(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003832633.tif 000018
（式中、ＡＩは、式
【化３】
0003832633.tif 000019
（上記式中、ｐは１〜１０の整数であって、かつＲ1およびＲ2は、独立して、水素原子、Ｃ1-20アルキル基もしくはフェニル基を示すか、Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ1-3アルキルオキシ基を示すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ−Ｏ−：ここでＲ′は水素原子またはＣ1-6アルキルである）基を示し、または、ｐは０もしくは１〜２であり、かつＲ1およびＲ2は、独立して、水素原子、Ｃ1-20アルキル基もしくはフェニル基を示し、Ｒは相当する反復単位のｎ個の少なくとも５％が−ＣＨ2ＮＨ2であり、かつ、残りが存在する場合はシアノ基であり、そしてＺは水素原子を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの整数である）
で表されるブロックコポリマー。
【請求項２】
相当する反復単位ｎ個のうち実質的にすべてのＲが−ＣＨ2ＮＨ2である請求項１記載のブロックコポリマー。
【請求項３】
相当する反復単位ｎ個のうちの少なくとも３０％のＲが−ＣＨ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシアノ基である請求項１記載のブロックコポリマー。
【請求項４】
相当する反復単位ｎ個のうちの少なくとも５０％のＲが−ＣＨ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシアノ基である請求項１記載のブロックコポリマー。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）
【化８】
0003832633.tif 000020
（式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒaはシアノ基を示し、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエンスルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの整数である）で表されるブロックコポリマーを不活性溶媒中で還元することを特徴とする上記式（ＩＩ）におけるＲaを有する反復単位のｎ個のシアノ基の少なくともが５％が−ＣＨ2ＮＨ2に還元されたブロックコポリマーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリ（エチレンオキシド）セグメントと側鎖に一級アミノ基を有するポリアミンセグメントを有するブロックコポリマー及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリ（エチレンオキシド）（以下、ＰＥＯともいう）鎖は、高度に水溶性で、高度に柔軟性であり、そして水中で極度に高い運動性を有し、生体適合性の高いヒドロゲルを形成することが知られている。従って、生体適合性を向上させる等の目的で他のモノマーから製造されるポリマーにＰＥＯ鎖をグラフトさせたり、ＰＥＯ鎖セグメントを一つのブロックとする多種多様のブロックコポリマーも提案されている。
【０００３】
前者のＰＥＯ鎖をグラフトさせる例としては、ＷＯ ９３／１６６８７を挙げることができ、ここでは得られるポリマーが各種薬剤や細胞のマイクロカプセル化に使用できると主張されている。
【０００４】
ＰＥＯ鎖を一つのブロックセグメントとするコポリマーの例としては、ＰＥＯ鎖を親水性ドメインとし、ポリ（ラクチド）鎖等を疎水性ドメインとするブロックコポリマーが本発明者の一部により提供されてきた（ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３およびＷＯ ９７／０６２０２参照）。これらの親水性−疎水性ブロックコポリマーは、水性溶媒中で安定な高分子ミセルを形成するので、生体適合性コーティングのみならず、例えば、薬物の標的指向性担体としての利用が注目されている。
【０００５】
ところで、近年、遺伝子を動物細胞中へ導入するための手段として各種の改変ウイルス・ベクターの他にリポソームの使用も提案されている。これらのリポソームの代表的なものとしては、カチオニック脂質を使用して形成したものが、優れたＤＮＡの担体となりうることが示唆されている。他方、ＰＥＧセグメントと核酸とポリイオンコンプレックスを形成しうるポリアミンセグメントを有する各種ブロックコポリマーも、ＤＮＡの担体となりうることが報告されている。かようなポリアミンセグメントの例としては、ポリ（リシン）（例えば、Kataoka et al., Macromolecules ２９,（１９９６）８５５６−８５５７参照）およびポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）（例えば、Kataoka et al., Macromolecules.３２,（１９９９）,６８９２−６８９４参照）が挙げられる。
