(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高度に毒性の有機リン神経毒によって起こされる中毒の予防および予備的治療のための単一の経皮吸収治療システムであって、フィゾスチグミンおよびピリドスチグミンおよびこれらの医薬的に許容される塩からなる可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤のグループからの少なくとも一つの物質と、スコポラミンおよび／またはその医薬的に許容される塩とからなる活性物質の組合わせを含み、該活性物質が、ポリアクリレートに基づく粘着性の貯層に存在し、かつ、該システムが、フィゾスチグミンおよびピリドスチグミンおよびこれらの医薬的に許容される塩からなる可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤のグループからの少なくとも一つの物質に対する貯層部分と、これと分離した、スコポラミンおよび／またはその医薬的に許容される塩に対する貯層部分とを有することを特徴とする、前記経皮吸収治療システム。
【請求項２】
活性物質の組み合わせが、フィゾスチグミンおよび／またはその医薬的に許容される塩と、スコポラミンおよび／またはその医薬的に許容される塩とからなる、請求項１に記載の経皮吸収治療システム。
【請求項３】
活性物質の組み合わせが、ピリドスチグミンおよび／またはその医薬的に許容される塩と、スコポラミンおよび／またはその医薬的に許容される塩とからなる、請求項１に記載の経皮吸収治療システム。
【請求項４】
粘着性の貯層が、酸性ポリアクリレートに基づく、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収治療システム。
【請求項５】
フィゾスチグミンおよび／またはその医薬的に許容される塩を、酸性ポリアクリレートと塩基性メタアクリレートとに基づくマトリックスに含有する第１の貯層部分と、スコポラミンおよび／またはその医薬的許容される塩を、酸性ポリアクリレートに基づくマトリックスに含有する第２の貯層部分とを含む、請求項１、２または４に記載の経皮吸収治療システム。
【請求項６】
１−ドデカノールを含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収治療システム。
【発明の詳細な説明】
本発明は、毒性の高い有機リンコリンエステラーゼ阻害剤、特にソマン（soman）による中毒の予防と初期治療のためにフィゾスチグミンおよびスコポラミンの複合経皮投与に対する経皮吸収治療システムおよび製造法に関する。
特に、有機リンコリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防的治療のために、致命的な副作用の無いよう制御して適当な活性物質を放出する医薬組成物を提供することである。
有機リンコリンエステラーゼ阻害剤のグループは或種のリン酸エステル誘導体、例えばパラチオン（Parathion）またはE605の名でよく知られているニトロスチグミン（＝ジエチル−（４−ニトロフェニル）−チオホスフェト）を含むが、それらはまた、ホスホン酸誘導体のサリン、ソマンおよびＶＸのみならずタブンを含む。
就中、コリンエステラーゼ阻害リン酸エステル類は農業において殺虫剤として使用される。それらはヒトにも毒性を有するので、農業に従事する人達は生命や手足に対する基本的な危険に曝されており、これらの有機リン酸エステル類は皮膚からも吸収されるのでこのことはなおさら真実である。殺虫剤に較べて、所謂神経兵器剤のグループに属する化合物タブン、サリン、ソマンおよびＶＸは特に高い毒性で際立っている。
これら全ての化合物は、或種の神経末端で遊離される伝達物質のアセチルコリンの効果を生理的に阻止する酵素であるアセチルコリンエステラーゼのどちらかというと強い阻害剤である。コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の多くの症状は内因性アセチルコリンで溢れること（inundation）によって起こされる。
そのような中毒の基本的な薬物治療は、過剰のムスカリン様のアセチルコリン作用（例えば、呼吸系における分泌の亢進、気管支痙攣、中枢神経性呼吸運動の抑制）を阻止する副交感神経遮断性のアトロピンの投与からなる。過剰のニコチン様のアセチルコリン作用（例えば、呼吸器筋肉組織および他の骨格筋への運動神経シナップシスにおけるインパルス伝達阻害による完全な末梢性運動麻痺）を正常にする入手可能な適当な拮抗剤がない。末梢性に起こる筋性麻痺は、例えば作用メカニズムが阻害されているアセチルコリンエステラーゼの再賦活にあるプラリドキシム（PAM）またはオビドキシム（Toxogonin：登録商標）等のオキシム化合物によってのみ相殺される。
