(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003734275.tif 000049
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒは、環状アミンであり；
ｎは、１〜４の整数であり；
R1は、水素、
アルキル、
アラルキル、
カルボキシアルキル、
ホスホロアルキルまたは
ホスホノアルキルであり；
R2は、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、SO2CF3、CH2SO2R6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mCONR7R8、(CH2)mSO2NR7R8またはNHCOR6
（式中、ｍは０〜４の整数であり、そしてR6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびアラルキルから選択されたものである）であり；
R4は、ニトロであり；そして
R5は、メチルである。
【請求項２】
Ｒが置換されていないかまたは１〜４個の置換分によって置換されている単環式または二環式環であり、そしてＲが４〜７個の原子の
0003734275.tif 000050
または８〜12個の原子の
0003734275.tif 000051
〔式中、
R11は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
-NR13R14、
アミノアルキル、
アルケニル、
アルキニル、
チオール、
チオアルキル、
アルキルチオアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、
シクロアルキル、
-SO2R15、
-SO2NR13R14、
-(CH2)nSO2NR13R14および
-(CH2)nSO2R15
から選択された１〜４個の置換分であり；
R13およびR14は、独立して
水素、
アルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アラルキルおよび
アリール
から選択されたものであり；
R15は、ヒドロキシ、アルコキシ、-NR13R14またはハロアルキルであり；
R11は、同じ炭素において結合した２個の置換分であってもよく；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、
水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、NR13R14、アミノアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルにより置換されている炭素、
-O-、
-S-、
-SO-、
-SO2-、または
-NR16-であり；
R16は、アルキル、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)OR17、-C(O)R17、-SO2R18、-SO2NR19R20、-CH2SO2R18、または-CH2SO2NR19R20であり；
R17は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールであり；
R18は、アルキル、アラルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり；そして
R19およびR20は、それぞれ独立して水素またはアルキルである〕
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが４〜７個の原子の
0003734275.tif 000052
〔式中、
Ｘは、
水素、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、NR13R14、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルにより置換された炭素、
-O-、
-NR16-、または
-C(O)-
であり；
R11は、存在しないか、
水素、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
NR13R14、
アミノアルキル、
アラルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシ、または
ヒドロキシアルキルであり；
R11は、またゲム−ジアルキル配置を形成する２個の独立したアルキル置換分を示すことができる〕
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが４〜７個の原子の
0003734275.tif 000053
〔式中、
Ｘは、
水素、アルキル、NR13R14、アミノアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換された炭素、
-O-、
-NR16-、または
-C(O)-であり；
R11は、存在しないか、
水素、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
NR13R14、
アミノアルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシまたは
ヒドロキシアルキルであり；
R11は、またゲム−ジアルキル配置を形成する２個の独立したアルキル置換分を示すことができる〕であり；
R1が水素であり；
R2が水素またはヒドロキシであり；
R3が水素、アルキルまたはニトロであり；
R4がニトロであり；
R5がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
６−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−(２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル)−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−(2,5−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−(２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−(４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−(3,5−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−(３−アザスピロ〔5.5〕ウンデク−３−イルメチル)−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−(1,4−ジオキサ−８−アザスピロ〔4,5〕デク−８−イルメチル)−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−アゼパン−１−イルメチル−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−７−ニトロ−５−(オクタヒドロキノリン−１−イルメチル)−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、および
６−メチル−７−ニトロ−５−(オクタヒドロイソキノリン−２−イルメチル)−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
から選択された請求項４記載の化合物。
【請求項６】
６−メチル−７−ニトロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンおよび
６−メチル−７−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
