(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003837673.tif 000236
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、式
【化２】
0003837673.tif 000237
（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または相異なる水素原子またはハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。）で示される基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基を意味する。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時にすべてが水素原子ではない。Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する。Ｒ６はハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する。更にＲ５およびＲ６はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソラン環または１，３−ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ７は水素原子またはハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。更に、Ｒ１およびＲ７が一緒になって、Ｒ１が結合しているベンゼン環と縮合しているピペリジン環またはピロリジン環を形成していてもよい。Ａは、式
【化３】
0003837673.tif 000238
（式中、Ｘは式−ＣＯ−で示される基または式−ＣＨ２−で示される基を意味する。Ｚは水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、保護されていてもよいカルバモイル基、置換基群Ｇから選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群Ｇから選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、置換基群Ｇから選ばれる置換基を有していてもよいフラニル基、式−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。またＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン環またはピロリジン環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基群Ｇから選ばれる置換基を有していてもよい。）で示される基または置換基群Ｇから選ばれる置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味する。ｍは０または１〜６の整数を意味する。）で示される基を意味する。］で示されるアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
＜置換基群Ｇ＞
水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基および保護されていてもよいカルボキシル基からなる置換基群
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６は同一または異なるハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味するか、更にＲ５およびＲ６はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソラン環または１，３−ジオキソラン環を形成することができる、請求項１に記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項４】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイクリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項５】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性心疾患予防・治療剤。
【請求項６】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症予防・治療剤。
【請求項７】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症予防・治療剤。
【請求項８】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする肺高血圧症予防・治療剤。
【請求項９】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全予防・治療剤。
【請求項１０】
請求項１記載のアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業の利用分野】
本発明は、医薬として優れた作用を有するアントラニル酸誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】
虚血性心疾患の１つである狭心症は、これまで高齢者に多い疾患として知られてきた。その治療剤としては、硝酸及び亜硝酸化合物、カルシウム拮抗剤、β−遮断剤などが使われてきたが、狭心症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ効果が不十分である。さらに最近、生活形態の変化、社会の複雑化に伴うストレスの増大などにより、狭心症患者の年齢の低下、病態の複雑化などがみられるようになり、新しいタイプのより優れた薬剤が渇望されている。
【０００３】
現在使用されている先に挙げた薬剤のうち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオチドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知られている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかではないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラーゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因するものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。また、耐性を生じることが報告されており、臨床問題となっている。
【０００４】
このような実情に鑑み、本発明者等は新しいタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手した。
すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用に着目し、これらの作用を有する化合物について長年にわたって鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示すアントラニル酸誘導体がこれらの作用を有し、種々の虚血性心疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の構成】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）に示すアントラニル酸誘導体及びその薬理学的に許容できる塩である。
【０００６】
【化８】
0003837673.tif 000002
【０００７】
［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、式
【０００８】
【化９】
0003837673.tif 000003
【０００９】
（式中Ｒ9 、Ｒ10は同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アシル基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。またＲ9 、Ｒ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。ｐは０または１〜６の整数を意味する。）で示される基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、式
【００１０】
【化１０】
0003837673.tif 000004
【００１１】
（式中Ｒ13は水素原子またはハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。ｑは０または１〜２の整数を意味する。）で示される基を意味する。更に、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 から選択される互いに隣り合った２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。
Ｒ5 、Ｒ6 は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン置換していてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する。更にＲ5 、Ｒ6 はこれらがこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環、オキソラン環、１，３−ジオキソラン環、１，４−ジオキサン環を形成することができる。
Ｗは、式−Ｎ＝で示される基又は式−ＣＨ＝で示される基を意味する。Ｒ7 、Ｒ8 は同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。更に、Ｒ1 とＲ7 が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を包含していてもよい環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、または式
【００１２】
【化１１】
0003837673.tif 000005
【００１３】
（式中Ｘは式−ＣＯ−で示される基、式−ＣＳ−で示される基、式−ＣＨ2 −で示される基または式−Ｓ（Ｏ）2 −で示される基を意味する。）を意味する。
Ｚは、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリ−ルアルキルオキシ基、式−ＮＲ11Ｒ12（式中Ｒ11、Ｒ12は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、アシル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を意味する。またＲ11とＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味する。
ｍは、０または１〜６の整数を意味する。）で示される基を意味する。
Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味する。
ｎは０または１〜６の整数を意味する。］
【００１４】
一般式（Ｉ）の定義において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14の定義にみられるハロゲン置換されていててもよい低級アルキル基において、低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。また、「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記低級アルキル基にいずれかの炭素原子にハロゲン原子が１または２以上置換されているものを意味し、トリフルオロメチル基、２，２−ジクロロエチル基などを例として挙げることができる。最も好ましい例としては、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基を挙げることができる。
【００１５】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 の定義にみられるヒドロキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合しているものを意味する。
【００１６】
Ｒ11、Ｒ12の定義にみられるシクロアルキル基とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５〜６のものを意味する。
【００１７】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基とは、上記ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基から誘導される基を意味し、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基のほかにトリフルオロメチルオキシ基、２，２−ジクロロエチルオキシ基などを包含するものを意味する。
【００１８】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 の定義にみられる「置換基を有していてもよいテトラゾリル基」、「置換基を有していてもよいピラゾリル基」、「置換基を有していてもよいイミダゾリル基」において、置換基とは、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などを挙げることができる。
【００１９】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、及びＺの定義にみられる保護されていてもよいカルボキシル基において、カルボキシルの保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げられる。
更に、種々の酸アミドとなっていても良いが、生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基であればいかなるものでもよい。
【００２０】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の定義にみられるアシル基とは、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、オレオイル基、エライドイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、サリチロイル基、ベラトイル基、アニソイル基、ガロイル基などヒドロキシカルボン酸やアルコキシカルボン酸から誘導される基などを挙げることができる。
【００２１】
Ｒ9 とＲ10、Ｒ11とＲ12の定義にみられる「それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。」とは、Ｒ9 とＲ10、またはＲ11とＲ12が一緒になって、ピペリジン環やピロリジン環を形成してもよいことを意味する。
更にＲ1 とＲ7 の定義にみられる「それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を包含していてもよい環を形成していてもよい。」とは、Ｒ1 とＲ7 が一緒になって、Ｒ1 が結合しているベンゼン環と縮合している環を形成していてもよいことを意味する。例えば、ピペリジン環、ピロリジン環、オキサン環、１，３−ジオキサン環、１，４−ジオキソラン環などを挙げることができる。
【００２２】
Ｚの定義に見られる置換基を有していてもよいアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などを意味する。
Ｚの定義にみられる置換基を有してもよいヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラダジル基、フラニル基、ピラニル基、チエニル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、キナゾリル基、インドリル基、キノリル基、ピラゾリジニル基などを挙げることができるが、これらには限定されない。
【００２３】
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びＺの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基において、アリールとは、前記アリールと同様の意味を有する。またアルキルとは、上記低級アルキルから誘導される基を意味する。更にこの場合のアリールアルキルとは、１〜３個のアリールがアルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよいものを意味する。
【００２４】
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＺの定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基において、ヘテロアリールとは、上記へテロアリールと同様の意味を有する。またアルキルとは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。更にこの場合のヘテロアリールアルキルとは、１〜３個のヘテロアリールがアルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよい。
【００２５】
Ｚの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールオキシ基とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などの上記アリールから誘導される基を意味する。
Ｚの定義にみられるヘテロアリールオキシ基とは、上記へテロアリールオキシ基から誘導される基を意味する。
【００２６】
さらに、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアリールアルキル基」、「置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における「置換基」、Ｒ9 とＲ10が結合してる窒素原子と一緒になって形成している環が有する「置換基」及びＲ11とＲ12が結合している窒素原子と一緒になって形成している環が有する「置換基」における置換基、Ｒ1 とＲ7 がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって形成している環が有する「置換基」とは、水酸基；シアノ基；アミノ基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；保護されていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを挙げることができる。
【００２７】
また、「Ｒ4 とＲ5 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。さらにこの環は置換基を有していてもよい。」で、置換基とは上記の意味を有する。
【００２８】
Ｒ6 、Ｒ7 及びＺの定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを意味する。
【００２９】
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
また化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
本発明化合物群は、その発明の名称からも明らかなように、アントラニル酸すなわち２ーアミノ安息香酸を基本骨格とするものである。更にいえば、カルボキシル基をアミドにしたアントラニル酸アミドを基本骨格とするものである。
本発明にかかる化合物群において、好ましいものは、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4が水素原子であり、Ｒ2が、水素原子以外の基を意味するものである。
以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。
【００３０】
製造方法１
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子である場合は、以下の方法で製造することができる。
【００３１】
【化１２】
0003837673.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ8 Ａ、ｎは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式(IIIa)で示されるアントラニル酸誘導体と一般式（ＩＶ）で示されるアミンと常法により縮合して、一般式（Ｉａ）で示されるアントラニル酸誘導体を得る方法である。
縮合は、通常行われる方法を用いることができるが、縮合剤を用いる方法が好ましいものとしてあげることができる。
この場合、縮合剤としては、通常用いられるものであれば、いかなるものでも使用することができるが、一例を挙げれば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどを挙げることができる。
反応は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドやＮ−ヒドロキシベンツトリアゾールを共存させると速やかに進行する。
反応溶媒は、水または反応に不活性な有機溶媒であれば、いかなるものも使用することができる。例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどを用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度である。
【００３３】
製造方法２
一般式（Ｉ）において、Ａが式−ＣＯ−（ＣＨ2 ）m −Ｚ（式中Ｚ、ｍは前記と同様の意味を有する）で示される基の時、以下の方法でも得ることができる。
【００３４】
【化１３】
0003837673.tif 000007
【００３５】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｍ、ｎ及びＺは、前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（VI) で示される化合物と一般式（VII)で示されるアントラニル酸誘導体を反応させ、一般式（Ｉb ）で示される目的化合物を得る反応である。
反応溶媒は、反応に不活性な有機溶媒であればいかなるものでも用いることができるが、例を挙げれば、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどを挙げることができる。
反応温度は、約−２０℃〜溶媒の還流温度である。
なお、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いると、反応が速やかに進行する。
【００３６】
製造方法３
一般式（Ｉ）において、Ｚがカルボキシル基の場合、以下の方法で得ることができる。
【００３７】
【化１４】
0003837673.tif 000008
【００３８】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｍ、ｎは前記の意味を有する。Ｚ’は保護されたカルボキシル基を意味する。）
すなわち、一般式（Ｉｃ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（Ｉｃ’）で示される目的化合物を得る反応である。
反応溶媒は、反応に関与しない有機溶媒であればいかなるもの使用できるが、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を好ましいものとして挙げることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
更に、反応に際し、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基を存在させると、好ましい結果が得られる。
【００３９】
製造方法４
一般式（Ｉ）において、Ｚが式−ＮＲ11Ｒ12で表される場合、以下の方法でも得ることができる。
【００４０】
【化１５】
0003837673.tif 000009
【００４１】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ8 、Ｒ11、Ｒ12、ｎ、ｍは前記の意味を有する。Ｌは、ハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。）
すなわち、一般式（VII ）で表される化合物と一般式（VIII）で示されるアミンを反応させて一般式（Ｉd ）で示される目的化合物を得る反応である。
反応溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００４２】
製造方法５
一般式（Ｉ）において、Ｒ8 が水素原子Ｘが式−ＣＨ2 −で示される基の場合、以下の方法で得ることができる。
【００４３】
【化１６】
0003837673.tif 000010
【００４４】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ7 、ｍ、ｎ、Ｚは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（IV）で示される化合物を一般式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉｅ）で示される目的化合物を得ることができる。
反応には、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの反応に不活性な溶媒を使用することができる。
反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
なお、反応に際し、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンなどの塩基を触媒量加えると、好ましい結果が得られる。
【００４５】
製造方法６
一般式（Ｉ）において、Ｒ8 、Ａが水素原子の場合、以下の方法でも得ることができる。
【００４６】
【化１７】
0003837673.tif 000011
【００４７】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ7 、ｎは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（If')で示される化合物を常法により還元することにより、一般式（Ｉf)で示される目的化合物を得る方法である。
還元は、通常用いられる方法により行うことができるが、例を挙げれば、パラジウム−炭素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元法、塩化第２スズなどを用いた還元法を挙げることができる。
反応溶媒は、メタノール、エタノールなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００４８】
製造方法７
製造方法１における出発物質である一般式(IIIa)で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００４９】
【化１８】
0003837673.tif 000012
【００５０】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ8 、Ａは前記の意味を有する。Ｒ14’は、Ｒ14の定義から水素原子を除いたものから選択される基を意味する。）
すなわち、一般式(III) で示される化合物を脱保護することにより、一般式(IIIa ) で示される化合物を得ることができる。
Ｒ14が、アルキルの場合には、反応溶媒として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの反応に関与しない溶媒を用い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩基存在下約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
Ｒ14が、ベンジルの場合には、パラジウム−炭素などを触媒とした接触還元により一般式（IIIa) で示される化合物を得ることができる。
更に、Ｒ14が４−メトキシベンジル、ベンズヒドリルなどの場合には、反応溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどを用い、アニソール存在下、トリフルオロ酢酸などで脱保護を行うことができる。この場合の反応温度としては、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００５１】
製造方法８
製造方法７における出発物質である一般式(III) において、Ｘが式−ＣＯ−で示される基、ｍが０、Ｒ8 が水素原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００５２】
【化１９】
0003837673.tif 000013
【００５３】
（一連の式中、ＱまたはＱ’は塩素原子、トリクロロメトキシ基、イミダゾリル基を意味する。Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ11〜Ｒ13は前記の意味を有する。）
【００５４】
（第１工程）
すなわち、一般式（III') で示される化合物と一般式（IX）で示される化合物を反応させ一般式(X) で示される化合物を得る工程である。
反応には、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃から溶媒の還流温度が好ましい。
反応に際し、必要により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いると反応が円滑に進行する。
ここで得られる化合物(X) は、単離することなく第２工程で使用してもよい。
【００５５】
（第２工程）
第１工程で得られた一般式(X) で示される化合物を一般式（VIII) で示される化合物を反応させることにより、一般式(I'b) を得る工程である。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００５６】
製造方法９
製造方法８における出発物質であるアントラニル酸誘導体(III')のうち、カルボキシル基がフリーであるアントラニル酸誘導体（IIa)は、以下の方法で得ることができる。
【００５７】
【化２０】
0003837673.tif 000014
【００５８】
（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ14は前記の意味を有する。）
すなわち、一般式(IIa) で示される化合物を一般式(XII) で示される化合物を反応させ、一般式（IIa'）で示される化合物を得る反応である。
反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させることが好ましい。
製造方法１０
製造方法４における出発物質である一般式（VII)で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００５９】
【化２１】
0003837673.tif 000015
【００６０】
（一連の式中Hal はハロゲン原子を意味する。Ｌはハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。Ｒ1 〜Ｒ8 、ｍ、ｎ、Ｘは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（Ia')で示される化合物と一般式(VI') で示される化合物を反応させ、一般式（Id')で示される化合物を得る方法である。
反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの反応に不活性な溶媒を用いることができる。
反応温度は−２０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
なお、反応に際し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を共存させると、好ましい結果を得ることができる。
【００６１】
製造方法１１
製造方法５における出発物質である一般式（IV) される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６２】
【化２２】
0003837673.tif 000016
【００６３】
（式中Ｒ1 〜Ｒ4 、ｍ、Ｘ、Hal 及びＺは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（XI）で示される化合物を水酸化ナトリウム、水素化カリウムなどと反応させた後、一般式(VI') で示される化合物と反応させて、目的化合物（Ｘ）で示される化合物を得る方法である。
反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００６４】
製造方法１２
製造方法６における出発物質である一般式（If')で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６５】
【化２３】
0003837673.tif 000017
【００６６】
（式中Ｒ1 〜Ｒ7 、ｎは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（IIa)で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を一般式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、アミド化することにより、一般式（If')で示される化合物を得る方法である。化合物（IIa ）の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミドの様な酸ハライド、酸アジド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールやＮ−ヒドロキシコハク酸イミドなどとの活性エステル、パラトルエンスルホン酸やリン酸エステルなどとの混合酸無水物などが例として挙げられる。
化合物（IIａ）として遊離のカルボン酸を用いる時は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤の存在下に反応を行うことができる。
反応には、反応に不活性な有機溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
なお、反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を加えると、好ましい結果を得ることができる。
【００６７】
製造方法１３
製造方法１２における出発物質である一般式（IIa)で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６８】
【化２４】
0003837673.tif 000018
【００６９】
（式中Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ14は、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（IIa') で示される化合物を脱保護することにより、一般式（IIａ）で示される化合物を得ることができる。
反応溶媒として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基存在下、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７０】
製造方法１４
製造方法８における出発物質である一般式（III'）で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００７１】
【化２５】
0003837673.tif 000019
【００７２】
（式中Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ14は、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（IIIa')で示される化合物を一般式（XII)で示される化合物を縮合させ、一般式（III'）で示される化合物を得ることができる。
縮合は、通常行なわれる方法用いることができるが、縮合剤を用いる方法が好ましいものとして挙げることができる。この場合縮合剤としては、通常用いるものであればいかなるものも使用することができるが、一例を挙げればN,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、2-エトキシ-1- エトキシカルボニル-1、2-ジヒドロキノリンなどを挙げることができる。
