(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な用量の、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ドネペジル及びリバスチグミンから選ばれるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）を含む睡眠時無呼吸の治療用の医薬。
【請求項２】
ＣＥＩを経口的に投与する、請求の範囲第１項に記載の医薬。
【請求項３】
口の粘膜を通した好ましい呼吸のために、ＣＥＩを経口的に投与する、請求の範囲第１又は第２項に記載の医薬。
【請求項４】
ＣＥＩを、制御された放出のための組成物の形または制御された放出のための装置の形で投与し、この組成物または装置は好ましくは口腔内での一時的保持に適合する、請求の範囲第１−３項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
ＣＥＩを、好ましくは保護用パッチと組み合わせて、経皮または経粘膜吸収のための軟膏またはこれに類似するものの形で投与する、請求の範囲第１−４項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
経皮投与を下顎下領域、甲状腺領域、首の腹側外側の領域または側面の顔の領域に行なう、請求の範囲第５項に記載の医薬。
【請求項７】
ＣＥＩを、睡眠期間全体にわたって０．１ないし２，５００ｍｇ投与する、請求の範囲第１又は第２項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害を治療ならびに診断する方法、および上記方法を実施するための手段に関する。
発明の背景
呼吸のための基本的必要条件は、上気道の開放である。このことはもちろん、睡眠中の呼吸についても当てはまる。このような開放−従って呼吸−は、上気道の虚脱または閉塞のため、睡眠中に一部または完全にさえぎられる可能性があることが最近記述されたが、本発明に関しては閉塞は、異物によるかまたは粘液のような身体によって排泄される物質による閉塞を除外することは、注目されるべきである。その最も単純な形においては、一部上気道虚脱または閉塞は、強くて激しいいびきによって示される。さらに著しい虚脱または閉塞の結果、減呼吸、すなわち吸息中に気流が血中酸素減少の付随徴候をともなうかまたはともなわないで減少する状態、が起こる。上気道の完全虚脱の状態は、閉塞型睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）と呼ばれる。この状態は、吸息を試みても気流が中断されることの繰り返しと関連していて、この結果血中酸素減少、血行力学的変化および睡眠からの覚醒が起こる。睡眠分断、血中酸素減少および／またはまだ確認されていないその他のＯＳＡ−関連現象が、過剰傾眠（hypersomnolence）、認識障害、作業および運動動作の低下、うつ病および記憶の喪失を含む典型的な昼間症状に導くと思われる。さらに、心臓欠陥合併症、特に高血圧、心不全、心筋梗塞、および発作（stroke）がＯＳＡと関連づけられてきた。このような症状および合併症は重篤な場合に限られず、また部分的ＯＳＡの場合にも観察される。
成人男性人口におけるＯＳＡの罹患率は、１０−２０％のオーダーである。著しい昼間症状と組み合わされたＯＳＡの罹患率は、１−３％の％オーダーである。不連続な睡眠に関連する呼吸障害により誘発される重要でない昼間症状の罹患率は、知られていない。しかしながら、習慣的ないびきは、成人人口の１５−２５％と報告される一般現象である。
ＯＳＡの病態生理学は、実質的には知られていない。多くの因子、例えば肥満、上気道における肥大した組織（特に子供で）、および短い顎、が確認されたけれども、これらの因子を欠く多数のＯＳＡ−傾向のある人がいる。
しかしながら、観察し得る異常な解剖学的因子がないことは、舌および上気道拡張筋肉系の動的機能不全を排除しない。このような欠陥機能は、中枢神経系において、末梢筋肉への信号伝達のレベルでまたは神経筋接合部で生じるであろう。筋電計によって記録された舌の筋肉からの信号
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は閉塞性無呼吸に関連して減じられるかまたは消失さえするであろうことは周知であり、そして文献に報告されてきた。この欠陥制御は睡眠中にだけ特に著しいと思われ、上気道の中枢神経、末梢神経および／または神経筋制御はこの状態において特に影響を受ける傾向があることを示唆している。
ＯＳＡにおける主要な治療形態は、上気道の手術、口内下顎前進装置および鼻の持続性陽圧呼吸法（nCPAP）を用いる長期治療である。これらの治療法はわずらわしくしかも高価である。種々の形の薬理学的治療（例えば三環式抗うつ薬、テオフィリン、プロゲステロンの投与による）が使用されたが、広い臨床使用を得ることはなかった。
