(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003811196.tif 000064
｛式中、
Ｒ１’は水素、低級アルキル基、２’−シアノビフェニル−４−メチル、２−メトキシメトキシベンジル、または式−（ＣＨ２）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ’はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ，ヒドロキシル，カルボキシル基，Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基，低級アルキレンジオキシ，Ｃ６−１２アリールオキシもしくは式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは化学結合、−Ｏ−または式−Ｓ（Ｏ）ｆ−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）を、Ｒ５は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基；シクロアルキル基；またはそれぞれ低級アルキル基で置換されていてもよいインドリル基、キノリル基、ピリジル基もしくはベンゾイミダゾリル基を示す。〕で表される基を、
Ｒ２は水素またはアルキル基を、
Ｒ３は水素、または、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素またはアリールを、Ｒ９は水素またはアルキルを示す）もしくはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されていてもよいアルキル基を、
Ｒ４’は、炭素数１〜３のアルキル基、アリール基、置換基として炭素数１〜３の低級アルキル基、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオもしくは水酸基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３の低級アルキレンジオキシ、アミノ基、アシル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、クロロメチル、メトキシエチル、エチルチオメチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシメトキシ、２−オキソプロポキシ、カルボキシルメトキシ、カルバモイルメトキシ、ベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、４−（２−メトキシベンジル）オキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、アセトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、プロピオニルアミノ、ピロリル、およびチエニルから選択される基を置換基として有していてもよいアリール基；シクロアルキル基；それぞれアリールを置換基として有していてもよいピペラジニルもしくはチエニル；または式−ＣＯＯＲ５’（式中、Ｒ５’は水素または低級アルキル基を示す。）で表される基を、
Ｗは化学結合、Ｃ１−４アルキレン、式−Ｓ（Ｏ）ｆ−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）で表される基、式−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｅ−（式中、ｅは０〜２の整数を、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルを示す）で表される基、−ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は前記と同意義を有する）で表される基を、
ｎは１〜３の整数を示す。｝
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１’は水素、低級アルキル基または式−（ＣＨ２）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ’はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，カルボキシル基，Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基，低級アルキレンジオキシもしくは式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは化学結合、−Ｏ−または式−Ｓ（Ｏ）ｆ−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）を、Ｒ５は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基；シクロアルキル基；またはそれぞれ低級アルキル基で置換されていてもよいインドリル基、キノリル基、ピリジル基もしくはベンゾイミダゾリル基を示す。〕で表される基を、
Ｒ２、Ｒ３、Ｗおよびｎは、それぞれ請求項１におけるものと同意義を、
Ｒ４’は、炭素数１〜３のアルキル基、アリール基、置換基として炭素数１〜３の低級アルキル基、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオもしくは水酸基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３の低級アルキレンジオキシ、アミノ基、アシル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、ピロリル、およびチエニルから選択される基を置換基として有していてもよいアリール基；シクロアルキル基；それぞれアリールを置換基として有していてもよいピペラジニルもしくはチエニル；または式−ＣＯＯＲ５’（式中、Ｒ５’は水素または低級アルキル基を示す。）で表される基を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式
【化２】
0003811196.tif 000065
｛式中、
Ｒ１’は水素、Ｃ１−６アルキル基、２’−シアノビフェニル−４−メチル、２−メトキシメトキシベンジル、または式−（ＣＨ２）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ’はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ，ヒドロキシル，カルボキシル基，Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基，Ｃ１−３アルキレンジオキシ，Ｃ６−１２アリールオキシもしくは式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは化学結合、−Ｏ−または式−Ｓ（Ｏ）ｆ−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）を、Ｒ５はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；Ｃ３−１０シクロアルキル基；またはそれぞれＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいインドリル基、キノリル基、ピリジル基もしくはベンゾイミダゾリル基を示す。〕で表される基を、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ３は水素、または、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素またはアリールを、Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルを示す）もしくはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、
Ｒ４’は、炭素数１〜３のアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、置換基として炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオもしくは水酸基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３の低級アルキレンジオキシ、アミノ基、アシル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基、クロロメチル、メトキシエチル、エチルチオメチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシメトキシ、２−オキソプロポキシ、カルボキシルメトキシ、カルバモイルメトキシ、ベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、４−（２−メトキシベンジル）オキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、アセトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、プロピオニルアミノ、ピロリル、およびチエニルから選択される基を置換基として有していてもよいＣ６−１４アリール基；シクロアルキル基；それぞれＣ６−１４アリールを置換基として有していてもよいピペラジニルもしくはチエニル；または式−ＣＯＯＲ５’（式中、Ｒ５’は水素またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を、
Ｗは化学結合、Ｃ１−４アルキレン、式−Ｓ（Ｏ）ｆ−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）で表される基、式−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｅ−（式中、ｅは０〜２の整数を、Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルを示す）で表される基、−ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は前記と同意義を有する）で表される基を、
ｎは１〜３の整数を示す。｝
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式
【化３】
0003811196.tif 000066
〔式中、Ｒ２’はアルキル基を、
Ｒ３、Ｒ４’、Ｗ及びｎは、それぞれ請求項１におけるものと同意義を、
Ｒ７は水素またはアルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を塩基で処理することを特徴とする請求項１記載の化合物でＲ１’が水素、Ｒ２がアルキル基である化合物またはその塩の製造法。
【請求項５】
一般式
【化４】
0003811196.tif 000067
〔式中、Ｒ２’はアルキル基を、Ｒ３およびｎは請求項１におけるものと同意義を、Ｒ７は水素またはアルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を塩基で処理し、ついで親電子置換反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物でＲ１’が水素、Ｒ２がアルキル基である化合物またはその塩の製造法。
【請求項６】
一般式
【化５】
0003811196.tif 000068
〔式中、Ｒ２’はアルキル基を、Ｒ３、Ｒ４’、Ｗおよびｎはそれぞれ請求項１におけるものと同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と一般式
Ｒ１’’−Ｘ
〔式中、Ｒ１’’は低級アルキル基または式−（ＣＨ２）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ’は請求項１におけるものと同意義を示す。〕で表される基を、Ｘはハロゲンを示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物でＲ１’が低級アルキル基または式−（ＣＨ２）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ’は請求項１におけるものと同意義を示す。〕で表される基、Ｒ２がアルキル基である化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体を含有するエンドセリン拮抗剤、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体、およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年増加の見られる成人病の中でも虚血が原因で引き起こされる、例えば脳梗塞、狭心症、心筋梗塞、腎不全及び肝障害にはエンドセリンが関与している可能性が示唆されている。エンドセリンは内皮細胞より生成される２１個のアミノ酸よりなるペプチドであり、エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３が得られている。以下、本明細書においては、これらのエンドセリン群をあわせて「エンドセリン」と総称する。
エンドセリンは、これまでに見いだされた生体内物質あるいは合成物質の中でも最も強力かつ持続的な血管収縮作用、血圧上昇活性、心筋に対する収縮力増強作用を有することが報告されている。これらペプチドの作用は、血管平滑筋膜その他に存在すると考えられているエンドセリン受容体を介して行われると考えられている。エンドセリン受容体はエンドセリン−Ａ受容体及びエンドセリン−Ｂ受容体（以下両者をあわせて「エンドセリン受容体」と総称する）が知られている。
したがって、エンドセリン受容体に親和性を示しエンドセリン拮抗作用を示す化合物は、虚血が原因で引き起こされる疾患（例、脳梗塞、狭心症、心筋梗塞、腎不全及び肝障害）などに対して予防・治療の可能性を有し、その開発が大いに期待されている。これまでに、合成により得られるエンドセリン拮抗作用を有する化合物としては、例えばＥＰ−５１０５２６号公報、ＥＰ−５２６７０８号公報、ＷＯ−９３０８７９９号公報、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)，37巻，第1553-1557頁(１９９４年)に記載の化合物が知られている。しかしながら、これら化合物だけでは、いまだ充分とは言い難い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたエンドセリン拮抗作用を有するチエノピリミジン誘導体を含有するエンドセリン拮抗剤、新規チエノピリミジン誘導体およびその製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した事情に鑑み、エンドセリン拮抗剤として用いることのできる新規化合物を見いだすべく鋭意研究の結果、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体が優れたエンドセリン拮抗作用を有することを見いだした。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
本発明は、チエノピリミジン誘導体を含有するエンドセリン拮抗剤、および新規チエノピリミジン誘導体またはその塩およびその製造法である。
【０００５】
さらに、具体的には、（１）一般式（Ｉ）
【化６】
0003811196.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｒ3は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合もしくは介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。）で表される化合物またはその塩を含有するエンドセリン拮抗剤、
（２）急性腎不全、心筋梗塞および／または肝障害治療剤である請求項１記載のエンドセリン拮抗剤、
（３）臓器の手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防または治療剤である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（４）臓器が肝臓である上記（３）記載のエンドセリン拮抗剤、
（５）Ｒ1が水素または置換基を有していてもよいアルキル基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（６）Ｒ1が水素または式-(ＣＨ2)mＱ（式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表される基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（７）Ｑがハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジオキシ基または式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合または介在基を、Ｒ5は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基である上記（６）記載のエンドセリン拮抗剤、
（８）アリール基がフェニル基である上記（７）記載のエンドセリン拮抗剤、
（９）Ｒ2が水素またはアルキル基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１０）Ｒ2が水素である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１１）Ｒ3が水素、アルキル基、またはアルキル基もしくはアリール基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１２）Ｒ3が低級アルキル基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１３）Ｒ4がそれぞれ置換基を有していてもよい、アリール基，シクロアルキル基，複素環基またはアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１４）Ｒ4がアルコキシ基またはアルキルチオ基で置換されていてもよいアリール基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１５）介在基が式−Ｓ(Ｏ)f−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）で表される基、式−ＣＯ−で表される基または式−ＣＯＮＲ6−（式中、Ｒ6は低級アルキル基を示す。）で表される基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１６）化合物が、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−６−〔４−(２−オキソプロポキシ)フェニル〕チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸より選ばれる上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、
