(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003790289.tif 000049
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルを表し、
Ａは、それが結合するベンゼン環と共に、ベンゾフラン環式基を形成し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、次式：
【化２】
0003790289.tif 000050
（式中、Ｘは、酸素を表し、Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す）で示される基Ｒ31を表す）
で示される化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、
Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ベンゾフランを形成し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、式（Ｉ）で定義した基Ｒ31を表し、
Ｒ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表し、
Ｘが、酸素を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（１）
【化４】
0003790289.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義したとおりである）で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、ベンゼン環のｂ位置にある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化５】
0003790289.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物を、
ギ酸又は式(IIIａ）又は(IIIｂ）：
【化６】
0003790289.tif 000053
（式中、Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）：
【化７】
0003790289.tif 000054
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、上記で定義したとおりであり、Ｒ4は請求項１で定義したとおりである）
の化合物を得、
適切な場合には、それらの種々のエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することを特徴とする方法。
【請求項７】
式（Ｉ／ｆ）：
【化１１】
0003790289.tif 000055
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ4は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物の製造方法であって、ラネーニッケル及び水素の存在下、式（XI）：
【化１２】
0003790289.tif 000056
（式中、Ｒ1及びＡは、上記で定義したとおりである）
の誘導体を、
式(IIIａ）又は(IIIｂ）：
【化１３】
0003790289.tif 000057
（式中、Ｒ4は、上記で定義したとおりである）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物に関する。
本発明は、メラトニン作動性受容体に対する強力なリガンドであることを証明した新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物を記載している。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
最近１０年間において、多くの研究によって、日周期リズム及び内分泌作用を制御するメラトニン（５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン）の基本的な役割が証明されており、メラトニン受容体が、特徴づけられ、特色を与えられた。
【０００３】
日周期リズムの障害（J. Neurosurg. 1985, 63: pp 321-341) 及び睡眠障害（Psycopharmacology 1990; 100: pp 222-226)に対する有益な作用に加えて、メラトニン作動系に作用するリガンドは、中枢神経系、特に、抗不安性及び抗精神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions 1990, 8(3-4): pp 264-272)及び鎮痛性（Pharmacopsychiat. 1987, 20: pp 222-223) に対して、また、パーキンソン病（J. Neurosurg 1985, 63: pp 321-341)及びアルツハイマー病（Brain Research 1990, 528: pp 170-174) の治療に対して有利な薬理的性質を有する。同様に、これらの化合物は、ある種の癌（Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988: pp 164-165) 、排卵（Science 1987, 227: pp 714-720)及び糖尿病（Clinical endocrinology 1986, 24: pp 359-364)に対する活性を示した。
メラトニン作動系に作用可能な化合物は、このように、臨床医にとって、上記の病気の治療に対して優れた医薬生成物である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１４】
0003790289.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1 は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択される基を表し、
Ａは、それが結合するベンゼン環と共に、ベンゾフラン及び２，３−ジヒドロベンゾフランから選択される環式基を形成し、
Ｒ2 は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ3 は、次式：
【０００７】
【化１５】
0003790289.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｘは、硫黄又は酸素を表し、Ｒ4 は、水素又は基Ｒ41（ここで、これは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択される）を表す）で示される基Ｒ31を表すか、又は
次式：
【０００９】
【化１６】
0003790289.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘ′は、硫黄又は酸素を表し、Ｒ5 は、水素であるか、又は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び置換シクロアルキルアルキルから選択される基を表す）
で示される基Ｒ32を表し、
式（Ｉ）の記載において、特に述べる場合以外は、
