(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として式（Ｉ）：
【化１】
0003831431.tif 000004
で示されるＬ−カルニチン酸性アゼライン酸塩および医薬的に許容され得る添加剤を含む、皮膚病処置のための局所投与に適した医薬組成物。
【請求項２】
魚鱗癬および乾癬処置のための、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
病的な角質化により起こる皮膚病処置のための、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ふけ、ざ瘡（にきび）および手掌や足底の角質増殖症処置のための、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
溶液、ローション、軟膏またはクリームの形態である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される塩を０．０１〜２０重量％含む、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される塩を１〜１５重量％含む、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される塩を２〜１０重量％含む、請求項５記載の組成物。
【請求項９】
化粧用活性成分として請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容され得る添加剤を含む、スキンケア化粧用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なＬ−カルニチン塩およびこの塩を含有する化粧用組成物および皮膚病処置のための局所投与に適した医薬組成物を製造するための使用に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
この新規なＬ−カルニチン塩は、式（Ｉ）：
【化２】
0003831431.tif 000002
で示されるＬ−カルニチン酸性アゼライン酸塩である。
【０００３】
Ｌ−カルニチン酸性アゼライン酸塩は安定性が非常に高く非吸湿性塩である。
【０００４】
以下の実施例において、Ｌ−カルニチン酸性アゼライン酸塩の製造を記載する。
【実施例】
実施例
Ｌ−カルニチン酸性アゼライン酸塩（ＳＴ１１６１）の製造
Ｌ−カルニチン分子内塩（１６.１ｇ；０.１モル）をＨ2Ｏ ５００ｍＬ中に溶解した。メタノール１００ｍｌに溶解したアゼライン酸（１８.８２ｇ；０.１モル）をこのＬ−カルニチン溶液に加えた。
得られた溶液を真空下４０℃にて濃縮した。残渣をアセトンに取り、固形残渣を濾取し、標題化合物３３ｇを得た。
Ｍ.Ｐ.＝５９℃（ＤＳＣ）
その化合物は安定で非吸湿性であった。
元素分析Ｃ16Ｈ31ＮＯ7
0003831431.tif 000003
含水量  ０.３％
ｐＨ＝４.０９（ｃ＝０.５％，Ｈ2Ｏ）
［α］D25＝−１４.３°（ｃ＝１％，ＭeＯＨ）
ＨＰＬＣ
カラム：ＳＡＸ−ＳＵＰＥＬＣＯ（５μｍ）；４.６ｍｍ×２５０ｍｍ
温度：３０℃
溶出剤：ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ／ＣＨ3ＣＮ（８０／２０）；ｐＨ＝７.０
流速：０.７５ｍｌ／分
アゼライン酸：Ｒｔ＝４.５０分  ４５.８５％
Ｌ−カルニチン：Ｒｔ＝６.６１分  ５４.００％
ＮＭＲ：ＣＤ3ＯＤ δ４.５−４.４（１Ｈ，m，ＣＨＯＨ）；３.３（２Ｈ，m，ＣＨ2Ｎ＋）；３.１（９Ｈ，s，(ＣＨ3)3Ｎ＋）；２.５（２Ｈ，dd，ＣＨ2ＣＯＯ）；２.３−２.２（４Ｈ，t，ＯＯＣＣＨ2（ＣＨ3）5ＣＨ2ＯＯＯＨ）；
１.６（４Ｈ，m，ＯＯＣＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）；
１.３（６Ｈ，s，ＯＯＣ（ＣＨ2）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ）
【０００５】
Ｌ−カルニチン酸性アゼライン酸塩は、局所投与に適した化粧用および皮膚病用医薬組成物の製造のための活性成分として用いられる。
【０００６】
本発明の組成物で適切に処置される皮膚病は、特に、魚鱗癬、乾癬および、ふけ、ざ瘡（にきび）および手掌や足底の角質増殖症のような病的な角質化により誘発される皮膚病である。
【０００７】
魚鱗癬とは、皮膚の全般的な乾燥、ざらつきおよびかさぶたを特徴とする皮膚病である。生れつきの遺伝性疾患として、または甲状腺機能低下症または脂質合成を抑制する（ブチロフェノールのような）薬剤の摂取、またはパラネオプラスティック症候群として、内蔵に影響を及ぼす腫瘍進行過程発現と関連する代謝障害として起こり得る。
