(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003842132.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルオキシアルコキシ又はハロゲンアルコキシカルボニルオキシアルコキシを表し、
Ｒ３は、水素、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルオキシを表し、
Ｒ４は、水素又はアルキル；ヒドロキシアルキル；アリール−アルキル；モルホリノエチル；テトラヒドロピラニル；アルコキシカルボニル−アルキル；アルコキシカルボニルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；ジアルキルアミノカルボニルメチレン；モルホリノ−４−イル−カルボニルメチレンを表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はアリールアミノカルボニルを表し、ここで、アリールとは、ハロゲン、アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキル−アミノ、フェニル、フェノキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−アルキルによって置換されていることができるフェニル、ナフチル又はインダニルであり、ヘテロアリールとは、ハロゲン、アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキル−アミノ、フェニル、フェノキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−アルキルによって置換されていることができる、窒素、酸素及び硫黄から選択される原子１又は２個を含むことができる芳香族の５又は６員環であり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す）
の化合物ならびに水和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に許容しうるそのエステル（ここで、生理的に許容しうるエステルとは、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸で、対応するエステルに転換されている式Ｉの化合物のエステルである）
（ただし、式Ｉの前記化合物は、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸、
それらの水和物、それらの溶媒和物、生理的に許容しうるそれらの塩及び生理的に許容しうるそれらのエステルからなる群からは選択されない）。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３の一方だけが水素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がエチルを表す、請求項１〜２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、２−ヒドロキシ−エトキシ又は２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシを表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が２−ヒドロキシ−エトキシを表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がエトキシを表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がテトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素、アルキル又はアリール−アルキルを表す、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がエチルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素を表す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、４−フルオロ−フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−メトキシ−エトキシカルボニル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、フェニルアミノカルボニルオキシ、ベンゾイル、３−フルオロ−ベンゾイル、４−フルオロ−ベンゾイル、２，４−ジフルオロ−ベンゾイル、３，４−ジメトキシ−ベンゾイル、３，５−ジメトキシ−ベンゾイル、４−メチル−ベンゾイル、４−トリフルオロメチル−ベンゾイル、フェニルアミノカルボニル又はイソブトキシカルボニルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がヒドロキシを表す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がベンゾイルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素を表す、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＦを表す、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉａ
【化２】
0003842132.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、請求項１〜１９のいずれか一項で定義した意味を有する）
によって示される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ナトリウムクロライド、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２−メトキシ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
｛４−〔アミノ−〔１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシル）オキシカルボニルイミノ〕−メチル〕−フェニルアミノ｝−α（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−プロパ−２−イニルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ，Ｓ）−α−〔〔４−〔〔（ベンゾイルオキシ）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、
（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−α−〔〔４−〔〔〔〔（エチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、
（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−α−〔〔４−〔イミノ〔〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−ベンゼン酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェニルカルバモイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−メチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、
（Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、
（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェノキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸及び
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸
からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル及び
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル
からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸及び
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル
からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が水素であるならばＲ３はアルコキシではない、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤とを含む調合薬。
【請求項２６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置の方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物を人間を含まない動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症又は腫瘍の治療又は予防のための薬を調製するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化３】
0003842132.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、請求項１〜１９及び／又は２４で定義した意味を有する）
の化合物のニトリル基をカルバミミドイル基又はＮ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基に転換し、所望により、得られた式Ｉの化合物中に存在する反応性基を改変し、所望により、得られた式Ｉの化合物を生理的に適合性の塩に転換するか、式Ｉの化合物の塩を遊離酸又は塩基に転換することを含む方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法に従って製造された、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸが、請求項１〜１９及び／又は２４で定義した意味を有する、請求項２９記載の式ＩＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化４】
0003842132.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、アルキルを表し、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルオキシアルコキシ又はハロゲンアルコキシカルボニルオキシアルコキシを表し、
Ｒ3は、水素、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルオキシを表し、
Ｒ4は、水素又は生理的条件下で開裂させることができるエステル基の残基を表し、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はアリールアミノカルボニルを表し、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す）
の新規なＮ−（４−カルバミミドイル−フェニル）−グリシン誘導体ならびに水和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に許容しうるそのエステル
