(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ      ・・・・（１）
（式中、Ｒ1はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ1とＲ2は連結して−（ＣＨ2）3−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−を示す。Ｃ*は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ3ＭｇＸ                              ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ3は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、且つ１５℃〜５０℃で反応させることを特徴とする一般式（３）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＲ3      ・・・・（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノケトンの製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ      ・・・・（１）
（式中、Ｒ1はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ1とＲ2は連結して−（ＣＨ2）3−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−を示す。Ｃ*は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ3ＭｇＸ                              ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ3は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、且つ１５℃〜５０℃で反応させて一般式（３）で示される光学活性アミノケトンを生成し、
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＲ3      ・・・・（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＣ*は前記と同義である。）
次いで該アミノケトンを還元することを特徴とする一般式（４）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）Ｒ3      ・・・・（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノアルコールの製造方法。
【請求項３】
一般式（１）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ      ・・・・（１）
（式中、Ｒ1はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ1とＲ2は連結して−（ＣＨ2）3−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−を示す。Ｃ*は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ3ＭｇＸ                              ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ3は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、且つ１５℃〜５０℃で還元剤の存在下反応させることを特徴とする一般式（４）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）Ｒ3      ・・・・（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノアルコールの製造方法。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ1がベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基およびフタロイル基からなる群から選ばれるアミノ保護基であるα−アミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１、２または３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）で示される光学活性アミノケトンを環状エーテル溶媒中、ジイソブチルアルミニウムハイドライド還元剤の存在下還元し、一般式（４）で示される光学活性アミノアルコールのトレオ体を選択的に製造することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（３）で示される光学活性アミノケトンを環状エーテル溶媒或いはアルコール溶媒中、水素化ホウ素系還元剤の存在下還元し、一般式（４）で示される光学活性アミノアルコールのエリトロ体を選択的に製造することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬、農薬等の合成中間体としてあるいは光学分割剤として有用な化合物である光学活性アミノケトン及び光学活性アミノアルコールの新規な合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−保護−α−アミノ酸を出発原料としたＮ−保護−α−アミノケトン類の合成法としては、アミノ酸のカルボキシル基を酸塩化物とした後ベンゼンとフリーデル−クラフツ反応させる方法（J.Am.Chem.Soc.、103、6157(1981)）、アミノ酸のカルボキシル基をアルキルリチウム試薬で処理しリチウム塩とした後、グリニャール試薬と反応させる方法等が知られている（J.Org.Chem.,54、1866(1989)）。また、α−アミノアルコールの製造法としては、α−アミノ酸またはそのエステルに特定のグリニヤール反応剤を反応させる方法（特開昭50ー29535、特開昭56ー65848）が知られている。
【０００３】
更に、Ｎ−保護−β−アミノアルコール類の合成法としては、アミノケトン類を還元する方法 （J.Org.Chem.、54、1866(1989)）、Ｎ−保護−アミノ酸エステルを水素化ジイソブチルアルミニウム、続いてグリニャール試薬で処理する方法 （J.Org.Chem.,57、5469(1992)）、Ｎ−保護−アミノアルデヒドやＮ−保護−アミノ酸の酸塩化物にグリニャール試薬を反応させる方法等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アミノケトン誘導体を得る場合、フリーデル−クラフツ反応によるアシル化では保護基、アミノ酸側鎖の種類、被アシル化体の構造に制約が多く実用的ではない。またアルキルリチウムを用いる方法は反応を低温で、例えば−７８℃で行わなければならない上、２段階反応であるなど操作が煩雑でありかつ保護基や側鎖官能基に制約が多い。
