(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）で表される化合物、または、その塩、溶媒和物、水和物、あるいはＮ−オキシド：
【化１】
0003806144.tif 000021
この化学式において、
Ｙはハロゲン原子またはＲ1が一つ以上のハロゲン原子で随意に置換されたＣ1-6アルキル基である基−ＯＲ1であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ8が水素原子もしくはＣ1-6アルキル基である−Ｎ（Ｒ8）−であり、
Ｒ2は
（ｉ）１から３のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で随意に置換された、Ｃ1-6アルキル基もしくはＣ2-6アルケニル基、または
（ｉｉ）１から３のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で随意に置換された、Ｃ3-8シクロアルキル基もしくはＣ3-8シクロアルケニル基
のいずれかであり、
Ｒ3は水素またはハロゲン原子、または−ＯＲ9基（式中、Ｒ9は、水素原子、フォルミル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-6アルカノイル基、またはカルボキシアミド基（ＣＯＮＲ11Ｒ12）もしくはチオカルボキシアミド基（ＣＳＮＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11およびＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基である）であり、Ｒ9基のアルキル部分は、１から３のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基またはＣ1-6アルコキシ基によって随意に置換される）であり、
Ｒ4はＡｒ基であり、ここでＡｒは一つ以上の酸素、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ8）−基（Ｒ8）は前述した通り）を随意に含み、１から３のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基で随意に置換される、３〜９個の炭素からなる環式脂肪族基によって置換されたフェニル基であり、
Ｒ5は、Ａｒ’基（式中、Ａｒ’は単環式アリール基であり、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択される一つ以上のヘテロ原子を随意に含み、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルキルチオール基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ5-7シクロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、アミノ基、Ｃ1-6アミノアルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基、カルボキシル基、−ＣＯ2Ａｌｋ2基（式中、Ａｌｋ2は、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-12アリール−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ−Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルカノイルオキシ−Ｃ1-8アルキル基、またはＣ6-12アロイルオキシ−Ｃ1-8アルキル基である）、Ｃ1-6アルカノイル基、チオール基、Ｃ1-6チオアルキル基、スルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル基、カルボキシアミド基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）スルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基から選択される最大４つの置換基Ｒ10により随意に置換されるか、二つのＲ10置換基がＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成している）であり、
Ｒ6が水素原子または１から３のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で随意に置換したＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ7は水素原子、または１から３のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはＣ1-6アルコキシ基で随意に置換されたＣ1-6アルキル基である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、Ｙが−ＯＲ1基である化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物において、Ｒ1が随意にハロゲン化された直鎖または枝分かれ鎖状のＣ1-3アルキル基である化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物において、Ｒ1が−ＣＨ3基である化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物において、Ｘが−Ｏ−である化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物において、Ｒ2がシクロペンチル基である化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物において、Ｒ3が水素原子またはヒドロキシル基である化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物において、Ｒ3が水素原子である化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物においてＲ6とＲ7がそれぞれ水素原子である化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物において、Ａｒ’が５員−または６員窒素含有へテロアリール基である化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物において、Ａｒ’がＲ10で随意に置換されたイミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基である化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物において、Ａｒ’が２−、３−もしくは４−ピリジル基または３，５−二置換（置換基：Ｒ10）−もしくは３−一置換（置換基：Ｒ10）−４−ピリジル基である化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物において、Ａｒのフェニル基が、随意にハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基で置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロペンテン−１−イル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルまたはピペラジニル基によって置換された化合物。
【請求項１４】
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−[４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル]−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン；または
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−[４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル]エチル｝ピリジン；
である化合物、またはその分割した鏡像異性体；
または、その塩、溶媒和物、水和物あるいはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規な三置換フェニル誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬品組成物、および医学におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多くのホルモンおよび神経伝達物質は、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節する。ｃＡＭＰの細胞内レベルは、合成および分解を制御する機構によって調節される。ｃＡＭＰの合成はアデニルシクラーゼによって制御されるが、これはフォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし、あるいはアデニルシクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なアゴニストを結合させることによって間接的に活性化することもできる。ｃＡＭＰの分解は一群のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソエンザイムによって制御されるが、これはまたサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解をも制御する。現在まで、この群に属する７種が記載されているが、（ＰＤＥＩ〜ＶＩＩ）、それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これは、ＰＤＥアイソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なるｃＡＭＰの上昇をもたらす可能性のあることを示唆している[ＰＤＥの分布、構造、機能および調節に関する総説としては、ビーボおよびリーフスナイダー（Ｂｅａｖｏ＆Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ）（１９９０）ＴＩＰＳ，１１：１５０〜１５５並びにニコルソン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ）等（１９９１）ＴＩＰＳ，１２：１９〜２７を参照されたい]。
【０００３】
炎症性白血球中におけるｃＡＭＰの上昇はそれらの活性化の抑制をもたらすことを示す明確な証拠がある。さらにまた、気道平滑筋中におけるｃＡＭＰの上昇は鎮痙効果を有している。これらの組織においては、ＰＤＥＩＶはｃＡＭＰの加水分解に関して重要な役割を演じる。それ故、ＰＤＥＩＶの選択的阻害剤は抗炎症作用および気管支拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと期待することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＤＥＩＶ阻害剤の設計は、現在までのところ限られた成功しか収めていない。すなわち、合成された可能なＰＤＥＩＶ阻害剤の多くは効力が足りなかったり、および／または２種以上のＰＤＥアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るものであったりした。生体内におけるｃＡＭＰの広範な役割を考えると、選択的作用の欠如は特に大きな問題であった。それ故、他のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く作用を及ぼすことなしにＰＤＥＩＶに対して阻害作用を及ぼす強力な選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤が要望されているのである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この度本発明者等は、それぞれが既知の構造的に類似した化合物と比較して他のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさない濃度においてＰＤＥＩＶの強力な阻害剤を成す一連の新規な三置換フェニル誘導体を発見した。これらの化合物はヒトの組換えＰＤＥＩＶエンザイムを阻害すると共に、単離された白血球中においてｃＡＭＰを上昇させる。本発明の化合物は従って医学に、特に喘息の予防と治療において有用である。
