(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１９】
0003756539.tif 000066
［式中、
Ｘは、 クロロであリ、
ＲおよびＲ6は、４−エピ−バンコサミニルであり；
Ｒ7は 以下からなる群：
２−ナフチルメチル；
４−フェニルベンジル；
１−ナフチルメチル；
４−フェノキシベンジル；
４−ベンジルオキシベンジル；
４−トリフルオロメトキシベンジル；
４−アリルオキシベンジル；
４−ノニルオキシベンジル；
２−メトキシ−１−ナフチルメチル；
４−ドデシルオキシベンジル；
９−フェナントラニルメチル；
４−デシルオキシベンジル；
９−アントラニルメチル；
４−［フェニルエチニル］−４−フェニルベンジル；
４−メトキシ−１−ナフチルメチル；
１−ピレニルメチル；
９−［１０−メチル］アントラニルメチル；
９−［１０−クロロ］アントラニルメチル；
２−ベンズチエニルメチル；
４−［４−ヒドロキシフェニル］ベンジル；
４−［４−オクチルフェニル］ベンジル；
４−［４−ペンチルフェニル］ベンジル；
４−［４−オクチルオキシフェニル］ベンジル；
３−ピリジルメチル；
５−ニトロ−１−ナフチルメチル；
４−ピリジルメチル；
４−キノリルメチル；
３−キノリルメチル；
４−スチルベンジル；
２−キノリルメチル；
２−ピリジルメチル；
２−フルオレニルメチル；
４−フェノキシフェネチル；
４−［４−ペンチルシクロヘキシル］ベンジル；
４−ベンジルフェネチル；
４−［４−ビフェニル］ベンジル；
４−トリフルオロメチルベンジル；
トランス−シンナミル；
４−［１−オキサ］フルオレニルメチル；
４−［４−ペントキシフェニル］ベンジル；
４−チオメチルベンジル；
２,３−［２−メチル−３−［４−ｔ−ブチルフェニル］］プロペニル；
９−（１−メチル）−アクリジニルメチル；
２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチル；
４−［２−フェニル−６−メトキシ］キノイルメチル；
４−ジフェニルメチルベンジル；
３,４ シクロヘキセニルメチル；
３,４−メチレンジオキシベンジル；
３−フェノキシベンジル；
４−ベンジルベンジル；
３−ベンジルオキシ−６−メトキシベンジル；
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル；
３,４−ジベンジルオキシベンジル；
４−［４−メトキシフェニル］ベンジル；
４−［３−シアノプロポキシ］ベンジル；
３,４−エチレンジオキシベンジル；
４−［４−ニトロフェノキシ］ベンジル；
２,３−メチレンジオキシベンジル；
２−ベンジルオキシフェネチル；
２−エトキシ−１−ナフチルメチル；
２−ベンジルフリルメチル；
３−フェノキシフェネチル；
４−フェノキシフェネチル；
４−［４−ニトロフェニル］ベンジル；
６−メトキシ−２−ナフチルメチル；
３−メチル−５−チエニルメチル；
５−フェニル−２−チエニルメチル；
４−ベンジルオキシフェネチル；
３−ベンジルオキシフェネチル；
４−［２−ニトロフェノキシ］ベンジル；
５−［４−メトキシフェニル］−２−チエニルメチル；
４−ジフルオロメトキシベンジル；
２,３,４,５,６−ペンタメチルベンジル；
５−ヨード−２−チエニルメチル；
４−［２−［２−クロロエトキシ］エトキシ］ベンジル；
３,４−ジメチルベンジル；
３−アセトキシベンジル；
４−ニトロベンジル；
４−フェニルエチニルベンジル；
４−［２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ］ベンジル；
４−［３,４−ジクロロフェノキシ］ベンジル；
５−［２,３−ジヒドロベンズフリル］メチル；
４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンジル；
２−ビシクロ［２．１．２］ヘプチルメチル；
２−ヒドロキシ−５−フェニルベンジル；
３−［４−クロロフェノキシ］ベンジル；
４−［３−クロロフェノキシ］−３−ニトロベンジル；
４−［２−クロロフェノキシ］−３−ニトロベンジル；
３,５−ジメチルベンジル；
４−［４−エチルフェニル］ベンジル；
３−フェニルベンジル；
４−［３−フルオロフェニル］ベンジル；
４−［４−クロロベンジルオキシ］ベンジル；
４−［４−クロロフェノキシ］−３−ニトロベンジル；
４−［４−メチルフェノキシ］ベンジル；
４−［４−ｔ−ブチルフェノキシ］ベンジル；
４−［４−メチルフェニル］ベンジル；
４−［４−メトキシフェノキシ］ベンジル；
４−アセトキシ−３−メトキシベンジル；
４−［（２−フェニル）エチル］ベンジル；
３−［５−フェニル］ピリジニルメチル；
４−［２−ニトロフェニル］ベンジル；
２−［１−ヒドロキシ］フルオレニルメチル；
４−ベンジル−３−メトキシベンジル；
４−［シクロヘキシルメトキシ］−３−エトキシベンジル；
３−［３,３’−ジクロロフェノキシ］ベンジル；
４−［４−プロピルフェニル］ベンジル；
４−チオフェニルベンジル；
４−［アルファ−ヒドロキシベンジル］ベンジル；
２,２−ジニトロ−４−チオフェンベンジル；
３−［３−トリフルオロメチルフェノキシ］ベンジル；
４−［ｔ−ブチルエチニル］ベンジル；
４−フェノキシ−３−メトキシベンジル；
４−［３−トリフルオロメチルフェノキシ］−３−ニトロベンジル；
２−フェニルチオベンジル；
２−［４−クロロフェニル］−６−ベンゾオキサゾールメチル；
４−［アルファ−メトキシベンジル］ベンジル；
４−シクロヘキシルベンジル；
３−［３,４−ジクロロフェノキシ］ベンジル；
アセナフチレニルメチル；
４−［１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ］ベンジル；
４−ベンゾイルオキシ−３,３’−ジメトキシベンジル；
３−［シクロヘキシルメトキシ］ベンジル；
４−シクロヘキシルオキシベンジル；
３−［２−キノイルメトキシ］ベンジル；
４−［アルファ−エトキシベンジル］ベンジル；
４−［シクロヘキシルエトキシ］ベンジル；
４−［アルファ−プロポキシベンジル］ベンジル；
４−［４−メチル−１−ピペリジノ］ベンジル；
２−チオフェン−１,２−シクロヘキセニルメチル；
４−［４−ニトロベンジルオキシ］ベンジル；
３−［４−トリフルオロメチルフェノキシ］ベンジル；
３−ベンゾイル−２,４−ジクロロベンジル；
４−［２−（２−チオプロピル）エトキシ］ベンジル；
４−［２−メチル−１−ピペリジノ］ベンジル；
４−ヒドロキシベンジル；
４−［２−ピリジル］ベンジル；
４−アセトキシベンジル；
５,６−ベンゾノルボルニルメチル；
３−フェニルシクロペンチルメチル；
１−アダマンチルメチル；
３−［シクロヘキシルメトキシ］−４−メトキシベンジル；
２−［２−グルコシル］ベンジル；
４−［４−ペントキシビフェニル］ベンジル；
３,４−ジヒドロキシベンジル；
４−［４−メチルピペラジノ］ベンジル；
４−モルホリノベンジル；
４−［４−クロロフェニルスルホニル］ベンジル；
４−メチルスルホニルオキシベンジル；
４−ベンゾイルオキシベンジル；
５−フェニル−３−ピリジニルメチル；
４−［Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジル；
３−シクロヘキシルオキシベンジル；
４−［２−ｔ−ブトキシエトキシ］ベンジル；
３,３’−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル；
１,２,３,４,−テトラヒドロ−９−アントラニルメチル；
４−シクロヘキサノイルオキシベンジル；
４−ノナノイルオキシベンジル；
４−［フェニルスルフィニル］ベンジル；
４−アニリノベンジル；
シクロヘキシルメチル；
３−ベンゾイルオキシベンジル；
３−ノナノイルオキシベンジル；
４−［シクロヘキシル］シクロヘキシルメチル；
３−シクロヘキサノイルオキシベンジル；
４−［シクロヘキサノイルオキシ］−３,３’−［ジメトキシ］ベンジル；
４−［ノナノイルオキシ］−３,３’−［ジメトキシ］ベンジル；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−ナフチルメチル；
２−ヒドロキシベンジル
［２−［６,６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−エニル］メチル；
１−シクロヘキセニル−４−イソプロピルメチル；
４−［４−メトキシフェニル］ブチル；
４−［［２,３,４,５,６−ペンタメチル］フェニルスルホニルオキシ］ベンジル；
４−［１−ピロリジノスルホニル］ベンジル；
３−［４−メトキシフェニル］プロピル；
８−フェニルオクチル；
４−［２,３−ジヒドロキシプロポキシ］ベンジル；
４−［Ｎ−メチルアニリノ］ベンジル；
２−［２−ナフチル］エチル；
６−メチル−２−ナフチルメチル；
シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−メチル；
２−トリデシニル；
４−ブチル−２−シクロヘキシルメチル；
４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル；
４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル；
８−フェノキシオクチル；
６−フェニルヘキシル；
１０−フェニルデシル；
８−ブロモオクチル；
１１−トリデシニル；
８−［４−メトキシフェノキシ］オクチル；
８−［４−フェニルフェノキシ］オクチル；
８−［４−フェノキシフェノキシ］オクチル；
３−［３−トリフルオロメチルフェノキシ］ベンジル；
１０−ウンデセニル；
４−シクロヘキシルブチル；
４−フェニル−２−フルオロベンジル；
７−ヘキサデシニル；
３−［シクロペンチル］プロピル；
４−［２−メチルフェニル］ベンジル；
４−［フェニルアゾ］ベンジル；
４−［４−フルオロフェニル］ベンジル；
３−ニトロ−４−［４−ニトロフェニル］ベンジル；
３−ニトロ−４−［２−ニトロフェニル］ベンジル；
９−デセニル；
４−［３,４−ジメトキシフェニル］ベンジル；
４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ベンジル；
５−ヘキセニル；
４−［２−チエニル］ベンジル；
４−［６−フェニルヘキシルオキシ］ベンジル；
９,１０−ジヒドロ−２−フェナントレンメチル；
４−［３,４−ジメチルフェニル］ベンジル；
４−［４−メチルフェニル］−２−メチルベンジル；
４−［３−フェニルプロピルオキシ］ベンジル；
４−［３−メチルフェニル］ベンジル；
４−［４−メチルフェニル］−３−メチルベンジル；
４−［４−ペンテニルオキシ］ベンジル；
４−［１−ヘプチニル］ベンジル；
３−［４−ｔ−ブチル−フェニルチオ］ベンジル；
４−［４−クロロフェニル］ベンジル；
４−［４−ブロモフェニル］ベンジル；
４−［４−シアノフェニル］ベンジル；
