(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003731913.tif 000016
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下で引き抜かれることによって、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＸとＹはシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類を酸性条件下に、一般式（II）
【化２】
0003731913.tif 000017
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させ、一般式（III ）
【化３】
0003731913.tif 000018
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＹはトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるトランス−アミド誘導体を生成させ、これを閉環することにより、一般式（IV）
【化４】
0003731913.tif 000019
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体とし、これを加水分解することからなる一般式（Ｖ）
【化５】
0003731913.tif 000020
（ただし、式中、ＮＨ２  基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、ＸがＯＨ基であり、Ｙが臭素原子であり、ＸとＹはトランス配置であるトランス−２−ブロモインダン−１−オールを用いることを特徴とする請求項１記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、ＸおよびＹが臭素原子である１，２−ジブロモインダンを用いることを特徴とする請求項１記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法
【請求項４】
一般式（II）においてＲがメチル基であるアセトニトリルを用いることを特徴とする請求項１記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項５】
前記酸性条件を得るために発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることを特徴とする請求項１記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ＸがＯＨ基であり、Ｙが臭素原子であり、ＸとＹはトランス配置である光学活性なトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オールを用いることを特徴とする請求項１記載の光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、ＸがＯＨ基であり、Ｙが臭素原子であり、ＸとＹはトランス配置である光学活性なトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オールを用いることを特徴とする請求項１記載の光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ′）
【化６】
0003731913.tif 000021
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下で引き抜かれることによって、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、ＸとＯＨ基はシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類を酸性条件下に、一般式（II）
【化７】
0003731913.tif 000022
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させ、一般式（IV）
【化８】
0003731913.tif 000023
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体とし、これを加水分解することからなる一般式（Ｖ）
【化９】
0003731913.tif 000024
（ただし、式中、ＮＨ２  基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基であり、両ＯＨ基がトランス配置であるトランス−１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項８記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基であり、両ＯＨ基がトランス配置である光学活性なトランス−（−）−１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項８記載の光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１１】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基であり、両ＯＨ基がトランス配置である光学活性なトランス−（＋）−１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項８記載の光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基であり、両ＯＨ基がシス配置であるシス−１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項８記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基であり、両ＯＨ基がシス配置である光学活性なシス−（−）−１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項８記載の光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基であり、両ＯＨ基がシス配置である光学活性なシス−（＋）−１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項８記載の光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１５】
一般式（II）において、Ｒがメチル基であるアセトニトリルを用いることを特徴とする請求項８記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１６】
前記酸性条件を得るために発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることを特徴とする請求項８記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項１７】
一般式（III ）
【化１４】
0003731913.tif 000025
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＹはトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるトランス−アミド誘導体を閉環することからなる一般式  （IV）
【化１５】
0003731913.tif 000026
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
一般式（III ）においてＲがメチル基であるトランス−アミド誘導体を用いることを特徴とする請求項１７記載のシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
一般式（Ｉ′）
【化１６】
0003731913.tif 000027
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下で引き抜かれることによって、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、ＸとＯＨ基はシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類を酸性条件下に、一般式（II）
【化１７】
0003731913.tif 000028
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させることからなる一般式（IV）
【化１８】
0003731913.tif 000029
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
前記酸性条件を得るために発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることを特徴とする請求項１９記載のシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
一般式（Ｉ′）において、ＸがＯＨ基である１，２−インダンジオールを用いることを特徴とする請求項１９記載のシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
一般式（II）において、Ｒがメチル基であるアセトニトリルを用いることを特徴とする請求項１９記載のシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
一般式（VI）
【化１９】
0003731913.tif 000030
（ただし、式中、エポキシ環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１，２−エポキシインダンを酸性条件下に一般式（II）
【化２０】
0003731913.tif 000031
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させ、一般式（IV）
【化２１】
0003731913.tif 000032
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体とし、これを加水分解することを特徴とする一般式（Ｖ）
【化２２】
0003731913.tif 000033
（ただし、式中、ＮＨ２  基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項２４】
一般式（II）においてＲがメチル基であるアセトニトリルを用いることを特徴とする請求項２３記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項２５】
前記酸性条件を得るために発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることを特徴とする請求項２３記載のシス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項２６】
