(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003795093.tif 000042
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒは低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、ハロ低級アルカノイルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基または一般式
【化２】
0003795093.tif 000043
（式中のＺはアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基であり、Ｙは水素原子、ニトロ基または低級アルコキシ基であり、但しＲがアセチルアミノ基であり、Ｙが水素原子である場合は、Ａはエチレン基ではなく、Ｒがメトキシカルボニル基であり、Ｙが水素原子である場合は、Ａはメチレン基ではない）で表される１−ヒドロキシインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
【化３】
0003795093.tif 000044
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒは低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、ハロ低級アルカノイルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基または一般式
【化４】
0003795093.tif 000045
（式中のＺはアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基であり、Ｙは水素原子、ニトロ基または低級アルコキシ基である）で表される１−ヒドロキシインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗血小板剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品として有用な１−ヒドロキシインドール誘導体に関するものである。
【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝集抑制作用、気管支拡張作用または血圧降下作用を有し、抗血小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療剤として有用な、一般式
【０００３】
【化５】
0003795093.tif 000002
【０００４】
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｒは低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、ハロ低級アルカノイルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基として低級アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基または一般式
【０００５】
【化６】
0003795093.tif 000003
【０００６】
（式中のＺはアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基であり、Ｙは水素原子、ニトロ基または低級アルコキシ基である）で表される１−ヒドロキシインドール誘導体に関するものである。
【０００７】
【従来の技術】
インドール骨格の１位に水酸基を有するインドール誘導体は今までに幾つか知られているが、本発明のようなある種の置換基で置換されたアルキル基を３位に有する１−ヒドロキシインドール誘導体は殆ど知られておらず、まして本発明の１−ヒドロキシインドール誘導体が血小板凝集抑制作用、気管支拡張作用または血圧降下作用を示すことは全く知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗血小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療剤として有用な新規な１−ヒドロキシインドール誘導体を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、１−ヒドロキシインドール誘導体について鋭意研究した結果、本発明の１−ヒドロキシインドール誘導体が優れた血小板凝集抑制作用、気管支拡張作用または血圧降下作用を有しており、抗血小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療剤として有用であるという知見を得、本発明を成すに至った。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、エチルメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。アルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、ステアロイル基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基をいい、低級アルカノイル基とは炭素数２〜７のアルカノイル基をいい、ハロ低級アルカノイル基とは、例えば、トリフルオロアセチル基等のフッソ原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子で置換された上記低級アルカノイル基をいう。また、アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基をいう。
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される１−ヒドロキシインドール誘導体は一部を除き、新規な化合物であり、以下のようにして製造することができる。
すなわち、本発明の化合物は、一般式
【００１２】
【化７】
0003795093.tif 000004
【００１３】
（式中のＡ、ＲおよびＹは前記と同じ意味をもつ）で表される２，３−ジヒドロインドール化合物を、酸化剤を用いて酸化することにより容易に製造することができる。
【００１４】
上記製造方法において用いられる酸化剤としては、有機過酸化物、金属過酸化物あるいは過硫酸などをあげることができる。金属過酸化物は金属酸化物の塩と過酸化物とによって反応系内で生じさせて用いるが、このような塩として、タングステン酸、モリブデン酸、バナジウム酸などの塩をあげることができ、過酸化物としては過酸化水素水をあげることができる。これらの金属酸化物の塩と過酸化物の組み合わせの中で、タングステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせが最も好ましい。また、有機過酸化物としては、ｍ−クロロ過安息香酸などをあげることができる。
【００１５】
例えば、金属過酸化物は、前記一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化合物に対し０．０５〜１．０倍モルの金属酸化物の塩および１〜１０倍モルの過酸化物の組み合わせで用いるが、金属酸化物の塩０．２倍モル、過酸化物１０倍モルの比率が最も好ましい。
【００１６】
上記製造方法を好適に実施するには、前記一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化合物を不活性有機溶媒、例えば、メタノールに溶解し、氷冷攪拌下、これに酸化剤、例えば０．２倍モルのタングステン酸ナトリウム二水和物の水溶液および１０倍モルの過酸化水素水をそのまま、或いはそのメタノール溶液を加えて室温下に攪拌し、得られた化合物を常法に従って処理、精製することにより本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１７】
