(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)活性成分としてのサイクロスポリン
(ｂ)ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸、および
(ｃ)Ｃ１６−Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド
を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸がポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレートである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
更に少量の多重(multiply)不飽和脂肪酸グリセリドと共にリシノール酸グリセリドを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
更にヒマシ油を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
サイクロスポリンが組成物の重量を基本にして１から２０重量％の間の量で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸が組成物の重量を基本にして１５から９５重量％の間の量で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｃ１６−Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリドが組成物の重量を基本にして６０重量％までの量で存在する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒマシ油が組成物の重量を基本にして３０重量％までの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
サイクロスポリンＡ：ヒマシ油：ポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレート：脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルが１：１：１：２.８の重量比で存在する、硬カプセル製剤。
【請求項１１】
(ａ)活性成分としてのサイクロスポリン
(ｂ)ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸
を含み、単位投与形として所望によりコートされているか、上塗りされた錠剤の形である、経口投与用医薬組成物。
【請求項１２】
更に(ｃ)１個または２個のヒドロキシ基を有するＣ２−Ｃ３アルコールを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
更に(ｄ)脂肪酸のモノ−、ジ−および／またはトリ−エステルを含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
更に(ｅ)少量の多重不飽和脂肪酸グリセリドと共にリシノール酸グリセリド、またはヒマシ油を含む、請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
臓器または組織移植拒絶反応の処置または予防のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サイクロスポリン(cyclosporin)、特にサイクロスポリンＡまたはマクロライド、例えばラパマイシンまたはアスコマイシンを薬理学的活性成分として含む、経口投与用医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サイクロスポリンは、生物学的起源の環状オリゴペプチドであり、特に免疫抑制剤として使用されている。環状ポリペプチドサイクロスポリンＡは、１１アミノ酸から成る。非常に有効な免疫抑制剤として、動物で試験した時、同種移植片、例えば皮膚、心臓または腎臓の寿命を延長する。研究は、サイクロスポリンが細胞結合反応、皮膚の遅延過敏症、移植片対宿主病およびＴ細胞依存性抗体製造を阻害することを示す。この理由のため、サイクロスポリンは臓器移植に使用され、拒絶反応を予防する。他の免疫抑制剤と比較して、これらの化合物は非常に低い骨髄毒性しか有しないため、また骨髄移植の場合にも使用される。
【０００３】
加えて、サイクロスポリンは抗炎症性および抗寄生虫性活性を有することも知られている。
【０００４】
サイクロスポリンの使用は、従って、免疫抑制剤に限定されず、種々の自己免疫疾患および炎症性病の治療に、特に自己免疫が役割を有する炎症性疾患の処置にも拡張され得る。これらは関節炎病、例えば関節リウマチまたは他のリウマチ疾患を含む。
【０００５】
