(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003739654.tif 000039
（式中、Ａｌｋはｔ−ブチル、Ｒ1およびＲ2はクロルを表わす）
で示される化合物にハロゲン化剤を作用させ、式（ＩＩ）：
0003739654.tif 000040
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンを表わし、Ｒ1およびＲ2は前記と同様である）
で示される化合物を得、該式（ＩＩ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）：
0003739654.tif 000041
（式中、Ｒ3は水素または有機残基、Ｒ4は有機残基、およびＲ5は水素または有機残基を表わす）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）：
0003739654.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法。
【請求項２】
ハロゲン化剤が塩素である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（Ｉ）：
0003739654.tif 000043
（式中、Ａｌｋはｔ−ブチル、Ｒ1およびＲ2はクロルを表わす）
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、特に抗ウイルス剤もしくはエイズの治療剤の原料として有用なアリールスルフェニルハライド及びその前駆体であるアリールスルフェニルアルキルの製造法に関する。
背景技術
式（ＩＶ）：
0003739654.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、またはシアノを表わし、Ｒ3は水素または有機残基、Ｒ4は有機残基、およびＲ5は水素または有機残基を表わす）
で示される化合物は、薬理学的に活性な化合物であり、抗ウイルス剤またはエイズの治療剤として有用であることが知られている（ＷＯ９６／１００１９）。
ＷＯ９６／１００１９によると、式（ＩＶ）で示される化合物は、チオフェノールまたはジスルフィドと、４−ハロゲンイミダゾール類との縮合により得られることが開示されているが、塩基として、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の強塩基のを使用する必要があり、また室温では反応が進行しないため加温が必要とされるなど、工業的な合成には不都合がある。式（ＩＶ）で示される化合物の安定した供給を可能にするため、式（ＩＶ）で示される化合物の新しい合成ルートを確立し、特許出願した（PCT／JP97／04708）。その新しい合成ルートに応じた出発物質の１つである  式（ＩＩ）：
0003739654.tif 000003
（式中、Ｈａｌ1はハロゲン、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物の簡便且つ安価な大量合成に適した製造法の確立が不可欠である。
ところで、本発明に係る式（ＩＩ）で示される化合物に類似した化合物の製造法はいくつか知られている。通常最もよく用いられているアリールスルフェニルハライドの合成法は、芳香族チオール体の酸化によって得られるジスルフィド体にハロゲン化剤を作用させる方法である。芳香族チオール体からジスルフィド体を得る方法は、例えば、(Chem Ind, 501(1964), Synthesis-stuttgart(5), 378-380(1989), J. Organomet Chem 368(3), 295-302(1989), Tetrahedron Letter 31(35), 5007-5010(1990))に記載されている。また、ジスルフィド体にハロゲン化剤を作用させる方法は、例えば、（Org. Synth., II, 455,(1943))に記載されている。
また別法として、芳香族チオール体からベンジル等のスルフィド体を得、ハロゲン化剤を作用させる方法も知られている。芳香族チオール体からベンジル等のスルフィド体を得る方法は、例えば、(J. Org. Chem., 42(26), 4275(1977), Tetrahedron Letter 635,(1969), Chem. Pharm. Bull., 40(8), 1986-1989(1992))に記載されている。また、ベンジル等のスルフィド体にハロゲン化剤を作用させる方法は、例えば、(J. Org. Chem., 28, 1903(1963))に記載されている。しかしながら、これらの従来法は原料となるジスルフィド体やスルフィド体の合成に多工程を必要とし、またベンジル等の残基は一般に高価で工業的製造法には適用し難い。
また前記のジスルフィド体やスルフィド体の原料となる芳香族チオール体の製造法は、いくつか知られている。例えば、対応する市販のハライドから合成したGrignard試薬と硫黄との反応で合成される方法((Chem. Ber., 72, 594(1939))、また、対応する市販のアニリン誘導体からジアゾ中間体を経て、キサンテートとの反応と続く加水分解を経て合成される方法(Org. Synth. Coll. Vol. 3, 809(1955))、また、入手容易なフェノール誘導体からアシル化して得られるチオウレタンの熱転位と続く加水分解を経て合成される方法(J. Org. Chem., Vol. 31, 3980(1966))、更に、対応したハライド体からメチルメルカプタンの置換反応を経て得られるメチルチオ体の塩素によるクロル化と続く加水分解を経て合成される方法（特開平９−４０６３６号公報）等が知られている。
しかしながら、いずれにしてもこれらの合成法は多工程を要するだけでなくGrignard試薬やジアゾ体など不安定な中間体を経るため、工業的な製造法として不適当であるとともに、得られるアリールスルフェニルハライドは必然的に高価にならざるを得ない等の理由で工業的製造法には適用し難かった。
また、アリールスルフェニルハライドに関する他の合成法として、ハロゲン化ベンゼンからアルキルアリールスルフィドを合成し、さらにハロゲン化試薬を反応させることによりアリールスルフェニルハライドを合成する方法が考えられる。
アルキルアリールスルフィドの合成法としては、1,2,4−トリクロロベンゼンから2,5−ジクロロフェニルアルキルスルフィドを合成する方法が開示されている（特開平６−５６７６０）。また、Tetrahedron Letters, 1982, 23, 4629には、1,4−ジクロロベンゼンから4−クロロフェニルアルキルスルフィドを合成する方法が開示されている。
アルキルアリールスルフィドからアリールスルフェニルハライドを合成する方法としては、4−イソプロポキシフェニルイソプロピルスルフィドから4−イソプロポキシフェニルスルフェニルハライドを合成する方法が開示されている（Synthesis, 1976, 451)。
しかし、これらの文献等には、3,5位がジ置換であるハロゲン化ベンゼンを出発原料とする上記合成ルートは開示されていない。
また、3,5−ジクロロフェニルスルフェニルクロリドはJ. Org. Chem., 1980, 45, 3880・3884に記載されているが、その製造法については一言もふれられていない。
発明の開示
本発明者等は、アリールスルフェニルハライドの簡便且つ安価な大量合成に適した製造法の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、下記に示すように式（Ｖ）で示される化合物を塩基の存在下、式（ＶＩ）で示される化合物と反応させ、ハロゲン化剤を作用させることにより、緩和な条件下、短工程で効率良く、式（ＩＩ）で示される化合物へ導くことに成功し、本発明を完成した。更に、得られた式（ＩＩ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を合成した。
0003739654.tif 000004
（式中、Ａｌｋは分枝状アルキル、Ｈａｌ1およびＨａｌ2はそれぞれ独立してハロゲン、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、またはシアノ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して水素または有機残基、Ｒ4は有機残基である）
