(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の立体異性体またはその混合物としての式（Ｉ）：
0003768244.tif 000007
［式中で、
Ａが、−Ｎ＝であり、
Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏ−であり、
Ｒ1が、水素または−ＯＲ12（その際、Ｒ12は、Ｒ7がＳ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11である場合には水素またはアルキルであってよく、かつＲ12は、Ｒ7がＳ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16である場合には水素、アルキルまたはアラルキルであってよい）であり、
Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5およびＲ6が、それぞれハロであり、
Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11であり、その際、ｎは０〜２であり、かつｍは１〜４であり、かつそれぞれのＲ9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ10が、無関係に、水素またはアルキルであり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素またはアルキルであり、Ｒ14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、かつＲ15が、アルキルまたはアリールであるか、あるいは
Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16であり、その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０であり、かつＲ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ16が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択された炭素環式環系であり、その際、該環系は、−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ11（その際、ｐは０〜２であり、かつＲ11は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13である）により置換されており、かつその際、該環系はさらに場合によりハロまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されており、ただしこれらの基Ｒ7のいずれかの硫黄原子に結合している炭素原子は、他のヘテロ原子に結合することはできない］の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
式中で、
Ａが、−Ｎ＝であり、
Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏ−であり、
Ｒ1が、水素または−ＯＲ12であり、
Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5およびＲ6が、それぞれハロであり、
Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０〜２であり、かつｍは１〜４である）であり、
それぞれのＲ9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
それぞれのＲ10が、無関係に、水素またはアルキルであり、
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素またはアルキルであり、
Ｒ14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、
かつＲ15が、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中で、
Ａが、−Ｎ＝であり、
Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏ−であり、
Ｒ1が、ヒドロキシであり、
Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｒ3が、１−メチルイミダゾール−２−イルまたは１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5およびＲ6が、それぞれフッ素であり、
Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０〜２であり、かつｍは１〜４である）であり、
それぞれのＲ9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
それぞれのＲ10が、無関係に水素またはアルキルであり、
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素またはアルキルであり、
Ｒ14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、
かつＲ15が、アルキルまたはアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
からなる群から選択された、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物、つまり４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
【請求項６】
式中で、
Ａが、−Ｎ＝であり、
Ｚ1およびＺ2が、どちらも−Ｏ−であり、
Ｒ1が、水素または−ＯＲ12であり、
Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5およびＲ6が、それぞれハロであり、
Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０である）であり、
Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｒ16が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択された炭素環式環系であり、その際、該環系は、−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ11（その際、ｐは０〜２であり、かつＲ11は前記のものを表す）により置換されており、かつその際、該環系はさらに場合によりハロまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中で、
Ｒ1が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、
かつＲ5およびＲ6が、どちらもフッ素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下のもの：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン
からなる群から選択された、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、つまり４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、酵素であるＸａ因子を阻害し、従って抗凝固薬として有用な、非環式および環式チオ酸誘導体により置換されている単環式Ｎ−複素環式化合物およびその製薬学的に認容性の塩に関する。本発明は、該誘導体またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有する製薬組成物およびその使用方法にも関する。
発明の背景技術
Ｘａ因子は、酵素であるトリプシン様セリンプロテアーゼの一員である。Ｘａ因子およびＶａ因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合(one-to-one binding)は、プロトロンビナーゼ複合体を形成し、これはプロトロンビンをトロンビンに変換する。転じてトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し、これは重合して不溶性のフィブリンを形成する。
血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体は内因性（表面活性化された）および外因性（血管損傷−組織因子）経路の収束点である（Biochemistry(1991),第30巻、第10363頁、およびCell(1988)、第53巻、第505〜518頁）。血液凝固カスケードのモデルは、さらに組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）の作用様式の発見と共に詳述されている(Seminars in Hematology(1992)、第29巻、第159〜161頁）。ＴＦＰＩは、３つのクニッツ(Kunitz)タイプのドメインを有する循環性マルチドメインセリンプロテアーゼ阻害剤であリ、これはＶａ因子と共に遊離Ｘａ因子と競合する。Ｘａ因子とＴＦＰＩとの二成分系複合体は一度形成されると、ＶＩＩａ因子および組織因子複合体の有効な阻害剤になる。
Ｘａ因子は、血液凝固カスケード中で、２つの異なった複合体により、つまり「Ｘａバースト(Xa burst)」経路上の組織因子ＶＩＩａ複合体により、および「持続性Ｘａ(sustained Xa)」経路の因子ＩＸａ−ＶＩＩＩａ複合体（ＴＥＮａｓｅ）により活性化されうる。血管の損傷後、「Ｘａバースト」経路は、組織因子（ＴＦ）を経由して活性化される。血液凝固カスケードのアップレギュレーションは、「持続性Ｘａ」経路を経由する、増加したＸａ因子生成を経由して発生する。血液凝固カスケードのダウンレギュレーションはＸａ因子−ＴＦＰＩ複合体の形成と共に発生し、これはＸａ因子を除去するのみではなく、さらに「Ｘａバースト」経路を経由する因子形成もまた阻害する。従って血液凝固カスケードは、Ｘａ因子により自然に制御される。
血液凝固を防止するためにトロンビンのＸａ因子を阻害することの主要な利点は、トロンビンの多機能性に対するＸａ因子の局所的な役割である。フィブリノーゲンのフィブリンへの変換、ＶＩＩＩ因子のＶＩＩＩＡ因子への変換、Ｖ因子のＶａ因子への変換およびＸＩ因子のＸＩａ因子への変換を触媒するのみではなく、血小板も活性化するトロンビンは、単核細胞白血球遊走因子であり、かつリンパ球および平滑筋細胞のためのミトゲンである。トロンビンは、トロンボモジュリン(thrombomodulin)に結合されると、Ｖａ因子およびＶＩＩＩａ因子のインビボ抗凝血不活性化剤であるプロテインＣを活性化する。循環中にトロンビンは、ヘパリンまたはその他のプロテオグリカンに関連したグリコサミノグリカンにより触媒される反応中でアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）およびヘパリンコファクターＩＩ（ＨＣＩＩ）により、急速に不活性化されるが、その一方で、組織内のトロンビンは、プロテアーゼであるネキシンにより不活性化される。トロンビンはその多数の細胞活性化(multiple cellular activation)作用を、独特の「つながれた配位子(tethered ligand)」トロンビン受容体を通じて行い（Cell(1991)、第64巻、第1057頁）、これはフィブリノーゲン結合および分割において、およびトロンボモジュリン結合およびプロテインＣ活性化により使用される、同一のアニオン結合部位および活性部位を必要とする。従って、インビボ分子ターゲットの別種のグループが、トロンビンを結合するために競合し、かつその後の蛋白質分解現象は、どの細胞タイプおよびどの受容体、変調成分、基質または阻害剤がトロンビンを結合するかに依存して、極めて異なった生理学的結果を有することになる。
蛋白質のアンチスタジン(antistasin)およびダニ抗凝固ペプチド（tick anti-coagulant peptide：ＴＡＰ）を用いた、刊行されたデータは、Ｘａ因子阻害剤が、有効な抗凝固薬であることを示している（Thrombosis and Haemostasis(1992)、第67巻、第371〜376頁、およびScience(1990)、第248巻、第593〜596頁）。
Ｘａ因子の活性部位は、機構に基づいた阻害剤またはタイト結合阻害剤のいずれかにより遮断することができる（タイト結合阻害剤は、酵素と阻害剤との間の共有結合が存在しないことが、機構に基づいた阻害剤と異なる）。２つのタイプ、つまり可逆的および不可逆的な機構に基づいた阻害剤が公知であり、これらは酵素−阻害剤リンクの加水分解の容易さにより区別される（Thrombosis Res(1992)、第67巻、第221〜231頁、およびTrends Pharmacol.Sci.(1987)、第8巻、第303〜307頁）。一連のグアニジノ化合物がタイト結合阻害剤の例である（Thrombosis Res.(1980)、第19巻、第339〜349頁）。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジン−カルボン酸誘導体もまた、３−アミジノフェニルアリール誘導体を含む一連のアリールアミジン含有化合物（Thrombosis Res.(1983)、第29巻、第635〜642頁）およびビス（アミジノ）ベンジルシクロケトン（Thrombosis Res.(1980)、第17巻、第545〜548頁）と同様に、トロンビンのタイト結合阻害剤であることが示されている（Biochem.(1984)、第23巻、第85〜90頁）。しかしながら、前記の化合物は、Ｘａ因子に対して乏しい選択性を示す。
関連文献
欧州で刊行された特許出願第０５４００５１号（Nagahara et al.）は、Ｘａ因子の可逆的阻害を通じた強力な抗凝固作用を示すことが可能であると言われる芳香族アミジン誘導体を記載している。
α,α′−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノンおよびα,α′−ビス（アミジノ−ベンジル）シクロアルカノンの合成が、Pharmazie(1977)、第32巻、第3号、第141〜145頁に記載されている。前記の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害剤であるとして開示されている。
発明の概要
本発明は、ヒトＸａ因子を阻害し、従ってトロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態の治療のための薬物として有用な化合物またはそれらの製薬学的に認容性の塩に関する。
