(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
入口および出口を有するチャンバと、活性物質溜めと、チャンバ内に真空を形成するための真空手段と、を包含している吸入装置であって、
該吸入装置が、さらに、前記真空を解除するように配置した弁手段と、チャンバを活性物質溜めに接続するための接続手段と、を包含し、
前記活性物質が乾燥粉末の形態をしており、かつ前記溜めが計量粉末分を投与するようになっており、
真空解除時に前記溜め内の活性物質がチャンバ内に吸い込まれ、その中に分散されるようになっている、
ことを特徴とする吸入装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置において、前記弁手段がヒンジ止めされたフラップを包含し、このヒンジ止めされたフラップが、前記入口をシールするシール状態から解放状態まで移動できる吸入装置。
【請求項３】
請求項２に記載の装置において、前記ヒンジ止めされたフラップが解放自在な留め金によってシール状態に保持されている吸入装置。
【請求項４】
請求項３に記載の装置において、前記ヒンジ止めされたフラップが解放状態へ片寄せられている吸入装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の装置において、前記溜めが乾燥粉末吸入装置を包含している吸入装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の装置において、前記接続手段が押込み装着式手段である吸入装置。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の装置において、前記接続手段がほぼ気密のシールを形成するように前記溜めをチャンバへ対して接続している吸入装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の装置において、前記真空手段が相互にシール接続されたチャンバ部分を包含し、これらのチャンバ部分が互いに対して移動してチャンバ内に構成されるスペースの体積を増大させ、これによって真空を発生させるようになっている吸入装置。
【請求項９】
請求項８に記載の装置において、ねじ手段がチャンバ部分に設けてあり、それによりチャンバ部分を相対的に回転させることによってチャンバ内に構成されるスペースを増大するようになっている吸入装置。
【請求項１０】
請求項３に記載の装置または請求項３に従属する任意の請求項に記載の装置において、前記解放自在な留め金がチャンバ内に配置されたタング手段を包含し、このタング手段がシール状態にある前記ヒンジ止めされたフラップの一部と係合できるようになっている吸入装置。
【請求項１１】
請求項10に記載の装置において、前記ヒンジ止めされたフラップが前記接続手段に連結してあり、この接続手段が回転可能であり、該接続手段を回転させたときに該解放自在な留め金が外れ、該ヒンジ止めされたフラップが解放状態へ移動できるようになっている吸入装置。
【請求項１２】
吸入用の活性物質を分散させる方法であって、
計量乾燥粉末分を投与するようになっている活性物質溜めを用意する段階と、
入口および出口を有するチャンバを用意する段階と、
チャンバを活性物質溜めに接続する段階と、
チャンバ内に真空を形成する段階と、
弁手段を操作して真空を解除し、溜め内の活性物質が真空解除時にチャンバ内に分散されるようにする段階と、
を包含することを特徴とする吸入用活性物質分散方法。
【請求項１３】
請求項12に記載の方法において、前記活性物質が吸湿性薬剤である吸入用活性物質分散方法。
【請求項１４】
請求項13に記載の方法において、吸湿性薬剤が、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム（nedocromil sodium）、サルブタモール、テルブタリンから選んだものである吸入用活性物質分散方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、吸入装置、特に、使用者が活性物質（特に、粉末形態の抗喘息薬）を吸入するのを助ける吸入装置に関する。
