(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003817351.tif 000005
（式中、Ｒは芳香族残基、不飽和脂肪族残基または脂肪族残基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１以上の整数を示す。）
で表されるグリニア試薬とパラホルムアルデヒドとをトリメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７およびピリジンから選択される有機アミン類の存在下反応させ、次いで生成物を加水分解することを特徴とする一般式（４）
【化２】
0003817351.tif 000006
（式中、Ｒおよびｎは一般式（１）で定義したとおり。）
で表されるアルコール類の製法。
【請求項２】
グリニア試薬が下記一般式（２）
【化３】
0003817351.tif 000007
（式中、Ａは電子吸引基を置換していても良いベンゼン環を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のアルコール類の製法。
【請求項３】
有機アミン類がトリエチルアミンである請求項１または２に記載のアルコール類の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルコール類の製法に関する。詳しくは、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドとの反応によりアルコール類を製造する反応の反応速度を向上させる改良方法に関する。本発明方法は、医薬、農薬等の中間体として有用なアルコール類の製造に好ましく適用される。
【０００２】
【従来の技術】
グリニア試薬とアルデヒド類との反応によりアルコール類を製造する方法は一般的に知られている。例えば、特開平９−３０９９８号には、ｍ−置換α−ブロモスチレンに金属マグネシウムを反応させて得られるグリニア試薬を、ホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドと反応させて、農薬などの中間体として有用なｍ−置換α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体を製造する方法が示されている。
【０００３】
ホルムアルデヒドは重合しやすく、取扱いが困難なため、工業的には固体状のパラホルムアルデヒドが使用される。ところでこの反応はパラホルムアルデヒドが溶媒にほとんど溶解しないため、反応速度はパラホルムアルデヒドの溶媒への溶解速度律速となり、反応速度は遅くなる。特に使用する溶媒の極性が低い場合にはパラホルムアルデヒドの溶解度が小さくなり、反応速度も非常に遅くなることが問題であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑み成されたものであって、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドの反応によるアルコールの製法の反応速度を向上させ、工業的に実施可能なアルコール類の製法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドを反応させる際に、アルカリを添加することによって、反応速度を大幅に向上できることを見いだした。
即ち、本発明の要旨は、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドを反応させてアルコールを製造する方法において、反応をアルカリの存在下実施することを特徴とするアルコール類の製法に存する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好ましい実施態様について説明する。本発明において、グリニア試薬とは、有機ハロゲン化物と金属マグネシウムとを反応させて得られるもので、パラホルムアルデヒドと反応させることによって、アルコール類を製造できるものであれば特に制限はないが、下記一般式（１）
【化４】
0003817351.tif 000002
（式中、Ｒは芳香族炭化水素残基、飽和もしくは不飽和脂肪族残基を示す。Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１以上の整数を示す。）で示されるグリニア試薬が特に好ましい。
【０００７】
一般式（１）において、Ｒは置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基等の芳香族残基、アリル基、スチリル基等の置換基を有していても良い不飽和脂肪族残基またはメチル基、プロピル基等の脂肪族残基を示す。これらの基は、更に置換基を有していても良い。ｎは１が好ましい。更に好ましくは下記一般式（２）
【化４】
0003817351.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ａは電子吸引基を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表されるグリニア試薬である。
【０００８】
一般式（２）において、Ａが置換していても良い電子吸引基としては、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
上記一般式（１）および（２）において、Ｘで示されるハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子が特に好ましい。
【０００９】
グリニア試薬と反応させるパラホルムアルデヒドの使用量は広い範囲から選ぶことが出来るが、通常、一般式（１）のグリニア試薬１当量に対し、０．５〜３当量、好ましくは０．８〜１．５当量の範囲である。
