(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式１で表示されるポリホスファゼン：
【化１】
0003739706.tif 000024
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、ＮＨＲは、ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5及びＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5から成る群より選択されたデプシペプチドであり、ＮＨＲ′は、ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2）ＣＯＯＣ2Ｈ5及びＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2）ＣＯＯＣ2Ｈ5から成る群より選択されたアミノ酸エチルエステルであり、ＮＨＲ″は、ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5またはＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であるが、ただしａ、ｂ及びｃの少なくとも一つは０ではなく、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する）。
【請求項２】
（ａ）  化学式３のポリジクロロホスファゼンを化学式４のメトキシポリエチレングリコールのアルカリ金属塩、または、化学式５のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリエチレングリコールと１：０．３〜１．５のモル比で反応させた後、
（ｂ）  前記（ａ）段階の生成物を化学式６のデプシペプチド及び化学式７のグルタミン酸エチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、バリンエチルエステルまたはロイシンエチルエステルと１：０．１〜２のモル比で有機溶媒の中で反応させ、
（ｃ）  化学式８のグリシンエチルエステルまたはアラニンエチルエステルを未置換塩素と反応させることを含む、化学式１のポリホスファゼンを製造する方法：
【化２】
0003739706.tif 000025
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、ＮＨＲは、ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5及びＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5から成る群より選択されたデプシペプチドであり、ＮＨＲ′は、ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2）ＣＯＯＣ2Ｈ5及びＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2）ＣＯＯＣ2Ｈ5から成る群より選択されたアミノ酸エチルエステルであり、ＮＨＲ″は、ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5またはＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する）。
【請求項３】
前記化学式４のアルカリ金属塩が、メトキシポリエチレングリコールを１．１〜２．０当量のアルカリ金属と反応させて得ることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化学式３のポリジクロロホスファゼンを先に前記化学式４のメトキシポリエチレングリコールのアルカリ金属塩と反応させた後、前記化学式６のデプシペプチド及び前記化学式７のアミノ酸エステルをトリエチルアミンの存在下で反応させて未置換塩素を置換することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
化学式３のポリジクロロホスファゼンを化学式６のデプシペプチド及び化学式７のアミノ酸エステルと先に反応させた後、化学式５のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリエチレングリコールをトリエチルアミンの存在下で反応させて未置換塩素を置換することを特徴とする化学式１のポリホスファゼンを製造する方法：
【化１１】
0003739706.tif 000026
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、ＮＨＲは、ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5及びＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5から成る群より選択されたデプシペプチドであり、ＮＨＲ′は、ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2）ＣＯＯＣ2Ｈ5及びＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2）ＣＯＯＣ2Ｈ5から成る群より選択されたアミノ酸エチルエステルであり、ＮＨＲ″は、ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5またはＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する）。
【請求項６】
前記化学式６のデプシペプチドをシュウ酸塩の形態で、前記化学式７及び化学式８のアミノ酸エステルを塩化水素塩または硫酸塩の形態で反応させることを特徴とする請求項２〜５の何れか一つに記載の方法。
【請求項７】
反応溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン及びベンゼンを含む有機溶媒の群から選択されることを特徴とする請求項２〜５の何れか一つに記載の方法。
【請求項８】
過剰量のエチルエーテル、または、ｎ−ヘキサンを加えて生成物を沈殿させることを特徴とする請求項２〜５の何れか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、温度変化により相転移挙動を有する新規生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に係るものである。より具体的には、次の化学式１に表示され、温度変化によってゾル−ゲルまたはゾル−固体の相転移挙動を有する生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化３】
0003739706.tif 000002
【０００３】
