(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ia又はIb
【化１】
0003795550.tif 000011
（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、
基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）
で表される1,4-ジヒドロピリジンの製造方法であって、下式II
【化２】
0003795550.tif 000012
で表される1,4-ジヒドロピリジンのラセミ体によりエステル化された乳酸のカルシウム塩を結晶化し、下式IIIa又はIIIb
【化３】
0003795550.tif 000013
で表されるカルシウム塩結晶を分離し、この式IIIa又はIIIbで表される結晶化された塩を加水分解することを含む方法。
【請求項２】
式IIで表されるカルシウム塩を製造するため、
a)下式IV
【化４】
0003795550.tif 000014
（上式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基である）
で表されるアルキル(R) もしくは(S) ラクテートのアセトアセテート、下式Ｖ
【化５】
0003795550.tif 000015
（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である）
で表されるアルキルアミノクロトネート、及び下式VI
【化６】
0003795550.tif 000016
（上式中、基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）
で表される芳香族アルデヒドを反応させ、下式VII
【化７】
0003795550.tif 000017
で表される乳酸エステルを得ること、
b)温和な条件において式VII の化合物を鹸化して下式VIII
【化８】
0003795550.tif 000018
で表される化合物を得ること、
c)式VIIIの化合物を式IIのカルシウム塩に転化すること、を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
式IVの化合物としてアルキル(R)-(+)-ラクテートのアセトアセテートが用いられ、式Iaの(R)-(-)-1,4-ジヒドロピリジンが得られる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式IVの化合物としてアルキル(S)-(-)-ラクテートのアセトアセテートが用いられ、式Ibの(S)-(+)-1,4-ジヒドロピリジンが得られる、請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋な1,4-ジヒドロピリジンの製造方法に関する。
下式
【０００２】
【化９】
0003795550.tif 000002
【０００３】
（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、
基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）
で表される1,4-ジヒドロピリジンが治療に有効な誘導体の合成に高い価値を有する化合物であることは知られている。そのような誘導体の例として、ニカルジピン及びニフェジピンが例示される。
【０００４】
しかしながら、これらの化合物はすべて非対称中心を有しており、異性体の形状である。異性体を分離できること又は光学的に純粋な形状のものを製造できることが重要である。
しかしながら、現在、式Ｉのジヒドロピリジン鏡像体を簡単にかつ経済的に製造する方法は存在しない。
【０００５】
現在知られている方法は、種々の手段によるジアステレオ異性体の分離に基づいており、この手段は、以下のものを含んでいる。
キラルカラムにおける調製クロマトグラフィーの使用（この方法はいまだ産業化することができず、高価な固定相を使用する(M.Kajino ら、Chem. Pharm. Bull. 37(8) 2225-2228 (1989))。
エトキシメチルもしくはベンジル基によるジヒドロピリジンの窒素のブロッキング、及びシンコニンもしくはシンコニジンタイプのキラル塩基によるジヒドロピリジンの酸官能基の塩化。こうして得られた２種のジアステレオ異性体の塩は分画結晶化による分離される。この塩を酸性化し、次いでエトキシメチル基の加水分解もしくはベンジル基の触媒水素化により分割された酸（ＲもしくはＳ）へ戻される。この方法は高価なかつ毒性のある有機塩基を使用する。従って、これをその後の操作のために完全に除去されなければならなかった。さらに、この方法は長時間を要し、間に休みを取ると、その分子の価格を高めてしまう（T.Shibanuma ら、Arzneim. Forsch/Drug Res. 38 (II), 11a (1988) 。
【０００６】
ジヒドロピリジンカルバモイルメチルエステルの酵素による選択的加水分解。このエステルは接近させることが困難でありかつ費用がかかる。さらに、用いてもよい酵素はプロテアーゼ、特にSEAPROSE-Sであり、これは非常に高価である(Y. Hiroseら、Tetrahedron Letters, 34, 37, 5915-5918, 1993) 。
【０００７】
本発明は、ジヒドロピリジンのラセミ体によりエステル化されたキラル（ＲもしくはＳ）乳酸のカルシウム塩が、水中での結晶化速度が大きく異なる２種のジアステレオ異性体を形成したという観察に基づくものである。この注目すべき特性は非対称中心を有するジヒドロピリジン鏡像体の分離法の開発に用いられた。
【０００８】
本発明の主題は、下式Ia又はIb
【０００９】
【化１０】
0003795550.tif 000003
【００１０】
（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、
基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）
で表される1,4-ジヒドロピリジンの製造方法であって、下式II
【００１１】
【化１１】
