(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルバマゼピンの経口投与のための薬剤運搬組成物であって、
（ａ）カルバマゼピンを含む徐放ユニット、
（ｂ）カルバマゼピンを含む即時放出ユニット、および
（ｃ）カルバマゼピンを含む腸溶放出ユニット
よりなり、前記（ａ），（ｂ）および（ｃ）の成分の組合せがカルバマゼピンの治療有効量を含み、ここで前記徐放ユニットが５．０％乃至２５％（重量／重量）の範囲の量で存在し、前記即時放出ユニットが１５．０％乃至７０．０％（重量／重量）の範囲の量で存在し、また前記腸溶放出ユニットが１０．０％乃至５０．０％（重量／重量）の範囲の量で存在することを特徴とする薬剤運搬組成物。
【請求項２】
請求の範囲第１項記載の薬剤運搬組成物であって、ここで前記徐放ユニットが１．０％乃至２５％（重量／重量）の範囲の量の剤皮で被覆され、また前記腸溶放出ユニットが１．０％乃至１５．０％（重量／重量）の範囲の量の剤皮で被覆されることを特徴とする薬剤運搬組成物。
【発明の詳細な説明】
この発明は、カルバマゼピンの安定しまた変化しない血液水準を提供するカルバマゼピンのデリバリー方法に関する。カルバマゼピンの血液水準は癲癇並びに他の精神病、神経系及びその他の疾患の治療に必要な治療学の範囲内にある。
カルバマゼピンは、発作疾患、三叉神経痛、およびごく最近では躁鬱病を治療するために臨床で使用されるイミノスチルベン誘導体である。
カルバマゼピンは不溶解あるいは可能性にすることが困難であるものとして当業者に知られている。加えて、そのようなカルバマゼピンをペレットの形態で高負荷にすることも困難である。
この出願で使用される高負荷という用語は、カルバマゼピンを重量で少なくとも６０％含むことを意味する。ここで使用されまた既知のことでもあるが、ロバストペレットという用語は、投薬形態に加工し、標準のコーティング処理を行う間およびそれ以後もその物理的完全性を保持することのできるペレットを意味する。
この発明は、カルバマゼピンのデリバリーのための方法および組成物を提供し、それは治療学の範囲内でカルバマゼピンの安定しまた変化しない血液水準を提供する。カルバマゼピンの治療学的範囲は一定期間内にわたり、約６μｇ／ｍから約１２μｍｇ／ｍｌまでである。カルバマゼピンの血液水準が４μｇ／ｍｌ以下の場合には、臨床疾患を治療するには効果がなく、また１２μｇ／ｍｌ以上の血液水準では、神経筋障害、心臓血管あるいは胃腸の作用のような望ましくない副作用を生じがちであることが発見されている。
この発明は、カルバマゼピン（Ｃ）の血液水準を、Ｃ最大値／Ｃ最小値の変化あるいは変動を最小にするようにその血液水準を維持することにある。血液水準Ｃ最小値／Ｃ最大値の比率の許容変動値は、約０．６から約１．０の範囲であろう。もっとも望ましくは、その変化あるいは変動値は、約０．８から約１．０までである。
この発明は、必ずしもそれに限定されないが、鬱病、三叉神経痛、慢性の疼痛状態、頭痛、およびコカイン、アルコール、アヘン、ニコチンなどの常用状態、その他強迫性疾患および心臓血管症などの疾患を治療するのに有効なカルバマゼピンの血液水準の治療学的範囲を維持する。
この発明の一つ実施例は、少なくとも１日１回、望ましくは１日２回投与されるカルバマゼピンのデリバリーの徐放方法を提供する。従って、この発明の一局面に応じて、少なくとも１２時間の間にわたり、約４μｇ／ｍｌから約１２μｇ／ｍｌの治療学的範囲内でカルバマゼピンの安定した不変の血液水準を患者に維持させる方法が提供される。この発明に従って、前記記載の治療学的範囲内で、カルバマゼピンの血液濃度は、少なくとも１２時間の間に６０％以下で望ましくは４０％以下で、もっとも望ましくは２０％以下で変化する。
この発明のカルバマゼピンのデリバリー方法は、舌下、粘膜経由、経皮、非経口注射および望ましくは経口等の投与の経路を提供する。非経口注射による投与は、１２時間で約１００ｍｇから約１０００ｍｇのカルバマゼピン量を必要とする。投薬の形態は、必ずしもそれに限定されないが、液体、錠剤、カプセル、吸引投薬形態、チワブル錠剤、ペレットおよび経皮膏薬などである。
ロバストペレット以外にここで記載されているようなペレットを作ることは可能であることがこの出願により予期される。
この発明の一つの局面は、カルバマゼピンの同等もしくは異なった濃度の１個もしくはそれ以上の単一のユニットの投薬形態のものを投与することを含むデリバリーの徐放方法を提供する。そにようなユニットのそれぞれは、前記記載の治療学的範囲内でカルバマゼピンの血液水準を維持するように、少なくとも１２時間にわたり異なった時間内にその容量を放出するよう設計されている。
ここで使用されているＷ／Ｗという用語は、全体としてユニット投薬の重量に対し特定される材料の重量対重量比を表す。
