(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003808772.tif 000048
（式中  Ｙは、ＣＨ−Ｒ2を表し、  Ｒ1およびＲ3は、互いに独立して、水素またはメチルを表し、Ｒ2は水素を表し、  Ｒ4、Ｒ5は互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ7アルキルを表し、  Ｒ6は、フェニル（場合により、これはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）1-7−Ｏ−、アリールオキシまたはアリール−アルコキシによって置換される）を表し、
Ｒ7は、−ＣＯ−Ｒaまたは−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、ここで、
Ｒaは、Ｃ1−Ｃ7アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ7アルキル、シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ−Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリールチオ−Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリール−Ｃ2−Ｃ7アルケニル、アリール−シクロアルキルまたはＲd−ＮＨを表し、
Ｒcは、Ｃ1−Ｃ7アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ7アルキルを表し、
Ｒdは、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルキルを表す）
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ７が、−ＣＯ−Ｒaまたは−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、ここで、
Ｒaが、Ｃ1−Ｃ7アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ7アルキル、シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ−Ｃ1−Ｃ7アルキルまたはＲd−ＮＨを表し、
Ｒcが、Ｃ1−Ｃ7アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ7アルキルを表し、
Ｒdが、アリール−Ｃ1−Ｃ7アルキルを表す、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。
【請求項３】
式（Ia）：
【化２】
0003808772.tif 000049
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、請求項１において定義されたとおりである）によって示される、請求項１または２記載の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。
【請求項４】
Ｒ1が、水素を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素を表す、請求項１〜４のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素を表す、請求項１〜５のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、フェニル、メタ位置で置換されているフェニル、メタ位置およびパラ位置において置換されているフェニル、またはベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルを表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、３−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニルまたはベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルを表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、−ＣＯ−Ｒaを表し、Ｒaが請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、ベンジルオキシ、シクロペンチル−エチレンまたはベンジルオキシ−メチレンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒaが、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−メチル−フェニルオキシメチレンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、Ｒcが請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒcが、フラン−２−イルメチレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）および（Ｓ）−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）および（Ｓ）−〔（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）および（Ｓ）−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、および
（Ｓ）−１−〔（フラン−２−イルメチル）−チオカルバモイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミドからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、および
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミドからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、および
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミドからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化３】
0003808772.tif 000050
の化合物を式（III）：
【化４】
0003808772.tif 000051
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義された意味を有する）の化合物と反応させる工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式（IV）：
【化５】
0003808772.tif 000052
の化合物を式（Ｖ）、（VII）または（VIII）：
【化６】
0003808772.tif 000053
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、ＲcおよびＲdは、請求項１において定義された意味を有する）
の化合物と反応させる工程を含む方法。
【請求項２０】
薬学的に許容され得る塩および／または薬学的に許容され得るエステルの調製を含む請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１８、１９または２０の方法によって調製される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＶ）：
【化７】
0003808772.tif 000054
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１において定義された意味を有する）の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項２４】
骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症または粥腫破裂の処置用の、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症または粥腫破裂の治療または予防用の薬剤の調製のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なニトリル誘導体、その製造、および薬剤としての用途に関する。特に、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
0003808772.tif 000002
【０００３】
（式中
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ−Ｒ2を表し、
Ｒ1およびＲ3は、互いに独立して、水素またはメチルを表し、Ｒ2は水素を表す、あるいは、
Ｒ1は、水素を表し、Ｒ2およびＲ3は、ともにシクロプロピル環を形成する−ＣＨ2−であって、
Ｒ4、Ｒ5は互いに独立して水素または低級アルキルを表し、
Ｒ6は、シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−低級アルキルを表し、
Ｒ7は、−ＣＯ−Ｒa、−ＳＯ2−Ｒbまたは−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、ここで
Ｒaは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−シクロアルキルまたはＲd−ＮＨを表し、
Ｒbは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルまたはアリール−低級アルケニルを表し、
