(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の粉末Ｘ-線回折スペクトルを有する、「Ｓ」形として知られる１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩：
0003817261.tif 000003
ここに、２-θ角は°で測定し、ｄ-間隔はÅで測定し、相対強度は２２．２５°における最強ピークに対する各ピークの強度％である。
【請求項２】
以下の粉末Ｘ-線回折スペクトルを有する、「Ｔ」形として知られる１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩：
0003817261.tif 000004
ここに、２-θ角は°で測定し、ｄ-間隔はÅで測定し、相対強度は１８．４０°における最強ピークに対する各ピークの強度％である。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明の分野は、ＨＩＶ陽性である個人を治療するのに有用な医薬である公知化合物、１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の結晶形である。
２．関連分野の説明
医薬を包含する固形物がしばしば１を超える結晶形を有することが当業者に知られており、これは多形として知られている。医薬の固体状態特性の標準的参照(Byrn, S.R.「薬物の固体-状態化学(Solid-State Chemistry of Drugs)」、ニューヨーク、アカデミー・プレス(Academy Press)(1982)；Kuhnert-Brandstatter, M. 「医薬分析におけるサーモミスクロスコピー(Thermomiscroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals)」ニューヨーク、パーガモン・プレス(Pergamon Press)(1971)およびJ.Pharm.Sci.、５８、９１１(1969))には膨大な例が引用されている。Byrnは、一般的に、多形が溶解性ならびに物理的および化学的安定性を包含する種々の物理特性を示すことを述べている。所与の薬物の観察される結晶構造を予測するための、または所望の物理特性を有する多形が存在することを予想するための信頼性のある方法が全く存在しないことに注目することは重要である。
米国特許第３，５６５，９２４号は、固体である２５-ヒドロキシコカルシフェロール(２５-ＨＣＣ)を開示し特許請求している。この先行技術に鑑みてさえ、米国特許商標庁は、米国特許第３，８３３，６２２号を新規な形の２５-ＨＣＣヘミ水和物として許可している。
米国特許第４，５２１，４３１号はラニチジン塩酸の形１および２を開示している。
米国特許第４，５０４，６５７号は、「結晶性７-[Ｄ-α-(ｐ-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-３-メチル-３-セフェム-４-カルボン酸一水和物」を特許請求している。
国際公開ＷＯ  ９１/０９８４９号(実施例１０５)は、１-[５-メタン-スルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジンを開示している。
Journal of Medicinal Chemistry、３６、１５０５(１９９３)およびAntimicrobial Agents ＆ Chemotherapy、１１２７−３１(１９９３年５月)は、本明細書で特許請求する以外の結晶形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩を開示している。
発明の概要
請求の範囲に記載する粉体Ｘ-線回折スペクトルを有する、「Ｓ」形として知られている１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩を開示する。
また、請求の範囲に記載する粉体Ｘ-線回折スペクトルを有する、「Ｔ」形として知られている１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩を開示する。
発明の詳細な説明
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジンは知られている(国際公開ＷＯ  ９１/０９８４９号(実施例１０５)参照)。１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩も知られている(Journal of Medicinal Chemistry、３６、１５０５(１９９３)およびAntimicrobial Agents ＆ Chemotherapy、１１２７−３１(１９９３年５月)参照)。