（１７）一般式（I'）
【化７】
0003811196.tif 000003
｛式中、Ｒ1'は水素、低級アルキル基または式−（ＣＨ2）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される基を、Ｒ2は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｒ3は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ4'はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯＯＲ5'（式中、Ｒ5'は水素または低級アルキル基を示す。）で表される基を、Ｗは化学結合もしくは介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。｝で表される化合物またはその塩、
（１８）Ｑ'が式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基である上記（１７）記載の化合物、
（１９）Ｒ1'が式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいベンジル基である上記（１７）記載の化合物、
（２０）Ｒ2が水素またはアルキル基である上記（１７）記載の化合物、
（２１）Ｒ2が水素である上記（１７）記載の化合物、
（２２）Ｒ3が水素、アルキル基またはアルキル基あるいはアリール基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基である上記（１７）記載の化合物、
（２３）Ｒ3が低級アルキル基である上記（１７）記載の化合物、
（２４）Ｒ4'が置換基を有していてもよいアリール基である上記１７記載の化合物、
（２５）Ｒ4'がアルコキシ基またはアルキルチオ基で置換されていてもよいアリール基である上記（１７）記載の化合物、
（２６）介在基が式−Ｓ(Ｏ)f−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）で表される基、式−ＣＯ−で表される基または式−ＣＯＮＲ6−（式中、Ｒ6は低級アルキル基を示す。）で表される基である上記（１７）記載の化合物、
（２７）化合物が、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−６−〔４−(２−オキソプロポキシ)フェニル〕チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸より選ばれる上記（１７）記載の化合物、
（２８）一般式（II）
【化８】
0003811196.tif 000004
〔式中、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｒ3は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ4'はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯＯＲ5'（式中、Ｒ5'は水素または低級アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ7は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合もしくは介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩を塩基で処理することを特徴とする上記（１７）記載の化合物でＲ1'が水素、Ｒ2が置換基を有していてもよい炭化水素残基である化合物またはその塩の製造法、
（２９）一般式（III）
【化９】
0003811196.tif 000005
〔式中、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｒ3は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ7は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩を塩基で処理し、ついで親電子置換反応に付すことを特徴とする上記（１７）記載の化合物でＲ1'が水素、Ｒ2が置換基を有していてもよい炭化水素残基である化合物またはその塩の製造法および
（３０）一般式（IV）
【化１０】
0003811196.tif 000006
〔式中、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｒ3は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ4'はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯＯＲ5'（式中、Ｒ5'は水素または低級アルキル基を示す。）で表される基を、Ｗは化学結合もしくは介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩と一般式（Ｖ）
Ｒ1''−Ｘ                          （Ｖ）
〔式中、Ｒ1''は低級アルキル基または式−（ＣＨ2）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される基を、Ｘはハロゲンを示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする上記（１７）記載の化合物でＲ1'が低級アルキル基または式−（ＣＨ2）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される基、Ｒ2が置換基を有していてもよい炭化水素残基である化合物またはその塩の製造法に関する。
【０００６】
本発明の化合物およびそれを製造する際の原料化合物（これらを総称して、本願の化合物と称することもある。）について更に詳しく説明する。
【０００７】
上記ｎは好ましくは１または２であり、特に好ましくは１である。
上記Ｒ1，Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ4およびＲ7で表される置換基を有していてもよい炭化水素残基おける炭化水素残基としては、例えばアルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ3-6シルロアルキル）、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシヘキシル等のＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル）、ヒドロキシアルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等のＣ1-6アルキル）、アルケニル（例、ビニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル等のＣ2-6アルケニル等）、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニル）、アリール（例、フェニル，ナフチル，アントリル等のＣ6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジル，ベンツヒドリール，トリチル等のＣ7-20アラルキル）などが挙げられる。
該炭化水素残基が有していてもよい置換基としては、例えばニトロ、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，よう素）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，s−ブトキシ，t−ブトキシ等）、Ｃ6-12アリールオキシ（例、フェノキシ等）、ハロゲノＣ6-16アリール（例、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ，ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等）、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、Ｃ6-12アリールチオ（例、フェニルチオ等）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル等）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル等）、アミノ、Ｃ1-6アシルアミノ（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等）、モノ-またはジ-Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ1-6アシル（例、ホルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、Ｃ6-12アリール-カルボニル（例、ベンゾイル等）、(a)ハロゲン（例、フッ素，臭素，塩素，よう素），(b)Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等）及び(c)ハロゲノフェノキシ（例、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ，ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等）などから選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよい例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３−または４−ピリジル，２−、４−または５−ピリミジル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノリル，インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環基、及びＣ1-10ハロアルキル（例、ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル，トリクロロエチル等）などから選ばれた１ないし５個の置換基を有していてもよいほか、炭化水素基がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合はＣ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３である。
【０００８】
上記Ｒ3で表される炭素原子を介する基における炭素原子を介する基としては、例えばアルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル）、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシヘキシル等のＣ1-3アルコキシＣ1-6アルキル）、ヒドロキシアルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等のＣ1-6アルキル）、アルケニル（例、ビニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル等のＣ2-6アルケニル等）、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシカルボニル）、シアノ、アミド、モノ，ジアルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，メチルエチルカルバモイル等のモノ，ジＣ1-6アルキルカルバモイル）、アミジノ、アリール（例、フェニル，ナフチル，アントリル等のＣ6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジル，ベンツヒドリール，トリチル等のＣ7-20アラルキル）、炭素原子に結合手を有する複素環基｛例、２−または３−チエニル，２−または３−フリル，２−または３−ピロリル，２−、４−または５−オキサゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−ピラゾリル，ピロリジニル，２−，４−または５−イミダゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，４−または５−イソチアゾリル，３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チアジアゾリル，４−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基；２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド，２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピリミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２−または３−モルホリニル，ピペリジル，ピラニル，チオピラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３−チアジニル，２−または３−ピペラジニル，トリアジニル，オキソトリアジニル，３−または４−ピリダジニル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル，ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル，イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル，１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，イ��ドリジニル，キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジニル，フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサジニル，フタラジニル，ナフチリジリル，フエノキサチイニル，フェナントロリニル，チアントレニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員環またはその縮合環等）などが挙げられる。
上記炭素原子を介する基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば(a)ヒドロキシル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）および(e)ハロゲン（フッ素，塩素，臭素， よう素）等から選ばれる１ないし４個で置換されていてもよいＣ6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）；モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）；Ｃ1-4アシルアミノ（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ等）；ヒドロキシル；カルボキシル；ニトロ；Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）；Ｃ1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）及びハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）、後述の置換されていてもよい窒素原子を介する基などが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３である。
【０００９】
上記Ｒ3で表される窒素原子を介する基における窒素原子を介する基としては、例えばアミノ、−ＮＲ8Ｒ9〔式中、Ｒ8は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環基を、Ｒ9は水素、アルキルを示す〕で表される基、窒素原子に結合手を有する複素環基（例、１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾリル，インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリニル，１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダゾリジニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリニル，１−ピペリジニル，４−モルホリニル，４−チオモルホリニル等）などが挙げられる。該アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環基は上記と同意義を有する。
