(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
0003768527.tif 000013
で示される化合物または
式（Ｂ）：
0003768527.tif 000014
［式中、ＸはＣ1-6アルコキシ、ＮＨ2または水素を意味する］
で示される化合物、あるいはそれらのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに／もしくはアシル誘導体、および医薬上許容される担体からなる、ヘルペス後の神経痛（ＰＨＮ）の治療および予防において使用するための医薬組成物。
【請求項２】
発疹開始から７２時間以内に治療が行われる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
治療継続期間が７日間である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
化合物がファムシクロビアである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
ファムシクロピルが２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは７５０ｍｇの用量で１日１回、２回または３回投与される、請求項４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヘルペス後の神経痛の治療に関し、かかる症状の治療に用いる医薬の製造における化合物の使用に関する。
本明細書の用語「治療」は、適宜、予防を包含する。
ＥＰ−Ａ−１４１９２７（ビームチャム・グループ・ピーエルシー（Beecham Group p.l.c.）には、式（Ａ）：
0003768527.tif 000002
で示されるペンシクロビア（penciclovir）およびその塩、リン酸エステルならびにアシル誘導体が抗ウイルス剤として開示されている。ペンシクロビアのナトリウム塩水和物はＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャム・グループ・ピーエルシー）に開示されている。ペンシクロビアおよびその抗ウイルス活性も、英国マンチェスターで１９８６年９月７〜１３日に開催された「アブストラクツ・オブ・フォーティーンス・インターナショナル・コングレス・オブ・マイクロバイオロジー（Abstracts of 14th Int.Congress of Microbiology）」（ボイド（Boyd）ら）のアブストラクトＰ．Ｖ１１−５の１９３頁に開示されている。
式（Ａ）の化合物の経口的に活性のある生物学的前駆体は、式（Ｂ）：
0003768527.tif 000003
［式中、ＸはＣ1〜6アルコキシ、ＮＨ2または水素を意味する］
で示される化合物、および式（Ａ）で定義されるその塩ならびに誘導体である。ＸがＣ1〜6アルコキシまたはＮＨ2である式（Ｂ）の化合物はＥＰ−Ａ−１４１９２７に開示されており、ＥＰ−Ａ−１８２０２４（ビーチャム・グループ・ピーエルシー）に開示されているＸが水素である式（Ｂ）の化合物が好ましいプロドラッグである。特に好ましい式（Ｂ）の化合物の例は、Ｘが水素であって２個のＯＨ基がアセチル誘導体の形態となっている、ＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載されている化合物であり、以後、ファムシクロビア（famciclovir）という。
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物およびそれらの塩ならびに誘導体は、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ならびにエプスタイン−バーウイルスのごときヘルペスウイルスにより引き起こされる感染の治療において有用であると記載されている。
ヘルペス後の神経痛（ＰＨＮ）は、帯状疱疹ヘルペスの感染の最もありふれた合併症であり、最も処置しにくい痛みの疾患である（ストロンメン（Strommen）ら，ファーマコセラピー(Pharmacotherapy)１９８８年；第８巻：５２〜６８頁）。ＰＨＮを発症した患者は、衰弱および数カ月ないし数年にわたり継続することのある頻繁な処置しにくい痛みに苦しむ。５０歳未満の患者においてはＰＨＮはまれであるが、年齢の増加とともにＰＨＮの頻度は急増する。
ＰＨＮ予防のための証明された療法は現在のところ存在しない。痛みは神経系の障害によるものであり、それゆえ、組織のダメージに関連した痛みを治療するために用いられる無痛法にはめったに応答しない。それゆえ、ヘルペス後の神経痛の改善もしくはその期間を短縮する療法が必要である。
急性感染の間に患者に投与した場合、ＰＨＮの期間を短縮することにおいて上記化合物が特に有効であることがついに見いだされた。
したがって、本発明は、ヒトにおけるＰＨＮの治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに有効量の式（Ａ）：
0003768527.tif 000004
で示される化合物または生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに／もしくはアシル誘導体を投与することを特徴とする方法を提供する。
用語「アシル誘導体」は、本明細書においては、１個またはそれ以上のアシル基が存在する式（Ａ）の化合物の誘導体を包含するように用いる。かかる誘導体は、それ自体生物学的に活性のある誘導体のほかに、式（Ａ）の化合物の生物学的前駆体を包含する。
式（Ａ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャム・グループ・ピーエルシー）に開示された形態の１つであってもよい。
生物学的前駆体、医薬上許容される塩ならびに誘導体の例は上記欧州特許文献に記載されており、それらの主題を参照により本明細書に取り入れる。
興味ある特別な式（Ｂ）の化合物は、ファムシクロビア（ＦＣＶ）として知られる９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリンであり、ペンシクロビア（ＰＣＶ）のよく吸収される経口形態である。
式（Ａ）の化合物、生物学的前駆体、塩ならびに誘導体を、上記欧州特許文献に記載されたようにして製造してもよい。
化合物、特にファムシクロビアを経口経路によりヒトに投与してもよく、シロップ、錠剤もしくはカプセルの形態に調合してもよい。錠剤の形態の場合、かかる固体組成物を処方するのに適したいかなる医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、米粉、小麦粉および胡粉を用いてもよい。化合物が、化合物を含有する摂食可能なカプセル、例えばゼラチンの形態であってもよく、あるいはシロップ、溶液または懸濁液の形態であってもよい。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、セイラインおよび水を包含し、それらに香料または着色料を添加してシロップとしてもよい。徐放性処方、例えば、腸溶コーティングを有する錠剤も考えられる。
非経口投与には、化合物および滅菌済み担体を含有する液体単位剤型を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解させることができる。通常は、化合物を担体中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前にフィルター滅菌し、次いで、密封することにより非経口溶液を製造する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントも担体中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後、凍結し、減圧下で水を除去することができる。
化合物を担体に溶解するかわりに懸濁すること、滅菌済み担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより滅菌すること以外は実質的には同じ方法で非経口懸濁液を製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて本発明化合物の均一な分散を容易にする。