しかし、この後から行う治療は、ソマンのLD50（LD50＝曝露された対象の50％に対して致死的である用量）の２倍量による中毒の後には、生存を保証するには充分ではない。ソマン中毒の後の生存確率は、カルバメート化合物、例えばピリドスチグミンまたはフィゾスチグミンによる予備的治療が毒に曝される前に行われたり、アトロピンやオキシム化合物による通常の解毒治療は中毒の最初の兆候が起きたらすぐ始められる時のみ増大する。予備的治療で使用されるカルバメート化合物に関する要求は、可能な限り高くかつ持続する保護作用において、それがはっきりした好ましくない効果を持たぬことであり、特に反応する力を損なってはならぬ。
いくつかの有機リンコリンエステラーゼ阻害剤はアセチルコリンエステラーゼに蓄積後アルキル残基を離し、従って結合を安定化させる（”エージング”：aging）という事実によって際立っている。エージングしたエステラーゼ阻害剤コンプレックスは、神経兵器化合物ソマンによって起こされる中毒の場合オキシム化合物によって再活性化されず、エージングはすでに２〜５分後に起こっている。アトロピンとオキシム化合物による治療は、間接的な副交感神経作用薬、例えばピリドスチグミンおよびフィゾスチグミンのようなカルバミン酸エステル化合物で予備的治療することによりかなり改善される。
カルバミン酸エステル化合物はリン酸化合物と類似した仕方でアセチルコリンエステラーゼを阻害する。しかし、結合は短い時間であり、完全に可逆的である。カルバメート化合物は、もし用量が適切であれば、アセチルコリンエステラーゼを部分的に阻害して、より強く且つ長く続く阻害作用をもつリン酸エステル化合物およびホスホネート化合物の到達から守るという事実は、予備的治療が間に合えば保護作用にとって決定的な因子であろう。
また、リン酸殺虫剤によって起こされる中毒の治療は、どのような場合においてもすばやい医療を必要とする。収穫者の場合、医療は常にすぐ行われるわけではないので、中毒に予防的に立ち向かう薬にたいする需要がある。この目的のためのカルバミン酸エステル化合物の使用は既に記載されている（Leadbeater, L. Chem. in Brit. 24, 683,1988）。動物実験におけるソマン中毒の予備的治療におけるカルバミン酸エステル化合物の有効性に対して同じことがあてはまる（Fleischer,J.H., Harris,L.W. Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965;Berry,W.K., Davies, D.R. Biochem. Pharmacol. 19, 927, 1970）。予防的に投与される薬の効果的な用量は反応性と機能的な能力を損なってはいけない。しかし、カルバミン酸エステル化合物は低い治療係数をもっている。ピリドスチグミンに較べて、フィゾスチグミンによってより大きな予防作用が得られるけれども、副作用はより強い。
原理的に、カルバメート化合部の好ましくない副交感神経作用効果が副交感神経遮断薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）との組み合わせによって抑えられる。
DE−OS  41  15  558にはピリドスチグミンまたはフィゾスチグミンとＮ−メチル−４−ピペリジル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩またはアルペナール、シコトロール、カルミフェンまたはベナクチジンとの組み合わせ、そして補佐的成分として、トランキライザー即ち、ジアゼパムまたはクロナゼパムからなる予防的解毒剤が記載されている。フィゾスチグミンまたはピリドスチグミンの好ましくない効果は、上述の副交感神経遮断薬のみでは抑えられず、このためトランキライザーが加えて投与されるが、その副作用も問題である。
従って、カルバミン酸エステル化合物または他の間接的な副交感神経作用薬を好ましくない副作用なしに有機リンコリンエステラーゼ阻害剤に対して充分予防する用量を与えることが必要である。
本発明の目的は、経皮投与のための活性化合物の特別な医薬組成物を、毒性の高い有機リンコリンエステラーゼ阻害剤によっておこる中毒の予防および予備的治療のための皮膚パッチ剤として提供することにあり、副作用を可能な限り少なくし、以下の目的を持つ。即ち、
−72時間以上、活性化合物の持続的且つ均一な放出。
−活性化合物の保護効果はアトロピンや再賦活性オキシムの予防効果より高い。
−好ましくない効果、例えば機械的な能力を損なうことは選ばれた用量では起こらない。
本発明によれば、この目的は少なくとも一つの副交感神経作用薬、および少なくとも一つの副交感神経遮断薬の活性化合物の組合わせをもつ経皮吸収治療システムによって達成される。本発明は副交感神経遮断薬が予防作用に貢献するばかりでなく副交感神経作用薬の好ましくない効果をしっかり抑えることを示しているから、この解決はなおさら驚くべきことである。
活性化合物と長時間にわたってコントロールして放出する経皮吸収治療システムのような投与形態は当該技術において公知である。
