(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
0003817756.tif 000010
［式中、
Ｒはメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ1は水素又はメチルであり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、フェニル、ＣＨ2ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（アリル）カルバモイル、Ｎ−（プロパルギル）カルバモイル、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、Ｎ−（クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ジクロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ベンジル）カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル、
場合によりフェニル環が１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるフェニルアセチル、
場合によりフェニル環が１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるフェノキシアセチル、あるいは
場合により１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるベンゾイル基である］
を有するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体を含む第１混合物を保護剤及び塩基と反応させ、構造式ＩＩ
【化２】
0003817756.tif 000011
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は式Ｉに関して上記した通りであり、Ｒ3は保護基である］
を有する固体化合物を含む第２混合物を形成し、第２混合物をメタノールと混合し、式ＩＩの化合物を分離しそして式ＩＩの化合物を脱保護することを特徴とする第１混合物中に存在するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体の純度を向上させる方法。
【請求項２】
第１混合物がさらに式Ｉの化合物の２３−Ｚ異性体を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物を第２の塩基で脱保護する請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体、それらの製造法及び利用は米国特許第４，９１６，１５４号に記載されている。これらの化合物は人間及び動物の健康の分野において腸内寄生虫、体外寄生虫、昆虫及びダニの蔓延の予防又は抑制に特に有用である。
【０００２】
ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファの２３−（Ｏ−メチルオキシム）の２３−Ｅ異性体の種々の調剤が世界的に用いられている。これらの調剤の製造の場合、高純度の工業材料を用いるのが非常に望ましい。しかしＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体を含む工業材料の純度を向上させるためには、現在、困難で時間のかかる方法が用いられている。
【０００３】
米国特許第４，９８８，８２４号は、２３−（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の製造法及び２３−（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシム）−５−［（ｐ−ニトロベンゾイル）オキシ］−ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の精製法を記載している。しかし米国特許第４，９８８，８２４号に記載の方法は時として２３−（Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−Ｚ異性体を含む生成物を製造し、そこに記載されている精製法は所望の２３−Ｅ異性体から２３−Ｚ異性体を分離しない。
【０００４】
従って本発明の目的は、ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体の精製のための、当該技術分野において既知の方法より困難でなく、時間がよりかからず、より有効な方法の提供である。
【０００５】
本発明は、構造式Ｉ
【０００６】
【化３】
0003817756.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒはメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ1は水素又はメチルであり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、フェニル、ＣＨ2ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（アリル）カルバモイル、Ｎ−（プロパルギル）カルバモイル、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、Ｎ−（クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ジクロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ベンジル）カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル、
場合によりフェニル環が１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるフェニルアセチル、
場合によりフェニル環が１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるフェノキシアセチル、あるいは
場合により１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるベンゾイル基である］
を有するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体を含む第１混合物を保護剤及び塩基と反応させ、構造式ＩＩ
【０００８】
【化４】
0003817756.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は式Ｉに関して上記した通りであり、Ｒ3は保護基である］
を有する固体化合物を含む第２混合物を形成し、第２混合物をメタノールと混合し、式ＩＩの化合物を分離しそして式ＩＩの化合物を脱保護することを含む第１混合物中に存在するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体の純度を向上させる方法を提供する。
