(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Iを有するベンゾイルグアニジン誘導体、又は個々の互変異性体又は鏡像異性体又はその混合物、又は遊離塩基又は薬理的に許容しうる酸との対応する酸付加塩。
【化１】
0003817425.tif 000020
(式中、R1はC1-8アルキル、
無置換か、又は分枝鎖若しくは直鎖C1-4アルキル基、シクロアルキル基、分枝鎖又は直鎖C1-4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ若しくはポリ置換されたヘテロアリール、無置換か、又は分枝鎖若しくは直鎖C1-4アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1-4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン、又は窒素、酸素及びイオウより選ばれた、同じか若しくは相互に異なる、1〜5個のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員ヘテロアリール基でモノ若しくはポリ置換されたアリール、
無置換か、又はアリール及び/又はアルキル部分構造が分枝鎖若しくは直鎖C1-4アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1-4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ若しくはポリ置換されたアルキルアリール
である。）
【請求項２】
R1が無置換フェニル環、又はフッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はピロリル基で置換されたフェニル環、又は
【化２】
0003817425.tif 000021
であってもよいことを特徴とする、請求項1記載の一般式Iの化合物。
【請求項３】
4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート。
【化３】
0003817425.tif 000022
【請求項４】
4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート。
【化４】
0003817425.tif 000023
【請求項５】
請求項１記載の下記一般式I
【化５】
0003817425.tif 000024
（式中、Ｒ１は請求項１に規定した通りである。）
を有する化合物の調製方法であって、
下記式II
【化６】
0003817425.tif 000025
を有する4-(1-ピペラジニル-3-トリフルオロメチル安息香酸エステルを下記一般式
R1C(O)Q          (III)
(式中、Qは脱離基である。)
を有する化合物と、任意により補助剤の存在下に反応させ、得られた下記一般式IV
【化７】
0003817425.tif 000026
（式中、Ｒ１は請求項１に規定した通りである。）
を有する安息香酸誘導体を適切な溶媒に懸濁し、塩基とグアニジン塩の溶液又は懸濁液と混合し、その反応生成物を単離し、任意により、薬理的に許容しうる酸で所望のその酸付加塩を形成することを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその酸付加塩を慣用の賦形剤又は担体と共に含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項７】
Na+/H+ 交換に対して阻害作用を有する請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】
虚血の治療用である請求項６記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式Iを有する新規なベンゾイルグアニジン誘導体、又は個々の互変異性体又は鏡像異性体又はその混合物、又は遊離塩基又は薬理的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、その調製方法及び医薬組成物の調製におけるその使用に関する。
【０００２】
【化８】
0003817425.tif 000002
【０００３】
(式中、R1はC1-8アルキル、
無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1-4アルキル基、シクロアルキル基、分枝鎖又は直鎖C1-4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換されたヘテロアリール、
無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1-4-アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1-4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン、又は窒素、酸素及びイオウより選ばれた、同じか又は相互に異なる、1〜5個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロアリール基でモノ又はポリ置換されたアリール、
無置換か又はアリール及び/又はアルキル部分構造が分枝鎖又は直鎖C1-4アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1-4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換されたアルキルアリール
である。）
本発明の目的に好ましい化合物は、
R1が無置換フェニル環又はフッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はピロリル基で置換されたフェニル環、又は
【０００４】
【化９】
0003817425.tif 000003
【０００５】
であってもよい
一般式Iの化合物である。
下記の化合物が特に好ましい。
4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【０００６】
【化１０】
0003817425.tif 000004
【０００７】
及び
