(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−２）
0003739011.tif 000040
（式中、Ａｒは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；炭素数が１〜１８のアルキル基；炭素数が１〜１８のアルコキシ基；炭素数が３〜１８のシクロアルキル基；炭素数が７〜１８のアラルキル基；炭素数８〜１８のアリールアルケニル基；炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基、及び炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基といった置換基を有していてもよい炭素数が６〜１０のフェノキシ基；ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、並びに、ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、及び炭素数が１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよいアリールオキシ基といった置換基を有していてもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基；ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、及びトリハロゲノメチル基といった置換基を有していてもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基；からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基を有するフェニル基、ビフェニル基又はナフチル基を示す。
但し、Ａｒがハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；炭素数１〜１８のアルキル基；ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、並びに、ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、及び炭素数が１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよいアリールオキシ基といった置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシ基；フェノキシ基；アルコキシ基；トリハロメチル基；若しくは炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基で置換されたフェニル基である場合、又は、前記のフェニル基についての置換基がナフチル環のカルボニルオキシ基が結合している６員環と同じ環上にあるナフチル基である場合を除く。）
で示される化合物又はその製薬学上許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
式（Ｉ−２）で示される化合物が、式（ＩＩ）
0003739011.tif 000041
（式中、Ｘ、Ｙは、独立して、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基といった置換基を有していてもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を示し、
Ｚは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；炭素数が１〜１８のアルコキシ基；炭素数が３〜１８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基；又はハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基といった置換基を有していてもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を示す。
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚがいずれも水素原子である場合を除く。）
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
【請求項３】
シクロヘキサン環の立体配置がトランス型である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ビフェニル基が４’−ビフェニルであり、かつ、置換基がパラ位にある請求項２又は３に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
【請求項５】
ビフェニル基が４−（４’−アルキル置換ベンジルオキシカルボニルフェニル）−フェニル基である請求項２又は３に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
【請求項６】
アルキル置換ベンジルオキシ基がｐ−メチルベンジルオキシ基である請求項５に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩
【請求項７】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学上許容され得る酸付加塩と、医薬上許容され得る担体とからなるヘリコバクターピロリ感染症の治療用医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｖ）
0003739011.tif 000042
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と式（ＶIII）
0003739011.tif 000043
（式中、Ｘ、Ｙは、独立して、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基といった置換基を有していてもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を示し、
Ｚは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；炭素数が１〜１８のアルコキシ基；炭素数が３〜１８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基；又はハロゲン原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基といった置換基を有していてもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を示す。
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚがいずれも水素原子である場合を除く。）
で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることによる、請求項２に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、抗菌作用とりわけヘリコバクターピロリに対し強い抗菌作用を有する新規化合物、製薬学上許容され得るその酸付加塩、当該化合物を有効成分とするヘリコバクターピロリ抗菌剤、当該化合物と医薬上許容される担体とからなる抗ヘリコバクターピロリ医薬組成物、更に当該化合物の有効量を患者に投与することからなるヘリコバクターピロリ感染者を治療する方法、及びヘリコバクターピロリの治療薬を製造するための当該化合物の使用に関するものである。
背景技術
ヘリコバクターピロリは、１９８３年オーストラリアのウオーレン、マーシャルの報告（Lancet ii:１４３７−１４４２（１９８３））が端緒となって、胃、十二指腸の病変を検討するうえで、注目されている細菌である。ヘリコバクターピロリは微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であって、ウレアーゼを産生し、これによって生活環境を整え、胃、十二指腸粘膜に生棲し、炎症ないしは潰瘍の発症原因あるいは再発症の原因となっているとされている。
アメリカ国立保健研究所が、ヘリコバクターピロリと消化性潰瘍の発症、再発とに強い相関関係が認められるとし、この撲滅のために抗潰瘍剤と抗菌剤との併用を推奨した勧告を発表したと報道されている（化学工業日報  平成６年７月１８日）。
ヘリコバクターピロリの撲滅乃至除菌のために使用することができる化合物としてアモキシシリン、セファレキシン、クラリスロマイシン等の抗生物質（日本臨牀５１巻１２号  １９９３年）、オフロキサシン、シプロフロキサシン等の合成抗菌剤（ＡＰＭＩＳ、Ｓｕｐｐｌ、１００７−１０１４  １９９２年）が挙げられる。また、ヘリコバクターピロリに因る胃炎等の疾患のためにミノサイクリンを使用することも知られている（特表平６−５０８６３５号）。
我が国においても、ヘリコバクターピロリと消化性潰瘍との関系究明は今後の課題であるとしながらも、プロトンポンプ阻害作用を有し、抗潰瘍剤として臨床において使用されているオメプラゾールやランソプラゾールとアモキシシリンなどの抗生物質の併用によってヘリコバクターピロリへの対応を検討してゆこうとする動きがある。
ヘリコバクターピロリは、ウレアーゼを産生する細菌でありこのウレアーゼの働きをもって生活環境を整えているものであるとして、該ウレアーゼ活性阻害作用を持つ化合物の使用で問題解決を計ろうとするものが知られている。例えば、特開平４−２１７９５０号には、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸フェニルエステル類がウレアーゼ活性阻害作用を持ち、更にはプロテアーゼ阻害作用をも有していることから抗潰瘍剤をはじめとする医薬品として有用な物質を開示している。この中にアミノ基部分がグアニジノ基に変わった化合物（XN）、即ち
0003739011.tif 000002
なる化合物が開示され、塩酸エタノール潰瘍につき８８．７％の潰瘍抑制率を示したとある。しかしこの化合物のウレアーゼ阻害については明らかにはされていない。しかしながら、この発明が、ウレアーゼ阻害活性を持つ物質の提供を目的としているところを基にすれば、当該化合物にもその可能性が存在するものであることを、発明者らは期待しているものと考えられるところである。
又、特開平７−１１８１５３号には、２−［４［（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、即ち
0003739011.tif 000003
なる化合物がウレアーゼ活性を阻害するものとして開示されている。
ところで、抗生物質や合成抗菌剤は、投与されると消化管を通り腸管から吸収されて血中に入るものや糞と共に排泄されるものなど代謝分布されるところ、薬物の腸管通過によって、腸内に棲息している多くの細菌が死滅することになり、腸内細菌叢のバランスを崩すことになるので長期に亘る投与は避けなければならないところである。従って、ヘリコバクターピロリに選択的に強い抗菌力を示す化合物が望まれる。
ヘリコバクターピロリは胃内に棲息する細菌であるから、抗菌活性成分が胃内で有効に作用し、十二指腸から小腸へと移動するに従って、抗菌性が衰え、遂には抗菌性が消失してしまうような抗菌性化合物の出現が望まれるところである。胃内においては化学的に安定であるが、小腸へと移動するに従って分解を受ける化合物として塩酸ベネキサートと呼ばれている化合物があり、（Progress in Medicine ６巻  臨時増刊号１  ４４２（１９８６））、当該化合物の抗ヘリコバクターピロリ活性はＭＩＣ２５−５０μｇ／ｍｌとされている（消化器疾患とヘリコバクターピロリ  ９１ページ、メディカルレビュー社刊）。
本発明者らは、かゝる状況に鑑み、ヘリコバクターピロリに特異的に有効な抗菌活性化合物の探索を行い本発明を成したものである。即ち、本発明は、ヘリコバクターピロリに対し、優れた発育阻止能を有するが、エシルヒアコリー、スタフィロコッカスオレウス、メシチリン耐性菌などには活性を示さず、腸あるいは血中では、分解酵素の作用により極めて急速に分解されるという特徴ある化合物を提供するものである。
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸は、米国特許第４２２０６６２号に開示されている。そのエステル体としては、ハロゲン、低級アルコキシ、ホルミル、低級アルカノイルフェニル、又は、式−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は水素原子、低級アルキル、フェニル、ベンジル、アニシル、又は、アルコキシカルボニルメチルを示し、ｎは０〜２を示す。）で示される基で置換されたフェニルエステルが、プロテアーゼ阻害剤として抗潰瘍剤などに有用であることが米国特許第４３４８４１０号に開示されている。６−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステルが抗潰瘍剤として有用であることは、米国特許第４４７８９９５号に開示されている。さらに、このようなエステル体が、蛋白質分解酵素阻害剤や抗潰瘍剤として有用であることも知られている（特公昭６３−２４９８８号、特公昭６３−２４９９４号、特公昭６３−１９４０号、特公昭６３−３２０６５号、特公昭６３−３８０２２号、特公昭６３−３８０２３号、特公平２−２４３号、特公昭６３−２２５５号、特開昭５７−４８９６０号、特公昭６４−２１０２号、特公昭６３−４６７４３号、特公昭６４−２１０３号、特公平２−４５８８号、特公昭６４−２０８９号、特公昭６４−２０８６号、特公昭６４−２０８４号）。
