(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリシドエステル（Ｉ）をエナンチオ選択的に製造する方法において、
（ａ）シャープレス配位子及び酸化剤の存在での酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）触媒作用により、相応する３−フェニルシンナメート（ＩＩ）をジヒドロキシル化してジヒドロキシエステル（ＩＩＩ）を形成させ、
（ｂ）ジヒドロキシエステル（ＩＩＩ）の２位のヒドロキシ官能基を脱離基に選択転化させ、
（ｃ）３位のヒドロキシ官能基を経て脱離基を分子内置換してグリシドエステル（Ｉ）を形成させる
【化１】
0003817478.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ又はアミドを表し、かつ
ｎは、０〜５である］
ことを特徴とする、グリシドエステル（Ｉ）のエナンチオ選択的製造方法。
【請求項２】
グリシドエステル（Ｉ）へのジヒドロキシエステル（ＩＩＩ）の変換を、中間段階の単離を伴わないワンポット法で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
使用される化合物（ＩＩＩ）が、Ｒ１がアルキル又はベンジルを表し、かつＲ２がＨを表すケイ皮酸誘導体である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル又はベンジルを表し、かつｎが０である、式（ＩＩＩ）のエナンチオマー純粋なジヒドロキシエステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３−フェニルシンナメートをエナンチオマー純粋な３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネートに変換する方法に関する。
【０００２】
３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネートは、例えば、特許出願WO 96/11914、WO 97/38981、DE 1963046.3及びDE 19944049.2に記載されているような、生物学的活性物質の合成のための重要な中間生成物である。前記の引用文献には、ラセミ体の及びエナンチオマー純粋なグリシドエステルを経てのこれらの活性物質の製造が記載されている。ラセミ法において、グリシドエステルは、グリシドエステルのダルツェンス(Darzen's)合成により提供される。ラセミ法は、引き続く段階において、望ましくないエナンチオマーが分離されなければならないという欠点を有し、このことは全収率の損失が増大する。
【０００３】
エナンチオマー純粋なグリシドエステルの前記製造方法において、３−フェニルシンナメートは、ヤコブセン(Jacobsen)エポキシ化により変換される出発物質として使用される。しかしながら、この変法は、達成されたエナンチオマー純度が約85% e.e.に過ぎず、かつ生成物の浄化が極めて手が込んでいるという欠点を有する。従って、これらの公知の方法は、工業的規模での使用を意図した製造方法において限られた範囲でのみ有用である。
【０００４】
従って、本発明の対象は、高いエナンチオマー純度を保証し、かつ工業的規模で使用されることができる、３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネートの製造方法を提供することである。
【０００５】
グリシドエステルを、
（ａ）シャープレス(Sharpless)配位子及び酸化剤の存在での酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）触媒作用により、相応する３−フェニルシンナメート（ＩＩ）をジヒドロキシル化してジヒドロキシエステル（ＩＩＩ）を形成させ、
（ｂ）ジヒドロキシエステル（ＩＩＩ）の２位のヒドロキシ官能基を脱離基に選択転化させ、
（ｃ）３位のヒドロキシ官能基を経て脱離基を分子内置換してグリシドエステル（Ｉ）を生じさせる
【０００６】
【化２】
0003817478.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
Ｒ２は、置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミド又はアミンであり、
ｎは、０〜５である］
ことにより、エナンチオ選択的に製造する方法が見出された。
【０００８】
反応工程（ａ）は、例えば、Sharplessにより記載されているような、不斉ジヒドロキシル化である。Sharplessジヒドロキシル化及びその使用は、H. C. Kolb, M. S. Van Niewenhze及びK. B. Sharplessにより, Chem. Rev. 1994, 94, 2483に詳細に記載されており、その内容は、ここで参照により取り込まれる。L. Ahrgren及びL. Sutinによる、Organic Process Research & Development 1997, 1, 425-427中の記事には、反応が基本的には、より大きな規模で実施可能である（アップスケールできる）はずであることが示されている。
【０００９】
酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）触媒は、＋ＶＩＩＩの酸化のレベルを示すオスミウムの酸素化合物を意味し；ＯｓＯ４及びＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４が好ましい。
【００１０】
酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）は、式（ＩＩ）の基質に比較して化学量論的量で使用される必要はないが、しかし触媒として、極小量で使用されることができ、その際、廃触媒は酸化剤により再生される。
【００１１】
酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）触媒は通常、式（ＩＩ）の基質に対して、０．１〜５mol％及び好ましくは０．１〜２．５mol％の量で使用される。
【００１２】
シャープレス配位子は、キラルであり、窒素−含有の６員のヘテロ環を有し、ＯｓＯ４に結合し、かつＯｓＯ４−依存ジヒドロキシル化を促進する化合物を意味する。
【００１３】
そのようなシャープレス配位子は、好ましくは、例えば、上記の文献に開示されているような、ヒドロキニン及びヒドロキニジン誘導体である。ヒドロキニン−（１，４−フタラジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ又はヒドロキニジン−（１，４−フタラジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ又はヒドロキニン−（２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱ）２ＰＹＲ又はヒドロキニジン−（２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲが好ましい。
【００１４】
シャープレス配位子の選択は、所望のエナンチオマー（ＩＩＩ）により自然に支配される。ヒドロキシル化されるべき二重結合上での（ＩＩ）による攻撃が行われるはずである側に依存して、相応するシャープレス配位子は、シャープレスの公知の機械的ルールに従って選択されなければならない。
【００１５】
工程（ａ）の適した酸化剤は、二重結合のジヒドロキシル化の間に＋ＶＩＩＩの酸化のその活性レベルに低下した酸化オスミウムを再変換することができる材料、即ちジヒドロキシル化触媒の再活性化を可能にする材料である。そのような酸化剤は、それらの電気化学的電位を考慮することにより容易に見出されることができる。十分適した酸化剤は、例えば、酸素、過酸化水素、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム、シャープレス(J. Org. Chem., 1992, 57, 2768)により記載されたＡＤ−ミックス、又は選択的に電気化学的プロセスである。
【００１６】
別の酸化剤は、例えば、M. Schroeder, Chem. Rev. 1980, 80, 187-213により記載されている。
【００１７】
使用される酸化剤は、好ましくは酸素、過酸化水素、N−メチルモルホリン−N−オキシド、ヘキサシアノ鉄酸カリウム及び電気化学的プロセスである。
【００１８】
（ａ）による工業的反応における使用に殊に適した混合物は、常に３−フェニルシンナメート（ＩＩ）の量に対して、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４  ０．１〜１．５ｍｏｌ％、ヒドロキニン−（１，４−フタラジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ又はヒドロキニジン−（１，４−フタラジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ又はヒドロキニン−（２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱ）２ＰＹＲ又はヒドロキニジン−（２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジン−ジイルジエーテル）（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲ  ０．１〜３mol％及びＮＭＯ  １００〜３００mol％の混合物であることが見出された。
【００１９】
使用される適した溶剤は、水と有機溶剤との混合物である。
【００２０】
殊に適した混合物は、０．１〜５：１ｗ／ｗの比での水とアルコール、アセトニトリル及びアセトンとの混合物であることが見出された。
【００２１】
反応温度は、−２０℃〜１００℃の範囲にあり、その際、７５℃未満の温度が好ましい。
【００２２】
ジオールをエポキシドに変換するために、ジオールに、塩基１〜１０当量及び塩化スルホニル、アゾ二酸(azodioic)誘導体又はカルボジイミド１〜３当量が添加される。特に、好ましい塩基は、第三アミンであり、かつ塩化スルホニルは、脱離基の発生に好ましい。
【００２３】
反応工程（ｂ）において脱離基を導入するために、好ましくは、塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニル及び塩化トルエンスルホニルが使用される。
【００２４】
反応は、中間段階の単離を伴わないワンポット法としてか又はエポキシドの前駆物質の単離を伴う二段階法として実施されることができる。好ましい一実施態様は、ワンポット法である。
【００２５】
（ｂ）又は（ｃ）の溶剤は、好ましくは、中程度の極性の非プロトン性溶剤、例えばトルエン又はジクロロメタンである。
【００２６】
反応は、−７０℃〜１００℃の範囲に亘る温度で行われる。−１０℃〜３５℃の反応温度が好ましい。
【００２７】
相応する３−フェニルシンナメート（ＩＩ）の製造は、有機の文献の標準作業から当業者に公知である。
【００２８】
エポキシドへの１，２−ジオールの転化は、十分公知であり、かつ、例えば、教科書:J. March著, Advanced Organic Chemistry, 1985, Wiley, 270及び345頁に記載されている。
【００２９】