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチル-アミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｓ」結晶形(ＶＩＩＩ形としても知られている)は、「Ｓ」形以外の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩で出発し、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒にそれを溶解する(溶解する溶媒はメタノールが好ましい)ことによって生成する。遊離アミンで出発する場合、塩化メチレンを好ましくはメタノールとの共溶解溶媒として用いることができるが、単独では出発物質を目に見えるほど溶解しないであろう。溶解溶媒中の塩溶液に、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、メチル  ｔ-ブチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ｎ-プロピルアセテート、ｉ-プロピルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレン、ヘキサンもしくはヘプタンのいずれかの異性体(結晶化溶媒はアセトンが好ましい)よりなる群から選択される、＋分な量の結晶化溶媒またはそれらの混合物を添加する。所望の「Ｓ」形の結晶化を早めるため、非常に少量の所望の結晶形を添加するのが好ましい。１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩が結晶化した後、当業者に知られているごとく、それを濾過し乾燥する。
「Ｓ」結晶形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩が望ましい場合、メタノール中に１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩に溶解して、化合物約１ｇ/メタノール５ｍｌの濃度とするのが好ましい。ついで、この混合物を還流によって大気中にて濃縮して、約１モル濃度とする。還流を維持しつつ、アセトン(約４ｍｌ/ｇの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩)を短時間、例えば５または１０分にわたって添加する。この時点で、少量の「Ｓ」結晶形で結晶化を種晶するのが望ましく、かつ好ましい。結晶化が起こるまでその混合物を還流温度にて撹拌する。混合物は、加熱または冷却の間に濾過することができる。
別法として、１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン遊離塩基で出発し、結晶化と同時にメタンスルホン酸塩を生成することもできるが(実施例２および８参照)、これは本発明を大スケールで実施するのに好ましい方法である。小スケール(研究室またはベンチサイズ)およびめったに行わない場合には、実施例１、４および６のプロセスを行うのが好ましい。
遊離塩基および溶解溶媒としてアセトニトリルで出発するのが望ましい場合には、４０°未満の温度にて溶媒和化結晶形が生成する。乾燥する際に、固体生成物からアセトニトリルを除去すると、脱溶媒和化結晶形が生じる。遊離塩基および溶解溶媒としてメタノールで出発し、結晶化溶媒としてイソプロパノールを用いる場合、アセトニトリルおよび低温で生じる望ましくない結晶形が全く生じないが、結晶が塊となり、それは乾燥をより困難とし得る。結晶化溶媒としてアセトンを用いる場合、塊となる問題は起こらない。
「Ｔ」結晶形(形ＸＩとしても知られている)の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩は、「Ｔ」形以外の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチル-アミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩で出発し、(前記で明確にしたごとき)溶解溶媒から再結晶化することによって生成する。(前記で明確にしたごとき)結晶化溶媒の使用は任意である。「Ｔ」形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチル-アミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩は、「Ｓ」結晶形について前記したごとく、遊離塩基または異なる結晶形のメシラート塩のいずれかから生成することができる。「Ｔ」形を得るためには、特に溶解溶媒がメタノールである場合には、化合物約１ｇ/ｍｌ溶解溶媒の濃度を有するのが好ましい。「Ｔ」結晶形を生成する場合、得られた「Ｔ」結晶で反応混合物を予め種晶するのが好ましい。
「Ｓ」および「Ｔ」形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノスルホン酸塩は両方とも、国際公開ＷＯ  ９１/０９８４９号で１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジンについて記載されているのと同様にして用いる。さらに詳細には、「Ｓ」および「Ｔ」形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩はＡＩＤＳの治療に有用である。
「ヒトレトロウイルス(ＨＲＶ)」なる語は、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、または当業者に明らかなその株を示し、これらは同一のウイルスファミリーに属し、種々のヒトレトロウイルスと同様にヒトにおいて同様な生理学的効果を及ぼす。
