(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンモニア水中、第二銅化合物を触媒にして、２−ハロゲノ安息香酸類より、アントラニル酸類を製造する方法において、
１）還元剤としてヒドラジン化合物を、第二銅化合物に対し、１０−７０モル％加えることにより、アンモノリシス反応液中の、銅イオンの平均イオン価数を、０．２−０．８、１．１０−１．７の範囲に制御する
ことを特徴とするアントラニル酸類の製造方法。
【請求項２】
更に、
２）反応後、消泡剤の存在下に脱アンモニア化された反応液を得る工程、
３）反応後、副生するジフェニルアミン−２，２'−ジカルボン酸類を除く工程において、アントラニル酸類のアルカリ金属塩とジフェニルアミン−２，２'−ジカルボン酸類のアルカリ金属塩との水に対する溶解度差により分離するアントラニル酸類の精製工程、
４）反応後、アンモニア、銅化合物を除去し、アントラニル酸類のアルカリ金属塩を無機酸により中和して、アントラニル酸類を析出させる工程において、分散剤存在下にアントラニル酸類を析出させる工程、
５）反応後、アンモニア、銅化合物を除去し、アントラニル酸類のアルカリ金属塩を無機酸により中和して、アントラニル酸類を析出させる工程において、アントラニル酸類の水溶液のｐＨを７．２以上で１５分以上保持する工程、
を経る事を特徴とする請求項１に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【請求項３】
アントラニル酸類が、４−クロルアントラニル酸である請求項１又は２に記載のアントラニル酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体であるアントラニル酸類の製造方法及びその精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２，４−ジクロル安息香酸のアンモノリシスによる４−クロルアントラニル酸の製造方法としては、１）ＢＡＳＦ社の旧ドイツ特許（ＤＲＰ  ２４４２０７）では、３０％のアンモニア水中、銅粉を触媒にして、１２０℃で反応している。また、２）Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），２１１（１９８７）３４−４５では、２５％アンモニア水中で、酢酸銅を触媒にして１２６−１２９℃、５−１２気圧、６時間反応して，収率８８％を得ている。
さらに、３）特開平４−３５６４４９では、２５％アンモニア水で、塩化第一銅を触媒にして、１００℃で６時間反応させ、収率８９．４％を得ている。
しかし、１）、２）の方法では、反応温度、圧力いずれも高く、しかも未反応物の２，４−ジクロル安息香酸が残り、精製が困難となる。
３）の方法では、アンモニア／２，４ジクロル安息香酸のモル比が１７．７と高く、反応容積の効率が悪く、且つ、アンモニアの処理費が割高になり、コストアップになってしまう。容積効率アップとアンモニアの処理費ダウンの為に、詳細な説明の範囲内のアンモニア／２，４−ジクロル安息香酸のモル比を６にしてトレースしてみると、２量体（ジフェニルアミン型の副生成物）の生成が著しく、収率が７０％程度に低くなってしまう。しかも、精製の条件が明確でなかったが、一応、水ーアルコールで再結晶してみると、７０％程度と低く、総括収率（原料２、４ージクロル安息香酸に対して）は約５０％と低い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、４−クロルアントラニル酸の従来の製造方法は、工業的に経済的な方法でないので、安価で効率的な製造方法の確立が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、２，４−ジクロル安息香酸をアンモニア水中、銅触媒存在下、反応させて、４−クロルアントラニル酸を製造する方法を鋭意検討した結果、反応中の銅イオンの平均イオン価数を制御することにより、従来の反応速度より、一層速い速度で、アンモノリシスが進行することが分かり、且つ、副生成物の生成が著しく抑えられる事がわかり、また、２量体のナトリウム塩が、水酸化ナトリウム水溶液に溶けにくいことから、副生成物の分離が容易に行うことができることを見いだした。
