(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体組織をアブレーションする装置であって、
組織に接触してアブレーション・エネルギーを伝達する電極と、
組織温度感知要素と、
該電極上にあり、組織と熱伝導接触するように該組織温度感知要素を保持するキャリアであって、該電極の下の組織中に突き出るような形態の遠位端を含むキャリアと、
を備える、装置。
【請求項２】
前記キャリアが前記電極との熱伝導接触から実質的に隔離されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記組織温度感知要素およびアブレーション・エネルギーのゼネレータに連結され、少なくとも部分的には、該組織温度感知要素により感知された温度に基づいて、アブレーション・エネルギーの供給を制御するコントローラをさらに備えた、請求項１または２記載の装置。
【請求項４】
前記電極と熱伝導接触する第２の温度感知要素をさらに備える、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
第１および第２の組織温度感知要素およびアブレーション・エネルギーのゼネレータに連結され、少なくとも部分的には、該第１および第２の該組織温度感知要素により感知された温度に基づいて、アブレーション・エネルギーの供給を制御するコントローラをさらに備える、請求項４記載の装置。
【請求項６】
前記キャリアが熱伝導性の遠位キャップを備える、請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記キャリアが前記組織中に貫通するために適する尖った遠位端を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記キャリアが、ステンレス鋼、金、銀合金、白金、銅、ニッケル、チタン、アルミニウム、およびステンレス鋼、金、銀、白金、銅、ニッケル、チタン、およびアルミニウムを含む組成物から本質的になる群から選択される金属材料である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記キャリアが、少なくとも1.0W/m Kの熱伝導性を持つ、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記キャリアに取り付けられ、該キャリアを、前記電極に対して、該電極の下の組織中に選択的に進める機構をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記機構と前記組織温度感知要素に連結され、少なくとも部分的には、該電極と組織との間のインターフェイスの下にある該感知要素により感知された組織温度に基づいて、組織への該キャリアの前進を制御するコントローラをさらに備える、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記コントローラが前記機構を制御し、感知された最高組織温度が存在する深さに前記感知要素を配置する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記電極を冷却する要素をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記電極を冷却する要素が、前記電極によるアブレーション・エネルギーの組織中への伝達と同時に、電流供給源からの電流流れに応答して該電極から熱エネルギーを伝導するために、該電極に連結されるダイオードを備える、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記キャリアが、少なくとも２つの組織温度感知要素を担持し、該キャリアが、該組織温度感知要素を、間隔を開けて関係で、該電極と組織とし間のインターフェイスの下の、異なる深さで組織に熱伝導接触するように保持し、それによってインターフェイス下の組織温度プロフィールを提供する、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記キャリアが、熱伝導材料の間隔を置いて配置される領域を有し、間隔を置いて配置される領域の各々が、前記組織温度感知要素の１つと熱伝導接触し、該間隔を置いて配置される領域が、互いに熱伝導接触から実質的に隔離されている、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記組織温度感知要素およびアブレーション・エネルギーのゼネレータに連結され、少なくとも部分的には、該組織温度感知要素により感知された温度に基づいてアブレーション・エネルギーの供給を制御するコントローラをさらに備える、請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
身体組織をアブレーションするシステムであって、
組織と接触し組織-電極インターフェイスを形成する電極であって、該電極が、アブレーション・エネルギー供給源に連結されるように適合され、該電極によって該組織-電極インターフェイスで組織中への伝達のためのアブレーション・エネルギーを導く電極、
該電極を冷却する要素、
組織温度感知要素、および
該組織温度感知要素を、組織と熱伝導接触するように保持する該電極上のキャリアであって、該電極の下の組織に突き出るような形態の遠位端を含むキャリア
を備える、システム。
【請求項１９】
前記キャリアが、前記電極との熱伝導接触から実質的に隔離されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記組織温度感知要素およびアブレーション・エネルギーのゼネレータに連結され、少なくとも部分的には、該組織温度感知要素により感知された温度に基づいて、アブレーション・エネルギーの供給を制御するコントローラをさらに備える、請求項１８または１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記キャリアが、前記組織中に貫通するには適さない平滑な遠位端を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
前記キャリアが、前記組織中に貫通するために適する尖った遠位端を含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２３】
前記キャリアが、前記組織中に貫通するには適さない平滑な遠位端を含む、請求項１８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
一般的に、本発明は、ヒトの身体の内部領域に損傷を形成するためのシステムおよび方法に関する。さらに具体的には、本発明は、心臓病を処置するために心臓組織をアブレーションするためのシステムおよび方法に関する。
発明の背景
医師は、今日の医療手順において、カテーテルを使用して身体内部の領域に接近することがよくある。いくつかの手順では、カテーテルはその遠位端にエネルギー伝達要素を担持していて、身体組織のアブレーションを行う。
このような手順では、医師は、エネルギー伝達要素と、アブレーションされる組織との間の、安定かつ均一な接触が確立する必要がある。このような接触が行われると、医師は次に、注意深くアブレーション・エネルギーを上記要素に送り、エネルギーが組織に伝わるようにする。
アブレーション・エネルギーの放射を正確に制御する必要性は、心臓組織をアブレーションするためのカテーテルを基礎にした手順の間では特に重要である。電気生理学治療と呼ばれるこれらの手順は、不整脈と呼ばれる心臓のリズム障害の処置に増々より広く利用されるようになっている。心臓のアブレーション手順では、代表的には、無線周波(RF)エネルギーを使用して心臓組織内に損傷を形成する。
本発明の主要目的は、身体組織をアブレーションするエネルギーの印加を監視し、かつ信頼性良く制御するためのシステムおよび方法を提供し、これにより、一貫した、かつ予期できる様式で治療結果を提供することである。
発明の要旨
本発明は、温度を感知することにより、組織加熱、およびアブレーション手順の信頼性の高い制御を提供するシステムおよび方法を提供する。
本発明の１つの局面では、身体組織をアブレーションするためのシステムと、それに関連する方法を提供する。このシステムおよび方法は、組織に接触するための電極を使用し、組織-電極インターフェイスを形成する。この電極は、アブレーション・エネルギー供給源に接続されるように適合され、組織-電極インターフェイスで、組織中への電極による伝達のためのアブレーション・エネルギーを導く。このシステムおよび方法はまた、電極を冷却する要素を含んでいる。このシステムおよび方法は、キャリア中に、組織温度感知要素を、組織-電極インターフェイスの下の組織と熱伝導接触させて保持している。
本発明の別の態様によると、本発明のシステムおよび方法は、組織温度感知要素に連結しているコントローラを備え、少なくとも部分的には、温度感知要素が感知した温度に基づいて、アブレーション・エネルギーの供給を制御する。
本発明の別の態様によると、本発明のシステムおよび方法は、組織温度感知要素に結合しているコントローラを備え、少なくとも部分的には、温度感知要素が感知した温度に基づいて電極が冷却される速度を制御する。
好ましい実施態様では、キャリアは、組織と熱伝導接触させて組織温度感知要素を保持しており、その一方で、温度感知要素を、電極との熱伝導接触から隔離して維持している。キャリアは、電極の温度ではなく、組織の温度に対する温度感知要素の感度を顕著に改良する、規定された熱伝導特徴を持っている。
好ましい実施態様では、本発明のシステムおよび方法は、キャリアを、組織-電極インターフェイスの下の組織との熱伝導接触に、および組織-電極インターフェイス下の組織との熱伝導接触から移動させる。
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに添付の請求項に呈示されている。
【図面の簡単な説明】