さらに、ハロゲン、低級アルキル基、シアノ基、フェニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基で置換されたフェニルエステルが、大腸菌に対して有用であることも知られている（M.Kato et al.,Biol.Pharm.Bull.,16(2),120-124(1993)）。
発明の開示
本発明は、式（Ｉ−１）
0003739011.tif 000004
（式（Ｉ−１）中、Ａｒ’はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基を有するフェニル基、ビフェニル基又はナフチル基を示す。）で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容される塩を有効成分とするヘリコバクターピロリに対する抗菌剤に関する。
また、本発明は、式（Ｉ−２）
0003739011.tif 000005
（式（Ｉ−２）中、Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基を有するフェニル基、ビフェニル基又はナフチル基を示す。但し、Ａｒがハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、又は、炭素数８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基で置換されたフェニル基である場合を除く。）で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容される塩に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ−２）
0003739011.tif 000006
（式（Ｉ−２）中、Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基を有するフェニル基、ビフェニル基又はナフチル基を示す。但し、Ａｒがハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、又は、炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基で置換されたフェニル基である場合を除く。）で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容される塩を用いた医薬上許容される担体とからなるヘリコバクターピロリ感染症の治療用の医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は、式（Ｉ−３）
0003739011.tif 000007
（式（Ｉ−３）中、Ａｒ2は（ａ）
0003739011.tif 000008
式（XI）中、Ｘ，Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基のいずれかを示す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚのいずれも水素原子である場合を除く。
（ｂ）
0003739011.tif 000009
式（XII）中、Ｒは炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数が８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有するフェノキシ基のいずれかを示す。
（ｃ）
0003739011.tif 000010
式（XIII）中、Ｘ，Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基のいずれかを示す。但し、Ｘ、Ｙのいずれも水素原子である場合を除く。から選ばれるグループのいずれかである。）で示される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩、該化合物を有効成分として含んでいるヘリコバクターピロリに有効な抗菌剤、及び、該化合物と医薬上許容され得る担体とからなる抗ヘリコバクターピロリ医薬組成物に関する。
さらに詳細には、本発明は、式（II）
0003739011.tif 000011
（式（II）中、Ｘ，Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基のいずれかを示す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚのいずれも水素原子である場合を除く。）で示される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩、該化合物を有効成分として含んでいるヘリコバクターピロリに有効な抗菌剤、及び、該化合物と医薬上許容され得る担体とからなる抗ヘリコバクターピロリ医薬組成物に関する。
また詳細には、本発明は、式（III）
0003739011.tif 000012
（式（III）中、Ｒは炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数が８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有するフェノキシ基のいずれかを示す。）で示される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩、該化合物を有効成分として含んでいるヘリコバクターピロリに有効な抗菌剤、及び、該化合物と医薬上許容され得る担体とからなる抗ヘリコバクターピロリ医薬組成物に関する。
また詳細には、本発明は、式（IV）
0003739011.tif 000013
（式（IV）中、Ｘ，Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基のいずれかを示す。但し、Ｘ、Ｙのいずれも水素原子である場合を除く。）で示される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩、該化合物を有効成分として含んでいるヘリコバクターピロリに有孔な抗菌剤、及び、該化合物と医薬上許容され得る担体とからなる抗ヘリコバクターピロリ医薬組成物に関する。
本発明のグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容される塩における少なくとも１個の置換基を有するフェニルエステル、ビフェニルエステル又はナフチルエステルの置換基をさらに詳細に説明する。
ハロゲン原子としては、Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，Ｆ等を挙げることができる。
炭素数が１〜１８のアルキル基としては、好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基、より好ましくは炭素数が１〜５のアルキル基であり、これらのアルキル基は直鎖又は分枝したものでもよく、さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
炭素数が１〜１８のアルコキシ基としては、好ましくは炭素数が１〜１０のアルコキシ基、より好ましくは炭素数が１〜５のアルコキシ基であり、これらのアルコキシ基は直鎖又は分枝したものでもよく、さらに具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基等が挙げられる。
炭素数が３〜１８のシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数が３〜１０のシクロアルキル基であり、さらに具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数が７〜１８のアラルキル基としては、好ましくは炭素数が７〜１０のアラルキル基であり、このアラルキル基のアルキル基は直鎖又は分枝したものでもよく、さらに具体的にはベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
炭素数が８〜１８のアリールアルケニル基としては、好ましくは炭素数が８〜１０のアリールアルケニル基であり、これらのアリールアルケニル基は直鎖又は分枝したものでもよく、さらに具体的にはスチリル基等が挙げられる。
炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基としては、好ましくは炭素数が７〜１０のアラルキルオキシ基であり、さらに具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。
置換基を有してもよいフェノキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１０、好ましくは炭素数が１〜５のアルキル基、炭素数が１〜１０、好ましくは炭素数が１〜５のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基、炭素数が２〜１９、好ましくは炭素数が２〜１１のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、これらの置換基を有していてもよいフェノキシ基として具体的には、フェノキシ基、フルオロフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、４−エトキシカルボニルフェノキシ基等が挙げられる。
置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数が２〜１１の置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基であり、これらのアルコキシカルボニル基は直鎖又は分枝したものでもよく、置換基としてはハロゲン原子、炭素数が１〜１０、好ましくは炭素数が１〜５のアルコキシ基、炭素数が３〜１８、好ましくは炭素数が５〜１０のシクロアルキル基、及び、ハロゲン原子、炭素数が１〜１０、好ましくは１〜５のアルキル基、炭素数が１〜１０、好ましくは１〜５のアルコキシ基等で置換されていてもよいアリールオキシ基等が挙げられ、さらに具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、シクロブチルメチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルシクロヘキシルメチルオキシカルボニル基、フルオロフェニルオキシプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数が８〜１３の置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、これらのアラルキルオキシカルボニル基のアルキル基は直鎖又は分枝したものでもよく、置換基としてはハロゲン原子、炭素数が１〜１０、好ましくは１〜５のアルキル基、炭素数が１〜１０、好ましくは１〜５のアルコキシ基、トリハロゲノメチル基等が挙げられ、これらの置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル基、フルオロベンジルオキシカルボニル基、クロロベンジルオキシカルボニル基、エチルベンジルオキシカルボニル基、メチルベンジルオキシカルボニル基、プロピルベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル基、ジメチルベンジルオキシカルボニル基、クロロフェニルエチルオキシカルボニル基、メチルフェニルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（II）、（III）、（IV）で示される化合物は窒素原子を持っている関係上、各種酸と付加塩を形成するところ、これら付加塩としては製薬学上許容され得る塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、炭酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、蓚酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。これら酸付加塩は相互に交換することも可能であり、その場合、例えば炭酸塩を介して行うと好ましい。
本発明により提供される化合物、式（Ｉ−２）
0003739011.tif 000014