治療学的範囲を達成し維持するために、１２時間当りカルバマゼピン約４００ｍｇから約６００ｍｇまでの投薬量が必要とされる。このために、カルバマゼピンとして、ペレット容量の３０％（Ｗ／Ｗ）以上であることが望ましい。下記のものは、徐放製剤形態に含むことのできる各種成分の代表的な例である。
カルバマゼピンにとっては、単一形態の多重ユニット投薬形態で３個の異なったタイプのユニットを持つことが望ましい。第１のユニットは、即時放出される投薬形態で、ペレット形態が望ましい。この成分は、必要であれば粉にすることもできる。いずれの場合においても、ペレットは界面活性剤を有し、それはラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノ酪酸グリセリン、界面活性ポリマーのプルロニックライン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ｌｉｎｅ）のいずれかのもの、あるいはその他適切な界面活性を有する材料あるいは上記の組合せなどである。望ましくは、界面活性剤はモノグリセリン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムの組合せである。この成分にある材料の濃度は約０．０５％から約１０．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲にすることができる。
ペレットは投薬形態を適度に円形のユニットにする適切な方法を経由して作られる。この方法例えば単純な造粒、続くふるい分け、押出しおよびマルメリゼーション、回転造粒、あるいは適度のサイズと強度を持つペレットが出来るような何らかの団粒化方法であることができる。
前に述べたように、望ましい形態はミキシングおよびデミキシングを考慮するためにペレットになるけれども、粉として即時放出成分を持つことは可能である。
この最初のペレットのための薬品および界面活性剤を混合される材料は、団粒化が生じるのを許容するのに十分な結合性を持つ必要がある。これらの材料は、必ずしもそれに限定されないが、微結晶性セルロース（アヴィセルなど）、とうもろこしでんぷん、前糊化でんぷん（スターチ１５００、あるいはナショナル１５５１）、ジャガイモでんぷん、カルボキシメチル化でんぷんナトリウム、カルボキシメチル化セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、並びにいずれかのセルロースエーテルなどである。加えて、ゴム質（例：グアールゴム）などのような結合材、アルジネート、キトーサン、ゼラチンおよびゼラチン誘導体などのような天然結合材および誘導体もまた有用である。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（ユードラジット，カルボポールなど）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成ポリマーも、この発明の目的に対する結合材および基質形成材として有用である。全体として、あるいは個別に相互に組合せてこれらの物質が約１．０％から約６０．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内に存在することは有用である。望ましくは、これらの物質が約３０％から約５０％（Ｗ／Ｗ）で存在することである。
活性成分の溶解を促進するために、ディスインテグラント（崩壊剤）をペレットに組み入れることも必要である。この目的のために、何れかの適切なディスインテグラントをここで利用することができるが、それは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋結合カルボキシメチルでんぷんナトリウム（エクスプロタブ、プリモジェル）、架橋結合ＰＶＰ（プラスドンＸＬ）、あるいは錠剤崩壊性を持つ何らかのその他の材料である。
最初の作業実施例としては、下記の実施例１から１０を参照されたい。
第２のペレットは徐放プロファイルを持ち、胃腸管におけるｐＨの変化、およびカルバマゼピンの吸収に関するｐＨ変化の影響を調整できるようにする必要がある。このペレットはペレットＡで言及されたすべての成分、並びにペレットの小生息区でのｐＨを減少させるのに有用であるいくつかの有機酸を持たねばならず、かくして溶解を促進することになる。これらの材料は、必ずしもそれに限定されないが、クエン酸、乳酸、酒石酸、あるいはその他の適切な有機酸である。これらの材料は約０から１５．０％（Ｗ／Ｗ）までの濃度で存在し、望ましはくはこれらの材料は約５．０％から約１０％（Ｗ／Ｗ）までの濃度で存在することになろう。これらのペレットを製造する方法は、下記のペレットに関する前記記載の方法と一致している。