上記製造方法において出発原料として用いられる一般式（ＩＩ）の２，３−ジヒドロインドール化合物は、一般式
【００１８】
【化８】
0003795093.tif 000005
【００１９】
（式中のＡ、ＲおよびＹは前記と同じ意味をもつ）で表されるインドール化合物を、酢酸中、シアン化水素化ホウ素ナトリウムで処理するか、またはトリフルオロ酢酸中、トリエチルシランで処理することにより得ることができる。
【００２０】
また、上記製造方法において出発原料として用いられる一般式（ＩＩＩ）で表されるインドール化合物は、公知な化合物も含まれており、市販品として入手するか、文献記載の方法またはそれと同様な方法により得ることができる。
【００２１】
なお、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ニトロ基を置換基として有する化合物は、ケミッシェ  ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），９５巻，２２０５〜２２１１ページ，１９６２年；ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティー（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．），８０巻，４６２１〜４６２２ページ，１９５８年；ザ  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏ．Ｃ．），２２巻，８４〜８５ページ，１９５７年；ザ  ケミストリー  オブインドールズ（ＴＨＥ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＩＮＤＯＬＥＳ），Ｒｉｃｈａｒｄ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ著，ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ  ＩＮＣ．出版，１９７０年等の文献および書籍記載の方法またはそれと同様の方法により、製造工程の途中でニトロ基の導入を行うか、相当する中間体であるニトロ化合物を形成した後、当該化合物を用いて常法に従い反応を行うか、または最後にニトロ基の導入を行うことにより製造することもできる。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ウサギの多血小板プラズマを用いたアラキドン酸により惹起されるｉｎ  ｖｉｔｒｏの血小板凝集抑制作用測定試験において、概ね０．３〜４．０μＭの濃度で血小板の凝集を５０％抑制する活性を示した。例えば、シロスタゾールが約３．１０μＭの濃度で血小板の凝集を５０％抑制したのに対し、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミンおよびメチル  １−ヒドロキシインドール−３−プロピオネートは約０．３２μＭの濃度で血小板の凝集を５０％抑制した。また、同様に、１−ヒドロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミンは約２．９０μＭの濃度で、１−ヒドロキシ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンは約３．３１μＭの濃度で、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンは約３．４０μＭの濃度でそれぞれ血小板の凝集を５０％抑制した。このように、本発明の化合物は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、抗血小板剤として有用な化合物である。
【００２３】
３７℃で栄養水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に懸垂した摘出モルモット気管を用い、１ｇの静止張力（ｒｅｓｔｉｎｇｔｅｎｓｉｏｎ）下で、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の気管平滑筋の弛緩作用を測定した。その結果、０．３μｇ／ｍｌのエピネフリンにより誘発される最大弛緩に対し、例えば、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンは、１０μｇ／ｍｌでは９０％、３μｇ／ｍｌでは５０％気管平滑筋を弛緩させる作用を示した。このように、本発明の化合物は優れた気管支拡張作用を有しており、気管支拡張剤として有用な化合物である。
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の血圧降下作用は、収縮期の血圧が１８０〜２２０ｍｍＨｇの無麻酔下の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用いて試験した。その結果、例えば、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンは、１００ｍｇ／ｋｇ経口投与１、２および４時間後、３２±１℃の温度制御下で投与前の血圧に対しそれぞれ２５％、２６％、２２％血圧を降下させた。このように、本発明の化合物は優れた血圧降下作用を有しており、高血圧治療剤として有用な化合物である。
【００２５】
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、不斉炭素原子を有する化合物については、Ｒ配置の化合物、Ｓ配置の化合物またはそれらの混合物のいずれを使用してもよい。
【００２６】
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒとしては、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基等が好ましく、具体的には、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミン、メチル  １−ヒドロキシインドール−３−プロピオネート、メチル  １−ヒドロキシインドール−３−ブチレート、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミン、４−（１−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル  アセテート等を挙げることができる。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のような無機塩基との塩を挙げることができる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と同様な血小板凝集抑制作用、気管支拡張作用または血圧降下作用を示し、抗血小板剤、気管支拡張剤または高血圧治療剤として有用である。
【００２８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１−ヒドロキシインドール誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。
【００２９】
これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
【００３０】
例えば、錠剤は、本発明の化合物またはその塩に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。
