(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体として全血を用いて、全血中のテオフィリン濃度をラテックス凝集阻止法により測定し、この測定値を、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式により、血漿中のテオフィリン濃度に変換して表示するテオフィリン測定装置において、全血のヘマトクリット値（Ｈｃｔ）を求め、血漿中のテオフィリン濃度をＱ、全血中のテオフィリン濃度をＰとして、Ｑ＝１／（１−０．４２×Ｈｃｔ）×Ｐなる演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換することを特徴とするテオフィリン測定装置。
【請求項２】
検体として全血を用いて、全血中のテオフィリン濃度をラテックス凝集阻止法により測定し、この測定値を、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式により、血漿中のテオフィリン濃度に変換して表示するテオフィリン測定装置において、検体に浸漬されて導通する電極をサンプリングプローブの先端に備え、前記サンプリングプローブによる検体保持時における電極間の電気伝導度を基にして全血のヘマトクリット値（Ｈｃｔ）を求め、前記ヘマトクリット値を用いた演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換することを特徴とするテオフィリン測定装置。
【請求項３】
検体として全血を用いて、全血中のテオフィリン濃度をラテックス凝集阻止法により測定し、この測定値を、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式により、血漿中のテオフィリン濃度に変換して表示するテオフィリン測定装置において、検体に浸漬されて導通する電極をサンプリングプローブの先端に備え、サンプリングプローブによる検体保持時における電極間の電気伝導度を基にして全血のヘマトクリット値（Ｈｃｔ）を求め、血漿中のテオフィリン濃度をＱ、全血中のテオフィリン濃度をＰとして、Ｑ＝１／（１−０．４２×Ｈｃｔ）×Ｐなる演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換することを特徴とするテオフィリン測定装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テオフィリンの血中濃度を測定するためのテオフィリン測定装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
上記のテオフィリンは、気管支喘息に用いられる気管支拡張作用をもつ薬剤であって、喘息発作を予防し、発作時には緊急投与される。
【０００３】
このテオフィリンの有効血中濃度の範囲は非常に狭く、代謝の速度にも個人差があり、更に、喫煙、合併症、併用薬剤によっても影響を受けるとされており、投与には血中濃度に細心の注意を払う必要がある。
【０００４】
このことから、臨床効果と安全性の面を考慮して、テオフィリンによるＲＴＣ療法（テオフィリンの除法剤を使った喘息発作の予防法）を行う際には、テオフィリン血中濃度を実際にモニタリングし、薬物血中モニタリングを実施して、至適投与量を決定する必要がある。
【０００５】
この際のテオフィリン血中濃度の測定は、ラテックス凝集阻止法によって行われる。このラテックス凝集阻止法は、検体を、緩衝液の存在下でマウス抗テオフィリンモノクロナール抗体と反応させると、検体中のテオフィリンが免疫複合体を形成し、同時に、この免疫複合体とテオフィリン感作ラテックスを反応させると、検体中のテオフィリンとテオフィリン感作ラテックスが競合的に抗体と結合する。このときのテオフィリン濃度に比例してラテックス凝集反応が阻害されることを測定原理としており、図８に示すように、１０〜２０μｇ／ｍＬが有効濃度とされ、これ以下が無効濃度で、これ以上が危険濃度（中毒症状として嘔吐、頭痛、不正脈、昏睡がある。）とされている。
【０００６】
そこで従来は、全血から遠心分離した血漿を検体として、上記のラテックス凝集阻止法によりテオフィリン血中濃度を測定し、この測定濃度に基づいて至適投与量を決定していたのであるが、特殊な遠心分離器を必要とする上に、遠心分離に時間がかゝることから、本発明者らは、検体として全血を用いて、テオフィリンの血中濃度を迅速に測定する技術を開発したのである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このように全血を検体とした場合は、血漿を検体とする場合に比較して、全血には、血漿に加えて血球が存することから、当然ながらテオフィリン濃度は低くなるのであるが、医療関係者の間では、これまで長年、血漿を検体としたテオフィリン濃度の測定結果を基にして薬物を投与していたことから、テオフィリン濃度が表示された場合、これが全血中のテオフィリン濃度であるにも拘らず、これまでの固定観念から、これを血漿中のテオフィリン濃度と見做して、投与量に誤解が生じることが懸念されたのである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、かゝる実情に鑑みて成されたものであって、テオフィリン測定装置として、本発明では、検体として全血を用いて、全血中のテオフィリン濃度をラテックス凝集阻止法により測定し、この測定値を、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式により、血漿中のテオフィリン濃度に変換するようにし、この際、全血のヘマトクリット値（Ｈｃｔ）を求め、血漿中のテオフィリン濃度をＱ、全血中のテオフィリン濃度をＰとして、Ｑ＝１／（１−０．