(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｈ：
【化１】
0003785094.tif 000022
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに、独自に、水素または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ａは、Ｃ（Ｒ5Ｒ6）を表し、
ｎは、整数１、２もしくは３であるか；または
Ａは、酸素であり、
ｎは、１であり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ3Ｒ4）、酸素、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ−アルキルを表すが、但し、Ａが酸素の時には、Ｂは、Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに、独自に、水素または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ7は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたは置換アルキル、フェニルオキシもしくは置換フェニルオキシであり；
Ｒ7'は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルキル、フェニルオキシまたは置換フェニルオキシであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニルまたはピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリルもしくはオキサジアゾリルであり；そして
Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたはベンジルである。
ここで、上記の置換アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、スルファニル、トリハロメチル、フェニル、置換フェニル、複素環基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである置換基一つ以上によって置換されたアルキル基を意味し；上記の置換フェニル基および置換フェニルオキシ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、またはトリハロメチルである置換基一つ以上によって置換されたフェニル基およびフェニルオキシ基を意味する。）
の化合物および式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｈのカルボン酸の薬学的に活性な塩。
【請求項２】
Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、フェニルであり、−ＣＯＯＲ8基が、４位にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項２記載の以下の化合物、
（ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−エトキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔メトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔エトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔プロポキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（Ｒ）−及び（Ｓ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ｐ−トリルオキシ−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；または
（ＲＳ）−４−〔３−（３−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸。
【請求項４】
Ａが、−（ＣＨ2）−であり、Ｂが酸素である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの以下の化合物、
（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−へプタノイルオキシ〕−安息香酸。
【請求項５】
請求項１記載の式Ｉ−Ｂの以下の化合物、
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１，５−ジエニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ウンデカ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−５−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−チオフェン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−４−〔３−ブトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−ベンジルオキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−フルオロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（３−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−メトキシフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−３−フルオロ−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｅ）−４−〔３−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｅ）−４−〔３−エチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｅ）−４−〔３−プロピル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロペニル〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−ｐ−トリルオキシ−プロペニル−安息香酸；または
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロペニル〕−安息香酸。
【請求項６】
Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、硫黄、−Ｓ（Ｏ）2−または酸素である、請求項１記載の式Ｉ−Ｂの以下の化合物、
〔（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸〕；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−５−フェニルペンタ−１−エニル〕−安息香酸；または
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−オクタ−１−エチル〕−安息香酸。
【請求項７】
Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、−（ＣＲ3Ｒ4）−である、請求項１記載の式Ｉ−Ｄの以下の化合物、
（ＲＳ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−イル〕−安息香酸。
【請求項８】
Ａが−（ＣＲ5Ｒ6）−であり、ｎが２であり、Ｂが−（ＣＲ3Ｒ4）−である、請求項１記載の式Ｉ−Ｇの以下の化合物、
（Ｒ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
（Ｓ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
４−〔２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンチルオキシ〕−安息香酸；
４−〔１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−シクロペンチル−メトキシ〕−安息香酸；
４−〔１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−シクロヘキシルメトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（ピリジン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（ピリジン−４−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピリジン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピリジン−３−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピリジン−４−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（１−ピラゾール−１−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピラゾール−１−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピロール−１−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（５−メチル−イソオキサゾール−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（フラン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（シクロヘキシル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔６−ヒドロキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキシルオキシ〕−安息香酸；または
（ＲＳ）−４−〔４−チオエチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸。
【請求項９】
Ａが、−（ＣＲ5Ｒ6）−であり、ｎが、２であり、Ｂが酸素、Ｎ−アルキルまたはＳ（Ｏ）m（式中、ｍは、０または１である）である、請求項１記載の式Ｉ−Ｇの以下の化合物、
（ＲＳ）−４−〔２−（Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−１−オキシド−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；または