【０００６】
以上のようなブロックコポリマーを用いて形成される核酸とのポリイオンコンプレックスは生体内での核酸の分解を抑制するとともに、物理的な安定化が達成される点で好ましいものである。
【０００７】
しかし、使用する条件によっては、該ポリイオンコンプレックスが安定すぎて、標的部位で該コンプレックスからの核酸の放出が迅速に行われない場合がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、限定されるものでないが、例えば、核酸とのポリイオンコンプレックスを形成した場合に、従来のポリアミンセグメントを有するブロックコポリマーとは若干異なる結合特性を有し、しかも安価に製造できるＰＥＯセグメントと側鎖に一級アミノ基を有するポリアミンセグメントを有するブロックコポリマーを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、多種多様なポリ（エチレンオキシド）−block−ポリ（メタクリル酸）も、ポリ（スチレン）−block−ポリ（メタクリル酸）またはポリ（メタクリル酸）と同様に、メタクリル酸単位中のニトリル基が還元でき（例えば、Anwar et al., J. Chem. Soc. Commun.１９８４，１３６３−１３６５参照）、こうして得られるブロックコポリマーは、本発明の目的に沿うものであることを見出した。
【００１０】
本発明は、このような知見に基づいて完成したものであり、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化９】
0003832633.tif 000002
【００１２】
（式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒは相当する反復単位のｎ個の少なくとも５％、好ましくは３０％、より好ましくは５０％、特に好ましくは実質的にすべてが−ＣＨ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシアノ基であることができ、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエンスルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの整数である）で表されるブロックコポリマーに関する。
【００１３】
上式中のＺがアルカリ金属イオンである場合には、リビングアニオン重合可能なさらなるモノマーからなるポリマーセグメントを一般式（Ｉ）のメタクリル末端（ω−端）に形成するための中間体ポリマーとして使用でき、他方、Ｚ中に重合可能なエチレン系不飽和基を有する場合には、該基を介して、例えば、ラジカル重合を行うことのできるマクロマーとしても使用できる。もちろん、Ｚがアルカリ金属イオン以外である場合の一般式（Ｉ）のブロックコポリマーは、上述したポリイオンコンプレックスを形成する（例えば、核酸またはその他の薬物）ために使用できる。
【００１４】
本発明に従えば、上記一般式（Ｉ）で表されるブロックコポリマーの製造方法であって、一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化１０】
0003832633.tif 000003
【００１６】
（式中、ＡＩは水酸基またはアニオン重合開始剤に由来する有機残基を示し、Ｒaはシアノ基を示し、そしてＺはアルカリ金属イオン、水素原子、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエンスルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子または基を示し、ｍは３〜２０,０００のいずれかの整数であり、そしてｎは３〜１００,０００のいずれかの整数である）で表されるブロックコポリマーを不活性溶媒中で還元する工程を含んでなる方法も提供される。
【００１７】
【発明の具体的な態様】
本明細書では、「ポリ」の接頭辞を伴う用語は、一般的に用いられているポリマーの概念だけでなく、オリゴマーをも包含する概念として使用されている。
【００１８】
本発明のブロックコポリマーを特定する一般式（Ｉ）において、ＡＩを定義する「アニオン重合開始剤に由来する有機残基」は、エチレンオキシドを、所謂、アニオンリビング重合する際に用いることのできるすべての開始剤に由来する有機残基を包含する。従って、本発明に従うＰＥＯセグメントは従来製造されたＰＥＯホモポリマーもしくはその製造の前駆体、またはＰＥＯセグメントを含むブロックコポリマーもしくはグラフトポリマーを製造する前駆体ＰＥＯのいずれから誘導されるものであってもよい。
【００１９】