４２×Ｈｃｔ）×Ｐなる演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換するように構成した点に特徴がある（請求項１）。
【０００９】
即ち、全血を検体にしてテオフィリン濃度を迅速に測定するようにし、かつ、この測定では、血漿を検体としたテオフィリン濃度の測定値に比較して、全血では血漿に加えて血球が存して、テオフィリン濃度の測定値が低く示されることを考慮して、テオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換するようにしたのであって、これによって医療関係者の間では、これまで通りの感覚で至適投与量を決定することが可能となり、投与量に誤解が生じることが防止される。
【００１０】
ここで、ヘマトクリット値を測定するには、図９に示すように、チューブ６３を介して吸引ポンプ６２に検体保持用のサンプリングプローブ６１を接続し、このチューブ６３の途中に、検体６６に浸漬されて導通される電極６４，６５を備えて、検体６６を電極６４，６５間にまで吸引したときの電極６４，６５間の電気伝導度を基にして、検体６６のヘマトクリット値を求めることができる。
【００１１】
しかし、この手段では、検体６６を電極６４，６５まで導入する必要があることから、検体６６を多量に必要とし、かつ、時間がかゝる点で改善の余地がある。
【００１２】
即ち、テオフィリン濃度の測定に際しては、ごく少量の検体（全血）を要するだけであることから、プローブ６１によって検体６６を少量だけサンプリングすればよいのであるが、上記の手段でヘマトクリット値を測定するためには、検体６６を電極６４，６５にまで導入する必要があることから、多量の検体６６を必要としたのであり、かつ、その分の時間も無駄になる。
【００１３】
このように検体を無駄に導入することの問題は、テオフィリン測定装置に限らず、検体の電気伝導度を測定する各種の装置で共通の問題でもある。
【００１４】
このことから、好適には、検体保持用のサンプリングプローブの先端に、検体に浸漬されて導通する電極を備えて、サンプリングプローブによる検体保持時における電極間の電気伝導度を基にして全血のヘマトクリット値を求めることである（請求項２，３）。
【００１５】
この測定手段をとることで、検体の電気伝導度に基づくヘマトクリット値の測定が、少量の検体で且つサンプリングプローブによる検体の保持と同時に可能となり、全血中のテオフィリン濃度の血漿中のテオフィリン濃度への変換を高精度かつ短時間で行える。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。図１及び図２はテオフィリン測定装置を示し、これらの図において、１は装置ケースで、検体としての全血２を収容した検体容器３の収容部４と、テオフィリン測定部５と、検体容器収容部４とテオフィリン測定部５とにわたって直線的に移動するプローブユニット部６とを備えている。
【００１７】
７は検体容器収容部４に設けられた測定キー、８は定注器、９は希釈液容器、１０は溶血試薬容器、１１はポンプであり、これら８〜１１はいずれも電磁弁部１２に接続されている。１３はポンプ１１に接続された廃液容器である。
【００１８】
テオフィリン測定部５を示す図２において、図中の１４はテオフィリンを測定するためのセルで、底部には、光照射部１４ａおよび光検知部１４ｂを備えたフロー測光セル１４ｃが連通されている。
【００１９】
１５〜１７はテオフィリン測定に用いられる試薬を収容した容器で、それぞれ、緩衝液、マウス抗テオフィリンモノクロナール抗体、テオフィリン感作ラテックスが収容されており、これらセル１４および試薬容器１５〜１７は、蓋１９によって一括して開閉されるように構成されている。
【００２０】
次に、図中の２２はプローブユニットで、このプローブユニット２２は、垂直に立設されたベース部材２３に沿うようにして水平方向に設けられたタイミングベルト２４によって水平方向に往復移動できるように構成されている。
【００２１】
２５はタイミングベルト２４を駆動するためのモータ、２６はプローブユニット２２に設けられた被ガイド部材２７をガイドする一対のガイド部材で、これらはベース部材２３に適宜の部材を介して取り付けられている。
【００２２】
２８は検体・試薬のサンプリングプローブで、チューブ２９を介してポンプ１１に接続されており、プローブユニット２２内をタイミングベルト３０によって上下方向に移動するプローブ保持体３１に取り付けられている。
