(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド。
【請求項２】
Ｒ−４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド。
【請求項３】
４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方法であって：
（ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生成させ；そして
（ｂ）上記４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを上記反応混合物から分離してその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを得る
工程を含んで成る上記の方法。
【請求項４】
アルキル基がエチル基であり、そして４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルがＲ異性体であり、また４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドがＲ異性体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方法であって：
（ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下において無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを沈殿として生成させ；そして
（ｂ）上記沈殿を上記反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを得る
工程を含んで成る上記の方法。
【請求項６】
アルキル基がエチル基であり、そして４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルがＲ異性体であり、また４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドがＲ異性体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法であって：
（ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生成させ；
（ｂ）上記４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを上記反応混合物から分離してその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを得て；それから
（ｃ）４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを亜硝酸と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として生成させ；そして
（ｄ）上記４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として上記反応混合物から分離する
工程を含んで成る上記の方法。
【請求項８】
アルキル基がエチル基であり、４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドおよび４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルがＲ異性体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法であって：
（ａ）アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下において無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを沈殿として生成させ；
（ｂ）上記沈殿を上記反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを得て；それから
（ｃ）４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを亜硝酸と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として生成させ；そして
（ｄ）上記４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として上記反応混合物から分離する
工程を含んで成る上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願との相互参照関係）
なし
【０００２】
（連邦後援研究または開発に関する説明）
この発明は、エネルギー省の後援により認可番号DE-FG02-89ER14029の下でなされた。政府はこの発明に一定の権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
（１）発明の分野
本発明は、医療上重要なキラル化合物、特に（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪酸（Ｌ−カルニチン）および（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（GABOB）の製造中間体である新規な４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド類の製造に関する。特に、本発明はキラル化合物の製造に関する。