【０００５】
また、アミノアルコール誘導体を得る場合、水素化ジイソブチルアルミニウムとグリニャール試薬を用いる方法では、エリトロ体とトレオ体のジアステレオマーのうち一方しか得られず、アミノアルデヒドや酸塩化物を経由する方法ではそれらがラセミ化を起こしたり不安定であったりするなどの問題があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記一般式（３）及び（４）の構造を持つ化合物の、より簡便かつ一般性のある製造法を開発すべく研究を重ねた結果、以下の構成によりその課題を達成する事に成功した。本発明によれば、α−アミノ酸誘導体を直接、大過剰のグリニャール試薬と反応させることにより、温和な条件で一段階で目的とする光学活性アミノケトンを得ることができ、さらに還元条件を選択することにより、該アミノケトンから光学活性アミノアルコールを立体選択的に得ることができる。
【０００７】
すなわち、この発明は、一般式（１）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ      ・・・・（１）
（式中、Ｒ1はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ1とＲ2は連結して−（ＣＨ2）3−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−を示す。Ｃ*は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ3ＭｇＸ                              ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ3は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、１５℃〜５０℃で反応させることよりなる一般式（３）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−ＣＯＲ3      ・・・・（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノケトンの製造方法及び得られた光学活性アミノケトンを還元するか、一般式（１）と（２）を反応させる際に予め還元剤を存在させることよりなる一般式（４）
Ｒ1−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ2）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）Ｒ3      ・・・・（４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノアルコールの製造方法を要旨とするものである。
【０００８】
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明の一般式（１）のα−アミノ酸誘導体の原料として使用されるアミノ酸は、天然物、合成品を問わず、また、Ｌ−体、Ｄ−体或いはラセミ体のいずれでも用いられる。一般式（１）中の置換基Ｒ1のアルキル基としては、炭素数１から８のアルキル基であり、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉーブチル、t-ブチル等の直鎖、または分岐鎖状のアルキル基、シクロヘキシル等のシクロアルキル基が挙げられ、またベンジル等のアラルキル基、フェニル等のアリール基が挙げられる。
また、アミノ保護基としては、ペプチド合成に使用されているものであり、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられるが、さらにはグリニャール試薬との反応性が低ければそれ以外の基であっても良い。
【０００９】
一般式（１）中の置換基Ｒ2は、炭素数１〜８のアルキル、アリール、アラルキル基であり、これらは置換基を有していても良い。具体的にはこれらは、アミノ酸の側鎖であり、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、ｎ−プロピル（−Ｃ3Ｈ7）、ｉ−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ3）2）、ｎ−ブチル（−Ｃ4Ｈ9）、ｉ−ブチル（−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１ーメチルプロピル（−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3）、ベンジル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、シクロヘキシル（−Ｃ6Ｈ11）、シクロヘキシルメチル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ11）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）、２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、１ーヒドロキシエチル（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）、４−ヒドロキシベンジル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＯＨ）、３、４−ジヒドロキシベンジル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−（ＯＨ）2）、メルカプトメチル（−ＣＨ2ＳＨ）、メルカプトエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ）、２−メチルチオエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、カルボキシメチル（−ＣＨ2ＣＯＯＨ）、アミノカルボニルメチル（−ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、カルボキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）、アミノカルボニルエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、４−アミノブチル（−（ＣＨ2）4ＮＨ2）、４−イミダゾリルメチル（−ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ2）、３−インドリルメチル（−ＣＨ2−Ｃ8Ｈ6Ｎ）、３−アミノプロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）基、さらには−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2等である。アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン酸等のように側鎖にカルボキシル基を有する場合は、反応に先だってオルトエステル等に保護されたもの、また、リジン等のように側鎖にアミノ基を有する場合は、前述のアミノ保護基により保護されたものも包含される。
