(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
0003790826.tif 000028
［式中、
Ｚは水素原子又は一般式：
0003790826.tif 000029
の基を示し、
ここで：
Ｒ1は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基、テノイルもしくはフロイル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基により置換されていることができるベンゾイル基、あるいは基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2は：
−炭素数が１〜８のアルキル基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位において炭素数が１〜４のアルキル基で又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基（場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていることができる）、シアノもしくはカルボキシル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるか、
−場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選ばれる５−員芳香族複素環式基を示すか、
−あるいは場合により１つ又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基で置換されていることができる炭素数が４〜６の飽和複素環式基を示し、
Ｒ3は炭素数が１〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基、炭素数が２〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは窒素、酸素、及び硫黄原子から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる複素原子を含有し且つ場合によりハロゲン原子及びアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシカルボニル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基で置換されていることができる５−員芳香族複素環を示し、該フェニル、α−もしくはβ−ナフチル及び芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解され、
Ｒ4はアルカノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に２〜６個の炭素原子を含有する、アセチル基を除くアルカノイルオキシ基、アルケノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルケノイルオキシ基又はアルキノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルキノイルオキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又は炭素数が１〜４のアルコキシ基で又は炭素数が１〜４のアルキルチオ基で又はカルボキシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくはカルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができるか、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄、もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し且つ場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式基を形成するか、あるいは別の場合Ｒ4はシクロアルカノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルカノイルオキシ基又はシクロアルケノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルケノイルオキシ基を示すか、あるいは別の場合Ｒ4はベンゾイルオキシ基又は複素環部分が酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる１つ又はそれ以上の複素原子を含有する５−もしくは６−員芳香族複素環を示す複素環−カルボニルオキシ基を示し、
Ｒ5は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、場合により炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されていることができるアルコキシ基、炭素数が３〜６のアルケニルオキシ基、炭素数が３〜６のアルキニルオキシ基、炭素数が３〜６のシクロアルキルオキシ基又は炭素数が３〜６のシクロアルケニルオキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又は炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基又はカルボキシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくはカルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができるか、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し、場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式基を形成する］
の新規なタキソイド。
【請求項２】
Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ1はベンゾイル基又は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3が炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基で置換されていることができるフェニル基、あるいは２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル又は２−、４−もしくは５−チアゾリル基を示し、Ｒ4がアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシアセトキシ基、シクロアルカノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルカノイルオキシ基又はピリジルカルボニルオキシ基を示し、Ｒ5が炭素数が１〜６の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキシ基を示す
請求の範囲第１項に記載の新規なタキソイド。
【請求項３】
Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ1はベンゾイル基又は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3がイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリル基を示し、Ｒ4がメトキシアセトキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、２−ピリジルカルボニルオキシ又は３−ピリジルカルボニルオキシ基を示し、Ｒ5がメトキシ基を示す
請求の範囲第１項に記載の新規なタキソイド。
【請求項４】
一般式：
0003790826.tif 000030
［式中、Ｒ4及びＲ5は請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義される］
の生成物を、一般式：
0003790826.tif 000031
［式中、Ｒ1及びＲ3は上記の通りに定義され、Ｒ6は水素原子を示し、そしてＲ7はヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいはＲ6及びＲ7は一緒になって飽和５−もしくは６−員複素環を形成する］
の酸を用いて、あるいはこの酸の誘導体を用いてエステル化し、一般式：
0003790826.tif 000032
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
のエステルを得、Ｒ7及び／又はＲ6とＲ7により示されるその保護基を水素原子で置換することを特徴とする、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す請求の範囲第１、２及び３項の１つに記載のタキソイドの製造法。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）の酸を用い、縮合剤及び活性化剤の存在下に、有機溶媒中で、−１０〜９０℃の温度においてエステル化を行うことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
対称無水物の形態の一般式（ＩＶ）の酸を用い、活性化剤の存在下に、有機溶媒中で、０〜９０℃の温度で処理してエステル化を行うことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項７】
ハライドの形態の、又は場合によりその場で生成せしめることができる脂肪族もしくは芳香族酸との混合無水物の形態の一般式（ＩＶ）の酸を用い、塩基の存在下に、有機溶媒中で、０〜８０℃の温度で処理してエステル化を行うことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項８】
保護基Ｒ7及び／又はＲ6とＲ7を、その性質に依存して以下の方法で処理して水素原子で置換する：
１）  Ｒ6が水素原子を示し、Ｒ7がヒドロキシル官能基を保護する基を示す場合、無機酸又は有機酸を単独で又は混合して用いることにより、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素又はニトリルから選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で処理して、保護基を水素により置換する、
２）  Ｒ6及びＲ7が一緒になって一般式：
0003790826.tif 000033
［式中、Ｒ1は上記の通りに定義され、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なることができ、水素原子あるいは炭素数が１〜４のアルキル基あるいはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアラルキル基あるいは好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアリール基を示すか、あるいは別の場合Ｒ8は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル基、例えばトリクロロメチル又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基で置換されているフェニル基を示し、Ｒ9は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ8及びＲ9はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成する］