４−［１−ノニニル］ベンジル；
４−［１１−トリデシニルオキシ］ベンジル；
１２−フェニルドデシル；
６−フェニル−５−ヘキシニル；
１１−フェニル−１０−ウンデシニル；
４−［２−メチルフェニル］−３−メチルベンジル；
３−［２’−チエニル］−２−チエニルメチル；
４−［ベンジルオキシメチル］シクロヘキシルメチル；
４−［４−クロロフェノキシ］ベンジル；
４−［ベンジル］シクロヘキシルメチル；
４−ベンゾイルベンジル；
４−［フェノキシメチル］ベンジル；および
４−［４−クロロベンジル］ベンジル
から選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
新規な改良された抗生物質、殊にヒトの疾患の処置のためのものは常に要望されている。力価の増強、細菌阻止スペクトルの拡大、生体内効果の増強および医薬的性質の改善は改良された抗生物質の目標の一部である。
新抗生物質の探索において、既知抗生物質の構造的修飾は可能な時にはいつも試みられる。グリコペプチド抗生物質類は複雑な構造を持っているので、僅かな変換も困難である。さらに、これらの変化が抗細菌性および生理学的性質において起こすであろう効果を予測することも困難である。既知抗生物質および新活性誘導体をこのような方策で修飾する道程は、それ故、重要であり続けている。
【０００２】
【従来の技術】
以前に、グリコペプチドであるバンコマイシン、Ａ５１５６８Ａ、Ａ５１５６８Ｂ、Ｍ４３ＡとＭ４３ＤのＮ−アルキルおよびＮ−アシル誘導体が製造された（米国特許第４６３９４３３号、４６４３９８７号および４６９８３２７号）。これら化合物の幾つかはバンコマイシン耐性株に対する活性を含む抗微生物学的活性を示した。Ｎｉｃａｓなど、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ・Ａｇｅｎｔｓ・ａｎｄ・Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、３３（９）巻：１４７７〜１４８１頁（１９８９年）。さらに、１９９３年７月３日に公開された欧州特許出願公開第０４３５５０３号はＡ８２８４６グリコペプチドの成分Ａ、ＢおよびＣのある種のＮ−アルキルおよびＮ−アシル誘導体を記載している。
この発明の式Ｉで示される化合物はグリコペプチド群抗生物質の新構成員である。これらの新化合物はバンコマイシン（米国特許第３０６７０９９号）、Ａ８２８４６Ａ、Ａ８２８４６ＢとＡ８２８４６Ｃ（米国特許第５３１２７３８号、欧州特許公開第２５６０７１Ａ１号）、ＰＡ−４２８６７の成分Ａ、ＣおよびＤ（米国特許第４９４６９４１号および欧州特許公開第２３１１１１Ａ２号）、Ａ８３８５０（米国特許第５１８７０８２号）、アボパルシン（米国特許第３３３８７８６号および米国特許４３２２３４３号）、Ｋ２８８とも呼ばれるアクチノイジン（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、シリーズＡ、１４巻：１４１頁（１９６１年）、ヘレベカルジン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１１０巻：１７１８８頁（１９８９年）および日本特許出願８６年１５７３９７号）、ガラカルジン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１１０巻：１７１８８頁（１９８９年）および日本特許出願８９年２２１３２０号）およびＭ４７７６７（欧州特許公開第３３９９８２号）を含む既知グリコペプチド抗生物質の誘導体である。これらグリコペプチドを記載する前記参考文献はここに参考のために引用するものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
エンテロコッカス菌はヒトの重大な病原菌である。一般に腸球菌により起きる感染症は処置が困難である。バンコマイシンやテイコプラニンのようなグリコペプチドは腸球菌に起因する感染症の処置に重要な治療剤になっている。しかし、バンコマイシンおよびテイコプラニンに耐性のエンテロコッカス・ファエシウムおよびＥ．フェカリスの株が最近分離された。Ｌｅｃｌｅｒｃｑなど、「プラスミドを介するバンコマイシンおよびテイコプラニンに対するエンテロコッカス・ファエシウムにおける耐性（Ｐｌａｓｍｉｄ・Ｍｅｄｉａｔｅｄ・Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ・ｔｏ・Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ・ａｎｄ・Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ・ｉｎ・Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・Ｆａｅｃｉｕｍ）」、Ｔｈｅ・Ｎｅｗ・Ｅｎｇｌａｎｄ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３１９（３）巻：１５７〜１６１頁（１９８８年）およびＵｔｔｌｅｙなど「バンコマイシン耐性腸球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ・Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）」、Ｌａｎｃｅｔ、１巻：５７〜５８頁（１９８８年）。これらの分離株は他の抗生物質にも耐性であることが見出されている。最近の調査では米国の病院における腸球菌の７．９％が今ではバンコマイシンに耐性であることが見出されている。「バンコマイシンに耐性な院内腸球菌（Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ・Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ・Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ・ｔｏ・Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）」、Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ・ａｎｄ・Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ・Ｗｅｅｋｌｙ・Ｒｅｐｏｒｔ、４２（３０）巻：５９７〜５９８頁（１９９３年）。グラム陽性菌に対する広範囲な活性に加え、この発明のグリコペプチド化合物の多くはバンコマイシン耐性株に大して改良された抗微生物活性をも示す。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は式Ｉ：
【化１１】
0003756539.tif 000002
［式中、
ＸおよびＹは各々独立に水素またはクロロである。
Ｒは水素、４−エピ−バンコサミニル、アクチノサミニルまたはリストサミニルである。
Ｒ1は水素またはマンノースである。
Ｒ2は−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3または−Ｎ（ＣＨ3）2である。
Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、［ｐ−ＯＨ、ｍ−Ｃｌ］フェニル、ｐ−ラムノース−フェニルまたは［ｐ−ラムノース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ガラクトース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ＣＨ3Ｏ−ラムノース］フェニルである。
Ｒ4は−ＣＨ2（ＣＯ）ＮＨ2、ベンジル、［ｐ−ＯＨ］フェニルまたは［ｐ−ＯＨ、ｍ−Ｃｌ］フェニルである。
Ｒ5は水素またはマンノースである。
Ｒ6は４−エピ−バンコサミニル、Ｌ−アコサミニル、Ｌ−リストサミニルまたはＬ−アクチノサミニルである。
Ｒ7は（Ｃ2〜Ｃ16）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ12）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル−Ｒ8、（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル）−Ｒ8、（Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル）−Ｒ8または（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−Ｏ−Ｒ8であり、これはＲ6のアミノ基に結合している。
【０００５】
Ｒ8は
ａ）非置換多環アリールまたは
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ニトロ、
（ｉｖ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｖ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルケニル、
（ｖｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキニル、
（ｖｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（ｉｘ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（ｘ）カーボ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（ｘｉ）カルボベンジルオキシ、
（ｘｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたカルボベンジルオキシ、
（ｘｉｉｉ）式：−Ｓ（Ｏ）n'Ｒ9
［式中、ｎ’は０〜２である。Ｒ9は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたフェニルである］で示される基および
（ｘｉｖ）式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2
［式中、各Ｒ10置換基は独立に水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたフェニルである］で示される基
から構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された多環アリール。
【０００６】
ｂ）非置換ヘテロアリールまたは
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｉｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｉｖ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｖ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｖｉ）フェニル、
