(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化７１】
0003835831.tif 000069
〔式中、Ｙ１は−ＮＲ０−または−Ｏ−（ここで、Ｒ０はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキル）；
Ｒ基およびＲ＊基はそれぞれ独立して、(i)Ｒ２；(ii)ハロゲン；(iii)−ＯＲ２；(iv)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２；(v)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ２)２；(vi)−Ｎ(Ｒ２)２；(vii)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２；(viii)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ２)２；(ix)−アルキレン−Ｎ(Ｒ２)２；(x)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２；(xi)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ２)２；(xii)−アリーレン−Ｎ(Ｒ２)２；(xiii)アシル；(xiv)アシルオキシ；(xv)ヘテロシクロ；(xvi)ヒドロキシアルキル；(xvii)−ＳＯ２−Ｒ２；(xviii)−アルキル−ＳＯ２−Ｒ２；(xix)−(Ａ)p−Ｒ３(ここで、Ａは−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＯ−；−ＣＳ−；−ＮＨ−；−ＮＲ５−；−ＨＣ＝Ｎ−；−ＣＲ５＝Ｎ−；−ヘテロシクロ−；−ＣＨ２−，−ＣＨＲ５−，−ＣＲ５Ｒ６−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨＣＲ５−，−ＣＲ５＝ＣＲ６−；−Ｃ≡Ｃ−；―シクロアルキレン―；―シクロアルケニレン―；非置換またはＨＯ−置換フェニレン；―アリールアルキレン―；―ヒドロキシアルキレン―；―アミノアルキレン―；―アミドアルキレン―；および―アルキルアミノ―アルキレン−から選ばれる連結基で、上記Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、５員または６員のＮまたはＯ含有ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル；ｐは０〜２０；およびＲ３は式：
【化７２】
0003835831.tif 000070
（式中、Ｄはそれが結合する窒素原子または酸素原子と一緒になって５員または６員の環を形成する基；ｎは該５員または６員環上で利用できる置換位置の合計数；および
１または２以上のＲ７置換基は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミノおよび(アルキルアミノ)アルキルより選ばれる基である）
で示される低酸素症組織局在性基から選ばれる生体活性基である）；または(xx)２個のＲ基、または１個のＲ基と１個のＲ＊基が、それらが結合する１個以上の原子と一緒になって飽和または不飽和のスピロまたは縮合の炭素環または複素環を形成し、それらは非置換あるいは上記(i)〜(xix)から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい；
(ただし、Ｒ基と結合する炭素原子が２個以上のヘテロ原子に直接結合することはない)；および
Ｒ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであって；
上記語句”アリール”並びに”アリーレン”とはそれぞれ、”必要に応じて置換された、フェニル、ビフェニルおよびナフチル”並びに”必要に応じて置換された、フェニレン、ビフェニレンおよびナフチレン”を指称し、これらの置換されているときの置換基としては、ニトロ基、アルキル基およびヒドロキシ基が挙げられ；
上記語句”アシル”とは、”アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはカルボシクロもしくはヘテロシクロカルボニル”を指称する〕
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が基(xx)を有する場合、該基(xx)が、それらが結合する１個以上の原子と一緒になって飽和または不飽和のスピロまたは縮合の炭素環または複素環を形成し、それらが非置換あるいは上記(i)〜(xix)から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい２個のＲ基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉａ')：
【化２】
0003835831.tif 000071
[式中、Ｚ１とＺ２がＲ＊基およびＺ３がＲ基であり、さらにＺ１、Ｚ２およびＺ３の１個、２個または３個すべてが−(Ａ)P−Ｒ３基である]
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１が−Ｏ−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−(Ａ)p−Ｒ３でないＲ基またはＲ＊基が水素またはアルキル基である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がニトロイミダゾールまたはニトロフラン基である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,６,１０,１０−ペンタメチル−５,６,９−トリアザドデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム；
１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシム；
１−[[２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセチル]アミノ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシム；
１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシム；
１−ヒドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
４,４,１０,１０−テトラメチル−１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−７−(ヒドロキシメチル)−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−６−(ヒドロキシメチル)−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−６−[[３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−エトキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−１−エトキシ−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−８−オキサ−５,９−ジアザペンタデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,９−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム；
５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,７−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−１−[[(５−ニトロ−２−フリル)カルボニル]アミノ]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；および
３,３,６,９,９−ペンタメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
(Ｒ)−３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；または
(Ｓ)−３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
金属と錯形成した請求項１に記載の化合物である錯体。
【請求項１０】
式：
【化７３】
0003835831.tif 000072
[式中、Ｒ基およびＲ＊基は前記と同意義；およびＭは放射性または非放射性金属であり、その配位部位に必要に応じて他の共配位子Ｗ１および／またはＷ２を有していてもよい]
で示される請求項９に記載の錯体。
【請求項１１】
金属がテクネチウムまたはレニウムである請求項１０に記載の錯体。
【請求項１２】
式：
【化４】
0003835831.tif 000073
[式中、Ｍ１はテクネチウムであり、少なくとも１個のＲ基またはＲ＊基が−(Ａ)p−Ｒ３である]
で示される請求項１０に記載の錯体。
【請求項１３】
テクネチウムが、
３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,６,１０,１０−ペンタメチル−５,６,９−トリアザドデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム；
１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシム；
１−[[２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセチル]アミノ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシム；
１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシム；
１−ヒドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
４,４,１０,１０−テトラメチル−１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−７−(ヒドロキシメチル)−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシム；
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−６−(ヒドロキシメチル)−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−６−[[３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
１−エトキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−１−エトキシ−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−８−オキサ−５,９−ジアザペンタデカン−３,１１−ジオンジオキシム；
５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,９−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム；
５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,７−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム；
３,３,９,９−テトラメチル−１−[[(５−ニトロ−２−フリル)カルボニル]アミノ]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；および
３,３,６,９,９−ペンタメチル−５−オキサ−４，８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム；
から選ばれる化合物と錯形成する請求項９に記載の錯体。
【請求項１４】
オキソ[(Ｒ)−６−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−９９ｍＴｃ(Ｖ)；または
オキソ[(Ｓ)−６−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−９９ｍＴｃ(Ｖ)；
である請求項１３に記載の錯体。
【請求項１５】
請求項９に記載の錯体を有効成分とする診断用造影剤。
【請求項１６】
錯体の金属がテクネチウムである請求項１５に記載の診断用造影剤。
【請求項１７】
検体の低酸素組織を造影するための請求項１５に記載の診断用造影剤。
【請求項１８】
請求項９に記載の錯体を含む放射線治療剤。
【請求項１９】
錯体の金属がレニウムである請求項１８に記載の治療剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容しうる還元剤を含むキット。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および該還元剤を単一バイアルに含む請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
キットが第１および第２バイアルを含み、該第１バイアルに請求項１に記載の化合物を含有し、該第２バイアルに該還元剤を含有する請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
(i)(Ｓ)−(＋)−エピクロルヒドリンまたは(Ｒ)−(−)−エピクロルヒドリンをフタルイミドと反応させて、１−クロロ−３−フタルイミド−２−プロパノールである立体異性体を形成し；
(ii)(i)の生成物をエポキシド環形成剤と接触させて、Ｎ−(２,３−エポキシプロピル)フタルイミドである立体異性体を得；
(iii)(ii)の生成物を塩基および2-ニトロイミダゾールと接触させて、２−[２−ヒドロキシ−２−(ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンである立体異性体を得；
(iv)(iii)の生成物をヒドラジン、次いで、塩基およびジカルボン酸ジｔ−ブチルと接触させて、α−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールである立体異性体を得；
(v)(iv)の生成物をＮ−ヒドロキシフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと接触させて、２−[１−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンである立体異性体を得；
(vi)(v)の生成物をヒドラジンと接触させて、１−[２−(アミノオキシ)−３−(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールである立体異性体を得；
(vii)(vi)の生成物を脱保護して、１−[３−アミノ−２−(アミノオキシ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールである立体異性体を得；次いで
(viii)(vii)の生成物を第３アミンの存在下に３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタンと接触させて、請求項８に記載の化合物を得る：
工程からなることを特徴とする請求項８に記載の化合物の立体選択的製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ヘテロ原子含有ブリッジを有する新規化合物およびこれらの化合物と金属から形成される新規錯体に関する。本発明の該新規化合物および新規錯体は、診断剤および治療剤として有用である。
【０００２】
【発明の構成と効果】
放射性金属錯体などの金属錯体において、診断剤および治療剤としての使用が増加しつつある。特に興味深いのは、検体の所望の部位で選択的に取り込まれ、検体の評価または治療を促進しうる生体活性部分を有する錯体である。
本発明は当業界におけるこのような錯体(それらを製造するための配位子も含めて)、特に低酸素症組織局在性基（hypoxia-localizing moiety）を有する錯体の必要性を提起する。
【０００３】
本発明は、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)：
【化５】
0003835831.tif 000002
[式中、Ｑは−(Ｃ(ＲＲ))m１−Ｙ１−(Ｃ(ＲＲ))m２−(Ｙ２−(Ｃ(ＲＲ))m３)ｎ−(ここで、Ｙ１およびＹ２は独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｓｅ−；ｎは、０または１から選ばれる整数；およびm１,m２およびm３は独立して０〜４から選ばれる整数であって、m１とm２の合計は１以上である)で表される基；
すべてのＲ基およびＲ＊基は独立して(i)Ｒ２；(ii)ハロゲン；(iii)−ＯＲ２；(iv)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２；(v)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ２)２；(vi)−Ｎ(Ｒ２)２；(vii)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２；(viii)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ２)２；(ix)−アルキレン−Ｎ(Ｒ２)２；(x)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ２；(xi)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ２)２；(xii)−アリーレン−Ｎ(Ｒ２)２；(xiii)アシル；(xiv)アシルオキシ；(xv)ヘテロシクロ；(xvi)ヒドロキシアルキル；(xvii)−ＳＯ２−Ｒ２；(xviii)−アルキル−ＳＯ２−Ｒ２；(xix)−(Ａ)p−Ｒ３(ここで、Ａは連結基、ｐは０または正の整数およびＲ３は生体活性部分である)；または(xx)２個のＲ基、または１個のＲ基と１個のＲ＊基が、それらが結合する１個以上の原子と一緒になって飽和または不飽和のスピロまたは縮合の炭素環または複素環を形成し、それらは非置換あるいは上記(i)〜(xix)から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい；
(ただし、Ｒ基と結合する炭素原子が２個以上のヘテロ原子に直接結合することはない)；
Ｒ１は水素、チオール保護基または上記の−(Ａ)p−Ｒ３;および
Ｒ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである]
で示される新規化合物(本明細書では配位子を意味する)に関するが、その中で特に、式：
【化７４】
0003835831.tif 000003
〔式中、Ｙ１は−ＮＲ０−または−Ｏ−（ここで、Ｒ０はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキル）；
Ｒ基およびＲ＊基はそれぞれ独立して、上記（i）〜（xviii）もしくは（xx）の基、または（xix）−（Ａ）ｐ−Ｒ３（ここで、Ａは−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＯ−；−ＣＳ−；−ＮＨ−；−ＮＲ５−；−ＨＣ＝Ｎ−；−ＣＲ５＝Ｎ−；−ヘテロシクロ−；−ＣＨ２−，−ＣＨＲ５−，−ＣＲ５Ｒ６−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨＣＲ５−，−ＣＲ５＝ＣＲ６−；−Ｃ≡Ｃ−；―シクロアルキレン―；―シクロアルケニレン―；非置換またはＨＯ−置換フェニレン；―アリールアルキレン―；―ヒドロキシアルキレン―；―アミノアルキレン―；―アミドアルキレン―；および―アルキルアミノ―アルキレン−から選ばれる連結基で、上記Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、５員または６員のＮまたはＯ含有ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル；ｐは０〜２０；およびＲ３は後記で例示する生体活性基である）；および
Ｒ２は前記と同意義である〕
で示される化合物を提供する。
【０００４】
また本発明は、前記式(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の化合物と金属(レニウムまたはテクネチウムが好ましい)との錯体およびこれらの錯体の診断剤および治療剤としての用途を提供する。さらに本発明は、本発明金属錯体の製造用キットを提供する。
好ましい具体例において本発明は、遊離部分の生化学的挙動および親和性を保持し、標的領域において所望の放射性核種の量を急速に増加させることができる低酸素症組織局在性基などの生体活性基（部分）を有する錯体を提供する。この錯体は周囲温度にて適当な利用しやすい放射性核種で標識することができ、膜透過性であるために細胞内デリバリーが可能である。
【０００５】
次に、本発明をさらに詳しく説明する。
定義
本明細書で用いる語句の定義は下記のとおりである。これらの定義は他に指示がない限り、本明細書を通じて適用される。
「アルキル」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味し、ノルマル鎖の炭素数１〜１２の基が好ましく、低級アルキル基が最も好ましい。非置換の基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。置換基としては、ハロ、アルコキシ、アリールアルキルオキシ(ベンジルオキシなど)、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシル(−ＣＯＯＨ)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロ、アリールオキシまたはチオール(−ＳＨ)から選ばれる１個以上の基が挙げられる。好ましいアルキル基は、非置換アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルである。
【０００６】
「低級アルキル」とは、必要に応じて置換された、ノルマル鎖の炭素数１〜４の上記アルキル基を意味する。
「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合(−Ｏ−)または硫黄結合(−Ｓ−)を介して結合した上記アルキルを意味する。「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合したアルキル基を意味する。「アルキルカルボニルオキシ」とは、カルボニル基と交互に酸素結合を介して結合したアルキル基を意味する。
【０００７】
「アルケニル」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、少なくとも１個の炭素間２重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ノルマル鎖の炭素数２〜１０の基が好ましい。たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。置換基としては、１個以上の上記アルキル基および／または１個以上の上記アルキルで挙げた置換基が挙げられる。
【０００８】
「アルキニル」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、少なくとも１個の炭素間３重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ノルマル鎖の炭素数２〜１０の基が好ましい。たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられる。置換基としては、１個以上の上記アルキル基および／または１個以上の上記アルキルで挙げた置換基が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、飽和環式炭化水素環系を意味し、環の数が１〜３で環当たりの炭素数３〜７の基が好ましい。非置換の基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルなどが挙げられる。置換基としては、１個以上の上記アルキル基および／または１個以上の上記アルキルで挙げた置換基が挙げられる。
【０００９】
「シクロアルケニル」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、少なくとも１個の炭素間２重結合を有するため部分的に不飽和な上記シクロアルキル基を意味する。置換基としては、１個以上の上記アルキル基および／または１個以上の上記アルキルで挙げた置換基が挙げられる。
「アリール」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、ホモ環式芳香族基を意味し、環の数が１または２で、環の炭素数６〜１２の基が好ましいが、本発明では非置換の基としては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルを指称し、また置換基としては、１個以上、好ましくは３個以下のニトロ基、上記アルキル基および／または上記アルキルで挙げた置換基のヒドロキシ基が挙げられる。好ましいアリール基は非置換アリールまたはヒドロキシアリールである。また、「アリーレン」とは、上記アリールの場合と同様に必要に応じて置換された、フェレニン、ビフェニレンおよびナフチレンを指称する。
【００１０】
「炭素環式基」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、飽和、部分的不飽和または芳香族ホモ環式炭化水素環系を意味し、上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基が含まれる。
「ヘテロシクロ」または「複素環式基」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、必要に応じて置換された、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環式基を意味し、各環が５員または６員のモノ環式またはジ環式基が好ましい。ヘテロシクロ基は、たとえば、環に１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を有することができる。各ヘテロシクロ基は環系のいずれの炭素原子またはヘテロ原子を介して結合してもよい。式：
【化６】
0003835831.tif 000004
[式中、ｒは０または１；Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−Ｒ8または−ＣＨ−Ｒ8(ここで、Ｒ8は水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル)である]
で示される基が好ましく、環系のいずれの原子を介して結合してもよい。ヘテロシクロ基としては、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、４−アルキルピペリジニル、３−アルキルピロリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、１,４−ジオキサニル、ベンゾキサジアゾリルおよびベンゾフラザニルが挙げられる。置換基としては、１個以上の上記アルキル基および／または１個以上の上記アルキルで挙げた置換基が挙げられる。
【００１１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
「アシル」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、有機カルボン酸の−ＣＯＯＨから水酸基を除去して得られる部分を意味し、アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはカルボシクロ−もしくはヘテロシクロカルボニルを指称する。「アシルオキシ」とは、それ単独もしくはより大きな基の一部として用いて、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合した上記アシル基を意味する。
上記必要に応じて置換された基に対して、他の置換基の存在を排除することなく特定の置換基を加えることができる。したがって、たとえば、「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基であり、他の置換基を有しないかまたは必要に応じて１個以上の追加の置換基を有していてもよい。
【００１２】
「チオール保護基」とは、分子の残部を破壊することなく硫黄で開裂してチオール基を得ることができる基を意味する。
「生体活性基」または「生体活性部分」とは、代謝基質、触媒または抑制剤として機能し得るかまたは細胞の認識部位への親和性を得ることによって検体の選択的部位で優先的に取り込まれ得る基を意味する。
「結合基」とは、それ単独または１個以上の他の基と一緒になって、生体活性基を本発明化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の残りの部分に共有的に結合する基を意味する。
本発明配位子の種々の置換基を選択して、安定した化合物を形成することができる。
【００１３】
化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)
本発明の化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)は、下記の反応工程式あるいは実施例に記載した方法あるいはそれに準じた方法で製造することができる。
反応工程式１
化合物(Ｉａ)の製造
【化７】
0003835831.tif 000005
【００１４】
上記反応工程式１は、化合物(Ｉａ)の製造方法である。
反応工程式１に従って、反応Ａで示すように、化合物(ＩＩ)を好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンの存在下、およそ等モル量の、Ｘがハロゲン(クロロが好ましい)である化合物(ＩＩＩ)と接触させて、化合物(ＩＶ)を得る。次いで、反応Ｂで示すように、これも好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンの存在下、化合物(ＩＶ)を化合物(ＩＩＩ)と接触させて、化合物(Ｉａ)を得る。別法として、反応Ｃで示すように、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンの存在下、２モル当量以上の化合物(ＩＩＩ)を化合物(ＩＩ)と反応させて、直接的に化合物(Ｉａ)を得る。上記各反応において、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒を用いてもよい。
【００１５】
反応Ｃを行って、化合物(Ｉａ)を直接的に得ることは、化合物(Ｉａ)が対称である場合に特に有用である。化合物(Ｉａ)が非対称である場合は、反応Ａを行い、次いで反応Ｂを行うのが好ましい。この後者の場合、反応Ａと反応Ｂでは、異なる化合物(ＩＩＩ)を用いる。
化合物(ＩＩＩ)は、バッシアン(Vassian)の「Inorg. Chem.」,６,２０４３〜２０４６(１９６７年)、米国特許出願第０８／０５４,１２０号(１９９３年４月２７日出願、Linderらによる)(代理人整理番号ＲＢ９０Ｂ)に記載の方法を用いて製造することができ、特にＲまたはＲ＊がＣＨ3−である場合、ノボトニック(Nowotnik)らの欧州特許第０１７９６０８Ａ２号(１９８６年)に記載の方法を用いて製造することができる。化合物(ＩＩ)は、ボッシュマン(Boschman)らの「Eur. J. Med. CHem. Chimica Therapeutica」,１５,３５１〜３５６(１９８０年)；およびパナカスキー(Pankaskie)らの「Synthetic Communications」,１９,３３９〜３４４(１９８９年)に記載の方法あるいはそれに準ずる方法を用いて製造することができる[化合物(ＩＩＩ)において、−Ｃ(Ｒ＊)−ＮＯは、オキシム基−Ｃ(Ｒ＊)＝Ｎ−ＯＨと平衡状態、すなわちＸ−Ｃ(ＲＲ)−Ｃ(Ｒ＊)−ＮＯ＜−＞Ｘ−Ｃ(ＲＲ)−Ｃ(Ｒ＊)＝Ｎ−ＯＨであることが理解される]。
【００１６】
好ましい化合物(ＩＩ)は次の式：
ＮＨ2−Ｃ(ＲＲ)m1−ＮＲ−ＮＨ2    (ＩＩａ)
ＮＨ2−Ｃ(ＲＲ)m1−Ｏ−ＮＨ2      (ＩＩｂ)
であり、特にm1が２の化合物が好ましい。
化合物(ＩＩａ)は式：
ＨＯ−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＨ2        (Ｖ)
で示される化合物を内部脱水し、式(ＶＩ)：
【化８】
0003835831.tif 000006
で示される化合物を形成し、形成された環状アミンを式：
Ｈ2Ｎ−ＮＨ(Ｒ)                    (ＶＩＩ)
で示されるヒドラジンと接触させることによって製造される。
【００１７】
化合物(ＩＩｂ)は、式：
【化９】
0003835831.tif 000007
で示されるＮ−ヒドロキシフタルイミドを式：
Ｘ−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＨ−(Ｐｒｏ)    (ＶＩＩＩ)
[ここで、Ｐｒｏはｔert−ブトキシカルボニル(ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ)などのアミン保護基である]
のハロアミンと反応させ、式(ＩＸ)：
【化１０】
0003835831.tif 000008
で示される置換フタルイミドを得、次いで、この置換フタルイミドをヒドラジンで処理し、脱保護することによって製造される。
【００１８】
化合物(ＩＩ)は２個の末端アミノ基を有するため、これらアミノ基のうち一つを保護して、非保護アミノ基を介する優先的反応を得ることが望ましい。したがって、上記反応工程式１において化合物(ＩＩ)の代わりに、式(ＩＩpro)：
【化１１】
0003835831.tif 000009
で示される化合物を用いてもよく[たとえば、ＮＨ2基の代わりにＮＨ(Ｐｒｏ)が認められる化合物(ＩＶ)である化合物(ＩＶpro)が得られ、これを続く反応で脱保護する]、ここでは一つのアミノ基を介する優先的反応が得られる。たとえば、上記化合物(ＶＩ)をジ−ｔ−ブチル−ジカルボン酸塩の使用などによって窒素を保護し、式(ＶＩpro)：
【化１２】
0003835831.tif 000010
で示される化合物を得る。次いで、この化合物(ＶＩpro)を化合物(ＶＩＩ)と接触させて、式：
(Ｐｒｏ)−ＮＨ−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＲ−ＮＨ2  (ＩＩａpro)
の化合物を得、これを前述の化合物(ＩＩpro)として使用した。別の例においては、前記化合物(ＩＸ)をヒドラジンと接触させ、式：
ＮＨ2−(Ｃ(ＲＲ))m1−Ｏ−ＮＨ−(Ｐｒｏ)    (ＩＩｂpro)
を得、これを前述の化合物(ＩＩpro)として使用した。化合物(ＩＩｂpro)は本明細書に記載する他の反応工程式においても適当な箇所で使用することができる。
