(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003795394.tif 000052
〔式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、低級アルキル又はＨであり；
Ｘは、酸素又は硫黄であり；
ｎは、１又は２であり；
点線の結合は、場合により存在する〕で示される化合物、又は式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0003795394.tif 000053
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、請求項１と同義である〕で示される、請求項１記載の化合物、又は式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩。
【請求項３】
Ｘが酸素であり、ｎが２である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル−エチニル）−安息香酸、
４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸、
４−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸、
（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、
（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、又は
（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが硫黄であり、ｎが２である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸、
４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸、
（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、又は
（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、
である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
0003795394.tif 000054
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、請求項１と同義である〕で示される、請求項１記載の化合物；又は式ＩＢのカルボン酸の薬学的に活性な塩。
【請求項８】
Ｘが酸素であり、ｎが１である、請求項１又は７記載の化合物。
【請求項９】
４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸、又は
（Ｅ）−４−〔２−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イル）−ビニル〕−安息香酸、
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素である式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が、アルカリ又はアンモニウム若しくは置換アンモニウム塩である、請求項１、２又は７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
肺気腫の処置用の薬学的に活性な成分として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１３】
肺気腫の処置用の請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
肺気腫の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、及び肺気腫の処置のための、このようなレチノイン酸受容体アゴニスト、特にレチノイン酸受容体γ選択的アゴニスト（ＲＡＲγ選択的）の使用に関する。
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、ＥＵ及び北アメリカにおいてそれぞれ主要な死因の３位及び４位を占める、罹患率及び死亡率の重大な原因である。ＣＯＰＤは、最大呼気流量の減少を特徴とし、この減少は数ヶ月にわたり変化がなく、かつ連続２年以上持続する。最も重篤な型のＣＯＰＤの患者は、一般に有意な程度の肺気腫を示す。肺気腫は、解剖学的には、終末細気管支に対して遠位の気腔の永続的拡大と定義される。これは、肺の反跳（recoil）の漸進的消失、肺胞の破壊、肺胞表面積とガス交換の低下を特徴とし、このためＦＥＶ１が減少する。これら２つの特色、ガス交換の障害及び呼気流量の減少は、肺気腫の患者がこうむる特徴的な生理的異常である。重篤な肺気腫の患者の主要な症候は、最小身体活動中の息切れである。
【０００３】
肺気腫の最も一般的な原因は、喫煙であるが、他の潜在的環境毒も寄与しうる。これらの種々の傷害因子が、防御機構を超える活性プロテアーゼ及びフリーラジカルオキシダントの放出を含む、肺における破壊過程を活性化する。プロテアーゼ／アンチ−プロテアーゼレベルの不均衡により、エラスチンマトリックスの破壊、弾性反跳の消失、組織損傷及び肺機能の持続低下が起こる。傷害因子の除去（即ち、禁煙）は、損傷の速度を落とすが、損傷した肺胞構造は修復せず、そして肺機能は回復しない。
【０００４】
レチノイン酸は、細胞外マトリックス代謝及び正常な上皮の分化の両方を変性させる能力を有する、細胞挙動の多機能性モジュレーターである。肺において、レチノイン酸は、時間的及び空間的に選択的に発現される特定のレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用することによって、肺分化の種々の局面を調節することが証明されている。ＲＡＲβとＲＡＲγの協調活性化は、肺分岐及び肺胞化／中隔化に関連している。肺胞中隔化の間に、レチノイン酸貯蔵顆粒が、肺胞壁を取り囲む線維芽細胞間葉において増大し、そして肺におけるＲＡＲγ発現が、ピークに達する。これらのレチニル−エステル貯蔵の涸渇は、新しいエラスチンマトリックスの沈着及び中隔化と平行する。この概念を裏付けるため、Massaroら, Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310は、レチノイン酸の出生後投与が、ラットにおける肺胞の数を増加させることを証明した。更には、成長中のラット肺におけるＣＲＢＰ及びＲＡＲβ  ｍＲＮＡの発現、及びこれに続く肺胞中隔化を防止するデキサメタゾンの能力が、全ｔｒａｎｓレチノイン酸により排除された。
【０００５】
最近の研究では、全ｔｒａｎｓレチノイン酸が、肺気腫Ｄの動物モデルにおいて、新しい肺胞の形成を誘導して、弾性反跳を正常近くまで復帰させられることが証明された。Massaroら, Nature Medicine, 1997, 3, 675。しかし、こういったことが起こる機構は不明なままである。
【０００６】
レチノイドは、天然及び合成化合物を含む、構造的にビタミンＡに関連した化合物の分類である。いくつかのレチノイド系が、皮膚科学的及び腫瘍学的疾患の治療において臨床的に有用であることが見い出されている。レチノイン酸及びそれの他の天然のレチノイド類似体（９−ｃｉｓレチノイン酸、全ｔｒａｎｓ３，４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸及びレチノール）は、広範な炎症性、免疫性及び構造性細胞の構造及び機能を調節する、多面発現性調節化合物である。これらは、肺における上皮細胞増殖、分化及び形態形成の重要な調節物質である。レチノイドは、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属するリガンド誘導性転写因子である、一連のホルモン核内受容体を介して生物学的作用を発揮する。レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）及びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の２つのファミリー（それぞれ３つの別個のサブタイプ（α、β及びγ）よりなる）に分類される。ＲＡＲ遺伝子ファミリーの各サブタイプは、２つの主要なＲＮＡ転写配列の差次的スプライシングから生じる可変数のアイソフォームをコードする。全ｔｒａｎｓレチノイン酸は、レチノイン酸受容体に対する生理学的ホルモンであり、そして３つ全てのＲＡＲサブタイプにはほぼ同等な親和性で結合するが、９−ｃｉｓレチノイン酸が天然のリガンドであるＲＸＲ受容体には結合しない。
【０００７】
多くの非肺組織において、レチノイドは、抗炎症作用を持ち、上皮細胞分化の進行を改変し、そしてストローマ細胞のマトリックス産生を阻害する。これらの性質によって、乾癬、ざ瘡、及び肥厚性皮膚瘢痕のような皮膚科学的障害に対する局所性及び全身性レチノイド治療薬が開発されている。他の用途としては、急性前骨髄球白血病、腺癌及び扁平上皮癌、並びに肝線維症の抑制を含む。癌以外のレチノイドの治療用途における限界は、天然レチノイド、全ｔｒａｎｓレチノイン酸及び９−ｃｉｓレチノイン酸で観察される相対毒性に由来する。これらの天然リガンドは、非選択的であり、よって体中で多面発現性作用を持つが、そのような作用はしばしば毒性である。最近、ＲＡＲ若しくはＲＸＲ受容体又は分類内の特定のサブタイプ（α、β、γ）とで選択的又は特異的に相互作用する種々のレチノイドが記載されている。
【０００８】