【０００６】
このように、本発明の一側面に従えば、次の化学式（１）で表される化合物、または、その塩、溶媒和物、水和物、あるいはＮ−オキシドが提供される。
【０００７】
【化１】
（１）
0003806144.tif 000002
【０００８】
この化学式において、
Ｙはハロゲン原子またはＲ1が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ1基であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ8が水素原子またはアルキル基である−Ｎ（Ｒ8）−であり、
Ｒ2は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、
Ｒ3は水素またはハロゲン原子、またはＲ9が水素原子、または随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、あるいはアルカノイル基、またはフォルミル、カルボキシアミドあるいはチオカルボキシアミド基である−ＯＲ9基であり、
Ｒ4は基−（ＣＨ2）nＡｒであり、この式のＡｒは酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリール基であり、
前記Ａｒ基は酸素または硫黄原子または−Ｎ（Ｒ8）−基から選択した１個以上のヘテロ原子を随意に含む随意に置換されたＣ3-9環式脂肪族基によって置換され、ｎはゼロまたは整数１、２または３である；
Ｒ5は基−（ＣＨ2）nＡｒ’であり、ここでＡｒ’は酸素、硫黄または窒素原子から選択した１個以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリール基である、またはＡｒ基である；
Ｒ6が水素原子または随意に置換したアルキル基であり、
Ｒ7は水素原子、または随意に置換されたアルキル基である。
【０００９】
ここで化学式（１）の化合物はＲ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7基の性質によって、１つまたは複数個のキラル中心を有することがある。１つまたは複数個のキラル中心が有るとき、鏡像異性体またはジアステレオマーが存在することがあり、本発明は、ラセミ化合物を含む、上記全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその混合物も含まれるものとする。
【００１０】
化学式（１）の化合物において、Ｙがハロゲン原子である場合、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得る。
【００１１】
化学式（１）の化合物中のＹが−ＯＲ1基であるとき、Ｒ1は例えば、随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル基などの随意に置換されたＣ1-6アルキル基であり得る。Ｒ1基上に存在し得る随意の置換基としては例えばフッ素または塩素原子などの１個以上のハロゲン原子が挙げられる。特定の置換アルキル基には、例えば、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＨＣｌ2、−ＣＦ3または−ＣＣｌ3基が含まれる。
【００１２】
化学式（１）の化合物中のＲ2、Ｒ6またはＲ7で表されるアルキル基は随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などのＣ1-3アルキル基を含むことができる。これらの基の上の随意の置換基としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはヒドロキシルあるいはメトキシまたはエトキシ基などのＣ1-3アルコキシなどのＣ1-6アルコキシから選択した１個、２個または３個の置換体を含むことができる。
【００１３】
化学式（１）の化合物中のＲ2によって表されるアルケニル基はエテニル、プロペン−１−イルおよび２−メチルプロペン−１−イルなどの随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ2-6アルケニル基を含む。随意の置換基には、Ｒ2、Ｒ6またはＲ7基との関連において先に述べたものが含まれる。
【００１４】
化学式（１）の化合物中のＲ2が随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であるとき、それは例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基あるいは２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルまたは３，５−シクロヘキサジエン−１−イル基などの例えば１つか２つの二重結合を含むＣ3-8シクロアルケニル基であり得るが、ここで各々のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、メチルまたはエチルなどのＣ1-3アルキルなどの直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、またはメトキシまたはエトキシ基などのＣ1-3アルコキシなどのＣ1-6アルコキシの中から選ばれた１個、２個または３個の置換基によって随意に置換されていても良い。
【００１５】
化学式（１）の化合物中のＲ8で表されるアルキル基はメチルまたはエチル基などのＣ1-3アルキル基などの直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ1-6アルキル基を含む。従って、例えば化学式（１）の化合物中のＸが−Ｎ（Ｒ8）−基であるとき、それは−Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）−基とすることができる。あるいはまた、Ｘは−ＮＨ−基とすることができる。
【００１６】
化学式（１）の化合物中のＲ3基がハロゲン原子であるとき、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子とすることができる。
【００１７】
化学式（１）の化合物中のＲ3基が−ＯＲ9基であるとき、それは例えばヒドロキシル基とすることができる；または基−ＯＲ9であり、ここでＲ9は随意に置換された直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などのＣ1-3アルキル基、エテニルまたは２−プロペン−１−イル基などのＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、またはエトキシエチル基などのＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキル基、例えばアセチル基などのＣ1-3アルカノイルなどのＣ1-6アルカノイル、またはフォルミル［ＨＣ（Ｏ）−］またはカルボキシアミド（ＣＯＮＲ11Ｒ12）またはチオカルボキシアミド（ＣＳＮＲ11Ｒ12）基であり、それぞれの場合のＲ11とＲ12は同一でも異なっていてもよく、またそれぞれ水素原子またはメチルまたはエチル基などのＣ1-3アルキル基などの随意に置換された直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ1-6アルキルとすることができる。かかるＲ9基の上に存在することのある随意の置換基にはアルキル基Ｒ2、Ｒ6またはＲ7との関連において先に述べたものが含まれる。
【００１８】
化学式（１）の化合物中のＲ4またはＲ5内の基Ａｒ上の環式脂肪族置換体は随意に置換されたＣ3-9環式脂肪族、例えば、酸素または硫黄原子または−Ｎ（Ｒ8）−基から選択した１、２、３個またはそれ以上のヘテロ原子を随意に含む、Ｃ4-7シクロアルキルまたはＣ4-7シクロアルケニル基などのＣ3-9シクロアルキルまたはＣ3-9シクロアルケニル基とすることができる。特定の−Ｎ（Ｒ8）−基は−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ3）−基を含む。
【００１９】
かかる環式脂肪族基の特定の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３，５−シクロヘキサジエン−１−イル、ピロリン、例えば２−または３−ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、例えば１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、例えば２−イミダゾリニル、オキサゾリニル、例えば２−オキサゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサゾリジニル、ピラゾリニル、例えば２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニル、例えば２−または４−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルフォリニル、１，４−ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニル、例えば２Ｈ−１，３、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、１，４−、２Ｈ−１，２−または４Ｈ−１，４−オキサジニル、イソキサジニル、例えば−ｏ−またはｐ−イソキサジニル、オキサチアジニル、例えば１，２，５−、または１，２，６−オキサジアジニル、またはオキサジアジニル、例えば１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルが挙げられる。
【００２０】
かかる基の中に存在し得る随意の置換基にはアルキル基である基Ｒ2に関して先に述べた置換体が含まれる。
【００２１】
ここで環式脂肪族置換体は環式脂肪族基と基Ａｒ内の環内炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して、基Ａｒに結合していてもよい。従って、例えば、Ａｒ基がフェニル基であるとき環式脂肪族基は炭素またはヘテロ原子を介してＡｒ内の利用可能な炭素原子、特に化学式（１）の化合物の残部に結合したＡｒ炭素原子に対して４−位置で炭素原子に結合することができる。
【００２２】
化学式（１）の化合物の中で、基Ｒ4は基−Ａｒ、−ＣＨ2Ａｒ、−（ＣＨ2）2Ａｒ、−（ＣＨ2）3Ａｒとすることができる。基Ｒ5は−Ａｒ’、−ＣＨ2Ａｒ’、−（ＣＨ2）2Ａｒ’、−（ＣＨ2）3Ａｒ’またはＡｒ基とすることができる。
【００２３】
化学式（１）の化合物中の基ＡｒまたはＡｒ’で表される単環式または二環式アリール基としては例えば随意に置換されたＣ6-12アリール基、例えば、随意に置換されたフェニル、１−または２−ナフチル、インデニルまたはイソインデニル基が挙げられる。
【００２４】
単環式または二環式アリール基ＡｒまたはＡｒ’が１個以上のヘテロ原子を含有するとき、それは例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれた例えば１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する随意に置換されたＣ1-9ヘテロアリール基であり得る。一般に、ＡｒあるいはＡｒ’ヘテロアリール基は例えば単環式または二環式へテロアリール基であり得る。単環式へテロアリール基としては酸素、硫黄または窒素原子から選択された１個、２個、３個または４個ヘテロ原子を含む例えば５員または６員へテロアリール基が挙げられる。
【００２５】
ＡｒあるいはＡｒ’によって表されるヘテロアリール基の例としてはピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−エチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１、２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００２６】
ＡｒまたはＡｒ’によって表されるヘテロアリール基は適当な任意の環内炭素またはヘテロ原子を介して化学式（１）の分子の残部に結合されていればよい。このように、例えば、基Ａｒがピリジル基であるとき、それは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基であり得る。それがチエニル基であるとき、それは２−チエニルまたは３−チエニル基であり得る、また、同様にそれがフリル基であるとき、それは２−フリルまたは３−フリル基であり得る。
【００２７】