（ＲＳ）−４−〔２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の一つ以上の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１１】
気腫および関連肺疾患の処置用の、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
気腫および関連肺疾患の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、気腫の処置に対するこうしたレチノイン酸受容体アゴニスト、特に、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）選択的アゴニストの使用に関する。
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、欧州連合および北米では、主要な死因として、それぞれ第三位および第四位にランクされる疾病率および死亡率の主要な原因の一つである。ＣＯＰＤは、最大呼気流量の低下を特徴とし、これは、数ヶ月にわたって変化せず、２年以上連続して持続する。最も重篤な型のＣＯＰＤの患者は、一般に、顕著な程度の気腫を呈する。気腫は、解剖学的には終末細気管支に対して末梢の永久的気腔拡大によって定義され、肺反動の漸減的損失、肺胞破壊、ＦＥＶ１の低下を導く肺胞表面積およびガス交換の低下を特徴とする。ガス交換の障害および呼気流量の低下の、これらの二つの特徴は、気腫患者が被る特徴的な生理学的異常である。重い気腫患者の主な症状は、最小の身体活動中に息切れすることである。
【０００３】
気腫の最も一般的な原因は、たばこの喫煙であるが、他の潜在的な環境毒も一因となる。これらの多様な障害因子は、保護メカニズムを超える活性プロテアーゼおよび遊離ラジカル酸化剤の放出を含む肺における破壊プロセスを活性化する。プロテアーゼ／アンチプロテアーゼレベルの平衡異常は、エラスチン基質の破壊、弾性収縮力の損失、組織損傷および肺機能の継続的な低下を導く。有害因子の排除（すなわち、禁煙）は、損傷速度を遅速させるが、損傷した肺胞構造は修復されず、肺機能は回復されない。
【０００４】
レチノイン酸は、細胞挙動の多機能モジュレータであり、細胞外基質の代謝と正常な上皮分化の両方を修飾する可能性を有する。肺において、レチノイン酸は、一時的および空間的に、選択的に発現される特定のレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用することによって、肺の分化の多様な側面を調節することがわかっている。ＲＡＲβおよびＲＡＲγの調節された活性化は、肺の分枝および肺胞形成／中隔形成と関連している。肺胞中隔形成中、レチノイン酸貯蔵顆粒は、肺胞壁を包囲する繊維芽細胞間葉および肺尖端におけるＲＡＲγの発現を増大させる。これらのレチニルエステル貯蔵量の消耗は、新しいエラスチン基質の堆積および中隔形成と平行する。この概念の裏づけとして、（Massaroら、Am. J. Physiol., 1996, 270, L305〜L310）は、ラットにおいて、レチノイン酸の生後投与が肺胞数を増加させることを実証している。さらに、ＣＲＢＰおよびＲＡＲβ  ｍＲＮＡの発現ならびに成長中のラットの肺におけるその後の肺胞中隔形成を妨げるデキサメタゾンの能力は、全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸によって排除されている。
【０００５】
最近の研究は、全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸が新しい肺胞の形成を誘発し、弾性収縮力をほぼ正常に戻すことができることを気腫の動物モデルにおいて実証している（D. Massaroら、Nature Medicine, 1997, 3, 675）。しかし、これが生じるメカニズムは、不明瞭なままである。
【０００６】
レチノイドは、構造的にビタミンＡに関連している種類の化合物であり、天然および合成化合物を含む。幾つかの系列のレチノイドは、皮膚科学的および腫瘍学的疾病の治療に臨床上有用であることがわかっている。レチノイン酸およびその他の天然レチノイドアナログ（９−ｃｉｓ−レチノイン酸、全−ｔｒａｎｓ−３，４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸およびレチノール）は、多種多様な炎症細胞、免疫細胞および構造細胞の構造および機能を調節する多面発現性調節化合物である。それらは、上皮細胞増殖、肺における分化および形態形成の重要な調節因子である。レチノイドは、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属するリガンド誘導性転写因子である一連のホルモン核受容体によって、生物学的作用を発揮する。レチノイド受容体は、二つの系統、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に分類され、これらは、各々、三つの別個のサブタイプ（α、βおよびγ）から成る。ＲＡＲ遺伝子ファミリーの各サブタイプは、二つの主要なＲＮＡ転写産物の異なったスプライシングから生じる可変数のイソフォームをコードする。全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸は、レチノイン酸受容体に対する生理的ホルモンであり、ほぼ等しい親和性で三つのＲＡＲサブタイプすべてと結合するが、９−ｃｉｓ−レチノイン酸が天然リガンドであるＲＸＲ受容体とは結合しない。
【０００７】
多数の非肺組織では、レチノイドは、抗炎症性作用を有し、上皮細胞の分化の進行を修飾し、および間質細胞基質の産生を阻害する。これらの特性は、乾癬、アクネおよび肥厚性皮膚瘢痕などの皮膚障害に対する局所および全身レチノイド治療の発達を導いた。他の用途には、急性前骨髄球性白血病、腺癌および扁平上皮細胞癌、ならびに肝繊維症の制御が挙げられる。癌以外の治療にレチノイドを使用する限界は、天然レチノイド、全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸および９−ｃｉｓ−レチノイン酸で観察される相対的な毒性に由来している。これらの天然リガンドは、非選択的であり、したがって、体全体にわたって多面発現性作用を生じ、これは、多くの場合有毒である。最近、多様なレチノイドがＲＡＲもしくはＲＸＲ受容体と、または一つの種類のうちの特定のサブタイプ（α、β、γ）と、選択的にまたは特異的に相互作用することが記載されている。
【０００８】
したがって、本発明によるレチノイドは、さらに、上皮性病変、例えば、アクネおよび乾癬、光および年齢によって損傷した皮膚に随伴する皮膚障害の治療および予防；ならびに例えば、手術創などの切創、火傷によって生じた創傷、および皮膚の外傷によって生じた他の創傷の創傷治癒の促進；ならびに口、舌、喉頭、食道、膀胱、頚部および結腸内の粘膜の悪性および前悪性上皮性病変、腫瘍および前癌性病変の治療および予防に対して用いることができる。
【０００９】
一つの側面において、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
0003785094.tif 000002
【００１１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに、独自に、水素または低級アルキルであり；
Ａは、Ｃ（Ｒ5Ｒ6）を表し、
ｎは、整数１、２もしくは３であるか；または
Ａは、酸素であり、
ｎは、１であり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ3Ｒ4）、酸素、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ−アルキルを表すが、但し、Ａが酸素の時には、Ｂは、Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ7'−または窒素であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、互いに、独自に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ7およびＲ7'は、互いに、独自に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルキル、フェニルオキシもしくは置換フェニルオキシであるか、またはＲ7およびＲ7'は、一緒になって−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは、２〜６である）であるが、但し、Ｘが、窒素である時には、Ｒ7は、アルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｚは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＯ−であるが、但し、Ｚが、−ＯＣＨ2−、または−ＳＣＨ2−である時には、Ｘは、−ＣＲ7'−であり、そしてＺが、−Ｃ≡Ｃ−である時には、Ｘは、ＣＲ7'であり、Ｒ7は、フェノキシまたは置換フェノキシであり；
Ａｒは、フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ8は、水素、低級アルキルまたはベンジルである）
の新規ＲＡＲ選択的レチノイドアゴニストおよび式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩を提供する。
【００１２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｂが、Ｃ（Ｒ3Ｒ4）、酸素、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ−ＣＨ3を表すが、但し、Ａが酸素の時には、Ｂは、Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり；
Ｒ7およびＲ7'が、互いに、独自に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルキル、またはフェニルオキシもしくは置換フェニルオキシであるが、但し、Ｘが、窒素である時には、Ｒ7は、アルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｚが、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−であるが、但し、Ｚが、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−である時には、Ｘは、−ＣＨ−である
