(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤を芯物質とし、崩壊剤及びセフテラムピボキシルを、
（１）硬化油、（２）高級アルコール、（３）高級脂肪酸、（４）植物性又は動物性脂肪、（５）ポリエチレングリコール、（６）糖又はグリセリンのエステルから選ばれる一種又は二種以上の物質により溶融造粒して得られる粒状物である製剤成分Ａ；
並びに消泡効果を有する物質及び矯味物質を造粒して得られる粒状物である製剤成分Ｂ；
を混合した複合粒固形製剤。
【請求項２】
製剤成分Ｂが、賦形剤を芯物質とし、消泡効果を有する物質及び矯味物質を造粒して得られる粒状物である請求項１記載の複合粒固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、懸濁時の気泡発生量が顕著に低減され、かつ、苦味などが軽減された難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物は、経口製剤の調製において、服用時の不快感を軽減するため、薬効成分の苦味などを抑制することが必要となる。特に、小児及び高齢者が服用しやすいマルチプルユニット型製剤、たとえば、散剤、細粒剤及び顆粒剤などの調製においては、より効果的に薬効成分の苦味などを抑制することが求められる。また、散剤や顆粒剤は、直接、口内服用される場合以外に投薬瓶内で水やシロップ液に懸濁させて服用される場合が多い。薬剤を懸濁された状態で服用する際、規定量の薬効成分を正確に服用するには、懸濁液における散剤、細粒剤又は顆粒剤の分散安定性が高く、更に気泡発生量が低減されていることが重要である。
【０００３】
たとえば、難溶性の薬物であるセフテラムピボキシルは、苦味を有するβ−ラクタム系の抗生物質である。現在、セフテラムピボキシルの苦味が抑制された製剤を得る手段として、セフテラムピボキシル及びワックス状物質を適当な賦形剤と共に溶融造粒する方法が用いられている。更に、苦味抑制をより効果的にし、懸濁時の分散安定性を確保し、気泡の発生量を低減する目的で、矯味物質、水膨潤性物質及び消泡効果を有する物質を溶融造粒末へ被覆することによって製造された細粒剤が市販されている。市販されている細粒剤は、セフテラムピボキシルの有する苦味が軽減され、懸濁時の分散安定性が低減され、気泡発生量も低減されたものであったが、更に、優れた製剤が求められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
難溶性薬物の経口製剤の調製において、服用時の不快感を軽減するため、薬効成分の苦味などが抑制され、また、懸濁時の気泡発生量が低減された製剤が強く求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
かかる状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、難溶性で苦味などを有する薬物を造粒して粒状物とし、消泡効果を有する物質及び矯味物質を含有する粒状物と混合することにより、懸濁時の気泡発生量が顕著に低減され、加えて、薬効成分の苦味などが更に軽減された製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の固形製剤は、
賦形剤を芯物質とし、崩壊剤及びセフテラムピボキシルを、
（１）硬化油、（２）高級アルコール、（３）高級脂肪酸、（４）植物性又は動物性脂肪、（５）ポリエチレングリコール、（６）糖又はグリセリンのエステルから選ばれる一種又は二種以上の物質により溶融造粒して得られる粒状物である製剤成分Ａ；
並びに消泡効果を有する物質及び矯味物質を造粒して得られる粒状物である製剤成分Ｂ；
を混合した複合粒固形製剤
であり、苦味などを有するセフテラムピボキシルの従来の製剤と比較して、水やシロップなどへの懸濁時の気泡発生量が顕著に低減され、更に、セフテラムピボキシルが有する苦味などが軽減されている。本発明の固形製剤により、苦味を有するセフテラムピボキシルを不快な味が抑制された状態で服用することが可能となり、服用感の向上が得られ、小児などが苦味などによる不快感によって正確な服薬量を守れない、あるいは、服薬を拒否するといった頻度を小さくすることができる。また、懸濁液における気泡発生量が低減し、正確に規定量を服用することが可能となる。本製剤は、特に小児や高齢者向けの製剤としても極めて有用である。以下に本発明について詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
【０００８】
本発明に使用される難溶性薬物とは、たとえば、日本薬局方にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」の何れかに該当する溶解性を示す薬物を意味する。