化学式（１）の化合物内のＡｒまたはＡｒ’基が窒素含有へテロ環であるとき、それは第四塩、例えばＮ−アルキル第四塩を形成することが可能であり、本発明はそのような塩をも含むものと理解される。従って、例えば基Ａｒがピリジル基であるとき、ピリジニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウムなどのＮ−アルキルピリジニウム塩が形成される。
【００２８】
化学式（１）の化合物中のＲ5で表されるアリールまたはヘテロアリール基Ａｒ’は各々随意に１個、２個、３個またはそれ以上の置換基［Ｒ10］によって置換され得る。置換基Ｒ10は原子または基Ｒ13または−Ａｌｋ1（Ｒ13）mから選択可能で、ここでＲ13はハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ2）、置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換されたヒドロキシル、シクロアルコキシ、フォルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換されたチオール、−Ｃ（Ｏ）Ａｌｋ1、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ａｌｋ1、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡｌｋ1、−ＳＯ2Ｎ［Ａｌｋ1］2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＡｌｋ1、−ＣＯＮ［Ａｌｋ1］2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2Ａｌｋ1、−Ｎ［ＳＯ2Ａｌｋ1］2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨＡｌｋ1、−ＮＨＳＯ2Ｎ［Ａｌｋ1］2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ａｌｋ1、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＡｌｋ1基である；Ａｌｋ1は直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、または１個、２個または３個の−Ｏ−、または−Ｓ−原子または−Ｓ（Ｏ）ｐ−、［ここでｐは整数１または２］または−Ｎ（Ｒ8）−基によって随意に断続したＣ2-6アルキニレン鎖であり；またｍはゼロまたは整数１、２または３である。
【００２９】
基−Ａｌｋ1（Ｒ13）mの中でｍが整数１、２または３であるとき、１個または複数の置換基Ｒ13は−Ａｌｋ1中の任意の適切な炭素原子上にあり得る。複数のＲ13置換基があるときそれらは同一または異なることができ、Ａｌｋ1中の同一または異なる炭素原子上に存在することができる。もちろん、ｍがゼロであり置換基Ｒ13がまったくないとき、またはＡｌｋ1が−ＳＯ2Ａｌｋ1などの基の一部であるとき、Ａｌｋ1で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基になる。
【００３０】
Ｒ13が置換されたアミノ基であるとき、それは基−ＮＨ［Ａｌｋ1（Ｒ13a）m］［ここでＡｌｋ1とｍは先に定義したとおりでＲ13aはＲ13について先に定義したとおりであるが置換されたアミノ、置換されたヒドロキシルまたは置換されたチオール基ではない］または基−Ｎ［Ａｌｋ1（Ｒ13a）m］2であり、各々の−Ａｌｋ1（Ｒ13a）m基は同一または異なっている。
【００３１】
Ｒ13がハロゲン原子であるとき、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得る。
【００３２】
Ｒ13がシクロアルコキシ基であるとき、それは例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などのＣ5-7シクロアルコキシ基であり得る。
【００３３】
Ｒ13が置換されたヒドロキシルまたは置換されたチオール基であるとき、それは各々基−ＯＡｌｋ1（Ｒ13a）mまたは−ＳＡｌｋ1（Ｒ13a）mであり得る、ここでＡｌｋ1、Ｒ13aおよびｍは先に定義したとおりである。
【００３４】
基Ｒ13で表されるエステル化カルボキシル基は化学式−ＣＯ2Ａｌｋ2の基から成り、ここでＡｌｋ2はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖状または枝分かれ鎖状の随意に置換されたＣ1-8アルキル基；随意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基などのＣ6-12アリールＣ1-8アルキル基；随意に置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基などのＣ6-12アリール基；随意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、または２−ナフチルオキシメチル基などのＣ6-12アリールオキシＣ1-8アルキル基；随意に置換されたＣ1-8アルカノイルオキシＣ1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基；または随意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などのＣ6-12アロイルオキシＣ1-8アルキル基である。Ａｌｋ2基上に存在する随意の置換基としては上述のＲ10置換基が挙げられる。
【００３５】
Ａｌｋ1が中にまたは置換基Ｒ10として存在するとき、それは例えば１個、２個または３個の−Ｏ−、または−Ｓ−、原子または−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｎ（Ｒ8）−基によって随意に断続したメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖であり得る。
【００３６】
Ｒ10で表される特に有用な原子または基としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、Ｃ1-6アルキルチオール、例えばメチルチオールまたはエチルチオール、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、Ｃ5-7シクロアルコキシ、例えばシクロ−ペンチルオキシ、ハロＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1-6アルキル、例えばアミノメチルまたはアミノエチル、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、フォルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ａｌｋ2［ここでＡｌｋ2は先に定義したとおり］、Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6アルキル、例えばチオメチルまたはチオエチル、スルフォニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルフォニル、例えばメチルスルフォニル、アミノスルフォニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルフォニル、例えばメチルアミノスルフォニルまたはエチルアミノスルフォニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルフォニル、例えばジメチルアミノスルフォニルまたはジエチルアミノスルフォニル、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、スルフォニルアミノ（−ＮＨＳＯ2Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルフォニルアミノ、例えばメチルスルフォニルアミノまたはエチルスルフォニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルスルフォニルアミノ、例えばジメチルスルフォニルアミノまたはジエチルスルフォニルアミノ、アミノスルフォニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルフォニルアミノ、例えばメチルアミノスルフォニルアミノまたはエチルアミノスルフォニルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルフォニルアミノ、例えばジメチルアミノスルフォニルアミノまたはジエチルアミノスルフォニルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキル、例えばアセチルアミノメチル、またはＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル−アミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３７】
所望の場合、２個のＲ10置換基を一緒に連結して環式エーテルなどの循環群、例えばエチレンジオキシなどのＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００３８】
ここで注意するのは、２個以上のＲ10置換基が存在するとき、それらは必ずしも同一の原子および／または基である必要はないことである。Ｒ10置換基は化学式（１）の分子の残部に結合されているものから離れた任意の環内炭素原子に存在することができる。このように、例えば、Ａｒで表されるフェニル基においてどの置換基も分子の残部に結合された環内炭素原子に対して２−、３−、４−、５−または６−位置に存在することができる。
【００３９】
化学式（1）の化合物において、エステル基、例えば基−ＣＯ2Ａｌｋ2が存在するとき、これは好適には代謝的に不安定なエステルとすることができる。
【００４０】
所望の場合、化学式（１）の化合物中のＡｒで表されるアリールまたはヘテロアリール基はさらに１個または２個の追加の置換基を有することができる。かかる置換基は一般的に上述のとおりＲ10置換基とすることができる。特に有益な置換体としてはハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素原子、Ｃ1-6アルキル、例えばメチル、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、ハロＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシル、フォルミルまたはカルボキシル基が含まれる。
【００４１】
化学式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、該化合物の塩を生成することが可能になる場合がある。適当な塩としては薬理学的に許容される塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩並びに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【００４２】
酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
【００４３】
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、および有機アミン塩、例えばモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩が挙げられる。
【００４４】
本発明による化合物の特に有用な塩としては薬理学的に許容される塩、特に酸付加の薬理学的に許容される塩が含まれる。
【００４５】
化学式（１）の化合物において、基Ｙは−ＯＲ1基であることが好ましい、特にＲ1が随意に置換されたエチル基または、特に随意に置換されたメチル基である場合が好ましい。Ｒ1基上に存在し得る特に有用な置換基としては１個、２個または３個のフッ素または塩素原子が挙げられる。
【００４６】
化学式（１）の化合物内の基Ｘは−Ｏ−であることが好ましい。
【００４７】
化学式（１）の化合物の特に有用な基は次の化学式（２）を有し、または、その塩、溶媒和物、水和物あるいはＮ−オキシドである：
【００４８】
【化２】
（２）
0003806144.tif 000003
【００４９】
この化学式において、Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は化学式（１）について定義したとおりである。
【００５０】
化学式（１）または（２）の化合物中のＲ2は、随意に置換されたメチルまたはシクロペンチル基であることが望ましい。特にＲ2はシクロペンチル基である。
