(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸バリウム粒子と薬理学上経口投与可能な懸濁化剤とを含む硫酸バリウム水懸濁液層を下部層として容器に充填し、その上に水層または薬理学上経口投与可能な懸濁化剤を含む水層からなる上部層を配置することにより得られる、硫酸バリウム粒子と薬理学上経口投与可能な懸濁化剤とを含む硫酸バリウム水懸濁液層からなる下部層と、水層または薬理学上経口投与可能な懸濁化剤を含む水層からなる上部層、とを容器内に有することを特徴とする、ゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤。
【請求項２】
上部層が５〜40容量部、下部層が60〜95容量部の２層構造からなる、請求項１記載の造影剤。
【請求項３】
下部層の硫酸バリウム水懸濁液層の硫酸バリウム濃度が 120〜400 W/V ％である、請求項２記載の造影剤。
【請求項４】
使用時に容器を振盪して内容物を均一に混合した場合に硫酸バリウム濃度が 100〜300 W/V ％となる、請求項１ないし３のいずれかに記載の造影剤。
【請求項５】
下部層が、20℃、Ｂ型回転粘度計２号ロータ、30 rpmで測定して 500 mPa.s以上の粘度を有する、請求項１ないし４のいずれかに記載の造影剤。
【請求項６】
懸濁化剤の総量が、硫酸バリウム100 質量部に対して 0.1〜10質量部である、請求項１ないし５のいずれかに記載の造影剤。
【請求項７】
懸濁化剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メタリン酸ナトリウム、およびポリリン酸ナトリウムから選択された１種または２種以上である、請求項１ないし６のいずれかに記載の造影剤。
【請求項８】
前記容器が径を狭めたクビレ部を有し、上部層と下部層の界面がこのクビレ部に位置する、請求項１ないし７のいずれかに記載の造影剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、胃や大腸などの消化管のＸ線撮影に使用されるゾル状硫酸バリウム造影剤に関し、より詳しくは、経時的に安定で、使用時に速分散性で、かつ低粘性化しうるゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
硫酸バリウムを主剤とする消化管用Ｘ線造影剤においては、硫酸バリウムの濃度が高いほどＸ線吸収が大きく、より鮮明な撮影像を得ることができるため、撮影部位によっては硫酸バリウムの濃度が高い造影剤が望まれる。そのため、撮影部位に応じて100 W/V ％程度から300 W/V ％程度までの範囲の硫酸バリウム濃度が必要とされる。
【０００３】
現在市販されているＸ線硫酸バリウム造影剤の製品としては、使用時に水を加えて硫酸バリウムを懸濁させるパウダータイプと、予め硫酸バリウムを精製水中に所定濃度で懸濁させてあるゾル状タイプとに大別される。
【０００４】
パウダータイプは水を加えて懸濁させて使用するため、自由に高濃度化することができる上、保存時の硫酸バリウムの沈殿を考慮する必要がない。そのため、低粘性で飲みやすい低濃度の造影剤から、鮮明な撮影像を得ることができる高濃度の造影剤まで、自由な濃度の製剤を調製することができることから、現状ではパウダータイプが広く使用されている。しかし、パウダータイプでは、用時調製という煩雑さに加え、調製時の微生物汚染などの危険性があるため安全性に問題があり、ゾル状タイプが製品化されるようになった。
【０００５】
ゾル状タイプでは、比重が4.5 と水より非常に重い硫酸バリウムがすぐに沈殿する傾向があるため、懸濁化剤 (増粘剤) を比較的多量に加え、製剤の粘度を高くして沈殿を防止する手法が一般にとられている。例えば、典型的なゾル状タイプの造影剤の粘度は、20℃、Ｂ型回転粘度計２号ロータ、30 rpmで測定して 200〜500 mPa.s 程度である。しかし、このように粘度を高くしても、長期保存する間に硫酸バリウムが沈殿するのを阻止することができず、沈殿がハードケーキ化すると再分散が不良となるため、ゾル状タイプの製剤は長期間にわたって保管することができなかった。
【０００６】
