(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（ａ）〜（ｆ）及び（ｈ）
（ａ）ポリアクリル酸ナトリウム及び／又はポリアクリル酸カリウム
（ｂ）アルミニウム化合物
（ｃ）有機オキシ酸
（ｄ）水
（ｅ）プリジノール又はその塩
（ｆ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール又はポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上
（ｈ）軽質無水ケイ酸
を必須成分として配合し、ｐＨが６．３〜７．４になるように調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤。
【請求項２】
次の（ａ）〜（ｆ）及び（ｈ）
（ａ）ポリアクリル酸ナトリウム及び／又はポリアクリル酸カリウム  ２〜１５重量％
（ｂ）アルミニウム化合物  ０．０１〜３．０重量％
（ｃ）有機オキシ酸  ０．１〜２．０重量％
（ｄ）水
（ｅ）プリジノール又はその塩  ０．１〜１０重量％
（ｆ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール又はポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上  ２０〜４０重量％
（ｈ）軽質無水ケイ酸
を必須成分として配合し、ｐＨが６．３〜７．４になるように調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤。
【請求項３】
アルミニウム化合物が水酸化アルミニウムであり、有機オキシ酸が酒石酸である請求項１又は２に記載の骨格筋弛緩経皮吸収剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、肩こり、腰痛症の治療に有効な骨格筋弛緩経皮吸収剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肩こり、腰痛症の治療に、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、塩化トルペリゾン、バクロフェン、アフロクァロン等の筋異常緊張緩解作用を有する骨格筋弛緩剤が臨床において広く使用されている。そして、この骨格筋弛緩剤は、肩こり、腰痛症における、疼痛→筋肉の緊張→局所の循環障害、末梢神経圧迫→局所の循環障害、末梢循環障害→疼痛の増強という悪循環を遮断することにより、有効性を発揮すると考えられている。
【０００３】
骨格筋弛緩剤としては、現在、経口剤及び注射剤が市販されている。しかし、経口的に投与する骨格筋弛緩剤は吸収後の代謝が速く、初回通過効果の大きな薬物が多く、一日に３回投与することが必要であると共に、胃部不快感等の消化器障害や、肝・腎機能障害等の副作用を惹起するという欠点がある。また、例えばメシル酸プリジノールを注射剤として使用する場合には、筋肉注射時の疼痛が避け難く、また血中濃度の急激な上昇によるふらつき等の副作用が発現し易い欠点を有している。
【０００４】
そこで、最近、骨格筋弛緩剤を経皮的に投与しようという試みがなされ、骨格筋弛緩剤を含有するプラスター剤（特開平１−５２７１６号、特開平４−２１７９１９号公報）が報告されているが、これは製剤中における薬物の安定性が悪く、また貼付時にかぶれが発生し易いという欠点がある。また、メシル酸プリジノール疎水性物質、水及び低級アルコールを含有する経皮投与外用組成物（ＷＯ９２／１９２７１Ａ１及びＷＯ９２／１６２３７，基礎と臨床  ８：２４５−２５５，１９７４）が報告されているが、持続性の面で充分に満足し得るものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、経皮吸収がよく、有効血中濃度を長時間持続することができ、使用が簡便で、副作用の少ない骨格筋弛緩経皮吸収剤を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
このような実情において、本発明者は鋭意研究を行った結果、特定の基剤成分を使用し、特定のpHに調整することにより、上記目的にあった骨格筋弛緩経皮吸収剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の（ａ）〜（ｆ）及び（ｈ）
（ａ）ポリアクリル酸ナトリウム及び／又はポリアクリル酸カリウム
（ｂ）アルミニウム化合物
（ｃ）有機オキシ酸
（ｄ）水
（ｅ）プリジノール又はその塩
（ｆ）グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール又はポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上
（ｈ）軽質無水ケイ酸
を必須成分として配合し、ｐＨが６．３〜７．４になるように調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤を提供するものである。
【０００８】
本発明において、（ａ）成分の水溶性重合体は、基剤中に配合することによって、有効成分である骨格筋弛緩化合物の吸収を促進するためのものである。かかる水溶性重合体は、アクリル酸、メタアクリル酸、無水マレイン酸等の重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はその塩をモノマーの一部又は全部として含有するものであり、具体的には、ポリアクリル酸等の可溶性塩類、カルボキシビニルポリマーを挙げることができる。これらの水溶性高分子は単独でも、２種以上を組み合わせて使用することもできる。ここで可溶性塩類としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びモノ−、ジ−、トリ−エタノールアミン塩で代表される有機塩類のうち、水に溶解するものが挙げられる。（ａ）成分の水溶性重合体として最も好ましいものとしては、ポリアクリル酸ナトリウム又はポリアクリル酸カリウムを挙げることができる。
【０００９】
かかる（ａ）成分の水溶性重合体は本発明の経皮吸収剤中に２〜１５重量％（以下、単に％で示す）、特に、２．５〜１０％配合するのが好ましい。
【００１０】
