(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合体マトリックス内に活性剤を含む腟内薬剤放出器具であって、該重合体マトリックスが少なくとも１種のポリオルガノシロキサン及び少なくとも１種の脂肪酸エステルを含む腟内薬剤放出器具。
【請求項２】
脂肪酸エステルが１〜５０重量％の量で存在する請求項１記載の器具。
【請求項３】
脂肪酸エステルが５〜２０重量％の量で存在する請求項１記載の器具。
【請求項４】
脂肪酸エステルが２〜２０個の炭素原子を含有する脂肪酸から形成される請求項１〜３のいずれかに記載の器具。
【請求項５】
脂肪酸がカプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸又はラノリン酸である請求項４記載の器具。
【請求項６】
脂肪酸エステルが２〜２０個の炭素原子を含有するアルコールから形成される請求項１〜５のいずれかに記載の器具。
【請求項７】
アルコールが２〜４個の炭素原子を含有する請求項６記載の器具。
【請求項８】
脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項１〜７のいずれかに記載の器具。
【請求項９】
中心重合体マトリックスコアが速度調節膜によって覆われてなる請求項１〜８のいずれかに記載の器具。
【請求項１０】
活性剤がエストロゲン及び（又は）プロゲストゲンを含む請求項１〜９のいずれかに記載の器具。
【請求項１１】
エストロゲン及び（又は）プロゲストゲンを１〜５０重量％の量で含む請求項１〜１０のいずれかに記載の器具。
【請求項１２】
エストロゲン及び（又は）プロゲストゲンを１５重量％までの量で含む請求項１〜１０のいずれかに記載の器具。
【請求項１３】
エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求項１〜１２のいずれかに記載の器具。
【請求項１４】
プロゲストゲンがプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、トリメゲストン又はノルエチステロンアセテートである請求項１〜１２のいずれかに記載の器具。
【請求項１５】
トリメゲストンを１７β−エストラジオールと共に含む請求項１〜１２のいずれかに記載の器具。
【請求項１６】
活性剤が抗うつ薬／抗不安薬、ＰＭＳ抗不安薬、ＰＭＳビタミンＢ６、ビタミンＤ、ビタミンＥ、抗菌剤、オピオイド系鎮痛剤、非オピオイド系鎮痛剤、抗ウイルス剤又は子宮内膜症治療用化合物を含む請求項１記載の器具。
【請求項１７】
活性剤がフルフェナジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、バスピロン、アルプラゾラム、トリフルオペルジオン、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、コレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、ｄ−α−トコフェロール、クロトリマゾール、エンコナゾール、イルトラコナゾール、バプレノルフィン、レボルファノール、フェノペリジン、フェンタニル、メタドン、メファナミン酸、アシルクロビル、バダラビン、アリルドン、イドクスウリジン、ゲストリノン又はミフェプリストンである請求項１〜１６のいずれかに記載の器具。
【請求項１８】
活性剤がミフェプリストンである請求項１７記載の器具。
【請求項１９】
少なくとも１種の脂肪酸エステルを含有する重合体マトリックス内に活性剤を分散させる工程からなる請求項１〜１８のいずれかに記載の腟内薬剤放出器具の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、腟内薬剤放出器具に関する。特に、本発明は、例えば、エストロゲン欠乏症の治療において長期間にわたり実質上一定の速度でエストロゲン及び（又は）プロゲストゲンを治療量で投与するのに好適な上記のような器具に関する。
【０００２】
１７β−エスタラジオール（Ｅ２）は、機能している閉経前の卵巣によって各月経周期中に産生される主要なエストロゲンである。加令するにつれて、排卵は頻度が少なくなり、Ｅ２の産生の低下をもたらす。閉経時においては、Ｅ２の産生は１日当たり２０μｇ以下に劇的に低下する。また、エストロゲン欠乏症は、疾病、外傷又は卵巣摘出の結果として閉経前の女性に起こる場合がある。
