(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)：
0003790544.tif 000013
〔式中R1およびR2は同じでもまたは異なっていてもよく、各々水素原子または脂肪族基、脂環式基、アリール脂肪族基またはアリール基であるか、または、それらが連結している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し；R3はαまたはβ型を有するメチル基であり；RaおよびRbの一方はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基であって、そこでその保護基がトリ（低級アルキル）シリル基、トリ（アリール）シリル基、混合アルキル−アリールシリル基、酸素原子１個以上で場合により中断された低級アルキル基、環状エーテル化基、低級アルカノイル、アロイル、場合によりハロゲン化された低級アルカンスルホニルおよびアレンスルホニルから選ばれるＯ−保護基であり、他方は水素原子であり；Ｙは原子価結合または炭素原子３個までのアルキレン基であり；そしてＡ＝は１α−ヒドロキシル化ビタミンＤまたはその類縁体のＡ−環の特性を示すシクロヘキシリデン部分を示す〕の化合物。
【請求項２】
R1およびR2が各々、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、C6-C12アリールC1-C4アルキルおよび場合により置換されたC6-C12アリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が各々メチル、エチル、イソプロピルおよびフェニル基から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1R2N-が５員および／または６員の環１つ以上を有し、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を更に１つ以上含む複素環式基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1R2N-がピペリジノまたはモルホリノである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
RaおよびRbの一方は保護されたヒドロキシ基であって、そこでその保護基が酸素原子１個以上で場合により中断された低級アルキル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ＝が下記の基：
0003790544.tif 000014
〔式中R4およびR5は、各々水素原子およびRaまたはRbのために請求項１で定義されたＯ−保護基から選択される〕の１つである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4およびR5がトリ（低級アルキル）シリル基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R4およびR5の双方が水素原子である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ＝が下記基：
0003790544.tif 000015
の１つである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜10のいずれか一項に記載の化合物の20,20−ジメチル、20−メチレンまたは20−スピロシクロプロピル類縁体。
【請求項１２】
請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含有する、くる病、骨軟化症、骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、低リン酸血症、低カルシウム血症および／または関連骨疾患、低カルシウム血性テタニー、腎疾患、腎骨栄養失調、胆嚢硬変症、脂漏症、二次的低カルシウム血症および／または関連骨疾患の治療および／または防止、創傷治癒過程、生殖性制御、副甲状腺ホルモンの抑制、または血液凝固の関与する疾患の治療、または新生物性疾患、感染症、骨疾患、自己免疫疾患、宿主移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患、新生物、過形成、筋疾患、腸疾患、脊椎性心疾患、皮膚病、高血圧、関節リューマチ、乾癬性関節炎、二次的上皮小体機能亢進症、喘息、認識障害または老年性痴呆症の治療または予防用医薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は新しいビタミンＤ類縁体、特に17位に修飾側鎖を有する１α−ヒドロキシビタミンD3類縁体に関する。
下記式：
0003790544.tif 000002
を有するビタミンD3が、カルシウムおよびリンの腸吸収を促進し、カルシウムおよびリンの十分な血清中濃度を維持し、そして副甲状腺ホルモンの存在下骨液コンパーメントからのカルシウム移動を促進することにより、カルシウムの代謝において重要な役割を果たすことはよく知られている。
ビタミンＤ類は肝臓では25位で、そして腎臓では１α位でin vivoヒドロキシル化を受け、形成される１α,25−ジヒドロキシ代謝産物が生物学的に活性を有する物質であることが発見された後、ヒドロキシル化ビタミンＤ類縁体は大いに注目されており、その当初の意図はカルシウム代謝に対する増強された作用を達成することであった。その後、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3が免疫抑制および免疫強化作用を含む細胞調節活性を示すことが解り、このことにより、高水準のこれらの活性がより小さいカルシウム代謝に対する作用と組合わせられて発揮されるような類縁体を探索する研究がなされてきた。その理由は、そうでない限り、このような化合物を細胞調節目的のために使用することは、それらのカルシウム代謝に対する作用の結果生じる許容できない高カルシウム血症および蓄積毒性の問題のために不可能となるからである。
この分野の以前の研究の論文はWO 93／09093に記載されており、その内容は参考のために本明細書に組み込まれる。この論文では１α,25−ジヒドロキシビタミンD3と同様の水準で細胞調節活性を示すと考えられる多くのビタミンＤ類縁体が確認されているが、これらの類縁体はまたカルシウム代謝に対する相当の作用も示すと考えられ、このような活性は１α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して最大２桁減衰している。従って、このような類縁体を使用することは特に全身投与が必要な症例で長期治療に用いられた場合、蓄積毒性の問題を生じさせる。
このようなビタミンＤ類縁体の減衰されたカルシウム作用は、実際には単に類縁体の代謝がより急速であるため体内を循環する薬剤の量が減少したためであることが示唆されている（Bouillon等，J. Bone Miner, Res.(1991), 6, p 1051およびDusso等，Endocrinology(1991), 128, p 1687参照）。細胞調節作用も同様にin vivoで減少するため、in vitroの試験結果で示されるよりも高用量の全身投与が必要になる。
上記したWO 93／09093では、17位の側鎖が場合によりＮ−置換またはN,N−ジ置換されたカルバモイル基を末端としているような１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体およびその20−エピ類縁体の多くが記載され特許請求されている。このようなビタミンＤアミド誘導体はカルシウム代謝に対しては最小限の作用を示し、例えば１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の従来の用量の100倍の量を投与した場合でもラットの血清中のカルシウムおよびリンの濃度には無視できる程度の作用しか示さないが、例えば、細胞の分化および成熟の発現、増殖の抑制および／または単球の活性化により著明であるような強力な細胞調節作用を有しており、したがって、これらはカルシウム血活性に対する細胞調節作用の比率が治療上好都合なものとなっている。化合物の細胞調節活性は、それらが24−または25−位にヒドロキシル基を有さず、多くの場合においてこれらの部位でヒドロキシル化されることができないような可変長のビタミンＤ様側鎖を保有する場合に、最も驚くべきものとなり；以前の発見は細胞調節活性を得るためにこのようなヒドロキシル基が必要であることを強力に示唆していた。更に、別の研究者は、相当する１α−未置換化合物の17位側鎖のアミド基の存在が抗ビタミンＤ活性により特徴づけられる拮抗作用を有することを発見している（米国特許4,217,288号参照）。
本発明は、アミドを末端としアミド官能基に対してαまたはβ位にヒドロキシル基を有するような飽和基を17位側鎖とする１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が、例えば細胞調節作用とカルシウム血活性が望ましく分離され、活性の持続時間が長いというような、生物学的特性の特に有用な組合わせを示すという発現に基づいている。この後者の特性が特に意外である理由は、このような化合物は、相当する非側鎖ヒドロキシル化ビタミンＤアミド誘導体よりも、全身からより急速に排除されることが予測される代謝分解産物に相当すると考えられていたためである。
即ち、本発明の第１の特徴によれば、下記式(Ｉ)：
0003790544.tif 000003
〔式中R1およびR2は同じかまたは異なっていて、各々水素原子または脂肪族基、脂環式基、アリール脂肪族基またはアリール基であるか、またはそれらが連結している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し；R3はαまたはβ型を有するメチル基であり；RaおよびRbの一方はヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基であり、他方は水素原子であり；Ｙは原子価結合または炭素原子３個までのアルキレン基であり；そしてＡ＝は１α−ヒドロキシル化ビタミンＤまたはその類縁体のＡ−環に特徴的なシクロヘキシリデン部分を示す〕の化合物が提供される。
R1およびR2で示される脂肪族基は、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル基の場合のように炭素原子６個までを有する低級アルキル基を包含する。脂環式基は、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基の場合のように炭素原子３〜８個を有する低級シクロアルキルであってよい。アリール脂肪族基は、例えばベンジルまたはフェネチルのようなC6-C12アリールC1-C4アルキル基を包含する。アリール基は例えば、ハロ（例えばクロロまたはブロモ）、メチルのような低級（例えばC1-C4）アルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルカノイル（例えばアセチル）、低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、ジ（低級アルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ）、ニトロ、カルバモイルおよび低級アルカノイルアミノ（例えばアセトアミド）から選択される置換基１つ以上を場合により有しているフェニルまたはナフチルのようなC6-C12炭素環式アリール基を包含する。
基R1R2N-が複素環式基を指す場合は、これは例えばＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を更に含有してよく、そして、例えばＮ−連結ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チアゾリジニルおよびチアモルホリノ基の場合のように、各々が５または６員であるような環を１つ以上有してよい。
式(Ｉ)のR3がα型のメチル基である場合は、化合物は天然ビタミンＤ誘導体に特徴的な20Ｒ型を有し、R3がβ型にある場合は、化合物はエピビタミンＤ誘導体の20Ｓ型をとる。本発明は２つの異性体の混合物、並びに、個々の異性体およびヒドロキシル基RaまたはRbの連結部の側鎖中の光学中心の存在により生じる異性体の混合物も包含するものとする。
Ａ＝により示されるシクロヘキシリデン環は、通常は、１α−および３β−位にヒドロキシル基または保護されたその誘導体を有し、そして更に別の置換基、例えば抗増殖活性を増強したり／または分化を促進する傾向のある基を有していてもよい。即ちＡ＝は例えば下記式（Ａ−１）：
0003790544.tif 000004
〔式中R4およびR5は同じかまたは異なっていて、各々水素原子またはＯ−保護基であり、そしてR6およびR7は同じかまたは異なっていて、水素原子および適切な１価または２価の置換基から選択される〕で示される。
Ra、Rb、R4およびR5の何れかがＯ−保護基を示す場合は、これらは例えば当該分野で良く知られた脱離可能なＯ−保護基であってよい。適当な基はシリル基（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ（低級アルキル）シリル基；トリフェニルシリルのようなトリ（アリール）シリル基；および混合アルキル−アリールシリル基）；メチル、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルのような、酸素原子により場合により中断された低級（例えばC1-C6）アルキル基；およびテトラヒドロフラニルのような環状の基のようなエーテル化基である。エステル化Ｏ−保護基は、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルのような低級（例えばC1-C6）アルカノイル；ベンゾイルまたは４−フェニルアゾベンゾイルのようなアロイル（例えば７〜15個の炭素原子を含むもの）；（場合によりハロゲン化された）メタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル；およびｐ−トルエンスルホニルのようなアレンスホニルである。
