(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２ＲＳ，３Ｓ）又は（２ＲＳ，３Ｒ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマ−混合物を、トリエチルアミン及びイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン及びトルエンからなる群から選ばれる１種以上の有機溶媒の存在下で処理することを特徴とする下記一般式（１）
【化１】
0003832919.tif 000003
（式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、＊２及び＊３の立体配置は、＊２がＲ配置のとき＊３はＳ配置、又は＊２がＳ配置のとき＊３はＲ配置を示す。）
で表される、それぞれ対応する（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体のシアンヒドリンの製造法。
【請求項２】
トリエチルアミンの使用量が（２ＲＳ，３Ｓ）又は（２ＲＳ，３Ｒ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物に対して、０．１〜１０ｍｏｌ％で、処理温度が０℃から還流の温度である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
有機溶媒がイソプロピルエーテル単独又はイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンとの混合溶媒又はトルエン単独又はトルエンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
イソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混合比及びトルエンとｎ−ヘプタンとの混合比が各々１：０〜６である請求項３記載の製造法。
【請求項５】
一般式（１）においてＲ１又はＲ２のいずれかが置換又は非置換ベンジルオキシカルボニル基で、もう一方が水素原子である請求項１記載の製造法。
【請求項６】
（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをトリエチルアミン及びイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン及びトルエンからなる群から選ばれる１種以上の有機溶媒の存在下で処理することを特徴とする、それぞれ対応する（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の製造法。
【請求項７】
（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをトリエチルアミン及びトルエンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒の存在下で処理することを特徴とし、かつ該混合溶媒の混合比率が１：２〜６である（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造法。
【請求項８】
（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをトリエチルアミン及びイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン及びトルエンからなる群から選ばれる１種以上の有機溶媒の存在下に処理し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを得、ついで加水分解することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の製造法。
【請求項９】
加水分解反応が、１０〜４０％の鉱酸水溶液を（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの１重量部に対し、３〜２０倍容量用い、５０℃〜還流の温度で行なうことを特徴とする請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマーを含有する（ａ）イソプロピルエーテル単独またはイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンとの混合溶媒もしくは（ｂ）トルエンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒から、（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させ、更に残ったろ液に更にトリエチルアミンを添加して該ろ液から（２Ｒ，３Ｓ）体を得ることを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明、は光学活性Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（以下光学活性ＡＨＰＢＮという場合もある。）を効率的に収率良く製造する方法に関する。本発明の光学活性ＡＨＰＢＮは、抗癌剤であるベスタチン、降圧剤であるレニンインヒビター、ＨＩＶ治療薬などの中間体として重要な化合物である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
光学活性ＡＨＰＢＮを選択的に合成する方法としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ２９、ｐ３２９５，１９８８に記載された方法がある。
【０００３】
