(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キトサンと分子内カルボン酸無水物とを、水の含有量が２０〜７０容量％である水と有機溶媒との混合溶媒中に、該混合溶媒に対してキトサン仕込み濃度が５〜３０ｗ／ｖ％となるように懸濁させて、懸濁状態で反応させることを特徴とする、Ｎ−カルボキシアシルキトサンの製造方法。
【請求項２】
分子内カルボン酸無水物が無水コハク酸又は無水フタル酸である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒がケトン類又はアルコール類である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒がアセトンである請求項３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上のＮ−カルボキシアシルキトサン、及びＮ−カルボキシアシルキトサンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キトサンは、カニやエビなどの甲殻類の殻に含まれる多糖類であって、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンがβ-1,4結合した直鎖状の多糖類であるキチンのＮ−アセチル基の全部又は一部を脱アセチル化することにより得られる多糖類である。
【０００３】
キトサンは、希酢酸などの薄い酸溶液には溶解するが、水には溶解しない。一方、キトサンとカルボン酸無水物とを反応させることにより得られる、キトサンのアミノ基（−NH2）の１個の水素原子がカルボキシアシル基で置換されたＮ−カルボキシアシルキトサンの中で、例えば、キトサンと無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸等とをそれぞれ反応させることにより得られるＮ−サクシニルキトサン、Ｎ−マレオイルキトサン、Ｎ−フタロイルキトサンなどは、そのアルカリ金属塩が水に溶解する。したがって、それらのＮ−カルボキシアシルキトサンは、化粧品、医薬部外品、医用材料等への利用が期待されている。
【０００４】
ところで、Ｎ−カルボキシアシル化度が低いＮ−カルボキシアシルキトサンは両性電解質の性質を示すことから、中性付近から弱酸性の間の実際に利用するpH領域の水と混合した場合、沈殿を生じるという不都合がある。従って、沈殿生成を低減するために、Ｎ−カルボキシアシルキトサンには、高いＮ−カルボキシアシル化度が要求される。
【０００５】
従来、Ｎ−カルボキシアシルキトサンの製造方法としては、例えば、キトサンを酢酸水溶液に溶解後、メタノールで希釈し、カルボン酸無水物を添加してキトサンをＮ−カルボキシアシル化する方法が知られている（Preparation of partially N-succinylated chitosans and their cross-linked gels. R.Yamaguchi, Y.Arai and T.Itoh, Carbohydrate Research, 88, 172 (1981) ) 。しかし、この方法によれば、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上のＮ−カルボキシアシルキトサンは得られていない。また、この方法によれば、Ｎ−カルボキシアシル化度の高いＮ−カルボキシアシルキトサンを得るためには、キトサンのアミノ基量（mol）に対して大過剰のカルボン酸無水物を使用しなければならず、キトサンのアミノ基量（mol）の14.6倍量（mol）という大過剰の無水コハク酸を使用してもＮ−カルボキシアシル化度（Ｎ−サクシニル化度）がせいぜい79％のＮ−サクシニルキトサンしか得られていない。また、上記方法によれば、粘性のあるキトサンを酢酸水溶液に溶解させた状態で反応を行うため、キトサンの酢酸水溶液への仕込み濃度を１重量％程度にしかできないので、多量のＮ−カルボキシアシルキトサンを製造するにはきわめて効率が悪く、工業的に利用できる方法ではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の課題は、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上のＮ−カルボキシアシルキトサン、及びＮ−カルボキシアシルキトサンの効率的な製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上のＮ−カルボキシアシルキトサンにある。
また、本発明は、キトサンと分子内カルボン酸無水物とを、水と有機溶媒との混合溶媒中で懸濁状態で反応させることを特徴とする、Ｎ−カルボキシアシルキトサンの製造方法にある。
【０００８】
本発明のＮ−カルボキシアシルキトサンは、キチンのＮ−アセチル基の全部又は一部を脱アセチル化することにより得られるキトサン（脱アセチル化度は、通常、50〜100％、好ましくは75〜100％。重合度は、通常、100〜10000）のアミノ基（−NH2）がＮ−カルボキシアシル化されたものであって、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上である。ここで、Ｎ−カルボキシアシル化度とは、Ｎ−カルボキシアシル置換前のキトサンのアミノ基（−NH2）量（mol）に対するＮ−カルボキシアシル置換後のキトサンのＮ−カルボキシアシル基量（mol）の割合（％）をいう。本発明のＮ−カルボキシアシルキトサンは、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上と高いことから、アルカリ金属塩とした場合に弱酸性から中性付近のpH領域、具体的にはpH５〜９付近の水と混合した場合に沈殿がほとんど生じないので、食品、化粧品、医薬部外品、医用材料、医薬品、農業用資材等の幅広い用途に利用することができる。