化合物である。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソブチル、ペンチル、アミル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの、１〜１０個、好ましくは１〜７個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、上で定義したようなアルキル基であるが、１〜５個の炭素原子を有するものを示す。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、「アルキル」部分が、上で定義したようなアルキル基である直鎖または分枝鎖ヒドロカルボノキシ基を指す。その例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシアルキル」は、「アルキル」部分が上で定義したようなアルキル基であるエーテル基を指し、こうした基の例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、メトキシエチルなどがある。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、スルファニル、トリハロメチル、フェニル、置換フェニル、複素環基、置換複素環基、またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルなどの置換基一つ以上によって置換された、上で定義したようなアルキル基を指す。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、用語「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「置換フェニル」は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、トリハロメチルなどの置換基一つ以上によって置換されたフェニル基を指す。
【００１９】
用語「置換フェニルオキシ」は、フェニル基の置換基が、上で定義したとおりであるフェニルオキシ基を指す。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を指す。
【００２１】
用語「複素環基」は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含有する５または６員環、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルなどを指す。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール環」は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含有する５または６員のヘテロアリール環、例えば、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルなどを指し、ヘテロアリール環は、アルキルによって置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ8が水素である式Ｉの化合物は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ塩およびＫ塩、およびアンモニウム塩またはトリメチルアンモニウムもしくはトリエチルアンモニウム塩などの置換アンモニウム塩などの、薬学的に許容される塩基との塩を形成し、これらは、本発明の範囲内である。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが、ＣＲ7'（Ｒ7'は、好ましくは水素である）または窒素であり、Ｒ7が、Ｃ2〜Ｃ8−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルキル、フェニルオキシまたは置換フェニルオキシである化合物、すなわち、式：
【００２５】
【化４】
0003785094.tif 000003
【００２６】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）
の化合物である。
【００２７】
Ｘが−ＣＨ−である式Ｉの化合物は、ラセミ形または（Ｒ）もしくは（Ｓ）形であることができる。
【００２８】
Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、４位に−ＣＯＯＲ8基を有するフェニルである、式ＩおよびＩ−Ａ〜Ｉ−Ｈの化合物が好ましい。
【００２９】
本発明の特に好ましい態様は、Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、４位に−ＣＯＯＲ8基を有するフェニルであり、Ｒ7が、Ｃ2〜Ｃ8−アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、もしくはフェニル−メチル（＝ベンジル）、２−フェニル−エチル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル−メチル、ｐ−クロロフェニル−メチルなどの置換アルキル；またはフェニルオキシもしくは置換フェニルオキシである、式Ｉ−Ａの化合物である。こうした特に好ましい化合物には、例えば、
（ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−エトキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔メトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔エトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔プロポキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（Ｒ）−及び（Ｓ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ｐ−トリルオキシ−アセトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸；及び
（ＲＳ）−４−〔３−（３−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸がある。
【００３０】
Ａが、−（ＣＨ2）−であり、Ｂが、酸素である式Ｉ−Ａの化合物、例えば、（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−へプタノイルオキシ〕−安息香酸が、さらに好ましい。
【００３１】
さらに好ましい態様は、Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、４位に−ＣＯＯＲ8基を有するフェニルであり、Ｒ7が、アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、もしくはフェニル−メチル（ベンジル）、２−フェニル−エチル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル−メチル、ｐ−クロロフェニル−メチルなどの置換アルキル；またはフェニルオキシもしくは置換フェニルオキシである、式Ｉ−Ｂの化合物である。こうした特に好ましい化合物は、
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１，５−ジエニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ウンデカ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−５−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−チオフェン−２−カルボン酸；
（ＲＳ）−４−〔３−ブトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−ベンジルオキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−フルオロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（３−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−メトキシフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−３−フルオロ−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｅ）−４−〔３−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｅ）−４−〔３−エチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｅ）−４−〔３−プロピル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロペニル〕−安息香酸；
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−ｐ−トリルオキシ−プロペニル−安息香酸；及び
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロペニル〕−安息香酸である。
【００３２】
Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、硫黄、−Ｓ（Ｏ）2−または酸素である式Ｉ−Ｂの化合物、例えば、
〔（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸〕；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸；
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−５−フェニルペンタ−１−エニル〕−安息香酸；及び
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−オクト−１−エチル〕−安息香酸が、さらに好ましい。
【００３３】
さらに好ましい態様は、Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、−（ＣＲ3Ｒ4）−である式Ｉ−Ｄの化合物、例えば、
（ＲＳ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−イル〕−安息香酸である。
【００３４】
更に好ましいのは、Ａが、−（ＣＲ5Ｒ6）−、ｎが２、及びＢが−（ＣＲ3Ｒ4）−である式Ｉ−Ｇの化合物、例えば、
４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エチルオキシ〕−安息香酸；
（Ｒ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
（Ｓ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
４−〔２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
４−〔２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンチルオキシ〕−安息香酸；