Ｏ−保護誘導体は、R4およびR5が水素原子であり、RaおよびRbの一方がヒドロキシル基であるような一般式(Ｉ)の活性化合物の調製における中間体として有用である。側鎖ヒドロキシル基RaまたはRbのエステル化または別の保護を行なうことは、多くの事例通り、側鎖ヒドロキシル基の導入により光学中心が生じるような化合物(Ｉ)の立体異性体を分離することが望ましい場合にも有用である。一般的にいずれかのＯ−保護基がin vivoで代謝的に不安定である場合は、式(Ｉ)のこのようなエーテルおよびエステルは、RaまたはRbが低級アルコキシ基であるようなエーテルの場合と同様、治療に直接用いて良い。
上記式（Ａ−１）におけるR6およびR7の少なくとも一方は、好都合には水素原子である。R6およびR7の他方として存在してよい置換基は、例えばメチレン、メチルおよびエチレンである（これにより連結炭素原子と共にスピロ結合シクロプロピルを形成する）。
上記式（Ａ−１）に含まれる代表的なＡ＝基は下記の基を包含する。
0003790544.tif 000005
基（Ａ−２）および（Ａ−３）を有する化合物はそれぞれ、ビタミンＤ類縁体の5,6−シス（即ち5Z）および5,6−トランス（即ち5E）異性体である。基（Ａ−４）および（Ａ−５）を有する化合物は、同様にそれぞれ10,19−ジヒドロビタミンＤ類縁体の5,6−シスおよび5,6−トランス異性体であり、基（Ａ−８）を有する化合物は19−ノルビタミンＤ類縁体である。
本発明の5,6−トランス異性体は、基本的に、例えば後に詳述するとおり相当する5,6−シス異性体の調製における中間体として有利である。しかしながら、R4およびR5が水素原子または代謝的に不安定な基であるような5,6−トランス異性体は、しばしば、例えば相当する5,6−シス異性体よりも約１桁小さい生物学的活性を有し、このため、治療に有用である場合がある。
式(Ｉ)の活性化合物は（例えばStyrtら，Blood(1986), 67, pp 334-342の方法により推定されるとおり）例えば細胞分化および成熟の発現、増殖の抑制および／または単球の活性化により明らかにされるような細胞調節活性を示すが、例えばラットにおける血清中カルシウムおよびリンの濃度に対する低い作用により明らかにされるような、１α−ヒドロキシビタミンD3のような化合物と比較して抑制されたカルシウム血活性を有しており；従ってこれらは、比率が治療上好都合なカルシウム血活性に対する細胞調節作用の比率を示す。上記したとおり、これらはまた従来技術での化合物と比較してより長く持続する活性を示す。
本発明のこのような活性化合物の細胞調節活性は、カルシウム血作用が実質的に無いことと組み合わさって、新生物性疾患、特に骨髄性白血病および肺新生物形成の治療において（単独で、または補助的手段として）有益なものとなり、創傷治癒促進剤としての用途も考えられる。これらはまた、感染症の化学療法において、そして単核食細胞が関与するその他の全ての治療手段において、例えば骨疾患（例えば、くる病や腎臓骨栄養失調において認められるような骨粗鬆症、骨量減少、および骨栄養失調）、自己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患（免疫炎症性反応の変調も含む）、新生物形成および過形成、筋疾患、腸疾患および脊椎性心疾患の治療において、単独または補助的手段として使用してよい。本発明のこのような活性化合物はまた、副甲状腺ホルモンの抑制（例えば血清中カルシウムホメオスタシスの場合）、皮膚疾患（例えば座そう、脱毛症、湿疹、そう痒症、乾癬および皮膚老化、例えば光老化）、高血圧、関節リューマチ、乾癬性関節炎、二次的副甲状腺機能亢進症、喘息、認識障害および老人性痴呆（アルツハイマー病を含む）の治療、ヒトおよび動物対象の生殖性制御、および例えば、既存の血塊の溶解および／または血塊形成の防止による血液凝固の関与する疾患の治療にも用いてよい。本発明は上記症状の治療または予防における、そしてその治療または予防のための医薬の製造における、上記化合物の使用を包含する。
式(Ｉ)のこのような化合物の活性20Ｒ異性体は、例えば併用療法において、感染症の治療のために適しており、一方、活性20Ｓエピ−異性体は、例えば自己免疫および炎症性の疾患、関節リューマチ、喘息等の治療において、免疫抑制作用の関与する用途のために適している。この考え方は、例えばBiochemical Pharmacology (1991), 42 (8), pp 1569-1575で報告されている、Binderup等の20−エピ−ビタミンD3類縁体に関する研究により裏付けられている。
本発明の活性化合物により示されるようなこのようなカルシウム代謝および骨カルシウム流動化に対する作用は例えば骨疾患の治療のような用途において有用に用いられる。
従来の末端ヒドロキシル化17−位側鎖（23−位にヘテロ原子を有する側鎖を含む）を有するビタミンＤ化合物の場合、20,20−ジメチル、20−メチレンまたは20−スピロシクロプロピル基を有する類縁体が、典型的には相当する20Ｓエピ−異性体よりも相当する20Ｒメチル置換異性体のものに似た、有用な生物学的活性を示すことが報告されている（Neef等，ビタミンＤに関する第９回研究報告会(1994)）。本発明は、R3がジメチル、から選択される式(Ｉ)の上記定義された化合物の類縁体を包含する。
本発明の活性化合物は、いずれかの好都合な経路、例えば経口（舌下を含む）、非経腸、肛門投与により、または吸入による投与のために製剤してよく、そのように製剤された薬学的組成物は本発明の特徴を構成する。
経口投与組成物は、所望により、１つ以上の生理学的に適合性を有する担体および／または賦形剤を含有し、固体または液体であってよい。組成物は、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシルおよび使用前に水または他の適当な液体溶媒で希釈調製するのに適する乾燥製品を包含する何れかの好都合な形態であってよい。組成物は好都合には投与単位形態に調製してよい。本発明の錠剤およびカプセルは、所望により結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；錠剤崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤、のような従来の成分を含有してよい。錠剤は当該分野で良く知られた方法に従ってコーティングしてよい。
液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；可食油を含む非水性担体、例えば植物性油、例えばアラキス油、アーモンド油、分画ココナツ油、魚肝油、油性エステル、例えばポリソルベート80、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；および保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、のような従来の添加物を含有してよい。液体組成物は例えばゼラチン内に好都合に封入することにより投与単位形態の製品を得てよい。
非経腸投与のための組成物は、滅菌発熱物質非含有水、滅菌過酸化物非含有エチルオレエート、脱水アルコールまたはプロピレングリコールまたは脱水アルコール／プロピレングリコールの混合物のような注射用液体担体を用いて製剤してよく、静脈内、腹腔内または筋肉内注射してよい。
肛門投与のための組成物は、カカオバターまたは別のグリセリドのような従来の坐薬基剤を用いて製剤してよい。
吸入投与のための組成物は、例えば目盛り付き投与形態、例えば目盛り付きの供給弁を備えられたエアロゾルコンテナー中に充填されたハロゲン化炭化水素のような高圧ガス中の懸濁液として、自己高圧噴出供給のために好都合に製剤する。
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはハイドロキノンを本発明の組成物に配合してその保存寿命を延長することが好都合である。
上記した組成物の何れかを投与単位形態に調製する場合、これらは、例えば単位投与形態当たり本発明の活性化合物0.1〜500μg、例えば0.2〜100μgを含有してよい。所望により組成物には更に別の活性成分１つ以上を配合してもよい。
本発明の活性化合物の適当な一日当たり用量は、例えば治療する症状の重症度、および対象の年齢、体重および症状のような要因に応じて、一日当たり0.2〜1000μg、例えば0.4〜200μgの範囲であってよい。
本発明の化合物は何れかの好都合な方法により調製してよく、例えば以下に示すものの何れかを用いてよい。
A）  式(Ｉ)の5,6−シス化合物は、相当する5,6−トランス化合物の異性化、次いで必要に応じて、Ｏ−保護基が存在する場合はこれを除去することにより調製してよい。異性化は、例えばヨウ素による処理、ジスルフィドまたはジセレニドを用いて、またはUV光照射により、好ましくはトリプレットセンシタイザーの存在下、行なってよい。
B）  式(Ｉ)の5,6−トランス化合物は、相当する１−未置換5,6−トランス化合物、例えばＡ＝が下記式：
0003790544.tif 000006
〔式中、R4は水素またはＯ−保護基である〕を有する化合物をヒドロキシル化することにより調製してよい。このようなヒドロキシル化はセレナイトエステル（二酸化セレンまたはセレン酸とアルコールとの反応により容器内で得られる）を用いて、例えばGB-A-2038834に記載のとおり、またはセレン酸を用いて、pH３〜９の範囲で、例えばGB-A-2108506に記載のとおり行ってよく；両明細書の内容は参考のために本明細書に組み込まれる。１−未置換−5,6−トランス化合物は、所望により酸化条件下、容器内の相当する5,6−シスビタミンの異性化により調製してよい。
C）  １つ以上の段階における、そして所望の側鎖を形成するために作用する１つ以上の反応体との、所望の17−位側鎖のための前駆体を有する化合物の反応、次いで必要に応じて異性化および／またはＯ−保護基の除去を行なう。
即ち、例えばRbがヒドロキシル基であるような式(Ｉ)の化合物は、下記式(II)：
0003790544.tif 000007
〔式中R3、ＹおよびＡ＝は前記のとおり定義されたＡ＝は好ましくはＯ−保護形態の基（Ａ−２）〜（Ａ−８）の１つである〕の化合物を、下記式(III)：
CH3.CO.NR1R2                  (III)
〔式中R1およびR2は前記定義したとおりである〕のアミドの金属化またはジ金属化塩、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような塩基とアミド(III)との反応により調製されるリチウム塩のようなアルカリ金属塩と反応させることにより調製してよい。
あるいは、式(Ｉ)の化合物の所望のβ−ヒドロキシアミド誘導体の前駆体、例えば相当する酸、エステル、チオエステルまたはニトリルを調製し、そしてこれを、例えばエステルまたはチオエステルの直接アミノリシスにより、または相当する遊離酸（例えばエステル、チオエステルまたはニトリルの加水分解により得られる）またはこれより得られる酸ハロゲン化物を介して、所望の化合物(Ｉ)に変換してよく；その際ニトリルは部分的に加水分解されてR1およびR2がともに水素原子であるような化合物(Ｉ)となる。このような前駆体の調製に用いる試薬の例としては、適切に金属化されたエステル、ジ金属化された酸、シリルケテンアセタール、オキサゾロン、オキサゾールおよびα−ブロモエステルのようなReformatski試薬がある。
Raがヒドロキシル基である式(Ｉ)の化合物は、例えば下記式(IV)：
0003790544.tif 000008
〔式中R1、R2、R3、ＹおよびＡ＝は前記のとおり定義される〕の化合物の直接ヒドロキシル化を、例えばトリフェニルホスフィンのような３価リン化合物の存在下での空気または酸素による金属化（例えばリチウム化）誘導体の自動酸化により、または、シリル化誘導体の過酸酸化により、行なうことにより調製してよい。
あるいは、相当するエステルのような式(IV)のアミドの前駆体を用い、そして得られたα−ヒドロキシエステルを例えば上記したとおり相当するアミドに変換してよい。
Raがヒドロキシル基である化合物(Ｉ)はまた、下記式(Ｖ)：
0003790544.tif 000009
〔式中R3、ＹおよびＡ＝は前記したとおりである〕の化合物をアシルアニオン（即ちアシル基のためのアニオン性前駆体、例えばシアニドイオン）と反応させ、このようにして得られた生成物を、例えば前記したとおり相当する酸またはエステルを介して所望のアミドに変換することにより調製してよい。
式(Ｉ)のα−ヒドロキシアミドはまた相当するα−ケトアミドまたはその前駆体、例えばα−ケトエステルの還元により調製してもよい。このような方法は、例えばα−ケトエステルの立体選択的還元を行なうためにキラルボランのような試薬を使用し、そして生成物を、例えば前記したとおりα−ヒドロキシアミド(Ｉ)に変換することにより所望の立体異性体の立体選択的合成が可能になるという点で有利である。
RaまたはRbが低級アルコキシ基であるような化合物(Ｉ)は、例えばアルカリ金属水素化物（例えば水素化カリウム）のような塩基およびアルキルハロゲン化物（例えば適切なヨウ化物）との反応による、RaおよびRbがヒドロキシル基である化合物(Ｉ)のアルキル化により調製してよい。このようなアルキル化の間、出発物質(Ｉ)の１α−および３β−ヒドロキシル基はＯ−保護するのが好ましいことが分かるであろう。
式(II)、(IV)および(Ｖ)の化合物は、それ自体、何れか都合のよい方法で、例えば上記したWO 93／09093に記載のとおり調製してよい。このような化合物を得るための１つの有用な経路は出発物質として下記式(VI)：
0003790544.tif 000010