発明を実施するための最良の形態
本発明の好ましい態様としては、以下の態様が挙げられる。
即ち、本発明は（１）式（Ｉ）：
0003739654.tif 000005
（式中、Ａｌｋは分枝状アルキル、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはシアノを表わす）
で示される化合物にハロゲン化剤を作用させることを特徴とする式（ＩＩ）：
0003739654.tif 000006
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンを表わし、Ｒ1およびＲ2は前記と同様である）
で示される化合物の製造法を提供する。
（２）さらに前記の方法により式（ＩＩ）：
0003739654.tif 000007
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンを表わし、Ｒ1およびＲ2は前記と同様である）
で示される化合物を得、該式（ＩＩ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）：
0003739654.tif 000008
（式中、Ｒ3は水素または有機残基、Ｒ4は有機残基、およびＲ5は水素または有機残基を表わす）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）：
0003739654.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法が挙げられる。
同様に、（３）式（Ｖ）：
Ａｌｋ−ＳＨ      （Ｖ）
（Ａｌｋは前記と同意義である）
で示される化合物を塩基の存在下、
式（ＶＩ）：
0003739654.tif 000010
（式中、Ｈａｌ2はハロゲンを表わし、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
0003739654.tif 000011
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法が挙げられる。
さらに、（４）前記の方法により式（Ｉ）：
0003739654.tif 000012
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物を得、該式（Ｉ）で示される化合物にハロゲン化剤を作用させることを特徴とする式（ＩＩ）：
0003739654.tif 000013
（式中、Ｈａｌ1、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法が挙げられる。
さらに、（５）前記の方法により式（ＩＩ）：
0003739654.tif 000014
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンを表わし、Ｒ1およびＲ2は前記と同様である）
で示される化合物を得、該式（ＩＩ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）：
0003739654.tif 000015
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義である）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）：
0003739654.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義である）
で示される化合物の製造法が挙げられる。
また、前記（１）または（４）の製造法において、ハロゲン化剤に塩素（Cl2）を用いることが好ましい。
また、前記（３）の製造法において、相間移動触媒の存在下で反応を行うことが好ましい。さらに、相間移動触媒として４級アンモニウム塩または４級ホスホニウム塩が好ましい。
また、前記（１）または（３）の製造法において、Ａｌｋがｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである場合が好ましい。
また、前記（１）〜（５）のいずれかの製造法において、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立してハロゲンである場合が好ましい。
また、前記（２）または（５）の製造法において、Ｒ3が水素または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり、Ｒ4が−Ａ−Ｘ（式中、Ａが−ＣＨ2ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｘが置換されていてもよいアリールまたは−ＣＯＢ（Ｂが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアミノ））であり、Ｒ5が置換されていてもよいアルキルである場合が好ましい。特に、Ｒ3が置換されていてもよいピリジルメチルである場合が好ましい。
また、本発明は、本発明の製造法の中間体である式（Ｉａ）：
0003739654.tif 000017
（式中、Ｒ11およびＲ21はそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ニトロまたはシアノを表わし、Ａｌｋは前記と同意義である）で示される化合物を提供する。特に、Ｒ11およびＲ21はそれぞれ独立してハロゲンである化合物が好ましい。
本明細書でいう有機残基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、ハロゲン、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＮＨ2、置換されていてもよいアラルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアシルアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアシルオキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルオキシアルキル、置換されていてもよいカルバモイルアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいカルバモイルオキシアルキル等が挙げられる。
アルキルとは、単独で、または他の用語と一緒になって、Ｃ1−Ｃ20の直鎖状もしくは分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。特に、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキルが好ましい。
分枝状アルキルとは、Ｃ3−Ｃ8の分枝状のアルキルが挙げられ、例えば、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ペンチル等が挙げられる。特に、イ−プロピルまたはｔ−ブチルが好ましい。
アルコキシとは、単独で、または他の用語と一緒になって、アルキルオキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
アルケニルとは、Ｃ2−Ｃ20の直鎖状もしくは分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル等が挙げられる。特に、Ｃ2−Ｃ7の低級アルケニルが好ましい。
アリールとは、単独で、または他の用語と一緒になって、芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルなどが挙げられる。置換されていてもよいアリールの具体例としては、フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ベンジルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３−アミノフェニル、ナフチル等が挙げられる。
アリールチオとは、例えば、フェニルチオまたはナフチルチオなどが挙げられる。
ヘテロアリールとは、単独で、または他の用語と一緒になって、ヘテロ原子（Ｎ，ＯまたはＳ）を少なくとも１つ含む５〜７員の芳香族ヘテロ環式基を意味し、ピリジル（例えば、４−ピリジル、）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、キノリル（例えば、３−キノリル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、５−チアゾリル）等が例示され、特にピリジルが好ましい。