と称される請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、８〜12個の原子の
0003734275.tif 000054
〔式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、
水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、NR13R14、アミノアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルにより置換された炭素、
-O-、
-S-、
-SO-、
-SO2-、または
-NR16-
であり；
R16は、アルキル、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)OR17、-C(O)R17、-SO2R18、-SO2NR19R20、-CH2SO2R18、または-CH2SO2NR19R20であり；
R17は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R18は、アルキル、アラルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり；
R19およびR20は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり；
R11は、存在しないか、
水素、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
NR13R14、
アミノアルキル、
アラルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシ、または
ヒドロキシアルキルである〕であり；
R1が水素であり；
R2が水素またはヒドロキシであり；
R3が水素、アルキルまたはニトロであり；
R4がニトロであり；そして
R5がメチルである
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
単位投与形態の医薬的に許容し得る担体と一緒に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物を含有することからなるグルタミン酸受容体の遮断に応答する疾患の治療剤。
【請求項１０】
前記疾患が発作、脳低酸素症／虚血、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、ハンチングトン病または抗痙攣薬に応答する疾患である請求項９記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、5,6,7,8−置換されたキノキサリン2,3−ジオン型の新規な化合物である新規なグルタミン酸受容体拮抗薬に関するものである。この縮合された環系は、アミノ酸誘導体によってａまたはｂ位において置換されている。この化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体およびα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイニン酸受容体のような非NMDA受容体の一方または両方を包含するグルタミン酸受容体において作用する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬として活性である。本発明は、また、ある範囲の現象、例えば血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期窒息、溺死からのような無酸素症、肺手術および脳外傷から生ずる脳虚血または脳梗塞のような状態を治療するための、ならびに、慢性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン症候群およびハンチングトン病、および発作疾患および苦痛を治療するための神経保護剤として、上述したキノキサリン−2,3−ジオンを使用することに関するものである。それ故に、本発明の化合物は、また、精神分裂症、てんかん、不安、苦痛および薬剤嗜癖の治療に有用である。神経伝達物質による過度な興奮は、ニューロンの変性および死亡を起こす。この変性は、部分的に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイニン酸受容体における興奮性アミノ酸（EAA）グルタミン酸およびアスパラギン酸の興奮毒性作用により仲介されるということが信じられている。AMPA／カイニン酸受容体は、一緒にして非NMDA受容体と称されている。この興奮毒性作用は、ある範囲の状態、例えば血栓塞栓性または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期窒息、溺死からのような無酸素症、肺手術および脳外傷から生ずる脳虚血または脳梗塞のような脳血管疾患、ならびに、ラティリスム、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチングトン病におけるニューロンの喪失の原因であるとみなされる。
グルタミン酸（EAA）受容体拮抗薬としていくつかの級のキノキサリンジオン誘導体が開示されている。例えば、疾患の治療における有用性が認められている興奮性アミノ酸受容体拮抗薬は、AMPA受容体を遮断する拮抗薬である（Bigge C.F.およびMalone T.C., Curr. Opin. Ther. Pat., 1993:951;Rogawski M.A., TiPS., 1993;14;325）。AMPA受容体拮抗薬は、全体的な脳虚血
0003734275.tif 000002
および焦点性脳虚血（Bullock R., Graham D.I., Swanson S., McCulloch J., J.Cerebr. Blood Flow Metab., 1994;14:466;Xue D., Huang Z.-G., Barnes K., Lesiuk H.J., Smith K.E., Buchan A.M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994;14:251）のいくつかのモデルにおいてニューロンの損傷を阻止している。AMPA拮抗薬は、また、鎮痛薬（Xu X.-J., Hao J.-X., Seiger A., Wiesenfeld-Hallin Z., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1993;267:140）およびてんかん（Namba T., Morimoto K., Sato K., Yamada N., Kuroda S., Brain Res., 1994;638:36;Brown S.E., McCulloch J., Brain Res., 1994;641:10;Yamaguchi S.I., Donevan S.D., Rogawski M.A., Epilepsy Res., 1993;15:179;Smith S.E. Durmuller N., Meldrum B.S., Eur. J.Pharmacol., 1991;201:179）に対するモデルにおいて効能を示した。AMPA受容体拮抗薬は、またパーキンソン症候群のような慢性神経変性疾患において有望性を示している（Klockgether T., Turski L., Honor'e T., Zhang Z., Gash D.M., Kurlan R., Greenamyre J.T., Ann. Neurol. 1993;34(4):585-593）。