好ましい非経口処方は、滅菌された水またはセイラインを用いるｐＨ約７．４またはそれ以上の水性処方であって、特に、ペンシクロビアナトリウム塩水和物を含有する処方である。
慣例どおり、通常には、医学的治療に関する手書きまたは印刷された使用説明書が組成物に添付されるであろう。
ウイルス感染の治療に有効な量は、感染の性質ならびに重さ、および哺乳動物の体重に依存する。
適当な投与単位は、５０ｍｇないし１ｇ、例えば、１００ないし５００ｍｇの活性成分を含有してもよい。かかる用量を、１日１ないし４回、より通常には、２または３回投与してもよい。一般的には、化合物の有効用量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０．２ないし４０ｍｇの範囲であるか、より通常には、１日あたり１０ないし２０ｍｇ／ｋｇであろう。ファムシクロビアの場合、投与単位は２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは７５０ｍｇ、好ましくは、２５０ｍｇまたは５００ｍｇであろう。
好ましくは、徴候が現れたらすぐに、通常は、発疹が始まってから７２時間以内に、好ましくは４８時間以内に治療を行う。
通常には、治療期間は７日間である。
５０歳以上の患者の場合、治療は特に有効であり、６０歳以上、特別には７０歳以上の患者において、さらに有効性が期待されるであろう。
また本発明は、ＰＨＮの治療に用いる医薬の製造における、式（Ａ）の化合物または生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに／もしくはアシル誘導体の使用を提供する。かかる治療を本明細書の下記のごとき方法で行ってもよい。
さらに本発明は、有効量の式（Ａ）の化合物または生物学的前駆体、あるいはそれらのうちのいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルならびに／もしくはアシル誘導体、および医薬上許容される担体からなる、ＰＨＮの治療に用いられる医薬組成物を提供する。かかる組成物を下記方法で製造してもよい。
式（Ａ）の化合物およびそのプロドラッグは、インターフェロンと組み合わせた場合に相乗的な抗ウイルス効果を示し、同じまたは異なる経路により逐次投与または同時投与されるこれら２成分からなる組み合わせ製品を用いる治療は本発明の範囲内である。かかる製品はＥＰ−Ａ−２７１２７０（ビーチャム・グループ・ピーエルシー）に記載されている。
以下の臨床データおよび「急性疾患およびヘルペス後の神経痛の治療のためのファムシクロビア（Famciclovir for the treatment of Acute Disease and Postherpetic Neuralgia）」と題された公表のための論文は本発明を説明する（タイリング（Tyring）ら，ザ・サーティセカンド・インターサイエンス・コンファランス・オン・アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー（32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy）（１９９３年ニューオリンズでのアメリカ微生物学会）のアブストラクト１５４０参照）。
臨床データ
予期されるランダム化された二重盲検研究（prospective,randomized,doubleblind study）を行って、他の疾患を伴わない帯状疱疹ヘルペスの治療において、１日３回、７日間にわたって投与された５００ｍｇおよび７５０ｍｇの用量のＦＣＶをプラシーボと比較した。帯状疱疹の発疹が７２時間以内に始まった１８歳以上の４１９人の免疫適格患者を登録した。治療前、治療後１週間毎日、さらに十分なかさぶたができるまで２週間毎日、次いで、すべてのかさぶたが消失するまで毎週、患者を傷害の状態および痛みについて評価した。両方のＦＣＶ用量は等しく有効であり、プラシーボ処理群と比較すると、帯状疱疹傷害からのＶＺＶの回復期間および帯状疱疹傷害の治癒時間を有意に短縮した。さらに、プラシーボと比較した場合、ファムシクロビアで治療された重い発症を示す患者に関して、急性フェーズの痛みの継続期間の統計学的に有意な短縮が検出された。ＰＨＮ（治癒中または治癒後の痛みと定義される）に対するファムシクロビアの効果を、治癒後５カ月間の来院における痛みにより評価した。すべての年齢の群に関するＰＨＮの継続期間は、ＦＣＶ５００ｍｇおよび７５０ｍｇでの治療後、それぞれ１２８日から６２または５５日へと有意に短縮された。ファムシクロビアとプラシーボとの間の安全性での有意な相違はなかった。結論として、この研究は、１日３回投与されたファムシクロビアは有効であり、急性帯状疱疹ヘルペスの患者にとり十分に耐えられる治療であり、皮膚傷害の消散までの時間およびＰＨＮの継続期間を有意に短縮することを示すものである。
上記研究における治癒後の痛みの消失に要するメジアン時間を、すべての患者および５０歳以上の患者に関する２回目の研究（プラシーボ対照を用いない）において見られる痛みの消失のメジアン時間と比較して、痛みの消散速度が同じオーダーであることを確認した。
0003768527.tif 000005
それゆえ、これらの知見は、ヘルペス後の神経痛の継続期間の短縮においてファムシクロビアは有意な臨床的有益性を提供するという、プラシーボ対照研究から得られた結論をさらに支持する。
急性帯状疱疹ヘルペスの治療のためのファムシクロビア：
急性疾患およびヘルペス後の神経痛に対する効果
（Famiciclovir for the Treatment of Acute Herpes Zoster:Effects on Acute Disease and Postherpetic Neuralgia）
著者：スティーブン・タイリング（Stephen Tyring）,MD,PhD*、リック・エイ・バーバラシュ(Rick A.Barbarsh）,PhamD†、ジェイムズ・イー・ナーリク（JamesE.Nahlik）,MD‡、アンソニー・カニンガム（Anthony Cunningham）,MBBS,MD§、ジョン・マーリー（John Marley）,MD‖、メイダレン・ヘング（Madalane Heng）,MD¶、テリー・ジョーンズ（Terry Jones）,MD**、テッド・リー（Ted Rea）,MD**、ロン・ブーン（Ron Boon）,B.Sc.(Hons).C.Biol.,M.I.Biol.††、ロビン・サルツマン（Robin Saltzman）,MD††、およびザ・コラボレイティブ・ファムシクロビア・ヘルペス・ゾスター・スタディー・グループ（The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group）
著者の帰属：*ユニバーシティー・オブ・テキサス・メディカル・ブランチ,ガルベストン,TXおよびセントジョン・ホスピタル,ナソー・ベイ,TX（University of Texas Medical Branch,Galveston,TX and St.John Hospital,Nassau Bay,TX）：†セントルイス・ユニバーシティー,セントルイス,MO（St Louis University,St Louis,MO）；‡ディーコネス・ファミリー・メディシン,セントルイス,MO（Deaconess Family Medicine,St Louis,MO）；§ウェストミード・ホスピタル,ウェストミード,オーストラリア（Westmead Hospital,Westmead,Australia）；‖ユニバーシティー・オブ・アデレイド,アデレイド,オーストラリア（University of Adelaide,Adelaide,Australia）；¶VAメディカル・センター,セプルベダ,CA（VA Medical Center,Sepulveda,CA）；**ボランティアーズ・イン・ファーマシューティカル・リサーチ,ブライアン,TX（Volunteers in Pharmaceutical Research,Bryan,TX）；††スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ,ブレントフォード,ミドルセックス,ユナイテッド・キングダムおよびフィラデルフィア,PA（SmithKline Beecham Pharmaceuticals,Brentford,Middlesex,United Kingdom and Philadelphia,PA）