また、ゾル状製剤の保管維持のため粘度を高く設定すると、投与した場合に消化管壁に造影剤が厚く付着しやすく、造影剤中の硫酸バリウム濃度が高いと、付着硫酸バリウム量が多すぎて、消化管の病変の微細な描出が困難となる。そのため、高粘性のゾル状硫酸バリウム製剤では、消化管の病変を示現しうるＸ線像を得るための硫酸バリウムの最高濃度は150 W/V ％が限界とされ、現在に至っている。従って、現状のゾル状タイプの造影剤では、より鮮明な撮影像を得るために硫酸バリウムの濃度を150 W/V ％より高くすることが実際上は困難であり、硫酸バリウム濃度を高くしてより鮮明な撮影像を得ることができないという問題もあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、パウダータイプとゾル状タイプのＸ線バリウム造影剤には、それぞれ長所と短所がある。
【０００８】
本発明は、手軽に使用でき、汚染の危険性が少なく安全性が高いというゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤の長所を維持しながら、パウダータイプの造影剤により得られる低粘性、硫酸バリウムの高濃度化可能、および長期保存可能という有利な特性も併せ持った、ゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤の開発を目指して完成したものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤の処方、物性を鋭意研究した結果、造影剤の形状を、従来のゾル状タイプとは異なり、硫酸バリウムの水懸濁液層と希釈用の水層（これは懸濁化剤を含有していてもよい）の２層構造とすることにより、上記課題を解決しうることを見出した。
【００１０】
具体的には、硫酸バリウム粒子を懸濁化剤の水溶液中に懸濁させた硫酸バリウム水懸濁液層を下部層として容器に充填し、その上に水層または懸濁化剤を含む水層を配置した、２層構造のゾル状造影剤とする。この２層構造の製剤では、下部層の硫酸バリウム懸濁液層が、使用時の濃度より高濃度で硫酸バリウムを含有するため非常に高粘性となるので、製造時や輸送時の振動程度では２層構造は壊れず、しかも高濃度化と高粘性化との相乗効果で硫酸バリウム粒子の懸濁状態が安定化し、粒子の沈殿やハードケーキ化が起こりにくくなることが判明した。この２層構造の製剤を収容した容器を手に持って強く振ると、上部層と下部層が混ざって均一化し、下部層より著しく低粘性化したゾル状硫酸バリウム水懸濁液となる。これをＸ線硫酸バリウム造影剤として使用に供するのである。
【００１１】
このような知見に基づいて完成した本発明は、硫酸バリウム粒子と薬理学上経口投与可能な懸濁化剤とを含む硫酸バリウム水懸濁液層からなる下部層と、水層または薬理学上経口投与可能な懸濁化剤を含む水層からなる上部層、とを容器内に有することを特徴とするゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤である。
【００１２】
このゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤においては、上部層が５〜40容量部、下部層が60〜95容量部の２層構造からなることが好ましく、その場合の下部層の硫酸バリウム水懸濁液層の硫酸バリウム濃度は 120〜400 W/V ％であることが好ましい。
【００１３】
使用時に容器を振盪し内容物を均一に混合した場合、硫酸バリウム濃度が 100〜300 W/V ％となり、下部層中の懸濁化剤と場合により存在する上部層中の懸濁化剤とを含む懸濁化剤の総量は、硫酸バリウム100 質量部に対し 0.1〜10質量部であり、下部層の粘度は、20℃、Ｂ型回転粘度計２号ロータ、30 rpmで測定した時に 500 mPa.s以上であるのが好ましい。
【００１４】
懸濁化剤の好適例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウムが挙げられる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明のゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤の基本構造は、容器中の製剤の下部を硫酸バリウム水懸濁液層（以下、硫酸バリウム層と略称する）とし、上部を懸濁化剤を含んでいてもよい水層（以下、上部水層と略称する）とした２層構造である。
【００１６】