発明の目的
当技術分野の状態についての上の記述から明らかなように、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害を治療するための改良法が必要とされている。特に、このような病気の薬理学的の治療が、現在使用されている侵略的（invasive）または非侵略的方法（その多くは不十分な軽減を提供するだけであり、そしてそのうちのいくつかは患者にとってわずらわしい）を超える明確な利点を提供するであろう。
したがって、本発明の一つの目的は、当技術分野で公知の方法の欠点のいくつかまたはすべてを減少させそして／または除去する、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害（sleep disordered breathing）の治療法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、本発明に従う上記の方法を実施するための手段を提供することである。本発明のさらに別の目的は、患者におけるＯＳＡの存在を発見するための診断具としてそれを適用することである。
発明の要約
本発明に従えば、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害（これらはすべて、本明細書中で使用するＯＳＡという言葉に包含される）を治療する方法が提供される。この方法は、薬理学的に有効量の、アセチルコリンエステラーゼに対して阻害作用を有する薬剤、すなわちいわゆるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、を投与することより成る。簡単にするために、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、本出願においてはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）と呼ぶ。
多年にわたりＣＥＩは、多くの病気および異常な状態の治療のために医療に使用されてきたが、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害の治療のためには使用されなかった。
ＣＥＩの公知の用途は、コリンエステラーゼ阻害剤に特異的な、実質的臨床経験を集めることに帰着した。ＣＥＩが医薬として使用されるかまたは時折使用されてきた公知の医学的徴候には、腸および膀胱アトニーおよび重症筋無力症がある。さらに、種々の構造のＣＥＩは、臨床的に使用される筋弛緩剤、特にクラーレ、に対する解毒薬として広く使用される。ＣＥＩに対する公知の治療用途に関する最近の調査については：グッドマン・アンド・ギルマンズ・ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピューエティクス（Goodman and Gilmans' The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第８版、ペルガモン・プレス（Pergamon Press）、ニユーヨーク等、１９９０、中のピー・テイラー（P. Taylor）、“アンチコリンエステラーゼ・エイジェンツ（Anticholinesterase Agents）”を参照されたい。
ＯＳＡ関連症状の治療におけるＣＥＩの積極的な効果は、神経筋接合部のレベルでの、または多分神経系における、コリン作動性伝達の強化によるものであり、睡眠中に上気道筋肉に筋肉緊張力を増大させ、それによっていびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害（ＯＳＡ）を減ずるであろう。この仮説は、本発明が治療しようと努めている症状において観察された上記ＣＥＩの効果に対する科学的に魅惑的な説明を提供するけれども、それは、本発明の概念および実施に何らかの方法で結び付けられると考えてはならないことを強調しなければならない。中枢神経のアセチルコリン作動性メカニズムは、不眠および睡眠の調節、特に急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、に深く関係している。特に興味深い、コリン作動性神経細胞を含む解剖学的構造は、背側橋被蓋（dorsal pontine tegmentum）、視床、大脳皮質および海馬を包含する［“眠りの薬理学（The Pharmacology of Sleep）”，エイ・ケールス（A. Kales）編、シュプリンゲル  フェアラーク（Springer Verlag）、ベルリン  １９９５、１４３−２１０頁のトノニ（Tononi）およびポンペラノ（Pompelano）“コリン作動系の薬理学（Pharmacology of the cholinergic system）”参照］。