(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
密閉した容器と、囲むようになっている腸組織片とからなり、哺乳動物の心臓の置換弁として外科手術による移植に適した製品であって、次のａ〜ｅを備える心臓の置換弁。
（ａ）前記腸組織片は、人間、人間以外の動物、および遺伝子工学的に作り出された低アレルギー性の豚のグループの中から選ばれる哺乳動物の種の小腸から採取されたものである。
（ｂ）前記腸組織片は、管状の形をしており、心臓の置換弁としてその片を外科的に移植するとき、その片を移植に対し管状に変えるための縦の縫合が必要でない。
（ｃ）前記腸組織片は、人間の患者の心臓の置換弁として外科的に移植することができる充分な長さをもっている。
（ｄ）前記密閉容器は、前記腸組織片を取り囲み、無菌状態を維持する。
（ｅ）前記腸組織片は、腸組織の漿膜、筋膜および粘膜の層を除去するように処理されている。
【請求項２】
前記組織片は、抗原性を減少するために化学的に処理されている、請求項１の置換弁。
【請求項３】
前記密閉容器には、前記腸組織片を水化した形態に保つ適切な液体も入っている、請求項１の置換弁。
【請求項４】
前記密閉容器には、透明な樹脂からなる一側部分があり、少なくともその一側部分から前記組織片を視覚的に観察することができる、請求項１の置換弁。
【請求項５】
前記密閉容器は、前記腸組織の平均直径を示すラベルを備える、請求項１の置換弁。
【請求項６】
前記組織片は、その一端を輪状形成のリングに取り付けられている、請求項１の置換弁。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
この発明は、心臓外科の分野のものであり、病気のあるいは痛んだ心臓弁の置換技術に関する。
正常な心臓弁の構造
心臓には４つの弁があり、心臓の左右の２つの側の血液の流れを一方向にだけ流すように作用する。心臓の左（大循環）側には、１）左心房と左心室との間に位置する僧帽弁と、２）左心室と大動脈との間に位置する大動脈弁とがある。これらの２つの弁は、肺から流れ込む酸素に富んだ血液を、心臓の左側を通して大動脈に流し、そこから全身に送る。心臓の右（肺循環）側には、１）右心房と右心室との間に位置する三尖弁と、２）右心室と肺動脈との間に位置する肺動脈弁とがある。これらの２つの弁は、全身から戻ってくる使い古された血液を、心臟の右側を通して肺動脈に流し、そこから両肺に送って再び酸素に富んだ血液とし、新たな循環を始める。
これら心臓の弁の４つはすべて受動型の構成であり、それら自身が自らエネルギーを消費することはないし、能動的な収縮機能を行わない。それらは可動の尖頭から成り、弁の両側の差圧に応じて単に開閉するようになっている。僧帽弁と三尖弁については、それらが心臓の左右の各サイド上、心房と心室との間にあるので、房室弁という。僧帽弁には尖頭が２つあり、三尖弁には３つある。また、大動脈弁と肺動脈弁については、半月弁という。なぜなら、尖頭の外観に特徴があり、「尖頭」というによりふさわしく、やや半月のような形をしているからである。大動脈弁と肺動脈弁にはそれぞれ尖頭が３つある。
この発明には、本来の僧帽弁および三尖弁、ならびに本来の大動脈弁および肺動脈弁の生理学上の構造が大事であるため、それらを図１に示す。図１は、正常な人間の心臓１００の外部の一部を切り取った断面図である（心臓１００の隣りには、管状の組織２００の一部を示す。その組織は、下記するように僧帽弁を置換するのに用いる）。心臓１００の左側には、左心房１１０、左心室壁１１４と隔壁１１６との間に位置する左心室１１２、さらに大動脈弁１１８および僧帽弁の組立て体１２０がある。僧帽弁の組立て体１２０の構成要素として、僧帽弁環１２１（これは、病気のあるいは痛んだ弁の尖頭を取り除いた後、ほぼ円形に開いた環として残る）、前方尖頭１２２（大動脈領域に隣接しているので、しばしば大動脈尖頭と呼ばれる）、後方尖頭１２４、２つの乳頭筋１２６，１２８（それらは、基の部分が左心室壁１１４の内側表面に付いている）、そして、多数の腱索１３２（これらは、僧帽弁尖頭１２２，１２４を乳頭筋１２６，１２８に連結する）がある。尖頭と乳頭筋との間には一対一の連結はなく、その代わり多数の腱索があり、各乳頭筋１２６，１２８からの腱索が弁尖頭１２２，１２４の両方に付いている。
心臓の他方の側には、右心房１５０、右心室壁１５４と隔壁１１６とが境界となった右心室１５２、そして三尖弁の組立て体１６０がある。三尖弁の組立て体１６０は、弁環１６２、３つの尖頭１６４、右心室壁１５４の内側表面に付いた乳頭筋１７０、および三尖弁尖頭１６４を乳頭筋１７０〜１７４に連結する多数の腱索１８０から構成される。
上に述べたように、僧帽弁尖頭１２２，１２４および三尖弁尖頭１６４はすべて受動型の構成であり、それらは自らがエネルギーを消費することなく、能動的な収縮機能を行わない。それらは尖頭組織の両側にかかる圧力差に応じて単に開閉するようになっている。左心室壁１１４が心室１１２を拡大し血液を引き入れるように緩めるとき、僧帽弁１２０は開く（すなわち、尖頭１２２と１２４とが離れる）。酸素を供給した血液が、弁１２０を通して下方へと流れ、拡張した心室空間を満たすことになる。左心室の中が一杯になると、左心室は収縮し、その左心室の中の圧力を急激に高める。その結果、僧帽弁１２０は閉じる（すなわち、尖頭１２２と１２４とは再び接近する）。しかし、大動脈弁１１８は開き、酸素に富んだ血液を左心室から大動脈へと吐き出すようにする。左心室１１４が収縮するとき、僧帽弁の腱索１３２は、僧帽弁の尖頭１２２，１２４が左心房１１０の中へ脱出しないようにする。
三尖弁の３つの尖頭、腱索および乳頭筋は同様に機能し、右心室が一杯になることに応じて収縮する。
大動脈弁の尖頭もまた、左心室と大動脈との圧力差に応じて受動的に応答する。左心室が収縮すると、大動脈弁の尖頭は開き、酸素に富んだ血液を左心室から大動脈へと流す。左心室が緩むと、大動脈弁の尖頭は再び接近し、大動脈に入り込んだ血液が左心室に戻る（逆流する）ことがないようにする。肺動脈弁の尖頭は同様に受動的に応答し、右心室の弛緩と収縮に応じて酸素が欠乏した血液を肺動脈、ついで両肺へと移し、再び酸素に富んだ血液にするようにする。
まとめると、心室が弛緩および拡張するとき（心拡張期）、僧帽弁および三尖弁は開き、大動脈弁および肺動脈弁は閉じる。心室が収縮するとき（心収縮期）、僧帽弁および三尖弁は閉じ、大動脈弁および肺動脈弁は開く。このようにして、血液は心臓の両側を通して流れる。
心臓の解剖学的構造ならびに心臓の弁の構造および専門用語については、解剖学や心臓外科に関する多くの著作に詳しい説明および図が示されている。代表的なものとして、胸部の外科（サビストンおよびスペンサー編集、サンダーズ出版、フィラデルフィア）やカークリンおよびバーレット‐ボーイズによる心臓外科がある。
心臓弁の病気および異常
心臓弁は、先天的あるいは後天的な弁の疾患によって、異常な構造や機能を示す。先天的な弁の異常は大変であり、生まれてから数時間内に緊急の手術が必要である。さもないと、異常が長い間続き、年配の患者の命をおびやかすことになろう。後天的な弁の疾患は、リューマチ熱、弁組織の病気、バクテリアあるいは菌の感染、さらには外傷が原因して生じる。
心臓弁は受動型の構造であり、その特定の弁の両側の差圧に応じて開閉するだけである。そこで、弁に生じる問題を２つの部類に分けることができる。
１）弁が適切に開かない狭窄症と、２）弁が適切に閉じない機能不全症（あるいは逆流ともいう）とである。狭窄症および機能不全症は、同じ弁あるいは異なる弁に同時に生じることがある。これらの異常は、心臓にかかる負担（作業量）を増し、また、心臓および患者が負うストレスによる苦しさを増し、さらに、異常な弁を外科的に置換する（あるいは、ある場合には、治療する）か否かを決定しなければならないようになる。
心臓弁が狭窄症および機能不全症になった場合だけでなく、他の場合、すなわち、ある種のバクテリアや菌に感染し、弁は正常に機能し続けるが、弁の尖頭にバクテリアが異常増殖（いわゆる増殖）し、尖頭がはげ落ち（塞栓）、大事な大動脈に入り込もうとする場合にも手術が必要である。そのような増殖が心臓の左側（つまり、大循環の側）の弁に生じると、塞栓によって、体器官への血液供給が急に欠乏し、その器官の機能不全がすぐに生じる。そのような塞栓の影響を一番受けやすいのは脳であり、その場合、患者は脳卒中を生じる。このように、狭窄症あるいは機能不全症でない場合にも、僧帽弁あるいは大動脈弁（左側の心臓弁）のいずれか一方を外科的に置換することが必要である。同様に、三尖弁へのバクテリアあるいは菌の感染があれば、肺への塞栓（肺の膿瘍）を生じるため、三尖弁に狭窄症あるいは機能不全症がない場合でも、三尖弁の置換が必要である。肺動脈弁の先天的な狭窄症あるいは機能不全症を除き、患者は肺動脈弁の異常をきたし、外科的な治療あるいは置換が必要となる。
今日一般には、たとえ弁が治療できないほどにおかされ、置換しなければならないような場合であっても、弁をすべて置換することよりも、僧帽弁および三尖弁を外科的に治療する方が良い。大動脈弁の異常の場合、選ばれた患者について不充分な大動脈弁を治療するという努力はなされているが、たいていの場合には弁の置換が必要である。弁の治療や弁の置換の外科手術については、ここで引用した本を含め、多くの本や論文に説明および図示されている。
心臓弁の置換に関し、現在選択できるもの
心臓弁を置換しなければならないとしたら、今いくつかの選択が可能である。弁の位置、患者の年令や他の特質、そして外科医の経験および好みなどに応じて、特定のタイプの人工装具（つまり、人工弁）を選択することができる。適用できる人工弁には、機械的な弁、組織弁および大動脈の移植弁という３つの部類の弁あるいは材料がある。これらについて次に簡単に述べるが、それらは、イー．ボドナーおよびアール．フレイターの編集による心臓弁の置換（パーガモン出版社、ニューヨーク、１９９１年）などの本に詳しく述べられている。
人工の機械的な弁
機械的な弁には、かご形ボール弁（たとえば、スター‐エドワーズ弁）、２尖頭弁（たとえば、セイント．ジュード弁）および斜板弁（たとえば、メドトロニック‐ホールあるいはオムニサイエンス弁）がある。かご形ボール弁は、通例、チタンのかごに入ったシリコーンゴム製のボールを備える。それに対し、２尖頭弁および斜板弁は、熱分解カーボンやチタンの種々の組合せからなる。これらの弁はすべて布製〔通常、ダクロン（商品名）〕の織りリングに取り付け、それによって、弁装具を患者の組織に縫い合わせて人工弁を手術後に所定位置に保持するようにしている。これらのすべての機械的な弁は、心臓の４つの弁のいずれものの置換に使用することができる。アメリカ合衆国の食品医薬品局（ＦＤＡ）は、現在のところ他の機械的な弁を認めていない。
機械的な弁の主な利点は、それらが長期間の耐久性をもつことである。また、それらの主な欠点は、それらの上に血液のかたまりを生じるという機械的な弁の性質のために、患者はその人生の残りの間中、全身的な凝固防止薬を飲まなければならないことである。もし、弁にそのような血液凝固が生じると、凝固によって弁は正しく開閉しなくなり、また、さらに重要なことには、凝固した血液が弁から離れ、脳を塞栓して脳卒中を生じることになる。これを防ぐための凝固防止薬は高価かつ危険であり、異常な出血をする可能性があり、もし出血が脳で起こるならそれが脳卒中の原因となる。
今日、移植が可能な機械的な弁に加えて、他の多くの弁の設計について、心臓弁の置換（ボドナーおよびフレイター、上述）の第３０７〜３３２ページの章「消えた心臓の弁装具」の中に説明および図示されている。消えた弁の中で２つのものがこの発明の先行例となりうる。マックグーン弁（第３１９〜３２０ページ）とロー‐ムアー弁（第３２０〜３２１ページ）とである。これらの両方は、エラストマー、あるいはポリテトラフロロエチレン（ＰＴＦＥ、テフロンという商品名で広く販売されている）で被覆した布からなるフレキシブルな尖頭を含み、その尖頭は円筒形状の部材（ステント）の内部に支持されている。両方のものが人体に試験されたが、商品化はされず、今日積極的に研究されることはなく、発展もない。
人工の組織弁
