(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンタクトレンズ消毒のための３重量％過酸化水素含有配合溶液の菌類の胞子及びブドウ球菌株に対する殺菌効率を改良する方法であって、該配合溶液は、等張であり、そしてｐＨ６．９〜７．１に緩衝されており、かつ眼科的に許容しうる、ＨＬＢが７以下で、３６００から９０００の間の分子量を有するポロキサミン、ＨＬＢが７以下で、２０００から５０００の間の分子量を有するポロキサマー、及びポリソルベートよりなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を、前記配合溶液中に０．１〜１重量％の量で加えることを含む方法。
【請求項２】
前記非イオン性界面活性剤がポロキサミンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
２種の前記非イオン性界面活性剤の混合物を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ポロキサミン及び前記ポロキサマー界面活性剤の混合物を使用する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
配合溶液中に０．１重量％の前記ポロキサミンと０．４重量％のポリソルベートを加える、請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は改良された過酸化水素消毒溶液を提供する。特に、本発明はコンタクトレンズの消毒に用いられるような消毒溶液での改良を提供する。
【０００２】
【従来の技術】
コンタクトレンズに用いられる消毒溶液はこの技術分野ではよく知られており、そのようなレンズの使用は毎日の消毒処理を伴う。柔軟な又は柔らかい（Soft）コンタクトレンズは、一般に親水性のポリマーから製造されており、これらのレンズのヒドロキシル基がプラスチック中に相当な量の水を引き寄せかつ保持し、洗浄及び滅菌時での難しさを生じさせている。
【０００３】
さらに、親水性柔軟コンタクトレンズは従来のコンタクトレンズを滅菌するのに用いられている或る種の防腐剤及び消毒剤と結合し、それを濃縮する傾向がある。もしこれらの防腐剤が角膜と接触すれば、激しい刺激と炎症をひきおこす。
【０００４】
過酸化水素系、特に３％過酸化水素溶液は、すべてのタイプの一日及び長時間装着の親水性レンズの消毒剤として出現してきた。その人気が増大している主な理由は、細菌性汚染物質のその迅速な殺菌及びその非残留性である。過酸化水素はレンズを消毒したのち、眼の病理学上許容しうる無害な副産物に転換され得る。Krezanoskiらの"Jounal of the American Optometric Association" 、59巻、 3号 (1988) 、193-197 頁を参照されたい。
【０００５】
過酸化水素コンタクトレンズ消毒系に関しては多くの特許文献が入手出来る。これに関しては次のような文献があげられる。
Gaglia,Jr、米国特許第3912451 号
LaRouzie  ら、 米国特許第4743447 号
Davis ら、 International Patent Publication WO 86/05695
Andermann ら、 米国特許第4880601 号
Giefer、 米国特許第4585488 号。
【０００６】
一般に、過酸化水素系は、その中に消毒されるコンタクトレンズを置き所望の時間放置する過酸化水素含有消毒液を含む。発生期状態の酸素が放出されて滅菌効果を発揮する。所要時間経過の後、目的を達成した過酸化水素は、例えば白金触媒で処理される。不活性化の後に、コンタクトレンズを目に再挿入することができる。
【０００７】
過酸化水素消毒溶液は、緩衝又は非緩衝溶液であってよい。例えば、AOSept（商品名）は、塩化ナトリウムで等張にし、リン酸塩でpH６．９に緩衝した安定化３％過酸化水素溶液であり、一方、レンセプト(LenSept商品名）は、３％過酸化水素配合の非緩衝溶液である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、過酸化水素消毒溶液を、そのなかに眼科的に許容しうる界面活性剤を一定量包含させて改質することにより、菌類及び微生物の殺菌効率及び殺菌の速度を改良することが可能であるという発見に基ずいている。このようにして、本発明は、約０．１から約１．０重量％の眼科的に許容しうる界面活性剤を包含する過酸化水素消毒緩衝溶液の改良を提供する。即ち、本発明は、コンタクトレンズを消毒するための過酸化水素配合緩衝溶液(buffered hydrogen peroxide formulation)において、該配合溶液(formulation) が、該過酸化水素配合緩衝溶液の殺菌効率を改良する眼科的に許容しうる界面活性剤の少なくとも１つを配合溶液の約０．１重量％から約１．０重量％で含有するその改良であり；及び該配合溶液の殺菌効率を改良する眼科的に許容しうる界面活性剤の少なくとも１つを、該配合溶液の約０．１重量％から約１．０重量％で含む改良された緩衝過酸化水素配合緩衝溶液であり；並びにこのような配合溶液のコンタクトレンズ消毒での使用を目的とする。