【００３１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は非常に安全性の高いものであり、例えば、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンをマウスに３００ｍｇ／ｋｇ経口投与または１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した急性毒性試験において、７２時間後死亡例は認められなかった。
【００３２】
その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で投与される。
【００３３】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例の化合物の融点はすべて未補正である。
【００３４】
２，３−ジヒドロインドール誘導体の一般合成法
Ａ法：トリエチルシランを、あらかじめインドール誘導体をトリフルオロ酢酸に溶かして調製した溶液に加え、参考例記載の時間、室温下または加熱下に攪拌を続けた。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液を加えるか、または水を加えた後、氷冷下水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、メチレンクロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生成物を、参考例記載の溶出溶媒を用いて、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行った。
【００３５】
Ｂ法：シアン化水素化ホウ素ナトリウムを、あらかじめインドール誘導体を酢酸に溶かして調製した溶液に加え、参考例記載の時間、室温下で攪拌を続けた。反応液に水を加え、氷冷下水酸化ナトリウムを加えて中性にした後、メチレンクロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生成物を、参考例記載の溶出溶媒を用いて、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行った。
【００３６】
参考例１．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミンの合成
一般合成法のＡ法に於て、０．２２ｍｌのトリエチルシラン、２５０．３ｍｇのＮｂ−メトキシカルボニルトリプタミン、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、５５℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、２３６．９ｍｇ（９４％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミンを得た。
【００３７】
0003795093.tif 000006
0003795093.tif 000007
【００３８】
参考例２．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンの合成
一般合成法のＡ法に於て、４．１０ｍｌのトリエチルシラン、５．４５７０ｇのＮｂ−トリフルオロアセチルトリプタミン、２００ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、５５℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ８．０）にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９９：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、５．２５５１ｇ（９６％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを得た。
【００３９】
0003795093.tif 000008
【００４０】
参考例３．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−プロピルトリプタミンの合成
一般合成法のＡ法に於て、０．５７ｍｌのトリエチルシラン、２３８．７ｍｇのＮｂ−プロピルトリプタミン、３０ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、５５〜６０℃で４時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール−２９％アンモニア水（４６：５：０．５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体するカラムクロマトグラフィーを行い精製して、２２３．２ｍｇ（９３％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−プロピルトリプタミンを得た。
【００４１】
0003795093.tif 000009
【００４２】
参考例４．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−パルミトイルトリプタミンの合成
一般合成法のＡ法に於て、２３４．３ｍｇのトリエチルシラン、４０２．３ｍｇのＮｂ−パルミトイルトリプタミン、３３ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、６０〜６５℃で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９９：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、３９５．９ｍｇ（９８％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−パルミトイルトリプタミンを得た。
【００４３】
0003795093.tif 000010
0003795093.tif 000011
【００４４】
参考例５．４−（２，３−ジヒドロインドール−３−イル）ブチル  アセテートの合成
一般合成法のＢ法に於て、２．２７６５ｇのシアン化水素化ホウ素ナトリウム、１．６３６１ｇの４−（インドール−３−イル）ブチル  アセテート、５０ｍｌの酢酸を使用して、室温下４時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、１．４１５３ｇ（８６％）の４−（２，３−ジヒドロインドール−３−イル）ブチル  アセテートを得た。
【００４５】
0003795093.tif 000012
0003795093.tif 000013
【００４６】
参考例６．（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオンの合成
一般合成法のＡ法に於て、０．０９７ｍｌのトリエチルシラン、１０１．５ｍｇの（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（インドール−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、６５℃で３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製すると、９６．７ｍｇ（９５％）の（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオンを、インドール３位に関する立体異性体の１：１混合物として得た。
【００４７】
それぞれの立体異性体（立体異性体ａおよび立体異性体ｂ）は、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し行うことにより分離できたが、次の１−ヒドロキシインドールへの酸化は、この１：１混合物をそのまま使用した。
【００４８】
0003795093.tif 000014
0003795093.tif 000015
【００４９】