4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【０００８】
【化１１】
0003817425.tif 000005
【０００９】
C1-4アルキル又はC1-8アルキルは、一般的には、炭素原子1〜4又は8個を有する分枝鎖又は直鎖炭化水素基であり、同じでも相互に異なってもよい、1個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい。例として下記の炭化水素基が挙げられる。
メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル又は1-エチル-2-メチルプロピル。特にことわらない限り、好ましい炭化水素基は、炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロプル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルである。
アルコキシは、一般的には、酸素原子によって結合した直鎖又は分枝鎖アルキル基である。炭素原子1〜4個を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００１０】
アリールは、炭素原子6〜10個を有する芳香族基であり、芳香族基が同じでも異なってもよい1個以上の低級アルキル基、トリフルオロ基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、及び/又は1個以上のハロゲン原子で置換されてもよい組成が含まれる。好ましいアルール基は、置換されていてもよいフェニル基であり、好ましい置換基はハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、シアノ又はヒドロキシルである。本発明の目的には、フッ素が好ましいハロゲンである。アリール置換基、好ましくはフェニルは、更に、窒素、酸素及びイオウを含む群より1〜5個のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員ヘテロアリール基で置換されてもよく、その置換基は同じでも異なってもよい。
アラルキル基は、一般的には、アルキレン鎖によって結合した炭素原子7〜14個を有するアリール基であり、芳香族基は1個以上の低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び/又は1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、その置換基は同じか又は異なっている。脂肪族部分に炭素原子1〜6個及び芳香族部分に炭素原子6個を有するアラルキルが好ましい。
好ましいアラルキル基は、特にことわらない限り、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピルである。
ハロゲンは、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。
特にことわらない限り、アミノは、同じでも異なってもよい、1又は2個のC1-8アルキル基、アリール基又はアラルキル基で置換されていてもよいNH2官能基である。
【００１１】
従って、アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、1-メチレンエチルアミノ、ブチルアミノ、1-メチルプロピルアミノ、2-メチルプロピルアミノ又は1,1-ジメチルエチルアミノである。
対応して、ジアルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ-(1-メチルエチル)アミノ、ジ-(1-メチルプロピル)アミノ、ジ-2-メチルプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノである。
シクロアルキルは、一般的には、ハロゲン原子又は同じでも相互に異なってもよい多数のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい炭素原子5〜9個を有する飽和又は不飽和環状炭化水素基である。炭素原子3〜6個を有する環状炭化水素基が好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル又はシクロノニニルが挙げられる。
上記定義のためのヘテロアリールは、一般的には、ヘテロ原子として酸素、イオウ及び/又は窒素を含有してもよい5又は6員環であり、それに他の芳香族環が縮合されてもよい。酸素、イオウ及び/又は2個までの窒素原子を含有し、ベンゾ縮合されてもよい5又は6員芳香族環が好ましい。
【００１２】
具体的な複素環系の例としては、アクリジニル、アクリドニル、アルキルピリジニル、アントラキノニル、アスコルビル、アザアズレニル、アザベンズアントラセニル、アザベンズアントレニル、アザクリセニル、アザシクラジニル、アザインドリル、アザナフタセニル、アザナフタレニル、アザプレニル、アザトリフェニルエニル、アゼピニル、アジノインドリル、アジノピロリル、ベンズアクリジニル、ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾナフチリジニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾキノリニル、ベンゾキノリジニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチオフェニル、ベンジルイソキノリニル、ビピリジニル、ブチロラクトニル、カプロラクタミル、カルバゾリル、カルボリニル、カテキニル、クロメノピロニル、クロモノピラニル、クマリニル、クマロニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロキノロニル、ジアザアントラセニル、ジアザフェナトレニル、ジベンズアザピニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチフェニル、ジクロミレニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソクマリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリドニル、ジヒドロピロニル、ジヒドロチオピラニル、ジピリレニル、ジオキサンチレニル、エナントラクタミル、フラバニル、フラボニル、フルオラニル、フルオレセイニル、