図1Aは、本発明の特徴を具体化する、能動的に冷却されたアブレーション電極と、それに関連する冷却媒体送達システムを使用する、組織をアブレーションするシステムである。
図1Bは、能動的に冷却されたアブレーション電極を使用していない場合の損傷プロフィールの概略図である。
図1Cは、能動的に冷却されたアブレーション電極を使用した場合の損傷プロフィールの概略図である。
図1Dは、損傷体積の増加を、アブレーション電極の冷却温度の関数として示すグラフである。
図2Aは、図1Aに示されるシステムで使用され得る開放型システムの改変例の、能動的に冷却された電極の側断面図である。
図2Bは、図2Aに示される、能動的に冷却された電極の端部の断面図である。
図3Aは、図1Aに示されるシステムで使用され得る開放型システムの改変例の、能動的に冷却された別の電極の側断面図である。
図3Bは、図3Aの線3B-3Bにほぼ沿った、図3Aに示される能動的に冷却された電極の端部の断面図である。
図4は、図3Aに示されるような、能動的に冷却された電極の概略図で、電極は、組織と、冷却管腔から運搬されている異なる型の媒体に接触している。
図5は、図1Aに示されるシステムで使用され得る開放型システムの改変例の、能動的に冷却された別の電極の側断面図である。
図6は、図1Aに示されるシステムで使用され得る、閉鎖型システムの改変例の、能動的に冷却された電極の側断面図である。
図7は、図1Aに示されるシステムで使用できるペルチエ・ダイオード(Peltier diode)を使用して能動的に冷却された電極の側断面図である。
図8は、制御された速度で電極を能動的に冷却することにより、アブレーション電極と心内膜組織との間に所望の温度境界状態を確立するシステムの概略図である。
図9Aは、感知された電極温度と、アブレーション電力が冷却された電極を通じて組織に運搬される速度に基づいて、冷却された電極に送達されたRF電力のレベルを調整するシステムの概略図である。
図9Bは、図9Aに示されるシステムと連携して使用され得るニューラル・ネットワークの概略図である。
図10は、図1Aに示されるシステムと連携され得る、能動的に冷却されたエネルギー伝達電極の側断面図で、電極によって熱伝導キャップ内に担持される、組織表面下で組織温度を感知するための、外側に突き出る先の尖っていない平滑な(blut end)末端の温度感知要素を示している。
図11は、図10に示される温度感知要素の分解側面図である。
図12は、図1Aに示されるシステムと連携され得る、能動的に冷却されたエネルギー伝達電極の側断面図で、電極によって熱伝導キャップ内に担持される、組織表面下で組織温度を感知するための、外側に突き出る先の尖った端部の温度感知要素を示している。
図13は、図1Aに示されるシステムと連携され得る、能動的に冷却されたエネルギー伝達電極の側断面図で、電極によって熱伝導キャップ内に担持される可動式温度感知要素を示しており、この感知要素は電極内で引っ込んだ位置に示されている。
図14は、図13に示されるエネルギー伝達電極の側断面図で、可動式温度感知要素を、組織中に突き出るその伸長した位置に示す。
図15Aは、図13および図14に示される可動式温度感知要素の位置を調整するために用いられる、手動で回転可能なスタイレットの断面図である。
図15Bは、外部にネジ山を有する可動式温度感知要素を備えた、能動的に冷却される電極の拡大図である。
図15Cは、温度感知要素用のコルク栓スクリュー型キャリアを備えた、能動的に冷却される電極の拡大図である。
図16は、可動式温度感知要素の位置を調整するために用いられる、手動で押し引きする型の別のスタイレットの断面図である。
図17Aは、複数の表面下組織温度を感知するための複数の温度感知器を備える、外側に突き出る温度感知要素を担持している、能動的に冷却されたエネルギー伝達電極の拡大端面図である。
図17Bは、組織中に突き出る温度感知要素を担持する、能動的に冷却された電極の拡大端面図で、電極が、熱伝導材料の間隔を置いて配置された各領域と連携している複数の温度感知器を持ち、各領域はそれぞれ熱伝導接触しないように互いに実質的に隔離されている。
図18は、複数の温度感知要素を担持する、能動的に冷却されたエネルギー伝達電極の拡大端面図で、各感知要素が組織中に突き出て表面下の組織温度を感知するようになっている。
図19は、冷却された電極に送達されるRF電力のレベルを調整するシステムの概略図で、RF電力のレベルは、組織表面下に貫通する温度感知要素によって感知される実際の表面下最高組織温度に部分的に基づいて調節される。
図20は、図13および図14に示される可動式温度感知要素の位置を調整するために用いられる、表面下の最高組織温度の領域を探し出す、連携したフィードバック・コントローラを備えた、モーターで駆動されるスタイレットの断面図である。
図21は、実験データを取得して、損傷の境界の深さ、アブレーション電力レベル、アブレーション時間、最高組織温度、および電極温度の間の相関関係を関係づけ、処理要素により標的損傷特徴に対するアブレーション手順を制御するために使用され得る関数(function)を作成するための装置の概略図である。
図22は、図20に示されるモーターで駆動されるスタイレット用フィードバック・コントローラが、温度感知器を、表面下の組織温度が最高である領域に位置付けるために使用され得るプロセスを示す概略的フローチャートである。
本発明は、その思想または必須の特徴から逸脱することなく様々な形態で具体化され得る。本発明の範囲は、添付の請求項で定義され、それに先行する特定の記述で定義されない。請求項と同等の意味および範囲内に納まる全ての実施態様は、それ故、請求項に包含されることが意図される。
好適な実施態様の説明
図1Aは、本発明の特徴を具体化する、ヒトの組織をアブレーションするためのシステム10を示している。
図示されている好ましい実施態様では、システム10は、組織のアブレーション用の無線周波エネルギーを発するゼネレータ12を備えている。もちろん、組織をアブレーションする目的に、他の型のエネルギーを生成し得る。
システム10はまた、無線周波を伝達するアブレーション電極16を担持する、操縦可能なカテーテル14を有している。図示されている実施態様では、アブレーション電極16は白金/イリジウムから作成されている。アブレーション電極16は、その他のエネルギーを伝達する材料、例えばステンレス鋼、金、または銀などから作成し得る。
図示されている実施態様では、システム10は単極モードで動作する。この配置では、システム10は、不間電極(indifferent electrode)18として機能するパッチ電極を具備している。使用中、不間電極18は、患者の背中、またはその他の外部の皮膚領域に取り付けられる。
あるいは、システム10は双極モードで動作し得る。このモードでは、カテーテル14は２つの電極を担持する。
システム10は、数多くの異なる環境で使用され得る。本明細書は、心臓のアブレーション治療を提供するための使用を想定してシステム10に関する記述を行っている。
この目的で使用した場合、医師は主要な静脈または動脈(通常は大腿静脈または動脈)を通って治療されるべき心臓の内部領域中にカテーテル14を操縦する。医師は次にカテーテル14をさらに操作し、アブレーションの標的とされる心臓内の組織に接触するように電極16を位置付ける。ユーザーは、ゼネレータ12からの無線周波エネルギーを電極16に送り、接触している組織をアブレーションしてその上に損傷を形成する。
I. アブレーション用カテーテル
図1Aに示す実施例では、カテーテル14は、ハンドル20、可撓性のカテーテル本体22、および電極16を担持するカテーテル遠位セクション24を備えいる。
ハンドル20は、カテーテル先端部24を操作するためのステアリング機構26を備えている。ハンドル20の後部から伸長しているケーブル28には、プラグ30を備えている。プラグ30のいくつかは、アブレーション電極16からカテーテル本体22を通って伸びる信号ワイヤ32(図2A参照)に結合している。プラグ30は、ゼネレータ12に接続し、ワイヤ32を通じて無線周波エネルギーをアブレーション電極16に運搬する。
左右のステアリング・ワイヤ34(図2Aも参照)は、カテーテル本体22を通って伸長し、ハンドル20内のステアリング機構26を屈折スプリング要素36の左右両側に相互連結する。ハンドル上のステアリング・レバー38を左に回すとステアリング機構26が左のステアリング・ワイヤを引っ張り、スプリング要素36が(図1Aに透視線で描かれているように)左に曲がる。同様に、ステアリング・レバー38を右に回すとステアリング機構26が右のステアリング・ワイヤ34を引っ張り、スプリング要素36が(同じく図1Aに透視線で描かれているように)右に曲がる。このようにして、医師はアブレーション電極16をアブレーションする組織に接触させる。
アブレーション要素10用のこのステアリング機構およびその他の型のステアリング機構のさらなる詳細は、LundquistおよびThompsonの米国特許第5,254,088号に示されており、これは参考として本明細書に援用される。
A. 能動的に冷却される電極
図示されている好ましい実施態様では、システム10は能動的に電極16を冷却するためのアセンブリ40を備えている。冷却により、電極-組織インターフェイスの温度値が低下する。その結果(図1Bおよび図1Cに示すように)、最も高熱の等温領域TMAXが組織中のより奥深くにシフトする。これにより、次いで、アブレーションにより生存不可能となる組織の境界を定める50℃の等温領域(T50Cと呼ぶ)が組織中により奥深くシフトする。能動的に冷却される電極を用い、能動的に冷却されない同じ電極と比較して、より多くのアブレーション・エネルギーを組織中伝達し得る。図1Bと図1Cとの比較が示すように、冷却に伴う正味の結果は、損傷(図1Bおよび図1CでそれぞれL1およびL2として示されている)が組織内により深く広がっており、そしてより大きな体積を有していることである。