多くの組織弁は豚の大動脈弁の尖頭をステント（尖頭を適切な位置に保持するため）に縫合した構造、または、牛あるいは豚の心臓周囲の袋（心臓の周りを囲んでいる）で弁の尖頭を構成し、それらをステントに縫合した構造である。ステントは剛性があるが、少しフレキシブルであり、布（通常、商品名ダクロンの名で販売されている合成材料）で被覆され、織りリングに取り付けることによって、患者自身の組織に固定されるものである。豚あるいは牛の組織は、化学処理されて抗原性を軽減する（すなわち、患者の体が異質の組織を拒否する可能性を低減する）。これらの三尖弁は、心臓の４つの弁のどれとも置換することができる。アメリカ合衆国のＦＤＡによって現在許可されている組織弁は、カーペンティア‐エドワーズの豚弁、ハンコックの豚弁およびカーペティア‐エドワーズの牛弁だけである。
組織弁の主な利点は、機械的な弁におけるほどたやすくは血液の凝固を生じないことである。そのために、組織弁では、全身的な血液凝固防止薬を全く必要としない。それにもかかわらず、多くの外科医は、組織弁を含むどのタイプの人工の僧帽弁を用いる患者に凝固防止を図る。組織弁の主な欠点は、機械的な弁のような長期間の耐久性をもたないことである。新販売の心膜弁についての予備的な結果はより長い耐久性を示すが、組織弁はかなり大きな故障率であり、通常移植後ほぼ８年で故障が現われる。これらの故障の原因の一つは、患者の拒否反応を防ぐために動物組織に化学的処理を施すことであると信じられている。さらに、ステントおよび織りリングがあることによって、大動脈弁の位置においてさえ、正常な心臓弁に比べて、人工的な組織弁を構造的に高精度に保つことを妨げている。
同種移植片の弁
同種移植片の弁は人間の死体から採取される。それらはたいていの場合大動脈弁であるが、時に肺動脈弁の場合もある。これらの弁は特別に準備され、液体窒素中に凍結され、後の使用のために貯蔵される。後の使用には、成人に対する大動脈弁の置換、あるいは子供に対する肺動脈弁の置換がある。大動脈弁の置換においてしばしば用いられる変形として、病気の大動脈弁を置換するために患者自身の肺動脈弁（自家移植片）を用いることがあり、その場合、切り取った肺動脈弁の代わりに、死体からの大動脈弁（あるいは肺動脈弁）の同種移植片を着生させることと組み合わせて行う（これを通常、「ロースの処置」という）。
同種移植片による大動脈弁の利点は、機械的な弁と同様の耐久性を示す一方、血液凝固を生じないため、凝固防止を必要としないことである。これらの弁の主な欠点は、新しい大動脈あるいは肺動脈の弁を必要とする患者の要求を満たすだけの充分な数を供給できないことである。これらはまた、僧帽弁あるいは三尖弁の置換に用いることができない。さらに、それらはきわめて高価であり、しかも、機械的あるいは組織弁に比べて移植がより困難である。移植が困難であることは、同種移植片の弁についての手術に伴い危険性が機械的弁あるいは組織弁における場合よりも大きいことを意味する。さらなる問題は、１９９２年６月にＦＤＡが同種移植片の弁を試験装置として再分類したことであり、そこで、それらをもはや日常的には適用できない。
人工の心臓弁の構造についての原理
すべての人工の心臓弁は、３つの大きな生理学上の特性および一つの実際的な考慮がうまくいくように設計される。３つの大きな生理学上の特性とは、（１）血行力学についての性能、（２）凝固性（thrombogenicity）および（３）耐久性である。実際的な考慮として、外科的な移植が容易かどうかが含まれる。
人工弁の発展に関連して、多くの要素がこれらの潜在的な問題のそれぞれに大きな影響を与えた。結局、ある領域の人工弁Ｂよりもまさる人工弁Ａの利点は、一般に、他の領域の弁Ｂの利点とのバランスの上で得られる。もし、一つの人工の心臓弁がこれら４つの面で他のすべての人工の弁に比べて明らかにすぐれているとしたら、それこそが使用されるべき唯一の人工弁となろう。
人工の機械的な弁
機械的な心臓弁の血流特性は、満足できるものではあるが、最適とはいえない（特に、小さなものにおいて）。今までの機械的な心臓弁はすべて、弁が開いた状態のとき、弁の絞りの中にある種の構造的な障害があった。たとえば、セイント．ジュード弁のような２尖頭弁は、絞りを横切る２つのバー（棒）があり、しかも、弁が開いた状態のとき、尖頭自体が絞りの中にある。メドトロニック‐ホール弁のような単一の尖頭のディスク弁は、尖頭を所定の位置に保つための中央のバーおよび支柱装置をもっている。ブジャーク‐シリィ弁は、それ自体が一部開いたディスクに加えて、弁の絞りにかかる一個あるいは２個の支柱をもっている。オムニサイエンス弁は、開いたとき絞りの中にそれ自体が一部開いたディスクをもち、また、スター‐エドワーズ弁は、開いた状態において、弁の絞りの中にボールおよびかごをもっている。これらの構造のすべてが、機械的な弁の血流特性を低減する。
また、そのような障害は、機械的な弁の内部あるいはその周囲の正常な流れを邪魔し血栓を促進してしまう。さらに大事なことは、すべての人工的な表面が大なり小なり凝固しやすい（凝固促進的）ことである。現存するものの中で完全に血液を凝固させない（非凝固促進的）な表面は、体の血管の多いすべての表面の内部を走る成育した内皮細胞の層である。それには、心臓の部屋の内部および生まれつきの弁尖頭が含まれる。したがって、人工の材料の表面を内皮細胞で被覆しないかぎり、どのように磨いたとしても、金属やプラスチック材料はいずれもある程度の血液凝固性を示す。そのために、人工の機械的な心臓弁をもつ患者のだれもが永久に凝固防止を図らなければならないのである。
機械的な弁が組織弁にまさる主な利点は、長期間の耐久性である。機械的な弁の構造は、摩耗や構造的な欠陥に対してきわめて耐性の高い装置を作るという、高性能なエンジニアリングの原理に基づいている。それにもかかわらず、機械的な弁に構造的な不良は生じる。それが、市販されていた２つの機械的な弁（ブジャーク‐シリィの商品名コンケーボ‐コンベックスという単一のディスク弁と、商品名デュラメディクスという２尖頭弁）が市場から撤退された大きな理由である。
人工の組織弁
最良の条件の下で（つまり、大動脈弁の置換）、人工の組織弁の構造については、もし人口の弁を生れつきの弁の構造（形）に近似したものにできるなら、その人工の弁の生理機能（機能）はまた生まれつきの弁の機能に近似する、という思想に基づいている。これは、「機能は形に従う」という思想である。たとえば、すべての人工の牛弁の製造者は、最初に人間の本来の大動脈弁の形を再現した。すなわち、１）牛の動脈弁を採取すること、２）拒否反応をなくすために、グルタルアルデヒドでそれを固定すること、そして、３）３つの尖頭を所定位置に保持するために、牛の弁をステントに縫い合わせることによって、再現するようにした。別にいうと、これらの人工の弁の構造に関する最初の目標は、人間の大動脈弁の形にできるだけ近いものを作り出すことである。前提となる考えは、もし人工の弁を人間の大動脈弁のように作ることができれば、その弁は人間の大動脈弁と同様に機能するであろう、ということである（すなわち、適切な形が適切な機能を生じる、ということである）。また、同様の前提が、市販の心臓周囲の弁にも適用された。
僧帽弁および三尖弁の置換の場合、大動脈弁に似せて作られた同じ人工の弁を、僧帽弁および三尖弁の置換のために用いたために、「機能は形に従う」といういかがわしい思想は捨てられた。いい換えると、これらの本来の弁の形を再現するという企ては全くなされず、ましてや機能についてはいうまでもないことである。
このように、大動脈弁の置換のために用いる人工の弁の場合には、「機能は形に従う」といういかがわしい思想が、３０年という発展および使用の間、すべての人工の組織弁の構造に関し言い続けられてきた。悪いことには、僧帽弁および三尖弁の置換に用いる人工の弁については、基本的な思想は何も認識されていなかった。
「機能は形に従う」という思想には、いくつかの制限があり、しかも、すべての組織弁の現在の構造がもつ基本的な欠点があるようだ。第１段階において、現在の技術を利用して本来の心臓弁の構造（形）を正確に再現することは簡単ではない。同種移植片（人間の死体）および豚の大動脈弁は本来の大動脈弁と同じように見えるが、固定処理（液体窒素による凍結、および化学処理のそれぞれ）が弁組織の組織構造の（顕微鏡的な微細な）特性を変えてしまう。豚および牛の心臓周囲の弁については、化学処理（通常、グルタルアルデヒドによる固定処理を含む）を必要とするだけでなく、弁の開閉を適切に行わせるべく尖頭を所定の位置に保持するために、尖頭を布で被覆したステントに縫い合わせねばならない。これについては、最近の進歩があり、大動脈弁の置換に際し、患者自身の組織に直接縫い合わせるステント不要の豚弁が用いられるようになった。しかし、化学的に固定するという問題が残っている。また、これらのステント不要の人工弁は、僧帽弁あるいは三尖弁の置換に用いることができない。
「機能は形に従う」の思想における主要な弱みは、今までに僧帽弁あるいは三尖弁のいずれに対しても形を近似させるという努力がなされなかったことであろう。もし動物の組織弁がこれらの本来の弁のいずれかを取り替えるために用いられるとしたら、３尖頭の豚の大動脈弁あるいは３尖頭の牛の心臓周囲弁の人工装具が通常用いられる。そうすることによって、「機能は形に従う」という不完全な思想は無視される。というのは、本来の僧帽弁あるいは三尖弁の構造（形）に近似する人工の弁で人間に適用可能なものはないからである。
本来の僧帽弁の機能を再現しようとする最近の試みについて、ミックルボローらが１９８９年に報告を出している。これらの試みには、牛の心膜組織の市販用のシートが使用された。そのシートは保管および船積みの前に、グルタルアルデヒドで処理されていた。縦の縫い合せの線によって、組織の平らなシートを円筒に変えた後、２つの舌を作るために、その円筒の一端から３角形の領域を取り除いた。入口側の端部を僧帽弁の環に縫い合わせ、また、切り分けた出口側の端部を乳頭筋に縫い合わせている。
ミックルボローらによる僧帽弁は、適正な弁機能に対して重要であり決定的な欠点をもっていた。適正な機能する本来の弁において、前方の尖頭の中央部分は、索によって前方の乳頭筋に直接付着されてはいない。その代わり、前方の尖頭は、主に尖頭の外周の端部に付着した索によって、前方および後方の乳頭筋の両方に付着されている。同様に、本来の後方の尖頭は、主に尖頭の外周端部に付着した索によって、前方および後方の乳頭筋の両方に付着されている。結局、収縮時に弁が閉じているとき、２つの僧帽弁尖頭の接合（閉鎖）の線は、両乳頭筋の先を横切る仮想の線とほぼ同じ方向を向いている。この尖頭および乳頭筋の配置については、ネター１９６９年版の第１１ページなどの図に示されている。この本来の配置は、後で述べるものであるが、図２および図３に示すこの発明の弁によって達成される。
対照してみると、ミックルボローらによる置換弁は、置換の尖頭についての適正な配置を変えゆがめている。ミックルボローの方法では、形作った尖頭のそれぞれを舌が延びるような形に形を補正しなければならない。形を補正することによって、尖頭は先の方が相対的に狭くなる。心膜組織片の先は乳頭筋に直接縫合され、その片は腱索のようになる。ミックルボローらの弁では、各索が尖頭の中央から延びており、各索は前方あるいは後方の乳頭筋のいずれか一方に直接縫合される。このため、各尖頭を乳頭筋の上方に直接配置することが必要である。また、ミックルボロー弁では、本来の弁の尖頭に比べてほぼ９０°回転させることになる。心臓の収縮期にそれらの尖頭が互いに押されるとき、尖頭間の接合線は、２つの乳頭筋の先を横切る仮想線を２等分（垂直の角度で）するであろう。その点、本来の弁では、その線の方向に沿っている。
ミックルボローらの方法は今でも研究されているが（彼らによっても、他の研究チームによっても）、１９８９年の発表以来、何も表明されていない。そして、彼らの方法が弁の置換技術として人間に適用できるといわれる間、他の表明もない。