の飽和５−もしくは６−員複素環を形成する場合、Ｒ6及びＲ7により形成される保護基を、Ｒ1、Ｒ8及びＲ9の意味に依存して以下の方法で処理して水素原子で置換する：
ａ）  Ｒ1がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ8及びＲ9が同一又は異なることができ、アルキル基又はアラルキルもしくはアリール基を示すか、あるいは別の場合Ｒ8がトリハロメチル基又はトリハロメチル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ9が水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ8及びＲ9が一緒になって４−〜７−員環を形成する場合、一般式（Ｖ）のエステルを無機又は有機酸を用い、適宜アルコールなどの有機溶媒中で処理し、一般式：
0003790826.tif 000034
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記の通りに定義される］
の生成物を得、それを場合によりフェニル環が置換されていることができるベンゾイルクロリドを用いて、あるいはテノイルクロリド、フロイルクロリド又は一般式：
Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−Ｘ  （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2は上記の通りに定義され、Ｘはハロゲン原子又は残基−Ｏ−Ｒ2もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ2を示す］
の生成物を用いてアシル化し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物を得る、
ｂ）  Ｒ1が場合により置換されていることができるベンゾイル基、テノイル又はフロイル基あるいは基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2は上記の通りに定義され、Ｒ8が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は１つもしくはそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ9が水素原子を示す場合、Ｒ6及びＲ7により形成される保護基を、化学量論的もしくは触媒的量で単独で又は混合して用いられる無機酸又は有機酸の存在下に、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で処理して水素で置換する
ことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項９】
式：
0003790826.tif 000035
の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを一般式：
（Ｒ）3−Ｓｉ−Ｈａｌ  （Ｘ）
［式中、記号Ｒは同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基又はフェニル基を示す］
のシリルハライドで処理し、一般式：
0003790826.tif 000036
［式中、Ｒは上記の通りに定義される］
の生成物を得、それを一般式：
Ｒ’4−Ｘ1  （ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’4は、Ｒ’4−Ｏ−が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義されるＲ4と同じであるような基であり、Ｘ1はハロゲン原子を示す］
の生成物で処理し、一般式：
0003790826.tif 000037
［式中、Ｒ及びＲ4は上記の通りに定義される］
の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子により置換して一般式：
0003790826.tif 000038
［式中、Ｒ4は上記の通りに定義される］
の生成物を得、それを一般式：
Ｒ’5−Ｘ2  （ＸＶ）
［式中、Ｒ’5は、Ｒ’5−Ｏ−が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義されるＲ5と同じであるような基であり、Ｘ2は反応性エステル残基又はハロゲン原子を示す］
の生成物の作用により７位において選択的にエステル化し、Ｚが水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物を得る
ことを特徴とする、Ｚが水素原子を示し、Ｒ4が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義され、Ｒ5が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義される請求の範囲第１、２及び３項の１つに記載の新規なタキソイドの製造法。
【請求項１０】
一般式：
0003790826.tif 000039
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は請求の範囲第１、２、３及び４項の１つにおける通りに定義される］
の生成物を、一般式
（Ｒ）3−Ｓｉ−Ｈａｌ  （Ｘ）
［式中、記号Ｒは同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基又はフェニル基を示す］
の生成物で処理し、一般式：
0003790826.tif 000040
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物を得、それを一般式：
Ｒ’4−Ｘ1  （ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’4は、Ｒ’4−Ｏ−が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義されるＲ4と同じであるような基であり、Ｘ1はハロゲン原子又は反応性エステル残基を示す］
の生成物を用いて１０位において官能基化し、一般式：
0003790826.tif 000041
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子で置換して一般式：
0003790826.tif 000042
の生成物を得、それから一般式（ＸＶ）の生成物の作用により一般式（Ｖ）の生成物を得、その保護基を水素原子で置換し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物を得る
ことを特徴とする、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示し、Ｒ4が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義され、Ｒ5が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義される請求の範囲第１、２及び３項の１つに記載の生成物の製造法。
【請求項１１】
炭素数が１〜３の脂肪族アルコール又はエーテルの存在下において活性化ラネイニッケルを、一般式：
0003790826.tif 000043
［式中、Ｒ4は請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義され、Ｒ’及びＲ”は同一又は異なることができ、水素又は場合により置換されていることができる炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のアルキニル基、炭素数が２〜６のシクロアルキル基もしくは炭素数が３〜６のシクロアルケニル基を示すか、あるいは別の場合、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素数が３〜６のシクロアルキル基又は炭素数が４〜６のシクロアルケニル基を形成し、Ｚ1は水素原子又は一般式：
0003790826.tif 000044
の基を示し、ここでＲ1及びＲ3は請求の範囲第１〜３項の１つにおける通りに定義され、Ｒ6及びＲ7は請求の範囲第４項における通りに定義される］
の生成物と反応させ、一般式：
0003790826.tif 000045
の生成物を得、続いてＺ1が一般式（ＸＸＩＩ）の基を示す場合、Ｒ6及び／又はＲ6とＲ7により示される保護基を請求の範囲第８項の条件下で水素原子により置換する
ことを特徴とする請求の範囲第１、２及び３項の１つに記載の生成物の製造法。
【請求項１２】
−１０〜６０℃の温度で行うことを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の製造法。
【請求項１３】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。
【請求項１４】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。
【請求項１５】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。
【請求項１６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−（２−ピリジル）カルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。
【請求項１７】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−（３−ピリジル）カルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式：
0003790826.tif 000002
［式中、
Ｚは水素原子又は一般式：
0003790826.tif 000003
の基を示し、
ここで：
Ｒ1は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基、テノイル又はフロイル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基により置換されていることができるベンゾイル基、あるいは基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2は：
−炭素数が１〜８のアルキル基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位において炭素数が１〜４のアルキル基で又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基（場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていることができる）、シアノもしくはカルボキシル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるか、
−場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基からえらばる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選ばれる５−員芳香族複素環式基を示すか、
−あるいは場合により１つ又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基で置換されていることができる炭素数が４〜６の飽和複素環式基を示し、
Ｒ3は炭素数が１〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基、炭素数が２〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる複素原子を含有し且つ場合によりハロゲン原子及びアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシカルボニル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基で置換されていることができる５−員芳香族複素環を示し、該フェニル、α−もしくはβ−ナフチル及び芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解され、
Ｒ4はアルカノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に２〜６個の炭素原子を含有する、アセチル基を除くアルカノイルオキシ基、アルケノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルケノイルオキシ基又はアルキノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルキノイルオキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又は炭素数が１〜４のアルコキシ基で又は炭素数が１〜４のアルキルチオ基で又はカルボキシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくはカルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができるか、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し且つ場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式基を形成するか、あるいは別の場合Ｒ4はシクロアルカノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルカノイルオキシ基又はシクロアルケノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルケノイルオキシ基を示すか、あるいは別の場合Ｒ4はベンゾイルオキシ基又は複素環部分が酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる１つ又はそれ以上の複素原子を含有する５−もしくは６−員芳香族複素環を示す複素環−カルボニルオキシ基を示し、
Ｒ5は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、場合により炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されていることができるアルコキシ基、炭素数が３〜６のアルケニルオキシ基、炭素数が３〜６のアルキニルオキシ基、炭素数が３〜６のシクロアルキルオキシ基又は炭素数が３〜６のシクロアルケニルオキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又は炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基又はカルボキシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくはカルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができるか、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し、場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式基を形成する］
の新規なタキソイドに関する。
Ｒ3により示され得るアリール基は、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であるのが好ましく、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される。
Ｒ3により示され得る複素環式基は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子を含有し、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が６〜１０のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜１０のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、アリール部分の炭素数が６〜１０のアリールカルボニル基、シアノ、カルボキシルもしくはカルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル基、あるいはアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていることができる５−員芳香族複素環式基であるのが好ましい。
基Ｒ4はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシアセトキシ基、シクロアルカノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルカノイルオキシ基、シクロアルケノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルケノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基又は、複素環部分が酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる１つ又はそれ以上の複素原子を含有する５−もしくは６−員芳香族複素環を示す複素環−カルボニルオキシ基を示すのが好ましく、Ｒ5は場合によりメトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ピロリジノカルボニル又はＮ−ピペリジノカルボニル基で置換されていることができる炭素数が１〜６の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すのが好ましい。
さらに特定的に本発明は、
Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ1はベンゾイル基又は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3が炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素）及びアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）又はトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基で置換されていることができるフェニル基、あるいは２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル又は２−、４−もしくは５−チアゾリル基を示し、Ｒ4がアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシアセトキシ基、シクロアルカノイル部分の炭素数が４〜６のシクロアルカノイルオキシ基又はピリジルカルボニルオキシ基を示し、Ｒ5が炭素数が１〜６の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキシ基を示す
一般式（Ｉ）の生成物に関する。
さらにもっと特定的に本発明は、
Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ1はベンゾイル基又は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3はイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリル基を示し、Ｒ4がメトキシアセトキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、２−ピリジルカルボニルオキシ又は３−ピリジルカルボニルオキシ基を示し、Ｒ5がメトキシ基を示す
一般式（Ｉ）の生成物に関する。
Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を示す。
本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の新規な生成物は、一般式：
0003790826.tif 000004
［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の通りに定義される］
の生成物を、一般式：
0003790826.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ3は上記の通りに定義され、Ｒ6は水素原子を示しそしてＲ7はヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいはＲ6及びＲ7は一緒になって飽和５−もしくは６−員複素環を形成する］
の酸を用いて、あるいはこの酸の誘導体を用いてエステル化し、一般式：
0003790826.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
のエステルを得、続いてＲ7及び／又はＲ6とＲ7により示される保護基を水素原子で置換することにより得ることができる。
Ｘ1がヒドロキシル基を示す一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いるエステル化は、縮合剤（カルボジイミド、反応性カーボネート）及び活性化剤（アミノピリジン類）の存在下に、有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中で、−１０〜９０℃の温度において行うことができる。
エステル化は、Ｘ1が基Ｒ4−Ｏ−を示す一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いても、活性化剤（アミノピリジン）の存在下に、有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素）中で、０〜９０℃の温度において反応させて行うことができる。
