(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターフェロンとポラプレジンクとを併用することからなる抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗ウイルス剤及び肝炎治療剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎に対して、今日まで種々の治療法が適用されてきたが、いずれの方法も一過性の治療効果を示すに過ぎず、根本的な治療法とは言えるものではない。またＣ型肝炎は、慢性化し易く、肝硬変や肝癌に移行する確率が高いと言われており、臨床上重大な問題となっている。
【０００３】
一方、インターフェロンは、抗ウィルス作用等の効果を有することから、上記肝炎に対して治療効果を発現することが知られている。しかしながら、その有効治療率は未だ満足できるものではなく、特にウィルス量の高いものやウィルスの遺伝子型等によっては有効治療率が低いのが現状である。例えば、Ｃ型肝炎ではその有効治療率が約３５％ほどであり、殊にウィルス量、即ちＨＣＶ  ＲＮＡ量が１０6copies/mlより高いＣ型肝炎に対しては有効治療率が僅か１０〜２０％程度に過ぎなかった。更にＣ型肝炎の５種の遺伝子型（Ｉ、II、III、IV及びＶ）の中でも、Ｉ型及びII型に対しても有効治療率は低い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、斯かる現状に鑑み、優れた抗ウイルス剤乃至肝炎治療剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、インターフェロンと亜鉛塩及び亜鉛錯体なる群より選ばれた少なくとも１種とを併用することにより、インターフェロンの単独投与での有効治療率を相乗的に高め、優れた治療効果を発現し得ることを見い出した。更にインターフェロンの単独投与では有効治療率の低い遺伝子型の肝炎、特にＣ型肝炎のＩ型及びII型やウィルス量の高い肝炎、殊にＨＣＶ  ＲＮＡ量が１０6copies/mlより高いＣ型肝炎に対しても有効であることをも見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
即ち、本発明は、インターフェロンと亜鉛塩及び亜鉛錯体なる群より選ばれた少なくとも１種とを併用することからなる抗ウイルス剤、特に肝炎治療剤に係る。
【０００６】
本発明の抗ウイルス剤、特に肝炎治療剤は、Ａ型、Ｂ型及びＣ型のいずれの肝炎に対しても顕著な治療効果を発現する。特に本発明薬剤は、インターフェロンの単独投与では有効治療率の悪いウィルスの遺伝子型のＣ型肝炎やウィルス量が高いＣ型肝炎に対しても、優れた治療効果を発現し得、特にＢ型及びＣ型肝炎に対して有効である。
【０００７】
更に本発明薬剤は、肝炎患者が頻繁に併発する皮膚疾患、味覚異常、脱毛、発熱、眼痛、月経異常、鬱等の精神症状等の亜鉛欠乏症に対しても有効である。また、本発明の抗ウイルス剤は、その有する抗ウイルス作用に基づいて、各種のウイルス感染症に対して優れた効果を奏し得る。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられるインターフェロンは、特に限定されるものではなく従来、公知のものを広く使用でき、例えば天然型、組替え型等のインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等が挙げられる。
【０００９】
本発明において、亜鉛塩及び亜鉛錯体としては、特に限定がなく従来公知のものを広く使用でき、例えば硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、リン酸亜鉛、アルミン酸亜鉛、弗化亜鉛、沃化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、クロム酸亜鉛、安息香酸亜鉛、酢酸亜鉛、ｐ−アミノ安息香酸亜鉛、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸亜鉛、ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛、ｐ−メトキシ桂皮酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、２，５−ピリジンジカルボン酸亜鉛、２，６−ピリジンジカルボン酸亜鉛、４−ピリジンジカルボン酸亜鉛、２，４−ジカルボキシピリジン亜鉛、３−ヒドロキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−ｎ−プロポキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−プロポキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−ブトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−（２−エチル−ヘキシルオキシ）−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−ｎ−ブトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−メトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−メトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−メトキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−ｎ−ヘキシルオキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−メチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−メチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−メチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−ヘキシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、３−ｎ−ウンデシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ｎ−ウンデシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ｎ−ブチル−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−ｎ−ウンデシル−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ニトロ−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−クロロ−２−カルボキシピリジン亜鉛、５−ヒドロキシ−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−ブロモ−２−カルボキシピリジン亜鉛、４−フルオロ−２−カルボキシピリジン亜鉛、６−クロロ−２−カルボキシピリジン亜鉛、２−カルボキシピリジンＮ−オキシド亜鉛、ポラプレジンク、ピコリン酸亜鉛、ニコチン酸亜鉛、ニコチン酸アミド亜鉛、３，４−ジヒドロキシ安息香酸亜鉛、ビス・ヒスチジン亜鉛、ヒノキチオール亜鉛、ジ（５−スルファ−８−キノリノライト）亜鉛（II）ナトリウム塩、プロトポルフィリン亜鉛、ポルフィリン亜鉛、ピコリン酸アミド亜鉛等が挙げられる。本発明では、これら亜鉛塩及び／又は亜鉛錯体は、１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。
【００１０】
本発明の抗ウイルス剤（肝炎治療剤）は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤又は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、吸入剤、噴霧剤等が挙げられる。錠剤の形態に成型するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成型するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成型するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤の調製は常法に従い、通常上記で例示した各種の担体と本発明の有効成分化合物とを混合し、硬質ゼラチンカプセル、硬質カプセル等に充填して行われる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態に成型するに際しては、稀釈剤として例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、乾燥剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