図1Dはこの効果をグラフで示している。最高組織温度TMAXが94℃とすると、電極を約35℃未満の電極温度T1まで能動的に冷却すると、損傷体積が少なくとも50%増加する。電極温度T1が約25℃未満では、損傷の体積は約100%増加し、即ちサイズが2倍になる。
使用中に能動的に冷却され得る電極は、様々な構造で形成できる。
1. 開放型ループ冷却
図2Aおよび図2Bに示される実施態様では、カテーテル本体22は内部管腔42を備えている。管腔の近位端は、ハンドル内の接続ポート44に通じている(図1Aおよび図15A参照)。管腔42の遠位端は、電極16内に形成された中空の空洞46に通じている。
図示されている好ましい実施態様では、空洞46は電極16の遠位先端部でクラスターとなった一連の放出口48の配列(array)を備えている。あるいは、中央に位置する単一の放出口、または１つまたは複数の放出口のその他の配置を、電極16の遠位先端部に提供し得る。
この配置では、冷却アセンブリ40は、食塩液などの生体適合性のある媒体供給源50(図1Aも参照)を、ヘパリンを含んでまたは含まずに備えている。機構52は、媒体供給源50を所望の温度まで冷却する。ライン内のポンプ56を備えた供給ライン54が、冷却された媒体をハンドル20上にある接続ポート44に供給する。冷却された媒体は、管腔42を通って電極の空洞46中に流れる。図2Aが示すように、冷却された媒体は、放出口48から電極の周りの領域に放出される。冷却された媒体が電極16の周りの空間に直接放出されるため、この配置は「開放型」ループ冷却と呼ばれる。
電極の空洞46を通る冷却液の流れは、伝導冷却および対流冷却により熱を電極16の熱塊(thermal mass)から取り去る。システムはさらに、後に、より詳細に説明されるように、冷却速度を制御するためのコントローラ58(図1A参照)を備える。
好ましくは、放出口48を通る媒体の流れは、使用中に正の流体圧力を持続するために十分であり、それによって電極16の周りで凝血(clotting)するのを防ぐ。放出口48のサイズと数により、電極16を通じる流れ抵抗の大きさが定まる。
放出口48の向きもまた、冷却効果の効率に影響する。放出口48は、図2Aおよび図2Bが示すように、電極16の遠位端でクラスターとなってまとまっている。この向きは、より良好な冷却効果のため、冷却媒体を電極16の完全長に沿うように向ける。放出された冷却媒体もまた、電極-組織インターフェイス中に直接かつそれに沿って流れ、アブレーションされている組織領域を直接冷却する。この直接冷却は、焦げの発生を低減し得る。
図3Aおよび図3Bは、「開放型」ループ型の、能動的に冷却される電極で、別の構造の実施態様を示している。この実施態様では、外部スリーブ60がカテーテル本体22を取り囲んでおり、周囲に空間を形成している。この空間は、仕切り62(図3B参照)により、複数の、外周に沿って間隔を置いて配置される管腔64に区分けされている。もちろん、管腔64の数は様々に設定できる。
スリーブ60の近位端は、ハンドル20上にある接続ポート44に通じている。管腔64は、供給ライン54およびライン内のポンプ56を経由して媒体供給源50が接続ポート44に供給された冷却媒体を同時に送る。スリーブ60の遠位端は、電極16の外部側壁に沿って開いている。そこで、管腔64は電極16の周縁に沿って冷却媒体を放出し、電極16を冷却する。
あるいは、スリーブ60は、導入シースのように、カテーテル本体22に沿って軸方向に移動するようにされ得る。この配置では、スライド可能なスリーブの位置は、電極の周りで冷却媒体の最適のオーバーフローを達成するように調整され得る。
必要に応じて、図4が示すように、外部スリーブ60内に形成された複数の管腔64は、アブレーションプロセスに有利な異なる特徴を持つ媒体を伝導し得る。例示の目的に、図4は、64A、64B、64Cで示される３つの管腔を示している。組織と最も緊密に接触している電極16の領域に隣接する管腔64Aは、約150ohm・cmである血液の抵抗率と比較して、相対的に低い抵抗率、例えば、約15ohm・cmを有する高張液体Ａを導く。この領域に放出される高張液体Ａは、それ故、電極16がまた処理中にこの液体によって実際に冷却されるかされないかに関わらず、電極16から組織へのRFエネルギーの伝達を改良する。血液プールに曝されている電極16の領域に隣接するその他の管腔64Bおよび64Cは、血液に匹敵する相対的に高い、例えば約1500ohm・cmの抵抗率を持つ別の液体Ｂを導き得る。液体Ｂには、例えば、5%のデキストロース溶液を使用できる。液体Ｂは、それ故、同じく液体Bがまたプロセス中に電極16を冷却するかしないかに関わらず、電極16から血液プールへのRFエネルギーの伝達を低減する。さらに、電極16の、組織と接触している領域に隣接する管腔64Aを通じて、液体Ａと共にヘパリンを供給し、凝血の発生を局所的に低減し得、その一方で電極16の、血液プールに曝されている領域に隣接する管腔64Bおよび64Cを通じてヘパリンを供給しない。このようにして、血液プール中に導入される抗凝固剤の量をより局所的に管理および制御し得る。
図5は、「開放型」ループ型の、能動的に冷却される電極で、さらに別の実施態様を示している。この実施例では、電極16は、導電性の物質でコーティングされる開放セル多孔性材料である発泡体66を備える。導電性の物質を、他孔性の材料66上に、例えば。従来のイオン・ビーム補助蒸着(IBAD)、または同様の蒸気蒸着技術を用いてコーティングし得る。
コーティングされた発泡体66は、通常の形状と呼ばれ得る形状になるように型に成形される。(図5が示すような)例示の実施態様では、普通の圧縮されていない形状はほぼ球状である。しかし、元の圧縮されていない形状は、長方形、正方形、楕円形、環状体、または実質的に任意の他の形状であり得る。本体66は、その多孔性の開放型構造により、ガイド・チューブ(図示されていない)中で、配置の間に外部からの圧縮力により、損傷を与えることなく別のより小さな形状に収縮できる。
図2A/Bの実施態様におけるように、内部管腔68は、外部の媒体供給源50(図5では省略されている)から多孔性材料の本体66に冷却媒体を供給する。多孔性材料の本体66は、管腔68から冷却媒体を均一に撒布し、媒体の表面に放出する。
2. 閉鎖型ループ冷却
図6は、「閉鎖型」ループ様式で能動的に冷却される電極16の実施態様を示している。「閉鎖型」ループの冷却中、冷却媒体は、アブレーション部位で、電極16の外側には放出されない。その代わりに、冷却媒体は、アブレーション部位から離れた供給源50または廃棄場所70に循環され、戻される。
この配置では、システムは、前述の供給源50、供給ライン54、およびポンプ56に加えて、媒体を電極16から離れる運搬する戻りライン72を有している。カテーテル本体22は、内部供給管腔74および内部排出管腔76を有している。管腔74および76の近位端は、ハンドル20上にある接続ポート44に通じており、供給管腔74は供給ライン54に、そして排出管腔76は戻りライン72に通じている。
管腔74および76の遠位端は、電極16内に形成される中空の空洞78に通じている。供給ライン54は、供給管腔74を通じて冷却された媒体を空洞78に供給し、その一方、戻りライン72は、排出管腔76を通じて媒体を供給源50または廃棄場所70に戻す。前述のように、電極の空洞78を通る冷却液体の流れは、伝導冷却および対流冷却によって熱を電極の熱塊から遠ざける。
「閉鎖型」ループ配置では、冷却媒体として加圧気体を使用し得る。加圧気体を電極チャンバ内で膨張させ、ジュール-トムソン効果により電極を冷却する。電極を冷却するための加圧気体の使用とジュール-トムソン効果については、Jacksonらの米国特許第5,281,217号に開示されており、これは本明細書に参考として援用される。
3. ダイオード冷却
図7に示される別の実施態様では、冷却アセンブリ40は、電極16と連携している従来のペルチエ冷却ダイオード80を備えており、これはまたワイヤ32によってゼネレータ12に電気的に接続されている。ダイオード80の材料は、複合合金で、半導体のように一方は「p」型、もう一方は「n」型で、接合部に熱伝対を形成している。印加される電圧ポテンシャルは、電源88からの電流を接合部に流す。電圧の極性は、熱伝導接触により電極16に連結されるダイオード80の「冷めた」側82、および熱伝導接触により熱分散要素86に連結されるダイオード80の「熱い」側84を生成する。分散要素86は、電極16から離れ、かつ血液プールに接触してカテーテル本体22上に担持され得る。
ダイオード80を通じる電流の通過は、冷めた側82から熱い側84へのヒートポンプを形成し、電極16の熱塊から熱エネルギーを熱分散要素86に導く。熱エネルギーは従って電極16の熱塊から移動され得、電極16が冷却される。
図7は、開放型または閉鎖型ループ様式のいずれかにより電極16を能動的に冷却する、冷却媒体の供給源50の代わりに使用されているペルチエ・ダイオード80示す。血液プールによる分散要素86の通常の対流冷却効果と組み合わせた従来のペルチエ・ダイオード50の熱移動能力は、ほとんどのアブレーション電極16の能動的冷却に対する要求を満たし得ると考えられる。あるいは、ペルチエ・ダイオード80を、冷却媒体の流出供給源50と共に使用して能動的に電極を冷却し得る。
B. 電極冷却を用いるアブレーション制御
1. 所望する損傷の深さの規定
図8は、制御された速度で能動的に電極16を冷却することにより、アブレーション電極16と心内膜組織との間の所望の温度境界状態を確立するためのシステム90を概略的に示している。
システム90は、心臓組織と接触して身体内に配置されるアブレーション電極16に、ワイヤ32により電気的に接続されているRFアブレーション・エネルギーのゼネレータ12を備えている。図示されている実施態様では、心臓のアブレーションに使用する場合、ゼネレータ12は、代表的には、500kHzの無線周波で150ワットまでの電力を発するように調整される。
図8に示されるシステム90はまた、電極を冷却するための媒体供給源50、および媒体を冷却するための機構52を備える。機構52は、供給源中の媒体を冷却するために所望の温度を確立および維持するためのコントローラ92を備える。
