(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003785221.tif 000021
（式中、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表す。Ｒ２はｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）で表される化合物。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
0003785221.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物をメチル化金属試薬と反応させて請求項１の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＤ誘導体の製造における中間体、およびその製造方法に関する。具体的には本発明は、ビタミンＤ誘導体の一つである２３位、２５位に酸素官能基を有する化合物（例えば特開昭６３−４５２４９号公報に記載）の中間体、および２５位に酸素官能基を有する化合物の中間体およびその製法に関する。さらに具体的には、２３位、２５位に酸素官能基を有し、さらに、２６位、２７位に種々の官能基を有するビタミンＤ誘導体の中間体およびその製法に関する。
【０００２】
【従来技術】
ビタミンＤはカルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症などの骨の疾患に対する治療もしくは予防薬として有用であるが、これはビタミンＤ3 の代謝体である１α，２５ジヒドロキシ体の生理活性に基づくものである。しかしながらこの１α，２５ジヒドロキシ体自体は非常に強い副作用を有し、近年、作用の分離を目的としたビタミンＤ誘導体の開発が大きな関心を集めてきている（ＴＨＥ  ＢＯＮＥ  １９９５．３  Ｖｏｌ．９  Ｎｏ．１  ｐ．５３）。このため、側鎖上に種々の官能基を有するビタミンＤ化合物の探索、開発が行われている。
【０００３】
側鎖上に種々の官能基を有するビタミンＤ誘導体を合成するための方法として報告されているものは、反応条件によって導入できる側鎖に制限がある場合が多い。例えば２３位、２５位に酸素官能基を有するステロイド誘導体の合成法としては、例えば下記式
【化３】
0003785221.tif 000002
（式中、Ｒ7 は水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｒ3 はアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。Ｒ4 はアルキル基または水酸基の保護基を表す。Ｒ5 は水素原子または保護基を有する水酸基を表す。）のスキームで表されるような方法が報告されている（特開平２−２５０８６５）。しかしながらこの方法は、例えば特開昭６３−４５２４９号公報に記載のあるようなハロゲン原子を側鎖中に有するビタミンＤ誘導体の合成には用いることができず、一般的な合成方法とはいえない。従って、例えば２３位、２５位に酸素官能基を有し、さらに２６位、２７位に種々の官能基を有するビタミンＤ誘導体を合成する一般的な方法の開発が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、例えば２３位、２５位に酸素官能基を有し、さらに２６位、２７位にも種々の官能基を有するビタミンＤ誘導体の合成に用いることのできる中間体及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、種々検討を行った結果、一般式（１）
【化４】
0003785221.tif 000003
（式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基または保護基を有する水酸基を表す。Ｒ2 は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される合成中間体を用いれば、金属エノラート化し、各種のアルデヒドやケトンと反応させることにより、２３位、２５位に酸素官能基を有し、さらに２６位、２７位に種々の官能基を有するものをも含むビタミンＤ誘導体を効率よく製造できることを見出し、またさらに、その効率的な製造方法を見出し本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明の化合物およびその製造法について詳細に説明する。
本発明の化合物及び製法に於て使用できる水酸基の保護基としては、特に限定はないが、本発明の方法の反応条件に使用しうるものであって、公知の方法で導入できるいかなるものを含む（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ１０−１４２（１９９１）に記載されているもの。）。具体的には例えば、酸により除去される保護基が挙げられ、さらに具体的には例えば、置換シリル基、置換メチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【０００７】
置換シリル基の置換基としては例えば、低級アルキル基やアリール基が挙げらる。低級アルキル基としては例えば、炭素原子数６個以下のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。アリール基としては例えば、炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げられる。置換シリル基として具体的には例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。
【０００８】
置換メチル基の置換基としては例えば、アルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、アルコキシアルコキシ基等が挙げらる。これら置換基のアルキル部分としては例えば炭素原子数４個以下のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられる。これら置換基のアリール部分としては例えば、炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられ、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。置換メチル基として具体的には例えば、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる。
【０００９】
