(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の組成を有する注射用または注入用溶液：
ａ）グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群より選ばれる有機酸との塩の形態にある、注射用または注入用溶液の総重量に基づき２．５〜１０重量％のエンロフロキサシン；
ｂ）エンロフロキサシンに基づき０．１〜５モル過剰量の前記有機酸；
ｃ）場合により、上記溶液の総重量に基づき０．１〜３０重量％の調製補助剤；および
ｄ）１００重量％になるまでの水。
【請求項２】
ａ）グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、酒石酸およびこれらの混合物からなる群より選ばれる有機酸との塩の形態にある、注射用または注入用溶液の総重量に基づき２．５〜１０重量％のエンロフロキサシン；
ｂ）エンロフロキサシンに基づき０．１〜５モル過剰量の前記有機酸；
ｃ）場合により、注射用または注入用溶液の総重量に基づき０．１〜３０重量％の調製補助剤；及び
ｄ）１００重量％になるまでの水：
の組成を有する注射用または注入用溶液の調製方法であって、エンロフロキサシンを前記有機酸の水溶液中で撹拌し、残りの調製補助剤を添加し、そして適切であるなら所望の濃度を水での稀釈により取得することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、エンロフロキサシンの新規注射用もしくは注入用溶液に関する。
非経口投与用のキノロンカルボン酸の溶液が既に欧州特許第６７  ６６６号から知られている。これらは様々なヒドロキシカルボン酸との対応キノロンカルボン酸の塩に基づく。
過剰量の酸を伴う乳酸塩に基づく、キノロンカルボン酸、中でもシプロフロキサシンの注射用もしくは注入用溶液が欧州特許第１３８  ０１８号により知られている。
酸が安定化のために添加されている約０．０１〜０．５％のシプロフロキサシンの注入用水溶液が欧州特許第２１４  ７８４号により知られている。前記文献では特に乳酸が好ましい酸として挙げられている。
微細なキノロンカルボン酸の懸濁物に基づく注入用溶液がドイツ特許出願公開第３９  ０２  ０７９号により知られている。
本発明は、以下の組成：
ａ）ポリヒドロキシカルボン酸もしくはアミノ酸またはそれらの混合物との塩の形態をとる、溶液の総重量に基づき０．１〜２０重量％のエンロフロキサシン；
ｂ）エンロフロキサシンに基づき０．１〜５モル過剰量のポリヒドロキシカルボン酸、アミノ酸、もしくはその混合物；
ｃ）場合により、その溶液の総重量に基づき０．１〜３０重量％の製剤補助剤；
ｄ）１００重量％になるまでの水：
の新規注射用および注入用溶液に関する。
これまでに知られるエンロフロキシンの注射用溶液と比較すると、本発明に従う溶液は迅速に生じる有力な効果という利点を有する。このことは活性物質の高血中レベルが投与後の短期間の内に達成されるという事実によってのみ示される。しかしながらその活性物質は更に迅速に排泄され、このことは特に食品生産に用いられる動物の治療においては大きな利点となる（短い待ち時間）。
本発明に従う注射用および注入用溶液は、好ましくは１〜１０％、特に好ましくは２．５〜１０％（溶液の総重量に基づく重量パーセント）の濃度の活性物質エンロフロキサシンを含む。
挙げることができるポリヒドロキシカルボン酸はグルコン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸である。これらの酸は開鎖形態をとるかもしくはそれらのラクトンの形態をとることができる。これらの酸をラクトンとして用いる場合には、ラクトン環は、塩形成およびエンロフロキサシンとの複合体形成が生じる以前に少なくとも部分的には加水分解される。挙げることができるアミノ酸はグルタミン酸およびアスパラギン酸である。ポリヒドロキシカルボン酸もしくはアミノ酸は溶液のエンロフロキサシンの量に基づき０．１〜５モル過剰量で存在する。酸の過剰量は好ましくは０．２〜２モル、特に好ましくは０．５〜１モルである。
過剰量で存在する酸の部分は更に他の酸（例えば、塩酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グルタール酸、クエン酸、アスコルビン酸、リン酸、もしくは乳酸）により置換され得る。
