(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の性質を有することを特徴とする１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物。
（１）水分含量
１４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法）
（２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法）
１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、成形性に優れた性質を有し、かつ製造において簡便に得られる１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン〔１−（５−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ〕塩酸塩の新規な３水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン（以下〔ファスジル〕と略称する）は旭化成工業株式会社で発見されたイソキノリンスルホン酸アミド化合物であり、その製造法としては種々の方法が知られている〔特開昭６１−２２７５８１号公報、ＵＳＰ４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ公告０，１８７，３７１号明細書等〕。その塩酸塩（塩酸ファスジル）は水に易溶な、融点２１７〜２２３゜の無水結晶である。
【０００３】
塩酸ファスジルは優れた血管拡張作用を有し、経口投与製剤や注射投与製剤として用いられるエリル注（登録商標；旭化成工業株式会社）との商品名で、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等を目的として臨床適用されている。その用法・用量は通常、成人には塩酸ファスジルとして１回３０ｍｇを適当量の電解質液または糖液に希釈し、１日２〜３回、３０分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、くも膜下出血術後早期に開始し、２週間投与することが望ましく、３０ｍｇ／アンプルを１日３回静注投与するものである。
【０００４】
ところで塩酸ファスジルの結晶としては、無水結晶が報告されているにすぎず、その無水結晶は、１％以下の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペクトルは図１に示す通りであって、１６１８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１５８８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３３８ｃｍ-1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１１６０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトルを有する。
【０００５】
また熱分析（理学電気工業製；ＴＡＳ−２００）においても塩酸ファスジル無水結晶は図２に示す通りであって、無水結晶特有の融点での吸熱ピークのみを示した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来技術で得られる塩酸ファスジル無水結晶は錠剤化する時、良好な成形性（錠剤硬度）を得るためには高い打錠圧が必要である。また、塩酸ファスジル無水結晶はその原体特性として特異な味（苦み）を有しているため製剤化においてフィルムコーティングが必要であり、そのためには錠剤特性として高い硬度が要求される。
【０００７】
従って、塩酸ファスジルの無水結晶を用いて高含量製剤（錠剤）を製造する場合、良好な硬度を付与させるためには多量の崩壊剤が必要となり、大きな製剤にする必要があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において本発明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したところ、従来の無水結晶以外の新しい結晶が存在し、その結晶は成形性が良好で、製剤化（錠剤化）において極めて良好な結果を示した。この結晶は塩酸ファスジルの３水和物であり約１４．０〜１５．５重量％（カールフィッシャー法；以下、単に％で示す）（理論値１４．２％）の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（ヌジョール法、以下同じ）は図３に示す通りであって、１６３０ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１５９８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３４０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１１５０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトルを示すことから、特に従来の無水結晶に比較して１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近に特徴的差異を有し、また熱分析においても塩酸ファスジル３水和物は図４に示す通り、３水和物特有の吸熱ピークを示すことを見いだした。
【０００９】
本発明は上記の知見に基づいて完成されたもので、次の性質を有することを特徴とする塩酸ファスジル３水和物を提供するものである。
（１）水分含量
１４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法）
