(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ
0003795917.tif 000015
〔式中、Het1は
0003795917.tif 000016
であり；
Het2は
0003795917.tif 000017
であり；
Ｘは
0003795917.tif 000018
であり；
ベンズイミダゾール部分のベンゼン環内のＮはR6〜R9により置換された炭素原子のうち１個が場合により置換基のない窒素原子と交換されうることを意味し；
R1、R2およびR3は同一または異なって水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキルおよびフェニルアルコキシから選択され；
R4およびR5は同一または異なって水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルであり、あるいは隣接する基R6〜R9はさらに置換されうる環構造を形成し；
R10は水素であり、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
R11およびR12は同一または異なって水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；そして
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のC1〜C9−鎖であり、また環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む〕のスルホキシド化合物またはそのアルカリ塩のエナンチオ選択的合成法であって、式II
Het1-X-S-Het2  II
（式中、Het1およびHet2は上記で定義された通りである）のプロキラルなスルフィドを有機溶媒中、チタン(IV)化合物およびキラルなアルコールから製造されるキラルなチタン複合体および塩基の存在下、酸化剤で酸化し、そして場合により、得られるスルホキシドを慣用の方法で医薬上許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ
0003795917.tif 000019
〔式中、Het1は
0003795917.tif 000020
であり；
Het2は
0003795917.tif 000021
であり；
Ｘは
0003795917.tif 000022
であり；
ベンズイミダゾール部分のベンゼン環内のＮはR6〜R9により置換された炭素原子のうち１個が場合により置換基のない窒素原子と交換されうることを意味し；
R1、R2およびR3は同一または異なって水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキルおよびフェニルアルコキシから選択され；
R4およびR5は同一または異なって水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルであり、あるいは隣接する基R6〜R9はさらに置換されうる環構造を形成し；
R10は水素であり、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
R11およびR12は同一または異なって水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；そして
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のC1〜C9−鎖であり、また環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む〕のスルホキシドのエナンチオ選択的合成法であって、式II
Het1-X-S-Het2  II
（式中、Het1およびHet2は上記で定義された通りである）のプロキラルなスルフィドを有機溶媒中に添加し、
該有機溶媒中にキラルなチタン複合体の製造に使用されるチタン(IV)化合物およびキラルなアルコールを含む成分を添加して、該式IIのプロキラルなスルフィドの存在下、キラルなチタン複合体を製造し、
該式IIのプロキラルなスルフィドを該有機溶媒中、該キラルなチタン複合体および場合により塩基の存在下、酸化剤で酸化し、そして場合により、
得られるスルホキシドを慣用の方法で医薬上許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
【請求項３】
単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ
0003795917.tif 000023
〔式中、Het1は
0003795917.tif 000024
であり；
Het2は
0003795917.tif 000025
であり；
Ｘは
0003795917.tif 000026
であり；
ベンズイミダゾール部分のベンゼン環内のＮはR6〜R9により置換された炭素原子のうち１個が場合により置換基のない窒素原子と交換されうることを意味し；
R1、R2およびR3は同一または異なって水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキルおよびフェニルアルコキシから選択され；
R4およびR5は同一または異なって水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルであり、あるいは隣接する基R6〜R9はさらに置換されうる環構造を形成し；
R10は水素であり、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
R11およびR12は同一または異なって水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；そして
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のC1〜C9−鎖であり、また環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む〕のスルホキシドのエナンチオ選択的合成法であって、
キラルなチタン複合体を30〜70℃の温度で、かつ20分より長い時間をかけてチタン(IV)化合物およびキラルなアルコールから製造し、式II
Het1-X-S-Het2  II
（式中、Het1およびHet2は上記で定義された通りである）のプロキラルなスルフィドを有機溶媒中、該キラルなチタン複合体および場合により塩基の存在下、酸化剤で酸化し、そして場合により、
得られるスルホキシドを慣用の方法で医薬上許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
【請求項４】
単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ
0003795917.tif 000027
〔式中、Het1は
0003795917.tif 000028
であり；
Het2は
0003795917.tif 000029
であり；
Ｘは
0003795917.tif 000030
であり；
ベンズイミダゾール部分のベンゼン環内のＮはR6〜R9により置換された炭素原子のうち１個が場合により置換基のない窒素原子と交換されうることを意味し；
R1、R2およびR3は同一または異なって水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキルおよびフェニルアルコキシから選択され；
R4およびR5は同一または異なって水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルであり、あるいは隣接する基R6〜R9はさらに置換されうる環構造を形成し；
R10は水素であり、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；
R11およびR12は同一または異なって水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；そして
アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のC1〜C9−鎖であり、また環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む〕のスルホキシドのエナンチオ選択的合成法であって、式II
Het1-X-S-Het2  II
（式中、Het1およびHet2は上記で定義された通りである）のプロキラルなスルフィドを有機溶媒中に添加し、
該有機溶媒中にキラルなチタン複合体の製造に使用されるチタン(IV)化合物およびキラルなアルコールを含む成分を添加して、該式IIのプロキラルなスルフィドの存在下、30〜70℃の温度で、および／または20分より長い時間をかけてキラルなチタン複合体を製造し、
該式IIのプロキラルなスルフィドを該有機溶媒中、該キラルなチタン複合体および場合により塩基の存在下、酸化剤で酸化し、そして場合により、
得られるスルホキシドを慣用の方法で医薬上許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
【請求項５】
本方法により製造されるスルホキシドが単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ′
0003795917.tif 000031
（式中、Arは
0003795917.tif 000032
であり、そしてR1〜R10は請求項１〜４の何れかの項で定義された通りである）により定義されるスルホキシドである請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項６】
本方法により製造されるスルホキシドが単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式(Ｉａ)〜(Ｉｈ)
0003795917.tif 000033
0003795917.tif 000034
の何れかのスルホキシドである請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項７】
式IIのプロキラルなスルフィドをクメンヒドロペルオキシドの形態の酸化剤で酸化することを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項８】
チタン(IV)化合物がチタン(IV)アルコキシドであることを特徴とする請求項１〜４記載の方法。
【請求項９】
チタン(IV)アルコキシドがチタン(IV)イソプロポキシドであることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
チタン複合体のキラルなアルコールがキラルな分枝状または非分枝状アルキルジオールまたは芳香族ジオールであることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項１１】
キラルなジオールがキラルな酒石酸エステルであることを特徴とする請求項10記載の方法。
【請求項１２】
キラルなエステルが(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび(−)−ジエチルＤ−タルトレートからなる群より選択されることを特徴とする請求項11記載の方法。
【請求項１３】
キラルなチタン複合体の量が0.05〜0.50当量であることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項１４】
酸化反応が20〜40℃の温度で行なわれることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項１５】
有機溶媒がトルエンおよび酢酸エチルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項１６】
