(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種又は３種以上のリン酸カルシウム化合物の均一な混合粉末を、予備成形ついで２００〜６００ＭＰａの圧力で加圧成形した後に水蒸気雰囲気中で放置してから水中に浸漬することにより、その全体にアパタイトを析出させ、該加圧成形体においてアパタイト結晶の重なりが増大して水で崩壊せず、圧縮強度が１０００ｋｇｆ／ｃｍ2以上に達した全体がアパタイトに移行している生体吸収性硬化材。
【請求項２】
２種又は３種以上のリン酸カルシウム化合物および易水溶性粉末を添加した均一な混合粉末を、予備成形ついで２００〜６００ＭＰａの圧力で加圧成形した後に、該加圧成形体を水蒸気雰囲気中で所定時間放置してから水にさらして易水溶性粉末を溶出させることにより、その全体にアパタイトを析出させ、該加圧成形体においてアパタイト結晶の重なりが増大して水で崩壊せず、易水溶性粉末の溶出部分が空となって多孔質となった全体がアパタイトに移行している生体吸収性硬化材。
【請求項３】
Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のリン酸カルシウム化合物及びＣａ／Ｐモル比１.６７以下のリン酸カルシウム化合物を少なくとも１種ずつ含む混合粉末を２５〜５０ＭＰａの圧力で予備成形し、この予備成形体をさらに２００〜６００ＭＰａの圧力で加圧成形し、この加圧成形体を水蒸気雰囲気中で放置した後に水中に浸漬して該加圧成形体にアパタイトを析出させる生体吸収性硬化材の製造法。
【請求項４】
Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のリン酸カルシウム化合物及びＣａ／Ｐモル比１.６７以下のリン酸カルシウム化合物を少なくとも１種ずつ含み、篩い分けした後に混合粉末を金型に充填して２５〜５０ＭＰａの圧力で予備成形し、この予備成形体をさらに静水圧装置によって２００〜６００ＭＰａの圧力で加圧成形し、この加圧成形体を水蒸気雰囲気中で１２時間以上放置して加圧成形体の表面にアパタイトを析出させ、さらに水中に浸漬して加圧成形体の全体にアパタイトを析出させる生体吸収性硬化材の製造法。
【請求項５】
加圧成形体の表面にアパタイトを析出させた後に、水温を特定せずに１〜２週間水中に浸漬するか又は１００℃の沸騰水中に浸漬する請求項３又は４記載の製造法。
【請求項６】
合成水酸化アパタイト，炭酸イオン含有アパタイト，サッカロース，バリウムアパタイト，ストロンチウムアパタイト，ゼラチン，メチルセルロース，ポリ乳酸，コラーゲン，テトラサイクリン，ミノサイクリン及び／又はサイトカインをリン酸カルシウム化合物の粉末に添加する請求項３又は４記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医科用又は歯科用の骨補填材や骨造成材などとして好適な生体吸収性硬化材及びその製造法に関し、硬質の緻密体，高溶解性の緻密体，変形可能な多孔体などに任意に選定できる生体吸収性硬化材及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
無機のリン酸カルシウム化合物であるアパタイトは、一般に生体内に存在する歯や骨の生体アパタイトに近い組成であり、人工歯根，人工骨などの骨造成材や骨補填材として有用性が広く認められている。合成アパタイトは、硬質の緻密体，粒度調整した顆粒状体，任意の気孔率を有する多孔体などに成形して臨床応用されている。
【０００３】
合成アパタイトはそれ自体には自硬性がないため、固形化するために焼結することが必要であり、焼結したアパタイトは焼結時の加熱によって物理化学的諸性質が著しく向上し且つ生体親和性が優れているけれども、生体内において細胞が関与する吸収は殆ど受けなくなる。このような性質は、焼結アパタイトを人工歯根などに適用する際に組織内に吸収されず、半永久的に堅持されることになるので好ましい。その反面、焼結アパタイトは、生体内で細胞関与の吸収を受けないことにより、その硬化体は生体組織内で殆ど吸収されず、骨補填材としての機能を十分に果たしていないのが現状である。
