(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩。
【請求項２】
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩。
【請求項３】
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、後天性免疫不全症候群の治療に有用な環状アミド化合物、その製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療法としてＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）プロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた２つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、ＡＩＤＳの治療が格段に進歩したが、ＡＩＤＳ撲滅のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に基づく新しい抗ＡＩＤＳ薬の開発が望まれている。
ＨＩＶが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、ＣＤ４が以前から知られているが、最近になってマクロファージ指向性ＨＩＶのセカンドレセプターとしてＣＣＲ５と呼ばれる７回膜貫通型でＧタンパク質共役型ケモカインレセプターが見い出されており、このケモカインレセプターがＨＩＶの感染成立・伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらずＨＩＶ感染に抵抗性を示したヒトは、そのＣＣＲ５遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。したがって、ＣＣＲ５拮抗物質は、新しい抗ＨＩＶ薬となることが期待されている。
現在ケモカインレセプター拮抗剤としては、芳香族ウレア誘導体(J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098.), ベンズジアゼピン誘導体(特開平９ー249570),サイクラム誘導体(Nat. Med., 1998, 4, 72-77.),スピロピペリジン誘導体(WO98/25604,25605,),アクリジン誘導体(WO98/30218),キサンテン誘導体(WO98/04554),ハロペリドール誘導体(J.Biol.Chem.,1998,273,15687-15692., WO98/24325, 02151.),ベンズアゾシン系化合物(特開平9-25572),ベンズイミダゾール誘導体(WO98/06703),ピペラジンおよびジアゼピン誘導体(WO97/44329),３位二置換ピペリジン誘導体（特開平9-249566),４位置換ピペリジン誘導体(WO99/04794)、置換ピロリジン誘導体(WO99/09984、WO99/38514)等が知られているが、現在までにＣＣＲ５拮抗物質がＡＩＤＳの治療薬として開発された例は未だない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＣＣＲ５拮抗作用に基づく抗ＡＩＤＳ薬を探索するためには、ＣＣＲ５遺伝子をヒト組織由来のｃＤＮＡライブラリーよりクローン化して動物細胞用発現ベクターに連結し、動物細胞に導入してＣＣＲ５発現細胞株を取得する必要がある。次にこの形質転換細胞株を用いて、天然のリガンドであるＣＣケモカインRANTESがＣＣＲ５に結合するのを強く阻害する化合物をスクリーニングしなければならないが、本拮抗作用を有する低分子化合物の報告は見当たらない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＣＲ５拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩が、優れたＣＣＲ５拮抗作用を示すとともに、ヒト末梢血単核球細胞へのＨＩＶ感染、特にＡＩＤＳの予防・治療薬として有用であること、さらに経口での吸収性が優れていることを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式：
【化１５】
0003814136.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環基を示すか、またはＲ1とＲ2が結合してＡと共に置換基を有していてもよい複素環基を形成してもよく、ＡはＮまたはＮ+−Ｒ5・Ｙ-（Ｒ5は炭化水素基を、Ｙ-はカウンターアニオンを示す）を、Ｒ3は置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ｎは０または１を、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、下記第９群から選ばれた置換基を有していてもよいアミノ基を、下記第１０群から選ばれた環状アミノ基であり、Ｅはオキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を、Ｇ1は結合手、ＣＯまたはＳＯ2を、Ｇ2はＣＯ，ＳＯ2，ＮＨＣＯ，ＣＯＮＨまたはＯＣＯを、Ｊはメチンまたは窒素原子を、ＱおよびＲはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ1-3鎖状炭化水素をそれぞれ示す。ただし、Ｇ2がＯＣＯのときＪはメチンであり、ＱおよびＲの双方が結合手ではなく、またＧ1が結合手のときＱおよびＲはいずれもオキソ基で置換されない。）で表される化合物またはその塩、
【０００５】
（２）Ｒ1が水素原子、下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第２群から選ばれた炭化水素基、下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基であり、Ｒ2が下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第２群から選ばれた炭化水素基または下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基を示すか、またはＲ1とＲ2が結合してＡと共に下記第３群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第４群から選ばれた複素環基を形成してもよく、ＡがＮまたはＮ+−Ｒ5・Ｙ-（Ｙ−がＣ１-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＮＯ3-、ＳＯ42-、ＰＯ43-またはＣＨ3ＳＯ3-であり、Ｒ5は下記第２群から選ばれた炭化水素基を示す）、Ｒ3が下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第５群から選ばれた環状炭化水素基または下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第６群から選ばれた複素環基、Ｒ4が水素原子、下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第２群から選ばれた炭化水素基、下記第１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第６群から選ばれた複素環基、下記第７群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、下記第８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ6-14アリールオキシ基、下記第９群から選ばれた置換基を有していてもよいアミノ基または下記第１０群から選ばれた環状アミノ基であり、Ｅが下記第１１群から選ばれたオキソ基以外の置換基を有していてもよい下記第１２群から選ばれた２価の鎖状炭化水素基であり、ＱおよびＲがそれぞれ結合手または下記第１１群から選ばれた置換基を有していてもよい下記第１３群から選ばれた２価のＣ1-3鎖状炭化水素である上記（１）記載の化合物、
【０００６】
第１群
（１）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、（２）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、（３）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、（４）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、（５）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、（６）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルケニル基、（７）第１５群から選ばれた基で置換されていてもよい第１６群から選ばれた複素環基、（８）置換基としてＣ1-6アルキルイミドイル、ホルミルイミドイル、アミジノまたは第１７群から選ばれた基を有していてもよいアミノ基、（９）第１０群から選ばれた環状アミノ基、（１０）第１７群から選ばれた基で置換されていてもよいイミドイル基、（１１）第１７群から選ばれた基で置換されていてもよいアミジノ基、（１２）第１７群から選ばれた基で置換されていてもよい水酸基、（１３）第１７群から選ばれた基で置換されていてもよいチオール基、（１４）カルボキシル基、（１５）第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、（１６）第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ7-12アリールオキシ−カルボニル基、（１７）第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル基、（１８）カルバモイル基、（１９）第１９群から選ばれた基で置換されたモノ置換カルバモイル基、（２０）第１９群から選ばれた１個と第２０群から選ばれた１個で置換されたジ置換カルバモイル基、（２１）第２１群から選ばれた環状アミノカルバモイル基、（２２）チオカルバモイル基、（２３）第１９群から選ばれた基で置換されたモノ置換チオカルバモイル基、（２４）第１９群から選ばれた１個と第２０群から選ばれた１個で置換されたジ置換チオカルバモイル基、（２５）第２１群から選ばれた環状アミノチオカルバモイル基、スルファモイル基、（２６）第１９群から選ばれた基で置換されたＮ−モノ置換スルファモイル基、（２７）第１９群から選ばれた１個と第２０群から選ばれた１個で置換されたＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基、（２８）第２２群から選ばれた環状アミノスルホニル基、（２９）ハロゲン原子、（３０）シアノ基、（３１）ニトロ基、（３２）第２２群から選ばれたスルホン酸由来のアシル基、（３３）ホルミル基、（３４）Ｃ2-6アルカノイル、（３５）Ｃ7-12アリールカルボニル、（３６）第２３群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基および（３７）第２３群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル基第２群
（１）Ｃ1-10アルキル基、（２）Ｃ2-6アルケニル基、（３）Ｃ2-6アルキニル基、（４）ベンゼン環が縮合していてもよいＣ3-9シクロアルキル基、（５）Ｃ3-6シクロアルケニル基、（６）Ｃ4-6シクロアルカンジエニル基および（７）Ｃ6-14アリール基
【０００７】
第３群
（１）水酸基、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）アミノ基、（５）オキソ基、（６）ハロゲン原子および（７）一般式：-Ｂ1Ｒa［式中、Ｒaは第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第２群から選ばれた炭化水素基、または第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第６群から選ばれた複素環基を、Ｂ1は結合手（単結合）、-ＣＲbＲC-、-ＣＯＯ-、-ＣＯ-、−ＣＲb（ＯＨ）−、−ＣＲbＲc−Ｓ−、−ＣＲbＲc−ＳＯ2−、-ＣＯ-ＮＲb-、-ＣＳ-ＮＲb-、-ＣＯ-Ｓ-、-ＣＳ-Ｓ-、-ＣＯ-ＮＲb-ＣＯ-ＮＲC-、-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＲb-、-ＮＲb-、-ＮＲb-ＣＯ-、-ＮＲb-ＣＳ-、-ＮＲb-ＣＯ-ＮＲC-、-ＮＲb-ＣＳ-ＮＲC-、-ＮＲb-ＣＯ-Ｏ-、-ＮＲb-ＣＳ-Ｏ-、-ＮＲb-ＣＯ-Ｓ-、-ＮＲb-ＣＳ-Ｓ-、-ＮＲb-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＲC-、-ＮＲb-ＳＯ2-、-ＮＲb-ＮＲC-、-Ｏ-、-Ｏ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＳ-、-Ｏ-ＣＯ-Ｏ、-Ｏ-ＣＯ-ＮＲb-、-Ｏ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＲb-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-ＳＯ2-ＮＲb-、-Ｓ-ＣＯ-、-Ｓ-ＣＳ-、-Ｓ-ＣＯ-ＮＲb-、-Ｓ-ＣＳ-ＮＲb-および-Ｓ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＲb- （ただし、Ｒb、 ＲCは水素原子、第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルケニル基、第１群から選ばれた基で置換されていてもよい第６群から選ばれた複素環基、第２２群から選ばれたスルホン酸由来のアシル基、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ7-12アリールカルボニル基を示す）］で表される基
第４群
１個の窒素原子の他にさらに窒素原子、酸素原子、イオウ原子を含んでいてもよい環である（１）単環式複素環基、（２）ベンゼンが縮合した縮合環式複素環および（３）スピロ環式複素環
第５群
（１）ベンゼン環が縮合していてもよいＣ3-9シクロアルキル、（２）Ｃ3-6シクロアルケニル基、（３）Ｃ4-6シクロアルカンジエニル基および（４）Ｃ6-14アリール基
【０００８】
第６群
環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む（１）第２４群から選ばれた５ないし６員の芳香族単環式複素環基、（２）第２６群から選ばれた８〜１２員の芳香族縮合複素環基および（３）第２５群から選ばれた３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）
第７群
第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ6-10アリール基、第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ7-10アラルキル基および第１８群から選ばれた基で置換されていてもよい第１６群から選ばれた複素環基
第８群
Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、水酸基、シアノ基およびアミジノ基
第９群
（１）Ｃ1-6アルキル基、（２）Ｃ1-6アルカノイル、（３）ベンゾイル、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル、（５）Ｃ1-6アルキルイミドイル、（６）ホルミルイミドイルおよび（７）アミジノ
第１０群
（１）１−アゼチジニル、（２）１−ピロリジニル、（３）１−ピペリジニル、（４）４−モルホリニルおよび（５）第２７群から選ばれた置換基を有していてもよい１−ピペラジニル
第１１群
（１）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、（２）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、（３）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、（４）第１４群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルケニル基、（５）カルボキシル基、（６）第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、（７）第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ7-12アリールオキシ−カルボニル基、（８）第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル基、（９）カルバモイル基、（１０）第１９群から選ばれた基で置換されたモノ置換カルバモイル基、（１１）第１９群から選ばれた１個と第２０群から選ばれた１個で置換されたジ置換カルバモイル基、（１２）第２１群から選ばれた環状アミノカルバモイル基、（１３）チオカルバモイル基、（１４）第１９群から選ばれた基で置換されたモノ置換チオカルバモイル基、（１５）第１９群から選ばれた１個と第２０群から選ばれた１個で置換されたジ置換チオカルバモイル基、（１６）第２１群から選ばれた環状アミノチオカルバモイル基、（１７）置換基としてＣ1-6アルキルイミドイル、ホルミルイミドイル、アミジノ、第１７群から選ばれた基を有していてもよいアミノ基、（１８）第１０群から選ばれた環状アミノ基、（１９）第１７群から選ばれた基で置換されていてもよい水酸基、（２０）第１７群から選ばれた基で置換されていてもよいチオール基、（２１）Ｃ1-6アルカノイル、（２２）Ｃ7-12アリールカルボニル、（２３）第２２群から選ばれたスルホン酸由来のアシル基、（２４）ハロゲン、（２５）ニトロおよび（２６）シアノ
【０００９】
第１２群
Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレンおよびＣ2-6アルキニレン
第１３群
Ｃ1-3アルキレン、Ｃ2-3アルケニレンおよびＣ2-3アルキニレン
第１４群
（１）ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、（２）置換基としてハロゲンまたはカルバモイルを有していてもよいフェノキシ、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ1-6アルキル基、（５）ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル基、（６）Ｃ3-8シクロアルキル、（７）アミノ基、（８）置換基としてカルバモイル、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルスルホニルの１個または２個を有するアミノ基、（９）Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）ホルミル、（１１）Ｃ2-6アルカノイル基、（１２）Ｃ6-14アリール基、（１３）Ｃ6-14アリールカルボニル、（１４）Ｃ7-13アラルキルカルボニル、（１５）水酸基、（１６）Ｃ2-5アルカノイルオキシ、（１７）Ｃ7-13アラルキルカルボニルオキシ、（１８）ニトロ基、（１９）スルファモイル基、（２０）Ｎ−Ｃ1-4アルキルスルファモイル、（２１）フェニルチオ、（２２）Ｃ1-4アルキルフェニルチオ、（２３）−Ｎ＝Ｎ−フェニル、（２４）シアノ基、（２５）オキソ基、（２６）アミジノ基、（２７）カルボキシル基、（２８）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、（２９）Ｃ1-6アルキルチオ、（３０）Ｃ1-6アルキルスルフィニル、（３１）Ｃ1-6アルキルスルホニル、（３２）Ｃ6-14アリールチオ、（３３）Ｃ6-14アリールスルフィニル、（３４）Ｃ6-14アリールスルホニルおよび（３５）第６群から選ばれた複素環基
第１５群
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ7-13アリールカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルおよびハロゲン化Ｃ1-4アルキル
第１６群
環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む（１）第２４群および第２６群から選ばれた芳香族複素環基および（２）第２５群から選ばれた飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基
【００１０】
第１７群
（１）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6アルキル基、（２）Ｃ6-12アリール基、（３）Ｃ1-4アルキル置換Ｃ6-12アリール基、（４）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、（５）Ｃ1-6アルコキシ基、（６）Ｃ1-6アルカノイル、（７）Ｃ7-13アリールカルボニル、（８）Ｃ1-4アルキル置換Ｃ7-13アリールカルボニル、（９）Ｃ1-6アルキルスルホニル、（１０）Ｃ6-14アリールスルホニル、（１１）アミノスルホニル、（１２）Ｃ1-4アルキルでモノまたはジ置換された置換アミノスルホニルおよび（１３）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル
第１８群
（１）水酸基、（２）アミノ基、（３）第２８群から選ばれた基でモノまたはジ置換されたアミノ基、（４）ハロゲン原子、（５）ニトロ基、（６）シアノ基、（７）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基および（８）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基
第１９群
第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ6-10アリール基、第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ7-10アラルキル基、第１８群から選ばれた基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基および第１８群から選ばれた基で置換されていてもよい第１６群から選ばれた複素環基
第２０群
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基およびＣ7-10アラルキル基
第２１群
１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニルおよび第２７群から選ばれた基で置換されていてもよい１−ピペラジニルカルボニル
第２２群
第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ1-10アルキルスルホニル、第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニルスルホニル、第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニルスルホニル、第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ3-9シクロアルキルスルホニル、第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ3-9シクロアルケニルスルホニル、第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ6-14アリールスルホニルおよび第１８群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ7-10アラルキルスルホニル
【００１１】
第２３群
Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、水酸基、シアノ基およびアミジノ基
第２４群
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニル
第２５群
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニル
第２６群
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、２，１，１−ベンズオキサジアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジルおよび１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル
第２７群
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ7-10アラルキル基およびＣ6-10アリール基
第２８群
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ7-13アリールカルボニルおよびＣ1-6アルキルスルホニル
（３）Ｒ1およびＲ2で示される第１群から選ばれた置換基を有していてもよい３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基が第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第２５群から選ばれた３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基であり、Ｒ1とＲ2が結合してＡと共に形成される第３群から選ばれた置換基を有していてもよい第４群から選ばれた複素環基が第３群から選ばれた置換基を有していてもよい第２９群から選ばれた環状アミノ基である上記（２）記載の化合物、
【００１２】
第２９群
１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イルおよびインデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル
（４）Ｒ1とＲ2が結合してＡと共に第３群から選ばれた置換基を有していてもよい第４群から選ばれた３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基を形成している上記（２）記載の化合物、
（５）Ｒ1とＲ2が結合してＡと共に、第３群から選ばれた置換基を有していてもよく、窒素原子１または２個を含む３〜８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基を形成している上記（２）記載の化合物、
（６）−ＡＲ1Ｒ2で表される基が第３群から選ばれた置換基を有していてもよい（１）ピペリジニルまたは（２）ピペラジニルである上記（４）記載の化合物、（７）−ＡＲ1Ｒ2で示される基が式：
【化１６】
0003814136.tif 000003
［式中、Ｌはメチンまたは窒素原子を、Ｂ2は結合手、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲb1−ＳＯ2−  （ただし、Ｒb1は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル基を示す）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲb2−  （ただしＲb2は水素原子またはＣ2-4アルカノイル基を示す）、−ＮＲb1−ＣＯ−  （ただしＲb1は前記と同意義である）、−ＮＲb1−ＣＯ−Ｏ−   （ただしＲb1は前記と同意義である）、−ＣＨ2ＳＯ2−または−ＣＨ2Ｓ−を、Ｒaは第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第２群から選ばれた炭化水素基または第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第６群から選ばれた複素環基を示す］で表される基である上記（４）記載の化合物、
【００１３】
（８）−ＡＲ1Ｒ2で示される基が式：
【化１７】
0003814136.tif 000004
（式中、Ｂ3は−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲb1−ＳＯ2−  （ただし、Ｒb1は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル基を示す）、−ＮＲb1−ＣＯ−、−ＮＲb1−ＣＯ−Ｏ−（ただし、Ｒb1は前記と同意義である）を、Ｚはハロゲン、ＳＯ2ＮＲb3Ｒb4（ただし、Ｒb3およびＲb4は同一または異なって、（１）置換基としてハロゲン、水酸基またはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6アルキル、（２）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキル、（３）Ｃ1-6アルコキシまたは（４）水素原子を示すかまたは、Ｒb3とＲb4が窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい）、ＳＯ2Ｒb5、（ただし、Ｒb5は（１）置換基としてハロゲン、水酸基またはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6アルキル、（２）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキルを示す）、ＣＯＮＲb3Ｒb4（ただし、Ｒb3およびＲb4は前記と同意義である）または−ＮＲb7−ＳＯ2Ｒb6（ただし、Ｒb6は（１）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6アルキル、（２）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキルを、Ｒb7は（１）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6アルキル、（２）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは（３）水素原子を示す）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-4アルカノイルで置換されていてよいアミノ、ニトロ、シアノ、テトラゾリルまたはモルホリニルを示す）で表される基である上記（４）記載の化合物、
（９）Ｒ3が第１群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基である上記（２）記載の化合物、
（１０）Ｒ3が第１群から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル基である上記（２）記載の化合物、
（１１）Ｅが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である上記（１）記載の化合物、
（１２）Ｅが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である上記（１）記載の化合物、
【００１４】
（１３）Ｇ2がＣＯ，ＳＯ2，ＣＯＮＨまたはＯＣＯである上記（１）記載の化合物、
（１４）Ｇ2がＣＯまたはＮＨＣＯである上記（１）記載の化合物、
（１５）Ｇ2がＣＯである上記（１）記載の化合物、
（１６）Ｊがメチンである上記（１）記載の化合物、
（１７）Ｇ1がＣＯまたはＳＯ2である上記（１）記載の化合物、
（１８）Ｒ4が第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第２群から選ばれた炭化水素基、第１群から選ばれた置換基を有していてもよい第６群から選ばれた複素環基、第７群から選ばれた置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、または第９群から選ばれた置換基を有していてもよいアミノ基である上記（２）記載の化合物、
（１９）Ｒ4がＣ1-3アルキルである上記（１）記載の化合物、
（２０）Ｒ4がメチルである上記（１）記載の化合物、
（２１）ＱおよびＲがそれぞれ−ＣＨ2ＣＨ2−である上記（１）記載の化合物、
（２２）ｎが０である上記（１）記載の化合物、
（２３）式：
【化１８】
0003814136.tif 000005
［式中、Ｒ4aは、（１）置換基としてハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、フェニル、ピリジルまたはテトラゾリルを有していてもよいＣ1-6アルキル基、（２）Ｃ1-6アルケニル基、（３）置換基としてハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、（４）置換基としてハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、水酸基、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはスルファモイルを有していてもよいフェニル基、（５）Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ基、（６）フェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、（７）Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、（８）置換基としてハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたは水酸基を有していてもよい複素環基を、Ｇ1aはＣＯまたはＳＯ2を、Ｒ3aは置換基として（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、（４）Ｃ1-6アルキルチオ、（５）Ｃ1-6アルキルスルホニルを有していてもよいＣ6-10アリール基を、Ｌはメチンまたは窒素原子を、Ｂ2は結合手、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲb1−ＳＯ2−  （ただし、Ｒb1は前記と同意義である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲb2−  （ただしＲb2は水素原子またはＣ2-4アルカノイル基を示す）、−ＮＲb1−ＣＯ−  （ただしＲb1は前記と同意義である）、−ＮＲb1−ＣＯ−Ｏ−   （ただしＲb1は前記と同意義である）、−ＣＨ2ＳＯ2−または−ＣＨ2Ｓ−を、Ｒa’は▲１▼置換基としてハロゲン、ＳＯ2ＮＲb3Ｒb4（ただし、Ｒb3およびＲb4は前記と同意義である）、ＳＯ2Ｒb5、（ただし、Ｒb5は（１）置換基としてハロゲン、水酸基またはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6アルキル、（２）置換基としてハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ3-8シクロアルキルを示す）、ＣＯＮＲb3Ｒb4（ただし、Ｒb3およびＲb4は前記と同意義である）または−ＮＲb7−ＳＯ2Ｒb6（ただし、Ｒb6は前記と同意義である）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-4アルカノイルで置換されていてよいアミノ、ニトロ、シアノ、テトラゾリルまたはモルホリニルを有していてもよい芳香族炭化水素基または▲２▼同置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基をそれぞれ示す］で表される化合物またはその塩、
【００１５】
（２４）Ｒ3aが置換基としてハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1-6アルキルを有していてもよいフェニル基である上記（２３）記載の化合物、
（２５）Ｌがメチンである上記（２３）記載の化合物、
（２６）Ｂ2が−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲb1−ＳＯ2−、−ＮＲb1−ＣＯ−、−ＮＲb1−ＣＯ−Ｏ−、  （ただし、Ｒb1は前記と同意義である）である上記（２３）記載の化合物、
（２７）Ｒa’が置換基として（１）ハロゲン、（２）ＳＯ2Ｒe（ただしＲeはＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、（３）Ｎ（Ｒd）ＳＯ2Ｒe（ただし、Ｒdは水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒeは前記と同意義である）、（４）ＳＯ2ＮＲfＲg（ただしＲfおよびＲgはそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ1-6アルキルを示すかまたは、ＲfとＲgが窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい）または（５）ＣＯＮＲfＲg（ただしＲfおよびＲgはそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ1-6アルキルを示すかまたは、ＲfとＲgが窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい）を有していてもよいフェニルである上記（２３）記載の化合物、
（２８）Ｂ2がＳＯ2、ＣＨ2またはＮ（Ｒd）−ＳＯ2（ただし、Ｒdは水素原子またはＣ1-4アルキルを示す）であり、Ｒa'が置換基として（１）ハロゲン、（２）ＳＯ2Ｒe（ただしＲeはＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、（３）Ｎ（Ｒd）ＳＯ2Ｒe（ただし、Ｒdは水素原子またはＣ1-4アルキルを示し、Ｒeは前記と同意義である）、（４）ＳＯ2ＮＲfＲg（ただしＲfおよびＲgはそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ1-6アルキルを示すかまたは、ＲfとＲgが窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい）または（５）ＣＯＮＲfＲg（ただしＲfおよびＲgはそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ1-6アルキルを示すかまたは、ＲfとＲgが窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい）を有していてもよいフェニルであり、Ｒ3aが置換基としてハロゲン原子またはＣ1-4アルキルから選ばれた１または２個を有するフェニル基である上記（２３）記載の化合物、
（２９）Ｇ1aがＳＯ2またはＣＯであり、Ｌがメチンであり、Ｂ2がＳＯ2またはＣＨ2を、Ｒa’が式：
【化１９】
0003814136.tif 000006
（式中、ＺはＣ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよいスルファモイルまたはカルバモイル基を示す）で表される基であり、Ｒ3aが置換基としてハロゲン原子またはＣ1-4アルキルから選ばれた１または２個を有するフェニル基であり、Ｒ4aがメチルである上記（２３）記載の化合物、
【００１６】
（３０）N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３１）N-(3-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３２）N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３３）1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３４）N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３５）N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３６）N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３７）N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３８）N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（３９）N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である上記（１）記載の化合物、
（４０）式（I）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
（４１）式（I）で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
（４２）ケモカインレセプター拮抗剤である上記（４１）記載の組成物、
（４３）ＣＣＲ５拮抗剤である上記（４１）記載の組成物、
【００１７】
（４４）ＨＩＶの感染症の予防・治療剤である上記（４１）記載の組成物、
（４５）ＡＩＤＳの予防・治療剤である上記（４１）記載の組成物、
（４６）ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である上記（４１）記載の組成物、
（４７）さらにプロテアーゼ阻害剤または／および逆転写酵素阻害剤を組み合わせてなる上記（４４）記載の組成物、
（４８）逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジンまたはエファビレンツである上記（４７）記載の組成物、
（４９）プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、インジナビル、アムプレナビルまたはネルフィナビルである上記（４７）記載の組成物、
（５０）式：
【化２０】
0003814136.tif 000007
（式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる化合物またはその塩と式：
【化２１】
0003814136.tif 000008
（式中、Ｒ6はカルボキシ基、またはスルホン酸基またはそれらの塩またはその反応性誘導体をそれぞれ示し、他の記号は前記と同意義である
）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（I）で表される化合物またはその塩の製造法、
（５１）式：
【化２２】
0003814136.tif 000009
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩と式：
【化２３】
0003814136.tif 000010
（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物または式：
【化２４】
0003814136.tif 000011
（式中、Ｒ5は炭化水素基を示し、他の号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（I）で表される化合物またはその塩の製造法、
（５２）Ｎ-(3,4-ジクロロフェニル)−Ｎ-(3-ハロゲノ−プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩、
（５３）Ｎ-(3−クロロ−４−メチルフェニル)-Ｎ-(3-ハロゲノ−プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩、
に関する。
【００１８】
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられる。好ましくは脂肪族鎖式炭化水素基または脂環式炭化水素基である。
該脂肪族鎖式炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。好ましくはアルキル基である。該アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-6アルキル等）等が挙げられる。該アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。該アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。好ましくはシクロアルキル基である。該シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ3-9シクロアルキル（好ましくはＣ3-8シクロアルキル等）等、また１−インダニル、２−インダニルなどの縮合環が挙げられる。該シクロアルケニル基としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。該シクロアルカンジエニル基としては、例えば２,４−シクロペンタンジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサンジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イル等のＣ4-6シクロアルカンジエニル基等が挙げられる。
該アリール基としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、４−インダニル、５−インダニル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」における「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」における「置換基」としては、例えば置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、シアノ基、ニトロ基、スルホン酸由来のアシル基、カルボン酸由来のアシル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアリールスルフィニル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が挙げられる。ここで、アリール基の置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-6アルコキシ基、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシなどのハロゲン置換Ｃ1-4アルコキシ基等）、置換基を有していてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−カルバモイルフェノキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル等無置換のＣ1-6アルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどのハロゲン置換Ｃ1-4アルキル基、等）、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど）、アミノ基、モノ置換アミノ（例えばカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）、ジ置換アミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、ジ(メチルスルホニル)アミノなど）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、ブチルカルバモイルなど）、ホルミル、Ｃ2-6アルカノイル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリルなどのＣ2-6アルカノイルなど）、Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル，ナフチルなど）、Ｃ6-14アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル，ナフトイルなど）、Ｃ7-13アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル，ナフチルメチルカルボニルなど）、水酸基、アルカノイルオキシ（例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ2-5アルカノイルオキシ）、Ｃ7-13アラルキルカルボニルオキシ（例、ベンジルカルボニルオキシなど）、ニトロ基、置換されていてもよいスルファモイル基（無置換のスルファモイル基の他例えばＮ−メチルスルファモイル等）、置換されていてもよいアリールチオ基（例えばフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ等）、−Ｎ＝Ｎ−フェニル、シアノ基、アミジノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基（遊離のカルボキシル基の他、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ1-4アルコキシカルボニル等）、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ6-14アリールスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、置換基を有していてもよい複素環基（例えばピリジル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル、オキサゾリルなどの他、下記Ｒ3で示される置換基を有していてもよい複素環基として述べたもの）等が挙げられ、これらの任意の置���基は置換可能な位置に１又は２個置換していてもよい。
【００２０】
置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ3-7シクロアルキル基等が挙げられる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ1-6アルキル等が挙げられる。ここで、アルキル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。ここで、アルケニル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
【００２１】
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基）及び芳香族縮合複素環基［例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基）］などが挙げられる。
【００２２】
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ1-6アルカノイル、例えばベンゾイル等のアリールカルボニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等の置換スルホニル等）、ハロゲン化低級アルキル（例えばトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル等）等が挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」及び「置換されていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、４−メチルフェニル等）、アシル基（Ｃ1-6アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）のＣ1-6アルカノイル、例えばベンゾイル等のアリールカルボニル、アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル、例えばパラトルエンスルホニル等）のＣ6-14アリールスルホニル、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等の置換スルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例えばトリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）等が挙げられるが、置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ1-6アルキルイミドイル、ホルミルイミドイル、アミジノ等）などで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ１−ピペリジニル、モルホリノ４−モルホリニル、１−ピペラジニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどが挙げられる。
「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルの他、Ｎ−モノ置換カルバモイル基及びＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基が挙げられる。
【００２３】
「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」は窒素原子上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基、好ましくはフェニル−Ｃ1-4アルキル基等）、複素環基（例えば前記したＲ1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としての「複素環基」と同様のもの等）等が挙げられる。該低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ1-6アルカノイル、例えばベンゾイル等のアリールカルボニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル）等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられる。該低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一又は異なって１又は２ないし３個（好ましくは１又は２個）置換しているのが好ましい。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ7-10アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ1-4アルキル基等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイル基としては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ−カルボニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいチオカルバモイル基」の置換基としては、前記した「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００２４】
「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイルの他、Ｎ−モノ置換スルファモイル基及びＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基が挙げられる。
「Ｎ−モノ置換スルファモイル基」は窒素原子上に１個の置換基を有するスルファモイル基を意味し、該置換基としては、Ｎ−モノ置換カルバモイル基の置換基と同様のものが挙げられる。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するスルファモイル基を意味し、該置換基としては、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基の置換基と同様のものが挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては遊離のカルボキシル基の他、例えば低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ1-3アルコキシ−カルボニル基等が好ましい。
「アリールオキシカルボニル基」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ7-12アリールオキシ−カルボニル基等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル基等（好ましくは、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記したＮ−モノ置換カルバモイル基の置換基の例としてのアリール基、アラルキル基の置換基として挙げたものと同様のものが同様な数用いられる。
【００２５】
置換基としての「スルホン酸由来のアシル基」としては、炭化水素基とスルホニルとが結合したものなどが挙げられるが、好ましくはＣ1-10アルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、Ｃ3-9シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-9シクロアルケニルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ7-10アラルキルスルホニル等のアシルが挙げられる。具体的にはここでのＣ1-10アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。Ｃ2-6アルケニルとしては、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。Ｃ2-6アルキニルとしては、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。Ｃ3-9シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が挙げられる。Ｃ3-9シクロアルケニルとしては、例えば１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル等が挙げられる。Ｃ6-14アリールとしてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。Ｃ7-10アラルキルスルホニルとしては、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられる。スルホニルと結合したこれらの炭化水素基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ1-6アルカノイル、例えばベンゾイル等のアリールカルボニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル）等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられる。該低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一又は異なって１又は２ないし３個（好ましくは１又は２個）置換しているのが好ましい。
【００２６】
置換基としての「カルボン酸由来のアシル基」としては、水素原子又は前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したものなどが挙げられるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ1-6アルカノイル、ベンゾイル等のアリールカルボニル等のアシルが挙げられる。
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等の低級アルキル基が挙げられる。
置換基としての「置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基」におけるアリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が挙げられる。
これらのアルキル、アリールの置換基としては、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アミノ基、水酸基、シアノ基、アミジノ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１又は２個置換していてもよい。
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」としては、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」と同様のものが挙げられ、好ましくはＲ1で述べたもののうち置換基を有していてもよいＣ2-6アルキルおよび置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアルキルである。
Ｒ1とＲ2が結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素環基を形成する場合、このような環としては、１個の窒素原子の他にさらに窒素原子、酸素原子、イオウ原子を含む環であってもよく、その例としてはたとえば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニルなどの単環、２−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イルなどの縮合環、インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イルなどのスピロ環などの環状アミノ基が挙げられる。該環状アミノ基は該環上の化学的に可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２７】
該置換基としては、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、ハロゲン原子、および一般式：-ＹRa（式中、Raは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｙは結合手（単結合）、-CRbRc-、-COO-、-CO-、-CRb(OH)-、-CO-NRb-、-CS-NRb-、-CO-S-、-CS-S-、-CO-NRb-CO-NRc-、-C(=NH)-NRb-、-NRb-、-NRb-CO-、-NRb-CS-、-NRb-CO-NRc-、-NRb-CS-NRc-、-NRb-CO-O-、-NRb-CS-O-、-NRb-CO-S-、-NRb-CS-S-、-NRb-C(=NH)-NRc-、-NRb-SO2-、-NRb-NRc-、-O-、-O-CO-、-O-CS-、-O-CO-O、-O-CO-NRb-、-O-C(=NH)-NRb-、-S-、-SO-、-SO2-、-CRbRc-S-、CRbRc-SO2-、-SO2-NRb-、-S-CO-、-S-CS-、-S-CO-NRb-、-S-CS-NRb-、-S-C(=NH)-NRb-、などを示し、Rb、 Rcは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、スルホン酸由来のアシル基、カルボン酸由来のアシル基等を示す）で表される基などが挙げられる。  前記Raで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられる。これらの肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基としては前記Ｒ1で示される肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基として述べたものがそれぞれ挙げられる。また該炭化水素基の置換基としては前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基として述べたものが挙げられる。
前記Raで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、後述のＲ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものが挙げられる。該「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」における「置換基」として述べたものが挙げられる。前記Rbおよび Rcで示される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、スルホン酸由来のアシル基、カルボン酸由来のアシル基としては前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基として述べたものが挙げられる。
Ｒ1およびＲ2としては、両者が結合して窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素環を形成しているのが好ましい。
さらに好ましくは、ＮＲ1Ｒ2が式：
【化２５】
0003814136.tif 000012
（式中、ＹおよびＲaは前記と同意義である）で示される基のときである。ここで、ＹとRaは前記と同意義を示すが、Raは特に置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
【００２８】
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい環状炭化水素基」における「環状炭化水素基」としては、脂環式炭化水素基、アリール基などが挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。好ましくはシクロアルキル基である。該シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ3-9シクロアルキル（好ましくはＣ3-8シクロアルキル等）等、また１−インダニル、２−インダニルなどの縮合環が挙げられる。該シクロアルケニル基としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。該シクロアルカンジエニル基としては、例えば２,４−シクロペンタンジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサンジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イル等のＣ4-6シクロアルカンジエニル基等が挙げられる。
該アリール基としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、４−インダニル、５−インダニル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
Ｒ3で示される置換基を有していてもよい環状炭化水素基における置換基としては、前記Ｒ1で示される置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基として述べたものが挙げられる。該環状炭化水素基が脂環式炭化水素基であるときは、たとえばフェニル基、トリル基などのＣ1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。該環状炭化水素基がアリール基であるときは、たとえばハロゲン原子（例えば塩素原子、フッ素原子等）、Ｃ1-6アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基（トリフルオロメチル等）、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基（トリフルオロメチルオキシ等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００２９】
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基）及び芳香族縮合複素環基［例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、２，１，１−ベンズオキサジアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）］などが挙げられる。
該非芳香族複素環基としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
【００３０】
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基としては、前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」における「置換基」として述べたものが挙げられる。
Ｒ3としては置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。
Ｒ4で示される置換基を有していてもよい炭化水素基はＲ1で示される置換基を有していてもよい炭化水素基と同様なものが挙げられ、またＲ4で示される置換基を有していてもよい複素環基はＲ3で示される置換基を有していてもよい複素環基と同様なものが挙げられる。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどＣ1-6アルコキシが好ましく、該「置換基」としては、例えばシクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基、好ましくはフェニル−Ｃ1-4アルキル基等）、複素環基（例えば前記したＲ1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としての「複素環基」と同様のもの等）等が挙げられる。該低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ1-6アルカノイル、ベンゾイル等のアリールカルボニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル等）等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられる。該低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一又は異なって１又は２ないし３個（好ましくは１又は２個）置換しているのが好ましい。
【００３１】
Ｒ4で示される「置換されていてもよいアリールオキシ基」における「アリール基；としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリール基等が挙げられ、該「置換基」としては、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アミノ基、水酸基、シアノ基、アミジノ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１又は２個置換していてもよい。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アシル基（Ｃ1-6アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例えばトリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）等が挙げられるが、置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ1-6アルキルイミドイル、ホルミルイミドイル、アミジノ等）などで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどが挙げられる。
Ｒ4としてはＣ1-3アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル等が好ましい。
Ｒ5で示される炭化水素基としては、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として述べたものが挙げられるが、好ましくはたとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど炭素数１ないし４の低級アルキルが好ましい。
【００３２】
Ｙ-で示されるカウンターアニオンとしては、たとえばＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＮＯ3-、ＳＯ42-、ＰＯ43-、ＣＨ3ＳＯ3-などが挙げられる。
Ｅで示されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基における２価の鎖状炭化水素基としては例えば、メチレン、エチレン等のＣ1-6アルキレン、エテニレン等のＣ2-6アルケニレン、エチニレン等のＣ2-6アルキニレン等が挙げられる。好ましいものはＣ2-5アルキレンであり、もっとも好ましいものはトリメチレンである。
該２価の炭化水素基の置換基は、オキソ基以外のものであればよく、その具体例としては、たとえば、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基もしくはチオカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール（メルカプト）基、カルボン酸由来のアシル基、スルホン酸由来のアシル基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロ、シアノなどが挙げられる。置換基の数が１〜３であってもよい。これらの置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基もしくはチオカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール（メルカプト）基、カルボン酸由来のアシル基、スルホン酸由来のアシル基は、前記Ｒ3で示される置換基を有していてもよい複素環基における置換基として述べたものと同様なものが挙げられる。
ＱおよびＲで示される置換基を有していてもよい２価のＣ1-3鎖状炭化水素基におけるＣ1-3鎖状炭化水素基としては、Ｅで示されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基における２価の鎖状炭化水素基のうち、炭素数１〜３のものが挙げられる。
ＱおよびＲで示される置換基を有していてもよい２価のＣ1-3鎖状炭化水素基における置換基としては、Ｅで示されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基における置換基と同様なものが挙げられる。
Ｊはメチンまたは窒素原子を示すがメチンであるのが好ましい。
Ｇ1は結合手、ＣＯまたはＳＯ2を示すが、ＣＯまたはＳＯ2が好ましい。
Ｇ2はＣＯ，ＳＯ2，ＮＨＣＯ，ＣＯＮＨまたはＯＣＯを示すが、なかでもＣＯ，ＮＨＣＯまたはＯＣＯが好ましい。
Ｒ6で示されるカルボキシ基またはスルホン酸基の塩としては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩、たとえばカルシウム、マグネシウム、ストロンチウムなどのアルカリ土類金属との塩の他、アンモニウム塩などが挙げられる。
【００３３】
Ｒ6で示されるカルボキシ基の反応性誘導体としてはたとえば酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル，イソシアナートなどの反応性誘導体がアシル化反応に供される。酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノＣ1-6アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水物）、Ｃ1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、Ｃ7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド〔たとえば遊離酸とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよい。〕などがあげられる。
活性エステルとしてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべて利用でき、たとえば有機リン酸エステル（たとえばジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物とのエステル〔たとえば２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで、これらの複素環はＣ1-6 アルキル基（例、メチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよい。〕が挙げられる。
【００３４】
Ｒ6で示されるスルホン酸基の反応性誘導体としてはたとえばスルホニルハライド（例、スルホニルクロライド、スルホニルブルマイドなど）、スルホニルアジド、それらの酸無水物などが挙げられる。
Ｘで示される脱離基としては、たとえばハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物の塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）等のほか、塩基との塩（たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩などの有機塩基との塩）を形成していてもよい。
尚、一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく、以下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）と称する。
化合物（I）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりＣＣＲ５阻害作用を有する化合物（I）に変換する化合物をいう。
化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（I）が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（I）がカルボキシル基を有する場合該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
【００３５】
また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I）に変化するものであってもよい。
化合物（I）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（I）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
本明細書において特に断らない限り、低級アルキル基、低級アルコキシ基等で示す「低級」とは炭素数１−６の鎖状、分枝状、または環状の炭素鎖を意味する。
式（II）〜（VI）で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸付加塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記式（Ｉ）で表される化合物の塩として述べたものと同様のものが挙げられる。以下それぞれの式で表される化合物をその塩を含めて化合物（式の符号）と略す。たとえば式（II）で表される化合物およびその塩を単に化合物（II）という。
化合物（I）は、例えば以下に示される方法等によって製造される。
【００３６】
製造法１
下式で示すとおり、化合物（II）と化合物（III）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
【化２６】
0003814136.tif 000013
（式中、各記号は前記と同意義である。）
この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒としては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。この反応は通常化合物（II）に対し、化合物（III）１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量反応させることにより行われる。反応温度は−２０℃から５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。またこの反応においては塩基を共存させることにより、反応がより円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好ましい。該反応性誘導体には酸無水物、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸ブロミド）、活性エステル、イソシアナートなどがあげられ、中でも酸ハライドが好ましい。該塩基の使用量は、化合物（II）に対し、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
カルボン酸からアシル化する場合には、不活性溶媒中（例えば、ハロゲン系溶媒、アセトニトリル）、化合物（II）とこれ１当量に対し１ないし１．５当量のカルボン酸とを１ないし１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの脱水縮合剤存在下反応させることにより行われる。この反応は通常室温下に行われ、反応時間は０．５ないし２４時間である。
この方法において用いられる化合物（II）において、Ｅで示されるオキソ基以外の基で置換されていてもよい２価の鎖状炭化水素基が式：
【化２７】
0003814136.tif 000014
（式中、Ｒ7はオキソ基以外の置換基を示す。）で表される基である場合、
たとえば、Synthetic Comm., 1991,20,3167-3180.に記載の方法によって製造することができる。すなわち、アミン類やアミド類の不飽和結合に対する付加反応を利用して、つぎの方法によって製造することができる。
【化２８】
0003814136.tif 000015
（式中、各記号は前記と同意義である。）
【００３７】
Ｒ７で示されるオキソ基以外の置換基は、Ｅで示されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基におけるオキソ基以外の置換基を意味する。
アクロレイン誘導体（VII）と化合物（V）を反応させ、ついで生成物に還元条件下化合物（IX）を反応させることにより得ることができる。化合物（VII）と化合物（V）の反応は通常反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に行われる。該塩基としては１）強塩基例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシドなど）など、2）無機塩基例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）など、3）有機塩基等例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン）などのアミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２,６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げられる。該溶媒としては、前記化合物（II）と化合物（III）との反応において述べた溶媒が挙げられ、これらを単独または混合して用いることができる。この反応において化合物（VIII）が得られる。
化合物（VIII）と化合物（IX）との反応における還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これらの還元剤の使用量は化合物（VIII）に対し通常１〜１０当量、好ましくは１〜４当量である。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間は０.５〜２４時間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素などの金属触媒と不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、室温ないし１００℃、水素圧が１気圧から１００気圧において、１ないし４８時間反応させることにより得られる。
この方法において用いられる化合物（II）はたとえばChem. Pharm. Bull. 47(1) 28-36 (1999)、特開昭５６−５３６５４などに記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
この方法において用いられる化合物（III）はたとえば J.Am.Chem.Soc., 1950,72,1415., J.Am.Chem.Soc.,1952,74,4549. や J.Org.Chem.,1956,21, 1087.などに記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
【００３８】
製造法２
下式で示すとおり、化合物（IV）と化合物（V）または化合物（VI）とを反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
【化２９】
0003814136.tif 000016
（式中、各記号は前記と同意義である。）
この反応は例えば、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS） 第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC．）記載の方法に準じて行うことができる。
この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該性溶媒としてアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（DMSO）などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノールなどが好ましい。反応温度は通常室温ないし１００℃、好ましくは室温ないし５０℃であり反応時間は通常０.５ないし１日である。この反応は通常は化合物（IV）に対し１ないし３当量の塩基を加えるが、必ずしも必須ではない。該塩基としては、上記化合物（II）と化合物（III）との反応に用いた塩基を用いることができる。
この反応において原料として用いられる化合物（IV）は化合物（III）を原料にして公知の一般的方法により合成することができる。
製造法３
化合物（Ｉ）中、Ｅが式：
【化３０】
0003814136.tif 000017
（式中、Ｅ’はＥから炭素１個を減じた基を、Ｒ8は水素原子または炭化水素基を示す。）で表される化合物は、下式で示すとおり、式（Ｘ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを還元条件下反応させることによって製造することができる。
【化３１】
0003814136.tif 000018
（式中、各記号は前記と同意義である。）
Ｅ’で示されるＥから炭素１個を減じた基は、オキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基であって、Ｅから炭素１個を減じた基である。Ｒ8で示される炭化水素基としては、Ｅで示されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基におけるオキソ基以外の置換基として述べた、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基のうち、それぞれ無置換のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基を意味する。
この反応は化合物（X）と化合物（V）とを通常適当な溶媒（例、水，アルコール系，エーテル系，ハロゲン系，アセトニトリル、これらの２種以上の混合溶媒等）中、必要により、酢酸，トリフルオロ酢酸等の酸性物質を添加し、１〜５当量、好ましくは１〜１.５当量の還元剤の存在下に行われる。該還元剤およびその他の条件は製造法１記載の方法が利用できる。
この反応において原料として用いられる化合物（X）は化合物（III）を原料にして公知の一般的方法で製造することができる。
【００３９】
製造法４
化合物（Ｉ）中、Ｅが式：
【化３２】
0003814136.tif 000019
（式中、Ｅ”はＥから炭素２個を減じた基を示し、Ｒ9は炭化水素基を示す。）で表される化合物は、式（ＸI）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる。
【化３３】
0003814136.tif 000020
（式中各記号は前記と同意義である。）
Ｅ”で示されるＥから炭素２個を減じた基は、オキソ基以外の置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基であって、Ｅから炭素２個を減じた基である。Ｒ9で示される炭化水素基としては、Ｒ8で示される炭化水素基として述べたものが挙げられる。
この反応は溶媒の存在下または不存在下に行われる。該溶媒としては前記化合物（II）と化合物（III）との反応において述べたものを挙げることができる。この反応においては反応を加速するために、ルイス酸たとえば無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化鉄（II）、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化コバルト、塩化銅（II）、三フッ化ホウ素エーテレート等または前記の該塩基類を触媒として行うことができる。反応温度は通常−４０℃〜１８０℃である。
この反応において原料化合物として用いられる化合物（ＸI）は化合物（III）を原料にして公知の一般的方法で製造することができる。
製造法５
化合物（XII）と化合物（XIII）とを反応させて、化合物（I）を製造することができる。
【化３４】
0003814136.tif 000021
（式中、Ｘ’は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義である。）
Ｘ’で示される脱離基としては、Ｘで示される脱離基として述べたものが挙げられる。
この反応は製造法２の方法に準じて行うことができる。
この反応において原料として用いられる化合物（XIII）は化合物（V）から公知の一般的方法を用いて製造することができる。
この反応において原料として用いられる化合物（XII）は化合物（III）と化合物Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）n−Ｒ3とを製造法１の方法に準じて反応させることにより製造することができる。
【００４０】
製造法６
下式で示すとおり、化合物(XIV)と化合物（XV）を反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
【化３５】
0003814136.tif 000022
（式中、Ｘ”は脱離基を示すか、またはＧ1−Ｘ"でカルボキシル基、スルホン酸基またはこれらの反応性誘導体を示し、他の記号は前記と同意義である。）
Ｇ1−Ｘ"で表されるカルボキシル基およびスルホン酸基の反応性誘導体としては、Ｒ6で示されるカルボキシル基およびスルホン酸基の反応性誘導体と同様なものが挙げられる。
この反応は、上記製造法２に準じて行うことができる。またＸ"で示される脱離基としては、Ｘで示される脱離基として述べたものが挙げられる。
本発明の化合物（I）は、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防・治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、ＨＩＶの感染症の予防・治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物含まれる。本発明の化合物（I）と組み合わせて用いられる、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビル  ジピボキシル（adefovir dipivoxil）、フォジブジン  チドキシル（fozivudine tidoxil）などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）、ロビリド（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤（イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アムプレナビル（amprenavir）、パリナビル（palinavir）、ラシナビル（lasinavir）などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。
核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）などが好ましく、プロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）などが好ましい。
【００４１】
本発明の化合物（I）は、上記したプロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤などの他、例えば、Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１のセカンドレセプターであるＣＸＣＲ４の拮抗剤（例、ＡＭＤ―３１００など）、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体やＨＩＶ−１のワクチンとも組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物（I）は、ＣＣＲ拮抗作用、とりわけ強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人における種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療のために使用される。本発明の化合物（I）は、低毒性で安全に使用することができる。
本発明の化合物（I）は、ＣＣＲ５拮抗剤として、例えばＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として使用することができる。
化合物（I）の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（I）］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回又は２から３回にわけて投与する。
また、化合物（I）と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下に示すとおりである。
ジドブジン：１００ｍｇ
ジダノシン：１２５〜２００ｍｇ
ザルシタビン：０．７５ｍｇ
ラミブジン：１５０ｍｇ
スタブジン：３０〜４０ｍｇ
サキナビル：６００ｍｇ
リトナビル：６００ｍｇ
インジナビル：８００ｍｇ
ネルフィナビル：７５０ｍｇ
また、化合物（I）と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
▲１▼成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、化合物（I）約１０〜３００ｍｇを、ジドブジン約５０〜２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
▲２▼成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、化合物（I）約１０〜３００ｍｇを、サキナビル約３００〜１２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
Ｎ-(3,4-ジクロロフェニル)−Ｎ-(3-ハロゲノ−プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩およびＮ-(3−クロロ−４−メチルフェニル)-Ｎ-(3-ハロゲノ−プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミドまたはその塩は本発明の化合物の合成中間体として有用である。
【００４２】
【発明の実施の形態】
以下に実施例、参考例、実験例、製剤例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatis ら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
以下の参考例、実施例においてカラムクロマトグラフィー用充填剤にはメルク社シリカゲル60(70-230または230-400メッシュ)、またはICN社アルミナ(塩基性,活性度III)を用いた。融点はヤナコMP-J3を用いて測定した。1H NMRスペクトルはテトラメチルシラン(CDCl3, DMSO-d6, CD3OD)または3-(トリメチルシリル)プロピオン酸ナトリウム-2,2,3,3-d4(D2O)を内部基準として、バリアン社Gemini-200(200MHz)を用いて測定した。マススペクトル(APCI-MS)はマイクロマス社プラットホームIIを用いて測定した。
実施例32から48、68から88、91から170、431から456、469において分取HPLCは以下の条件で行った。
機器： ギルソン社 コンビナトリアルクロマトグラフィーシステム
カラム： YMC CombiPrep ODS-A, 50 x 20 mm, S-5μm
溶離液： A) 0.1% トリフルオロ酢酸含有水, B) 0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
0.00分(A / B = 90 / 10), 1.20分(A / B = 90 / 10), 4.40分(A / B = 0 / 100), 5.60分(A / B = 0 / 100)
注入量： 500 μl     流速： 25 ml / min     検出： UV 220 nm
実施例32から48、68から88、91から161、431から456、469においてHPLC分析は以下の条件で行った。
機器： 島津製作所 LC-10Avp システム
カラム： CAPCELL PAK C18 UG120, 50 x 2.0 mm, S-3μm
溶離液： A) 0.1% トリフルオロ酢酸含有水, B) 0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
0.00分(A / B = 90 / 10), 4.00分(A / B = 5 / 95), 5.50分(A / B = 5 / 95), 5.51分(A / B = 90 / 10), 8.00分(A / B = 90 / 10)
流速： 0.5 ml / min     検出： UV 220 nm
実施例52から64、264から278において分取HPLCは以下の条件で行った。
機器： ギルソン社 コンビナトリアルクロマトグラフィーシステム
カラム： YMC CombiPrep ODS-A, 50 x 20 mm, S-5μm
溶離液： A) 0.1% トリフルオロ酢酸含有水, B) 0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
0.00分(A / B = 90 / 10), 1.00分(A / B = 90 / 10), 4.00分(A / B = 10 / 90), 7.00分(A / B = 10 / 90)
注入量： 1000 μl x 2     流速： 25 ml / min     検出： UV 220 nm
実施例52から64、264から321、459においてHPLC分析は以下の条件で行った。
機器： 日本分光 LCSS-905 システム
カラム： YMC-Pack ODS-A, 250 x 4.6 mm, S-5μm
溶離液： A) 0.2% 酢酸含有水, B) 0.2% 酢酸含有アセトニトリル
0.00分(A / B = 30 / 70), 20.00分(A / B = 30 / 70)
流速： 0.5 ml / min     検出： UV 220 nm
【００４３】
【実施例】
参考例1
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]アニリン二塩酸塩
4-ベンジルピペリジン(52.58g, 300mmol)、DBU(0.449ml, 3.0mmol)のTHF(600ml)溶液に攪拌下、-20℃でアクロレイン(90%, 18.69g, 300mmol)のTHF(60ml)溶液を10分間かけて滴下し、-20℃から-10℃に上昇させながら1時間攪拌した。続いて-10℃でアニリン(27.94g, 300mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(127.16g, 600mmol)を順に加えて室温まで上昇させながら19時間攪拌した。氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(900ml)を加え30分間攪拌後、ジエチルエーテル(400ml, 200ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を2-プロパノール(400ml)に溶解し攪拌下、4N塩化水素酢酸エチル溶液(200ml)を加え析出した沈殿物を濾取した。沈殿物を2-プロパノール(100ml×3)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(75.66g, 198mmol, 収率66%)を白色結晶として得た。
mp 217℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.4-1.9 (5H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.83 (2H, br t, J=11.4Hz), 3.12 (2H, br t, J=7.2Hz), 3.29 (2H, br t, J=6.9Hz), 3.41 (2H, br d, J=12.6Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
Anal. Calcd for C21H28N2・2HCl・0.5H2O: C, 64.61; H, 8.00; N, 7.18. Found: C, 64.71; H, 7.92; N, 7.32.
