(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレン−ビニルアルコール共重合体とシロスタゾールとを１４０〜２１０℃において溶融状態で混合し、前記エチレン−ビニルアルコール共重合体にシロスタゾールを５〜９０重量％の割合で含有せしめてなり、かつ粒子径が２０００μｍ以下である樹脂粒状物。
【請求項２】
前記溶融温度が１６５〜１８０℃である請求項１記載の樹脂粒状物。
【請求項３】
請求項１または２記載の樹脂粒状物単独あるいは慣用の製剤担体と混合した医療製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分としてシロスタゾールを含有した樹脂粒状物、医療用材料及び前記樹脂粒状物を含有し特に経口製剤として用いられる医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
シロスタゾールは、高い血小板凝集抑制作用を示すほか、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎作用などを有することから、抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、さらにホスホジエステラーゼ阻害剤として広く用いられている。
【０００３】
シロスタゾールは、通常、これに賦形剤その他の成分を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経口投与される。
しかしながら、錠剤は生体内で速やかに崩壊するため、短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出され、頭痛、頭重感、疼痛などの副作用をひき起こすおそれがあった。
【０００４】
本発明の主たる目的は、上述の問題点を解決し、シロスタゾールの必要量だけを長時間にわたって生体内に持続的に放出することができる樹脂粒状物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、シロスタゾールを高分子材料と複合化することを検討した結果、エチレン−ビニルアルコール共重合体にシロスタゾールを５〜９０重量％の割合で含有させ、粒子径を２０００μｍ以下に調製することにより、シロスタゾールの生体内への放出速度を任意に制御でき、その結果シロスタゾールの長時間にわたる生体内への持続的な放出が可能になるという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の樹脂粒状物は、エチレン−ビニルアルコール共重合体にシロスタゾールを５〜９０重量％の割合で含有させた、粒子径が２０００μｍ以下の粒状物であることを特徴とする。
上記エチレン−ビニルアルコール共重合体は、生体に対して高い安全性と安定性とを有しており、種々の医療材料などにも使用されているものである。一方、シロスタゾールはエチレン−ビニルアルコール共重合体への分散性にすぐれているので、高温で相溶することができ、これを冷却することにより任意の割合で固形物を得ることができる。
【０００７】
本発明の前記樹脂粒状物は単独で、あるいは慣用の製剤担体と混合することにより、医療製剤として使用することができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
エチレン−ビニルアルコール共重合体におけるエチレンの含有率は、樹脂粒状物の加工法などに応じて適宜決定することができるが、通常は２７〜７０モル％、好ましくは３８〜４７モル％、特に好ましくは４４〜４７モル％である。エチレンの含有率が２７モル％を下回ると、後述する溶融法における加工性が低下する。一方、エチレン含有率が７０モル％を超えると、シロスタゾールのエチレン−ビニルアルコール共重合体への相溶性が悪くなる。
【０００９】
また、エチレン−ビニルアルコール共重合体の重合度は、数平均重合度で５０００〜１０００００、好ましくは１００００〜５００００、特に好ましくは１２０００〜４００００が適当である。また、必要に応じて、生体に安全な各種の可塑剤や安定剤、二次可塑剤、滑剤などを添加してもよい。
また、エチレン−ビニルアルコール共重合体の融点は、通常１２０〜２００℃、好ましくは１４０〜１９１℃、特に好ましくは１６０〜１７５℃である。融点が１２０℃を下回ると、シロスタゾールの溶解性および分散性が悪くなり、２００℃を超えると、後述する溶融法による製造時にシロスタゾールが分解するおそれがあり、かつ加工性に劣り、さらに溶融法による製造時にエチレン−ビニルアルコール共重合体が変色するおそれもある。
【００１０】
シロスタゾールの含有量は、通常、約５〜９０重量％、好ましくは２０〜８５重量％、なかんづく３０〜８５％、特に好ましくは４０〜８５重量％、さらに好ましくは約６０〜８５重量％である。シロスタゾールの含有量が５重量％よりも低いと、過度の徐放化により期待される経口吸収が得られない。一方、シロスタゾールの含有量が９０重量％を超えると、徐放効果が認められず、頭痛等の副作用の抑制が期待できない。
【００１１】
また、シロスタゾールを含有した樹脂粒状物の粒径は２０００μｍ以下、好ましくは１０００μｍ以下、特に好ましくは６００μｍ以下である。具体的には、粒子径が７５〜２５０μｍ、好ましくは７５〜１５０μｍ、特に好ましくは７５〜１０５μｍである。粒径が２０００μｍを超えると、粒子内部からのシロスタゾールの放出が過度に抑制され、目的とするシロスタゾールの経口吸収が期待できず、好ましくない。
【００１２】
次に、本発明の樹脂粒状物を製造するためには、エチレン−ビニルアルコール共重合体とシロスタゾールとを溶融状態で混合して成形する、いわゆる溶融法が採用される。溶融は、シロスタゾールが分解せずにエチレン−ビニルアルコール共重合体に均一に分散するようにしなければならない。そのため、シロスタゾールの分解温度（約２４０℃）以下の温度にてエチレン−ビニルアルコール共重合体が溶融するように、１４０〜２１０℃、好ましくは１６０〜１８５℃、特に好ましくは１６５〜１８０℃で上記樹脂を溶融させる。なお、必要に応じて、溶融、成形などの作業を無酸素雰囲気中で行えば、シロスタゾールや樹脂の酸化を防止できる。また、エチレン−ビニルアルコール共重合体中の水分は可能な限り除去しておくことがシロスタゾールや樹脂の安定性や成型品の性状の点から好ましい。