【０００４】
これに対し、基材が各種のリン酸カルシウム化合物の混合物であるセメントは、水などで練和すると中性から弱アルカリ領域で硬化反応が進行し、最終的にアパタイトセメントになることが公知である（例えば、自己硬化型アパタイトセメント  Ｉ．  試作セメントの物理化学的性質、土井豊ら著、歯科材料・器械、第８巻６号［１９８９年発行］）。このアパタイトセメントは、一般に骨アパタイトと物理化学的性質が類似し、生体内でよく吸収されることが判明している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
前記のアパタイトセメントは、骨補填材としての有用性が徐々に認められているが、その圧縮強度が４５０Ｋｇｆ／ｃｍ2前後であって機械的強度が十分でないため、その適用範囲が著しく限定されている。このアパタイトセメントは、高濃度のリン酸又は有機酸を添加して練和すると機械的強度が若干向上する反面、練和泥及び硬化材の酸性度が著しく低くなり、骨補填材として生体に充填した後の生体為害性の点が問題になる。また、このアパタイトセメントを適宜の熱源で加熱すると、その機械的強度が幾分上昇してもアパタイト以外のリン酸カルシウム、例えばβ−リン酸三カルシウム，α−リン酸三カルシウム，リン酸四カルシウムなどが副成され、その生体親和性が低下するという問題が残存している。
【０００６】
これらの問題を克服するには、アパタイトセメントを製造する際に、高濃度の酸や加熱処理を用いずにその機械的強度を向上させ、しかも血液などに湿潤しても崩壊しないことが必要である。また、アパタイトセメントとしてその物理化学的性質が骨アパタイトのそれと類似し、生体内の吸収性を有することが不可欠である。
【０００７】
本発明者は、リン酸カルシウム粉末を加圧成形すると圧粉体の強度は加圧度に比例して向上し、加圧によってリン酸カルシウム結晶が破壊されない限り、圧粉体を構成するリン酸カルシウムの物理化学的性質は変化しないことを見い出した。このリン酸カルシウム圧粉体を使用すると、医科用又は歯科用の骨造成材や骨補填材として好適なことは明らかであるが、このリン酸カルシウム圧粉体は水や血液に湿潤すると容易に崩壊し、リン酸カルシウム粉末を単に加圧成形して圧粉体を製造しても臨床上は無意味である。
【０００８】
本発明者は、高強度のアパタイトの合成という観点からさらに研究を重ね、加圧成形したリン酸カルシウム圧粉体を湿潤して該圧粉体上にアパタイトを析出させると、高強度の硬化材を合成できることを知見して本発明に至ったものである。したがって、本発明は、物理化学的性質が骨アパタイトに酷似している高強度の生体吸収性硬化材を提供することを目的としている。本発明の他の目的は、骨造成材や骨補填材などとして実用的価値が高い生体吸収性硬化材の製造法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、硬質の緻密体，高溶解性の緻密体，変形可能な多孔体などとして多様な生体吸収性硬化材の製造法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明に係る生体吸収性硬化材は、２種又は３種以上のリン酸カルシウム化合物の粉末からなる加圧成形体の全体にアパタイトを析出させることにより、該加圧成形体においてアパタイト結晶の重なりが増大し、水で崩壊しなくなる。この加圧成形体は、水蒸気雰囲気中で所定時間放置すると、図２に示すようにその表面にアパタイト１が析出して中間体２を形成する。この中間体２は、表面の一部がリン酸カルシウムからアパタイトに移行しているため、該中間体を水中浸漬しても崩壊しなくなる。