（式（Ｉ−２）中、Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基を有するフェニル基、ビフェニル基又はナフチル基を示す。但し、Ａｒがハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、又は、炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基で置換されたフェニル基である場合を除く。）で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容される塩は、次のようにして合成される。即ち、
式（Ｖ）
0003739011.tif 000015
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と式（VI）
0003739011.tif 000016
（式（VI）中、Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルキル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、炭素数が３〜１８のシクロアルキル基、炭素数が７〜１８のアラルキル基、炭素数８〜１８のアリールアルケニル基、炭素数が７〜１８のアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基を有するフェニル基、ビフェニル基又はナフチル基を示す。但し、Ａｒがハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数１〜１８のアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、又は、炭素数８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基で置換されたフェニル基である場合を除く。）で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることにより合成される。
ここにおいて、反応に際し用いられる溶媒としては、それ自体が使用する原料化合物と反応しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はこれらの混合物などが挙げられる。
式（Ｖ）の化合物を反応性誘導体の型にして反応に供する場合における誘導体としては、例えば、酸ハライド（塩化物、臭化物等）、活性エステル（ｐ−ニトロフェノール等との）、酸無水物、混合酸無水物（クロル炭酸エチル、アセチルクロリド、ヒバリン酸、ＰＯＣｌ3等との）、１，１′−スルフィニルジイミダゾール、１，１′−カルボジイミダゾールとの反応生成物などが挙げられる。
式（Ｖ）の化合物をカルボキシル基遊離のまゝで式（VI）の化合物とを反応させるときは、縮合剤を使用することができ、適切な縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、硫酸、塩化水素、トルエンスルホン酸、チオニルクロリド、三塩化燐、三弗化硼素などが挙げられる。
更には、式（VI）の化合物を反応性誘導体に変え、これと式（Ｖ）の化合物即ち、カルボキシル基遊離の状態化合物とを反応させることもできる。この場合における式（VI）の化合物の反応性誘導体の例を示せばチオニルクロリドを使って導かれるクロロサルファイト誘導体、又は式（VII）
0003739011.tif 000017
（式（VII）中、Ａｒは前記と同じである。）
で示される亜硫酸エステルなどが挙げられる。
さらに詳細には、本発明により提供される化合物、式（II）
0003739011.tif 000018
（式（II）中、Ｘ、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９アラルキルオキシカルボニル基から選ばれる基を示す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚのいずれも水素原子である場合を除く。）
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸ビフェニルエステル又はその製薬学上許容され得る酸付加塩は、前記と同様に合成される。即ち、
式（Ｖ）
0003739011.tif 000019
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と
式（VIII）
0003739011.tif 000020
（式（VIII）中、Ｘ、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数が１〜１８のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数が８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基から選ばれる基を示す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚのいずれも水素原子である場合を除く。）
で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることにより合成される。
反応に際し使用される溶媒、式（Ｖ）、式（VIII）の反応性誘導体等の諸条件は前記したところに準じて定めることができ同様の反応方法により実施することができる。
また、本発明により提供される化合物、式（III）
0003739011.tif 000021
（式（III）中、Ｒは前記と同じである。）
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸フェニルエステル又はその製薬学上許容され得る酸付加塩は、次のようにして合成される。即ち、
前記式（Ｖ）
0003739011.tif 000022
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と
式（IX）
0003739011.tif 000023
（式（IX）中、Ｒは前記と同じである。）
で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることにより合成される。
反応に際し使用される溶媒、式（Ｖ）、（IX）の反応性誘導体等の諸条件は前記したところに準じて定めることができ、同様の反応手法により実施することができる。
また、本発明により提供される化合物、式（IV）
0003739011.tif 000024
（式（IV）中、Ｘ、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基から選ばれる基を示す。但し、Ｘ、Ｙのいずれも水素原子である場合を除く。）
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸ナフチルエステル又はその製薬学上許容され得る酸付加塩は、次のようにして合成される。即ち、
前記式（Ｖ）
0003739011.tif 000025
で示されるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と
式（Ｘ）
0003739011.tif 000026
（式（Ｘ）中、Ｘ、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数が２〜１９のアルコキシカルボニル基から選ばれる基を示す。但し、Ｘ、Ｙのいずれも水素原子である場合を除く。）
で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることにより合成される。
反応に際し使用される溶媒、式（Ｖ）、式（Ｘ）の反応性誘導体等の諸条件は前記したところに準じて定めることができ同様の反応方法により実施することができる。
更に、前記式（II）、式（VIII）において、置換基Ｚをもつベンゼン環の置換位置はオルト、メタ、パラのいずれであってもよい。式（IX）におけるＣＯＯ−とナフチル基との結合位置はナフチル基の１位又は２位であり、置換基Ｘ、Ｙの結合位置は当該ナフチル基に残されているところの何れの位置であっても良い。
尚、原料として使用する式（Ｖ）で示される化合物にも酸付加塩が存在するところ、これらは上記した製薬学上許容され得る付加塩と同様である。
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（II）、（III）、（IV）で示される化合物はシクロヘキサン環を持っているので、グアニジノメチル基とカルボニル基とシクロヘキサン環を挟んでトランス型とシス型とに結合することができ、本発明の上記化合物及びその製薬学上許容され得る酸付加塩はそのいづれの型も対象としているが、トランス型が好ましい。この幾何異性体は原料として使用する式（Ｖ）で示される化合物のそれに依存している。
更に、本発明は、上記化合物の有効量を投与することからなるペリコバクターピロリ感染症の治療方法及びその治療薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明によって提供される抗菌剤は、患者や症状によっても異なるが、通常は一回当たりの投与量が１０ｍｇから２００ｍｇであればよく、症状に従い１日２〜３回投与するが、その際における製剤の種類は、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤その他液剤等、経口投与できる状態のものであればよく、特に限定されない。これら製剤は、例えば日本薬局方製剤総則の欄に記載されているところを参考にして調製される。
固形製剤を造る場合における賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、デンプン及びデンプン誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類などを用いることができる。崩壊剤としては、例えばデンプン、炭酸カルシウム、カルメロース及びその塩などを、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンなどを用いることができる。また、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類などを用いることができる。
液剤、例えば懸濁化剤を造る場合における懸濁剤としては、例えばアラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、グリセリン、ショ糖またはセルロース誘導体、例えばカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどを用いることができ、保存剤には、例えば安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類等を用いることができる。
また、甘味剤の例としては、白糖、サッカリンナトリウム、ソルビトールなどがあり、矯味剤の例には、クエン酸、ハッカ油、ユーカリ油などが挙げられる。
本発明において、抗菌作用は以下のようにして試験された。
１．日本化学療法学会標準法（Chemotherapy ２９：７６〜７９，１９８１）に準じて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
１）感受性測定方法
感受性測定培地にβ−シクロデキストリンを０．１％添加したブレインハートインフュージョン寒天（Brain Heart Infusion agar）培地（Ｄｉｆｃｏ社商品）を用いた寒天平板希釈法を用いた。
２）抗菌薬の濃度段階
２５，１２．５，６．２５，３．１３，１．５６，０．７８，０．３９，０．２０，０．１０，０．０５，０．０２５，０．０１２５μｇ／ｍｌとした。即ち、実施例で得た化合物をジメチルスルホキシドを用い１００００μｇ／ｍｌ濃度の溶液とし、これを滅菌蒸留水で希釈して２５０，１２５，６２．５，３１．３，１５．６，７．８，３．９，２．０，１．０，０．５，０．２５，０．１２５μｇ／ｍｌとした。これらをシャーレに１ｍｌ分注し、滅菌後５０℃に保温した感受性測定培地９ｍｌを加え、よく混和し感受性測定用平板とした。
３）接種用菌液
増菌用培地にβ−シクロデキストリンを０．１％添加したブレインハートインフュージョン寒天（Brain Heart Infusion agar）培地（Ｄｉｆｃｏ社商品）を用い、微好気条件下、３７℃、３日間培養後、菌数を約１０6／ｍｌに調整したものを接種菌液とした。
４）菌の接種法
ニクローム線ループ（内径１ｍｍ）で、約２ｃｍ画線塗沫した。
５）培養時間、温度
微好気条件下３日間、３７℃
６）判定
完全に発育が阻止された最低濃度をもってＭＩＣ値とした。
２．液体培地希釈法によるヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）に対するＭＩＣ（最小発育阻止濃度）およびＭＢＣ（最小殺菌濃度）の測定。