一般式（VI）において、光学活性なシス−（＋）−１，２−エポキシインダンを用いることを特徴とする請求項２３記載の光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項２７】
一般式（VI）において、光学活性なシス−（−）−１，２−エポキシインダンを用いることを特徴とする請求項２３記載の光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールの製造方法。
【請求項２８】
一般式（VI）
【化２３】
0003731913.tif 000034
（ただし、式中、エポキシ環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１，２−エポキシインダンを酸性条件下に一般式（II）
【化２４】
0003731913.tif 000035
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させることからなる一般式（IV）
【化２５】
0003731913.tif 000036
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項２９】
一般式（II）において、Ｒがメチル基であるアセトニトリルを用いることを特徴とする請求項２８記載のシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【請求項３０】
前記酸性条件を得るために発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることを特徴とする請求項２８記載のシス−オキサゾリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、工業的に有用な、シス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
シス−１−アミノインダン−２−オールは医薬中間体として重要である。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５２５（１９９２），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１７０２（１９９２），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１６８５（１９９２）等には本化合物が抗ＨＩＶ薬の製造の有用中間体であることが開示されている。また、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，１６７３には、光学活性ヒドロキシエステル合成の原料として有用であることが開示されている。これまでに、シス−１−アミノインダン−２−オールの製造については、いくつかの方法が開示されている。例えば、ルッツ（Ｌｕｔｚ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，１６３９（１９５１）］は、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オールを濃アンモニア水で処理してトランス−（±）−１−アミノインダン−２−オールとし、これを塩化ベンゾイルでアミド化した後に閉環してシス−（±）−２−フェニルオキサゾリン誘導体とし、これを加水分解することで目的とするシス−（±）−１−アミノインダン−２−オールを得ている。また、リットル（Ｒｉｔｔｌｅ）等［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，５２１］はシス−（±）−１−アミノインダン−２−オールをＬ−フェニルアラニンアミドに誘導し、これをクロマトグラフィーで分離した後、ナトリウムエトキシドで処理して、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールを得ている（下記式）。
【０００３】
【化２６】
0003731913.tif 000002
【０００４】
ルッツ等の方法は比較的有効な方法ではあるものの、トランス−（±）−１−アミノインダン−２−オールを経由するために多段階を要し、大量の廃水や廃液を副生する、容積効率が悪い等の欠点を有している。
【０００５】
ハスナー（Ｈａｓｓｎｅｒ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２，５４０（１９６７）］は、エチル−Ｎ−（トランス−２−ヨード−１−インダン）カーバメートを無水グライム中で加熱して閉環し、シス−インダノ［１，２−ｄ］−２−オキサゾリドンを形成し、これを加水分解することにより、所望のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オールを得ている（下記式）。
【０００６】
【化２７】
0003731913.tif 000003
【０００７】
しかしながら、この原料のカーバメート体はヨードイソシアネートのインデンへの付加反応によって得られるものの、ヨードイソシアネートの合成方法が困難であるため、工業的とは考えられず、オキサゾリドン体の生成には高い温度が必要である等の欠点を有する。
【０００８】
ディディエ（Ｄｉｄｉｅｒ）等［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，４９４１（１９９１）］は、２−オキソインダン−１−カルボン酸メチルをパン酵母還元することにより、光学活性なシス−（＋）−２−ヒドロキシ−１−カルボン酸メチルとし、これを原料として多段階の合成を行って、所望のシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールとシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールを得ている（下記式）。
【０００９】
【化２８】
0003731913.tif 000004
【００１０】
しかしながら、この方法は特殊な反応剤を使用する必要があり、さらに収率も低いといった問題がある。
【００１１】
以上のように、シス−１−アミノインダン−２−オールはその満足できる製造方法が知られておらず、工業的かつ安価に製造することが困難であった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、シス−１−アミノインダン−２−オールの効率的な製造方法を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
前述のルッツ等の方法は、比較的安価な原料を用いている点で有効であるものの、トランス−１−アミノインダン−２−オールを中間体として経由する難点を有している。しかしながら、トランス−アミド誘導体の閉環によるシス−オキサゾリン誘導体を経由することでシス−１−アミノインダン−２−オールが得られることは注目すべき事実である。本発明者等は、重要中間体であるトランス−アミド誘導体およびシス−オキサゾリン誘導体の効率的な製造方法について検討し、安価に製造可能な原料を用いて、トランス−アミド誘導体およびシス−オキサゾリン誘導体の合成が可能であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化２９】
0003731913.tif 000005
【００１６】
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下において引き抜かれることにより、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＸとＹはシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類もしくは一般式（Ｉ′）
【００１７】
【化３０】
0003731913.tif 000006
【００１８】
（ただし、式中、Ｘは酸性条件下において引き抜かれることにより、インダン骨格の１位にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、ＸとＯＨ基はシス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される１，２−ジ置換インダン類を酸性条件下に一般式（II）
【００１９】
【化３１】
0003731913.tif 000007
【００２０】
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応させる工程を有する、１，２−ジ置換インダン類の製造方法を提供する。置換基Ｙとしてハロゲン原子を有する一般式（Ｉ）の１，２−ジ置換インダン類を選択した場合は一般式（III ）
【００２１】
【化３２】
0003731913.tif 000008
【００２２】
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＹはトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるトランス−アミド誘導体を形成し、これを閉環して一般式（IV）
【００２３】
【化３３】
0003731913.tif 000009
【００２４】
（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体とする。出発原料として置換基としてＯＨ基を有する一般式（Ｉ′）で表される１，２−ジ置換インダン類を用いた場合は、直接、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体が生成する。
【００２５】
一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン体を加水分解することにより、一般式（Ｖ）
【００２６】
【化３４】
0003731913.tif 000010
【００２７】
（ただし、式中、ＮＨ2 基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが生成する。
【００２８】
アルコール類が濃硫酸の存在下にニトリル類と反応してアミド類を生成する反応はリッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応としてよく知られている。例えば、リッター（Ｒｉｔｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，４０４８（１９４８）］は第３級アルコールからのアミドの合成を報告している。さらに、この反応はハロアルコールにも適用可能であり、ルスキン（Ｌｕｓｓｋｉｎ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，５５７７（１９５０）］は脂肪族ハロヒドリンを濃硫酸の存在下にニトリル類と反応させ、種々のＮ−（２−ハロ−１−エチル）アミド類を合成している。さらに、ウォール（Ｗｏｈｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０９９（１９７３）］は、３−ブロモブタン−２−オールを濃硫酸中でアセトニトリルもしくはベンゾニトリル類と反応させて２−アミド−３−ブロモブタン類を得ている。また、これらのアミド類は不安定であり、容易に閉環して２−オキサゾリン類を生成することが報告されている。