本発明記載の化合物の経皮投与のための組成物において、医薬活性物質は所望のゆっくりと、一定で且つコントロールされた仕方で放出されるマトリックスに含有されている。化合物の放出の間、マトリックスの透過性は拡散に基づいている。そのようなシステムはドイツ特許DE  33  15  272に記載されている。このシステムは、不透過性の被覆層、それに結合し且つポリマーマトリックスでできた特別に構築された過飽和の活性物質貯層、および貯層に結合し且つ活性物質にたいし透過性の圧感応性粘着層および圧感応性粘着層を覆い且つ使用前に除去される保護層からなる。また、貯層がそれ自体同時に圧感応性粘着層の役をするのに充分高い自己粘着性（self−tackiness）を有するシステムは可能である。ドイツ特許DE  38  43  239にそのようなシステムの記載がある。原理的に、各々一つの活性物質を有する二つの別々のTTSを適用することは可能である。
本発明によれば、パッチシステムは、副交感神経作用薬および副交感神経遮断薬にたいし二つの別々の貯層を含有するように構築され、これが”Two−in−One−TTS”を意味する。別のものとして、一つの貯層に二つの活性物質を含有するTTSが開発される。活性物質が皮膚から吸収される時、このようにして治療されるヒトは、活性物質のコントロールされ且つ前もって決められた流入を受ける。
他の適当な経皮吸収組成物が米国特許3  742  951、3  797  494、3  996  934および4  031  894に記載されている。これらの組成物は基本的には、表面の一つである裏面、活性物質に対し透過性であり且つ他の面となる粘着層、そして最後に面を形成する層の間に活性物質を含有する貯層からなる。代って活性物質が、透過性の粘着層に分散されている多数のマイクロカプセルに含まれる。いずれにしても活性物質は貯層またはマイクロカプセルから膜を通して、活性物質に透過性でありかつ治療されるヒトの皮膚または粘膜と接触する粘着層へ継続的に放出される。マイクロカプセルの場合、マイクロカプセルの物質は、膜としても働く。本発明は実施例により詳細に説明される。
実施例：
Ｉ．活性物質を含まぬ薄層
−887.0kg酸性ポリアクリレート溶液（50％）
−10.1kg塩基性メタアクリレート
−50.4kgトリアセチン
−0.508kgアルミニウムアセチルアセトン
および
−37.8kgエタノール
が混合され、シリコン化により剥離可能にされたポリエステルフィルムをこの溶液でコートする。溶媒の蒸発後、粘着層のコーティング重量は120ｇ／ｍ2となる。該薄層は縦および横方向に（活性物質を含まぬ薄層）ポリエステルおよびゴムからなる支持繊維で覆われる。
II．スコポラミン含有薄層
−918.75kg酸性ポリアクリレート溶液（50％）
−84.38kg１−ドデカノール
−3.68kgアセチルアセトン
−3.38kgアセチルアセトネートおよび
−18.0kgスコポラミン塩基
が混合され、シリコン化により剥離可能にされたポリエステルシートをこの溶液でコートする。溶媒の蒸発後、粘着層のコーティング重量は150ｇ／ｍ2となる。該薄層は厚さ23μｍのポリエステルシートで覆われる。
III．フィゾスチグミン含有薄層
−542.2kg酸性ポリアクリレート溶液（50％）
−125.8kg１−ドデカノール
−83.3kgフィゾスチグミン
−83.3kg塩基性メタアクリレート
−16.6kgアルミニウムアセチルアセトネート
および
−166.6kgエタノール
が混合され、シリコン化により剥離可能にされたPE−シートをこの溶液でコートする。溶媒の蒸発後、粘着層のコーティング重量は240ｇ／ｍ2となる。次の巾のせまいロールが切断される。
シリコン化PE−シート：巾87ｍｍ（I）
活性物質を含まぬ薄層：巾87ｍｍ（II）
スコポラミン含有薄層：巾15ｍｍ（III）
フィゾスチグミン含有薄層：巾50ｍｍ（IV）
剥離可能なシリコン化PE−シートがスコポラミンおよびフィゾスチグミン含有薄層（IIおよびIII）から剥離され、サイズ15×50ｍｍ2および50×50ｍｍ2の長方形の粘着する側をPE−フィルム（I）の中央に且つ縁に平行に移す。
それから、剥離可能なPE−シートＩが活性物質を含まぬ薄層（II）から剥離され、薄層（II）の粘着する側を該長方形のものがついた織物（web）（I）の縁にそってラミネートする。このシステムは卵型のパンチ機で分けられる。図１は保護層を剥離したあとのシステムを上から見たものを示している。
１.はスコポラミン含有する貯層部分を表わす。
２.はフィゾスチグミン含有する貯層部分を表わす。
３.は活性物質を含まぬ粘着層の縁を表わす。
生理食塩水のなかと切開した齧歯類の皮膚を通した活性物質の制御された放出が表１および２に示されている。
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表１：インヴィトロのスコポラミンおよびフィゾスチグミン放出
放出測定器：USPXXII準拠の回転シリンダー
放出媒体：生理食塩溶液
HPLCによる含量測定