（ｖｉｉ）チオフェニル、
（ｖｉｉｉ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはニトロで置換されたフェニル、
（ｉｘ）カルボ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（ｘ）カルボベンジルオキシ、
（ｘｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたカルボベンジルオキシ、
（ｘｉｉ）前記と同義の式：−Ｓ（Ｏ）n'Ｒ9で示される基、
（ｘｉｉｉ）前記と同義の式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2で示される基および
（ｘｉｖ）チエニル
から構成される基から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール。
ｃ）式：
【化１２】
0003756539.tif 000003
［式中、Ａ1は−ＯＣ（Ａ2）2−Ｃ（Ａ2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ａ2）2−Ｏ−、−Ｃ（Ａ2）2−Ｏ−または−Ｃ（Ａ2）2−Ｃ（Ａ2）2−Ｃ（Ａ2）2−Ｃ（Ａ2）2−である。各Ａ2−置換基は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよび（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキルから独立に選択される］で示される基。
【０００７】
ｄ）式：
【化１３】
0003756539.tif 000004
［式中、
ｐは１から５である。
Ｒ11は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ニトロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（ｖｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｖｉｉ）（Ｃ9〜Ｃ12）−アルキル、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキニル、
（ｉｘ）（Ｃ9〜Ｃ12）アルコキシ、
（ｘ）（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、
（ｘｉ）（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケニルオキシ、
（ｘｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ13）−アルキニルオキシ、
（ｘｉｉｉ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｘｉｖ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｘｖ）（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルチオ、
（ｘｖｉ）（Ｃ2〜Ｃ10）−アルカノイルオキシ、
（ｘｖｉｉ）カルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、
（ｘｖｉｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルスルホニルオキシ、
（ｘｉｘ）カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、
（ｘｘ）Ｎ−［ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル］アミノ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、
（ｘｘｉ）シアノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシおよび
（ｘｘｉｉ）ジフェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
から構成される群から独立に選択される。
但し、Ｒ11が（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシまたはハロである時は、ｐは２に等しいか、２より大きくなければならないものとする。
また、Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）−Ｒ8である時は、Ｒ11は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシまたはハロではないものとする］
で示される基。
【０００８】
ｅ）式：
【化１４】
0003756539.tif 000005
［式中、ｑは０から４までである。
Ｒ12は
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ニトロ、
（ｉｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｉｖ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｖ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｖｉ）ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシおよび
（ｖｉｉ）ヒドロキシおよび
（ｖｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−チオアルキル
から構成される群から独立に選択される。
ｒは１から５であるが、但し、ｑとｒとの合計は５よりも大きくはないものとする。
Ｚは
（ｉ）一重結合、
（ｉｉ）非置換、またはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシで置換された二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｉｉｉ）二価の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
（ｉｖ）二価の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルまたは
（ｖ）式：−（Ｃ（Ｒ14）2）s−Ｒ15−または−Ｒ15−（Ｃ（Ｒ14）2）s−
［式中、ｓは０〜６である。各Ｒ14置換基は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキルから独立に選択される。Ｒ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｎ＝Ｎから選択される］で示される基
から構成される群から選択される。
Ｒ13は
（ｉ）（Ｃ4〜Ｃ10）−ヘテロシクリル、
（ｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）非置換、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換された（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキルまたは
（ｉｖ）非置換、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシフェニル、フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシフェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルフェニルから独立に選択された置換基１個から５個で置換されたフェニル
から構成される群から独立に選択される］
で示される基。
【０００９】
ｆ）非置換（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル、または
（ｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（ｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
（ｉｉｉ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルケニル、
（ｉｖ）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキニル、
（ｖ）（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニル、
（ｖｉｉ）フェニルチオ、
（ｖｉｉｉ）ニトロ、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカノイルオキシまたはカルボシクロアルコキシにより置換されたフェニルおよび
（ｉｘ）式：−Ｚ−Ｒ13
［式中、ＺおよびＲ13は前記と同義である］で示される基
から構成される群から独立に選択される置換基１個またはそれ以上で置換された（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル基および
【００１０】
ｇ）式：
【化１５】
0003756539.tif 000006
［式中、Ａ3およびＡ4は各々
（ｉ）結合、
（ｉｉ）−Ｏ−、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）t−
［式中、ｔは０から２までである］、
（ｉｖ）−Ｃ（Ｒ17）2−
［式中、各Ｒ17置換基は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシから独立に選択されるか、または両Ｒ17置換基を合わせてＯである］
（ｖ）−Ｎ（Ｒ18）2−
［式中、Ｒ18置換基は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル、フェニル、またはニトロ、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカノイルオキシで置換されたフェニルから独立に選択されるか、または両Ｒ18置換基を合わせて（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキルである］
から独立に選択される。
Ｒ16は前記と同義のＲ12またはＲ13である。
ｕは０〜４である］
で示される基