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨ、ＮＨＲは、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたデプシペプチド（depsipeptide）で、ＮＨＲ′は、グルタミン酸ジエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、フェニルアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、バリンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、及び、ロイシンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたアミノ酸エチルエステルで、ＮＨＲ″は、グリシンエチルエステル（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）またはアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）で、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する。）
【０００４】
温度感応性高分子とは、水溶液の温度変化によって溶解度に大きな差異があらわれるために相が転移する高分子を意味するもので、液状から固体、または、液状からゲルに変化し、温度による相転移挙動が可逆的に現れる。低温では水の分子は水素結合により高分子の親水性部分に結合している。温度が上昇するにつれ水素結合が弱まり水の分子を遊離させ、この過程で疎水性相互作用がより強くなり、高分子が沈殿する結果となる。このような相転移が発生する温度を下部臨界溶液温度（ＬＣＳＴ：lower critical solution temperature）という。従って、温度感応性高分子は、高分子の骨格に結合される疎水性基と親水性基との均衡によって相転移温度が変化し、一般に、親水性基の含量が増加すると相転移温度が上昇し、反対に、疎水性基の含量が増加すると相転移温度は低下する。温度感応性高分子に関しては、薬物伝達システムを中心とする医療用材料分野、環境分野、生物学分野及び化粧品分野などの多様な分野で応用研究が進行しつつある。
【０００５】
ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、または、ポリエチレンオキサイドの共重合体、ヒドロキシ系高分子及び幾つかのポリホスファゼン系高分子が温度感応性を現すと報告された（K. Park Eds、Controlled Drug Delivery、485 (1997)）。併し、現在知られている温度感応性高分子の殆どは難分解性で、薬物伝達用材料としては適しないものと報告されていた（B. Jeong他、Nature、388、860 (1997)）。
【０００６】
本発明者らは、ポリジクロロホスファゼンをメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルに置換することによって得られるポリオルガノホスファゼン系高分子が低温では水に溶解するが、ＬＣＳＴ以上では水に溶解されない固体状態に沈殿する相転移挙動を現す温度感応性高分子の特性を示し、これら温度感応性ポリホスファゼン系高分子は、水溶液中で徐々に加水分解されることを既に報告した（S. C. Song他、Macromolecules、32、2188 (1999)）。
【０００７】
併し、これら合成された高分子のＬＣＳＴの殆どが体温以上で、その加水分解速度があまりにも遅いため医薬伝達体用材料として適合しないものと判断されて、加水分解速度及びＬＣＳＴの改善が要求されていた。本発明者らは、ポリホスファゼンに導入されるアミノ酸を一層疎水性の強いものに選択し、デプシペプチドを高分子に導入することによって、相転移温度及び加水分解速度を医薬伝達体用材料に適合するように高分子を設計・合成し得ることを見出した。このように合成した高分子の殆どのＬＣＳＴは体温付近で、その分解速度はデプシペプチドの含量に基づいて、デプシペプチドの含量が高いほど加水分解速度が増加する結果を示した。
【０００８】
（発明の開示）
本発明の目的は、温度感応性を有しながら生体分解速度を調節し得る新しいポリホスファゼン系高分子を提供することである。
【０００９】
より具体的には、本発明の目的は、ポリジクロロホスファゼンをメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルで置換させることによって、温度感応性及び生分解性を同時に与えると共に、それらの特性を所望に応じて適切に制御し得るポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
【００１０】
このような目的を達成するため、本発明者らは、ポリジクロロホスファゼンを先にメトキシポリエチレングリコールと反応させた後、多様な種類のアミノ酸エステル及びデプシペプチドで置換反応させることによって、体温付近での望ましい相転位温度及び適切な加水分解速度をもつポリホスファゼン系高分子を合成し得ることを見出した。特に、それらポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度はメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルの組成、アミノ酸エステルの種類及びデプシペプチドの含量によって変化され得るので、そのことを利用してポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度を調節し得ることを見出した。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
次の化学式１で表示される代表的なポリホスファゼン系高分子の製造方法に対し、より具体的に説明すると次のようである。全ての製造反応過程は水分が入らないように真空、窒素ラインを利用し、反応に使用された各種溶媒は水分を充分に除去した。
【００１２】
先ず、シクロトリホスファゼン、即ち、（Ｎ＝ＰＣｌ2)3を文献の方法（Y. S. Sohn ら、Macromolecules、28、7566(1995)）により熱重合させて分子量の低い（Ｍw＝１０4〜１０5）ポリジクロロホスファゼン線形重合体、即ち、（Ｎ＝ＰＣｌ2）nを得る。
【００１３】
即ち、昇華法により精製された次の化学式２のヘキサクロロシクロトリホスファゼン２．０ｇ（１７．２６mmol）及び、該ヘキサクロロシクロトリホスファゼンに対し３〜１０％に相当するＡｌＣｌ3をガラス反応管の中に入れて密封した後、分当り１回回転させながら２３０〜２５０℃で５時間の間反応させて、次の化学式３のポリジクロロホスファゼンを得た。
【００１４】
【化４】
0003739706.tif 000003
【００１５】