ミックルボローおよびその仲間が求めた基本的な目標の一つは、弁環と乳頭筋との間の連続性を維持するための新しい方法を提案することであった。ほぼ３０年前の最初の提案（シー．ダブリュー．リリィハイやたぶん他の者による）として、左心室壁の筋力を適正にするため、および手術後に左心室の機能を適正にするためには、心室壁の内部の僧帽弁環と乳頭筋との間を緊張に耐えるように連結しなければならないというものがあった。この教えは、僧帽弁の置換技術でははなはだしく無視されていた。僧帽弁の置換には、心室の壁を弁環に連結するような代用品を得ることなしに腱索を切除することが必要であった。しかしながら、いろいろな研究（たとえば、リッテンハウスら１９７８年、ディビッド１９８６年、ハンセンら１９８７年、および三木ら１９８８年）が次々と、引張力を伝える索の役割が心室の機能を適正に行う上で重要であることを示した。これらの研究の結果に基づいて、ミックルボローらは、その目標を達成することができる新しい弁の設計を発明し提案することを試み続けた。彼らは、実にその目標を達成した。思うに彼らの設計（企画）が続行および商品化されなかった原因は、彼らの設計では尖頭の方向が変わるなどといった他の問題があったからである。
人工の組織弁を創作する他の方法が、ラブおよびラブ１９９１年、ＵＳ特許５，１６３，９５５号（カルヴィンら１９９２年）、ＵＳ特許４，４７０，１５７号（ラブ１９８４年）などの文献に記載されている。その研究では、人工の弁を受けるものと同じ動物の心膜の組織片を外科医が採取している。そのような組織は、もし移植を受けるものと同じ体から採取したとしたら、同原あるい自原的（これらの用語は、異なる研究者によって互換性をもって用いられる）なものといえる。抜き型を用いることによって、心膜の組織を幾何学的な形状に切り取り、グルタルアルデヒドで処理し、その後、２つのステント部材の間にサンドイッチ状に押さえつける。これによって、房室タイプの尖頭というより半月タイプの尖頭をもっており、大動脈弁あるいは肺動脈弁に似た三尖弁が完成する。これらの弁は、ついで羊を用いることによって、僧帽弁（あるいは、時に三尖弁）の位置で試験される。
これらの弁は構造的にはこの発明の弁と大きく異なるが、前記のラブおよびラブの文献は、化学的な固定について述べているので、注目する価値がある。彼らは、同じ動物の組織を用いており、そのため抗原性の問題がないにもかかわらず、グルタルアルデヒドの処理を用いた。というのは、それよりも前の報告および試験の結果が、同原の組織であってもある種のものは時間の経過によって厚くなったり収縮したりすることを示していたからである。ラブおよびラブによると、グルタルアルデヒドは、隣り合うコラーゲン繊維を固定しかしフレキシブルな形態に保つようにする橋かけ結合を形成することによって、そうした組織がそのような変化を生じないようにする。収縮あるいは他の物理的なひずみを減少させるため（組織の抗原性を減じる方法として用いることとは異なる）、グルタルアルデヒドによるこの固定処理は、非同原の組織を処理するための古くかつ良く完成された技術である。しかし、それが同原の組織には効果があるかについてはまだ多くは評価されていない。腸あるいはここで述べる心臓弁用の他の管組織に対する化学的な固定処理の効果については、決まりきった実験によって評価することができる。
僧帽弁を再現するために同原の組織を用いることを述べた他の報告として、ベイリーらの１９７０年のものがある。しかし、ベイリーらは僧帽弁の置換についてよりも修復（治療）に焦点を当てており、一般に、一方あるいは両方の尖頭に切込みを入れ、その切込みに組織片を挿入することによって尖頭を拡大させるようにしている。
生理学上の要素および誕生までの動き
この発明は、心臓の外科手術において、４つの心臓弁のどれかを置換するため、管状の出発材料を用いる方法に関する。この方法は、本来の心臓弁の機能における基本的な原理に支えられており、それと矛盾しない。その原理は、置換弁の発展を図る過去のものに認識されなかったものか、手術上の要求にかなう材料を用いるため妥協が必要であり、生けにえとなり消え去ったものである。
基本的な原理は、この分野の他の仕事によっては全く無視され続けていたためで繰り返し強調するだけの価値があるものであるが、形は機能に従う、ということである。もし真に本来の弁と同様に機能する人工弁ができるとしたら、その結果として生じる形は本来の弁の形と同様であろう、ということでこの原理を明示することができる。
出願人による非常に重要な観察によってこの原理の大切さを認識するに至ったのであるが、その観察は次のとおりである。心臓を含む心血管に関する全システムは、当初、組織から成る単一の比較的にまっすぐな管として始まった。心臓についての当初の発展を示す解剖学の図は、ネターの１９６９年のものを含む多くの科学の発表および本によって得ることができる。それらの図（あるいは、他の医学書の中の同様の図）が示すように、いわゆる「心臓管」は妊娠の２３日までに容易に認識できる。この管はついには体の心血管の全体のシステムへと成長する。心室になる管の部分と、心房になる管の部分との間にある組織は、最終的に僧帽弁および三尖弁を形作る部分である。組織のこの部分は、管の形の中にある。心臓管は妊娠のほぼ２５日で回（巻き合うこと）のプロセスを経る。心臓管のこの回によって、いわゆる「ハートループ」が作られ、また、回には大動脈弁を最終的に僧帽弁の近くに位置させる役割がある。成熟した僧帽弁を心房の側から見ると、僧帽弁環の前方部分は相対的に平坦である。僧帽弁環が当初丸みをもつというこの歪みは、前方の僧帽弁に対向して大動脈が存在することに起因する。また、僧帽弁の前方の尖頭が大動脈弁環に隣接していることもその理由である。結局、そのことは、ウルフ‐パーキンソン‐ホワイトのパタンで生じる補助的な房室間の連結（補助的な通路）が、僧帽弁環のこの部分では決して生じないことを説明する。これは、心臓の各側の房室のすべての溝の中で、胎児が成長する間に心房と心室とが決して隣り合わない唯一の部分である。
妊娠のほぼ５６日までに、心臓管は、原始の右心房と原始の右心室の間に第１のくびれた管部分（管のこの部分は三尖弁になる）と、原始の左心房と原始の左心室との間に第２のくびれた管部分（将来の僧帽弁）とを形作る。
胎児の成長する心臓がいろいろな巻き合い（回）隔膜形成および区画形成を経るとき、ついには心臓の弁になるべき組織は、管状の構造のままである。胎児の心臓機能が始まる前に、これらの管状の構造の壁の部分は、分解のプロセスを経て、心臓が適正な機能をするために必要な原始の管部分だけを残すことになる。また、この分解は、心室の壁が急に大きくなるとき、心室の壁に影響を及ぼす。もし、そうした影響がないとしたら、心臟の大きさが増すにつれて壁は手におえないほどに厚くなり、単に心室筋の大きなかたまりとなり、心臓はポンプとして有効に機能をしなくなるだろう。
分解のプロセスは、また、４つの心臓弁となる管状のくびれにも作用する。半月弁（大動脈および肺動脈の弁）の場合、機能をもつ必要な残存物は３つの尖頭であり、それらは一本の管の機能部分の残物である。この原理は、肺動脈あるいは大動脈の弁に対ししばしば「環」が引用されるが、知識のある解剖学者はそのような解剖学上の構造がないことを即座に指摘するという事実によって力づけられる。これらの弁の「環」として多く引用される厚い組織は、３つの尖頭の単なる屈曲部分である。単一の管の残存物は３つの部分の先端に固定され、外側から均一な圧力を受ける。その結果、管は、先端が固定された３つの部分の間で３つの側にくずれ、ほとんど同じ３つの尖頭を生じる。大動脈および肺動脈が拡大して行くとき、これらの可動かつ機能的な尖頭以外のすべての組織は、普通の分解のプロセスを受け続け、半月弁の尖頭となる組織だけが残る。
僧帽弁および三尖弁の位置では、分解のプロセスの結果、右心室（三尖弁）および左心室（僧帽弁）の両方において、尖頭、腱索および乳頭筋を残す。別にいうと、本来の心臓弁の発達のために必要な原始の管の部分が分解プロセスを免れ、管の残りの部分が分解して行く。弁尖頭は管の残存物であり、それらは基部のところが心臓の繊維状の環の周りに付着し、しかも、自由な端部が腱索（管の付加的な残存物）によって心室の内部の乳頭筋（管の別の残存物）に付着している。２つのＡ‐Ｖ弁の各々の尖頭、腱索および乳頭筋は、心臓の原始の管状の構造がもつ必要とする機能的な残物を思い浮かばせる。
この発明では、「形は機能に従う」ということを方向づけのための基本的な原理として用いる。それによって、特有な大きさであり、適切な材料特性をもつ管状の構造物であり、それを本来の弁（または、後で述べるように、大動脈あるいは肺動脈の内部）の切除後、僧帽弁あるいは三尖弁の環の内部に配置し、しかも、管の入口および出口の各端部を正しく固定するなら、その管状の構造物は、その場所でちょうど正常な弁と同じように機能することを実現する。「形は機能に従う」という原理によると、もし置換弁の機能として本来の僧帽弁あるいは三尖弁の性能および機能と同様のものを得ようとするなら、置換弁の形−置換弁の構造および外観を本来の僧帽弁あるいは三尖弁の形に似せるべきである。本来の弁は胎児の成長の間に管状の出発材料から産まれるので、この原理は、置換弁も管状の材料から作り出すべきであることをも教える。
この原理には、人間の心臓の僧帽弁の位置に移植した人工の組織弁についての観察結果からの援助がある。出願人は、その手術をした心臓外科医であり、国立心臓病院およびブロンプトン病院のドナルド  ロス教授の説明によって、これらの結果を学んだ。移植された弁は、当初市販の３尖頭組織弁であり、３５才の女性の僧帽弁の位置に移植された。その３尖弁は、円筒状のステントの中に縫い込んだファシアレイタ（fascia lata）組織（比較的に丈夫で柔軟性がある組織層であり、通常ある種の筋肉を囲んでいる）を用いて構成された。５年後、その人工弁は、尖頭が硬化し動かなくなり、僧帽弁の狭窄および機能不全の両方を生じたので、取り除かれた。除去のための手術時、人工弁が露出したとき、外科医は、その病的な３尖頭弁の形および外観が正常な僧帽弁に似ていることを感じた。３尖頭の人工組織弁の接合部は、２つの尖頭を形成するように溶解する。２つとは、大きな前方の尖頭と、小さな後方の尖頭であり、本来の僧帽弁に見られるものである。さらに、患者の弁が背圧によってぴったりと閉じるとき、２つの尖頭の間の接合部は、本来の僧帽弁の尖頭が形作る半円形状のものに似ていた。
ロス教授による説明のとき、この出願人は、人間の心臓の内部に５年間存在する間、３尖頭の人工弁が２尖頭の弁へといかに変わったかを示す絵を目のあたりに見た。出願人は、患者の心臓が必要とする機能に順応していたことをはっきりと知った。
この説明を受ける前から、出願人は、置換のための心臓弁を作り出す上で、管状の組織が有用であるかという問題をすでに考えていた。「形は機能に従う」という原理について生理学上の確証を与えるロス教授の写真を見た後、出願人は、管状の組織を心臓弁の置換に用いる可能性を評価するために実験を始めた、簡単な機械的な試験の中で、彼は外科手術の手袋の指を切り離すことによって、非常にフレキシブルなゴムの管をいくつか得た。彼は、その指の管を形造リ、僧帽弁あるいは三尖弁に似せ、彼はその形造ったゴムの管をダクロン（商品名）製の少し大きな管の内部に縫い合わせた。内側のゴムの管については、弁環をまねて管の周囲近くに全周にわたって固定し、また、先端の形造ったゴムの舌については、腱索に匹敵する、ゆるみのある縫合索で管の壁に連結した。管の中に空気を吹き込んだり吸い込むことによって周期的に圧力を生じると、内部のゴムの尖頭は、実物の僧帽弁あるいは三尖弁の尖頭が開閉すると同じように開閉した。これは、「形は機能に従う」の原理をさらに援助する。
本来の心臓弁の機能的な構成要素が簡単な組織管の残存物であるという生理学上の原理、および欠陥のある心臓弁を置換するために管状の構造物を用いるという考えは、今日使用されているすべての置換弁の設計および構造では全く無視されてきている。それこそ工学や進化論の研究のような分野では、「形は機能に従う」ことは充分に考慮される原理である。しかし、その原理は医学の研究者にはしばしば無視されており、そうした研究者の中には、この関係を切り離したりあるいは逆にしたりすることによって、技術が自然に勝利すると考えるものが明らかにいる。たとえば、腎臓透析機械である。その機械は一般の腎臓には似つかず、純粋に技術的であり、自然に従わないものである。その機械は、必要とする特定の機能を得るために、全く人為的な形を用いている。しかし、透析患者のだれもが証言するように、真に最良のものまでははるかに達しない。