【０００８】
乾皮症とは、魚鱗癬の最も軽い症状であり、先天的なものでなく全身性異常にも関連していない。
一般には、中年または老人患者の下肢に起こり、寒い天候の日に最もよく起こり、頻繁に入浴する患者に起こる。軽いか中程度のかゆみおよび洗浄剤および他の刺激物による皮膚の炎症である。
【０００９】
遺伝性魚鱗癬はすべて、皮膚表面にかさぶたが過剰に蓄積するのが特徴であり、臨床学、遺伝学および組織学的な診断基準により分類される。
【００１０】
魚鱗癬症状の既知の治療は、水和皮膚軟化薬を皮膚に局所塗布することを含む。なお、サリチル酸またはビタミンＡ含有軟膏が広く用いられている。
角質溶解剤は、尋常性魚鱗癬、層状魚鱗癬および伴性魚鱗癬のかさぶたを取り除くのに効果的であり、プロピレングリコール、エチルアルコール、ヒドロキシプロピレンセルロースおよび水からなるゲル中６％サリチル酸を含有する。
【００１１】
この疾患の治療のための別の既知の薬剤は、水中５０％プロピレングリコール、親水性ワセリンおよび水（等量）、コールドクリームおよび種々の基剤におけるヒドロキシ酸（例えば、乳酸およびピルビン酸）を含む。層状魚鱗癬では、０.１％トレチノイン（ビタミンＡ酸：レチノイン酸）クリームを用いていた。これらの治療のいずれも十分に効果的でないことが判明している。
【００１２】
角質増殖症とは、皮膚の角質層の厚くなる症状である。
選択的し得る処置は、尿素、プロピレングリコール又はサリチル酸を含有する薬剤の局所塗布である。この場合も、既知の治療のいずれも十分に効果的であることが立証されていない。
【００１３】
前記化合物の少なくとも１つを０.０１−２０重量％、好ましくは１−１５重量％、より好ましくは２−１０重量％含む溶液、ローション、クリームまたは軟膏として局所投与したとき、本発明の化合物が、ひとにおいて魚鱗癬的状態を完全に緩和し、乾鱗およびふけ、ざ瘡（にきび）および手掌や足底の角質増殖症のような病的に変化した角質化により起こる疾患の治癒に顕著な効果を有することが判明した。
【００１４】
また、もし、本発明の溶液、クリームまたは軟膏を毎日１回約２〜３週間患部の皮膚部分に規則正しく塗れば、患部はもとの正常な状態に回復することも判明した。
【００１５】
本発明の組成物を製造するために、Ｌ−カルニチン酸性アゼライン酸塩を、最初に好ましくは、水またはエタノール中に溶解する。このようにして製造した溶液を、親水性軟膏（ＵＳＰ）またはワセリン（ＵＳＰ）のような一般に入手可能な軟膏基剤と通常の方法で混合することができる。
本発明の化合物を溶解するのに用いる水またはエタノールは、組成物全体の１−３０容量％の濃度の範囲であってもよい。
【００１６】
本発明の化合物はまた溶液またはローションの形態に処方され得る。
例えば、本発明のエステルを水、エタノールおよびプロピレングリコール（４０：４０：２０重量比）の混合物に直接溶解する。
【００１７】
以下に製剤例を記載する：
製剤例１：５％溶液
上記塩５ｇを水５ｍＬに溶解し、得られた溶液をエタノール４０ｍＬおよびプロピレングリコール２０ｍＬと混合した。水適量を加えて製剤１００ｍＬを製造した。
製剤例２：５％軟膏
均一の粘度が得られるまで、上記塩５ｇを米国局方品親水性軟膏９５ｇと混合した。
【００１８】
臨床試験
(ａ)魚鱗癬の治療
魚鱗癬の１２人の患者に最初にシャワーを浴びて体を濡らし、ついで、上述の製剤例２により製造された５％軟膏の薄膜を患部にはるように指示した。局所投与を１日２回を数週間続ける。一般に、患部部分の皮膚は、処置２週間後、かさぶたが少なくなり、なめらかな感じになった。通常、患部の皮膚はかさぶたが少なくなり、最初の処置後２〜４週間以内に一見正常に見える皮膚に匹敵する改善された状態に達した。
一度、一見正常に見える皮膚に回復すれば、患者によって異なるが、さらに軟膏の投与をしないでも数週間から数カ月改善された状態を保った。しかしながら、皮膚を明白な疾患の再発を避けるためには軟膏の投与を続けることが必要である。
１０％濃度の軟膏を同様に試験し、患部をきれいにし、皮膚を正常な組織や湿潤状態に回復させるためには毎日１回の投与で十分であることがわかった。
【００１９】
(ｂ)手掌や足底の角質増殖症の処置
慢性的湿疹または慢性的摩擦から派生した手掌や足底の角質増殖症の８人の患者に上記の製剤例１の５％溶液を１日２回患部に投与するように指示した。全ての患者が処置２週間後実質的な改善を示した。
【００２０】
(ｃ)ふけの治療
ふけ症状のひどい９人の患者に上記の５％溶液を１週間に２回頭皮にすり込むように指示した。この局所投与の溶液は、ふけの徴候全て、すなわち、９人全ての患者の頭皮上のかさぶたの形成を阻止した。効き目は、いずれの患者も約１週間以内に認められ、処置終了後、正常な皮膚の状態が、少なくとも１〜２週間維持できることが認められた。