反応は4-ジメチルアミノピリジンや4-ピロリジノピリジンを共存させると速やかに進行する。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７３】
製造方法１５
製造方法７における出発物質である一般式（III)において、X が式-CO-で示される基、m が０、Ｒ2 がシアノ基、Ｒ8 が水素原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００７４】
【化２６】
0003837673.tif 000020
【００７５】
（式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ14は、前記の意味を有する。Ｍは金属原子を意味し、ｐは、１から３の整数を意味する。）
即ち、一般式（III") で示される化合物と一般式（XX) で示される遷移金属シアン化合物を反応させ、一般式（XIV)で示される化合物を得ることができる。
遷移金属シアン化合物としては、シアン化第一銅を好ましいものとして挙げることができる。
反応は無溶媒あるいは反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、キノリン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2- ピロリドン、HMPA等の有機溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７６】
製造方法１６
製造方法１における一般式（V ）で示される化合物において、Ｒ7 が水素原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００７７】
【化２７】
0003837673.tif 000021
【００７８】
（式中Ｒ5 、Ｒ6 、n は、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（XIII）で示される化合物を脱保護することにより、一般式（V'）で示される化合物を得ることができる。脱保護には、通常の酸あるいはアルカリによる加水分解反応を用いることができるが、ヒドラジンを用いて脱保護を行なうのが好ましい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００７９】
製造方法１７
製造方法１６における出発物質である一般式（XIII) で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００８０】
【化２８】
0003837673.tif 000022
【００８１】
（式中Ｒ5 、Ｒ6 、n 及びＬは、前記の意味を有する。）
即ち、一般式(XIV) で示される化合物と一般式（XV）で示されるフタルイミドと反応させ、一般式（XIII）で示される化合物を得ることができる。
L が水酸基の場合、光延反応により一般式（XV）で示される化合物をフタルイミドと縮合させ、一般式（XIII）で示される化合物を得ることができる。
反応は通常用いられる方法により行なうことができるが、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物及びアゾカルボン酸ジエチル、アゾカルボン酸ジエチル等のアゾカルボン酸ジエステルを用いて行なうことができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
L がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等の脱離基の場合、一般式（XIV)で示される化合物をフタルイミドあるいはフタルイミドのアルカリ金属塩と反応させ、一般式（XIII）で示される化合物を得ることができる。フタルイミドのアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
フタルイミドを用いるばあいは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の、無機塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基を共存させると、反応が速やかに進行する。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８２】
製造方法１８
一般式（I ）で示される化合物のうち、Y が酸素原子、Ｒ1 、Ｒ7 が一緒になって環を形成している場合、、以下の方法で得ることができる。
【００８３】
【化２９】
0003837673.tif 000023
【００８４】
（式中Ｒ2 〜Ｒ6 、n 及びＬは、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（Ig')で示される化合物と一般式（XVI)で化合物を反応させ、一般式（I'）で示される化合物を得ることができる。
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム t- ブトキシド等の塩基存在下に行なうのが好ましい。
溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2- ピロリドン等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００８５】
製造方法１９
製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００８６】
【化３０】
0003837673.tif 000024
【００８７】
（式中Ｒ2 〜Ｒ4 、Ｒ14及びＬは、前記の意味を有する。ｑは１〜６の整数を意味する。）
（第１工程）
即ち、一般式（XVII）で示される化合物をアンモニアと反応させ、一般式（XVIII)で示される化合物を得る工程である。
反応には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８８】
（第２工程）
即ち、一般式（XVIII)で示される化合物を常法により還元することにより、一般式（Ig')で示される化合物を得る工程である。
還元は、通常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙げれば、パラジウム- 炭素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛、等の金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元法、塩化第２スズ等をもちいた還元法を挙げることができる。
反応溶媒は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８９】
製造方法２０
製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示される化合物は、以下の方法でも得ることができる。
【００９０】
【化３１】
0003837673.tif 000025
【００９１】
（式中Ｒ2 〜Ｒ4 、Ｒ14、Ｌ及びｑは、前記の意味を有する。）
（第１工程）
即ち、一般式（XVII）で示される化合物を金属シアン化合物と反応させ、一般式（XVIII)で示される化合物を得る工程である。
反応には、水あるいはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００９２】
（第２工程）
即ち、一般式（XVIII)で示される化合物を常法により還元することにより、一般式（Ig')で示される化合物を得る工程である。
還元は、通常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙げれば、パラジウム- 炭素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛、等の金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元法、塩化第２スズ等をもちいた還元法を挙げることができる。
反応溶媒は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００９３】
製造方法２１
製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示される化合物において、Ｒ2 がハロゲン原子の場合は、以下の方法で得ることができる。
【００９４】
【化３２】
0003837673.tif 000026
【００９５】
（式中Ｒ3 、Ｒ4 及びＸは、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（XIX)で示される化合物を常法によりハロゲン化することにより、一般式（Ig')で示される化合物を得ることができる。
ハロゲン化は、通常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙げれば、塩素、臭素、テトラn-ブチルアンモニウム  トリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム  トリブロミド等をもちいた方法を挙げることができる。
反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００９６】
次に、本発明化合物の有用性を詳述するために薬理実験例を掲げる。
薬理実験例
ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害作用
１．実験方法
ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性をトンプソン（Thompson) らの方法に準じて測定した。１ｍＭ  ＥＧＴＡ存在下、１μＭ  ｃＧＭＰを基質として測定した。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、阻害活性をみた。なお、反応溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は４％以下とした。
【００９７】
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製は、以下のように行った。
ブタ大動脈を細断し、バッファーＡ（20mM Tris/HCl,2mM Mg acetate,1mM Dithiotheitol,5mM EDTA,1400TIU/l aprotinin,10mg/l leupeptin,1mM Benzamidine,0.2mM PMSF,pH 7.5) の１０倍容を加え、ホモジネートした。ホモジネートを１０万×ｇ、１時間で遠心し、得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S(Tosoh,Tokyo,Japan) カラムにかけた。バッファーＢ（50mM Tris/HCl,0.1mM EGTA,2mM Mg acetate,1mM Dithiothreitol,0.2mM PMSF,pH 7.5) でカラムを洗浄した後、0.05〜0.4M  塩化ナトリウムのグレージェントをかけて溶出し、CaM-independent ｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得た。
【００９８】
２．実験結果
表１に、上記方法で行った、本発明化合物群のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を示す。
【００９９】
【表１】
0003837673.tif 000027
【０１００】
上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。従って、本発明化合物であるアントラニル酸誘導体は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳循環不全、脳機能不全及び気管支喘息、アトピー性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患等を挙げることができる。
【０１０１】
更に本発明化合物は、毒性が低く、安全性も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。
【０１０２】
本発明をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
経口投与の場合は、通常成人１日当たり約０．１〜１０００mg、好ましくは約５〜５００mg、１日１〜３回にわけて投与する。
注射の場合は、通常１日当たり、約１μｇ／kg〜３０００μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜１０００μｇ／kgである。
【０１０３】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。
【０１０４】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬に、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
【０１０５】
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
次に、本発明の理解をより容易にするために実施例を掲げるが、これに先立って、本発明化合物を製造するための原料化合物の合成例を製造例として掲げる。
尚、以下文中Ｅｔとはエチル基をＡｃとはアセチル基を意味する。
【０１０６】
製造例１
１−［（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０１０７】
【化３３】
0003837673.tif 000028
【０１０８】
１−［［４−クロロ−２−［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル 4.09gにアニソール 4.7mlを加え、トリフルオロ酢酸 6.6mlを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮しエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で約pH２とし析出する結晶を濾取し水洗した。標記化合物 2.09gを白色粉末として得た。（収率69％）
【０１０９】
・融点  １５９〜１６０（分解）℃（白色針状 含水エタノールで再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H)  1.78(m,2H)  2.02(m,2H)  2.58(m,1H)  3.10(m,2H)
4.11(m,2H)  4.18(q,J=7.1Hz,2H)  7.47(dd,J=2.7,9.2Hz,1H)
8.01(d,J=2.7Hz,1H)  8.47(d,J=9.2Hz,1H)  10.70(s,1H)
【０１１０】
製造例２
１−［［４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル  フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル
【０１１１】
【化３４】
0003837673.tif 000029
【０１１２】
２−アミノ−５−クロロ安息香酸  ４−メトキシベンジルエステル20.74gをテトラヒドロフラン 180mlに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール12.69gを加え43時間加熱還流した。放冷しイソニペコチン酸エチルエステル 12.06mlを加え、室温で１時間放置した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ベンゼン不溶物を濾別しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。標記化合物11.07gを黄色油状物として得た。（収率33％）
【０１１３】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H)  1.76(m,2H)  2.01(m,2H)  2.54(m,1H)  3.07(m,2H)
3.83(s,3H)  4.12(m,2H)  4.32(q,J=7.1Hz,2H)  5.28(s,2H)
6.91〜6.96(m,2H)  7.36〜7.40(m,2H)  7.43(dd,J=2.6,9.2Hz,1H)
7.95(d,J=2.6Hz)  8.66(d,J=9.2Hz)  10.68(s,1H)
【０１１４】
製造例３
２−アミノ−５−クロロ安息香酸  ４−メトキシベンジルエステル
【０１１５】
【化３５】
0003837673.tif 000030
【０１１６】
２−アミノ−５−クロロ安息香酸15.00g、メトキシベンジルクロリド13.1ml、炭酸カリウム13.3g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド175ml に加え室温で43時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物20.97gを淡黄色油状物として得た。（収率82％）
【０１１７】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
3.82(s,3H)  5.24(s,2H)  5.74(br,2H)  6.59(d,J=8.8Hz,1H)
6.89〜6.94(m,2H)  7.18(dd,J=2.6,8.8Hz,1H)  7.34 〜7.39(m,2H)
7.82(d,J=2.6Hz,1H)
【０１１８】
製造例４
２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル安息香酸メチル
【０１１９】
【化３６】
0003837673.tif 000031
【０１２０】
５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル12.92g、塩化第１スズ・２水和物60.39gをエタノール110ml に加え、70℃で１時間攪拌した。氷水を加え炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。標記化合物10.93gを淡黄色油状物として得た。（収率97％）
【０１２１】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.20(s,6H)  3.29(s,2H)  3.85(s,3H)  5.68(br,2H)  6.63(d,J=8.4Hz,1H)
7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H)  7.74(d,J=2.2Hz,1H)
【０１２２】
製造例５
５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル
【０１２３】
【化３７】
0003837673.tif 000032
【０１２４】
５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル8.06g を四塩化炭素140ml に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド7.72g 、過酸化ベンゾイル0.50g を加え、５時間加熱還流した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。これをアセトニトリル80mlに溶解しジメチルアミン塩酸塩4.04g 、炭酸カリウム6.86g を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。標記化合物3.17g を黄色油状物として得た。（収率32％）
【０１２５】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.26(s,6H)  3.51(s,2H)  3.93(s,3H)  7.59(dd,J=1.8,8.4Hz,1H)
7.68(d,J=1.8Hz,1H)  7.91(d,J=8.4Hz,1H)
【０１２６】
製造例６
６−クロロ−１−［４−（エトキシカルボニル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン
【０１２７】
【化３８】
0003837673.tif 000033
【０１２８】
60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁）1.11g をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド80mlに懸濁させ、６−クロロ−１，２ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンツオキサジン−２，４−ジオン5.00g を少量ずつ加えた。室温で１時間攪拌した後、５−ブロモ吉草酸エチル4.81mlを加え50℃で24時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸−氷200ml へ注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる固体にエーテルを加え濾取し、標記化合物4.89g を淡黄色粉末として得た。（収率60％）
【０１２９】
・融点  ９７〜９９℃（微黄色針状、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H)  1.72〜1.86(m,4H)  2.40(t,J=7.0Hz,2H)
4.07(t,J=7.3Hz,2H)  4.13(q,J=7.1Hz,2H)  7.17(d,J=9.0Hz,1H)
7.71(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  8.12(d,J=2.6Hz,1H)
【０１３０】
製造例７
６−クロロ−１−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン
【０１３１】
【化３９】
0003837673.tif 000034
【０１３２】
淡黄色粉末として得た。（収率60％）
・融点  ７８〜８０℃（淡黄色プリズム、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.30(t,J=7.1Hz,3H)  1.99〜2.09(m,2H)  2.51(t,J=6.2Hz,2H)
4.12(t,J=8.1Hz,2H)  4.19(q,J=7.1Hz,2H)  7.52(d,J=9.0Hz,1H)
7.75(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  8.12(d,J=2.4Hz,1H)
【０１３３】
製造例８
６−クロロ−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン
【０１３４】
【化４０】
0003837673.tif 000035
【０１３５】
微黄色粉末として得た。（収率89％）
・融点  ２１４〜２１７℃（白色針状、酢酸エチルから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
3.91(s,3H)  6.97(d,J=9.0Hz,1H)  7.33〜7.38(m,2H)
7.57(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  8.02 〜8.06(m,2H)  8.14(d,J=2.6Hz)
【０１３６】
製造例  ９
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸  4-メトキシベンジルエステル
【０１３７】
【化４１】
0003837673.tif 000036
【０１３８】
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸15.59g、4-メトキシベンジルアルコール7.5ml 、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド14.89g、4-ジメチルアミノピリジン8.07g をアセトニトリル200ml に加え室温で18時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N塩酸、水、1N水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=8：1 〜5 ：1 ）で精製した。表記化合物13.13gを淡黄色油状物として得た。（収率65％）
【０１３９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.76 (2H, br s),
6.54 (1H, d, J = 8.8 Hz),  6.92 (2H, m),
7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz),  7.37 (2H, m),
7.96 (1H, d, J =2.6 Hz)
【０１４０】
製造例  １０
2-アミノ-5- シアノ安息香酸  4-メトキシベンジルエステル
【０１４１】
【化４２】
0003837673.tif 000037
【０１４２】
2-アミノ-5- シアノ安息香酸32.18g、4-メトキシベンジルクロリド28.34ml 、無水炭酸カリウム28.89gを、N,N-ジメチルホルムアミド400ml に加え室温で15時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=4：1 〜3 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサン- 酢酸エチルの混合液で洗浄し表記化合物28.92gを淡黄色粉末として得た。（収率52％）
【０１４３】
融点  120-122 ℃
MASS  283(MH+)
【０１４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;3.83 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.30 (2H, br s),
6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz),  6.91 - 6.98 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m),
7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J =2.0 Hz)
【０１４５】
製造例  １１
1-[[4-ブロモ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボニル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸  エチルエステル
【０１４６】
【化４３】
0003837673.tif 000038
【０１４７】
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸  4-メトキシベンジルエステル13.13g、1,1'- カルボニルジイミダゾール6.97g をテトラヒドロフラン100ml に加え41時間加熱還流した。放冷後、イソニペコチン酸  エチルエステル6.63mlを加え室温で1 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 ）で精製した。表記化合物4.40g を淡黄色固体として得た。（収率20％）
【０１４８】
融点  98-100℃
MASS  520(MH+)
【０１４９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.76 (2H, m),
2.01 (2H, m), 2.55 (1H, m), 3.07 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.12 (2H, m),
4.17 (2H, q, J = 7.1Hz),  5.28 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.38 (2H, m),
7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.46 (1H, d, J =9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
【０１５０】
製造例  １２
1-[[4-クロロ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボニル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０１５１】
【化４４】
0003837673.tif 000039
【０１５２】
製造例３と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率4 ％）
融点  112-114 ℃
MASS  419(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.55 - 1.65 (3H, m), 1.98 (2H, m),
3.27 (2H, ddd,J = 13.7, 9.2, 3.3 Hz), 3.83 (3H, s),
3.91 - 4.00 (3H, m), 5.28 (2H, s), 6.91 - 6.96 (2H, m),
7.35 - 7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
【０１５３】
製造例  １３
1-[[4-シアノ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボニル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０１５４】
【化４５】
0003837673.tif 000040
【０１５５】
製造例３と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率4 ％）
【０１５６】
融点  167-169 ℃
MASS  ４１０(MH+)
【０１５７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.56 - 1.67 (3H, m), 1.99 (2H, m),
3.33 (2H, ddd,J = 13.7, 9.0, 3.5 Hz), 3.84 (3H, s),
3.91 - 4.03 (3H, m), 5.31 (2H, s),  6.92 - 6.97 (2H, m),
7.35 - 7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),
8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.04 (1H, s)
【０１５８】
製造例  １４
1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル) カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸  エチルエステル
【０１５９】
【化４６】
0003837673.tif 000041
【０１６０】
1-[[4-ブロモ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボニル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸  エチルエステル3.82g 、アニソール4.02ml、トリフルオロ酢酸5.7ml の混合物を室温で2.5 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸ナトリウム水溶液、エーテルを加え水層を分離した。エーテル層を炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合しエーテルで洗浄した後、水層を濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.50g を白色粉末として得た。（収率85％）
【０１６１】
融点  153-155 （分解）℃
MASS  399(MH+)
【０１６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.77 (2H, m),
2.02 (2H, m), 2.58 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.11 (2H, m),
4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J =9.2 Hz), 10.67 (1H, s)
【０１６３】
製造例  １５
1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル) カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０１６４】
【化４７】
0003837673.tif 000042
【０１６５】
製造例６と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率77％）
【０１６６】
融点  168-170 （分解）℃
MASS  299(MH+)
【０１６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;  1.36 (2H, m), 1.78 (2H, m),
3.16 (2H, ddd,J = 13.5, 9.5, 3.1 Hz), 3.67 - 3.83 (3H, m),
7.57 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz),
8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.85 (1H, s)
【０１６８】
製造例  １６
1-[(2-カルボキシ-4- シアノフェニル) カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０１６９】
【化４８】
0003837673.tif 000043
【０１７０】
製造例６と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率77％）
【０１７１】
融点  175-179 （分解）℃
MASS  ２９０(MH+)
【０１７２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;  1.37 (2H, m), 1.78 (2H, m),
3.19 (2H, ddd,J = 13.2, 9.3, 3.5 Hz), 3.68 - 3.82 (3H, m),
7.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.23 (1H, s)
【０１７３】
製造例  １７
2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸  メチルエステル
【０１７４】
【化４９】
0003837673.tif 000044
【０１７５】
2-アミノ-4- メトキシ安息香酸  メチルエステル8.44g 、炭酸カルシウム5.13g をジクロロメタン250ml 及びメタノール100ml の混合溶液に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウム  トリブロミド19.09gを少量ずつ加え室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=4：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物10.37gを淡黄色固体として得た。（収率86％）
【０１７６】
融点  104-105 ℃
MASS  260(MH+)
【０１７７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.85 (2H, br s),
6.12 (1H,s), 8.01 (1H, s)
【０１７８】
製造例  １８
7-ニトロイソインドリン
【０１７９】
【化５０】
0003837673.tif 000045
【０１８０】
2-ブロモメチル-5- ニトロ安息香酸  メチルエステル6.59g をメタノール130ml に懸濁し室温でアンモニア（大過剰）を通じ室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え不溶物を濾取し、エーテルで洗浄した。表記化合物3.88g を微黄色粉末として得た。（収率90％）
【０１８１】
融点  218-221 ℃
MASS  179(MH+)
【０１８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;  4.48 (2H, s),