Ｒcは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルまたはヘテロアリール−低級アルキルを表し、
Ｒdは、アリール−低級アルキルを表す）
の新規なニトリル誘導体、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／または薬学的に許容され得るそのエステルに関する。
【０００４】
システインプロテアーゼは、タンパク質末端分解のリソソームのメディエイターとして見られてきた。しかし、この酵素のクラスで新たに発見されたいくつかのものは、組織の発現が限られた制御されたプロテアーゼであり、このことは、細胞生理学上の特定の役割を意味し、それにより、一般的なリソソームによるタンパク質の分解を妨げることなく、これらの活性を特異的に標的とすることができる。特定のシステインプロテアーゼ阻害剤の開発により、免疫変性、骨粗鬆症、神経変性、慢性炎症、癌、およびマラリアの新薬を提供することが可能になる（Bromme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman et al., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63-88）。
【０００５】
システインプロテアーゼは、２つのスーパーファミリー：インターロイキン１β転換酵素（ＩＣＥ）に関連する酵素ファミリーおよびシステインプロテアーゼのパパインファミリーに分類することができる。現在、パパインファミリーの少なくとも１２個のヒトプロテアーゼの配列が得られている（カテプシンＢ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、Ｏ、Ｋ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、Ｖ（Ｌ２）、Ｚ（Ｘ）およびブレオマイシンヒドロラーゼ）。カテプシンＫは最初はウサギ破骨細胞中のｃＤＮＡプロミネントとして発見され、ＯＣ−２と称された（Tezuka et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109）。最近の観察によれば、カテプシンＫはこれまでに記載された中で最も強力な哺乳類のエラスターゼである。カテプシンＫはまた、カテプシンＳおよびＬとともに、強力なコラゲナーゼおよびゼラチナーゼでもある。マクロファージは、特別な状況下でエンドソームおよび／またはリソソームのコンパートメント内の活性プロテアーゼを細胞表面に移動させることができるようである。この場合、細胞表面／基質界面が、コンパートメントになり、そこから内因性の阻害物質が排出されて、リソソームの生理機能延長として見なすことが可能である。この種の生理機能は、破骨細胞、骨マクロファージの生来の特徴であって、また、炎症の際には他のマクロファージまたは細胞によって、利用されることができる。破骨細胞にカテプシンＫが多量に存在するということは、カテプシンＫが骨吸収において重要な役割を演じるということを示唆している。研究によって、カテプシンＫが破骨細胞における最も有力なシステインプロテアーゼであり、ヒト破骨細胞に特異的に発現することが明らかにされた。システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収の関連性は報告されてきた（Lerner et al., J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221）。カテプシンＫは、ＲＡ患者の滑液分泌繊維芽細胞ならびにマウス肥大性の軟骨細胞中に検出されている（Hummel et al., J. Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894）。２つの結果は、カテプシンＫが、軟骨の侵食に直接的な役割を果たしていることを示す。P. Libbyは、正常な動脈はほとんどカテプシンＫまたはＳを含まないのに対して、アテローム（粥腫）のマクロファージは多量の免疫反応性のカテプシンＫおよびＳを含んでいることを報告している（Libby et al., J. Clin. Invest. 1998、102(3)、576-583）。非アテローム性動脈硬化症動脈と比較したヒトのアテロームを伴う組織抽出物のエラスチン分解活性のほとんどが、Ｅ６４、非選択的システインプロテアーゼ阻害剤により抑制される。
【０００６】
腫瘍の進行および転移は、隣接する組織へ腫瘍が侵入すること、癌細胞が一次腫瘍から解離すること、および器官へ転移性細胞が浸潤することによって、特徴づけられる。これらのプロセスは、細胞外マトリックスタンパク質の分解と関連しており、そのためタンパク質分解活性を必要とする。カテプシンＫは、一次乳房腫瘍や乳房腫瘍由来の骨転移において同定されている（Littlewood-Evans et al., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390）。
【０００７】
異なるクラスの化合物、例えばアルデヒド、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩、エポキシスクシニル化合物、ビニルスルホン、アミノケトンおよびヒドラジドは、システインプロテアーゼ阻害剤であることが確認されてきた(Schirmeister et al., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254）。これらの化合物の欠点には、選択性の欠如、難溶性、速いプラズマクリアランスおよび細胞毒性などが含まれる。したがって、カテプシン、特にカテプシンＫを含むプロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼの病理学的レベルによって生じる病気を治療するのに有用な新規な阻害剤が必要である。
【０００８】
本発明のニトリル誘導体は、システインプロテアーゼ、より詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらに詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、もっとも詳細にはカテプシンＫに対し、抑制作用を有する。驚くべきことに、このカテプシンＫに対する抑制作用は、他のカテプシン類に対して選択的であることが分かった。一般式（Ｉ）の化合物が非常に効率的にカテプシンＫを抑制するのに対し、カテプシンＳ、カテプシンＬおよびカテプシンＢのような他のプロテアーゼ阻害剤に対する阻害ははるかに弱い。したがって、一般式（Ｉ）の新規な化合物は、カテプシンＫを特異的に抑制するのに有用である。このため、これらの化合物を、システインプロテアーゼに関連する障害（骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患など）の処置のために使用することができる。したがって、本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患（骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患など）の予防および／または治療的処置の方法に関するものであり、ヒトまたは動物に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明はシステインプロテアーゼに関連する障害の処置用薬剤の調製のためにこのような化合物を使用することに関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００９】
特に明記しない限り、本明細書において、本発明を説明するために使用するさまざまな用語の意味と範囲は、下記に説明し定義したとおりである。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む群を意味する。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１２】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の一価のアルキル基を指す。この用語は、更に具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を指す。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、一価の炭素環式基を指す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましく、塩素および臭素がより好ましい。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を指し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を指し、ここでＲ′は低級アルキルである。
【００１６】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基と関連し、場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）１−７−Ｏ−、アリールオキシまたはアリール−アルコキシによって、単置換、または多置換されている。メタ位置、またはメタ位置およびパラ位置での置換が好ましい。好適な置換基は、低級アルキル、フッ素、塩素、臭素、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、およびアリール−低級アルコキシである。より好適な置換基は、塩素、臭素、メトキシ、およびベンジルオキシである。他の好適な置換されているフェニル基は、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル基である。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジル、１，２−、ｌ，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、およびピロリルなどの、窒素、酸素または硫黄から選ばれる１個か２個の原子を含むことができる、芳香族５−または６−員環を意味し、好ましくは、フリルおよびチエニルである。用語「ヘテロアリール」は、更に、二環式の複素環式芳香族化合物環構造（例えば、例：インドリル）を指す。ヘテロアリール基は用語「アリール」との関連で先に記載した置換パターンを有していてもよい。