【００５１】
化学式（１）または（２）の化合物中の基Ｒ3は好適にはヒドロキシル基、また特に水素原子である。
【００５２】
化学式（１）または（２）の化合物中の基Ｒ6は好適にはメチル基、また特に水素原子である。
【００５３】
化学式（１）または（２）の化合物中の基Ｒ7は好適にはメチル基、また特に水素原子である。
【００５４】
１つの好適例において、化学式（１）の化合物内のＲ6およびＲ7はそれぞれメチル基である。別の好適例において、Ｒ6またはＲ7のどちらか一方がメチル基であり、他方は水素原子である。しかし、一般的に、Ｒ6とＲ7はそれぞれ特に水素原子である。
【００５５】
化学式（１）または（２）の化合物中の基Ｒ4は好適には−ＣＨ2Ａｒ基、または、特に−Ａｒ基である。
【００５６】
化学式（１）の化合物内の基Ｒ5は好適には−ＣＨ2Ａｒ’または、特に、Ａｒ’基である。
【００５７】
化学式（１）または（２）の化合物内の特に有益なＲ5基は、その中のＲ5が、Ａｒ’が酸素、硫黄、または、特に、窒素原子から選択された１個以上のヘテロ原子を随意に含む単環式アリール基であるＡｒ’基であって、１、２、３個またはそれ以上のＲ10置換体によって随意に置換されたものが含まれる。これらの化合物において、Ａｒ’によって表される基がヘテロアリール基であるとき、それは好適には窒素含有単環式へテロアリール基、特に５員または６員窒素含有へテロアリール基である。例えば、１つの好適な実例において、Ｒ5は６員窒素含有へテロアリール基、例えば随意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニル基とすることができる。具体的例としては、随意に置換された２−ピリジル、３−ピリジルまたは、特に、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは３−ピラジニルが挙げられる。具体的な５員窒素含有へテロアリール基には随意に置換されたイミダゾリル、例えば５−イミダゾリル基が含まれる。単環式アリール基はフェニル基または置換されたフェニル基であって、酸素または硫黄原子を含む単環式へテロアリール基は随意に置換された２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニル基とすることができる。
【００５８】
化学式（１）または（２）内の１つの特に有益な基は、その中のＲ5がピリジル、具体的には２−、３−または、特に４−ピリジル基であるもの、あるいは単置換ピリジル、または好適には二置換ピリジル基であるものである。
【００５９】
化学式（１）または（２）の化合物において、Ｒ5が置換されたピリジル基であるとき、それは例えば一、または二置換ピリジル基、例えば、１個または２個の原子または上記に定義された基Ｒ10によって、特に１個または２個のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子、あるいはメチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはニトロ基によって置換された一置換、または二置換２−ピリジル、３−ピリジルまたは特に４−ピリジル基とすることができる。これらのタイプの特に有益なピリジル基は２−または４−一置換−３−ピリジル、または２，４−二置換−３−ピリジル基または特に、３−一置換−４−ピリジルまたは３，５−二置換−４−ピリジルである。
【００６０】
化学式（１）または（２）の化合物内の特に有益なＲ4基は、その中のＲ4が随意に置換されたピリジルであって、または特に、フェニル基であるものであって、前記ピリジル基またはフェニル基は、１つまたは複数の−Ｏ−または−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ8）−基を含むＣ3-9環式脂肪族基によって置換されている。これらの後者の化合物において、環式脂肪族基はフェニル炭素原子を介し化学式（１）または（２）の化合物の残部に結合したフェニル炭素原子に対して２−、３−または、特に４−位置でフェニル基に結合することができる。
【００６１】
一般的に化学式（１）または（２）の化合物内で、基Ｒ4は、好適には−Ｎ（Ｒ8）−基の酸素または硫黄原子から選択された１、２、３個またはそれ以上のヘテロ原子を随意に含む随意に置換されたＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルケニル基によって、化学式（１）または（２）化合物の残部に結合した炭素原子に対して２−、３−または、特に４−位置で置換されたフェニル基である。かかるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基の具体例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロペンテン−１−イル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルとピペラジニル基が挙げられる。このタイプの化合物の別の群の中で、フェニル基はさらに１つまたは２つの置換体Ｒ10、特に１つまたは２つの塩素またはフッ素原子またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フォルミルまたはカルボキシル基によって置換されていることがある。
【００６２】
本発明による化合物の特に有益な基は化学式（２）を有し、その中のＲ3、Ｒ6とＲ7はそれぞれ水素原子であり、Ｒ2、Ｒ4とＲ5は化学式（１）について定義したとおりであり；または、その塩、溶媒和物、水和物あるいはＮ−酸化物である。Ｒ2がシクロアルキルまたは置換されたシクロアルキル基、特に置換されたシクロペンチルまたはとりわけシクロペンチル基であるこのタイプの化合物は特に有益である。この化合物の基の中で、Ｒ5は好適には六員窒素含有単環式へテロアリール基、特にピリジルまたは置換ピリジル基特に４−ピリジルまたは置換４−ピリジル基であり、Ｒ4は好適には１個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ8）−基を含むＣ3-9環式脂肪族基によって置換された随意に置換されたフェニル基である。
【００６３】
本発明による特に有用な化合物は、
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン、または
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］エチル｝ピリジン、またはその分割した鏡像異性体；または、その塩、溶媒和物、水和物あるいはＮ−オキシドである。
【００６４】
本発明による化合物はＰＤＥＩＶの選択的かつ強力な阻害剤である。このような作用を示す該化合物の能力は、後記の実施例中に記載される試験によって簡単に測定することができる。
【００６５】
それ故、本発明による化合物は不要の炎症反応または筋痙縮（例えば膀胱または消化系の平滑筋痙縮）が存在すると共にｃＡＭＰレベルの上昇が炎症を防止もしくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒトの疾患の予防および治療のために特に有用である。
【００６６】
本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては、喘息、特に喘息に付随した肺の炎症、あるいは炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬やその他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クーロン病、心筋と脳の再灌流による障害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄および関節硬化症の治療が挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物はまた求心性（ｓｅｎｓｏｒｙ）ニューロン中のｃＡＭＰの上昇を通じて神経性の炎症を抑制する。それ故、それらは炎症と痛みを伴う炎症性疾患の鎮痛薬、鎮咳薬および抗痛覚過敏薬である。
【００６８】
本発明による化合物はまた、リンパ球中におけるｃＡＭＰを上昇させ、それによって慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植片に対する拒絶反応および移植片宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもできる。
【００６９】
本発明による化合物は胃酸分泌も減少させ、それ故分泌過多に付随する症状を治療するのにも使用できることが判った。
【００７０】
本発明の化合物は免疫または感染刺激に応じて炎症を起こした細胞によるサイトキン合成を抑制する。それ故、それらは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトキンがキーメディエイタになる細菌性、真菌性またはウィルス性誘発性敗血症および敗血症ショックの治療に有益である。さらに本発明の化合物はサイトキンによる炎症および発熱を抑制する、またそれ故、リウマチや骨関節症などの疾患において発生する炎症およびサイトキン介在性の慢性組織変性の治療に有用である。
【００７１】
細菌性、真菌性またはウィルス性感染症または癌などの疾患におけるＴＮＦなどのサイトキンの過剰生産は悪液質および筋肉浪費に至る。本発明の化合物はこれらの徴候を改善し、その結果生活の質を高める。
【００７２】
本発明の化合物は脳の特定領域のｃＡＭＰを上昇させ、それによって鬱病および記憶障害を緩和する。
【００７３】
本発明の化合物は特定の腫瘍細胞中で細胞増殖を抑制する、従って、腫瘍の増大および正常細胞侵襲を防止するのに使用することができる。
【００７４】
疾患の予防または治療のためには、本発明による化合物は医薬品組成物として投与することができる、また本発明のさらに別の側面に従えば、化学式（１）の化合物と１種類以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬品組成物が提供される。
【００７５】
本発明による医薬品組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻内投与、局所投与、または直腸内投与のために適した形態、あるいは吸入または吹込みによる投与のために適した形態を有し得る。
【００７６】
経口投与のために、かかる医薬品組成物は例えば錠剤、トローチまたはカプセル剤の形態を有し得る。これらの錠剤、トローチまたはカプセル剤は結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプンまたはグリコール酸ナトリウム）あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき薬理学的に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる錠剤には、当業界において公知の方法によってコーティングを施すことができる。経口投与用の液状製剤は例えば水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を有することができるし、あるいは使用前に水またはその他の適当な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液状製品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒質および保存剤のごとき薬理学的に許容され得る添加剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる製剤はまた、所望に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤および甘味剤を含有することもできる。
【００７７】
経口投与の製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適宜に配合することができる。
【００７８】
口腔内投与のためには、組成物は通常の如くに処方された錠剤またはトローチの形態を有し得る。
【００７９】
化学式（１）の化合物は例えばボーラス注射または注入などの注射による非経口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は例えばガラスアンプルまたは複数用量容器（例えば、ガラスバイアル）入りの単位剤形を成して提供することができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液、溶液または乳濁液のごとき形態を有することができ、また懸濁化剤、安定化剤、保存剤および／または分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもできる。あるいはまた、活性成分が使用前に適当な媒質、例えば発熱性物質を含まない無菌水、を用いて構成するための粉末状を成していても良い。