抗寄生虫剤として、サイクロスポリンは、マラリアのような原虫類感染の処置にも使用し得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、長い間使用されているサイクロスポリン製剤で可能性のある重要な副作用、特に腎臓に関するものを考慮に入れなければならない。加えて、例えば、E. Mutschler, Arzneimittelwirkungenm, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart (1991)、６６０頁、下右手側段落から、サイクロスポリンまたはサイクロスポリンＡを経口で投与した場合、バイオアベイラビリティーは僅か約３５％であることが知られている。サイクロスポリン類は強い疎水性性質の物質である。その乏しい水溶性のため、この化合物を十分なバイオアベイラビリティーを有する製剤に、通常の薬理学的賦形剤と加工することは非常に困難である。
【０００７】
一般に、サイクロスポリン含有医薬は、ここまで、アルコールおよび／または油または類似の担体物質と、１個または数個の界面活性物質を組み合わせた使用を基にして提案されている。この方法で、経口投与製剤または注射製剤も製造される。
【０００８】
例えば、German Red List 1995 (Rote Liste 1995, Aulendorf)において、飲用溶液が記載され、それはサイクロスポリンとエタノールの内容物を含み、ポリオキシエチレン−７−グリセロール−トリオレエートを基にしたラブラフィルＭ1944CSまたはＭ2125が界面活性剤として存在する。溶液は更にコーン油またはオリーブ油を含む。この溶液はまた経口投与用のゼラチンカプセルの充填にも使用される。
【０００９】
注射のための既知の商品として入手可能なサイクロスポリン製剤の欠点は、その頻繁なアナフィラキシー反応の発生のために、ある患者には耐容性が乏しいということである(Kahan et al., Lancet, 1984 I:52;Leunissen, K. M. et al., Lancet, 1985, I:636)。
【００１０】
ＷＯ９２／０９２９９は、サイクロスポリンと親水性溶媒および、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマーの形(ポロキサマー、分子量１０００から１５,０００)の界面活性物質の混合物を含む経口投与用液体医薬に関する。これらの製剤の欠点は、水性溶液との接触により活性成分が沈殿することである。
【００１１】
サイクロスポリンカプセル製剤は、また、担体および賦形剤として、エタノールおよびプロピレングリコールとは別に、種々のコーン油グリセリド、グリセリンおよびマクロゴール−グリセロール−ヒドロキシーステアレートおよびα−トコフェロールを含むものも既知である。
【００１２】
その内容を引用して本明細書に包含させるＤＥ−ＯＳ３９２４２０７から、分子内で結合している水酸化脂肪酸部分を有する１個または数個のポリエチレングリコール誘導体を、共溶媒としての１個または数個のアルコールと共に含むサイクロスポリン含有製剤が静脈注射用に知られている。ポリエチレングリコール誘導体の形の好ましい界面活性剤は、ポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレートである。しかしながら、他のプロピレングリコール誘導体のシリーズ、例えば、ポリエチレングリコール−９−ヒドロキシ−ミリステートまたはポリエチレン−グリコール−９−ヒドロキシ−パルミテートも記載されている。
【００１３】
この組成を有する製剤は、特に実施例１に詳述するように、注射用濃縮物として示す。これらの濃縮物は、例えば、４.８５重量％のサイクロスポリンＡを含む医薬製剤として示され、静脈内注射に使用する時に、食塩水、グルコース、デキストラン、フルクトースまたはマンニトールの等張性溶液で注射前に希釈しなければならない。当業者にとって、濃縮物を静脈内投与する注射溶液に必要な等張性に対応する程度まで希釈しなければならないことは明らかである(生理食塩水の等張性状態に対応する)。この特許明細書には、これらの非希釈注射用濃縮剤を、直接経口投与用医薬として使用する可能性は記載されていない。
【００１４】
記載されている製剤は、唯一静脈投与用製剤に関する。これらの製剤の欠点は、訓練された人により、病院で投与されなければならないということである。
【００１５】
本出願人は、サイクロスポリン類だけでなく、マクロライド類にも有用な特に興味深い製剤を発見した。
【００１６】
本発明の組成物での使用に好ましいサイクロスポリンはサイクロスポリンＡおよび([３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリン(Ciclosporin))であり、後者はＥＰ２９６１２２に記載され、請求されている。
【００１７】