連絡すべき著者／リプリント請求の宛て先：
スティーブン・タイリング,MD,PhD
ユニバーシティー・オブ・テキサス・メディカル・ブランチ・センター・フォークリニカル・スタディーズ  ２０６０  スペイス・パーク・ドライブ,スウィート  ２００  ナソー・ベイ,TX  ７７０５５（University of Texas Medical Branch Center for Clinical Studies 2060 Space Park Drive,Suite 200 Nassau Bay,TX 77055）
電話  ：（７１３）３３３−２２８８
ファックス：（７１３）３３３−２３３８
スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズからの援助により支援された
ショートタイトル：  ファムシクロビア：急性帯状疱疹およびＰＨＮに対する効果（Famciclovir:Effects on Acute Zoster and PHN）
単語数：  ３６９２
要約
目的：帯状疱疹ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛の急性徴候および症状に対するファムシクロビアでの治療効果を明らかにする。
計画：ランダム化、二重盲検、プラシーボ対照、多中心試行
セッティング：アメリカ合衆国、カナダおよびオーストラリアにおける３６中心患者：合併症のない帯状疱疹ヘルペスの成人患者（４１９人）
インターベンション：発症７２時間後以内に患者をランダム化してファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、またはプラシーボを１日３回、７日間にわたり投与した。
測定：十分にかさぶたが形成されるまで、１４日にわたり傷害を毎日評価、次いで、治癒にいたるまで毎週評価。水疱が存在する間は毎日ウイルス培養物を得た。痛みの評価を、傷害の評価を行うたびに行い、次いで、治癒ごとには５カ月間にわたり毎月評価した。研究期間中、安全性を評価した。
結果．プラシーボの安全性と比較すると、ファムシクロビアは患者が十分に耐えられるのもであった。ファムシクロビアは有意に傷害の治癒を促進し、ウイルス流出継続期間を短縮した。最も重要なことに、ファムシクロビアで治療した患者は、プラシーボの受容者と比較した場合、より急速な（２倍以上速い）ヘルペス後の神経痛の消散が見られ、ヘルペス後の神経痛の平均継続期間を約２カ月短縮した。
結論．７日間にわたる１日３回のファムシクロビア５００ｍｇまたは７５０ｍｇの経口投与は有効であり、帯状疱疹ヘルペスに対する十分に患者が耐えられる治療であり、最も患者を衰弱させる合併症であるヘルペス後の神経痛の継続期間を有意に短縮した。
導入
帯状疱疹（shingles）ヘルペスは人口の２０％において起こり、その疾患の発生率は高齢者においては増加している（３ないし４倍）（１）。帯状疱疹の発症の特徴は、有意な痛み、感覚異常および皮膚過敏症をしばしば伴う。帯状疱疹の患者の管理における不適切なチャレンジは慢性的な痛みの改善である。多くの患者において、いったん痛みは消失し、皮膚患部は正常に戻る。しかしながら、治癒後も長継続期間痛みが持続する患者もおり、これは一般的にはヘルペス後の神経痛といわれる。ヘルペス後の神経痛は、帯状疱疹ヘルペスの最もありふれた合併症であり、最も手に負えない痛みの疾患のひとつである（２、３）。ヘルペス後の神経痛の発症率は年齢の増加とともに急激に増大し（４、５）；６０歳以上の患者の約半数がこの合併症に苦しんでいる（２、５）。さらに老人患者におけるヘルペス後の神経痛はより深刻で、若い患者よりも長引き（３）、そして明らかに、患者および医師双方にとり最も負担の多い疾患の構成要素である。多年にわたり、そのヘルペス後の神経痛に対する有効性には議論があったが、アシクロビアが急性帯状疱疹ヘルペス感染の患者を治療するための唯一の経口抗ウイルス剤であった（６〜１０）。
ファムシクロビアは、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、１型ならびに２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、およびエプスタイン−バーウイルスに対する活性を有する新しい抗ウイルス剤であるペンシクロビア（１２〜１５）のよく吸収される経口形態である（生体利用率７７％）（１１）。インビトロでのペンシクロビアおよびアシクロビアの能力は用いる宿主細胞およびアッセイ法に依存するが、一般的には同等である（１４〜１６）。ＶＺＶ感染したヒトの肺線維芽細胞における５０％プラーク阻害濃度（ＩＣ50）は、ペンシクロビアおよびアシクロビアについて、それぞれ、４．０±１．５ｍｃｇ／ｍＬおよび４．０±１．１ｍｃｇ／ｍＬであった（１４）。ペンシクロビア三リン酸（ＰＣＶ−ＴＰ）の潜在的かつ臨床的に重要な特性は、アシクロビア三リン酸（ＡＣＶ−ＴＰ）よりもウイルス感染宿主細胞における持続時間が長いことであり、ＰＣＶ−ＴＰの細胞内半減期は９．１時間であるが、これに対してＡＣＶ−ＴＰの半減期は０．８時間である（１７、１８）。よって、ＰＣＶ−ＴＰは、たとえ血清濃度が阻害レベル以下であっても、ウイルス複製を阻害し続ける潜在能力を有する。ＶＺＶ感染細胞における好ましい細胞内半減期に関連した矛盾のない経口生体利用性により、ファムシクロビアは帯状疱疹ヘルペス感染の管理において現在行われ得る療法よりも臨床的に重要な利点を提供しうることを示唆された。それは少ない１日の全用量および投与回数の減少である。さらに、投与期間全体における抗ウイルス活性のより完全なカバーは、治療効果の改善、特に、ヘルペス後の神経痛に関する治療効果をもたらす可能性があるという期待があった。結果として、急性帯状疱疹ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛に対するファムシクロビアの効果を試験するように研究が計画された。
方法
研究計画
本研究は、他の疾患を伴わない急性帯状疱疹ヘルペス感染患者の治療における７日間にわたるプラシーボに対する１日３回のファムシクロビア５００ｍｇまたは７５０ｍｇの効果および安全性を評価するための、ランダム化された、二重盲検、プラシーボ対照、多中心試行であった。
臨床的判断により他の疾患を伴わない帯状疱疹ヘルペス感染であると診断され、手書きの通告同意書を提供した１８歳以上の患者が研究に適格であった。排除判断基準は、７２時間以上帯状疱疹を発疹している患者；帯状疱疹ヘルペスの合併症（例えば、眼または内臓関連のもの、散在性帯状疱疹）；登録時におけるかさぶたの存在；他の重大な疾患の存在（例えば、免疫欠損および／またはＨＩＶ感染個体）；または妊娠中もしくは授乳中の女性を包含した。
患者は、研究期間中は、いかなる同時の抗ウイルスまたは免疫調節療法も禁止され、さらに帯状疱疹傷害に適用されるいかなる局所投薬も禁止された。
患者の評価
患者は、治療中７日間および治療後の次の７日間、傷害および痛みの評価のために病院に戻るように指導された。７日目までに十分にかさぶたを形成した傷害を有するを患者は、治療後１日おきに試験された。１４日後に、すべての傷害がそのかさぶた消失するまで、すべての患者は毎週来院することを要求された。治癒後さらに５カ月間、１カ月間隔でヘルペス後の神経痛の存在について患者が評価された。
初期の皮膚採取物中の丘疹、水疱、潰瘍、およびかさぶたの数を、なし、軽度（２５個未満の傷害）、中度（２５〜５０個の傷害）、または重度（５０個より多い障害）として記録した。ウイルス培養標本をベースラインにおいて取り、その後、水疱が存在する間毎日取った。患者は、痛みの強さについて、なし、軽度、中度、または重度のスケールに基づいて評価するように要請された。
発症時期、継続期間、発症の重さにより来院ごとに不利なイベントを評価し、研究者が研究投薬との関連を決定した。化学的検査および血液学的検査の評価のために血液試料を得、さらに研究投薬前および治療のための来院の帰りにディップステイック分析用の尿試料を得た。
統計学的分析
