(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
0003731827.tif 000012
〔式中、ＸはＣＨ2、Ｏ又はＳであり、そしてＹはＣＨ2である；
Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シルロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール-低級アルキル、アシル、低級-アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニル、Ｒ10ＺＣＯ-（式中Ｚ又はＳであり、Ｒ10はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ルアルキル、又はアリールである。）又はＲ11Ｒ12ＮＣＯ-（式中Ｒ11及びＲ12は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニル）ルアル（キ／ケニ／キニ）ル、又はアリールである。）より成る群から選ばれる；
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール-低級アルキルより成る群から選ばれる；
Ｒ3-Ｒ5は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はニトロより成る群から選ばれる；Ｒ6及びＲ7は夫々水素又は低級アルキルあるいはこれらが一緒になって連結し、３〜７員成炭素環状環を形成する；
Ｒ8及びＲ9は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-アル（キ／ケニ／キニ）ル又は基
0003731827.tif 000013
（式中Ｒ3は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール-低級アルキル又はアリールであり、ＷはＯ又はＳ，ｒは２〜６である）である；
Ｒ8及びＲ9は一緒になって連結し、窒素原子１個を有する３〜７員成環を形成する；
但し、存在するアルキル-、シクロアルキル-又はシクロアルキルアルキル基のいずれもヒドロキシ基１又は２個で場合により置換され、このヒドロキシ基は場合により更に脂肪族又は芳香族カルボン酸でエステル化される；そして存在するアリールのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はニトロによって場合により置換されている。〕
の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1はアリール-低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスルホニル基又は基Ｒ11Ｒ12Ｎ-ＣＯ-（式中Ｒ11は水素又は低級アルキルであり、Ｒ12は水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルである。）であり、Ｒ2は水素又は低級アルキルである、請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はベンジル又は置換されたベンジル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又は基Ｒ11Ｒ12Ｎ-ＣＯ-（式中Ｒ11は水素又は低級アルキル、Ｒ12は水素、低級アルキル、フエニル、置換されたフエニル又はＣ5-6シクロアルキルである。）である、請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5の夫々は水素又はハロゲンであり、Ｒ6及びＲ7はともに水素である、請求の範囲１ないし３のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ8は水素又は低級アルキルであり、Ｒ9は低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル又は請求の範囲１に示した式１ａの基（式中ＷはＯ、Ｒ13は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールである。）あるいはＲ8及びＲ9は連結して窒素原子１個を有するＣ3-Ｃ7員環を形成する、請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ9はシクロヘキシル-低級アルキル又は式１ａの基（式中ＷはＯ、Ｒ13は水素又は低級アルキル、シクロアルキル、フエニル又は置換されたフエニル基である。）であり、あるいはＲ8及びＲ9は連結して、ピロリジン環又はピペリジン環を形成する、請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
請求の範囲１記載の新規化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩少なくとも１種を治療上有効な量で及び薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と組合せて含有する、精神病、不安障害、うつ病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、攻撃性、虚血疾患、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用又は心臓血管障害の治療用医薬。
【請求項８】
請求の範囲１記載の化合物又はその酸付加塩を、精神病、不安障害、うつ病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、攻撃性、虚血疾患、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用又は心臓血管障害の治療用医薬の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、中枢性５-ＨＴ1Aレセプターで作用する、置換されたアミノメチルインダン、-２，３-ジヒドロベンゾフラン、-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン、-１，３-ジヒドロイソベンゾフラン及び-１，３-ジヒドロイソベンゾチオフエンの新規クラスに関する。したがってこのアミノメチル化合物は、特定の精神及び神経障害の治療に有用である。
発明の背景
いくつかのアミノメチルインダン及びこれに関連する化合物は従来の技術から知られている。
したがってヨーロッパ特許第０２８１２６１号明細書には、６位（インダン）又は５位（ベンゾフラン、ベンゾチオフエン）にヒドロキシ基又は置換されたヒドロキシ基を有する、１-アミノメチルインダン、３-アミノメチルベンゾフラン及び３-アミノメチルベンゾチオフエン誘導体が開示されている。これらの化合物が中枢性ドーパミン作動活性、特にシナップス前ドーパミンレセプターで作用を示すことが見出された。
英国特許出願公開第２０９３８３７号公報には、５-、６-及び（又は）７-位にヒドロキシ又はアルコキシ置換基１個又はそれ以上を有する１-アミノアルキルテトラリン誘導体のクラスが記載され、ここには高血圧の治療に有用であるアドレナリン作動性及びドーパミン作動性作用を示すと請求されている。デベルナルディス（DeBernardis）等、J.Med.Chem.,１９８５，２８（１０）、１３９８−１４０４で、ジヒドロキシ-置換されたアミノメチルテトラリン、-インダン及びベンゾシロブテンに関するこの様な作用を議論している。
ヨーロッパ特許第０４０２９２３号明細書には、種々の機能性ドーパミンレセプターと互いに影響しあう種々の化合物と中枢性ドーパミン作動活性を有するといわれる２，５-ジアミノテトラリン誘導体が開示され、これは種々の治療効果、たとえば精神分裂症、高血圧及びパーキンソン症で効果を有する。
ドイツ特許出願公開第３９２４３６５号公報には、前シナップスドーパミン作動性質を有し、したがって抗高血圧性及び心拍数減少作用及び中枢神経系での作用を有するといわれる２-アミノ-７-カルバモイルテトラリン誘導体のクラスが記載されている。
米国特許第４，５００，５４３号明細書中では、特定の１-アミノメチルフタラン化合物がアドレナリン作動作用、したがって抗高血圧症、心拍数減少性質を示すといわれている。上記特許は一般に５-、６-及び（又は）７-位に置換基を有する化合物を保護する。
仏国特許第２５４８１４６号明細書には、鎮痛性及び（又は）抗痙攣性作用を有すると請求された３-アミノメチルチオフタリド及び３-アミノメチルイソベンゾフランチオン誘導体が記載されている。
これらの文献のどれにも、上記化合物のいずれも５-ＨＴ1Aレセプター活性を有するとは述べられていない又は示唆する記載もない。
５-ＨＴ1A作動活性を有する公知化合物、たとえばバスピロン(buspirone)（８-〔４-〔４-(２-ピリミジル)-１-ピペラジニル〕ブチル〕-８-アザスピロ〔４，５〕デカン-７，９-ジオン）、ゲピロン(gepirone)（４，４-ジメチル-１-〔４-〔４-(２-ピリミジル)-１-ピペラジニル〕ブチル-２，６-ピペリジンジオン）、及びイプサピロン(ipsapirone)（２-〔４-〔４-(２-ピリミジル)-１-ピペラジニル〕ブチル〕-１，２-ベンゾチアゾール-３（２Ｈ）-オン-１，１-ジオキシド）の臨床実験は、この様な化合物が不安障害、パニック障害及び強迫障害の治療に有用であることを示す（グリツ(Glitz,D.A.,Pohl,R.,Drug 1991,41,11)。予備臨床実験もまた、５-ＨＴ1A作動作用を有する化合物が上記不安に関連する障害の治療に有用であることを示す（Schipper,Human Psychopharm.,1991,6,第53頁）。