0003795093.tif 000016
0003795093.tif 000017
【００５０】
参考例７．（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオンの合成
一般合成法のＡ法に於て、０．１１ｍｌのトリエチルシラン、９９．４ｍｇの（３Ｓ，６Ｓ）−６−（インドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオン、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて、６０℃で１５時間加熱攪拌した。さらに０．２２ｍｌのトリエチルシランを加えて６０℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、後処理後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製すると、８２．６ｇ（８３％）の（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオンを、インドール３位に関する立体異性体の１：１混合物として得た。次の１−ヒドロキシインドールへの酸化は、この１：１混合物をそのまま使用した。
【００５１】
0003795093.tif 000018
0003795093.tif 000019
【００５２】
参考例８．２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンの合成
２００．２ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを濃硫酸９ｍｌに溶かした溶液に、７４．１ｍｇの硝酸ナトリウムを氷冷下加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調節してメチレンクロリド抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９８：２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して，２３２．７ｍｇ（９９％）の２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを得た。
【００５３】
0003795093.tif 000020
【００５４】
参考例９．２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミン
一般合成法のＢ法に於て、２４７．７ｍｇのシアン化水素化ホウ素ナトリウム、２０１．８ｍｇのＮｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミン、１０ｍｌの酢酸を使用して、室温下５時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、１４４．３ｍｇ（７１％）の２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミンを得た。
【００５５】
0003795093.tif 000021
【００５６】
１−ヒドロキシインドール誘導体の一般合成法
タングステン酸ナトリウム二水和物（０．２倍モル）を水に溶かした水溶液を、あらかじめ２，３−ジヒドロインドール誘導体をメタノールに溶かして調製した溶液に加えた。得られた混合液に氷冷攪拌下、過酸化水素水（１０倍モル）をそのまま、或いはメタノールに溶かして加えた。さらに室温下実施例記載の時間攪拌を続けた。反応液に水を加え、メチレンクロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過して除き、ろ液を減圧下留去して得られた粗生成物を、実施例記載の溶出溶媒または展開溶媒を用いて、シリカゲル又はアルミナを担体とするカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーを行った。
【００５７】
実施例１．  １−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルインドール−３−メタンアミンの合成
一般合成法に於て、８３．５ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、３．０ｍｌの水、３０９．０ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルインドール−３−メタンアミン、３０．０ｍｌのメタノール、１．１０ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２２℃）３０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、エーテル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行ったところ、極性の低いフラクションから、１−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルインドール−３−メタンアミンが２１３．６ｍｇ（６５％）、極性の高いフクションから、回収原料が５４．３ｍｇ（１８％）得られた。
【００５８】
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【００５９】
実施例２．Ｎｂ−アセチル−１−ヒドロキシインドール−３−メタンアミンの合成
一般合成法に於て、１４９．８ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、４．５ｍｌの水、４２８．８ｍｇのＮｂ−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−３−メタンアミン、４０．０ｍｌのメタノール、２．５７４ｇの３０％過酸化水素水を５．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２３℃）２５分間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢エチルエステル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、３０２．５ｍｇ（６６％）のＮｂ−アセチル−１−ヒドロキシインドール−３−メタンアミンを得た。
【００６０】
0003795093.tif 000023
【００６１】
実施例３．  １−ヒドロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミンの合成
一般合成法に於て、１３２．５ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物４．０ｍｌの水、３７８．９ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミン、４０．０ｍｌのメタノール、２．０ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２２℃）２０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、メタノール−水から再結晶して，１５３．０ｍｇの１−ヒドロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミンを無色針状晶として得た。母液を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：５：０．５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行ったところ、極性の低いフラクションから１９．１ｍｇ（５％）の原料回収が、極性の高いフラクションからは、さらに７０．５ｍｇの１−ヒドロキシ−Ｎｂ，Ｎｂ−ジメチルトリプタミンが得られた。
