(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
デヒドロコスツスラクトン（ｄｅｈｙｄｒｏｃｏｓｔｕｓ  ｌａｃｔｏｎｅ）及びポリエチレングリコールを含有する抗潰瘍剤。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコールが平均分子量２００〜２００００のポリエチレングリコールである請求項１記載の抗潰瘍剤。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールが平均分子量４００のポリエチレングリコールである請求項１記載の抗潰瘍剤。
【請求項４】
抗潰瘍剤中におけるデヒドロコスツスラクトンとポリエチレングリコールの配合比が１：４〜１：１０００の範囲である請求項１〜３のいずれか１項記載の抗潰瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は消化器系の潰瘍に対する新規な抗潰瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
胃、十二指腸等の消化器系に発生する潰瘍に対して、塩酸セトラキサート、シメチジン、オメプラゾール等、従来より数多くの抗潰瘍剤が開発されてきた。しかしながら、安全かつ有用な抗潰瘍剤は常に求められている。
【０００３】
一方、香辛料として世界中で用いられているモッコウは、代表的な芳香性健胃薬でもある。モッコウの薬理作用に関しては、例えば、モッコウのアセトン抽出エキスおよびこれに含まれるコスツノリド（ｃｏｓｔｕｎｏｌｉｄｅ）が拘束水浸ストレス胃潰瘍を予防し、胆汁分泌を促進し、小腸内輸送能を亢進することが報告されている〔Ｙａｍａｈａｒａ  Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  ３３，１２８５（１９８５）：  Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．  ４，１６０（１９９０）〕。
【０００４】
更にモッコウに含まれているデヒドロコスツスラクトンに血管平滑筋の収縮抑制作用があることも報告されている〔Ｓｈｏｊｉ，Ｎ．，ｅｔ．ａｌ．：Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４９，１１１２（１９８６）〕。また、このデヒドロコスツスラクトンが抗潰瘍作用をもつことも最近報告されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、医薬品としての抗潰瘍剤の安全性を向上させるために、抗潰瘍剤として天然物のモッコウに含まれるデヒドロコスツスラクトン（ｄｅｈｙｄｒｏｃｏｓｔｕｓ  ｌａｃｔｏｎｅ，以下ＤＣＬと略記する）を用い、これに更にポリエチレングリコールを組み合わせることによってＤＣＬの抗潰瘍作用が著しく向上されるという発見に基づいている。
即ち、本発明の抗潰瘍剤はＤＣＬ及びポリエチレングリコールを含有するものである。
【０００６】
本発明で使用するＤＣＬとしては、モッコウを抽出したＤＣＬ含有エキスの状態のものを使用しても良く、モッコウエキスから単離したＤＣＬを使用しても良い。
【０００７】
モッコウエキスは生薬のモッコウを低級アルキルケトン、低級アルコール、低級脂肪酸エステル、低級脂肪族エーテル等の有機溶剤で抽出することによって得ることができる。モッコウからのＤＣＬの単離は、前記モッコウエキスを濃縮し、シリカゲル、アルミナ等を吸着剤とするカラムクロマトグラフィーに付すことにより得ることができる。低級アルキルケトンとしては例えばアセトン、メチルエチルケトン等が、低級アルコールとしては例えばメタノール、エタノール等が、低級脂肪酸エステルとしては例えば酢酸エチル等が、低級脂肪族エーテルとしては例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル等が好適に用いられる。
【０００８】
本発明で使用するポリエチレングリコールは通常可溶化剤や基剤として用いられているような市販のものを使用することができ、それ自身は抗潰瘍作用を示さない。好ましくは、本発明で使用するポリエチレングリコールは平均分子量２００〜２００００のポリエチレングリコールであり、最も好ましくは、平均分子量約４００のポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール４００）である。本発明の抗潰瘍剤中におけるＤＣＬとポリエチレングリコールの配合比は１：４〜１：１０００の範囲が好ましい。
【０００９】
本発明の抗潰瘍剤は、ＤＣＬ及びポリエチレングリコールの他に適当な添加剤を含有させて、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤等の固形製剤の形にしても良く、または経口的もしくは非経口的投与用の無菌溶液もしくは懸濁液のような液状製剤の形にしてもよい。
【００１０】