従って、１つの側面では、本発明は、単一の立体異性体またはその混合物としての、以下の式：
0003768244.tif 000002
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ8）＝または−Ｎ＝であり、
Ｚ1およびＺ2は、無関係に−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ12）−、−ＯＣＨ2−または−Ｓ（Ｏ）n（その際、ｎは０〜２である）であり、
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ12または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15であり、
Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ12、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12であり、
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジノ、−ＯＲ12、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ12、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、
Ｒ5およびＲ6は、無関係に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15または−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ7は、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０〜２であり、かつｍは１〜４である）または−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０〜４である）であり、ただしその際、これらの基のいずれかの硫黄原子に結合している炭素原子は、もう１つのヘテロ原子に結合することはできず、
Ｒ8は、水素、アルキルまたはハロであり、
それぞれのＲ9は、無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｒ12）（ＯＲ12）−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（ＯＲ12）−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｒ12）（ＯＲ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（ＯＲ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｒ12）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ12）2、−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ12）2、−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｒ12）（ＯＲ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（ＯＲ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｒ15、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｒ15、−Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｎ（Ｒ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｎ（Ｒ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＲ12、−Ｒ14−ＯＲ12、−Ｏ−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｏ−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（ＮＲ12）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ12、−Ｒ14−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲ12、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ12）Ｒ13、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2、−Ｒ14−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ12）2、−Ｒ14−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ12）2、−ＳＲ12、−Ｒ14−ＳＲ12、−Ｃ（ＳＲ12）（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｒ14−Ｃ（ＳＲ12）（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13（その際、ｎは０〜２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13（その際、ｎは０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12その際、ｎは０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ12（その際、ｎは０〜２である）、−Ｓ−Ｓ−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）��13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｓ−Ｓ−Ｒ14−Ｃ（Ｒ12）（Ｎ（Ｒ12）Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−ＳＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−ＳＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｒ14−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ12）Ｒ13であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、アリール（場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、アラルキル（その際、アリール基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、アラルケニル（その際、アリール基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、
あるいは、それぞれのＲ9は、ヘテロシクリル（場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アラルキル、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、ヘテロシクリルアルキル（その際、ヘテロシクリル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、ヘテロシクリルアルケニル（その際、ヘテロシクリル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキル、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、アダマンチル（場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2により置換されている）であるか、
あるいはそれぞれのＲ9は、アダマンチルアルキル（その際、アダマンチル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（Ｏ）qＲ15（その際、ｑは１または２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2により置換されている）であり、
それぞれのＲ10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであるか、
あるいはＲ9およびＲ10は一緒になって、部分的に、または完全に飽和であるか、あるいは芳香族であってもよい３〜１５個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系を形成し、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素環式環系は場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されており、
Ｒ11は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
それぞれのＲ12およびＲ13は、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、
Ｒ14は、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、
Ｒ15は、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、かつ
Ｒ16は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい３〜１５個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系であり、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素環式環系は、−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））ｐ−Ｒ11（その際、ｐは０〜４であり、かつＲ11は前記のものを表す）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されているか、
あるいはＲ16は、炭素および窒素、酸素および硫黄原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１５個の環構成要素を有する単環式、二環式または三環式複素環式環系であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつ窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつその際、該複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ11（その際、ｐは０〜４であり、かつＲ11は前記のものを表す）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリールアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されている］からなる群から選択された化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩を提供する。
もう１つの側面では、本発明は、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療に有用な組成物を提供し、該組成物は、上記のとおりの本発明による化合物または製薬学的に認容性のこれらの塩の治療的な有効量および製薬学的に認容性の添加剤からなる。
もう１つの側面では、本発明は、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療のための方法を提供し、該方法は、これを必要とするヒトに上記のとおりの本発明による化合物の治療的な有効量を投与することからなる。
もう１つの側面では、本発明は、Ｘａ因子の阻害により緩和される疾患状態を有するヒトの治療方法を提供し、該方法は、これを必要とするヒトに上記のとおりの本発明による化合物の治療的な有効量を投与することからなる。
もう１つの側面では、本発明は、本発明による化合物の投与によりインビトロまたはインビボでヒトＸａ因子を阻害する方法を提供する。
発明の詳細な記載
定義
明細書および請求の範囲で使用されているように、その他の記載がなければ、以下の用語は指示された意味を有するものとする。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を有さず、かつ１〜６個の炭素原子を有し、かつこれは分子の基に単結合により結合している直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを表す。
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有し、その際不飽和は二重結合としてのみ存在し、かつその際、二重結合は、鎖の第一の炭素と分子の基との間に存在することができる、直鎖状または分枝鎖状の鎖の不飽和の１価の基、例えばエテニル、プロペ−１−エニル、ブテ−１−エニル、ペンテ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを表す。
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を有し、１〜６個の炭素原子を有し、かつ単結合により分子の基に結合している、直鎖状または分枝鎖状の鎖の、１価または２価の基、例えばエチニル、プロピ−１−イニル、ブチ−１−イニル、ペンチ−１−イニル、ペンチ−３−イニルなどを表す。
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの基を表し、その際Ｒaは、上で定義したとおりのアルキルであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルエトキシ（ｔ−ブトキシ）などを表す。