さらには、他の２−ハロゲノ安息香酸類のアンモノリシスにおいても、同様な効果が得られることが分かり、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）アンモニア水中、銅あるいは銅化合物を触媒にして、２−ハロゲノ安息香酸類より、アントラニル酸類を製造する方法において、１）反応液中の、銅イオンの平均イオン価数が、０．２０−０．８０、１．１０−１．７０の範囲にあることを特徴とする２−ハロゲノ安息香酸類のアンモノリシスによるアントラニル酸類の製造工程、２）反応後、消泡剤の存在下に脱アンモニア化された反応液を得ることを特徴とするアントラニル酸類の製造工程、３）反応後、副生するジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸類を、除く工程において、アントラニル酸類のアルカリ金属塩とジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸類のアルカリ金属塩との、水に対する溶解度差により分離することを特徴とするアントラニル酸類より、ジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸類を除くアントラニル酸類の精製工程、４）反応後、アンモニア、銅化合物を除去し、アントラニル酸類のアルカリ金属塩を無機酸により中和して、アントラニル酸類を析出させる工程において、分散剤存在下にアントラニル酸類を析出させることを特徴とするアントラニル酸類の製造工程、５）反応後、アンモニア、銅化合物を除去し、アントラニル酸類のアルカリ金属塩を無機酸により中和して、アントラニル酸類を析出させる工程において、アントラニル酸類の水溶液のｐＨを７．２以上で１５分以上保持することを特徴とするアントラニル酸類の精製工程、から選択される一つ以上の工程を包含するアントラニル酸類の製造及びその精製方法
（２）アントラニル酸類が、４−クロルアントラニル酸である前項（１）に記載のアントラニル酸類の製造及びその精製方法
に関する。
【０００６】
芳香族化合物のクロル基をアンモニアでアミノ基に置換するアンモノリシスにおいて、銅化合物、中でも、第一銅化合物が触媒として有効であることが記述されている。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ４２巻１０３３−１０４２頁（１９２０））。２−クロル安息香酸の誘導体については、ＢＡＳＦ社の旧ドイツ特許（ＤＲＰ  ２４４２０７）、Ｈｏｅｃｈｓｔ社の旧ドイツ特許  ＤＲＰ１４５６０４、Ｓａｍａｎｔ（Ｂｅｒ．，７５Ｂ、１００８（１９４２）により、金属銅を触媒にして、特開平４−３５６４４９では、第一銅化合物を触媒にし、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），２１  １（１９８７）３４−４５では、第二銅化合物を触媒にして、アンモニア水中で、アンモノリシスを行っている。
特開平４−３５６４４９では、第一銅化合物がアンモノリシスにおいて、活性であり、その使用量として、原料の２ーハロゲノ安息香酸類１モルに対して、銅原子に換算して、０．００１−１．０グラム原子であるとしており、アンモニア水中では、空気中の酸素により、容易に酸化されて、第二銅の酸化状態にある銅アンモニア錯化合物に変化して触媒作用が低下すると記述している。第一銅化合物を加えるかわりに、金属銅と第二銅化合物を組み合わせ、価数の不均化により、生ずる第一銅化合物が上記の触媒量に入っておればよく、どちらが過剰でもよいとしている。
別の観点からみると、反応系に加える第一銅化合物の量だけに言及しており、反応中の、銅イオンの平均イオン価数による反応の挙動については、全く述べていない。本発明者が見いだした、反応中の銅イオンの平均イオン価数により、反応速度、反応生成物中の副反応物のパターンが変化することについては新規な事実である。
また、反応後、アンモニアを除去するときに、消泡剤の存在下に行うことにより、スムーズに、アンモニアを除去できることは、アンモノリシス関係の文献、特許に全く見いだすことが出来ず、新規な事実である。
また、アントラニル酸類のアルカリ金属塩は水に容易に溶解するが、ジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸類のアルカリ金属塩は、水に溶解しにくいことは、容易に類推できるものではない。
また、アントラニル酸類のアルカリ金属塩を無機酸で中和して、アントラニル酸類を得る時に、分散剤を加えて行うこと、あるいは、途中特定のｐＨに保持することにより、結晶の純度を高くすることができることは、容易に類推出来ることでなく、また、アントラニル酸類の製造に関わるいかなる文献にも存在しない。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明の製造方法について説明する。