好ましい保護基としては例えば、低級アルキル基、アリール基等で置換されたシリル基、アルコキシ基で置換されたメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。より好ましい保護基としては例えば、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基あるいはジフェニルメチルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等の置換メチル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００１０】
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１１】
本発明で見出された合成中間体を用いると、例えば下記式
【化５】
0003785221.tif 000004
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す。）で表されるスキームに従えば特開昭６３−４５２４９号公報記載のビタミンＤ誘導体（ｄ）が容易に合成できる。すなわち、本発明の化合物（ａ）を光反応によりＢ環部を開環して開環化合物（ｂ）とし、これを熱反応により不飽和結合の異性化を行いビタミンＤ骨格を有する化合物（ｃ）としたのち、これを塩基の存在下ヘキサフルオロアセトンとアルドール反応させれば、非常に効率的に２３位、２５位に酸素官能基を有するビタミンＤ誘導体（ｄ）へと導ける。
【００１２】
光開環反応は、それ自体公知の方法、すなわち化合物（ａ）に紫外線を照射することによって行われる。この紫外線照射の工程は、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトニトリル等の有機溶媒中あるいはそれらの混合溶媒中で不活性ガス、例えば窒素、アルゴン等の雰囲気下で行われる。紫外線発生源としては通常使用されるものが使用でき、例えば入手しやすい発生源として水銀ランプがあげられ、必要に応じてフィルターを使用してもよい。照射温度は−１０〜４０℃の範囲、好ましくは−１０〜３０℃の範囲が好結果を与える。照射時間は紫外線の発生源、原料化合物（ａ）の濃度、溶媒の種類等により変動するが、通常は数分から数時間の範囲でよい。ここで得た化合物（ｂ）はクロマトグラフィー等の手段で精製することもできるが、単離することなく反応液を加温して熱異性化し、化合物（ｃ）まで連続して行うことが好ましい。
【００１３】
熱異性化反応も、それ自体公知の方法で、化合物（ｂ）を適当な不活性溶媒、好ましくは上記の紫外線照射の工程で使用される溶媒中で、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどの雰囲気下で行われる。反応温度は２０〜１２０℃の範囲、好ましくは５０〜１００℃の範囲で２〜５時間加温することによって行われる。ここで得た化合物（ｃ）はクロマトグラフィー等の手段で精製することができる。
【００１４】
アルドール反応に使用される塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド等のアミン類の金属塩、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルコール類の金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物等が挙げられる。特に好ましいものとしてリチウムビス（トリメチルシリル）アミドやｎ−ブチルリチウムが選ばれる。使用する量は反応が十分に進行する量を用いる必要があるが、好ましくは化合物（ｃ）に対し１から３当量の範囲で用いるのが望ましい。またヘキサフルオロアセトンも反応が十分に進行する量を用いる必要があるが、化合物（ｃ）に対し１から１．５当量の範囲で用いるのが望ましい。
【００１５】
反応は例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒を使用して行う。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または加温下で、好ましくは−７８℃から室温の範囲で行う。特に好ましくは−７８℃から−３０℃の範囲で行う。順序としては化合物（ｃ）を塩基と反応させ、次いでヘキサフルオロアセトンと反応させることが好ましい。
【００１６】
また、下記式
【化６】
0003785221.tif 000005
（式中Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表されるように、上記化合物（ｃ）から化合物（ｄ）を得るのと同様にして化合物（ａ）を塩基の存在下でヘキサフルオロアセトンとアルドール反応させれば、２３−ケト−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ体（ｅ）へと導くことができ、これは公知の方法（例えば特開昭６３−４５２４９号公報に記載）により効率的にビタミンＤ誘導体へと導ける。
【００１７】
次に、本発明化合物（１）を製造する方法を以下詳細に説明する。
【化７】
0003785221.tif 000006
（式中Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）
メチル化金属試薬との反応は通常、不活性ガス雰囲気下で行う。溶媒としては、エーテル類、炭化水素系溶媒またはこれらの混合物が用いられる。具体的には、エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等があげられる。また、炭化水素系溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等があげられる。この中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好適に用いられる。
【００１８】
用いる溶媒の量としては、通常、化合物（２）に対して５重量倍から１００重量倍の範囲である。またこれらの溶媒は、使用前に乾燥したものを用いるのが好ましい。
メチル化金属試薬としては例えば、メチルリチウム、ジメチル亜鉛、ハロゲン化メチルマグネシウム等が挙げられる。ハロゲン化メチルマグネシウムとしては例えば、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、ヨウ化メチルマグネシウムが挙げられる。用いるメチル化金属試薬の量としては、化合物（２）に対してモル比で１．０５倍から１０倍の範囲で採用されるが、好適には１．０５倍から３倍の範囲である。
【００１９】
反応は通常、−５０℃から用いる溶媒の沸点以下の範囲で行う。反応終了後は、例えば０．１〜３規定の塩酸または硫酸等を用いて酸処理を行い化合物（１）を得る。反応液に水を加えて抽出、中和、乾燥、溶媒留去等の通常の後処理をするだけでもよい。
【００２０】
かくして生成した化合物（１）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により精製可能である。
