(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌プレドニソロンゲルの製造方法において，ポリアクリレートの水性懸濁液をオートクレーブ処理し，必要に応じて，滅菌された補助剤と混合し，滅菌された適当量の水酸化ナトリウム溶液を加えてゲルに変換して、滅菌されたポリアクリレートゲルを調製し，プレドニソロンまたはその医薬的に許容されるエステルを滅菌し，適当量を無菌条件下に上記ポリアクリレートゲル中に添加することを特徴とする方法。
【請求項２】
滅菌されたポリアクリレート懸濁液は医薬的に許容される防腐剤の水溶液と混合する請求項１の方法。
【請求項３】
防腐剤が塩化ベンザルコニウムである請求項３の方法。
【請求項４】
ポリアクリレート懸濁液は錯体形成剤の滅菌された溶液と混合する請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
錯体形成剤がＥＤＴＡまたはその医薬的に許容される塩である請求項４の方法。
【請求項６】
ポリアクリレート懸濁液は等張化剤の滅菌された水溶液と混合する請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
等張化剤がソルビトールである請求項６の方法。
【請求項８】
プレドニソロンまたはそのエステルは適当な溶媒に溶解し，滅菌ろ過し，沈殿させ，ついで無菌条件下に微粉末化する請求項１〜７のいずれかの方法。
【請求項９】
所望のプレドニソロンまたはそのエステルの全量を無菌条件下に，必要なポリアクリレートゲル量の総量の約１／10と磨砕し，ついで残部のゲルによって均一な混合物に変換させる請求項１〜８のいずれかの方法。
【請求項１０】
滅菌されたプレドニソロンまたはそのエステルを，等張化剤，また必要に応じて防腐剤および錯体形成剤を配合した滅菌水溶液に懸濁し，滅菌されたポリアクリレート懸濁液と均一に混合し，これをゲルに変換させる請求項１〜９のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は，滅菌プレドニソロンゲルの製造方法に関する．
プレドニソロンは，コルチゾンよりもほぼ２〜３倍強力な抗炎症作用を有するグルココルチコイドである．プレドニソロンは，抗炎症剤および抗リウマチ剤として用いられ，実際，とくに皮膚疾患およびアレルギーに対して局所的に使用される．抗炎症剤および抗アレルギー剤として，プレドニソロンはまた，眼科領域において広範囲に用いられている．
これまで市販されている局所用とくに眼用のプレドニソロン製剤は，プレドニソロンが十分量水に溶解しないため懸濁剤として使用せざるを得ないことから，水性懸濁剤であるかまたはプレドニソロン軟膏，実際大部分は懸濁軟膏である．作用物質を水性懸濁剤とした場合の欠点は，通常，製薬技術者にはよく知られているように，いわゆるケーキングすなわち最終的に沈殿形成の危険があり，適用前に振盪が必要なことである．専門知識のない者による薬剤のこの振盪は正しく行われないことが多く，いずれにしても用量が不正確になるという欠点を生じることになる．懸濁軟膏の欠点は粒子の大きさにより混和性が比較的悪いことで，通常，白濁の形成に基づく外観の悪さによって患者のコンプライアンスは著しく低下する．したがって，ゲル型の耐容性に優れたプレドニソロンの局所投与用剤形，とくに眼用剤形の要求がある．特許出願EP 0562445 A2には粘度10,000〜50,000mPoisで，ポリアクリレート，他のポリマーまたはポリマー混合物，眼用に通常使用される補助剤，および必要に応じて１種または２種以上の眼科領域において知られている作用物質からなるゲルが開示されている．しかしながら，このようなゲルの製造は，プレドニソロンまたはその医薬的に許容されるエステルの水性懸濁剤の熱処理が，活性物質の加水分解を促進しさらには望ましくない成長した結晶の分離の危険を生じるため，オートクレーブによって滅菌できないことから，きわめて困難である．たとえばポリアクリレートゲルのようなゲルは実際，原理的に熱滅菌が可能ではあるが，眼用の場合には製剤中に等張化剤が必須であり，この等張化剤たとえばソルビトール，グリセリン等は熱処理によって変色する傾向がある．換言すれば，補助剤がオートクレーブ処理によりポリアクリレートゲルを褐色に着色させ，これは患者に受入れられない．