本発明に用いられる難溶性薬物としては、たとえば、セファクロル、セフポドキシムプロキセチル、セフチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジトレンピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル及びセフテラムピボキシルなどのセフェム系抗生物質；エリスロマイシン及びクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；エノキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、ピロミド酸及びオフロキサシンなどのキノロン系抗生物質；デメチルクロルテトラサイクリン及びテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質；ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン及びアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛消炎剤；ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；ノスカピンなどの鎮咳剤；塩化ベルベリンなどの止瀉剤；塩酸パパベリンなどの鎮痙剤；ジアゼパム、カルバマゼピン及び炭酸リチウムなどの精神神経用剤；ニカルジピンなどのカルシウム拮抗剤；ビンポセチンなどの脳循環改善剤；塩酸エタフェノン、ジルチアゼムなどの冠血管拡張剤；シメチジンなどの抗潰瘍剤；メフェナム酸、フルフェナム酸などの抗リウマチ剤；ジギトキシンなどの強心剤；ウルソデスオキシコール酸、ケノデオキシコール酸などの胆石溶解剤；ジノプロストンなどの陣痛誘発促進剤；ビタミンＤなどの薬物を挙げることができる。また、好ましくは、セファクロル、セフポドキシムプロキセチル、セフチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジトレンピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル及びセフテラムピボキシルなどのセフェム系抗生物質が挙げられ、更に好ましくは、セフテラムピボキシルが挙げられる。なお、これらの薬物は、苦味を有している。
また、セフテラムピボキシルは、たとえば、特公昭６０−５２７５５号に記載の方法により製造することができる。
【０００９】
本発明の製剤成分Ａに使用される又は製剤成分Ｂで必要に応じて使用される芯物質は、医薬製剤の分野において一般に用いられる賦形剤であれば特に限定されないが、たとえば、精製白糖、乳糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及び還元麦芽糖水飴などが挙げられ、好ましくは、甘味を有する成分、たとえば、精製白糖、エリスリトール、キシリトールなどが挙げられ、更に好ましくは、精製白糖が挙げられる。また、これらの物質は、１種又は２種以上混合して使用することができる。
【００１０】
本発明に使用される水膨潤性物質は、一般に用いられる崩壊剤であれば特に限定されないが、たとえば、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース及びそれらの誘導体、デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン及びそれらの誘導体などが挙げられ、好ましくは、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられる。また、これらの物質は、１種又は２種以上混合して使用することができる。
【００１１】
本発明においてワックス状物質は、加熱により溶融し、芯粒子表面に難溶性薬物及び水膨潤性物質を含有する層を形成させる際の結合剤及び溶融造粒末表面の被覆剤として作用する。
本発明で使用されるワックス状物質としては、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油などの硬化油；ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール；ステアリン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸；カルナウバロウなどのロウ；カカオ脂及び牛脂などの植物性又は動物性脂肪；マクロゴール4000、マクロゴール6000などのポリエチレングリコール；ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリンなどの糖又はグリセリンのエステルなどが挙げられる。また、消化管内での薬効成分の溶出性及び吸収性を確保するという観点から、更に好ましくは、乳化剤として作用する成分、たとえば、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、これらの物質は、１種又は２種以上混合して使用することができる。
【００１２】
本発明に使用される矯味物質としては、アスパルテーム、精製白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール及びエリスリトールなどの甘味料が挙げられ、好ましくは、アスパルテームが挙げられる。また、これらの物質は、１種又は２種以上混合して使用することができる。
【００１３】
本発明に使用される消泡効果を有する物質としては、たとえば、ＫＭ−７２、ジメチルポリシロキサン、シリコーン樹脂及びシリコーン消泡剤などのシリコーンポリマーを主成分とする物質などが挙げられる。また、これらの物質は、１種又は２種以上混合して使用することができる。
【００１４】
本発明の難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤は、たとえば、苦味などを有する難溶性薬物、芯物質、水膨潤性物質、ワックス状物質を溶融造粒して製造される製剤成分Ａ並びに消泡効果を有する物質及び矯味物質を含有する粒状物である製剤成分Ｂを混合することによって得ることができる。