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表２：インヴィトロのスコポラミンおよびフィゾスチグミンの透過速度
放出測定器：Franz-Cell（皮膚のタイプ：モルモット）
放出媒体：生理食塩溶液
HPLCによる含量測定
表２の結果は、本発明記載の経皮吸収治療システムのそれぞれ丸二日ないし三日間に亘る機能的なパフォーマンスを証明している。
動物実験に基づく効力試験：
ピリドスチグミンおよびフィゾスチグミンのみ、およびスコポラミンと組み合わせの防御効果がモルモットのソマン中毒に基づいて試験された。ソマン負荷24時間前に、６〜10匹の動物がピリドスチグミン（3cm2／kg）またはフィゾスチグミン（1.5cm2／kg）の皮膚パッチ剤を受けた。フィゾスチグミン皮膚パッチ剤の投与24時間後、0.9±0.3ng／ml（平均値±SEM；ｎ＝４）の血漿濃度が測定された。より大きなピリドスチグミン皮膚パッチ剤が適用されると、全血中のコリンエステラーゼ活性は38±４％阻害され、より小さいフィゾスチグミン皮膚パッチ剤の場合は48±10％であった。スコポラミンの付加的な保護効果を試験するために、上市中の経皮吸収治療システム（Scopoderm（登録商標）TTS）が使用されるか、体重kgおよび時間あたりスコポラミンハイドロブロミド９〜10ngの放出速度をもつ浸透圧ミニポンプ（Alzet（登録商標））が動物の皮下に埋め込まれた。ピリドスチグミンおよびフィゾスチグミンの皮膚パッチ剤の投与およびソマンのLD50の1.5倍を筋肉内投与したあとの結果が表３に示されている。
フィゾスチグミン予備的治療は、ソマンによる中毒の場合のみならずサリン中毒の場合にも有効である。即ち、フィゾスチグミン−Scopoderm（登録商標）−TTSによる経皮吸収予備的治療およびサリンのLD50の1.5倍を負荷したあと、10匹のモルモット中９匹が曝露後の治療を加えることなく生存した。
ソマンに対するスコポラミンの有無によるフィゾスチグミン予備的治療の効果が、効果インデックス（保護比＝処置の有のLD50と処置の無いLD50との比）に基づいて、アトロピンスルフェートおよびオビドキシムクロリドを用いる曝露後の治療が加えられるモルモットの別の試験系でさらに検討された（表４）。
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二つの異なるフィゾスチグミン組成物を用いる試験系において、曝露後の治療の無い経皮吸収フィゾスチグミン、およびScopoderm（登録商標）−TTSの組み合わせ予備的治療は各々効果係数が2.11（1.71；2.60）および2.27（1.86；2.79）となった。
経皮的に投与されたフィゾスチグミンおよびスコポラミンの薬動力学がブタで試験された。５〜６時間のうちに、血漿濃度が72時間続くレベルまで上昇した。ブタの静注でのソマン負荷に対する効果を検討するため、48時間後血漿濃度が1.1±0.1ng／ml（全血中のコリンエステラーゼ活性の16±３％阻害）となるフィゾスチグミン皮膚パッチ剤（0.5cm2／kg）が使用された。Scopoderm（登録商標）TTSはスコポラミンの血漿濃度を24時間後0.18±0.06ng／ml（ｎ＝９）にした。次の結果（表３）が曝露後の治療を加えること無しにLD50の2.5倍のソマン負荷に対して得られた。
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ブタが経皮吸収フィゾスチグミン−スコポラミン予備的治療後にソマンのLD50の2.5倍ではなく４倍静注され、20秒後（体重kgあたりアトロピンスルフェート0.5mgおよびオビドキシムクロリド3mg、筋注）に曝露後の治療が行われると、５匹中３匹は生き残り、その生き残ったものは死んだものよりも高濃度のフィゾスチグミンとスコポラミンを有していた。曝露後の治療がさらにロプラゾラム（0.2mg／kg、筋肉内投与）を含むと５匹全て生き残ったが、２匹の回復は不十分であり、ベンゾジアゼピンの投与の欠点を表わしている。
臨床耐性研究
フィゾスチグミン皮膚パッチ剤の耐性が、プラセボおよびScopoderm（登録商標）TTSの付加的使用を対照にして二重盲検条件下に11名のボランティアー（29±2才）によって試験された。血漿中のフィゾスチグミン濃度が48時間後0.3±0.1ng／mlに対し、そしてスコポラミン濃度は0.07±0.01ng／mlに達し、スコポラミンがフィゾスチグミンによって起こされる好ましくない作用、特に悪心および吐き気を抑えるのに効果的であることが分かった。フィゾスチグミン−スコポラミンの組み合わせ処置の場合、行動およびパフォーマンスにおいて統計的に有意な変化は認められなかった。従って、本発明の目的、即ち少なくとも一つの副交感神経作用薬、および少なくとも一つの副交感神経遮断薬を含み、これらの物質に典型的な副作用の起こらない投与形態を開発するということは達成されている。
【図１】
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