(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α形結晶インドメタシンを基剤中に含有する貼付剤であって、
（１）基剤中における水の配合量が３０〜９０重量％
（２）基剤中におけるインドメタシン懸濁化溶媒配合量が１〜３０重量％
（３）水とインドメタシン懸濁化溶媒の配合比が重量比で７０：３０〜９５：５
（４）インドメタシン懸濁化溶媒がプロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの単独又は２種以上の組み合わせ
（５）基剤のｐＨが３.５〜５.５及び
（６）基剤中のインドメタシン配合量が０.１〜２重量％
であることを特徴とする貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドメタシン含有経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
打撲、捻挫、筋肉疲労から起こる痛みや、肩こりに伴う痛みに対して、治療薬の１つとしてサリチル酸系薬物より効果の高いインドメタシンなどの消炎鎮痛薬を配合した外用剤が用いられてきた。これらは局所投与による全身作用の副作用の軽減の面で有用であった。しかし、インドメタシン経皮吸収性は十分ではなく、そのため従来のインドメタシン経皮吸収型製剤は溶解剤が用いられてきた。しかしながら、溶解型インドメタシンは加水分解が生じやすく安定性に欠ける。
【０００３】
また、インドメタシンには、結晶多形によりα形（針状結晶）、β形及びγ形（板状結晶）が存在し、γ形が安定形、α形が準安定形として知られている。しかし、これまで市販のインドメタシン経皮吸収型製剤は溶解型もしくはγ形結晶を含み、α形結晶を含む経皮吸収型製剤はなかった。また、インドメタシンα形結晶を含む坐剤からの直腸吸収はγ形結晶を含む坐剤より良好であることが報告されているが（横山照由、薬学雑誌、９９、８３７〜８４２、１９７９）、インドメタシンα形結晶を含む経皮吸収型製剤における吸収性に関する検討はない。また、インドメタシンの結晶形とその外用製剤中における安定性の関係に関する報告はない。
【０００４】
本発明の目的は、製剤からのインドメタシンの経皮吸収性を高め、かつ安定性を改善したインドメタシン含有経皮吸収型製剤を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者らは、前述の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、貼付剤の基剤中にα形結晶としてインドメタシンを含有させると経皮吸収性が促進されること、更にインドメタシンの安定性も向上することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、α形結晶インドメタシンを基剤中に含有する貼付剤であって、
（１）基剤中における水の配合量が３０〜９０重量％
（２）基剤中におけるインドメタシン懸濁化溶媒配合量が１〜３０重量％
（３）水とインドメタシン懸濁化溶媒の配合比が重量比で７０：３０〜９５：５
（４）インドメタシン懸濁化溶媒がプロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの単独又は２種以上の組み合わせ
（５）基剤のｐＨが３.５〜５.５及び
（６）基剤中のインドメタシン配合量が０.１〜２重量％
であることを特徴とする貼付剤に関する。
【０００５】
本発明において、インドメタシンは基剤中でα形結晶として存在すればよい。つまり製剤原料として必ずしもα形結晶インドメタシンを使用する必要はなく、粉末又は３種類あるいずれの結晶形のインドメタシンを製剤原料として用いてもよい。また、基剤中でインドメタシンの全てがα形結晶である必要はない。
【０００６】
インドメタシンを基剤中でα形結晶として存在させるためには、特定の条件が必要である。すなわち、基剤ｐＨ、水の配合量、インドメタシンを懸濁化する溶媒の種類及び配合量、インドメタシン配合量、製造時の温度、混合時の攪拌速度及び基剤の粘度は重要であり、特に基剤ｐＨ、水の配合量、溶媒の種類及び配合量、インドメタシン配合量が重要である。
基剤ｐＨは３.５〜５.５、好ましくは４.０〜５.０である。ｐＨ３.５以下ではγ形結晶が生じやすく、ｐＨ５以上ではインドメタシン溶解量が増すためα形結晶が得難くなるためである。
水の配合量は基剤中で３０〜９０重量％、好ましくは４０〜８０重量％である。水の配合量が３０重量％以下ではインドメタシンの溶媒中溶解量が増し、９０重量％以上ではγ形結晶が生じやすいためα形結晶が得難くなるためである。
インドメタシンを懸濁化する溶媒は特に制限はないが、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ボリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を単独又は２種以上組み合わせて用いることができる。好ましくは、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールを単独又は２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量は基剤中で１〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％である。懸濁化溶媒配合量が１重量％以下ではγ形結晶が生じやすく、３０重量％以上では溶媒中溶解量が増すためα形結晶が得難くなるためである。