該窒素原子を介する基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ2-6アルキニル（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シクロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチルベンジル，フェネチル等）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、Ｃ6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、Ｃ6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモイル，N-ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジ メチルカルバモイル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカルバモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、環状アミノカルボニル（例、1-アジリジニルカルボニル，1-アゼチジニルカルボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-ピペリジニルカルボニル，N-メチルピペラジニルカルボニル，モルホリノカルボニル等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、オキソ基、アミジノ、イミノ基、アミノ、モノ−またはジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，ピリジル，N-メチルピペラジニル，N-エチルピペラジニル等）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、ベンツアミド，カルバモイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチ���カルバモイルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ，N,N-ジエチルカルバモイルアミノ，N,N-ジプロピルカルバモイルアミノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ等）、-Ｂ(ＯＨ)2、ヒドロキシル、エポキシ（−Ｏ−）、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、ジヒドロキシボリール、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスルファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスルファモイル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチルスルファモイル等）、ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモイル等）、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、フェニルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、フェニルスルホニルなどが挙げられる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３である。
【００１０】
上記Ｒ4'で表される置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。好ましい具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ6-14アリール基などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
また、該アリール基は、それぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、炭素数２〜４のアルケニル基（例、ビニル基、アリル、２-ブテニルなど）、炭素数３〜４の低級アルキニル基（例、プロパルギル、２-ブチニルなど）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１０個のアラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）、アミノ基、Ｎ-モノ置換アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど炭素数１〜６個のモノアルキルアミノ基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換アミノ基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換アミノ基など）、アミジノ基、アシル基（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数１〜８個のアルキルカルボニル基、例えばベンゾイルなどの炭素数６〜１４個のアリールカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの炭素数７〜８個のアラルキルカルボニル基など）、カルバモイル基、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルなどの炭素数１〜６個のアルキルカルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基（例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基など）、スルファモイル基、Ｎ-モノ置換スルファモイル基（例えばメチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル基などの炭素数１〜６個のアルキル基を有するＮ-アルキルスルファモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例えばジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基など）、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ヒドロキシル基、置換基（例、炭素数１〜３の低級アルキル基、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオ、水酸基など）を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオキシなど）、シクロアルキルオキシ基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロエチルオキシなどの炭素数３〜７個のアラルキルオキシ基など）、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシなど炭素数７〜１０個のアラルキルオキシ基など）、アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜３のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、アラルキルチオ基（例えばベンジルチオなどの炭素数７〜１０個のアラルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えばフェニルチオ、ナフチルチオなど）、炭素数１〜３の低級アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、よう素）などが挙げられる。
【００１１】
上記Ｒ4'およびＱ'で表される置換基を有していてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜１０個のシクロアルキル基や炭素数３〜１０個のビシクロアルキル基が挙げられる。それらの具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げらる。なかでも、シクロペンチル、シクロヘキシルが好適である。
該シクロアルキル基の置換基は、前記のアリール基の置換基と同意義である。
【００１２】
上記Ｒ4'およびＱ'で表される置換基を有していてもよい複素環基における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし１３員環の芳香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
芳香族複素環基の好適なものとして、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
非芳香族複素環基として好適には、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
また、該複素環基は適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基は前記のアリール基の置換基と同意義である。
【００１３】
上記Ｑ'における置換基を有していてもよいカルボキシル基における置換基としては、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基等が挙げられ、これらは前記と同意義を有する。
上記Ｑ'における低級アルキレンジオキシとしては、例えばＣ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−ジメチルメチレンジオキシ等）が挙げられる。
上記Ｑ'におけるアリール基は、前記と同意義を有する。
上記Ｒ1'，Ｒ1''，Ｒ5，Ｒ5'およびＲ6で表される低級アルキルとしては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル等）が挙げられる。
【００１４】
上記ＷおよびＡで表される介在基としては、例えばＣ1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ1-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(ＣＨ2)ｃＮＲ10−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ブチル等）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−（式中、Ｒ10は前記と同意義を有する）で表される基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)ｅ−（式中、ｅは０〜２の整数を示し、Ｒ10は前記と同意義を有する）で表される基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1は、水素または置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。特に水素または式−(ＣＨ2)ｍＱ（式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表される基が特に好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基におけるアルキル基としてはＣ1-6アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシル等）、特にＣ1-3アルキル基が好ましい。置換基としては、前記置換基を有していてもよい炭化水素残基が有していてもよい置換基と同意義を有する。置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよい複素環基は前記と同意義を有する。Ｑは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換基を有していてもよいカルボキシル基、低級アルキレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ6（式中、ＡおよびＲ6は前記と同意義を有する。）で表される基で置換されていてもよいアリール基が好ましい。該置換基を有していてもよいカルボキシル基および低級アルキレンジオキシは前記と同意義を有する。該アリール基は、Ｃ6-12アリール基（例フェニル，ナフチル等）、特にフェニル基が好ましい。
【００１６】
Ｒ2は、水素またはアルキル基が好ましい。より好ましくは、水素またはＣ1-6アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシル等）であり、水素が特に好ましい。
Ｒ3は、水素、アルキル基またはアルキル基またはアリール基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基が好ましい。より好ましくは、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシル等）であり、Ｃ1-3の低級アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）が特に好ましい。アルキル基またはアリール基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基におけるアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基（例、メチル，エチル，ブチル等）好ましい。またアリール基は、炭素数６〜１２のアリール基（例、フェニル，ナフチル等）が好ましい。
【００１７】
Ｒ4は、それぞれ前述の置換基を有していてもよい、アリール基、シクロアルキル基、複素環基またはアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル基）でエステル化されていてもよいカルボキシル基が好ましい。さらに、アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基）またはアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，ブチルチオ，ヘキシルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基）で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル，ナフチル等のＣ6-12アリール基）が特に好ましい。該アリール基としては、フェニルが特に好ましい。
【００１８】
Ｗは、化学結合、または式−Ｓ(Ｏ)f−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。），式−ＣＯ−もしくは式−ＣＯＮＲ11−〔式中、Ｒ11は低級アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル等のＣ1-4アルキル基）を示す。〕で表される介在基が好ましい。特に好ましくは、化学結合である。
Ｒ1'は、式−（ＣＨ2）ｍＱ''〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ''は式−Ａ−Ｒ5（式中、ＡおよびＲ5は前記と同意義を有する。）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す。〕で表される基が好ましい。該アリール基はＣ6-12（例、フェニル，ナフチル等）が好ましく、フェニルが特に好ましい。
【００１９】
Ｒ4'は、前述の置換基を有していてもよいアリール基が好ましい。さらにアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基）またはアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，ブチルチオ，ヘキシルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基）で置換されていてもよいアリール基がより好ましい。該アリール基は、前記と同意義を有するが、Ｃ6-12アリール基（例、フェニル，ナフチル，アントリル等）、特にフェニルが好ましい。
【００２０】
上記一般式（Ｉ），（Ｉ'）で表される化合物またはそれらの塩の好ましい具体例として、例えば、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−６−〔４−(２−オキソプロポキシ)フェニル〕チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはそれらの塩が挙げられる。
【００２１】
上記化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）またはその塩は、例えば次のようにして製造することができる。
（ａ）一般式（II'）
【化１１】
0003811196.tif 000007
（式中、Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ7，Ｗおよびｎは前記と同意義を有する。）で表されるまたはその塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行い、化合物（Ｉ）でＲ1が水素、Ｒ2が置換基を有していてもよい炭化水素残基である化合物（IV'）またはその塩を製造することができる。
反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が用いられる。
使用する塩基の量は、化合物（II'）１当量に対し約１．１〜５当量、好ましくは約１．５〜３当量を用いる。
反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度である。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日である。
【００２２】
（ｂ）化合物（III）またはその塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行い、次いで親電子置換反応に付し式−ＷＲ4（式中、ＷおよびＲ4は前記と同意義を有する。）で表される基を導入することにより、化合物（IV'）またはその塩を製造することができる。
閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が用いられる。
使用する塩基の量は、化合物（III）１当量に対し約１．１〜５当量、好ましくは約１．５〜３当量を用いる。
反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度である。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日である。
親電子置換反応としては、自体公知の親電子置換反応が挙げられる。具体的には、例えばニトロ化反応（例、発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸を用いる反応）、アシル化反応（例、酸クロリド−塩化アルミニウムを用いる反応）、ホルミル化反応（例、オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドを用いる反応）、ハロゲン化反応（例、Ｎ−ブロモサクシニミド、臭素−ピリジン、スルフリルクロリドを用いる反応）などが挙げられる。