（ただし、式Ｉの前記化合物は、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
からなる群からは選択されない）
に関する。
【０００４】
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、当該化合物を含有する調合薬及び調合薬の製造のための当該化合物の使用に関する。
【０００５】
これら式Ｉの化合物の生理的に使用可能な塩の例は、生理的に適合性の鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸又は有機酸、たとえばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸との塩である。「生理的に許容しうる塩」とは、このような化合物をいう。
【０００６】
生理的に許容しうるエステルの例は、ヒドロキシ基が、有機体にとって毒性ではない、無機酸又は有機酸、たとえば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで、対応するエステルに転換されている式Ｉの化合物のエステルである。「生理学的に許容しうるエステル」とは、そのような化合物を指す。
【０００７】
式Ｉの化合物は、溶媒和、特に水和させることができる。「溶媒和物」及び「水和物」とは、溶媒分子又は水和物の場合には水分子をそれぞれさらに含む式Ｉの化合物をいう。水和は、製造プロセスの過程で起こることもできるし、元々は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として徐々に起こることもできる。
【０００８】
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉Ｃ原子を有し、したがって、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式Ｉの化合物は、互変異性形態で存在することができ、本発明は、そのような互変異性形態すべてを包含する。
【０００９】
本発明の範囲では、「アルキル」とは、単独で又はアルコキシ、アルコキシカルボニルなどにおけるように他の基と組み合わさって、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びイソブチルをいう。アルキル基は、たとえば１個以上のハロゲン原子、好ましくは塩素で置換されていることができ、たとえば２，２，２−トリクロロエチルであることができる。このような基を「ハロゲンアルキル」と呼ぶ。アルキル基はまた、他の基、たとえばヒドロキシによって置換されていることもでき、たとえばヒドロキシエチルであることもできる。
【００１０】
「アルコキシ」とは、アルキルが上記のとおりである基アルキル−Ｏ−、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシをいう。
【００１１】
「アルキニル」とは、単独で又は他の基と組み合わさって、三重結合及び６個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基、たとえばエチニル、ブチニル又はプロパ−２−イニルをいう。
【００１２】
「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜６個の環式アルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルをいう。このような環式アルキル基は、場合によっては、１個以上の置換基、たとえばアルキル、ハロゲン又はアルコキシ、好ましくはアルキルによって置換されていることができる。
【００１３】
「シクロアルコキシ」又は「シクロアルキルオキシ」とは、オキシ（−Ｏ−）基を介して結合しているシクロアルキル基、たとえばシクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシをいう。
【００１４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される原子１又は２個を含むことができる、炭素原子３〜６個の環式アルキル基、たとえばテトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン、好ましくはテトラヒドロフランをいう。ヘテロシクロアルキル基は、シクロアルキルに関して記載した置換パターンを示すことができる。
【００１５】
「アリール」とは、単独で又はアリールオキシ、アリールアルキルなどにおけるように組み合わさって、たとえばハロゲン、たとえば臭素、フッ素又は塩素、アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチル、ハロゲンアルキル、たとえばトリフルオロメチル、アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキル−アミノ、フェニル、フェノキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−アルキル、たとえばＣＯＯＣＨ3又はＣＯＯＣ2Ｈ5によって置換されていることができる炭素環式芳香族残基、たとえばフェニル、ナフチル又はインダニル、好ましくはフェニル及びナフチル、特にフェニルをいう。好ましい置換基は、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルであり、フッ素がより好ましい。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、モノ−もしくはジメトキシ−ベンジル、アミノベンジル又はニトロベンジルであり、ベンジルが好ましい。アリールオキシ基の例は、フェノキシ又はメトキシカルボニル−フェノキシであり、フェノキシが好ましい。アリールアルキルオキシ基の例は、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジルオキシ及びフェネトキシであり、ベンジルオキシが好ましい。
【００１６】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される原子１又は２個を含むことができる芳香族の５又は６員環、たとえばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル又はイミダゾリルをいう。ヘテロアリール基は、「アリール」に関して先に記載した置換パターンを有することができる。
【００１７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素、より好ましくはフッ素をいう。
【００１８】
Ｒ4によって示される、生理的条件下で開裂させることができるエステル基の例は、アルキル；ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロキシエチル；アリール−アルキル；モルホリノエチル；テトラヒドロピラニル；アルコキシカルボニル−アルキル、たとえばtert−ブトキシカルボニルメチル（ピボキシル）；アルコキシカルボニルオキシアルキル、たとえば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシアルキル（ヘキセチル）及び１−イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（プロキセチル）；アルキルカルボニルオキシアルキル、たとえば１−アセトキシエチル（アキセチル）、１−（ピバロイルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル；ジアルキルアミノカルボニルメチレン；モルホリノ−４−イル−カルボニルメチレンである。好ましいエステル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルである。
【００１９】
詳細には、本発明は、式Ｉ
【００２０】
【化５】
0003842132.tif 000003
【００２１】
（式中、
Ｒ1は、アルキルを表し、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニルオキシアルコキシ又はハロゲンアルコキシカルボニルオキシアルコキシを表し、
Ｒ3は、水素、アルコキシ又はヘテロシクロアルキルオキシを表し、
Ｒ4は、水素又は生理的条件下で開裂しうるエステル基の残基を表し、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又はアリールアミノカルボニルを表し、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す）
の化合物ならびに水和物もしくは溶媒和物及び／又は生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に許容しうるそのエステル
（ただし、式Ｉの前記化合物は、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸及び
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
からなる群からは選択されない）
に関する。
【００２２】
式Ｉの化合物ならびに生理的に許容しうるその塩及び／又は生理的に許容しうるそのエステルが好ましく、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ2及びＲ3の一方だけが水素を表す化合物である。本発明のもう一つの好ましい実施態様は、Ｒ1がエチルを表す上記化合物である。
【００２４】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ2が水素、２−ヒドロキシ−エトキシ又は２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシを表す上記化合物に関する。Ｒ2が水素を表す化合物が好ましく、Ｒ2が２−ヒドロキシ−エトキシを表す化合物もまた好ましい。Ｒ3が水素を表す化合物が、Ｒ3がエトキシを表す化合物及びＲ3がテトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す化合物と同様に好ましい。
【００２５】
本発明は特に、Ｒ4が水素、アルキル又はアリール−アルキルを表す上記定義の化合物を包含し、好ましくは水素、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジル、より好ましくは水素及びエチルを表す。
【００２６】
そのうえ、本発明は特に、Ｒ5が水素、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、４−フルオロ−フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−メトキシ−エトキシカルボニル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニル、プロパ−２−イニルオキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、フェニルアミノカルボニルオキシ、ベンゾイル、３−フルオロ−ベンゾイル、４−フルオロ−ベンゾイル、２，４−ジフルオロ−ベンゾイル、３，４−ジメトキシ−ベンゾイル、３，５−ジメトキシ−ベンゾイル、４−メチル−ベンゾイル、４−トリフルオロメチル−ベンゾイル、フェニルアミノカルボニル又はイソブトキシ−カルボニルを表す上記定義の化合物に関する。Ｒ5が水素である上記定義の化合物が、Ｒ5がヒドロキシを表す化合物、Ｒ5がベンゾイルを表す化合物及びＲ5が２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルを表す化合物と同様、特に好ましい。もう一つの好ましい実施態様は、Ｘがフッ素を表す化合物に関する。