【００２９】
しかしながら、ハロアルコールとしてトランス−２−ハロインダン−１−オールを用いてのリッター反応の例はこれまで知られていない。本発明者等は、この反応についての検討を行った。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される出発原料のトランス−２−ハロインダン−１−オール類としては、トランス−２−クロロインダン−１−オール、トランス−２−ブロモインダン−１−オール、トランス−２−ヨードインダン−１−オール等があげられる。
【００３１】
トランス−２−クロロインダン−１−オールはシュター（Ｓｕｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，１３６０（１９３８）］のインデンクロリドを加水分解する方法により合成できる。トランス−２−ブロモインダン−１−オールはポター（Ｐｏｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７，２０２２（１９３５）］のインデンと臭素水による方法、もしくはガス（Ｇｕｓｓ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，２５４９（１９５５）］のインデンとＮ−ブロモスクシンイミドの水中における反応等で合成できる。
【００３２】
本発明者等はトランス−２−ハロインダン−１−オールを用いてリッター反応を行ったところ、反応は円滑に進行して所望の一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体が得られた。このトランス−アミド誘導体はこれまで知られていないものである。さらに、本発明者等は、このアミド誘導体が容易に閉環して一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体に転化することを見いだした。先のウォール等の報文からリッター反応は立体特異性保持で進行することから、トランス−２−ハロインダン−１−オールのリッター反応生成物は一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体であり、ルッツ等の報文から、一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体が閉環することによって生成するオキサゾリン誘導体はシス配置を有する。この化合物は容易に加水分解して一般式（Ｖ）で表される所望のシス−１−アミノインダン−２−オールを与えた。
【００３３】
本発明者等はさらに検討を進めた結果、リッター反応終了後の反応混合物を水分散した後に一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体を単離せずとも、分散状態でかき混ぜることで連続的に一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体および一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが生成することを見いだした。リッター反応はカルボカチオンの生成に引き続くニトリルの攻撃で進行することが知られている。トランス−２−ブロモ−１−インダン−１−オールとニトリル類の酸性条件下における反応によるトランス−アミド誘導体の生成は、インダン骨格の１位にカルボカチオンが容易に生成すること、さらに１位の置換基の配置は２位の置換基に対してシス配置でもトランス配置でも可能であることを示唆している。
【００３４】
本発明者等は、インダン骨格の１位に酸性条件下で容易に引き抜きが起こり得る置換基Ｘを、２位には置換基Ｙとしてハロゲンを有する一般式（Ｉ）の１，２−ジ置換インダンを選択して、一般式（II）で表されるニトリル類との反応を検討した結果、リッター反応が進行して一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体が生成することを見いだした。
【００３５】
一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類の１位の置換基Ｘとしては塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、水酸基等があげられる。また、２位の置換基であるハロゲン原子Ｙとしては塩素、臭素、沃素等があげられる。さらに具体的な一般式（Ｉ）の化合物としては、２−クロロインダン−１−オール、２−ブロモインダン−１−オール、２−ヨードインダン−１−オール、１，２−ジクロロインダン、１，２−ジブロモインダン、１，２−ジヨードインダン、１−クロロ−２−ブロモインダン、１−クロロ−２−ヨードインダン、２−クロロ−１−アセトキシインダン、２−ブロモ−１−アセトキシインダン、２−ヨード−１−アセトキシインダン、２−クロロ−１−メトキシインダン、２−ブロモ−１−メトキシインダン、２−ヨード−１−メトキシインダン等があげられる。
【００３６】
原料となる１，２−ジブロモインダンはＧ．Ｅ．ヒースリー（Ｈｅａｓｌｅｙ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５，５１５０（１９８０）］の方法により、インデンのブロム化により合成できる。なお、この文献によると、アセトニトリル中でのブロム化でのシス：トランス比は２１：７９である。また、１−クロロ−２−ブロモインダンもインデンとＢｒＣｌとの反応で得ることができる。さらに、Ｒ．Ａ．オースチン（Ａｕｓｔｉｎ）等の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，１３２７（１９６９）］により、トランス−２−クロロ−１−メトキシインダンはトランス−２−クロロ−１−インダノールとジアゾメタンの反応で、シスあるいはトランス−１−アセトキシ−２−クロロインダンは２−クロロインダン−１−オールと塩化アセチルの反応で、トランス−２−クロロ−１−ヨードインダンはインデンとＩＣｌの反応で得ることができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類と一般式（II）で表されるニトリル類との混合は酸性条件下で行う。この酸性条件を得るためには発煙硫酸もしくは濃硫酸を用いることが好ましいが、これらに限らず、過塩素酸、三フッ化ホウ素、メタンスルホン酸、ゼオライト、イオン交換樹脂等、適当な酸性物質を用いることによっても所望の条件を得ることができる。
【００３８】
一般式（II）で表されるニトリル類の使用量は一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類に対して等モル以上が好ましく、過剰に用いてもよい。経済性や回収を考慮すると、アセトニトリルの使用が好ましい。使用する酸の使用量は一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダン類に対して等モル以上が好ましい。より好ましい酸としては発煙硫酸、濃硫酸である。これらの酸の使用量が少ないと反応は完結しないこともある。反応には不活性な溶媒を用いてもよい。この工程における反応温度は−３０℃から１００℃が好ましい。より好ましくは１０〜１００℃である。温度が低すぎると反応の進行が遅く、高すぎると副反応により収率が低下する。反応終了後に混合物を冷水中に分散すること等により、一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体となる。これを濾過や抽出等の適当な方法で分離して適当な条件で処理すると、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体が得られる。一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体の２位の置換基Ｙはハロゲン原子であるため、水分散後にかき混ぜれば一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体を与える。一般式（IV）のシス−オキサゾリン体を加水分解すると一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが得られる。反応生成物の一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノンダン−２−オールは酸性では水に溶解している。このため、不純物を除去する目的でこの水溶液を塩化メチレン等の水に不溶の有機溶媒で洗浄した後に、水酸化ナトリウム等の水溶液を加えることが好ましい。強アルカリ性になると目的とする一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが晶出するため、これを濾別した後に乾燥すればよい。
【００３９】
【化３５】
0003731913.tif 000011
【００４０】
リッター反応によって得られた一般式（III ）（ただし、式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル基である）で表されるトランス−アミド誘導体は単離することなしに、そのまま分散状態でかき混ぜることによって目的とする一般式（Ｖ）のシス−１−アミノインダン−２−オールを得ることも可能である。この場合、アセトニトリルのような水溶性で揮発性の高いニトリルを過剰に使用した場合は、反応終了後に蒸留等によって除去した後に、溶媒洗浄して晶出させることが好ましい。出発原料はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性な一般式（Ｉ）で表される１，２−ジ置換インダンを出発原料として用いた場合は、一般式（III ）で表されるトランス−アミド誘導体、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン体および最終的に得られる一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールも光学活性体になる。
【００４１】
原料となるそれぞれの光学活性なトランス−２−ハロインダン−１−オール類はボイド（Ｂｏｙｄ）等［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，２７６７］の方法によって、ラセミ体の一般式（Ｉ）で表されるトランス−２−ハロインダン−１−オールを（−）−メンチルオキシアセチルクロリドと反応させて、それぞれのジアステレオマーエステルとし、これをクロマトグラフィー等で分離した後ジボラン処理することで得られる。あるいはカサイ（Ｋａｓａｉ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，６７５（１９８４）］が報告しているようにラセミ体の一般式（Ｉ）で表されるトランス−２−ハロインダン−１−オールをアセチル化してラセミ体のトランス−２−ハロ−１−アセトキシインダンとし、これを微生物的に加水分解するか、イムタ（Ｉｍｕｔａ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，４５４０（１９７８）］が報告しているように、２−ハロインダン−１−オンの微生物還元によって得られる。