【００１３】
フランジオニル、フラノクロマニル、フラノニル、フラノキノリニル、フラニル、フロピラニル、フロピロニル、ヘテロアズレニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヒドロフラニル、ヒドロフラノニル、ヒドロインドリル、ヒドロピラニル、ヒドロピリジニル、ヒドロピロリル、ヒドロキノリニル、ヒドロチオクロメニル、ヒドロチオフェニル、インドリジジニル、インドリジニル、インドロニル、イサチニル、イサトゲニル、イソベンゾフランジオニル、イソベンズフラニル、イソクロマニル、イソフラボニル、イソインドリニル、イソインドロベンズアザピニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキヌクリジニル、ラクタミル、ラクトニル、マレイミジル、モノアザベンゾナフテニル、ナフタレニル、ナフトイミダゾピリジンジオニル、ナフトインドリジンジオニル、ナフトジヒドロピラニル、ナフトフラニル、ナフチリジニル、オキセピニル、オキシンドリル、オキソレニル、ペルヒドロアゾロピリジニル、ペルヒドロインドリル、フェナントラキノニル、フタリドイソキノリニル、フタルイミジル、フタロニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プロリニル、パラジニル、ピラノアジニル、ピラノアゾリル、ピラノピランジオニル、ピラノピリジニル、ピラノキノリニル、ピラノピラジニル、ピラニル、ピラゾロピリジニル、ピリジンチオニル、ピリジノナフタレニル、ピリジノピリジニル、ピリジニル、ピリドコロニル、ピリドインドリル、
【００１４】
ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピロリル、ピリドキノリニル、ピロニル、ピロコリニル、ピロリジニル、ピロリジジニル、ピロリジニル、ピロロジアジニル、ピロロニル、ピロロピリミジニル、ピロロキノロニル、ピロリル、キナクリドニル、キノリニル、キノリジジニル、キノリジニル、キノロニル、キヌクリジニル、ローダミニル、スピロクマラニル、スクシニミジル、スルホラニル、スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチピラノニル、テトラヒドロチピラニル、テトロニル、チアフェニル、チアクロマニル、チアデカリニル、チアナフテニル、チアピラニル、チアピロニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、チエピニル、チオクロメニル、チオクマリニル、チオピラニル、トリアザアントラセニル、トリアジノインドリル、トリアゾロピリジニル、トロパニル、キサンテニル、キサントニル、キサチドロリル、アデニニル、アロキサニル、アロキサジニル、アントラニリル、アザベンズアントレニル、アザベンゾナフテニル、アザナフタセニル、アザフェノキサジニル、
【００１５】
アザプリニル、アジニル、アゾロアジニル、アゾリル、バルビツール酸、ベンズアジニル、ベンズイミダゾールチオニル、ベンズイミダゾロニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾシンノリニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピリダジニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリノニル、ベンゾキサゾリル、シンノリニル、デプシジニル、ジアザフェナントレニル、ジアゼピニル、ジアジニル、ジベンゾキサゼピニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチアジニル、ジオキサニル、ジオキセニル、ジオキセピニル、ジオキシノニル、ジオキソラニル、ジオコソロニル、ジオキソピペラジニル、ジピリミドピラジニル、ジチオラニル、ジチオレニル、ジチオリル、フラビニル、フロピリミジニル、グリコシアミジニル、グアニニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヒダントイニル、ヒドロイミダゾリル、ヒドロパラジニル、ヒドロピラゾリル、ヒドロピリダジニル、ヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾキナゾリニル、イミダゾチアゾリル、インダゾレベンゾピラゾリル、
【００１６】
インドキサゼニル、イノシニル、イソアロキアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリノニル、イソキサゾリニル、イソキサゾロニル、イソキサゾリル、ルマジニル、メチルチミニル、メチルウラシリル、モルホリニル、ナフトイミダゾリル、オロチシル、オキサチアニル、オキサチオラニル、オキサジノニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル、オキサゾリノニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾリル、ペルヒドロシンノリニル、ペルヒドロピロロアジニル、ペルヒドロピロロチアジニル、ペルヒドロチアジノニル、ペリミジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノキサゾニル、フタラジニル、ピペラジンジオニル、ピペラジノジオニル、ポリキノキサリニル、プテリジニル、プテリニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリドニル、ピラゾリノニル、パラゾリニル、ピラゾロベンゾジアゼピニル、ピラゾロニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダゾニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジンチオニル、ピリミジニル、ピリミジオニル、ピリミドアゼピニル、ピリミドプテリジニル、ピロロベンゾジアゼピニル、ピロロジアジニル、ピロロピリミジニル、キナゾリジニル、キナゾリノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、スルタミル、
【００１７】
