(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0003831445.tif 000076
〔ここで、
（ａ）Ｒ1 及びＲ2 は両方ともアルキル基を表わし且つＲ3 は水素原子又はＡ−ＳＯ2 −基を表わし、或いは
（ｂ）Ｒ2 及びＲ3 は両方とも水素原子又は両方ともアルキル基を表わし且つＲ1 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし、或いは
（ｃ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
（ｄ）Ｒ1 はＡ−ＳＯ2 −基又は水素原子を表わし、Ｒ2 及びＲ3 はそれらが結合している酸素原子と一緒になって式−Ｏ−Ｘ−Ｏ−｛ここで、Ｘは式−Ｂ（ＯＲ4 ）−（ここで、Ｒ4 は水素原子又はアルキル基を表わす）の基、−Ｃ（Ｏ）−基、又は式−ＣＲ5 Ｒ6 −（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は水素原子、アルキル若しくはフェニル基（アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表わすか又はＲ5 及びＲ6 はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員の炭素環式基を表わす）の基を表わす｝の基を形成するか、或いは
（ｅ）Ｒ3 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ1 及びＲ2 はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成するか、或いは（ｆ）Ｒ1 は水素原子を表わし且つＲ2 及びＲ3 は両方ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成し、
Ａはアルキル基、非置換の若しくは１〜３個のアルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは１〜５個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わし、
前記のアルキル又はアルキルオキシ基は１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
（ｉ）次式（ａ）
【化２】
0003831445.tif 000077
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3はそれぞれ請求項１に記載のＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素原子は除く。また、Ｒ'3についていえばＡ−ＳＯ2 −基を除く）を有する）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
（ii）この化合物に次式（ｂ）
【化３】
0003831445.tif 000078
（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５若しくは６員の複素環（これはＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有していてもよい）を表わす）
の反応剤を作用させて次式（ｃ）
【化４】
0003831445.tif 000079
の化合物を得、
（iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）
【化５】
0003831445.tif 000080
（ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
（iv）この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）
【化６】
0003831445.tif 000081
の化合物｛この化合物は、Ｒ3 がＡ−ＳＯ3 −基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ａ）の化合物に、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部がアルキル基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に並びに請求項１に記載の式（Ｉ）（ｅ）の化合物に相当する｝を得、場合によっては
（ｖ）式（ｅ）の化合物に、Ｒ'1がＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ'2及びＲ'3が−Ｘ−基を表わさない場合には、加水分解剤を作用させて次式（ｆ）
【化７】
0003831445.tif 000082
（ここで、Ｒ"2及びＲ"3は両方ともアルキル基を表わす）
の化合物｛この化合物は、Ｒ3 が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ａ）の化合物に相当する｝を得、
（vi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｇ）
【化８】
0003831445.tif 000083
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がアルキル基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、
（vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式（ｈ）
【化９】
0003831445.tif 000084
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（viii）Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3の三つ全部がアルキル基を表わす式（ｅ）の化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式（ｈ）の化合物を得、
（ix）場合によっては、この化合物を次式：Ｂ（ＯＲ4 ）3 、Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ6 、Ｃ（Ｏ）Ｙ2 及びＣＲ5 Ｒ6 （Ｙ）2 ｛ここで、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は請求項１に記載の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は式Ａｒ−Ｏ−（ここで、Ａｒはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニトロ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす）の基を表わす｝の化合物から選択されるジオール保護剤により又は式Ｐ（Ｈａｌ）5 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤の存在下に式ＣＨ2 （Ｙ）2 （ここで、Ｙは前記の通りである）の反応剤により処理し、次いで加水分解して次式（ｉ）
【化１０】
0003831445.tif 000085
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、この化合物を式Ａ−ＳＯ2 Ｙ（ここで、Ａは請求項１に記載の通りであり、Ｙは前記の通りである）の反応剤で処理して次式（ｊ）
【化１１】
0003831445.tif 000086
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 がＡ−ＳＯ2 −基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、
（ｘ）場合によっては、この化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（ｋ）
【化１２】
0003831445.tif 000087
の化合物｛この化合物は、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、
（xi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｌ）
【化１３】
0003831445.tif 000088
の化合物｛この化合物は、アルキル基が請求項１に記載のものと同じ意味を有する請求項１に記載の式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（xii)場合によっては、式（ｊ）又は式（ｌ）の化合物にＡ−ＳＯ2 −Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｉ）
【化１４】
0003831445.tif 000089
又は次式（ｌ')
【化１５】
0003831445.tif 000090
の化合物｛それぞれ請求項１に記載の式（Ｉ）（ｆ）の化合物に相当する｝を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を次式（II）
【化１６】
0003831445.tif 000091
〔ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は請求項１に記載のＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素は除く。また、Ｒ2 −Ｒ3 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6 −以外のＸ基を、さらにＲ1 −Ｒ2 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6 −以外のＸ基を除く）を有し、Ｒ11はアルキル基を表わし、波線は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ11がα若しくはβ位置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物の形態にあることを示し、Ｋはアルキル基、ベンジル基（フェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよい）又は−ＳＯ2 −Ａ' 基（ここで、Ａ' は前記のＡの基から独立して選択される）を表わす〕
の化合物の合成に使用するにあたり、
（ｉ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 基が水素原子を表わさない前記のような式（Ｉ）の化合物にラセミ又は光学活性形の次式（ｍ）
【化１７】
0003831445.tif 000092
（ここで、Ｒｃ及びＲｄは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは０又は１の数を表わす）
の反応剤を作用させ、次いでそのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して次式（ｎ）
【化１８】
0003831445.tif 000093
（ここで、Ｒｃ及びＲｄは前記の意味を有し、ＮＨを環に連結する波線は、式（ｍ）のラセミ又は光学活性の反応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す）
の化合物を得、この式（ｎ）の化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ）
【化１９】
0003831445.tif 000094
（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ）
【化２０】
0003831445.tif 000095
（ここで、Ｐは２価の保護基の残基を表わし、波線は前記の通りである）
の化合物を得るか、或いは
前記の式（ｎ）の化合物にＲ"'1 Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｎ' ）
【化２１】
0003831445.tif 000096
（ここで、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ' ）
【化２２】
0003831445.tif 000097
（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ' ）
【化２３】
0003831445.tif 000098
（ここで、Ｐ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて前記のような式（ｐ）の化合物を得るか、或いは
（ii）前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に前記のような式（ｍ）の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式（ｎ')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続するか、或いは（iii)前記のような式（Ｉ）の化合物に式Ｒ8 Ｏ−ＮＨ2 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアルキル基を表わす）の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式（ｑ）
【化２４】
0003831445.tif 000099
（ここで、波線は、この化合物がｓｙｎ異性体とａｎｔｉ異性体との混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは
（iv）前記のような式（Ｉ）の化合物にキラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式（ｒ）
【化２５】
0003831445.tif 000100
（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα＋β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す）
の相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割し、次いでこのアルコールに式ＨＮ＝Ｐ（ここで、Ｐは前記の意味を有する）の反応剤を作用させて次式（ｐ）
【化２６】
0003831445.tif 000101
（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物がα又はβ異性体か又は異性体のラセミ混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは上記のアルコールに式Ａ−ＳＯ2 Ｈａｌ（ここで、Ａは前記の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用させて次式（ｒ1 ）
【化２７】
0003831445.tif 000102
（ここで、波線及びＡは前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式（ｏ）の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基により保護して前記のような式（ｐ）の化合物を得、次いで
（ｖ）式（ｐ）又は（ｑ）の化合物に式Ｒ7 ＯＨ（ここで、Ｒ7 は水素原子又はアルキル基を表わす）の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式（ｓ）
【化２８】
0003831445.tif 000103
（ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得ること又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ることを示し、＝Ｚ基は前記の式（ｐ）及び（ｑ）におけるような次式
【化２９】
0003831445.tif 000104
の基を表わす）
の化合物を得、
（vi）この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式（ｔ）
【化３０】
0003831445.tif 000105
の化合物を得、
（vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式
【化３１】
0003831445.tif 000106
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙは前記の通りである）
の反応剤を作用させて次式（ｕ）
【化３２】
0003831445.tif 000107
（ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか又は両方ともβ位置にあることを示す）
の化合物を得、
（viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下に酸を作用させて次式（ｖ）
【化３３】
0003831445.tif 000108
の化合物（これはその互変異性体（ｖ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物を、
（ix）＝Ｚ基が前記のような次式
【化３４】
0003831445.tif 000109
の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して次式（ｗ）
【化３５】
0003831445.tif 000110
（ここで、波線は、ＮＨ2 基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示す）
の化合物（これはその互変異性体（ｗ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物に式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏ（ここで、Ｒ11基はアルキル基を表わし、Ｙは請求項２に記載の通りである）の反応剤を作用させて次式（ｘ）／（ｘ')
【化３６】
0003831445.tif 000111
（ここで、波線は前記の意味を有する）
の化合物を得るか、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びＲ"'1 基が前記のＡ−ＳＯ2 −基を表わす場合にはこの基の加水分解剤を作用させて次式（ｗ1 ）／（ｗ'1)
【化３７】
0003831445.tif 000112
の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させて次式（ｘ1 ）／（ｘ'1）
【化３８】
0003831445.tif 000113
の化合物を得、この化合物のＯＨ官能基を前記のような式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤の作用により保護して前記のような式（ｘ）／（ｘ')の相当する化合物を得、或いは
（ｘ）＝Ｚ基が式＝Ｎ〜ＯＲ8 の基を表わす場合には、式Ｂ（Ｈａｌ）3 又はＢ（ＯＲ4 ）3 （ここで、Ｒ4 及びＨａｌは前記の通りである）の反応剤を作用させ、次いで還元剤を作用させて次式（ｙ）／（ｙ')
【化３９】
0003831445.tif 000114
（ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなることを示し、Ｘ1 は式−Ｂ（ＯＲ4 ）2 −又は−Ｂ（ｈａｌ）2 −の基を表わす）
の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱保護剤を作用させて式（ｘ" ）／（ｘ"1）の化合物｛これは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示す前記の式（ｘ）／（ｘ')の化合物に相当する｝を得、
（xi）式（ｘ）又は（ｘ')の化合物に前記のＫ基の導入剤を作用させて次式（II）
【化４０】
0003831445.tif 000115
の化合物｛これは次式（II')
【化４１】
0003831445.tif 000116
（上記の式（II）及び式（II')において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒ11、Ｋ及びアルキル基が前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで後者の混合物の成分を分離する、
ことを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の製造に使用する方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、請求項３に記載のＺが次式
【化４２】
0003831445.tif 000117
の基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に請求項３に記載のようなＫ基の導入剤を作用させて次式(III)
【化４３】
0003831445.tif 000118
の化合物｛これは次式（III')
【化４４】
0003831445.tif 000119
（上記の式（III)及び式（III') において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒ11、Ｋ及びアルキル基が請求項３に記載の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付して次式（IV）
【化４５】
0003831445.tif 000120
の化合物を次式（IV')
【化４６】
0003831445.tif 000121
のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された成分に請求項３に記載のようなＲ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させて前記の式（II）の化合物を式（II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法において、Ｚが＝Ｎ−ＯＲ8 基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物にＫ基の導入剤を作用させて次式（Ｖ）
【化４７】
0003831445.tif 000122
の化合物｛これは次式（Ｖ')
【化４８】