ペレットに加えて、この成分は、薬品のペレットからの放出が制御され６−１０時間にわたり放出されるように、ペレットの表面に適用される制御被膜を持たねばならない。この目的に利用される材料は必ずしもそれに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその他いずれかのセルロースエーテル、並びにエタクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー（ユードラジット）、あるいはいずれか他のアクリル酸誘導体（カルボポール、他）などが使用できる。加えて、腸溶材料は更に単独で、もしはく非ｐＨ感性コーティングと組合せて使用することができる。これらの材料は、必ずしもそれに限定されないが、フタール酸ヒドロキシメチルセルロースおよびすべてのセルロースエーテルのフタール酸エステルである。加えて、アクリル酸誘導体のフタール酸エステル（ユードラジット）、あるいはフタール酸セルロースアセテートがある。これらのコーティング材料は、約１．０％（Ｗ／Ｗ）から約２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で表面コーティングに使用することができる。望ましくは、これらのコーティング材料は約８．０％から１２．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある。
第２のペレットの作業実施例として、後記の実施例１１から２０までを参照されたい。
このシステムにおける第３のペレットは、質的には第２のペレットと類似のものであり、このペレットの製造方法は最初の２種のペレットのそれと変わらず、ペレット内部の微小環境はペレットＢのそれと一致する。しかしこのペレットは、胃腸管の低部でのｐＨで崩壊する何らかの内部成分を持つ必要がある。かくして、胃腸管の低部での侵食および崩壊を容易にするために、何らかの腸溶性あるはｐＨ感性の材料をペレットに含ませる必要がある。この材料は必ずしもそれに限定されないが、アセチルフタール酸セルロース、フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、それ以外のいずれかのフタール酸セルロースエーテル、フタール酸のアクリル酸誘導体のいずれかのもの（ユードラジット）並びに腸溶性コーテイング材料、例えばシェラック、ゼイン、あるいはその他のものである。ペレット内でのこれら材料の濃度は約１．０％から約１５．０％（Ｗ／Ｗ）であり、望ましくは材料の濃度は、約５．０％から約１０．０％（Ｗ／Ｗ）であるべきである。
この第３ペレットのコーティングは、ペレットＢのコーティングと類似するものであるが、前者はそれと関連するｐＨ感性が可成り高いことが異なる。したがって、ペレットＣを前記記載のｐＨ感性あるいは腸溶性コーティング材料と単独で、あるいは前記記載のコーティング材料のいずれかと併用して被覆することが望ましい。このペレットのこのコーティング水準は、約１．０％から約１５．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲であるべきで、材料濃度は望ましくは約５．０％から１２．０％（Ｗ／Ｗ）である。
第３ペレットの作業実施例としては、後記の実施例２１から２８を参照されたい。
各ペレットはそれに割り当てられた製剤形態と関連するそれ自身の溶解プロファイルを有している。３ユニットの目標溶解曲線は第１図で見ることができる。この図は材料の目標溶解度と共に、３ユニットの図解を示している。この発明で選ばれた製剤形態に依存して、ペレットにそれぞれの正確な割合を調節することが必要となる。製剤形態の最初のユニットの量は、望ましくは約５．０％から２５．０％までの範囲である。投薬形態で第２のユニットの量は約１５．０％から約９０．０％の範囲である。第３ユニットの投薬形態は約５．０％から約３０．０％までの範囲にある。
この発明はのもう一つの局面に従って、カルバマゼピンが高負荷で存在するロバストペレットの形態での薬品組成物が提供される。より詳細には、このロバストペレットはカルバマゼピンを少なくとも重量で６０％、望ましくは７０％あるいはそれ以上、もっとも望ましくは８０％あるいはそれ以上の量で含んである。ペレットは結合剤で形成され、結合剤は疎水性および親水性の両方の性質を持つ両親媒体ポリマーよりなる薬品許容可能なキャリアである。両親媒性ポリマーは、望ましくは油に水を、および水に油を入れるエマルジョンの双方を形成することも可能である。そのようなポリマーは、通常疎水性および親水性の部分を両方とも持つことになる。一般的に、そのようなポリマーは、疎水性の半分と親水性の半分の両方をもつモノマーから、あるいは疎水性モノマーを親水性モノマーと共重合することによって製造することができる。
ロバストペレットを調製するに当り、ロバストペレット形成する際に結合材料あるいは、キャリアとして用いられる両親媒性ポリマーは、ロバストペレット形成の前に製剤形態で提供される。ロバストペレットを調剤するために使用される活性薬品、前記記載の両親媒性ポリマー、およびその他の成分を含むこの調剤形態は、高負荷のカルバマゼピンを含む固形ロバストペレットを作るために次いで顆粒状にされる。この発明で使用される薬品許容両親媒体ポリマーは、使用される両親媒体ポリマーの界面活性に依存して、固形両親媒体ポリマー、あるいは両親媒性ポリマーの溶液、もしくは両方の混合物よりなる。