遊離塩基 (N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]アニリン)
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.85 (9H, m), 2.34 (2H, t, J=6.8Hz), 2.46 (2H, d, J=6.6Hz), 2.83 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.45-6.65 (3H, m), 7.0-7.25 (7H, m)
参考例2
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3,4-ジクロロアニリン二塩酸塩  3,4-ジクロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率53%。
mp 203℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.49-1.76 (5H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.79-3.17 (6H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=2.6Hz), 7.17-7.30 (6H, m)
Anal. Calcd for C21H26Cl2N2・2HCl・0.5H2O: C, 54.92; H, 6.36; N, 6.10. Found: C, 55.11; H, 6.64; N, 6.37.
【００４４】
参考例3-1
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩
4-フルオロベンジルブロミド(100g)と亜りん酸トリエチル(120ml)を混合し150℃で22時間攪拌した。得られた反応液を減圧蒸留(bp 115-120℃/1.5mmHg)し4-フルオロベンジルホスホン酸ジエチル(125g)を得た。
4-フルオロベンジルホスホン酸ジエチル(60.8g)、15-クラウン-5(4ml)のTHF(400ml)溶液に氷冷攪拌下、60%水素化ナトリウム(油性, 9.75g)を加え同温度で30分間攪拌した。続けて氷冷攪拌下、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(42.0g)のTHF(150ml)溶液を滴下して室温で22時間攪拌した。氷冷下、水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル650g, ヘキサン/酢酸エチル=30/1→10/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロベンジリデン)ピペリジン(47.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.32-2.44 (4H, m), 3.37-3.53 (4H, m), 6.31 (1H, s), 7.00-7.19 (4H, m)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロベンジリデン)ピペリジン(47.0g)をメタノール(450ml)に溶解し10%パラジウム炭素(50%含水品, 4.7g)を加えて5時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン(39.9g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.64 (14H, m), 2.49-2.69 (4H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 6.92-7.12 (4H, m)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン(39.9g)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(100ml)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(30.1g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.70-1.81 (5H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.71-2.89 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 6.93-7.07 (4H, m)
参考例3-2
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン
参考例3-1で得られた化合物(5.05g)に1N水酸化ナトリウム水溶液(66ml)を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(4.20g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.35 (2H, m), 1.35-1.7 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.49 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 6.95 (2H, t, J=8.8Hz), 7.0-7.15 (2H, m)
【００４５】
参考例3-3
3,4-ジクロロ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリン二塩酸塩
参考例3-2で得られた化合物と3,4-ジクロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率48%。
mp 203-209℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35-2.05 (7H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-3.3 (6H, m), 3.41 (2H, br d, J=10.6Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=2.7Hz), 7.05-7.3 (5H, m)
Anal. Calcd for C21H25Cl2FN2・2HCl・0.5H2O: C, 52.85; H, 5.91; N, 5.87. Found: C, 52.90; H, 6.12; N, 5.94.
参考例4
3-クロロ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリン二塩酸塩
参考例3-2で得られた化合物と3-クロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率59%。
mp 202-208℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35-2.05 (7H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-2.95 (2H, m), 2.95-3.3 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=6.6Hz), 3.41 (2H, br d, J=12.0Hz), 6.5-6.7 (3H, m), 7.0-7.3 (5H, m)
Anal. Calcd for C21H26ClFN2・2HCl・0.9H2O: C, 56.05; H, 6.67; N, 6.22. Found: C, 56.09; H, 6.62; N, 6.27.
参考例5-1
4-(3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩
3-フルオロベンジルブロミドを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.67-1.87 (5H, m), 2.61 (2H, s), 2.80-2.89 (2H, m), 3.45-3.57 (2H, m), 6.82-6.96 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m)
参考例5-2
3-クロロ-N-{3-[4-(3-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリン二塩酸塩
参考例5-1で得られた化合物を用いて参考例3-2と同様の方法で4-(3-フルオロベンジル)ピペリジンを得た。
4-(3-フルオロベンジル)ピペリジンと3-クロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率58%。
mp 192-194℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39-2.08 (7H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.65-2.96 (2H, m), 2.99-3.30 (4H, m), 3.41 (2H, br d, J=12Hz), 6.70-6.81 (3H, m), 7.00-7.41 (5H, m)
【００４６】
参考例6-1
4-(2-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩
2-フルオロベンジルブロミドを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.67-2.08 (5H, m), 2.64-2.66 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 6.98-7.26 (4H, m)
参考例6-2
3-クロロ-N-{3-[4-(2-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリン二塩酸塩
参考例6-1で得られた化合物を用いて参考例3-2と同様の方法で4-(2-フルオロベンジル)ピペリジンを得た。
4-(2-フルオロベンジル)ピペリジンと3-クロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率45%。
mp 180-182℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.49-2.10 (7H, m), 2.47-2.61 (2H, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.02-3.29 (4H, m), 3.43 (2H, br d, J=12Hz), 6.70-6.81 (3H, m), 7.11-7.31 (5H, m)
参考例7-1
4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩
2,4-ジフルオロベンジルブロミドを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.64-1.88 (5H, m), 2.62 (2H, s), 2.72-2.85 (2H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 6.73-6.86 (2H, m), 7.02-7.14 (1H, m)
参考例7-2
3-クロロ-N-{3-[4-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリン二塩酸塩
参考例7-1で得られた化合物を用いて参考例3-2と同様の方法で4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジンを得た。
4-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジンと3-クロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
mp 203-205℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.47-2.11 (7H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.72-2.92 (2H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.41 (2H, br d, J=12Hz), 6.71-6.91 (3H, m), 6.99-7.42 (4H, m)
【００４７】
参考例8
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-メチルアニリン二塩酸塩
p-トルイジンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率57%。
mp 182-192℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.4-1.9 (5H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 2.95-3.55 (6H, m), 7.1-7.45 (9H, m)
Anal. Calcd for C22H30N2・2HCl・0.5H2O: C, 65.34; H, 8.22; Cl, 17.53; N, 6.93. Found: C, 65.24; H, 8.38; Cl, 17.37; N, 6.98.
参考例9
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3-クロロ-4-メチルアニリン二塩酸塩
3-クロロ-4-メチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率70%。
mp 195-200℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.4-2.15 (7H, m), 2.21 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-2.95 (2H, m), 2.95-3.3 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=7.0Hz), 3.41 (2H, br d, J=11.0Hz), 6.77 (1H, d, J=7.6Hz), 6.93 (1H, s), 7.1-7.4 (6H, m)
参考例10
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3-(トリフルオロメチル)アニリン二塩酸塩
3-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率56%。
mp 167-173℃ (dec.)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.4-2.1 (7H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-2.95 (2H, m), 2.95-3.3 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=6.6Hz), 3.41 (2H, br d, J=11.6Hz), 6.75-6.95 (3H, m), 7.1-7.4 (6H, m)
参考例11-1
3-クロロ-N-(3-クロロプロピル)-4-メチルアニリン
3-クロロ-4-メチルアニリン(7.79g, 55mmol)、1-クロロ-3-ヨードプロパン(5.91ml, 55mmol)、炭酸セシウム(35.84g, 110mmol)、DMF(15ml)の混合物を室温で19時間攪拌した。水(75ml)を加えヘキサン(60ml, 30ml×2)で抽出後、有機層を水(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g, ヘキサン/酢酸エチル=1/0→19/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(7.30g, 33mmol, 収率61%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.05 (2H, quint, J=6.4Hz), 2.24 (3H, s), 3.30 (2H, t, J=6.4Hz), 3.5-3.8 (1H, m), 3.64 (2H, t, J=6.4Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.63 (1H, d, J=2.4Hz), 7.00 (1H, d, J=8.3Hz)
【００４８】
参考例11-2
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例11-1で得られた化合物(6.54g, 30mmol)をジクロロメタン(200ml)に溶解し氷冷攪拌下、トリエチルアミン(10.0ml, 72mmol)、1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド(11.38g, 60mmol)を順に加え同温度で3時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(150ml)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(100ml, 50ml×2)で抽出後、有機層を飽和重曹水(30ml×3)、1N塩酸(30ml×3)、飽和食塩水(30ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル150g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→95/5)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(10.41g, 28mmol, 収率94%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.1 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.5 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.75-2.95 (1H, m), 3.53 (2H, t, J=6.6Hz), 3.65-3.85 (1H, m), 3.77 (2H, t, J=7.1Hz), 4.51 (1H, br d, 12.8Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.2, 7.7Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31 (1H, d, J=7.7Hz)
参考例12-1
3-クロロ-N-(3-クロロプロピル)アニリン
3-クロロアニリンを用いて参考例11-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率72%。
1H NMR (CDCl3) δ 2.00-2.13 (2H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.6Hz), 3.80 (1H, br), 6.48 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.59 (1H, t, J=2.4Hz), 6.64-6.69 (1H, m), 7.08 (1H, t, J=8.4Hz)
参考例12-2
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-1で得られた化合物を用いて参考例11-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.9 (4H, m), 1.94-2.14 (5H, m), 2.15-2.50 (2H, m), 2.75-3.0 (1H, m), 3.54 (2H, t, J=6.6Hz), 3.7-4.0 (3H, m), 4.40-4.65 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.39-7.42 (2H, m)
参考例13-1
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸エチル
イソニペコチン酸エチル(31.44g, 200mmol)、トリエチルアミン(50.2ml, 360mmol)をTHF(500ml)に溶解し氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド(23.2ml, 300mmol)を滴下し同温度で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水(200ml)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(200ml, 100ml×2)で抽出後、有機層を飽和重曹水(50ml×2)、1N塩酸(50ml×3)、飽和食塩水(50ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテル(100ml)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル(50ml×3)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(43.20g, 184mmol, 収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 1.75-2.1 (4H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.8-2.95 (2H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz)
【００４９】
参考例13-2
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸
参考例13-1で得られた化合物(2.35g, 10mmol)をメタノール(20ml)に懸濁させ8N水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に1N塩酸(22ml)を加え減圧濃縮した。トルエンを加え再び減圧濃縮する操作を2回繰り返した。残留物にTHF、無水硫酸マグネシウムを加え室温で2時間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.95g, 9.4mmol, 収率94%)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O) δ 1.6-1.85 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.45-2.65 (1H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.55-3.75 (2H, m)
参考例14-1
1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸エチル
イソニペコチン酸エチル(31.44g, 200mmol)、トリエチルアミン(50.2ml, 360mmol)をジクロロメタン(200ml)に溶解し氷冷攪拌下、N,N-ジメチルカルバモイルクロリド(27.6ml, 300mmol)を滴下し室温まで上昇させながら18時間攪拌した。氷冷下、反応液に水(100ml)を加え有機層を分取した。水層をジクロロメタン(50ml×2)で抽出し先に分取した有機層と混ぜた。有機層を1N塩酸(100ml×3)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し表題化合物(51.30g, 1H NMRよりN,N-ジメチルカルバモイルクロリドを約10wt%含む)を淡褐色油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-2.0 (4H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 2.82 (6H, s), 3.55-3.7 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz)
参考例14-2
1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸
参考例14-1で得られた化合物(6.85g)のメタノール(30ml)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(7.5ml)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液に濃塩酸(5.5ml)を加え減圧濃縮した。トルエンを加え再び減圧濃縮する操作を2回繰り返した。残留物にTHF、無水硫酸マグネシウムを加え室温で2時間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残留物に酢酸エチルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(3.22g, 16mmol)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O) δ 1.5-1.75 (2H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.83 (6H, s), 3.55-3.75 (2H, m)
【００５０】
参考例15
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]ベンジルアミン
4-ベンジルピペリジン(10.0 g, 57 mmol)、DBU(85 μl, 0.57 mmol)のTHF(10 ml)溶液に攪拌下、-20℃でアクロレイン(90 %, 3.2 g, 57 mmol)のTHF(2 ml)溶液を10分間かけて滴下し、-20℃から-10℃に昇温させながら1時間攪拌した。続いて-10℃でベンジルアミン(6.1 g, 57 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(24.2 g, 114 mmol)を順に加えて室温まで上昇させながら19時間攪拌した。氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(100 ml)を加え30分間攪拌後、ジエチルエーテル(100 ml, 80 ml x 2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を2-プロパノール(50 ml)に溶解し攪拌下、4N塩化水素酢酸エチル溶液(50 ml)を加え、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物を2-プロパノール(20 ml x 3)で洗浄後、減圧乾燥して白色結晶(6.5 g)を得た。
得られた白色結晶(2.0 g)に1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え結晶を溶解し、酢酸エチル(10 ml, 8 ml x 2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(1.6 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30(2H, dt, J = 11.8 Hz, 2.4 Hz), 1.49(1H, m), 1.59 - 1.89(6H, m), 2.35(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.52(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.66(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.90(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.78(2H, s), 7.12 - 7.33(10H, m)
MS (APCI+) 323 (M + 1)
参考例16
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-フルオロベンジルアミン
4-フルオロベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26(2H, dt, J = 12.0 Hz, 2.6 Hz), 1.51(1H, m), 1.59 - 1.92(6H, m), 2.39(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.49(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.74(2H, s), 6.94 - 7.32(9H, m)
MS (APCI+) 341 (M + 1)
参考例17
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3-クロロベンジルアミン
3-クロロベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29(2H, dt, J = 12.0 Hz, 3.6 Hz), 1.41 - 1.91(7H, m), 2.38(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.51(2H, d, J = 6.6 Hz), 2.67(2H, t, J = 6.6 Hz), 2.92(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.76(2H, s), 7.11- 7.33(9H, m)
MS (APCI+) 357 (M + 1)
【００５１】
参考例18
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3,4-ジクロロベンジルアミン
3,4-ジクロロベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29(2H, dt, J = 12.0 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.60 - 1.92(6H, m), 2.39(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.51(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.65(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.92(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.73(2H, s), 7.10 - 7.43(8H, m)
MS (APCI+) 391 (M + 1)
参考例19
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル](3-ピリジルメチル)アミン
3-(アミノメチル)ピリジンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30(2H, dt, J = 11.8 Hz, 2.4 Hz), 1.49(1H, m), 1.51 - 1.95(6H, m), 2.39(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.54(2H, d, J = 7.2 Hz), 2.69(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.92(2H, d, J = 12.2 Hz), 3.79(2H, s), 7.15 - 7.19(7H, m), 8.25(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54(1H, d, J = 1.8 Hz)
MS (APCI+) 324 (M + 1)
参考例20
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル](シクロヘキシルメチル)アミン
(シクロヘキシルメチル)アミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90(2H, t, J = 10.4 Hz), 1.17 - 1.30(7H, m), 1.53 - 1.94(11H, m), 2.35(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.50 - 2.53(4H, m), 2.66(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.90(2H, d, J = 11.8 Hz), 7.09 - 7.21(5H, m)
MS (APCI+) 329 (M + 1)
参考例21
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-メトキシベンジルアミン
4-メトキシベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33(2H, dt, J = 12.2 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.56 - 1.91(6H, m), 2.39(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.48(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.69(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.91(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.80(2H, s), 3.94(3H, s), 7.12 - 7.47(9H, m)
MS (APCI+) 353 (M + 1)
【００５２】
参考例22
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-メチルベンジルアミン
4-メチルベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33(2H, dt, J = 12.2 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.56 - 1.84(6H, m),  2.25(3H, s), 2.39(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.52(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.70(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.78(2H, s), 7.15 - 7.35(9H, m)
MS (APCI+) 337 (M + 1)
参考例23
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-クロロベンジルアミン
4-クロロベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26(2H, dt, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz), 1.51(1H, m), 1.59 - 1.90(6H, m), 2.39(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.51(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.93(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.72(2H, s), 6.95 - 7.33(9H, m)
MS (APCI+) 357 (M + 1)
参考例24
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-2,6-ジフルオロベンジルアミン
2,6-ジフルオロベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24(2H, dt, J = 12.0 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.55 - 1.90(6H, m), 2.42(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.52(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.69(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.94(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.76(2H, s), 6.91 - 7.38(8H, m)
MS (APCI+) 359 (M + 1)
参考例25
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-2-クロロベンジルアミン
2-クロロベンジルアミンを用いて参考例15と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23(2H, dt, J = 11.8 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.57 - 1.89(6H, m), 2.37(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.48(2H, d, J = 6.8 Hz), 2.63(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91(2H, d, J = 11.8 Hz), 3.72(2H, s), 6.95 - 7.40(9H, m)
MS (APCI+) 357 (M + 1)
【００５３】
参考例26
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1,3-チアゾール-2-アミン
4-ベンジルピペリジン(3.51g, 20.0mmol)、DBU(0.030ml, 0.20mmol)のTHF(40ml)溶液に攪拌下、-20℃でアクロレイン(90%, 1.485ml, 20.0mmol)のTHF(10ml)溶液を10分間かけて滴下し、-20℃から-10℃に上昇させながら1時間攪拌した。続いて-10℃で2-アミノ-1,3-チアゾール(2.00g, 20.0mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.48g, 40.0mmol)を順に加えて室温まで上昇させながら15時間攪拌した。氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を加え30分間攪拌後、ジエチルエーテル(60ml×4)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→85/15)に付した。目的画分を集めて濃縮し、減圧乾燥して表題化合物(680mg, 2.16mmol)を白色固体として得た。収率11%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.92 (9H, m), 2.47 (2H, t, J=6.2Hz), 2.56 (2H, d, J=6.6Hz), 2.94 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.38 (2H, t, J=6.2Hz), 6.45 (1H, d, J=3.8Hz), 6.83 (1H, br s), 7.11-7.33 (6H, m)
参考例27
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-5-メチル-3-イソオキサゾールアミン
4-ベンジルピペリジン(3.51g, 20.0mmol)、DBU(0.030ml, 0.20mmol)のTHF(40ml)溶液に攪拌下、-20℃でアクロレイン(90%, 1.485ml, 20.0mmol)のTHF(10ml)溶液を10分間かけて滴下し、-20℃から-10℃に上昇させながら1時間攪拌した。続いて-10℃で3-アミノ-5-メチルイソオキサゾール(1.96g, 20.0mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.48g, 40.0mmol)を順に加えて室温まで上昇させながら15時間攪拌した。氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を加え30分間攪拌後、ジエチルエーテル(60ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→75/25)に付した。目的画分を集めて濃縮し、減圧乾燥して表題化合物(2.30g, 7.34mmol)を白色固体として得た。収率37%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.90 (9H, m), 2.27 (3H, d, J=0.8Hz), 2.42 (2H, t, J=6.6Hz), 2.54 (2H, d, J=6.6Hz), 2.91 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.24 (2H, t, J=6.2Hz), 5.09(1H, br s), 5.41 (1H, d, J=1.0Hz), 7.12-7.31 (5H, m)
【００５４】
参考例28
4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩
4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.65-1.88 (5H, m), 2.68 (2H, s), 2.78-2.89 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.56 (2H, d, J=8Hz)
参考例29
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-メタノール (1.08 g, 5.0 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (2.6 mL, 15 mmol) の乾燥ジクロロメタン (30 mL) 溶液に、-78 ℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.0 mL, 6.0 mmol) を加え、氷冷下で1 分間攪拌後、-78 ℃に冷却した。得られた反応液に1H-1,2,4-トリアゾール (1.04 g, 15 mmol) と THF (20 mL) を加え、室温で6 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 g, 酢酸エチル->酢酸エチル-エタノール 20:1) に付し、次いで再結晶させることにより表題化合物を淡黄色結晶として 473 mg (36%) 得た。
IR (KBr) 2978, 2934, 2854, 1682 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1-1.3 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 12.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.02 (1H, s).