NMDA受容体を遮断する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬も、また、疾患の治療において有用であることが認められている。NMDA受容体は、いくつかの神経学的疾患の結果の重要な決定要素であり得る興奮毒性の現象と緊密にかかわり合っている。NMDA受容体の遮断に応答することが知られている疾患は、急性脳虚血（例えば発作または脳外傷）、筋痙攣、痙攣性の疾患、神経障害性の苦痛および不安を包含し、そして慢性神経変性疾患、例えばパーキンソン病（Klockgether T., Turski L., Ann. Neurol., 1993;34:585-593）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の関連したニューロンの損傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病（Francis P.T., Sims N.R., Procter A.W., Bowen D.M., J. Neurochem.,1993;60(5):1589-1604）およびハンチングトン病における有意な原因因子であり得る。（Lipton S., TINS, 1993;16(12);527-532;Lipton S.A., Rosenberg P.A., New Eng. J.Med., 1994;330(9):613-622;およびBigge C.F., Biochem. Pharmacol., 1993;45:1547-1561および該文献において引用されている文献参照）。NMDA受容体拮抗薬は、またオピエート鎮痛剤に対する耐性を阻止するために、または、嗜癖薬剤からの離脱症状の抑制を助けるために使用することもできる（欧州特許出願488,959A）。
同時係属米国出願08／124,770は、式
0003734275.tif 000003
（式中、Ａは、水素、アルキルまたはCH2CH2OHにより置換されている窒素を有している５〜７個の原子を含有する環である）により示されるグルタミン酸受容体拮抗薬であるキノキサリンジオン誘導体を開示している。この出願は、置換分として本発明のアミノを有する化合物または該化合物を製造するのに必要な方法を開示していないしまた示唆してもいない。
同時係属米国出願08／404,400は、式
0003734275.tif 000004
〔式中、
R1は、水素、アルキルまたはアルキルアリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、COOH、CONR4R5、SO2CF3、SO2R4、SONR4R5、アルキル、アルケニル、(CH2)zCONR4R5、(CH2)zCOOR4、またはNHCOR4（式中、R4およびR5は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリールであり、そしてＺは０〜４の整数である）であり；
R2は、アルキルCOOR3、アルキルアミン、アミングアニジン、アリール、アルキルアリール、COアルキル、COアルキルアリール、CONR3アルキル、CONR3アリール、CONR3アルキルアリール、CSNR3アルキル、CSNR3アルキルアリールまたはアミド結合によって結合された普通のアミノ酸部分（R3は、水素、アルキルまたはアルキルアリールである）であり；そして
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり、但しｍ＋ｎは＞１である〕のキノキサリンジオンまたはその医薬的に許容し得る塩であるグルタミン酸受容体拮抗薬を教示している。
この特許出願は、ａまたはｂ位における置換分として環状アミンを有する本発明の化合物または該化合物を製造する方法については開示していないしまた示唆もしていない。
JPO 6228 112-Aは、式
0003734275.tif 000005
〔式中、
R1は、Ｈ、NO2またはCF3であり；
環Ａは、硫黄または酸素を含有していてもよい窒素含有飽和複素環式基であり；
R2は、Ｈ、OH、低級アルコキシ、COOH、低級アルコキシカルボニル、NH2または低級アルコキシカルボニル−アミノである〕のキノキサリン−2,3（1H,4H）−ジオン誘導体であるグルタミン酸受容体拮抗薬を開示している。この出願は、アルキレンによってキノキサリンジオン縮合環系に結合していなければならない本発明の化合物を教示していないしまた示唆もしていない。
WO 93／08188は、グルタミン酸受容体の有用なまたは選択的拮抗薬として式
0003734275.tif 000006
の三環式キノキサリンジオンを開示している。
欧州特許出願0627434は、NMDA受容体のグリシン結合部位の選択的拮抗薬である式Ｉ
0003734275.tif 000007
〔式中、
Ｘは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロを示し；
R1は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示し；
Ｇは、-CONR2-または-NR2CO-（式中、R2は水素またはアルキルを示す）を示し；
Ｊは、酸性基または生体内でこれに変換できる基を示し；
Ｅは、塩基性基または生体内でこれに変換できる基を示し；
Ｙは、単結合、アルキレン、アルケニレン、置換されたアルキレン、またはY1-Q-Y2（式中、Y1は単結合またはアルキレンを示し、Y2はアルキレンを示し、そしてＱは酸素または硫黄から選択されたヘテロ原子を示す）を示し；そして
Ｚは、アルキレンを示す〕の三環式キノキサリンジオンを開示している。
WO 94／26747は、脳血管疾患の治療に有用なものであるとして、式Ｉ
0003734275.tif 000008
〔式中、
R1は、水素、アルキルまたはベンジルであり；
ＸはＯまたはNOR2（式中、R2は水素、アルキルまたはベンジルである）であり；
Ｙは、N-R4（式中、R4は水素、OHまたはアルキルである）であり；
ｎは、０または１であり；
R6は、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル（これらのすべては、ハロゲン、CF3、NO2、アミノ、アルキル、アルコキシおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換分によって置換されていてもよい）であり；そして
Ａは、ａおよびｂの位置においてベンゾ環と縮合した５〜７個の原子の環である〕の化合物を開示している。
本発明の化合物は、より大きい溶解度を有しそしてそれ故に血液脳関門を浸透するより良好な能力を有する非同一平面上の化合物を提供する点において、従来の技術の化合物とは異なっている。これらは、薬剤における重要な特質である。
本発明の目的は、拮抗薬として作用するａまたはｂ位に環状アミンを有する新規なキノキサリンジオンを提供せんとするものである。
発明の要約
本発明は、式Ｉ
0003734275.tif 000009
（式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは、後述する通りである）によって示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。
本発明は、また、グルタミン酸受容体（例えば、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体およびカイニン酸受容体）の遮断に応答する脳血管疾患を治療するのに有効な量の式Ｉによって定義される化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関するものである。このような治療に応答する疾患の例としては、脳外傷、発作、低血糖症、心臟発作および手術によって起こる脳虚血；不安および精神分裂症；およびハンチングトン病、ALS、パーキンソン症候群およびアルツハイマー病のような慢性神経変性疾患があげられる。本発明の医薬組成物は、また、鎮痛剤としてまたはてんかんの治療に使用することもできる。
さらに、本発明は、単位投与形態の上述した式Ｉの化合物を投与することによって、グルタミン酸受容体NMDAの拮抗作用に応答する脳血管疾患を治療する方法に関するものである。