ラパマイシンは、例えば、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクスから製造可能な免疫抑制性ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kesseler, H. et al.;1993;Helv. Chim. Acta;76:117に記載されている。ラパマイシンは非常に強力な免疫抑制剤であり、また抗腫瘍および抗真菌活性を有することも示されている。その医薬としての利用性は、しかしながらその非常に低く、非常に変わり易いバイオアベイラビリティーにより限定されている。更に、ラパマイシンは水性媒体、例えば水に非常に不溶性であり、安定なガレヌス製剤の調剤を困難にしている。ラパマイシンの多くの誘導体が既知である。ある１６−Ｏ−置換ラパマイシン類は、その内容を引用して本明細書に包含させるＷＯ９４／０２１３６に記載されている。４０−Ｏ−置換ラパマイシン類は、全て、その内容を引用して本明細書に包含させる、例えば、ＵＳ５２５８３８９およびＷＯ９４／０９０１０に(Ｏ−アリールおよびＯ−アルキルラパマイシン類)；ＷＯ９２／０５１７９(カルボン酸エステル)、ＵＳ５１１８６７７(アミドエステル)、ＵＳ５１１８６７８(カルバメート)、ＵＳ５１００８３３(フッ素化エステル)、ＵＳ５１５１４１３(アセタール)、ＵＳ５１２０８４２(シリルエーテル)、ＷＯ９３／１１１３０(メチレンラパマイシンおよび誘導体)、ＷＯ９４／０２１３６(メトキシ誘導体)、ＷＯ９４／０２３５８およびＷＯ９５／１４０２３(アルケニル誘導体)に記載されている。３２−Ｏ−ジヒドロまたは置換ラマパイシンは、例えば、本明細書に引用して包含させるＵＳ５２５６７９０に記載されている。
【００１８】
更なるラパマイシン誘導体は、ＰＣＴ出願番号ＥＰ９６／０２４４１に、例えば、実施例１に記載の３２−デオキソラパマイシン並びに実施例２および３に記載の１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシンとして記載されている。ＰＣＴ出願番号ＥＰ９６／０２４４１の内容を引用して本明細書に包含させる。
【００１９】
本明細書の組成物に使用するラパマイシンは、ラパマイシンまたは例えば、上記のまたは上記の特許出願に記載のような誘導体であり得る。
【００２０】
従って、本発明の組成物に使用するラパマイシンは、ラパマイシンまたは；例えば、ＷＯ９４／０９０１０に記載の、例えば、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−(２−アセトアミノエチル)ーラパマイシンのようなラパマイシンのシクロヘキシル環のヒドロキシル基が−ＯＲ１(式中、Ｒ１はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルである)で置換されているＯ−置換誘導体であり得る。ラパマイシン誘導体は、２６−または２８−置換誘導体であり得る。
【００２１】
本発明の組成物で使用するために好ましいラパマイシンは、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、３２−デオキソラパマイシンおよび１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシンである。より好ましいラパマイシンは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである。本明細書で使用するラパマイシン誘導体の番号付けは、その内容を引用して本明細書に包含させる公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１３２７８の４頁の式Ａに記載の構造に基づく。
【００２２】
ＦＫ５０６およびアスコマイシンが最も良く知られているアスコマイシン類は、ラクタムマクロライド類の他のクラスを形成し、その多くが強力な免疫抑制および抗炎症活性を有する。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・ツクバシエンシスNo９９９３から製造されるラクタムマクロライド免疫抑制剤である。ＦＫ５０６の構造は、メルク・インデックス１１版(１９８９)の補遺に、アイテムＡ５として記載されている。アスコマイシンは、例えば、ＵＳ特許３,２４４,５９２に記載されている。ＥＰ４２７６８０に記載の３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンのようなハロゲン化誘導体を含むアスコマイシンおよびＦＫ５０６の多くの誘導体が合成されている。アスコマイシン、ＦＫ５０６およびその構造類似アナログおよび誘導体を集合的に“アスコマイシン類”と呼ぶ。
【００２３】
アスコマイシンまたはＦＫ５０６クラスの化合物の例は上記のものを含む。例えば、ＦＫ５０６、アスコマイシンおよび他の天然に存在する化合物を含む。合成アナログもまた含む。
【００２４】
