(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003833278.tif 000007
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または、Ｒ1 およびＲ2 がいっしょになってメチレンジオキシ基を示す）で表されるフェニルピルビン酸誘導体の製造方法において、一般式（２）
0003833278.tif 000008
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または、Ｒ1 およびＲ2 がいっしょになってメチレンジオキシ基を示す）で表されるベンジリデンオキサゾリノン誘導体を、３〜６規定の酸水溶液により、単工程で、加水分解することを特徴とするフェニルピルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
酸水溶液が塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、およびリン酸から選ばれた、少なくとも一種である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医農薬中間体として有用な一般式（１）
0003833278.tif 000002
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または、Ｒ1 およびＲ2 がいっしょになってメチレンジオキシ基を示す）で表されるフェニルピルビン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
フェニルピルビン酸誘導体の製造方法としては、ベンズアルデヒド誘導体とヒダントインとを脱水縮合させ、ベンジリデンヒダントイン誘導体とした後、塩基で加水分解する方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４３，４９（１９６３））と、ベンズアルデヒド誘導体とＮ−アセチルグリシンから生成するベンジリデンオキサゾリノン誘導体を、０．２規定のうすい酸で加水分解し、α−アセチルアミノケイ皮酸誘導体を得た後、再度、３規定の濃い酸で加水分解する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７９３，１９９２）の２つが良く知られている。
【０００３】
しかしながら、前者の方法では、ベンジリデンヒダントイン誘導体を塩基で加水分解した後、濃塩酸により中和する危険な工程があり、また、中和工程で大量の無機塩が生じ、その処理に多大な労力を要する。さらに、目的物を水溶液より連続抽出で分離する必要があり、装置上の制約が大きい。
【０００４】
これに対し、後者の方法では、比較的収率良く目的とするフェニルピルビン酸誘導体を得ることができるが、この反応はベンジリデンオキサゾリノン誘導体に対し、５０倍量もの酸水溶液を使用する反応であり、装置効率が悪く、廃水処理上の制約も大きい。更にこの反応では、ベンジリデンオキサゾリノン誘導体から目的化合物を得るのに２工程を要する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上述の従来技術の種々の問題を解決するためになされたものであり、その目的は、原料として製造が容易なベンジリデンオキサゾリノン誘導体を用い、高収率でフェニルピルビン酸誘導体を製造することのできる効率の良い方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ベンジリデンオキサゾリノン誘導体の加水分解を０．５〜６規定に調整した酸を使用することにより、単工程で、目的とするフェニルピルビン酸誘導体を高収率で製造できることを見いだし、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、一般式（１）
0003833278.tif 000003
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または、Ｒ1 およびＲ2 がいっしょになってメチレンジオキシ基を示す）で表されるフェニルピルビン酸誘導体の製造方法において、
一般式（２）
0003833278.tif 000004
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または、Ｒ1 およびＲ2 がいっしょになってメチレンジオキシ基を示す）で表されるベンジリデンオキサゾリノン誘導体を、０．５〜６規定の酸水溶液により、単工程で、加水分解することを特徴とするフェニルピルビン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００８】
以下本発明を詳しく説明する。
本発明で原料として用いるベンジリデンオキサゾリノン誘導体としては、
一般式（２）
0003833278.tif 000005
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、または、Ｒ1 およびＲ2 がいっしょになってメチレンジオキシ基を示す）で表さされるもので、具体的には、４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−メトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−エトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−メチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−エチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−ｔ−ブチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３ーアセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３−メトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３−エトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３−メチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３−エチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３−ｔ−ブチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−メトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−エトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−メチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−エチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（２−ｔ−ブチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（３、４−ジメトキシベンジリデン）ー２ーメチルオキサゾールー５（４Ｈ）−オン、４ー（４−アセトキシ−３−メチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−アセトキシ−３−エチルベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−アセトキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン、４−（４−アセトキシ−３−エトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オンなどを挙げることができる。
【０００９】
本発明で原料として用いるベンジリデンオキサゾリノン誘導体は、ベンズアルデヒド誘導体、Ｎ−アセチルグリシンおよび無水酢酸を酢酸ナトリウムの存在下で縮合させて容易に合成することができる（Ｈｅｎｒｙ  Ｎ．Ｃ．  Ｗｏｎｇ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；７９３，１１９２）。
【００１０】
本発明に用いる酸水溶液としては、塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、およびリン酸から選ばれた少なくとも一種が好適に使用できる。
【００１１】
酸水溶液の濃度としては、０．５〜６規定の範囲で使用可能であり、０．５規定以下の濃度ではα−アセチルアミノケイ皮酸誘導体で反応が停止し、フェニルピルビン酸はほとんど得られない。また、６規定以上の濃度では生成するフェニルピルビン酸の分解が起こり、収率の低下を招くのみならずフェニルピルビン酸の精製も困難になる。反応温度は０〜１００℃の範囲で適用されるが、好ましくは３０〜１００℃である。反応時間は酸の種類、酸濃度、反応温度等により変動するが、通常は１２時間以内、０．５〜８時間の範囲で適用される。酸水溶液の使用は、装置効率上、操作上、原料であるベンジリデンオキサゾリノン誘導体に対して、５〜２０倍容量が好ましい。
【００１２】
【実施例】
次に、参考例、実施例および比較例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１３】
原料ベンジリデンオキサゾリノン誘導体の合成について、４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オンを参考例として示す。
【００１４】
参考例
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２．２ｇ、Ｎ−アセチルグリシン１３．９ｇ、酢酸ナトリウム１５．６ｇおよび無水酢酸５１．０ｇを混合し、１２０℃で５時間撹拌した。反応後室温まで冷却し、氷水５０ｍｌを加えて１時間撹拌し、析出した結晶を濾過し、水１００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を真空乾燥し、４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オンの黄色結晶を２２．０ｇ得た。
【００１５】
実施例１
４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン２０ｇを３規定の塩酸２００ｍｌに懸濁し、８０℃で６時間撹拌した。反応後室温まで冷却し、析出した結晶を濾過した。濾液は約１／５まで濃縮し、析出した結晶を濾過した。すべての結晶を集めて水１００ｍｌで洗浄し、真空乾燥して、３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸の無色結晶１３．６ｇを得た。
【００１６】
実施例２
４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン２０ｇを４規定の硫酸２００ｍｌに懸濁し、８０℃で６時間撹拌した。反応後室温まで冷却し、析出した結晶を濾過した。濾液は約１／５まで濃縮し、析出した結晶を濾過した。すべての結晶を集めて水１００ｍｌで洗浄し、真空乾燥して、３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸の無色結晶１３．０ｇを得た。
【００１７】
実施例３〜１１
原料のベンジリデンオキサゾリノン誘導体を下記のものに代えた以外は実施例１と同様に操作して、対応するフェニルピルビン酸誘導体を表に示した収率で得た。
【００１８】
0003833278.tif 000006
【００１９】
比較例
３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸
次の（ａ）、（ｂ）の２工程により、原料の３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸を合成する方法を比較例として示す。
（ａ）２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸
４−（４−アセトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン２０ｇを０．２規定の塩酸８００ｍｌに懸濁し、１００℃で０．５時間撹拌した。反応後室温まで冷却し、析出した結晶を濾過し、２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸の淡黄色結晶１６．１ｇを得た。
【００２０】
（ｂ）３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸
２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸１１．１ｇを３規定の塩酸３００ｍｌに懸濁し、８０℃で６時間撹拌した。反応後室温まで冷却し、析出した結晶を濾過した。濾液は約１／５まで濃縮し、析出した結晶を濾過した。すべての結晶を集めて水５０ｍｌで洗浄し、真空で乾燥して、３−（４−ヒドロキシフェニル）ピルビン酸の無色結晶７．１ｇを得た。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、合成により容易に入手できるベンジリデンオキサゾリノン誘導体を、単工程で高収率で、フェニルピルビン酸誘導体に導くことができる。また、本発明の方法は原料に対し大量の溶媒を使用しないことから、廃水処理上の制約もほとんど無く、さらに、連続抽出の特殊な操作や装置を必要とせず、大量生産に適している。