【００１８】
アリール−低級アルキル基は、場合により低級アルキル部分で第二のアリール基（例えばフェニル基）を含むことができる。
【００１９】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指す。用語「アリールチオ」は、基アリール−Ｓ−を指す。
【００２０】
用語「薬学的に許容され得る塩類」は、生体系に無毒である、無機または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マイレン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を有する式（Ｉ）の化合物の塩を含む。
【００２１】
用語「薬学的に許容され得るエステル類」は、生体系に無毒である、式（Ｉ）の化合物のエステル類を含む。ここで、式（Ｉ）中、ヒドロキシ基は、無機または有機酸（例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マイレン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を有する、対応するエステル類に転換される。
【００２２】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００２３】
【化９】
0003808772.tif 000003
【００２４】
（式中
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ−Ｒ２を表し、
Ｒ1およびＲ3は、互いに独立して水素またはメチルを表し、Ｒ2は水素を表す、あるいは、
Ｒ1は、水素を表し、Ｒ2およびＲ3はともにシクロプロピル環を形成する−ＣＨ2−であり、
Ｒ4、Ｒ5は互いに独立して水素または低級アルキルを表し、
Ｒ6は、シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−低級アルキルを表し、
Ｒ7は、−ＣＯ−Ｒa、−ＳＯ2−Ｒbまたは−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、ここで
Ｒaは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−シクロアルキルまたはＲd−ＮＨを表し、
Ｒbは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルまたはアリール−低級アルケニルを表し、
Ｒcは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルまたはヘテロアリール−低級アルキルを表し、
Ｒdは、アリール−低級アルキルを表す）で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／または薬学的に許容され得るそのエステルである。
【００２５】
好適な実施態様において、本発明は上記の化合物
（ここで、Ｒ7は、−ＣＯ−Ｒa、−ＳＯ2−Ｒbまたは−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、ここで、
Ｒaは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ−低級アルキルまたはＲd−ＮＨを表し、
Ｒbは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルまたはアリール−低級アルケニルを表し、
Ｒcは、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルまたはヘテロアリール−低級アルキルを表し、
Ｒdは、アリール−低級アルキルを表す）、
ならびに薬学的に許容され得るその塩および／または薬学的に許容され得るそのエステルに関する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、そして光学上純粋なエナンチオマーの形態、またはラセミ化合物として存在する場合がある。本発明はこれらの全ての形態を包含する。式（Ｉ）の好適な化合物は、対応するＳ−プロリン誘導体に由来する式（Ｉａ）：
【００２７】
【化１０】
0003808772.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記と同義である）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／または薬学的に許容され得るそのエステルである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物において、ＹがＣＨ−Ｒ2を表すことが好ましく、その場合、Ｒ2が水素であることが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5が、水素を表すことがまた、好ましい。他の好適な実施態様は、Ｒ6がフェニル、フラニル、チオフェニルまたはピロリル（場合により、これらはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）1-7−Ｏ−、アリールオキシまたはアリール−アルコキシにより置換されている）である式（Ｉ）の化合物である。更に、Ｒ6がフェニル、メタ位置で置換されているフェニル、メタ位置およびパラ位置で置換されているフェニル、またはベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルも好ましく、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモ−フェニルまたは〔１，３〕ジオキソール−５−イルが特に好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ7が−ＣＯ−Ｒaを表し、Ｒaが上記の定義のとおりであるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ7が−ＣＯ−Ｒaを表し、Ｒaがベンジルオキシ、シクロペンチル−エチレンまたはベンジルオキシ−メチレンであることが特に好ましい。さらに式（Ｉ）の化合物において、Ｒ7が−ＣＯ−Ｒaを表し、Ｒaが３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジルまたは２−メチル−フェニルオキシメチレンであることが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物の更なる好適な実施態様は、Ｒ7が−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、Ｒcが上記の定義のとおりであるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ7は−ＣＳ−ＮＨ−Ｒcを表し、Ｒcはベンジル、３−フルオロベンジルまたはフラン−２−イル−メチレンを表すのが特に好ましい。他の好適な実施態様は、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ7は−ＳＯ2−Ｒbを表し、Ｒbが上記の定義のとおりであるのが特に好ましく、そのなかでＲbがナフチルであるのが特に好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の好適な化合物は、
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−｛〔（ＲＳ）−または−〔（ＳＲ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−および（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−および（Ｒ）−〔シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボキシル酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−および（Ｒ）−〔シアノ（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−１−ベンジルチオカルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルチオカルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔（フラン−２−イルメチル）−チオカルバモイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルチオカルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−および（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（シアノ−ｏ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ（３−フルオロ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（シアノ−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ（３−フェノキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−フェニルアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−｛〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド｝１−〔（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド〕、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−フェニルアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−｛〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド｝１−〔（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド〕