から構成される群から選択される。］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１１】
本発明の別の側面は式Ｉで示される化合物を許容しうる医薬的担体と組合せて含む感受性細菌感染症処置用の組成物に関する。式Ｉで示される化合物の組成物による感受性細菌感染症の処置法もこの発明の一部である。
ここに記載するアルキル置換基は置換または非置換の、直線状または分枝状鎖の、指定した長さの炭化水素を示す。用語「アルケニル」は置換または非置換の、直線状または分枝状の、指定した長さのアルケニル鎖を示す。用語「アルキニル」は置換または非置換の、直線状または分枝状の、指定した長さのアルキニル鎖を示す。
ここに記載するアルコキシ置換基は酸素橋を経て結合するアルキル基を示す。用語「アルケノキシ」は酸素原子に結合する、指定した長さのアルケニル鎖を示す。
用語「多環アリール」は安定な、飽和または不飽和の、置換または非置換の、９から１０員有機縮合双環性の環；安定な、飽和または不飽和の、置換または非置換の１２から１４員有機縮合三環性の環；または安定な、飽和または不飽和の、置換または非置換の１４から１６員有機縮合四環性の環を意味する。双環性の環は０から４個の置換基を持ちうる。三環性の環は０から６個の置換基を持ちうる。四環性の環は０から８個の置換基を持ちうる。典型的な多環性アリールにはフルオレニル、ナフチル、アントラニル、フェナントラニル、ビフェニレンおよびピレニルを含む。
【００１２】
用語「ヘテロアリール」は安定な、飽和または不飽和の、置換または非置換の、Ｓ、ＯおよびＮから選択したヘテロ原子を持つ４から７員有機単環性の環；安定な、飽和または不飽和の、置換または非置換の、Ｓ、ＯおよびＮから選択したヘテロ原子を持つ９から１０員有機縮合双環性の環；または安定な、飽和または不飽和の、置換または非置換の、Ｓ、ＯおよびＮから選択したヘテロ原子を持つ１２から１４員有機縮合三環性の環を示す。これらの環の窒素および硫黄原子は任意的に酸化されており、窒素ヘテロ原子は任意的に四級化されている。単環性の環は０個から５個の置換基を持ちうる。双環性の環は０個から７個の置換基を持ちうる。三環性の環は０個から９個の置換基を持ちうる。典型的なヘテロアリールはキノリル、ピペリジル、チエニル、ピペロニル、オキサフルオレニル、ピリジルおよびベンゾチエニルなどを含む。
【００１３】
用語「（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル」はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような炭素原子４個から１０個を持つ置換基を包含し、これは非置換またはアルキルおよびフェニルのような置換基で置換されうる。この用語はまた、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルのようなＣ5からＣ10のシクロアルケニル基も包含する。用語「（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル」はまた、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチルおよびアダマンチルのような双環性および三環性のシクロアルキルも包含する。
用語「アルカノイルオキシ」は酸素橋を経て結合するアルカノイル基を示す。これらの置換基は置換または非置換の、指定した長さの直線状または分枝状鎖でありうる。
用語「シアノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は置換または非置換の、直線状または分枝状の、炭素原子１個から６個をそれに結合するシアノ部分とともに持つアルコキシ鎖を示す。
用語「二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は非置換または置換の、直線状または分枝状の、１個から６個までの炭素原子を持つ二価のアルキル鎖を示す。典型的な二価（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基にはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、二級−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ネオ−ペンチレンおよびヘキシレンを含む。このような二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基はアルキル、アルコキシおよびヒドロキシのような置換基で置換されうる。
【００１４】
用語「二価の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル」は直線状または分枝状の、炭素原子２個から６個を持つ、二価のアルケニル鎖を示す。典型的な二価の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルにはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。
用語「二価の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル」は直線状または分枝状の、炭素原子２個から６個を持つ、二価のアルキニル鎖を示す。典型的な二価の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルにはエチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレンなどを含む。
【００１５】
用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
用語「ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は炭素原子１個から６個をその炭素原子に結合するハロゲン原子０個から３個と共に持つ直線状または分枝状アルキル鎖を示す。典型的なハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基にはクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなどを含む。
用語「ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は炭素原子１個から６個をその炭素に結合するハロゲン原子０個から３個と共に持つ直線状または分枝状アルコキシ鎖を示す。典型的なハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基にはクロロメトキシ、２−ブロモエトキシ、１−クロロイソプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，３−ジブロモブトキシ、３−クロロイソブトキシ、ヨード−ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
用語「ヘテロシクリル」には３から１０員環を持つ飽和基を包含し、このヘテロ環性の環は酸素、硫黄および窒素から選択されたヘテロ原子を含み、その例はピペラジニル、モルホリノ、ピペリジル、メチルピペリジル、アゼチジニルおよびアチリジニルである。
本発明は式Ｉで定義される化合物の塩を含む。一般には中性であるが、この発明の化合物は十分に酸性な、十分に塩基性な、または両性の官能基を持つことができるので、それ故、多数の無機塩基および無機および有機の酸と反応して医薬的に許容しうる塩を形成する。
【００１６】
用語「医薬的に許容しうる塩」は、ここでは前記式Ｉで示される化合物の塩であって、生きている生物に対して実質的に非毒性であるものを示す。典型的な医薬的に許容しうる塩にはこの発明の化合物と医薬的に許容しうる鉱酸または有機酸または無機塩基との反応により製造される塩を含む。このような塩は酸付加塩または塩基付加塩として知られている。
酸付加塩を形成するために通常に使用される酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。医薬的に許容しうる塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好適な医薬的に許容しうる酸付加塩は塩酸および臭化水素酸のような鉱酸とともに形成するものおよびマレイン酸、酢酸およびメタンスルホン酸のような有機酸とともに形成するものである。
塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基から誘導されるものを含む。このような本発明の塩を製造するために有用な塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウムおよびナトリウム塩型は殊に好適である。
この発明のどの塩の一部を形成する特定の対イオンも、塩が全体として医薬的に許容しうる限り、また対イオンが塩全体としての不都合な性質に寄与しない限り、限定的性質のものではないことは認識される筈である。
【００１７】
本発明の化合物は式：
【化２７】
0003756539.tif 000007
で示される化合物から製造される。
式ＩＩで示される化合物を表１に定義する。
[表１中の用語]  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ＝抗生物質、ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ＝バンコマイシン、ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ＝アクチノイジン、ａｖｏｐａｒｃｉｎ＝アボパルシン、ｇａｌａｃａｒｄｉｎ＝ガラカルジン、ｈｅｌｅｖｅｃａｒｄｉｎ＝ヘレベカルジン、ｐｈｅｎｙｌ＝フェニル、ｂｅｎｚｙｌ＝ベンジル。
【表１】
0003756539.tif 000008
a)式ＩＩで示される化合物に対する略号は次の通り：ａｃｔｉｎ＝アクチノサミニル、ａｃｏｓ＝アコサミニル、４−ｅｐｉ＝４−エピ−バンコサミニル、ｇａｌ＝ガラクトシル、ｋｅｔｏ＝４−ケト−バンコサミニル、ｍａｎ＝マンノース、ｒｈａ＝ラムノシル、ｒｈａ−ｇａｌ＝ラムノシル−ガラクトシル、ｒｉｓｔｏ＝リストサミニル、ｖａｎ＝バンコサミニル。
【００１８】
本発明の好適な態様において、式Ｉで示される化合物はＡ８２８４６抗生物質（Ａ８２８４６Ａ、Ａ８２８４６ＢおよびＡ８２８４６Ｃ）およびＰＡ−４２８６７−Ａから製造される。さらに好適な態様においては、本発明の化合物はＡ８２８４６Ｂ（「Ａ８２８４６Ｂ誘導体」）から製造される。Ａ８２８４６Ｂは式Ｉで示される化合物で示され、ここに、Ｒが４−エピ−バンコサミニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＮＨＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4がＣＨ2（ＣＯ）ＮＨ2であり、Ｒ5が水素であり、Ｒ6が４−エピ−バンコサミニルであり、ＸおよびＹがＣｌである。式ＩのＲ7-位に置換基を持つ本発明のＡ８２８４６Ｂ誘導体はここでは「Ｒ7-Ａ８２８４６Ｂ」のように表記する。例えば、化合物「フェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ」は式ＩにおけるＲ7位にフェニルベンジル置換基を持つ。