また、製剤成分Ｂは、好ましくは、芯物質を有し、消泡効果を有する物質及び矯味物質を含有する粒状物であることが挙げられる。加えて、製剤成分Ａは、溶融造粒後、粉体状物質を添加することが好ましい。
以下に、各々の製剤成分の製造について詳述する。
【００１５】
製剤成分Ａは、製造法を特に限定されないが、たとえば、常法に従い、上記必須成分及びその他の添加物を造粒することにより製造することができる。
より具体的には、製剤成分Ａは、芯物質、水膨潤性物質、ワックス状物質及び難溶性薬物を通常の溶融造粒方法を用い、ワックス状物質の融点以上の温度で造粒することにより得ることができる。
上記の通常の溶融造粒方法とは、たとえば、流動造粒法、攪拌造粒法及び転動流動撹拌造粒法などが挙げられ、好ましくは、攪拌造粒法及び転動流動撹拌造粒法などが挙げられる。
【００１６】
製剤成分Ａにおいて、難溶性薬物の含有量は、製剤成分Ａに対し、10〜50重量％であればよく、15〜20重量％が好ましい。芯物質の使用量は、製剤成分Ａに対し、10〜90重量％であればよく、30〜80重量％が好ましい。ワックス状物質の含有量は、製剤成分Ａに対し、5〜35重量％であればよく、5〜25重量％が好ましい。水膨潤性物質の含有量は、製剤成分Ａに対し、0.5〜30重量％であればよく、0.5〜10重量％が好ましい。
【００１７】
また、製剤成分Ａの製造において、芯物質、ワックス状物質、水膨潤性物質及び難溶性薬物を含有する粒状物を溶融造粒によって製造した後、粉体状物質を添加して、粒状物表面への被覆処理を行うことが好ましい。被覆処理は、常法に従って実施すればよいが、たとえば、流動条件下、攪拌条件下、あるいは、攪拌流動条件下などの条件下、ワックス状物質の融点以上の温度で行うことができる。
【００１８】
ここで使用される粉体状物質としては、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、精製白糖、乳糖、マンニトール、コーンスターチ、キシリトール、エリスリトール、D−ソルビトール、クロスポビドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、軟質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられ、好ましくは、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース又はセルロース誘導体が挙げられる。また、これらの成分は、１種または２種以上混合して使用することができる。その際用いられる粉体状物質は、製剤成分Ａに対し、0.1〜30重量％であればよく、0.1〜20重量％が好ましい。
また、製剤成分Ａは、必要に応じ、本発明の効果を害さない範囲で一般に薬剤に用いられる添加物、たとえば、矯味剤、矯臭剤、着色剤、帯電防止剤などを添加することができる。これらの成分は、１種または２種以上混合して使用することができる。
【００１９】
製剤成分Ｂにおいて、消泡効果を有する物質及び矯味物質含有粒状物は、汎用される方法、たとえば、練合法、押し出し造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、噴霧造粒法、転動造粒法、転動流動撹拌造粒法、遠心転動造粒法、乾式圧縮造粒法などにより製造することができ、好ましくは、転動造粒法より製造することが挙げられる。湿式法で製造する場合、消泡効果を有する物質は、使用する水又は結合剤の溶液に添加することができる。
また、製剤成分Ｂは、芯物質を用いる方法が好ましく、たとえば、攪拌造粒法、流動造粒法、遠心転動造粒法及び転動造粒法などにより製造することができ、好ましくは、転動造粒法により製造する方法が挙げられる。
【００２０】
製剤成分Ｂにおいて、消泡物質の含有量は、製剤成分Ｂに対し、0.1〜30重量％であればよい。また、矯味物質の含有量は、製剤成分Ｂに対し、5〜99重量％であればよい。
特に製剤成分Ｂにおいて、芯物質を使用しない場合、消泡物質の含有量は、製剤成分Ｂに対し、0.1〜30重量％であればよく、0.1〜25重量％が好ましい。また、矯味物質の含有量は、製剤成分Ｂに対し、30〜99重量％であればよく、50〜99重量％が好ましい。
特に、製剤成分Ｂにおいて芯物質を使用する場合、消泡物質の含有量は、製剤成分Ｂに対し、0.1〜15重量％であればよく、0.1〜10重量％が好ましい。また、矯味物質の含有量は、製剤成分Ｂに対し、１〜80重量％であればよく、１〜45重量％が好ましい。芯物質の使用量は、製剤成分Ｂに対し、15〜98重量％であればよく、50〜98重量％が好ましい。
また、製剤成分Ｂは、必要に応じ、本発明の効果を害さない範囲で一般に薬剤に用いられる添加物、たとえば、矯臭剤、着色剤、帯電防止剤、上記で挙げた各種粉体状物質、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを添加することができる。さらに好ましい添加物としては、着色剤並びに結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース又はセルロース誘導体などが挙げられる。これらの添加物は、１種又は２種以上混合して使用することができる。
【００２１】
上記で得られた製剤成分Ａ及び製剤成分Ｂを混合することによって懸濁時の気泡消失性に優れ、苦味などの不快感の抑制された複合粒固形製剤を得ることができる。
また、これらの混合に際しては、たとえば、汎用される種々の混合機を使用すればよい。
【００２２】