「アルキレン鎖」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を有さず、かつ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の２価の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを表す。
「アルキリデン鎖」は、炭素および水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の２価の基を表し、その際不飽和は二重結合としてのみ存在し、かつその際二重結合は鎖の第一の炭素および分子の基との間に存在することができ、例えばエチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなどを表す。
「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を表す。
「アラルキル」は、式−ＲbＲcの基を表し、その際、Ｒbは、上で定義したとおりのＲcにより置換されたアルキレン鎖、上で定義したとおりのアリール基であり、例えばベンジルを表す。
「アラルケニル」は、式−ＲdＲcの基を表し、その際、Ｒdは、上で定義したとおりのＲcにより置換されたアルキリデン鎖、上で定義したとおりのアリール基であり、例えば２−フェニルエチリデニルを表す。
「アリールオキシ」は、式−ＯＲcの基を表し、その際、Ｒcは、上で定義したとおりのアリールであり、例えばフェノキシまたはナフトキシを表す。
「アラルコキシ」は、式−ＯＲeの基を表し、その際、Ｒeは、上で定義したとおりのアラルキル基であり、例えばベンジルオキシなどを表す。
「アミジノ」は、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2を表す。
「シクロアルキル」は、飽和で安定した３〜１０員の単環式の基を表し、かつこれは炭素および水素原子のみからなり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを表す。
「シクロアルキルアルキル」は、式ＲbＲfの基を表し、その際Ｒbは、上で定義したとおりのアルキレン鎖であり、かつＲfは、上で定義したとおりのシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルなどを表す。
「炭素環式環系」は、炭素および水素原子のみからなる安定した３〜１５員の環基を表す。本発明の目的のために、炭素環式環系基は、単環式、二環式または三環式の環系であってもよく、これは架橋した環系を含んでいてもよく、かつ該環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ環系中の炭素原子は、場合により酸化されていてもよい。このような炭素環式環系の基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒa）Ｒaの基を表し、その際、それぞれのＲaは、無関係に上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどを表す。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒaの基を表し、その際、それぞれのＲaは、無関係に上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニルなどを表す。
「ハロ」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を表す。
「ハロアルキル」は、上で定義したとおりのアルキル基が、上で定義したとおりのハロ基１個以上により置換されているもの、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを表す。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲgの基を表し、その際、Ｒgは、上で定義したとおりのハロアルキル基であり、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシなどを表す。
「ハロアルケニル」は、上で定義したとおりのアルケニル基を表し、これは１個以上のハロ基により置換されており、例えばブロモエテニル、３−トリフルオロプロペ−１−エニル、ブロモブテ−１−エニル、クロロペンテ−１−エニル、ブロモペンタ−１，４−ジエニルなどを表す。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した３〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の基を表し、その際、窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつ窒素原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子において、その主構造に結合していてよく、その結果、安定した構造が形成される。このようなヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲbＲhの基を表し、その際Ｒbは、上で定義したとおりのアルキレン鎖であり、かつＲhは、上で定義したとおりのヘテロシクリルであり、例えばインドリニルメチルまたはイミダゾリルメチルなどを表す。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−ＲdＲhの基を表し、その際Ｒdは、上で定義したとおりのアルキリデン鎖であり、かつＲhは、上で定義したとおりのヘテロシクリル基であり、例えばインドリニルメチルまたはイミダゾリルメチレニルを表す。
「アダマンチルアルキル」は、式−ＲbＲiの基を表し、その際、Ｒbは、上で定義したとおりのアルキレン鎖であり、かつＲiは、アダマンチル基であり、例えばアダマンチルメチル、２−アダマンチルエチルなどを表す。
「複素環式環系」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子からなる、安定した３〜１５員の環基を表す。本発明の目的のために、複素環式環系基は、単環式、二環式または三環式環系であってもよく、これは接合または架橋した環系を含んでいてもよく、かつ複素環式環系基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつ該環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい。複素環式環系基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子において、その主構造に結合していてよく、その結果、安定した構造が形成される。このような複素環式環系基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリニル、オクタヒドロイソインドリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、２−アザビシクロ［２．２．２］ヘプチルおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。本発明にとって有利な複素環式環系の基は、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、チアゾリジニルおよびキヌクリジニルである。
「（１．２）−イミダゾリル」は、１位または２位のいずれかで結合したイミダゾリル基を表す。
「（１．２）−イミダゾリニル」は、１位または２位のいずれかで結合した４，５−ジヒドロイミダゾリル基を表す。
「モノアルキルアミノ」は、式−ＮＨＲaの基を表し、その際、Ｒaは、上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどを表す。
「モノアルキルアミノカルボニル」は、次−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲaの基を表し、その際、Ｒaは、上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなどを表す。
「（１．２）−テトラヒドロピリミジニル」は、１位または２位のいずれかで結合したテトラヒドロピリミジニル基を表す。
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される状況の結果が、生じても生じなくてもよく、かつその記載は、述べられた状況または結果が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば「場合により置換されたアリール」は、置換されていても置換されていなくてもよいアリール基を意味し、かつその記載は置換されたアリール基および置換基を有さないアリール基の両方を含む。
「製薬学的に認容性の塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「製薬学的に認容性の酸付加塩」は、生物学的効果および、生物学的に、またはその他の点で望ましくない遊離塩基の特性を保持している塩を表し、該塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを用いて形成される。
「製薬学的に認容性の塩基付加塩」は、生物学的効果および、生物学的に、またはその他の点で望ましくない遊離酸の特性を保持している塩を表す。前記の塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加により製造される。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されるものではない。有利な無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級および第３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換されたアミン、環式アミンおよび塩基性のイオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されるものではない。特に有利な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「治療的に有効な量」は、式（Ｉ）の化合物を必要としているヒトに投与する場合に、以下に定義するとおりに、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態の治療に効果を発揮するために十分な、式（Ｉ）の化合物の量を表す。「治療的に有効な量」である式（Ｉ）の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、および治療するべきヒトの年齢に依存して変化するが、しかし通常の当業者により自身の知識および本開示に基づいて日常的に決定することができる。
ここで使用される「治療する」または「治療」は、ヒトにおける疾患状態の治療をカバーし、該疾患状態はトロンビンの活性により特徴付けられるものであり、かつ以下のものを含む：
(i)特に、ヒトがその疾患状態の体質であるが、まだこれを有するとは診断されていない場合に、ヒトにおいて疾患状態が発生することを防止する、
(ii)疾患状態を抑制する、つまりその進行を阻止する、または
(iii)疾患状態を緩和する、つまり疾患状態の後退を引き起こす。
ここに記載された反応のそれぞれの収率は、理論収率のパーセンテージとして表される。
本発明の化合物、またはこれらの製薬学的に認容性の塩は、非対称の炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子をその構造中に有していてもよい。従って本発明の化合物およびこれらの製薬学的に認容性の塩は、単一の立体異性体、ラセミ体およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在していてもよい。該化合物は幾何異性体として存在していてもよい。すべてのこのような単一の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物及び幾何異性体は、本発明の範囲内にあるものと意図される。
ここで使用される名称は、本発明の化合物がベンズアミジンの誘導体として命名されているＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．システムの変更形である。例えば式中で、Ａが、−Ｎ−であり、Ｚ1およびＺ2が、どちらも−Ｏ−であり、Ｒ1が、メトキシであり、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｒ3が、ジメチルアミノであり、Ｒ4が、水素であり、Ｒ5およびＲ6が、どちらもフッ素であり、Ｒ7が、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）：
0003768244.tif 000003
から選択された本発明の化合物、つまり以下の式：
0003768244.tif 000004
の化合物は、ここで４−メトキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−ジメチルアミノフェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンとして命名されている。
効用および投与
Ａ．効用
本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害剤であり、かつ従って血液凝固カスケードにおけるＸａ因子の役割に基づいたトロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態において有用である（上記の発明の背景技術を参照のこと）。該化合物の主要な効能は、心筋梗塞の後に続く長期リスクに対する予防である。付加的な効能は、成形手術の後に続く深部静脈血栓（ＤＶＴ）の予防または一過性脳虚血発作の後に続く選択された患者の予防である。本発明の化合物はまた、現在クマリンが使用されている適用にとって、例えばＤＶＴまたはその他のタイプの外科的介入、例えば大動脈冠動脈バイパス移植および経皮的冠動脈形成術にとっても有用である。該化合物はまた、急性前骨髄球性白血病に関連した血栓合併症、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症性ショックに関連した播種性血管内凝固、感染に関連した電撃性紫斑病、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症、および大動脈弁または人工血管に関連した血栓合併症の治療にとってもまた有用である。該化合物はまた、血栓症に対する予防のために、特に血栓症を発症する危険性の高い患者においても有用である。
