(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003747665.tif 000005
（式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示されるハロヒドリン誘導体または
一般式（２）
0003747665.tif 000006
（式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロヒドリン誘導体。
【請求項２】
一般式（３）
0003747665.tif 000007
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるトリエン誘導体をハロヒドリン化反応させることを特徴とする一般式（１）で示されるハロヒドリン誘導体および一般式（２）で示されるハロヒドリン誘導体の製造法。
【請求項３】
ハロヒドリン化反応に過ハロゲン酸もしくはハロゲン酸またはそれらの金属塩ならびに還元剤を用いる請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
ハロヒドリン化反応にハロゲン化剤と水とを用いる請求項２に記載の製造法。
【請求項５】
還元剤が亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩またはそれらの水溶液である請求項３に記載の製造法。
【請求項６】
反応温度が０℃〜４０℃である請求項２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体、例えばレチノールの中間体として有用な下記一般式（１）または（２）で示されるハロヒドリン誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般式（１）または（２）で示されるハロヒドリン誘導体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（１）または（２）で示されるハロヒドリン誘導体およびその製造法を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果本発明に至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
0003747665.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で示されるハロヒドリン誘導体、一般式（２）
0003747665.tif 000003
（式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロヒドリン誘導体およびそれらの製造法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下本発明について、詳細に説明する。
【０００６】
本発明のハロヒドリン誘導体（１）または（２）は、一般式（３）
0003747665.tif 000004
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるトリエン誘導体をハロヒドリン化反応に供することにより得られる。
【０００７】
一般式（１）、（２）、および（３）で示される化合物において、Ｒは水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を示す。
ヒドロキシル基の保護基としては例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０００８】
一般式（１）または（２）で示される化合物において、Ｘのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。
【０００９】
なお、原料化合物である一般式（３）で示されるトリエン誘導体はゲラニオールより容易に製造でき、ＥまたはＺの幾何異性体のいずれであってもよく、またその混合物であってもよい。
【００１０】
本発明でハロヒドリン化反応に用いられる過ハロゲン酸もしくはハロゲン酸またはそれらの金属塩としては、具体的には過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸、臭素酸、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等が挙げられる。その使用量は一般式（３）で示されるトリエン誘導体に対して、通常０．５〜５モル倍程度、好ましくは０．８〜１．２モル倍程度の範囲である。
また、還元剤としては、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩もしくはそれらの水溶液が挙げられ、好ましくは、亜硫酸水素塩が挙げられる。具体的には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等が挙げられる。その使用量は一般式（３）で示されるトリエン誘導体に対して、通常１〜１０モル倍程度、好ましくは１．６〜２．４モル倍程度の範囲である。
【００１１】
本発明でハロヒドリン化反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば塩素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸エチル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、Ｎ−クロロ尿素、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミンＴ、クロラミンＢなどの塩素化剤、臭素、次亜臭素酸、次亜臭素酸ｔ−ブチル、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、Ｎ−ブロモ酢酸アミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤が挙げられる。その使用量は、特には限定されないが、一般式（３）で示されるトリエン誘導体に対して、約１〜２モル倍程度で充分目的を達することができる。
【００１２】
本発明の反応には一般的には有機溶媒が用いられ、水との混合溶媒として用いても好ましい。有機溶媒としてはアセトニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、２−プロパノールなどのアルコール類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また使用量は特に限定されない。
【００１３】
本発明の反応温度は通常−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０〜４０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分〜４８時間の範囲である。
【００１４】
反応終了後、得られた反応混合物に水を加え、抽出した後、水等で洗浄し、有機層を濃縮することにより一般式（１）および（２）で示されるハロヒドリン誘導体を得ることができる。また、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明により得られる一般式（１）、（２）で示されるハロヒドリン誘導体は、医薬等中間体、例えばレチノールの中間体として有用である。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１７】
（実施例１）
酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（５．１６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびイオン交換水（０．４８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）の混合溶液を１０℃に冷却し、これにＮ−ブロモスクシンイミド（４．７８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を冷媒から取り出し、室温で４０分攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失を確認したのち、イオン交換水（４０ｍＬ）を加えた。これに酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて分液したのち、さらに水層を酢酸エチル（３５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた黄色油状物（９．１２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、ついで３：１）に供し、酢酸  ８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニル（１，２付加体）（４．８４ｇ、収率６２．５％）および酢酸  ８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル（１，４付加体）（１．２８ｇ、収率１６．５％）を得た。
［１，２付加体］
Ｒｆ：０．３０（吸着剤  シリカゲル、展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．４３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．４３，２０．９４，２６．１５，４１．９８，４５．００，６１．１７，７１．２７，１１９．４３，１２７．６７，１３５．３８，１４０．２９，１７０．９８
［１，４付加体］
Ｒｆ：０．１４（吸着剤  シリカゲル、展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
1Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．７６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １４．９４，１６．６２，２０．７６，４０．０７，４６．８１，６０．９０，６６．０９，１２１．９２，１３２．６５，１３３．７２，１３７．４８，１７０．８９
【００１８】
（実施例２）
酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌとアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、過ヨウ素酸ソーダ（５５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加して、その後１ＭのＮａＨＳＯ３水溶液５．４ｍｌを室温で１時間かけて滴下した。室温で５時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａ2ＳＯ3水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより酢酸  ８−ヨード−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル（８７０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。
【００１９】
（実施例３）
酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を水６ｍｌとアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、過ヨウ素酸２水和物（７１０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加して、その後１ＭのＮａＨＳＯ３水溶液５．４ｍｌを０℃で１時間かけて滴下した。室温で２時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａ2ＳＯ3水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより酢酸  ８−ヨード−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ヨード−５−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルの約３：２の混合物（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を９２％の収率で得た。
【００２０】
（実施例４）
酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌとアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、臭素酸ソーダ（０．９３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加して、その後１ＭのＮａＨＳＯ３水溶液１２．４ｍｌを室温で１時間かけて滴下した。室温で５時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ３水溶液にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより酢酸  ８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルの約７：３の混合物（１．４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を９５％の収率で得た。これらはカラムクロマトグラフィーによって分離できた。
【００２１】
（実施例５）
酢酸  ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニル（３８７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、臭素（４００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を水５ｍｌとアセトニトリル１ｍｌに溶解させた溶液を室温で滴下した。室温で８時間攪拌して、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、水を注加してエーテルにて抽出した。有機層は食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより酢酸  ８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，５−オクタジエニルと酢酸  ８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルの約７：３の混合物（５６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を９８％の収率で得た。これらはカラムクロマトグラフィーによって分離できた。
【００２２】
（参考例１）
酢酸ゲラニル（４０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、トリクロロイソシアヌル酸（１７．１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を徐々に仕込み、−１０℃〜０℃で６時間保温する。反応終了後、過剰のトリクロロイソシアヌル酸および副生するイソシアヌル酸をろ過により系外に除去した。ろ液を５％炭酸水素ナトリウム、イオン交換水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、目的の酢酸 ６−クロロ−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエニルを淡黄色油状物として、収率８５．５％で得た。
【００２３】
（参考例２）
乾燥した４口フラスコに窒素下、微粉末の水酸化ナトリウム（６．８ｇ、０．１７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、塩化アリルパラジウムダイマー（０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加える。そこへ、攪拌下、酢酸 ６−クロロ−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエニル（４０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を室温で１時間かけて滴下する。室温で３日間攪拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認して、反応を終了する。反応混合物を水にあけ、エーテルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸 ３，７−ジメチル−２，５，７−オクタトリエニルを淡黄色油状物として収率６５％で得た。