実施例で得た化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い１０００μｇ／ｍｌ濃度の溶液とし、蒸留水で２倍希釈系列（200,100,……,0.05μｇ／ｍｌ）を作製し、この各１ｍｌに２倍濃度に調製した０．１％β−シクロデキストリン添加ブレインハートインフュージョンブロス（Brain Heart Infusion broth）（Difco社商品）１ｍｌを加え混和後、３７℃  ３日間前培養し同液体培地で希釈調製したヘリコバクターピロリ（H.pylori）菌液を１０5ＣＦＵ／ｍｌになるように１０μｌ添加した。これを３７℃、３日間マルチガスインキュベータ（１０％ＣＯ2、５％Ｏ2、８５％Ｎ2）で培養し、肉眼的に発育の認められない化合物の最小濃度をＭＩＣ値とした。
ＭＩＣ判定後、各試験管から１００μｌをそれぞれ新しい液体培地４ｍｌに添加し、同様に培養後肉眼的に発育の認められない化合物の最小濃度をＭＢＣ値とした。
以下に本発明の具体例を記述するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
発明を実施するための最良の形態
尚、比較のため、実施例記載の化合物の他に次の公知化合物についても、前記と同様にして最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
化合物１：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩
化合物２：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩
化合物３：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（１−ナフチルエステル）・塩酸塩
化合物４：トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２−ナフチルエステル）・塩酸塩
化合物５〜７は、プロテアーゼインヒビターとして公知の化合物であるが、意外にもヘリコバクターピロリに対し抗菌力を示したため比較化合物として用いた。各化合物は式（VIII）が以下のものである。
化合物５
0003739011.tif 000027
化合物６
0003739011.tif 000028
化合物７
0003739011.tif 000029
実施例１〜２７において得た夫々の化合物及び化合物１、２のＭＩＣ値を表１に、実施例２９〜３１の化合物及び化合物３、４のＭＩＣ値を表２に、実施例３２〜３８の化合物及び化合物５、６、７のＭＩＣ値を表３に、実施例３９〜４６の化合物のＭＩＣ値を表６に示す。
参考のため、オフロキサシン及びアモキシシリンのＭＩＣを測定した。その結果を表１、表３、表６及び表７に示す。また、上記実施例１〜３８の化合物及び化合物１〜７についてエシリヒアコリーに対する抗菌性も日本化学療法学会標準法に従い測定した。結果を各々対応する表に示す。
尚、抗菌活性を測定した際使用した培地（感受性測定培地）において、添加したβ−シクロデキストリン０．１％の代わりに馬の脱繊維血液（市販品）を７％添加した培地を使用して、化合物１及び実施例４の化合物の活性を測定したが、ＭＩＣは各々＞２５μｇ／ｍｌ及び＞２５μｇ／ｍｌであった。
因みに、当該培地にて測定した塩酸ベネキサートのＭＩＣは＞１００μｇ／ｍｌであった。
更に、実施例２、３、８、１４〜２１、２３〜２６の化合物及び化合物１について、臨床分離株に対する発育阻止濃度を前記測定法により測定した。その結果を表４に示す。
又、実施例１４、１５、２６の化合物について、液体培地を使用して最小殺菌濃度を測定し、併せて同培地における発育阻止濃度をも測定した。結果を表５に示す。
更に、実施例３、３６、８、１４、１７、２１、４１、４５の化合物について、ＭＩＣ値を測定した。その結果を表７に示す。
0003739011.tif 000030
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【実施例１】
３−フェニルフェノール４．７７ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（３−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩３．５８ｇを得た。
mp131-133℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),6.8-8.2(14H,m)
【実施例２】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸エチルエステル４．００ｇ、ピリジン１．３１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．９８ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．７７ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶３．９８ｇを得た。これをエタノール４０ｍｌで再結晶しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩２．５７ｇを得た。
mp211-213℃
NMR(DMSO-d6)δ
1.36(3H,t)，0.8-3.3(12H,m),4.33(2H,q),6.8-8.3(13H,m)
【実施例３】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸ベンジルエステル５．６８ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩３．９５ｇを得た。
mp198-201℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),5.41(2H,s),7.0-8.3(18H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５μｇ／ｍｌであった。
【実施例４】
４−（４−ブロモフェニル）フェノール６．９８ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得たこの結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶５．９０ｇを得た。この結晶をエタノール５０ｍｌで分散、濾取しエタノール、アセトンで順次洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−ブロモフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩５．６７ｇを得た。
mp233-235℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.2(12H,m),7.0-8.2(13H,m)
【実施例５】
４−（４−メトキシフェニル）フェノール３．００ｇ、ピリジン１．１９ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．８９ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．６１ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−メトキシフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩２．４４ｇを得た。
mp217-220℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),3.80(3H,s),6.7-8.2(13H,m)
【実施例６】
２−クロロ−４−フェニルフェノール５．７３ｇ、ピリジン２．２２ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得たこの油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２−クロロ−４−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩５．３０ｇを得た。
mp186-188℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),7.0-7.9(12H,m),8.07(1H.bt)
【実施例７】
４−（４−シアノフェニル）フェノール３．６４ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得たこの結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シアノフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩３．１７ｇを得た。
mp207-209℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.4(12H,m),7.1-8.3(13H,m)
【実施例８】
４−（４−クロロフェニル）フェノール０．５０ｇ、ピリジン０．１９ｇ、乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．１５ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得たこの結晶に乾燥ピリジン２０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．２６ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−クロロフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩０．４３ｇを得た。
mp218-220℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.2(12H,m),6.9-8.2(13H,m)
【実施例９】
３−フェニルサリチル酸ベンジルエステル７．００ｇ、乾燥ピリジン１．９２ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．４４ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮し、残さに乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．４６ｇを添加した。氷冷下一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え攪拌した後、上澄みをデカンテーションで取り除き、再度アセトンを加え一晩攪拌し、析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２−ベンジルオキシカルボニル−６−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩２．１３ｇを得た。
mp81-85℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.2(12H,m),5.28(2H,s),6.7-8.2(18H,m)
【実施例１０】
３−フェニルサリチル酸（４−フルオロベンジルエステル）３．０１ｇ、ピリジン０．７４ｇ、乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．５６ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮た。残さに乾燥ピリジン２０ｍｌを加え氷冷し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．００ｇを添加した。氷冷下一晩攪拌後減圧濃縮し、残さにイソプロピルエーテルを加え撹拌した後、上澄みをデカンテーションで取り除き水８０ｍｌを加え、氷冷下炭酸水素カリウム０．４５ｇを添加し同温で一晩攪拌した。氷冷下エタノール８０ｍｌを加え析出した結晶を濾取し、水、エタノール、アセトンで順次洗浄し炭酸塩０．４５ｇを得た。この炭酸塩をメタノールに混濁し、氷冷下メタンスルホン酸０．０８ｇを加え減圧濃縮して残さにアセトンを加え攪拌し、析出した結晶を濾取してトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［２−（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）−６−フェニルフェニルエステル］・メタンスルホン酸塩０．４２ｇを得た。
mp198-200℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.5-3.2(12H,m),2.48(3H,s),5.28(H,s)
6.6-7.8(15H,m),7.92(1H,d),8.04(1H,d)