ヘテロアリールアルキルとは、例えば、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）、ピリジルエチル（例えば、１−または２−（２−ピリジル）エチル）、ピリジルプロピル（例えば、３−（２−ピリジル）プロピル）、チエニルメチル（例えば、２−チエニルメチル）、キノリルメチル（例えば３−キノリルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、２−イミダゾリルメチル）等が挙げられる。
アラルキルとは、単独で、または他の用語と一緒になって、アリールアルキルを意味し、ベンジル、フェネチル（例えば、１−フェネチル）、ナフチルメチル、ナフチルエチル（例えば、２−ナフチルエチル）等が挙げられる。
アシルとは、単独で、または他の用語と一緒になって、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイルとは、無置換カルバモイルまたはモノ−またはジ−置換カルバモイルであり、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル等が挙げられる。
アルコキシカルボニルとは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、特に塩素または臭素が好ましい。
置換されていてもよいアミノとは、無置換またはモノ−またはジ−置換アミノであり、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルオキシアルキルとは、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、フェネチルオキシメチル（例えば、１−フェネチルオキシメチル）等が挙げられる。
アリールオキシアルキルとは、例えば、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、３，５−ジクロロフェニルオキシメチル等が挙げられる。
アシルアルキルオキシアルキルとは、例えば、アセチルメチルオキシメチル、アセチルメチルオキシエチル、プロピオニルエチルオキシメチル、ベンゾイルメチルオキシメチル、ベンゾイルエチルオキシメチル、ベンゾイルメチルオキシエチル等が挙げられる。
アシルオキシアルキルとは、例えば、アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、ピロピオニルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアルキルオキシアルキルとは、例えば、メトキシカルボニルメチルオキシメチル、メトキシカルボニルエチルオキシメチル等が挙げられる。
アルコキシカルボニルオキシアルキルとは、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシエチル等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイルアルキルオキシアルキルとは、例えば、カルバモイルメチルオキシメチル、カルバモイルメチルオキシエチル、カルバモイルエチルオキシメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルオキシメチル等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイルオキシアルキルとは、例えば、カルバモイルオキシメチル、カルバモイルオキシエチル、Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル等が挙げられる。
上記の各基が置換されている場合のその置換基としては、アルキル(例えば、メチル、エチル）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、アルケニル（例えば、アリル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、置換されていてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、ニトロ、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル）、置換されていてもよいカルバモイルオキシ（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）等が挙げられる。これらは全ての可能な位置で１個以上置換しうる。また、これらの置換基が反応において支障をきたす基である場合には、その反応の前段階において、保護基を導入した後、反応後の適当な段階において脱保護すればよい。
本発明製造法の具体例を以下に示す。
0003739654.tif 000018
（式中、Ａｌｋ、Ｈａｌ1、Ｈａｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義である）
（第１工程）
本工程は、式（Ｖ）で示される化合物を塩基の存在下、式（ＶＩ）で示される化合物と反応させ式（Ｉ）で示される化合物を得る工程である。
式（Ｖ）で示される化合物としては、市販品であるイソプロピルメルカプタンまたはｔ−ブチルメルカプタンが挙げられる。式（ＶＩ）で示される化合物は、市販されているか、もしくは通常の方法に従って製造することができる。例えば、１，３，５−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリプロモベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン、１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン、１−クロロ−３，５−ジブロモベンゼン、１−クロロ−３，５−ジメチルベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン、１，３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン、１−クロロ−３，５−ジシアノベンゼン、１−クロロ−３−メチル−５−ニトロベンゼン、１−ニトロ−３，５−ジクロロベンゼン等が挙げられるが、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンまたは１，３，５−トリクロロベンゼンが好ましい。
式（Ｖ）で示される化合物はアルカリ水溶液中にガス状または液状で添加し、式（Ｖ）で示される化合物の塩の水溶液を調製して用いるか、塩基と水を仕込んだ反応系へ直接式（Ｖ）で示される化合物をガス状または液状で添加してもよい。本反応を行うに際しては、式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物に対して、通常０．５〜５当量、好ましくは１．０〜１．５当量使用する。反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１４０℃で行う。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等を挙げることができるが、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、式（Ｖ）で示される化合物に対して、通常０．５〜２当量、好ましくは１当量〜１．２当量使用する。
使用する溶媒としては、水単独または水−非水溶性有機溶媒の二相系混合溶媒又は有機溶媒単独を挙げることができる。また水単独の場合、前記のように予め式（Ｖ）で示される化合物の塩の水溶液を調製して反応に用いてもよい。非水溶性有機溶媒としては、特に限定されるものではなく、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等を挙げることができる。水−非水溶性有機溶媒からなる混合溶媒を使用する場合、水１重量部に対して非水溶性有機溶媒０．５〜５重量部、好ましくは１〜２重量部が使用される。また式（ＶＩ）で示される化合物、例えば、１，３，５−トリクロロベンゼンそのものを非水溶性有機溶媒として使用してもよい。その際には、１，３，５−トリクロロベンゼンが非水溶性であるため二相系での反応となる。この場合、相間移動触媒を添加すると反応が円滑に進行するため好適である。