0003831445.tif 000123
（上記の式（Ｖ）及び式（Ｖ')において、波線、Ｒ8 並びにＲ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｋ及びアルキル基は請求項３に記載の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、この混合物の成分を場合によっては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用させて次式（IV1)
【化４９】
0003831445.tif 000124
の化合物｛これは、次式（IV'1）
【化５０】
0003831445.tif 000125
（上記の式（IV1)及び（IV'1）において、波線は異性体の混合物を示す）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで式（IV) 及び（IV')の化合物について合成を請求項３に記載のように継続することを特徴とする前記の方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II1)
【化５１】
0003831445.tif 000126
（ここで、Ｋは請求項３に記載の通りであり、Ｒa は請求項３に記載のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎａ+ の反応剤を作用させて次式（VI）
【化５２】
0003831445.tif 000127
（ここで、Ｒa 及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VII)
【化５３】
0003831445.tif 000128
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II2)
【化５４】
0003831445.tif 000129
（ここで、Ｒa は請求項３に記載の通りであり、Ｋ1 はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VIII)
【化５５】
0003831445.tif 000130
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法。
【請求項８】
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II3)
【化５６】
0003831445.tif 000131
（ここで、Ｋ2 はフェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−ＳＯ2 Ａ' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎａ+ の反応剤を作用させて次式（IX）
【化５７】
0003831445.tif 000132
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法。
【請求項９】
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II4)
【化５８】
0003831445.tif 000133
（ここで、Ｒa 及びＫは請求項１３に記載の通りであり、Ｒb 及びＲc は一緒になって請求項１に記載のようなＣＲ5 Ｒ6 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（Ｘ）
【化５９】
0003831445.tif 000134
（ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して請求項６に記載のような式（II1)の化合物を得、次いでこの式（II1)の化合物から出発して合成を請求項６に記載のように継続することを特徴とする前記の方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II5)
【化６０】
0003831445.tif 000135
（ここで、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｋ及び波線は請求項１０に記載の式（II4)について定義した通りである）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（XI）
【化６１】
0003831445.tif 000136
（ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式(XII)
【化６２】
0003831445.tif 000137
の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とする前記の方法。
【請求項１１】
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ1 )
【化６３】
0003831445.tif 000138
（ここで、Ｑはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第二の結合を表わし且つＱは水素原子を表わし、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は請求項２に記載の意味を有する）
の化合物。
【請求項１２】
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ2 )
【化６４】
0003831445.tif 000139
（ここで、Ｇ1 は水素原子又は前記のようなＲ"'1 基を表わし、Ｒｃ及びＲｄ並びにＲ"'2 及びＲ"'3 は請求項２に記載のような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は（Ｒ，Ｓ）異性体の混合物又は（Ｒ）又は（Ｓ）異性体の形態にある）
の化合物。
【請求項１３】
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ3 )
【化６５】
0003831445.tif 000140
〔ここで、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は請求項３に記載のような意味を有し、
Ｇ1 は前記のようなＲ"'1 基を表わし且つ
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ2 基を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項３に記載の通りである）を表わし、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ1 は＝Ｎ〜Ｒ8 基（ここで、Ｒ8 は請求項３に記載の意味を有し、波線は結合がｓｙｎ若しくはａｎｔｉであり得ること又は化合物がｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物からなり得ることを示し、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＯＨ又はＯＳＯ2 −Ａ基（ここで、Ａは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
Ｇ1 は水素原子を表わし且つ
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ2 基か又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項３に記載の通りであり、Ｔは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。
【請求項１４】
新規な工業用化合物としての次式（ｕ）
【化６６】
0003831445.tif 000141
（ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｈａｌ及びＺは請求項３に記載の通りである）
の化合物。
【請求項１５】
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ4 ）
【化６７】
0003831445.tif 000142
の化合物並びに次式（Ｆ'4）
【化６８】
0003831445.tif 000143
のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式（Ｆ4 ）及び式（Ｆ'4）において、  Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は請求項３に記載の意味を有し、
〜Ｑ2 は
・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わすか、或いは
・〜Ｎ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項３に記載の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは請求項３に記載のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Ｐが＝Ｃ−フェニル又はＣＨ3 −Ｃ−ＯＣ2 Ｈ5 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は請求項３に記載の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは請求項３に記載のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ、アルコキシ又は−ＳＯ2 −Ａ' 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬは９位のケトンの酸素と一緒になって請求項３に記載のようなＯ−Ｘ1 −Ｏ+ 基を形成するか、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬは請求項３に記載のようなＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｋがアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・請求項３に記載のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬは請求項３に記載のようなＯＫ基を表わす〕。
【請求項１６】
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ5 ）
【化６９】
0003831445.tif 000144
の化合物並びに次式
【化７０】
0003831445.tif 000145
のそれらの互変異性体〔上記の式において、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は請求項３に記載の意味（ただし、アルキル基は除く）を有し、
〜Ｑ'2は
・〜ＮＨ−ＣＯ−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は請求項３に記載の意味を有する）か又は
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基
を表わす〕。
【請求項１７】
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ6 ）
【化７１】
0003831445.tif 000146
〔ここで、波線は置換基が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し、
・Ｍ1 及びＭ2 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ3 は請求項６に記載のようなＲａ基を表わし且つＬはＯＫ基（ここで、Ｋは請求項３に記載の通りである）を表わすか、或いは
・Ｍ2 及びＭ3 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ1 は前記のようなＲａ基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わすか、或いは
・Ｍ1 は前記のようなＲａ基を表わし、Ｍ2 及びＭ3 はメチル基を表わし且つＬはチオメチル基を表わす〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、コルヒチン及びそれらの関連誘導体の製造に有用な新規な三環式誘導体並びにそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コルヒオチンは、イヌサフランをエタノール抽出することによって得られるアルカロイドの一種である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主題は、新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化７２】
0003831445.tif 000002
〔ここで、
（ａ）Ｒ1 及びＲ2 は両方ともアルキル基を表わし且つＲ3 は水素原子又はＡ−ＳＯ2 −基を表わし、或いは
（ｂ）Ｒ2 及びＲ3 は両方とも水素原子又は両方ともアルキル基を表わし且つＲ1 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし、或いは
（ｃ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
（ｄ）Ｒ1 はＡ−ＳＯ2 −基又は水素原子を表わし、Ｒ2 及びＲ3 はそれらが結合している酸素原子と一緒になって式−Ｏ−Ｘ−Ｏ−｛ここで、Ｘは式−Ｂ（ＯＲ4 ）−（ここで、Ｒ4 は水素原子又はアルキル基を表わす）の基、−Ｃ（Ｏ）−基、又は式−ＣＲ5 Ｒ6 −（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は水素原子、アルキル若しくはフェニル基（アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表わすか又はＲ5 及びＲ6 はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員の炭素環式基を表わす）の基を表わす｝の基を形成するか、或いは
（ｅ）Ｒ3 はＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ1 及びＲ2 はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成するか、或いは（ｆ）Ｒ1 は水素原子を表わし且つＲ2 及びＲ3 は両方ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成し、
Ａはアルキル基、非置換の若しくは１〜３個のアルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは１〜５個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わし、
前記のアルキル又はアルキルオキシ基は１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕
の化合物にある。
【０００５】
発明の具体的な説明
前記の式（Ｉ）において並びに以下の説明において、「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ちメチル、エチル、直鎖状又は分岐鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基を意味する。Ｒ1 及び（又は）Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 がアルキル基を表わすときは、それらは同一であっても異なっていてもよい。同じことがＲ5 及びＲ6 について言える。
「アルキルオキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ち、前記のアルキル基から誘導される基を意味する。
【０００６】
特に、本発明の主題は、
・Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部が水素原子を表わすか又は三つ全部がアルキル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部がメチル基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ1 が前記のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ2 及びＲ3 が両方ともアルキル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ1 がトシル基を表わし且つＲ2 及びＲ3 が両方ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ3 が前記のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ1 及びＲ2 が両方ともアルキル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ3 がトシル基を表わし且つＲ1 及びＲ2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ1 及びＲ2 が両方ともアルキル基を表わしかつＲ3 が水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ1 及びＲ2 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ1 が水素原子を表わし且つＲ2 及びＲ3 が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物にある。
【０００７】
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、これは
（ｉ）次式（ａ）
【化７３】
0003831445.tif 000003
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3はそれぞれ前記のようなＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素原子は除く。また、Ｒ'3についていえばＡ−ＳＯ2 −基を除く）を有する）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
（ii）この化合物に次式（ｂ）
【化７４】
0003831445.tif 000004
（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５若しくは６員の複素環（これはＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有していてもよい）を表わす）
の反応剤を作用させて次式（ｃ）
【化７５】
0003831445.tif 000005
の化合物を得、
（iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）
【化７６】
0003831445.tif 000006
（ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
（iv）この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）
【化７７】
0003831445.tif 000007
の化合物｛この化合物は、Ｒ3 がＡ−ＳＯ3 −基を表わす前記のような式（Ｉ）（ａ）の化合物に、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 の三つ全部がアルキル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に並びに前記のような式（Ｉ）（ｅ）の化合物に相当する｝を得、場合によっては
（ｖ）式（ｅ）の化合物に、Ｒ'1がＡ−ＳＯ2 −基を表わし且つＲ'2及びＲ'3が−Ｘ−基を表わさない場合には、加水分解剤を作用させて次式（ｆ）
【化７８】
0003831445.tif 000008
（ここで、Ｒ"2及びＲ"3は両方ともアルキル基を表わす）
の化合物｛この化合物は、Ｒ3 が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ａ）の化合物に相当する｝を得、
（vi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｇ）
【化７９】
0003831445.tif 000009
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がアルキル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、
（vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式（ｈ）
【化８０】
0003831445.tif 000010
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（viii）Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3の三つ全部がアルキル基を表わす式（ｅ）の化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式（ｈ）の化合物を得、
（ix）場合によっては、この化合物を次式：Ｂ（ＯＲ4 ）3 、Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ6 、Ｃ（Ｏ）Ｙ2 及びＣＲ5 Ｒ6 （Ｙ）2 ｛ここで、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は前記の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は式Ａｒ−Ｏ−（ここで、Ａｒはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニトロ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす）の基を表わす｝の化合物から選択されるジオール保護剤により又は式Ｐ（Ｈａｌ）5 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤の存在下に式ＣＨ2 （Ｙ）2 （ここで、Ｙは前記の通りである）の反応剤により処理し、次いで加水分解して次式（ｉ）