【００１９】
同様に、式(ＩＩAZIDE)：
【化１３】
0003835831.tif 000011
で示される化合物も、反応工程式１において化合物(ＩＩ)の代わりに使用することができ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンおよびジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、化合物(ＩＩＩ)と反応させて、式(ＩＶAZIDE)：
【化１４】
0003835831.tif 000012
で示される化合物を得る。得られた化合物(ＩＶAZIDE)のアジド基を、トリフェニルホスフィンおよび必要に応じてＨＣｌなどの酸と接触させることにより還元してアミン基ＮＨ2にし、さらに化合物(ＩＩＩ)とカップリングさせて、化合物(Ｉａ)を得る。別法として、たとえば、反応Ｃを行って、対称な化合物(Ｉａ)を得る場合、化合物(ＩＩAZIDE)のアジド基を、化合物(ＩＩＩ)とのカップリングの前に前述のように還元し、ジアミン化合物(ＩＩ)を得、これを反応工程式１において前述のように使用してもよい。
化合物(ＩＩAZIDE)は、ナップら(Spencer Knapp、Jeffrey J. Hale、Margarita BastosおよびFrank S. Gibson)の「Ｔetrahedron Ｌett.」,１７６９(１９７３年)または本明細書の実施例に記載の方法あるいはこれらに準じた方法を用いて製造することができる。
【００２０】
他の好ましい化合物(ＩＩ)として、式：
ＮＨ2−(Ｃ(ＲＲ))m1−Ｓ−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＨ2    (ＩＩｃ)
ＮＨ2−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＳＯ−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＨ2  (ＩＩｄ)
ＮＨ2−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＳＯ2−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＨ2 (ＩＩｅ)
ＮＨ2−(Ｃ(ＲＲ))m1−Ｓｅ−(Ｃ(ＲＲ))m1−ＮＨ2  (ＩＩｆ)
(ここで、m2はm1と同じ)
で示される化合物が挙げられ、Ｒが水素でm1≧２である化合物が特に好ましい。
【００２１】
化合物(ＩＩｃ)は、まず硫化ナトリウム(Ｎａ2Ｓ)を式：
【化１５】
0003835831.tif 000013
で示されるブロモアルキルフタルイミド(市販品)と反応させて、式：
【化１６】
0003835831.tif 000014
で示されるチオジアルキルフタルイミドを得る。このチオジアルキルフタルイミドをヒドラジン(ＮＨ2ＮＨ2)で処理して、化合物(ＩＩｃ)を製造することができる。
【００２２】
化合物(ＩＩｄ)は、まず上記チオジアルキルフタルイミドを三酸化クロム(ＣｒＯ3)で酸化して、式：
【化１７】
0003835831.tif 000015
で示されるスルフィニルジアルキルフタルイミドを得る。このスルフィニルジアルキルフタルイミドをヒドラジン(ＮＨ2ＮＨ2)で処理して、化合物(ＩＩｄ)を製造することができる。
【００２３】
化合物(ＩＩｅ)は、まず上記チオジアルキルフタルイミドを過酸化水素で酸化して、式：
【化１８】
0003835831.tif 000016
で示されるスルホニルジアルキルフタルイミドを得る。このスルホニルジアルキルフタルイミドをヒドラジン(ＮＨ2ＮＨ2)で処理して脱保護し、化合物(ＩＩｅ)を製造することができる。
【００２４】
化合物(ＩＩｆ)は、まず前記ブロモアルキルフタルイミドをナトリウムセレニド(Ｎａ2Ｓｅ)と接触させて、式：
【化１９】
0003835831.tif 000017
で示されるセレノジアルキルフタルイミドを得る。このセレノジアルキルフタルイミドをヒドラジン(ＮＨ2ＮＨ2)で処理して、化合物(ＩＩｆ)を製造することができる。
【００２５】
反応工程式２
化合物(Ｉａ)の別の製造法
【化２０】
0003835831.tif 000018
【化２１】
0003835831.tif 000019
【００２６】
化合物(Ｉａ)の製造法の別法を反応工程式２に示す。
反応工程式２に従って、反応Ｄにおいて、化合物(ＩＩ)を約２モル当量以上のハロケトン(Ｘ)と接触させて、ジケトン(ＸＩ)を形成する。次いで、反応Ｅにおいて、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン処理などの方法で化合物(ＸＩ)のケト基をオキシム基に転換することにより化合物(Ｉａ)を製造する。
別法として、反応Ｆに示すように、化合物(ＩＶ)をハロケトン(Ｘ)と接触させて、化合物(ＸＩＩ)を形成する。反応Ｇにおいて、上記反応Ｅで述べた方法などで化合物(ＸＩＩ)のケト基をオキシムに転換することにより化合物(Ｉａ)を形成する。
【００２７】
さらに別法として、反応Ｈに示すように、化合物(ＩＩ)および(Ｘ)を約等モル比で接触させて、モノケトン(ＸＩＩＩ)を形成する[あるいは、化合物(ＩＩPro)または(ＩＩAZIDE)をそれぞれ出発物質として用いる場合、ＮＨ2の代わりにＮＨProまたはＮ3を有する対応化合物(ＸＩＩＩ)が形成され、次いで、それぞれ脱保護または還元を行う]。次いで、反応Ｊに示すように、モノケトン化合物を化合物(Ｘ)と接触させて、化合物(ＸＩ)を得、反応Ｅを行って化合物(Ｉａ)を得てもよい。
対称な化合物(Ｉａ)を求める場合は、反応Ｄに引き続き反応Ｅを行うことが特に有用である。化合物(ＩＶ)および(Ｘ)が異なるＲ基およびＲ＊基を有する場合、反応Ｆと反応Ｇを連続して行うことにより非対称の化合物(Ｉａ)を製造することができる；あるいは異なる化合物(Ｘ)を反応Ｈおよび反応Ｊにおいて用いる場合、反応Ｈ、反応Ｊおよび反応Ｅを連続して行うことにより該非対称化合物(Ｉａ)を得ることもできる。
【００２８】
化合物(Ｘ)は、Pfleidererらの「Liebigs Ann. Chem.」,９９,３００８(１９６６年)に記載の方法により得ることができる。
フタルイミド化合物(ＸＸＩＩ)を出発物質として、化合物(Ｉａ)を製造してもよい。反応Ｖに示すように、化合物(ＸＸＩＩ)を化合物(ＸＸＩＩＩ)と接触させて化合物(ＸＸＩＶ)を製造し、次いで、反応Ｗに示すように、ヒドラジンなどで脱保護して化合物(ＸＸＶ)を形成する。反応Ｚに示すように、化合物(ＸＸＶ)を化合物(ＩＩＩ)と接触させて化合物(Ｉａ)を得る。−(Ｃ(ＲＲ))m1−が−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｙ1が−ＳＯ2−である化合物にとって、この一連の反応は特に好ましい。
【００２９】
化合物(ＸＸＩＩＩ)は、Pfleidererらの「Liebigs Ann. Chem.」,９９,３００８(１９６６年)に記載の方法により得ることができる。化合物(ＸＸＩＩ)は、式：
【化２２】
0003835831.tif 000020
で示される化合物を塩化チオニルと接触させることにより得られる、Ｙ1が−ＳＯ2−である化合物の製造法に準じた方法により製造することができる。
【００３０】
反応工程式３
化合物(Ｉｂ)の製造
【化２３】
0003835831.tif 000021
【００３１】
化合物(Ｉｂ)の製造法を反応工程式３に示す。
反応Ｋに示すように、化合物(ＸＩＶ)[Kungらの「J. Nucl. Med.」,２５,３２６〜３３２(１９８４年)に記載の方法で製造しうる]を化合物(ＩＩ)と接触させて化合物(ＸＶ)を得る。反応Ｌに示すように、化合物(ＸＶ)を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して化合物(Ｉｂ)を得る。
アミンに結合するＲが水素以外(たとえば、−(Ａ)p−Ｒ3)である化合物(Ｉｂ)は、反応Ｍに示すように、対応するＲが水素である化合物(Ｉｂ)をＬが脱離しうる基(ハロゲンなど)である化合物(ＸＶＩ)とカップリングさせることにより製造することができる。化合物(ＸＶＩ)はリンダー(Linder)らの米国特許出願第０８／０５４,１２０号(１９９３年４月２７日出願)(代理人整理番号ＲＢ９０ｂ)に記載されている。
【００３２】
反応工程式４
化合物(Ｉｃ)の製造
【化２４】
0003835831.tif 000022
【化２５】
0003835831.tif 000023
【００３３】
化合物(Ｉｃ)の製造法を反応工程式４に示す。
反応Ｎに示すように、トリス(２−カルボキシエチル)ホスフィン、ジチオスレイトールおよびＷＯ８９／１０７５９に記載の他のジスルフィド還元剤などを用いて化合物(Ｉｂ)のジスルフィド部分を還元することによりＲ1が水素である化合物(Ｉｃ)を製造することができる。
反応Ｏに示すように、アミンに結合するＲが水素であり、Ｒ1がチオール保護基である化合物(Ｉｃ)を化合物(ＸＶＩ)とカップリングさせることにより該Ｒが水素以外である化合物(Ｉｃ)を製造することができる。たとえば、グリーン(T. W. Green)らの「Protecting Groups in Organic Synthesis」,１９３〜２１７,John Wiley & Sons,ニューヨーク(１９８１年)などに記載の標準的チオール保護基を用いて、Ｒ1が水素である化合物(Ｉｃ)にチオール保護基を付加することにより、チオールが保護された出発物質(Ｉｃ)を得ることができる[このようなチオール基は、テクネチウムと接触させるかまたはブライソンら(Bryson,Dewan,James)の「Inorg. Chem.」,２７,２１５４〜２１６１(１９８８年)に記載の方法により脱保護することができる]。
【００３４】
次に述べる化合物(Ｉｃ)の製造法は、非対称の化合物の製造において特に有用である。この方法では、反応Ｐに示すように、ペプチドカップリング反応に適した条件下に化合物(ＸＶＩＩ)と化合物(ＸＶＩＩＩ)を接触させて化合物(ＸＩＸ)を得る。「Ｑ＊」は、−Ｑ＊−ＣＨ2−がＱであることを意味する。次いで、反応Ｔに示すように、ペプチドカップリングに適した条件下、化合物(ＸＩＸ)を化合物(ＸＸ)に接触させて化合物(ＸＸＩ)を形成する。反応Ｕにおいて、化合物(ＸＸＩ)をボラン処理などの方法で還元して、工程式に示す化合物(Ｉｃ)を得る。
【００３５】
化合物(ＸＶＩＩ)は、市販品を使用するかまたは化合物Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5の製造法[テトラヒドロフラン中、ＮａＨの存在下、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン化合物(Ｂｏｃ−ＨＮ−ＯＨ)をＢｒＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5と接触させ、Ｂｏｃ−ＨＮ−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5を得、次にメタノール性ＨＣｌでＢｏｃ基を脱保護する]に準じた方法により製造する。化合物(ＸＶＩＩＩ)は、ビニアキウイツ(Biniakiewiez)らの「J. Med. Chem.」,３５,２７４〜２７９(１９９２年)に記載の方法で製造する。化合物(ＸＸ)は、コルビン(Corbin)らの「Inorg. Chem.」,２３,３４０４〜３４１２(１９８４年)に記載の方法で製造する。
【００３６】
本発明化合物の製造に用いるすべての上記反応において、イオウ基、アミン基およびケトン基などの基は種々の反応中に適当に保護され、得られる保護生成物は、その後公知の技術で脱保護される。本発明化合物(錯体を含む)の製造法のいずれにおいても、反応物または生成物の塩(無機および／または有機酸および／または塩基、好ましくは医薬的に許容しうる酸および／または塩基)および／または溶媒和物(水和物など)を適当に使用あるいは製造できる。本明細書を通じて、他に指示がない限り、化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)ならびにそれらの錯体には、そのような塩および溶媒が包含されることが理解される。
【００３７】
好ましい化合物
好ましい本発明化合物としては、化合物(Ｉａ)が挙げられ、特に式(Ｉａ')：
【化２６】
0003835831.tif 000024
[式中、Ｚ1およびＺ2はＲ＊基であり、Ｚ3はＲ基であり、さらにＺ1、Ｚ2およびＺ3のうち１、２または３個が−(Ａ)p−Ｒ3である]
で示される化合物または式(Ｉａ")：
【化２７】
0003835831.tif 000025
[式中、Ｚ4およびＺ5は独立して、水素、ハロゲン(フルオロが好ましい)、アルキル(メチルなどの非置換アルキルまたはヒドロキシメチルなどのヒドロキシアルキルが好ましい)、アリールまたはカルボキシルから選ばれる]
で示される化合物が好ましい。
好ましい連結基および好ましいＲ3は以下の通りである。
Ｙ1は−ＮＲ−が好ましく、−Ｏ−が特に好ましい。−(Ａ)p−Ｒ3でないＲ基またはＲ＊基は、水素またはアルキル基が好ましく、メチル、エチルまたはｎ−ブチルなどの非置換低級アルキルまたはエトキシメチルなどのアルコキシアルキル基が特に好ましい。
【００３８】
金属錯体
化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)は金属錯体形成用配位子として使用できる。この事については、ジスルフィド化合物(Ｉｂ)を還元して対応するジチオール(Ｉｃ)とし、金属錯体を形成するのが好ましい。
本発明金属錯体は、化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)と放射性または非放射性金属を、好ましくは塩基性条件下にて錯形成させて製造されるが、この金属としては原子番号２２〜３１、３９〜４９または７３〜８２の金属が挙げられ、特にレニウムまたはテクネチウムが好ましい。
本発明金属錯体の製造法とは、たとえば、所望の酸化状態の金属の、１個以上の容易に置換しうる(すなわち不安定な)配位子(たとえば、Ｈ2Ｏ、ハロゲン(Ｃｌなど)、ＮＯ3-または糖)を有する錯体または塩を、所望の錯体形成に適するｐＨ値において、本発明の配位子と混合することである。不安定な配位子が本発明の配位子によって金属から置換されて本発明の金属錯体が形成される。
【００３９】
この方法を次表に示す。
【表１】
0003835831.tif 000026
上記表において、Ｍetは所望の酸化状態の金属;(Ｌiglab)はＨ2Ｏ、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-またはＮＯ3-などの不安定な配位子；(Ｌiginv)は本発明の配位子;(Ｌigmono)はピリジン、ハライド、ホスフィンまたはアミンなどの一座配位子；(Ｌigbi)は糖、ジオール、ビスアミン、ビピリジンまたはホスフィンなどの二座配位子であり、各(１)〜(５)の式に対して適当な荷電バランスを採用する。
【００４０】
別法として、酸化状態が所望の錯体と異なる金属から本発明の金属錯体を製造してもよい。このような方法とは、たとえば、還元剤または酸化剤のいずれか(使用する金属の酸化状態および所望の最終生成物の酸化状態に依存する)を、金属を含む反応混合物に加えて金属を所望の酸化状態にすることである。酸化剤または還元剤を用いて、所望の酸化状態の中間体錯体を形成し、次にその不安定な配位子を所望の本発明のキレート化配位子によって置換する；あるいは酸化剤または還元剤を金属および所望の配位子を含有する反応混合物に加え、１段階で所望の酸化状態への変換および所望の金属へのキレート化を達成する。
【００４１】
本発明の金属錯体は、たとえば、次式(Ｉａcomplex)および(Ｉｃcomplex)：
【化２８】
0003835831.tif 000027
[式中、Ｒ基およびＲ＊基は前記と同意義であり、Ｍは放射性または非放射性金属であって、必要に応じてその空の配位部位に他の配位子Ｗ1および／またはＷ2を有することができる]
で表すことができる。これらの錯体においては放射性金属が好ましく、たとえば、(Ｉｃcomplex)錯体にはテクネチウムまたはレニウム、(Ｉａcomplex)にはテクネチウムが好ましい。Ｍがレニウムまたはテクネチウムの場合、
【化２９】
0003835831.tif 000028
部分は、
【化３０】
0003835831.tif 000029
として表すことができる。これらの錯体を形成するための他の適当な共配位子Ｗ1およびＷ2としては、配位子(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)と組み合わせる場合、酸化状態が＋５の金属、特にレニウムまたはテクネチウムと中性金属錯体を形成する一座、二座または三座配位子が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の金属錯体は、診断剤および／または治療剤として有用であることがわかっている。したがって、本発明は、本発明金属錯体を診断または治療を必要とする検体に投与する段階を含む、疾患部分の存在および／または状態の診断法、あるいは疾患部分の治療法を提供する。本発明の金属錯体は、経口、非経口(静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下)などの適当な経路またはその他の適当な方法で投与される。たとえば、一度に多量注入する静脈内注射または少しずつ注入する静脈内注射によって投与することができる。
【００４３】
検体の器官または他の部位の診断用造影など所望の用途あるいは所望の放射線治療効果に基づき、公知の方法によって投与量を選択する。放射線量としては、たとえば、約３０〜２００mＣiのレニウム(放射線治療用)または約１０〜６０mＣiのテクネチウム(造影用)で使用する。本発明方法を適用する「検体」は、家畜(たとえば、イヌ、ネコ、ウマ)などの哺乳類が好ましく、ヒトが最も好ましい。使用する金属および配位子に応じて、本発明の錯体は、たとえば心臓、脳(ここでこの錯体は血液−脳関門を越えることができる)または肝胆汁系などの器官を造影するのに有用な造影剤として使用される。本発明の錯体は、低酸素症組織の造影剤および治療剤、特に低酸素症組織のサイトトキシンまたは放射線増感剤として特に有用である。
【００４４】
細胞透過性は細胞膜の性質であり、外部分子(透過物)の膜内部構造内への移動として表される[W. D. Steinの「Transport and Diffusion Across Cell Membrane」、ニューヨークアカデミックプレス(１９８６年)；コチク(A.Kotyk)らの「Biophysical Chemistry of Membrane Function」、チチェスター、ＵＫ：ジョンウイリー＆サンズ(１９８８年)]。膜に透過性の分子は、膜を浸透して反対側の環境へ到達することができる。本発明の診断法または治療法に使用するのは、14Ｃ−スクロースよりも細胞膜透過性が大きい金属錯体、特にこの後で議論する低酸素症組織局在性基を有する金属錯体が好ましい。細胞透過性は、本明細書に引用するリンダー(Linder)らの米国特許出願第０８／０５４,１２０号(１９９３年４月２７日出願)(代理人整理番号ＲＢ９０ｂ)に記載の方法で決定することができる。
好ましい本発明の錯体は、レニウムまたはテクネチウムなどの放射性核種と化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)とがキレート形成した錯体である。
【００４５】
放射線治療剤としては特にレニウムが有用である。使用するレニウムは、放射性核種Ｒｅ−１８６またはＲｅ−１８８およびそれらの混合物のいずれかが好ましく、該混合物はＲｅ−１８５およびＲｅ−１８７を含んでもよい。Ｍがレニウムの場合の本発明の錯体の調製は、＋５または＋７の酸化状態のレニウムを用いることにより行うことができる。レニウムがＲｅ(ＶＩＩ)の状態の化合物の例としては、ＮＨ4ＲｅＯ4またはＫＲｅＯ4が挙げられる。Ｒｅ(Ｖ)は、たとえば[ＲｅＯＣｌ4](ＮＢｕ4)、[ＲｅＯＣｌ4](ＡｓＰｈ4)、ＲｅＯＣｌ3(ＰＰｈ3)2およびＲｅＯ2(ピリジン)4+として利用することができる(ここで、Ｐｈはフェニル、Ｂｕはｎ−ブチルである)。レニウム錯体を形成しうる他のレニウム試薬を用いることもできる。「担体レニウム」の使用が好ましい。「担体レニウム」とは、使用するレニウム化合物が＞１０-7Ｍの濃度の非放射性レニウムを含有していることを意味する。
【００４６】
テクネチウムは特に診断造影剤として特に有用である。使用するテクネチウムは、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９４ｍまたはＴｃ−９６が好ましい。医療用造影剤に用いる放射性核種は、99mＴｃが好ましい。その１４０keVのγ光子は、広範囲に利用しうるガンマカメラに使用するのに最適である。該核種の半減期は短く(６時間)、このことは患者の用量決定を考える場合に望ましいことである。99mＴｃは市販の99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーター系から比較的低コストで容易に入手することができる。金属がテクネチウムの場合の本発明の錯体の製造は、パーテクネテートイオンの形のテクネチウムを使用して行える。Ｔｃ−９９ｍの場合、パーテクネテートイオンは、市販のテクネチウム−９９ｍ親−娘ジェネレーターから得るのが好ましく、そのようなテクネチウムは＋７の酸化状態にある。このタイプのジェネレーターを用いたパーテクネテートイオンの生産は、当業者には公知であり、米国特許第３,３６９,１２１号および米国特許第３,９２０,９９５号に詳細に記載されている。これらのジェネレーターは、通常、食塩水で溶出され、パーテクネテートイオンがナトリウム塩として得られる。パーテクネテートはまた、当該技術分野で公知の方法を用い、サイクロトロンから製造された放射性テクネチウムからも調製することができる。
【００４７】
テクネチウム錯体の形成は、標準食塩水中のパーテクネテートイオンの混合物を、式：−(Ａ)p−Ｒ3(式中、(Ａ)pは連結基、Ｒ3は低酸素症組織局在性基)で示される少なくとも一つのＲ基を含有する適当な配位子と混合することによって進行させるのが好ましい。適当な緩衝液または生理学的に許容し得る酸または塩基を用い、ｐＨを配位子の標識に適した値に調節することができる。これは、配位子の性質により異なるであろう。たとえば、式(Ｉａ)の配位子の場合は、〜５.５から〜９.５の範囲のｐＨ、好ましくは７.０〜８.５の範囲のｐＨ値である。配位子(Ｉｃ)の場合は、３〜８の範囲のｐＨ、好ましくは〜６．０のｐＨである。
次いで、配位子とキレート生成させるため、還元剤源を加えてパーテクネテートをＴｃ(Ｖ)の酸化状態にする。第一スズイオンが好ましい還元剤であり、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、酒石酸第一スズ、ジエチルトリアミン五酢酸第一スズ（第一スズＤＴＰＡ）またはクエン酸第一スズなどの第一スズ塩の形態で導入することができる。反応は、好ましくは水性または水性／アルコール混合物中、室温または室温付近で約１分から約１時間の反応時間で行う。還元剤は、５〜５０μｇ／ｍｌの濃度で用いるべきである。配位子は、０.５〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で用いるのが好ましい。必要に応じて前述の共配位子Ｗ1およびＷ2を加えてもよい。
【００４８】
別法として、本発明のテクネチウム錯体は配位子交換によって調製することができる。すなわち、不安定なテクネチウム錯体を生成する配位子、たとえば、エチレングリコール、マンニトール、ヒドロキシカルボキシレート配位子グルコヘプトネート、グルコネート、クエン酸塩、リンゴ酸塩または酒石酸塩などの存在下、当該交換配位子に適したｐＨ値(通常、５〜８)でＴｃＯ4-を還元することにより不安定なＴｃ(Ｖ)錯体を調製する。上記第一スズ塩などの還元剤を加えると、該交換配位子とＴｃとの不安定な還元錯体が生成する。次いで、この還元Ｔｃ錯体を−(Ａ)p−Ｒ3を含有する配位子と適当なｐＨ値(上記)で混合する。不安定な交換配位子は低酸素症組織局在性基を含有する配位子により金属から置換され、かくして本発明の所望のテクネチウム錯体が生成する。
【００４９】
本発明金属錯体は、前述の「好ましい化合物」の章で記載した化合物が好ましく、すなわち、化合物(Ｉａ')または(Ｉａ")が金属(レニウムまたはテクネチウム)とキレートを形成している化合物である。単一で中性の錯体を形成する配位子が好ましい。さらに言えば、次に述べる１個以上の生体活性基Ｒ3(特に低酸素症組織局在性基)を有する本発明錯体が特に好ましい。そのような化合物の典型例として、式：
【化３１】
0003835831.tif 000030
[式中、Ｍ1はテクネチウム、Ｍ2はテクネチウムまたはレニウムであり、少なくとも１個のＲ基またはＲ＊基が−(Ａ)p−Ｒ3である]
で示される構造の化合物を挙げる。
上述したように１個以上の生体活性基を有する本発明金属錯体が好ましいが、生体活性基を持たない本発明錯体も、たとえば、血流または器官の造影に有用である。生体活性基を持たない金属錯体は、心臓、脳または肝胆汁系の造影に好適な脂肪親和性配位子を有するものが好ましい。
【００５０】
生体活性基
本発明化合物の生体活性基は、代謝における基質、触媒または阻害物質として機能して非標的組織からの該錯体の排除を促進する能力または検体の選ばれた部位で選択的に取り込まれる能力があり、それは受容体、酵素または輸送メカニズムなどの細胞認識部位に対する親和性を持つことによるかあるいはタンパク質にカップリングするための活性基またはその他の生化学的プロセスによる組織局在性を有することによる。したがって、本発明錯体は、１個以上の生体活性基が錯体の残りの部分に結合するときに錯体が所望の生体活性を保有するように意図されている。
【００５１】
生体活性基の典型例としては、アンフェタミン、バルビツール酸塩、スルホンアミド、モノアミンオキシダーゼ基質および阻害物質、ホルモン、酵素、脂質、細胞膜受容体配位子、抗高血圧剤、神経伝達物質、アミノ酸およびオリゴペプチド、放射線増感剤、ステロイド(エストロゲンまたはエストラジオールなど)、モノクローナルまたはポリクローナル抗体またはそれらのフラグメント、糖質(グルコース誘導体など)、脂肪酸、ムスカリン受容体の基質(３−キヌクリジニルベンジレートなど)、ドーパミン受容体の基質(スピペロンなど)、ビオチン、走化性ペプチド、ベンゾジアゼピン受容体の基質、および後で述べる低酸素症組織局在性基が挙げられるが、その中で本発明では、低酸素症組織局在性基を対象とする。
【００５２】
生体活性基を有する本発明錯体は、特定の生化学的活性基の特性(受容体結合、代謝など)を利用して、特定の部位または機能を造影するかまたは治療することにおいて有用である。好ましい本発明錯体(特に金属が99mＴｃの錯体)は、高効果であり、比較的容易に診断造影用生成物として使用することができ、放射性核種錯体と生体活性基間の共有結合を特徴とし、同時に遊離の生体活性基の取り込み特性を実質的に保有することを特徴とする。本発明錯体の診断用用途として、たとえば、生体活性基が好ましくはニトロ部分の低酸素症媒介還元によって捕えられるニトロヘテロ環基(本明細書中では「低酸素症媒介ニトロヘテロ環基」と称する)(後記でさらに詳述する)である場合、低酸素症組織(心臓、脳、肺または腫瘍など)の造影；生体活性基が脂肪親和性アミン含有化合物(アンフェタミンなど)である場合、脳および肺の造影；生体活性基が糖質(グルコース誘導体など)である場合、脳、心臓または腫瘍の造影；生体活性基が脂肪酸である場合、心臓の造影；生体活性基がステロイド(肺カルシノーマを造影する場合のエストロゲンなど)である場合、ステロイド受容体部位の造影；生体活性基が感染部位に局在する血液細胞型に親和性を持つ走化性ペプチドである場合、感染部位の造影などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
診断剤に加えて、本発明は、放射線治療上の指標に用いる安定に結合した錯体も提供する。この場合、金属はレニウムであることが好ましく、このような指標については米国特許第４,８７１,８３６号に記載されている。たとえば、エストラジオールを含む本発明錯体は肺カルシノーマの治療に用いることができる。また、生体活性基が低酸素症組織局在性基である本発明のレニウム錯体は、低酸素症組織が腫瘍中に存在することが知られているという点において、放射線治療に適している。金属がレニウムである放射線治療用の本発明錯体は、ヒトに注射され、所望の部位で濃縮されるのが好ましい。したがって、所望の部位への放射性核種の非常に特異的な標的化が達成される。治療を必要とする領域に治療レベルの放射性核種が提供されることを意図して、放射線治療は、充分な量の相互作用部位(たとえば、エストロゲン受容体または低酸素症組織)が存在する領域に対して行われる。
【００５４】
生体活性基Ｒ3がステロイドの場合、選ばれたＲ3基がステロイド受容体に対する親和性を持つならば、ステロイド、置換ステロイド誘導体または非ステロイド性誘導体のいずれかを使用してもよいことが理解される。たとえば、Ｒ3は式：
【化３２】
0003835831.tif 000031
で示されるステロイド、エストラジオールであってよい。エストラジオールは、分子上のどの有効位置でも錯体の残りの部分に結合しうるが、連結基を介してＢ環の原子またはＤ環の原子のいずれかに結合するのが好ましい。さらに、エストラジオール分子は、１個以上のＲ基(Ｒは前記と同意義)により有効位置で置換されてもよい。一方、ステロイド分子は、式：
【化３３】
0003835831.tif 000032
[ここで、(Ａ)pおよびＲは前記と同意義である]
で示される化合物などの公知のエストロゲン受容体親和性を持つ非ステロイド性ジオールと交換してもよい。
【００５５】
生体活性基がムスカリン受容体の基質である場合、錯体の−(Ａ)p−Ｒ3部分は式：
【化３４】
0003835831.tif 000033
[ここで、(Ａ)pおよびＲは前記と同意義であり、Ｒ4は３−キヌクリジノールまたは置換３−キヌクリジノール、または式：
【化３５】
0003835831.tif 000034
で示される化合物などの第３または第４アミンである]
で示される基が好ましい。
【００５６】
連結基
本発明化合物の連結基(Ａ)pは、それが存在する(すなわち、ｐが０ではない)場合、生体活性基を化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)もしくはこれらの錯体の残りの部分から物理的に遠ざけるかまたは他の方法で隔離することのできる１個以上の部分である。たとえば、低酸素症組織局在性基などの生体活性基が、錯体の残りの部分によってその作用を阻害されるような場合、このような連結基の存在が望まれる。使用しうる種々の連結基を考慮すると、ｐは、所望の錯体を形成する際の選択に応じて都合のよい値であってよいことが理解される。好ましくはｐは≦２０であり、最も好ましくはｐは≦１０である。
【００５７】
単独(ｐが１である)使用または一緒になって(ｐ＞１である)直鎖または分岐鎖を形成して使用することができ、いずれかの端部から配位子の残りの部分に結合しうる好ましい連結基は、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ5−、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ5−、−ＣＲ5＝ＣＲ6−、−Ｃ≡Ｃ−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール(ｐ−フェニレンまたはヒドロキシ置換ｐ−フェニレンなど)、ヘテロシクロ、酸素、硫黄、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ5＝Ｎ−、−ＮＲ5−または−ＣＳ−(式中、Ｒ5およびＲ6は独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、５員または６員の窒素または酸素含有ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルより選ばれた基である)より選ばれた基である。
【００５８】
本発明の錯体において、好ましい(Ａ)pはアルキル、オキサアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミンおよび(アルキルアミン)アルキルである(いずれかの端部から配位子の残りの部分に結合する)。
最も好ましい(Ａ)pは、−(ＣＨ2)1-5−(低酸素症組織局在性基に結合する場合、特にメチルまたはエチル)、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)1-2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2)1-3−、−Ｃ6Ｈ5−(ＣＨ2)1-2−、−(ＣＨ2)1-2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ6Ｈ5−、−(Ａ'−Ｏ−Ａ")1-3−および−(Ａ'−ＮＨ−Ａ")1-3(式中、Ａ'およびＡ"は同じかまたは異なるアルキルまたはアリール基およびＣ6Ｈ5はｐ−フェニレン)より選ばれたものである(いずれかの端部から配位子の残りの部分に結合する)。
【００５９】
低酸素症組織局在性基
核医学の分野で現在行われている多くの方法には放射性医薬品が関与しており、そのような放射性医薬品によって主要器官や腫瘍における血流(灌流)の診断造影が得られる。目的器官内でのこれら放射性医薬品の局所的取込みは、流れに正比例する。流れが大きい領域では放射性医薬品の濃度は最高を示すが、流れが殆どまたは全くない領域では相対的に低濃度を示す。このような領域による相違を示す診断造影は灌流の乏しい領域を同定するのに有用であるが、みかけ上低い灌流の領域内での組織の状態の代謝に関する情報は得ることができない。Ｒ3が低酸素症組織局在性基である−(Ａ)p−Ｒ3基を１個以上有する本発明錯体は、低酸素症組織、すなわちに酸素が欠乏しているが未だ生きている組織に特異的に局在する。
【００６０】
適当な低酸素症組織局在性基とは、正常酸素(normoxic)の領域に保持される度合と比較して、検体の低酸素症の領域に優先的に保持される部分である。低酸素症組織対正常酸素組織における選択的局在化が大きくなると、与えられる情報もより正確になる。このような性質を有する放射性医薬品は、そのような低酸素症部位では比較的高濃度を示すが、正常酸素で梗塞された部位では低濃度を示すであろう。低酸素症組織では急速に濃縮され、検査時間中そのような組織に安定に結合するが、正常酸素の組織では結合することなく急速に洗い出されるような本発明錯体が好ましい。
【００６１】
特に錯形成する金属がテクネチウムである本発明錯体の診断用用途の典型例は、病的状態にある心臓、脳、肺、肝臓、腎臓などにおいて存在するかまたは腫瘍または糖尿病などの末梢血管疾患において存在する低酸素症組織の造影である。脳および心臓においては、一般に、たとえば動脈閉塞によって、または増大する需要と不充分な流れとによってもたらされる虚血状態の発現に続いて低酸素症が起こる。低酸素症組織局在性基を有する本発明の放射性医薬品での診断用造影により、梗塞に進行する危険性があるが、まだ救うことができる組織を容易に同定することができる。
【００６２】
腫瘍がしばしばその塊の中に低酸素症の部位を有することはよく知られている。これは、腫瘍の急速な増殖に腫瘍の脈管構造の伸長が追い付けない場合に起こる。したがって、低酸素症の部位に優先的に局在する本発明の放射性医薬品は、腫瘍の診断および治療管理において有用な造影を与えるのに用いることもできる。さらに、腫瘍の低酸素症部位内に局在し、適当なα−またはβ−放射の放射性核種で標識した化合物は、腫瘍の内部放射線療法に用いることができる。レニウムが放射性金属である安定に結合した錯体は、低酸素症組織が腫瘍に存在することがわかっている場合、放射線治療上の指標として特に有用である。
