(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体：
【化１】
0003739703.tif 000061
(式中、
ＸはＣＨまたはＮ、
ＹはＯまたはＮＨ、
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、
Ｒ２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチレンジオキシおよびハロゲンから選ばれた一つ以上の置換体を有するフェニル、またはナフタレンであり、
Ｒ３は水素またはＣＦ３である）。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２が任意に一つ以上のハロゲン基を有するフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物を塩基の存在下で反応させて下記式（IV）の化合物を得、
（ｂ）式（IV）の化合物をＰｄ系触媒の存在下で水素化反応させて脱ベンジル化して下記式（V-a）の化合物を得、
（ｃ）式(V-a)の化合物を下記式(VI)の化合物と塩基の存在下で反応させることを含む、下記式（I-a）の化合物の製造方法：
【化２】
0003739703.tif 000062
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義した通りである）。
【請求項４】
（ａ）請求項３で定義した式（Ｖ−ａ）のフェノール性エステル化合物とメチルアミンを反応させて下記式（Ｖ−ｂ）の化合物を得、
（ｂ）式（Ｖ−ｂ）の化合物を塩基の存在下で式（ＶＩ）の化合物と反応させることを含む、下記式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造方法：
【化３】
0003739703.tif 000063
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義した通りである）。
【請求項５】
下記式(II)の化合物を塩基の存在下で下記式（VII）の化合物と反応させることを含む、下記式（I-a）の化合物の製造方法：
【化４】
0003739703.tif 000064
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義した通りである）。
【請求項６】
活性成分として請求項１または２による化合物の殺菌効果量および不活性担体を含む殺菌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フルオロビニル−またはフルオロプロペニル−オキシフェニルオキシム残基を有する新規な殺菌化合物、その製造方法およびそれを活性成分として含む殺菌剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くの殺菌性化合物は、様々な病原菌から農作物を保護するに実用されており、これらは類似な構造的特性によって幾つかの菌に分類され得る。しかし、殺菌剤を長期間繰り返して用いることは特定の殺菌剤のみならず、通常の構造的特徴を有する関連殺菌剤に対しても耐性を有する新しい菌株を出現させる。このような理由で、新しい構造を有する殺菌剤を開発するための努力が続いてきた。
【０００３】
このような努力は、たとえば、ストロビルビン（strobilurin）から誘導されたプロペン酸エステル(米国特許第４，９９４，４９５号、ＷＯ９４／１９３３１号および米国特許第５，００３，１０１号参照)、およびＥＰ  Ａ  ０  ２７８，５９５号（ジェネカ(Zeneca)）、ＥＰ  Ａ  ０  ７８２  ９８２（ノバチス(Novatis)）、ＷＯ９６／３３１６４（チバガイギー(Ciba-Geigy)）、ＷＯ９６／３３１６４（ローヌ・プーラン(Rhone-Poulenc Agro)）、ＷＯ９８／５６７４４(BASF)）、ＷＯ９９／０６３７９(BASF)）、ＷＯ９９／２３０６６（アグレボ(Agrevo UK)）、ドイツ特許第７２４，２００号および第７３２，８４６号（両方ともＢＡＳＦ）、および英国特許第２２，８９３号（アグレボＵＫ）に開示された他のプロペン酸エステル系殺菌剤を開発した。しかし、これらのプロペン酸エステル誘導体は依然として制限された殺菌活性の問題を抱えている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の主な目的は、広範囲なスペクトルの植物病原性細菌に対して優れた殺菌活性を有する新規な化合物を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。
【０００６】
本発明のまた他の目的は、前記化合物を含有する殺菌剤組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の一態様によれば、下記一般式（I）の新規な化合物およびその立体異性体が提供される：
【化５】
0003739703.tif 000002
(式中、
ＸはＣＨまたはＮ、
ＹはＯまたはＮＨ、
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、
Ｒ２は任意にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチレンジオキシおよびハロゲンから選ばれた一つ以上の置換体を有するフェニル、またはナフタレンであり、
Ｒ３は水素またはＣＦ３である）。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の式（Ｉ）の化合物の構造は、フルオロビニル−またはフルオロプロペニル−オキシフェニルオキシム残基を有することを特徴とし、ＸがＣＨであるか、またはＮであるかによってプロペン酸（propenoic acid）(Ｘ＝ＣＨ)またはイミノフェニル酢酸誘導体(Ｘ＝Ｎ)に分類され得る。
【０００９】
本発明による化合物のうちＲ１が水素またはメチルであり、Ｒ２がフェニル基、またはＣｌまたはＦで置換されたフェニル基である化合物が好ましい。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は下記反応式Ａに示すように製造できる。
【００１１】
反応式Ａ
【化６】
0003739703.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記式（Ｉ）で定義した通りである）
反応式Ａにおいて、式（Ｉ）の化合物のうちＹがＯである式（Ｉ−ａ）の化合物は、（ａ）式（II）の化合物と式（III）のオキシム化合物を塩基の存在下で反応させて式（IV）の化合物を得る段階；（ｂ）式（IV）の化合物をＰｄ（Ｃ）触媒の存在下で水素化反応（hydrogenolysis）させて脱ベンジル化（debenzylating）して式（V-a）の化合物を得る段階；および（ｃ）式(V-a)の化合物を式（VI)の化合物と塩基の存在下で反応させる段階によって製造できる。
【００１２】
式（II）の化合物は下記式(II-a)の化合物(X=CH)および式(II-b)の化合物(X=N)を含む。
【００１３】
【化７】
0003739703.tif 000004
式（II-a）の化合物は、通常の方法に従って、下記反応式Ｂに示すように、ｏ−トリル酢酸のエステル化、ホルミル化、メチル化および臭素化反応によって合成できる(参照：Yamada, K. et al., Tetrahedron Lett., 2745(1973); Vyas, G.N. et al., Org. Syn. Coll., 4, 836(1963); Kalir, A., Org. Syn. Coll., 5, 825(1973);韓国特許出願公開第９８−８３５８７号および第９９−１５７８５号；および国際特許公開ＷＯ９９／０７６６５号)。
【００１４】
反応式Ｂ
【化８】
0003739703.tif 000005
式(II-b)の化合物は、通常の方法に従って、下記反応式Ｃに示すように、ｏ−ブロモトルエンからグリニャール反応、シュウ酸化、縮合、メチル化および臭素化反応によって合成できる(参照：Rambaud, M. et al., Synthesis, 564(1988)；韓国特許公開第９８−８３５８７号および第９９−１５７８５号；および国際特許公開ＷＯ９９／０７６６５号)。
【００１５】
反応式Ｃ
【化９】
0003739703.tif 000006
一方、式(III)の化合物は、他のもののうち、下記式(III-a) (R1=H)、式（III-b）の化合物(R1=CH3)および式(III-c)の化合物(R1=CF3)を含む。
【００１６】
【化１０】
0003739703.tif 000007
式(III-a)、(III-b)および(III-c)の化合物は、通常の方法に従って、下記反応式Ｄに示すように、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシアセトフェノン、および３−ヒドロキシ−２’，２’，２’−トリフルオロアセトフェノンを各々の原料として用いてベンジル化および縮合反応させる段階を通じて合成できる[参照：Kuhn, R. et al., Chem. Ber. 90, 203(1957); Fletcher, H. G. et al., Methods Carbohydr. Chem., II, 166(1963); Freedman, H. H., et al., Tetrahedron Lett., 3251(1975); Lichtenhaler, F. W., et al., Tetrahedron Lett., 1425(1980);およびSugg, E. E., et al., J. Org. Chem., 50, 5032(1985)]。