酸化が有機塩基類の群から選択される塩基の存在下で行なわれることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項１７】
塩基がアミンであることを特徴とする請求項16記載の方法。
【請求項１８】
アミンがトリエチルアミンおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択されることを特徴とする請求項17記載の方法。
【請求項１９】
キラルなチタン複合体を製造するための時間が１〜５時間であることを特徴とする請求項３〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項２０】
キラルな複合体を製造するための温度が40〜60℃であることを特徴とする請求項３〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項２１】
本方法がさらに生成した生成物をアンモニア水溶液で抽出する工程を含むことを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項２２】
本方法がさらに得られる粗生成物を結晶化する工程を含むことを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項２３】
本方法により製造されたスルホキシドが請求項１〜22の何れかの項に従って製造された(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬上許容しうる塩であることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【請求項２４】
本方法により製造されたスルホキシドが請求項１〜22の何れかの項に従って製造された(−)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬上許容しうる塩であることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は置換スルホキシドの単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の前記化合物のエナンチオ選択的合成法に関する。新規な方法により製造するのに適したこのような置換スルホキシドは例えばオメプラゾールの単独エナンチオマーおよび他の構造的に関連するスルホキシドの単独エナンチオマーである。得られる生成物はその後慣用の方法によりその医薬上許容しうる塩に変換することができる。さらに、本発明はまた、新規な方法により製造することのできる幾つかの新しい単独エナンチオマー化合物およびそれらの医薬としての使用に関する。
発明の背景
種々の置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを開示している多数の特許および特許出願がある。この種の化合物は胃酸分泌の抑制剤として有用な化合物にする特性を有する。例えば、EP 5129に記載されている一般名がオメプラゾールである化合物、（５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）は抗潰瘍剤として有用である。その他の重要な化合物は例えば一般名がランソプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾールおよびレミノプラゾールの化合物である。
これらの化合物および構造的に関連するスルホキシドは硫黄原子に立体形成中心を有し、そのため２つの光学異性体、すなわちエナンチオマーとして存在する。分子中に他の立体形成中心がある場合、これらの化合物はエナンチオマー対として存在しうる。すてへに立体形成中心を含有するこのような化合物の対応するスルフィドはプロキラルな化合物ではないが、キラルな化合物である。しかしながら、これらの化合物中の硫黄原子は不斉ではないため、本発明に関してこれらはプロキラルなスルフィドと呼ばれる。
この種のキラルなスルホキシドは70年代後半から科学文献で論じられているが、その単独エナンチオマーの有効な不斉合成法はまだ開示されていない。薬理学的に活性な化合物の単独エナンチオマーは改善された薬物動態学的および生物学的特性を有するため、近年、益々注目されている。従って、薬理学的に活性な化合物、例えば光学的に純粋な置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの単独エナンチオマーの大規模製造に使用することができるエナンチオ選択的方法の需要および必要がある。
種々の置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの分割法が従来技術で開示されている。このような分割法は例えばDE 4035455およびWO 94/27988に記載されている。これらの方法はジアステレオマー混合物を対応する置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのラセミ化合物から合成する合成工程を含む。次に、ジアステレオマーを分離し、最後に分離したジアステレオマーの一方を加水分解工程で光学的に純粋なスルホキシドに変換する。
ジアステレオマー中間体のあるこれらの分割法は少なくとも３つの根本的な欠点がある、すなわち
1)ラセミ中間体としての置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは単独エナンチオマーを得る前にさらに幾つかの反応工程で処理する必要がある。
2)上記の分割法は複雑な分離工程を含む。
3)反対のジアステレオマー形態の望ましくない立体異性体を分離し、捨てる場合、高精製物質のむだが大きい。
さらに、従来技術は例えばスルホキシド剤Ro 18-5364、（5,7−ジヒドロ−２−〔〔（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル〕−スルフィニル〕−5,5,7,7−テトラメチルインデノ−〔5,6-d〕−イミダゾール−６−(１Ｈ)−オン）の単独エナンチオマーのエナンチオ選択的合成を開示している(Euro.J.Biochem.166,453(1987年)を参照)。上記の方法は対応するプロキラルなスルフィドの前記スルホキシドへのエナンチオ選択的酸化に基づく。酸化に使用される実験条件はKaganおよび共同研究者により開発された不斉スルフィド酸化法(Pitchen,P.,Deshmukh,M.,Dunach,E.,Kagan,H.B.のJ.Am.Chem.Soc.,106,8188(1984年))に従って定められる。著書らは約30％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を示す、得られた粗生成物のスルホキシドは幾つかの結晶化工程により本質的に光学的に純粋なスルホキシド〔（e.e.）＞95％〕に精製することができることを報告している。しかしながら、結晶化工程の収率および回数は報告されていない。
Ro 18-5364の単独エナンチオマーの製造において、上記の実験条件を繰り返す本出願人の試みにより僅か16％のエナンチオマー過剰率を有する粗製スルホキシドしか得られないことは極めて注目すべきである。
光学的に純粋な２−（２−ピリジニルメチル−スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えばオメプラゾールの単独エナンチオマーの一方を得るために、本出願人は上記の方法を用いて約５％以下の典型的なエナンチオマー過剰率を有する粗製スルホキシドを得た；下記の参照例Ａを参照。
Kaganおよび共同研究者により開発された上記のスルフィドのスルホキシドへの不斉酸化法（上記で引用されたJ.Am.Chem.Soc.(1984年)）において、酸化は１：２：１のモル比のTi(OiPr)4／(＋)−または(−)−ジエチルタルトレート／水から得られる１当量のキラルな複合体の存在下、酸化剤として第３ブチルヒドロペルオキシドを使用して行なわれる。
Kaganおよび共同研究者は大きさが非常に異なる２個の置換基を有するスルフィドを不斉酸化に付すと最高のエナンチオ選択性でスルホキシド生成物が得られることを報告している。例えば、アリールメチルスルフィドを酸化に付すと90％以上のエナンチオマー過剰率（e.e.）でアリールメチルスルホキシドが得られた。
しかしながら、プロキラルなスルフィドの硫黄原子に結合した置換基の大きさがより等しい場合、中程度のまたは不十分なエナンチオ選択性であった。例えば、ベンジルｐ−トリルスルフィドをKaganおよび共同研究者により提案された条件下で酸化に付すとe.e.値は僅か７％である。
スルフィドの不斉酸化の条件を改善する試みがなされている。例えばKaganおよび共同研究者(Zhao,S.,Samuel,O.,Kagan,H.B.のTetrahedron,43,5135(1987年))は、一般により高いエナンチオ選択性はスルフィドの酸化において上記の系の第３ブチルヒドロペルオキシドの代わりにクメンヒドロペルオキシドを使用すると達成されることを見い出した。例えば、メチルｐ−トリルスルフィドの不斉酸化において96％のエナンチオマー過剰率が得られた。
従って、提案されたスルフィドの不斉酸化の方法のようにKaganは−23℃で塩化メチレン中、Ti(O-iPr)4／ジエチルタルトレート／水（１：２：１）系と一緒にクメンヒドロペルオキシドを使用した。著書らはチタン試薬の量が0.5当量より低い場合、エナンチオ選択性が低下することを報告している（上記で引用されたTetrahedron（1987年）を参照）。
光学的に純粋な２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えばオメプラゾールの単独エナンチオマーの一方を得るために、１当量のチタン試薬を用いるこの改善された不斉酸化法を使用して本出願人は約10％の典型的なエナンチオマー過剰率を達成した；下記の参照例Ｂを参照。
反応条件および一般にキラルなスルホキシドで達成されるエナンチオマー過剰率とそれらの関係もまた、Kaganおよび共同研究者により論議されている（Synlett,643(1990年)を参照）。例えば、高いエナンチオ選択性のためには−20℃の温度が必要であり、またある場合には最高のエナンチオ選択性を達成するために−40℃位の低温がKaganおよび共同研究者により使用された。さらに、著者らは酸化で使用する有機溶媒を塩化メチレンから例えばトルエンに変えるとエナンチオ選択性が低下することを述べている。塩化メチレンおよび1,2−ジクロロエタンは酸化のための好ましい溶媒として論じられている。低い温度も推挙された溶媒も工業的な見地から満足ゆくものではないことに注目すべきである。
最近、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤の大規模の不斉合成がPitchenおよび共同研究者により開発されている（Pitchen,P.,France,C.J.,McFarlane,I.M.,Newton,C.G.,Thompson,D.M.のTetrahedron Letters,35,485(1994年)）。一般名が“化合物RP 73163”の上記のACAT阻害剤は立体形成中心、すなわち硫黄原子に１個の4,5−ジフェニル−２−イミダゾリル基および１個の５−(3,5−ジメチル−１−ピラゾリル)−１−ペンチル基を有するキラルなスルホキシドである。しかしながら、本発明の置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール型化合物ではない化合物は本発明で得られる化合物と同じ立体形成中心に結合した２個の大きな置換基を有する。