また臨床及び予備臨床ともにうつ病及び衝動制御障害及びアルコール乱用の治療で５-ＨＴ1A作動活性を有する化合物の有益な作用を支持する証拠がある（ヴァンヘスト(Van Hest),Psychopharm.,1992,107,474;Schipper等、Human Psychopharm.,1991,6,S53;Cervo等，Eur.J.Pharm.,1988,158,53;Glitz,D.A.,Pohl,R.,Drugs 1991,41,11）。
５-ＨＴ1A作動化合物は、これらの化合物が攻撃性の治療に有用であることを示す雄性マウスに於て、隔離-誘発された攻撃性を阻害する（Sanchez等，Psychopharmacology,1992,刊行物）。
更に、５-ＨＴ1A作動活性を有する化合物は、動物実験で抗精神作用を示すと報告されている（ワデンバーグ（Wadenberg）及びアーレンニウス(Ahlenius),J.Neural Transm,1991,83,43;Ahlenius,Pharm.Tox.,1989,64,3;ローベ(Lowe)等，J.Med.Chem.,1991,34,1860;New et al.,J.Med.Chem.,1989,32,1147;及びマーチン(Martin)等，J.Med.Chem.,1989,32,1052）。
更に、最近の研究は、５-ＨＴ1Aレセプターがハロペリドール-誘発されたカタレプシーのセロトニン性環境適応能の点で重要であることも示す。ヒックス(Hicks),Life Science 1990,47,1609）。これは、５-ＨＴ1A作動薬が通常の抗精神病、たとえばハロペリドールによって誘発された副作用の治療に有用であることを示唆する。
５-ＨＴ1A作動活性を有する化合物は、病巣性及び全体性大脳虚血のげっ歯類動物実験で神経保護性質を示し、それ故に虚血疾患状態の治療に有用である(Prehn,Eur.L.Pharm.1991,203,213)。
動物実験でも、臨床実験でも、５-ＨＴ1A作動薬が中枢神経系を介して抗血圧作用を及ぼすことを示している（サキセナ(Saxena)及びヴィラロン(Villalon),Trends Pharm.Sci.1990,11,95;Gillis等，J.Pharm.Exp.Ther.1989,248,851）。５-ＨＴ1Aリガンドはしたがって心臓血管障害の治療に有益である。
よって５-ＨＴ1A作動活性を有する化合物は、この様な症状の治療に及び極めて所望される治療に有効に使用されると信じられている。
発明の要旨
本発明者は、特定の新規アミノメチルインダン、-２，３-ジヒドロベンゾフラン、-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン、-１，３-ジヒドロイソベンゾフラン及び-１，３-ジヒドロイソベンゾチオフエンが中枢５-ＨＴ1Aレセプターで作動効果を有することを見い出した。
したがって本発明は一般式Ｉ
0003731827.tif 000002
〔式中Ｘ及びＹのうちの１つはＣＨ2であり、もう１つはＣＨ2，Ｏ及びＳより成る群から選ばれる；
Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シルロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール-低級アルキル、アシル、低級-アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニル、Ｒ10ＺＣＯ-（式中ＺはＯ又はＳであり、Ｒ10はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ルアルキル、又はアリールである。）又はＲ11Ｒ12ＮＣＯ-（式中Ｒ11及びＲ12は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニル）ルアル（キ／ケニ／キニ）ル、又はアリールである。）より成る群から選ばれる；
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール-低級アルキルより成る群から選ばれる；
Ｒ3,Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシアシル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はニトロより成る群から選ばれる；
Ｒ6及びＲ7は夫々水素又は低級アルキルあるいはこれらが一緒になって連結し、３〜７員成炭素環状環を形成する；
Ｒ8及びＲ9は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリールアルキル又は基
0003731827.tif 000003
（式中Ｒ3は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール-低級アルキル又はアリールであり、ＷはＯ又はＳ，ｒは２〜６である。）
Ｒ8及びＲ9は一緒になって連結し、窒素原子１個を有する３〜７員成環を形成する；
但し、存在するアルキル-、シクロアルキル-又はシクロアルキルアルキル基のいずれもヒドロキシ基１又は２個で場合により置換され、このヒドロキシ基は場合により更に脂肪族又は芳香族カルボン酸でエステル化される；そして存在するアリールのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はニトロによって場合により置換されている。〕
の新規化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩に関する。
一般に本発明の化合物が、試験管内でトリチウム化された８-ヒドロキシ-２-ジプロピルアミンテトラリン（８-ＯＨ-ＤＰＡＴ）の５-ＨＴ1Aレセプターへの結合を有効に阻害することが見い出されている。更に本発明の化合物は一般に５-ＨＴ1A作動性を生体内で示し、これらは動物実験で抗精神性及び不安解消性の夫々の前兆となる作用を示すことが見い出されている。したがって本発明の化合物は、精神病、不安障害、たとえば身体全体にひろがる不安障害、パニック障害、執拗な衝動障害、うつ病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、虚血疾患、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用及び心臓血管障害の治療用薬剤として有用であると考えられる。
したがってもう１つの目的によれば本発明は、上記の本発明の新規化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩少なくとも１個を治療上有効な量で及び１種又はそれ以上の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤との組合せで含有する医薬を提供する。
更なる目的によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を、精神病、不安障害、うつ病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、攻撃性、虚血疾患、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用及び心臓血管障害の治療用医薬の製造に使用することを提供する。
発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
ここで使用される様に、アルキルなる表現は、Ｃ1-Ｃ20直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、同様にアルケニル及びアルキニルは夫々二重結合又は三重結合１個又はそれ以上を有するＣ2-Ｃ20直鎖状又は分枝状炭化水素基を示す。シクロアルキルなる表現は、炭素原子３〜８個を有する炭素環状環を二環状又は三環状炭素環、たとえばアダマンチルも含めて示す。
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ等なる表現は、炭素原子数１〜６の分枝状又は非分枝状基を示す。この様な基の例は、メチル、エチル、１-プロピル、２-プロピル、１-ブチル、２-ブチル、２-メチル-２-プロピル、２-メチル-１-プロピル、メトキシ、エトキシ、１-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、１-プロピルチオ、２-プロピルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル等々である。同様に低級アルケニル及び低級アルキニルは、夫々二重又は三重結合１個又はそれ以上を含めて炭素原子を２〜６個有する基を示す。
アル（キ／ケニ／キニ）ルなる表現はアルキル-、アルケニル-又はアルキニル基を意味する。
アリールなる表現は、一又は二環状炭素環状又はヘテロ環状芳香族基、たとえばフエニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソチアゾリル及びベンズイソオキサゾリルを示す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
ここで使用されている様にアシルはホルミル-、アルキルカルボニル-、アルケニルカルボニル-、アルキニルカルボニル-、アリールカルボニル-、アリールアル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル-、シクロアルキルカルボニル-又はシクロアルキルアル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示す。
式Ｉに於いて、ＸはＣＨ2，Ｏ又はＳ，ＹはＣＨ2が好ましい。
Ｒ1はアリール-低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスルホニル基又は基Ｒ11Ｒ12Ｎ-ＣＯ-（式中Ｒ11は水素又は低級アルキルであり、Ｒ12は水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルである。）であるのが好ましい。もっとも好ましくはＲ1はベンジル又は置換されたベンジル、ホルミル、アルキルカルボニル、特にアセチル、アリールカルボニル、特にベンゾイル又は置換されたベンゾイル、又は基Ｒ11Ｒ12Ｎ-ＣＯ-（式中Ｒ11は水素又は低級アルキル、Ｒ12は水素、低級アルキル、フエニル、置換されたフエニル又はＣ5-6シクロアルキルである。）である。