ヒトにおいては、ＣＥＩの全身性投与は、ＲＥＭ睡眠の増加と、睡眠開始から最初のＲＥＭ睡眠までの潜伏時間の短縮を生じさせることができるＣＥＩであるフィゾスチグミンの注入はまた、鎮静状態を低減させ、そして大きな外科的介入にさらされた患者に、術後段階において覚醒を誘発することも示された。中枢性呼吸に関係するメカニズムへのＣＥＩの作用は、これほど十分には物質が明らかにされていない。以前に発表されたデータは、自然なＲＥＭ睡眠中に見られるものと同様のコリン作動性の活性化が、動物実験モデルにおける上気道（舌下）活動の主たる阻害に関連することを示唆している。このような作用は、睡眠中の上気道虚脱の傾向を増大させ、そしてアセチルコリン作動性緊張を増大させるであろう。従って、観察された上記のＣＥＩの作用に対する魅力的な仮説は、上気道筋肉の中枢神経制御が睡眠時呼吸障害のような病状、すなわち睡眠（特にＲＥＭ睡眠および徐波（slow wave）睡眠の自然な進行の停止と実際に関連している病状、のようなある病状においては大いに変化する、ということである。このような解釈に対するさらに別の間接的な支持となるものは、観察された作用がＲＥＭ睡眠期だけに限られなくて、ノン−ＲＥＭ睡眠中にも見られることであろう。
ＣＥＩ（またはいくつかのＣＥＩの組み合わせ）の有効量は、１０分から１０時間までの睡眠時間のような睡眠期間の全体にわたって、ＯＳＡ−関連症状が発現するのを排除するかまたは事実上減少させるような量である。
コリンエステラーゼの作用を阻害する多くの薬剤が、当技術分野においては公知である。これらの化学構造はかなり変動し得る。本発明で特に有用なＣＥＩとしては、シンスチグミン（synstigmine）、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノン（ambenon）（アンベノニウム）、ジスチグミン（destigmine）、デメカリウム、ネオスチグミン、エドロホニウム、タクリン（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン）、メトリホネート（metrifonate）、エコチオペート（ecothiopate）、エプタスチグミン（eptastigmine）、テトラヒドロベンズアゼピンおよびそのアルキルカルバメート誘導体、アミリジン（amiridine）、リノピジン（linopidine）、ＥＮＡ−７１３（リバスチグミン）［アルツハイマー病の治療のための臨床研究中のザンドツ・エー・ジー（Sandoz AG）の特許販売化合物］，ベルナクリン（velnacrine）（アルツハイマー病の治療のための臨床研究中の化合物）、Ｃ１−ＩＮＨ（ＣＥＩ活性を有する調節グルコプロテイン）、チアベンダゾール、ミテゾール（mitezol）、３，４−ジアミノピリジン、エセリジン、およびガランタミド（galantamide）が包含され、また上記化合物のうち有機または無機酸と塩を形成することができる化合物の薬学的許容塩が包含される。上述の化合物は文献中に完全に記載されており、例えば：治療用薬剤（Therapeutic Drugs）、シー・ドレリー（C. Dollery）編、チャーチル・リビングストン（Churchill Livingstone）、エディンバラ等、１９９１、およびその中に列挙されている参考文献を参照されたい。本明細書によって参考文献として引用されているこの出版物には、本発明に有用な薬剤組成物が多数のＣＥＩについて記載されている。
本発明で有用なその他のＣＥＩとしては、アリスガシン（arisugacin）；５，７−ジヒドロ−３−（２−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）エチル）−６Ｈ−ピロロ（３，２−ｆ）−１，２−ペンズイソキサゾール−６−オン；プソイドアントキサンチン；アミノスチグミン（aminostigmine）；アトラミン（atramine）；Ｂ１５６：キノチリン（chinotilin）；クロチルサリン；クィ・キシング・アン（Cui xing an）；クィ・キシング・ニング（Cui xing ning）；シクログアニドフェニルスルホン；シクロホスチン（cyclophostin）；ジエチルメソキサレート；ジエチル  Ｓ−ｎ−プロピルホスホロチオレート；ジイソプロピルアミンジクロルアセテート；沃化ジイソプロピルホスホリルチオコリン；フッ化ジメチルカルバミル；ジメチルカルバミルコリン；ジメチルチオノカルバミルコリン；Ｅ２０２０（ドネペジル）；ＥＧＹＴ２３４７；ＥＮＡ−７１３；メチルホスホン酸エチル  ４−ニトロフェニル；ファシクリン（fasciculin）；フォルジン（fordine）；ＧＡ  ９５；ＧＤ  ７；ＧＴ  １６１；ＧＴ−１６５；ヘキサフルオレニウム；ヘキサメチレンビス−（ジメチル−（３−フタルミドプロピル）アンモニウム  ブロミド）；ヘキシル  ２，５−ジクロロフェニルホスホロアミデート；ＨＳＲ  ８０３；ヒュペルジン（huperzine）Ａ；ヒュペルジンＢ；ヒュペルジニン（huperzinine）；インドリニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；イソプロピル  Ｓ−２−トリメチルアンモニウムエチルメチルホスホノチオエート；ＫＷ  ５０９２；ＬＧ  ６３；メタシン（methacyne）；フッ化メタンスルホニル；メチルホスホンフルオリデート；メチルホスホノチオレート；メチルスルホメチレート；ミオトール（myotol）；Ｎ−（ε−アミノカプロイル）−ｐ−アミノフェニルトリメチルアンモニウム；Ｎ−デメチルヒュペルジニン（N-demethylhuperzinine）；Ｎ−メチルヒュペルジン（N-methylhuperzine）Ｂ；Ｎ−メチルピペリジン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルインドール−５−イルエステル；Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルホスホロジアミジックアンヒドリド；ニブフィン（nibufin）；ノルメペリジン（normeperidine）；ノルネオスチグミン（norneostigmine）；ノルピリドスチグミン（norpyridostigmine）；０−（３−（トリメチルアンモニウム）フェニル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド；０−エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｓ−（２−ジエチルアミノエチル）チオホスフェート；０−エチル  ０−４−ニトロフェニルホスホルアミデート；０−メチル−Ｓ−ｎ−ヘキシルメチルチオホスホネート；オンチダル（onchidal）；ＰＤ  １４２６７６；フレグマリウリン（phlegmariurine）Ｃ；フィゾスチグミンヘプチル；フィゾスチグミンメチオダイト；ピナコリル  Ｓ−（２−ジメチルアミノエチル）メチル−ホスホノチオエート；ピナコリル  Ｓ−（２−トリメチルアミノエチル）メチル−ホスホノチオエート；ＰＫ−１５４；ピリドスチグミン；キノリチン（quinolytin）；ＲＡ  ７；Ｒｏ  ２０６８３；Ｒｏ  ４６５９３４；ＲＸ  ６７６６８；ＲＸ  ７２６０１；Ｓ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アルファ−ケト−４−メチルベンゾ−チオヒドロキシメート；Ｓ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）４−メチルベンゾチオヒドロキシメート；Ｓ−メチル−メチルパラチオン；サンギリトリン（sanguiritrine）；ＳＭ  １０８８；ステファグラブリン（stephaglabrine）；テリトレム（territrem）Ｂ；ピロリン酸テトラエチル；テトラヒドロ−ピリドスチグミン；ＴＨＢ０１３；トリプロピルアンモニウム；ＶＸ；ジフロシロン（zifrosilone）；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）プロパン−１−オン；１−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンジオール）−３−（２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）エチル）−チオ尿素；１−ベンジル−４−（２−（Ｎ−［４′−（ベンジルスルホニル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−アミノ  エチル）ピペリジン；１−ブロモピナコロン；１−メチル−Ｓ−（３−メチルチオホスホリル）−イミダゾリウム；１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド；１，５−ビス（４−トリ−エチルアンモニウムフェニル）ペンタン−３−オン；２−（メチルスルホニル）エタノール；２−（トリメチルシリル）エタノール；２−（トリメチルシリル）エチルアセテート；２−（トリメチルシリル）メチルアセテート；２−ジメチルアミノエチル−（ジメチルアミド）フルオロホスフェート；２−ヘプチル−２−ニトロフェニル−メチルホスホネート；２−ヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；２−ヒドロキシ−タクリン；２−イソプロピル−Ｓ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）メチルチオホスホネート；２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−メチルフラン；２′−ヘプチルカルバモイルオキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン；２１７ＡＯ；３α，１７β−ジブチリルオキシ−２ベータ，１６β−ジピペリジノ−５α−アンドロスタン⇔ジメトブロミド；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）トリフルオロアセトフェノン；３−（２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；３−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル）−５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；３−カルバミル−Ｎ−アリルキヌクリジニウム；３−デオキシバシシン；３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；３−ヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；３−ＭＰＡＭ−ＥＳ；３，３−ジメチル−２−ブチルメチル−ホスホノフルオリデート；３′−クロロ−４−スチルバゾール（stilbazole）；３３ＳＮ；４−アジドブレチリウムトシレート；４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；４−ヒドロキシ−タクリン；４−ニトロフェニル  メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィネート；４−フェニルアゾフェニルトリメチルアンモニウム；５−（１，３，３−トリメチルインドリニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート；５−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）−アミノエチルメチル−ホスホノフルオリデート；５１Ｃ；７−［（メチルエトキシホスフィニル）−オキシ］−１−メチルキノリニウム；ＮＸＸ−０６６；ＮＬＡ−８１４；ＨＰ−２９０；およびこれらの薬学的塩およびエステル；がある。
非イオン性化合物を除いて、本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害作用は通常、その薬剤の窒素塩基部分にあるので、当技術分野の専門家は、窒素塩基の構造が事実上変わらず残っているかぎり、所望の薬理作用は保持されるであろうことを認めるであろう。そのため、種々の薬理学的に受容できる酸を上記の活性塩基と組み合わせて、制御された放出性のＣＥＩ製剤の製造において特に重要であると思われる水溶液中に少ししか可溶性でない塩のような、医薬製剤の観点から望ましい性質をもつＣＥＩ薬を得ることは可能である。
このような阻害剤のＣＥＩ混合物は、選択された投与経路に適するように有利に製剤化される。
本ＣＥＩまたはこのような阻害剤の混合物は、種々の経路によって投与することができる。最も好ましい経路は、経口投与によるものである。これに関連して、本発明の化合物は、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤または類似物、特に口の粘膜を通じて本化合物の好ましい吸収を行うためにデザインされた、固体の医薬製剤、に混合される。最も好ましいのは、舌下吸収のような口腔内での吸収であり、そして結果として、このような吸収に適合させた医薬製剤が特に重要である。ＣＥＩの臨床的薬物動態学に関する知識［例えば：二次参考文献；エス−エム・アキロニウス（S-M Aquilonius）外、ファーマコカイネティクス・アンド・オーラル・バイオアヴェイラビリティ・オブ・ピリドスチグミン・イン・マン（Pharmacokinetics and Oral Bioavailability of Pyridostigmine in Man），Eur. J. Clin. Pharmacol. 18(1980)423-428，を含むプログレス・イン・ブレイン・リサーチ（Progress in Brain Research）, 84(1990), 139-143中のピー・ハートヴァイグ（P. Hartvig）外、クリニカル・ファーマコカイネティクス・オブ・アセチルコリンエステラーゼ・インヒビターズ（Clinical pharmacokinetics of acetycholinesterase inhibitors）参照］は、患者への投与のためのＣＥＩ製剤をデザインするのに有用である。
