(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003808931.tif 000005
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、＊は不斉炭素の位置を示す〕
で表わされる光学活性な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性化合物を選択的に製造するために用いる不斉合成試薬として有用な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニドに関する。
【０００２】
【従来の技術】
不斉炭素を有する有機化合物には、エナンチオマー（鏡像異性体）が存在する。このような有機化合物を香料や食品添加物として用いる場合、各々のエナンチオマーにより、臭いや味が異なることが知られている。また、医薬品では、サリドマイドの例に如実に示されたように両異性体によって薬効や毒性が大きく異なることが知られている。更に強誘電性液晶では純粋なキラル分子構造を持つ化合物が求められており、光学純度の低下は顕著な機能の低下をもたらすとされている。
【０００３】
このように、医薬、農薬、香料、食品添加物、エレクトロニクス等の産業分野では、いずれかのエナンチオマーが求められており、更に光学純度の高いものが求められている。
【０００４】
一方、医薬品等として有用な有機化合物中には、エステル結合やアミド結合を有する化合物が多いことが知られている。
【０００５】
そして、エステル結合やアミド結合を有する光学活性な有機化合物の製造法としては、光学分割によって得られる光学的に純粋なカルボン酸類と光学的に純粋なアミン類あるいはアルコール類とをジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合させる方法や、ラセミ体あるいはジアステレオマーの混合物を得た後に酵素又は生物学的手法を用いて片方の異性体のみを目的物に変換する方法等が知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、光学的に純粋な化合物同士を縮合させる方法は、縮合前に両方の原料を光学活性な分割剤を用いて分離する操作を必要とするため、経済的に問題があった。また、酵素又は生物学的手法を用いる方法は、適用範囲が限定されることや、反応濃度が低いため反応基質を大量に処理できない欠点があった。このため原料を光学分割せずに異性体の混合物のまま用いても必要な光学異性体のみを製造することができる方法が望まれていた。
【０００７】
従って、本発明の目的は、所望の光学活性化合物を選択的に収率よく製造することができる不斉合成試薬を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされる新規化合物を不斉縮合反応試薬として用いれば、高ジアステレオ選択的に反応が進行し、光学活性化合物を選択的かつ高収率で製造することができることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【００１０】
【化２】
0003808931.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、＊は不斉炭素の位置を示す〕
で表わされる光学活性な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニドを提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニドは前記一般式（１）で表わされるものであり、式中のＲ1 及びＲ2 で示されるアルキル基としては炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものが特に好ましい。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って、光学活性な１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（２）を出発原料として２工程を経て得られる４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン（６）にハロゲン化剤を反応せしめることにより製造することができる。
【００１４】
【化３】
0003808931.tif 000003
【００１５】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及び＊は前記と同じものを示し、Ｙはハロゲン原子を示す〕
【００１６】
以下、上記反応を工程毎に説明する。
【００１７】
（１）工程１
光学活性な１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（２）を、尿素（３）及び水を用いて閉環させることにより、４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノン（４）が得られる。原料として用いられる光学活性な１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（２）としては、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンが挙げられる。この反応は水を留去しながら加熱することにより行われる。
【００１８】
（２）工程２
４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノン（４）にそれぞれ１当量のハロゲン化アルキル（５）及び（５′）〔（５）と（５′）が同一の場合は２当量〕を反応させることにより、４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン（６）が得られる。ハロゲン化アルキル（５）及び（５′）の具体例としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉ−プロピル、臭化ｉ−プロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ブチル、ヨウ化ｉ−ブチル、臭化ｉ−ブチル、塩化ｔ−ブチル等が挙げられる。この反応は、水素化ナトリウム等の塩基２当量以上の存在下に行われる。