使用する相間移動触媒としてはテトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ヘプチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ヘプチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−オクチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩；テトラエチルホスホニウムブロミド、テトラエチルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−プロピルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−プロピルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−ペンチルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−ペンチルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−ヘキシルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−ヘキシルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−ヘプチルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−ヘプチルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−オクチルホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−オクチルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド等の４級ホスホニウム塩が用いられる。好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩が用いられる。触媒の使用量は式（ＶＩ）で示される化合物に対して、通常、０．０１〜１．０当量である。また、これらの触媒は単独であるいは２種以上の４級アンモニウム塩であっても２種以上の４級ホスホニウム塩であってもよく、さらに４級アンモニウム塩と４級ホスホニウム塩を併用したものであってもよい。
また、有機溶媒単独中で反応を行う場合は、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒を用いることができるが、好ましくは、ヘキサメチルホスホラストリアミドが用いられる。
（第２工程）
式（Ｉ）で示される化合物にハロゲン化剤を作用させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド等のクロル化剤、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のブロム化剤、またはヨウ素が挙げられるが、塩素または臭素が好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、式（Ｉ）で示される化合物に対して、１〜１０当量、好ましくは、３〜５当量である。
使用する溶媒は、特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を用いることができる。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定されるものではないが、通常、式（Ｉ）で示される化合物に対して、１〜１００重量部が使用される。反応温度は−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃で行う。
（第３工程）
本工程は式（ＩＩ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の一部のものは既知化合物であり、例えば、ＷＯ９６／１００１９および特開平６−１１６２４２号に記載の方法に準じて製造することができる。本発明に用いる式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、例えば、２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール、２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール、２−アセチルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール、２−ベンゾイルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール、２−メトキシカルボニルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール、２−カルバモイルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール等が挙げられるが、２−カルバモイルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾールが好ましい。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、ブチルリチウム、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。また、溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
本発明の反応を行うに際しては、化合物（ＩＩＩ）に対して、塩基を０．１〜３当量、好ましくは、１〜２当量、化合物（ＩＩ）を１〜３当量、好ましくは、１〜２当量使用する。反応温度は、−３０℃〜６０℃、好ましくは、０℃〜１０℃で行う。また、化合物（ＩＩＩ）を攪拌下、化合物（ＩＩ）に加えるが、加える順序は逆でもよい。塩基は化合物（ＩＩＩ）に予め混合しておくか、あるいは最後に加えてもよい。
以下に実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
本実施例中における略語の意味を示す。
Ｍｅ              メチル
Ｐｒi            ｉ−プロピル
Ｂｕt            ｔ−ブチル
Ｂｎ              ベンジル
Ｐｈ              フェニル
ＨＭＰＴ          ヘキサメチルホスホラス  トリアミド
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
実施例１
３，５−ジクロロフェニル−ｉ−プロピルスルフィド  （２）
0003739654.tif 000019
Ａ）法
４Ｎ−水酸化ナトリウム（０．８ｍｌ）にイソプロピルメルカプタン（０．３３ｍｌ）を加え１０分間室温で攪拌した。その中へ１，３，５−トリクロロベンゼン（１）（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）とテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、激しく攪拌しながら１４０℃の浴槽中で加熱還流を続けた。５．５時間後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、有機溶媒層を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を２回のシリカゲルクロマト(SiO2１８ｇ使用、ｎ−ヘキサンで溶出）に付し目的の化合物（２）（５６６ｍｇ）を得た。収率  ８５％。
IR(film)1555, 1400, 1375, 1360, 1155cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δ：1.32(6H, d, J=6.4Hz), 3.42(1H, sept、J=6.4Hz), 7.15-7.25(3H,m).
