(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の局部に配置されるべき、鉄系酸化物の微粒子を主成分とする感磁発熱体と、生体外部に配置して生体内部を通る磁束を形成することのできる交番磁界発生装置とを備えた、磁気ヒステリシス発熱による生体内局部の加熱が行えるようにした生体内局部加熱装置であって、前記鉄系酸化物の微粒子の比透磁率を100〜2000、平均粒径を10〜100nm、保磁力を10〜200 Oeとすると共に、前記交番磁界発生装置から、交番周波数が50〜400kHzで前記保磁力の１〜20倍の強さの磁界を適用することにより、前記感磁発熱体に、該発熱体の配置部位周囲の生体で起こる渦電流によるジュール発熱よりも相対的に強い磁気ヒステリシス発熱を起こさせて当該発熱体を中心とした鋭い昇温分布を形成し、加熱すべき局部の集中的な加熱を行えるようにしたことを特徴とする生体内局部加熱装置。
【請求項２】
前記微粒子を、生体低害性助剤を用いてペースト状，ゼリー状、又は、顆粒状に集結させた請求項１に記載の生体内局部加熱装置。
【請求項３】
前記微粒子に生体内部の加熱すべき組織への特異的な親和性を付与した請求項１又は２に記載の生体内局部加熱装置。
【請求項４】
前記微粒子に生体内部の加熱すべき組織への特異的な親和性及び正電荷発現性を付与した請求項１又は２に記載の生体内局部加熱装置。
【請求項５】
前記交番磁界発生装置が、生体を囲んで配置できるコイルから成る磁界出力部と、該コイルに交流を通電するための電源装置とを有する請求項１〜４のいずれかに記載の生体内局部加熱装置。
【請求項６】
前記交番磁界発生装置が、生体を挟んで配置できる磁極対から成る磁界出力部を備えた電磁石と、該電磁石の巻線に交流を通電するための電源装置とを有する請求項１〜４のいずれかに記載の生体内局部加熱装置。
【請求項７】
前記電磁石を、生体内部の特定の点又は線を中心に相対的に回動可能として、前記生体内部を通る磁束の方位を時系列的に変化させうるようにした請求項６に記載の生体内局部加熱装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の治療などのために生体の局部を集中的に加熱するのに適した生体内部加熱装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌細胞を壊死させるために患部を集中的に加熱する局部温熱療法（ハイパーサーミア法）が従来より検討されている。この方法は、癌細胞が42.5℃以上の加熱によって壊死するという知見に基づき、患部を正常細胞が侵襲されない程度の温度に加熱して癌細胞のみを選択的に壊死させることを指向したものである。
【０００３】
ここで、42.5℃という温度は、正常細胞を壊死させないまでも、このような加熱が広域に及べば生理機能に障害をもたらすので、加熱をいかに患部本位に行えるかが治療の成否を分けるポイントとなる。よって、この療法は、先ず局部加熱の行いやすい皮膚癌に適用され、次いで、生体の内奥部に適用すべく、(イ)患部を狙った電極通電式の誘電加熱，(ロ)患部を狙ってマイクロ波を適用する形式の誘電加熱，(ハ)患部に磁性針を埋込んで交番磁界により誘導加熱する方式，(ニ)患部に強磁性体の微粒子を埋込んで、これを交番磁界の印加により発熱させる方式などの諸法が試みられてきた。
【０００４】
しかし、(イ)には、電流束が体内で広がるような通電しか行えず、又、患部に配置して局部発熱させるのに好適な感受体が見当らず特定の深さ位置の局部加熱も困難であることから、結局は生体の表層部分にしか適用しがたいという限界があり、(ロ)は、適用範囲を絞りやすくなるものの、浸透深さに限界があることから、(イ)よりは深い表層部への適用に留まり、(ハ)には、埋込み可能な部位が限られるうえに、広がりを持った患部を均一に加熱するために多数の磁性針の分散配置を必要とし、治療後磁性針を取出す必要もあることから、生体への負荷が大きいという問題があり、(ニ)は、生体内奥部の加熱が可能であるものの、加熱の集中度が低く、温熱療法のための局部加熱手段としての利用に適うものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