〔式中R4およびR5は前記したとおり定義される〕および／またはその5,6−トランス異性体および相当する１−デオキシ化合物を使用し；このような化合物は、ビタミンD2、１α−ヒドロキシビタミンD2またはそのＯ−保護誘導体の22,23−二重結合の酸化的切断（例えばオゾノリシスによる）により得てよく、これらは例えばGB-A-2114570（記載内容は参考のために本明細書に組み入まれる）に記載のとおり、例えば二酸化イオウまたはジアザシクロ化合物を用いて、ディールスアルダー親ジエン付加物を形成により安定化させるのが好ましい。
このような20Ｓ化合物(VI)は、場合によりその親ジエン付加物の形態のまま、例えば穏やかな塩基、例えば重炭酸ナトリウムのような無機の塩基または1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）または1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）のような有機の第３塩基による処理により、異性化してよい。これにより、20Ｒおよび20Ｓ異性体の混合物が得られ、これから純粋な20Ｒエピ−異性体をクロマトグラフィーにより単離してよく；あるいは、所望のエピ−異性体の分離は、最終段階を含む合成の後の段階まで遅延させてもよい。
より高級な一般式(VI)の化合物の相同体および相当するエピ異性体、即ち、17位側鎖中にアルキレン基Ｙを有する化合物は、例えばナトリウムボロハイドライドのような金属水素化物還元剤を用いてアルデヒド官能基を還元し、相当するヒドロキシメチル化合物とすることにより得てよい。これはトシレートのようなスルホネートエステルへの変換およびアルカリ金属臭化物のようなハロゲン化塩との反応によるスルホネート基の親核置換により相当するハロメチル化合物に変換してよく、その後、ハロメチル化合物をシアン化金属またはアセトニトリルの金属化誘導体と反応させてよく；このようにして導入されたシアノ基は、例えばジイソブチルアルミニウムハイドライドのような金属水素化物還元剤との反応によりカルボキシアルデヒド基に変換してよい。この全体の操作を必要に応じて反復することにより、所望のＹ基を有する化合物を得てよい。
一般的にＡ＝が前記したような基（Ａ−９）である式(II)、(IV)および(Ｖ)のＯ−保護化合物は前記（Ｂ）で記載したとおり１α−ヒドロキシル化に付して、Ａ＝が前記した基（Ａ−２）または（Ａ−３）でありR5が水素であるような化合物を得てよい。このような化合物またはその保護された誘導体、例えばR5がトリメチルシリルであるようなものは、（例えばトリストリフェニルホスフィンロジウムクロリドのような貴金属触媒の存在下）水素化してＡ＝が前記で定義した基（Ａ−４）または（Ａ−５）である相当する化合物を得てよく、あるいは、（例えば亜鉛／銅複合体の存在下ヨウ化メチレンとの反応により）シクロプロパン化してＡ＝が前記の基（Ａ−６）または（Ａ−７）であるような相当する化合物を得てよい。適切には、このようにして得られた化合物はR5がＯ−保護基である化合物に（例えばシリル化により）変換されうる。
19−ノル化合物、即ちＡ＝が前記した基（Ａ−８）であるようなものは、Perlman等、Tetrahedron Letters (1992), 33, pp 2937-2940に記載のとおり調製してよい。
D）  Ａ＝基に関する置換様式を変えるために式(Ｉ)の化合物を反応させ、次いで必要に応じて、異性化および／または保護基の除去を行なう。
即ち、例えば、Ａ＝が基（Ａ−４）または（Ａ−５）であるような化合物(Ｉ)は、例えばGB-A-1583749に記載の方法を用いてＡ＝が（Ａ−２）または（Ａ−３）である相当する化合物の水素化により調製してよい。このような水素化は、別法として、反応過程のより早い段階で、例えば出発物質または中間体に対して行ってもよい。
Ａ＝が基（Ａ−６）または（Ａ−７）である化合物(Ｉ)は、Ａ＝が（Ａ−２）または（Ａ−３）である相当する化合物（R4はＯ−保護基であり、R5は水素原子またはトリメチルシリル基である）から、Simmons-Smithメチレン化（Neef等、Tetrahedron Letters (1991), 32, pp 5073-5076参照）により調製してよい。
Ａ＝が基（Ａ−８）である化合物(Ｉ)は、例えばオゾノリシス、または過マンガン酸カリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの連続反応により、適切なビタミンＤ誘導体（例えばＡ＝が基（Ａ−９）である前駆体化合物(Ｉ)）の7,8−二重結合を切断し、次いで得られた８−オンを、例えば下記式（VII）：
0003790544.tif 000011
〔式中、R4およびR5はＯ−保護基である〕の適切な環Ａ前駆体とウイティッヒ−ホルナー反応させることにより、調製してよい（例えばPerlman等，Tetrahedron Letters (1992), 33, pp 2937-2940参照）。
一般的に、上記した１α−ヒドロキシル基および22,23−二重結合酸化的分解反応では5,6−トランス異性体を用いるのが好ましいが、5,6−シスまたは5,6−トランスの何れかの幾何形状が上記（Ｃ）および（Ｄ）に記載した種々の段階の何れかに存在することがある。即ち、5,6−トランス幾何形状の5,6−シスへの変換は、１α−ヒドロキシル基の導入後に行なうのが最も好都合である。
上記した反応過程の多く、適切なステロイド−5,7−ジエン（またはこのようなジエンに変換できるステロイド−５−エン）を用いて、そしてその後、例えばUV光照射によりステロイド生成物を所望のビタミンＤ類縁体に変換することにより、行なうこともできる。
一般的に、１α−および／または３β−位および／または側鎖に存在するＯ−保護基は、例えば文献によく記載されている従来の方法で除去してよい。即ち、例えばアルカノール中のアルカリ金属アルコキシドを用いて塩基性加水分解を行なうことによりエステル化アシル基を除去してよい。シリル基のようなエーテル化基は、酸加水分解またはフッ化物塩、例えばテトラアルキルアンモニウムフロリドによる処理により、除去してよい。このような酸不安定であるが塩基安定性の保護基を使用することは、このような反応に通常は強塩基条件が用いられていることを鑑みると、所望の側鎖を形成するためのホモロゲーション段階で特に好都合である。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。全ての温度はECで示す。適切には、出発物質および中間体は、下記の一般式(VIII)を参照にしながら特定する。
0003790544.tif 000012
調製例  １
a）  20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−５）、R3＝α−CH3、R4＝（i-Pr)3Si、R5＝Ｈ、Ｌ＝O.CO.CH3、Ｙ＝CH2〕
ベンゼン（またはベンゼンとエタノールの１：１混合物）（30ml）中のトリス−トリフェニルホスフィンロジウムクロリド（450mg）の溶液を取り込みが起らなくなるまで水素下撹拌する。ベンゼン（30ml）中に溶解した20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−CH3、R4＝（i-Pr)3Si、R5＝Ｈ、Ｌ＝O.CO.CH3、Ｙa＝CH2−代替物質として相当する１α−トリメチルシリルエーテルを使用してもよい〕（500mg）の溶液を添加し、混合物を１等量（約21ml）の水素が取り込まれるまで水素下撹拌する。標題化合物をクロマトグラフィーで精製し〔10(R)および10(S)異性体は場合によりこの段階で分割してよい〕、UV λmax約243、251および261nm、ε＝約35,000；40,000および27,000がそれぞれ観察される。
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−５）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝OH、Ｙ＝CH2〕
ジクロロメタン（２ml）中の上記段階(a)のジエン（約500mg）をクロロトリイソプロピルシラン（250mg）およびイミダゾール（350mgで処理し、混合物を一夜室温で撹拌する。後処理後、粗製のビス−シリルエーテルをテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（100mg）で処理し、１〜２時間室温で撹拌する。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した後（飽和硫酸ナトリウム水溶液を慎重に添加）、反応混合物を後処理して標題アルコールを得る。
調製例  ２
１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−４）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝OH、Ｙ＝CH2〕
調製例１(a)の5(E)−トリエン出発物質を１時間照射することによりフェナジンの存在下ベンゼン中で光異性化し、相当する5(Z)−トリエンを得る。この生成物を調製例１(a)に記載の通り水素化し、調製例１(b)に記載の通りシリル化して脱アセチル化し、標題化合物を得る。UV λmax約243、251および261nm、ε＝約35,000；40,000および27,000がそれぞれ観察される。
調製例１および２の生成物に相当するエピ（即ち20β−ヒドロキシメチル）化合物を、20−エピ化合物20β−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝β−CH3、R4＝（i-Pr)3Si、R5＝Ｈ、Ｌ＝O.CO.CH3、Ｙ＝CH2〕を出発物質として同様の方法で調製する。この物質それ自体は、ビタミンD2の二酸化イオウ付加物のオゾノリシスより得られる20−アルデヒドの異性化、次いで、20−エピアルデヒドの還元および１α−ヒドロキシル化により調製される。
調製例  ３
a）  20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−７）、R3＝α−CH3、R4＝（i-Pr)3Si、R5＝Ｈ、Ｌ＝O.CO.CH3、Ｙ＝CH2〕
エーテル（６ml）中の亜鉛／銅複合物（1.08g）およびジヨードメタン（0.9ml）の混合物を40分間撹拌しながら還流下に加熱する。エーテル（９ml）中の20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−CH3、R4＝（i-Pr)3Si、R5＝Ｈ、Ｌ＝O.CO.CH3、Ｙ＝CH2−代替物質として相当する１α−トリメチルシリルエーテルを使用してもよい〕（約500mg）の溶液を添加し、出発物質の大部分が消失するまで混合物を還流下撹拌加熱する（TLC制御：通常は１α−トリメチルシリルエーテルで約４時間、１α−ヒドロキシ化合物の場合は更に短い）。反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーに付して残存するジヨードメタンを除去する。標題化合物はUV λmax約246、253および263nm、ε＝約29,000；36,000および25,000を示す。
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−７）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝OH、Ｙ＝CH2〕
ジクロロメタン（２ml）中の上記段階(a)のジエン（約500mg）をクロロトリイソプロピルシラン（250mg）およびイミダゾール（350mg）で処理し、混合物を一夜室温で撹拌する。後処理後、粗製のビス−シリルエーテルをテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（100mg）で処理し、１〜２時間室温で撹拌する。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した後（飽和硫酸ナトリウム水溶液を慎重に添加）、反応混合物を後処理して標題アルコールを得る。
調製例  ４
１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−６）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝OH、Ｙ＝CH2〕
調製例２に記載の通り5(E)−トリエンの光異性化により調製した相当する5(Z)−トリエンを出発物質として調製例３(a)の方法を反復する；5(Z)−トリエンの反応は5(E)−トリエンの場合より幾分緩やかである。調製例３(b)に記載の通りシリル化および脱アセチル化して標題化合物を得る。それぞれUV λmax約246、253および253nm、ε＝約29,000；36,000および25,000。
調製例  ５
１α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−８）、R3＝β−CH3、R4＝R5＝t-Bu（Me)2Si、Ｌ＝OH、Ｙ＝CH2〕
Tetrahedron Lett. (1992), 33, p 2937に記載の通り得られた１α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20α−ホルミル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−８）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝t-Bu（Me)2Si、Ya＝原子価結合〕（約1.5g）をベンゼン（15ml）およびメタノール（15ml）に溶解し、０℃でDBU（400μl）とともに一夜保存することにより異性化する。ノルマル（20α−ホルミル）およびエピ（20β−ホルミル）アルデヒドの混合物は、０℃でエタノール（15ml）中のナトリウムボロハイドライド（400mg）で滴下処理することによりベンゼン（30ml）中のアルデヒド（約１g）を還元する前または後に、クロマトグラフィー（シリカ上、溶離剤：ヘキサン中15％ベンゼン）により分割してよく、その後、反応混合物を更に0.5時間０℃で撹拌する。後処理後、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル上、溶離剤：ヘキサン中ベンゼンまたはエーテル）で分割して標題化合物を得る。