参考例30
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-メタノール (1.08 g, 5.0 mmol) とイミダゾール (1.02 g, 15 mmol) とを参考例29と同様に反応させることにより表題化合物を茶色アモルファス状物として 239 mg (18%) 得た。
IR (KBr) 2978, 2934, 1682 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-2.0 (3H, m), 2.65 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.46 (1H, s)
参考例31
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(ピラゾール-1-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-メタノール (1.08 g, 5.0 mmol) とピラゾール (1.02 g, 15 mmol) とを参考例29と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 980 mg (74%) 得た。
IR (KBr) 2976, 2932, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 6.24 (1H, dd, J = 1.8 and 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【００５５】
参考例32
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-メタノール (2.15 g, 10.0 mmol) と1H-テトラゾール (2.10 g, 30 mmol) とを参考例29と同様に反応させることにより1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)ピペリジンを淡黄色油状物として 1.35 g (50%)、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)ピペリジンを淡黄色固形物として 1.23 g (46%) 得た。1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)ピペリジン: IR (KBr) 2976, 2934, 2858, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.2-1.4 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.6 (2H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.52 (1H, s)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)ピペリジン: IR (KBr) 2976, 2934, 2854, 1686 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1-1.3 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, dt, J = 2.6 and 12.9 Hz), 4.16 (2H, d, 13.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.59 (1H, s)
参考例33
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-メタノール (1.08 g, 5.0 mmol) と1H-1,2,3-トリアゾール (1.04 g, 15 mmol) とを参考例29と同様に反応させることにより1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)ピペリジンを淡黄色固形物として 168 mg (13%)、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジンを淡黄色固形物として 1.04 g (78%) 得た。
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)ピペリジン: IR (KBr) 2976, 2932, 2853, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.1-2.3 (1H, m), 2.68 (2H, dt, J = 2.6 and 12.8 Hz), 4.11 (2H, d, J = 14.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (2H, s)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジン: IR (KBr) 2976, 2934, 2856, 1693 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.1-1.3 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.0-2.2 (1H, m), 2.67 (2H, dt, J = 2.6 and 12.9 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.72 (1H, s)
【００５６】
参考例34
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピリジニルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (2.6 mL, 15 mmol) の乾燥ジクロロメタン (30 mL) 溶液に、-78 ℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.0 mL, 6.0 mmol) を加え、氷冷下で1 分間攪拌後、-78 ℃に冷却した。得られた反応液に2-メルカプトピリジン (1.67 g, 15 mmol) を加え、室温で20 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 g, 酢酸エチル-ヘキサン 1:5) で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として 937 mg (64%) 得た。
IR (KBr) 2976, 2928, 2851, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 3.09 (2H, ddd, J = 3.4, 10.6, and 13.6 Hz), 3.9-4.1 (3H, m), 6.98 (1H, ddd, J = 1.0, 5.0, and 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 1.8, 7.2, and 8.0 Hz), 8.42 (1H, ddd, J = 1.0, 1.8, and 5.0 Hz)
参考例35
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) の乾燥 THF (30 mL) 溶液に、トリフェニルホスフィン (2.0 g, 7.5 mmol) と 5-メルカプト-1-メチル-1H-テトラゾール (0.70 g, 6.0 mmol) を加え、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル (1.2 mL, 6.0 mmol) を加えて同温で1 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) で薄め、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 g, ジエチルエーテル-ヘキサン 1:1)で精製することにより表題化合物を無色油状物として 1.11 g (74%) 得た。
IR (KBr) 2976, 2932, 2865, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.6-1.8 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 3.05 (2H, ddd, J = 3.0, 10.6, and 13.6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.9-4.1 (2H, m)
参考例36
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チアゾリルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と2-メルカプトチアゾール (0.70 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 1.33 g (89%) 得た。
IR (KBr) 2976, 2930, 2854, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.5-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 3.03 (2H, ddd, J = 2.8, 10.2, and 13.4 Hz), 3.78 (1H, tt, J = 4.0 and 10.2 Hz), 3.9-4.1 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.4 Hz)
【００５７】
参考例37
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ピリジニルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と4-メルカプトピリジン (0.67 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 1.33 g (90%) 得た。
IR (KBr) 2976, 2930, 2865, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.6-2.1 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.51 (1H, tt, J = 4.0 and 9.8 Hz), 3.8-4.0 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 8.4-8.5 (2H, m)
参考例38
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピラジニルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) とメルカプトピラジン (0.67 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 1.26 g (85%) 得た。
IR (KBr) 2976, 2932, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.5-1.8 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 3.09 (2H, ddd, J = 3.2, 10.6, and 13.4 Hz), 3.8-4.0 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 1.8 and 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz)
参考例39
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ベンゾチアゾリルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と2-メルカプトベンゾチアゾール (1.00 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 1.54 g (88%) 得た。
IR (KBr) 2975, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.6-1.9 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 3.12 (2H, ddd,J = 3.0, 10.4, and 13.6 Hz), 3.9-4.1 (2H, m), 4.10 (2H, tt, J = 3.6 and 9.8 Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.2 Hz)
参考例40
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チエニルチオ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と2-メルカプトチオフェン (0.70 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 987 mg (66%) 得た。
IR (KBr) 2975, 2941, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.85 (ddd, J = 3.0, 11.0, and 13.6 Hz), 2.9-3.1 (1H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 3.4 and 5.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.4 and 3.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.4 and 5.2 Hz)
【００５８】
参考例41
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-メチルイミダゾール-2-イルチオ)ピペリジン  1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と2-メルカプト-1-メチルイミダゾール (0.68 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 1.04 g (70%) 得た。IR (KBr) 2975, 2938, 2865, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.93 (2H, ddd, J = 2.8, 11.0, and 13.4 Hz), 3.49 (1H, tt, J = 4.0 and 10.6 Hz), 3.66 (3H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.4 Hz)
参考例42
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[7-トリフルオロメチル-4-キノリニルチオ]ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と7-トリフルオロメチル-4-キノリンチオール (1.38 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色固形物として 1.53 g (74%) 得た。
IR (KBr) 2978, 2934, 2859, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.7-1.8 (2H m), 2.0-2.2 (2H, m), 3.11 (2H, ddd, J = 3.4, 10.2, and 13.6 Hz), 3.63 (1H, dt, J = 4.0 and 9.8Hz), 3.9-4.1 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.82 (1H, d, J = 4.8 Hz)
参考例43
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ピリジニルオキシ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と4-ヒドロキシピリジン (0.57 g, 6.0 mmol) とを参考例35と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色固形物として 1.05 g (75%) 得た。
IR (KBr) 2975, 2870, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.7-2.0 (4H, m), 3.37 (2H, ddd, J = 3.6, 7.2, and 13.4 Hz), 3.69 (2H, ddd, J = 4.0, 7.6, and 13.4 Hz), 4.58 (1H, tt, J = 3.6 and 7.0 Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 8.4-8.5 (2H, m)
【００５９】
参考例44
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピリジニルオキシ)ピペリジン
60%水素化ナトリウム (0.26 g, 6.5 mmol) をヘキサンで洗浄し、乾燥DMSO (10 mL) を加えて懸濁させた。1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) の乾燥 DMSO (10 mL) 溶液を加え、室温で1 時間、60 ?Cで1 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、2-ブロモピリジン (0.62 mL, 6.5 mmol) を加えて室温で24 時間攪拌した。反応液に水 (50 mL) を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 g, 酢酸エチル-ヘキサン 1:5) で精製することにより表題化合物を無色結晶として 928 mg (67%) 得た。
IR (KBr) 2975, 2865, 1694 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.29 (2H, ddd, J = 3.6, 8.8, and 12.8 Hz), 3.7-3.9 (2H, m), 5.22 (1H, tt, J = 4.2 and 8.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 5.0 and 7.0 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 2.0, 7.0, and 8.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.0 and 5.0 Hz)
参考例45
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チアゾリルオキシ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と2-ブロモチアゾール (0.59 mL, 6.5 mmol) とを参考例44と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 189 mg (13%) 得た。
IR (KBr) 2974, 2866, 1696 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.7-2.1 (4H, m), 3.32 (2H, ddd, J = 3.6, 8.0, and 13.6 Hz), 3.6-3.8 (2H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.8 Hz)
参考例46
4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) の乾燥 THF (30 mL) 溶液に、トリフェニルホスフィン (2.0 g, 7.5 mmol) と 5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール (0.79 g, 6.0 mmol) を加え、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル (1.2 mL, 6.0 mmol) を加えて同温で1 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) で薄め、飽和重曹水、1N 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 g, 酢酸エチル-ヘキサン 1:2) に付し、粗生成物を1.63 g得た。得られた粗生成物 (0.82 g) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5 mL) を加えて室温で30 分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残さを水 (20 mL) に溶解し、ジエチルエーテル (20 mL) で２回洗浄した。減圧下溶媒留去して得られた残さをトルエン共沸し、真空乾燥することにより表題化合物を白色固形物として 535 mg (65%) 得た。
IR (KBr) 2488, 2214, 1674 cm-1; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.8-2.1 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.1-3.3 (2H, m), 3.45 (2H, dt, J = 13.6 and 3.6 Hz), 4.02 (1H, tt, J = 4.0 and 10.6 Hz)
【００６０】
参考例47
4-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩  1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 5.0 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.81 g, 6.0 mmol) とを参考例46と同様に反応させることにより表題化合物を白色固形物として 800 mg (96%) 得た。
IR (KBr) 2476, 2074, 1676 cm-1; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.2-2.3 (4H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.60 (2H, ddd, J = 4.8, 7.4, and 12.8 Hz), 4.9-5.1 (1H, m), 7.4-8.0 (4H, m)
参考例48-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[ヒドロキシ(2-ピリジル)メチル]ピペリジン  2-ブロモピリジン(488μL、5mmol)のエーテル(10mL)溶液にブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液、3.125mL、5mmol)を-78℃で滴下し、30分間攪拌した。次に1-tert-ブトキシカルボニル-4-ホルミルピペリジン(1066mg、5mmol)のエーテル(10mL)溶液を-78℃で滴下し室温に戻しながら18時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン＝1 : 2）により精製し、表題化合物を黄色油状物質(913 mg)として得た。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.49 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.66-1.93 (2H, m), 2.44-2.85 (2H, m), 4.01-4.23 (2H, m), 4.53 (1H, d, J=5.2Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.69 (1H, dt, J=1.8, 7.2Hz), 8.55 (1H, dd, J=1.8, 5.4Hz)
IR (KBr) 3418, 3024, 2922, 2854, 1732, 1694 cm-1
参考例48-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(メチルスルホニルオキシ)(2-ピリジル)メチル]ピペリジン
参考例48-1で得られた化合物(407mg, 1.39mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.385mL, 2.78mmol)を室温で滴下し、さらにメタンスルホニルクロリド(0.129mL, 1.67mmol)を滴下した後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、5%硫酸水素カリウム水溶液(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物を黄色油状物質(484 mg)として得た。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.71-1.96 (3H, m), 2.09-2.36 (2H, m), 2.53-2.78 (2H, m), 2.83 (3H, s), 5.39 (1H, d, J=7.2Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=7.6Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.8, 7.6Hz), 8.62-8.65 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz)
IR (KBr) 3366, 2857, 2363, 2338, 1694 cm-1
【００６１】
参考例48-3
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピリジルメチル)ピペリジン
参考例48-2で得られた化合物(450mg, 1.21mmol)のメタノール(15 mL)溶液に10%パラジウムカーボン(48%水含有)(450 mg)を加え、室温で13時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物(308 mg)を無色油状物として得た。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.39 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.41-1.73 (3H, m), 1.80-2.08 (2H, m), 2.71 (2H, d, J=7.0Hz), 3.93-4.22 (2H, m), 7.03-7.20 (2H, m), 7.60 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 8.55 (1H, d, J=4.4Hz)
IR (KBr) 2976, 2932, 2853, 2249, 1682 cm-1
参考例49-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[ヒドロキシ(3-ピリジル)メチル]ピペリジン
3-ブロモピリジンを用いて参考例48-1と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(373 mg)として得た。収率26%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-2.00 (3H, m), 2.47-2.75 (2H, m), 3.96-4.22 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=7.0Hz), 7.29 (1H, dd, J=4.6, 8.0Hz), 7.67 (1H, dt, J=1.8, 8.0Hz), 8.45-8.57 (2H, m)
IR (KBr) 3430, 2924, 2855, 2342, 1674, 1653 cm-1
参考例49-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(メチルスルホニルオキシ)(3-ピリジル)メチル]ピペリジン
参考例49-1で得られた化合物を用いて参考例48-2と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(299 mg)として得た。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.31 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.86-2.04 (2H, m), 2.49-2.74 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.99-4.29 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=4.6, 8.0Hz), 7.69 (1H, dt, J=2.2, 8.0Hz), 8.60-8.66 (2H, m)
IR (KBr) 3416, 2976, 2932, 2862, 1694, 1682 cm-1
参考例49-3
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ピリジルメチル)ピペリジン
参考例49-2で得られた化合物を用いて参考例48-3と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(190 mg)として得た。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.32 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.81 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=7.0Hz), 2.60-2.74 (2H, m), 3.96-4.20 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=4.6, 8.0Hz), 7.46 (1H, dt, J=1.8, 8.0Hz), 8.41 (1H, d, J=2.2Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.8, 4.6Hz)
IR (KBr) 3544, 2974, 2928, 2856, 1682 cm-1
【００６２】
参考例50-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[ヒドロキシ(4-ピリジル)メチル]ピペリジン  4-ブロモピリジンを用いて参考例48-1と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(510 mg)として得た。収率35%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.48 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.63-1.87 (3H, m), 2.47-2.73 (2H, m), 4.00-4.22 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=6.0Hz), 7.24 (2H, d, J=5.4Hz), 8.52 (2H, d, J=5.4Hz)
IR (KBr) 3246, 2922, 2858, 2247, 1941, 1695, 1674, 1603 cm-1
参考例50-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(メチルスルホニルオキシ)(4-ピリジル)メチル]ピペリジン
参考例50-1で得られた化合物を用いて参考例48-2と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(446 mg)として得た。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.69-1.95 (3H, m), 2.53-2.75(2H, m), 2.86 (3H, s), 4.01-4.20 (2H, m), 7.67 (2H, d, J=6.6Hz), 8.81(2H, d, J=6.6Hz)
IR (KBr) 3501, 2975, 2928, 2853, 1694 , 1682 cm-1
参考例50-3
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ピリジルメチル)ピペリジン
参考例50-2で得られた化合物を用いて参考例48-3と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(69 mg)として得た。収率93%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.80 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=7.2Hz), 3.97-4.21 (2H, m), 7.17 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 8.49(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz)
IR (KBr) 2975, 2928, 2851, 1682 cm-1
参考例51-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[ヒドロキシ(2-チアゾリル)メチル]ピペリジン
2-ブロモチアゾールを用いて参考例48-1と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(1.13 g)として得た。収率76%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.47-1.72 (2H, m), 1.89-2.12 (1H, m), 2.56-2.88 (2H, m), 4.01-4.24 (2H, m), 4.85 (1H, d, J=5.6Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.51 (1H, d, J=2.6Hz)
IR (KBr) 3485, 2976, 2934, 2857, 1684 cm-1
参考例51-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(メチルスルホニルオキシ)(2-チアゾリル)メチル]ピペリジン
参考例51-1で得られた化合物を用いて参考例48-2と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(560 mg)として得た。収率45%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.19-1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.49-1.77 (2H, m), 1.80-2.13 (2H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 2.91 (3H, s), 4.03-4.24 (2H, m), 4.84 (1H, d, J=5.4Hz), 7.33 (1H, d, J=3.4Hz), 7.75 (1H, d, J=3.4Hz)
IR (KBr) 3171, 2975, 2926, 2859, 1669 cm-1
【００６３】
参考例51-3
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チアゾリルメチル)ピペリジン
参考例51-2で得られた化合物を用いて参考例48-3と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(71 mg)として得た。収率93%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.29 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.79 (2H, m), 1.85-2.09 (1H, m), 2.54-2.78 (2H, m), 2.96 (2H, d, J=7.0Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=3.2Hz), 7.70 (1H, d, J=3.2Hz)
IR (KBr) 3081, 2975, 2928, 2853, 1694 cm-1
参考例52
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ピリジルオキシ)ピペリジン
3-ヒドロキシピリジンを用いて参考例35と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(1.08 g)として得た。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.65-1.84 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 7.20-7.23 (2H, m), 8.21-8.24 (1H, m), 8.31-8.33 (2H, m)
IR (KBr) 2971, 2870, 1684 cm-1
参考例53
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フェニル-2-チアゾリルチオ)ピペリジン
2-メルカプト-4-フェニルチアゾールを用いて参考例35と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(0.71 g)として得た。収率38%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.49-1.77 (2H, m), 2.11-2.21(2H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 7.29-7.46 (4H, m), 7.84-7.87 (1H, m),
7.88-7.90 (2H, m)
IR (KBr) 3094, 2976, 2938, 2865, 1684 cm-1参考例54
3-クロロ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-メチルアニリン二塩酸塩
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと3-クロロ-4-メチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率63%。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.4-2.15 (7H, m), 2.22 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=7.0Hz), 3.41 (2H, br d, J=12.2Hz), 6.75-7.35 (7H, m)
参考例55
N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-メチルアニリン二塩酸塩
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンとp-トルイジンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.4-1.9 (5H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.41 (2H, m), 7.05-7.4 (8H, m)
【００６４】
参考例56-1
3,4-ジクロロ-N-(3-クロロプロピル)-N-ホルミルアニリン
3,4-ジクロロ-N-ホルミルアニリン(133.0g, 700mmol)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(132.3g, 840mmol)、アセトン(700mL)の混合物に炭酸セシウム(273.7g, 840mmol)を加えて加熱還流下、5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(500mL)を加えて水(300mL)、飽和食塩水(100mL×3)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル500g×2, ヘキサン/酢酸エチル=1/0→9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(143.5g, 538mmol, 収率77%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.9-2.2 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.85-4.0 (2H, m), 7.06 (7/8×1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 7.22 (1/8×1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.31 (7/8×1H, d, J=2.7Hz), 7.50 (1/8×1H, d, J=2.4Hz), 7.50 (1/8×1H, d, J=8.7Hz), 7.51 (7/8×1H, d, J=8.7Hz), 8.37 (1/8×1H, s), 8.40 (7/8×1H, s)
参考例56-2
3,4-ジクロロ-N-(3-クロロプロピル)アニリン塩酸塩
参考例56-1で得られた化合物(142.5g, 534mmol)を2-プロパノール(500mL)に溶解し、濃塩酸(100mL)を加えて60℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物を2-プロパノール(100mL×3)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(133.0g, 484mmol, 収率90%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.20 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.2Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.9, 8.7Hz), 7.59 (1H, d, J=2.9Hz), 7.66 (1H, d, J=8.7Hz)
参考例56-3
1-アセチル-N-(3-クロロプロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例56-2で得られた化合物を用いて参考例11-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.62-1.87 (4H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.34-2.44 (2H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.54 (2H, t, J=6.6Hz), 3.75-3.82 (3H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4Hz)
【００６５】
参考例57
N-(3-クロロプロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例13-2で得られた化合物(22.6g, 109mmol)、DMF(0.084mL, 1.1mmol)のジクロロメタン(200mL)懸濁液にオキサリルクロリド(14mL, 164mmol)を滴下し、1.5時間攪拌した。溶媒を留去して酸クロリドを得た。一方、参考例56-2で得られた化合物(10.0g, 36.4mmol)のジクロロメタン(200mL)懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン(28mL)を滴下し10分間攪拌後、上述の酸クロリドのジクロロメタン(100mL)溶液を滴下した。徐々に室温に昇温しながら14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を加え、有機溶媒を減圧留去した。水層を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=2/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(14.5g, 33.9mmol, 収率93%)を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-2.01 (6H, m), 2.05-2.37 (1H, m), 2.39-2.68 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=6.4Hz), 3.65-3.83 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.2Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4Hz)
参考例58-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルスルホニルオキシピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(20.13g, 100mmol)、トリエチルアミン(16.7mL, 120mmol)のTHF(200mL)溶液に氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド(9.3mL, 120mmol)を滴下し、同温度で3時間攪拌した。水(200mL)を加えて酢酸エチル(200mL, 100mL×2)で抽出後、有機層を1N塩酸(50mL×2)、飽和重曹水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテル(100mL)、ヘキサン(100mL)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル/ヘキサン(1/1)混合溶媒(100mL)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(25.65g, 92mmol,収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.7-2.1 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.30 (2H, ddd, J=4.2, 7.9, 13.7Hz), 3.71 (2H, ddd, J=4.1, 6.7, 13.7Hz), 4.89 (1H, tt, J=3.8, 7.7Hz)
【００６６】
参考例58-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(6-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニルチオ)ピペリジン
参考例58-1で得られた化合物(2.24g, 8.0mmol)、ナトリウム  6-イミダゾ[1,2-b]ピリダジンチオラート(1.80g)、DMF(8mL)の混合物を70℃で7時間攪拌した。反応液を水(40mL)で希釈し酢酸エチル(40mL, 20mL×2)で抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル70g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1→0/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(2.14g, 6.4mmol, 収率80%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, m), 2.14 (2H, m), 3.13 (2H, ddd, J=3.4, 10.3, 13.6Hz), 3.85-4.1 (3H, m), 6.82 (1H, d, J=9.5Hz), 7.66 (1H, d, J=0.9Hz), 7.74 (1H, d, J=9.5Hz), 7.85 (1H, d, J=0.9Hz)
参考例58-3
4-(6-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニルチオ)ピペリジン二塩酸塩
参考例58-2で得られた化合物を用いて参考例61-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率98%。
1H NMR (D2O) δ 2.05 (2H, m), 2.47 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.25 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=9.6Hz), 7.95 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=9.6Hz), 8.22 (1H, s)
参考例59-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジルチオ)ピペリジン
5-イミダゾ[1,2-a]ピリジンチオール(1.95g, 13.0mmol)をDMF(10mL)に溶解し、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム(60%, 800mg, 20mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。続いて参考例58-1で得られた化合物(2.79g, 10.0mmol)を加えて70℃で7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(70mL)を加え水(10mL)、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル70g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1→0/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(2.55g, 7.6mmol, 収率76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.90 (2H, ddd, J=3.0, 10.6, 13.7Hz), 3.35 (1H, tt, J=4.0, 10.4Hz), 3.99 (2H, br d, J=12.8Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.1, 7.1Hz), 7.15 (1H, dd, J=7.1, 8.9Hz), 7.64 (1H, d, J=8.9Hz), 7.70 (1H, d, J=1.1Hz), 7.96 (1H, s)
【００６７】
参考例59-2
4-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジルチオ)ピペリジン二塩酸塩
参考例59-1で得られた化合物を用いて参考例61-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.96 (2H, dtd, J=3.8, 10.9, 14.5Hz), 2.31 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.46 (2H, td, J=4.0, 13.5Hz), 3.86 (1H, tt, J=4.0, 10.7Hz), 7.80 (1H, m), 7.9-8.05 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=2.4Hz), 8.51 (1H, d, J=2.4Hz)
参考例60-1
4-(2-ベンゾイミダゾリルチオ)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン
2-ベンゾイミダゾールチオールを用いて参考例61-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率50%。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.55 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.96 (1H, tt, J=3.9, 10.3Hz), 7.12 (2H, m), 7.44 (2H, m)
参考例60-2
4-(2-ベンゾイミダゾリルチオ)ピペリジン二塩酸塩
参考例で60-1得られた化合物を用いて参考例61-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CD3OD) δ 2.02 (2H, dtd, J=3.9, 11.0, 14.8Hz), 2.42 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.50 (2H, td, J=4.0, 13.5Hz), 4.17 (1H, tt, J=4.0, 10.8Hz), 7.5-7.65 (2H, m), 7.7-7.85 (2H, m)
参考例61-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニルチオ)ピペリジン
参考例58-1で得られた化合物(4.19g, 15.0mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(2.08mL, 19.5mmol)、炭酸カリウム(2.70g, 19.5mmol)、DMF(150mL)の混合物を70℃で7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(80mL)を加えて水(20mL)、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, ヘキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(4.04g, 13.0mmol, 収率86%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.49 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.88 (2H, ddd, J=3.0, 10.6, 13.6Hz), 3.09 (1H, tt, J=4.0, 10.3Hz), 3.97 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.43 (2H, m)
参考例61-2
4-(4-フルオロフェニルチオ)ピペリジン塩酸塩
参考例61-1で得られた化合物(1.87g, 6.0mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.35g, 5.5mmol, 収率91%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.73 (2H, dtd, J=4.0, 10.6, 14.5Hz), 2.16 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.25-3.5 (3H, m), 7.11 (2H, m), 7.53 (2H, m)
【００６８】
参考例62-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニルスルフィニル)ピペリジン参考例61-1で得られた化合物(1.87g, 6.0mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、氷冷攪拌下、m-クロロ過安息香酸(70%, 1.48g, 6.0mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を滴下し、同温度で1時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を飽和重曹水(30mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(1.39g, 4.2mmol, 収率71%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-1.85 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.55-2.8 (3H, m), 4.20 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.60 (2H, m)
参考例62-2
4-(4-フルオロフェニルスルフィニル)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
参考例62-1で得られた化合物(1.08g, 3.3mmol)のジクロロメタン(21mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(7mL)を加えて同温度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.11g, 3.3mmol, 収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.65-2.05 (3H, m), 2.19 (1H, m), 2.9-3.2 (3H, m), 3.50 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.73 (2H, m)
参考例63-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン
参考例61-1で得られた化合物(1.87g, 6.0mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、氷冷攪拌下、m-クロロ過安息香酸(70%, 3.25g, 13mmol)を加えて同温度で1時間、室温で1時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和重曹水(10mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.85g, 5.4mmol, 収率90%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.59 (2H, m), 1.98 (2H, br d, J=11.8Hz), 2.66 (2H, br t, J=12.6Hz), 3.03 (1H, tt, J=3.8, 12.0Hz), 4.23 (2H, br d, J=13.2Hz), 7.26 (2H, m), 7.89 (2H, m)
参考例63-2
4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン塩酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン(1.76g, 5.1mmol)をメタノール(10mL)に懸濁し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.39g, 5.0mmol, 収率97%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.90 (2H, m), 2.20 (2H, m), 3.01 (2H, dt, J=3.3, 12.9Hz), 3.4-3.65 (3H, m), 7.43 (2H, m), 7.99 (2H, m)
【００６９】
参考例64-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルチオ)ピペリジン
2-ナフタレンチオールを用いて参考例61-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.57 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.94 (2H, ddd, J=2.9, 10.6, 13.5Hz), 3.33 (1H, tt, J=4.0, 10.3Hz), 3.98 (2H, br d, J=12.8Hz), 7.4-7.55 (3H, m), 7.7-7.95 (4H, m)
参考例64-2
4-(2-ナフチルチオ)ピペリジン塩酸塩
参考例64-1で得られた化合物を用いて参考例61-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.80 (2H, dtd, J=4.0, 10.5, 14.7Hz), 2.23 (2H, m), 3.09 (2H, ddd, J=3.1, 10.9, 13.2Hz), 3.42 (2H, td, J=4.1, 13.2Hz), 3.58 (1H, tt, J=3.9, 10.1Hz), 7.45-7.6 (3H, m), 7.8-7.9 (3H, m), 7.99 (1H, d, J=1.8Hz)
参考例65-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン
1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(1.86g, 10.0mmol)、トリエチルアミン(1.67mL, 12.0mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.34g, 12.0mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。水(30mL)を加え減圧濃縮後、酢酸エチル(70mL)を加えて水(30mL)、1N塩酸(10mL×3)、飽和重曹水(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.94g, 5.6mmol,収率56%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.97 (4H, t, J=5.1Hz), 3.52 (4H, t, J=5.1Hz), 7.24 (2H, m), 7.77 (2H, m)
参考例65-2
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン塩酸塩
参考例65-1で得られた化合物を用いて参考例61-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CD3OD) δ 3.15-3.45 (8H, m), 7.41 (2H, m), 7.91 (2H, m)
参考例66
4-クロロ-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3-(トリフルオロメチル)アニリン二塩酸塩
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率40%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.35-1.65 (2H, m), 1.65-2.15 (5H, m), 2.61 (2H, d, J=6.2Hz), 2.91 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=6.5Hz), 3.56 (2H, br d, J=12.8Hz), 6.85 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 7.01 (1H, d, J=3.1Hz), 7.1-7.4 (6H, m)
【００７０】
参考例67
3-クロロ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-メトキシアニリン二塩酸塩
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと3-クロロ-4-メトキシアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率65%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4-2.0 (5H, m), 2.22 (2H, m), 2.60 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95 (2H, dt, J=2.2, 12.7Hz), 3.21 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.58 (2H, br d, J=12.2Hz), 3.93 (3H, s), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.9Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.63 (1H, d, J=2.7Hz)
参考例68
3-クロロ-4-エトキシ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリン二塩酸塩
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと3-クロロ-4-エトキシアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率64%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4-2.0 (5H, m), 1.44 (3H, t, J=6.9Hz), 2.20 (2H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.94 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=7.8Hz), 3.57 (2H, br d, J=11.4Hz), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=9.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.8, 9.0Hz), 7.58 (1H, d, J=2.8Hz)
参考例69
3-ブロモ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン二塩酸塩
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンと3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率56%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4-2.0 (5H, m), 2.12 (2H, m), 2.60 (2H, d, J=6.6Hz), 2.94 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.0Hz), 3.57 (2H, br d, J=12.4Hz), 7.01 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.20 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.6Hz)
参考例70-1
2-クロロ-N-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド
3,4-ジクロロアニリン(8.10g, 50.0mmol)をTHF(50mL)に溶解し無水クロロ酢酸(9.40g, 55.0mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(100mL)を加え飽和重曹水(50mL, 20mL×2)、飽和食塩水(20mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しジイソプロピルエーテル(30mL)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル(10mL×3)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(8.08g)を白色固体として得た。濾液を減圧濃縮しジイソプロピルエーテル/ヘキサン(1/1)混合溶媒(30mL)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル/ヘキサン(1/1)混合溶媒(10mL×3)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(3.01g)を白色固体として得た。収量11.09g (46.5mmol)。収率93%。
1H NMR (CDCl3) δ 4.20 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J=1.9, 8.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=0.8, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=0.8, 1.9Hz), 8.22 (1H, br s)
【００７１】
参考例70-2
2-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン(4.25g, 22.0mmol)のDMF(50mL)溶液に2-クロロ-N-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド(参考例70-1, 4.77g, 20.0mmol)、炭酸カリウム(3.04g, 22.0mmol)を順に加えて室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(70mL)を加えて水(20mL, 10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しジイソプロピルエーテル/ジエチルエーテル(2/1)混合溶媒(30mL)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル(15mL×4)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(5.90g)を白色固体として得た。濾液を減圧濃縮しジイソプロピルエーテル/ジエチルエーテル(2/1)混合溶媒(15mL)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル(5mL×4)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.20g)を白色固体として得た。収量7.10g (18.0mmol)。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.8 (5H, m), 2.21 (2H, dt, J=2.1, 11.6Hz), 2.55 (2H, d, J=7.0Hz), 2.86 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.08 (2H, s), 6.97 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.77 (1H, d, J=2.5Hz), 9.26 (1H, br s)
参考例70-3
3,4-ジクロロ-N-{2-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]エチル}アニリン二塩酸塩
2-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド(参考例70-2, 3.95g, 10.0mmol)のTHF(30mL)溶液に攪拌下、室温でボランジメチルスルフィド(3.0mL)を滴下した。滴下終了後、加熱還流下、3時間攪拌した。室温でメタノール(10mL)を滴下し同温度で18時間攪拌した。1N塩化水素ジエチルエーテル溶液(30mL)を加え減圧濃縮後、メタノール(30mL)を加えて再び減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(4.07g, 9.0mmol, 90%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4-2.0 (5H, m), 2.60 (2H, d, J=6.2Hz), 2.98 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=6.4Hz), 3.53 (2H, t, J=6.4Hz), 3.61 (2H, br d, J=12.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 6.85 (1H, d, J=2.8Hz), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=8.8Hz)
参考例71-1
3,4-ジクロロ-N-(4-クロロブチル)アニリン塩酸塩
1-ブロモ-4-クロロブタンを用いて参考例56-1、56-2と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CD3OD) δ 1.75-2.05 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.64 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.72 (1H, d, J=2.8Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz)
【００７２】
参考例71-2
1-アセチル-N-(4-クロロブチル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例71-1で得られた化合物を用いて参考例56-3と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-1.9 (8H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.55 (2H, t, J=6.0Hz), 3.68 (2H, t, J=7.0Hz), 3.78 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.54 (1H, br d, J=12.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.6Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4Hz)
参考例72-1
tert-ブチル  4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
4-(1H-テトラゾール-1-イル)アリニン(2g, 12.4mmol)と1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(3.71g, 18.6mmol)のTHF(15ml)溶液に氷冷攪拌下、酢酸(1.42ml, 24.8mmol)次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4g, 18.6mmol)を加えた。室温で20時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4g, 18.6mmol)を追加し、更に室温で20時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え、室温で1時間攪拌後、酢酸エチル(100ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(20ml)を加え、生じた沈殿物を濾取すると表題化合物(4.2g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.67 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.00-2.14 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.80-4.14 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.2Hz), 8.83 (1H, s)
参考例72-2
N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-4-ピペリジンアミン  二塩酸塩
参考例72-1で得られた化合物(1g, 2.9mmol)のメタノール(5ml)溶液に4N塩化水素酢酸エチル溶液(10ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテル(20ml)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1g)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-2.10 (4H, m), 2.80-3.08 (2H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 6.24  (2H, br s), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.13 (2H, br s), 9.89 (1H, s)
参考例73-1
tert-ブチル  4-(4-シアノアニリノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
4-シアノアニリンを用いて参考例72-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
収率73％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27-1.47 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.00-2.05 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 4.04-4.11 (3H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz)
【００７３】
参考例73-2
4-(4-ピペリジニルアミノ)ベンゾニトリル  二塩酸塩
参考例73-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.31-3.50 (2H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 6.47 (2H, br s), 6.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.40-9.60 (2H, m)
参考例74-1
tert-ブチル  4-(1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2-イルスルファニル)-1-ピペリジンカルボキシレート
tert-ブチル  4-[(メチルスルホニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート(3.5g, 12.5mmol)のDMF(60ml)溶液に1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2-チオール (3.7g, 21.3mmol)及びDBU(3.7ml, 25mmol)を加え、80℃で11時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(200ml)を加え、THF-酢酸エチル(3/2, 500ml)溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/2→1/0)に付した。目的画分を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え沈殿物を濾取すると表題化合物(2.5g, 7mmol)を黄色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.75-1.94 (2H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.98-4.05 (2H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.04 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.49 (1H, s)
参考例74-2
2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデン  塩酸塩
参考例74-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.07-2.27 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.80-3.50 (4H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 7.30 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.37 (1H, t, J = 7.6Hz), 9.30 (1H, s), 9.50 (1H, br s)
参考例75-1
tert-ブチル  4-[(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリンを用いて参考例72-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率56％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.14-1.56 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.97-2.04 (2H, m), 2.84-2.97 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 4.01-4.26 (2H, m), 4.26-4.40 (2H, m), 6.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8Hz)
【００７４】
参考例75-2
N-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4-ピペリジンアミン  二塩酸塩
参考例75-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.88-2.13 (4H, m), 2.81-3.00 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.57-3.74 (1H, m), 3.80 (2H, br s), 4.87 (2H, t, J = 13.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.93-8.98 (1H, m), 9.20-9.40 (1H, m)
参考例76-1
tert-ブチル  4-[アセチル-4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
参考例75-1で得られた化合物(1g, 2.4mmol)のTHF(10ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(1.5ml, 10.5mol)及び臭化アセチル(0.63ml, 8.4mmol)を加え、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に0.05N塩酸水溶液(100ml)を加えた後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/2→1/1)に付し精製した。目的画分を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル(10ml)を加え生じた沈殿物を濾取すると表題化合物(339mg, 0.85mmol)を白色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.90-1.30 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.73-2.86 (2H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 4.45 (2H, t, J = 12.0Hz), 4.69-4.81 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.2Hz)
参考例76-2
N-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-N-(4-ピペリジニル)アセトアミド  塩酸塩
参考例76-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率71％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35-1.52 (2H, m), 1.64 (3H, s), 1.84-1.95 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 4.62-4.74 (1H, m), 4.88 (2H, t, J = Hz), 7.16 (2H, d, J = Hz), 7.23 (2H, d, J = Hz), 8.63 (2H, br s)
参考例77-1
tert-ブチル  4-(4-ニトロアニリノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
4-ニトロアニリンを用いて参考例72-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
収率28％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31-1.47 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.03-2.07 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 4.38-4.14 (1H, m), 6.53 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.09 (2H, d, J = 9.0Hz)
【００７５】
参考例77-2
N-(4-ニトロフェニル)-4-ピペリジンアミン  二塩酸塩
参考例77-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100％。
1H NMR (DMSO-d6-CDCl3) δ 1.85-2.02 (2H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.93-3.50 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 5.96 (2H, br s), 6.69 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.2Hz), 9.20-9.60 (2H, m)
参考例78-1
tert-ブチル  4-[アセチル-4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
参考例72-1で得られた化合物(1g, 2.9mmol)のDMF(10ml)溶液に氷冷下、ピリジン(0.48ml, 7.25mmol)次いで塩化アセチル(0.25ml, 3.5mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、0.05N塩酸水溶液(20ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/1→1/0)に付した。目的画分を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル(10ml)を加え生じた沈殿物を濾取すると表題化合物(589mg, 1.52mmol)を白色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.32 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.75-2.88 (2H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.76-4.88 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.08 (1H, s)
参考例78-2
N-(4-ピペリジニル)-N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド  塩酸塩
参考例78-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02-1.60 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.91-1.98 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 4.60-4.90 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.50-8.60 (1H, m), 8.92-9.20 (1H, m), 10.22 (1H, s)
参考例79-1
tert-ブチル  4-[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
tert-ブチル  4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(2g, 10mmol)、6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(2.54g, 12mmol)、トリフェニルホスフィン(3.9g, 15mmol)、THF(60ml)の混合物に氷冷下、40％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(5.23g, 15mmol)を10分かけて滴下後、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)及び飽和食塩水(30ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/20→1/5)に付した。目的画分を減圧濃縮し、ヘキサン(10ml)を加え生じた沈殿物を濾取すると表題化合物(2.6g, 6.5mmol)が白色粉末晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s), 1.62-1.81 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.92-4.02 (3H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8Hz)
【００７６】
参考例79-2
6-エトキシ-2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩
参考例79-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.87-2.07 (2H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 3.00-3.33 (4H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.23 (2H, br s)
参考例80-1
tert-ブチル  4-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオールを用いて参考例79-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率40％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.64-1.81 (2H, m), 2.16-2.21 (2H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.93-4.16 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0Hz)
参考例80-2
5-クロロ-2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩
参考例80-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.89-2.09 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 3.00-3.34 (4H, m), 4.11-4.25 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.23 (2H, br s)
参考例81
メチル  4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゾエート  塩酸塩
メチル  4-(ブロモメチル)ベンゾエートを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28-1.84 (5H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.70-2.83 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.95 (2H, br s)
参考例82-1
tert-ブチル  4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルスルホニル)-1-ピペリジンカルボキシレート
参考例39で得られた化合物(340mg, 1mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸(445mg, 2.6mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を加え、酢酸エチル(30ml×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/10→1/5)に付し、目的画分を減圧濃縮すると表題化合物(294mg, 0.77mmol)が白色結晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.75-1.96 (2H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.55-3.71 (1H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 7.58-7.71 (2H, m), 7.99-8.06 (1H, m), 8.02-8.27 (1H, m)
【００７７】
参考例82-2
2-(4-ピペリジニルスルホニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩
参考例82-1で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率85％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.87-2.08 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 7.68-7.81 (2H, m), 8.25-8.43 (2H, m), 9.02 (2H, br s)
参考例83-1
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
クロロスルホン酸(3.1mL)に氷冷下、1-アセチル-4-ベンジルピペリジン(2.0g)のクロロホルム(5mL)溶液を滴下し同温にて1時間、室温にて30分攪拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しクロロスルホン誘導体(1.87g)を得た。
上記クロロスルホン誘導体(1.04g)と10%アンモニア水(12mL)とトリエチルアミン(0.92mL)のTHF(20mL)溶液を1.5時間加熱還流した。有機溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=8/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(0.755g, 2.55mmol, 収率78%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03-1.32 (2H, m), 1.58-1.90 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.48 (1H, dt, J=2.8, 13.2Hz), 2.98 (1H, dt, J=2.2, 12.4Hz), 3.70-3.87(1H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例83-2
4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例83-1で得られた化合物(755mg)に濃塩酸(10mL)を加え、4.5時間加熱還流した。溶媒を留去して成績体(708mg, 2.43mmol, 収率95%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.32-1.58 (2H, m), 1.78-2.05 (3H, m), 2.71 (2H, d, J=6.8Hz), 2.83-3.02 (2H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 7.38 (2H, d, H=8.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例84-1
N-メチル-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
40%メチルアミン水溶液を用いて参考例83-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率46%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.30 (2H, m), 1.60-1.93 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.63 (2H, dd, J=2.2, 7.0Hz), 2.72 (6H, s), 2.90-3.07 (1H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 4.56-4.70 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz)
【００７８】
参考例84-2
N-メチル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例84-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.30-1.60 (2H, m), 1.78-2.05 (3H, m), 2.71 (2H, d, J=7.0Hz), 2.83-3.04 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz), 7.77 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例85-1
N,N-ジメチル-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]ベンゼンスルホンアミド  50%ジメチルアミン水溶液を用いて参考例83-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率56%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.30 (2H, m), 1.60-1.91 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.49 (1H, dt, J=2.6, 12.8Hz), 2.63 (1H, d, J=8.4Hz), 2.67 (3H, d, J=6.2Hz), 2.99 (1H, dt, J=2.6, 12.8Hz), 3.73-3.86 (1H, m), 4.53-4.80 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例85-2
N,N-ジメチル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例85-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.30-1.55 (2H, m), 1.78-2.02 (3H, m), 2.69 (2H, d, J=7.0Hz), 2.73 (6H, s), 2.81-3.03 (2H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例86-1
1-アセチル-4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
N-アセチル-4-ベンジルピペリジン(508mg)をクロロスルホン酸(1.66mL)に氷冷下加え、同温にて20分、室温にて20分攪拌した。反応液を氷にあけ10分攪拌後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しクロロスルホン誘導体を得た。亜硫酸ナトリウム(627mg)と炭酸水素ナトリウム(1.25g)に水(5mL)を加え75度とした後、上記クロロスルホン誘導体を滴下し同温にて1時間加熱した。クロロ酢酸(706mg)と50%水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を加え、24時間加熱還流した。室温へ冷却後、1N塩酸にてpH5とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=5/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(347mg, 1.18mmol, 収率50%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.30 (2H, m), 1.60-1.94 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.49 (1H, dt, J=2.6, 13.2Hz), 2.65 (2H, d, J=7.2Hz), 2.99 (1H, dt, J=2.6, 13.2Hz), 3.06 (3H, s), 3.73-3.87 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz), 7.87 (2H, d, J=8.2Hz)
【００７９】
参考例86-2
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩
参考例86-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CD3OD)δ 1.32-1.58 (2H, m), 1.79-2.10 (3H, m), 2.73 (2H, d, J=7.0Hz), 2.84-3.04 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.29-3.44 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例87-1
4-(4-メトキシベンジル)ピペリジン塩酸塩
4-メトキシベンジルクロリドを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CD3OD)δ 128-1.55 (2H, m), 1.73-1.95 (3H, m), 2.55 (2H, d, J=6.8Hz), 2.92 (2H, dt, J=3.0,13.0Hz), 3.29-3.43 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例87-2
1-アセチル-4-(4-メトキシベンジル)ピペリジン
参考例87-1で得られた化合物(2.13g)のTHF(50mL)懸濁液にトリエチルアミン(4.6mL)を加え30分攪拌した。反応液に氷冷下塩化アセチル(1.05mL)を滴下し徐々に室温へ昇温しながら25時間攪拌した。反応液を水−酢酸エチルに分配し、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(2.08g, 8.42mmol, 収率96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.25 (2H, m), 1.60-1.78 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.39-2.55 (3H, m), 2.96 (1H, dｔ, J=2.2、13.2Hz), 3.79 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, m), 4.52-4.67 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例87-3
5-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
参考例87-2で得られた化合物を用いて参考例83-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率24%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00-1.25 (2H, m), 1.60-1.83 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.54 (2H, d, J=7.0Hz), 2.38-2.56 (1H, m), 2.87-3.05 (1H, m), 3.72-3.85 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.52-4.68 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.98 (1H, d, J=6.4Hz), 7.29 (1H, dd, J=2.2, 6.4Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例87-4
2-メトキシ-5-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例87-3で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD)δ 1.30-1.55 (2H, m), 1.78-1.95 (3H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 2.85-3.02 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz)
【００８０】
参考例88-1
tert-ブチル  4-[(4-ニトロフェニル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例58-1で得られた化合物(4.45g)と4-ニトロチオフェノール(2.97g)と炭酸カリウム(2.85g)のDMF(150mL)懸濁液を70度にて23時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.5N水酸化ナトリウム水溶液で2回、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/6)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(2.20g, 6.51mmol, 収率41%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.51-1.72 (2H, m), 1.93-2.10 (2H, m), 3.50 (1H, tt, J =4.0, 10.0Hz), 3.90-4.06 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=9.2Hz), 8.15 (2H, d, J=9.2Hz)
参考例88-2
tert-ブチル  4-[(4-アミノフェニル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例88-1で得られた化合物(2.2g)とヒドラジン一水和物(1.3mL)と活性炭(0.42g)のTHF(30mL)懸濁液に塩化鉄(III)(0.105g)を加え26時間加熱還流した。沈殿物をセライトにて濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(1.99g, 6.46mmol, 収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (2H, m), 2.73-3.01 (3H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例88-3
tert-ブチル  4-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルファニル)-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例88-2で得られた化合物(1.99g)とトリエチルアミン(1.36mL)のTHF(50mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.65mL)を0度にて滴下し、50分間攪拌した。反応液を水−酢酸エチルに分配し、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(0.514g, 1.33mmol, 収率21%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.62 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.83-1.98 (2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.15 (1H, tt, J=4.0, 10.4Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (1H, brs), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz)
【００８１】
参考例88-4
tert-ブチル  4-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例88-3で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率83%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.92-3.10 (1H, m), 3.15 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例88-5
N-[4-(4-ピペリジニルスルホニル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
参考例88-4で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率93%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.75-2.03 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.40-3.60 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例89-1
tert-ブチル  4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
4-ヒドロキシチオフェノールを用いて参考例88-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率56%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.53 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.95 (2H, m), 2.77-3.08 (3H, m), 3.87-4.05 (2H, m), 5.34 (1H, s), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例89-2
tert-ブチル  4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例89-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.45-1.63 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.53-2.77 (2H, m), 3.01 (1H, t, J=3.6, 12.0Hz), 4.15-4.30 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11 (1H, s), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例89-3
tert-ブチル  4-{[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例89-2で得られた化合物(0.99g)とブチルクロロエチルエーテル(0.50mL)とヨウ化カリウム(0.58g)と炭酸カリウム(0.60g)のDMF(20mL)懸濁液を80度にて5時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(0.87g, 1.96mmol, 収率68%)を無色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28-1.48 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.68 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.90-3.08 (1H, m), 3.54 (2H, t, J=6.4Hz), 3.81 (2H, t, J=4.6Hz), 4.15-4.30 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=4.6Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz)
【００８２】
参考例89-4
4-{[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン塩酸塩
参考例89-3で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率98%。
1H NMR (CD3OD) δ 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.30-1.68 (4H, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.40-3.62 (5H, m), 3.78-3.88 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=9.0Hz), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz)
参考例90-1
tert-ブチル  4-[(4-メトキシフェニル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
4-メトキシチオフェノールを用いて参考例88-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.44-1.60 (2H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 2.77-2.93 (2H, m), 3.00 (1H, tt, J=4.0, 10.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 6.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例90-2
tert-ブチル  4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例90-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.44-1.69 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.55-2.85 (2H, m), 3.00 (1H, tt, J =4.4, 12.2Hz), 3.90 (3H, s), 4.13-4.30 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=9.0Hz), 7.79 (2H, d, J=9.0Hz)
参考例90-3
4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例90-1で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.75-2.03 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.90-3.12 (2H, m), 3.32-3.60 (3H, m), 3.91 (3H, s), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例91-1
t-ブチル 4-メチルスルホニルオキシメチル-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル 4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボキシレート (5.00g, 23.2mmol)をテトラヒドロフラン(75ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(2.83g)、次いでメタンスルホニルクロリド(3.19g)を加え、0℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N塩酸次いで飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の固体をヘキサンで洗い、表題化合物(6.55g, 22.3mmol, 収率96%)を得た。
【００８３】
参考例91-2
t-ブチル 4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル 4-メチルスルホニルオキシメチル-1-ピペリジンカルボキシレート(0.50g, 1.7mmol)をジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、ヨウ化カリウム(0.37g)、ベンズイミダゾール (0.26g)、次いで60%水素化ナトリウム（油性）(0.088g)を加え、60℃で2時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して表題化合物(0.45g, 1.4mmol, 収率82%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12-1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.92-2.15 (1H, m), 2.63 (2H, t, J=12Hz), 4.06 (2H, d, J=7.2Hz), 4.10-4.23 (2H, m), 7.26-7.42 (3H, m), 7.78-7.88 (2H, m)
参考例92
t-ブチル 4-(1H-インドール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
t-ブチル 4-メチルスルホニルオキシメチル-1-ピペリジンカルボキシレート(0.200g, 0.68mmol)をジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、ヨウ化カリウム(0.148g)、インドール (0.104g)、次いで60%水素化ナトリウム（油性）(0.036g)を加え、60℃で2時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1:4）に付した。目的画分を減圧濃縮し、表題化合物(0.194g, 0.62mmol, 収率91%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.38 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.63 (2H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 2.60 (2H, t, J=12Hz), 4.00 (2H, d, J=7.4Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=3.4, 0.8Hz), 7.03-7.37 (4H, m), 7.64 (1H, d, J=7.6Hz)
参考例93
4-(4-シアノベンジル)ピペリジン塩酸塩
4-シアノベンジルブロミドを用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.69-1.89 (5H, m), 2.54-2.69 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.41-3.59 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8Hz), 9.42 (1H, brs), 9.61 (1H, brs)
【００８４】
参考例94
4-ピペロニルピペリジン塩酸塩