【００１０】
ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体は、人間及び動物の健康の分野において、及び農業において腸内寄生虫、体外寄生虫、昆虫、線虫及びダニの蔓延の予防又は抑制に有用である。これらの化合物は人間及び動物用途の場合、経口的に又は非経口的に投与することができる。人間又は動物用途のための調剤を製造する場合、高純度の工業材料を用いるのが非常に望ましい。しかしＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体を含む工業材料の純度は常に満足できるものではない。これらの化合物の純度を向上させるために、困難で時間のかかる方法が用いられている。
【００１１】
有利なことに、ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体の純度は、構造式Ｉ
【００１２】
【化５】
0003817756.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記の通りである］
を有するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体を含む第１混合物を保護剤及び塩基と反応させ、構造式ＩＩ
【００１４】
【化６】
0003817756.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は式Ｉに関して上記した通りであり、Ｒ3は保護基である］
を有する固体化合物を含む第２混合物を形成し、第２混合物をメタノールと混合し、式ＩＩの化合物を分離し、そして式ＩＩの化合物を脱保護して第１混合物より高純度の式Ｉの化合物を有する第３混合物を得ることにより向上することが見いだされた。
【００１６】
すばらしいことに、本発明の方法はＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｚ異性体を対応する化合物の２３−Ｅ異性体から有効に分離することが見いだされた。さらに本発明の方法は他の成分の存在中においても有効である。これまでそのような分離は、カラムクロマトグラフィーなどの複雑で時間のかかる方法により行われた。
【００１７】
明細書及び特許請求の範囲で用いられる保護基という用語は、ヒドロキシル官能基の保護のための当該技術分野で周知の基、例えばアセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、ベンゾエート、ハロベンゾエート、ニトロベンゾエートなどのエステル基を示す。本発明の方法で用いるための好ましい保護基はベンゾエート、ハロベンゾエート及びニトロベンゾエートなどのエステル基である。
【００１８】
本発明の方法で用いるのに適した保護剤は、上記で定義した保護基を与えるための当該技術分野において周知の試剤である。好ましい保護剤はアセチルクロリド、クロロアセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ハロベンゾイルクロリド、ニトロベンゾイルクロリドなどの酸ハライド類である。
【００１９】
本発明の方法により精製される好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒがメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ベンジル、アリル、プロパルギル又はフェニルである
化合物である。
【００２０】
本発明の方法により精製されるより好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒがイソプロピルであり；
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキルである
化合物である。
【００２１】
本発明の方法は
Ｒ3がｐ−ニトロベンゾエートである場合に
Ｒがイソプロピルであり；
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2がメチルである
式Ｉの化合物の精製に特に有用である。
【００２２】
本発明の方法で用いるのに適した塩基には有機塩基、例えばトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどが含まれ、トリエチルアミン及びトリメチルアミンなどのトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミン類が好ましい。
【００２３】
有利なことに、式ＩＩの化合物はメタノールに不溶性であり、第２混合物に存在する不純物はメタノールに溶解性であることが見いだされた。従って第２混合物をメタノールと混合し、不溶性の式ＩＩの化合物を分離することにより、不純物が有意に減少する。次いで精製された式ＩＩの化合物を脱保護して所望の式Ｉの化合物を高純度で得る。
【００２４】
式ＩＩの化合物を塩基性条件下で脱保護して式Ｉの化合物を得ることができる。脱保護段階で用いるのに適した塩基にはアルカリ金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物類などが含まれる。
【００２５】
本発明をさらに理解するのを容易にするために、以下の実施例を示し、本発明のさらに特定の詳細を例示する。本発明は特許請求の範囲において限定される場合を除いて実施例により制限されてはならない。
【００２６】
【実施例】
実施例１
２３−（Ｏ−メチルオキシム）−５−［（ｐ−ニトロベンゾイル）オキシ］−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体の製造
【００２７】
【化７】
0003817756.tif 000006
【００２８】
トルエン中の２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体（８．５７ｇ、９０．９％実測（ｒｅａｌ）、１２．１８ミリモル実測）及びトリエチルアミン（３．１ｇ、３０．６３ミリモル）の溶液を１０〜１５℃に冷却し、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（４．９７ｇ、２６．７８ミリモル）で少しづつ処理し、追加のトルエンで希釈し、１９時間撹拌し、追加のトリエチルアミン（０．４１ｇ、４．０５ミリモル）及びｐ−ニトロベンゾイルクロリド（０．７４ｇ、３．９９ミリモル）で処理し、５時間撹拌し、追加のトリエチルアミン（０．４１ｇ、４．０５ミリモル）及びｐ−ニトロベンゾイルクロリド（０．７４ｇ、３．９９ミリモル）で処理し、２時間撹拌し、追加のトリエチルアミン（０．２ｇ、１．９８ミリモル）及びｐ−ニトロベンゾイルクロリド（０．３７ｇ、１．９９ミリモル）で処理し、３０分間撹拌し、濾過して透明な黄色の濾液を得る。濾液を６％の炭酸水素ナトリウム溶液、１０％の塩酸及び水で連続的に洗浄し、真空中で濃縮して黄色のスラリ（２３．６ｇ）を得る。ブタノール（５８ｇ）をスラリに加え、得られる混合物を真空蒸留してトルエンを除去する。メタノール（７１ｇ）を蒸留された混合物に加え、メタノール混合物を６５〜７０℃で１時間撹拌し、４０〜５０℃に冷却し、５０〜５５℃で１５分間撹拌し、１５〜２０℃に冷却し、濾過してフィルターケークを得る。フィルターケークをメタノールで洗浄し、３５〜４５℃において窒素を放出しながら真空炉で乾燥し、標題化合物を固体として得る（９．０５ｇ、９７．５％有効、９１．９％収率）。