本発明の活性成分として使用するのに好ましいＦＫ５０６クラスの化合物は、ＥＰ４２７６８０、例えば実施例６６ａに記載され、また３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンとしても既知である。他の好ましい化合物は、ＥＰ４６５４２６およびＥＰ５６９３３７に記載され、例えば、ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび実施例７１に記載の化合物である。他の好ましい化合物は、ＥＰ６２６３８５に記載のテトラヒドロピランの化合物を含み、例えば、ＥＰ６２６３８５の実施例８に記載の化合物である。
【００２５】
本発明の問題は、経口で投与し得、十分なバイオアベイラビリティー、低い患者間および／または患者内変動および安定性を有する医薬組成物、例えば、サイクロスポリンまたはマクロライド製剤のソフトゲル、特に、患者自身が経口で摂取ものへの製剤に関する。
【００２６】
この問題の解決法は、驚くべきことに、サイクロスポリンまたはマクロライドを、経口投与すべき医薬製剤に、分子内に結合した水酸化脂肪酸部分を有する１個またはそれ以上のポリエチレングリコール誘導体および１個またはそれ以上の溶媒としてのアルコールと、所望により更にリノレン酸、パルミチン酸およびステアリン酸グリセリドと共にリシノール酸の脂肪酸モノ−、ジ−またはトリエステルおよび／またはグリセリド、並びにエタノールおよび／またはプロピレングリコール(共溶媒または界面活性剤または担体として１,２−プロピレングリコール)と、処理することを含む。
【００２７】
本発明の一つの態様は
(ａ)活性剤としてのサイクロスポリンまたはマクロライド、および
(ｂ)ポリエトキシル化飽和ヒドロキシ脂肪酸
を含む経口投与用医薬組成物を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は更に
(ｃ)１個または２個のヒドロキシ基を有するＣ２−Ｃ３アルコール
を含む組成物を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は更に
(ｄ)脂肪酸のモノ−、ジ−および／またはトリエステル
を含む組成物を提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は更に
(ｅ)少量の多重不飽和脂肪酸グリセリドまたはヒマシ油と共にシリノール酸グリセリド
を含む組成物を提供する。
【００３１】
成分ｂ)は唯一の界面活性剤として存在し得る。
組成物は、単に活性成分(ａ)、および成分(ｂ)、(ｄ)および(ｅ)を含み得る。
成分(ａ)、(ｂ)および(ｃ)は、(ａ)１から４重量部：(ｂ)６から１５重量部：(ｃ)３から１２重量部の重量比で存在し得る。
【００３２】
上記の組成物が達成し得るバイオアベイラビリティーは、投与に際し、重量比１：２０から１：１００で水と希釈する静脈投与用濃縮物または等張状態である対応する溶液および溶液またはカプセル製剤の形の先行技術の商品製剤のいずれとも同等である。
【００３３】
典型的に、活性成分、例えばサイクロスポリンまたはマクロライドは、組成物の重量を基にして、約１から約２０wt％、好ましくは約３から約１５重量％で存在する。
【００３４】
ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸は、飽和水酸化脂肪酸を、例えば、エチレンオキサイドまたはポリエチレングリコールと反応させて製造し得る。ポリエトキシル化部分の好ましい分子量は、２５０から８００ダルトン、例えば５００から７００である。
【００３５】
脂肪酸は、例えば、１６から１８炭素原子、例えばＣ１８、例えば、ヒマシ油の誘導体であり得る。ヒドロキシ基は、簡便には、例えば、末端メチル基から４から８炭素原子に位置する炭素原子に結合している。
【００３６】
ポリエチレン飽和水酸化脂肪酸は、慣用法、例えば、適当な縮合触媒を使用して得られ得る。ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸は、飽和脂肪酸をエチレンオキサイドまたはポリエチレングリコールと反応させて得られ得る。反応混合物は、成分、例えば、未反応ポリエチレングリコールおよびヒドロキシ基のポリエチレングリコールエーテルの混合物であり得る。
【００３７】
本発明の組成物に適する飽和水酸化脂肪酸ポリエチレングリコールエステルは既知であり、例えば、ソルトールの商品名でＢＡＳＦ社から商品として入手可能である。飽和水酸化脂肪酸ポリエチレングリコールエステル成分は、組成物の重量を基本にして、約１５から９５重量％の間、好ましくは２０から８０重量％の間、およびより好ましくは約５０から７５重量％の間の量存在し得る。
【００３８】