スルチニル、スルトニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチアゾリル、チアゼピニル、チアジニル、チアゾリジノニル、チアゾリジニル、チアゾリノニル、チアゾリニル、チアゾロベンズイミダゾリル、チアゾリル、チエノピリミジニル、チアゾリジノニル、チミニル、トリアゾロピリミジニル、ウラシリル、キサンチニル、キシリトリル、アザベンゾナフトテニル、ベンゾフロキサニル、ベンゾチアジアジニル、ベンゾトリアゼピノニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアジニル、ジオキサジアジニル、ジチアダゾリル、ジチアゾリル、フラザニル、フロキサニル、ヒドロトリアゾリル、ヒドロキシトリジニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサチアジノニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、ペンタゾリル、ペンタジニル、ポリオキサジアゾリル、シドニル、テトラオキサニル、テトラゼピニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリル、チアジオキサジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、チアトリアゾリル、トリアゼピニル、トリアジノインドリル、トリアジニル、トリアゾリンジオニル、トリアゾリニル、トリアゾリル、トリオキサニル、トリフェノジオキサジニル、トリフェノジチアジニル、トリチアジアゼピニル、トリチアニル又はトリオキソラニルが挙げられる。
【００１８】
この種の化合物は、ドイツ公開出願第196 01 303.8号から既知である。
細胞のNa+/H+ 変換阻害剤としての作用の結果として、そのような化合物は、医薬組成物の有効成分として使用することができ、そのような有効成分の調製の中間生成物としても使用することができる。本発明の化合物は、例えば、低酸素症で生じる不整脈に対して効果的である。また、虚血(例えば、心臓、脳、胃腸、例えば、腸間膜の血栓症/塞栓症、肺、腎の虚血、肝の虚血、骨格筋の虚血)に関する疾患に使用し得る。そのような疾患としては、例えば、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、安定狭心症、心室性不整脈、心室下不整脈、心不全、又はバイパス手術を支持するため、直視下心臓手術を支持するため、中断すべき心臓に血液供給を必要とする手術を支持するため又は心臓移植を支持するための、肺循環の塞栓症、急性又は慢性腎不全、慢性腎機能不全、脳梗塞、血管閉塞の除去後の脳領域への血液供給の回復に起因する再灌流傷害又は脳における急性又は慢性出血障害が挙げられる。ここで挙げた本化合物は、t-PA、ストレプトキナーゼやウロキナーゼのような血栓溶解剤と共に使用することができる。
虚血性心臓(例えば、狭心症又は心筋梗塞の発作後)の再灌流の間に、罹患した領域の心筋細胞に不可逆損傷が生じてしまう。本発明の化合物は、特にそのような場合に心臓保護活性を有する。
移植に対する損傷の予防は、移植と共に生じてしまう虚血という表題の下に含まれるにちがいない(例えば、肝臓、腎臓、心臓又は肺のような移植を保護するために、移植の前後又は移植中又は移植用臓器の保存中)。本化合物は、心臓又は末梢血管に対する血管形成術中の保護作用をもった薬剤である。
【００１９】
本態性高血圧症や糖尿病性腎症においては、細胞のナトリウムプロトン交換が上昇する。従って、本発明の化合物は、これらの疾患を予防するためにこの交換の阻害剤として適する。
本発明の化合物は、更に、細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。その結果、本化合物は、細胞増殖が一次的又は二次的役割を果たす疾患の治療に有効な薬剤であり、がん、良性腫瘍又は、例えば、前立腺肥大、アテローム性動脈硬化、臓器肥大又は過形成、線維形成疾患又は糖尿病の潜在性合併症に対する薬剤として使用することができる。
更に、この種の化合物は、血清リポタンパク質の血中レベルに対して好ましい作用をもつことも知られている。
ここで、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、従来技術から既知のベンゾイルグアニジン誘導体より予想外にも更に効果的であるだけでなく経口投与にも適するという利点があることがわかった。
一般式Ｉの活性物質は、注射用水溶液(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与用)、錠剤、座薬、軟膏、経皮適用の硬膏、肺吸入用エアゾル剤又は経鼻噴霧剤として使用することができる。
錠剤又は坐薬中の活性物質の含量は、5〜200mg、好ましくは10〜0mgである。吸入用の個々の投与量は、0.05〜20mg、好ましくは0.2〜5mgである。非経口注射用の1回の投与量は、0.1〜50mg、好ましくは0.5〜20mgである。上記投与量は、必要ならば一日数回投与してもよい。
下記のものは、活性物質を含有する医薬製剤の数例である。
【００２０】
錠剤:
一般式Iの活性物質                                       20.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                                 1.0 mg
コーンスターチ                                          62.0 mg
ラクトース                                              83.0 mg
ポリビニルピロリドン                                     1.6 mg
注射用溶液
一般式Iの活性物質                                       0.3 g
塩化ナトリウム                                          0.9 g
注射用水                                        全量    100 ml
この溶液を標準法により滅菌することができる。
経鼻投与又は吸入用水溶液