【００４２】
例えば、出発原料にトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オールを選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、トランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オールを選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。
【００４３】
また、それぞれの光学活性な一般式（Ｉ）で表される出発原料は光学活性な２−ハロインダン−１−オール類から誘導できる。
【００４４】
さらに本発明者等は、１位に酸によって容易に引き抜きが起こり得る置換基を有し、２位の置換基としてＯＨ基を有する前記一般式（Ｉ′）で表される１，２−ジ置換インダン類について前記反応条件でリッター反応の検討を行ったところ容易に反応が進行し、前記一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体が生成することを見いだした。これは前述のように加水分解することによって、一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールを生成した。
【００４５】
一般式（Ｉ′）で表される１，２−ジ置換インダン類の酸で引き抜かれて１位にカルボカチオンを生成し得る置換基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、沃素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基等があげられる。より具体的には、１，２−インダンジオール、１−アセトキシインダン−２−オール、１−エチルカルボニルオキシインダン−２−オール、１−ベンゾイルオキシインダン−２−オール、１−クロロインダン−２−オール、１−ブロモインダン−２−オール、１−ヨードインダン−２−オール、１−メトキシインダン−２−オール、１−エトキシインダン−２−オール等が使用できる。
【００４６】
トランス−１，２−インダンジオールは、Ａ．ガジス（Ｇａｇｉｓ）等の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３１８１（１９７２）］によりトランス−２−ブロモインダン−１−オールと希炭酸ナトリウム水溶液の反応によって得ることができる。また、シス−１，２−インダンジオールは、Ｊ．Ｅ．テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）の方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１４２，（１９８５）］によって、インデンの過ギ酸酸化で得ることができる。さらに、シス−１−メトキシインダン−２−オールはＭ．イムタ（Ｉｍｕｔａ）等の方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０１，３９９０（１９７９）］によりシス−１，２−エポキシインダンのメタノール中における銅−ピリジン錯体の反応によって得ることができる。さらに、１−メトキシインダン−２−オールのシス：トランス＝５０：５０混合物はシス−１，２−エポキシインダンと塩酸性メタノールの反応によって、トランス−１−メトキシインダン−２−オールはシス−１，２−エポキシインダンとナトリウムメトキシドの反応によって［Ｇ．Ｈ．ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，８２１４（１９７７）］得ることができる。トランス−１−アセトキシインダン−２−オールは、Ｇ．Ｈ．ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）等の方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，８２０８（１９７７）］を適用して、中性アルミナ存在下でシス−１，２−エポキシインダンと希酢酸の反応で得ることができる。
【００４７】
出発原料はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性な一般式（Ｉ′）で表される１−置換インダン−２−オールを出発原料として用いた場合は、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体および最終的に得られる一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールも光学活性体となる。
【００４８】
例えば、トランス−（−）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、トランス−（＋）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。さらに、シス−（−）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、シス−（＋）−１，２−インダンジオールを出発原料として選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。
【００４９】
本発明者等は、さらに検討を進めた結果、一般式（VI）
【００５０】
【化３６】
0003731913.tif 000012
【００５１】
（ただし、式中、エポキシ環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス−１，２−エポキシインダンを出発物質とした場合でもリッター反応が進行し、所望の一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノ−インダン−２−オールが得られることを見いだした。本反応は、下記のように一般式（VI）で表されるシス−エポキシドの酸による開裂に引き続くニトリル類の付加を経由して、一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体を生成するものと考えられる。これを加水分解すると一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールが生成する。
【００５２】
【化３７】
0003731913.tif 000013
【００５３】
この反応における出発原料の一般式（VI）で表されるシス−１，２−エポキシインダンは、ガジス（Ｇａｇｉｓ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，３１８１（１９７２）］の方法により、トランス−２−ブロモインダン−１−オールと水酸化ナトリウム水溶液の反応で、もしくはフリンゲリ（Ｆｒｉｎｇｕｅｌｌｉ）等［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２１，７５７（１９８９）］の方法により、インデンの過酸化物酸化によって得ることができる。
【００５４】
一般式（VI）で表されるシス−１，２−エポキシインダンと一般式（II）で表されるニトリル類との混合は酸性条件下で行う。この酸性条件を得るためには、濃硫酸もしくは発煙硫酸を用いることが好ましいが、これに限らず、過塩素酸、三フッ化ホウ素、メタンスルホン酸、ゼオライトやイオン交換樹脂等、適当な酸性物質を用いることによっても所望の条件を得ることができる。使用するニトリル類はシス−１，２−エポキシインダンに対し等モル以上が好ましく、過剰に用いても差し支えない。
【００５５】
酸性条件を得るために硫酸もしくは発煙硫酸を用いる場合、その使用量はシス−１，２−エポキシインダンに対して等モル以上が好ましい。この工程における反応温度は−３０℃から５０℃が好ましい。より好ましくは−３０℃から０℃である。反応終了後は混合物を冷水中に分散させる。生成した一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体は中和処理後に抽出等によって取り出すことができる。また、中和処理や抽出を行わずに、水に分散の後に加水分解することによっても、一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールを生成することができる。加水分解の反応温度は室温から１００℃が好ましい。
【００５６】
揮発性および水溶性の大きいアセトニトリルのようなニトリル類を過剰に用いた場合は、反応終了後に蒸留等でこれを除去することが好ましい。不純物は塩化メチレン等の水に不溶な有機溶媒で洗浄して除去することができる。目的とする一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールは酸性では水溶性のため、水酸化ナトリウム水溶液等を加えることにより、アルカリ性とし、晶析した目的物を固液分離すればよい。
【００５７】
出発原料はラセミ体でも光学活性体でもよく、光学活性なエポキシドを出発原料とした場合は、得られる一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導体および一般式（Ｖ）で表されるシス−１−アミノインダン−２−オールは光学活性体となる。例えば、シス−（＋）−１，２−エポキシインダンを出発原料に選択した場合はシス−（−）−１−アミノインダン−２−オールが得られ、シス−（−）−１，２−エポキシインダンを出発原料に選択した場合はシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オールが得られる。
【００５８】
出発原料のシス−（＋）−１，２−エポキシインダンおよびシス−（−）−１，２−エポキシインダンは前述のボイド等の方法により、それぞれトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オールとトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オールの（−）−メンチルオキシアセチルエステルから合成することができる。
【００５９】
以上説明した本発明の各製造方法において生じると推測される反応機構を模式的にまとめて例示すると以下のようになる。
【００６０】
【化３８】
0003731913.tif 000014
【００６１】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、安価に製造可能な１，２−ジ置換インダン類もしくはシス−１，２−エポキシインダンを原料としてトランス−アミド誘導体ないしシス−オキサゾリン誘導体を中間体として生成することによって、これまで工業的に製造することが困難であったシス−１−アミノインダン−２−オールを容易かつ効率的に製造し、これを医薬中間体として有効に利用することが可能になる。