Ｂ）法
無水メタノール（５ｍｌ）に水素化ナトリウム(in oil, ６０％cont. １２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を溶解、その中へイソプロピルメルカプタン（０．３３５ｍｌ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次いで、減圧下溶媒を留去して乾固した。得られたイソプロピルメルカプタンナトリウムをＨＭＰＴ（２ｍｌ）に溶かし、その中へ１，３，５−トリクロロベンゼン（１）（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃に加温、２．５時間攪拌を続けた。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去して得た残査についてシリカゲルクロマト(SiO2２５ｇ,ヘキサンで溶出)を２回行なって精製し、目的の化合物（２）（４７５ｍｇ）を得た。収率７１％。
実施例２
２−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （６）
0003739654.tif 000020
実施例１で得た化合物（２）（２２１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍｌ）溶液に０．７Ｍ／Ｌ−塩素の四塩化炭素溶液（５．６ｍｌ）を氷冷攪拌下に加えて、更に同温度で３．５時間攪拌を続けた。反応液の溶媒をを減圧下留去、濃縮して過剰の塩素を除いた。次いで、濃縮残査をトルエン（５ｍｌ）に溶解、氷浴中攪拌しながら化合物（５）（ＷＯ９６／１００１９の参考例１に準じて製造した）（３２１ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．２４ｍｌ）を加えて同温度下で２時間攪拌を続けた。その後、反応液を一夜室温に放置した後、炭酸水素ナトリウムを含む氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルクロマト(SiO2１５ｇ使用．トルエン−酢酸エチル１：１〜酢酸エチルで溶出)に付すことにより、最初の流分から目的の化合物（６）（１８６ｍｇ）が得られ、又次の流分からは未反応の化合物（５）（１６２ｍｇ）が回収された。
化合物（６）の収率（化合物（２）に対して）  ３８％。
実施例３
３，５−ジクロロフェニル−ｔ−ブチルスルフィド  （４）
0003739654.tif 000021
Ａ）法
４Ｎ−水酸化ナトリウム（０．８ｍｌ）に攪拌下ｔ−ブチルメルカプタン（０．４０６ｍｌ）を加えて、室温で１５分間攪拌した。次いでその中へテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と１，３，５−トリクロロベンゼン（１）（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃の浴槽中で加熱還流を続けた。６．５時間後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、有機溶媒層を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマト(SiO2１５ｇ使用、ｎ−ヘキサンで溶出)に付し目的の化合物（４）（１３８ｍｇ）を得た。収率  １９％。
IR(film)1555, 1400, 1380, 1360cm-1. 1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δ：1.31(9H, S). 7.34-7.44(3H, m)
Ｂ）法
無水メタノール（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（inoil、６０％cont. １２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を溶解、その中へｔ−ブチルメルカプタン（０．４０６ｍｌ）を加えて室温で２０分間攪拌した。次いで、減圧下溶媒を留去して乾固した。得られたｔ−ブチルメルカプタンナトリウムをＨＭＰＴ（２ｍｌ）に溶かし、その中へ１，３，５−トリクロロベンゼン（１）（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃に加温、２時間５０分攪拌を続けた。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去して得た残査についてシリカゲルクロマト(SiO2１５ｇ使用，ｎ−ヘキサンで溶出)を２回行なって精製し、目的の化合物（４）（２９３ｍｇ）を得た。収率  ４１％。
実施例４
２−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （６）
0003739654.tif 000022
実施例３で得た化合物（４）（２３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍｌ）溶液に０．７Ｍ／Ｌ−塩素の四塩化炭素溶液（４．２ｍｌ）を氷冷攪拌下に加えて、更に同温度で１．５時間攪拌を続けた。反応液の溶媒を減圧下留去、濃縮して過剰の塩素を除いた。次いで、濃縮残査をトルエン（５ｍｌ）に溶解、氷浴中攪拌しながら化合物（５）（ＷＯ９６／１００１９の参考例１に準じて製造した）（３２１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．２４ｍｌ）を加えて同温度下１時間攪拌を続けた。その後、反応液を一夜室温に放置した後、炭酸水素ナトリウムを含む氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧下溶媒を留去して、得られた残査をシリカゲルクロマト(SiO2１５ｇ使用．トルエン−酢酸エチル１：１〜酢酸エチルで溶出)に付すことにより、最初の流分から目的の化合物（６）（２３３ｍｇ）が得られ、又次の流分からは未反応の化合物（５）（１４３ｍｇ）が回収された。化合物（６）の収率（化合物（４）に対して）  ４６％。
実施例５
２−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール  （８）
0003739654.tif 000023
ＷＯ９６／１００１９の参考例１で得た２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（７）  ５５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン３６０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４ｍｌの混液に溶解した。この溶液に室温下３，５−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド(３）９３０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、この反応混合物に水１５ｍｌを加え、さらにトルエン１５ｍｌを加え抽出した。トルエン層を分取し、これを水１０ｍｌで２回洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物にイソプロピルエーテル１０ｍｌを加えて晶析し、濾過、乾燥して目的化合物（８）８００ｍｇを微黄白色の結晶として得た。収率８２％。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.22(d, J=7.2Hz, 6H), 3.64(sept, 1H), 4.62(s, 2H), 4.67(s, 2H), 6.92(bs, 2H), 7.07(bs, 1H), 7.36(s, 5H), 9.20(b, 1H).
実施例６
２−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （６）
0003739654.tif 000024
２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（５）  １０．０ｇ  （３１．１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解させた。この溶液を３，５−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド（３）  ８．０ｇ（３７．０５ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液２４．７ｇの中へ氷冷下３０分で滴下した。次いで、この混合物へトリエチルアミン３．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を氷冷下１時間で滴下し、さらに同温で１．５時間攪拌した。この反応混合物に水２５ｍｌを加え混合した後、トルエン層を分取した。このトルエン層は水２５ｍｌでさらに洗浄し、各洗液水層はトルエン１０ｍｌで順次逆抽出した。トルエン層を合液し、減圧下濃縮して油状物を得、これにイソプロピルエーテル５０ｍｌをゆっくり加えて晶析し、濾過、乾燥して目的化合物（６）１２．６ｇを微黄白色の結晶として得た。収率８１．３％。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.30(d, J=7.2Hz, 6H), 3.08-3.22(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.62(s, 2H)5.16(s, 2H), 6.65(d, J=1.8Hz, 2H), 6.79(d, J=6.0Hz, 2H), 7.03(t, J=1.8Hz, 1H), 7.18-7.36(m, 5H), 8.38(d, J=6.0Hz, 2H).