本発明では、例えばオートクレーブにアンモニア水、銅化合物、還元剤、２−ハロゲノ安息香酸類を加え、撹拌、加熱して、反応を完結させる。
２−ハロゲノ安息香酸類としては、ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；シアノ基；カルボキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基；を１種以上（同種であっても、異なっていても良い）を含有する２−クロル安息香酸、又は１−クロルビフェニル−２−カルボン酸、又は１−クロルナフタレン−２−カルボン酸であれば使用可能であるが、上記カルボン酸基の隣のクロル基の代わりにブロム基、ヨード基で置換された化合物でも使用可能である。２−ハロゲノ安息香酸類の具体例としては、２−クロル安息香酸；２，４−ジクロル安息香酸、２，３−ジクロル安息香酸、２，５−ジクロル安息香酸、２，６−ジクロル安息香酸等のジクロル安息香酸；２、３、４ートリクロル安息香酸、２、４、６ートリクロル安息香酸等のトリクロル安息香酸；２−クロルー４ーニトロ安息香酸、２、６ージクロル−４−ニトロ安息香酸、２−クロル−６−ニトロ安息香酸、２、４ージクロルー６ーニトロ安息香酸等のニトロ基含有２ークロル安息香酸；２−クロル−４−メトキシ安息香酸、２−クロル−５−メトキシ安息香酸、２−クロル−３−メトキシ安息香酸等のメトキシ基含有２−クロル安息香酸；２ークロルベンゼン−１，６−ジカルボン酸、２−クロルベンゼン−１，４−ジカルボン酸、２，３−ジクロルベンゼン−１，４−ジカルボン酸、２、６−ジクロルベンゼン−１，４−ジカルボン酸等のカルボキシル基含有２−クロル安息香酸等を挙げる事ができる。
【０００８】
アンモニア水の濃度は、１０−５０％であり、好ましくは、２０−３０％である。
濃度が１０％未満であれば、副反応物のサリチル酸類が生成しやすくなる。
５０％を越えると、反応中のオートクレーブの圧力が高くなり、装置上、操作上問題多い。
【０００９】
アンモニア／２ーハロゲノ安息香酸類のモル比は、通常、２以上３０未満、好ましくは、２以上２０未満、より好ましくは２以上１０未満、特に好ましくは、２以上６未満である。２未満であれば、副生成物の２量体（ジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸類）が生成しやすくなり、３０以上であれば、反応容積の効率が悪くなり、しかも、アンモニアの処理費も高くなり、経済的でない。
【００１０】
銅化合物は、金属銅；塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅、酸化第一銅、チオシアン銅、シアン化銅等の第一銅化合物；塩化第二銅、臭化第二銅、沃化第二銅、フッ化第二銅、酸化第二銅、水酸化第二銅、蟻酸銅、酢酸銅、クエン酸銅、蓚酸銅、ステアリン酸銅、ピロリン酸銅、炭酸銅、硝酸銅、硫酸銅、燐酸銅、過塩素酸銅等の第二銅化合物が挙げられる。これら１種以上の混合物でもよい。
使用量は、２ーハロゲノ安息香酸に対し、通常、１−３０モル％、好ましくは、２−２０％、特に好ましくは、３−１５％である。１％未満では、反応速度が遅く、３０％越えると銅の処理費がアップし、経済的でない。
【００１１】
本発明において、原料混合物に還元剤を添加することができる。
原料混合物に添加する還元剤としては、鉄、塩化第一鉄、水酸化第一鉄、塩化第一チタン等の遷移金属化合物、亜鉛、塩化第一亜鉛等の亜鉛化合物、錫、塩化第一錫等の錫化合物、硫化ソーダ、亜硫酸ソーダ、水硫化ソーダ、チオ硫酸ソーダ、亜二チオン酸ナトリウム等の硫黄化合物、ヒドラジン、ヒドラジン２水和物、中性硫酸ヒドラジン、炭酸ヒドラジン、燐酸ヒドラジン、臭化水素酸ヒドラジン、二臭化水素酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン等のヒドラジン化合物、フェノール、クレゾール、２、６ージ−ｔ−ブチルフェノール、レゾルシン、ピロガロール等のフェノール化合物、フェニレンジアミン、トリアミノベンゼン等のアミノ化合物、フォルマリン等のアルデヒド化合物、その他、ぶどう糖、ヨーカカリウム、ヨーカソーダ、ビタミンＣ、蓚酸等を用いる事ができる。