【０００３】
エストロゲン、特に、１７β−エストラジオールはエストロゲン欠乏症を治療するために広く使用されているが、その目的は卵巣不全に起因して失われた内因性エストロゲンを補給することである。天然産のエストロゲンのうちでは、１７β−エストラジオール（Ｅ２）が、エストロゲン補給療法（ＥＲＴ）及びホルモン補給療法（ＨＲＴ）のために最良の治療プロフィルを有し、副作用の発生率が特に低いことがわかった。特に、１７β−エストラジオールは凝固因子の合成を刺激せず、静脈血栓症の危険の増加と関連性がない。従って、１７β−エストラジオール及びその半合成エステルは、エストロゲン欠乏症と関連する障害、特に閉経及び閉経後の症状と関連する障害の治療に広く使用されている。
【０００４】
【従来の技術】
経口投与した場合に、エストロゲンは特に十分には吸収されないが、微粉砕後は妥当な全身レベルを達成することができる。経口投与した後には、主として胃腸管による吸収が起こり、そこから血液流れが肝臓に流れる。一般に、エストロゲンは高い第一通過量を有し、約７０％が肝臓への第一通過の間に代謝される。その結果、経口エストロゲン療法は、効力の低いエストロゲンであるエストロンを形成させることになり、これは血液脂質のプロフィルに影響する。また、このことは、第一通過の効果に起因してエストロゲンの利用可能性に約３０％の低下があることを意味する。
エストロゲンの経口投与と関連する別の欠点は、これがそれぞれ投与後に望まないほどに高いエストロゲンレベル及び頻繁な投与の必要性を生じさせるボーラスな投与量を伴うことである。
【０００５】
経口投与に代わる方法として、経皮薬剤放出システム及びエストロゲン含有ペレットの皮下移植が含まれる。経皮薬剤放出システムは長期間の療法に要求されるエストロゲンレベルを生じさせることはできず、数日毎に取り替えなければならない。皮下移植は、外科的な装入及び除去を必要とし、危険な副作用が現れる場合には除去が困難である。さらに、これらの方法のいずれも長期間にわたってエストロゲン欠乏症の治療に必要なエストロゲンの一定のレベルを生じさせることができない。
【０００６】
エストロゲンの膣内投与は、経口投与と関連した問題点の多くを克服する。エストロゲンを含めて一般にステロイドは膣粘膜を介して効率的に且つ迅速に吸収されることは周知である。さらに、エストロゲンの膣中への放出は、卵巣によるエストロゲンの血液流れ注への分泌と類似しており、肝臓による望ましくない第一通過の代謝を回避させる。
エストロゲンは、クリーム、溶液又は錠剤を使用して腟内投与することができる。しかし、経口投与でそうであるように、これらはエストロゲンを持続されたレベルよりもボーラスなレベルで放出させる結果となる。何か月にもわたってエストロゲンの制御され持続された放出を行わせるために、好ましくはリングの形状の膣内器具が最も有効であることが証明された。腟内リングの使用と関連した特別の利点は、これらが膣に自己装入し且つ膣から除去することができるということである。
【０００７】
リングのデザインには主として３つのタイプがある。第一のタイプは、活性成分が疎水性エラストマー系に均一に分布している均質リングとしても知られるマトリックスリングである。このデザインでは、高い初期装填が可能であり、高い初期投薬、次いで薬剤放出速度の漸進的な低下をもたらさす。放出速度は、下記の方程式（チエン、１９８５）によって表わされる。
Ｑ／ｔ1/2 ＝（２Ａ  ＣP ・ＤP ）1/2
（ここで、
Ｑ＝単位面積当たりの活性成分の放出量、
Ａ＝マトリックス内の活性成分の濃度、
ＣP ＝シリコーンマトリックス内の活性成分の溶解度、
ＤP ＝シリコーンマトリックス内の活性成分の拡散係数、
ｔ＝時間
である。）
この方程式により表わされる活性成分の放出速度は、０次ではない。従って、このリングのデザインは、長期間にわたって活性成分の一定の放出を維持することができない。
【０００８】
第二のタイプのリングデザインは、活性成分が速度制御膜により覆われたエラストマーコア内に均一に分散されているコアデザインである。このタイプのリングからの薬剤の放出速度は、次の方程式（クランク、１９６７）により表わすことができる。
Ｒ＝（２πＣS ・Ｄ・Ｌ）／ｌｎ（ｂ／ａ）
（ここで、
