(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−ブチン−３−オールを塩基の存在下で式（２）で表されるスルフェニルハライドと反応させて式（３）で表されるイノールチオエーテルを生成させ、該エーテルを還元するか、または該エーテルの水酸基の保護を行なった後還元することを特徴とする式（１）で表されるエノールチオエーテルの製造法。
【化１】
0003799722.tif 000005
【化２】
0003799722.tif 000006
【化３】
0003799722.tif 000007
上記式（１）〜（３）中Ｒ1 は低級アルキル基及びそれぞれ置換基を有してもよいアリール基もしくはアラルキル基から選ばれた基、Ｒ2 は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘはハロゲン原子を表す。
【請求項２】
請求項１記載の１−ブチン−３−オールとして光学活性体を使用する光学活性なエノールチオエーテルの製造法。
【請求項３】
塩基がアルキルリチウム及びアルキルマグネシウムハライドから選ばれた有機金属化合物である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウム又はｉ−ブチルリチウムであり、アルキルマグネシウムハライドがメチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドである請求項３記載の製造法。
【請求項５】
式（２）のＲ1 が置換もしくは無置換アリール基であるスルフェニルハライドを用いる請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
アリール基がフェニル、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル及びｐ−クロロフェニルから選ばれた基である請求項５記載の製造法。
【請求項７】
スルフェニルハライドがフェニルスルフェニルクロリドである請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
水酸基の保護基Ｒ2 がアルキル基を有するシリル基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】
アルキル基を有するシリル基がトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル及びトリイソプロピルシリルから選ばれた基である請求項８記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は種々の誘導体に変換可能な有用な中間体であるエノールチオエーテルの製造法に関する。特に、３位に不斉をもつエノールチオエーテルはカルバペネムまたはペネム系抗生物質の鍵中間体である４ーアセトキシアゼチジンー２ーオン誘導体の合成原料として用いることができる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来エノールチオエーテルの光学活性体を得る方法としては、（Ｒ）−１，３−ブタンジオールを原料に用いて１位を選択的にトシル化し、フェニルチオ基を導入し、エノールチオエーテルに誘導する方法がある（特開昭６１ー２０７３７３）。
しかし、上記方法では反応工程数が多い上に、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の比が２．５：１と選択性が低い。該エノールチオエーテルを出発原料として最終生成物を合成する際、最終生成物に応じてｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体を選択的に合成する必要性がある。例えば抗生物質の鍵中間体である４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体の前駆体である４−フェニルチオアゼチジン−２−オン誘導体を得る場合にはｔｒａｎｓ体の該エノールチオエーテルが適している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは上記問題点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、有用な中間体であるエノールチオエーテルの簡便で選択的な製造法を見い出した。本発明を用いればｔｒａｎｓ体，ｃｉｓ体を任意に高選択的に製造することができる。
本発明は、１−ブチン−３−オールを塩基の存在下で式（２）で表されるスルフェニルハライドと反応させて式（３）で表されるイノールチオエーテルを生成させ、該エーテルを還元するか、または該エーテルの水酸基の保護を行なった後還元することを特徴とする式（１）で表されるエノールチオエーテルの製造法である。
【０００４】
【化４】
0003799722.tif 000002
【０００５】
【化５】
0003799722.tif 000003
【０００６】
【化６】
0003799722.tif 000004
【０００７】
上記式（１）〜（３）中Ｒ1 は低級アルキル基及びそれぞれ置換基を有してもよいアリール基もしくはアラルキル基から選ばれた基、Ｒ2 は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘはハロゲン原子を表す。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において、式（１）、（２）及び（３）のＲ1 としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等の低級アルキル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル基、フェニル基、ｏ−トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等のアリール基が挙げられる。これらのうち好ましいのは置換もしくは無置換のアリール基である。
【０００９】
本発明において、式（１）のＲ2 が水酸基の保護基である場合、保護基としては、例えばｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられるが、合成に際し安定であり、比較的脱保護しやすいことからトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等のアルキル基を有するシリル基が好ましい。
【００１０】
本発明の実施において、まず、１ーブチンー３ーオールを塩基存在下スルフェニルハライドと反応させる。この反応において塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド等のアルカリ金属、アルカリ土類金属のアルコキシド、メチルマグネシムクロリド、エチルマグネシムクロリド、メチルマグネシムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｉ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルマグネシウムハライドやアルキルリチウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属のアミド等が挙げられるが、これらのうちアルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライドが好ましく、特にメチルマグネシムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｉ−ブチルリチウム等のアルキルマグネシウムハライドやアルキルリチウムがより好ましい。
【００１１】
スルフェニルハライドとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等低級アルキルスルフェニルハライド、ベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等アラルキルスルフェニルハライドまたはフェニル、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル等のアリールスルフェニルハライドが挙げられ、該スルフェニルハライドのハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が好ましい。該スルフェニルハライドとしては、収率、安定性等の面からアリールスルフェニルハライドが好ましく、特にフェニルスルフェニルクロリドが好ましい。なお、スルフェニルハライドは例えば、Ｄ．Ｎ．Ｈａｒｐｐらの方法により（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，１８１．）対応するチオールまたはジスルフィドから合成できる。
【００１２】
反応に際して溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，２ージクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等の非プロトン性極性溶媒等またはそれらの混合物が使用できる。
反応温度は−１００℃〜溶媒の沸点までである。
【００１３】