即ち、局部温熱療法は、副作用を回避しやすいという本質的な利点を有しながら、生体内奥部にある患部を治療する手段として実用性を得るには至っていなかった。これは何よりも、生体の内奥部の小領域を集中的に加熱できる局部加熱手段を欠いているためであり、かかる局部加熱手段の提供が局部温熱療法が実用性を得るための課題となっていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決すべくなされた本発明の要旨は、
生体内の局部に配置されるべき、鉄系酸化物の微粒子を主成分とする感磁発熱体と、生体外部に配置して生体内部を通る磁束を形成することのできる交番磁界発生装置とを備えた、磁気ヒステリシス発熱による生体内局部の加熱が行えるようにした生体内局部加熱装置であって、前記鉄系酸化物の微粒子の比透磁率を100〜2000、平均粒径を10〜100nm、保磁力を10〜200 Oeとすると共に、前記交番磁界発生装置から、交番周波数が50〜400kHzで前記保磁力の１〜20倍の強さの磁界を適用することにより、前記感磁発熱体に、該発熱体の配置部位周囲の生体で起こる渦電流によるジュール発熱よりも相対的に強い磁気ヒステリシス発熱を起こさせて当該発熱体を中心とした鋭い昇温分布を形成し、加熱すべき局部の集中的な加熱を行えるようにしたことを特徴とする生体内局部加熱装置。なお、ここで云う比透磁率とは、当該微粒子を焼結して調製したブロックにJISC2561に規定の試験方法を適用して求めた最大透磁率を指すものとする。導電性の低い鉄系酸化物を主成分とする上記感磁発熱体は、交番磁界中で磁気ヒステリシスにより発熱する。一方、上記感磁発熱体が配置された部位の周囲の生体は、その良導電性によって生じる渦電流によりジュール発熱する。
【０００７】
しかして、感磁発熱体に配合する微粒子として比透磁率100以上の高透磁率のものを用いることにより、交番磁界の下での磁束の形成が感磁発熱体配置領域に集中するところとなって、感磁発熱体そのもののヒステリシス発熱の増大と、周囲の生体で起こるジュ−ル発熱の相対的な減少とがもたらされる結果、感磁発熱体配置領域を中心として鋭い昇温分布が形成されて、患部中心の集中的な加熱が行えるようになるものである。この状況を図４，図５に概念的に示す。図４において、21，21′は磁極、22は生体の一部、23は患部、24は磁束である。因に、前記従来技術の(ニ)の加熱方式の場合には図６，図７のようになる。図６において図４と同一符号は同一部材，同一部位を示す。透磁率は、電気の場合の電導度に、又、磁束は電流に相当するので、透磁率の大小によってこのような昇温分布の差が生じるものである。上記作用は比透磁率が大きいほど顕著になるが、2000近辺の比透磁率で飽和する。
【０００８】
本発明装置に用いる感磁発熱体の配合成分として鉄系酸化物を選んだのは、生体への害が少なく、又、代謝排出されやすいからである。組成としては、Fe3O4，γ-Fe2O3等の酸化鉄、あるいは、Fe2O3にMgO，CaO，MnO，CuO，ZnOなどの低害性の酸化物が化合したスピネル型の鉄系複合酸化物、更には、これらの鉄系酸化物の複合体、更に又、これらの鉄系酸化物にH2Oが結合したものを例示できる。
【０００９】