出願人には何らかの理論的推論に拘束する意図はないけれども、カルバマゼピンは事実疎水性になる傾向があり、より疎水性の傾向（高い界面活性）を持つ両親媒性ポリマーはカルバマゼピンの高負荷に対してより優れた結合剤として作用するものと考えられる。従って、使用される特異な両親媒体ポリマーに依存して、ポリマーが固形としてあるいは溶液としてより高い界面活性を示すかどうかが、製剤形態を形成するロバストペレットにおいて両親媒性ポリマーの溶液および固形の両親媒性ポリマーの混合物を使用することが最良であるかどうか、あるいはロバストペレット製剤形成に両親媒性ポリマー溶液を使用することが最良であるかどうかを決定する。適切な両親媒性ポリマー製剤は次いで顆粒化されてロバストペレットにされ得るが、なお、一方で不溶な活性薬品の高負荷も達成させる。
ある場合には、ポリマーに界面活性を提供する界面活性剤を用いて、疎水性および親水性の両方の部分を持たないポリマーに混合することにより、製剤形態に使用される両親媒性ポリマーを提供することも可能である。
ロバストペレットを生産する際に固形両親媒体ポリマーおよび両親媒体ポリマー溶液の混合物を使用する時には、この発明は、両親媒性ポリマーが、両親媒性ポリマー溶液および固形両親媒体ポリマー混合物の重量で少なくとも５％を構成するように提供する。望ましくは、両親媒性ポリマー溶液は、両親媒性溶液および固形両親媒性ポリマーの混合物全体の７０％以下である。もっとも望ましくは、両親媒体ポリマー溶液は、両親媒性ポリマー溶液および固形両親媒性ポリマーの全混合物の重量で約４０％から６０％までを構成するものである。一般にポリマー溶液は、重量でポリマーの４％から２０％の物を含んでいる。
この発明のもう一つの実施例において、同じ両親媒性ポリマーが、溶液および固形の両親媒性ポリマーの両方で使用される両親媒性ポリマーの混合物を使用するものがある。付加的には、この発明は更に溶液および固形の両親媒性ポリマーとして使用される２種の異なった両親媒性ポリマーを提供する。
この発明で使用される両親媒性ポリマーは、多種多様の薬品許容両親媒性ポリマーのいずれかであり得る。これらの代表的な例として一般に言及されるものは、界面活性を有するすべてのビニルピロリドン、すべてのポリヒドロキシル、およびすべてのエトキシル化ポリマーである。特異的な例として、言及されるものは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＶＡ）コポリマー（コリドンＶＡＧ４）、無水マレイン酸ポリエーテル、ポリエチレングリコール、エステル化セルロースポリソルビン酸塩、ポリアクリル樹脂、酢酸ポリビニルあるいはプルロニクス（pluronics）、例えばオキシエチレンおよびオキシプロピレンのコポリマーなどである。
一般に、ここに記載された大抵の薬品許容両親媒性ポリマーは、平均分子量が少なくとも５，０００であり、望ましくは少なくとも５０，０００である。
望ましい実施例において、両親媒性ポリマーは平均分子量の大きいポリビニルピロリドンである。高分子量のポリビニルピロリドンは、少なくとも１００，０００の分子量を持つものとして周知である。高分子量を有するポリビニルピロリドンの代表例として言及されるＰＶＰ  Ｋ−９０は平均分子量として３６０，０００を有する。
両親媒性ポリマーおよびカルバマゼピンに加えて、ペレットは薬品ペレットの形成に使用される他の材料を含むことができる。そのような成分の代表的な例として、必ずしもそれに限定されないが、薬品許容充填剤、界面活性剤、結合剤および崩壊剤、などがあり、その特異な例は後述する。
この発明の望ましい一つの実施例は、そのロバストペレットが、患者の血液濃度を約４μｇ／ｍｌから約１２μｇ／ｍｌで少なくとも１２時間維持することのできるカルバマゼピンの一定量を含み、そこではカルバマゼピンの血液濃度が２０％以上には変化しないようにすることを提供する。
この発明のもう一つの実施例は、治療上の範囲内でまた前に記述されたように血液濃度を維持するのに十分な有効量のカルバマゼピンおよび薬品許容キヤリアよりなる患者を治療するための一つの組成物を提供する。
このような投薬形態を使って、２４時間毎に投与されるカルバマゼピンの投薬量は、約８００ｍｇから約１２００ｍｇまでであることが望ましい。投薬量はカルバマゼピンの治療上の血液水準を維持するために、患者の年令、性および体重に準拠して投与医師により調節される。
カルバマゼピンは、少なくとも１２時間にわたり血流で吸収されることが必要であるため、薬品は好ましい吸収のため十分に高い領域で胃腸管に確実に残る投薬形態で投与されることが望ましい。治療範囲のカルバマゼピンの１２時間当り約４００ｍｇから約６００ｍｇの投薬量を達成し、維持するために、ペレット内で薬品が高負荷である必要がある。