【００１０】
出発物質として使用するリン酸カルシウム化合物としては、リン酸四カルシウム，α−リン酸三カルシウム，β−リン酸三カルシウム，リン酸八カルシウム，第二リン酸カルシウム二水塩，第二リン酸カルシウム無水塩及び／又は非晶質リン酸カルシウムが例示でき、所望に応じて炭酸イオン含有アパタイト，サッカロース，ゼラチン，メチルセルロース，ポリ乳酸，コラーゲン，テトラサイクリン，ミノサイクリン，サイトカイン類，バリウムアパタイト，ストロンチウムアパタイトなどを添加してもよい。リン酸カルシウム化合物は、Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のものとＣａ／Ｐモル比１.６７以下のものを混合して使用すると好ましい。
【００１１】
本発明の生体吸収性硬化材は、角形（図１）や円柱形（図３）などの所望の形状である硬質の緻密体や容易に変形可能な軟質の多孔体にでき，有機酸への高溶解性，Ｘ線造影性，薬剤徐放性のような特性を付与することも可能である。この硬化材の形状は、成形金型に応じて直方体，円柱体など任意に選択することができる。
【００１２】
本発明方法では、Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のリン酸カルシウム化合物及びＣａ／Ｐモル比１.６７以下のリン酸カルシウム化合物を少なくとも１種ずつ含む粉末を用いる。リン酸カルシウム化合物は一般にアパタイトに移行する際に、化１のように過剰のリン酸やカルシウム塩を副成することが多く、これらの副成物の生成を回避するために、Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のリン酸カルシウム化合物とＣａ／Ｐモル比１.６７以下のリン酸カルシウム化合物とを混合して用い、好ましくは両者を等モル混合する。
【００１３】
【化１】
１．リン酸四カルシウム：
３Ｃａ4Ｏ（ＰＯ4）2 ＋３Ｈ2Ｏ → ２Ｃａ5（ＰＯ4）3ＯＨ＋２Ｃａ（ＯＨ）2
２．リン酸三カルシウム：
５Ｃａ3（ＰＯ4）2 ＋ ３Ｈ2Ｏ → ３Ｃａ5（ＰＯ4）3ＯＨ ＋ Ｈ3ＰＯ4
３．リン酸八カルシウム：
５Ｃａ8Ｈ2（ＰＯ4）6 ＋ ８Ｈ2Ｏ → ８Ｃａ5（ＰＯ4）3ＯＨ ＋ ６Ｈ3ＰＯ4
４．第二リン酸カルシウム：
１０ＣａＨＰＯ4 → ２Ｃａ5（ＰＯ4）3ＯＨ ＋ ４Ｈ3ＰＯ4 ＋ １６Ｈ2Ｏ
５．非晶質リン酸カルシウム：第二リン酸カルシウムとほぼ同じ組成式
【００１４】
各リン酸カルシウム化合物は、混合前に自動乳鉢などで粉砕し、例えば３８μｍの篩いを通して篩い分けを行なうと好ましい。この篩い分け処理は、均一な混合物を得るために且つ加圧成形体の内部での硬化反応を均一に進行させるために必要である。所望に応じて、各リン酸カルシウム化合物の粒度を調整すればよく、場合によっては粒度の異なるリン酸カルシウム化合物を混合することもある。
【００１５】
得た混合粉末は、直方体（図１参照）や円柱体（図３参照）などの金型に充填し、２５〜５０ＭＰａの圧力で予備成形すると好ましい。この予備成形体を例えばゴム風船の中に入れて真空下で密閉し、さらに静水圧装置などによって２００〜６００ＭＰａの圧力で加圧する。この加圧処理後に、角形又は円柱形などの任意の形状の加圧成形体をゴム風船から取り出す。金型がない場合又は加圧成形体の形状を問わない場合には、混合粉末を直接ゴム風船の中に入れてもよい。
【００１６】
加圧成形体は、飽和水蒸気雰囲気中で所定時間放置してその表面にアパタイトを析出させればよく、この際に飽和水蒸気雰囲気の温度を特定する必要はない。この加圧成形体は、水蒸気雰囲気中での放置が１２時間以上であれば、該加圧成形体の表面の一部がアパタイトに移行するためにその後に水中浸漬しても崩壊しないが、該加圧成形体の放置時間が極端に短いと水中浸漬後に崩壊する可能性があるので注意を要する。