さらに、本発明の化合物は、血液凝血カスケードのその他の成分を阻害することなく、Ｘａ因子を選択的に阻害するためのインビトロおよびインビボの診断試薬として有用である。
Ｂ．試験
Ｘａ因子に対する本発明の化合物の阻害効果を示すために使用される主要なバイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、試験するべき本発明の化合物、基質および緩衝液のみが関与する単純な色素産生性のアッセイである（例えばThrombosis Res.(1979)、第16巻、第245〜254頁を参照のこと）。例えば、４つの組織ヒトセリンプロテアーゼ、つまり遊離Ｘａ因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン（ＩＩａ）および組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を主要なバイオアッセイで使用することができる。ｔＰＡに関するアッセイは、フィブリン溶解プロセスの阻害における望ましくない副作用を示すために以前は使用され、成功していたものである（例えば、J.Med.Chem.(1993)、第36巻、第314〜319頁を参照のこと）。
Ｘａ因子の阻害において本発明の化合物の有用性を示す際に有用なもう１つのバイオアッセイは、クエン酸血漿中の遊離Ｘａ因子に対する該化合物の効力を示す。例えば、本発明の化合物の抗凝血有効性は、プロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）アッセイのいずれかを用いて試験されるが、その一方で該化合物の選択性は、トロンビン凝固時間（ＴＣＴ）アッセイを用いて確認される。主要な酵素アッセイにおけるＫiとクエン酸血漿中の遊離Ｘａ因子に対するＫiとの相関関係は、その他の血漿成分と相互作用するか、または該成分により不活性化される化合物をスクリーニングする。ＫiとＰＴの延長との相関関係は、遊離Ｘａ因子阻害アッセイにおける効力を臨床的な血液凝固アッセイの効力に変換するために必要なインビトロデモンストレーションである。さらに、クエン酸血漿中のＰＴの延長を、その後の薬力学的研究における作用持続を測定するために使用することができる。
本発明の化合物の活性を示すためのアッセイに関するより詳しい情報は、R.Lottenberg et al.,Methods in Enzymology(1981)第80巻、第341〜361頁、およびH.Ohno et al.,Thrombosis Research(1980)、第19巻、第579〜588頁を参照のこと。
Ｃ．一般的な投与
本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩の投与は、純粋な形で、または適切な製薬学的組成物にして、投与の認容された方法または類似の効用に役立つ薬剤のいずれを経由して実施してもよい。従って、投与は、例えば経口、経鼻、非経口、局所、経皮または直腸投与を、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液状の剤形で、例えば錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤および硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤またはエアロゾルなどの形で、有利には正確な用量の簡単な投与のために適切な一回服用量にして行うことができる。該組成物は通例の製薬学的担体または添加剤および有効成分としての本発明の化合物を含有し、かつさらにその他の医薬品、製剤、担体、補助剤などを含有していてもよい。
一般に、意図された投与の様式に依存して、製薬学的に認容性の組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有し、かつ９９重量％〜１重量％の適切な製薬学的添加剤を含有する。有利には、該組成物は約５重量％〜７５重量％の本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有し、その際に残りは適切な製薬学的添加剤である。
適切な投与の経路は、経口であり、その際、治療するべき疾患状態の重症度に応じて調整することができる、都合の良い一日投与計画を使用する。そのような経口投与にとって、本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有する、製薬学的に認容性の組成物は、通常使用される添加剤、例えば製薬用の等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、α−デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどのいずれのものを組み込むことにより形成される。このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放剤などの形をとる。
有利にはこのような組成物は、カプセル、小カプセル(caplet)または錠剤の形をとり、従ってまた、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)またはその誘導体；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；およびバインダー、例えばデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体なども含有している。
本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩は、例えば約０．５％〜約５０％の有効成分を、体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ１０００（９６％）およびＰＥＧ４０００（４％）中に配置した坐剤の形にしてもよい。
液状の製薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本発明の化合物（約０．５％〜約２０％）またはこれらの製薬学的に認容性の塩および場合により製薬学的助剤を、担体、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散などさせて、溶液または懸濁液を形成させることにより製造することもできる。
所望の場合には、本発明の製薬学的組成物はまた、少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチルヒドロキシトルエンなどを含有していてもよい。
前記の剤形を製造する実際の方法は、公知であるか、または当業者には明白であり、これは例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版(Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,1990)を参照のこと。投与するべき組成物は、いずれの場合でも、本発明の教示によりＸａ因子の阻害により緩和される疾患状態の治療のために、治療的に有効な量の本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有する。
本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩は、使用される特異的化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排泄率、複合製剤、特定の疾患状態の重症度、およびホストが受けている治療を含む種々の要因に依存して変化する。一般に、治療的に有効な日用量は、一日あたり体重１ｋｇにつき本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ、有利には一日あたり体重１ｋｇにつき約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ、および最も有利には一日あたり体重１ｋｇにつき約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇである。例えば、７０ｋｇのヒトに投与するためには、その用量範囲は、一日あたり本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、有利には一日あたり約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、および最も有利には一日あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
有利な実施態様
上記の発明の概要に記載した本発明の化合物の中で、化合物のいくつかのグループが有利である。
化合物の有利なグループは、単一の立体異性体またはその混合物あるいはこれらの製薬学的に認容性の塩として、該化合物が式（Ｉ）：
0003768244.tif 000005
から選択されるグループである。
このグループの有利なサブグループは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、無関係に−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−Ｓ（Ｏ）n（その際、ｎは０〜２である）であり、Ｒ1およびＲ4が、相互に無関係に、水素、ハロまたは−ＯＲ12であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ12であり、Ｒ3が、ウレイド、グアニジノ、−ＯＲ12、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ12、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、Ｒ5およびＲ6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０〜２であり、かつｍは１〜４である）であり、それぞれのＲ9が、無関係に水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であるか、あるいは、それぞれのＲ9が、アリール（場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいはそれぞれのＲ9がアラルキル（場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ12および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ12）2からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている）であり、それぞれのＲ10が、無関係に水素またはアルキルであり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、Ｒ14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、かつＲ15が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル��アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）である化合物のサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏ−であり、Ｒ1が、水素または−ＯＲ12であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、Ｒ14が、水素であり、Ｒ5およびＲ6が、それぞれハロであり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０〜２であり、かつｍは１〜４である）であり、それぞれのＲ9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ10が、無関係に、水素またはアルキルであり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素またはアルキルであり、Ｒ14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、かつＲ15が、アルキルまたはアリールであるクラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏ−であり、Ｒ1が、ヒドロキシであり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｒ3が、１−メチルイミダゾール−２−イルまたは１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、Ｒ4が、水素であり、Ｒ5およびＲ6が、それぞれフッ素であり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０であり、かつｍは１〜４である）であり、それぞれのＲ9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｒ14−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｒ14−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ10が、無関係に水素またはアルキルであり、Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に、水素またはアルキルであり、Ｒ14がアルキレンまたはアルキリデン鎖であり、かつＲ15が、アルキルまたはアリールである化合物のサブクラスである。
化合物の前記のサブクラスの中で、さらに有利な化合物は、以下のものからなる群から選択された化合物である：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
前記の化合物の中で、最も有利な化合物は、４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンである。