【０００４】
（関連技術の説明）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪酸（Ｌ−カルニチン）１および（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（GABOB）２（図１Ａおよび１Ｂ）には、非常に高いレベルの医療上の意義がある。Ｌ−カルニチンは脂質生合成における非常に重要な中間体である。それは、脂肪酸を酸化のために、ミトコンドリアに輸送するキャリアーとして機能する。脂肪酸の酸化は細胞がエネルギーを引き出す決定的に重要な工程であるから、カルニチンは細胞エネルギー論にとって重要である。Ｌ−カルニチンの生合成における不足は厳しい神経学的諸問題をもたらす。Ｌ−カルニチンの２つの主要な用途は、スポーツ医学と乳児栄養におけるそれである。Ｌ−カルニチンを処方することができる幾つかの医薬適応症がある（ゴア，Ｋ．Ｌ．［Goa, K. L.］等のDrugs，34，1（1987）；グアーニーリ，Ｇ．［Guarnieri, G.］等のAmer. J. Clin. Nutr.，33，1489（1980）；およびトムセン，Ｊ．Ｈ．［Thomsen, J. H.］等のAmer. J. Cardiol.，33，300（1979））。（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（GABOB）はガンマアミノ酪酸（GABA）の作用薬として機能する周知の薬剤物質である。それは、精神分裂病、その他の性格系疾病（チャポイ，Ｐ．Ｒ．［Chapoy, P. R.］等のNew Engl. J. Med.，303，1389（1980）；およびタカノ，Ｓ．［Takano, S.］等のTetrahedron Lett.，28，1783（1987））、重度の痙攣をもたらすてんかん、その他の疾病（ピネッリ，Ｐ．［Pinelli, P.］のFarmaco，Ed. Sci.，25，187（1970）；およびデマイオ，Ｄ．［Demaio, D.］等のActa Neurol.，16，366（1961））を含めて多種多様な臨床状態を管理する際に有効であることが証明されている。児童に観察されるある種の臨床状態の矯正に対するその使用（バスカイノ，Ｇ．Ａ．［Buscaino, G. A.］等のActa Neurol.，16，748（1961）；およびコンバー，Ｒ．Ｎ．［Comber, R. N.］等のJ. Org. Chem.，52：2311（1987））、並びに発酵（フガンチ，Ｃ．［Fuganti, C.］等のTetrahedron Lett.，27：2061（1986）；クッラ，Ｈ．Ｇ．［Kulla, H. G.］のChimia，45，81（1991）；カサイ，Ｎ．［Kasai, N.］等のTetrahedron Lett.，33，1211（1992）；ハシグチ，Ｓ．［Hashiguchi, S.］等のSynthesis，403（1992）；ルー，Ｙ［Lu, Y］等のTetrahedron Asymmetry，1，707（1990）；ビアンチ，Ｄ．［Bianchi, D.］等のJ. Org. Chem.，53，104（1988）；ゴパラン，Ａ．Ｓ．［Gopalan, A. S.］等のTetrahedron Lett.，25，5235（1984））、天然産物からの不斉合成（ボルス，Ｍ．［Bols, M.］等のTetrahedron Lett.，48：319（1992）；ベラミー，Ｆ．Ｄ．［Bellamy, F. D.］等のTetrahedron Lett.，31，7323（1990）；ラジャシェカー，Ｂ．［Rajashekhar, B.］等のJ. Org. Chem.，50，5480（1985）；ボース，Ｄ．Ｓ．［Bose, D. S.］等のSynth. Commun.，19，3313（1989）；ペレガタ，Ｒ．［Pellegata, R.］等のTetrahedron Lett.，41，5607（1985）；ボック，Ｋ．［Bock, K.］等のActa Chem. Scand. Ser.，B37，341（1983）；ユング，Ｍ．Ｅ．［Jung, M. E.］等のJ. Am. Chem. Soc.，102，6304（1980））、および接触不斉合成（コルブ，Ｈ．Ｃ．［Kolb, H. C.］等のTetrahedron Asymmetry，4，133（1993）；ブブノフ，Ｙ．Ｎ．［Bubnov, Y. N.］等のMendeleev Commun.，86（1992）；ブラウン，Ｍ．［Braun, M.］等のSynthesis，856（1989）；ロッシーター，Ｂ．Ｅ．［Rossiter, B. E.］等のJ. Org. Chem.，49，3707（1984）；コバット，Ｍ．Ｍ．［Kabat, M. M.］等のTetrahedron Asymmetry，8，2663（1997）；ローレー，Ｂ．Ｂ．［Lohray, B. B.］等のTetrahedron Asymmetry，7，2411��1997）；バーナベイ，Ｉ．［Bernabei, I.］等のChem. Eur. J.，2，826（1996）；キタムラ，Ｍ．［Kitamura, M.］等のTetrahedron Lett.，29，1555（1988）；サクラバ，Ｓ．［Sakuraba, S.］等のChem. Pharm. Bull.，43，738（1995））についてのその使用も探査されている。しかし、意味のある実用価値を有する簡単な合成の必要がなおも存在する。