この発明のもう一つの目的は、カルバマゼピンのロバストペレットを生産する方法を提供することであり、これは製剤形態を形成するペレットを混合することよりなり、薬品許容両親媒性ポリマーおよびカルバマゼピンの混合物を含み、それは次いで顆粒化されロバストペレットにされる。
この発明の望ましい実施例において、薬品組成物はカルバマゼピンを重量で少なくとも６０％、望ましくは７０％もしくはそれ以上の割合で含有する。より望ましくは、この発明は重量でカルバマゼピンを８０％あるいはそれ以上含む薬品組成物を提供する。このようなカルバマゼピンの代表的な例として、下記のものを言及することが出来る：カルバマゼピン、イブプロフェン、ジェムフィブリゾル、フルタミド、エストラジオル、アルパゾラム、トリアゾラム、ローラゼパム、およびインドメタシン。
ここで使用されるＷ／Ｗという用語は、全体としてのユニット投薬形態の重量を特定する材料の重量対重量比を表わす。
望ましい、一実施例に従って、カルバマゼピンが高負荷で存在するロバストペレットが提供される。特に望ましい実施例において、カルバマゼピンとしてカルバマゼピンを含む３個の異なったタイプのペレットが生産される。その１個は即時放出製剤であり、第２のものは徐放製剤であり、また第３のものはｐＨ依存型製剤である。
一般に３個の異なったタイプのペレットは口腔デリバリーの単一投薬に化合される。即時放出製剤は高負荷のカルバマゼピンを有しており、ロパストペレット製剤として形成されることもあり、そうでない場合もある。しかしそれはカルバマゼピンを早く放出できなければならないように形成される。徐放およびｐＨ依存型製剤は高負荷のカルバマゼピンを有するロバストペレットとして形成され、もっとも望ましくはとロバストペレットを形成するために、両親媒性ポリマー（キャリアあるは結合材）として１００，０００の平均分子量を持つ高分子量のポリビニルピロリドンを使用することによって製剤される。ロバストペレット生産において、望ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）はペレット形成の前にＰＶＰの溶液として製剤に提供される。両親媒性ポリマーを溶液の形で１００％持つことが好ましいが、固形のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルピロリドン溶液の混合物を利用することができ、そこではＰＶＰ溶液は混合物の少なくとも５０％以上であり、望ましくは固形ＰＶＰおよびＰＶＰ溶液の混合物の７０％以上である。ＰＶＰ溶液はＰＶＰを重量で約４％から約２０％含むものとする。
高負荷のカルバマゼピンに加えて、第１ユニットは即時放出投薬形態を生成するのに一般的に使用されるタイプの成分で製剤される。これらの材料は、必ずしもそれに限定されないが、微結晶性セルロース（アビセルなど）、トウモロコシでんぷん、前糊化でんぷん（スターチ１５００あるいはナショナル１５５１など）、ジャガイモでんぷん、カルボキシメチル化でんぷんナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース並びにセルロースエーテルのいずれかのものである。
カルバマゼピンの溶解を溶液にするために崩壊剤をこの第１ユニットに組み入れること必要である。この目的のために何らかの適切な錠剤崩壊剤、例えば架橋結合カルバマゼピンメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋結合カルボキシメチルでんぷんナトリウム（エクスプロタブ、プリモジェル）、架橋結合ＰＶＰ（プラスドンＸＬ）、あるいは他の何らかの錠剤崩壊性を持つ材料をここで利用することができる。
第２ユニットでは、カルバマゼピンおよびＰＶＰに加えて、このユニットは徐放製剤形態を生産するのに一般に用いられるタイプの成分を使って製剤される。これらの成分は、胃腸管のｐＨの変化およびカルバマゼピンの吸収に関するその効果を調整する必要がある。このペレットはある有機酸を持ち、それがペレットの微小環境のｐＨを減少させ溶解を容易にさせるものでなければならない。これらの材料は、必ずしもそれに限定されないが、クエン酸、乳酸、酒石酸、あるいはその他適切な有機酸である。これらの材料は約１％から約１５．０％の濃度（Ｗ／Ｗ）で存在し、望ましくはこれらの材料は約５．０％から約１０．０％の濃度（Ｗ／Ｗ）で存在するであろう。これらのユニットを製造する方法は、第１ユニットで前記記載の方法と一致する。
