(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003842044.tif 000006
［式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素またはメトキシを表す］の（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンの製造方法において、式ＩＩ：
【化２】
0003842044.tif 000007
［式中、Ｒは上記のものを表し、かつＸ-はアニオンを表す］のビスアリルアンモニウム塩をガラス装置（石英装置を除く）中で不活性溶剤中、増感剤としてアセトフェノンの添加下に光環化し、かつ得られた混合物から（−）−ジトルオイル酒石酸を用いて所望の（＋）−エキソ−異性体Ｉをジトルオイルタルトレートとして沈殿させ、かつこれを場合によりアルコール／水−混合物から再結晶させることを特徴とする、（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンの製造方法。
【請求項２】
沈殿および再結晶のためにエタノールまたはｎ−プロパノールを使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ジトルオイルタルトレートの再結晶の際に第三アミンを添加する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化３】
0003842044.tif 000008
［式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素またはメトキシを表す］のジトルオイルタルトレート。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、容易に、かつ技術的に良好に実施可能な（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンの製造方法に関する。この化合物は神経弛緩薬の前駆体として重要である（ＤＥ４２１９９７３号、同４４２７６４７号、同４４２７６４８号）。
【０００２】
６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンは、ビスアリルアンモニウム塩１を光分解によって環化することにより得られる。光環化の際に４つの立体異性体２が生じる（図式１）。
【０００３】
【化４】
0003842044.tif 000002
【０００４】
不所望のエンド異性体はマレエート沈殿して３を形成することにより分離し、引き続き（＋）−エキソ−異性体をジトルオイルタルトレート４として単離する（Heterocycles 40, 319 (1995)）。該方法は実験室規模では、純粋な６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの製造のために極めて良好に実施可能である。しかし工業的な製造の際には重大な問題が存在する：
異性体混合物２の分離は、数多くのプロセス工程を必要とする：
光環化の粗製液の中和；
エーテルを用いた異性体混合物の抽出；
Ｎａ２ＳＯ４による溶液の乾燥；
Ｎａ２ＳＯ４の濾別；
溶液の濃縮；
イソプロパノール中での残留物の溶解；
マレイン酸を用いたマレエートの沈殿；
マレエートの濾別；
水中へのマレエートの懸濁およびアルカリの添加；
エーエルを用いたエキソ−アミンの抽出；
溶剤の蒸発；
エタノール中でのエキソ−異性体の溶解；
（−）−ジトルオイル酒石酸を用いたジトルオイルタルトレートの沈殿；および
プロパノール／水からのジトルオイルタルトレートの再結晶。
【０００５】
この合成の際に、大量の残留物が生じ、該残留物を廃棄処理しなくてはならない。さらに光環化を石英装置中で実施しなくてはならない。しかし特に大きな石英装置は製造が困難であり、壊れやすく、かつ修理のためには高い技術的コストを必要とする。
【０００６】
実験室での方法を工業的な規模に移す際にはさらに、石英水銀灯上に妨げとなる堆積物が生じる。このことにより反応速度が低下し、かつ多くの場合、反応は不完全である。
【０００７】
ジトルオイルタルトレート４、つまりそれぞれ１当量の（−）−ジトルオイル酒石酸（＝ＤＴＷ）および６−フェニル−３−アザビシクロヘプタンからなる塩の沈殿のために、高価な（−）−ジトルオイル酒石酸を１３０％の過剰量で使用する。このことによりここでもまた大量の高価な残留物が生じる。
【０００８】
プロパノール／水からの４の最終的な再結晶の際に、大きな攪拌容器の工業的な運転で加熱時間および冷却時間が比較的長い場合、ジトルオイルタルトレート４が部分的に分解するので、実験室で見られるような収率は達成されない。
【０００９】
ところで実験室での合成を工業的な規模に移す際に生じる問題を解決する方法が判明した。
【００１０】
本発明の対象は、式Ｉ：
【００１１】
【化５】
0003842044.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素またはメトキシを表す］の（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンを製造する方法において、式ＩＩ：
【００１３】
【化６】
0003842044.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒは上記のものを表し、かつＸ-はアニオンを表す］のビスアリルアンモニウム塩をガラス装置中で不活性溶剤中、場合により増感剤の添加下に光環化し、かつ（−）−ジトルオイル酒石酸を用いて、得られた混合物から所望の（＋）−エキソ−異性体Ｉをジトルオイルタルトレートとして沈殿させ、かつこれを場合によりアルコール／水−混合物から再結晶させることを特徴とする（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンの製造方法である。
【００１５】
Ｘ-はハロゲン化物、スルフェート、ホスフェート、ニトレートまたはその他の適切なアニオン、有利にはクロリドおよびホスフェートを表す。
【００１６】