【００６３】
低酸素症局在性化合物が保持される正確なメカニズムについてはわかっていないが、ミソニダゾールなどのニトロヘテロ芳香族化合物は細胞内での酵素的還元を行っているものと思われる。この過程は、正常な酸素分圧の細胞では可逆的であるが、酸素の欠乏した細胞ではさらに還元が起こり得る。このことによって、細胞内成分と結合する反応性化学種が生成され、低酸素症細胞に優先的に捕捉されることになる。それゆえ、低酸素症造影化合物にはある種の特別の性質を有することが必要となる。すなわち、そのような化合物は細胞膜を通り抜けることができなければならず、また、たとえばキサンチンオキシダーゼなどのリダクターゼによって,還元されることができなければならない。
正常酸素組織に比べて低酸素症組織に優先的に取り込まれかつ／または保持され、化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)の残りの部分に結合しうる部分のいずれもが、本発明の低酸素症局在性基として利用できる。
【００６４】
このような基の典型例としては、ニトロヘテロ環基(すなわち、ニトロ残基の低酸素症組織を介した還元によって捕捉され得るニトロヘテロ環基)などの低酸素症媒介ニトロヘテロ環化合物が挙げられ、たとえばニトロイミダゾールおよびその誘導体などである。種々のニトロヘテロ環（およびニトロ炭素環）部分が、ここに引用する下記の文献に記載されており、化合物(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)に直接結合するかまたは連結基を介して（種々の連結基もこれらの文献に記載されている）結合して、本発明の錯体を形成するのに用いるのに適している：コー(Ｋoh)らの[「Ｈypoxia Ｉmaging of Ｔumors Ｕsing [Ｆ−１８] Ｆluoronitroimidazole」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,Ｖol.３０、７８９(１９８９)]；コー(Ｋoh)らの[「Ｃorrelation of Ｋinetic Ｐarameters of Ｎitroreductase Ｅnzymes with Ｒedox Ｐroperties of Ｎitroaromatic Ｃompounds」、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.,Ｖol.２６４、２１、１２３７９〜１２３８３(１９８９)(特に、１２３８０頁の表１)]；ホフマン(Ｈoffman)らの[「Ｂinding of the Ｈypoxic Ｔracer [Ｈ−３] Ｍisonidazole in Ｃerebral Ｉschemia」、Ｓtroke、Ｖol.１８、１６８(１９８７)]；ケデリス(Ｋedderis)らの[「Ｔhe Ｍetabolic Ａctivation of Ｎitro−Ｈeterocyclic Ｔherapeutic Ａgents」、Ｄrug Ｍetabolism Ｒeviews、１９(１)、３３〜６２頁(１９８８)；アダムス(Ａdams)らの[「Ｈypoxia Ｍediated Ｎitro−Ｈeterocyclic Ｄrugs in the Ｒadio− and Ｃhemotherapy of Ｃancer」、Ｂiochem.Ｐharmacology、Ｖol.３５、Ｎo.１、７１〜７６頁(１９８６)]；ブラウン(Ｂrown)らの「Ｓtructure−Ａctivity Ｒelationships of １−Ｓubstituted２−Ｎitroimidazoles：Ｅffect of Ｐartition Ｃoefficient and ＳidechainＨydroxyl Ｇroups on Ｒadiosensitization Ｉn vitro」、Ｒad.Ｒesearch、９０、９８〜１０８(１９８２)；アダムス(Ａdams)らの[「Ｓtructure−Ａctivity Ｒelationships in the Ｄevelopment of Ｈypoxic Ｃell Ｒadiosensitizers」、Ｉnt.Ｊ.Ｒadiat.Ｂiol.,Ｖol.３５、Ｎo.２、１３３〜１５０(１９７９)；およびアダムス(Ａdams)らの[「Ｓtructure−Ａctivity Ｒelationships in the Ｄevelopment of Ｈypoxic Ｃell Ｒadiosensitizers」、Ｉnt.Ｊ.Ｒadiat.Ｂiol.,Ｖol.３８、Ｎo.６、６１３〜６２６(１９８０)]。
【００６５】
低酸素症局在性残基が低酸素症媒介ニトロヘテロ環基である場合は、錯体の連結基／局在性基部分は、式：
【化３６】
0003835831.tif 000035
[式中、Ｄはそれらが結合する窒素原子または酸素原子と一緒になって５員または６員の環を形成する基；
ｎは該５員または６員環上で利用できる置換位置の合計数；および
１または２以上のＲ７置換基は独立して水素、ハロゲン（特にフルオロ）、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミノ、および(アルキルアミノ)アルキルより選ばれる基である]
で示される構造である。
【００６６】
Ｄ環の原子が、１個以上の窒素、酸素、硫黄、−ＣＲ5、−ＣＲ7＝、ＣＲ7Ｒ7または−ＣＲＲ−を含むのが好ましい。(Ａ)pは存在しない場合(すなわち、ｐ＝０)は、ヘテロ環の低酸素症組織局在性基は該環基上の窒素原子または炭素原子を介して本発明の錯体の残りの部分に連結している。連結基(Ａ)pは、錯体の残りの部分から低酸素症組織局在性基を遠ざける能力のみならず、低酸素症媒介ニトロヘテロ環基の還元電位に対して与える影響によっても選択されなければならない。
【００６７】
好ましい低酸素症組織局在性基(連結基とともに示す)は、式：
【化３７】
0003835831.tif 000036
などの２−ニトロイミダゾール、４−ニトロイミダゾールおよび５−ニトロイミダゾール、および式：
【化３８】
0003835831.tif 000037
などのニトロフランおよびニトロチアゾール誘導体および式：
【化３９】
0003835831.tif 000038
などのニトロチアゾールである。
【００６８】
具体的な基(連結基(Ａ)pとともに示す)の例としては、式：
【化４０】
0003835831.tif 000039
【化４１】
0003835831.tif 000040
［式中、ｑ＝０〜１０および各ｑ'は独立して１〜３である]
で示されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
このような本発明の錯体は、低酸素症局在性基の特性を利用して特定の部位において低酸素組織の造影または治療を提供するということにおいて有用である。本発明の好ましい錯体は、低酸素症局在性基が低酸素症媒介ニトロヘテロ環基であるものである。最も好ましいのは、低酸素症局在性基が２−ニトロイミダゾールまたはその誘導体であるものである。
低酸素症組織の造影に有用であることに加えて、本発明の錯体はまた血流マーカーとして、すなわち灌流造影にも用いることができる。新規錯体の初期分布は血流に正比例するため、投与直後に行う造影は灌流の指標となる。それから短時間の後、本発明の錯体が正常な酸素状態の組織から洗い出されて低酸素症組織に保持されるようになると、低酸素症組織の造影が実現される。
【００７０】
本発明の錯体は、使用する部位または使用する部位の近くで調製するのが都合がよい。本発明の錯体を調製するのに必要なすべての成分(放射性核種イオンを除く)を含有する単一またはマルチバイアルキットは、本発明に包含される。
本発明の好ましい単一バイアルキットには、配位子(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)、および第１スズ塩などの薬理学的に許容しうる還元剤が含まれる。さらにその上、該キットを薬理学的に許容し得る酸または塩基で適当に緩衝して上記錯体形成に望ましいｐＨ値に調節するのが最も好ましい。キットの内容物は凍結乾燥してあるのが好ましい。そのような単一バイアルキットにはまた、グルコヘプトネート、グルコネート、マンニトール、リンゴ酸塩、クエン酸塩または酒石酸塩などの交換配位子が任意に含まれ、またジエチレントリアミン五酢酸やエチレンジアミン四酢酸などの反応修飾剤も含まれていてよい。可溶化剤(たとえば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン)、抗酸化剤(たとえば、アスコルビン酸)、充填剤(たとえば、ＮａＣｌ)などの他の添加剤も、最終生成物の放射化学的純度や安定性を改善したりキットの製造を助けるために必要である。
【００７１】
ノボトニク(Ｎowotnik)の１９９３年１２月１４日出願の米国特許出願第０８／１６８,１００号、「Ｍultilayer Ｌyophile」（代理人整理番号ＴＵ３９）に従って、成分が２つ以上の凍結乾燥層に含まれる単一バイアルキットが製造される。
本発明の好ましいマルチバイアルキットでは、その一つのバイアル中に、上記不安定な放射性核種［特に、Ｔｃ(Ｖ)］錯体を形成するのに必要な、放射性核種以外の成分、すなわち、交換配位子および第１スズ塩などの薬理学的に許容しうる還元剤などが含まれる。使用する交換配位子の量および種類、還元剤および緩衝液の量および種類は、形成すべき交換配位子の性質に大きく依存する。本発明の配位子(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)および緩衝液などの任意の添加剤を第２バイアルに入れ、ｐＨを任意の値に調節する。
【００７２】
パーテクネテートなどの放射性核種イオンを加えて単一バイアルキットを準備する。交換配位子および還元剤を含むバイアルに、パーテクネテートなどの放射性核種イオンを加えてマルチバイアルキットを準備し、不安定な錯体の形成のための適当な時間をみはからって、このバイアルの内容物を所望の配位子源を含む第二のバイアルに加える。約１分から６０分間反応させた後、本発明の錯体が形成される。このマルチバイアルキットにおいても、両方のバイアル中の内容物を凍結乾燥するのが有利である。単一バイアルキットに記載したように、最終生成物の放射化学的純度や安定性を改善したりキットの製造を助けるために他の添加剤が必要である。
【００７３】
別法として、マルチバイアルキットは、一つのバイアル中の所望の配位子および第２のバイアル中の第１スズイオンなどの還元剤源から構成されてもよい。配位子を含む該バイアルにパーテクネテートを加え、次いで、第２バイアルの内容物を加えて標識を開始する。上述したように、配位子、緩衝液のｐＨおよび還元剤の量および種類は使用した所望の配位子の性質に基づいて選択される。繰り返すが、両方のバイアル中の内容物を凍結乾燥するのが有利である。
【００７４】
本発明の化合物および錯体のすべての立体異性体が本発明に含まれ、それらは単独（すなわち、実質的に他の異性体をふくまない）、ある立体異性体の混合物（たとえば、ラセミ型）またはそれらの他の混合型のいずれであってもよい。たとえば、適当なキラルカラムを使用して立体異性体混合物を分離することができる。所望の立体異性体は、キラル出発物質または中間体を用いても製造することができる。
【００７５】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１
３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化４２】
0003835831.tif 000041
Ａ.アジリジンの製造
氷浴で反応容器を冷却し、硫酸：水(１：１、１８Ｎ硫酸２３mlおよび水２３ml)混合液にエタノールアミン(２５.０g、０.４１ミリモル)を撹拌しながら加える。添加終了後、混合物を２００℃に加熱し、その温度に１時間維持する。水を留去し、反応混合物を冷却する。沈殿した硫酸塩を濾過し、無水エタノールで洗浄する。収量４００g。硫酸塩を還流冷却器を備えたフラスコ中で、４０％水酸化ナトリウム(１６０ml)の存在下に３０分間煮沸し、次いで、効率的冷却器を用いて蒸留する。７０〜９５℃で沸騰する蒸留物(約３５ml)を集める。この蒸留物に固体ＫＯＨを加え、冷蔵庫で一夜乾燥する。分離した油状物を除去し、再蒸留する。５５〜６０℃で沸騰する画分を集め、金属ナトリウムの存在下、再度蒸留する。５６〜５７℃で沸騰するアジリジン(４.５g、収率２６％)を油状物で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.６(s,Ｎ−ＣＨ2)。
【００７６】
Ｂ.１−(２−アミノエチル)−１−メチルヒドラジンの製造
Ｎ−メチルヒドラジン(２５.０g、０.５４モル)および塩化アンモニウム(１.０g)の還流混合物に、アジリジン(４.５g、０.１０５モル)を１時間かけて滴下する。混合物をさらに１６時間還流し、次いで、アスピレーター吸引をおこないながら回転蒸発器を用いて濃縮して低温沸騰不純物を除去する。得られる油状物を減圧蒸留して無色液体(４.４g、ｂ.ｐ.９３〜９５℃／８０〜８５mm)で得る。液体を窒素下に再蒸留し、標記生成物(２.２g、収率２５％)を無色油状物で得る。ｂ.ｐ.１６０〜１６２℃(トレパニア（Ｔrepanier）らの「J. Med. Chem.」,１０,２２８(１９６７)では１５５〜１６５℃)。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ２.３(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.５(t,２Ｈ,ＣＨ2−Ｎ−Ｍe)および２.７(t,２Ｈ,ＣＨ2−ＮＨ2)。
【００７７】
Ｃ.３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
１−(２−アミノエチル)−１−メチルヒドラジン(１.８g、２０ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(６.５g、５０ミリモル)の溶液を、ＡｃＮ(２５ml)中の３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(６.６g、５０ミリモル)[バシアン(Vassian)の「Inorg. Chem.],６,２０４３(１９６７)]に、氷浴で反応混合物を冷却しながら滴下する。添加後、反応混合物を還流しながらさらに６時間撹拌する。溶液を減圧濃縮してペースト状にし、次いで、水(２０ml)を加える。４ＮＮａＯＨを加えて溶液のｐＨを１０〜１１にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥、濃縮して半固体を得、これをエタノールから再結晶して標記生成物を無色固体(１.５g、収率２６％)で得る。ｍ.ｐ.１３０〜１３１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１.５(s,１２Ｈ,ＣＭe2),２.０８(s,３Ｈ,Ｃ＝ＣＣＨ3),２.１２(s,３Ｈ,Ｃ＝ＣＣＨ3),２.３(bs,１Ｈ,ＮＨ),２.６(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.６４(bt,２Ｈ,ＣＨ2−ＮＭe),２.９(t,２Ｈ,ＣＨ2−ＮＨ)および３.５(bs,１Ｈ,ＮＨ−ＮＭe),１０.８(s,１Ｈ,Ｎ＝ＯＨ)および１０.８５(s,１Ｈ,Ｎ＝ＯＨ)。Ｍ.Ｓ.(Ｍ＋Ｈ)+２８８。
元素分析：
計算値:Ｃ,５４.３３;Ｈ,１０.１７;Ｎ,２４.３７;
実測値:Ｃ,５４.４８;Ｈ,９.９１;Ｎ,２４.０４。
【００７８】
実施例２
実施例１の配位子の99mＴｃ錯体の製造
オキソ[３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)
実施例１の配位子(２mg)を食塩水(１.５ml)および99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーターからの溶離液(０.５ml、１５〜３５mＣi)に溶解する。食塩水(５０μl)中の飽和酒石酸第１スズを加える。室温にて５分後、標記錯体の放射化学的純度をＨＰＬＣ(ＰＲＰ−１ １０μl,７０／３０ＡｃＮ／０.１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ,ｐＨ４.６,１ml/分)にて測定する。＞９９％。
【００７９】
実施例３
実施例１の配位子の99Ｔｃ錯体の製造
ＴＢＡＴｃＯＣｌ4(３４２.６mg)、エチレングリコール(μl)およびメタノール中０.７５Ｍの酢酸ナトリウム(３.７ml)を常温常圧で混合して、[テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム][ＴｃＯ(Ｅｇ)2](Ｅｇ＝エチレングリコレート)を製造する。実施例１の配位子(１９８mg)をメタノール(１０ml)に溶解し、この溶液を[テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム][ＴｃＯ(Ｅｇ)2]の溶液に加える。反応混合物を室温にて１５分間撹拌する。溶媒を減圧蒸発する。生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲルカラムで精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶する。標記錯体を淡褐色粉末(１７２.６mg、収率６３％)で得る。
ＭＳ[m／z(種)]:(ＦＡＢ＋):４００(Ｍ＋Ｈ),３８４(Ｍ−Ｏ);(ＦＡＢ−):３９８(Ｍ−Ｈ)。1Ｈ  ＮＭＲ(δ,ＣＤＣl3):３.６１(m,２Ｈ,ＣＨ2),３.１４(m,１Ｈ,ＣＨ2),２.７０(m,１Ｈ,ＣＨ2),２.３９(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３３(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.２６(s,３Ｈ,ＣＨ3),１.５４(s,３Ｈ,ＣＨ3),１.４７(s,３Ｈ,ＣＨ3),１.４０(s,３Ｈ,ＣＨ3),１.３６(s,３Ｈ,ＣＨ3)。ＩＲ９２６cm-1(νTC=Ｏ)。
【００８０】
実施例４
１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化４３】
0003835831.tif 000042
Ａ.ｔ−Ｂｏｃアジリジンの製造
ジクロロメタン(２０ml)中のジ−ｔ−ブチルジカルボン酸塩(２２.０g、０.１モル)を、ジクロロメタン(１０ml)中のアジリジン(４.３g、０.１モル、実施例１(Ａ))およびトリエチルアミン(１５.０g、０.１５モル)の撹拌溶液に滴下する。室温で２時間後、反応混合物を回転蒸発器にて室温で〜１０mlまで濃縮し、次いで、水(１００ml)で処理する。有機層を分離し、水で完全(５×５０ml)に洗浄する。溶媒を除去して標記生成物(２.０g、収率１５％)を得るが、これをさらに精製することなく次工程に用いる。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.５(s,９Ｈ,Ｃ−Ｍe)および２.１５(s,４Ｈ,Ｎ−ＣＨ2)。
【００８１】
Ｂ.Ｎ−(２−ｔ−Ｂｏｃアミノエチル)−１−メチルヒドラジンの製造
エーテル(５ml)中のｔ−Ｂｏｃアジリジン(２.０g、０.０１４１モル)の溶液を、氷冷したＮ−メチルヒドラジン(６.７５g、０.１４１モル)に１時間かけて滴下する。反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌する。すべての揮発物を減圧除去して濃厚な液体(２.５g、収率９６％)を得る。この生成物をさらに精製することなく次工程に用いる。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.５(s,９Ｈ,Ｃ−Ｍe),２.４(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.５(t,２Ｈ,Ｍe−Ｎ−ＣＨ2),２.９(s,２Ｈ,Ｎ−ＮＨ2),３.４(m,t−Ｂoc−ＮＨ−ＣＨ2)および５.４(bs,１Ｈ,ＮＨ−t−Ｂoc)。Ｍ.Ｓ.:[Ｍ＋Ｈ]+＝１９０。
【００８２】
Ｃ.１−ｔ−Ｂｏｃアミノ−３,４−ジアザ−３,５,５−トリメチルヘプタン−６−オンオキシムの製造
ＡｃＮ(１０ml)中のＮ−(２−ｔ−Ｂｏｃアミノエチル)−１−メチルヒドラジン(１.１７g、５.２ミリモル)の撹拌溶液に、無水炭酸カリウム(１.４g、１０ミリモル)を加える。反応混合物を氷塩浴で冷却し、固体３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(実施例１(Ｃ)、(０.７４５g、５.５ミリモル))を窒素下、撹拌しながら０.５時間かけて分割して加える。反応混合物を室温にし、さらに２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水(５０ml)で処理する。水性溶液をエーテル(５×２０ml)で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。溶媒を蒸発させて、粘稠な油状物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン：酢酸エチル(６：４)で溶離して生成物(０.７８g、収率５２％)を無色濃厚溶液で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.２(s,６Ｈ,Ｎ−Ｃ−Ｍe2),１.５(s,９Ｈ,−Ｏ−Ｃ−Ｍe3),１.９(s,３Ｈ,Ｎ＝Ｃ−Ｍe),２.３(bs,１Ｈ,Ｍe−Ｎ−ＮＨ),２.４(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.６(t,２Ｈ,Ｍe−Ｎ−ＣＨ2),３.２(m,２Ｈ,t−Ｂoc−ＮＨ−ＣＨ2),５.３(bs,１Ｈ,t−Ｂoc−ＮＨ)および９.１(bs,１Ｈ,−ＯＨ)。Ｍ.Ｓ.:[Ｍ＋Ｈ]+＝２８９。
【００８３】
Ｄ.１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
１−ｔ−Ｂｏｃアミノ−３,４−ジアザ−３,５,５−トリメチルヘプタン−６−オンオキシム(０.２８８g、１モル)を飽和メタノール性ＨＣｌ(５ml)に溶解し、室温で１０分間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、ペースト状物をクロロホルム(３×５ml)で共蒸発させて無色固体を得る。次いで、固体をメタノール性アンモニア(１０ml)で処理し、再度減圧濃縮する。得られるペースト状物を室温で２時間高真空乾燥し、次いで、無水アセトニトリル(５ml)に溶解する。固体炭酸カリウム(０.４２g、３ミリモル)を加え、混合物を５分間撹拌する。３−クロロ−３−メチル−２−ニトロ−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブタン(米国特許出願第０８／０５４,１２０号、１９９３年４月２７日出願、Linderら)(０.３２５g、１.５ミリモル)を一度に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物にフラッシュシリカゲル(５.０g)を加え、次いで、溶媒を減圧除去して流動性粉末を得る。シリカゲル含有混合物をフラッシュカラムに通し、クロマトグラフィーに付す。塩化メチレン／メタノール(９：１)で溶離して標記生成物(５.０mg、収率１％)を薄黄色固体で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.１(s,６Ｈ,Ｃ−Ｍe),１.２(s,６Ｈ,Ｃ−Ｍe),１.８(s,３Ｈ,Ｃ＝Ｎ−Ｍe),２.２(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.３(bm,２Ｈ,ＮＭe−ＣＨ2),２.５(bm,２Ｈ,ＮＨ−ＣＨ2),５.３(s,２Ｈ,imid−ＣＨ2),７.０(s,１Ｈ,imid−Ｈ)および７.２(s,１Ｈ,imid−Ｈ)。Ｍ.Ｓ.[Ｍ＋Ｈ]+３９９。
上記操作に準じ、式：
【化４４】
0003835831.tif 000043
で示される標記化合物のエチル類縁体を製造することができる。
【００８４】
実施例５
実施例４および６の配位子のＴｃ−９９ｍ錯体
実施例４(１.２mg)の配位子をＥｔＯＨ(０.２ml)に溶解し、99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーターからの溶離物(０.３ml、１５〜３０mＣi)を加える。食塩水中の酒石酸第１スズの飽和溶液(５０μl)を加え、反応混合物を振とうし、室温で１０分間放置する。実施例４の配位子の錯体の放射化学的純度を実施例２に記載したように測定し、純度＞９６％を得る。
実施例６の配位子のＴｃ-99m錯体を上記方法で製造し、放射化学的上記方法で＞９０％を得る。実施例４および６の配位子からこのようにして製造された錯体はそれぞれ次の名称を持つ。
オキソ[１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；および
オキソ[１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)。
【００８５】
実施例６
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化４５】
0003835831.tif 000044
Ａ.１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３,４−ジアザ−７−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,５,５−トリメチルヘプタン−６−オンオキシムの製造
無水ジクロロメタン(１０ml)中のＮ−(２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエチル)−１−メチルヒドラジン(１.８９g、２０ミリモル、実施例４(Ｂ))の撹拌溶液に、無水炭酸カリウム(１.４g、１０ミリモル)および３−クロロ−３−メチル−２−ニトロ−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブタン(６.６g、５０ミリモル、実施例４(Ｄ))を加える。撹拌反応混合物を窒素下に２４時間加熱還流する。反応混合物を冷却しながら濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、溶媒を回転蒸発器で除去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、６：４の酢酸エチル／ヘキサン)にて精製する。半固体が得られ、これをイソプロピルエーテルから再結晶して生成物(１.５g、収率３６％)を明黄色固体で得る。ｍ.ｐ.１４１〜１４２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.２(s,６Ｈ,Ｃ  Ｍe2  メチルズ),１.４(s,９Ｈ,t−Ｂoc  メチルズ),２.１５(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.４(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),２.６(bm,２Ｈ,Ｍe−Ｎ−ＣＨ2),３.１(bm,２Ｈ,t−bocＮＨ−ＣＨ2),５.０(bs,１Ｈ,t−Ｂoc  ＮＨ),５.３(s,２Ｈ,imid−ＣＨ2),７.０５(s,imid−Ｈ),７.１(s,１Ｈ,imid−Ｈ),８.４５(bs,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)および９.９(bs,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)。Ｍ.Ｓ.[Ｍ＋Ｈ]+４００。
元素分析(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４８.１１;Ｈ,７.３２;Ｎ,２４.５５;
実測値:Ｃ,４７.９９;Ｈ,７.３３;Ｎ,２４.４８。
【００８６】
Ｂ.１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,５,９,９−ペンタメチル−４,５,８−トリアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３,４−ジアザ−７−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,５,５−トリメチルヘプタン−６−オンオキシム(０.５g、１.２５ミリモル)をＨＣｌガスで飽和したメタノール(５ml)に溶解する。溶液を室温で５分間放置し、次いで、溶媒および揮発物質を減圧除去する。得られる羽毛状の固体をアンモニアガスで飽和したメタノールで処理する。溶媒および揮発物質を室温で減圧除去し、得られる固体を室温で２時間減圧乾燥する。固体を無水アセトニトリル(５ml)に懸濁し、炭酸カリウム(０.３５g、２.５ミリモル)を加え、混合物を室温で５分間撹拌する。３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.３３５g、２.５ミリモル、実施例１(Ｃ))を一度に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、単離した固体をアセトニトリルで洗浄する。アセトニトリル画分を合わせ、濃縮してペースト状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン：メタノール(９：１)で溶離して、羽毛状無色固体を得、これを一定の融点が観測されるまでアセトニトリル／イソプロピルエーテルから繰り返し再結晶する。収量０.０６１g(収率１２％)。ｍ.ｐ.１５６〜１５８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１.６(s,６Ｈ,−ＣＭe2),１.７(s,６Ｈ,−Ｃ−Ｍe2),２.０(s,３Ｈ,−ＣＨ3−Ｃ＝ＮＯＨ),２.８(s,３Ｈ,Ｎ−Ｍe),３.２(２m,４Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),５.７(s,２Ｈ,−ＣＨ2−imid),７.５(s,１Ｈ,imid−Ｈ),７.６(s,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)。
ＨＲＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+(Ｃ16Ｈ31Ｎ8Ｏ4として):
計算値:３９９.２４６８;
実測値:３９９.２４７７。
元素分析(Ｃ16Ｈ31ＣlＮ8Ｏ4.０.２５Ｈ2Ｏとして):
計算値:Ｃ,４３.８３;Ｈ,７.０１;Ｎ,２５.５５;Ｃl,８.０９;
実測値:Ｃ,４３.９９;Ｈ,７.１４;Ｎ,２５.３９;Ｃl,７.６。
上記操作に準じ、式：
【化４６】
0003835831.tif 000045
で示される標記化合物のエチル類縁体を製造することができる。
【００８７】
実施例７
３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化４７】
0003835831.tif 000046
Ａ.１−ブロモ−２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタンの製造
ジオキサン−水(２：１、３００ml)中の炭酸ナトリウム(１６.０g、０.１５モル)の撹拌スラリーに、ブロモエチルアミンヒドロブロミド(３０.７g、０.１５モル)を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌する。この混合物にジ−ｔ−ブチルジカルボン酸塩(３３g、０.１５モル)を加え、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１２時間撹拌する。ジオキサン−水を回転蒸発器で除去し、残渣を水(４００ml)で処理する。混合物をエーテルで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。エーテルを蒸発し、このようにして得られる油状物(３１g、収率９２％)をさらに精製することなく次工程に用いる。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.４８[s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3],３.４２(m,２Ｈ,ＢrＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),３.５４(m,２Ｈ,ＢrＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),５.０８(bs,１Ｈ,ＮＨ)。
【００８８】
Ｂ.Ｎ−(２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエトキシ)フタルイミドの製造
無水ＤＭＦ(２００ml)中のＮ−ヒドロキシフタルイミド(１６.１３g、０.１モル)の溶液に、水素化ナトリウム(２.４g、０.１モル)を３０分かけて分割して加える。暗赤色の沈殿が形成し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌する。１−ブロモ−２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(２２.４g、０.１モル)を加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌する。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を水に入れる。形成した固体を濾過して単離し、風乾する。粗生成物を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、溶液を中性アルミナ床に通して未反応のＮ−ヒドロキシフタルイミドを除去する(未反応のＮ−ヒドロキシフタルイミドはアルミナ上にオレンジ色のバンドとして残る)。アルミナ床を酢酸エチル／ヘキサン(６：４)で紫外線可視物質が溶離しなくなるまで洗浄し、次いで、酢酸エチル／ヘキサン画分を合わせ、回転蒸発器で蒸発して標記化合物を白色固体で得る。生成物をヘキサンから再結晶する(１５.０g、収率５０％)。m.p.１１３〜１１４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４８[s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3],３.４２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),４.２１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),５.６８(bs,１Ｈ,ＮＨ),７.７−７.８２(m,４Ｈ,ＡrＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３０７。
元素分析(Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ5として):
計算値:Ｃ,５８.８２;Ｈ,５.９２;Ｎ,９.１５;
実測値:Ｃ,５８.９７;Ｈ,５.９５;Ｎ,９.２９。
【００８９】
Ｃ.２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタンの製造