一つのソルトールは、ソルトール(登録商標)ＨＳ１５であり、例えば、ＢＡＳＦ技術冊子ＭＥＦ１５１ｅ(１９８６)から既知であり、約７０重量％ポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアレートおよび約３０重量％非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。ソルトール(登録商標)ＨＳ１５は、９０から１１０の水素化値、５３から６３の鹸化値、酸値最大１および最大水分含量０.５重量％を有する。ソルトール類、例えば、ソルトールＨＳ１５は注射用組成物に使用される。
【００３９】
アルコールは、１個の水酸基を有する、例えばエタノールまたは二つの水酸基を有する、例えばジオールのようなＣ２−Ｃ３アルコールであり得る。存在する場合、アルコールは組成物の約４０重量％まで、例えば５から３０重量％の量であり得る。アルコールは、実質的に無水、例えば９６％エタノールであり得る。ジオールはプロピレングリコールであり得る。エタノールとプロピレングリコールの混合物は、例えば、エタノール対プロピレングリコールの重量比２：１から１：２、例えば、１.８５２対１で存在し得る。
【００４０】
脂肪酸モノ−、ジ−および／またはトリエステルは、例えば、リノール酸、パルミチン酸およびステアリン酸のモノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド混合物を含み得、例えば、クチナの商品名で商品として入手可能なもの、例えば、H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe p.334-335 (1989)に記載のクチナＭＤである。存在する場合、脂肪酸モノ−、ジ−およびトリエステルは、組成物の重量を基本として約６０重量％まで、例えば、２０から約５０重量％の量で存在し得る。
【００４１】
ヒマシ油は、組成物の重量を基本にして約３０wt％まで、例えば１０から２０wt％の量で存在し得る。
【００４２】
１重量部のサイクロスポリンＡ、１重量部のヒマシ油および１重量部のポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレート(例えば、ソルトール(登録商標)ＨＳ１５)および２.８重量部の脂肪酸モノ−、ジ−およびトリエステル(クチナ(登録商標)ＭＤ)を充填した硬ゼラチンカプセル製剤が好ましい。
【００４３】
特に好ましいのは、５.０重量部のサイクロスポリンＡ、６５.０重量部のポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレート(ＢＡＳＦ社からのソルトールＨＳ１５)および２８.０重量部の９６％エタノールの軟ゼラチンカプセル製剤である。
【００４４】
本発明の組成物を含む軟ゼラチンカプセルは、その内容を引用して本明細書に包含させる公開欧州特許出願ＥＰ６４９６５１に記載されているように製造し得る。
【００４５】
１０.０重量部のサイクロスポリンＡ、１０.０重量部のポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレートおよび３８.０重量部の脂肪酸モノ−、ジ−および取りエステル(クチナ(登録商標)ＭＤ)を含む硬ゼラチンカプセルのための製剤、または１０.０重量部のサイクロスポリンＡ、２０.０重量部のポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシ−ステアレートおよび２８.０重量部の脂肪酸モノ−、ジ−およびトリエステル(クチナ(登録商標)ＭＤ)の混合物を充填された硬ゼラチンのカプセルのための製剤が特に適していると証明されている。
【００４６】
[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリンが多剤耐性症候群の回復に有効であることが判明している。
【００４７】
[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリンおよびその利用性は、ＥＰ２９６１２２に詳述されている。
【００４８】
本発明の経口組成物は、サイクロスポリンまたはマクロライド、例えばラパマイシンの既知の処方、例えば、下記の状態に有用である：
ａ）移植片拒絶反応、例えば、臓器または組織同種または異種移植拒絶反応の処置および予防、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置。骨髄移植後のような移植片対宿主病の予防もまた示される。
【００４９】
ｂ）自己免疫疾患および炎症性状態、特に、関節炎(例えば、関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ疾患のような自己免疫要素の病因を有する炎症性状態の処置および予防。本発明の化合物を使用し得る具体的な自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、ポリコンドリティス(polychondritis)、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクーロン病を含む)、内分泌性眼疾患、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前および後)、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフローゼ症候群有りまたはなし)および若年性真菌性皮膚疾患を含む。