【０００９】
Gaglia Jr は、米国特許第3912451 号において、本発明を適用することができ、かつそれにより改良が達成し得るような過酸化水素緩衝溶液を開示している。
【００１０】
過酸化水素消毒緩衝溶液に界面活性剤を添加することにより、菌類及び微生物の両方に対する殺菌効果及び殺菌速度を改良することができる。
【００１１】
大部分の３％過酸化水素配合溶液では、コンタクトレンズを３０分間浸漬した後にも残り、生存しうる若干の有機体が存在する。しかし、本発明の改良により、３０分の浸漬時間の後には有機体が生存し得ない配合溶液を提供することができる。現時点での過酸化水素配合溶液では、有機体が過酸化物中に置かれる時間と、実際の殺菌が起きる時間との間に時間差があった。界面活性剤の使用によって、この時間差差はかなり短縮され、殺菌速度が上昇する。
【００１２】
文献上では、過酸化水素配合溶液は、最短でも５５分間充分に浸漬しないかぎり効果がないとされてきた。しかし、本発明により、かなりの程度消毒時間を短縮し、より完全な消毒を得ることができる。
【００１３】
界面活性剤を加えられた過酸化水素配合溶液は緩衝溶液のタイプのものである。一般に、そのような溶液を調製するには、３重量％の過酸化水素溶液が０．８５重量％の塩化ナトリウムを含有するように配合される。触媒による最終的なＨ2 Ｏ2 溶液の水と酸素への最終的な転換において、最終産物としてほぼ等張の食塩溶液が得られる。Ｈ2 Ｏ2 溶液に、０．８５％の塩化ナトリウム水溶液を所望のｐＨ約６．９から７．１に緩衝するために必要な緩衝系が、塩化ナトリウムとともに加えられる。
【００１４】
緩衝系は、一塩基性のリン酸ナトリウム及び二塩基性のリン酸ナトリウムの好適な組み合わせからなり得る。そのほかの、ｐＨ６．９から７．１への緩衝において実質的に等価な効果を与える他の満足できる緩衝系を用いてもよい。例としては、酒石酸塩、コハク酸塩及びグリシンの緩衝溶液またはJ.Biol.Chem., 183(1921) に記載のMacIlvaineリン酸−クエン酸塩緩衝溶液があげられる。
【００１５】
さらに、この溶液にスズ酸ナトリウム、硝酸ナトリウムのような過酸化水素安定剤を加えることもできる。そのような安定剤は当技術分野では公知である。加えて、安定剤としては、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）又は薬理学的に許容しうるその塩（米国特許第4899689 号参照）が挙げられる。
【００１６】
過酸化水素配合溶液の緩衝溶液タイプの例としては、商業的に入手可能なAOSept（商品名）配合溶液があげられる。
【００１７】
広い意味において、用い得る界面活性剤は、眼科的に許容しうるものであって、過酸化水素配合緩衝溶液中でその配合溶液の殺菌効率を改良するように機能するものである。好ましくは、この界面活性剤は非イオン性の界面活性剤である。この界面活性剤の具体例としては次のものがあげられる。
【００１８】
より一般的には「テトロニック(Tetronic)」（商品名）型として知られているポリエチレン−ポリオキシプロピレン置換エチレンジアミン非イオン性界面活性剤類。これは、一般名「ポロキサミン」としても知られ、BASF-Wyandotte Corp.より商業的に入手できる。
【００１９】
BASF-Wyandotte Cop. から「プルロニック(Pluronic)」の商品名で販売されているポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン非イオン性界面活性剤類。これらの界面活性剤は一般に「ポロキサマ−(Poloxamers)」として知られており、一般的に約２０００と約５０００の間の分子量を有している。
【００２０】
例えば、ポリソルベ−ト  ２０、４０、６０、６５、８０及び８５を含む「ツイーン(Tween) 」（商品名）界面活性剤（ICI Americas）のようなポリソルベ−ト類。
【００２１】
「スーパーイノン(Superinone)」（商品名）洗剤（Winthrop）のようなティロキサポール。
【００２２】
ヤシ油のイミダゾリンから誘導された両性界面活性剤のラウリルスルホン酸塩である「ミラノール(Miranol) 」（商品名）2MCAのようなMiranol Inc.社のミラノール（商品名）両性界面活性剤類。
【００２３】
ヤシ油に含有されている酸のエトキシ化されたグリセリルモノエステルである「バロニック(Varonic) 」LI-63 及びLI-67 （商品名）のようなバロニックLI界面活性剤類。 これらはSherex Chemical Cmpany Inc. から商業的に入手できる。
【００２４】