治療すべき患者には、(１)血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいずれかが存在することによって確認される、１またはそれを超えるヒトレトロウイルス株に感染し、かつ(２)(ａ)播種性ヒストプラズマ、(ｂ)イソスポラ症、(ｃ)ニューモシスティス・カリニ肺炎を含む気管支および肺のカンジダ症、(ｄ)非-ホジキンリンパ腫または(ｅ)カポジ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳ定義感染症のいずれかを患っていて６０歳未満であるか；末梢血液中に２００/ｍ3未満の絶対ＣＤ４リンパ球数しか有さない個人が含まれるであろう。「Ｓ」および「Ｔ」形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩は経口投与することができる。適当な投与形態には、錠剤、カプセル剤、分散剤、溶液およびエリクシル剤が含まれる。有効量は、約０．１〜約５００ｍｇ/ｋｇ/日である。７０ｋｇのヒトに対する典型的な単位用量は、１日当たり１〜６回で摂取する約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇであろう。正確な投与量および投与頻度は、「Ｓ」または「Ｔ」形のいずれの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩を用いるか、治療する特定の状態、治療する状態の程度、特定の患者の年令、体重、一般的身体状態、当業者によく知られているごとき考慮し得る個人の他の薬物療法に依存し、患者の血中の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩のレベルまたは濃度、および/または治療すべき特定状態に対する患者の応答性を測定することによってより正確に決定し得る。
ＨＩＶ陽性であるが非症候性である患者は、典型的に、より低経口用量(約０．２〜約１００ｍｇ/ｋｇ/日)で治療されるであろう。ＡＲＣ(ＡＩＤＳ-関連合併症)およびＡＩＤＳ患者は、典型的に、より高経口用量(約１〜約５００ｍｇ/ｋｇ/日)で治療されるであろう。
本発明の「Ｓ」および「Ｔ」形の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩は、ＡＺＴのごとき他の抗ウイルス剤と結合して用いることができる。
投与の正確な投与量および頻度は、治療すべき特定の状況、治療すべき状況の程度、特定の患者の年令、体重、一般的な身体状態、当業者によく知られているごとき考慮し得る個人の他の薬物療法に依存し、患者の血中のＣＤ４レベルまたは濃度、および患者の臨床応答性を測定することによってより正確に決定することができる。
定  義
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含む本明細書全体を通して用いる語句に関する。
すべての温度は摂氏単位である。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容積/容積(ｖ/ｖ)である。
溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固形物の比は重量/容積(ｗｔ．/ｖ）である。
実施例
さらに説明するまでもなく、当業者であれば、前記説明を用いて本発明をその最大限の範囲で実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物をいかに調製するか、および/または本発明の種々のプロセスをいかに行うかを記載しており、単なる説明目的のものであって、いかなる点においても前に開示したものを限定するものではない。当業者であれば、反応物および反応条件の両方としての方法ならびに技術から、直ちに適当な変形を認識できるであろう。
実施例１  １の異なる結晶形からの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｓ」結晶形
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩(結晶形ＸＩ、２５ｇ)を還流させることによって、メタノール(１２５ｍｌ)に溶解する。その混合物を大気圧的に濃縮して４０-４５ｍｌ容量とする。還流温度を維持しつつ、温アセトン(１００ｍｌ）を５分間にわたって添加する。その混合物を還流温度に保持すると、３０分以内に結晶が認められる。このスラリーを還流温度にて合計６０分間撹拌し、ついで濾過する。濾過ケーキをアセトン(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る(融点２２８-２３２℃)。
実施例２  遊離塩基からの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｓ」結晶形
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン(ＴＨＦ溶媒和物、１００ｇ、０．１８モル)をメタノール中にスラリー化し、それにメタンスルホン酸(１９．６ｇ、０．２０モル)を添加する。その混合物を４０°に加温し、イソプロパノール(３２５ｍｌ)を添加する。その混合物を３７-４２°にて保持すると、２-３時間以内に結晶が認められる。そのスラリーを２時間にわたって１５°まで冷却し、濾過する。そのケーキをイソプロパノール(１００ｍｌ)およびメチル-ｔ-ブチルエーテル(２５０ｍｌ)で洗浄し、ついで乾燥して標題化合物を得る(融点２２１-２２８°)。
実施例３  遊離塩基からの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｓ」結晶形