供給ライン54およびライン内のポンプ56は、供給源50と、カテーテルのハンドル20上にある接続ポート44との間を接続している。ポンプ56を操作することにより、前述のように、冷却された媒体を電極16に運搬する。図8は、図3A/Bに示される型の開放型ループ配置を示している。ポンプ56に連結されているコントローラ94は、指示された流速を確立および維持する。閉鎖型ループシステムでは、戻りライン72が、図6に示される方法で、電極から媒体を供給源50に戻すか、廃棄場所70に運搬する。
図8に示されるように、電極16は温度感知器96を担持している。感知器96は、電極16の熱塊の瞬間温度(T1)を感知する。任意の所定時間の温度T1は、ゼネレータ12により電極16に供給された電力と、電極16が媒体により冷却される速度との関数である。
損傷の特徴は、生存不能とされた組織の境界の目印となる50℃の等温領域T50Cの組織表面下の深さで表現できる。図8は、この深さをD50Cとして示している。この深さD50Cは、アブレーション電極の物理的特徴(すなわち、アブレーション電極の導電性、熱伝導性、およびサイズ)、組織と電極との間の角度、電極の熱塊の温度T1、電極により組織中に伝達されるRF電力(P)の大きさ、および組織がRF電力に曝される時間(t)の関数である。これらの相関関係は、経験によって、および/または以下の実施例が示すように、制御された実際の状態およびシミュレーションされた状態でのコンピュータ・モデリングによって、あるいは経験とコンピュータ・モデリングの両方により観察され得る。
所望される損傷の深さD50Cに対しては、安全性をさらに考慮して、行列(matrix)に列挙される操作条件の中から最適な操作条件を選択する制約が課される。主な安全性のための制約は、最高組織温度TMAXおよび最大電力レベルPMAXである。
最高温度条件TMAXは、深くて広い損傷を提供するに十分な温度の範囲(代表的には約90℃〜98℃)内にあるが、組織の乾燥または組織の沸騰が発生することが知られている約100℃よりは間違いなく低い。TMAXは、電極-組織インターフェイスとD50との間で、インターフェイスからある距離だけ深くなった場所で発生することが認識される。
最大電力レベルPMAXは、電極の物理的特徴と、RFゼネレータ12の電力発生能力を考慮して決定される。
実施例(D50C関数の決定)
３次元の有限要素モデルを、約４cmの厚さの心臓組織の矩形スライスとほぼ垂直に接触して保持される、直径8F、長さ5mmの冷却されたアブレーション電極に対して作成する。電極の先端部は、組織内に約1.3mm伸びている。全体積は、平行する2つの管の形状で8cmの長さを持ち、幅と厚さは共に4cmである。モデルは8144のノードを有し、6面体の要素と、不均一メッシュを使用している。
電流密度境界条件を、電極で、120秒(t)後に最高組織温度(TMAX)が約95℃に達するように設定する。全体積の外側表面上で、ポテンシャルがゼロに設定され、そして温度は平均体温である37℃に固定される。電極表面上のノードでは、温度は、能動的に電極先端部を冷却する効果をモデル化した値に設定される。この値(T1)は、４℃から50℃の範囲で変動する。電極-血液インターフェイスにおける有限要素の対流境界条件は、1.8×10-5J/mm3・s・K(ジュール(J)/立方ミリ(mm3)秒(s)ケルビン(K))に設定される。
COSMOSをヒューレットパッカード製ワークステーションで使用し、電気-熱の等式を解く。損傷体積TMAXを約95℃に保つために必要な無線周波電力(P)、および組織電極間のインターフェイスの下にある最も熱い組織領域の距離に対する電極冷却効果が分析される。損傷の寸法は、50℃の等温表面に囲まれた体積から概算される。
モデルの結果は、図21で示される装置を使用して得た実験的データを使って確証される。４cmの厚さの牛の心臓スライスＨを、37℃で生理食塩水で満たされたタンクＴ内側の144cm2のパッチ電極ＥＰと良好に接触するように固定する。冷却された直径8F、長さ5mmの電極Ｅを担持するアブレーション・カテーテルＣを、組織表面Ｈに対して90°の角度で接触させて配置する。約４℃の水を、カテーテル内で供給源ＣＳから循環させる。0.55mmのビーズ・サーミスタＴＭ１を電極先端部に配置し(T1を感知するため)、（図21の点線で示されているように）感知した温度(T1)は出力として使用し、冷却水の流速を手動で制御する。感知した温度(T1)は、27℃から40℃の間の規定値で一定に保つ。第２のサーミスタTM2は、電極先端部から約2mm下の心臓組織Ｈ内に配置する。第２のサーミスタTM2の配置は、有限要素のシミュレーションにより予測した最高温度の組織領域に対応する。2つのサーミスタの測定値は、Power Mac IIci上で起動しているLabViewにより、20msのサンプリング速度で取得する。500kHzの正弦波信号を、150W RFのアブレーション・システムＡＳを使用してアブレーション電極と不間電極との間に印加する。送達されたRF電力(P)は、６ワット(Ｗ)から20Ｗの間の規定値で一定に保つ。
実験が完了した後、心臓をタンクから取り出し、各損傷の位置で横にスライスし、そして組織が変色している領域の輪郭の寸法を計測する。使用する牛の組織は、通常約60℃で変色するため、得られる値は、50℃を超えて熱せられる組織から成るインビボ損傷の寸法を過小評価する。
次の行列は、上記の方法を使用して得たD50C関数を呈示している。
0003835703.tif 000002
一連のtおよびTMAXの値に対して上記の方法を使用して、D50C関数をさらに定義するためのその他の行列を開発し得る。
表１の関数は、次の表２の例が例示するように、特定の電極に対して異なる電極温度を得るために必要な冷却媒体流速を示すその他の経験的に得られる情報により、さらに補足され得る。
0003835703.tif 000003
システム90は、マスタ・コントローラ98を備えている。マスタ・コントローラ98は、RFゼネレータ12、温度感知器96、冷却コントローラ92、およびポンプ・コントローラ94に接続されている。マスタ・コントローラ98は、上記のように、t=120秒およびTMAX=95℃、ならびにその他の一連の操作条件に対する、D50C温度境界関数を定義する操作条件の行列をメモリに有している。
マスタ・コントローラ98は、入力装置100を有している。図8に示されるシステム90では、医師はコントローラ入力装置100を使用して所望の損傷深さD50Cを設定する。医師はまた、入力装置100を使用し、規定の識別コードを使って電極の特徴を識別し、所望の最大RF電力レベルPMAX、所望の時間t、および所望の最高組織温度TMAXを設定する。
例えば、医師は直径8F、長さ5mmのアブレーション電極を選択するとする。医師はまた、所望の治療結果として損傷の深さ、D50C=9.2mmを選択する。医師はさらに、その他の所望の治療効果の詳細として、t=120秒の標的アブレーション時間、TMAX=95℃の最高組織温度、およびPMAX=50Wの最大アブレーション電力レベルを選択する。
これらの入力に基づいて、マスタ・コントローラ98は所望の治療効果を行列に定義されている(上記の表1および表2で例示されているような)関数と比較する。マスタ・コントローラ98は、関数の変数を制御することにより、規定されたTMAXを超過せずに所望の治療結果を達成する操作条件を選択する。
この実施例では、所望のTMAXが95℃およびt=120秒を基礎にし、コントローラ98は、ゼネレータ12に対して規定された時間t=120秒について、固定された電力レベルＰを31Ｗ(これはＰMAXを超過しない)に維持するよう指示する。コントローラ98は、電極16が冷却される速度を(表2に基づいて)同時に制御し、選択されたD50C=9.2mmの境界に対する関数により必要とされるレベルのT1、この実施例ではT1=30℃(流速=9.3ml/分)を確立および維持する。
最高組織温度は、標的とするアブレーション期間t中に、TMAXに向かって、主にPおよびT1の大きさに依存する増加速度で、連続的に増加する。つまり、組織温度の増加速度は、Pの値が大きくT1の値が小さいほど、またはPの値が小さくT1の値が大きいほど大きくなる。
マスタ・コントローラ98は、様々な方法で冷却速度を制御し得る。例えば、マスタ・コントローラ98は、温度コントローラ92に対して、T1の変化に応じて冷却媒体の温度を時間の経過と共に調整し、設定されているT1を確立および維持するように指示することにより、冷却速度を制御し得る。あるいは、マスタ・コントローラ98は、ポンプ・コントローラ94に対して、T1の変化に応じて冷却媒体の流速を時間の経過と共に調整し、設定されているT1を確立および維持するよう指示することにより冷却速度を制御し得る。マスタ・コントローラ98はまた、相前後してコントローラ92および94を指示して同じ結果を達成し得る。
マスタ・コントローラ98がT1に関する情報を処理して制御信号を取得し、媒体の温度を変化させ、および媒体流速を変化させ得る。例えば、マスタ・コントローラ98は、比例制御原理、比例積分偏差(PID)制御原理、適応制御、ニューラル・ネットワーク、およびファジー論理制御原理を採用し得る。
(図7に示されるような)ペルチエ冷却ダイオード80を使用して冷却を行う場合、マスタ・コントローラ98は、電流供給源88に対してダイオード80への電流流れを調整するよう指示することによりT1を確立および維持する。(図8に示されるように)ダイオード80を、能動的な媒体流れを冷却と組み合わせて使用する場合は、マスタ・コントローラ98は上記の方法で媒体の温度および媒体流速を設定し得、さらにダイオードへの電流供給源88を制御して所望のT1を維持するための微調整を行う。
ダイオード80を使用した、様々な組み合わせの冷却制御もまた可能であることが認識され得る。前述のように、マスタ・コントローラ98は、時間の経過と共に変化するT1に基づいてダイオード80への電流流れを変化させることにおいて、比例制御原理、比例積分偏差(PID)制御原理、適応制御、ニューラル・ネットワーク、およびファジー論理制御原理を採用し得る。