４−〔１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−シクロペンチルメトキシ〕−安息香酸；
４−〔１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−シクロヘキシルメトキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（ピリジン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（ピリジン−４−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピリジン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピリジン−３−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピリジン−４−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（１−ピラゾール−１−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピラゾール−１−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔４−（ピロール−１−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（５−メチル−イソオキサゾール−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（フラン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔３−（シクロヘキシル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔６−ヒドロキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキシルオキシ〕−安息香酸；及び
（ＲＳ）−４−〔４−チオエチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチルオキシ〕−安息香酸；
ならびに、Ａが、−（ＣＲ5Ｒ6）であり、ｎが、２であり、Ｂが、酸素、Ｎ−アルキルまたはＳ（Ｏ）m（式中、ｍは、０または１である）である式Ｉ−Ｇの化合物であり、そのような化合物の例としては、
（ＲＳ）−４−〔２−（Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−１−オキシド−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸；及び
（ＲＳ）−４−〔２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸が、挙げられる。
【００３５】
さらに好ましい態様は、Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、４位に−ＣＯＯＲ8基を有するフェニルであり、Ｒ7が、フェニルオキシまたは置換フェニルオキシである、式Ｉ−Ｃの化合物である。
【００３６】
さらに好ましい態様は、Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、４位に−ＣＯＯＲ8基を有するフェニルであり、Ｒ7が、アルキル、アルコキシアルキル、またはフェニル−メチル（ベンジル）、２−フェニル−エチル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル−メチル、ｐ−クロロフェニル−メチルなどの置換アルキルである、式Ｉ−Ｆの化合物である。
【００３７】
さらに好ましい態様は、Ａが、−（ＣＨ2）2−であり、Ｂが、基Ｃ（Ｒ3Ｒ4）であり、Ａｒが、４位に−ＣＯＯＲ8基を有するフェニルであり、Ｒ7が、アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、もしくはフェニル−メチル（ベンジル）、２−フェニル−エチル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル−メチル、ｐ−クロロフェニル−メチルなどの置換アルキル；またはフェニルメトキシもしくは２−フェニルエトキシなどの置換アルコキシ；またはフェニルオキシもしくは置換フェニルオキシである、式Ｉ−Ｈの化合物である。
【００３８】
Ｘが、−ＣＨ−であり、Ｚが、−ＣＯＯ−であり、そしてＲ7が、アルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルキルである、式Ｉ−Ａの化合物は、反応スキームＩ：
【００３９】
【化５】
0003785094.tif 000004
【００４０】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）
に示す方法に従って調製することができる。
【００４１】
式３の化合物は、スキーム１に示した一般合成経路によって容易に入手できる。酸１は、以前に公開された手順（ＷＯ９２／０６９４８）に従って調製することができる。酸１は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で二重に脱プロトン化することができ、得られたジアニオンを多様な求電子試薬と反応させて、タイプ２のアルキル化生成物を生じることができる。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、適切な官能基を有する４−ヒドロキシベンゾエートとカップリングさせることによって、化合物３を導く。そのエステル（Ｒ8＝アルキル）の加水分解または水素化分解（Ｒ8＝ベンジル）によって、酸（Ｒ8＝Ｈ）が生じる。
【００４２】
Ｘが、−ＣＨ−であり、Ｚが、−ＣＯＯ−であり、そしておよびＲ7が、アルコキシである、式Ｉ−Ａの化合物は、反応スキーム１ａ：
【００４３】
【化６】
0003785094.tif 000005
【００４４】
（式中、
Ａ、Ｂ、ｎ、Ｒ1およびＲ2は、上で定義したとおりであり、そして
ＲおよびＲ7'は、独自に、互いに、アルキルまたは置換アルキルからのものである）
に示す方法に従って調製することができる。
【００４５】
α−ケトエステル５は、化合物４と塩化エチルオキサリル／ＡｌＣｌ3とのフレーデル・クラフツ反応によって合成することができる。他の方法は、R. RossiらによるTetrahedron 55, 11343 (1999) に記載されている。５のケト基を水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって、２−ヒドロキシエステル６を生じ、これを、酸化銀または炭酸セシウムを塩基として用いて多様なアルキルハロゲン化物でアルキル化して、化合物７を得ることができる。化合物７へのもう一つの経路は、試薬としてアルコキシ−トリメチルシランおよびトリエチルシランを、ならびに触媒としてトリメチルシリルトリフレートを用いる、M. Nishizawa, Tetrahedron Letter 35, 4367 (1994) による５の還元的アルキル化である。エステル７の加水分解によって、酸８を生じ、これを、スキーム１に示したような式Ｉ−Ａの化合物に変換することができる。
【００４６】
Ｘ＝−ＣＨ−、Ｚ＝−ＣＯＯ−、およびＲ7＝フェニルオキシまたは置換フェニルオキシの式Ｉ−Ａの化合物は、スキームＩｂ：
【００４７】
【化７】
0003785094.tif 000006
（式中、
Ａ、Ｂ、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、上で定義したとおりであり、
Ｘ′は、ハロゲンであり；そして
Ｒ7"は、非置換フェニルオキシまたは置換フェニルオキシである）
に従って調製することができる。
【００４８】
α−ヒドロキシエステル６は、ＳＯＣｌ2またはＳＯＢｒ2を用いてα−クロロ−またはα−ブロモ−エステル９に変換することができる。ナトリウムフェノラートとの反応によって、フェニルオキシエステル１０を生じ、これを、スキーム１に示したように式Ｉ−Ａの化合物に変換することができる。
【００４９】
Ｘが、−ＣＨ−であり、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉ−Ｂの化合物は、反応スキーム２：
【００５０】
【化８】
0003785094.tif 000007
【００５１】
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、ＡｒおよびＲ8は、上で定義したとおりである）
に示す方法に従って調製することができる。
【００５２】
酸２は、アルコール１１ａに還元し、その後、再び酸化して高収率でアルデヒド１２にすることができる（ＢＨ3・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、続いて、Ｓｗｅｒｎ酸化）。高収率での代替経路は、酸２をＷｅｉｎｒｅｂアミド１１ｂに変換し、その後、それをＬｉＡｌＨ4で還元してアルデヒド１２にすることから成る。適切なホスホネートでの Wittig-Horner によって、オレフィンＩ−Ｂを導く。その後、そのエステルを加水分解することによって、対応する酸（Ｒ8＝Ｈ）が生じる。
【００５３】
式Ｉ−Ｄの化合物は、オレフィンの水素化により中間体Ｉ−Ｂ（Ｒ8＝アルキルまたはＨ）から得ることができる。標準的手順のもとでの加水分解（Ｒ8＝アルキルである）によって、対応する酸（Ｒ8＝Ｈ）が生じる。スキーム３参照：
【００５４】
【化９】
0003785094.tif 000008
【００５５】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）。
【００５６】
式Ｉ−ＧおよびＩ−Ｈの化合物は、反応スキーム４に示す方法に従って調製することができる。
【００５７】
【化１０】
0003785094.tif 000009
【００５８】
（式中、Ｚ2は、酸素、硫黄またはＮＨであり、残りの記号は、上で定義したとおりである）。
【００５９】
化合物１４（式中、Ｚ2は、Ｏ、Ｓ、ＮＨである）は、適切なフェノール、チオフェノールまたはアニリンカップリングパートナーを用いる Mitsunobu型カップリング（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、Ｐｈ3Ｐ）によって合成することができる。エステル１４の加水分解は、標準的な手順を用いて行って、対応する酸（Ｒ8＝Ｈ）を得ることができる。
【００６０】
反応スキーム５は、式Ｉ−Ｃの化合物の調製方法を概説するものである：
【００６１】
【化１１】
0003785094.tif 000010
【００６２】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）。
【００６３】
アルデヒド１２は、Ｐｈ3Ｐ／ＣＢｒ4と反応させ、続いてブチルリチウム（ＢｕＬｉ）と反応させることによりCorey-Fuchsの方法を用いて、アセチレン型誘導体１５に変換することができる。次に、中間体１５は、Ｐｄ（０）触媒反応で適切なハロ芳香族エステルとカップリングさせることができる。得られた化合物Ｉ−Ｃを通常の方法で加水分解して、酸Ｉ−Ｃ（Ｒ8＝Ｈ）にすることができる。