【０００５】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３（図１Ｃ）は、ラクトース、マルトースおよびマルトデキストリン類を含めて、炭水化物を造っている様々のブロックから高収率かつ非常に高いキラル純度で得ることができる４−炭素キラル中間体である（ホリングスウォース，Ｒ．Ｉ．［Hollingsworth, R. I.］のBiotech. Ann. Rev.，2，281（1996）；フアング，Ｇ．［Huang, G.］等のTetrahedron，54，1355（1996）；およびホリングスウォース，Ｒ．Ｉ．の米国特許第５，２９２，９３９号明細書（１９９４年））。この分子中に存在する官能基は、その分子をして、そのラクトンを臭化水素により開環させてその４−ブロモ酸３Ａ（図１Ｅ）を形成し、次いでそのブロモ基をトリメチルアミンで置換した後に、その４位にトリメチルアンモニウム基を入れることによって、カルニチンおよびGABOBに転化させる反応を容易に行うことができるようにする。しかし、その３位における立体配置は所望とされるものではない。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから正しい立体配置を有するこれらの分子を合成することは、３−ヒドロキシル基の反転またはある種の同等の変換を必要とする。カルボニル基に対するその位置の故に、その３−ヒドロキシル基を活性化および置換で反転させる試みは、２−（５Ｈ）フラノンを生成させる脱離反応を容易にもたらす。そのアルコール基は、最高に穏やかな塩基性条件であっても修飾することはできなかった。従って、その反転反応の代替法を提供することが必要であった。
【０００６】
（目的）
従って、本発明の１つの目的は、Ｌ−カルニチン１、即ち（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪酸およびGABOB２、即ち（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の製造に導く新規な方法を提供することである。特に、本発明は化合物１および２の製造に導く新規な中間体化合物に関する。さらに、本発明の１つの目的は、経済的に有利で、実施が比較的容易である方法を提供することである。これらの目的および他の目的は、次の説明および図面を参照することによってだんだんと明らかになるだろう。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドである新規な化合物に関する。特に、本発明は、化合物・Ｒ−４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドに関する。
【０００８】
本発明は、また、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生成させ；そしてその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらす工程を含んで成る、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方法に関する。本発明は、また、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下において無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを沈殿として生成させ；そしてその沈殿を反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらす工程を含んで成る、４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドの製造方法に関する。
【０００９】
本発明は、さらに、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを極性有機溶媒中で無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを生成させ；その４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらし；それからその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを脱炭酸および転位剤と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として生成させ；そしてその４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として反応混合物から分離する工程を含んで成る、４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法に関する。
【００１０】
最後に、本発明は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含んでいる４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを、無水アルコール中で、水の非存在下において無水ヒドラジンと反応させて、反応混合物中で４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを沈殿として生成させ；その沈殿を反応混合物から分離して４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドをもたらし；それからその４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジドを亜硝酸と反応させて、反応混合物中で４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として生成させ；そしてその４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩として反応混合物から分離する工程を含んで成る、４−アミノ−３−ヒドロキシニトリルの製造方法に関する。