【実施例１１】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．８０ｇ、５−ブロモ−３−フェニルサリチル酸（４−フルオロベンジルエステル）３３７ｇ、ピリジン３０ｍｌの混合物を水冷下攪拌し、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．７３ｇを加えた後室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに水３０ｍｌを加え氷冷下炭酸水素カリウム０．８０ｇを添加し同温で一晩攪拌した。氷冷下エタノール３０ｍｌを加え析出した結晶を濾取し、水、エタノールアセトンで順次洗浄し炭酸塩３．７９ｇを得たこの炭酸塩０．６９ｇをメタノールに混濁し、氷冷下メタンスルホン酸０．１２ｇを加え、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さにアセトンを加え攪拌し、析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶０．３６ｇを得た。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−ブロモ−２−（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）−６−フェニルフェニルエステル］・メタンスルホン酸塩０．２２ｇを得た。
mp206-208℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.5-3.2(12H,m),2.48(3H,s),5.31(2H,s)
6.5-7.7(14H,m),7.81(1H,d),8.09(1H,d)
【実施例１２】
２，４−ジクロロ−６−フェニルフェノール２．６８ｇ、ピリジン０．８９ｇ乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．６７ｇを滴下した。室温で３時間攪拌した後析出した結晶を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン２０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．２０ｇを添加した。氷冷下一夜攪拌後減圧濃縮しアセトンを加え上澄みをデカンテーションして除き、再度アセトンを加えて攪拌し析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２，４−ジクロロ−６−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩０．３９ｇを得た。
mp199-200℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.2(12H,m),6.9-8.1(12H,m)
【実施例１３】
２，６−ジクロロ−４−フェニルフェノール２．３７ｇ、乾燥ピリジン０．７８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．５９ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出した結晶を濾別しして濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン２０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．０６ｇを添加した。水冷下一夜攪拌後減圧濃縮しアセトンを加えて攪拌し析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この結晶を更にイソプロパノールで分散、濾取、イソプロパノール洗浄してトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２，６−ジクロロ−４−フェニルフェニルエステル）・塩酸塩０．３５ｇを得た。
mp169-173℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.2(12H,m),6.9-8.1(12H,m)
【実施例１４】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−メチルベンジルエステル）５．９５ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩３．１９ｇを得た。
mp171-173℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(12H,m),2.31(3H,s),5.30(2H,s),
6.7-8.4(17H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５μｇ／ｍｌであった。
【実施例１５】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−クロロベンジルエステル）６．３５ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−クロロベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩１．０８ｇを得た。
mp179-182℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(12H,m),5.34(2H,s),6.7-8.5(17H,m),
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５μｇ／ｍｌであった。
【実施例１６】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−フルオロベンジルエステル）６．０２ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）フェニルフェニルエステル］・塩酸塩３．２２ｇを得た。
mp178-180℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),5.36(2H,s),6.8-8.6(17H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは２５μｇ／ｍｌであった。
【実施例１７】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−ｔ−ブチルベンジルエステル６．７３ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩１．８１ｇを得た。
mp186-187℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),5.36(2H,s),6.8-8.5(17H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５μｇ／ｍｌであった。
【実施例１８】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−メトキシベンジルエステル）６．２５ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩３．６２ｇを得た。
mp180-183℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.4(12H,m),3.75(3H,s),5.30(2H,s),
6.7-8.5(17H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは２５μｇ／ｍｌであった。
【実施例１９】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−フルオロベンジルエステル）６．０３ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（２−フルオロベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩３．９３ｇを得た。
mp178-180℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(12H,m),5.45(2H,s),6.8-8.5(17H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５であった。
【実施例２０】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸イソプロピルエステル４．８０ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−イソプロピルオキシカルボニルフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩２．０７ｇを得た。
mp188-190℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(18H,m),5.20(1H,quin),6.8-8.5(13H,m)
【実施例２１】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−トリフルオロメチルベンジルエステル）６．９５ｇ、ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩３．２０ｇを得た。
mp188-190℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.4(12H,m),5.50(2H,s),6.9-8.5(17H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５であった。
【実施例２２】
４−（４−ニトロフェニル）フェノール０．５０ｇ、乾燥ピリジン０．１８ｇ乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．１４ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン５ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．２５ｇを添加した。氷冷下、一晩攪拌後減圧濃縮し、残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。更にイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−ニトロフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩０．１２ｇを得た。
mp174-177℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.2(12H,m),6.8-8.7(13H,m)
【実施例２３】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸シクロヘキシルメチルエステル４．３５ｇ、乾燥ピリジン１．１１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．８３ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．５０ｇを添加した。水冷下、一晩攪拌後減圧濃縮し、残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶２．８５ｇを得た。これをイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロヘキシルメチルオキシカルボニルフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩２．４４ｇを得た。
mp192-196℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.5-3.3(23H,m),4.10(2H,d),6.9-8.5(13H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは２５であった。
【実施例２４】
４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−メチルベンジルエステル）２．００ｇ、乾燥ピリジン０．４０ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．３０ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン１０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．５４ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶０．７９ｇを得た。これをイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［２−ブロモ−４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩０．６０ｇを得た。