本発明の他の目的は、本発明の2,3−キノキサリンジオンの医薬的に有効な量を投与することによって、ヒトにおけるグルタミン酸またはアスパラギン酸受容体の拮抗作用に応答する疾患を治療する方法を提供せんとするものである。
本発明の他の目的は、2,3−キノキサリンジオンを製造する新規な方法を提供せんとするものである。
さらに、本発明の他の目的は、本発明の2,3−キノキサリンジオンの製造に有用な新規な中間体に関するものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウスIVにおける化合物１、化合物２およびPNQX（1,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−７−メチル−６−ニトロ−ピリド〔3,4-f〕キノキサリン−2,3−ジオン）を使用した最大の電気ショック時間経過を示す。
図２は、マウスIVにおけるPNQX、化合物４および１を使用した最大の電気ショック用量反応を示す。
発明の詳細な説明
本発明の置換されたキノキサリン−2,3−ジオンは、式Ｉ
0003734275.tif 000010
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
上記式において、
Ｒは、環状アミンであり；
ｎは、１〜４の整数であり；
R1は、水素、
アルキル、
アラルキル、
カルボキシアルキル、
ホスホロアルキルまたは
ホスホノアルキルであり；
R2は、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、
水素、
アルキル、
シクロアルキル、
アルケニル、
ハロゲン、
ハロアルキル、
ニトロ、
シアノ、
SO2CF3、
CH2SO2R6、
(CH2)mCO2R6、
(CH2)mCONR7R8、
(CH2)mSO2NR7R8または
NHCOR6
（式中、ｍは０〜４の整数であり、そしてR6、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルから選択されたものである）であり；
R5は、水素、
アルキル、
アルケニル、
シクロアルキル、
ハロゲン、
ハロアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ニトロ、
シアノ、
SO2CF3、
(CH2)mCO2R9、
(CH2)mCONR9R10、
SONR9R10、または
NHCOR9であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてR5は、ａ位にあり、そして環上のｂ位におけるR-(CH2)n-であってもよい。
好ましい化合物は、
Ｒが置換されていないかまたは１〜４個の置換分によって置換されている単環式または二環式環であり、ＲがN(-CH2)nを経てそしてａまたはｂ位においてキノキサリン環に結合しており、そしてＲが４〜７個の原子の
0003734275.tif 000011
または８〜12個の原子の
0003734275.tif 000012
〔式中、
R11は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
-NR13R14、
アミノアルキル、
アルケニル、
アルキニル、
チオール、
チオアルキル、
アルキルチオアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、
シクロアルキル、
-SO2R15、
-SO2NR13R14、
-(CH2)nSO2NR13R14および
-(CH2)nSO2R15
から選択された１〜４個の置換分であり；
R13およびR14は、独立して
水素、
アルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
アラルキルおよび
アリール
から選択されたものであり；
R15は、ヒドロキシ、アルコキシ、-NR13R14またはハロアルキルであり；
R11は、同じ炭素において結合した２個の置換分であってもよく；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、
水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、NR13R14、アミノアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルにより置換されている炭素、
-O-、
-S-、
-SO-、
-SO2-、
-NR16-であり；
R16は、アルキル、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)OR17、-C(O)R17、-SO2R18、-SO2NR19R20、-CH2SO2R18、-CH2SO2NR19R20であり；
R17は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R18は、アルキル、アラルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり；そして
R19およびR20は、それぞれ独立して水素およびアルキルである〕である式Ｉの化合物である。
本発明に包含される二環式構造は、第２の環の両末端がもとの環上の同じ炭素単位に結合しているスピロ環構造を包含する。
ＸまたはＹが炭素原子を示す単環式および二環式構造に対して、構造は、また不可欠の二重結合を包含することもできる。
より好ましい化合物は、
Ｒが４〜７個の原子の
0003734275.tif 000013
〔式中、
Ｘは、
水素、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、NR13R14、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルにより置換された炭素、
-O-、
-NR16-および
-C(O)-
であり；
R11は、存在しないか、
水素、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
NR13R14、
アミノアルキル、
アラルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシ、または
ヒドロキシアルキルであり；
R11は、またゲム−ジアルキル配置を形成する２個の独立したアルキル置換分を示すことができ；
Ｘが炭素を示す場合は、不可欠の二重結合は、５〜７員環のC3およびC4炭素間に位置することができる〕である式Ｉの化合物である。
さらに、より好ましい化合物は、
Ｒが４〜７個の原子の
0003734275.tif 000014
〔式中、
Ｘは、
水素、アルキル、NR13R14、アミノアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにより置換された炭素、
-O-、
-NR16-および
-C(O)-であり；
R11は、存在しないか、
水素、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキル、
アルコキシ、
アルコキシアルキル、
-NR13R14、
アミノアルキル、
シクロアルキル、または
ヘテロシクロアルキルであり；
R11は、またゲム−ジアルキル配置を形成する２個の独立したアルキル置換分を示すことができ；
Ｘが炭素を示す場合は、不可欠の二重結合は、５〜７員環のC3およびC4炭素間に位置することができる〕であり；
R1が水素であり；
R2が水素またヒドロキシであり；
R3およびR4がそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはニトロであり；
R5が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはニトロである式Ｉの化合物である。
もっとも好ましい化合物は、