加えて、第２ユニットは、薬剤の放出が６−１０時間にわたり制御され放出されるようにユニットの表面に適用される制御被膜を持たねばならない。この目的に使用される材料は、必ずしもそれに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、および何らかのセルロースエーテル、並びにエタクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー（ユードラジット）あるいは何らかのアクリル酸誘導体（カルボポール等）などが使用できる。加えて、腸溶剤皮材料も単独でもしくは前記非ｐＨ感性コーティングと併用して使用することができる。これらの材料は必ずしもそれにに限定されないが、すべてのセルロースエーテルのフタル酸エステルである。加えて、アクリル酸誘導体のフタル酸エステル（ユージラジット）あるいはフタル酸アセチルセルロースも使用できる。これらコーティング材料は表面をコーティングする際に約１．０％（Ｗ／Ｗ）から約２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で使用することができる。望ましくは、これらのコーティング材料は約１０％から約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある。
カルバマゼピンおよびＰＶＰに加えて、第３ユニットはｐＨ依存型製剤形態を生産するのに一般に使用されるタイプの成分と共に製剤される。これらの成分は両方の製造工程において第２ユニットに質的に類似するものであり、ユニット内の微小環境は第２ユニットのそれと一致するものでなければならない。しかしこのユニットは、胃腸管低部のｐＨを弱めるある内部成分を持たねばならない。かくしてそれは侵食を促進し胃腸管低部で分解するユニットに、ある腸溶剤あるいはｐＨ感性材料を含む必要があろう。この材料は必ずしもそれに限定されないが、フタル酸アセチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、何れかのフタル酸セルロースエーテル、何れかのフタル酸アクリル酸誘導体、（ユードラジット）、並びにシェラック、ゼインあるいはその他何らかの腸溶剤皮材料であることができる。ユニット内でのこれら材料の濃度は、約０％から約１５．０％（Ｗ／Ｗ）であり、望ましくは材料の濃度約０％から約５％（Ｗ／Ｗ）でなければならない。
この第３ユニットのコーティングは第２ユニットのコーティングと類似しているが、前者がそれに関連するかなりのｐＨ感性を持たねばならないことが異なる。従って、第３ユニットに前記記載のｐＨ感性あるいは腸溶剤皮材料のいずれかを単独であるいは前記コーティング材料のいずれかと併用して被覆することが望ましい。このユニットのコーティング水準は約１．０％から約２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲になければならず、望ましくは材料の濃度は約１０．０％から約２０％で泣ければならない。
ロバストコアペレット製剤の作業実施例としては、後記実施例２９から３４を参照されたい。
各ペレットはそれに割り当てられた製剤形態に関連するそれ自身の溶解プロファイルを有している。３個のユニットの目標溶解曲線は第１図で見ることができる。この図は、材料の目標溶解度と同じく、３個のユニットの構成図を示している。この発明で選ばれた製剤形態に依存して、ペレットのそれぞれの正確な比率は調節される必要がある。製剤の第１ユニットの量は望ましくは約５．０％から約２５．０％までの範囲にある。調剤形態の第２ユニットの量は約１５．０％から約７０％までの範囲にある。第３ユニットの投薬形態は、約５．０％から約３０％までの範囲になければならない。
前記記載の製剤形態は、例えば癲癇並びに他の精神病、神経系およびその他の疾患の治療に利用することができる。このような治療に関して、３ユニット製剤形態内で投与されるカルバマゼピンの量は、２４時間にわたり約８００ｍｇから約１２００ｍｇでなければならない。望ましくは製剤形態内での投与されるカルバマゼピンは２４時間にわたり約４００ｍｇから６００ｍｇに等しい量である。治療される患者の治療血液投薬水準は、少なくとも１２時間にわたり１２μｇ／ｍｌのカルバマゼピンを越えてはならない。投薬量は治療血液投薬水準を維持するために、患者の年令、性および体重に依存して投与医師により調節されることになる。
後記の実施例１から実施例２８までは、この発明を限定するものではなくて、更に説明することを意図したものである。この実施例はカルバマゼピンのための製剤状態を表わすものであり、ロバストペレットを必要とするものではなくて、前記記載の通り各ペレットのタイプの一つである３グループを提供するものである。
ペレットＡ：即時放出成分
実施例１
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実施例２
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実施例３
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実施例４
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実施例５