【００１７】
反応式Ｄ
【化１１】
0003739703.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記式（Ｉ）で定義した通りである）
式(IV)の化合物を製造する反応において、式（II）の化合物と式（III）の化合物は等モル量で用いられ、塩基は１または２当量で用いられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシ化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基；および、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基が使用可能である。また、前記反応に使用され得る溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドがあり、反応は室温〜１００℃範囲の温度で行い得る。前記反応の進行は薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって式（II）の化合物の消耗時期を測定することにより簡便に確認できる。
【００１８】
式（IV）の化合物の例としては、用いられた出発物質、すなわち、式（II-a）または（II-b）の化合物と式(III-a)、(III-b)または(III-c)の化合物の反応のいずれかによって、下記式(IV-a)の化合物(X=CH, R1=H)、式(IV-b)の化合物(X=CH, R1=CH3)、式(IV-c)の化合物(X=CH, R1=CF3)、式(IV-d)の化合物(X=N, R1=H)、式(IV-e)の化合物(X=N, R1=CH3)および式(IV-f)の化合物(X=N, R1=CF3)の化合物がある。
【００１９】
【化１２】
0003739703.tif 000009
次いで、式（IV）の化合物を水素化反応によって脱ベンジル化することにより式（V-a）のフェノール性エステル化合物を得る。
【００２０】
【化１３】
0003739703.tif 000010
（式中、ＸおよびＲ１は前記で定義した通りである）
式（V-a）の化合物の例としては、式(IV-a)〜式(IV-f)の化合物に各々相応する下記式(V-a-1)の化合物(X=CH, R1=H)、(V-a-2)の化合物(X=CH, R1=CH3)、(V-a-3)の化合物(X=CH, R1=CF3)、(V-a-4)の化合物(X=N, R1=H)、(V-a-5)の化合物(X=N, R1=CH3)および(V-a-6)の化合物(X=N, R1=CF3)を挙げることができる。
【００２１】
【化１４】
0003739703.tif 000011
一方、式(VI)の化合物は、下記式(VI-a)の化合物、すなわち、式（VI）においてＲ３がＨである化合物と下記式(VI-b)の化合物、すなわち、式(VI)においてＲ3 がＣＦ３である化合物を含む。
【００２２】
【化１５】
0003739703.tif 000012
式(VI-a)の化合物は、通常の方法に従って、下記反応式Ｅに示すように、Ｒ２のハロゲン化物をグリニャール反応、還元反応、ハロゲン化、および脱ハロゲン化反応させることにより合成できる[参照：Herkes, F. E. et al., J. Org. Chem., 32, 1311(1967); and Nemeth, G. et al., J. fluorine Chem., 76, 91(1996)]。
【００２３】
反応式Ｅ
【化１６】
0003739703.tif 000013
（式中、Ｒ２は前記式（Ｉ）で定義した通りであり、ＺはＣｌまたはＦである）  また、式(VI-b)の化合物は、通常の方法に従って、下記反応式Ｆに示すように、Ｒ２のハロゲン化物をグリニャール反応およびウィッティッヒ(Wittig)反応させることにより合成できる[参照：Herkes, F. E. et al., J. Org. Chem., 32, 1311(1967);およびWheatman. G.A. et al., J. Org. Chem., 48, 917(1983)]。
【００２４】
反応式Ｆ
【化１７】
0003739703.tif 000014
（式中、Ｒ２およびＺは前記と同様な意味を有する）
前記式(V-a)の化合物と式（VI）の化合物を塩基の存在下で反応させて本発明の式（I-a）の化合物を製造する段階においては、式(V-a)の化合物と式（VI）の化合物は等モル量で用いられ、塩基は１または２当量で用いられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシ化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基；または、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基が使用可能である。また、前記反応に使用され得る溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドがあり、反応温度は室温〜１００℃範囲の温度である。
【００２５】
通常の方法によって前記式(V-a)のフェノール性エステル化合物とメチルアミンを反応させて式(V-b)のフェノール性アミド化合物を得、これを塩基の存在下で式（VI）の化合物と反応させて式（I-b）の化合物を製造する段階において、メラミンはフェノール性エステル化合物の使用量より過量で使用することが好ましい。前記反応は、アルコール（例：メタノール）、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で室温〜使用溶媒の沸点範囲の温度で行い得る。
【００２６】
式 (V-b)の化合物の例としては、式(IV-a)〜(IV-f)の化合物に各々相応する下記式(V-b-1)の化合物(X=CH, R1=H)、(V-b-2)の化合物(X=CH, R1=CH3)、(V-b-3)の化合物(X=CH, R1=CF3)、(V-b-4)の化合物(X=N, R1=H)、(V-b-5)の化合物(X=N, R1=CH3)および(V-b-6)の化合物(X=N, R1=CF3)を挙げることができる。
【００２７】
【化１８】
0003739703.tif 000015
一方、式(I-a)の化合物は、前記反応式Ａに示したように、式（II）の化合物と式（VII）の化合物を塩基の存在下で反応させて製造できる。この際、式（II）の化合物と式（VII）の化合物は等モル量で用いられ、塩基は１または２当量で用いられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシ化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基；または、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基が使用可能である。また、前記反応に使用され得る溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドがあり、反応は室温〜１００℃範囲の温度で行い得る。前記反応の進行は薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって式（II）の化合物の消耗時期を測定することにより簡便に確認できる。
【００２８】
また、式（I-b）の化合物は通常の方法によって式（I-a）の化合物とメチルアミンを反応させることによって得られる。
【００２９】
式（VII）の化合物は、通常の方法に従って、下記反応式Ｇに示すように、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシアセトフェノンまたは３−ヒドロキシ−２’，２’，２’−トリフルオロアセトフェノンと式(VI)の化合物を反応させて式（VIII）の化合物を得、この式（VIII）の化合物をヒドロキシアミンで縮合反応させることによって製造できる[参照：Lichtenhaler, F. W., et al., Tetrahedron Lett., 1425(1980);およびSugg, E. E., et al., J. Org. Chem., 50, 5032(1985)]。
【００３０】
反応式Ｇ
【化１９】
0003739703.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記式（Ｉ）で定義した通りである）
前記式(VII)の化合物は、出発物質として用いられた式(VI-a)および(VI-b)の化合物に相応する、各々下記式(VII-a)の化合物、すなわち、式(VII)においてＲ３がＨである化合物、および下記式(VII-b)の化合物、すなわち、式(VII)においてＲ３がＣＦ３である化合物を含む。
【００３１】
【化２０】
0003739703.tif 000017