反応は不活性溶剤、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で行うが、アセトンが有利である。
【００１７】
有利には光環化を増感剤、例えばベンゾフェノン、アセトフェノン、芳香族部分が置換されているベンゾフェノンおよびアセトフェノン（有利にはアセトフェノン）の添加下に、温度０〜８０℃、特に１５〜３０℃で実施する。有利には光環化をガラス装置中で行う。光源として水銀高圧ランプまたはこれに匹敵する光源が適切である。
【００１８】
同様に文献から公知の石英装置中での環化の際に、その中に化合物Ｉが約４５％まで存在する異性体混合物が得られる。残りは約４５％まで（−）−エキソ−異性体からなり、かつ（＋）−および（−）−エンド−異性体からそれぞれ約５％が形成される。
【００１９】
新規の方法により得られる（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、（−）−ジトルオイル酒石酸（＝ＤＴＷ）を用いて直接光環化の粗製混合物から沈殿させることができる。（−）−エキソ−エナンチオマーおよびエンド−立体異性体はこの場合、意外なことに溶液のままである。従って所望の（＋）−エキソ−異性体を分離するための新規の方法は、少ないプロセス工程からなるのみである。時間のかかる抽出工程は全て省略される。
【００２０】
ビスアリルアミンの光環化については殆ど知られていていない（Heterocycles 40, 319 (1995)および該刊行物に記載されている文献）。意外なことに、適切な増感剤、例えばトリプレット増感剤(triplet sensitizer)を添加すると、簡単なガラス装置中でも光環化を実施できることが判明した。特に良好な増感剤はアセトフェノンである。するとガラス装置中で光源上に妨げとなるような堆積物が生じない。
【００２１】
さらに１３０％のＤＴＷ量を、使用される粗製ビシクロヘプタンに対して２０〜３０モル％減少できることが判明した。１当量のビシクロヘプタンおよび１当量のＤＴＷからなる塩の代わりに、１当量のＤＴＷおよび２当量のビシクロヘプタンからなる塩を沈殿させる。その際に所望の立体異性体Ｉの収率および純度は変化しない。
【００２２】
光環化の終了後、光環化のための溶剤がアルコールでなかった場合には、溶剤交換を行う、つまり使用した溶剤を蒸発させ、かつ適切なアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｎ−ペンタノールまたはアルコール混合物と交換する。有利な溶剤はエタノールである。次いで水を添加し、かつ適切な塩基を用いてｐＨ６．５〜７．５、有利には７に調整する。このために適切な塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはアミン、例えばアンモニア、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンである。トリエチルアミンは有利である。
【００２３】
その後、粗製溶液から、（−）−ジトルオイル酒石酸のアルコール（有利にはエタノール）溶液を用いて式ＩＩＩ：
【００２４】
【化７】
0003842044.tif 000005
【００２５】
の所望の（＋）−エキソ−エナンチオマーをジトルオイルタルトレートとして沈殿させ、その際、その都度１当量のＤＴＷを２当量の二環式アミンにより晶出させる。最良の収率および生成物純度は、使用されるＩの異性体混合物に対して（−）−ＤＴＷを２０〜３５モル％使用すると得られる。２５〜３０モル％が有利である。ジトルオイルタルトレートＩＩＩとして二環式アミンが９９％を上回る化学的純度で、および（＋）−エキソ−異性体として９６％を上回る光学純度で得られる。
【００２６】
光学純度をさらに改善するためにこれらの塩を再結晶させてもよい。
【００２７】
再結晶のための溶剤として、アルコール／水−混合物が最適である。有利にはプロパノール／水を使用する。再結晶によりすぐれた化学的純度および光学純度が達成される（それぞれ＞９９．５％）。
【００２８】
再結晶の際に、少量（全体量の約１〜５％）の第三アミン、有利にはトリエチルアミンを使用すると、比較的大きな工業用装置中での比較的長い加熱時間および冷却時間の際のジトルオイルタルトレートＩＩＩの分解を回避することができる。
【００２９】
以下の実施例は本発明を詳細に説明する。
【００３０】
例１
ａ）光環化
Ｎ−アリル−Ｎ［３−（４−フルオロフェニル）アリル］−アミン×Ｈ３ＰＯ４（ＩＩａ）３３５．７ｇをアセトフェノン２２５．６ｋｇおよびアセトン４３００ｌ中に懸濁させた。燐酸（８５％）７１．７ｋｇおよび水６０９．６ｌの添加後に均質な溶液が形成され、該溶液を４０ｋＷの水銀高圧ランプを用いて５日間照射した後に完全に反応していた。６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタンの立体異性体混合物が形成された。エキソ異性体：エンド異性体の比率は、９０．６：９．４〜９５．８：４．２であった。
【００３１】
ｂ）（−）−ジトルオイル酒石酸を用いたラセミ体分割
ａ）により得られた光環化の生成物を還流に加熱した。その後、内部温度が６０℃に達するまでアセトンを留去した。エタノール６８０ｌおよび水４７０ｌを添加し、かつトリエチルアミンを用いてｐＨ７に調整した。４０℃で（−）−ジトルオイル酒石酸の２５％のエタノール溶液４９０．８ｋｇを添加した。該溶液を−５℃に冷却し、かつ固体（ＩＩＩａ）を遠心分離した。遠心分離器に残留した固体を水２５０ｌおよびエタノール２５０ｌからなる混合物を用いて洗浄した。生成物を真空乾燥室中、５０℃で乾燥させた。収量：ジトルオイルタルトレート１４５ｋｇ（６５％）、光学純度：９７．３％、化学的純度：９９．３％。
【００３２】
ｃ）タルトレートの再結晶
ジトルオイルタルトレート（ＩＩＩａ）２２５ｋｇをｎ−プロパノール１０２０ｌ、水１０２０ｌおよびトリエチルアミン１４４ｌ中で還流に加熱した。−５℃に冷却し、かつ生成物を遠心分離により分離した。真空乾燥室中、５０℃で乾燥後に、（＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン１７５．８ｋｇ（７８．４％）が得られた。化学的純度：９９．８％、光学純度：９９．８％。