上記鉄系酸化物を微粒子の形で用いるのは患部に均等に配置しやすく、又、血管などを通じた患部への輸送が可能であり、加えて、代謝排出にも有利となるからであって、これらの効果は平均粒径100nm以下で顕著となる。一方、上記微粒子が導電性の低い酸化物であることから、交番磁界の作用による発熱は前述のように磁気ヒステリシス損失によって起こる。よって、金属等の良導電体に渦電流を生じさせて発熱させる誘導加熱のように、粒径が小さ過ぎて渦電流が生じなくなるということはないが、ヒステリシス発熱の場合も、粒径が小さいほど発熱は少なくなるので、上記微粒子を配置した領域の周囲の生体で起こる渦電流発熱の大きさとの関係で前述のような鋭い昇温分布が損なわれないようにするのがよく、この観点から平均粒径を10nm以上とすることが望ましい。なお、微粒子が針状又は板状の場合には夫々の最短径（針状体の太さ又は板状体の厚さ）に対して上記寸法条件を適用するとともに、夫々の最長径（針状体の長さ又は板状体の長径）との寸法比を10程度に抑えるとよい。後述するように、本発明方法においては、必要に応じて、上記微粒子に助剤を配合した形で、あるいは、微粒子を液媒に分散させた形で用いてもよい。
【００１０】
上記感磁発熱体は、前記の通り、これに配合する微粒子の比透磁率を限定することにより生体内での集中的な発熱が可能となるものであるが、該発熱の強さを確保するために微粒子の保磁力を10〜200 Oe程度とすることが望ましい。10 Oe未満では発熱が集中的ではあっても、昇温速度が小であるため所期の温度に昇温するのに時間がかかり、一方、200 Oeを超えると昇温速度が過大となり、温度を微妙に設定しにくくなる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を、前記局部温熱療法への適用を例にとって説明する。まず、上記本発明装置の感磁発熱体の微粒子は、下記のように調製しておくことにより、本発明装置を局部温熱療法に利用する際の微粒子の生体内配置が有利に行える。
【００１２】
その１は、微粒子を、寒天、ゼラチン，アルギン酸塩などの生体に害を生じにくい物質を助剤としてペースト状，ゼリー状、又は、顆粒状としておくものである。これにより、部位の特定された患部に生体を切開して埋設する配置手法などにおける微粒子の取扱いが、サブミクロンの微粉体のままの形よりも容易になる。
【００１３】
その２は、微粒子に生体内部の特定の組織に対する特異的な親和性を付与しておくものである。このような微粒子は、これを分散させた輸液を静脈などの循環径路上に注射するだけで液中の微粒子が当該組織に選択的に集積される。上記親和性は、たとえば癌細胞を対象とする場合には、当該癌細胞が固有的に産出する抗原物質に対して特異的な親和性を有する抗体物質を微粒子に付着させるなどして付与することができる。又、上記処理と同時にあるいは前後して、微粒子をリン脂質によってリポソーム（分子カプセル）状に包囲し、あるいはラウリン酸などの界面活性物質により保護コロイド化を図るなどして、微粒子の輸液への分散性を向上させることができる。輸液の液媒としては、生理的食塩水など生体適合性を有する液体を適宜選定して用いることができる。又、生理的食塩水等の濃度を生体に支障のない範囲で適宜高くして液比重を高め、分散した微粒子が沈降しにくいようにすることができる。
【００１４】
その３は、微粒子に、上記特定組織への特異的な親和性に加えて正電荷発現性を付与するものである。このような微粒子を分散させた輸液を生体に注射すると、生体組織が通常は負に帯電していることから微粒子の正電荷により、微粒子は生体組織全体に無差別に沈着しやすくなる。即ち、静脈などの循環径路上に注射したのでは、患部に至る迄に循環径路の内壁に沈着してしまい、患部に到達しにくくなる。しかし、部位の特定された患部ないしはその近傍に局所注射した場合には、微粒子に併せて付与した特定組織への特異的な親和性による患部への選択集積能が相乗的に作用して、微粒子は患部に高濃度に配置される。因に、前記その２の処方になる輸液は患部の部位の特定にも有用である。即ち、上記輸液を静脈などに注射して感磁発熱体の微粒子を患部に選択的に集積させれば、これがＸ線，超音波などの撮影手段に対して患部の標識体となって患部の特定が容易になるものである。なお、上記標識目的の注射によって配置された微粒子は、当然ながら感磁発熱体としても機能する。よって、その２の輸液を注射し、撮影によって患部を特定し、引続いてその３の輸液を局所注射する手法を採用すれば、患部にはその２，その３の輸液中の微粒子が加算的に配置されて配置濃度が更に高まる。