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−フェニルアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
２−（（Ｒ）−および（Ｓ）−１−シアノ−３−フェニル−プロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド｝１−〔（Ｓ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド〕、
（Ｓ）−１−（２−フェニル−エテンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
およびこれらの薬学的に許容され得るエステルである。
【００３２】
式（Ｉ）の他の好適な化合物は、
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノメチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ヨード−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェノキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェノキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェニル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−フェニル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ヨード−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ブタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェニルスルファニル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（４−シクロヘキシル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−ブタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ヨード−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−ブタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（１−ナフタレン−１−イル−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェニル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（４−シクロヘキシル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−｛１−〔１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル〕−メタノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（（Ｚ）−３−フェニル−ａｌｌａｎｏｙｌ）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェニルスルファニル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（５−フェニル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−フェニル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３，３−ジフェニル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（５−フェニル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（５−フェニル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−プロパノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（１−シクロヘキシル−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロパノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３−フェノキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、および
（Ｓ）−１−〔２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミドである。
【００３３】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−カルバモイル｝−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−カルバモイル〕−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｓ）−１−ベンジルオキシアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、および
（Ｓ）−１−〔（フラン−２−イルメチル）−チオカルバモイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミドである。
【００３４】
一般式（Ｉ）の他の特に好適な化合物は、
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−（３−クロロ−フェニル）−１−シアノ−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、
（Ｓ）−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、および
（Ｓ）−１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミドである。
【００３５】
一般式（Ｉ）の他の特に好適な化合物は、
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔１−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド、および
（Ｓ）−１−（２−ｏ−トリルオキシ−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−１−シアノ−メチル）−アミドである。
【００３６】
本発明は、式（IV）：
【００３７】
【化１１】
0003808772.tif 000005
【００３８】
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）の化合物におけるのと同義である）の化合物に関する。
【００３９】
本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患（骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患など）の治療または予防のための上記に定義された化合物の使用にも関する。好適な実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、不安定狭心症または粥腫破裂（plaque rupture）の治療または予防のための上記に定義された化合物の使用に関する。
【００４０】
更に、本発明は、特にシステインプロテアーゼに関連する疾患（骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患など）との関連において、治療用活性物質として使用する、上記定義の化合物に関する。好適な実施態様において、本発明は骨粗鬆症、不安定狭心症または粥腫破裂（plaque rupture）との関連において、治療用活性物質として使用する、上記定義の化合物に関する。
【００４１】