６−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−（2,5−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−７−ニトロ−５−ピペリジン−１−イル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−(3,5−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−（３−アザスピロ〔5.5〕ウンデク−３−イルメチル）−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−(1,4−ジオキサ−８−アザスピロ〔4,5〕デク−８−イルメチル）−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−アゼパン−１−イルメチル−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
６−メチル−７−ニトロ−５−（オクタヒドロキノリン−１−イルメチル）−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、および
６−メチル−７−ニトロ−５−（オクタヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
から選択される。
本発明の他の好ましい化合物は、
Ｒが、８〜12個の原子の
0003734275.tif 000015
〔式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して上述した通りであり；
R11は、存在しないか、
水素、
アルキル、
アルコキシ
アルコキシアルキル、
NR13R14、
アミノアルキル、
アラルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシ、および
ヒドロキシアルキルである〕であり；
R1が水素であり；
R2が水素またはヒドロキシであり；
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびニトロであり；
R5が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびニトロである式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物は、さらに、医薬的に許容し得る酸付加塩を形成することができる。これらの形態は、本発明の範囲に包含される。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜燐酸などのような非毒性の無機酸から誘導された塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩などが含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなど、およびグルコン酸、ガラクトウロン酸塩なども企図される（例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19参照）。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形態は、塩形態を慣用の方法で塩基と接触させ、そして遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質において、若干その塩形態と異なっているけれども、他の点においては本発明の目的に対して塩形態はそれぞれの遊離塩基と同等である。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等でありそして本発明の範囲に包含される。
本発明のある化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物として、または個々のシスおよびトランス異性体またはＲおよびＳ立体異性体として存在することができる。異性体の混合物ならびに個々の異性体が、本発明の範囲に包含されるように企図する。
式Ｉの化合物において、“アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。
“カルボキシアルキル”なる用語は、カルボキシ基に結合した上記アルキルを意味する。
“ホスホロアルキル”なる用語は、ホスホロ基に結合した上記アルキルを意味する。
“ホスホノアルキル”なる用語は、ホスホノ基に結合した上記アルキルを意味する。
“アルケニル”なる用語は、３〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、そして例えば２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどを包含する。
“アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、そして限定するものではないがエチニル、2,3−プロピニル、1,2−プロピニルおよび3,4−ビチニルを包含する。
“アルコキシ”は、“アルキル”に対して上述したような１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキルである。
“アリール”なる用語は、フェニル基、または上述したようなアルキル、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルに対して上述したようなアルキルアミノ、アルキルに対して上述したようなジアルキルアミノまたは1,3−ベンゾジオキソール−５−イルから選択された１〜４個の置換分により置換されたフェニル基である芳香族基を意味する。
“アラルキル”なる用語は、上述したようなアリールおよびアルキルを意味し、そして限定するものではないが、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルを包含する。好ましい基は、フェニルである。
“ヘテロアリール”なる用語は、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−チエニル、イソキノリン、キノリン、イミダゾリン、ピロール、インドールおよびチアゾールであるヘテロ芳香族基を意味する。
“ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。
“ハロアルキル”なる用語は、上述したようなハロゲンおよびアルキルを意味し、そして限定するものではないが例えばトリフルオロメチルおよびトリクロロメチルを包含する。
“アルキルアリール”は、上述したようなアリールおよび上述したようなアルキルを意味し、そして限定するものではないが例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。好ましい基はベンジルである。
“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、４個までのヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳを有する４〜７員の非芳香族環を意味する。
スピロ環は、限定するものではないが、５〜７員の炭素環式環または４個までのヘテロ原子を有する複素環式環を包含する。
式Ｉ中のＲは、以下におけるように定義することができる。これらの基は、本発明の単なる例示である。
0003734275.tif 000016
本発明の化合物は、グルタミン酸受容体上のいくつかの結合部位の一つ：AMPA（非NMDA）受容体上のAMPA（（RS）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）（またはカイニン酸）の結合部位またはNMDA受容体上のグリシン部位における強力な興奮性アミノ酸（EAA）拮抗性のために、価値ある生物学的性質を示す。