エステル化は、塩基（第３脂肪族アミン）の存在下でＸ1がハロゲン原子を示す一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いても、有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素）中で、０〜８０℃の温度において反応させて行うことができる。
Ｒ6が水素原子を示し、Ｒ7がヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいは別の場合、Ｒ6及びＲ7が一緒になって飽和５−もしくは６−員複複素環を形成するのが好ましい。
Ｒ6が水素原子を示す場合、Ｒ7はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、β−トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニル基を示すのが好ましい。
Ｒ6及びＲ7が一緒になって複素環を形成する場合、複素環は場合により２位においてモノ置換又はｇｅｍ−ジ置換されていることができるオキサゾリジン環であるのが好ましい。
保護基Ｒ7及び／又はＲ6とＲ7の水素原子による置換は、その性質に依存して以下の方法で行うことができる：
１）Ｒ6が水素原子を示し、Ｒ7がヒドロキシル官能基を保護する基を示す場合、水素原子による保護基の置換は無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸）又は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を単独で又は混合して用いることにより、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素又はニトリルから選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で処理して行われ、
２）Ｒ6及びＲ7が一緒になって飽和５−もしくは６−員複素環、さらに特定的に一般式：
0003790826.tif 000007
［式中、Ｒ1は上記の通りに定義され、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なることができ、水素原子あるいは炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアラルキル基又は好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つもしくはそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアリール基を示すか、あるいは別の場合Ｒ8は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル基、例えばトリクロロメチル又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基で置換されているフェニル基を示し、Ｒ9は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ8及びＲ9はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成する］
のオキサゾリジン環を形成する場合、Ｒ6及びＲ7により形成される保護基の水素原子による置換は、Ｒ1、Ｒ8及びＲ9の意味に依存して以下の方法で行うことができる：
ａ）Ｒ1がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ8及びＲ9が同一又は異なることができ、アルキル基又はアラルキル（ベンジル）もしくはアリール（フェニル）基を示すか、あるいは別の場合Ｒ8がトリハロメチル基又はトリハロメチル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ9が水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ8及びＲ9が一緒になって４−〜７−員環を形成する場合、一般式（Ｖ）のエステルを無機又は有機酸を用い、適宜アルコールなどの有機溶媒中で処理すると、一般式：
0003790826.tif 000008
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記の通りに定義される］
の生成物を与え、それを場合によりフェニル環が置換されていることができるベンゾイルクロリドを用いて、あるいはテノイルクロリド、フロイルクロリド又は一般式：
Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−Ｘ  （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2は上記の通りに定義され、Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素）又は残基−Ｏ−Ｒ2もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ2を示す］
の生成物を用いてアシル化し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物を得る。
一般式（Ｖ）の生成物を、２０℃近辺の温度で蟻酸で処理して一般式（ＶＩＩ）の生成物を得るのが好ましい。
フェニル基が場合により置換されていることができるベンゾイルクロリドを用いる、あるいはテオニルクロリド、フロイルクロリド又は一般式（ＶＩＩＩ）の生成物を用いる一般式（ＶＩＩ）の生成物のアシル化は、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンから選ばれる不活性有機溶媒中で、無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に行われる。反応は０〜５０℃、好ましくは２０℃近辺の温度で行われる。
ｂ）Ｒ1が場合により置換されていることができるベンゾイル基、テノイル又はフロイル基あるいは基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2は上記の通りに定義され、Ｒ8が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は１つもしくはそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ9が水素原子を示す場合、Ｒ6及びＲ7により形成される保護基の水素原子による置換は、化学量論的もしくは触媒的量で単独で又は混合して用いられる無機酸（塩酸、硫酸）又は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下に、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度で処理して行われる。
本発明に従うと、一般式（ＩＩＩ）の生成物、すなわちＺが水素原子を示し、Ｒ4及びＲ5が上記の通りに定義される一般式（Ｉ）の生成物は式：
0003790826.tif 000009
の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから得ることができる。
７及び１３位におけるヒドロキシル官能基を選択的に、例えば一般式：
（Ｒ）3−Ｓｉ−Ｈａｌ  （Ｘ）
［式中、記号Ｒは同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す］
のシリルハライドを１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに作用させ、一般式：
0003790826.tif 000010
［式中、Ｒは上記の通りに定義される］
の生成物を得ることにより得られるシリルジエーテルの形態で保護し、続いて一般式：
Ｒ’4−Ｘ1  （ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’4は、Ｒ’4−Ｏ−が上記で定義されたＲ4と同じであるような基であるが水素原子又はヒドロキシル基を示すことができず、Ｘ1はハロゲン原子を示す］
の生成物を作用させ、一般式：
0003790826.tif 000011
［式中、Ｒ及びＲ4は上記の通りに定義される］
の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子により置換して一般式：
0003790826.tif 000012
［式中、Ｒ4は上記の通りに定義される］
の生成物を得、それを一般式：
Ｒ’5−Ｘ2  （ＸＶ）
［式中、Ｒ’5は、Ｒ’5−Ｏ−が上記で定義されたＲ5と同じであるような基であり、Ｘ2はハロゲン原子又は硫酸もしくはスルホン酸エステル残基を示す］
の生成物の作用により７位において選択的にエステル化し、一般式（ＩＩＩ）の生成物を得るのが有利であり得る。
一般に１０−デアセチルバッカチンＩＩＩへの一般式（Ｘ）のシリル誘導体の反応は、ピリジン又はトリエチルアミン中で、適宜、有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンを例とする芳香族炭化水素の存在下に、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。
一般に、一般式（ＸＩ）の生成物への一般式（ＸＩＩ）生成物の反応は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド又はアルカリ金属アルキリド、例えばブチルリチウムを用いる１０位におけるヒドロキシル官能基の金属化の後、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、０〜５０℃の温度において反応させて行われる。
一般に、水素原子による一般式（ＸＩＩＩ）の生成物のシリル保護基の置換は、酸、例えばフッ化水素酸又は三フッ化酢酸を用い、塩基、例えばトリエチルアミン又は場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができるピリジンの存在下に、場合により塩基を不活性有機溶媒、例えばアセトニトリルを例とするニトリル又はジクロロメタンを例とするハロゲン化脂肪族炭化水素と組み合わせて、０〜８０℃の温度で行われる。
一般に、一般式（ＸＩＶ）の生成物への一般式（ＸＶ）の生成物の反応は、一般式（ＸＩ）の生成物への一般式（ＸＩＩ）の生成物の反応に関して上記で記載した条件下で行われる。
本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示し、Ｒ4及びＲ5が上記の通りに定義される一般式（Ｉ）の生成物は、一般式：
0003790826.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物から、一般式（Ｘ）の生成物を用いて７位においてシリル化し、一般式：
0003790826.tif 000014
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物を得、それを一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いて１０位において官能基化し、一般式：
0003790826.tif 000015
