(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003747656.tif 000006
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、水素原子または水酸基の保護基を示す。）
で示されるスルホン誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
0003747656.tif 000007
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示されるスルホン類と一般式（３）
0003747656.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は、同一または相異なり水酸基の保護基を示す。）
で示されるハロヒドリン誘導体とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
0003747656.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン誘導体の製造法。
【請求項３】
塩基が、アルキルリチウム、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ土類金属のアルコキサイドまたはグルニヤール試薬である請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
相間移動触媒の共存下に反応させる請求項２に記載の製造法。
【請求項５】
相間移動触媒が、第４級アンモニウム塩である請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
第４級アンモニウム塩が、炭素数１〜２４のアルキルおよびアリール基から任意に選ばれる基よりなる第４級アンモニウム塩である請求項５に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の中間体、例えばレチノールの中間体として有用なスルホン誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、本発明のスルホン誘導体は、知られていない。
本発明は、スルホン誘導体およびその製造法を提供するものである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果本発明に至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
0003747656.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、水素原子または水酸基の保護基を示す。）
で示されるスルホン誘導体およびその製造法を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（１）で示されるスルホン誘導体は、一般式（２）
0003747656.tif 000003
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示されるスルホン類と一般式（３）
0003747656.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基を示す。）
で示されるハロヒドリン誘導体とを塩基の存在下に反応させることにより水酸基が保護された化合物として得られ、該化合物を更に脱保護することにより水酸基を有する化合物として得られる。
【０００５】
一般式（１）で示されるスルホン誘導体のＲ1およびＲ2は、水素原子または水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基としては具体的には例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基等が挙げられる。
一般式（３）、（４）で示される化合物のＲ3およびＲ4は、Ｒ1およびＲ2から水素原子を除いた水酸基の保護基を示す。
【０００６】
一般式（１）、（２）、（４）で示される化合物のＡｒは置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基等のアリール基を示し、その置換基としては、Ｃ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、例えばフェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００７】
ハロヒドリン誘導体（３）のＸのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【０００８】
上記反応に用いられる塩基としては、例えばアルキルリチウム、グルニヤール試薬、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ土類金属のアルコキサイドであり、具体的には、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサシド等が挙げられる。かかる塩基の使用量はスルホン類（２）に対して通常、0.1〜２モル倍程度である。
【０００９】
上記反応には、反応を促進させるために相間移動触媒を用いるのが好ましい場合がある。
用いられる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられ、例えば、炭素数１〜２４のアルキルおよびアリール基から任意に選ばれる基よりなるものが挙げられる。
第４級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチルー２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１―メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化１，４−ジメチルピリジニウム、臭化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ―ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００１０】