「バルスルフ(Varsulf) 」SBFA-30 及び SBL-203のようなバルスルフアニオン性スルホコハク酸塩類。これらはSherex Chemical Company Inc.から商業的に入手できる。
【００２５】
上述したものは単に具体例であって本発明で用い得る界面活性剤の全てではない。
【００２６】
当業者であれば、与えられた界面活性剤又はその混合物が使用できるか否かを容易に決定できる。第一に、そのような活性剤又は混合物が眼科的に許容できることを決定することが必要である。このような許容性を決定する試験は当技術分野ではよく知られている。活性剤又はその混合物はコンタクトレンズ装着者の目に刺激又は損傷を起こさせてはならない。第二に、活性剤又はその混合物はＨ2 Ｏ2 配合緩衝溶液の殺菌効率を改良するものでなければならない。標準試験有機体は、Ｈ2 Ｏ2 配合緩衝溶液単独及び界面活性剤又はその混合物を含有するその配合溶液の能力を試験有機体に対して比較できるものとして知られている。もちろん、この活性剤又は活性剤の混合物が全ての試験有機体に対して殺菌効率を改良することが重要なのではなく、活性スペクトルの全体が改善されることが最重要である。
【００２７】
これらの界面活性剤を単独又は組み合わせて用いることができることは注目すべきことである。好ましいのは、例えばポロキサミン型とポロキサマ−型の界面活性剤の混合物である。ポロキサミン型とポリソルベ−ト型の界面活性剤の混合物もまた好ましい。
【００２８】
界面活性剤は過酸化水素配合溶液中に、約０．１から約１．０重量％の量で、好ましくは約０．１から約０．６重量％で加えられる。より好ましいのは配合溶液の約０．１から約０．４重量％である。
【００２９】
特に本発明の使用に適しているのは、ヨ−ロッパ特許出願2-439429号に開示されている非イオン性ポロキサミン及びポロキサマ−型界面活性剤である。これらは、コンタクトレンズ表面をより湿潤性にすることにより、蛋白質、脂質及びその他の涙液層置換物がレンズ表面に付着して析出を形成させないコンタクトレンズの調整特性を提供するさらなる利点を与える。ヨ−ロッパ特許出願2-439429号の関連部分を以下に引用する。
【００３０】
「本発明は、親水性−親油性平衡が７又はそれ以下であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン置換エチレンジアミン非イオン性界面活性剤の有効量を含有するコンタクトレンズ用調整液に関する。これらの界面活性剤は、約３６００と約９０００の間の分子量を有するものが好ましい。そのような界面活性剤は一般に「ポロキサミン」として知られており、商品名「テトロニック」類（BASF-Wyandotte Corp.）で販売されている。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン置換エチレンジアミン非イオン性界面活性剤が、約１０と約２０重量％の間のポリオキシエチレン濃度を有するような溶液が好ましい。
【００３１】
この溶液はまた親水性−親油性平衡が７又はそれ以下であって、ポリオキシエチレン濃度が約２０重量％未満であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン非イオン性界面活性剤の有効量を含有してもよい。そのような界面活性剤は一般に「ポロキサマ−」として知られており、商品名「プルロニック」類（BASF-Wyandotte Corp.）の名で販売されている。これらは、一般に約２０００と約５０００との間の分子量を有する。
【００３２】
（中間省略）
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン置換エチレンジアミン非イオン性界面活性剤及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン非イオン性界面活性剤は、ともに、配合溶液中で許容出来る程度の低い親水性−親油性平衡（ＨＬＢ）を有する界面活性剤である。界面活性剤の低いＨＬＢ値は、疎水性（親油性）表面に対する高い親和性を示している。これらの界面活性剤は、コンタクトレンズのそれらの疎水性部分に強力に付着してそれらを親水性にする。この付着が、吸収されるものに対し「障壁」を形成して、レンズ表面を吸収されるものから保護している。さらに、この親水性の増加は、同時にタンパク質や脂質の吸収のための熱力学的な推進力を減少させ、それによって涙液層での析出物を防いでいる。
【００３３】
上述したように、ポロキサミン型の界面活性剤は、テトロニック（商品名）型の界面活性剤としてより普遍的に知られている。このテトロニック型界面活性剤は、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドとの連続的な付加により誘導された四官能性ブロックコポリマ−であって、次の構造：
【００３４】
【化１】
0003808512.tif 000002
【００３５】