【００１１】
（好ましい態様の説明）
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３から出発して、１端において高度に酸化された炭素を付加させ、同時に他端から１個の炭素を取り除き、かくして官能基の優先順位を切り替えることにより、Ｌ−カルニチン１およびGABOB２に至らしめる１つの簡単なルートが説明される。この方法において、ラクトン３は（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシアルキルエステル４に変換され、次いでヒドラジンによる処理で新規なアシルヒドラジドに転化される。このアシルヒドラジドは、脱アミノ化をもたらさない条件下でのクルチウス転位により（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル８、即ちＬ−カルニチン１およびGABOB２の前駆体に容易に転化される。
【００１２】
本発明は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３で表される４−炭素中間体中の１位および４位の優先順位を切り替えるものである。これは、１−炭素を取り除くことと、４位の新しい高優先順位炭素を付加することとを必要とする。これは、１−炭素をまず取り除き、次いで４位において２個以上の炭素を付加させるか、または４位に２個以上の炭素を導入し、次いで１−炭素を取り除くかのいずれかによって達成された。第一の方法は既に記述されているものである（ウォング，Ｇ．［Wang, G.］）等のJ. Org. Chem.，64，1036（1999））。ここでは、第二の方法を説明する。
【００１３】
ラクトン３（図２、反応式１）を、HMG-coAレダクターゼ阻害物質のような他の天然産物の合成に使用されている非常に有用な合成中間体である（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル４に変換させた（ブローワー，Ｐ．Ｌ．［Brower, P. L.］等のTetrahedron Lett.，33，2279（1992））。このニトリルエステル４は商業的に入手できる。HMG-coAレダクターゼはコレステロールの生合成における速度制限酵素である。ニトリルエステル４の初期の製造法（ブローワー，Ｐ．Ｌ．のTetrahedron Lett.，33，2279（1992））では、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル５が中間体であって、アスコルビン酸から非常に遠回りのルートで製造された。ここでは、ニトリルエステル４は、ラクトン３から、単に酢酸中でのHBrによる処理と、それに続くアセチル化ブロモヒドロキシ−酸の酸性エタノールによる脱アシル化によって製造された。これは、また、その酸基をエチルエステル基に転化させた。
【００１４】
図２、反応式１によるニトリルエステル４の製造において、そのエステル基は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基であることができる。エチルエステルが好ましい。
【００１５】
第一の試み（図３、反応式２）では、エステル４はメタノール溶液中でのアンモニアによる処理で対応するアミド８Ａに変換された。興味深いことに、水性アンモニアを用いる試みは生成物の複雑な混合物を与えた。化合物１中のアミド基を、次亜塩素酸塩を用いるホフマン転位でアミノ基に転化させる試みは失敗に終わった。３−ヒドロキシペンタン二酸９が代わりに得られた。アミド７中の遊離ヒドロキシル基をメトキシメチルエーテルおよびメトキシイソプロピルエーテルのような各種官能基で保護することも、好結果の変換をもたらさなかった。各場合とも、化合物７中のニトリル基がカルボン酸基に加水分解された。中間体アミド７（ブレウイレス，Ｐ．［Breuilles, P.］等のTetrahedron Lett.，35，1401（1994））は、１，１−ビス−トリフルオロアセチルオキシ−ヨードベンゼンのような他のホフマン転位試薬によりＲ−カルニチンに転化されていた（アルモンド，Ｍ．Ｒ．［Almond, M. R.］等のOrganic Syntheses，66，132（1988）；およびレクラーク，Ｒ．［Leclerc, R.］等のTetrahedron Lett.，35，1999（1994））。この変換用試薬は高価であり、従ってこの方法は商業的に適切な規模ではあまり実際的でない。
【００１６】
クルチウスタイプの反応では、前に説明されたホフマン反応を特徴付ける酸化性のアルカリ性条件は回避される。しかし、一旦形成されたアミノ基がさらに脱アミノ化されてヒドロキシル基を与える可能性があった。この反応は短い簡単な順序で所望とされる生成物を好結果で与えた（図４、反応式３）。この転化反応はシアノエステル４をヒドラジンで処理することによって行われた。得られたアシルヒドラジド１０は、次に、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸により、６０℃において１６〜１８時間処理された。この反応は1H-NMR分光分析法で追跡された。