最初にこれらの２個の大きな置換基を硫黄原子に有するRP 73163の対応するプロキラルなスルフィドをKaganにより提案された上記の不斉酸化法（上記で引用されたTetrahedron(1987年)を参照）により酸化した。製造したスルホキシドは良好な化学収率で得られることが報告されているが、スルホキシドのエナンチオマー過剰率は０％であった（ラセミ混合物）。しかしながら、文献においてチタンタルトレートが関与する反応についての最高のエナンチオ選択性はいつも硬質（例えば環状）スルフィドまたは非常に異なる大きさの２個の置換基を有するスルフィドの酸化の場合に報告されているため、これらの思わしくない結果は化学者にとって驚くべきことではない。著者らはこのタイプの酸化についてのエナンチオ選択性は主として立体効果により支配されると結論している。
文献で開示されている情報に関して不斉酸化に適したプロキラルな基質とするために、Pitchenおよび共同研究者(上記で引用されたTetrahedron Letters(1994年)を参照)はスルフィドの硫黄原子に結合した置換基の１つの大きさを小さくすることに決定した。このような方法で選択される中間体は酸化後に対応するスルホキシドとして得られるＮ−保護4,5−ジフェニル−２−イミダゾリルメチルスルフィドである。生成したスルホキシドのエナンチオマー過剰率は98〜99％の範囲である。しかしながら、中間体を使用する合成経路は２−〔５−(3,5−ジメチルピラゾール−１−イル)ペンチルチオ〕−4,5−ジフェニルイミダゾールの不斉酸化について提案された元の方法よりも複雑になる。4,5−ジフェニル−２−イミダゾールチオールから出発して、合成経路は次の合成工程を含む必要がある：
1)メルカプト基をメチル化する。
2)イミダゾール部分の１個の窒素原子に保護基を結合する。
3)スルフィドを不斉酸化してスルホキシドとする。
4)得られるメチルスルホキシド誘導体をリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような強塩基と反応させてプロトンをメチル基から取り去る。
5)メチルスルホキシド誘導体のリチウム塩を４−クロロ−１−ヨードブタンでアルキル化して５−クロロペンチルスルホキシド誘導体を与える。
6)ピラゾリル基をｎ−ペンチル鎖に結合する。
7)保護基を除去する。
置換基の大きさを最適にすることにより提案された複雑なアプローチは特に大規模の製造に適していないことは明らかである。
RP 73163のプロキラルなスルフィドに応用される本発明の方法は驚くべきことに85〜90％以上のエナンチオマー過剰率でRP 73163を与えることは注目すべきである(下記の参照例ＥおよびＦを参照)。
従来技術の文献は２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの単独エナンチオマーを得るのに適した、大規模製造で使用することができるエナンチオ選択的方法を開示も提案もしていない。従って、光学的に純粋な置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび他の構造的に関連するスルホキシドを製造するためのこのようなエナンチオ選択的方法の需要がいまだにある。
発明の概要
本発明は驚くほど高いエナンチオ選択性が達成されるオメプラゾールの単独エナンチオマー、他の光学的に純粋な置換２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび他の構造的に関連するスルホキシドのエナンチ選択的合成の新規な方法を提供する。新規な方法はプロキラルなスルフィドが対応するスルホキシドの単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態に不斉酸化されることを特徴とする。この新規な不斉酸化により驚くべきことに、対応するプロキラルなスルフィドが硫黄原子にほぼ同じ大きさの置換基を有する場合でも、極めて高いエナンチオマー過剰率で本化合物を得ることができる。本方法は反応工程が１つであり簡単なため、高い収率および高いエナンチオマー過剰率でのエナンチオマー化合物の大規模製造に適している。
「プロキラルなスルフィド」なる表現は本発明の新規な方法により製造するのに適した対応するスルホキシドのスルフィドについて使用される。対応するスルフィドがすでに分子中に立体形成中心を有する場合、このようなスルフィドはプロキラルな化合物ではなくて、キラルな化合物である。スルフィドの硫黄原子は不斉ではないため、このような化合物は本明細書全体を通してプロキラルなスルフィドと呼ばれる。
本発明はまた、本発明の方法により製造される光学的に純粋な化合物および幾つかの新規な単独エナンチオマー化合物を提供する。
本発明の方法は請求の範囲第１項で定義され、幾つかの別法は請求の範囲第２項〜第４項に記載されている。請求の範囲第５項〜第23項は幾つかの特に好ましい本発明の態様を定義し、また新規な方法により製造される好ましい生成物は請求の範囲第24項〜第33項で定義される。
発明の詳述
本発明は単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ
0003795917.tif 000002
〔式中、Het1は
0003795917.tif 000003
であり；
Het2は
0003795917.tif 000004
であり；
Ｘは
0003795917.tif 000005
であり；
ベンズイミダゾール部分のベンゼン環内のＮはR6〜R9により置換された炭素原子のうち１個が場合により置換基のない窒素原子と交換されうることを意味し；
R1、R2およびR3は同一または異なって水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキルおよびフェニルアルコキシから選択され；
R4およびR5は同一または異なって水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシであり；
R6〜R9は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルであり、あるいは隣接する基R6〜R9はさらに置換されうる環構造を形成し；
R10は水素であり、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；そして
R11およびR12は同一または異なって水素、ハロゲンおよびアルキルから選択される〕のスルホキシドの新規な製造法を提供する。
上記の定義において、アルキル基、アルコキシ基およびその部分は分枝状または直鎖状のC1〜C9−鎖であり、また環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む。
好ましくは、新規な方法により製造されるスルホキシドは単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉ′
0003795917.tif 000006
（式中、Arは
0003795917.tif 000007
であり、そしてR1〜R10は上記の式Ｉで定義された通りである）のスルホキシドである。
最も好ましくは、新規な方法により製造されるスルホキシドは単独エナンチオマーまたはエナンチオマー的に富化された形態の式Ｉａ〜Ｉｈ
0003795917.tif 000008
0003795917.tif 000009
の何れかのスルホキシドである。
上記の式Ｉ、Ｉ′およびＩａ〜Ｉｈにより定義される化合物は慣用の方法によりその医薬上許容しうる塩に変換することができる。
本発明の方法は式II
Het1-X-S-Het2  II
（式中、Het1およびHet2は上記で定義された通りである）のプロキラルなスルフィドを有機溶媒中、場合により塩基の存在下、酸化剤およびチタン複合体を用いて不斉酸化することを特徴とする。
本発明のある面によれば不斉酸化は塩基の存在下で行なわれる。
別法として、キラルなチタン複合体の製造が添加の順序、製造温度および／または製造時間に関して特定の方法で行なわれる場合、酸化は塩基の不在下で行なうことができる。
従って、本発明の好ましい態様によれば、キラルなチタン複合体の製造はプロキラルなスルフィドの存在下で行なわれる、すなわちキラルなチタン複合体の製造に使用される成分を加える前に、プロキラルなスルフィドが反応容器に加えられる。
本発明の別の好ましい態様によれば、キラルなチタン複合体の製造は高められた温度および／または長期製造時間で行なわれる。
本発明のさらに他の好ましい態様によれば、キラルなチタン複合体の製造はプロキラルなスルフィドの存在下、高められた温度および／または長期製造時間で行われる。
本発明の最も好ましい態様によれば、不斉酸化は塩基の存在下で行なわれ、そしてキラルなチタン複合体の製造はプロキラルなスルフィドの存在下、高められた温度および／または長期製造時間で行われる。
酸化は有機溶媒中で行なわれる。驚くべきことに、Kaganおよび共同研究者により報告されているように溶媒は酸化のエナンチオ選択性にとって重要ではない。溶媒は工業的な見地および環境的な面から適当な条件に関して選択することができる。適当な有機溶媒は例えばトルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル、第３ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどである。環境的な見地から、非塩素化溶媒が好ましい。
酸化は好ましくは有機溶媒中、室温または室温よりちょっと高い温度、例えば20〜40℃で行なわれる。驚くべきことに、本方法はKaganおよび共同研究者により報告されているように良好なエナンチオ選択性にとって不可欠な−20℃以下の温度を必要としない。このような低い温度は反応時間を長くする。しかしながら、反応時間が変動する場合、反応温度は好ましい温度20〜40℃より低いおよび高い温度を選択することができる。適当な温度範囲は化合物の分解にのみ依存して制限され、また反応時間は−20℃でよりも室温での方が劇的に短い。スルフィドがこのような低い温度では非常にゆっくりと酸化されるためである。
新規な不斉酸化に適した酸化剤はヒドロペルオキシド、例えば第３ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシド、好ましくは後者である。
本発明の方法を触媒するのに適したチタン複合体はキラルなリガンドおよびチタン(IV)化合物、例えば好ましくはチタン(IV)アルコキシドから、場合により水の存在下で製造される。特に好ましいチタン(IV)アルコキシドはチタン(IV)イソプロポキシドまたはプロポキシドである。キラルなチタン複合体の量は厳密なものではない。約0.50当量未満の量が好ましく、そして特に好ましい量は0.05〜0.30当量である。驚くべきことに、例えば0.04当量のような非常に低い量の複合体でも本発明の方法で使用すると優れた結果をもたらすことができる。
チタン複合体はまた、四塩化チタンをキラルなリガンドと塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
チタン複合体の製造で使用されるキラルなリガンドは好ましくはキラルなジオールのようなキラルなアルコールである。ジオールは分枝状または非分枝状アルキルジオールまたは芳香族ジオールである。好ましいキラルなジオールは酒石酸エステルであり、特に(＋)−ジエチルＬ−タルトレートまたは(−)−ジエチルＤ−タルトレートが好ましい。
上記したように、また下記でより詳しく説明するように、キラルなチタン複合体はプロキラルなスルフィドの存在下で、またはプロキラルなスルフィドを反応容器に加える前に製造することができる。
上記したように、本発明のある態様によれば、酸化は塩基の存在下で行なわれる。塩基は酸化中に存在すると驚くほど高いエナンチオ選択性が達成される。この著しく高いエナンチオ選択性はたとえ基質が硫黄原子にほぼ同じ大きさの置換基を有するプロキラルなスルフィドで達成される。