Ｒ2は水素又は低級アルキルが好ましく、Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5の夫々は水素又はハロゲンが好ましく、Ｒ6及びＲ7はともに水素であるのが好ましい。
Ｒ8は好ましくは水素又は低級アルキルであり、Ｒ9は低級アルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル又は式１ａの基（式中ＷはＯ，Ｒ13は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールである。）あるいは、その代りにＲ8及びＲ9は連結して窒素原子１個を有するＣ3-Ｃ7員環を形成するのが好ましい、Ｒ9はフエニル-低級アルキル、置換されたフエニル-低級アルキル、インドリル-低級アルキル、シクロヘキシル-低級アルキル又は式１ａの基（式中ＷはＯ，Ｒ13は水素又は低級アルキル、シクロアルキル、フエニル又は置換されたフエニル基である。）であり、あるいはＲ8及びＲ9は連結して、ピロリジン又はピペリジンを形成する。
本発明の酸付加塩は、非毒性酸と共に形成される式Ｉの化合物の薬学的に容認された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、Ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに８-ハロテオフィリン、たとえば８-ブロモ-テオフィリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
本発明の医薬又は本発明に従って製造される医薬を、すべての適する経路で、たとえば経口的に錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で又は非経口的に注射用溶液の形で投与することができる。この様な組成物を製造するために、従来公知の方法を使用し、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤、又は従来通常使用される他の添加物を使用することができる。
通常、本発明の化合物を、約０．０１〜５０ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与する。
一日全投薬量は、本発明の有効物質、通常約０．０５〜５００ｍｇ及びもっとも好ましくは約０．１〜２０ｍｇに及ぶ。
更に本発明は、式Ｉのインダンの新規アミノメチル誘導体、２，３-ジヒドロベンゾフラン、２，３-ジヒドロベンゾチオフエン、１，３-ジヒドロイソベンゾフラン及び１，３-ジヒドロイソベンゾチオフエンを次の様に製造する方法に関する：
ａ）式II：
0003731827.tif 000004
（式中Ｒ2-Ｒ9、Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）
のアミノ誘導体をアシル化剤、たとえばカルボン酸ハロゲニド、Ｒ1ＣＯ-ｈａｌ（Ｒ1ＣＯはＲ1の定義に含まれるアシル基、ｈａｌはハロゲンである。）、無水カルボン酸又は混合された酸無水物Ｒ1ＣＯ-ＯＣＯＲ（Ｒはアルキル、アリール又はアルコキシ、イソシアナート、イソチオシアナートである。）又は従来公知の同様に活性化されたアシル化誘導体でアシル化する；
ｂ）式Ｉの化合物（式中Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ））ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリール-低級アルキルである）を製造するために、式IIのアミノ誘導体をアルキル化剤、たとえばアルキルハロゲニドＲ1"-ｈａｌ、メシラートＲ1"ＯＳＯ2ＣＨ3、トシラートＲ1"ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4-ＣＨ3、又は適当な離脱基を有する類似のアルキル化剤（式中Ｒ1"は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（キ／ケニ／キニ）ル、シクロアル（キ／ケニ／キニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリール-低級アルキルである。）でアルキル化する；
ｃ）次式III
0003731827.tif 000005
（式中Ｒ1-Ｒ9、Ｘ及びＹは上述の意味を有し、Ｘ及びＹの少なくとも１つはＣＨ2、２つの点線の１つは二重結合を示す。）
の化合物中の二重結合を還元する；又は
ｄ）次式IV
0003731827.tif 000006
（式中Ｒ1-Ｒ8、Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）
のアミン誘導体をアルキル化剤、たとえばアルキルハロゲニドＲ9-ｈａｌ、メシラートＲ9ＯＳＯ2ＣＨ3、トシラートＲ9ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4-ＣＨ3又は適当な離脱基を有する類似のアルキル化剤（式中Ｒ9は上述の意味を有する。）
でアルキル化する；又は
ｅ）式Ｉの化合物（式中Ｒ1は上述の基であるが、アミノ基に対して１-位にメチレン基を有する。）を製造するために、次式Ｖ
0003731827.tif 000007
（式中Ｒ2-Ｒ9、Ｘ及びＹは上述の意味を有し、基Ｒ1"'ＣＨ2は基Ｒ1を構成する。）
のアミン誘導体を還元する；又は
ｆ）次式VI
0003731827.tif 000008
（式中Ｒ3'-Ｒ5'のうちの１つは水素、他はＲ3,Ｒ4又はＲ5に対して前に示した意味を有し、Ｒ6-Ｒ9、Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）
の化合物を反応試剤、たとえばハロゲン又はハロゲン化剤、スルホン化剤、ニトロ化剤、カルボニウムイオン（ＲＣＯ＋，Ｒ＋）を発生する反応性試剤（式中Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はシクロアル（ケニ／キニ）ルを示す。）と反応させて置換基Ｒ3,Ｒ4又はＲ5を導入する。
方法ａ）に於けるアシル化は、反応性カルボン酸クロライド、イソシアナート又はイソチオシアナートを使用した場合、低温度（たとえば室温以下）で、不活性溶剤、たとえばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタン中で通常行われる。ホルミル化されたアミンを、対応するアミンからギ酸中でギ酸のエステルとの反応によって又はその場で製造された混合無水ギ酸との反応によって製造する。一般に反応温度は０℃とホルミル前駆体の沸点の間である。
方法ｂ）及びｄ）によるアルキル化は、一般に適当な溶剤、たとえばアセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール又は２-プロパノール中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に還流して行われる。
方法ｃ）による二重結合の還元は、一般にパール(Parr)装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって行われる。
方法ｅ）によるアミドの還元は、一般に不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で室温で又は僅かに高められた温度でＬｉＡｌＨ4、ＡｌＨ3又はジボランを用いて行われる。方法ｆ）によるハロゲン化は、一般に塩素又は臭素又はＮ-クロロサクシンアミド、Ｎ-ブロモサクシンイミド又は他のハロゲン前駆分子を用いて、通常触媒、たとえばＦｅイオン又は鉱酸の存在下に行われる。
次に、更に本発明を例によて説明するが、これによって限定されない。
例１
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-ホルミルアミノインダン，オキザラート１ａ（方法ａ）
出発化合物、１-インダンカルボン酸を、Ｖ．アスハム（Asham）及びＷ．Ｈ．リネル（Linnell）の処理に従って製造する。J.Chem.Soc.１９５４，４６９１−４６９３参照。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にイダンカルボン酸（３２．２ｇ）、チオニルクロライド（５０ｍｌ）及びＤＭＦ２滴を有する混合物を、３時間還流する。揮発性物質を蒸発し、残存する粗カルボン酸クロライドを更なる精製なしに使用する。０〜５℃で保たれたジクロロメタン中にＮ，Ｎ-ジプロピルアミン（５０ｍｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に粗カルボン酸クロライドすべてを有する溶液を滴加する。温度を徐々に室温に上げ、反応混合物を更に一晩撹拌する。溶剤を減圧で蒸発し、残存する粘性油状物を、シリカゲルによって濾過し、精製する（ジエチルエーテル及びジクロロメタン１：１で溶出）。Ｎ，Ｎ-ジプロピル-１-インダンカルボキシアミドの収量：３２ｇ．−１０℃で保たれた濃Ｈ2ＳＯ4（１２０ｍｌ）中にインダンカルボキシアミド（２０ｇ）を有する。十分に撹拌された溶液に、１００％ＨＮＯ3（６ｇ）と濃Ｈ2ＳＯ4（４０ｍｌ）との冷却された混合物を滴加する。温度を５℃（ジニトロ化合物の生成を回避するためにこれより高くならない）に高め、混合物を次いで砕いた氷（２ｋｇ）上に注ぐ。有機化合物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相を希水性Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×５０ｍｌ）で洗滌する。