標準的サバイバル法により有効性の終点を分析した。分析にはコックス・プロポーショナル−ハザーズ・レグレッション・モデル（Cox proportional-hazards regression model）（１９）を用いた。時間依存性コバリエーツ（time-dependent covariates）をモデル化してプロポーショナルハザードアサンプション（proportional hazard assumption）を評価し、治療の主な効果を包含するモデルを用いて有効性を試験した。統計学的結論は、評価されたハザードレシオ（hazard ratio）の有意性に基づくものであった。１よりも大きい値がファムシクロビアで治療した患者におけるプラシーボよりも早いイベントの速度を示すようにこれらを構築した。各終点について２つの比較を行った。プラシーボに対してファムシクロビア５００ｍｇ、およびプラシーボに対してファムシクロビア７５０ｍｇであった。さらに、イベントを達成する患者の累積比率に関するカプラン−メイヤー概算値（Kaplan-Meyer estimates）を用いて試行結果をグラフで示した。フィッシャーズ・イグザクト・テスト（２−テイルド）（Fisher's exact test(2-tailed)）の手段により比率データを分析した。
第１の有効性変数は十分なかさぶた形成までの時間であった。第２の変数は、ウイルス流出継続期間；水疱、かさぶたならびに急性の痛みの消失までの時間；およびヘルペス後の神経痛継続期間（すなわち、治癒ごとにの痛みの消失までの時間）を包含した。治癒を、患者が丘疹、水疱、潰瘍、およびかさぶたを有しておらず、その後の来院においてそれらを発生させなかった場合の最初の来院であると定義した。同様に、パラメーター消失までの時間を、後日いかなる報告も伴わない当該パラメーターの完全な停止までの時間とした。ウイルス流出継続期間を、最初の研究投薬から最後の陽性培養までの日数として測定した。
前研究に登録された対象は３００人の患者であった（１群につき１００人）。真のハザードレシオ１．５および十分なかさぶた形成までの指数時間（またはイベントまでの時間）を仮定して、プラシーボとの有意な相違を検出するために試料を８０％の能力で提供した。治療意志のある（intention-to-treat）集団（少なくとも１回研究投薬された患者）および有効性評価可能な（efficacy-evaluable）集団（プロトコールに従った患者）の双方からのデータを分析した。得られたデータにおいては、両方の分析の結果は一般的には同等であるので、特に断らない限り、治療意志のある集団に関してデータを表示する。年齢、登録時における発症してからの時間、および登録時における発症の重さについて、先を見越して定義したサブグループも試験した。安全性の分析は、少なくとも１回研究投薬を受けたすべての患者を包含した。各分析は、それぞれの接点に関する情報を提供するすべての患者を包含した。すなわち、例えば、かさぶたの消失までの時間に関する分析は、研究期間中かさぶたを示したすべての患者を包含した。
結果
デモグラフィクス
ランダム化されたすべての患者（ｎ＝４１９）の特徴を、性別、年齢、発症してからの時間、発症部位、発症の重さ、および痛みの重さを含めて表１に示す。約半数の患者が女性であった。平均年齢は５０歳であった。半数を越える患者が登録時に重い発症を呈しており、６０％よりも多い患者が登録時において中度または重度の帯状疱疹の痛みを有していた。
皮膚科学的評価
十分なかさぶた形成までの短い時間、水疱の消失、潰瘍の消失およびかさぶたの消失により示されるように、ファムシクロビア治療は、プラシーボと比較して、傷害治癒期間を有意に短縮した。一般的には、治癒意志のある集団および有効性評価可能な集団の双方に関する分析は同様であり、表２に示す。
上記のごとく、プラシーボ投与患者と比較すると、ファムシクロビア投与患者においては十分なかさぶた形成はより早い速度で起こった。治療医師のある集団および有効性評価可能な集団の分析において、ハザードレシオは、ファムシクロビア５００ｍｇ群（ハザードレシオ：治療意志＝１．３；有効性評価可能＝１．５）およびファムシクロビア７５０ｍｇ群（ハザードレシオ：治療意志＝１．４；有効性評価可能＝１．５）については１．３ないし１．５倍早い十分なかさぶた形成までの時間を示した。有効性評価可能な集団の分析におけるファムシクロビア５００ｍｇ受容者（ｐ＝０．０２４５）、および治療意志のある集団の分析ならびに有効性評価可能な集団の分析におけるファムシクロビア７５０ｍｇ受容者（それぞれｐ＝０．０２２８ならびに０．０１６２）について、統計学的に有意な相違が検出された。
ウイルス学的評価
プラシーボと比較して、ファムシクロビアはウイルス流出継続期間を有意に短縮した（ｐ＝０．０００１）。ベースラインにおいて、ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇおよびプラシーボ群患者のうち、それぞれ、５８％、６７％および７０％がＶＺＶに関して陽性培養を有していた。治療１日後においてウイルス流出を停止した患者の割合は、プラシーボ群においてわずか４０％であるのに対してファムシクロビア群では約６０％であった。
急性の痛みの評価
急性フェーズの痛みの消失までのメジアン時間は、ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボ群について、それぞれ、２０、２１、および２２日であった。ハザードレシオは、ファムシクロビア５００ｍｇ群については１．２であり、ファムシクロビア７５０ｍｇ群については１．１であった。治療意志のある集団および有効性評価可能な集団における治療群間の統計学的に有意な相違はなかったが、ファムシクロビア５００ｍｇ受容者は、プラシーボ受容者よりも有意に早く痛みを消失した（ｐ＝０．０１７６）。
さらに、登録時に重い発症（５０個よりも多い傷害）を有していた患者は、ファムシクロビア５００ｍｇ群（治療意志：ハザードレシオ＝１．９；ｐ＝０．００２８；有効性評価可能：ハザードレシオ＝２．９；ｐ＝０．０００１）およびファムシクロビア７５０ｍｇ群（治療意志：ハザードレシオ＝１．３；ｐ＝０．２１４３；有効性評価可能：ハザードレシオ＝２．０；ｐ＝０．０１３６）の両方においてより早く痛みを消失した。痛み消失までのメジアン日数は、治療意志のある集団においては、ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボ群について、それぞれ、２０、２７、および３０日であり、有効性評価可能な集団においては、それぞれ、２０、２７、および５３日であった。登録時に軽度または中度の発症を示した患者に関しては一貫した傾向が見られなかった。
ヘルペス後の神経痛の評価
すべての治療群において、治癒後の痛みを有していた患者は同じような割合であったが（ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボに関して、それぞれ、５２％、５７％、５０％）、ファムシクロビア投与群は両方とも、全研究集団において、ヘルペス後の神経痛の継続期間を有意に短縮した（図１Ａ）。ハザードレシオは、ファムシクロビア５００ｍｇおよび７５０ｍｇについて、それぞれ、１．７および１．９であり、プラシーボと比較すると、ヘルペス後の神経痛消散までの時間の短縮は両方のファムシクロビア投与群に関して有意であった（それぞれ、ｐ＝０．０２０２および０．００５０）。ヘルペス後の神経痛の消失について分析された患者の約９０％が５カ月まで痛みの評価を有していた。ヘルペス後の神経痛の消失までのメジアン日数は、ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボ群について、それぞれ、６３、６１、および１１９日であった。
ヘルペス後の神経痛を最も経験しそうな患者のサブグループ、すなわち、５０歳以上の患者のサブグループにおいて、ファムシクロビア受容者はプラシーボ受容者よりも２．６倍早くヘルペス後の神経痛が消散した（ファムシクロビア５００ｍｇおよび７５０ｍｇにつき、それぞれ、ｐ＝０．００４４およびｐ＝０．００３０；図１Ｂ）。それらの老齢患者におけるヘルペス後の神経痛の消失までのメジアン日数は、ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボ群について、それぞれ、６３、６３、および１６３日であり、ファムシクロビア受容者については約３．５カ月のメジアン時間の短縮が見られた。５０歳未満の患者のサブグループに関しては有意な利益は検出されなかった。
