(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容される、生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基を有する化合物（該保護基は、水酸基に基づくエステル残基、水酸基に基づくエーテル残基及び／若しくはカルボキシ基に基づくエステル残基である）；
ホウ酸又は水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物；並びに
エチレンジアミン四酢酸又は水に溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を含有する局所投与用眼圧低下組成物。
【化１】
0003790093.tif 000015
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
【化２】
0003790093.tif 000016
を有する基を示す］
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記から選択される化合物である組成物：
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、及び
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸。
【請求項３】
請求項１又は請求項２において、更に、保存剤を含有する組成物。
【請求項４】
請求項３において、保存剤が、パラベン類である組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、優れた眼圧低下作用を有する新規な局所投与用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤は、局所投与により眼圧を低下させることが知られており（ＥＰ７９５３２６、ＥＰ６３１７８０、ＷＯ９５／２１６０９、ＷＯ９１／１５２０６等）、特に代表的な化合物としては、例えば下記のような化合物が知られている。
【０００３】
【化３】
0003790093.tif 000002
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の局所投与用組成物の調製および薬理作用について鋭意研究を行った結果、製剤中にホウ酸及びエチレンジアミン四酢酸を添加することにより、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の眼圧低下作用が増強されることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容される、生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基を有する化合物（該保護基は、水酸基に基づくエステル残基、水酸基に基づくエーテル残基及び／若しくはカルボキシ基に基づくエステル残基である）；
ホウ酸又は水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物；並びに
エチレンジアミン四酢酸又は水に溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を含有する局所投与用眼圧低下組成物に関する
【化４】
0003790093.tif 000003
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
【化５】
0003790093.tif 000004
を有する基を示す］。
【０００６】
上記組成物において、好適には、（２）一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記から選択される化合物である組成物：
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、及び
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
を挙げることができる。
【０００７】
（３）上記に加えて、保存剤を含有する組成物を挙げることができる。
【０００８】
並びに（４）保存剤が、パラベン類である組成物を挙げることができる。
【０００９】
また、本発明の他の目的は、薬理学的に有効量のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤を含有する上記（１）乃至（４）のいずれか１に記載された組成物を、温血動物に（好適には、ヒトに）投与することからなる、眼圧を低下させる方法を提供することであり、特に、緑内障（正常眼圧緑内障を含む）又は高眼圧症により上昇した眼圧を低下させる方法を提供することである。
【００１０】
本発明において、
「ホウ酸類」とは、ホウ酸及びホウ酸と同等の物質を示す。ホウ酸と同等の物質とは、水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物を示し、そのような化合物としては、例えば、無水ホウ酸（Ｂ2Ｏ3）、四ホウ酸（Ｈ2Ｂ4Ｏ7）、並びにホウ酸、無水ホウ酸及び四ホウ酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。好適には、ホウ酸、無水ホウ酸、ホウ砂及びホウ酸ナトリウム十水和物であり、特に好適には、ホウ酸である。
【００１１】
上記ホウ酸類は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１２】
「エチレンジアミン四酢酸類」とは、エチレンジアミン四酢酸及びエチレンジアミン四酢酸と同等の物質を示す。エチレンジアミン四酢酸と同等の物質とは、水に溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を示し、そのような化合物としては、エチレンジアミン四酢酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。好適な例としては、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム三水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物を挙げることができ、最も好適には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物である。
【００１３】
上記エチレンジアミン四酢酸は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１４】
「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」とは、好適には、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である：
【００１５】
【化６】
0003790093.tif 000005
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【００１６】
【化７】
0003790093.tif 000006
を有する基を示す］。
更に好適には、
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である。
【００１７】
「薬理上許容される塩」とは、上記一般式（Ｉ）の化合物、ホウ酸等、及びエチレンジアミン四酢酸は、塩基と反応させることにより塩にすることができるので、その塩を示す。そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、アルカリ金属塩であり、更に好適には、ナトリウム塩又はカリウム塩である。
【００１８】
ホウ酸類、エチレンジアミン四酢酸類、並びに上記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００１９】
上記一般式（Ｉ）の化合物の薬理上許容される誘導体とは、化合物（Ｉ）が水酸基及び／又はカルボキシル基を有する場合に、それらの基を修飾することにより誘導体にすることができるので、その誘導体を示し、そのような誘導体としては、「水酸基に基づくエステル」、「水酸基に基づくエーテル」、「カルボキシ基に基づくエステル」及び「カルボキシ基に基づくアミド」を挙げることができ、各々のエステル残基、エーテル残基又はアミド残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」である化合物をいう。
【００２０】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００２１】