薬剤、特に抗喘息薬投与のための吸入装置は公知である。吸入は、必要な抗喘息効果を得るのに必要な投与量が経口の場合よりもかなり低いので、このような薬剤の投与の好ましい方法である。加えて、或る種の薬剤は胃腸管では吸収されにくい。
多数の吸入装置は気体噴射剤あるいはフレオンのような加圧ガスによって薬剤の分散体を供給する。このような加圧式吸入装置に伴う欠点は、患者の噴射ガスに対する反応が好ましくないことである。さらに、フレオンによる環境汚染の可能性についても大きな懸念がある。
粉末形態の活性物質を投与する吸入装置も開発されている。英国特許第1,122,284号に記載されているFisons' Spinhaler（登録商標）、米国特許第4,524,769号に記載されているTURBUHALER（登録商標）、ヨーロッパ特許出願第407028号に記載されているようなこれらの装置は、使用者が吸入時に装置を通して発生する空気流によって作動するものである。したがって、投与効果は使用者が強く吸引できるかどうかの能力に依存しており、子供や虚弱な成人のような多くの使用者が充分強く吸入することができないため望ましくない。
WO92/04066（Bisgaard）が、活性物質を分散状態で吸引し得るチャンバ（またはスペーサ）と、患者がこのチャンバから分散した活性物質を吸引することができるマウスピースとを包含する「ホールディング・チャンバ」装置を開示している。チャンバは、それが最小容積と最大容積を得る２つの位置間で移動できる少なくとも１つの壁部分によって構成してあり、この可動壁部分を、分散チャンバが最大容積を得て、溜めから分散チャンバ内に活性物質を吸引する位置に向かって寄せる移動手段を包含する。
上記装置においては、壁部分はピストンであり、ピストンの移動で活性物質を分散チャンバ内に吸引させる。
上記装置は多数の欠点を有する。使用時、粉末がシールおよびピストンの摺動作用と干渉し、作動毎に投与量が変わるのである。別の欠点は、粉末投与量がピストンの移動量に依存しており、このピストン移動量が、スプリングがピストン移動行程の終りに向かうにつれて弱くなるために装置の使用毎に変化しがちであり、使用者がピストン操作量を変えなければならないということにある。さらに、この装置はかさばっており、使いにくい。
本発明の目的は、特別な噴射剤を必要とせず、吸気流量が低い場合でもあらゆる使用者が使用できる、分散活性物質用の吸入装置を提供することにある。
本発明によれば、入口と出口を有するチャンバと、活性物質溜めとを包含する吸入装置であって、さらに、チャンバ内に真空を生じさせる真空手段と、真空が解除されたときに溜め内に収容されている物質をチャンバ内に分散させるように真空を解除するように配置した弁手段とを包含する吸入装置が提供される。
好ましくは、入口はチャンバを活性物質溜めに接続し、真空の解除時に活性物質がチャンバ内に吸い込まれ、分散すようにした接続手段を備えている。好ましくは、この接続手段は、チャンバへ溜めを押込んではめるようにするハウジングである。この接続手段が溜めをチャンバへ接続してほぼ気密なシールを形成すると便利である。
ここで使用する「真空」という用語は、大気圧以下の圧力、代表的には７００mbarを意味するものである。
本発明の装置は、特に、弁手段が真空の急速解除を行うために有利である。この特徴は、特に、チャンバへの空気の急速流入により、チャンバ内での活性物質を呼吸できる形態で非常に有効に分散するので、有利である。本発明の装置は、慣用の吸入装置で通常達成される３０％分散率の代わりに７０％粉末分散率を達成できる。本発明の装置によって得られる有効な粉末分散は、公知の装置に比べて吸入しやすい微細粉末粒子の量を増大させる。
好ましくは、弁手段はヒンジ止めフラップからなり、これは入口をシールするシール状態から活性物質をチャンバ内に吸い込み得る解放状態まで移動できる。あるいは、ヒンジ止めフラップを、例えばボア付きプラグからなる第２チャンバ入口に設けてもよい。
好ましくは、ヒンジ止めフラップは解放自在のキャッチによってシール状態に保持される。
好ましくは、ヒンジ止めフラップは、便宜上スプリングによって解放状態へ片寄せられている。あるいは、フラップは、急激な空気の進入によって最適状態に開くように押され、保持手段によって保持され、次いで、シール位置へ戻るように解放される。