【００６４】
式Ｉ−Ｅの化合物の調製：
【００６５】
【化１２】
0003785094.tif 000011
【００６６】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）。
【００６７】
式Ｉ−Ｅの化合物は、二つの経路を経由して中間体１７を導くスキーム６に従って合成することができる。臭化物１６をＭｇでグリニャール試薬に変換し、その後、式Ｒ7ＣＨＯのアルデヒドと反応させることができる。第二の方法では、化合物４を酸塩化物（Ｒ7ＣＯＣｌ）／ＡｌＣｌ3と反応させて、ケトン１８を生じることができる。ＢＨ3・ＴＨＦまたはＬｉＡｌＨ4によってカルボニルを還元することによって、アルコール１７を生じる。そのアルコール１７とテレフタル酸の半エステルとのカップリングによって、式Ｉ−Ｅ（Ｒ8＝アルキルまたはベンジル）の化合物が生じ、水素化分解（Ｒ8＝ベンジル）によって、対応する酸（Ｒ8＝Ｈ）が生じる。
【００６８】
Ｘが、−ＣＨ−であり、Ｚが、−ＣＨ2ＣＯ−である式Ｉの化合物（スキーム７中の式２１）は、リチウム−ハロゲン交換／ＤＭＦを用いるホルミル化によって、出発臭化物１６から調製することができる。次に、アルデヒド１９を置換アセトフェノンとのアルドール縮合に用いることができる。エノン２０は、適切なカプレイトまたは混合カプレートと反応させて、２１を生じることができる。加水分解（Ｒ8＝アルキル）または水素化分解（Ｒ8＝ベンジル）によって、酸２１（Ｒ8＝Ｈ）が生じる。
【００６９】
【化１３】
0003785094.tif 000012
【００７０】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）。
【００７１】
Ｘが、−ＣＨ−であり、Ｚが、−ＣＯＣＨ2−である式Ｉの化合物は、反応スキーム８に記載するとおりに調製することができる。アルデヒド１２は、標準的手順のもとでジチアン２２に変換することができる。次に、（２２とＢｕＬｉからの）２２のアニオンを、保護またはマスクされたカルボキシル基を有する臭化ベンジルで捕捉する。Ｈｇ（ＣｌＯ4）2でのジチアンの脱保護によって、カルボニル化合物２３が生じる。標準的条件のもとでの加水分解によって、ケト酸２３（Ｒ8＝Ｈ）が得られる。スキーム８参照：
【００７２】
【化１４】
0003785094.tif 000013
【００７３】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）。
【００７４】
Ｘが、窒素であり、Ｚが、−ＣＯＯ−である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉ−Ｆの化合物は、スキーム９に従って調製することができる：
【００７５】
【化１５】
0003785094.tif 000014
【００７６】
（式中、記号は、上で定義したとおりである）。
【００７７】
アミン２４のモノアルキル化（例えば、トリフルオロアセチルアミドを経由する、ＫＯＨ／ＤＭＳＯを用いるアルキル化および加水分解）によって、化合物２５が生じ、これをホスゲンまたはトリホスゲンでクロロホルミル化して、化合物２６を得る。４−ヒドロキシ−ベンゾエート（Ｒ8＝ベンジル）およびピリジンとの反応によって、化合物２７が生じ、これを水素化して、式Ｉ−Ｆの化合物を得る。
【００７８】
もう一つの側面において、本発明は、気腫および関連肺疾患を処置するために好ましい送達様式である全身投与でのＲＡＲ選択的アゴニストの使用に関する。したがって、本発明は、好ましい送達様式である全身投与でＲＡＲ選択的アゴニストを用いて哺乳動物を処置することにより気腫および関連肺疾患を処置するための方法に関する。
【００７９】
「治療上有効な量」は、疾病を治療または予防するために哺乳動物に投与されると、そうした疾病に対する治療または予防を果たすために充分な化合物の量を意味する。「処置上有効な量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００８０】
化合物のＲＡＲγアゴニスト選択性は、C. Apfelら、Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129〜7133 (1992); M. Teng ら、J. Med. Chem., 40: 2445〜2451 (1997); およびＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／３０００９に記載されているものなどの当業者に知られている常用のリガンド結合アッセイによって決定することができる。
【００８１】
本明細書に開示するＲＡＲアゴニストの使用は、損傷した肺胞の修復および新しい肺胞の中隔形成に、特に、気腫の処置に用いることができる。ＲＡＲアゴニスト、特にＲＡＲγ選択的アゴニストによる処置は、肺胞基質の修復および中隔形成を促進するのに有用である。このように、本明細書に開示する方法は、気腫などの疾病の処置に有用である。
【００８２】
典型的に、投薬量は、一日あたり約０．０１〜１．０mg／（体重１kg）の間、好ましくは、一日あたり約０．０５〜約０．５mg／（体重１kg）の範囲であろう。
【００８３】
肺気腫を処置するために必要なＲＡＲ選択的アゴニストの特定の量は、その状態の重症度に依存するであろう。この投薬量は、もっとも有効な結果を達成するために必要に応じて、１回の投与によって、複数回の適用によって、または制御放出によって、通常の薬学的組成物で送達することができる。投薬は、医師が指示する限り継続し、それは、疾病の重症度によって、数週間〜数ヶ月の範囲でありうる。
【００８４】
典型的には、薬学的に許容される担体または希釈剤中の式ＩのＲＡＲアゴニストの、塩などの薬学的に許容される組成物を投与する。本発明の状況において、薬学的に許容される塩は、人間の患者に対する投与に適用可能であるような、レチノイドアゴニストの技術分野で知られている化学的に適するあらゆる塩を包含する。当技術分野において知られている通常の塩の例には、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００８５】
代表的な送達治療には、経口的、非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、直腸内、口腔内（舌下を含む）、経皮的、肺および鼻腔内のものが挙げられる。肺投与の一つの方法には、ＲＡＲアゴニストの溶液のエーロゾル投与が含まれる。エーロゾル投与用組成物には、逆ミセルまたはリポソームにパッケージされた化合物が含まれている。典型的な肺および呼吸器送達系は、米国特許第５，６０７，９１５号、第５，２３８，６８３号、第５，２９２，４９９号および第５，３６４，６１５号に記載されている。
【００８６】
本発明の処置法には、さらなる活性成分を同時または逐次的に併用するＲＡＲアゴニストの全身投与も含まれる。
【００８７】
ＲＡＲアゴニストは、典型的には、薬学的に許容される非毒性担体との混合物で、医薬組成物として投与される。上述したように、こうした組成物は、特に、溶液または懸濁液の形態で、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）投与用に；特に、錠剤またはカプセルの形態で、経口または口腔内投与用に；特に、粉末、点鼻剤またはエーロゾルの形態で、鼻腔内投与用に；および直腸内または経皮投与用に調製することができる。通常のあらゆる担体材料を利用することができる。担体材料は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレングリコール、ワセリン（petroleum jelly）などのあらゆる有機または無機担体材料であることができる。
【００８８】
非経口投与用の液体処方は、賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。これらは、約４〜約６のｐＨ範囲のやや酸性の緩衝剤を用いることができる。適する緩衝剤には約５mM〜約５０mMの範囲の濃度での酢酸塩、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。経口投与用の処方は、胆汁酸塩またはアシルカルニチンの添加によって強化することができる。
【００８９】
鼻投与用の処方は、固体であることができ、賦形剤、例えば、乳糖もしくはデキストランを含有することができ、または点鼻剤もしくは計量スプレーの形態で使用するための水性もしくは油性溶液であることができる。特定の鼻用処方には、通常の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に適する乾燥粉末、噴霧療法に適する溶液または懸濁液、および定量吸入器（ＭＤＩ）での使用に適する噴射剤処方が挙げられる。口腔内投与用の典型的な賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、α−デンプン（pregelatinataed starch）などが挙げられる。
【００９０】
鼻投与用に処方される時、鼻粘膜を通した吸収は、約０．２〜１５重量％の間、好ましくは約０．５〜４重量％の間、最も好ましくは約２重量％の範囲の量の、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどの界面活性酸によって増強させることができる。
【００９１】
経口投与用の固体剤形には、錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、サッシェ剤、粉末剤、顆粒剤などが挙げられる。錠剤、丸剤またはサッシェ剤は、各々、約１〜約５０mg、好ましくは５〜約１０mgのＲＡＲアゴニストを含有することができる。好ましい固体経口剤形には、錠剤、ツーピース硬外皮カプセル剤および軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤が挙げられる。ＳＥＧカプセル剤は、他の二つの剤形を越える明瞭な利点をもたらすため、格別興味深いものがある（Seager, H., 「軟ゼラチンカプセル剤：多くの錠剤形成問題の解決（Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems）」；Pharmaceutical Technology, 9, (1985) 参照）。ＳＥＧカプセル剤を用いることのいくつかの利点は、ａ）ＳＥＧカプセルでは、薬物が液体に溶解または分散し、その結果、投与量を正確にカプセルに入れることができるため、含有投薬量の均一性が最適化されること、ｂ）薬物が、水混和性または油性液体に溶解、可溶化または分散し、その結果、体内で放出された時、溶液が溶解または乳化して、高表面積の薬物分散体を生成するため、ＳＥＧカプセルとして処方された薬物は、良好なバイオアベイラビリティを示すこと、およびｃ）乾燥外皮のため、長期保管中、酸化を受けやすい薬物の分解を防止することである。
【００９２】