有機相を乾燥（無水ＭｇＳＯ4）し、活性炭で処理する。ジエチルエーテルを減圧で蒸発し、Ｎ，Ｎ-ジプロピル-６-ニトロ-１-インダンカルボキシアミドが油状物（１５ｇ）として得られる。この油状物のすべてを、９０％エタノール（２５０ｍｌ）中に溶解する。溶液を還流加熱し、Ｆｅ粉末（１０×２ｇ）及び６Ｍ水性ＨＣｌ（１０×０．２ｍｌ）を激しい撹拌下に１時間滴加する。混合物をもう１時間還流する。無機化合物を、混合物がまだ熱いうちに濾過する。溶液を活性炭で処理し、次いで溶剤を減圧蒸発させる。残存する固形の化合物を、ジエチルエーテル及びイソプロピルエーテルの１：１混合物から再結晶し、６-アミノ-Ｎ，Ｎ-ジプロピル-１-インダンカルボキシアミド９．５ｇが得られる。融点（Ｍｐ）：１００℃．乾燥ＴＨＦ中にＬｉＡｌＨ4（４ｇ）を有する懸濁液に、６-アミノインダンカルボキシアミドのすべての有する溶液を滴加する。混合物を２時間還流し、次いで氷冷する。Ｈ2Ｏ／ＴＨＦの混合物を、注意深く加え、過剰のＬｉＡｌＨ4を分解する。無機塩を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで慎重に洗滌する。溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物をトルエン中に溶解し、過剰Ｈ2Ｏをトルエンの蒸発によって除去し、６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダンを油状物として残存する。収量７．０ｇ．ギ酸（９８％、１８ｍｌ）にちょうど０℃以上の温度で無水酢酸３．１ｍｌを加える。６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）ジクロロメタン（１５ｍｌ）中で溶解し、０〜５℃で滴加する。５℃で１時間撹拌した際、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び希水性ＮＨ4ＯＨ（１００ｍｌ）を加える。有機相を分離し、上述の様に後処理して、目的化合物を油状物として残存する。オキザラート塩をアセトンから再結晶する。収量���．４ｇ。
Ｍｐ：１５０−１５２℃．
対応する方法で次のＮ，Ｎ-ジ置換された６-ホルミルアミノ-１-アミノメチルインダンを製造する：
１-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル)-６-ホルミルアミノインダン，オキザラート１ｂ．Ｍｐ：１６３−１６４℃
６-ホルミルアミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン，フマラート１ｃ，ｍｐ：１８８−１９０℃
６-ホルミルアミノ-１-（１-ピロリジノメチル）インダン，オキザラート１ｄ  ｍｐ：１７６−１７９℃．
例２
６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，ハイドロクロライド２ａ（方法ａ）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に、例１に於ける様に製造された６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン（９ｇ）を有する溶液に、トリエチルアミン（４．２ｇ）を加える。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にアセチルクロライド（３．３ｇ）を有する溶液を０〜１０℃で滴加する。更に混合物を室温で１／２時間撹拌し、最後に希水性ＮＨ4ＯＨ（１００ｍｌ）中に注ぐ。有機相を分離し、後処理し、油状物として粗目的生成物２ａ１１．０ｇが得られる。ハイドロクロライド塩がアセトンから晶出する。収量９．４ｇ，ｍｐ：２１２−２１６℃．
対応する方法で次のＮ，Ｎ-ジ置換された６-アシルアミノ-１-アミノメチルインダンを製造する：
６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル）インダン、ハイドロクロライド２ｂ，ｍｐ：２３６−２３８℃
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（４-フルオロベンゾイルアミノ）インダン，ハイドロクロライド２ｃ，ｍｐ：２１７−２２０℃
６-アセチルアミノ-７-クロロ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート２ｆ，ｍｐ：７７−７９℃（６-アミノ-７-クロロ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，ジオキザラートを２０％含有。）１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（メチルスルホニルアミノ）インダン，オキザラート２ｇ，ｍｐ：＞３００℃
７-クロロ-１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（メチルスルホニルアミノ）インダン，オキザラート２ｈ，ｍｐ：８０−８４℃
５-アセチルアミノ-３-(１-ピペリジノメチル)-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン２ｉ，ｍｐ：１２６−１２８℃．
例３
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-ウレイド-インダン３ａ（方法ａ）
メタノール（１０ｍｌ）中に例１に於ける様に製造された６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン（５ｇ）を有する溶液に、酢酸（７．３ｇ）を加える。水（５ｍｌ）中にＫＯＣＮ（３．３ｇ）を有する溶液を、０〜１０℃で滴加する。更に混合物を室温で一晩撹拌する。水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、後処理する。目的化合物３ａのフマラート塩がエタノールから晶出する。遊離塩基をフマラートから結晶性生成物として単離する。収量１．１ｇ、ｍｐ：１０１℃．
例４
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（３-フエニル-１-ウレイド）インダン４ａ（方法ａ）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に例１に於ける様に製造された６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン（４．９ｇ）を有する溶液に、フエニルイソシアナート（３ｇ）を加える。混合物を１．５時間還流する。反応の間、目的化合物４ａが晶出する。混合物を氷冷し、沈殿した生成物を濾過する。収量４．０ｇ，ｍｐ：１９８−２０１℃．
対応する方法で次のＮ，Ｎ-ジ置換されたウレイド-１-アミノメチルインダン：
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（３-メチル-１-ウレイド）インダン，ハイドロクロライド４ｂ，ｍｐ：１８０−１８２℃
６-(３，３-ジメチル-１-ウレイド)-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，ハイドロクロライド４ｃ，ｍｐ：１８５−１８７℃
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（３-ノニル-１-ウレイド）インダン，ハイドロクロライド４ｄ，ｍｐ：１４８−１５０℃
６-(３-シクロペンチル-１-ウレイド)-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，４ｅ，ｍｐ：１３６−１３８℃．
例５
３-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-５-ホルミルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン，オキザラート５ａ（方法ａ）
出発化合物，５-アミノ-２，３-ジヒドロ-Ｎ，Ｎ-ジプロピル-３-ベンズチオフエンカルボキシアミドをヨーロッパ特許第８８−３０１０７３ＣＡ１１０（９）：７５３０２ｙ（１９８８），J.Amer.Chem.Soc.1948,70,1955 J.Chem.Soc.(c)1967,1899に記載された方法に従って製造する。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にカルボキシアミド（１０ｇ）を有する溶液に、ＬｉＡｌＨ4ペレット（３×１ｇ）を加え、混合物を穏やかに２時間還流する。過剰のＬｉＡｌＨ4を２０℃でＴＨＦ（２５ｍｌ）中に水を有する１０％溶液を注意深く加えて分解する。無機塩を濾過し、溶剤を減圧蒸発させる。残存する油状物（７．０ｇ）を更なる精製もなく使用する。トルエン（５０ｍｌ）中にこの様に得られた粗製５-アミノ-３-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-２，３-ジヒドロベンゾチオフエンに、９８％ギ酸（２０ｍｌ）を加える。トルエン／ギ酸を、温度が１３０−１４０℃に達するまで徐々に蒸留する。次いで混合物を希水性ＮＨ4ＯＨ（２５０ｍｌ）上に注ぎ酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。有機相を分離し、後処理する。目的化合物５ａを、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（ジクロロメタン及び酢酸エチルの１：１混合物中で３％トリエチルアミンで溶離）。結晶性オキザラート塩がアセトン中にエタノールを有する１５％溶液から得られる。収量：２．４ｇ，ｍｐ：１３５−１３６℃．
対応する方法で次のＮ，Ｎ-ジ置換された３-アミノメチル-２，３-ジヒドロベンゾチオフエンを製造する：