用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表し、
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表し、
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する基を表し、
アルキル基に関する用語「置換されている」は、この基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル及びアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味し、
「シクロアルキル」及び「シクロアルキルアルキル」に関する用語「置換されている」は、この基が、ハロゲン、アルキル及びオキソから選択される１個以上の基で置換されていることを意味する）
で示される化合物及びそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に詳しくは、別々にか又は一緒に、
Ｒ1 が、アルキルを表し、
Ｒ1 が、（Ｃ2 −Ｃ6)アルキルを表し、
Ｒ1 が、エチルを表し、
Ｒ1 が、プロピルを表し、
Ｒ1 が、ブチルを表し、
Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、ベンゾフランを形成し、
Ａが、それが結合するベンゼン環と共に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し、
Ｒ2 が、水素を表し、
Ｒ2 が、アルキルを表し、
Ｒ3 が、式（Ｉ）で定義した基Ｒ31を表し、
Ｒ3 が、式（Ｉ）で定義した基Ｒ32を表し、
Ｒ4 が、水素原子を表し、
Ｒ4 が、アルキルを表し、
Ｒ4 が、シクロアルキルを表し、
Ｒ4 が、アルケニルを表し、
Ｒ5 が、水素を表し、
Ｒ5 が、アルキルを表し、
Ｒ5 が、シクロアルキルを表し、
Ｘが、酸素を表し、
Ｘが、硫黄を表し、
Ｘ′が、酸素を表すか又は
Ｘ′が、硫黄を表す、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
例えば、本発明は、式（１）及び（２）：
【００１３】
【化１７】
0003790289.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記で定義したとおりである）で示される各式に対応する式（Ｉ）の特定の化合物に関する。
【００１５】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｒ1 が、
ベンゼン環のａ位置にあり、
ベンゼン環のｂ位置にあり、
ベンゼン環のｃ位置にあるか又は
ベンゼン環のｄ位置にある、
上記で定義した式（１）及び（２）の特定の化合物に関する。
例えば、本発明は、Ｒ1 が、ベンゼン環のｂ位置にある式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
本発明は、詳しくは、以下の化合物、すなわち、
Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
に関する。
【００１７】
式（Ｉ）中のアルキル基は、詳しくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択することができる。
【００１８】
式（Ｉ）中のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選択することができる。
【００１９】
式（Ｉ）中のハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロ及びヨードから選択することができる。
【００２０】
式（Ｉ）中のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択することができる。
【００２１】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その製造方法は、式（II）：
【００２２】
【化１８】
0003790289.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物を、
ギ酸又は式(IIIａ）又は(IIIｂ）：
【００２４】
【化１９】
0003790289.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ41は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）：
【００２６】
【化２０】
0003790289.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、
この式（Ｉ／ａ）の化合物を、ローソン（Lawesson）試薬で処理して式（Ｉ／ａ′）：
【００２８】
【化２１】
0003790289.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＡは、上記で定義したとおりである）
の化合物を得るか、あるいは
式（II）の化合物を、式（IV）：
【００３０】
【化２２】
0003790289.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｘ′及びＲ5 は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｂ）：
【００３２】
【化２３】
0003790289.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ａ及びＸ′は、上記で定義したとおりである）の化合物を得、
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ′）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の一連の化合物を形成し、これら式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には、種々のエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することからなる。
【００３４】
例えば、本発明は、式（Ｉ／ｃ）：
【００３５】
【化２４】
0003790289.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物の製造方法を包含し、その製造方法は、式（II／ｂ）：
【００３７】
【化２５】
0003790289.tif 000013
【００３８】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を、
ギ酸又は上記で定義した式(III／ａ）又は(III／ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）：
【００３９】
【化２６】
0003790289.tif 000014
【００４０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、次いで、その化合物を、ローソン試薬で処理して、式（Ｉ／ｄ′）：
【００４１】