好ましくは、本発明者らの一部によって、提供されたポリマー分子の両末端に官能基をもつブロックコポリマーを製造するのに用いられたＰＥＯ含有セグメント（ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３およびＷＯ ９７／０６２０２参照、これらの記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。）を本発明のブロックコポリマーにおけるＰＥＯセグメントとして利用することができる。
【００２０】
限定されるものでないが、ＡＩの具体的なものとしては、以下の式で示される基が包含される。
【００２１】
【化１１】
0003832633.tif 000004
【００２２】
（ｉ）  上記式中、ｐは１〜１０の整数であって、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ1-3アルキルオキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ−Ｏ−；ここでＲ′は水素原子またはＣ1-6アルキルである）もしくはオキシ（＝Ｏ）基を示す。
【００２３】
上記のアルコキシのアルキル部分、およびアルキルは、直鎖または分枝のアルキルであることができ、Ｃ1-10アルコキシのアルキル部分またはＣ1-10アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、オクチル、２−エチルヘキシル、デシルおよび４−プロピルペンチル等が挙げられる。
【００２４】
なお、後述するＣ1-20アルキルまたはＣ2-21アシル基のアルキル部分の具体的なものとしては、上記のアルキルに加え、４−エチルデシル、８−メチルデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、オクタデシルおよびイコシル等が挙げられる。これらの例示は、後述する各基の説明にも適用される。
【００２５】
また、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−ＯＣＨ(Ｒ′)−ＣＨ2Ｏ−：ここでＲ′はＣ1-6アルキルである）であってもよいが、好ましくは、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、１,２−ブチレンジオキシである。
【００２６】
これらの基は、加水分解することにより、Ｒ1およびＲ2が一緒になって、オキシ（＝Ｏ）、すなわち、分子のα−末端（ＰＥＯセグメントの片末端）にアルデヒド基を有する本発明のブロックコポリマーを形成するのに都合がよい。
【００２７】
なお、好ましくは、ｐが１〜５の整数であり、Ｒ1およびＲ2が、独立してＣ1-6アルコキシを示すか、あるいはＲ1およびＲ2が一緒になってＣ1-3アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシを示す。
【００２８】
（ii）  また、上記式中、ｐは０または１〜２であって、かつＲ1およびＲ2は一緒になって単糖もしくはその誘導体の残基を構成する原子団を示す。ここで、該単糖もしくはその誘導体は、次式で表されるものを例示することができる。
【００２９】
【化１２】
0003832633.tif 000005
【００３０】
式中、基Ｒ5は、それぞれ独立して、その中の１個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を示し、そして他のＲ5が水素原子またはＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ−Ｃ1-5アルキルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは２個のＲ5が一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタールを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数であり、そしてｃは０もしくは整数１である。これらの糖もしくはその誘導体は、天然産のグルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、リボースおよびキシロース、ならびにそれらの誘導体であることが好ましい。また、上記のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはＣ1-5アルキルシリルにいうアルキルまたはアルキル部分の具体例は、上記（ｉ）で述べた各アルキル基のうち、炭素数が１〜５のものを参考にできる。
【００３１】
２個のＲ5が一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタール
【００３２】
【化１３】
0003832633.tif 000006
【００３３】
を形成するＣ3-5アルキリデンは、例えばイソプロピリデン、１−ブチリデン、２−ブチリデンおよび３−ペンチリデン等であり、そしてＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデンは、例えば、ベンジリデン