製剤成分Ａに対する製剤成分Ｂの混合比は、1〜200重量％であればよく、5〜100重量％が好ましく、更に10〜60重量％が好ましい。
また、各々の成分について、製剤成分Ａの芯物質が精製白糖；ワックス状物質がショ糖脂肪酸エステル；製剤成分Ｂの矯味物質がアスパルテーム；製剤成分Ｂの消泡効果を有する物質がＫＭ−７２である組み合わせの製剤がより好ましい。
また、混合の際に、必要に応じ、本発明の効果を害さない範囲で一般に薬剤に用いられる添加物、矯味剤、矯臭剤、着色剤、帯電防止剤などを添加することができ、好ましくは、矯臭剤が挙げられる。
【００２３】
本発明の複合粒固形製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤又は粉体製剤などの製剤として利用できるが、たとえば、直接服用のための経口細粒剤又は水やシロップ剤などに分散させた懸濁剤として使用することが好ましい。また、投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択できるが、通常、難溶性薬剤が薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、たとえば、薬剤がセフテラムピボキシルの場合、１日30〜2000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
（１）製剤成分Ａの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR60/80：塩水港精糖社製）372gを転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学）27mgを水20mLに溶解した液を流動条件下、噴霧し、乾燥させ、着色された精製白糖を得た。続いて、セフテラムピボキシル100g、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステルS-370F：三菱化学フーズ社製）49g及びカルメロースカルシウム（ECG-505：五徳薬品社製）19gを品温75〜80℃で添加した。添加後、８分間攪拌し、冷却後、20メッシュ篩を通過させて、溶融造粒末を得た。
【００２５】
（２）製剤成分Ｂの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR80/100）360gをパンコーティング機（実験用コーティング機NO160S：菊水製作所製）に仕込み、転動させた。KM-72（KM-72：信越化学工業社製）760mg及び食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学社製）22mgを水50gに分散又は溶解した液、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）51g、精製白糖（グラニュー糖ＣＨ：塩水港製糖）27g及びアスパルテーム（アスパルテーム：味の素社製）34gを添加し、精製白糖（シュクレーヌ）への被覆を行った。得られた被覆粒子を20メッシュ篩に通過させた後、転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、流動乾燥させ、粒状物を得た。
【００２６】
（３）製剤成分Ａ及び製剤成分Ｂの混合工程
（１）で得られた粒状物36g及び（２）で得られた粒状物14gにストロベリーミクロン（商品名：高砂香料社製）50mgを加え、箱型混合機にて混合し、セフテラムピボキシルを含有する複合粒固形製剤を得た。
【００２７】
実施例２
（１）製剤成分Ａの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR60/80：塩水港精糖社製）372gを転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学）29mgを水4mLに溶解した液を流動条件下、噴霧し、乾燥させ、着色された精製白糖を得た。続いて、セフテラムピボキシル100g、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステルS-370F：三菱化学フーズ社製）49g及びカルメロースカルシウム（ECG-505：五徳薬品社製）19gを品温75〜80℃で添加した。添加後、５分間攪拌し、ついで、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）6gを添加し、更に１分間攪拌した。攪拌終了後、冷却し、20メッシュ篩を通過させ、溶融造粒末を得た。
【００２８】
（２）製剤成分Ｂの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR80/100）360gをパンコーティング機（実験用コーティング機NO160S：菊水製作所製）に仕込み、転動させた。KM-72（KM-72：信越化学工業）660mg及び食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学社製）66mgを水25gに分散又は溶解した液、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）35g及びアスパルテーム（アスパルテーム：味の素社製）32gを添加し、精製白糖（シュクレーヌ）への被覆を行った。得られた被覆粒子を20メッシュ篩に通過させた後、転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、流動乾燥させ、粒状物を得た。