目的のアブレーション期間tが終わると、コントローラ98はアブレーション電極への電力を遮断する。所望の損傷の深さが形成され、そしてTMAXは目標の95℃を超過しない。
代替の配置では、コントローラ98は、制御変数T1、P、またはtのうちの1つまたはそれ以上を固定し、残りの制御変数T1、P、またはtのうちの1つまたはそれ以上を変化させることにより所望のD50C温度境界を達成し得る。システム90は、それによって医師が実際の使用上、所望のD50Cを特定することにより「損傷を選局」できるようにしている。時間と電力の制御と共に能動的冷却を行うことにより、コントローラ98は、実際の組織の温度状態を感知する必要なくして所望のD50Cを達成し得る。
2. 冷却中の最大組織温度/深さの予測
図9Aは、ΨMAX(t)として示される瞬間最高組織温度の予測に基づいて、冷却された電極16に送達されるRF電力のレベルまたは冷却速度、あるいはその両方を調整するシステム102を示している。
好ましい具体例では、ΨMAX(t)の予測はニューラル・ネットワークで求めることができる。ニューラル・ネットワークは、現在の時間(t)において、規定された数(kn)の以前の電力レベルＰ、電極を冷却するために熱が除去される以前の速度、および以前の電極温度をサンプリングする。
熱の除去速度は、以下の式Åにより示される。
Å=c×ΔT×RATE
ここで、cは使用された冷却媒体の熱容量(キログラム(kg)ケルビン(K)あたりのジュール(J)、すなわちJ/kg K)であり、
ΔTは、冷却媒体が電極16を通過する間の温度の低下(K)であり、そして
RATEは、電極を通過する冷却媒体の全体流量(kg/秒)である。
アブレーション電極により組織に伝達される熱は、ジュール効果により生成される熱と能動的冷却により除去される熱の差でなる。所定の温度T1および所定の冷却媒体の流速では、Åの大きさは電極16に送達されるRF電力が増加するにつれて大きくなる。T1とÅは共に、表面下の組織温度がどれだけ早く変化するかを示す間接的な測定値を表す。従って、T1とÅは共に、表面下の最高組織温度ΨMAX(t)の深さと大きさを予測し、そしてそれ故、損傷境界深さD50Cを間接的に予測する。T1が(冷却速度を制御することにより)低い相対温度に維持され、そしてÅが(RF電力を制御することにより)高い相対値に維持されている場合、大きく深い損傷が予測される。同様に、T1が高い相対温度に維持され、そしてÅが低い相対値に維持されている場合、より小さい損傷が予測される。
図9Aに示されるシステム102は、図6に示されるような、閉鎖型システム型の電極16を使用してこれらの制御基準を取り入れている。電極16は、3つの温度感知要素104、106、および108を担持している。第1の感知要素104は、電極16の熱塊と熱接触しており、電極16の温度、すなわち前述のT1を感知する。第2の感知要素106は、冷却媒体が電極の空洞78に侵入する際の冷却媒体の温度、すなわちTINを感知するような位置にある。第3の感知要素108は、冷却媒体が電極の空洞78から出る際の冷却媒体の温度、すなわちTOUTを感知するような位置にある。この閉鎖型システム配置では、冷却媒体が電極を通過する間の媒体温度の増加ΔTは、以下のように算出される。
ΔT=TOUT-TIN          閉鎖型システム
開放型システム配置(図2A/Bおよび図3A/Bに示されるようなシステム配置)では、冷却媒体は電極16と接触している組織領域に直接放出され、第3の温度感知要素108は存在しない。この場合、ΔTは以下のように算出される。
ΔT=T1-TIN            開放型システム
環境変数が密接に制御されるシステムでは、ΨMAXの予測は、Åをサンプリングせずに、現在の時間(t)において規定された数(kn)の、以前の電力レベルPおよび以前の電極温度をサンプリングすることにより取得できる。
図9Aでは、マスタ・コントローラ98は、RFゼネレータ、温度感知要素104、106、および108(または開放型システムでは104および106)、冷却コントローラ92、並びにポンプ・コントローラ94に接続されている。
コントローラ98は、ニューラル・ネットワーク予測器144(図9B参照)を備えている。予測器144は、2層のニューラル・ネットワークを備え得るが、より多くの隠れた層をさらに使用し得る。予測器144は、入力として、Åの重み付き過去サンプルがk1個ある第1のセット、{Å(t-1)から(t-k1)}、Pの重み付き過去サンプルがk2個ある第2のセット、{P(t-1)から(t-k2)}、T1のサンプルがk3個ある第3のセット、{T1(t-1)から(t-k3)}を受け取る。セットk1,2,3のサンプルの数は、要求される精度によって様々に変化できる。例えば、k1およびk2は、好ましくは、5〜20の範囲内にあり、k3は1に等しくなるように選択され得る。
予測器144は、様々の構成とされ得る。図示されている実施例では、予測器144は、2層のニューラル・ネットワークを備えるが、より多くの隠れた層を使用し得る。
この実施例では、予測器144は第1および第2の隠れ層、並びに4つのニューロンを備えており、これらはN(L,X)で識別される。ここで、Lは層1または層2を示し、そしてXはその層の上にあるニューロンを示す。第1層(L=1)は、3つのニューロン(X=1〜3)を持っており、これらはN(1,1)、N(1,2)、およびN(1,3)として示される。第2層(L=2)は、1つの出力ニューロン(X=1)から成り、これはN(2,1)として示される。
重み付き過去サンプル{Å(t-1)から(t-k1)}、{P(t-1)から(t-k2)}、および(別の実施例では)T1、{T1(t-1)から(t-k3)}が、第1層の各ニューロンN(1,1)、N(1,2)、およびN(1,3)にへの入力として供給される。
第2層の出力ニューロンN(2,1)は、入力としてニューロンN(1,1)、N(1,2)、およびN(1,3)の重み付き出力を受け取る。これらの重み付き入力に基づいて、出力ニューロンN(2,1)はΨMAX(t)を出力する。
予測器144は、以前に実験的に取得した既知のデータのセットを使用して調整する必要がある。例えば、逆伝播モデルを使用して、データセットの既知の最高温度を最小の誤差で予測するように予測器144を調整し得る。調整段階が完了したら、予測器144を使用してΨMAX(t)を予測し得る。
あるいは、ファジー論理または線形予測アルゴリズムを使用して、サンプリングした過去の電力P、電極温度T1、および(望ましい実施態様では)冷却速度ÅからΨMAX(t)を取得し得る。
マスタ・コントローラ98は、入力装置100を経由して所望の最高組織温度値TTSET、所望の電極温度T1SET、およびPMAXを医師から受け取る。
設定温度値TTSETは、所望の最高表面下組織温度を示し、これは微小爆発を避けるためにアブレーション場所で一定に保つよう医師が所望している温度である。値TTSETは、固定された目標の温度を設定するか、またはTTSET値は、時間の経過に応じて変化する、線形または非線形いずれかの設定温度曲線を定義できる。設定温度曲線の使用に関するさらなる詳細は、1994年6月27日出願の米国特許出願第08/266,023号「監視および制御のための経時変化設定点温度曲線を用いる組織加熱とアブレーションのためのシステムおよび方法」で説明されている。
T1SETに対して、好ましい実施態様では、図1Dに示される、電極温度T1と損傷体積の増加との関係を考慮しており、望ましいT1SETとして約25℃未満の温度、そして最も好ましくは、約10℃から約25℃の間の温度を選択している。
値PMAXは、前述の考慮事項に基づいた最大許容電力レベルである。
マスタ・コントローラ98は、定期的にΨMAX(t)を取得してΨMAX(t)とTTSET(t)とを比較する。この比較に基づいて、マスタ・コントローラ98は、PMAXを考慮して必要な電力出力を求め、その一方で冷却を行ってT1SETを維持する。必要な電力出力は、所望の最高組織温度TTSETを、固定された値に、または設定された線形または非線形の曲線に沿って確立および維持するために、電極16に供給すべき無線周波電力の大きさを示す。
あるいは、マスタ・コントローラ98は固定電力レベルPMAX未満に維持し、そしてΨMAX(t)に基づいて冷却速度をÅを調整し、TTSETを固定値または設定曲線に沿って含むができる。前述のように、マスタ・コントローラ98は、温度コントローラ92に対して時間の経過と共に冷却媒体の温度を調整するよう指示するか、ポンプ・コントローラ94に対して時間の経過と共に冷却媒体の流速を調節するよう指示するか、コントローラ92および94に対して同じ結果を得るように相前後してに指示することにより、冷却速度を制御し得る。
コントローラ98が制御コマンドを取得する方法は、様々に変更し得る。例えば、比例制御原理、比例積分偏差(PID)制御原理、適応制御、ニューラル・ネットワーク、およびファジー論理制御原理を採用できる。これらの制御原理についてのさらなる詳細は、1994年6月27日に出願された同時係属中の米国特許出願第08/266,023号「監視および制御のための経時変化設定点温度曲線を用いる組織加熱とアブレーションのためのシステムおよび方法」に記載されている。
電力制御または電極におけるエネルギー除去速度あるいはその両方と関連させて能動的に電極を冷却することにより、コントローラ98は所望のエネルギー除去速度Åを得て、所望の損傷特徴を達成する。図8に示されるシステム90のように、図9Aに示されるシステム102は、実際の組織温度状態を感知する必要性なくしてその損傷形成目的を達成する。
あるいは、マスタ・コントローラ98は、行列関数を用いて、表1および表2が部分的な形態で例示している、観察された操作条件を相関させて、組織の温度状態を実際に感知することなくΨMAXを推測できる。