しかし、この方法によれば光学活性ＡＨＰＢＮの選択的合成には、高価な試薬と−２０℃以下という極めて低温の反応条件を要するという欠点があり、そのためこの方法は工業的に適していない。一方、Ｎ−保護−Ｌ−フェニルアラニナールに、亜硫酸水素ナトリウム及びシアン化カリを反応させる方法は（特開昭６２−３３１４１）常温で行なえるが光学活性体の選択性が悪くかつ、工業的に容易に光学活性体のみを分離する方法も知られていないため、低収率でしか光学活性体が得られず、光学活性体を得る方法としては高価なものとならざるを得なかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
我々は、これらの問題について鋭意検討した結果、ＡＨＰＢＮのジアステレオマーをアミンおよび有機溶媒の存在下に処理することにより、２位の炭素原子を異性化させることが出来、溶解度の低い方の光学活性体を系外に取り出すことにより連続的に異性化が起き、溶解度の低い方の光学活性体を高収率で得られること、また、ＡＨＰＢＮのジアステレオマーを含有する（ａ）エーテル系溶媒単独またはエーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒もしくは（ｂ）芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒から、光学活性体、例えば（２Ｒ，３Ｓ）体を析出させるならば目的とする（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に高収率で析出させることが出来ること、更にこれらの両者の方法を組み合わせることにより、それぞれ単独で実施するよりも更に高収率で光学活性ＡＨＰＢＮを得ることが出来ることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の（１）〜（１４）に関する。
【０００５】
（１）  Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物をアミン及び有機溶媒の存在下で処理することを特徴とする下記一般式（１）
【化２】
0003832919.tif 000002
（式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、＊２及び＊３の立体配置は、＊２がＲ配置のとき＊３はＳ配置、又＊２がＳ配置のとき＊３はＲ配置を示す。）
で表される光学活性シアンヒドリンの製造法
（２）アミンの使用量がＮ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物に対して、０．１〜１０ｍｏｌ％で、処理温度が０℃から還流の温度である（１）記載の製造法
【０００６】
（３）有機溶媒が、エーテル系溶媒単独又はエーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒又は芳香族炭化水素系溶媒単独又は脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒である（１）記載の製造法
（４）エーテル系と脂肪族炭化水素系溶媒の混合比及び芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合比が各々１：０〜６である（３）記載の製造法
（５）エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、脂肪族炭化水素系溶媒がｎ−ヘプタン、芳香族炭化水素系溶媒がトルエンである（３）記載の製造法
（６）アミンが３級アミンである（１）ないし（３）記載の製造法
（７）アミンがトリエチルアミンである（６）記載の製造法
（８）一般式（１）においてＲ１又はＲ２のいずれかが置換又は非置換ベンジルオキシカルボニル基で、もう一方が水素原子である（１）記載の製造法
【０００７】
（９）（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをアミン及び有機溶媒の存在下で処理することを特徴とし、それぞれ対応する（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の製造法
（１０）（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをアミン及び芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒の存在下で処理することを特徴とし、かつ該混合溶媒の混合比率が１：２〜６である（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造法
【０００８】
（１１）（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをアミン及び有機溶媒の存在下に処理し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを得、ついで加水分解することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の製造法
（１２）加水分解反応が、１０〜４０％の鉱酸水溶液を（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの１重量部に対し、３〜２０倍容量用い、５０℃〜還流の温度で行なうことを特徴とする（１１）記載の製造法
（１３）Ｎー保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチロニトリルのジアステレオマーを含有する（ａ）エーテル系溶媒単独またはエーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒もしくは（ｂ）芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒から、（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させることを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造法