【００２７】
本発明に関しては、式Ｉａ
【００２８】
【化６】
0003842132.tif 000004
【００２９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、上記意味を有する）
によって示される、上記定義の化合物もまた好ましい。
【００３０】
特に、好ましい化合物は、遊離酸、そのエステルならびに水和物もしくは溶媒和物及び生理的に使用可能なその塩の形態の個々の化合物として、例に記載する式Ｉの化合物である。
【００３１】
好ましい個々の化合物は、以下からなる群より選択される化合物である。
【００３２】
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ナトリウムクロライド、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル、
【００３３】
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２−メトキシ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
｛４−〔アミノ−〔１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシル）オキシカルボニルイミノ〕−メチル〕−フェニルアミノ｝−α（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−プロパ−２−イニルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
【００３４】
（Ｒ，Ｓ）−α−〔〔４−〔〔（ベンゾイルオキシ）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、
（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−α−〔〔４−〔〔〔〔（エチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル、
（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−α−〔〔４−〔イミノ〔〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−ベンゼン酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェニルカルバモイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
【００３５】
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステル、
【００３６】
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−メチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
【００３７】
（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、
（Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、
（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェノキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
【００３８】
（ＲＳ）−〔４−（アミノ−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸及び
（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸
【００３９】
特に好ましいものは、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステル及び
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステル
からなる群より選択される化合物である。
【００４０】
他の特に好ましい化合物は、
（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、
（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸及び
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−[（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル
からなる群より選択される化合物である。
【００４１】
もう一つの好ましい化合物は、（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルである。
【００４２】
個々に上述した化合物の生理的に許容しうる塩もまた、本発明の好ましい実施対応を構成する。
【００４３】
上記定義のさらなる好ましい化合物は、Ｒ5が水素であるならば、Ｒ3がアルコキシではない化合物である。
【００４４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法であって、式II
【００４５】
【化７】
0003842132.tif 000005
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、上記意味を有する）
の化合物のニトリル基をカルバミミドイル基又はＮ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基に転換し、所望により、得られた式Ｉの化合物中に存在する反応性基を改変し、所望により、得られた式Ｉの化合物を生理的に適合性の塩に転換するか、式Ｉの化合物の塩を遊離酸又は塩基に転換することを含む方法に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、本方法にしたがって製造される上記定義の式Ｉの化合物に関する。もう一つの実施態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸが上記意味を有する式IIの化合物に関する。
【００４８】
式IIの化合物のニトリル基の、カルバミミドイル基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2又はＮ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ2への転換は、それ自体が公知である方法に従って実施することができる。たとえば、Ｎ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基への転換は、式IIの化合物を溶媒、たとえばＤＭＦ、エタノール又はメタノールに溶解し、その溶液をヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの無機酸との塩、たとえば塩酸ヒドロキシルアミンで処理したのち、塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラートで、好都合には８０℃までの温度で処理することによって実施することができる。
【００４９】
ニトリル基のカルバミミドイル基への転換は、たとえば、式IIの化合物を、溶媒、たとえばエタノールもしくはメタノール又は溶媒混合物、たとえばクロロホルムとメタノールとの混合物もしくはクロロホルムとエタノールの混合物中で、乾燥塩化水素流により、好都合には１０℃未満の温度で処理したのち、反応溶液を溶媒、たとえばジエチルエーテルで処理し、沈殿したイミノエーテルをろ別することによって実施することができる。このようにして得られた物質を、溶媒、たとえばメタノール又はエタノール中で、気体アンモニア又はアンモニウム塩、たとえば塩化アンモニウムで、好都合には８０℃までの温度で処理する。あるいはまた、イミノエーテルを含有する溶液から溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール又はエタノール中で気体アンモニア又はアンモニウム塩によって処理することができる。同様な方法で、イミノエーテルを、塩基の存在中、ヒドロキシルアミン又はその塩によって式ＩのＮ−ヒドロキシ−カルバミミドイル化合物に転換することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物中に存在する官能基の改変として、特に、Ｎ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基のカルバミミドイル基への転換、カルボキシ基のエステル化、エステル基の鹸化、及びエーテル基、たとえばアリールアルキルエーテル基、たとえばベンジルエーテル基の開裂が考えられる。これらの反応はすべて、それ自体が公知の方法によって実施することができる。
【００５１】
Ｎ−ヒドロキシ−カルバミミドイル基をカルバミミドイル基に転換するためには、式Ｉのアミドキシムを、溶媒、たとえばエタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦもしくは氷酢酸又は溶媒混合物、たとえばエタノールと氷酢酸との混合物中、水素及び触媒、たとえばパラジウム、白金又はニッケルを用いて水素化することができる。その際、式Ｉの化合物中に存在し、還元剤に対して反応性である他の反応性基を改変することができる。
【００５２】
Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を、溶媒、たとえばジクロロメタン、ジオキサンもしくはＤＭＦ又は溶媒混合物、たとえばジクロロメタンと水との混合物もしくは酢酸エチルと水との混合物中、有機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、又は無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムの存在で、ヒドロキシ基又はカルボキシ基が保護された形態で存在することができる適当なクロロギ酸エステルと反応させることにより、上記Ｒ5がアルコキシカルボニル、ハロゲンアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、又はオキシカルボニル構造を含む同様な基を表す、対応する式Ｉの化合物が得られる。同様に、Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を、適当な炭酸ｐ−ニトロフェニルにより、上記Ｒ5がオキシカルボニル構造を含む基を表す、対応する式Ｉの化合物に転換することができる。反応は、たとえば、炭酸ｐ−ニトロフェニルを、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、まずＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでＲ5が水素を表す式Ｉの化合物を添加することによって実施することができる。
【００５３】
Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を塩化アシル、たとえば塩化アロイルと反応させることにより、先に定義したＲ5がアシル基を表す対応する式Ｉの化合物が得られる。反応は、たとえば、塩化アシルを、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、まずＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでＲ5が水素を表す式Ｉの化合物を添加することによって実施することができる。
【００５４】
