(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−スレオニンの遊離された２級ヒドロキシ基をトリアルキルシリル基で保護し、保護されたＬ−スレオニン誘導体（Ｉ）をニンヒドリンで分解して（２Ｒ）−２（トリアルキルシリルオキシ）プロパナール（II）を合成した後、下記の式（III）で表わされる有機燐化合物を強塩基で処理して得られる安定化したホスホネート・イリド、ホスホニウム・イリド、あるいはホスフィン酸化物・イリドと、上記で得られたアルデヒド（II）とを反応させる“ＨＷＥ反応”によって（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体を立体選択的に製造する方法。
【化１】
0003806886.tif 000013
（上記の式において、Ｒ1はトリアルキルシリル基を表わし、Ｒ2は水素、Ｃ1-3の低級アルキル、Ｃ1-3の低級アルコキシあるいはハロゲン原子を表わし、Ｒ3はＣ1-3の低級アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、あるいはアリール基を表わす。ｍは２−３、ｎは０−１を表わす。）
【請求項２】
請求項１において、保護基であるトリアルキルシリル基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
請求項１において、Ｌ−スレオニンの遊離された２級ヒドロキシ基の保護に際し、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，０〕オクタン、２，６−ルチニンおよび４−ジメチルアミノピリジンから選ばれた塩基と、４−ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンおよびピペリジノピリジンから選ばれた触媒とを使用することを特徴とする製造方法。
【請求項４】
請求項３において、Ｌ−スレオニンの保護に際し、用いる塩基が１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンであることを特徴とする製造方法。
【請求項５】
請求項１において、構造式（II）の化合物を製造するに際し、反応溶媒として水、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールから選ばれた溶媒を単独であるいは混合して使用することを特徴とする製造方法。
【請求項６】
請求項１において、構造式（III）で表わされる有機燐化合物が、ジメチルフェニルチオメチルホスホネート、ジメチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジメチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジメチル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジエチルフェニルチオメチルホスホネート、ジエチル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジエチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジエチル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピルフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニルフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネートおよびジフェニル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネートから選ばれたジアルキルホスホネート誘導体であることを特徴とする製造方法。
【請求項７】
請求項１において、構造式（III）で表わされる有機燐化合物が、ジフェニルフェニルチオメチルホスフィン酸化物、ジフェニル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスフィン酸化物、ジフェニル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスフィン酸化物およびジフェニル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスフィン酸化物から選ばれたジアリールホスフィン酸化物誘導体であることを特徴とする製造方法。
【請求項８】
請求項１において、構造式（III）で表わされる有機燐化合物が、塩化フェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムおよび塩化ｐ−クロロフェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムから選ばれたトリアリールホスホニウム誘導体であることを特徴とする製造方法。
【請求項９】
請求項１において、構造式（III）で表わされる有機燐化合物を強塩基で処理して安定化したイリドを合成するに際し、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔ−ブチル酸化物、あるいは水酸化ナトリウムを使用して０℃以下の低温で反応を行うことを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