【０００７】
更に、基剤中での水及び懸濁化溶媒の配合量に加え、水と懸濁化溶媒の配合比は重要であり、重量比で７０：３０〜９５：５、好ましくは８０：２０〜９０：１０である。配合比７０：３０〜９５：５においてインドメタシンのα形結晶が得やすいためである。
【０００８】
インドメタシンの配合量は、懸濁液に対して１〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％であり、基剤中０.１〜２重量％、好ましくは０.３〜１重量％である。インドメタシン配合量が懸濁液に対して１以下、基剤中０.１重量％以下ではインドメタシン溶解率が増し、懸濁液に対して４０以上、基剤中２重量％以上ではγ形結晶が生じやすく、α形結晶が得難くなるためである。
【０００９】
基剤製造時の温度は５℃以上、好ましくは１０℃以上である。５℃未満では基剤中でのインドメタシン溶解度が低下しγ形結晶が生じやすく、α形結晶が得難くなるためである。
混合時の攪拌速度は混合機によっても異なるが、例えば二軸ニーダーを用いた場合ニーダー回転速度が５〜１００回転／分、好ましくは１０〜８０回転／分である。ニーダー回転速度５〜１００回転／分においてインドメタシンのα形結晶が得やすいためである。
【００１０】
基剤の粘度１０％水溶液において２０００ｃｐｓ以下、好ましくは１０００ｃｐｓ以下である。２０００ｃｐｓ以上では膏体中でのインドメタシン自由度が低下するためα形結晶が得難くなるためである、更に溶解したインドメタシンの基剤中における拡散速度が低下するため、良好な経皮吸収性を得難いためである。
【００１１】
また、本発明の貼付剤に必要に応じ添加できる水溶性高分子としては、天然ポリマーとしてゼラチン、アルギン酸塩、コ−ンスターチ、トラガントゴム、カゼイン、ペクチン等；半合成ポリマーとしてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等；合成ポリマーとしてポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の単独又は２種以上を挙げることができる。全ての水溶性高分子の配合量は製剤中に３０重量％以下、好ましくは１５重量％以下である。３０重量％以上では製剤としての態様を保ち難いからである。
【００１２】
また、本発明の貼付剤には、必要に応じて、前記成分に加えて佐薬、例えば、消炎鎮痛剤のサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール等のサリチル酸エステル類、イブプロフェン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン等、抗ヒスタミン剤のジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等；引赤剤のトウガラシ及ぴその抽出エキス、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等；局所麻酔剤のアミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン等；ビタミン剤として酢酸トコフエロール、ビオチン、ビタミンＢ類等；清涼化剤のカンフル、メントール、ハッカ油等；生薬成分としてショウキョウ、カンキョウ、シャクヤク、ニンジン、トウキ及ぴその他の抽出物を配合することができる。更にその他、所望する剤型を得るための通常使用される基剤成分等を配合できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
インドメタシンを基剤中でα形結晶として存在させる手段として、例えば貼付剤の場合、インドメタシンの懸濁液を水溶性ゲルに添加する方法などが挙げられる。ここで用いる水溶性ゲルは、架橋可能で、ゲル化可能な水溶性高分子からつくられ、温度等の外的条件により適度な粘着性を呈するものであれば特に制限はない。ここで、水溶性高分子とは、天然ポリマーとしてゼラチン、アルギン酸塩、コ−ンスターチ、トラガントゴム、カゼイン、ペクチン等；半合成ポリマーとしてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等；合成ポリマーとしてポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等を単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。このようにして得られた基剤には、前記以外の水溶性高分子、安定化剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、佐薬、及び必要に応じて架橋剤を配合し調製することができる。
【００１４】
なお、製剤中でのインドメタシンのα形結晶の確認は、試験例に示す偏光顕微鏡による目視、赤外分析、Ｘ線解析、示唆熱分析及びこれらの組み合わせにより行うことができる（金庭延慶、製薬工場、５，９，７３８〜７４１、１９８５）。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例及び試験例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実施例１（貼付剤）