同じように、組織あるいは機械的なものであれ、今日使用されているすべての人工的な心臓弁は、次のいずれかの考えに基づいて設計されている。すなわち、１）機能は形に従うようにさせられる（大動脈および肺動脈弁の置換）、あるいは２）本来の弁の機能も形も再現することはできない、そこで、置換弁（組織であれ、機械的なものであれ）は、一方的な受動型の弁として単に機能するだけである（僧帽および三方弁の置換）。人工の組織弁の場合、人工弁の形が最初に作り出され、その弁が本来の弁と同様に機能するであろうと期待された。人工の機械的な弁の場合には、形と機能との間の分裂および相互作用があり、かご形のボール、ヒンジ形の舌、および機械的な弁の他の装置は本来の弁とは物理的に似つかない。しかし、これらの両方の考えの問題は、今日使用されているあらゆるタイプの置換弁が欠点をもっていることからも明らかである。
「形が機能に従う」という概念を説明する別の方法がある。その方法は、機械的な心臓弁、透析機械、および体の一部の機能をまねた他の自然に従わない形のものに向かう人達に説明する上で有効である。このような例では、機能が形に従うに強いられる。簡単にいうと、心臓弁の機能は、単に一方向に流すだけである。かご形ボールあるいは舌‐座を備えたどのタイプの機械的な逆止弁でもそのレベルの機能は生じる。
しかしながら、心臓弁の機能についての長期的な態様も考慮に入れると（低溶血性、低渦流性を提供する、石灰化を防止するなどの機能を含め）、人工的な形状がこれらの機能を完全に提供できないことは明らかになる。患者固有（natural）の心臓弁の完全で長期的な機能を備えた置換弁を提供する最良かつ恐らく唯一の方法は機能と形状の間の関連性に対して適正に従属させることによる。
この原理は、「形状と機能がサイクルを形成する」と表現できる。一方が他方に続くが、一方が他方に先行して影響を与える。このサイクルのどちらか半分が侵害されるか又は遮断されると、最小限の溶血、渦流発生、石灰化で最適な機能と信頼性と、耐久性を備えたシステムの方向性に抵抗する問題を発生させる。短期的には、機能を不自然な形状に適合させることができる。しかしこのような短期的な解決方法は長期間にわたる動作の問題および制約によって侵害される。現行の機械式置換弁に見られる問題点および欠点はこの原理の明確かつ直接的な表現である。
以下の説明で「形状と機能がサイクルを形成する」原理を示すことができる。最初に形状を作成する。円筒状の組織を用いて新規に僧帽弁を作成する。この形状が機能を作る。新規の弁によって心房から心室へ一方向にだけ血流が流れる。この機能がさらに別の形状を作り出す。新規の僧帽弁の尖頭あるいは弁膜（leaflets）は本来の僧帽弁が閉じる際と類似した「スマイル」状の形状で閉じる。この第２の形状が第２の機能を作り出す。新規の弁体は長期的に良好な使用状態と、低レベルの渦流、溶血、石灰化、弁膜ストレスを提供する。形状と機能がサイクルを形成し、このサイクルは、正しい形状と正しい機能が互いに相互作用し、補佐し、拡張する能力を妨害することなく、人工的で不自然な形状を心臓に導入（inject）装着（impose）することによって中断できるものではない。
さらに、幾つかの傍証から従来の置換組織弁は高いレベルの渦流を発生させ、弁膜石灰化という重大な問題に関係していることが示差されている。強い渦流と弁膜石灰化との相関については以下で詳説する。
発明の目的
前述の生理学的事実、所見、原理に基づき、また本願出願人の行なった実験に基づくと、心臓弁が置換を必要とする点まで損傷を受けるか又は罹患している場合、本来の心臓弁と同様に機能する円筒状の構造体で置換すべきことが明らかである。
したがって、この発明の１つの目的は、開始材料として患者本来（natural）の自己円筒状組織（即ち患者自身の組織）を使用する心臓弁の外科的置換法を提供することである。患者自身の組織を使用することで動物又は屍体から取得した組織の抗原性を低減するのに必要とされる化学処理、冷凍、又はその他の処置の必要性を完全に回避できる。
この発明の別の目的は、生得的円筒材料（即ち円筒状に採取又は合成した組織又は合成材料）を開始材料として使用して置換心臓弁の長期的安定性を増加させるような心臓弁の外科的置換法を提供することである。
この発明の別の目的は、異物（foreign object）例えば置換弁を所定位置に固定するためのステント等の使用を必要としない置換心臓弁を作成するための円筒状開始材料の使用方法を提供することである。
この発明の別の目的は、置換心臓弁の作成に患者自身の小腸に由来する組織を使用する方法を提供することである。
この発明の別の目的は、上皮細胞層で被覆され、凝血塊形成の危険がなく、患者余命（the rest of his or her life）の間、患者が抗凝固剤を服用する必要のない置換弁を提供することである。
この発明の上記およびその他の目的並びに利点は、この発明と幾つかの好適実施例が以下と図面に説明されることで明らかになろう。
発明の要約
この発明は、開心術中に心臓弁を置換する円筒状材料の使用方法を含む。置換僧帽弁または三尖弁を作成するには、管・入口（チューブ・インレット）を僧帽弁または三尖弁外輪に縫合し、管のアウトレット（出口）端を心室の乳頭筋に縫合する。大動脈弁または肺動脈弁を作成するには、管・インレットを大動脈弁または肺動脈弁外輪に縫合糸、管を遠位方向の３点で「摘み縫い（tack）」するか、または３本の線に沿って長手方向に縫合する。どちらの方法によっても縫合線間の組織皮弁が可動尖（movable cusps）として機能し得る。これらのアプローチで患者固有の弁のフロー・パターンに酷似したフロー・パターンを生成する。
好適な非抗原性材料としては開心術を受ける同一患者の小腸に由来する粘膜下組織片を含む。同一患者に由来する組織を使用することによって、免疫拒絶反応の発生や、動物または屍体組織の抗原性を低減する固定処置を行なう必要性がなくなる。これ以外に、抗原性を低減するために正しい処置（例えばグルタルアルデヒド固定等）を行なっていれば、所望すれば動物またはヒト屍体の腸組織を使用したり、生体親和性合成材料を使用することができる。
この発明は、組織片に取り付け密封滅菌パッケージに封入した輪状形成術リングありまたはなしで、置換心臓弁の移植に適する調製済みの化学的に処理した小腸組織片も開示する。
【図面の簡単な説明】
図１は、心臓の左側（体循環側）に位置する僧帽弁と心臓の右側（肺循環側）に位置する三尖弁とを示す断面図で、小腸粘膜下（ＳＩＳ：small intestinal submucosal）組織を置換心臓弁移植に適したものにする寸法構造を有する心臓に接した小腸粘膜化組織片を示す。
図２は、僧帽弁位に縫合した円筒状組織弁の（左房からの）上面図を示し、前後の乳頭筋との関連で前後の皮弁の方向を示す。
図３は、心室の収縮期収縮中の円筒状僧帽弁の上面図を示す。２個の皮弁は自然な「スマイル（smile）」状に互いに圧接され、皮弁のこの封止（接近）で血流が心房へ逆流しないようにする。
図４は、大動脈又は肺動脈へ挿入され、先端で半月弁を作る小腸粘膜下織（ＳＩＳ）の円筒状組織片を示す。
図５は、この明細書で説明するような半月弁を閉じた位置で示す。
図６は、所望なら弁の尖端が動脈壁に接して互いに挟まれる構造で大動脈内部に円筒状組織を固定するために使用できる構造を示す。
図７は、円筒状組織片の滅菌状態を維持する密封ポーチ内部に封入された腸または合成材料の円筒状組織片を示す。
図８は、密封滅菌ポーチ内部に封入してあり輪状形成術リングに取り付けられた腸または合成材料の円筒状組織片を示す。
好適な実施例の説明
この発明は円筒形材料を使用して開心術中に心臓弁を置換する方法を含む。１つの好適な実施例において、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）断片を使用する。所望であれば、置換弁を受け入れるのと同一の患者体部から、ＳＩＳ組織を採取することができる。これによって免疫拒絶反応の発生、並びに動物または屍体に由来する組織の抗原性を減少させる固定処置を行う必要性を排除する。
この明細書で用いている「管状の開始材料」は円筒形で人間または動物体部から採取した材料（例えば小腸組織）、および合成、一体成形、編上げ、または他の方法で管状に作成された合成材料を表わす。管状あるいは円筒状の開始材料は円筒状の中間形状に縫合するなどの手段により固定されている平坦な開始材料と区別する。
円筒状の材料を使用するこのアプローチは人間用として今日利用可能な全ての人工弁（機械または組織）とは実質的に異なっている。これは置換術条件に利用可能な材料を適合させるために妥協が必要とされる場合に見落とされていたか、または犠牲にされ失われていた本来の心臓弁の構造と機能の基本原理の認識に基づくものである。背景部分で説明した通り、基本原理は「形状が機能に従う」というものである。患者固有の弁と同様に本当に「機能」する人工弁を作成できる場合には、得られた「形状」は、必然的に、患者固有の弁の形状と類似する。
「形状が機能に従う」原理を数学的に評価しまた示すに、本願出願人の研究室にある計算機で動く三次元ＣＡＤ・ＣＡＭプログラム上にて可撓性の円筒状断片を作成した。チューブ断片は円柱状フロー導管内壁へ数個の指定した点で固定した。フロー導管の一端（インレットに相当する）と可撓性チューブを一方の側面で平たく潰して可撓性チューブ・インレットをフロー導管の内周全体に固定した。可撓性チューブの他端（「アウトレット」）はフロー導管内部の対向する２点だけに固定した。１２０ミリ水銀柱の外力（心室収縮期の左室内で発生する圧力に相当する）を可撓性チューブのアウトレット端に加え、可撓性チューブの固定していない部分全体が、与えられた条件の結果として発生する機械的変形および制約に従い屈曲移動できるようにした。このプログラムは繰り返し有限要素アルゴリズムを用いて可撓性チューブ表面上にある仮想グリッドの各々の四角形がどこに位置するかをも止めた。完了するまで動作させることができたが、それにはおよそ１２時間を要した。これらの計算の最後に、チューブ壁面が計算機により視覚的に描画され、チューブの得られた形状は左室内圧により閉じた場合の僧帽弁の形状と完全に一致した。
大動脈弁（または肺動脈弁）についても同様のＣＡＤ・ＣＡＭ分析を行い、ここでは可撓性チューブのインレット端をフロー導管のインレットへ周辺方向に固定し、可撓性チューブの他端を導管周囲で等しい距離にある３点で固定した。チューブ外側に印加した外圧は８０ミリ水銀柱で、これは拡張期に大動脈弁の正常弁膜にかかる動脈圧に相当する。更に、１２時間にわたる数学的変形後のチューブで得られた形状は本来の動脈弁を正確に模倣したものに見えた。
ＣＡＤ・ＣＡＭ分析を行うまで、「形状が機能に従う」原理と人間固有の心臓弁の形状および機能との関連性は単なる仮説だった。しかし、既知の解剖学的方法で固定した簡単なチューブが生理的圧力により本来の心臓弁の形状を正確に模倣した形状に変形したということで、納得できる方法で仮説の二つの側面、即ち１）本来の心臓弁は実際には閉じる際に加圧チューブの側面と同様に機能すること、および２）形状が機能に従う工学原理が人間固有の心臓弁に適用できること、を確認した。
本願出願人の知る限り、単純な組織管の残存として自然の心臓弁の子宮内での発達と、本来の弁の機能を再現すべく障害された心臓弁を置換するための円筒状構造を用いる原理との有意性はこれまでに認識または開示されていない。人工心臓弁を作成する点で最も近い関連技術としては１９８９年にミックルボローら（Mickleborough et al.）が記載したものがあり、これは背景の部分で議論した。しかし、ミックルボローらは開始材料として円筒状の材料を使用しておらず、その代わりとして事実上（effectively）平坦な牛心膜材料を使用した。このアプローチは抗原性を減少するために化学薬品（グルタルアルデヒド）で処理した動物組織の使用を必要とした。