請求項１において、構造式（IV）で表わされる（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体が、（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテン、（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルチオ）−１−ブテン、（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−クロロフェニルチオ）−１−ブテンおよび（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−メチルフェニルチオ）−１−ブテンから選ばれたことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然に豊富に存在するα−アミノ酸であるＬ−スレオニンを出発物質として、オナー−ワーズワース−エモンズ（Honor-Wordsworth-Emons，以下“ＨＷＥ”と略称する。）反応により、下記式（IV）の（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体を立体選択的に製造する方法に関するものである。
【０００２】
【化２】
0003806886.tif 000002
【０００３】
（上記の式において、Ｒ1はトリアルキルシリル基を表わし、Ｒ2は水素、Ｃ1-3の低級アルキル、Ｃ1-3の低級アルコキシあるいはハロゲン原子、特に塩素原子を表わす。）
【０００４】
【従来の技術】
強力な抗生作用を示すカルバペネム系、およびペネム系β−ラクタム抗生物質の製造において、有用な中間化合物である下記の構造式（イ）で表される４−アセトキシアゼチジノン誘導体、構造式（ロ）で表される４−フェニルチオアゼチジノン誘導体および構造式（ハ）で表わされる４−フェニルスルフォンアゼチジノン誘導体などは、上記の構造式（IV）の（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体を重要な中間体として合成されている。
【０００５】
【化３】
0003806886.tif 000003
【０００６】
（上記の式において、Ｒ1とＲ2は上述したものと同じであり、ＯＡｃはアセトキシ基を表わす。）
上記の構造式（IV）の（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体は、すでに公知の化合物であり、その製造方法は、（Ｒ）−ブテン−１，３−ジオールを出発物質として、５段階を経て合成する方法（J. C. S.,Chen. Commun.,イシグロ（Ishiguro）ら、pp６６２，１９９１）、（Ｒ）−メチル−３−ヒドロキシブチレートを出発物質として、６段階を経て合成する方法（ヨーロッパ特許第179318/1986号、日本特許公開公報第207373/1986号、およびJ. Antibiotics、イシグロ（Ishiguro）ら、Vol. ４１、pp １６８５，１９８８）などが文献に記載されている。
【０００７】
特に、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（フェニルチオ）−１−ブテンの製造方法においては、先ず構造式（Ａ）の（Ｒ）−ブテン−１，３−ジオールを塩化トルエン−ｐ−スルフォニルと反応させ、構造式（Ｂ）のモノ−ｐ−トルエンスルフォネートを製造し、これをベンゼンチオレートナトリウム（ＮａＳＰＨ）で処理して構造式（Ｃ）のフェニルスルフィド化合物を合成した後、遊離された２級ヒドロキシ基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し、Ｎ−クロロスクシンイミドでα位を塩素化させた後、弱塩基の存在下で、脱塩素化させて次の構造式（Ｄ）のエノールチオエーテル誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００８】
【化４】
0003806886.tif 000004
【０００９】
（上記の式から、Ｒ1は上述したものと同じであり、Ｔｓはトルエン−ｐ−スルフォニル基を表わす。）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の製造方法によって上記の構造式（Ｄ）のエノールチオエーテル誘導体を製造する場合には、第一に、出発物質として用いられる（Ｒ）−ブテン−１，３−ジオールおよび（Ｒ）−メチル−３−ヒドロキシブチレートが生化学的な転移反応（Bio-organic transformation）を通じて得られる高価な化合物であり、第二に、合成段階が長くて複雑であり、第三に、上記の構造式（Ｄ）のエノールチオエーテル誘導体を合成する際に、Ｅ（トランス体）／Ｚ（シス体）の比率が、２．５／１以下の低い立体選択性を示す短所があったので、それに対する改善が要求されていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記のような従来の製造方法の問題点を解決するために研究を進めた結果、天然に豊富に存在する低廉なα−アミノ酸であるＬ−スレオニンを出発物質として、従来の合成法より単純化された３段階反応によって、高い立体選択性で目的とする（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体を製造することができる方法を発見し、本発明を完成した。
【００１２】
即ち、本発明によれば、Ｌ−スレオニンの遊離された２次ヒドロキシ基を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセンおよび触媒量の置換されたピリジン誘導体塩基の存在下で、塩化ｔ−トリアルキルシリルデシリルでシリル化し、シリル化されたＬ−スレオニン誘導体（Ｉ）を水溶性の有機溶媒下で、１当量乃至４当量のニンヒドリンでα−アミノ酸の部分を分解させて（２Ｒ）−２−（トリアルキルシリルオキシ）プロパナール（II）を合成した後、下記式（III）で表わされる有機燐化合物を強塩基で処理して得られる安定化したホスホネート・イリド、ホスホニウム・イリド、あるいはホスフィン酸化物・イリドと、上記で得られたアルデヒド（II）とを反応させる“ＨＷＥ反応”によって（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体（IV）を立体選択的に製造する方法が提供される。これを反応式で表わすと、次の通りである。