【００１５】
微粒子への正電荷発現性の付与は、たとえばＮ−（α−trimethyl ammonioacetyl）−didodecyl−D−glutamateのような、生体適合性を有する陽イオン型界面活性物質あるいはアミノ酸のような両性界面活性物質（好適な等電点を有するもの）を微粒子に付着させることによって行うことができる。上記処理を、組織への親和性を付与するために抗体物質を付着させる前記その２の処理と同時に行うか、前後に行うかは、抗体の特性，コロイド化形式等を総合的に勘案して、相互に支障のないように設定するのがよい。
なお、微粒子に対する上記その２，その３の処理は、微粒子そのものを前処理する形で行ってもよく、又、微粒子を分散させた輸液に当該成分を添加する形で行ってもよい。
【００１６】
次に、本発明装置における交番磁界発生装置について、好適な形態を図１〜図３により説明する。
その１は、交番磁界発生装置Ｈを、生体10に係合させることのできる空心コイルを磁界出力部とするように構成した形態である。図１はソレノイドコイルを用いた例を示しており、１はコイル、２はコイル１に交流を通電するための電源装置、Ｓは生体内部に配置された、鉄系酸化物微粒子を配合した感磁発熱体である。この形態は、生体10を縦断する方向に磁束を形成させるのに適しており、患部を含めた広域に磁束が及ぶが、本発明装置の感磁発熱体の微粒子を患部に配置しておくことにより患部が集中加熱される。ソレノイドコイルは一体構造としても、ツーピース化してヒンジ状などにより開閉できる構造として装備しやすくしてもよい。上記図１の形態は、生体10に係合させる部材が軽量のコイルのみで済むため、設営が容易である。
【００１７】
その２は、電磁石の磁極対を磁界出力部とした形態である。図２はＣ字型の電磁石３を用いた例を示しており、４は鋼材，フェライトなどから成るコアであって、その端部５，5′が生体10の挿入される磁極対となる。６は励磁用の巻線である。この形態は生体10を横断する方向に磁束を形成させるのに適しており、重量の大きい電磁石３を生体10に係合させねばならないが、磁界の形成が患部を含む小領域で済み、且つ、磁束の集中度を高めやすいという利点がある。ここで、上記電磁石３を生体内部の特定の点又は線を中心に回動可能として磁極対の配向方位を時系列的に変化させうるようにしておくと、上記点又は線に患部を位置させることによって患部を通る磁束を複数の方位から形成できて、患部に至る迄の磁束径路上の生体の前記ジュ−ル発熱を低減できるので更に好ましい。図３は上記方式を例示したものであって、８，8′は生体10の内部の特定位置を中心に電磁石を往復回動させるための往復回転機構である。なお、上記配向方位の変化は、固定した電磁石３に対して生体10を回動させて行わせてもよい。
なお、上記空心コイル、又は、電磁石の巻線には、電源装置２から直接通電を行ってもよいが、図１に例示したように変成器（トランス）７を介して通電を行ってもよい。又、上記通電は50〜400kHzの交番周波数によって行うことが望ましい。これは、前記感磁発熱体中の微粒子が、50kHz未満では発熱が不足し、一方、400kHzを超える周波数については電源装置が高価となるからである。
【００１８】
【実施例】
図８の実験装置を用いて本発明装置による加熱態様のモデル実験を行い、本発明装置の作用効果を検証した。図８において、11は試験管，12は感磁発熱体配合ゲル，13はビーカー，14は生理的食塩水，15は誘導加熱用のコイルである。又、熱電対（図示せず）により、Ａ部，Ｂ部の温度測定が行える。