この目的のためには、当技術分野で公知の製剤技術を使用することができ；これに関しては、ファーマシューティカル・ドセージ・フォームズ：タブレッツ（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）．  第１−３巻，エイチ・エイ・リーバーマン（H. A. Lieberman）外，編，マーセル・デッカー（Marcel Dekker），ニユーヨークおよびバーゼル，1989−1990が参照され、この文献はこれによって参考文献としてこの出願に加えられている。特に、第７章［ジェイ・ダブリュー・コニン（J. W. Conine）およびエム・ジェイ・ピカル（M. J. Pikal）によるスペシャル・ダブレッツ（Special Tablets）］，第８章［アール・ダブリュー・メンデス（R. W. Mendes），エイ・オー・アナエボナム（A. O. Anaebonam），およびジェイ・ビー・ダルワラ（J. B. Daruwara）によるチュワブル・タブレッツ（Chewable Tablets）］，および第９章［ディー・ピータース（D. Peters）によるメディケィテッド・ロゼンジズ（Medecated Lozenges）］を詳しく参照する。ほとんどのＣＥＩは、適当な有機または無機酸と塩を形成することができる第４級アミンまたは第３級アミンの塩である。固体または半−固体医薬製剤中の活性成分としてのそれらの加入に関しては、ＣＥＩ（塩としての）は、例えば合成の抗ムスカリン剤［クリニジナム塩（clinidinum salts）、ヒオスシンメトブロミド、塩酸オルフェナドリン］のようなその他の種類の薬理学的に活性な第４級または第３級アミン型の薬剤と同様の物理的性質を有することを期待することができ；その結果、このような公知の抗ムスカリン剤のための製剤技術に関する情報は、本発明を実施する際に有用である［参考のために、マルチンダール（Martindale），ザ・クリニカル・ファーマコペイア（The Clinical Pharmacopeia），第２９版，ザ・ファーマシューティカル・プレス（The Pharmaceutical Press），ロンドン，1989を参照されたい］。
本発明に従う化合物を経口経路によってＣＥＩ−吸収が胃腸管に向けられるように投与することも可能である。この変形に適する製剤もまた、前述の出版物中に見られる。
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤によって舌下および舌咽神経のような顎下三角を供給する神経に影響を与えることは、特に魅力的であると思われるので、舌下投与のように、これらの神経にきわめて接近して本発明に従う化合物をゆっくり継続して投与することが好ましい。これによってＣＥＩは、舌下領域の粘膜によって吸収され、上記の神経に移動して、そのコリンエステラーゼ阻害作用を示す。睡眠中には特に困難であると思われる頻繁な投与の必要性を避けるために、コリンエステラーゼ阻害剤の放出を持続させるための頬または舌下用医薬製剤をデザインすることが望ましい。この問題に対する適当な解決策は、少なくとも一定期間、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する製剤を舌下領域内またはその近くに固定されることであろう。このことは、下顎の１本または数本の歯に錠剤、ロゼンジ、または類似物用の保持手段を固定することによるか、または下顎内に例えばチタンの保持手段を埋め込むことによって、行うことができた。このような保持手段は、また、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤の液体または固体医薬組成物を封入している小さなプラスチックまたはその他の容器を保持するために使用することもできて、この容器からこの阻害剤は、アルザ社（Alza Corp.）によって開発された、医薬の持続放出のための技術におけるように、例えば浸透圧、によって駆動されて微小な開口部またはミクロ細孔のシステムを通って、漏れるであろう。また、本発明の化合物を、生分解性であるかまたはそうでない重合体マトリックスに組み入れることも可能であり、この重合体マトリックスから本発明の化合物は口腔内にゆっくり漏れるであろう。薬理学的に活性な化合物の組み入れおよび持続放出のためのポリラクチド／ポリグリコリド型の生分解性ポリエステルマトリックスを製造するための適切な技術は、例えば、エル・エイ・サンダース（L. A. Sanders）外、J. Pharmaceutical Sci. 75(1986)356−360，および米国特許第3,773,919号［ボスウェル（Boswell）］に記載されている。適当な物理的性質をもつ非分解性重合体もまた、マトリックスとして使用することができる。