調製例  ６
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ノル−9,10−セココラ−5(E),7,10,19−トリエン酸、ニトリル（ノルマおよび20−エピ異性体の混合物）〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕
シアン化カリウム（390mg）を含有するジメチルスルホキシド（５ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20（α，β）−トシルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α，β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝O.トシル、Ya＝CH2〕（１g）の溶液を２時間90℃で加熱し、生成物を抽出（ジエチルエーテル）し、洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題ニトリル（748mg）を得た。UV（Et2O)λmax267、λmin229nm：NMR（CCl4）δ5.36-6.13(ABq, 6,7-H'S), 4.83(bs, 19-H's), 4.13-4.46(m, 1,3-H's), 0.53(s, 18-H's)
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ノル−9,10−セココラ−5(E),7,10,19−トリエニックカルボキシアルデヒド（20−ノルマルおよび20−エピ異性体の混合物）〔式(II)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕
ヘキサン（３ml）中の上記段階(a)のニトリル（480mg）を−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘプタン中１Ｍ溶液1.4ml）で処理した。混合物を１時間０℃で撹拌し、エーテルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、エーテル中に抽出することにより生成物を単離した。粗生成物の物性は以下の通りであった。UV（Et2O)λmax270、λmin229nm；IR（CCl4）νmax1730cm-1；NMR（CCl4）δ10.6(bs, CHO), 5.53-6.23(ABq, 6,7-H's), 4.76(bs, 19-H's), 4.16-4.43(m, 1,3-H's), 0.56(s, 18-H's)
c）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20（α，β）−（２−ヒドロキシエチル）−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10,19−トリエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝OH、Ｙ＝(CH2)2〕
ベンゼン（10ml）中の上記段階(b)のアルデヒド（440mg）をエタノール（10ml）中のナトリウムボロハイドライド（105mg）の溶液で０℃で処理し、次に、45分間室温で撹拌した。後処理後、生成物をクロマトグラフィーで精製して標題化合物（380mg）を得た。UV（Et2O)λmax269、λmin228nm；IR（CCl4）νmax3500-3700cm-1；NMR（CCl4）δ5.53-6.3(ABq, 6,7-H's), 4.73(bs, 19-H's), 4.16-4.43(m, 1,3-H's), 0.56(s, 18-H's)
（Ｃ−20における）異性体はヘキサン中30％ベンゼンで展開しながらシリカゲル上で混合物1.2gを慎重にクロマトグラフィーに付すことにより分割した。20β−（エピ）異性体（145mg）は極性が低く、最初に溶出し、その後、異性体混合物が溶出し、そして次に20α−（ノルマル）異性体（360mg）が溶出した。
d）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−（２−ブロモメチル）−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(VIII)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｌ＝Br、Ｙ＝(CH2)2〕
上記段階(c)−ノルマルアルコール（200mg）をｐ−トルエンスルホニルクロリド（110mg）およびピリジン（243μl）を含有するジクロロメタン（５ml）中で２時間室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和溶液20ml）を添加し、更に２時間撹拌を継続し、そして、反応混合物を後処理した。粗製のトシレートを臭化リチウム（317mg）および1,8−ビス−ジメチルアミノナフタレン（「プロトンスポンジ」40mg）を含有するアセトニトリル（6.6ml）およびジクロロメタン（6.6ml）に溶解し、混合物を30分間80Eで還流下に加熱した。次に混合物を冷却し、後処理して標題化合物（612mg、クロマトグラフィー精製）を得た。UV（Et2O)λmax267、λmin228nm；NMR（CCl4）δ5.43-6.16(ABq, 6,7-H's), 4.76(bs, 19-H's), 4.14-4.45(m, 1,3-H's), 3.16(m, CH2Br), 0.5(s, 18-H's)
調製例  ７
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−５）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕
ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメートまたは活性ジメチルスルホキシドを用いて調製例１(b)の生成物の酸化により標題化合物を調製する（Swern法）。
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−４）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕
調製例２の生成物の同様の酸化により標題化合物を調製する。
c）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−７）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕
調製例３(b)の生成物の同様の酸化により標題化合物を調製する。
d）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−６）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕
調製例４の生成物の同様の酸化により標題化合物を調製する。
調製例  ８
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミルメチル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−５）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕
調製例６(a)および(b)の方法に従って調製例１(b)の生成物の反応させることにより標題化合物を調製する。
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミルメチル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−４）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕
調製例２の生成物の同様の反応により標題化合物を調製する。
c）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミルメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−７）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕
調製例３(b)の生成物の同様の反応により標題化合物を調製する。
d）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミルメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−5(Z),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−６）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕
調製例４の生成物の同様の反応により標題化合物を調製する。
e）  １α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20β−ホルミルメチル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5(E),7−ジエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−８）、R3＝β−CH3、R4＝R5＝t-Bu（Me)2Si、Ｙ＝CH2〕
調製例５の生成物の同様の反応により標題化合物を調製する。
実施例  １
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ヒドロキシ−9.10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中2.0Ｍ溶液0.5ml、Aldrich、カタログ番号36、179〜８）をテトラヒドロフラン（1.5ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(IV)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕（90mg）およびトリフェニルホスフィン（63mg）の溶液に滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（２ml）に滴下添加し、酸素を１時間通した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチングし、生成物をジエチルエーテルで抽出し、後処理し、クロマトグラフィーで単離して23Rおよび23S異性体の約１：１の混合物として標題化合物（30mg）を得た。UV（Et2O)λmax204、269、λmin229nm、Emax／Emin3.9；IR（CDCl3）νmax3520-3240(OH)、1625、1460cm-1
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ヒドロキシ−9.10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（14mg）を含有するベンゼン（４ml）中の上記段階(a)の生成物（30mg）の溶液を20分間照射して光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（25mg）を得た。UV（Et2O)λmax206、261、λmin228nm、Emax／Emin1.8
c）  １α，３β，23−トリヒドロキシ−9.10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−およびβ−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.2ml）中の上記段階(b)の生成物（25mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.1ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（16ml）をクロマトグラフィーにより精製した。UV（EtOH)λmax207、262、λmin228nm、Emax／Emin1.7；IR（CDCl3）νmax3620-3300(OH)、1630、1460cm-1；NMR（CDCl3）δ0.57(s, 18-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.9-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.8, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.6-6.5(ABq, 6,7-H's)