本発明の化合物は、Honor'e T.等、Neuroscience Letters, 1985;54:27-32に記載されているように測定して、AMPA受容体に対する結合親和性を示す。好ましい化合物は、この検査において、IC50＜100μMを示す。本発明の化合物は、London E.D.およびCoyle J., Mol. Pharmacol., 1979;15:492に記載されているように測定して、カイニン酸部位（非NMDA受容体）に対する結合親和性を示す。本発明の化合物は、Jones S.M.等、Pharmacol. Methods, 1989;21:161に記載されているように測定して、NMDA受容体のグリシン部位に対する結合親和性を示す。AMPA拮抗活性を測定するために、Koh J.-Y.等、J.Neurosci. 1990;10:693によって説明されている技術と同様な技術を使用して、初代皮質性ニューロン培養におけるAMPA誘発ニューロン損傷に対する剤の作用を検査した。さらに、100μMのAMPAに長時間露出することによって生じたニューロンの損傷を、サイトゾル酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（LDH）の放出によって測定することができる。
本発明の選択した化合物を、上述した検査の１つ以上の検査によって試験した。検査において得られたデータを、以下の表１〜４において示す。表１〜４に示したIC50値は、試験した受容体からの誘発放出の50％を阻害する試験物質の濃度（μM）の測定値である。
0003734275.tif 000017
0003734275.tif 000018
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さらに、抗痙攣活性および可能な神経保護に関する生体内CNS活性の予備的指標として、従来の文献（Krall等、Epilepsia, 1988;19:409-428）に記載されている慣用の方法によって、CF-1種族のマウス（20〜25ｇ）における最大の電気ショック検査を角膜電極を使用して遂行した。本発明の化合物は、一般に、＜50mg／kgのED50値を示す。
図面の詳細な説明
図１は、30mg／kgIVの投与量で10匹のマウスにおいて本発明の化合物１および４および標準PNQXを使用した最大電気ショック時間経過を示す。グラフは、保護されたマウスの％対時間(分)である。■は、３mg／kgIVにおけるPNQXであり；▲は化合物１であり、そして●は化合物４である。
図２は、10匹のマウスにおけるPNQXおよび本発明の化合物１および４を使用した最大電気ショック用量反応を示す。■は、PNQXであって、0.5mg／kgIVのED50；30秒を示し、●は化合物４であって、12mg／kgIVのED50；60秒を示しそして▲は化合物１であって、14mg／kgIVのED50；180秒を示す。
特に図１および２において、標準の三環式キノキサリンジオンAMPA拮抗薬（PNQX）と比較した場合、本発明の化合物１および４は、驚くべき結果を示す。
本発明の化合物は、慣用の補助剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物およびその単位投与形態となし、そして経口的使用に対しては、錠剤または充填したカプセルのような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキサーのような液体、またはこれらを充填したカプセルとして、直腸的投与に対しては坐剤の形態で；または非経口的使用（皮下的使用を包含する）に対しては滅菌した注射用溶液の形態で使用することができる。このような医薬組成物およびその単位投与形態は、付加的な活性化合物と一緒にまたは付加的な活性化合物なしに、慣用の割合の慣用の成分を含有することができ、そしてこのような単位投与形態は、使用されるべく企図された１日当たりの使用量範囲とつり合った活性成分の適当な有効量を含有することができる。１錠当たり活性成分10mgまたはより広くは0.1〜100mgを含有する錠剤が、適当な代表的単位投与形態である。
経口的投与に対する固体の形態の医薬組成物および注射用溶液が好ましい。
本発明の化合物は、これらの化合物の生物学的活性に関係した中枢神経系疾患の治療に非常に有用である。したがって、本発明の化合物は、化合物の生物学的活性に関係した適応症の治療、軽減または除去を必要とする、ヒトを包含する患者に投与することができる。これは、特に、興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ酸依存性酸素欠乏症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮性アミノ酸依存性パーキンソン症候群、興奮性アミノ酸依存性痙攣および興奮性アミノ酸依存性片頭痛を包含する。適当な投与量範囲は、投与される投与形態の正確な様式、投与が関係する適応症、関係する患者、関係する患者の体重、およびさらに担当の医師または獣医の選択および経験によって、１日当たり0.1〜1000mg、１日当たり10〜50mg、そして特に１日当たり30〜100mgである。
以下のスキームおよび実施例は、本発明のある好ましい実施化を説明するために企図されたものであり、そして本発明の限定を意味するものではない。
一般スキームＩ
0003734275.tif 000027
上記一般スキームＩの工程（ａ）は、５℃付近の温度で炭化水素溶剤、例えばベンゼンまたはエーテル溶剤、例えばTHF、好ましくはベンゼンの溶液中において、トリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンおよびジアゾジカルボン酸のジエステル、好ましくはジアゾジカルボン酸ジエチルの存在下において、式（１）のニトロアニリン誘導体を式（２）において示したようなアミンと反応させることからなる。反応混合物は、２〜16時間撹拌し、そしてTLC(SiO2、１：１の石油エーテル：EtOAc)によって監視する。溶剤を減圧下で蒸発し、そして生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテルおよびEtOAcの混合物)によって単離する。
工程（ｂ）は、ヒドロキシル化溶剤、例えばメタノール中において、触媒、例えばRaNiまたはPd／Ｃ、好ましくはRaNiの存在下において、式（３）にニトロアニリン誘導体を水素化分解(H2、50psi付近)により還元することからなる。触媒を濾去し、そして濾液を蒸発してｏ−フェニレンジアミン誘導体を得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用する。
工程（ｃ）は、還流温度でヒドロキシル化溶剤、例えばメタノール中において、式（４）で示されたｏ−フェニレンジアミン誘導体を蓚酸誘導体、例えば蓚酸ジメチルと12〜24時間反応させることからなる。反応混合物を、部分的に蒸発して粗製の生成物を得、これを結晶化によって精製する。
工程（ｄ）は、０℃〜室温の範囲の温度で、式（５）で示されるキノキサリン−2,3−ジオン誘導体をニトロ化混合物、好ましくはKNO3および硫酸またはTFAと反応させることからなる。反応混合物を氷上に注加し、アルカリ、好ましくは水酸化アンモニウムで中和し、そして得られた固体を、結晶化カラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル：EtOAc混合物）によって精製する。
一般スキームII
0003734275.tif 000028
上記一般スキームIIにおける工程（ａ）は、溶剤、例えばエーテル中において、式（Ｉ）において示されたニトロアニリン誘導体を臭素化剤、例えばCBr4／PPh3またはPBr3で臭素化することからなる。揮発性物質を減圧下で蒸発し、そして粗製生成物を、直接工程（ｂ）において使用するかまたはカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル：EtOAc混合物）によって精製する。