本発明の造影剤における上部水層と硫酸バリウム層の割合は、製剤の経時安定性および再分散性の点から、上部水層が５〜40容量部、硫酸バリウム層が60〜95容量部であるのが好ましく、より好ましくは上部水層が10〜30容量部、硫酸バリウム層が70〜90容量部である。
【００１７】
硫酸バリウム層は、硫酸バリウム粒子に、薬理学上経口投与可能な懸濁化剤と精製水とを加えて調製した硫酸バリウムの水懸濁液である。この水懸濁液の調製は常法によればよく、特に限定されない。
【００１８】
硫酸バリウム層中の硫酸バリウム濃度は、使用時に上部水層と混ざって希釈されることを考慮し、上部水層と均一化して硫酸バリウム濃度が希釈された後に所定の硫酸バリウム濃度となるように設定する。
【００１９】
上述したように、消化管用Ｘ線硫酸バリウム造影剤は、撮影部位によって100 W/V ％から300 W/V ％程度までの硫酸バリウム濃度が必要とされる。従って、２層構造の場合、上記の上部層と下部層との好ましい容量比から、硫酸バリウム層中の硫酸バリウム濃度は 120〜400 W/V ％とすることが好ましく、より好ましくは 120〜350 W/V ％である。
【００２０】
製造時および輸送時の振動に対する２層構造の保持性の点から、硫酸バリウム層の粘度は、20℃、Ｂ型回転粘度計２号ロータ、30 rpmで測定して (以下、粘度の測定条件はこれと同じ) 500 mPa.s 以上とすることが好ましい。使用時の振盪により上部水層と容易に均一化させて硫酸バリウム粒子をすばやく均一に分散させる (速分散性を得る) には、硫酸バリウム層の粘度があまりに高いと不利である。その意味から、硫酸バリウム層の粘度は5000 mPa.s以下とすることが好ましい。より好ましい硫酸バリウム層の粘度範囲は 500〜3000 mPa.sであり、特に硫酸バリウム濃度が上部水層との混合後で150 W/V ％を越えるような高濃度である場合には、硫酸バリウム層の粘度は1000 mPa.s以上とすることが好ましい。
【００２１】
下部硫酸バリウム層の粘度をこのように高くするのに、懸濁化剤の添加量を従来のゾル状タイプの製剤における添加量より増大させる必要はない。硫酸バリウム層は、使用時の濃度に比べて硫酸バリウム濃度が高くなっているので、この高濃度に懸濁した硫酸バリウムによって液の粘度が高くなる。また、懸濁化剤の全量または大半を硫酸バリウム層に添加すれば、硫酸バリウム層中の懸濁化剤の濃度も使用時の濃度より高くなるので、液が高粘性化する。この硫酸バリウムと懸濁化剤の両方の高濃度化による増粘効果が相乗的に作用して、硫酸バリウム層の粘度は非常に高くなるので、後で実施例により実証するように、従来の１層型のゾル状製剤より懸濁化剤の添加量を少なくしても、下部の硫酸バリウム層は高粘性化する。
【００２２】
本発明で使用する懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム (カルメロースナトリウム) 、カルボキシメチルセルロースカルシウム (カルメロースカルシウム) 、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウムなどが例示されるが、これらに限定されるものではない。懸濁化剤は１種もしくは２種以上を使用することができる。
【００２３】
懸濁化剤の配合量は、使用する懸濁化剤の種類、使用時の硫酸バリウム濃度によっても異なるが、通常は硫酸バリウム100 質量部に対して 0.1〜10質量部が好適である。この配合量では硫酸バリウム層の速分散性が良好となる。速分散性の点でより好ましい懸濁化剤の濃度は 0.1〜５質量部である。
【００２４】
硫酸バリウム層の粘度と、これを上部水層と混ぜて均一化した後の硫酸バリウム懸濁液の粘度は、懸濁化剤の種類および硫酸バリウムの粒径が同じであれば、硫酸バリウムと懸濁化剤の濃度に依存するので、硫酸バリウム濃度が決まれば、この懸濁化剤の配合量によって、硫酸バリウム層や混合後に得られる硫酸バリウム懸濁液の粘度を調整することができる。
【００２５】
懸濁化剤は硫酸バリウム層のみに添加してもよいが、添加総量の50質量％までを上部水層に添加することもできる。水層にも懸濁化剤を添加すると、水層の粘度が高くなって、輸送時の振動による硫酸バリウム層と上部水層との混合がより起こりにくくなる。しかし、硫酸バリウム層への懸濁化剤の添加量が少なくなると硫酸バリウム層の粘度が小さくなるので、硫酸バリウム層への懸濁化剤の添加量を多くして、硫酸バリウム層を十分に高粘性化する。