一般式Iの活性物質                                       0.3 g
塩化ナトリウム                                          0.9 g
塩化ベンザルコニウム                                    0.01 mg
精製水                                          全量    100 ml
上記溶液は、噴霧剤で経鼻投与するのに適し、粒径が好ましくは2〜6μmのエアゾルを生じる器具と共に用いる場合、肺へ投与するのに適する。
吸入用カプセル剤
一般式Iの化合物を微粒化した形で(粒径実質的に2〜6μM)、任意によりラクトースのような微粒化担体物質を添加することにより硬ゼラチンカプセルに充填する。粉末吸入の慣用的器具によって吸入される。例えば、0.2〜20mgの一般式Iの活性物質と0〜40mgのラクトースを各カプセルに充填する。
【００２１】
吸入用エアゾル
一般式Iの活性物質                                       1部
ダイズレシチン                                          0.2部
噴霧剤ガス混合物                                全量    100部
製剤を、好ましくは、各噴霧が0.5mgの投与量を送達する、計量バルブでエアゾル容器に移す。指定した範囲の他の用量については、活性物質を大きな又は小さな割合で含有する製剤が便利に用いられる。
軟膏 (組成物 g/100gの軟膏)
一般式Iの活性物質                                       2 g
発煙塩酸                                                0.011 g
ピロ亜硫酸ナトリウム                                    0.05 g
セチルアルコールとステアリルアルコールの等量の混合物   20 g
白色ワセリン                                            5 g
合成ベルガモット油                                      0.075 g
蒸留水                                        全量      100
これらの成分を通常の方法で処理して軟膏にする。
本発明の化合物を製造する方法は、一般的には、従来技術から既知である。従って、本発明の化合物は、例えば、下記の方法によって得ることができる。
下記一般式II
【００２２】
【化１２】
0003817425.tif 000006
【００２３】
を有する4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル安息香酸エステルを下記式III
R1C(O)Q          (III)
(式中、Qはピペラジン窒素で置換されていてもよい脱離基である。)
を有する化合物と、任意により補助剤、好ましくはカルボニルジイミダゾールの存在下に反応させ、得られた下記一般式IV
【００２４】
【化１３】
0003817425.tif 000007
【００２５】
を有する安息香酸誘導体を得、これを適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドに懸濁し、適切な無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中の塩基、好ましくは水素化ナトリウムの溶液又は懸濁液とグアニジン塩、好ましくはグアニジン塩酸塩の混合液と混合し、反応生成物を単離する。
本発明を下記の実施例によって具体的に説明する。
【００２６】
実施例:
メチル 4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾエート
250mlのメタノール中の35.4g (170ミリモル)の4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸を68mlのSOCl2と氷で冷却しながら5℃で25分以内混合する。全部添加した後、反応混合液を更に3時間還流する。反応溶液を周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させる。油状残留物を200mlのジエチルエーテルに溶解し、水、 NaHCO3飽和溶液、及び水で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。
収量:  29.0 g (77%)
メチル4-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
7 g (31.5ミリモル)のメチル4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾエートを60mlの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、5.55 g(31.5ミリモル)のN-ベンジルピペラジン及び4.35 g (31.5ミリモル)の炭酸カリウムと合わせる。混合液を90℃で12時間撹拌する。冷却した後、反応混合液を200mlの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で留去する。残留物を酢酸エチルとn-ヘプタンを用いたシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。
収量:  3.93 g (33%)
メチル4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
20.2 g (53.3ミリモル)のメチル4-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートを200mlのメタノールに溶解し、2 gのパラジウム/木炭と合わせ、5バールの水素圧下に70℃で1.4時間水素添加する。 その溶液をセライトで吸引ろ過し、減圧下で留去する。
収量:  14.85 g (97%)
【００２７】
メチル4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートと安息香酸とをカップリングする一般法