本発明の式（Ｉ）の化合物は、三つの二重結合を有しており、これらのうち架橋を構成するオキシムの二重結合を無視する場合、下記のような四つの立体異性体が存在し、これらはカン−インゴルド−プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）システム(J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd  Ed., Wiley-Interscience)で定義された用語によれば(Ｅ,Ｅ)、(Ｅ,Ｚ)、(Ｚ,Ｅ)および(Ｚ,Ｚ)異性体として示すことができ、これらも本発明の範疇内に属する。
【００３２】
【化２１】
0003739703.tif 000018
(Ｒ３ がＨである場合、(Ｅ,Ｚ)異性体であり、Ｒ３がＣＦ３である場合(Ｅ,Ｅ)異性体である)
【化２２】
0003739703.tif 000019
(Ｒ３ がＨである場合、(Ｅ,Ｅ)異性体であり、Ｒ３がＣＦ３である場合(Ｅ,Ｚ)異性体である)
【化２３】
0003739703.tif 000020
(Ｒ３ がＨである場合、(Ｚ,Ｚ)異性体であり、Ｒ３がＣＦ３である場合(Ｚ,Ｅ)異性体である)
【化２４】
0003739703.tif 000021
(Ｒ３ がＨである場合、(Ｚ,Ｅ)異性体であり、Ｒ３がＣＦ３である場合(Ｚ,Ｚ)異性体である)
前記式で、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである。
【００３３】
前記反応式Ａに示した反応に式（II）の化合物のＥ異性体とＺ異性体の混合物を使用する場合、本発明の化合物は前記四つの異性体の混合物として得られ、この際、(Ｅ,Ｅ)異性体と(Ｅ,Ｚ)異性体が主要量で存在し、(Ｚ,Ｅ)異性体と(Ｚ,Ｚ)異性体が小量で存在する。
【００３４】
しかし、式(II-a-4)または式(II-b-4)の化合物のＥ異性体のみを使用する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は(Ｅ,Ｅ)異性体と(Ｅ,Ｚ)異性体の混合物として得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲまたは１９Ｆ−ＮＭＲ分析で確認される。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）においてＲ３が水素である化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析(基準化合物ＴＭＳ)によれば、(Ｅ,Ｅ)異性体のビニル基に存在する水素は５．５〜５．８ｐｐｍの位置で５〜６Ｈｚのカップリング常数を有する二重線で示され、(Ｅ,Ｚ)異性体の場合ビニル基に存在する水素は５．０〜５．４ｐｐｍの位置で３０Ｈｚのカップリング常数を有する二重線で示される。(Ｅ,Ｅ)異性体対(Ｅ,Ｚ)異性体の比率は約２：１で、これは、１Ｈ−ＮＭＲ分析上の積分値から計算される。このような結果は、１９Ｆ−ＮＭＲ分析によっても確認できる。本発明の式（Ｉ）においてＲ３が水素である化合物の１９Ｆ−ＮＭＲ分析は、(Ｅ,Ｅ)異性体のビニル基に存在するフッ素置換体が−８３．３ｐｐｍの位置で５．５Ｈｚのカップリング常数を有する二重線で示されるのに対し、(Ｅ,Ｚ)異性体の場合は−８３．１ｐｐｍの位置で２８．６Ｈｚのカップリング常数を有する二重線で示され、(Ｅ,Ｅ)異性体対(Ｅ,Ｚ)異性体の比率もまた１９Ｆ−ＮＭＲ分析上の積分値から約２：１であると確認される。
【００３６】
一方、本発明の式（Ｉ）において、Ｒ３がＣＦ３である化合物の１９Ｆ−ＮＭＲ分析によれば、(Ｅ,Ｅ)異性体のビニルフッ素およびＣＦ３のフッ素が各々−７５．９ｐｐｍの位置で１２．２Ｈｚのカップリング常数を有する四重線および−５８．７ｐｐｍの位置で１２．３Ｈｚのカップリング常数を有する二重線で示され、(Ｅ,Ｚ)異性体の場合各々−７６．３ｐｐｍの位置で２３．９Ｈｚのカップリング常数を有する四重線および−５８．５ｐｐｍの位置で２４．７Ｈｚのカップリング常数を有する二重線で示される。(Ｅ,Ｅ)異性体対(Ｅ,Ｚ)異性体の比率はフッ素ピークの積分値を基準として約１：２である。
【００３７】
本発明の化合物は、様々な植物性病原菌、たとえば、稲熱病を誘発するピリキュラリア・オリゼ・カルバラ（Pyricularia oryzae Cavara）ＫＡ３０１、紋枯病を誘発するライゾックトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）ＡＧ−１、キュウリ灰色黴病を誘発するボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）、トマト疫病を起こす疫病菌（Phytophthora infestans）、コムギ赤さび病を起こすプックシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）およびムギウドンコ病を起こすエリシプ・グラミニス（Erysiphe graminis）に対して広範囲なスペクトルの殺菌活性を有する。
【００３８】
したがって、本発明は、活性成分として式（I）の化合物またはその立体異性体の一つ以上を、殺菌剤に許容可能な担体とともに含む殺菌剤組成物を範囲内に含む。
【００３９】
本発明の殺菌剤組成物は、エマルジョン、水性分散液、粉末および顆粒状のような種々の形態に剤形化され得、これらは通常の添加剤を含有することもできる。式（Ｉ）の化合物は、エマルジョンまたは水性分散液を基準として１０〜９０重量％の量、または顆粒を基準として０．１〜１０重量％の量で使用され得る。
【００４０】
本発明に使用され得る、殺菌剤に許容可能な担体としては、液体担体、たとえば、水、アルコール類（エタノール、エチレングリコール、グリセリン）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン）、エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフラン、セロソルブ）、脂肪族炭化水素類（ガソリン、ケロセン）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、四塩化炭素）、アミド類（ジメチルホルムアミド）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、脂肪酸グリセリンエステル）およびアセトニトリル；および固体担体、たとえば、鉱物性粒子（カオリン、粘土、ベントナイト、ドロマイト、タルク、シリカ、砂）および植物性粉末（低木）がある。
【００４１】
また、本発明の殺菌剤組成物に使用され得る添加剤としては、乳化剤、接着剤、分散剤または浸潤剤が含まれるが、例としては非イオン性、陰イオン性または陽イオン性界面活性剤（脂肪酸ソーダ、ポリオキシアルキルエステル類、スルホン酸アルキルエステル類）がある。また、本発明の組成物には農化学的活性成分、たとえば、殺虫剤、除草剤、植物成長調節剤、殺菌剤および肥料を加えることもできる。
【００４２】
下記製造例および実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の範囲を制限しない。
【００４３】
製造例１：メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−(２’−ブロモメチル)フェニル−２−プロペノエイト（式（II-a）の化合物）の製造
段階１：メチルo−トリルアセテートの製造
ｏ−トリル酢酸３０．０ｇ(０．２モル)をメタノール１００ｍＬに溶かした後、これに濃い硫酸５ｍＬを加え、生成溶液を６〜１２時間加熱しながら攪拌した。生成した溶液を冷却した後、減圧下で溶媒を除去して残滓を得た。この残滓を水で２回洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去した。このようにして得られた残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして標題化合物３２．１５ｇ（収率９８％）を無色液体として得た。
【００４４】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.21-7.01(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.60(s, 2H), 2.35(s, 3H)
MS (m/e): 164(M+, 42), 133(100), 31(82)。
【００４５】
段階２：メチル３−ヒドロキシ−２−(２’−メチル)フェニル−２−プロペノエイトの製造
段階１で得られた化合物２４．６ｇ（０．１５モル）およびメトキシ化ナトリウム２４．３ｇ（０．４５モル）をトルエン３００ｍＬに加え、冷却および攪拌しながらこれにギ酸メチル２７ｇ（０．４５モル）を１時間にわたって滴下した。生成した溶液を室温で１２時間攪拌した後、水で２または３回抽出した。合わせた水層を濃い硫酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残滓を得た。この残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（９：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして標題化合物２７．３６ｇ（収率９５％）を無色液体として得た。
【００４６】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 11.92(d, 1H), 7.32-7.01(m, 4H), 3.71(s, 3H), 2.21(s, 3H)