【００２６】
硫酸バリウム粒子の粒経は特に限定されないが、４μｍ以上の大粒径の粒子を10〜90質量％の割合で含有していると、硫酸バリウム層の安定性および速分散性がさらに良好となる上、使用時の懸濁粘度をより低粘性化しうる点でも効果的である。
【００２７】
硫酸バリウム層には、必要に応じて、硫酸バリウム造影剤に通常使用されている添加剤を適宜配合することができ、例えば、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどの溶解補助剤、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、デヒドロ酢酸ナトリウムなどの防腐剤、シリコーン樹脂などの消泡剤、慣用の矯味剤、甘味料、香料などを添加することができる。これらの添加剤は、必要に応じ本発明の造影剤の使用時に適量加えてもよい。
【００２８】
本発明の２層構造のゾル状硫酸バリウム造影剤は、使用濃度より高濃度の硫酸バリウムと懸濁化剤を含有する、高粘性の硫酸バリウム水懸濁液を、適当な注入手段 (例、ピストン式充填機) により容器内に充填して、下部層である硫酸バリウム層を形成し、その上に懸濁化剤を含有していてもよい精製水をポンプ式またはピストン式充填機等を利用して静かに注入し、容器を密閉することにより製造することができる。容器内に充填する造影剤の量は、１回量でも、或いは多数回量でもよい。
【００２９】
容器はガラス、金属、プラスチック等からできた手で押しても潰れにくいものがよく、軟質プラスチックバッグ等は不適当である。容器重量やコストの点で好ましい容器材料は高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＥＴ等のプラスチックであるが、環境面からは再利用可能なガラス容器も好ましい。また、容器形状は断面が円筒形でも多角形でもよいが、径が底部から上部まで一定の寸胴型より、上部水層と下部の硫酸バリウム層との界面がくる位置で径を狭めてクビレ部を形成した形状とすることが好ましい。それにより、上部水層と硫酸バリウム層との接触面積が小さくなり、輸送時等に振動を受けても、２層構造をより安定に維持することができる。クビレ部の径は好ましくは60 mm 以下とする。
【００３０】
本発明のゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤は、下部の硫酸バリウム層が著しく高粘性になるので、製造中や輸送中の振動では上部層と下部層が混ざりあうことはない。使用時には容器を強く振ることより、硫酸バリウム層と上部水層が速やかに混ざり合って均一化し、硫酸バリウムが均一に分散した硫酸バリウム水懸濁液を得ることができる。こうして得られた、硫酸バリウム層に比べて硫酸バリウム濃度が低く、かつ低粘性化した懸濁液を、Ｘ線造影剤として使用する。密閉された容器を手に持って振るだけであるので、従来のゾル状造影剤と同様に、簡便に使用できる上、使用前の微生物等による汚染の機会や調剤ミスがなく、安全性が高い。
【００３１】
硫酸バリウム層は、懸濁化剤の添加量を従来のゾル状硫酸バリウム造影剤より少なくしても、前述したように硫酸バリウムと懸濁化剤の両方の濃度が使用時より高くなるため、従来のゾル状製剤より高粘性となる。また、硫酸バリウム層は硫酸バリウム濃度が高いので、硫酸バリウム粒子がより高密度で存在している。この懸濁液の高粘性化と粒子の高密度化の相乗効果により、硫酸バリウム粒子の懸濁状態が安定化し、長期保管中の硫酸バリウムの沈降やハードケーキ化が抑制され、長期保存性が向上する。この高粘性の硫酸バリウム層を上部水層と混ぜると、硫酸バリウムは全体にすばやく再分散し、得られた懸濁液の粘度は硫酸バリウム層の粘度に比べて著しく低くなり、典型的には一桁小さくなる。
【００３２】
硫酸バリウム水懸濁液は、懸濁化剤や硫酸バリウムの濃度が変化すると、その変化より大きな割合で粘度が変化する傾向がある。そのため、本発明の２層構造の製剤の場合、下部の硫酸バリウム層は硫酸バリウムと懸濁化剤の高濃度化により粘度が非常に高くなり、上部水層と混ぜて均一化した後は、粘度が急激に低下する。そして、従来より懸濁化剤の添加量を減らしても、下部の硫酸バリウム層を高粘性化して長期保存性を高めることができるため、従来のゾル状タイプの製剤より低粘性化したゾル状造影剤の提供が可能となる。