【００１３】
【化５】
0003806886.tif 000005
【００１４】
（上記の式において、Ｒ1、Ｒ2は上述したものと同じであり、Ｒ3はＣ1-3の低級アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、あるいはアリール基を表わす。ｍは２−３、ｎは０−１を表わす。）
本発明の第１段階は、Ｌ−スレオニンの遊離２次ヒドロキシ基をトルアルキルシリル基で保護する段階である。上記の構造式（Ｉ）の化合物は、文献〔Organic Preparation and Procedures INT.,F. Orsini ら、２１ Vol., pp505, 1989〕にその製造方法が開示されているが、本発明では０．１乃至０．３当量の４−ジアルキルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、あるいはピペリジノピリジンと、１当量乃至１．５当量の１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセンとを一緒に用いて、反応時間を短縮することができるのみでなく、収率も相当に向上させることができた。
【００１５】
第１段階で用いられるトリアルキルシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、１，２−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジメチル−１，１，２−トリメチルプロピルシリル基などがあり、特に、ｔ−ブチルジメチルシリル基が反応工程の間、最も安定である。
【００１６】
第１段階で用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，０〕オクタン、２，６−ルチニン、４−ジメチルアミノピリジンなどを挙げることができ、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンと触媒量の４−ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンあるいはピペリノジノビリジンを一緒に使用した場合に、最もよい結果が得られた。
【００１７】
反応溶媒としては、不活性な有機溶媒を使用する。ここで“不活性な有機溶媒”とは、用いられるあらゆる化合物を溶解することができ、かつ、反応条件の下では、反応に参与、あるいは反応性を低下させず、副反応を最小化する有機溶媒を意味する。具体的には、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを使用することができるが、アセトニトリルを使用することがより好ましい。
【００１８】
反応温度は、副反応を減少させるため、比較的低い温度、望ましくは０℃乃至室温で行うのが良い。反応時間は５時間乃至２０時間程度が適当である。
【００１９】
本発明の第２段階は、α−アミノ酸の部分を分解させてアルデヒドを製造する段階であり、Strecker分解（Strecker degradation；J.Am.Chem. Soc.,W.S.Pones, Vol.76,  pp 1337,1954）ともいう。この反応は、特にニンヒドリンによって選択的に進行される特徴を有しているが、この時、ニンヒドリンの使用量は、１当量乃至４当量が望ましい。
【００２０】
反応溶媒は、水およびアルコール類、即ち、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを単独であるいは混合して使用することができるが、水およびメタノールを適当な比率で混合した混合溶媒を使用することが好ましい。反応温度は、還流温度から進行すると、基質分解の副反応が著るしく発生する虞れがあるので、室温乃至６０℃で行うのが好ましく、反応時間は３０分乃至４時間ほどが望ましい。
【００２１】
第２段階の一般的な製造方法は、先ずヒドロキシ基がトリアルキルシリル基で保護された上記の構造式（Ｉ）のＬ−スレオニン誘導体に対して、水／メタノールの混合溶媒に溶かして適当量の混合溶媒に溶解させた１．５当量乃至３当量のニンヒドリンを一時にあるいは数回にわけて添加することにより、行われる。反応を室温乃至６０℃の範囲内で、３０分乃至２時間の間、薄膜クロマトグラフィーで観察しながら進行させる。出発物質が消費されるか、あるいはほぼその大部分が消費された時点で、塩化ナトリウムあるいは飽和塩水を反応混合液に加える。続いて、反応中に生成された黒褐色の沈殿物をセライト  パッド（celite pad）を通じて除去し、エチルアセテート、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはジエチルエーテルのような有機溶媒で抽出した後、溶媒を減圧留去して得られる不純な目的化合物、即ち、アルデヒド誘導体をｎ−シリカ・ゲルを充填した短管クロマトグラフィーで単純精製することにより、次の反応にそのまま使用することができる比較的純粋なアルデヒド誘導体を高い収率で得る。
【００２２】
本発明の第３段階は、先ず構造式（III）のアリールスルフィドホスホネート、アリールスルフィドホスフィン酸化物あるいはアリールスルフィドホスホニウム等の誘導体を強塩基で処理し、生成された安定化したホスホネート・イリド、ホスフィン酸化物・イリドあるいはホスホニウム・イリドと上記の第２段階で得られた構造式（II）のアルデヒド誘導体とを不活性な有機溶媒中で反応させ、構造式（IV）の（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体を立体選択的に合成する、いわば、“ＨＷＥ−二重結合反応”段階である。
【００２３】
この時、基質として用いられる上記の構造式（III）のアリールスルフィドホスホネート誘導体、アリールスルフィドホスフィン酸化物、あるいはアリールスルフィドホスホニウム誘導体は、その１当量乃至２当量を使用するのが望ましい。反応溶媒としては、上述した不活性な有機溶媒の中でも、特にテトラヒドロフランが望ましい。