エタノール(５０ml)中の粗Ｎ−(２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエトキシ)フタルイミド(２０g、０.０６５モル)の溶液に、ヒドラジン(９８％、２.１g、０.０６５モル)を加え、混合物を２時間還流する。濾過により形成した固体を除去し、濾液を回転蒸発器で蒸発する。このようにして得られる残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、得られる沈殿を濾過して除去する。酢酸エチル溶液を回転蒸発器で蒸発して標記生成物アミン(１０g、収率８３％)を油状物で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４８[s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3],３.４２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),４.２１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),５.６８(bs,１Ｈ,ＮＨ),７.７−７.８２(m,４Ｈ,ＡrＨ)。
【００９０】
Ｃ.７−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキサヘプタン−２−オンオキシムの製造
粗２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(４.５g、０.０３モル)およびジイソプロピルエチルアミン(４.５g、０.０３５モル)の溶液に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(４.１g、０.０モル、実施例１(Ｃ))の溶液を加え、混合物を室温で６時間撹拌する。回転蒸発器でアセトニトリルを除去し、濃厚粘稠油状物を水で処理し、エーテル(２×１００ml)で抽出する。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器でエーテルを除去して粗生成物(８.２g)を濃厚粘稠油状物で得る。これをシリカゲルカラムで精製する。塩化メチレン：メタノール(９５：５)で溶離して純標記生成物を濃厚粘稠油状物で得る。ヘキサンでトリチュレートして生成物を結晶質白色固体で得、これをヘキサンから結晶化する(４.２g、収率４４％)。m.p.９７〜９８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.４５[s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3],１.９１(s,３Ｈ,ＣＨ3),３.３２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),３.７０(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),５.０９(bs,１Ｈ,ＮＨtＢoc),５.８４(bs,１Ｈ,ＮＨ),８.５５(bs,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝２７６。
元素分析(Ｃ12Ｈ25Ｎ3Ｏ4として):
計算値:Ｃ,５２.３５;Ｈ,９.１５;Ｎ,１５.２６;
実測値:Ｃ,５１.９７;Ｈ,９.１０;Ｎ,１５.０５。
【００９１】
Ｅ.７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキサヘプタン−２−オンオキシムの製造
メタノール(２０ml)中の７−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキサヘプタン−２−オンオキシム(２.７５g、０.０１モル)の溶液に、メタノール性ＨＣｌ(１０ml)を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣をメタノール性アンモニアで中和する。生成した塩化アンモニウムを濾過除去し、メタノール性溶液を濃縮して標記生成物(１.７５g)を白色固体で得る。遊離のアミンをさらに精製することなく次工程に用いる。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.８２(s,３Ｈ,ＣＨ3),３.２９(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2),４.２５(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2)。
【００９２】
Ｆ.３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１５ml)中の７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキサヘプタン−２−オンオキシム(１.７５g、０.０１モル)およびジイソプロピルエチルアミン(１.４g、０.０１モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(１.４５g、０.０１１モル、実施例１(Ｃ))を加え、混合物を室温で６時間撹拌する。生成した固体を濾過して単離し、風乾する。この固体をシリカゲル(３.０g)に吸収させ、混合物をシリカゲルカラム(塩化メチレン：メタノール(９：１)充填)に装填し、塩化メチレン：メタノール(９：１)混合液(１５０ml)、次いで、塩化メチレン：メタノール(９：２)混合液(２００ml)で溶離する。生成物含有画分を集め、回転蒸発器で蒸発する。得られる固体をアセトニトリルから再結晶して、標記生成物(０.８g)を得る。m.p.１９４〜１９５℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１.２４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.４５[s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3],１.９１(s,３Ｈ,ＣＨ3),３.３２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),３.７０(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),５.０９(bs,１Ｈ,ＮＨtＢoc),５.８４(bs,１Ｈ,ＮＨ),８.５５(bs,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝２７５。
【００９３】
実施例８
１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化４８】
0003835831.tif 000047
アセトニトリル(２０ml)中の７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキサヘプタン−２−オンオキシム(１.７５g、０.０１モル、実施例７(Ｅ))およびジイソプロピルエチルアミン(１.４g、０.０１１モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソ−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブタン(２.４６g、０.０１モル、実施例４(Ｄ))を加え、室温で２４時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器で除去し、得られる濃厚粘稠油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝９：１)に付す。生成物含有画分を集め、回転蒸発器で蒸発する。得られる固体をアセトニトリルから再結晶して標記生成物(０.６８g、収率２０％)を得る。m.p.１３２〜１３３℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.１０[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.１８[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.７４(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),３.４４(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),５.２２(s,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ＜),７.１０および７.３１(s,２Ｈ,imiＨ),１０.４２および１１.４(s,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３８６。ＨＲＭＳ:計算値:(Ｍ＋Ｈ)+＝３８６.２１５２+;実測値:(Ｍ＋Ｈ)+＝３８６.２１６２+。
元素分析(Ｃ15Ｈ27Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４６.７４;Ｈ,７.０６;Ｎ,２５.４４;
実測値:Ｃ,４７.１８;Ｈ,７.１０;Ｎ,２４.６９。
【００９４】
実施例９
１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化４９】
0003835831.tif 000048
Ａ.７−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−オキサヘプタン−２−オンオキシムの製造
アセトニトリル(３０ml)中の２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(１.７６g、０.０１モル、実施例７(Ｃ))およびジイソプロピルエチルアミン(１.３２g、０.０１０２モル)の溶液に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソ−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブタン(２.４６g、０.０１モル、実施例４(Ｄ))を加え、室温で２４時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器で除去し、得られる濃厚粘稠油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝７：３)で精製する。紫外線可視画分を集め、蒸発して、濃厚粘稠油状物を得、これを静置して固化して標記生成物(２.６８g、収率７０％)を得る。m.p.９７〜９８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.４５[s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3],１.９１(s,３Ｈ,ＣＨ3),３.２２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),３.５１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨtＢoc),４.７０(bs,１Ｈ,ＮＨtＢoc),５.３４(s,２Ｈ,ＣＨ2＜Ｈ),７.１０および７.３１(s,２Ｈ,imiＨ),８.６６(bs,１Ｈ,ＮＯＨ)。
【００９５】
Ｂ.７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−オキサヘプタン−２−オンオキシムの製造
メタノール(１５ml)中の７−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−オキサヘプタン−２−オンオキシム(２.６８g、０.００７モル)の溶液に、メタノール性ＨＣｌ(１０ml)を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣をメタノール性アンモニアで中和する。生成した塩化アンモニウムを濾過除去し、濾液を濃縮して標記生成物(１.７２g、収率６０％)を白色固体で得る。この生成物をさらに精製することなく次工程に用いる。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],３.２１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2),４.２１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2),５.３４(s,２Ｈ,ＣＨ2＜Ｎ),７.１０および７.３１(s,２Ｈ,imiＨ)。
【００９６】
Ｃ.１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９,−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１５ml)中の７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−オキサヘプタン−２−オンオキシム(１.７２g、０.００６モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.８４g、０.００６５モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(１.４５g、０.０１１モル)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣をシリカゲルカラム(塩化メチレン：メタノール(９.５：０.５)充填)に装填し、塩化メチレン：メタノール(９：１)混合液(１５０ml)で溶離する。生成物含有画分を集め、回転蒸発器で蒸発する。得られる固体をアセトニトリルから再結晶して、標記生成物(０.６g、収率２６％)を得る。m.p.１４９〜５０℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.１６[s,６ＨＣ(ＣＨ3)2],１.１８[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６８(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３３(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),３.４９(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),５.２３(s,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ＜),７.１０および７.２８(s,２Ｈ,imiＨ),１０.４３および１１.４３(s,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３８６。
元素分析(Ｃ15Ｈ27Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４６.７４;Ｈ,７.０６;Ｎ,２５.４４;
実測値:Ｃ,４７.４６;Ｈ,７.１１;Ｎ,２５.００。
【００９７】
実施例１０
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの合成
【化５０】
0003835831.tif 000049
Ａ.４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソブタンの製造
亜硝酸イソアミル(２６g、３０ml、０.２２モル)中の４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ペンテン(実施例１１(Ａ)、合成法は前記米国特許第０８／０５４,１２０号に記載されている)の冷(０〜５℃)溶液に、濃塩酸(３.５ml、０.０３５モル)を撹拌しながら加える。添加中、反応混合物を５℃以下に維持し、５℃でさらに２時間撹拌する。生成した固体を濾過し、冷エーテル：エタノール(３：１、１５０ml)で洗浄し、乾燥する。収量５.０g(収率９６％)。m.p.１０５〜１０７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１.７２[s,６ＨＣ(ＣＨ3)2],２.９４(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜),４.６５(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜),７.１６および７.５４(s,２Ｈ,imiＨ),１１.４２(s,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝２６１。
【００９８】
Ｂ.８−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−オクタン−３−オンオキシムの製造
アセトニトリル(５０ml)中の４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(２.６g、０.０１モル)の懸濁液に、２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(１.７６g、０.０１モル、実施例７(Ｃ))を加える。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(１.４g、０.０１１モル)を加え、混合物を４８時間撹拌する。得られる透明溶液を濃縮し、得られる緑色がかった濃厚油状物カラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール,９５：５)で精製する。紫外線可視画分を集め、溶媒を蒸発して黄色固体(３.１２g、収率７８％)を得る。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して標記精製物を得る。m.p.１１７〜１１８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２２(s,９Ｈ,Ｂoc−ＣＨ3),１.４１および１.４５[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],２.９２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｂoc),３.３３(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),３.７３(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｂoc),４.７３(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),７.１４および７.２７(s,２Ｈ,imil−Ｈ),８.７８(s,１Ｈ,ＮＨ−Ｂoc)。
【００９９】
Ｃ.１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの製造
８−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−オクタン−３−オンオキシム(３.０g、０.００７５モル)をメタノール性塩酸(１０ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。無水エーテル(２００ml)をこの溶液に加え、生成する白色固体を濾過し、減圧乾燥しする。収量２.１２g(収率７２％)。生成する塩酸塩(２.１２g、０.００５６モル)をメタノール性塩酸で中和する。得られる遊離のアミンをアセトニトリルに懸濁する。これに、Vassianらの「Inorg. Chem.」,６,２０４３〜２０４６(１９６７)の方法に準じて製造した３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.７８g、０.００５８モル)を加える。次いで、これにジイソプロピルエチルアミン(０.８g、０.００６２モル)を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器で除去し、残渣を水(５ml)に溶解する。ＮａＯＨを加えて溶液を塩基性(ｐＨ８.５)にし、酢酸エチル(２×１０ml)で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。酢酸エチルを除去して濃厚油状物を得、これを減圧乾燥する。得られる濃厚油状物をアセトニトリルに溶解し、生成物がアセトニトリル溶液から結晶化する。得られる固体をさらにアセトニトリルから再結晶する。収量０.８g(収率３６％)。m.p.１３８〜１３９℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.１０[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６７(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３４(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),２.８５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),３.５３(t,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ),４.６１(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),７.１０および７.５０(s,２Ｈ,imi−Ｈ),１０.４１および１０.７８(s,２Ｈ,ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ)。
元素分析(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４８.１１;Ｈ,７.３２;Ｎ,２４.５５;
実測値:Ｃ,４８.５３;Ｈ,７.３９;Ｎ,２４.６５。
【０１００】
実施例１１
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの合成
【化５１】
0003835831.tif 000050
Ａ.２−ニトロイミダゾール(１０.４g、０.０９２モル)および炭酸カリウム(１２.７g、０.０９２モル)のスラリーに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン(１５g、０.０９２モル)を加え、２４時間還流する。アセトンを回転蒸発器で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。収量６.２g(収率３４％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４４および１.６８[s,６Ｈ,＝Ｃ(ＣＨ3)2],２.５３(m,t  ２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ＜),４.４１(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ＜),５.０６(m,１Ｈ,ＣＨ＝Ｃ),７.０３および７.１２(s,２Ｈ,imiＨ)。
【０１０１】
Ｂ.１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの製造
７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキサヘプタン−２−オンオキシム(実施例７(Ｅ)、０.８７５g、０.００５モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.７g、０.００５５モル)の混合物に、４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(実施例１０(Ａ)、１.３g、０.０５モル)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。生成した白色固体を濾過し、乾燥する。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ)にて精製し、次いで、アセトニトリルから再結晶する。m.p.１２２〜１２３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.１６[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.３６[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.８１(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.８７(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ＜),３.１１(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),３.８６(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),４.６９(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ＜),７.１０および７.３６(s,２Ｈ,imiＨ)。
元素分析(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４８.１１;Ｈ,７.３２;Ｎ,２４.５５;
実測値:Ｃ,４８.４７;Ｈ,７.３９;Ｎ,２４.１２。
【０１０２】
実施例１２
１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシムの合成
【化５２】
0003835831.tif 000051
Ａ.２−(アミノオキシ)−１−アミノエタンジヒドロクロリドの製造
２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(１.２３g、７ミリモル、実施例７(Ｃ))をメタノール(２ml)に懸濁する。懸濁液に、メタノール性ＨＣｌ(５ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。白色懸濁液が得られる。揮発物を回転蒸発器で蒸発して白色固体(１g、収率９８％)を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)d３.２８(q,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ2),４.２８(q,２Ｈ,ＣＨ2ＯＮＨ2)。
【０１０３】
Ｂ.１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(４０ml)に２−(アミノオキシ)−１−アミノエタンジヒドロクロリド(１g、６.８ミリモル)を懸濁し、氷浴にて冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(４g、３１ミリモル)を少量ずつ加える。次いで、氷浴を取り外し、４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(３.７g、１４.３ミリモル、実施例１０(Ａ))を一度に加える。懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて４８時間撹拌し、透明な緑色がかった溶液を得る。アセトニトリルを蒸発して濃厚ガム状残渣を得る。ＴＬＣ(シリカゲル,１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)において、紫外線灯下に、Ｒｆ＝０.４、０.７および０.９５の３個のスポットが見られる。シリカゲルを１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するカラムクロマトグラフィーを行う。Ｒｆ＝０.４の画分を集め、回転蒸発器で蒸発する。得られるガム状生成物をアセトニトリル(８０ml)に溶解し、溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液(８０ml)とともに振とうする。有機層を集め、塩化ナトリウム飽和水溶液(３×２０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を回転蒸発器で除去し、ジイソプロピルエチルアミンを減圧蒸発させる。わずかに黄色の固体が得られる。固体をアセトニトリル−水から再結晶して標記生成物(１g、収率２８％)を得る。ＨＰＬＣ(８ミクロンＣ18カラム、０％Ｂ〜６０％Ｂの６０分間勾配溶離、Ａは０.０１％ＴＦＡ水溶液およびＢは０.０１％ＴＦＡアセトニトリル溶液)において、２７.８分に純度９９％のピークが見られる。m.p.９０〜９２℃。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５２５。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)d１.０７(s,１２Ｈ,gem−di−ＣＨ3),２.３５(b,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),２.８０(m,４Ｈ,ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),３.５１(b,２Ｈ,ＣＨ2ＯＮＨ),４.５６[b,４Ｈ,ＣＨ2−(２−ニトロイミダゾール)],６.５５(b,１Ｈ,ＮＨＯＣＨ2),７.１５および７.５３(d,４Ｈ,２−ニトロイミダゾリル−Ｈ),１０.７４および１０.８１(s,２Ｈ,ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ)。13Ｃ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)d２２.９９,２５.３１,２５.５５および２５.７３(gem−di−ＣＨ3),３８.５８(ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),４０.４２および４１.６１[Ｃ(ＣＨ3)3],４５.９２および４６.０８(ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),５６.８２および６０.７９(ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),７４.３３(ＯＣＨ2ＣＨ2),１２７.６３および１２７.７２(ＣＨ2ＣＨ2−(２−ニトロイミダゾール)],１２７.７６,１２７.９０,１４４.６２,１４４.７０,１５８.３６および１５８.９１(２−ニトロイミダゾール−Ｃ)。
元素分析(Ｃ20Ｈ32Ｎ10Ｏ7として):
計算値:Ｃ,４５.８０;Ｈ,６.１５;Ｎ,２６.７;
実測値:Ｃ,４６.１２;Ｈ,６.１７;Ｎ,２６.４６。
【０１０４】
実施例１３
１−[[２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセチル]アミノ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシムの合成
【化５３】
0003835831.tif 000052
Ａ.３−メチル−１−フタルイミド−２−ブテンの製造
フタルイミド,カリウム塩(２０.５g、０.１１モル)を無水ＤＭＦ(１００ml)に懸濁する。懸濁液に１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン(１４.８g、０.１モル)を撹拌しながら加える。反応混合物を窒素下、４５℃で２４時間撹拌する。ＴＬＣ(シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン)において、Ｒｆ＝０.６５の主要紫外線可視スポットが見られる。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を水(２００ml)に入れ、酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して、標記生成物(２１.０g、収率９８％)を白色固体で得る。m.p.９５〜９７℃。
ＭＳ:２３３(Ｍ＋ＮＨ4)+,２１６(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.７１および１.８３[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],４.２６(d,Ｊ＝６.６Ｈz,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),５.３０(t,１Ｈ,ＣＨ＝),７.６７〜７.８６(m,４Ｈ,アロマチック−Ｈ)。
【０１０５】
Ｂ.３,３−ジメチルアリルアミンヒドロクロリドの製造
エタノール(１５０ml)に３−メチル−１−フタルイミド−２−ブテン(２１g、０.０９８６モル)を溶解し、この溶液にヒドラジン(３.８g、０.１０８モル)を加える。得られる溶液を１時間還流して固体を得、これを氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２にし、濾過する。固体を水(２００ml)でトリチュレートし、濾過する。濾液を合わせ、減圧蒸発する。残渣をエタノール−エーテルから結晶化して標記生成物(６g、収率５０％)を白色固体で得る。m.p.１７８〜１８２℃。
ＭＳ:１２２(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.６２および１.６８[s,６Ｈ,＝Ｃ(ＣＨ3)2],３.４９(d,Ｊ＝１６Ｈz,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),５.１８(t,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝)。
【０１０６】
Ｃ.２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸エチルの製造
アセトン(１００ml)中の２−ニトロイミダゾール(８g、７０ミリモル)および無水Ｋ2ＣＯ3(９.７g、７０ミリモル)の混合物に、ブロモ酢酸エチル(１１.６g、７０ミリモル)を加える。懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間撹拌する。ＴＬＣ(シリカゲル、４０％ヘキサン−酢酸エチル)において、Ｒｆ＝０.５５の単一ＵＶ可視スポットが見られる。懸濁液を濾過し、固体をアセトン(３×５０ml)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、回転蒸発器で蒸発して、濃厚な黄色油状物(１３.９、収率９９％)を得る。
ＭＳ:２１７(Ｍ＋ＮＨ4)+,２００(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.３０(t,３Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ3),４.２６(q,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ3),５.１２(s,２Ｈ,ＣＨ2ＣＯ),７.０９および７.２１(s,２Ｈ,イミダゾリル−Ｈ)。
【０１０７】
Ｄ.２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸の製造