本発明はまた、特にシステインプロテアーゼに関連する疾患（骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患など）との関連において使用する、上記定義の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関する。好適な実施態様において、本発明は骨粗鬆症、不安定狭心症または粥腫破裂（plaque rupture）との関連において、上記定義の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明の更なる実施様態は、システインプロテアーゼに関連する障害（骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患など）の治療および予防のための薬剤の調製に上記定義の化合物を使用することに関連する。好適な実施態様において、本発明は骨粗鬆症、不安定狭心症または粥腫破裂（plaque rupture）の治療または予防用薬剤の調製のために上記定義の化合物を使用することに関する。このような薬剤は、上記定義の化合物を含む。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、カテプシンＫが重大な病理学上の役割を演じる障害（例えば骨粗鬆症、骨関節炎、慢性関節リューマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、粥腫破裂（plaque rupture）、一過性脳虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉鎖症、血管形成術およびステント留置後の再狭窄、腹部大動脈の動脈瘤形成、炎症、自己免疫疾患、マラリア、眼底組織細胞変性ならびに呼吸器疾患）の予防のおよび／または治療の方法で、上記定義の化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関する。本発明の好適な実施態様は、骨粗鬆症、不安定狭心症または粥腫破裂（plaque rupture）の予防のおよび／または治療のための方法で、上記定義の化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関する。
【００４４】
本発明は、更に一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
ａ）  式（II）：
【００４５】
【化１２】
0003808772.tif 000006
【００４６】
の化合物を式（III）：
【００４７】
【化１３】
0003808772.tif 000007
【００４８】
の化合物（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上記と同義である）と反応させる工程、
あるいは、
ｂ）  式（IV）：
【００４９】
【化１４】
0003808772.tif 000008
【００５０】
の化合物を式（Ｖ）、（VI）、（VII）または（VIII）：
【００５１】
【化１５】
0003808772.tif 000009
【００５２】
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記と同義である）の化合物と反応させる工程を含む。
【００５３】
本発明はまた、薬学的に許容され得る塩および／または薬学的に許容され得るエステルの調製を含む上記記載の方法に関する。エステルおよび／または塩の形成は、例えば、式（Ｉ）の化合物または対応する出発材料を使用して、別々の製造段階で実施される。
【００５４】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、当業者に公知の方法により実施することができる。反応は、化合物（II）、化合物（III）、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）およびヒューニッヒ塩基（Huenigs base）（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮ中に溶解させ、混合物を６〜１６時間、室温で撹拌することにより行うことができる。反応混合物を濃縮し、生成物を当業者にとって公知の方法、例えば抽出およびカラムクロマトグラフィーによって得ることができる。あるいは、式（II）の化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＯＢＴ、およびＥＤＣＩの存在下、式（III）の化合物と室温で、６〜１６時間反応させることができる。生成物は、抽出およびＨＰＬＣなどの、それ自体公知の方法によって得ることができる。
【００５５】
式（IV）の化合物と式（Ｖ）、（VI）、（VII）または（VIII）の化合物との反応は、ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（IV）の溶液を調製し、ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（Ｖ）、（VI）または（VII）の溶液を加えることにより、都合よく行うことができる。この混合物に、トリメチルアミンを加え、室温で６〜１６時間振盪後、ギ酸を加える。生成物は、溶剤の蒸発、ＨＰＬＣなどのそれ自体公知の方法により、分離、精製することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩および／または薬学的に許容され得るエステルを調製するために、式（Ｉ）の化合物から出発して、対応するエステルおよび／または塩を調製することができる。また、エステルおよび／または塩を早い段階で形成すること、例えば、対応する出発材料の対応する塩および／またはエステルを形成することも可能である。先に定義した、薬学的に許容され得る塩および／または薬学的に許容され得るエステルを調製する方法は、当該技術において、公知である。
【００５７】
式（II）の化合物は、当業者にとって既知の方法により調製される。対応するアミノ酸は、チオニルクロリドの存在下、アミノ酸をＭｅＯＨ中で反応させることにより、都合よく、対応するメチルエステルに転換される。得られた中間生成物を、抽出および溶剤の蒸発など、それ自体公知の方法により単離する。中間生成物を、上記と同様の方法で、所望の置換基Ｒ７に結合させる。次に、このメチルエステルおよび２Ｎ ＮａＯＨをＭｅＯＨ中に溶解し、その混合物を室温で５〜１６時間撹拌することにより、メチルエステルを鹸化し、式（II）の化合物を得る。得られた化合物（II）を抽出および溶剤の蒸発などのそれ自体公知の方法により単離する。
【００５８】
式（III）の化合物は、ＣＨ2Ｃｌ2中の対応するアルデヒドの溶液を、Ｈ2ＯおよびＭｅＯＨ中のＮＨ4ＣｌおよびＮａＣＮの溶液に０℃で加えることにより都合よく得ることができる。混合物を撹拌し、室温に暖める。ＮＨ3溶液を加え、反応が完了した後、得られた式（III）の化合物を当業者にとって公知の方法、例えば抽出によって分離し、精製する。対応する塩酸塩は、それ自体公知の方法により調製することができる。
【００５９】
式（III）のキラル化合物は、アンモニアを混合無水物（適切なｔ−ＢＯＣによって保護されたアミノ酸とクロロギ酸イソブチルから調製する）に−１０℃で加えることによって、都合よく得ることができる。反応混合物を、室温で１〜５時間撹拌する。反応が完了した後、得られたｔ−ＢＯＣによって保護されたアミノ酸アミドを当業者にとって公知の方法、例えば抽出によって分離し、精製する。Ｂｏｃによって保護されたアミノ酸アミドおよびトリエチルアミンを、ＴＨＦおよび無水トリフルオロ酢酸中に０℃で溶解する。混合物を、０℃で１〜５時間、次いで室温で１〜２時間撹拌する。得られた中間生成物を、例えば溶剤の蒸発やフラッシュクロマトグラフィーにより分離、精製した後、ｔ−ＢＯＣ保護基を、酢酸中のＨＣｌによって開裂させ、式（III）の所望の化合物を得ることができる。
【００６０】
式（IV）の化合物は、対応するｔ−ＢＯＣによって保護されたアミノ酸を、上記と同様の方法で、式（III）の化合物と反応させることによって、都合よく得ることができる。得られた中間生成物を、溶剤の蒸発やフラッシュクロマトグラフィー等により分離、精製した後、ｔ−ＢＯＣ保護基を、トリフルオロ酢酸によって開裂させ、トリフルオロ酢酸を有する式（IV）の所望の化合物を得ることができる。
【００６１】
式（Ｖ）、（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は、市販によるか、または、当該技術における公知の方法により得ることができる。
【００６２】
本発明は、上記の方法のいずれかにより調製された、式（Ｉ）の全ての化合物に関する。
【００６３】
カテプシンＫ、Ｓ、ＬおよびＢに対する上記化合物の阻害活性を、９６−ウエル型の乳白色のポリスチレンプレート（Coaster）で、室温で試験した。カテプシンＫ阻害活性試験は、以下のように行った：
【００６４】
１％ＤＭＳＯを含む５mMリン酸ナトリウム、１５mM  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７．４に希釈した阻害剤（最終濃度：１０−０．０００１μM）５μlを、アッセイ緩衝液（５mM  ＥＤＴＡおよび２０mMシステインを含む、ｐＨ  ５．５の１００mM酢酸ナトリウム）に希釈したヒト組換え型カテプシンＫ（最終濃度：１nM）３５μlと一緒に１０分間、プレインキュベートした。アッセイ緩衝液に希釈した蛍光原基質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（最終濃度：５μM）１０μlを加えた後、蛍光（３９０nmでの励起および４６０nmでの発光）の増加を、４５秒ごとに７．５分間測定した。初速度（ＲＦＵ／分）は、１１個所の読出点の直線当てはめから導出した。
【００６５】
カテプシンＢ阻害活性は、最終濃度１nMのヒト肝臓カテプシンＢ（Calbiochem）を使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下で測定した。
【００６６】
カテプシンＬ阻害活性は、最終濃度３nMのヒト肝臓カテプシンＬ（Calbiochem）を使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件の下で測定した。
【００６７】