【００２４】
強塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、アルコキシドナトリウム（ＮａＯＲ：ＲはＣ1-4の低級アルキルを表わす）、ナトリウム・アミド（ＮａＮＨ2）、カリウム・アミド（ＫＮＨ2）、リチウムジイソプロピル・アミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）などが用いられる。特に、ｎ−ブチルリチウムを１当量乃至２当量を使用するのが好ましい。反応温度は目的化合物（IV）を充分な収率で得るため、室温乃至−７８℃がよいが、−１０℃乃至−７８℃の範囲内で反応を行うのがより望ましい。
【００２５】
上述した様に、アリールスルフィドホスホネート誘導体、アリールスルフィドホスフィン酸化物誘導体、およびアリールスルフィドホスホニウム誘導体は、公知の製造方法（Syn. Commun., Blumenkof, Vol.16, pp139, 1986,およびJ. Chem, Soc. Parkin  Trans. I, S. Warrenら，pp967, 1987）を参照して製造した。その誘導体の種類は次のようである。
【００２６】
ジアルキルホスホネート誘導体としては、ジメチルフェニルチオメチルホスホネート、ジメチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジメチル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジメチル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジエチルフェニルチオメチルホスホネート、ジエチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジエチル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジエチル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピルフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニルフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネートなどが用いられる。
【００２７】
トリアリールホスホニウム誘導体の種類としては、塩化フェニルチオメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ｐ−クロロフェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムなどがある。また、ジアリールホスフィン酸化物誘導体としては、フェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物、ｐ−メチルフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物、ｐ−メトキシフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物、ｐ−クロロフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物などが用いられる。
【００２８】
本発明によると、上記の構造式（IV）の（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体が高い立体選択性をもちながら、よい収率で得られる。その結果は表１に表した。
【００２９】
【表１】
0003806886.tif 000006
【００３０】
上述の反応のように、カルボニル官能基に隣接したα位がステレオジーニク・センター（stereogenic center）を含有する場合には、ウィッティヒー反応により二重結合反応のエピマー化が起るのが一般的な問題であると言われている〔Tetrahedron Lett., M.D. Sophorら、pp211, 1970,およびJ. Am. Chem, Soc. R.L. Sowobiら，Vol.94, pp4758, 1972〕。本発明では、その様なエピマー化が起っていなかった。
【００３１】
上記の反応の進行は、薄膜クロマトグラフィーによって確認することができた。また、より詳細な異性体の分離および比率は、高分離能の液体クロマトグラフィーで測定した。反応生成物である上記の構造式（IV）のＥ／Ｚ−エノールチオエーテル誘導体は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを使用して、それぞれの構造を確認することができた。かつ、シリカ・ゲル  カラム・クロマトグラフィーで目的化合物（IV）を精製してから、光学活性のＮＭＲ  shift試薬であるトリス〔３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−（−）−カムポラト〕ウロピウム（III）をＮＭＲ溶媒に添加した後、測定した光学異性質体の存在を確認し、旋光度（〔ａ〕Ｄ）を測定した。
【００３２】
この様に、本発明を従来の製造方法と比較すると、第一に、低廉なα−アミノ酸であるＬ−スレオニンを出発物質として、短い工程を経て目的化合物（IV）を得るので、製造原価節減が可能であり、第二に、既存の製造方法に比べて、高い立体選択性で（Ｅ）−エノールチオエーテル誘導体を製造し得る点にその特徴がある。
【００３３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこのような実施例にのみ限定されるのはない。
【００３４】
第１実施例：０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−スレオニンの製造