長期間、例えば、一週間〜一年の期間にわたる本発明の化合物の患者への送達は、所望の放出期間に足る活性成分を含有する制御放出系の１回投与により達成することができる。モノリシックまたはレザバータイプのマイクロカプセル、貯蔵移植、浸透圧ポンプ、ベシクル、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置（iontophoretic device）などの多様な制御放出系、および代替の注射可能剤形をこの目的に利用することができる。有効成分の送達が望まれる部位における局在化は、一部の制御放出装置の付加的特徴であり、これは、一定の疾患の治療に有益であると証明することができる。
【００９３】
以下は、エラスチン媒介基質修復および肺胞の中隔形成を促進するために、本明細書に記載のＲＡＲ選択的アゴニストを用いるための代表的な薬学的処方である。
【００９４】
錠剤処方
以下の成分を均質混合し、圧縮してシングルスコア錠剤にする。
【００９５】
【表１】
0003785094.tif 000015
【００９６】
カプセル処方
以下の成分を均質混合し、硬外皮ゼラチンカプセルに充填する。
【００９７】
【表２】
0003785094.tif 000016
【００９８】
懸濁剤処方
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成する。
【００９９】
【表３】
0003785094.tif 000017
【０１００】
注射用処方
以下の成分を混合して、注射用処方物を生成する。
【０１０１】
【表４】
0003785094.tif 000018
【０１０２】
鼻用処方
以下の成分を混合して、鼻投与用の懸濁剤を生成する。
【０１０３】
【表５】
0003785094.tif 000019
【０１０４】
当業者が本発明をさらに明確に理解し、実施することができるように、以下に調製法および実施例を示す。
【０１０５】
実施例１
１．１．  （Ｒ，Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタン酸の調製
２．８５mlのジイソプロピルアミンを８０mlの無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解し、０℃で、１２．７mlのＢｕＬｉ（ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下して処理した。０℃で３０分後、２０mlのＴＨＦ中の２．０ｇの（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−酢酸の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、その後、室温で３０分間攪拌した。冷却して０℃に戻した後、５mlのＴＨＦ中の１．６mlのヨウ化ペンチルの溶液を一滴ずつ添加した。混合物を０℃で１時間、その後、室温で２時間保持した。５０mlの水の添加で反応を停止させ、２５％ＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を３回分のジエチルエーテル５０mlで抽出した。合わせた有機抽出物を２回分のチオ硫酸ナトリウム飽和溶液２５ml、１回分の水２５mlおよび一回分の飽和ＮａＣｌ水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、橙色の油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２．３７ｇの淡黄色の油状物を得た。これは、放置すると凝固した。融点１０８〜１１０℃。
【０１０６】
対応するヨウ化アルキル、臭化アルキルまたは臭化ベンジルを用いて、実施例１．１と同様に、以下の化合物を合成した：
１．１．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、 1H NMR (DMSO-d6): 12.21 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 13.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 12H)。
１．２．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタン酸、 1H NMR (DMSO-d6): 12.21 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.55 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
１．３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−４−エン酸、1H (DMSO-d6): 12.24 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 5.36 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.57 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
１．４．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸、1H NMR (DMSO-d6): 12.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.24 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
１．５．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−デカン酸、1H (DMSO-d6): 12.24 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.27 (m, 20H), 0.85 (t, J = 6.6Hz, 3H)。
１．６．  （ＲＳ）−４−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタン酸、1H NMR (DMSO-d6): 12.19 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
１．７．  （ＲＳ）−３−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.05-7.25 (m, 8H), 3.82 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 15, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 15, 7.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 9H), 1,19 (s, 1H)。
１．８．  （ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、黄色の固体、1H NMR (CDCl3): 7.0-7.3 (m, 7H), 3.77 (t. J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.20 (s, 3H)。
１．９．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸、黄色の固体、1H NMR (CDCl3): 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 9.6, 9.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 15.3, 9.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
１．１０．  （ＲＳ）−４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタン酸、淡い黄色の固体、1H NMR (CDCl3): 7.04-7.35 (m, 8H), 3.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 12H)。
１．１１．  （ＲＳ）−４−エトキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタン酸、黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30-3.60 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
１．１２  （ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、1H NMR (DMSO): 12.28 (br s, 1H), 7.3-7,15 (m, 4H), 7.1-7.0 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.21 (s, 3H)。
１．１３．  （ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、1H NMR (CDCl3): 7.3-7.0 (m, 5H), 6.95-6.7 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.8, 9.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
１．１４．  （ＲＳ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、1H NMR (CDCl3): 7.3-6.9 (m, 7H), 3.76 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.7, 6 7 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
１．１５．  （ＲＳ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸、1H NMR (CDCl3): 7.24 (d, J = 8.5 HZ, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.755 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.20 (s, 3H)。
【０１０７】
実施例２
２．１．  （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイルオキシ〕−安息香酸ベンジルの調製