好ましくは、活性物質は粉末形態の薬剤であり、溜めは計量された粉末量を投与するようになっていると便利である。薬剤は、活性成分、例えば吸湿薬のみからなるものであってもよい。活性成分の例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム（nedocromil sodium）、サルブタモール、テルブタリンがある。薬剤は不活性キャリヤを付加的に包含するのが好ましい。特に圧縮形態の薬剤の場合にはこれが好ましい。これは分散特性を改善するからである。適当な不活性キャリヤとしては、シュガー、例えばラクトースがある。不活性キャリヤが存在する場合、キャリヤの粒径が活性成分の粒径よりも大きいのが好ましい。密でない粉末形態のときに活性成分の適当な粒径は１〜１０μｍである。
薬剤の組成の例としては、ラクトースと組み合わせた上記活性成分のうち任意１つの混合物があり、キャリヤ対活性成分の比率は、存在する特定の物質に依存する。例えば、ネドクロミルナトリウムあるいはクロモグリク酸ナトリウムとラクトースの１：１混合物が有利であることがわかっている。
溜めは乾燥粉末吸入装置を包含すると有利である。
好ましくは、真空手段は、相互にシール接続され、互いに対して移動でき、チャンバ内に構成されたスペースの体積を増加させ、それによって真空を生じさせるチャンバの第１、第２の部分からなる。
好ましくは、これらチャンバ部分にはねじ手段が設けられ、それによって、一方の部分を他方の部分に対して回転させてチャンバ内に構成されたスペースを増大させる。代表的には、所望の真空は二回転（720°）あるいはそれ以下の回転で達成される。回転毎の間に真空が作用を逆転するのを防ぐためにラチェットまたは同様の手段を設けてもよい。これにより、使用者が装置を出発位置へ戻すことができる急速解放機構を得ることができる。
好ましくは、ねじは、負荷を分散させると共に、清掃のために分解した後に使用者が容易に再組立てできるようにした多条ねじとして配置する。好ましくは、ヒンジ止めフラップは接続手段に連結され、接続手段は回転自在であり、接続手段の回転で解放自在のキャッチを離脱させ、ヒンジ止めフラップが解放状態へ移動できるようにする。あるいは、枢着ラッチ機構をヒンジ止めフラップの縁から離れるように移動させてヒンジ止めフラップを解放する。
好ましくは、解放自在のキャッチは、チャンバ内に配置され、シール状態でヒンジ止めフラップの一部と係合できるタング手段を包含する。
別の態様によれば、本発明は、吸入用の活性物質を分散させる方法であって、
活性物質溜めおよび入口、出口を有するチャンバを用意する段階と、
チャンバ内で真空を生じさせる段階と、
弁手段を作動させて真空を解除し、溜め内の活性物質をチャンバ内で分散させる段階
とを包含する方法を提供する。
好ましくは、この方法は、チャンバを活性物質溜めに接続して、真空解除時に溜め内の活性物質がチャンバ内に引き込まれ、分散させられるようにする段階を包含する。
使用者は、装置を操作することによって活性物質の分散を行った後、チャンバの出口を通して分散物質を吸入することができる。この出口は、好ましくは、必要に応じて一方向弁を備えたフェイスマスクを有するマウスピースとして形成される。一方向弁は装置のチャンバに湿った呼気が入る（活性物質が粉末形態である場合に問題となる可能性がある）のを防ぐものであり、また、所望の用量が装置から吹き出されるのを防ぐものである。
真空が解除される前に装置の出口が使用者の口に保持されると好都合である。これは、始動後にチャンバが動くと、粉末のエアロゾルがチャンバ壁面に衝突し、吸入できる活性物質の量を減らすからである。
以下、添付図面を参照しながら本発明の好ましい実施例を説明する。
図１は、計量薬剤粉吸入装置（ＭＤＰＩ）と接続できる本発明の装置の部分断面図である。
図２ａ、２ｂは、図５ａ〜５ｃの装置を示す。
図３は、図２ａ、２ｂの装置の部分断面図であり、チャンバに対してハウジングを回転させて真空を発生させる状態を示す。
図４ａ、４ｂは、ＭＤＰＩの圧力解放すなわち始動によってチャンバ内で活性物質を粉末形態で分散させる様子を示す断面図である。
図５ａ、５ｂ、５ｃは、シール状態にある本発明の装置の断面図である。
図６ａ、６ｂ、６ｃは、解放状態にある図５ａ、５ｂ、５ｃの装置の断面図である。