【００１７】
加圧成形体は、さらに１〜２週間水中に浸漬して全体にアパタイトを析出させ、この際に水の温度を特定する必要はない。得た硬化材は、全体にアパタイト結晶の重なりが増大して水で崩壊しなくなり、その物理化学的性質は骨アパタイトに類似している。
【００１８】
【作用】
本発明の硬化材は、全体にアパタイト結晶の重なりが増大しており、その圧縮強度が１０００Ｋｇｆ／ｃｍ2以上に達し、この値は加圧法に若干依存するにすぎない。この硬化材は、水や血液に湿潤しても崩壊しないので臨床上きわめて有益である。
【００１９】
本発明方法に関して、Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のリン酸カルシウム化合物及びＣａ／Ｐモル比１.６７以下のリン酸カルシウム化合物を混合してから水を加えると、前記の化１のようなリン酸やカルシウム塩を副成することなしにアパタイトに移行させることが可能である。例えば、リン酸四カルシウムと第二リン酸カルシウムとを等モル混合してから水を加えると、化２のような反応を行なって副成物を生成することなしにアパタイトに移行する。
【００２０】
【化２】
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【００２１】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいて説明する。
実施例１  緻密質の硬化材の製造
Ｃａ／Ｐモル比１.６７以上のリン酸カルシウム化合物としてリン酸四カルシウム（Ｃａ4Ｏ（ＰＯ4）2）、及びＣａ／Ｐモル比１.６７以下のリン酸カルシウム化合物として第二リン酸カルシウム二水塩（ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）を用い、これらを等モル量例えばリン酸四カルシウム０.１モル（３６.６２６ｇ）と第二リン酸カルシウム二水塩０.１モル（１７.２０９ｇ）を秤量する。各リン酸カルシウム化合物は、混合前に自動乳鉢（ＡＮＭ１０００型、日陶化学製）によって粉砕し、３８μｍの篩いを通して篩い分けを行なう。
【００２２】
得た混合粉末を１０×３０×１０ｍｍの直方体又は直径７ｍｍ×１２ｍｍの円柱体である金型にそれぞれ充填し、２５〜５０ＭＰａの圧力で所定の成形体に予備成形する。この予備成形体を市販のゴム風船の中に入れて真空下で密閉し、次に静水圧装置によって６００ＭＰａの圧力で加圧する。この加圧処理後に角形（図１）又は円柱形（図３）の加圧成形体をゴム風船から取り出し、３７℃の飽和水蒸気雰囲気中で２４時間放置する。
【００２３】
この結果、加圧成形体の表面の一部がアパタイトに移行するが、さらに該加圧成形体の全体をアパタイトに移行させるために水中に浸漬する。例えば、角形の加圧成形体を３７℃の水中に約２週間浸漬すると該加圧成形体の全体がアパタイトに移行する。また、冷却管を用いて一定の水量を保つ１００℃の沸騰水中に浸漬すると、約１週間で角形の加圧成形体の全体がアパタイトに移行する。円柱形の加圧成形体の場合には、その圧縮強度は水中浸漬の温度と時間に若干依存するが、それでも全て１０００Ｋｇｆ／ｃｍ2以上の値を示す。
【００２４】
得た硬化材のＸ線回析において、回析線の半価幅の逆数に比例するアパタイトの結晶性は骨アパタイトと同程度である。硬化材の赤外共鳴スペクトル回析においてもアパタイト以外の相は検出されず、該硬化材がアパタイトだけからなることが確認できる。
【００２５】
実施例２  高強度の緻密質硬化材の製造
実施例１で用いたリン酸四カルシウムと第二リン酸カルシウム二水塩の等モル混合物に合成水酸化アパタイトを添加する。この結果、次の化３の反応が促進され、アパタイトへの移行時間が短くなって水中浸漬の時間を約半分に短縮することができる。
【化３】