（上式中、Ｘは、ＯまたはＮＨ、ＮＨＲは、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたデプシペプチド（depsipeptide）で、ＮＨＲ′は、グルタミン酸ジエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、フェニルアラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（Ｃ7Ｈ7）ＣＯＯＣ2Ｈ5）、バリンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、及び、ロイシンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3)2ＣＯＯＣ2Ｈ5）中から選択されたアミノ酸エチルエステルで、ＮＨＲ″は、グリシンエチルエステル（ＮＨＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、または、アラニンエチルエステル（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＣ2Ｈ5）で、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ０〜１．０の値を有してａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０であり、また、ｎは、ポリホスファゼンの重合度であって、１００〜１０００の値を有する）
【００１６】
【化５】
0003739706.tif 000004
【００１７】
メトキシ−ポリ（エチレングリコール）２００ｇにベンゼン２００mlを入れ、７０〜８０℃で共沸して過量の水を除去した後、８０〜９０℃のオイルバスで真空状態で三日間乾燥させる。ここに、３Åのモレキュラーシーブを充分に入れ、乾燥された窒素を充填し、次の工程の反応まで乾燥状態に保った。前記化学式３のポリジクロロホスファゼンと反応させるとき、メトキシポリエチレングリコールのヒドロキシ基を次の化学式４のアルコキシド型に形成して反応させるか、または、ヒドロキシ基をアミノ基に変えて次の化学式５のα−アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコールに形成して反応させた。ヒドロキシ基をアミノ基に変化させる過程は次の通りである。メトキシポリエチレングリコール１当量と４−トルエンスルホニルクロライド２当量とトリエチルアミン４当量とを混合し乾燥クロロホルム溶媒中で１２時間の間撹拌した後、２当量のアジ化ナトリウムとジメチルホルムアミド中で８０℃で更に１２時間の間反応させた。更に、メトキシポリエチレングリコールアジドを１０％のパラジウム／チャコール触媒により３．４気圧の水素ガス下で４８時間の間反応させて次の化学式５のα−アミノ−ω−メトキシポリエチレングリコールを合成した。
【００１８】
【化６】
0003739706.tif 000005
【００１９】
（上式中、Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを示す）
【００２０】
【化７】
0003739706.tif 000006
【００２１】
化学式３のポリジクロロホスファゼンを、所望の共重合体組成に応じ、０〜２当量のメトキシポリエチレングリコールと２当量のトリエチルアミンと反応させた。この反応のためにはメトキシポリエチレングリコールはアルコールの形態で、又はテトラヒドロフラン中でメトキシポリエチレングリコールと１．１〜２当量のポリジクロロホスファゼンに該当するナトリウム又はカリウムを反応させて得られる、化学式４のアルコキシドの形態で反応させてもよい。この溶液へ同じ溶媒中のポリジクロロホスファゼンを滴加し、常温で約５時間反応させた。
【００２２】
その後、化学式６のデプシペプチド及びトリエチルアミンをアセトニトリル溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加してアイスバスで１５〜２０時間の間反応させた。
【００２３】
更に、化学式７のグルタミン酸ジエチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、バリンエチルエステル又はロイシンエチルエステルの塩化水素塩をトリエチルアミンと一緒にＴＨＦ溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加して常温で４８時間の間反応させた。このように得られた反応溶液を化学式８のグリシンエチルエステルまたはアラニンエチルエステルの塩化水素塩と４８時間の間、最終的に反応させた。
【００２４】
一方、反応順番を変えて、前記化学式３のポリジクロロホスファゼンを先に化学式６のデプシペプチド及び化学式７のアミノ酸エステルをトリエチルアミンの存在下で反応させた後、未置換塩素に対して前記化学式５のアミノメトキシポリエチレングリコールをトリエチルアミンの存在下で反応させる方法も可能である。
【００２５】
【化８】
0003739706.tif 000007
【００２６】
（上式中、Ｈ2ＮＲ、Ｈ2ＮＲ′及びＨ2ＮＲ″は前記化学式１で定義したものと同様である）
【００２７】
反応の際、前記化学式６のデプシペプチドエチルエステルはシュウ酸塩の形態で反応させて、前記化学式７及び前記化学式８のアミノ酸エチルエステルは塩化水素塩または硫酸塩のような酸付加塩の形態で、特に、塩化水素塩の形態で反応させることが好ましい。
【００２８】
反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。該濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを添加して沈殿を誘導することにより未反応メトキシポリ（エチレングリコール）及びアミノ酸エステルまたはデプシペプチドエチルエステルを除去し、このような過程を２〜３回反復して行った。
【００２９】
そして、沈殿物を真空乾燥して前記化学式１の最終高分子を得た。
【００３０】
本発明に係る前記化学式１の生分解性ポリホスファゼンを製造する１つの具体例を次の反応スキーム１に例示した。
反応スキーム１
【００３１】
【化９】
0003739706.tif 000008
【００３２】
以下、実施例に基づいて本発明を一層詳しく説明するが、本発明の範囲は特許請求の範囲を離れない限りそれら実施例に限定されない。
【００３３】
本発明に係る化合物に対する炭素、水素及び窒素の元素分析は、本大韓民国科学技術研究院の特性分析センターのPerkin−Elmer  Ｃ、Ｈ、Ｎ分析器を利用して行った。一方、水素核磁気共鳴スペクトル及びリン核磁気共鳴スペクトルはVarian Gemini−300を、ガラス転移温度（Ｔg）は  Du Pontの１０９０示差熱分析器を、平均分子量（Ｍw）はWaters  ５１０ポンプ及び４１０示差屈折計のゲル透過クロマトグラフィーを、下部臨界溶液温度はPerkin−Elmer Lamda18 ＵＶ／ＶＩＳスペクトルメータを、それぞれ使用して測定した。
【００３４】
実施例１
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.73（ＧｌｙＯＥｔ)1.20（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.07〕nの製造
：先ず、分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．８３ｇ、１３．８mmol）及びナトリウム金属（０．３５ｇ、１５．２mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で４８時間の間還流させてメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を製造した。