MS (m/e): 192(M+, 26), 160(52), 132(48), 84(100)。
【００４７】
段階３：メチル３−メトキシ−２−(２’−メチル)フェニル−２−プロペノエイトの製造
前記段階２で得られた化合物１９．２ｇ（０．１モル）、硫酸ジメチル１５．１２ｇ（０．１２モル）および炭酸カリウム１３．８２ｇ（０．１モル）をアセトン２００ｍＬに加え、生成した溶液を加熱しながら１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して残滓を得た。この残滓を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーして標題化合物１７．１ｇ（収率８３％）を無色液体として得た。このように得られた標題化合物はＥ異性体８２％とＺ異性体１８％からなった。
【００４８】
<Ｅ異性体(upper spot)>
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.51(s, 1H), 7.35-6.98(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.21(s, 3H)
MS (m/e): 206(M+, 10), 176(73), 117(100), 77(57)
<Ｚ異性体(down spot)>
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.34-6.98(m, 4H), 6.50(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.21(s, 3H)
MS (m/e): 206(M+, 8), 176(100), 117(92), 77(30)
これらの異性体を分離してＥ異性体を次の段階で用いた。
【００４９】
段階４：メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−(２’−ブロモメチル)フェニル−２−プロペノエイトの製造
前記段階３で得られたメチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−(２’−メチル)フェニル−２−プロペン酸エステル１８．５４ｇ（０．０９モル）とＮ−ブロモコハク酸イミド１６．０ｇ（０．０９モル）を四塩化炭素１００ｍＬに加えた。次いで、これに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．１６ｇ（１ミリモル）を加え、生成溶液を加熱しながら１２時間攪拌した。生成溶液を冷却し、濾過してコハク酸イミドを除去した。減圧下で溶媒を除去し、得られた油状残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして標題化合物２１．７３ｇ（収率８５％）を無色固体として得た。
【００５０】
融点：６４〜６５℃
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.63(s, 1H), 7.51-7.09(m, 4H), 4.40(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.69(s, 3H)
MS (m/e): 284(M+, 10), 253(12), 205(21), 173(38), 145(100)。
【００５１】
製造例２：メチル（２Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−(２’−ブロモメチル)フェニルアセテート（式（II-b)の化合物）の製造
段階１：メチルo−メチルベンゾイルホルメートの製造
窒素雰囲気下で、無水エーテル３００ｍＬにマグネシウム５．１ｇ（０．２１モル）を入れ、これに２−ブロモトルエン３４．１８ｇ（０．２モル）を滴下してグリニャール試薬を製造した。このグリニャール試薬を−７８℃に冷却し、これにシュウ酸ジメチル２３．６ｇ（０．２モル）を滴下した。生成溶液を３０分間攪拌し、粉砕した氷と混合し、２０％塩酸で酸性化した後、エーテルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して残滓を得た。この残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（９：１）の混合物を用いてカラムクロマトラフィーして標題化合物２４．２ｇ（収率６８％）を無色液体として得た。
【００５２】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.88-7.01(m, 4H), 3.98(s, 3H), 2.65(s, 3H)MS (m/e): 178(M+, 21), 119(100), 91(71), 65(37)。
【００５３】
段階２：メチル２−メトキシイミノ−２−(２’−メチル)フェニルアセテートの製造
o−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩８．３５ｇ（０．１モル）とピリジン８．１ｍＬ（０．１モル）をメタノール１００ｍＬに加えた後、これに、前記段階１で得られた化合物１７．８ｇ（０．１モル）を加えた。生成溶液を１２時間加熱しながら攪拌し、減圧下で濃縮した。生成溶液を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去して残滓を得た。この残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして標題化合物１９．０４ｇ（収率９２％）を無色液体として得た。
【００５４】
このように得られた標題化合物はＺ異性体５０％とＥ異性体５０％からなった。Ｚ異性体は液状であり、Ｅ異性体はｎ−ヘキサンで再結晶して得られた固体であった。Ｅ異性体の構造はX−線結晶法で確認した。
【００５５】
<Ｚ異性体(upper spot) >
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.41-7.15(m, 4H), 4.01(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.45(s, 3H)
MS (m/e): 207(M+, 8), 176(41), 116(100), 89(62)
<Ｅ異性体(down spot)>
融点：６３〜６４ ℃
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.38-7.05(m, 4H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.19(s, 3H)
MS (m/e): 207(M+, 11), 176(82), 116(100), 89(70)
Ｅ異性体を次の段階で用いた。
【００５６】
段階３：メチル(２Ｅ)−２−メトキシイミノ−２−(２’−ブロモメチル)フェニルアセテートの製造
前記段階２で得られたメチル(２Ｅ)−２−メトキシイミノ−２−(２’−メチル)フェニルアセテート９．０ｇ（０．０４３５モル）とＮ−ブロモコハク酸イミド７．７４ｇ（０．０４３５モル）を四塩化炭素５０ｍＬに加えた後、これに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．１６ｇ（１ミリモル）を加えた。生成溶液を加熱しながら１２時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去して油状残滓を得、これを、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして標題化合物１１．０８ｇ（収率９０％）を無色液体として得た。
【００５７】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 7.62-7.01(m, 4H), 4.39(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H)
MS (m/e): 285(M+, 46), 252(35), 175(100), 146(94), 116(78)。
【００５８】
製造例３：３−ベンジルオキシベンズアルドキシム(式(III-a)の化合物)の製造
段階１：３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの製造
３−ヒドロキシベンズアルデヒド２４．２ｇ(0.2 モル)と塩化ベンジル２５．３２ｇ(0.2 モル)をアセトン５００ｍＬに入れた後、これに炭酸ナトリウム２１．２ｇ（0.2 モル）を加えた。生成溶液を１２〜２４時間加熱しながら攪拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、得られた残滓を水で洗浄した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を減圧除去して残滓を得た。得られた残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（９：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして無色液状の標題化合物３５．６ｇを得た（収率８４％）。