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【００２６】
添加する合成水酸化アパタイトの質は、例えば湿式合成では溶液の温度で且つ乾式合成では反応温度で調整でき、好ましくはリン酸四カルシウムと第二リン酸カルシウム二水塩から生成されるアパタイトと同程度のものに選定する。この実施例では、湿式合成した水酸化アパタイトを添加し、これは３７℃で１〜２週間熟成して製造している。合成水酸化アパタイトの添加量は全体の４０重量％以下である。
【００２７】
得た混合粉末は、実施例１と同様に金型に充填して予備成形してから高圧で加圧成形体を形成し、この加圧成形体を実施例１と同様に水中に浸漬する。加圧成形体の水中浸漬時間は、合成水酸化アパタイトの添加量が１０重量％以下であるならばその添加量に比例して短縮でき、添加量が１０重量％であるならば実施例１の場合の約半分に短縮できる。
【００２８】
得た硬化材の圧縮強度は、実施例１で得たそれに比べて約１.５倍強の値に達する。この硬化材は人工体液中では決して溶解しないことを確認している。また、Ｘ線回析においても、この硬化材におけるアパタイトの結晶性は骨アパタイトと類似することを確認している。
【００２９】
実施例３  炭酸イオン添加の硬化材の製造
実施例２で添加した水酸化アパタイトに代えて、炭酸イオン含有アパタイトをリン酸四カルシウムと第二リン酸カルシウム二水塩の等モル混合物に添加する。添加する炭酸イオン含有アパタイトは、湿式合成又は乾式合成のいずれで製造してもよく、例えばＣａ（ＣＯ）3やＣａＨＣＯ3をリン酸溶液に添加して製造すればよい。
【００３０】
この実施例で添加する炭酸イオン含有アパタイトは、７.２モルの炭酸二ナトリウムを含む８リットルの１.２モル二ナトリウム一水素リン酸溶液を８０℃に保温して、これに２モルの硝酸カルシウム溶液１リットルを滴下して合成するけれども、この際にｐＨスタッドを用いてｐＨを９.０に自動調整している。硝酸カルシウム溶液の滴下終了後、ｐＨを自動調整しながらさらに１週間熟成させる。
【００３１】
この炭酸イオン含有アパタイトは、化学分析，Ｘ線回析及び赤外共鳴スペクトル回析により、約１２重量％の炭酸イオンを含有し、炭酸イオンは主にＰＯ4の位置に置換されていることを確認している。この炭酸イオン含有アパタイトは、実施例２とほぼ同様に、全体の５０重量％以下を添加して硬化材を製造する。得た硬化材の炭酸イオン含有量は、炭酸イオン含有アパタイトを５０重量％添加した場合に６重量％となり、この値は骨アパタイトの平均的な含有量６％に極めて近い。
【００３２】
得た硬化材について、酢酸や乳酸などの有機酸を用いて溶解実験すると、その溶解性は炭酸イオンの含有量に比例して増大することが判明する。この硬化材の圧縮強度は、炭酸イオンの含有量に比例して低下する傾向を示すけれども、添加量が５０重量％でも無添加の場合の約７５％の値を示す。したがって、炭酸イオン含有アパタイトをリン酸カルシウム混合物に添加すれば、その圧縮強度をそれほど損うことなく、物理化学的溶解性を著しく増大させることが可能である。硬化材の物理化学的溶解性が著しく大きい場合、生体内で速やかに吸収される可能性が高く、骨欠損部の治癒過程が早いことが望まれる症例などでは、この実施例の硬化材が骨補填材として極めて有効である。
【００３３】
実施例４  多孔質の硬化材の製造
実施例１と同様にリン酸四カルシウム０.１モル（３６.６２６ｇ）及び第二リン酸カルシウム二水塩０.１モル（１７.２０９ｇ）を秤量し、自動乳鉢によって粉砕してから混合する。この混合粉末にサッカロース（Ｃ12Ｈ22Ｏ11［Ｓｕｒｅｏｓｅ］、和光純薬工業製）を４０〜８０重量％添加し、実施例１と同様の金型に充填して予備成形した後に、実施例１と同様に静水圧装置で加圧して角形又は円柱形の加圧成形体を得る。この加圧成形体を３７℃の飽和水蒸気雰囲気中で２４時間放置し、該加圧成形体の表面の一部をアパタイトに移行させる。