塩基は無機または有機塩基、例えば水素炭酸塩、アミドまたはアミンである。アミンにはグアニジンまたはアミジンがある。有機塩基が好ましく、特に適当な塩基はアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。反応混合物に加える塩基の厳密なものではないが、反応混合物に関して調整すべきである。
酸化のエナンチオ選択性を高めるために反応混合物に塩基を加えるというこの独特の特徴は反応においてプロキラルなスルフィドとして５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用する２つの実験により例示される。参照例ＤおよびＥを参照。反応条件は一方の実験で塩基を反応混合物に加えることを除けば両方の実験で同じである。参照例Ｄは請求の範囲第１項記載の本発明に従って行なわれ、すなわち不斉酸化は塩基の存在下で行なわれる。参照例Ｃは作業パラメーターを変えることなく塩基の不在下で行われる。その結果から、参照例Ｃに従って塩基を加えないで行なう酸化は23％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有するスルホキシド生成物を与え、他方、参照例Ｄに従ってジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行なう酸化は78％のエナンチオマー過剰率を有するスルホキシド生成物を与えることがわかる。
別法として、本発明の方法は塩基の不在下で行なうことができる。このような条件下ではキラルなチタン複合体を製造するための工程は重要である。
キラルなチタン複合体の製造は好ましくはプロキラルなスルフィドの存在下で行なわれる。従来技術で開示されている方法と比べて添加の順序を変えることにより、酸化のエナンチオ選択性は驚くほど高められる。
キラルなチタン複合体の製造における他の重要な特徴は複合体の製造が高められた温度および／または長時間で行なわれるということである。「高められた温度」とは室温より高い温度、例えば30〜70℃、好ましくは40〜60℃の温度を意味する。長期製造時間は約20分より長い時間、好ましくは１〜５時間である。製造工程のための適当な時間は製造温度や場合によりキラルなチタン複合体の製造中に存在するプロキラルなスルフィドに依存する。
酸化反応中に生成した生成物は沈殿および／または不溶性チタン塩の生成を回避するためにアンモニアまたは他のＮ−含有塩基の水溶液で抽出することができる。得られる混合物の有機相から水相を分離し、そして単離した水相を中和剤を加えて中和して光学的に活性なスルホキシドをプロトン化する。
従って、本発明の方法の他の好ましい特徴は本工程中に生成するチタン塩をアンモニア水溶液の添加により溶液中に保持することができるということである。文献に記載されているチタン塩を洗浄するための慣用の手段は反応混合物を水または水酸化ナトリウム水溶液で処理することであり、それにより非常に濾過しにくいゲルが生成する。従来技術で開示されているチタン塩を洗浄するための他の手段は例えばPitchenおよび共同研究者の論文（上記で引用さりたTetrahedron Letters(1994年)）で提案された１ＭのHClを使用することである。この手段を例えば酸化溶液中でほとんど即時に分解する２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのような酸に不安定な生成物については使用できない。
得られる粗生成物は有機溶媒で抽出することができる。それはまた、有機溶媒または水性溶媒中で結晶させることができ、光学的に純粋な生成物、例えば中性形態の２−（２−ピリジニルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの単独エナンチオマーの一方が得られる。ベンズイミダゾール部分の酸性プロトンは粗生成物をNaOHのような塩基で処理し、次に生成した塩を溶媒中で結晶させることにより取り去ることができ、改善された光学純度を有する生成物が得られる。
次の実施例により本発明を詳しく説明する。
実施例
実施例  １
(−)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩、(−)−(Ｉａ)−Naの不斉合成
59ｇ(180ミリモル)の５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを200mlの酢酸エチルに溶解した。溶液に0.3ml（17ミリモル）の水を加えた。混合物に室温で37ｇ(180ミリモル)の(＋)−ジエチルＬ−タルトレート、25ｇ（90ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドおよび16ml(190ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを加えた。次に、34℃で90分間にわたって30ml(160ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド(80％)を加えた。120分間室温まで冷却した後、少量の試料の混合物をキラルおよびアキラルクロマトグラフィー分析のために取った。混合物は82％のスルホキシドからなり、そのエナンチオマー過剰率(e.e.)は87％であった。混合物を60mlのイソオクタンおよび40mlの酢酸エチルで希釈し、その後生成物を全容量が480mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水相を50mlの濃酢酸を加えて中和した。その後、抽出、蒸発、水酸化ナトリウム添加および結晶化からなる後処理を行なって95.2％（アキラル分析）の純度および99.8％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する32.7ｇの表題化合物を得た。全収率は47.2％であった。
実施例  ２
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉａ)の不斉合成
トルエン（10ml）中に溶解した(＋)−ジエチルＬ−タルトレート(1.5ml、9.0ミリモル)の溶液にチタン(IV)イソプロポキシド(1.3ml、4.5ミリモル)および水(41μl、2.3ミリモル)を撹拌しながら加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次に５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(3.0ｇ、９ミリモル)およびイソプロピルエチルアミン(0.45ml、2.6ミリモル)を加えた。30℃でクメンヒドロペルオキシド（工業用、80％、1.8ml、9.9ミリモル）を加えた。30℃で３時間後、混合物は2.1％のスルフィド、8.8％のスルホンおよび74％のエナンチオマー過剰率を有する86.8％のスルホキシドで構成されていた。
実施例  ３
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉａ)の不斉合成
(＋)−ジエチルＬ−タルトレート（4.2ｇ、20ミリモル）、チタン(IV)イソプロポキシド(2.9ｇ、10ミリモル)および酢酸エチルの混合物に水（0.18ml、10ミリモル）を加えた。溶液を20分間撹拌し、その後５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(3.4ｇ、10ミリモル)をKHCO3（0.31ｇ、3.1ミリモル）およびクメンヒドロペルオキシド(1.8ml、10ミリモル)と一緒に加えた。室温で添加を行なった。1.5時間後HPLC分析を行ない、それは38.9％のエナンチオマー過剰率を有する63.3％のスルホキシドを示した。
実施例  ４
(−)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩、(−)−(Ｉａ)−Naの不斉合成
250mlの塩化メチレン中における(＋)−ジエチルＬ−タルトレート(8.5ml、50ミリモル)およびチタン(IV)イソプロポキシド（7.4ml、25ミリモル）の溶液に室温で水（0.45ml、25ミリモル）を加えた。20分後、５−メトキシ、−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(8.2ｇ、25ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.3ml、７ミリモル)を加え、溶液を−20℃まで冷却した。クメンヒドロペルオキシド(5.1mlの80％溶液、28ミリモル)の添加後、反応混合物を＋２℃で66時間保持した。２×125mlの水酸化ナトリウム溶液を添加し、次に塩化アンモニウムで水相を中和した。その後、抽出、蒸発、フラッシュクロマトグラフィー、水酸化ナトリウム添加および結晶化からなる後処理を行なって99.8％(キラル分析)のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する1.23ｇ(13.4％)の表題化合物を得た。
実施例  ５
(−)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉａ)の不斉合成
５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(4.0ｇ、12.1ミリモル)をトルエン（12ml）中で懸濁し、(−)−ジエチルＤ−タルトレート(0.17ml、1.0ミリモル)およびチタン(IV)イソプロポキシド（0.15ml、0.50ミリモル）を50℃で撹拌しながら加えた。混合物を50℃で50分間撹拌し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085ml、0.50ミリモル)を約30℃で加えた。次に、クメンヒドロペルオキシド(83％、2.1ml、11.9ミリモル)を加え、混合物を30℃で15分間撹拌した。粗製混合物は3.6％のスルフィド、2.7％のスルホンおよび91％e.e.の光学純度を有する93％のスルホキシドで構成されていた。生成物は単離しなかった。
実施例  ６
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉａ)の不斉合成
(＋)−ジエチルＬ−タルトレート（1.71ml、10ミリモル）およびチタン(IV)イソプロポキシド(1.5ml、５ミリモル)を塩化メチレン(50ml)に溶解した。水（90μl、５ミリモル）を撹拌しながら加え、得られる混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した。その後、５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（1.65ｇ、５ミリモル）およびクメンヒドロペルオキシド（80％、1.05ｇ、5.5ミリモル）を室温で加えた。溶液を室温で90分間撹拌した。粗製混合物は42.8％のスルフィド、4.1％のスルホンおよび43％e.e.の光学純度を有する48.3％のスルホキシドで構成されていた。生成物は単離しなかった。
実施例  ７
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉａ)の不斉合成
５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（1.65ｇ、５ミリモル）を塩化メチレン（50ml）に溶解した。(＋)−ジエチルＬ−タルトレート(1.71ml、10ミリモル)、チタン(IV)イソプロポキシド（1.5ml、５ミリモル）および水（90μl、５ミリモル）を撹拌しながら加えた。得られる混合物を室温で20分間撹拌した。その後、クメンヒドロペルオキシド(80％、1.05ｇ、5.5ミリモル)を室温で加え、溶液を室温で90分間撹拌した。粗製混合物は38.9％のスルフィド、8.4％のスルホンおよび32％e.e.の光学純度を有する47.6％のスルホキシドで構成されていた。生成物は単離しなかった。
実施例  ８
