシクロヘキセン誘導体に対して不活性な有機溶媒中で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式IaまたはIIa：
【化４】
0003745716.tif 000016
で表されるシクロヘキセン化合物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルキン化合物を還元するための新規な方法に関する。本発明は特に、カロチノイドの製造用中間体として有用なシクロヘキセン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
文献に記載されている、アスタキサンチンの製造をはじめとする多数の工業用カロチノイドの合成は、炭素−炭素三重結合および１個以上の炭素−炭素二重結合を含むシクロヘキセン中間体を経て進行する。共役二重結合系を形成するためには、この三重結合を別の製造工程で部分的に還元する必要がある。
【０００３】
DE-A-43 22 277に記載されたアスタキサンチン合成に関連して、アルキンジオールIVaの場合は、この部分的な還元を、塩化メチレン中で亜鉛／酢酸を用いて行うことができる。
【化５】
0003745716.tif 000002
【０００４】
EP-A-0 005 748は、アスタキサンチンのもう一つの製造方法に関する。この製造方法において、式IIIaで表されるアルキンジオールの部分的な還元もまた、塩化メチレン中の亜鉛／酢酸を用いて行われている。
【化６】
0003745716.tif 000003
【０００５】
記載されている亜鉛／酢酸による還元の不利な点は、この方法の選択性が不十分であることである。望ましくない副産物（例えば、合成の後期段階で所望の二次生成物に変換することができないスピロ化合物の形成）は、収率を大きく低下させる原因となり得る。
【０００６】
ドイツ特許出願公開第10049271.1号は、亜鉛と、アンモニウム塩、銅塩、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のうちの少なくとも１つと、の混合物を用いる、アルキン化合物の接触還元方法について記載している。
【０００７】
他の還元方法は、とりわけ、J. Amer. Oil Chem. Soc. 49 (1972) 72に記載されている。この方法において、三重結合は、沸騰プロトン性溶媒中の亜鉛により、長鎖共役脂肪酸中のシス二重結合へと還元される。
【０００８】
ここに述べられている苛酷な還元条件は、熱不安定性化合物には不向きである。
【０００９】
プロトン性溶媒中での共役アルキンの還元は、Helv. Chim. Acta 58 (1975) 1016に記載されている。著者らが使用している還元剤は、シアン化カリウムの添加により活性化される亜鉛末である。
【００１０】
上述の方法は、一方では中程度の収率しかもたらさず、他方ではシアン化カリウムによる活性化が無視できない健康上のリスクを伴う。
【００１１】
Journal fur praktische Chemie 336 (1994) 714-715の論文には、極性プロトン性溶媒（例えばメタノール／水）中のZnと（Cu/Ag）との組合せによる共役三重結合の（Z)-選択的還元方法についての記載がある。
【００１２】
この方法は、試薬を製造するのに非常に費用がかかり、さらに、試薬を常に新たに調製する必要があるという欠点を抱えている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の課題は、従来技術における上記の欠点を解決するアルキン化合物の部分的還元方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題が以下の方法により達成されることを見出した。すなわち、この方法は、一般式ＩまたはII：
【化７】
0003745716.tif 000004
（式中、
R1は、以下の基から選択され、
【化８】
0003745716.tif 000005
R2は、OHまたは加水分解によりヒドロキシル基に変換することができる保護基であり、
R3およびR4は、水素またはC1-C4-アルキルであり、
R5は、水素またはC1-C4-アシルである）
で表されるシクロヘキセン誘導体の製造方法であって、
一般式IIIまたはIV：
【化９】
0003745716.tif 000006
（式中、R1およびR2は先に定義したとおりである）
で表されるアルキン化合物を還元することを含んでなり、その際、還元剤として、少なくとも１つの次亜硫酸の塩もしくはヒドロキシメタンスルフィン酸の塩、または少なくとも１つの次亜硫酸の塩と少なくとも１つのヒドロキシメタンスルフィン酸の塩との混合物を使用することを特徴とする。
【００１５】
【発明の実施の形態】