３-〔Ｎ-(２-フエニルエチル)-Ｎ-プロピルアミノメチル〕-５-ホルミルアミノメチル-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン５ｂ，油状物として単離される。６-アセチルアミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン，オキザラート５ｃ，ｍｐ：１５８−１６０℃．
例６
１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-（４-フルオロベンジルアミノ）インダン、オキザラート６ａ（方法ｅ）
−５℃で保たれたジクロロメタン（７５ｍｌ）中に、例１に於ける様に製造された６-アミノ-Ｎ，Ｎ-ジプロピル-１-インダンカルボキシアミド（１０ｇ）及びトリエチルアミン（４．２ｇ）を有する溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に４-フルオロベンゾイルクロライド（６ｇ）を有する溶液を滴加する。温度を徐々に室温に上げる水（２００ｍｌ）を加え、有機相を後処理して、油状物として粗製４-フルオロベンゾイルアミノ誘導体１５ｇが残存する。少量のサンプルを精製し、結晶化する。ｍｐ：１３５℃．乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（１ｇ）を有する懸濁液に、精製された４-フルオロベンゾイルアミノ誘導体（３ｇ）を滴加し、混合物を穏やかに１時間還流する。冷却後２０℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中に水を有する１０％溶液を、注意深く加え、過剰のＬｉＡｌＨ4を分解する。無機塩を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で十分に洗滌し、溶剤を蒸発し、油状物として粗製目的化合物６ａが残存する。オキザラート塩（１．５モルシュウ酸／１モル目的化合物）はアセトンから晶出する。収量：１．１ｇ，ｍｐ：１３５−１４０℃．
例７
５-アセチルアミノ-３-(１-ピペリジノメチル)-２，３-ジヒドロベンゾフランオキザラート７ａ（方法ａ）
３-ベンゾフランカルボン酸：
クロロホルム（６００ｍｌ）中にベンゾフラン（７５ｇ）を有する溶液に、クロロホルム（１５０ｍｌ）中に臭素（４１ｍｌ）を有する溶液を−１０℃で滴加する。温度が徐々に室温に達し、クロロホルムを減圧で蒸発させ、粗製２，３-ジブロモ-２，３-ジヒドロベンゾフランが結晶性生成物として残存する。これは、更なる精製の必要なく使用される。収量：１７１ｇ．エタノール（６００ｍｌ）中のジブロモ誘導体（１４７ｇ）に、エタノール（２００ｍｌ）中にＫＯＨ（５９ｇ）を有する溶液を加える。混合物を２．５時間還流する。室温に冷却後、混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を後処理し、次いで３-ブロモベンゾフランを溶離剤としてｎ-ヘプタンを用いてシリカゲルによって溶離して精製する。半結晶性生成物の収量５１ｇ。Ｎ-メチル-２-ピロリジノン（３５０ｍｌ）中にこの様にして得られた３-ブロモベンゾフランのすべて及びＣｕＣＮ（３３ｇ）を有する溶液を、１９０℃でＮ2下に加熱する。１時間間隔で更にＣｕＣＮ（３×４．５ｇ）を加える。混合物を水（６０１ｍｌ）中にＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏを有する溶液及び濃塩酸（１５６ｍｌ）にまだ熱いうちに注ぐ。生じる混合物を１時間６０℃で撹拌し、次いで氷／水（５ｌ）上に注ぐ。ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相の後処理で、７６〜８２℃で融解する粗製の結晶性３-シアノベンゾフランが得られる。収量：３４ｇ．３-シアノベンゾフランを酢酸：濃Ｈ2ＳＯ4：水１：１：１（６６０ｍｌ）の混合物中に溶解し、３時間還流する。冷却後、水を加え、３-ベンゾフランカルボン酸をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で最後に抽出し、後処理する。収量：３７ｇ．ｍｐ：１５２−１５６℃．３-（１-ピペリジルカルボニル）ベンゾフラン：
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に３-ベンゾフランカルボン酸（１５ｇ）、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）及びチオニルクロライド（２５ｍｌ）を有する混合物を５時間還流する。揮発性物質を減圧で蒸発させ、過剰チオニルクロライドをトルエンと共に２回蒸発させ、除去する。この様にして得られた３-ベンゾフランカルボン酸クロライドをジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、メチレンクロライド（１００ｍｌ）中にピペリジン（２１．４ｇ）を有する溶液に０〜５℃で滴加する。混合物を更に１時間室温で撹拌する。水、次いでブラインで夫々洗滌後、有機相を上述の様に後処理する。粗製ピペリジン誘導体を更にシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製する（酢酸エチル／ペプタン３：１の混合物を用いて溶離）。純粋な目的化合物６．７ｇが油状物として得られる。
３-(１-ピペリジルカルボニル)-２，３-ジヒドロベンゾフラン：
３５〜５０℃に保たれたメタノール（１５０ｍｌ）中に３-（１-ピペリジルカルボニル）ベンゾフラン（６．７ｇ）を有する溶液に、５時間Ｍｇターニング(turnings)を少しずつ（全部で３ｇ）加える。５０℃でもう１時間撹拌した後、混合物をＮＨ4Ｃｌの水性溶液上に注ぐ。水性溶液をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を後処理し、目的の２，３-ジヒドロベンゾフラン誘導体６．７ｇが油状物として得られる。
５-ニトロ-３-(１-ピペリジルカルボニル)-２，３-ジヒドロベンゾフラン：
上記からの２，３-ジヒドロベンゾフランのすべてをトリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）中に溶解し、１０℃に冷却する。６５％水性ＨＮＯ3 ４．３ｍｌを１０℃以下で滴加する。黒色に変化した溶液を直ちに氷上に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を十分に水性Ｎａ2ＣＯ3溶液（２×２５ｍｌ）で、最後にブラインで洗滌する。有機相の後処理で、粗５-ニトロ誘導体６．４ｇが油状物として得られる。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによる更なる精製（酢酸エチル／ヘプタン３：１で溶離）は、純粋な５-ニトロ-３-(１-ピリジルカルボニル)-２，３-ジヒドロベンゾフラン３．２ｇを生じる。これは放置して晶出する。ｍｐ：１０８−１１４℃．
５-アミノ-３-(１-ピペリジルカルボニル)-２，３-ジヒドロベンゾフラン：
還流で保たれた９０％エタノール（５０ｍｌ）中に５-ニトロベンゾフランのすべてを有する溶液に、Ｆｅ粉末を少しずつ（全部で２．５ｇ）及び濃ＨＣｌを少しずつ（全部で０．１ｍｌ）１０分間加える。混合物をもう１時間還流する。無機の沈殿を濾過し、混合物をブライン及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）上に注ぐ。有機相の後処理は５-アミノベンゾフラン誘導体１ｇを生じる。
５-アセチルアミノ-３-(１-ピペリジノメチル)-２，３-ジヒドロベンゾフラン、オキザラート７ａ：
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解された５-アミノベンゾフラン誘導体（１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（０．５ｇ）を有する溶液に滴加する。混合物を２時間還流する。氷浴上で冷却後、過剰のＬｉＡｌＨ4を水性ＮａＯＨ溶液（０．５ｍｌ、１５％）の添加によって加水分解する。無機塩を濾過する。ＴＨＦを減圧蒸発させ、残存する粘性油状物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解する。乾燥（無水ＭｇＳＯ4）後、ジクロロメタンを蒸発させ、残存する粘性油状物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解する。乾燥（無水ＭｇＳＯ4）後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗５-アミノ-３-(１-ピペリジノメチル)-２，３-ジヒドロベンゾフラン０．７ｇが残る。これは更なる精製をすることなく使用される。５-アミノ基を例２に於ける方法に従ってアセチル化する。目的化合物７ａがアセトンからオキザラート塩として晶出する。収量：０．１５ｇ．ｍｐ：１４４−１５０℃．
例８
化合物の再溶解
（−）-６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン、ハイドロクロライド８ａ．
アセトン中に例２に於ける様に製造された６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン（３６．５ｇ）を有する溶液に、（Ｓ）-（＋）-ビナフチル-２，２'-ジイルハイドロジエンホスフアート（(＋)-ＢＮＰ）（２１．２ｇ）を還流で加える。混合物を冷却し、一晩冷蔵庫中で一晩放置する。沈殿した結晶性生成物を濾過し、溶液を他の対掌体８ｂの製造に使用する。メタノール及びエタノールの２：３混合物から再結晶して（＋）-ＢＮＰ塩３０ｇが得られる。ｍｐ：２５７−２６０℃．〔α〕D＝＋２９３．１°、目的化合物８ａの遊離塩基を単離し（〔α〕D＝−８４．９°）、次いでアセトンからハイドロチロライド塩として晶出する。ｍｐ：２３６−２３８℃、〔α〕D＝−５１．３°（＋）-６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，ヒドロクロライド８ｂ．