【００１９】
0003783811.tif 000002
【００２０】
＜実験方法＞
上記実験装置を37℃恒温室内に設営し、18hr放置して均熱化させた後、通電を開始して、Ａ部及びＢ部の温度上昇を測定した。なお、ビーカー内の液の撹拌及び外界からの断熱は特に行っていないので、37℃外気放冷状態での実験となっている。
通電は、Ａ部の温度が42.5℃になるように通電をＰＩＤ制御しながら15min行なった。
【００２１】
＜実験結果＞
【００２２】
【表１】
0003783811.tif 000003
【００２３】
表１の結果に見る通り、患部に見立てたＡ部を15min間加熱している間に、正常部に見立てたＢ部の昇温は、配合した鉄系酸化物微粒子の比透磁率が100以上であると40℃を超えなかった。
実際の生体内部では、正常部は健常な血流の下で上記実験よりはよく冷却される。即ち、微粒子の比透磁率を100以上に選定した本発明装置によれば、１回当りの加熱時間を15min程度に留めるという条件下で、正常部を40℃超に昇温させることなく患部を42.5℃以上に加熱できるという目処が、先ずは得られたことになる。即ち、上記目処を基に、加熱時間の最適化、あるいは、間欠的な繰返し加熱といった方案の検討を経て局部温熱療法の実用化が可能となるものである。
【００２４】
【発明の効果】
本発明装置は、上述のように、生体内部に配置すべき、比透磁率を高位に限定した鉄系酸化物の微粒子を主成分とする感磁発熱体と、生体を通る磁束を形成することのできる交番磁界発生装置とを有する構成により、生体内の局部を集中的に加熱できる手段を提供したものである。
本発明装置は、又、上記微粒子に患部等への選択的な集積性を付与しておくことによって、患部等に正確に適中した局部加熱を可能とした。
癌の治療手段として、患部を局部的に加熱して癌細胞を壊死させる局部温熱療法（ハイパーサーミア法）が、副作用を回避しやすいという本質的な利点を有することから、昨今益々注目されている。しかしながら、生体内の局部を集中的に加熱する手段そのものを欠いており、かかる手段の提供が切望されていた。
本発明装置の提供により、生体内局部の集中的な加熱を、しかも患部に適中させて行えるようになったことは、上記局部温熱療法の実用性を顕著に高めるものであり、医療に対する貢献は絶大である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明加熱装置の一例の概念図。
【図２】本発明加熱装置の他の例の概念図。
【図３】本発明加熱装置の別例の概念図。
【図４】比透磁率100以上の微粒子を配合した感磁発熱体と交番磁界発生装置を用いた生体内奥部の加熱における磁束の形成を示す模式図。
【図５】図４の加熱における昇温分布を示す温度線図。
【図６】比透磁率100末端の微粒子を配合した感磁発熱体と交番磁界発生装置を用いた生体内奥部の加熱における磁束の形成を示す模式図。
【図７】図６の加熱における昇温分布を示す温度線図。
【図８】本発明加熱装置の加熱態様を検証するための実験装置の説明図。
【符号の説明】
Ｈ        交番磁界発生装置
１        コイル
２        電源装置
３        電磁石
４        コア
５，5′   磁極対
６        巻線
10        生体
Ｓ        感磁発熱体
【図１】
0003783811.tif 000004
【図２】
0003783811.tif 000005
【図３】
0003783811.tif 000006
【図４】
0003783811.tif 000007
【図５】
0003783811.tif 000008
【図６】
0003783811.tif 000009
【図７】
0003783811.tif 000010
【図８】
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