【化２７】
0003790289.tif 000015
【００４２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得るか、あるいは、
式（II）の化合物を、上記で定義した式（IV）の化合物と反応させて式（Ｉ／ｅ）：
【００４３】
【化２８】
0003790289.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＸ′は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得ることからなり、
式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｄ′）及び（Ｉ／ｅ）の化合物が、式（Ｉ／ｃ）の一連の化合物を形成し、これらの式（Ｉ／ｃ）の化合物は、それらの種々のエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。
【００４５】
上記の方法に用いられる出発物質は、商業的に、又は、文献及び以下に示される製造例によって、当業者が容易に入手可能である。
【００４６】
例えば、式（II／ａ）：
【００４７】
【化２９】
0003790289.tif 000017
【００４８】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物は、式（Ｖ）：
【００４９】
【化３０】
0003790289.tif 000018
【００５０】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を、無水酢酸と反応させて、式（VI）：
【００５１】
【化３１】
0003790289.tif 000019
【００５２】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、この式（VI）の化合物を、ルイス酸と反応させて、式（VII)：
【００５３】
【化３２】
0003790289.tif 000020
【００５４】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、この式（VII)の化合物を、臭化第二銅と反応させて、式（VIII）：
【００５５】
【化３３】
0003790289.tif 000021
【００５６】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、この式（VIII）の化合物を環化して、式（IX）：
【００５７】
【化３４】
0003790289.tif 000022
【００５８】
（式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物を得、次いで、この式（IX）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下でジエチルシアノメチルホスホナートと反応させて、式（Ｘ）：
【００５９】
【化３５】
0003790289.tif 000023
【００６０】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、次いで、この化合物を、水素化し、そして場合により窒素原子をアルキル化して、式（II／ａ）：
【００６１】
【化３６】
0003790289.tif 000024
【００６２】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得ることにより製造することが可能であり、この式（II／ａ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸で塩化することも可能である。
【００６３】
例えば、式（II／ｂ）：
【００６４】
【化３７】
0003790289.tif 000025
【００６５】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物は、式（Ｖ／ｂ）：
【００６６】
【化３８】
0003790289.tif 000026
【００６７】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を、無水酢酸と反応させて、式（VI／ｂ）：
【００６８】
【化３９】
0003790289.tif 000027
【００６９】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、この式（VI／ｂ）の化合物を、ルイス酸と反応させて、式(VII／ｂ）：
【００７０】
【化４０】
0003790289.tif 000028
【００７１】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、この式(VII／ｂ）の化合物を、臭化第二銅と反応させて、式（VIII／ｂ）：
【００７２】
【化４１】
0003790289.tif 000029
【００７３】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、この式（VIII／ｂ）の化合物を、環化して、式（IX／ｂ）：
【００７４】
【化４２】
0003790289.tif 000030
【００７５】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、次いで、この式（IX／ｂ）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下、ジエチルシアノメチルホスホナートと反応させて、式（Ｘ／ｂ）：
【００７６】
【化４３】
0003790289.tif 000031
【００７７】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得、次いで、この化合物を、水素化し、そして場合により窒素原子をアルキル化して、式（II／ｂ）：
【００７８】
【化４４】
0003790289.tif 000032
【００７９】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記で定義したとおりである）
の化合物を得ることにより製造することが可能であり、この式（II／ｂ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸で塩化することも可能である。
【００８０】
式（II）の化合物と付加塩を形成するのに用いてもよい薬学的に許容しうる酸としては、それらに限定されるものではないが、以下の酸、すなわち、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸及びクエン酸が挙げられる。
【００８１】
Ａが、それが結合するベンゼン環と共に２，３−ジヒドロベンゾフランを形成している、式（Ｉ）の化合物の製造のために必要な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体は、対応するベンゾフラン誘導体を部分還元することによって、当業者が容易に入手することができる。
【００８２】
本発明は、また、式（Ｉ／ｆ）：
【００８３】
【化４５】
0003790289.tif 000033
【００８４】
（式中、Ａ、Ｒ1 及びＲ41は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物の製造方法をも包含し、その製造方法は、