親電子置換反応は、自体公知の方法によって行なうことができる。具体的には、例えば以下の条件で行なう。ニトロ化反応：発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸、硝酸カリウム−濃硫酸中、約０〜８０℃で行われる。アシル化反応：アルカノイルクロリド（例、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド等）と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ニトロベンゼン、ニトロメタン、二硫化炭素等）中、ルイス酸触媒（例、塩化アルミニウム、四塩化チタン等）を用い、約０〜１００℃で行われる。ホルミル化反応：オキシ塩化リン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、オキザリルクロリド−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、塩化チオニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドを用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジクロルエタン等）中あるいは無溶媒で、約１５〜１３０℃で行われる。ハロゲン化反応：スルフリルクロリド、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミド、臭素、塩素、よう素を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタン、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、約１５〜１３０℃で行われる。
上記のようにして親電子置換反応により導入した置換基を、所望によりさらに官能基変換反応に付すこともできる。該官能基変換反応としては、自体公知の官能基変換反応が用いられる。具体的には、例えば還元反応、アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応、ジアゾカップリング化反応、ウィティッヒ反応、ハロゲン化反応、ハロゲン体とグリニャール試薬との反応、有機亜鉛試薬、有機ホウ素試薬あるいは有機スズ試薬とのカップリング反応などが挙げられる。
【００２３】
（ｃ）上記（ａ）および（ｂ）で製造した化合物（IV'）またはその塩と一般式（Ｖ'）
Ｒ1'''−Ｘ                                （Ｖ'）
（式中、Ｒ1'''は置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｘはハロゲンを示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉ）でＲ2が置換基を有していてもよい炭化水素残基である化合物（VI）またはその塩を製造することができる。
Ｒ1'''で表される置換基を有していてもよい炭化水素残基は、前記と同意義を有する。Ｘで表されるハロゲンは、フッ素，塩素，臭素およびよう素である。
反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は塩基性条件下（例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどの存在下）で行なうことが好ましい。
化合物（Ｖ'）の使用量は、化合物（IV'）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１．１〜２．５当量である。
塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（IV'）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１．１〜３当量である。
反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２０〜１３０℃である。
反応時間は、数分〜数日、好ましくは約１５分〜２日である。
【００２４】
（ｄ）上記（ｃ）で製造される化合物（VI）またはその塩を、Ｒ2'を水素に変換する反応に付し、化合物（Ｉ）でＲ2が水素である化合物（VII）またはその塩を製造することができる。
該Ｒ2'を水素に変換する反応としては、例えば加水分解反応が挙げられる。該加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物（VI）またはその塩を塩基と反応することにより行われる。該溶媒としては、メタノール，エタノール，イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウム，水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩などが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（VI）１当量に対し、約１〜１０当量、好ましくは約１．５〜５当量である。
反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約１５〜１００℃である。
反応時間は、数分〜数日、好ましくは約１５分〜２日である。
【００２５】
上記製造法に用いられる原料化合物（II），（III）およびそれらの塩は、例えば次のＡまたはＢ法により製造することができる。
１．Ａ法：一般式（VIII）
【化１２】
0003811196.tif 000008
（式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ7，Ｗおよびｎは前記と同意義を有する。）で表される化合物またはその塩、または一般式（VIII'）
【化１３】
0003811196.tif 000009
（式中、Ｒ3およびＲ7は前記と同意義を有する。）で表される化合物またはその塩とイソシアナートエステル誘導体とを反応させる方法。
該イソシアナートエステル誘導体は、例えば式Ｒ7ＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＣＯ（式中、Ｒ7およびｎは前記と同意義を有する。）で表されるイソシアナートエステル誘導体が挙げられる。
化合物（VIII），（VIII'）およびそれらの塩とイソシアナート誘導体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃、好ましくは約２５〜１３０℃で行われる。
イソシアナート誘導体は、化合物（VIII）または（VIII'）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１．１〜２．５当量を用いる。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
【００２６】
２．Ｂ法：化合物（VIII），（VIII'）およびそれらの塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等のトリホスゲン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のジホスゲンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート誘導体にアミン〔例、式Ｒ7ＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ2（式中、Ｒ7およびｎは前記と同意義を有する。）で表される化合物など〕を付加する方法。
化合物（VIII），（VIII'）およびそれらの塩とホスゲンあるいはその等価体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、約１５〜１３０℃、好ましくは約２５〜１３０℃で行われる。
ホスゲンあるいはその等価体は、化合物（VIII）または（VIII'）１当量に対し、約０．５〜２当量、好ましくは約０．９〜１．１当量を用いる。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
アミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃、好ましくは約２５〜１３０℃で行われる。
アミンは、化合物（VIII）または（VIII'）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１．１〜３当量を用いる。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
【００２７】
なお、上記反応で用いられる化合物（VIII）またはその塩は次のようにして製造できる。
活性なメチレン基を持つケトンあるいはアルデヒド〔例、式Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＷＲ4（式中、Ｒ3，Ｒ4およびＷは前記と同意義を有する。）で表される化合物（IX）〕に、カール・ゲバルトらの方法ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.） 99, 94-100 (1966)(K.Gewald, E.Schinke and H.Bettcher)に記載の方法に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄を反応させ化合物（VIII）またはその塩へと変換することができる。 即ち、ケトン（例、化合物（IX）でＲ3が炭素原子もしくは窒素原子を介する基である化合物）を用いる場合、酢酸と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ベンゼン，トルエン等）中、加熱還流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫黄および塩基（例、トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルアミノピリジン等の有機塩基など）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、メタノール，エタノール等）中、加熱（例、約５０〜８０℃）して２−アミノチオフェン誘導体〔化合物（VIII）でＲ3が炭素原子もしくは窒素原子を介する基である化合物〕を得ることができる。また、アルデヒド〔例、化合物（IX）でＲ3が水素原子である化合物〕の場合、シアノ酢酸エステル誘導体、硫黄および塩基（例、トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン等の有機塩基など）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなど）中、加熱（例、約５０〜８０℃）して２−アミノチオフェン誘導体〔化合物（VIII）でＲ3が水素である化合物〕を製造することができる。
また、化合物（VIII'）は、カール・ゲバルトらの方法ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.）,98, 3571-3577 (1965)（K.Gewald），ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.），99, 2712-2715 (1966)（K.Gewald and E.Schinke）により合成できる。
上記製造法において、Ｒ1はＲ1'で表される基、Ｒ1'''はＲ1''で表される基、Ｒ4はＲ4'で表される基であることが好ましい。
【００２８】
このようにして得られる本発明の化合物の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合物（Ｉ）は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
【００２９】
かくして得られる本発明の化合物又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして化合物（Ｉ）または（I'）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、他の塩に変換することができる。
前記化合物（ＩＩ）〜（IX）の塩も化合物（Ｉ）の塩と同様な塩が用いられる。
本発明の化合物又はその塩が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、低毒性であるので安全に用いることができる。
本発明のエンドセリン拮抗剤は、例えば温血哺乳動物（例、ラット、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒトなど）のエンドセリン拮抗剤として用いることができる。具体的には、例えば急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，狭心症，脳梗塞，脳血管攣縮，高血圧症，腎臓疾患，喘息，異形狭心症，レイノー症候群，肺高血圧，外科手術ショック，慢性心不全，動脈硬化症，心臓肥大，偏頭痛等の疾患の治療剤として、臓器（例、肝臓）の手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防または治療剤としてさらに、経皮経管冠動脈形成術（PTCA）後の血管再狭窄の予防剤として安全に用いることができる。特に急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，高血圧症，肺高血圧の治療剤として、臓器（例、肝臓）の手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防または治療剤として，PTCA後の血管再狭窄の予防剤として有効である。
【００３１】
化合物（Ｉ）またはその塩を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００３２】
経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、ブルロニック  Ｆ  ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることが好ましい。
【００３３】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、化合物（Ｉ）またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
一日投与量は、症状の程度；患者の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１５０ｍｇ、好ましくは約０.１〜１００ｍｇであり、更に好ましくは０.５〜５０ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるべきものではない。
1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、バリアン GEMINI 200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターまたはブルッカ AM-500（５００ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、以下に用いる記号は次のような意味を有する。
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，q：カルテット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチレット，br：幅広い，J：結合定数
参考例１
２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
シアノ酢酸エチル(６.１g，５０mmol)、硫黄(１.６１g，５０mmol)、トリエチルアミン(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物に、４５℃でかくはんしながら、 フェニルアセトアルデヒド(５０％ジエチルフタレート溶液; １２.０５ｇ，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られた残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶化させて微黄色板状晶(５.５５ｇ，４５％)を得た。
0003811196.tif 000010
【００３５】
参考例２
２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造:
４-メトキシフェニルアセトン(１６.５ｇ，０.１０mol)、 シアノ酢酸エチル(１２.２ｇ，０.１０mol)、酢酸アンモニウム(１.５５ｇ，２０mmol)、酢酸(４.６ｍｌ，８０mmol)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さのエタノール(３０ml)溶液に、硫黄(３.２１ｇ，０.１０mol)とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、５０〜６０℃で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル-へキサンから結晶化させて、淡黄色板状晶(１１.５ｇ，４０％)を得た。
0003811196.tif 000011
【００３６】
参考例３
２−アミノ−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
参考例２に記載した方法と同様にして、４-フェニルアセトンの代わりにフェニルアセトン(１１.６ｇ，８６.５mmol)を用い、 シアノ酢酸エチル(１０.５ｇ，８６.５mmol)、酢酸アンモニウム(１.３４ｇ，１７.４mmol)、 酢酸(３.９６ml，６９.２mmol)、 硫黄(２.７８ｇ，８６.５mmol)およびジエチルアミン(８.９５ml，８６.５mmol)から、無色針状晶(９.０５ｇ，４０％)を得た。
0003811196.tif 000012
【００３７】
参考例４
２−アミノ−４−メチル−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
参考例２に記載した方法と同様にして、４-フェニルアセトンの代わりに３，４−メチレンジオキシフェニルアセトン(５．３４ｇ，３０mmol)を用い、 シアノ酢酸エチル(３．６５ｇ，３０mmol)、酢酸アンモニウム(０．４６ｇ，６mmol)、 酢酸(１．３７ml，２４mmol)、 硫黄(０．９０ｇ，２８．２５mmol)およびジエチルアミン(２．９２ml，２８．２５mmol)から、淡黄色粉末状晶(２．９０ｇ，３４％)を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 2.29 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 5.99 (2H, s), 6.82 (3H, s).