【００２９】
（３）製剤成分Ａ及び製剤成分Ｂの混合工程
（１）で得られた粒状物36g及び（２）で得られた粒状物14gにストロベリーミクロン50mgを加え、箱型混合機にて混合し、セフテラムピボキシルを含有する複合粒固形製剤を得た。
【００３０】
実施例３
（１）製剤成分Ａの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR60/80：塩水港精糖社製）600gを転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学）47mgを水9mLに溶解した液を流動条件下、噴霧し、乾燥させた。こうして得た、着色された精製白糖（シュクレーヌSR80/100：塩水港精糖社製）372gを転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、セフテラムピボキシル100g、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステルS-370F：三菱化学フーズ社製）49g及びカルメロースカルシウム（ECG-505：五徳薬品社製）19gを品温75〜80℃で添加した。添加後、19分間攪拌し、ついで、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）12g及び精製白糖（グラニュー糖ＣＨ：塩水港精糖社製）15gを添加し、更に３分間攪拌した。攪拌後、冷却し、20メッシュ篩を通過させ、溶融造粒末を得た。
【００３１】
（２）製剤成分Ｂの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR80/100）400gをパンコーティング機（実験用コーティング機NO160S：菊水製作所製）に仕込み、転動させた。KM-72（KM-72：信越化学工業社製）260mg及び食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学社製）26mgを水30gに分散又は溶解した液、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）27g及びアスパルテーム（アスパルテーム：味の素社製）38gを添加し、精製白糖（シュクレーヌ）への被覆を行った。得られた被覆粒子を20メッシュ篩に通過させた後、転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-01：パウレック社製）に仕込み、流動乾燥させ、粒状物を得た。
【００３２】
（３）製剤成分Ａ及び製剤成分Ｂの混合工程
（１）で得られた粒状物300g及び（２）で得られた粒状物100gにストロベリーミクロン400mgを加え、箱型混合機にて混合し、セフテラムピボキシルを含有する複合粒固形製剤を得た。
【００３３】
実施例４
（１）製剤成分Ａの製造工程
精製白糖（シュクレーヌSR80/100：塩水港精糖社製）37kgを、転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-200：パウレック社製）に仕込み、食用黄色５号（食用黄色５号：三栄化学）0.003kgを水0.54kgに溶解した液を流動条件下、噴霧し、乾燥させ、着色された精製白糖を得た。実施例３（１）の着色された精製白糖（シュクレーヌSR80/100：塩水港精糖社製）を37kg、セフテラムピボキシルを10kg、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステルS-370F：三菱化学フーズ社製）を4.9kg、カルメロースカルシウム（ECG-505：五徳薬品社製）を1.9kg、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）を1.1kg及び精製白糖（グラニュー糖ＣＨ：塩水港精糖社製）を3kgとし、転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-200：パウレック社製）を用いて実施例３（１）と同様の条件で溶融造粒末を得た。
（２）製剤成分Ｂの製造工程
実施例３（２）の精製白糖（シュクレーヌSR80/100）を84.8kg、水を5.9kg、KM-72（KM-72：信越化学工業）を0.2kg、食用黄色５号を0.005kg、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRC591NF：旭化成社製）を6.8kg、及びアスパルテーム（アスパルテーム：味の素社製）を9.0kgとし、転動にはコーティング機（ドリアコーター DRC-1200：パウレック社製）、乾燥には転動流動攪拌装置（マルチプレックスMP-200：パウレック）を用い、実施例３（２）と同様の条件で粒状物を得た。
（３）製剤成分Ａ及び製剤成分Ｂの混合工程
（１）で得られた粒状物54kg及び（２）で得られた粒状物16kgにストロベリーミクロン0.07kgを加え、箱型混合機にて混合し、セフテラムピボキシルを含有する複合粒固形製剤を得た。
【００３４】
上記で得られた製剤について、以下の試験を行い、懸濁時の気泡発生量及び苦味について評価した。
なお、比較例の製剤としては、市販されているセフテラムピボキシル散（トミロン細粒小児用100：富山化学工業社製）を使用した。
【００３５】
試験例１  懸濁性試験における気泡発生量の測定１
実施例１の製剤及び比較例の製剤を試料として用いた。