アルキル基R3およびR4として、直鎖状または分岐状のC1-C4-アルキル鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、および1,1-ジメチルエチルが挙げられる。好ましいアルキル基はメチルおよびエチルである。
【００１６】
アルキル基R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘプチル環またはシクロヘキシル環を形成することもできる。
【００１７】
置換基R5として、直鎖状または分岐状のC1-C4-アシル鎖、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびイソプロピオニルが挙げられる。好ましいアシル基はアセチルである。
【００１８】
加水分解によりヒドロキシル基に変換することができる好ましい保護基R2は、比較的容易にヒドロキシル基に変換することができる官能基である。このような官能基の例として、エーテル基、例えば以下の式：
【化１０】
0003745716.tif 000007
で表される基；シリルエーテル基、例えば-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH2CH3)3、-O-Si(イソプロピル)3、-O-Si(CH3)2(tert-ブチル)、および-O-Si(CH3)2(n-ヘキシル)；または置換メチルエーテル基、例えば以下の式：
【化１１】
0003745716.tif 000008
で表されるα-アルコキシアルキルエーテル基；並びに、適当なピラニルエーテル基、例えばテトラヒドロピラニルオキシ基および4-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラニルオキシ基；が挙げられる。
【００１９】
R2として、以下の式：
【化１２】
0003745716.tif 000009
で表されるテトラヒドロピラニルオキシ基、または以下の式：
【化１３】
0003745716.tif 000010
で表されるα-エトキシエトキシ基を使用することが特に有利である。
【００２０】
上記の保護基の開裂条件は、とりわけ、T. Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1981, Chapter 2に見出すことができる。
【００２１】
本発明において、次亜硫酸の塩は、一般式：MI2(O2S-SO2) の化合物を意味するものとして理解されるべきであり、ここでMIは一価の金属であり、前記塩は好ましくは亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸カリウムまたは亜ジチオン酸亜鉛である。この群の中で特に好ましいものとして、亜ジチオン酸ナトリウムを挙げることができる。
【００２２】
ヒドロキシメタンスルフィン酸［HO-CH2-S(=O)OH］の好適な塩は、好ましくはホルムアルデヒドナトリウムスルホキシラートまたはホルムアルデヒド亜鉛スルホキシラート、特にホルムアルデヒドナトリウムスルホキシラートである。
【００２３】
本発明に従う方法の好ましい一実施形態において使用される還元剤は、少なくとも１つの次亜硫酸の塩と、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群より選択される塩基との混合物である。亜ジチオン酸ナトリウムとNaHCO3とを組み合わせたものは、特に有利な還元剤であることがわかった。
【００２４】
亜ジチオン酸ナトリウムおよびスルフィン酸に基づいた還元漂白剤であるBlankit(登録商標）(BASF Aktiengesellschaft)も好ましいものである。
【００２５】
また、次の還元剤を使用することもできる：
・ヒドロキシメタンスルフィン酸カルシウム、
・他のアルデヒド（例えばアセトアルデヒド、ベンズアルデヒドおよびブチルアルデヒド）のスルホキシル酸化合物、およびホルムアミジンスルフィン酸。
【００２６】
本発明はさらに、式ＩまたはIIで表されるシクロヘキセン誘導体の製造方法に関する。ここで、亜ジチオン酸ナトリウムは現場で（例えば、いわゆるギ酸塩法により）形成される。ギ酸塩法では、ギ酸ナトリウムを80％メタノール中で亜硫酸水素ナトリウムと反応させ、次いで塩基を添加してpHを約9.5に調節した後、還元すべき物質を反応混合物中に導入する。
【００２７】
亜ジチオン酸ナトリウムはまた、ヒドリドホウ酸ナトリウムを水酸化ナトリウム溶液および二酸化硫黄と反応させることによる、いわゆるボロール(borol)法によりその場で形成することもできる。
【００２８】
本発明の方法に従う還元は、特に水の存在下において良好に進行することが見出された。水の量は、塩基および還元剤が溶解した形態で存在するように選択される。一般的には、導入される塩基１モル当たり、また還元剤１モル当たり、合計で600〜4000ml、特に好ましくは800〜1600mlの水を使用する。