【化８１】
0003831445.tif 000011
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、この化合物を式Ａ−ＳＯ2 Ｙ（ここで、Ａは前記のような通りであり、Ｙは前記の通りである）の反応剤で処理して次式（ｊ）
【化８２】
0003831445.tif 000012
の化合物｛この化合物は、Ｒ1 がＡ−ＳＯ2 −基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、
（ｘ）場合によっては、この化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（ｋ）
【化８３】
0003831445.tif 000013
の化合物｛この化合物は、Ｒ2 及びＲ3 が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝を得、
（xi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｌ）
【化８４】
0003831445.tif 000014
の化合物｛この化合物は、Ｒ2 及びＲ3 がアルキル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（xii)場合によっては、式（ｊ）又は式（ｌ）の化合物にＡ−ＳＯ2 −Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｉ）
【化８５】
0003831445.tif 000015
又は次式（ｌ')
【化８６】
0003831445.tif 000016
の化合物｛それぞれ前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に相当する｝を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【０００８】
【発明の実施の形態】
式（ａ）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、又はハロゲン化アシルを調製するために当業者に知られた任意のその他の反応剤である。
式（ｂ）の反応剤は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン又は好ましくはモルホリンとから製造される。操作は、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行われる。
酸ハロゲン化物に対する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。
式（ｃ）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサリルであってよい。
【０００９】
式（ｄ）の化合物の環化のために使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫である。反応は、前記の場合と同じように、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒の存在下に行うことができる。
式（ｆ）（ｉ）又は（ｌ')の化合物を導く加水分解は、水性アルコールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの作用によって行うことができる。
式（ｈ）の化合物を導く加水分解は、三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸のような脱アルキル剤又はチオフェノールのようなメルカプタンの作用によって行うことができる。
【００１０】
式（ｆ）及び（ｋ）の化合物に反応させるアルキル化剤は、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の標準的な反応剤であってよい。例えば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキル、或いはまたジアゾメタンが挙げられる。場合によっては、操作は、例えばハロゲン化溶媒のような有機溶媒中で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリのような塩基の存在下に、場合によっては、相転移剤、例えば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム化合物の存在下に行うことができる。
【００１１】
式（ｈ）の化合物に反応させるジオール保護剤は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル又は硼砂のような硼素誘導体であってよい。
また、それは、ホルマリン又はケトン、例えばアセトン若しくはメチルエチルケトンであってよい。その場合に、操作は無水の強酸媒体中で行われる。また、保護剤は、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下に無水アルカリ媒体中で使用されるホスゲンであってよい。また、それは次式
【化８７】
0003831445.tif 000017
のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水の強酸媒体中で、例えばスルホン酸の存在下に行われる。また、それは次式
【化８８】
0003831445.tif 000018
のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水の塩基性媒体中で、例えば第三アミンの存在下に行われる。
【００１２】
式（ｉ）の化合物に反応させる式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤は、特に、式ＡＳＯ3 Ｈ（ここで、Ａは例えばメチル若しくはエチルのようなアルキル基、１〜３個のアルキルにより置換されていてもよいフェニル基、例えばトリル、キシリル若しくは２，４，６−トリイソプロピルフェニル、或いはまたナフチルを表わす）である。
【００１３】
ジオールの脱保護は、酸加水分解剤、例えば塩酸、硫酸若しくはＡＰＴＳのような強酸によって、或いは酸化剤、例えば、硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素によって行われる。アセトニド又は炭酸エステルによる保護の場合には、脱保護は、水性強酸媒体中で、例えば硫酸、塩酸又はＡＰＴＳによって行われる。
【００１４】
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を次式（II）
【化８９】
0003831445.tif 000019
〔ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は前記のようなＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 基と同じ意味（ただし、水素は除く。また、Ｒ2 −Ｒ3 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6 −以外のＸ基を、さらにＲ1 −Ｒ2 についていえば−ＣＲ5 Ｒ6 −以外のＸ基を除く）を有し、Ｒ11はアルキル基を表わし、波線は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基がα若しくはβ位置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物の形態にあることを示し、Ｋはアルキル基、ベンジル基（フェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよい）又は−ＳＯ2 −Ａ' 基（ここで、Ａ' は前記のＡの基から独立して選択される）を表わす〕
の化合物の合成に使用するにあたり、
（ｉ）Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 基が水素原子を表わさない前記のような式（Ｉ）の化合物にラセミ又は光学活性形の次式（ｍ）
【化９０】
0003831445.tif 000020
（ここで、Ｒｃ及びＲｄは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは０又は１の数を表わす）
の反応剤を作用させ、次いでそのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して次式（ｎ）
【化９１】
0003831445.tif 000021
（ここで、Ｒｃ及びＲｄは前記の意味を有し、ＮＨを環に連結する波線は、式（ｍ）のラセミ又は光学活性の反応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す）
の化合物を得、この式（ｎ）の化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ）
【化９２】
0003831445.tif 000022
（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ）
【化９３】
0003831445.tif 000023
（ここで、Ｐは２価の保護基の残基を表わし、波線は前記の通りである）
の化合物を得るか、或いは
前記の式（ｎ）の化合物にＲ"'1 Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｎ' ）
【化９４】
0003831445.tif 000024
（ここで、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ' ）
【化９５】
0003831445.tif 000025
（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ' ）
【化９６】
0003831445.tif 000026
（ここで、Ｐ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて前記のような式（ｐ）の化合物を得るか、或いは
（ii）前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に前記のような式（ｍ）の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式（ｎ')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続するか、或いは（iii)前記のような式（Ｉ）の化合物に式Ｒ8 Ｏ−ＮＨ2 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアルキル基を表わす）の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式（ｑ）
【化９７】
0003831445.tif 000027
（ここで、波線は、この化合物がｓｙｎ異性体とａｎｔｉ異性体との混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは
（iv）前記のような式（Ｉ）の化合物にキラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式（ｒ）
【化９８】
0003831445.tif 000028
（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα＋β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す）
の相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割し、次いでこのアルコールに式ＨＮ＝Ｐ（ここで、Ｐは前記の意味を有する）の反応剤を作用させて次式（ｐ）
【化９９】
0003831445.tif 000029
（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物がα又はβ−異性体か又は異性体のラセミ混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは上記のアルコールに式Ａ−ＳＯ2 Ｈａｌ（ここで、Ａは前記の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用させて次式（ｒ1 ）
【化１００】
0003831445.tif 000030
（ここで、波線及びＡは前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式（ｏ）の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基により保護して前記のような式（ｐ）の化合物を得、次いで
（ｖ）式（ｐ）又は（ｑ）の化合物に式Ｒ7 ＯＨ（ここで、Ｒ7 は水素原子又はアルキル基を表わす）の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式（ｓ）
【化１０１】
0003831445.tif 000031
（ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得ること又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ることを示し、＝Ｚ基は前記の式（ｐ）及び（ｑ）におけるような次式
【化１０２】
0003831445.tif 000032
の基を表わす）
の化合物を得、
（vi）この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式（ｔ）
【化１０３】
0003831445.tif 000033
の化合物を得、
（vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式
【化１０４】
0003831445.tif 000034
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙは前記の通りである）
の反応剤を作用させて次式（ｕ）
【化１０５】
0003831445.tif 000035
（ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか又は両方ともβ位置にあることを示す）
の化合物を得、
（viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下にカルボン酸を作用させて次式（ｖ）
【化１０６】
0003831445.tif 000036
の化合物（これはその互変異性体（ｖ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物を、
（ix）＝Ｚ基が前記のような次式
【化１０７】
0003831445.tif 000037
の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して次式（ｗ）
【化１０８】
0003831445.tif 000038
（ここで、波線は、ＮＨ2 基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示す）
の化合物（これはその互変異性体（ｗ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物に式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏ（ここで、Ｒ11基はアルキル基を表わし、Ｙは前記の通りである）の反応剤を作用させて次式（ｘ）／（ｘ')
【化１０９】
0003831445.tif 000039
（ここで、波線は前記の意味を有する）
の化合物を得るか、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びＲ"'1 基が前記のＡ−ＳＯ2 −基を表わす場合にはこの基の加水分解剤を作用させて次式（ｗ1 ）／（ｗ'1)
【化１１０】
0003831445.tif 000040
の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させて次式（ｘ1 ）／（ｘ'1）
【化１１１】
0003831445.tif 000041
の化合物を得、この化合物のＯＨ官能基を前記のような式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤の作用により保護して前記のような式（ｘ）／（ｘ')の相当する化合物を得、或いは
（ｘ）＝Ｚ基が式＝Ｎ〜ＯＲ8 の基を表わす場合には、式Ｂ（Ｈａｌ）3 又はＢ（ＯＲ4 ）3 （ここで、Ｒ4 及びＨａｌは前記の通りである）の反応剤を作用させ、次いで還元剤を作用させて次式（ｙ）／（ｙ')
【化１１２】
0003831445.tif 000042
（ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなることを示し、Ｘ1 は式−Ｂ（ＯＲ4 ）2 −又は−Ｂ（ｈａｌ）2 −の基を表わす）
の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱保護剤を作用させて式（ｘ" ）／（ｘ"1）の化合物｛これは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示す前記の式（ｘ）／（ｘ')の化合物に相当する｝を得、
（xi）式（ｘ）又は（ｘ')の化合物に前記のＫ基の導入剤を作用させて次式（II）
【化１１３】
0003831445.tif 000043
の化合物｛これは次式（II')
【化１１４】
0003831445.tif 000044
（上記の式（II）及び式（II')において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒ11、Ｋ及びアルキル基が前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで後者の混合物の成分を分離する、
ことを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の製造に使用する方法にある。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物に反応剤（ｍ）を作用させることによるイミンの形成は、特に四塩化チタンと塩基、特に第三アミンの存在下に、又は酸触媒、特にシリカ又はＡＰＴＳのようなスルホン酸の存在下に行われる。
好ましい反応剤（ｍ）はα−メチルベンジルアミンであるが、ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェドリンも使用することができる。
イミン中間体に反応させる還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム若しくは水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物である。パラジウム又は白金のような触媒の存在下での水素も使用することができる。
アルキルアミノ基の水添分解は、パラジウム又は白金のような触媒の存在下で水素を使用して行われる。
【００１６】
アミンの２価の保護基はフタルイミド基であって、特に、トルエンのような溶媒中で塩基、例えばトリエチルアミンのような窒素塩基の存在下に式（ｏ）又は（ｏ')の化合物に無水フタル酸或いは次式
【化１１５】
0003831445.tif 000045
型のオルトフタル酸誘導体を作用させることによって得られる。
また、保護基は、マレイミド型であってよく、特にジフェニルマレイミド基である。
【００１７】
Ｒ"'1 Ｏ基の加水分解は、Ｒ"'1 がＡ−ＳＯ2 −基を表わすときは水性アルカノールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの作用によって、またＲ"'1 がアルキル基を表わすときは三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸又はチオフェノールのようなメルカプタンの如き脱アルキル剤の作用によって行うことができる。
式（ｐ')の化合物に反応させる保護剤は、前記したようなものから選択されるフェノールのアルキル化のために知られた標準的なアルキル化剤又は前記のような式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤であってよい。
式Ｒ8 Ｏ−ＮＨ2 の反応剤はヒドロキシルアミン又はそのアルキル化誘導体、例えばメチルヒドロキシルアミンであり、好ましくは塩、特に塩酸塩の形で使用される。
【００１８】
アルコール（ｒ）の製造を可能にさせる還元剤は、特に、前記したような水素化物である。その場合には、アルコールが異性体の混合物の形で得られる。いわゆるコーレイ法に従って、キラルなオキサアザボロリジンの作用によってキラルな還元を行うことができる。
アルコールの分割は、当業者に知られた標準的な方法によって行うことができる。例えば、操作は、有機溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル中で酢酸ビニルの存在下にリパーゼを使用して酵素的経路で行うことができる。
【００１９】
式ＮＨ＝Ｐの反応剤は、特にフタルイミド又はジフェニルマレイミドのようなマレイミドである。操作は、トリフェニルホスフィン及び式Ｒ8 Ｏ2 Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ2 −Ｒ10（ここで、Ｒ8 及びＲ10は同一又は異なったアルキル基を表わす）のアゾジカルボン酸アルキルの存在下に行われる。
式（ｒ）のアルコールと反応させる式Ａ−ＳＯ2 Ｈａｌの反応剤は、好ましくは塩化メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである。
式（ｏ）及び（ｐ）の化合物は、式（ｒ）の出発アルコールの配置と反転した配置で得られる。
臭素化剤は、特にピリジニウムペルブロミド、臭素、Ｎ−ブロムスクシンイミド又はジブロムジメチルヒダントインである。
【００２０】
式Ｒ7 −ＯＨの化合物は水又は好ましくは低級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタノールである。
式（ｔ）の化合物は、式（ｓ）の化合物に塩酸、硫酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような強酸又は無水条件下でのスルホン酸樹脂を作用させることによて得られる。