上記から得られたアセトン溶液を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、水性の希釈されたＮａＯＨの添加によってアルカリ性にする。酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出、次いでアセトン／メタノール（１：１）から（−）-ＢＮＰの結晶化。収量：２４．０ｇ，ｍｐ：２５７−２６０℃，〔α〕D＝−２９６．９°．遊離塩基を上述の様に単離し（〔α〕D＝＋８４．９°）、次いでハイドロクロライド塩へ変換する。収量：１０．３ｇ．ｍｐ：２３６−２３８℃，〔α〕D＝＋５４．３°．
化合物２ｂを分割剤としてＯ，Ｏ-ジトルイル酒石酸を用いて対応する方法で分割する：
（−）-６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル）インダン，油状物として単離される、８ｃ。
（＋）-６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル）インダン，油状物として単離される、８ｄ。
化合物２ｉを分割剤としてＯ，Ｏ-ジトルイル酒石酸を用いて対応する方法で分割する：
（−）-６-アセチルアミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン、（＋）-Ｏ，Ｏ-ジ（４-トルイル）-Ｄ-タルトラート８ｅ，ｍｐ：１４４−１４７℃．
〔α〕D＝＋５９．２（遊離塩基を上述の様に単離する〔α〕D＝−４６．８°）。
（＋）-６-アセチルアミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン、（−）-Ｏ，Ｏ-ジ（４-トルイル）-Ｌ-タルトラート８ｆ，ｍｐ：１４１−１４６℃．
（遊離塩基を上述の様に単離する〔α〕D＝−５６．３°（〔α〕D＝＋５０°）
例９
（−）-及び（＋）-６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン９ａ及び９ｂ
化合物８ａ及び８ｂを夫々加水分解して、６-アミノインダンの対応する立体異性体としする：
メタノール（１００ｍｌ）中に１０％濃塩酸中で（−）-６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン（８．４ｇ）を有する溶液を８時間還流する。溶剤を蒸発させ、残存する油状物を希釈されたＮＨ4ＯＨ（ｐＨ＞９）に加え、酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍｌ）。有機相を後処理して、（−）-化合物９ａが油状物として残存する。収量：６．５ｇ，〔α〕D＝−８１．３°．
８ｂから対応する方法で製造する：
（＋）-６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン９ｂ，〔α〕D＝＋８１．４°。
同様な方法で化合物８ｃ，８ｄ，９ｅ及び８Ｆを加水分解して次の化合物とする：
（−）-６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル）インダン９ｃ，油状物として単離される。
（＋）-６-アミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル）インダン９ｄ，油状物として単離される。
（−）-６-アミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン９ｅ，油状物として単離される。
（＋）-６-アミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン９ｆ，油状物として単離される。
例１０
次の分割された誘導体を上述の様に標準アシル化処理法を用いて化合物９ａ〜９ｆから製造する：
（−）-１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-ホルミルアミノインダン、オキザラート１０ａ，ｍｐ：１４９−１５１℃，〔α〕D＝−４４．０°．
（＋）-１-(Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル)-６-ホルミルアミノインダン、オキザラート１０ｂ，ｍｐ：１５２−１５４℃，〔α〕D＝＋４３．９°．
（−）-６-(３，３-ジメチル-１-ウレイド)-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，ハイドロクロライド１０ｃ，ｍｐ：１８０−１８２℃，〔α〕D＝−４９．２°．
（＋）-６-(３，３-ジメチル-１-ウレイド)-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，ハイドロクロライド１０ｄ，ｍｐ：１８０−１８２℃，〔α〕D＝＋４８．８°．
（−）-６-〔３-(４-フルオロフエニル)-１-ウレイド〕-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，１０ｅ，ｍｐ：２００℃，〔α〕D＝−６８．５°（＋）-６-〔３-(４-フルオロフエニル)-１-ウレイド〕-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，１０ｆ，ｍｐ：２００℃，〔α〕D＝＋６９．８°．
（−）-１-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル)-６-ホルミルアミノインダン，オキザラート１０ｇ，ｍｐ：１６７−１７５℃，〔α〕D＝−５７．４°．
（＋）-１-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル)-６-ホルミルアミノインダン，オキザラート１０ｈ，ｍｐ：１６１−１７１℃，〔α〕D＝＋５９．５°．
（−）-６-ホルミルアミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン，オキザラート１０ｉｍｐ：１５３−１６０℃，〔α〕D＝−４７．３°．
（＋）-６-ホルミルアミノ-１-（１-ピペリジノメチル）インダン，オキザラート１０ｊ，ｍｐ：１６１−１６４℃，〔α〕D＝＋４７．４°．
例１１
（ｉ）６-アセチルアミノ-５-クロロ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート１１ａ（方法ｆ）
酢酸（１５ｍｌ）中に６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン２ａ（３．０ｇ）を有する溶液に、ＳＯ2Ｃｌ2（１．５ｇ）を一度に加える。温度を６５℃に上げる。室温で２時間撹拌後、混合物を希水性ＮＨ4ＯＨに注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を後処理し、目的化合物１１ａを、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン４０：６０：３で溶離）。シュウ酸塩は、アセトンから晶出する。収量：１．３ｇ，ｍｐ：１７２−１７４℃．
対掌体１１ａを上述の様に塩素化してアセチル誘導体８ａ及び８ｂ夫々から製造する：
（−）-６-アセチルアミノ-５-クロロ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート１１ｂ，ｍｐ：１８８−１９４℃，〔α〕D＝−３５．４°．
（＋）-６-アセチルアミノ-５-クロロ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート１１ｃ，ｍｐ：１９０−１９５℃，〔α〕D＝＋３９．７°．
（ii）６-アセチルアミノ-５-ブロモ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート１１ｄ．
酢酸（５０ｍｌ）中に６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン２ａ（５．０ｇ）を有する溶液に、酢酸中にＢｒ2（１．２ｍｌ）を有する溶液を５０〜５５℃で滴加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水／酢酸エチル中に注ぎ、有機相を分離し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１％水性溶液）で洗滌する。有機相の後処理、残存する油状物は、未反応で発化合物のかなり高い割合を含有し、目的化合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって混合物から単離する（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン４０：６０：３）。目的化合物１１ｄのシュウ酸塩がアセトンから晶出する。収量：２．０ｇ、ｍｐ：１５６−１５９℃．
例１２
６-アセチルアミノ-１-（Ｎ-メチルアミノメチル）インダン、フマラート１２ａ（方法ｇ）
ジオキサン（１ｌ）中に６-アセチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル）インダン２ｂ（５４ｇ）を有する溶液に、ジオキサン（２００ｍｌ）中に２，２，２-トリクロロエチルクロロホルマート（４８．７ｇ）を有する溶液を５０℃で滴加する。次いで混合物を５０〜６０℃で０．５時間保つ。溶剤を蒸発させ、カルバマートをシリカによって濾過して精製する（酢酸エチルで溶離）。油状物としての粗製カルバマートの収量：８９．７ｇ。９０％水性酢酸（５７５ｍｌ）中に製造されたカルバマート（４２ｇ）を有する溶液に、Ｚｎ（８４ｇ）を３０〜４０℃で少しずつ加える。３時間撹拌後、過剰のＺｎ及びＺｎ塩を濾過する。水（２ｌ）を添加し、ジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）での抽出は、中性生成物を除去する。氷冷されたＨ2Ｏ相をＮａＯＨを注意深く添加することによってアルカリ性（ｐＨ＞１０）にする。ジクロロメタン（４×１５０ｍｌ）での抽出及び手続きの後処理は油状物として目的化合物１２ａ１４ｇを生じる。フマラート塩がエタノールから晶出する。ｍｐ：１７６−１７８℃．