【００３３】
この低粘性化により、消化管壁に付着する造影剤の厚みが小さくなるので、造影剤中の硫酸バリウム濃度を高くしても微細な像の描出が可能となる。具体的には、従来のゾル状製剤の限界とされてきた150 W/V ％より硫酸バリウム濃度を高くしても、なお微細な像の描出が可能な範囲に粘性が低く抑えられたゾル状製剤を得ることができる。従って、本発明の２層構造のゾル状硫酸バリウム造影剤では、使用時の２層混合後の硫酸バリウム濃度を 100〜300 W/V ％の望ましい範囲内で自由に設定でき、撮影像をより鮮明にするために150 W/V ％を越える高い濃度で硫酸バリウムを含有する、比較的低粘性のゾル状製剤も利用可能になる。
【００３４】
このように、本発明の２層構造のゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤は、従来のゾルタイプの造影剤の持つ簡便性と安全性の利点を保持しながら、従来はパウダータイプの造影剤でしか得られなかった、低粘性化、硫酸バリウムの高濃度化、長期保存性という特性も併せもつものであり、安全・簡便で造影能力と用途範囲の広い消化管用Ｘ線硫酸バリウム造影剤となる。
【００３５】
【実施例１】
硫酸バリウム (日本薬局方、粒径４μｍ以上の粒子を50質量％含有）、カルメロースナトリウム（日本薬局方、懸濁化剤）デヒドロ酢酸ナトリウム（薬添規、防腐剤）、サッカリンナトリウム（日本薬局方、甘味料）、シリコーン樹脂（食品添加物、消泡剤）、ストロベリーエッセンス（食品添加物、香料）、および精製水を用いて、下記処方の２層構造のゾル状硫酸バリウム造影剤を調製した。
【００３６】
処方 (総量 100 ml)
硫酸バリウム層（下部層）
硫酸バリウム             200 g
カルメロースナトリウム    2.0 g
デヒドロ酢酸ナトリウム    0.08 g
サッカリンナトリウム      0.01 g
シリコーン樹脂            0.06 g
ストロベリーエッセンス     1 ml
精製水                    25 ml
水層（上部層）
精製水                    25 ml
精製水25 ml にカルメロースナトリウム2.0 g を溶解し、次いで硫酸バリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、シリコーン樹脂およびストロベリーエッセンスを上記量で添加し、ホモミキサーで攪拌して硫酸バリウム粒子を均一に分散・懸濁させた水懸濁液を得た。この硫酸バリウム水懸濁液の容積は約75 ml であった。
【００３７】
これを200 ml容量のクビレのないビン型の高密度ポリエチレン製容器に垂直注入により充填して、下部層となる硫酸バリウム層を形成した。この容器に、さらに精製水約25 ml を容器内壁に向けてピストン式充填機から注入し、容器壁面を伝わるようにして容器内に充填し、全量が100 mlになるようにした。精製水は硫酸バリウム層と混ざらず、硫酸バリウム層の上に上部水層を形成し、本発明の２層構造のゾル状硫酸バリウム造影剤が得られた。この容器を高密度ポリエチレン製のネジ込みキャップで密閉した。
【００３８】
【実施例２〜１１】
懸濁化剤を下の表１に記載したものに変更した (添加量は2.0 g で同じ) 以外は実施例１と同様にして、実施例２〜11の２層型ゾル状硫酸バリウム造影剤を得た。
【００３９】
【表１】
0003731437.tif 000002
上記実施例１〜11の２層型ゾル上硫酸バリウム造影剤の下部硫酸バリウム層の硫酸バリウム濃度は267 W/V ％であり、上部水層と混合した後の硫酸バリウム濃度は200 W/V ％となる。懸濁化剤の量は、硫酸バリウム100 質量部に対して１質量部、即ち、1.0 質量％である。また、実施例１〜11の造影剤の下部硫酸バリウム層の粘度は 500〜2000 mPa.sの範囲内であった。
【００４０】
実施例１〜11の２層構造の安定性を調べるため、各実施例の製剤を収容したポリエチレン容器をキャップをはめたまま振盪機に垂直に載置し、振盪幅20 mm 、振盪速度60回／分で横振盪を12時間受けさせたところ、いずれの製剤も２層構造を保持していた。従って、この２層構造は製造時や輸送中の振動に耐えることができると考えられる。
【００４１】
【比較例１】