ラネーニッケル及び水素の存在下、式（XI）：
【００８５】
【化４６】
0003790289.tif 000034
【００８６】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の誘導体を、式(III／ａ）又は(III／ｂ）：
【００８７】
【化４７】
0003790289.tif 000035
【００８８】
（式中、Ｒ41は、上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物と反応させることからなる。
【００８９】
例えば、本発明は、また、式（Ｉ／ｆ′）
【００９０】
【化４８】
0003790289.tif 000036
【００９１】
（式中、Ｒ1 及びＲ41は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物の製造方法を包含し、その製造方法は、
ラネーニッケル及び水素の存在下、式（XI′）：
【００９２】
【化４９】
0003790289.tif 000037
【００９３】
（式中、Ｒ1 は、上記で定義したとおりである）
の誘導体を、式(III／ａ）又は(III／ｂ）：
【００９４】
【化５０】
0003790289.tif 000038
【００９５】
（式中、Ｒ41は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の化合物と反応させることからなる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、臨床医にとって非常に有利な薬学的性質を有する。
本発明の化合物及びそれらを含有する薬学的組成物は、メラトニン作動系の障害の治療に有用であることを証明する。
【００９７】
本発明の化合物の薬理学的検討によって、この化合物が毒性を有さず、メラトニン受容体に非常に高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して顕著な活性を示すことが、まさに示された。特に、睡眠障害、抗不安性、抗精神病性及び鎮痛特性並びに微小循環に対する治療特性が見いだされた。これらの性質により、本発明の生成物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節うつ病、心臓血管病理、時差による不眠症及び疲労、精神分裂症、恐慌発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、パーキンソン病、老人性痴呆、通常または病理学的老化に関する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び大脳循環障害の治療に特に有用であることを立証することができる。別の活性領域においては、本発明の生成物は、免疫調節特性及び排卵抑制特性を有し、抗癌治療に用いることができると思われる。
【００９８】
これらの化合物は、好ましくは、季節うつ病、睡眠障害、心臓血管病理、時差による不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満症の治療に用いられる。
これらの化合物は、例えば、季節うつ病及び睡眠障害の治療に用いられる。
【００９９】
本発明の他の主題は、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて、式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物である。
【０１００】
本発明に従った薬学的組成物の中では、更に詳細には、経口、非経口、点鼻、経皮すなわち皮膚透過性、経直腸、経舌、点眼又は気管投与に適切なものが挙げられ、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠剤、サチェット（sachets)、パケット（packets)、ゼラチンカプセル、グロセット（glossettes) 、菓子錠剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル及び経口的又は注射可能なアンプル剤を挙げることができる。
【０１０１】
投与量は、患者の年齢、性別及び体重、投与形態、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って変化し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１mg〜１ｇ、更に詳細には、１〜１００mg、例えば、１〜１０mgの範囲にある。
【０１０２】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、いかなる限定を加えるものではない。
【０１０３】
調製例１：（５−エチルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
工程Ａ：４−エチルフェニルアセタート
【０１０４】
【化５１】
0003790289.tif 000039
【０１０５】
反応物：
４−エチルフェノール：  ２０ｇ
無水酢酸            ：１００ml
【０１０６】
操作：
無水酢酸を、すりガラス頸部の２５０ml円すいフラスコ中で、４−エチルフェノールと混合した。混合物を、５時間撹拌した。
混合物を、室温に戻し、次いで、水及び砕いた氷１リットル中に注いだ。この混合物を、エーテルで３回抽出した。１０％Ｋ2 ＣＯ3 溶液で、エーテル相が中性pHになるまで数回洗浄した。エーテル相を、ＣａＣｌ2 で乾燥し、回転蒸発器で乾固した。帯黄色の油状物を得た。
【０１０７】
特性：
分子量：１６４．２０g.mol-1
外観  ：帯黄色油状物
収率  ：８４％
赤外線分光分析：
２８４０−３０００cm-1：νＣＨ
１７６０          cm-1：νＣ＝Ｏ
プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, CDCl3）：
δ=1.15ppm（トリプレット, 3H)       : Hb
δ=2.25ppm（カルテット, 2H)         : Ha
δ=2.65ppm（シングレット, 3H)       : Hc
δ=6.8-7.5ppm （マルチプレット, 4H) : 芳香族H
【０１０８】
工程Ｂ：５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノン
【０１０９】
【化５２】
0003790289.tif 000040
【０１１０】
反応物：
４−エチルフェニルアセタート（工程Ａ）：１９．３６ｇ
三塩化アルミニウム                    ：３８．８ｇ
【０１１１】
操作：
エステルを、１００mlの丸底フラスコ中で撹拌し、ＡｌＣｌ3 を何回かに分けて導入した。
フラスコを、１００℃に予熱した油浴中に置き、１時間３０分間撹拌し続けた。
温い反応媒体を、砕いた氷１kg中に注いだ。それを、エーテルで３回抽出し、次いで、有機相が中性のpHになるまで水で洗浄した。エーテル相をＣａＣｌ2 で乾燥し、溶媒を、蒸発留去した。黄色油状物を得た。
【０１１２】
特性：
分子量：１６４．２０g.mol-1
外観  ：黄色油状物
収率  ：８９％
赤外線分光分析：
２８４０−３０００cm-1：νＣＨ