ミッケルボローらの１９８９年に記載したアプローチも平坦な心膜組織をほぼ円筒状の構造に転用するための縫合線の作成を必要とした。これは長手方向の縫合線が執刀医による心膜組織の追加処置を必要とすることから、幾つかの問題点と危険を生み出した。この追加処置は患者の胸部と心臓を外科的に開けた後で行うべきものであるから、患者を心肺バイパス（ＣＰＢ：cardiopulmonoary bypass）に接続しておく時間が長くなる。公知のように、人工循環サポートの時間の長さが増加するのは有害であり、患者をＣＰＢに接続しておくのに要する時間の短縮が有益である。更に、僧帽弁または三尖弁置換術中の長手方向縫合線の作成は弁膜材料が縫合点で断裂する危険と血栓の危険性を生じる。これらの理由の双方から、この明細書で説明しているような円筒状開始材料（例えば小腸組織など）の使用が、平坦な開始材料と比べて、小腸材料が作成しようとする弁と親和性のある直径を有しているなら、有利である。以下で詳説するように、患者由来の自家移植小腸片の直径が置換しようとする心臓弁の円環直径と親和性がない場合（大動脈弁または肺動脈弁を置換しようとする場合に起こり易い）、動物（例えばブタ）由来または人間屍体由来で所望の直径を有するＳＩＳ組織の処理済みパッケージ断片を使用して長手方向の縫合線を用いて平坦な材料を円筒状材料に変更する必要性を回避することができる。
この発明をミッケルボローらの従来技術と比較する際には、ミッケルボローらの用いたアプローチでは置換弁の前後の弁膜を患者固有（natural）の僧帽弁の本来の弁膜と比較しておよそ９０°回転させていることも念頭に置くべきである。これとは対照的に、この発明では本来の方向を有する僧帽弁弁膜の作成が可能である。この要因は背景の部分で説明したもので図２および図３に図示してある。
腸組織の使用
この発明は置換弁を受け入れる同一患者の体部に由来する組織を使用する心臓弁の置換方法を教示するものである。１つの好適実施例において、長さ数インチの組織片を小腸空腸または回腸領域から切り取る。図面を参照すると、図１の参照番号２００が小腸の空腸部分（即ち胃に近い十二指腸領域と回腸領域の間に広がる部分）から外科的に切り取った円筒状組織片を表わしている。小腸の空腸領域は成人で長さがおよそ６メートル（２０フィート）近くあり、短い部分の切除（例えば、置換弁を作成するのに充分すぎるＳＩＳ組織を提供する約１５センチメートルまたは６インチ）では患者の消化機能に有意な悪影響を与えることはない。
この腸組織片は心臓弁置換に用いるのと同じ手術中に患者腹部から切り取ることができる。したがって、全身麻酔下で１回の手術しか必要とせず、腸組織は新鮮で、即時使用のために採取した場合には保存および／または固定による変化がない。腹部手術を終了するには、切除部分の各々の側で標準技術を用いて小腸断端を吻合（相互に縫合する）し腹部を閉じる。この腹部手術全体は開胸して弁置換術準備で心臓と大血管にカニューレ挿入するのにかかる時間の間に一般に行うことができる。
切除後、小腸片は外側を滅菌布で拭い漿膜および筋層（平滑筋）として周知の組織外層２層を除去する。次に断片を裏返して小腸断片内側を覆っている粘膜層を除去するように拭う。動物を用いた試験によればこれら小腸壁の３層全部が簡単に、かつ基底膜または粘膜下織を損傷せずに、単純な拭い取り法で拭い去ることができる。イヌでの試験によると、拭い取りと清拭の手順には数分しかかからなかった。
漿膜、筋膜、粘膜層を除去すると、組織片には２層が残る。組織片をもとの方向に戻した場合、これら２層は基底膜（チューブ外側）と粘膜下織（チューブ内側）である。これら２層が強靭で耐久性があり非常に柔軟な、この明細書で「小腸粘膜下」（ＳＩＳ）組織と呼ぶ組織片を形成する。小腸組織に処置を行った外科医以外の者に取ってはＳＩＳ組織片の強度と靱性は驚くべきものであろう。心臓で人工組織弁を作成するには理想的な材料であるように思われる。
小腸組織の膠質繊維の微小構造のため、小腸組織片を置換弁として心臓に挿入する前に裏返しにした場合には置換弁の寿命を伸ばすことが可能である。このオプションは、所望ならルーチン実験を用いて評価できる。
更に、所望なら他の種類の準備ステップを用いて、例えばグルタルアルデヒドまたはその他の交差結合処理等で組織を処理することもできる。このような組織の抗原性を減少させるための処理は、弁を受け入れることになるのと同じ体部に組織が由来している場合には、必要ではない。しかし背景の部分で説明したように幾つかの報告によればグルタルアルデヒド等の交差結合材による処理が隣接する膠質繊維間の交差結合に有用な度合を提供するので、ある種の組織が長い時間の後に収縮または肥厚する傾向を減少できることが示唆されている。見かけ上、こうした処置で全ての種類の組織が恩恵を受けるわけではない。したがって、ＳＩＳ組織（またはその他の種類の円筒状組織）に対するグルタルアルデヒドまたはその他の交差結合処理の影響は動物を用いたルーチン実験を用いて評価し、このような組織を用いて置換弁を作成する場合に円筒状組織のＳＩＳまたはその他何らかの形状に対するこのような処置の影響を確認できる。交差結合材の濃度と交差結合反応ステップの時間および温度を調節することにより、交差結合範囲を調節することができる。ラブおよびラブ（Love and Love）は１９９１年に、ｐＨ７．４に緩衝した０．６％グルタルアルデヒドを用いて５分間行った交差結合ステップを記載している。これらのパラメータでは心膜組織に関係する実験で見かけ上満足すべき結果が得られた。同様の条件をＳＩＳ組織で試験し、妥当な範囲内で変化させることができる。
移植の方法
ＳＩＳ組織片は幾つかの方法のいずれかを用いて僧帽弁位置に移植できる。１つの方法では、最初に整形していないチューブとして移植してから必要に応じてトリミングし弁膜の冗長性を排除することができる。この方法は以下のように行える。患者または動物を完全心肺バイパス下に置き心臓を安全に切開できるようにする。心臓は停止または細動させておき左房の切開により僧帽弁を露出する。本来の僧帽弁の弁膜と弁腱索を外科的に切除し、僧帽弁輪１２１を後に残す。この輪帯１２１はほぼ円環状の形状を有しているが、図２に図示してあるように、幾らか「平坦な」部分１２３が大動脈弁に一番近い側に存在する。完全な状態の（intact）本来の僧帽弁では、前位弁膜の基部が僧帽弁輪帯のこの「平坦な」部分に付着している。円筒状断片２００のインレット（近位）２０２端は、輪帯１２１と円筒状断片２００の全周にわたって走行する縫合線２０４を用いて僧帽弁輪帯１２１へ縫合する。所望であれば、輪状形成術リング（例えば図８に図示してあるようなもの）を用いて弁輪帯１２１とＳＩＳ組織インレット２０２の間に架橋を作成できる。
輪帯を正しく固定した後、外科医が作業するのに充分な長さを残しつつ余分な長さの大半を除去するようにＳＩＳ断片の長さをトリミングできる。次に縫合糸を用いてチューブのアウトレット（遠位）端を筒状弁の「閉じる」所望の度合と親和性の僧帽弁輪からの距離で乳頭筋へ一時的に固定する。遠位側でチューブの適当な側面を通り前位乳頭筋１２６の尖端を通すようにタック縫合を配置することで行える。同じ手順をチューブの対向する側面に施行し、後位乳頭筋１２８へ一時的に取り付ける。
次に左室１１２へ生食水を注入し、左房壁を通る切開から僧帽弁へのアクセスが得られた際に閉じた心室内に液圧を維持できるようにしておく。生食水潅流で心室１１２には液圧が発生しこれによってチューブ側面が近位に圧排される。言い換えれば生食水潅流で新規に作成した弁を閉じる。
チューブ２００の遠位端を二つの乳頭筋１２６，１２８へ適正に付着させる部位を決定したら、チューブ２００を乳頭筋１２６，１２８の尖端へ永久的に取り付けることができる。これは幾つかの方法のいずれによっても行うことができる。ＳＩＳ組織の遠位端を湾曲させる、トリミングする、または整形して、装着の目的で置換腱索として用いる組織の細長い楔またはストランドを作成した場合、整形した組織片の遠位端は乳頭筋に固定できる。所望なら、組織片の尖端を乳頭筋尖端の小さな切開部に挿入できる。乳頭筋外側で補強装置を用いて補強を行い組織片または乳頭筋尖端の断裂確率を減少させることができる。
動物を用いた予備試験では充分な長さの正常乳頭筋を有する動物において、ＳＩＳチューブの遠位端をトリミングして装着目的で細長い楔または組織ストランドを作成しなくとも良いことが示されている。ＳＩＳチューブの尖っていない端部を前位または後位乳頭筋へと縫合すると、心臓が拍動を再開した後で本来の弁膜を模倣する前位および後位の弁膜が効果的に作成される。二つの弁膜の間の組織を除去していない場合でも、乳頭筋の間に必要なフローを処理するのに充分大きいフローチャンネルを提供できると思われる。
したがって整形またはトリミング手順でこうした組織を除去することが必須であるとは思われない。それでも後位弁膜から部分的に分割された前位弁膜へと置換弁膜を物理的に分割する整形またはトリミング・ステップは、弁膜が患者固有（natural）の僧帽弁において弁膜の物理的形状を更に良く模倣できるようにすることから、望ましいものであると推定される。このような整形またはトリミング・ステップが望まれる場合、手術中の何らかの適当な時間に、例えば一時的縫合ステップに続く生食水潅流で装着構造が所望の方法で機能することを確認した直後等に、行うことができる。
ＳＩＳ組織を乳頭筋へ永久的に縫合した後、またトリミングまたは整形ステップを完了した後、左房を閉じて心臓を再開させる。各心拍の間、心室の拡張期の拡張と左房の収縮のため血液が進行方向に弁と交差するので、弁膜は開放される。
この円筒状弁は、各心拍の収縮相の間に開放されると、流路内での障害を有していないことに注意すべきである。これと対照的に、今日使用されている機械式人工弁の全ての種類で、各種装置を血液流路内に配置しなければならない。これが血流を妨げ、特に小径の弁で大流量の際には弁にかかる圧力勾配を発生することになるので、血液細胞を破壊し得る渦流をも発生する。更に、十全の人工組織弁ではステントが必要で本来の弁の機能を模倣していないことから、血流内に渦流を発生し、これが人工組織弁の弁膜における石灰化の発生に対して潜在的に重要な要因となるものと信じられている。
心室の拡張が終了して収縮期の心室収縮が開始するとすぐに心室内に発生した圧力がチューブ２００の二つの側面を互いに向かって圧接するので、弁を閉じて正常かつ正しい方法で大動脈弁を通り心室から血液を排出する。図３は心室収縮中の閉じた弁の（左房からの）上面図を示す。チューブの二側面が新規の前位弁膜１２２Ａと新規の後位弁膜１２４Ａとを効果的に作成し、これが固有前位弁膜１２２と固有後位弁膜１２４との形状および方向を良く模倣する。心室内の血圧によって、置換弁膜１２２Ａおよび１２４Ａが互いに向かって閉じる（接近する）と左房への血液の逆流（吐出）を防止する。
本来の三尖弁では、二つの自然な弁膜の間の交連がスマイルに似た状態に湾曲している。これは１）僧帽弁輪帯１２１が完全に丸くなく、大動脈弁に最も近い側面に「平坦になった」領域１２３を有していることと、２）１つの平坦面を有し遠位方向に２点で（平坦面の二つの端部との線上で）取り付けられている何らかのチューブの外側にかかる圧力がスマイルに似た状態にそのチューブの二つの側面を配位させるために発生する。単純なチューブでは、これによって平坦になっているチューブの側面がオリフィスの大半を占有することになる。僧帽弁の場合には、前位弁膜が後位弁膜より大きくなり、これによって閉じた位置での弁オリフィスの大半を占有することになる。図３に図示してあるように、２つの弁膜の間でこれと同じ種類のスマイル状交連が置換弁の正しい挿入および装着により作成される。
場合によっては、ＳＩＳチューブの遠位前方壁の小部分を切開して収縮期の心室収縮の間の新規前位弁膜の「収縮期前方移動」を防止しなければならないことがある。前位弁膜の収縮期前方移動の減少は、大動脈弁を通る血流の干渉を招来することがあり、肥厚性閉塞性心筋症（ＨＯＣＭ）と呼ばれるある種の条件の成因の一部であり、これがある患者には悪影響を及ぼしており、このような条件を起し易いと思われる患者では回避しなければならない。
三尖弁の置換術
人間での三尖弁置換術は、組織弁が早期に故障を起し易く機械弁が三尖弁位置または大動脈弁位置のどちらかで血栓を形成するよりも相当に高い確率で血栓を形成し易いことから特に問題が多い。更に、感染による三尖弁の置換を必要とする場合には、新規人工弁での再感染が頻発するので、論文執筆者によっては新規人工弁による置換をせず感染した患者固有の弁の除去を主張したほどである。つまり三尖弁置換術で満足できる人工弁の必要性が特に急務とされている。