窒素気流の下で、５０．０ｇ（０．４２モル）のＬ−スレオニンと７５．９ｇ（０．５モル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルとを５００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、室温で２０分間かきまぜた。反応温度を０℃まで下げて、６．１ｇ（１．０１重量％）の４−ジメチルアミノピリジンと８３．７３ｇ（０．５５モル）の１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンとを混合物に徐々に加えて、０℃で１時間かきまぜた。反応温度を徐々に室温まで上げて１６時間、強くかきまぜると、白色の沈殿物が生成された。この白色の沈殿物を減圧・濾過すると、８１．６７ｇの不純な標題化合物が得られた。一方、濾過の後、残った余液を減圧留去して得られた白色の残留物を再び２００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、０℃で２時間強くかきまぜると、白色の沈殿物が生成された。この白色の沈殿を濾過して１１．６ｇの不純な標題化合物を回収した。上記２回の沈殿操作で得られた不純な標題化合物を併せて０℃でメタノール／アセトニトリルの混合溶液で結晶化した後、減圧・濾過すると、９０．２ｇ（収率：９２％）白色の純粋な標題化合物が得られた。
【００３５】
〔α〕25D  −２８．２゜（Ｃ＝３．０，メタノール；lit. −２８．２６゜，Ｃ＝２．９ in ＭｅＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）δ；０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０     Ｈｚ），４．６５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ）ｐｐｍ
第２〜１０実施例：０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−スレオニンの製造
出発物質として、１当量のＬ−スレオニンおよび１．２当量の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを使用し、かつ、塩基として、１．３当量の１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンを使用し、以下の表２に表わした条件下で、それぞれの異なる濃度の４−ジメチルアミノピリジン，４−ピロリジノピリジンあるいはピペリジノピリジンで置換されたピリジン塩基触媒を使用して実施例１の工程のように反応を行って、純粋な標題化合物を得た。反応条件および生成物の収率は下記の表２に示した通りである。
【００３６】
【表２】
0003806886.tif 000007
【００３７】
第１１実施例：（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールの製造
５ｇ（２１．４ミリモル）の０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−スレオニンを蒸留水／２−プロパノールの混合溶媒（２／１）１５０ｍｌに溶かした後、その混合物を６０℃まで加熱し、５０ｍｌの２−プロパノールに溶かした７．６３ｇ（４２．８ミリモル）のニンヒドリンを徐々に滴加して、６０℃で２．５時間かきまぜた。反応が終わった後、室温まで反応温度を下げて過量の塩化ナトリウムを加えて飽和させ、強くかきまぜると、黒褐色の沈殿物が副生物として生成された。得られた反応副生物を濾過・除去し、余液をジエチルエーテル２００ｍｌ（１００ｍｌ×２）で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機溶媒層を減圧留去して３．６ｇの不純な標題化合物が得られた。
【００３８】
上記で得られた３．６ｇの不純な標題化合物を短管クロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／５：トルエチルアミンを含有する）で精製することにより、３ｇ（収率：７５％）の純粋な無色油相の標題化合物が得られた。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ；０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），９．５２
（ｓ，１Ｈ，アルデハイド−Ｈ）ｐｐｍ
第１２実施例：（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールの製造
窒素気流の下で、５ｇ（２１．４ミリモル）の０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−スレオニンを１００ｍｌのメタノールに溶かした後、反応温度を４０℃まで上げ、３０ｍｌのメタノールに溶かした６．８６ｇ（３８．５ミリモル）のニンヒドリンを徐々に滴加してから、反応温度を４０℃乃至４５℃として３時間かきまぜた。反応が終わった後、反応温度を０℃まで下げて６０ｍｌの飽和食塩水を加え、２０分間かきまぜた。生成した黒褐色の反応副生物を濾過・除去した後、余液を２００ｍｌ（１００ｍｌ×２）のジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機溶媒層を減圧留去して４ｇの不純な標題化合物が得られた。
【００４０】
上記で得られた４ｇの不純な標題化合物を実施例１１と同様の方法で精製して、３．４ｇ（収率：８４％）の純粋な無色油相の標題化合物が得られた。
【００４１】
第１３〜３１実施例：（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールの製造