【００１３】
溶融成形には各種の成形法が採用可能であり、例えば押出成形により棒状、液滴状またはシート状の成形物を得ることができる。また、射出成形法も使用することができる。
成形後、成形物を粉砕機で粉砕し、ついで必要に応じて分級して所定の粒子径に調整する。使用する粉砕機、粉砕条件等は目的とする粒子径等に応じて適宜決定することができる。
【００１４】
溶融成形における成形品からのシロスタゾールの放出制御は、エチレン−ビニルアルコール共重合体中のシロスタゾールの含有量、使用するエチレン−ビニルアルコール共重合体のエチレン含量やケン化度などを変化させることによって行うことができる。また、エチレン−ビニルアルコール共重合体に可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤等の添加剤を必要に応じて適宜配合することによっても、シロスタゾールの放出制御が可能である。
【００１８】
シロスタゾールを含有した本発明の樹脂粒状物は、主に経口製剤として、粒状物のまま直接、あるいは慣用の製剤担体と混合してカプセル、錠剤、顆粒剤、懸濁液などの種々の投与形態で動物および人に投与することができる。また、経口製剤のほか、坐薬の形態でも使用可能である。
錠剤、カプセルなどの経口製剤は常法に従って調製される。すなわち、錠剤は本発明の樹脂粒状物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムなどの賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤は、本発明の樹脂粒状物を不活性な製剤充填剤、希釈剤などと混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填される。
【００１９】
投与されるべき樹脂粒状物の量は特に限定がなく、広い範囲から適宜選択されるが、シロスタゾールの初期の効果を発揮させるためには、シロスタゾール換算で１日に体重１ｋｇあたり０．０６〜１０ｍｇとするのがよい。また、投与形態中にはシロスタゾールを１〜５００ｍｇ含有するように樹脂粒状物を混合し、投与は１日１回程度とするのがよい。
【００２１】
以上詳述したことから明らかなように、本発明は以下の実施態様を包含する。
(1) エチレン−ビニルアルコール共重合体にシロスタゾールを５〜９０重量％の割合で含有させた、粒子径が２０００μｍ以下の樹脂粒状物。
(2) シロスタゾールの含有量が２０〜８５重量％である上記(1) 記載の樹脂粒状物。
【００２２】
(3) シロスタゾールの含有量が３０〜８５重量％である上記(2) 記載の樹脂粒状物。
(4) シロスタゾールの含有量が４０〜８５重量％である上記(3) 記載の樹脂粒状物。
(5) シロスタゾールの含有量が６０〜８５重量％である上記(4) 記載の樹脂粒状物。
【００２３】
(6) 粒子径が６００μｍ以下である上記(5) 記載の樹脂粒状物。
(7) 粒子径が７５〜２５０μｍである上記(6) 記載の樹脂粒状物。
(8) 粒子径が７５〜１５０μｍである上記(7) 記載の樹脂粒状物。
(9) 粒子径が７５〜１０５μｍである上記(8) 記載の樹脂粒状物。
(10)粒子径が６００μｍ以下である上記(1) 〜(4) のいずれかに記載の樹脂粒状物。
【００２４】
(11)粒子径が７５〜２５０μｍである上記(10)記載の樹脂粒状物。
(12)粒子径が７５〜１０５μｍである上記(11)記載の樹脂粒状物。
(13)エチレン−ビニルアルコール共重合体とシロスタゾールとが溶融状態で混合された上記(1) 〜(12)のいずれかに記載の樹脂粒状物。
(14)溶融温度が１６５〜１８０℃である上記(13)記載の樹脂粒状物。
【００２５】
(15)シロスタゾールの含有量が６０〜８５重量％である上記（14) 記載の樹脂粒状物。
(16)エチレン−ビニルアルコール共重合体におけるエチレンの含有量が４４〜４７モル％である上記(15)記載の樹脂粒状物。
(17)エチレン−ビニルアルコール共重合体の数平均重合度が１２０００〜４００００である上記(16)記載の樹脂粒状物。
【００２７】
（18）上記（1）項記載の樹脂粒状物単独あるいは慣用の製剤担体と混合した医療製剤。
【００２８】
【実施例】
実施例１
シロスタゾール６０ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）６０ｇを混合し、混合物を混練押出機（Custom Scientific Instruments Inc.製のCS-194A 型) にて押出温度１６５℃で押出成形した。成形物を小型粉砕機( 井内盛栄堂製のSM-1型) にて粉砕して、シロスタゾールを５０重量％含有した粒状物を得た。
実施例２
実施例１で得られた粒状物（シロスタゾール５０重量％含有物）を、JIS 規格の各種篩を用いて粒度範囲が３５５〜５００μｍ、２５０〜３５５μｍ、１５０〜２５０μｍ、１０５〜１５０μｍ、７５〜１０５μｍ、７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例３
シロスタゾール４８ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）７２ｇを混合し、押出温度１６５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを４０重量％含有した粒状物を得た。
実施例４
実施例３で得られた粒状物（シロスタゾール４０重量％含有物）を、粒度範囲が１０５〜１５０μｍ、７５〜１０５μｍ、７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例５