注射用の水に加え、注入用水溶液は更に、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトリエチレングリコールを、例えば液体賦形剤として含むことができる。ｐＨは可能な限り、例えばリン酸、クエン酸、トリス（Ｔｒｉｓ）、アスコルビン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、および乳酸、ならびにそれらの塩のような様々な物質を用いることにより３〜６．５の範囲の調節することができる。本発明に従う水性調製物のｐＨは３〜５．５、好ましくは３．５〜５である。水性懸濁物の重量オスモル濃度は２００〜９００ｍＯｓモル／ｋｇ、好ましくは２６０〜３９０ｍＯｓモル／ｋｇであり、かつＮａＣｌ、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マニトール、スクロース、もしくはキシリトール、またはそれらの物質の混合物の添加により等張条件にこの水性懸濁物を採用することができる。
例えば、増粘剤（一例では、中でもメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびゼラチン）、吸収剤、軽質安定剤、結晶化遅延剤、錯化剤（一例では、中でもＮａＥＤＴＡ、リン酸、硝酸、酢酸、およびクエン酸）、酸化防止剤（中でも、アスコルビン酸、亜硫酸塩化合物、Ｌ−システイン、チオジプロピオン酸、チオ乳酸、モノチオグリセロール、およびプロピルガレート）、ならびに保存料（中でも、ＰＨＢエステル、フェノールおよび誘導体、クロロブタノール、ベンジルアルコール、エタノール、ブタノール、ブタン−１，３−ジオール、クロロヘキシジン塩、安息香酸および塩、ならびにソルビン酸）などの調製補助剤を更に用いることも可能である。例えば、塩酸プロカイン、および塩酸リドカインなどの局所麻酔剤を場合によっては本発明に従う溶液に添加することができる。
本発明に従う注射用もしくは注入用溶液を、対応する酸でのエンロフロキサシンからか、もしくはその水和物から出発させて調製することができる。
しかしながら塩形成に必要とされる量の酸を添加することによりその溶液中で直接塩を調製することも可能である。溶解は３０℃と６０℃との間の温度での作業により促進させることができる。この溶液は窒素ガス下で調製することができる。
この様式では、例えばアンプル、注射用バイアル、もしくは注入用ボトルのような適切な容器に充填された活性物質の即時使用用溶液か、または例えば濃縮物もしくは凍結乾燥物のような、そのような溶液の調製物に適する前駆体のいずれかを調製することが可能である。
その調製物が充填される容器は、ガラス製もしくはプラスチック製のいずれであってもよく、容器の材質がその容器に特別な保護機能（例えば、光もしくは酸素からの保護）を与える物質を含むことが可能である。
以下の実施例における溶液の調製を、伝熱ジャケットを付けたかもしくは付けていないバッチ容器内で実施することができる。非加熱用容器を用いる場合には、必要であらば予備加熱させた水を用いることができる。
一般的には溶媒の容積をその容器内に取り込ませ、そして個々の構成成分をそこで溶解させるが、溶媒を固体に添加することも可能である。
酸がそれらのラクトンの形態で用いられる場合には、それらは溶解後には、一般的にはその活性物質が添加される以前に加熱するかもしくは放置するかにより遊離酸へと加水分解される。そこで用いられる温度は４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃である。
他の構成成分はその後には、撹拌させながら、冷却の後もしくは前にその調製物中に溶解させるかもしくは取り込ませる。残りの溶媒を補給した後には、その調製物を適切な細菌保持用フィルターを通して滅菌濾過し、および／または加熱滅菌することができる。
実施例
実施例１
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実施例２
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実施例３
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実施例４
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実施例５
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実施例６
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実施例７
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