(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥スクラルファートを、平均粒径２０μｍ以下でかつ粒径５０μｍ以下の割合が９０％以上となるように粉砕し、この微細化粒子に水溶性低融点ワックスを混合、加熱し、該ワックスを溶融してスクラルファート粒子を付着造粒することを特徴とするスクラルファート製剤の製造方法。
【請求項２】
前記水溶性低融点ワックスをスクラルファートに対して５重量％以上の量で添加、混合することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ワックスの融点が８０℃以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ワックスがポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−グリコール又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ワックスに加えて、賦形剤を更に添加することを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はスクラルファート製剤及びその製造方法に関する。さらに詳細には、微細化スクラルファートを水溶性低融点ワックスを用いて溶融（付着）造粒して製造される製剤及び製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
スクラルファートは塩基性ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩であり、基質蛋白保護作用（胃粘膜保護作用）、胃液ペプシン活性抑制作用及び制酸作用を有する消化性潰瘍治療剤として広く使用されている。スクラルファートは水不溶性であることから、潰瘍部位へ効果的に結合するためには、スクラルファート製剤の崩壊及び分散が重要である。
【０００３】
従来のスクラルファート製剤の調製は、スクラルファート未乾燥末に添加物と水を加えて、加熱乾燥（スプレードライ）する製法、あるいは未乾燥末に添加物と水を加えて造粒、乾燥する製法で行われていた。これらの製剤はさらに添加物を混合して細粒剤として用いられ、あるいは加圧圧縮して錠剤として用いられていた。
【０００４】
従来の製剤は含有するスクラルファートの粒子が大きく、その製剤から調製された細粒剤は服用時にアルミニウム由来の味、粒径が大きいことによるザラツキ感、喉等の口腔粘膜への粘着等があり、服用性の点で若干の問題があった。また錠剤では服用後、崩壊した時の粒度が大きく、必ずしも好しい製法とは言えなかった。
【０００５】
スクラルファートの主作用であるタンパク質への結合能を考慮すると生体に適用する時、可能な限り微細化して表面積の増大を図るとともに分散性を高めることが薬効上有利である。一方、スクラルファートは凝集性が強く、濡れ性が低い特徴を有する。特にスクラルファートを微細化するとこの性質が強くでる傾向があり、添加物と水を加えて造粒、加熱乾燥する従来の調製法では水を蒸発させる過程でスクラルファート粒子の凝集が発生し粒径が大きくなるため、使用時に微細粒子として懸濁分散可能な製剤を製造するのは困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の課題を解消することを目的とし、服用性が良く、微細化したスクラルフェートを生体に適用できるスクラルファート製剤及びその製法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、従来法によって得られる乾燥スクラルファート粉末を、更に微細化したスクラルファート粉砕末に水溶性低融点ワックスを添加、混合し、次いで加熱して溶融（付着）造粒することにより、目的のスクラルファート製剤を調製できる。
【０００８】
本発明の出発材料である乾燥スクラルファート粉末は例えば、特公昭４４−１１６７３号公報又は特公昭４４−１６０３７号公報に記載されている方法により、ショ糖ポリ硫酸エステル塩に塩基性塩化アルミニウムを作用させて得られるスクラルファート未乾燥末を加熱乾燥、例えばスプレードライして得られるもので、例えば、日本薬局方で指定されているスクラルファートが使用できる。
【０００９】
本発明ではスクラルファート乾燥粉末を更に粉砕することにより、微細化スクラルファート粉砕末が得られる。このスクラルファート粉砕末は粒径５０μｍ以下の割合が９０％以上の粒度のもので良く、好ましくは平均粒径２０μｍ以下でかつ粒径５０μｍ以下の割合が９０％以上、更に好ましくは平均粒径１０μｍ以下で粒径５０μｍ以下の割合が９５％以上のものである。
【００１０】