【００３４】
【化１４】
0003832633.tif 000007
【００３５】
およびメチルベンジリデン
【００３６】
【化１５】
0003832633.tif 000008
【００３７】
等であることができる。２個のＲ5がこれらのアセタールを形成する場合は、これらの基Ｒ5を選択的に離脱し、Ｒが水素原子を有する（ヒドロキシル基が脱保護された）糖残基をもたらす上で好都合である。
【００３８】
上記式中のａ、ｂおよびｃは、出発原料として選ぶ糖類に応じて変動する０またはある一定整数を意味し、ａは０もしくは１であり、ｂは２もしくは３であり、そしてｃは０もしくは１である。例えば、出発原料がグルコースである場合、その分子内ヘミアセタール形態のＤ−グルコピラノースを例にとると、ａは０であり、ｂは３であり、そしてｃは０であるか、あるいはＤ−グルコフラノースのときは、ａは０であり、ｂは２であり、そしてｃは１である。従って、上記糖残基には、これらのいずれの形態も包含される。一方、出発原料がガラクトースである場合、ａは０であり、ｂは３であり、そしてｃは０である。
【００３９】
（iii）  また、上記式中、ｐは０または１〜２であって、かつＲ1およびＲ2は、独立して水素原子、Ｃ1-20アルキル基、フェニル基、または場合により１もしくは２個のアミノ保護基によって保護されたアミノ基、場合によりカルボキシ保護基によって保護されたカルボキシル基および場合によりメルカプト保護基により保護されたメルカプト基からなる群より選ばれる１もしくは２個の置換基を有するＣ1-10アルキル基、フェニル基であることができる。
【００４０】
Ｃ1-10アルキル基およびＣ1-20アルキル基の具体例については、上記（ｉ）の例示したとおりである。
【００４１】
上記カルボキシ保護基の具体的なものとしては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、炭素原子１〜５個のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェニル置換メトキシ、特にベンジルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェニルメトキシ基が挙げられる。カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基には一定の加水分解によりカルボキシル基を形成するシアノ基も包含される。
【００４２】
メルカプト保護基の具体的なものとしては、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、アセチル、ｏ，ｍ，ｐ−メチルベンジル、トリエチルシリル、ｏ，ｍ，ｐ−トリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【００４３】
一般式（Ｉ）におけるＡＩに関する上記（ｉ）〜（iii）のさらなる詳細については、上述した、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ ９６／３２４３４およびＷＯ９７／０６２０２を参照することができる。また、本発明に従うＰＥＯセグメントはこれらの国際公開パンフレットに記載されているブロックコポリマーの製造方法における、ＰＥＯセグメントの形成法に従うことができる。
【００４４】
（iv）  さらなるＡＩの具体例として、式
【００４５】
【化１６】
0003832633.tif 000009
【００４６】
式中、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子あるいは有機シリル型のアミノ保護基を示すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成しうる有機シリル型のアミノ保護基を示す、で表される基も包含する。
【００４７】
上記シリル基の具体的なものとしては、Ｒ3が式
【００４８】
【化１７】
0003832633.tif 000010
【００４９】
で表され、Ｒ4が式
【００５０】
【化１８】
0003832633.tif 000011
【００５１】
で表され、上記式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は、独立してアルキル基、好ましくはＣ1-6アルキル基であることができ、また、Ｒ3とＲ4が一体となったアミノ保護基であるときは、Ｒ1′、Ｒ2′およびＲ3′のいずれかが、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′のいずれかと一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンであることができる。この一体となったアミノ保護基としては、例えば、式
【００５２】
【化１９】
0003832633.tif 000012