三尖弁置換は前述した僧帽弁置換と基本的に同じ方法で作成できる。動物による予備試験において、チューブ弁の近位端における三尖弁輪帯の本来の形状と右室内の正常乳頭筋への遠位方向３点固定とにより解剖学的に正しい３弁構造の三尖弁が得られることが示されている。しかし、右室では、乳頭筋は左室の場合よりもその位置が動きやすく予測できないことは認識されるべきである。したがって三尖弁は他の３つの弁のどれよりも置換が困難になる傾向があり、置換の成功は他の弁よりも三尖弁修復に対する外科医の経験と専門性に一層強く依存することになる。
房室心臓弁の置換での輪状形成術リングのオプション使用
この明細書で説明した弁の外科的挿入に好適な態様は輪状形成術リングの使用を管前に排除している。血液と直接的に接触する（また代表的には縫合を容易にするため粗表面を有している）異物として、僧帽弁位または三尖弁位にある輪状形成術リングは血栓の脅威に関して理論的な問題を提起している。したがって輪状形成リングを使用せずに作成できる置換弁を開示することにより、この発明は現用されている従来技術の置換弁に対する進歩性を提供するものである。
しかし、臨床応用では僧帽弁または三尖弁修復における輪状形成リングによる血栓症の危険の潜在的な増加は中等度に低いことが示されている。例示として、外科医は全身的抗凝固療法に関連した急性出血の可能性増大のほうが輪状形成リング使用に由来する血栓の可能性より重要であると結論することが多い。したがって、輪状形成リングは重篤な副作用なしに広く使用されており、心臓病または先天性疾患に苦しむ多くの患者では、有利または必要ですらある。
したがって、この発明は、（１）輪状形成リングに結合した円筒状組織（または適当な合成材料）から作成した置換弁、（２）このような置換弁を外科的に移植する方法、を開示する。このような場合、円筒状組織は前述したのと同じ方法で機能し、一方で輪状形成リングは円筒状組織片のインレット端と患者の弁輪帯（例えば本来の僧帽弁輪帯が弱い、開大している、および／または正常な形状より「まるまっている」との間の作成を補助する。輪状形成リングの移植は現行使用されている僧帽弁および三尖弁修復技術と同じ技術を用いて行うことができる。心臓弁を受け入れる患者の体部からＳＩＳ組織片を採取した後、ＳＩＳ組織のインレット・リムを輪状形成リングに縫合する。輪状形成リングを房室弁輪帯に縫合した後、ＳＩＳ組織の遠位端を前述したように乳頭筋へ縫合する。
これ以外に、合成材料または動物または人間屍体由来のＳＩＳ組織片を使用する場合、チューブに輪状形成リングを結合して滅菌状態を維持する密封パッケージに両方を一緒にパッケージ化することができる。この製造物については更に詳細に後述しまた図８に図示するが、図面においては円筒状断片５００が輪状形成リング５０２に取り付けてある。したがって、この発明では輪状形成リングとの組合せにおいて小腸粘膜下（ＳＩＳ）組織を使用して心臓弁置換物を作成する方法を開示する。
この発明の円筒状弁はステントを必要としないことに注意すべきである。この明細書で用いている術語「ステント」は置換弁の一部として患者の心臓（または大動脈または肺動脈）に外科的に移植され心臓（または大動脈または肺動脈）を流れる血液に接触する（縫合糸、輪状形成リング、または弁膜材料以外の）あらゆる人工装置を含む。全ての機械式置換弁において、ボール、フラッパ（flapper）、またはその他の弁可動部材を正しい位置に固定的に保持しなければならないことからステントは主要な構成要素である。ステントは正しい構造に組織皮弁を固定するため人工組織弁のほとんど全ての種類でも使用されている。術語「ステント」は大動脈または肺動脈外側に装着される補強綿撒糸を含まないが、これは綿撒糸が動脈を通って流れる血液と接触しないためである。
ステントは渦流および血栓を増加させることが知られている。この明細書で開示される弁はステントを使用しないので、この発明はＦＤＡで現在認可されている従来技術の置換弁に対して重要な進歩性を提供するものである。
要約すると、房室間（僧帽弁または三尖弁）置換弁を作成するステップは次のように説明することができる：
１．インレット端とアウトレット端とを有し、薄く可撓性の円筒状組織または合成材料から構成された円筒状断片を取得する。
２．患者固有（native）の罹患した弁の損傷または変形した弁膜を患者の心臓から外科的に切除して、開放弁輪帯を作成する。腱索も除去するが、心房内の乳頭筋は無傷のまま残す。
３．チューブのインレット端を弁輪帯に縫合するかまたは特定の患者で必要なら輪状形成リングに縫合する。
４．血液が心房から心室へ流れる心室収縮期に開く弁膜としてアウトレット皮弁が機能するように、チューブのアウトレット端を乳頭筋に縫合する。弁膜は心室収縮期には弁と近接して閉じ心室内流体圧力が心房内流体圧力を越えた場合の逆流を防止する。乳頭筋へ円筒状材料を付着する特定部位により、得られた弁膜は正しく機能している本来の弁における弁膜の形状および角度方向を模倣するような方法で近似できるはずである。
大動脈弁（および肺動脈弁）置換術
半月弁（即ち大動脈弁または肺動脈弁）での置換物を作成する好適な方法において、長さ数インチの小腸組織断片を患者から切り取り、前述したのと同じ方法で漿膜、平滑筋、粘膜層を除去するように処理する。これによりこの明細書で小腸粘膜下織（ＳＩＳ）と呼ぶ基底膜および粘膜下層から作られた円筒状の構造ができる。これ以外に、房室間円筒状弁と同様に円筒状材料を他の動物由来でまたは人間屍体由来で取得するか、または適当な合成材料から製造しても良い。利便のため、以下の説明ではＳＩＳ断片を使用するものと仮定する。所望の長さは新生児での約２センチメートルから成人での約６センチメートルまでの範囲とすることができる。
大動脈内部に円筒状断片２００を固定するには（肺動脈に肺動脈弁を作成するのに同じアプローチを使用する）、大動脈交連基部の高さより上で切開により大動脈壁を開創し患者固有の（natural）大動脈弁弁膜尖を除去し弁輪帯を保存する。次に円筒状ＳＩＳ断片２００を挿入し、図４および図５に図示してあるように、インレット端２０２を動脈壁２５０の内表面に円周方向の縫合線２１０を用いて固定する。このステップは所望なら輪状形状リングを使用できる。所望なら大動脈壁２５０の内周に沿って１／３間隔（互いに１２０°離して）配置した３本の長手方向の縫合線２２０を用いてＳＩＳ断片を固定することができる。
３本の長手方向の縫合線２２０を用いて大動脈（または肺動脈）壁２５０の内側へ組織片２００を縫合することで弁の動作中に弁尖として機能することになる３箇所の組織領域２２２を残す。組織円柱２２０を正しく固定し患者心臓を外科医が閉じて再開させた後、３箇所の弁尖領域２２２は各心拍につれて周回移動する。心拍の収縮期（心房収縮中）には図４に図示したように、弁尖２２２はインレット端２０２に入りアウトレット端２０４から出て行く血液によって開いた状態に保持される。収縮期が終り左室が拡張期に拡張を始めると、大動脈（または肺動脈）内部の背圧によって３つの弁尖２２２が下向きかつ内向きの方向に屈曲させられる。しかし３箇所の長手方向の縫合線２２０によって弁尖は束縛されており動きが制限されている。圧力と張力の組合せで３箇所の弁尖２２２は図５に図示したように内向きに屈曲され、これによって弁を閉じて心房内への逆流を防止する。
前述したような大動脈（または肺動脈）内部に３本の平行縫合線の列を配置する代わりとなる方法としては、３箇所の等距離の点（アウトレット端の円周に沿って１２０°離れている）だけでチューブ弁のアウトレット端を固定することが挙げられる。この技術では前述の長手方向の縫合線の必要性を排除するものの弁は同じ方法で機能できる。
所望なら、３箇所の長手方向の縫合線２２０（またはチューブのアウトレット端の３箇所の固定点）を大動脈壁外部に配置したストリップ（綿撒糸と呼ばれることが多い）によって補強できる。これらの補強ストリップは自家組織や、テフロン（TEFLON）、ゴアテックス（GORETEX）、シラスティック（SILASTIC）等の商標名で販売されている材料、または何らかの他の適当な材料から作成できる。これらのストリップは大動脈または肺動脈の外側に配置されるので、動脈内を流れる血液と接触することはない。したがって動脈壁を補強し、動脈壁の広い部分にわたって更に均等に引っ張り応力を分散し、動脈壁の断裂の発生を減少でき、動脈内の血栓発生を増加させない。大動脈内の置換弁の配置によって、大動脈または肺動脈の外側周囲に同様のストリップを配置して円周方向のインレット縫合を補強するのが望ましいこともある。
特定の患者で必要性が明らかになれば、同様の補強ストリップを大動脈または肺動脈内部に配置することも出来、またステントを用いてインレット装着を補強することができる。しかし、動脈内部の血液に露出している何らかの補強部材は血栓の発生を増加させることになり患者に抗凝固剤を処方して血栓形成の発生を減少させる必要があることを外科医に示唆することになろう。
ある種の患者では、大動脈または肺動脈弁の置換で輪状形成リングを使用するのが望ましいことがある。したがってこの発明では丸い輪状形成リングを人工筒状組織または機械式弁との組み合せで使用する大動脈弁及び肺動脈弁を置換する方法を開示する。組織または人工材料の円筒状断片を取得した後で、円筒状断片を丸い輪状形成リングにインレット端で縫合してから、摘除される患者固有の（native）半月弁の最も低い点の高さで大動脈（または肺動脈）へリングを縫合する。大動脈弁と肺動脈弁の双方で円筒状断片の遠位端は輪状形成リングなしの場合にこれらの弁について説明したのと同じ方法で処置する。
明らかな必要が発生すれば大動脈及び肺動脈置換弁において更に２つの変化が理解されまた評価されるであろう。第一に、反復有限要素アルゴリズムを用いてこの明細書で説明したように拘束される円筒状組織片の各部にかかるストレスを計算するコンピュータ分析と接続したイヌによる初期試験では、組織円柱のアウトレット端が平坦な状態で円柱の主軸に対して直角に切り取られていれば満足できる結果が得られることが示された。これは鈍角端または方形端切除と考えることができる。組織片を整形する別の方法としては、非平坦切除（例えば軽い正弦波状切除）により長手方向の縫合線（または固定点）のアウトレット端を僅かに越えて延在する組織に３個の皮弁を作成する、または患者固有（native）の半月弁に更に近い特性となるようにチューブ弁のアウトレット端を僅かに扇形にすることができる。非平坦アウトレットはまだ評価されていないが、幾つかの技術（コンピュータ化ＣＡＤ・ＣＡＭ分析、閉じた機械ポンプ回路を用いる試験管内（in vitro）試験、イヌまたはヒツジ等の動物を用いた生体内（in vivo）試験で試験して、特定の患者群についてまたは一般的アプローチと．して方形端アウトレットに望ましいかどうかを判定することができる。
要約すると、半月状置換弁（即ち大動脈または肺動脈弁）を作成するためのステップは次のように説明できる：
１．インレット端とアウトレット端とを有し、薄く可撓性の円筒状組織または合成材料から構成された円筒状断片を取得する。
２．患者固有（native）の罹患した弁の損傷または変形した弁膜を外科的に切除して開放弁輪帯を作成する。
３．チューブのインレット端（または組み込んだ輪状形成リング）を弁輪帯に縫合する。
４．大動脈または肺動脈に外周に沿って３箇所の等距離の点でチューブのアウトレット端を縫合する。これによって３箇所の装着点の間に３個のアウトレット皮弁を作成し、血液が心室から大動脈または肺動脈へ流れる心室収縮中に開く弁尖としてアウトレット皮弁が機能する。弁尖は心房拡張期には接近して弁を閉じ、大動脈または肺動脈内の流体圧力が各々の心室内の流体圧力を越えた場合の逆流を防止する。
今日までに入手可能で、動物実験並びにコンピュータ・シミュレーションと本願出願人の心臓手術における広範な経験を含む情報に基づくと、置換大動脈弁または肺動脈弁の３つの弁尖領域が、大動脈壁（または肺動脈壁）内側に対して平坦になるのではなく、各拡張期の間に近付き閉じるのを保証するために何らかの追加の安全策を提供するのは不要であると思われる。それでも、大動脈内の背圧が３箇所全部の弁尖を一緒に閉じるのではなく、３箇所の弁尖領域のどれかを大動脈壁に対して平たくするようであれば弁の閉止が妨げられ逆流（即ち心室内への血液の再入）が発生することが分かる。したがって、一般的予防法としてまたはある程度異常な条件を備えた患者で、動脈内壁に対する弁尖平坦化が拡張期に発生しない確実度を増加するのが望ましい場合には、こうした危険性を減少するために少なくとも２種類の方法が利用できる。