参考例１
２−アセチルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （１０ａ）
0003739654.tif 000025
化合物（５）  ２０．０ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）を３５％塩酸１００ｍｌに懸濁し、８５℃に加温し、１時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水１００ｍｌとトルエン４４ｍｌを加えて攪拌した。水層を分取し、これを３０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル３０ｍｌを加えて攪拌した。得られたスラリーを濾取し、冷水で洗浄し乾燥して２−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（９）を１１．７ｇ得た。収率８１．４％。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.16(d, J=7.0Hz, 6H), 2.68-2.89(m, 1H), 4.59(s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.03(d, J=6.0Hz, 2H), 8.55(d, J=6.0Hz, 2H).
前記で得たヒドロキシ化合物（９）  ３．４９ｇ（１５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン３５ｍｌおよびトリエチルアミン１．８３ｇ（１８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、氷冷下、塩化アセチル１．３２ｇ（１７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間氷冷攪拌した。反応液に水を加え分液し、塩化メチレン層を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトにて分離（展開液  酢酸エチル：メタノール＝１０：１）し、３．３４ｇの目的化合物（１０ａ）を得た。収率８１．１％。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.26(d, J=7.0Hz, 6H), 1.85(s, 3H), 2.88-3.05(m, 1H), 5.11(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.95(d, J=6.0Hz, 2H), 8.59(d, J=6.0Hz, 2H).
同様にして前記で得たヒドロキシ化合物（９）  １．１６ｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１２ｍｌ、トリエチルアミン０．８６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド１．１６ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を用いて前記同様に反応させ、１．６５ｇの目的化合物（１０ｂ）を得た。収率９３．２％。（クロマト展開溶媒：酢酸エチル）
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.34(d, J=7.0Hz, 6H), 2.90-3.10(m, 1H), 5.29(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.99(d, J=6.0Hz, 2H), 7.30-7.90(m, 5H), 8.55(d, J=6.0Hz, 2H).
同様にして、前記で得たヒドロキシ化合物（９）  １．１６ｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１２ｍｌ、トリエチルアミン０．７６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸メチル０．７０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を前記と同様に反応させ、目的のメトキシカルボニルオキシ（１０ｃ）を０．４０ｇ得た。収率２７．６％。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.25(d, J=7.0Hz, 6H), 2.80-3.00(m, 1H), 3.70(s, 3H), 5.17(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.97(d, J=6.0Hz, 2H), 8.59(d, J=6.0Hz, 2H).
実施例７
２−アセチルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （１１）
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化合物（３）  ０．９７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液１．８８ｇに、氷冷下、化合物（１０ａ）  ０．８７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液４ｍｌを３０分を要し滴下した。次いで、トリエチルアミン０．４６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル０．５ｍｌの溶液を１５分を要して滴下し、さらに２時間氷冷下で攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）に付して精製し、目的化合物（１１）の結晶１．１７ｇを得た。収率８２％。ｍｐ１３３〜１３５℃。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.31(d, J=6.0Hz, 6H), 1.85(s, 3H), 3.18-3.30(m, 1H), 5.18(s, 2H), 5.19(s, 2H), 6.69(d, J=2.0Hz, 2H), 6.78(d, J=6.0Hz, 2H), 7.05(d, J=2.0Hz, 1H), 8.45(d, J=6.0Hz, 2H).
参考例２
２−ヒドロキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （１２）
0003739654.tif 000027
実施例７で得た化合物（１１）  ０．３５ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をエタノール３．５ｍｌに懸濁し、氷冷下、１Ｎ−水酸化ナトリウム０．８２ｍｌを加え、３０分攪拌する。エタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗し、酢酸エチルを減圧留去し、化合物（１２）を０．３１ｇ得た。
収率  ９６．９％。
参考例３
２−カルバモイルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （１３）
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ヒドロキシ化合物（９）  １５．０ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに懸濁し、酢酸エチル４２ｍｌに無水塩酸５．２ｇ（１４２．５ｍｍｏｌ）を吸収させた溶液を室温下滴下した。この混合物を窒素気流下０℃に冷却した後、クロロスルホニルイソシアネート２２．０ｇ（１５５．４ｍｍｏｌ）を冷却下、約４５分かけて滴下した。この反応混合物を同温でさらに１時間攪拌した後、水１３．５ｍｌと３５％塩酸１３．５ｍｌを加えて、４５℃で１時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、２０％炭酸ナトリウム水溶液を滴下し中和した。この混合物を静置し、分液した。有機層は水洗し、水層は酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合併し、濃縮乾固した。この残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加えて、室温下１時間攪拌した。得られたスラリーを濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して目的化合物（１３）を１４．８ｇ（収率８３．２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.25(d, J=7.0Hz, 6H), 2.80-3.00(m, 1H), 4.95(bs, 2H), 5.10(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.97(d, J=5.2Hz, 2H), 8.57(d, J=5.0Hz, 2H).
実施例８
２−カルバモイルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （１４）
0003739654.tif 000029
化合物（１３）  ２５０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、窒素気流下−３０℃に冷却した。この溶液に化合物（３）７７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１５０ｍｇとトリエチルアミン３６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１５０ｍｇを交互にそれぞれ４回添加した後、さらに化合物（３）を７７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１５０ｍｇを添加した。この反応混合物を−３０℃で３０分攪拌した後、酢酸エチルと重曹水を加えて目的化合物（１４）を酢酸エチル層に抽出した。この酢酸エチル層に希塩酸を加え、目的化合物を水層に転溶し、次いで、この水層に酢酸エチルと重曹水を加えて中性とし、再度酢酸エチル層に抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮して油状物を得た。この油状物にメタノール０．９ｍｌを加え、均一溶液とした後、水０．７ｍｌを室温下約１〜２分で滴下し、晶析させた。室温で３０分、さらに氷冷下で３０分攪拌した後、濾取し、５０％メタノール水で洗浄し、乾燥して目的化合物（１４）２５０ｍｇを白色結晶として得た。収率６１％。
ｍｐ８８℃（dec)。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.32(d, J=6.9Hz, 6H), 3.17(sept, 1H), 4.53(b, 2H), 5.21(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.69(d, J=1.6Hz, 2H), 6.82(d, J=5.2Hz, 2H), 7.06(t, J=1.6Hz, 1H), 8.46(b, 2H).