安全性
ファムシクロビアは、プラシーボと同様の安全性を有し、患者にとり十分に耐えられるものであった。ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボ受容者により最も頻繁に報告された不利なイベントは頭痛（それぞれ、２３．２％、２２．２％および１７．８％）、次いで、吐き気（それぞれ、１２．３％、１２．６％、および１１．６％）であった。研究投薬に関連していると研究者により示されたイベント（関連、おそらく関連、不明または評価に失敗）に関しても、やはり、ファムシクロビア５００ｍｇ、ファムシクロビア７５０ｍｇ、およびプラシーボ受容者におけるもっともありふれた不利なイベントは、頭痛（それぞれ、８．０％、８．１％、および６．８％）および吐き気（５．１％,３．０％、および８．２％）であった。ファムシクロビアは、血液学的異常、生命機能、臨床化学、または尿分析パラメーターには関連していなかった。
議論
７日間にわたり１日３回投与されたファムシクロビアは、急性の徴候および帯状疱疹ヘルペスの症状ならびにウイルス流出継続期間を減じた。最も衝撃的なことは、ヘルペス後の神経痛の停止までの時間が、ファムシクロビアを投与された患者において有意に短縮されたことであった。ファムシクロビアは患者にとり十分耐えられるものであり、プラシーボと比較して不利なイベントの発生は同程度であった。２種のファムシクロビア用量間において、有効性および安全性における用量応答的な関連は明らかでなかった。
多年にわたり、７ないし１０日間１日５回投与されるアシクロビアが、急性帯状疱疹ヘルペスの治療に認められた唯一の経口抗ウイルス剤であった。帯状疱疹ヘルペスの急性徴候および症状の減少におけるその有効性が確立されているが（６、７、２１〜２３）、「ヘルペス後の神経痛に対するアシクロビアの有効性は明確ではない。」（１０）
ヘルペス後の神経痛は帯状疱疹ヘルペスのありふれた重大な合併症である。最も大規模なアシクロビアでの帯状疱疹に対する試行（マケンドリック（McKendrick）ら［８］）においても、ヘルペス後の神経痛発症の危険性の最も高い患者（例えば、老齢患者）のみを登録したにもかかわらず、ヘルペス後の神経痛の発生または継続期間のいずれにおいてもアシクロビアとプラシーボとの間において相違は示されなかった。しかしながら、同じ割合の若い患者および老齢患者の両方を登録した２つの小規模な試行（ハフ（Huff）ら［７］；モートン（Morton）およびトンプソン（Thompson）［２４］）においては、はじめの３カ月間においていくつかの効果が見られたが、４ないし６カ月の間には見られなかった。これらの研究のうちの１つが再分析された場合（ハフら［９］）、すべての帯状疱疹に関連した痛み（すなわち、登録から研究に至り、ついには完全に消失するまでの痛みの継続）に対して有意な効果が見られたが、ヘルペス後の神経痛については述べられていなかった。
さらに、急性帯状疱疹ヘルペスの治療を目的としてプレドニソロンを同時投与するかまたは同時投与せずに７または２１日間にわたり投与されたアシクロビアを評価する最近の研究により、７日間アシクロビアのみを投与された患者と比較するとプレドニソロンを同時投与して治療された患者またはアシクロビアを２１日間投与された患者においては急性の痛みは減少したが、さらなる１４日間のアシクロビア治療またはプレドニソロン同時投与療法によっては帯状疱疹に関連した痛みの頻度も痛みの完全停止までの時間も影響を受けなかったことが明らかとなった（１０）。その研究からはヘルペス後の神経痛の継続期間に対する情報は得られなかった。さらに、この研究はプラシーボ対照を用いなかったので、ヘルペス後の神経痛に対するアシクロビアの効果に関して結論を導き出すことができない。
ヘルペス後の神経痛は、帯状疱疹の発疹後１ないし６カ月の範囲の時点における急性帯状疱疹の発疹に関連して定義され（６〜８、２４）、さらに本研究において行ったように帯状疱疹の傷害の治癒に関連して定義されている(２５、２６)。ヘルペス後の神経痛の定義は研究によりさまざまであるので、患者集団の比較可能性を、帯状疱疹発症後６カ月継続しているプラシーボ処理群における痛みの分布を試験することにより示すことができる。本研究においては、発疹６カ月後において１８．５％のプラシーボ受容者が痛みを報告した。この値は、他の公表された研究（６、８、２４）においてプラシーボ受容者により報告された痛みの分布と一致する。
本研究において、プラシーボと比較すると、ファムシクロビアはヘルペス後の神経痛の継続期間の有意な短縮を明確に示した。本研究の重要な特徴は、先を見越して定義されたヘルペス後の神経痛、追跡調査の期間（ヘルペス後の神経痛の分析において約９０％の患者が治癒後５カ月にわたり評価された）、およびヘルペス後の神経痛の継続期間を評価するために厳格な統計学的方法論を信頼したことを包含する。本報告は、単一の統計量（すなわち、ハザードレシオ）における全追跡調査期間（治癒後５カ月）にわたるヘルペス後の神経痛をまとめている。さらに、痛みの消失は、患者が帯状疱疹に関する痛みを報告しなくなった時点と定義され、最も重要なことには、患者はさらに研究を継続され、研究期間の残りにおいて再度痛みを報告することがなかったのである。よって、確立されたハザードレシオに関する２という値により、ファムシクロビアを投与されている患者においては対象とするイベントが対照よりも２倍早く起こることが示される。急性帯状疱疹の間ファムシクロビアを投与されている患者は、プラシーボを投与されている患者よりも約２倍早くヘルペス後の神経痛を消失した（５００ｍｇ：ハザードレシオ＝１．７,ｐ＝０．０２０；７５０ｍｇ：ハザードレシオ＝１．９,ｐ＝０．００５０）。よりヘルペス後の神経痛の危険性があり、ヘルペス後の神経痛がより長く持続する老齢患者（５０歳以上）は急性帯状疱疹の間ファムシクロビアで治療され、プラシーボ受容患者よりも２．６倍早く痛みを消失し（５００ｍｇ：ｐ＝０．００４４；７５０ｍｇ：ｐ＝０．００３０）、ヘルペス後の神経痛のメジアン継続時間を３．５カ月短縮した。
結論として、急性帯状疱疹の間において７日間にわたり１日３回経口投与された５００ｍｇまたは７５０ｍｇのファムシクロビアは、十分に耐えられる都合のよい投与規則、急性帯状疱疹の徴候ならびに症状の有効な消散、およびヘルペス後の神経痛の継続期間の短縮を提供することにより、帯状疱疹ヘルペス患者に有意な利益をもたらす。
ファムシクロビア帯状疱疹ヘルペス研究グループの共同研究者
ベイラー・カレッジ・オブ・メデイシン,ヒューストン,TX：スザンネ・ブルース,MD、アネット・エプスタイン,MD、アン・エプスタイン,MD、ライザ・ロウリー,MD、ハワード・ルビン,MD、ジョン・デュプイ,MD、ジェイ・ヘンドリクス,MD、ジャネット・グリーア,MD；ビバリー・ヒルズ,CA：マービン・ラパポート,MD；バックス・カントリー・クリニカル・リサーチ,モリスビル,PA：デイビッド・ジェイ・ミラー,DO、ブラッド・エス・フリードマン,DO、ランディ・エム・シルバーブルック,DO、ウェイン・マーリー,MD；クリニカル・スタディー・センター,フォート・マイヤーズ,FL／ケイプ・コラール,FL：スティーブン・アール・ゼルナー,MD、デイビッド・ディー・ミシー,PhD、フェリックス・メスタス,MD、ロニカ・クルーゲ,MD、キノン・アール・パービス,MD、ナンシー・シュレイダー,MD、ジュアン・ドミンゴ,MD；コロラド・メディカル・リサーチ・センター,デンバー,CO：ジェイムズ・エム・スワインハート,MD、キャシー・ウィリアムズ,RN、ライザ・ジュルツ,RN、ボニー・ロシャムボーム  