次いで、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れてこの溶液に前記製造されたメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩溶液を滴加した。
３０分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で５時間の間反応させた。この溶液に、アセトニトリル（５０ml）溶媒にトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４５mmol）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、０．８６mmol）を溶解させた溶液を入れて、氷水バスで１９時間の間反応させた後、トリエチルアミン（７．７ｇ、７５．９mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（５．２３ｇ、３７．９５mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.73（ＧｌｙＯＥｔ)1.20（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.07〕nを５．２ｇ（収率、７５％）得た。
【００３５】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３６．９１；Ｈ、６．２３；Ｎ、７．００；Ｐ、７．４４
理論値：Ｃ、３６．５０；Ｈ、６．９０；Ｎ、７．２８；Ｐ、７．７１
0003739706.tif 000009
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ  １８．２
平均分子量（Ｍw）：１６５０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−７１  ℃
ＬＣＳＴ：５４℃
【００３６】
実施例２
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)1.00（ＧｌｙＯＥｔ)0.82（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.18〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７ｇ、６．９mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（５．６ｇ、５５．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．８ｇ、２７．６mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)1.00（ＧｌｙＯＥｔ)0.82（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.18〕nを６．４ｇ（収率、７５％）得た。
【００３７】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４１．４８；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．７８；Ｐ、５．６１
理論値：Ｃ、４１．９１；Ｈ、６．５６；Ｎ、５．５２；Ｐ、５．９９
0003739706.tif 000010
31Ｐ−ＮＭＲ  スペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ  １７．５
平均分子量（Ｍw）：１６９０００
ガラス転移温度（Ｔg）：  −５４  ℃
ＬＣＳＴ：７１℃
【００３８】
実施例３
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.95（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.08〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４５mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、０．８６mmol）、トリエチルアミン（６．３ｇ、６２．１mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（４．３ｇ、３１mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.95（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.08〕nを７．２ｇ（収率、８５％）得た。
【００３９】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４０．４３；Ｈ、７．０４；Ｎ、５．３６；Ｐ、６．０４
理論値：Ｃ、４０．１９；Ｈ、７．６１；Ｎ、５．４２；Ｐ、５．８２
0003739706.tif 000011
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ  １７．６
平均分子量（Ｍw）：１６６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６９℃
ＬＣＳＴ：７０．５℃
【００４０】
実施例４
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.80（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.23〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（１．０７ｇ、２．５９mmol）、トリエチルアミン（４．９ｇ、４８．３mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．４ｇ、２４．２mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.97（ＧｌｙＯＥｔ)0.80（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.23〕nを５．９ｇ（収率、６８％）得た。
【００４１】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４２．３２；Ｈ、７．２５；Ｎ、５．４６；Ｐ、６．２８
理論値：Ｃ、４２．３８；Ｈ、７．７２；Ｎ、５．３０；Ｐ、５．８５
0003739706.tif 000012
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．５
平均分子量（Ｍw）：１７６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６１℃
ＬＣＳＴ：７０．５℃
【００４２】
実施例５