【００３４】
次にソックスレー管を用いて、３５〜１００℃で加圧成形体からサッカロースを溶出させると同時に、該加圧成形体における粉部分のアパタイトへの移行を促進させる。約３日間の蒸留により、加圧成形体の全体がアパタイトに移行して多孔質の硬化材を得る。ソックスレー管を用いると、溶出したサッカロースは下部のフラスコに溜まる一方、上部に位置する加圧成形体は常に蒸留水にさらされるので、サッカロースを効率良く溶出させると同時に、加圧成形体の全体を迅速にアパタイトへ移行させることができる。
【００３５】
加圧成形体からサッカロースが溶出すれば、溶出部分が空となり、アパタイトへ移行した硬化材に孔が生じて多孔質となる。この硬化材の多孔度は、添加するサッカロースの量で任意に調整でき、その孔径はサッカロースの粒度で調整できるという利点がある。多孔質の硬化材を製造するために添加する物質はサッカロースに限定されず、水に溶解しやすい粉末物質であれば種類を問わない。
【００３６】
得た多孔質硬化材についてのＸ線回析により、回析線の半価幅の逆数に比例するアパタイトの結晶性が骨アパタイトと同程度であることが確認できる。この硬化材の赤外共鳴スペクトル回析においてもアパタイト以外の相は検出されず、サッカロースが完全に溶出していることが確認できる。多孔質硬化材の気孔率は、サッカロース４０重量％の添加で約５５％であり、サッカロース８０重量％の添加で約８８％となる。気孔率が６５〜７０％の多孔質硬化材は、ピンセットやメスなどで任意の形状に容易に成形できることにより、その形状を手術前時に骨欠損部の形に合致させることができ、骨補填材として極めて有用である。また、この多孔質硬化材は、生理食塩水や血液に対して崩壊せずに湿潤する性質を有することにより、その填入操作が容易になるという利点もある。
【００３７】
実施例５  Ｘ線造影性を有する硬化材の製造
実施例２で添加した合成水酸化アパタイトに代えて、バリウムアパタイト又はストロンチウムアパタイトをリン酸四カルシウムと第二リン酸カルシウム二水塩の等モル混合物に添加する。添加するバリウムアパタイト又はストロンチウムアパタイトは、バリウム又はストロンチウムが実施例２で用いた水酸化アパタイトのカルシウム位置に容易に置換されることにより、湿式合成又は乾式合成のいずれでも製造することができる。
【００３８】
バリウムアパタイトの乾式合成では、まずリン酸バリウムからピロリン酸バリウムを得、これを炭酸バリウムと当モル混合し、減圧下で水蒸気置換した後に１１００℃で２４時間加熱して製造する。一方、湿式合成では、０.１モルのリン酸水素カリウム溶液１リットルを０.２モルの硝酸バリウム溶液９リットルに自動滴下しながら、ｐＨ１１.１、温度８０℃で２週間かけて製造する。ストロンチウムアパタイトを製造する場合には、前記のバリウム化合物の代りにストロンチウム化合物を用いれば、湿式又は乾式合成のいずれでもよい。
【００３９】
バリウムアパタイト又はストロンチウムアパタイトを添加した混合粉末は、実施例２と実質的に同様に処理して硬化材を得る。バリウム及びストロンチウムは、カルシウムよりも原子番号が大きく、その分だけＸ線造影性が向上する。バリウムアパタイト又はストロンチウムアパタイトの添加量が１０重量％であると、得た硬化材のＸ線造影性は骨のそれとほぼ同じであり、その添加量が２０重量％になると硬化材のＸ線造影性は骨のそれよりも大きい。この硬化材をイヌ又はウサギの大腿骨に填入すると、Ｘ線フィルムによって該硬化材と骨を明確に識別できる。
【００４０】
得た硬化材の圧縮強度は、バリウムアパタイト又はストロンチウムアパタイトの添加量に比例して低下する傾向を示すが、バリウムアパタイトの場合には添加量５０重量％でも初期強度の１／２以上の値（約６５０Ｋｇｆ／ｃｍ2）を示す。したがって、この硬化材を骨補填材や骨造成材として使用しても、臨床上何ら問題がないことが判明している。