（１４）（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させて残ったろ液に更にアミンを添加して該ろ液から（２Ｒ，３Ｓ）体を得る上記（１３）記載の製造法
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明を更に詳しく説明すると次のとおりである。
本発明により光学活性シアンヒドリンを収率よく得るには、シアンヒドリンのジアステレオマー混合物をアミン及び有機溶媒で処理すればよい。処理方法はジアステレオマー混合物とアミン及び該溶媒を接触させればよく、好ましくはサスペンジョンすればよい。析出した光学活性シアンヒドリン結晶はろ過等の常法により、これを取り出すことができる。
【００１０】
尚、本発明で使用するシアンヒドリンのジアステレオマー混合物としては、（２ＲＳ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）いずれでもよいが、（２ＲＳ，３Ｓ）体が好ましい。（２ＲＳ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）の各ジアステレオマー混合物は、それぞれＤ−及びＬ−フェニルアラニナールより後記の方法で得ることができる。原料ジアステレオマーにおけるそれぞれの光学活性体の混合割合はいずれでもよい。これらのジアステレオマー混合物は通常用いられるシアンヒドリンの製造法によって得られたものであればいずれでもよい。また該ジアステレオマー混合物は湿気を帯びたままの結晶でもよいし、乾燥結晶でもよい。
また、上記混合物に限らず、場合によっては、純粋な（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）体を用いることもでき、これらもそれぞれＬ−又はＤ−フェニルアラニナールより製造し、必要なものを抽出するなどして得ることができる。
以下にジアステレオマー混合物の製造法の一例をあげる。
【００１１】
（Ｄ  ｏｒ  Ｌ）−Ｎ−（保護）−フェニルアラニナールをジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒または酢酸エチル等のエステル溶媒に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて、この溶液を冷却し、次いでこれに水とシアン化ナトリウムやシアン化カリウム等の青酸金属塩を加え、室温で対応するシアンヒドリンを合成する。
【００１２】
反応終了後、有機層を取り出し水洗し、この有機層を濃縮する。合成したシアンヒドリンは、この際結晶化するが結晶化しにくい場合には、シアンヒドリンの結晶をシードすると容易に結晶化する。これにより、結晶化したシアンヒドリンをろ過し単離する。シアンヒドリンはこのまま湿気を帯びたウェット品として用いればよいが、常法で乾燥して乾燥結晶として用いてもよい。
【００１３】
尚、上記反応工程において、亜硫酸水素ナトリウムと青酸金属塩はそれぞれ出発物質である（Ｄ  ｏｒ  Ｌ）−Ｎ−（保護）−フェニルアラニナールに対し通常１．０〜１．２倍モル程度用いられる。
【００１４】
一般式（１）においてＲ１又はＲ２のアミノ基の保護基としては特に制限はなく、公知のアミノ基の保護基はいずれも使用できる。好ましくはアシル型保護基（ウレタン型保護基も含む）として（１）アセチル、トリフルオロアセチル等のハロゲン原子などで置換されていてもよい低級アルキル（炭素数１〜６）カルボニル、（２）置換（置換基としてはニトロ（炭素数１〜６）、低級アルキル、ハロゲン等）および非置換ベンゾイル、フタリル等のアリ−ルカルボニル、（３）置換（置換基としてはニトロ、（炭素数１〜６）低級アルキル、ハロゲン等）および非置換ベンジルオキシカルボニル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、シクロ（炭素数５〜６）アルカノオキシカルボニル等のウレタン形成型アシル保護基等の炭素数１〜１２のアシル保護基があげられる。その他保護基としては、ベンジル、置換（置換基としてはニトロ、（炭素数１〜６）低級アルキル、ハロゲン等）および非置換アリールスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、トリチル等の各基があげられる。好ましくは、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基等の炭素数１〜８のウレタン型保護基、特に好ましくは、置換（置換基としてはニトロ、（炭素数１〜６）低級アルキル、ハロゲン等）および非置換ベンジルオキシカルボニル基である。
【００１５】
本発明において使用するジアステレオマー混合物は、（２ＲＳ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）いずれでもよいが、（２ＲＳ，３Ｓ）体が好ましい。（２ＲＳ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）の各ジアステレオマー混合物は、それぞれＤ−及びＬ−フェニルアラニナールより前記の方法で得ることができる。原料ジアステレオマーにおけるそれぞれの光学活性体の混合割合はいずれでもよい。
また、上記混合物に限らず、場合によっては、純粋な（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）体を用いることもでき、これらもそれぞれＬ−又はＤ−フェニルアラニナールより製造し、必要なものを抽出するなどして得ることができる。
【００１６】
本発明における処理は原料であるシアンヒドリンのジアステレオマー混合物をアミンの存在下有機溶媒と接触させるものであれば浸漬、サスペンジョン等いずれでもよいが、サスペンジョンが好ましい。処理時間は特に問わないが、あまり短いと光学活性体の純度の向上が少ないので通常は３０分以上がよい。より好ましくは１〜１０時間である。