シロスタゾール３６ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）８４ｇを混合し、押出温度１６５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを３０重量％含有した粒状物を得た。
実施例６
実施例５で得られた粒状物（シロスタゾール３０重量％含有物）を、粒度範囲が１０５〜１５０μｍ、７５〜１０５μｍ、７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例７
シロスタゾール２４ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）９６ｇを混合し、押出温度１６５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを２０重量％含有した粒状物を得た。
実施例８
シロスタゾール１２ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）１０８ｇを混合し、押出温度１６５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを１０重量％含有した粒状物を得た。
実施例９
シロスタゾール６ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）１１４ｇを混合し、押出温度１６５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを５重量％含有した粒状物を得た。
実施例１０
シロスタゾール７２ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）４８ｇを混合し、押出温度１６５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを６０重量％含有した粒状物を得た。
実施例１１
実施例１０で得られた粒状物（シロスタゾール６０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍ、７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例１２
シロスタゾール８４ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）３６ｇを混合し、押出温度１７０℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを７０重量％含有した粒状物を得た。
実施例１３
実施例１２で得られた粒状物（シロスタゾール７０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍ、７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例１４
シロスタゾール９６ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）２４ｇを混合し、押出温度１７０℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを８０重量％含有した粒状物を得た。
実施例１５
実施例１４で得られた粒状物（シロスタゾール８０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍ、７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例１６
シロスタゾール１０８ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＳ−Ｇ  １１０Ａ」、エチレン含量：４７モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）１２ｇを混合し、押出温度１７０℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを９０重量％含有した粒状物を得た。
実施例１７
実施例１６で得られた粒状物（シロスタゾール９０重量％含有物）を、粒度範囲が７５μｍ以下およびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例１８
シロスタゾール４８ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＰ−Ｅ  １０５Ａ」、エチレン含量：４４モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）７２ｇを混合し、押出温度１７０℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを４０重量％含有した粒状物を得た。
実施例１９
実施例１８で得られた粒状物（シロスタゾール４０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍおよびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例２０
シロスタゾール６０ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＰ−Ｅ  １０５Ａ」、エチレン含量：４４モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）６０ｇを混合し、押出温度１７０℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを５０重量％含有した粒状物を得た。
実施例２１
実施例２０で得られた粒状物（シロスタゾール５０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍおよびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例２２