上で同定したグループのもう１つの有利なサブグループは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、無関係に−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−Ｓ（Ｏ）n（その際、ｎは０〜２である）であり、Ｒ1およびＲ4が、相互に無関係に、水素、ハロ、アルキルまたは−ＯＲ12であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ12または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15であり、Ｒ3が、ウレイド、グアニジノ、−ＯＲ12、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、Ｒ5およびＲ6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０〜４である）であり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、Ｒ15が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、Ｒ16が、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい３〜１５個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、その際該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素環式環系は、−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ11（その際、ｐは０〜４であり、かつＲ11は前記のものを表す）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されている化合物のサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、どちらも−Ｏ−であり、Ｒ1が水素または−ＯＲ12であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、Ｒ4が、水素であり、Ｒ5およびＲ6が、それぞれハロであり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０である）であり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ16が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択された炭素環式環系であり、その際、該環系は、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ11（その際、ｐは０〜２であり、かつＲ11は前記のものを表す）により置換されており、かつ場合によりハロまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されている化合物のクラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、Ｒ1が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、Ｒ3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつＲ5およびＲ6が、どちらもフッ素である化合物のサブクラスである。
前記のサブクラスの中で、さらに有利な化合物は、以下のものからなる群から選択される：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
前記の化合物の中で、最も有利な化合物は、４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンである。
上記の化合物のグループのもう１つの有利なサブグループは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏ−、−Ｓまたは−ＯＣＨ2であり、Ｒ1およびＲ4が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたは−ＯＲ12であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ12または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15であり、Ｒ3が、ウレイド、グアニジノ、−ＯＲ12、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、Ｒ5およびＲ6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０〜４である）であり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に水素、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、Ｒ15が、アルキル、アリール（場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）またはアラルキル（場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）であり、Ｒ16が、炭素ならびに窒素、酸素および硫黄原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１５個の環構成要素を有する単環式、二環式または三環式の複素環式環系であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際該複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ11（その際、ｐは０〜４であり、かつＲ11は前記のものを表す）により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13により置換されている化合物のサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、それぞれ−Ｏであり、Ｒ1が水素または−ＯＲ12であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（場合によりアルキルにより置換されている）、（１，２）−イミダゾリル（場合によりアルキルにより置換されている）または（１，２）−イミダゾリニル（場合によりアルキルにより置換されている）であり、Ｒ5およびＲ6が、それぞれハロであり、Ｒ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０〜２であり、かつｐは０〜４である）であり、Ｒ11が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、それぞれのＲ12およびＲ13が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ16が、ピリジニル、イミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリルおよびピリミジニルからなる群から選択された複素環式環系であり、その際、該複素環式環系は、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12により置換されている化合物のクラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、Ｒ1が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、Ｒ3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり、かつＲ5およびＲ6が、どちらもフッ素である化合物のサブクラスである。
化合物の前記のサブクラスの中で、さらに有利な化合物は、以下のものからなる群から選択される：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
本発明の最も有利な化合物は、以下のものである：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
本発明の化合物の製造
便宜上、以下の本発明の化合物の製造の記載は、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、どちらも−Ｏ−であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、かつＲ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎおよびｐはどちらも０であり、かつＲ16は、Ｒ11により置換されたフェニルであり、その際、Ｒ11は、上の発明の概要で定義したとおりのものである）である、式（Ｉ）の化合物の製造に関するものである。しかし類似の合成方法を使用して、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）のその他の化合物を製造してもよい。以下の記載ではまた、図示した式の置換基および／または変数の組み合わせ（例えばＲ12およびＲ13）は、そのような組み合わせが安定した化合物を生じる場合にのみ認めることができる。
Ａ．式（Ｉａ）の化合物の製造
式（Ｉａ）の化合物は、式中で、Ａが、−Ｎ＝であり、Ｚ1およびＺ2が、どちらも−Ｏ−であり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、かつＲ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎおよびｐはどちらも０であり、かつＲ16は、Ｒ11により置換されたフェニルであり、その際、Ｒ11は、上の発明の概要で定義したとおりのものである）である式（Ｉ）の化合物であり、かつ以下に反応図式で示すようにして製造することができ、この場合、それぞれのＸは、無関係にハロであり、かつＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ11は、上で発明の概要で記載したとおりのものを表す。
0003768244.tif 000006
式（Ｂ）のメルカプト化合物は、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社（Aldrich Chemical CO.）、ジグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）またはＩＮＣバイオメディカルス社（ICN Biomedicals,Inc.）から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができる。さらに、式ＨＳ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０であり、かつｍは１〜４である）または式ＨＳ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０であり、かつＰは０〜４である）のその他の硫黄化合物（前記式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上で発明の概要に記載したものを表す）もまた、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社、メイブリッジ社（Maybridge Co.）およびジャンセン社（Jannsen Co.）から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができ、かつ上記の反応図式において、式（Ｂ）の化合物の代わりに同様に使用して、式中でＲ7が、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０であり、かつｍは１〜４である）または−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０であり、かつｐは０〜４である）である本発明の相応する化合物（前記式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は、上で発明の概要に記載したものを表す）を製造してもよい。式（Ａ）、（Ｄ）および（Ｆ）の化合物は、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
一般に、式（Ｉａ）の化合物は、まず、式（Ａ）の化合物を、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＳＯ中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に−２０℃〜５０℃で、有利には周囲温度で約２０〜４０時間、式（Ｂ）の化合物を用いて処理することにより製造される。次いで式（Ｃ）の化合物を、標準的な技術、例えば抽出、濾過および溶剤の真空除去により反応混合物から単離する。
非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル中で生じる式（Ｃ）の化合物を、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、約２０℃〜１２０℃の間の温度で、有利には周囲温度で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視しながら所望の反応が完了するために十分な時間、等モル量の式（Ｄ）の化合物を用いて処理する。次いで式（Ｅ）の化合物を、標準的な単離技術、例えば抽出、溶剤の真空除去およびフラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物から単離する。
次いで非プロトン性溶剤、例えばＤＭＳＯ中の式（Ｅ）の化合物を、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下に、約２０℃〜１２０℃の間の温度で、有利には約３５℃で、等モル量の式（Ｆ）の化合物を用いて所望の反応が完了するために十分な時間、例えば１３時間処理する。反応混合物を周囲温度に冷却し、かつ次いで式（Ｇ）の化合物を標準的な単離技術、例えば抽出、溶剤の真空除去およびフラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物から単離する。
式（Ｇ）の化合物を無水アルカノール、有利にはエタノール中に溶解させ、かつ次いで反応温度を約−７８℃に保持しながら無水鉱酸、有利にはＨＣｌを該溶液に混入するために十分な時間にわたり、該溶液に該酸を添加する。混入が完了した後、反応容器を密閉し、かつ反応混合物を周囲温度まで加温し、かつ１２〜２４時間、有利には約１６時間撹拌する。溶剤を真空除去し、かつ生じる残留物を新鮮な無水アルカノール、有利にはエタノール中に溶解させ、かつ次いで無水アンモニア（ガス）を用いて、周囲温度から１００℃までの間の温度で約１〜約４８時間、有利には約６０℃で約２時間処理する。次いで式（Ｉａ）の化合物を標準的な単離技術、例えば溶剤の真空除去および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製により反応混合物から単離する。