【００４１】
実施例６  薬剤徐放性の硬化材の製造
実施例４で添加したサッカロースに代えて、直径２００〜１０００μｍの粒状形態に加工した薬剤をリン酸四カルシウムと第二リン酸カルシウム二水塩の等モル混合物に添加する。実施例１と同様に、混合粉末を予備成形した後に静水圧装置で加圧して角形又は円柱形の加圧成形体を得、該加圧成形体を３７℃の飽和水蒸気雰囲気中で２４時間放置してから、実施例４と同様に水中浸漬処理して硬化材を得る。
【００４２】
この実施例で添加する薬剤は、例えばゼラチン，メチルセルロース，ポリ乳酸，コラーゲンなどの結合剤、テトラサイクリン，ミノサイクリンなどの抗生物質、ＴＧＦ−β１，ＢＭＰなどのサイトカイン類である。得た硬化材は、生体内において含有薬剤が徐々に溶け出すので初期の物性が高いという効果を有する。また、抗生物質のような薬剤が徐放性となり、その薬効が長期間持続するという利点がある。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の硬化材は、骨アパタイトと物理化学的性質が類似することにより、加熱処理で製造した焼結アパタイトに比べて生体内で吸収されやすい利点を有する。骨アパタイトは、エナメル質，象牙質，セメント質，骨などの硬組織中ではエナメル質アパタイトよりも結晶性が低く、物理化学的溶解性が高い。これが骨が生体内で吸収・増築されることに深く関係していることが認識されつつあり、この骨の特性を本発明の硬化材も持っている。
【００４４】
本発明の硬化材は、前述したように骨アパタイトと物理化学的性質が類似しているから、骨補填材や骨造成材などとして使用する際に必要な生体親和性を有し、しかも本発明の硬化材を骨欠損部に填入すると、細胞が関与する吸収を受ける可能性が極めて高い。それ故に、本発明の硬化材は、従来の焼結アパタイト緻密体，アパタイト多孔体，アパタイト顆粒体に比べて生体内でより容易に吸収されることになる。一般に、骨補填材は生体内で吸収され、この吸収を受けながら新生骨を生成し、最終的に新生骨で置換されるのが望ましく、この点でも本発明の硬化材は骨補填材や骨造成材などとして好適である。
【００４５】
本発明における多孔質の硬化材に関して、望ましくは孔径２００μｍ前後である多孔体が細胞の増殖を促すために適している症例が存在する。本発明方法は、加圧処理によってアパタイトの物理化学的性質を変化させることなく、孔径２００μｍ前後である多孔質の硬化体を製造でき、該硬化体は前記の点で臨床上有用である。本発明方法では、硬化体の気孔率を容易且つ任意に調整したりＸ線造影性を付与でき、前記の各実施例を適宜に併合すれば、多孔質の硬化材にＸ線造影性を付与したり生体内吸収性をいっそう高めることも可能である。
【００４６】
本発明方法は、リン酸カルシウム化合物を加圧成形してから水中浸漬するだけで容易に生体吸収性硬化材を製造でき、所望の骨補填材や骨造成材などを製造するために、硬質の緻密体，高溶解性の緻密体，変形可能な多孔体などを任意に選択することが可能である。また、本発明方法は、骨補填材や骨造成材などについて高い機械的強度や弾力性などが求められる場合にも、所望の特性を有する生体吸収性硬化材を容易に製造できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明に係る生体吸収性硬化材を例示する拡大斜視図である。
【図２】  本発明に係る硬化材の中間体を例示する概略断面図である。
【図３】  硬化材の他の例を示す拡大斜視図である。
【図１】
0003808112.tif 000004
【図２】
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【図３】
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