Ｒ＝放出速度、
π＝３．１４、
ＣS ＝重合体マトリックス内の活性成分の飽和溶解度、
Ｄ＝重合体内の活性成分の拡散係数、
ｂ＝外装の直径、
ａ＝コアの直径、
Ｌ＝コアの長さ
である。）
このタイプのリングからの１日当たり５０〜１００μｇの範囲のＥ２の薬量の放出は、特に薄い膜と共に使用される大きい直径のコアを要求する。このような薬量を得るのに要求される０．５〜１ｍｍ程度の膜は製造中及び使用中に非常に引き裂かれやすく、また一般に通用している製造方法を使用して製造するのが困難である。
【０００９】
第三のタイプのリングは、薬剤を入れてない中心の疎水性エラストマーコアと薄い外側の薬剤を入れてない疎水性エラストマー外装との間の狭い帯の中に薬剤が含有されているシェル型のデザインである。外装が速度制御膜として作用する。このリングのデザインは、製造するのが困難であり、ホルモン補給療法において要求されるエストロゲンの治療薬量を放出することができない。
【００１０】
スタンフ他（J. of Clinical Endocrinology & Metabolism  54(1):208-210）は、１７β−エストラジオールを放出させるためのポリシロキサン腟内リングを記載している。エストラジオールを含有する中心層を有するシェル型デザインの標準リングは、１７β−エストラジオールの治療量の放出を有意義な期間にわたって提供するのに有効でないことがわかった。また、均質デザインのリングも研究した。これらは、２２ｃｍ2 の表面積及び４８ｃｍ2 の断面積を有するリング全体に均一に分布した４００ｍｇの１７β−エストラジオールを含有した。スタンフは、このようなリングは少なくとも３か月間にわたり生理学的範囲で循環レベルの１７β−エストラジオールを発生することができることを示唆しているが、報告されたＥ２のレベルは事実ホルモン補給療法に使用するには容認できないほどに高い。さらに、これらのリングは、使用の最初の月の間に特に高い初期のステロイドの突発的な放出、次いで放出速度の漸進的な減衰を特徴とする。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、エストロゲン、特に１７β−エストラジオールを数か月にわたって日を基準にして実質的に０次のパターンで放出できる改良された腟内薬剤放出器具に対する要求が存在する。
卵巣摘出術をし又はこれをせずに子宮摘出術を受けた婦人は、子宮内膜の増殖の危険はなく、１７β−エストラジオールを受けることができる。しかし、元のままの子宮を有する婦人については、１７β−エストラジオール療法は、子宮内膜癌の危険を減少させるためにプロゲストゲンと具合よく併用することができる。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
ここに、驚いたことに、腟内薬剤放出器具に脂肪酸エステルを混合することにより数か月間にわたってエストロゲン及び（又は）プロゲストゲンの所望の放出速度を生じさせることができることが見出された。
しかして、ある観点からみれば、本発明は、重合体マトリックス内にエストロゲン及び（又は）プロゲストゲンを含む腟内薬剤放出器具であって、該重合体マトリックスが好ましくは２〜２０個の炭素原子を含有する少なくとも１種の脂肪酸エステルをさらに含む腟内薬剤放出器具を提供する。
【００１３】
理論的な考察によって結び付けようと欲しないが、脂肪酸エステルが重合体マトリックスの親水性を増大させて、マトリックス中のエストロゲンの溶解度を増大させ、しかして器具からのエストロゲンの放出速度を増大させるように働くものと思われる。これは、例えば、エストロゲン補給療法（ＥＲＴ）及びホルモン補給療法（ＨＲＴ）において要求されるような、エストロゲンを持続された治療量で長期間にわたって放出させるのを可能にさせる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明に従う器具に使用するのに好適な脂肪酸エステルは、２〜２０個の炭素原子を含有する脂肪酸、特に長鎖脂肪酸、例えば、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸及びラノリン酸（ｌａｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）から形成されるものを包含する。特に好ましいのは、ミリスチン酸から形成されるエステルである。エステルの形成に使用することができるアルコールは、２〜２０個の炭素原子を含有するもの、特に２〜４個の炭素原子を含有するもの、例えば、プロパノール、特にイソプロパノールを包含する。特に好ましい脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルである。