【００６２】
【実施例】
以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する。
【００６３】
実施例１  トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からトランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）の合成
３００ｍｌ三ツ口フラスコにトランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍｌを仕込んだ。冷却下に撹拌しつつ、懸濁状態で温度を１０〜１５℃に保ちながら発煙硫酸（ＳＯ3 含量２５％）２２．５ｇを１時間を要して滴下した。スラリーは徐々に溶解し、やがて黄色溶液となった。しばらく撹拌を続けると白色結晶が析出し、スラリーとなった。薄層クロマトグラフィーを行ったところ、原料の（Ｉ）は消滅していた。同温度で２時間かき混ぜた後、冷却しつつ１５〜２０℃で水１００ｍｌを加えた。
【００６４】
白色結晶がいったん溶解した後に、再度白色の結晶が析出した。結晶を減圧濾過し、洗浄水が中性になるまで水洗し、減圧乾燥して１４．２ｇの白色結晶を得た。母液と洗浄液から２次晶を濾別し同様に処理して６．７３ｇの白色結晶を得た。
【００６５】
ガスクロマトグラフィー分析の結果、１次晶の純度は９６％、２次晶の純度は７３％であった。１次晶のＩＲ分析、1 Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、生成物は目的物のトランス−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）と確認した。この生成物の分析結果は以下の通りであった。
【００６６】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）        ：３２６８（νNH），１６５３（νC=O ）
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ＝７．１９〜７．７４（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
５．５５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）
４．３３（１Ｈ，ｑ，ＣＨ）
３．２４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2 ）
３．５４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2 ）
６．２６（１Ｈ，ｄ，ＮＨＣＯ）
２．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ）
実施例２  トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ三ツ口フラスコに実施例１で得られたトランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）の１次晶１０．０ｇ（０．０３９ｍｏｌ）と２０％塩酸１００ｍｌを仕込み、かき混ぜながら加温した。約１時間を要して、２０℃から７５℃に昇温するとスラリーは徐々に減少し、７５℃では無色透明な溶液となった。さらに１０８℃で２時間加熱撹拌した。その後、室温まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１にすると白色結晶が析出した。スラリーを減圧濾過し、水洗後に減圧乾燥して白色結晶３．２６ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、生成物の純度は９９．５％であった。また、ＩＲ分析、1 Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、ディディエ等（前出）の分析値と一致したことから、生成物は目的とするシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）と確認された。この生成物の分析結果は以下の通りであった。
【００６７】
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３９（νNH），３２７２（νNH），３６００（νOH）．
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ＝７．２３〜７．３２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
４．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）
４．３８（１Ｈ，ｔｄ，ＣＨ）
２．９４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2 ）
３．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2 ）
２．１７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
２．２２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2 ）
実施例３  トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からトランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）の合成
２００ｍｌの四ツ口フラスコにアセトニトリル５０ｍｌ、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み、かき混ぜながら５〜８℃で１時間を要して９７％硫酸１５．０ｇを滴下した。その後同温度で１時間、２０〜２５℃で２時間かき混ぜると白色のスラリーとなった。
【００６８】
反応混合物の０．７５ｇを採取し、水５ｍｌ中に分散して析出結晶をすばやく濾過して水洗後に未乾燥のまま重クロロホルム５ｍｌに溶解した。この溶液を２時間後と４時間後に1 Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）とシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）が生成していることが確認された。
【００６９】
得られたシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。
【００７０】
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ＝７．７４〜７．７６（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
７．１９〜７．７４（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）
５．９９（１Ｈ，ｔｄ，ＣＨ）
５．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）
３．４７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ）
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2 ）
２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ）
また、（III ）と（IV）のメチルプロトンの積分比によれば、２時間後と４時間後の組成は以下の通りであった。
【００７１】
【表１】
0003731913.tif 000015
【００７２】
この結果から、トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）は不安定であって、徐々に閉環してシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）に変化することが認められた。
【００７３】
反応終了後のスラリーの全量を、２４時間放置後に冷却しながら１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２１５ｇ中に注加した。析出結晶を濾過し、水１００ｍｌで洗浄後に減圧乾燥し、白色結晶の粗トランス−（±）−アミド誘導体（III ：Ｙ＝Ｂｒ，Ｒ＝ＣＨ3 ）２３．８ｇ（粗収率９３．７％）を得た。
【００７４】
実施例４  トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ四ツ口フラスコに酢酸５０ｍｌ、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）、アセトニトリル４．５２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を仕込み、撹拌しつつ、２３〜２５℃で３５分を要して９７％硫酸１２．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下した。結晶は完全に消滅した。反応液はそのまま室温で２０時間かき混ぜた。水２００ｍｌ中に反応液を分散すると白色スラリーとなった。これを撹拌しつつ６０℃で６時間加熱すると結晶は溶解した。室温まで冷却し、反応液を塩化メチレン１００ｍｌで２回洗浄し、分液した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１にすると結晶が析出した。これを減圧濾過し、水１００ｍｌで洗浄後、減圧乾燥すると白色結晶のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）５．３３ｇを得た。液体クロマトグラフィーによる純度は９６．９％であった。
【００７５】
実施例５  トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ四ツ口フラスコに、トランス−（±）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ）２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを仕込み、２５℃で９７％硫酸１５．２ｇを約１時間を要して滴下し、その後、室温で２時間かき混ぜた。スラリー状の反応混合物を水１４０ｍｌ中に分散し、６０℃で５時間かき混ぜた。次いで減圧下に過剰のアセトニトリルを留去し、さらに６０℃で１時間かき混ぜた。室温まで冷却し、塩化メチレンで不純物を抽出によって除去した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１とした。析出結晶を減圧濾過し、水８０ｍｌで洗浄した後に減圧乾燥して白色結晶のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）１０．３５ｇを得た。その分析値は以下の通りであった。
【００７６】
融点：１２７．４〜１２９．２℃