7.80 (1H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.98 (1H, br s)
【０１８３】
製造例  １９
7-アミノイソインドリン
【０１８４】
【化５１】
0003837673.tif 000046
【０１８５】
7-ニトロイソインドリン6.52g をテトラヒドロフラン1000mlに懸濁し10％パラジウムーカーボン（含水品）1gを加え室温、１気圧で接触還元を行なった。18時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる固体をエーテルで洗浄した。表記化合物5.13g を微黄色粉末として得た。（収率95％）
【０１８６】
融点  153-155 ℃
MASS  149(MH+)
【０１８７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  4.36 (2H, s), 5.21 (2H, br s),
6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, br s),
7.27 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
【０１８８】
製造例  ２０
2-シアノメチル-6- ニトロ安息香酸  メチルエステル
【０１８９】
【化５２】
0003837673.tif 000047
【０１９０】
2-ブロモメチル-5- ニトロ安息香酸  メチルエステル11.64gをメタノール200ml に懸濁しシアン化ナトリウム2.19g を20mlの水に溶解したものを加え、50℃で3 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 〜2 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物5.43g を白色固体として得た。（収率58％）
【０１９１】
融点  103-105 ℃
MASS  221(MH+)
【０１９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.91 (2H, s), 3.98 (3H, s),
7.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz),
8.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz)
【０１９３】
製造例  ２１
8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-1- イソキノリノン
【０１９４】
【化５３】
0003837673.tif 000048
【０１９５】
2-シアノメチル-5- ニトロ安息香酸  メチルエステル54.43gをメタノール200ml に懸濁し濃塩酸4.5ml 、酸化白金0.18g を加え、室温、３kg/cm2で接触還元を行なった。7 時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をメタノール50mlに溶解し、無水炭酸カリウム7.50g を加え9.5 時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。表記化合物0.75g を白色固体として得た。（収率19％）
【０１９６】
融点  128-130 ℃
MASS  163(MH+)
【０１９７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.47 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 5.98 (1H, br s), 6.05 (2H, br s),
6.43 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz),
7.12 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
【０１９８】
製造例  ２２
7-アミノ-4- ブロモイソインドリン
【０１９９】
【化５４】
0003837673.tif 000049
【０２００】
製造例９と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率62％）
【０２０１】
融点  253-258 （分解）℃
MASS  227(MH+)
【０２０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;  4.12 (2H, s), 6.20 (2H, br s),
6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz),  7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, br s)
【０２０３】
製造例  ２３
7-アミノ-4- ブロモイソインドリン
【０２０４】
【化５５】
0003837673.tif 000050
【０２０５】
製造例９と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率66％）
【０２０６】
融点  158-160 （分解）℃
MASS  241(MH+)
【０２０７】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ;  3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.48 (2H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.13(2H, br s), 6.19 (1H, br s),
6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０２０８】
製造例  ２４
2-アミノ-5- シアノ安息香酸  メチルエステル
【０２０９】
【化５６】
0003837673.tif 000051
【０２１０】
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸  メチルエステル5.00g をN-メチル-2- ピロリドン10mlに溶解し、シアン化第一銅2.14g 加え、180 ℃で4 時間攪拌した。エチレンジアミン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 〜2 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物2.84g を微黄色粉末として得た。（収率74％）
【０２１１】
融点  127-130 ℃
MASS  177(MH+)
【０２１２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.90 (3H, s), 6.30 (2H, br s),
6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０２１３】
製造例  ２５
2-アミノ-5- シアノ安息香酸
【０２１４】
【化５７】
0003837673.tif 000052
【０２１５】
2-アミノ-5- シアノ安息香酸  メチルエステル2.84g をエタノール60mlに溶解し、1N- 水酸化ナトリウム24mlを加え、室温で6 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水、エーテルを加え水層を分離した。エーテル層を水で抽出した。水層を合し濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.55g を白色粉末として得た。（収率98％）
【０２１６】
融点  268-272 ℃
MASS  163(MH+)
【０２１７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;   6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.49 (2H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０２１８】
製造例  ２６
2-アミノ-5-(1,2,4-トリアゾール-1- イル) 安息香酸
【０２１９】
【化５８】
0003837673.tif 000053
【０２２０】
2-アミノ-5-(1,2,4-トリアゾール-1- イル) 安息香酸  エチルエステル2.00g をエタノール15mlに懸濁し、1N- 水酸化ナトリウム9.2ml を加え、65℃で1 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.55g を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２２１】
融点  229-231 ℃
MASS  235(MH+)
【０２２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;   8.24 - 8.27 (2H, m), 8.34 (1H, m),
8.36 (1H,s), 9.57 (1H, s)
【０２２３】
製造例  ２７
2-アミノ-5-(1-ピラゾリル) 安息香酸
【０２２４】
【化５９】
0003837673.tif 000054
【０２２５】
製造例１８と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２２６】
融点  246-248 ℃
MASS  234(MH+)
【０２２７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;   6.67 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),
7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18 - 8.24 (2H, m), 8.27 (1H, m),
8.79 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０２２８】
製造例  ２８
2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸
【０２２９】
【化６０】
0003837673.tif 000055
【０２３０】
製造例１７と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率97％）
【０２３１】
融点  198 （分解）℃
MASS  245(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;   3.80 (3H, s),  6.42 (1H, s),
7.71 (1H, s)
【０２３２】
製造例  ２９
5-クロロ-2- クロロアセタミド-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０２３３】
【化６１】
0003837673.tif 000056
【０２３４】
2-アミノ-5- クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド1.74g をテトラヒドロフラン18mlに溶解し、トリエチルアミン0.82mlを加え、氷冷下クロロアセチルクロリド0.47mlを滴下した。室温で2 時間攪拌後、反応液に水を加え析出物を濾取した。水、エーテルで洗浄し表記化合物1.77g を微クリーム色粉末として得た。（収率82％）
【０２３５】
融点  174-176 ℃
MASS  401(MH+)
【０２３６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 3.91 (3H, s), 4.18 (2H, s),
4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.55 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J =2.4 Hz),
8.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.71 (1H, br s)
【０２３７】
製造例  ３０
2-(4- ブロモプロピオニルアミノ)-5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０２３８】
【化６２】
0003837673.tif 000057
【０２３９】
製造例２１と同様の方法で表記化合物を微橙色粉末として得た。（収率95％）
【０２４０】
融点  170-171 ℃
MASS  439(MH+)
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 2.88, 3.00 ( 計2H, t, J = 6.8 Hz),
3.69, 3.87 ( 計2H, t, J = 6.8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.97 (2H, s), 6.49 (1H, br m), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J =9.5 Hz),
11.12 (1H, br s)
【０２４２】
製造例  ３１
2-(4- ブロモブチリルアミノ)-5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０２４３】
【化６３】
0003837673.tif 000058
【０２４４】
製造例２１と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率90％）
【０２４５】
融点  158-159 ℃
MASS  455(MH+)
【０２４６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 2.28 (2H, tt, J = 7.1, 6.4 Hz),
2.61 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz),
4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (2H, s), 6.46 (1H, m),
6.78 - 6.86 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.40 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J =9.5 Hz),
11.02 (1H, br s)
【０２４７】
製造例  ３２
トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【０２４８】
【化６４】
0003837673.tif 000059
【０２４９】
トランス-1,4- シクロヘキサンジカルボン酸  モノエチルエステル10.00gをtert.-ブタノール200ml に溶解し、トリエチルアミン7.67ml、ジフェニルホスホリル  アジド11.85ml を加え、7 時間  加熱還流した。反応液を濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、1N- 水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=8：1 〜4 ：1 ）で精製した。表記化合物5.36g を白色固体として得た。（収率40％）
【０２５０】
融点  89-91 ℃
MASS  270((M-H)+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；1.11 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.44 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.96 - 2.15 (4H, m),
2.20 (1H, dt, J = 12.3, 3.5 Hz), 3.41 (1H, br s),
4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz),  4.39 (1H, br s)
【０２５１】
製造例  ３３
トランス-4-[N-(5- ブロモブチル)-N-(tert.- ブトキシカルボニル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【０２５２】
【化６５】
0003837673.tif 000060
【０２５３】
トランス-4-[(tert.- ブトキシカルボニル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル5.36g 、1,5-ジブロモブタン13.5mlをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.87g を加え、50℃で5 時間  撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘ      キサン- 酢酸エチル=10 ：1 〜5 ：1 ）で精製した。表記化合物4.32g を無色油状物として得た。（収率52％）
【０２５４】
MASS  420(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.35 - 1.60 (17H, m),  1.99 - 2.12 (2H, m), 2.19 (1H, m),
3.05 (2H, br s), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (1H, br s),
4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz)
【０２５５】
製造例  ３４
トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【０２５６】
【化６６】
0003837673.tif 000061
【０２５７】
トランス-4-[N-(5- ブロモブチル)-N-(tert.- ブトキシカルボニル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル5.92g をクロロホルム20mlに溶解し、4N- 塩化水素ー酢酸エチル18mlを加え、室温で14時間  撹拌した。反応液を濃縮し得られる残渣をエタノール30mlに溶解し無水炭酸カリウム5.85g を加え、室温で3 時間  撹拌した後、80℃で6 間  撹拌した。反応液にセライトを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール- 濃アンモニア水=1000 ：100 ：2 ）で精製し、表記化合物1.91g 淡黄色油状物として得た。（収率57％）
【０２５８】
MASS  240(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (2H, m),
1.38 - 1.51 (4H, m), 1.54 - 1.62 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m),
2.15- 2.31 (2H, m), 2.48 - 2.53 (4H, m), 4.11(2H, q, J = 7.1 Hz)
【０２５９】
製造例  ３５
トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸
【０２６０】
【化６７】
0003837673.tif 000062
【０２６１】
トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル1.91g をエタノール20mlに溶解し、室温で3 日間  撹拌した。反応液に1N- 塩酸加えpH7 とした後、減圧下で濃縮し  、ODS カラム（溶媒；水）で精製した。水を加え、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。次に、メタノールを加え、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。得られる固体をエーテルで洗浄し、表記化合物1.54g を微黄色粉末として得た。（収率91％）
【０２６２】
MASS  212(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；1.14 - 1.32 (4H, m), 1.36 (2H, m),
1.41 - 1.49 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.96 (1H, m),
2.19 (1H, m), 2.36 - 2.48 (4H, m),
【０２６３】
製造例  ３６
N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニトロ-5-(1-ピラゾリル) ベンツアミド
【０２６４】
【化６８】
0003837673.tif 000063
【０２６５】
2-ニトロ-5-(1-ピラゾリル) 安息香酸1.40g 、ピペロニルアミン0.82ml、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド  塩酸塩1.27g 、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.89g 、トリエチルアミン0.92mlをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。表記化合物2.19g を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２６６】
融点  179-180 ℃
MASS  367(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.56 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.95 (2H, s),
6.18 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),
6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J =1.8 Hz),
7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.01 (1H, d, J =  2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０２６７】
製造例  ３７
N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニトロ-5-(1,2,4-トリアゾールー1 ーイル) ベンツアミド
【０２６８】
【化６９】
0003837673.tif 000064
【０２６９】
製造例２８と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率84％）
【０２７０】
融点  187-190 ℃
MASS  368(MH+)
【０２７１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),
6.12 (1H, br), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.7 Hz),
7.91 (1H, dd, J =9.5, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J =  9.5 Hz), 8.69 (1H, s)
【０２７２】
製造例  ３８
N-(4- クロロ-3- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２７３】
【化７０】
0003837673.tif 000065
【０２７４】
2-クロロ-5- メチルアニソール8.00g 、N-ブロモコハク酸イミド9.55g 、ベンゾイルパーオキシド0.62g を四塩化炭素170ml に加え、1 時間  加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。得られる残渣をN,N-ジメチルホルムアミド100ml に溶解し、フタルイミドカリウム10.41gを加え、50℃で1 時間  撹拌した。反応液に氷水を加え析出物を濾取した。水、エーテルで洗浄し表記化合物8.66g を微黄色粉末として得た。（収率52％）
【０２７５】
融点  156-159 ℃
MASS  301(MH+)
【０２７６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H, s), 4.80 (2H, s),
6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.82 - 7.88 (2H, m)
【０２７７】
製造例  ３９
N-[(2-メトキシ-5- ピリジル) メチル] フタルイミド
【０２７８】
【化７１】
0003837673.tif 000066
【０２７９】
2-メトキシ-5- ピリジンメタノール2.79g 、フタルイミド2.92g 、トリフェニルホスフィン5.71g をテトラヒドロフラン35mlに加え氷冷した。アゾジカルボン酸ジエチル3.43mlをテトラヒドロフラン5ml に溶解した溶液を滴下した。氷冷下で1 時間  攪拌した後、室温で15時間  攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮しベンゼンを加え、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物4.07g を白色粉末として得た。（収率77％）
【０２８０】
融点  122-124 ℃
MASS  269(MH+)
【０２８１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz),
7.68 - 7.74 (2H, m),  7.81 - 7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０２８２】
製造例  ４０
N-(3- ホルミル-4- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２８３】
【化７２】
0003837673.tif 000067
【０２８４】
N-(4- メトキシベンジル) フタルイミド14.00gをトリフルオロ酢酸100ml に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン8.09g 少量ずつ加え室温で1 時間  攪拌した後、3.5 時間  加熱還流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 水酸化ナトリウムで洗浄すると不溶物が析出するので濾取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。得られる固体を先に得られた不溶物と合し酢酸エチルで洗浄した。表記化合物13.13gを微黄色粉末として得た。（収率85％）
【０２８５】
融点  177-179 ℃
MASS  296(MH+)
【０２８６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H, s), 4.82 (2H, s),
6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.69 - 7.74 (2H, m),  7.82 - 7.87 (3H, m), 10.41 (1H, s)
【０２８７】
製造例  ４１
N-(3- ヒドロキシイミノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２８８】
【化７３】
0003837673.tif 000068
【０２８９】
N-(3- ホルミル-4- メトキシベンジル) フタルイミド12.50gをテトラヒドロフラン200ml に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.24g 、酢酸ナトリウム7.64g 、水30mlを加え60℃で30分攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。析出物を濾取しエーテルで洗浄した。表記化合物11.51gを微黄色粉末として得た。（収率88％）
【０２９０】
融点  214-217 ℃
MASS  311(MH+)
【０２９１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.25 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 4.79 (2H, s),
6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.66 - 7.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 - 7.86 (2H, m),
8.42 (1H,s)
【０２９２】
製造例  ４２
N-(3- シアノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２９３】
【化７４】
0003837673.tif 000069
【０２９４】
N-(3- ヒドロキシイミノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド11.00gをキシレン120ml に懸濁し、無水酢酸3.68mlを加え14時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取しキシレンで洗浄した。表記化合物9.11g を白色粉末として得た。（収率88％）
【０２９５】
融点  205-209 ℃
MASS  293(MH+)
【０２９６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.92 (1H,m),
7.62 - 7.66 (2H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.83 - 7.88 (2H, m)
【０２９７】
製造例  ４３
4-クロロ-3- メトキシベンジルアミン塩酸塩
【０２９８】
【化７５】
0003837673.tif 000070
【０２９９】
N-(4- クロロ-3- メトキシベンジル) フタルイミド8.40g 、ヒドラジン１水和物1.49mlをエタノール100ml に加え1.5 間加熱還流した。不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。1N- 塩酸を加え不溶物を濾別した。水層をエーテルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水でアルカリとしエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し4N- 塩化水素ー酢酸エチルを加え析出物を濾取し酢酸エチルで洗浄した。表記化合物4.83g を白色粉末として得た。（収率83％）
【０３００】
融点  237-242 ℃
MASS  172(MH+)
【０３０１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.88 (3H, s), 4.01 (2H, s),
7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (3H,br s)
【０３０２】
製造例  ４４
5-アミノメチル-2- メトキシピリジン  2 塩酸塩
【０３０３】
【化７６】
0003837673.tif 000071
【０３０４】
製造例３６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率58％）
【０３０５】
融点  165 （分解）℃
MASS  139(MH+)
【０３０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.87 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 5.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
8.14 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (2H,br s)
【０３０７】
製造例  ４５
3-シアノ-4- メトキシベンジルアミン
【０３０８】
【化７７】
0003837673.tif 000072
【０３０９】
N-(3- シアノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド8.60g 、ヒドラジン１水和物1.71mlをエタノール100ml 及び1,4-ジオキサン100ml の混合溶媒に溶解し2 時間加熱還流した。不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。1N- 水酸化ナトリウムを加えクロロホルムで抽出した。無水炭酸カリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール- 濃アンモニア水=100：10：1 ）で精製し、表記化合物4.24g を微黄色固体として得た。（収率89％）
【０３１０】
MASS  163(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  1.40 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.54 (2H, m)
【０３１１】
実施例１
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド塩酸塩
【０３１２】
【化７８】
0003837673.tif 000073
【０３１３】
（１）２−ニトロ−５−クロロ安息香酸5.0gをベンゼン50ml中塩化チオニル３mlと４時間加熱還流し、冷後濃縮して上記の酸クロリドを得た。ピペロニルアミン 3.2mlトリエチルアミン５mlのテトラヒドロフラン溶液に上記酸クロリドを加えて反応し、常法により後処理、酢酸エチルから再結晶して５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル) −２−ニトロベンツアミドを5.8g得た。
【０３１４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ：δ）
4.56(2H,d,J=5.7Hz)  5.97(2H,s+1H,br.s)
6.80(1H,d,J=7.9Hz)  6.85(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz)  6.90(1H,d,J=1.8Hz)
7.50(1H,d,J=2.2Hz)  7.54(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz) 8.05(1H,d,J=8.6Hz)
【０３１５】
（２）５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル) −２−ニトロベンツアミド620mg 、酢酸１ml、水１ml、エタノール20mlを緩やかに加熱還流し、ここに攪拌下鉄粉1.0gを少しずつゆっくり加え、その後１時間還流する。熱時褐色の不溶物を濾去し濾液を濃縮、残渣にエタノールを加え加熱して溶解し、濃塩酸を少しずつ加えていくと褐色から黄色澄明溶液となる。ここに種を入れると結晶化するので、冷後結晶を濾取、エタノール洗い、エーテル洗い、乾燥して２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
520mg得た。
【０３１６】
・融点  ２２５〜２２８℃（分解）
・ＭＡＳＳ  ３０５（Ｍ−ＨＣｌ・Ｈ+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
4.32(2H,d,J=5.6Hz)  5.07(3H,brs)  5.98(2H,s)
6.78(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)  6.84(1H,d,J=8.0Hz)   6.85(1H,d,J=8.8Hz)
6.89(1H,d,J=1.2Hz)  7.23(1H,dd,J=8.8,2.4Hz)  7.65(1H,d,J=2.4Hz)
8.94(1H,t,J=5.6Hz)
【０３１７】
実施例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３１８】
【化７９】
0003837673.tif 000074