好適な式Ｉで示される化合物はＡ８２８４６Ｂ誘導体であって、Ｒ7が−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−Ｒ8、さらに好適には−ＣＨ3−Ｒ8であり、Ｒ8は非置換多環アリールであるものを含む。この群の中で、ナフチルメチル−Ａ８２８４６Ｂ、アセナプトレニル−メチル−Ａ８２８４６Ｂおよびフルオレニルメチル−Ａ８２８４６Ｂはさらに好適である。
好適な式Ｉで示される化合物はＡ８２８４６Ｂ誘導体であって、Ｒ7が−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−Ｒ8、さらに好適には−ＣＨ3−Ｒ8であり、Ｒ8は非置換ヘテロアリールまたはハロフェニルにより置換されたヘテロアリールであるものも含む。この群の中で、［１−オキサ］フルオレニルメチル−Ａ８２８４６Ｂ、クロロフェニルベンズオキサゾールメチル−Ａ８２８４６Ｂおよびフェニルチエニルメチル−Ａ８２８４６Ｂはさらに好適である。
【００１９】
式Ｉで示されるさらに好適な化合物はＡ８２８４６Ｂ誘導体であって、Ｒ7は−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−Ｒ8、さらに好適には−ＣＨ3−Ｒ8であり、そしてＲ8は式：
【化１７】
0003756539.tif 000009
［式中、ｐは１である。Ｒ11は（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケニルオキシ、ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルカノイルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシおよびジフェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される］
で示される基であるものを含む。この群の中でトリフルオロメトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ジフェニルメチルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、チオプロピルエトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、アセトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ノナノイルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂおよびテトラフルオロエトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂはもっと好適である。
【００２０】
さらにその上に好適な、式Ｉで示される化合物はＡ８２８４６Ｂ誘導体であって、Ｒ7が−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−Ｒ8、さらに好適には−ＣＨ3−Ｒ8であり、Ｒ8は式：
【化１８】
0003756539.tif 000010
［式中、ｑは１から５である。ｒは１である。Ｚは一重結合、二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、二価の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルおよび−Ｒ15−（Ｃ（Ｒ14）2）s−である。ここにＲ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−および−ＯＣ（Ｏ）−から選択される。各Ｒ14置換基は水素である。ｓは０または１である。Ｒ13は（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキル、フェニルおよびニトロ、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルにより置換されたフェニルから選択される］
で示される基であるものを含む。この群の中で、クロロフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、フェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ベンジルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、メチルフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ペンチルフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、メトキシフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ペントキシフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ニトロフェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、フルオロフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、フェニルエチニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、フェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ベンジルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ニトロフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、クロロフェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、クロロベンジルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ブチルフェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、トリフルオロメチルフェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ジクロロフェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ニトロベンジルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ベンゾイルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、シクロヘキシルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、シクロヘキサノイルオキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、チオフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、クロロフェニルスルホニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂおよびシクロヘキシルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、シクロヘキシルエトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、クロロフェノキシニトロベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ベンジルメトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、クロロフェノキシニトロベンジル−Ａ８２８４６Ｂおよびフェノキシメトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ベンゾイルオキシ−ジメトキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、シクロヘキサノイルオキシジメチルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、トリフルオロメチルフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ブチルフェニルチオベンジル−Ａ８２８４６Ｂ、ブロモフェニルベンジル−Ａ８２８４６Ｂはさらに好適である。
さらにその上に好適な、式Ｉで示される化合物にはＡ８２８４６Ｂ誘導体であって、Ｒ7が−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）−Ｒ8、さらに好適には−ＣＨ3−Ｒ8であり、Ｒ8が（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキルで置換された（Ｃ4〜Ｃ10）−シクロアルキルであるものを含む。この群の化合物の中で、さらに好適なのはシクロヘキシル−シクロヘキシルメチル−Ａ８２８４６Ｂおよびブチル−シクロヘキシルメチル−Ａ８２８４６Ｂである。
Ａ８２８４６ＡまたはＡ８２８４６Ｂから製造される式Ｉで示される化合物はこれらの化合物の還元型から製造することができる。Ａ８２８４６ＡまたはＡ８２８４６Ｂの還元型はここの参考のために引用する米国特許第５１８７０８２号に記載された方法に従って製造される。
【００２１】
この発明の化合物は式ＩＩで示される化合物をアルデヒドと反応させて、中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて水素化ホウ素金属で還元して所期のＮ−アルキルアミンを得ることにより製造される。