【００１７】
ヒドラジドの製造条件：
ヒドラジドの製造試薬として、無水ヒドラジン（H2NNH2）の外に、ヒドラジン水和物も使用することができる。
【００１８】
反応は室温から還流条件までにおいて行うことができる。アルコール性溶媒が好ましい。
【００１９】
アシルヒドラジド１０は、それを光から離しておけば、室温では、数週間〜数ヶ月間は全く安定である白色結晶性物質である。このヒドラジドからシアノアミン８への転化は卓越した転化率（＞９５％）で進行した。得られたシアノ−アミン８は、これを酸と共に還流することによってGABOBに、またメチル化とそれに続くシアノ基の加水分解によってカルニチンに転化された（フガンチ，Ｃ．［Fuganti, C.］等のTetrahedron Lett.，27，2061（1986）；およびユング，Ｍ．Ｅ．［Jung, M. E.］等のJ. Sm. Chem. Soc.，102，6304（1980））。これらの転化反応は簡単で、文献に十分に記載されている（カネコ，Ｔ．［Kaneko, T.］等のBull. Chem. Soc. Japan，35，1153（1962）；およびジャークザク，Ｊ．［Jurczak, J.］等のTetrahedron，42，447（1986））。
【００２０】
本発明の方法は、望ましくないエナンチオ化学的性質を持つ、容易に入手できるキラル物質からＬ−カルニチン１または(R)-GABOB２へと、そして、実は、ヒドロキシピロリジノン（GABOBの環化反応による）のような他の４−炭素キラル化合物へと至らしめる一般的ルートを提供する。このルートは、他の薬剤物質の合成で使用して新規で安定な中間体である４−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタン酸ヒドラジド１０を製造するために、今や望ましい物質である中間体シアノエステル４を利用するものである。中間体８のカルニチンおよびGABOBへの転化は単純かつ簡単であり、またその出発物質のラクトン３はマルトースおよびラクトースのような炭水化物から大規模に容易に入手することができる。このルートは、２つの基の優先準位を切り替えることにより、キラル中心において効果的な反転を引き起こし、かくしてヘキソースプール（hexose pool）における立体化学上の偏りが克服され、かつ直接反転を伴う困難な脱離問題が回避される。
【００２１】
４−シアノ−３−ヒドロキシブタノイルヒドラジド１０の製造において、その反応は、ヒドラジンとは反応しない極性溶媒、好ましくはヒドラジド１０が溶けない極性有機溶媒中で行われる。この反応は、ヒドラジド１０が溶媒から沈殿するように無水であるのが好ましい。水が存在する場合は、ヒドラジド１０は、減圧下での濃縮により溶媒および過剰のヒドラジンを除去することによって得ることができる。反応に好ましい溶媒は１〜６個の炭素原子含んでいる低級アルカノールである。無水のエタノールが最も好ましい。
【００２２】
反応混合物中には過剰のヒドラジンが存在するのが好ましく、１．５倍当量またはそれ以上存在するのが最も好ましい。２倍当量よりも多い過剰のヒドラジンは不要であり、また不経済でもある。反応は０〜５０℃で行われる；しかし室温が好ましい。
【００２３】
ヒドラジド１０からの４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル８の製造において、その反応は脱炭酸および転位剤としての役割を果たす亜硝酸の存在下で行われるのが好ましい。別法では、エーテルによる抽出により中間体イソシアネートが単離された。その中間体は、次いで、トリフルオロアセトアミド経由で所望とされるアミン生成物を与えるために、トリフルオロ酢酸により加水分解された。これは、存在する過剰の亜硝酸によるその生成物の脱アミノ化の可能性を完全に取り除く。この酸性亜硝酸を生成させるのに、いかなる強酸も亜硝酸ナトリウムと共に用いることができる。濃硫酸が好ましい。亜硝酸は過剰当量で、好ましくは少なくとも約１．５倍当量で用いられる。この反応は０〜１００℃、好ましくは約６０℃で行われる。
【００２４】
ヒドラジド１０から形成される（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルは、亜硝酸により３，４−ジヒドロキシ酪酸に転化されて戻され、次いで加熱されて（Ｒ）−ラクトン３を形成し得ることは理解されるだろう。これは、その（Ｒ）ブチロラクトンが必要とされる場合に特に有用である。それは他の化合物への有用な中間体である。
【００２５】
実施例１
（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（５）（図２、反応式１）。２０．４ｇ（０．２モル）のラクトン３の混合物を６０ｍＬ（０．３モル）の酢酸中３０％臭化水素と共に６０℃において４時間攪拌した。この反応混合物にエタノール（３００ｍＬ）を加え、そしてそれを同じ温度でさらに４〜６時間攪拌しておいた。この混合物を濃縮して溶媒および反応中に形成された酢酸エチルを除去した。その残分をトルエン中に加え、そして１０％重炭酸ナトリウム溶液で、続いて水で、水相が中性になるまで処理した。そのトルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去した後に、生成物のエステル５が暗黄色の液体として得られた。収量は３８ｇ（９０％）であった。