カテプシンＳ阻害活性は、緩衝液が１００mMリン酸カリウム、５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＤＴＴ（用時加える）、０．０１％トリトンＸ−１００、ｐＨ  ６．５、および蛍光原基質がＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Bachem）（最終濃度：２０μMＭ）であったことを除いて、カテプシンＫ阻害活性と同様の方法で測定した。ヒト組換え型カテプシンＳ（Wiederanders et al., Eur. J. Biochem. 1997, 250, 745-750）は、最終濃度０．５nMで使用した。
【００６８】
結果を、酵素活性が５０％抑制される阻害剤の濃度を示すＩＣ50値として示す。ＩＣ50値は、logit-log プロットから得た線形回帰曲線から決定される。
【００６９】
【表１】
0003808772.tif 000010
【００７０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することができ、インビボで親化合物へ転換し戻すことができる誘導体を得ることが理解されるであろう。
【００７１】
前述したように、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤もまた、そのような薬剤の製造方法と同様に、本発明の目的であって、その方法には、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、所望であれば、他の治療上価値ある物質１つ以上とを、ガレヌス製剤の投与形態になすことを含む。
【００７２】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、ドラジェ（糖衣錠）、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液等の形態で、経口投与されてもよい。投与はまた、坐薬等を使用して直腸に；軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液等を使用して、局所的または経皮的に；または、注射可能な溶液等を使用することにより、静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内または経皮等、非経口的に、実施されることがある。さらには、投与は舌下、または眼科用製剤として、またはスプレー形態などのエアゾールとして行われることがある。
【００７３】
錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ（糖衣錠）またはハードゼラチンカプセルを調製するには、本発明の化合物を、薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤と混合させる。錠剤、ドラジェ（糖衣錠）またはハードゼラチンカプセルのための適切な賦形剤には、ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、あるいはステアリン酸またはその塩などがある。
【００７４】
ソフトゼラチンカプセル用として適切な賦形剤には、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオール等がある；しかし活性成分の性質により、ソフトゼラチンカプセルの調製に賦形剤を全く必要としない場合がある。
【００７５】
溶液およびシロップの調製用として使用できる賦形剤には、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコース等が含まれる。
【００７６】
注射液用として使用できる賦形剤には、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油等が含まれる。
【００７７】
坐薬、および局所または経皮用として使用できる賦形剤には、天然のまたは固形化した油類、ワックス、脂肪および半固体または液体ポリオール等が含まれる。
【００７８】
医薬組成物はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧可変用の塩類、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。前述のように、医薬組成物はまた他の治療上価値ある物質を含んでもよい。
【００７９】
製剤の製造において使用される全てのアジュバントが無毒であることは、必須条件である。
【００８０】
静脈、筋内または経口投与が、好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が効果的な量において投与される投薬量は、特定の活性成分、患者の年齢および必要条件、適用状態により変化する。一般に、一日約１mg〜１０００mg、好ましくは５mg〜５００mgの用量が考えられる。
【００８１】
下記実施例は、本発明の好適な実施態様を例示するものとするが、本発明の範囲を限定することを目的としない。式（Ｉ）の他の化合物は、上記の方法によって、または実施例と同様の方法において、調製することができる。
【００８２】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−３−ブロモフェニルアセトニトリルの調製
【００８３】
【化１６】
0003808772.tif 000011
【００８４】
ＮＨ4Ｃｌ（２．１４ｇ、４０mmol）およびＮａＣＮ（１．９６ｇ、４０mmol）を、Ｈ2Ｏ ２０mlおよびＭｅＯＨ ２０mlに溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2 １５mlおよびＭｅＯＨ  １５ml中の３−ブロモベンズアルデヒド（４．６８ml、４０mmol）の溶液を、３０分かけて滴下して加えた。混合物を室温に暖め、０．５時間撹拌した。ＮＨ3溶液（Ｈ2Ｏ中２５％）（６ml、８０mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶剤を蒸発させ、Ｈ2Ｏを加えた（５〜１０ml）。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ml）で抽出し、後者をＨ2Ｏ（２０ml）およびブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。油性の残渣をエーテル７５mlに溶解させた。激しく撹拌しながら、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を滴下して加えた。固形物が沈殿し、それをろ過して、乾燥させた。再結晶させるために、固形物をできるだけ少量のＭｅＯＨに溶解させた（加熱しない！）。そして撹拌しながら、沈殿が終わるまでエーテルを加えた。沈殿物をろ過し、真空で乾燥させた。
収率：４０％  ＭＳ：２２９（ＭＮＨ４＋）
【００８５】
実施例２
キラルアミノニトリルの調製：
（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２５％のアンモニア水（６３mmol）を混合無水物（（Ｓ）−ＢＯＣ−フェニルグリシン８mmolおよびクロロギ酸イソブチル８mmolから調製）に−１０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル２０mlに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、２Ｎ ＨＣＬ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
収率：９７％、ＭＳ：２５１（ＭＨ＋）
（Ｒ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルは、（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で調製した。
【００８６】
（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（Ｓ）−（カルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．９３ｇ、７．７mmol）およびトリエチルアミン（２．４ml、１７mmol）をＴＨＦ（４０ml）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（１．２ml、８．５mmol）を０℃で加えた。混合物を３時間０℃で撹拌し、蒸発させた。ジクロロメタンおよび水を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝８：２、Ｒf＝０．３）。
収率：８６％、ＭＳ：２５０（ＭＨ＋１８）
（Ｒ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルは、（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で調製した。
【００８７】
（Ｓ）−アミノ−フェニル−アセトニトリル塩酸塩の調製
（Ｓ）−（シアノ−フェニル−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、６．６mmol）を、酢酸エチル３０mlに溶解させ、酢酸エチル（３３ml）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチル、Ｒf＝０．７）。
収率：８４％、ＭＳ：１５１（ＭＨ＋１８）
（Ｒ）−アミノ−フェニル−アセトニトリル塩酸塩は、（Ｓ）−アミノ−フェニル−アセトニトリル塩酸塩と同様の方法で調製した。
【００８８】
実施例３
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル）の調製
【００８９】
【化１７】
0003808772.tif 000012
【００９０】