スクラルファートの粉砕工程に使用する粉砕機は、５０μｍ以下の粒径が得られる機種、例えば衝撃式微粉砕機等であれば特に制限はない。
【００１１】
本発明でスクラルファート粉砕末に添加する水溶性低融点ワックスは粉末状で融点が約８０℃以下であれば分子量、重合度等の制限はない。例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンーグリコール等又はそれらの混合物が好ましく使用できる。更に好ましい水溶性低融点ワックスとしては、融点が４０〜７０℃のポリエチレングリコール例えば、ポリエチレングリコール４０００（融点５３〜５７℃）、ポリエチレングリコール６０００（融点５６〜６１℃）またはポリエチレングリコール２００００（融点５６〜６４℃）である。
【００１２】
溶融造粒に使用できるワックスは溶融前に乾燥粉末状でスクラルファート粉砕末と混合するため、常温で固体でなければならない。
【００１３】
また、ワックスが例えば約８０℃を越えるような高い融点を持つものであると、造粒時に高い温度に加熱しなければならず、取扱い上問題がある。更に、このような高温では配合する他の成分に悪影響を及ぼす恐れもある。
【００１４】
水溶性低融点ワックスはスクラルファート粉砕末の重量に基づき、通常５％以上、好ましくは１０％以上であり、スクラルファート粉砕末の表面が水溶性ワックスで被覆され、濡れ性を改善するのに十分な量であれば良い。例えばポリエチレングリコールでは、１０〜２０％の範囲で添加することが好ましい。
【００１５】
疎水性ワックスを用いた場合、本発明と同様に造粒しても分散粒度が大きく目的とする微細粒子に懸濁分散可能な製剤は得られない。
【００１６】
本発明の溶融造粒（又は付着造粒ともいう）工程における加熱温度は、使用される水溶性ワックスの融点以上であれば良いが、製剤材料の温度が水溶性ワックスの融点よりも５〜１０℃高くなるまで加熱を行うことが好ましい。
【００１７】
本発明では、水溶性低融点ワックスに加えて、乳糖、マンニトール、白糖等の糖類のような賦形剤、慣用の香料、甘味料等を適宜添加して、スクラルファート粉砕末と共に溶融造粒できる。本発明で得られた製剤は、そのまま使用できるが、更に必要な添加物を加えて、細粒剤、チュアブル錠またはトローチ等の錠剤、カプセル剤等に製剤化できる。
【００１８】
以下に実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。尚、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００１９】
【実施例】
実施例１
スクラルファート乾燥粉末（日本薬局方）を衝撃式微粉砕機を用いて約３，０００〜３，６００ｒｐｍで粉砕した。得られたスクラルファート粉砕末は５０μｍ以下１００％、アルミニウム含量１９．３％、硫黄含量１０．７％、乾燥減量１０．２％であった。
【００２０】
従来の湿式造粒法として、スクラルファート粉砕末４，０００ｇに対して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（崩壊剤）を２００ｇ、ポリエチレングリコール１５００を１００ｇの割合で添加し、撹拌造粒機（岡田精工製）を用いて水を加えながら４００ｒｐｍで練合した。破砕造粒機（岡田精工製）を用いて造粒後、通気式乾燥機（不二パウダル製）を用いて６０℃で６０分間乾燥を行った。
【００２１】
次に疎水性ワックスを用いた溶融造粒法として、スクラルファート粉砕末２，０００ｇに対して硬化油（ラブリワックス１０１、フロイント）を４００ｇの割合で混合し、ジャケット付きの撹拌造粒機（岡田精工製）を用いて２００ｒｐｍで撹拌しながらジャケットを加熱し、粉体層の温度がワックスの融点よりも高くなるまで造粒を行った。
【００２２】
さらに水溶性ワックスを用いた溶融造粒法として、スクラルファート粉砕末２，０００ｇに対してポリエチレングリコール６０００を４００ｇまたはポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント、融点５０〜５４℃）を４００ｇの割合で混合し、同様に造粒を行った。
【００２３】
レーザー回折式粒度分布測定装置（日機装製）により水に分散した時の粒度（分散粒度）を測定し、平均粒径（累積５０％粒径）と５０μｍ以下の粒子の割合を調べた。
【００２４】
その結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
0003832873.tif 000002
表１から従来の湿式造粒法あるいは疎水性ワックスを用いた溶融造粒法では分散粒度が大きく、目的とする微細粒子に懸濁分散可能な製剤は得られなかった。スクラルファートに水溶性ワックスを配合し、溶融造粒する製造方法で得られた製剤の分散粒度はスクラルファート粉砕末の粒度に近似し、５０μｍ以下の割合は１００％で良好だった。