液体クロマトグラフィーによる純度：９８．２％
過塩素酸滴定による純度：９９．４％
実施例６  シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
２００ｍｌ四ツ口フラスコに、シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）９．２４ｇ（７０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３５ｍｌを仕込み、冷却下にかき混ぜながら、９７％硫酸１０．６２ｇを３０分を要して２０〜２５℃で滴下した。室温で１時間かき混ぜた後、３０℃以下で水７２．５ｍｌを加えると黄色スラリー状となった。６０℃で５時間加熱し、かき混ぜた後、アセトニトリルを減圧下に留去した。さらに６０℃で１時間かき混ぜた。室温まで冷却し、塩化メチレン２０ｍｌと１０ｍｌで混合物から不純物を抽出して除去した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１とし、析出した結晶を濾別後に減圧乾燥すると灰白色結晶のシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）４．７６ｇ（粗収率４５．７％）を得た。その２ｇを１０℃のアセトニトリル６ｍｌで洗浄し、濾過後、減圧乾燥すると白色結晶の（Ｖ）を１．６８ｇ回収した。液体クロマトグラフィーによるその純度は９８．９％であった。
【００７７】
実施例７  トランス−およびシス−（±）−１，２−ジブロモインダン（Ｉ：Ｘ＝Ｙ＝Ｂｒ）混合物からのシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１）インデンからの（±）−１，２−ジブロモインダンの合成
１０００ｍｌ四ツ口フラスコにインデン７８．１ｇ（純度９６％，０．６４６ｍｏｌ）とアセトニトリル７５ｍｌを仕込み、氷浴で冷却した。０℃で予めアセトニトリル７５ｍｌに溶解しておいた臭素１０３．２ｇ（０．６４６ｍｏｌ）を６時間を要して０〜５℃で滴下した。同温度で１．５時間かき混ぜ、最終的に黄色の１，２−ジブロモインダン（純度：ＨＰＬＣで８７．３％）のアセトニトリル溶液を得た。
【００７８】
２）（±）−１，２−ジブロモインダンからのシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１，２−ジブロモインダンのアセトニトリル溶液２５９．５ｇ（インデン０．５５９ｍｏｌの臭素化に相当）を１０００ｍｌの四ツ口フラスコに仕込み、４０℃に加温した。この溶液に、９５％硫酸８６．５７ｇ（０．８３９ｍｏｌ）を１．５時間を要して４０〜４６℃で滴下した。同温度で５時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析すると、１，２−ジブロモインダンが約１５％残存していた。さらに９５％硫酸４３．２９ｇを加え、５０〜６０℃で１．５時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析では、１，２−ジブロモインダンはほとんど消滅し、トランス−アミド誘導体（III ：Ｒ＝ＣＨ3 ，Ｙ＝Ｂｒ）が１１．０％，シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）が２５．３％生成していた。
【００７９】
水８４０ｍｌを加えると、茶色の結晶が析出した。６０℃で加温しつつかき混ぜると、結晶が徐々に溶解し、黄土色の溶液となった。そのまま４．５時間、撹拌を続けたところ、ＨＰＬＣ上ではシス−オキサゾリンのピークは消失した。
【００８０】
常圧下に９６〜９７℃でアセトニトリル１５０ｍｌを共沸蒸留した。２５℃まで冷却し、ジクロロメタンを加えてかき混ぜた後に分液した。水層を２０００ｍｌのビーカーに採取し、２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９〜１０とした。析出結晶を減圧で濾過し、水洗、乾燥すると、シス−１−アミノインダン−２−オールの白色結晶４８．３ｇ（インデンからの収率：５７．８％）を得た。
【００８１】
実施例８  シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌ四ツ口フラスコに、シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｍｌ、ジクロロメタン４０ｍｌを仕込んだ。ドライアイス−アセトン浴で−３０℃まで冷却し、これに１００％硫酸（９７％硫酸と発煙硫酸から調製）１１．１４ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）を−３０〜−２７℃で１時間を要して滴下した。１時間を要して室温に戻すと、白濁してスラリーとなった。内容物のＨＰＬＣ分析ではシス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）が４６．８％生成していた。また、トランス−アミド誘導体（III ′：Ｒ＝ＣＨ3 ，Ｙ＝ＯＨ）は検出されなかった。水７２ｍｌを加え加温しつつ、アセトニトリル−ジクロロメタン−水共沸混合物を１時間を要して１００ｍｌ留出させた。室温まで冷却してジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄して分液した。水層に２５％水酸化ナトリウムを加えて強アルカリ性とし、析出結晶を減圧濾過し、水洗、乾燥して、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の白色結晶７．５３ｇ（収率：６６．８％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９５．５％であった。
【００８２】
実施例９  シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）から、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌ四ツ口フラスコにシス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４０ｍｌを仕込み、氷塩浴で−１６℃に冷却した。これに発煙硫酸（無水硫酸２５％を含む）１０．６２ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）を−１３〜−１７℃で１．５時間を要して滴下した。滴下終了後に１．５時間を要して室温まで戻した。ＨＰＬＣ分析によると、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）を２１．２％含んでいた。また、トランス−アミド誘導体（III ′：Ｒ＝ＣＨ3 ，Ｙ＝ＯＨ）は検出されなかった。次いで水７２ｍｌを加えた。実施例８と同様に処理し、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の白色結晶５．６２ｇ（収率：４９．８％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．７％であった。
【００８３】
実施例１０  トランス−（±）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１００ｍｌ四ツ口フラスコに、トランス−（±）−１，２−インダンジオール（Ｉ′）４．４８ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４０ｍｌを仕込み、懸濁させた。室温でかき混ぜながら、９７％硫酸６．１４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。内温は１９℃から３５℃に上昇した。スラリーは完溶し、微黄色透明溶液となった。２４℃で１時間、６０℃でさらに１時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析すると、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）が７０．８％生成しており、トランス−アミド誘導体（III ′：Ｙ＝ＯＨ，Ｒ＝ＣＨ3 ）は検出されなかった。水３０ｍｌを加え、６０℃で３時間かき混ぜた。アセトニトリルを共沸蒸留で留去し、ジクロロメタンで洗浄後に分液し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えると、結晶が析出した。これを減圧濾過、水洗して乾燥すると、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オールの白色結晶２．７０ｇ（収率：５９．７％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９７．７％であった。
【００８４】
実施例１１  トランス−およびシス−（±）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
（±）−１，２−インダンジオール（シス：トランス＝８１．１：１５．７）（Ｉ′）２．０ｇ（１３．３３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３０ｍｌを１００ｍｌ四ツ口フラスコに仕込み、懸濁させた。３０℃でかき混ぜながら、９７％硫酸２．０２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。ジオールのスラリーは硫酸の滴下とともに減少した。６０℃で２時間かき混ぜると、ＨＰＬＣではジオールは消滅し、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）は４８．８％であった。水２５ｍｌを加え、６０℃で２４時間かき混ぜた。反応液は赤褐色溶液となった。アセトニトリルを減圧下で留去し、ジクロロメタン１００ｍｌで３回洗浄した後、水層を２５％水酸化ナトリウムで強アルカリ性にした。ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、ジクロロメタン層を減圧で濃縮し、灰白色結晶１．１０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析では、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）が８９．２％含まれており、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）から（Ｖ）生成の際の加水分解中間体である、シス−（±）−２−ヒドロキシ−１−アセトアミノインダンが９．３％含まれていた。
【００８５】
実施例１２  （±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ3 ）から、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１）  シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からトランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ3 ）の合成