そこで，本発明は，滅菌されたポリアクリレートゲルをそれ自体既知の方法で調製し，プレドニソロンもしくはその医薬的に許容されるエステルを滅菌し，ついでその適当量を無菌条件下に上記ポリアクリレートゲルに添加するか，または滅菌されたプレドニソロンゲルもしくはその医薬的に許容されるエステルをポリアクリレートゲル製造用の滅菌された等張化剤の一部に懸濁し，次にこの懸濁液を意図された滅菌ポリアクリレートゲルに均一に混合することを特徴とする，滅菌されたプレドニソロンゲルの製造方法を提供するものである．
ポリアクリレートを基剤とする滅菌プレドニソロンゲルは製造に際して一定の操作順序を遵守すれば製造可能であることが明らかにされた．本発明によれば，水性のポリアクリレート懸濁液は滅菌条件下に調製され，これをついで，オートクレーブで処理する．このアクリレート懸濁液についで，防腐剤，等張化剤およびキレート剤の滅菌ろ過溶液を添加する．各成分を注意深く混和したのち，滅菌ろ過した水酸化ナトリウム溶液を加えてゲルの形成を起こさせ，均一なゲルが得られるまで攪拌を続ける．この間に，プレドニソロンもしくはそのエステルを滅菌する．すなわち，その物質を適当な溶媒たとえば酢酸エチルに溶解し，この溶液を滅菌ろ過し，作用物質をたとえば滅菌水を加えて沈殿させ，最後に無菌条件下に微粉末化する．微粉末化された滅菌プレドニソロンまたはそのエステルの全量をついで，約３〜10重量部のゲル基剤と磨砕する．残ったゲルをついで，均質に攪拌しながら濃縮物中に添加する．得られたゲル化プレパレーションをそれ自体既知の方法で滅菌条件下に容器に充填する．別の変法では大量生産の場合，同じく微粉末化された滅菌プレドニソロンもしくはそのエステルを等張化剤の水溶液の一部に懸濁する．ポリアクリレートゲルは，それ自体既知の方法で，上記の量を除いた等張化剤で作成し，最後に等張化剤中のプレドニソロンの懸濁液を無菌条件下にポリアクリレートゲルと均一に混合する．
これらの滅菌されたゲルは，使用に際しこれまでの既知の脂肪含有軟膏の欠点を示さないことから，患者に受け入れられる．安定性試験では，このゲルは比較的長期の保存期間にわたり物理的データに変動示さず，とくに作用物質の結晶の成長は認められなかった．したがって，このような滅菌ゲルプレパレーションによれば，とくに眼科領域用に，明らかに改善された局所用剤形が調製される．
本発明を以下に，実施例によってさらに詳細に説明する．
例
取扱いの便宜上，必要量よりも多量のゲルを製造する．用いられる注射用水はゲル製造の当日に作成する．
500gのポリアクリレートゲルを製造するためには，1.220gのポリアクリル酸［「カルボポール（Carbopol）980 ＮＦ」の商品名で入手可能］を超音波装置を用いて約700mlの注射用水に注意深く懸濁し，20分，121℃，2バールにおいてオートクレーブ処理する．次に，滅菌した注射用水700ml中に0.050gの塩化ベンザルコニウム，20.000gのソルビトールおよび0.050gのＥＤＴＡ二ナトリウムｔ×２Ｈ2Ｏを溶解し，滅菌フィルター（ニトロセルロースフィルター，Sartorius，注文番号11307-50 ACN，0.2μm）を通して滅菌容器にろ過する．滅菌された塩溶液を，激しく攪拌しながらオートクレーブ処理したポリアクリレート懸濁液に加える．この混合物に滅菌水を加えて1985.121gとし，さらに５〜10分間攪拌する．次に固体の水酸化ナトリウム0.465gを正確に40gの注射用水に溶解する．この水酸化水ナトリウム溶液を滅菌フィルターを通して（Millex-GS，0.22μm，Millipore社のSLGS 025 BS），攪拌下に上記混合物に滴下して加える．完全に均一なゲルが形成されるまで攪拌する．
次に，5gの滅菌された微粉末プレドニソロンアセテートを約30〜50gのゲルとともにゆっくり注意深く攪拌する．プレドニソロンアセテートの調製はその物質を酢酸エチルに溶解し，溶液を滅菌ろ過し，水で沈殿させ，滅菌条件下にそれ自体既知の方法で微粉末化することによって行われる．この物質が上記ゲル量中に均一に懸濁されたのち，ゲルすなわち計495gの残部を100回に分け注意深く混合物に添加する．すべての製造工程は無菌条件下に行われる．
得られたゲルをついで，同様に無菌条件下に，チューブに充填する．別の操作方法では，700mlの水，0.050gの塩化ベンザルコニウム，20.000gのソルビトールおよび0.050gのＥＤＴＡ二ナトリウムからなる滅菌ろ過等張溶液中に滅菌された微粉末プレドニソロンアセテートを懸濁し，この溶液をついで既述のように，激しく攪拌しながら，オートクレーブ処理したポリアクリレート懸濁液に加える．以下の操作は上述の滅菌ポリアクリレートゲルの製造の場合と同様である．