第１の方法は、隣接する弁尖の部分的な閉止をその外周に作成することによる。これは図６に図示してあるように、挿入したＳＩＳ円筒２００の壁を３箇所の長手方向の縫合線２２０（またはアウトレット装着点）の各々のアウトレット端で一緒にそっと摘むことによって行える。摘んだＳＩＳの継目は１回またはそれ以上の縫合２４０により所定位置に保持できる。所望なら、図６に図示してあるように、ＳＩＳ壁２００の外表面に可撓性で柔軟な血液親和性の材料例えばゴアテックスやシラスティック等から作った小さな補強部材２４２を配置することによりＳＩＳ断片２００の断裂を防止するように縫合２４０を補強できる。
大動脈内面に対して３つの弁尖が平坦にならないように保証するために考えられる別の方法としては大動脈壁２５０内部でＳＩＳ断片２００の外側に固定できるステント装着が挙げられる。この種のステントは使用する場合に内向き半径方向に大動脈中心軸に向かって延出する突起を含む。これらの突起はアウトレット端で３箇所の装着点の間の中点に配置され、大動脈壁２５０の内部に向かって弁尖領域２２２の平坦化を防止する。これによって動脈壁内側に対して平坦化させ逆流を許容してしまうように外向きの方向に弁尖を押すのではなく、大動脈の背圧で各々の弁尖を内向きの方向に押すことを確実にし、閉止を確実にする。
このようなステントの使用では患者に抗凝固剤を処方して血栓の発生を減少させる必要があろう。しかし、従前のケージボール弁式（caged-ball）、２弁葉式、または傾斜ディスク弁で現在使用されているように何らかの機械要素を通って血液が流れるようには強制しない。むしろ、血液は柔軟で可撓性の弁尖を使用する弁尖構造を通って流れる。そのため、このアプローチでは、恐らく、閉止を確実にするために弁尖外側にステントを必要とする場合でも、現在利用できる度の機械弁より血栓形成性が低く溶血性が小さい弁を提供できよう。
円筒上弁による渦流と石灰化の低減
今日使用されている従来の組織弁に特徴的な様々な問題（特に耐久性の欠如）に加えて、その設計も、現在利用可能な多くの人工組織弁の故障につながる劣化の主要な病理形態である石灰化の問題を悪化させるのが明らかである。人工組織弁石灰化の病因に関するこれまでの分析は（１）弁を作成するために使用され、現在のところブタ弁尖または牛心膜組織のどちらかである組織、（２）異種移植組織を非抗原性にするのに必要とされる化学的固定処理法、または（３）通常は締結を用い同種移植組織を処理して抗原性を減少させるのに必要な非化学的固定処理法を中心としたものだった。
しかし、非常に重要な１つの証拠から、組織弁石灰化において病因としては別の要素、即ち従来技術の設計を用いて作成した人工組織弁の内部と周辺に発生する血流の渦流が有意であることが示されている。渦流が異物、固定技術、抗原性のないところで弁の石灰化の危険性を惹起し得るか極端に増加させうるという事実が石灰化大動脈狭窄症で手術を受けなければならない患者の半数以上が、渦流を発生することで著明な条件である複弁膜大動脈弁をもって生まれていたという事実から提供されている。これらの患者では、患者自身の弁がすでに石灰化している弁であることから、抗原性と固定処理のどちらも弁石灰化の原因とみなすことができない。そのため異常な複弁膜大動脈弁に見られる高率の石灰化はそれ自体が弁の石灰化を惹起するかまたは危険性を非常に増大させ得る強い証拠となる。
予備試験では、本来の弁が機能する方法を再現することによりこの明細書で開示した弁を通って血液が流れる際に、従来の置換弁と比較して少ない渦流が発生することが示唆されている。そのため、渦流減少がひいては置換弁の石灰化の可能性を減少させ、この明細書で説明した円筒上組織弁の石灰化する可能性を減少させるのであろうと分かった。
更に、小腸またはその他の円筒状組織のある種の化学処理でこの明細書に記載したように作成された置換弁の石灰化の可能性を更に減少させることができる。
心臓弁としての小腸組織の使用
本願出願人の知る限り、人間自家小腸組織特に小腸粘膜下織（ＳＩＳ）が心臓弁に欠陥があるか罹患した患者での置換人工心臓弁の全部または一部を作成するために使用できるまたは使用すべきであることはこれまでに開示または示唆されたことがなかった。自家小腸組織は、前述したように採取処理した場合、この用途には非常に適しているように思われることと、従来の心臓弁置換物で使用されている材料に対して多数の重要な利点を提供する（全くの抗原性欠如、移植前の組織の化学的固定の必要性がないことを含む）ことから、この発明の態様は広い意味で、新規の心臓弁を受け入れるのと同じ患者の体部から採取した小腸組織を置換弁に使用できるとの開示である。
したがって、この発明では人間患者においてその必要に応じて心臓弁を外科的に置換する方法を開示し、（ａ）患者腹部から小腸断片を取り出すステップと、（ｂ）小腸組織を使ってその患者の心臓の置換弁の少なくとも１つの構成要素を形成するステップとを含む。この発明はまた動物または人間屍体に由来し従来の方法で調製された小腸断片を含み置換弁の作成に使用するのに適するように処理されており、滅菌性を維持する密封パッケージに含まれるある種の製造物も開示する。これらの製造物については以下でさらに詳細に説明する。
その他の組織供給源
前述の自家ＳＩＳ小腸組織は人工組織弁作成に理想的な組織であると思われるものの、このような人工組織弁の作成に必須の要因はその組織または材料の由来する特定の供給源ではなくむしろ移植しようとする組織または材料の円筒状の形状に係っている。
所望なら小腸組織ではなく、心臓弁置換術を受ける患者体部に由来する他の様々な種類の組織を使用できる。例えば、多くの患者で、心臓を包囲している心嚢は充分な組織を有しているので小片を取り出して心臓弁として使用することができる。これによって外科医は患者腹部に別の切開創を作る必要なく手術全体を統括できる。実際に、第三者による最近の研究では、採取したばかりの新鮮な自家心膜組織を用いて人工弁尖を作成しさらにこれを大動脈の内部に縫合して人工大動脈弁として用いることができる可能性が示唆されている。しかしこの技術はこの発明とは幾つかの点で異なっており、形状が機能に従うと言う原理の重要性をこれらの研究者は認識していなかったように見受けられる。彼らの技術は、本来の弁尖と同様に機能することを期待して、新鮮な自家心膜に由来し患者固有の大動脈弁と見掛けが似ている人工弁尖を作成するように設計されている。言い換えれば、彼らの見かけ上の目標と原理は形状に従うように機能させようとするものである。対照的に、この発明では、所望なら大動脈弁の置換に心膜組織（基本的に平坦である）を使用できるが、心膜を最初にチューブに形成しなければならないこと、また前述したような方法で大動脈内部にチューブを固定すべきことを述べている。チューブのインレット端を円周方向に固定しまたチューブのアウトレット端を３か所で（またはインレットからの長手方向の３本の線に沿って）固定することにより、大動脈内の外部拡張期圧がチューブの固定していない側面を互いに向かって畳み込ませ、心膜チューブは正常な大動脈弁の形状になるように強制される。言い換えれば「形状が機能に従う」のである。形状が機能に従う原理はチューブを作成するために使用した組織の特定の種類とは関係なく本来の４個の弁のいずれかを置換するために使用される全ての円筒状人工弁で有効である。
小腸組織について今日までに得られた所望な結果に鑑みて、また全患者の小腸組織の豊富な供給に鑑みて、他の種類の自家組織が心臓弁として使用する場合に充分な耐久性と可撓性があるかどうかを判定する評価は行わなかった。しかし必要が生じれば、ルーチン実験を用いて他の種類の自家組織を評価できる。例えば、考えられる組織供給源としては、ある種の骨格筋表面に存在する膜性の層である「大腿筋膜」がある。
別に考えられる自己組織供給源としては、体内に移植された機械的物体例えば心臓ペースメーカーに関係する周知の現象で示唆される。このような物体が体内に数カ月の間留まると、平滑でむしろ均質な組織の層により包囲されるようになる。この現象はジャンセンら（Jansen et al.）の１９８９年の論文に記載されている。細胞の成長過程も体内埋め込み装置の表面特性を操作することにより調節できる。チュールーディらの１９９０年の発表を参照のこと。これらの知見並びに研究によれば、心臓弁置換術を必要とするであろう患者の体内へのマンドリル（mandrill）移植を円筒状組織を作成するための潜在的に可能な技術となし得ることも可能である。
別の考えられるアプローチとして、試験管内組織培養技術を用いて、異なる大きさの患者で使用するために、直径が異なる凝集性円筒状組織を無制限な量で生成することも可能であろう。例えば、膠質繊維から作った格子に生着する結合織細胞を播種することで、熱傷患者のための皮膚移植片と円筒状血管移植片を開発するための広範な研究が行われた。コラーゲンは哺乳類の結合織どうしを保持する主要な蛋白であり、格子は自然の組織環境を模倣する非常に近い環境を細胞に提供する。細胞は細胞塊まで成長し、これによって凝集性組織を形成し、ある種の細胞は人工膠質マトリクスを徐々に消化する酵素を分泌し、膠質代謝と置換の自然の過程を用いて、細胞が分泌し新規に生成された膠質繊維でこれに置き換えるであろう。この種の凝集組織培養はヤンナスら（Yannas et al.）の１９８９年の論文やトンプキンスとバーク（Tompkins and Burke）の１９９２年の論文に詳説されている。
これらのアプローチのいずれも（マンドリル移植または体外（ex vivo）組織培養）得られた組織が心臓弁での長期使用に適するかどうか判定するための注意深い評価を必要とする。今日にまでに豊富に供給がある小腸組織で得られた有望な結果では、現時点でこうした試験を行う見掛け上の必要があるようには思われない。
この発明の別の実施例において、円筒状人工心臓弁として将来使用するために人間屍体の体部から「同種移植」組織を採取できる。例えば、小腸の空腸部分の全部または大部分を含む小腸組織の非常に長い断片を最近死んだ人間例えば事故の被害者の体部から切除できる。この採取手術は心臓、腎臓、またはその他の内臓を死亡した臓器提供者から採取するのと同等である。小腸組織は各々がおよそ１０ないし２０センチメートル（４ないし８インチ）の切片に切断しこれを（漿膜、平滑筋、粘膜下層の除去により）調製し、抗原性を低減するように処理し、（冷蔵または冷凍温度のどちらかで）使用時まで滅菌保存液中に貯蔵する。心臓弁置換術として必要になった時点で、組織を温め必要な処理を行い、正確な寸法かつ必要な構造に切断する。
このアプローチの１つの利点は、前述のように外科的切開を腹部に行って自家ＳＩＳ組織を採取することに由来する何らかの別の苦痛または手術によるストレスから心臓病患者を救済し得ることである。しかし、小さな腹部切開創から小腸組織断片を取得することによる別のストレスまたは苦痛は胸部と肋骨を開放しなければならない開心術に比べればはるかに小さいものである。実際に、冠動脈バイパス術（最も頻繁に行われる心臓手術）の最新のアプローチの幾つかではもっと大きな腹部切開を行ってバイパス導管として使用する腹部動脈を採取している。
もう１つの別の実施例は他の動物種に由来する「異種移植」組織を使用するものである。この実施例は恐らく、従来の心臓弁置換術で豚または牛心膜組織を固定するために現在使用されているような、グルタルアルデヒド交差結合等の技術により（恐らくは小腸切片も含むであろう）異種移植組織の化学的固定を必要とする。グルタルアルデヒドで固定されている小腸に由来する円筒状組織が現在利用可能な組織弁と同様の問題を有することは想定されるであろうが、現行の組織弁の石灰化および耐久性の問題は得られた弁の円筒状構造によって実質的に低減されるはずであり、本来の弁の機能を再現し、これによって渦流が一層少なくなり、そのため石灰化が減り、長期的耐久性が向上する。