【０３１９】
２−アミノ−５−クロロ安息香酸10.0g 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン7.62ml、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩11.74g、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール8.27g 、トリエチルアミン8.53mlをアセトニトリル200ml に加え、室温で20時間攪拌した。
反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られる固体をエタノールで洗浄し標記化合物14.13gを微橙色粉末として得た。（収率80％）
【０３２０】
・融点  １４２〜１４５℃（白色針状、エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
4.49(d,J=5.7Hz,2H)  5.48〜5.58(br,2H)  5.96(s,2H)  6.22(br,1H)
6.63(d,J=8.8Hz,1H)  6.78(d,J=7.9Hz,1H)  6.81(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)
6.84(d,J=0.5Hz,1H)  7.15(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)  7.26(d,J=2.4Hz,1H)
【０３２１】
実施例３
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２２】
【化８０】
0003837673.tif 000075
【０３２３】
淡クリーム色針状晶として得た。（収率92％）
・融点  １５７〜１５８℃（淡橙黄色針状、エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
4.49(d,J=5.7Hz,2H)  5.57(br,2H)  5.97(s,2H)  6.20(br,1H)
6.58(d,J=8.8Hz,1H)  6.78(dd,J=0.7,7.9Hz,1H)
6.81(dd,J=1.3,7.9Hz,1H)  6.84(dd,J=0.7,1.3Hz,1H)
7.27(dd,J=2.2,8.8Hz,1H)  7.39(d,J=2.2Hz,1H)
【０３２４】
実施例４
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２５】
【化８１】
0003837673.tif 000076
【０３２６】
淡黄色粉末として得た。（収率91％）
・融点  １２２〜１２４℃（微黄色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.9(s,3H)  4.34(s,2H)  4.55(br,2H)  5.96(s,2H)
6.60〜6.88(m,4H)  6.66(d,J=8.6Hz)  6.77(d,J=7.7Hz)
7.06〜7.13(m,2H)
【０３２７】
実施例５
２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２８】
【化８２】
0003837673.tif 000077
【０３２９】
２−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸メチル10.93gをエタノール100ml に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液63.1mlを加え室温で14時間、次に100 ℃で４時間攪拌した。１規定塩酸63.1mlを加え、反応液を濃縮し、淡黄色粉末を得た。
これを50％含水アセトニトリル270ml に溶解し、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン7.19ml、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド11.93g、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール7.81g を加え、70℃で14時間攪拌した。不溶物を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水＝１０００：１００：３）で精製した。標記化合物15.45gを淡黄色固体として得た。（収率90％）
【０３３０】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.26(s,6H)  3.35(s,2H)  4.49(d,J=5.9Hz,2H)  5.58(br,2H)  5.95(s,2H)
6.63(d,J=8.4Hz,1H)  6.70(br,1H)  6.77(d,J=7.9Hz,1H)
6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)  6.87(d,J=1.6Hz,1H)
7.10(dd,J=1.6,8.4Hz,1H)  7.39(d,J=1.6Hz,1H)
【０３３１】
実施例６
１−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル  フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル
【０３３２】
【化８３】
0003837673.tif 000078
【０３３３】
１−［（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル850mg 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン0.45ml，１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.54g 、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール0.36g 、４−ジメチルアミノピリジン触媒量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに加え、室温で16時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、有機層を分離した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物1.10g を白色固体として得た。（収率99％）
【０３３４】
・融点  １５３〜１５５℃（白色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H)  1.75(m,2H)  1.99(m,2H)  2.52(m,1H)  3.04(m,2H)
4.08(m,2H)  4.16(q,J=7.1Hz,2H)  4.47(d,J=5.7Hz)  5.97(s,2H)
6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)  6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.86(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)  7.01(t,J=5.7Hz,1H)  7.24(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.32(d,J=2.6Hz,1H)  8.22(d,J=9.0Hz,1H)  10.57(s,1H)
【０３３５】
実施例７
１−［［４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイルピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル
【０３３６】
【化８４】
0003837673.tif 000079
【０３３７】
白色粉末として得た。（収率96％）
・融点  １３１〜１３２℃（白色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H)  1.75(m,2H)  1.99(m,2H)  2.52(m,1H)  3.05(m,1H)
3.91(s,3H)  4.08(m,2H)  4.16(q,J=7.1Hz,2H)  4.48(d,J=5.7Hz,2H)
6.93(d,J=8.4Hz,1H)  7.12(t,J=5.7Hz,1H)  7.22(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H)  7.32(d,J=2.4Hz,1H)7.40(d,J=2.2Hz,1H)
8.19(d,J=9.0Hz,1H)  10.54(s,1H)
【０３３８】
実施例８
１−［［４−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル］フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル
【０３３９】
【化８５】
0003837673.tif 000080
【０３４０】
白色粉末として得た。（収率96％）
・融点  １２０〜１２２℃（白色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H)  1.75(m,2H)  2.00(m,2H)  2.52(m,1H)  3.05(m,2H)
3.22(t,J=8.8Hz,2H)  4.10(m,2H)  4.16(q,J=7.1Hz,2H)
4.49(d,J=5.5Hz,2H)  4.59(t,J=8.8Hz,2H)  6.69(t,J=5.5Hz,1H)
6.77(d,J=8.1Hz,1H)  7.09(dd,J=1.8,8.1Hz,1H)  7.19(d,J=1.8Hz,1H)
7.28(dd,J=2.4,9.2Hz,1H)  7.33(d,J=2.4Hz,1H)  8.29(d,J=9.2Hz,1H)
10.68(s,1H)
【０３４１】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−（イソニコチノイルアミノ）ベンツアミド
【０３４２】
【化８６】
0003837673.tif 000081
【０３４３】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.0gをピリジン10mlに溶解し、イソニコチン酸クロリド塩酸塩0.64g を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製後、酢酸エチルから再結晶し、標記化合物630mg を白色針状晶として得た。（収率47％）
【０３４４】
・融点  ２０４〜２０５℃（酢酸エチル）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４１０（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000082
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
4.44(d,J=5.9Hz,2H)  5.99(s,2H)  6.85(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)
6.87(dd,J=0.5,8.1Hz,1H)  6.96(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)
7.66(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  7.78 〜7.82(m,2H)  7.99(d,J=2.4Hz,1H)
8.60(d,J=9.0Hz,1H)  8.82〜8.87(m,2H)  9.49(t,J=5.9Hz,1H)
12.62(s,1H)
【０３４５】
実施例１０
５−クロロ−２−（ニコチノイルアミノ）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３４６】
【化８７】
0003837673.tif 000083
【０３４７】
白色針状晶として得た。（収率81％）
・融点  １５２〜１５４℃（酢酸エチル）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４１０（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000084
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
4.54(d,J=5.5Hz,2H)  5.96(s,2H)  6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)
6.82(br,1H)  6.82(dd,J=1.6,7.9Hz)  6.85(dd,J=0.5,1.6Hz,1H)
7.43〜7.48(m,2H)  7.50(d,J=2.4Hz,1H)  8.28(ddd,J=1.6,2.4,8.1Hz,1H)
8.75(d,J=8.8Hz,1H)  8.78(dd,J=1.6,4.8Hz,1H)  9.26(dd,J=0.4,2.4Hz,1H)
12.28(s,1H)
【０３４８】
実施例１１
５−クロロ−２−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３４９】
【化８８】
0003837673.tif 000085
【０３５０】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド5.00g をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、トリエチルアミン2.52mlを加え、氷冷下攪拌した。クロロアセチルクロリド1.44mlを反応液の温度が10℃を超えないように滴下した。１時間後氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる固体を少量の酢酸エチルで洗浄し、標記化合物5.37g を微黄色粉末として得た。（収率86％）
【０３５１】
・融点  １８６〜１８７℃（白色針状、エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
4.18(s,2H)  4.52(d,J=5.5Hz,2H)  5.98(s,2H)  6.49(br,1H)
6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.85(dd,J=0.5,1.6Hz,1H)  7.42(dd,J=2.6,8.6Hz,1H)  7.44(d,J=2.6Hz,1H)
8.54(d,J=8.6Hz,1H)  11.75(br,1H)
【０３５２】
実施例１２
２−アセタミド−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３５３】
【化８９】
0003837673.tif 000086
【０３５４】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズアミド  塩酸塩100mg をテトラヒドロフラン５ml中ジイソプロピルエチルアミン 150μl 存在下塩化アセチル40μl を反応させ、酢酸エチル−水抽出後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し２−アセタミド−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド85mg得た。（収率84％）
【０３５５】
・融点  １８７〜１８８℃（分解）
・ＭＡＳＳ  ３４７（ＭＨ+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.21(3H,s)  4.51(2H,d,J=5.5Hz)  5.98(2H,s)  6.41(1H,brs)
6.81(2H,s)  6.84(1H,s)  7.38〜7.42(2H,m)  8.57(1H,d,J=8.8Hz)
10.91(1H,brs)
【０３５６】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−フェノキシカルボニルアミノベンツアミド
【０３５７】
【化９０】
0003837673.tif 000087
【０３５８】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズアミド  塩酸塩100mg をテトラヒドロフラン５ml中ジイソプロピルエチルアミン 150μl 存在下クロロ炭酸フェニル50μl を反応させ、酢酸エチル−水抽出後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−フェノキシカルボニルアミノベンツアミドを110mg を得た。（収率88％）
【０３５９】
・融点  １４９〜１５０℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
4.54(2H,d,J=5.6Hz)  5.98(2H,s)  6.41(1H,brs)  6.80〜6.87(3H,m)
7.17〜7.26(2H,m)  7.37〜7.46(5H,m)  8.38(1H,d,J=9.2Hz)  10.82(1H,s)
【０３６０】
実施例１４
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６１】
【化９１】
0003837673.tif 000088
【０３６２】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.5gをピリジン15mlに溶解し氷冷した。これにトランス−４−（エトキカルボニル）シクロヘキサンカルボニルクロリド2.28g をジクロロメタン５mlに溶解したものを反応温度が10℃を超えないように滴下した。２時間攪拌後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製しエーテルで結晶化させ、標記化合物1.30g を無色プリズム晶として得た。（収率55％）
【０３６３】
・融点  １５６〜１５８℃（白色針状、エタノール水より再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.26(t,J=7.1Hz,3H)  1,43〜1.62(m,4H)  2.06〜2.14(m,4H)
2.22〜2.36(m,2H)  4.13(q,J=7.1Hz,2H)  4.50(d,J=5.7Hz,2H)  5.97(s,2H)
6.70(t,J=5.7Hz,1H)  6.76〜6.85(m,3H)  7.32(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.41(d,J=2.4Hz,1H)  8.54(d,J=9.0Hz,1H)  11.02(s,1H)
【０３６４】
実施例１５
５−ブロモ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６５】
【化９２】
0003837673.tif 000089
【０３６６】
白色粉末として得た。（収率79％）
・融点  １４７〜１４９℃（白色針状、ｎーヘキサンー酢酸エチルより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.26(t,J=7.1Hz,3H)  1,44〜1.53(m,4H)  2.07〜2.15(m,4H)
2.25〜2.37(m,2H)  4.13(q,J=7.1Hz,2H)  4.51(d,J=5.7Hz,2H)  5.98(s,2H)
6.51(t like,J=5Hz,1H)  6.78 〜6.83(m,2H)  6.84(d,J=0.9Hz,1H)
7.53(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)  7.55(d,J=2.4Hz,1H)  8.53(d,J=8.4Hz,1H)
11.02(s,1H)
【０３６７】
実施例１６
５−クロロ−２−［［３−（エトキシカルボニル）アクリロイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６８】
【化９３】
0003837673.tif 000090
【０３６９】
微黄色針状晶として得た。（収率32％）
・融点  １８１〜１８４℃（酢酸エチルより再結晶）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４３１（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000091
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.35(t,J=7.1Hz,3H)  4.28(q,J=7.1Hz,2H) 4.52(d,J=5.7Hz,2H)
5.98(s,2H)  6.53(m,1H)  6.78〜6.86(m,3H)  6.90(d,J=15.4Hz,1H)
7.08(d,J=15.4Hz,1H)   7.42〜7.48(m,2H)  8.69(d,J=9.7Hz,1H)
11.57(s,1H)
【０３７０】
実施例１７
５−クロロ−２−［［５−（エトキシカルボニル）バレリル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３７１】
【化９４】
0003837673.tif 000092
【０３７２】
白色針状晶として得た。（収率54％）
・融点  １５４〜１５６℃（白色針状、含水エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H)  1.67〜1.81(m,4H)  2.35(t,J=7.3Hz,2H)
2.43(t,J=7.0Hz,2H)  4.13(q,J=7.1Hz,2H)  4.50(d,J=5.7Hz,2H)
5.98(s,2H)  6.52(t,J=5.7Hz)  6.75 〜6.87(m,3H)  7.37〜7.42(m,2H)
8.57(d,J=9.3Hz,1H)  10.96(s,1H)
【０３７３】
実施例１８
５−クロロ−２−［［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３７４】
【化９５】
0003837673.tif 000093
【０３７５】
微黄色粉末として得た。（収率73％）
・融点  ２０８〜２１０℃（白色針状、含水エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
3.90(s,3H)  4.42(d,J=5.7Hz,2H)  5.98(s,2H)  6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.86(dd,J=0.5,7.9Hz)  6.95(d,J=0.5Hz,1H)  7.66(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.97(d,J=2.6Hz,1H)  7.99〜8.05(m,2H)  8.11〜8.16(m,2H)
8.61(d,J=9.0Hz,1H)  9.47(t,J=5.7Hz)  12.50(s,1H)
【０３７６】
実施例１９
５−クロロ−２−［（シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３７７】
【化９６】
0003837673.tif 000094
【０３７８】
白色針状晶として得た。（収率44％）
・融点  １４１〜１４２℃（エチルエーテルより再結晶）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４１５（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000095
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.18〜1.39(m,3H)  1.45〜1.57(m,2H)  1.70(m,1H)  1.79〜1.87(m,2H)
1.95〜2.03(m,2H)  2.29(m,1H)  4.51(d,J=5.5Hz,2H)  6.54(brt,1H)
6.77〜6.83(m,2H)  6.84(m,1H)  7.37(dd,J=2.2,8.8Hz,1H)
7.40(d,J=2.2Hz,1H)  8.58(d,J=8.8Hz,1H)  10.91(s,1H)
【０３７９】
実施例２０
５−クロロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８０】
【化９７】
0003837673.tif 000096
【０３８１】
微黄色針状晶として得た。（収率13％）
・融点  １７７〜１７８℃（酢酸エチルより再結晶）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４３０（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000097
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.80〜1.92(m,2H)  1.94〜2.06(m,4H)  2.70(m,1H)  2.29(s,3H)
2.88〜2.98(m,2H)  4.51(d,J=5.7Hz,2H)  5.98(s,2H)  6.52(br,1H)
6.77〜6.86(m,3H)  7.39(dd,J=2.4,9.7Hz,1H)  7.40(d,J=2.4Hz,1H)
8.60(d,J=9.7Hz,1H)  11.05(s,1H)
【０３８２】
実施例２１
５−ジメチルアミノメチル−２−［［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８３】
【化９８】
0003837673.tif 000098
【０３８４】
白色粉末として得た。（収率50％）
・融点  １７１〜１７４℃（白色針状、エタノール水より再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.24(s,6H)  3.40(s,2H)  3.96(s,3H)  4.54(d,J=5.7Hz,2H)  5.96(s,2H)
6.79(d,J=7.9Hz,1H)  6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)  6.87(d,J=1.5Hz,1H)
6.88(br,1H)  7.42(dd,J=1.8,8.4Hz,1H)  7.56(d,J=1.8Hz,1H)
8.08〜8.13(m,2H)  8.15〜8.21(m,2H)  8.76(d,J=8.4Hz,1H)  12.36(s,1H)
【０３８５】
実施例２２
５−ジメチルアミノメチル−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８６】
【化９９】
0003837673.tif 000099
【０３８７】
白色粉末として得た。（収率32％）
・融点  １４４〜１４５℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H)  1.43〜1.64(m,4H)  2.05〜2.13(m,4H)  2.20(s,6H)
2.24〜2.35(m,2H)  3.35(s,2H)  4.12(q,J=7.1Hz,2H)  4.50(d,J=5.7Hz,2H)
5.95(s,2H)  6.77(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)  6.80(dd,J=1.1,7.9Hz,1H)
6.84(dd,J=0.5,1.1Hz)  6.86(t,J=5.7Hz,1H)  7.32(dd,J=1.8,8.4Hz,1H)
7.48(d,J=1.8Hz,1H)  8.54(d,J=8.4Hz,1H)  11.18(s,1H)
【０３８８】
実施例２３
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８９】
【化１００】
0003837673.tif 000100
【０３９０】
白色粉末として得た。（収率82％）
・融点  １５３〜１５５℃（白色針状、含水エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H)  1.41〜1.62(m,4H)  1.96〜2.35(m,6H)
2.88〜3.08(br,3H)  4.14(q,J=7.1Hz,2H)  4.45,4.62(br,計2H)
5.98(brs,2H)  6.45〜6.59, 6.71〜6.93(br,計3H)  7.24(brm,1H)
7.36(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)  8.13(d,J=8.8Hz,1H)  8.80 〜9.01(br,1H)
【０３９１】
実施例２４
５−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３９２】
【化１０１】
0003837673.tif 000101
【０３９３】
５−クロロ−２−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド570mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、４−ヒドロキシピペリジン450mg 炭酸カリウム620mg 、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム触媒量を加え室温で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標記化合物560mg を白色粉末として得た。（収率84％）
【０３９４】
・融点  １４９〜１５２℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４４６（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000102
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.55〜1.65(m,2H)  1.68〜1.78(m,2H)  2.19〜2.28(m,2H)
2.64〜2.73(m,2H)  3.06(s,2H)  3.50(m,1H)  4.39(d,J=5.9Hz,2H)
4.58(d,J=3.7Hz,1H)  5.99(s,2H)  6.83(dd,J=1.3,8.1Hz,1H)
6.87(d,J=8.1Hz,1H)  6.92(d,J=1.3Hz,1H)  7.54(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.73(d,J=2.6Hz,1H)  8.52(d,J=9.0Hz,1H)  9.23(t,J=5.9Hz,1H)
11.69(s,1H)
【０３９５】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−（ピペリジノアセトアミド）ベンツアミド
【０３９６】
【化１０２】
0003837673.tif 000103
【０３９７】
白色粉末として得た。（収率45％）
・融点  １５５〜１５６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４３０（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000104
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.32〜1.42(m,2H)  1.52〜1.51(m,4H)  2.35〜2.45(m,4H)  3.03(s,2H)
4.38(d,J=5.9Hz,2H)  5.98(s,3H)  6.81(dd,J=1.3,7.9Hz,1H)
6.86(d,J=7.9Hz,1H)  6.92(d,J=1.3Hz,1H)  7.54(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.74(d,J=2.6Hz,1H)  8.54(d,J=9.0Hz,1H)  9.25(t,J=5.9Hz,1H)
11.70(s,1H)
【０３９８】
実施例２６
５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジノ］アセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３９９】
【化１０３】
0003837673.tif 000105
【０４００】
白色アモルファスとして得た。（収率99％）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.24(t,J=7.1Hz,3H)  1.90〜1.98(m,2H)  1.98〜2.10(m,2H)
2.26〜2.36(m,3H)  2.81〜2.90(m,2H)  3.10(s,2H)  4.13(q,J=7.1Hz,2H)
4.50(d,J=5.9Hz,2H)  5.96(s,2H)  6.71(t,J=5.9Hz,1H)
6.77(dd,J=0.4,7.9Hz,1H)  6.81(dd,J=1.8,7.9Hz,1H)
6.85(dd,J=0.4,1.8Hz,1H)  7.30(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.40(d,J=2.4Hz,1H)  8.49(d,J=9.0Hz,1H)  11.61(s,1H)
【０４０１】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−［（４−メチルピペラジノ）アセトアミド］ベンツアミド
【０４０２】
【化１０４】
0003837673.tif 000106
【０４０３】
白色粉末として得た。（収率70％）
・融点  １６２〜１６４℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４４５（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000107
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
2.35(s,3H)  2.50〜2.75(m,8H)  3.17(s,2H)  4.53(d,J=5.7Hz,2H)
5.97(s,2H)  6.40(br,1H)  6.77 〜6.82(m,2H)  6.85(m,1H)
7.39(dd,J=2.0,8.8Hz,1H)  7.41(d,J=2.0Hz,1H)  8.57(d,J=8.8Hz,1H)
11.56(br,1H)
【０４０４】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−［（３−オキソピペラジノ）アセトアミド］ベンツアミド
【０４０５】
【化１０５】
0003837673.tif 000108
【０４０６】
白色りん片状晶を得た。（収率52％）
・融点  ２０２〜２０３℃（含水エタノールより再結晶）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４４５（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000109
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
2.65(t,J=5.3Hz,2H)  3.10(s,2H)  3.21(s,2H)  3.23〜3.30(m,2H)
4.36(d,J=5.7Hz,2H)  5.99(s,2H)  6.81(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)
6.88(d,J=8.0Hz,1H)  6.90(d,J=1.6Hz,1H)  7.56(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.77(d,J=2.6Hz,1H)  7.83(brs,1H)  8.52(d,J=9.0Hz,1H)
9.26(t,J=5.7Hz,1H)  11.72(s,1H)
【０４０７】
実施例２９
５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４０８】
【化１０６】
0003837673.tif 000110
【０４０９】