よって本発明のレチノイドは更に、上皮病変、例えば、ざ瘡及び乾癬、光及び加齢で損傷した皮膚を伴う皮膚科学的障害の治療及び予防のため；更には、例えば手術創のような切創、火傷により引き起こされる創傷及び皮膚外傷により引き起こされる他の創傷の創傷治癒の促進のため；並びに悪性及び前悪性上皮病変、口腔内粘膜、舌、喉頭、食道、膀胱、子宮頸及び結腸の腫瘍及び前癌性変化の治療及び予防のために使用することができる。
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化４】
0003795394.tif 000002
【００１１】
〔式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキルであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、低級アルキル又はＨであり；
Ｘは、酸素又は硫黄であり；
ｎは、１又は２であり；
点線の結合は、場合により存在する〕で示される新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、及び式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩を提供する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、即ち、５−（ＲＳ）として、又は５−（Ｓ）若しくは５−（Ｒ）異性体として純粋なエナンチオマー型で存在することができる。
【００１３】
点線の結合が存在するとき、三重結合を意味し、点線の結合が存在しないときは二重結合を意味する。「点線の結合」が存在しない場合、この二重結合は、「Ｅ」又は「Ｚ」立体配置であってよい。「Ｅ」及び「Ｚ」という用語は、Pure and Applied Chem. 1976, 54, 12に定義されるように、本明細書において使用される。
【００１４】
「低級アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミル及び３−ペンチルのような、１〜５個の炭素原子を含む直鎖又は分岐のアルキル基を意味する。
【００１５】
Ｒ1が水素である式Ｉの化合物は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩、並びにトリメチルアンモニウム塩のようなアンモニウム又は置換アンモニウム塩のような、薬学的に許容しうる塩基との塩を形成するが、これらは、本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＡ：
【００１７】
【化５】
0003795394.tif 000003
【００１８】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及び点線の結合は、上記と同義である〕で示される化合物、及び式ＩＡのカルボン酸の薬学的に活性な塩である。
【００１９】
式ＩＡの特に好ましい化合物は、Ｘが酸素であり、ｎが２である化合物、特に下記化合物である：
Ａ  ４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル−エチニル）−安息香酸
Ｂ  ４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸
Ｃ  ４−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸
Ｄ  （Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸
Ｅ  （Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸
Ｆ  （Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸。
【００２０】
更に別の特に好ましいものは、Ｘが硫黄であり、ｎが２である式ＩＡの化合物、特に下記化合物である：
Ｇ  ４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸
Ｈ  ４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸
Ｉ  （Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸
Ｊ  （Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸。
【００２１】
更に別の好ましい群の化合物は、式ＩＢ：
【００２２】
【化６】
0003795394.tif 000004
【００２３】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及び点線の結合は、上記と同義である〕で示される化合物、及び式ＩＢのカルボン酸の薬学的に活性な塩である。
【００２４】
特に好ましい式ＩＢの化合物は、ｎが１であり、Ｘが酸素であるもの、例えば、下記化合物である：
Ｋ  ４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸
Ｌ  （Ｅ）−４−〔２−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イル）−ビニル〕−安息香酸。
【００２５】
本発明の化合物は、当該分野において公知の方法で調製することができる。ｎが２であり、点線の結合が存在する式ＩＡの化合物は、スキーム１に示す方法により調製することができる。
【００２６】
【化７】
0003795394.tif 000005
【００２７】
〔ここで、記号は、上記と同義であり、Ｈａｌは、ヨウ素、臭素又は塩素のようなハロゲンである〕。
【００２８】
反応工程１ａ：
ジヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−又はジヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−オン（１）を、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムとでウィッティッヒ反応に付して、酸加水分解後、アルデヒド（２）を生成させるが、この反応は、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、約−７８°〜０℃の温度で実施する。
【００２９】
反応工程１ｂ：
次にこのカルバルデヒドを、適切なアルキルハロゲン化物、好ましくはアルキルヨウ化物により、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのような塩基の存在下で、極性溶媒、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノール中でアルキル化して（３）を得る。Ｏ−アルキル化副産物は、所望であれば、分離及び再利用することができる。
【００３０】
反応工程１ｃ：
アルキル化カルバルデヒド（３）の還元を、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより実施する。この還元により得られる第１級アルコール（４）を、工程１ｄに付す。
【００３１】
反応工程１ｄ：
このエーテル化は、好ましくは、例えば水素化ナトリウムのような強塩基による、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での脱プロトン化、及びこれに続くアルキルハロゲン化物、好ましくはアルキルヨウ化物によるアルキル化によって実施する。
【００３２】
反応工程１ｅ、１ｆ及び１ｇ：
ハロゲン化テトラヒドロ−オキセピン又は−チエピン（５）を、ピペリジン又はトリエチルアミンのような塩基並びに触媒量のＣｕＩ、トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）又はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下で、トリメチルシリルアセチレンと結合させて、エチニル化誘導体（６）を生成する（反応工程１ｅ）。
【００３３】
メタノール中の触媒量のナトリウムメチラートにより脱シリル化して化合物（７）を得た（反応工程１ｆ）後、第二ソノガシラ（Sonogashira）カップリングによって、トリエチルアミンのような塩基並びに触媒量のヨウ化銅、トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下で、アルキル−４−ヨード−ベンゾアートを結合させて、ｎが２である化合物ＩＡを得る。
【００３４】
反応工程１ｈ：
代替の便法では、ハロゲン化テトラヒドロ−オキセピン及び−チエピン（５）を、それぞれ反応工程１ｅに記載されるように、ＣｕＩ、トリフェニルホスフィン及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下で、（４−エチニル）安息香酸アルキルと直接反応させて、化合物ＩＡを得ることができる。しかしＨａｌがＢｒであるならば、収量が十分なのは硫黄系列のみである。
【００３５】
点線の結合が存在しない式ＩＡの化合物は、スキーム２に示す方法により調製することができる。
【００３６】
【化８】
0003795394.tif 000006
【００３７】
〔ここで、記号は、上記と同義である〕。
【００３８】
反応工程２ａ
その後、ハロゲン化テトラヒドロ−オキセピン又は−チエピン（５）それぞれを、ブチルリチウム及びジメチルホルムアミドと−７８℃で反応させて、塩化アンモニウムでの処理後、所望のアルデヒド（８）を得る。
【００３９】
反応工程２ｂ
次に、アルデヒド（８）を、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での、適切なベンジルホスホナートとのウィッティッヒ−ホルナー（Wittig-Horner）反応を介して更に合成して、ｔｒａｎｓ−オレフィン（９）を得る。