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉａ)の不斉合成
５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（0.5ｇ、1.5ミリモル）をトルエン（2.5ml）中で懸濁した。水（9.2μl、0.5ミリモル）、(＋)−ジエチルＬ−タルトレート(0.39ml、2.3ミリモル)およびチタン(IV)イソプロポキシド（0.27ml、0.91ミリモル）を50℃で加えた。混合物を50℃で90分間加温し、0.25mlの溶液を試験管に移した。次に、この試験管に25μlのクメンヒドロペルオキシド（80％）を加え、ほとんどその直後のこの混合物は69.5％e.e.の光学純度を有する41％の所望のスルホキシドを含有した。生成物は単離しなかった。
実施例  ９
(−)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩、(−)−(Ｉａ)−Naの不斉合成
1.6kg（5.0モル）の５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを7.5ｌの酢酸エチルに溶解した。溶液に31ml（1.7モル）の水を加えた。混合物に860ml（5.0モル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレート、740ml（2.5モル）のチタン(IV)イソプロポキシドおよび430ml（2.5モル）のジイソプロピルエチルアミンを室温で加えた。次に、830ml（4.5モル）のクメンヒドロペルオキシド（80％）の添加を30℃で50分間にわたって行なった。さらに30℃で１時間後、反応を完了した。キラルおよびアキラルクロマトグラフィー分析は混合物が80％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する75％のスルホキシド、19％の未反応スルフィドおよび3.8％のスルホンからなることを示した。混合物を10℃まで冷却し、1.5ｌのイソオクタンおよび0.5ｌ酢酸エチルの添加後、生成物を全容量が14ｌのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水相を1.5ｌの濃酢酸を加えて中和した。その後、抽出、蒸発、水酸化ナトリウム添加および結晶化からなる後処理を行なって99.3％（アキラル分析）の純度および99.8％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率（e.e.）を有する0.80kgの表題化合物を得た。全収率は44％であった。
実施例  10
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩、(＋)−(Ｉａ)−Naの不斉合成
1.6kg（5.0モル）の５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを6.1ｌの酢酸エチルに溶解した。溶液に31ml（1.7モル）の水を加えた。混合物に860ml（5.0モル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレート、740ml（2.5モル）のチタン(IV)イソプロポキシドおよび430ml（2.5モル）のジイソプロピルエチルアミンを室温で加えた。次に、830ml（4.5モル）のクメンヒドロペルオキシド（80％）の添加を30℃で25分間にわたって行なった。さらに30℃で30時間後、反応を完了した。キラルおよびアキラルクロマトグラフィー分析は混合物が73％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する71％のスルホキシドからなることを示した。混合物を10℃まで冷却し、1.7ｌのイソオクタンの添加後、生成物を全容量が14ｌのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水相を1.5ｌの濃酢酸を加えて中和した。その後、抽出、蒸発、水酸化ナトリウム添加および結晶化からなる後処理を行なって99.9％（アキラル分析）の純度および99.8％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率（e.e.）を有する0.45kgの表題化合物を得た。全収率は24.6％であった。
実施例  11
(＋)−５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩、(＋)−(Ｉａ)の不斉合成
6.2kg(18.8モル)のメトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールのトルエン懸濁液(25ｌ)を54℃まで加熱した。水（44ml、2.4モル）、(−)−ジエチルＤ−タルトレート（2.35kg、11.4モル）およびチタン(IV)イソプロポキシド(1.60kg、5.6モル)を撹拌しながら加え、混合物を54℃で50分間撹拌した。温度を30℃に調整し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(720ｇ、5.6モル)を加えた。次に、クメンヒドロペルオキシド（83.5％、3.30kg、18.2モル）を加え、混合物を30℃で１時間撹拌した。粗製混合物は７％のスルフィド、1.2％のスルホンおよび94.3％e.e.の光学純度を有する90.6％のスルホキシドで構成されていた。アンモニア水溶液（12.5％、20ｌ）を加えた。溶液をアンモニア水溶液（３×20ｌ）で３回抽出した。合した水層にメチルイソブチルケトン（９ｌ）を加えた。水層を酢酸でpH調整し、層を分離した。水層を追加のメチルイソブチルケトン（９ｌ）で抽出した。ナトリウム塩を作るために、溶液にNaOH水溶液(49.6％、1.07kg、13.2モル)およびアセトニトリル(70ｌ)を加えた。溶液を濃縮し、生成物が結晶化し始めた。3.83kgのオメプラゾールナトリウム塩の(＋)−エナンチオマーを99.6％e.e.の光学純度で単離した。
実施例  12
(＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｂ)の不斉合成
(＋)−ジエチルＬ−タルトレート（10.3ml、60ミリモル）および塩化メチレン(60ml)の混合物に、チタン(IV)イソプロポキシド(8.9ml、30ミリモル)および水（5.4ml、30ミリモル）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(9.9ｇ、30ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.50ml、8.7ミリモル)を加えた。室温でクメンヒドロペルオキシド(工業用、80％、6.0ml、33ミリモル)を加えた。室温で３時間後、混合物は60％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する粗製スルホキシドで構成されていた。溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲル上で精製し、エタノールから繰り返し結晶化した後、98.6％のエナンチオマー過剰率を有する1.1ｇ（11％）の表題化合物を得た。
実施例  13
(−)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｂ)の不斉合成
５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（15.0ｇ、45ミリモル）をトルエン（60ml）中で懸濁した。水（34μl、1.9ミリモル）、(−)−ジエチルＤ−タルトレート（1.60ml、9.3ミリモル）およびチタン(IV)イソプロポキシド（1.3ml、4.5ミリモル）を50℃で撹拌しながら加えた。混合物を40℃で50分間撹拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.79ml、4.5ミリモル)を加えた。温度を35℃に調整し、クメンヒドロペルオキシド(83％、8.1ml、45ミリモル)を加えた。混合物を35℃で30分間撹拌した。粗製混合物は6.5％のスルフィド、2.7％のスルホンおよび87.7％e.e.の光学純度を有する90％のスルホキシドで構成されていた。生成物は酸化の間に結晶化し始め、濾過により反応混合物から単離した。99.8％e.e.の光学純度を有する11.7ｇの所望の生成物を得た。その物質はさらに2.2％のスルフィドおよび0.9％のスルホンを含有した。収率：71.2％。
実施例  14
(−)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｂ)の不斉合成
5.0ｇ（15ミリモル）の５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールをトルエン（30ml）と混合した。混合物に32μl（1.8ミリモル）の水、1.3ml（7.6ミリモル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび0.90ml(3.0ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を50℃で60分間撹拌し、30℃に冷却した。その後、2.8ml（15ミリモル）のクメンヒドロペルオキシド(80％)を溶液に加えた。混合物を30℃で１時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。混合物に酢酸エチル（20ml）を加え、得られる溶液を全容量が60mlのアンモニア水溶液（12％）で３回抽出した。合した水層を17mlの濃酢酸を加えて中和し、酢酸エチル（４×60ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、除去して59％e.e.の光学純度を有する粗生成物を得た。残留物(油状物、3.2ｇ)をアセトン(８ml)に溶解した。生成した沈澱物を濾過した。1.6ｇの粗生成物の所望化合物を白色の固体として得た。光学純度は87％e.e.であった。
実施例  15
(＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｂ)の不斉合成
５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（3.6kg、10.9モル）をトルエン（15ｌ）中で懸濁した。水(8.9ml、0.49モル)、(＋)−ジエチルＬ−タルトレート（460ｇ、2.2モル）およびチタン(IV)イソプロポキシド(310ｇ、1.09モル)を40℃で撹拌しながら加えた。混合物を40℃で50分間撹拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(190ml、1.09モル)を加えた。温度を30℃に調整し、クメンヒドロペルオキシド(83％、2.0kg、11モル)を加え、酸化を30分以内で完了した。粗製混合物は8.9％のスルフィド、3.3％のスルホンおよび86％e.e.の光学純度を有する87％のスルホキシドから構成されていた。生成物は酸化の間に結晶化し始め、濾過により反応混合物から単離した。96％e.e.の光学純度を有する2.68kgの生成物を得た。その物質はさらに2.3％のスルフィドおよび1.7％のスルホンを含有した。生成物をメタノール／トルエン中で再結晶した。99.7％の光学純度を有する1.66kg（収率：44％）の所望の生成物を得た。スルフィドおよびスルホンの含量はそれぞれ0.1％および0.3％未満であった。
実施例  16
(−)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｂ)の不斉合成