ピペロニルクロリド(ピペロニルアルコールに塩化チオニルを作用させ合成した)を用いて参考例3-1と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.61-1.90 (5H, m), 2.51-2.68 (2H, m), 2.73-2.91 (2H, m), 3.44-3.59 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.54-6.75 (3H, m), 9.47 (1H, brs), 9.61 (1H, brs)
参考例95-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ニトロベンジル)ピペリジン
4-(4-ニトロベンジル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン(8g, 25.2mmol)をエタノール(90mL)に溶解し、そこへ10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。そこへ氷冷下、ジ-tert-ブチルジカーボネート(5.5g, 25mmol)を加えて室温で2時間攪拌した後、反応液を水(200mL)にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で分離精製すると、表題化合物(6g)が淡黄色油状物として得られた。
参考例95-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-アミノベンジル)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ニトロベンジル)ピペリジン(4.53g, 14.2mmol)のメタノール-テトラヒドロフラン(1:1, 100mL)混液に活性炭(2g)と無水塩化第二鉄(250mg)を加えた。そこへヒドラジン一水和物(5.64mL)を加えて、26時間加熱還流した。室温まで反応液を冷却した後、活性炭をろ過して除き、メタノール(25mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で分離精製すると、表題化合物(4g)が無色粉末晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.23 (2H, m), 1.45(9H, s), 1.57-1.72 (3H, m), 2.42 (2H, d, J=6Hz), 2.56 (2H, d, J=13Hz), 3.57 (2H, br s), 4.06 (2H, d, J=13Hz), 6.61 (2H, d, J=8.4Hz), 6.92 (2H, d, J=8.4Hz)
【００８５】
参考例95-3
4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-アミノベンジル)ピペリジン(1g, 3.46mmol)の酢酸溶液(14mL)に、オルトギ酸エチル(2.4mL, 20.7mmol)及びアジ化ナトリウム(0.27g, 4.13mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、80℃で2時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に水(20mL)を加え、さらに亜硝酸ナトリウム(4.3g)を含有する水溶液(20mL)を加えた。室温で10分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で分離精製すると、1-tert-ブトキシカルボニル-4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン(950mg)が無色粉末晶として得られた。この化合物(950mg, 2.78mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、そこへ4N-塩化水素酢酸エチル溶液(10mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。生じた結晶をろ取し、酢酸エチル(5mL)で洗浄、乾燥すると、表題化合物(697mg)が無色粉末晶として得られた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37-1.92 (5H, m), 2.53-2.90 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 9.02 (1H, br s), 9.21 (1H, br s), 10.12 (1H, s)
参考例96
4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩
4-(2-ニトロベンジル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジンを原料に用いて、4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩(参考例95)の合成と同様の方法で合成した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25-1.85 (5H, m), 2.40-2.89 (4H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 7.50-7.57 (4H, m), 8.81 (1H, br s), 9.12 (1H, br s), 9.83 (1H, s)
参考例97
4-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン塩酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-アミノベンジル)ピペリジン(1g, 3.45mmol)を1-ブタノール(20mL)に溶解し、ビス(2-クロロエチル)エーテル(490mg, 3.45mmol)と炭酸カリウム(1g, 7.23mmol)を加え、30時間加熱還流した。放冷後、反応液を水(50mL)にあけて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で分離精製すると、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン(869mg)が無色油状物として得られた。
この化合物(859mg, 2.39mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、そこへ4N-塩化水素酢酸エチル溶液(5mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去すると、表題化合物(562mg)が無色粉末として得られた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36-1.88 (5H, m), 2.52-2.80 (4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.42 (4H, m), 4.00 (4H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 8.89 (1H, m), 9.12 (1H, m)
【００８６】
参考例98-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[4-(メチルスルホニル)アミノベンジル]ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-アミノベンジル)ピペリジン(1.2g, 4.15mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、そこへトリエチルアミン(0.64mL, 4.57mmol)を加えた。次いで氷冷下で塩化メタンスルホニル (0.39mL, 4.95mmol)を滴下し、氷冷下で30分間、室温で30分間攪拌した。
反応液を氷水(20mL)にあけて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離精製すると、表題化合物(1.43g)が無色粉末晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.19-1.63 (5H, m), 1.45 (9H, s), 2.50-2.81 (4H, m), 3.00 (3H, s), 4.02-4.15 (2H, m), 7.07-7.21 (5H, m)
参考例98-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[4-(メチルスルホニル)アミノベンジル]ピペリジン(1.4g, 3.81mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、氷冷下で72%油性水素化ナトリウム(143mg, 4.29mmol)を加え、10分間攪拌した。そこへヨウ化メチル(0.25mL, 4mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水(20mL)にあけて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で分離精製すると、表題化合物(1.20g)が無色粉末晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.67 (5H, m), 1.45 (9H, s), 2.52-2.72 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.02-4.14 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz)
参考例98-3
4-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン塩酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン(1.2g, 3.15mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、そこへ4N-塩化水素酢酸エチル溶液(10mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。生じた結晶をろ取し、酢酸エチル(5mL)で洗浄、乾燥すると、表題化合物(851mg)が無色粉末晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.63-1.90 (5H, m), 2.52-2.67 (2H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 9.35 (1H, br s), 9.56 (1H, br s)
【００８７】
参考例99-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-エトキシフェニル)スルファニル]ピペリジン  1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルファニル]ピペリジン(3.09g, 10.0mmol)、ヨウ化エチル(1.04mL, 13.0mmol)、炭酸カリウム(1.80g, 13.0mmol)、DMF(15mL)の混合物を60℃で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(10mL)、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/19→1/9)で精製して表題化合物(3.21g, 9.52mmol, 収率95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-1.6 (2H, m), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 1.44 (9H, s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.75-3.1 (3H, m), 3.85-4.1 (2H, m), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.38 (2H, d, J=9.0Hz)
参考例99-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン
参考例99-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-1.7 (2H, m), 1.46 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.9-2.05 (2H, m), 2.5-2.75 (2H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.77 (2H, d, J=9.0Hz)
参考例99-3
4-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例99-2で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率98%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 1.75-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.35-3.6 (3H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16 (2H, d, J=9.2Hz), 7.82 (2H, d, J=9.2Hz)
参考例100-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}ピペリジン
4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオールを用いて参考例61-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-1.7 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.05 (2H, m), 2.85-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (1H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz)
【００８８】
参考例100-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン
参考例100-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率72%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.45-1.75 (2H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 2.95-3.2 (1H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.2Hz), 8.02 (2H, d, J=8.2Hz)
参考例100-3
4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン塩酸塩
参考例100-2で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.8-2.05 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.4-3.75 (3H, m), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例101-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-イソプロポキシフェニル)スルファニル]ピペリジン
ヨウ化イソプロピルを用いて参考例99-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率98%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-1.6 (2H, m), 1.34 (6H, d, J=6.1Hz), 1.44 (9H, s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.75-3.1 (3H, m), 3.85-4.1 (2H, m), 4.54 (1H, sept, J=6.1Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例101-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-イソプロポキシフェニル)スルホニル]ピペリジン
参考例101-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J=6.1Hz), 1.4-1.7 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.9-2.1 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.85-3.1 (1H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 4.65 (1H, sept, J=6.1Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0Hz), 7.75 (2H, d, J=9.0Hz)
参考例101-3
4-[(4-イソプロポキシフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例101-2で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.35 (6H, d, J=5.9Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.3-3.6 (3H, m), 4.76 (1H, sept, J=5.9Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.81 (2H, d, J=9.0Hz)
【００８９】
参考例102-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-tert-ブチルフェニル)スルファニル]ピペリジン
4-tert-ブチルベンゼンチオールを用いて参考例61-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率73%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (9H, s), 1.35-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 7.25-7.4 (4H, m)
参考例102-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[(4-tert-ブチルフェニル)スルホニル]ピペリジン
参考例102-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.45-1.75 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 2.9-3.15 (1H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例102-3
4-[(4-tert-ブチルフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例102-2で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.37 (9H, s), 1.75-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例103-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルファニル}ピペリジン
4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールを用いて参考例61-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率71%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35-1.65 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.05-3.3 (1H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.3Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3Hz)
参考例103-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン
参考例103-1で得られた化合物を用いて参考例63-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.45-1.75 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 7.41 (2H, dd, J=0.6Hz, 8.8Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8Hz)
【００９０】
参考例103-3
4-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン塩酸塩
参考例103-2で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率64%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.75-2.05 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.4-3.7 (3H, m), 7.60 (2H, dd, J=0.8Hz, 8.8Hz), 8.06 (2H, d, J=8.8Hz)
参考例104-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{[4-(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}ピペリジン
4-(メチルスルファニル)ベンゼンチオールを用いて参考例61-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率33%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.75-3.0 (2H, m), 3.0-3.15 (1H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例104-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン
参考例104-1で得られた化合物(700mg, 2.06mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に0℃で攪拌下、m-クロロ過安息香酸(70%, 2.24g, 9.07mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)、飽和重曹水(30mL)を加えて30分間攪拌後、有機層を分離、水層をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水(15mL×3)、飽和食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(766mg, 1.90mmol, 収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.5-1.75 (2H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.55-2.8 (2H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.13 (3H, s), 4.15-4.35 (2H, m), 8.09 (2H, d, J=8.6Hz), 8.18 (2H, d, J=8.6Hz)
参考例104-3
4-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン塩酸塩
参考例104-2で得られた化合物を用いて参考例63-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率99%。
1H NMR (CD3OD/DMSO-d6=1/1) δ 1.7-1.95 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.8-3.05 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.55-3.8 (1H, m), 8.16 (2H, d, J=8.8Hz), 8.28 (2H, d, J=8.8Hz)
【００９１】
参考例105-1
4-(4-イソブチリルベンジル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
4-ベンジル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン(4.34g, 16.0mmol)、イソブチリルクロリド(2.18mL, 20.8mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に0℃で攪拌下、塩化アルミニウム(5.33g, 40.0mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を氷水(50g)に注ぎ、有機層を分取し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水(15mL×3)、飽和食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/19→1/9)で精製して表題化合物(3.60g, 10.5mmol, 収率66%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 1.7-2.0 (3H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.63 (2H, d, J=6.8Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3.54 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.9-4.1 (1H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.5Hz), 7.90 (2H, d, J=8.5Hz)
参考例105-2
4-(4-イソブチリルベンジル)ピペリジン
参考例105-1で得られた化合物(3.55g, 10.4mmol)のメタノール(60mL)溶液に、炭酸カリウム(4.31g, 31.2mmol)の水(30mL)溶液を加え、室温で19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水(40mL)を加えジクロロメタン(40mL, 20mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物(2.59g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.35 (2H, m), 1.21 (6H, d, J=6.8Hz), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.59 (2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.15 (2H, m), 3.54 (1H, sept, J=6.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3Hz)
参考例106-1
1-アセチル-4-[4-(メチルスルファニル)ベンゾイル]ピペリジン
塩化アルミニウム(16.66g, 125mmol)をジクロロメタン(100mL)に懸濁し、-10℃で攪拌下、1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド(12.33g, 65.0mmol)を添加した。チオアニソール(6.21g, 50.0mmol)を-10℃で滴下し、室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷水(80g)に注ぎ有機層を分取した。水層をジクロロメタン(40mL)で抽出し、有機層を合わせて1N水酸化ナトリウム水溶液(40mL×2)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(11.43g, 41.2mmol, 収率82%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.0 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.7-2.95 (1H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.35-3.55 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6Hz)
【００９２】
参考例106-2
1-アセチル-4-[4-(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン
参考例106-1で得られた化合物(2.77g, 10.0mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷攪拌下、m-クロロ過安息香酸(70%, 5.42g, 22mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)、飽和重曹水(60mL)を加えて30分間攪拌後、有機層を分離、水層をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水(20mL×3)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(2.91g, 9.41mmol, 収率94%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.05 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.75-2.95 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.35 (1H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3.85-4.0 (1H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 8.0-8.2 (4H, m)
参考例106-3
4-[4-(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン塩酸塩
参考例106-2で得られた化合物(2.82g, 9.12mmol)を濃塩酸(30mL)に懸濁し加熱還流下、3時間攪拌した。2-プロパノール(60mL)で希釈し、1時間攪拌した。沈殿物を濾取、2-プロパノールで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(2.55g, 8.39mmol, 収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.6-2.1 (4H, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.7-3.95 (1H, m), 8.10 (2H, d, J=8.6Hz), 8.24 (2H, d, J=8.6Hz)
参考例107-1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(エチルアミノ)ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(3.99g, 20mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で攪拌下、2.0MエチルアミンTHF溶液(20mL, 40mmol)、酢酸(1.15mL, 20mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.48g, 40mmol)を順に加えて室温で3時間攪拌した。反応液に0℃で攪拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液(120mL)を加え室温で30分間攪拌後、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(40mL, 20mL×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して表題化合物(4.54g, 19.9mmol, 収率99%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.4 (2H, m), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.7-1.95 (2H, m), 2.5-2.9 (3H, m), 2.68 (2H, q, J=7.2Hz), 3.9-4.2 (2H, m)
【００９３】
参考例107-2
1-tert-ブトキシカルボニル-4-{エチル[4-(メチルスルファニル)フェニルスルホニル]アミノ}ピペリジン
参考例107-1で得られた化合物(4.54g, 19.9mmol)のTHF(50mL)溶液に0℃で攪拌下、トリエチルアミン(3.05mL, 21.9mmol)、4-(メチルスルファニル)ベンゼンスルホニルクロリド(4.42g, 19.9mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL, 25mL)で抽出、有機層を1N塩酸(10mL×3)、飽和重曹水(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(6.83g, 16.5mmol, 収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.3-1.7 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.5-2.8 (2H, m), 3.21 (2H, q, J=7.1Hz), 3.65-3.9 (1H, m), 4.0-4.25 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例107-3
4-{エチル[4-(メチルスルファニル)フェニルスルホニル]アミノ}ピペリジン塩酸塩
参考例107-2で得られた化合物(2.07g, 5.00mmol)をメタノール(15mL)に懸濁し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(20mL)を加えて室温で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.74g, 4.97mmol, 収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 1.7-2.15 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.95-3.15 (2H, m), 3.27 (2H, q, J=7.2Hz), 3.3-3.5 (2H, m), 3.85-4.1 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz)
参考例108
3-クロロ-4-メチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-クロロ-4-メチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.35 (7H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 3.10 (3H, s), 7.31 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.1Hz), 7.45 (1H, d, J=8.1Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (1H, d, J=2.3Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例109
3-(メチルスルファニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-(メチルスルファニル)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率55%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.35 (7H, m), 2.54 (3H, s), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 3.10 (3H, s), 7.15-7.55 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
【００９４】
参考例110
4-(メチルスルファニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-(メチルスルファニル)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.35 (7H, m), 2.50 (3H, s), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 3.10 (3H, s), 7.3-7.55 (4H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3Hz)
参考例111
3-クロロ-4-フルオロ-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-クロロ-4-フルオロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率50%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.3 (7H, m), 2.75 (2H, d, J=6.6Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 3.10 (3H, s), 7.2-7.6 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3Hz)
参考例112
3,4-ジフルオロ-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3,4-ジフルオロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率52%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.3 (7H, m), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 3.10 (3H, s), 7.1-7.25 (1H, m), 7.25-7.55 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例113
N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-5-インダンアミン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと5-アミノインダンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率63%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.35 (7H, m), 2.12 (2H, quint, J=7.4Hz), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 2.93 (2H, t, J=7.4Hz), 2.97 (2H, t, J=7.4Hz), 3.10 (3H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.45 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例114
3,4-ジメチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3,4-ジメチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率52%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45-2.35 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.7 (8H, m), 3.10 (3H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
【００９５】
参考例 115
3-クロロ-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-イソプロピルアニリン二塩酸塩
参考例3-2で得られた化合物と3-クロロ-4-イソプロピルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.25 (6H, d, J = 7.0Hz) , 1.50-1.65 (2H, m), 1.86-2.02 (3H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.88-3.00 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.48-7.54 (2H, m)
参考例 116-1
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-N-プロピルベンゼンスルホンアミド  4-(1-アセチルピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.5 g, 4.75 mmol)のTHF(20 ml)溶液に1-プロピルアミン(0.586ml, 7.13mmol) とトリエチルアミン(0.993 ml, 7.13 mmol)を加え、この混合液を5時間還流した。冷却後、1N塩酸(20 ml)を加えた。得られた混液を酢酸エチル(20 ml x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(40 ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール＝10/1)で精製すると表題化合物(1.15 g, 71 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.08-1.30 (2H, m), 1.50 (2H, qt, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 1.64-1.85 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.42-2.56 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.92 (2H, q, J = 6.8Hz), 2.90-3.06 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 4.76 (1H, t, J = 6.8Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例116-2
4-(4-ピペリジニル)-N-プロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例116-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率98%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50 (2H, qt, J = 7.0Hz, 7.0Hz), 1.66-2.24 (5H, m), 2.63 (1H, d, J = 7.0Hz), 2.67-2.97 (5H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 4.00-4.40 (1H, br), 7.19 (1H, t, J = 7.0Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.0Hz), 9.10-9.60 (2H, br)
参考例117-1
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-N-シクロヘキシルベンゼンスルファミド
シクロヘキシルアミンを用いて参考例116-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.33 (7H, m), 1.50-1.94 (8H, m), 2.09 (3H, s), 2.44-2.57 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.4Hz), 2.92-3.20 (2H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 4.59-4.67 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz)
【００９６】
参考例117-2
N-シクロヘキシル-4-(4-ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例117-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.00-2.02 (15H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.89-3.00 (3H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例118-1
4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゼンスルホニルクロリド
1-(トリフルオロアセチル)-4-ベンジルピペリジン(29.2 g, 108 mmol)と塩化メチレン(10 ml)の混合液にクロロスルホン酸(36 ml, 539 mmol)を-10℃で1時間かけて滴下した。混液を0℃で1時間次いで室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷水(500 ml)に注ぎ込み、塩化メチレン(200 ml x 2)で抽出し、5%重曹水(500 ml)、飽和食塩水(500 ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100 g, 酢酸エチル/ヘキサン＝1/20→1/5)に付して精製すると表題化合物(16.5 g, 41 %)無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.39 (2H, m), 1.75-2.05 (3H, m), 2.66-2.78 (1H, m), 2.48 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.01-3.15 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例118-2
4-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)スルホニル]モルホリン
参考例118-1で得られた化合物(1.5g, 4.1mmolのTHF(10ml)溶液にモルホリン(0.88 ml, 10.1 mmol)を0℃で加え、混合液を1時間室温で撹拌した。得られた反応液を1N塩酸で希釈し、これを酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20 g, 酢酸エチル/ヘキサン＝1/5→1/1)で精製すると表題化合物(1.37 g, 80 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.38 (2H, m), 1.73-1.94 (3H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.68-2.78 (1H, m), 3.00 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.01-3.15 (1H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.98-4.10 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例118-3
4-{[4-(4-ピペリジニルメチル)フェニル]スルホニル}モルホリン
参考例118-2で合成した化合物(1.3 g, 3 mmol)、1M炭酸カリウム水溶液(10 ml)とメタノール(20 ml)の混合液を5時間室温で撹拌した。反応液に飽和食塩水(20 ml)を加え、これを塩化メチレン(20 ml x 2)、ジエチルエーテル(20 ml)で順次抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると表題化合物(937 mg, 48 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.82 (5H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 3.00 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 5.08 (1H, brs), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4Hz)
【００９７】
参考例119-1
4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾニトリル
参考例93で得られた化合物(2 g, 8.5 mmol)の水(10 ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(12.7 ml)を0℃で滴下した。得られた混液を酢酸エチル(100 ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(500 ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると、4-(4-シアノピペリジニル)ピペリジン(1.7 g, 100 %)が得られた。
上記で得た4-(4-シアノピペリジニル)ピペリジン(1.7 g, 8.5 mmol)の塩化メチレン(5 ml)溶液に無水トリフルオロ酢酸(20 ml)を加え、混液を室温で7時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25 g,酢酸エチル/ヘキサン＝1/5→1/2)で精製すると表題化合物(2.3 g, 100 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.36 (2H, m), 1.73-2.00 (3H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.66-2.77 (1H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2Hz)
参考例119-2
4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
参考例119-1で得た化合物(2.1 g, 7.64 mmol)、トリメチルシリル アジド(2.01 ml, 15.3 mmol)、ジブチルチン クロリド(46 mg, 3.7 mmol)及びトルエン(20 ml)の混液を100℃で20時間撹拌した。冷却後、1N塩酸(20 ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(20 ml x 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると表題化合物(1.6 g, 60 %)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.56-2.81 (3H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.52-4.5 (1H, m)9, 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例119-3
1-(トリフルオロアセチル)-4-[4-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]ピペリジン
参考例119-2で得られた化合物、水素化ナトリウム (60% 油性, 201.2 mg, 5.03 mmol)及びDMF(15 ml)の混合液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液にトリチルクロリド(1.27 g, 4.57 mmol)を加え、さらに2時間室温で撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(20 ml)を加え、これを水(50 ml x 2)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル(20 ml)から結晶化すると表題化合物(2.3 g, 85 %)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.34 (2H, m), 1.63-2.00 (3H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.63-2.76 (1H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 7.14-7.41 (17H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.0Hz)
【００９８】
参考例119-4
4-[4-(2-トリチル-2H-トリアゾール-5-イル)ベンジル]ピペリジン
参考例119-3で得られた化合物(1 g, 1.7 mmol)のエタノール/塩化メチレン(4/1, 50 ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(34.4 ml)を加え、2時間室温で撹拌した。反応液を水(100 ml)に注ぎ込み、これを酢酸エチル(100 ml x 2)で抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水(100 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル(20 ml)から結晶化すると表題化合物(374 mg, 45 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.78 (5H, m), 2.61 (2H, d, J = 5.8Hz), 2.63-2.74 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 4.20-4.60 (1H, m), 7.14-7.36 (17H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例120-1
N,N-ジエチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
ジエチルアミンを用いて参考例118-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.21-1.36 (2H, m), 1.64-1.93 (3H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.65-2.77 (1H, m), 2.99-3.13 (1H, m), 3.24 (4H, q, J = 7.0Hz), 3.96-4.03 (1H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例120-2
N,N-ジエチルl-4-(4-ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド
参考例120-1で得られた化合物を用いて参考例118-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.66-1.30 (2H, m), 1.59-1.72 (3H, m), 2.48-2.63 (5H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.24 (4H, q, J = 7.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例121-1
4-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)ベンジル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
ピペリジンを用いて参考例118-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-2.09 (11H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.4Hz), 2.67-2.78 (1H, m), 2.90-3.14 (5H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8Hz)
参考例121-2
1-{[4-(4-ピペリジニルメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン
参考例121-1で得られた化合物を用いて参考例118-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率71%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.74 (10H, m), 2.21 (2H, s), 2.50-2.62 (4H, m), 2.89-3.11 (6H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4Hz)
【００９９】
参考例122-1
4-[4-(1-ピロリジニルスルホニル)ベンジル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
ピロリジンを用いて参考例118-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.37 (2H, m), 1.73-2.00 (7H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.71-2.77 (1H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 3.22-3.29 (4H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2Hz)
参考例122-2
4-[4-(1-ピロリジニルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例122-1で得られた化合物を用いて参考例118-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.19-1.38 (2H, m), 1.54-1.87 (8H, m), 2.54-2.76 (4H, m), 3.12-3.25 (6H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz)参考例123-1
tert-ブチル  4-(4-メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート
メチル  4-(ブロモメチル)ベンゾエート(25 g, 109 mmol)及び亜リン酸トリエチル(24.3 ml, 142 mmol)の混合液を150℃で24時間撹拌した。得られた反応液を減圧蒸留(165-172 ℃, 1mmHg)し、4-(メチルカルボニル)ベンジルホスホン酸ジエチル(21.5 g, 69 %)を得た。
4-(メチルカルボニル)ベンジルホスホン酸ジエチル(20.5 g, 71.5 mmol)及び15-クラウン-5(1.4 ml, 7.1 mmol)のTHF(120 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% 油性, 2.9 g, 71.5 mmol)を0℃で加え、同温度で0.5時間撹拌した。これにtert-ブチル  4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(11.9 g, 59.6 mmol)のTHF(45 ml)溶液を0℃で10分かけて滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液を氷水(200 ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(100 ml x 2)で抽出した。抽出液を5%重曹水(100 ml)、飽和食塩水(100 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで(シリカゲル 200 g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/10)精製すると、tert-ブチル  4-(4-メトキシカルボニルベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.9 g, 35 %)を無色粉末晶として得た。
tert-ブチル  4-(4-メトキシカルボニルベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレートの(6 g, 18 mmol)メタノール(150 ml)溶液を10%パラジウム炭素(50 % 含水, 1 g)存在下、室温で水素還元を５時間行った。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 90 g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/10)で精製すると表題化合物(6.1 g, 100 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.77 (3H, m), 2.59 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.57-2.69 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.04-4.18 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０１００】
参考例123-2
4-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}安息香酸参考例123-1で得られた化合物(3 g, 9 mmol)、エタノール(30 ml)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(14 ml)の混合液を80℃で5時間撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトブラフィー(シリカゲル 100 g,酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製すると表題化合物(2.9 g, 99 %)を白色粉末晶として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.26 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.77 (3H, m), 1.26-2.70 (2H, m), 2.61 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.05-4.11 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例123-3
tert-ブチル  4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジンカルボキシレート
参考例123-2で得られた化合物(8.6 g, 22.7 mmol)のDMF(160 ml)溶液にヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.6 g, 27 mmol)、塩化アンモニウム(1.9 g, 35.1 mmol)、トリエチルアミン(4.9 ml, 35.1 ml)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.7 g, 35.1 mmol)を0℃で加え、20時間室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水(200 ml)を加え、これを酢酸エチル(200 ml x 2)で抽出した。抽出液を0.5N塩酸(200 ml)、5%重曹水(200 ml)、飽和食塩水(100 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200 g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/1→3/1)で精製し、ヘキサンで再結晶すると表題化合物(8.1 g, 94 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.76 (3H, m), 2.59 (2H, d, J = 2.0Hz), 2.57-2.69 (2H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 5.50-6.20 (2H, br), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例123-4
4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩
参考例123-3で得られた化合物(8.1 g, 25.4 mmol)のメタノール(120 ml)溶液に4N塩化水素酢酸エチル溶液(120 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル(1/1, 20 ml)から結晶化すると表題化合物(5.97 g, 73 %)を無色粉末晶として得られた。
1H NMR (CD3OD) δ 1.25-1.56 (2H, m), 1.82-2.01 (3H, m), 2.68 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.88-3.01 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０１０１】
参考例124-1
tert-ブチル  4-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルアミン塩酸塩を用いて参考例123-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率98%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58-1.70 (3H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.63-2.69 (2H, m), 3.00 (3H, brs), 3.10 (3H, brs), 4.04-4.18 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2Hz)
参考例124-2
N,N-ジメチル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド
参考例124-2で得られた化合物(367 mg, 1.06 mmol)のメタノール(10 ml)溶液に4N塩化水素酢酸エチル溶液(20 ml)を加え、室温で3時間撹拌し、得られた反応液を減圧濃縮した。この残留物の水溶液(20 ml)に1N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)を0℃で加えた。得られた溶液を飽和食塩水(20 ml)で希釈し、塩化メチレン(20 ml x 3)で抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物(88.4 mg, 34 %)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09-1.26 (2H, m), 1.59-1.65 (3H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 3.01-3.09 (8H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例125-1
N-イソプロピル-N-メチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
イソプロピルメチルアミンを用いて参考例118-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率99%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 7.0Hz) , 1.09-1.36 (2H, m), 1.71-1.93 (3H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.4Hz), 2.68-2.77 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.99-3.14 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.22 (1H, septet, J = 7.0Hz), 4.48-4.58 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例125-2
N-イソプロピルアミン-N-メチル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
参考例125-1で得られた化合物を用いて参考例118-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率30%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (6H, d, J = 7.0Hz) , 1.60-1.90 (6H, m), 2.67 (2H, d, J = 5.0Hz), 2.71 (3H, s), 2.73-2.85 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 4.22 (1H, septet, J = 7.0Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０１０２】
参考例126-1
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
イソプロピルアミンを用いて参考例116-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H, d, J = 6.6Hz) , 1.10-1.30 (2H, m), 1.64-1.94 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.40-2.56 (1H, m), 2.62 (2H, dd, J = 7.0Hz, 2.2Hz), 2.89-3.06 (1H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例126-2
N-イソプロピル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例126-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.01 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.82-2.01 (3H, m), 2.72 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.89-3.04 (2H, m), 3.27-3.40 (3H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例127-1
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-N-(4-フルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4-フルオロアニリンを用いて参考例116-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03-1.30 (2H, m), 1.58-1.81 (3H, m), 2.09 (3H, s), 2.41-2.54 (1H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 6.89-7.11 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (1H, brs), 7.66 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例127-2
N-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例127-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.21-1.50 (2H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.86-2.97 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 6.89-7.09 (2H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.60-7.77 (2H, m)
参考例128-1
N-メトキシ-N-メチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリニル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
O,N-ジメチルヒドロキシアミンを用いて参考例118-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.43 (2H, m), 1.73-1.95 (3H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4Hz), 2.72-2.77 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.97-3.14 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０１０３】
参考例128-2
N-メトキシ-N-メチル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
参考例128-1で得られた化合物を用いて参考例118-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率99%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.50-1.96 (4H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.78 (3H, s), 3.05-3.11 (2H, m), 3.82 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例129-1
tert-ブチル  4-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジンカルボキシレート
メチルアミン塩酸塩を用いて参考例123-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.79 (3H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.63-2.69 (2H, m), 3.01 (3H, d, J = 4.8Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 6.14 (1H, brs), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例129-2
N-メチル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩
参考例129-1で得られた化合物を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.30-1.60 (2H, m), 1.82-2.00 (3H, m), 2.68 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.29-3.39 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例130-1
tert-ブチル  4-{4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジンカルボキシレート
参考例123-2で得られた化合物(400 mg, 1.25 mmol)のDMF(6 ml)溶液にヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(169 mg, 1.25 mmol)、tert-ブチルアミン (0.171 ml, 1.63 mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(312 mg, 1.63 mmol)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応液を水(20 ml)に注ぎ込み、これを酢酸エチル(20 ml x 2)で抽出した。抽出液を0.5N塩酸(20 ml)、5%重曹水(20 ml)、飽和食塩水(20 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮すると表題化合物(419 mg, 89 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.26 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.55-1.80 (3H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.62-2.69 (2H, m), 4.04-4.11 (2H, m), 5.91 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０１０４】
参考例130-2
N-(tert-ブチル)-4-(4-ピペリジニル)ベンズアミド塩酸塩
参考例130-1で得られた化合物を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.32-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.82-2.00 (3H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.86-3.00 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例131-1
tert-ブチル  4-[4-(4-モルホリニルカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジンカルボキシレート
モルホリンを用いて参考例130-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.76 (3H, m), 2.56 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.89-2.9 (2H, m)6, 3.40-3.80 (8H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例131-2
4-[4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゾイル]モルホリン塩酸塩
参考例131-1で得られた化合物を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.37-1.54 (2H, m), 1.83-2.01 (3H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.87-3.01 (2H, m), 3.32-3.89 (10H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例132-1
tert-ブチル  4-[4-(1-ピロリジニルカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジンカルボキシレート
ピロリジンを用いて参考例130-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.76 (3H, m), 1.84-2.05 (4H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.63-2.69 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0Hz)
参考例132-2
4-[4-(1-ピロリジニルカルボニル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩
参考例132-1で得られた化合物を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.34-1.54 (2H, m), 1.84-2.04 (7H, m), 2.68 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.87-3.00 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０１０５】
参考例133-1
4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル]-N-(5-メチル-3-イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド
4-(1-アセチルピリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(1 g, 3.17 mmol)のTHF(6 ml)溶液に2-アミノ-5-メチル-3-イソキサゾール(623 mg, 6.35 mmol)及びピリジン(0.77 ml, 9.52 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水(20 ml)を加え、塩化メチレン(20ml x 2)で抽出した。有機層を0.5N塩酸(20 ml)及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 25 g, 酢酸エチル/ヘキサン=3/1→酢酸エチル)で精製し、続いてジイソプロピルエーテルで結晶化すると表題化合物(815 mg, 68 %)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.30 (2H, m), 1.62-1.78 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.42-2.62 (3H, m), 2.90-3.04 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.37 (1H, br)
参考例133-2
N-(5-メチル-3-イソキサゾール)-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例133-1で得られた化合物を用いて参考例83-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.30-1.54 (2H, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.69 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.87-3.03 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 6.14 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例134-1
tert-ブチル  4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート
tert-ブチル  4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2 g, 9.94 mmol)、 4-(メチルスルファニル)フェノール(2,8 g, 20 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.9 g, 15 mmol)及びTHF(20 ml)の混合液にジエチル  アゾジカルボキシレートのトルエン溶液(6.76 ml, 14.9 mmol)を0℃で0.5時間かけて滴下し、室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチル(20 ml)で希釈し、1N水酸化ナトリウム(20 ml)、0.5N塩酸(20 ml)及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 25 g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/20→1/10)に付して精製すると、表題化合物(1.8 g, 52 %)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.65-1.97 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.26-3.39 (2H, m), 3.63-3.79 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8Hz)
【０１０６】
参考例134-2
4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩
参考例134-1で得られた化合物を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ 2.05-2.36 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.26-3.45 (4H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.40-9.90 (2H, br)
参考例135-1
tert-ブチル  4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート
参考例134-1(1.4 g, 3.93 mmol)の塩化メチレン(10 ml)溶液にm-クロロ過安息香酸(65%, 2.19 g, 8.25 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。得られた混合液を5%重曹水(20 ml)で希釈し、これを塩化メチレン(20 ml)で抽出した。抽出液を5%重曹水(20 ml)及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 25 g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/5→1/1)で精製すると、表題化合物(1.3 g, 95 %)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.67-2.05 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.32-3.44 (2H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz)
参考例135-2
4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩
参考例135-1で得られた化合物を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.97-2.31 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.19-3.48 (5H, m), 7.22 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.0Hz)
参考例136-1
N-(tert-ブチル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
tert-ブチルアミンを用いて参考例118-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.14-1.34 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.72-1.90 (3H, m), 2.63 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.71-2.77 (1H, m), 2.93-3.12 (1H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.42-4.58 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０１０７】
参考例136-2
N-(tert-ブチル)-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
参考例136-1で得られた化合物(1 g, 2.5 mmol)、1M炭酸カリウム水溶液(10 ml)及びメタノール(15 ml)の混合液を室温で24時間撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮した。残留物に塩化メチレン(20 ml)及び炭酸カリウム(2 g)を加え、1時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。この残留物のメタノール溶液に4N塩化水素酢酸エチル溶液(20 ml)を加えた後、減圧濃縮すると表題化合物(880 mg, 100 %)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.17 (9H, s), 1.36-1.53 (2H, m), 1.82-1.99 (3H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.88-3.08 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例137-1
1-アセチル-4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
2-ブロモプロピオン酸を用いて参考例86-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.92 (3H, m), 2.09 (3H, s), 2.40-2.60 (1H, m), 2.65 (2H, dd, J=2.0, 7.4Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.12 (2H, q, J=7.2Hz), 3.72-3.88 (1H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例137-2
4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例137-1で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率69%。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=5.4Hz), 1.55-1.78 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.11 (2H, q, J=5.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例138-1
1-アセチル-4-[4-(プロピルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
2-ブロモ酪酸を用いて参考例86-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率41%。
1H NMR (CDCl3) δ1.01 (3H, t, J=7.2Hz), 1.10-1.30 (2H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.40-2.60 (1H, m), 2.62-2.70 (2H, dd, J=2.2, 6.8Hz), 2.90-3.15 (3H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.57-4.70 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例138-2
4-[4-(プロピルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例138-1で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率93%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00 (3H, t, J=7.6Hz), 1.60-1.90 (7H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz).
【０１０８】
参考例139-1
1-アセチル-4-[4-(ブチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
2-ブロモ吉草酸を用いて参考例86-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率25%。
1H NMR (CDCl3) δ0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.05-1.50 (4H, m), 1.60-1.93 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.39-2.58 (1H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.90-3.14 (3H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.83 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例139-2
4-[4-(ブチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例139-1で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.05-1.47 (4H, m), 1.52-1.80 (5H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.98-3.05 (4H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例140-1
1-アセチル-4-(4-メルカプトベンジル)ピペリジン
クロロ硫酸(3.1mL)に氷冷下、1-アセチル-4-ベンジルピペリジン(2.0g)のクロロホルム(5mL)溶液を滴下し同温にて1時間、室温にて30分攪拌した。反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しクロロスルホン誘導体(1.87g)を得た。
濃硫酸(6.6mL)と水(36mL)の混合液に上記化合物(3.0g)を氷冷下加え、次いで粉末亜鉛を加えた。反応液を60℃にて6時間攪拌した。室温に冷却後、水(40mL)を加え沈殿物をろ過した。ろ液をジクロロメタン(80mL, 50mL)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し表題化合物(2.22g, 8.92mmol, 収率94%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.60-2.00 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.38-2.57 (3H, m), 2.88-3.03 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例140-2
1-アセチル-4-[4-(イソプロピルスルファニル)ベンジル]ピペリジン
2−よう化プロピルを用いて参考例143-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.30 (2H, m), 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 1.60-1.82 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.58 (3H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.25-3.42 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0Hz).
【０１０９】
参考例140-3
1-アセチル-4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例140-2で得られた化合物(1.06g)のジクロロメタン(30m)溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(30mL)で希釈し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(1.12g, 3.47mmol, 収率95%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.03-1.40 (2H, m), 1.29 (6H, d, J=6.8Hz), 1.53-2.00 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.70 (3H, m), 2.82-3.05 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例140-4
4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例140-3で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.25 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=7.0Hz), 1.55-1.78 (3H, m), 2.55 (2H, ddd, J=2.6, 12.0, 12.0Hz), 2.62 (2H, d, J=6.8Hz), 3.00-3.30 (3H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例141-1
1-アセチル-4-[4-(シクロペンチルスルファニル)ベンジル]ピペリジン
ブロモシクロペンタンを用いて参考例143-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.50-1.88 (9H, m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.58 (3H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例141-2
1-アセチル-4-[4-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例141-1で得られた化合物を用いて参考例140-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.53-2.18 (12H, m), 2.08 (3H, s), 2.39-2.56 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=2.8, 7.2Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.40-3.58 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz).
【０１１０】
参考例141-3
4-[4-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例141-2で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.19 (2H, m), 1.43-2.18 (11H, m), 2.45-2.63 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 2.99-3.11 (2H, m), 3.39-3.58 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例142-1
1-アセチル-4-[4-(イソブチルスルファニル)ベンジル]ピペリジン
よう化イソブチルを用いて参考例143-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ1.03 (6H, d, J=6.6Hz), 1.05-1.25 (2H, m), 1.40-2.00 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.38-2.58 (3H, m), 2.79 (2H, d, J=6.6Hz), 2.88-3.05 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例142-2
1-アセチル-4-[4-(イソブチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例142-1で得られた化合物を用いて参考例140-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ1.07 (6H, d, J=6.6Hz), 1.10-1.30 (2H, m), 1.60-1.90 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.15-2.37 (1H, m), 2.40-2.58 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=2.2, 7.0Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=6.2Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例142-3
4-[4-(イソブチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例142-2で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ1.06 (6H, d, J=7.0Hz), 1.08-1.32 (2H, m), 1.55-1.75 (3H, m), 2.03 (1H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.47-2.64 (2H, m), 2.62 (1H, d, J=6.6Hz), 2.99 (2H, d, J=6.6Hz), 3.00-3.14 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例143-1
1-アセチル-4-[4-(メチルスルファニル)ベンジル]ピペリジン
参考例140-1で得られた化合物(2.22g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液によう化メチル(0.72mL)と炭酸カリウム(2.40g)を加え15時間攪拌した。水(50mL)を加え酢酸エチル(100mL)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(2.03g, 7.72mmol, 収率87%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.57 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.88-3.03 (1H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz).
【０１１１】
参考例143-2
4-[4-(メチルスルファニル)ベンジル]ピペリジン
参考例143-1で得られた化合物(1.98g)に濃塩酸(20mL)を加え6時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却後、8N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を滴下しジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(1.21g, 5.48mmol, 収率73%)を無色針状晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.08-1.34 (2H, m), 1.52-1.72 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.47-2.67 (4H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz).
参考例144-1
tert-ブチル4-(4-フェニルスルファニル)-1-ピペリジンカルボシラート
参考例58-1で得られた化合物(20.6g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液にチオフェノール(9ml)と炭酸カリウム(13.1g)を加え45℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物に酢酸エチル(200mL)と水(200mL)を加えた。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出後、あわせた有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液で二回次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(21.9g, 74.7mmol, 収率100%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ145 (9H, s), 1.48-1.63 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J=4.0, 8.2Hz), 3.85-4.04 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m).
参考例144-2
4-(フェニルスルファニル)ピペリジン塩酸塩
参考例144-1で得られた化合物(21.9g)のメタノール(100mL)溶液に4N塩化水素酢酸エチル溶液(55mL)を加え2時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加えた後、溶媒を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルで洗浄して表題化合物(12.3g, 53.5mmol, 収率72%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CD3OD) δ1.70-1.87 (2H, m), 2.03-2.27 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.25-3.53 (3H, m), 7.25-7.53 (5H, m).
参考例144-3
4-(フェニルスルファニル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
参考例144-2で得られた化合物(6.55g)の水溶液(15mL)に8N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を滴下し5分攪拌した。ジクロロメタン(80mL)で抽出後、抽出液を炭酸カリウムで乾燥し濃縮してアミン(5.62g)を無色油状物として得た。
上記アミン(5.62g)とトリエチルアミン(8.1mL)のジクロロメタン(80mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(6.2mL)を氷冷下滴下し、同温にて30分、室温にて1時間攪拌した。反応液に水(80mL)を加えジクロロメタン(80mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(8.39g, 28.9mmol, 収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.53-1.75 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 3.10-3.42 (3H, m), 3.85-4.01 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 7.25-7.47 (5H, m).
【０１１２】
参考例144-4
4-[4-(クロロスルホニル)フェニルスルファニル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
クロロスルホン酸(9.7mL)に参考例144-3で得られた化合物(8.39g)のジクロロメタン(150mL)溶液を氷冷下滴下し、同温にて1時間、室温にて1時間攪拌した。反応液を氷水にあけジクロロメタン(200mL)で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(7.73g, 19.9mmol, 収率69%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.65-1.87 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 3.60-3.77 (1H, m), 3.89-4.04 (1H, m), 4.15-4.31 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例144-5
N,N-ジメチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルファニル}ベンゼンスルホンアミド
参考例144-4で得られた化合物(2.02g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に50%ジメチルアミン水溶液(1.18mL)を加え10分攪拌した。反応液に1N塩酸(10mL)を加え酢酸エチル(50mL)で抽出後、抽出液を飽和食塩水(30mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(1.98g, 5.00mmol, 収率96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.62-1.82 (2H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.72 (6H, s), 3.21-3.48 (2H, m), 3.52-3.65 (1H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例144-6
N,N-ジメチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルホニル}ベンゼンスルホンアミド
参考例144-5で得られた化合物(1.98g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)とアセトニトリル(15mL)混合溶液にm-クロロ過安息香酸(2.16g)を加え3時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えジクロロメタン(30mL)で抽出し、抽出液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)混合液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和食塩水(30mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(1.17g, 2.73mmol, 収率55%)を無色油状物として得た。
1H NMR (DMSO) δ1.40-1.65 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.68 (6H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.70-4.05 (2H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 8.04 (2H, d, J=8.6Hz), 8.12 (2H, d, J=8.6Hz).
【０１１３】
参考例144-7
N,N-ジメチル-4-(4-ピペリジニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
参考例144-6で得られた化合物(1.17g)のメタノール(16mL)懸濁液に1M炭酸カリウム水溶液(8mL)を加え4時間攪拌した。有機溶媒を留去後、飽和食塩水(30mL)を加えジクロロメタン(30mL)で二回抽出した。抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(0.683g, 2.06mmol, 収率75%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-2.20 (4H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.79 (6H, s), 3.00-3.35 (3H, m), 7.93-8.10 (4H, m).
参考例145-1
N-メトキシ-N-メチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルファニル}ベンゼンスルホンアミド
N,O-ジメチルヒドロキシアミン(0.835g)とトリエチルアミン(1.3mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に参考例144-4で得られた化合物(1.66g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し2時間攪拌後、N,O-ジメチルヒドロキシアミン(0.40g)とジイソプロピルエチルアミン(0.82mL)を加え14時間攪拌した。反応液に水(20mL)を加え酢酸エチル(40mL)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(20mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム/ヘキサン=2/2/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(1.65g, 4.00mmol, 収率94%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.62-1.85 (2H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.22-3.50 (2H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.85-4.05 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例145-2
N-メトキシ-N-ジメチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルホニル}ベンゼンスルホンアミド
参考例145-1で得られた化合物を用いて参考例144-6と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.70-1.95 (2H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 2.73-2.90 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.08-3.35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.09-4.23 (1H, m), 4.58-4.73 (1H, m), 8.03-8.15 (4H, m).
参考例145-3
N-メトキシ-N-ジメチル-4(-4-ピペリジニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド参考例145-2で得られた化合物を用いて参考例144-7と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.63 (2H, ddd, J=4.0, 12.2, 12.2Hz), 1.82-2.05 (2H, m), 2.58 (2H, ddd, J=2.4, 12.7, 12.7Hz), 2.82 (3H, s), 3.00-3.28 (3H, m), 3.85 (3H, s), 8.07 (4H, s).
【０１１４】
参考例146-1
N,N-ジエチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジン]スルファニル}ベンゼンスルホンアミド
ジエチルアミンを用いて参考例144-5と同様の方法で表題化合物を合成した。
収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, t, J=6.8Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.25 (4H, q, J=6.8Hz), 3.25-3.65 (3H, m), 3.87-4.03 (1H, m), 4.14-4.30 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例146-2
N,N-ジエチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルホニル}ベンゼンスルホンアミド
参考例146-1で得られた化合物を用いて参考例144-6と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.90 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.71-2.90 (1H, m), 3.07-3.25 (2H, m), 3.30 (4H, q, J=7.2Hz), 4.07-4.23 (1H, m), 4.57-4.72 (1H, m), 7.97-8.08 (4H, m).
参考例146-3
N,N-ジエチル-4(-4-ピペリジニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
参考例146-2で得られた化合物を用いて参考例144-7と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16 (6H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.57 (2H, ddd, J=2.2, 12.4, 12.4Hz), 2.97-3.25 (3H, m), 3.29 (4H, q, J=7.4Hz), 8.01 (4H, s).
参考例147-1
4-{[4-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]スルファニル}-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
ピロリジンを用いて参考例144-5と同様の方法で表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.60-1083 (6H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 3.19-3.48 (6H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 7.76 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例147-2
4-{[4-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]スルホニル}-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン
参考例147-1で得られた化合物を用いて参考例144-6と同様の方法で表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ1.75-1.92 (6H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.72-2.90 (1H, m), 3.06-3.35 (6H, m), 4.07-4.23 (1H, m), 4.58-4.72 (1H, m), 8.05 (4H, s).