処理温度としては通常０℃から還流の温度、好ましくは室温〜７０℃で処理する。
【００１７】
用いるアミンの量としてはシアンヒドリンのジアステレオマー混合物に対し０．１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜８ｍｏｌ％、更に好ましくは、１．０〜５ｍｏｌ％を存在させる。
【００１８】
用いるアミンの種類としては、特に制限はないが、炭素数１〜６の低級アルキルで置換された、モノ、ジ又はトリ置換アミンが好ましい。具体的にはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン・ブチルアミン等の１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン・ジプロピルアミン・ジイソプロピルアミン等の２級アミン、トリメチルアミン・トリエチルアミン・トリプロピルアミン・トリブチルアミン等の３級アミンがあげられる。特にトリエチルアミン等の炭素数１〜４のアルキル基で置換された３級アミンが扱い易いので好ましい。
【００１９】
本発明の処理に使用する有機溶媒としてはエーテル系溶媒単独又は芳香族炭化水素系溶媒単独でもよいが、これらの溶媒と他の溶媒との混合溶媒がより好ましい。混合する他の溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒が好ましい。
具体的に好ましいエーテル系溶媒としては、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）エーテルがあげられ、特にイソプロピルエーテルが好ましい。
脂肪族炭化水素系溶媒としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のＣ５〜Ｃ１０の脂肪族炭化水素系溶媒があげられ、特にｎ−ヘプタンが好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンなど）があげられ、トルエンが好ましい。
混合溶媒として特に好ましいものは、イソプロピルエーテルと、ｎ−ヘプタンの混合溶媒又はトルエンと、ｎ−ヘプタンの混合溶液であるが、トルエンとｎ−ヘプタンの混合溶媒が特に好ましい。
【００２０】
エーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒の混合比は通常容量割合で１：０〜６、好ましくは１：１〜２程度である。また、芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒の混合比は容量割合で１：０〜６、好ましくは１：２〜６、より好ましくは１：４程度である。エーテル系溶媒単独又はその混合溶媒あるいは芳香族炭化水素系溶媒単独又はその混合溶媒の使用量としてはシアンヒドリンのジアステレオマー混合物１重量部に対し１〜１０倍容量程度が好ましい。
本発明では、アミンを用いることなく、上記したようなエーテル系溶媒単独、エーテル系溶媒と脂肪族炭化水素性溶媒との混合溶媒あるいは上記したような芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒に、シアンヒドリンのジアステレオマー混合物を含有させて、光学活性シアンヒドリン、例えば（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させて、式（１）の光学活性シアンヒドリンを製造することもできる。このような方法は、アミンと有機溶媒とを用いる上記した方法と同様にして実施することができる。
また、このような方法によって光学活性シアンヒドリンを選択的に析出させて光学活性シアンヒドリンを得た後、更に結晶として光学活性シアンヒドリンを回収した後のろ液にアミンを添加して上記したと同様の方法を実施することによって、残ったろ液から更に光学活性シアンヒドリンを結晶として得ることもできる。
本発明の処理により、シアンヒドリンのジアステレオマー混合物中の有機溶媒、例えばエーテル系溶媒への溶解のより小さい光学活性体の純度が、原料に比して高くなった光学活性体を得ることができる。例えば、原料が（２ＲＳ，３Ｓ）体の場合、（２Ｒ，３Ｓ）体の純度の高いものが得られる。本発明の処理を、必要に応じて繰り返すことにより、純度９０％以上、更には純度９７％以上、より高純度では９９％以上のものを得ることができる。
【００２１】
本発明の処理により、該シアンヒドリンのジアステレオマー混合物中の有機溶媒例えばエーテル系溶媒への溶解度のより小さい光学活性体の純度が、原料に比して高くなった光学活性体を得ることができる。例えば、原料が（２ＲＳ，３Ｓ）体の場合、（２Ｒ，３Ｓ）体の純度の高いものが得られる。本発明の処理を、必要に応じて繰り返すことにより、純度９０％以上、更には純度９７％以上、より高純度では９９％以上のものを得ることができる。
【００２２】
上記のようにして得られた式（１）の光学活性シアンヒドリン、即ちスレオ体である（２Ｒ，３Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を例えば、特開昭５２−１３６１１８に記載の方法、すなわち光学活性シアンヒドリンの１重量部に対し１〜３０倍容量、好ましくは３〜２０倍容量の酸水溶液好ましくは、塩酸・硫酸等の鉱酸水溶液を単独もしくは、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用い、室温から還流の温度好ましくは、５０℃〜還流の温度で加水分解して、光学活性スレオ（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−（保護）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を合成することができる。尚、用いる酸水溶液の濃度は通常５〜５０％程度、好ましくは１０〜４０％である。
【００２３】