【０００９】
本発明のＮ−カルボキシアシルキトサンのカルボキシアシル基としては、具体的には、−COCH 2 CH 2 COOH、−COCH=CH COOH、−COC(=CH 2 ) CH2 COOH、
【００１０】
【化１】
0003731007.tif 000002
【００１１】
等が挙げられる。
本発明のＮ−カルボキシアシルキトサンの製造方法は、キトサンと分子内カルボン酸無水物とを、水と有機溶媒との混合溶媒中で懸濁状態で反応させることを特徴とする。本発明の方法は、反応終了まで懸濁状態で反応を行うものであり、キトサンを溶解させる必要がないことから、キトサンの仕込み濃度を高くすることができ、効率がよい。キトサンの仕込み濃度は、前記混合溶媒に対して、通常、１〜30w/v％であり、好ましくは５〜20w/v％である。
【００１２】
キトサンとしては、通常、脱アセチル化度50〜100％のものを使用し、好ましくは、75〜100％のものを使用する。また、使用するキトサンの粒径は、特に制約はないが、反応効率を向上させために、５mm以下が好ましく、さらに0.03〜１mmが好ましい。
また、分子内カルボン酸無水物としては、例えば、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、無水フタル酸、無水トリメリト酸等が挙げられる。本発明の製造方法は、分子内カルボン酸無水物が、特に無水コハク酸及び無水フタル酸である場合、即ち、Ｎ−サクシニルキトサン及びＮ−フタロイルキトサンの製造に好適である。分子内カルボン酸無水物の添加量は、特に制約はないが、経済性等の向上の観点から、キトサンのアミノ基量（mol）の１〜９倍量（mol）が好ましく、さらに３〜７倍量（mol）が好ましい。
【００１３】
また、溶媒としては、水と有機溶媒との混合溶媒を使用するが、該混合溶媒中の水の含有量は、５〜70容量％が好ましく、特に20〜50容量％が好ましい。水の含有量が少なすぎるとキトサンが膨潤せずＮ−カルボキシアシル化反応が進行しない。有機溶媒としては、水と混和性を有し、かつ使用する分子内カルボン酸無水物が溶解するものであればいかなる有機溶媒であっても使用することができるが、反応効率及び経済性の向上の観点からアルコール類及びケトン類を使用するのが好ましい。アルコール類としては、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール等が例示され、ケトン類としては、具体的には、アセトン、メチルエチルケトン等が例示される。これらの中で最も好ましいものは、アセトンである。
【００１４】
また、反応温度は、10〜50℃の範囲が好ましく、反応時間は、１〜17時間が好ましい。
本発明の製造方法においては、触媒として酢酸、プロピオン酸等の有機酸を添加することも可能である。
本発明の方法によれば、使用するキトサンの粒径、分子内カルボン酸無水物の量、反応温度、反応時間等を調節することにより種々のＮ−カルボキシアシル化度のＮ−カルボキシアシルキトサンを効率よく製造することができ、特に、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上のＮ−カルボキシアシルキトサンをも製造することができる。
【００１５】
【実施例】
以下、本発明の実施例により、効果について説明する。尚、本実施例によって本発明が限定されるものではない。
実施例１
脱アセチル化度94％のキトサン粉末（粒径１mm） 5.0ｇ（アミノ基：0.029 モル）と、水−アセトン混合溶媒（アセトン濃度：70容量％）50mlとを混合した後、さらに、無水コハク酸 9.0ｇ（0.090モル）を添加し、懸濁状態で40℃で一晩反応させた。反応終了後、ガラスフィルターを用いて析出物を濾別して水−アセトン混合溶媒（アセトン濃度：70容量％）及び水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）を用いて洗浄した。洗浄後、該析出物に、水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）に水酸化ナトリウムを８重量％濃度で溶解した溶液50mlを添加して室温で３時間放置した。次いで、沈殿を濾別し、水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）及びアセトンを用いて洗浄後、風乾した。このようにしてＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩 8.3ｇが得られた。得られたＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩のＮ−サクシニル化度は83％であった。また、得られたＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩を水に0.5重量％濃度となるように混合したところ、不溶解分は3.8重量％であった。
実施例２