【００２３】
このサンプリングプローブ２８の先端側（下端側）は、プローブユニット２２内に設けられたプローブ洗浄器３２を挿通し、先端部外周が洗浄されるように構成されている。
【００２４】
そして、このサンプリングプローブ２８は、検体２に浸漬されて導通する電極３３，３４を先端に備えていて、検体２を吸引保持した際の電極３３，３４間の電気伝導度を基にして、全血２のヘマトクリット値（全血に対する血球の容積比率）を測定するように構成されている。
【００２５】
３５はタイミングベルト３０を駆動するためのモータで、３６はサンプリングプローブ２８がホームポジション位置（定位置）にあるか否かを検出するセンサである。
【００２６】
３７は制御・演算装置としてのマイクロコンピュータ（ＭＣＵ）、３８はＭＣＵ３７からの指令に基づいて電磁弁部１２、プローブユニット部６のモータ２５，３５などに駆動信号を送るドライバ、３９はテオフィリン測定部５からの出力信号を処理してＭＣＵ３７に送る信号処理部、４０はＭＣＵ３７において処理されて得られる結果などを表示する装置で、例えばカラーディスプレイであり、４１は出力装置としてのプリンタである。
【００２７】
ＭＣＵ３７では、テオフィリン測定部５からの出力を基にして、ラテックス凝集阻止法により全血中のテオフィリン濃度が測定され、ディスプレイ４０では、その測定値が表示されるのであるが、検体として全血２を対象にした場合は、検体として血漿を対象にした場合よりも、テオフィリン濃度が低い値を示すことは既述した通りである。
【００２８】
即ち、図３に示すように、全血２と、この全血２から遠心分離した血漿との二種類の検体（この実施の形態では、二種類の６３検体）を測定対象にして、それぞれのテオフィリン濃度を測定し、全血２中のテオフィリン濃度をＹ軸に、血漿中のテオフィリン濃度をＸ軸に、それぞれプロットしたところ、Ｙ＝０．８３７６Ｘ−０．００６６なる関係式で、全血２中のテオフィリン濃度が低い値を示したのであり、或るａなる検体において、血漿ではテオフィリン濃度が１０μｇ／ｍＬを示したのに対し、この血漿を含む全血２ではテオフィリン濃度が約８μｇ／ｍＬを示したのである。
【００２９】
ここで、全血２を検体とするテオフィリン測定装置において、或るａなる検体のテオフィリン血中濃度が約８μｇ／ｍＬであるとディスプレイ４０に表示すると、血漿を検体としたテオフィリン濃度の測定結果に基づいて薬物の至適投与量を決定していた医療関係者では、目視したテオフィリン濃度が約８μｇ／ｍＬであることから、或るａなる検体の採血者については、テオフィリン濃度が有効治療濃度を外れて低いものと判断し、投与量を増やせねばならないと言った誤解を生じることが懸念される。
【００３０】
このことから本発明者らは、遠心分離を必要としないで、迅速にテオフィリン濃度を測定できるように、検体として全血２を用いながらも、全血２中のテオフィリン濃度の測定値を血漿中のテオフィリン濃度の測定値に変換して、ディスプレイ４０に表示することを思いついたのであり、当初は図４に示すように、全血２中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度と見做すように、一律補正したのである。
【００３１】
これによって、医療関係者の間では、これまで通りの感覚で至適投与量を決定しても、投与量に誤解が生じなくなったのであるが、このときの相関計数Ｒ2 が０．９９３６と低い値を示したことから、本発明者らは更に鋭意工夫して、相関計数Ｒ2 を高くすることを研究したのである。
【００３２】
そして、試行錯誤の結果、全血２中のテオフィリン濃度を演算して、血漿中のテオフィリン濃度に置き換える上で、本発明者らは、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮する必要性があることを見い出したのであり、この血球の容積比率すなわちヘマトクリット値を演算式に取り入れることを実践したのである。
【００３３】
具体的には、図５に示すように、或る検体の全血２と血漿とにおけるテオフィリン濃度の比率をＹ軸に、この検体のヘマトクリット値をＸ軸に、それぞれプロットし、かつ、最小値二乗法に基づいてＹ＝０．４１６Ｘなる関係式を導き出したのであり、ここで、サンプリングプローブ２８による検体（全血）２の保持時において、電気伝導度に基づいて求められる全血２のヘマトクリット値と、上記のＹ＝０．４１６Ｘをそのまま用いて、或いは、この実施の形態では、Ｙ＝０．４２Ｘと簡略にして、かつ、血漿中のテオフィリン濃度をＱ、全血中のテオフィリン濃度をＰとして、ヘマトクリット値を基にして血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式、即ち、Ｑ＝１／（１−０．４２×Ｈｃｔ）×Ｐなる演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換するようにしたのである。
【００３４】