【００１１】
本発明においては、医薬製剤中にインターフェロンと亜鉛塩及び亜鉛錯体なる群より選ばれた少なくとも１種とを同時に含有させておいてもよいし、別々の医薬製剤中にインターフェロンと亜鉛塩及び亜鉛錯体なる群より選ばれた少なくとも１種とを別個に含有させておき、肝炎治療等の際にこれら医薬製剤を併用してもよい。例えばインターフェロン凍結乾燥剤と亜鉛塩及び／又は亜鉛錯体の乾燥剤とを合わせて注射用蒸留水に溶解して用いることができる。
【００１２】
本発明医薬製剤中に含有されるべきインターフェロン並びに亜鉛塩及び亜鉛錯体なる群より選ばれた少なくとも１種の量は、有効量であれば特に限定されず広い範囲から適宜選択される。
【００１３】
本発明医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の状態等、また各種製剤形態等に応じて各種決定されるが、通常全身的或いは局所的に、経口又は非経口で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の形態で経口投与され、注射剤の形態で、必要に応じ通常の補液と混合して静脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される他、坐剤として直腸内投与され、噴霧剤や吸入剤として口腔内もしくは鼻腔内に投与され、又は軟膏剤として塗布される。
【００１４】
本発明医薬製剤の人に対する投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により適宜選択されるが、インターフェロンは通常１日当り約１００万〜３０００万ＩＵ／ｂｏｄｙ、好ましくは約２００万〜２０００万ＩＵ／ｂｏｄｙ、特に好ましくは約５００万〜１０００万ＩＵ／ｂｏｄｙの範囲で投与され、亜鉛塩及び亜鉛錯体なる群より選ばれた少なくとも１種は通常１日当り約５〜８００ｍｇ／ｂｏｄｙ、好ましくは約２００〜６００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲で投与され、該製剤は１日１回から数回に分けて投与されてもよい。もちろん、前記のように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で充分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００１５】
【実施例】
以下、薬理試験結果及び製剤例を示す。
【００１６】
薬理試験１
ウィルス量（ＨＣＶ  ＲＮＡ量）が１０6copies/ml以上であるＣ型肝炎の患者にインターフェロンα１０００万ＩＵを２週間筋注連投後、３週間目より週３回隔日投与を行った。インターフェロンα投与開始時より、経口で患者Ａ（Ｃ型肝炎III型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が２×１０6copies/ml）及び患者Ｂ（Ｃ型肝炎III型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０6copies/ml）に対して硫酸亜鉛３００ｍｇを、患者Ｃ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０7copies/ml）に対してポラプレジンク３００ｍｇを、１日１回併用し、ウィルス量を競合定量及びアンプリコアの定性検査で測定した。
【００１７】
その結果、患者Ａは、２週間後にＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０2copies/ml以下に、患者Ｂは、３週間後にＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０2copies/ml以下に、患者Ｃは、４週間後にＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０2copies/ml以下にそれぞれ低下したことが判明した。
【００１８】
薬理試験２
Ｃ型肝炎の患者ａ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０7copies/ml）、Ｃ型肝炎の患者ｂ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０7copies/ml）及びＣ型肝炎の患者ｃ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が３×１０5copies/ml）に対して、インターフェロンα１０００万ＩＵを２週間筋注連投後、３週間目より週３回隔日投与を行った。インターフェロンα投与開始時より、経口で硫酸亜鉛３００ｍｇを１日１回併用し、ウィルス量を競合定量及びアンプリコアの定性検査で測定した。
【００１９】
その結果、患者ａは、８日後にＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０2copies/ml以下に、患者ｂは、２９日後にＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０2copies/ml以下に、患者ｃは、８日後にＨＣＶ  ＲＮＡ量が４×１０2copies/ml以下にそれぞれ低下したことが判明した。
【００２０】
薬理試験３
Ｃ型肝炎の患者イ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が１×１０7copies/ml）、Ｃ型肝炎の患者ロ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が５×１０3copies/ml）及びＣ型肝炎の患者ハ（Ｃ型肝炎II型、ＨＣＶ  ＲＮＡ量が５×１０6copies/ml）についても、薬理試験１及び２と同様にインターフェロンαを１０００万ＩＵを２週間筋注連投後、３週間目より週３回隔日投与を行なった。インターフェロンα投与開始時より、経口で硫酸亜鉛３００ｍｇを１日１回併用して、ウイルス量を競合定量及びアンプリコアの定性検査で測定した。
【００２１】
薬理試験１、薬理試験２及び薬理試験３の結果をまとめて表１に示す。表１にはインターフェロンα及び硫酸亜鉛の最終投与終了６ヶ月後のウイルス量も競合定量及びアンプリコアの定性検査で測定した結果も併せて示す。表１では、ウイルス量（ＨＣＶ  ＲＮＡ量）が１×１０2ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ以下になった場合を（−）、以上になった場合を（＋）と表示した。また、表１中の空欄部は未測定である。尚、患者ハは顕著なウイルス量の低下が認められなかった。
【００２２】
【表１】
0003837769.tif 000002
【００２３】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して一錠中に５００万ＩＵｍｇのインターフェロンαと１５０ｍｇの亜鉛塩を有する錠剤１００錠を得た。
【００２４】
インターフェロンα              ５００００万ＩＵ
ポラプレジンク                          １５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                  ０．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．２ｇ
結晶セルロース                          ４．６ｇ
製剤例２
インターフェロンα                  ５００万ＩＵ
硫酸亜鉛                                ０．２ｇ
ポリエチレングリコール（分子量：4000）  ０．３ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノ
オレエート                              ０．４ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム                  ０．１ｇ
メチル−バラベン                      ０．１８ｇ
プロピル−バラベン                    ０．０２ｇ
注射用蒸留水                        １０．０ｍｌ
上記バラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌瀘過することにより滅菌して、注射剤を調製する。