トランス−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、３．５４mmol）を、ＭｅＯＨ１５ml中に懸濁させ（アルゴン下）、０℃に冷却した。チオニルクロリド（０．２８ml、３．９０mmol）を１０分間かけて、ゆっくり加えた。反応混合物を２．５時間還流した。溶剤を蒸発させ、得られた油性の残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3（１０ml）で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ml）で再び抽出した。集めた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物を得た。
収率：９８％。
【００９１】
トランス−３−ベンゾイル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９２】
【化１８】
0003808772.tif 000013
【００９３】
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５５ｇ、３．１mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlに溶解させた。ベンゾイルクロリド（０．４３ml、３．７mmol）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．７５ml、６．８mmol）を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３８mg、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を蒸発させて、残った僅かに黄色を帯びた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、Ｒf＝０．５、酢酸エチル／ヘキサン１：１）。
収率：５２％、ＭＳ：２４６（ＭＨ＋）
トランス−３−ベンゾイル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸の調製
【００９４】
【化１９】
0003808772.tif 000014
【００９５】
トランス−３−ベンゾイル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３９２ｇ、１．６mmol）および２Ｎ ＮａＯＨ（１．６ml、３．２mmol）をＭｅＯＨ ２０mlに溶解させた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ml）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２×１５ml）で抽出した。集めた水層を２Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。集めた酢酸エチル層をブライン（３０ml）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、真空で乾燥し、白色の固形物を得た。
収率：９０％。
【００９６】
実施例４
トランス−３−ベンゾイル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸〔（３−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミドの調製
【００９７】
【化２０】
0003808772.tif 000015
【００９８】
トランス−３−ベンゾイル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−カルボン酸（０．２０１ｇ、０．８７mmol）、ＤＬ−α−アミノ−３−ブロモフェニルアセトニトリル（０．２１５ｇ、０．８７mmol）、Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ、０．２５８ｇ、０．８７mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４５ml、２．６１mmol）をＭｅＣＮ２５mlに溶解させた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ml）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２×１５ml）で抽出した。水層を酢酸エチル（２０ml）で抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。黄色の油状物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【００９９】
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm, Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
収率：１５％、ＭＳ：４４１（ＭＮＨ４＋）
【０１００】
実施例５
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−および（Ｓ）−〔（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製（エピマーの混合物、方法Ｆ）
【０１０１】
【化２１】
0003808772.tif 000016
【０１０２】
ＣＨ2Ｃｌ2 １２ml中の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（エダクト１）０．７mmol、Ｎ−メチルモルホリン５．２mmol、ＨＯＢＴ ０．１５mmolおよびＥＤＣＩ １．７８mmolの溶液を（Ｒ，Ｓ）−アミノ−（３−クロロ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩（エダクト２）０．９７mmolに加えた。一晩振盪した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ１０mlで抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた。化合物をＨＰＬＣにより精製した：
【０１０３】
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm, Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
収率：４３％、ＭＳ：３９６（Ｍ−Ｈ）
【０１０４】
実施例６
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３−クロロ−フェニル）−メチル〕アミド−トリフルオロアセテートの調製（エピマーの混合物、方法Ｇ）
【０１０５】
【化２２】
0003808772.tif 000017
【０１０６】
ＣＨ2Ｃｌ2 １５０ml中の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｌ−tert−ブチルエステル １５．７mmol、（Ｒ，Ｓ）−アミノ−（３−クロロ−フェニル）−アセトニトリル−塩酸塩１７．２mmol、ＨＯＢＴ １．５７mmolおよびＥＤＣＩ １８．８mmolの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン １０９．７mmolを加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を１０％のＫＨＳＯ4 １５０mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3 １５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（４cm Glassfrit、２cmのシリカゲル０．０４〜０．０６３、溶離液ＣＨ2Ｃｌ2  ４００ml）。ＢＯＣ−開裂は、４時間以内室温で、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中のＴＦＡ １７mlにより実施した。蒸発により、これ以上精製を行わずに使用する茶色の油状物を得た。
【０１０７】
実施例７
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミドの調製（エピマーの混合物、方法Ｈ）
【０１０８】
【化２３】
0003808772.tif 000018
【０１０９】
ＣＨ2Ｃｌ2 ３ml中のピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド−トリフルオロアセテート（エダクト１）の１：１混合物０．１７mmolの溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2１ml中の３−シクロペンチルプロピオニルクロリド（エダクト２）０．１８７mmolの溶液を加えた。この混合物に、トリエチルアミン０．３６mmolを加えた。一晩室温で振盪した後、ギ酸を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣによって精製した：
【０１１０】
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm, Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
収率：２５％、ＭＳ：３８８（ＭＨ＋）
【０１１１】
実施例８
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミドの調製（エピマーの混合物、方法Ｈ）
【０１１２】
【化２４】
0003808772.tif 000019
【０１１３】