第４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００１１】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
【００１２】
特に第４級アンモニウム塩が好ましく用いられる。
【００１３】
かかる相間移動触媒の使用量は、スルホン類（２）に対して通常0.01〜0.2モル倍程度であり、好ましくは0.02〜0.1モル倍程度である。
【００１４】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００１５】
反応温度は、通常、−78℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
【００１６】
反応後、通常の後処理操作をすることによりスルホン誘導体（１）を得ることができる。
また必要に応じて、洗浄、各種クロマトグラフィー等により精製することができる。原料であるハロヒドリン誘導体（３）はＥまたはＺ幾何異性体のいずれであっても、またその混合物であってもよい。また、ラセミ体でも光学活性体であってもよい。
【００１７】
またＲ1および／またはＲ2が水素原子であるスルホン誘導体（１）はスルホン誘導体（４）を脱保護することによって得ることができる。
【００１８】
本発明の原料化合物であるスルホン類（２）とハロヒドリン誘導体（３）はゲラニオールより合成することができる。
【００１９】
【発明の効果】
発明のスルホン誘導体（１）は、医薬、例えばレチノールの中間体として有用である。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）
β−シクロゲラニルｐ−トリルスルホン（以下、化合物（ａ））0.53g（1.8mmol）とＴＨＦ20mlを仕込み、溶解してから−60℃まで冷却した。同温度でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を1.13ml（1.8mmol）をゆっくりと滴下し、３時間保温した。その後、８−ブロモ−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン−１，５−ジアセテート（以下、化合物（ｂ））0.3g（0.9mmol）のＴＨＦ溶液5mlを１時間かけて滴下した。同温度で３時間攪拌後、ＴＬＣにて原料が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１，５−ジアセトキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）−９−（４−メチルフェニルスルホニル）−ノナ−２，６−ジエン（以下、化合物（ｃ））を淡黄色オイルとして収率74％で単離した。（Ｒｆ値  0.38 : ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝３/１）
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
0.76(6H,d,J=14Hz)  , 0.95(6H,d,J=14Hz) , 1.39(3H,s) , 1.70(3H,s)
2.00(3H,s) ,  2.01(3H,s) ,  2.03(3H,s) , 2.44(3H,s) , 2.66-2.95(2H,m)
3.82-3.86(1H,m) , 4.53(2H,d,J=7Hz)，5.10(1H,d,J=9Hz) , 5.20(1H,d,J=9Hz)，5.34(1H,br) , 5.56(1H,br) , 7.33(2H,d,J=8Hz) , 7.76(2H,d ,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
15.1, 16.0 , 16,1 , 16.6 , 18.8 , 20.8 , 20.9 , 21.4 , 28.2 , 29.0 , 35.5 , 40.5 ，40.8, 44.6 , 60.8 , 65.3 . 65.5 , 65.7 , 68.3, 68.5 , 68.8 , 121.9 ,127.1 , 128.3 , 129.4 , 130.5 , 130.6 , 136.2 , 137.1 , 137.6 , 137.7 , 138.4 , 144.0 , 169.8 , 170.0 , 170.7
【００２２】
（実施例２）
化合物（ａ）0.53g（1.8mmol）とＴＨＦ16mlとヘキサメチルホスホリックトリアミド4mlを仕込み、溶解してから室温で微粉末の水酸化ナトリウム0.072g(1.8mmol）と臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム0.058g(0.18mmol)を仕込み、４０〜４５℃で３時間保温した。その後、−60℃に冷却し、化合物（ｂ）0.3g（0.9mmol）のＴＨＦ溶液5mlを１時間かけて滴下した。同温度で５時間攪拌後60℃まで昇温し、同温で５時間攪拌した。ＴＬＣにて原料が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒は留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（ｃ）を淡黄色オイルとして収率５１％で単離した。
【００２３】
（実施例３）
化合物（ａ）0.53g（1.8mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド20mlを仕込み、溶解してから０℃で微粉末の水酸化ナトリウム0.072g(1.8mmol）と臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム0.058g(0.18mmol)を仕込み、その後、0℃で化合物（ｂ）0.3g（0.9mmol）のＴＨＦ溶液5mlを１時間かけて滴下した。同温で30分攪拌後50℃まで昇温し、同温で5時間攪拌した。ＴＬＣにて原料が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒は留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（ｃ）を淡黄色オイルとして収率59％で単離した。
【００２４】
（実施例４）