一般に、貼付剤の基剤中に水溶性高分子を配合すると、貼付時の発汗により薬物保持層の形態が保たれず、不都合であることが知られているが（特開昭３−２３２８１７号公報、第１３６頁）、本発明においては、これに（ｂ）成分の架橋剤と（ｃ）成分の架橋促進剤を添加することにより弾力性のある安定なゲルを得ることを可能にしたものである。
【００１１】
本発明における（ｂ）成分の架橋剤としては、例えば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウムのような無機又は有機酸の塩；アルミニウム明ばんのような複塩；アルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩；無機性アルミニウム錯塩及び有機性アルミニウムキレート化合物等の水に可溶なアルミニウム化合物を挙げることができる。
【００１２】
これらのアルミニウム化合物のうち、水に対して可溶であるが、易溶ではなく、ある程度難溶性のアルミニウム化合物は中性から弱酸性の水溶液中で溶解速度が遅いため、ゲル状の液に加えても、瞬時に反応せずゆっくり架橋が進行し、均一な基剤を製することができるため好ましい。一方、二価の金属イオンから成る架橋剤は、反応が瞬時であるため凝集しやすく、均一なゲル組成を得ることができず、好ましくない。従って、本発明においては、反応が穏やかに進行し、均一な基剤が得られるという点で、水酸化アルミニウムが最も好ましい。
【００１３】
かかる成分（ｂ）の架橋剤は、本発明の経皮吸収剤中に０．０１〜３．０％、特に０．０３〜０．５％配合するのが好ましい。
【００１４】
本発明における（ｃ）成分の架橋促進剤としては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、サリチル酸等のオキシ酸を挙げることができ、この中でも、特に酒石酸が好ましい。
かかる（ｃ）成分の架橋促進剤は、前記（ａ）成分と（ｂ）成分との間で架橋反応を促進させ、安定なゲルを得るために必要である。（ｃ）成分の本発明の経皮吸収剤中への配合量は、後述するpHの調整を考慮して決定されるが、通常０．１〜２％、特に０．５〜１．５％が好ましい。
【００１５】
本発明における（ｄ）成分の水は本発明の経皮吸収剤中に４０〜９０％、特に５０〜７０％配合するのが好ましい。
【００１６】
本発明における（ｅ）成分の骨格筋弛緩化合物としては、前述のものを挙げることができ、その中でも特にメシル酸プリジノール（１，１−ジフェニル−３−ピペリジノ−１−プロパノール・メタンスルホネート）が好ましい。
かかる骨格筋弛緩化合物は本発明の経皮吸収剤中に０．１〜１０％配合するのが好ましい。
【００１７】
本発明における（ｆ）成分の可塑剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール（１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、１，２−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等を挙げることができるが、その中でもグリセリンが好ましい。
【００１８】
この可塑剤は、経皮吸収剤中の水分が多少蒸発しても基剤がしなやかさを保つために必要なものであり、これがないと、架橋された水溶性重合体のゲルは水分の蒸発により堅い樹脂状のものになり、しなやかさと皮膚への貼着性が低下する。また、この可塑剤は皮膚に対する保湿剤としての作用を有し、皮膚の水和効果を高め、骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収を促進する。
かかる（ｆ）成分の可塑剤は、本発明の経皮吸収剤中に２０〜４０％配合するのが好ましい。
【００１９】
本発明の経皮吸収剤には、上記必須成分のほかに、必要に応じて（ｇ）粘着付与剤、（ｈ）増粘剤及び（ｉ）薬物吸収促進剤及び（ｊ）界面活性剤を配合することができる。
【００２０】
（ｇ）成分の粘着付与剤は皮膚への貼着性を向上させるためのものであり、水不溶性の高分子物質、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルをモノマーの一部又は全部として含むポリマーが好ましい。その例としては、アクリル酸ｎ−ブチル・メタアクリル酸コポリマー（プライマルＮ  ５８０ＮＦ，日本アクリル化学社製）、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体（ニカゾールＴＳ−６５２０，日本カーバイト工業社製）、ポリアクリル酸アルカノールアミン（ジュリマーＡＣ−１６Ｈ，日本純薬製）、メタアクリル酸コポリマーＥ（プラストイドＥ３５Ｌ，プラストイド  Ｅ３５５Ｍ，プラストイドＥ３５Ｈ，レーム社製）等を挙げることができる。本発明における成分（ｇ）の粘着付与剤は、本発明の経皮吸収剤中に０．５〜３０％、特に１〜２０％配合するのが好ましい。
【００２１】
（ｈ）成分の増粘剤は、ゲルの粘度及び保形性を増大させるためのものであり、繊維素グリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；ゼラチン、ガム類、デンプン等の天然物；カルボキシビニルポリマー；軽質無水ケイ酸等が挙げられる。ここにおいて、軽質無水ケイ酸は増粘剤としての作用のほかに、容積を増加する作用を有する。また、カルボキシビニルポリマーは水溶液の状態で酸性を呈するので、基剤のpH調整剤としての作用も奏するものである。
【００２２】
（ｉ）成分の薬剤吸収促進剤としては、ハッカ油、グリコール類（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール）、アルキルエステル類、アルキルエーテル類、尿素誘導体、アラントイン、ジメチルスルフォキサイド、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、イソプロピルミリステート、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケイト、エチルラウレート、ラノリン、鉱物油、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、１−ドデシル−２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸アルキルエステル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル、リノール酸、リノレン酸等を挙げることができる。これらの（ｉ）成分は、本発明の経皮吸収剤中に、０．１〜１０％配合するのが好ましい。