（成分）                                    （配合量Ｗ％）
インドメタシン                                １.０
酢酸トコフエロール                            ３.０
Ｄ−ソルビトール                            １５.０
カルボキシビニルポリマー                      ２.０
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン    ０.５
プロピレングリコール                          ８.０
ポリアクリル酸                                ６.０
ポリアクリル酸ナトリウム                      ３.０
酒石酸                                        １.５
パラオキシ安息香酸エチル                      ０.０５
水酸化アルミニウム                            ０.５
セイセイスイ                                ５９.４５
ポリアクリル酸、Ｄ−ソルビトール及ぴカルボキシビニルポリマーに水を加えて、更に酒石酸を加えて混合し水溶性ゲルを作成した。別にプロピレングリコールにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、酢酸トコフエロール及びパラオキシ安息香酸エチルを合わせて加温溶解後、水酸化アルミニウム、ポリアクリル酸ナトリウム及び粉末インドメタシンを加えて均一になるまで分散させ、インドメタシン懸濁液を製造した。上記の水溶性ゲルにインドメタシン懸濁液を加えて均一になるまで室温下で二軸ニーダー（回転速度５０回転／分）を用いて混合した。得られた基剤のｐＨは４.５であった。得られた基剤（膏体）を不織布に塗布後、ライナーを貼り合わせて裁断し、パップ剤とした。
【００１７】
実施例２（貼付剤）
実施例１のプロピレングリコールをプロパノールに代えて実施例１と同様の製法により、パップ剤とした。
【００１８】
実施例３（貼付剤）
実施例１のプロピレングリコールをポリエチレングリコール４００に代えて実施例１と同様の製法により、パップ剤とした。
【００１９】
実施例４（貼付剤）
実施例１のプロピレングリコールを１，３−ブチレングリコールに代えて実施例１と同様の製法により、パップ剤とした。
【００２０】
実施例５（貼付剤）
実施例１のプロピレングリコールをポリエチレンソルビタンモノオレエートに代えて実施例１と同様の製法により、パップ剤とした。
【００２１】
インドメタシンを含有する市販のパップ剤（ジェシックハップ、佐藤製薬）を比較例とし、以下の試験に供した。
【００２２】
（試験例１）インドメタシン結晶形の確認
スライドガラスに実施例１及び比較例を付着させ、偏光顕微鏡システム（ＮＩＫＯＮ製）を用いて写真撮影した。結果を図１及び図２に示した。
【００２３】
図１に示す実施例１の偏光顕微鏡写真では針状のα形結晶が、図２示す比較例では板状のγ形結晶が存在することは明らかである。
【００２４】
（試験例２）ラット摘出皮膚透過性試験
Ｅ.Ｍａｎａｂｅ  ｅｔ.ａｌ.，Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.，１２９，２１１−２２１（１９９６）の記載に準じて行った。
剥離した雄性ヘアレスラットの腹部皮膚に直径２ｃｍの大きさに切断した製剤（実施例１及び比較例）を貼り付け、横型拡散セルに装着し、レシーバー側にリン酸緩衝液（ｐＨ７.４）を３ｍｌ入れた。経時的にレシーバー液を一定量分取し透過したインドメタシンの量を液体クロマトグラフィーにより測定した。
結果を図３に示した。
【００２５】
インドメタシンをα形結晶として含有する実施例１のパップ剤は、γ形結晶として含有する比較例のパップ剤に比較し明らかに高い皮膚透過性を示した。
【００２６】
（試験例３）安定性試験
実施例１及ぴ比較例の製剤を５枚１袋とし、４０℃７５％ＲＨの条件下で８ヶ月保存し、膏体中のインドメタシンの安定性を評価した。
結果を表１に示した。
【００２７】
【表１】
0003835168.tif 000002
【００２８】
α形結晶として含有する実施例１のパップ剤は、４０℃７５％ＲＨの保存条件下で８ヶ月保存してもインドメタシンの安定性が保たれていたが、それに比較しγ形結晶として含有する比較例のパップ剤は明らかに安定性が低いことが示された。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
図１は、実施例１のパップ剤を偏光顕微鏡システムを用いて撮影した写真である。
【００３０】
図２は、比較例のパップ剤を偏光顕微鏡システムを用いて撮影した写真である。
【００３１】
図３は、実施例１及び比較例のパップ剤のラツト摘出皮膚透過性試験の結果を示す図である。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明によれば、製剤からのインドメタシンの経皮吸収性を高め、かつ安定性を改善したインドメタシン含有経皮吸収型製剤を提供することができる。
【図１】
0003835168.tif 000003
【図２】
0003835168.tif 000004
【図３】
0003835168.tif 000005