出発原料となる化合物（２）は以下の方法によって入手可能である。Ｒ1 が保護した水酸基の場合は公知の方法（例えば特開平５−５９０９４号公報に記載）により合成でき、Ｒ1 が水素原子の場合は上記特開平５−５９０９４号公報に記載の方法に準じて下記式
【化８】
0003785221.tif 000007
（式中、Ｒ3 はアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。Ｒ6 は水酸基の保護基を表す。）に従えば合成できる。
【００２１】
また、本発明化合物は下記式
【化９】
0003785221.tif 000008
（式中、Ｒ10は水素原子または保護基を有する水酸基を表す。Ｒ20は水酸基の保護基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）に従っても取得可能である。すなわち、水酸基が保護されたハロゲン化物（ｆ）（例えば特開平５−５９０９４に記載）をマグネシウムと反応させて（ｇ）とした後、アセトアルデヒドと反応させて（ｈ）とし、引き続き水酸基の酸化を行うことにより合成できる。
工程Ａの反応は通常、不活性ガス雰囲気下で、溶媒としてエーテル類、炭化水素系溶媒またはこれらの混合物を用いて行われ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好適に用いられる。用いる溶媒の量としては、通常、化合物（ｆ）に対して５重量倍から１００重量倍の範囲である。またこれらの溶媒は、使用前に乾燥したものを用いるのが好ましい。
【００２２】
マグネシウムとしては削り状のものを用いるのが好ましく、必要に応じて、ヨウ素、ジブロモエタン、ブロモエタン、塩化水銀等を活性化剤として用いてもかまわないし、必要に応じて超音波を照射しながら反応させてもよい。また、ハロゲン化マグネシウムとアルカリ金属類との反応により反応系中で生成させてもかまわない。用いる量としては、化合物（ｆ）に対してモル比で１．０５倍から１０倍の範囲で採用されるが、好適には１．０５倍から３倍の範囲である。反応は通常、０℃から用いる溶媒の沸点以下の範囲で行う。
この反応で生成した化合物（ｇ）は、非常に不安定なため、単離を行わず、そのまま次の工程に用いるのが好ましい。
【００２３】
次に工程Ｂについて説明する。用いるアセトアルデヒドの量としては化合物（ｆ）に対してモル比で１．０５倍から１０倍の範囲で採用されるが、好適には１．０５倍から３倍の範囲であり、仕込み方法としては、アセトアルデヒドをそのまま加えてもよいし、上記の反応溶媒中に溶解して、先に生成させた化合物（ｇ）の溶液中に加えてもよいし、ガス状で吹き込んでもかまわない。通常、仕込み時は０℃から室温以下の範囲の温度で行い、その後必要に応じて溶媒の沸点以下の温度まで昇温してもかまわない。
【００２４】
生成した化合物（ｈ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により精製してもよいし、精製を行わず次の酸化工程に付してもよい。
酸化反応の方法（工程Ｃ）としては、保護した水酸基が脱保護されない条件であれば、通常用いられるいかなる酸化方法も用いられる。例えば、クロム酸による酸化、ピリジニウムクロロクロメートによる酸化、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）による酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン）による酸化、四酸化ルテニウムテトラプロピルアンモニウム塩−Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＴＰＡＰ）による酸化等があげられる。
【００２５】
化合物（１）において水酸基が保護されていないものは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ１０−１４２（１９９１）に記載の方法に従って脱保護することにより得られる。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の化合物及び合成法を用いれば、２３位、２５位に酸素官能基を有し、２６、２７位に種々の官能基を有する化合物をも含め、ビタミンＤ誘導体の合成が効率よく行えるようになる。
【００２７】
【実施例】
次に、実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによってなんら限定されるものではない。
【００２８】
参考例１
【化１０】
0003785221.tif 000009
（式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。）
２０−メチル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−オール１．９３ｇとピリジン４．２ｍｌを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル１．２０ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：７）で溶出される分画を集め、目的の２０−メチル−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１０）を１．６６ｇ得た（収率６１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．５８（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２−２．０（１６Ｈ，ｍ），２．２−２．６（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２４，６．２７Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２４，２．９７Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）．
【００２９】
参考例２
【化１１】
0003785221.tif 000010
２０−メチル−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１０）０．７４ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ懸濁液に青酸カリウム２５７ｍｇを加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温にもどし水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し２１−シアノ−２０−メチル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１１）０．８０ｇ（粗生成物、このまま実施例２の出発物質として使用した）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６４（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），１．２−２．６（２０Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｍ）．