【００４０】
ｎが１又は２である式ＩＢの化合物は、反応スキーム３及び４に示す方法により調製することができる。
【００４１】
【化９】
0003795394.tif 000007
【００４２】
〔ここで、記号は、上記と同義である〕。
【００４３】
【化１０】
0003795394.tif 000008
【００４４】
〔ここで、記号は、上記と同義である〕。
【００４５】
式ＩＡの化合物は、それぞれ市販のｍ−ブロモ−フェノール及びｍ−ブロモ−チオフェノールから容易に入手可能なメタ−ハロゲン化化合物（１）から出発して調製することができるが；式ＩＢの化合物は、ハロゲン化されていない化合物（１０）（それぞれフェノール及びチオフェノールから出発して調製）から出発して調製するが、これを後の段階で従来のハロゲン化法により官能化する（反応工程３ｄを参照のこと）。式ＩＡ及びＩＢの化合物中でＲ3＝Ｈであるならば、第１級ヒドロキシ基は、合成の間中、例えばアセタートとして適切に保護しなければならない。最後に、式ＩＡ及びＩＢの化合物のエステル基ＣＯＯＲ1は、標準条件により、例えば、ＴＨＦ／エタノール／アセトン中の水素化ナトリウムで、遊離酸に加水分解することができる。
【００４６】
別の態様において、本発明は、肺気腫及び関連肺疾患を処置するための、全身性投与が好ましい送達様式である、ＲＡＲ選択的アゴニストの使用に関する。よって本発明は、全身性投与が好ましい送達様式である、ＲＡＲ選択的アゴニストでの哺乳動物の処置による、肺気腫及び関連肺疾患の処置方法に関する。
【００４７】
「治療上有効な量」とは、疾患の治療又は予防のために哺乳動物に投与するとき、疾患のこのような治療又は予防を成し遂げるのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに処置すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００４８】
化合物のＲＡＲγアゴニスト選択性は、C. Apfelら, Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89:7129-7133 (1992)；M. Tengら, J. Med. Chem., 40:2445-2451 (1997)；及びＰＣＴ公開WO 96/30009に記載されているような、当業者には公知の通常的なリガンド結合アッセイによって測定することができる。
【００４９】
本明細書に開示されるＲＡＲアゴニストの使用は、損傷肺胞の修復及び新しい肺胞の中隔化の促進のため、特に肺気腫の処置のために使用することができる。ＲＡＲアゴニスト、特にＲＡＲγ選択的アゴニストによる処置は、肺胞マトリックスの修復及び中隔化を促進するのに有用である。このため、本明細書に開示される方法は、肺気腫のような疾患の処置に有用である。
【００５０】
典型的には、用量は、１日当たり約０．０１〜１．０mg/kg体重の範囲、好ましくは１日当たり約０．０５〜約０．５mg/kg体重の範囲であろう。
【００５１】
特に、肺気腫を処置するのに要するＲＡＲ選択的アゴニストの用量は、症状の重篤度に依存する。この用量は、通常の薬剤組成物として、最も有効な結果を達成するために必要に応じて、単回投与により、多回投与により、又は制御放出を介して送達することができる。投薬は、医学的に指示される限り続き、それは、疾患の重篤度に応じて数週間から数ヶ月の範囲であろう。
【００５２】
典型的には、薬学的に許容しうる担体又は希釈剤中の、式ＩのＲＡＲアゴニストの塩のような、薬学的に許容しうる組成物が投与される。本発明に関連して、薬学的に許容しうる塩は、ヒト患者への投与に適用可能な、レチノイドアゴニストの分野において公知の任意の化学的に適切な塩を含む。当該分野において公知の従来の塩の例は、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム及びアルキルアンモニウム塩を含む。
【００５３】
代表的な送達様式は、経口、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、直腸内、バッカル（舌下を含む）、経皮、肺及び鼻内を含む。肺投与の１つの方法は、ＲＡＲアゴニストの水溶液のエーロゾル化を伴う。エーロゾル化組成物は、逆ミセル又はリポソーム中にパッケージングされた化合物を含んでよい。典型的な肺及び呼吸器送達システムが、米国特許第5,607,915号、5,238,683号、5,292,499号、及び5,364,615号に記載されている。
【００５４】
本発明の処置方法はまた、更に別の活性成分との同時又は逐次に組合せたＲＡＲアゴニストの全身性投与を含む。
【００５５】
ＲＡＲアゴニストは、典型的には、薬学的に許容しうる非毒性担体と混合した医薬組成物として投与される。上述のように、このような組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）投与のために、特に液剤又は懸濁剤の剤形で；経口又はバッカル投与のために、特に錠剤又はカプセル剤の剤形で；鼻内投与のために、特に粉剤、点鼻液又はエーロゾルの剤形で；そして直腸内又は経皮投与のために調製することができる。任意の通常の担体物質を利用することができる。担体物質は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどのような、任意の有機又は無機担体物質であってよい。
【００５６】
非経口投与用の液体処方物は、賦形剤として、滅菌水又は食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含んでよい。これらは、約４〜約６のｐＨ範囲にあるわずかに酸性の緩衝液を用いてよい。適切な緩衝液は、約５mM〜約５０mMの範囲の濃度で、酢酸塩、アスコルビン酸塩及びクエン酸塩を含む。経口投与のため、本処方物は、胆汁酸塩又はアシルカルニチンの添加により強化することができる。
【００５７】
鼻内投与用の処方物は、固体であって、かつ賦形剤、例えば、乳糖又はデキストランを含んでもよいか、あるいは点鼻液又は計量スプレーの剤形で使用するために水性又は油状溶液であってもよい。特定の鼻用処方物は、通常のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）に適したドライパウダー、噴霧化に適した液剤又は懸濁剤、及び計量吸入器（ＭＤＩ）中での使用に適した噴射剤処方物を含む。バッカル投与には、典型的な賦形剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゲル化しておいたデンプンなどを含む。
【００５８】
鼻内投与用に処方する場合、鼻粘膜を通過する吸収は、約０．２〜１５重量パーセントの範囲、好ましくは約０．５〜４重量パーセントの範囲、最も好ましくは約２重量パーセントの量の、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどのような界面活性酸により強化することができる。
【００５９】
経口投与用の固体剤型は、錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、サシェ剤、粉剤、顆粒剤などを含む。各錠剤、丸剤又はサシェ剤は、約１〜約５０mg、好ましくは５〜約１０mgの式ＩのＲＡＲアゴニストを含んでよい。好ましい固体経口投与剤型は、錠剤、２ピース式の硬質シェルのカプセル剤及び軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を含む。ＳＥＧカプセル剤は、他の２つの剤型にまさる際立つ利点を提供するため、特に重要である（Seager, H.,「Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems」; Pharmaceutical Technology, 9, (1985)を参照のこと）。ＳＥＧカプセル剤を使用することの利点の幾つかは、ａ）薬物が、カプセルに正確に分配できる液体に溶解又は分散されるため、用量含量の均一性が、ＳＥＧカプセル剤中で最適化されること、ｂ）薬物が、水混和性又は油状の液体に溶解、可溶化又は分散されており、よって体内で放出されると、溶液が溶解するか、又は乳化されることにより高表面積の薬物分散液が生成するため、ＳＥＧカプセル剤として処方される薬物は、良好な生物学的利用能を示すこと、及びｃ）長期貯蔵中の酸化に感受性の薬物の分解が、ドライシェルのため防止されることである。
【００６０】
長期にわたる、例えば、１週間〜１年の被験者への本発明の化合物の送達は、所望の放出期間に十分な活性成分を含む制御放出システムの単回投与により達成されよう。一体式又はリザーバー型マイクロカプセル、デポインプラント、浸透圧ポンプ、小胞、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置及び代替注射用投与剤形のような、種々の制御放出をこの目的のために利用することができる。活性成分の送達が望まれる部位への局在は、幾つかの制御放出装置の追加的特色であり、そしてこのことは、ある種の障害の処置において有利であることがわかる。
【００６１】
以下は、エラスチン介在性マトリックス修復及び肺胞中隔化を促進するために、本明細書に記載されるＲＡＲ選択的アゴニストを使用するための、代表的な医薬処方物である。
【００６２】
以下の製剤及び実施例は、当業者が、より明白に本発明を理解し、これを実施できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。
【００６３】
錠剤の処方
以下の成分を完全に混合して、打錠してシングルスコアの錠剤（single-scored tablets）とした。
【００６４】
【表１】
0003795394.tif 000009