式Ｈａｌ3 Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ又はＨａｌ2 ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの反応剤は、好ましくは塩化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチル又は臭化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチルである。操作は、Ｈａｌ2 ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの場合には、無水条件下に塩基、特にトリエチルアミン又はピリジンのような第三塩基の存在下に行われる。
Ｈａｌ3 Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの場合には、操作は、亜鉛のような金属還元剤の存在下に行われる。
ジアステレオマーの混合物が得られる。
【００２１】
トロポロンへの転移は、水とアセトン、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような水混和性の溶媒との存在下に塩基（これはアミン塩基、例えばトリエチルアミン又は水酸化アルカリであってよい）の存在下にカルボン酸を作用させることによって行われる。
生成物は、２個の互変異性体の間の平衡体として得られる。
【００２２】
アミンの脱保護は、水和物として好ましくは使用されるヒドラジンの作用によって行われる。
式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの反応剤は、好ましくは酢酸の誘導体、例えば塩化アセチル、臭化アセチル又は無水酢酸である。
Ｒ"'1 基の選択的加水分解は、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中でナトリウムチオメチラートのようなアルカリチオアルコラートの作用によって行われる。苛性ソーダ若しくは苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムをメタノール又はエタノールのようなアルコールに溶解したものも使用することができる。
【００２３】
式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤は、好ましくは、塩化メシル若しくはトシル、臭化メシル若しくはトシルのようなハロゲン化物、又はベンジルメシレート若しくはトシレートのようなベンジル誘導体である。
式（ｘ1)／（ｘ'1) の化合物のヒドロキシ及びケトンの保護基の形成剤は、三弗化硼素、三塩化硼素若しくは三臭化硼素又は硼酸トリメチル若しくはトリエチルである。
中間体オキシムに反応させる還元剤は、メタンスルホン酸又は酢酸のようなスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜鉛のような金属である。
ヒドロキシ及びケトン官能基の脱保護は、酸若しくは塩基加水分解によって、又はメタノール若しくはエタノールのようなアルコール中で水の存在下に酢酸ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は重炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような塩類によって行われる。
【００２４】
Ｋ基の導入剤は、例えば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキル、ジアゾメタン、塩化ベンジル若しくは臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジル、ベンジルメシレート若しくはトシレート、又は前記のような式Ａ−ＳＯ2 Ｙの反応剤である。
式（II）及び（II')の化合物の混合物の成分の分離は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行われる。
【００２５】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、Ｚが次式
【化１１６】
0003831445.tif 000046
の基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に前記のようなＫ基の導入剤を作用させて次式(III)
【化１１７】
0003831445.tif 000047
の化合物｛これは次式（III')
【化１１８】
0003831445.tif 000048
（上記の式（III)及び式（III') において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｒ11、Ｋ及びアルキル基は前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付して次式（IV）
【化１１９】
0003831445.tif 000049
の化合物を次式（IV')
【化１２０】
0003831445.tif 000050
のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された成分に前記のようなＲ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物を作用させて前記の式（II）の化合物を式（II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の使用方法にある。
【００２６】
前記の使用方法において、Ｋ基の導入剤、アミノ官能基の脱保護剤及び式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ11ＣＯ）2 Ｏの化合物は、前記したものと同じである。種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行うことができる。
【００２７】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、Ｚが＝Ｎ−ＯＲ8 基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物にＫ基の導入剤を作用させて次式（Ｖ）
【化１２１】
0003831445.tif 000051
の化合物｛これは次式（Ｖ')
【化１２２】
0003831445.tif 000052
（上記の式（Ｖ）及び式（Ｖ')において、波線、Ｒ8 並びにＲ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｋ及びアルキル基は前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、この混合物の成分を場合によっては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用させて次式（IV1)
【化１２３】
0003831445.tif 000053
の化合物｛これは、次式（IV'1）
【化１２４】
0003831445.tif 000054
（上記の式（IV1)及び（IV'1）において、波線は異性体の混合物を示す）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで式（IV) 及び（IV')の化合物について合成を前記のように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【００２８】
上記の方法において、Ｋ基の導入剤及びオキシムの還元剤は、前記したものと同じである。種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行うことができる。
Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がメチル基を表わし、Ｋがメチル基を表わし、Ｒ11がメチル基を表わし且つ波線が一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す式（II）の化合物は、光学活性コルヒチン又はラセミ形のコルヒチンにそれぞれ相当する。
【００２９】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II1)
【化１２５】
0003831445.tif 000055
（ここで、Ｋは前記の通りであり、Ｒa は前記のようなＡ−ＳＯ2 −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎａ+ の反応剤を作用させて次式（VI）
【化１２６】
0003831445.tif 000056
（ここで、Ｒa 及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VII)
【化１２７】
0003831445.tif 000057
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３０】
メチルメルカプタンのナトリウム塩との反応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で行われる。
また、ヒドロキシ基の脱保護反応は好ましくはメチルメルカプタンのナトリウム塩であり、使用される条件は過剰の反応剤の使用に相当する。
式(VII) の化合物は、「チオサブスタンスＣ」又は「デメチルチオコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【００３１】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II2)
【化１２８】
0003831445.tif 000058
（ここで、Ｒa は前記の通りであり、Ｋ1 はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VIII)
【化１２９】
0003831445.tif 000059
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３２】
ヒドロキシ基の脱保護剤は、式（ｆ）の化合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つである。
式(VIII)の化合物は、「サブスタンスＣ」又は「デメチルコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【００３３】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II3)
【化１３０】
0003831445.tif 000060
（ここで、Ｋ2 はフェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−ＳＯ2 Ａ' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ3 Ｓ- Ｎａ+ の反応剤を作用させて次式（IX）
【化１３１】
0003831445.tif 000061
の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３４】
反応条件は、前記したものと同等である。
式（IX）の化合物は、チオコルヒオチンの名で知られた化合物である（例えば、仏国特許第１０９９１３８号を参照）。
【００３５】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II4)
【化１３２】
0003831445.tif 000062
（ここで、Ｒa 及びＫは前記の通りであり、Ｒb 及びＲc は一緒になって前記のようなＣＲ5 Ｒ6 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（Ｘ）
【化１３３】
0003831445.tif 000063
（ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して前記のような式（II1)の化合物を得、次いでこの式（II1)の化合物から出発して合成を前記のように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【００３６】
ジオールの脱保護剤は、式（ｋ）の化合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つであってよい。
【００３７】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II5)
【化１３４】
0003831445.tif 000064
（ここで、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｋ及び波線は前記のような式（II4)について定義した通りである）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（XI）
【化１３５】
0003831445.tif 000065
（ここで、Ｒa 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式(XII)
【化１３６】
0003831445.tif 000066
の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３８】
さらに、本発明の主題は、前記した製造法及び使用方法の実施中に得られた新規な工業用化合物にある。これらの化合物は次の通りである。
１）次式（Ｆ1 )
【化１３７】
0003831445.tif 000067
（ここで、Ｑはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第二の結合を表わし且つＱは水素原子を表わし、Ｒ'1、Ｒ'2及びＲ'3は前記のような意味を有する）
の化合物。
【００３９】
２）次式（Ｆ2 )
【化１３８】
0003831445.tif 000068
（ここで、Ｇ1 は水素原子又は前記のようなＲ"'1 基を表わし、Ｒｃ及びＲｄ並びにＲ"'2 及びＲ"'3 は前記のような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は（Ｒ，Ｓ）異性体の混合物又は（Ｒ）又は（Ｓ）異性体の形態にある）
の化合物。
【００４０】
３）次式（Ｆ3 )
【化１３９】
0003831445.tif 000069
〔ここで、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は前記のような意味を有し、
Ｇ1 は前記のようなＲ"'1 基を表わし且つ
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ2 基を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ1 は＝Ｎ〜Ｒ8 基（ここで、Ｒ8 は前記の意味を有し、波線は結合がｓｙｎ若しくはａｎｔｉであり得ること又は化合物がｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物からなり得ることを示し、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＯＨ又はＯＳＯ2 −Ａ基（ここで、Ａは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
Ｇ1 は水素原子を表わし且つ
・Ｑ1 は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ2 基か又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。
【００４１】
４）次式（ｕ）
【化１４０】
0003831445.tif 000070
（ここで、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 、Ｒ"'3 、Ｈａｌ及びＺは前記の通りである）
の化合物。
【００４２】
５）次式（Ｆ4 ）
【化１４１】
0003831445.tif 000071
の化合物並びに次式（Ｆ'4）
【化１４２】
0003831445.tif 000072
のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式（Ｆ4 ）及び式（Ｆ'4）において、  Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は前記の意味を有し、
〜Ｑ2 は
・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わすか、或いは
・〜Ｎ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは前記のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Ｐが＝Ｃ−フェニル又はＣＨ3 −Ｃ−ＯＣ2 Ｈ5 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は前記の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは前記のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ、アルコキシ又は−ＳＯ2 −Ａ' 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬは９位のケトンの酸素と一緒になって前記のようなＯ−Ｘ1 −Ｏ+ 基を形成するか、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'1 、Ｒ"'2 及びＲ"'3 がアルキル基を表わし、Ｋがアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ8 基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わす〕。
【００４３】
６）次式（Ｆ5 ）
【化１４３】
0003831445.tif 000073
の化合物並びに次式
【化１４４】
0003831445.tif 000074
のそれらの互変異性体〔上記の式において、Ｒ"'2 及びＲ"'3 は前記の意味（ただし、アルキル基は除く）を有し、
〜Ｑ'2は
・〜ＮＨ−ＣＯ−Ｒ11基（ここで、Ｒ11は前記の意味を有する）か又は
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ2 基
を表わす〕。
【００４４】
７）次式（Ｆ6 ）
【化１４５】
0003831445.tif 000075
〔ここで、波線は置換基が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し、
・Ｍ1 及びＭ2 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ3 は前記のようなＲａ基を表わし且つＬはＯＫ基（ここで、Ｋは前記の通りである）を表わすか、或いは
・Ｍ2 及びＭ3 はヒドロキシ基を表わし、Ｍ1 は前記のようなＲａ基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わすか、或いは
・Ｍ1 は前記のようなＲａ基を表わし、Ｍ2 及びＭ3 はメチル基を表わし且つＬはチオメチル基を表わす〕
の化合物。
【００４５】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するものではない。
【００４６】
例１：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ａ：３，４，５−トリメトキシベンゼンプロパン酸
２１．４４ｇの３，４，５−トリメトキシフェニルプロペン酸と４５ｍｌの水との溶液に６．８ｇの炭酸カリウムを添加し、次いで全体を１０％のパラジウムを担持した１．８ｇの活性炭の存在下に１２００〜１３００ｍｂａｒの圧力下に１時間水素化する。この方法で２．１リットルの水素が吸収された。ろ過を行い、次いで水洗し、５０ｍｌの塩酸（２Ｎ）により酸性化する。生じた生成物を分離し、水洗し、周囲温度で減圧乾燥する。このようにして、１９．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２〜１０３℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１７１２ｃｍ-1（ｍａｘ）；１７４０ｃｍ-1（ｓｈ）
芳香族：１５９２ｃｍ-1；１５１０ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．６９（ｔ）；２．９１（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ
３．８３（ｓ）；３．８５（ｓ）：３個のＨ3 ＣＯ−Ｃ（＝）−
６．４３（ｓ）  芳香族２Ｈ
１０．５０（ｍ）  易動性１Ｈ
【００４７】
工程Ｂ：塩化３，４，５−トリメトキシベンゼンプロパノイル
工程Ａで得た６ｇの化合物を２１ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を１．５ｇの硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、反応媒体を５℃に冷却し、２．２ｍｌの塩化チオニルを添加し、次いで溶液を周囲温度で２０時間撹拌する。これをシクロヘキサンによる同伴を２回行うことにより減圧下に蒸発乾固させ、このようにして６．４６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６０℃。
【００４８】
工程Ｃ：２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−オキソプロピル］シクロペンタノン