「水酸基に基づくエステル」及び「水酸基に基づくエーテル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロ��ルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。
【００２２】
「カルボキシ基に基づくエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「低級アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙げることができる。
【００２３】
「生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、上記一般式（I）を有する化合物の薬理上許容される、「生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基」の中の「水酸基に基づくエステル残基」及び「水酸基に基づくエーテル残基」とは、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルである１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルである１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルである１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」から選択される１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシ��オキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルである（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルであるオキソジオキソレニルメチル基；から選択される「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルである「フタリジル基」：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルであるアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルであるハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルである低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルである不飽和アルキルカルボニル基から選択される「低級脂肪族アシル基」：ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルであるアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベ���ゾイル、４−クロロベンゾイルであるハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルである低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルである低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルであるニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルである低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルであるアリ−ル化アリ−ルカルボニル基から選択される「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルである「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、「カルボニルオキシアルキル基」である。
【００２４】
一方、上記一般式（I）を有する化合物の薬理上許容される、「生体内で生物学的方法により開裂し得る保護基」の中の「カルボキシ基に基づくエステル残基」とは、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルである低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルである低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルである「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルであるハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基から選択される「アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメチルである「「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルである「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルである「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルである「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルである「ハロゲンで置換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルである「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルである「低級アルキル基」；及び、カルボキシメチルである「カルボキシアルキル基」である。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の局所投与用眼圧低下組成物は、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、ホウ酸類、及びエチレンジアミン四酢酸類を用いて常法に従って調製することができ、例えば、水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、非水性点眼剤及び非水性懸濁点眼剤のような点眼剤、ゲル、眼軟膏等の、眼に局所投与するのに適した形状で使用することができる。そのような製剤を調製する場合には、上記の成分に加え、薬理上許容される担体を用いることができる。用いられる担体としては、通常眼に適用される製剤の調製に用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、不活性希釈剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、界面活性剤、軟膏基剤等を挙げることができる。
【００２６】
不活性希釈剤としては、例えば、水、リンゲル液、等張食塩液などの水性溶剤、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、流動パラフィン、プロピレングリコール、β−オクチルドデカノールなどの油性溶剤等を挙げることができる。
【００２７】
保存剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンのようなパラベン類、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸及びその塩、チメロサール、クロロブタノールを挙げることができる。好適には、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが用いられる。
【００２８】
尚、パラベン類を、ホウ酸類及びエチレンジアミン四酢酸塩類と組み合わせて用いることにより優れた防腐作用が得られるので、この点から、パラベン類が最も好適である。
【００２９】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等を挙げることができる。
【００３０】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。
【００３１】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムを挙げることができる。
【００３２】
軟膏基剤としては、例えば、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィン等を挙げることができる。
【００３３】
増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。