【００１５】
重合体ラテックスは、１種又はそれ以上の生物適合性の重合体、例えば、オルガノポリシロキサンのようなエラストマーからなる。好ましいエラストマーは、硬化触媒の存在下に架橋剤を添加した後に室温でエラストマーに硬化するＲＴＶ（室温加硫）型のヒドロキシル末端オルガノポリシロキサンを包含する。好適な架橋剤及び硬化触媒は、斯界で周知である。典型的な硬化触媒は、オクタン酸第一錫である。硬化温度及び硬化時間は、広い範囲で変えることができ、使用された特定のエラストマーに依存する。硬化温度は室温から１５０℃までであるが、好ましくは６０〜９０℃の範囲内にある。硬化時間は数秒から数時間でであってよい。
【００１６】
その他の好適なエラストマーは、室温で又は昇温下で白金触媒により接触され且つ付加架橋できる二成分ジメチルポリシロキサン組成物を包含する。
本発明に従う器具に使用するのに好ましい疎水性エラストマーは、「シラスチック３８２」及び「シラスチック４２１０」（共に、ダウコーニング社から入手できる。）を包含する。
速度制御膜は、任意の生物適合性の重合体からなっていてよい。好ましくは、これは重合体マトリックスと同じ重合体からなる。
【００１７】
重合体マトリックス及び（又は）速度制御膜は、さらに、１種又はそれ以上の充填剤物質、例えば、珪藻土又はシリカを含むことができる。さらに、重合体マトリックスは、同定の目的で使用することができるＸ線の対比媒体、例えば硫酸バリウムを含むことができる。
【００１８】
本発明に従う腟内器具は腟内投与に適合した任意の形状及び寸法を有し得ることが明らかであるが、本発明に従う好ましい器具はリングの形状である。これは、好ましくは、速度制御膜によって覆われた中心重合体マトリックスからなる。好ましくは、リングの全径は５２〜６２ｍｍの範囲内にあり、外装の直径（リングの断面直径）は４〜１０ｍｍの範囲、コアの直径は１〜９ｍｍの範囲内にある。速度制御膜の直径は、このものが斯界で周知の方法によって許容できる耐性の範囲内で製造でき且つ好ましくは１〜４ｍｍ、特に２〜３ｍｍの範囲内にあるようなものである。リングの形状は、１日当たりのエストロゲン薬量並びに治療の期間に依存して選択することができる。
【００１９】
器具内に存在するエストロゲンの所望量は投与しようとする特定のエストロゲン並びに治療しようとする状態に依存する。器具内に存在するエストロゲンの都合のよい量は、１〜５０重量％、好ましくは１５重量％まで、さらに好ましくは５〜１５重量％である。
【００２０】
また、器具内に存在する脂肪酸エステルの量は、放出すべき特定のエストロゲン並びに治療すべき状態に明らかに依存する。好ましくは、器具内に存在する脂肪酸エステルの量は、１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。重合体マトリックス内に存在する脂肪酸エステルの量を調節することによって、類似の形状のリングからエストロゲンの一定範囲の薬量を得ることができることが見出された。
【００２１】
本発明に従う器具は、エストロゲン欠乏症に起因する多くの状況、例えば、エストロゲン欠乏症と関連した血管運動の症候、萎縮性腟炎、萎縮性尿道炎、エストロゲン欠乏症と関連した骨粗鬆症を有効に治療するのに使用することができる。本発明の器具は、ホルモン及びエストロゲン補給療法に特に有効である。また、受胎能は排卵を防止するのに十分なエストロゲンの投与を伴うので、本発明の放出器具を排卵を防止するために使用でき、しかして有効な避妊薬として作用することが認められる。
【００２２】
本発明に従う器具を使用して膣から移送させることができるエストロゲンは、エストロン及びエストリオール、特に、ホルモン補給療法（ＨＲＴ）において広く使用されている１７β−エストラジオールを包含する。１２か月までの期間にわたり１日当たり５００μｇまでの一定の日々の放出速度は、本発明の器具を使用して達成することができる。エストロゲンの所望の放出速度は、治療すべき状態に依存するが、１日当たり１０〜２００μｇの範囲で変動できる。閉経後の症候を治療するのに十分な１７β−エストラジオールの生理学的な有効薬量は１日当たり少なくとも５０μｇ程度であると思われる。