使用する量は、銅化合物により、異なるが、通常、銅化合物に対し、１−２００モル％、好ましくは、５−１００モル％、より好ましくは、１０−７０モル％、更に好ましくは、１５−６０モル％である。
反応温度は、４０−９０℃で２−１０時間、反応混合物を保持し、転化率を５０−９０％にした後、９１−１３０℃で１−１０時間、反応混合物を保持して、反応完結させる。
適切な反応速度を保つできるだけ低い温度で反応させると、副反応の生成を抑えることができるが、温度が低いと未反応物の２−ハロゲノ安息香酸が残りやすくなるので、温度を高めにして、反応を完結させることが望ましい。
【００１２】
反応中の銅イオンの平均イオン価数は、原料の２ーハロゲノ安息香酸類、銅化合物中の銅の価数、銅塩の種類、配位子の種類、還元剤の種類と量、反応温度等により規定される。平均イオン価数は、０．２０−０．８０、あるいは、１．１０−１．７０、好ましくは、０．３０−０．７０、あるいは、１．２０−１．６０、より好ましくは、０．４０−０．６０、あるいは、１．３０−１．５０になるようにコントロールする。
平均イオン価数は、分光光度法、電気伝導度法、酸化還元滴定法、ＥＳＲ等の方法によって、得られる反応中の金属銅、第一銅イオン、第二銅イオンの濃度により、計算することができる。
平均イオン価数＝Ｘ０＊０＋Ｘ１＊１＋Ｘ２＊２
ここで、Ｘ０＋Ｘ１＋Ｘ２＝１であり、Ｘ０は金属銅、Ｘ１は第一銅イオン、Ｘ２は第二銅イオン由来の濃度パラメータである。
また、分析法を選択することにより、直接に平均イオン価数を求めても良い。
反応中、転化率約５０％、約７０％、約９０％時にオートクレーブより抜き出し、窒素気流下アンモニア水に溶解している状態で、あるいは、窒素気流下、苛性ソーダでアンモニア溶液より分離した銅化合物について、上記の各種分析法に従がって、得られた値の算術平均をもって、反応中の平均イオン価数とする。
【００１３】
次に、反応生成物の取り出し、及び精製方法について、説明する。
この方法は、反応液中の銅イオンの平均イオン価数が、０．２０−０．８０、１．１０−１．７０の範囲に特定して、反応させて、得たアントラニル酸類の取り出し、及び精製方法に限定したものでなく、一般に、アンモノリシスによるアントラニル酸類を製造する方法に適用される。
反応液をフラスコに移し、水酸化アルカリ、還元剤を加え、窒素気流下に、加熱、撹拌しながら、アンモニアを系外に除去する。反応液中の、銅あるいは、銅化合物は、酸化銅、あるいは、硫化銅、あるいは金属銅として、沈殿してくる。また、副生成物の２量体は、アルカリ金属塩となり、析出してくるので、銅あるいは銅化合物と一緒に濾別できる。濾液は、無機酸でｐＨ５．６−６．２で、酸析する。
【００１４】
還元剤としては、硫化ソーダ、亜硫酸ソーダ、水硫化ソーダ、チオ硫酸ソーダ、亜二チオン酸ナトリウム、ヒドラジン化合物が挙げられる。
使用量は、銅化合物に対し、１０−３００モル％であり、好ましくは、５０−２５０モル％、より好ましくは、１００−２００モル％、更に好ましくは、１２０−１５０モル％である。水酸化アルカリは、通常水酸化ナトリウムであるが、水酸化カリウムでも良い。
使用する量は、２−ハロゲノ安息香酸類に対し、通常、１００−５００モル％であり、好ましくは、２００−４００モル％、より好ましくは、２３０−３００モル％、更に好ましくは２４０−２７０モル％である。
【００１５】
アントラニル酸類は、酸素で着色しやすいので、オートクレーブから、反応混合物を取り出すときも、出来るだけ、空気との接触を防止し、アンモニアを除去する場合も窒素気流下で加熱することが望ましい。
アンモニアを除去するのに、温度  ４０−１００℃で２−２０時間、好ましくは３−１５時間、より好ましくは、５−１２時間かける。常圧下でも減圧下でもよい。
アンモニアを加熱除去時、発泡しやすいので、消泡剤を添加してもよい。
【００１６】
また、アンモニアを除去後も、冷却しているとき、発泡しやすいので、消泡剤を加えても良い。消泡剤としては、高級アルコール系、非イオン系ポリエーテル、変性シリコンのエマルジョン等が挙げられ、具体的な商品名としては、花王社製、アンチホームＥ−２０、０８；消泡剤ＮＯ１、ＮＯ５、ＮＯ８が挙げられる。その使用量は媒体に対し、通常、０．０００１−１０重量％、好ましくは、０．００１−５．０重量％、より好ましくは、０．０１−１．０重量％である。
アンモニアを除いた反応液を、−２０−５０℃、好ましくは−１０−４０℃、より好ましくは、０−３０℃、特に好ましくは５−２０℃に冷却後、常圧、あるいは減圧、あるいは、加圧下に濾過する。あるいは、静置後、上澄みを分離しても良い。