【００２９】
不活性溶媒の添加もまた、還元工程に有利であることが証明されている。
【００３０】
本発明に従う方法に適する不活性溶媒には、一般的に、化合物Ｉ〜IVに対して不活性であるあらゆる溶媒が含まれる。反応は、好ましくは塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、パークロロエチレンまたはクロロホルム）、またはエーテル系溶媒（例えば、ジアルキルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、特に水非混合性のメチルtert-ブチルエーテル中で行うことが好ましい。他の好ましい溶媒は、芳香族炭化水素（特にトルエン）、およびC1-C3-アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはプロパノール）である。
【００３１】
上記溶媒のうちの１つに溶解した、アルキンジオールの10〜70重量％溶液を使用することが好ましく、特に、塩化メチレンに溶解したアルキンジオールの30〜65重量％溶液を使用することが好ましい。
【００３２】
還元は、pH6.0〜10、好ましくはpH7.8〜9の範囲で進行する。
【００３３】
亜ジチオン酸ナトリウムは、還元すべきアルキンジオール１モル当たり約1.1〜5グラム原子、好ましくは1.5〜4グラム原子、特に好ましくは2.1〜3グラム原子の量で使用する。還元工程の間、pH範囲を6.0〜10に保つことができるように、亜ジチオン酸ナトリウム１モル当たり0.1〜4モル、好ましくは1〜3.5モルの塩基が使用される。
【００３４】
還元は、室温から使用溶媒の沸点までの温度で行なうことができる。好ましい反応温度は、30〜100℃の範囲であり、特に好ましいのは40〜80℃の範囲である。
【００３５】
本発明に従う方法の特に好ましい変法では、還元を連続的に行ない、例えば、反応混合物（好ましくは、式IIIaまたはIVaのアルキンジオール、有機溶媒、水、塩基および還元剤からなる）を管状反応器または一連の攪拌型タンク反応器において30〜100℃の昇温で反応させることにより行なう。
【００３６】
本発明に従う方法は、式IaおよびIIa：
【化１４】
0003745716.tif 000011
で表されるシクロヘキセン化合物の製造に特に適している。
【００３７】
上記方法を実施するための一般的な手順は、水、塩基およびアルキン化合物（式IaおよびIIaのシクロヘキセン化合物の場合は、不活性溶媒に溶解した式IIIaまたはIVa：
【化１５】
0003745716.tif 000012
で表されるアルキン化合物を用いる）を連続的に導入し、最後に還元剤を分割して導入するか、または一度に全部を導入することにより行なう。
【００３８】
本発明について、次の実施例を用いてさらに詳細に説明することにする。
【００３９】
【実施例】
実施例１
塩化メチレン15mlに溶解した、式IVaで表される6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-4-ペンテン-1-イニル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン（純度92％）12.5g(0.05モル)を、水225mlにNaHCO3 14.6gを溶解した溶液に添加し、この混合物を攪拌しながら35℃に加熱した。次いで反応混合物に亜ジチオン酸ナトリウム21.8g(0.125モル)を導入し、50℃で50分間攪拌を続けた。20℃まで冷却した後、反応混合物に塩化メチレン100mlを添加し、水相を分離して、有機相を100mlずつの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させてろ過し、残留物を100mlずつの塩化メチレンで2回洗浄した。溶媒の蒸留により油性の残留物が得られ、この残留物は、ガスクロマトグラフィー分析によると、78.3 GC面積％の式IIaで表されるアルケンジオールを含んでいた。
【００４０】
実施例２
水200ml、NaHCO3 24.6g(0.293モル)、塩化メチレン30mlに溶解した式IVaで表されるアルキンジオール(純度92％)25g(0.1モル)、メタノール100ml、および亜ジチオン酸ナトリウム38.36g(0.22モル)の混合物を、60〜65℃に予熱した管状反応器へポンプで送った。反応器の出口における流出物を、予冷した受け器にとり、そこから採取したサンプルをガスクロマトグラフィーで分析した。GCによると、式IVaで表されるアルキンジオールが30.5面積％、式IIaで表されるアルケンジオールが66.7面積％で得られた。