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝C2H5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝C2H5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−４）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−5(Z),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−４）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9.10−セココラ−5(Z),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−６）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−5(Z),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−６）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23b−トリヒドロキシ−23−ビス−ホモ−9.10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジメチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝CH3、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ビス−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジメチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝CH3、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−19−ノル−9.10−セココラ−5,7−ジメチル−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−19−ノウ−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23a−トリヒドロキシ−23−ホモ−9.10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝CH2〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝CH2〕から、上記段階(a)〜(c)に従って同様の反応により調製した。
実施例  ２
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中2.0Ｍ溶液0.2ml）をテトラヒドロフラン（２ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(IV)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕（160mg）およびトリフェニルホスフィン（105mg）の溶液に滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（１ml）に滴下添加し、酸素を10分間通した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチングし、生成物をジエチルエーテルで抽出し、後処理し、クロマトグラフィーで単離して未反応の出発物質（20mg）および23Rおよび23S異性体の約１：１の混合物として標題化合物（110mg）を得た。UV（Et2O)λmax269、λmin229nm、Emax／Emin4.6；IR（CCl4）νmax3520-3300(OH)，1640，1460cm-1；NMR（CCl4）δ0.57（s, 18-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.8-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.6-5.4(bs, 19-H's), 5.3-6.4（ABq, 6,7-H's)
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（50mg）を含有するベンゼン（14ml）中の上記段階(a)の生成物（110mg）の溶液を45分間照射して光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（70mg）を得た。UV（Et2O)λmax205、262、λmin227nm、Emax／Emin1.6；IR（CCl4）νmax3520-3300(OH)，1640，1460cm-1；NMR（CCl4）δ0.5（s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH2's), 3.6-4.5(m, 1,3,23-H's), 4.5, 5.2(bs, 19-H's), 5.4-6.1（ABq, 6,7-H's)
c）  20−エピ−１α，３β，23−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.5ml）中の上記段階(b)の生成物（70mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.5ml）で処理した。４時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（16mg）をクロマトグラフィーにより精製した。UV（EtOH)λmax207、263、λmin227nm、Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3640-3200(OH)，1625cm-1；NMR（CDCl3）δ0.57(s, 18-H's), 0.97(d, 21-H's), 3.0-3.8(m, NCH2's), 3.8-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.8, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.7-6.6(ABq, 6,7-H's)
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝C2H5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝H2H5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)〜(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23a−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝CH2〕を、出発物質１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝CH2〕から、上記段階(a)〜(c)に従って同様の反応により調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を、出発物質１α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20−エピ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si、Ra＝Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕から、上記段階(a)および(c)に従って同様の反応により調製した。
実施例  ３
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（５ml）中のＮ−アセチルピペリジン（305mg）の溶液をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液１ml、滴下添加）で処理し、室温で１時間撹拌し、次に−78Eに冷却し、その後、テトラヒドロフラン（５ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20S−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕（333mg）を滴下添加した。得られた混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルで溶離）で精製し、溶出順に下記物質：
未反応の出発物質（75mg）；
極性の小さい標題化合物異性体（100mg）、UV（Et2O)λmax269、λmin234nm、Emax／Emin3.0；IR（CCl4）νmax3620-3300(OH)、1630、1465cm-1；NMR（CCl4）δ0.6(s, 18-H's), 3.1-3.8(m, NCH2's), 3.8-4.8(m, 1,3,22-H's), 4.8-5.1(bs, 19-H's), 5.6-6.6(ABq, 6,7-H's)；
極性の大きい標題化合物異性体（160mg）、UV（Et2O)λmax269、λmin231nm、Emax／Emin3.3；IR（CCl4）νmax3620-3300(OH)、1630、1465cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.7-4.7(m, 1,3,22-H's), 4.7-5.0(bs, 19-H's), 5.4-6.6(ABq, 6,7-H's)を得た。
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr) Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
ベンゼン（6.5ml）中の上記段階(a)の極性の低い異性体（50mg）の溶液を30分間照射して光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（35mg）を得た。UV（Et2O)λmax262、λmin227nm、Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3600-3200(OH)、1610、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.7-4.7(m, 1,3,22-H's), 4.8-5.2(ea. s, 19-H's), 5.5-6.4(ABq, 6,7-H's)
c）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ｂ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（32mg）を含有するベンゼン（９ml）中の上記段階(a)の極性の高いほうの異性体（70mg）の溶液を45分間照射して光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（60mg）を得た。UV（Et2O)λmax262、λmin226nm、Emax／Emin1.5；IR（CDCl3）νmax3640-3200(OH)、1615、1445cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH2's), 3.6-4.5(m, 1,3,22-H's), 4.6-5.2(ea. s, 19-H's), 5.5-6.4(ABq, 6,7-H's)
d）  １α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.3ml）中の上記段階(b)の生成物（35mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.3ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（20mg）を薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（Et2O)λmax263、λmin227nm、Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3640-3240(OH)、1615、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.6(s, 18-H's), 0.95(d, 21-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.8-4.6(m, 1,3,22-H's), 4.8-5.4(ea. s, 19-H's), 5.6-6.5(ABq, 6,7-H's)
e）  １α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ｂ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.5ml）中の上記段階(c)の生成物（60mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.5ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（24mg）を薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（EtOH)λmax263、λmin227nm、Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3640-3160(OH)、1615、1445cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH2's), 3.6-4.4(m, 1,3,22-H's), 4.5-5.2(ea. s, 19-H's), 5.5-6.4(ABq, 6,7-H's)
f）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（13.5ml）中のN,N−ジイソプロピルアセトアミド（515mg）の溶液をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液1.5ml、滴下添加）で処理し、室温で1.5時間撹拌し、次に−78Eに冷却した。テトラヒドロフラン（２ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20S−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕（100mg）の溶液をこのようにして得られたエノレート溶液の一部（3.8ml、滴下添加）で−78Eで処理した。温度を１時間−78Eに維持し、その後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチングし、生成物を酢酸エチルで抽出してクロマトグラフィーにより精製し、(A)標題化合物の極性の低い異性体（38mg）：UV（Et2O)λmax268nm；IR（CDCl3）νmax3600-3300(OH)、1635cm-1；NMR（CCl4）δ0.6(s, 18-H's), 3.3-4.0(m, NCH's), 4.0-4.8(m, 1,3,22-H's), 4.8-5.0(bs, 19-H's), 5.4-6.4(ABq, 6,7-H's)