【００３０】
参考例３
【化１２】
0003785221.tif 000011
２０−メチル−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１０）１．２０ｇをアセトン３０ｍｌに溶解し、臭化リチウム３．０ｇを加えて４時間加熱還流した。放冷後、水、酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２０）で溶出される分画を集め、目的の２１−ブロモ−２０−メチル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１２）９０４ｍｇを得た（収率９１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６４（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），１．２−２．０（１６Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｍ）．
【００３１】
参考例４
【化１３】
0003785221.tif 000012
マグネシウム３ｍｇとジブロモエタン（３μｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに加え、加熱還流しマグネシウムを活性化した。そこへ５０ｍｇの２１−ブロモ−２０−メチル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１２）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加え再び加熱還流し、グリニャール試薬を調製した。そこへ室温でアセトアルデヒドガスを導入し、１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に水および１Ｎ−塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：クロロホルム（１：１０））に付し、目的の２０−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１３）１２ｍｇを得た（収率２８％、低極性の異性体：高極性の異性体＝１：４）。
低極性の異性体： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６５（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２−２．６（２０Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｍ）．
高極性の異性体： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６３（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２−２．６（２０Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｍ）．
【００３２】
参考例５
【化１４】
0003785221.tif 000013
９ｍｇの２０−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１３）とジクロロメタン０．５ｍｌの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１０ｍｇ、粉末モレキュラーシーブス４Ａ２５ｍｇ、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート３ｍｇを順次加え室温で１０分撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：２）で溶出される分画を集め、目的の２０−アセトニル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１４）２．０ｍｇを得た（収率２３％）。
【００３３】
参考例６
【化１５】
0003785221.tif 000014
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−メチル−１，３−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２１−オール（１５）３００ｍｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、塩化ｐ−トルエンスルホニル０．５ｇを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：クロロホルム（１：３）で溶出される分画を集め、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン（１６）を０．４２ｇ得た（収率１００％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．５８（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．２−２．７（１６Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）．
【００３４】
参考例７
【化１６】
0003785221.tif 000015
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン（１６）５４０ｍｇのジメチルスルホキシド１０ｍｌ懸濁液に青酸ナトリウム４００ｍｇを加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどし水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２１−シアノ−２０−メチル−プレグナ−５，７−ジエン−１，３−ジオール（１７）２００ｍｇ（粗生成物、このまま参考例８の出発物質として使用した）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６３（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−２．７（２０Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
【００３５】