出発物質として、１当量の０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−スレオニンを使用して以下の表３に表わした条件下で、それぞれの異なる濃度のニンヒドリンをα−アミノ酸の分解試薬として使用して実施例１１あるいは実施例１２の工程によって純粋な標題化合物を得た。反応条件および生成物の収率は下記の表３に示した通りである。
【００４２】
【表３】
0003806886.tif 000008
【００４３】
第３２実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンの立体選択的製造
方法Ａ
窒素気流の下で、４．５６ｇ（１７ミリモル）のジエチルフェニルチオメチルホスホネートを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、反応温度を−７８℃まで下げた後、１０ｍｌ（１６ミリモル）の１．６Ｍ−ｎＢｕＬｉを１０分間滴加した。−７８℃で３０分間かきまぜた後、同じ温度で、１５ｍｌのＴＨＦに希釈された３ｇ（１６ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を０℃まで徐々に上げてから、１．５時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、１５０ｍｌ（５０ｍｌ×３）のジエチルエーテルで抽出してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶媒層を減圧留去することにより、４．５ｇの不純な標題化合物が得られた。
【００４４】
上記で得られた４．５ｇの不純な標題化合物をカラム・クロマトグラフィー（溶出溶媒として１％のジエチルエーテルを含有するｎ−ヘキサンを使用）で精製することにより、Ｅ／Ｚ比率が１００／１以上である３．８ｇ（収率：８２％）の純粋な無色油相の標題化合物が得られた。
【００４５】
方法Ｂ
窒素気流の下で、４．５６ｇ（１７ミリモル）のジエチルフェニルチオメチルホスホネートを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、反応温度を−４５℃まで下げた後、０．６４ｇ（１６ミリモル）の６０％ＮａＨを一時に加えた。−４５℃で１時間かきまぜた後、同じ温度で、１５ｍｌのＴＨＦに希釈された３ｇ（１６ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を０℃まで徐々に上げ、０℃で１時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、上記の方法Ａと同様にして、後処理および精製することにより、Ｅ／Ｚ比率が１００／１以上である２．５ｇ（収率：５４％）の標題化合物を立体選択的に得た。
【００４６】
方法Ｃ
窒素気流の下で、４．５６ｇ（１７ミリモル）のジエチルフェニルチオメチルホスホネートを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、反応温度を−２０℃まで下げた後、１．４１ｇ（１６ミリモル）の９５％ｔ−ＢｕＯＫを一時に加えた。−２０℃で１．５時間かきまぜた後、同じ温度で、１５ｍｌのＴＨＦに希釈された３ｇ（１６ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を０℃まで徐々に上げた後、０℃で３時間かきまぜた。反応が終った後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、上記の方法Ａと同様の手法で、後処理および精製することにより、Ｅ／Ｚ比率が１００／１以上である２．３ｇ（収率：５０％）の標題化合物を立体選択的に得た。
【００４７】
（トランス体）
〔α〕25D  −４．３゜（Ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）δ；０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１５Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１５Ｈｚ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ
（シス体）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）δ；０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７３（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９．５Ｈｚ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，９．５Ｈｚ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ
第３３〜４４実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンの立体選択的製造
出発物質として、１．１当量のジメチルフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピルフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニルフェニルチオメチルホスホネート、あるいはフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物を使用し、下記の表４に示したように、合成方法Ａ，ＢあるいはＣを行って、ホスホネート・イリドあるいはホスフィン酸化物・イリドを生成させた後、実施例３２と同様の工程により、１当量の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールと一緒に反応を行って標題化合物を立体選択的に得た。合成方法Ａ，Ｂ，Ｃは、実施例３２に記載した合成方法Ａ，Ｂ，Ｃと同様である。生成物のＥ／Ｚ比率および収率は以下の表４に示す通りである。