原料であるフェニルアラニナールは、フェニルアラニノールからＯｒｇ．Ｓ−ｙｎ．６９，２１２−２１９または、Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，３３，５０２９，１９９２方法に従って合成される。
【００２４】
【実施例】
次に参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００２５】
参考例１
ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニナールの合成
Ｌ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノール４５．６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）とＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）10mgを塩化メチレン４８０ｍｌに溶解し、水８０ｍｌに臭化ナトリウム１６．５ｇを溶解した溶液をこれに加えた。炭酸水素ナトリウム３９．２ｇと１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１００．６４ｇを水に加えて溶解し、この溶液を０〜１０℃で上記水溶液に滴下した。０〜１０℃で１時間反応した後、静置して有機層を取り出し、これを１．３３ｇのヨウ化カリウム溶液を溶かした１０％硫酸水素カリウム溶液２０８ｍｌと、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液１０７ｍｌ、水１００ｍｌで洗浄し、有機層を濃縮した。これをそのまま次の反応に用いてもよいし、５００ｍｌのｎ−ヘキサンを加え、ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニナールを結晶化させ結晶を取り出すこともできる。
【００２６】
乾燥結晶  ４４．６６ｇ      収率  ９２％
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
３．１５（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｑ，１Ｈ），５．１２（Ｓ，２Ｈ）
５．２４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，１０Ｈ），９．６５（Ｓ，１Ｈ）
【００２７】
参考例２    シアンヒドリンのジアステレオマー混合物の合成
Ｌ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニナール４１．７１ｇ（１４７．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５２０ｍｌに溶解した。これに亜硫酸水素ナトリウム１９．９６ｇを水１６０ｍｌに溶解した水溶液を加えた。この溶液を０〜１０℃に冷却し、シアン化ナトリウム９．０８ｇを水１６０ｍｌに溶解した水溶液を滴下した。滴下後室温に戻し６〜８時間反応を行った。反応終了後、有機層を分液し、飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムを加えて、溶媒を脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、ろ液を濃縮した。この濃縮液をそのまま次の反応へ用いてもよい。この濃縮液にイソプロピルエーテル３００ｍｌとｎ−ヘプタン１００ｍｌを加え、シアンヒドリンを結晶化させた。この結晶をろ過して室温で減圧乾燥した。
【００２８】
乾燥結晶  ４１．３５ｇ  フェニルアラニナールより収率９０．５％
得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、（２Ｒ，３Ｓ）体（スレオ）：（２Ｓ，３Ｓ）体（エリスロ）＝６５：３５であった。
〔α〕20D ＝−６９．９°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
【００２９】
参考例３    シアンヒドリンのジアステレオマー混合物の合成
Ｎ−ベンジルオキカシルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール２８．３ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液に、室温下、ピロ亜硫酸ナトリウム１１．４ｇの水１００ｍｌ溶液を加え、１時間攪拌した。次いで、シアン化ナトリウム４．９ｇの水４０ｍｌ溶液を滴下し、室温下２時間反応を行った。反応終了後、有機層を分液し、飽和食塩水６０ｍｌで洗浄後無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧濃縮して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物を濃縮残渣として得た。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ，３Ｓ）体（スレオ）：（２Ｓ，３Ｓ）体（エリスロ）＝６４：３６であった。
【００３０】
実施例１  （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シアンヒドリンの合成
ｉ）参考例２で得られたスレオ、エリスロ混合物３７．２ｇ（スレオ：エリスロ＝６５：３５）にイソプロピルエーテル３３５ｇを加え、４５℃で５時間サスペンジョンした。室温に戻してから、結晶をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥した。
乾燥結晶  ２２．４４ｇ    （収率５５．０％）
得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ＝９８：２であった。