【００２３】
（ｊ）成分の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２４】
本発明の経皮吸収剤としては、パップ剤、外用剤、プラスター剤、軟膏、テープ剤、フィルム剤等を挙げることができ、これらは、その一般的な製法に従って調製することができる。
【００２５】
例えばメシル酸プリジノール含有パップ剤を例にとって説明すると、メシル酸プリジノールと有機オキシ酸を水に溶解し、これに他の成分を加えて均一に混合することにより調製される。
【００２６】
このようにして調製された本発明の経皮吸収剤基剤はpHが５．５〜８．０であることが必要であり、特に６．３〜７．４であるのが好ましい。尚、本発明において、pHとは、当該基剤１ｇを１０mlの蒸留水に均一に分散し、これにpHメーターのガラス電極を浸して測定したときのpHを云う。
【００２７】
本発明の経皮吸収剤からの骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収は、後述の試験結果から明らかなように、基剤pHが高い程良好である。しかし、一方で、基剤pHが高くなると架橋形成が遅くなり、柔軟性のある安定なゲル形成が得られない。従って、本発明においては、骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収と安定なゲル形成の両者を考慮し、pHを上記範囲になるように調整する。
【００２８】
このpHの調整は、（ｃ）成分として使用する有機オキシ酸によって行うことができるが、ゲル形成を低いpHで行い、ゲル形成後にアルカリ剤を加えて上記範囲に調整することもできる。
【００２９】
このようにして製した基剤は不織布上に展延し、展延した基剤は、場合によりフィルムで覆うことにより乾燥を防ぎ、安定性、均一性を保つことができる。また、不織布の代わりにネル又はプラスチックフィルム等を用いることができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の骨格筋弛緩経皮吸収剤は、良好な皮膚吸収性を示すが、急激な血中濃度の上昇がなく、有効血中濃度の任意の持続が可能であるので、薬物の利用率が高いと共に、めまい、胃・腸・肝・腎障害、かぶれ等の副作用がないという優れた特徴を有する。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．０７部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、均一に混和してpH６．３の基剤を得た。この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３３】
実施例２
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．２部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、さらにジイソプロパノールアミン適量を添加して均一に混和してpH７．４の基剤を得た。この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３４】
比較例１
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．０７部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、さらにリン酸を適量添加して均一に混和してpH５．３の基剤を得、この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３５】
比較例２
精製水５５．９５部に酒石酸０．９部、メシル酸プリジノール０．５部を加え溶解した。これにグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０．２部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３部、ソルビタン脂肪酸エステル０．３部、ハッカ油１部を加え、さらにジイソプロパノールアミン適量を添加して均一に混和してpH８．５の基剤を得、この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００３６】
比較例３
メシル酸プリジノールを注射用蒸留水に溶かし、５．０mg／０．６ml濃度の投与液（経口投与用）を調製した。
【００３７】
比較例４
メシル酸プリジノールを注射用蒸留水に溶かし、５．０mg／０．２ml濃度の投与液（筋肉注射用）を調製した。
【００３８】
試験例１
実施例１〜２及び比較例１〜４で得た製剤について、次の方法により吸収動態を比較した。
【００３９】
実験方法：実験前日に、エーテル麻酔下において体重２９０〜３３０ｇのＳＤ系雄性ラットの腹部被毛を電気バリカン及び電気カミソリで除毛した。実施例１〜２及び比較例１〜２の製剤（２×３．５cm）２枚（メシル酸プリジノールとして５．０mg）を、前日除毛したラット腹部皮膚に正中線を避けて左右対称に貼付し、その上をアルミホイル（５×８cm）で覆い、さらに体幹部を包み込むようにヤールバン（ニチバン）を貼付して固定した。貼付時間は２４時間とし薬剤投与２、４、８及び２４時間後に、エーテル麻酔下において頚静脈より血液１．０mlを採血した。血液を遠心分離（３０００rpm、１０分）後、血漿０．４mlをとり、イソプロパノール・ヘキサン混液でプリジノールを抽出し、トリメチルシリル誘導体化した後、ＧＣ−ＭＳを用いて血漿中未変化体濃度を測定した。
経口投与の場合は比較例３の製剤を０．６ml胃ゾンデを用いて投与し、また筋肉注射の場合は比較例４の製剤を０．２mlラット大腿部に筋肉内投与し、それぞれ投与０．５、１、２、４及び８時間後に採血を行った。
【００４０】
結果：表１に示すとおりであり、本発明の経皮吸収剤は比較例のものに比較して高い経皮吸収性を示した。また本発明の製剤は筋肉注射（比較例４）に見られるような血中濃度の急激な上昇を示さず、さらに驚くべきことに同一投与量の経口投与（比較例３）と比較して、より高い血中濃度がはるかに長い時間持続した。
【００４１】
【表１】
0003739806.tif 000002