５００ｍｌ四ツ口フラスコにメタノール１２０ｍｌを仕込み、粉末のナトリウムメトキシド１６．４ｇ（０．３０４ｍｏｌ）を溶かした。３０℃で、メタノール８０ｍｌに溶解したシス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）２０．０ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を９０分かけて滴下した。３０℃で５時間かき混ぜた後、水１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸２７０ｍｌで中和し、メタノールを減圧で留去した。ジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ジクロロメタン層を減圧下に濃縮して、オレンジ色の油状物質２８．５ｇを得た。これをクロロホルムを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って精製し、淡黄色オイルのトランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′）１６．３２ｇ（収率：６５．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９５．４％であった。
【００８６】
1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルは、Ｇ．Ｈ．ポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）等、［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，８２１４（１９７７）］の値と一致した。
【００８７】
２）トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ3 ）からシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌ三ツ口フラスコにアセトニトリル７０ｍｌ、トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′）１０．０ｇ（０．０６１ｍｏｌ）を仕込んだ。３０℃で、アセトニトリル３５ｍｌに溶解したメタンスルホン酸１１．７ｇ（０．１２２ｍｏｌ）を１時間で滴下した。６０℃で４時間かき混ぜたところ、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）がＨＰＬＣ分析で６０．０％生成した。水５０ｍｌを加え、６０℃で３時間かき混ぜた。アセトニトリルを減圧で留去し、ジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０とした。析出結晶を減圧で濾過し、水洗、乾燥して白色結晶３．３６ｇを得た。この結晶をＨＰＬＣ分析すると、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オールが７９．５％含まれていた。また、加水分解不十分の場合の副生成物であるシス−（±）−１−アセトアミドインダン−２−オールが１８．６％含まれていた。この副生成物はクロロホルムを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って分離し、標品（シス−（±）−１−アミノインダン−２−オールと塩化アセチルから合成した）とのＩＲスペクトルが一致したことでその構造を確認した。
【００８８】
実施例１３  トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＣＨ3 ）からのシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
トランス−（±）−１−メトキシインダン−２−オール（Ｉ′）１４．５ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３０℃に加温した。これにアセトニトリル５０ｍｌに溶解した９７％硫酸１１．４９ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）を同温度で１時間を要して滴下し、６０℃で３時間かき混ぜた。ＨＰＬＣ分析の結果、シス−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）が５３．３％生成していた。水７２ｍｌを加え、６０℃で４時間かき混ぜ、実施例１２と同様に処理して、白色結晶４．３４ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果によると、この結晶はシス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）５３．４％とシス−（±）−１−アセトアミドインダン−２−オール４６．６％を含んでいた。
【００８９】
実施例１４  シス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）からシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）の合成
３００ｍｌ四ツ口フラスコにシス−（±）−１，２−エポキシインダン（VI）１０．０ｇ（７５．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１７０ｍｌ、ジクロロメタン１７０ｍｌを仕込み、かき混ぜながら−１６℃に冷却した。同温度で２５％発煙硫酸１４．２ｇ（１５１．５ｍｍｏｌ）を１時間を要して滴下した。さらに１時間を要して２３℃まで昇温し、２３℃で４時間かき混ぜた。析出結晶を濾過し、アセトニトリル２０ｍｌ、ジクロロメタン５０ｍｌで洗浄した後に減圧乾燥し、白色結晶の粗シス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）の硫酸塩９．９８ｇを得た。５０ｍｌナス型フラスコに水１０ｍｌを仕込み、水酸化ナトリウム１．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を溶かした。ジクロロメタン２０ｍｌを加え、先に得た硫酸塩３．０ｇを加えた。１０分間かき混ぜた後に分液し、水層をさらにジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して、白色結晶のシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）１．２２ｇを得た。その融点は６５．０〜６６．５℃であった。この物質の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例３のシス−（±）−オキサゾリン誘導体（IV：Ｒ＝ＣＨ3 ）のスペクトルと一致した。
【００９０】
実施例１５  光学活性なトランス−（−）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
トランス−（−）−１，２−インダンジオール（トランス体：９８．０％、シス体：２．０％、光学純度１００％ｅ．ｅ）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍｌに溶かし、室温で９７％硫酸３．２ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を３０分を要して滴下した。室温で１時間かき混ぜると、（Ｉ′）はＨＰＬＣ上で消失した。反応液に水２０ｍｌを加え、すぐに加熱して、常圧でアセトニトリル−水共沸混合物を４２ｍｌ留去した。さらに、常圧下で１．５時間還流して反応を完結させた。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した灰白色鱗片状結晶を減圧濾過後に少量の水で洗浄し、減圧乾燥してシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の１次晶１．７７ｇを得た。さらに、晶析後の母液をジクロロメタン抽出後に抽出層を濃縮して（Ｖ）の２次晶０．６９ｇを得た。
【００９１】
１次晶の分析結果
純度    ：９７．５％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：１．７３ｇ（収率：５７．７％）
光学純度：９９．８％ｅ．ｅ．
２次晶の分析結果
純度    ：９１．６％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：０．６３ｇ（収率：２１．０％）
光学純度：９９．８％ｅ．ｅ．
実施例１６  光学活性なシス−（−）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
シス−（−）−１，２−インダンジオール（シス体：９７．５％、トランス体：２．５％、光学純度１００％ｅ．ｅ．）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍｌを１００ｍｌ四ツ口フラスコに仕込み、溶かした。室温で９７％硫酸３．２ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を３０分を要して滴下した。室温で１時間かき混ぜると、ＨＰＬＣ分析で原料の（Ｉ′）は消失した。反応液に水２０ｍｌを加え、すぐに加熱し、常圧で水−アセトニトリル共沸混合物４２ｍｌを留去した。さらに還流下に１．５時間かき混ぜ反応を完結させた。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した灰白色鱗片状結晶を減圧濾過後に少量の水で洗浄し、減圧乾燥してシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の１次晶０．７８ｇを得た。さらに母液をジクロロメタン抽出し、抽出層を濃縮して（Ｖ）の２次晶１．９３ｇを得た。
【００９２】
１次晶の分析結果
純度    ：９８．９％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：０．７７ｇ（収率：２５．７％）
光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．
２次晶の分析結果
純度    ：９８．７％（ＨＰＬＣ内部標準物質法）
純分含量：１．９０ｇ（収率：６３．３％）
光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．