mp135-138℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(12H,m),2.33(3H,s),5.33(2H,s),6.4-8.6(16H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５であった。
【実施例２５】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２，４−ジメチルベンジルエステル）３．１０ｇ、乾燥ピリジン０．７４ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．５６ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン１５ｍｌを加え氷冷し続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．００ｇを添加した。水冷下一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。得られた粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄してトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（２，４−ジメチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩１．４８ｇを得た。
mp177-180℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(18H,m),5.31(2H,s),6.5-8.5(16H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５であった。
【実施例２６】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−フェニルエチルエステル）１．０１ｇ、乾燥ピリジン０．２５ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に氷冷下塩化チオニル０．１９ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン１０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．３４ｇを添加した。水冷下一晩攪拌後、析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶を得た。この粗結晶をアセトンで分散、濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（２−フェニルエチルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩０．３３ｇを得た。
mp192-194℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(14H,m),4.49(2H,t),6.7-8.4(18H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５であった。
【実施例２７】
４−（４−フルオロフェニル）フェノール０．２８ｇ、乾燥ピリジン０．１２ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．０９ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン５ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．１６ｇを添加した。水冷下一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶を得た。この粗結晶をイソプロパノールに分散、濾取、イソプロパノール洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−フルオロフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩０．１０ｇを得た。
mp193-197℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),6.6-8.1(13H,m)
【実施例２８】
実施例３で得たトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）フェニルエステル］・塩酸塩０．５０ｇを水２０ｍｌに懸濁し、氷冷下炭酸水素カリウム０．２０ｇを加えた。氷冷下３時間攪拌した後一晩冷蔵した。析出した結晶を濾取、水、アセトンで順次洗浄し炭酸塩０．４７ｇを得た。この炭酸塩を酢酸３０ｍｌに分割添加し、１０％Ｐｄ−Ｃ（４８．３％含水）０．０５ｇ存在下、常温常圧で水素添加した。水２０ｍｌ、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ次いでメタンスルホン酸０．０９ｇを加えた後触媒を濾別し、減圧濃縮し残さにアセトンを加え、析出した結晶を濾取、アセトン、ヘキサンで順次洗浄し４−［４−（トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボニルオキシ）フェニル］安息香酸・メタンスルホン酸塩０．３７ｇを得た。
mp256-258℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.2(12H,m),2.48(3H,s),6.8-8.2(14H,m)
バチルスサブチリスＡＴＣＣ６６３３及びエシリヒア  コリーＮＩＨＪＣ−２に対し日本化学療法学会標準方法に従い測定したＭＩＣは＞２５であった。
【実施例２９】
６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチルエステル１．５０ｇ、ピリジン０．５５ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．４１ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．７４ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（６−エトキシカルボニル−２−ナフチルエステル）・塩酸塩１．０３ｇを得た。
mp196-200℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),1.40(3H,t),4.38(2H,q)
7.0-8.8(11H,m)
【実施例３０】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを乾燥ピリジン３０ｍｌに懸濁し２，４−ジクロロ−１−ナフトール１．９９ｇ、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．９３ｇを添加後、４０℃で４時間攪拌した。水冷後析出した結晶を濾取し、得られた粗結晶をクロロホルムで３回懸濁を繰り返し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（２，４−ジクロロ−１−ナフチルエステル）・塩酸塩２．９９ｇを得た。
mp208-209℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.6-3.3(12H,m),7.30(4H,bs),7.5-8.4(6H,m)
【実施例３１】
６−ブロモ−２−ナフトール４．１６ｇ、乾燥ピリジン１．４８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１１ｇを滴下し、室温で３時間攪拌した後析出した結晶を濾別して濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン３０ｍｌを加え均一とし、氷冷下トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．００ｇを分割添加した。水冷下一夜攪拌後析出した結晶を濾取、アセトン洗浄してトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（６−ブロモ−２−ナフチルエステル）・塩酸塩０．９０ｇを得た。
mp185-186.5℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.5-3.3(12H,m),6.7-8.5(11H,m)
【実施例３２】
４−シクロヘキシルフェノール４．９４ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４−シクロヘキシルフェニルエステル）・塩酸塩４．５２ｇを得た。
mp205-206℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(23H,m),6.91(2H,d),7.17(2H,d)
7.23(4H,bs),7.91(1H,bt)
【実施例３３】
４−ベンジルフェノール５．１６ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶４．７４ｇを得た。この結晶を２−プロパノール２８ｍｌで再結晶しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ベンジルフェニルエステル）・塩酸塩４．２３ｇを得た。
mp142-143℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),3.90(2H,s),6.8-7.5(13H,m),
7.93(1H,bt)
【実施例３４】
４−（１−メチシ−１−フェニルエチル）フェノール５．９４ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニルエステル］・塩酸塩４．９２ｇを得た。
mp150-151℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),1.63(6H,s),6.89(2H,d),
7.0-7.4(11H,m),7.87(1H,bt)
【実施例３５】
４−フェノキシフェノール５．２１ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４−フェノキシフェニルエステル）・塩酸塩４．７８ｇを得た。
mp146-149℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),6.7-7.7(13H,m),7.93(1H,bt)
【実施例３６】
４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）安息香酸エチルエステル５．１３ｇ、ピリジン１．５７ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に氷冷下塩化チオニル１．１８ｇを滴下した。室温にて４時間攪拌した後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．９５ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン、ヘキサンで順次洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−（４−エトキシカルボニルフェニルオキシ）フェニルエステル］・塩酸塩２．９５ｇを得た。
mp137-140℃
NMR(DMSO-d6)δ
1.33(3H.t),0.8-3.3(12H,m),4.31(2H,q),
7.04(2H,d),7.14(4H,s),7.28(4H,bs),
7.98(2H.d),8.00(1H,bs)
【実施例３７】
４−ベンジルオキシフェノール５．６１ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ベンジルオキシフェニルエステル）・塩酸塩４．７６ｇを得た。
mp211-212℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),5.07(2H,s),6.99(4H,s),
7.27(4H,bs),7.40(5H,s),7.94(1H,bt)
【実施例３８】
４−スチリルフェノール５．５０ｇ、ピリジン２．２１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．６７ｇを滴下した。室温で６時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン８０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（４−スチルフェニルエステル）・塩酸塩４．８９ｇを得た。