【０１１５】
参考例147-3
4-{[4-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン
参考例147-2で得られた化合物(1.07g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に1M炭酸カリウム水溶液(10mL)を加え50℃にて1.5時間攪拌した。室温に冷却後、飽和食塩水(20mL)を加えジクロロメタン(60mL)で二回抽出した。抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(0.937g, 2.62mmol, 収率100%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.53-1.70 (2H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 1.94-2.17 (2H, m), 2.58 (2H, ddd, J=2.2, 12.6, 12.6Hz), 3.00-3.35 (7H, m), 8.03 (4H, s).参考例148-1
tert-ブチル4-[(4-ニトロフェニル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボシラート  4-ニトロチオフェノールを用いて参考例144-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率55%。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.05 (2H, dd, J=3.2, 10.7, 13.6Hz), 3.42-3.57 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=9.2Hz), 8.15 (2H, d, J=9.2Hz).
参考例148-2
tert-ブチル4-[(4-アミノフェニル)スルファニル]-1-ピペリジンカルボシラート参考例148-1で得られた化合物(13.9g)とヒドラジン一水和物(8mL)と塩化鉄(III)六水和物のテトラヒドロフラン(200mL)懸濁液を24時間加熱還流した。室温に冷却後、沈殿物をろ過しろ液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(11.0g, 35.7mmol, 収率87%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.34-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (2H, m), 2.73-3.01 (3H, m), 3.75 (2H, brs), 3.90-4.05 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=8.6Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例148-3
tert-ブチル4-{[4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル]スルファニル}-1-ピペリジンカルボシラート
参考例148-2で得られた化合物(3.46g)と塩化メシル(0.92mL)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に氷冷下トリエチルアミン(1.7mL)を滴下し、同温にて30分攪拌した。反応液に水(30mL)を加え酢酸エチル(50mL)で抽出し、抽出液を0.1N塩酸(20mL)と飽和食塩水(20mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(4.61g, 11.9mmol, 収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.65 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.91 (2H, ddd, J=2.8, 10.8, 13.6Hz), 3.04 (3H, s), 3.15 (1H, tt, J=3.6, 10.8Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 6.71 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz).
【０１１６】
参考例148-4
tert-ブチル4-{[4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジンカルボシラート
参考例148-3で得られた化合物を用いて参考例140-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 2.57-2.76 (2H, m), 3.04 (1H, tt, J=3.8, 12.6Hz), 3.15 (3H, s), 4.14-4.33 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例148-5
tert-ブチル4-({4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジンカルボシラート
参考例148-3で得られた化合物(1.22g)とよう化メチル(0.22mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に炭酸カリウム(0.602g)を加え17時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)と水(30mL)を加え、有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物(1.03g, 2.38mmol, 収率82%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.49-1.77 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.56-2.76 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.95-3.15 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.17-4.37 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=7.0Hz), 7.88 (2H, d, J=7.0Hz).
参考例148-6
4-({4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン塩酸塩
参考例148-5で得られた化合物を用いて参考例144-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率69%。
1H NMR (CD3OD) δ1.77-2.01 (2H, m), 2.13-2.48 (2H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.43-3.61 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例149-1
tert-ブチル4-{[(4-フルオロフェニル)スルファニル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例91-1で得られた化合物(2.57g)と4-フルオロチオフェノール(1.12mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に炭酸カリウム(1.57g)を加え26時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え酢酸エチル(100mL+50mL)で抽出し、あわせた抽出液を飽和食塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(2.63g, 8.09mmol, 収率92%)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.30 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.75-1.90 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.80 (2H, d, J=6.6Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.26-7.38 (2H, m).
【０１１７】
参考例149-2
4-{[(4-フルオロフェニル)スルファニル]メチル}-1-ピペリジン塩酸塩
参考例149-1で得られた化合物を用いて参考例144-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CD3OD) δ1.32-1.58 (2H, m), 1.63-1.90 (1H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.85-3.02 (2H, m), 2.91 (2H, d, J=6.6Hz), 3.30-3.43 (2H, m), 7.00-7.13 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m).
参考例150-1
tert-ブチル4-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラート
参考例149-1で得られた化合物を用いて参考例144-6と同様の方法で表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.38 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.01 (2H, d, J=6.2Hz), 4.00-4.17 (2H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m).
参考例150-2
4-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}-1-ピペリジン塩酸塩
参考例150-1で得られた化合物を用いて参考例144-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CD3OD) δ1.47-1.71 (2H, m), 2.06-2.40 (3H, m), 3.02 (2H, ddd, J=3.0, 12.8, 12.8Hz), 3.23-3.43 (4H, m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m).
参考例151
4-フルオロ-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-フルオロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.95 (9H, m), 2.44 (2H, t, J=6.8Hz), 2.66 (2H, d, J=6.6Hz), 2.89-3.00 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=6.4Hz), 6.47-6.55 (2H, m), 6.81-6.95 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例152
3-エチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-エチルアミリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ1.22 (3H, t, J=6.6Hz), 1.25-1.95 (9H, m), 2.44 (2H, t, J=6.8Hz), 2.57 (2H, q, J=6.6Hz), 2.65 (2H, d, J=6.2Hz), 2.85-3.00 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=6.4Hz), 6.37-6.45 (2H, m), 6.50-6.57 (1H, m), 7.03-7.18 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz).
【０１１８】
参考例153
4-エチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-エチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.22-1.94 (9H, m), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.54 (2H, q, J=7.6Hz), 2.65 (2H, d, J=6.6Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例154
4-プロピル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-プロピルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.95 (11H, m), 2.43 (2H, t, J=6.6Hz), 2.47 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65 (2H, d, J=6.2Hz), 2.87-3.00 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6Hz), 6.53 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例155
4-ブチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-ブチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 1.22-1.94 (13H, m), 2.43 (2H, t, J=6.6Hz), 2.49 (2H, t, J=7.2Hz), 2.65 (2H, d, J=6.2Hz), 2.88-3.00 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.4Hz), 6.53 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例156
4-tert-ブチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-tert-ブチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率70%。
1H NMR (CDCl3) δ1.22-1.93 (9H, m), 1.28 (9H, s), 2.43 (2H, t, J=6.6Hz), 2.65 (2H, d, J=6.6Hz), 2.83-3.00 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.4Hz), 6.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6Hz).
【０１１９】
参考例157
4-シクロヘキシル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-シクロヘキシルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.94 (19H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.43 (2H, t, J=6.6Hz), 2.65 (2H, d, J=6.2Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6Hz), 6.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.86 (2H, d, J=8.1Hz).
参考例158
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボニルクロリド
参考例13-2で得られた化合物(51.81g, 250mmol)、DMF(0.194mL, 2.50mmol)のジクロロメタン(250mL)懸濁液に攪拌下、室温でオキサリルクロリド(32.0mL, 375mmol)を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、石油エーテル(300mL)を加えて減圧濃縮した。石油エーテル(200mL)を加えて、沈殿物を濾取し、石油エーテル(100mL×5)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(54.54g, 242mmol, 収率97%)を得た。
参考例159
N-(3-クロロプロピル)-1-メチルスルホニル-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
フェニルホルムアミド (49.6g, 410mmol)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(75.4g, 490mmol)、アセトン(400mL)の混合物に炭酸セシウム(156.4g, 480mmol)を加えて加熱還流下、14時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチル(400mL)を加えて水(150mL)、飽和食塩水(150mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル325g, ヘキサン/酢酸エチル=1/0→10/3)に付した。目的画分を減圧濃縮して3-クロロプロピル(フェニル)ホルムアミド (69.1g, 350mmol, 収率85%)を淡黄色油状物として得た。この油状物(36.2g, 180mmol)を2-プロパノール(140mL)に溶解し、濃塩酸(25mL)を加えて70℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、ジイソプロピルエーテル(140mL)を加えて12時間放置し、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテル(10mL×2)で洗浄後、減圧乾燥してN-(3-クロロプロピル)アニリン塩酸塩(13.7g, 57mmol)を無色針状晶として得た。母液と洗液を合わせて濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル-2-プロパノール(1/2)から再結晶してN-(3-クロロプロピル)アニリン塩酸塩(19.5g, 81mmol)を白色結晶として得た(収率76%)。ここで得られたN-(3-クロロプロピル)アニリン塩酸塩(5.0g, 21mmol)を用いて参考例57と同様の方法で表題化合物(7.0g, 19mmol, 収率90%)を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.65-1.95 (4H, m), 2.03 (2H, qin, J=7.0Hz), 2.20-2.40 (1H, m), 2.53 (2H, dt, J=3.0, 11.8Hz), 2.73 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=7.0Hz), 3.71 (2H, dt, J=4.0, 12.4Hz), 3.82 (2H, t, J=7.0Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m)
【０１２０】
参考例160
3-フルオロ-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-フルオロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率39%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.40-1.70 (2H, m), 1.80-2.30 (5H, m), 2.75 (2H, d, J=6.6Hz), 2.80-3.05 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=7.5Hz), 3.58 (2H, d, J=12.6Hz), 6.90-7.15 (3H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.85-7.95 (2H, m)
IR (KBr): 3275, 2925, 2635, 2485, 1610, 1595, 1495, 1455, 1410, 1300, 1255, 1145, 1090, 965, 945, 855, 770, 675, 555, 525cm-1
参考例161
N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率47%。
mp 130-134℃
1H NMR (CD3OD) δ 1.40-1.70 (2H, m), 1.80-2.15 (5H, m), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.80-3.00 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.35 (4H, m), 3.56 (2H, d, J=11.8Hz), 6.60-7.00 (2H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.80-7.95 (2H, m)
IR (KBr): 2940, 2635, 2470, 2410, 1615, 1595, 1455, 1435, 1410, 1330, 1300, 1145, 1125, 1065, 950, 850, 755, 545, 530cm-1
参考例162
3-イソプロピル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-イソプロピルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
mp 181-185℃
1H NMR (CD3OD) δ 1.28 (6H, d, J=6.8Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (3H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.75 (2H, d, J=6.2Hz), 2.85-3.05 (3H, m), 3.10 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=8.1Hz), 3.40-3.65 (4H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.85-7.90 (2H, m)
IR (KBr): 3385, 2920, 2680, 2425, 1590, 1460, 1410, 1310, 1300, 1150, 1090, 960, 795, 760, 700, 530cm-1
【０１２１】
参考例163
4-メチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンとp-トルイジンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率60%。
mp 129-135℃
1H NMR (CD3OD) δ 1.55-1.75 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.75 (2H, d, J=6.4Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.40-3.65 (4H, m), 7.35-7.55 (6H, m), 7.85-7.95 (2H, m)
IR (KBr): 3310, 2925, 2665, 1595, 1510, 1435, 1300, 1140, 1090, 960, 800, 770, 560, 550, 520cm-1
参考例164-1
1-(4-{4-[(2-エトキシエチル)スルファニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)-1-エタノン
参考例140-1で得られた化合物と2-ブロモエチルエチルエーテルを用いて参考例143-1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00-1.25 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.85 (5H, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=7.0Hz), 3.51 (2H, q, J=7.0Hz), 3.61 (2H, t, J=7.0Hz), 3.70-3.85 (1H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H,m), 7.25-7.35 (2H, m)
参考例164-2
1-(4-{4-[(2-エトキシエチル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)-1-エタノン
参考例164-1で得られた化合物を用いて参考例140-3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率99%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.30 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.90 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.40-2.60 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=6.6Hz), 2.90-3.10 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.37 (2H, q, J=7.0Hz), 3.70-3.90 (1H, m), 3.79 (2H, t, J=6.2Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 7.25-7.40 (2H,m), 7.80-7.90 (2H, m)
参考例164-3
4-{4-[(2-エトキシエチル)スルホニル]ベンジル}ピペリジン
参考例164-2で得られた化合物を用いて参考例143-2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率76%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (3H, t, J=7.0Hz), 1.05-1.30 (2H, m), 1.55-2.00 (3H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 3.06 (2H, d, J=12.0Hz), 3.37 (2H, q, J=7.0Hz), 3.39 (2H, t, J=6.2Hz), 3.78 (2H, t, J=6.2Hz), 7.25-7.40 (2H,m), 7.75-7.90 (2H, m)
【０１２２】
参考例165-1
3-クロロ-N-ホルミルアニリン
無水酢酸(189ml, 2.0mol)とギ酸(91ml, 2.4mol)を0℃で混合した後、60℃で１時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、3-クロロアニリン(105.7ml, 1.0mol)を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温に昇温し、18時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の混合液で抽出し、有機層を5%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(115g,
0.739mol, 収率74%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.90-7.30 (4H, m), 7.67 (1H, s), 8.38 (1/2 x 1H, s), 8.69 (1/2 x 1H, s)
参考例165-2
3-クロロ-N-(3-クロロプロピル)-N-ホルミルアニリン
参考例165-1で得られた化合物(50.0g, 0.321mol)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(61.0ml, 0.385mol)、炭酸カリウム(53.0g, 0.385mol)、アセトン(250ml)の混合物を18時間還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル500g, ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(57.1g, 0.232mol, 収率72%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.90-2.20 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.2Hz), 3.97 (2H, t, J=7.4Hz), 7.05-7.45 (4H, m), 8.41 (1H, s)
参考例165-3
3-クロロ-N-(3-クロロプロピル)アニリン塩酸塩
参考例165-2で得られた化合物(57.0g, 0.232mol)を2-プロパノール(150ml)に溶解し、濃塩酸(35ml)を加えて60℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、イソプロピルエーテルを加え、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物を2-プロパノールで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(52.5g, 0.218mol, 収率94%)を無色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.10-2.30 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=7.6Hz), 3.70 (2H, t, J=6.4Hz), 7.30-7.60 (4H, m)
参考例165-4
N-(3-クロロフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例165-3で得られた化合物(5.0g, 20.8mmol)を用いて参考例57と同様の方法で表題化合物(5.90g, 15.0mmol, 収率72%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-2.10 (6H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.65-3.90 (4H, m), 7.00-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.30-7.50 (2H, m)
【０１２３】
参考例166-1
1-{4-[4-(エチルスルファニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}-1-エタノン参考例140-1で得られた化合物(3.70g, 14.8mmol) 、臭化エチル(1.93g, 17.8mmol)、炭酸カリウム(2.46g, 17.8mmol)とDMF(30ml)の混合物を室温で１８時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(3.22g, 11.6mmol, 収率79%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00-1.40 (3H, m), 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 2.92 (2H, q, J=7.4Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0Hz)
参考例166-2
1-{4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}-1-エタノン
参考例166-1で得られた化合物(3.20g, 11.6mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に、0℃で、m-クロロ過安息香酸(6.0g, 34.8mmol)を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え有機層を分離し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(3.28g, 10.6mmol, 収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00-1.15 (3H, m), 1.29 (3H, t, J=7.8Hz), 1.60-1.90 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.40-2.70 (3H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.12(2H, q, J=7.8Hz), 3.70-3.90 (1H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 7.83 (2H, d, J=8.0Hz)
参考例166-3
4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジン塩酸塩
参考例166-2で得られた化合物 (3.20g, 10.4mmol)を濃塩酸 (30ml)に懸濁し、２時間還流した。反応液を室温で放冷した後、減圧濃縮して表題化合物(3.00g, 9.87mmol, 収率95%)を無色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.22 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.60 (2H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 2.75 (2H, d, J=6.8Hz), 2.80-3.10 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.4Hz), 3.30-3.50 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz)
【０１２４】
参考例167
N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-(トリフルオロメチル)アニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率25%
1H NMR (CD3OD) δ 1.40-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (3H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.80-3.05 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.35-3.70 (4H, m), 7.15-7.60 (6H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz)
参考例168
4-イソプロピル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-イソプロピルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率41%
1H NMR (CD3OD) δ 1.26 (6H, d, J=7.0Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 1.80-2.05 (3H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.80-3.10 (3H, m), 3.11 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 7.40-7.60 (6H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz)
参考例169
4-クロロ-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと4-クロロアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率53%
1H NMR (CD3OD) δ 1.50-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (3H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.80-3.05 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
参考例170
3-メチル-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-メチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率39%
1H NMR (CD3OD) 1.50-1.75 (2H, m), 1.85-2.05 (3H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.85-3.10 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz)
【０１２５】
参考例171
N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-{[4-(4-ピペリジニルメチル)フェニル]スルホニル}モルホリン(2.6 g, 7.89 mmol)、DBU(12.0 mg, 0.0789 mmol)のTHF溶液(10 ml)に攪拌下、-15℃でアクロレイン(90%, 0.586 ml, 7.89 mmol)を加え、-15℃で30分間攪拌した。続いて-15℃でアニリン(719 μl, 7.89 mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.34 g, 15.78 mmol)を順に加えて室温まで上昇させながら15時間攪拌した。氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(100 ml)を加え、30分間攪拌後、ジエチルエーテル(100 ml x 3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100 g、酢酸エチル → 酢酸エチル : メタノール = 4 : 1)に付し、溶媒を留去することにより、無色油状物を1.37 g得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.23 - 2.10 (9H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.89 - 3.06 (6H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.68 - 3.80 (4H, m), 6.57 - 6.72 (3H, m), 7.14 - 7.22 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.2 Hz)
ここで得た無色油状物を2-プロパノール(5 ml)に溶解し攪拌下、4N塩化水素酢酸エチル溶液(3 ml)を滴下し、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物を2-プロパノール(5 ml x 3)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物を白色結晶として(1.26 g, 収率30%)得た。
参考例172
3-クロロ-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-{[4-(4-ピペリジニルメチル)フェニル]スルホニル}モルホリンと3-クロロアニリンを用いて参考例171と同様の方法で表題化合物を得た。収率54%
遊離塩基：1H-NMR(CDCl3) δ 1.22 - 2.00 (9H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.92 - 3.06 (6H, m), 3.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.70 - 3.80 (4H, m), 6.42 - 6.45 (3H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz)
参考例173
N-(3-{4-[4-(4-メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンとアニリンを用いて参考例171と同様の方法で表題化合物を得た。収率30%
1H-NMR(CD3OD) δ 1.59 - 2.35 (7H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.86 - 3.05 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.48 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.59 - 3.68 (2H, m), 6.63 - 6.75 (3H, m), 7.10 - 7.25 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【０１２６】
参考例174
3-クロロ-N-(3-{4-[4-(4-メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)アニリン二塩酸塩
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジンと3-クロロアニリンを用いて参考例171と同様の方法で表題化合物を得た。収率30%
1H-NMR(CD3OD) δ 1.50 - 2.30 (7H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.86 - 3.02 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.22 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.64 (2H, m),7.20 - 7.30 (2H, m), 7.34 - 7.39 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz)
参考例175-1
t-ブチル 4-{4-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジンカルボキシラート
イソプロピルアミン(721 mg)を用いて参考例130-1と同様の方法で表題化合物(3078 mg, 収率91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.04 - 1.18 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53 - 1.78 (3H, m), 2.58 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.56 - 2.69 (2H, m), 4.00 - 4.14 (2H, m), 4.20 - 4.34 (1H, m), 5.87-5.91 (1H, br), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz)
参考例175-2
N-イソプロピル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩
参考例175-1で得られた化合物(3.0 g)を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物(2.44 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 - 1.59 (2H, m), 1.82 - 1.99 (3H, m), 2.68 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.82 - 3.01 (2H, m), 3.29 - 3.39 (2H, m), 4.20 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz)
参考例176-1
t-ブチル 4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)-1-ピペリジンカルボキシラート
2-アミノエタノール(373 mg)を用いて参考例130-1と同様の方法で表題化合物(1603 mg, 収率97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00 - 1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52 - 1.80 (3H, m), 2.58 (2H, d, J = 7.0  Hz), 2.56 - 2.73 (3H, m), 3.59 - 3.67 (2H, m), 3.80 - 3.87 (2H, m), 3.98 - 4.16 (2H, m), 6.57 - 6.70 (1H, br), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【０１２７】
参考例176-2
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩
参考例176-1で得られた化合物(1.6 g)を用いて参考例123-4と同様の方法で表題化合物(1.3 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.33 - 1.58 (2H, m), 1.82 - 2.05 (3H, m), 2.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.82 - 3.03 (2H, m), 3.30 - 3.37 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz)
参考例177
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3-ピリジンアミン
4-ベンジルピペリジン（3.51g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU、0.03ml）を加え、ドライアイス-アセトン浴で-20℃に冷却した。アクロレイン（1.485ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を10分間かけて滴下し、-10℃〜-20℃で1時間攪拌した。3-アミノピリジン（1.88g）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.48g）を加え、-10℃〜室温で15時間攪拌した。反応混合物に0℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（120ml）を加え、室温で1時間攪拌した。エチルエーテル（60ml）で3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（200g）を用いて精製し、酢酸エチル−メタノール（3:1）で溶出される画分を集めて減圧濃縮して表題化合物（2.34g、収率37.8%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.93 (9H, m), 2.45 (2H, t, J=6.6Hz), 2.56 (2H, d, J=6.6Hz), 2.93 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=6.2Hz), 5.20 (1H, bs), 6.81 (1H, m), 7.03-7.33 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.8Hz), 7.99 (1H, d, J=2.6Hz).
参考例178
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-2-ピリジンアミン
2-アミノピリジン（1.88g）を用いて参考例177と同様の方法で表題化合物（0.81g、収率12.9%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.93 (9H, m), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.55 (2H, d, J=6.6Hz), 2.93 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=6.4Hz), 5.37 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J=8.4Hz), 6.52 (1H, m), 7.13-7.43 (6H, m), 8.06 (1H, m).
参考例179
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1H-インダゾール-6-アミン
6-アミノインダゾール(2.66g)を用いて参考例177と同様の方法で表題化合物（3.96g、収率56.8%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (2H, dt, J=3.6Hz, 12.0Hz), 1.49-2.05 (7H, m), 2.47 (2H, t, J=6.6Hz), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.96 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=6.2Hz), 5.29 (1H, bs), 6.41 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1H, s), 9.79 (1H, bs).
【０１２８】
参考例180
3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-N-(1-フェニルエチル)-1-プロパンアミン
1-フェニルエチルアミン(2.43g)を用いて参考例177と同様の方法で表題化合物（3.70g、収率55.0%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.84 (9H, m), 1.34 (3H, d, J=6.6Hz), 2.30 (2H, m), 2.36-2.57 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.87 (2H, m), 3.73 (1H, q, J=6.6Hz), 7.11-7.35 (10H, m).
参考例181-1
4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド
1N水酸化ナトリウム水溶液(86 ml)に参考例123-4(10 g, 39.3 mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取すると表題化合物を無色粉末晶(5.96 g, 70 %)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.30 (2H, m), 1.58-1.75 (4H, m), 2.48-2.60 (4H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 5.70-6.40 (2H, br), 7.23 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.4Hz)
参考例181-2
4-({1-[3-(3-クロロ-4-メチルアニリノ)プロピル]-4-ピペリジニル}メチル)ベンズアミド二塩酸塩
参考例181-1で得られた化合物と3-クロロ-4-メチルアニリンを用いて参考例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率32%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.50-1.68 (2H, m), 1.80-1.99 (3H, m), 2.10-2.31 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.69 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.79-3.01 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.42-3.61 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例182-1
tert-ブチル 4-({4-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジンカルボキシラート
よう化エチルを用いて参考例148-5と同様の方法にて表題化合物を合成した。
収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.77 (2H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.06 (1H, tt, J=3.4, 12.2Hz), 3.85 (2H, q, J=7.2Hz), 4.15-4.32 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例182-2
N-エチル-N-[4-(4-ピペリジニルスルホニル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
参考例182-1で得られた化合物を用いて参考例144-2と同様の方法にて表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CD3OD) δ1.15 (3H, t, J=6.8Hz), 1.79-2.04 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.45-3.64 (3H, m), 3.87 (2H, q, J=6.8Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz).
【０１２９】
参考例183
4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン
参考例86-2で得られた化合物(1000mg)を水(10mL)に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を0℃で加え、水層をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(10mL)を加え沈殿物をろ取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(712mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07-1.27 (2H, m), 1.50-1.73 (3H, m), 2.48-2.61 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 3.03-3.08 (2H, m), 3.05 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例1
1-(ベンジルオキシカルボニル)-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸(2.37g, 9.0mmol)、DMF(0.007ml)のジクロロメタン(15ml)溶液に攪拌下、室温でオキサリルクロリド(1.00ml)を加えて同温度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン(10ml)を加え再び減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(5ml)に溶解した溶液を、参考例1で得られた化合物(1.91g, 5.0mmol)、トリエチルアミン(3.97ml)のジクロロメタン(45ml)溶液に攪拌下、-20℃で滴下した。室温まで昇温させながら1時間攪拌後、飽和重曹水(45ml)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(40ml, 20ml×2)で抽出後、有機層を飽和重曹水(10ml×3)、飽和食塩水(10ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(2.54g, 4.6mmol, 収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27 (2H, t, J=7.3Hz), 2.4-2.65 (2H, m), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.82 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.67 (2H, t, J=7.7Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.05-7.5 (15H, m)
実施例2
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例1で得られた化合物(2.32g, 4.2mmol)をメタノール(30ml)に溶解し10%パラジウム炭素(50%含水品, 0.93g)を加えて室温で16時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物(1.70g, 4.1mmol, 収率97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.05-2.45 (5H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.84 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.01 (2H, br d, J=12.8Hz), 3.67 (2H, t, J=7.7Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
【０１３０】
実施例3
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例2で得られた化合物(252mg, 0.60mmol)、トリエチルアミン(0.201ml)をTHF(5ml)に溶解し氷冷攪拌下、アセチルクロリド(0.085ml)を加えて同温度で30分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和重曹水(15ml)を加え酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加えて不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して表題化合物(237mg, 0.51mmol, 収率85%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.03 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.9 (1H, m), 2.83 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.68 (2H, t, J=7.7Hz), 3.74 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.50 (1H, br d, J=12.8Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例4
1-ベンゾイル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
ベンゾイルクロリドを用いて実施例3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.2-2.9 (3H, m), 2.29 (2H, t, J=7.7Hz), 2.50 (2H, d, J=6.2Hz), 2.83 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.45-3.9 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=7.7Hz), 4.4-4.85 (1H, m), 7.05-7.5 (15H, m)
実施例5
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例2で得られた化合物(252mg, 0.60mmol)、トリエチルアミン(0.201ml)をTHF(5ml)に溶解し氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド(0.093ml)を加えて同温度で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和重曹水(15ml)を加え酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(110mg, 0.22mmol, 収率37%)を白色固体として得た。
mp 116-118℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.15-2.4 (3H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.72 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 7.05-7.5 (10H, m)
【０１３１】
実施例6
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-イソブチリル-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
イソブチリルクロリドを用いて実施例3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95-2.0 (19H, m), 2.15-2.6 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.7Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.6-2.95 (2H, m), 2.87 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.68 (2H, t, J=7.5Hz), 3.87 (1H, br d, J=14.1Hz), 4.54 (1H, br d, J=14.1Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例7
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸(1.72g, 7.5mmol)、DMF(0.058ml)のジクロロメタン(30ml)溶液に氷冷攪拌下、オキサリルクロリド(0.77ml)を加えて室温で1時間攪拌した。得られた反応液を、参考例1で得られた化合物(1.91g, 5.0mmol)、トリエチルアミン(4.18ml)のジクロロメタン(45ml)溶液に攪拌下、-30℃で滴下した。室温まで昇温させながら2時間攪拌後、飽和重曹水(45ml)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(40ml, 20ml×2)で抽出後、有機層を飽和重曹水(10ml×3)、飽和食塩水(10ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル70g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(1.47g, 2.8mmol, 収率56%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.42 (9H, s), 2.1-2.55 (3H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.82 (2H, br d, J=11.0Hz), 3.68 (2H, t, J=7.7Hz), 3.9-4.15 (2H, m), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例8
1-(ベンジルオキシカルボニル)-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-3-ピペリジンカルボキサミド
1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボン酸を用いて実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率71%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.9 (13H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.7Hz), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.55-3.05 (2H, m), 2.81 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.55-3.8 (2H, m), 3.95-4.2 (2H, m), 5.03 (2H, br s), 7.0-7.5 (15H, m)
実施例9
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-3-ピペリジンカルボキサミド
実施例8で得られた化合物を用いて実施例2と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-2.05 (13H, m), 2.15-2.4 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.45-2.7 (1H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-3.0 (5H, m), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
【０１３２】
実施例10
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-3-ピペリジンカルボキサミド
実施例9で得られた化合物を用いて実施例3と同様の方法で表題化合物を合成した。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-2.0 (16H, m), 2.1-2.55 (1H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.65-3.4 (2H, m), 2.83 (2H, br d, J=2.83Hz), 3.5-3.85 (3H, m), 4.4-4.65 (1H, m), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例11
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-3-ピペリジンカルボキサミド
実施例9で得られた化合物を用いて実施例5と同様の方法で表題化合物を合成した。収率41%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.2-2.65 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.68 (3H, s), 2.75-2.95 (3H, m), 3.5-3.85 (4H, m), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例12
N'-[1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニル]-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニルウレア
1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸(7.90g, 30mmol)、DMF(0.023ml)のジクロロメタン(100ml)溶液に攪拌下、室温でオキサリルクロリド(3.84ml)を加えて同温度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン(50ml)を加えて減圧濃縮する操作を2回繰り返した。残留物をアセトン(10ml)に溶解した溶液を、アジ化ナトリウム(4.88g, 75mmol)を水(25ml)-アセトン(25ml)に溶解した溶液に氷冷攪拌下、滴下し同温度で2時間攪拌した。水(100ml)を加えトルエン(100ml×2)で抽出後、有機層を飽和食塩水(20ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、約100mlまで減圧濃縮し、得られた溶液を90℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニルイソシアナート(7.99g)を得た。
参考例1で得られた化合物(3.81g, 10mmol)、トリエチルアミン(3.49ml)のジクロロメタン(100ml)溶液に攪拌下、室温で1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリジニルイソシアナート(3.90g)を加えて同温度で3日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し飽和重曹水(50ml)を加え酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(5.54g, 9.7mmol, 収率97%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.95 (13H, m), 2.30 (2H, t, J=7.5Hz), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-3.0 (4H, m), 3.6-4.1 (3H, m), 3.67 (2H, t, J=7.5Hz), 4.17 (1H, d, J=7.8Hz), 5.08 (2H, s), 7.05-7.45 (15H, m)
【０１３３】
実施例13
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニル-N'-(4-ピペリジニル)ウレア
実施例12で得られた化合物(5.50g, 9.7mmol)をメタノール(60ml)に溶解し10%パラジウム炭素(50%含水品, 2.2g)を加えて室温で16時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物(4.11g, 9.5mmol, 収率98%)を得た。
mp 85-87℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.95 (13H, m), 2.32 (2H, t, J=7.3Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2.86 (2H, br d, J=11.8Hz), 2.9-3.05 (2H, m), 3.55-3.85 (1H, m), 3.68 (2H, t, J=7.3Hz), 4.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例14
N'-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニルウレア
実施例13で得られた化合物(435mg, 1.00mmol)、トリエチルアミン(0.335ml)をTHF(10ml)に溶解し氷冷攪拌下、アセチルクロリド(0.142ml)を加えて同温度で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和重曹水(15ml)を加え酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮しジエチルエーテルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(331mg, 0.69mmol, 収率69%)を白色固体として得た。
mp 132-135℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.30 (2H, t, J=7.5Hz), 2.50 (2H, d, J=6.2Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.83 (2H, br d, J=10.6Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.6-3.95 (2H, m), 3.68 (2H, t, J=7.3Hz), 4.19 (1H, d, J=7.2Hz), 4.40 (1H, br d, J=12.8Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例15
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N'-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-N-フェニルウレア
実施例13で得られた化合物(435mg, 1.00mmol)、トリエチルアミン(0.335ml)をTHF(10ml)に溶解し氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド(0.155ml)を加えて同温度で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和重曹水(15ml)を加え酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮しジエチルエーテルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(310mg, 0.60mmol, 収率60%)を白色固体として得た。
mp 158-160℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.30 (2H, t, J=7.3Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.65-2.9 (4H, m), 2.75 (3H, s), 3.6-3.85 (5H, m), 4.23 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
【０１３４】
実施例16
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例2で得られた化合物(450mg, 1.0mmol)、トリエチルアミン(0.836ml)のジクロロメタン(10ml)溶液に氷冷攪拌下、1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド(569mg, 3.0mmol)を加えて同温度で1時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(15ml)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(15ml×3)で抽出後、有機層を飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(522mg, 0.98mmol, 収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.95 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11.2Hz), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 3.77 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 7.0-7.35 (5H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例17
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例3-3で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率99%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-3.0 (1H, m), 2.81 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.0Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.0Hz), 6.94 (2H, t, J=8.6Hz), 6.95-7.15 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例18
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例4で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率83%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.67 (2H, t, J=7.7Hz), 3.77 (1H, br d, J=13.1Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.1Hz), 6.94 (2H, t, J=8.8Hz), 7.0-7.15 (3H, m), 7.20 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=5.0Hz)
【０１３５】
実施例19
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(3-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例5-2で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率68%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.90 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.57 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.4Hz), 2.69-3.00 (1H, m), 2.81 (2H, br d, J=11Hz), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13Hz), 4.51 (1H, br d, J=13Hz), 6.80-7.23 (6H, m), 7.38 (2H, d, J=5Hz)
実施例20
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例6-2で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.89 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.57 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.70-3.00 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11Hz), 3.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13Hz), 4.52 (1H, br d, J=13Hz), 6.94-7.20 (6H, m), 7.38 (2H, d, J=5Hz)
実施例21
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例7-2で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率70%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09-1.89 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.56 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.52 (2H, d, J=6.4Hz), 2.65-2.99 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11Hz), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J=13Hz), 4.52 (1H, br d, J=13Hz), 6.71-7.20 (5H, m), 7.38 (2H, d, J=5Hz)
実施例22
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例8で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率83%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.03 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.9 (1H, m), 2.83 (2H, br d, J=11.0Hz), 3.65 (2H, t, J=7.6Hz), 3.74 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J=13.2Hz), 7.02 (2H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.35 (7H, m)
【０１３６】
実施例23
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例9で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
mp 96-99℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.9Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.9Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.05-7.35 (7H, m)
実施例24
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例10で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.9 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11.0Hz), 3.65-4.85 (1H, m), 3.72 (2H, t, J=7.3Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 7.05-7.7 (9H, m)
実施例25
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例13-2で得られた化合物(518mg, 2.5mmol)、DMF(0.023ml)のジクロロメタン(10ml)懸濁液に氷冷攪拌下、オキサリルクロリド(0.320ml)を加えて室温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン(10ml)を加え再び減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(5ml)に溶解した溶液を、氷冷攪拌下、参考例3-3で得られた化合物(468mg, 1.0mmol)、トリエチルアミン(0.836ml)のジクロロメタン(10ml)溶液に滴下し同温度で3時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(15ml)を加えジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(485mg, 0.83mmol, 収率83%)を白色固体として得た。
mp 148-150℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-2.05 (13H, m), 2.1-2.35 (1H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.4-2.7 (2H, m), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.74 (3H, s), 2.81 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.55-3.8 (4H, m), 6.85-7.15 (5H, m), 7.31 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
【０１３７】
実施例26
N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例4で得られた化合物を用いて実施例25と同様の方法で表題化合物を合成した。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.1-2.35 (1H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 2.4-2.65 (2H, m), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73 (3H, s), 2.82 (2H, br d, J=11.0Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 6.94 (2H, t, J=8.8Hz), 7.0-7.15 (3H, m), 7.20 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=5.2Hz)
実施例27
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例14-2で得られた化合物(501mg, 2.5mmol)、DMF(0.023ml)のジクロロメタン(10ml)懸濁液に氷冷攪拌下、オキサリルクロリド(0.320ml)を加えて室温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン(10ml)を加え再び減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(5ml)に溶解した溶液を、氷冷攪拌下、参考例2で得られた化合物(450mg, 1.0mmol)、トリエチルアミン(0.836ml)のジクロロメタン(10ml)溶液に滴下し同温度で3時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(15ml)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(15ml×3)で抽出後、有機層を飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(243mg, 0.43mmol, 収率43%)を白色固体として得た。
mp 109-112℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.1-2.35 (1H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.35-2.65 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.9 (2H, m), 2.79 (6H, s), 3.5-3.75 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.31 (1H, d, J=2.1Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz)
【０１３８】
実施例28
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例11-2で得られた化合物(743mg, 2.0mmol)、4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(487mg, 2.0mmol)、ヨウ化カリウム(332mg, 2.0mmol)、炭酸カリウム(829mg, 6.0mmol)、アセトニトリル(40ml)の混合物を80℃で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(15ml)を加えて酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(742mg, 1.4mmol, 収率68%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.15 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.5 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.7-3.3 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.67 (2H, t, J=7.7Hz), 3.77 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.1, 7.9Hz), 7.13 (2H, t, J=8.8Hz), 7.20 (1H, d, J=2.1Hz), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.96 (2H, dd, J=5.4, 8.8Hz)
実施例29
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(2-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(2-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ピペリジンを用いて実施例28と同様の方法で表題化合物を合成した。収率37%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.6 (16H, m), 2.05 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.75-3.15 (3H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 4.2-4.5 (1H, m), 4.53 (1H, br d, J=13.0Hz), 6.9-7.4 (7H, m), 10.0 (1H, s)
実施例30
1-アセチル-N-{3-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例28と同様の方法で表題化合物を合成した。収率45%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.9 (6H, m), 2.0-2.6 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.75-2.95 (1H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.6-4.8 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=8.2Hz), 8.05 (1H, d, J=8.0Hz)
【０１３９】
実施例31
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物(357mg, 1.0mmol)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン(230mg, 1.1mmol)、ヨウ化カリウム(166mg, 1.0mmol)、炭酸カリウム(207mg, 1.5mmol)、アセトニトリル(20ml)の混合物を80℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(15ml)を加えて酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して表題化合物(379mg, 0.71mmol, 収率72%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-1.9 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.45 (6H, m), 2.55-2.95 (3H, m), 2.71 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=7.7Hz), 3.77 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.6Hz), 6.9-7.25 (6H, m), 7.39 (2H, d, J=5.0Hz)
実施例32
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
カルボジイミド樹脂(Argonaut社, 1.15 mmol / g, 87 mg, 100 μmol)を入れた反応容器に、室温で1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸(12.8 mg, 75 μmol)のジクロロメタン溶液(0.3 ml)を加えて30分間放置した。続いて参考例17で得られた化合物(16.1 mg, 50 μmol) のジクロロメタン(0.3 ml)溶液を室温で加え、24時間攪拌した。樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮し、分取HPLCにより精製した。目的画分を濃縮し、表題化合物(17.3 mg)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 93 % (保持時間 3.041分)
MS (APCI+) 510 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 - 1.90 (8H, m), 2.10 (3H, s), 2.19 (2H, br), 2.41 - 2.79 (5H, m), 2.89 (2H, br), 3.39 - 3.71 (7H, m), 3.83 (2H, s), 4.40 - 4.82 (2H, br), 7.11 - 7.33 (9H, m)実施例33
1-アセチル-N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例15で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 93 % (保持時間 2.813分)
MS (APCI+) 476 (M + 1)
【０１４０】
実施例34
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例16で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 2.964分)
MS (APCI+) 494 (M + 1)
実施例35
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例18で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 3.216分)
MS (APCI+) 544 (M + 1)
実施例36
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例19で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95% (保持時間 2.371分)
MS (APCI+) 477 (M + 1)
実施例37
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(シクロヘキシルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例20で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 93 % (保持時間 3.589分)
MS (APCI+) 482 (M + 1)
実施例38
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(4-メトキシベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例21で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 93 % (保持時間 3.004分)
MS (APCI+) 506 (M + 1)
【０１４１】
実施例39
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(4-メチルベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例22で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 3.314分)
MS (APCI+) 490 (M + 1)
実施例40
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例23で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 3.031分)
MS (APCI+) 510 (M + 1)
実施例41
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(2,6-ジフルオロベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例24で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 3.219分)
MS (APCI+) 512 (M + 1)
実施例42
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(2-クロロベンジル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例25で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 2.999分)
MS (APCI+) 510 (M + 1)
実施例43
N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸と参考例15で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 3.549分)
MS (APCI+) 534 (M + 1)
【０１４２】
実施例44
N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
カルボジイミド樹脂(Argonaut社, 1.15 mmol / g, 87 mg, 100 μmol)を入れた反応容器に、室温で1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸(17.2 mg, 75 μmol)のジクロロメタン溶液(0.3 ml)を加えて30分放置した。続いて参考例15で得られた化合物(16.1 mg, 50 μmol) のジクロロメタン(0.3 ml)溶液を室温で加え、24時間攪拌した。樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を加えた。反応溶液を減圧濃縮した後、分取HPLCにより精製した。目的画分を濃縮し、表題化合物(8.3mg)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 94 % (保持時間 2.596分)
MS (APCI+) 434 (M + 1)
実施例45
(2S)-N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリンと参考例15で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 3.490分)
MS (APCI+) 520 (M + 1)
実施例46
(2S)-N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-2-ピロリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリンを用いて実施例44と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度97 % (保持時間 2.617分)
MS (APCI+) 420 (M + 1)
実施例47
(2S, 4R)-N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリンと参考例15で得られた化合物を用いて実施例32と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 3.152分)
MS (APCI+) 536 (M + 1)
【０１４３】
実施例48
(2S, 4R)-N-ベンジル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリンを用いて実施例44と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度99 % (保持時間 2.549分)
MS (APCI+) 436 (M + 1)
実施例49
1-{3-[N-(1-アセチル-4-ピペリジニルカルボニル)-3-クロロアニリノ]プロピル}-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチルピペリジニウム  ヨージド
実施例18で得られた化合物(310mg, 0.60mmol)、ヨウ化メチル(0.75ml)、アセトニトリル(10ml)の混合物を室温で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、泡状となった残留物にジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(344mg, 0.52mmol, 収率87%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.55 (13H, m), 2.02 (3H, s), 2.64 (2H, d, J=7.0Hz), 2.7-2.95 (1H, m), 3.23 (0.7 x 3H, s), 3.42 (0.3 x 3H, s), 3.55-4.1 (9H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 6.9-7.65 (8H, m)
実施例50
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例26で得られた化合物(330mg, 1.05mmol)、トリエチルアミン(0.585ml)のジクロロメタン(5ml)溶液に攪拌下、0℃で1-アセチル-4-ピぺリジンカルボニルクロリド(597mg, 3.15mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌後、トリエチルアミン(0.439ml)と1-アセチル-4-ピぺリジンカルボニルクロリド(597mg, 3.15mmol)を加えた。 0℃で1時間攪拌後、トリエチルアミン(0.300ml)と1-アセチル-4-ピぺリジンカルボニルクロリド(300mg, 1.58mmol)をさらに加え、1時間攪拌した。飽和重曹水(15ml)を加え有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル(20ml×3)を加えて抽出し、有機層を飽和重曹水(10ml×3)、飽和食塩水(10ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(アルミナ70g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(283mg, 0.60mmol, 収率58%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.99 (13H, m), 2.13 (3H, s), 2.36 (2H, t, J=6.6Hz), 2.55 (2H, d, J=6.2Hz), 2.70 (1H, m), 2.87 (2H, br d, J=10.6Hz), 3.12 (2H, m), 3.92 (1H, br d, J=13.0Hz), 4.23 (2H, m), 4.64 (1H, br d, J=14.0Hz), 7.01-7.32 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=3.2Hz)
【０１４４】
実施例51
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(5-メチル-3-イソオキサゾリル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例27で得られた化合物(500mg, 1.60mmol)、トリエチルアミン(0.892ml)のTHF(6ml)溶液に攪拌下、0℃で1-アセチル-4-ピぺリジンカルボニルクロリド(908mg, 4.79mmol)を加えた。0℃で3時間攪拌後、飽和重曹水(15ml)を加え有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル(20ml×3)を加えて抽出した。有機層を飽和重曹水(10ml×3)、飽和食塩水(10ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(アルミナ70g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/2)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(380mg, 0.81mmol, 収率51%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.88 (13H, m), 2.08 (3H, s), 2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 2.45 (3H, s), 2.52 (2H, d, J=6.6Hz), 2.50-2.70 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.00 (2H, m), 3.60-3.90 (3H, m), 4.56 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.03 (1H, br s), 7.11-7.32 (5H, m)
実施例52
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
参考例12-2で得られた化合物(50mg, 0.140mmol)、1-(2-ピリミジニル)ピペラジン二塩酸塩(45.0mg, 0.182mmol)、ヨウ化カリウム(23.2mg, 0.140mmol)、炭酸カリウム(77.4mg, 0.560mmol)、アセトニトリル(1.5ml)の混合物を80℃で7時間攪拌した。反応液に、水(2ml)およびジクロロメタン(3ml)を加えて抽出した。有機層を減圧濃縮し残留物を分取HPLCにより精製した。目的画分を濃縮し、表題化合物(24.6mg)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.211分)
MS (APCI+) 485 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.9 (4H, m), 1.9-2.2 (5H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.6-3.2 (5H, m), 3.3-3.9 (9H, m), 4.5-4.6 (1H, m), 4.6-5.2 (2H, br), 6.63 (1H, t, J=4.7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=5.2Hz), 8.35 (2H, d, J=4.7Hz)
実施例53
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[N-(3-フェニルプロピル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3-フェニルプロピルアミンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 92 % (保持時間 4.781分)
MS (APCI+) 456 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.8 (4H, m), 1.8-2.2 (9H, m), 2.2-2.5 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.7Hz), 2.8-3.1 (4H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 7.11-7.45 (9H, m), 9.20 (1H, br)
【０１４５】
実施例54
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-(2-ピリジル)ピペラジンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 4.458分)
MS (APCI+) 484 (M + 1)
実施例55
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-ベンジルピペラジンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.676分)
MS (APCI+) 497 (M + 1)
実施例56
アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-フェニルピペラジンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 4.383分)
MS (APCI+) 483 (M + 1)
実施例57
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-ピペロニル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-ピペロニルピペラジンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 4.361分)
MS (APCI+) 541 (M + 1)
実施例58
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(cis-2,6-ジメチル-4-モルホリニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
cis-2,6-ジメチルモルホリンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 92 % (保持時間 4.520分)
MS (APCI+) 436 (M + 1)
【０１４６】
実施例59
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 4.030分)
MS (APCI+) 514 (M + 1)
実施例60
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩参考例28で得られた化合物を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 91 % (保持時間 5.275分)
MS (APCI+) 564 (M + 1)
実施例61
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 92 % (保持時間 4.776分)
MS (APCI+) 528 (M + 1)
実施例62
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩  4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 94 % (保持時間 4.464分)
MS (APCI+) 532 (M + 1)
実施例63
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[N-(4-フェニルブチル)アミノ]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-フェニルブチルアミンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 5.252分)
MS (APCI+) 470 (M + 1)
【０１４７】
実施例64
1-アセチル-N-{3-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]プロピル}-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 85 % (保持時間 5.325分)
MS (APCI+) 476 (M + 1)
実施例65
1-(ベンジルオキシカルボニル)-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例2で得られた化合物を用いて実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.3Hz), 2.45-2.7 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.81 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.65 (2H, t, J=7.7Hz), 4.0-4.25 (2H, m), 5.10 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 7.05-7.4 (11H, m), 7.50 (1H, d, J=8.6Hz)
実施例66
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例65で得られた化合物(4.89g, 7.85mmol)を酢酸(5ml)に溶解し、30%臭化水素酢酸溶液(15ml)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(60ml)を加えデカンテーションにより上澄みを除去した。残留物にジエチルエーテル(60ml)を加えデカンテーションにより洗浄する操作を4回繰り返した。残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加えジクロロメタン(80ml, 30ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(アルミナ200g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1→1/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(3.18g, 6.51mmol, 収率83%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.15-2.6 (3H, m), 2.26 (2H, t, J=7.6Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.81 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.03 (2H, br d, J=12.0Hz), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.30 (1H, d, J=2.3Hz), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz)
実施例67
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-カルバモイル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例66で得られた化合物(488mg, 1.00mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリメチルシリルイソシアナート(2.00ml)を加えて室温で3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水(20ml)を加え30分間攪拌後、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(353mg, 0.66mmol, 収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.75 (20H, m), 2.9-3.2 (2H, m), 3.67 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (2H, br d, J=13.6Hz), 4.39 (2H, s), 7.05-7.4 (6H, m), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4Hz)
【０１４８】
実施例68
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) の乾燥ジクロロメタン (1.5 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (1.5 mL) を加え、室温で30 分間攪拌した。減圧下溶媒留去して得られた残さをメタノール (1 mL) に溶解し、再度減圧下溶媒留去した。得られた残さを乾燥アセトニトリル (1.5 mL) に溶解し、1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド (50 mg, 0.14 mmol)、炭酸カリウム (77 mg, 0.56 mmol)、およびヨウ化カリウム (23 mg, 0.14 mmol) を加えて80 ℃で5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水 (2 mL) を加え、食塩を飽和させ、酢酸エチル (2 mL) で３回抽出した。抽出液を集め、減圧濃縮して得られた残さを分取HPLCを用いて精製することにより、表題化合物を無色油状物として 49.1 mg (58%) 得た。
IR (KBr) 3426, 2955, 1682, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.5 (18H, m), 2.05 (3H, s), 2.5-3.1 (3H, m), 3.6-3.8 (5H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.09 (1H, s)
HPLC(220 nm)純度97%（保持時間 2.236分）
MS(APCI+) 487 (M+1), 489 (M+3)
実施例69
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色アモルファス状物として 40.1 mg (40%) 得た。
IR (KBr) 3420, 2955, 1682, 1633 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.5-2.0 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.4 (3H, m), 2.7-3.1 (5H, m), 3.5-3.8 (5H, m), 4.19 (2H, brs), 4.49 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.1-7.2 (3H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 9.05 (1H, brs)
HPLC(220 nm)純度97%（保持時間 1.995分）
MS(APCI+) 486 (M+1), 488 (M+3)
【０１４９】
実施例70
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(ピラゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(ピラゾール-1-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 49.1 mg (58%) 得た。
IR (KBr) 2942, 1678, 1644 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.5-2.0 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (5H, m), 2.8-3.2 (3H, m), 3.6-3.8 (5H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 1.4 and 1.8 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.468分）
MS(APCI+) 486 (M+1), 488 (M+3)
実施例71
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩  1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 59.4 mg (55%) 得た。
IR (KBr) 2953, 1676, 1647 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.0 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.4 (6H, m), 2.5-3.1 (6H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 4.53 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 8.53 (1H, s)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.356分）
MS(APCI+) 488 (M+1), 490 (M+3)
実施例72
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 62.2 mg (57%) 得た。
IR (KBr) 2950, 1678, 1647 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.4 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.6-3.1 (6H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 4.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.73 (1H, s)HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.288分）
MS(APCI+) 488 (M+1), 490 (M+3)
【０１５０】
実施例73
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 59.9 mg (55%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1674, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.0 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.1-2.4 (6H, m), 2.5-3.1 (6H, m), 3.6-3.8 (6H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.61 (2H, s)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.409分）
MS(APCI+) 487 (M+1), 489 (M+3)
実施例74
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジン (48 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 41.9 mg (39%) 得た。
IR (KBr) 2955, 1678, 1644 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.0 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.4 (6H, m), 2.6-3.1 (6H, m), 3.6-3.8 (6H, m), 4.31 (2h, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, s)
HPLC(220 nm)純度98%（保持時間 2.286分）
MS(APCI+) 487 (M+1), 489 (M+3)
実施例75
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-ピリジニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピリジニルチオ)ピペリジン (53 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 47.1 mg (35%) 得た。
IR (KBr) 2953, 1651 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-1.8 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.0-2.5 (7H, m), 2.7-3.1 (6H, m), 3.5-3.9 (7H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.0-7.2 (4H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
HPLC(220 nm)純度100%（保持時間 2.559分）
MS(APCI+) 515 (M+1), 517 (M+3)
【０１５１】
実施例76
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ピペリジン (54 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 40.3 mg (45%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1674, 1642, 1590 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.1 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.5 (5H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.390分）
MS(APCI+) 520 (M+1), 522 (M+3)
実施例77
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-チアゾリルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チアゾリルチオ)ピペリジン (54 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 54.5 mg (61%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1680, 1645, 1590 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.2 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.3-3.2 (9H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.31 (1H, brs), 7.4-7.5 (2H, m), 7.71 (1H, brs)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.686分）
MS(APCI+) 521 (M+1), 523 (M+3)
実施例78
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(4-ピリジニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ピリジニルチオ)ピペリジン (79 mg, 0.27 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 72.3 mg (46%) 得た。