実施例１７  光学活性なシス−（＋）−１，２−エポキシインダン（VI）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌフラスコにアセトニトリル３０ｍｌを仕込み−１６℃に冷却した。同温度で、シス−（＋）−１，２−エポキシインダン（光学純度：９５．１％ｅ．ｅ．）（VI）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした溶液と９７％硫酸１１．５ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ同時に滴下した。滴下には２時間１０分を要した。反応液の冷却を止めて徐々に室温に戻した。水７２ｍｌを加えると白色結晶が析出した。反応混合物を加熱し、常圧で水−アセトニトリル共沸混合物を７４ｍｌ留去し、還流下に１時間かき混ぜた。オキサゾリン誘導体の白色結晶は消失し、透明な溶液となった。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン５０ｍｌで２回洗浄し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した白色鱗片状結晶を減圧濾過し、少量の水で洗浄した後に減圧乾燥して、シス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）６．６９ｇ（収率：５９．３％）を得た。この結晶の化学純度は９６．９％であり、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．であった。
【００９３】
実施例１８  光学活性なシス−（−）−１，２−エポキシインダン（VI）から、光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌフラスコにアセトニトリル３０ｍｌを仕込み、−１８℃に冷却した。同温度で、シス−（−）−１，２−エポキシインダン（光学純度：９４．０％ｅ．ｅ．）（IV）１０．０ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした溶液と９７％硫酸１１．５ｇ（１１３．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ同時に滴下した。滴下には２時間３０分を要した。反応液を室温に戻し、水７２ｍｌを加えると白色結晶が析出した。かき混ぜながら反応混合物を加熱し、常圧で水−アセトニトリル共沸混合物を７５ｍｌ留去し、さらに還流下に１時間かき混ぜた。オキサゾリン誘導体の白色結晶は消失し、透明な溶液となった。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。析出した白色鱗片状結晶を減圧濾過し、少量の水で洗浄した後に減圧乾燥して、シス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）６．７８ｇ（収率：６０．０％）を得た。この結晶の化学純度は９８．２％であり、光学純度は９８．２％ｅ．ｅ．であった。
【００９４】
実施例１９  トランス−（±）−２−クロロインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｃｌ）から、シス−（±）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
３００ｍｌフラスコにトランス−（±）−２−クロロインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｃｌ）２３．６ｇ（１４０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル７０ｍｌを仕込み、かき混ぜながら、２０〜３０℃で９８％硫酸２３．８ｇ（２３８ｍｍｏｌ）を１００分で滴下した。水１９０ｍｌを加え、６０℃で２時間かき混ぜた。さらに、常圧下にアセトニトリル−水共沸混合物１３０ｍｌを留去し、水５０ｍｌを加えて更に３時間還流した。室温まで冷却し、不溶物を減圧濾過した後、濾液をジクロロメタン６０ｍｌで洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。析出結晶を減圧濾過し、少量の水で洗浄後に減圧乾燥して白色結晶９．７６ｇを得た。この結晶を内部標準物質法で分析すると、目的とする（Ｖ）が６．９５ｇ（収率：３３．２％）含まれていた。先の濾過母液をジクロロメタン２００ｍｌで抽出し、有機層を濃縮して白色結晶２．２５ｇを得た。この結晶を内部標準物質法で分析すると、目的とする（Ｖ）が１．４２ｇ（収率：６．８％）含まれていた。
【００９５】
実施例２０  光学活性なトランス−（＋）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
トランス−（＋）−１，２−インダンジオール（トランス体：９８．３％、シス体：１．７％、光学純度９３．０％ｅ．ｅ．）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍｌを１００ｍｌ反応フラスコに仕込み、室温でかき混ぜながら９７％硫酸４．０６ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）を３０分で加えた。同温度で１時間、さらに６０℃で４時間かき混ぜた後、水２０ｍｌを加え室温で一夜かき混ぜた。常圧下にアセトニトリル−水共沸混合物を４４ｍｌ留去し、さらに３．５時間還流した。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄後、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。析出結晶をジクロロメタンで溶解、抽出した後に有機層を濃縮し、白色結晶の（Ｖ）を２．３７ｇ得た。ＨＰＬＣによる内部標準物質法で求めた純度は９６．７％であり、目的物収量は２．２９ｇ（収率：７６．３％）であった。また、光学純度は９６．８％ｅ．ｅ．であった。
【００９６】
実施例２１  光学活性なシス−（＋）−１，２−インダンジオール（Ｉ′：Ｘ＝ＯＨ）から、光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
シス−（＋）−１，２−インダンジオール（シス体：９７．２％，トランス体：２．８％，光学純度９３．０％ｅ．ｅ．）（Ｉ′）３．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍｌを１００ｍｌ反応フラスコに仕込み、室温でかき混ぜながら９７％硫酸４．０６ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）を３０分で加えた。同温度で１時間、さらに６０℃で２時間かき混ぜた。反応液に水２０ｍｌを加えた後に加熱し、内温が１０１℃になるまでアセトニトリル−水共沸混合物を常圧下に留去した。さらに還流下に２時間かき混ぜ、室温まで冷却した。反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１１に調整した。ジクロロメタン抽出後に抽出層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮し、白色結晶の（Ｖ）２．３７ｇを得た。ＨＰＬＣによる内部標準物質法で求めた純度は９６．５％であり、目的物収量は２．２９ｇ（収率：７６．３％）であった。また、光学純度は９７．６％ｅ．ｅ．であった。
【００９７】
実施例２２  光学活性なトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）から、光学活性なシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１０ｍｌのナス型フラスコにトランス−（＋）−２−ブロモインダン−１−オール（光学純度：８１．６％ｅ．ｅ．）（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２．６ｍｌを仕込み、マグネチックスタ−ラ−でかき混ぜるとともに水浴で冷却しながら、９７％硫酸０．７６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２時間で滴下した。１時間室温でかき混ぜ、水６．５ｍｌを加えた。アセトニトリル−水共沸混合物を浴温４０℃，２００ｍｍＨｇの減圧下に留去した後に常圧下で８０℃に加熱し、同温度で４．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。分液後の水層に２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整した。ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して０．６０ｇの粗生成物を得た。これを９７％硫酸に溶かし、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。その後、室温に冷却しながら、２５％水酸化ナトリウムでｐＨを７に調整し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整し、ジクロロメタンで抽出後に無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧乾固して、白色結晶のシス−（−）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）０．３８ｇ（収率：５１．０％）を得た。このもののＨＰＬＣによる化学純度は９８．５％であり、光学純度は８２．０％ｅ．ｅ．であった。
【００９８】
実施例２３  光学活性なトランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オール（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）から光学活性なシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール（Ｖ）の合成
１０ｍｌナス型フラスコに、トランス−（−）−２−ブロモインダン−１−オール（比旋光度による光学純度：４２．５％）（Ｉ：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｂｒ）１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２．６ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーでかき混ぜながら、室温で９７％硫酸０．７６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２時間で加えた。室温で１時間かき混ぜた後、水６．５ｍｌを加えた。４０℃、２００ｍｍＨｇの減圧下にアセトニトリル−水共沸混合物を留去し、次いで６０℃で４．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整し、ジクロロメタン１０ｍｌで２回洗浄した。さらに、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１とした。ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧留去し、白色結晶のシス−（＋）−１−アミノインダン−２−オール０．４７ｇ（収率：６３．０％）を得た。ＨＰＬＣによる化学純度は９８．８％，比旋光度による光学純度は４２．０％であった。