図７は、プランジャ・スプリング配置からなる別の真空手段を示す。
図８ａ、８ｂは、フィンガあるいはハンド操作式真空ポンプ構造を包含するさらに別の実施例の真空手段を示す。
図９は、本発明のさらにまた別の実施例のチャンバ形状を示す。
図示のように、本発明の好ましい吸入装置は、入口２および出口３を有する２分割式円筒形チャンバ１を包含する。好ましくは、チャンバ部分は、ポリプロピレンや商品名Evopreneとして知られるスチレン−エチレンブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）を含む材料で作られる。
円筒体の部分は、図示のように、内部ゴムシール１ａによって相互にシールされる。
チャンバ１は図１〜７に円筒体として示してあるが、他の形状も使用し得ることは了解されたい。別の好ましいチャンバ形状が図９に示してある。図示のように、チャンバは同軸の対向した截頭円錐形の部分ＦＣ、ＦＣ′からなり、これらの部分は基部のところで密封連結可能である。
入口２は接続手段５を備えたハウジング４として設けてあり、ここにＭＤＰＩ６が押込みばめされる。
ハウジング４および接続手段は或る特定のＭＤＰＩに合わせて特別に設計してもよいし、種々のＭＤＰＩに合わせて変形可能な材料で作ってもよい。
空気通路Ａが、図５ａに示すように、ハウジングに設けた内部溝によってＭＤＰＩとハウジングの間に設けてある。これらの溝は、装置の停止によって与えられる流れを越えた流れになんらかの特定の制限を与えないような寸法となっている。
ＭＤＰＩのマウスピース７は締りばめであり、好ましくはハウジング４に対して気密シールである。
ハウジング４は、図１、５ａ、６ａに示すように、チャンバ内の円筒形くぼみ内に設置してあるのが好ましい。
ハウジング４およびそれに連結したＭＤＰＩ６は、フィンガ・グリップ８によってチャンバに対して一方向に回転させることができる。反対方向への回転は、チャンバ１のボアに錠止するように広がるコイルスプリング・ラチェットＲによって阻止される。
Ｏリング９がハウジング４とチャンバ１の間に真空シールを与えている。しかしながら、所望に応じて２分割式係合自在の成形構造のような他のシール手段をこのＯリングの代わりに用いることもできる。
図５ｂ、６ｂに示すように、フラップ１０がハウジング４にヒンジ１０ａを止めてあり、このフラップはチャンバ１上に設けたタング１３の形をした解放自在のキャッチ１２によってゴム製フラップ・シール１１に対して気密閉鎖するように保持され得る。
図５ａ、６ｂに示すように、フラップ１０は非対称的であり、タング１３がフラップの片側に位置するとき（図５ｂ）、フラップは閉鎖状態に保持される。しかしながら、ハウジングを徐々に回転させるにつれて、タングは急激にフラップとの係合から外れる（図６ｂ）。フラップは、真空差圧によって、好ましくはスプリング１４のような片寄せ手段の助けを受けて、直ちに解放状態すなわち開放状態に押圧される。
ハウジングをさらに回転させると（始動または放出の後）、タング１３がフラップ１０と再係合し、フラップ１０をシール状態に再閉鎖し、再使用のための準備が整う。
使用時、ＭＤＰＩ６は、まず、計量粉末薬剤を投与するようにセットされてからハウジング４内に挿入される。次いで、フィンガ・グリップ８を回転させてフラップ１０をシール状態に閉ざし、タング１３を始動点に持って行く。この位置は、ハウジング４とチャンバ１のボア１６の間に配置した、図２ｂ、４ｂ、５ｃ、６ｃに示す戻り止め１５によって使用者に表示される。
戻り止めは、上記位置に達したときに使用者にカチッという感覚や音を与えたりするために有利である。
図示実施例において、チャンバ１の部分を相対的に回転させて図３に示すようなねじ１７の螺旋溝を作動させることによって真空が発生する。好ましくは、チャンバの体積は、大気圧での初期５５０mlから真空での７５０mlまで増大する。
７５０mlの体積は、子供でも容易に吸入できる体積であるから好都合である。したがって、装置はチャンバから吸入される一呼吸当たりの一回分の活性成分投与量を容易に供給することができる。
図示の粗い３条ねじは２つのチャンバ部分の２回転捩りで５２mmの伸びを与える。