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.93（ＧｌｙＯＥｔ)0.61（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.46〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．２６mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（１．７８ｇ、４．３１mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.93（ＧｌｙＯＥｔ)0.61（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.46〕nを５．２ｇ（収率、５８％）得た。
【００４３】
組成式：Ｃ25Ｈ49Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４０．５３；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．５５；Ｐ、６．１１
理論値：Ｃ、４０．９７；Ｈ、６．７５；Ｎ、５．５４；Ｐ、５．９２
0003739706.tif 000013
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．５
平均分子量（Ｍw）：３２８０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５２．９℃
ＬＣＳＴ：６３．５℃
【００４４】
実施例６
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.95（ＧｌｙＯＥｔ)0.83（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.22〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（６．０４ｇ、１７．３mmol）、ナトリウム金属（０．４４ｇ、１９．０mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（６．９９ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタートアンモニウムシュウ酸塩（０．７６ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（５．５９ｇ、５５．２mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（３．８５ｇ、２７．６mmol）を使用して前記実施例１と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.95（ＧｌｙＯＥｔ)0.83（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.22〕nを５．１ｇ（収率、６１％）得た。
【００４５】
組成式：Ｃ26Ｈ５１Ｎ3Ｏ14Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３９．１９；Ｈ、６．８１；Ｎ、５．５１；Ｐ、６．５０
理論値：Ｃ、３９．７９；Ｈ、７．４１；Ｎ、５．５１；Ｐ、６．８１
0003739706.tif 000014
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．６
平均分子量（Ｍw）：１２７０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５３．１℃
ＬＣＳＴ：６６℃
【００４６】
実施例７
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.27（ＧｌｕＯＥｔ)0.20（ＧｌｙＯＥｔ)0.93（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.10（ＯＨ)0.50〕nの製造
：先ず、分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（１．８１ｇ、５．１８mmol）及びナトリウム金属（０．１３ｇ、５．７０mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で４８時間の間還流させてメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を製造した。
次いで、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れて前記製造されたメトキシポリ（エチレングリコール）のナトリウム塩を滴加した。
３０分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で５時間の間反応させた後、該溶液にアセトニトリル（５０ml）に溶解したトリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）及びエチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）を入れて氷水バスで１９時間の間反応させた。
次いで、この反応液にトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０３．６mmol）及びＬ−グルタミン酸ジエチルエステル塩化水素塩（１２．４ｇ、５１．８mmol）を加えて常温で２４時間の間反応させた後、最後に、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４１ｇ、１７．３mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.27（ＧｌｕＯＥｔ)0.20（ＧｌｙＯＥｔ)0.93（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.10（ＯＨ)0.50〕nを３．０ｇ（収率、５８％）得た。
【００４７】
組成式：Ｃ34Ｈ66Ｎ4Ｏ17Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、３８．５６；Ｈ、６．２６；Ｎ、９．１１；Ｐ、１０．１
理論値：Ｃ、  ３８．７１；Ｈ、６．８７；Ｎ、９．０７；Ｐ、９．８２
0003739706.tif 000015
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．９
平均分子量（Ｍw）：６６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−７４  ℃
ＬＣＳＴ：２７．５℃
【００４８】
実施例８
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.57（ＧｌｙＯＥｔ)0.54（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.20〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（７．６８ｇ、７５．９mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．０mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.57（ＧｌｙＯＥｔ)0.54（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.20〕nを５．３ｇ（収率、６４％）得た。