この生成物はクゲルローア（Kugelrohr）蒸留でさらに精製することができ、それによりガスクロマトグラフィーによる純度＞９５％の淡黄色の油を得ることができる。αD598＝−１４．０（ｃ＝１．１、CHCl3）（文献２５、αD598＝−１１、ｃ＝１、エタノール）。1H-NMR（CDCl3、３００MHz）δppm、４．２０−（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および１０．５Ｈｚ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７および１０．５Ｈｚ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。13C-NMR（CDCl3、７５MHz）、１７１．７、６７．４、６１．０、３９．３、３７．３、１４．０。
【００２６】
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（４）（図２、反応式１）。４２．２ｇ（０．２モル）のブロモエステル（５）を激しく攪拌されている８０ｍＬの４：１エタノール／水混合物に溶解した。上記溶液を５０℃まで加熱し、そして１１．８ｇ（０．２４モル）のNaCNを加えた。この温度で激しい攪拌を３時間続けた。この反応混合物を次に冷却し、回転蒸発で溶媒を除去し、そしてその残分を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル層をシリカゲルと混合されたセライトを通して濾過し、次いで溶媒を除去して生成物４を淡黄色の液体として得た。収量は２９．８ｇ（９５％）であった。それは蒸留でさらに精製することができた（ｂ．ｐ．１０８℃、０．５ｍｍＨｇ）。αD598＝−３１．３（ｃ＝１．０、CHCl3）（文献１９、αD598＝−３３．１、ｃ＝１．２、CHCl3）。1H-NMR（CDCl3、３００MHz）δppm、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。（文献１９、1H-NMR（CDCl3、２００MHz）δppm、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ））。13C-NMR（CDCl3、７５MHz）、１７１．３、１１７．２、６３．８、６１．０、４０．１、４０．０、２４．９、１３．９。
【００２７】
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブチルアミド（７）（図３、反応式２）。１５．７グラム（０．１０モル）のシアノエステル（４）を２１ｇ（０．１８モル）の３０％水酸化アンモニウムおよび２０ｍＬのメタノールと共に１０時間攪拌すると、その時間後に反応は本質的に完了した。その混合物を、溶離溶媒としてのメタノールおよび水の中で、混合床樹脂（ダウエックス［DOWEX］MR3）を通過させることにより塩類、その他のイオンを除去した。溶媒を除去すると、アミド７が黄色の結晶性固体として得られた。収量１０．６ｇ（８３％）。ｍ．ｐ．１２４−１２６℃。αD598＝−１０．６（ｃ＝１．０、MeOH）。1H-NMR（D2O、３００MHz）δppm、４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１７．１Ｈｚ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１７．１Ｈｚ）、２．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。13C-NMR（CD3OD、７５MHz）、１７６．４、１１９．８、６５．１、４２．５、２６．１。ＩＲ吸収cm-1；３３８７、３１００、１６６５、１４１０、１２０８、１０８４。
【００２８】
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ヒドラジド（１０）（図４、反応式３）。１５．７グラム（０．１０モル）のシアノエステル４を無水エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そしてその混合物を４．８ｇ（０．１５モル）の無水エタノール（１０ｍＬ）中無水ヒドラジンに加えた。それを２時間攪拌しておくと、その時間中に白色固体が沈殿した。この白色固体を真空濾過で濾過し、そして５ｍＬのエタノールで２回洗浄し、そして乾燥した。収量：１４ｇ（９８％）、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃。αD598＝−１３．２（ｃ＝１．０、H2O）。1H-NMR（D2O、３００MHz）δppm、４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１７．１Ｈｚ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１７．１Ｈｚ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）。13C-NMR（CD3OD、７５MHz）δppm、１７２．４、１１９．８、６５．０、４１．３、２６．１。ＣＨＮ元素分析（ガルブレイス・ラボラトリーズ［Galbraith Laboratories］、ノックスビル［Knoxville］、ＴＮ）、Ｃ：４１．８９％、Ｈ：６．３４％、Ｎ：２９．３７％（計算値、Ｃ：４１．９５％、Ｈ：６．３４％、Ｎ：２９．３５％）。
【００２９】