【００３４】
界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートを挙げることができる。
【００３５】
ゲル剤を調製する場合には、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を用いることができる。
【００３６】
本発明の局所投与用組成物の処方は、下限値としては、０．００１％（好適には、０．０１％）で、上限としては、１０％（好適には、５％）の濃度で、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤を含むことができる。
【００３７】
本発明の組成物の投与量は、病状等によって異なるが、例えば本発明の組成物を点眼剤として使用する場合には、１回量１乃至数滴、好ましくは１又は２滴（１滴の量は約５０μＬである）を、１日１乃至６回程度投与することができる。
【００３８】
本発明の組成物は、温血動物に投与することができる。好適には、ヒトに投与される。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
【００４０】
【実施例１】
点眼剤
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、０．２ｇのホウ酸及び１ｍｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を添加し溶解した。
【００４１】
この溶液に０．１ｇの４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸（以下「化合物Ａ」という。）及び６１ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌し溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００４２】
この溶液をMILLIPORE社製メンブレンフィルター［親水性デュラポア（材質：親水性ポリビニリデンジフロライド）、０．２２μｍ（以下「ＧＶ」という。）］を用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
【００４３】
【化８】
0003790093.tif 000007
【００４４】
【実施例２】
点眼剤
化合物Ａの代わりに、２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（以下、「化合物Ｂ」という。）を用いて、実施例１と同様に製剤し、下記処方の点眼剤を調製した。
【００４５】
【化９】
0003790093.tif 000008
0003790093.tif 000009
（「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。上記の他に、ｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸を用いた。）
【００４６】
【実施例３】
化合物Ａの代わりに、Ｎ−バレリル−Ｎ−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−バリン（以下、「化合物Ｃ」という。）を用いて、実施例１と同様に製剤し、下記処方の点眼剤を調製した。
【００４７】
【化１０】
0003790093.tif 000010
0003790093.tif 000011
（「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。上記の他に、ｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸を用いた。）
［比較例］
本発明の局所投与用組成物を評価するために、下記のような組成物を調製し、後述する試験例において、上記実施例の組成物との比較をおこなった。
［比較例１］
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解した。
【００４８】
この溶液に０．１ｇの化合物Ａ及び１６６．２ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００４９】
この溶液をＧＶを用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
［比較例２］
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、１ｍｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を添加し溶解した。
【００５０】
この溶液に０．１ｇの化合物Ａ及び１６６．２ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００５１】
この溶液をＧＶを用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
［比較例３］
６．６ｍｇのメチルパラベン及び３．６ｍｇのプロピルパラベンを注射用水１４ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、０．２ｇのホウ酸を添加し溶解した。
【００５２】
この溶液に０．１ｇの化合物Ａ及び６１ｍｇの塩化ナトリウムを加え、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を約０．４ｍｌ加えて攪拌溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え、全量を２０ｍｌに調整した。
【００５３】
この溶液をＧＶを用いて無菌濾過することにより、点眼剤を調製した。
［比較例４］
化合物Ａの代わりに、化合物Ｂを用いて、比較例１乃至比較例３と同様に製剤し、下記処方ａ、処方ｂ及び処方ｃの点眼剤を調製した。
0003790093.tif 000012
（「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。上記の他に、ｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸を用いた。）
【００５４】
【試験例】
以下に試験例を挙げて、本発明の効果を具体的に示す。
【００５５】
【試験例１】
眼圧低下試験
体重２乃至３ｋｇのニュージーランド  ホワイト種ウサギを用いて、栗原らの方法（眼薬理、第６２〜６４頁、第４巻、１９９０年）に従い、眼圧上昇モデルを作製し、被検組成物の眼圧低下作用を検討した。即ち、ウサギをウレタンにて全身麻酔した後、眼圧計(Alcon Applanation Pneumatonography)を用いて眼圧を測定した。
【００５６】
ウサギの眼に局所麻酔剤を点眼した後、３０ゲージの注射針を介して、０．１ｍｌの５％塩化ナトリウム水を硝子体内に注入した。注入３０分後に眼圧が上昇したことを確認し、被検組成物５０μｌを点眼した（対照群には、生理食塩液を点眼した。）。
【００５７】
点眼後、３０分毎に眼圧を測定した。被検組成物を点眼した群及び対照群の眼圧の測定値から、眼圧低下幅（ｍｍHｇ）を算出した。
【００５８】
結果を表１−１及び表１−２に示す（なお、本試験に用いた各組成物の処方は、それぞれ、表２−１及び表２−２の通りである。）。
0003790093.tif 000013
0003790093.tif 000014
（上記表中、「ＭＰ」はメチルパラベンを示し、「ＰＰ」はプロピルパラベンを示し、「EDTA・2Na」はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を示す。更に、上記各組成物のｐＨを７．０に調整するために、適量の水酸化ナトリウム又は塩酸を用いた。）
組成物２乃至４、及び組成物６乃至８についての結果から、ホウ酸又はエチレンジアミン四酢酸を単独でアンジオテンシンＩＩ拮抗剤と併用した場合には、眼圧低下幅はほとんど影響を受けないことが明らかである。
【００５９】
これに対し、ホウ酸及びエチレンジアミン四酢酸を含有する組成物１は、組成物２乃至４に比べ、顕著な眼圧低下作用を示し、同様に、組成物５は、組成物６乃至８に比べ、顕著な眼圧低下作用を示した。すなわち、表1−１及び表１−２から明らかなように、ホウ酸とエチレンジアミン四酢酸との組み合わせにより、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の眼圧低下作用が顕著に増強された。
【００６０】
【発明の効果】
本発明の局所投与用眼圧低下組成物は、優れた眼圧降下作用を有し、かつ副作用も弱いので、緑内障（正常眼圧緑内障を含む）及び高眼圧症等により上昇した眼圧を効果的に下降させることができる。