１ＮＮａＯＨ(１００ml)に２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸エチルを懸濁し、透明溶液になるまで室温で撹拌する。溶液を氷浴で冷却し、ｐＨ〜２にすると白色沈殿が生成する。固体を濾過し、水(３×２５ml)で洗浄する。収量１１.５g(収率９７％)。
ＭＳ:１８９(Ｍ＋ＮＨ4)+,１７２(Ｍ＋Ｈ)+,１７０(Ｍ−Ｈ)-。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ５.２２[s,２Ｈ,ＣＨ2−(２−ニトロイミダゾール)],７.２２および７.６５(s,２Ｈ,２−ニトロイミダゾリル−Ｈ)。
【０１０８】
Ｅ.Ｎ−(３−メチル−２−ブテニル−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセタミドの製造
２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸(８.６g、５０ミリモル)をＤＭＦ(５０ml)に溶解する。溶液にカルボニルジイミダゾール[ＣＤＩ](８.７g、６０ミリモル)を少しずつ加える。反応混合物を窒素下に１５分間撹拌する。３,３−ジメチルアリルアミンヒドロクロリドをＤＭＦ(５０ml)に懸濁し、炭酸水素ナトリウム(４.２g、５０ミリモル)とともに撹拌する。この懸濁液をＣＤＩおよび２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸のＤＭＦ溶液に加える。混合物を窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌する。ＴＬＣ(シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン)において、反応の完了を示す、Ｒｆ＝０,５のスポットが見られる。ＤＭＦを回転蒸発器で蒸発し、残渣を氷水(１２５ml)でトリチュレートし、濾過する。固体を冷水(３×５０ml)で洗浄し、減圧乾燥して白色固体(７.２g、収率６１％)を得る。m.p.１７４〜１７６℃。
ＭＳ:２５４(Ｍ＋ＮＨ4)+,２３８(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.６２および１.６８[s,６Ｈ,＝Ｃ(ＣＨ3)2],３.６８(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),５.０８(s,２Ｈ,ＣＯＣＨ2−イミダゾリル),５.１４(t,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),７.１９および７.６２(s,２Ｈ,２−ニトロイミダゾリル−Ｈ),８.３７(t,１Ｈ,ＨＮＣＯ)。
元素分析(Ｃ20Ｈ32Ｎ10Ｏ7として):
計算値:Ｃ,５０.４１;Ｈ,５.９２;Ｎ,２３.５２;
実測値:Ｃ,５０.６７;Ｈ,５.９７;Ｎ,２３.３８。
【０１０９】
Ｆ.３−クロロ−３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセタミド)−２−ブタノンオキシムの製造
Ｎ−(３−メチル−２−ブテニル)−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセテタミド(３.４g、１４.３ミリモル)を、室温にて亜硝酸イソアミル(５０ml)に溶解する。溶液を氷−塩浴で０〜５℃に冷却する。濃ＨＣｌ(１.３９ml)を滴下する。ＨＣｌ添加中、反応温度を０〜５℃の間に維持する。反応混合物を氷−塩浴上で１時間撹拌し、濾過し、エタノール／エーテル(１：２)で洗浄して白色固体(３.７g、収率８５％)を得る。m.p.１５４〜１６０℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.７４および１.８８[s,６Ｈ,＝Ｃ(ＣＨ3)2],４.１７(q,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨ＝),５.０８(s,２Ｈ,ＣＯＣＨ2−イミダゾリル),５.１４(t,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),７.１８および７.６３(s,２Ｈ,２−ニトロイミダゾリル−Ｈ),８.５１(t,１Ｈ,ＨＮＣＯ),１１.６０(b,１Ｈ,ＨＯＮ＝Ｃ)。
【０１１０】
Ｇ.３−(３−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル−１−オキサ)アミノ−３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセタミド)−２−ブタノンオキシムの製造
２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(０.２８g、１.６ミリモル、実施例７(Ｃ))をアセトニトリル(５ml)中の３−クロロ−３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセタミド)−２−ブタノンオキシム(０.４８g、１.６ミリモル)と混合する。懸濁液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２１g、１.６ミリモル)を加える。反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて４８時間撹拌して透明溶液を得る。アセトニトリルを除去し、残渣を水(１０ml)に懸濁し、酢酸エチル(３×１５ml)で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメタン)で精製する。収量０.３７g(収率５３％)。
ＭＳ:４４４(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２２[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.４８(s,９Ｈ,boc−ＣＨ3),３.２８(b,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.７０(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.１２(t,２Ｈ,Ｎ＝ＣＣＨ2ＮＨＣＯ),６.０４(b,１Ｈ,ＨＮboc),７.１５(d,２Ｈ,イミダゾリル−Ｈ),７.４２(b,１Ｈ,ＨＮＯＣＨ2),７.８４(b,１Ｈ,ＨＮＣＯ),１０.０４(b,１Ｈ,ＨＯＮ＝Ｃ)。
【０１１１】
Ｈ.１−[[２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセチル]アミノ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシムの製造
３−(３−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル−１−オキサ)アミノ−３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセタミド)−２−ブタノンオキシム(０.３７g、０.８４ミリモル)をメタノール(２ml)に溶解する。溶液にＨＣｌ飽和メタノール(５ml)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。揮発物を回転蒸発器で除去して白色固体を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.４２[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],３.２６(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.０２(s,２Ｈ,Ｎ＝ＣＣＨ2ＮＨＣＯ),４.２８(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),５.１０(s,２Ｈ,ＣＯＣＨ2)。
この固体をアセトニトリル(４ml)に懸濁する。この懸濁液に３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.１１５g、０.８４ミリモル、実施例１０(Ｃ))およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２２g、１.６８ミリモル)を加える。懸濁液を窒素雰囲気下、４５℃で一夜撹拌して透明溶液を得る。アセトニトリルを回転蒸発器で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２０％メタノール／ジクロロメタン)にて精製し、Ｒｆ＝０.３の画分を集める。溶媒除去後、得られる濃厚な油状物をアセトニトリルから再結晶して僅かに黄色の固体(０.１５g、収率４３％)を得る。m.p.１４８〜１５０℃。ＨＰＬＣ(８ミクロンＣ18カラム、１％／分で増加するＢの直線勾配)において、保持時間２２.５分のピークが見られる。このピークの純度は２３０ｎｍにおいて９７.３％、２５４ｎｍにおいて９９.４％である。溶媒Ａは０.０１％ＴＦＡ水溶液およびＢは０.０１％ＴＦＡアセトニトリル溶液である。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6),δ１.１２[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.７０(s,３Ｈ,Ｎ＝ＣＣＨ3),２.３５(b,１Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.５２(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.９８(d,２Ｈ,Ｎ＝ＣＣＨ2ＮＨＣＯ),４.１４(b,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),５.１０(s,２Ｈ,ＣＯＣＨ2),６.４６(b,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＯＮＨ),７.１４および７.６０(s,２Ｈ,イミダゾリル−Ｈ),１０.４５および１１.０６(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。
元素分析(Ｃ17Ｈ30Ｎ8Ｏ6として):
計算値:Ｃ,４６.１５;Ｈ,６.８３;Ｎ,２５.３２;
実測値:Ｃ,４６.１１;Ｈ,６.８５;Ｎ,２５.３８。
【０１１２】
実施例１４
１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシムの合成
【化５４】
0003835831.tif 000053
Ａ.３,３−ジメチルアリルグリシジルエーテルの製造
無水テトラヒドロフラン(２００ml)中の３,３−ジメチルアリルアルコール(１７.３g、２０.５ml、０.２モル)に、水素化ナトリウム(４.８g、０.２モル)を分割して加え、混合物を室温で１時間撹拌する。エピブロモヒドリン(２７.４g、１７.１２ml、０.２モル)を滴下し、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。回転蒸発器でＴＨＦを除去し、残渣をエーテルに加え、濾過する。エーテル溶液を回転蒸発器で濃縮し、得られる茶色の油状物を減圧蒸留する。b.p.９３〜９４℃／mm。収量１７.２g(収率６０.５％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.６８および１.７５(s,６Ｈ,ＣＨ3),２.６１および２.８８(dd,２Ｈ,オキシラン  ＣＨ2),３.１７(m,１Ｈ,オキシラン  ＣＨ),３.３８および３.７(m,２Ｈ,ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ),４.０５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ),５.３５(m,１Ｈ,＞Ｃ＝ＣＨ)。
【０１１３】
Ｂ.１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルジメチルアリルエーテルの製造
エタノール(７５ml)中の３,３−ジメチルアリルグリシジルエーテル(９.０g、０.０６３モル)および２−ニトロイミダゾール(７.２g、０.０６３モル)の混合物に、炭酸カリウム(０.７５g、０.００５モル)を加え、混合物を油浴上で４時間還流する。反応混合物を冷却し、水に入れる。生成した黄色の固体を濾過し、水性エタノールから再結晶する。収量１２.２g(収率７６％)。m.p.７２〜７３℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.６２および１.７８(s,６Ｈ,ＣＨ3),２.７８(d,１Ｈ,ＯＨ),３.４および３.５８(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｏ),４.０(d,１Ｈ,ＣＨＯＨ),４.４０および４.６８(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ),５.３５(m,１Ｈ,＞Ｃ＝ＣＨ),７.１および７.３(s,２Ｈ,imiＨ)。
元素分析(Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ4として):
計算値:Ｃ,５１.７６;Ｈ,７.７１;Ｎ,１６.４６;
実測値:Ｃ,５１.６０;Ｈ,６.４８;Ｎ,１６.４２。
【０１１４】
Ｃ.１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３−メチル−２−ニトロソブタンの製造
亜硝酸イソアミル(４３g、５０ml、０.０４２モル)中の１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピルジメチルアリルエーテル(７.０g、０.０２７５モル)の冷却(０〜５℃)撹拌スラリーに、濃塩酸(２.５ml、０.０３モル)を撹拌しながら加える。反応混合物を添加中５℃以下に維持し、さらに２時間５℃で撹拌する。生成した固体を冷エーテル−エタノール(３：１、１５０ml)とともに撹拌し、減圧乾燥する。収量５.８g(収率６７％)。m.p.１１６〜１１７℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１.５５および１.６２(s,６Ｈ,ＣＨ3),３.３５(m,４Ｈ,ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＯＨ),３.８２(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),４.１−４.５２(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),５.３(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),６.０(dd,１Ｈ,ＣＨＮＯ),７.１５および７.４２(s,２Ｈ,imiＨ)。
【０１１５】
Ｄ.３−[２−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃアミノエトキシ]アミノ−１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３−メチル−２−ブタノンオキシムの製造
アセトニトリル(１０ml)中の２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(１.７６g、０.０１モル、実施例７(Ｃ))およびジイソプロピルエチルアミン(１.５５g、０.０１２モル)の溶液を、アセトニトリル(５０ml)中の３−クロロ−１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３−メチル−２−ニトロソブタン(３.２g)のスラリーに加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、得られる濃厚な粘稠油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル,１：９)に付す。ＵＶ可視画分を集め、蒸発して標記生成物を濃厚油状物で得る。これをさらに精製することなく次工程に用いる。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２９(s,６Ｈ,ＣＨ3),１.４１(s,９Ｈ,t−Ｂoc),３.６２(m,４Ｈ,ＣＨ2ＯＣＨ2),４.１５(ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯおよびＣＨＯＨ),５.０(bs,１Ｈ,ＮＨＢoc),７.１および７.２７(s,２Ｈ,imiＨ),８.８２(s,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４６１。
【０１１６】
Ｅ.１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシムの製造
３−[２−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃアミノエトキシ]アミノ−１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３−メチル−２−ブタノンオキシム(３.８g)をメタノール性ＨＣｌ(２０.０ml)で処理し、室温で２時間撹拌する。反応混合物に無水エーテル(２５０ml)を加え、生成する塩酸塩を濾過し、風乾する。収量３.９g。
アセトニトリル(５０ml)中に懸濁した上記塩酸塩のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン(３.９g、０.０３モル)を加え、反応物を室温で３０分間撹拌する。アセトニトリル溶液に３−クロロ−３−メチル−２−ニロトソブタン(１.３５g、０.０１モル、実施例１０(Ｃ))を加え、混合物を室温で３６時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、残渣を炭酸カリウム溶液で塩基性化する。得られる明緑色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ,８：２)にて精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して油状物を得、これを減圧乾燥して明黄色油状物(１.１２g、収率３０％)を得る。得られる油状物をアセトニトリルに溶解し、室温で４時間放置する。生成する固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶する。収量０.８７g(収率２４％)。m.p.１５６〜１５７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１.０８および１.１８[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６７(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３２(m,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＮＨ),３.３−３.３５(m,４Ｈ,ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨＯＨ),３.９(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨＯＨ),４.２２および４.６(m,３Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１５および７.５６(s,２Ｈ,imiＨ),１０.４および１０.９３(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。
元素分析(Ｃ18Ｈ33Ｎ7Ｏ7として):
計算値:Ｃ,４７.０５;Ｈ,７.２４;Ｎ,２１.３４;
実測値:Ｃ,４７.２８;Ｈ,７.２４;Ｎ,２１.４８。
【０１１７】
実施例１５
99mＴｃ(Ｖ)錯体の製造(方法１)
下記の一般的操作によって、次の99mＴｃ錯体を製造する：
実施例７の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；
実施例８の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；
実施例９の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；および
実施例１４の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体。
５mlガラスバイアル中のエタノール(０.１〜０.２ml)および０.９％塩化ナトリウム溶液(１〜２ml)に、配位子(２〜４mg)を溶解する。炭酸水素ナトリウム緩衝液(０.１Ｍ ＮａＨＣＯ3、０.５ml)および99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーターからの溶離物(０.２〜０.５ml)を加える。酒石酸第１スズの飽和した食塩水(５０μl)を加え、バイアルを密封する。バイアルを振とうして試薬を混合し、室温で静置する。１０ミクロン、１５cmの逆相ＰＲＰ−１カラム(ハミルトン)を用い、６５／３５のアセトニトリル／０.１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ(ｐＨ４.６)で溶離する逆相ＨＰＬＣ(高圧液体クロマトグラフィー)によって、99mＴｃ錯体の放射化学的純度(ＲＣＰ)を測定する。実施例９の配位子の錯体(Ｔｃ−５−オキサ−ＰｎＡＯ−１−２−ニトロ)(初期ＲＣＰが８２〜８９％である)および実施例８の配位子の錯体(Ｔｃ−５−オキサ−１１−２−ニトロ)(初期ＲＣＰが８２〜９６％である)以外は、すべてのテクネチウム錯体が３分後に９０％以上のＲＣＰを持つ。
このようにして生成した錯体の名称を次に示す：
オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；
オキソ[[１１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；
オキソ[[１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；および
オキソ[[１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)。
【０１１８】
実施例１６
99mＴｃ(Ｖ)錯体の製造(方法２)
下記の一般的操作によって、次の99mＴｃ錯体を製造する：
実施例９の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；
実施例１０の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；
実施例１１の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；
実施例１２の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；
実施例１３の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体；および
実施例１４の配位子を用いて製造される99mＴｃ錯体。
５mlガラスバイアル中の０.１Ｍ ＨＣｌ(０.１ml)および０.９％塩化ナトリウム溶液(１ml)に、配位子(２〜４mg)を溶解するし、０.１Ｍ 炭酸水素ナトリウム緩衝液(０.５ml)、食塩水および99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーターからの溶離物(０.２〜０.５ml)(食塩水／溶離物の合計体積＝０.５ml)を加える。酒石酸第１スズの飽和した食塩水(５０μl)を加え、バイアルを密封する。バイアルを振とうして試薬を混合し、室温で静置する。１０ミクロン、１５cmの逆相ＰＲＰ−１カラム(ハミルトン)を用い、６５／３５のアセトニトリル／０.１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ(ｐＨ４.６)で溶離する逆相ＨＰＬＣ(高圧液体クロマトグラフィー)によって、99mＴｃ錯体の放射化学的純度(ＲＣＰ)を測定する。すべてのテクネチウム錯体が３分以内に９０％以上のＲＣＰを持つ。
このようにして生成した錯体の名称を次に示す：
オキソ[[１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；
オキソ[[１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；
オキソ[[１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；
オキソ[[１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；
オキソ[[１−[[２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセチル]アミノ]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)；および
オキソ[[１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)。
【０１１９】
実施例１７
オキソ[[１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)の製造メタノール(１ml)中の(テトラブチルアンモニウム)[ＴｃＯＣｌ4](４３.８mg、０.０８８ミリモル)の撹拌溶液に、エチレングリコール(５０μl)および０.７５Ｍ酢酸ナトリウム／メタノール溶液(０.５４ml)を加える。メタノール(７.５ml)に溶解した実施例９の配位子(３３.８mg、０.０８８ミリモル)を加える。得られる鮮赤橙色の溶液を窒素気流下に蒸発させて赤色油状物を得、クロロホルム(５ml)に再溶解し、濾過して白色固体を除去する。溶液を回転蒸発器にて蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、９０：１０,ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを充填し、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲルカラムで精製する。最初のバンドを集め、等体積のヘキサンで処理し、蒸発乾固させる。得られる赤橙色結晶固体をＨＰＬＣで精製する。
【０１２０】
実施例１８
オキソ[[１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)の製造
メタノール(１.０ml)中の(テトラブチルアンモニウム)[ＴｃＯＣｌ4](７３.７mg、０.１４８ミリモル)の撹拌溶液に、生エチレングリコール(１５０μl)および０.７５Ｍ酢酸ナトリウム／メタノール溶液(１.５ml)を加える。実施例１０の配位子(７０.２mg、０.１７６ミリモル)を加えると、溶液が透明赤橙色に変化する。回転蒸発器により、１５分後、反応液は脱色して粘稠性赤橙色不透明油状物が得られ、これをジクロロメタン(３ml)に再溶解し、Ｈ2Ｏ(２×１０ml)で洗浄し、水溶性白色固体を除去する。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器にて蒸発乾固する。鮮赤橙色残渣をジクロロメタン(１ml)に再溶解し、５０：５０,ＣＨ2Ｃｌ2：アセトニトリルを充填したシリカゲルカラムで精製する。赤色のバンドを集め、濾過し、回転蒸発器にて蒸発乾固する。生成物をジクロロメタン(０.７５ml)に再溶解し、ヘキサン(２.５ml)を添加して再結晶する。吸引濾過して鮮赤色結晶性固体を単離し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥する。得られる標記生成物(４０.０mg、収率４４％)をＨＰＬＣで精製する。
【０１２１】
実施例１９
１−ヒドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化５５】
0003835831.tif 000054
Ａ.３−クロロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノンオキシム製造
３−メチル−２−ブテニル−１−オール(８.６g、１００ミリモル)を、室温にて亜硝酸イソアミル(２８g、２４０ミリモル)と混合する。溶液を氷−塩浴で−５℃に冷却し、濃ＨＣｌ(１１ml、１００ミリモル)を滴下する。ＨＣｌ添加中、反応温度を−５〜０℃の間に維持する。反応混合物を氷−塩浴上で６０分間撹拌し、濾過し、冷エーテルで洗浄して白色固体(４.５g、収率３０％)を得る。m.p.１１４〜１１５℃。
ＭＳ(m／z):３０５(２Ｍ＋２＋Ｈ)+,３０３(２Ｍ＋Ｈ)+,１５４(Ｍ＋２＋Ｈ)+,１５２(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１.５６(d)および１.８０(s)[６Ｈ,(ＣＨ3)2ＣＣＨＮＯおよび(ＣＨ3)2ＣＣ＝ＮＯＨ)],４.１０(m)および４.２６(s)[２Ｈ,ＨＯＣＨ2ＣＨ(ＮＯ)およびＨＯＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ],５.２(b,１Ｈ,ＨＯＣＨ2),５.９３(t)および１１.２８(b)[１Ｈ,ＣＨＮ＝ＯおよびＣ＝ＮＯＨ]。13Ｃ(ＤＭＳＯ−d6)δ２９.９[(ＣＨ3)2ＣＣＨＮＯ],３１.５[(ＣＨ3)2ＣＣ＝ＮＯＨ],５３.７[(ＣＨ3)2ＣＣＨＮＯ],５９.７[(ＣＨ3)2ＣＣ＝ＮＯＨ],６９.４[ＨＯＣＨ2ＣＨ(ＮＯ)],７４.１[ＨＯＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ],１６０.２[ＣＨＮ＝ＯおよびＣ＝ＮＯＨ]。
元素分析(Ｃ5Ｈ10ＮＣlＯとして):
計算値:Ｃ,３９.６２;Ｈ,６.６５;Ｎ,９.２４;Ｃl,２３.３９;Ｏ,２１.１１;
実測値:Ｃ,３９.７３;Ｈ,６.８７;Ｎ,９.１５;Ｃl,２３.４３。
【０１２２】
Ｂ.１−ヒドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
８−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−オクタン−３−オンオキシム(実施例１０(Ｂ)、１.２g、３ミリモル)をメタノール性塩酸(１０ml)とともに室温で１時間撹拌し、白色懸濁液を得る。回転蒸発器にて揮発物を蒸発し、次いで、減圧下に蒸発して８−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−オキサオクタン−３−オンオキシムヒドロクロリドを白色固体で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.３４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],２.８７(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.２７(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2−ニトロイミダゾリル),４.２８(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.６８(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2−ニトロイミダゾリル),７.０７および７.３４(s,２Ｈ,ニトロイミダゾリル−Ｈ)。
８−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−オキサオクタン−３−オンオキシムヒドロクロリドをアセトニトリル(２０ml)に懸濁し、氷浴で１５分間冷却する。冷却懸濁液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.０g、１５.５ミリモル)、次いで、３−クロロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノンオキシム(０.５４g、３.６ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温にて４時間撹拌し、透明溶液を得る。回転蒸発器にてアセトニトリルを蒸発する。粗生成物のＴＬＣ(シリカゲル、５％メタノール−酢酸エチル)において、Ｒｆ＝０.５のひとつの主要スポットが見られる。ＨＰＬＣにおいて、保持時間２２.１分の主要ピークが見られる。残渣をＫ2ＣＯ3で処理する。塩基性反応混合物を酢酸エチル(３×４５ml)で抽出し、回転蒸発器にて有機層を乾燥する。得られるガム状残渣をカラム(シリカゲル、酢酸エチル)に供し、酢酸エチル(４００ml)および５％メタノール／酢酸エチルで溶離する。生成物含有画分を合わせ、蒸発して濃厚油状物を得る。生成物のＴＬＣ(シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル)において、テーリングのあるひとつのスポットが見られる。この油状物をアセトニトリルから再結晶して、さらに精製し、白色固体(０.５７g、収率４７.５％)を得る。m.p.１２７〜１２９℃。
ＨＲＭＳ(Ｃ16Ｈ30Ｎ7Ｏ6として)：
計算値(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６.２２５５；
実測値(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６.２２５８。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１.１１[s,６Ｈ,ＣＨ2ＨＮＣ(ＣＨ3)2],１.２４(s,６Ｈ,ＯＨＮＣ(ＣＨ3)2),２.８２(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.３４(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2−ニトロイミダゾリル),３.６６(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.３４(s,２Ｈ,ＣＨ2ＯＨ),４.５８(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2−ニトロイミダゾリル),６.５６(s,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＯＮＨ),７.１４および７.５４(s,２Ｈ,イミダゾリル−Ｈ),１０.７８(s,２Ｈ,ＨＯＮ＝Ｃ)。
元素分析(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ6として):
計算値:Ｃ,４６.２６;Ｈ,７.０４;Ｎ,２３.４６;Ｏ,２３.１１;
実測値:Ｃ,４６.１６;Ｈ,７.０１;Ｎ,２３.２９。
【０１２３】
実施例２０
３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化５６】
0003835831.tif 000055
Ａ.１−(３−フタルイミド−２−ヒドロキシプロピル)−２−ニトロイミダゾールの製造