また、濾過時、珪藻土等の濾過助剤を加えて、濾過速度を速めても良い。
【００１７】
フィルターケーキ中にも、目的のアントラニル酸類が含まれているので、水酸化アルカり水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で洗浄しても良い。
水酸化アルカリ水溶液の濃度は、通常、０−６０重量％、好ましくは、１−５０重量％、より好ましくは、２−２０重量％、特に好ましくは、３−１０重量％である。
使用する量は、ケーキに残存しているアントラニル酸に対し、１−５００倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは、３−３００倍、より好ましくは、５−２００倍、更に好ましくは、１０−１００倍、特に好ましくは、２０−５０倍である。
５００倍を越えると、２量体の混入が多くなる。１倍未満であれば、アントラニル酸をフィルターケーキより、抽出し難い。
【００１８】
フィルターケーキを洗浄する時の、水酸化アルカリ水溶液の温度は、通常、０−４０℃、好ましくは０−２０℃、特に好ましくは０−１０℃である。
洗浄用水酸化アルカリ水溶液に塩化ナトリウム、塩化カリウム等を加えても良い。
必要であれば、濾過前あるいは濾過後に、アントラニル酸類のアルカリ金属塩水溶液に、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を加えて、２量体の溶解度を極力下げても良い。
アンモニア、銅化合物、大部分の２量体を除いた反応液の酸析時、無機酸の加え方により、得られるアントラニル酸類の純度が大きく変化する。無機酸としては、通常、塩酸、硫酸を使用できる。
通常、ｐＨ７．２以上のｐＨで１５分以上、好ましくは、３０分以上、より好ましくは、１時間以上、特に好ましくは２時間以上、攪拌する。
ｐＨ７．２未満で時間をかけて攪拌しても、副生成物が、アントラニル酸の結晶のなかに入り、溶けにくくなる。ｐＨ７．８以上では、１５分以上攪拌することにより、溶解してくる。ｐＨ７．２−７．６の間では、アントラニル酸類が析出しているので、目視では溶解したようにはみえないが、副生成物は溶解しており、得られた結晶は純度が高い。
ｐＨが６近くになると、攪拌が困難になるので、分散剤を添加してもよい。
分散剤としては、アルキルベンゼンスルフォン酸塩、アルキルナフタレンスルフォン酸塩、アルキルジフェニルエーテルジスルフォン酸塩、ナフタレンスルフォン酸ホルマリン縮合物等の陰イオン性界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル、ポリオキシエチレン誘導体等の非イオン性界面活性剤を挙げることができる。その使用量は媒体に対し、通常０．０００１−１０重量％、好ましくは０．００１−５．０重量％、より好ましくは０．０１−１．０重量％である。
【００１９】
酸析して得られた粗アントラニル酸類は、ヒドラジン存在下、水−アルコール類で熱洗浄することにより、高純度のアントラニル酸類を得る事が出来る。
アルコール類は、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールであり、好ましくは、イソプロパノールである。
乾燥換算アントラニル酸に対し、アルコール類は  ０．５−５倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは、０．７−４倍（ｃｃ／ｇ）、より好ましくは、１−３倍（ｃｃ／ｇ）、更に好ましくは、１．５−２．５倍（ｃｃ／ｇ）である。
【００２０】
水の量は、０．５−１０倍（ｃｃ／ｇ）、好ましくは、１−７倍（ｃｃ／ｇ）、より好ましくは、２−５倍（ｃｃ／ｇ）、更に好ましくは、３−４倍（ｃｃ／ｇ）である。
【００２１】
通常、３０℃−還流温度、好ましくは５０℃−還流温度で、０．１−２０時間、好ましくは、１−１０時間、より好ましくは、２−５時間で撹拌し、その後、０−４０℃、好ましくは、１０−３０℃、好ましくは、１５−２０℃に冷却して、濾過、フィルターケーキを水、あるいは、水−アルコール類で洗浄しても良い。水−アルコールの比率は、熱洗浄で使用した比率でも良いし、アルコールを少な目に使っても良い。使用量は、通常、乾燥換算アントラニル酸に対し、通常
０−３倍（ｃｃ／ｇ）である。
【００２２】
ヒドラジンの量は、乾燥換算アントラニル酸に対し、通常  ０．５−２０重量％、好ましくは、１−１５重量％、より好ましくは、２−１０重量％、更に好ましくは、３−７重量％である。