工程Ｂで得た４．２７ｇの化合物を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を、以下に記載のようにして得た２．４ｍｌの１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテンと２．３１ｍｌのトリエチルアミン及び１５ｍｌの塩化メチレンとの５℃に冷却した溶液に＋５℃で１時間３０分にわたり添加する。全体を＋５℃で１時間撹拌し、次いで温度を上昇させながら１０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いでデカンテーションし、水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。５ｇの所期化合物を得た。粗生成物を１０容の酢酸エチルに溶解し、１Ｎ苛性ソーダ溶液により抽出し、アルカリ相を酢酸エチルにより洗浄し、次いで濃塩酸によりｐＨ１まで酸性化し、塩化メチレンにより抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固することにより精製する。２．７５ｇの精製化合物を集めた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１７４２ｃｍ-1；１７０９ｃｍ-1
芳香族：１５９２ｃｍ-1；１５０９ｃｍ-1
カルボニル＋Ｃ＝Ｃ：１６５８ｃｍ-1；〜１６１０ｃｍ-1  キレート形のＯＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
６．４１（ｓ）：芳香族２Ｈ（積算ベース）
３．８１（ｓ）；３．８２（ｓ）；３．８３（ｓ）；３．８５（ｓ）：全部で９Ｈ  ４タイプのＣＨ3 Ｏ−Ｃ（−）＝
１．８６（ｍ）：ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2   〜１．５Ｈ
１．９５〜２．９５（ｍ）：全部で〜７．５Ｈ  そのうち数タイプの＝Ｃ−ＣＨ2
３．２６（ｔ）（〜０．４Ｈ）：ＣＯ−ＣＨ（−ＣＯ）−ＣＨ2
１１．２（ｗｍ）：易動性Ｈ
【００４９】
工程Ｃで使用した１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテンの製造
１００ｍｌのシクロヘキサン、２０ｍｌのシクロペンタノン、５０ｍｌのモルホリン及び１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を４時間３０分撹拌還流すると共に生成する水を除去する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、１２〜１３ｍｂａｒの圧力下に蒸留を行い、２７．４４ｇの所期化合物を集めた。Ｂｐ＝８３℃。
【００５０】
工程Ｄ：１−（２−クロル−１−シクロペンテン−１−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１−オン
工程Ｃで得た２３ｇの化合物と２３０ｍｌのクロロホルムの溶液に１３ｍｌの塩化オキサリルを周囲温度で添加する。全体を周囲温度で３時間撹拌し、シクロヘキサンによる同伴を２回行うことにより減圧下に濃縮する。２８ｇの粗生成物を得た。これを５０ｍｌのシクロヘキサンと５０ｍｌのジイソプロピルエーテルとの混合物から部分濃縮の後に再結晶する。分離を行い、次いでジイソプロピルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥する。１６．２４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝９３℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１６５９ｃｍ-11
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１５０８ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．９３（ｍ）：中央のＣＨ2
２．６９（ｍ）−２．８１（ｍ）：シクロペンテンのＣ−ＣＨ2 −Ｃ＝
２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５）−３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５）：その他の＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ
２．４４：ＣＨ3 −Ｃ＝
３．６８−３．８１：ＯＣＨ3
６．５９−６．６８（ｄ，Ｊ＝２）：対のｍ−芳香族ＣＨ＝
７．３１−７．８０（ｄ，Ｊ＝８）：芳香族
【００５１】
工程Ｅ：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ｄで得た９００ｍｇの化合物、９ｍｌの１，２−ジクロルエタン及び０．９ｍｌの塩化第二錫の混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。次いで９ｍｌの水と氷を添加し、デカンテーションし、次いで水洗し、塩化メチレンで１回再抽出し、乾燥し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１ｇの所期（粗）生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン、次いで２５％の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離して精製する。濃縮後、７００ｍｇの生成物を得た。これを５ｍｌのｎ−ヘキサンにより結晶化し、次いで０℃に冷却し、次いで分離し、最小量のｎ−ヘキサンで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して６３０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０１〜１０２℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．８６（ｍ）：中央のＣＨ2
２．６５（ｄｄ）２Ｈ；２．７２（ｔ）２Ｈ；２．８４（ｄｄ）；３．０６  ２Ｈ：その他のＣＨ2
３．８４；３．８６；３．９０：ＯＭｅ
６．５９（ｓ）：芳香族Ｈ
【００５２】
工程Ｆ：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
例２の工程Ｆ（ｃ）におけるように操作することにより、所期の脱メチル化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ
１．７５：中央のＣＨ2
２．４５−２．５５−２．６５−３．０８：ＣＨ2 −Ｃ＝
６．２８ｓ）：芳香族Ｈ
８．７３：ＯＨ
【００５３】
例２：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンの別途合成
工程Ａ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゼンプロパン酸
２９．７６ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸（この製造は以下に示す）、４３．５ｇの炭酸カリウム、６０ｍｌのメタノール及び１．４８ｇの１０％パラジウム担持活性炭を使用して例１の工程Ａにおけるように操作を行う。このようにして、２８．２３ｇの所期化合物を無色結晶として得た。Ｍｐ＝１４８〜１４９℃。
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
Ｍ＝３８０．４について
ｍａｘ    ２２６ｎｍ  ε＝２２１００
ｉｎｆｌ  ２６３ｎｍ  ε＝２０００
ｉｎｆｌ  ２６９ｎｍ  ε＝２４００
ｍａｘ    ２７４ｎｍ  ε＝２８００
ｉｎｆｌ  ２７９ｎｍ  ε＝２５００
ｉｎｆｌ  ３０７ｎｍ  ε＝４５０
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．４５（ｓ）：ＣＨ3 −
２．６１（ｍ）；２．８６（ｍ）：＝Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ＝
３．６８（ｓ）；３．８１（ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ−Ｃ＝
６．６１（ｄ，Ｊ＝２）；６．６５（ｄ，Ｊ＝２）：Ｈ4   Ｈ6
７．３２（ｗｄ）：Ｈ3 Ｈ5
７．８０（ｗｄ）：Ｈ2 Ｈ6
【００５４】
工程Ｂ：塩化３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゼンプロパノイル
工程Ａで得た１．９ｇの化合物、９．５ｍｌの塩化メチレン及び０．７ｍｌの塩化チオニルを使用して例１の工程Ｂにおけるように操作を行う。２．２４ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００５５】
工程Ｃ：２−［３−［３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］フェニル］−１−オキソプロピル］シクロペンタノン
工程Ｂで得た２．２４ｇの酸クロリドから出発し、７７０ｍｇの１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテン（例１の工程Ｃにおいて製造）、６ｍｌの塩化メチレン及び０．７７ｍｌのトリエチルアミンを使用して、例１の工程Ｃにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテルから再結晶した後、１．２７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝８４℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１７４２ｃｍ-1；１７０９ｃｍ-1；１６５８ｃｍ-1
Ｏ−ＳＯ2 ：１３７４ｃｍ-1；１１７８ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０８ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１５０８ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．４４（ｓ）：ＣＨ3 −Ｏ
３．６７（ｓ）；３．７９（ｓ）；３．８１（ｓ）：２個のＯＣＨ3
６．５９〜６．６５ｍ）：Ｏのｏ−位の芳香族２Ｈ
７．３２（ｗｄ）：Ｈ3   Ｈ5
７．８９（ｗｄ）：Ｈ2   Ｈ6
１３．５８（ｗｍ）：エノール形のＯＨ
１．８〜３．４（ｍ）：１０〜１１Ｈ  その他のプロトン
ＵＶスペクトル
１．ＥｔＯＨ（＋ジオキサン）、Ｍ＝４４６．５２について
ｍａｘ    ２２５ｎｍ  ε＝２３０００
ｍａｘ    ２８２ｎｍ  ε＝７９００
ｉｎｆｌ  ２７０；２７７；２９０；３００；３１３ｎｍ
２．ＥｔＯＨ（ＮａＯＨ  ０．１Ｎ）
ｍａｘ    ３１０ｎｍ  ε＝２１６００
ｉｎｆｌ  ２６８；２７２；２７６ｎｍ
【００５６】
工程Ｄ：１−（２−クロル−１−シクロペンテン−１−イル）−３−［３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］フェニル］プロパン−１−オン
工程Ｃで得た８．７ｇの化合物、７０ｍｌのクロロホルム及び３．５ｍｌの塩化オキサリルを使用して、例１の工程Ｄにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、７．７５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝７３℃。この生成物はそのまま次の工程に使用する。
なお、２．５容の塩化メチレン及び５容のジイソプロピルエーテルから再結晶し、次いで３容まで濃縮し、分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥しすることによって分析用試料を得た。Ｍｐ＝７７〜７８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１６５９ｃｍ-1
芳香族Ｃ＝Ｃ：１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１５０８ｃｍ-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ    ２２７ｎｍ  ε＝２６１００
ｉｎｆｌ  ２４８ｎｍ  ε＝１２８００
ｉｎｆｌ  ２７２ｎｍ  ε＝５３００
ｉｎｆｌ  ２８０ｎｍ  ε＝３２００
ｉｎｆｌ  ３２０ｎｍ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．９３（ｍ）：中央の−Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ−
２．６９（ｍ）；２．８１（ｍ）：Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ＝
２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５）；３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５）：その他の＝Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ
２．４４：ＣＨ3 −Ｃ＝
３．６８；３．８１：ＯＣＨ3
６．５９（ｄ，Ｊ＝２）：芳香族ＣＨ
６．６８（ｄ，Ｊ＝２）：対のｍ−
７．３１（ｄ，Ｊ＝８）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８）
【００５７】
工程Ｅ：８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ｃで得た２．３２ｇの化合物を５０ｍｌの１，２−ジクロルエタンに溶解してなる溶液に１．６５ｇの９８％塩化第二鉄を周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで水と氷の混合物中に注ぎ入れ、１５分間激しく撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄する。乾燥し、蒸発乾固した後、２．１５ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、５０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離し、１．８ｇの生成物を集めた。これを再度クロマトグラフィーし、クロロホルム／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して７２０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１６５０ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５５６ｃｍ-1；１５１２ｃｍ-1；１４９８ｃｍ-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ    ２３０ｎｍ  ε＝２５３００
ｉｎｆｌ  ２５４ｎｍ  ε＝９４００
ｍａｘ    ３２３ｎｍ  ε＝１０３００
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
〜１．６１（ｍ）（２Ｈ）：中央のＣＨ2
〜２．４１：Ｐｈ−ＣＨ3
〜２．５０〜２．８０：ＣＨ2 −Ｃ（−）＝
３．８８（ｓ）；３．９０（ｓ）：ＯＣＨ3
６．７４：Ｈ4
７．２１（ｄ）；７．６４（ｄ）：Ｃ−Ｐｈ−ＳＯ2
【００５８】
工程Ｆ（ａ）：８．９−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ｅにおけるようにして得た３５０ｇの化合物、１７５０ｍｌのメタノール、３５０ｍｌの脱塩水及び３５０ｍｌの純苛性ソーダ液（濃厚）の混合物を２時間加熱還流する。反応媒体を２℃±２℃に冷却し、温度を２℃±２℃に保持しながら４６７ｍｌの濃塩酸を４５分間で導入する。次いで、温度を２℃±２℃に保持しながら１６４５ｍｌの脱塩水を１０分間で添加し、次いで反応媒体をやはり２℃±２℃で３０分間撹拌する。生成した結晶を分離し、７００ｍｌの脱塩水により５回、毎回２０℃で、注意しながら洗浄し、次いで４０℃で減圧乾燥して１９９．１ｇの所期化合物を得た。
【００５９】
工程Ｆ（ｂ）：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
上記の（ａ）で得た６０ｇの化合物、６００ｍｌの１，２−ジクロルエタン、３４２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液、１．２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び３３ｍｌの硫酸ジメチルを２０℃で２時間３０分撹拌する。次いで３９ｍｌのトリエチルアミンを導入して過剰の硫酸ジメチルを分解し、２０℃±２℃で１時間撹拌する。３４２ｍｌの脱塩水を添加し、２０℃±２℃で１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、水性相を毎回１２０ｍｌの１，２−ジクロルエタンにより２回再抽出する。１，２−ジクロルエタン相を一緒にし、２４０ｍｌの脱塩水で４回、次いで３００ｍｌの１Ｎ塩酸により１回、さらに２４０ｍｌの脱塩水により３回洗浄する（中性になるまで）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、８３℃で常圧で４８０ｍｌの残留容積となるまで濃縮する。
【００６０】
工程Ｆ（ｃ）：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
上記の（ｂ）で得た４８０ｍｌの溶液を１０２．３ｇの無水塩化アルミニウムと共に１時間加熱還流する。媒体を０℃±２℃に冷却し、次いで、予め約０℃に冷却しておいた６００ｍｌの脱塩水と１９２ｍｌの純硫酸（濃厚）との混合物を反応媒体の温度を２０℃以下に保持しながら２時間で添加する。３００ｍｌの脱塩水を２０℃±２℃の温度で５分間で添加し、全体を２０℃±２℃の温度で１６時間撹拌し、次いで分離し、毎回６０ｍｌの１，２−ジクロルエタンで２回洗浄し、次いで脱塩水で洗浄し、減圧乾燥し、例１の化合物と同一である５２．２ｇの所期化合物を得た。
【００６１】
例２の開始時に使用した３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸の製造
工程Ａ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル
２００ｇの没食子酸メチルと２リットルの塩化メチレンとの混合物に３０３ｍｌのトリエチルアミンを周囲温度で１０分間で添加する。溶解させた後、反応媒体を０〜５℃に冷却し、次いで１３０ｍｌのジクロルジメチルシランをこの温度で１時間にわたり添加し、この温度で３０分間撹拌し続ける。温度を０〜５℃に保持しながら、３０３．２ｍｌのトリエチルアミンを２５分間で、次いで２２７．６ｇの塩化トシルを１５分間で添加する。０〜５℃で１時間撹拌し続け、２００ｍｌの酢酸、次いで５００ｍｌの脱塩水を撹拌しながら且つ温度を２０〜２２℃い上昇させながら１０分間で添加し、２０℃で１５分間撹拌する。塩化メチレンを脱塩水で置換しながら減圧下に一定容量（３．３リットル）を蒸留し、２０℃で２時間撹拌し、次いで分離し、脱塩水で洗浄して５２３ｇ（湿潤重量）の３，４−ジヒドロキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル（３−トシル没食子酸メチル）を得た。得られた湿った化合物を２．１７リットルの苛性ソーダ液（２Ｎ）及び２．１７リットルの塩化メチレンで溶解する。溶解するまで２０℃で撹拌し、次いで１８ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを２０℃で添加し、次いで２０℃で２３７ｍｌの硫酸ジメチルを１５分間で添加する。反応媒体を２０〜２２℃で１時間３０分撹拌する。７８ｍｌのトリエチルアミンを２０〜２２℃で添加し、全体を２０〜２２℃で終夜撹拌し、次いでデカンテーションし、４００ｍｌの脱塩水で洗浄し、有機相に２０ｍｌの純酢酸を添加し、全体を１５分間撹拌し、４００ｍｌの脱塩水を添加し、次いでデカンテーションを行う。一緒にした有機相をまず大気圧下に、次いで４０ｍｍＨｇの減圧下に６０℃の外部温度で濃縮乾固する。４００ｍｌのメタノールで同伴を行い、次いで得られた乾燥抽出物を６００ｍｌのメタノールで溶解し、生成物の完全な溶解が達成されるまで加熱還流し、次いで０〜５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。分離し、−１０℃で２００ｍｌのメタノールで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥した後、３３０．４ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチルを集めた。粗生成物を３３０ｍｌのトルエンから再結晶して精製する。−１０℃で２時間撹拌した後、分離を行い、次いで−１５℃に冷却した８２ｍｌのトルエンで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥して２３０．３ｇの所期の精製化合物を得た。
【００６２】
工程Ｂ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸
（ａ）６００ｍｌのトルエンを０℃に冷却し、２０２ｍｌの７０％ビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）（登録商標）トルエン溶液を０℃で添加し、６７．６ｍｌのモルホリンを０〜２℃で１時間で添加し、温度を１８℃に上昇させる。得られた溶液を直ちに次の工程に使用する。
（ｂ）工程Ａで得た２００ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチルと１４００ｍｌのトルエンを２０〜２２℃で１０分間完全に溶解するまで撹拌する。上で得た反応剤の溶液を１０℃で１時間で添加する。温度を１８℃に上昇させながら１時間撹拌する。
２００ｍｌの濃硫酸と１０００ｍｌの脱塩水との１０℃に冷却した溶液を１０℃で１時間にわたり導入する。２０℃で１６時間撹拌し、次いで有機相をデカンテーションし、２００ｍｌの脱塩水で５回洗浄し、乾燥し、ろ過し、１０ｍｌの塩化メチレンで３回洗浄する。このようにして得られた中間体アルデヒド溶液をそのまま次の工程に使用する。
（ｃ）上で得た中間体アルデヒド溶液、２００ｍｌの２−ピコリン、１２０ｇのマロン酸及び２０ｍｌのピペリジンを７０℃±２℃で１６時間加熱する（塩化メチレンを常圧で除去しながら）。
反応媒体を２０〜２２℃に冷却し、この温度を保持しながら、２００ｍｌの濃塩酸と４００ｍｌの脱塩水との溶液を１５分間で添加する。得られた混合物を２０〜２２℃で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、生じた結晶を分離し、脱塩水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して１７１．７ｇの所期の３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸を得た。