また、Ｒ1とＲ2が連結して−（ＣＨ2）3−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−結合を示すのは、プロリン又はヒドロキシプロリンの場合である。
【００１０】
一般式（２）のグリニヤール試薬のＲ3としては、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−オクチル等の炭素数６〜２０のアルキル基；炭素数６〜２０のアルケニル基；フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、プロポキシフェニル等の置換基を有し得るアリール基；メトキシフェニル、メチルカルボニルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、−ＮＨＺ（Ｚはアミノ保護基）基を有するフェニル基等のような官能基がグリニャール試薬に対して不活性な保護基で保護された置換基が例示される。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素等が挙げられる。
具体的には、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。本発明において、グリニヤール試薬は、基質のα−アミノ酸誘導体に対し、８倍モルから１０倍モル使用することが必要である。
【００１１】
本反応は、通常溶液中で行われるが、使用される溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限は無く、通常、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、等のエーテル類が使用される。これらのうち基質の溶解性の点からは、テトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は、氷冷下では反応の進行が遅く実用的ではなく、他方高温に過ぎると副反応が生起する場合があるので、通常０℃から還流温度以下、好ましくは１５℃〜５０℃程度であり、特にチロシンのように基質の溶解性が劣るときは、適宜加温するのが好ましい。
反応時間は、適用する反応条件によっても異なるが、少なくとも３０分、通常１〜２０時間である。
本発明において、基質のα−アミノ酸誘導体とグリニヤール試薬の添加順序は特に制限されず、α−アミノ酸誘導体にグリニヤール試薬を添加しても、その逆に添加しても良い。
【００１２】
反応終了後、生成した光学活性のアミノケトン類を得る場合は、反応液中の過剰のグリニヤール試薬を希塩酸、希硫酸、酢酸またはクエン酸等の水溶液で分解処理したのち、分液等の通常行われている方法で粗生成物を得、必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等により精製される。
本発明において、光学活性アミノアルコール類を製造する場合は、上記のようにして得られた光学活性アミノケトン類を還元剤で還元する。その際、アミノケトン類は、グリニヤール試薬との反応生成液から単離されてもされなくても良い。
【００１３】
還元剤としては各種金属水素錯化合物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化アルミニウムリチウム、またはＫ−セレクトリド（Ｋ−Selectride）、Ｌ−セレクトリド（Ｌ−Selectride）等が挙げられ、また、ジボラン、トリエチルアミンーボラン等のボラン類も使用することが出来る。
還元剤の使用量は、還元剤の種類、被還元物質により異なるが、通常被還元物質にたいし当量から２倍モル使用される。還元反応は、−７８℃〜５０℃の間で適宜選択される。
また、α−アミノ酸誘導体とグリニヤール試薬との反応を還元剤の存在下行うことにより、α−アミノ酸誘導体から光学活性アミノアルコールを一段で製造することができるが、その場合はグリニヤール試薬の添加後に還元剤を加えるのが好ましい。
【００１４】
本発明においては、使用する還元剤の種類、量、溶媒の種類、反応温度等の反応条件により得られる光学活性アミノアルコールのジアステレオマー混合物の比率が変わるので、これらの条件を適宜組合わせることにより立体選択的な還元が可能であり、エリトロ体、トレオ体のいずれかを高選択的に得ることができる。例えば、還元剤としてＫ−セレクトリドあるいはジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いた場合、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒では互いにジアステレオマーの関係にある異性体の一方が優先的に生成する。
【００１５】
反応終了後、生成した光学活性のアミノアルコール類の単離は、まず反応液中の還元剤及び場合により存在する過剰のグリニヤール試薬を水または希塩酸、希硫酸、酢酸またはクエン酸等の水溶液で分解処理する。ついで、得られた生成液から、抽出、分液、蒸留等の通常行われている方法で粗生成物を得、必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等により精製される。
生成した光学活性アミノアルコールがジアステレオマー混合物の場合にはそのモル比をＮＭＲ、ＨＰＬＣ等により決定することができ、さらに再結晶法またはクロマトグラフィー等によりそれぞれのジアステレオマーに分離することができる。
【００１６】
上述のように、本発明方法によれば、穏和な条件でα−アミノ酸誘導体に過剰量のグリニヤール試薬を直接作用させることにより、簡単な工程で目的とする光学活性アミノケトンを生成することができ、更に、このアミノケトンを還元して光学活性アミノアルコールを生成する際、還元剤の種類、溶媒の種類、反応条件等を適宜選択することにより立体選択的にアミノアルコールを取得することができる。
このようにして得られた光学活性アミノケトン及び光学活性アミノアルコールは、医薬、農薬の合成中間体として或いは光学分割剤として有用である。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１８】
【実施例１】
フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１６ｍｌ）にアルゴン雰囲気中、氷冷下にて２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン（４７９ｍｇ，２．０ミリモル）を２分間で滴下した。室温にて一晩攪伴した後、１Ｍの塩酸を含む氷水中に投入し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを淡黄色の結晶として５４８ｍｇ得た（収率９１．５％）。
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶したサンプルは白色針状でｍ．ｐ．１０９℃、［α］20D−５．７゜（ｃｌ，ＣＨ3ＯＨ）であった。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンであることを確認した。