【００８０】
上記のごとき製剤に加えて化学式（１）の化合物をデポ製剤として処方することもできる。かかる長時間作用型の製剤は植込みまたは筋肉内注射によって投与することができる。
【００８１】
鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明による使用のための化合物は適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスもしくはガス混合物を使用して加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として提供するのが簡便である。
【００８２】
所望ならば、かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤形を含んだ包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置には投与のための指示を添付することができる。
【００８３】
特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は、選ばれた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え、日用量は一般に約１００ｎｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあればよいのであって、例えば経口投与または口腔内投与のためには約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与のためには約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして鼻内投与あるいは吸入または吹込みによる投与のためには約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ例えば約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内にあればよい。
【００８４】
本発明による化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の化学式に用いられる記号Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7とＸは特記事項なき限り化学式（１）に関連して先に述べた基を表すものと理解される。下記の反応において、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基などの反応性官能基が最終製品内で所望であるとき、それらの反応への不所望の参加を防止するために、それらを保護するのが必要になることがある。通常の慣行に従って［参照：例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８１．］通常の保護基を使用することができる。保護解除が化学式（１）の化合物の合成の最終過程になるだろう。
【００８５】
本発明の別の側面によれば、Ｒ3とＲ7がそれぞれ水素原子である化学式（１）の化合物は、化学式（３）の化合物の水素添加によって調製できる：
【００８６】
【化３】
（３）
0003806144.tif 000004
【００８７】
水素添加は例えば触媒のある中で水素を使用することによって実行できる。適切な触媒にはプラチナまたはパラジウムなどの金属が含まれ、炭素または炭酸カルシウムなどの不活性担体に随意に支えられている；ニッケル、例えばＲａｎｅｙニッケル、またはロジウムが含まれる。反応は適切な溶媒内で、例えばメタノールやエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、または酢酸エチルなどのエステル内で、随意に塩基、例えばトリエチルアミンなどの第三有機塩基の存在の元に、例えば環境温度で実施することができる。
【００８８】
代案として、反応は有機水素ドナーと転位剤を用いて水素転位によって実現することができる。適切な水素ドナーには、例えば蟻酸などの酸、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸塩、ベンジルアルコールまたはエチレングリコールなどのアルコール、ヒドラジンおよびシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどのシクロアルケンが含まれる。転位剤には例えば遷移金属、例えば、上述のごとく不活性担持体に随意に支えられた、パラジウムまたはプラチナ、ニッケル例えばＲａｎｅｙニッケル、ルテニウム、例えばトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ルテニウムまたは銅が含まれる。反応は一般的に環境温度または高温で、随意に溶剤、例えばエタノールなどのアルコールまたは酢酸などの酸の存在の下で実施される。
【００８９】
化学式（３）の中間体は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在の下で、化学式（６）のケトン［後述］とＡｌｋがＣ1-4アルキル基、例えばメチル基である燐酸塩Ｒ5ＣＨ2ＰＯ（ＯＡｌｋ）2との反応によってＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ法によって調製できる。この反応に使用する燐酸塩は通常の方法、例えばＬが塩素原子などの遊離基である化合物Ｒ5ＣＨ2ＬとホスフィンＰ（ＯＡｌｋ）3との反応によって調製できる。
【００９０】
化学式（３）の中間体の調製の別の方法において、化学式（４）：
【化４】
（４）
0003806144.tif 000005
のアルケンは、高温高圧下で、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどのホスフィンとトリエチルアミンなどの塩基の存在の下で、化合物Ｒ5Ｈａｌ［ここでＨａｌは臭素原子などのハロゲン原子］から誘導した有機パラジウム化合物と酢酸パラジウムなどのパラジウム塩とのＨｅｃｋ反応によって結合することができる。
【００９１】
化学式（４）のアルケン中間体は、例えば、０℃から環境温度で、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基とテトラヒドロフランなどの不活性溶剤の存在の下で臭化メチルトリフェニルホスホニウムなどのホスホニウム塩を用いるＷｉｔｔｉｇ反応を用いて化学式（６）の対応するケトン［後述］の反応から得ることができる。
【００９２】
化学式（３）の中間体は酸または塩基触媒除去を用いて化学式（５）：
【化５】
（５）
0003806144.tif 000006
のアルコールの脱水によって調製することもできる。
【００９３】
適切な酸には、例えば燐酸またはスルホン酸、例えば４−トルエンスルホン酸が含まれる。反応は、還流温度などの高温で、例えばトルエンなどの炭化水素の不活性有機溶剤の中で実施できる。塩基触媒除去は、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの溶剤内で、およそ０℃から環境温度などの低温でトリエチルアミンなどの有機塩基の存在の下で例えば無水トリフルオロ酢酸を用いて実施することができる。
【００９４】
場合によっては、使用される反応条件は、Ｒ2が水素原子である化学式（３）の中間体を生成するために化学式（４）の開始物質内の基Ｒ2を分割することがある。かかる化合物は、Ｒ2が水素原子である対応する化合物から化学式（１）の化合物を調製するために後述のごとくハロゲン化物Ｒ2Ｈａｌ（ここでＨａｌは臭素または塩素原子などのハロゲン原子）との反応によって要求された化学式（３）の化合物に転換することができる。
【００９５】
ここで、化学式（５）のアルコールは基Ｒ3がヒドロキシル基である本発明の化合物である。このように、本発明の別の側面によれば、Ｒ3がヒロドキシル基であり、Ｒ7が水素原子である化学式（１）の化合物は化学式（６）：
【化６】
（６）
0003806144.tif 000007
のケトンの、Ｚが金属原子である、有機金属試薬Ｒ5Ｒ6ＣＨＺとの反応によって調製できる。
【００９６】
Ｚで表された金属原子には、例えば、リチウム原子が含まれる。
【００９７】
反応は、エーテルなどの溶剤、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル内で、−７０℃から環境温度などの低温で実施できる。この反応は、Ｒ5が２−または４−ピリジル基などの電子が欠けた基である化学式（１）の化合物の調製に特に適している。
【００９８】
試薬Ｒ5Ｒ6ＣＨＺは既知の化合物とするか、必要ならば、上述の条件の下で、ジイソプロピルアミンなどのアミンを始めとする塩基の存在の下で、できれば上述の過程の間に現場で、化合物ＡｌｋＣＨ2Ｚ［ここでＡｌｋはｎ−プロピル基などのアルキル基］を化合物Ｒ5Ｒ6ＣＨ2と反応させて調製することができる。
【００９９】
化学式（６）のケトンは、環境温度でジクロロメタンなどの溶剤内で二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて化学式（７）：
【化７】
（７）
0003806144.tif 000008
の対応するアルコールを酸化させることによって調製することができる。
【０１００】
代案として、化学式（６）のケトンは、化学式（８）：
【化８】
（８）
0003806144.tif 000009
［ここでＨａｌは臭素または塩素原子などのハロゲン原子］のハロゲン化物をｎ−ブチルリチウムなどの塩基とのハロゲン−金属交換によって反応させ、次いで−７０℃程度の低温で、テトラヒドロフランなどの溶剤内で、ニトリルＲ4ＣＮ、塩酸Ｒ4ＣＯＣｌまたはエステルＲ4ＣＯ2Ａｌｋ（ここでＡｌｋはアルキル基、例えばメチル基である）と反応させ、その後例えば−２０℃から環境温度で塩酸などの酸で処理して調製することができる。
【０１０１】
化学式（７）のアルコールは化学式（９）：
【化９】
（９）
0003806144.tif 000010
のアルデヒドを、テトラヒドロフランなどの溶媒内で、例えば−５５℃から０℃の低温で、有機金属化合物、例えば有機リチウム化合物Ｒ4Ｌｉ、またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬Ｒ4ＭｇＢｒとの反応によって調製することができる。
【０１０２】
化学式（９）のアルデヒドは、化学式（１８）の中間体のアルキル化について後述の試薬と条件を使用して化合物Ｒ2Ｈａｌ［ここでＨａｌは上述の通り］を用いて化学式
【化１０】
（１０）
0003806144.tif 000011
の対応する化合物のアルキル化によって調製することができる。
【０１０３】
化学式（１０）の中間体は既知の化合物とするか、既知の化合物の調製に使用されたものに類似の方法によって既知の開始物質から調製することができる。
【０１０４】
化学式（８）のハロゲン化合物は、化学式（１０）のアルデヒドのアルキル化について先に述べた試薬と条件を使用して化学式（１１）：
【化１１】
（１１）
0003806144.tif 000012
の化合物のアルキル化によって調製できる。
【０１０５】
Ｘが−Ｏ−である化学式（１１）のハロゲン化合物は、およそ０℃から室温の温度でクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素内で３−クロロペロキシ安息香酸などの酸化剤を用いて化学式（１２）：
【化１２】
（１２）
0003806144.tif 000013
のアルデヒドの酸化によって調製できる。
【０１０６】
化学式（１２）のアルデヒドとＸが−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ8）−である化学式（１１）のハロゲン化合物は既知の化合物とするか、既知の化合物の調製に使用されたものに類似の方法によって既知の開始物質から調製することができる。
【０１０７】
本発明によるさらに別の方法によれば、Ｒ3、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素原子である化学式（１）の化合物は、化学式（１３）：
【化１３】
（１３）
0003806144.tif 000014
の酸の脱カルボキシル化によって調製できる。
【０１０８】