【００５０】
ｃ）喘息の処置および予防。
ｄ）多剤耐性(ＭＤＲ)の処置。ＭＤＲは、医薬がＰｇｐにより細胞から排出されてしまうため、慣用の化学療法に反応しない癌およびＡＩＤＳ患者で特に問題である。組成物は、従って、多剤耐性癌または多剤耐性ＡＩＤＳ患者のような多剤耐性状態の処置およびコントロールにおける他の化学療法剤の効果の促進に有効である。
ｅ）増殖性疾患、例えば、腫瘍、増殖性皮膚疾患等の処置。
ｆ）真菌感染の処置。
ｇ）炎症の処置および予防、特にステロイドの作用の促進。
ｈ）感染、特にＭｉｐまたはＭｉｐ様因子を有する病原体による感染の処置および予防。
ｉ）ＦＫ５０６および他のマクロフィリン結合免疫抑制剤の過投与の処置。
【００５１】
本明細書に記載のアスコマイシン、ＦＫ５０６またはアスコマイシン誘導体の経口組成物は、例えば、炎症性および過増殖性皮膚疾患および免疫介在疾患の皮膚発症の処置に有用である。より具体的に、本発明の組成物は
ａ）−臓器または組織移植、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および肺の拒絶、
−移植片対宿主病、例えば骨髄移植後の、
−関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびブドウ膜炎のような自己免疫疾患、
−免疫介在疾患の皮膚発症
の処置および予防；
ｂ）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および更に湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増多症、紅斑狼瘡およびにきびのような炎症性および過増殖性皮膚疾患の処置；および
ｃ）円形脱毛症
のような炎症性病および免疫抑制が必要な病の予防および処置に使用するための抗炎症剤および免疫抑制剤および抗増殖剤として有用である。
【００５２】
本発明の組成物が、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末である時、各単位用量は、好適には医薬物質を１mgから１００mg、より好ましくは１０から５０mgの間；例えば、１５、２０、２５または５０mg含む。このような単位用量形態は、具体的な治療の目的、治療の相等に依存して、一日１から５回投与するのに適している。
【００５３】
投与すべき組成物の正確な量は、数種の因子、例えば、望む処置の期間および活性物質の放出速度に依存する。
【００５４】
医薬組成物の利用性は、例えば、活性成分の等しい血中レベルを提供する活性成分投与量の既知の指標；例えば、１日当り１mgから１０００mg、例えば、５mgから１００mgの範囲の活性成分の単位投与を７５kgの成人に使用して、および標準動物モデルのような標準臨床試験で観察できる。本組成物により提供される医薬物質の増加したバイオアベイラビリティーは、標準動物試験および臨床試験で観察できる。
【００５５】
例えば、腎臓移植に続く成人への示される一日の投与量は、５０から２００mg／日である。
【００５６】
他の賦形剤、例えば、微小結晶性セルロースまたはＳｉＯ２、例えばエアロシル(H. P. Fiedler)が、組成物の全重量を基本にして、約５重量％まで、例えば１から４wt％の量で存在し得る。
【００５７】
使用する投与形、例えば、錠剤は、例えば、腸溶コーティングを使用してコートし得る。適当なコーティングは、セルロースアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリメタクリル酸コポリマー、例えばユードラギットＬ、Ｓ；またはヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートを含み得る。
【００５８】
以下の本発明の製剤の実施例は、本発明を説明するために提供する。
0003831676.tif 000002
【００５９】
0003831676.tif 000003
【００６０】
0003831676.tif 000004
【００６１】
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【００６２】
調剤：
実施例１から４の組成物を、エタノール成分(エタノールおよび／またはプロピレングリコール)をソルトールＨＳ１５と混合し、攪拌しながら活性成分をその中に溶解することにより調剤する。脂肪酸モノ−、ジ−およびトリエステル、リシノール酸のグリセリドおよび／または濃厚剤を溶液に所望により添加する。
【００６３】