本発明に従う化合物の徐放のために有用なスポンジ、不織インレイ、織物の薄葉紙片、フェルトまたはその他の吸収性物質のような、この目的のために特にデザインされた吸収物質のその他の装置は、それらの排除を抑制するように舌の下に置くことができるか、または、頬または前部の位置で下顎の歯のフレーム（dental frame）に固定することができる。これらの吸収装置の大きさおよび形は、排除の危険を減少させ、そして不快感を最小にするように適応させるべきである。このような適応はまた、薬剤を含有している装置の偶発的嚥下または吸引を避けるためにも必要である。この投与経路は、睡眠中に上気道および咽頭の開放に影響を与える周囲の組織による高度に限局化された薬剤の吸収を確実にする。その上、徐放用にデザインされたこの種の装置は、薬剤の基本的な薬物動態学的特性によって限定される期間を越える期間にわたって、その薬の潜在的作用を延長し、それによって全睡眠期間をカバーするように延長することができ、治療の効能および期間を最大にするであろう。
適用できる場合には、コリンエステラーゼ阻害剤はそのラセミ化合物の形で、または実質的に純粋なエナンチオマーとして、使用することができる。本発明に従うＣＥＩの非経口投与もまた実行できる。
睡眠時呼吸障害の治療のために投与されるべきＣＥＩの量は、使用する阻害剤の特定の化学的性質、投与経路、それが組み入れられている製剤の放出プロフィー−ル、病気の重さ、個々の薬物動態学的および薬力学的性質ならびにその患者の状態のような因子に依存して変動するであろう。例えば、ピリドスチグミンの経口投与のための用量範囲は、２４時間あたり０．１ないし６，０００ｍｇの間であろう。ピリドスチグミンの０．５ないし２，５００ｍｇという量が経口投与に使用される通常の範囲として考えられる。特定の化合物に対する適当な用量範囲は、常用の実験における滴定によって決定することができる。
上に述べた本発明の化合物の投与法に加えて、非経口、鼻腔内、および直腸投与も、吸入による投与または特に顎下三角領域の皮膚への経皮投与と同様に、有用である。
胃腸吸収のために経口投与によって与えられるかあるいは非経口または直腸経路によって投与されるとき、本医薬製剤は全身作用を与えるように意図される。全身的投与は、例えば、局所吸収量が低い場合、または咽頭および上気道の広範囲の筋肉群を包有する統合効果が好ましいときに、利点を与える。さらにその上、全身経路による適用は、特に上気道筋経への中枢神経伝達（drive）を増強するために、その医薬の中枢神経効果を達成するのに好ましいであろう。
本発明に従うＣＥＩはまた、口または鼻を経る吸入のように、吸入によって有効に投与することもできる。鼻の粘膜は、鼻腔外または鼻腔内装置の使用によって容易に近づくことができ、この後者は、口内または舌下投与について上述したものと同様に適当に形造られ、デザインされる。経皮経路による投与は、簡単さに関して、そして患者の楽さの観点から特に有利である。この場合には、薬剤は、粘稠な軟膏またはこれに類似するものの形で皮膚に適用される。皮膚を通した制御された薬の放出のための経皮システム（液体または半−液体の医薬組成物を備えたパッチ）、例えばニコチンおよび循環系の病気の治療のために使用される薬の投与のためのもの、は当技術分野で周知である。すでに述べたように、経皮用パッチの適用部位は有利には、
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頬の上、首またはのどの上のような上気道または舌の筋系のすぐ近くの部位であることができる。
本発明に従うコリンエステラーゼ阻害化合物を包含する組成物および／または装置の投与のタイミング（時間調節）は、その特定の化合物、その粘膜または皮膚を通した吸収の速度、各々の持続される放出が行われる組成物および／または使用されるならば装置、の放出プロフィール、およびこれらに類似するもの、に依存するであろう。典型的には、ＣＥＩの投与は多くの倍、最大の効果を達成するために睡眠時間に先立って、例えば睡眠の始まる１０分から３時間前に、適切に始まらなければならない。
本発明に従うＣＥＩはまた、ＯＳＡの治療に有用なその他の薬理学的に活性な化合物と、全く同一の医薬製剤中で組み合わせることもできる。
本発明に従うコリンエステラーゼ阻害剤はまた、いびき、睡眠時無呼吸またはその他の形の睡眠時呼吸障害に関連する睡眠障害を診断して、これらを他の型の睡眠障害から分けるために使用することもできる。本発明に従う診断法は、一連の睡眠エピソードの前またはその間に増加する量のＣＥＩを患者に投与することより成り；投与は単一または複数用量で行うことができる。睡眠時呼吸障害の発生の重篤性および／または数の減少または減少した日中の眠気／増加した機敏性、の観察は、閉塞性睡眠時無呼吸の存在を指示するものである。
本発明はここで、各患者における偽薬対フィゾスチグミン作用を示す一つの図（図１）によって具体的に示される実施態様を参照することによりさらに詳細に説明されるであろうが、この実施態様は好ましいものではあるが限定的なものではない。
サリチル酸フィゾスチグミンを用いた、二重盲検法による偽薬を対象とした、交叉（cross over）試験