反応は、化学式（１３）の化合物を、還流温度などの高温で、塩基、例えばエタノールなどのアルコールを例とする溶媒内で水酸化ナトリウムなどの水酸化物を例とする無機塩基で処理し、続いて還流温度などの高温で、塩酸などの無機酸を例とする酸を用いておよそｐＨ４からおよそｐＨ６までのｐＨに反応混合物を酸性化して実行することができる。
【０１０９】
所望ならば、化学式（１３）の酸は、上記の反応条件を用いて対応するエステルまたはニトリルからその場で、あるいは酸による初期処理から発生することができる。
【０１１０】
化学式（１３）の中間体は、例えばおよび−４０℃の低温で、［Ｒ14が酸−ＣＯ2Ｈのエステル（例えばエチルエステルなどのアルキルエステル）または−ＣＮ基である］化学式（１４）
【化１４】
（１４）
0003806144.tif 000015
の化合物を、臭化銅（Ｉ）・硫化ジメチル錯体などの、錯体形成剤の存在の下に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬Ｒ4ＭｇＢｒと、あるいはテトラヒドロフランなどの溶剤内で、塩化銅（１）とＲ4Ｌｉなどの有機リチウム化合物を反応させ、次いで塩基または酸で処理して、Ｒ14が−ＣＯ2Ｈである化学式（１３）の酸を生成して調製することができる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬とリチウム試薬はともに既知の化合物とするか、既知の化合物の合成に使用されたものに類似の方法によって調製することができる。
【０１１１】
化学式（１４）の化合物は化学式（９）のアルデヒドを、酢酸アンモニウムなどの塩基の存在の下に、還流温度などの高温で、酢酸などの酸の溶媒の中で、エステルまたはニトリルＲ5ＣＨ2Ｒ14と反応させて得ることができる。
【０１１２】
本発明によるさらに別の方法によれば、Ｒ3、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5がヘテロアリール基である化学式（１）の化合物は、化学式（１５）：
【化１５】
（１５）
0003806144.tif 000016
の化合物の環化によって一般的に調製できるが、この式においてＲはカルボキシル酸［−ＣＯ2Ｈ］基またはその反応性誘導体；またはニトリル［−ＣＮ］またはイミン塩と二官能試薬Ｗ1Ｒ5aＷ2であり、必要ならば、化合物Ｒ5bＷ3である［ここで、同一または異なっているＷ1、Ｗ2とＷ3はそれぞれ反応性官能基またはその保護された誘導体である；またＲ5aとＲ5bはへテロアリール基Ｒ5の化合物であるので、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3とともに化学式（１５）の化合物内の基Ｒに添加されたとき生じる基−ＲＷ1Ｒ5aＷ2または−ＲＷ1Ｒ5aＷ2Ｒ5bＷ3がヘテロアリール基Ｒ5を構成する。］
【０１１３】
この反応に使用されるカルボキシル酸の反応性誘導体には、ハロゲン化酸、（例えば塩化酸）、チオアミドを含むアミド、またはチオエステルを含むエステルが挙げられる。イミン塩には化学式［例えば−Ｃ（ＯＡｌｋ）＝ＮＨ2+Ａ-、ここでＡｌｋはＣ1-4アルキル基であり、Ａ-は対イオン、例えば塩化物イオンである］の塩が含まれる。
【０１１４】
この一般的反応において、Ｗ1、Ｗ2またはＷ3で表される反応性官能基は適切な炭素、窒素、硫黄または酸素求核試薬である。具体例には、カルボアニオンなどの単純な求核試薬［例えば、アルキル基と有機金属化合物の結合によって発生する］、アミノ、チオールおよびヒドロキシル基である。
【０１１５】
一般的に、環化反応が最初に実行されるのは溶剤、例えばジクロロメタンを例とするハロカルボンなどの不活性溶媒、テトラヒドロフランを始めとする環式エーテルなどのエーテル、トルエンを例とする芳香族炭化水素などの炭化水素の中であり、温度は例えばおよそ−７０℃の低温から還流温度の前後であり、必要ならば、塩基またはｔｈｉａｔｉｏｎ試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を存在させ、続いて、必要ならば、例えば還流温度の高温まで加熱する。
【０１１６】
したがって、１つの特定の実施例において、Ｒ3、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5がベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、またはベンズイミダゾリル基である化学式（１）の化合物はＲが塩化酸などのハロゲン化酸である化学式（１５）の化合物を、約−７０℃から還流温度で、ジクロロメタンなどのハロカルボンなどの溶剤内で、ピリジンなどの有機アミンなどの塩基の存在の下に、それぞれ２−アミノチオフェノール、２−ヒドロキシフェノール、または１，２−ジアミノベンゼンである試薬Ｗ1Ｒ5aＷ2との反応によって調製できる。
【０１１７】
一般的環化方法の別の例において、Ｒが上述のごとくハロゲン化酸である化学式（１５）の化合物は、マロン酸水素エチルなどの、モノアルキルマロン酸塩である化合物Ｗ1Ｒ5aＷ2と反応させ、続いてＲ3、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5が５−ヒドロキシピラゾリル基である化学式（１）の化合物を生成するためにヒドラジンである化合物Ｒ5bＷ3と反応させることができる。
【０１１８】
環化方法の別の変型において、化学式（１５）のハロゲン化物、ＢｒＭｇ（ＣＨ2）3［−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−］である化合物Ｗ1Ｒ5aＷ2と反応させ、続いて酸溶液内で、Ｒ3、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5がＮ−メチルピロール基である化学式（１）の化合物を生成するためにメチルアミンである化合物Ｒ5bＷ3と反応させることができる。
【０１１９】
環化方法の別の例において、化学式（１５）のハロゲン化物は、例えばおよそ１５０℃の高い温度で、トルエンなどの芳香族炭化水素内で、Ｈ2ＮＮＨＣＳＮＨ2である化合物Ｗ1Ｒ5aＷ2と反応させ、続いてＲ3、Ｒ6とＲ7がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5が１，２，４−トリアゾリル−５−チオレート基である化学式（１）の化合物を生成するために重炭酸ナトリウムを例とする無機塩基などの塩基で処理することができる。
【０１２０】
化学式（１５）の中間化合物は特に有益であり、本発明の別の側面を形成する。化学式（１５）の酸の活性誘導体と、Ｒがニトリルまたはイミン塩である化学式（１５）のその他の化合物はカルボキシル酸を以下の実施例に記載されたような化合物に転換するための従来の方法を用いて対応する酸［Ｒは−ＣＯ2Ｈ］から調製することができる。
【０１２１】
化学式（１５）［Ｒは−ＣＯ2Ｈ］の酸はＡｌｋがエチル基などのＣ1-4アルキル基である化学式（１６）
【化１６】
（１６）
0003806144.tif 000017
のジエステルを、例えば還流温度などの高温で、ジオキサンなどの溶媒内で、水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解し、次いで高温で酸性化して調製できる。
【０１２２】
化学式（１６）のジエステルは化学式（１７）：
【化１７】
（１７）
0003806144.tif 000018
のジエステルを、化学式（１）のアルコールの調製について先に述べた条件を用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬などの有機金属試薬と反応させて調製できる。
【０１２３】
本発明の別の方法によれば、化学式（１）の化合物は、Ｌが遊離基である試薬Ｒ2Ｌを用いて化学式（１８）：
【化１８】
（１８）
0003806144.tif 000019
の化合物をアルキル化することによって調製することができる。
【０１２４】
Ｌで表される遊離基にはヨウ素または塩素または臭素原子などのハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基を始めとするスルホニルオキシ基が含まれる。
【０１２５】
アルキル化反応は炭酸塩などの無機塩基、たとえば炭酸セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ）やカリウム、アルコキシド、たとえばカリ−ｔ−ブトキシド、または水素化物、たとえば水素化ナトリウムなどの塩基の存在の下に、両性の非プロトン性溶液、例えばジメチルホルムアミドなどの置換アミドなどのアミド、またはテトラヒドロフランなどの環式エーテルなどのエーテル内で、およそ４０℃から５０℃の環境温度以上の温度で実施することができる。
【０１２６】
化学式（１８）の中間体は化学式（１９）の対応する保護された化合物から得ることができる：
【０１２７】
【化１９】
（１９）
0003806144.tif 000020
【０１２８】
ここでＸ1は従来の手順を使用する保護されたヒドロキシ、チオ、またはアミノ基［参照：Ｇｒｅｅｎ  Ｔ．Ｗ．前掲］である。従って、例えば、Ｘがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基であるとき、要求されたヒドロキシル基は保護中間体をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して得ることができる。化学式（１８）の保護中間体は本書に記載の反応と適切に保護された中間体を用いて化学式（１）の化合物と同様の仕方で調製することができる。
【０１２９】
化学式（１７）の化合物は、化学式（９）のアルデヒドを、還流温度などの高温で、マロン酸ジエチルなどのルマロン酸塩と、必要ならば、ピペリジンなどの触媒と、酢酸の存在の下で、トルエンなどの不活性溶媒内で濃縮して調製することができる。
【０１３０】
基Ａｒの環式脂肪族置換体は化学式（１）の化合物の合成のどの段階でも導入できる。例えば、Ａｒが１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランまたは１，３−オキサチオラン基に置換された、化学式（１）の化合物は標準条件を用いてエチレングリコールまたは基ＨＳ（ＣＨ2）nＳＨまたはＨＳ（ＣＨ2）2ＯＨとの反応によって対応するアルデヒドまたはケトンから調製できる。
【０１３１】
化学式（１）の化合物は、化学式（１）の他の化合物の相互転換によっても調製できる。従って、例えば、化学式（１）の化合物内のＲ4またはＲ5によって表される基は、化学式（１）の対応する非置換化合物とＲ10を含む求核原子または親電子物質を用いる適切な置換反応によって基Ｒ10のアリールまたはヘテロアリール部分内で置換することができる。
【０１３２】
相互転換過程の別の実例において、Ｒ4またはＲ5内のアリールまたはヘテロアリール基が−ＣＨ2ＮＨ2置換物質を含む化学式（１）の化合物は、ジエチルエーテルなどのエーテルなどの溶媒内で水素化リチウムアルミニウムなどの水素化複合金属などを用いて、Ｒ4またはＲ5がニトリル基を含有する対応する化合物を還元して調製することができる。
【０１３３】
別の実例において、Ｒ4またはＲ5内のアリールまたはヘテロアリール基がアルカノイルアミノまたはアルカノイルアミノアルキル置換物質を含む化学式（１）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒内で例えばトリエチルアミンである第３アミンなどの塩基の存在の下に、ハロゲン化アシルとの反応によって、Ｒ4またはＲ5が−ＮＨ2またはアルキルアミノ基を含む対応する化合物をアシル化して調製することができる。
【０１３４】
相互転換過程のさらに別の実例において、Ｒ4またはＲ5がエタノエステル（ｅｔｈａｎｏａｔｅ）などのエステル［ＣＯ2Ａｌｋ2］によって置換された化学式（１）の化合物は、再還流温度などの高温で、エタノールなどのアルコール内で、塩化アセチルなどの酸塩化物を始めとする酸ハロゲン化物を用いて、Ｒ4またはＲ5がカルボキシル酸を含有する対応する化合物のエステル化によって調製することができる。
【０１３５】
Ｒ4またはＲ5がカルボキシル酸によって置換された化学式（１）の化合物は、室温で、第三ブタノールを始めとするアルコールなどの溶媒内で過マンガン酸カリなどの酸化剤による酸化によって、Ｒ4またはＲ5がフォルミル基を含有する対応する化合物から調製することができる。
【０１３６】
さらに相互転換反応において、Ｒ4またはＲ5がジメチル−アミノメチルなどのアミノアルキル基によって置換された化学式（１）の化合物は、室温において、メタノールなどのアルコールを始めとする溶媒内で、必要ならばエタノール性ＨＣｌなどの触媒の存在の下に、シアノボロ水素化（ｃｙａｎｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）ナトリウムなどの還元剤の存在の下に、ジメチルアミンなどのアミンを用いて、Ｒ4またはＲ5がフォルミル基を含有する対応する化合物の還元性アミン化によって調製することができる。