【００５９】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 10.01(s, 1H), 7.67-7.18(m, 9H), 5.14(s, 2H)MS (m/e): 212(M+, 32), 121(73), 91(100)。
【００６０】
段階２：３−ベンジルオキシベンズアルドキシムの製造
段階１で得られた化合物３１．８ｇ(0.15 モル)とヒドロキシルアミン塩酸塩１１．４７ｇ(0.165 モル)をメチルアルコール２００ｍＬに入れ、これにピリジン１３．３５ｍＬ(0.165 モル)を加えた。生成溶液を１時間還流した後、水と混合して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧除去して白色残滓を得た。この残滓をｎ−ヘキサン１００ｍＬで洗浄して標題化合物３０．３ｇを得た（収率８９％）。
【００６１】
融点：５８〜５９℃
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 8.62(b, 1H), 8.18(s, 1H), 7.54-7.02(m.9H), 5.13(s, 2H)
MS (m/e): 227(M+, 32), 91(100), 65(45)。
【００６２】
製造例４および５：３−ベンジルオキシフェニルメチルオキシム（式（III-b）の化合物）および３−ベンジルオキシフェニルトリフルオロメチルオキシム（式(III-c)の化合物）の製造
３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシフェニルメチルケトンおよび３−ヒドロキシフェニルトリフルオロメチルケトンを用いたことを除いては製造例３の手順を繰り返して標題化合物を製造した。
【００６３】
製造例３〜５で製造した化合物の分析データを下記表１に示す。
【００６４】
【表１】
0003739703.tif 000022
製造例６：メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−[２−[[ (３−ベンジルオキシフェニル)イミノ]オキシ]メチルフェニル]−プロペノエイト（式(IV-a)の化合物）
メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−(２'−ブロモメチル)フェニル−２−プロペノエイト５．７ｇ(0.02 モル)と製造例３で得られた３−ベンジルオキシベンズアルドキシム４．５４ｇ(0.02 モル)をアセトン５０ｍＬに入れ、これに炭酸カリウム２．７６ｇ(0.02 モル)を加えた。生成溶液を２４時間加熱還流してから室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残滓を水と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして褐色液体状の標題化合物５．８６ｇを得た(収率６８％)。
【００６５】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 8.01(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.51-6.82(m, 13H), 5.18(s, 2H), 5.04(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.61(s, 3H)
MS (m/e): 431(M+, 21), 205(39), 189(50), 145(100), 91(67)。
【００６６】
製造例７〜１１：中間体としての式（IV-b）〜式（IV-f）の化合物の製造
製造例１で得られたメチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−(２’−ブロモメチル)フェニル−２−プロペノエイトおよび製造例２で得られたメチル（２Ｅ）−２−メトキシイミノ−２−(２’−ブロモメチル)フェニルアセテートと製造例３〜５で得られたオキシム化合物を用いたことを除いては製造例６の手順を繰り返して中間体としての式（IV-b）〜式（IV-f）の化合物を得た。
【００６７】
製造例６〜１１で製造した化合物の分析データを下記表２に示す。
【００６８】
【表２】
0003739703.tif 000023
製造例１２：メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−[２−[[ (３−ヒドロキシフェニル)イミノ]オキシ]メチルフェニル]プロペノエイト（式(V-a-1)の化合物）の製造
メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−[２−[[ (３−ベンジルオキシフェニル)イミノ]オキシ]メチルフェニル]プロペノエイト５．１７ｇ(0.012 モル)をメチルアルコール５０ｍＬに溶解した後、これに触媒量の５％パラジウム／活性炭[Pd（C），palladium on activated carbon 5%]（２５ｍｇ，0.1 ミリモル）を加えた。生成混合物を水素化反応器で水素加圧下６時間攪拌しながら反応させた。反応混合液を濾過して活性炭成分を除去した後、溶媒を減圧除去した。得られた残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（２：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして褐色液状の標題化合物３．６４ｇを得た（収率：８９％）。
【００６９】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 8.02(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.53-6.84(m, 8H), 5.18(s, 2H), 6.48(b, 1H), 5.14(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67(s, 3H)
MS (m/e): 341(M+, 41), 250(37), 189(57), 145(100), 103(20)。
【００７０】
製造例１３〜１７：中間体としての式(V-a-2)ないし式(V-a-6)の化合物の製造
製造例７〜１１で得られた中間体を用いたことを除いては製造例１２の手順を繰り返して中間体としての式(V-a-2)ないし式(V-a-6)のフェノール系エステル化合物を製造した。
【００７１】
前記製造例１２〜１７で製造した化合物の分析データを下記表３に示す。
【００７２】
【表３】
0003739703.tif 000024
製造例１８：Ｎ−メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−[２−[[(３−ヒドロキシフェニル)イミノ]オキシ]メチルフェニル]−プロペナミド(式(V-b-1)の化合物)の製造
メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−[２−[[(３−ヒドロキシフェニル)イミノ]オキシ]メチルフェニル]プロペノエイト３．４１ｇ(0.01 モル)をメチルアルコール５０ｍＬに溶解した後、これにメチルアミン４０ｍＬ（４０％水溶液）を加えた。生成溶液を１２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。得られた残滓を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（２：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーして褐色液状の標題化合物２．９０ｇを得た（収率８５％）。
【００７３】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 8.01(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.54-6.88m, 8H), 6.53(b, 1H), 6.34(b, 1H), 5.142s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.79(d, 3H)
MS (m/e): 340(M+, 38), 188(100), 144(72)。
【００７４】
製造例１９〜２３：式(V-b-2)ないし式(V-b-6)の化合物の製造
製造例１３〜１７で得られた中間体を用いたことを除いては、製造例１８の手順を繰り返して中間体としての式(V-b-2)ないし式(V-b-6)のフェノール性アミド化合物を製造した。
【００７５】
製造例１８〜２３で製造した化合物の分析データを下記表４に示す。
【００７６】
【表４】
0003739703.tif 000025
製造例２４：２，２−ジフルオロスチレン（式（VI-a）の化合物）の製造
段階１：２，２，２−トリフルオルメチルフェニルケトンの製造
窒素雰囲気下で、無水ジエチルエーテル３００ｍＬにマグネシウム５．１ｇ（0.21 モル）を加え、これにブロモベンゼン３１．４ｇ（0.2 モル）を滴下してグリニャール試薬を製造した。このグリニャール試薬を−７８℃に冷却し、これにトリフルオロ酢酸エチル２８．４ｇ（0.2モル）を滴下した。生成溶液を１時間攪拌し、粉砕した氷と混合し、濃塩酸で酸性化した後、ジエチルエールで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して残滓を得た。この残滓を、６４〜６５℃／３３ｍｍＨｇで蒸留して無色油状の標題化合物２４．７４ｇ（収率７１％）を得た。