本発明はまた、前記の方法において得られ、かつ薬剤学的活性物質のための有用性が高い中間生成物を形成するエナンチオマー純粋なジヒドロキシエステル（ＩＩＩ）に関する：
【００３０】
【化３】
0003817478.tif 000003
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール又はアリールアルキル、殊にアルキル又はベンジルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アシルオキシ又はアミドを表し、かつ
ｎは、０〜５、殊に０である］。
【００３２】
本発明は、次の例に関して以下に説明される。
【００３３】
一般的作業の指示：
１．）  ２，３−ジヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピオネートの合成
ａ）  ＡＤ−ミックス変法：
フラスコ中に、ＡＤミックスα２７．２ｇを入れ、かつ水１００ｍＬを添加し、２−メチルプロパン−２−オール８０ｍＬを添加し、かつこの混合物に、ｔ−ブタノール２０ｍＬ中に溶解したｔ−ブチル３−フェニルシンナメート５．６ｇを添加した。反応を、室温で３日後に完了した。二相系に、水中に溶解した亜硫酸ナトリウム３０ｇを添加し、かつ混合物を１／２時間に亘り撹拌した。有機相を分離し、かつ水相をジクロロメタンで抽出し、かつ組み合わせた有機相を、水で再洗浄した。混合物を、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ溶剤を、蒸留により除去した。綿状の固体４．８ｇが単離された（ＨＰＬＣ純度９５％、不適当なエナンチオマーを考慮しなかった）。
【００３４】
ｂ）  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド変法（基質のゆっくりとした添加）：
フラスコ中に、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４  ２５０ｍｇ、ヒドロキニジン−１，４−フタラジン−ジ−エチルエーテル７５０ｍｇ及び、ｔ−ＢｕＯＨ  １２０ｍＬ及び水９０ｍＬ中の５０％濃度のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド溶液３０ｍＬを入れ、かつ混合物を、全てが溶解するまで撹拌した。エチル３−フェニルシンナメート２４ｇに、ｔ−ブタノールを４８ｍＬの体積までつぎ足し、かつ１ｍＬ／ｈの速度で溶液中に直接導通させた。約１時間後、溶液は、紫色から黄色に変色し、かつ３時間後、固形物が沈殿し始めた。２８時間の期間の後に固体ペーストが形成され、かつ５０時間の期間の後に亜硫酸ナトリウム溶液をそれに添加し、かつ混合物を３０分間の期間に亘り撹拌した。ジクロロメタン及び１Ｎ  ＨＣｌをついで添加し、かつ有機相を分離し、かつ溶剤を蒸留により除去した。粗生成物をヘプタンから再結晶させ、かつ生成物１７ｇが白色凝集塊として単離された（純度９８％、収率６１％）。
【００３５】
ｃ）  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド変法（基質の直接添加）：
フラスコ中に、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４  ３０ｍｇ、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ  ９５ｍｇ及び、イソプロパノール９０ｍＬ及び水３０ｍＬ中の５０％濃度のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド溶液４．２ｍＬを入れ、かつ混合物を、２時間の期間に亘り撹拌した。溶液に、エチル３−フェニルシンナメート１０ｇを添加し、かつ混合物を、０℃で４８時間に亘り撹拌した。後処理を、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、かつ３０分間の期間に亘り撹拌することにより達成した。ジクロロメタン５０ｍＬ及び１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬをついで添加し、かつ有機相を分離し、かつ溶剤を蒸留により除去した。粗生成物をＭＴＢ／ヘプタンから再結晶させ、かつ生成物７ｇが白色凝集塊として単離された。
【００３６】
Ｒ−エチル  ２，３−ジヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート  ［α］２０＝−１４９（メタノール、ｃ＝１．５８９ｎｍ）。
【００３７】
２．）グリシドエステルの形成
エチル２，３−ジヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート（１２．４ｇ、４３mmol）を、初期バッチとして、ＣＨ２Ｃｌ２  ２６０ｍＬ中で使用しかつ、０℃で、最初にトリエチルアミン（１７．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びついで塩化メタンスルホニル（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で４８時間の期間に亘り撹拌した。後処理を、塩化メチレン相を１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬ及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄することにより達成した。ジクロロメタンを有する水の残留物の共沸蒸留の後で、グリシドエステルを、溶液中で更に反応させることができる。収率を測定するために、溶剤を、蒸留により除去し、かつ油１３ｇが単離され、これはＨＰＬＣにより測定された９４％の純度を有していた。