この具体例では、コントローラ98は冷却媒体の流速、感知した電極温度T1、および電力Ｐを感知する。コントローラ98は、これらの感知した値を行列関数で呈示された値と比較する。コントローラ98は、この比較から、関数に従って、これらの感知した操作条件下でのTMAXを推測する。この方法で推測されたTMAXがΨMAXとなる。例えば、感知した冷却流速が9.3ml/分、感知した電力Pが31W、および感知した電極温度T1が30℃の場合、表1および表2に従うと、TMAXはアブレーション時間(t)が120秒のときに95℃になると推測される。この具体例では、推測された最高組織温度がΨMAXになる。次いで、電力または冷却速度、あるいはその両方は、ΨMAXを固定値で、または設定曲線に沿って含むように制御される。
3. 冷却中の実際の最大組織温度/深さの感知
図10から図12に示される実施態様では、冷却されたアブレーション電極16は、実際の組織温度を感知するための少なくとも1つの温度感知要素110を担持している。これらの実施態様では、RFゼネレータ12が電極16に供給する電力は、少なくとも部分的には、要素110が感知した実際の組織温度状態に基づいて設定される。
図示されている実施態様では、温度感知要素110は、関連するリード・ワイヤ114を備えた従来の小型のビーズ・サーミスタ112を備える。好ましい具体例では、サーミスタ42は、Thermometrics社(Edison,New Jersey)から発売されている、0.55mmのビーズ・サーミスタ、パーツ番号AB6B2-GC16KA143E/37℃-Aを備える。
その他の型の温度感知要素もまた使用され得ることも認識すべきである。例えば、温度感知要素として熱電対を使用し得る。好ましい具体例では、熱電対はスポット溶接またはレーザー・ストリッピングにより、異なる金属を一緒に溶接して熱電対接合部を形成することにより製造される。熱電対が温度感知要素としての役割を果たす場合、参照熱電対を使用する必要がある。参照熱電対は、ハンドル20内に配置されるか、血液プールに曝される得、この方法については1994年8月8日に出願され、そして「体内温度を感知するためのシステムおよび方法」と題する同時係属中の米国特許出願第08/286,937号に記載されている。
埋込み用樹脂116がサーミスタ112とリード・ワイヤ114を覆っている。リード・ワイヤ114はまた、絶縁シース117に囲まれており、絶縁シース117はワイヤ114を電気的に絶縁する。樹脂116およびシース117は共に、サーミスタ112を周りのアブレーション電極16から電気的に絶縁する。より良好な性能のために、ワイヤは電気的に遮蔽されるべきである。
埋込み用樹脂116および絶縁シース117は、様々な材料で作成され得る。図示されている実施態様では、重量のあるイソミドを埋込み用樹脂116として使用しているが、別のシアノアクリレート接着剤、シリコンゴムRTV接着剤、ポリウレタン、エポキシ、または同様の材料を使用し得る。シース117は、ポリアミド材料から作成されるが、その他の従来の電気絶縁性材料もまた使用し得る。
熱電対を温度感知器として使用する場合も、同様に電気的に絶縁する必要がある。例えば、熱電対接合部は、ポリエステル製のスリーブの内部にある熱伝導性のエポキシ内に配置され得る。望ましい具体例では、熱電対の接合部は、収縮性ポリエステル製スリーブ内のシリコン・ゴムRTV接着剤(NuSil Technologies社製，Carpenteria,Califormia)内に配置され、次いでスリーブは収縮して熱電対接合部およびワイヤの周りに密着する。電気的干渉を低減するために、好ましくは、熱電対ワイヤはまた遮蔽され共に撚り合わせる。
サーミスタ112用のリード・ワイヤ114は、カテーテル本体22を通ってカテーテル・ハンドル20(図15A参照)に伸長している。そこでは、リード・ワイヤ114は、ハンドル20から伸長しているケーブル28に電気的に接続している。ケーブル28は、ゼネレータ12に接続されており、サーミスタ112からの温度信号をゼネレータ12に伝達する。
図10から図12に示される実施態様では、アブレーション電極16はその先端部末端に内部ウェル118を備えている。温度感知要素110はこのウェル118に納まる。図10から図12に示される感知要素110は、電極16の先端部を越えて伸長し、心内膜の表面の下に突き出ている。感知要素110は、それによって表面下の実際の組織温度状態を感知する位置にある。
図示されている好ましい実施例では、表面下の温度感知要素110は、熱伝導性のキャップ120内に納められている(図10および図11参照)。キャップ120は、少なくとも1.0W/m K(メートル(m)ケルビン(K)あたり1.0ワット(W))の、高い熱伝導性の材料からできている。ステンレス鋼、金、銀合金、白金、銅、ニッケル、チタン、アルミニウムなどの金属材料や、ステンレス鋼、金、銀、白金、銅、ニッケル、チタン、およびアルミニウムなどを含む複合体は、上記の程度の熱伝導性を持ち合わせている。例えば、ステンレス鋼は約15W/m Kの熱伝導性を持ち、そして白金は約71W/m Kの熱伝導性を持っている。この熱伝導性は、温度感知器110を取り囲んでいる従来のポリマー埋込み用材料の熱伝導性よりもはるかに高い。例えば、シリコンゴムの熱伝導性は約0.13W/m Kしかなく、そしてポリウレタンの熱伝導性は約0.026W/m Kしかない。
キャップ120は、開放型の内部122を有している。被包されるサーミスタ112は、キャップ120の熱伝導性の材料と熱伝導接触している開放型キャップ内部122にぴったりと納まっている。好ましくは、サーミスタ112は、少なくとも1.0W/m Kの高い熱伝導性を持つエポキシを使用して開放型の内部122内に納められる。標準のエポキシ材料に金属ペースト(例えば、酸化アルミニウムを含むもの)を含めると、この高い熱伝導性を得ることができる。アブレーション・エネルギーが無線周波エネルギーである場合、埋め込み材料はまた、温度感知要素112をキャップ120から電気的に絶縁する必要がある。
キャップ120は、このようにして電極16のウェル118内に納まる。キャップ120は、組織と熱伝導接触を行う遠位端124を有している。キャップ材料の高い熱伝導性により、キャップ120は、接触している組織の温度に近い平衡温度に素早く達する。
代表的な望ましい具体例(図3参照)では、キャップ120はステンレス鋼304(約15W/m Kの熱伝導性を有する)から作成される。キャップ120の側壁および遠位端の壁の厚さは、約0.005インチ(0.127mm)である。キャップ120の全長は約0.060インチ(1.524mm)で、全幅は約0.033インチ(0.8382mm)(開放型の内部の幅は約0.022インチ(0.5588mm))である。被包されているサーミスタ42は、EP42HTAO(Master Bond Inc,Hackensack,New Jersey)のような熱を伝導するエポキシを使用してキャップの内部56に固定されている。このエポキシ(酸化アルミニウムとともに)の熱伝導性は、約1.15 W/(m K)である。
キャップ120は、高い熱伝導性特徴を提供し、表面下の感知要素110の周りに、周りの組織の温度状態と熱的に平衡した等温表面を形成する。キャップ120はまた、製造および取扱中に曲げられたり折れたりしないような付加強度を提供する。
図示されている好ましい実施態様では、熱的および電気的に絶縁性の障壁142が、壁118の内部壁と、そこに納まるキャップ120の側壁との間にインターフェイスを形成する。好ましい実施態様では、障壁142は、FMD-14を使用してキャップ120の側壁の周りに接着するポリアミドを有し、電気絶縁体の役目を果たす。障壁142はまた、ポリアミドの周りに熱収縮によって固定されるポリエステル収縮チューブを有し、断熱材の役目を果たす。
図示されている好ましい実施例では、断熱チューブ144がさらに壁118の内部を裏打ちする。チューブ144は、温度感知要素40を電極16の熱塊から断熱する。図示されている望ましい実施態様では、サーミスタを含むキャップ120およびそれに連携している障壁142は、シアノアクリレートFMD-13(Loctite Corporation,Newington,Conneticut)を使用して電極のウェル内に納めることにより固定される。
従って、キャップ120内の感知要素40が感知した温度状態は、キャップ120が接触している実際の組織温度状態に非常に近くなる。
実施例
本発明に従った、熱伝導性のキャリア内にある温度感知要素(感知器１)の熱の感受性を、キャリア内に納められていない温度感知要素(感知器２)の熱感受性と比較した。
感知器１は、直径8F、長さ4mmの標準の白金/イリジウム無線周波伝達電極のウェルに担持された。感知器１は、グラス・ビーズに埋め込まれた0.55mmのビーズ・サーミスタを備え、グラス・ビーズは、ポリアミド・シースで覆われたエポキシ樹脂に埋め込まれている。被包された全サーミスタ・アセンブリを、上記のように、壁の厚さが0.005インチ(0.127mm)のステンレス鋼304から成るFMD-14によりキャップ内に取り付けた。キャップの外部側壁は、1層のポリアミドおよび1層のポリエステル収縮チューブにより、電極から断熱されている。アセンブリは、FMD-13を使用して電極ウェル内に挿入した。キャップの遠位先端部には断熱材料は付いておらず、そして組織と接触するように電極の遠位先端部と水平になっていた。
感知器２は、直径8F、長さ4mmの標準の白金/イリジウム無線周波伝達電極内に、熱伝導接触を行うように溶接されている熱電対を備える。
感知器１および２の各々の熱感受性は、電極と感知器から成る統合アセンブリを20℃に維持された水浴に入れてテストした。60℃の温度に維持された溶接棒を、水面下の各電極に接触して配置した。この接触を、電極の側面(電極には水平に保持されている)に対してと、電極の遠位先端部(電極は垂直に保持されている)において両方で安定状態条件を達成するために維持した。両方の向きの各感知器１および感知器2が感知した温度を記録した。
次の表3は、結果をまとめたものである。
0003835703.tif 000004