元素分析（C20H20Cl2N4O2S・0.5H2O）
計算値（％）：C, 52.16:H, 4.61:N, 12.17:S, 6.96:Cl, 15.42
実験値（％）：C, 52.45:H, 4.72:N, 11.73:S, 7.08:Cl, 14.81
化合物１４の2HCl塩：ｍｐ２１４−２２２℃（dec）
参考例４
２，２−ジクロロ−３−メチルブチルアルデヒド  （１６）
0003739654.tif 000030
イソバレルアルデヒド（１５）１９２ｇ（２．２３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２３０ｍｌに混合し、塩素３１６ｇ（４．４６ｍｏｌ）を６０℃以下で導入した。反応液を冷却し、水３８４ｍｌを加えて混合した後、分液した。有機層を重曹水３５０ｇで洗浄し、各水層をトルエン１１５ｍｌで逆抽した。有機層を合併して目的化合物(１６)のトルエン溶液４４０ｇを得た(収率：７５％)。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.15(d, J=6.6Hz, 6H), 2.56(sept, J=6.6Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
１，４−ジベンジルオキシ−２−ブテン  （１８）
0003739654.tif 000031
４８％水酸化ナトリウム１２７．８ｇにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド３．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで加熱した。この溶液に２−ブテン−１，４−ジオール（１７）３０．０ｇ（３４０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ベンジル９４．８ｇ（７４３ｍｍｏｌ）を８０±１５℃で滴下し、同温でさらに２時間反応した。この反応液を冷却し、水90mlを加えて混合した後、分液した。有機層に硫酸酸性の食塩水を加え混合した後、重曹水で中和し分液した。次いで有機層に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮して、目的化合物（１８）の油状物質１０４．５ｇ（定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：4.05(d, J=3.8Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 5.78(m, 2H), 7.31(m, 10H).
ベンジルオキシアセトアルデヒド  （１９）
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前記で得られた１，４−ジベンジルオキシ−２−ブテン（１８）の油状物質１０４．５ｇ（３４０ｍｍｏｌ）にメタノール１４５８ｍｌを加え、窒素気流下−６０℃まで冷却した。この溶液にオゾンを約−６０℃で原料が消失するまで導入した後、窒素を導通して過剰オゾンを追い出した。次いで、トリフェニルホスフィン１０７．２ｇ（４０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液５５０ｍｌを約−６０℃で滴下して反応中間体を還元した。反応液を室温まで加熱し、溶媒を減圧下留去して燐化合物と目的化合物（１９）を含む油状の混合物３２１．６ｇ（定量的）を得た。
２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール  （７）
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前記（ＩＩ）で得られたベンジルオキシアセトアルデヒド（１９）の油状物質２６８ｇ（０．５７ｍｏｌ相当）と前記（Ｉ）で得られた２，２−ジクロロ−３−メチルブチルアルデヒド（１６）の抽出液１８３ｇ（０．７０ｍｏｌ相当）をアセトニトリル２７６ｍｌに混合した。これに２５％アンモニア水６９２ｇ（１０．２ｍｏｌ）を加え、約４５℃で８時間反応した。反応液にトルエン２１３ｍｌを加えて混合し分液して、目的化合物（７）の抽出液７２５ｇ（収率７０％）を得た。化合物（７）は必要に応じ、ヘキサンから結晶として単離できる。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.23(d, J=6.8Hz, 6H), 2.88(sept, J=6.8Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.58(s, 2H), 6.65(d, J=1Hz, 1H), 7.1〜7.4(m, 5H).
４−クロロメチルピリジン塩酸塩  （２１）
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４−ヒドロキシメチルピリジン（２０）５４．４ｇ（０．５０ｍｏｌ）をアセトニトリル２０２ｍｌに溶解した。これを塩化チオニル６５．３ｇ（０．５５ｍｏｌ）とアセトニトリル１０９ｍｌの混合液に５０℃以下で滴下し、さらに同温で１時間反応した後、室温まで冷却して目的化合物（２１）のスラリー（定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-TMS)δppm：5.09(s, 2H), 8.09(d, J=6.6Hz, 2H), 8.94(d, J=6.6Hz, 2H).