例１３
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-(４-シクロヘキシルブタン-イル)-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，セスキオキザラート１３ａ（方法ｄ）
ＭＩＢＫ（８０ｍｌ）中に６-アセチルアミノ-１-（Ｎ-メチルアミノメチル）インダン（１．５ｇ）、４-シクロヘキシルブタン-１-オールメシラート（２．５ｇ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）及びヨウ化カリウムの結晶を有する混合物を、５時間還流する。冷却後、無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物をＳｉＯ2上でカラムクロマトグラフィーに適用する（酢酸エチル：ヘプタン：トリエチルアミン８０：２０：４で溶離）。目的化合物の遊離塩基を油状物として単離する。１３ａのセスキオキザラートがアセトンから晶出する。収量１．６ｇ，ｍｐ：１４５−１５５℃．
対応する方法で次のＮ，Ｎ-ジ置換された誘導体を製造する；
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-メチル-Ｎ-（４-フエニルブタン-１-イル）アミノメチル〕インダン，セスキオキザラート１３ｂ．ｍｐ：１２１−１２３℃。
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔４-（インドール-３-イル）ブタン-１-イル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，オキザラート１３ｃ，ｍｐ：１１１−１１３℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔２-（２-イミダゾリジノン-１-イル）エチル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，セスキオキザラート１３ｄ．ｍｐ：１５４−１５８℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔２-〔３-(４-フルオロフエニル)-２-イミダゾリジノン-１-イル〕エチル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン、セスキオキザラート１３ｅ．ｍｐ：１０９−１１４℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔４-(３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン-１-イル)-１-ブチル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，セスキオキザラート１３ｆ．ｍｐ：９８−１０１℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-メチル-Ｎ-〔３-(３-フエニル-２-イミダゾリジノン-１-イル)-１-プロピル〕アミノメチル〕インダン，オキザラート１３ｇ．ｍｐ：１９１−１９４℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔４-〔３-(４-フルオロフエニル)-２-イミダゾリジノン-１-イル〕-１-ブチル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，オキザラート１３ｈ．ｍｐ：１０２−１０６℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔３-(３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン-１-イル)-１-プロピル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，セスキオキザラート，半水和物１３ｉ．ｍｐ：１０８−１１５℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔６-(３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン-１-イル)-１-ヘキシル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，セスキオキザラート，半水和物１３ｊ．ｍｐ：８７−９３℃．
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔４-(２-イミダゾリジノン-１-イル)-１-ブチル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，ヘミフマラート１３ｋ．無定形凍結乾燥粉末。
６-アセチルアミノ-１-〔Ｎ-〔２-（３-(２-プロピル)-２-イミダゾリジノン-１-イル）エチル〕-Ｎ-メチルアミノメチル〕インダン，セスキオキザラート，１３ｌ．ｍｐ：１５１−１５４℃．
例１４
６-(Ｎ-アセチル-Ｎ-エチルアミノ)-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート１４ａ（方法ａ）
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に化合物２ａ（５．０ｇ）の遊離塩基を有する溶液を、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中にＬｉＡｌＨ4 １ｇを有する懸濁液に滴加する。混合物を２時間還流し、過剰ＬｉＡｌＨ4を希水性ＮａＯＨ溶液２ｍｌを注意深く加えて分解する。無機塩を濾過し、粗６-エチルアミノ-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダンを溶剤の蒸発によって粘性油状物として単離する。収量：３．０ｇ。この様にして得られたエチルアミノインダン誘導体のすべてを、ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン２．３ｍｌを加える。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン１０ｍｌ中にアセチルクロライド１ｍｌを有する溶液を５〜１０℃で滴加する。混合物を室温でもう１時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加え、次いで有機相を分離し、後処理する。残存する油状物をアセトン中に溶解し、シュウ酸を加える。目的化合物１４ａのオキザラート塩が晶出し、濾過し、減圧で乾燥する。収量：２．５ｇ．ｍｐ：１２９−１３０℃．
次の化合物を出発化合物として化合物１ａを用いて対応する方法で製造する：６-(Ｎ-アセチル-Ｎ-メチルアミノ)-１-（Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノメチル）インダン，オキザラート１４ｂ，ｍｐ：１２６−１２９℃．
薬理学
式Ｉの化合物を、５-ＨＴ1Aレセプターに対する親和性及びそのレセプターに対するこの化合物の生体内作動作用の確立された及び信頼できる薬理学的測定方法に従ってテストする。テストは下記の通りである。
試験管内で、ラット脳中でセロトニン５-ＨＴ1Aレセプターへの3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結合阻害。
この方法によって小脳のないラット脳から得られた膜で５-ＨＴ1A作動3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ（１ｎＭ）の５ＨＴ1Aレセプターへの結合薬剤による阻害を試験管内で測定する。したがってこれは５-ＨＴ1Aレセプターに対する親和性に関するテストである。
処理法
雄性ウスター（Ｎｏ１：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５−２５０ｇ）を殺し、脳を切開し、秤量する。小脳のない脳組織をＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＣａＣｌ2 ４ｍＭを含有する氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ８．０（２５℃で）１０ｍｌ中で均一化する（ウルトラタラックス、１０秒）。ホモジナートを２回、２０，０００ｇで１０分間４℃で遠心分離する。ペレットを氷冷緩衝液１０ｍｌ中で均一化し、３７℃で１０分間培養する。ホモジナートを上述の様に遠心分離し、ペレットをパーグリン１０μＭを含有する氷冷緩衝液１００容量（ｗ／ｖ）中で均一化する。
三組の氷上に維持された培養管は、水（又全結合に対する水）中の薬剤溶液１００μｌ及び組織懸濁液１０００μｌ（最終組織含有量は元の組織１０ｍｇに相当する。）を受ける。結合実験を3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＴＡ１００μｌ（最終濃度１ｎＭ）の添加によって及び３７℃水浴中に管の設置して開始する。１５分間培養後、サンプルを減圧（０〜５０ミリバール）下でワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）を通して濾過する。管をフィルターに注がれる、氷冷０．９％ＮａＣｌ５ｍｌで洗滌する。その後フィルター０．９％ＮａＣｌ５ｍｌで洗滌する。フィマターを計測ガラスビン中に置き、適当なシンチレーション流体（たとえばピコフラワーＴＭ１５）４ｍｌを加える。１時間振とうし、暗所で２時間貯蔵後、放射能含有量を液体シンチレーション計数器によって測定する。特異低結果は、５-ＨＴ１０μＭの存在下で非特異的結合を差し引いて得られる。結合阻害の測定に関して、３０個の薬剤の５つの濃度を使用する。