６−クロロ−１−［４−（エトキシカルボニル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン 3.50gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン0.13g 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン1.47mlを加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し１Ｎ−塩酸、飽和炭素水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マブネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体をエタノールで洗浄し、標記化合物3.35g を微黄色粉末として得た。（収率72％）
【０４１０】
・融点  ８９〜９１℃（白色針状 含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H)  1.65〜1.80(m,4H)  2.35(t,J=7.0Hz,2H) 3.13(m,2H)
4.13(q,J=7.1Hz,2H)  4.46(d,J=5.7Hz,2H)  5.96(s,2H)  6.26(brt,1H)
6.60(d,J=9.0Hz,1H)  6.76〜6.81(m,2H)  6.83(m,1H)
7.22(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  7.26(d,J=2.4Hz,1H)  7.52(brt,1H)
【０４１１】
実施例３０
５−クロロ−２−［３−（エキトシカルボニル）プロピルアミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１２】
【化１０７】
0003837673.tif 000111
【０４１３】
淡黄色固体を得た。（収率88％）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.26(t,J=7.1Hz,3H)  1.97(m,2H)  2.42(t,J=7.3Hz,2H)  3.19(m,2H)
4.14(q,J=7.1Hz,2H)  4.47(d,J=5.5Hz,2H)  5.96(s,2H)  6.26(m,1H)
6.64(d,J=8.8Hz,1H)  6.76〜6.82(m,2H)  6.83(m,1H)
7.22(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)  7.27(d,J=2.4Hz,1H)  7.57(m,1H)
【０４１４】
実施例３１
５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１５】
【化１０８】
0003837673.tif 000112
【０４１６】
微灰色粉末を得た。（収率94％）
・融点  １５２〜１５４℃（白色針状  含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
2.76(d,J=5.1Hz,3H)  4.31(d,J=5.9Hz,2H)  5.98(s,2H)
6.64(d,J=9.0Hz,1H)  6.73(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)  6.85(d,J=7.9Hz,1H)
6.88(d,J=1.5Hz,1H)  7.31(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  7.64(d,J=2.6Hz,1H)
7.74(q,J=5.1Hz,1H)  8.93(t,J=5.9Hz,1H)
【０４１７】
実施例３２
５−クロロ−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１８】
【化１０９】
0003837673.tif 000113
【０４１９】
微黄色粉末を得た。（収率89％）
・融点  １５６〜１５８℃（白色針状  含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
3.91(s,3H)  4.46(d,J=5.5Hz,2H)  4.50(d,J=5.5Hz,2H)  5.97(s,2H)
6.29(brt,J≒5Hz,1H)  6.46(d,J=9.0Hz,1H)  6.79(dd,J=0.7,7.9Hz,1H)
6.82(dd,J=1.5,7.9Hz)  6.85(dd,J=0.7,1.5Hz)  7.14(dd,J=2.6,9.0Hz)
7.31(d,J=2.6Hz,1H)  7.38〜7.43(m,2H)  7.97〜8.02(m,2H)
8.16(brt, J=5Hz,1H)
【０４２０】
実施例３３
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−（４−ピコリル）アミノベンツアミド
【０４２１】
【化１１０】
0003837673.tif 000114
【０４２２】
60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁）1.34g をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド50mlに懸濁させ、６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン3.0gを少量づつ加えた。室温で１時間攪拌した後、４−ピコリルクロリド塩酸塩を少量ずつ加えた。1.5 時間後50℃に加温し24時間攪拌した。反応液を放冷し、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン2.1ml 、４−ジメチルアミノピリジン0.19g を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製した。エタノールから再結晶し、標記化合物870mg を白色針状晶として得た。（収率14％）
【０４２３】
・融点  １６３〜１６６℃
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）３９６（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000115
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
4.43(d,J=5.9Hz,2H)  4.51(d,J=5.7Hz,2H)  5.97(s,2H)  6.40(m,1H)
6.40(d,J=9.0Hz,1H)  6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)
6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)  6.85(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)
7.15(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  7.24 〜7.27(m,2H)  7.33(d,J=2.4Hz,1H)
8.21(t,J=5.9Hz,1H)  8.52〜8.55(m,2H)
【０４２４】
実施例３４
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４２５】
【化１１１】
0003837673.tif 000116
【０４２６】
淡黄色粉末を得た。（収率11％）
・融点  １２８〜１２９℃（淡黄色針状 含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
0.98〜1.11(m,2H)  1.25(t,J=7.1Hz,3H)  1.38〜1.51(m,2H)  1.63(m,1H)
1.90〜1.99(m,2H)  1.99〜2.06(m,2H)  2.25(m,1H)  2.95〜3.02(m,2H)
4.12(q,J=7.1Hz,2H)  4.48(q,J=5.7Hz,2H)  5.96(s,2H)  6.21(brt,1H)
6.60(d,J=9.0Hz,1H)  6.76〜6.82(m,2H)  6.83(m,1H)
7.21(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  7.26(d,J=2.6Hz,1H)  7.65(br,t,1H)
【０４２７】
実施例３５
２−［（４−カルボキシブチリル）アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４２８】
【化１１２】
0003837673.tif 000117
【０４２９】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.0gをピリジン10mlに溶解し、無水グルタル酸0.41g を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウムで抽出した。水層を濃塩酸で約pH２とし、析出物を濾取した。含水エタノールから再結晶し標記化合物500mg を白色粉末として得た。（収率36％）
【０４３０】
・融点  １５４〜１５５℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４１９（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000118
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.80(dt,J=7.3,7.5Hz,2H)  2.28(t,J=7.3Hz,2H)  2.38(t,J=7.5Hz,2H)
4.37(d,J=5.9Hz,2H)  5.99(s,2H)  6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.87(dd,J=0.4,7.9Hz,1H)  6.93(dd,J=0.4,1.6Hz,1H)
7.55(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  7.82(d,J=2.6Hz,1H)  8.38(d,J=9.0Hz,1H)
9.30(t,J=5.9Hz,1H)  11.17(s,1H)
【０４３１】
実施例３６
２−［（３−カルボキシプロピオニル）アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４３２】
【化１１３】
0003837673.tif 000119
【０４３３】
白色針状晶として得た。（収率38％）
・融点  ２１７〜２２０℃（エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４０５（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000120
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
2.48〜2.60(m,4H)  4.38(d,J=5.9Hz,2H)  5.99(s,2H)
6.82(ddd,J=0.4,1.7,7.9Hz,1H)  6.87(dd,J=1.7,7.9Hz,1H)
6.93(dd,J=0.4,1.7Hz,1H)  7.55(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  7.83(d,J=2.4Hz,1H)
8.38(d,J=9.0Hz,1H)  9.31(t,J=5.9Hz,1H)  11.24(s,1H)
【０４３４】
実施例３７
２−［Ｎ−（４−カルボキシブチリル）−Ｎ−メチル］アミノ−５−クロロ−Ｎ′−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４３５】
【化１１４】
0003837673.tif 000121
【０４３６】
白色アモルファスを得た。（収率39％）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４３３（ＭＨ+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ）
1.75〜1.86(m,2H)  1.99〜2.48(m,4H)  3.15,3.22(s,計3H)
4.41(dd,J=5.7,14.5Hz,1H)  4.46(dd,J=5.7,14.5Hz,1H)  5.94(s,2H)
6.69,7.04(m,計1H)  6.73 〜6.82(m,3H)  7.05,7.12(d,J ≒8.4Hz,計1H)
7.40,7.44(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)  7.47,7.60(d,J=2.4Hz,1H)
【０４３７】
実施例３８
１−［［４−クロロ−２−［（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０４３８】
【化１１５】
0003837673.tif 000122
【０４３９】
１−［［４−クロロ−２−［（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル10.09gにエタノール100ml 、テトラヒドロフラン100ml 、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液65mlを加え、室温で２時間攪拌した。水100ml を加え、反応液を濃縮した。水と酢酸エチルを加え、水層を分離した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、先程の水層と合し、濃塩酸で約pH２とした。析出物を炉取し、含水エタノールから再結晶し、標記化合物6.84g を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０４４０】
・融点  ２６３〜２６４℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４６０（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000123
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.46(m,2H)  1.86(m,2H)  2.49(m,1H)  2.98(m,2H)  3.91(m,2H)
4.38(d,J=5.7Hz,2H)  5.98(s,2H)  6.81(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)
6.86(d,J=8.1Hz,1H)  6.91(d,J=1.5Hz,1H)  7.49(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.82(d,J=2.6Hz,1H)  8.31(d,J=9.0Hz,1H)  9.35(t,J=5.7Hz)  11.06(s,1H)
【０４４１】
実施例３９
２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル〕ベンツアミド
【０４４２】
【化１１６】
0003837673.tif 000124
【０４４３】
５−クロロ−２−［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド10.0g にエタノール100ml 、テトラヒドロフラン100ml 、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液65mlを加え、室温で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にとかし、逆層シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；水→30％含水メタノール）で精製した。フラクションを合し、濃縮しメタノールを留去した。１Ｎ−塩酸で酸性とし析出物を濾取した。含水エタノールから再結晶し、標記化合物7.10g を白色針状晶として得た。（収率75％）
【０４４４】
・融点  ２２８〜２３０℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４５９（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000125
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.31〜1.48(m,4H)  1.87〜2.03(m,4H)  2.13〜2.29(m,2H)
4.38(d,J=5.7Hz,2H)  5.99(s,2H)  6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.87(d,J=7.9Hz,1H)  6.93(d,J=1.6Hz,1H)  7.54(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.83(d,J=2.6Hz,1H)  8.40(d,J=9.0Hz,1H)  9.32(t,J=5.7Hz,1H)
11.19(s,1H)
【０４４５】
実施例４０
２−（５−カルボキシバレリル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４４６】
【化１１７】
0003837673.tif 000126
【０４４７】
白色針状晶として得た。（収率30％）
・融点  １９７〜１９９℃（エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４３３（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000127
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.49〜1.63(m,4H)  2.23(t,J=7.3Hz,2H)  2.34(t,J=6.8Hz,2H)
4.37(d,J=5.7Hz,2H)  5.99(s,2H)  6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.87(dd,J=0.4,7.9Hz,1H)  6.93(dd,J=0.4,1.6Hz,1H)
7.55(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  7.82(d,J=2.6Hz,1H)  8.39(d,J=9.0Hz,1H)
9.30(t,J=5.7Hz,1H)  11.15(s,1H)
【０４４８】
実施例４１
２−（４−カルボキシベンゾイル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル〕ベンツアミド
【０４４９】
【化１１８】
0003837673.tif 000128
【０４５０】
白色針状晶として得た。（収率74％）
・融点  ２６０〜２６２℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４５３（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000129
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
4.42(d,J=5.7Hz,2H)  5.98(s,2H)  6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.86(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)  6.95(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)
7.66(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  7.97(d,J=2.4Hz,1H)
7.98〜8.03(m,2H)  8.09〜8.15(m,2H)  8.62(d,J=9.0Hz,1H)
9.47(t,J=5.7Hz,1H)  12.50(s,1H)
【０４５１】
実施例４２
１−［［４−クロロ−２−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペジリン−４−カルボン酸
【０４５２】
【化１１９】
0003837673.tif 000130
【０４５３】
白色針状晶として得た。（収率26％）
・融点  ２５８〜２５９℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４５８（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000131
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.47(m,2H)  1.86(m,2H)  2.47(m,1H)  2.99(m,2H)  3.15(t,J=8.8Hz,2H)
3.91(m,2H)  4.38(d,J=5.9Hz,2H)  4.50(t,J=8.8Hz,2H)
6.70(d,J=8.2Hz,1H)  7.05(dd,J=1.8,8.2Hz,1H)  7.20(d,J=1.8Hz,1H)
7.48(dd,J=2.6,9.2Hz,1H)  7.82(d,J=2.6Hz,1H)  8.32(d,J=9.2Hz,1H)
9.34(t,J=5.9Hz,1H)  11.12(s,1H)
【０４５４】
実施例４３
１−［［４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペジリン−４−カルボン酸
【０４５５】
【化１２０】
0003837673.tif 000132
【０４５６】
白色針状晶として得た。（収率63％）
・融点  ２８８〜２９１℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４８０（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000133
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.47(m,2H)  1.86(m,2H)  2.46(m,1H)  2.99(m,2H)  3.83(s,3H)
3.91(m,2H)  4.40(d,J=5.7Hz,2H)  7.11(d,J=8.6Hz,1H)
7.28(dd,J=2.0,8.6Hz,1H)  7.40(d,J=2.0Hz,1H)
7.49(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  7.82(d,J=2.6Hz,1H)  8.31(d,J=9.0Hz,1H)
9.37(t,J=5.7Hz)  11.02(s,1H)
【０４５７】
実施例４４
２−（３−カルボキシアクリロイル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４５８】
【化１２１】
0003837673.tif 000134
【０４５９】
白色針状晶として得た。（収率９％）
・融点  ２５６〜２５８（分解）℃（エタノール）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４０３（ＭＨ+ ）
0003837673.tif 000135
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
4.38(d,J=5.7Hz,2H)  5.98(s,2H)  6.64(d,J=15.4Hz,1H)
6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)  6.86(d,J=7.9Hz,1H)  6.93(d,J=1.5Hz,1H)
7.00(d,J=15.4Hz,1H)  7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)  7.83(d,J=2.4Hz,1H)
8.29(d,J=8.8Hz,1H)  9.29(t,J=5.7Hz,1H)  11.49(s,1H)
【０４６０】
実施例４５
５−ブロモ−２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４６１】
【化１２２】
0003837673.tif 000136
【０４６２】
白色針状晶として得た。（収率74％）
・融点  ２３６〜２３８℃（白色針状  含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.31〜1.47(m,4H)  1.85〜2.03(m,4H)  2.14〜2.30(m,2H)
4.38(d,J=5.9Hz,2H)  5.99(s,2H)  6.81(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.87(d,J=7.9Hz,1H)  6.93(d,J=1.5Hz,1H)  7.67(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.94(d,J=2.4Hz,1H)  8.35(d,J=9.0Hz,1H)  9.33(t,J=5.9Hz,1H)
11.20(s,1H)  12.09(br,1H)
【０４６３】
実施例４６
２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４６４】
【化１２３】
0003837673.tif 000137
【０４６５】
白色プリズム晶として得た。（収率78％）
・融点  ２０２〜２０４℃（白色プリズム  含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.24〜1.50(m,4H)  1.66〜2.01(m,4H)  2.10〜2.42(m,2H)
2.67,2.83(s,計3H)  4.22,4.51(s, 計2H)  6.00,6.01(s, 計2H)
6.62〜6.67,6.80 〜6.89(m, 計2H)  6.77,7.02(s, 計1H)
7.35〜7.57(m,3H)  9.57,9.62(s,計1H)  12.08(br,1H)
【０４６６】
実施例４７
トランス−４−［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル〕フェニル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
【０４６７】
【化１２４】
0003837673.tif 000138
【０４６８】
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド800mg にエタノール７ml、テトラヒドロフラン７ml、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７mlを加え室温で17時間攪拌した。
反応液を濃縮し、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；水→40％メタノール）で精製した。フラクションを合し、濃縮乾固した。得られた固体を２−プロパノールで洗浄し標記化合物780mg を微黄色粉末として得た。（収率98％）
【０４６９】
・融点  ２６６〜２７１℃（分解）℃
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４８９（（Ｍ＋Ｎａ）+ ），４６７（ＭＨ+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
0.85〜1.00(m,2H)  1.13〜1.28(m,2H)  1.44(m,1H)  1.69〜1.80(m,2H)
1.80〜1.92(m,2H)  2.85〜2.97(m,2H)  4.32(d,J=5.5Hz,2H)  5.98(s,2H)
6.67(d,J=9.3Hz,1H)  6.78(dd,J=1.5,7.8Hz,1H)  6.85(d,J=7.8Hz,1H)
6.88(d,J=1.5Hz,1H)  7.26(dd,J=2.4,9.3Hz,1H)  7.66(d,J=2.4Hz,1H)
7.97(t,J=5.5Hz,1H)  9.03(t,J=5.7Hz,1H)
【０４７０】
実施例４８
４−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノメチル安息香酸ナトリウム塩
【０４７１】
【化１２５】
0003837673.tif 000139
【０４７２】
微黄色粉末として得た。（収率88％）
・融点  ＞３００℃
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４６１（ＭＨ+ ），４８３（（Ｍ＋Ｎａ）+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
4.33(d,J=5.7Hz,2H)  4.36(d,J=5.5Hz,2H)  5.99(s,2H)
6.63(d,J=9.0Hz,1H)  6.80(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)  6.88(d,J=7.9Hz,1H)
6.90(d,J=1.5Hz,1H)  7.20(d,J=8.1Hz,2H)  7.23(dd,J=2.6,8.1Hz,1H)
7.67(d,J=2.6Hz,1H)  7.81(d,J=8.1Hz,2H)  8.29(t,J=5.7Hz,1H)
9.03(t,J=5.5Hz,1H)
【０４７３】
実施例４９
４−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノ酪酸ナトリウム塩
【０４７４】
【化１２６】
0003837673.tif 000140
【０４７５】
微黄色粉末として得た。（収率35％）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４３５（ＭＨ＋Ｎａ+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.71(m,2H)  1.98(m,2H)  3.06(m,2H)  4.32(d,J=4.4Hz,2H)  5.98(s,2H)
6.72(d,J=9.0Hz,1H)  6.79(dd,J=1.1,7.9Hz,1H)  6.85(d,J=7.9Hz,1H)
6.89(d,J=1.1Hz,1H)  7.25(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)  7.64(d,J=2.4Hz,1H)
7.86(t,J=4.4Hz,1H)  9.00(t,J=5.5Hz)
【０４７６】
実施例５０
５−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノ吉草酸ナトリウム塩
【０４７７】
【化１２７】
0003837673.tif 000141
【０４７８】
微黄色粉末として得た。（収率41％）
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）４４９（（Ｍ＋Ｎａｌ）+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.48〜1.60(m,4H)  1.88〜1.98(m,2H)  2.99〜3.08(m,2H)
4.32(d,J=5.3Hz,2H)  5.97(s,2H)  6.66(d,J=9.0Hz,1H)
6.79(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)  6.85(d,J=7.9Hz)  6.89(d,J=1.5Hz,1H)
7.27(dd,J=2.4,9.0Hz)  7.67(d,J=2.4Hz,1H)  7.87(t,J=5.3Hz,1H)
9.04(t,J=5.3Hz,1H)
【０４７９】
実施例５１
１−［［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４８０】
【化１２８】
0003837673.tif 000142
【０４８１】
塩白色粉末として得た。（収率76％）
・融点  ２４４〜２４９（分解）℃
・ＭＡＳＳ  （ＦＡＢ）５１８（（Ｍ＋Ｎａ）+ ），４９６（ＭＨ+ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
1.68〜1.85(m,4H)  2.05〜2.16(m,2H)  2.67〜2.77(m,2H)
3.01(s,2H)  3.42(br,1H)  4.38(br,s,2h)  5.98(s,2H)
6.85(dd,J=1.3,8.1Hz,1H)  6.87(dd,J=0.7,8.1Hz,1H)
6.93(d,J=0.7Hz,1H)  7.52(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)  7.74(d,J=2.6Hz,1H)
8.48(d,J=9.0Hz,1H)  9.38(br,1H)  11.59(br,1H)
【０４８２】
実施例５２
４−［［［４−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］安息香酸ナトリウム塩
【０４８３】
【化１２９】
0003837673.tif 000143
【０４８４】
白色粉末として得た。（収率48％）
・融点  ２８０（分解）℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
2.16(s,6H)  3.38(s,2H)  4.33(d,J=4.9Hz,2H)  5.98(s,2H)
6.82〜6.88(m,2H)  6.95(s,1H)  7.48(dd,J=0.5,8.4Hz,1H)
7.92(d,J=0.5Hz,1H)  7.82(d,J=8.1Hz,2H)  7.99(d,J=8.1Hz,1H)
8.59(d,J=8.4Hz,1H)  9.45(br,1H)  12.42(s,1H)
【０４８５】
実施例  ５３
2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０４８６】
【化１３０】
0003837673.tif 000144
【０４８７】
2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸1.50g 、ピペロニルアミン0.84ml、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド  塩酸塩1.29g 、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.91g 、トリエチルアミン0.93mlをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。表記化合物2.19g を微橙色粉末として得た。（収率100 ％）
【０４８８】
融点  143-144 ℃
MASS  378(M+)
【０４８９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.85 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.81 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.15 (1H, m),
6.77 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz),  6.79 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz),
6.83 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.44 (1H, s)
【０４９０】
実施例  ５４
2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-4-メトキシベンツアミド
【０４９１】
【化１３１】
0003837673.tif 000145
【０４９２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡橙色粉末として得た。（収率100 ％）
【０４９３】
融点  146-148 ℃
MASS  400(M+)
【０４９４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s),
4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.81 (2H, s), 6.15 (1H, s),
6.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.45 (1H, s)
【０４９５】
実施例  ５５
2-アミノ-5- クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０４９６】
【化１３２】
0003837673.tif 000146
【０４９７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率93％）