【０１３７】
相互転換反応のさらに別の実例において、Ｒ4またはＲ5がフォルミル基によって置換された化学式（１）の化合物は、およそ２０℃から環境温度までの温度で、エタノールなどのアルコールをはじめとする溶媒内で、水素化硼素ナトリウムなどの還元剤を用いて、Ｒ4またはＲ5がヒドロキシ−メチル基を含有するとき、対応するアルコールに還元することができる。このとき生じたアルコールは次に、化学式（１８）の中間体のアルキル化について先に述べた方法と試薬を用いてアルキルハロゲン化物またはアルキルスルホン酸塩との反応によって、メトキシメチルなどの対応するアルコキシ誘導体に転換することができる。
【０１３８】
相互転換過程のさらに別の実例において、Ｒ4またはＲ5がカルボキシアミド（−ＣＯＮＨＲ11）またはアミノカルボニル（−ＮＨＣＯＲ11）基を含有する化学式（１）の化合物は、およそ−２０℃から室温までの温度で、ジクロロメタンなどの溶媒内、またはテトラヒドロフランとジメチルフォルムアミドなどの溶媒の混合物内で、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルフォリンを始めとするアミンなどの塩基の存在の下に、クロロギ酸イソブチルまたはクロロギ酸エチルなどのカルバミン酸塩との反応によって、Ｒ4またはＲ5がそれぞれ−ＣＯ2Ｈまたは−ＮＨ2基を含有する対応する化合物の反応によって調製できる。
【０１３９】
さらに別の相互転換反応において、Ｒ4またはＲ5が−ＮＨＣＯＮＨＲ11基で置換された化学式（１）の化合物は、環境温度で、ジクロロメタンなどの溶媒内で、エチルイソシアン酸塩などのイソシアン酸塩と、Ｒ4またはＲ5がアミノ（−ＮＨ2）基によって置換された対応する化合物との反応によって調製することができる。
【０１４０】
相互転換過程のさらに別の実例において、Ｒ7がアルキル基である化学式（１）の化合物は、０℃などの低温で、テトラヒドロフランなどの溶媒内で、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在の下に、Ｌが塩素を始めとする、例えばハロゲン原子などの遊離基である化合物Ｒ7Ｌとの反応によって、Ｒ7が水素原子である化学式（１）の化合物の相互転換によって調製できる。
【０１４１】
Ｒ3がＲ9がアルキル、アルコキシアルキル、フォルミルまたはアルカノイル基であるＯＲ9基である化学式（１）の化合物はＲ3が−ＯＨ基である化学式（１）の化合物を、室温で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒内で、トリエチルアミンまたは第三ブトキシカリ（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）などの塩基の存在の下に（Ｒ9が先に定義した通りで、Ｌが先に定義した遊離基である）化合物Ｒ9Ｌとの反応によって、相互転換過程の別の実施例によって調製できる。
【０１４２】
相互転換過程の別の実例において、Ｒ9がカルボキシアミド（−ＣＯＮＨＲ11）またはチオカルボキシアミド（−ＣＳＮＨＲ11）基である化学式（１）の化合物は室温で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在の下に、クロロフォルムなどの溶媒内で、Ｒ3がヒドロキシル基である化学式（１）の化合物をイソシアン酸塩Ｒ11ＮＣＯまたはイソチオシアン酸塩Ｒ11ＮＣＳと反応させて調製することができる。イソシアン酸塩Ｒ11ＮＣＯとイソチオシアン酸塩Ｒ11ＮＣＳは既知の化合物であるか、従来の仕方で調製することができる。
【０１４３】
別の実施例で、Ｒ9がＣＯＮＲ11Ｒ12基である化学式（１）の化合物は０℃程度の低温で、テトラヒドロフランなどの溶媒内で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在の下にＲ9がＣＯＮＨＲ11基である化学式（１）の化合物を試薬Ｒ12Ｌ（Ｌは先に定義した遊離基）と反応させて調製することができる。
【０１４４】
さらに別の実施例で、Ｒ9が−ＣＳＮＲ11Ｒ12である化学式（１）のイソチオシアン酸塩は、再還流温度などの高温で、トルエンなどの無水溶媒内で、Ｒ9が（−ＣＯＮＲ11Ｒ12）基である化学式（１）の化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬などの、ｔｈｉａｔｉｏｎ試薬と反応させて調製することができる。
【０１４５】
化学式（１）の化合物のＮ−酸化物はおよそ７０℃から８０℃の高温で、酢酸などの酸の存在の下に、化酸化水素などの酸化剤を使用して対応する窒素の塩基を酸化するか、あるいは、環境温度で、ジクロロメタンなどの溶媒内で、過酢酸などの過酸との反応によって調製することができる。
【０１４６】
化学式（１）の化合物の塩は通常の手順を用いてエーテルをはじめとする有機溶剤などの適切な溶剤中で適切な酸または塩基と化学式（１）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１４７】
化学式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましいときは、鏡像異性体を分割するのに適切な従来の手順を用いて、対応する鏡像異性体混合物から製造することができる。
【０１４８】
従って、例えば塩などのジアステレオマー誘導体は化学式（１）の鏡像異性体、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル酸または塩基などの混合物を反応によって製造することができる。適切なキラル酸には、例えば酒石酸およびその他の酒石酸塩、例えば酒石酸塩ジベンゾイル及び酒石酸塩ジトルオイル、スルホン酸塩樟脳のようなスルホン酸塩、マンデル酸とその他のマンデル酸塩および燐酸塩、例えば１，１’−ビナフタレン（ｂｉｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）−２，２’−ジイル燐酸水素が含まれる。次にジアステレオマーは適切な方法、例えば結晶化によって分離され、ジアステレオマーが塩であるときは酸または塩基内で処理することによって所望の鏡像異性体が回収できる。
【０１４９】
他の分割過程の場合、化学式（１）のラセミ体はキラル高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離できる。代案として、所望ならば、上述の方法の１つに適切なキラル中間体を用いて特定の鏡像異性体を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５０】
下記の実施例は本発明を説明するものである。
【０１５１】
下記の略号が使用される：
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；
ＤＭＥ−ジメトキシエタン；
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；
Ｅｔ2Ｏ−ジエチルエーテル；
Ｅｔ3Ｎ−トリエチルアミン；
ＢｕＬｉ−ブチルリチウム；
ＬＤＡ−リチウム ジイソプロピルアミド;
ＥｔＯＨ−エタノール；
ＲＴ−室温；
【０１５２】
全ての1Ｈｎｍｒスペクトルは特記事項なき限り３００ＭＨｚで得られた。
【０１５３】
中間体１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
Ｃｓ2ＣＯ3（２１４ｇ、０．６６モル）を、無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．６６モル）と臭化シクロペンチル（９８ｇ、０．６６モル）の混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さらに追加の臭化シクロペンチル（９８ｇ、０．６６モル）とＣｓ2ＣＯ3（２１４ｇ、０．６６モル）で処理した。ＲＴでさらに６時間後、混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１０％；２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、そして蒸留（１５０℃、１０-2ｍｂａｒ）したところ表題化合物（１３０ｇ）が粘稠な無色の油として得られた。
δH（ＣＤＣｌ3）１．５−２．０（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＣＨ2）4）、３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、および９．７７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨＯ）。
【０１５４】
中間体２
４−［４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル−３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）ケトン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン（Ａ．Ｊ．Ｍｅｙｅｒｓ，Ｄ．Ｌ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｄ．Ｈａｉｄｕｋｅｗｙｃｈ  ａｎｄ  Ｅ．Ｄ．Ｍｉｌｈｅｌｉｃｈ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３９，２７８７，１９７４）（５３．２５ｇ、０．２１モル）の溶液をマグネシウムｔｕｒｎｉｎｇｓ（６．０ｇ、０．２５ｇ原子）に滴下した。反応はＲＴで２時間攪拌し、次いでＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１（４６．０ｇ、０．２１モル）の溶液を滴下した。反応物は１６時間攪拌し、次いで１時間にわたって還流温度に加熱し、ＲＴに冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）で急冷した。層を分離し、液層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮して橙色の油が得られた。粗油をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍｌ）中に溶解し、二酸化マンガン（１３７ｇ、１．５８モル）で処理し、７２時間にわたって強く攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）で洗浄した。濾過物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで研和して表題化合物（５９．４ｇ）がｍ．ｐ．１５９℃の白い非結晶粉末として得られた。
δH（ＣＤＣｌ3）１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2）、１．５−２．１（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．１５（２Ｈ，ｓ，オキサゾリンＣＨ2）、４．８４（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，８．４Ｈｚ，ＯＭｅに対してパラ位のＡｒＨ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）、７．７８（２Ｈ、ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，ＡｒＨ）および８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，ＡｒＨ）；νmax（ＣＤＣｌ3）１６４８および１２７１ｃｍ-1；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ+＋１、１００％）。
【０１５５】
中間体３
４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］エテニル｝ピリジンの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の実施例１（４．７５ｇ、９．８ミリモル）の化合物の冷却（氷浴）溶液に無水トリフルオロ酢酸（２．４７ｇ、１．６６ｍｌ、１１．８ミリモル）を滴下した。暗橙色溶液をトリエチルアミン（０．９９ｇ、１．３６ｍｌ、１１．８ミリモル）と滴下し、反応物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（２５ｍｌ）で急冷した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮して黄ばんだ泡状の固体が得られた。少量（１００ｍｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合物（６８ｍｇ）が黄色の泡として得られた。