あるいは、上記で生じる残留物を無水アンモニア（ガス）を用いて処理する代わりに、生じる残留物を式ＮＨ2ＯＲ12の化合物を用いて処理して、式中でＲ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ12である、式（Ｉａ）の相応する化合物を製造してもよい。
さらに、式（Ｉａ）の化合物を標準的なエステル交換条件下に、式中でＲ12が、アリール（場合により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている）である式Ｒ12ＯＨのアルコールを用いて処理して、式中でＲ12が、場合により置換されたアリールである本発明の化合物を製造してもよい。
式中で、Ｒ3が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ12である式（Ｉａ）の化合物を、相応するシアノ化合物から式（Ｇ）の化合物に関して上に記載した方法と類似の方法で製造する。
さらに、式中でＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11またはＲ16が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）Ｒ13基または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基（式中、それぞれのＲ12またはＲ13は無関係に、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキル）を有する、式（Ｉａ）の化合物を、酸性条件下で加水分解して、式中でＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11またはＲ16が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を有する本発明の相応する化合物を製造してもよい。
さらに、式中で、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11またはＲ16が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9基（式中、Ｒ9は、水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）を有する式（Ｉａ）の化合物を、標準的なアミド化条件下でアミド化して、式中で、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11またはＲ16が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ10基（式中、Ｒ9およびＲ10は、無関係に水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）を有する式（Ｉａ）の相応する化合物を製造してもよい。
さらに、式中でＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ13またはＲ15が、ニトロ基を有する式（Ｉａ）の化合物を、標準的な条件下で還元して、式中でＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ13またはＲ15が、アミノ基を有する式（Ｉａ）の相応する化合物を製造してもよく、該化合物を適切なアルキル化剤またはアシル化剤を用いて処理して、式中でＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ13またはＲ15が、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13または−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ13（式中、それぞれのＲ12およびＲ13は、無関係に水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）を有する式（Ｉａ）の相応する化合物を製造することができる。
式（Ｉａ）の化合物を、さらに適切な酸ハロゲン化物、有利には酸塩化物を用いて、または適切な酸無水物または等価物を用いて処理して、式中でＲ2が、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ12（式中、Ｒ12は、水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである）である本発明の化合物が得られてもよい。あるいは、式（Ｉａ）の化合物をさらに、塩化カルバモイルまたはその等価物を用いて処理して、式中でＲ2が、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（式中、Ｒ12は、上記の発明の概要に記載したものを表す）である本発明の化合物が得られてもよい。
あるいは、式（Ｉａ）の化合物をさらに式Ｒ15−Ｓ（Ｏ）2−イミダゾール（式中、Ｒ15は、発明の概要に記載したものである）の化合物を用いて、極性溶剤、例えば塩化メチレン中で、周囲温度で処理して、式中でＲ2が、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15である本発明の化合物を製造してもよい。
あるいは、式（Ｉａ）の化合物をさらに、適切にＮ−Ｒ12置換されたフェニルカルバメートを用いて極性溶剤、有利には塩化メチレン中で、周囲温度で、約６〜２４時間、有利には約１２時間処理して、式中でＲ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ12である、本発明の化合物を製造してもよい。
さらに、上記の式（Ｂ）の化合物の代わりに使用してもよく、かつ付加的な反応性ヒドロキシ基またはアミノ基を有する、式ＨＳ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ9）（Ｒ10））m−Ｒ11（その際、ｎは０であり、かつｍは１〜４である）または式ＨＳ（Ｏ）n−（Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13））p−Ｒ16（その際、ｎは０であり、かつｐは１〜４である）化合物（前記式中、それぞれのＲ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、上記の発明の概要に記載したものを表す）を、工程１に先立ち、適切な酸素保護基または窒素保護基を用いて処理し、かつ次いで所望に応じて脱保護し、遊離のヒドロキシまたはアミノ基を形成させてもよい。
さらに、酸化されていない硫黄原子を有する式（Ｉａ）の化合物を、適切な酸化剤を用いて酸化させ、酸化された硫黄（−Ｓ（Ｏ）q−、その際、ｑは１または２である）を有する化合物を製造してもよい。
以下の詳細な製造および例は、本発明の実地における補助のためのガイドとして記載するものであり、かつ本発明の範囲を限定するものではない。
製造１
式（Ｃ）の化合物
Ａ．無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のチオサリチル酸メチル（１．０ｇ、５．９ミリモル）の溶液に、０℃でペンタフルオロピリジン（１．２ｇ、７．１ミリモル）および炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７ミリモル）を添加した。生じた混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで０．５ＭのＫＯＨ水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。合した有機抽出物を０．５ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン１．８ｇ（収率９８％）が、結晶質の固体として得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．１（ｄｄ、１）、７．４（ｍ、１）、７．４（ｔｔ、１）、７．０（ｄ、１）、４．０（ｓ、３）ｐｐｍ。
Ｂ．同様にして以下の式（Ｃ）の化合物を製造する：
４−（２−カルボキシフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（カルボキシメチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン
４−（２−メトキシカルボニルエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（エトキシカルボニルメチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１，２−ジカルボキシエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１−カルボキシエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−カルボキシエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリ、
４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−アミノカルボニルフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−カルボキシフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（５−カルボキシピリジ−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（５−エトキシカルボニルピリジンチオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジンおよび
４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン。
製造２
式（Ｅ）の化合物の製造
Ａ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（１．８ｇ、５．７ミリモル）の溶液に、２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノール（１．３ｇ、５．８ミリモル）および炭酸セシウム（２．２ｇ、６．８ミリモル）を添加した。生じた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。次いで該混合物を周囲温度に冷却し、かつ０．５ＭのＫＯＨ水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに注いだ。水相を分離し、かつさらに各回１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を０．５ＭのＫＯＨ水溶液（２００ｍＬ）、次いで塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、黄色の固体が得られた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、式（Ｅ）の化合物である４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル２．４ｇ（収率８２％）が、白色の結晶質の固体として得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．０（ｍ、１）、７．５（ｍ、２）、７．４〜７．１（ｍ、８）、６．８（ｂｒ  ｔ、１）、５．２（ｓ、２）、４．０（ｓ、３）ｐｐｍ。
Ｂ．同様にして以下の式（Ｅ）の化合物を製造する：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリルおよび
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
製造３
式（Ｅ）の化合物の製造
Ａ．アセトニトリル（２５ｍＬ）中のペンタフルオロピリジン（１．９ｇ、１１．２ミリモル）の溶液に、０℃でチオグリコール酸メチル（１．０ｍＬ、１１．２ミリモル）および炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．５ミリモル）を添加した。生じた混合物を徐々に周囲温度に加温させ、かつ１６時間撹拌した。該混合物に２−ベンジルオキシ−５−シアノフェノール（２．６ｇ、１１．５ミリモル）および炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．５ミリモル）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで該混合物を周囲温度に冷却し、かつ０．５ＭのＫＯＨ水溶液１５０ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬに注いだ。有機相を分離し、かつさらに０．５ｍのＫＯＨ水溶液１５０ｍＬ、次いで塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、黄色の油状物が得られた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｅ）の化合物である４−ベンジルオキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル２．９ｇ（収率５６％）が、淡黄色の油状物として得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．５〜７．０（ｍ、８）、５．１（ｓ、２）、３．８（ｓ、２）、３．７（ｓ、３）ｐｐｍ。
製造４
式（Ｇ）の化合物の製造
Ａ．ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル（２．０ｇ、３．８ミリモル）の溶液に、３−（（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノール（０．６８ｇ、３．９ミリモル）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ミリモル）を添加した。生じた混合物を３５℃で１２時間、次いで４５℃で４時間撹拌した。次いで該混合物を周囲温度に冷却し、かつ０．５ＭのＫＯＨ水溶液１５０ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬに注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した。合した有機抽出物を０．５ＭのＫＯＨ水溶液（２００ｍＬ）、次いで塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｇ）の化合物である４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル２．２ｇ（収率８５％）が、固体の泡状物として得られた：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．１（ｂｒ  ｄ、１）、７．４〜６．９（ｍ、１５）、５．０（ｓ、２）、４．０（ｓ、３）、３．９（ｔ、２）、３．５（ｔ、２）、２．７（ｓ、３）ｐｐｍ。