Ｒ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物をハロゲン化アシルと反応させることにより、上記で定義したＲ5がアリールカルボニルオキシ又はカルボニルオキシ構造を含む同様な基を表す式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、たとえば、塩化アシルを、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、まずＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでＲ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を添加することによって実施することができる。
【００５５】
Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を適当なイソシアネートと反応させることにより、上記Ｒ5がアミノカルボニル構造を含む基を表す式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、Ｒ5が水素を表す式Ｉの化合物を、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、トリエチルアミンの存在で、適当なイソシアネートと反応させることによって実施することができる。
【００５６】
Ｒ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を適当なイソシアネートと反応させることにより、上記Ｒ5がアミノカルボニルオキシ構造を含む基を表す式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、Ｒ5がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を、ＴＨＦ中、適当なイソシアネートと反応させることによって実施することができる。
【００５７】
式IIの化合物は、それ自体が公知である一般的な方法に従って、たとえば本明細書及び／又は実施例に記載するようにして、又はそのような方法と同様にして調製することができる。たとえば、式III
【００５８】
【化８】
0003842132.tif 000006
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、上記意味を有する）
のアルデヒドを、三フッ化ホウ素エーテル化物の存在中、式IV
【００６０】
【化９】
0003842132.tif 000007
【００６１】
のｐ−アミノベンゾニトリル及びベンジルイソニトリル、トルエンスルホニルメチルイソニトリル又はモルホリノエチルイソニトリル及び第一級アルカノール、たとえばメタノール又はエタノールと反応させることができる。得られるイミノエーテルを水で加水分解すると、Ｒ4がメチル又はエチルを表す式IIの化合物が得られる。エステル基Ｒ4をたとえばテトラヒドロフラン中ＬｉＯＨでの処理によって加水分解することにより、Ｒ4が水素を表す式IIの化合物が得られる。
【００６２】
式IIの化合物を調製するためのさらなる反応：
【００６３】
Ｒ1が、接続酸素原子及び／又はＲ2〜Ｒ3の１個以上といっしょになってヒドロキシを表す式IIの化合物を、
―溶媒、たとえばＤＭＦもしくはアセトン中、塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在中、アルキル化剤、たとえば臭化アルキル、ヨウ化アルキルもしくはアルキルメシラートと反応させることにより、又は
―Mitsunobu反応により、溶媒、たとえばＴＨＦもしくはジオキサン中、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤもしくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在で、アルコールと反応させることにより、
ヒドロキシ基がアルコキシ基に転換されている式IIの化合物が得られる。
【００６４】
式IIIの化合物そのものは公知である。これらは、たとえば、
Ｒ1が接続酸素原子及び／又はＲ2〜Ｒ3の１個以上といっしょになってヒドロキシ基を表す式IIIの化合物を、
―適当な溶媒、たとえばＤＭＦもしくはアセトン中、塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在で、好ましくは高温で、アルキル化剤、たとえば臭化エチルと反応させることにより、又は
―Mitsunobu反応で、溶媒、たとえばＴＨＦもしくはジオキサン中、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤもしくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在で、アルコールと反応させることにより、
ヒドロキシ基がアルコキシ基によって置換されている式IIIの化合物を得ることができ、
Ｒ1が接続酸素原子及び／又はＲ2〜Ｒ3の１個以上といっしょになってシリルオキシ基を表す化合物を、
―適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中、フッ化カリウムの存在で、アルキル化剤と反応させることにより、
シリルオキシ基がアルコキシ基によって置換されている式IIIの化合物を得ることができる。
【００６５】
式IIIの化合物の調製のための出発原料は、市販されているか、当該技術で公知の方法によって調製することができる。
【００６６】
式Ｉ、II、III及びIVの化合物は、それらの調製が例に記載されていない範囲では、同様な方法又は上記で述べた方法に従って調製することができる。
【００６７】
式Ｉの化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａ、IXａ、ならびに因子VIIａ及び組織因子によって誘発されるトロンビンの形成を阻害するか、生理的条件下でそのような活性化合物に転換される誘導体である。したがって、これらの化合物は、これらの因子によって誘発される血小板凝集、及び血漿凝固の両方に影響する。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症のような疾病の抑制又は予防に使用することができる。さらには、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を示し、転移を防ぐ。したがって、これらはまた、抗腫瘍剤として使用することもできる。
【００６８】
したがって、本発明はまた、上記化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤とを含む調合薬に関する。
【００６９】
本発明は同様に、治療活性物質として、特に血液凝固因子Ｘａ、IXａ、ならびに因子VIIａ及び組織因子によって誘発されるトロンビンの形成の阻害薬として、具体的には、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び／又は動脈硬化症の治療又は予防のための治療活性物質及び／又は抗腫瘍剤として使用するための上記化合物を包含する。
【００７０】
もう一つの好ましい実施態様において、本発明は、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療又は予防処置の方法であって、上記で定義した化合物を人間又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
本発明はまた、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療又は予防のための、上記で定義した化合物の使用を包含する。
【００７２】
本発明はまた、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症及び動脈硬化症又は腫瘍の治療又は予防のための薬剤を調製するための上記化合物の使用に関する。当該薬剤は、上記化合物を含む。
【００７３】
本発明の化合物による、因子VIIａ／組織因子複合体のamidolytic活性の阻害は、以下に記載する色素産生性ペプチド基質によって実証することができる。
【００７４】
計測は、マイクロタイタプレート上で室温で実施した。このために、組織因子２６nM、可溶性因子VIIａ９nM及び塩化カルシウム８mMの溶液１００μlを、プレートの各ウェル中で、緩衝剤〔ｐＨ７．５、１００mM、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ、０．１Ｍ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、脂肪酸を含まないＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．５mg/l及び０．０５％ＮａＮ3を含む〕中、阻害剤の溶液２５μlに加えた。１５分のインキュベーション時間ののち、色素産生性基質Chromozym-tPA（３．５mM、ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）５０μlの添加によって反応を開始させ、次いで基質の加水分解を速度論的マイクロタイタプレートリーダ上で１０分間、分光測光的に追跡した。阻害曲線のプロットを使用して、Biochem.  J.  55,  1953,  170-171に記載の方法によってＫｉ値を測定した。
【００７５】
そのうえ、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）血液凝固試験で特性決定することができる。物質をＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／０．１Ｍ  ＨＣｌ（ＤＨＣｌ）中の１０mM溶液として調製したのち、同じ溶媒で所望の希釈度まで補充する。その後、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａの１／１０容量で抗凝固させた全血から得た）０．２５mlを計器固有のサンプル容器に配置した。次に、各場合、物質−希釈物系の各希釈物５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、ピペットを使用して、計測容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlを、半自動装置（ＡＣＬ、Automated  Coagulation  Laboratory（Instrument  Laboratory））に移した。Innovin（登録商標）（組換えヒト組織因子をカルシウム緩衝剤及び合成リン脂質と合わせたもの（Dade  Behring（登録商標）社）０．１mlの添加によって、血液凝固反応を開始させた。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから光学的に測定した。ＰＴ血液凝固時間の倍増を生じさせた阻害薬濃度をグラフによって決定した。
【００７６】
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．１〜５００nM、特に約０．１〜１５０nMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．１〜１０μM、特に約０．１〜５μMに達する。
【００７７】
先に述べたように、式Ｉの化合物、その溶媒和物又はその塩を含有する薬剤もまた、当該化合物、溶媒和物又は塩の１種以上、及び望むならば、治療的に有用な他の物質を製剤投与形態に合わせることを含む当該薬剤の製造方法と同じく、本発明の目的を形成する。これらの薬剤は、たとえば糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与することもでき、たとえば坐剤の形態で直腸投与することもでき、又はスプレーとして投与することもできる。しかし、投与は、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施することもできる。