【００６２】
0003795093.tif 000024
【００６３】
実施例４．  １−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミンの合成
一般合成法に於て、５６．１ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、１．８ｍｌの水、１８５．９ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミン、１８．０ｍｌのメタノール、０．８６ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２２℃）６０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９７：３，ｖ／ｖ）および酢酸エチルエステル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し行い精製して、１３１．５ｍｇ（６７％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−メトキシカルボニルトリプタミンを得た。
【００６４】
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【００６５】
実施例５．  １−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンの合成
一般合成法に於て、５７．８ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、２．２ｍｌの水、２１８．６ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミン、２０．０ｍのメタノール、９８４．０ｍｇの３５％過酸化水素水を２．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２２℃）４５分間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９９：１，ｖ／ｖ）および酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し行い精製して、１６５．３ｍｇ（７２％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを得た。
【００６６】
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【００６７】
実施例６．  １−ヒドロキシ−Ｎｂ−プロピルトリプタミンの合成
一般合成法に於て、１０１．０ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、３．０ｍｌの水、３１０．５ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−プロピルトリプタミン、３０．０ｍｌのメタノール、１．３ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（１９℃）１５分間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水を溶出溶媒として、その混合比を４６：５：０．５（ｖ／ｖ）から１００：２０：２まで変化させ、徐々に極性をあげて、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い精製して、１９０．０ｍｇ（５７％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−プロピルトリプタミンを得た。
【００６８】
0003795093.tif 000027
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【００６９】
実施例７．Ｎｂ−パルミトイル−１−ヒドロキシトリプタミンの合成
一般合成法に於て、８．８ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、１．０ｍｌの水を用い、５０．１ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−パルミトイルトリプタミンは、７．０ｍｌのメタノールと２．０ｍｌのメチレンクロリドの混合溶媒に溶かし、１３４．９ｍｇの３５％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２５℃）１時間攪拌を続け、後処理後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：３：０．３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し行い精製して、２５．７ｍｇ（５０％）のＮｂ−パルミトイル−１−ヒドロキシトリプタミンを得た。
【００７０】
0003795093.tif 000029
0003795093.tif 000030
【００７１】
実施例  ８．４−（１−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル  アセテートの合成
一般合成法に於て、３３．７ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、１．０ｍｌの水、１１３．８ｍｇの４−（２，３，ジヒドロインドール−３−イル）ブチル  アセテート、８．０ｍｌのメタノール、５５９．６ｍｇの３０％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２６℃）２０分間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、６８．８ｍｇ（５７％）の４−（１−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル  アセテートを得た。
【００７２】
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【００７３】
実施例９．  メチル  １−ヒドロキシインドール−３−プロピオネートの合成
一般合成法に於て、１５４．６ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、５．０ｍｌの水、４５６．９ｍｇのメチル−２，３−ジヒドロインドール−３−プロピオネート、５０．０ｍｌのメタノール、２．５５ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２６℃）１時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルおよびアルミナを担体とするカラムクロマトグラフィーをそれぞれ行い精製して、１０８．８ｍｇ（２２％）のメチル  １−ヒドロキシインドール−３−プロピオネートを得た。
【００７４】
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【００７５】
実施例１０．  メチル  １−ヒドロキシインドール−３−ブチレートの合成
一般合成法に於て、１９９．８ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、６．０ｍｌの水、６７２．２ｍｇのメチル  ２，３−ジヒドロインドール−３−ブチレート、６０．０ｍｌのメタノール、３．０ｍｌの３５％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（１５℃）１時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、酢酸エチルエステル−ヘキサン（２：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルおよびアルミナを担体とするカラムクロマトグラフィーをそれぞれ行い精製して、３７０．７ｍｇ（５２％）のメチル  １−ヒドロキシインドール−３−ブチレートを得た。