１６３５          cm-1：νＣ＝Ｏ
プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, CDCl3）：
δ=1.20ppm（トリプレット, 3H)       : Hb
δ=2.60ppm（カルテット, 2H)         : Ha
δ=2.60ppm（シングレット, 3H)       : Hc
δ=6.90ppm（ダブレット, 1H)         : H3J0=8.40Hz
δ=7.30ppm（ダブレット, 1H)         : H6Jm=2.1Hz
δ=7.55ppm（ダブルダブレット, 1H)   : H4JO=8.40Hz; Jm=2.1Hz
δ=12.10ppm （シングレット, 1H)     : OH
【０１１３】
工程Ｃ：５−エチル−２−ヒドロキシブロモアセトフェノン
【０１１４】
【化５３】
0003790289.tif 000041
【０１１５】
反応物：
５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノン：１８ｇ
臭化第二銅（ＣｕＢｒ2)                  ：５２．８５ｇ
酢酸エチル／ＣＨＣｌ3 （１／１）
【０１１６】
操作：
酢酸エチル／ＣＨＣｌ3 （９０−９０）混合物中の臭化第二銅及び５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノンを、２５０mlのすりガラス頸部の円すいフラスコ中で一緒に混合した。媒体を、還流下１５時間維持した。無機沈殿物を、ろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、乾固した。残渣を、酢酸エチルに溶かし、水で数回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を、留去した。次いで、得られた残渣を、溶離剤（ＣＨＣｌ2 ／シクロヘキサン／トルエン混合物（４／４／２））によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１１７】
特性：
分子量：２４３．１１g.mol-1
外観  ：黄色油状物
収率  ：５６％
赤外線分光分析：
２８４０−３０００cm-1：νＣＨ
１６３０          cm-1：νＣ＝Ｏ
プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, CDCl3）：
δ=1.25ppm（トリプレット, 3H)       : Hb
δ=2.60ppm（カルテット, 2H)         : Ha
δ=4.45ppm（シングレット, 2H)       : Hc
δ=6.9ppm （ダブレット, 1H)         : H3
δ=7.4ppm （ダブレット, 1H)         : H6
δ=7.5ppm （ダブルダブレット, 1H)   : H4
δ=11.6ppm（シングレット, 1H)       : OH(D2O中で交換可能）
【０１１８】
微量分析：
0003790289.tif 000042
【０１１９】
工程Ｄ：５−エチルベンゾフラノン
【０１２０】
【化５４】
0003790289.tif 000043
【０１２１】
反応物：
５−エチル−２−ヒドロキシブロモアセトフェノン：  ５ｇ
Ｋ2 ＣＯ3                                     ：  ３．１３ｇ
アセトン                                      ：５０ml
【０１２２】
操作：
５−エチル−２−ヒドロキシブロモアセトフェノンを、１００ml丸底フラスコ中でアセトンと混合した。Ｋ2 ＣＯ3 を添加し、混合物を、室温で４時間撹拌した。
無機物質から水を除き、アセトンですすぎ、ろ液を乾固した。次いで、残渣を、溶離剤（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１））によるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１２３】
特性：
分子量：１６２．１９g.mol-1
外観  ：橙色油状物
収率  ：６０％
赤外線分光分析：
２８４０−３０００cm-1：νＣＨ
１７００          cm-1：νＣ＝Ｏ
プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, CDCl3)：
δ=1.24ppm（トリプレット, 3H)       : Hb
δ=2.66ppm（カルテット, 2H)         : Ha
δ=4.62ppm（シングレット, 2H)       : H2
δ=7.06ppm（ダブレット, 1H)         : H7
δ=7.46ppm（マルチプレット, 2H)     : H6+H4
【０１２４】
工程Ｅ：（５−エチルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
【０１２５】
【化５５】
0003790289.tif 000044
【０１２６】
反応物：
５−エチルベンゾフラノン            ：  ２ｇ
ジエチルシアノメチルホスホナート    ：  ３．２８ｇ
水素化ナトリウム（６０％）（ＮａＨ）：  ０．７４ｇ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）        ：２５ml
【０１２７】
操作：
無水ＴＨＦ１５mlを、１００mlの２つ口の丸底フラスコ中でＮ2 雰囲気下、撹拌した。ＮａＨを少しずつ添加し、次いで、滴下漏斗を用いて、ジエチルシアノメチルホスホナートを滴下した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し続けた。次いで、ＴＨＦ１０mlに予め溶解した５−エチルベンゾフラノンを、滴下漏斗を用いて添加した。混合物を、１時間撹拌した。媒体を、水２５０ml中に注ぎ、エーテルで３回抽出した。エーテル相を、洗浄水が無色になるまで、水で洗浄した。エーテル相をＣａＣｌ2 で乾燥し、溶媒を、留去した。
次いで、得られた油状残渣を、溶離剤（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１））によるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
特性：
【０１２８】
分子量：１８５．２３g.mol-1
外観  ：黄色油状物
収率  ：４９％
赤外線分光分析：
２８４０−３０００cm-1：νＣＨ
２２４０          cm-1：νＣ≡Ｎ
プロトンＮＭＲ分光分析（80MHz, CDCl3）：
δ=1.26ppm（トリプレット, 3H)       : Hb
δ=2.77ppm（カルテット, 2H)         : Ha
δ=3.72ppm（シングレット, 2H)       : H2
δ=7-7.75ppm（マルチプレット, 3H)   : 芳香族H
【０１２９】
微量分析：
0003790289.tif 000045
【０１３０】
調製例２〜６：
工程Ａにおいて、適切に置換したフェノールを用いて、調製例１のように操作を行うことによって、以下の調製例化合物を得た。
調製例２：（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