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子で置換して一般式：
0003790826.tif 000016
の生成物を得、それから一般式（ＸＶ）の生成物の作用により一般式（Ｖ）の生成物を得、その保護基を水素原子で置換し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物を得ることにより得ることができる。
シリル化、官能基化及び水素による保護基の置換に用いられる反応は、上記で記載された条件と類似の条件下で行われる。
一般式（ＸＶＩ）の生成物は、ヨーロッパ特許ＥＰ  ０，３３６，８４１、ならびに国際特許出願ＰＣＴ  ＷＯ９２／０９５８９及びＷＯ９４／０７８７８に記載の条件下で、あるいは一般式：
0003790826.tif 000017
［式中、Ｒ1及びＲ3は上記の通りに定義される］
の生成物から、分子の残りの部分に影響せずに側鎖のヒドロキシル官能基を保護するための既知の方法に従って得ることができる。
本発明に従うと、Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの存在下において活性化ラネイニッケルを、一般式：
0003790826.tif 000018
［式中、Ｒ4は上記の通りに定義され、Ｒ’及びＲ”は同一又は異なることができ、水素、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が２〜６のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基又は炭素数が３〜６のシクロアルケニル基を示すか、あるいは別の場合、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素数が３〜６のシクロアルキル基又は炭素数が４〜６のシクロアルケニル基を形成し、Ｚ1は水素原子又は一般式：
0003790826.tif 000019
の基を示し、ここでＲ1及びＲ3は上記の通りに定義され、Ｒ6は水素原子を示し、Ｒ7はヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいはＲ6及びＲ7は一緒になって飽和５−もしくは６−員複素環を形成し、Ｒ4は上記の通りに定義される］
の生成物に作用させ、一般式：
0003790826.tif 000020
の生成物を得、続いてＺ1が一般式（ＸＸＩＩ）の基を示す場合、すなわち一般式（ＸＸＩＩＩ）の生成物が一般式（Ｖ）の生成物と等しい場合、Ｒ6及び／又はＲ6とＲ7により示される保護基を上記の条件下で水素原子により置換することにより得ることができる。
一般に、脂肪族アルコールの存在下における活性化ラネイニッケルの反応は、−１０〜６０℃の温度で行われる。
本発明に従うと、Ｚ1及びＲ4が上記の通りに定義される一般式（ＸＸＩ）の生成物は、一般式：
0003790826.tif 000021
［式中、Ｒ’及びＲ”は上記の通りに定義される］
のジアルキルスルホキシドの一般式（ＸＩＸ）の生成物への作用により得ることができる。
一般に、一般式（ＸＸＩＶ）のスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシドの一般式（ＸＩＸ）の生成物との反応は、酢酸及び無水酢酸又は酢酸の誘導体、例えばハロ酢酸の混合物の存在下に、０〜５０℃、好ましくは２５℃近辺の温度において行われる。
本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、一般式（ＸＩＩ）の生成物を一般式：
0003790826.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物に、一般式（ＸＩＩ）の生成物の一般式（ＸＩ）の生成物への反応の場合に記載した条件下で反応させ、続いてＲ7又はＲ6とＲ7により示される保護基を上記の条件下で水素原子で置換することにより得ることができる。
一般式（ＸＸＶ）の生成物は、ハロゲン化亜鉛、例えばヨウ化亜鉛又はヒドラジンの一般式：
0003790826.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物への作用により得ることができる。
一般に反応は、炭素数が１〜４の脂肪族アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で、０〜５０℃の温度において反応させて行われる。
一般式（ＸＸＶＩ）の生成物は、炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの存在下における活性化ラネイニッケルの一般式：
0003790826.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ’及びＲ”は上記の通りに定義される］
の生成物への作用により、一般式（ＸＸＩ）の生成物からの一般式（Ｉ）の生成物の製造に関して上記に記載された条件下で反応させて得ることができる。
一般式（ＸＸＶＩＩ）の生成物は、一般式（ＸＸＩＶ）のスルホキシドの一般式：
0003790826.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物への作用により、一般式（ＸＸＩＶ）のスルホキシドの一般式（ＸＩＸ）の生成物への反応に関して上記に記載された条件下で反応させて得ることができる。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の生成物は、一般式：
0003790826.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
の生成物から、水素原子による一般式（ＸＩＩＩ）の生成物のシリル基の置換に関して上記で記載された条件下で処理して得ることができる。
一般式（ＸＸＩＸ）の生成物は、国際特許出願ＰＣＴ  ＷＯ９５／１１２４１に記載の条件下で製造することができる。
本発明の方法を行うことにより得られる一般式（Ｉ）の新規な生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーなどの既知の方法に従って精製することができる。
Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、顕著な生物学的性質を示す。
試験管内において、Ｍ．Ｌ．Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７０，７６５−７６８（１９７３）の方法によりブタの脳から抽出されたチューブリンにつき、生物学的活性の測定を行った。微小管からチューブリンへの解重合の研究は、
0003790826.tif 000027
の方法に従って行った。この研究において、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、少なくともタキソール（Ｔａｘｏｌ）及びタキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）と同様に活性であることが示された。
生体内において、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｂ１６黒色腫を移植されたマウスにおいて、腹腔内に投与される１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに他の液性（ｌｉｑｕｉｄ）又は充実性腫瘍に活性であることが示された。
新規な生成物は抗腫瘍性、さらに特定的には、ＴａｘｏｌR又はＴａｘｏｔｅｒｅRに対して耐性である腫瘍に対する活性を有する。そのような腫瘍には、ｍｄｒ  １遺伝子（多重薬物耐性遺伝子）の発現が高い結腸腫瘍が含まれる。多重薬物耐性は、種々の構造及び作用機構を有する種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する通常の用語である。タキソイドは一般に、ｍｄｒ  １を発現し、ドキソルビシン（ＤＯＸ）に対するその耐性のために選択される細胞系であるＰ３８８／ＤＯＸなどの実験的腫瘍により強く認識されることが知られている。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
実施例１
２４３ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルを、１％の水を含有する４．５ｃｍ3の塩酸の０．１Ｎエタノール性溶液に溶解する。それにより得られる溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、次いで２５ｃｍ3のジクロロメタンを加える。沈降が起こった後に有機相を分離させ、２ｘ１０ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。２９０ｍｇの白色の泡が得られ、それを８０−ｍｇづつ（４プレート）、プレート上に堆積させたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する［（ゲルの厚さ  １ｍｍ、プレート  ２０ｘ２０ｃｍ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９５：５）］。求めている吸着された生成物に対応する領域をＵＶ線で位置決定した後、この領域をこすり落とし、集められたシリカを焼結ガラス上で１０ｘ１０ｃｍ3の酢酸エチルを用いて洗浄する。濾液を合わせ、２０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。白色の泡が得られ、それを同じ方法［（２プレート：２０ｘ２０ｘ１ｍｍ；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９５：５）］に従って再精製する。それにより１３２ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］D20＝−３４（ｃ＝０．５；メタノール）。