【００７６】
0003795093.tif 000033
【００７７】
実施例１１．  （３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（１−ヒドロキシインドール−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオンの合成
一般合成法に於て、６．０ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、０．６ｍｌの水、３０．０ｍｇの（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（（３−Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン、４．０ｍｌのメタノール−メチレンクロリド（１：１，  ｖ／ｖ）、１０５．３ｍｇの３０％過酸化水素水を２．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下１時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、２０．７ｍｇ（６６．２％）の（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（１−ヒドロキシインドール−３−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオンを得た。
【００７８】
0003795093.tif 000034
0003795093.tif 000035
【００７９】
実施例  １２．（３Ｓ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシインドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオンの合成
一般合成法に於て、１０．７ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、０．９ｍｌの水、４８．７ｍｇの（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（３−Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオン、８．０ｍｌのメタノール−メチレンクロリド（５：３，ｖ／ｖ）、１８４．６ｍｇの３０％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下１時間攪拌を続けた。後処理後、得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：５：０．５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、３２．３ｍｇ（６３．４％）の（３Ｓ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシインドール−３−イルメチル）−３−イソブチル−２，５−ピペラジンジオンを得た。
【００８０】
0003795093.tif 000036
【００８１】
実施例１３．  １−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンの合成
一般合成法に於て、６６．４ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、２．０ｍｌの水、２０５．２ｍｇのＮｂ−アセチル−２，３−ジヒドロトリプタミン、２０．０ｍｌのメタノール、１．０３ｍｌの３０％過酸化水素水をそのまま使用して、室温下（２２℃）６０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し行い精製して、１２１．５ｍｇ（５５％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−アセチルトリプタミンを得た。
【００８２】
0003795093.tif 000037
【００８３】
実施例１４．  １−ヒドロキシ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンの合成
一般合成法に於て、１２．９ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、０．５ｍｌの水、５１．８ｍｇの２，３−ジヒドロ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミン、４．０ｍｌのメタノール、１９３．８ｍｇの３０％過酸化水素水を１．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２２℃）７時間攪拌を続けた。後処理後酢酸エチルエステルで抽出して得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９８：２，ｖ／ｖ）および酢酸エチルエステル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを繰り返し行い精製して、４２．１ｍｇ（７８％）の１−ヒドロキシ−６−ニトロ−Ｎｂ−トリフルオロアセチルトリプタミンを得た。
【００８４】
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【００８５】
実施例１５．Ｎｂ−アセチル−１−ヒドロキシ−５−メトキシトリプタミンの合成
一般合成法に於て、４８．９ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、１．８ｍｌの水、１７３．４ｍｇのＮｂ−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシトリプタミン、１８．０ｍｌのメタノール、１．８４ｍｌの３０％過酸化水素水をそのまま使用し、室温下（２２℃）１０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノール−２９％アンモニア水（４６：２：０．２，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、４０．２ｍｇ（２２％）のＮｂ−アセチル−１−ヒドキシ−５−メトキシトリプタミンを得た。
【００８６】
0003795093.tif 000040
【００８７】
実施例１６．１−ヒドロキシ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミンの合成
一般合成法に於て、５７．４ｍｇのタングステン酸ナトリウム二水和物、１．７ｍｌの水、２６５．０ｍｇの２，３−ジヒドロ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミン、１３．０ｍｌのメタノール、９５７．９ｍｇの３０％過酸化水素水を３．０ｍｌのメタノールに溶かして使用し、室温下（２６℃）３０分間攪拌を続けた。後処理後得られた粗生成物を、メチレンクロリド−メタノール（９９：１，ｖ／ｖ）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーを行い、１８６．９ｍｇ（６７％）の１−ヒドロキシ−Ｎｂ−（４−メチルベンゼンスルホニル）インドール−３−メタンアミンを得た。
【００８８】
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