【００７７】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm) 7.52-7.12(m, 5H)
MS (m/e): 174(M+, 21), 105(100), 77(82), 69(54)。
【００７８】
段階２：１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチルベンゼンの製造
前記段階１で得られた化合物１２．２ｇ（0.07 モル）をメタノール１５０ｍＬに溶解した後、これにホウ水素化ナトリウム１．３２ｇ（0.035 ミリモル）を３０分間滴下した。生成溶液を室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去した。これに酢酸エチルを加え、生成溶液を水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残滓を得た。この残滓を、５０〜５１℃／１mmHgで蒸留して無色液状の標題化合物１２．０７ｇ（収率９８％）を得た。
【００７９】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm) 7.54-7.13(m, 5H), 4.87(q, 1H), 4.29(brs, 1H)MS (m/e): 176(M+, 39), 107(26), 79(91)。
【００８０】
段階３：１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルベンゼンの製造
前記段階２で得られた化合物１１．９７ｇ（0.068 モル）と塩化チオニル８３ｇ(０．７モル)をトルエン１００ｍＬに加え、混合物を加熱しながら１２時間攪拌した。生成溶液を冷却し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残滓を得た。この残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして標題化合物９．９ｇ（収率７２％）を無色液体として得た。
【００８１】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm) 7.62-7.15(m, 5H), 5.10(q, 1H)
MS (m/e): 194(M+, 94), 125(100), 83(30), 44(81)。
【００８２】
段階４：２，２−ジフルオロスチレンの製造
前記段階３で得られた化合物９．７ｇ（0.05 モル）を無水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、これに活性亜鉛３．２７ｇ（0.05モル）を加えた。生成溶液を攪拌および加熱しながら１２時間還流した。生成溶液を冷却し、濾過して沈澱した塩を除去した。減圧下で溶媒を除去し、残滓を、５８〜５９℃／４９mmHgで蒸留して無色液状の標題化合物６．０９ｇ（収率８７％）を得た。
【００８３】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm) 7.45-7.10(m, 5H), 5.20(dd, 1H, J=26Hz, J=4Hz)
MS (m/e): 140(M+, 100), 120(26), 84(16), 44(32)。
【００８４】
製造例２５〜４０
製造例２４の工程を繰り返して種々の式(VI-a)のフッ素化されたビニル化合物を得た。製造例２４〜４０で得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ分析データを下記表５に示す。
【００８５】
【表５】
0003739703.tif 000026
0003739703.tif 000027
製造例４１：２，２−ジフルオロ−１−トリフルオロメチルスチレン（式(VI-b)の化合物）の製造
窒素雰囲気下、１０℃以下の温度で、無水テトラヒドロフラン１００ｍＬにトリフェニルホスフィン２６．２ｇ（0.1 モル）を加え、これにジブロモジフルオロメタン２５．２ｇ(0.12 モル)を滴加した。生成溶液を３０分間攪拌した後、これに前記製造例２４の段階１で得られた化合物８．７１ｇ(0.05 モル)を加えた。生成溶液を４８時間加熱還流し、冷却した後減圧下で蒸留した。得られた油を５１〜５２℃／４４ｍｍＨｇで再蒸留して無色液状の標題化合物７．０７ｇを得た（収率６８％）。
【００８６】
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm) 7.59-7.31(m, 5H) 3.79(s, 3H)
MS (m/e): 208(M+, 48), 84(83), 43(100)。
【００８７】
製造例４２〜５９
４−ブロモベンゼンの代わりに相応するハロゲン化物を用いて製造例４１の工程を繰り返して種々の式（VI-b）の化合物を得た。これらの化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータを下記表６に示す。
【００８８】
【表６】
0003739703.tif 000028
0003739703.tif 000029
製造例６０：１−[３−（１−フルオロ−２−フェニル）エテニルオキシ]フェニルメチルオキシム(式(VII-a)の化合物)の製造
段階１：１−[３−（１−フルオロ−２−フェニル）エテニルオキシ]フェニル−２−エタノンの製造
乾燥容器において、メチルエチルケトン４００ｍＬに３−ヒドロキシアセトフェノン６８ｇ(0.5 モル)を加え、これに炭酸カリウム８３ｇ(0.6 モル)を加えた。生成溶液を３０分間攪拌し、これに製造例２４で得られた２，２−ジフルオロスチレン７０ｇ(0.5 モル)を徐々に加えた。生成液を２４時間加熱しながら攪拌した後、濾過して固形分を除去した。濾液を濃縮し、残滓を水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を減圧下で除去した。残滓を１８８〜１９０℃／１ｍｍＨｇで蒸留して無色液状の標題化合物１１８．５ｇ（収率９２％）を得た。
【００８９】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 7.77-7.15(m, 9H), 5.75(d, 0.8H(E)), 5.38(d, 0.2H(Z)), 2.59(s, 3H)
MS (m/e): 256(M+, 100), 165(27), 109(62), 91(32), 43(72)。
【００９０】
段階２：１−[３−(１−フルオロ−２−フェニル)エテニルオキシ]フェニルメチルオキシムの製造
前記段階１で得られた化合物７６．８ｇ(0.3 モル)とヒドロキシルアミン塩酸塩２２．２ｇ(0.32 モル)をメタノール５００ｍＬに加え、これにピリジン２５．９ｍＬ（0.32 モル）を加えた。生成溶液を室温で３０分間攪拌した後、濃縮して溶媒を除去した。残滓を水と混合して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を減圧除去した。残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして標題化合物７６．４ｇ（収率９４％）を得た。
【００９１】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 8.26(br.s, 1H), 7.46-7.16(m, 9H), 5.74(d, 0.8H(E)), 5.37(d, 0.2H(Z)), 2.29(s, 3H)
MS (m/e): 271(M+, 100), 118(42), 109(41), 90(22)。
【００９２】
製造例６１：１−[３−(1,3,3,3−テトラフルオロ−２−フェニル)−１−プロペニルオキシ]フェニルメチルオキシム(式(VII-b)の化合物)の製造
２，２−ジフルオロスチレンの代わりに２，２−ジフルオロ−１−トリフルオロメチルスチレンを用いたことを除いては、製造例６０の手順を繰り返して標題化合物を無色液体として得た。
【００９３】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 8.44(br.s, 1H), 7.51-6.99(m, 9H), 2.25(s, 3H)MS (m/e): 339(M+, 100), 186(37), 134(40), 117(26), 89(36)。
【００９４】
実施例１：メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−{２'−[[[３''−(１'''−フルオロ−２'''−フェニル−１'''−エテニルオキシ)フェニル]イミノ]オキシ]メチルフェニル}プロペノエイト(化合物１)の製造
窒素雰囲気下で、アセトニトリル１０ｍＬに製造例１２で得られた化合物３４１ｍｇ（１ミリモル）を加え、これに水素化ナトリウム４０ｍｇ（１ミリモル、６０％鉱油分散液）を加えた。生成溶液を３０分間攪拌した後、製造例２４で得られた化合物１４０ｍｇ（1 ミリモル）を徐々に加えた。生成溶液を４時間加熱しながら攪拌した後、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を減圧除去した。残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして無色液状の標題化合物４２０ｍｇ（収率９１％）を得た。