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3：ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．３０（ｓ，３Ｈ：１６又は１７位における−ＣＨ3）；１．３５［（ｓ，１２Ｈ：−Ｃ（ＣＨ）3）3及び１６又は１７位における−ＣＨ3］；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；１．８２及び２．７７（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位における−ＣＨ2−）；１．９７（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；２．３５（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位における−ＣＨ2−）；２．３９（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ3）；３．３８（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．４２（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ3）；３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位における−Ｈ）；３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７位における−Ｈ）；４．１８及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位における−ＣＨ2−）；４．６４（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ）；４．９８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．３９（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．７０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ）；６．２２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における−Ｃ6Ｈ5）；７．４４［（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び６，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（５位における−Ｈ）］；７．５０［（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（３位における−Ｈ及び５位におけるＨ）］；７．６２［（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（４位における−Ｈ）］；８．１２［（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ）］；８．３５［（ｄｔ，Ｊ＝８．５及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（４位における−Ｈ）］；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝６及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（６位における−Ｈ）］；９．３２（ｄ，Ｊ＝１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（２位における−Ｈ）］。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルは、以下の方法で製造することができる：
２９０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル、１８．５ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、０．５ｇの４Åモレキュラーシーブ及び１１２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている２５ｃｍ3の無水酢酸エチル中の４６ｍｇの３−ピリジンカルボン酸の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し続け、次いで４６ｍｇの２−ピリジンカルボン酸、１８．５ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、０．５ｇの４Åモレキュラーシーブ及び１１２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、混合物を再度２４時間、撹拌し続け、次いでこのサイクルを２回又はそれ以上繰り返す。反応混合物を、セライトが内張りされた焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスを５０ｃｍ3の酢酸エチルを用いて２回洗浄し、濾液を合わせ、１０ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、及び２０ｃｍ3の蒸留水で６回、連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより２９８ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルは、以下の方法で製造することができる：
０．２６３ｃｍ3のヒドラジン１水和物を２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている４ｃｍ3の無水エタノール中の１５０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に滴下する。反応媒体を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し続け、次いで１００ｃｍ3の酢酸エチル及び５０ｃｍ3の蒸留水の混合物中に注ぐ。沈降が起こった後に有機相を分離させ、水相を５０ｃｍ3の酢酸エチルで２回再抽出する。有機相を合わせ、５０ｃｍ3の蒸留水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。１８０ｍｇの白色の泡が得られ、それをプレート上に堆積されたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより［（ゲルの厚さ  １ｍｍ、プレート  ２０ｘ２０ｃｍ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９０：１０）］、９０ｍｇづつ（２プレート）精製する。求めている吸着された生成物に対応する領域をＵＶ線で位置決定した後、この領域をこすり落とし、集められたシリカを焼結ガラス上で１０ｃｍ3の酢酸エチルを用いて１０回洗浄する。濾液を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより１１３ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルは以下の方法で製造することができる：
ラネイの方法により製造される活性化ニッケルの１００ｃｍ3のエタノール性懸濁液（８０ｃｍ3の約５０％の市販の水性懸濁液から、１００ｃｍ3の蒸留水で１５回、及び１５０ｃｍ3のエタノールで４回、７近辺のｐＨまで連続的に洗浄することにより得られる）を２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている１００ｃｍ3の無水エタノール中の１．０４１ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で７日間撹拌し続け、次いで焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスを１００ｃｍ3のエタノールで３回洗浄し、濾液を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。８２１ｍｇの白色の泡が得られ、それを直径が２．５ｃｍのカラムに含有される７５ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し［溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル（体積により９０：１０）］、５−ｃｍ3の画分を集める。求めている生成物のみを含有する画分をプールし、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより２２８ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルは、以下の方法で製造することができる：
３．３５ｃｍ3の酢酸及び１１．５ｃｍ3の無水酢酸を２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている１６５ｃｍ3の無水ジメチルスルホキシド中の５ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で３日間撹拌し続け、次いで５００ｃｍ3のジクロロメタン中に注ぐ。次いで１００ｃｍ3の飽和炭酸カリウム水溶液を十分に撹拌しながら加え、ｐＨを７近辺とする。１０分間撹拌した後、沈降が起こった後に有機相を分離させ、水相を２５０ｃｍ3のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を合わせ、１００ｃｍ3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。９．５ｇの淡黄色の油が得られ、それを直径が３ｃｍのカラムに含有される２５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．４ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９９：１）］、５０−ｃｍ3の画分を集める。求めている生成物のみを含有する画分をプールし、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより３．０１ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の状態で得られる。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルは、以下の方法で製造することができる：
２２０ｃｍ3のトリエチルアミン／フッ化水素酸（モル比  １：３）複合体を０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている２００ｃｍ3の無水ジクロロメタン中の２０ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に滴下する。次いで反応混合物を２０℃近辺の温度に温め、この温度で３時間保持し、４リットルの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ。かくして反応媒体のｐＨを約７とする。１０分間撹拌した後、沈降が起こった後に有機相を分離させ、水相を１００ｃｍ3のジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより１７．４ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルは、国際特許出願ＰＣＴ  ＷＯ９５／１１２４１に記載の条件下で製造することができる。
実施例２
実施例１におけると同様に反応させ、しかし２１０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、１４５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］D20＝−５２（ｃ＝０．５；メタノール）。