２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール・二硝酸塩  （２２）
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前記（ＩＩＩ）で得られた２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（７）の抽出液７２５ｇ（０．４０ｍｏｌ相当）を硫酸水で中和し、次いで前記（ＩＶ）で得られた４−クロロメチルピリジン塩酸塩（２１）（０．５０ｍｏｌ相当）のスラリーと水を加え混合した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。混合液を分液し、水層をトルエン６５ｍｌで逆抽して有機層を合併した。この有機層を約８３０ｍｌまで濃縮し、水酸化ナトリウム６２．６ｇを加えて約４０℃で５時間反応した。反応液を水２２６ｍｌと混合した後、分液し、水層をトルエン６５ｍｌで逆抽出し有機層を合併した。この有機層に２０％硫酸水３４８ｇを加え目的物を水層に抽出し分液した。有機層を水６５ｍｌで逆抽し水層を合併した。これに酢酸エチル１３０ｍｌと２０％水酸化ナトリウム２８２ｇを加え目的物を有機層に抽出し分液した。有機層を１０％食塩水で洗浄した後、各水層を酢酸エチル６５ｍｌで逆抽出し有機層を合併した。これを濃縮乾固した後、酢酸エチル５２３ｍｌとメタノール１３１ｍｌを加えて溶解し、濃硝酸８２．９（０．８９ｍｏｌ）を加えて晶析し、ろ過、乾燥して目的物（２２）１６１．３ｇを微黄白色の結晶として得た。
収率９０％。ｍｐ１５５℃（dec)。
目的物（２２）の遊離体は必要に応じてイソプロピルエーテルから結晶として単離できる。
1H-NMR(CD3OD-TMS)δppm：1.34(d, J=7.0Hz, 6H), 3.08(sept, J=7.0Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.89(s, 2H), 5.78(s, 2H), 7.16(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.49(d, J=1.0Hz, 1H), 7.74(d, J=6.8Hz, 2H), 8.67(d, J=6.8Hz, 2H).
２−ベンジルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （６）
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２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール・二硝酸塩（２２）１３．９ｇ（３１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌと水１２ｍｌに懸濁し、３０％水酸化ナトリウム溶液を加えて中和した。トルエン層を水４０ｍｌで洗浄した後、濃縮乾固し、次いでトルエン５０ｍｌに溶解させた。この溶液を３，５−ジクロロベンゼンスルフェニルクロリド（３）７．９ｇ（３７ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液２４．７ｇの中へ氷冷下３０分で滴下した。次いで、この混合物へトリエチルアミン３．５ｇ（３４ｍｍｏｌ）を氷冷下１時間で滴下し、さらに同温で２．５時間攪拌した。この反応混合物に水２５ｍｌを加え混合した後、トルエン層を分取した。このトルエン層は水２５ｍｌでさらに洗浄し、各洗液水層はトルエン１０ｍｌで順次逆抽出した。トルエン層を合液し、減圧下濃縮して油状物を得、これにイソプロピルエーテル５０ｍｌをゆっくり加えて晶析し、濾過、乾燥して目的化合物（６）１３．０ｇを微黄白色の結晶として得た。収率  ８４％。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.30(d, J=7.2Hz, 6H), 3.08-3.22(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.62(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.65(d, J=1.8Hz, 2H), 6.79(d, J=6.0Hz, 2H), 7.03(t, J=1.8Hz, 1H), 7.18-7.36(m, 5H), 8.38(d, J=6.0Hz, 2H).
２−ヒドロキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール  （１２）
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化合物（６）に濃塩酸５０ｍｌを加え、９０℃、２時間加温した後、冷却し、水５０ｍｌとトルエン２０ｍｌを加え混合した。水層を分取し、３０％水酸化ナトリウムを滴下し、中和した後、酢酸エチル５０ｍｌを加えて、化合物（１２）を抽出した。酢酸エチル層は水３０ｍｌで水洗いし、水層は順次、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を合液し、減圧下濃縮して油状物を得、これにイソプロピルエーテル５０ｍｌをゆっくり加えて、晶析させた。このスラリーを室温下、３０分間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル３０ｍｌで洗浄し、乾燥して化合物（１２）の白色結晶１０．４ｇを得た。
化合物（２２）からの収率：８２％
２−カルバモイルオキシメチル−５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４）
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ヒドロキシ化合物（１２）２．００ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍｌに懸濁し、窒素気流下−３０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート１．６６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を窒素気流下−３０℃で３０分かけて滴下し、さらに同温で１時間攪拌した。この反応混合物に水２ｍｌを滴下し、０℃に加温した後、さらに３５％塩酸２ｍｌとメタノール４ｍｌを加えて４０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温で冷却し、２０％炭酸ナトリウム水溶液を滴下し、中和した。有機層を分取し、水洗いした後、濃縮乾固した。この残渣にメタノール６ｍｌを加え、溶解した後、室温下で水６ｍｌを加えて晶析させた。このスラリーを濾過し、５０％メタノール水６ｍｌで洗浄し、乾燥して化合物（１４）を２．０６ｇ（収率  ９３．２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.32(d, J=6.9Hz, 6H), 3.17(sept, 1H), 4.53(b, 2H), 5.21(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.69(d, J=1.6Hz, 2H), 6.82(d, J=5.2Hz, 2H), 7.06(t, J=1.6Hz, 1H), 8.46(b, 2H).
元素分析（C20H20Cl2N4O2S・0.5H2O）
計算値（％）：C, 52.16:H, 4.61:N, 12.17:S, 6.96:Cl, 15.42
実験値（％）：C, 52.45:H, 4.72:N, 11.73:S, 7.08:Cl, 14.81
化合物１４の2HCl塩：ｍｐ２１４−２２２℃（dec）
産業上の利用可能性
本発明は、医薬、特に抗ウイルス剤もしくはエイズの治療剤の原料として有用なアリールスルフェニルハライド及びその前駆体であるアリールスルフェニルアルキルの簡便かつ安価な大量合成に適した製造法を提供する。