研究者が品種改良並びに遺伝子工学技術を用いて組織抗原性の低くなった様々な動物種（主として豚）を作出していることも注意すべきことである（例えばローゼンガードら（Rosengard et al.）による１９９２年の発表、エメリーら（Emery et al.）による１９９２年の発表を参照のこと）。このような動物は最小限の固定しか必要としない組織を提供することができるか、または全く固定処理を必要としないかも知れない。更に、研究者は人間以外の霊長類（例えばヒヒ）から人間への組織移植の方法を研究している。したがって、この発明で使用する小腸組織でもっとも有り得そうな供給源には以下の種が含まれると予想される：人間、人間以外の霊長類、および豚（特に遺伝子工学的に組織抗原性を減少した祖先に由来する豚。クレームを解釈する目的では、遺伝子工学的に低アレルギー性の豚に由来した何らかの豚はそれ自体が遺伝子工学的に低アレルギー性の豚であると考えられる。これは遺伝子工学的に低アレルギー性の特性が遺伝し得ることによる）。
管状の「機械式」（非組織）弁
管状の人間または動物組織を用いて置換弁を作成する方法を提供することに加えて、この発明はこのような弁についての開始材料として管状の合成材料の使用も示唆する。各種の究めてたい急性型各可撓性がある合成材料が開発されまた開発が継続されており、これらの材料の幾つかはこの明細書で説明したような考えられる使用方法について評価することのできる有望な候補となっている。こうした材料の１つが「ゴアテックス（GoreTex）」の商標名で販売されている。これは、基本的に、可撓性織物またはニット基質材料例えばナイロン・ファブリックにコーティングすることで可撓性を付与したＰＴＦＥの重合層である。ＰＴＦＥを円筒状基質にコーティングすることにより、円筒形のこうしたコーティング基質を作成できる。こうした材料は体内で非常に耐久性があるが、見かけ上一方では表面の粗いテクスチャのため、また恐らくはＰＴＦＥコーティング材料の重合、厚み、可撓性を調節するために使用された可塑材やその他の化学薬品によっても、血液凝固の問題をまれに起すことがある。
最近開発された合成材料の別のクラスである過フッ化エラストマーも、この明細書で説明しているような潜在的な円筒状人工弁として有望視されている。これらのエラストマーは、例えば米国特許第４，９００，７９３号（ラゴウとデュミトリュ（Lagow and Dumitru）、１９９０年）等の特許に説明されている。基本的に、これらは炭素とフッ素原子しか含まず究めて安定性の高いポリマー構造で互いに結合している。過フッ化エラストマーは生理的液体と化学的に反応してエラストマーを劣化させるか構成イオンを血中に放出させるようなごく少量の酸素、水素、窒素、硫黄、またはその他の物質を含む。これらのエラストマーは非常にスムーズな表面を提供することが出来、またそれ自体が独立して弾性体であることから、可撓性を提供するために第２の材料例えば織物またはニット・ナイロン等の粗面にコーティングするのは不要である。これは直接円筒形に一体成形したりまたは何らかの合成を行うことができる。
この明細書で開示した方法で合成材料を使用することにより得ることのできる更なる利点は、基本的に円筒状で、徐々に直径が変化する構造を提供できることである。例えば、インレット端で約５センチメートルまでの直径、またアウトレット端で約２センチメートルまでの直径を有する比較的長い円筒状装置を合成材料から作成することができる。外科医は単に長さに沿って何らかの適当な位置でチューブ片を切断し、心臓を切開し損傷または血管のある弁膜を切除した後に測定することのできる患者の弁輪帯の直径に相当するインレット直径を提供することができる。この方法では、単一のチューブ寸法で様々に異なる患者に対応するように適合させられる。これは多数の異なる寸法を有するチューブを製造または保管するのに必要とされるコストを減少する。
「機械式」（非組織）円筒状人工弁の場合、更に生理的なフローパターンからは現在利用できる機械式弁で大きな問題となっている低血栓形成性と少ない渦流が得られるはずである。この明細書で開示した設計は、本願出願人の知る限り、開放位置で弁のフロー・オリフィス内に絶対に塞栓する部分を持たずこれまでに提案されたことのない唯一の機械式（非組織）弁設計である。従前の機械式弁ではヒンジ機構、可動ディスク、大きなストラット、ケージボール、または分厚い縫合リングを必要とし、これらは全て固有の血栓形成性においておよび／またはこれまでに製作された機械式心臓弁特に小型のものの最適にはおよばない血液動態において発病要因と見なされてきた。マクグーンとロームーア（McGoon and Roe-Moore）の弁設計（ボドナーとフレーターが（Bondnar and Frater）１９９１年、３１９〜３２１ページで「陳旧化した」と解説した）は流路ないに障害物を必要とした。これらの弁は休止状態にある時に閉じ位置へ戻り、流路を塞ぐ弁膜はこれらの弁を通って血液を流すためには力をかけて開く必要があった。これと対照的に、この明細書で開示している円筒状弁は休止状態にある時に効果的に開き、房室間弁膜または半月状弁尖は血圧によって閉じた位置に圧された時にだけ閉じる。これまで利用可能なまたは提案された全ての機械式弁と比較して、この明細書で開示した機械式弁は優れた血液動態特性を有し血栓形成性が小さいと思われる。
最後に、従来の機械式弁の耐久性がもっとも注目される特徴であると考えられているが、弁の障害は発生する。これらの構造的障害は常として大きな機械的ストレスおよび／または任意の弁設計で幾つかの点に集中する外傷によるものである。このような反復性で集中したストレスが最終的にはこうした弁を製造するために使用した材料の障害を発生する。対照的に上述した円筒状弁についてのコンピュータ分析研究では、この明細書で説明したような円筒状置換弁でのストレスの分布が事実上本来の心臓弁でのストレス分布と同一であることが示された。このような自然なストレス分布は最適なものであると仮定できる。更に、円筒状置換弁で遭遇する最大ストレスの領域は、従来の機械式弁設計と比較した場合に広い表面領域にわたって分散していることから、大きさでは比較的小さかった。したがって、円筒状置換弁は、本質的に予測される通り、見かけ上最適な状態でストレスを受けるということから、従来の機械式弁よりはストレスに関係した機械的障害の発生が少ないであろうということが分かる。
製造物
手術法を開示するのに加えて、この発明では図７に図示した製造物を開示する。この品物は小腸由来の組織または合成材料で作成され、適当な全体寸法と心臓置換弁での弁膜として機能させられるだけの充分に薄く可撓性とを備えた円筒状断片５００を含む。自家組織は将来の使用のための保管を必要としないので、開示のこの部分は非自家（同種移植または異種移植）組織の使用に関する。この円筒状断片５００は断片５００の滅菌状態を保持する密封容器５１０に封入されている。このような滅菌容器５１０は、図７に図示してあるように、目視検査ができるように透明な正面の層５１２を備えたプラスチック製のポーチを含むことができる（この層は図示の目的だけにひとつの隅で折り曲げて図示してある）。正面の層５１２は周辺部で裏層５１４に密封してある。
図８に図示した別の製造物において、円筒状断片５００は輪状形成リング５０２に取り付けてからパッケージ５１０内部に密封される。チューブとリングの取り付けは円筒状組織片の場合には縫合によって、または合成チューブを合成輪状形成リングに取り付ける場合には何らかの適当な合成方法（例えば一体成形等）により行うことができる。
腸組織を使用する場合、水和した形で、ポーチ内部に含まれる適当な液体（例えば１種類またはそれ以上の防腐剤例えば所望ならグルタルアルデヒド等の加えてあるリン酸緩衝生食水）にパッケージすべきである。このようなポーチは保護のための硬い（stiff-walled）箱に入れて出荷保存できる。これ以外で、容器として可撓性ポーチを使用する代わりに、透明な封止層でリムの周辺を密封したプラスチック箱を容器自体として使用することができる。
腸組織の断片がこのような滅菌容器に入れられている場合、ポーチ内部に密封する前に処理を行うべきで、外側の漿膜と筋層および内側の粘膜層を除去し、望ましい粘膜下織と基底膜層だけを残すのが望ましい。
合成材料に関係する別の好適実施例において、この明細書で詳述したような合成チューブは全長にわたって徐々に変化する直径を有することができる。このようなチューブは所望の直径を有する位置で割断できる。これによって単一の寸法のチューブで様々な寸法の弁輪対直径を有する患者に対応させることができる。
合成材料に関係する別の好適実施例において、異なる寸法の合成チューブを別々にパッケージすることができる。これは重要な問題を惹起する。多くの場合、ほとんどの人間においてＳＩＳ断片と僧帽弁または三尖弁輪帯の直径は同等または少なくとも互換性があると思われるので、患者から採取したＳＩＳ小腸片をその患者の僧帽弁または三尖弁位置へ直接挿入することが可能なはずである。しかし、大動脈弁または肺動脈弁置換術の場合にはこれが当てはまるとは思われない。多くの患者では、ＳＩＳ断片の直径がその患者の大動脈または肺動脈へ円筒形で直接挿入するには大きすぎるようである。この問題に対処するためには、ＳＩＳ断片を長手方向に割断して、置換弁の形成前にあらゆる所望の寸法にトリミングすることができる平坦な断片へと転用（convert）することができる。すでに説明したように、３箇所の長手方向の縫合線は外科手術の一部として大動脈または肺動脈置換弁を作成するために使用できる。そのため、一方では円筒状の形状を保持しつつ、これらの縫合線の１つを用いてＳＩＳ断片を別の直径に再調整することができる。
これ以外で、４つの心臓弁のいずれかの置換のためには、所望の直径を有し人間屍体または動物から採取したパッケージ済み小腸組織片を使用することができる。これは長手方向の切断が不要であり、手術全体を通して小腸片の円筒状の形状を保存できる。屍体または動物に由来する組織は固定による処理を行って（グルタルアルデヒド交差結合または別の適当な方法を使用する）移植前に抗原性を低減しておく必要がある。
したがって、この発明の好適な実施例の１つは屍体または動物に由来し置換弁作成で使用する腸組織片を含む密封滅菌パッケージの配列を含む。各々別々の容器は既知の直径または周径（恐らくミリメートル単位で測定される）を有し、容器のラベルにこれが表示してある小腸片を保持する。パッケージ化する前に、組織片は清掃されて望ましくない組織層を除去し、また抗原性を低減するために固定される。外科医が患者胸部を開胸して罹患または損傷した弁から弁尖または弁膜を摘除した後、外科医（he or she）が直接弁輪帯を測定できる。この測定値は使用すべき小腸片の正確な直径または周径を示す。所望の直径または周径を有する小腸片を含む密封パッケージを選択して開封すれば小腸片をすぐに使用できるようになる。所望なら、密封パッケージの組織片をパッケージに含まれている輪状形成リングへ先に取り付けておくことができる。
したがって、この発明は心臓弁として移植に適するように処理してある管状の腸組織片を含む密封滅菌パッケージを含む製造物を開示する。腸片の直径または周径は望ましくはパッケージのラベルに表示すべきであり、所望なら、腸組織を一端で輪状形成リングに固定できる。これらのパッケージ済み腸片の用途を拡大するには各種寸法を有する組織片を含むパッケージのグループとして販売また保存することができ、手術開始前に外科医が正確な寸法を指定できない場合でも開心術中に所望の正確な直径または周径を有する小腸片を含むパッケージを外科医が利用できるようにする。
以上で、管状組織または合成材料に由来する置換心臓弁を作成するための新規かつ有用な製造物およびその方法を図示し説明した。この発明は幾つかの特定の実施例を参照して図示および説明の目的で例示されたが、図示した実施例の各種の変更および変化が可能なことは当業者には明らかであろう。この明細書の教示に直接由来しこの発明の趣旨および範囲から逸脱しないこれらの変化全てがこの発明に包含されるべきものである。
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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