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤等の固形の経口投与剤とする場合には、前記添加剤としては、慣用の製剤添加剤、例えば賦形剤（無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンスターチ、微結晶セルロース等）、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸等）、崩壊剤（コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）等を含有することができる。錠剤の場合には常法に従ってこれらをコーティングしてもよい。
【００１１】
経口用液状製剤は、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、シロップ等の形態にすればよいが、使用に先だって適当な溶剤で再溶解し得る乾燥物であってもよい。このような液状製剤の場合には、前記添加剤として、普通に用いられる製剤添加剤、例えば水、乳化剤（レシチン、ソルビタンモノオレート等）、分散安定剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン等）、非水性溶剤（ココナッツ油、落花生油等）、酸化防止剤、着色剤、香味料等を含有することができる。
【００１２】
非経口投与に用いるためにＤＣＬを無菌溶剤中に溶解もしくは懸濁させて液状製剤を得てもよい。このような液状製剤の場合には、前記添加剤としては、常用の緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤などを含有させてもよい。
【００１３】
本発明の抗潰瘍剤中のＤＣＬの含有量または投与量は潰瘍の程度、患者の体質等の因子に応じて変動するが、一般にいえば投与量は成人一人当り１０〜５００ｍｇ（モッコウエキスとして５０〜２０００ｍｇ）の範囲が適当である。
【００１４】
【発明の効果】
本発明によれば、ＤＣＬの抗潰瘍作用を著しく向上さすことができ、人体投与に関して非常に安全な抗潰瘍剤を提供することができる。
【００１５】
【実施例】
以下、製造例、及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
（製造例１；モッコウエキスの製造）
モッコウ３００ｇをエタノール１リットルに浸漬し、時々振り混ぜながら３日間放置した。抽出液を減圧濃縮してエキス５０ｇを得た。
【００１６】
（製造例２；ＤＣＬの製造）
モッコウ２．５ｋｇをアセトン２５リットルに浸漬し、時々振り混ぜながら３日間放置した。抽出液を減圧濃縮してエキス２３０ｇを得た。これを５ｋｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、メルク社製、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））に付して分画した。目的物を含有する分画を合わせて濃縮し、５％硝酸銀を含むシリカゲルを用いて再クロマトグラフィーを行うことによりＤＣＬを８ｇ得た。物理恒数およびＩＲ、及びＮＭＲスペクトル等の機器分析の結果より、得られた成分はＤＣＬであることを確認した。
【００１７】
（実施例１）
抗潰瘍剤として製造例２のＤＣＬの５％アラビアゴム末懸濁液を２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜２８０ｇ、１群７匹）に対して、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ（体重）、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を経口投与した。また、対照群にはアラビアゴム末の５％溶液のみを投与した。１時間後、６０％エタノールと１５０ｍＭ  ＨＣｌからなるＨＣｌ／エタノール溶液を前記ラット一匹当り１．５ｍｌ経口投与し、更に１時間後エーテル致死せしめた。
胃を摘出して２％ホルマリン１０ｍｌを胃内に入れて１５分間固定した後、大弯にそって切り開き胃粘膜に発生した損傷の長さ（ｍｍ）を測定した。一匹あたりの損傷の長さの合計を損瘍係数とした。結果を図１に示す。
【００１８】
（比較例１）
実施例１において、ＤＣＬを現在医療用として繁用されている塩酸セトラキサートに変えて、実施例１と同様のラットに対して、それぞれ３７．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、７５ｍｇ／ｋｇ（体重）、１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を経口投与した以外は実施例１と同様にして損傷の長さ（ｍｍ）を測定し評価した。その結果を図１に示す。
【００１９】
（比較例２）
実施例１において、ＤＣＬを現在医療用として繁用されているシメチジンに変えて、実施例１と同様のラットに対して、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を経口投与した以外は実施例１と同様にして損傷の長さ（ｍｍ）を測定し評価した。その結果を図１に示す。