【００６５】
カプセル剤の処方
以下の成分を完全に混合して、硬質シェルゼラチンカプセルに充填した。
【００６６】
【表２】
0003795394.tif 000010
【００６７】
懸濁剤の処方
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【００６８】
【表３】
0003795394.tif 000011
【００６９】
注射剤の処方
以下の成分を混合して、注射用処方物を生成した。
【００７０】
【表４】
0003795394.tif 000012
【００７１】
鼻用処方
以下の成分を混合して、鼻内投与用の懸濁剤を生成した。
【００７２】
【表５】
0003795394.tif 000013
【００７３】
以下の実施例において調製される化合物は、ラセミ混合物として調製されている。しかしこのラセミ混合物は、十分に確立した方法により、例えば、それぞれ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピニル−メタノール又は２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピニル−メタノールの段階で、容易に各エナンチオマーに分割することができる。このような方法は、キラルなカラム、例えばキラルなNUCLEOSILカラムでのＨＰＬＣによる分離；又はキラルな酸、例えばモッシャー酸（Mosher's acid）による誘導体化、従来法による対応するジアステレオマーの分離、及びこれに続くエステルの還元的若しくは加水分解的開裂による分離を含む。
【００７４】
実施例１
１．１．４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製
【００７５】
【化１１】
0003795394.tif 000014
【００７６】
ａ〕８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１４．２７ｇ（１．６当量）を無水ＴＨＦ  ５０mlに懸濁し、１．６M  ｎ−ブチルリチウム（１．５５当量、ヘキサン中）２５．２mlをシリンジにより−１０℃及び−５℃の温度で加えて脱プロトン化した。得られた赤色のイリド溶液を−７５℃に冷却し、無水ＴＨＦ  １３mlに溶解した８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−オン６．２０ｇ（２６．０mmol）で処理した。次に混合物を−７８℃で０．２時間、室温で１時間保持し、クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製した。このようにして、８−ブロモ−５−メトキシメチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン５．８５ｇをＥ／Ｚ混合体として得て、それを下記のように加水分解した。
このエノールエーテル（２１．７mmol）をＴＨＦ  ３０mlに溶解し、次に３５％ＨＣｌＯ4  ３１．５mlで処理した。１６時間撹拌した後、得られた混合物を氷冷水とジエチルエーテルとに分配した。有機層をＮａ2ＣＯ3（ｐＨ約１０）及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物４．６３ｇを無色の油状物として得た（ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）により純度９６％）。
【００７７】
ｂ〕８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド２．５９ｇ（１０．２mmol）を無水tert−ブタノール２５mlに溶解した。カリウムtert−ブチラート２．２８ｇ（２当量）を０℃で加え、続いて０．３時間後にヨウ化メチル１．５８ml（２．５当量）を加えた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）が出発材料の消滅を示すまで、撹拌を室温で続けた。次に反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９７／３）により、標記化合物１．８５ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９８％）。
【００７８】
ｃ〕（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−イル）−メタノール
８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド２０．６ｇ（７６．５mmol）を無水エタノール１００mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4  ２．８９６ｇ（１モル当量）を数回に分けて加え、反応を０℃で０．５時間、室温で０．５時間進行させた。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。このようにして、標記化合物２１．５ｇを、次の工程に十分な純度の無色の油状物として得た。
【００７９】
ｄ〕８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン
上記で得られた第１級アルコール（約７６．５mmol）を無水ＤＭＦ  １００mlに溶解し、ＮａＨ２．４０ｇ（鉱油中約５０％、約１．３当量）により−１０℃で処理した。脱プロトン化を室温で進行させた。水素の発生が停止したら、混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル６．２４ml（１．３当量）で処理し、次に０℃で０．２時間、室温で０．７５時間保持した（ＮａＩの白色の沈殿物が形成された）。冷水で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相をＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをＳｉＯ2上でろ過して精製し（ヘキサン／酢酸エチル９５／５）、標記生成物２２．５ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６．５％）。
【００８０】
ｅ〕（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−トリメチルシラン
ピペリジン５０mlに溶解した８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン２２．５ｇ（＜７６．５mmol）に、ＣｕＩ  ２９１mg（０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）４０１mg（０．０２当量）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ  ８８４mg（０．０１当量）を連続して加えた。８０℃に加熱した後、ピペリジン２５ml中のトリメチルシリルアセチレン２６．５ml（２．５当量）の溶液を、滴下漏斗を介して１時間以内に加えた。ＧＣ分析が、６％の出発物質が依然として残留していることを示したので、追加のトリメチルシリルアセチレン３mlを２回に分けて加えた。冷却した後、反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を希ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化合物２６．３ｇを、次の工程に十分な純度の黄色を帯びた油状物として得た（ＧＣにより純度９１％）。
【００８１】
ｆ〕８−エチニル−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン
ナトリウムの小片を無水メタノール１００mlに溶解した。ナトリウムメチラート溶液を、上記で調製した５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−トリメチルシラン２６．３ｇ（＜７６mmol）に０℃で一度に加え、次に室温で０．７５時間保持した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）により、標記化合物１５．５０ｇを淡い黄色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６．５％）。
【００８２】
ｇ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ  １６５mlに、メチル４−ヨード−ベンゾアート２０．９６ｇ（１．２５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２．２９ｇ（０．０４当量）、ＣｕＩ  １．８６ｇ（０．１２当量）及びトリエチルアミン２７．９ml（２．５当量）を連続して溶解した。無水ＤＭＦ  ６０mlに溶解した上記で調製した８−エチニル−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン１４．６７ｇ（６３．７mmol）を、滴下漏斗を介して０．７５時間以内に加え、０．２５時間後、反応混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注いで反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９１／９）により、同じ溶媒混合物から結晶化した後、標記化合物１９．５ｇを融点１１１．５〜１１２．５℃の白色の結晶として得た。
【００８３】
ｈ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸
４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕−オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル２０．０６ｇ（５５．０４mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１）１００mlに溶解し、水５０mlに溶解したＮａＯＨ  ８．８１ｇ（４当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で４２時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／２５％ＨＣｌ  ６０ml上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、標記生成物１８．９０ｇを融点２０５〜２０６℃の淡い黄色の結晶として得た。
【００８４】
【表６】
0003795394.tif 000015
【００８５】
１．２．４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製
【００８６】
【化１２】
0003795394.tif 000016
【００８７】
本化合物は、実施例１．１と同様にして調製したが、工程ｄ〕でヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。融点１７０〜１７１℃の白色の結晶を得た。
【００８８】
【表７】
0003795394.tif 000017
【００８９】
ｌ．３．４−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製
【００９０】
【化１３】
0003795394.tif 000018
【００９１】
本化合物は、実施例１．１と同様にして調製したが、工程ｄ〕でヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを使用した。融点１４８〜１４９℃の淡黄灰白色の結晶を得た。
【００９２】
【表８】
0003795394.tif 000019
【００９３】
実施例２
２．１．４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製
【００９４】
【化１４】
0003795394.tif 000020
【００９５】
ａ〕５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド（実施例１、工程ａ）参照）０．５５ｇ（２．１８mmol）を無水ＴＨＦ  ５ml及び無水tert−ブタノール１mlに溶解した。カリウムtert−ブチラート０．４９０ｇ（２当量）を０℃で加え、続いて０．１時間後に臭化アリル０．５５２ml（３当量）を加えた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）が出発材料の消滅を示すまで、撹拌を同じ温度で続けた。次に反応混合物をクラッシュアイス／ＮＨ4Ｃｌ溶液上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化合物０．２４４ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９８％）。
【００９６】
ｂ〕（５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−イル）−メタノール
５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カルバルデヒド０．２１６ｇ（０．７３２mmol）を無水エタノール７mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4  ０．０２８ｇ（１モル当量）を一度に加え、反応を０℃で０．５時間進行させた。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して、標記化合物０．２３０ｇを、次の工程に十分な純度の無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６％）。
【００９７】
ｃ〕（８−ブロモ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−イル）−メタノール
上記で調製した（５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−イル）−メタノール０．２３０ｇを酢酸エチル１０mlに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ  ０．２０ｇ上、室温及び１．０１×１０5  ＰａのＨ2で０．５時間水素化した。反応の進行を、臭素の還元的な除去を避けるため、注意深く見守った。セライトパッド上でろ過した後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル８／２）により、標記化合物０．１９１ｇを無色の油状物として得た（ＧＣ純度９１％）。
【００９８】
原則として本中間体は、アルキル化のためにヨウ化プロピルを使用し、実施例１、工程ｂ〕に記載されたようして調製することもできる。しかし、収率は、目立って低い。
【００９９】
ｄ〕８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン
（８−ブロモ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−イル）−メタノール０．１９１ｇ（０．６３８mmol）を無水ＤＭＦ  ３mlに溶解し、ＮａＨ０．０６１ｇ（鉱油中約５０％、約２当量）により０℃で処理した。脱プロトン化を室温で０．２時間進行させた。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０７９ml（２当量）で処理し、次に室温で１時間保持した。冷水で加水分解し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）で精製し、標記化合物０．１７９ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９３％）。
【０１００】
ｅ〕５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−カルバルデヒド
８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン０．１７９ｇ（０．５７１mmol）を無水ＴＨＦ５  mlに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ、ヘキサン）０．４４７mlをゆっくりと加え、温度を０．２時間維持した。無水ＤＭＦ  ０．１４１ml（３．２当量）をシリンジを介して導入し、撹拌を０．２５時間続けた。室温に暖め、クラッシュアイス／ＮＨ4Ｃｌ溶液上に注ぎ、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物０．１８ｇを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製し、標記化合物０．１２５ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９８％）。
【０１０１】
ｆ〕（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸エチルエステル
ＮａＨ（鉱油中５０％）０．０４８ｇを無水ＤＭＦ  ３mlに懸濁した。４−（ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸エチルエステル０．２７ｇを０℃で加えた。Ｈ2生成が停止するまで混合物を室温で撹拌した。−１０℃に冷却した後、ＤＭＦ  ２mlに溶解した５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−カルバルデヒド０．１１９ｇ（０．４５４mmol）を加え、−１０℃で０．２時間、室温で１時間反応させた。次に混合物をクラッシュアイス／ＮＨ4Ｃｌ溶液上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製して、純粋な無色の標記化合物０．０８８ｇを最終的に得ると、それは自然に凝固した。
【０１０２】
ｇ〕４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸
（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕−オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸エチルエステル０．０８１ｇ（０．１９８mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１）１mlに溶解し、３N  ＮａＯＨ０．３３ml（５当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で２０時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／希釈ＨＣｌ上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、標記生成物０．４６ｇを融点１５７〜１５９℃の白色の結晶として得た。
【０１０３】
【表９】
0003795394.tif 000021
【０１０４】
２．２．（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製
【０１０５】
【化１５】
0003795394.tif 000022
【０１０６】