参考例８
【化１７】
0003785221.tif 000016
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２１−シアノ−２０−メチル−プレグナ−５，７−ジエン−１，３−ジオール（１７）１９０ｍｇとルチジン０．３ｍｌのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート０．３５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２１−シアノ−２０−メチル−プレグナ−５，７−ジエン（１８）２００ｍｇ（粗生成物、このまま実施例３の出発物質として使用した）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０−０．０６（１２Ｈ，ｓ×２），０．８８（１８Ｈ，ｓ×２），０．６４（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．２−２．６（１８Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ ）．
【００３６】
参考例９
【化１８】
0003785221.tif 000017
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２１−アセトニル−プレグナ−５，７−ジエン（２１）２９．４ｍｇをジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、アルゴンガスで１時間置換した後、低圧水銀ランプ（１０Ｗ）で９０分間照射した（０〜１０℃）。ランプを高圧水銀ランプ（１００Ｗ）に交換し、フィルターとしてパイレックスガラスおよび０．１ＭＳｎＣｌ２／５ＮＨＣｌを用いて、更に１００分間照射した（５〜３０℃）。反応液を１５℃以下で減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解した後、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−アセトニル−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン（１９）８．０ｍｇ（収率２６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０５−０．０６（１２Ｈ，ｍ），０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８８（１８Ｈ， ｓ×２），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１−２．７（１９Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）．
【００３７】
実施例１
【化１９】
0003785221.tif 000018
２１−シアノ−２０−メチル−１α，３β−ビス（メトキシメトキシ）−プレグナ−５，７−ジエン２５ｍｇとテトラヒドロフラン０．５０ｍｌの溶液に、メチルリチウムの０．９９Ｍテトラヒドロフラン溶液０．５６ｍｌを滴下し、室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および１Ｎ−塩酸水を加え室温で３０分攪拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：クロロホルム（１：１０）で溶出される分画を集め、目的の２０−アセトニル−１α，３β−ビス（メトキシメトキシ）−プレグナ−５，７−ジエン（２０）３．０ｍｇを得た（収率１２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６７（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．２−２．６（１８Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．６３，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｍ）．
【００３８】
実施例２
【化２０】
0003785221.tif 000019
２１−シアノ−２０−メチル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１１）０．８０ｇ（粗生成物、参考例２により得られたもの）のテトラヒドロフラン５ｍｌの溶液に、メチルリチウムの０．９９Ｍテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを滴下した。室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０）で溶出される分画を集め、目的の２０−アセトニル−３β−メトキシメトキシ−プレグナ−５，７−ジエン（１４）５８ｍｇを得た（（１０）よりの収率２５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６６（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），１．２−２．６（２０Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｍ）．
【００３９】
実施例３
【化２１】
0003785221.tif 000020
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２１−シアノ−２０−メチル−プレグナ−５，７−ジエン（１８）５１ｍｇとテトラヒドロフラン３ｍｌの溶液に、−４０℃においてメチルリチウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．３７ｍｌを滴下し、反応混合物をゆっくり−２０℃まで昇温し、その温度でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：７）で溶出される分画を集め、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２１−アセトニル−プレグナ−５，７−ジエン（２１）４４ｍｇを得た（収率８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０５−０．１０（１２Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ），０．８８（１８Ｈ，ｓ×２），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１−２．７（１８Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．