【００４９】
組成式：Ｃ36Ｈ64Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４４．３６；Ｈ、６．７２；Ｎ、６．３４；Ｐ、７．０５
理論値：Ｃ、４４．６２；Ｈ、７．０１；Ｎ、６．５０；Ｐ、６．９５
0003739706.tif 000016
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．８
平均分子量（Ｍw）：１４００００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６６．９℃
ＬＣＳＴ：３６．５℃
【００５０】
実施例９
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.64（ＧｌｙＯＥｔ)0.48（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.29〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）ラクタートアンモニウムシュウ酸塩（０．８０ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（７．６８ｇ、７５．９mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．０mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.59（ＰＨｅＯＥｔ)0.64（ＧｌｙＯＥｔ)0.48（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ)0.29〕nを６．６７ｇ（収率、８９％）得た。
【００５１】
組成式：Ｃ37Ｈ66Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４７．４３；Ｈ、６．９３；Ｎ、７．６４；Ｐ、７．３８
理論値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、６．５２；Ｎ、７．０３；Ｐ、７．０５
0003739706.tif 000017
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．６
平均分子量（Ｍw）：８５０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５４℃
ＬＣＳＴ：３１℃
【００５２】
実施例１０
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（アラニンエチルエステル）（エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラート）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.64（ＰＨｅＯＥｔ)0.68（ＡｌａＯＥｔ)0.46（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.22〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．２ｇ、１２．１mmol）、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．３mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９０mmol）、エチル−２−（Ｏ−グリシル）グリコラートアンモニウムシュウ酸塩（０．７１ｇ、１．７３mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（８．７２ｇ、３８．１mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びアラニンエチルエステル塩化水素塩（２．６５ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.64（ＰＨｅＯＥｔ)0.68（ＡｌａＯＥｔ)0.46（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ)0.22〕nを６．７３ｇ（収率、７７％）得た。
組成式：Ｃ37Ｈ66Ｎ4Ｏ16Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４９．３２；Ｈ、７．２５；Ｎ、６．３１；Ｐ、７．２５
理論値：Ｃ、４９．４５；Ｈ、７．６１；Ｎ、６．３５；Ｐ、７．３６
0003739706.tif 000018
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．５
平均分子量（Ｍw）：３４４０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５６．８℃
ＬＣＳＴ：２６．５℃
【００５３】
実施例１１
ポリ〔（メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.80（ＰＨｅＯＥｔ)0.87（ＧｌｙＯＥｔ)0.33〕nの製造
：分子量３５０のメトキシポリ（エチレングリコール）（４．８ｇ、１３．８mmol）、ナトリウム金属（０．３５ｇ、１５．１９mmol）、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（８．３８ｇ、８２．８mmol）、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（９．５２ｇ、４１．４mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素塩（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例７と同様の方法により最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＭＰＥＧ３５０)0.80（ＰＨｅＯＥｔ)0.87（ＧｌｙＯＥｔ)0.33〕nを６．８５ｇ（収率、７６％）得た。
【００５４】
組成式：Ｃ30Ｈ53Ｎ3Ｏ12Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、５１．３７；Ｈ、７．４２；Ｎ、６．４８；Ｐ、７．３０
理論値：Ｃ、５２．４０；Ｈ、７．５３；Ｎ、６．４５；Ｐ、７．２０
0003739706.tif 000019
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１６．７
平均分子量（Ｍw）：４４０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−５０℃
ＬＣＳＴ：３１℃
【００５５】
実施例１２
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（フェニルアラニンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)1.22（ＰＨｅＯＥｔ)0.78〕の製造