【００２３】
本発明に従う器具を使用して膣から移送することができるプロゲストゲンは、ホルモン補給療法に使用するのに好適であることが知られている任意のプロゲストゲンを包含する。好ましいプロゲストゲンは、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、トリメゲストン及びノルエチステロンアセテートを包含する。器具内に存在するプロゲストゲンの都合の良い量は、１〜５０重量％、好ましくは１５重量％まで、さらに好ましくは５〜１５重量％である。本発明の器具を使用して膣から移送することができるプロゲストゲン及びエストロゲンは、特に、１７β−エストラジオールと併用されるトリメゲストンを包含する。
【００２４】
本発明に従う腟内薬剤放出器具は、斯界で周知の方法、例えば、射出成形技術又は重合体混合物の押出によって製造することができる。器具の形状寸法は、適切な寸法のモールド又は適切な寸法の押出ダイの使用によって変えることができる。
しかして、他の観点からは、本発明は、重合体マトリックス中でエストロゲン及び（又は）プロゲストゲンを脂肪酸エステルと共に配合してコアを形成し、要すれば該コアを速度制御膜により覆う工程を含む、前記のような腟内薬剤放出器具の製造法を提供する。
【００２５】
【実施例】
ここで、本発明を下記の限定的でない実施例及び添付の図面を参照することによって詳述する。
図１及び２は、２ｍｍのコア直径、７．６ｍｍの外装直径及び２．８ｍｍの膜厚を有する本発明に従うリングからのエストラジオールの放出速度を例示する。
【００２６】
例１
９７重量％のポリジメチルシロキサン（シラスチック３０９９、ダウコーニング社製）と２．５重量％の架橋剤オルト珪酸ｎ−プロピルと混合することによってシリコーン配合物を製造した。次いで、得られた配合物を８０〜９５重量％の比率で５〜２０重量％のミリスチン酸イソプロピルと配合した（配合物１）。次いで５重量％の１７β−エスタラジオールを添加し、十分に混合した。
次いで、上記の配合物の敵当量を秤量し、０．５重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加し、１分間混合した。次いで、最終配合物を２ｍｍのコアーモールドに射出し、次いで８０℃で２分間硬化させた。
活性剤コアをモールドから取り出し、第二のモールドに入れた。次いで、コアの周囲に配合物１を０．５重量％の触媒と共に二段階射出成形することによって外装を形成させた。
得られたリングを放出媒体としての１リットルの水中で３７℃でインビトロでの放出試験に付した。
２１日の試験期間中における５重量％のミリスチン酸イソプロピルを含有するリングからの１７β−エストラジオールの放出速度を図１に示す。１日当たり４０μｇの０次の放出速度が得られた。
【００２７】
例２
１０重量％のミリスチン酸イソプロピルを含有する第二の組のリングを例１におけるように製造した。
これらのリングを放出媒体としての１リットルの水中で３７℃でインビトロでの放出試験に付した。これらのリングからの１７β−エストラジオールの放出速度は図２に示す。１日当たり８０μｇの０次の放出速度が得られた。
【００２８】
例３
シラスチックス４２１０（ダウコーニング社製）を８０〜９５重量％の比率で５〜２０重量％のミリスチン酸イソプロピルと配合した（配合物１）。次いで５重量％の１７β−エストラジオールを添加し、十分に混合した。
次いで、上記の配合物の７部を秤量し、１部の硬化剤を添加し、１分間混合した。次いで、最終配合物を２ｍｍのコアーモールドに射出し、次いで８０℃で２分間硬化させた。
活性剤コアをモールドから取り出し、第二のモールドに入れた。次いで、コアの周囲に７部の配合物１及び１部の硬化剤を二段階射出成形することによって外装を形成させた。
得られたリングを放出媒体としての１リットルの水中で３７℃でインビトロでの放出試験に付した。１０重量％のミリスチン酸イソプロピルを含有するリングから１日当たり６０μｇの１７β−エストラジオールの０次の放出速度が得られた。
【００２９】
例４