【００１９】
（３）工程３
４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン（６）にハロゲン化剤を反応せしめることにより４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニド（１）が得られる。ここで使用されるハロゲン化剤としては、オキザリルハロゲニド、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リン、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、トリホスゲン等が挙げられる。反応は４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン（６）とハロゲン化剤をベンゼン等の適当な溶媒に溶解しておき、室温ないし加熱下に数時間〜数十時間反応させることによって行われる。
【００２０】
斯くして得られる４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニド（１）は単離することもできるが、単離することなく、その反応液を縮合反応に使用することもできる。
【００２１】
本発明化合物（１）は、種々の不斉縮合反応に不斉合成試薬として用いることができる。例えば、光学活性なカルボン酸とラセミ体アミン又はアルコールとの縮合反応は次の反応式に従って実施することができる。
【００２２】
【化４】
0003808931.tif 000004
【００２３】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及び＊は前記と同じものを示し、Ｒ3 は光学活性なカルボン酸残基を示し、Ｒ4 及びＲ5 は少なくともどちらか一方が不斉炭素を有する有機基又は水素原子を示し、Ａは窒素原子あるいは酸素原子を示し、Ｂは塩基を示す〕
【００２４】
すなわち、光学活性なカルボン酸（７）、本発明化合物（１）を各１当量とラセミ体アミン又はアルコール（８）２当量をジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中に加え、この中にピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の塩基（９）を２当量を混和して室温付近で反応させれば縮合反応がジアステレオ選択的に進行し、目的とする光学活性なカルボン酸アミド又はエステル（１０）を容易に得ることができる。このとき、目的としない光学異性体アミン又はアルコール（８）、化合物（１１）は縮合反応に関与せず反応系にそのまま残存する。
【００２５】
また、ラセミ体カルボン酸と光学活性なアミン又はアルコールとの縮合反応においては、ラセミ体カルボン酸（７）を２当量、光学活性なアミン又はアルコール（８）を１当量使用する他は上記反応と同様の操作を行い、光学活性な目的物を得ることができる。
なお上記反応において再生した化合物（６）は特に精製の操作を必要とせず本発明化合物（１）の原料として使用することができる。
【００２６】
【発明の効果】
本発明化合物を不斉合成試薬として用いれば、光学活性化合物を選択的かつ高収率で製造することができる。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
製造例１  （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノンの製造：
（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン２０．０ｇ（９４mmol）、尿素６．０ｇ（１００mmol）及び水１mlの混合物を水を留去しながら２００℃で３時間加熱した。放冷後、塩化メチレンで溶解し、溶解液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して白色結晶性残渣を得た。この残渣をアセトニトリルで洗浄し、標記化合物を１９．６ｇ（収率８７％）得た。
【００２９】
ＩＲ（νmaxKBr cm-1）：3200, 3060, 1700, 695
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：4.60(2H,s), 4.93(2H,s), 7.19-7.38(10H,m)
【００３０】
製造例２  （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの製造：
ジメチルホルムアミド５０ml中に（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノン５．０ｇ（２１mmol）及び水素化ナトリウム２．０ｇ（５５％４６mmol）を加え、室温で４０分間攪拌した後、ヨウ化メチル６．６ｇ（４６mmol）をゆっくりと滴下した。終了後室温で一晩攪拌し、反応液を希塩酸水溶液中に加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去して得た黄色結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒  クロロホルム）にて精製し、標記化合物を５．５ｇ（収率９９％）得た。
【００３１】
ＩＲ（νmaxKBr cm-1）：1700
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.67(6H,s), 4.O5(2H,s), 7.19-7.38(10H,m)
【００３２】