mp213-216℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),6.7-8.2(16H,m)
【実施例３９】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（３−フェニルプロピルエステル）３．４１ｇ、ピリジン０．８１ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．６１ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．１０ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。得られた結晶を２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、濾取、２−プロパノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（３−フェニルプロピルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩１．７５ｇを得た。
mp180-185℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(16H,m),4.30(2H,t),6.8-9.0(18H,m)
【実施例４０】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸［３−（４−フルオロフェニルオキシ）プロピルエステル］３．２７ｇ、ピリジン０．７４ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．５６ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して白色結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。得られた結晶を再度２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、濾取、２−プロパノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピルオキシカルボニル］フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩１．５９ｇを得た。
mp175-183℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(14H,m),4.12(2H,t),4.47(2H,t),6.8-8.7(17H,m)
【実施例４１】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−シクロヘキシルエチルエステル）３．０３ｇ、ピリジン０．７４ｇ、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．５６ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、析出した結晶を濾取、ピリジン、アセトンで順次洗浄した。得られた結晶を２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、濾取、２−プロパノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（２−シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩１．７７ｇを得た。
mp192-205℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(25H,m),4.31(2H,t),6.9-9.0(13H,m)
【実施例４２】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシルメチルエステル）１．７１ｇ、ピリジン０．３７ｇ、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル０．２８ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩０．５０ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。得られた結晶を２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、濾取、２−プロパノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシルメチルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩０．４３ｇを得た。
mp191-196℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.4-3.3(31H,m),3.9-4.4(2H,m),6.9-8.7(13H,m)
【実施例４３】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−メチルベンジルエステル）２９．７２ｇ、ピリジン７．３８ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル５．５５ｇを滴下した。室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して油状物を得た。この油状物に乾燥ピリジン８０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１０．０ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（２−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩２２．４ｇを得た。
mp191-194℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),2.39(3H,s),5.32(2H,s),6.9-8.2(17H,m)
【実施例４４】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（３−メチルベンジルエステル）１１．８９ｇ、ピリジン２．９５ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル２．２２ｇを滴下した。室温で４．５時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して白色結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩４．００ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（３−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩８．６２ｇを得た。
mp178-180℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),2.23(3H,s),5.30(2H,s),6.9-8.3(17H,m)
【実施例４５】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸［２−（４−クロロフェニル）エチルエステル］７．００ｇに、ピリジン１．５７ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．１８ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン４０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．１３ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。得られた結晶を２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、濾取、２−プロパノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルオキシカルボニル］フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩３．８４ｇを得た。
mp195-202℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(14H,m),4.47(2H,t),6.8-8.2(17H,m)
【実施例４６】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸［２−（４−メチルフェニル）エチルエステル］７．００ｇ、ピリジン１．６７ｇ、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に、氷冷下塩化チオニル１．２５ｇを滴下した。室温で３時間攪拌後、析出結晶を濾別し濾液を減圧濃縮して白色結晶を得た。この結晶に乾燥ピリジン４０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを加え氷冷し、続いてトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２．２６ｇを添加した。室温で一晩攪拌後、減圧濃縮し残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄した。この粗結晶を２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、濾取、２−プロパノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩２．９６ｇを得た。
mp182-190℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(14H,m),2.23(3H,s),4.43(2H,t),6.8-8.1(17H,m)
【実施例４７】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・塩酸塩５．００ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌを加え、氷冷下重炭酸カリウム２．０８ｇ、水１０ｍｌからなる溶液を滴下した。氷冷下一晩攪拌し析出した結晶を濾取、水、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・炭酸塩５．０１ｇを得た。
mp110-120℃（分解）
【実施例４８】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・炭酸塩５．００ｇをアセトン３０ｍｌに懸濁し氷冷下、メタンスルホン酸０．９１ｇを滴下した。室温で一晩攪拌し結晶を濾取、アセトン洗浄し、粗結晶を得た。これを含水アセトンで再結晶し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・メタンスルホン酸塩４．２７ｇを得た。
mp187-191℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.8-3.3(12H,m),2.30(3H,s),2.45(3H,s),5.32(2H,s),6.8-8.3(17H,m)
【実施例４９】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・炭酸塩３．００ｇにメタノール３０ｍｌに懸濁し氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物１．０７ｇを滴下した。室温で一晩攪拌した後クロロホルム１００ｍｌを加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．９８ｇを得た。
mp215-216.5℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),2.27(6H,s),5.28(2H,s),6.8-8.3(21H,m)
【実施例５０】
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・炭酸塩３．００ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁し氷冷下、酢酸０．３４ｇを滴下した。室温で一晩攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄しトランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・酢酸塩２．８２ｇを得た。