（２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法）
１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収
本発明の塩酸ファスジル３水和物を得るに当たっては、例えば、上記の化学合成法に関する文献に記載の方法によって製造することができる塩酸ファスジルの無水粗結晶を、例えば４０〜８０℃の温水に４０〜５０％の濃度になるように溶解し、その溶解液をメンブランフィルターで濾過後、０〜５℃の温度条件下で２日間撹拌、冷却晶析する。この析出した結晶を２０〜２５℃で乾燥することにより本発明の結晶である塩酸ファスジルの３水和物を製造できる。
【００１０】
この様にして得られた塩酸ファスジルの３水和物はマウス（雄性）経口急性毒性試験においてＬＤ50が３００〜３５０ｍｇ／ｋｇであり、ラット（雄性）経口急性毒性試験においてのＬＤ50が３７０〜４２０ｍｇ／ｋｇであった。一方、薬効面でイヌにおける大腿動脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与０．３ｍｇ／ｋｇで測定したところ大腿動脈の血流量増加は４１％、椎骨動脈の血流量増加は１８７％みられ良好な結果を示した。
【００１１】
【実施例】
次いで参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００１２】
【参考例】
ホモピペラジン（８．８ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）に、５−イソキノリンスルホニルクロリド（５．０ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）を氷冷下、１時間で滴下した。氷冷下、さらに１時間撹拌反応させた後、反応液を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし、クロロホルム（８０ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１５０ｋｇ、展開溶剤５％メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離し、ファスジル（６．０１ｋｇ，８９％）を得た。
元素分析値（）内理論値
Ｃ  ５７．５９％（５７．７１％），Ｈ  ５．９２％（５．８８％），Ｎ  １４．２９％（１４．４２％），Ｓ  １０．８３％（１１．００％）
このファスジル２．０ｋｇをメタノール（１０ｌ）に懸濁させ、水（１０ｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ｌを加え、４０℃に加温し溶解させた。溶液を減圧下乾固し、水：メタノール（容積比２：１）５ｌで再結晶し、析出した塩酸ファスジルを１２０℃、８時間乾燥することによって塩酸ファスジル（２．０１ｋｇ，８９％）を得た。
元素分析値  （）内理論値
Ｃ  ５１．０１％（５１．２９％），Ｈ  ５．４７％（５．５３％），Ｎ  １２．８０％（１２．８２％），Ｓ  １０．１４％（９．７８％），Ｃｌ  １０．５３％（１０．８１％）
本品の水分含量は０．３３％を示し、赤外吸収スペクトルは図１に、また熱分析結果を図２に示した様に、無水結晶特有の分析結果を示したものであり塩酸ファスジルの無水粗結晶を得た。
【００１３】
【実施例】
上記参考例で得られた塩酸ファスジル無水結晶２１０ｇを５０℃に加温した水５２５ｍｌに溶解し、メンブラン（０．８μｍ）フィルターで濾過した後、濾液を５℃に保ち、２日間撹拌させることによって冷却晶析した。その析出した結晶を吸引濾過後、２５℃で６時間乾燥し、塩酸ファスジル３水和物１９０ｇ（収率７８％）を得た。
【００１４】
本品の水分含量は１４．０％〜１５．５％（カールフィッシャー法理論値１４．２％）を示し、赤外吸収スペクトルは図３に、また熱分析においても図４に示す様に、３水和物特有の分析結果を示すものである。
【００１５】
【試験例１】
本発明の塩酸ファスジル３水和物および無水結晶２００ｍｇを各打錠圧（４００〜１４００ｋｇ）で打錠し、その錠剤硬度を測定（岡田精工製の硬度計にて測定）することによって３水和物と無水結晶の成形性を比較検討した。
その結果を表１および図５（図中、●−●は３水和物、▲−▲は無水結晶の場合を示す）に示した。
【００１６】
【表１】
0003734531.tif 000002
【００１７】
この表１および図５から明らかな通り、無水結晶では打錠圧の増加に伴い錠剤硬度が上昇するものの８ｋｇの錠剤硬度を得るためには１４００ｋｇの打錠圧が必要であった。一方、３水和物は低い打錠圧より高い錠剤硬度を示し、良好な成形性を示した。
【発明の効果】
本発明の塩酸ファスジル３水和物は、錠剤化において成形性に優れた性質を有し、製造において簡便に得られる結晶形である。また、高含量製剤においても小型で服用の簡便な製剤（錠剤）を製造可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、塩酸ファスジル無水結晶の赤外吸収スペクトル図である。
【図２】図２は、塩酸ファスジル無水結晶の熱分析チャート図である。
【図３】図３は、塩酸ファスジル３水和物の赤外吸収スペクトル図である。
【図４】図４は、塩酸ファスジル３水和物の熱分析チャート図である。
【図５】図５は、塩酸ファスジル無水結晶および３水和物の打錠圧と錠剤硬度との相関図である。
【図１】
0003734531.tif 000003
【図２】
0003734531.tif 000004
【図３】
0003734531.tif 000005
【図４】
0003734531.tif 000006
【図５】
0003734531.tif 000007