この発明の化合物の第一製法、以後方法Ａ（実施例１および２に記載）と称する、において、シッフの塩基の形成反応は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）のような極性溶媒またはジメチルホルムアミドとメタノールの混合物のような極性溶媒混合物中で、約２５℃から約１００℃の温度で実施する。この反応は好ましくは約６０℃から約７０℃の温度で、３０分から２時間、ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物またはメタノール中で実施する。次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離なしに還元して、対応するＮ−アルキル誘導体を製造する。シッフ塩基の還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属のような化学的還元剤を用いることで行うことができる。この還元反応はジメチルホルムアミド、メタノールのような極性溶媒またはジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物のような極性有機溶媒混合物中で実施することができる。この還元反応は約２５℃から約１００℃の温度で１から５時間実施することができる。好ましくはこの還元反応は水素化シアノホウ素ナトリウムの過剰量を用い、ジメチルホルムアミドとメタノールの混合物中またはメタノール中で、約６０℃から約７０℃で、１から２時間実施する。方法Ａはベンジル性アルデヒドに対して好ましい。
【００２２】
この発明の化合物の第二製法、以後方法Ｂ（実施例３に記載）と称する、において、シッフ塩基の形成反応は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、還元剤、水素化シアノホウ素ナトリウム、の存在下に、ジメチルホルムアミド、メタノールのような極性溶媒、またはジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物のような極性溶媒の混合物中で、約２５℃から約１００℃の温度で１から５時間実施する。好ましくはこの反応は約６０℃から約７０℃の温度で１から２時間ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物中で実施する。方法Ｂは非ベンジル性アルデヒドに対して好ましい。
【００２３】
この発明の化合物の第三製法、以後方法Ｃ（実施例４に記載）と称する、において、シッフ塩基の形成反応はａ）窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ｂ）水素化ホウ素金属、最も好適には水素化シアノホウ素ナトリウム、のような還元剤、またはクラブトリー触媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような均一系または不均一系触媒水素化剤の存在下、ｃ）ジメチルホルムアミド、メタノールのような極性溶媒またはジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物のような極性溶媒の混合物中で、ｄ）約２５℃から約１００℃の温度で実施する。好ましくは、この反応は約６０℃から約７０℃の温度でメタノール中で実施する。この反応は約２０から約２８時間継続させ、その時点で反応混合物をｐＨ約７．５からｐＨ約１０、好適にはｐＨ約９．０、に調整する。ｐＨ調整は反応を停止する。生成物は極性溶媒にはわずかに溶解するので、反応溶媒をエタノール、ブタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、好適にはイソプロパノール、に置換して生成物の沈殿をさせることができる。方法Ｃはこの方法により得られる生成物収率の大きさの観点からこの発明の好適な方法である。この反応式の他の利点は好適な生成物（式ＩＩで示される化合物中で、Ｒ1で示される糖のアミノ基が置換された生成物）の他の生成物（式ＩＩで示される化合物中で、Ｒおよび／またはＲ3で示される置換基のアミノ基が置換された生成物）に対する比率が大きいことである。反応時間を２０から２８時間のように延長して進行させることにより、式ＩＩで示される化合物で、Ｒおよび／またはＲ3で示される位置にモノ置換された生成物がジ置換型に変換されて好適なモノ置換誘導体を単離しやすくする。
【００２４】
本発明の生成物は、方法Ａ、Ｂ、Ｃのいずれで得たかに関わらず、Ｗａｔｅｒｓ社のＣ１８Ｎｏｖａ−Ｐａｋカラムを用いて紫外線光（ＵＶ、２３５ｎｍまたは２８０ｎｍ）で検出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製することができる。時間＝０分での９５％水性緩衝液／５％ＣＨ3ＣＮから時間＝３０分での２０％水性緩衝液／８０％ＣＨ3ＣＮまでから構成される３０分勾配溶媒系が典型的に使用されるが、この水性緩衝液はＴＥＡＰ（０．５％トリエチルアミン水を燐酸でｐＨ３に調整）またはＴＦＡ（総濃度０．１％トリフルオロ酢酸）である。
反応混合物および最終精製生成物のＨＰＬＣ分析はＷａｔｅｒｓ社Ｃ１８ＭｉｃｒｏＢｏｎｄａ−Ｐａｋカラム（典型的には３．９×３００ｍｍ鋼）またはＷａｔｅｒｓ社Ｎｏｖａ−ＰａｋＣ１８ＲＣＭカラム（８×１００ｍｍ）を用い、ＵＶ（２３５ｎｍまたは２８０ｎｍ）検出で達成できる。時間＝０分での９５％水性緩衝液／５％ＣＨ3ＣＮから時間＝３０分での２０％水性緩衝液／８０％ＣＨ3ＣＮまでから構成される３０分勾配溶媒系が典型的に使用されるが、この水性緩衝液はＴＥＡＰ（０．５％トリエチルアミン水を燐酸でｐＨ３に調整）またはＴＦＡ（総濃度０．１％トリフルオロ酢酸）である。
アルデヒドの式ＩＩで示される化合物に対する比率および反応条件が反応生成物を決定する。モノ置換誘導体は式ＩＩの位置Ｒ1にあるアミノ基の水素原子が式Ｉのために前に挙げた置換基の一つにより置換されている誘導体である。前記方法ＡまたはＢを用いる時には、式ＩＩで示される化合物のＲ1位にあるアミノ糖のアミノ基が置換されたモノ置換誘導体の形成には僅かに過剰のアルデヒド、より短い反応時間およびより低い温度を用いることが好都合である。前記のように、方法Ｃはモノ置換誘導体の形成に好都合である。モノ置換誘導体は好適である。アルデヒドの大過剰は式ＩＩで示される化合物のジ置換およびトリ置換誘導体の形成に好都合である。ジ置換誘導体はＲ3位のアミノ基および式ＩＩにおいてＲまたはＲ1として示されるアミノ糖のアミノ基から選ばれた位置２個の水素原子が還元されたアルデヒドにより置換された誘導体である。トリ置換誘導体はＲ3位のアミノ基および式ＩＩにおいてＲまたはＲ1として示されるアミノ糖のアミノ基から選ばれた位置３個の水素原子が還元されたアルデヒドにより置換された誘導体である。
【００２５】
式Ｉで示される製造した化合物の例を表２〜９および表１０に示す。表２〜９はアルデヒドとグリコペプチドＡ８２８４６Ｂとを反応することにより製造される化合物を表示する。表２〜９はＡ８２８４６Ｂ化合物の４−エピ−バンコサミニル−Ｏ−グリコシルジサッカライドの４−エピ−バンコサミニル糖のアミノ基上の側鎖置換を表示する。表示化合物はすべてモノ置換誘導体である。
表１０はアルデヒドとＡ８２８４６Ｂ以外の種々のグリコペプチド抗生物質との反応で製造した化合物を表示する。表１０の化合物は表示した側鎖を用いて式ＩＩでＲ1として示されるアミノ糖のアミノ基でモノ置換されている。表示した化合物はすべてモノ置換誘導体である。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【００２６】
【作用】
式Ｉで示される化合物はグラム陽性病原細菌に対して試験管内および生体内活性を持つ。数種の細菌を阻止する式Ｉの化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を表１１〜３３に示す。各ＭＩＣは標準的培地マイクロ希釈検定法を用いて測定した。
[表１１〜３３中の用語]  Ｏｒｇａｎｉｓｍ＝微生物。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ・ａｕｒｅｕｓ＝黄色ブドウ球菌。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ・ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ＝スタフィロコッカス・ヘモリティカス。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ・ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ＝スタフィロコッカス・エピデルミディス。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｆａｅｃｉｕｍ＝エンテロコッカス・フェシウム。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｆａｅｃａｌｉｓ＝エンテロコッカス・フェカリス。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ・ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ＝エンテロコッカス・ガリナルム。Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ・ｉｎｆｌｕｅｎｚａ＝ヘモフィルス・インフルエンザ。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ・ｃｏｌｉ＝大腸菌。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ・ｐｙｏｇｅｎｅｓ＝溶血性連鎖球菌。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ・ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ＝肺炎球菌。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【００２７】
式Ｉで示される化合物は実験動物において実験的に誘導した感染症に対して生体内抗微生物作用も示した。実験的に被微生物に感染させたマウスに被検化合物の二用量を投与した時に観察された活性をＥＤ50値（被検動物の５０％を保護する有効量ｍｇ／ｋｇ。Ｗ．Ｗｉｃｋなど、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、８１巻、２３３〜２３５頁（１９６１年）参照）として測定した。例示的化合物について観測されたＥＤ50値を表３４〜３５に示す。
[表３４〜３５中の用語]  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ＝化合物、ｎ．ｄ．＝ｎｏｔ・ｄｏｎｅ＝実験せず。
【表３４】
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【表３５】
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【００２８】