【００６３】
例３：９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
（ａ）９，１０−ジヒドロキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
例１又は２に従って得た３０ｇの２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン、３００ｍｌのテトラヒドロフラン、６０ｍｌのトリエチルアミン及び１２．９ｍｌの硼酸トリメチルを２０℃±２℃で１時間３０分撹拌する。３０ｇの塩化トシルを添加し、２０℃±２℃で１６時間撹拌し続け、次いで反応媒体を９００ｍｌの脱塩水と１５０ｍｌの濃塩酸との撹拌した混合物中に２０℃±２℃で注ぎ入れ、次いで９０ｍｌのテトラヒドロフランと６０ｍｌの塩化メチレンを添加する。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの塩化メチレンを添加し、１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、７５ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。一緒にした有機相を１５０ｍｌの脱塩水で４回洗浄し、７５ｍｌの塩化メチレンで再抽出する。蒸留がもはや５０℃で起こらなくなるまで２０ｍｂａｒの減圧下に濃縮した後、４７．６ｇの所期化合物を得た。
【００６４】
（ｂ）９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
上記の（ａ）で得た４７．６ｇの化合物、３００ｍｌの塩化メチレン、３００ｍｌの苛性ソーダ（２Ｎ）、０．６ｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び３０ｍｌの硫酸ジメチルの混合物を２０℃で１６時間撹拌する。次いで３０ｍｌのトリエチルアミンを添加して過剰の硫酸ジメチルを分解し、反応媒体を２０℃±２℃でさらに１時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの脱塩水を添加し、１５分間撹拌し続け、次いでデカンテーションする。水性相を７５ｍｌの塩化メチレンで２回再抽出し、一緒にした有機相を１２０ｍｌの脱塩水で３回、次いで１２０ｍｌの１Ｎ塩酸で、１２０ｍｌの脱塩水で３回洗浄し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで１２０ｇのシリカゲル（６０メッシュ）を撹拌しながら２０℃±２℃で１時間で添加し、２０℃で１時間撹拌し、次いでろ過し、塩化メチレンで洗浄し、５０℃で減圧下で濃縮乾固して４７．４ｇの所期化合物を得た。粗生成物を３９０ｍｌのエタノールに溶解し、９０ｍｌのエタノールを蒸留し、０℃±２℃で３時間撹拌した後、再結晶し、分離した後、０℃の３０ｍｌのメタノールで洗浄し、次いで４０℃で減圧乾燥して精製し、４１．１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２９℃。
【００６５】
例４〜７：「チオサブスタンスＣ」の不斉合成
例４：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００６６】
工程Ａ：Ｓ（Ｒ* ，Ｒ* ）９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールの４−メチルベンゼンスルホネート  エタンジオエート
６．８ｍｌのＳ（−）−α−メチルベンジルアミンを４５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１Ｍ塩化チタンの１，２−ジクロルエタン溶液２６．２５ｍｌを５〜９℃で３０分間にわたり添加し、全体を５分間撹拌し、次いで９ｇの例３の化合物を４５ｍｌの１，２−ジクロルエタンと１４．７ｍｌのトリエチルアミンに溶解してなる溶液を１時間で導入し、約１０℃で３０分間、次いで温度を上昇させながら３０分間撹拌する。反応媒体を１０℃に冷却し、９ｍｌのメタノールを３分間で添加し、次いで２．５２ｇの水素化硼素ナトリウムを４０分間で添加し、１０℃で１時間、次いで周囲温度で１６時間撹拌する。８４０ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加し、反応媒体をさらに４５分間撹拌し、３℃に冷却し、８４ｍｌの苛性ソーダ液を添加して加水分解し、１０℃で１０分後に、ろ過し、次いで９０ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、デカンテーションし、４００ｍｌの水で洗浄し、４０ｍｌの塩化メチレンで再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１８．３ｇの粗生成物を得た。
第一の精製
粗生成物を３３ｍｌのメタノールと１１０ｍｌのジイソプロピルエーテル、次いで２２５ｍｌの１Ｎ燐酸に溶解し、５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、８４ｍｌの１Ｎ燐酸と１６ｍｌのメタノールとの混合物、次いで３０ｍｌの水により再抽出し、９０ｍｌのジイソプロピルエーテルにより洗浄する。酸性水性相を一緒にし、１００ｍｌの存在下に２２．５ｇの重炭酸ナトリウムを使用してアルカリ性にし、次いで水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して９．２４ｇの樹脂状生成物を得た。
［α］D ＝−１２４°（メタノール中０．６３％）。
４位のＳ：Ｒのジアステレオマー比（Ｓが所期の異性体である）は、ＮＭＲスペクトルの６．６３及び６．７２ｐｐｍでのピーク（Ｈ4 プロトンに相当する）の面積の比のに従って８５／１５と概算された。
第二の精製
上で得た７．１５ｇの生成物を１．６９ｇの蓚酸（２Ｈ2 Ｏ）と６．７５ｍｌのメタノールとの溶液に撹拌しながら２０分間で添加する。３０分間撹拌し続け、次いで分離し、５％のメタノールを含むエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥いて６．１２ｇの所期化合物の蓚酸塩を得た。
Ｍｐ＝１７２℃。
［α］D ＝−１７０°（メタノール中０．４４％）。
【００６７】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａで得た８００ｍｇの化合物、３２ｍｌのメタノール−酢酸混合物（２−１）及び２４０ｍｇの２０％水酸化パラジウム担持湿潤活性炭（５０％の水）を水素雰囲気（４００ｍｂａｒ）下で周囲温度で５時間撹拌する。反応媒体をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで４０℃で減圧下に濃縮乾固させる。得られた油状物を１５ｍｌの酢酸エチル及び１５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶解し、デカンテーションし、洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて５９０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１０％のメタノールを含むＣＨ2 Ｃｌ2 により溶離する。３３０ｍｇの所期化合物を集めた。
［α］D ＝−１３３°（メタノール中０．４５％）。
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ    ２２３ｎｍ  ε＝３０５００
ｍａｘ    ２６３ｎｍ  ε＝１２４００
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．４５（ｓ）：ＣＨ3 Ｐｈ
〜３．４８（ｍ）：Ｈ7
３．６９（ｓ）；３．７０（ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ−Ｃ＝
１．６１〜２．０５（ｍ）（６Ｈ）；２．３０〜２．７５（ｍ）（６Ｈ）；３．０５（ｍ）（１Ｈ）：ＣＨ2 及びＣＨ
６．７５（ｓ）：Ｈ4
７．３２及び７．８１（ＡＡ' ＢＢ' ）芳香族
【００６８】
工程Ｃ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ｂで得た４．３ｇの生成物を４３ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に２．６３ｇの無水フタル酸及び１．４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで混合物を８時間加熱還流すると共に生成水を除去する。これを１０℃に冷却し、２５ｍｌの水及び７ｍｌの塩酸（２Ｎ）を添加し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルにより一度再抽出し、１０ｍｌの苛性ソーダ液（１Ｎ）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて６．４ｇの粗生成物を得た。これを６．５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、次いで６．４ｇの酸化アルミニウムを１５分間で導入し、５分間撹拌した後、ろ過を行い、次いで塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固し、メタノールで連行し、蒸発乾固させる。残留物を２５ｍｌのメタノールから再結晶し、結晶を分離し、４ｍｌのメタノールで２回洗洗浄し、４０℃で減圧乾燥して４．４２ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝〜１３９℃。
［α］D ＝−６６°（ＣＨＣｌ3 中でｃ＝０６％）。収率＝７９％。
【００６９】
例５：（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｎｏｒｍａｌ" 形）と
（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
【００７０】
工程Ａ：（４Ｓ）２−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：異性体（１Ｒ）及び（１Ｓ）
例４で得た７．７ｇの化合物を７７ｍｌの塩化メチレン及び７７ｍｌのメタノールに溶解して５℃に冷却した溶液に４．４５ｍｌのピリジンを添加し、次いで５．２８ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添加し、反応媒体を５℃で３時間撹拌する。これを氷冷水中に注ぎ入れ、５５ｍｌの１Ｎ塩酸を使用して酸性化し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウム（過剰の酸化剤を除去するため）を含有する水で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して８．６ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離し、このようにして、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、４．３８ｇのジアステレオマーＡ（［α］D ＝−７６°（ＣＨＣｌ3 中０．５％））及び６６６ｍｇのジアステレオマーＡ（Ｍｐ＝１６８℃、［α］D ＝−３７°（ＣＨＣｌ3 中０．７％））を集めた。
【００７１】
ジアステレオマーＡ（主要生成物）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．９３（ｍ）；２．１６（ｍ）；〜２．２０（ｍ）：９位のＣＨ2
２．２１（ｍ）：６位の１Ｈ
２．５０（ｍ）：５位の１Ｈ
２．８１（ｍ）（１Ｈ）；２．９３（ｍ）（１Ｈ）；３．１８（ｍ）（１Ｈ９：８位のＣＨ2 並びに５及び６位のその他のＨ
２．４５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ
３．２０（ｓ）：１０位のＯＣＨ3
３．７３（ｓ）：１位のＯＣＨ3
３．７５（ｓ）：２位のＯＣＨ3
４．８４（ｍ）：Ｈ7
５．１０（ｍ）：Ｈ10
６．８４（ｓ）：Ｈ4
７．３３及び７．８１（ＡＡ' ＢＢ' ）：−ｐＰｈ−ＳＯ2
７．７２及び７．８３（ｍ）：４Ｈフタルイミド
【００７２】
ジアステレオマーＢ（副生成物）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．８１（ｍ）；２．２２（ｍ）：９位のＣＨ2
２．１２（ｍ）；２．１９（ｍ）：６位のＣＨ2
２．２４（ｍ）；２．４５（ｍ）：８位のＣＨ2
２．４４（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ
２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７及び１４）：５位のＣＨ2
２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１４）
３．１６（ｓ）：１０位のＯＣＨ3
３．７４（ｓ）：２位のＯＣＨ3
３．７７（ｓ）：１位のＯＣＨ3
５．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５）：Ｈ7
５．２４（ｍ）：Ｈ10
６．７２（ｍ）：Ｈ4
７．３０及び７．７９（ＡＡ' ＢＢ' ）：−ｐＰｈ−ＳＯ2
７．６９及び７．７８（ｍ）：４Ｈフタルイミド
【００７３】
工程Ｂ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
上記の工程Ａで得た４．１ｇの生成物（ジアステレオマーＡ）、８２ｍｌの塩化メチレン及び２０５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を周囲温度で３時間撹拌する。混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して４ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２−１）。３．３４ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１７７５ｃｍ-1；１７１３ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ芳香族：１６１２ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1；１５７３ｃｍ-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ    ２２１ｎｍ  ε＝７１０００
ｍａｘ    ２８８ｎｍ  ε＝９９００
ｉｎｆｌ  ２３３；２４０；２７０；２７７ｎｍ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．３１（ｍ）（１Ｈ）；〜２．６７（ｍ）（２Ｈ）；２．７１〜３．３５（＜１／２Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ2
２．４６（ｓ）（３Ｈ）：調整ベースＭｅ−Ｐｈ
３．６５（ｓ）；３．６８（ｓ）；３．６９（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ
３．７４（ｓ）；３．７６（ｓ）（全部６Ｈ）
５．０８（ｔ９（〜１／５Ｈ）；〜５．３０（ｄｔ）（〜１／２Ｈ）：Ｈ7
６．３３（ｄｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 、その他の＝ＣＨ又は
６．４６（ｄ）（１／５Ｈ）；６．６０（ｓ）：Ｐｈ−ＣＨ−Ｃ＝
６．７９（ｓ）（全て１Ｈ）；６．８２：Ｈ4
７．３５（ｄ）（２Ｈ）；〜７．８３：ｐ−フェニル
〜７．７３（ｍ）（２Ｈ）及び７．８４（２Ｈ）：フタリル
【００７４】
工程Ｃ：（７Ｓ）２−［１０，１０−ジクロル−１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−９−オキソベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとそのジアステレオマー（シクロブタ［ａ］アズレン縮合のレベルでの）との混合物（ジアステレオマーＡ及びＢ）
上記の工程Ｂで得た２．２７ｇの化合物を３６ｍｌの塩化メチレンと１８ｍｌのｎ−ヘプタンとの混合物に溶解してなる溶液に２．３２ｍｌの塩化ジクロルアセチルを５℃で迅速に添加し、次いで３．４ｍｌのトリエチルアミンを５分間で添加する。反応媒体を２３０℃で３時間撹拌し、次いでこれを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて４．７ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル（２−１）で溶離する。このようにして、２．３ｇの２個のジアステレオマー混合物を集めた。これを再度シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル（７５−２５）で溶離する。このようにして、５００ｍｇの異性体Ａ、９４２ｍｇの異性体Ｂ及び４１６ｍｇの２種の異性体の混合物を得た。
ジアステレオマーＡ
［α］D ＝−７５°（ＣＨＣｌ3 中０．５％）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１８０８ｃｍ-1；１７７５ｃｍ-1；１７１４ｃｍ-1（Ｆ）
芳香族＋共役系：１６１４ｃｍ-1；１６００ｃｍ-1；１５７０ｃｍ-1
ジアステレオマーＢ
［α］D ＝−８６°（ＣＨＣｌ3 中０．５％）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１８０８ｃｍ-1；１７７４ｃｍ-1；１７１４ｃｍ-1（Ｆ）
芳香族＋共役系：１６１４ｃｍ-1；１６００ｃｍ-1；１５７５ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．０５〜２．２６（２Ｈ）；２．６０〜２．５０（４Ｈ）：ＣＨ2
２．４３（ｓ）：Ｐｈ−Ｍｅ
３．７２（ｓ）；３．８３（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ
４．１５（ｍ）：ＣＯ−ＣＨ（−）−ＣＨ2
５．１１（ｄｄ）：Ｈ7
５．２１（ｄ）
６．８４（ｓ）：Ｈ4
７．７０〜７．８３（６Ｈ）；７．２９（ｄ）（２Ｈ）：Ｐｈ−ＳＯ2
【００７５】
工程Ｄ：（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｎ" 形）と
（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
上記の工程Ｃで得た２６０ｍｇのジアステレオマーＡ、２０％の水を含む１３ｍｌのアセトン、０．７５ｍｌの氷酢酸及び１．８ｍｌのトリエチルアミンを周囲温度で７２時間撹拌する。反応混合物を水と氷との混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて２４４ｍｇの所期化合物を得た。
【００７６】
例６：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，１０−ビス［［（４−メチルシフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）及び
（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，９−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）
【００７７】
工程Ａ：（Ｓ）７−アミノ−１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−ヒドロキシ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−９−オン（ "ｎ" 形）＋ "ｉｓｏ" 互変異性体
例５の工程Ｄで得た６１４ｍｇの化合物を１０ｍｌのクロロホルム、１０ｍｌのメタノール及び５５μｌのヒドラジン水和物の混合物に溶解してなる溶液を５時間還流撹拌する。反応媒体をほぼ蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。６００ｍｇの所期化合物を得た。
【００７８】
工程Ｂ：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）＋ "ｉｓｏ" 互変異性体
上記の工程Ａで得た６００ｍｇの化合物を２．４ｍｌの無水酢酸と３．４ｍｌのピリジンとの混合物に溶解し、次いで反応媒体を２０℃で１６時間撹拌する。水を添加し、１５分間撹拌し続け、次いで反応媒体を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して６００ｍｇの所期化合物を得た。
【００７９】
工程Ｃ：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，１０−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）及び
（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，９−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）
上記の工程Ｂで得た１．５ｇの化合物、５７０ｍｇの塩化トシル、４５５ｍｇの重炭酸ナトリウム、１５ｍｌの塩化メチレン、１５ｍｌの水及び７５ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの混合物を２時間３０分撹拌する。混合物をデカンテーションし、水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて２．０１ｇのトシル化生成物を得た。この互変異性体形（ "ｎ" 形及び "ｉｓｏ" 形）はこのアシル化により固定される。この生成物は２種のトシル化異性体の混合物からなっていて、これを６ｍｌの酢酸エチルに溶解し、６ｍｌのジイソプロピルエーテルの添加により結晶化し、次いで分離し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物（１／１）で洗浄し、次いで周囲温度で減圧乾燥して精製し、１．７６ｇの所期化合物を得た（異性体混合物、 "ｎ" 形／ "ｉｓｏ" 形の比：６８／３２）。
【００８０】
クロマトグラフィーによる異性体の分離