mp146-150℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),1.68(3H,s),2.27(3H,s),5.26(2H,s),6.9-8.5(17H,m)
【実施例５１】
フマル酸０．６５ｇにメタノール５０ｍｌを加え、氷冷下、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・炭酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌した後クロロホルム１００ｍｌを加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残さにアセトンを加え析出した結晶を濾取、アセトン洗浄し粗結晶３．２３ｇを得た。この結晶にエタノール５０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後結晶を濾取、エタノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・フマル酸塩２．６１ｇを得た。
mp185-190℃
NMR(DMSO-d6)δ
0.7-3.3(12H,m),2.28(6H,s),5.28(2H,s),6.0-8.3(19H,m),8.68(1H,bs)
【実施例５２】
クエン酸・１水和物１．１９ｇにメタノール３０ｍｌを加え、氷冷下、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・炭酸塩３．００ｇを分割添加した。室温で一晩攪拌した後、析出した結晶を濾取、メタノール、アセトンで順次洗浄し、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸［４−［４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）フェニル］フェニルエステル］・１／２クエン酸塩２．７４ｇを得た。
mp187-190℃（分解）
実施例において使用した式（III）に当たる原料化合物は、以下に記述するところに従い合成した。
【参考例  １】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸５．００ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁し、室温で濃硫酸０．７ｍｌを加えた。７時間加熱還流した後減圧濃縮した。残さに水、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗結晶をトルエン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られた結晶をヘキサンで分散、濾取ヘキサン洗浄し４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸エチルエステル５．０４ｇを得た。
mp156-157℃
【参考例２】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸２．５０ｇをメタノール１０ｍｌに懸濁しナトリウムメチラート２８％メタノール溶液２．２５ｇを加え５分間攪拌した後減圧濃縮し、残さにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、ベンジルブロマイド２．４３ｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液を氷水３０ｍｌにあけトルエン５０ｍｌで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた粗結晶をトルエン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンを加え析出した結晶を濾取、ヘキサン洗浄し、４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸ベンジルエステル２．６０ｇを得た。
mp131-133℃
同様の方法に従い実施例９，１０，１４〜２１，２３，２５，２６で用いた式（III）の化合物を合成した。合成した化合物と物性値を記述する。
３−フェニルサリチル酸ベンジルエステル：mp69-70℃
３−フェニルサリチル酸（４−フルオロベンジルエステル）：mp85-86℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−メチルベンジルエステル）：mp128-130℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−クロロベンジルエステル）：mp138-140℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−フルオロベンジルエステル）：mp157-581℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−ｔ−ブチルベンジルエステル）：mp125-126℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−メトキシベンジルエステル）：mp156-159℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−フロオロベンジルエステル）：mp154-155℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸イソプロピルエステル：mp118-120℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−トリフルオロメチルベンジルエステル）：mp141-142℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸シクロヘキシルメチルエステル：mp172-176℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２，４−ジメチルベンジルエステル）：mp139-145℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−フェニルエチルエステル）：mp152-155℃
実施例３９〜４６において使用した原料も、上記と同様或いはこれに準じた方法に従い合成した。合成した化合物と物性値を記述する。
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（３−フェニルプロピルエステル）：mp98-99℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸［３−（４−フルオロフェニルオキシ）プロピルエステル］：mp151-153℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−シクロヘキシルエチルエステル）：mp133-134℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキシルメチルエステル）：mp130-131℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２−メチルベンジルエステル）：mp148-150℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（３−メチルベンジルエステル）：mp98.5-99.5℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸［２−（４−クロロフェニル）エチルエステル］：mp177-180℃
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸［２−（４−メチルフェニル）エチルエステル］：mp180-182℃
【参考例３】
３−フェニルサリチル酸（４−フルオロベンジルエステル）３．２６ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物にＮ−ブロモスクシンイミド１．９８ｇを加え室温で一晩攪拌した後、氷水にあけ、トルエンで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残さをトルエン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンを加え析出した結晶を濾取、ヘキサン洗浄し、５−ブロモ−３−フェニルサリチル酸（４−フルオロベンジルエステル）３．６４ｇを得た。
mp87-88℃
【参考例４】
２−フェニルフェノール９．３２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物にＮ−クロロスクシンイミド１５．３５ｇを加え６０℃で３．５時間攪拌した。水冷した後、トルエン１００ｍｌを加え氷水にあけ分液した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残さにヘキサンを加え析出した結晶を濾取、ヘキサン洗浄し、２，４−ジクロロ−６−フェニルフェノール５．８６ｇを得た。
mp52-53℃
【参考例５】
４−フェニルフェノール１０．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物にＮ−クロロスクシンイミド１６．４７ｇを加え６０℃で３時間攪拌した。水冷した後、トルエン１００ｍｌを加え氷水にあけ分液した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残さをクロロホルムを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンを加え析出した結晶を濾取、ヘキサン洗浄し、２，６−ジクロロ−４−フェニルフェノール２．３７ｇを得た。
mp84-85℃
【参考例６】
４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸４．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物にＮ−ブロモスクシンイミド３．６６ｇを氷水で内温を３５℃以下に保ちつつ分割添加した。室温にて一晩攪拌した後氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して、残さにヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）安息香酸の粗結晶４．８８ｇを得た。次いで、得られた粗結晶４．００ｇにメタノール４０ｍｌを加え、氷冷下ナトリウムメチラート２８％メタノール溶液２．６３ｇを滴下した。室温で一時間攪拌した後減圧濃縮し、残さにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌを加え、氷冷下４−メチルベンジルブロマイド２．７８ｇを加えて、室温にて３日間攪拌した。反応液を氷水にあけトルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して４．９８ｇの油状物を得た。この油状物をクロロホルムを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンを加え析出した結晶を濾取、ヘキサン洗浄し、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（４−メチルベンジルエステル）２．３５ｇを得た。mp93-84℃
更に、本発明の化合物の製剤への調製方法の具体例を以下に記述する。
【実施例５３】
散剤（細粒剤）
0003739011.tif 000037
実施例１４の化合物と乳糖、コーンスターチ、ショ糖脂肪酸エステルとの混合末に結合剤としてラウリル硫酸ナトリウムを添加したヒドロキシプロピルセルロースの２０％水溶液を加えて造粒し、乾燥させた。細粒剤に適合するよう製粒し、１包５００ｍｇの分包剤とした。
【実施例５４】
カプセル剤
0003739011.tif 000038
実施例１４の化合物と上記処方の粉末を結合し、この混合粉末２００ｍｇを日局３号カプセルに充てんし、カプセル剤とした。
【実施例５５】
懸濁剤
0003739011.tif 000039
精製水の一部にアルギン酸ナトリウムを加え、急速に混和し、均一に湿潤させた後、エチルパラベン液及びサッカリンナトリウムを溶解した残余の水を徐々に加え、さらに実施例１４の化合物及びハッカ油を加え、混和し、均一な懸濁液とした。
【実施例５６】
顆粒剤
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸（６−ブロモ−２−ナフチルエステル）塩酸塩（実施例３１の化合物）１００ｍｇ、乳糖８０ｍｇ、トウモロコシデンプン２５ｍｇ、結晶セルロース３０ｍｇを、良く混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１５ｍｇを含む水溶液を加え、練合、造粒、乾燥、篩過し、顆粒剤とした。