実施例１  （４Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−４，５−ジフェニル−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロライドの製造：
ベンゼン１００ml中に（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４．３ｇ（１６mmol）及び塩化オキザリル２．５ｇ（１９mmol）を加え、１２．５時間加熱還流した。放冷後析出晶を濾取し、ベンゼンで洗浄後減圧下に乾燥して標記化合物を２．１ｇ（収率４１％）得た。
【００３３】
ｍｐ  219.6-220.4℃（分解）
〔α〕D26.6＝−128.90°（c=1.00, CHCl3）
ＵＶ（λmaxMeOH nm）：246.8(ε900), 206.8(15200)
ＩＲ（νmaxKBr cm-1）：1600, 1275, 755, 700
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.17(6H,s), 5.28(2H,s), 7.08-7.57(10H,m)
【００３４】
実施例２  （４Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−４，５−ジフェニル−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロライドの製造：
ベンゼン５０ml中に（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３．８ｇ（１４mmol）及びトリホスゲン１．８ｇ（６mmol）を加え、８時間加熱還流した。以下実施例１と同様の操作を行い、標記化合物を１．２ｇ（収率２７％）得た。
【００３５】
参考例１  Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニンとＤＬ−α−フェニルエチルアミンの反応：
アセトニトリル１０ml中にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニン１．０１ｇ（３．３mmol）、ＤＬ−α−フェニルエチルアミン０．８２ｇ（６．７mmol）及びトリエチルアミン０．６８ｇ（６．７mmol）を加え、この中に（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロライド１．０８ｇ（３．４mmol）の塩化メチレン１０ml溶液をゆっくりと滴下し、終了後更に室温で８時間攪拌を続けた。反応液を希塩酸水溶液中に加え塩化メチレンで抽出し、抽出液は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、目的とするカルボン酸アミドを０．５７ｇ（収率４２％）得た。このカルボン酸アミドの1Ｈ−ＮＭＲ分析（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ3）を行いＬＤ体とＬＬ体のメチル基のピーク（１．２４及び１．３６ｐｐｍ）の積分値を比較したところ９２：８であった。
【００３６】
比較例１  Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニンとＤＬ−α−フェニルエチルアミンの反応：
塩化メチレン１００ml中にＮ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニン２．５ｇ（８mmol）、ＤＬ−α−フェニルエチルアミン２．０ｇ（１７mmol）及びトリエチルアミン２．０ｇ（２０mmol）を加え、この中に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロライド１．７ｇ（１０mmol）の塩化メチレン１０ml溶液をゆっくりと滴下し、終了後更に室温で１．５時間攪拌を続けた。以下参考例１と同様の操作を行って得たカルボン酸アミドを1Ｈ−ＮＭＲ分析したところＬＤ体とＬＬ体の比は５０：５０であった。
【００３７】
参考例２  Ｎ−ＣＢＺ−ＤＬ−アラニンとＬ−乳酸エチルとの反応：
塩化メチレン２０ml中にＮ−ＣＢＺ−ＤＬ−アラニン１．３９ｇ（６．２mmol）、Ｌ−乳酸エチル０．３７ｇ（３．１mmol）及び（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロライド１．００ｇ（３．１mmol）を加え、この中にピリジン０．４９ｇ（６．２mmol）をゆっくりと滴下し、終了後更に室温で４日間攪拌を続けた。反応液を希塩酸水溶液に加え塩化メチレンで抽出し、抽出液は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、目的とするカルボン酸エステルを０．６５ｇ（収率６５％）得た。このカルボン酸エステルをＨＰＬＣ分析したところ保持時間１８．６分と２２．５分にそれぞれのジアステレオマーのピークを認め、その比は８３：１７であった。
【００３８】
分析条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（ダイセル化学社製）
移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ＝９０：１０
流  速：１．０ml／min
検出器：ＵＶ２５４nm
【００３９】
比較例２  Ｎ−ＣＢＺ−ＤＬ−アラニンとＬ−乳酸エチルとの反応：
アセトニトリル５０ml中にＮ−ＣＢＺ−ＤＬ−アラニン４．００ｇ（１７．９mmol）、Ｌ−乳酸エチル１．０６ｇ（９．０mmol）及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロライド１．８２ｇ（１０．８mmol）を加え、この中にピリジン１．０７ｇ（２１．５mmol）をゆっくりと滴下し、終了後更に室温で２日間攪拌を続けた。以下参考例２と同様の操作を行って得たカルボン酸エステルをＨＰＬＣ分析したところ、ジアステレオマー比は５０：５０であった。