式Ｉで示される化合物多数の抗微生物作用の重要な側面の一つはバンコマイシン耐性腸球菌に対する活性である。腸球菌（エンテロコッカス・ファエシウムおよびエンテロコッカス・フェカリス、幾何平均ＭＩＣ（ｍｃｇ／ｍＬ））の代表的なバンコマイシン耐性株およびバンコマイシン感受性株に対する代表例化合物の比較を標準的培地マイクロ希釈検定法を用いて測定して要約する表３６〜４１にこの活性を示す。終点は２４時間に測定した。ジサッカライド部分のアミノ糖の修飾はバンコマイシン耐性株に対して元のグリコペプチド抗生物質を超える改善された活性を示す。
[表３６〜４１中の用語]  Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ・Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ・Ｓｔｒａｉｎ＝バンコマイシン耐性株、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ・Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ・Ｓｔｒａｉｎ＝バンコマイシン感受性株。
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【００２９】
全ロイコノストック、全ペディオコッカスおよびあるラクトバチルスを含む多数の乳酸細菌はバンコマイシンに対して固有的（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙ）に耐性である。バンコマイシンの使用増加と共に免疫系損傷患者について、これらの細菌に起因する疾患が頻度を増して報告されている（Ｈａｎｄｗｅｒｇｅｒなど、Ｒｅｖｉｅｗｓ・ｏｆ・Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ・Ｄｉｓｅａｓｅ、１２巻：６０２〜６１０頁（１９９０年）、Ｒｕｏｆｆなど、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｃｌｉｎｉｃａｌ・Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２６巻：２０６４〜２０６８頁（１９８８年））。式Ｉで示される化合物の抗微生物活性の重要な側面の一つはバンコマイシン−耐性乳酸細菌に対する活性である。本化合物はロイコノストック、ペディオコッカスおよびラクトバチルスのようなバンコマイシン−耐性乳酸菌の成育阻止、それ故、この群の細菌による日和見感染症の制御に有用である。この活性を表４２に示すが、そこには代表的バンコマイシン−耐性乳酸細菌（ペディオコッカス・アシディラクチ、ペディオコッカス・ペントサセウス、ロイコノストック・ラクティス、ロイコノストック・メセンテロイデス、ロイコノストック・シュードメセンテロイデス、ロイコノストック・シトレウムおよびラクトバチルス・コンフスス、幾何平均ＭＩＣ（ｍｃｇ／ｍＬ））に対する脳−心臓浸出液寒天上で標準寒天希釈検定法を用いて測定した例示化合物の活性の比較を要約する。
[表４２中の用語]  ｍｅａｎ・ｏｆ＝平均値：株数、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ・ａｃｉｄｉｌａｃｔｉ＝ペディオコッカス・アシディラクチ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ・ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ＝ペディオコッカス・ペントサセウス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ・ｌａｃｔｉｓ＝ロイコノストック・ラクティス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ・ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ＝ロイコノストック・メセンテロイデス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ・ｐｓｅｕｄｏｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ＝ロイコノストック・シュードメセンテロイデス、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ・ｃｉｔｒｅｕｍ＝ロイコノストック・シトレウム、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ・ｃｏｎｆｕｓｕｓ＝ラクトバチルス・コンフスス。
【表４２】
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【００３０】
式Ｉで示される化合物の医薬的製剤もこの発明の一部である。そこで、好ましくは医薬的に許容しうる塩の型の、化合物は細菌感染症の治療的または予防的処置のために経口または非経口投与用に製剤化することができる。
例えば、この化合物を通常の医薬的担体および添加剤と混合し、錠剤、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁液、シロップ剤、ウェファース剤などの型で使用される。式Ｉで示される化合物を含む組成物は約０．１から約９０％重、さらに一般的には約１０から約３０％までの活性化合物を含む。組成物は通常のコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、燐酸ジカルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸のような担体および添加剤を含みうる。
この発明の製剤において通常に使用する崩壊剤はクロスカルメロース、微結晶セルロース、コーンスターチ、ナトリウム澱粉グリコレートおよびアルギン酸を含む。
【００３１】
錠剤用結合剤にはアラビアゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、澱粉およびエチルセルロースを含めることができる。
使用できる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコン液、タルク、ワックス、油およびコロイド性シリカを含む。
ペパーミント、冬緑油、桜風味剤などのような矯味剤も使用できる。
用量剤型の外見を飾るためまたは製品の認識に資するために着色料を添加するのは好ましいであろう。
【００３２】
静脈内（ｉｖ）使用のためには、抗生物質の水溶性型を通常に使用する静脈内用液の一つに溶解して、そして点滴により投与することができる。例えば、生理学的食塩水、リンゲル液または５％デキストロース溶液のような液体を使用できる。
筋肉内製剤のためには、化合物の、例えば塩化水素塩のような、適当な溶解性塩型をパイロージェン不含水（蒸留水）、生理学的食塩水または５％グルコース溶液のような医薬的希釈剤に溶解して投与することができる。化合物の適当な不溶型を製造し、水性基剤中または、例えばオレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸エステルなど、医薬的に許容しうる油基剤中の懸濁液として投与しうる。
経口的使用のためには、抗生物質の適当な塩型、例えば塩酸塩、を蒸留水または脱イオン水のような希釈剤中に製剤化した無菌製剤が殊に有用である。
あるいは、抗生物質の単位用量型は抗生物質、好ましくはその塩型、の適当な希釈剤中の、無菌、密封熔閉アンプル内の溶液であることができる。単位用量剤中の抗生物質の濃度は、例えば約１パーセントから約５０パーセントに抗生物質の特定の型およびその溶解度および医師が求める用量に依存して変化しうる。
【００３３】
別の側面では、この発明は動物における、特にグラム陽性微生物に起因する感染症の処置法を提供する。この発明の化合物はメチシリン−耐性スタフィロコッカス菌に起因する感染症の処置において殊に有用である。また、化合物はエンテロコッカス菌に起因する感染症の処置において有用である。このような疾患の例は、例えばスタフィロコッカス心内膜炎およびスタフィロコッカス全身感染症のような重症スタフィロコッカス菌感染症である。動物は該微生物に感受性であるかまたは感染しているものでありうる。この方法はその動物に式Ｉで示される化合物のこの目的のために有効な量を投与することを含む。一般に、式Ｉで示される化合物の有効量は約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量である。好適な用量は活性化合物約１から約６０ｍｇ／ｋｇである。ヒト成人への典型的な日用量は約５０ｍｇから約５ｇである。
この方法の実施に当り、抗生物質を一日単回または一日当り多回用量で投与することができる。療法の処置においては、例えば数日から１ないし６週間のような長期間の投与を必要としうる。各投与量または全投与量は感染症の性質および重篤度、患者の年齢および一般健康状況、該抗生物質に対する患者の許容限度および感染症に関わる微生物のような因子に依存するであろう。
処置法を実施するについて好都合な方法は抗生物質を静脈内点滴で投与することである。この操作では該抗生物質の適当な溶解性塩の無菌製剤を５％デキストロース液のような生理学的液中に加え、得られた溶液をＩＶに徐々に点滴する。あるいは、ピギーバッグ法のＩＶ点滴を用いることもできる。
【００３４】
【実施例】
この発明の操作をより完全に例示するために、以下の実施例を提供するが、これを本発明の範囲の限定と解釈すべきではない。
【００３５】
実施例１ 方法Ａ 化合物２の製造
Ａ８２８４６Ｂトリアセテート（２．２５ｇ、１．２７ミリモル、１．０当量（ｅｑ））の１：１ＤＭＦ／メタノール（１４０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下に４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（３３１ｍｇ、２．１２ミリモル、１．７ｅｑ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、このまま１．７５〜２時間維持した。溶液を次に水素化シアノホウ素ナトリウム（５５４ｍｇ、８．８３ミリモル、６．９ｅｑ）で処理した。７０℃での加熱をさらに１．７５〜２時間継続した後に反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して固体を得た。
固体をＷａｔｅｒｓ社Ｃ１８Ｎｏｖａ−Ｐａｋガードインサートを持つＷａｔｅｒｓ社３×（４０×１００ｍｍ）Ｃ１８Ｎｏｖａ−Ｐａｋカートリッジを用いＴＥＡＰ緩衝液系を用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。分析用の分析法は：０．２％ＴＥＡ／燐酸（ＴＥＡＰ）、ｐＨ＝３、時間０における勾配系は５％ＣＨ3ＣＮ／９４．８％Ｈ2Ｏで０．２％ＴＥＡＰを一定に維持し、２０分後には６０％ＣＨ3ＣＮ／３９．８％Ｈ2Ｏで０．２％ＴＥＡＰを一定に維持した。使用したＵＶ波長は２３５ｎｍ、流速は２ｍＬ／分であった。分析にはＷａｔｅｒｓ社Ｃ１８Ｎｏｖａ−Ｐａｋガードインサートを持つＷａｔｅｒｓ社Ｎｏｖａ−ＰａｋＣ１８ＲＣＭカラム（８×１００ｍｍ）を用いた。この逆相ＨＰＬＣ法を用いる時には生成物を脱塩する必要がある。