シロスタゾール７２ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＰ−Ｅ  １０５Ａ」、エチレン含量：４４モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）４８ｇを混合し、押出温度１７０℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを６０重量％含有した粒状物を得た。
実施例２３
実施例２２で得られた粒状物（シロスタゾール６０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍおよびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例２４
シロスタゾール８４ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＰ−Ｅ  １０５Ａ」、エチレン含量：４４モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）３６ｇを混合し、押出温度１７５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを７０重量％含有した粒状物を得た。
実施例２５
実施例２４で得られた粒状物（シロスタゾール７０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍおよびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例２６
シロスタゾール９６ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＰ−Ｅ  １０５Ａ」、エチレン含量：４４モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）２４ｇを混合し、押出温度１７５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを８０重量％含有した粒状物を得た。
実施例２７
実施例２６で得られた粒状物（シロスタゾール８０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍおよびそれ以外の粒度のものに分級した。
実施例２８
シロスタゾール１０８ｇおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ社製の「エバールＥＰ−Ｅ  １０５Ａ」、エチレン含量：４４モル％）の粉砕品（２８メッシュ通過分）１２ｇを混合し、押出温度１７５℃で押出成形したほかは、実施例１と同様にして、シロスタゾールを９０重量％含有した粒状物を得た。
実施例２９
実施例２８で得られた粒状物（シロスタゾール９０重量％含有物）を、粒度範囲が７５〜１０５μｍおよびそれ以外の粒度のものに分級した。
（溶出試験）
各実施例で得られた粒状物をシロスタゾール含有量が５０ｍｇとなる量で試験液（０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液）５００ｍｌに浸漬し、所定時間ごとにシロスタゾールの試験液中への溶出量を測定した。溶出したシロスタゾール量は吸光度測定法により定量した。その結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
0003799093.tif 000002
【００３０】
表１から、シロスタゾールの含有量、粒度を調節することにより、シロスタゾールの溶出量を任意に制御できることがわかる。
（吸収性試験）
以下の試験製剤およびコントロールを使用して吸収性試験を行った。
試験製剤１：実施例２で得た粒度が７５〜１０５μｍの粒状物
試験製剤２：実施例４で得た粒度が７５〜１０５μｍの粒状物
試験製剤３：実施例１９で得た粒度が７５〜１０５μｍの粒状物
試験製剤４：実施例２１で得た粒度が７５〜１０５μｍの粒状物
コントロール：シロスタゾール１０ｍｇ含有ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）懸濁液
各試験製剤は、シロスタゾールとして１０ｍｇの用量でラット用ミニカプセルに充填して用いた。各試験製剤およびコントロールをそれぞれオスラット（各群３２匹）に経口投与し、投与から０．５、１、２、３、４、６、８、１０時間後の各時点で下大静脈より採血し（ｎ＝４）、血清中のシロスタゾールを高速液体クロマトグラフ法により定量して、吸収性を比較した。その結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
0003799093.tif 000003
【００３２】
表２から、いずれの試験製剤もコントロールと比較して、投与初期の血清中シロスタゾール濃度の急激な増大が抑えられ、６時間経過後も高い値を示していることから、最高血清濃度（Ｃｍａｘ）の抑制と血清中濃度の持続化が達成されていることが確認された。
【００３３】
製剤例１
実施例２で得た粒状物（シロスタゾール５０重量％含有、粒度範囲７５〜１０５μｍ）２００ｍｇをカプセルに充填し、シロスタゾール１００ｍｇ含有カプセルを製造した。
製剤例２
実施例２７で得た粒状物（シロスタゾール８０重量％含有、粒度範囲７５〜１０５μｍ）１２５ｍｇに結晶セルロース４０ｇ、コーンスターチ３４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇを加えて混合した。得られた混合粉末を用いて、直径が９ｍｍの杵で錠剤重量が２００ｍｇになるように打錠し、シロスタゾール１００ｍｇ含有錠剤を製造した。
【００３４】
【発明の効果】
本発明の樹脂粒状物は、エチレン−ビニルアルコール共重合体に所定量のシロスタゾールを含有させた所定粒子径の粒状物であるので、シロスタゾールの生体内への放出量が抑制され、その結果シロスタゾールの血中濃度が一定化し、かつ長時間持続するため、生体内でのシロスタゾールの急激な放出によってひき起こされる疼痛や頭痛などの副作用を顕著に低減させることができるという効果がある。