生成した式（３）のイノールチオエーテルは蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で簡便に精製することができる。次に、該エーテルを還元するか、または該エーテルの水酸基の保護を行ってから還元を行う。
まず、還元剤を用いてエノールチオエーテルに誘導する。
還元剤としてはｔｒａｎｓ体を得たい場合には水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、アンモニア中金属ナトリウム、エチルアミン中金属リチウム等が挙げられる。ｃｉｓ体を得たい場合にはＰｄ−ＣａＣＯ3 を鉛化合物で被毒したＬｉｎｄｌａｒ触媒やキノリンで活性を落としたＰｄ−ＢａＣＯ3 触媒を用いる接触還元、亜鉛ー銅合金、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
【００１４】
次に水酸基を保護してから還元する場合、保護基の導入は公知の方法が採用される。保護基としてｔ−ブチル基を導入する場合は、酸触媒存在下イソブテンと反応させる。トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基を導入する場合は塩基存在下対応するハロゲン化物と反応させる。ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等は対応するハロゲン化シリルやこの種の反応に一般に用いられるシリル化剤で導入する。保護基導入後上記方法により還元すればよい。
【００１５】
生成したエノールチオエーテルは蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で簡便に精製することができる。
なお、原料に光学活性な１−ブチン−３−オールを用いれば顕著なラセミ化が起こることなく目的とする光学活性体が得られる。光学活性な１−ブチン−３−オールは従来公知の方法、例えば１−ブチン−３−オンを原料として、光学活性なボロハイドライドで還元する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，２３７９〜２３８６）、酵素を用いて不斉還元する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，２６４６〜２６５０）、水素化リチウムアルミニウム、Ｎ−メチルエフェドリン−３，５−ジメチルフェノールで還元する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８０，２１，１７５３〜１７５６）によって得られる。
【００１６】
以下、実施例において、光学活性１ーブチンー３ーオールを用いた製造例を示すが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
実施例１
（Ｒ）−１−ブチン−３−オール０．４７ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解したものに−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の１．６Ｍヘキサン溶液８．８ｍＬを３０ｍｉｎ．かけて滴下を行った。滴下終了後、３０ｍｉｎ．−７８℃で撹拌し、次にフェニルスルフェニルクロリド０．９７ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍＬを１５ｍｉｎ．かけて滴下を行った。滴下終了後、ゆっくり昇温し、２５℃で４ｈ撹拌を続けた。原料が消失したので冷飽和ＮＨ4 Ｃｌａｑ．を加え、エーテルで抽出を行った。エーテル層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）で精製を行い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ−１−ブチン０．９８ｇ（８２％ｙｉｅｌｄ）を得た。
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液０．９２ｇをジエチルエーテル５ｍＬに溶解し、氷浴下上記得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ−１−ブチン０．２５ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後２０℃で撹拌を行い、１ｈ後に原料が消失したので、１Ｎ硫酸を加え分液しエーテル層は飽和食塩水で洗浄を行い、水層はエーテルで抽出を行った。エーテル層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮を行い、残さ２５０ｍｇを得た。これを塩化メチレン２ｍＬに溶解し、イミダゾール０．７３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加え、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．６３ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液2mLを氷浴下加えた。滴下終了後、２０℃で撹拌を行い、２ｈ後原料が消失したので、不溶物をろ過し、濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）で精製を行い（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンのｔｒａｎｓ体３０５ｍｇ（７４％ｙｉｅｌｄ）、ｃｉｓ体３３ｍｇ（８％ｙｉｅｌｄ）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝９．３／１）を得た。
【００１８】
実施例２
実施例１においてフェニルスルフェニルクロリド０．９７ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）のかわりにｐ−メチルフェニルスルフェニルクロリド１．０６ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同じ条件で反応を行い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−メチルフェニルチオ−１−ブチン１．０４ｇ（８１％ｙｉｅｌｄ）を得た。
上記得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−メチルフェニルチオ−１−ブチン０．２７ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ条件で反応を行い、（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ｐ−メチルフェニルチオ−１−ブテンのｔｒａｎｓ体３０６ｍｇ（７１％ｙｉｅｌｄ）、ｃｉｓ体３９ｍｇ（９％ｙｉｅｌｄ）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝７．９／１）を得た。
【００１９】
実施例３
実施例１においてフェニルスルフェニルクロリド０．９７ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）のかわりにｐ−クロロフェニルスルフェニルクロリド１．２０ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同じ条件反応を行い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニルチオ−１−ブチン１．１２ｇ（７８％ｙｉｅｌｄ）を得た。上記得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニルチオ−１−ブチン０．３０ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ条件で反応を行い、（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ｐ−クロロフェニルチオ−１−ブテンのｔｒａｎｓ体３３５ｍｇ（７３％ｙｉｅｌｄ）、ｃｉｓ体３８ｍｇ（８％ｙｉｅｌｄ）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝９．１／１）を得た。
また、上記得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ−１−ブチン０．２５ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒０．０２５ｇおよびキノリン０．０５ｍＬ、をメタノール３ｍＬに加え、２５℃で水素を吹き込んだ。３ｈ後に原料が消失したので、ろ過濃縮を行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）で精製を行い（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンのｃｉｓ体２９７ｍｇ（７２％ｙｉｅｌｄ）、ｔｒａｎｓ体４１ｍｇ（１０％ｙｉｅｌｄ）（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝７．２／１）を得た。
【００２０】
【発明の効果】
本発明によれば、比較的簡便な方法で有用な中間体である光学活性エノールチオエーテルのトランス体、シス体を任意に高選択的に製造することができる。