【００３８】
参考例５
２−アミノ−４−メチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
参考例２に記載した方法と同様にして、４-フェニルアセトンの代わりに３，４−ジメトキシフェニルアセトン(５．０ml，２８．７mmol)を用い、 シアノ酢酸エチル(０．４４ｇ，５．７４mmol)、酢酸アンモニウム(３．４９ｇ，２８．７mmol)、 酢酸(１．３２ml，２３．０mmol)、 硫黄(０．９０ｇ，２８．０mmol)およびジエチルアミン(２．９ml，２８．０mmol)から、淡黄色粉末状晶(３．０９ｇ，３４％)を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.07 (2H, s), 6.74-6.89 (3H, m).
【００３９】
参考例６
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造:
２−アミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル(１０.０ｇ，５４．０mmol)のピリジン溶液(２５ml)にエチルイソシアナートアセテート(９．１ml，８１．１mmol)を４５〜５０℃で滴下し、さらに２時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られた残さを酢酸エチル-稀塩酸で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色針状結晶（１６．１ｇ）を得た。この結晶（１２．０ｇ，  ３８．２mmol)をエタノール(１５０ml)に懸濁させ、これにナトリウムエトキシド〔金属ナトリウム(１．９５ｇ，８４．８mmol)とエタノール(７０ml)から調製〕を加えた後、室温で１時間かくはんした。反応液に氷冷下２Ｎ塩酸(４５ml)を加え、エタノールを減圧下留去した。析出した結晶をろ取し、水−エタノールで洗い、五酸化リン上で減圧下に乾燥し、エタノールから再結晶して無色針状結晶（９．５０ｇ，  ９３％）を得た。
ｍｐ 229-230℃.
【００４０】
参考例７
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−ニトロ−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例６で得られた化合物(４．０ｇ，１４．９mmol)に濃硫酸（１５ml)を加え、氷冷下硝酸ナトリウム（１．３３g，１５．７mmol）の濃硫酸（２５ml)溶液を１５分間かけて滴下した。滴下終了後も氷冷下１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体(４．０８ｇ，８６％)を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色針状結晶を得た。
0003811196.tif 000013
【００４１】
参考例８
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベンジル)−５−メチル−６−ニトロチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
水素化ナトリウム(６０％油状物；０．１２５g，３．１３mmol)のジメチルホルムアミド(２ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、参考例７で得られた化合物(０.９１２ｇ，５．８７mmol)のジメチルホルムアミド(６ml)溶液を滴下した。同温で２０分間かくはん後、2-メトキシベンジルクロリド(０．９２ｇ，５．８７mmol)のジメチルホルムアミド(１ml)溶液を滴下した。反応液を室温で１２時間、６０℃で２４時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体(０.７０ｇ，５６％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色粉末結晶を得た。
0003811196.tif 000014
【００４２】
参考例９
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチル−６−ニトロチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例８に記載した方法と同様にして、２-メトキシベンジルクロリドの代わりに２-メチルチオベンジルクロリド（１．２４ｇ，７．１８mmol)を用い、淡黄色粉末状晶（１．３３ｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.57 (3H, s), 2.98(3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.82 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.99-7.36 (4H, m).
【００４３】
参考例１０
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチル−６−アセタミドチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例９で得られた化合物（１．１０ｇ，２．４５mmol）を酢酸（５０ml）に溶解させ鉄粉（０．７２ｇ，１２．３mmol）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体(１．２ｇ)を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色板状結晶（０．７９ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.16 (3H, s), 2.37(3H, s),  4.26 (2H, s),  4.82 (2H, q, J=7.1Hz), 5.30 (2H, s),  6.96-7.36 (4H, m),  7.87(1H, s).
【００４４】
参考例１１
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベンジル)−５−メチル−６−アセタミドチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例８で得られた化合物から参考例１０に記載した方法と同様にして、無色
0003811196.tif 000015
【００４５】
参考例１２
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−ブロモ−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル
参考例６で得られた化合物(3.50g,13.05mmol)とN-ブロモこはく酸イミド(2.55g,14.35mmol)およびクロロホルム(360ml)の混合物を3時間加熱還流した。冷却後、反応液をクロロホルムと食塩水で分配し、水層をクロロホルムで抽出し、 有機層をあわせて乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して白色結晶(3.15g,67%)を得た。
mp 189-190℃.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 2.40 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.76 (2H, s), 10.20 (1H, s).IR (KBr): 1748, 1717, 1657, 1572, 1437 cm-1.
【００４６】
参考例１３
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例１２で得られた化合物(2.00g,5.76mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム（1.19g,8.64mmol）、ヨウ化カリウム（0.19g,1.15mmol）、２−メチルチオベンジルクロリド（1.99g,11.52mmol）を加え室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色粉末(2.12g,76%)を得た。
mp 150-151℃.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.82 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.97-7.34 (4H, m).
IR (KBr): 1746, 1707, 1669, 1475 cm-1.
【００４７】
実施例１
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１）の製造:
参考例１で得られた化合物(２.０ｇ，８.０９mmol)のピリジン溶液(８ml)にエチルイソシアナートアセテート(１.４ml，１２.５mmol)を滴下し、４５℃で２時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られた残さをエタノール(２０ml)に懸濁させ、これにナトリウムエトキシド〔金属ナトリウム(０.３８ｇ，１６.５mmol)とエタノール(１５ml)から調製〕を加えた後、室温で３時間かくはんした。反応液に氷冷下２Ｎ塩酸(１０ml)を加え、エタノールを減圧下留去した。析出した結晶をろ取し、水−エタノールで洗い、五酸化リン上で減圧下に乾燥し白色粉末(２.５７ｇ，９６％)を得た。元素分析用のサンプルとして、得られた粉末をエタノールから再結晶して無色結晶を得た。
0003811196.tif 000016
【００４８】
実施例２
参考例１、 ２、 ３で得られた化合物を原料として、 実施例１に記載した方法と同様の方法で、〔表１〕に列挙した化合物を製造した。
【化１４】
0003811196.tif 000017
【表１】
0003811196.tif 000018
表１の化合物５については、以下に示す方法にても製造した。
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例２で得られた化合物(0.58g,2.00mol)とトリホゲン(0.42g,1.40mmol)のジオキサン(10ml)溶液を100℃で3時間撹拌した。反応液を濃乾涸して得られる残渣とエチルグリシン(0.51g,5.00mmol)のピリジン(10ml)溶液を室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロルメタンと希薄塩酸で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し抽出液を乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣をエタノール(5ml)に懸濁させこれにナトリウムエトキシド〔金属ナトリウム(0.07g,3.00mmol)とエタノール(3ml)から調製〕を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下2N 塩酸(4ml)を加え、エタノールを減圧下留去した。析出した結晶をろ取し、水-エタノールで洗浄し五酸化リン上で減圧下に乾燥し白色粉末(0.53g,71%)を得た。
【００４９】
実施例３
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−ニトロフェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１０）の製造：
実施例２で得られた化合物４(０.５０ｇ，１.４５mmol)の濃硫酸(３ml)溶液に氷冷下、硝酸ナトリウム(０.１２５ｇ，１.４７mmol)の濃硫酸(３.５ml)溶液を滴下した。同温で1時間かくはんした後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して黄色結晶(０.２８５ｇ，５０％)を得た。
0003811196.tif 000019
【００５０】
実施例４
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１１）の製造：
水塩化アルミニウム(２.９０ｇ，２１.７mmol)とメチルジスルフィド(２.４５ml，２７.２mmol)とジクロルメタン(６０ml)の混合物に氷冷下、実施例２で得た化合物５(２.０ｇ，５.３４mmol)のジクロルメタン(４０ml)溶液を滴下した。室温で２０時間かくはんした後、反応混合物を氷水にあけ、減圧下にジクロルメタンを留去した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末(１.６４ｇ，８５％)を得た。元素分析用のサンプルとして、得られた粉末を酢酸エチルから再結晶して無色結晶を得た。
0003811196.tif 000020
【００５１】
実施例５
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベンジル)−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１２）の製造：
水素化ナトリウム(６０％油状物;６１mg，１.５３mmol)のジメチルホルムアミド(３ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、実施例１で得られた化合物１(０.５０ｇ，１.５１mmol)のジメチルホルムアミド(６ml)溶液を滴下した。同温で２０分間かくはん後、2-メトキシベンジルクロリド(０.７２ｇ，４.６０mmol)のジメチルホルムアミド(３ml)溶液を滴下した。反応液を室温で２２時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル-テトラヒドロフランと塩化アンモニウム水溶液で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色粉末(０.４６３ｇ，６８％)を得た。元素分析用のサンプルとして、得られた粉末を酢酸エチルから再結晶して無色結晶を得た。
0003811196.tif 000021
【００５２】
実施例６
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２，４−ジメトキシベンジル)−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１３）の製造：
実施例２で得られた化合物５（０．７３ｇ，１．９５mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２５ml）に、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（０．４９ｇ，２．９１mmol）及びトリ−n−ブチルホスフィン（０．９１ml,３．６５mmol）を加え撹拌した。この溶液に窒素気流下、アジドカルボニルジピペリジン（０．９２ｇ，３．５５mmol）を加えた。窒素気流下室温で６時間、さらに６０度Ｃで１８時間撹拌した。冷後反応液を酢酸エチル-塩化ナトリウム水溶液で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて再度食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色粉末(０.３７ｇ，２７％)を得た。得られた粉末をエチルエーテル−n-ヘキサンから再結晶して無色結晶を得た。
0003811196.tif 000022
【００５３】