投薬瓶（60mL容量）に試料６gを入れた後、水を加え、全量を30mLとした。密栓後、試験管を５〜６回激しく振盪し、続いて直ちに20回の正倒立転倒を行い、懸濁させた。懸濁直後、懸濁1分後に懸濁液面の気泡層の高さを測定した。また、30分後に再び10回の正倒立転倒を行い、再懸濁させ、同様に静置直後及び静置１分後の気泡層の高さを測定した。得られた気泡層の高さの比（比較例試料の気泡の高さを１とした時の実施例１試料の気泡の高さ）を求めた。結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0003837062.tif 000002
実施例製剤を水に懸濁させた場合、測定したいずれの時点においてもその泡立ちの量は、比較例の製剤に比較して顕著に少なかった。実施例製剤に含有される消泡効果を有する物質の重量は、比較例の製剤のそれとほぼ同量である。これらの結果により、懸濁時の気泡発生量の低減に対し、本発明製剤の有用性が示された。
【００３７】
試験例２  懸濁性試験における気泡発生量の測定２
実施例３の製剤及び比較例の製剤を試料として用いた。
ガラス試験管（10mL容量）に試料1gを入れた後、水を加え、全量を5mLとした。密栓後、試験管を５〜６回激しく振盪し、続いて直ちに20回の正倒立転倒を行い、懸濁させた。懸濁直後、懸濁1分後に懸濁液面の気泡層の高さを測定した。また、30分後に再び10回の正倒立転倒を行い、再懸濁させ、同様に静置直後及び静置１分後の気泡層の高さを測定した。得られた気泡層の高さの比（比較例試料の気泡の高さを１とした時の実施例３試料の気泡の高さ）を求めた。結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
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実施例製剤を水に懸濁させた場合、測定したいずれの時点においてもその泡立ちの量は、比較例の製剤に比較して少なかった。実施例製剤に含有される消泡効果を有する物質の重量は、比較例の製剤のそれに対して約３割である。これらの結果により、懸濁時の気泡発生量の低減に対し、本発明製剤の有用性が示された。
【００３９】
試験例３  苦味に関する味覚官能試験１
パネラー48名に対し、味覚官能試験を実施した。被験製剤として、比較例製剤及び実施例４の製剤を用いた。
パネラーは、被験製剤0.5gを口内に30秒間含み、苦味について比較を行った。両方の製剤の服用順については、パネラーを半数ずつの２群に分け、実施例製剤、比較例製剤の順の群及び比較例製剤、実施例製剤の順の群とした。１番目の製剤を服用後、20分以上経過し、かつ、口内の味が消失した後、２番目の製剤を服用した。比較例製剤及び実施例製剤の苦味の比較結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
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両製剤の苦味について比較した結果、比較例製剤が明らかに苦い又はやや苦いと回答したパネラーは、総数48名に対して33名、同様に実施例製剤については９名である。実施例製剤に含有される矯味成分の重量は、比較例の製剤のそれと同じであり、苦味の抑制に関する本発明の有用性が示された。
【００４１】
試験例４  苦味に関する味覚官能試験２
パネラー20名に対し、味覚官能試験を実施した。被験製剤として、比較例製剤及び実施例１の製剤を用いた。
パネラーは、被験製剤0.5gを口内に30秒間含み、苦味の強度について評価を行った。評価は、服用中及び服用後に感じる苦味の強度に該当するスコアを、予め設定された５段階のスコアから選択することによって実施した。両方の製剤の服用順については、パネラーを半数ずつの２群に分け、実施例製剤、比較例製剤の順の群及び比較例製剤、実施例製剤の順の群とした。１番目の製剤を服用後、20分以上経過し、かつ、口内の味が消失した後、２番目の製剤を服用した。
スコアは、以下のスコアを使用した。
スコア
１  強烈な苦味を感じる
２  苦味を感じる
３  少し苦味を感じる
４  苦味を知覚できる程度感じる
５  苦味を全く感じない
比較例製剤及び実施例製剤の苦味の強度のスコア平均値の比較の結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
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パネラーの平均的評価は、比較例製剤については、苦味を知覚できる程度、ないしは、少し苦味を感じる程度であり、実施例製剤については、苦味をまったく感じない、ないしは苦味を知覚できる程度感じる程度である。実施例製剤に含有される矯味成分の重量は、比較例の製剤のそれとほぼ同じであり、苦味抑制に関する本発明の有用性が示された。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の複合粒固形製剤は、芯物質、水膨潤性物質、ワックス状物質及び難溶性薬物を含有する粒状物並びに消泡効果を有する物質及び矯味物質を含有する粒状物を混合した複合粒固形製剤であり、水やシロップなどへの懸濁時の気泡発生量が顕著に低減され、更に、苦味などを有する難溶性薬物の不快な味が軽減される。これにより、本発明製剤は、苦味などを有する難溶性薬物の従来の製剤に比較し、更に正確に規定量を服用すること及び不快な味が抑制された状態で服用することが可能であり、特に小児や高齢者向けの製剤として有用である。