５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（3.6kg、10.9モル）をトルエン（14.4ｌ）中で懸濁した。水（10ml、0.55モル）、(−)−ジエチルＤ−タルトレート（460ｇ、2.2モル）およびチタン(IV)イソプロポキシド(310ｇ、1.10モル)を40℃で撹拌しながら加えた。混合物を40℃で50分間撹拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（190ml、1.1モル）を加えた。温度を35℃に調整し、クメンヒドロペルオキシド(83％、2.0kg、11モル)を加えた。混合物を35℃で１時間撹拌した。粗製混合物は8.7％のスルフィド、4.8％のスルホンおよび78％e.e.の光学純度を有する85％のスルホキシドから構成されていた。生成物は酸化の間に結晶化し始め、濾過により反応混合物から単離した。97％e.e.の光学純度を有する2.78kgの生成物を得た。その物質はさらに1.9％のスルフィドおよび2.5％のスルホンを含有した。生成物をメタノール／トルエン中で再結晶した。1.67kg（収率：44％）の所望の生成物をオフホワイト色の結晶として得た、99.8％(e.e.)。スルフィドおよびスルホンの含量はそれぞれ0.1％および0.6％未満であった。
実施例  17
(＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｃ)の不斉合成
3.4ｇ（9.1ミリモル）の５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3.4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールをトルエン（20ml）中で懸濁した。混合物に41μl(2.3ミリモル)の水、1.7ml（10ミリモル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび1.3ｇ（4.6ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を50℃で60分間撹拌し、0.78ml(4.5ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を30℃まで冷却し、トルエン（10ml）を加えた。次に、混合物に1.7ml（80％、9.2ミリモル）のクメンヒドロペルオキシドを加えた。数分後、さらにトルエン（70ml）を加え、30℃で１時間後、混合物は12.5％のスルフィド、3.5％のスルホンおよび95.6％e.e.の光学純度を有する84％のスルホキシドで構成されていた。混合物を室温まで冷却し、生成した沈澱物を濾過した。2.5ｇの粗生成物の所望化合物を98.2％e.e.の光学純度を有する固体として得た。
実施例  18
(−)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｃ)の不斉合成
(−)−ジエチルＤ−タルトレート(8.6ml、50ミリモル)および塩化メチレン（50ml）の混合物にチタン(IV)イソプロポキシド(7.5ml、25ミリモル)および水（0.45ml、25ミリモル）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(9.3ｇ、25ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン（1.25ml、7.2ミリモル）を加えた。室温でクメンヒドロペルオキシド（工業用、80％、5.1ml、27ミリモル）を加え、室温で３時間反応させた。粗生成物は71％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する粗製スルホキシドで構成されていた。溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲル上で精製し、エタノールから繰り返し結晶化した後、99.4％のエナンチオマー過剰率を有する2.9ｇ（30％）の表題化合物を得た。
実施例  19
(−)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｃ)の不斉合成
4.7ｇ(12.5ミリモル)の５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを塩化メチレン(100ml)に溶解した。溶液を80μl(4.5ミリモル)の水、3.2ml（19ミリモル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび2.2ml（7.5ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を還流しながら60分間撹拌し、室温まで冷却した。0.88ml（5.0ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を30分間撹拌した。2.15ml（12ミリモル）のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加え、室温で２時間後、混合物は23％のスルフィドおよび88％e.e.の光学純度を有する72％のスルホキシドで構成されていた。混合物に塩化メチレン(100ml)を加え、得られる溶液を全容量が300mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水層を50mlの濃酢酸を加えて中和し、その後結晶は沈澱し始めた。結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して1.5％のスルフィドおよび92％e.e.の光学純度を有する1.8％のスルホンからなる2.34ｇ（48％）の白色結晶の表題化合物を得た。
実施例  20
(＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｃ)の不斉合成
4.7ｇ(12.5ミリモル)の５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを塩化メチレン(100ml)に溶解した。溶液を80μl(4.5ミリモル)の水、3.2ml（19ミリモル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび2.2ml（7.5ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を還流しながら60分間撹拌し、室温まで冷却した。1.1ml(6.3ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を30分間撹拌した。2.15ml（12ミリモル）のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加え、室温で２時間後、混合物は19％のスルフィドおよび90％e.e.の光学純度を有する77％のスルホキシドで構成されていた。混合物に塩化メチレン(100ml)を加え、得られる溶液を全容量が300mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水層を濃酢酸(50ml)を加えて中和して白色の結晶を得た。結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して93％e.e.の光学純度を有する3.29ｇ（68％）の白色結晶の表題化合物を得た。その物質はさらに2.2％のスルフィドおよび0.9％のスルホンを含有した。
実施例  21
(−)−２−〔〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｄ)の不斉合成
2.1ｇ（6.0ミリモル）の２−〔〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールをトルエン(50ml)に溶解した。溶液に65μl(3.6ミリモル)の水、2.6ml（15.0ミリモル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび1.8ml（6.0ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物50℃で60分間撹拌し、室温まで冷却した。1.05ml(6.0ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1.1ml(6.0ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。室温で16時間撹拌した後、アキラルHPLCにより混合物は11％のスルフィド、７％のスルホンおよび78％のスルホキシドで構成されていた。混合物に50mlのトルエンを加え、得られる溶液を全容量が150mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水層を濃酢酸(30ml)を加えて中和した。その後、抽出、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーからなる後処理を行なって99.9％（アキラル分析）の純度および55％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する1.2ｇの表題化合物を得た。残留物をアセトニトリルで処理した後、得られる沈澱物を濾過により除去した。濾液を蒸発させて高い光学純度を有する油状物を得た。この工程を２回繰り返して99.5％e.e.の光学純度を有する0.63ｇ（29％）の所望化合物を油状物として得た。
実施例  22
(＋)−２−〔〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｄ)の不斉合成
2.1ｇ（6.0ミリモル）の２−〔〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを50mlのトルエンに溶解した。溶液に65μl（3.6ミリモル）の水、2.6ml（15.0ミリモル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび1.8ml（6.0ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物50℃で60分間撹拌し、室温まで冷却した。1.05ml(6.0ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1.1ml(6.0ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。室温で16時間撹拌した後、アキラルHPLCにより混合物は13％のスルフィド、８％のスルホンおよび76％のスルホキシドで構成されていた。混合物にトルエン(50ml)を加え、得られる溶液を全容量が150mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水層を濃酢酸(30ml)を加えて中和した。その後、抽出、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーからなる後処理を行なって99.9％（アキラル分析）の純度および46％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する0.85ｇの表題化合物を得た。残留物をアセトニトリルで処理した後、得られる沈澱物を濾過により除去した。濾液を蒸発させて高い光学純度を有する油状物を得た。この工程を２回繰り返して99.6％e.e.の光学純度を有する0.31ｇ（14％）の所望化合物を油状物として得た。
実施例  23
(−)−５−ジフルオロメトキシ−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィド〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｅ)の不斉合成