【００７８】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの製造の場合、活性成分を薬学的に不活性の無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、たとえば、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩である。軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールである。しかし、活性物質の性質に依存して、普通、軟質ゼラチンカプセルの場合には賦形剤は必要ない。溶液及びシロップの製造に適した賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖及びグルコースである。注射溶液に適した賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油であり、坐剤に適した賦形剤は、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半固形又は液状のポリオールである。加えて、調合薬はまた、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有することができる。
【００７９】
上述した疾病の抑制又は予防のための活性成分の投与量は、広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。一般に、経口又は非経口的投与、たとえば静脈又は皮下投与の場合、１日あたり約０．１〜２０mg/kg、好ましくは約０．６〜５mg/kgの投与量が、成人の場合には適切であるが、指示によって示される場合には、上に述べた上限を超えてもよいし、投与量を減らしてもよい。
【００８０】
以下の例が、本発明及びその好ましい実施態様をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００８１】
例
例１
１．１
ＤＭＦ（１００ml）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２５．８g）の溶液にＫ2ＣＯ3（２０．５g）及びヨウ化エチル（２３．２g）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。水（４００ml）を加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ、シリカゲルの栓に通してろ過し、溶媒を蒸発させて、２−ブロモ−１−エトキシ−４−フルオロ−ベンゼン３０．１gを無色の油状物として得た。ＭＳ：２２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【００８２】
１．２
例１．１に記載した２−ブロモ−１−エトキシ−４−フルオロ−ベンゼン（３．１g）をＴＨＦ（２５ml）に溶解した。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（９．７３ml、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくりと加えた。混合物を−７５℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（１．６２g）を５分以内に加えた。酢酸（１．２７g）及びＨ2Ｏ2の３０％溶液（１．５１g）を順次に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で３時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール１．７７gを無色の油状物として得た。ＭＳ：１５６（〔Ｍ〕+）
【００８３】
１．３
例１．２に記載した２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール（１４．３g）をトリフルオロ酢酸（９０ml）に溶解した。この溶液を、８０℃のトリフルオロ酢酸（９０ml）中ヘキサメチレンテトラミン（２５．７g）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、濃縮した。水（２５０ml）を加え、１０分間攪拌した。混合物をＮａ2ＣＯ3で中和し、エーテルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド９．４３gを黄色の固体として得た。ＭＳ：１８４（〔Ｍ〕+）
【００８４】
１．４
例１．３に記載した５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（９．１５g）をトルエン（８０ml）に溶解した。炭酸エチレン（５．２５g）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８３g）を加え、混合物を環流状態で２２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、シリカゲルの栓に通してろ過した。生成物をヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。溶媒を蒸発させ、固体を高温のヘキサンで洗浄して、５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１０．３gを、わずかにオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：２２８（〔Ｍ〕+）
【００８５】
１．５
例１．４に記載した５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１０．３４g）をエタノール（１６０ml）に溶解した。４−アミノベンゾニトリル（４．８７g）を加え、室温で攪拌した。１時間後、モルホリノエチルイソニトリル５．６８mlを加えた。得られた溶液を０℃に冷却したのち、温度が５℃を超えないような方法で三フッ化ホウ素エーテル化物１５．５３mlを滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１．５時間攪拌した。水（２０ml）を加え、室温で一夜攪拌した。粗生成物を抽出によって単離し、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル１１．１３gを、黄色がかった固体として得た。ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【００８６】
１．６
例１．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル（２０１mg）を、クロロホルム（１．９ml）とエタノール（０．３８ml）との混合物に溶解した。混合物を−１０℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスで飽和させた。フラスコを密栓し、４℃で一夜貯蔵した。混合物を乾燥状態まで濃縮した。エタノール（１．１ml）及びアンモニア溶液（ＥｔＯＨ中２Ｍ、０．５ml）を加え、混合物を６５℃で２．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって単離して、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩１８２mgを無色の固体として得た。ＭＳ：４２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８７】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（６０：４０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート及び（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテートを無色の固体として得た。これらの化合物を中和して、（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルをそれぞれ得た。
【００８８】
１．７
例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（１７２mg）をＴＨＦ（１．１ml）に懸濁させた。ＮａＯＨの溶液（０．８２ml、Ｈ2Ｏ中１Ｍ）を加え、０℃で３０分間、室温で４０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（０．４１ml）を加えた。混合物を濃縮した。固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸１２９mgを無色の固体として得た。ＭＳ：３９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００８９】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（５０：５０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸及び（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を無色の固体として得た。
【００９０】
１．８
例１．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル（１７７mg）を、クロロホルム（１．７ml）とエタノール（０．３ml）との混合物に溶解した。混合物を−１０℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスで飽和させた。フラスコを密栓し、４℃で一夜貯蔵した。混合物を乾燥状態まで濃縮した。エタノール（１３ml）、塩酸ヒドロキシルアミン（６１mg）及びトリエチルアミン（２２２mg）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。生成物を抽出及びカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって単離して、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル１１６mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９１】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを無色の泡状物として得た。
【００９２】
１．９
例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（４４mg）をＴＨＦ（０．９ml）に懸濁させた。ＮａＯＨの１Ｍ溶液（０．１０１ml）を加え、混合物を０℃で３０分間、室温で２．５時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮して、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ナトリウムクロライド４２mgを無色の固体として得た。ＭＳ：４０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９３】