本化合物は、実施例２．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕でプロピル類似体の代わりに８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンを使用した。融点１９４〜９６℃の無色の結晶を得た。
【０１０７】
【表１０】
0003795394.tif 000023
【０１０８】
２．３．（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製
【０１０９】
【化１６】
0003795394.tif 000024
【０１１０】
本化合物は、実施例２．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕で８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンの代わりに８−ブロモ−５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンを使用した。融点１６４〜６５℃の無色の結晶を得た。
【０１１１】
【表１１】
0003795394.tif 000025
【０１１２】
２．４．（Ｅ）−４−〔２−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製
【０１１３】
【化１７】
0003795394.tif 000026
【０１１４】
本化合物は、実施例２．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕で８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンの代わりに６−ブロモ−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマンを使用した。合成は実施例５、ｄ〕に記載されている。融点２０９〜２１０℃の黄色を帯びた結晶を得た。
【０１１５】
【表１２】
0003795394.tif 000027
【０１１６】
実施例３
３．１．４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製
【０１１７】
【化１８】
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【０１１８】
ａ〕８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−カルバルデヒド
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１６．６８ｇ（１．６当量）を無水ＴＨＦ  ７５mlに懸濁し、１．６M  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン、１．５５当量）２９．５mlをシリンジにより−１５℃〜−５℃で加えて脱プロトン化した。得られた赤色のイリド溶液を−７５℃に冷却し、無水ＴＨＦ  １５mlに溶解した８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−オン７．８２ｇ（３０．４mmol）で処理した。次に混合物を−７８℃で０．３時間、室温で１．２５時間保持した。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製し、それにより、８−ブロモ−５−メトキシメチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン７．３９ｇをＥ／Ｚ混合体として得て、それを下記のように加水分解した。
【０１１９】
このエノールエーテル（２５．８mmol）をＴＨＦ  ３７mlに溶解し、次に３５％ＨＣｌＯ4  ３７mlで処理した。室温で１６時間撹拌した後、得られた混合物を氷冷水とジエチルエーテルとに分配し、有機層をＮａ2ＣＯ2（ｐＨ約１０）及び水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製して、標記化合物６．３３ｇを無色の油状物として最終的に得た（ＧＣによる純度９８％）。
【０１２０】
【表１３】
0003795394.tif 000029
【０１２１】
ｂ〕８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−カルバルデヒド
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−カルバルデヒド１．００ｇ（３．６９mmol）を無水ＴＨＦ／無水tert−ブタノール（１０／１）８mlに溶解した。カリウムtert−ブチラート０．８２８ｇ（２当量）を０℃で加え、続いて０．２５時間後にヨウ化メチル０．５７５ml（２．５当量）を加えた。撹拌を室温で５時間続けた。次に反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）により、標記化合物０．６３６ｇを無色の油状物として得た。
【０１２２】
ｃ〕（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−イル）−メタノール
８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−カルバルデヒド６３６mg（２．２３mmol）を無水エタノール１５mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4  ８４．４mg（１モル当量）を加え、反応を室温で２時間進行させた。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物６２８mgを白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程に使用した（ＧＣによる純度９３．５％）。
【０１２３】
ｄ〕８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン
（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−イル）−メタノール６２８mg（２．１９mmol）を無水ＤＭＦ  １２mlに溶解し、ＮａＨ２１０mg（鉱油中約５０％、約２当量）により０℃で処理した。脱プロトン化を０℃で１時間進行させた。次に得られた対応するナトリウムアルコキシドの溶液をヨウ化メチル０．２０４ml（１．５当量）で処理し、室温で２時間保持した。冷水で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをＳｉＯ2（ヘキサン／酢酸エチル９６／４）上でろ過して精製し、標記化合物５７６mgを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９５％）。
【０１２４】
【表１４】
0003795394.tif 000030
【０１２５】
ｅ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
ピペリジン２．９mlに溶解した８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン４７８mg（１．５９mmol）に、ＣｕＩ  ４．８mg（０．０２当量）、Ｐｈ3Ｐ  ７．０mg（０．０２当量）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ  ２４．１mg（０．０１当量）を連続して加えた。８０℃で加熱した後、ピペリジン２．８ml中の４−エチニル−安息香酸メチルエステル５０８mg（２当量）の溶液を滴下漏斗により２時間以内に加え、次にこの温度で更に３時間保持した。冷却した後、反応混合物をクラッシュアイス／希釈ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化合物２７０mgを無色の油状物として得た。
【０１２６】
【表１５】
0003795394.tif 000031
【０１２７】
ｆ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸
４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル３１６mg（０．８３mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１）８mlに溶解し、３N  ＮａＯＨ１．３８ml（５当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で１８時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ヘキサン／酢酸エチルから残留物を結晶化させて、標記生成物２８２mgを融点１８２〜１８３℃の白色の結晶として得た。
【０１２８】
【表１６】
0003795394.tif 000032
【０１２９】
３．２．４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製
【０１３０】
【化１９】
0003795394.tif 000033
【０１３１】
本化合物は、実施例３．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕で５−メトキシメチル誘導体の代わりに８−ブロモ−５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピンを使用した。融点１５４〜１５５℃の白色の結晶を得た。
【０１３２】
【表１７】
0003795394.tif 000034
【０１３３】
実施例４
４．１．（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製