LPN；ディーコネス・ファミリー・メデイシン／オールド・オーチャード・ジュリアトリクス・アンド・ファミリー・メディシン／サウスサイド・ファミリー・プラクティス／スパージオン・メディカル・グループ／セント・ルイス・メディカル・リサーチ,セント・ルイス,MD：ジェイムズ・ナーリク,MD、リック・エイ・バーバラシュ,PharmD、デイビッド・カンプベル,MD、ジェイムズ・プライス,MD、マーク・キング,MD、パーシバル・モラレダ,MD、マイケル・トロ,MD、マルタ・モルテンセン,MD、メリンダ・ウォーカー,MD、ブライアン・スティール,MD、カスリーン・カステラノス,MD、エム・デイル・テレル,MD、ジェシー・クレイン,MD、ロバート・ジンク,MD、スコット・ソエリエス,MD、チャールズ・ネスター,MD、スティーブン・ネスター,MD、グレノン・フォックス,MD、チャールズ・クレセリウス,MD、モートン・シンガー,MD、リンダ・スタントン,MD；ジョージ・ワシントン・ユニバーシティー・メディカル・センター,ワシントン,DC：マービン・エル・エルガート,MD、ゲイル・マスリ−フリドリング,MD、マイケル・ヌーナン,MD、パメラ・シャインマン,MD、エム・キャロル・マクニーリー,MD、マリア・ターナー,MD；ジョージタウン・ユニバーシティー・メディアカル・センター,ワシントン,DC：バージニア・アイ・スリカ,MD；ジョージア・クリニカル・リサーチ・センター,アトランタ,GA：スティーブン・ジェイ・クラウス,MD、エドモンド・アイ・グリフィン,MD、ディー・スコット・カレムペリス,MD、ベット・シー・ポッター,MD、ダイアン・エム・スミス,LPN；ハーバービュー・メディカル・センター,シアトル,WA：ローレンス・コリー,MD、トーマス・ジル,MD；ヘンリー・フォード・ホスピタル,デトロイト,MI：オーランド・ジー・ロドマン,MD、ロバート・ノラム,MD、デニス・バベル,PhD；ル・サントル・オスピタリエ・ド・ルニベルシテ・ラバル,サン・フォイ,ケベック,カナダ：アラン・マーテル,MD；LSU・スクール・オブ・メディシン／チャリティー・オブ・ルイジアナ・アット・ニュー・オリンズ／LSU  ルイス・クリニック,ニュー・オリンズ,LA：リー・ティー・ネスビット,ジュニア,MD、ブライアン・ディー・リー,MD、ドンナ・ジー・ヘイトラー,MD、エリク・ホラボー,MD；メイプルウッド���ファミリー・プラクテイス／ピードモント・リサーチ・アソシエイツ,ウィンストン−セイラム,NC：ジョン・ビーアール・トーマス,MD、シェリル・ディー・ブラスウェル,ジュニア,MD、ジョン・ジー・ロウチ・ザ・サード,MD、リチャード・シー・ウォーフ,MD、チャンプ・エム・ジョーンズ,MD、トーマス・ビー・キャノン,MD、トーマス・ダブリュ・リトルジョン,ザ・サード,MD、キース・ブイ・バンザンド、MD、ジーナ・ゴッテスマン・シャー,MS；メルボルン,オーストラリア：アンドリュー・ヘルヤー,MBBS；ミネソタ・クリニカル・スタディー・センター,フリドリー,MN：エイチ・アービング・カッツ,MD、スティーブン・イー・プラワー,MD、ジェイン・エス・リンドホルム,MD、ヌゴ・ティー・ヒエン,MD、フレデリック・エス・フィッシュ,MD、ジャック・シー・スコット,MD、スティーブン・ケムパース,MD、エム・エリザベス・ブライデン,MD；モントリオール,ケベック,カナダ：マイケル・ラソンド,MD、クロード・ジラード,MD；モントリオール,ケベック,カナダ：ビクター・オリエル,MD；マウント・シナイ・ホスピタル,トロント・オンタリオ・カナダ；アンドリュー・サイマー,MD、ディー・ロウ,MD、エイチ・ベランド,MD、ダブリュ・ゴールド,MD；ナール・クリニック／メトロリナ／ナール・クリニック,シャルロット,NC：ジョン・ベンダム,MD、オフェリア・イー・ガーモン−ブラウン,MD、ダブリュエス・トゥッカー,ジュニア,MD、キム・タム,MD、エド・ランディス,MD、シー・ウィット・ブロウント,MD、セルウィン・スパンゲンサル,MD、ジェフリー・チャンプマン,MD；パーム・ビーチ・センター・フォー・クリニカル・インベスティゲイション,ウェスト・パーム・ビーチ,FL：リー・フィッシャー,MD、ホリー・ダブリュ・ハドリー,MD；セント・ジョセフス・ヘルス・センター・オブ・ロンドン,ロンドン,オンタリオ,カナダ：ダニエル・グレグソン,MD、オウル・ハンマーバーグ,MD；セント・マイケルズ・ホスピタル,トロント,オンタリオ,カナダ：イグネシアス・フォング,MD；SIU・スクール・オブ・メデイシン,メモリアル・メディカル・センター,セント・ジョーンズ・ホスピタル,スプリングフィールド,IL：ラリー・アイ・フォン・ベーレン,MD、セルジオ・ラビノビッチ,MD、ナンシー・カルドリ,MD；スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ,フィラデルフィア,PA,USA、ブレントフォード,ミドルセックス,UK、メルボルン,オーストラリア、オウクビル,オンタリオ,カナダ：ロビン・サルツマン,MD、ロン・ブーン,B.Sc(Hons).,C.Biol.,M.I.Biol.、デイビッド・フィッツ,PhD、チャールズ・グライアー,PhD、デイビッド・グリフィン、ダンカン・マッケイ、リチャード・バーケンマイアー、シモン・ビショップ、ジー・リン・マークス,MD、レスリー・ロック,PhD、レジナ・ジュレビッツ,RPh、スーザン・ウェイル,BSN、トーマス・マイエフスキ、キャロル・フレイザー、アン・グルスマン、ジェイムズ・マクドナルド、パム・マーフィー、カスリン・スティード、メアリ・ベス・ウェイガート、メアリ・レビディオティス、マリリン・ホサング、ジム・パーソンズ；サニーブルック・メディカル・センター、トロント、オンタリオ、カナダ：アニタ・アール・ラクリス,MD；トロント,オンタリオ,カナダ：ゲイリー・ディー・シャハター,MD、リッキー・ケイ・シャハター,MD；ユニバーシティー・オブ・アデレイド,アデレイド,サウス・オーストラリア：ジョン・マーリー,MD、デイビッド・ゴードン,MD、ピーター・ハルスワース,PhD、ダイアン・マーカム,RN、エリザベス・ウィルキンソン,RN、エム・ジェラルディン・スミス,RN；ユニバーシティー・オブ・アリゾナ・ヘルス・サイエンシズ・センター,タクソン,AZ：ケビン・ウェルチ,MD;ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア,サン・ジエゴ・スクール・オブ・メディシン／VA  メディカル・センター,サン・ジエゴ,CA：ダニエル・ピアクアジオ,MD、アン・フレミング,RN；ユニバーシティー・オブ・シンチナチ,シンシナチ,OH：デブラ・エル・ブレネマン,MD、バクタ・ブイ・シェティー,MD、スティーブン・マンダース,MD、ボリス・ルシュニアク,MD、ユニバーシティー・オブ・マイアミ,マイアミ,FL：ダニエル・ホーガン,MD；ユニバーシティー・オブ・ニューカッスル,カラガム,ニュー・サウス・ウェールズ,オーストラリア：アレクサンダー・レイド,MD、ジー・タンノク,MD、ナネット・ディック,RN、ローナ・クロスリー,RN；ユニバーシティー・オブ・テキサス・メディカル・ブランチ,ガルベストン,TX：スティーブン・ケイ・タイリング,MD,PhD、ロバート・パービス,MD、デイナ・ダイブン,MD、ニール・ポーター,MD；ユニバーシティー・オブ・テキサス・メディカル・スクール・アット・ヒューストン,ヒューストン,TX：アデレイド・エイ・ヘバート,MD、ジョン・ブラッドフォード・ボウデン,MD、キース・エドワード・シュルツ,MD；ユニバーシティー・ホスピタル・サスカトゥーン,サスカチェワン,カナダ：カート・イー・ウィリアムズ,MD、ジェイエム・コンリー,MD、シー・アンダーソン,MD；VA  メディカル・センター,ミネアポリス,MN：ジャネレン・スミス,MD、ナンシー・クリウォニス,MD；VA  メディカル・センター,セプルベダ,CA：メイダリン・シーワイ・ヘング,MD；ボランティアーズ・イン・ファーマシューティカル・リサーチ,ブライアン,TX：テッド・エル・リー,MD、テリー・ジョーンズ,MD；ウェナチー・バリー・クリニック,ウェナチー,WA：リチャード・タッカー,MD、バイロン・ダブリュ・リー,MD、クーキー・オウグル；ウェストレイク・ビレッジ,CA／シミ・バリー,CA：ジェイミズ・エス・ワイントラウブ,MD；ウェストミード・ホスピタル,ウェストミード,オーストラリア：エイ・カニンガム,MBBS,MD、ドミニク・ドワイヤー,MBBS、デイビッド・ホーランド,MBBS、マーガレット・フォードハム,RN、グリーム・ミラー,MBBS、テリナ・シルベスター,RN；ウェスト・ペイシズ・フェリー・ホスピタル,アトランタ,GA：スティーブン・アイ・マーロウ,MD,マーク・エル・タナー,MD；ホイートリッジ,CO：パスカル・エイ・ディロレンゾ,MD