本実施例において、無水コハク酸を15.5ｇ（0.155モル）使用した以外は実施例１と同様の方法でＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩を製造した。得られたＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩は 8.4ｇであり、Ｎ−サクシニル化度は88％であった。また、実施例１と同様の方法で不溶解分の割合を測定したところ、1.4重量％であった。
実施例３
本実施例において、無水コハク酸を21.0ｇ(0.210モル) 使用した以外は実施例１と同様の方法でＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩を製造した。得られたＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩は8.4ｇであり、Ｎ−サクシニル化度は91％であった。また、実施例１と同様の方法で不溶解分の割合を測定したところ、0.1重量％であった。
実施例４
本実施例において、キトサンと混合する溶媒として水−アセトン混合溶媒（アセトン濃度：70容量％）の代わりに水−イソプロピルアルコール混合溶媒（イソプロピルアルコール濃度：70容量％）を使用した以外は実施例１と同様の方法でＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩を製造した。得られたＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩は8.1ｇであり、Ｎ−サクシニル化度は81％であった。また、実施例１と同様の方法で不溶解分の割合を測定したところ、4.0重量％であった。
実施例５
脱アセチル化度99％のキトサン粉末（粒径0.04mm）5.0ｇ（アミノ基：0.031モル）と、水−アセトン混合溶媒（アセトン濃度：50容量％）50mlとを混合した後、さらに無水コハク酸 3.0ｇ（0.030モル）を添加し、懸濁状態で40℃で３時間反応させた。反応終了後、ガラスフィルターを用いて析出物を濾別して水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）を用いて洗浄した。洗浄後、該析出物に、水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）に水酸化ナトリウムを８重量％濃度で溶解した溶液50mlを添加して室温で３時間放置した。次いで、沈殿を濾別し、水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）及びアセトンを用いて洗浄後、風乾した。このようにしてＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩8.1ｇが得られた。得られたＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩のＮ−サクシニル化度は95％であった。また、実施例１と同様の方法で不溶解分の割合を測定したところ、0.1重量％であった。
実施例６
本実施例において、無水コハク酸の代わりに無水フタル酸23.0ｇ(0.155モル) を使用した以外は実施例５と同様の方法でＮ−フタロイルキトサンのナトリウム塩を製造した。得られたＮ−フタロイルキトサンのナトリウム塩は8.6ｇであり、Ｎ−フタロイル化度は95％であった。また、実施例１と同様の方法で不溶解分の割合を測定したところ、0.1重量％であった。
実施例７
脱アセチル化度99％のキトサン粉末（粒径0.05mm）5.0ｇ（アミノ基：0.031モル）に、水30mlを加えて膨潤させた。さらに、アセトン70ml及び酢酸５mlを添加した後、無水コハク酸15.5ｇ（0.155モル) を混合し、懸濁状態で40℃で一晩反応させた。反応終了後、ガラスフィルターを用いて析出物を濾別して水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）を用いて洗浄した。洗浄後、該析出物に、水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）に水酸化ナトリウムを８重量％濃度で溶解した溶液 400mlを添加して室温で３時間放置した。次いで、沈殿を濾別し、水−メタノール混合溶媒（メタノール濃度：80容量％）及びアセトンを用いて洗浄後、風乾した。このようにしてＮ−サクシニルキトサンのナトリウム塩8.2ｇが得られた。得られたＮ−サクシニルキトサンのＮ−サクシニル化度は97％であった。また、実施例１と同様の方法で不溶解分の割合を測定したところ、0.1重量％であった。
【００１６】
【発明の効果】
本発明のＮ−カルボキシアシルキトサンは、Ｎ−カルボキシアシル化度が80％以上と高いことから、アルカリ金属塩とした場合に弱酸性から中性付近のpH領域の水と混合してもほとんど沈殿を生じることがないので、食品、化粧品、医薬部外品、医用材料、医薬品、農業用資材等の幅広い用途に利用することができ、きわめて有用である。
【００１７】
また、本発明の製造方法によれば、Ｎ−カルボキシアシルキトサンを効率よく製造することができ、しかもＮ−カルボキシアシル化度が80％以上の有用性の高いＮ−カルボキシアシルキトサンをも製造することができる。したがって、工業的生産に利用することができる。また、本発明の方法は、従来の方法と比較して分子内カルボン酸無水物の使用量を減らすことができるので経済性にも優れる。