調製例３：（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
調製例４：（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
調製例５：（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
調製例６：（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
【０１３１】
調製例７〜９
調製例１〜３の化合物から誘導されたアミンに、部分還元を行うことによって、以下の調製例化合物を得た。
調製例７：Ｎ−〔２−（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）エチル〕アミン
調製例８：Ｎ−〔２−（５−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）エチル〕アミン
調製例９：Ｎ−〔２−（５−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）エチル〕アミン
調製例１０：（６−エチルベンゾフラン−３−イル）アセトニトリル
【０１３２】
実施例１：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０１３３】
【化５６】
0003790289.tif 000046
【０１３４】
0003790289.tif 000047
【０１３５】
操作：
無水酢酸に予め溶解した調製例１の化合物及びラネーニッケルを、１２５mlのオートクレーブ中に導入した。この系を、６０bar の水素圧下に置き、５０℃で５時間撹拌した。ニッケルをろ別し、９５°エタノール洗浄し、ろ液を乾固した。残渣を、水１５０mlに溶かし、１０％ＮａＯＨ溶液でpH８までアルカリ性化した。混合物を、１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、水で中性のpHまで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去した。次いで、得られた残渣を、溶離剤（アセトン／トルエン／シクロヘキサン混合物（５／３／２））によるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。次いで、得られた残渣を、シクロヘキサンから、次いでエーテル／石油エーテル混合物から再結晶した。
【０１３６】
特性：
分子量：２３１．２８g.mol-1
外観  ：白色固体
融点  ：６０−６１℃
収率  ：５０％
赤外線分光分析：
３２９０          cm-1：νＮＨ
２８４０−３０００cm-1：νＣＨ
１６３０          cm-1：νＣ＝Ｏ
プロトンＮＭＲ分光分析（300MHz, CDCl3)：
δ=1.28ppm（トリプレット, 3H)       : Ha
δ=1.96ppm（シングレット, 3H)       : He
δ=2.75ppm（カルテット, 2H)         : Hb
δ=2.90ppm（トリプレット, 2H)       : Hc
δ=3.60ppm（カルテット, 2H)         : Hd
δ=5.55ppm（シグナル, 1H)           : NH
δ=7.16ppm（ダブルダブレット, 1H) : H6
δ=7.44ppm（マルチプレット, 2H)     : H7+H4
δ=7.5ppm （シングレット, 2H)       : H2
【０１３７】
微量分析：
0003790289.tif 000048
【０１３８】
実施例２〜１２：
適切なアシルクロリド又は酸無水物を用いて、実施例１のように操作を行うことによって、以下の実施例化合物を得た。
実施例２：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−２−クロロアセトアミド
実施例３：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例４：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
実施例５：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
実施例６：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ヘキサンアミド
実施例７：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ヘプタンアミド
実施例８：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例９：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
実施例１０：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロペンタンカルボキサミド
実施例１１：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例１２：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド
【０１３９】
実施例１３〜４２：
調製例化合物２〜６を出発物質とし、適切なアシルクロリド及び酸無水物を用いて、実施例１と同じように操作を行うことによって、以下の実施例化合物を得た。
実施例１３：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例１４：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例１５：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
実施例１６：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
実施例１７：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例１８：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
【０１４０】
実施例１９：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例２０：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例２１：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
実施例２２：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
実施例２３：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
【０１４１】
実施例２４：Ｎ−〔２−（５−ブチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