1.1ｇ（3.0ミリモル）の５−ジフルオロメトキシ−２−〔〔（3.4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを塩化メチレン（25ml）に溶解した。溶液に20μl（1.1ミリモル）の水、0.81ml（4.7ミリモル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび0.56ml(1.9ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を還流しながら60分間撹拌し、室温まで冷却した。その後、0.22ml（1.3ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、次に0.57ml(80％、3.1ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。室温で21時間後、混合物は10％のスルフィドおよび86％e.e.の光学純度を有する89％のスルホキシドで構成されていた。混合物に塩化メチレン（25ml）を加え、得られる溶液を全容量が300mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水層を25mlの濃酢酸を加えて中和し、その後、塩化メチレン(３×100ml)で抽出した。油状物としての残留物（1.16ｇ）を温アセトニトリル（20ml）に溶解した。溶液を室温まで冷却すると白色の沈澱が生成し、濾過により0.35ｇ（29％）の所望化合物を得た。濾液を蒸発させて光学純度の低い0.71ｇの所望化合物を得た。結晶および濾液の光学純度はそれぞれ97.4％e.e.および75％e.e.であった。
実施例  24
(＋)−５−ジフルオロメトキシ−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｅ)の不斉合成
1.1ｇ（3.0ミリモル）の５−ジフルオロメトキシ−２−〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを塩化メチレン（25ml）に溶解した。溶液に20μl（1.1ミリモル）の水、0.81ml（4.7ミリモル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび0.56ml(1.9ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を還流しながら60分間撹拌し、室温まで冷却した。その後、0.22ml（1.3ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、次に0.57ml(80％、3.1ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。室温で21時間後、混合物は８％のスルフィドおよび87％e.e.の光学純度を有する92％のスルホキシドで構成されていた。混合物に塩化メチレン（25ml）を加え、得られる溶液を全容量が300mlのアンモニア水溶液(12％)で３回抽出した。合した水層を25mlの濃酢酸を加えて中和し、その後、塩化メチレン(３×100ml)で抽出した。溶媒を除去し、油状物としての残留物（0.86ｇ）を温アセトニトリル（20ml）に溶解した。溶液を室温まで冷却すると白色の沈澱が生成し、濾過により0.36ｇ（30％）の所望化合物を得た。濾液を蒸発させて光学純度の低い0.48ｇの所望化合物を得た。結晶および濾液の光学純度はそれぞれ97.4％e.e.および78％e.e.であった。
実施例  25
(−)−２−〔〔〔４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｆ)の不斉合成
2.1ｇ（6.3ミリモル）の２−〔〔〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを50mlのトルエンに溶解した。溶液に40μl（2.2ミリモル）の水、1.6ml(9.4ミリモル)の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび1.1ml（3.8ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を50℃で60分間撹拌し、室温まで冷却した。0.44ml(2.6ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1.1ml(6.0ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。室温で２時間撹拌した後、アキラルHPLCにより混合物は９％のスルフィド、４％のスルホンおよび86％のスルホキシドで構成されていた。混合物にトルエン(50ml)を加え、得られる溶液を全容量が150mlのアンモニア水溶液（12％）で３回抽出した。合した水層を濃酢酸(30ml)を加えて中和した。その後、抽出、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーからなる後処理を行なって99.9％（アキラル分析）の純度および90％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する1.62ｇの表題化合物を得た。物質をアセトニトリルで処理した後、得られる沈澱物を濾過により除去した。濾液を濃縮して91.5％e.e.の光学純度を有する1.36％（60％）の表題化合物を油状物として得た。
実施例  26
(＋)−２−〔〔〔４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｆ)の不斉合成
2.1ｇ（6.3ミリモル）の２−〔〔〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを50mlのトルエンに溶解した。溶液に40μl（2.2ミリモル）の水、1.6ml(9.4ミリモル)の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび1.1ml（3.8ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を50℃で60分間撹拌し、室温まで冷却した。溶液に0.44ml(2.6ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1.1ml(6.0ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。室温で２時間撹拌した後、HPLCにより混合物は９％のスルフィド、４％のスルホンおよび85％のスルホキシドで構成されていた。混合物にトルエン(50ml)を加え、得られる溶液を全容量が150mlのアンモニア水溶液（12％）で３回抽出した。合した水層を濃酢酸(30ml)を加えて中和した。その後、抽出、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーからなる後処理を行なって99.9％（アキラル分析）の純度および91％（キラル分析）のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する1.63ｇの表題化合物を得た。物質をアセトニトリルで処理した後、得られる沈澱物を濾過により除去した。濾液を濃縮して96.0％e.e.の光学純度を有する1.1ｇ（49％）の表題化合物を油状物として得た。
実施例  27
(−)−２−〔２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕ベンズイミダゾール、(−)−(Ｉｇ)の不斉合成
2.0ｇ（6.1ミリモル）の２−〔２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ〕−ベンズイミダゾールをトルエン(６ml)に溶解した。40μl（2.2ミリモル）の水、1.6ml（9.3ミリモル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび1.1ml（3.7ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを撹拌しながら50℃で加えた。得られる混合物を50℃で１時間撹拌し、0.53ml（3.0ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミを加えた。次に、反応混合物を30℃まで冷却し、1.1ml（6.1ミリモル）のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。混合物を30℃で50分間撹拌した。反応混合物の分析は生成したスルホキシドの光学純度が92％e.e.であることを示した。混合物を室温まで冷却し、少量の塩化メチレンで希釈した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、４％MeOH／CH2Cl2(NH3飽和)で溶離〕により油状物を得、それを再びクロマトグラフィー（シリカゲル、20％EtOAc／ヘキサンで溶離）で処理した。油状物として得られた粗生成物(1.6ｇ)を光学純度が高くなるように少量のアセトニトリルで処理した。生成した沈澱物(270mg)を濾過により除去した。濾液の溶媒を除去して1.2ｇの所望化合物を油状物として得た。物質の光学純度は96％e.e.であった。
実施例  28
(＋)−２−〔２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕ベンズイミダゾール、(＋)−(Ｉｇ)の不斉合成
2.0ｇ（6.1ミリモル）の２−〔２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ〕−ベンズイミダゾールをトルエン(６ml)に溶解した。40μl（2.2ミリモル）の水、1.6ml（9.3ミリモル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび1.1ml（3.7ミリモル）のチタン(IV)イソプロポキシドを撹拌しながら50℃で加えた。得られる混合物を50℃で１時間撹拌し、0.53ml（3.0ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミを加えた。次に、反応混合物を30℃まで冷却し、1.1ml（6.1ミリモル）のクメンヒドロペルオキシド（80％）を加えた。混合物を30℃で50分間撹拌した。反応混合物の分析は生成したスルホキシドの光学純度が91％e.e.であることを示した。混合物を室温まで冷却し、少量の塩化メチレンで希釈した。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、４％MeOH／CH2Cl2(NH3飽和)で溶離〕により粗生成物を油状物として得た。この物質を酢酸エチルおよびヘキサン（10％EtOAc）の混合物で処理した。生成した沈澱物（140mg）を濾過により除去した。濾液の溶媒を除去して0.95ｇの所望化合物を油状物として得た。物質の光学純度は96％e.e.であった。
実施例  29
２−〔（４−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔b〕ピリジン−９−イル）スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、(Ｉｈ)の２種の立体異性体の不斉合成
以下の実施例において、ストレート相（シリカゲル）で溶離した表題化合物の第１のジアステレオマーをジアステレオマーＡとし、第２のジアステレオマーをジアステレオマーＢとする。