【００２９】
実施例２
精製２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体の製造
【００３０】
【化８】
0003817756.tif 000007
【００３１】
４％水酸化ナトリウム溶液（１．５２ｇ）をｐ−ジオキサン（１０ｇ）及びアリルアルコール（０．１８ｇ）中の２３−（Ｏ−メチルオキシム）−５−［（ｐ−ニトロベンゾイル）オキシ］−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体（実施例１の生成物から１．０ｇ）の溶液に５〜１０℃で加える。反応混合物を５〜１０℃で４．５時間撹拌し、水及びメチルシクロヘキサンで希釈する。有機相を分離し、水及び５％硫酸マグネシウム溶液（７．４ｇ）で連続的に洗浄し、真空中で濃縮して白色の泡を得る。泡とメタノールの混合物を蒸留して残留メチルシクロヘキサン及びｐ−ジオキサンを除去する。蒸留された混合物を０．５％硫酸マグネシウム溶液に加える。得られる混合物を２０分間撹拌し、濾過して固体を得、それを水で洗浄し、３５〜４５℃で窒素を放出しながら真空炉で乾燥し、標題化合物を固体として得る（０．７７ｇ、純度９３．８％）。
【００３２】
実施例１及び２からわかる通り、２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体の純度は９０．９％から９３．８％に向上する。
【００３３】
本質的に実施例１及び２に記載の方法と同一の方法を用い、７６％の２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体及び１９％の２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｚ異性体を含む混合物の純度が９１．９％の２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｅ異性体に向上し、２３−（Ｏ−メチルオキシム）−ＬＬ−Ｆ２８２４９アルファ、２３−Ｚ異性体の量が０．５％未満に減少する。
【００３４】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００３５】
１．構造式Ｉ
【００３６】
【化９】
0003817756.tif 000008
【００３７】
［式中、
Ｒはメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ1は水素又はメチルであり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、フェニル、ＣＨ2ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（アリル）カルバモイル、Ｎ−（プロパルギル）カルバモイル、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、Ｎ−（クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ジクロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ベンジル）カルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル、
場合によりフェニル環が１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるフェニルアセチル、
場合によりフェニル環が１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるフェノキシアセチル、あるいは
場合により１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はニトロ基により置換されていることができるベンゾイル基である］
を有するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体を含む第１混合物を保護剤及び塩基と反応させ、構造式ＩＩ
【００３８】
【化１０】
0003817756.tif 000009
【００３９】
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は式Ｉに関して上記した通りであり、Ｒ3は保護基である］
を有する固体化合物を含む第２混合物を形成し、第２混合物をメタノールと混合し、式ＩＩの化合物を分離しそして式ＩＩの化合物を脱保護することを含む第１混合物中に存在するＬＬ−Ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−Ｅ異性体の純度を向上させる方法。
【００４０】
２．第１混合物がさらに式Ｉの化合物の２３−Ｚ異性体を含む上記１項に記載の方法。
【００４１】
３．Ｒがメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ1が水素又はメチルであり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ベンジル、アリル、プロパルギル又はフェニルであり；
Ｒ3がエステル基である
上記１項に記載の方法。
【００４２】
４．Ｒがイソプロピルであり；
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3がベンゾエート、ハロベンゾエート又はニトロベンゾエートである
上記３項に記載の方法。
【００４３】
５．Ｒがイソプロピルであり；
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3がｐ−ニトロベンゾエートである
上記４項に記載の方法。
【００４４】
６．塩基がトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールから成る群より選ばれ、保護基が酸ハライドから選ばれる上記１項に記載の方法。
【００４５】
７．塩基がトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミンであり、保護剤がアセチルクロリド、クロロアセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ハロベンゾイルクロリド、ニトロベンゾイルクロリドから成る群より選ばれる上記６項に記載の方法。
【００４６】
８．塩基がトリエチルアミンであり、保護剤がｐ−ニトロベンゾイルクロリドである上記７項に記載の方法。
【００４７】
９．式ＩＩの化合物を第２の塩基で脱保護する上記１項に記載の方法。
【００４８】
１０．第２の塩基が水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群より選ばれる上記９項に記載の方法。