ＣＨ2Ｃｌ2 ３ml中のピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル〕−アミド−トリフルオロアセテート（エダクト１）の１：１混合物０．１７mmolの溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2１ml中のナフタレン−１−スルホニルクロリド（エダクト２）０．１８７mmolの溶液を加えた。この混合物に、トリエチルアミン０．３６mmolを加えた。一晩室温で振盪した後、ギ酸を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣによって精製した：
【０１１４】
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm, Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
収率：１９％、ＭＳ：４９７（ＭＮＨ４＋）
【０１１５】
実施例９
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−｛〔（Ｒ）−および（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル〕−アミド｝−１−〔（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド〕の調製（エピマーの混合物、方法Ｈ）
【０１１６】
【化２５】
0003808772.tif 000020
【０１１７】
ＣＨ2Ｃｌ2 ３ml中のピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−および（Ｓ）−シアノ−（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド−トリフルオロアセテート（エダクト１）の１：１混合物０．１７mmolの溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 １ml中の（Ｒ）−１−（１−イソシアネート−エチル）−ナフタレン（エダクト２）０．１８７mmolを加えた。この混合物に、トリエチルアミン０．３６mmolを加えた。一晩室温で振盪した後、ギ酸を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣによって精製した：
【０１１８】
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm, Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
収率：１９％、ＭＳ：４６１（ＭＨ＋）
【０１１９】
実施例１０
一般式（Ｉ）の他の化合物の調製
一般式（Ｉ）の化合物をさらにいくつか調製した。下記の表は、生成物、エダクトおよび調製に使用した方法の概要を示す。
【０１２０】
【表２】
0003808772.tif 000021
0003808772.tif 000022
0003808772.tif 000023
0003808772.tif 000024
0003808772.tif 000025
0003808772.tif 000026
0003808772.tif 000027
0003808772.tif 000028
0003808772.tif 000029
0003808772.tif 000030
0003808772.tif 000031
0003808772.tif 000032
0003808772.tif 000033
【０１２１】
下記の方法を使用した：
方法Ｅ：アミノニトリルと保護されたアミノ酸の結合
保護されたアミノ酸、アミノニトリル、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）およびヒューニッヒ塩基（Huenigs base）（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮに溶解させた。混合物を室温で６〜１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、Ｈ2Ｏで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率６０〜９０％。
【０１２２】
方法Ｆ：Ｚ−ＡＳ＋アミノニトリル
ＣＨ2Ｃｌ2 ７ml中の１当量の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル、７当量のＮ−メチルモルホリン、０．２当量のＨＯＢＴおよび２．４当量のＥＤＣＩの溶液を、１．１〜１．３当量のアミノニトリル−ＨＣｌに加えた。一晩振盪した後、反応混合物は１Ｎ ＨＣｌで抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた。化合物をＨＰＬＣにより精製した：
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm. Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
【０１２３】
方法Ｈ：アミノ酸ニトリル（エダクト１）＋（エダクト２）
ピロリジン−２−カルボン酸アミド−トリフルオロアセテート（エダクト１）＋ａ．カルボニルクロリド（エダクト２）またはｂ．スルホニルクロリド（エダクト２）またはｃ．イソチオシアネート（エダクト２）＋トリエチルアミンの粗１：１混合物
【０１２４】
ＣＨ2Ｃｌ2中の１当量のピロリジン−２−カルボン酸アミド−ＴＦＡ（エダクト１）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．１当量のカルボニルクロリド（エダクト２）またはスルホニルクロリド（エダクト２）またはイソチオシアネート（エダクト２）の溶液を加えた。この混合物に２．１当量のトリエチルアミンを加えた。一晩室温で振盪した後、ギ酸を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、化合物をＨＰＬＣによって精製した：
【０１２５】
カラム：HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mmI.D.x50mm, Series No DN 1020
方法：          流速：４０ml／分
０分            水８０％、アセトニトリル２０％
０．２分        水８０％、アセトニトリル２０％
３．５分        水５％、アセトニトリル９５％
４．７分        水５％、アセトニトリル９５％
４．８分        水８０％、アセトニトリル２０％
４．９分        水８０％、アセトニトリル２０％
機械：Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
【０１２６】
実施例１１
一般式（Ｉ）の他の化合物の調製
一般式（Ｉ）の下記の化合物を、実施例１０の方法Ｈと同様の方法で、対応するエダクトから調製した。
【０１２７】
【表３】
0003808772.tif 000034
0003808772.tif 000035
0003808772.tif 000036
0003808772.tif 000037
0003808772.tif 000038
0003808772.tif 000039
0003808772.tif 000040
0003808772.tif 000041
0003808772.tif 000042
0003808772.tif 000043
0003808772.tif 000044
0003808772.tif 000045
0003808772.tif 000046
0003808772.tif 000047
【０１２８】
実施例Ａ
下記の成分を含んでいる錠剤は、従来の方法で製造可能である：
成分                                                      １錠につき
式Ｉの化合物                                  １０．０〜１００．０mg
ラクトース                                              １２５．０mg
トウモロコシ澱粉                                          ７５．０mg
タルク                                                      ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                    １．０mg
【０１２９】
実施例Ｂ
下記の成分を含んでいるカプセルは、従来の方法で製造可能である：
成分                                                １カプセルにつき
式Ｉの化合物                                              ２５．０mg
ラクトース                                              １５０．０mg
トウモロコシ澱粉                                          ２０．０mg
タルク                                                      ５．０mg
【０１３０】
実施例Ｃ
注射溶液は、下記の組成物を有することができる：
式Ｉの化合物                                                ３．０mg
ゼラチン                                                １５０．０mg
フェノール                                                  ４．７mg
注射溶液のための水                                    ａｄ  １．０ml