脱塩は精製生成物をＨ2Ｏ５〜１０ｍＬに添加して達成した。１Ｎ−ＨＣｌを撹拌下に滴下して標品を溶解させた。この点でのｐＨは約１〜３であった。溶液のｐＨを次に１Ｎ−ＮａＯＨで８．２に上げた。溶液に白色固体が沈殿した。混合物を冷却し、濾過し、真空下に室温で８〜１５時間乾燥して所期の生成物である化合物２（ｐ−フェニルベンジル・Ａ８２８４６Ｂ）のツビッターイオン（もしくは中性化合物）（１．０２ｇ、４５％）を得た。
【００３６】
実施例２ 化合物４の製造
Ａ８２８４６Ｂトリアセテート（１．５ｇ、０．８４８ミリモル、１．０ｅｑ）のメタノール（１００ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下にｐ−フェノキシベンズアルデヒド（２９８ｍｇ、１．５１ミリモル、１．８ｅｑ）で処理した。得られた混合物を加熱還流し、このまま２時間維持した。溶液を次に水素化シアノホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、５．１８ミリモル、６．１ｅｑ）で処理した。加熱還流をさらに２時間継続した後に反応混合物を室温まで冷却し、真空下に蒸発乾固した。
生成物をＴＦＡ緩衝液での逆相ＨＰＬＣにより精製した。分析のための分析法はＮｏｖａ−ＰａｋＣ１８ガードインサートを持つＷａｔｅｒｓ社Ｎｏｖａ−ＰａｋＣ１８ＲＣＭカラム（８×１００ｍｍ）を用い、時点０における１５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡから時点１５分における８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡまでの流速２．０ｍＬ／分の直線勾配で溶出して達成した。生成物を含む画分は２３５ｎｍの紫外線走査により検出した。所期の画分の有機溶媒を除去し、混合物を凍結乾燥し、白色固体としてｐ−フェノキシベンジル−Ａ８２８４６Ｂ化合物４のトリス（トリフルオロ酢酸）塩（２０％収率）０．６１８ｇを得た。脱塩もこれ以上の精製も不要であった。この方法はフェニルベンズアルデヒドが出発物質の一つである化合物２の製造においても特に有用である。
【００３７】
実施例３ 方法Ｂ 化合物１７６の製造
Ａ８２８４６Ｂトリアセテート（２８０ｍｇ、０．１５７ミリモル、１．０ｅｑ）の１：１ＤＭＦ／メタノール（３０ｍＬ）混合物を８−フェニルオクタナール（５９ｍｇ、０．２９ミリモル、１．８ｅｑ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５ミリモル、６．１ｅｑ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下に７０℃に加熱し、ここに１時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して残渣を得た。生成物の精製はＷａｔｅｒｓ社Ｃ１８Ｎｏｖａ−Ｐａｋガードインサートを持つＷａｔｅｒｓ社２×（４０×１００ｍｍ）Ｃ１８Ｎｏｖａ−Ｐａｋカートリッジを用いる逆相分取ＨＰＬＣで達成した。溶出は３０分間直線勾配（時点０分＝９５％ＴＥＡＰ（０．５％トリエチルアミン水を燐酸でｐＨ３に調整したもの）／５％ＣＨ3ＣＮからｔ＝３０分、２０％ＴＥＡＰ／８０％ＣＨ3ＣＮ）、流速４０ｍＬ／分および２８０ｎｍのＵＶ検出で達成した。所期の画分を真空濃縮し、次にＷａｔｅｒｓ社Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジを用いて下記のようにして脱塩した。これにより化合物１７６を２２％収率（６０ｍｇ）で得た。
得られた化合物は以下の様にして脱塩した。Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジをあらかじめメタノール（カラム容積の２〜３倍）で湿らせ、次に水（カラム容積の２〜３倍）で条件を整えた。被検物を最小容積の水に溶解し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカラムに仕込み、これを次に水（カラム容積の２〜３倍）で洗浄して目的物以外の塩を除去した。次に、生成物を適当な溶媒系、典型的には１：１ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮおよび／またはメタノールで溶出した。有機溶媒成分を真空下に除き、得られた水溶液を凍結乾燥して最終生成物を得た。
【００３８】
実施例４ 化合物２２９の製造
３リットル三頚フラスコにコンデンサ、窒素導入管および頂部メカニカルスターラを装着した。このフラスコに粉砕したＡ８２８４６Ｂ酢酸塩（２０．０ｇ、１．２１×１０-3モル）とメタノール（１０００ｍＬ）とを窒素下に装填した。この撹拌混合物に４’−クロロビフェニルカルボキシアルデヒド（２．８８ｇ、１．３３×１０-2モル、１．１ｅｑ）、続いてメタノール（５００ｍＬ）を添加した。最後に、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８４ｇ、１．３３×１０-2モル、１．１ｅｑ）、続いてメタノール（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱還流（約６５℃）した。
還流１時間後、反応混合物は均一になった。還流２５時間後、熱源を去り、透明な反応混合物をｐＨメータで測定した（５８．０℃で６．９７）。１Ｎ−ＮａＯＨ（２２．８ｍＬ）を滴下してｐＨを９．０に調整した（５４．７℃で）。フラスコに蒸留塔を装着し、混合物を部分的真空下に温度を４０〜４５℃の間に維持しながら重さ３２２．３ｇまで濃縮した。
蒸留塔をイソプロパノール（ＩＰＡ）５００ｍＬを入れた滴下漏斗に置き換えた。室温で１時間の間にＩＰＡを溶液に滴下した。ＩＰＡの大体１／３が添加された後に顆粒状沈殿が形成された。沈殿開始後には残りのＩＰＡは速度を速めて添加した。フラスコを秤量したところ、ＩＰＡ／メタノール・スラリー７１４．４ｇがあることを認めた。
フラスコに蒸留塔を再装着し、部分的な真空下に蒸留して残留メタノールを除去した。得られたスラリー（３７７．８ｇ）をフリーザ中で一夜放冷した。粗製生成物をポリプロピレン床を通して濾過し、冷ＩＰＡ２５ｍＬで２回洗浄した。５分間吸引して漏斗を乾燥後、物質を真空オーブンに入れて４０℃で乾燥した。淡桃色固体（２２．８７ｇ（理論値＝２２．４３ｇ））を得た。ＨＰＬＣ分析で粗製固体中の化合物２２９（４−［４−クロロフェニル］ベンジル−Ａ８２８４６Ｂ）は標準品に対して６８．０重量％を示し、これを補正すると粗収率６９．３％になった。
反応生成物を紫外線光（ＵＶ、２３０ｎｍ）検出によるＺｏｒｂａｘ・ＳＢ−Ｃ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣで分析した。時間＝０分での９５％水性緩衝液／５％ＣＨ3ＣＮから時間＝２０分での４０％水性緩衝液／６０％ＣＨ3ＣＮまでからなる２０分間勾配溶媒系を用いたが、ここに水性緩衝液はＴＥＡＰ（水１０００ｍＬ中のＣＨ3ＣＮ５ｍＬ、燐酸３ｍＬ）であった。
【００３９】
実施例５
表４３〜４８に例示化合物の製造および物理的性質を要約する。生成物の収率は試薬としての式ＩＩで示される化合物の量を基にして算出した。以下の用語を表に用いたので、ここに定義する。「方法」は実施例１と２、あるいは３に記載した合成法を示す。「試薬・当量」は式ＩＩで示される化合物に対するアルデヒドと還元剤とのモル当量を示す。「ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋３Ｈ）」は高速原子衝撃−質量スペクトルを示す。
[表４３〜４８中の用語]  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ・Ｎｏ．＝化合物番号、Ｙｉｅｌｄ＝収率、Ｍｅｔｈｏｄ＝方法、Ｒｅａｇｅｎｔ・Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ＝試薬・当量、ａｌｄｅｈｙｄｅ＝アルデヒド、ＮＤ＝Ｎｏｔ・ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ＝算出せず。
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【００４０】
実施例６ カプセル製剤
化合物２を２５０ｍｇ含むカプセルを次の成分を用いて製造する。
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化合物２（ＨＣｌ塩型、２５５．４ｍｇ）、流動性粉末コーンスターチ（１５０ｍｇ）およびコーンスターチ（１４４．６ｍｇ）を適当な混合機内で混合して均一化する。混合物を硬ゼラチンカプセルに充填し、内容重量５５０ｍｇとする。実施例７ カプセル製剤
化合物２２９を２５０ｍｇ含むカプセルを次の成分を用いて製造する。
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化合物２（ＨＣｌ塩型、２５５．４ｍｇ）、流動性粉末コーンスターチ（１５０ｍｇ）およびコーンスターチ（１４４．６ｍｇ）を適当な混合機内で混合して均一化する。混合物を硬ゼラチンカプセルに充填し、内容重量５５０ｍｇとする。
【００４１】
実施例８ 懸濁液製剤
無菌の不溶型化合物２を粉砕または篩過して懸濁剤に適する粒径とする。この粒子物質を次の基剤中に懸濁する。
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実施例９ 懸濁液製剤
無菌の不溶型化合物２２９を粉砕または篩過して懸濁剤に適する粒径とする。この粒子物質を次の基剤中に懸濁する。
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【００４２】
実施例１０  錠剤製剤
次の組成を持ち、化合物２を２５０ｍｇ含有する錠剤を製造する。
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実施例１１ 錠剤製剤
次の組成を持ち、化合物２２９を２５０ｍｇ含有する錠剤を製造する。
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【００４３】
実施例１２ 錠剤製剤
化合物２を２５０ｍｇ含む錠剤を次の成分から製造する。
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【００４４】
実施例１３ 錠剤製剤
化合物２２９を２５０ｍｇ含む錠剤を次の成分から製造する。
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