IR (KBr) 2950, 1678, 1628 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.4 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.5-3.2 (8H, m), 3.4-3.8 (5H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (3H, m), 8.56 (1H, brs)
HPLC(220 nm)純度97%（保持時間 2.181分）
MS(APCI+) 515 (M+1), 517 (M+3)
実施例79
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-ピラジニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピラジニルチオ)ピペリジン (53 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を淡黄色油状物として 51.3 mg (45%) 得た。
IR (KBr) 2953, 1682, 1644 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.0 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.4 (5H, m), 2.7-3.2 (6H, m), 3.5-3.9 (7H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.27 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.45 (1H, brs)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.581分）
MS(APCI+) 516 (M+1), 518 (M+3)
【０１５２】
実施例80
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-ベンゾチアゾリルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ベンゾチアゾリルチオ)ピペリジン (63 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 43.3 mg (35%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1674, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.0 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-3.2 (9H, m), 3.5-3.8 (5H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.8-8.9 (1H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 3.091分）
MS(APCI+) 571 (M+1), 573 (M+3)
実施例81
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-チエニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チエニルチオ)ピペリジン (54 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 52.4 mg (46%) 得た。
IR (KBr) 2953, 1680, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.1 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-3.2 (9H, m), 3.4-3.8 (5H, m), 3.54 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.6 and 5.4 Hz), 7.1-7.2 (3H, m), 7.4-7.5 (3H, m)
HPLC(220 nm)純度96%（保持時間 3.017分）
MS(APCI+) 520 (M+1), 522 (M+3)
実施例82
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-メチルイミダゾール-2-イルチオ)ピペリジン (54 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 59.4 mg (44%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1682, 1651 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.5-1.7 (4H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.4 (5H, m), 2.8-3.1 (6H, m), 3.5-3.8 (7H, m), 3.78 (3H, s), 4.52 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.1-7.2 (3H, m), 7.4-7.5 (3H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.113分）
MS(APCI+) 518 (M+1), 520 (M+3)
【０１５３】
実施例83
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(7-トリフルオロメチル-4-キノリニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-トリフルオロメチル-4-キノリニルチオ)ピペリジン (74 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 50.3 mg (32%) 得た。
IR (KBr) 2951, 2867, 1651 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-1.8 (4H, m), 1.9-2.9 (11H, m), 2.05 (3H, s), 3.0-3.2 (3H, m), 3.5-3.9 (9H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s), 8.8-9.0 (1H, m)
HPLC(220 nm)純度97%（保持時間 2.856分）
MS(APCI+) 633 (M+1), 635 (M+3)
実施例84
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(4-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ピリジニルオキシ)ピペリジン (50 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 34.4 mg (26%) 得た。
IR (KBr) 2953, 1692, 1644 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-1.8 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.0-2.6 (7H, m), 2.8-4.2 (12H, m), 4.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.99 (1H, brs), 7.1-7.5 (6H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.126分）
MS(APCI+) 499 (M+1), 501 (M+3)
実施例85
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ピリジニルオキシ)ピペリジン (50 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 19.7 mg (15%) 得た。
IR (KBr) 2955, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-1.8 (4H, m), 1.9-2.4 (7H, m), 2.06 (3H, s), 2.6-3.1 (7H, m), 3.5-3.9 (5H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.4-5.5 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.2 and 7.2 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.527分）
MS(APCI+) 499 (M+1), 501 (M+3)
【０１５４】
実施例86
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-チアゾリルオキシ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-チアゾリルオキシ)ピペリジン (51 mg, 0.18 mmol) を実施例68と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 33.6 mg (25%) 得た。
IR (KBr) 2953, 2864, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-1.8 (4H, m), 2.0-2.4 (7H, m), 2.05 (2H, s), 2.8-3.1 (6H, m), 3.5-3.8 (6H, m), 4.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.31 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.1-7.2 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.647分）
MS(APCI+) 505 (M+1), 507 (M+3)
実施例87
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩 (59 mg, 0.18 mmol) を乾燥アセトニトリル (1.5 mL) に溶解し、1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド (50 mg, 0.14 mmol)、炭酸カリウム (77 mg, 0.56 mmol)、およびヨウ化カリウム (23 mg, 0.14 mmol) を加えて80 ℃で5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水 (3 mL) を加え、酢酸エチル (3 mL) で抽出した。抽出液を集め、減圧濃縮して得られた残さを分取HPLCを用いて精製することにより、表題化合物を無色油状物として 32.2 mg (28%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1674, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.5 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.8-3.1 (4H, m), 3.6-3.9 (9H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 2.576分）
MS(APCI+) 536 (M+1), 538 (M+3)
実施例88
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩 (60 mg, 0.18 mmol) を実施例87と同様に反応させることにより表題化合物を無色油状物として 52.9 mg (45%) 得た。
IR (KBr) 2951, 1645 cm-1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.6-2.4 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.8-3.8 (12H, m), 4.55 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87 (1H, brs), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz)
HPLC(220 nm)純度98%（保持時間 2.772分）
MS(APCI+) 539 (M+1), 541 (M+3)
【０１５５】
実施例89
1-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例3-3で得られた化合物を用いて実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12-1.85 (14H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.04-2.28 (1H, br), 2.30-2.60 (4H, br), 2.64-2.89 (1H, br), 2.90-3.10 (1H, d, J=11.8Hz), 3.54 (1H, t, J=7.0Hz), 3.83-4.14 (2H, br), 5.00 (2H, s), 6.81-7.00 (5H, m), 7.17-7.23 (6H, m), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz)
IR (KBr) 2926, 2857, 1698, 1659 cm-1
実施例90
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例89で得られた化合物を用いて実施例66と同様の方法で表題化合物を合成した。収率83%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (2H, dt, J=3.0, 11.4Hz), 1.38-2.05 (12H, m), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 2.40-2.58 (4H, m), 2.85 (2H, d, J=11.4Hz), 3.12 (2H, d, J=12.0Hz), 3.61 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (1H, br), 6.90-7.11 (5H, m), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51(1H, d, J=8.4Hz)
IR (KBr) 2934, 1661, 1586 cm-1
実施例91
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例90で得られた化合物(25.3 mg, 50 μmol)のジクロロメタン溶液(0.3 mL)にトリエチルアミン(14 μL, 100 μmol)を室温で加え、さらに、メタンスルホニルクロリド(5.8 μL, 75 μmol)のジクロロメタン溶液(0.4 mL)を室温で加え、24時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン(0.5 mL)に再溶解し、PS-トリスアミン樹脂(3.62 mmol / g, 50 mg, 0.18 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(0.5 mL)に再溶解し、MP-カルボナート樹脂(2.64 mmol / g, 45 mg, 0.12 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取HPLCにより精製した。目的画分を濃縮し、表題化合物を無色油状物(5.3 mg)として得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間3.607分）
Mass (APCI+)  584 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.62-2.08 (11H, m), 2.15-2.49 (6H, m), 2.62 (2H, br), 2.78-3.27 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.58-3.87 (4H, m), 4.59 (1H, br), 6.98-7.30 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58 (1H, d, J=8.2Hz)
【０１５６】
実施例92
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(イソプロピルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
イソプロピルスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度90 %（保持時間3.764分）
Mass (APCI+)  612 (M + 1)
実施例93
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(オクチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-オクタンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間4.423分）
Mass (APCI+)  682 (M + 1)
実施例94
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-メトキシフェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度100 %（保持時間3.945分）
Mass (APCI+)  677 (M + 1)
実施例95
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間3.980分）
Mass (APCI+)  665 (M + 1)
実施例96
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間4.168分）
Mass (APCI+)  737 (M + 1)
【０１５７】
実施例97
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(3-ニトロフェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
m-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.974分）
Mass (APCI+)  692 (M + 1)
実施例98
1-(4-アセチルアミノフェニルスルホニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
4-アセチルアミノアミノベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度93 %（保持時間3.695分）
Mass (APCI+)  704 (M + 1)
実施例99
4-({4-[(3,4-ジクロロ{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリノ)カルボニル]-1-ピペリジニル}スルホニル)安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
4-(クロロスルホニル)安息香酸を用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度94 %（保持時間3.717分）
Mass (APCI+)  691 (M + 1)
実施例100
1-(ベンジルスルホニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
ベンジルスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度90 %（保持時間3.961分）
Mass (APCI+)  661 (M + 1)
実施例101
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度93 %（保持時間4.149分）
Mass (APCI+)  715 (M + 1)
【０１５８】
実施例102
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-チエニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.930分）
Mass (APCI+)  653 (M + 1)
実施例103
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-{5-[5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-2-チエニルスルホニル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
5-[5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間4.348分）
Mass (APCI+)  788 (M + 1)
実施例104
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-{5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-ピラゾリル]-2-チエニルスルホニル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-ピラゾリル]-2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間4.234分）
Mass (APCI+)  801 (M + 1)
実施例105
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニルスルホニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間4.119分）
Mass (APCI+)  750 (M + 1)
実施例106
1-(4-ベンゾフラザニルスルホニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-ベンゾフラザンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度94 %（保持時間3.968分）
Mass (APCI+)  689 (M + 1)
【０１５９】
実施例107
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(8-キノリニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
8-キノリンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間3.864分）
Mass (APCI+)  698 (M + 1)
実施例108
1-(2-アセチルアミノ-4-メチル-5-チアゾリルスルホニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-アセチルアミノ-4-メチル-5-チアゾールスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度95 %（保持時間3.745分）
Mass (APCI+)  725 (M + 1)
実施例109
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-{5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-5-ピラゾリル]-2-チエニルスルホニル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
5-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-5-ピラゾリル]-2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間4.306分）
Mass (APCI+)  801 (M + 1)
実施例110
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間4.192分）
Mass (APCI+)  731 (M + 1)
実施例111
1-ベンゾイル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
ベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間5.425分）
Mass (APCI+)  610 (M + 1)
【０１６０】
実施例112
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-メトキシフェニルアセチル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-メトキシフェニルアセチルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間5.163分）
Mass (APCI+)  654 (M + 1)
実施例113
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
ペンタフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度91 %（保持時間5.403分）
Mass (APCI+)  700 (M + 1)
実施例114
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-フロイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-フロイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度93 %（保持時間5.153分）
Mass (APCI+)  600 (M + 1)
実施例115
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(5-ニトロ-2-フロイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
5-ニトロ-2-フロイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度89 %（保持時間5.435分）
Mass (APCI+)  645 (M + 1)
実施例116
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-キノキサリニルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  3トリフルオロ酢酸塩
2-キノキサリンカルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度84 %（保持時間5.291分）
Mass (APCI+)  662 (M + 1)
【０１６１】
実施例117
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-ニトロベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-ニトロベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度83 %（保持時間5.401分）
Mass (APCI+)  655 (M + 1)
実施例118
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(3-ニトロベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3-ニトロベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度90 %（保持時間5.288分）
Mass (APCI+)  655 (M + 1)
実施例119
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-ニトロベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-ニトロベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度88 %（保持時間4.141分）
Mass (APCI+)  655 (M + 1)
実施例120
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-ピリジルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
ピコリノイルクロリド塩酸塩を用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度84 %（保持時間3.289分）
Mass (APCI+)  611 (M + 1)
実施例121
1-[(6-クロロ-3-ピリジル)カルボニル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
6-クロロニコチノイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度92 %（保持時間3.490分）
Mass (APCI+)  645 (M + 1)
【０１６２】
実施例122
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[2-(3-インドリル)-2-オキソアセチル]-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
2-(3-インドリル)-2-オキソアセチルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度84%（保持時間3.562分）
Mass (APCI+)  677 (M + 1)
実施例123
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[2-(4-メチルフェニルチオ)-3-ピリジルカルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
2-(4-メチルフェニルチオ)-3-ピリジンカルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度88 %（保持時間3.790分）
Mass (APCI+)  733 (M + 1)
実施例124
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-テノイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-テノイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度89 %（保持時間3.540分）
Mass (APCI+)  616 (M + 1)
実施例125
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[2-チエニルアセチル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-チオフェンアセチルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度95 %（保持時間3.571分）
Mass (APCI+)  630 (M + 1)
実施例126
1-[(3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)カルボニル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度92 %（保持時間3.928分）
Mass (APCI+)  700 (M + 1)
【０１６３】
実施例127
1-(4-シアノベンゾイル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-シアノベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.544分）
Mass (APCI+)  635 (M + 1)
実施例128
1-(3-シアノベンゾイル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3-シアノベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間3.536分）
Mass (APCI+)  635 (M + 1)
実施例129
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  3トリフルオロ酢酸塩
5-メチル-2-フェニル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度100 %（保持時間3.862分）
Mass (APCI+)  691 (M + 1)
実施例130
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-{[1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4-ピラゾリル]カルボニル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4-ピラゾールカルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間3.791分）
Mass (APCI+)  744 (M + 1)
実施例131
1-[(4-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)カルボニル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  3トリフルオロ酢酸塩
4-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間3.546分）
Mass (APCI+)  713 (M + 1)
【０１６４】
実施例132
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度89 %（保持時間3.500分）
Mass (APCI+)  615 (M + 1)
実施例133
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[4-(フェニルアゾ)ベンゾイル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-(フェニルアゾ)ベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間4.012分）
Mass (APCI+)  714 (M + 1)
実施例134
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[trans-4-(トリフルオロメチル)シンナモイル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
trans-4-(トリフルオロメチル)シンナモイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間3.911分）
Mass (APCI+)  704 (M + 1)
実施例135
1-(2-アントラキノニルカルボニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
アントラキノン-2-カルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度90 %（保持時間3.826分）
Mass (APCI+)  740 (M + 1)
実施例136
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3,4-メチレンジオキシベンゾイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度89 %（保持時間3.568分）
Mass (APCI+)  654 (M + 1)
【０１６５】
実施例137
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
アセチルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度99 %（保持時間3.266分）
Mass (APCI+)  548 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.62-2.08 (11H, m), 2.15-2.49 (6H, m), 2.62 (2H, br), 2.78-3.27 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.58-3.87 (4H, m), 4.59 (1H, br), 6.98-7.30 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.2Hz)
実施例138
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-イソブチリル-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
イソブチリルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間2.910分）
Mass (APCI+)  576 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (6H, s), 1.53-2.07 (11H, m), 2.13-2.49 (7H, m), 2.59 (2H, br), 2.81-3.19 (2H, m), 3.62-3.89 (4H, m), 4.55 (1H, d, J=12.0Hz), 6.93-7.25 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6Hz)
実施例139
1-アクリロイル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
アクリロイルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間3.358分）
Mass (APCI+)  560 (M + 1)
実施例140
1-(シクロヘキシルカルボニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
シクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.707分）
Mass (APCI+)  616 (M + 1)
【０１６６】
実施例141
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-{[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2-ピロリジニル]カルボニル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
(S)-(-)-N-(トリフルオロアセチル)プロリルクロリド(0.1Mジクロロメタン溶液)を用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97%（保持時間3.567分）
Mass (APCI+)  699 (M + 1)
実施例142
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-メトキシアセチル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
メトキシアセチルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.263分）
Mass (APCI+)  578 (M + 1)
実施例143
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-アセトキシ-2-メチルプロパノイル)-4-ピペリジンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩
2-アセトキシイソブチリルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間3.352分）
Mass (APCI+)  634 (M + 1)
実施例144
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(モルホリノカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
モルホリノカルボニルクロリドを用いて実施例91と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間3.346分）
Mass (APCI+)  619 (M + 1)
実施例145
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-ピリジルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
カルボジイミド樹脂(Argonaut, 1.15 mmol / g, 87 mg, 100 μmol)を入れた反応容器に、室温でイソニコチン酸(9.2 mg, 75 μmol)のジクロロメタン溶液(0.3 mL)を加えて30分放置した。続いてN-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例90)(16.1 mg, 50 μmol)のジクロロメタン(0.3 mL)溶液を室温で加え、24時間攪拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取HPLCにより精製した。目的画分を濃縮し、目的化合物を無色油状物(24.6 mg)として得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間2.980分）
Mass (APCI+)  611 (M + 1)
【０１６７】
実施例146
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(3-ピリジルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
ニコチン酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.010分）
Mass (APCI+)  611 (M + 1)
実施例147
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[2-(4-ピリジル)アセチル)-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
4-ピリジル酢酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間2.960分）
Mass (APCI+)  625 (M + 1)
実施例148
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(2-ピラジニルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-ピラジンカルボン酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.268分）
Mass (APCI+)  612 (M + 1)
実施例149
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
N,N-ジメチルグリシンを用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間2.850分）
Mass (APCI+)  591 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.64-2.09 (11H, m), 2.14-2.40 (6H, m), 2.20 (6H, s), 2.58 (2H, br), 2.62 (2H, s), 2.82-3.25 (2H, m), 3.55-3.88 (4H, m), 4.51(1H, br), 6.99-7.26 (5H, m), 7.34 (1H, d, J=2.0Hz), 7.56 (1H, d, J=8.2 Hz)
【０１６８】
実施例150
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-オキサモイル-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
オキサミド酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度96 %（保持時間3.121分）
Mass (APCI+)  577 (M + 1)
実施例151
1-(2-アミノアセチル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
カルボジイミド樹脂(Argonaut, 1.15 mmol / g, 87 mg, 100 μmol)を入れた反応容器に、室温でN-Boc-グリシン(13.1 mg, 75 μmol)のジクロロメタン溶液(0.3 mL)を加えて30分放置した。続いてN-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例90)(16.1 mg, 50 μmol)のジクロロメタン(0.3 mL)溶液を室温で加え、24時間攪拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン＝1：1溶液を作用させ、再び減圧濃縮した。分取HPLCによる精製後、目的画分を濃縮し、目的化合物を無色油状物(29.6 mg)として得た。
HPLC(220 nm)純度93 %（保持時間3.506分）
Mass (APCI+)  563 (M + 1)
実施例152
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-{[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジニル]カルボニル}-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリンを用いて実施例151と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度94 %（保持時間3.321分）
Mass (APCI+)  619 (M + 1)
実施例153
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-ヒドロキシ-1-シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度89 %（保持時間3.255分）
Mass (APCI+)  590 (M + 1)
【０１６９】
実施例154
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[(4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度93 %（保持時間3.470分）
Mass (APCI+)  646 (M + 1)
実施例155
1-[2-(2-カルバモイルフェノキシ)アセチル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
(2-カルバモイルフェノキシ)酢酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度98 %（保持時間3.394分）
Mass (APCI+)  683 (M + 1)
実施例156
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-スルファモイルベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-カルボキシベンゼンスルホンアミドを用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度100 %（保持時間3.307分）
Mass (APCI+)  689 (M + 1)
実施例157
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-ヒドロキシベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
4-ヒドロキシ安息香酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度88 %（保持時間3.355分）
Mass (APCI+)  626 (M + 1)
実施例158
1-[4-(アセチルアミノ)ベンゾイル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
3-アセトアミド安息香酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度97 %（保持時間3.349分）
Mass (APCI+)  667 (M + 1)
【０１７０】
実施例159
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(4-ピペリジニルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  2トリフルオロ酢酸塩
N-Boc-イソニペコチン酸を用いて実施例151と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度93 %（保持時間3.657分）
Mass (APCI+)  617 (M + 1)
実施例160
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1,2,3-チアジアゾール-4-カルボン酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度86 %（保持時間3.430分）
Mass (APCI+)  618 (M + 1)
実施例161
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
(1H-テトラゾール-1-イル)酢酸を用いて実施例145と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を得た。
HPLC(220 nm)純度100 %（保持時間3.225分）
Mass (APCI+)  616 (M + 1)
実施例162
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[ヒドロキシ(2-ピリジル)メチル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩参考例48-1で得られた化合物 53 mg (0.14 mmol)に、トリフルオロ酢酸 : ジクロロメタン = 1 : 1溶液 (2 mL)を加え、１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、アセトニトリル (1 mL)を加えた。ここに、参考例12で得られた化合物 50 mg (0.14 mmol)、炭酸カリウム 77.4 mg (0.56 mmol)、ヨウ化カリウム 23.2 mg (0.14 mmol)を加え、80℃で６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル(1 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥後、溶媒を留去し、DMSO : メタノール = 1 : 1溶液 (400 mL)に溶解し、分取HPLCにより精製を行った。溶媒を留去し、表題化合物を黄色油状物質(77.9 mg)として得た。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.52-2.48 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.55-2.78 (2H, m), 2.93-3.09 (2H, m), 3.22-3.96 (6H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=5.2Hz), 7.55-7.82 (2H, m), 8.04-8.22 (1H, m), 8.70 (1H, d, J=4.8Hz)
IR (KBr) 3401, 2934, 1682, 1645, 1590 cm-1
【０１７１】
実施例163
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-ピリジルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩
参考例48-3で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(54.2 mg)として得た。収率56%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-2.06 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (2H, m), 2.50-2.92 (4H, m), 3.04 (2H, d, J=7.0Hz), 3.48-3.89 (4H, m), 4.07-4.18 (1H, m),4.42-4.61 (1H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=5.6Hz), 7.52 (1H, d, J=7.6Hz), 7.59-7.70 (1H, m), 8.09-8.18 (1H, m), 8.74-8.79 (1H, m)
IR (KBr) 3410, 2942, 1682, 1645, 1589 cm-1
実施例164
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(3-ピリジルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩
参考例49-3で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(26.6 mg)として得た。収率28%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.11 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.48 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.74-2.90 (2H, m), 2.93-3.17 (2H, m), 3.55-3.91 (4H, m), 4.03-4.20 (1H, m), 4.44-4.61 (1H, m), 7.10-7.23 (3H, m), 7.28-7.34 (1H, br), 7.41-7.43 (2H, d, J=5.0Hz), 7.60-7.81 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=7.2Hz)
IR (KBr) 3416, 2945, 1682, 1653, 1590 cm-1実施例165
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[ヒドロキシ(4-ピリジル)メチル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩参考例50-1で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(31.5 mg)として得た。収率32%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53-2.48 (14H, m), 2.07 (3H, s), 2.74-2.93 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.53-3.90 (5H, m), 4.43-4.59 (1H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=5.6Hz), 7.67-7.82 (2H, m), 8.65-8.80 (2H, m)
IR (KBr) 3400, 2256, 1682, 1645, 1590 cm-1実施例166
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-ピリジルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩
参考例50-3で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(34.8 mg)として得た。収率36%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.49 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.52-3.17 (6H, m), 3.55-3.88 (4H, m), 4.01-4.19 (1H, m), 4.23-4.40 (1H, m), 7.11-7.25 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=5.2Hz), 7.61 (2H, br), 8.75 (2H, br)
IR (KBr) 3419, 2932, 1682, 1645, 1590 cm-1
【０１７２】
実施例167
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[ヒドロキシ(2-チアゾリル)メチル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩
参考例51-1で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(41.8 mg)として得た。収率40%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44-2.53 (14H, m), 2.09 (3H, s), 2.60-3.25 (6H, m), 3.52-3.82 (3H, m), 4.39-4.60 (2H, m), 5.17-6.50 (1H, br), 7.07-7.33 (4H, m), 7.35-7.50 (2H, m)
IR (KBr) 3280, 2941, 2351, 1682, 1668, 1634 cm-1実施例168
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-チアゾリルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩
参考例51-3で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(41.2 mg)として得た。収率40%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.51 (14H, m), 2.11 (3H, s), 2.57-3.20 (6H, m), 3.56-3.83 (4H, m), 4.43-4.60 (2H, m), 7.05-7.48 (5H, m), 7.76-7.90 (1H, m)
IR (KBr) 3421, 2934, 1682, 1651, 1634 cm-1実施例169
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩
参考例52で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(8.4 mg)として得た。収率8%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.56-2.62 (14H, m), 2.09 (3H, s), 2.75-3.28 (4H, m), 3.33-3.95 (4H, m), 4.40-4.62 (1H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 7.09-7.24 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=5.4Hz), 7.64-7.86 (2H, m), 8.30-8.48 (1H, m), 8.55-8.79 (1H, m)
IR (KBr) 3483, 2948, 2357, 1682, 1651, 1634, cm-1
実施例170
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フェニル-2-チアゾリルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  ジトリフルオロ酢酸塩参考例53で得られた化合物を用いて実施例162と同様の反応と精製処理を行い、表題化合物を黄色油状物質(32.7 mg)として得た。収率28%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.56-2.60 (14H, m), 2.10 (3H, s), 2.61-3.2４ (4H, m), 3.45-3.95 (4H, m), 4.27-4.64 (2H, m), 7.05-7.24 (2H, m), 7.33-7.51 (6H, m), 7.84 (2H, d, J=7.8Hz)
IR (KBr) 2948, 2351, 2245, 1651, 1634, 1590 cm-1
【０１７３】
実施例171
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例54で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (1H, m), 2.83 (2H, br d, J=11.0Hz), 3.65 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.85-7.15 (5H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz)
実施例172
1-アセチル-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例55で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.03 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.7Hz), 2.40 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (1H, m), 2.84 (2H, br d, J=11.2Hz), 3.65 (2H, t, J=7.6Hz), 3.74 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.85-7.15 (6H, m), 7.22 (2H, d, J=7.6Hz)
実施例173
N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例54で得られた化合物を用いて実施例25と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.15-2.4 (1H, m), 2.28 (2H, t, J=7.6Hz), 2.41 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.4Hz), 2.55 (2H, dt, J=2.8, 11.4Hz), 2.72 (3H, s), 2.84 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.71 (2H, m), 6.85-7.15 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz)
実施例174
N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-N-(4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例55で得られた化合物を用いて実施例25と同様の方法で表題化合物を合成した。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.15-2.6 (5H, m), 2.40 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.71 (3H, s), 2.91 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 3.70 (2H, m), 6.94 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=8.0Hz), 7.07 (2H,
m), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz)
【０１７４】
実施例175
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-スルファモイル-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例66で得られた化合物(391mg, 0.80mmol)、スルファミド(1.54g, 16.0mmol)、2-プロパノール(20mL)、蒸留水(10mL)の混合物を加熱還流下、4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、ジエチルエーテル、酢酸エチルを加えて沈澱物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(230mg, 0.41mmol, 収率51%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.82 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.55-3.75 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=7.4Hz), 4.28 (2H, br s), 7.03 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz)
実施例176
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1-カルバモイルメチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例66で得られた化合物(391mg, 0.80mmol)、2-ブロモアセトアミド(132mg, 0.96mmol)、炭酸カリウム(265mg, 1.92mmol)、DMF(5mL)の混合物を室温で2日間攪拌した。反応液に水(15mL)を加え酢酸エチル(15mL×3)で抽出後、有機層を水(5mL×3)、飽和食塩水(5mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(357mg, 0.65mmol, 収率82%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.2 (16H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-3.0 (4H, m), 2.89 (2H, s), 3.65 (2H, t, J=7.6Hz), 6.00 (1H, br d, J=4.4Hz), 6.95-7.35 (6H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4Hz), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz)
【０１７５】
実施例177
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-ピリジルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例66で得られた化合物(391mg, 0.80mmol)、ピコリン酸(108mg, 0.88mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(119mg, 0.88mmol)のDMF(8mL)溶液に1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(307mg, 1.60mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し飽和重曹水(15mL)、水(5mL)を加え酢酸エチル(15mL×5)で抽出した。有機層を飽和重曹水(5mL×3)、飽和食塩水(5mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(433mg, 0.73mmol, 収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.2-3.2 (3H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.82 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 3.93 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.66 (1H, br d, J=13.6Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.05-7.35 (7H, m), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 7.58 (1H, d, J=7.9Hz), 7.77 (1H, dt, J=1.5, 7.9Hz), 8.55 (1H, d, J=4.8Hz)
実施例178
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-ピリジルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
イソニコチン酸を用いて実施例177と同様の方法で表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.2-3.0 (3H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.83 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.59 (1H, br d, J=12.4Hz), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 4.62 (1H, br d, J=12.4Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.05-7.35 (7H, m), 7.32 (1H, d, J=2.5Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 8.67 (2H, m)
実施例179
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例56-3で得られた化合物(470mg, 1.2mmol)、4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(292mg, 1.2mmol)、ヨウ化カリウム(199mg, 1.2mmol)、炭酸カリウム(498mg, 3.6mmol)、アセトニトリル(24mL)の混合物を80℃で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(15mL)を加えて酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(378mg, 0.67mmol, 収率56%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.2 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.4Hz), 2.75-3.0 (1H, m), 2.93 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.19 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=7.7Hz), 3.79 (1H, br d, J=13.7Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.7Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.14 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz), 7.96 (2H, m)
【０１７６】
実施例180
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジンを用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率68%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-1.9 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.5 (4H, m), 2.33 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.87 (1H, m), 3.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.53 (1H, br d, J=14.0Hz), 6.99 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.15 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz),
7.52 (1H, d, J=8.5Hz)
実施例181
1-アセチル-N-{3-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率41%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.95 (6H, m), 2.0-2.6 (8H, m), 2.06 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=7.2Hz), 2.89 (1H, m), 3.08 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=7.5Hz), 3.79 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.54 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.70 (1H, tt, J=4.0, 11.4Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.3-7.65 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=2.3Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 8.06 (1H, m)
実施例182
1-アセチル-N-{3-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(1-ベンゾイミダゾリル)ピペリジン二塩酸塩を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率40%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.9 (6H, m), 2.0-2.5 (8H, m), 2.06 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=7.1Hz), 2.88 (1H, m), 3.08 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=7.5Hz), 3.79 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.20 (1H, m), 4.54 (1H, br d, J=12.8Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.2-7.5 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz), 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75-7.85 (1H, m), 7.99 (1H, s)
実施例183
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(3-インドリル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(3-インドリル)ピペリジンを用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率57%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.2 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-3.05 (2H, m), 2.99 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.70 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.54 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.09 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 7.18 (1H, dt, J=1.3, 7.5Hz), 7.35 (1H, d, J=2.3Hz), 7.35 (1H, d, J=7.4Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.63 (1H, d, J=7.2Hz), 8.09 (1H, br s)
【０１７７】
実施例184
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(6-イミダゾ[1,2-b]ピリダジニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例58-3で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率44%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.9 (8H, m), 2.0-2.5 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7.1Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 3.6-3.95 (2H, m), 3.68 (2H, t, J=7.9Hz), 4.54 (1H, br d, J=13.0Hz), 6.81 (1H, d, J=9.6Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz), 7.65 (1H, d, J=1.2Hz), 7.72 (1H, d, J=9.6Hz), 7.84 (1H, s)
実施例185
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例59-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率50%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.1 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.4Hz), 7.00 (1H, dd, J=1.2, 7.0Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.14 (1H, dd, J=7.0, 9.0Hz), 7.31 (1H, d, J=2.3Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, d, J=1.0Hz), 7.95 (1H, s)
実施例186
1-アセチル-N-{3-[4-(2-ベンゾイミダゾリルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例60-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率32%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.5 (14H, m), 2.06 (3H, s), 2.32 (2H, t, J=7.3Hz), 2.77 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.6-3.95 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 4.54 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.65 (1H, br d, J=7.8Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.15-7.8 (4H, m), 7.31 (1H, d, J=2.6Hz), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 9.68 (1H, br s, NH)
実施例187
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例61-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.1 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.1Hz), 2.7-3.05 (4H, m), 3.65 (2H, t, J=7.7Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.99 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz), 7.40 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz)
【０１７８】
実施例188
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルフィニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例62-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率70%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.1 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.65 (3H, m), 2.28 (2H, t, J=7.2Hz), 2.75-3.0 (3H, m), 3.63 (2H, m), 3.78 (1H, br d, J=13.1Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.1Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (2H, m)
実施例189
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例63-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率49%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.1 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.2Hz), 2.75-3.0 (4H, m), 3.62 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.2Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.87 (2H, m)
実施例190
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例57で得られた化合物(513mg, 1.2mmol)、参考例63-2で得られた化合物(280mg, 1.0mmol)、ヨウ化カリウム(199mg, 1.2mmol)、炭酸カリウム(498mg, 3.6mmol)、アセトニトリル(12mL)の混合物を80℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて水(10mL, 5mL×2)、飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮し酢酸エチル(3mL)、ジエチルエーテル(3mL)を加えて沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチル/ジエチルエーテル(1/2)混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(356mg, 0.56mmol, 収率56%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (1H, m), 2.28 (2H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 2.74 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=7.7Hz), 3.73 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.87 (2H, m)
実施例191
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(2-ナフチルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例64-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.1 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.17 (1H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.3Hz), 7.35-7.6 (4H, m), 7.7-7.9 (4H, m)
【０１７９】
実施例192
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例65-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-1.9 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.0Hz), 2.47 (4H, t, J=4.9Hz), 2.85 (1H, m), 3.00 (4H, m), 3.61 (2H, t, J=7.7Hz), 3.77 (1H, br d, J=13.0Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.0Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.22 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=2.5Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (2H, m)
実施例193
1-アセチル-N-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-2.1 (12H, m), 1.44 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.3Hz), 2.76 (2H, br d, J=12.4Hz), 2.87 (1H, m), 3.3-3.55 (1H, m), 3.65 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.40 (1H, br d, J=6.6Hz, NH), 4.53 (1H, br d, J=14.0Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例194
1-アセチル-N-[3-(4-アミノ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例193で得られた化合物(4.08g, 7.34mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(40mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加え沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(4.07g)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4-2.65 (12H, m), 2.09 (3H, s), 2.85-3.35 (5H, m), 3.4-4.0 (6H, m), 4.43 (1H, br d, J=12.6Hz), 7.42 (1H, br d, J=8.6Hz), 7.70 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, br s)
実施例195
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例194で得られた化合物(528mg, 1.00mmol)、トリエチルアミン(0.502mL, 3.60mmol)、THF(10mL)、ジクロロメタン(10mL)の混合物に4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(234mg, 1.20mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(15mL)を加え有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(15mL×3)で抽出後、有機層を飽和重曹水(5mL×3)、飽和食塩水(5mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加え濾過した。濾液を減圧濃縮して表題化合物(516mg, 0.84mmol, 収率84%)を無色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-2.45 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.26 (2H, t, J=7.3Hz), 2.68 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.77 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.65 (1H, br d, J=7.8Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.19 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H, m)
【０１８０】
実施例196
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例208で得られた化合物(454mg, 1.00mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)溶液に2.0MメチルアミンTHF溶液(2.0mL, 4.0mmol)、酢酸(0.057mL, 1.0mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg, 2.00mmol)を順に加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え室温で30分間攪拌後、ジクロロメタン(15mL, 10mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(466mg, 0.99mmol, 収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-2.15 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.5 (3H, m), 2.30 (2H, t, J=7.3Hz), 2.42 (3H, s), 2.7-3.0 (3H, m), 3.66 (2H, t, J=7.7Hz), 3.78 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.53 (1H, br d, J=12.8Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例197
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(N-4-フルオロフェニルスルホニル-N-メチルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド実施例196で得られた化合物を用いて実施例195と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-2.1 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.3Hz), 2.74 (3H, s), 2.75-2.95 (3H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=7.7Hz), 4.53 (1H, br d, J=12.8Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.18 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.81 (2H, m)
実施例198
N-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-2.1 (12H, m), 1.44 (9H, s), 2.1-2.35 (1H, m), 2.29 (2H, t, J=7.3Hz), 2.45-2.85 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.3-3.55 (1H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 4.25-4.5 (1H, br), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例199
N-[3-(4-アミノ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例198で得られた化合物を用いて実施例194と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.6-2.65 (13H, m), 2.73 (3H, s), 3.0-3.3 (4H, m), 3.4-3.85 (5H, m), 3.80 (2H, t, J=6.8Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.70 (1H, d, J=8.5Hz), 7.73 (1H, d, J=2.3Hz)
【０１８１】
実施例200
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例199で得られた化合物を用いて実施例195と同様の方法で表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (1H, m), 2.25 (2H, t, J=7.4Hz), 2.45-2.8 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.63 (2H, t, J=7.7Hz), 3.73 (2H, m), 4.62 (1H, br d, J=8.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.19 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H, m)
実施例201
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例66で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.55 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.3Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-2.95 (1H, m), 2.81 (2H, br d, J=11.4Hz), 3.69 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.6z), 7.05-7.35 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6Hz)
実施例202
1-アセチル-N-[3-クロロ-4-メトキシフェニル]-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例67で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.4Hz), 3.95 (3H, s), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.85-7.15 (6H, m), 7.21 (1H, d, J=2.6Hz)実施例203
1-アセチル-N-[3-クロロ-4-エトキシフェニル]-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例68で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率93%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 1.51 (3H, t, J=7.0Hz), 2.04 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.85-7.15 (6H, m), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１８２】
実施例204
1-アセチル-N-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例69で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.55 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-3.0 (1H, m), 2.83 (2H, br d, J=11.8Hz), 3.67 (2H, t, J=7.6Hz), 3.79 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.6Hz), 6.94 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.39 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=2.3Hz)実施例205
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{2-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]エチル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例70-3で得られた化合物(454mg, 1.00mmol)、トリエチルアミン(0.836mL)のジクロロメタン(10mL)溶液に氷冷攪拌下、1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド(569mg, 3.00mmol)を加えて同温度で1時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水(15mL)を加え減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(40mL)を加えて水(15mL)、飽和重曹水(5mL×3)、飽和食塩水(5mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加え濾過した。濾液を減圧濃縮して表題化合物(527mg, 0.99mmol, 収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-2.0 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.25-2.55 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=6.4Hz), 2.49 (2H, d, J=7.0Hz), 2.7-3.0 (3H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 4.53 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=2.9, 8.5Hz), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51 (1H, d, J=2.9Hz)実施例206
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{4-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]ブチル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例71-2で得られた化合物(487mg, 1.20mmol)、4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩(276mg, 1.20mmol)、ヨウ化カリウム(199mg, 1.20mmol)、炭酸カリウム(498mg, 3.60mmol)、アセトニトリル(24mL)の混合物を80℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(15mL)を加えて酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加え濾過した。濾液を減圧濃縮して表題化合物(391mg, 0.70mmol, 収率58%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.55 (4H, m), 2.49 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-3.0 (1H, m), 2.85 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.64 (2H, m), 3.78 (1H, br d, J=13.7Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.7Hz), 6.95 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.08 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=2.6Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz)
【０１８３】
実施例207
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリノ]-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例56-3で得られた化合物(470mg, 1.2mmol)、参考例72-2で得られた化合物(495mg, 1.56mmol)、ヨウ化カリウム(259mg, 1.56mmol)、炭酸カリウム(663mg, 4.8mmol)、アセトニトリル(24mL)の混合物を80℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→5/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(279mg, 0.47mmol, 収率39%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.75 (8H, m), 2.01-2.18 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.33-2.40 (4H, m), 2.82-2.88 (3H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.65-3.94 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 6.67 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.83 (1H, s)
実施例208
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
塩酸ピペリドン一水和物を用いて実施例207と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.62-1.82 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.30-2.49 (8H, m), 2.71 (4H, q, J = 5.8Hz), 2.81-2.94 (1H, m), 3.69-3.82 (3H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例209
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例208で得られた化合物(1000mg, 2.2mmol)と4-フルオロアニリン(269mg, 2.4mmol)のTHF(3mL)溶液に氷冷下で酢酸(0.126mL, 2.2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(699mg, 3.3mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、室温で2時間攪拌後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮すると表題化合物(695mg, 1.3mmol, 収率58%)を淡紫色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.50-1.87 (6H, m), 2.00-2.13 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.30-2.37 (4H, m), 2.78-2.93 (3H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.63-3.81 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 6.52 (2H, dd, J = 8.8, 4.4Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz)
【０１８４】
実施例210
メチル  4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-3,4-ジクロロアニリノ}プロピル)-4-ピペリジニル]アミノ}ベンゾエート
4-アミノ安息香酸メチルを用いて実施例209と同様の方法で表題化合物を合成した。収率36％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.90 (8H, m), 2.01-2.15 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.30-2.42 (4H, m), 2.79-2.93 (3H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.58-3.74 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.98-4.02 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8Hz)
実施例211
1-アセチル-N-{3-[4-(4-シアノアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例56-3で得られた化合物(391mg, 1mmol)、参考例73-2で得られた化合物(356mg, 1.3mmol)、ヨウ化カリウム(166mg, 1mmol)、炭酸カリウム(691mg, 5mmol)、アセトニトリル(6mL)の混合物を80℃で7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を加えて抽出した。有機層を減圧濃縮し残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→5/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(428mg, 0.77mmol, 収率77%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38-2.16 (12H, m), 2.06, (3H, s) 2.32-2.39 (4H, m), 2.80-2.93 (3H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.64-3.82 (3H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 6.53 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例212
1-アセチル-N-{3-[4-(1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2-イルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例74-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率52％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-2.06 (9H, m), 2.06 (3H, s), 2.20-2.42 (7H, m), 2.82-2.93 (3H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.03 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.47 (1H, s)
【０１８５】
実施例213
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例75-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率72％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.80 (8H, m), 2.00-2.14 (5H, m), 2.06 (3H, s), 2.31-2.38 (4H, m), 2.79-2.93 (3H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.63-3.81 (3H, m), 4.33 (2H, t, J = 12.4Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例214
1-アセチル-N-(3-{4-[アセチル-4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例76-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率50％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.39 (2H, m), 1.57-1.80 (8H, m), 1.74 (3H, s), 1.97-2.08 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.40 (4H, m), 2.81-2.96 (3H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 12.0Hz), 4.38-4.66 (2H, m), 6.93-7.06 (5H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例215
N-{3-[4-(4-シアノアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例57で得られた化合物(428mg, 1mmol)、参考例73-2で得られた化合物(356mg, 1.3mmol)、ヨウ化カリウム(166mg, 1mmol)、炭酸カリウム(691mg, 5mmol)、アセトニトリル(6mL)の混合物を80℃で7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を加えて抽出した。有機層を減圧濃縮し残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→5/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(430mg, 0.73mmol, 収率73%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-2.41 (16H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.82-2.88 (2H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.66-3.78 (3H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.8Hz)
【０１８６】
実施例216
N-{3-[4-(1,4,7b-トリアザシクロペンタ[cd]インデン-2-イルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例74-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率64％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-2.00 (9H, m), 2.20-2.42 (6H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.82-2.87 (2H, m), 3.66-3.77 (4H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.47 (1H, s)
実施例217
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例75-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-2.37 (16H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.84 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 4.33 (2H, t, J = 12.8Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4１Hz)
実施例218
N-(3-{4-[アセチル-4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例76-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率56％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.39 (2H, m), 1.50-2.08 (10H, m), 1.74 (3H, s), 2.22-2.29 (3H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.80-2.86 (2H, m), 3.56-3.74 (4H, m), 4.44 (2H, t, J = 12.2Hz), 4.44-4.66 (1H, m), 6.93-7.06 (5H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例219
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-ニトロアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例77-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率74％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.49-2.18 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.32-2.40 (4H, m), 2.82-2.88 (3H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.65-3.82 (3H, m), 4.41-4.58 (2H, m), 6.51 (2H, d, J = 9.4Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.4Hz)
【０１８７】
実施例220
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-(4-ニトロアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例77-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率77％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.42-2.39 (16H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 3.64-3.77 (4H, m), 4.37-4.41 (1H, m), 6.51 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.07 (2H, d, J = 9.0Hz)
実施例221
1-アセチル-N-{3-[4-(4-アミノアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例219で得られた化合物(162mg, 0.26mmol)のメタノール/THF(1/1, 10mL)溶液に室温で臭化ニッケル(II)(5.7mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(40mg, 1.1mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)と水(20mL)を加えた後、不容物をセライト濾過で除去し、分液した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アルミナ2g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→10/1)に付し、目的画分を減圧濃縮すると表題化合物(99mg, 0.17mmol, 収率64%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.43 (2H, m), 1.60-1.80 (7H, m), 1.99-2.06 (5H, m), 2.06 (3H, s), 2.27-2.36 (5H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.63-3.80 (3H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 6.50 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例222
4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-3,4-ジクロロアニリノ}プロピル)-4-ピペリジニル]アミノ}ベンゾイック  アシッド
実施例210で得られた化合物(51.8mg, 0.09mmol)のエタノール(2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.53mL, 0.53mmol)を加え、90℃で5時間攪拌した。氷冷下、1N塩酸水溶液(0.53mL, 0.53mmol)を滴下し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル5g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→1/1)に付し、目的画分を減圧濃縮すると表題化合物(28mg, 0.05mmol, 収率55%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.78 (9H, m), 1.90-2.17 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.17-2.52 (5H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 2.91-3.20 (2H, m), 3.30-3.47 (1H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 4.20-4.55 (2H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０１８８】
実施例223
1-アセチル-N-(3-{4-[アセチル-4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例78-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率44％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.42 (2H, m), 1.57-1.90 (9H, m), 1.80 (3H, s), 1.95-2.11 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.39 (4H, m), 2.80-2.89 (3H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.07 (1H, s)
実施例224
1-アセチル-N-{3-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例39で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩を合成した。
得られた2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.90 (10H, m), 2.06 (3H, s), 2.17-2.38 (6H, m), 2.76-2.93 (3H, m), 3.64-3.97 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.37-7.51 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m)
実施例225
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルファニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例79-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率71％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50-1.90 (9H, m), 2.06 (3H, s), 2.15-2.37 (7H, m), 2.76-2.92 (3H, m), 3.63-3.82 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8Hz)
【０１８９】
実施例226
1-アセチル-N-(3-{4-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルファニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例80-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率65％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.62-1.90 (9H, m), 2.06 (3H, s), 2.17-2.38 (7H, m), 2.76-2.93 (3H, m), 3.64-3.99 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2Hz)
実施例227
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(1,3-チアゾール-2-イルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例36で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-チアゾール  塩酸塩を合成した。
得られた2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-チアゾール  塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率82％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.61-1.83 (8H, m), 2.06 (3H, s), 2.06-2.17 (4H, m), 2.28-2.35 (4H, m), 2.75-2.93 (3H, m), 3.55-3.81 (4H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.2Hz)
実施例228
N-(3-{4-[アセチル-4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例78-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率69％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.4 (2H, m), 1.50-2.30 (13H, m), 1.80 (3H, s), 2.48-2.58 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.84-2.89 (2H, m), 3.56-3.73 (4H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 9.05 (1H, s)
実施例229
N-{3-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例39で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩を合成した。
得られた2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール  塩酸塩を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.63-2.05 (10H, m), 2.17-2.38 (6H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.82 (1H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m)
【０１９０】
実施例230
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルファニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例79-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.64-1.98 (10H, m), 2.05-2.37 (6H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.81 (1H, m), 3.63-3.81 (5H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8Hz)