実施例２５：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例２６：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例２７：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
実施例２８：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
【０１４２】
実施例２９：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例３０：Ｎ−〔２−（５−ヘキシルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
実施例３１：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例３２：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例３３：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
【０１４３】
実施例３４：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
実施例３５：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例３６：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
実施例３７：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例３８：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド
【０１４４】
実施例３９：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ブチルアミド
実施例４０：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕ペンタンアミド
実施例４１：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例４２：Ｎ−〔２−（５−シクロプロピルメチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミド
【０１４５】
実施例４３〜４８：
調製例化合物１の水素化によって得たアミン及び適切なイソシアナート又はイソチオシアナート誘導体を用いて、以下の実施例化合物を得た。
実施例４３：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
実施例４４：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチルウレア
実施例４５：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア
実施例４６：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルウレア
実施例４７：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロブチルウレア
実施例４８：Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルチオウレア
【０１４６】
実施例４９〜５４：
調製例化合物２の水素化によって得たアミン及び適切なイソシアナート又はイソチオシアナート誘導体を用いて、以下の実施例化合物を得た。
実施例４９：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルウレア
実施例５０：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチルウレア
実施例５１：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルウレア
実施例５２：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルウレア
実施例５３：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロブチルウレア
実施例５４：Ｎ−〔２−（５−プロピルベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチルチオウレア
【０１４７】
実施例５５〜５８：
調製例化合物７〜９を出発物質として、実施例１のように操作を行うことによって、以下の実施例化合物を得た。
実施例５５：Ｎ−〔２−（５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例５６：Ｎ−〔２−（５−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例５７：Ｎ−〔２−（５−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
実施例５８：Ｎ−〔２−（６−エチル−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド
【０１４８】
薬学的研究
実施例Ａ：急性毒性の研究
マウス８匹（２６±２ｇ）の１群に経口投与した後の急性毒性を評価した。最初の日および処理後の２週間、毎日これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動物の５０％が死亡する、ＬＤ50値を評価した。
試験した化合物のＬＤ50は、１，０００mg・kg-1 より大きかった。これは、本発明の化合物の低い毒性を示す。
【０１４９】
実施例Ｂ：メラトニンレセプタに対する結合の研究
Ｂ１）ヒツジ漏斗部細胞における研究
ヒツジ漏斗部細胞において、標準的方法にしたがって、本発明の化合物のメラトニンレセプタに対する結合の研究を実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類において、高いメラトニンレセプタ密度が特徴である（Journal of Neuroendocrinology, Vol.(1), pp. 1-4, 1989)。
【０１５０】
手順
１）ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組織として、２−(125Ｉ）メラトニンの結合能力及び親和性を決定するため使用した。
２）２−(125Ｉ）メラトニンに対する競合的結合実験において、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として用い、種々の被験化合物を試験した。
各実験は３回１セットで実施し、各化合物を異なる濃度範囲で試験した。
結果は、統計的処理を加え、被験化合物の結合親和性の判定を行った。
【０１５１】
結果
本発明の化合物は、メラトニンレセプタに対して非常に高い親和性を有するようであり、その親和性は、メラトニンそれ自体の親和性よりも大きかった。
【０１５２】
Ｂ２）ニワトリ（GALLUS DOMESTICUS)脳細胞膜に対する研究