この化合物を、ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ｎ−ヘキサンを０．４％トリフルオロ酢酸／エタノール（８５：１５）とともに移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−[４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を無色の固体として得た。
【００９４】
１．１０
例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（１００mg）をＤＭＦ（１ml）に溶解した。０℃で、クロロギ酸エチル（２４mg）及びトリエチルアミン（６７mg）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。生成物を抽出及びカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）によって単離して、（ＲＳ）−〔４−（アミノエトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル１０６mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９５】
１．１１
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９６】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（６０：４０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、（Ｓ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを得た。
【００９７】
副生成物として、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステルが得られた。ＭＳ：７７０
【００９８】
１．１２
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸メチルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：４７８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【００９９】
１．１３
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−フルオロフェニルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。
【０１００】
１．１４
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸ベンジルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンジルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０１】
１．１５
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸２−メトキシエチルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２−メトキシ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０２】
１．１６
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸（−）−（１Ｒ）−メンチルとの反応により、｛４−〔アミノ−〔１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシル）オキシカルボニルイミノ〕−メチル〕−フェニルアミノ｝−α（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：６０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０３】
１．１７
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸プロパルギルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノプロプ−２−イニルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０４】
１．１８
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メチル−ｐ−ニトロフェニルカーボネートとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０５】
１．１９
例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（２１８mg）をＤＭＦ（２ml）に溶解した。トリエチルアミン（６１mg）及び塩化ベンゾイル（７７mg）を加えた。室温で１時間攪拌したのち、混合物を冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ，Ｓ）−α−〔〔４−〔〔（ベンゾイルオキシ）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル２３０mgを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０６】
１．２０
例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（３００mg）をＴＨＦ（３ml）に溶解した。エチルイソシアネート（５４mg）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−α−〔〔４−〔〔〔〔（エチルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕アミノ〕−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゼン酢酸エチルエステル２９０mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０７】
１．２１
例１．２０と同様にして、例１．８に記載した（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを、フェニルイソシアネートとの反応により、（Ｒ，Ｓ）−５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−α−〔〔４−〔イミノ〔〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕オキシ〕アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−ベンゼン酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１０８】
１．２２
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、４−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１０９】
１．２３
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、塩化ベンゾイルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１０】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン（６０：４０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割して、（Ｓ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル及び（Ｒ）−〔４−（アミノ−ベンゾイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを得た。
【０１１１】
１．２４
例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（４５６mg）をＴＨＦ（３ml）に溶解した。ＤＭＦ（３ml）、トリエチルアミン（１０６mg）及びフェニルイソシアネート（１３１mg）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェニルカルバモイルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル３８０mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１２】
１．２５
例２．１５と同様にして、例１．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、ＬｉＯＨとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に転換した。ＭＳ：３７３（〔Ｍ−Ｈ〕-）
【０１１３】
１．２６
例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸（２２６mg）をＤＭＦ（２ml）に溶解した。炭酸カリウム（１６７mg）、ヨウ化ｎ−ブチル（５５６mg）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２mg）を加え、混合物を室温で夜通し攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸ブチルエステル１４６mgを無色の固体として得た。ＭＳ：４５３（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１１４】
１．２７
例２．５と同様にして、例１．２６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸ブチルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステルに転換した。ＭＳ：４６４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１５】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステル及び（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステルを得た。
【０１１６】
１．２８
例１．２６と同様にして、例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を、ヨウ化イソプロピルとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸イソプロピルエステルに転換した。ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１１７】
１．２９
例２．５と同様にして、例１．２８に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸イソプロピルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステルに転換した。ＭＳ：４５０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１１８】
この化合物を、当該技術で公知の方法、たとえば分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相上で、例１．２７と同様にして分割して、対応するＲ及びＳエナンチオマーを得た。
【０１１９】
１．３０