および(B)極性の高い異性体（48mg）：UV（Et2O)λmax269nm；IR（CCl4）νmax3600-3200(OH)、1630、1470cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.2-3.7(m, NCH's), 3.7-4.7(m, 1,3,22-H's), 4.7-5.1(bs, 19-H's), 5.5-6.5(ABq, 6,7-H's)を得た。
g）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（17mg）を含有するベンゼン（５ml）中の上記段階(f)の極性の低い異性体（38mg）の溶液を１時間照射して光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（30mg）を得た。UV（Et2O)λmax263、λmin226nm；Emax／Emin2.1；IR（CCl4）νmax3600-3200(OH)、1635、1470cm-1；NMR（CCl4）δ0.56(s, 18-H's), 3.3-4.6(m, NCH's, 1,3,22-H's), 4.6-5.3(es. s, 19-H's), 5.5-6.3(ABq, 6,7-H's)
h）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド（異性体Ｂ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（22mg）を含有するベンゼン（６ml）中の上記段階(f)の極性の高い異性体（48mg）の溶液を１時間照射して光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（30mg）を得た。UV（Et2O)λmax264、λmin226nm；Emax／Emin2.0；IR（CCl4）νmax3600-3200(OH)、1630、1465cm-1；NMR（CCl4）δ0.5(s, 18-H's), 3.2-4.6(m, NCH's, 1,3,22-H's), 4.7-5.2(es. s, 19-H's), 5.5-6.3(ABq, 6,7-H's)
i）  １α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.23ml）中の上記段階(g)の生成物（30mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.23ml）で処理した。４時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（14mg）を薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（EtOH)λmax265、λmin227nm；Emax／Emin2.0；IR（CDCl3）νmax3640-3200(OH)、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.57(s, 18-H's), 0.93(d, 21-H's), 3.5-4.6(m, NCH's, 1,3,22-H's), 4.7-5.4(es. s, 19-H's), 5.7-6.3(ABq, 6,7-H's)
j）  １α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド（異性体Ｂ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.285ml）中の上記段階(h)の生成物（38mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.285ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（21mg）を薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（EtOH)λmax265、λmin227nm；Emax／Emin2.0；IR（CDCl3）νmax3640-3220(OH)、1620、1455cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.6-4.7(m, NCH's, 1,3,22-H's), 4.8-5.4(es. s, 19-H's), 5.7-6.6(ABq, 6,7-H's)
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝CH3、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、段階(a)において使用したＮ−アセチルピペリジン、または段階(f)で使用したN,N−ジイソプロピルアセトアミドの代わりにアミドとしてN,N−ジメチルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより同様に調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、アミドとしてＮ−アセチルモルホリンを用いて上記方法を反復することにより同様に調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸Ｎ−メチルアニリド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝C6H5、R2＝CH3、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、アミドとしてＮ−メチルアセトアニリドを用いて上記方法を反復することにより同様に調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝C2H5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、アミドとしてN,N−ジエチルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより同様に調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−５）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、Ｎ−アセチルピペリジンおよび調製例（7a）の生成物から上記方法を用いて調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−４）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、Ｎ−アセチルピペリジンおよび調製例（7b）の生成物から上記方法を用いて調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−７）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、Ｎ−アセチルピペリジンおよび調製例（7c）の生成物から上記方法を用いて調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−６）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、Ｎ−アセチルピペリジンおよび調製例（7d）の生成物から上記方法を用いて調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、Ｎ−アセチルピペリジンおよび１α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20α−ホルミル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R3＝α−CH3、R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si、Ｙ＝原子価結合〕から上記方法を用いて調製した。
実施例  ４
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（15ml）中のＮ−アセチルピペリジン（914mg）の溶液をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液３ml、滴下添加）で処理し、室温で１時間撹拌し、次に−78Eに冷却した。溶液の一部（3.6ml）をテトラヒドロフラン（３ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20R−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕（170mg）の溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルで溶離）で精製し、22Rおよび22S異性体の混合物として標題化合物（175mg）を得た。UV（Et2O)λmax272、207、λmin232nm；Emax／Emin3.1；IR（CCl4）νmax3600-3300(OH)、1630、1465cm-1；NMR（CDCl3）δ0.64(s, 18-H's), 3.1-3.8(m, NCH2's), 3.8-4.8(m, 1,3,22-H's), 4.8-5.1(bs, 19-H's), 5.6-6.6(ABq, 6,7-H's)
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（21mg）を含有するベンゼン（６ml）中の上記段階(a)の生成物（45mg）の溶液を20分間照射することにより光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離し、標題化合物（32mg）を得た。UV（Et2O)λmax264、270、λmin227nm；Emax／Emin1.8；IR（CDCl3）νmax3600-3300(OH)、1620、1465cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH's), 3.8-4.7(m, 1,3,22-H's), 4.7,5.3(ea. s, 19-H's), 5.6-6.4(ABq, 6,7-H's)
c）  20−エピ−１α，３β，22−トリヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（25ml）中の上記段階(b)の生成物（32mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.25ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（15mg）を調製用薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（EtOH)λmax265、207、λmin228nm；Emax／Emin1.8；IR（CDCl3）νmax3660-3200(OH)、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.1-3.8(m, NCH2's), 3.8-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.8, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.7-6.6(ABq, 6,7-H's)
d）  22−ベンゾイルオキシ−１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝C6H5CO、Ｙ＝原子価結合〕
ピリジン（1.0ml）中の上記段階(a)の22Rおよび22S異性体の混合物（40mg）を室温で３時間ベンゾイルクロリド（40mg）で処理した。後処理の後、22Rおよび22Sベンゾエートエステルは薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルで溶離）により分割できることが解り、これにより、(ｉ)標題化合物の極性の低いほうの異性体（30mg）、UV（E2O)λmax271、λmin226nm；Emax／Emin2.8；IR（CDCl3）νmax1710(ester C=O)、1630、1460cm-1；NMR（CDCl3）δ0.6(s, 18-H's), 3.2-3.7(m, NCH2's), 3.9-4.8(m, 1,3-H's), 4.8-5.0(bs, 19-H's), 5.5-6.5(ABq, 6,7-H's), 6.9-8.1(m, C6H5)および(ii)標題化合物の極性の高いほうの異性体（14mg）を得た。
e）  22−ベンゾイルオキシ−１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝C6H5CO、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（20mg）を含有するベンゼン（５ml）中のCram則によれば22Rと推定される上記段階(d)の極性の低い異性体（50mg）の溶液を20分間照射することにより光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離し、標題化合物（24mg）を得た。UV（Et2O)λmax263、λmin244nm；Emax／Emin1.1；IR（CDCl3）νmax1705, 1625cm-1；NMR（CDCl3）δ0.6(s, 18-H's), 3.3-3.8(m, NCH's), 4.0-4.8(m, 1,3-H's), 4.8-5.3(ea. s, 19-H's), 5.3-5.8(m, 22-H's), 5.5-6.3(ABq, 6,7-H's), 7.3-8.3(m, Ar H's)