【００９５】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 8.04(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50-7.08(m, 13H), 5.68(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65(s, 3H)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3)δ(ppm): -83.066(d, 1F, J=28.614Hz,Ｚ異性体), -83.344(d, 1F, J=5.55Hz, Ｅ異性体)
MS(m/e): 461(M+, 48), 205(33), 189(63), 145(100), 103(15)。
【００９６】
実施例１６：Ｎ−メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−{２'−[[[３''− (１'''−フルオロ−２'''−フェニル−１'''−エテニルオキシ)フェニル]イミノ]オキシ]メチルフェニル}プロペナミド(化合物１６)の製造
窒素雰囲気下で、アセトニトリル１０ｍＬに製造例１８で得られた化合物１７０ｍｇ（0.5 ミリモル）を加え、これに水素化ナトリウム４０ｍｇ（1 ミリモル、６０％鉱油分散液）を加えた。生成溶液を３０分間攪拌した後、製造例２４で得られた化合物７０ｍｇ（0.5 ミリモル）を徐々に加えた。生成溶液を４時間加熱しながら攪拌した後、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を減圧除去した。残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして無色液状の標題化合物２２１ｍｇ（収率９６％）を得た。
【００９７】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 8.07(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.59-6.89(m, 13H), 5.71(d, 1H), 5.17(s, 2H), 4.14(br, 1H), 3.64(s, 3H), 2.96(d, 3H)
MS(m/e): 460(M+, 28), 188(100), 149(53)。
【００９８】
実施例４０：メチル（２Ｅ）−３−メトキシ−２−{２'-[[[３''− (１'''−フルオロ−２'''−フェニル−１'''−エテニルオキシ)フェニル]メチルイミノ]オキシ]メチルフェニル}プロペノエイト(化合物４０)の製造
アセトン２００ｍＬに製造例１で得られたメチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−(２’−ブロモメチル)フェニル−２−プロペノエイト２８．４ｇ(0.1 モル)（式（II-a）の化合物）および製造例６０で得られた化合物２７．１ｇ(0.1 モル)（式（VII-a）の化合物）を加え、これに炭酸カリウム１３．８ｇ(0.1 モル)を加えた。生成溶液を２４時間加熱しながら攪拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を水と混合し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル（９：１）の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして無色液状の標題化合物３３．８ｇ(収率７１％)を得た。
【００９９】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 7.48(s, 1H), 7.42-6.87(m, 13H), 5.67(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.24(s, 3H)
MS (m/e): 475(M+, 11), 205(35), 189(17), 145(100), 109(31)。
【０１００】
実施例６４：メチル(２Ｅ)−２−メトキシイミノー２−{２'−[[[３''− (１'''−フルオロ−２'''−フェニル−１'''−エテニルオキシ)フェニル]メチルイミノ]オキシ]メチルフェニルアセテート(化合物６４)の製造
製造例１で得られた化合物の代わりに製造例２で得られたメチル(２Ｅ)−２−メトキシイミノー２−(２’−ブロモメチル)フェニルアセテートを用いて実施例４０の手順を繰り返して標題化合物を無色液状として得た。
【０１０１】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 7.49-7.16(m, 13H), 5.73(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.21(s, 3H)
MS (m/e): 476(M+, 11), 131(68), 116(100), 59(44)。
【０１０２】
実施例７７：Ｎ−メチル(２Ｅ)−２−メトキシイミノ−２−{２'-[[[３''− (１'''−フルオロ−２'''−フェニル−１'''−エテニルオキシ)フェニル]メチルイミノ]オキシ]メチルフェニルアセトアミド(化合物７７)の製造
プロペノエイト化合物の代わりに実施例６４で得られた化合物を用いて製造例１８の工程を繰り返して標題化合物を無色液状として得た。
【０１０３】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm) 7.47-7.15(m, 13H), 6.71(b, 1H), 5.70(d, 1H), 5.13(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.18(s, 3H)
MS (m/e): 475(M+, 11), 132(50), 116(68), 58(100)。
【０１０４】
相応する式（Ｖ）のフェノール性エステル化合物またはフェノール性アミド化合物と式(VI-a)のフッ素化されたビニル化合物を用いて実施例１または１６の工程を繰り返すか、または相応する式（II）の臭素化物と式（VII-a）のオレフィン置換されたオキシム化合物を用いて実施例４０、６４または７７の工程を繰り返して、下記表７に示す、式（Ｉ）の種々の化合物を製造した。
【０１０５】
【表７】
0003739703.tif 000030
0003739703.tif 000031
0003739703.tif 000032
0003739703.tif 000033
0003739703.tif 000034
0003739703.tif 000035
0003739703.tif 000036
0003739703.tif 000037
0003739703.tif 000038
0003739703.tif 000039
0003739703.tif 000040
実施例１０３：メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−{２'-[[[３''−(１'''−フルオロ−３''',３''',３'''−トリフルオロ−２'''−フェニル−１'''−プロペニルオキシ)フェニル]イミノ]オキシ]メチルフェニル}プロペノエイト(化合物１０３)の製造
窒素雰囲気下で、アセトニトリル１０ｍＬに製造例１２で得られた化合物３４１ｍｇ（1 ミリモル）を加え、これに水素化ナトリウム４０ｍｇ（1 ミリモル、６０％鉱油分散液）を加えた。生成溶液を３０分間攪拌した後、製造例４１で得られた化合物２０８ｍｇ（1 ミリモル）を徐々に加えた。生成溶液を４時間加熱しながら攪拌した後、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を減圧除去した。残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして無色液状の標題化合物４７０ｍｇ（収率９１％）を得た。
【０１０６】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.01(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.58-6.92(m, 13H), 5.18(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.61(s, 3H)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3)δ(ppm): -75.916(q, 3F, J=12.22Hz), -58.714(d, 1F, J=12.267Hz) Ｅ,Ｅ-異性体, -76.313(q, 3F, J=23.93Hz), -58.518(d, 1F, J=24.676Hz) Ｅ,Ｚ-異性体
MS(m/e): 529(M+, 18), 205(59), 189(75), 145(100), 131(25)。
【０１０７】
実施例１２０：Ｎ−メチル(２Ｅ)−３−メトキシ−２−{２'-[[[３''− (１'''−フルオロ−３''',３''',３'''−トリフルオロ−２'''−フェニル−１'''−プロペニルオキシ)フェニル]イミノ]オキシ]メチルフェニル}プロペナミド(化合物１２０)の製造