エタノール(２００ml)中のＮ−(２,３−エポキシプロピル)フタルイミド(市販品、２０.３g、０.１モル)の溶液に、２−ニトロイミダゾール(１１.３g、０.１モル)および炭酸カリウム(１.２g)を加え、反応混合物を６時間還流する。反応混合物を冷却し、水(７００ml)を加え、生成した黄色固体を濾過し、乾燥する。収量２８.２g(収率８９％)。メタノールから再結晶する。m.p.２１３〜２１４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ３.６２(m,４Ｈ,ＰhthＮＣＨ2ＣＨＯＨ),４.０８(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),４,３２および４.６３(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),５.５４(d,１Ｈ,ＣＨＯＨ),７.１５および７.６８(s,２Ｈ,imiＨ),７.８(m,４Ｈ,ＡrＨ)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３１７+
元素分析(Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ5として):
計算値:Ｃ,５３.１７;Ｈ,３.８２;Ｎ,１７.７１;
実測値:Ｃ,５３.１１;Ｈ,３.７６;Ｎ,１７.４９。
【０１２４】
Ｂ.１−(３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃアミノ−２−ヒドロキシプロピル)−２−ニトロイミダゾールの製造
メタノール(２５０ml)中の１−(３−フタルイミド−２−ヒドロキシプロピル)−２−ニトロイミダゾール(２８.０g、０.０９モル)の懸濁液に、ヒドラジン(３.２g、０.１モル)を加え、混合物を６時間還流する。反応混合物を冷却し、回転蒸発器にてメタノールを除去する。アミノヒドリンとヒドラジンの混合物を水(２００ml)中の炭酸ナトリウム(２１.２g、０.２モル)の溶液に溶解する。この混合物にジオキサン(４００ml)を加え、０℃に冷却する。この混合物にジ第３ブチルジカルボン酸塩(２１.８g、０.１モル)を加え、０℃で１時間、室温で１２時間撹拌する。ジオキサン−水を回転蒸発器にて除去し、残渣を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、回転蒸発器で乾燥して標記化合物(１９.２g、収率７６％)を黄色固体で得る。それをヘキサン−酢酸エチルから再結晶する。m.p.１２８〜１２９℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１.３９(s,９Ｈ,ＮＨＢoc),２.９２(m,２Ｈ,ＢocＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.７５(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),４.１４および４.５５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),５.２５(d,１Ｈ,ＣＨＯＨ),６.９４(m,１Ｈ,ＢocＨＮ),７.１５および７.５９(s,２Ｈ,imiＨ)。
元素分析(Ｃ11Ｈ18Ｎ4Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４６.１５;Ｈ,６.３４;Ｎ,１９.５７;
実測値:Ｃ,４６.３７;Ｈ,６.４１;Ｎ,１９.３９。
【０１２５】
Ｃ.１−(３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃアミノ−２−フタルイミドオキシプロピル)−２−ニトロイミダゾールの製造
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(３.３６g、０.０２モル)、１−(３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃアミノ−２−ヒドロキシプロピル)−２−ニトロイミダゾールおよびトリフェニルホスフィン(５.２５g、０.０２モル)をＴＨＦ(１００ml)に溶解し、ジエチルアゾジカルボキレート(３.８３g、０.０２２モル)で処理する。反応混合物は、暗赤色になり、色は２,３分で消失する。ジエチルアゾジカルボキレートの添加中、僅かに発熱性の反応が観察される。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、回転蒸発器で蒸発乾固する。残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(７：３,６：４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。溶媒を蒸発して、標記化合物(収量２.８g)を泡状固体で得る。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２+。
【０１２６】
Ｄ.２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−アミノプロパンジヒドロクロリドの製造
エタノール(５０ｍｌ)中の１−(３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃアミノ−２−フタルイミドオキシプロピル)−２−ニトロイミダゾール(３.３１ｇ、０.０１モル)の溶液に、ヒドラニン(９８％、０.５ｇ、０.０１６モル)を加え、混合物を２時間還流する。生成した固体を濾過し、濾液を回転蒸発器で蒸発する。得られる濃厚な油状物を酢酸エチルでトリチュレートし、得られる沈殿を濾過して除去する。酢酸エチル溶液を回転蒸発器にて蒸発し、２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパン(２.３g)を油状物で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４６(s,９Ｈ,ＮＨＢoc),３.４０(m,２Ｈ,ＢocＨＮＣＨ2ＣＨＯ),３.８２(m,１Ｈ,ＣＨＯＮＨ2),４.４および４.６２(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),４.９(bs,１Ｈ,ＮＨtＢoc),５.２(bs,２Ｈ,ＮＨ2),７.１５および７.２７(s,２Ｈ,imiＨ)。
メタノール(１５ml)中の２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパン(３.０１g、０.１モル)の溶液にメタノール性ＨＣｌ(１０ml)を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。このメタノール性溶液にエーテル(１５０ml)を加え、生成した２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−アミノプロパンジヒドロクロリドを濾過し、減圧乾燥する。これをさらに精製することなく次工程に用いる。収量２.６g(収率９５％)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝２０２。
【０１２７】
Ｅ.３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１５ml)中の２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−アミノプロパンジヒドロクロリド(１.３６g、０.００５モル)およびジイソプロピルエチルアミン(１.４g、０.０１１モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(１.４５g、０.０１１モル)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、えられる濃厚な油状物を炭酸カリウム溶液で塩基性化する。得られる明緑色油状物を酢酸エチルで抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。回転蒸発器にて酢酸エチルを除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝９：１)に付して精製する。生成物含有画分を合わせ、蒸発して無色油状物を得、これを減圧乾燥した泡状固体を得る。得られる固体をアセトニトリルに溶解し、室温で２時間放置する。生成する固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶する。収量０.８２g(収率２０％)。m.p.１７０〜１７１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ０.９６および１.１１[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６５(s,６Ｈ,ＣＨ3),２.３０(m,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.８０(m,１Ｈ,ＣＨＯ),４.５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１５および７.５９(s,２Ｈ,imiＨ),１０.４３(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４００。
元素分析(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,４８.１１;Ｈ,７.３２;Ｎ,２４.５５;
実測値:Ｃ,４８.６３;Ｈ,７.３９;Ｎ,２４.３８。
【０１２８】
実施例２１
４,４,１０,１０−テトラメチル−１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシムの合成
【化５７】
0003835831.tif 000056
アセトニトリル(５ml)中の２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−アミノプロパンジヒドロクロリド(０.５５g、０.００２モル)に、ジイソプロピルエチルアミン(０.５５g、０.０４２モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(１.４５g、０.０１１モル)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。アセトニトリル溶液に、４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(１.１g、０.００４２モル)(実施例１０(Ａ))を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。回転蒸発器にてアセトニトリルを除去し、得られる粘稠油状物を炭酸カリウムで塩基性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを除去して得られる濃厚な油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝９：１)に付して精製する。ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ(９：１)で溶離することによって標記化合物を濃厚油状物で得、これを減圧乾燥する。生成した固体をアセトニトリルから再結晶する。収量０.３２g(収率２５％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ０.８９および１.０９[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],２.４２(m,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨＯ),３.７２(m,１Ｈ,ＣＨＯ),４.５(m,６Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜およびＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１０,７.１６および７.５９(s,６Ｈ,imiＨ),１０.４３(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝６５０。
元素分析(Ｃ24Ｈ35Ｎ13Ｏ9として):
計算値:Ｃ,４４.３７;Ｈ,５.４３;Ｎ,２８.０３;
実測値:Ｃ,４４.５４;Ｈ,５.４３;Ｎ,２７.９３。
【０１２９】
実施例２２
１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−７−(ヒドロキシメチル)−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシムの合成
【化５８】
0003835831.tif 000057
Ａ.５−ヒドロキシ−２−フェニル−１,３−ジオキサンの製造
トルエン中のベンズアルデヒト(１５０.０g、１.４１モル)の溶液に、グリセロール(１６０.０g、１.７４モル)を加え、次いで４−メチルベンゼンスルホン酸(１.０g)を加え、混合物をディーン・スターク水分分離器で還流しながら激しく撹拌する。冷却器の中に水分が分離されなくなるまで(６〜８時間)還流を継続する。透明溶液を４ＮＮａＯＨで処理して塩基性にし、有機層を水(５×１００ml)、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)する。有機層を濃縮して得られる油状物を熱イソプロピルエーテルに溶解し、冷凍庫に一夜放置する。無色固体を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄して標記生成物(５５.０g、収率２２％)を無色固体で得る。m.p.８３〜８４℃[文献における融点８３.〜８４℃：Ｊ.Ｓ.ブライアマコム(Briamacombe)、Ａ.Ｂ.フォスター(Foster)およびＭ.ステイシー(Stacey)の「Chem. & Ind.」,１９５８,１２２８〜９]。
１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ３.１(d,１Ｈ,−ＯＨ),３.７(d,１Ｈ,Ａr−ＣＨ),４.３(m,４Ｈ,Ｏ−ＣＨ２),５.６(s,１Ｈ,Ｏ−ＣＨ−Ｏ)および７.４(m,５Ｈ,Ａr−Ｈ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]＋＝１８１。
【０１３０】
Ｂ.２−フェニル−５−フタルイミド−１,３−ジオキサンの製造
無水ＴＨＦ(１００ml)中の５−ヒドロキシ−２−フェニル−１,３−ジオキサン(５５.０g、０.３０５モル)およびＮ−ヒドロキシフタルイミド(５４.７５g、０.３４モル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(９４.４２g、０.３６モル)を加え、氷−塩浴で溶液を０℃に冷却する。窒素下に撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシレート(６２.７g、０.３６モル)を滴下する。添加後、反応混合物を窒素下に一夜撹拌する。分離した固体を濾過し、氷冷ＴＨＦで洗浄する。ＴＨＦ溶液を合わせ、濃縮し、残渣をまた熱イソプロピルエーテルから再結晶して追加の生成物を無色固体で得る。収量５６.０g(収率５６.６％)。m.p.１７１〜１７２℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ４.０(tとして現れたdd,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ2a),４.２５(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2bおよびＯ−ＣＨ),５.３(s,１Ｈ,Ｏ−ＣＨ−Ｏ),７.３−８.０(m,９Ｈ,Ａr−Ｈ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝３２６。
【０１３１】
Ｃ.３−ブロモ−１−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−フタルイミドプロパンの製造ＣＣｌ4(２００ml)中の２−フェニル−５−フタルイミド−１,３−ジオキサン(５６.０g、０.１７２モル)の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド(３６.８g、０.２０６モル)、炭酸バリウム(４１.４４g、０.２１モル)で処理し、混合物を窒素下、還流しながら２時間激しく撹拌する。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過する。固体残渣を四塩化炭素(５×５０ml)で十分に洗浄し、有機層を合わせ、重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して過剰の臭素を除去する。無色の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得、これをイソプロピルエーテルから再結晶して標記生成物(４９.０g、収率７１％)を得る。m.p.９８〜９９℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ３.８５(m,２Ｈ,Ｂr−ＣＨ2),４.８(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2およびＯ−ＣＨ)および７.０−８.０(m,９Ｈ,Ａr−Ｈ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝４０４,４０６。
【０１３２】
Ｄ.３−アジド−２−Ｏ−(フタルイミド)−１−Ｏ−(ベンゾイル)プロパンの製造
無水ＤＭＦ(２００ml)中の３−ブロモ−１−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−フタルイミドプロパン(４９.０g、０.１２モル)の溶液を、ＮａＮ3(１６.６g、０.２６モル)および重炭酸ナトリウム(２４.０g、０.３モル)で処理し、混合物を窒素下、６０〜６５℃にて２０時間撹拌する。溶媒を減圧除去して得られるペースト状物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して油状物を得る。油状物をヘキサン／エーテルから結晶化して標記生成物アジド(３８.０g、収率８７％)を無色固体で得る。m.p.６９〜７０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ３.７(m,２Ｈ,Ｎ3−ＣＨ2),４.７(m,３Ｈ,ＰhＣＯＯ−ＣＨ2およびＮ−Ｏ−ＣＨ)および７.４−８.２(m,９Ｈ,Ａr−Ｈ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝３６７。
【０１３３】
Ｅ.２−Ｏ−(アミノ)−３−アジド−１−プロパノールの製造
メタノール性アンモニアの飽和溶液に、３−アジド−２−Ｏ−(フタルイミド)−１−Ｏ−(ベンゾイル)プロパン(１１.６g、３１.７ミリモル)を加え、室温で２０時間撹拌する。生成した固体を濾別し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル／ヘキサン(１：１)で溶離して、標記生成物(３.２５g、収率７８％)を無色油状物で得る。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.９(bs,１Ｈ,−ＯＨ),３.４(d,２Ｈ,Ｎ3−ＣＨ2),３.９(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2およびＮ−Ｏ−ＣＨ)および５.６(bs,２Ｈ,Ｏ−ＮＨ2)、Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝１３３。
【０１３４】
Ｆ.３−アミノ−２−Ｏ−(アミノ)−１−プロパノール,ジヒドロクロリド塩の製造
無水ＴＨＦ(２０ml)中の２−Ｏ−(アミノ)−３−アジド−１−プロパノール(３.２５g、２４.６ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(７.８６g、３０ミリモル)を加え、出発物質がＴＬＣ試験において消失するまで(２時間)撹拌する。有機相を２ＮＨＣｌで抽出し、水性相をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出する。有機溶液を捨て、水性溶液を減圧濃縮して無色の高吸湿性固体を得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。ジヒドロクロリド塩としての収量４.１５g(収率９５％)。m.p.＞２００℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ３.２(m,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),３.８(m,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ2)および４.４(m,１Ｈ,Ｎ−Ｏ−ＣＨ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝１０７。
【０１３５】
Ｇ.１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−７−(ヒドロキシメチル)−５,９−ジアザ−３,１１−ドデカンジオンジオキシムの製造
無水ＤＭＦ(５ml)中の３−アミノ−２−Ｏ−(アミノ)−１−プロパノールジヒドロクロリド(０.５４g、３ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(６.３g、７ミリモル)を加え、０.５時間撹拌する。１５分後、アミン塩酸塩の生成が観察される。固体４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(２.４５g、９.９ミリモル)を全部一度に加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(１.２９g、１０ミリモル)を加え、室温で０.５時間撹拌する。次いで、溶液を５０℃に暖める。反応混合物は２０分後に透明になり、５０℃で１時間撹拌を続ける。溶媒ＤＭＦおよび他の揮発性不純物を減圧除去する。得られるガム状塊を最小量の水(５ml)に溶解し、固体炭酸ナトリウムで処理して塩基性(ｐＨ９〜９.５)にする。次いで、溶液を酢酸エチルで数回抽出し(５×２５ml)する。有機層を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、次いで、濃縮して黄色ガム状物を得る。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ(９：１)で溶離して生成物を半固体で得、これをさらに２回クロマトグラフィーに付して黄色固体を得る(ＨＰＬＣにより、純度９２〜９５％)。固体を再度最小量のＡｃＣＮに溶解し、イソプロピルエーテルを沈殿が生成するまで滴下する。固体を濾過し、イソプロピルエーテル／ＡｃＣＮ(９：１)で洗浄し、数時間減圧乾燥し、標記生成物(０.１４５g、収率８.７％)を得る。m.p.：５０℃で泡状となり融解、１４２〜１４４℃で分解。
1Ｈ  ＮＭＲ(アセトン−d6)δ１.１５(s,６Ｈ,gem  ジメチルズ),１.２(２s,６Ｈ,gem  ジメチルズ),２.８(m,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),３.０(m,４Ｈ,Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2),３.８(m,３Ｈ,Ｏ＝ＣＨ2およびＮ−Ｏ−ＣＨ),４.８(m,４Ｈ,imi−ＣＨ2),７.２(d,２Ｈ,imi−Ｈ)および７.６(d,２Ｈ,imi−Ｈ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝５５５。ＨＰＬＣ:ＲＴ２６.７３分。(移動相として、０.１％ＴＦＡ含有０−３５％ＡcＮ水溶液を用いる;ダイナマックス２５×０.４６cmのＣ−１８カラムを用い、２３０nmの純度をチェックする)。
元素分析(Ｃ21Ｈ34Ｎ10Ｏ8.Ｈ2Ｏ(１.６７)として):
計算値:Ｃ,４３.１４;Ｈ,６.４４;Ｎ,２３.９６;
実測値:Ｃ,４３.５３;Ｈ,６.１４;Ｎ,２３.５７。
【０１３６】
実施例２３
１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−６−(ヒドロキシメチル)−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの合成
【化５９】
0003835831.tif 000058
Ａ.４−[[２−アジド−１−(ヒドロキシメチル)エトキシ]アミノ]−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ペンタノンオキシムの製造
無水ＡｃＣＮ(５ml)中の２−Ｏ−(アミノ)−３−アジド−１−プロパノール(１.２g、９ミリモル、実施例２２(Ｅ))およびジイソプロピルエチルアミン(１.５５g、１２ミリモル)の溶液に、固体４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(２.３４g、１０ミリモル、実施例１０(Ａ))を全部一度に加え、６０〜６５℃で２時間撹拌する。溶液を濃縮してペースト状物にして粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(８５：１５)で溶離してアルキル化した標記生成物を薄黄色のガム状物で得る。収量２.７g(収率５４％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.３(２s,６Ｈ,gem  ジメチルズ),３.０(t,１Ｈ,Ｄ2Ｏと交換可能,−ＯＨ),３.５(d,２Ｈ,Ｎ3−ＣＨ2),３.７５(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2およびＯ−ＣＨ),４.８(t,２Ｈ,imid−ＣＨ2),５.８５(s,１Ｈ,Ｏ−ＮＨ),７.２(s,１Ｈ,imi−Ｈ),７.３(s,１Ｈ,imi−Ｈ)および９.２(s,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
上記生成物をさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１３７】
Ｂ.４−[[２−アミノ−１−(ヒドロキシメチル)エトキシ]アミノ]−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ペンタノンオキシムの製造
無水ＴＨＦ(５ml)中の上記Ａの標記生成物アジドの溶液(２.７g、７.５ミリモル)に、トリフェニルホスフィン(２.０g、８ミリモル)を加え、溶液を１時間撹拌する。ＴＬＣにより依然アジドが存在していることわかる。次いで、反応混合物を１５分間還流すると出発物質が完全に消失する(ＴＬＣによる)。溶液を濃縮し、水(１０ml)で希釈する。水性溶液をジクロロメタン(５×１５ml)で繰り返し抽出し、有機相を捨てる。水性溶液を濾過し、次いで、凍結乾燥して標記生成物アミンを薄黄色固体で得る。ＡｃＣＮから再結晶し、少量の結晶を得る。収量１.３g(収率５３％)。m.p.１４６〜１４７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.２(s,６Ｈ,gem  ジメチルズ),２.６(m,２Ｈ,Ｈ2Ｎ−ＣＨ2),３.６(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2およびＯ−ＣＨ),４.７(t,２Ｈ,imi−ＣＨ2),６.６(bs,１Ｈ,−Ｏ−ＮＨ),７.２(s,１Ｈ,imi−Ｈ),７.６(s,１Ｈ,imi−Ｈ)および１０.８(bs,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)。Ｍ.Ｓ.:[Ｍ＋Ｈ]+＝３３１。
【０１３８】
Ｃ.１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−６−(ヒドロキシメチル)−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの製造
無水ＡｃＣＮ(５ml)中の上記Ｂの標記生成物であるモノアミンモノオキシム(１.２g、３.６ミリモル)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.６５g、５ミリモル)を加え、溶液を６０〜６５℃に昇温し、撹拌を継続する。この時点で溶液は均質になる。上記暖溶液に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.６７５g、５ミリモル、実施例１(Ｃ))を一度に全部加え、６０〜６５℃で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮してペースト状物を得、粗生成物をフラッシュシリカゲル(１０g)に吸収させ、次いで、フラッシュシリカゲルカラムに装填する。ジクロロメタン／メタノール(８：２)で溶離して得られる生成物をＹＨＦ／イソプロピルエーテルから再結晶し、標記ビスアルキル化化合物(０.３５g、収率２３％)を薄黄色固体で得る。m.p.１１８〜１２０℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.３(bs,６Ｈ,gem  ジメチルズ),１.８(s,３Ｈ,Ｎ＝Ｃ−ＣＨ3),２.４(m,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),３.０(bt,２Ｈ,Ｎ＝Ｃ−ＣＨ2),３.５(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2およびＯ−ＣＨ),４.８(bt,２Ｈ,imiＣＨ2),６.８(bs,１Ｈ,Ｏ−ＮＨ),７.３(s,１Ｈ,imi−Ｈ),７.７(s,１Ｈ,imi−Ｈ),１０.６(s,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)および１０.９(s,１Ｈ,Ｎ−ＯＨ)。Ｍ／e−[Ｍ＋Ｈ]+４３０。ＨＰＬＣ:ＲＴ(保持時間)−２３.７分。(移動相として、０.１％ＴＦＡ含有０−４５％ＡcＮ水溶液を用いる;ダイナマックス２５×０.４６cmＣ−１８カラムを用い、２３０nmの純度をチェックする)。
元素分析(Ｃ17Ｈ31Ｎ7Ｏ6.０.５Ｈ2Ｏ,０.１ＩＰＥとして):
計算値:Ｃ,４７.１１,;Ｈ,７.５０;Ｎ,２１.８５;
実測値:Ｃ,４７.１２;Ｈ,７.３３;Ｎ,２１.７４。
【０１３９】
実施例２４
３,３,９,９−テトラメチル−６−[[３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化６０】
0003835831.tif 000059
Ａ.３−Ｂｏｃアミノ−２−Ｏ−(Ｎ−ｂｏｃアミノ)−１−プロパノールの製造
水(２５ml)中の３−アミノ−２−Ｏ−(アミノ)−１−プロパノール,ヒドロクロリド(２.０g、１０.５ミリモル、実施例２２(Ｆ))の溶液に、ｐＨが約１０になるまで炭酸ナトリウムを加える。ジオキサン(１００ml)中のジ−ｔ−ブチルジカルボン酸塩(５.６g、２５ミリモル)を、上記ジアミンの冷却水溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。すべての揮発物を減圧除去し、ペースト状物を水(１００ml)で希釈する。水性溶液をエーテル(５×５０ml)で抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。エーテルを蒸発させて得られるペースト状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン／酢酸エチル(７０：３０)で溶離し、生成物を無色油状物で得る。油状物をペンタン／エーテルから結晶化して、標記生成物であるビスｂｏｃアミン(２.３２g、収率７３％)を無色固体で得る。m.p.７６〜７７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４(２s,１８Ｈ,boc  メチルズ),３.２−３.５(m,２Ｈ,ＣＨ2−ＮＨＢoc),３.６−３.８(m,３Ｈ,Ｏ−ＣＨ2,およびＯＨ),４.２(m,１Ｈ,ＣＨ−ＯＮＨＢoc),５.２(bt,１Ｈ,ＮＨＢoc),および７.６(s,１Ｈ,Ｏ−ＮＨＢoc)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝３０７。
【０１４０】
Ｂ.Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]オキシ]−３−[３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパンアミンの製造
無水ＤＭＦ(１０ml)中の３−Ｂｏｃアミノ−２−Ｏ−(Ｎ−ｂｏｃアミノ)−１−プロパノール(２.２g、７.２ミリモル)に、Ｃｓ2ＣＯ3(２.６g、８ミリモル)を加え、溶液を撹拌しながら窒素下、油浴で６０〜６５℃に昇温する。暖溶液に、３−ブロモ−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロパン(１.９０g、８ミリモル；Ｄ.Ｃ.ハイムブルック(Heimbrook)、Ｋ.シャム(Shyam)およびＡ.Ｃ.サートレリ(Sartorelli)の「Anti-cancer Drug Design」,２,３３９〜３５０(１９８８))を加え、１６時間以上撹拌を継続する。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(７：３)で溶離して標記生成物を薄黄色ガム状物で得る。収量１.３２g(収率４０％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.５(s,９Ｈ,Ｏ−ＣＭe3),１.６(s,９Ｈ,Ｏ−ＣＭe3),２.２(m,２Ｈ,ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−),３.３−３.８(m,７Ｈ,ＢocＨＮ−ＣＨ2,Ｏ−ＣＨ2およびＮ−Ｏ−ＣＨ),５.４(bs,１Ｈ,ＢocＮＨ),７.１(s,１Ｈ,imi−Ｈ)および７.２(s,１Ｈ,imi−Ｈ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝４６０。
【０１４１】
Ｃ.３,３,９,９−テトラメチル−６−[[３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