３００mgの２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタン酸を１０mlの塩化メチレンに溶解し、この溶液に、２４０mgの４−ヒドロキシ安息香酸ベンジルおよび１１６mgのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを順次添加した。反応混合物を０℃に冷却し、２１７mgの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを直ちに添加した。混合物を０℃で２時間、その後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた濾液を２回分の水２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。油／固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４０３mgの無色の油状物を得た、1H NMR (CDCl3): 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１０８】
実施例２．１．と同様に、実施例１のアルキル化された酸を用いて、適切な４−ヒドロキシ安息香酸エステルとカップリングさせた：
２．２．  （ＲＳ）−４−〔３−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸ベンジル、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.42 (m, 13H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 12H)。
２．３．  （ＲＳ）−４−〔４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸ベンジル、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02-7.47 (m, 13H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 12H)。
２．４．  （ＲＳ）−４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸アリル、黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.40 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.04 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 17.4, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 15.6, 10.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)。
２．５．  （ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸ベンジル、淡い黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10-7.48 (m, 10H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.20 (s, 3H)。
２．６．  （ＲＳ）−４−〔４−エトキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸ベンジル、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
２．７．  （ＲＳ）−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸ベンジル、1H NMR (CDCl3): 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45-7.20 (m, 8H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.85 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 9.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)。
２．８．  （ＲＳ）−４−〔３−（３−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸ベンジル、1H NMR (CDCl3): 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45-7.10 (m, 11H), 7.05-6.85 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)。
【０１０９】
実施例３
３．１．  （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイルオキシ〕−安息香酸の調製
１０mlの酢酸エチル中の４０３mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイルオキシ〕−安息香酸ベンジルを８０mgのパラジウム担持活性炭（１０重量％）と共に１時間、大気圧の水素下に置いた。その混合物を、セライトを用いて濾過し、約１０mlの酢酸エチルで洗浄した。その溶液を蒸発させて、無色の油状物を得た。ペンタン中での研和によって、白色非晶質固体３０３mg、融点１３３〜１３５℃を得た。
【０１１０】
実施例３．１．と同様に、実施例２のベンジルエステルを同じ方法で用いて、以下を得た：
３．２．  （ＲＳ）−４−〔３−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸、無定形の白色固体、融点１６３〜１６４℃
３．３．  （ＲＳ）−４−〔４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸、無定形の白色固体、融点１２４〜１２５℃
３．４．  （ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸、無定形の白色固体、融点１５８〜１５９℃
３．５．  （ＲＳ）−４−〔４−エトキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノイルオキシ〕−安息香酸、無色の固体、融点１３３〜１３４℃。
３．６．  〔（ＲＳ）−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸、白色の固体、融点１６４〜１６５℃。
３．７．  〔（ＲＳ）−４−〔３−（３−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸〕、白色の固体、融点：１７１〜１７２℃。
【０１１１】
実施例４
４．１．  （Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸の調製
２６０mgの（ＲＳ）−４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノイルオキシ〕−安息香酸アリル（実施例２．４．のもの）を６mlのＴＨＦに溶解した。反応フラスコを、２回、脱気してアルゴン置換した。５８mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、続いて、０．４mlのモルホリンを添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。２０mlの水の添加によって、その混合物の反応を停止させ、２５％ＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を３回分の酢酸エチル２５mlで抽出した。合わせた有機抽出物を１回分の水２５ml、１回分の飽和ＮａＣｌ水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、橙色の油状物を生じた。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄色の泡沫にした。ペンタン（＋数滴のジエチルエーテル）中での研和によって、１５７mgの淡黄色の固体を得た。融点１２９〜１３０℃。
【０１１２】
実施例５
５．１  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノールの調製
７２５mgの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタン酸を１０mlのＴＨＦに溶解し、０℃で、１１．５mlのＢＨ3・ＴＨＦを滴下して処理した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。０℃で、１回分のＨＣｌ（３Ｎ）１０mlを用いて、注意深くその混合物の反応を停止させた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、３回分の酢酸エチル５０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５５６mgの無色の油状物を生じた、1H NMR (CDCl3): 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.27 (s, 12H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１１３】
実施例１からの適切な酸を用いることによって、実施例５．１と同様に、以下の化合物を合成した：
５．２．  （ＲＳ）−３−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノール、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 6.95-7.30 (m, 8H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (m, 3H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
５．３．  （ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパノール、黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.10-7.35 (m, 3H), 6.92-7.10 (m, 4H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
５．４．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパノール、淡黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83-3.18 (m, 3H), 1.65 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
５．５．  （ＲＳ）−４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタノール、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.07-7.32 (m, 7H), 6.98 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