【００５３】
（式中、ｍ′は１〜４の正数である）
で示され、該保護基が結合するアミノ基の窒素原子と一緒になって、４〜７員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成するものを挙げることができる。
【００５４】
これらのアミノ保護基のうちでは、４〜７員のジシラ−アザシクロヘテロ環式環を形成するものであって、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ5′及びＲ6′が相互に独立して低級アルキル基であるものが好ましく、特に、２,２,５,５−テトラメチル−２,５−ジシラ−１−アザシクロペンタンを形成するものが好ましい。
【００５５】
なお、これらのＡＩを有する ＡＩ−ＰＥＯ− のブロックは、
【００５６】
【化２０】
0003832633.tif 000013
【００５７】
（Ｒ1およびＲ2、ならびにＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が水素原子とならないことを除き、上記と同義であり、Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウム等である）
で表されるアニオン重合開始剤を用いる以外はそれ自体公知の重合反応条件下でエチレンオキシドを反応させることにより、形成することができる。
【００５８】
一般式（Ｉ）におけるＲは、該Ｒ基を含有する反復単位のｎ個のうち少なくとも５％、好ましくは３０％、より好ましくは少なくとも５０％が−ＣＨ2ＮＨ2であり、かつ、残りがシアノ基である。しかし、特に好ましくは上記Ｒ基は相当する反復単位のｎ個の実質的にすべてが−ＣＨ2ＮＨ2である。ここで実質的にすべてが−ＣＨ2ＮＨ2とは、少なくとも９０％、好ましくは９５％以上が−ＣＨ2ＮＨ2であることを意味する。特に好ましいものとしては、一般式（Ｉ）におけるＲが−ＣＨ2ＮＨ2である場合のブロックコポリマーを挙げることができる。以上の−ＣＨ2ＮＨ2が占める割合は、後述する一般式（ＩＩ）のポリ（ニトリル）の還元条件（使用する還元剤の出発原料ポリマーに対する割合や反応時間等）を調節することによって調節することができる。かかるシアノ基の残存率の多寡は、一般式（Ｉ）のポリマーと薬物（例えば、核酸）とにより形成されるポリイオンコンプレックスとの安定性を調節するのに役立つであろう。
【００５９】
一般式（Ｉ）におけるＺは、水素原子、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイル、ｐ−トルエンスルホニル、アリル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ビニルベンジル、ジ−Ｃ1-5−アルキルオキシ−Ｃ2-3アルキルおよびアルデヒド−Ｃ2-3アルキルからなる群より選ばれるイオン、原子または基であることができる。
【００６０】
一般式（Ｉ）におけるｍは３〜２０,０００、好ましくは１０〜１０,０００のいずれかの整数であることができ、他方、ｎは３〜１００,０００、好ましくは１０〜１０,０００、特に好ましくは１０〜５,０００のいずれかの整数であることができる。
【００６１】
一般式（Ｉ）で表されるブロックコポリマーは、本発明のもう一つの態様である、上記一般式（ＩＩ）で表されるブロックコポリマーを水または有機溶媒中に溶解もしくは懸濁させ、適当な還元剤を用いて還元することにより、都合よく製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等を用いることができる。他方、還元剤としては、水素化リチウムアルミノウム、水素化ホウ素ナトリウム、ラネーニッケル、Ｐｄ／ｃ等を用いることができる。還元反応を行うための温度は、用いる溶媒および／または還元剤によって最適条件が変動するので限定できないが、一般的に５〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で実施できる。
【００６２】
還元剤の使用割合は、上述したとおり、Ｒ基含有反復単位のＲ基の総数当たりに占めるアミノ基の数により適宜変動することができるが、実質的にすべてのＲ基がアミノ基である一般式（Ｉ）のブロックコポリマーを得るには、例えば水素化リチウムアルミノウムを使用する場合には、一般式（ＩＩ）のシアノ基当量当たり２〜５当量用いるのがよい。
【００６３】
一般式（ＩＩ）で示されるブロックコポリマーの一例は、上述のＷＯ ９７／０６２０２にも記載されているとおり、既知のものを包含するが、新規なものであっても、上記ＷＯ ９７／０６２０２の記載に従って製造することができる。これらの製造方法は概略的には以下の反応スキームで示すことができる。
反応スキーム：
【００６４】
【化２１】
0003832633.tif 000014
【００６５】
（上式中、ＡＩ、ｍ、ｎは、一般式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｍは、リチウム、カリウムまたはナトリウムであり、ｋはｎ個のうちの９５％未満を占める値である。）