上記の工程で得た１．７５ｇの２種の異性体混合物をシリカでクロマトグラフィーし、１５％のアセトンを含む塩化メチレンで溶離する。 "ｉｓｏ" 異性体を含有する画分を濃縮乾固して５１５ｍｇの生成物を得た。これを６ｍｌのジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物（２：１）に懸濁させ、分離を行い、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して４９９ｍｇの "ｉｓｏ" 生成物を無色結晶として得た。
Ｍｐ＝〜２０５（分解）。
［α］D ＝−１７１°（ＣＨＣｌ3 中０．２８％）。
"ｎ" 形異性体を含有する画分を濃縮乾固させて１．１１ｇの生成物を得た。これを１２ｍｌのジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物（２：１）から結晶化し、分離し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して１．０７ｇの "ｎ" 形化合物を得た。
Ｍｐ＝１９７℃（分解）。
［α］D ＝−１４７°（ＣＨＣｌ3 中０．３９％）
【００８１】
アルカリ処理による "ｎ" 形異性体の単離
所期の "ｎ" 形異性体は、２種の "ｎ" 形／ "ｉｓｏ" 形トシル化互変異性体の混合物をアルカリ処理によって得ることができる。このアルカリ処理は、所望しない "ｉｓｏ" 形生成物の特異的な分解をもたらす。
上記の工程Ｃで得た３ｇの２種のトシル化異性体混合物を１５ｍｌのメタノールと４．４ｍｌの２Ｎ水酸化リチウムに懸濁させて１時間３０分撹拌する。分離を行い、７．５ｍｌの水で２回、次いで５ｍｌの水で１回洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して１．９４ｇの "ｎ" 形異性体を得た。
［α］D ＝−１４５°（ＣＨＣｌ3 中０．４６％）
クロマトグラフィー分離によって得た "ｎ" 形異性体の検査
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
〜３４４０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ
１６８４ｃｍ-1：カルボニル
１６２６ｃｍ-1：その他のカルボニル
１５９９ｃｍ-1：芳香族Ｃ＝Ｃ
１５８５ｃｍ-1；１５１４ｃｍ-1；１４９６ｃｍ-1：アミドII
【００８２】
例７：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−ヒドロキシ−１０−メチルチオ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（チオサブスタンスＣ）
ナトリウムメルカプチドの製造
８ｇのナトリウム、３６０ｍｌのテトラヒドロフラン及び１９．５ｍｌ（２１６ミリモル）のジメチルジスルフィドを３５〜４０℃で４７時間撹拌する。次いでこの懸濁液を穏やかに撹拌しながらサイホン処理して過剰のナトリウムを除去し、溶媒を４０℃で減圧下に蒸発させ、２７．２ｇの生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化し、減圧乾燥した後、２０．３６ｇのナトリウムメルカプチドを得た。５２０ｍｇのナトリウムメルカプチドと５ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物に例６の工程で得た１ｇの化合物（ "ｎ" 形異性体）を２０℃で３分間で添加し、全体を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、６ｍｌの水、４ｍｌの０℃の２Ｎ塩酸の混合物、次いで１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いでデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥する。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（２：１）から結晶化した後、４００ｍｇの所期化合物を集めた。
［α］D ＝−３３４°（ＥｔＯｈ中０．２６％）。
吸熱法融点＝３０９℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
３５２５ｃｍ-1：−ＯＨ
３４４０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ
１６７４ｃｍ-1：カルボニル
１６１４ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1；１５５０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ＋芳香族Ｃ＝Ｃ
１５２１ｃｍ-1；１４９８ｃｍ-1：アミドII
ＮＭＲスペクトル
２．００（ｓ）：ＮＡｃ
２．４４（ｓ）：ＳＭｅ
１．８３（ｍ）（１Ｈ）；２．１５〜２．５５（３Ｈ）：５及び６位のＣＨ2
３．６５（ｓ）；４．０１（ｓ）：ＯＭｅ
４．６５（ｍ）：Ｈ7
５．９４（ｗｓ）：ＯＨ
６．５９（ｓ）：Ｈ4
６．９３（ｄ）：ＮＨ−Ｃ＝Ｏ
７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５）；７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５）：Ｈ11及びＨ12
７．３２（ｓ）：Ｈ8
【００８３】
例８〜１２：ラセミ合成
例８：９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム
例３の工程Ｂで得た３．５ｇの化合物を１７．５ｍｌの塩化メチレン及び３５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に１．０５ｇの９８％メトキシアミン塩酸塩及び１．３ｇのピリジンを２０℃で添加し、反応媒体を２０℃で１６時間撹拌する。これを水、氷及び過剰の０．１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて５ｇの所期化合物（オキシムのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物）を得た。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離する。精製された生成物を濃縮乾固し、ジイソプロピルエーテル−塩化メチレン混合物中で濃縮して結晶化させて、１．４ｇの純粋な主要異性体（Ｍｐ＝１１０℃）及びＯ−メチルオキシム基のレベルでのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物１．２ｇを得た。
主要異性体のＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニルの不存在
１５９９ｃｍ-1；１５７４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃ
１４９４-1；１４８１ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ＋芳香族
１３７５ｃｍ-1；１１７８：−ＯＳＯ2
主要異性体のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．９０（ｍ）：中央のＣＨ2
２．４５（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ
２．６０〜３．０５：その他のＣＨ2
３．６６及び３．６９：１及び２の−ＯＣＨ3
３．８８（ｓ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
６．７４（ｓ）：Ｈ4
〜７．３２；〜７．８０：−ｐＰＨ−ＳＯ2
【００８４】
例９：１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｎ" 形）と
１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，１０−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
【００８５】
工程Ａ：８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム（１位でラセミ化）
例８で得た１．１４ｇの主要異性体を１２．５ｍｌの塩化メチレン及び１２．５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に０．８ｍｌのピリジン及び１ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を周囲温度で添加する。２０℃で２４時間撹拌した後、反応媒体を水、氷及び過剰の１Ｎ塩酸の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する水で洗浄し、次いで純水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて１．２ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンにより溶離し、所期化合物の２種の異性体（１位での）の混合物のみを含有する画分を蒸発乾固させる。得られた生成物をジイソプロピルエーテル／ｎ−ペンタン混合物から結晶化して３７７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１７℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
１５９９ｃｍ-1；１５７５ｃｍ-1：共役系及び芳香族
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．７９（ｍ）；２．３８（ｍ）：中央のＣＨ2
２．４５：−ｐＰｈ−Ｍｅ
３．２２（ｓ）：−Ｃ−ＯＭｅ
３．７１（ｓ）（６Ｈ）：＝Ｃ−Ｍｅ
３．８９（ｓ）（３Ｈ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
〜２．５０〜３．１５：＝Ｃ−ＣＨ2
５．２２（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ2 ）−ＯＲ
６．７２（ｓ）：Ｈ4
７．３１（ｄ）；７．７８（ｄ）：−ｐＰｈ−
【００８６】
工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム
上記の工程Ｂで得た２３０ｍｇの化合物、６．２５ｍｌの塩化メチレン、２３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を周囲温度で２時間撹拌する。反応媒体を水、氷及び２ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、次いで得られた生成物はそのまま次の工程に使用する。
【００８７】
工程Ｃ：１０，１０−ジクロル−１，２−ジメトキシ−５，６，８，８ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシムとそのジアステレオマー（シクロブタ［ａ］アズレン縮合のレベルでの）とのラセミ混合物
工程Ｂで得た化合物を４ｍｌの塩化メチレンと１ｍｌのｎ−ペンタンに溶解し、次いで０．４ｍｌの塩化ジクロルアセチル、０．６ｍｌのトリエチルアミン及び４ｍｌのｎ−ペンタンの溶液を５分間で添加する。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌し、水と氷の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発乾固させて７００ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離する。シクロ付加物の混合物のみを含有する画分を濃縮乾固させ、得られた生成物を少量のジイソプロピルエーテルを含有するメタノールから結晶化する。このようにして得られた結晶を分離し、最低量のメタノールで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して８９ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１７０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
１８０７ｃｍ-1：カルボニル
１５９９ｃｍ-1；１５７５ｃｍ-1：芳香族＋Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．４４（ｓ）：−ｐＰｈ−Ｍｅ
２．３６（ｍ）（１Ｈ）；２．５３〜２．７１（２Ｈ）；３．０４〜３．２８（３Ｈ）：ＣＨ2 −Ｃ＝
４．２９（ｍ）（１Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ（−Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−Ｃ＝
５．１６（１Ｈ）
６．８２（ｓ）：Ｈ4
７．３０（ｄ）；７．７４（ｄ）：−ｐＰｈ−
３．７１（ｓ）：＝Ｃ−ＯＭｅ
３．７８（ｓ）；３．８８（ｓ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
【００８８】
工程Ｄ：１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｎ" 形）と
１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，１０−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
工程Ｃで得た１６６ｍｇの化合物を２０％の水を含む８ｍｌのアセトンに溶解してなる溶液に０．４６ｍｌの酢酸及び１．１２ｍｌのトリエチルアミンを２０℃で添加する。反応媒体を周囲温度で５日間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて１７０ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ
２．４６（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ
２．５０〜３．１５及び３．３２（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ2 −ＣＨ−Ｃ＝
３．４３〜３．４８：２位のＣＯＭｅ
３．６６〜３．８８：３位のＣＯＭｅ及びＮ−ＯＭｅ
６．８２（ｓ）及び６．９０：Ｈ4
７．１２（ｓ）−７．１８−７．３０〜７．５５−７．８２：Ｈ8 、Ｈ11、Ｈ12及びトシルの芳香族Ｈ
【００８９】
例１０：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１０−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）と
Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−９−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）との互変異性混合物
【００９０】
工程Ａ：（Ｔ−４）−［７−メトキシイミノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素と
（Ｔ−４）−［７−メトキシイミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素との互変異性混合物
例９で得た１．０２３ｇの化合物を２ｍｌの塩化メチレン及び１０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に０．５ｍｌの三弗化硼素ジエチルエーテラートを２０℃で添加し、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム不和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、３０℃以下で減圧下に蒸発乾固させて１．４ｇの所期の粗生成物を得た。この生成物をシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテル及び０．１％のトリエチルアミンを含有する塩化メチレンにより溶離する。９１７ｍｇの所期化合物を集めた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
１６０８ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ
１５８３ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ
１５７０ｃｍ-1（ｓｈ）；１５４５ｃｍ-1（ｓｈ）；１４９５ｃｍ-1；１４８４ｃｍ-1：芳香族
１１５２ｃｍ-1；１１７９ｃｍ-1：ＳＯ2
ＵＶスペクトル
１．ＥｔＯＨ中、Ｍ＝５５９．３５について
ｍａｘ    ２２７ｎｍ  ε＝３８０００
ｍａｘ    ３３９ｎｍ  ε＝１４５００
ｉｎｆｌ  ２５０；３８０ｎｍ
２．ＥｔＯＨ−０．１Ｎ塩酸中
ｍａｘ    ２２８ｎｍ  ε＝４０７００
ｍａｘ    ３３９ｎｍ  ε＝１６９００
ｍａｘ    ４５６ｎｍ  ε＝９００
ｉｎｆｌ  ２５０；３８０ｎｍ
３．ＥｔＯＨ−０．１Ｎ  ＮａＯＨ中
ｍａｘ    ２５８ｎｍ  ε＝２５１００
ｍａｘ    ３５６ｎｍ  ε＝２３１００
ｍａｘ    ４１０ｎｍ  ε＝１０６００
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．４８（ｓ）：Ｍｅ−Ｐｈ
３．４３；３．７９；３．９３：−ＯＭｅ
３．３９；３．６７；３．８１（及び３．４６；３．７８）
６．８７：６．８８（及び６．９５）：Ｈ4
７．３７；７．８４：−Ｐｈ−ＳＯ2
７．６５（及び７．６７）
７．９２（ｓ）：Ｈ8
〜７．８０
８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５）；８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５）（及び８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５）：Ｈ11及びＨ12
【００９１】
工程Ｂ：（Ｔ−４）−［７−アミノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｎ" 形）（７位でラセミ形）と
（Ｔ−４）−［７−アミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｉｓｏ" 形）（７位でラセミ形）との互変異性混合物
上記の工程Ａで得た２．８３ｇの化合物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に９２０ｍｇの電解法亜鉛（ビエイユ・モンターニュ社製）及び３．４ｍｌのメタンスルホン酸を添加し、周囲温度で７２時間撹拌する。反応混合物を水、氷、重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ入れ、次いでデカンテーションし、塩化メチレンでさらに２回再抽出を行い、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して２．８ｇの所期の粗生成物を得た。この生成物をシリカでクロマトグラフィーし、１％のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶離する。このようにして、１．６７ｇの所期化合物を集めた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
１．７７（ｍ）；２．１４（ｍ）；２．３８（ｍ）；２．４９（ｍ）：ＣＨ2
２．４９（ｓ）：Ｍｅ−Ｐｈ
３．５８及び３．８０：ＯＭｅ
３．９４（ｄｄ）：Ｈ7
６．８６（ｓ）：Ｈ4
〜７．３３；〜７．８７：−ｐＰｈ−ＳＯ2
７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５）；８．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５：Ｈ11及びＨ12
８．８２（ｓ）：Ｈ8
【００９２】
工程Ｃ：（Ｔ−４）−［７−アセチルアミノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｎ" 形）（７位でラセミ形）と
（Ｔ−４）−［７−アセチルアミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｉｓｏ" 形）（７位でラセミ形）との互変異性混合物
上記の工程Ｂで得た４７５ｍｇの化合物、３ｍｌのピリジン及び２ｍｌの無水酢酸を周囲温度で４８時間撹拌する。反応媒体を塩化メチレンの存在下に２０ｍｌの弱酸性の水に注ぎ入れ、全体を２０分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで２回再抽出し、抽出物を塩酸（２Ｎ）で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して５４０ｍｇの乾燥抽出物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルにより溶離して２２６ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
２．００〜２．６５：５及び６位のＣＨ2
２．０６（ｗｓ）：Ｎ−Ａｃ
２．４８（ｓ）：ＣＨ3 −Ｐｈ
３．５２及び３．８１：＝Ｃ−ＯＭｅ
４．６６（ｍ）：Ｈ7
６．７７（ｄ）：ＮＨＣ＝Ｏ
６．９４（ｓ）：Ｈ4
〜７．３８；〜７．８６：−ｐＰｈ−ＳＯ2
７．７９（ｄ，Ｊ＝１１）；８．１８（ｄ，Ｊ＝１１）：Ｈ11及びＨ12
【００９３】
工程Ｄ：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）と
Ｎ−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）との互変異性混合物
工程Ｃで得た２００ｍｇの化合物を４ｍｌのメタノール及び０．７ｍｌの２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液中で周囲温度で１６時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、沈殿を分離し、水洗し、２０℃で減圧乾燥して１４６ｍｇの所期化合物を得た。
【００９４】
工程Ｅ：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１０−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）と
Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−９−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）との互変異性混合物
工程Ｄで得た７９ｍｇの化合物を１．５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に１．５ｍｌの水、２５ｍｇの重炭酸ナトリウム、９４ｍｇの塩化［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル及び８ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、２０℃で１６時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して１６４ｍｇの所期化合物（ "ｎ" 形）とそのレジオ異性体（ "ｉｓｏ" 形）との混合物を得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１））した後、３８ｍｇの "ｉｓｏ" 形異性体及び６７ｍｇの "ｎ" 形異性体の所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
〜３４４０ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ
１６７５ｃｍ-1：カルボニル
１６２５ｃｍ-1；１５９９ｃｍ-1；１５８６ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃ＋芳香族
１５３７ｃｍ-1；１５１４ｃｍ-1；１４９６ｃｍ-1：アミドII
【００９５】
例１１：２−［１０−ヒドロキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）と
２−［９−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）との互変異性混合物
【００９６】
工程Ａ：１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−オール（４位のレベルでのラセミ混合物）
例１の工程Ｅで得た５．７６６ｇの化合物を７５ｍｌのメタノール及び５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に７５７ｍｇの水素化硼素ナトリウムを一度に添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。これを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。得られた生成物を塩化メチレンとジイソプロピルエーテルで溶解し、小容積に濃縮し、次いで分離し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄して５．５５ｇの所期化合物を得た。
【００９７】
工程Ｂ：２−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセミ混合物）
上記の工程Ａで得た５．５５ｇの化合物と３．３２７ｇのアゾジカルボン酸ジエチル及び１３．５ｍｌのテトラヒドロフランを、５ｇのトリフェニルホスフィン、２．８１１ｇのフタルイミド及び８０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物に撹拌しながら添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。その後、同量のトリフェニルホスフィン、フタルイミド及びアゾジカルボン酸ジエチルを再度添加し、１６時間撹拌し続け、次いで反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を２回水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、３０ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶離し、このようにして６．１６ｇ緒所期化合物を集めた。
【００９８】
工程Ｃ：２−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，８，９，１０−テトラメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセミ混合物）（ベンゾ［ｅ］アズレン核の１位の立体化学は立証されなかった）
工程Ｂで得た６．１６ｇの化合物、６２ｍｌのメタノール及び４．７５ｍｌのピリジンの懸濁液を０℃に冷却し、次いで５．６４ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添加し、温度を上昇させ、周囲温度で２時間撹拌し、次いで２５ｍｌのメタノールを添加し、１時間撹拌し、さらに０．９４ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を添加し、１０時間撹拌する。次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入れて所期化合物を沈殿させ、塩化メチレン及び２９．４ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して７．２ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離して２．９ｇの所期化合物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加した後、溶液を小容積に濃縮し、氷冷し、分離して２．５４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２００℃。
【００９９】
工程Ｄ：２−［１０，１０−ジクロル−５，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−９−オキソ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン核の７位でのラセミ形）＋そのスクロブタ［ａ］アズレン縮合のジアステレオマー（ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン核の７位でのラセミ形）並びに２−［３，４，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセミ混合物）（これは単離せず＝ジエン中間体）
ａ）工程Ｃで得た１ｇの化合物を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を５℃で添加し、周囲温度で３０分間撹拌する。
ｂ）反応媒体を５℃に冷却し、１０ｍｌの水及び１．６２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで１．１２ｍｌの塩化ジクロルアセチルを添加し、周囲温度で１時間撹拌する。０．５４ｍｌのトリエチルアミン及び０．３７ｍｌの塩化ジクロルアセチルを添加し、３０分間撹拌し続け、反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して２．５８ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、所期化合物の２種の異性体の両者を含有する画分を濃縮乾固して６４０ｍｇの所期化合物を得た。この生成物を再度シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶離し、このようにして５９ｍｇの異性体として純粋な副異性体、１２４ｍｇの異性体として純粋な主要異性体及び４１９ｍｇの２種の異性体の混合物を得た。
【０１００】
工程Ｅ：２−［１０−ヒドロキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）と
２−［９−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）との互変異性混合物
工程Ｄで得た４１９ｍｇの２種の異性体の混合物を、２０％の水を含む８．５ｍｌのアセトン、０．５５３ｍｌの酢酸及び１．３ｍｌのトリエチルアミンと共に周囲温度で３時間撹拌し、次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を氷冷１Ｎ塩酸により洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して３６５ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ
２．１０〜２．６４：Ｐｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ
３．５〜４．０：Ｐｈ−ＯＭｅ
５．０：ＣＯ−ＣＨ−Ｃ（−）＝
６．５０〜６．５９及び７．２８〜７．８９：Ｈ4 、Ｈ8 、Ｈ11、Ｈ12及び報告族Ｈ
【０１０１】
例１２：２−［９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシ−１０−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）
例１１の工程Ｅで得た３６５ｍｇの化合物を７ｍｌの塩化メチレン、７ｍｌの水、１２９ｍｇの重炭酸ナトリウム、３６．５ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び塩化［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニルと共に周囲温度で４８時間撹拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して９６５ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、１５１ｍｇの所期生成物を得た。これを２度クロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、７５ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）３００ＭＨｚ
２．１０（ｍ）−２．５７（ｍ）−２．７１（ｍ）−３．５０（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ
２．９１（ｍ）−４．１４（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ＝
３．７３（ｓ）−３．９１（ｓ）−３．９５（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ
５．００（ｄｄ）：Ｈ7
７．１９（ｓ）：Ｈ8
６．５８（ｓ）：Ｈ4
７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５）及び７．２９（ｄＪ＝１０．５）：Ｈ4 及びＨ12
７．７４〜７．８０：芳香族Ｈ
【０１０２】
例１３：（Ｓ）４−アミノ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａ：（Ｒ）８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−β−オール
２００ｍｇの８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例２の工程Ｅで得た）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、０．０４６ミリモルのオキサアザボロリジン錯体（その調製は以下に示す）を１００μｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、次いで０．５６ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．８８Ｍ）を１５分間で添加すると共に温度を約３５℃に上昇させる。反応媒体を０℃に冷却し、１０℃を越えないようにして５ｍｌの氷冷水を添加し、全体を３０分間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２２４ｍｇの生成物を集めた。これをシリカでクロマトグラフィーし、３％のアセトンを含むクロロホルムで溶離する。このようにして、１９７ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル  ３３０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ）
１．６〜２．８：ＣＨ2
２．４５：ＣＨ3 −φ
３．６４〜３．８９：Ｏ−ＣＨ3
４．２７（ｗ）：ＣＨ2 −ＣＨ−ＯＨ
６．７１：ＯＳＯ2 −φのα位のＨ4
７．３１〜７．７９：芳香族
【０１０３】
工程Ａで使用したオキサアザボロリン錯体の調製
２５０ｍｇの（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジン−メタノールを２０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に９０μｌのトリメチルボロキシンを周囲温度で滴下し、１５分間撹拌する。トルエン及び過剰の反応剤を減圧蒸留により除去して結晶化生成物を得た。これはそのまま使用する。
【０１０４】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
上記の工程Ａで得た４０ｍｇの生成物を０．８ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を−５５℃に冷却し、４４μｌのトリエチルアミンを滴下し、−５５℃で１０分間撹拌し、次いで２０μｌの塩化メタンスルホニルを５０μｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくりと導入する。−５５℃で１０分間撹拌し続け、−５０℃を越えないようにして０．５ｍｌの液体アンモニアを添加する。−５０℃で２時間撹拌し、次いで温度を上昇させて過剰のアンモニアを除去する。反応媒体を０±５℃に冷却し、次いで２ｍｌの氷冷水を導入し、この温度で２０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて３８．３ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（８０−２０−１）により溶離する。このようにして、２４．２ｍｇの所期化合物を集めた。
ＮＭＲスペクトル  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ）
１．６〜２．８：ＣＨ2
２．４４：ＣＨ3 −φ
３．７０〜３．８６：Ｏ−ＣＨ3
３．７４：ＣＨ−ＮＨ2
６．７１：ＯＳＯ2 −φのα位のＨ4
７．３５〜７．８３：芳香族
【０１０５】
例１４：（Ｓ）４−アセチルオキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａ：（Ｒ，Ｓ）８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オール
８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例２の工程Ｅで得た）から出発して、例１１の工程Ａにおけるように操作を行い、所期化合物を得た。
【０１０６】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アセチルオキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａで得た１５０ｍｇの化合物と７．５ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物に０．８１ｍｌの酢酸ビニルと１５０ｍｇのリパーゼ（ＰＳアマノ）を添加する。懸濁液を周囲温度で２７時間撹拌する。膜によるろ過を行ってリパーゼを除去し、次いで減圧下に蒸発乾固して１３８ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のクロロホルムで溶離する。６５．２ｍｇの所期化合物と６６．４ｍｇの未転化の物質を集めた。
ＮＭＲスペクトル  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3 ）
１．６〜２．８：ＣＨ2
２．４５：ＣＨ3 −φ
３．６４〜３．８９：Ｏ−ＣＨ3
４．２７（ｗ）：ＣＨ2 −ＣＨ−ＯＨ
６．７１：ＯＳＯ2 −φのα位のＨ4
７．３０〜７．７９：芳香族
【０１０７】
例１５：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ａ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン
例４の工程Ａで得た１０ｇの化合物を５０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に４．５ｇの苛性カリを転化し、全体を１時間加熱還流する。溶液を２０℃に冷却し、２０ｍｌの酢酸、次いで１５０ｍｌの水を添加し、ジクロルメタンで抽出する。シリカでクロマトグラフィーした後、６．４ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ
６．８２：易動性２Ｈ
６．４７：Ｈ4
３．６４〜３．８４：２個のＣＨ3 Ｏ
３．３（ｔ）：Ｈ7
【０１０８】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−８−ヒドロキシ−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン
工程Ａで得た５ｇの化合物、５０ｍｌのメタノール、２５ｍｌの酢酸及び１５０ｍｌの水を２ｇの２０％水酸化パラジウム担持湿潤活性炭（５０％の水）の存在下に水素雰囲気（４００ｍｂａｒ）下に周囲温度で３０時間撹拌する。ろ過し、次いでメタノールで洗浄し、次いで４０℃で減圧下に濃縮乾固する。酢酸エチルから結晶化した後、３ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ
６．５９（ｓ）：Ｈ4
３．７９及び３．８９（２ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ
３．４９（ｍ）：Ｈ7
１．６（ｗｍ）：易動性Ｈ
【０１０９】
工程Ｃ：（Ｓ）２−（９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ｂにおけるようにして得た３ｇの化合物を３０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に０．８ｇの無水フタル酸と２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、全体を１６時間加熱還流する。反応媒体を２０℃に冷却し、２０ｍｌの１Ｎ塩酸により洗浄する。デカンテーションし、水洗し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。４．４２ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ
６．６０（ｓ）：Ｈ4
５．７０：ＯＨ
５．０１（ｍ）：Ｈ7
３．８２及び３．９５（２ｓ）：２個のＣＨ3 Ｏ
７．７及び７．８２（２ｍ）：芳香族
【０１１０】
工程Ｄ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ｃで得た化合物を４５ｍｌのジクロルエタンに導入し、４ｍｌのトリエチルアミン及び２．５ｇの塩化トシルを添加し、次いで全体を２０℃で１６時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ塩酸により洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、メタノールから結晶化する。５．５０ｇの所期化合物を得た。これは例４で得たものと同一である。
【０１１１】
例１６：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン
工程Ａ：９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
１０ｇの９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例３の工程（ｂ）で得た）と１００ｍｌのメタノールを含有する懸濁液に４．５ｇの苛性カリ、次いで１０ｍｌのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を１時間加熱還流し、２０ｍｌの酢酸を添加して酸性化し、次いで２０ｍｌの水を添加する。ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を水洗し、溶媒を４０℃で減圧下に蒸発させ、５．７ｇの所期化合物を集めた  これはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｂ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−（（１−フェニルエチル）イミノ）ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル
工程Ａで得た５ｇの化合物を５０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に５ｇのシリカ及び６ｍｌのＳ（−）−メチルベンジルアミンを添加する。１６時間加熱還流すると共に水を共沸により除去する。反応媒体をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、６．９ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｃ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン
工程Ｂで得た化合物を７００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｇのパラジウム担持活性炭を添加し、２０時間水素化（１．２ｂａｒ）を行う。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、６．９ｇの所期化合物を得た。これは例１５の工程Ａで得たものと同等であった。