実施例７
実施例１、２、 ３、１７、１８、１９、２７、２９で得られた化合物を原料として、 実施例５に記載した方法と同様にして、〔表２〕，〔表３〕，〔表４〕および〔表５〕に列挙した化合物を調製した。
【化１５】
0003811196.tif 000023
【表２】
0003811196.tif 000024
【表３】
0003811196.tif 000025
【表４】
0003811196.tif 000026
【化１６】
0003811196.tif 000027
【表５】
0003811196.tif 000028
【００５４】
実施例８
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルスルフィニルベンジル)−６−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６１）の製造：
実施例７で得られた化合物３４（０．３５ｇ，０．６８５mmol）のジクロルメタン溶液（１０ml）にｍ−クロル過安息香酸（０．２６ｇ，０．７５３mmol）のジクロルメタン溶液（１０ml)を氷冷下滴下した。滴下終了後、さらに０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス結晶(０．２６ｇ，７２％)を得た。
0003811196.tif 000029
【００５５】
実施例９
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルスルホニルベンジル)−６−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６２）の製造：
実施例６で得られた化合物３４（０．３５ｇ，０．６８５mmol）のジクロルメタン溶液（１０ml）にｍ−クロル過安息香酸（０．５２g，１．５１mmol）のジクロルメタン溶液（１０ml)を氷冷下滴下した。滴下終了後、さらに０℃にて１時間、次いで室温にて４時間撹拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体(０．３７ｇ，９９％)を得た。
酢酸エチル-ヘキサンから再結晶させて無色結晶(０.２５ｇ，６７％)を得た。
0003811196.tif 000030
【００５６】
実施例１０
５−ブロモメチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベンジル)−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６３）の製造：
実施例７で得た化合物２３(０.２０ｇ，０.４３１mmol)、Ｎ-ブロモサクシニミド(８０mg，０.４５mmol)、α,α'-アゾビスイソブチロニトリル(７mg，０.０４３mmol)および四塩化炭素(５ml)の混合物を２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エーテル-ヘキサンから結晶化させて無色結晶(０.２０４ｇ，８７％)を得た。
ｍｐ 123-124℃.
元素分析値  C25H23N2O5SBrとして
Ｃ(％)   Ｈ(％)  Ｎ(％)
計算値 : 55.25 ;  4.27 ;  5.15
実測値 : 55.04 ;  4.21 ;  5.01
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 3.87 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz),  4.80 (2H, s), 4.86 (2H, s),  5.26 (2H, s),  6.88-6.96 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.25-7.58 (6H, m).IR (KBr): 2974, 1754, 1713, 1663, 1555, 1531, 1493, 1479 cm-1.
【００５７】
実施例１１
２,４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベンジル)−５−{(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル)アミノメチル}−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル(化合物６４)の製造：
実施例１０で得た化合物６３(０.７２ｇ，１.３２mmol)のジメチルホルムアミド(６ml)溶液に、トリエチルアミン(０.２８ml，２.０mmol)続いてＮ-メチルアニリン(０.２２ml，２.０３mmol)を加えた。室温で４時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.４５ｇ，６０％)を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),  2.60 (3H, s), 3.86 (3H,s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 4.72 (2H, s), 4.84 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.65-6.72 (3H,m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.10-7.37 (9H, m).
IR (KBr): 2966, 1752, 1711, 1667, 1601, 1560, 1531, 1493, 1473 cm-1.
【００５８】
実施例１２
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６５）の製造：
実施例４で得られた化合物１１(０.６０ｇ，１.６６mmol)のピリジン(８ml)溶液に、無水酢酸(３ml，３１.８mmol)を加え、室温で３時間かくはんした。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと希塩酸で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.５７ｇ)を得た。得られたアモルファスのジメチルホルムアミド(５ml)溶液に、炭酸カリウム(０.３８ｇ，２.７５mmol)と２-メトキシベンジルクロリド(０.６５ｇ，４.１５mmol)を加え、室温で２２時間かくはんした。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.６０ｇ)を得た。このアモルファスをメタノール(１８ml)およびテトラヒドロフラン(１２ml)の混合溶媒に溶解させ、これに炭酸カリウム(０.３１３ｇ，２.２６mmol)の水溶液(８ml)を滴下した。室温で３０分間かくはんした後、氷冷下反応液に１Ｎ塩酸(５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをエーテルで結晶化させて、無色結晶(０.４９６ｇ，６２％)を得た。
0003811196.tif 000031
【００５９】
実施例１３
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６６）の製造：
実施例４で得られた化合物１１(０.６０ｇ，１.６６mmol)のピリジン(８ml)溶液に、無水酢酸(３ml，３１.８mmol)を加え、室温で３時間かくはんした。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと希塩酸で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.５７ｇ)を得た。得られたアモルファスのジメチルホルムアミド(５ml)溶液に、炭酸カリウム(０.３８ｇ，２.７５mmol)と２-メチルチオベンジルクロリド(０.６５ｇ，４.１５mmol)を加え、室温で２２時間かくはんした。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.６０ｇ)を得た。このアモルファスをメタノール(１８ml)およびテトラヒドロフラン(１２ml)の混合溶媒に溶解させ、これに炭酸カリウム(０.３１３ｇ，２.２６mmol)の水溶液(８ml)を滴下した。室温で３０分間かくはんした後、氷冷下反応液に１Ｎ塩酸(５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをエーテルで結晶化させて、無色結晶(４．３３ｇ，７８％)を得た。
0003811196.tif 000032
【００６０】
実施例１４
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−エトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６７）の製造：
水素化ナトリウム(６０％油状物;１４mg，０.３５mmol)のジメチルホルムアミド(１ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、実施例１２で得られた化合物６５(０.１５ｇ，０.３１mmol)のジメチルホルムアミド(３ml)溶液を滴下した。同温で３０分間かくはん後、ヨードエタン(０.１３ml，１.６３mmol)を滴下した。反応液を室温で２時間半かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して無色結晶(０.１１９ｇ，７５％)を得た。
0003811196.tif 000033
【００６１】
実施例１５
実施例１２で得られた化合物を原料として、 実施例１４に記載した方法と同様の方法で、 〔表６〕に列挙した化合物を製造した。
【化１７】
0003811196.tif 000034
【表６】
0003811196.tif 000035
【００６２】
実施例１６
実施例１３で得られた化合物を原料として、 実施例１４に記載した方法と同様の方法で、 〔表７〕に列挙した化合物を製造した。
【化１８】
0003811196.tif 000036
【表７】
0003811196.tif 000037
【００６３】
実施例１７
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(Ｎ’−フェニルピペラジニルスルファモイル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物８７）の製造：
参考例６で得られた化合物(０.５４ｇ，２．０mmol)とクロルスルホン酸(４ml)とを混合し、７０℃で１時間撹拌した。冷後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ml)に溶解させ、トリエチルアミン（０．６１ml，４．３８mmol)及び１−フェニルピペラジン（０．３４ml,  ２．２３mmol）を氷冷下加え、さらに１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル−テトラヒドロフランと稀塩酸で分配した。水層を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去して固体(０．３８g）を得た。得られた固体をエタノール(３０ml)に溶解させ、濃硫酸(０．１ml)を加えて、１４時間加熱還流した。冷後、反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体(０.１３５ｇ、１４％)を得た。酢酸エチルから再結晶して、無色結晶を得た。
0003811196.tif 000038
【００６４】
実施例１８
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−ベンゾイル−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物８８）の製造：
参考例６で得られた化合物(０.５４ｇ，２．０mmol)のニトロメタン懸濁液（１０ml)に、窒素気流下塩化アルミニウム（１．１３g，８．４７mmol)及び塩化ベンゾイル（０．４８ml，４．１４mmol）を加えた。滴下後２時間さらに４０℃で６時間撹拌した。冷後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを、エーテル−酢酸エチルから再結晶して、無色結晶（０．５６g，７４％）を得た。
0003811196.tif 000039
【００６５】
実施例１９
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物８９）の製造：
実施例１８に記載した方法と同様にして、塩化ベンゾイルの代わりに４−メトキシベンゾイルクロリド(０．５１５ｇ，３．０mmol)を用い、無色板状晶(０．３４ｇ，４２％)を得た。
0003811196.tif 000040
【００６６】
実施例２０
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベンジル）−６−（４−メトキシベンズアミド）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物９０）の製造：
参考例１０で得られた化合物（０．６０ｇ，１．３０mmol）のジクロルメタン溶液（３５ml)に４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ，０．２３mmol）及びトリエチルアミン（０．３５ml，２．５mmol）を加えた。この溶液に４−メトキシベンゾイルクロリド（０．３ml，２．６mmol)のジクロルメタン溶液（５ml）を滴下した。滴下終了後、室温下１．５時間撹拌した。反応液をジクロルメタンと飽和食塩水で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.４６ｇ)を得た。得られた、アモルファス（０．３ｇ，０．５２mmol）をメタノール（６ml）およびテトラヒドロフラン（６ml)の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム０．１５ｇと水３mlから予製）を加え、１０分間室温で撹拌した。反応液に０℃にて１規定塩酸（１．５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色粉末状晶(０.２０ｇ，７０％)を得、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。
0003811196.tif 000041
【００６７】
実施例２１
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メトキシベンジル）−６−ベンズアミド−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物９１）の製造：
参考例１１で得られた化合物から、４−メトキシベンゾイルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを用い、実施例２０に記載した方法と同様にして、無色粉末状晶(０．０６ｇ，５３％)を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.51 (3H, s), 3.91(3H, s), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 4.81(2H, s), 5.25(2H, s), 6.83-6.91(2H, m), 7.05-7.09(1H, m), 7.21-7.30(1H, m), 7.46-7.59(3H, m), 7.82-7.87(2H, m),
8.05(1H, s).