（式中、ｎ１からｎ４及びｍ１からｍ４は、所望の分子量及びプロピレンオキシ基に対するエチレンオキシ基の比の関数である数である）で示される。それの製造方法は、米国特許第2979528 号に見られ、ここに参考のために合せた。便宜上、これらの非イオン性界面活性剤を、BASF-Wyandotte Corp.から入手可能な特定の等級の物質として特定するための数接尾辞を有するテトロニック（商品名）と定める。
【００３６】
驚くべきことに、親水性−親油性バランスが７又はそれ以下であるテトロニックのみが本発明の調整溶液における使用に適している。そのようなテトロニック類は、一般に約３６００と約９０００との間の分子量を有し、BASF-Wyandotteのテトロニック701、702、901、1101、1102、1301、1302、1501及び1502が含まれる。
【００３７】
ポロキサマ−型の界面活性剤は、一般にヒドロキシル基が末端にあるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン縮合物に分類できるブロックポリマ−の密接に関連する一連のものからなる。これらは、プロピレングリコ−ル核へのプロピレンオキシドの縮合と、それに続くポリオキシプロピレンの土台の両端へのエチレンオキシドの縮合により形成される。分子末端の親水性ポリオキシエチル基は、最終的分子の１０から８０重量％を構成するように、どこかで長さが調整される。ポリエチレン−ポリオキシプロピレン非イオン性界面活性剤の構造は、好ましくは下記式：
【００３８】
【化２】
0003808512.tif 000003
【００３９】
（式中、ｘ１、ｘ２及びｙは、所望の分子量及びプロピレンオキシ基に対するエチレンオキシ基の比の関数である数である）で示される。便宜上、これらの非イオン性界面活性剤を、BASF-Wyandotte Corp.から入手可能な特定の等級の物質として特定するための数接尾辞を有するプルロニック（商品名）と定める。
【００４０】
さらに、本発明に有用なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢが７又はそれ以下で、ポリオキシエチレン濃度が約２０重量％未満でなければならないことが判明した。そのような好ましい界面活性剤は、BASF-Wyandotte Corp.のプルロニック L61、L81、L101 及びL121を含むものである。これらのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン非イオン性界面活性剤は、約２０００と約５０００の間の分子量を有する」
【００４１】
さらに、特に使用に適しているのは、ポロキサミン、例えばポロキサミン１３０２（商品名Tetronic）及びポリソルベ−ト８０（商品名Tween ８０）を、各々約０．１重量％及び約０．４重量％の量で混合したものである。
【００４２】
本発明を例示するために、ある試験有機体に関し各組成物の相対消毒能力を比較した。試験された有機体は、消毒液に対するＦＤＡの試験有機体である。溶液中のコロニ−形成単位（ＣＦＵ）の５０％を殺菌するのに要する時間をＤ−値とした。試験した最初の溶液は、過酸化水素安定剤をも含有する３％過酸化水素緩衝溶液である商業的に入手可能なAOSept（商品名）溶液である。比較のための本発明の溶液は、商業的に入手可能なAOSept溶液に、ポロキサミン１３０２（商品名Tetronic）及びポリソルベ−ト８０（Tween ８０）の混合溶液をそれぞれ配合溶液の０．１重量％及び０．４重量％を構成するに十分な量を加えて調製した。結果を表１に示した。
【００４３】
【表１】
0003808512.tif 000004
【００４４】
この結果から、本発明の改質されたAOSept配合溶液は菌類の胞子及びブドウ球菌株に特に有効であることが分かった。
【００４５】
発明者らはさらに試験を行なった結果、本発明の改良方法は非緩衝溶液ではなく、過酸化水素配合緩衝溶液にのみ適用できることが判明した。
【００４６】
この試験のために、コウジカビ(Aspergillus fumigatus) を試験有機体として選択した。二つの過酸化水素配合溶液を用いた。AOSeptは、前述したように、商業的に入手可能な３％安定化過酸化水素配合緩衝溶液である。レンセプト（LenSept)は、商業的に入手可能な安定化過酸化水素配合非緩衝溶液である。これらの溶液の殺菌効率を対照として比較した。これら対照配合溶液のそれぞれに、一定量の種々の界面活性剤を加え、その溶液の殺菌効率を測定した。試験結果を表２に示した。これらの試験において、Ｄ−値は活性種の９０％を殺すのに必要な時間である。
【００４７】
【表２】
0003808512.tif 000005
【００４８】
上記のデ−タより、AOSept配合溶液に界面活性剤を添加した場合にはAOSept単独の場合と比較して各場合において殺菌効率が顕著に増加したことがわかる。しかしながら、レンセプト配合非緩衝溶液においては、界面活性剤の添加は殺菌効率に逆の影響を及ぼす（殺菌時間の増加）か又は（２例において）わずかにそれを改善したのみであった。