【０１３４】
【化２０】
0003795394.tif 000035
【０１３５】
ａ〕８−ブロモ−５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン
（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−イル）−メタノール（実施例３．１．ｃ〕）９１７mg（３．１９mmol）を無水ＤＭＦ  １７mlに溶解し、ＮａＨ３０９mg（鉱油中約５０％、約２当量）により０℃で処理した。脱プロトン化を０℃で０．２５時間進行させた。次に得られた対応するナトリウムアルコキシドの溶液をヨウ化エチル０．３８９ml（１．５当量）で処理し、室温で１時間保持した。冷水で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをＳｉＯ2（ヘキサン／酢酸エチル９５／５）上でろ過して精製し、標記化合物９６６mgを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９８％）。
【０１３６】
ｂ〕５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−カルバルデヒド
８−ブロモ−５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン４３１mg（１．３７mmol）を無水ＴＨＦ  ３．５mlに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ、ヘキサン）０．９７mlをゆっくりと加え、温度を０．３時間維持した。無水ＤＭＦ  ０．３１６ml（３当量）を、シリンジを介して導入し、撹拌を−７８℃で０．１時間続けた。反応混合物を室温に暖め、クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び溶媒を蒸発させた後、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製し、標記化合物０．３３９ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９９％）。
【０１３７】
ｃ〕（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル
ＮａＨ８５mg（約１．４当量、鉱油中５０％）を無水ＤＭＦ  １．９ml中の４−（ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸エチルエステル５３４mg（１．４当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間、室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＤＭＦ  １mlに溶解した５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−カルバルデヒド３３６mg（１．２７mmol）を加え、室温で２時間反応させた。次に混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製して、純粋な無色の標記化合物４０９mgを得た。
【０１３８】
ｄ〕（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸
（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕−チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエステル４０６mg（０．９９mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１  ４mlに溶解し、３N  ＮａＯＨ１．３２ml（４当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で１８時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／希釈ＨＣｌ上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（８／２）から残留物を結晶化させて、標記化合物３３７mgを融点１８６〜１８７℃の白色の結晶として得た。
【０１３９】
【表１８】
0003795394.tif 000036
【０１４０】
４．２．（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製
【０１４１】
【化２１】
0003795394.tif 000037
【０１４２】
本化合物は実施例４．１と同様にして調製し、融点１６９〜１７０℃の白色の結晶を得たが、工程ｃ〕において、５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−カルバルデヒドの代わりに５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−カルバルデヒドを使用した。前者は実施例２．１．、ａ〕〜ｄ〕と同様にして調製したが、オキサ類似体の代わりに８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−オンにより全ての反応シーケンスを開始した。融点１６９〜１７０℃の白色の結晶を得た。
【０１４３】
【表１９】
0003795394.tif 000038
【０１４４】
実施例５
５．１．４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸の調製
【０１４５】
【化２２】
0003795394.tif 000039
【０１４６】
ａ〕４−メチル−クロマン−４−カルバルデヒド
クロマン−４−カルバルデヒド５．２８ｇ（３２．５５mmol）を無水ＴＨＦ／無水tert−ブタノール（５／１）１００mlに溶解した。カリウムtert−ブチラート７．３１ｇ（２当量）を−１０℃で加え、続いて０．２５時間後にヨウ化メチル４．０５ml（２．０当量）を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。次に反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９／１）により、標記化合物４．２９ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６．５％）。
【０１４７】
【表２０】
0003795394.tif 000040
【０１４８】
ｂ〕（４−メチル−クロマン−４−イル）−メタノール
４−メチル−クロマン−４−カルバルデヒド４．２９ｇ（２４．３mmol）を無水エタノール１６０mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4  ０．９２１ｇ（１モル当量）を数回に分けて加え、反応を室温で１６時間続けた。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び溶媒を除去した後、標記化合物４．４１ｇを、次の工程に十分な純度の淡い黄色の油状物として得た（ＧＣ＞９７％）。
【０１４９】
ｃ〕４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン
（４−メチル−クロマン−４−イル）−メタノール２．００ｇ（１１．２mmol）を無水ＤＭＦ  ６０mlに溶解し、ＮａＨ１．０８ｇ（鉱油中約５０％、約２当量）により０℃で処理した。脱プロトン化を０℃で０．７５時間進行させた。水素の発生が停止したら、混合物をヨウ化メチル１．０５ml（１．５当量）で処理し、次に０℃で０．２時間、室温で０．５時間保持した。冷水で注意深く加水分解し、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を得て、それをＳｉＯ2（ヘキサン／酢酸エチル９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．０１ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９７％）。
【０１５０】
【表２１】
0003795394.tif 000041
【０１５１】
ｄ〕６−ブロモ−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン
４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン２．００ｇ（１０．４mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2  ２５mlに溶解し、Ｆｅ粉末及びＮａ2ＣＯ3の触媒量で処理した。０℃に冷却した後、臭素１．２１ｍ（１．１当量）を加え、混合物をこの温度で０．６時間保持した。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、その後ＳｉＯ2（ヘキサン／酢酸エチル９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な標記化合物１．６７６ｇを無色の油状物として得た（ＧＣ＞９５％）。
【０１５２】
【表２２】
0003795394.tif 000042
【０１５３】
ｅ〕（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−トリメチルシラン