実施例231
N-(3-{4-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルファニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例80-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率49％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.63-2.05 (10H, m), 2.17-2.38 (6H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.81 (1H, m), 3.58-3.82 (4H, m), 3.82-3.98 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.65, (1H, d, J = 8.4Hz) 7.84 (1H, d, J = 2.2Hz)
実施例232
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-(1,3-チアゾール-2-イルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例36で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-チアゾール  塩酸塩を合成した。
得られた2-(4-ピペリジニルスルファニル)-1,3-チアゾール  塩酸塩を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率84％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.64-2.35 (16H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.63-2.74 (1H, m), 3.55-3.76 (5H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.6Hz)
【０１９１】
実施例233
メチル  4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-3,4-ジクロロアニリノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾエート
参考例81で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率83％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24-1.90 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.29 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.25-2.36 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 3.65 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.50-4.56 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例234
1-アセチル-N-{3-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例82-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率61％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.81 (7H, m), 1.87-1.96 (3H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.27-2.34 (3H, m), 2.80-3.00 (3H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m)
実施例235
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(2-チエニルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例40で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で2-(4-ピペリジニルスルファニル)チオフェン  塩酸塩を合成した。
得られた2-(4-ピペリジニルスルファニル)チオフェン  塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率77％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.96 (12H, m), 1.96 (3H, s), 2.28 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.28-2.42 (2H, m), 2.75-2.92 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 5.2, 3.6Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.6, 1.0Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 5.2, 1.0Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例236
メチル  4-({1-[3-(3,4-ジクロロ{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]カルボニル}アニリノ)プロピル]-4-ピペリジニル}メチル)ベンゾエート
参考例81で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率62％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.42 (13H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.52-2.59 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.80-2.89 (2H, m), 3.62-3.76 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０１９２】
実施例237
N-{3-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例82-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率33％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58-2.34 (15H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.95-2.98 (2H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.70 (2H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.21-8.26 (1H, m)
実施例238
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-(2-チエニルスルファニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例40で得られた化合物を用いて参考例72-2と同様の方法で2-(4-ピペリジニルスルファニル)チオフェン  塩酸塩を合成した。
得られた2-(4-ピペリジニルスルファニル)チオフェン  塩酸塩を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率65％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.51-1.69 (6H, m), 1.79-2.05 (6H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.83 (3H, m), 3.60-3.76 (4H, m), 6.99 (1H, dd, J = 5.4, 3.6Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.6, 1.0Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.4, 1.0Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例239
4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-3,4-ジクロロアニリノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾイック  アシッド
実施例233で得られた化合物(220mg, 0.37mmol)のエタノール(2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.56mL, 0.56mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。氷冷下、1N塩酸水溶液(0.56mL, 0.56mmol)を滴下し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g, ジクロロメタン/メタノール=20/1→2/1)に付し、目的画分を減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取すると表題化合物(120mg, 0.21mmol, 収率56%)が白色アモルファスとして得られた。
1H NMR (CD3OD) δ 1.53-2.09 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.87-2.99 (3H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.73-3.89 (3H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０１９３】
実施例240
4-({1-[3-(3,4-ジクロロ{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]カルボニル}アニリノ)プロピル]-4-ピペリジニル}メチル)ベンゾイック  アシッド
実施例236で得られた化合物を用いて実施例239と同様の方法で表題化合物を合成した。収率97％。
1H NMR (CD3OD) δ 1.51-1.95 (11H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.73 (3H, s), 2.80-3.10 (4H, m), 3.46-4.89 (6H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例241
N-{3-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.62-2.70 (17H, m), 2.74 (3H, s), 2.99-3.12 (2H, m), 3.63-3.81 (4H, m), 4.60-4.78 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.29-7.62 (5H, m), 8.05 (1H, br d, J=8.0Hz)
実施例242
1-アセチル-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(3-ピリジルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
3-アミノピリジンを用いて実施例209と同様の方法で表題化合物を合成した。
収率34%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.95 (9H, m), 2.06 (3H, s), 1.98-2.19 (3H, m), 2.23-2.50 (4H, m), 2.75-2.97 (3H, m), 3.18-3.40 (1H, br s), 3.55-3.85 (4H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 6.84 (1H, ddd, J=1.0, 2.6, 8.0Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93 (1H, dd, J=1.4, 4.6Hz), 8.00 (1H, d, J=2.6Hz)
実施例243
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例83-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率64%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.40 (2H, m), 1.20-1.95 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.59 (2H, d, J=6.2Hz), 2.78-2.95 (3H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m,), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4), 7.83 (2H, d, H=8.4)
【０１９４】
実施例244
N-(3-{4-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例83-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.70-2.98 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.26-7.34 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例245
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例84-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率58%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (10H, m), 2.06 (3H, s), 2.21-2.47 (3H, m), 2.59 (2H, d, J=6.2Hz), 2.67 (3H, d, J=5.4Hz), 2.75-2.98 (3H, m), 3.60-3.88 (3H, m), 4.22-4.40 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.4、7.4Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.76  (2H, d, J=8.4Hz)
実施例246
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例84-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率60%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (10H, m), 2.13-2.35 (3H, m), 2.46-2.66 (4H, m), 2.67 (3H, d, J=6.4Hz), 2.74 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.58-3.80 (4H, m), 4.21-4.35 (1H, m), 7.03 (2H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4)
実施例247
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例85-2で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率20%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.43 (2H, m), 1.45-1.98 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.50 (3H, m), 2.60 (2H, d, J=6.2Hz), 2.70 (6H, s), 2.75-2.98 (3H, m), 3.59-3.86 (3H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=2.6, 8.4Hz), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, d, J=8.4Hz)
【０１９５】
実施例248
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例85-2で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率19%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.45 (2H, m), 1.47-2.02 (11H, m), 2.15-2.40 (3H, m), 2.45-2.67 (4H, m), 2.70 (6H, s), 2.73 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=2.4, 8.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78 (2H, d, J=8.2Hz)
実施例249
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-メトキシベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例87-1で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.35 (3H, m), 1.54-1.90 (13H, m), 2.06 (3H, s), 2.21-2.41 (3H, m), 2.45 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-2.90 (3H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.46-4.60 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例250
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-メトキシベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例87-1で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率73%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.35 (2H, m), 1.55-2.00 (11H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.46 (2H, d, J=6.6Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.90 (2H, m), 3.58-3.77 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 7.31 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz)
実施例251
1-アセチル-N-(3-{4-[3-(アミノスルホニル)-4-メトキシベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例87-4で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.35 (2H, m), 1.50-1.92 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.21-2.43 (4H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.76-2.98 (3H, m), 3.60-3.88 (3H, m), 3.99 (3H, s), 4.47-4.60 (1H, m), 5.02-5.11 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, dd, J =2.2, 8.4Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１９６】
実施例252
N-(3-{4-[3-(アミノスルホニル)-4-メトキシベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例87-4で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率73%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.38 (2H, m), 1.50-2.02 (11H, m), 2.20-2.34 (3H, m), 2.45-2.66 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.68-2.92 (2H, m), 3.99 (3H, s), 5.00-5.17 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02 (1H, dd, J =2.2, 8.4Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz)
実施例253
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例86-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.43-1.98 (12H, m), 2.18-2.36 (2H, m), 2.45-2.68 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.78-2.91 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.81 (4H, m), 7.03 (2H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例254
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例88-5で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率21%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.50-1.80 (8H, m), 1.88-2.05 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.08-2.50 (4H, m), 2.90-3.05 (3H, m), 3.09 (3H, s), 3.55-3.92 (5H, m), 4.38-4.50 (2H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.81 (2H, dd, J=8.8Hz)
実施例255
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-({4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例88-5で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率21%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-2.08 (2H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-3.00 (3H, m), 3.15 (3H, s), 3.57-3.85 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz)
【０１９７】
実施例256
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例90-3で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率52%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-2.06 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.48 (4H, m), 2.75-3.00 (4H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 6.95-7.08 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz)
実施例257
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例90-3で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.10 (12H, m), 2.13-2.33 (3H, m), 2.47-2.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.73-2.97 (3H, m), 3.56-3.81 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.98-7.06 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=3.0Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.77 (2H, d, J=9.2Hz)
実施例258
1-アセチル-N-[3-(4-{[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例89-4で得られた化合物を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。収率49%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (2H, t, J=7.2Hz), 1.28-2.05 (16H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.50 (4H, m), 2.72-3.00 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=7.6Hz), 3.56-3.64 (2H, m), 3.65-3.86 (3H, m), 4.19 (2H, t, J=4.8Hz), 4.47-4.62 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 7.04 (2H, d, J=9.0Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz), 7.76 (2H, d, J=9.0Hz)
実施例259
N-[3-(4-{[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例89-4で得られた化合物を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。収率51%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-2.05 (15H, m), 2.10-2.33 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.73-2.98 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=6.6Hz), 3.54-3.85 (6H, m), 4.19 (2H, t, J=4.8Hz), 7.01 (1H, dd, J =2.2, 8.4Hz), 7.04 (2H, d, J=9.2Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (2H, d, J=9.2Hz)
【０１９８】
実施例260
1-アセチル-N-{3-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
t-ブチル 4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを参考例61-2と同様の方法で 4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)ピペリジンに変換した後、実施例179と同様の方法で表題化合物を得た。収率85%（2工程）
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-2.00 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (3H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=7.4Hz), 3.78 (1H, br d, J=14Hz), 4.04 (2H, d, J=3.6Hz), 4.53 (1H, br d, J=14Hz), 7.02 (1H, m), 7.24-7.40 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80-7.85 (2H, m)
実施例261
N-{3-[4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルスルホニル-4-ピペリジンカルボキサミド
t-ブチル 4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを参考例61-2と同様の方法で 4-(1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル)ピペリジンに変換した後、実施例190と同様の方法で表題化合物を得た。収率82%（2工程）
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-2.05 (13H, m), 2.15-2.40 (3H, m), 2.45-2.67 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.83-2.95 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.04 (2H, d, J=7.0Hz), 7.04 (1H, m), 7.13-7.42 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75-7.85 (2H, m)
実施例262
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(1H-インドール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
t-ブチル 4-(1H-インドール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを参考例61-2と同様の方法で 4-(1H-インドール-1-イルメチル)ピペリジンに変換した後、実施例179と同様の方法で表題化合物を得た。収率62%（2工程）
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.95 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (3H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=7.4Hz), 3.77 (1H, br d, J=13Hz), 3.98 (2H, d, J=7.0Hz), 4.53 (1H, br d, J=13Hz), 6.48 (1H, m), 7.00-7.35 (6H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.62 (1H, d J=7.6Hz)
実施例263
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(1H-インドール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-メチルスルホニル-4-ピペリジンカルボキサミド
t-ブチル 4-(1H-インドール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートを参考例61-2と同様の方法で 4-(1H-インドール-1-イルメチル)ピペリジンに変換した後、実施例190と同様の方法で表題化合物を得た。収率40%（2工程）
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-2.00 (13H, m), 2.10-2.43 (3H, m), 2.47-2.67 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.80-2.98 (2H, m), 3.58-3.80 (4H, m), 3.99 (2H, d, J=7.4Hz), 6.48 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.35 (6H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.63 (1H, d, J=7.2Hz)
【０１９９】
実施例264
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-3-オキソ-1-ピペラジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-ベンジル-2-オキソピペラジン塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 9.519分)
MS (APCI+) 511(M + 1)
実施例265
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソピペラジン塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 89 % (保持時間 10.108分)
MS (APCI+) 529 (M + 1)
実施例266
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-メチルベンジル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
1-(4-メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.984分)
MS (APCI+) 511 (M + 1)
実施例267
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-メトキシベンジル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
1-(4-メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.493分)
MS (APCI+) 527 (M + 1)
実施例268
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-ピリジルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  三トリフルオロ酢酸塩
1-(2-ピリジルメチル)ピペラジン三塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 4.194分)
MS (APCI+) 498 (M + 1)
【０２００】
実施例269
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(3-ピリジルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  三トリフルオロ酢酸塩
1-(3-ピリジルメチル)ピペラジン三塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.383分)
MS (APCI+) 498 (M + 1)
実施例270
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-ピリジルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  三トリフルオロ酢酸塩
1-(4-ピリジルメチル)ピペラジン三塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.131分)
MS (APCI+) 498 (M + 1)
実施例271
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-テトラヒドロフラニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩  1-(2-テトラヒドロフラニルメチル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 94 % (保持時間 4.357分)
MS (APCI+) 491 (M + 1)
実施例272
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-1-ピペラジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
1-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.275分)
MS (APCI+) 516 (M + 1)
実施例273
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[(2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)メチル]-1-ピペラジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
1-[(2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 91 % (保持時間 4.084分)
MS (APCI+) 531 (M + 1)
【０２０１】
実施例274
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペラジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
1-[(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.289分)
実施例275
1-アセチル-N-{3-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]プロピル}-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 91 % (保持時間 4.080分)
MS (APCI+) 511 (M + 1)
実施例276
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(インダン-2-イルアミノ)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
2-アミノインダンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.661分)
MS (APCI+) 454 (M + 1)
実施例277
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{[2-(インドール-3-イル)エチル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
トリプタミンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.447分)
MS (APCI+) 481 (M + 1)
実施例278
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[2-(2-ピリジル)エチルアミノ]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
2-(2-ピリジル)エチルアミンを用いて実施例52と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 90 % (保持時間 4.446分)
MS (APCI+) 443 (M + 1)
【０２０２】
実施例279
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、1-(4-シアノベンジル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.266分)
MS (APCI+) 522 (M + 1)
実施例280
1-アセチル-N-[3-(2-ベンジル-4-モルホリニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、2-ベンジルモルホリン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.353分)
MS (APCI+) 498 (M + 1)
実施例281
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジルオキシ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-ベンジルオキシピペリジン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.845分)
MS (APCI+) 512 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.8 (8H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.2Hz), 2.6-3.0 (3H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.68 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.5-4.6 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.3-7.4 (7H, m)
実施例282
1-アセチル-N-[3-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-アセチルアミノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.294分)
MS (APCI+) 539 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.9 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.1-2.5 (8H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.70 (2H, t, J=7.5Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.4Hz), 5.50 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m),  7.21-7.5 (8H, m)
【０２０３】
実施例283
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジリデン-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-ベンジリデンピペリジン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.861分)
MS (APCI+) 494 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.8 (8H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.6 (10H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.70 (2H, t, J=7.6Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.4Hz), 4.53 (1H, br d, J=14.4Hz), 6.27 (1H, s), 7.0-7.4 (9H, m)
実施例284
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピペリジンを用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 5.267分)
MS (APCI+) 588 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-2.0 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.5 (4H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15-7.5 (13H, m)
実施例285
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(インデン-1-スピロ-4'-ピペリジン-1'-イル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、インデン-1-スピロ-4'-ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.637分)
MS (APCI+) 520 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.39 (2H, m), 1.5-1.9 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.6 (10H, m), 2.7-3.1 (3H, m), 3.74 (2H, t, J=7.3Hz), 3.78 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.53 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.74 (1H, d, J=5.8Hz), 6.82 (1H, d, J=5.8Hz), 7.1-7.4 (8H, m)
実施例286
1-アセチル-N-[3-(4-ベンズヒドリル-1-ピペラジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、1-ベンズヒドリルピペラジンを用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 5.694分)
MS (APCI+) 573 (M + 1)
【０２０４】
実施例287
1-アセチル-N-{3-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、1-(4-クロロベンジル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 5.324分)
MS (APCI+) 531 (M + 1)
実施例288
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペラジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、1-(4-フルオロベンジル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 91 % (保持時間 4.580分)
MS (APCI+) 515 (M + 1)
実施例289
1-アセチル-N-{3-[4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.440分)
MS (APCI+) 523 (M + 1)
実施例290
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(2-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド参考例12-2で得られた化合物、4-(2-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ピペリジンを用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.172分)
MS (APCI+) 538 (M + 1)
実施例291
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-4-シアノ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-ベンジル-4-シアノピペリジン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.618分)
MS (APCI+) 521 (M + 1)
【０２０５】
実施例292
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-(4-モルホリノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン塩酸塩(参考例97)を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.630分)
MS (APCI+) 651 (M + 1)
実施例293
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、イソインドリン臭化水素酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 90 % (保持時間 4.076分)
MS (APCI+) 440 (M + 1)
実施例294
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩(参考例95-3)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 89 % (保持時間 4.117分)
MS (APCI+) 564 (M + 1)
実施例295
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-{3-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-(4-シアノベンジル)ピペリジン塩酸塩(参考例93)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 93 % (保持時間 4.298分)
MS (APCI+) 521 (M + 1)
実施例296
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-ピペロニル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-ピペロニルピペリジン塩酸塩(参考例94)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 94 % (保持時間 4.792分)
MS (APCI+) 540 (M + 1)
【０２０６】
実施例297
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペラジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
1-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.085分)
MS (APCI+) 599 (M + 1)
実施例298
1-アセチル-N-{3-[4-(trans-シンナミル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
trans-1-シンナミルピペラジンを用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 5.158分)
MS (APCI+) 557 (M + 1)
実施例299
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-ピペロニル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
1-ピペロニルピペラジンを用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.836分)
MS (APCI+) 575 (M + 1)
実施例300
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩(参考例95-3)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.508分)
MS (APCI+) 598 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.4 (2H, m), 1.4-2.0 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.5 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-3.0 (3H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6Hz), 8.95 (1H, s)
実施例301
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩(参考例96)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.352分)
MS (APCI+) 598 (M + 1)
【０２０７】
実施例302
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-ニトロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-ニトロベンジル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.604分)
MS (APCI+) 575 (M + 1)
実施例303
1-アセチル-N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-ニトロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例302)(70mg, 0.12mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、塩化第二スズ二水和物(135mg, 0.61mmol)を加え30分間加熱還流した。冷却後、反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加えた。生じた白色沈殿をセライトでろ去した後、抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(アルミナ10g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物 (63mg, 0.11mmol, 収率92%)を淡黄色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.216分)
MS (APCI+) 545 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.3 (2H, m), 1.3-1.9 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.25-2.39 (1H, m), 2.40 (2H, d, J=7.0Hz), 2.75-3.0 (3H, m), 3.4-3.85 (4H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 6.61 (2H, d, J=8.4Hz), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例304
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
1-アセチル-N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例303)(18mg, 0.033mmol)をテトラヒドロフラン(0.3mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.0mg, 0.050mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4.9mg, 0.043mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー(アルミナ2g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(16mg, 0.026mmol, 収率78%)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 4.232分)
MS (APCI+) 623 (M + 1)
【０２０８】
実施例305
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
1-アセチル-N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例303)(18mg, 0.033mmol)をテトラヒドロフラン(0.3mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.0mg, 0.050mmol)およびアセチルクロリド(3.4mg, 0.043mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー(アルミナ2g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(18mg, 0.031mmol, 収率93%)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.363分)
MS (APCI+) 587 (M + 1)
実施例306
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペラジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  1-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 3.959分)
MS (APCI+) 635 (M + 1)
実施例307
N-{3-[4-(trans-シンナミル)-1-ピペラジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
trans-1-シンナミルピペラジンを用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 4.565分)
MS (APCI+) 593 (M + 1)
実施例308
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-ピペロニル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
1-ピペロニルピペラジンを用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.392分)
MS (APCI+) 611 (M + 1)
【０２０９】
実施例309
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  4-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩(参考例95-3)を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 4.429分)
MS (APCI+) 634 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.4 (2H, m), 1.4-2.0 (11H, m), 2.15-2.3 (3H, m), 2.45-2.7 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 2.74 (3H, s), 2.8-2.9 (2H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.27-7.36 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6Hz), 8.95 (1H, s)
実施例310
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド  4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩(参考例96)を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 4.111分)
MS (APCI+) 634 (M + 1)
実施例311
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-(4-ニトロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-ニトロベンジル)ピペリジン塩酸塩を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 100 % (保持時間 4.444分)
MS (APCI+) 611 (M + 1)
実施例312
N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-{3-[4-(4-ニトロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例311)を原料に用いて1-アセチル-N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例303)の合成と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.363分)
MS (APCI+) 581 (M + 1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-1.9 (13H, m), 2.00 (2H, s), 2.05-2.35 (3H, m), 2.43 (2H, d, J=5.4Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.13 (2H, br d, J=11.0Hz), 3.63-3.76 (4H, m), 6.61 (2H, d, J=8.4Hz), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.35 (1H, d, J=1.8Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz)
【０２１０】
実施例313-1
N-[3-(4-{4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例313-2
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例312)(30mg, 0.052mmol)をテトラヒドロフラン(0.3mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.5mg, 0.10mmol)およびメタンスルホニルクロリド(8.9mg, 0.078mmol)を加え室温で30分間攪拌後、さらにトリエチルアミン(10.5mg, 0.10mmol)およびメタンスルホニルクロリド(8.9mg, 0.078mmol)を追加し、室温で30分間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(7mL)を加え酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー(アルミナ4g, 酢酸エチル)に付した。先に流出した分画を減圧濃縮し、N-[3-(4-{4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(12mg, 0.016mmol, 31%)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 3.886分)
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.4-2.0 (10H, m), 2.1-2.4 (4H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.83 (2H, br d, J=10.4Hz), 3.40 (6H, s), 3.6-3.8 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 7.17-7.4 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
後に流出した分画を減圧濃縮し、N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド(13mg, 0.020mmol, 38%)を無色油状物として得た。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 98 % (保持時間 4.125分)
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.3 (2H, m), 1.35-2.0 (10H, m), 2.1-2.35 (4H, m), 2.4-2.7 (2H, m), 2.50 (2H, d, J=6.2Hz), 2.74 (3H, s), 2.83 (2H, br d, J=10.8Hz), 2.99 (3H, s), 3.6-3.8 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 7.12-7.2 (3H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
【０２１１】
実施例314
N-(3-{4-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
N-{3-[4-(4-アミノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例312)を原料に用いて1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(実施例305)の合成と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.679分)
MS (APCI+) 623 (M + 1)
実施例315
1-アセチル-N-{3-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-シアノベンジル)ピペリジン塩酸塩(参考例93)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 92 % (保持時間 4.607分)
MS (APCI+) 555 (M + 1)
実施例316
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン塩酸塩(参考例98-3)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.338分)
MS (APCI+) 637 (M + 1)
実施例317
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-ピペロニル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
4-ピペロニルピペリジン塩酸塩(参考例94)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 96 % (保持時間 4.916分)
MS (APCI+) 574 (M + 1)
実施例318
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-モルホリノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン塩酸塩(参考例97)を用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 87 % (保持時間 4.634分)
MS (APCI+) 615 (M + 1)
【０２１２】
実施例319
N-{3-[4-(4-シアノベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-シアノベンジル)ピペリジン塩酸塩(参考例93)を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 99 % (保持時間 4.236分)
MS (APCI+) 591 (M + 1)
実施例320
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン塩酸塩(参考例98-3)を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 97 % (保持時間 4.291分)
MS (APCI+) 673 (M + 1)
実施例321
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-ピペロニル-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
4-ピペロニルピペリジン塩酸塩(参考例94)を用いて実施例215と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 93 %
MS (APCI+) 610 (M + 1)
実施例322
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
4-ピペリドン塩酸塩一水和物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率43%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.05 (6H, m), 2.15-2.75 (13H, m), 2.74 (3H, s), 3.65-3.8 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.33 (1H, d, J=2.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6Hz)
実施例323
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例322で得られた化合物を用いて実施例196と同様の方法で表題化合物を合成した。収率97％。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.05 (12H, m), 2.1-2.4 (3H, m), 2.45-2.95 (5H, m), 2.51 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.6-3.8 (4H, m), 4.2 (1H, br), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz)
【０２１３】
実施例324
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(N-4-フルオロフェニルスルホニル-N-メチルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例323で得られた化合物を用いて実施例195と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.95 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.55-3.9 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75-7.9 (2H, m)
実施例325
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(N-4-メトキシフェニルスルホニル-N-メチルアミノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例323で得られた化合物と4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例195と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.3-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.55-3.9 (5H, m), 3.87 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9.2Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.29 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.73 (2H, d, J=9.2Hz)
実施例326
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロフェニルスルフィニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例62-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率53%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.05 (12H, m), 2.1-3.0 (8H, m), 2.74 (3H, s), 3.55-3.85 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.15-7.3 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.5-7.7 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例327
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-エトキシフェニルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例99で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.1 (12H, m), 1.46 (3H, t, J=7.0Hz), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (4H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.55-3.9 (3H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0Hz), 4.4-4.65 (1H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz)
【０２１４】
実施例328
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-エトキシフェニルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例99で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.1 (12H, m), 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-3.0 (5H, m), 2.73 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.5Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=9.0Hz)
実施例329
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例57で得られた化合物(428mg, 1.00mmol)、参考例28で得られた化合物(336mg, 1.20mmol)、ヨウ化カリウム(199mg, 1.20mmol)、炭酸カリウム(498mg, 3.60mmol)、アセトニトリル(24mL)の混合物を80℃で13時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて水(10mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL×2)、飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(393mg, 0.62mmol, 収率62%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.57 (2H, d, J=6.2Hz), 2.74 (3H, s), 3.55-3.85 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例330
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例100で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率72%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.05 (12H, m), 2.1-2.4 (3H, m), 2.4-3.0 (5H, m), 2.74 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.2Hz), 7.84 (2H, d, J=8.6Hz), 8.00 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例331
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-イソプロポキシフェニルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例101で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J=6.0Hz), 1.5-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-3.0 (5H, m), 2.74 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 4.65 (1H, sept, J=6.0Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz)
【０２１５】
実施例332
N-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例102で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (9H, s), 1.5-2.1 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-3.0 (5H, m), 2.74 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.2Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例333
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例103で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.1 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-3.05 (5H, m), 2.74 (3H, s), 3.5-3.85 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例334
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例104で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.1 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.8-3.05 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 8.07 (2H, d, J=8.6Hz), 8.16 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例335
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-イソブチリルベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例105で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-2.05 (13H, m), 1.21 (6H, d, J=7.1Hz), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.74 (3H, s), 3.54 (1H, sept, J=7.1Hz), 3.55-3.8 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.88 (2H, d, J=8.1Hz)
【０２１６】
実施例336
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例335で得られた化合物(318mg, 0.50mmol)をメタノール(5mL)、THF(5mL)混合溶媒に溶解し、攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(38mg, 1.0mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。1N塩酸(2mL)を加えて室温で30分間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加えて減圧濃縮後、水(15mL)を加えてジクロロメタン(30mL, 15mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物にエタノール、酢酸エチルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(280mg, 0.44mmol, 収率88%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ 0.77 (3H, d, J=7.0Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.1-2.05 (14H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 4.29 (1H, d, J=7.0Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.08 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例337
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-イソブチルベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例335で得られた化合物(318mg, 0.50mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、攪拌下、トリエチルシラン(0.399mL, 2.50mmol)を加えて室温で2日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加えて酢酸エチル(15mL, 10mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(236mg, 0.38mmol, 収率76%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (6H, d, J=6.6Hz), 1.1-2.05 (14H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.35-2.9 (4H, m), 2.43 (2H, d, J=7.4Hz), 2.47 (2H, d, J=6.6Hz), 2.74 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.03 (4H, s), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例338
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンゾイル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例106で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率69%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.45 (15H, m), 2.45-3.0 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.1-3.35 (1H, m), 3.6-3.85 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz), 8.0-8.15 (4H, m)
【０２１７】
実施例339
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{ヒドロキシ[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例338で得られた化合物を用いて実施例336と同様の方法で表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.35 (16H, m), 2.45-3.05 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 4.53 (1H, d, J=6.6Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 7.30 (1H, d, J=2.5Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.3Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例340
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{エチル[4-(メチルスルファニル)フェニルスルホニル]アミノ}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例107で得られた化合物を用いて実施例329と同様の方法で表題化合物を合成した。収率70%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 1.4-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.21 (2H, q, J=7.3Hz), 3.5-3.85 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70 (2H, d, J=8.6Hz)実施例341
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{エチル[4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル]アミノ}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例340で得られた化合物(500mg, 0.71mmol)をメタノール/ジクロロメタン(5mL/5mL)混合溶媒に溶解し0℃で攪拌下、オキソン(653mg, 1.06mmol)の水(5mL)溶液を加えて室温で8時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去後、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、水(50mL)を加えて酢酸エチル/THF(2/1)混合溶媒で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(158mg, 0.21mmol, 収率30%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J=6.9Hz), 1.4-2.05 (12H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.95 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.26 (2H, q, J=6.9Hz), 3.5-3.85 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.29 (1H, d, J=2.6Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.15 (4H, m)
【０２１８】
実施例342
N-(3-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例165-4で得られた化合物(590mg, 1.50mmol)、4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン(456mg, 1.80mmol)、ヨウ化カリウム(249mg, 1.50mmol)、炭酸カリウム(311mg, 2.25mmol)、アセトニトリル(15mL)の混合物を加熱還流下、12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて水(10mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(ダイソーゲルIR-60-40/63-W 30g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し表題化合物(690mg, 1.13mmol, 収率75%)を無色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.0-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, br s), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39 (2H, d, J=5.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例343
N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例108で得られた化合物(355mg, 0.70mmol)、トリエチルアミン(0.585ml)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で攪拌下、1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボニルクロリド(474mg, 2.10mmol)を加えて0℃で1時間攪拌した。水(5ml)を加え有機溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM1020(富士シリシア化学)30g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/1→3/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(416mg, 0.67mmol, 収率95%)を無色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.41 (3H, s), 2.45-2.9 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.2Hz, 7.8Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)
【０２１９】
実施例344
N-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例109で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.15-2.4 (3H, m), 2.4-2.95 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.61 (2H, d, J=6.4Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 6.89 (1H, ddd, J=1.3Hz, 1.9Hz, 7.5Hz), 7.00 (1H, t, J=1.9Hz), 7.15-7.4 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.84 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例345
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキサミド実施例344で得られた化合物を用いて実施例341と同様の方法で表題化合物を合成した。収率43%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.05-2.4 (3H, m), 2.4-2.95 (4H, m), 2.62 (2H, d, J=6.4Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.6-3.8 (4H, m), 7.33 (2H, d, J=8.3Hz), 7.49 (1H, ddd, J=1.1Hz, 1.9Hz, 7.9Hz), 7.69 (1H, br t, J=7.9Hz), 7.79 (1H, t, J=1.9Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3Hz), 7.97 (1H, br d, J=7.6Hz)
実施例346
N-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例110で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.4-2.95 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (2H, d, J=6.4Hz), 2.72 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例347
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキサミド実施例346で得られた化合物を用いて実施例341と同様の方法で表題化合物を合成した。収率46%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=6.2Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.6-3.8 (4H, m), 7.32 (2H, d, J=8.3Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.3Hz), 8.04 (2H, d, J=8.4Hz)
【０２２０】
実施例348
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例111で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=5.8Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 7.05 (1H, ddd, J=2.6Hz, 4.4Hz, 8.8Hz), 7.15-7.4 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例349
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例112で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率70%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.05 (13H, m), 2.1-2.35 (3H, m), 2.45-2.9 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=6.2Hz), 2.74 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 6.85-7.4 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.85 (2H, d, J=8.6Hz)
実施例350
N-(5-インダニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例113で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.0-2.4 (5H, m), 2.45-3.0 (8H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 6.86 (1H, dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 6.96 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz)
実施例351
N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例114で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.1-2.4 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.4-2.95 (4H, m), 2.61 (2H, d, J=6.4Hz), 2.73 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.55-3.8 (4H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz)
【０２２１】
実施例352
N-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例115で得られた化合物を用いて実施例25と同様の方法で表題化合物を合成した。収率33%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 7.0Hz) , 1.50-2.00 (9H, m), 2.23-2.30 (3H, m), 2.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.50-2.70 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.80-2.90 (3H, m), 3.42 (1H, septet, J = 7.0Hz), 3.57-3.74 (5H, m), 6.90-7.11 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6Hz)
実施例353
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例115で得られた化合物を用いて実施例16と同様の方法で表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.50-1.97 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.42 (4H, m), 2.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.80-2.93 (3H, m), 3.42 (1H, septet, J = 7.0Hz), 3.60-3.80 (3H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 6.70-7.10 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例354
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-{4-[(プロピルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例116-2で得られた化合物(216 mg, 0.5 mmol)、参考例57で得られた化合物(214 mg, 0.65 mmol)、ヨウ化カリウム(83 mg, 0.5 mmol)、炭酸カリウム(276 mg, 2 mmol)及びアセトニトリル(3 ml)の混合液を80℃で8時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物に塩化メチレン(5 ml)を加え、水(5 ml)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 8 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=4/1)で精製すると、表題化合物(224 mg, 65 %)を無色アモルファス粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.10-1.40 (2H, m), 1.41-1.97 (13H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.74 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 2.92 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.61-3.76 (4H, m), 4.39 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０２２２】
実施例355
N-[3-(4-{4-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例117-2で得られた化合物を用いて実施例354と同様の方法で表題化合物を合成した。収率59%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00-1.40 (6H, m), 1.40-2.00 (17H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.74 (3H, s), 2.80-2.85 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 4.38 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例356
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例118-3で得られた化合物(886 mg, 2.7 mmol)、参考例57で得られた化合物(974 mg, 2.3 mmol)、ヨウ化カリウム(378 mg, 2.3 mmol)、炭酸カリウム(473 mg, 3.4 mmol)及びアセトニトリル(20 ml)の混合液を8.5時間還流した。溶媒を減圧留去して得た残留物に塩化メチレン(50 ml)を加え、これを水(50 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(50 ml x 2)及び飽和食塩水(50 ml x 2)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=8/1)で精製すると、表題化合物(1.41 g, 86 %)を淡黄色アモルファス粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (11H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.74 (3H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 2.70-3.02 (4H, m), 3.62-3.77 (8H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例357
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例119-4で得られた化合物を用いて実施例354と同様の方法で表題化合物を合成した。収率36%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.56 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.73 (3H, s), 2.80-2.85 (2H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.13-7.36 (18H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０２２３】
実施例358
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例357で得られた化合物(263 mg, 0.3 mmol)の酢酸エチル-メタノール(2/5, 7 ml)溶液に4N塩化水素酢酸エチル溶液(15 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた混液を減圧濃縮した。残留物をメタノール-酢酸エチル(1/1)から結晶化すると表題化合物(196 mg, 97 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.50-2.01 (10H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.88-3.16 (5H, m), 3.54-3.67 (4H, m), 3.72-3.81 (2H, m), 7.34-7.46 (4H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例359
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例120-2で得られた化合物を用いて実施例356と同様の方法で表題化合物を合成した。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.19-2.31 (3H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 5.8Hz), 2.74 (3H, s), 2.79-2.85 (2H, m), 3.23 (4H, q, J = 7.0Hz), 3.61-3.76 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例360
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例121-2で得られた化合物を用いて実施例356と同様の方法で表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-2.00 (19H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.74 (3H, s), 2.80-2.86 (2H, m), 2.95-3.01 (4H, m), 3.62-3.76 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０２２４】
実施例361
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(1-ピロリジニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例122-2で得られた化合物を用いて実施例356と同様の方法で表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (15H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.74 (3H, s), 2.80-2.85 (2H, m), 3.21-3.28 (4H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例362
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例123-4で得られた化合物(287 mg, 1.13 mmol)、参考例57で得られた化合物(428 mg, 1 mmol)、ヨウ化カリウム(187 mg, 1.13 mmol)、炭酸カリウム(415 mg, 3 mmol)、アセトニトリル(5 ml)及びDMF（5 ml）の混合液を80℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、これを水(30 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(30 ml)及び飽和食塩水(50 ml x 2)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 25 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=8/1)で精製し、続いてジイソプロピルエーテルで結晶化すると、表題化合物(317 mg, 52 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.34 (2H, m), 1.40-1.97 (11H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 5.8Hz), 2.74 (3H, s), 2.78-2.84 (2H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 5.40-6.20 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例363
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-{[イソプロピル(メチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例125-2で得られた化合物を用いて実施例356と同様の方法で表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (6H, m), 1.10-1.3 (2H, m)1, 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.71 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.79-2.85 (2H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 4.21 (1H, septet, J = 6.8Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０２２５】
実施例364
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例124-2で得られた化合物を用いて実施例356と同様の方法で表題化合物を合成した。収率30%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.40-2.63 (2H, m), 2.53 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.74 (3H, s), 2.74-2.90 (2H, m), 3.00 (3H, brs), 3.10 (3H, brs), 3.62 (4H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.34 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例365
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(イソプロピルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例126-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率58%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (6H, m), 1.16-1.40 (2H, m), 1.40-1.99 (10H, m), 2.10-2.31 (4H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.70 (3H, s), 2.80-2.89 (2H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.62-3.76 (4H, m), 4.35 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6Hz)
実施例366
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-フルオロアニリノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキシレート
参考例127-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率8.4%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.20 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.55 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.74 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.61-3.76 (5H, m), 6.89-7.06 (5H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例367
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-{[メトキシ(メチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例128-2で得られた化合物を用いて実施例356と同様の方法で表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.30 (2H, m), 1.56-1.97 (10H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.74 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.62-3.80 (5H, m), 3.82 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０２２６】
実施例368
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例129-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率63%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.55 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.74 (3H, s), 2.80-2.85 (2H, m), 3.01 (3H, d, J = Hz), 3.61-3.76 (4H, m), 6.12 (1H, brq, J = 4.8Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0Hz, 2.2Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例369
N-[3-(4-{4-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例130-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-2.00 (11H, m), 2.20-2.30 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.55 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.74 (3H, s), 2.75-2.84 (2H, m), 3.59-3.76 (4H, m), 5.91 (1H, brs), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例370
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例131-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率65%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.20 (2H, m), 1.50-2.00 (11H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.50-2.62 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.80-2.86 (2H, m), 3.50-3.80 (12H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz)
【０２２７】
実施例371
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(1-ピロリジニルカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例132-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率52%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (16H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.53 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.74 (3H, s), 2.83-2.89 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.61-3.76 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.2Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例372
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例133-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率10%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-2.00 (8H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.40-2.60 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.30-3.80 (10H, m), 6.08 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例373
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例134-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率30%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-2.00 (10H, m), 2.10-2.37 (5H, m), 2.44 (3H, s), 2.52-2.74 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.64-3.76 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz)
実施例374
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例135-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.66-2.05 (10H, m), 2.10-2.39 (5H, m), 2.50-2.74 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.65-3.77 (4H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz)
【０２２８】
実施例375
N-[3-(4-{4-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例136-2で得られた化合物を用いて実施例362と同様の方法で表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.22 (9H, s), 1.49-2.05 (11H, m), 2.24-2.28 (3H, m), 2.51-2.70 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.74 (3H, s), 2.75-2.89 (2H, m), 3.62-3.76 (4H, m), 4.60 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例376
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例123-4で得られた化合物(280 mg, 1.1 mmol)、参考例11-2で得られた化合物(371 mg, 1 mmol)、ヨウ化カリウム(183 mg, 1.1 mmol)、炭酸カリウム(415 mg, 3 mmol)、アセトニトリル(3 ml)及びDMF（3 ml）の混合液を80℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、これを水(20 ml x 2)、1N水酸化ナトリウム水溶液(20 ml x 2)及び飽和食塩水(20 ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=8/1→3/2)で精製し、続いてジエチルエーテルで結晶化すると、表題化合物(252 mg, 46 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18-1.45 (2H, m), 1.56-1.87 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.80-2.90 (3H, m), 3.60-3.79 (3H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 5.40-6.20 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.0Hz, 2.2Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例377
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例123-4で得られた化合物(280 mg, 1.1 mmol)、参考例56-3で得られた化合物(392 mg, 1 mmol)、ヨウ化カリウム(183 mg, 1.1 mmol)、炭酸カリウム(415 mg, 3 mmol)、アセトニトリル(3 ml)及びDMF（3 ml）の混合液を80℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、これを水(20 ml x 2)、1N水酸化ナトリウム水溶液(20 ml x 2)、水(20 ml)及び飽和食塩水(20 ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=8/1→3/2)で精製し、続いてジエチルエーテルで結晶化すると、表題化合物(320 mg, 55 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.19-1.34 (2H, m), 1.40-1.87 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.42 (4H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.79-2.92 (3H, m), 3.61-3.81 (3H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 5.60-6.20 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0Hz)
【０２２９】
実施例378
N-[3-(4-{4-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例136-2で得られた化合物(382 mg, 1.1 mmol)、参考例159で得られた化合物(359 mg, 1 mmol)、ヨウ化カリウム(183 mg, 1.1 mmol)、炭酸カリウム(415 mg, 3 mmol)、アセトニトリル(5 ml)及びDMF（5 ml）の混合液を80℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残留物を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、これを水(20 ml)及び飽和食塩水(20 ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=8/1; アルミナ 10 g, 酢酸エチル)で精製すると、表題化合物(326 mg, 52 %)を無色アモルファス粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.20-1.40 (2H, m), 1.43-1.96(14H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.44-2.58 (2H, m), 2.56 (2H, d, J = 6.0Hz), 2.72 (3H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.64-3.73 (4H, m), 4.50 (1H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.34-7.49 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz)
実施例379
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例86-2で得られた化合物を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.38 (2H, m), 1.41-1.92 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.22-2.47 (4H, m), 2.62 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.05 (3H, s), 2.60-2.84 (3H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例380
N-(3-{4-[4-(ブチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例139-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-2.00 (17H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.47-2.68 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.80 (2H, d, J=8.6Hz).