１０、１５及び２０重量％のミリスチン酸イソプロピルを使用して例１に記載のようにしてリングを製造した。これらのリングを５０日間放出試験に付した。それぞれ８０、１６０及び２４０μｇの０次の放出速度が得られた。２５℃で３か月貯蔵後に、放出は初期の通りであった（図３を参照）。
【００３０】
例５
また、シラスチック４２１０を使用して、正に例３に記載のようにして別のバッチのリングを製造した。図４は、これらのリングの放出試験の結果を示す（初期及び２５℃で３か月貯蔵後）。
【００３１】
例６
５重量％の１７β−エストラジオール及び２．５〜１０重量％のミリスチン酸イソプロピルを使用して例１に記載のようにしてリングを製造した。これらのリングには４．５ｍｍのコア寸法を使用した。これらのリングを放出試験に付し、９０日間にわたり０次の放出速度が観察された（図５を参照）。
【００３２】
例７
１０重量％のミリスチン酸イソプロピルを使用して例１に記載のようにしてシリコーン配合物を製造した（配合物１）。次いで、この配合物の一部に５重量％のミフェプリストンを添加し、４．５ｍｍのモールドを使用してコアを製造した。
次いで、コアの周囲に例１に記載のように配合物１を二段階射出成形することによって外装を形成させた。
上記の操作をシリコーン配合物にミリスチン酸イソプロピルを使用しないで繰返した。
得られたリングを放出媒体としての１リットルの水中で３７℃でインビトロでの放出試験に付した。それぞれ、１日当たり４００μｇ及び１日当たり１００μｇの０次の放出速度が記録された。ミリスチン酸イソプロピルの添加は、０次のプロフィルを維持しながら活性物質の放出速度を４倍増大させる（図６を参照）。
【００３３】
例８
コアの活性物質としてトリメゲストンを使用して、正に例７に記載のようにして第二の組のリングを製造した。これらのリングを放出試験に付した。ミリスチン酸イソプロピルの添加は、０次のプロフィルを維持しながら活性物質の放出速度を５倍増大させる（図７を参照）。
【００３４】
結論
上記の実施例は、脂肪酸エステルが重合体マトリックスの親水性を増大させて、重合体マトリックス中の活性物質の溶解度を増大させ、しかして器具からの活性物質の放出速度を増大させるように働くことを示している。これは、多数の活性分子の持続した治療量を長期間にわたって放出させるのを可能にさせる。
【００３５】
本発明を特に１７β−エストラジオールを参照して説明したが、本発明はその他の活性成分を投与するための腟内薬剤放出器具にも及ぶ。このような器具は、前記したような方法と類似するが、ただし１７β−エストラジオールを所要の活性成分で置き換えた方法によって製造することができる。
従って、他の観点からみれば、本発明は、重合体マトリックス内に活性成分を含む腟内薬剤放出器具であって、該重合体マトリックスが好ましくは２〜２０個の炭素原子を含有する少なくとも１種の脂肪酸エステルをさらに含む腟内薬剤放出器具を提供する。
好適な別の活性成分及びそれらの治療用途を例示の目的でもってのみ以下の表１にリストする。
【００３６】
【表１】
0003806197.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従うミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を含有するリングからの１７β−エストラジオールの放出速度を示すグラフである。
【図２】本発明に従うミリスチン酸イソプロピルを含有する別のリングからの１７β−エストラジオールの放出速度を示すグラフである。
【図３】本発明に従うリングの安定性の試験結果を示すグラフである。
【図４】本発明に従う別のリングの安定性の試験結果を示すグラフである。
【図５】本発明に従う別のリングの放出速度を示すグラフである。
【図６】本発明に従う別のリングからのミフェプリストンの放出速度を示すグラフである。
【図７】本発明に従う別のリングからのトリメゲストンの放出速度を示すグラフである。
【図１】
0003806197.tif 000003
【図２】
0003806197.tif 000004
【図３】
0003806197.tif 000005
【図４】
0003806197.tif 000006
【図５】
0003806197.tif 000007
【図６】
0003806197.tif 000008
【図７】
0003806197.tif 000009