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ3）；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．３１（ｓ，３Ｈ：１６又は１７位における−ＣＨ3）；１．３７［（ｓ，１２Ｈ：−Ｃ（ＣＨ3）3及び１６又は１７位における−ＣＨ3］；１．７４（ｓ，１Ｈ：１位における−ＯＨ）；１．７８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；１．８２及び２．７８（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位における−ＣＨ2−）；１．９７（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；２．３５（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位における−ＣＨ2−）；２．４０（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ3）；３．４０（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．４３（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ3）；３．９２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位における−Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７位における−Ｈ）；４．２０及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位における−ＣＨ2−）；４．６４（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ）；５．００（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ）；６．２２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における−Ｃ6Ｈ5）；７．５１［（ｍｔ，３Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（３位における−Ｈ及び５位におけるＨ）ならびに−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（５位における−Ｈ）］；７．６１［（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（４位における−Ｈ）］；７．８８［（スプリットｔ，Ｊ＝８及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（４位における−Ｈ）］；８．１２［（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ）］；８．２０［（ブロードｄ，Ｊ＝８，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（３位における−Ｈ）］；８．８２（ブロードｄｄ，Ｊ＝５及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ5Ｈ4Ｎ（６位における−Ｈ）］。
実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、２３０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の状態で得られる。
実施例３
実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、９６ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］D20＝−６６（ｃ＝０．５；メタノール）。
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ3）；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．２５（ｓ，６Ｈ：１６及び１７位における−ＣＨ3）；１．３９［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ3）3］；１．５５〜１．８０及び１．９０〜２．１０（２ｍｔｓ，それぞれ４Ｈ：シクロペンチルの−ＣＨ2−）；１．７１（ｓ，１Ｈ：１位における−ＯＨ）；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；１．８２及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位における−ＣＨ2−）；１．９３（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；２．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ：１４位における−ＣＨ2−）；２．３９（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ3）；２．９５（ｍｔ，１Ｈ：シクロペンチルの＝ＣＨ−）；３．３８（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ3）；３．４０（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位における−Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７位における−Ｈ）；４．１９及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位における−ＣＨ2−）；４．６５（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ）；４．９８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．４１（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ）；６．２１（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における−Ｃ6Ｈ5）；７．５１［ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（３位における−Ｈ及び５位におけるＨ）］；７．６３［ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（４位における−Ｈ）］；８．１２［（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ）］。
実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、４１０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。
実施例４
実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、１３０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］D20＝−７１（ｃ＝０．５；メタノール）。
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ3）；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．００及び１．１９（２ｍｔｓ，それぞれ２Ｈ：シクロプロピルの−ＣＨ2−）；１．２５（ｓ，３Ｈ：１６又は１７位における−ＣＨ3）；１．２７（ｓ，３Ｈ：１６又は１７位における−ＣＨ3）；１．３９［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ3）3］；１．７１（ｓ，１Ｈ：１位における−ＯＨ）；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；１．７０〜１．９０（ｍｔ，１Ｈ：シクロプロピルの＝ＣＨ−）；１．８２及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位における−ＣＨ2−）；１．９３（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；２．３３（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位における−ＣＨ2−）；２．４０（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ3）；３．３５（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ3）；３．４０（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位における−Ｈ）；３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７位における−Ｈ）；４．１９及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位における−ＣＨ2）；４．６５（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ）；５．００（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ）；６．２１（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における−Ｃ6Ｈ5）；７．５２［ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（３位における−Ｈ及び５位におけるＨ）］；７．６４［ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（４位における−Ｈ）］；８．１２［ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ）］。
実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、４３５ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。
実施例５
実施例１におけると同様に反応させ、しかし４３０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、１６４ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］D20＝−４８（ｃ＝０．５；メタノール）。