反応は通常溶媒を用いて行われる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒あるいは上記エーテル系溶媒とベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、一般式（１）で表されるグリニア試薬に対して通常１〜１００倍量（重量）、好ましくは１〜１５倍量（重量）である。
【００１０】
本反応は、グリニア試薬を含む反応液中にパラホルムアルデヒドを添加して行うか、またはパラホルムアルデヒドを溶媒に懸濁させた懸濁液中にグリニア試薬を含む溶液を添加して行うが、好ましくは後者である。グリニア試薬を含む反応液中にパラホルムアルデヒドを添加して反応を行う場合には、パラホルムアルデヒドは粉体のまま直接添加しても、溶媒に懸濁させて添加してもどちらでもよいが、好ましくは溶媒に懸濁させて添加する。
【００１１】
本発明方法は、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドの反応の際、アルカリを存在させることを特徴とする。本反応で使用されるアルカリとしては、水を含まないものであれば特に制限はないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７）、ピリジン等の有機アミン類が好ましい。アルカリの使用量は、一般式（１）で表されるグリニア試薬に対して、０．００１〜１０倍量（重量）、好ましくは０．００５〜０．１倍量（重量）である。アルカリの添加法は特に制限はないが、反応開始前にパラホルムアルデヒドと一緒に反応溶媒に添加しておくことが好ましい。
【００１２】
グリニア試薬とパラホルムルデヒドとの反応は、通常、−１０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃で３０分〜４時間行われる。この反応により、下記一般式（３）
【化５】
Ｒ（ＣＨ2 ＯＭｇＸ）n     （３）
（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは一般式（１）で定義したとおり。）で表される中間体（マグネシウムコンプレッスク）が生成する。
【００１３】
この中間体は、反応液に酸性水溶液を添加して、加水分解することにより目的とする、下記一般式（４）
【化６】
Ｒ（ＣＨ2 ＯＨ）n         （４）
（式中、Ｒおよびｎは一般式（１）で定義したとおり。）で表されるアルコール類を生成する。酸性水溶液は塩酸等の鉱酸や塩化アンモニウム等の水溶液が好ましく使用される。生成したアルコールは溶媒抽出等の通常の分離手段により反応液から分離され、必要であれば、蒸留等の手段で精製される。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
１００ｍｌ容量のフラスコに窒素雰囲気下、マグネシウム１．２３ｇ（０．０５１ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌ、ヨウ素０．０２ｇを加えて、水浴で冷却下攪拌を行いながら、３０℃で３−クロロ−α−ブロモスチレン１０ｇ（０．０４６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌとトルエン５ｍｌに溶解した液を３０分かけて滴下する。さらに１時間攪拌して、グリニア試薬調製反応を完結させた。次いで、反応液を濾過して、液中のマグネシウムを除去した後、パラホルムアルデヒド１．５２ｇ（０．０５１ｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁させてトリエチルアミン０．２ｇを加えた液に３０℃で２時間かけて滴下し、さらに２時間反応を行って、反応を完結させた。この反応液を経時的に採取し、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析して３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの生成状態をＧＣ面積％で追跡した結果を表−１に示す。反応終了後、４０℃以下で単蒸留によりＴＨＦを一部留去し、トルエン２０ｍｌを添加した後、２５℃で３規定塩酸水溶液４０ｍｌを加えて加水分解し、有機相を分取した。有機相を水、１％ＮａＯＨ水溶液、水で順次洗浄した後、ＧＣにより定量分析したところ、３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの収率は７０％（対３−クロロ−α−ブロモスチレン）であった。
【００１６】
比較例１
実施例１と同様にして、グリニア試薬を調製した。次いで、反応液中のマグネシウムを除去し、パラホルムアルデヒド１．５２ｇ（０．０５１ｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁させた液に３０℃で２時間かけて滴下し、さらに２時間反応を行って、反応を完結させた。実施例と同様に、３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの生成状態をＧＣ面積％で経時的に追跡した結果を表−１に示す。
【００１７】
【表１】
0003817351.tif 000004
【００１８】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬および農薬の中間体として有用なアルコール類を、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドとの反応から合成する際に、反応速度を著しく増大させ、反応時間を大幅に短縮することが出来る。したがって、工業的にアルコール類を製造する方法として極めて有用である。