工程（ｂ）は、10〜60℃の範囲の温度で、エーテル溶剤、例えばTHF中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、式（２）で示される臭化ベンジル誘導体を構造（３）において示される適当なアミノ化合物と反応させることからなる。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして水でクエンチする。生成物を、溶剤、例えばEtOAcで抽出する。最終生成物は、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル：EtOAc)により精製する。
スキームIIにおける式（３）の化合物は、さらに、スキームＩにおける４、５および６に誘導化することができる。
一般スキームIII
0003734275.tif 000029
一般スキームIIIにおける工程（ａ）は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、第３級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、式（Ｉ）で示されるアミノアルコールをホスゲン同等物、好ましくはトルエン溶液中のホスゲンと反応させることからなる。反応は、０〜40℃の範囲の温度で撹拌下で12〜20時間、好ましくは16時間実施される。反応混合物を水性処理に付し、そして生成物をEtOAc中に抽出する。EtOAc抽出液を水で処理し、そしてMgSO4上で乾燥する。粗製生成物は、石油エーテル：EtOAcの溶剤混合物を使用して結晶化により精製した。
工程（ｂ）は、撹拌下10℃付近で、式（２）で示される環状カルバメートをハロゲン化剤、例えば臭素、好ましくはTFA／AcOHのような酸性混合物中の臭素と反応させることからなる。反応混合物を、室温で約２時間撹拌した後に、氷水に注加した。得られた生成物は、さらに、精製することなしに使用した。
工程（ｃ）は、撹拌下−５℃〜５℃の温度、好ましくは０℃で、式（３）で示される環状カルバメートをニトロ化混合物、好ましくはKNO3／濃H2SO4でニトロ化することからなる。反応混合物を室温に加温し、そして２〜16時間、好ましくは14時間攪拌し、そして氷上に注加する。得られた沈殿物を濾過し、そして次の工程に使用した。
工程（ｄ）は、溶剤を使用しまたは使用することなしに、適当なアミンを使用して式（４）で示される環状カルバメートをアミノ化することからなる。溶剤は、DMF、Ｎ−メチルホルムアミド、トリエチルアミンであることができるけれども、アミンが液体である場合は、好ましくはアミンそれ自体であることができる。反応混合物は、100〜150℃、もしも150℃より下である場合は好ましくはアミンの沸点に加熱する。揮発性物質を真空下で除去し、そして最終生成物は、クロマトグラフィー（SiO2、溶剤としての割合の範囲内石油エーテル：EtOAc混合物を使用）により精製した。
これらの一般的な実験スキームは、本発明の大部分の最終生成物をカバーする。他のスキームも、既知の実験操作によって行われる。
上述した方法を使用して、単環式環または二環式環である環状アミンを合成することができる。
スキーム１
0003734275.tif 000030
スキーム１
0003734275.tif 000031
（２−アミノ−６−メチル−フェニル）−メタノール
２−アミノ−６−メチル−安息香酸(45ｇ、300ミリモル)を、エーテルに懸濁しそしてLAH(13.26ｇ、350ミリモル)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして水性NH4Clでクエンチした。反応混合物を濾過し、そして濾液をエーテル(３×200ml)で抽出した。湿ったケーキもまた、エーテル(200ml)で洗浄し、そしてエーテル溶液を一緒に集めそして水(200ml)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶剤を蒸発して結晶性生成物（19.04ｇ、46％）を得た。融点78〜81℃。
MS(CI)：Ｍ＋１＝138。
0003734275.tif 000032
酢酸２−アセチルアミノ−６−メチル−ベンジルエステル
無水酢酸（100ml）中の(２−アミノ−６−メチル−フェニル)−メタノール（19.04ｇ、138.9ミリモル）の溶液を、50℃に２時間加熱した。過剰の無水酢酸を真空下で除去して淡褐色の固体を得た。CCl4から結晶化した。収量：29.8ｇ（97％）。融点118〜119℃（繰り返して測定した融点118〜118.5℃）。MS(CI)：Ｍ＋１＝222。
0003734275.tif 000033
酢酸２−アセチルアミノ−６−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル
酢酸(400ml)中の酢酸２−アセチルアミノ−６−メチル−ベンジルエステルの溶液に、撹拌下で温度を５℃より下に保持しながら、硝酸（60％、16ml）を滴加した。反応混合物を、さらに室温で２時間撹拌し、氷水に注加し、そして0.5時間撹拌した。分離した褐色の油状物を酢酸エチル（50ml）で処理して淡黄褐色の針状物質（7.65ｇ、18.5％）を得た。融点148〜149℃（くり返して測定した融点147〜148℃）。MS(CI)：Ｍ＋１＝267。
0003734275.tif 000034
（２−アミノ−６−メチル−３−ニトロ−フェニル）−メタノール
酢酸２−アセチルアミノ−６−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル（７ｇ、26.2ミリモル）を、メタノール性KOH（0.5Ｎ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後に、溶液を蒸発した。生成物を、EtOAc(150ml)に抽出し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。溶剤を蒸発してオレンジ色の針状物質（4.45ｇ、93.4％）を得た。融点134〜136℃（くり返して測定した融点135〜136℃）。
0003734275.tif 000035
環状アミノメチル−３−メチル−６−ニトロ−フェニルアミンを製造する一般的方法
ベンゼン（10ml）中の（２−アミノ−６−メチル−３−ニトロ−フェニル）−メタノール(１当量)、およびPPh3（1.5当量）および環状アミン（1.5当量）の懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）（1.5当量）を、窒素下および５℃で加えた。反応混合物を、室温に加温し、そして２時間撹拌した。暗色の反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル（95：５〜75：25のヘキサン：酢酸エチル）上でクロマトグラフィー処理して所望の生成物を得た。合成された種々の誘導体は、上記表２に挙げた。
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３−ジアルキルアミノメチル−４−メチル−ベンゼン−1,2−ジアミンを製造する一般的方法
メタノール（75ml）中の２−（ジ置換されたアミノメチル）−３−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン（１当量、約５ミリモル）の溶液を、パール装置中で水素添加（H2、50ppi）した。反応は、TLC（SiO2、１：１の石油エーテル：EtOAc）によって監視し、そして完了時に濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた生成物は、さらに精製することなしに使用した。
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５−ジアルキルアミノメチル−６−メチル−1,4−ジヒドロ−キシキサリン−2,3−ジオンを製造する一般的方法