0003795550.tif 000004
【００１２】
で表される1,4-ジヒドロピリジンのラセミ体によりエステル化された乳酸のカルシウム塩を結晶化し、下式IIIa又はIIIb
【００１３】
【化１２】
0003795550.tif 000005
【００１４】
で表されるカルシウム塩結晶を分離し、この式IIIa又はIIIbで表される結晶化された塩を加水分解することを含む方法である。
【００１５】
式IIのカルシウム塩の製造は
a)下式IV
【００１６】
【化１３】
0003795550.tif 000006
【００１７】
（上式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基である）
で表されるアルキル(R) もしくは(S) ラクテートのアセトアセテート、下式Ｖ
【００１８】
【化１４】
0003795550.tif 000007
【００１９】
（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である）
で表されるアルキルアミノクロトネート、及び下式VI
【００２０】
【化１５】
0003795550.tif 000008
【００２１】
（上式中、基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）
で表される芳香族アルデヒドを反応させ、下式VII
【００２２】
【化１６】
0003795550.tif 000009
【００２３】
で表される乳酸エステルを得ること、
b)温和な条件において式VII の化合物を鹸化して下式VIII
【００２４】
【化１７】
0003795550.tif 000010
【００２５】
で表される化合物を得ること、
c)式VIIIの化合物を式IIのカルシウム塩に転化すること、
により行ってよい。
【００２６】
このように、ジヒドロピリジンはＲもしくはＳ乳酸エステルアセトアセテート、アルキルアミノクロトネート及び3-ニトロベンズアルデヒドを用いて合成される。この乳酸エステルは温和な条件で鹸化され、次いで例えば、炭酸水素ナトリウム及び塩化カルシウムによりカルシウム塩に転化される。数分後、２種のジアステレオ異性体の一方は結晶化する。これは濾過により分離され、洗浄され、そして加水分解され、酸に戻される。他のジアステレオ異性体は数日後に結晶化するが、この結晶は不純物が多い。
【００２７】
式IaもしくはIbの所望の化合物を得るために適当な乳酸エステルを選択することが十分である。従って、アルキル(R)-(+)-ラクテート（例えばイソブチル(R)-(+)-ラクテート）は式Iaの(R)-(-)-ジヒドロピリジンを与え、アルキル(S)-(-)-ラクテート（例えばエチル(S)-(-)-ラクテート）は式Ibの(S)-(+)-ジヒドロピリジン酸を与える。
【００２８】
以下に示す例は本発明を説明する。
例１
(S)-(+)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5- ジカルボン酸モノメチルエステルの製造
115g(1モル) のメチルアミノクロトネート及び151g(1モル) の3-ニトロベンズアルデヒドを202g(1モル) のエチル(S)-(-)-ラクテートアセトアセテートに加える。この混合物を 110〜120 ℃に４時間加熱する。これを冷却し、１リットルのメタノール内に希釈する。この混合物を１モルの苛性ソーダ（d=1.33) を用いて20℃を越えないようにして塩基化する。この混合物を10分間攪拌し、その間、温度を20℃以下に保つ。
【００２９】
この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで酸性化しかつ抽出する。有機溶液を１リットルの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。形成したナトリウム塩を激しく攪拌しながら100ml の水に溶解した111g(1モル) の塩化カルシウムで置換する。
【００３０】
カルシウム塩は沈澱する。これを濾過し、母液（これは好ましくは反対のジアステレオ異性体を含む）を除去する。
120gのカルシウム塩(0.27 モル、予期されたジアステレオ異性体の54％）が得られる。
【００３１】
無水媒体中で鹸化後、85g の粗生成物が単離され、これは精製すると60g の生成物(0.18 モル、予期された鏡像体の36％）を与える。
[α] D ＝＋19.4 (ｃ＝1.0 、アセトン) 、（％ ee)＝ 98.0
【００３２】
例２
(R)-(-)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5- ジカルボン酸モノメチルエステルの製造
115g(1モル) のメチルアミノクロトネート及び151g(1モル) の3-ニトロベンズアルデヒドを230g(1モル) のイソブチル(R)-(+)-ラクテートアセトアセテートに加える。この混合物を 110〜120 ℃に４時間加熱する。これを冷却し、１リットルのメタノール中に希釈する。この混合物を１モルの苛性ソーダ（d=1.33) を用いて20℃を越えないようにして塩基化する。この混合物を10分間攪拌し、その間、温度を20℃以下に保つ。
【００３３】
この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで酸性化しかつ抽出する。有機溶液を１リットルの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。形成したナトリウム塩を激しく攪拌しながら100ml の水に溶解した111g(1モル) の塩化カルシウムで置換する。
【００３４】
カルシウム塩は沈澱する。これを濾過し、沸騰水で洗浄し、次いで乾燥する。母液（これは好ましくは反対のジアステレオ異性体を含む）を除去する。
140gのカルシウム塩(0.315モル、予期されたジアステレオ異性体の63％）が得られる。
【００３５】
無水媒体中で鹸化後、102gの粗生成物が単離され、これは精製すると82g の生成物(0.247モル、予期された鏡像体の49.4％）を与える。
[α] D ＝−20( ｃ＝1.0 、アセトン) 、（％ ee)＝ 96.8