【００４８】
【表４】
0003806886.tif 000009
【００４９】
第４５実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
窒素気流の下で、３．２４ｇ（１１ミリモル）のジエチル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネートを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、反応温度を−７８℃まで下げた後、６．８７ｍｌ（１１ミリモル）の１．６Ｍ−ｎＢｕＬｉを１０分間かけて、滴加した。混合物を−７８℃で３０分間かきまぜた後、同じ温度で、１０ｍｌのＴＨＦに希釈された１．８７ｇ（１０ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加してから、反応温度を−７８℃から０℃まで徐々に上げ、０℃で１．５時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、実施例３２と同様の方法で後処理した後、得られた不純な２．９２ｇの標題化合物をカラム・クロマトグラフィー（溶出溶媒として３％のジエチルエーテルを含有するｎ−ヘキサンを使用）で精製してから、Ｅ／Ｚ比率が１００／１以上である２．５９ｇ（収率：８０％）の標題化合物を立体選択的に得た。
【００５０】
（トランス体）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）δ；０．０６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
第４６〜４９実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
出発物質として、１．１当量のジメチル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−メトキシフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−メトキシフェニルメチルホスホネートあるいはｐ−メトキシフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物を使用し、下記の表５に示す様に、合成条件の下で、ホスホネート・イリド、あるいはホスフィン酸化物・イリドを生成した後、１当量の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールと実施例４２の工程と同様の反応を行って、標題化合物を立体選択的に得た。反応条件、生成物のＥ／Ｚ比率および収率は、以下の表５に示す通りである。
【００５１】
【表５】
0003806886.tif 000010
【００５２】
第５０実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−クロロフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
窒素気流の下で、３．８３ｇ（１３ミリモル）のジエチル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネートを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、反応温度を−７８℃まで下げた後、７．５ｍｌ（１２ミリモル）の１．６Ｍ−ｎＢｕＬｉを１０分間滴加した。混合物を−７８℃で３０分間かきまぜた後、同じ温度で、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈された１．８７ｇ（１０ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を０℃まで徐々に上げ、０℃で１時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、実施例３２のＡ方法と同様にしてで後処理した後、得られた不純な３．０２ｇの標題化合物をカラム・クロマトグラフィー（溶出溶媒として、ヘキサンを使用）で精製してから、Ｅ／Ｚ比率が５０／１以上である２．５９ｇ（収率：８０％）の標題化合物を立体選択的に得た。
【００５３】
（トランス体）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）δ；０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），６．９０−７．３０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
第５１〜５４実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−クロロフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
出発物質として、１．３当量のジメチル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−クロロフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−クロロフェニルメチルホスホネート、あるいはｐ−クロロフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物を使用し、下記の表６に示す合成条件の下で、ホスホネート・イリドあるいはホスフィン酸化物・イリドを生成させた後、１当量の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールと実施例４６の工程と同様の反応を行って、標題化合物を立体選択的に得た。反応条件、生成物のＥ／Ｚ比率および収率は、以下の表６に示す通りである。
【００５４】