【００１９】
【実施例２】
実施例１において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリンを使用した以外は同様にして（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを淡黄色結晶として収率８５．４％で得た。
［α］20D＋５．７゜（ｃｌ，ＣＨ3ＯＨ）ｍ．ｐ．１０９℃
【００２０】
【実施例３】
Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンから実施例１と同様にして、（２Ｓ）−２−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを無色のオイルとして収率７９．６％で得た。
［α］20D−２４．４゜（ｃｌ，ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２１】
【実施例４】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンから実施例１と同様にして（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを白色結晶として収率６５．９％で得た。
［α］20D＋５１．４゜（ｃｌ，ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２２】
【実施例５】
フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，９ｍｌ）に、アルゴン雰囲気中、氷冷下にて２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン（２３９ｍｇ，１．０ミリモル）を２分間で滴下し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、室温にて一晩攪伴した。１Ｍの塩酸を含む氷水中に投入し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールの粗生成物を無色のオイルとして得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンーメタノール）により精製し、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（トレオ：エリトロ＝１：１）を収率６０％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物の確認をした。
【００２３】
【実施例６】
実施例１により得た（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシー１ーフェニルプロパノン（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えた。室温にて１晩攪伴した後、５％クエン酸水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去したところ（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（トレオ：エリトロ＝１：２）を定量的に得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物の確認をした。
【００２４】
【実施例７】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン（２ミリモル）を原料とし、実施例１に準じてフェニルマグネシウムブロミドを反応させた。反応液が懸濁していたのでテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を追加した。生成液をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１−プロパノンを白色結晶として収率９％で得た。
［α］20D＋３１．２゜（ｃｌ，ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２５】
【実施例８】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリン（１０．０ミリモル）を原料とし、実施例１に準じてｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド（１Ｍ，６０ｍｌ）を反応させた。その結果、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−ノナノンを無色のオイルとして収率６５％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２６】
【実施例９】
実施例１で得た（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｍｏｌ，１２ｍｌ）に、アルゴン雰囲気中、−７８℃にてＫ−セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，８ｍｌ）を１０分間で滴下した。そのまま２時間攪伴した後、室温で１時間攪伴した。１Ｍの塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを白色結晶として収率８２％、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールをジアステレオマー過剰率９０％以上で得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２７】
【実施例１０】
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノン（２ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例９に準じ−７８℃にてジイソブチルアルミニウムハイドライドのｎ−ヘキサン溶液（１Ｍ，８ｍｌ）を反応させた。その結果、２−ベンシルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを白色結晶として反応収率８０％、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールをジアステレオマー過剰率９０％以上で得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２８】
【発明の効果】
本発明方法によれば、穏和な条件でα−アミノ酸誘導体に過剰量のグリニヤール試薬を直接作用させるという極めて簡単な工程で、光学活性アミノケトンを生成することができ、更に、このアミノケトンを還元して光学活性アミノアルコールを生成する際、還元剤の種類、溶媒の種類、反応条件等を適宜選択することにより立体選択的にアミノアルコールを取得することができる。
本発明方法は、医薬、農薬の合成中間体として或いは光学分割剤として有用な光学活性アミノケトン及び光学活性アミノアルコールの効果的製造方法である。