上記Ｂの標記生成物である保護ジアミノエーテル(１.７g、３.７ミリモル)をメタノール性ＨＣｌ(５ml)に溶解し、室温で３０分間撹拌する。溶液を減圧濃縮して得られる黄色固体を水(２ml)に溶解し、氷で冷却する。溶液のｐＨが１０になるまで、ＮａＯＨ(２Ｎ)を滴下する。溶液を無水アセトン浴で凍結し、凍結乾燥して得られる薄黄色固体を直線勾配のＨＰＬＣに付すと、ひとつのピークのみが得られる(保持時間１１.８９分)。固体を無水ＡｃＣＮ(２ml)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(１.０３g、８ミリモル)を加え、撹拌する。固体の３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(１.０８g、８ミリモル、実施例１(Ｃ))を一度に全部加え、４５℃で３０分間撹拌する。粗反応混合物をフラッシュシリカゲル(５g)に吸収させ、カラムに装填する。２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、生成物を黄色固体で得る。固体をヘキサン／イソプロピルエーテル／ＭｅＯＨから結晶化する。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＮ):δ１.３(２s,１２Ｈ,Ｃ−ＣＨ3),１.９(２s,６Ｈ,Ｎ＝Ｃ−ＣＨ3),２.２(m,imi−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ),２.８(bm,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),３.０(bm,３Ｈ,Ｏ＝ＣＨおよびＯ＝ＣＨ2),３.８(bt,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ2),４.６(m,２Ｈ,imi−ＣＨ2),７.２(s,１Ｈ,imi−Ｈ),７.５(s,１Ｈ,imi−Ｈ)および９.０(bs,２Ｈ,Ｎ−ＯＨ)。Ｍ／e:[Ｍ＋Ｈ]+＝４５８。ＨＰＬＣ:tＲ−２６.８５分(移動相として、０.１％ＴＦＡ含有０−４０％ＡcＮ水溶液を用いる;ダイナマックス２５×０.４６cmＣ−１８カラムを用い、２３０nmの純度をチェックする)。
元素分析(０.１Ｍヘキサン,０.１Ｍ ＩＰＥ,０.９Ｍ Ｈ2Ｏ):
計算値:Ｃ,４９.２６;Ｈ,８.１;Ｎ,１９.９;
実測値:Ｃ,４９.４０;Ｈ,７.７０;Ｎ,１９.５９。
【０１４２】
実施例２５
１−エトキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化６１】
0003835831.tif 000060
Ａ.１−エトキシ−３−メチル−２−ブテンの製造
３−メチル−２−ブテン−１−オール(２１.０g、２５ml、２４０ミリモル)およびヨウ化エチル(３００ml)の混合物に、新たに調製した酸化銀(１０１g、３７０ミリモル)を加え、４５℃で６時間撹拌する。銀塩を濾別し、濾過ケーキをエーテル(２×１５０ml)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、エーテルと過剰のヨウ化エチルを留去する。得られる油状物を大気圧下に蒸留して、１−エトキシ−３−メチル−２−ブテン(１４.８g、収率５１％)を無色液体で得る。b.p.１１９〜１２０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２(t,３Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),１.７２(d,６Ｈ,ＣＨ3),３.４５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),３.９５(d,２Ｈ,ＣＨ2),５.３８(t,１Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−)。
【０１４３】
Ｂ.１−エトキシ−３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタンの製造
亜硝酸イソアミル(１４.０g、１２０ミリモル)および１−エトキシ−３−メチル−２−ブテン(６.８４g、６０ミリモル)の冷溶液(０〜５℃)に、濃ＨＣｌを加える。添加中、温度を５℃以下に維持し、反応混合物を５℃でさらに３０分間撹拌する。生成物を濾過し、エタノールとエーテルの冷混合液(１：１)(−２０℃)で洗浄する。固体をさらにエーテルで洗浄し、白色固体(６.９g、収率６４％)を得る。m.p.８４〜８５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.１２(t,３Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),１.６５(d,６Ｈ,ＣＨ3),３.４９および３.９５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3),４.１５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),６.１２(dd,１Ｈ,[ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−]。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝１８０。
【０１４４】
Ｃ.８−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサオクタン−３−オンオキシムの製造
アセトニトリル(５０ml)中の４−クロロ−４−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ニトロソペンタン(１.３g、０.００５モル、実施例１０(Ａ))の懸濁液に、２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパン(１.５g、０.００５モル、実施例２０(Ｄ))およびジイソプロピルエチルアミン(０.７５g、０.００６モル)を加え、混合物を４８時間撹拌する。得られる透明溶液を濃縮し、得られる緑色ががった濃厚な油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ,９５：５)に付して精製する。ＵＶ可視画分を集め、溶媒を蒸発して黄色固体を得る２.０(g)。酢酸エチルから再結晶して標記生成物を得る。m.p.１７５〜１７６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.９２[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.４４(s,９Ｈ,Ｂoc−ＣＨ3),２.８２(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｂoc)),３.３３(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),３.７３(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｂoc),４.６３(t,２Ｈ,Ｎ＞ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨおよびＣＨ2Ｎ＜),６.９２(s,１Ｈ,ＮＨ−Ｂoc),７.１４および７.２７(s,２Ｈ,ニトロイミダゾリル−Ｈ),７.６(s,２Ｈ,imiＨ)。
元素分析(Ｃ20Ｈ31Ｎ9Ｏ8として):
計算値:Ｃ,４６.２８;Ｈ,５.９９;Ｎ,２３.６４;
実測値:Ｃ,４５.７１;Ｈ,５.９５;Ｎ,２３.９９。
【０１４５】
Ｄ.１−エトキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
８−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−５−アザ−４,４−ジメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサオクタン−３−オンオキシム(１.０g、０.００２モル)をメタノール性ＨＣｌ(２ml)で処理し、室温で０.５時間撹拌する。この溶液に無水エーテル(１００ml)を加え、生成した白色固体を濾過し、減圧乾燥する。塩酸塩の収量０.８２g。アセトニトリル(１０ml)中の該塩酸塩(０.８２g、０.００１８モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.７g、０.００５６モル)の混合物に、１−エトキシ−３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.５４g、０.００３モル)を加え、反応物を室温で４８時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、残渣を水(５ml)に溶解し、ＮａＯＨを加えて溶液を塩基性(ｐＨ８.５)にし、酢酸エチル(２×１０ml)で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。酢酸エチルを除去して濃厚な油状物を得、これを減圧乾燥して泡状の固体を得る。得られる固体をさらに塩化メチレンから再結晶して標記生成物(収量０.８g)を得る。m.p.１０５〜１０７℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.１０[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６７(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３４(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ),２.８５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ),３.５３(m,２Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ2ＮおよびＣＨ2ＣＨ3),４.６１(m,４Ｈ,＞ＮＣＨ2ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨおよび＞ＮＣＨ2ＣＨ),７.１０および７.５０(sおよびd,４Ｈ,ニトロイミダゾリル−Ｈ),１０.７８および１０.８２(s,２Ｈ,ＣＨ2Ｃ＝ＮＯＨ)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５７０
元素分析(Ｃ22Ｈ36Ｎ10Ｏ8として):
計算値:Ｃ,４６.４７;Ｈ,６.３８;Ｎ,２４.６３;
実測値:Ｃ,４６.２８;Ｈ,６.３８;Ｎ,２４.５４。
【０１４６】
実施例２６
３,３,９,９−テトラメチル−１−エトキシ−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化６２】
0003835831.tif 000061
Ａ.２−[[１−(アミノメチル)−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]アミノ]−３−メチル−１−エトキシ−２−ブタノンオキシム,ジヒドロクロリドの製造
アセトニトリル(２０ml)中の２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパン(３.０１g、０.０１モル、実施例２０(Ｄ))およびジイソプロピルエチルアミン(１.６g、０.１２モル)の混合物に、１−エトキシ−３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(２.２g、０.０１２モル、実施例２５(Ｂ))を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。アセトニトリルを蒸発し、得られる油状物をヘキサンでトリチュレートし、残渣に水を注ぐ。生成した固体を濾過し、ヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して、３−[[１−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]アミノ]−３−メチル−１−エトキシ−２−ブタノンオキシム(３.５g、収率７８％)を得る。m.p.１２５〜１２６℃。
メタノール(５ml)中の３−[[１−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]アミノ]−３−メチル−１−エトキシ−２−ブタノンオキシム(１.５g、０.００３４モル)の溶液に、メタノール性ＨＣｌ(３ml)を加え、室温で１時間撹拌する。該メタノール性溶液にエーテルを加え、沈殿する塩酸塩を濾過し、これを精製することなく次工程に用いる。収量１.２２g(収率８４％)。
【０１４７】
Ｂ.３,３,９,９−テトラメチル−１−エトキシ−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１０ml)中の上記Ａの標記塩酸塩(１.２g、０.００２９モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４５g、０.００３５モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.４３g、０.００３２モル；バシアンの「Inorg. Chem.」,６,２０４３(１９６７))を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、得られる濃厚な油状物を炭酸カリウム溶液で塩基性にする。得られる明緑色油状物を酢酸エチルで抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。回転蒸発器にて酢酸エチルを除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝９：１)で精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して得られる無色油状物を減圧乾燥して泡状固体を得る。得られる固体をアセトニトリルに溶解し、室温で２時間放置する。生成した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶する。収量０.４２g(収率３１％)。m.p.１２９〜１３０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ０.９６および１.１１[m,１５Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2およびＣＨ2ＣＨ3)],１.６５(s,６Ｈ,ＣＨ3),２.３０(m,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.４２(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),３.８０(m,１Ｈ,ＣＨＯ),４.１７(ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3),４.５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１５および７.５９(s,２Ｈ,imiＨ),１０.４３(s,１Ｈ,ＮＯＨ)および１０.８３(s,１Ｈ,ＮＯＨ)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４４４
元素分析(Ｃ18Ｈ33Ｎ7Ｏ6として):
計算値:Ｃ,４８.７５;Ｈ,７.５０;Ｎ,２２.１１;
実測値:Ｃ,４９.００;Ｈ,７.６４;Ｎ,２１.６５。
【０１４８】
実施例２７
４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシムの合成
【化６３】
0003835831.tif 000062
Ａ.４−クロロ−４−メチル−３−ニトロソペンタンの製造
亜硝酸イソアミル(１４.８g、０.１モル)および２−メチル−２−ペンテン(８.４g、０.１モル)の冷溶液(０〜５℃)に、濃ＨＣｌ(９.０ml、０.１１モル)を加える。添加中、温度を５℃以下に維持し、反応混合物を５℃でさらに３０分間撹拌する。生成物を濾過し、石油エーテルの冷混合液(１：１)(−２０℃)で洗浄し、白色固体を得る。固体をさらに石油エーテルで洗浄し、白色固体(４.９g、収率３４％)を得る。m.p.８５〜８６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.９８(ＣＨ2ＣＨ3),１.６８(d,６Ｈ,ＣＨ3),２.０５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),５.８８(dd,１Ｈ,ＣＨＮＯ)。ＭＳ:２９９(２Ｍ＋Ｈ)+。
元素分析(Ｃ6Ｈ12ＮＯＣlとして):
計算値:Ｃ,４８.１７;Ｈ,８.０８;Ｎ,９.３６;Ｃl,２３.７０;
実測値:Ｃ,４８.４７;Ｈ,８.３３;Ｎ,９.３;Ｃl,２４.０４。
【０１４９】
Ｂ.４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１５ml)中の２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−アミノプロパン,ジヒドロクロリド(１.３６g、０.００５モル、実施例２０(Ｄ))の混合物に、４−クロロ−４−メチル−３−ニトロソペンタン(１.４５g、０.０１１モルを加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。回転蒸発器にてアセトニトリルを除去し、得られる濃厚な油状物を炭酸カリウムで塩基性にする。得られる明緑色油状物を酢酸エチルで抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。酢酸エチルを回転蒸発器にて除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝９：１)で精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して得られる無色油状物を減圧乾燥して泡状固体を得る。得られる固体をアセトニトリルに溶解し、室温で２時間放置する。生成した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶する。収量０.７５g(収率３５％)。m.p.１４３〜１４４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ０.９８(m,６Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),１.１３[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],２.１９(m,４Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),２.３３(m,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.８０(m,１Ｈ,ＣＨＯ),４.５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１５および７.５５(s,２Ｈ,imiＨ),１０.３５および１０.３７(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８
元素分析(Ｃ18Ｈ33Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,５０.５７;Ｈ,７.７８;Ｎ,２２.９３;
実測値:Ｃ,５０.７４;Ｈ,７.８１;Ｎ,２２.９３。
【０１５０】
実施例２８
４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−８−オキサ−５,９−ジアザペンタデカン−３,１１−ジオンジオキシムの合成
【化６４】
0003835831.tif 000063
Ａ.６−メチル−６−クロロ−５−ニトロソヘプタンの製造
亜硝酸イソアミル(１４.０g、０.１２モル)および２−メチル−２−ヘプテン(１０.８９g、０.０９７モル)の冷却(０〜５℃)混合物に、濃ＨＣｌ(９.０ml、０.１１モル)を４５分間かけて加える。添加中、温度を５℃以下に維持し、反応混合物を５℃でさらに３０分間撹拌する。生成物を濾過し、冷(−２０℃)石油エーテルで洗浄する。収量５.１g(収率２９％)。m.p.８４〜８５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ０.８７(m,３Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3),１.３２(m,４Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3),１.６９(d,６Ｈ,ＣＨ3),１.９８および２.１２(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3),４.１５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),５.８８(dd,１Ｈ,[ＣＨＮＯ]。ＭＳ:３５５(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５１】
Ｂ.２−[[１−(アミノメチル)−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]アミノ]−２−メチル−３−ヘプタノンオキシム,ジヒドロクロリドの製造
アセトニトリル(１５ml)中の２−アミノオキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパン(１.０g、３.３ミリモル、実施例２０(Ｄ))およびジイソプロピルエチルアミン(０.７g、５.４ミリモル)の混合物に、６−メチル−６−クロロ−５−ニトロソヘプタン(０.８g、４.４５ミリモル)を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。アセトニトリルを蒸発し、得られる油状物をヘキサンでトリチュレートし、残渣に水を注ぐ。生成した固体を濾過し、ヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して、２−[[１−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]アミノ]−２−メチル−３−ヘプタノンオキシム(０.８２g、収率５８％)を得る。メタノール(５ml)中の２−[[１−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]アミノ]−２−メチル−３−ヘプタノンオキシム(０.８２g、１.９ミリモル)の溶液に、メタノール性ＨＣｌ(３ml)を加え、室温で１時間撹拌する。該メタノール性溶液にエーテルを加え、沈殿する塩酸塩を濾過し、これを精製することなく次工程に用いる。収量０.６２g(収率７９％)。
【０１５２】
Ｃ.４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−８−オキサ−５,９−ジアザペンタデカン−３,１１−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１０ml)中の上記Ｂの標記塩酸塩(０.６２g、１.５モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４５g、３５ミリモル)の混合物に、４−クロロ−４−メチル−３−ニトロソペンタン(０.５２g、３.５ミリモル、実施例２７(Ａ)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、得られる濃厚な油状物を炭酸カリウム溶液で塩基性にする。得られる明緑色油状物を酢酸エチルで抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。回転蒸発器にて酢酸エチルを除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝６：４)で精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して得られる無色油状物を減圧乾燥して泡状固体を得る。得られる固体をアセトニトリルに溶解し、室温で２時間放置する。生成した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶する。収量０.３２g(収率４７％)。m.p.１５３〜１５４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ０.８６,０.９６,１.１１,および１.３５[m,２２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2,ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)],２.１５(m,４Ｈ,ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ3),２.３０(m,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.８０(m,１Ｈ,ＣＨＯ),４.５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１４および７.５６(s,２Ｈ,imiＨ),１０.３５(s,１Ｈ,ＮＯＨ),および１０.３７(s,１Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６
元素分析(Ｃ20Ｈ37Ｎ7Ｏ5として):
計算値:Ｃ,５２.７１;Ｈ,８.１９;Ｎ,２１.５３;
実測値:Ｃ,５２.９４;Ｈ,８.２６;Ｎ,２１.６３。
【０１５３】
実施例２９
５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,９−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム,ジヒドロクロリドの合成
【化６５】
0003835831.tif 000064
Ａ.２−[[(３−メチル−２−ブテニル)オキシ]メチル]−５−ニトロフランの製造
３−メチル−２−ブテン−１−オール(２１.０g、２５ml、０.２４モル)および５−ニトロ−２−フルフリルブロミド(１８.８g、０.１モル)の混合物に、新たに調製した酸化銀(３４.８g、０.１５モル)を加え、室温で１２時間撹拌する。銀塩を濾別し、濾過ケーキをエーテル(２００ml)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、エーテルと過剰の３−メチル−２−ブテン−１−オールを蒸発除去する。得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１)で精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して明黄色油状物を得る。収量５.５g。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.６９および１.７７(s,６Ｈ,ＣＨ3),４.０９[d,２Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨＣＨ2−ＯＣＨ2)],４.６４[s,２Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨＣＨ2−ＯＣＨ2)],５.３８(t,１Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−),６.６および７.２７(d,２Ｈ,ＡrＨ)。
【０１５４】
Ｂ.２−[(３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブトキシ)メチル]−５−ニトロフランの製造
亜硝酸イソアミル(１４.０g、０.１２ミリモル)および２−[[(３−メチル−２−ブテニル)オキシ]メチル]−５−ニトロフラン(４.０g、０.０６ミリモル)の冷却溶液(０〜５℃)に、濃ＨＣｌ(２.５ml)を加える。添加中、温度を５℃以下に維持し、反応混合物を５℃でさらに３０分間撹拌する。生成物を濾過し、エタノールとエーテルの冷混合液(１：１)(−２０℃)で洗浄する。固体をさらにエーテルで洗浄し、明黄色固体(２.６g、収率５２％)を得る。m.p.１３４〜１３５℃。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１.７８(δ,６Ｈ,ＣＨ3),４.４４(s,２Ｈ,ＨＯＮ＝ＣＣＨ2),４.６７(s,２Ｈ,ＣＨ2ＯＡr),６.６および７.２７(d,２Ｈ,ＡrＨ)。ＭＳ:２７７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５５】
Ｃ.５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,９−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム,ジヒドロクロリドの製造
アセトニトリル(５.０ml)中の７−アミノ−４−アザ−３,３−ジメチル−５−オキソヘプタン−２−オンオキシム(０.２７g、１ミリモル、実施例７(Ｅ))およびジイソプロピルエチルアミン(０.４g、３ミリモル)の溶液に、２−[(３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブトキシ)メチル]−５−ニトロフラン(０.２７g、１ミリモル))を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌する。反応後、アセトニトリルを回転蒸発器にて蒸発し、生成する濃厚な油状物を水で数回洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。このようにして得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９：１)に付して精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して粘稠油状物を得る。これを精製して標記生成物であるジヒドロクロリドを得る。m.p.１６８〜１６９℃(分解)。収量０.２３g。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２４および１.３４[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],２.６４(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),１.９０(s,３Ｈ,ＣＨ3),３.７５(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.４０(s,２Ｈ,ＨＯＮ＝ＣＣＨ2),４.５９(s,２Ｈ,ＣＨ2ＯＡr),６.６および７.２７(d,２Ｈ,ＡrＨ)。ＭＳ:４１６(Ｍ＋Ｈ)+。
元素分析(Ｃ17Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｃl2として):
計算値:Ｃ,４１.８１;Ｈ,６.４０;Ｎ,１４.３４;
実測値:Ｃ,４１.５３;Ｈ,６.４６;Ｎ,１３.７８。
【０１５６】
実施例３０
５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,７−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム,ジヒドロクロリドの合成
【化６６】
0003835831.tif 000065
アセトニトリル(１５.０ml)中の２−アミノオキシ−１−ｔ−Ｂｏｃアミノエタン(１.５g、８.５ミリモル、実施例７(Ｃ))およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.３g、１０ミリモル)の溶液に、２−[(３−クロロ−３−メチル２−ニトロソブトキシ)メチル]−５−ニトロフラン(２.３７g、８.５ミリモル、実施例２９(Ｂ))を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌する。反応後、アセトニトリルを回転蒸発器にて蒸発し、生成する濃厚な油状物を水で数回洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。このようにして得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５：５)に付して精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して粘稠油状物を得る。収量１.４７g。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.３４[s,６Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.４４(s,６Ｈ,ＮＨＢoc),３.２８(m,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.７５(t,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.４０(s,２Ｈ,ＨＯＮ＝ＣＣＨ2),４.５９(s,２Ｈ,ＣＨ2ＯＡr),４.９５(bs,１Ｈ,ＮＨＢoc),６.６および７.２７(d,２Ｈ,ＡrＨ)。
【０１５７】
Ｂ.５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,７−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシム,ジヒドロクロリドの製造
メタノール(５ml)中の上記Ａの標記生成物(２g、０.５モル)の溶液にメタノール性ＨＣｌ(５ml)を加え、室温で３０分間撹拌する。このメタノール性溶液にエーテルを加え、生成した塩酸塩を次工程に用いる。アセトニトリル(１０ml)中の該塩酸塩(０.８g、０.００２５モル)のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン(１.２９g、０.０１モル)を１５分間加える。反応混合物に３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.４２g、０.００３モル)を加え、室温で１２時間撹拌する。反応後、アセトニトリルを回転蒸発器にて蒸発し、生成する濃厚な油状物を水で数回洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。このようにして得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９：１)に付して精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して粘稠油状物を得る。収量０.４３g。これを塩酸塩に変換し、エタノール−エーテルから再結晶する。m.p.９９〜１００℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１.０１および１.１８[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６８(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３０(m,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),３.５(m,２Ｈ,ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ),４.３０(s,２Ｈ,ＨＯＮ＝ＣＣＨ2),４.５(s,２Ｈ,ＣＨ2ＯＡr),６.６および７.７７(d,２Ｈ,ＡrＨ),１０.３および１１.０(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:４１６(Ｍ＋Ｈ)+。
元素分析(Ｃ17Ｈ31Ｎ5Ｏ7.Ｃ2Ｈ5ＯＨとして):
計算値:Ｃ,４２.７０;Ｈ,６.９８;Ｎ,１３.１０;
実測値:Ｃ,４２.８０;Ｈ,６.９４;Ｎ,１２.８５。
【０１５８】
実施例３１
３,３,９,９−テトラメチル−１−[[(５−ニトロ−２−フリル)カルボニル]アミノ]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化６７】
0003835831.tif 000066