Ｂ．同様にして以下の式（Ｇ）の化合物を製造した：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
Ｃ．同様にして以下の化合物を製造する：
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリルおよび
４−ベンジルオキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル。
例１
式（Ｉ）の化合物
Ａ．無水エタノール（２５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル（０．８５ｇ、１．３ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、かつＨＣｌ（ｇ）を該混合物に通して１５分間バブリングした。反応容器を密閉し、かつ生じた混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いですべての揮発性成分を加熱なしで濃縮し、固体の白色の泡状物が得られた。この泡状物を無水エタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、かつ−７８℃に冷却し、かつＮＨ3（ｇ）を該混合物に通して５分間バブリングした。反応容器を密閉し、かつ生じた混合物を５５℃で撹拌した。２．５時間後に該混合物を周囲温度に冷却し、かつ真空下で濃縮した。Ｃ１８ダイナマックス（Dynamax）カラム上でＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸を有する水中３０〜４０％のアセトニトリルの勾配で精製することにより、式（Ｉ）の化合物である４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩が、白色の固体として得られた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ）１０．３（ｓ、１）、９．０（ｂｒ  ｓ、２）、８．８（ｂｒ  ｓ、２）、８．０（ｄｄ、１）、７．７〜７．３（ｍ、８）、７．２（ｄ、１）、７．０（ｄ、１）、４．１〜３．８（ｍ、４）、３．９（ｍ、３）、２．９（ｓ、３）ｐｐｍ。
Ｂ．同様にして以下の式（Ｉ）の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩、白色の固体として：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ）１０．２（ｓ、１）、９．０（ｂｒ  ｓ、２）、８．８（ｂｒ  ｓ、２）、７．６〜７．３（ｍ、６）、７．０（ｄ、１）、４．１（ｂｒ  ｓ、２）、４．１（ｑ、２）、４．１〜３．８（ｍ、４）、３．０（ｓ、３）、１．２（ｔ、３）ｐｐｍ。
Ｃ．同様にして以下の式（Ｉ）の化合物を製造する：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
Ｄ．上記で製造した化合物を適切な酸化剤で酸化して以下の化合物が得られる：
４−ヒドロキシ−３−［（４−（メトキシカルボニルメチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）スルフィニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−「（４−（メトキシカルボニルメチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（カルボキシメチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−メトキシカルボニルプロピ−１−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（エトキシカルボニルメチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミキン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシ−２−アミノエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシー３−［（４−（１−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−エトキシカルボニル−３−アミノプロピ−１−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシ−３−アミノプロピ−１−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（３−カルボキシプロピ−１−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，２−ジカルボキシエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−カルボキシエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジフェニル−１−カルボキシメチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１，１−ジメチル−２−カルボキシ−２−アミノエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−エトキシカルボニル−２−アミノエチル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−クロロフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−アミノカルボニルフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−カルボキシフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−カルボキシイミダゾール−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（１−メチル−５−メトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−カルボキシピリジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−アミノ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン、
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−カルボキシピリミジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンおよび
４−ヒドロキシ−３−［（４−（４−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）スルホニル−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジン。
例２
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する経口投与のための代表的な製薬学的組成物の製造を記載する。
Ａ．成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                  ２０．０％
ラクトース                      ７９．５％
ステアリン酸マグネシウム          ０．５％
上記の成分を混合し、かつそれぞれ１００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセルに分配し、カプセル１個はほぼ全日用量である。
Ｂ．成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                  ２０．０％
ステアリン酸マグネシウム          ０．９％
デンプン                          ８．６％
ラクトース                      ６９．６％
ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン）    ０．９％
ステアリン酸マグネシウム以外の上記の成分を合し、かつ造粒液として水を用いて造粒した。次いで該調製物を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ適切な造粒機を用いて錠剤に形成した。
Ｃ．成分
本発明の化合物                    ０．１ｇ
プロピレングリコール            ２０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００    ２０．０ｇ
ポリソルベート(Polysorbate)８０ １．０ｇ
水                          ｑ．ｓ．１００ｍＬ
本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびポリソルベート８０に溶解させる。次いで十分な量の水を撹拌しながら添加し、溶液１００ｍＬを製造し、これを濾過し、かつ瓶詰めした。
Ｄ．成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                  ２０．０％
ピーナッツ油                    ７８．０％
スパン(Span)６０                  ２．０％
上記の成分を溶融し、混合し、かつ軟質カプセルに充填する。
Ｅ．成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                          １．０％
メチルまたはカルボキシメチルセルロース  ２．０％
０．９％食塩水                  ｑ．ｓ．１００ｍＬ
本発明の化合物をセルロース／食塩水溶液に溶解させ、濾過し、かつ使用のために瓶詰めした。
例３
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する非経口投与のための代表的な製薬学的組成物の製造を記載する。
成分
本発明の化合物                    ０．０２ｇ
プロピレングリコール            ２０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００    ２０．０ｇ
ポリソルベート８０                １．０ｇ
０．９％食塩溶液            ｑ．ｓ．１００ｍＬ
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびポリソルベート８０に溶解させた。次いで十分な量の０．９％食塩水溶液を撹拌しながら添加し、Ｉ．Ｖ．溶液１００ｍＬを製造し、これを０．２μｍメンブランフィルターを通して濾過し、かつ無菌条件下で包装した。
例４
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する坐剤形の代表的な製薬学的組成物の製造を記載する。
成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                    １．０％
ポリエチレングリコール１０００  ７４．５％
ポリエチレングリコール４０００  ２４．５％
成分を一緒に溶融させ、かつ蒸気浴上で混合し、かつ型に流して全重量２．５ｇを有する成形品にする。
例５
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する吸入剤の代表的な製薬学的組成物の製造を記載する。
成分 ％ｗｔ／ｗｔ
マイクロ化した本発明の化合物      １．０％
マイクロ化したラクトース        ９９．０％
成分を粉砕し、混合し、かつ投与ポンプを備えた吸入器に包装する。
例６
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有する噴霧吸入形の代表的な製薬学的組成物の製造を記載する。
成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                  ０．００５％
水                            ８９．９９５％
エタノール                    １０．０００％
本発明の化合物をエタノールに溶解させ、かつ水と混合する。次いで該調製物を投与ポンプを備えたネブライザーに包装する。
例７
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば４−ヒドロキシ−３−［（４−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ−６−（３−（１−メチル）イミダゾリン−２−イル）フェノキシ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンズアミジンを含有するエアロゾル形の代表的な製薬学的組成物の製造を記載する。
成分 ％ｗｔ／ｗｔ
本発明の化合物                    ０．１０％
噴射剤１１／１２                ９８．９０％
オレイン酸                        １．００％
本発明の化合物をオレイン酸および噴射剤に分散させる。次いで生じる混合物を、計量弁を備えたエアロゾル容器に注入する。
例８
（Ｘａ因子およびトロンビンに関するインビトロアッセイ）
このアッセイは、Ｘａ因子、トロンビンおよび組織プラスミノーゲンアクチベータに対する本発明の化合物の活性を示すものである。活性、酵素によるペプチドｐ−ニトロアニリドの初期分解速度として測定された。分解生成物であるｐ−ニトロアニリンは、４０５ｎｍで吸収し、かつ９９２０Ｍ-1ｃｍ-1分子の吸光係数を有する。
試薬および溶液：