得られた製剤を続いて、例えば、液体形で、所望のサイズの硬または軟ゼラチンカプセルに所望の濃度で充填する。組成物をまた既知の方法で錠剤に処理し得る。この目的のために、実施例３に記載のように、活性成分をソルトールＨＳ１５およびヒマシ油の混合物に溶解する。このようにして製造した溶液を溶解した成分クチナＭＤに攪拌しながら添加する。融解した液体を注ぎ出し、その後固化物をふるい分け器で粉砕する。得られた顆粒を潤滑剤およびリニメント、崩壊剤、充填剤、香味剤等と混合し、混合物をサイクロスポリンを所望の量含有する錠剤へと圧縮する；慣用の賦形剤の例は、商品名エアロシル(Degussa, Germany)の下に商品として入手可能な二酸化シリコンである。必要であれば、錠剤を味を改善するため、見栄えの理由のためまたは腸における活性成分の放出をコントロールするため、例えば、胃液耐性または小腸での溶解性のコントロールのための特に望ましいコーティングでコートし得る。
【００６４】
同様に、液体溶解物で直接水泡を覆い得る。
ビーグル犬のグループを実験に使用し、本発明のカプセル製剤のバイオアベイラビリティー値を比較した。試験製剤を、経口的に胃管を使用して絶食動物に使用した。血液を予定した時間間隔で、動物の伏在静脈血管から取り、適当なプラスチック管に回収し、ＥＤＴＡを添加した。血液サンプルを評価に使用するまで−１８℃で貯蔵した。サイクロスポリン評価を蛍光偏光免疫アッセイ(ＦＰＩＡ)の手段により全血で行った。
【００６５】
活性成分の血中レベルが時間に対してプロットされた曲線下面積(ＡＵＣ)を台形ルールに従って計算した。本発明の組成物の平均ＡＵＣ値を下記の表に示し、同じ再現性のある方法で、同じ投与量で、同じイヌを使用して測定した商品製剤サイクロスポリンカプセル(サンディミュン(登録商標)オプトラル)と比較した。
【００６６】
【表１】
0003831676.tif 000006
【００６７】
上記のバイオアベイラビリティー試験で示されるように、本発明の組成物を使用して、活性成分サイクロスポリンを、バイオアベイラビリティーが少なくとも周知の製剤に対応するような形で経口で利用可能にすることが可能である。
【００６８】
本発明により、３種か多くて４種のみの賦形剤および担体、並びに溶解剤が、所望のバイオアベイラビリティーを得るのに十分であるというのも当業者にとって非常な驚きである。比較用(６種の異なる成分を含む)の製剤と比較して単純化された非常に少ない賦形剤のこの製剤は、不和合性を少なくするだけでなく、製造、貯蔵および投与の間の医薬の安全性を増加させる。後者の利点は、特に、医薬産業の“その場”の外でしか注射のための投与形に調剤できず、特別な溶液での最終希釈の必要性の結果、不正確な投与量、滅菌等の危険が存在する、ＤＥ−Ｂ−３９２４２０７から既知の濃縮剤と比較して明白である。
【００６９】
本発明の組成物で、出願人は、サイクロスポリン成分で、即ち、医薬形で、利用可能な小さい投与形、例えば、錠剤を利用可能にすることに成功し、それは製造、取り扱いおよび投与が容易であり、加えて、製造が経済的である。
【００７０】
軟ゼラチンまたは硬ゼラチンカプセル製剤へのカプセル封入は、慣用法で、または例えば、軟ゼラチンカプセルに関して、ＥＰ６４９６５１に記載の方法を使用して行う。−１８℃から６０℃の温度の負荷試験において、本発明の製剤は、６ヶ月の貯蔵後でさえ、沈殿、分解または他の変化を示さなかった。
【００７１】
アナログおよび誘導体を含む既知の全ての天然または合成サイクロスポリン類が本発明の製剤への使用に適している。このようなサイクロスポリンの例は、ＤＥ−ＯＳ４００３８４４およびＤＥ−ＯＳ４００５１９０の実施例に見ることができる。サイクロスポリンＡが好ましい。
【００７２】
サイクロスポリンＡの代わりに([３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリン)を含む組成物を、上記実施例１から４に記載の組成物と同様の方法で製造し得る。
【００７３】
サイクロスポリンＡの代わりに、活性成分ラパマイシンとして、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、３２−デオキシラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシン、３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン、ＦＫ５０６、ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１に記載の化合物、またはＥＰ６２６３８５の実施例８に記載の化合物を含む組成物が上記実施例１から４に記載の組成物と同様の方法で製造し得る。所望により、エアロシルを除き得る。組成物を軟ゲルにカプセル封入し得、例えば、２年にわたり安定である。
【００７４】
本発明の投与のための経口形中の活性成分の濃度は、単位投与量当り２０から２００mg、好ましくは５０から１００mgである。本明細書で使用する組成物の重量に関しては、カプセル封入媒体、例えば、軟ゲルカプセル殻の重量は無視している。