懸濁化剤のカルメロースナトリウムの添加量を4.0 g に倍増した以外は実施例１と同組成を持つ、下記処方の従来の１層型のゾル状硫酸バリウム造影剤を調製した。
【００４２】
処方 (総量 100 ml)
硫酸バリウム             200 g
カルメロースナトリウム    4.0 g
デヒドロ酢酸ナトリウム    0.08 g
サッカリンナトリウム      0.01 g
シリコーン樹脂            0.06 g
ストロベリーエッセンス     1 ml
精製水                  約50 ml
精製水50 ml にカルメロースナトリウム4.0 ｇを溶解し、次いで硫酸バリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、シリコーン樹脂およびストロベリーエッセンスを上記量で添加し、実施例１と同様に攪拌して、硫酸バリウムウム粒子が均一に分散・懸濁した水懸濁液を得た。これに少量の精製水を加えて全量を100 mlとし、再び攪拌して、実施例１と同じ200 ml容量のポリエチレン製容器に充填した後、ポリエチレン製の栓で密閉して、ゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤を得た。
【００４３】
【比較例２〜１１】
懸濁化剤を上の表１のそれぞれ実施例２〜11に記載したものに変更した (添加量は4.0 g で同じ) 以外は比較例１と同様にして、比較例２〜11の１層型ゾル状硫酸バリウム造影剤を得た。
【００４４】
比較例１〜11のゾル状造影剤の硫酸バリウム濃度は、実施例１〜11の２層構造の製剤の混合後と同じ200 W/V ％であり、懸濁化剤の量は硫酸バリウムに対して2.0 質量％と実施例の２倍である。また、比較例１〜11の造影剤の粘度は 500〜1000 mPa.sの範囲内であった。
【００４５】
以上の実施例１〜11の２層構造および比較例１〜11の１層構造のゾル状硫酸バリウム造影剤について、製造直後と40℃で６カ月保管した後で、次に述べる速分散性試験を行い、速分散性と長期保存性を調べた。
（速分散性試験）
試験Ａ
ポリエチレン容器内の各製剤を、製造直後および40℃で６ヵ月保管後に、振り戻し試験により速分散性について評価した。試験は、５℃において手振り（振り幅±10cm）で容器を強く振り下ろし、容器内の硫酸バリウムが均一になるまでの振り戻し回数を調べた。この試験を各製剤および各条件について５個の容器で行い、揺り戻し回数の平均値を求めた。結果は次の基準で評価し、次の表２にまとめて示す。
【００４６】
◎：10回以内、
○：10回以上、20回以内、
△：20回以上、50回以内、
×：50回以上、または手振りでは戻らない。
【００４７】
【表２】
0003731437.tif 000003
実施例１〜11の２層型のゾル状製剤を振り戻して、２層を均一化した後に得られたゾル状造影剤の粘度は50〜200 mPa.s の範囲であった。即ち、約75 ml の硫酸バリウム層を約25 ml の水で希釈すると、前述した硫酸バリウム層の粘度に比べて約１／10の粘度に著しく低粘性化したゾル状造影剤となった。
【００４８】
表２から明らかなように、比較例１〜11の１層型ゾル状製剤は、実施例１〜11に比べて２倍量の懸濁化剤を含有しているにもかかわらず、40℃、６ヵ月保管後は、すべての製剤が50回の振り戻しによって硫酸バリウムを均一に再分散させることができず、長期保存性に劣っていた。つまり、従来の１層型のゾル状タイプでは、200 W/V ％という高濃度の硫酸バリウム造影剤とした場合には、2.0 質量％という懸濁化剤の添加量では長期保存性を確保することができない。
【００４９】
この場合、懸濁化剤の添加量を、例えば５〜10質量％程度に増大させると、ある程度の長期保存性を確保することができるが、そうなると造影剤の粘度が高くなりすぎて、消化管壁に厚く付着するため、病変部の微細な像を描出できなくなる。従って、従来のゾル状硫酸バリウム造影剤では、硫酸バリウム濃度が200 W/V ％というような高濃度の製剤では、長期保存性と低粘性を両立させることができない。
【００５０】
これに対し、実施例１〜11に示した本発明の２層構造のゾル状製剤は、懸濁化剤の添加量が1.0 質量％と比較例の半分であるにもかかわらず、40℃、６カ月の保管後も、ほとんどが10〜20回の振り戻しにより再分散させることができ、残りも50回までには再分散した。即ち、本発明の造影剤は経時的に安定であり、40℃密封条件下６ヵ月経過後も速分散性が保持された。