【０２３０】
実施例381
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-({4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例144-7で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率30%。
1H NMR (CDCl3) δ1.58-2.03 (12H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.78 (6H, s), 2.85-3.00 (3H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.27 (1H, d, J=2.6Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.05 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例382
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例137-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.40 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.6), 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.10 (2H, q, J=7.6Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz).
実施例383
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(プロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例138-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00 (3H, t, J=7.6Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.48-2.70 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.74-2.90 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例384
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例140-4で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CDCl3) δ1.22-1.35 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=6.8Hz), 1.45-2.00 (11H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.48-2.68 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.79-2.91 (2H, m), 3.09-3.29 (1H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz).
【０２３１】
実施例385
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[(4-{[メトキシ(メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例145-3で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率59%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57-2.02 (12H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.47-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.90-3.01 (3H, m), 3.58-3.80 (4H, m), 3.85 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 8.06 (4H, s).
実施例386
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-({4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例146-3で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, t, J=7.0Hz), 1.60-2.02 (12H, m), 2.10-2.34 (3H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.85-3.00 (3H, m), 3.29 (4H, q, J=7.0Hz), 3.57-3.80 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (4H, s).
実施例387
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例141-3で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.40 (2H, m), 1.45-2.15 (19H, m), 2.18-2.35 (3H, m), 2.49-2.65 (4H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.40-3.58 (1H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例388
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(イソブチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例142-3で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ1.06 (6H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (12H, m), 2.10-2.35 (4H, m), 2.48-2.65 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.77-2.90 (2H, m), 2.98 (2H, d, J=6.6Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 7.15 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.306 (1H, d, J=8.2Hz), 7.308 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz).
【０２３２】
実施例389
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{[(4-フルオロフェニル)スルファニル]メチル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例149-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-2.00 (13H, m), 2.15-2.34 (3H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 2.78 (2H, d, J=6.6Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 6.92-7.07 (3H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例390
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例150-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CDCl3) δ1.22-1.45 (2H, m), 1.57-2.05 (11H, m), 2.14-2.33 (3H, m), 2.44-2.67 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.99 (2H, d, J=6.2Hz), 2.59-2.80 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4Hz), 7.88-7.96 (2H, m).
実施例391
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルファニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例143-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.35 (2H, m), 1.55-2.00 (11H, M), 2.15-2.33 (3H, m), 2.43-2.66 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.75-2.88 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6Hz).
実施例392
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-[3-(4-{[4-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例147-3で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57-2.05 (17H, m), 2.20-2.34 (3H, m), 2.46-2.66 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.82-3.02 (3H, m), 3.25-3.33 (3H, m), 3.57-3.80 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 8.02 (4H, s).
【０２３３】
実施例393
N-(3-{4-[4-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例141-3で得られた化合物を用いて実施例403と同様の方法で表題化合物を合成した。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.40 (2H,m), 1.45-2.10 (19H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.42-2.63 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.62-3.79 (4H, m), 7.10-7.19 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例394
N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例141-3で得られた化合物を用いて実施例412と同様の方法で表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.40 (2H, m), 1.45-2.14 (19H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.79-2.90 (2H, m), 3.40-3.59 (1H, m), 3.61-3.80 (4H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=8.0Hz).
実施例395
N-(4-フルオロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例151で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率34%。
1H NMR (CDCl3) δ1.23-1.45 (2H, m), 1.50-2.05 (11H, m), 2.15-2.65 (7H, m), 2.72 (3H, s), 2.88-3.00 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 7.15 (4H, d, J-6.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例396
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-({4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例148-6で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法で表題化合物を合成した。収率72%。
1H NMR (CDCl3) δ1.55-2.05 (13H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.58-3.85 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.29 (1H, d, J=2.6Hz), 7.48-7.61 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz).
【０２３４】
実施例397
N-(4-エチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例153で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.40 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.6Hz), 1.42-2.00 (11H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.75 (6H, m), 2.72 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.78 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz).
実施例398
N-(3-エチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例152で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率46%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.40 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7.6Hz), 1.50-1.98 (11H, m), 2.17-2.35 (3H, m), 2.42-2.75 (6H, m), 2.72 (3H, s), 2.79-2.91 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.77 (4H, m), 6.92-9.98 (2H, m), 7.17-7.38 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例399
N-(4-ブチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例155で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ0.95 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-2.03 (17H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.72 (6H, m), 2.72 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.79 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5Hz), 7.84 (2H, d, J=8.5Hz).
実施例400
N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例156で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ1.22-1.38 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.50-2.00 (11H, m), 2.21-2.33 (3H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.78 (4H, m), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz).
【０２３５】
実施例401
N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例157で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-2.00 (24H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.67 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.79-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.79 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例402
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(4-プロピルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例154で得られた化合物を用いて実施例343と同様の方法で表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CDCl3) δ0.96(3H, t, J=7.6Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (13H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.70 (6H, m), 2.72 (3H, s), 2.79-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.78 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例403
1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-N-(3-{4-[4-(プロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例159で得られた化合物(0.36g, 1.0mmol)と、参考例138-2で得られた化合物(0.34g, 1.2mmol)、よう化カリウム(0.17g, 1.0mmol)、炭酸カリウム(0.21g, 1.5mmol)、アセトニトリル(24mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水(10mL)と酢酸エチル(30mL)を加えた。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液(5mLX2)と飽和食塩水(5mL)とで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g, 酢酸エチル/メタノール=10/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して表題化合物(0.36g, 0.60mmol, 収率60%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.40-2.65 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
【０２３６】
実施例404
N-[3-(4-{4-[(2-エトキシエチル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例159で得られた化合物と参考例164-3で得られた化合物とから実施例403と同様にして表題化合物を合成した。収率42%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (11H, m), 2.20-2.65 (7H, m), 2.72 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.37 (2H, q, J=7.0Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.78 (2H, t, J=6.2Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
実施例405
N-(3-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(プロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例165-4で得られた化合物と参考例138-2で得られた化合物とから実施例412と同様にして表題化合物を合成した。収率69%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (13H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.00-7.25 (2H, m), 7.25-7.45 (4H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
実施例406
N-(3-クロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-エトキシエチル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド参考例165-4で得られた化合物と参考例164-3で得られた化合物とから実施例412と同様にして表題化合物を合成した。収率37%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.37 (2H, q, J=7.0Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
実施例407
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-エトキシエチル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例57で得られた化合物と参考例164-3で得られた化合物とから実施例356と同様にして表題化合物を合成した。収率68%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 1.10-2.05 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.45-2.90 (6H, m), 2.74 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.37 (2H, q, J=7.0Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.78 (2H, t, J=6.2Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.15-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
【０２３７】
実施例408
N-(3-フルオロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例160で得られた化合物から実施例343と同様にして表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.83 (2H, d, J=11.2Hz), 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.25-7.50 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
実施例409
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例161で得られた化合物から実施例343と同様にして表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 2.61 (2H, d, J=14.2Hz), 2.73 (3H, s), 2.82 (2H, d, J=11.4Hz), 3.05 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=7.6Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
実施例410
N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例162で得られた化合物から実施例343と同様にして表題化合物を合成した。収率99%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.25 (6H, d, J=6.6Hz), 1.40-2.00 (11H, m), 2.05-2.35 (3H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73 (3H, s), 2.85 (2H, d, J=10.2Hz), 2.85-3.05 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.15-7.40 (4H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
実施例411
N-(4-メチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例163で得られた化合物から実施例343と同様にして表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.40 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.40-2.65 (2H, m), 2.61 (2H, d, J=6.2Hz), 2.72 (3H, s), 2.84 (2H, d, J=11.0Hz), 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.15-7.40 (4H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
【０２３８】
実施例412
N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例165-4で得られた化合物 (500mg, 1.27mmol)、参考例140-4で得られた化合物 (484mg, 1.53mmol)、ヨウ化カリウム (254mg, 1.53mmol)、炭酸カリウム (263mg, 1.91mmol)、アセトニトリル(20ml)の混合物を18時間還流した。室温で放冷した後、反応液を酢酸エチル-水の混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1)に付した。目的画分を減圧濃縮し、得られたアモルファス状固体を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液 (5ml)に懸濁させ、30分間室温で攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をイソプルピルエーテルから結晶化して表題化合物(450mg, 0.667mmol, 収率53%)を無色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ1.26 (6H, d, J=7.0Hz), 1.40-2.10 (11H, m), 2.20-2.60 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.70-3.40 (7H, m), 3.50-3.90 (6H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (5H, m), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz)
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 1.40-2.00 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 7.77 (2H, d, J=8.0Hz)
実施例413
N-(3-クロロフェニル)-N-(3-{4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例166-3で得られた化合物を用い実施例412と同様の方法で表題化合物を合成した。収率35%
1H NMR (CD3OD) δ 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30-2.10 (11H, m), 2.20-2.60 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.70-3.30 (8H, m), 3.40-3.90 (6H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (5H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz)
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-2.00 (13H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.10 (2H, q, J=7.4Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 7.00-7.40 (6H, m), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz)
【０２３９】
実施例414
N-(3-{4-[4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例159で得られた化合物と参考例140-4で得られた化合物を用い実施例412と同様の方法で表題化合物を合成した。収率64%
1H NMR (CD3OD) δ 1.26 (6H, d, J=7.0Hz), 1.40-2.10 (11H, m), 2.20-2.60 (3H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-3.20 (7H, m), 3.50-3.90 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.60 (5H, m), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz)
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 1.40-2.00 (13H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.10-7.50 (7H, m), 7.77 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例415
N-(3-{4-[4-(エチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例159で得られた化合物と参考例166-3で得られた化合物を用い実施例412と同様の方法で表題化合物を合成した。収率46%
1H NMR (CD3OD) δ 1.23 (3H, t, J=7.6Hz), 1.20-2.10 (11H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.70-3.30 (8H, m), 3.40-3.90 (6H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.60 (5H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz)
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.10-2.00 (13H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.15-2.38 (3H, m), 2.40-2.65 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.11 (2H, q, J=7.2Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 7.10-7.50 (7H, m), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz)
実施例416
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例167で得られた化合物(500mg, 0.949mmol)、トリエチルアミン(0.397ml, 2.85mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、0℃で参考例158で得られた化合物(428mg, 1.90mmol) のジクロロメタン(10ml)溶液を滴下し、同温度で１５分間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学クロマトレックスNH-DM1020、酢酸エチル/ヘキサン=2/1)に付した。目的画分を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル(1ml)に溶かし、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液 (1ml)を加え、析出した固体をろ取して表題化合物(140mg, 0.206mmol, 収率22%)を無色固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.40-2.10 (11H, m), 2.15-2.60 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.70-3.20 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.50-3.90 (6H, m), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.80 (4H, m), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz)
【０２４０】
実施例417
N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩参考例168で得られた化合物を用い、実施例416と同様の方法で表題化合物を合成した。収率45%
1H NMR (CD3OD) δ 1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 1.40-2.10 (11H, m), 2.15-2.60 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.70-3.20 (7H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.90 (6H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, d, J=7.0Hz), 1.20-2.00 (13H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.80-3.00 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例418
N-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例169で得られた化合物を用い、実施例416と同様の方法で表題化合物を合成した。収率44%
1H NMR (CD3OD) δ 1.40-2.10 (11H, m), 2.20-2.60 (3H, m), 2.73 (3H,s), 2.70-3.20 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.40-3.85 (6H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz)
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.10-2.00 (13H, m), 2.10-2.35 (3H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.55-3.80 (4H, m), 7.10 (2H, d J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例419
N-(3-メチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例170で得られた化合物(600mg, 1.26mmol)、トリエチルアミン(0.708ml, 5.08mmol)のジクロロメタン(120ml)溶液に、0℃で、参考例158で得られた化合物(569mg, 2.52mmol) のジクロロメタン(10ml)溶液を滴下し、同温度で1時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学クロマトレックスNH-DM1020、酢酸エチル/ヘキサン=2/1)に付した。目的画分を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ジクロロメタンから再結晶して表題化合物(420mg, 0.712mmol, 収率56%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-2.00 (13H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.38 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.90 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 6.92 (2H, d, J=7.0Hz), 7.10-7.40 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz)
【０２４１】
実施例420
N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例57で合成した化合物(705mg)、4-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン(500mg)、よう化カリウム(274mg)、炭酸カリウム(342mg)、アセトニトリル(15ml)の混合物を加熱還流下、8時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(30ml)と水(30ml)を加えた。有機層を分取し飽和食塩水(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=5/1)に付した。目的画分を減圧濃縮して無色油状物(964mg)を得た。
上記化合物(500mg)をメタノール(5ml)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.96ml)を滴下し10分間攪拌した。溶媒を留去して得られる残留物をジイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(521mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.2-2.65 (3H, m), 2.65-3.2 (6H, m), 2.73 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.4-3.85 (6H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H, d, J=2.3Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz)
実施例421
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例171で得られた化合物(0.6 g, 1.13 mmol)とトリエチルアミン(556 μl, 4.0 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に、0℃で攪拌しながら1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボニルクロリド(255 mg, 1.13 mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。冷却下、飽和重曹水(10 ml)を加えジクロロメタン(10 ml x 2)で抽出し、有機層を飽和重曹水(10 ml x 2)、飽和食塩水(10 ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40 g、酢酸エチル → 酢酸エチル : メタノール = 4 : 1)に付した。目的画分を減圧濃縮後し無色油状物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 - 1.95 (13H, m), 2.20 - 2.35 (3H, m), 2.41 - 2.53 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (3H, s), 2.77 - 2.90 (2H, m), 2.96 - 3.02 (4H, m), 3.64 - 3.77 (8H, m), 7.15 (2H, dd, J = 2.2, 5.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.38 - 7.45 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.2 Hz)得られた油状物を酢酸エチル : メタノール = 1 : 1 (20 ml)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(500 μl)を加え再び減圧濃縮し、得られた白色アモルファス状物質をジイソプロピルエーテル(10 ml)で洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物を白色アモルファス状物質(355 mg, 収率46%)として得た。
【０２４２】
実施例422
N-(3-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例172で得られた化合物(350 mg)と1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボニルクロリド(280 mg)を用いて実施例421と同様の方法で表題化合物(391 mg, 収率88%)を得た。
遊離塩基：1H-NMR(CDCl3) δ 1.20 - 1.95 (13H, m), 2.22 - 2.38 (3H, m), 2.45 - 2.61 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.73 (3H, s), 2.77 - 2.90 (2H, m), 2.97 - 3.02 (4H, m), 3.64 - 3.77 (8H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.19 - 7.32 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz)
実施例423
1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(4-メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例173で得られた化合物(200 mg)を用いて実施例421と同様の方法で表題化合物(167 mg, 収率63%)を得た。
遊離塩基：1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 - 1.40 (2H, m), 1.44 - 2.00 (11H, m), 2.16 - 2.36 (3H, m), 2.44 - 2.57 (2H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.72 (3H, s), 2.81 - 2.86 (2H, brd), 3.05  (3H, s), 3.64 - 3.73 (4H, m), 7.15 (2H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 - 7.45 (3H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz)
実施例424
N-(3-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-N-(3-{4-[4-(4-メチルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例174で得られた化合物(300 mg)を用いて実施例421と同様の方法で表題化合物(206 mg, 収率52%)を得た。
実施例425
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩(390 mg)とN-(3-クロロプロピル)-1-(メチルスルホニル)-N-フェニル-4-ピペリジンカルボキサミド(500 mg)を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物(137 mg、収率18%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 - 1.20 (2H, m), 1.22 - 1.98 (11H, m), 2.15 - 2.38 (3H, m), 2.40 - 2.51 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.72 (3H, s), 2.82 - 2.87 (2H, brd), 3.64 - 3.72 (4H, m), 5.4 - 6.2 (2H, br), 7.13 - 7.22 (4H, m), 7.38 - 7.44 (3H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz)
【０２４３】
実施例426
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩(357 mg)とN-(3-クロロフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(500 mg)を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物(235 mg、収率32%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 - 1.39 (2H, m), 1.43 - 2.00 (11H, m), 2.13 - 2.36 (3H, m), 2.43 - 2.64 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.73 (3H, s), 2.78 - 2.85 (2H, brd), 3.62 - 3.75 (4H, m), 5.3 - 6.2 (2H, br), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.18 - 7.23 (3H, m), 7.37 - 7.39 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz)
実施例427
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[3-(4-{4-{(イソプロピルアミノ)カルボニル}ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル] 1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
N-イソプロピル-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩(386 mg)とN-(3-クロロプロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(506 mg)を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物(481 mg, 63%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20  2.00 (13H, m), 2.23 - 2.39 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.42 - 2.64 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.82 - 2.97 (2H, br), 3.55 - 3.77 (4H, m), 4.20 (1H, septet, J=6.6Hz), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.63 - 7.74 (4H, m)
実施例428
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-ピペリジニルメチル)ベンズアミド塩酸塩(385 mg)とN-(3-クロロプロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(500 mg)を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物(433 mg, 54%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.42 - 1.68 (2H, m), 1.70 - 2.04 (9H, m), 2.23 - 2.41 (1H, m), 2.44 - 2.62 (2H, m), 2.68 - 2.80 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.82 - 3.03 (2H, m), 3.06 - 3.14 (2H, m), 3.25 - 3.80 (6H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz)
【０２４４】
実施例429
ベンジル  3-[(3,4-ジクロロ{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリノ)カルボニル]-1-ピロリジンカルボキシラート
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピロリジンカルボン酸と参考例3-3で得られた化合物を用いて実施例1と同様の方法で表題化合物を得た。収率85%
1H-NMR(CDCl3) δ 1.19 - 1.82 (12H, m), 1.93 - 2.01 (2H, m), 2.05 - 2.30 (1H, m), 2.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.43 - 2.63 (1H, m), 2.68 - 2.89 (1H, m), 2.95 - 3.13 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.90 - 4.08 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.84 - 7.04 (5H, m), 7.18 - 7.25 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz)
実施例430
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-3-ピロリジンカルボキサミド
実施例429で得られた化合物を用いて実施例66と同様の方法で表題化合物を得た。収率79%
1H-NMR(CDCl3) δ 1.21 - 1.90 (12H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.41 (2H, br), 2.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.87 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.65 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.94 (1H, br), 6.95 - 7.08 (5H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz)
実施例431-446
実施例430で得られた化合物と対応するカルボン酸を用いて実施例145と同様の方法で実施例431-442の化合物を合成した。
実施例430で得られた化合物と対応する酸クロリドを用いて実施例91と同様の方法で実施例443-446の化合物を合成した。
【化３６】
0003814136.tif 000023
0003814136.tif 000024
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-3-ピロリジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩  (実施例443)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.16 - 1.85 (12H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 2.02 - 2.33 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.43 - 2.67 (1H, m), 2.71 - 2.89 (1H, m), 2.93 - 3.14 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92 - 4.08 (2H, m), 6.96 - 7.09 (5H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2Hz)
【０２４５】
実施例447-456
対応するカルボン酸を用いて実施例145と同様の方法で実施例447-456の化合物を合成した。
【化３７】
0003814136.tif 000025
2-{4-[(3,4-ジクロロ{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}アニリノ)カルボニル]-1-ピペリジニル}-2-オキソエチルアセテート  トリフルオロ酢酸塩  (実施例448)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10 - 1.84 (14H, m), 1.91 - 2.06 (2H, m), 2.00 - 2.26 (1H, br), 2.18 (3H, s), 2.31 - 2.63 (4H, br), 2.66 - 2.86 (1H, br), 2.91 - 3.11 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.54 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 - 4.19 (2H, br), 4.72 (2H, s), 6.92 - 7.13 (5H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz)
実施例457
N'-(1-アセチル-3-ピペリジニル)-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-フェニルウレア塩酸塩
1-アセチル-3-ピペリジンカルボン酸を用いて実施例12と同様の方法で表題化合物を合成した。収率51%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (16H, m), 2.2-2.55 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.9 (2H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.5-3.9 (4H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 7.05-7.5 (10H, m)
実施例458
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-4-シアノ-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
4-ベンジル-4-シアノピペリジン塩酸塩を用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率80%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.45-1.95 (10H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.5 (6H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 2.84 (2H, s), 3.5-3.9 (3H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz)
【０２４６】
実施例459
1-アセチル-N-(3-{4-[アリル(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物、4-[アリル(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジンを用いて実施例211と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 (220 nm)： 純度 95 % (保持時間 4.535分)
MS (APCI+) 595 (M + 1)
実施例460
1-アセチル-N-(3-{4-[アリル(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩
4-[アリル(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジンを用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率33%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.1 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.2-2.5 (4H, m), 2.75-3.0 (3H, m), 3.5-4.2 (6H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.65-5.95 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.25-7.4 (6H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例461
1-アセチル-N-{3-[4-(アセチル-4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
N-(4-フルオロフェニル)-N-(4-ピペリジニル)アセトアミドを用いて実施例179と同様の方法で表題化合物を合成した。収率21%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.5 (16H, m), 1.74 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.7-3.0 (3H, m), 3.5-3.9 (3H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 6.95-7.15 (5H, m), 7.27 (1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例462
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N'-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ウレア塩酸塩
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸と参考例3-3で得られた化合物を用いて実施例12と同様の方法で表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25-2.25 (11H, m), 2.4-2.85 (4H, m), 2.60 (2H, d, J=7.4Hz), 2.76 (3H, s), 2.9-3.1 (2H, m), 3.45-3.85 (7H, m), 4.29 (1H, br d, J=7.0Hz), 6.9-7.15 (4H, m), 7.33 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.41 (1H, d, J=2.4Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz)
【０２４７】
実施例463
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N'-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]ウレア塩酸塩
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸と参考例9で得られた化合物を用いて実施例12と同様の方法で表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-2.25 (11H, m), 2.40 (3H, s), 2.4-2.9 (4H, m), 2.63 (2H, d, J=7.0Hz), 2.76 (3H, s), 2.9-3.1 (2H, m), 3.45-3.8 (7H, m), 4.05-4.25 (1H, m), 7.05-7.4 (8H, m)
実施例464
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-ピリジニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-3-ピリジンアミン（400mg）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液にトリエチルアミン（0.719ml）を加えた。攪拌下0℃で1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド（735mg）を加えた。0℃で2時間攪拌した。トリエチルアミン（0.18ml）と1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド（180mg）を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（15ml）と飽和重曹水（15ml）を加え、有機層を分取した。水層より酢酸エチル（10ml）で2回抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水（10ml）で2回、飽和食塩水（10ml）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（70g）を用いて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）で溶出される画分を集めて減圧濃縮した。残留物に4N塩化水素酢酸エチル溶液（1.0ml）を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥して表題化合物（251mg、収率39.0%）を得た。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (2H, dt, J=4.0Hz, 11.6Hz), 1.43-1.86 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.80 (3H, m), 3.66-3.79 (3H, m), 4.51 (1H, m), 7.10-7.57 (7H, m), 8.49 (1H, m), 8.65 (1H, m).
実施例465
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-2-ピリジンアミン(400mg)を用いて実施例464と同様の方法で表題化合物（320mg、収率49.7%）を得た。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (2H, m), 1.43-1.84 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.28 (2H, dd, J=6.6Hz, 7.4Hz), 2.30-2.41 (2H, m), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.73-3.85 (3H, m), 4.50 (1H, m), 7.10-7.31 (7H, m), 7.79 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.52 (1H, m).
【０２４８】
実施例466
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(1H-インダゾール-6-イル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-1H-インダゾール-6-アミン(400mg)を用いて実施例464と同様の方法で表題化合物（332mg、収率53.6%）を得た。遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (2H, m), 1.40-1.87 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.38 (4H, m), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.71-2.86 (3H, m), 3.69-3.77 (3H, m), 4.49 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.09-7.31 (6H, m), 7.80 (1H, d, J=8.4Hz), 8.13 (1H, s).
実施例467
1-アセチル-N-[3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(1-フェニルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
3-(4-ベンジル-1-ピペリジニル)-N-(1-フェニルエチル)-1-プロパンアミン(400mg)を用いて実施例464と同様の方法で表題化合物（355mg、収率56.7%）を得た。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ 1.25-2.04 (13H, m), 1.75 (3H, d, J=6.6Hz), 2.09 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.60 (2H, d, J=7.0Hz), 2.75-2.80 (3H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.63 (1H, m), 5.17 (1H, q, J=6.6Hz), 7.09-7.42 (10H, m).
実施例468
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例17で得られた化合物(1096mg)をメタノールに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.75mL)を加えて、溶媒を減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え沈殿物を濾取し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄、減圧乾燥して表題化合物(1060mg)を白色アモルファス固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.35-2.15 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.3-2.7 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 2.8-3.2 (5H, m), 3.4-3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.95-7.1 (2H, m), 7.1-7.3 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.5Hz), 7.70 (1H, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H, d, J=2.3Hz)
【０２４９】
実施例469
1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-[3-[4-(2-ベンゾチアゾリルチオ)-1-ピペリジニル]プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
1-t-ブトキシカルボニル-4-(2-ベンゾチアゾリルチオ)ピペリジン(505 mg, 1.44 mmol)の乾燥ジクロロメタン(4 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(4 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒留去して得られた残さをメタノール(4 ml)に溶解し、再度減圧下溶媒留去した。得られた残さを乾燥アセトニトリル(12 ml)に溶解し、1-アセチル-N-(3-クロロフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド(400 mg, 1.12 mmol)、炭酸カリウム(0.77 g, 5.6 mmol)、およびヨウ化カリウム(186 mg, 1.12 mmol)を加えて80℃で8時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル(60 ml)を加え、飽和食塩水(60 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残さを0.1%TFAを含むアセトニトリル-水を移動相として用いた分取HPLCで精製し、目的画分を濃縮した。得られたTFA塩に5%炭酸カリウム水溶液(20 ml)を加え、酢酸エチル(30 ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残さを酢酸エチル(20 ml)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.72 ml)を加え再び減圧濃縮し、得られた固形物をエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物を白色固形物(230 mg, 収率34%)として得た。
IR (KBr) 2953, 1643, 1589 cm-1
1H-NMR (CD3OD) δ 1.6-1.8 (5H, m), 2.0-2.2 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.4-2.6 (5H, m), 3.1-4.0 (9H, m), 7.3-7.6 (6H, m), 7.8-7.9 (2H, m)
HPLC(220 nm)純度99%（保持時間 3.181分）
MS(APCI+) 571 (M+1), 573 (M+3)
実施例470
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例181-2で得られた化合物(472.9 mg, 1 mmol)、トリエチルアミン(607 mg, 6 mmol)、塩化メチレン(10 ml)の混合液に1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボニルクロリド(677.1 mg, 3 mmol)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。得られた反応液を5%重曹水(20 ml)に注ぎ込み、塩化メチレン(20 ml x 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25 g, 酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製すると表題化合物(464 mg, 79 %)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ  1.10-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (11H, m), 2.23-2.30 (3H, m), 2.42 (3H, s), 2.51-2.62 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2.80-2.85 (2H, m), 3.60-3.74 (4H, m), 5.57-5.97  (2H, br), 6.95 (1H, dd, J = 8.0Hz, 2.0Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.2Hz)
【０２５０】
実施例471
1-アセチル-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-(4-フルオロベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-3-アゼチジンカルボキサミド
1-アセチル-3-アゼチジンカルボン酸を用いて実施例25と同様の方法で表題化合物を合成した。収率28%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-2.1 (9H, m), 1.82 (3H, s), 2.2-2.4 (2H, m), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.35 (1H, m), 3.6-3.85 (3H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.85-7.15 (5H, m), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例472
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{3-[4-({4-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例182-2で得られた化合物を用いて実施例190と同様の方法にて表題化合物を合成した。収率34%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.53-2.05 (13H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.46-2.67 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.80-3.01 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.56-3.80 (4H, m), 3.84 (2H, q, J=7.2Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.29 (1H, d, J=2.6Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例473
N-(3-{4-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩実施例362(195.3 mg, 0.32 mmol)のメタノール溶液(20 ml)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.4 ml)を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、残留物をエタノール(10 ml)から結晶化すると表題化合物(165.6 mg, 80%)を無色粉末晶として得た。1H NMR (CD3OD) δ 1.40-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (9H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.42-2.62 (2H, m), 2.69-2.73 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.49-3.80 (6H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.2Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例474
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(3-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロピル)-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例199で得られた化合物と4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例195と同様の方法にて表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-2.40 (15H, m), 2.48-2.67 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.77-2.90 (2H, m), 3.62-3.80 (4H, m), 3.85-4.07 (1H, m), 5.82-5.93 (1H, m), 7.01-7.16 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70-7.80 (2H, m).
【０２５１】
実験例
（１）ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cＤＮＡからＰＣＲ法でＣＣＲ５遺伝子のクローニングを行った。０.５ngの脾臓 cＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を鋳型とし、Samson らが報告（Biochemistry ３５（１１），３３６２−３３６７（１９９６））しているＣＣＲ５遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット
５'−CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA−３'と
５'−TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC−３'を
各２５pmol ずつ添加し、TaKaRa ＥＸ Ｔaq（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡサーマルサイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６０℃で１分間、７５℃で５分間を３０サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した後、Original ＴＡ Cloning Ｋit（フナコシ）を用いて、ＣＣＲ５遺伝子をクローニングした。
（２）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素ＸbaI（宝酒造）とＢamＨI（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動して約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＸbaIとＢamＨI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcＤＮＡ３.１（フナコシ）を混合し、ＤＮＡ Ligation Ｋit Ｖer．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pＣＫＲ５を得た。
（３）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現
１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハムＦ１２培地（日本製薬）を用いてテイッシュカルチャーフラスコ７５０ml（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０.５ｇ／Ｌ トリプシン−０.２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０.４cm ギャップのキュベットに８×１０6 細胞と１０μg のヒトＣＣＲ５発現用プラスミド pＣＫＲ５を加え、電圧０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ 下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／mlになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０4 細胞／mlとなるように希釈して９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）に播種して、ジェネティシン耐性株を得た。
次に、得られたジェネティシン耐性株を９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からＣＣＲ５発現細胞を選択した。即ち、２００pＭの〔125Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）をリガンドとして添加したアッセイバッファー（０.５％ＢＳＡ，２０mＭ ＨＥＰＥＳ（和光純薬，pＨ７．２）を含むハムＦ１２培地）中で室温にて４０分間結合反応を行い、氷冷したＰＢＳで洗浄後、１Ｍ  ＮaＯＨを５０μl／ウエルで添加し撹拌して、γ−カウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、ＣＨＯ／ＣＣＲ５株を選択した。
【０２５２】
（４）ＣＣＲ５拮抗作用に基づく化合物の評価
９６ウエルマイクロプレートに５×１０4 細胞／ウエルでＣＨＯ／ＣＣＲ５株を播種し、２４時間培養して培地を吸引除去後、試験化合物（１μＭ）含んだアッセイバッファーを各ウエルに加え、リガンドである〔125Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）を１００pＭになるように添加後、室温で４０分間反応した。次に、アッセイバッファーを吸引除去後、冷却したＰＢＳで２回洗浄した。次に、２００μl のマイクロシンチ−２０（パッカード）を各ウエルに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。
前記の方法に従って、試験化合物のＣＣＲ５結合阻害率を測定した。結果を〔表１〕に示す。
【表１】
0003814136.tif 000026
【０２５３】
（５）ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞へのＨＩＶ−１感染阻止効果
ＨＩＶ−１ ＬＴＲの下流にβ−ガラクトシターゼ遺伝子を連結したプラスミドをＣＤ４陽性のＨｅＬａ細胞に導入し、さらにヒトＣＣＲ５遺伝子を導入した形質転換細胞ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５を用いて、ＨＩＶ−１感染の程度をβ−ガラクトシターゼ活性（５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの分解による青色発色）を指標に判定した。具体的には、ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞を１０％血清含有ＤＭＥＭ培地で５×１０４／ｍｌに調整し、２００μｌずつ９６穴プレートの各ウェルに播種した。３７℃で一夜培養後、培地を吸引除去して、０．０６４μＭの薬剤を含む上記培地１００μｌと３００ＰＦＵのＨＩＶ−１ Ｂａ−Ｌ株を含む上記培地１００μｌを添加し（薬剤最終濃度は０．０３２μＭ）、３７℃で２日間培養した。培地を吸引除去した後、細胞固定液（１％ホルムアルデヒド，０．２％グルタルアルデヒドを含むＰＢＳ）を２００μｌ添加して室温で５分間放置後、ＰＢＳで２回洗浄した。染色液（４μＭ potassium ferrocyanide, ４μＭ potassium ferricyanade, ２μＭ  ＭｇＣｌ２，０．４mg／ml  Ｘ−ｇａｌを含むＰＢＳ）を１００μｌ添加して３７℃で５０分間放置後、ＰＢＳで２回洗浄した。顕微鏡で青色に発色した細胞数を数えてＨＩＶ−１ 感染細胞数とした。この方法でＨＩＶ−１感染阻害率を測定した結果を〔表２〕に示す。
【表２】
0003814136.tif 000027
【０２５４】
本発明における化合物（I）を有効成分として含有するＣＣＲ５拮抗剤（例、ＨＩＶ感染症予防治療剤、ＡＩＤＳ予防治療剤など）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
0003814136.tif 000028
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
0003814136.tif 000029
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０２５５】
【発明の効果】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は優れたＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人における種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療のために有利に使用できる。