動物は１２日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到着日の１３時と１７時の間に屠殺した。脳をすぐに取り出し、−２００℃で凍結したのち、−８０℃で貯蔵した。Yuan及びPangの方法（Journal of Endocrinology, 128, pp. 475-482, 1991）に従って膜を調製した。この膜の存在下で、２−(125Ｉ）メラトニンをpH７．４の緩衝溶液中で６０分間、２５℃でインキュベートした。インキュベート終了時に、膜懸濁液をろ過した（Whatman GF/C）。Beckman （登録商標）LS 6000 液シンチレーション計数器を使用して、フィルタ上に残った放射能を測定した。
【０１５３】
使用した物質は、
２−(125Ｉ）メラトニン、
メラトニン、
一般的化合物群及び
本発明の化合物群であった。
第一のスクリーニングにおいて、化合物を二つの濃度（１０-7および１０-5M ）で試験した。各結果は、３回の個々の測定値の平均値であった。第一のスクリーニングの結果残った活性な化合物に関して、それらの効力の定量的評価（ＩＣ50）を行った。これらは異なる１０種の濃度で使用した。
本発明の好ましい化合物に関するＩＣ50値は、親和性評価値に相当し、試験された化合物の結合が非常に強力であることを示した。
【０１５４】
実施例Ｃ：４プレート試験
本発明の生成物を１群１０匹のマウスに食道を介して投与した。一つの群にはガムシロップを与えた。被験化合物を投与してから３０分後、床が４枚の金属プレートからなる部屋に実験動物を入れた。動物は一つのプレートから別のプレートに移動するたびに、弱い電気的放電（０．３５mA）を受けた。一つのプレートから別のプレートへの移動の回数を１分間記録した。投与後、本発明の化合物は、移動の回数を有意に増加させ、本発明の化合物の抗不安活性を実証した。
【０１５５】
実施例Ｄ：ラット運動活性の日周期リズムに対する本発明の化合物の作用
昼／夜サイクルの交替を通しての病理学的、生化学的および行動学的日周期リズムの大部分の制御にメラトニンが関与していることにより、メラトニン作動性リガンド探究のための薬理学的モデルを作ることが可能になった。
多くのパラメータ、特に、内因性日周期時計の活性の信頼しうる指標となる、運動活性の日周期リズムに対する、化合物の効果を試験した。
この研究では、特定の実験モデル、すなわち一時的孤立状態（permanent darkness: 永久的暗闇）に置いたラットに対する化合物の効果を評価した。
【０１５６】
手順
１月齢の雄のロングエバンス系ラットを、実験室に到着直後から、２４時間あたり光照射１２時間の照射サイクル（１２：１２ＬＤ）に付した。
２〜３週間適応させたのち、ラットを、記録系統に接続された車輪を具備したケージに入れて、運動活性相を検出し、このようにして昼夜（ＬＤ）若しくは日周期（ＤＤ）リズムを監視した。
記録されたリズムが、１２：１２ＬＤの照射サイクルにより一定して制御されていることが証明されたならすぐに、ラットを永久的暗闇（ＤＤ）中に入れた。２〜３週間後に、自由パターン、すなわち制御されていないパターン（内在性時計のリズムを反映するリズム）が明確に確立されたとき、化合物を毎日ラットに投与した。
活性リズムを、目で見える形にして観察した。
照射リズムにより制御される活性リズム
永久的暗闇中でのリズム制御パターンの消滅
化合物の連日投与により制御されるリズム；一過性又は継続性の効果
【０１５７】
ソフトウェアプログラムにより、
自由な、制限されない条件下及び薬物投与期間中の動物における、活性の持続期間及び強さ、並びにリズムの周期を測定し、
場合によっては、スペクトル分析により、日周期性及び非日周期性（例えば超日周期性）成分の存在を実証することができた。
結果
本発明の化合物がメラトニン作動系を介して日周期リズムに強い影響を及ぼすことが明確になった。
【０１５８】
実施例Ｅ：抗不整脈活性
手順
（参照文献：Lawson J. W.ら、J. Pharmacol. Expert. Therap., 160, 22-31, 1968)
クロロホルムによる麻酔の３０分前に、試験物質を一群３匹のマウスに腹腔内投与した。次に、これらの動物を１５分間観察した。少なくとも２匹の動物に不整脈及び２００回／分を超える心拍（対照群：４００〜４８０回／分）が記録されないことをもって、有意な防御を示すものとした。
【０１５９】
実施例Ｆ：血小板凝集抑制活性
手順
（参照文献：Bertele V.ら、Science, 220, 517-519, 1983
同著、Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 1982)
本発明の化合物（１００μg/ml）を、血小板を多く含むウサギ血漿においてアラキドン酸ナトリウム（５０μg/ml）によって誘発される不可逆性の血小板凝集を抑制する能力に関して試験した。
最大凝集の５０％以上の抑制が本発明の化合物の有意な活性を示すものとした。
このインビトロでの試験は、本発明の化合物が心臓血管系疾患、特に血栓症の治療に優れた候補物質であることを示した。
【０１６０】
実施例Ｇ：出血時間の延長
手順
（参照文献：Djana E.ら、Thrombosis Research, 15, 191-197, 1979
Butler K. D.ら、Thromb. Haemostasis, 47, 46-49, 1982）
尾の端部の標準的な切開（０．５mm）を施す１時間前に一群５匹のマウスに試験化合物を経口投与した（１００mg/kg)。
マウスをただちに垂直に吊り下げ、それらの尾を２cm分だけ３７℃の等浸透圧食塩水の入った試験管に浸漬した。
そして、１５秒間出血が止まるのに要する時間を測定した。
対照の動物グループに対して５０％を超える出血時間の延長を、本発明の化合物に関して有意であるとみなした。
本発明の化合物が出血時間を延長したため、このインビボの試験により、心臓血管系疾病の治療における本発明の化合物の利点が実証された。
【０１６１】
実施例Ｈ：低圧低酸素症試験
手順
（参照文献：Gotti B.及びDepoortere H. 、Circ. Cerebrale, Congress on Cerebral Circulation, Toulouse, 105-107, 1979）
一群３匹のマウスを２０cm Hg の低圧の部屋に入れる３０分前に、マウスに被験化合物を腹腔内投与した（１００mg/kg)。
ビヒクルで処理した動物群に対して中枢神経系に対する抑制なしに、１００％以上生存時間が延長されたことは、本発明の化合物の大脳保護活性を示している。
【０１６２】
実施例Ｉ：医薬組成物：錠剤
Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−３−イル）エチル〕アセトアミド５mgを含有する錠剤１，０００錠を調製した。配合は以下のとおりである。
Ｎ−〔２−（５−エチルベンゾフラン−
３−イル）エチル〕アセトアミド          ５ｇ
小麦デンプン                          ２０ｇ
とうもろこしデンプン                  ２０ｇ
ラクトース                            ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｇ
シリカ                                  １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ２ｇ