ウエット品の乾燥は、減圧でも良いし、常圧でも良い。温度は通常、４０−９０℃、好ましくは、５０−７０℃である。
【００２３】
【実施例】
実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものでない。
【００２４】
実施例１
撹拌機、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２８％アンモニア水
１７０ｇ（２．７９モル）、酢酸第二銅１水和物  ４．７ｇ（０．０２３５５モル）、８０％ヒドラジン１水和物  ０．３ｇ（０．００４８モル）、２，４−ジクロル安息香酸９０ｇ（０．４７１モル）を加え、窒素で置換し、加熱した。
６０℃で１時間、８０℃で４時間、１００℃で６時間反応した。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、１．２０であった。冷却。亜硫酸ナトリウム７水和物  ５．９ｇ（０．０２３４モル）、４８％水酸化ナトリウム９６ｇを加え、窒素気流下で、６時間かけて、１００℃まで加熱した。その間、発泡が認められたので、消泡剤ＮＯ．１（商品名、非イオン系ポリエーテル  花王（株）製）を０．１ｃｃ添加した。１００℃で３０分保持後、冷却した。氷水で５℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを５重量％食塩含有２％水酸化ナトリウム水溶液  １００ｃｃで洗浄。濾液を１０００ｃｃのビーカに移し、撹拌しながら、１５％塩酸を滴下した。途中、ｐＨ  ７．６で３時間保持した。最後に、ｐＨ６に１時間保った。この間、随時ペレックスＳＳ−Ｈ（商品名、アニオン性分散剤  花王（株）製）を滴下し、撹拌を良好に保った。濾過。水洗。
１０００ｃｃ４口フラスコに、ウエットケーキ  ２０５ｇ（ドライ換算７６．６ｇ、水１２８．４ｇ、ＨＰＬＣ純度  ９８．５％）を加え、イソプロピルアルコール１５０ｃｃ、水１００ｃｃを加え、還流下、２時間保持後、冷却。氷冷２時間後、濾過。水洗。５０−６０℃で減圧乾燥し、７２．６ｇ（収率  ９０％対理論）得られた。
ＨＰＬＣ純度９９．９％、融点  ２３９℃（分解）
【００２５】
実施例２
撹拌機、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２８％アンモニア水１７０ｇ（２．７９モル）、塩化第二銅２水和物  ４．０ｇ（０．０２３５モル）、８０％ヒドラジン１水和物０．２２ｇ（０．００３５モル）、２，４−ジクロル安息香酸９０ｇ（０．４７１モル）を加え、窒素で置換し、加熱した。
６０℃で１時間、８０℃で４時間、１００℃で６時間反応した。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、１．５０であった。
撹拌しながら、室温まで冷却。反応混合物を１０００ｃｃの４口フラスコにいれ、亜硫酸ナトリウム７水和物  ５．９ｇ（０．０２３４モル）、４８％水酸化ナトリウム９６ｇを加え、窒素気流下で、６時間かけて、１００℃まで加熱した。その間、発泡が認められたので、消泡剤ＮＯ．１を０．１ｃｃ添加した。１００℃で３０分保持後、冷却した。氷水で５℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを５重量％食塩含有５％水酸化ナトリウム水溶液  １００ｃｃで洗浄。濾液を１０００ｃｃのビーカに移し、撹拌をかけながら、１５％塩酸を滴下した。途中、ｐＨ  ７．４で３時間保持した。最後に、ｐＨ５．８で２時間保った。この間、随時ペレックスＳＳ−Ｈを滴下し、撹拌を良好に保った。濾過。水洗。１０００ｃｃ４口フラスコに、ウエットケーキ  １９７．１ｇ（ドライ換算７７．１ｇ、水１２０ｇ、ＨＰＬＣ純度  ９８．２％）を加え、イソプロピルアルコール１５０ｃｃ、水１００ｃｃを加え、還流下、２時間保持後、冷却。氷冷２間後、濾過。水洗。５０−６０℃で減圧乾燥し、７２．８ｇ（収率  ９０．２％対理論）得られた。
ＨＰＬＣ純度  ９９．９％、融点  ２３９℃（分解）
【００２６】
実施例３
撹拌機、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２８％アンモニア水１７０ｇ（２．７９モル）、塩化第二銅２水和物  ４．０ｇ（０．０２３５モル）、８０％ヒドラジン１水和物０．４８ｇ（０．００７７モル）、２，４−ジクロル安息香酸９０ｇ（０．４７１モル）を加え、窒素で置換し、加熱した。