5ミリモルの対応するカルボン酸を30mlの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解し、保護ガス下に0Cで810mg(5ミリモル)のカルボニルジイミダゾールと合わせ、周囲温度(約25℃)で2時間撹拌する。次に、1.44 g (5ミリモル)のメチル4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートを添加し、混合液を更に約12時間撹拌する。その溶液を減圧下で蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解する。NaHCO3飽和溶液、NaCl飽和溶液及び水洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。適切な溶媒中で結晶化又は適切な溶離液を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィー処理した後、下記の化合物を得る。
1. メチル4-(4-(3-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン (2:1)
収量: 81%
2. メチル4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
メタノールから結晶化
収量: 75%
融点: 149℃
【００２８】
3. メチル4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 77%
4. メチル4-(4-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 79%
5. メチル4-(4-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 83%
6. メチル4-(4-フェニルカルボニル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 87%
【００２９】
7. メチル4-(4-(2-フリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 75%
8. メチル4-(4-(3-メチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 79%
9. メチル4-(4-(4-(1-ピリル)フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 87%
10. メチル4-(4-(2-ピリジルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1)
収量: 73%
【００３０】
アシルグアニジンを対応するメチルカーボネートから調製する一般法:
ホワイト油中の5.09 g(127.2ミリモル)の60% NaHをエーテルで2回洗浄し、傾瀉する。200mlの無水DMFを添加し、12.15 g(127.2ミリモル)のグアニジン塩酸塩を保護ガス下に撹拌しながら少量ずつ添加する。1時間撹拌した後、21.2ミリモルの対応するメチルエステルを添加し、その溶液を約120℃の温度で更に2時間撹拌する。次に、反応混合液を周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。適切な溶離液でシリカゲルによりクロマトグラフィーし、エーテル塩酸又は他の薬理的に許容しうる酸で対応する塩に変換した後、下記の化合物を得る(下記の構造式では、炭素原子又は窒素原子に結合し、発明を理解するために必要としないものであるという条件で、わかりやすくするために水素原子が省略されている。):
第1例
4-(4-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００３１】
【化１４】
0003817425.tif 000008
【００３２】
メチル4-(4-(3-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 71%
融点: >200℃
MS: (M+H)+ = 450 (遊離塩基)
第2例
4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【００３３】
【化１５】
0003817425.tif 000009
【００３４】
メチル4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 66%
融点: 246℃
MS: (M+H)+ = 409 (遊離塩基)
第3例
4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【００３５】
【化１６】
0003817425.tif 000010
【００３６】
メチル4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 40%
融点: 140℃
MS: (M+H)+ = 438 (遊離塩基)
第4例
4-(4-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００３７】
【化１７】
0003817425.tif 000011
【００３８】
メチル4-(4-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 71%
融点: 219℃ (分解)
MS: (M+H)+ = 450 (遊離塩基)
第5例
4-(4-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００３９】
【化１８】
0003817425.tif 000012
【００４０】
メチル4-(4-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 25%
融点: 140℃ (分解)
MS: (M+H)+ = 488 (遊離塩基)
第6例
4-(4-フェニルカルボニル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００４１】
【化１９】
0003817425.tif 000013