【００２６】
実施例２
スクラルファート粉砕末２，０００ｇに対してポリエチレングリコール６０００を５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ及び４００ｇの割合で混合し、ジャケット付きの撹拌造粒機を用いて３００ｒｐｍで撹拌しながら粉体層の温度が６５℃になるまで溶融造粒を行った。
【００２７】
レーザー回折式粒度分布測定装置により分散粒度を測定し、さらに窒素ガス吸着式の比表面積測定装置（島津製作所製）で造粒前後の比表面積を測定した。
【００２８】
その結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
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表２から得られた製剤の分散粒度はいずれもスクラルファート粉砕末の粒度に近似し、ポリエチレングリコール２０％添加製剤は５０μｍ以下の割合が１００％を示した。
【００３０】
スクラルファートに対するポリエチレングリコールの配合比率増加に伴って、造粒が進行し、比表面積は減少傾向を示した。比表面積の結果から２．５％添加製剤は造粒が不十分で、２０％添加製剤は十分に造粒されていた。
【００３１】
実施例３
実施例２により得られたスクラルファート製剤（スクラルファート：ポリエチレングリコール＝２０：４）９２．４ｇに白糖７．２ｇ、香料等０．４ｇを加えて、ポリ袋中で混合し細粒剤１００ｇを得た。得られた細粒剤は服用時のザラツキがなく、服用性は良好だった。
【００３２】
スクラルファートの薬効の一つである血漿蛋白との結合性を評価するために次の試験を行った。
【００３３】
牛血清アルブミン（ＢＳＡ，三光純薬）５ｇに塩酸−塩化カリウム緩衝液（約ｐＨ１．５）を加え、１，０００ｍｌとし、ＢＳＡ原液とした。得られた細粒剤をスクラルファート乾燥末として３０ｍｇに相当する量を秤量し、水５ｍｌを加えて分散した。次にＢＳＡ原液を１５ｍｌ加えて混和し、３７℃で３０分間振盪を行った。その後、塩酸−塩化カリウム緩衝液２０ｍｌを加えて混和後、０．２２μｍメンブランフィルター（ミリポア）を用いてスクラルファートと結合して不溶化したＢＳＡを濾過分離し、透過液を試料とした。
【００３４】
ＢＳＡ原液を希釈した標準液及び試料液をそれぞれ２０μｌとり、蛋白定量用試薬（Ｐｒｏｔａｉｎ  Ａｓｓａｙ  １→５、バイオラッド）５ｍｌを加えて混和し、分光光度計（島津製作所製）を用いて５９５ｎｍでの吸光度より未結合ＢＳＡ量を定量した。ＢＳＡ添加量に対する結合率をＢＳＡ結合能として算出した。
【００３５】
市販のアルサルミン（登録商標）細粒（中外製薬株式会社製）についても同様に測定を行い、従来の細粒剤との比較を行った。分散粒度及びＢＳＡ結合能の測定結果を表３、表４に示す。
【００３６】
【表３】
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【表４】
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表３、表４から本発明により得られた細粒剤は５０μｍ以下に分散可能で、ＢＳＡ結合能は従来品の１．５倍高値を示した。
【００３７】
実施例４
実施例２により得られたスクラルファート製剤（スクラルファート：ポリエチレングリコール＝２０：４）３６０ｇに白糖２３４．６ｇ、香料等２．４ｇ、滑沢剤３ｇを加えてＶ型混合機（筒井理化学製）で混合し、錠剤用配合末を得た。単発打錠機（木村製作所製）を用いて加圧圧縮し、直径１８ｍｍ平型フチ角、錠剤重量１ｇ、錠厚３．１ｍｍの錠剤を得た。
【００３８】
得られた錠剤及び市販のアルサルミン（登録商標）錠（中外製薬株式会社製）の分散粒度とＢＳＡ結合能の測定結果を表５、表６に示す。
【００３９】
【表５】
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【表６】
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表５、表６から本発明により得られた錠剤の分散粒度は５０μｍ以下９８％以上と細かく、ＢＳＡ結合能は従来品の２．５倍高値を示した。
【００４０】
【発明の効果】
以上の結果から本発明により得られたスクラルファート製剤は従来のものに比べ、分散粒度が小さく、血漿蛋白との結合能は高い値を示した。従って、従来製法による服用性、蛋白結合性の問題を大きく改善することができる。本発明により得られたスクラルファート製剤は細粒剤、錠剤、カプセル剤等の内用医薬品又は外用医薬品に応用できる優れた特徴を有する。