６０℃で１時間、８０℃で４時間、１００℃で６時間反応した。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、０．７０であった。
撹拌しながら、室温まで冷却。反応混合物を１０００ｃｃの４口フラスコにいれ、亜硫酸ナトリウム７水和物  ５．９ｇ（０．０２３４モル）、４８％水酸化ナトリウム９６ｇを加え、窒素気流下で、６時間かけて、１００℃まで加熱した。その間、発泡が認められたので、消泡剤ＮＯ．１を０．１ｃｃ添加した。１００℃で３０分保持後、冷却した。氷水で５℃まで冷却し、濾過した。濾液を１０００ｃｃのビーカに移し、撹拌をかけながら、１５％塩酸を滴下した。途中、ｐＨ７．４で３時間保持した。最後に、ｐＨ５．８で２時間保った。この間、随時ペレックスＳＳ−Ｈを滴下し、撹拌を良好に保った。濾過。水洗。１０００ｃｃ４口フラスコに、ウエットケーキ  １９４．５ｇ（ドライ換算７４．５ｇ、水１２０ｇ、ＨＰＬＣ純度  ９８．１％）を加え、イソプロピルアルコール１５０ｃｃ、水１００ｃｃを加え、還流下、２時間保持後、冷却。氷冷２間後、濾過。水洗。５０−６０℃で減圧乾燥し、７１．２ｇ（収率  ８８．３％対理論）得られた。
ＨＰＬＣ純度  ９９．９％、融点  ２３９℃（分解）
【００２７】
比較例１
特開平４−３５６４４９の実施例１の追試。
３００ｍｌ容のステンレス製圧力反応容器に２５％アンモニア水１９０ｇ（２．７９モル）及び２，４−ジクロル安息香酸３０．０ｇ（０．１５７モル）を仕込んで撹拌し、乳濁状となるまで溶解した。これに触媒の塩化第一銅１．５５ｇ（０．０１５７モル）を加えて反応容器を密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１００℃で６時間撹拌し反応させた。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、１．０７であった。
周囲温度に冷却後、窒素シール下で反応容器を開いて反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、以下の分析値が得られた。以下％は面積％を表す。
副生成物１：３．３％、４−クロルアントラニル酸：９１．２％、２，４−ジクロル安息香酸：０．１％、４−クロルサリチル酸：２．５％、２量体：２．１％こうして得られた反応混合物から、溶解しているアンモニアおよび触媒を除去した後、鉱酸で酸析処理すると、純度９６．９％の４−クロルアントラニル酸が２４．６ｇ得られた。さらにアルコール−水混合溶媒で再結晶すると純度９９．７％の４−クロルアントラニル酸が白色針状結晶として１７．２ｇ得られた。２．４−ジクロル安息香酸に対する収率は６４．０％であった。
ＨＰＬＣ  分析条件
溶離液：アセトニトリル／０．３％燐酸水溶液＝６０／４０（ｖ／ｖ）
カラム：ＯＤＳ−２（４．６ｍｍ＊１５ｃｍ）；３５℃
流速  ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
ｕｖ  ：２５４ｎｍ
溶離時間
１．５分  ：副生成物１
３．１分  ：４−クロル安息香酸
３．８分  ：２，４−ジクロル安息香酸
４．５分  ：４−クロルサリチル酸
７．３分  ：５，５’−ジクロル−ジフェニルアミン−２，２’−ジカルボン酸（２量体）
【００２８】
比較例２
特開平４−３５６４４９の比較例１の追試。
３００ｍｌ容のステンレス製圧力反応容器に２５％アンモニア水１９０ｇ（２．７９モル）及び２，４−ジクロル安息香酸３０．０ｇ（０．１５７モル）を仕込んで撹拌し、乳濁状となるまで溶解した。これに触媒の金属銅  ３．００ｇ（０．０４７２モル）を加えて反応容器を密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１３５℃で７時間撹拌し反応させた。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、０．１０であった。
周囲温度に冷却後、窒素シール下で反応容器を開いて反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、以下の分析値が得られた。以下％は面積％を表す。
副生成物１：２．７％、４−クロルアントラニル酸：３１．８％、２，４−ジクロル安息香酸：６０．２％、４−クロルサリチル酸：２．８％、２量体：２．１％
【００２９】
比較例３
特開平４−３５６４４９の比較例２の追試。