装置を始動するには、吸入装置出口のところのマウスピース１８を口に咥え、図４ｂに示すように、フィンガ・グリップ８とチャンバ・リブ１９と間で絞り作用を加える。
これが戻り止め手段を解放し、タング１３がフラップ１０との係合から外れる。フラップは、真空差圧によって、好ましくは、片寄せスプリング１４により解放状態へ直ちに押圧される。
投与粉末は、急速な空気の流入によってチャンバ内で効果的に分散させられ、使用者が容易に吸入できるエアロゾル・クラウドを形成する。吸入が進むにつれて、新鮮な空気がＭＤＰＩ６を通してチャンバ１の入口に吸い込まれる。図示装置では、チャンバ内への補助的な空気流入を可能とする別体の入口弁は設けてないが、所望に応じてこのような入口弁を設けてもよい。このような入口弁を設けた場合、それは装置が始動した直後に開くように配置する。
マウスピース１８は慣用のゴム製またはポリマー製のフラップ弁１８ａを備え、いかなる湿った呼気もチャンバ１に流入しないようにすると共に、解除されるまで真空を維持するようになっている。
上記の単ストロークねじ式真空手段１７が特に好ましいが、始動前にチャンバ内に真空を発生させることが他の種々の真空手段で達成できることは当業者には明らかであろう。
チャンバ内に設けた単ストローク・スプリング２０とプランジャ（またはピストン）２１の配置を含む別の真空手段が図７に示してある。
この実施例では、プランジャ２１はスプリング２０に抗して押されてから解放されたときに真空を発生する。解放自在のキャッチ（図示せず）のような真空解放でフラップ弁を開き、活性物質を溜めからチャンバ内へ分散させる。
別の実施例において、真空は、図８ａ、８ｂに示すような多ストローク・ポンプ構造によって発生する。これはチャンバに対する入口弁、出口弁を備えた別体のハンドまたはフィンガ操作式真空ポンプを包含する。
しかしながら、今述べた２つの真空手段は、好ましいねじ式真空手段に比較して分解、清掃が難しく、比較的かさばっているので、それほど便利ではない。
実  験
好ましい装置を、EP 0,407,028 A2に記載されている公知のMDPI Fisonns' ULTRAHALERTM）を用いてテストした。粉末薬剤（Fisons' TiladeTM）の吸入の補助としての本発明装置の有効性を、Astra-Copleyインパクタのような多段液体インパクタを用いることによって公知方法でテストした。テスト装置はモデル呼吸管・肺構造を包含し、人体の種々の部位に到達するであろう粒子の量およびサイズを決定することができる。
結果を表１、２に示す。重要な結果は部位Ｓ３、Ｓ４、フィルタに到達した薬剤の重量に関するものである。これは、これらの部位が使用者に投与された呼吸可能部分、すなわち、肺下葉で所望の治療効果を与えるように吸入できるサイズの薬剤量を示すからである。
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結果は、９０％以上の粉末薬剤がチャンバから吸入され、使用者の咽喉に到達し、約７０％〜８０％の薬剤が望んだとおりに肺下葉に到達できるサイズであることを示している。
図９に示す同軸の対向した截頭円錐形チャンバ部分は特に有効であった。これは、このチャンバ形状が、真空解除時に発生する分散粉末クラウドの形状に、より適しているためと考えられる。すなわち、粉末クラウドの吸入可能部分が、円筒形チャンバにおけるほどチャンバ壁面に衝突することがないためと考えられる。これにより、円筒形チャンバに比べて、粉末クラウドの吸入可能部分がより多くチャンバから吸入され得ることになる。
薬剤、特に粉末形態の薬剤を治療効果を要する使用者の体内の部位へ投与するに当たっての本発明装置の有効性は、使用者が薬剤の望ましくない可能性のある副作用を受けにくいということを意味する。したがって、本発明の装置は、副作用を与えるとして知られているステロイド薬剤の吸入支援器として特に適している。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６ａ】
0003806147.tif 000013
【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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