f）  22−ベンゾイルオキシ−１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝C6H5CO、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.3ml）中の上記段階(a)の生成物（40ml）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.3ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（20mg）を薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（Et2O)λmax228、265、λmin247nm；Emax／Emin1.1；IR（CDCl3）νmax3700-3200(OH)、1710、1625cm-1；NMR（CDCl3）δ0.6(s, 18-H's), 1.1(d, 21-H's), 3.1-3.7(m, NCH's), 3.8-4.6(m, 1,3-H's), 4.7-5.6(2 ea. s,m, 19,22-H's), 5.6-6.5(ABq, 6,7-H's), 7.1-8.1(m, Ar H's)
g）  22−ヒドロキシ−１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
室温で２日間ｎ−ブタノール（２ml）中上記段階(d)の極性の低いほうの異性体（140mg）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（0.2ml、２Ｍ）で処理した。生成物を後処理し、薄層クロマトグラフィーで単離した。未反応の出発物質（23mg）および脱離により精製した22,23−アルケン（35mg）の他に、標題化合物（41mg）を得た。IR（CDCl3）νmax3600-3200、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.1-3.9(m, NCH's), 3.9-4.8(m, 1,3-H's), 4.8-5.1(bs, 19-H's), 5.6-6.7(ABq, 6,7-H's)
h）  22−ヒドロキシ−１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（20mg）を含有するベンゼン（５ml）中の上記段階(g)の生成物（41mg）の溶液を20分間照射することにより光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（30mg）を得た。UV（Et2O)λmax262、λmin227nm；Emax／Emin1.5；IR（CDCl3）νmax3650-3200(OH)、1615、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 3.1-3.8(m, NCH2's), 4.0-4.6(m, 1,3,22-H's), 4.7, 5.3(ea. s, 19-H's), 5.7-6.3(ABq, 6,7-H's)
i）  １α，３β，22−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.25ml）中の上記段階(h)の生成物（30mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.25ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、調製用薄層クロマトグラフィーにより脱シリル化された標題化合物（17mg）を得た。UV（EtOH)λmax263、λmin227nm；Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3640-3140(OH)、1610、1445cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 0.88(d, 21-H's), 3.1-3.8(m, NCH2's), 4.0-4.6(m, 1,3,22-H's), 4.8, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.7-6.8(ABq, 6,7-H's)
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジメチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝CH3、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにN,N−ジメチルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにＮ−アセチルモルホリンを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸N,N−ジシクロプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝シクロプロピル、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにN,N−ジシクロプロピルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，22−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝CH2H5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにN,N−ジエチルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
実施例  ５
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（15ml）中のN,N−ジイソプロピルアセトアミド（1.03g）の溶液をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液３ml、滴下添加）で処理し、室温で１時間撹拌し、次に−78Eに冷却した。テトラヒドロフラン（２ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20R−ホルミル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝原子価結合〕（120mg）の溶液を上記の通り得られたエノレート溶液の一部（2.9ml、滴下添加）で−78Eで処理した。温度を15分間−78Eに維持し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物をクエンチングし、生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーで精製し、(A)標題化合物の極性の低いほうの異性体（13mg）：UV（Et2O)λmax268、λmin227nm、Emax／Emin4.4および、(B)極性の高いほうの異性体（52mg）：UV（Et2O)λmax269nm；IR（CDCl3）νmax3600-3200(OH)、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.56(s, 18-H's), 3.2-4.7(m, NCH's, 1,3,22-H's), 4.7-5.0(bs, 19-H's), 5.4-6.6(ABq, 6,7-H's)を得た。
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド（異性体Ｂ）〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（23mg）を含有するベンゼン（6.5ml）中の上記段階(a)の極性の高いほうの異性体（52mg）の溶液を40分間照射することにより光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（40mg）を得た。UV（Et2O)λmax263、λmin226nm；Emax／Emin1.4；IR（CDCl3）νmax3600-3200(OH)、1615、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 3.3-4.6(m, NCH's, 1,3,22-H's), 4.6-5.3(ea. s, 19-H's), 5.6-6.4(ABq, 6,7-H's)
c）  １α，３β，22−トリヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド（異性体Ｂ)〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（0.3ml）中の上記段階(b)の生成物（40mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.3ml）で処理した。４時間後、反応混合物を後処理し、薄層クロマトグラフィーにより脱シリル化した標題化合物（16mg）を得た。UV（EtOH)λmax263、λmin227nm；Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3640-3160(OH)、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.53(s, 18-H's), 0.87(d, 21-H's), 3.0-4.6(m, NCH's, 1,3,22-H's), 5.0-5.3(ea. s, 19-H's), 5.6-6.5(ABq, 6,7-H's)
実施例  ６
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕
テトラヒドロフラン（13.5ml）中のＮ−アセチルピリジン（457mg）の溶液をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液1.5ml、滴下添加）で処理し、室温で１時間撹拌し、次に−78Eに冷却した。テトラヒドロフラン（２ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20（エピ）−ホルミルメチル−9,10−セコプレグナ−5(E),7,10(19)−トリエン〔式(II)−Ａ＝（Ａ−３）、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ｙ＝CH2〕（75mg）の溶液を上記の通り得られたエノレート溶液の一部（2.5ml、滴下添加）で−78Eで処理した。反応混合物を室温に戻し、３時間放置し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチングし、生成物をジエチルエーテルで抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルで溶離）で精製し、未反応の出発物質（20mg）および23Rおよび23S異性体の混合物として標題化合物（175mg）を得た。UV（Et2O)λmax269nm；IR（CDCl3）νmax3600-3320(OH)、1635、1470cm-1；NMR（CDCl3）δ0.51および0.56(s, 18-H's), 3.1-3.6(m, NCH2's), 3.6-4.7(m, 1,3,23-H's), 4.7-5.0(bs, 19-H's), 5.6-6.6(ABq, 6,7-H's)
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕
フェナジン（27mg）を含有するベンゼン（7.5ml）中の上記段階(a)の23Rおよび23S異性体の混合物（60mg）の溶液を35分間照射することにより光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離し、(A)標題化合物の極性の低いほうの異性体（30mg）：UV（Et2O)λmax264、λmin227nm；Emax／Emin1.9；IR（CDCl3）νmax3600-3320(OH)、1635、1470cm-1；NMR（CCl4）δ0.53(s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH2's), 3.6-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.6, 5.2(ea. s, 19-H's), 5.5-6.3(ABq, 6,7-H's)
および(B)極性の高いほうの異性体（24mg）：UV（Et2O)λmax265、λmin227nm；Emax／Emin1.9；IR（CCl4）νmax3600-3300(OH)、1635、1470cm-1；NMR（CCl4）δ0.5(s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH2's), 3.6-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.6, 5.3(ea. s, 19-H's), 5.6-6.5(ABq, 6,7-H's)を得た。
c）  １α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ｂ)〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕
テトラヒドロフラン（0.18ml）中の上記段階(b)の極性の高いほうの異性体（24mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.18ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（13mg）を調製用薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（EtOH)λmax265、λmin220nm；Emax／Emin2.0；IR（CDCl3）νmax3640-3300(OH)、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 0.83(d, 21-H's), 3.1-3.7(m, NCH2's), 3.7-4.6(m, 1,3,23-H's), 4.7, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.5-6.6(ABq, 6,7-H's)
d）  １α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド（異性体Ａ)〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕
テトラヒドロフラン（0.24ml）中の上記段階(b)の極性の高いほうの異性体（30mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.24ml）で処理した。３時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（13mg）を調製用薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（EtOH)λmax266、λmin228nm；Emax／Emin2.0；IR（CDCl3）νmax3640-3240(OH)、1620、1450cm-1；NMR（CDCl3）δ0.56(s, 18-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.7-4.5(m, 1,3,23-H's), 4.7, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.6-6.6(ABq, 6,7-H's)
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジメチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝CH3、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、段階(a)においてＮ−アセチピペリジンの代わりにN,N−ジメチルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸モルホリンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)2O(CH2)2、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにＮ−アセチルモルホリンを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸Ｎ−メチルアニリド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝C6H5、R2＝CH3、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにＮ−メチルアセトアニリドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝C6H5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにN,N−ジエチルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸N,N−ジシクロプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝シクロプロピル、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、段階(a)においてＮ−アセチルピペリジンの代わりにN,N−ジシクロプロピルアセトアミドを用いて上記方法を反復することにより調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−５）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、上記方法を用いてＮ−アセチルピペリジンおよび調製例８(a)の生成物から調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−４）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、上記方法を用いてＮ−アセチルピペリジンおよび調製例８(b)の生成物から調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−23−ホモ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−5(E),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−７）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、上記方法を用いてＮ−アセチルピペリジンおよび調製例８(c)の生成物から調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−23−ホモ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−5(Z),7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−６）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、上記方法を用いてＮ−アセチルピペリジンおよび調製例８(d)の生成物から調製した。
化合物１α，３β，23−トリヒドロキシ−23−ホモ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕は、上記方法を用いてＮ−アセチルピペリジンおよび調製例８(e)の生成物から調製した。
実施例  ７
a）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−メトキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕
水素化カリウム（鉱物油中35％分散液0.1ml）を−10℃のテトラヒドロフラン（３ml）中の１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕（125mg）、18−クラウン−６（50mg）およびヨウ化メチル（100μl）の溶液に滴下添加した。混合物を45分間−10℃で撹拌し、次に氷でクエンチングした。生成物をエーテルで抽出し、後処理し、カラムクロマトグラフィーで単離して標題化合物（100mg）を得た。UV（Et2O)λmax268、λmin230nm；Emax／Emin3.7；IR（CDCl3）νmax1615、1440cm-1；NMR（CDCl3）δ0.56(s, 18-H's), 3.0-3.7(m, NCH2's), 3.3(s, OMe), 3.7-4.8(m, 1,3,22-H's), 4.8-5.1(bs, 19-H's), 5.5-6.8(ABq, 6,7-H's)
b）  １α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝（i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕
フェナジン（45mg）を含有するベンゼン（10ml）中の上記段階(a)の生成物（100mg）を１時間照射することにより光異性化した。生成物を後処理し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（80mg）を得た。UV（Et2O)λmax262、λmin226nm；Emax／Emin1.5；IR（CDCl3）νmax1615、1460cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 3.0-3.6(m, NCH2's), 3.23(s, OMe), 3.7-4.8(m, 1,3,22-H's), 4.6, 5.3(ea. s, 19-H's), 5.6-6.2(ABq, 6,7-H's)
c）  １α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ｈ、Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕
テトラヒドロフラン（10.6ml）中の上記段階(b)の生成物（100mg）を室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.6ml）で処理した。４時間後、反応混合物を後処理し、脱シリル化された標題化合物（38mg）を薄層クロマトグラフィーにより単離した。UV（Et2O)λmax263、λmin227nm；Emax／Emin1.6；IR（CDCl3）νmax3600-3200、1610、1440cm-1；NMR（CDCl3）δ0.5(s, 18-H's), 3.1-3.6(m, NCH2's), 3.23(s, OMe), 3.6-4.6(m, 1,3,22-H's), 4.7, 5.4(ea. s, 19-H's), 5.6-6.6(ABq, 6,7-H's)
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−エトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OC2H5、Ｙ＝原子価結合〕は、上記段階(a)のヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて調製した。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−プロポキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OC2H7、Ｙ＝原子価結合〕は、上記段階(a)のヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて調製した。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−23−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝C2H5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Rb＝Ｈ、Ra＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジエチルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＝R2＝C2H5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝OH、Rb＝Ｈ、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−22−メトキシ−9,10−セココラ−5(Z),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−２）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ジイソプロピルアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＝R2＝i-Pr、R3＝α−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−23−メトキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝CH2〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−23−ヒドロキシ−9,10−セココラ−5(E),7,10(19)−トリエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝β−CH3、R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝CH2〕を反応させることにより得た。
化合物１α，３β−ジヒドロキシ−22−メトキシ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−８）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝Ra＝Ｈ、Rb＝OCH3、Ｙ＝原子価結合〕は、上記方法に従って、１α，３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−22−ヒドロキシ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン−24−酸ピペリジンアミド〔式(Ｉ)−Ａ＝（Ａ−３）、R1＋R2＝(CH2)5、R3＝α−CH3、R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si、Ra＝Ｈ、Rb＝OH、Ｙ＝原子価結合〕を反応させることにより得た。