３００ｍｌ容のステンレス製圧力反応容器に２５％アンモニア水１９０ｇ（２．７９モル）及び２，４−ジクロル安息香酸３０．０ｇ（０．１５７モル）を仕込んで撹拌し、乳濁状となるまで溶解した。これに触媒の酢酸第二銅  ２．８５ｇ（０．０１４３モル）を加えて反応容器を密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１３０℃で１０時間撹拌し反応させた。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、１．７５であった。
周囲温度に冷却後、窒素シール下で反応容器を開いて反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、以下の分析値が得られた。以下％は面積％を表す。
副生成物１：１．５％、４−クロルアントラニル酸：９１．０％、２，４−ジクロル安息香酸：０．９％、４−クロルサリチル酸：３．２％、２量体：２．８％
【００３０】
比較例４
特開平４−３５６４４９の比較例４の追試。
３００ｍｌ容のステンレス製圧力反応容器に２５％アンモニア水１９０ｇ（２．７９モル）及び２，４−ジクロル安息香酸３０．０ｇ（０．１５７モル）を仕込んで撹拌し、乳濁状となるまで溶解した。これに触媒の塩化第二銅２水和物  ２．６８ｇ（０．０１６モル）を加えて反応容器を密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１２０℃で７時間撹拌し反応させた。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、１．８５であった。
周囲温度に冷却後、窒素シール下で反応容器を開いて反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、以下の分析値が得られた。以下％は面積％を表す。
副生成物１：１．０％、４−クロルアントラニル酸：６０．３％、２，４−ジクロル安息香酸：３５．４％、４−クロルサリチル酸：１．８％、２量体：１．２％
【００３１】
比較例５
特開平４−３５６４４９の実施例５の追試。
３００ｍｌ容のステンレス製圧力反応容器に２５％アンモニア水１９０ｇ（２．７９モル）及び２，４−ジクロル安息香酸３０．０ｇ（０．１５７モル）を仕込んで撹拌し、乳濁状となるまで溶解した。これに触媒として金属銅  ０．５００ｇ（０，００７８７モル）、酸化第二銅  ０．５６２ｇ（０．００７０７モル）を加えて反応容器を密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１００℃で６時間撹拌し反応させた。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、０．９０であった。
周囲温度に冷却後、窒素シール下で反応容器を開いて反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、以下の分析値が得られた。以下％は面積％を表す。
副生成物１：３．２％、４−クロルアントラニル酸：９１．１％、２，４−ジクロル安息香酸：０．１％、４−クロルサリチル酸：２．７％、２量体：２．３％
【００３２】
比較例６
撹拌機、温度計を備えた５００ｃｃオートクレーブに、２８％アンモニア水１７０ｇ（２．７９モル）、塩化第一銅  ２．６ｇ（０．０２３５モル）、２，４−ジクロル安息香酸９０ｇ（０．４７１モル）を加え、窒素で置換し、加熱した。
６０℃で１時間、８０℃で４時間、１００℃で６時間反応した。反応中の銅の平均イオン価数はＥＳＲで分析した結果、１．０５であった。
周囲温度に冷却後、窒素シール下で反応容器を開いて反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、以下の分析値が得られた。以下％は面積％を表す。
副生成物１：４．３％、４−クロルアントラニル酸：７９．０％、２，４−ジクロル安息香酸：５．２％、４−クロルサリチル酸：２．９％、２量体：８．２％
【００３３】
実施例１−３、比較例１−６において、アンモニアを除去する前の反応液のＨＰＬＣの分析結果を示す。
【００３４】
【表１】
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Ａ：副生成物１、Ｂ：４−クロルアントラニル酸、Ｃ：２，４−ジクロル安息
香酸、Ｄ：４−クロルサリチル酸、Ｅ：２量体
【００３５】
【発明の効果】
高純度のアントラニル酸類を高収率で得ることの出来る製造方法が確立された。