0003768527.tif 000006
0003768527.tif 000007
0003768527.tif 000008
文献
１．ゲルブ，エル・ディー（Gelb,LD.）  バリセラ・ゾスター・ウイルス・インフェクションズ（Varicella zoster virus infections）  カレ・オピニ・インフェクト・ディジ（Curr Opin Infect Dis.）１９８９年；第２巻：２５６〜２６１頁
２．ポーテノイ，アール・ケイ（Portenoy,RK.）、デュマ，シー（Duma,C.）、フォリー・ケイ・エム（Foley,KM.）  アキュート・ヘルペティック・アンド・ポストヘルペティック・ニューラルジア：クリニカル・レビュー・アンド・カレント・マネージメント（Actute herpetic and postherpetic neuralgia:clinical review and current managemant）  アニュ・ニューロロ（Ann Neurol.）１９８６年；第２０巻：６５１〜６６４頁
３．レッサー，ジェイ・ディー（Loesser,JD.）  ヘルペス・ゾスター・アンド・ポストヘルペティック・ニューラルジア（Herpes zoster and postherpetic neuralgia）  ペイン（Pain）１９８６年；第２５巻：１４９〜１６４頁
４．ストロメン，ジー・エル（Strommen,GL.）、プチノ，エフ(Pucino,F.)、タイト，アール・アール（Tight,RR.）、ベック，シー・アイ（Beck,CI.）  ヒューマン・インフェクション・ウィズ・ヘルペス・ゾスター：エチオロジー、パソフィジオロジー、ダイアグノシス、クリニカル・コース、アンド・トリートメント（Human Infection with herpes zoster:Etiology,pathopysiology,diagnosis,clinical course,and treatment）  ファーマコセラピー（Pharmacotherapy）１９８９年；第８巻：５２〜６８頁
５．デモラガス，ジェイ・エム（Demoragas,JM.）、キアランド，アール・アール（Kierland,RR.）  ジ・アウトカム・オブ・ペイシャンツ・ウィズ・ヘルペス・ゾスター（The outcome of patients with herpes zoster）  アーチ・ダーマトロ（Arch Drematol.）１９５７年；第７５巻：１９３〜１９６頁
６．ウッド・エム・ジェイ（Wood,MJ.）、オガン，ピー・エイチ(Ogan,PH.)、マケンドリック，エム・ダブリュ（McKendrick,MW.）、ケア・シー・ディー（Care,CD.）、マクジル，ジェイ・アイ（McGill JI.）、ウェッブ・イー・エム（Webb,EM.）  エフィカシー・オブ・オーラル・アシクロビア・トリートメント・オブ・アキュート・ヘルペス・ゾスター（efficacy of oral acyclovir treatment of acute herpes zoster）  アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Am.J.Med.）１９８８年；第８５巻（補２Ａ）：７９〜８３頁
７．ハフ，ジェイ・シー（Huff,JC.）、バルフォー，エイチ・エイチ（Balfour,HH.）、ラスキン，オー・エル（Laskin,OL.）、コナー，ジェイ・ディー（Connor JD.）、コリー，エル（Coley,L.）ら  セラピー・オブ・ヘルペス・ゾスター・ウィズ・オーラル・アシクロビア（Therapy of herpes zoster with oral acyclovir）  アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Am.J.Med.）１９８８年；第８５巻（補２Ａ）：８４〜８９頁
８．マケンドリック，エム・ダブリュ（McKendrick,MW.）、マクジル，ジェイ・アイ（McGill JI.）、ウッド・エム・ジェイ（Wood,MJ.）  ラック・オブ・エフェクト・オブ・アシクロビア・オン・ポストヘルペテイック・ニューラルジア（Lack of acyclovir on postherpetic neuralgia）  ブリ・メディ・ジャーナル（Br Med J.）１９８９年；第２９８巻：４３１頁
９．ハフ，ジェイ・シー（Huff,JC.）、ドゥルカー，ジェイ・エル（Drucker,JL.）、クレマー，エイ（Clemmer,A.）、ラスキン，オー・エル（Laskin,OL.）、コナー，ジェイ・ディー（Connor JD.）、ブライソン，ワイ・ジェイ（Bryson,YJ.）  エフェクト・オブ・オーラル・アシクロビア・オン・ペイン・リゾリューション・イン・ヘルペス・ゾスター：ア・リアナリシス（Effect of oral acyclovir on pain resolution in herpes zoster:A reanalysis）  ジャーナル・オブ・メディ・ウイロロ（J Med Virol.）１９９３年；第１巻（補１）：９３〜９６頁
１０．ウッド・エム・ジェイ（Wood,MJ.）、ジョンソン，アール・ダブリュ（Johnson,RW.）、マケンドリック，エム・ダブリュ（McKendric,MW.）、テイラー，ジェイ（Taylor,J.）、マンダル，ビー・ケイ（Mandal,BK.）、クルックス、ジェイ（Crooks,J.）  ア・ランダマイズド・トライアル・オブ・アシクロビア・フォー・セブン・デイズ・オア・トウェンティワン・デイズ・ウィズ・アンド・ウィズアウト・プレドニソロン・フォー・トリートメント・オブ・アキュート・ヘルペス・ゾスター（A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with or without prednisolone for treatment od acute herpes zoster）  ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Engl J Med）１９９４年；第３３０巻：８９６〜９００頁
１１．プー，エム（Pue,M.）、ベネット，エル・ゼット（Benet,LZ.）  ファーマコキネティクス・オブ・ファムシクロビア・イン・マン（Pharmakokinetics of famciclovir in man）  アンチバイラル・ケミ・ケモセラ（Antiviral Chem Chemother）１９９３年；第４巻（補）：４７〜５５頁
１２．ボイド，エム・アール（Boyd,MR.）、ベイコン・ティー・エイチ（Bacon,TH.）、サットン，ディー（Sutton,D.）、コール，エム（Cole,M.）アンチヘルペスウイルス・アクティビティー・オブ・９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン（ＢＲＬ３９１２３）・イン・セル・カルチャー（Antiherpesvirus activity of 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanine(BRL39123)in cell culture）  アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・ケモセラ（Antimicrob Agents Chemother）１９８７年；第３１巻：１２３８〜１２４２頁
１３．ボイド，エム・アール（Boyd,MR.）、ブーン，アール・ジェイ（Boon,RJ.）、フォウルス，エス・イー（Fowles,SE.）、パガノ，ケイ（Pagano,K.）、プリンス，ダブリュ・ティー（Prince,WT.）、サットン，ディー（Sutton,D.）ら  サム・バイオロジカル・プロパーテイーズ・オブ・ＢＲＬ４２８１０、ア・ウェル−アブソーブド・オーラル・プロドラッグ・オブ・ザ・アンチ−ヘルペスウイルス・エイジェントＢＲＬ３９１２３（Some biological properties of BRL42810,a well-absorbed oral prodrug of anti-herpesvirus agent BRL39123）  アンチバイラル・リサ（Antiviral Res.）１９８８年；第９巻：１４６頁