この演算式をＭＣＵ３７に入力して、その演算結果をプリンタ４１によってプリントアウトした全血・血漿の相関図を図６に示しており、かつ、演算結果をＭＣＵ３７に内蔵のメモリに記憶させる一方、或る検体の全血２中におけるテオフィリン濃度を血漿のテオフィリン濃度に置き換えた値のテオフィリン濃度を、ディスプレイ４０に表示させるようにしており、上記の演算式に基づく相関計数Ｒ2 は、０．９９６４と高い値を示すようになった。
【００３５】
尚、この実施の形態では、上記のＹ＝０．４１６ＸをＹ＝０．４２Ｘと簡略にしているが、Ｙ＝（０．４１６±０．００５）Ｘなどに変更可能である。
【００３６】
次に、サンプリングプローブ２８の構造について説明する。このサンプリングプローブ２８は、図７に示すように、絶縁性を有する短尺で小径の筒体（例えばセラミック製）４２と、この筒体４２とほゞ同径であって、導電性を有する長尺の内筒（例えばステンレス製）４３とを、この内筒４３を突出させる状態で、絶縁性を有する熱収縮性の例えばテフロン（デュポン社の商品名）製の筒体４４の内部に挿通して、筒体４４を熱収縮させ、かつ、内筒４３の突出面部と筒体４４の端部とを、例えばアラルダイト（長瀬産業株式会社の商品名）などの接着剤によって接着して、二重筒構造のプローブ体４５を構成している。
【００３７】
一方、内径がプローブ体４５の外径よりもやゝ大径の例えばステンレス製の外筒４６を用意して、この外筒４６の先端部分４６ａをプローブ体４５の内径程度に絞り加工し、この絞り加工の内面部にプローブ体４５の端部を押し当てる状態で、かつ、筒体４４の端部を突出させる状態で、プローブ体４５を外筒４６の内部に挿通し、この外筒４６の端部と筒体４４の突出面部とを例えばアラルダイトなどの接着剤で接着して、プローブ体４５の内筒４３の先端部分付近と外筒４６の先端部分４６ａとを、それぞれ電極３３，３４としたサンプリングプローブ２８を構成しているのである。
【００３８】
尚、図中の５７は、プローブ保持体３１のフォーク状部材３１ａに対する連結部材、５８，５９は電極３３，３４の取り出しポート部材であって、連結部材５７は外筒４６に、かつ、ポート部材５８，５９は内筒４３と外筒４６に、例えば銀ロー付けによって固着されている。
【００３９】
上記構成のサンプリングプローブ２８によれば、プローブ２８を検体容器３に挿入して、テオフィリン測定に必要な量の検体２をサンプリングすると、プローブ先端の電極３３，３４が検体２によって導通されて、この検体２の電気伝導度が測定されるのである。
【００４０】
このときの電極３３，３４間の電気伝導度を基にして、検体（全血）２のヘマトクリット値が求められるのであって、従って、上記の構造によるサンプリングプローブ２８では、プローブ先端に少量の検体２をサンプリングするだけで、検体２のサンプリングと同時に、この検体２の電気伝導度と、この電気伝導度を基にしてヘマトクリット値とを測定することができるのである。
【００４１】
【発明の効果】
以上説明したように、請求項１記載の発明によるテオフィリン測定装置によれば、テオフィリン濃度を迅速に測定できるように、検体として全血を用いながらも、この全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換して表示することから、医療関係者の間では、これまで通りの血漿中のテオフィリン濃度の測定に基づく感覚で、至適投与量を決定することが可能となり、延いては投与量に誤解が生じることが未然に防止されるのであって、請求項１記載の発明によれば、全血中のテオフィリン濃度を、高精度で血漿中のテオフィリン濃度に変換できるテオフィリン測定装置が提供される。
【００４２】
請求項２及び３記載の発明によれば、検体の電気伝導度に基づいてヘマトクリット値の測定が、少量の検体で且つサンプリングプローブによる検体の保持と同時に可能であることから、全血中のテオフィリン濃度の血漿中のテオフィリン濃度への変換を高精度かつ短時間で行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】装置ケースを透視したテオフィリン測定装置の斜視図である。
【図２】テオフィリン測定装置のブロック図である。
【図３】全血とこの全血から遠心分離した血漿とにおけるテオフィリン濃度の相関図である。
【図４】全血と血漿とにおけるテオフィリン濃度を一律補正した補正図である。
【図５】全血と血漿とにおけるテオフィリン濃度の比率とヘマトクリット値との相関図である。
【図６】ヘマトクリット値に基づいて変換した全血と血漿とにおけるテオフィリン濃度の相関図である。
【図７】主要部を取り出して拡大図示したサンプリングプローブの断面図である。
【図８】テオフィリンの有効治療濃度と中毒濃度および無効濃度の範囲を示す説明図である。
【図９】検体の電気伝導度に基づいてヘマトクリット値を測定する手段の構成図で、本発明を比較するための図面である。
【符号の説明】
２…検体（全血）、２８…サンプリングプローブ、３３，３４…電極。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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