乾燥したフラスコに化合物（ｃ）0.10g(0.18mmol)とt−ブチルアルコール20mlと水20mlを仕込み、攪拌下、カリウムt−ブトキサイド0.20g(1.80mmol)を添加した。40℃で4時間攪拌後、ＴＬＣにて原料が消失しているのを確認して、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注加し、エーテルで抽出した。有機層はあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより3成分の混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより淡黄色オイルとして１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）−９−（４−メチルフェニルスルホニル）−ノナ−２，６−ジエン（以下、化合物（ｄ））を収率31％で、また５−アセトキシ−１−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）−９−（４−メチルフェニルスルホニル）−ノナ−２，６−ジエン（以下、化合物（ｅ））を収率37％で得た。
化合物（ｄ）
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
0.82(6H,s),1.00(6H,s) , 1.42(3H,s), 1.73(3H,s), 2.01(3H,s),2.05(3H,s) , 2.45(3H,s) , 2.58-3.01(2H,m), 3 89(1H,t,J=7Hz), 4.29-4.37(1H,m) ,4.58(1H,d, J=7Hz),5.14(1H,d, J=8Hz) ,5.23(1H,d,J=8Hz), 5.41(1H,t,J=7Hz) ,  7.31(2H,d, J=8Hz)  , 7.75(2H,d, J=8Hz)
化合物（ｅ）
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
0.70(6H,d,J=26Hz) , 0.88(6H,d,J=26Hz) , 1.93(3H,s),1.97(3H,s), 2.37(3H,s),  2.52-2.90(2H,m) , 3.77-3.84(1H,m), 4.03(2H,t,J=7Hz) , 5.05-5.14(1H,m), 5.33-5.36(1H,m) , 5.49-5.51(1H,m), 7.24(2H,d,J=8Hz), 7.68(2H,d,J=8Hz)
【００２５】
（参考例１）
酢酸ゲラニル40g(0.204mol)をｎ−ヘキサンに溶解し、トリクロロイソシアヌル酸17.1g（0.071mol）を徐々に仕込み−10℃〜0℃で６時間保温した。反応後、過剰のトリクロロイソシアヌール酸および副生するイソシアヌル酸は濾過により系外に除去した。濾液は炭酸水素ナトリウム及び水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去することにより粗製物を得た。
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−クロロ−３，７−ジメチル−オクタ−２，７−ジエン−１−アセテート（以下、化合物（ｆ））を淡黄色オイルとして、収率86％で得た。
【００２６】
（参考例２）
乾燥した４つ口フラスコに窒素下、微粉末の水酸化ナトリウム6.8g(0.17mol)、トリフェニルホスフィン2.2g（8.5mmol）、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライド1.4g（5.1mmol）、アリルパラジウムクロライドダイマー0.62g（1.7mmol），ＴＨＦ100mlを加えた。そこへ、攪拌下、化合物（ｆ）40g（0.17mol）のＴＨＦ溶液150mlを室温で１時間かけて滴下した。
室温で3日間攪拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認して、反応混合物を水にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３，７−ジメチル−オクタ−２，５，７−トリエン−１−アセテート（以下、化合物（ｇ））を65％の収率で得た。
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
1.70(3H,s)  , 1.85(3H,s)  , 2.08(3H,s)，2.81(2H,d,J=7Hz)  , 4.58(2H,d,J-7Hz)，4.90(2H,s)  ,5.37(1H,t,J=7Hz)，5.61(1H,ｔｄ,J=16,7Hz)  , 6.16(1H,d,J=15Hz)
【００２７】
（参考例３）
化合物（ｇ）20.1g（0.1mol）と酢酸100mlを仕込み、室温でＮ−ブロモスクシンイミド18.3g（0.1mol）をゆっくりと添加する。室温下、10分で反応マスは均一になり、２時間後、ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応混合物を水にあけ、トルエンで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより、化合物（ｂ）と８−ブロモ−３，７−ジメチル−オクタ−２，５−ジエン−１，７−ジアセテート（以下、化合物（ｈ））の約１：１の混合物を95％の収率で得た。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製し、化合物（ｂ）を淡黄色オイルとして収率29％で、化合物（ｈ）を淡黄色オイルとして収率30％で単離し、混合物としても収率31％で得た。
1H-NMR    δ (CDCl3)
化合物（ｂ）
1.77(3H,s)  , 1.82(3H,s)，1.98((3H,s)  , 2.02(3H,s)，29(2H,ddd,Ｊ＝３５、８、６Ｈｚ)  , 3.89(2H,s)，4.55(2H,d,Ｊ＝７Ｈｚ)  , 5.37(1H,t,Ｊ＝７Ｈｚ)，5.48〜5.62(2H,m)
化合物（ｈ）
1.65(3H,s)  , 1.68(3H,s)，2.05(3H,s)  , 2.06(3H,s)，2.78(2H,d,Ｊ＝６Ｈｚ)  , 3.75(2H,dd,Ｊ＝２６，１１Ｈｚ)，4.57(2H,d,Ｊ＝７Ｈｚ)  , 5.35(1H,t,Ｊ＝７Ｈｚ)，5.61〜5.77(2H,m)
【００２８】
以下に実施例および参考例の化合物の構造式を記す。
但し、Ｔｓは、ｐ−トリルスルホニル基を示す。
0003747656.tif 000005