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ベーカー(Baker)分析グレード）。
アッセイ緩衝液：
５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ2および０．１％ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５。
酵素（エンザイム・リサーチ・ラボ(Enzyme Research Lab.)）：
１．ヒトＸａ因子保存溶液：アッセイ緩衝液中０．２８１ｍｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１０６ｎｇ／ｍＬまたは２ｎＭ、使用前に製造）。
２．ヒトトロンビン保存溶液：−８０℃で貯蔵（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１２００ｎｇ／ｍＬまたは４０ｎＭ、使用前に製造）。
３．ヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）（２本鎖、シグマ）保存溶液：１ｍｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵（希釈標準溶液（２×）：アッセイ緩衝液中１３６１ｎｇ／ｍＬ、使用前に製造）。
色素産生基体（Pharmacia Hepar Inc.）：
１．Ｓ２２２２（ＦＸａアッセイ）保存溶液：脱イオン水中６ｍＭ、４℃で貯蔵（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中６５６μＭ）。
２．Ｓ２３０２（トロンビンアッセイ）保存溶液：脱イオン水中１０ｍＭ、４℃で貯蔵（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１２００μＭ）。
３．Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）保存溶液：脱イオン水中１０ｍＭ、４℃で貯蔵（希釈標準溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１４８４μＭ）。
標準阻害剤化合物保存溶液：
ＤＭＳＯ中５ｍＭ、−２０℃で貯蔵。
試験化合物（本発明の化合物）保存溶液：
ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、−２０℃で貯蔵。
アッセイの手順：
アッセイは、９６個のウェルを有する微量定量プレートにおいて全量２００μｌで実施した。アッセイの成分は、最終濃度が５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ ポリエチレングリコール６０００、ｐＨ７．５であり、基準阻害剤または試験化合物の不在または存在下に、かつ酵素および基質を以下の濃度にする：（１）１ｎＭ Ｘａ因子および１６４μＭ Ｓ２２２２；（２）２０ｎＭトロンビンおよび３００μＭ Ｓ２３０２；ならびに（３）１０ｎＭ ｔＰＡおよび３７１μＭ Ｓ２２８８。アッセイにおける基準阻害剤化合物の濃度は、１：３希釈で５μＭ〜０．０２１μＭにする。典型的に、アッセイにおける試験化合物の濃度は、１：３希釈で１０μＭ〜０．０４１μＭである。有効な試験化合物に関しては、Ｘａ因子アッセイで使用される濃度は、更に１００倍（１００ｎＭ〜０．４１ｎＭ）または１０００倍（１０ｎＭ〜０．０４１ｎＭ）に希釈する。使用される全ての基質濃度は、そのアッセイ条件下でのＫm値に等しい。アッセイは周囲温度で実施する。
アッセイの第１段階は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ試験化合物保存溶液（有効な試験化合物に関しては、１０ｍＭ保存溶液をＸａ因子アッセイのために更に０．１または０．０１ｍＭに希釈する）の調製であり、引き続き試験化合物希釈標準溶液（４×）を、９６個の深いウェルを有するプレートにおける１０ｍＭ保存溶液の連続的希釈によってバイオメク（biomek）１０００（またはMultiprobe 204）を使用して以下のように調製した：
（ａ）４０μＭ希釈標準溶液は、１０ｍＭ保存溶液をアッセイ緩衝液によって２段階（１：１００および１：２．５）で１：２５０希釈することによって調製する
（ｂ）更にその４０μＭ溶液に５回の連続的希釈（１：３）を実施する（各濃度に関して６００μｌ）。合計で６回希釈した試験化合物溶液をアッセイで使用した。
基準阻害剤化合物（５ｍＭ保存溶液）またはＤＭＳＯ（対照）に、試験化合物に関して前記に記載したように同様の希釈工程を実施した。
アッセイにおける次の段階においては、試験化合物希釈標準溶液５０μＬ（４×）（４０μＭ〜０．１６４μＭ）をバイオメクまたはＭＰ２０４を使用して全く同一に微量定量プレートに分配した。これに酵素希釈標準溶液（２×）１００μＬをバイオメクまたはＭＰ２０４を使用して添加した。生成溶液を周囲温度で１０分間インキュベーションした。
この溶液に基質希釈標準溶液（４×）５０μＬをバイオメクまたはＭＰ２０４を使用して添加した。
酵素キネティックは、周囲温度下、サーモマックスプレート読み取り装置（THERMOmax plate reader）において４０５ｎｍで１０秒間隔で５分間測定した。
試験化合物のＫi値の計算
酵素反応速度（enzyme rate）は、最初の２分間の読み取り値に対するｍＯＤ／分で計算した。ＩＣ50値は、そのデータをＥＸＣＥＬスプレッドシートを使用してｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ式（log-logit equation）（線形）またはモリソン式（morrison equation）（非線形）に当てはめることによって決定した。次いでＫi値は、ＩＣ50を２で割ることによって得られた。慣例的に、３ｎＭ未満のＫi（Ｘａ因子）値はモリソン式から計算した。
このアッセイにおける試験で、本発明の化合物はヒトのＸａ因子およびヒトトロンビンを阻害する選択的能力を有することが証明された。
例９
（ヒトプロトロンビナーゼのインビトロアッセイ）
当該アッセイにより、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を証明する。プロトロンビナーゼ（ＰＴアーゼ）がプロトロンビンの活性化を触媒することによって、断片１．２に加えて中間体をメイゾトロンビン（meizothrombin）を有するトロンビンが得られる。このアッセイはエンドポイントアッセイである。プロトロンビナーゼの活性は、トロンビンの検量線（ｍＯＤ／分に対するｎＭ）に対するトロンビン（反応生成物の１種）の活性または形成したトロンビンの量／時間によって測定した。本発明の化合物のＩＣ50（ＰＴアーゼ）の決定のために、ＰＴアーゼ活性をトロンビン活性（ｍＯＤ／分）で表した。
物質：
酵素：
１．ヒトＶａ因子（Haematologic Technologies Inc.,Cat# HCVA-0110）希釈標準溶液：５０％グリセロール中１．０ｍｇ／ｍＬ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、−２０℃で保管。
２．ヒトＸａ因子（Enzyme Res.Lab.cat# HFXa1011）希釈標準溶液：アッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）中０．２８１ｍｇ／ｍＬ、−８０℃で保管。
３．ヒトプロトロンビン（ＦＩＩ）（Enzyme Res.Lab.,Cat# HP1002）希釈標準溶液：ＦＩＩは、アッセイ緩衝液（ＢＳＡ不含）で４．８５ｍｇ／ｍＬに希釈した。−８０℃で保管。
リン脂質（ＰＣＰＳ）ベシクル：
ＰＣＰＳベシクル（８０％ＰＣ、２０％ＰＳ）を、バレンホルツ（Barenholz）他、Biochemistry(1977)、第16巻、第2806〜2810ページで報告された方法の変法で製造した。
フォスファチジルセリン（アバンチ・ポラー・リピッズ社（Avanti Polar Lipids,Inc.)、Cat# 840032）：
クロロホルム中１０ｍｇ／ｍＬ、脳から精製、窒素またはアルゴン下に−２０℃で保管
フォスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids,Inc.,Cat# 850457）：
クロロホルム中５０ｍｇ／ｍＬ、合成１６：０〜１８：１パルミトイル−オレイン、窒素またはアルゴン下に−２０℃で保管。
スペクトロザイム−ＴＨ（アメリカン・ディアグノスティカ社（American Diagnostica Inc.)、Cat# 238L,５０マイクロモル、室温で保管）希釈標準溶液：５０マイクロモルを脱イオン水１０ｍｌ中に溶解させる
ＢＳＡ（シグマ・ケム社（Sigma Chem Co.）、Cat# A-7888、フラクションＶ、ＲＩＡ等級））
アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ＰＥＧ６０００（ＢＤＨ）、０．０５％ ＢＳＡ（シグマ Fr.V,ＲＩＡ等級）
１つのプレートアッセイのために、以下の希釈標準溶液を調製する：
１．プロトロンビナーゼ複合体：
（ａ）１００μＭ ＰＣＰＳ：ＰＣＰＳ保存溶液（４．３６ｍＭ）２７．５μＬをアッセイ緩衝液で最終的に１２００μＬに希釈した。
（ｂ）２５ｎＭヒトＶａ因子：Ｖａ保存溶液（１ｍｇ／ｍＬ）５．０８μＬをアッセイ緩衝液で最終的に１２００μＬに希釈した。
（ｃ）５ｐＭヒトＸａ因子：Ｘａ保存溶液（０．２８１ｍｇ／ｍＬ）をアッセイ緩衝液で１：１２２００００に希釈した。少なくとも１２００μｌ調製した。
ＰＣＰＳ、ＶａおよびＸａの順序で各成分の等量（１１００μｌ）を混合した。周囲温度で５〜１０分間放置し、直ちに使用するかまたは氷中に保管した（使用前に周囲温度に戻す）。
２．６μＭヒトプロトロンビン（ＦＩＩ）：ＦＩＩ保存溶液（４．８５ｍｇ／ｍＬ）１２４μＬをアッセイ緩衝液で最終的に１４００μＬに希釈した。
３．２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液：０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．５）０．８ｍＬにアッセイ緩衝液１９．２ｍＬを添加する。
４．０．２ｍＭスペクトロザイム−ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：ＳＰＴＨ保存溶液（５ｍＭ）０．４４ｍＬに２０ｍＭ ＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液１０．５６ｍＬを添加する。
５．試験化合物（本発明の化合物）：１０ｍＭ保存溶液（ＤＭＳＯ）から希釈標準溶液（５×）を調製し、かつ一連の１：３希釈を実施する。化合物は６種類の濃度で全く同一にアッセイを実施する。
アッセイ条件および手順：
プロトロンビナーゼ反応は、ＰＴアーゼ（２０μＭ ＰＣＰＳ、５ｎＭ ｈＦＶａ、および１ｐＭ ｈＦＸａ）、１．２μＭヒトＩＩ因子および種々の濃度の試験化合物（５μＭ〜０．０２１μＭまたはより低い濃度範囲）を含有する、最終的に５０μＬの混合物中で実施した。反応をＰＴアーゼの添加によって開始し、かつ室温で６分間インキュベーションした。反応は、ＥＤＴＡ／緩衝液を最終的に１０ｍＭまで添加して停止した。次いで、トロンビン（生成物）の活性を、基質としてスペクトロザイム−ＴＨ０．１ｍＭの存在下に、サーモマックス微量プレート読み取り装置において周囲温度で、４０５ｎｍで５分間（１０秒間隔で）測定した。反応は９６個のウェルを有する微量定量プレート中で実施した。
アッセイの第１段階においては、希釈した試験化合物（５×）または緩衝液１０μＬをプレートに全く同一に添加した。次いで、プロトロンビン（ｈＦＩＩ）（５×）１０μＬを各ウェルに添加した。次に、ＰＴアーゼ３０μＬを各ウェルに添加し、約３０秒間混合した。次いで、プレートを周囲温度で６分間インキュベーションした。
次の段階で、２０ｍＭ ＥＤＴＡ５０μＬ（アッセイ緩衝液中）を各ウェルに添加し反応を停止させた。次いで、生成溶液を約１０秒間混合した。次いで、０．２ｍＭスペクトロザイム１００μＬを各ウェルに添加した。次いで、トロンビンの反応速度を、モレキュラーデバイス（Molecular device）微量プレート読み取り装置において４０５ｎｍで１０秒間隔で５分間測定した。
計算：
トロンビンの反応速度は、５分間の反応からのＯＤの読み取り値を使用してｍＯＤ／分で表した。ＩＣ50値はｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ曲線の適合プログラムで計算した。
このアッセイで試験で、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力が証明された。
例１０
（インビボアッセイ）
以下のアッセイは、該化合物が抗凝固薬として作用する能力を証明するものである。
オスのラット（２５０〜３３０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、手術の準備をした。左頚動脈に、血圧測定ならびに凝固変量（プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ））を監視するための血液試料を採取するためにカニューレを挿入した。尾部の静脈に、試験化合物（すなわち本発明の化合物および基準化合物）の投与およびトロンボプラスチンを注入するためにカニューレを挿入した。腹部を正中線切開によって切開し、かつ腹部の大静脈を腎静脈に対し２〜３ｃｍの遠位で分離した。腹部大静脈の２〜３ｃｍセグメント中の全ての静脈枝を結紮した。全ての手術後に動物を安定させ、次いで実験を開始した。試験化合物を静脈内ボーラスとして投与した（ｔ＝０）。３分後（ｔ＝３）、５分間のトロンボプラスチン注入を開始した。注入２分後（ｔ＝５）、腹部大静脈を近位端および遠位端の両方で結紮した。該血管を原位置で６０分間放置し、その後、それを動物から摘出し、切開し、血栓を（存在するならば）慎重に除去し、かつ検量した。結果の統計分析を、ウィルコックソン−マッチドペア（Wilcoxin-matched-pairs）符号付順位検定を使用して実施した。
本発明の化合物は、このアッセイによる試験で血液凝固を阻害する能力が証明された。
一方、本発明は、その特定の実施態様に関して説明したが、数多の変更および同等物の置換えを本発明の精神および範囲から逸脱することなく行えることは当業者の当然とするところである。加えて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更および同等物の置換を行ってもよい。更に、状況、物質、物質組成、処理、処理工程または工程が本発明の目的の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更を行ってもよい。全てのかかる変更は本明細書中に係属する特許請求の範囲内であることを意味する。