Ａ.Ｎ−(３−メチル−２−ブテニル)−５−ニトロ−２−フランカルボキサミドの製造
５−ニトロ−２−フロン酸(５g、０.０３２モル)を無水ＤＭＦ(２５ml)に溶解する。この溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(５.７g、０.０３５モル)を加える。混合物を室温で１５分間撹拌する。橙色の懸濁液が生成する。エルレンマイヤーフラスコ中の無水ＤＭＦ(１５ml)にメチル−２−ブテニル,アミン塩酸塩(３.９g、０.０３２モル)を懸濁させ、ＮａＨＣＯ3で中和し、５−ニトロ−２−フラン酸および１,１'−カルボニルジイミダゾールの反応混合物に、アミン懸濁液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＴＬＣ(シリカゲル、１０％メタノール−ジクロロメタン、Ｒｆ＝０.４５)により、反応の完了が示される。回転蒸発器にてＤＭＦを除去し、残渣を水(８００ml)とともに撹拌して黄色固体を得る。収量３.３g(収率４６％)。m.p.９２〜９４℃。
ＭＳ  m／z,４４８(２Ｍ)＋,２.２(Ｍ＋ＮＨ4)+,２２５(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.７３[d,６Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝],３.８６(t,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),５.２２(t,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ＝),７.４０および７.７８(d,２Ｈ,フラニル−Ｈ),８.９６(t,１Ｈ,ＮＨＣＯ)。
【０１５９】
Ｂ.Ｎ−(３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブチル)−５−ニトロ−２−フランカルボキサミドの製造
Ｎ−(３−メチル−２−ブテニル)−５−ニトロ−２−フランカルボキサミド(２.２g、０.０１モル)を亜硝酸イソアミル(６０ml)に懸濁させ、−５℃に冷却する。濃ＨＣｌ(１ml、３７％、０.０１モル)をシリンジで加える。反応混合物を−５℃で３０分間、室温で３０分間撹拌する。固体を濾過し、冷凍(−１０℃)エタノール／エーテル(１００ml)で洗浄する。明緑色粉末が得られる。収量１.５g(収率５２％)。m.p.１１０〜１１２℃。
ＭＳ  m／z２５４[(Ｍ＋Ｈ)−ＨＣl]+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ１.８２[s,６Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝],４.２８(d,２Ｈ,ＣＨ2Ｃ＝Ｎ),７.４９および７.７５(d,２Ｈ,フラニル−Ｈ),８.６６(t,１Ｈ,ＮＨＣＯ),１１.７２(s,１Ｈ,Ｃ＝ＮＯＨ)。
【０１６０】
Ｃ.Ｎ−[３−[[(ｔ−Ｂｏｃアミノ)エトキシ]アミノ]−２−(ヒドロキシアミノ)−３−メチルブチル]−５−ニトロ−２−フランカルボキサミドの製造
２−(アミノオキシ)−１−ｔ−Ｂｏｃ−アミノエタン(０.４g、２.３ミリモル、実施例７(Ｃ))およびＮ−(３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブチル)−５−ニトロ−２−フランカルボキサミド(０.５g、１.７ミリモル)をアセトニトリル(１０ml)に懸濁させる。溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応混合物を窒素下、室温にて一夜撹拌する。透明溶液が得られる。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムに装填し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。収量０.６２g(収率８５％)。
ＭＳ  m／z４３０(Ｍ＋Ｈ)+,３７４(Ｍ−＞＝)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２６[s,６Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝],１.３８(s,９Ｈ,boc−ＣＨ3),３.３５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),３.６８(t,２Ｈ,ＮＨＯＣＨ2),４.２８(d,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),５.１５(tb,１Ｈ,ＮＨＢoc),６.２４(s,１Ｈ,ＯＮＨ),７.３５(s,２Ｈ,フラニル−Ｈ),７.７２(tb,１Ｈ,ＮＨＣＯ),８.５４(s,１Ｈ,Ｃ＝ＮＯＨ)。
【０１６１】
Ｄ.３,３,９,９−テトラメチル−１−[[(５−ニトロ−２−フリル)カルボニル]アミノ]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
Ｎ−[３−[[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)エトキシ]アミノ]−２−(ヒドロキシイミノ)−３−メチルブチル]−５−ニトロ−２−フランカルボキサミド(０.２２g、０.５ミリモル)をメタノール(１０ml)に懸濁させ、溶液を氷浴で３０分間冷却する。塩酸飽和メタノール溶液を滴下(１４滴)し、懸濁液を窒素下、室温で一夜撹拌する。ＴＬＣ(シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン)は、脱ｂｏｃ化の完了を示す。メタノールを蒸発して白色固体を得る。ＨＰＬＣ(Ｖydac Ｃ18、０.４６×２５cm、５μカラム；１００％Ａから５０％Ｂへの１ml/分の５０分間の勾配溶離、Ａは水、Ｂはアセトニトリルで両方とも０.１％ＴＦＡを含有)は、保持時間１５分のひとつのピークを示す。
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ１.４２[s,６Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝],３.２４(m,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),４.１３(t,２Ｈ,ＮＨＯＣＨ2),４.３０(s,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),７.３１および７.５３(d,２Ｈ,フラニル−Ｈ)。
この固体をアセトニトリル(１０ml)に懸濁し、０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ミイソプロピルエチルアミン(０.１３g、１ミリモル)で中和する。３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.１g、１ミリモル)を加え、混合物を窒素下、室温で一夜撹拌する。ＨＰＬＣは、保持時間２６分の主要ピークを示し、出発物質(保持時間１５分)は観測されない。アセトニトリルを蒸発し、残渣をシリカゲルカラムに装填し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する。ＵＶ可視スポット(Ｒｆ＝０.４)含有画分を集める。溶媒除去後、僅かに黄色の固体を得る。
遊離塩基をエーテル(５ml)に溶解し、氷浴で冷却する。冷却溶液に、１０滴のＨＣｌ／メタノールを加える。ＨＣｌ塩が沈殿してガム状の生成物となり、これを一夜吸引乾燥する。次いで、この塩をシリカゲルカラムに装填し、５０％ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離する。Ｒｆ＝０.５の画分を集め、回転蒸発器で蒸発する。１００mgのＨＣｌ塩が得られる。m.p.１２６〜１２８℃。
ＭＳ  m／z４２９(Ｍ＋Ｈ)+。1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.２６[d,１２Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝],１.８７(s,３Ｈ,ＣＨ3Ｃ＝Ｎ),２.６５(m,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),３.８１(t,２Ｈ,ＮＨＯＣＨ2),４.３８(s,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),６.０８(b,１Ｈ,ＯＮＨ),７.２７および７.３４(d,２Ｈ,フラニルＨ),７.８９(tb,１Ｈ,ＮＨＣＯ)。
元素分析(Ｃ19Ｈ36Ｃl2Ｎ6Ｏ8.１ＥtＯＨとして):
計算値:Ｃ,４１.６９;Ｈ,６.６３;Ｎ,１５.３５;Ｃl,１２.９５;
実測値:Ｃ,４０.９２;Ｈ,６.６４;Ｎ,１５.２５;Ｃl,１２.９０。
【０１６２】
実施例３２
99mＴｃ(Ｖ)錯体の製造(方法３)
下記の一般的操作によって、実施例９、１０、１２、１４、２０、２２、２５および２８の標記生成物を配位子とする99mＴｃ錯体を製造する：
５mlガラスバイアル中の０.１Ｍ ＨＣｌ(０.１〜０.１５ml)および０.９％塩化ナトリウム溶液(１.０ml)、０.１Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液(０.５ml)に、配位子(２〜４mg)を溶解する。次いで、食塩水および99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーターからの溶離物(総体積０.５〜１.０ml)を加え、バイアルを密封し、振とうして試薬を混合する。市販の99mＴｃ−ＤＴＰＡ製造用キット(99mＴｃ−ペンテテート製造用テクネプレックスキット)に再度０.９％塩化ナトリウム溶液(２〜４ml)を加え、この溶液のアリコート(０.１５〜０.３ml)を、配位子と99mＴｃＯ4-を含むバイアルに加える。このバイアルを振とうし、室温で静置する。１０ミクロン、１５cmの逆相ＰＲＰ−１カラムを用い、６５／３５のアセトニトリル／０.１Ｍ酢酸アンモニウム(ＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ４.６)で溶離する逆相ＨＰＬＣによって、99mＴｃ錯体の放射化学的純度(ＲＣＰ)を測定する。すべてのテクネチウム錯体が１０分以内に９０％以上のＲＣＰを持つ。
このようにして生成した錯体の名称を次に示す(括弧内は出発配位子を製造する実施例番号である)：
オキソ[[１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例９)；
オキソ[[１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例１０)；
オキソ[[１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−５,９−ジアザ−３,１１−トリデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例１２)；
オキソ[[１−[２−ヒドロキシ−３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ウンデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例１４)；
オキソ[[６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２０)；
オキソ[[１,１３−ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４,４,１０,１０−テトラメチル−６−オキサ−７−(ヒドロキシメチル)−５,９−ジアザ−３,１１−ドデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２２)；
オキソ[[１−エトキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−６−[(２−ニトロイミダゾール−１−イル)メチル]−７−オキサ−４,８−ジアザドデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２５)；および
オキソ[[４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−８−オキサ−５,９−ジアザペンタデカン−３,１１−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２８)。
【０１６３】
実施例３３
99mＴｃ(Ｖ)錯体の製造(方法４)
下記の操作以外は実施例１６に記載の方法を用いて、実施例２３、２４、２６、２７、３０および３１の標記生成物を配位子とする99mＴｃ錯体を製造する：
実施例２３の配位子は０.１Ｍ ＨＣｌ(０.１ml)に溶解する；および
実施例３０の配位子の錯形成においてはさらに水の代わりにＨＣｌを使用する。
このようにして生成した錯体の名称を次に示す(括弧内は出発配位子を製造する実施例番号である)：
オキソ[[１２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３,３,９,９−テトラメチル−６−(ヒドロキシメチル)−７−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２３)；
オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−６−[[３−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２４)；
オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−エトキシ−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２６)；
オキソ[[４,４,１０,１０−テトラメチル−７−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−６−オキサ−５,９−ジアザトリデカン−３,１１−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例２７)；
オキソ[[５,５,１１,１１−テトラメチル−１−(５−ニトロ−２−フリル)−２,７−ジオキサ−６,１０−ジアザテトラデカン−４,１２−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例３０)；および
オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−[[(５−ニトロ−２−フリル)カルボニル]アミノ]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)(実施例３１)。
【０１６４】
実施例３４
オキソ[[６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"]テクネチウム−99mＴｃ(Ｖ)のＲおよびＳ異性体の合成
凍結乾燥した実施例２０のラセミ配位子(２.０mg)を含むｐＨ８.２の５ccのガラスバイアルに、０.９％塩化ナトリウム溶液(１.８ml)および99Ｍｏ／99mＴｃジェネレーターからの溶離物を加える。市販の99mＴｃ−ＤＴＰＡ製造用キット(99mＴｃ−ペンテテート製造用テクネプレックスキット)に０.９％塩化ナトリウム溶液を加え、この溶液のアリコート(０.１５〜０.３ml)を、配位子と99mＴｃＯ4-を含むバイアルに加える。室温で１０分後、バイアルの内容物を逆相ＰＲＰ−１樹脂に、吸収させ、上清を捨てる。樹脂をエタノール：食塩水(１：３)混合液で洗浄し、上清を捨てる。テクネチウム錯体のラセミ混合物をＥｔＯＨを用いて樹脂から溶離し、窒素気流下、蒸発乾固に近い状態にする。次いで、６５／３５のヘキサン／ＥｔＯＨ／０.１％ジエチルアミン(Ｅｔ2ＮＨ)を用い、１ml/分で溶離するキラルパク(Chiralpak)ＡＤカラムで、実施例２０の配位子の99mＴｃ錯体のそれぞれの異性体を互いから分割する。
【０１６５】
実施例３５
３,３,６,９,９−ペンタメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成
【化６８】
0003835831.tif 000067
Ａ.１−ｔ−Ｂｏｃ−２−フタルイミドオキシプロパンの製造
ＴＨＦ(５００ml)に、１−ｔ−Ｂｏｃアミノ−２−ヒドロキシプロパン(１１.７g、６７ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(１３.１g、８０ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(２１g、８０ミリモル)を溶解する。この溶液に、モレキュラーシーブ(５.０g)を加え、次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(１４g、８０ミリモル)を少量ずつ加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。ＴＨＦを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２：８)に付して精製する。生成物含有画分(Ｒｆ＝０.４２)を集め、蒸発して白色固体を得る。収量１３.４g(収率６４％)。ヘキサン−酢酸エチルから結晶化する。m.p.１０５〜１０７℃。
【０１６６】
Ｂ.３,３,６,９,９−ペンタメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
エタノール(２５０ml)中の１−ｔ−Ｂｏｃ−２−フタルイミドオキシプロパン(１２g、３８ミリモル)の溶液に、ヒドラジン(１.５g、４０ミリモル)を加え、混合物を６時間還流する。反応混合物を氷で３０分間冷却し、濾過する。濾液を蒸発して、２−アミノオキシ−３−メチル−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパンを油状物で得る。収量７.０g(収率９７％)。これをメタノール性ＨＣｌに溶解し、室温で３０分間撹拌する。メタノール性溶液にエーテル(２００ml)を加え、生成した２−アミノオキシ−３−メチル−１−ｔ−Ｂｏｃアミノプロパン塩酸塩を濾過し、さらに精製することなく次工程に使用する。
上記塩酸塩(０.５g、３ミリモル)をアセトニトリル(１０ml)に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミンで中和する。反応混合物に３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(１.９g、１５ミリモル)を加え、０℃で３０分間、室温で４時間撹拌する。アセトニトリルを蒸発し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液(１０ml)で中和し、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。酢酸エチルを蒸発し、得られる油状物をヘキサンでトリチュレートして白色固体を得る。これをヘキサン／酢酸エチルから結晶化する。m.p.１０４〜１０６℃。収量０.８３g。
ＭＳ:(m／z)２８９(Ｍ＋Ｈ)+
元素分析(Ｃ13Ｈ28Ｎ4Ｏ3として):
計算値:Ｃ,５４.１４;Ｈ,９.７９;Ｎ,１９.４３;
実測値:Ｃ,５４.３７;Ｈ,１０.１５;Ｎ,１９.７２。
【０１６７】
実施例３６
実施例２０の配位子、すなわち(Ｒ)−３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの立体異性体の、(Ｓ)−(＋)−エピクロルヒドリンからの立体選択的合成
【化６９】
0003835831.tif 000068
Ａ.(Ｓ)−１−クロロ−３−フタルイミド−２−プロパノールの製造
(Ｓ)−(＋)−エピクロルヒドリン(５g、５４ミリモル)およびフタルイミド(５g、３４ミリモル)を混合し、懸濁物を窒素下、４時間還流する。反応の進行をＴＬＣ(シリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン)で追跡する。次いで、反応混合物を冷却し、ヘキサン(１５０ml)を加える。生成した固体を酢酸エチル(１５０ml)に溶解する。酢酸エチル溶液にシリカゲルを加え、回転蒸発器にて蒸発する。得られた流動性粉末をシリカゲルカラムに装填し、塩化メチレン−酢酸エチル(９：１)で溶離する。初期のＵＶ可視画分がエポキシドであることがわかる。さらに溶離して標記ハロヒドリンを得る。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して、収量４.５g(収率５５.４％)を得る。
ＭＳ  m／z,２４０(Ｍ＋Ｈ)+
１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.８０(d,１Ｈ,ＣＨＯＨ),３.６４(m,２Ｈ,ＣＨ2Ｃl),３.９０(m,２Ｈ,phth−ＣＨ2),４.１８(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),７.７４および７.８６(m,４Ｈ,phth−Ｈ)。mp１００−１０１℃。
【０１６８】
Ｂ.(Ｓ)−Ｎ−(２,３−エポキシピロピル)フタルイミドの製造
ＴＨＦ(１５ml)中の上記Ａの１−クロロ−３−フタルイミド−２−プロパノール(２g、０.０１ミリモル)の冷却(０℃)溶液に、水素化ナトリウム(９０.２４g、０.０１ミリモル)を加え、混合物を０℃で３０分間、室温で２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水(５ml)で処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを除去し、得られる固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝９：１)に付す。ＵＶ可視画分を集め、蒸発して標記エポキシドを得る。収量１.２g。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.６８および２.８４(m,２Ｈ,ＣＨ2phth),３.２４(m,１Ｈ,エポキシ−ＣＨ),３.８０および３.９４(m,２Ｈ,エポキシ−ＣＨ2),７.７０および７.８８(m,４Ｈ,phth−Ｈ)。
【０１６９】
Ｃ.(Ｒ)−２−[２−ヒドロキシ−２−(ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンの製造
エタノール(１０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−(２,３−エポキシピロピル)フタルイミドの溶液に、２−ニトロイミダゾール(１.７５g、０.００８６モル)および炭酸カリウム(７５mg)を加え、反応混合物を６時間還流する。反応混合物を冷却し、水(５０ml)を注ぎ、生成する黄色固体を濾過し、乾燥する。収量２.５g(収率９１％)。メタノールから再結晶する。m.p.１９１〜１９２℃(分解)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ３.６２(m,４Ｈ,ＰhthＮＣＨ2ＣＨＯＨ),４.０８(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),４.３２および４.６３(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),５.５４(d,１Ｈ,ＣＨＯＨ),７.１５および７.６８(s,２Ｈ,imiＨ),７.８(m,４Ｈ,ＡrＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３１７。
【０１７０】
Ｄ.(Ｓ)−α−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールの製造
メタノール(１０ml)中の(Ｒ)−２−[２−ヒドロキシ−２−(ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(２.５g、０.００８モル)の懸濁液に、ヒドラジン(０.３２g、０.０１モル)を加え、混合物を６時間還流する。反応混合物を冷却し、メタノールを回転蒸発器にて除去する。このアミノヒドリンとヒドラジドの混合物を炭酸ナトリウム(２.１２g、０.０２モル)の水溶液(５ml)に溶解する。この混合物にＴＨＦ(１５ml)を加え、０℃に冷却する。この混合物に重炭酸ジ第３ブチル(２.１８g、０.０１モル)を加え、０℃で１時間、室温で４８時間撹拌する。ＴＨＦ−水を回転蒸発器にて除去し、残渣を酢酸エチル(３×２５ml)で抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、回転蒸発器で蒸発して標記化合物を黄色固体で得る。収量１.７２g(収率７５％)。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶する。m.p.１２８〜１２９℃。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１.３９(s,９Ｈ,ＮＨＢoc),２.９２(m,２Ｈ,ＢocＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.７５(m,１Ｈ,ＣＨＯＨ),４.１４および４.５５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),５.２５(d,１Ｈ,ＣＨＯＨ),６.９４(m,１Ｈ,ＢocＨＮ),７.１５および７.５９(s,２Ｈ,imiＨ)。
【０１７１】
Ｅ.(Ｒ)−２−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンの製造
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(０.４g、０.００２５モル)、(Ｓ)−α−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール(０.５７g、０.００２モル)およびトリフェニルホスフィン(０.７９g、０.０３モル)をＴＨＦ(７.５ml)に溶解し、−１５℃に冷却する。反応混合物にモレキュラーシーブ(５g)を加え、溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(０.５g、０.００３モル)を加え、−１５℃で１時間撹拌する。反応混合物は暗赤色となり、色は１時間後に消失する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、回転蒸発器にて蒸発乾固する。残渣をヘキサン−酢酸エチル(７：３、６：４)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。溶媒を蒸発して標記化合物を泡状固体で得る。収量０.５３g(収率６１％)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２+。
【０１７２】
Ｆ.(Ｒ)−１−[２−(アミノオキシ)−３−(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールの製造
エタノール(５０ml)中の(Ｒ)−２−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.５３g、０.００１２モル)の溶液に、ヒドラジン(９８％、５０mg、０.００１５モル)を加え、混合物を６時間還流する。生成する固体を濾過し、濾液を回転蒸発器にて蒸発する。得られる濃厚な油状物を酢酸エチルでトリチュレートし、得られる沈殿を濾過して除去する。酢酸エチル溶液を回転蒸発器にて蒸発し、標記生成物を油状物で得る。収量０.３２g(収率８６％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ１.４６(s,９Ｈ,ＮＨＢoc),３.４０(m,２Ｈ,ＢocＨＮＣＨ2ＣＨＯ),３.８２(m,１Ｈ,ＣＨＯＮＨ2),４.４および４.６２(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),４.９(bs,１Ｈ,ＮＨtＢoc),５.２(bs,２Ｈ,ＮＨ2),７.１５および７.２７(s,２Ｈ,imiＨ)。
【０１７３】
Ｇ.(Ｒ)−１−[３−アミノ−２−(アミノオキシ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール,ジヒドロクロリドの製造
メタノール(１.５ml)中の(Ｒ)−１−[２−(アミノオキシ)−３−(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(１.５ml)の溶液に、メタノール性ＨＣｌ(１ml)を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。メタノール性溶液にエーテル(１５ml)を加え、生成する(Ｒ)−１−[３−アミノ−２−(アミノオキシ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール,ジヒドロクロリドを濾過し、減圧乾燥する。これをさらに精製することなく次工程に用いる。収量０.２３g(収率８４％)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝２０２。
【０１７４】
Ｈ.(Ｒ)−３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの製造
アセトニトリル(１.５ml)中の(Ｒ)−１−[３−アミノ−２−(アミノオキシ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール,ジヒドロクロリド(０.１５g、０.０００５モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３g、０.００２３モル)の混合物に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(０.１４５g、０.００１１モル)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。アセトニトリルを回転蒸発器にて除去し、得られる濃厚な油状物を炭酸カリウム溶液で塩基性化する。得られる明緑色油状物を酢酸エチルで抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。酢酸エチルを回転蒸発器にて除去し、得られる油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝９：１)にて精製する。生成物含有画分を集め、蒸発して得られる無色油状物をを減圧乾燥し、泡状固体を得る。得られる固体をアセトニトリルに溶解し、室温で２時間放置する。生成する固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶する。収量１２０mg(収率５５％)。
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ０.９６および１.１１[s,１２Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)2],１.６５(s,６Ｈ,ＣＨ3),２.３０(m,２Ｈ,ＨＮＣＨ2ＣＨＯＨ),３.８０(m,１Ｈ,ＣＨＯ),４.５(m,２Ｈ,ＣＨＯＨＣＨ2Ｎ＜),７.１５および７.５９(s,２Ｈ,imiＨ),１０.４３(s,２Ｈ,ＮＯＨ)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４００。
【０１７５】
対応するＳ立体異性体、すなわち(Ｓ)−３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムは、工程Ａにおいて、(Ｒ)−(−)−エピクロルヒドリンから出発し、上記の操作を行って製造する。
したがって３,３,９,９−テトラメチル−６−[(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−５−オキサ−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムのＲまたはＳ立体異性体は、
(i)(Ｓ)−(＋)−エピクロルヒドリンまたは(Ｒ)−(−)−エピクロルヒドリンをフタルイミドと反応させて、１−クロロ−３−フタルイミド−２−プロパノールである立体異性体を形成し；
(ii)(i)の生成物をエポキシド環形成剤と接触させて、Ｎ−(２,３−エポキシプロピル)フタルイミドである立体異性体を得；
(iii)(ii)の生成物を塩基および2-ニトロイミダゾールと接触させて、２−[２−ヒドロキシ−２−(ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンである立体異性体を得；
(iv)(iii)の生成物をヒドラジン、次いで、塩基およびジカルボン酸ジｔ−ブチルと接触させて、α−[(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノールである立体異性体を得；
(v)(iv)の生成物をＮ−ヒドロキシフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボンキシレートと接触させて、２−[１−(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)メチル]−２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エポキシ]１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンである立体異性体を得；
(vi)(v)の生成物をヒドラジンと接触させて、１−[２−(アミノオキシ)−３−(ｔ−Ｂｏｃ−アミノ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールである立体異性体を得；
(vii)(vi)の生成物を脱保護して、１−[３−アミノ−２−(アミノオキシ)プロピル]−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールである立体異性体を得；次いで
(viii)(vii)の生成物を第３アミンの存在下に３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタンと接触させる：
工程からなる立体選択的製造法により製造することができる。
【０１７６】
略語一覧
下記の略語を実施例の記載において用いた。
Ｍｅ＝メチル；
ＡｃＮまたはＡＣＮまたはＡｃＣＮ＝アセトニトリル；
ＮＨ4ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム；
Ｅｇ＝エチレングリコール；
ＴＢＡＴｃＯＣｌ4＝[テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム][ＴｃＯＣｌ4]；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
m.p.＝融点；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＩＰＥ＝イソプロピルエーテル；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
b.p.＝沸点。