メタノール(５０ｌ)および塩化メチレン(１５０ｌ)中の１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン(ＴＨＦ溶媒和物、６．５８ｋｇ、１２．７７モル)を、０．６μｍフィルターを通して濾過し、ついで塩化メチレン(５０ｌ)で濯ぐ。その混合物を１０°の減圧下にて１０ｌまで濃縮し、アセトニトリル(１６０ｋｇ)で希釈し、１０ｌまで濃縮する。ついで、その残渣をアセトニトリル(２４０ｌ)中でスラリー化し、その混合物を６３°まで加熱し、メタンスルホン酸(１．２９ｋｇ、１３．４モル)を添加する。その混合物をさらに７０-７５°まで加熱し、その温度にて４．５時間撹拌した後、それを３２°まで冷却する。その生成物をフィルター上に回収し、アセトニトリル(５０ｌ)で濯ぎ、乾燥して標題化合物を得る(融点２２２-２２９°)。
実施例４  結晶形ＶＩＩＩからの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｔ」結晶形
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩(結晶形ＶＩＩＩ、２５．０ｇ、０．０４５モル)を、還流温度にてメタノール(２５ｍｌ)に溶解する。還流温度にて１時間後に、結晶が認められる。そのスラリーを冷却することなく濾過し、乾燥して標題化合物を得る(融点２１３-２３３°)。
実施例５  遊離塩基からの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｔ」結晶形
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン(ＴＨＦ溶媒和物、１００．０ｇ、０．１８モル)をメタノール(２５０ｍｌ)中にスラリー化し、それにメタンスルホン酸(１９．０ｇ、０．２１モル)を添加する。その混合物を溶解するまで加熱還流し、ついで大気圧的に濃縮して１５０ｍｌ容量とする。その混合物を以前単離した「Ｔ」結晶形１０ｍｇで種晶し、結晶化が認められるまで還流温度を持続する。そのスラリーを還流温度に１６時間保持し、冷却することなく濾過し、乾燥して標題化合物を得る。
実施例６  結晶形ＶＩＩＩからの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｔ」結晶形
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩(ＶＩＩＩからの結晶形、１０４．９ｇ、０．１９モル)を、還流させることによってメタノール(１５０ｍｌ)に溶解する。その溶液を大気圧的に濃縮して１７５ｍｌ容量とする。還流温度を維持しつつ、温アセトン(１００ｍｌ)を１５分間にわたって添加する。結晶は３０分以内に認められ、その時点で、さらなるアセトン(１７５ｍｌ)を７０分間にわたって添加する。そのスラリーを還流温度にて合計２時間還流し、１５°に冷却し、ついで濾過する。濾過ケーキをアセトン(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る(融点２１２-２２８°)。
実施例７  結晶形ＶＩＩＩからの１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｔ」結晶形
メタノール/アセトン(１/１、５０ｍｌ)の混合物中にて、１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]-ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩(ＶＩＩＩからの結晶形、２５．０ｇ、０．０４５モル)を還流温度にてスラリー化する。そのスラリーを、以前単離した「Ｔ」結晶形１０ｍｇで種晶する。２-３時間還流した後に、そのスラリーを１５°まで冷却し、濾過し、アセトン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る(２１３-２２８°)。
実施例８  １-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩の「Ｔ」結晶形
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン(遊離塩基、ＴＨＦ溶媒和物、１００．０ｇ、０．１８モル)を、メタノール(２５０ｍｌ)中でスラリー化し、それにメタンスルホン酸(１７．６５ｇ、０．１８モル)を添加する。その混合物を溶解するまで加熱還流し、ついで大気圧的に濃縮して約３００ｍｌ容量とし、その時点で、以前に単離した１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩「Ｔ」結晶形１０-１５ｍｇで種晶する。大気圧的な濃縮を続けて、２００ｍｌ容量とする。還流温度を維持しつつ、アセトン(１７５ｍｌ)を約１０分間にわたって添加する。その混合物を、以前に単離した１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジン  モノメタンスルホン酸塩「Ｔ」結晶形１０-１５ｍｇで再度種晶し、還流温度を保持する。３０分以内に結晶が認められ、そのスラリーをさらに３０分間還流温度にて維持する。その時点で、大気圧的蒸留を再出発させ、一定容量が維持されるようにアセトンを添加する。アセトン２５０ｍｌを添加したら、蒸留を終了し、その混合物を１５°に冷却する。該スラリーを約２時間撹拌した後に、それを濾過し、その濾過ケーキをアセトンで洗浄する。その生成物を乾燥して、標題化合物８８．９６ｇを得る(融点２１４-２２７°)。
チャートＡ
１-[５-メタンスルホンアミドインドリル-２-カルボニル]-４-[３-(１-メチルエチルアミノ)-２-ピリジニル]ピペラジンは以下の化学構造式を有する。
0003817261.tif 000002