【表６】
0003806886.tif 000011
【００５５】
第５５実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−クロロフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
窒素気流の下で、３．０２ｇ（１１ミリモル）のジエチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネートを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし、反応温度を−７８℃まで下げた後、６．２５ｍｌ（１０ミリモル）の１．６Ｍ−ｎＢｕＬｉを１０分間滴加した。混合物を−７８℃で３０分間かきまぜた後、同じ温度で、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈された１．８７ｇ（１０ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を０℃まで徐々に上げてから、さらに０℃で１時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、実施例３２のＡ方法と同様の手法で後処理した後、得られた不純な２．８ｇの標題化合物をカラム・クロマトグラフィー（溶出溶媒として１％のジエチルエーテルを含有するヘキサンを使用）で精製してから、Ｅ／Ｚ比率が１００／１以上である２．５ｇ（収率：８１％）の標題化合物を立体選択的に得た。
【００５６】
（トランス体）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）δ；０．０６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１５．７Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１５．７Ｈｚ），７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
第５６〜５９実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−メチルフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
出発物質として、１．１当量のジメチル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジイソプロピル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネート、ジフェニル−ｐ−メチルフェニルチオメチルホスホネートあるいはｐ−メチルフェニルチオメチルジフェニルホスフィン酸化物を使用し、下記の表７に示す合成条件の下で、ホスホネート・イリドあるいはホスフィン酸化物・イリドを生成させた後、これを実施例５０の工程と同じ反応によって１当量の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールと反応させ、標題化合物を立体選択的に得た。反応条件、生成物のＥ／Ｚ比率および収率は、以下の表７に示す通りである。
【００５７】
【表７】
0003806886.tif 000012
【００５８】
第６０実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
窒素気流の下で、７．１５ｇ（１７ミリモル）の塩化フェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムを３０ｍｌの無水テトラヒドロフランと１５ｍｌのヘキサメチルフォスフォリク・トリアミドに溶かし、反応温度を−７８℃まで下げた後、９．３７ｍｌ（１５ミリモル）の１．６Ｍ−ｎＢｕＬｉを１０分間滴加した。同じ温度で、混合物を１時間かきまぜた後、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈された１．８７ｇ（１０ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を−７８℃から−４０℃まで徐々に上げてから、−４０℃で６時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、実施例３２のＡ方法と同様の手法で後処理および精製過程を行って、Ｅ／Ｚ比率が２０／１以上である１．９４ｇ（収率：８１％）の標題化合物を立体選択的に得た。
【００５９】
第６１実施例：（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（ｐ−クロロフェニルチオ）−１−ブテンの立体選択的製造
窒素気流の下で、７．７４ｇ（１７ミリモル）の塩化ｐ−クロロフェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムを３０ｍｌの無水テトラヒドロフランと１５ｍｌのヘキサメチルホスホリク・トリアミドの混合物に溶かし、反応温度を−７８℃まで下げた後、９．３７ｍｌ（１５ミリモル）の１．６Ｍ−ｎＢｕＬｉを１０分間滴加した。−７８℃で混合物を１時間かきまぜた後、同じ温度で、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈された１．８７ｇ（１０ミリモル）の（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを上記の反応溶液に滴加し、反応温度を−７８℃から０℃まで徐々に上げてから、０℃で４時間かきまぜた。反応が終わった後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終結させ、実施例３２のＡ方法と同じ方法で後処理および精製過程を行って、Ｅ／Ｚ比率が１５／１である１．７４ｇ（収率：５４％）の標題化合物を立体選択的に得た。