測定されたｃｐｍを、片対数紙上に薬剤濃度に対してプロットし、最も良く適合するＳ-型カーブを描く。ＩＣ50-値を濃度として決定する。この濃度での結合は、５-ＨＴ１０μＭの存在下で非特異的結合を差し引いた、コントロールサンプル中に於ける全結合の５０％である。
3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴは、アメルシヤムインターナショナル（Amersham International）plc.,英国から得られる。特異的活性は約２００ｃｉ／ｍｍｏｌ。ラットに於て、８-ＯＨ-ＤＰＡＴ刺激作動
このテストを生体内でテスト化合物の５-ＨＴ1Aレセプター拮抗作用を測定に使用する。関連する方法はトリクルバンク（Tricklebank）、M.D.,等，Eur.J.Pharmacol,1987,133,47−56;Arnt,J.Pharmacology & Toxicology,1989,64,165.によって記載されている。
処理法
雄性ウスターラットを２つの応答レバーを備えたオペラント室中で８-ＯＨ-ＤＰＡＴ（９．４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１５分前処理）と生理食塩水とを区別するようにしつける。レバーの間に、ひしゃくを置き、その際、水（０．１ｍｌ）がほうびに与えられる。ラットは少なくとも２４時間水を絶たれ、一定の比率（ＦＲ）スケジュールで動く（最終ＦＲ＝３２）。
８-ＯＨ-ＤＰＡＴ投与後、応答は指定された（薬剤）レバー上でしか促がされない。一方、反対側のレバー上での応答はない。食塩水投与後、応答は薬剤レバーに反対のレバー上で促がされる。薬剤及び食塩水試験は数日間任意に交互に行う。区別の精度のレベルを、パーセント薬剤応答として表わし、最初のほうびの前に正しい応答と正しくない応答の合計で割られた、正しい応答の数×１００として算出する。最初のほうびに関する時間を、反応時間の尺度としても記録する。一定の精度（平均正しい応答＝９０％；個々のラット少なくとも７５％正しい応答）が得られる場合、テスト期間は、訓練期間を含む。テスト化合物をテスト開始３０分又は４５分前に常に８-ＯＨ-ＤＰＡＴの皮下注射する。３２回の全応答がレバー上で得られる場合又は２０分経過した場合に、テスト実験を終了する。ほうびは与えられず、ラットはテスト後２０〜３０分間自由に水に近づける。効果を薬剤応答のパーセント阻害として表わす。１つのレバー上で少なくとも１０回の応答をするラットからの結果のみをデータ分析に含める。更にラットの少なくとも半分が応答するテスト期間のみを含める。
テスト化合物の各投薬量に対して得られる薬剤応答のパーセント阻害を使用して、対数プロット分析によってＥＤ50値を算出する。
得られた結果は次表１から明らかである。
公知の５-ＨＴ1Aレセプターリガンド８-ＯＨ-ＤＰＡＴ及びバスピロンを比較の目的でテストに含める。
0003731827.tif 000009
0003731827.tif 000010
0003731827.tif 000011
上記表から、本発明の化合物が試験管内でトリチル化された８-ヒドロキシ-２-ジプロピルアミノテトラリン（８-ＯＨ-ＤＰＡＴ）の５-ＨＴ1Aレセプターへの結合を阻害する５-ＨＴ1Aレセプターリガンドであり、これらのうちの多くが５０ｎＭよりも良好な有効性を約０．５〜１０ｎＭの範囲でさえも有することが明白である。一般にこれらは生体内で有効な５-ＨＴ1A作動性を有することも分る。
更に本発明の化合物をドーパミンＤ2レセプターに対する親和性に関して、Hyttel,J.等，J.Neurochem.,1985,44,1615の方法によって3Ｈ-スピロペリドールのＤ2レセプターへの結合を阻害するその能力を測定することによってテストする。
化合物はまたペダーセン(Pedersen)及びクリステンセン(Christensen),ActaPharmacol.et Toxicol.31,488-496(1972)によって公表されるメチルフエニダートテストでテストする。
別のテストで、カタレプシーの評価をザンチェツ(Sanchez),C.等；Drug Dev.Res.1991,22.239-250の方法に従って行われる。
テストされた本発明の化合物はドーパミンＤ2レセプターへの親和性を実質上有していない、そしてテストされた最も高い投薬量で何らのカタレプシー作用を有さないことが分る。この際これらのうちの多くはμｍｏｌ／ｋｇ範囲でＥＤ50値を有するメチルフエニダートテストで効果を示す。これらのテスト結果は、本発明の化合物が錐体外路の副作用を示すことなく抗精神性質を有することを示す。
最後に、本発明の化合物を不安解消性質に関してフットショック-誘発された超音波音のその阻害能力を測定することによってテストする。成人ラットは避けられない有害刺激、たとえばフットショックに対する応答として超音波苦痛叫びを放つ。これは不安のテスト実験として提案されている（トノウエ(Tonoue)T.等.,Psychoneuroendocrinology,1986,11 No.2,177-184）。
テストされた化合物は一般に０．０３〜１．０μｍｏｌ／ｋｇの範囲でＥＤ50値を有するこのテストで有効な不安解消作用を示す。
製剤例
本発明の医薬を、従来の慣用法で製造することができる。
たとえば；
錠剤を有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々が挙げられる。着色剤、香料、保存剤等々の様な目的に常に使用される他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合するものである。
注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加える。たとえば色調剤、保存剤、酸化防止剤等々。
本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りである：
１）遊離塩基として算出される化合物１ａ５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物１ａ                                    ５．０  ｍｇ
乳糖                                        ６０      ｍｇ
トウモロコシでんぷん                        ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ２．４  ｍｇ
微晶質セルロース                            １９．２  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウムタイプＡ          ２．４  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として算出された化合物２ｂ０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物２ｂ                                    ０．５  ｍｇ
乳糖                                        ４６．９  ｍｇ
トウモロコシでんぷん                        ２３．５  ｍｇ
ポビドン                                      １．８  ｍｇ
微晶質セルロース                            １４．４  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウムタイプＡ          １．８  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６３ｍｇ
３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ：
化合物１ｃ                                    ２．５  ｍｇ
ソルビトール                              ５００      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １５      ｍｇ
グリセロール                                ５０      ｍｇ
メチル-パラベン                              １      ｍｇ
プロピル-パラベン                            ０．１  ｍｇ
エタノール                                ０．００５  ｍｇ
風味剤                                      ０．０５  ｍｇ
サッカリンナトリウム                          ０．５  ｍｇ
水                                      全量  １      ｍｌ
４）ミリリットルにつき書き成分を含む注射用溶液：
化合物１０ｊ                                  ０．５  ｍｇ
ソルビトール                                  ５．１  ｍｇ
酢酸                                          ０．０８ｍｇ
注射用水                                全量  １      ｍｌ