１４．ボイド，エム・アール（Boyd,MR.）、サフリン，エス（Safrin,S.）、カーン，イー・アール（Kern,ER.）  ペンシクロビア：ア・レビュー・オブ・スペクトラム・オブ・アクティビティー、セレクティビティー、アンド・クロス−レジスタンス・パターン（Pencyclovir:a review of spectrum of activity,selectivity, and cross-resistance pattern）  アンチバイラル・ケミ・ケモセラ（Antiviral Chem Chemother.）１９９３年；第４巻（補）：３〜１１頁
１５．ベイコン，ティー（Bacon,T.）、シナジ，アール（Schinazi,R.）  アン・オーバービュー・オブ・ザ・ファーザー・エバリュエイション・オブ・ペンシクロビア・アゲインスト・ヘルペス・シンプレックス・ウイルス・アンド・バリセラ−ゾスター・ウイルス・イン・セル・カルチャー、ハイライティング・コントラスツ・ウィズ・アシクロビア（An overview of the further evaluation of pencyclovir against herpes simplex virus and varicella-zoster virusin cell culture, highlighting contrasts with acyclovir）  アンチバイラル・ケミ・ケモセラ（Antiviral Chem Chmother.）１９９３年；第４巻（補）：２５〜３６頁
１６．ドクラーク，イー（DeClerq,E.）  コンパラティブ・エフィカシー・オブ・アンチヘルペス・ドラッグス・イン・ディファレント・セル・ラインズ（Comparative efficacy of antiherpes drugs in different cell lines）  アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・ケモセラ（Antimicrob Agents Chemother）１９８２年；第２１巻：６６１〜６６３頁
１７．アーンショー，ディー・エル（Earnshaw,DL.）ベイコン，ティー・エイチ（Bacon,TH.）、ダーリソン，エス・ジェイ（Darlison,SJ.）、エドマンズ，ケイ（Edmunds,K.）、パーキンス，アール・エム（Perkins,RM.）、ベア・ホッジ，アール・エイ（Vere Hodge RA）  モード・オブ・アンチバイラル・アクション・オブ・ペンシクロビア・イン・ＭＲＣ−５・セルズ・インフェクティッド・ウィズ・ヘルペス・シンプレックス・ウイルス（Mode of antiviral action of pencyclovir in MRC-5 cells infected with herpes simplex virus）  アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・ケモセラ（Antimicrob Agents Chemother）１９９２年；第３６巻：２７４７〜２７５７頁
１８．スタンドリング−コックス，アール（Standring-Cox,R.）、ベイコン・ティー・エイチ（Bacon,TH.）、ハワード・ビー（Howard,B.）、ギルバート・ジェイ（Gilbart,J.）、ボイド，エム・アール（Boyd,MR.）  プロロングド・アクティビティー・オブ・ペンクロビア・アゲインスト・バリセラ−ゾスター・ウイルス・イン・セル・カルチャー［アブストラクト］  プログラム・アンド・アブストラクツ・オブ・ザ・セブンス・インターナショナル・コンファランス・オン・アンチバイラル・リサーチ・チャールストン、ＳＣ（Program and Abstracts of the 7th International Conference on Antiviral Research.Charleston,SC）１９９４年：１１４頁
１９．コックス，ディー・アール（Cox,DR.）  リグレッション・モデルズ・アンド・ライフ・テイブルズ（ウィズ・ディスカッション）（Regression models and life tables）（with discussion）  ジャーナル・ローヤル・スタ・ソサ、シリーズＢ（J Royal Stat Soc,Series B）１９７２年；第３４巻：１８７〜２２０頁
２０．ホックバーグ，ワイ（Hochberg,Y.）  ア・シャープナー・ボンフェローニ・プロシジャー・フォー・マルチプル・テスツ・オブ・シグニフィカンス（A sharpner Bonferroni procedure for multiple tests of singnificans）  バイオメティカ（Biometika）１９８８年；第７５巻（４）：８００〜８０２頁
２１．マケンドリック，エム・ダブリュ（Mckendrick MW.）、マクジル，ジェイ・アイ（McGill JI.）、ホワイト，ジェイ・イー（White,JE.）  オーラル・アシクロビア・イン・アキュート・ヘルペス・ゾスター（Oral acyclovir in acute herpes zoster）  ブリ・メディ・ジャナル（Br Med J.）１９８６年；第２９３巻：１５２９〜１５３２頁
２２．ウッド，エム・ジェイ（Wood,MJ.）、マケンドリック，エム・ダブリュ（McKendrick,MW.）、マクジル，ジエィ・アイ（McGill,JI.）  オーラル・アシクロビア・フォー・アキュート・ヘルペス・ゾスター・インフェクションズ・イン・イミューン−コンピテント・アダルツ（Oral acyclovir for acute herpes zoster infections in immune-competent adults）  インフェクション（Infection）１９８７年；第１５巻（補１）：Ｓ９〜１３
２３．ササドゥス，ジェイ・ジェイ（Sasadeusz,JJ）、サックス，エス・エル（Sacks,SL.）  システミック・アンチバイラルズ・イン・ヘルペスウイルス・インフェクションズ（Systemic antivirals in herpesvirus infections）  ダーマ・クリニクス（Derm.Clinics）１９９３年；第１１巻１７１〜１８５頁
２４．モートン，ピー（Morton,P.）、トムプソン，エイ・エヌ（Thompson,AN.）  オーラル・アシクロビア・イン・ザ・トリートメント・オブ・ヘルペス・ゾスター・イン・ジェネラル・プラクティス（Oral acyclovir in the treatment of herpes zoster in general practice）  ニュージーランド・メデイ・ジャーナル（NZ Med J.）１９８９年；第１０２巻：９３〜９５頁
２５．コボ，エム・エル（Cobo,ML.）、フォウルクス，ジー・エヌ（Foulks,GN.）、リーセガング、ティー（Liesegang,T.）、ラス・ジェイ（Lass,J.）、サトフィン，ジェイ・イー（Sutphin,JE.）、ウィルヘルムス，ケイ（Wilhelmus,K.）  オーラル・アシクロビア・イン・ザ・トリートメント・オブ・アキュート・ヘルペス・ゾスター・オフタルミカス（Oral acyclovir in the treatment of acute herpes zoster ophthalmicus）  オフタルモロジー（Ophthalmology）１９８６年；第９３巻（６）：７６３〜７７０頁
２６．ワトソン，ピー・エヌ（Watson,PN.）、エバンズ，アール・ジェイ（Evans,RJ.）  ポストヘルペティック・ニューラルジア：  ア・レビュー（Posthewrpetic neuralgia:A review）  アーチ・ニューロロ（Arch Neurol.）１９８６年；第４３巻：８３６〜８４０頁
0003768527.tif 000009
0003768527.tif 000010
0003768527.tif 000011
0003768527.tif 000012
【図１Ａ】
0003768527.tif 000015
【図１Ｂ】
0003768527.tif 000016