【００６６】
【実施例】
以下、本発明を一定の具体例を挙げてより具体的に説明するが、本発明がこれらに限定されることを意味しない。
例１（ブロックポリマーの合成）
反応容器内をアルゴン置換し、室温中、フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ，３,３−ジエトキシ−１−プロパノール２.０ｍｍｏｌ（０.３１５ｍｌ）を加えて攪拌し、カリウムナフタレンＴＨＦ溶液ｍｍｏｌ（０.３１６８ｍｏｌ／１，６.３０ｍｌ）を加えて、３,３−ジエトキシ−１−プロパノールのカリウム化物（３,３−ジエトキシプロパノキシド）を生成させた。この溶液にエチレンオキシド１３６ｍｍｏｌ（６.７８ｍｌ）を加え、室温下で２日間重合を行った［重合後のゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を図１に示す。］。その後、ジメチルスルホキシド３０ｍｌを加え攪拌し、メタクリロニトリル２９.８ｍｍｏｌ（２.９９４ｍｌ）を加え、室温下で１８時間重合を行った。重合後の溶液を室温下でＩＰＡに再沈殿し、減圧乾燥により精製を行った。この収量は６.２１４ｇ（７５％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（重合後のＧＰＣを図２に示す。）より得られたブロックポリマーのピークは単峰性であった。
【００６７】
得られたポリマーの重水素化ジメチルスルホキシド中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルとカーボン核磁気共鳴スペクトル（前者のスペクトログラムを図３に示す。）より、このポリマーはポリエチレンオキシドとポリメタクリロニトリルの両ユニツトを有し、α−末端にアセタール基を有するブロックポリマーであることが確認された。
例２（ブロックポリマーの還元）
大気下において、フラスコに１.０ｇの例１に従って得られるブロックコポリマーを入れ、ジオキサン１００ｍｌを加えて、一日攪拌して膨潤させた。水素化リチウムアルミニウム０.１３ｇをジオキサン１００ｍｌに分散させた溶液を加えて、室温中で２時間還元した。水４０ｍｌを入れたビーカーに反応溶液を少しずつ加えて、３０分間攪拌した。０.１ｍｏｌ／ｌの塩酸を用いて、ｐＨ７に調整し、透析膜（Spectra/Por 分画分子量１０００）を用いて水に対して透析を２日間行った。２日後、溶液を凍結乾燥し精製を行った。この収量は、０.８２ｇ（８２％）であった。
【００６８】
還元前は、水に対して溶解しなかつたポリマーが、還元後は水に対して溶解性が良好であった。
【００６９】
得られたポリマーの重水素化ジメチルスルホキシド中でのカーボン核磁気共鳴スペクトルより、シアノ基に由来するピークが減少しており、このポリマーのシアノ基が還元剤により還元され、一級アミノ基に変換されたことが確認された。ＮＭＲからシアノ基の３０％が還元していることが確認された。
例３（ブロックポリマーの還元）
大気下において、フラスコに１.０ｇの例１に従って得られるブロックコポリマーを入れ、エタノール１００ｍｌに加えてブロックポリマーを完全に熔解させた後、２５％アンモニア水溶液を１０ｍｌ加えた。ここにラネーニッケル（Ｗ６）、０.１ｇを加え、大気圧下５０℃にて直接還元を行った。透析膜（Spectra/Por 分画分子量１０００）を用いて水に対して透析を２日間行った。２日後、溶液を凍結乾燥し精製を行った。この収量は、０.８８ｇ（８８％）であった。
【００７０】
得られたポリマーの重水素化ジメチルスルホキシド中でのカーボン核磁気共鳴スペクトル（図４参照）より、シアノ基に由来するピークが完全に消失しており、このポリマーのシアノ基が還元剤により定量的に還元され、一級アミノ基に変換されたことが確認された。
例４（ベンズアルデヒドによる確認）
例３に従う還元後のポリマー１５ｍｇを水３ｍｌとメタノール３ｍｌの混合溶媒に溶解し、ベンズアルデヒド０.５１ｍｌ（５.０ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１時間反応させた。反応液を３００ｍｌのメタノールに再沈殿して、吸引ろ過及び減圧乾燥により精製を行った。得られたポリマーの重水素化ジメチルスルホキシド中でのプロトン核磁気共鳴スペクトル（図５参照）より、ベンズアルデヒドがポリマー中の一級アミノ基と反応することによって現われたフェニル基由来のピークが確認された。これより、一級アミノ基が存在していることが確認された。
例５（蛍光試薬による確認）