【００２０】
（比較例３）
実施例１において、ＤＣＬを現在医療用として繁用されているオメプラゾールに変えて、実施例１と同様のラットに対して、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を経口投与した以外は実施例１と同様にして損傷の長さ（ｍｍ）を測定し評価した。その結果を図１に示す。尚、図１において＊，＊＊はそれぞれ対照群に比較して危険率５％及び１％の水準で有意な差があることを示す。
【００２１】
（実施例２）
４８時間絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２３０ｇ、１群７匹）をエーテル麻酔下開腹し、幽門部を結紮した後、抗潰瘍剤として製造例２のＤＣＬの５％アラビアゴム末懸濁液をそれぞれ２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量十二指腸内に投与（ｉ．ｄ．）した。また、対照群には５％アラビアゴム末懸濁液のみを投与した。１３時間放置後（絶食、絶水）、エーテル致死せしめ胃をホルマリン処理した。前胃部に発生した潰瘍を０〜４までの５段階に指数化し、潰瘍係数とした。指数化の方法は潰瘍の発生が見られないものを０、全体に潰瘍が発生しているか、又は穿孔が見られるものを４とし、潰瘍の発生の程度がこれらの中間のものを１から３とした。結果を図２に示す。
【００２２】
（比較例４）
実施例２において、ＤＣＬを現在医療用として繁用されている塩酸セトラキサートに変えて、実施例２と同様のラットに対して、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与した以外は実施例２と同様にして処理し、評価した。その結果を図２に示す。
【００２３】
（比較例５）
実施例２において、ＤＣＬを現在医療用として繁用されているシメチジンに変えて、実施例２と同様のラットに対して、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与した以外は実施例２と同様に処理し、評価した。その結果を図２に示す。
【００２４】
（比較例６）
実施例２において、ＤＣＬを現在医療用として繁用されているオメプラゾールに変えて、実施例２と同様のラットに対して、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与した以外は実施例２と同様に処理し、評価した。その結果を図２に示す。尚、図２において＊，＊＊はそれぞれ対照群に比較して危険率５％及び１％の水準で有意な差があることを示す。
【００２５】
（実施例３）
以下の成分を混和し、得られた混合物を打錠器で形成することにより錠剤を製造した。
【表１】
0003734514.tif 000002
【００２６】
（実施例４）
以下の成分をとり、常法に従って顆粒剤を製造した。
【表２】
0003734514.tif 000003
【００２７】
（実施例５）
実施例１において、ＤＣＬの代わりに製造例２のＤＣＬとポリエチレングリコール４００（第１２改正日本薬局方「マクロゴール４００」）との１：０、１：１０、１：１００、０：１の混合物をそれぞれ１、１１、１０１、１００ｍｇ／ｋｇ用いて、実施例１と同様にして損傷の長さ（ｍｍ）を測定し評価した。その結果を図３に示す。
【００２８】
（実施例６）
実施例１において、ＤＣＬの代わりに製造例１のモッコウエキスとポリエチレングリコール４００との１：０、１：４、１：９、０：１の混合物をそれぞれ１０、５０、１００、１００ｍｇ／ｋｇ用いて、実施例１と同様にして損傷の長さ（ｍｍ）を測定し評価した。その結果を図３に示す。
【００２９】
実施例５及び６に示すように、ポリエチレングリコール自身は抗潰瘍作用を示さないが、このポリエチレングリコールをＤＣＬと組み合わせることによって、ほぼ同量のＤＣＬに対して、抗潰瘍作用が向上していることは明らかである。
【００３０】
（実施例７）
以下の成分をとり、常法に従って液剤を製造した。
【表３】
0003734514.tif 000004
【００３１】
（実施例８）
以下の成分をとり、常法に従ってカプセル剤を製造した。
【表４】
0003734514.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【図１】  ＤＣＬを含有する抗潰瘍剤のＨＣｌ／エタノールによる胃潰瘍に対する抗潰瘍作用を説明するための図である。
【図２】  ＤＣＬを含有する抗潰瘍剤の幽門結紮による潰瘍に対する抗潰瘍作用を説明するための図である。
【図３】  本発明の一実施例を示すＤＣＬとポリエチレングリコールを含有する抗潰瘍剤のＨＣｌ／エタノールによる胃潰瘍に対する抗潰瘍作用を説明するための図である。
【図１】
0003734514.tif 000006
【図２】
0003734514.tif 000007
【図３】
0003734514.tif 000008