ピペリジン１１．５mlに溶解した６−ブロモ−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン１．６７ｇ（６．１６mmol）に、ＣｕＩ  １９mg（０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）２７．５mg（０．０２当量）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ  ９３mg（０．０１当量）を連続して加えた。８０℃に加熱した後、ピペリジン１９ml中のトリメチルシリルアセチレン４．２７ml（５当量）の溶液を、滴下漏斗を介して２．５時間以内に加えた。冷却した後、反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化合物１．４４ｇを、次の工程に十分な純度の無色の油状物として得た。
【０１５４】
ｆ〕６−エチニル−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン
ナトリウムの触媒量を無水メタノール２２mlに溶解した。次に得られたナトリウムメチラートの溶液に、少量のメタノールに溶解した上記で調製した（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−トリメチルシラン（１．４４ｇ、４．９９mmol）を０℃で一度に加え、次に室温で１時間保持した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）により、標記化合物０．７０４ｇを、ＧＣにより純度＞９４％の淡い黄色の油状物として得た。
【０１５５】
【表２３】
0003795394.tif 000043
【０１５６】
ｇ〕４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ  １１mlに、メチル４−ヨード−ベンゾアート１．０６１ｇ（１．２５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１１４mg（０．０５当量）、ＣｕＩ  ７４．１mg（０．１２当量）及びトリエチルアミン１．１３ml（２．５当量）を連続して溶解した。無水ＤＭＦ  ２．７mlに溶解した上記で調製した６−エチニル−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン７０１mg（３．２４mmol）を、滴下漏斗を介して１時間以内に加えた。０．２５時間後、反応混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注いで反応を停止させた。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９２／８）の後、標記化合物６３０mgを、黄色を帯びた油状物として得た。
【０１５７】
ｈ〕４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸
４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル６２５mg（１．７８mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１）９mlに溶解し、３N  ＮａＯＨ２．３４ml（４当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で１８時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルから結晶化させて、標記生成物５４５mgを融点２０２〜２０３℃の白色の結晶として得た。
【０１５８】
【表２４】
0003795394.tif 000044
【０１５９】
実施例６
６．１．（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸の調製
ａ〕酢酸４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステル
（４−メチル−クロマン−４−イル）−メタノール１．００ｇ（５．６１mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2  ６mlに溶解し、トリエチルアミン１．１７ml（１．５当量）及び塩化アセチル０．５１８ml（１．３当量）により０℃で処理し、室温で０．５時間保持した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９／１）により、純粋な標記化合物１．０８２ｇを無色の油状物として得た。
【０１６０】
【表２５】
0003795394.tif 000045
【０１６１】
ｂ〕酢酸６−ブロモ−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステル
本化合物は、上記で調製した酢酸４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステルを臭素化することにより、実施例５、ｄ〕と同様にして調製した。
【０１６２】
【表２６】
0003795394.tif 000046
【０１６３】
ｃ〕酢酸４−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−クロマン−４−イルメチルエステル
本化合物は、酢酸６−ブロモ−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステルから、実施例５、ｅ〕と同様にして調製した。
【０１６４】
【表２７】
0003795394.tif 000047
【０１６５】
ｄ〕酢酸６−エチニル−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステル
本化合物は、酢酸４−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−クロマン−４−イルメチルエステルから、実施例５、ｆ〕と同様にして調製した。
【０１６６】
【表２８】
0003795394.tif 000048
【０１６７】
ｅ〕４−（４−アセトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル
本化合物は、酢酸６−エチニル−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステルから、実施例５、ｇ〕と同様にして調製した。
【０１６８】
【表２９】
0003795394.tif 000049
【０１６９】
ｆ〕４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸
４−（４−アセトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル４９８mg（１．３２mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１）７mlに溶解し、３N  ＮａＯＨ（４当量）１．７５mlで処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で４時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルから−３０℃で結晶化させて、標記化合物３３４mgを融点２３４〜２３５℃の淡黄灰白色の結晶として得た。
【０１７０】
【表３０】
0003795394.tif 000050
【０１７１】
実施例７
エラスターゼ誘発肺気腫における肺胞の修復に及ぼすＲＡＲ選択的レチノイドの作用
ＲＡＲ選択的アゴニストを、ラットにおけるエラスターゼ誘発肺気腫のラットモデルでの肺胞の修復に及ぼすその作用に関して評価した（Massaroら, Nature （Medicine, 1997, 3, 675））。ラットは、約８匹の処置群に分けた。膵エラスターゼ（ブタ由来、カルビオケム（Calbiochem））２U/g体重の単回点滴注入により、オスのスプラークドーリー（Sprague Dawley）ラットに、肺の炎症及び肺胞損傷を誘発させた。傷害の３週間後、全ｔｒａｎｓレチノイン酸又はＲＡＲアゴニストをジメチルスルホキシドに溶解（２０mg/ml）して、−２０℃で貯蔵した。２mg/mlの最終濃度へのＰＢＳ中の希釈によって、新鮮な処置用ストックを毎日新たに調製した。全ｔｒａｎｓレチノイン酸で処置（０．５mg/kg、腹腔内）するラットには、傷害の２１日後に開始して１日１回腹腔内注射により投薬した。対照群にはエラスターゼで攻撃して、２１日後にビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）で１４日間処置した。最後の投薬の２４時間後に深麻酔下で放血により、ラットを屠殺した。
【０１７２】
一定速度（１ml/g体重/分）の気管内点滴注入により、肺を１０％中性緩衝化ホルマリンで膨張させた。肺を切除して、加工前に２４時間定着液に浸漬した。標準法を使用して、５umパラフィン切片を調製した。切片をヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ％Ｅ）で染色した。コンピュータ形態計測分析を実施して、平均肺胞サイズ及び肺胞数を測定した（表１）。
【０１７３】
【表３１】
0003795394.tif 000051
【０１７４】
明快さ及び理解のため、説明及び実施例により前記発明を詳細に記載した。請求の範囲内で変更と修飾を行いうることは、当業者には明らかであろう。したがって上記の記述は、説明を意図するものであり、限定を意図するものではないと理解すべきである。よって本発明の範囲は、請求の範囲を、このような請求の範囲が包含する権利を有する同等物の全範囲と共に参照することによって決定されるべきである。
【０１７５】
本出願に引用されている特許、特許出願及び刊行物は、個々の特許、特許出願又は刊行物が個別に示されている場合と同程度に、全ての目的に関して全体を引用例として本明細書に含める。