【０４９８】
融点  176-178 ℃
MASS  324(M+)
【０４９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.90 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５００】
実施例  ５６
2-アミノ-5- クロロ-N-[(2- メトキシ-5- ピリジル) メチル] ベンツアミド
【０５０１】
【化１３３】
0003837673.tif 000147
【０５０２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率73％）
【０５０３】
融点  156-159 ℃
MASS  292(MH+)
【０５０４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.94 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, ｄd, J = 8.4, 2.6 Hz),
8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０５０５】
実施例  ５７
2-アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-5-トリフルオロメトキシベンツアミド
【０５０６】
【化１３４】
0003837673.tif 000148
【０５０７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５０８】
融点  150-153 ℃
MASS  354(M+)
【０５０９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.59 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.78 (1H, dd, J =7.9, 0.5 Hz),  6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz),
6.85 (1H, dd, J =1.5, 0.5 Hz), 7.09 (1H, m),
7.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０５１０】
実施例  ５８
2-アミノ-5- クロロ-N-(3-シアノ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０５１１】
【化１３５】
0003837673.tif 000149
【０５１２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５１３】
融点  174-177 ℃
MASS  315(M+)
【０５１４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.89 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.59 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz),  7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.58 - 7.66 (3H, m), 8.89 (1H,  t, J =5.7 Hz)
【０５１５】
実施例  ５９
2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０５１６】
【化１３６】
0003837673.tif 000150
【０５１７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡橙色粉末として得た。（収率98％）
【０５１８】
融点  168-170 ℃
MASS  370(M+)
【０５１９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.90 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.56 (2H, s), 6.30 (1H,  s), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５２０】
実施例  ６０
2-アミノ-5- クロロ-N-(4-クロロ-3- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０５２１】
【化１３７】
0003837673.tif 000151
【０５２２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率99％）
【０５２３】
融点  162-163 ℃
MASS  324(M+)
【０５２４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  3.91 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.31 (1H,  s), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz),  6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz)
【０５２５】
実施例  ６１
2-アミノ-5- シアノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０５２６】
【化１３８】
0003837673.tif 000152
【０５２７】
実施例１と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率88％）
【０５２８】
融点  163-166 ℃
MASS  295(M+)
【０５２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (2H, s),
6.22 (1H,  s), 6.40 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz),  6.81 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz),
6.84 (1H, d, J =1.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz),
7.65 (1H,  d, J = 1.8 Hz)
【０５３０】
実施例  ６２
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド
【０５３１】
【化１３９】
0003837673.tif 000153
【０５３２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５３３】
融点  184-186 ℃
MASS  316(MH+)
【０５３４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 3.90 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.23 (2H, s), 6.47 (1H,  m), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０５３５】
実施例  ６３
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ニトロベンツアミド
【０５３６】
【化１４０】
0003837673.tif 000154
【０５３７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を黄色粉末として得た。（収率79％）
【０５３８】
融点  194-198 ℃
MASS  336(M+)
【０５３９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 3.90 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.50 - 6.64 (3H, m), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz)
【０５４０】
実施例  ６４
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ジメチルスファモイルベンツアミド
【０５４１】
【化１４１】
0003837673.tif 000155
【０５４２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率93％）
【０５４３】
融点  195-199 ℃
MASS  398(MH+)
【０５４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；2.66 (6H, s), 3.89 (3H, s),
4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.26 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０５４５】
実施例  ６５
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-メチルスファモイルベンツアミド
【０５４６】
【化１４２】
0003837673.tif 000156
【０５４７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率78％）
【０５４８】
融点  154-155 ℃
MASS  383(M+)
【０５４９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；2.57 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.87 (3H, s),
4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.66 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.26 (2H, s),
6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.01 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５５０】
実施例  ６６
2-アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-5-(1- ピラゾリル) ベンツアミド
【０５５１】
【化１４３】
0003837673.tif 000157
【０５５２】
N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニトロ-5-(1-ピラゾリル) ベンツアミド1.80g をテトラヒドロフラン120ml に溶解し10％パラジウムーカーボン（含水品）1.8gを加え室温、１気圧で接触還元を行なった。13時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣にエーテルを加え結晶化させ、濾取した。表記化合物1.50g を白色粉末として得た。（収率91％）
【０５５３】
融点  146-147 ℃
MASS  336(M+)
【０５５４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.65 (2H, s),
5.95 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J =1.6 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.65 (1H,  d, J = 1.8 Hz),
7.69 (1H,  d, J = 2.4 Hz), 7.76 (1H,  d, J = 2.4Hz)
【０５５５】
実施例  ６７
2-アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-5-(1,2,4- トリアゾール-1- イル) ベンツアミド
【０５５６】
【化１４４】
0003837673.tif 000158
【０５５７】
実施例６６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率94％）
【０５５８】
融点  163-164 ℃
MASS  338(MH+)
【０５５９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.79 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz),
6.85 (1H, d, J =1.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz),
7.62 (1H,  d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H,  s), 8.37 (1H, s)
【０５６０】
実施例  ６８
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-4- メトキシベンツアミド
【０５６１】
【化１４５】
0003837673.tif 000159
【０５６２】
2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-4-メトキシベンツアミド4.67g をN-メチル-2- ピロリドン10mlに溶解し、シアン化第一銅1.15g を加え、180 ℃で4 時間攪拌した。エチレンジアミン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：2 ）で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.58g を微黄色粉末として得た。（収率39％）
【０５６３】
融点  184-185 ℃
MASS  346(MH+)
【０５６４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.08 (1H, s), 6.32 - 6.42 (3H, m),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, s)
【０５６５】
実施例  ６９
7-アミノ-4- ブロモ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) イソインドリン
【０５６６】
【化１４６】
0003837673.tif 000160
【０５６７】
7-アミノ-4- ブロモイソインドリン0.35g をN,N-ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、60％水素化ナトリウム0.29g 加え、室温で45分  撹拌した。ピペロニルクロリド0.29g を加え更に、室温で4 時間  撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物0.25g を淡黄色粉末として得た。（収率46％）
【０５６８】
融点  151-153 ℃
MASS  361(MH+)
【０５６９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;  4.08 (2H, s), 4.63 (2H,s), 5.26 (2H, s),
5.95 (2H, s),  6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 - 6.79 (3H, m),
7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz)
【０５７０】
実施例  ７０
8-アミノ-5- ブロモ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-1,2,4-テトラヒドロ-1- イソキノリン
【０５７１】
【化１４７】
0003837673.tif 000161
【０５７２】
実施例６９と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率84％）
【０５７３】
融点  151-153 ℃
MASS  361(MH+)
【０５７４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (2H, s), 5.94 (2H, s),  6.18 (2H, s),
6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz),
6.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 1.2, 0.7 Hz),
7.30 (1H,  d, J = 8.8 Hz)
【０５７５】
実施例  ７１
1-[[4-クロロ-2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル) カルバモイル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０５７６】
【化１４８】
0003837673.tif 000162
【０５７７】
1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン0.5g、ピペロニルアミン0.42ml、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.38g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.25g 、4-ジメチルアミノピリジン25mgをN,N-ジメチルホルムアミド8ml に加え、室温で61時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。得られる残渣をn-ヘキサン- 酢酸エチルで結晶化させ、含水エタノールから再結晶した。表記化合物0.39g を白色粉末として得た。（収率53％）
【０５７８】
融点  151-155 （分解）℃
MASS  432(MH+)
【０５７９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; .56 (2H, m), 1.74 (1H,m), 1.95 (2H, m),
3.21 (2H, ddd, J = 13.6, 9.3, 3.3 Hz), 3.83 - 3.97 (3H, m),
4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=7.9, 0.5 Hz),
6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz),
7.03 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.57 (1H, s)
【０５８０】
実施例  ７２
1-[[4-ブロモ-2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル) カルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル
【０５８１】
【化１４９】
0003837673.tif 000163
【０５８２】
1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル1.2g、ピペロニルアミン0.56ml、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.68g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.45g 、4-ジメチルアミノピリジン触媒量をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.27g を白色粉末として得た。（収率77％）
【０５８３】
融点  156-159 ℃
MASS  532(MH+)
【０５８４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),
1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.05 (2H, m), 4.09 (2H, m),
4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.79 (1H, dd, J = 8.1, 0.5 Hz),  6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.7Hz),
7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.57 (1H, s)
【０５８５】
実施例  ７３
1-[[4-クロロ-2-[(3- クロロ-4- メトキシベンジル) カルバモイル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０５８６】
【化１５０】
0003837673.tif 000164
【０５８７】
1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン0.5g、3-クロロ-4- メトキシベンジルアミン塩酸塩0.7g、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.38g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.25g 、4-ジメチルアミノピリジン25mg、トリエチルアミン0.47mlをN,N-ジメチルホルムアミド8ml に加え、室温で61時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。得られる残渣をn-ヘキサン- 酢酸エチルで結晶化させ、含水エタノールから再結晶した。表記化合物0.51g を白色粉末として得た。（収率66％）
【０５８８】
融点  173-174 （分解）℃
MASS  452(MH+)
【０５８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.33 (2H, m), 1.76 (2H, m),
3.11 (2H, ddd, J = 13., 9.5, 3.1 Hz), 3.64 - 3.78 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 4.2 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.82 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.37 (1H, t, J =5.7 Hz), 11.02 (1H, s)
【０５９０】
実施例  ７４
1-[[2-[(3-クロロ-4- メトキシベンジル) カルバモイル]-4-シアノフェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン
【０５９１】
【化１５１】
0003837673.tif 000165
【０５９２】
実施例７３と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率13％）
【０５９３】
融点  194-196 ℃
MASS  ４４３(MH+)
【０５９４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.35 (2H, m), 1.77 (2H, m), 3.16 (2H, m),
3.64 - 3.80 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz),
4.77 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42 (1H, m), 11.47 (1H, s)
【０５９５】
実施例  ７５
1-[[4-ブロモ-2-[(3- クロロ-4- メトキシベンジル) カルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル
【０５９６】
【化１５２】
0003837673.tif 000166
【０５９７】
1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル1.0g、3-クロロ-4- トキシベンジルアミン塩酸塩0.78g 、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.57g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.37g、4-ジメチルアミノピリジン触媒量、トリエチルアミン0.52mlをN,N-ジメチルホルムアミド8ml に加え、室温で66時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 ）で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.00g 白色粉末として得た。（収率72％）
【０５９８】
融点  172-174 ℃
MASS  554(MH+)
【０５９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),
1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.08 (2H, m),
4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.22 (1H, m),
7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.53 (1H, s)
【０６００】
実施例  ７６
5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( ピペリジノアセタミド) ベンツアミド
【０６０１】
【化１５３】
0003837673.tif 000167
【０６０２】
5-クロロ-2- クロロアセタミド-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド0.7g、ピペリジン0.51ml、無水炭酸カリウム0.72g 、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム触媒量をN,N-ジメチルホルムアミド6ml に加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 で精製した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.37g を白色針状晶として得た。（収率48％）
【０６０３】
融点  126-129 ℃
MASS  450(MH+)
【０６０４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.42 - 1.50 (2H, m), 1.66 - 1.74 (4H, m),
2.46 - 2.56 (4H, m), 3.07 (2H, s), 3.90 (3H, s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.52 (1H, s)
【０６０５】
実施例  ７７
5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( ピロリジノアセタミド) ベンツアミド
【０６０６】
【化１５４】
0003837673.tif 000168
【０６０７】
実施例２４と同様の方法で表記化合物を微黄色プリズムとして得た。（収率86％）
【０６０８】
融点  98-100℃
MASS  436(MH+)
【０６０９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ;  1.81 - 1.92 (4H, m), 2.61 - 2.72 (4H, m),
3.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J =2.4 Hz),
8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.49 (1H, s)
【０６１０】
実施例  ７８
5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-( ピロリジノアセタミド) ベンツアミド
【０６１１】
【化１５５】
0003837673.tif 000169
【０６１２】
実施例２４と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率60％）
【０６１３】
融点  136-141 ℃
MASS  444(MH+)
【０６１４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ;  1.40 - 1.48 (2H, m), 1.56 - 1.64 (4H, m),
2.44 (4H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz),
4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.26 (1H, m),
6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J =7.8 Hz),  6.83 (1H, s),
7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J =  2.4 Hz),
8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s)
【０６１５】
実施例  ７９
5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-(4- ピぺリジノブチリルアミノ) ベンツアミド
【０６１６】
【化１５６】
0003837673.tif 000170
【０６１７】
実施例２４と同様の方法で表記化合物を微黄色  針状晶として得た。（収率7 ％）
【０６１８】
融点  121-122 ℃
MASS  458(MH+)
【０６１９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ;  1.37 - 1.45 (2H, m), 1.51 - 1.59 (4H, m), 1.91 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.31 - 2.46 (8H,m),  4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.78 - 6.85 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J =  9.7, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.96 (1H, s)
【０６２０】
実施例  ８０
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-(イソニコチノイルアミノ) ベンツアミド
【０６２１】
【化１５７】
0003837673.tif 000171
【０６２２】
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド0.33g をピリジン5ml に溶解し氷冷した。イソニコチノイルクロリド塩酸塩0.2gを加え、室温で4 時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。水、エーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶した。表記化合物0.27g を微黄色針状晶として得た。（収率64％）
【０６２３】
融点  243-245 （分解）℃
MASS  421(MH+)
【０６２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.83 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),  7.46 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.79 - 7.83 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz),
8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.84 - 8.88 (2H, m), 9.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.90 (1H, s)
【０６２５】
実施例  ８１
5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( イソニコチノイルアミノ) ベンツアミド
【０６２６】
【化１５８】
0003837673.tif 000172
【０６２７】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率75％）
【０６２８】
融点  190-192 ℃
MASS  476(MH+)
【０６２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;   3.90 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.83 - 7.87 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 - 8.85 (2H, m),
12.33 (1H, s)
【０６３０】
実施例  ８２
5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( イソニコチノイルアミノ)-4-メトキシベンツアミド
【０６３１】
【化１５９】
0003837673.tif 000173
【０６３２】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率40％）
【０６３３】
融点  252-253 （分解）℃
MASS  506(MH+)
【０６３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;  3.83 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.80 - 7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.84 - 8.88 (2H, m),
9.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.26 (1H, s)
【０６３５】
実施例  ８３
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-(イソニコチノイルアミノ)-4-メトキシベンツアミド
【０６３６】
【化１６０】
0003837673.tif 000174
【０６３７】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率81％）
【０６３８】
融点  262-267 （分解）℃
MASS  451(MH+)
【０６３９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.83 (3H, s), 4.00 (3H, s),
4.46(2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),  7.44 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.81 - 7.84 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.85 - 8.90 (2H, m),
9.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.48 (1H, s)
【０６４０】
実施例  ８４
5-ブロモ-2-(イソニコチノイルアミノ)-4-メトキシ-N-(3,4-メチレンジキシベンジル) ベンツアミド
【０６４１】
【化１６１】
0003837673.tif 000175
【０６４２】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率75％）
【０６４３】
融点  249-254 （分解）℃
MASS  484(MH+)