例１．２６と同様にして、例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を、臭化ベンジルとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸ベンジルエステルに転換した。ＭＳ：４８７（〔Ｍ＋Ｎａ〕+）
【０１２０】
１．３１
例２．５と同様にして、例１．３０に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸ベンジルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ベンジルエステルに転換した。ＭＳ：４９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２１】
この化合物を、当該技術で公知の方法、たとえば分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相上で、例１．２７と同様にして分割して、対応するＲ及びＳエナンチオマーを得た。
【０１２２】
１．３２
例１．２６と同様にして、例１．２５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸を、ヨウ化イソブチルとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸イソブチルエステルに転換した。ＭＳ：４３０（〔Ｍ〕+）
【０１２３】
１．３３
例２．５と同様にして、例１．３２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸イソブチルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソブチルエステルに転換した。
【０１２４】
この化合物を、当該技術で公知の方法、たとえば分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相上で、例１．２７と同様にして分割して、対応するＲ及びＳエナンチオマーを得た。
【０１２５】
１．３４
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２６】
１．３５
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、３，５−ジメトキシベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２７】
１．３６
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２８】
１．３７
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、３−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（３−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１２９】
１．３８
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３０】
１．３９
例１．１０と同様にして、例１．６に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、ｐ−トルオイルベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−メチル−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３１】
例２
２．１
３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１９．５１g）をＤＭＦ（１００ml）に溶解した。フッ化カリウム（１１．７９g）及びヨウ化エチル（１８．９９g）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド６．２８gを無色の固体として得た。
【０１３２】
２．２
例１．５と同様にして、例２．１に記載した３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを、三フッ化ホウ素エーテル化物の存在で、４−アミノベンゾニトリル及びモルホリノエチル−イソニトリルとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：３８６（〔Ｍ〕+）
【０１３３】
２．３
例１．６と同様にして、例２．２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、ＨＣｌ（ガス）及びＥｔＯＨと反応させたのちアンモニアと反応させることにより、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩に転換した。ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３４】
２．４
例１．７と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、ＮａＯＨでの加水分解により、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸に転換した。ＭＳ：３７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３５】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸及び（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸を得た。
【０１３６】
２．５
例２．２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１３６mg）をエタノールに溶解した。トリエチルアミン（７１２mg）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２４５mg）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水洗した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル８７mgを無色の泡状物として得た。ＭＳ：４２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３７】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル及び（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを得た。
【０１３８】
２．６
例２．５に記載した（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル（４４mg）をＴＨＦ（０．５ml）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２１ml）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸２３mgを無色の固体として得た。ＭＳ：３９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１３９】
この化合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（６０：４０：０．２）を移動相として使用してエナンチオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸及び（Ｓ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸を得た。
【０１４０】
２．７
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸エチルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：４７６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４１】
２．８
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−フルオロフェニルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４２】
２．９
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４３】
２．１０
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−エン−４−イル）メチル−ｐ−ニトロフェニルカーボネートとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソル−４−イルメトキシカルボニルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４４】
２．１１
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、メチルクロロホルメートとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−メトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：４６２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４５】
２．１２
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸フェニルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−フェノキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４６】
２．１３
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸イソブチルとの反応により、（ＲＳ）−〔４−（アミノ−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４７】
２．１４
例１．１０と同様にして、例２．３に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩を、４−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、（ＲＳ）−｛４−〔アミノ−（４−フルオロ−ベンゾイルイミノ）−メチル〕−フェニルアミノ｝−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルに転換した。ＭＳ：５２６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１４８】
２．１５
例２．２に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．０２g）をＴＨＦに溶解した。１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．９６ml）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（４ml）を加えた。生成物を酢酸エチルによる抽出によって単離して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸９７０mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：３５７（〔Ｍ−Ｈ〕-）
【０１４９】
２．１６