【００４２】
メチル4-(4-フェニルカルボニル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 64%
融点: 214℃
MS: (M+H)+ = 420 (遊離塩基)
第７例
4-(4-(2-フリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【００４３】
【化２０】
0003817425.tif 000014
【００４４】
メチル4-(4-(2-フリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
エーテルから結晶化
収量: 19%
融点: 190℃ (分解)
MS: (M+H)+ = 410 (遊離塩基)
第8例
4-(4-(3-メチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【００４５】
【化２１】
0003817425.tif 000015
【００４６】
メチル4-(4-(3-メチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
メタノール/酢酸エチルから結晶化
収量: 76%
融点: 199℃
MS: (M+H)+ = 434 (遊離塩基)
第9例
4-(4-(4-(1-ピロリル)フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンジメチルスルホネート
【００４７】
【化２２】
0003817425.tif 000016
【００４８】
メチル4-(4-(4-(1-ピリル)フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
メタノールから結晶化
収量: 48%
融点: 150℃ (分解)
MS: (M+H)+ = 485 (遊離塩基)
第10例
4-(4-(2-ピリジルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンジメタンスルホネート
【００４９】
【化２３】
0003817425.tif 000017
【００５０】
メチル4-(4-(2-ピリジルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートから調製
カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1)
収量: 34%
融点: 115℃ (分解)
MS: (M+H)+ = 421 (遊離塩基)
【００５１】
薬理データ
ヒト腸がん細胞(HT-29)におけるNa+/H+ 交換体の阻害:
HT-29細胞を増殖培地中で37℃において5% CO2とインキュベートする。3〜5日後、増殖培地を除去し、細胞を洗浄し、7.5μMのBCECF-AM (pH感受性蛍光色素)を37℃でCO2を含めずに充填した。30分後、細胞を洗浄し、次の培地: 70mM塩化コリン、20mM NH4Cl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mMグルコース及び15mM HEPES、pH 7.5で酸性にした。.
37℃でCO2を含めずに6分間インキュベートした後、細胞を洗浄し、洗浄培地: 120mM塩化コリン、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mMグルコース及び15mM MOPS、pH 7.0と5分間インキュベートする。
洗浄培地を除去し、調節培地: 120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mMグルコース、15mM MOPS、pH 7.0を試験化合物と共に又は含めずに添加する。
細胞を37℃で4分間CO2を含めずにインキュベートし、蛍光定量で測定する(CytoFluor 2350)。励起波長485nm(pH感受性)及び440nm(非pH感受性)並びに発光波長530nmにおける色素BCECFの蛍光を測定する。細胞質pHを 485及び440nmにおける蛍光比から計算する。ナイジェリシンで外部又は内部pHを平衡にした後に蛍光シグナルを測定することにより蛍光比を調整する。
【００５２】
0003817425.tif 000018
【００５３】
本発明の化合物は、驚くべきことに、経口使用に例外的に適する特性である、生体利用性が非常に良好であり、投与後の半減期が長い。
【００５４】
薬物動態データ:
体重200 g(絶食せず)を雄のラットを試験に用いた。静脈内又は経口投与用の酸性にした水溶液(pH 3)に物質を溶解する。個々のボーラス注射液(0.5 mg/kg i.v., 2.5 mg/kg p.o.)を尾静脈に注射し(0.2ml/200 g)、カニューレによって胃にも投与する(1ml/200 g)。投与した用量を確認するために投与した溶液を分析する。簡単なハロタン麻酔によって眼窩後静脈叢から次の計画:
-  i.v.投与の5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h後;
-  経口投与の15 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h、32 h後
に従ってヘパリン化ガラス毛細管を用いて0.5mlのアリコートを採血する。
試料を遠心分離し、血漿を分析するまで-20℃で保存する。内部標準による液体-液体抽出により試料の調製を行う。エレクトロスプレータンデム型質量分析計を結合した逆相HPLCにより血漿抽出液を分析する。
対応する血漿濃縮物からトップフィット(TopFit)プログラムを用いたコンパートメントフリー解析により薬物動態データを求める(Heinzel, G., Woloszczak, R., Thomann, P. TopFit 2.0 - Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis, system for the PC, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, 1993)。
【００５５】
0003817425.tif 000019
【００５６】
これにより、本特許出願が優先権を主張するドイツ特許出願第 198 43 489号の開示の全内容が言及される。