【０６４４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.94 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.98 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz),
6.86 (1H, dd, J = 8.0, 0.4 Hz),  6.94 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz),
7.80 - 7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.83 - 8.88 (2H, m),
9.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.32 (1H, s)
【０６４５】
実施例  ８５
5-ブロモ-2-(イソニコチノイルアミノ)-N-(3,4- メチレンジキシベンジル) ベンツアミド
【０６４６】
【化１６２】
0003837673.tif 000176
【０６４７】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率49％）
【０６４８】
融点  207-211 ℃
MASS  454(MH+)
【０６４９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 - 7.83 (3H, m),
8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.81 - 8.87 (2H, m), 9.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.61 (1H, s)
【０６５０】
実施例  ８６
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[( トランス-4- シアノシクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０６５１】
【化１６３】
0003837673.tif 000177
【０６５２】
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド0.5gをピリジン8ml に溶解し氷冷した。トランス-4- シアノシクロヘキサンカルボニルクロリド0.33g をジクロロメタン1ml に溶解した溶液を、内温が10℃を越えないように滴下した。2 時間攪拌後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1-N 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=100：1 ）で精製した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.44g を白色針状晶として得た。（収率61％）
【０６５３】
融点  183-184 ℃
MASS  451(MH+)
【０６５４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ；1.54 - 1.75 (4H, m), 2.08 - 2.16 (2H, m),
2.20 - 2.28 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.51 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz),
7.86 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.57 (1H, s)
【０６５５】
実施例  ８７
5-ブロモ-2-[( トランス-4- シアノシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０６５６】
【化１６４】
0003837673.tif 000178
【０６５７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色粒状晶として得た。（収率75％）
【０６５８】
融点  147-149 ℃
MASS  484(MH+)
【０６５９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.54 - 1.73 (4H, m), 2.07 - 2.14 (2H, m),
2.19 - 2.27 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.50 (1H, m),
4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.80 (2H, s),
6.84 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),
7.55 (1H, d, J =2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.13 (1H, s)
【０６６０】
実施例  ８８
2-[[( トランス-4-(アセトキシ) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド
【０６６１】
【化１６５】
0003837673.tif 000179
【０６６２】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率60％）
【０６６３】
融点  194-196 ℃
MASS  484(MH+)
【０６６４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m),
2.05 (3H, s), 2.05 - 2.15 (4H, m), 2.34 (1H, tt, J = 11.7, 3.3 Hz),
3.91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz),
4.73 (1H, tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 5.9 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
7.83 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.47 (1H, s)
【０６６５】
実施例  ８９
5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-[(トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０６６６】
【化１６６】
0003837673.tif 000180
【０６６７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率17％）
【０６６８】
融点  162-163 ℃
MASS  498(MH+)
【０６６９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.29 - 1.48 (4H, m), 1.50 - 1.63 (6H, m),
2.00 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.32 (1H, m),
2.46 - 2.58 (4H, m), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.51 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 - 6.85 (3H, m),
7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J =2.6 Hz),
8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.94 (1H, s)
【０６７０】
実施例  ９０
N-(3- クロロ4-メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[( トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０６７１】
【化１６７】
0003837673.tif 000181
【０６７２】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率2 ％）
【０６７３】
融点  215-218 （分解）℃
MASS  509(MH+)
【０６７４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.31 - 1.48 (4H, m), 1.51 - 1.64 (4H, m),
2.01 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.22 - 2.38 (2H, m), 2.48 - 2.56 (4H, m),
3.91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.34 (1H, s)
【０６７５】
実施例  ９１
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０６７６】
【化１６８】
0003837673.tif 000182
【０６７７】
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド1.2gをピリジン10mlに溶解し氷冷した。トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニルクロリド1.0gをジクロロメタン2ml に溶解した溶液を、内温が10℃を越えないように滴下した。4 時間攪拌後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1-N 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 ）で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し、表記化合物0.9gを白色粉末として得た。（収率48％）
【０６７８】
融点  153-155 ℃
MASS  498(MH+)
【０６７９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.64 (4H, m),
2.05 - 2.19 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 3.91 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.69 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz),
8.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.45 (1H, s)
【０６８０】
実施例  ９２
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-ニトロベンツアミド
【０６８１】
【化１６９】
0003837673.tif 000183
【０６８２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を淡黄色粉末として得た。（収率61％）
【０６８３】
融点  166-169 ℃
MASS  518(MH+)
【０６８４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.47 - 1.66 (4H, m), 2.07 - 2.20 (4H, m), 2.29 - 2.40 (2H, m),
3.91 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.64 (1H, s)
【０６８５】
実施例  ９３
5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０６８６】
【化１７０】
0003837673.tif 000184
【０６８７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率83％）
【０６８８】
融点  122-125 ℃
MASS  507(MH+)
【０６８９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.63 (4H, m),
2.06 - 2.14 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.91 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.67 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.99 (1H, s)
【０６９０】
実施例  ９４
5-クロロ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-[(2-メトキシ-5- ピリジル) メチル] ベンツアミド
【０６９１】
【化１７１】
0003837673.tif 000185
【０６９２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率94％）
【０６９３】
融点  141-144 ℃
MASS  474(MH+)
【０６９４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 - 1.63 (4H, m),
2.04 - 2.18 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.98 (1H, s)
【０６９５】
実施例  ９５
5-クロロ-N-(3-シアノ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０６９６】
【化１７２】
0003837673.tif 000186
【０６９７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率87％）
【０６９８】
融点  157-160 ℃
MASS  496(MH+)
【０６９９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.62 (4H, m),
2.03 - 2.17 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.85 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.98 (1H, m),
7.39 (1H, dd, J =9.0, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.53 - 7.58 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.00 (1H, s)
【０７００】
実施例  ９６
5-クロロ-N-(4-クロロ-3- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０７０１】
【化１７３】
0003837673.tif 000187
【０７０２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率83％）
【０７０３】
融点  167-168 ℃
MASS  507(MH+)
【０７０４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.64 (4H, m),
2.04 - 2.18 (4H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 3.92 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),
8.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.99(1H, s)
【０７０５】
実施例  ９７
5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル）アミノ]-4-メトキシベンツアミド
【０７０６】
【化１７４】
0003837673.tif 000188
【０７０７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率76％）
【０７０８】
融点  160 （分解）℃
MASS  583(MH+)
【０７０９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),
2.08 - 2.16 (4H, m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz),
6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.61 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.62(1H, s)
【０７１０】
実施例  ９８
5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０７１１】
【化１７５】
0003837673.tif 000189
【０７１２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率71％）
【０７１３】
融点  171-173 ℃
MASS  553(MH+)
【０７１４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.62 (4H, m),
2.03 - 2.16 (4H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.50 (1H, dd, 9.0, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.01(1H, s)
【０７１５】
実施例  ９９
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-4-メトキシベンツアミド
【０７１６】
【化１７６】
0003837673.tif 000190
【０７１７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率72％）
【０７１８】
融点  193-195 ℃
MASS  526(MH+)
【０７１９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),
2.06 - 2.19 (4H, m), 2.28 - 2.39 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.66 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.75 (1H,s), 8.58 (1H, s), 11.92(1H, s)
【０７２０】
実施例  １００
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ジメチルスルファモイル-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０７２１】
【化１７７】
0003837673.tif 000191
【０７２２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率89％）
【０７２３】
融点  197-198 ℃
MASS  580(MH+)
【０７２４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 - 1.65 (4H, m),
2.06 - 2.19 (4H, m), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.67 (6H, s), 3.90 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.63 (1H, s)
【０７２５】
実施例  １０１
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-メチルスルファモイルベンツアミド
【０７２６】
【化１７８】
0003837673.tif 000192
【０７２７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率44％）
【０７２８】
融点  190-191 ℃
MASS  566(MH+)
【０７２９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),
2.06 - 2.18 (4H, m), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 5.3 Hz),
3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz),
4.65 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.20 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),
8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.58 (1H, s)
【０７３０】
実施例  １０２
2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-(1- ピラゾリル) ベンツアミド
【０７３１】
【化１７９】
0003837673.tif 000193
【０７３２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率85％）
【０７３３】
融点  197-201 ℃
MASS  519(MH+)
【０７３４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.66 (4H, m),
2.08 - 2.18 (4H, m), 2.27 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s),
6.47 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.85 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.18 (1H, s)
【０７３５】
実施例  １０３
2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-(1,2,4- トリアゾール-1- イル) ベンツアミド
【０７３６】
【化１８０】
0003837673.tif 000194
【０７３７】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率69％）
【０７３８】
融点  204-206 ℃
MASS  520(MH+)
【０７３９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 - 1.65 (4H, m),
2.05 - 2.19 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.91 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.49 (1H, s),
8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.21 (1H, s)
【０７４０】
実施例  １０４
2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-トリフオロメトキシベンツアミド
【０７４１】
【化１８１】
0003837673.tif 000195
【０７４２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率63％）
【０７４３】
融点  179-180 ℃
MASS  537(MH+)
【０７４４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.64 (4H, m),
2.05 - 2.17 (4H, m), 2.25 - 2.37 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s),
7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz),
8.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.03 (1H, s)
【０７４５】
実施例  １０５
5-シアノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０７４６】
【化１８２】
0003837673.tif 000196
【０７４７】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率36％）
【０７４８】
融点  150-153 ℃
MASS  478(MH+)
【０７４９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.64 (4H, m),
2.05 - 2.18 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.3, 0.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.46 (1H, s)
【０７５０】
実施例  １０６
5-ブロモ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-4-メトキシ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０７５１】
【化１８３】
0003837673.tif 000197
【０７５２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率67％）
【０７５３】
融点  194-195 ℃
MASS  561(MH+)
【０７５４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.66 (4H, m),
2.08 - 2.16 (4H, m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 3.95 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),
6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.80 (2H, s), 6.84 (1H,s), 7.60 (1H, s),
8.52 (1H, s), 11.65 (1H, s)
【０７５５】
実施例  １０７
4-ブロモ-7-[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) イソインドリン
【０７５６】
【化１８４】
0003837673.tif 000198
【０７５７】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率67％）
【０７５８】
融点  135-137 ℃
MASS  543(MH+)
【０７５９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.68 (4H, m),
2.10 - 2.20 (4H, m), 2.29 - 2.41 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.17 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.76 - 6.82(3H, m),
7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, d,J = 8.8 Hz), 10.42 (1H, s)
【０７６０】
実施例  １０８
5-ブロモ-8-[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- イソキノリン
【０７６１】
【化１８５】
0003837673.tif 000199
【０７６２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た。（収率86％）
【０７６３】
MASS  557(MH+)
【０７６４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.67 (4H, m),
2.06 - 2.17 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 7.2, 1.3 Hz),
6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.3 Hz),
7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57(1H, d,J = 9.0 Hz), 12.38 (1H, s)
【０７６５】
実施例  １０９
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[( トランス-4- ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０７６６】
【化１８６】
0003837673.tif 000200
【０７６７】
2-[[( トランス-4-(アセトキシ) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド0.9gをエタノール10ml及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、1N- 水酸化ナトリウム6ml を加え、室温で2 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル- テトラヒドロフラン- エタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られる固体を、エーテルで洗浄した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.33g を白色針状晶として得た。（収率39％）
【０７６８】
融点  164-165 ℃
MASS  442(MH+)
【０７６９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.14 - 1.26 (2H, m), 1.35 - 1.47 (2H, m),
1.83 - 1.93 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.84 (3H, s),
4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.25 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.54 (1H, s)
【０７７０】
実施例  １１０
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド
【０７７１】
【化１８７】
0003837673.tif 000201
【０７７２】
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) ミノ] ベンツアミド0.9gをエタノール10ml及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、1N- 水酸化ナトリウム6ml を加え、室温で8 時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、水層を分離し、酢酸エチル層を水で抽出した。水層を合し1N- 塩酸で酸性とし、析出物を濾取した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.42g を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０７７３】
融点  223-227 ℃
MASS  470(MH+)
【０７７４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.48 (4H, m), 1.89 - 2.02 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.57 (1H, s), 12.10 (1H, s)
【０７７５】
実施例  １１１
1-[[4-ブロモ-2-[(3- クロロ-4- メトキシベンジル) カルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸
【０７７６】
【化１８８】
0003837673.tif 000202
【０７７７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率64％）
【０７７８】
融点  259 （分解）℃
MASS  526(MH+)
【０７７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;1.48 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.49 (1H, m),
2.98 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.04 (1H, s),
12.30 (1H, s)
【０７８０】
実施例  １１２
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０７８１】
【化１８９】
0003837673.tif 000203
【０７８２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率77％）
【０７８３】
融点  233-235 ℃
MASS  478(MH+)
【０７８４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 - 1.47 (4H, m), 1.85 - 2.02 (4H, m),
2.13 - 2.29 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),  7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.82 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.15 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０７８５】
実施例  １１３
5-ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０７８６】
【化１９０】
0003837673.tif 000204
【０７８７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率58％）
【０７８８】
融点  247-250 ℃
MASS  523(MH+)
【０７８９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 - 1.46 (4H, m), 1.88 - 2.02 (4H, m),
2.13 - 2.29 (2H, m), 3.84 (3H, s),
4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J =2.2 Hz),
8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.16 (1H, s),
12.08 (1H, s)
【０７９０】
実施例  １１４
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ニトロベンツアミド
【０７９１】
【化１９１】
0003837673.tif 000205
【０７９２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を淡黄色針状晶として得た。（収率65％）
【０７９３】
融点  235-244 （分解）℃
MASS  490(MH+)