例３に従う還元後のポリマー１ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、一級アミノ基と反応する蛍光試薬（７−クロロ−４−ニトロベンゾフラザン（ＮＢＤ−Ｃｌ））９ｍｇをメタノール１８ｍｌに溶解した溶液を加え、０.１ｍｏｌ／ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液１.０ｍｌを加えて攪拌し、５５℃で二時間反応させた。反応液の温度が室温付近まで下がったのを確認後、蛍光スペクトル測定（励起波長４６４ｎｍ）（図６参照）を行った。還元後のポリマーのみ及び蛍光試薬のみでは、蛍光を示さないのに対し、還元後のポリマーに蛍光試薬を反応させたサンプルは、蛍光強度の急激な増加を示した。これより、還元後のポリマーには一級アミノ基が存在していることが確認された。
【００７１】
以下、ポリ（メタクリル）セグメントを生成するのに先立って生成される、上記例１以外のＡＩ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)m−Ｈの製造のための代表例を、参考例として示す。かような参考例に続けて、例１におけるメタクリロニトリルを用いる重合反応を実施することにより、それぞれ所望のＡＩをもつポリ（エチレンオキシド）−block−ポリ（アクリロニトリル）を製造できる。
例６（参考）：単糖誘導体−ＰＥＯの合成
【００７２】
【化２２】
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【００７３】
反応容器にＤＩＧ２６０ｍｇ、ＴＨＦ２０ｍｌおよびカリウムナフタレンの０.５ｍｏｌ／Ｌ−テトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、３−Ｏ−カリウム−１,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド５.７ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、少量の水を加え反応の停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は５.６ｇ（９４％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは単峰性であり、ポリマーの数平均分子量は２５００であった。
例７（参考）：アミノ保護基によって保護されたアミノ基を置換基とするアルキル基−ＰＥＯの合成
【００７４】
【化２３】
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【００７５】
反応容器にＴＨＦ２０ｍｌおよび２−ベンザイルイミノエタノール０.１５ｇおよびカリウムナフタレンの０.５ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液２ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、２−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物（カリウム２−ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。
【００７６】
この溶液にエチレンオキシド８.８ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、ＰＥＯが約９,０００のポリマーを得た。
例８：片末端にシリル基で保護されたアミノ基を有するポリオキシエチレン誘導体の合成
【００７７】
【化２４】
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【００７８】
アルゴン雰囲気下のナス型フラスコ中、ＴＨＦ５０ｍｌに２,２,５,５−テトラメチル−２,５−ジシラ−１−アザシクロペンタン１ｍｍｏｌ及びカリウムナフタレン１ｍｍｏｌを加えて開始剤のカリウムアミドを生成させた。この溶液にエチレンオキシド１００ｍｍｏｌを加え、室温下２日間反応させて、標題の誘導体を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】例１で得られたエチレンオキシド重合後の反応液のゲルパーミエーションクロマトグラムである。
【図２】例１で得られたメタクリロニトリル重合後の反応液のゲルパーミエーションクロマトグラムである。
【図３】例１で得られたアセタール−ＰＥＧ−block−ポリ（メタクリレート）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【図４】例３で得られたアセタール−ＰＥＧ−block−ポリ（メタクリレート）の還元物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【図５】例３で得られた還元物とベンズアルデヒドとの反応ポリマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【図６】例５の還元後のポリマーに蛍光試薬を反応させた後の蛍光スペクトラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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