：先ず、ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）をテトラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバス内でトリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）およびフェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩（３．９６ｇ、１７．３mmol）を加えて常温で４８時間の間反応させた。この混合物へトリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及び分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（１２．１ｇ、３４．５mmol）を加えて４０℃で４８時間の間反応させた。
次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌまたはＮａＣｌ）を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。
次いで、前記濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはｎ−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。
以上の過程を２〜３回反復した後、減圧乾燥を行って最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)1.22（ＰＨｅＯＥｔ)0.78〕を９．６３ｇ（収率、９０％）得た。
【００５６】
組成式：Ｃ26Ｈ46Ｎ3Ｏ9Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、５２．７７；Ｈ、８．３１；Ｎ、６．２８；Ｐ、４．８４
理論値：Ｃ、５２．６５；Ｈ、８．１１；Ｎ、６．１４；Ｐ、４．９９
0003739706.tif 000020
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．９
平均分子量（Ｍw）：１７６０００
ガラス転移温度（Ｔg）：−６０．９℃
ＬＣＳＴ：３８．５℃
【００５７】
実施例１３
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（バリンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.74（ＶａｌＯＥｔ)0.98（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕の製造
：ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（３．８４ｇ、３８．０mmol）、バリンエチルエステル塩化水素塩（４．０９ｇ、２２．５mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（９．３ｇ、２６．６mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１２と同様の工程を行って最終の高分子生成物〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.74（ＶａｌＯＥｔ)0.98（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕を４．９０ｇ（収率、６０％）得た。
【００５８】
組成式：Ｃ26Ｈ54Ｎ4Ｏ11Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４８．２；Ｈ、８．２５；Ｎ、８．５２；Ｐ、６．９１理論値：Ｃ、４８．４；Ｈ、８．６５；Ｎ、８．８８；Ｐ、６．５５
0003739706.tif 000021
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１８．９
ガラス転移温度（Ｔg）：−６５℃
ＬＣＳＴ：２５．５℃
【００５９】
実施例１４
ポリ〔（α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール)）（ロイシンエチルエステル）（グリシンエチルエステル）ホスファゼン〕、〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.84（ＬｅｕＯＥｔ)0.88（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕の製造
：ポリ（ジクロロホスファゼン）（２．００ｇ、１７．３mmol）、トリエチルアミン（４．１ｇ、４１．４mmol）、ロイシンエチルエステル塩化水素塩（４．０５ｇ、２０．７mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）、分子量３５０のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（エチレングリコール）（１２．０８ｇ、３４．５mmol）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５mmol）及びグリシンエチルエステル塩化水素（２．４０ｇ、１７．３mmol）を使用して前記実施例１２と同様の工程を行って最終の高分子生成物である〔ＮＰ（ＡＭＰＥＧ３５０)0.84（ＬｅｕＯＥｔ)0.88（ＧｌｙＯＥｔ)0.28〕を５．４２ｇ（収率、６２％）を得た。
【００６０】
組成式：Ｃ27Ｈ56Ｎ4Ｏ11Ｐ
元素分析値（％）：Ｃ、４９．２；Ｈ、８．８９；Ｎ、８．３１；Ｐ、６．４８理論値：Ｃ、４９．３；Ｈ、８．８０；Ｎ、８．３０；Ｐ、６．１２
0003739706.tif 000022
31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、ppm）：δ１７．８
ガラス転移温度（Ｔg）：−５３℃
ＬＣＳＴ：４２℃
【００６１】
温度感応性ポリホスファゼン系高分子の分解実験の例
本発明に係る温度感応性ポリホスファゼン系高分子に対する分解実験を次のように行った。
ポリホスファゼン系高分子をpH＝５、７．４及び１０の緩衝溶液にそれぞれ溶解させた後、３７℃の振とう水浴中で放置し、各放置期間による分子量の減少をゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を利用して測定し、その結果を表１に示した。
なお、所定期間の間分解の進行した溶液を成分分析した結果、リン酸塩、アンモニウムイオン及びエタノールなどが検出され、従って、各高分子は人体に無害なリン酸塩、アンモニウムイオン、アミノ酸及びエタノールなどに分解されるものと推定される。
【００６２】
本発明は、生体分解可能な温度感応性高分子を提供する。本発明のポリホスファゼンは温度感応性及び生分解性を同時に有する。且つ、相転移温度及び分解速度を調節することも可能である。従って、本発明に係る高分子は、薬物伝達システムのためのバイオ素材を始めとする多様な分野で有益であると期待される。
【００６３】
【表１】
0003739706.tif 000023