サリチル酸フィゾスチグミンを用いた二重盲検法による偽薬を対象とした、交叉試験を、中度ないし重度の閉塞性睡眠時無呼吸（無呼吸−減呼吸指数、ＡＨＩ  １４−９４，エピソード数ｎ／時間）のある１０人の患者で試みた。サリチル酸フィゾスチグミンの継続的静脈内注入（７時間の間  １２μｇ／分／ｋｇ）の結果、１６．５（ほば３０％）のＡＨＩの平均的減少が起こった。３人の患者は、非応答者（ＡＨＩの偽薬−サリチル酸フィゾスチグミン差±５％以内）であったが、一方残りの７人の患者は、そのＡＨＩを３０％ないし６３％減少させた。７時間の記録中の上記の１０人の患者における全睡眠時間の変化は、−１７８分と＋３４分との間の範囲にあった。全睡眠時間（ＴＳＴ）の減少とＡＨＩの低下との間に有意の（ｐ−０．０４６）負の相関があって、臨床的に適切な睡眠時間の減少（６０分を越える）は、ＡＨＩの減少をもって応答しない患者にだけ起こったことを示唆していた。試験を行ったどの夜の間にも副作用は報告されなかった。
これらの発見は、睡眠時無呼吸におけるＣＥＩ薬剤の有力な無呼吸作用を証明する。さらにこの試験は、期待される第３級アミン型のＣＥＩの負の（覚醒誘発性）作用が、睡眠中の上気道開放の改善という結果をもたらす作用とは区別されるであろうことを示唆している。
動物モデルまたは健康なヒト（このときＯＳＡは人工的手段によって誘発される）におけるＯＳＡの研究は、アセチルコリン関連の機能不全が遺伝学的に決定される患者に対しての適切さを欠くであろう。
ＣＥＩ／ＲＥＭ睡眠抑制剤組み合わせ治療
ＣＥＩが本発明に関連して望まれる作用以外の作用、特に全身性の作用、を有することは公知である。これらの作用は主として過度のコリン作動性刺激によるものであて、増大した唾液分泌過多、悪心および嘔吐、腹の痙縮、筋肉痙攣、徐脈、増加した気管支分泌、および下痢が包含される。その抑制に有効であることが当技術分野で公知の薬剤、例えば下痢の場合におけるロペルアミド塩酸塩およびリダミン塩酸塩（lidamine hydrochloride）のような制瀉剤、または悪心および嘔吐の場合におけるドンペリドン（domperidone）のような制吐（anti−vomiting）剤、の投与によってこの種の特殊な副作用を防げることが、本発明の範囲内にある。
熟睡の促進のための薬剤、特にＲＥＭ睡眠抑制剤、を包含する望ましくないＣＥＩの作用を妨げることができる薬と組み合わせてその薬剤が与えられるとき、改良された本発明に従うＣＥＩの投与の効果を期待することができる。このようなＲＥＭ睡眠抑制剤は当技術分野では公知であり、これには三環式抗うつ剤、選択的セロトニン再吸収（reuptake）阻害剤、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン（cyclopyrrolones）、および抗ヒスタミン剤が包含されるが、これらに限定されない。このような薬剤の例は、アミトリプチリン塩酸塩またはアミトリプチリンエンボネート（amitriptyline embonate）、フルオキセチン（fluoxetine）、イミプラミン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩（paroxetine hydrochloride）、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン塩酸塩、トラニルシプロミン硫酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、ビロキサジン塩酸塩（viloxazine hydrochloride）、アルプラキソラム（alpraxolam）、クロルメチアゾールエディシレート（chlormethiazole edisylate）、クロルプロマジン塩酸塩、ジアゼパム、ドロペリンドール（droperindol）、フルフェナジンデカン酸塩、フルゼパム塩酸塩、グルテチミド、ハロペリンドールデカン酸塩（haloperindol decanoate）、ロラゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペリシアジン、ピモジド、プロクロルペラジンメシレート、キナルバルビトンナトリウム、スルピリド、チオリダジン塩酸塩、トリアゾラム（triazolam）、トリフルオペラジン塩酸塩、ゾピクロン（zopiclone）、ザレプロン（zaleplon）、ソルピデム（solpidem）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミンコハク酸塩、およびプロメタジン塩酸塩である。
熟睡促進剤、特にＲＥＭ睡眠抑制剤、と組み合わせたＣＥＩの投与のためには、これらの両者を含有する薬剤組成物を使用することができるか、またはこれらを別々の薬剤組成物で同時に、または連続して、投与することができる。各薬剤によって引き起こされる作用の始まりを適切に時間調節する、というような薬物動態学的理由で、連続投与が好ましい。
【図１】
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