（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリル（８）（図４、反応式３）。１．４３ｇ（０．０１モル）のヒドラジド１０を１０ｍＬの水に溶解し、そして攪拌されているその溶液に１０ｍＬの水で希釈された１．２ｇの濃硫酸を加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、次いで１．３６ｇ（０．０２モル）のNaNO2を加えた。それを６０℃で１４時間攪拌すると、その時間後に反応は1H-NMR分光分析法で測定して本質的に完了した（転化率＞９５％）。その反応混合物を次に濃縮乾固し、次いでエタノール中に加えた。それを１時間攪拌し、そして濾過して塩類、その他の固体を除去した。その濾液は黄色の液体であって、室温まで冷却すると淡黄色の結晶性固体をもたらした。これを水に再溶解し、そしてイオン交換樹脂（ダウエックス−１クロリド形）中、下方に流した。水を凍結乾燥で除去して化合物８の塩酸塩を得た。収量は１．１ｇ（８０％）であった。1H-NMR（D2O、３００MHz）δppm、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．９Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，９．９Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１７．４Ｈｚ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１７．４Ｈｚ）。δppm13C-NMR（CD3OD、７５MHz）δppm、１１７．３、７３．１、４５．８、２３．８。ＩＲ（CaF2セル）cm-1、３３０６（ブロード）、２２５５、１４９１、１０７８。αD598＝＋６３．２（ｃ＝１．０、MeOH）（塩酸塩）。このシアノアミンの光学純度をキラルHPLCでその３，４−ジニトロベンゾイル誘導体として測定した。キラルHPLCの条件：フェノメネックス（Phenomenex）(S)-ICA+R−２５０×４．０ｍｍ、移動相−ヘキサン：ジクロロエタン：エタノール＝６：３：１、流量０．８ｍＬ／分。光学純度は９９％より高かった。
【００３０】
本実施例に記載された化合物８、４および１０のキラリティーは次のとおりである：
【００３１】
化合物８
Ｅ．ｅ＞９９．５％（キラルHPLCによる）、
[α]D＝＋６３．２（MeOH、ｃ＝１、HCl塩）、
キラリティー源：出発ラクトン、
絶対立体配置：３Ｒ、
（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタンニトリル。
【００３２】
化合物４
Ｅ．ｅ＞９９％（キラルHPLCによる）、
[α]D＝−３１．３（CHCl3、ｃ＝１）、
キラリティー源：出発ラクトン、
絶対立体配置：３Ｒ、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル。
【００３３】
化合物１０
[α]D＝−１３．２（H2O、ｃ＝１）、
キラリティー源：出発ラクトン、
絶対立体配置：３Ｒ、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ヒドラジド。
【００３４】
本発明において、好ましくはＲ−キラル化合物が製造される；しかし、製造される化合物はアシルヒドラジドの立体化学的性質に依存して（Ｒ）および（Ｓ）キラリティーを有することができるか、または（Ｓ）キラリティだけを有することができることは理解されるだろう。これはこの技術分野の当業者には明らかなことである。
【００３５】
実施例２
１．４３ｇ（０．０１モル）のヒドラジド１０を１０ｍＬの水に溶解し、そしてその攪拌されている溶液に１０ｍＬの水で希釈された１．２ｇの濃硫酸を加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０ｍＬの水に溶解された１．３６ｇ（０．０２モル）のNaNO2を加えた。それを次に室温で１時間攪拌し、その反応混合物に約１００ｍＬのエーテルまたはクロロホルムを加えた。この混合物をさらに半時間攪拌し、その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムのような乾燥剤で乾燥させた。濾過されたその有機層に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。次いで、それをさらに加熱して６時間穏やかに還流させ、その溶媒を除去し、そしてその残分に水を加えた。この溶液を６０℃で４〜６時間加熱すると、その後で最終生成物のアミン塩への転化が完了した。その仕上げ処理は実施例１の前記方法と同様であった。
【００３６】
以上の説明は本発明を例証するだけであって、本発明は前記特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ〜１Ｅ】  本発明の化合物のいろいろな構造を示す。
【図２】  ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン３からシアノエステル４を合成する反応式１を示す。
【図３】  アミドおよび保護されたアミド上での、不成功に終わったホフマン転位の反応式２を示す。
【図４】  本発明の方法による、Ｌ−カルニチンおよびR-GABOBに至らしめる合成の反応式３を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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