上の表は、感知器２が60℃の熱供給源の実際の温度に対して感受性でないことを示している。感知器の向きに関わらず、感知器２は電極自身の熱塊40℃の温度を感知し続けている(熱エネルギー源のエネルギーの残りは周りの水浴により消費される)。
反対に、感知器１は、60℃の熱供給源との接触の向きによってかなりの影響を受けている。水平に保持され、熱供給源との直接的な接触を行っていない場合は、感知器２は、感知器１と同様に、電極自身の40℃の熱塊温度を感知する。しかし、垂直に配置され、熱供給源と直接接触している場合には、感知器１は電極の温度ではなく、熱供給源の実際の温度を本質的に感知している。感知器１を被包し、本質的な熱伝導性が少なくとも1.0W/m Kという高い伝導性を持つキャップは、感知器1が感知する熱供給源からの熱を直接伝導する。熱伝導性キャップは、感知器１の周りで熱供給源の実際の温度に近い等温状態を形成する。さらに、電極との熱伝導接触から実質的に隔離されているキャップは、感知器１の周りのこの等温状態を保持し、電極の熱塊による熱の浪費を防いでいる。
量的に言うと、熱供給源と直接接触していない際に感知した40℃の電極温度と比較して、60℃の熱供給源と直接接触している際に感知器１が感知した59℃の温度は、熱供給源と電極間との実際の温度差である合計20ユニットのうちの19を占めている。従って、量的に言うと、感知器１の熱伝導性キャップの存在は、熱供給源の温度に対して95%の感受性を示し(すなわち、使用中は実際の組織温度への感受性になる)、そして電極自身の温度に対しては5%のみの感受性を示す。これは、電極の温度に対して本質的に100%の感受性を示す感知器２と比較される。本発明を具体化するキャップがない場合、感知器２は熱供給源の実際の温度(すなわち実際の組織温度)に実質的に反応しない。
図10に示される実施例では、キャップ120は平滑な遠位端124を持ち、これは電極16の端部から電極16を貫通することなく突き出ている。図10が示すように、心内膜は電極16および突き出したキャップ120の周りの形状に沿う適応性を持っている。
図12に示す別の実施態様では、キャップ120は実際に心内膜を貫通している先の尖った遠位端124を持っている。キャップ120に実際に心内膜を貫通させることにより、温度感知要素110の周りの表面下と電極に沿った表面の両方においてさらに均一な組織接触が得られる。
温度感知要素110は、所望する任意の深さで組織内に突き出ることができ、この深さは、もちろん心臓壁を変質させるような貫通が発生しないという条件で、個々の患者の組織形態および担当の医師の経験と判断により決定される。
好ましい実施態様では(図13および図14参照)、医師は温度感知要素110を、電極の壁118の内側に引っ込んだ位置(図13参照)と、電極の壁118の外側に伸長し、組織内に突き出ている位置(図14参照)との間で移動させることができる。図13および図14では、温度感知要素110は平滑な遠位端124を持っているが、先の尖った遠位端を持つ感知要素110を使用することもできる。
図13および図14が示す温度感知要素110の移動可能な構成は、使用前に要素が曲がったり損傷したりすることをさらに防いでいる。要素110は、体外での取り扱い中、および体内の所望の部位に配置する最中に、露出していない、引っ込んで保持され得る。
温度感知要素の移動は、様々な方法で実施され得る。図13および図14に示される実施例では、スタイレット126が、例えばポリアミドまたはステンレス鋼で編まれた保護スリーブ128内にあり、カテーテル本体22を通って伸長している。スタイレット126の近位端は、ハンドル20(図15A参照)上のコントロール・ノブ130に接続している。スタイレット126の遠位端は、接着剤、溶接、クリンプ、またはその他同様の方法でキャップ120に固定されている。
サーミスタ・ワイヤ114は、保護スリーブ128内のスタイレット126の外側に沿って伸長している(図13および図14参照)。テフロン▲Ｒ▼またはポリエステル材料から作成された、熱収縮チューブのような電気的に絶縁性の材料の別のスリーブ132が、キャップ120とスタイレット126との間の接合部までと、その周辺にあるスタイレット126およびワイヤ114を囲んでいる。スリーブ132は、スタイレット126に対してワイヤ114をしっかりと保持している。スリーブ132はまた、スタイレット126とキャップ120との間の移行をスムーズにしており、その一方で電気的干渉からさらに保護している。ポリアミドなどの熱を隔離する材料でできたスリーブ136がまた、好ましくは、壁の内壁を裏打ちし、キャップ120を電極16の熱塊から断熱する。
スタイレット126は、様々な方法により手動または自動的に前進させ得る。図示されている実施態様では、スタイレット126はその長さに沿って形成されている螺旋状のランド138を備えている(図15A参照)。ランド138は、ハンドル20内の固定されたガイド要素140内にある結合ねじ山142と係合する。医師がコントロール・ノブ130を回転すると、ガイド要素140内のスタイレット126が回転する。1方向に回転すると、螺旋状のランド142がスタイレットをカテーテル本体22内で軸方向に沿って前進させる。反対方向に回転すると、螺旋状のランド142がスタイレットをカテーテル本体22内で軸方向に沿って後退させる。このようにして、感知要素110は引っ込んだ位置と伸長した位置の間を制御された方法で徐々に移動し得る。
この配置(図15B参照)では、キャップの遠位端124自身が、螺旋状のランド146とかみ合うことができる。感知要素110をスタイレット126を利用して回転させて前に進めると、螺旋状のランド146が組織と係合し温度感知のために要素110をさらにしっかりと係留する。あるいは(図15C参照)、スタイレット126をコルク栓スクリューのような構成のキャリア150に接続し得る。螺旋状のランド146のように、コルク栓スクリュー型キャリア150は、スタイレット126が回転されて前進する際回転の間に、組織と係合する。図15Cが示すように、温度感知要素110は、その遠位先端部の近くのコルク栓スクリュー型キャリア150と熱伝導接触を行うように取り付けられる。
図示されている好ましい実施態様では、キャップの遠位端124および電極16の遠位先端部は、蛍光透視法で用いる密な材料により印が付けられている。これにより、医師が徐々に温度感知要素110を前進させる際に、要素110が組織内に移動する様子を、蛍光透視鏡により監視できる。
あるいは、スタイレット126を回転させずに前進させることもできる。この配置(図16参照)では、スタイレット126の近位端は一連のリブ152を有し、これらは連続してハンドル20内の戻り止め154に、解放できる状態でスナップ式にかみ合う。医師がスタイレット126を直線(押し出し)方向に移動させると、戻り止め154が、リブを1度に1つず捕獲し、さらに与えられた直線方向の力に応じて捕獲したリブ152を解放する。図8に示される回転式スタイレット126と同様に、図16に示される直線状(押し出し)スタイレット126は、感知要素110を徐々に組織と接触させたり、接触から遠ざけるように制御し得る。
図10から図16に示されている、能動的に冷却される電極16は、図2A/Bおよび図3A/Bに示される金属タイプである。図5に示されているような多孔性の、能動的に冷却される電極本体66がまた、固定または移動式の感度感知要素110を担持し得ることも認識されるべきである。
図17Aに示される別の代替の実施態様では、能動的に冷却される電極16(これは開放型システム型で図2A/Bで示されるような媒体を冷却するための放出口48を持っている)は、112(1)、112(2)、および112(3)として示されている複数の熱電対を持つ温度感知要素110を有している。複数の熱電対112(1)、112(2)、および112(3)は、ハウジング156内で、ハウジング156の軸に沿って間隔を開けて積み上げられた関係で配置されている。ハウジング156は、図10および図12のように外側に突き出た位置に固定され得、またはハウジング90は、前述のスタイレット可動式キャップ120のように、突き出た位置から中に収まる位置に移動し得る(図13および図14に示されるように)。
1つの実施態様(図17Aが示すように)では、ハウジング156は、シリコンゴム、RTV接着剤、ポリウレタン、またはエポキシのような従来の埋込み用樹脂から形成された本体を備え、これが接触する組織よりも小さな熱伝導性を持ている。図示されている環境では、心筋層の熱伝導性は約0.43W/m Kで、例えばシリコンゴムやポリウレタン材料などの埋込み用樹脂は、それぞれ0.13W/m Kおよび0.026W/m Kの熱伝導性を持っている。この材料の比較的低い熱伝導能力により、要素112(1)/112(2)/112(3)が調整され、ハウジング156の長さに沿った組織温度勾配中の局所的相対変化が感知される。相対温度勾配の感知により、制御の目的で最高温度領域の勾配を識別し得るが、要素112(1)/112(2)/112(3)が感知した温度は実際の組織温度を直接表すものではない。
感知した組織温度と実際の組織温度との間にさらに直接的な対応が要求される場合は、ハウジング156(図17B参照)は熱伝導性材料のバンド158(1)、158(2)、および158(3)を間隔を開けて設けることができる。このバンドの熱伝導性は、前述のように、接触している組織の熱伝導性よりはるかに高く、少なくとも1.0W/m Kである必要がある。間隔を置いて配置された各バンド158(1)、158(2)、および158(3)は、個々の感知要素112(1)、112(2)、および112(3)と、それぞれのバンドにすぐ隣接している組織との間に熱伝導接触を行っている局所領域を形成する。断熱材料160は、間隔の空いたバンド112(1)、112(2)、および112(3)を実質的に隔離し、互いに熱伝導接触が行われないようにしている。それぞれが比較的高い熱伝導性を持つ、熱的に隔離されたバンド112(1)、112(2)、および112(3)は、より低い熱伝導性の材料が使用された場合よりも正確に、ハウジング156の長さに沿った実際の組織温度勾配を得ることができる。