δH（ＣＤＣｌ3）１．３９、１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2）、１．５−１．９５（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８５、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．１１、４．１４（２Ｈ，ｓ，オキサゾリン  ＣＨ2）、４．５５、４．６９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ）、６．６−６．７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．８−６．８５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．２Ｈｚ，ピリジンＨ3，Ｈ5）、７．２３、７．３８（２Ｈ、ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９−８．０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）および８．３−８．４５（２Ｈ，ｍ，ピリジンＨ2，Ｈ6）；νmax（ＣＤＣｌ3）１７３５、１６４６、１５９７および１３１８ｃｍ-1；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６９（Ｍ+、１００％）。
【実施例１】
【０１５６】
実施例１
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピリジン
−７０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−メチルピリジン（１．４５ｇ、１．５２ｍｌ、１５．６ミリモル）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液；１０．３ｍｌ、１６．４ミリモル）を滴下した。０．５時間後にＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体２（５．８２ｇ、１４．９モル）の溶液をカニューレを介して添加した。反応物を−７０℃で２時間攪拌し、ＲＴまで加温して、食塩水（５０ｍｌ）で急冷した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮してガム状の黄色の固体が得られた。
Ｅｔ2Ｏで研和して表題化合物（６．６１ｇ）が白い固体として得られた。
δＨ（ＣＤＣｌ3）１．３７（６Ｈ，ｓ，ＣＭｅ）、１．５５−１．８（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、２．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ2ピリジン）、３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．１０（２Ｈ，ｓ，オキサゾリンＣＨ2）、４．６３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ）、６．７５−６．９（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ、ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，ピリジンＨ3、Ｈ5）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，オキサゾリンに対してオルト位のＡｒＨ位）および８．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリジンＨ2、Ｈ6）；νmax（ＣＤＣｌ3）３６０３、１６４９、１５１２、および１２５７ｃｍ-1；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８７（Ｍ+＋１、１００％）、および３９４（６１）。
【実施例２】
【０１５７】
実施例２
（±）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］エチル｝ピリジン
メタノール（１５ｍｌ）中の中間体３（０．２７ｇ、０．５６ミリモル）の溶液を蟻酸アンモニウム（０．７０ｇ、１１．２ミリモル）と炭素上の１０％Ｐｄ（２５ｍｇ）で処理し、還流するまで６時間加熱した。さらに部分の蟻酸アンモニウム（０．７０ｇ、１１．２ミリモル）を添加し、反応物をさらに１４時間還流するまで加熱した。反応物はＲＴまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）栓を介して濾過して触媒を除去した。濾過物を真空中で濃縮して得られた白い泡状の固体をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して表題化合物（１８０ｍｇ）が透明なガムとして得られた。
δH（ＣＤ3ＯＤ）１．５９（６Ｈ，ｓ）、Ｍｅ、１．６２−１．８８（８Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．７８−３．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ、ｍ）、６．８４（３Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ４８９（Ｍ+＋Ｈ2Ｏ，３８％）、４．７１（Ｍ+，１００）、３７８（７０）、２４５（２６）。
【０１５８】
処方例
本発明の化合物は適切な賦形剤を使用する数多くの形で医薬品用途のために調合することができる。その故に、例えば、経口用の場合、実施例の化合物のような本発明の化合物は、例えば、白色の半透明の固いゼラチンカプセルサイズ３のような適切なサイズのカプセルに充填するために、適切な重量（例えば５０ｍｇ）の化合物をトウモロコシのでんぷん（５０−９９％ｗ／ｗ）、無水コロイド状シリカ（０−１０％ｗ／ｗ）および有機または無機酸（最大１％ｗ／ｗ）と混合して、固体の服用剤形として調合し得る。所望ならば、同じ混合物を圧縮して錠剤とすることもできる。
【０１５９】
本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。これらの試験においてＦＭＬＰは、ペプチドＮ−フォルミル−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅの略号である。
【０１６０】
単離された酵素
下記のごとき相異なるＰＤＥアイソエンザイムを用いて、本発明の化合物の効力および選択性を測定した。
【０１６１】
ｉ．ＰＤＥＩ、ウサギ心臓
ｉｉ．ＰＤＥＩＩ、ウサギ心臓
ｉｉｉ．ＰＤＥＩＩＩ、ウサギ心臓、Ｊｕｒｋａｔ細胞
ｉｖ．ＰＤＥＩＶ、ＨＬ６０細胞、ウサギの脳、ウサギの腎臓とヒトの組換ＰＤＥＩＶ
ｖ．ＰＤＥＶ、ウサギの肺臓、モルモットの肺臓
【０１６２】
遺伝子暗号化ヒトＰＤＥＩＶはヒトの単球からクーロン化された（Ｌｉｖｉ，ｅｔａｌ．，１９９０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１０，２６７８）。同様な方法を用いて出願人は好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳および神経組織を始めとする数多くのソースからヒトＰＤＥＩＶ遺伝子をクーロン化した。これらの遺伝子を誘導媒介を用いて酵母にトランスフェクションし、ＰＤＥＩＶの生化学特性を有する各種の組換え蛋白が発現された（Ｂｅａｖｏ  ａｎｄ  Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ，１９９０，ＴＩＰＳ，１１，１５０）。これらの組換え酵素、特にヒトの好酸球組換えＰＤＥＩＶを効力のある、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤の鑑別の基礎に使用した。
【０１６３】
標準的なクロマトグラフィー技術を用いてこれらの酵素を均質なアイソエンザイムになるまで精製した。
【０１６４】
ホスホジエステラーゼ活性は次のようにして定量した。（最終濃度として）５０ｍＭの２−［［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ］−１−エタン−スルホン酸（ＴＥＳ）−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１μＭ［3Ｈ］−ｃＡＭＰおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を含有する１５０μｌの標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素の添加によって開始され、そして３０℃で５〜３０分間にわたって実施された。かかる反応はまた、生成物の回収率を測定するために［14Ｃ］−５’ＡＭＰを含有する２％トリフルオロ酢酸５０μｌを添加することによって停止された。次いで、一定量の試薬を中性アルミナカラム上に載せ、１０ｍｌの０．１ＴＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８）を用いて［3Ｈ］−ｃＡＭＰを溶出した。また、２ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを用いて［3Ｈ］−５’ＡＭＰ生成物を溶出し、１０ｍｌのシンチレーションカクテルを含んだシンチレーションバイアル内に集めた。［3Ｈ］−５’ＡＭＰの回収率は［14Ｃ］−５’ＡＭＰを用いて測定し、また全ての定量は反応の直線範囲内で行った。
【０１６５】
実施例の化合物を始めとする本発明による化合物は、濃度が１００μＭまでではＰＤＥＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＶにほとんどあるいは全く活性のない、０．１−１０００ｎＭでの組換えＰＤＥＩＶの濃度依存抑制を引き起こす。
【０１６６】
２．白血球中におけるｃＡＭＰの上昇
ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて、細胞内ｃＡＭＰに対する本発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し、ジヒドロサイトカラシン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ）Ｂおよび試験化合物と共に１０分間にわたり培養（インキュベート）し、次いでＦＭＬＰを用いて刺激した。他方、ヒト血清の腹腔内注射で予め処理した動物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集めた。腹腔滲出液から好酸球を分離し、イソプレナリンおよび試験化合物と共に培養した。いずれの種類の細胞についても、培養の終了後に懸濁液を遠心し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し、そして１０分間にわたり煮沸した後、特定のラジオイムノアッセイ法［デュポン］によってｃＡＭＰを測定した。
【０１６７】
実施例によるもっとも強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの濃度で、好中球および／または好酸球中におけるｃＡＭＰの濃度依存性上昇を誘起した。
【０１６８】
３.白血球機能の抑制
単離した白血球を、スーパーオキシド生成専用のジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共に培養し、次いでＦＭＬＰを用いて刺激した。実施例の最も強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの範囲内の濃度において、スーパーオキシド生成、走化性および粘着の濃度依存性抑制を誘起した。
【０１６９】
ヒトの末梢血液単球（ＰＢＭ）による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のリポ多糖（ＬＰＳ）誘導合成は０．０１ｎＭ〜１０μＭの濃度で実施例の化合物によって抑制された。
【０１７０】
４.副作用
一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は薬理学的有効用量を動物に投与したとき毒性は認められなかった。