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実施例６
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実施例７
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実施例８
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実施例９
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実施例１０
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ペレットＢ：徐放成分
実施例１１
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コーティング：
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実施例１２
実施例１１と同一コアペレット
コーティング：
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実施例１３
実施例１１と同一コアペレット
コーティング：
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実施例１４
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コーテイング：
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実施例１５
実施例１４のコアペレット
実施例１１のコーティング
実施例１６
実施例１４のコアペレット
実施例１２のコーティング
実施例１６
実施例１４のコアペレット
実施例１３のコーティング
実施例１７
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コーティング：
実施例１１のコーティング
実施例１８
実施例１７のコアペレット
実施例１２のコーティング
実施例１９
実施例１７のコアペレット
実施例１３のコーティング
実施例２０
実施例１７のコアペレット
実施例１４のコーティング
ペレットＣ：遅延放出成分
実施例２１
コアペレット：
0003806740.tif 000019
コーティング：
0003806740.tif 000020
実施例２２
実施例２１のコアペレット
コーティング：
0003806740.tif 000021
実施例２３
実施例２１のコアペレット
0003806740.tif 000022
実施例２４
コアペレット：
0003806740.tif 000023
コーティング：
実施例２１のコーティング
実施例２５
実施例２４のコアペレット
実施例２２のコーティング
実施例２６
実施例２４のコアペレット
実施例２３のコーティング
実施例２７
実施例２４のコアペレット
コーティング；
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実施例２８
実施例２１のコアペレット
実施例２７のコーティング
下記の実施例２９−３４は、ロバストコアペレット製剤形態を表わす。ペレットは、製剤形態を適度にユニットにする適切な方法を経由して作られねばならない。この方法は、例えば、単純な顆粒化、続いてふる分け、押出しおよびマルメリゼーション、回転顆粒化、あるいはペレットに適度のサイズおよびロバスト性を与える何らかの団粒化などであることができる。腸溶性あるいはｐＨ依存型もしくは徐放性ロバストペレットを生産するために、これらのロバストペレットを適切なコーティングで被覆する必要がある。
加えて、この発明の範囲は、ここに記載される特異な実施例に限定されるものではなく、またこの発明は特に記載されたもの以外にも実施することができ、なおかつ後述する請求の範囲の範囲内にあることは理解されるべきである。
実施例２９
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実施例３０
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実施例３１
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実施例３２
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実施例３３
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実施例３４
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【図１】
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