いずれの実施態様でも、複数の、軸方向に沿って積み重ねられた熱電対112(1)、112(2)、および112(3)により、医師は組織表面下の異なる深さの場所において、温度状態のプロファイルを取得および監視できる。医師は、アブレーション制御の目的で、表面下の最高温度の領域に位置する1つの熱電対を手動で選択できる。あるいは、自動制御機構を使用して、すべての熱電対112(1)、112(2)、および112(3)からの温度を自動的に比較し、そして温度制御の目的で表面下の最高温度を出力できる。
図18に示される実施態様では、複数の、間隔の空いた一連の温度感知要素(110(1)、110(2)、および110(3)で示される)が、能動的に冷却された電極16(これは、開放型システム型で、図2A/Bに示されるもののような、媒体を冷却するための放出口48を持っている)から突き出している。各温度感知要素110(1)、110(2)、および110(3)は、前述のように等温キャップ120内に納まっていて、1つのサーミスタ112(図18に示されるような)または複数の間隔の空いた熱電対(図17A/Bに示されるような様式で)を含んでいることが望ましい。図18に示される一連の感知要素により、医師はアクティブな電極16の周りにある表面下の温度状態を示す空間的マップを取得および監視できる。医師は、アブレーション制御の目的で、表面下の最高温度領域に位置する1つの感知サーミスタ(または場合によっては熱電対)を手動で選択できる。あるいは、自動制御機構を使用して、自動的にすべての熱電対110(1)、110(2)、および110(3)からの温度を比較し、温度制御の目的で表面下の最高温度を出力できる。図18に示される一連の複数感知器が使用される場合は、組織表面にほぼ垂直である電極16の適切な向きは、単一の感知器を使用する実施態様の場合よりも重要でない。
図20に示す実施態様は、スタイレット126を進ませるためのモーターで駆動される機構162を具備している。この実施態様では、機構162は温度感知要素110に電気的に接続されているフィードバック・コントローラ164を具備している。フィードバック・コントローラ164は、スタイレット126を徐々に移動させ、その一方で移動させる増分ごとに温度状態を瞬時計測し、最高温度状態が存在する表面下の組織領域を探し求める。コントローラ164は、感知した最高温度を出力し、その一方で必要に応じて徐々に要素110の位置を調整して表面下の最高温度領域で温度を維持する。
スタイレット126を移動させて温度感知要素110を表面下の最高組織温度の領域に位置付けるには、様々な制御プロセスを使用できる。例えば、比例制御原理、比例積分偏差(PID)制御原理、適応制御、ニューラル・ネットワーク、およびファジー理論制御原理を使用できる。図22は、フィードバック・コントローラ164が使用できる代表的な制御プロセス166を示している。
スタイレット126を徐々に移動させる一方で、プロセス166は規定された時間間隔Δtで要素110がサンプリングした瞬時組織温度TT(t)を入力する。Δtは、要求される精度と感度の程度に応じて変化できる。例えば、Δtは5秒に設定できる。
プロセス166は、連続するサンプル間の温度差ΔTT(ΔTT=TT(t)-TT(t-1))を求める。プロセス166は、それぞれE1E2として示される、精密でないもの(粗)と、精密な(微)、規定された示差温度閾値を使用して、最高組織温度に接近する。示差閾値は、同じく要求される精度と感度によって変化できる。例えば、粗示差閾値E1は、5℃に設定でき、微示差閾値E2は、1℃に設定できる。
ΔTTが粗示差閾値E1を越える限り、プロセス166はスタイレット126を徐々に前進させ、要素110を組織のさらに奥深く移動させる。ΔTTがE1と等しいかそれ以下になると、プロセス166はスタイレット126と要素110を徐々に後退させ始め、その一方でΔTTと微示差閾値E2の比較を始める。プロセス166は、ΔTT≦E1である限りスタイレット126を徐々に後退させ続け、ΔTTがE2未満になると、その時点でプロセス166は、スタイレット126を設定時間間隔分停止させる。プロセス166は次に、上記のシークエンスを繰り返し、組織の最高温度が存在する深さを求め、そこに感知器110を保持する。
好ましくは、プロセス166はまた、組織内にスタイレット126と要素110を前進または後退させるための絶対上限を設定し、要素110が規定の範囲の深さに留まって、変化を与えるような貫通(深すぎる場合)および表面下の組織接触の損失(浅すぎる場合)を避ける。好ましは、徐々に行う前進または後退の速度は、組織内の熱波前面の速度よりも速い。
図19に示されるシステム148は、図9Aに示されるシステム102と似ている。システム102のように、冷却されたアブレーション電極16は、前述のように、T1、TIN、およびTOUTを感知するための3つの温度感知要素104、106、および108をそれぞれ担持している。システム102とは異なり、システム148では、冷却されたアブレーション電極16は、実際の組織温度を感知するための少なくとも1つの追加の温度感知要素110を担持している。
この配置では、マスタ・コントローラ98は、医師から入力装置100を経由して所望の組織温度値TTSET、所望の電極温度T1SET、およびPMAXを受け取る。前述のように、設定温度値TTSETは所望の表面下組織最高温度を表し、これは医師が微小爆発の発生を避けるためにアブレーション部位で維持するよう望んでいる温度である。TTSETとしては、固定された値、または時間の経過に応じて変化する線形または非線形曲線の組織温度を設定できる。
同様に、値T1SETは冷却されたアブレーション電極16の熱塊に対する最高温度を表し、これは、前述のように、約10℃から約25℃との間であると考えられる。
値PMAXは、最高許容電力レベルで、これも前述の考慮事項に基づいている。
マスタ・コントローラ98は、感知した最高組織温度TMAXをTTSETと定期的に比較する。この比較に基づいて、マスタ・コントローラ98はPMAXを考慮して必要電力出力を求め、その一方で冷却を行いT1SETを維持する。必要電力出力は、電極16に供給して所望の最高組織温度TTSETを確立および維持するための無線周波電力の大きさを表す。
あるいは、マスタ・コントローラ98は、PMAX未満の固定された電力レベルを維持し、そして感知したTMAXに基づいて冷却速度を調節し、TTSETを達成し得る。前述のように、マスタ・コントローラ98は、温度コントローラ92に対して媒体を冷却する温度を時間の経過に応じて調整するよう指示するか、またはポンプ・コントローラ94に対して時間の経過に応じて媒体を冷却するための流速を調節するか、またはコントローラ92および94の両方に対して相前後して同じ結果を得るように指示することにより、冷却速度を制御し得る。
コントローラ98が制御コマンドを得る方法は様々であり得る。例えば、比例制御原理、比例積分偏差(PID)制御原理、適応制御、ニューラル・ネットワーク、およびファジー論理制御原理を採用し得る。これらの制御原理のさらなる詳細は、1994年6月27日出願の同時係属中の米国特許出願第08/266,023号「監視および制御のための経時変化設定点温度曲線を用いる組織加熱とアブレーションのためのシステムおよび方法」で述べられている。
好ましい具体例では、コントローラ98は、感知した組織温度状態TMAXにより設定された、現在の必要電力値の大きさに基づいてÅの値を設定する。コントローラは次に、冷却速度を制御してÅの設定値を獲得する。このようにして、コントローラは必要電力値で電極を冷却する利点を最大源にする。
図示されている好ましい実施態様は、デジタル処理を行うマイクロプロセッサ制御の構成要素を使用して情報を分析し、フィードバック信号を生成する場合を想定している。しかし、マイクロスイッチ、AND/ORゲート、インバータなどを使用したその他の論理制御回路は、好ましい実施態様で示されているマイクロプロセッサ制御の構成要素および技術に相当することが認識されるべきである。
本発明の様々な特徴は、以下の請求項で呈示されている。
【図１Ａ】
0003835703.tif 000005
【図１Ｂ】
0003835703.tif 000006
【図１Ｃ】
0003835703.tif 000007
【図１Ｄ】
0003835703.tif 000008
【図２Ａ】
0003835703.tif 000009
【図２Ｂ】
0003835703.tif 000010
【図３Ａ】
0003835703.tif 000011
【図３Ｂ】
0003835703.tif 000012
【図４】
0003835703.tif 000013
【図５】
0003835703.tif 000014
【図６】
0003835703.tif 000015
【図７】
0003835703.tif 000016
【図８】
0003835703.tif 000017
【図９Ａ】
0003835703.tif 000018
【図９Ｂ】
0003835703.tif 000019
【図１０】
0003835703.tif 000020
【図１１】
0003835703.tif 000021
【図１２】
0003835703.tif 000022
【図１３】
0003835703.tif 000023
【図１４】
0003835703.tif 000024
【図１５Ａ】
0003835703.tif 000025
【図１５Ｂ】
0003835703.tif 000026
【図１５Ｃ】
0003835703.tif 000027
【図１６】
0003835703.tif 000028
【図１７Ａ】
0003835703.tif 000029
【図１７Ｂ】
0003835703.tif 000030
【図１８】
0003835703.tif 000031
【図１９】
0003835703.tif 000032
【図２０】
0003835703.tif 000033
【図２１】
0003835703.tif 000034
【図２２】
0003835703.tif 000035