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ3）；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．１７（ｓ，３Ｈ：−Ｈ3）；１．２２（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；１．３５（ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ3）3；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；１．８０及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：−ＣＨ2−  ６）；１．９０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ3）；２．３０（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：−ＣＨ2−  １４）；２．３７（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ3）；３．３５及び３．５５（２ｓ，それぞれ３Ｈ：−ＯＣＨ3）；３．４０（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：−ＯＨ  ２’）；３．８５（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：−Ｈ  ３）；３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７，１Ｈ：−Ｈ  ７）；４．１７及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：−ＣＨ2−  ２０）；４．１９及び４．２７（２ｄ，Ｊ＝１５，それぞれ１Ｈ：−ＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3）；４．６５（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ  ２’）；４．９７（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−Ｈ  ５）；５．２５（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−Ｈ  ３’）；５．４２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：−Ｈ  ２）；６．１８（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：−Ｈ  １３）；６．５２（ｓ，１Ｈ：−Ｈ  １０）；７．３０〜７．５０（ｍｔ，５Ｈ：−Ｃ6Ｈ5  ３’）；７．５１［（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（−Ｈ  ３及びＨ  ５）］；７．６３［（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（−Ｈ  ４）］；８．１２［ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ6Ｈ5（−Ｈ  ２及び−Ｈ  ６）］。
Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の新規な生成物は、異常な細胞増殖に関する有意な阻害活性を現し、異常な細胞増殖に伴う病理学的状態を有する患者の処置を可能にする治療性を有する。病理学的状態は、筋肉、骨もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパもしくは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化系、すい臓及び甲状腺もしくは副腎を含むがこれらに限られない種々の組織及び／又は臓器の悪性又は良性細胞の異常な増殖を含む。これらの病理学的状態は、乾癬、充実性腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳の癌、前立腺癌、結腸癌、胃癌、腎臓もしくは精巣癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキンス病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病及び急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫も含む。本発明の新規な生成物は、卵巣癌の処置に特に有用である。本発明の生成物は、病理学的状態の発現又は再発を予防する、又は遅延させるために、あるいはこれらの病理学的状態の処置のために用いることができる。
本発明の生成物は、選ばれる投与経路に合った種々の投薬形態に従って患者に投与することができ、投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的投与は静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与を含む。腹腔内又は静脈内投与がさらに特に好ましい。
本発明は、人間の治療、又は獣医学的治療において用いられるのに適した十分な量で少なくとも１種の一般式（Ｉ）の生成物を含有する製薬学的組成物も含む。組成物は通常の方法に従って、１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る添加剤、ビヒクル又は賦形剤を用いて調製することができる。適したビヒクルには希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性溶媒が含まれる。組成物は水溶液又は水性懸濁液、注射用溶液の形態をとるのが好ましく、それらは乳化剤、着色剤、防腐剤又は安定剤を含有することができる。しかし組成物は、経口的に投与することができる錠剤、丸薬、散剤又は粒剤の形態をとることもできる。
添加剤又は賦形剤の選択は生成物の溶解度及び化学的性質、投与の特定の様式及び優れた製薬学的習慣により決定することができる。
非経口的投与の場合、無菌の水性もしくは非−水性溶液もしくは懸濁液が用いられる。非−水性溶液もしくは懸濁液の調製の場合、天然の植物油、例えばオリーブ油、ゴマ油又は流動パラフィン、あるいは注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。無菌の水溶液は水に溶解された製薬学的に許容され得る塩の溶液から成ることができる。水溶液は、ｐＨが適切に調節され、溶液が例えば十分な量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張とされていれば、静脈内投与に適している。滅菌は加熱により、又は組成物に悪影響を及ぼさない他の手段により行うことができる。
本発明の組成物に関係するすべての生成物は純粋で、用いられる量で無毒性でなければならないことは、明らかに理解される。
組成物は少なくとも０．０１％の治療的活性生成物を含有することができる。組成物中の活性生成物の量は、適した投薬量を処方できるような量である。非経口的投与の場合、組成物は、単投薬量が約０．０１〜１０００ｍｇの活性生成物を含有するように調製されるのが好ましい。
治療的処置は、抗悪性腫瘍薬、モノクローナル抗体、免疫療法又は放射線療法、あるいは生物応答調節物質を含む他の治療的処置と同時に行うことができる。応答調節物質にはリンホカイン類及びサイトカイン類、例えばインターロイキン、インターフェロン（α，β又はδ）及びＴＮＦが含まれるがこれらに限られるわけではない。異常な細胞増殖による疾患の処置において有用な他の化学療法薬にはアルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード類、例えばメクロルエタミン、シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル、アルキルスルホネート、例えばブスルファン、ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン及びストレプトゾシン、トリアゼン類、例えばダカルバジン、代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体、例えばメトトレキセート、ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル及びシタラビン、プリン類似体、例えばメルカプトプリン及びチオグアニン、天然生成物、例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド、抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシン、酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ、種々の薬剤、例えば白金の配位錯体、例えばシスプラチン、置換ウレア、例えばヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体、例えばプロカルバジン、副腎皮質抑制剤、例えばミトタン及びアミノグルテチミド、ホルモン類及び拮抗薬、例えばアドレノコルチコステロイド類、例えばプレドニゾン、プロゲスチン類、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲステロンアセテート及びメゲストロールアセテート、エストロゲン類、例えばジエチルスチルボエストロール及びエチニルエストロジオール、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、ならびにアンドロゲン類、例えばテストステロンプロピオネート及びフルオキシメステロンが含まれるが、これらに限られるわけではない。
本発明の方法を行うために用いられる投薬量は、予防的処置又は最大の治療応答を可能にする量である。投薬量は投与形態、選ばれる特定の生成物及び処置されるべき患者に固有の特徴に従って変化する。一般に投薬量は、異常な細胞増殖による障害の処置に治療的に有効な量である。本発明の生成物は、所望の治療的効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくらかの患者は比較的高い又は低い投薬量に迅速に応答し得、その場合必要な維持量は低いか、又はゼロである。一般に処置の開始時には低投薬量が用いられ、必要なら最適な効果が得られるまで次第に強さを増す投薬量が投与されるであろう。他の患者の場合、問題の患者の生理学的要求に従って毎日１〜８回、好ましくは１〜４回、維持量を投与することが必要であり得る。いくらかの患者は１又は２回の毎日の投与の使用しか必要でないことも考えられる。
人間の場合、投薬量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。腹腔内投与の場合、投与量は一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに特定的には１〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。静脈内投与の場合、投薬量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、さらに特定的には１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適した投与量を選ぶために、投与経路、患者の体重、全身的健康状態及び年令、ならびに処置の効率に影響し得るすべての因子を考慮するべきであることが理解される。
以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである。
実施例
４０ｍｇの実施例１で得られた生成物を１ｃｍ3のＥｍｕｌｐｈｏｒ  ＥＬ  ６２０及び１ｃｍ3のエタノールに溶解し、次いで１８ｃｍ3の生理的食塩水を加えることにより溶液を希釈する。
組成物を生理学的溶液に導入することにより１時間かけて、灌流により投与する。