【００６８】
実施例２２
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベンジル)−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（化合物９２）の製造：
実施例５で得た化合物１２(０.２０ｇ，０.４４mmol)をメタノール(６ml)とテトラヒドロフラン(１２ml)の混合溶媒に溶解させ、これに１Ｎ水酸化ナトリウム(２ml，２mmol)を滴下した。室温で３時間かくはんした後、氷冷下反応液に１Ｎ塩酸(３ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをエタノールで再結晶して、淡黄色結晶(０.１５３ｇ，８２％)を得た。
0003811196.tif 000042
【００６９】
実施例２３
実施例２、 ６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２１、３０、３１、３３、３４、３５、３６で得られた化合物を原料として、 実施例２２に記載した方法と同様の方法で、 〔表８〕、〔表９〕、〔表１０〕、〔表１１〕、〔表１２〕に列挙した化合物を製造した。
【化１９】
0003811196.tif 000043
【表８】
0003811196.tif 000044
【表９】
0003811196.tif 000045
【表１０】
0003811196.tif 000046
【表１１】
0003811196.tif 000047
【化２０】
0003811196.tif 000048
【表１２】
0003811196.tif 000049
【００７０】
実施例２４
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベンジル）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７１）の製造：
実施例７（化合物３６）で得られた化合物（３．０ｇ，６．４８mmol）のエタノール溶液（４０ml)に鉄粉（１．２ｇ）及び濃塩酸（２．０ml）を加えて３０分間加熱還流した。冷後反応液をセライト（１０g）濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ml）とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。生成した固体を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶し、無色プリズム晶（２．０８g,６９％）を得た。
0003811196.tif 000050
【００７１】
実施例２５
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベンジル）−６−〔４−（１−ピロリル）フェニル〕−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７２）の製造：
実施例２４で得られた化合物（０．３ｇ，０．６５mmol）の酢酸溶液（５ml)に２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．０８６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５３mg）を加えて３０分間加熱還流した。冷後反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ml）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）とに分配した。水層を酢酸エチル（３０ml）で抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得、酢酸エチルより再結晶して、無色プリズム晶（０．２８g，８０％）を得た。
0003811196.tif 000051
【００７２】
実施例２６
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベンジル）−６−〔４−（１−ピロリル）フェニル〕−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（化合物１７３）の製造：
実施例２５で得られた化合物（０．１０g，０．１８mmol）をメタノール（１０ml)及びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶液に溶解させ、次いで１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml)を加えて、室温下３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ml）と１規定希塩酸水溶液（３ml）とに分配した。水層を酢酸エチル（３０ml）で抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得、エタノール−酢酸エチルより再結晶して、淡黄色粉末晶（０．０５g，５３％）を得た。
0003811196.tif 000052
【００７３】
実施例２７
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ブチリルフェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７４）の製造：
実施例２で得られた化合物４（０．３９ｇ，１．１０mmol）のニトロベンゼン（１０ml）溶液に氷冷窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（０．６３ｇ，４．７５mmol）を加えた。同温で３０分間撹拌後、ブチリルクロリド（０．２１ml，２．２０mmol）を滴下した。反応液を５０℃で３日間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色アモルファス（０．０５ｇ，１１％）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 1.77 (2H, sext, J=7.2Hz), 2.54 (3H,s), 2.98 (2H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.78 (2H,s), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4Hz), 10.20 (1H, s).
FAB-MS m/z: 415.1 (MH+).
【００７４】
実施例２８
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−クロロメチルフェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７５）の製造：
実施例２で得られた化合物４（１．６０ｇ，４．６５mmol）のニトロメタン（４０ml）溶液に氷冷窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（２．６０ｇ，１９．５０mmol）を加えた。同温で３０分間撹拌後、メトキシアセチルクロリド（０．６４ml，７．００mmol）を滴下した。同温で１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（０．７４ｇ，４１％）を得た。
ｍｐ 177-179℃.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.50 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.63 (2H, s), 4.78 (2H, s),7.39 (2H, d, J=8.1Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1Hz), 9.92 (1H, s).
IR (KBr): 3242, 3004, 1738, 1659, 1560, 1526, 1493cm-1.
【００７５】
実施例２９
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−エチルチオメチルフェニル)−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７６）の製造：
実施例２８で得られた化合物（０．３０ｇ，０．７６mmol）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に  冷却下、よう化カリウム（０．１３ｇ，０．７６mmol）、エタンチオール（１．００ml，１１．９０mmol）、エチルジイソプロピルアミン（０．１６ml，０．９２mmol）を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１６ｇ，５０％）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.29 (6H, m), 2.41-2.52 (5H, m), 3.73 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.78 (2H, s), 7.29 (2H, q, J=8.5Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5Hz), 11.18 (1H, s).
FAB-MS m/z: 419.1 (MH+).
【００７６】
実施例３０
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−（２ーアミノベンジル）−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７７）の製造：
実施例７で得られた化合物３２（０．６０ｇ，１．１８mmol）の酢酸（２５ml）溶液に、鉄粉（０．３７ｇ，５．８９mmol）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより結晶化して白色粉末（０．４５ｇ，８０％）を得た。
0003811196.tif 000053
【００７７】
実施例３１
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−〔２−(Ｎ−メチルアミノ)ベンジル〕−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７８）の製造：
氷冷下、無水酢酸（１．００ml，１．０６mmol）にぎ酸（０．５０ml，１３．３０mmol）を滴下して加えた後、５５℃で２時間撹拌し室温まで冷却した。この溶液を−２０℃に冷却し、実施例３０で得られた化合物（０．３０ｇ，０．６２mmol）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、白色粉末（０．４５ｇ，８０％）を得た。得られた白色粉末（０．３０ｇ，０．５９mmol）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液に、氷冷下ジメチルスルフィドほう酸（０．２５ml，２．５０mmol）を滴下して加えた。同温で３０分間撹拌した後、加熱還流を２時間行った。反応液を０℃に冷却しメタノール（１ml）を加えた後、室温で１時間撹拌した。これに１０Ｎエタノール性塩化水素（０．５０ml）を加え加熱還流を３０分間行った。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して白色結晶（０．１６ｇ，５５％）を得た。
0003811196.tif 000054
【００７８】
実施例３２
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−ブロモメチル−１−（２ーメトキシベンジル）−６−（４−メトキシメトキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７９）の製造：
実施例１５で得られた化合物６８（０．６９ｇ，１．３２mmol）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（０．２３４mg，１．３２mmol）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル（２２mg，０．１３mmol）および四塩化炭素（３０ml）の混合物を１．５時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して白色結晶（０．９３ｇ，８２％）を得た。
0003811196.tif 000055
【００７９】
実施例３３
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−アセトキシメチル−１−（２ーメトキシベンジル）−６−（４−メトキシメトキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８０）の製造：
実施例３２で得られた化合物（０．３０ｇ，０．５０mmol）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、炭酸カリウム（０．１０ｇ，０．７４mmol）、酢酸カリウム（０．１０ｇ，０．９９mmol）を加えた。室温で１７時間半撹拌した後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス（０．２４ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.07 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.83 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.24 (4H, s), 6.88-7.30 (8H, m).
IR (KBr): 1744, 1711, 1667, 1539, 1483 cm-1.
【００８０】
実施例３４
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８１）の製造：
氷冷下、実施例１３で得られた化合物６３（１．００ｇ，２．０１mmol）とエチルジイソプロピルアミン（０．４２ml，２．４１mmol）のジクロルメタン（２０ml）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３７ml，２．２１mmol）を加え、同温で３０分間撹拌した後室温で４時間撹拌した。反応液をジクロルメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色アモルファス（１．０５ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.53 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.85 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.01-7.44(8H, m).IR (KBr): 1750, 1711, 1669, 1562, 1528, 1475 cm-1.