【００５１】
実施例１〜11の２層型製剤を再分散させた後に得られたゾル状造影剤は、200 W/V ％という高濃度の硫酸バリウムを含有するにもかかわらず、懸濁化剤濃度が1.0 質量％と低いため、粘度は50〜200 mPa.s と低かった。一方、再分散前の硫酸バリウム層の粘度は 500〜2000 mPa.sと非常に高く、これが良好な長期保存性につながっている。
【００５２】
即ち、本発明のゾル状製剤では、比較例１〜12の２倍量の懸濁化剤を含有する従来型のゾル状製剤の粘度に比べて、下部硫酸バリウム層の粘度は著しく高く、使用時に硫酸バリウムを再分散させた時の粘度は著しく低くなるので、200 W/V ％という高い硫酸バリウム濃度のゾル状製剤で、長期保存性と低粘性化の両立が可能となった。
【００５３】
試験Ｂ
各懸濁化剤の添加量（硫酸バリウム質量に対する）を、1.0 ％ (2.0 g)から、0.5 ％ (1.0 g)または5.0 ％ (10 g) に変化させた以外は実施例１〜11と同様に調製した２層型ゾル状硫酸バリウム製剤について、40℃、６ヵ月保管後の振り戻し試験結果を次の表３に示す。
【００５４】
【表３】
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懸濁化剤の添加量が0.5 ％の場合、硫酸バリウム層の粘度は 200〜1000 mPa.sであり、再分散後の懸濁液の粘度は20〜100 mPa.s であった。一方、懸濁化剤の添加量が5.0 ％の場合は、硫酸バリウム層の粘度は5000〜10000 mPa.s であり、再分散後の懸濁液の粘度は1000〜3000 mPa.sであった。これから、粘度の増減は懸濁化剤濃度の増減より大きくなる傾向があり、懸濁化剤の少しの変化で粘度が大きく変動することがわかる。
【００５５】
本例では、硫酸バリウム濃度が200 W/V ％とかなり高いため、懸濁化剤の添加量を5.0 ％に増大させた場合には再分散後の懸濁液濃度が1000〜3000 mPa.sと高くなったが、硫酸バリウム濃度を150 W/V ％に減らした場合には、同じ5.0 ％の懸濁化剤濃度で、再分散後の懸濁液濃度は20〜500 mPa.s に低下する。即ち、硫酸バリウム濃度についても、その濃度の変化以上に粘度が大きく変化するので、硫酸バリウム濃度が低めの場合には、懸濁化剤の添加量を、例えば5.0 ％以上と多くしても低粘性化が可能である。
【００５６】
表３から、懸濁化剤の添加量を増やすことにより、振り戻し回数は減る (長期保存性が向上する) 傾向にあることがわかる。しかし、懸濁化剤の種類によっては、0.5 ％という少量の懸濁化剤添加量で、40℃、６カ月保管後も振り戻し回数が20回以下という非常に良好な長期保存性を得ることができ、その他の懸濁化剤でも0.5 ％濃度での振り戻し回数は50回以下である。懸濁化剤の添加量がこのように少量であると、従来の１層型のゾル状製剤では良好な長期保存性を確保することは困難であった。本発明では、懸濁化剤の添加量の増減により、低粘性から高粘性まで任意の粘度を持った速分散性のゾル状硫酸バリウム造影剤を作ることが可能となる。
【００５７】
【発明の効果】
本発明に係る２層構造のゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤は、硫酸バリウム濃度を高くしても、従来より少ない懸濁化剤添加量で長期保管後の速分散性に優れた製剤とすることができ、従来より低粘性のゾル状造影剤となる。そのため、従来は限界と考えられてきた150 W/V ％を越える高い硫酸バリウム濃度のゾル状造影剤を実現することが可能となる。その結果、100 W/V ％から300 W/V ％までの望ましい範囲から必要な撮影像の鮮明度に応じて硫酸バリウム濃度を自由に選択でき、経時的に安定で長期間保管でき、低粘性で微細な描出が可能な、ゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤を提供することができる。
【００５８】
このように、本発明の２層構造のゾル状Ｘ線硫酸バリウム造影剤は、簡便に使用でき微生物等の汚染の危険性の小さいゾル状タイプの利点を保持しながら、硫酸バリウムの高濃度化、低粘性化、長期保存性といったパウダータイプの利点も併せ持つＸ線バリウム造影剤である。