窒素雰囲気下で、アセトニトリル１０ｍＬに製造例１８で得られた化合物１７０ｍｇ（0.5 ミリモル）を加え、これに水素化ナトリウム４０ｍｇ（1 ミリモル、６０％鉱油分散液）を加えた。生成溶液を３０分間攪拌した後、製造例４１で得られた化合物１０４ｍｇ（0.5 ミリモル）を徐々に加えた。生成溶液を２時間室温で攪拌し、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後溶媒を減圧除去した。残滓を、溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーして無色液状の標題化合物２４３ｍｇを得た（収率９２％）。
【０１０８】
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.01(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61-7.00(m, 13H), 5.18(s, 2H), 4.17(b, 1H), 3.63(s, 3H), 2.98(d, 3H)
MS(m/e): 528(M+, 54), 188(53), 144(100), 103(36), 76(46)。
【０１０９】
相応する式（Ｖ）のフェノール性エステル化合物またはフェノール性アミド化合物と式(VI-b)のフッ素化されたビニル化合物を用いて実施例１０３または１２０の工程を繰り返すか、または相応する式（II）の臭素化物と式（VII-b）のオレフィン置換されたオキシム化合物を用いて実施例４０、６４または７７の工程を繰り返して、下記表８に示す、式（Ｉ）の種々の化合物を製造した。
【０１１０】
【表８】
0003739703.tif 000041
0003739703.tif 000042
0003739703.tif 000043
0003739703.tif 000044
0003739703.tif 000045
0003739703.tif 000046
0003739703.tif 000047
0003739703.tif 000048
0003739703.tif 000049
0003739703.tif 000050
0003739703.tif 000051
0003739703.tif 000052
殺菌活性試験
本発明の化合物の殺菌活性を調査するために、表３および４に示す化合物の各々を１０％アセトンに２５０ｐｐｍの濃度で溶かした後、これにツイーン２０を２５０ｐｐｍまたは５００ｐｐｍの濃度で加えた。生成溶液５０ｍＬをホスト（Host）植物の葉に噴霧した。この植物を室温で２４時間放置して溶媒を蒸発させた後、病原菌を接種した。この植物を２４時間湿室（Humidity chamber）で保持し、２０ないし２７℃および相対湿度６０ないし８０に保たれた植物成長室に移して疾病を誘発させた。次いで、病原菌によって攻撃された移病面積率（lesion area；Ｌ．Ａ．）を、チョ（Ｃｈｏ）の方法（文献［Ｃｈｏ，Ｋ．Ｙ．，韓国化学研究所の調査報告書(１９８９)参照］に従って測定した。各試験ごとにこの過程を２回繰り返した。ツイーン２０ ２５０ｐｐｍを含有する１０％アセトン溶液をコントロール（control）として用いた。
【０１１１】
本発明の化合物の殺菌活性は下記数式によって求められる防除値（control value；Ｃ．Ｖ．）として表される。
【０１１２】
防除値(C.V.)(％)＝｛（コントロールの移病面積率−試験化合物の移病面積率）／コントロールの移病面積率｝×100
試験例１：稲熱病（Rice Blast, RCB）に対する殺菌活性
ピリキュラリア・オリゼ・カルバラ（Pyricularia oryzae Carvara）KA301菌株をヌカ寒天培地（ヌカ２０ｇ、デキストロース１０ｇ、寒天１５ｇおよび蒸留水１ｌ）に接種し、２６℃で一週間培養した。培地の表面をラバーポリスマン（rubber  polishman）で掻いて気中菌糸（aerial mycelia）を除去し、蛍光下で４８時間培養して胞子を形成させた。胞子を滅菌水に ２／３ １ｘ１０６個胞子／ｍＬの濃度で懸濁した。稲熱病に敏感なナックドン（Nakdong）稲３−４葉期に前記胞子懸濁液を流れるほどに充分に噴霧した。このイネを湿った暗室で２４時間置いた後、２４ないし２８℃および相対湿度８０％以上のインキュベーターに移し、５日間置いて稲熱病を誘発させた。最上葉直下の完全展開された葉に形成された移病面積率を調査して防除値を算出した。
【０１１３】
試験例２：紋枯病（Rice Sheath Blight, RSB）に対する殺菌活性
ＰＤＡ培地（ジャガイモ２００ｇ、デキストロース２０ｇ、寒天２０ｇおよび蒸留水１ｌ）上でライゾックトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）ＡＧ−１を３日間培養した後、１ｌの瓶で滅菌されたフスマ培地上に前記寒天ディスク（agardisc）(０．６ｃｍの直径)を接種した後、２６ないし２８℃で７日間培養した。ホモゲナイザ(homogenizer)で菌糸塊を粉砕して、２または３葉期の５ｃｍ成長したナックドン稲のあるポットの土壌に均一に接種し、ポリビニル湿室で５日間維持して紋枯病を誘発させた。葉鞘上の移病面積率を測定して防除値を算出した。
【０１１４】
試験例３：キュウリ灰色黴病(Cucumber Gray モルd Rot, CGM）に対する殺菌活性
感染されたキュウリから分離したボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）をＰＤＡ寒天培地に接種し、２５℃で１５日間１２Ｌ／１２Ｄサイクルで培養して胞子を形成した。胞子を掻き集めてガーゼに通して濾過した後ジャガイモデキストロース液体培地に１ｘ１０６個胞子／ｍＬの濃度で懸濁した。この胞子懸濁液を１葉期キュウリに噴霧した。接種されたキュウリを２０℃湿室で３日間保持した。葉に形成された移病面積率を測定して防除値を算出した。
【０１１５】
試験例４：トマト疫病（Tomato Late Blight, TLB）に対する殺菌活性
疫病菌（Phytophthora infestans）をジュース寒天培地（Ｖ−８ジュース２００ｍＬ、ＣａＣＯ３  ４．５ｇ、寒天１５ｇおよび蒸留水８００ｍＬ）上、２０℃で１６Ｌ／８Ｄサイクルで１４日間培養した。これに滅菌水を加えた後、容器を振盪して遊走子嚢（free zoospore sacs）を菌塊（fungus mass）から剥がした後、４重ガーゼを用いてこの遊走子嚢を取り集めた。
【０１１６】
１ｘ１０5個胞子／ｍＬ濃度の遊走子嚢懸濁液をトマトの幼い苗に噴霧した。このトマトの幼い苗を２０℃湿室で２４時間保持した後、温度２０℃および相対湿度８０％以上のインキュベータに移して４日間保持し、培養して、トマト疫病を発病させた。第１葉と第２葉上の移病面積率を測定して防除値を算出した。
【０１１７】
試験例５：コムギ赤さび病（Wheat Leaf Rust, WLR）に対する殺菌活性
プックシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）を実験室でコムギ上に継代培養した。ポット（直径６．５ｃｍ）にコムギ種子１５ｇを播種し、温室で７日間栽培して第１葉のみを有するコムギを得た。このコムギを、感染させた他のコムギの胞子で接種した。接種したコムギを２０℃の湿室で２４時間保持した後、温度２０℃および相対湿度７０％のインキュベータに移して１０日間培養してコムギ赤さび病を誘発させた。第１葉上の移病面積率を測定して防除値を算出した。
【０１１８】
試験例６：ムギウドンコ病（Barley Powdery Mildew, BPM）に対する活性試験
エリシプ・グラミニス（Erysiphe graminis）を実験室で植物体上に継代培養した。ポット（直径６．５ｃｍ）にムギ種子１５ｇを播種し、温室で７日間栽培して第１葉期のみを有するムギを得た。ムギウドンコ病に感染された他のムギの胞子を払ってこのムギに接種した。接種したムギを、温度２２ないし２４℃および相対湿度５０％に保たれたインキュベータで７日間保持してムギウドンコ病を誘発させた。葉に形成された移病面積率を測定して防除値を算出した。
【０１１９】
本発明の化合物を２５０ｐｐｍの濃度で試験例１〜６に適用した結果、大部分の場合９０％以上であった。したがって、９０％以上の防除値を有するこれらの化合物を５０、１０および２ｐｐｍの減少された濃度水準までまた他の一連の試験に適用した。その結果を表９に示す。
【０１２０】
【表９】
0003739703.tif 000053
0003739703.tif 000054
0003739703.tif 000055
0003739703.tif 000056
0003739703.tif 000057
0003739703.tif 000058
0003739703.tif 000059
0003739703.tif 000060
表９から分かるように、本発明の化合物はORIBRIGHTTMおよびFENARIモルTMのような対照化合物に比べて標的真菌に対して広い殺菌活性スペクトルを有する。特に、本発明の化合物はＲＣＢ、ＲＳＢ、ＷＬＲおよびＢＰＭに対して優れた殺菌活性を示す。
【０１２１】
本発明を前記特定実施態様と関連して記述したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。