例２．１５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸（２２０mg）をＴＨＦ（３．３ml）に溶解した。ｎ−ブタノール（６４mg）、トリフェニルホスフィン（１７９mg）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１２２mg）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸ブチルエステル１０９mgをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５０】
２．１７
例２．５と同様にして、例２．１６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸ブチルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸ブチルエステルに転換した。ＭＳ：４４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
【０１５１】
２．１８
例２．１６と同様にして、例２．１５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸を、イソプロパノール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートとの反応により、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸イソプロピルエステルに転換した。ＭＳ：４００（〔Ｍ〕+）
【０１５２】
２．１９
例２．５と同様にして、例２．１８に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸イソプロピルエステルを、トリエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、（ＲＳ）−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸イソプロピルエステルに転換した。ＭＳ：４３４（〔Ｍ〕+）
【０１５３】
例３
３．１
ＤＭＦ１２０ml中５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−フェノール（M.  Kawase,  A.  K.  Sinhabubu,  R.  T.  Borchardt,  Chem.  Pharm.  Bull.  (1990),  38,  2939）５３．０gの溶液を０℃に冷却した。１５分以内に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド６１．６mgを加えた。次に、イミダゾール１６．４gを少しずつ加えた。懸濁液を一夜攪拌したのち、０℃のＨ2Ｏ  １５０mlで急冷した。粗生成物をヘキサンによる抽出によって単離し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−フルオロベンゼン８８．９gを無色の液体として得た。
【０１５４】
３．２
ＴＨＦ１２０ml中、例３．１に記載した４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−フルオロベンゼン５５．０gの溶液を−７８℃に冷却した。３０分以内に、シクロヘキサン中sec−ブチルリチウムの１．３Ｍ溶液９７mlを滴下した。−７８℃で１時間攪拌したのち、２０分以内にＴＨＦ１８．３ml中９．７ＤＭＦを加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌したのち、９０分以内に室温まで暖め、氷冷水３００mlで急冷した。生成物をＥｔ2Ｏによる抽出によって単離して、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド６０．６gを黄色の液体として得た。
【０１５５】
３．３
ＥｔＯＨ２５０ml中、例３．２に記載した５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド３５．０g及び４−アミノベンゾニトリル８．１３gの溶液を室温で１時間攪拌した。次に、トルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド１３．４３gを加えた。溶液を０℃に冷却した。続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物２５．９mlを、温度が５℃を超えないような方法で加えた。混合物を０℃で１５分間、室温で２時間攪拌したのち、Ｈ2Ｏ  ２５mlで処理した。溶液を５０℃で夜通し攪拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出によって単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル２２．３８gをわずかに黄色い非晶質固体として得た。
【０１５６】
３．４
ＴＨＦ９００ml中、例３．３に記載した（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル４９gの溶液に、トリフェニルホスフィン２４．８６g、ＥｔＯＨ５．５３ml及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート２１．８２gを順次に加えた。溶液を室温で４時間攪拌したのち、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル２７．６gをわずかに黄色い非晶質固体として得た。
【０１５７】
３．５
ＴＨＦ４７０ml中、例３．４に記載した（ＲＳ）−〔３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル２７．６gの溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液５０．９mlで処理した。反応混合物を０℃で４時間攪拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出によって単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル１２．８９gを黄色い半固体として得た。
【０１５８】
３．６
ＴＨＦ２２０ml中、例３．５に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル７．３８gの溶液に、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン１．６８ml及びトリフェニルホスフィン６．４８gを加えた。混合物を０℃に冷却した。続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート３．８４mlを加えた。溶液を室温で３時間攪拌したのち、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル６．５３gをオフホワイト色の固体として得た。
【０１５９】
３．７
ＥｔＯＨ  ５１５ml中、例３．６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル８．８５gの混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン２０．２１g及びトリエチルアミン８１．１mlを加えた。溶液を５０℃で一夜攪拌したのち、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出によって単離したのち、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル７．５４gを淡褐色の非晶質固体として得た。
【０１６０】
この異性体混合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（７０：３０：０．２）を移動相として使用してジアステレオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステル及び（Ｓ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルを非晶質固体として得た。
【０１６１】
３．８
例３．６に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル３．８５gの溶液をＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ３：１  ８０mlに溶解し、−１０℃に冷却した。次に、乾燥ＨＣｌ気流を混合物に１時間通した。反応物を−４℃で夜通し維持したのち、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3３５mlにとり、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６２】
３．９
ＴＨＦ５ml中、例３．８に記載した（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩１７０mgの懸濁液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液１．８mlで処理した。混合物を０℃で２時間攪拌したのち、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿物をろ別し、Ｈ2Ｏ及びＥｔ2Ｏで洗浄して、（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸１２９mgをオフホワイト色の固体として得た。
【０１６３】
この異性体混合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（７５：２５：０．２）を移動相として使用してジアステレオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸及び（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６４】
３．１０
例３．６と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランと反応させて（Ｒ）及び（Ｓ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルにした。例３．８及び３．９と同様にして、この物質を（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を経て（ＲＳ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸に転換した。
【０１６５】
この異性体混合物を、分取ＨＰＬＣにより、キラルな固相（Chiralpak  AD）上で、ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．２）を移動相として使用してジアステレオマーに分割し、中和ののち、（Ｒ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸及び（Ｓ）−（４−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６６】
３．１１
例３．７と同様にして、例３．１０に記載した（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−〔４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ〕−酢酸エチルエステルに転換した。
【０１６７】
【表１】
0003842132.tif 000008