FAB-MS m/z: 628.9 (MH+).
【００８１】
実施例３５
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ビフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８２）の製造：
アルゴン雰囲気下、実施例３４で得られた化合物（０．４０ｇ，０．６４mmol）とフェニルほう酸（０．０８ｇ，０．６４mmol）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６０ml，３．２０mmol）の１，２−ジメトキシエタン（２０ml）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ，０．１０mmol）を加え、４時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除去した。得られた濾液を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して白色結晶（０．２４ｇ，６７％）を得た。
0003811196.tif 000056
【００８２】
実施例３６
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）−６−（４−メトキシエチルフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８３）の製造：
アルゴン雰囲気下、参考例１３で得られた化合物（０．４０ｇ，０．８３mmol）と４−メトキシエチルフェニルほう酸（０．２２ｇ，１．２４mmol）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．１０ml，４．２０mmol）の１，２−ジメトキシエタン（２０ml）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ，０．１３mmol）を加え、５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除去した。得られた濾液を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して白色結晶（０．１９ｇ，４３％）を得た。
0003811196.tif 000057
【００８３】
実施例３７
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−チエニル−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８４）の製造：
実施例３６と同様の方法で、参考例１３で得られた化合物（０．４０ｇ，０．８３mmol）に４−メトキシエチルフェニルほう酸の代わりに３−チオフェンほう酸（０．３２ｇ，１．２４mmol）を使い、２Ｍ炭酸ナトリウム（２．１ml，４．２mmol）、１，２−ジメトキシエタン（２０ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ，０．１７mmol）を用いて、収率４５％で化合物１８４を製造した。
ｍｐ 119-121℃．
1H-NMR (200MHz,CDCL3) δ:1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.54(3H, s), 2.57 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.00-7.35 (7H, m).IR (KBr): 1079, 1665, 1541, 1477 cm-1.
【００８４】
実施例３８
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−｛４−（３−チエニル）フェニル｝−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８５）の製造：
実施例３５と同様の方法で、実施例３４で得られた化合物（０．３３ｇ，０．３５mmol）にフェニルほう酸の代わりに３−オチフェンほう酸（０．１４ｇ，１．０９mmol）を使い、２Ｍ炭酸ナトリウム（１．３ml，２．６mmol）、１，２−ジメトキシエタン（１５ml），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ，０．１０mmol）を用いて、収率５０％で化合物１８５を製造した。
0003811196.tif 000058
【００８５】
実施例３９
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）６−（４−プロピオニルアミノフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８６）の製造：
実施例２４で得られた化合物（０．３０ｇ，０．６１mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液にトリエチルアミン（０．１０ml，０．７３mmol）続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．５mg，０．１２mmol）、プロピオニルクロリド（０．１１ml，１．２２mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して無色結晶（０．２５ｇ，７４％）を得た。
0003811196.tif 000059
【００８６】
実施例４０
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−チエニル−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（化合物１８７）の製造：
実施例３７で得られた化合物（０．１０ｇ，０．２１mmol）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０３ml，１．０３mmol）、テトラヒドロフラン（３ml）、エタノール（３ml）を用いて、実施例２２に記載した方法と同様の方法で加水分解し収率５９％で化合物１８７を製造した。
0003811196.tif 000060
【００８７】
実施例４１
実施例２３で製造した化合物１３１（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例４２
実施例２３で製造した化合物１３１（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
実施例４３
実施例２３で製造した化合物１１５（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４m，ｇおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
【００８８】
実施例４４
実施例２３で製造した化合物１１５（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
実施例４５
実施例２３で製造した化合物１４４（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４m，ｇおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例４６
実施例２３で製造した化合物１４４（５ｇ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５mlに溶解し、０．１Ｍ塩酸を加え溶液のｐＨを７．６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
実施例４７
実施例２３で製造した化合物１４５（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例４８
実施例２３で製造した化合物１４５（５ｇ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌに溶解し、０．１Ｍ塩酸を加え溶液のｐＨを７．６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【００８９】
試験例１
エンドセリン・レセプターアッセイ：
エンドセリン−Ａ受容体はブタ心室心筋画分及びＥＡ−３膜画分（ヒト）、エンドセリン−Ｂ受容体はウシ大脳膜画分を、アッセイ・バッファー〔２０ｍＭ  トリス−ＨＣＩ，２ｍＭ ＥＧＴＡ（ethyleneglycol bis(2-aminoethylether)tetraacetic acid），５ｍＭ マグネシウムアセテイト，０.１％ ＢＳＡ（牛血清アルブミン），０.０３％ ＮａＮ3，０.５ｍＭ ＰＭＳＦ（phenylmethylsulfonyl fluoride），２０μg／ml ロイペプチン，４μg／ml Ｅ−６４（ペプチド研究所製），１μg／ml ペプスタチン、（ｐＨ７.２）〕で希釈し、ブタ心室心筋画分は１２μg／ml、ウシ大脳膜画分は１８０μg／mlとする。各１００μlを分注し、５ｎＭ〔125Ｉ〕エンドセリン−１（２μl）を添加する。サンプルのジメチルスルホキシド溶液（３μl）を添加し、２５℃、６０分間インキュベーションした。また、最大結合量（Ｂ0）及び非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホキシド（３μl）あるいは、エンドセリン−１（１０-5Ｍ）を含むジメチルスルホキシド溶液（３μl）を添加したロットもインキュベーションした。０.０５％ＣＨＡＰＳ（3-〔(3-cholamidopropyl)dimethylammonio〕-1-propanesulfonate）−アッセイ・バファー（１.５ml）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（商品名、ワットマン社（イギリス）製）でろ過、さらに同バッファー（１.５ml）で洗浄した。ろ紙の〔125Ｉ〕をγ−カウンターで計測し、サンプル添加時の結合量（Ｂ），最大結合量（Ｂ0）及び非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定し、下記の〔数１〕の計算式に従い計算してPercent Maximum Binding（ＰＭＢと略記する。）を求めた。またＰＭＢ＝５０％を与える濃度をＩＣ50値として求めた。本発明の化合物についてのＩＣ50値を下記の〔表１３〕に示す。
【数１】
0003811196.tif 000061
【表１３】
0003811196.tif 000062
【００９０】
試験例２
エンドセリン・レセプターアッセイ：
エンドセリン(ＥＴ）受容体はヒトエンドセリン−Ａ(ＥＴＡ）受容体を発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分、及びヒトエンドセリン−Ｂ(ＥＴＢ)受容体を発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分をアッセイ・バッファー〔２０ ｍＭ Tris-HCl,２ ｍＭ EGTA(ethyeneglycol bis(2-aminoethylether)tetraacetic acid), ５ ｍＭ マグネシウムアセテイト，０．１％ ＢＳＡ（牛血清アルブミン），０．０３％ ＮａＮ3 ，０．５ｍＭ ＰＭＳＦ(phenylmethylsulfonyl fluoride)，２０μg／ml ロイペプチン，４μg／ml  Ｅ−６４（ペプチド研究所製），１μg／mlペプスタチン（ｐＨ ７．２）〕で希釈し、ヒトＥＴＡ受容体を発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分は１．４μg／ml、ヒトＥＴＢ受容体を発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分は０．７μg／mlとする。各１００μlを分注し、５ｎＭ〔125Ｉ〕エンドセリン−１（２μl）を添加する。サンプルのジメチルスルホキシド溶液（３μl）を添加し２５℃６０分間インキュベーションした。また、最大結合量（Ｂ0）及び非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホキシド（３μl）あるいは、エンドセリン−１（１０-5Ｍ)を含むジメチルスルホキシド溶液（３μl）を添加したロットもインキュベートした。０．０５％ ＣＨＡＰＳ(3-〔3-cholamidopropyl)dimethylammonio〕-1-propanesulfonate)−アッセイ・バッファー（１．５ml）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維濾紙(商品名、ワットマン社製、イギリス）で濾過、さらに同バッファー（１．５ml）で洗浄した。濾紙の〔125Ｉ〕をγ−カウンターで計測し、実験例１と同様にしてPercent Maximum Binding(ＰＭＢと略記する)を求めた。またＰＭＢ＝５０％を与える濃度をＩＣ50値として求めた。本発明の化合物についてのＩＣ50値を下記の〔表１４〕に示す。
【表１４】
0003811196.tif 000063
【００９１】
【発明の効果】
本発明のチエノピリミジン誘導体を含有するエンドセリン拮抗剤は、急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，狭心症，脳梗塞，脳血管攣縮，高血圧症，腎臓疾患，喘息，異形狭心症，レイノー症候群，肺高血圧，外科手術ショック，慢性心不全，動脈硬化症，心臓肥大，偏頭痛などの予防または治療剤として、あるいは臓器の手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防または治療剤として、さらに経皮経管冠動脈形成術(PTCA)後の血管再狭窄の予防剤として有利に用いることができる。