合成：0.51ｇ(1.57ミリモル)の２−〔（４−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔b〕ピリジン−９−イル）チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールのラセミ化合物を20mlのトルエン中で懸濁した。室温で撹拌しながら、0.34ｇ(1.6ミリモル)の(＋)−ジエチルＬ−タルトレート、７μl（0.4ミリモル）の水および0.22ｇ(0.78ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシドを加えた。混合物を50℃で50分間撹拌し、室温で100mg（0.78ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。次に、0.33g(160ミリモル)のクメンヒドロペルオキシド（80％）を室温で５分間にわたって加え、溶液を室温で24時間撹拌した。粗製混合物中における表題化合物の立体異性体組成は次の通りであった。ジアステレオマーの比は４：３であり、ジアステレオマーＡが優勢であった。ジアステレオマーＡの(−)−エナンチオマーの光学純度は76％e.e.であり、ジアステレオマーＢの(＋)−エナンチオマーの光学純度は68％e.e.であった。生成物混合物を水（３×25ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（メタノール−塩化メチレン０〜５％）により0.25ｇ（47％）のエナンチオマー的に富化されたジアステレオマー性スルホキシドをシロップとして得た。
ジアステレオマーの分離：クロマトグラフィー（メタノール−塩化メチレン０〜５％）処理を繰り返すことにより２種のジアステレオマーを分離した。このようにして、ジアステレオマーＡの(−)−エナンチオマーを77％e.e.の光学純度を有するシロップ（0.14ｇ）として得た。また、ジアステレオマーＢの(＋)−エナンチオマーを68％e.e.の光学純度を有するシロップ(0.085ｇ)として得たが、ジアステレオマーＢは約10％のジアステレオマーＡを含んでした。
光学的精製：約２mlのアセトニトリルをエナンチオマー的に富化されたジアステレオマーＡ（0.14ｇ）に加えることによりジアステレオマーＡの(−)−エナンチオマーの光学純度を高めた。一晩撹拌した後、生成した沈澱物（ほとんどラセミのジアステレオマーＡ）を濾過し、濾液の溶媒を膜蒸発により除去した。このようにして、85mgのジアステレオマーＡの(−)−エナンチオマーを88％e.e.の光学純度を有するシロップとして得た。同様に、ジアステレオマーＢの(＋)−エナンチオマーの光学純度を高めた。すなわち、アセトニトリル（２ml）をエナンチオマー的に富化されたジアステレオマーＢ(0.085ｇ)に加え、一晩撹拌して沈澱物を得、それを濾過した。0.050ｇの95％e.e.の光学純度を有するジアステレオマーＢの(＋)−エナンチオマーを得た。
現在分っている最良の本発明の実施態様は実施例11に記載の通りである。
参照例Ａ
中性条件下で第３ブチルヒドロペルオキシドを使用する５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化(使用した方法はEuro.J.Biochem.166,453〜459(1987年)で使用され、J.Am.Chem.Soc.106,8188(1984年)に記載の方法に従った)
50mlの塩化メチレン中における(＋)−ジエチルＬ−タルトレート（1.7ml、10ミリモル）およびチタン(IV)イソプロポキシド（1.5ml、５ミリモル）の溶液に、水(90μl、５ミリモル)を室温で加えた。20分後、５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（6.6ｇ、５ミリモル）を反応混合物に溶解し、溶液を−20℃まで冷却した。トルエン（1.8ml、5.5ミリモル）中における第３ブチルヒドロペルオキシドの３Ｍ溶液に加え、混合物を−20℃で120時間保持した。この後、混合物は28％のスルフィド（出発物質）、8.6％のスルホン、30.6％のスルホキシドの(−)−エナンチオマーおよび28.1％のスルホキシドの(＋)−エナンチオマー(すなわち、ee＝４％)で構成されていた。同様の実験を＋８℃で７時間行なった場合、混合物は32.4％のスルフィド、8.7％のスルホン、24.6％のスルホキシドの(−)−エナンチオマーおよび26.7％のスルホキシドの(＋)−エナンチオマー（すなわち、ee＝４％）で構成されていた。
参照例Ｂ
塩基を加えることなく−22℃でクメンヒドロペルオキシドを使用する５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化（使用した酸化法はTetrahedron,43,5135(1987年)に記載されている）
第３ブチルヒドロペルオキシドの代わりにクメンヒドロペルオキシドを使用することを除けば参照例Ａと同じ条件を使用して実験を行なった。−22℃で120時間後、混合物は29％のスルフィド、3.8％のスルホン、29.1％のスルホキシドの(−)−エナンチオマーおよび35.5％のスルホキシドの(＋)−エナンチオマー(および、ee＝４％)で構成されていた。
参照例Ｃ
中性条件下でクメンヒドロペルオキシドを使用する５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化
50mlの塩化メチレン中における(＋)−ジエチルＬ−タルトレート（8.5ml、50ミリモル）およびチタン(IV)イソプロポキシド（7.4ml、25ミリモル）の溶液に、水（450μl、25ミリモル）を室温で加えた。20分後、５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール(8.2ｇ、25ミリモル)を加え、混合物を３つに分けた。その１つに室温でクメンヒドロペルオキシド（1.7ml、80％溶液、9.2ミリモル）を加え、試料を３時間20分後に採取した。混合物は29.4％のスルフィド、6.3％のスルホン、22.0％のスルホキシドの(−)−エナンチオマーおよび35％のスルホキシドの(＋)−エナンチオマー（すなわち、ee＝23％）で構成されていた。
参照例Ｄ
本発明の一態様による、塩基を加えてクメンヒドロペルオキシドを使用する５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化
１当量のジイソプロピルエチルアミンをクメンヒドロペルオキシドと一緒に加えることを除けば参照例Ｃと同じ条件を使用して実験を行なった。３時間20分後、混合物は17.2％のスルフィド、3.5％のスルホン、8.7％のスルホキシドの(−)−エナンチオマーおよび69.3％のスルホキシドの(＋)−エナンチオマー（すなわち、ee＝78％）で構成されていた。
参照例Ｅ
(＋)−２−〔５−(3,5−ジメチルピラゾール−１−イル)ペンチルスルフィニル〕−4,5−ジフェニルイミダゾールの不斉合成
0.8ｇ（1.9ミリモル）の２−〔５−（3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）ペンチルチオ〕−4,5−ジフェニルイミダゾールをトルエン（20ml）に溶解した。溶液を回転蒸発器で濃縮し、容量を半分にした。混合物を20μl(1.1ミリモル)の水、1.0g（4.8ミリモル）の(＋)−ジエチルＬ−タルトレートおよび0.54ｇ(1.9ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシドを所定の順番に加えた。混合物を50℃で60分間撹拌し、0.25ｇ（1.9ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、0.36ｇ（80％、1.9ミリモル）のクメンヒドロペルオキシドを加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。溶液を水（２ml）で洗浄し、有機層を除去した。油状残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール−塩化メチレン０〜５％)により精製した。87％e.e.の光学純度を有する0.7ｇの所望生成物を油状物として得た。
参照例Ｆ
(−)−２−〔５−(3,5−ジメチルピラゾール−１−イル)ペンチルスルフィニル〕−4,5−ジフェニルイミダゾールの不斉合成
1.5ｇ（3.6ミリモル）の２−〔５−(3,5−ジメチルピラゾール−１−イル)ペンチルチオ〕−4,5−ジフェニルイミダゾールをトルエン（40ml）に溶解した。溶液を回転蒸発器で濃縮し、容量を半分にした。混合物に38μl（2.1ミリモル）の水、1.85ｇ（9.0ミリモル）の(−)−ジエチルＤ−タルトレートおよび1.01ｇ(3.6ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシドを所定の順番に加えた。混合物を50℃で60分間撹拌した。混合物を２つに分け、0.23ｇ(1.9ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを半分の混合物に加えた。次に、混合物を室温で15分間撹拌し、0.35ｇ(80％、1.8ミリモル)のクメンヒドロペルオキシドを加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、反応を完了させた。溶液を水（２ml）と一緒に撹拌し、有機相を除去した。油状残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール−塩化メチレン０〜５％）により精製した。0.65ｇの92％e.e.の光学純度を有する、所望生成物を油状物として得た。
結論：
これらの実施例は本発明のすべての態様を考慮した場合に最高のエナンチオマー過剰率が得られることを示している。本発明のある態様によれば、酸化中に塩基を加えることは高いエナンチオ選択性のために不可欠である。しかし、本発明の別の態様によれば、高いエナンチオマー過剰率はまた、各成分を反応容器中に加える順番を変えたり、あるいはまたキラルなチタン複合体の製造における時間および／または温度を考慮した場合に得ることができる。キラルなチタン複合体の製造は好ましくは、プロキラルなスルフィドの存在下、高められた温度および長時間で行なわれる。
実施例および参照例におけるエナンチオマー過剰率の測定
上記の各実施例におけるエナンチオマー過剰率の値は得られた各エナンチオマーの相対量の指標を与える。その値は２つのエナンチオマーの相対百分率の差として定義される。すなわち、例えば生成したスルホキシドの(−)−エナンチオマーの百分率が97.5％であり、(＋)−エナンチオマーの百分率が2.5％である場合、(−)−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は95％である。
得られたスルホキシドのエナンチオマー組成は各化合物について特定された以下の条件でChiralpak AD Column（登録商標）またはChiral AGP Column(登録商標)の何れかを用いたキラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。
0003795917.tif 000010
0003795917.tif 000011
0003795917.tif 000012
0003795917.tif 000013
化合物(Ｉｈ)の第１のジアステレオマーをジアステレオマーＡとし、第２のジアステレオマーをジアステレオマーＢとする。
参照例ＥおよびＦ
参照例ＥおよびＦにおいて、生成物のエナンチオマー組成を以下の条件を使用してキラルなHPLCにより測定した。
0003795917.tif 000014
オメプラゾールまたはそのアルカリ塩の単独エナンチオマーに関する実施例において、水中で測定したオメプラゾールナトリウム塩の単独エナンチオマー形態の旋光度の符号はその中性形態の前記化合物をクロロホルム中で測定した場合の符号と反対であるということに注目すべきである。