〔α〕20D ＝−８０．５°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
ｉｉ）ろ液にトリエチルアミン０．０９ｇを加え、５０℃で１０時間攪拌していると、結晶が徐々に析出してきた。室温に戻してからこれをろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥した。
乾燥結晶  ７．８５ｇ  （  ｉ）及びｉｉ）の合計での収率７６．０％）
得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ＝９３：７であった。
〔α〕20D ＝−７９．８°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
【００３１】
実施例２  （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シアンヒドリンの合成
参考例２で得られたスレオ、エリスロ混合物１３．０ｇ（スレオ：エリスロ＝６５：３５）にイソプロピルエーテル３９ｇとトリエチルアミン０．１１ｇを加えて、５０℃で５時間サスペンジョンした。室温に戻してから、結晶をろ過し、結晶をイソプロピルエーテルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥した。
乾燥結晶  １０．５８ｇ（収率  ７６．８％）
得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ＝９８：２であった。
〔α〕20D ＝−８０．６°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
【００３２】
実施例３  （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シアンヒドリンの合成
参考例２で得られたスレオ、エリスロ混合物５．０ｇ（スレオ：エリスロ＝６５：３５）にイソプロピルエーテル１５ｇとｎ−ヘプタン１５ｇ、更にトリエチルアミン０．０４ｇを加え、５０℃で４３時間攪拌サスペンジョンした。室温に戻してから、結晶をろ過し結晶をイソプロピルエーテルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥した。
乾燥結晶  ４．３４ｇ  （収率  ８６．８％）
得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ＝９９：１であった。
【００３３】
〔α〕20D ＝−８１．０°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
２００ＭＨｚ     1Ｈ    ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
３．０１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ）
４．５６（ｂ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ）
７．１６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
【００３４】
【実施例４】
（２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シアンヒドリンの合成
参考例３で得られたジアステレオマー混合物（スレオ：エリスロ＝６４：３６）にトルエン４０ｍｌを加え、さらにｎ−ヘプタン１６０ｍｌを加えて攪拌後、トリエチルアミン０．５ｇを加えて、４５〜５０℃で２時間加熱攪拌した。析出した結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン洗浄後乾燥して目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル２７．９ｇ（収率９０％）を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ分析の結果、スレオ：エリスロ＝９５：５であった。
ｍ．ｐ．１０９−１１０℃
〔α〕20D ＝−８０．２°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
1Ｈ    ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
３．０１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），
４．５６（ｂ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），
７．１６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
上記のとおり分析結果は実施例３と一致した。
【００３５】
実施例５    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の合成
実施例３と同様の操作で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シアンヒドリン１０．０ｇ（スレオ：エリスロ＝９９：１）にジオキサン８５ｍｌ、３５％塩酸８５ｍｌを加えて、８０℃で７時間加熱処理した。反応終了後、室温に戻しイソプロピルエーテル１００ｍｌを加え攪拌後、分液して水層を取りだした。水層を濃縮乾固し、水５５ｍｌを加えてから、２８％アンモニア水でｐＨ６に調整した。室温で６時間攪拌した後、析出結晶をろ過し、結晶を水洗した。結晶は５０℃で減圧乾燥した。
乾燥結晶  ６．０１ｇ（収率９５．５４％）
得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ＝９９．７：０．３であった。
〔α〕20D ＝−３１．７°（Ｃ＝１，ＡｃＯＨ）