【０７９４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.91 - 2.04 (4H, m),
2.13 (1H, m), 2.34 (1H, m),  3.84 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.3 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz),
8.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.7 Hz),
9.68 (1H, t, J = 5.3 Hz), 11.76 (1H, s), 12.10 (1H, s)
【０７９５】
実施例  １１５
5-ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-4-メトキシベンツアミド
【０７９６】
【化１９２】
0003837673.tif 000206
【０７９７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率67％）
【０７９８】
融点  223-229 ℃
MASS  555(MH+)
【０７９９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.90 - 2.02 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s),
4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.09 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.92 (1H, s),
12.01 (1H, s)
【０８００】
実施例  １１６
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド
【０８０１】
【化１９３】
0003837673.tif 000207
【０８０２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率51％）
【０８０３】
融点  255-257 ℃
MASS  500(MH+)
【０８０４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.33 - 1.51 (4H, m), 1.91 - 2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.27 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.01 (1H, s),
12.19 (1H, s)
【０８０５】
実施例  １１７
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ジメチルスルファモイルベンツアミド
【０８０６】
【化１９４】
0003837673.tif 000208
【０８０７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率68％）
【０８０８】
融点  245-246 ℃
MASS  552(MH+)
【０８０９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.46 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.63 (6H, s), 3.84 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J =2.2 Hz),
8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.50 (1H, s),
12.09 (1H, s)
【０８１０】
実施例  １１８
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-メチルスルファモイルベンツアミド
【０８１１】
【化１９５】
0003837673.tif 000209
【０８１２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率38％）
【０８１３】
融点  247-249 ℃
MASS  538(MH+)
【０８１４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.31 - 1.48 (4H, m), 1.88 - 2.03 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, q, J = 4.9 Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
8.10 (1H, d, J =2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.30 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８１５】
実施例  １１９
2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-クロロ-N-[(2- メトキシ-5- ピリジル) メチル] ベンツアミド
【０８１６】
【化１９６】
0003837673.tif 000210
【０８１７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率78％）
【０８１８】
融点  219-221 ℃
MASS  446(MH+)
【０８１９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 - 1.46 (4H, m), 1.85 - 2.02 (4H, m),
2.13 - 2.29 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.16 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.13 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８２０】
実施例  １２０
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-クロロ-N-(3-シアノ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０８２１】
【化１９７】
0003837673.tif 000211
【０８２２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率77％）
【０８２３】
融点  190-193 ℃
MASS  470(MH+)
【０８２４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 - 1.46 (4H, m), 1.84 - 2.02 (4H, m),
2.12 - 2.28 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),
7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.78 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８２５】
実施例  １２１
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-クロロ-N-(4-クロロ-3- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０８２６】
【化１９８】
0003837673.tif 000212
【０８２７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率38％）
【０８２８】
融点  224-225 ℃
MASS  479(MH+)
【０８２９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.29 - 1.46 (4H, m), 1.85 - 2.01 (4H, m),
2.13 - 2.28 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz),  7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.85 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.16 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８３０】
実施例  １２２
1-[[4-ブロモ-2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル) カルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸
【０８３１】
【化１９９】
0003837673.tif 000213
【０８３２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率62％）
【０８３３】
融点  276-280 （分解）℃
MASS  504(MH+)
【０８３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.47 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.49 (1H, m),
2.98 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.35(1H, t, J = 5.7 Hz),11.07 (1H, s), 12.30 (1H, s)
【０８３５】
実施例  １２３
4-ブロモ-7-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) イソインドリン
【０８３６】
【化２００】
0003837673.tif 000214
【０８３７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率48％）
【０８３８】
融点  261-263 ℃
MASS  515(MH+)
【０８３９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.34 - 1.54 (4H, m), 1.95 - 2.06 (4H, m),
2.21 (1H, m), 2.37 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.00 (2H, s),   6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.38 (1H, s), 12.01 (1H, s)
【０８４０】
実施例  １２４
5-ブロモ-8-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
【０８４１】
【化２０１】
0003837673.tif 000215
【０８４２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率45％）
【０８４３】
融点  241-244 ℃
MASS  529(MH+)
【０８４４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.33 - 1.52 (4H, m), 1.92 - 2.04 (4H, m),
2.20 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.00 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s), 12.39 (1H, s)
【０８４５】
実施例  １２５
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-トリフルオロメトキシベンツアミド
【０８４６】
【化２０２】
0003837673.tif 000216
【０８４７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０８４８】
融点  245-250 ℃
MASS  509(MH+)
【０８４９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.31 - 1.48 (4H, m), 1.86 - 2.03 (4H, m),
2.14 - 2.32 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz),
7.76 (1H, d, J =2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.22 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８５０】
実施例  １２６
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-(1- ピラゾリル) ベンツアミド
【０８５１】
【化２０３】
0003837673.tif 000217
【０８５２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率65％）
【０８５３】
融点  219-221 ℃
MASS  491(MH+)
【０８５４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.49 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),
2.15 - 2.31 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.99 (2H, s),
6.56 (1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.76 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.18 (1H, s),
12.08 (1H, s)
【０８５５】
実施例  １２７
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-(1,2,4テトラゾール-1- イル) ベンツアミド
【０８５６】
【化２０４】
0003837673.tif 000218
【０８５７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率73％）
【０８５８】
融点  278-281 （分解）℃
MASS  492(MH+)
【０８５９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m),
2.15 - 2.33 (2H, m), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H,s), 8.54 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.24 (1H, s), 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.23 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８６０】
実施例  １２８
2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-5-シアノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８６１】
【化２０５】
0003837673.tif 000219
【０８６２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０８６３】
融点  238-241 （分解）℃
MASS  450(MH+)
【０８６４】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.48 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８６５】
実施例  １２９
5-ブロモ2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-4-メトキシ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８６６】
【化２０６】
0003837673.tif 000220
【０８６７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率26％）
【０８６８】
融点  245-249 ℃
MASS  533(MH+)
【０８６９】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.90 -
2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.99 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, s),
8.42 (1H, s), 9.21 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.96 (1H, s), 12.01 (1H, s)
実施例  １３０
5-クロロ-2-(2,5-ジメトキシフェニルアセタミド)-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８７０】
【化２０７】
0003837673.tif 000221
【０８７１】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率55％）
【０８７２】
MASS  483(MH+)
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 3.60 (2H, s),3.68 (3H, s),3.71 (3H, s),
4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz),6.00 (2H, s), 6.77-6.94 (6H, m),
7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 9.26 (1H, t, J = 5.9 Hz),
11.08 (1H, s)
【０８７３】
実施例  １３１
5-クロロ-2-(2,5-ジメトキシベンツアミド)-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８７４】
【化２０８】
0003837673.tif 000222
【０８７５】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率56％）
【０８７６】
MASS  469(MH+)
1H-NMR  (400 MHz,CDCl3) δ;  3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.94 (2H, s), 6.34 (1H,t,J=5.7Hz) ,
6.73-6.84 (3H, m), 6.95 (1H,d ,J=9.0Hz),
7.06 (1H, dd, J = 3.1,9.0Hz), 7.38-7.44 (2H,m),7.77 (1H,d, J=3.1Hz),
11.71 (1H, s)
【０８７７】
実施例  １３２
4-アミノ-5- ブロモ-2-[( イソニコチノイルカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８７８】
【化２０９】
0003837673.tif 000223
【０８７９】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を淡褐色結晶として得た。（収率78％）
【０８８０】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ;  4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.98(2H, s),
6.19 (2H, br s), 6.80(1H, dd, J=1.6,7.9Hz), 6.86 (1H, d, J=7.9),
6.91(1H, d, J=1.6Hz), 7.80 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H,s),
8.22 (1H, s), 8.84 (2H, d, J =5.9 Hz), 9.10 (1H, t, J = 5.7 Hz),
13.35 (1H, s)
【０８８１】
実施例  １３３
4-アミノ-5- ブロモ-2-[(4-tert-ブチルベンゼンスルホニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８８２】
【化２１０】
0003837673.tif 000224
【０８８３】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色粉末結晶として得た。（収率79％）
【０８８４】
融点  234-235 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.25 (9H, s),  4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz),
6.00 (2H, br s), 6.78 (1H, dd J=1.6,8.1Hz), 6.87 (1H, d, J=1.6Hz),
6.88 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H s), 7.49-7.54 (2H, m),
7.66-7.71 (2H, m), 7.86 (1H, s),  8.97 (1H, t, J = 5.8 Hz),
12.68 (1H, s)
【０８８５】
実施例  １３４
4-アミノ-5- ブロモ-2-(メタンスルホニル) アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８８６】
【化２１１】
0003837673.tif 000225
【０８８７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率41％）
【０８８８】
融点  178-180 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 3.08 (3H, s),  3.83 (3H, s),
4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.17 (2H, br s), 6.94 (1H, s),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),  7.25 (1H, dd, J = 2.0,8.6 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, s),  9.07 (1H, t, J = 5.7 Hz),
11.80 (1H, s)
【０８８９】
実施例  １３５
5-ブロモ-2-(メタンスルホニル) アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８９０】
【化２１２】
0003837673.tif 000226
【０８９１】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率69％）
【０８９２】
融点  172-173 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.31 (2H, d, J=5.9Hz),
6.77 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.60-7.74 (4H, m),
9.33 (1H, m), 11.56 (1H, s)
【０８９３】
実施例  １３６
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[((S)-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０８９４】
【化２１３】
0003837673.tif 000227
【０８９５】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率24％）
【０８９６】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 2.23-2.35 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),  7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),
7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6,8.9 Hz),
8.30 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),
9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz),  12.02 (1H, s)
【０８９７】
実施例  １３７
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[((R)-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０８９８】
【化２１４】
0003837673.tif 000228
【０８９９】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率42％）
【０９００】
融点  231-232 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 2.23-2.35 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),  7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),
7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6,8.9 Hz),
8.30 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),
9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz),  12.02 (1H, s)
【０９０１】
実施例  １３８
4-アミノ-5- ブロモ-2-[[ トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル] アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０９０２】
【化２１５】
0003837673.tif 000229
【０９０３】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率59％）
【０９０４】
1H-NMR  (400 MHz,CDCl3) δ; 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.64 (4H, m),
2.06-2.14 (4H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz),
4.42-4.49 (4H, m), 5.97 (2H, s), 6.30 (1H, t, J=5.5Hz), 5.97 (2H, s),
6.83 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.57 (1H, s)
【０９０５】
実施例  １３９
4-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル] アミノ] ベンツアミド
【０９０６】
【化２１６】
0003837673.tif 000230
【０９０７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率67％）
【０９０８】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.42-1.64 (4H, m),
2.24-2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz),
4.46 (2H, br s), 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.30 (1H, t, J=5.6Hz),
6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.2,8.4 Hz),
7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, s),  8.21 (1H, s), 11.54 (1H, s)
【０９０９】
実施例  １４０
4-アミノ-5- ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０９１０】
【化２１７】
0003837673.tif 000231
【０９１１】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率75％）
【０９１２】
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30-1.47 (4H, m), 1.90-1.99 (4H, m),
2.13-2.24 (2H, m), 4.33 (2H, d, J=5.6Hz), 5.98(2H, s),
6.00 (2H, br s), 6.77 (1H, dd, J=1.6,8.1Hz), 6.88 (1H, d, J=1.6Hz),
7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.95 (1H, t, J=4.0Hz),  11.93 (1H, s)
【０９１３】
実施例  １４１
4-アミノ-5- ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド
【０９１４】
【化２１８】
0003837673.tif 000232
【０９１５】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率64％）
【０９１６】
融点  274-276 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 - 1.47 (4H, m), 1.90 - 1.98 (4H, m),
2.12-2.23 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz),
6.01(2H, br s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.90 (1H, s), 8.03 (1H,s), 8.98 (1H, t, J=5.4Hz), 11.89 (1H, s)
【０９１７】
実施例  １４２
2-[((R)-4-カルバモイル-2- ヒドロキシブチリル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド
【０９１８】
【化２１９】
0003837673.tif 000233
【０９１９】
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[((R)-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボニル) アミノ] ベンツアミド500mg を1,4-ジオキサン2.5ml に溶解し濃アンモニア水2.5ml を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製し、表記化合物150mg を白色結晶として得た。（収率29％）
【０９２０】
融点  168-170 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.68-1.80 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m),
2.12-2.30 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m),
4.40-4.47 (2H, m), 6.35 (1H, br s), 6.79 (1H br s),
7.09-7.15 (1H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=2.0Hz),
7.96 (1H, dd, J=2.0,8.8Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0Hz),
8.77 (1H, d, J=8.8Hz), 9.40 (1H, t, J=5.7Hz), 12.16 (1H, br s)
【０９２１】
実施例  １４３
2,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０９２２】
【化２２０】
0003837673.tif 000234
【０９２３】
4-ニトロアントラニル酸7.0g、ピペロニルアミン6.42g 、N,N'- ジシクロへキシルカルボジイミド 8.78g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール 5.75gをアセトニトリル500ml に加え、60℃で3 時間  加熱した。冷却後、析出した結晶を濾別し、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、粗結晶を得た。これにエタノール５０ml、N,N-ジメチルホルムアミド  ５０ml、酸化白金50mgを加え、加圧下、室温で２時間接触水素添加を行なった。触媒を濾過した後に溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えることにより、結晶化させた。結晶を濾過した後に乾燥することにより、表記化合物4.63 gを灰色結晶としてを得た。（収率 42 ％）
【０９２４】
融点  180-182 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.25 (2H, d, J=6.0), 5.28 (2H, s),
5.76-5.80 (2H,m), 5.96 (2H, s), 6.39 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m),
7.28 (1H, d, J=9.2Hz), 8.21 (1H, t, J=6.0Hz)
【０９２５】
実施例  １４４
5-ブロモ-2-,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０９２６】
【化２２１】
0003837673.tif 000235
【０９２７】
2,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド6.47g をエタノール50ml  に懸濁し、ゆっくり47%HBr水溶液3ml を加えた。完全に白色結晶が析出した後、溶媒を減圧で完全に留去した。残渣にジメチルスルホキシド30ml  を加え、150 ℃で1 時間攪拌しながら加熱した。ジメチルスルホキシドを減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；トルエン- 酢酸エチル＝１：１）で精製し、表記化合物1.80g を白色結晶として得た。（収率22％）
【０９２８】
融点  148-150 ℃
1H-NMR  (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.25 (2H, d, J=5.9Hz), 5.45 (2H, s),
5.97 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.49 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.6,8.1Hz),
6.82-6.86 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=5.9Hz)