メタノール（35ml）中の３−ジアルキルアミノメチル−４−メチル−ベンゼン−1,2−ジアミン（１当量）および蓚酸ジメチル（1.5当量）の溶液を、16時間加熱還流した。反応混合物を、部分的に蒸発して固体として生成物を得、これをさらに精製することなしに使用した。合成した化合物は、上記表３に挙げられる。
スキーム２
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２−ブロモメチル−３−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン
エーテル(10ml)およびTHF（25ml）中の２−アミノ−６−メチル−３−ニトロ−フェニル−メタノール(1.09ｇ、６ミリモル)の溶液に、PBr3（3.24ｇ、12ミリモル）を加えた。反応混合物を加熱還流し、そして５時間後に、蒸発乾固した。粗製生成物を、溶離剤として石油エーテル：EtOAc（１：１）を使用して、短SiO2カラムに通す。（収量：1.2ｇ、82％）。HNMR CDCl3：2.42（s, 3H）、4.53（s. 2H）、6.61（d, 1H, J=8.8Hz）、8.07（d, 1H, J=8.8Hz）。
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３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−６−ニトロ−フェニルアミン
THF(20ml)中の２−ブロモメチル−３−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン（1.2ｇ、4.9ミリモル）の溶液に、モルホリン（２ｇ、24ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、そして淡黄褐色に着色した沈殿物を濾過し、洗浄しそして乾燥した。（収量：0.655ｇ、43％）。MS(CI)：Ｍ＋１＝252。
中間体の３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−６−ニトロ−フェニルアミンは、さらに上記スキーム１に示したように７−ニトロ−キノキサリン−2,3−ジオン類似体に変換した。
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５−ジアルキルアミノメチル−６−メチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオンを製造する一般的方法
濃H2SO4（５ml）またはTFA（５ml）中の５−ジアルキルアミノメチル−６−メチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン（１当量、約２〜５ミリモル）の溶液に、KNO3を、撹拌下０℃で加えた。溶剤としてのH2SO4の場合においては、反応混合物を氷上に注加し、アルカリで中和し、そして得られた固体を結晶化するかまたはカラム(SiO2、CHCl3および95：５のCHCl3：MeOH)に通して純粋な生成物を得た。溶剤としてTFAを使用する場合においては、過剰のTFAを蒸発（＜35℃）し、そして得られた固体を、NH3による中和後上述したように精製した。
合成した化合物は、上記表４に挙げられる。
スキーム３
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５−メチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕〔1,3〕−オキサジン−２−オン
THF（150ml）中の（２−アミノ−６−メチル−フェニル）−メタノール（2.74ｇ、20ミリモル）およびトリエチルアミン（4.04ｇ、40ミリモル）の溶液に、ホスゲン(トルエン中の12.5％溶液、17.42ｇ、22ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を、室温に加温し、そして16時間撹拌した。水（150ml）を撹拌下で加え、次いでEtOAc(２×100ml）で抽出した。EtOAc抽出液を、水およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。生成物(淡黄褐色の固体)を、EtOAc：石油エーテル混合物から結晶化した。（収量：2.37ｇ＝73％）。融点222〜226℃。MS(CI)：Ｍ＋１＝163。
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６−ブロモ−５−メチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕〔1,3〕オキサジン−２−オン
酢酸（５ml）中の５−メチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕〔1,3〕オキサジン−２−オン（0.695ｇ、4.3ミリモル）の溶液に、TFA（５ml）＋酢酸（５ml）中のBr2（0.805ｇ＝５ミリモル）溶液を10℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして氷水に注加した。黄色の沈殿物を濾過し、そして120℃で乾燥した。（収量：0.941ｇ＝90％）。MS(CI)：Ｍ＋１＝243；Ｍ＋２＝244。
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６−ブロモ−５−メチル−８−ニトロ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕〔1,3〕オキサジン−２−オン
濃H2SO4（４ml）中の６−ブロモ−５−メチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕〔1,3〕オキサジン−２−オン（0.726ｇ、３ミリモル）の溶液に、KNO3(0.303ｇ、３ミリモル)を０℃で加えた。反応混合物を14時間撹拌し、そして破砕した氷上に注加した。黄色の沈殿物を得た。これを濾過し、そして乾燥した。（収量：0.782ｇ＝91％）。MS(CI)：Ｍ＋１＝288；Ｍ＋２＝289。
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４−ブロモ−３−メチル−６−ニトロ−２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミン
ピペリジン(２ml)中の６−ブロモ−５−メチル−８−ニトロ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕〔1,3〕オキサジン−２−オン（0.184ｇ、0.64ミリモル）の溶液を、８時間110℃に加熱した。暗色の反応混合物を、真空下で蒸発し、そして粗製生成物を、クロマトグラフィー処理（SiO2、９：１→7.5：2.5の石油エーテル：EtOAc）して黄色の生成物を得た。（収量：0.154ｇ、75％）。MS(CI)：Ｍ＋１＝326；Ｍ＋２＝327。
中間体５は、スキーム１に示した操作によって、相当するキノキサリン−2,3−ジオン誘導体に変換することができる。
上記方法と同様な方法によって製造された他の化合物は、限定するものでないが、次の化合物を包含する。
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上記環状アミンは、商業的に入手することができる。
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【図１】
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【図２】
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