５．６．  ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノール、1H NMR (CDCl3): 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (br. q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 126 (s, 6H)。
【０１１４】
実施例６
６．１．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル  ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸アミドの調製
０．５ｇの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸を５mlのＤＭＦと１０mlのジクロロメタンの混合物に溶解し、１．９ｇのＭｅＯ（Ｍｅ）ＮＨ・ＨＣｌを添加し、続いて、３．３mlのジイソプロピルエチルアミンおよび０．７２ｇの塩酸１−（３−ジメチル）アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、ロータリーエバポレータを用いてジクロロメタンを除去して、残留物を酢酸エチル（２００ml）に注入し、水（１×１００ml）、１ＮのＨＣｌ（１×５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ml）、ブライン（１×５０ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させて、濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の段階で用いた。収率９５％。1H NMR (CDCl3): 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.0 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.39 (br s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.66 (s, 4H) 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０１１５】
実施例１からの適切な酸を用いることによって、実施例６．１と同様に、以下の化合物を合成した：
６．２．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル  ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.47 (br s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
６．３．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.31 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
６．４．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル  ４−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.49 (s 3H), 3.15 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
６．５．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−４−エン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.19 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.61 (dd, J = 1.1, 4.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.24 (s, 3H)。
６．６．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−デカン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.19 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
６．７．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6 90 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.19 (br., 1H), 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.26 (br. s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
６．８．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ３−（３−クロロフェニル）−２−（５，５，５，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸アミド、1H NMR (CDCl3): 7.30-6.95 (m, 7H), 4.18 (br., 1H), 3.38 (dd, J = 13.4, 8.7 Hz, 1H), 3.27 (br. s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
６．９．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ３−（４−メトキシフェニル）−２−（５，５，５，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸アミド、1H NMR (CDCl3) 7.35-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20 (br., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 3.26 (br. s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.21 (s, 3H)。
【０１１６】
実施例７
７．１．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタナールの調製
２０mlの塩化メチレン中の０．３５mlの塩化オキサリルの溶液を、−７８℃で、０．４mlの無水ＤＭＳＯで処理した。混合物を−７８℃で５分間攪拌し、その後、４mlの塩化メチレンに溶解した５５４mgの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノールを一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。１．３mlのトリエチルアミンを添加し、混合物を１５分間、−７８℃で、その後、２．５時間、室温で攪拌した。２０mlの水で混合物の反応を停止させ、３回分の塩化メチレン２０mlで抽出した。合わせた抽出物を２回分の水５mlおよび１回分の飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を生じた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４８３mgの無色の油状物を生じた、1H NMR (CDCl3): 9.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.22-1.40 (m, 6H), 1.27 (s, 12H), 0.86 (m, 3H)。
【０１１７】
実施例５からの適切なアルコールを用いて、実施例７．１と同様に、以下の化合物を合成した。
７．２．  （ＲＳ）−３−フェニル−２−（５，５，５，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパナール、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 9.73 (d, J = 1.7 Hz 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
７．３．  （ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパナール、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 9.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
７．４．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパナール、黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 9.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
７．５．  （ＲＳ）−４−フェニル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタナール、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 9.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.35 (m, 6H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.9 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 2.58(m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.69 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。
【０１１８】
実施例８
８．１．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパナールの調製
２mlのＴＨＦ中の０．５５ｇの（ＲＳ）Ｎ−ナトキシ−Ｎ−メチル  ２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパン酸アミドを、−４０℃で１０分間にわたって７mlのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の溶液（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、２．１ml）に添加した。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、その後、１．５時間にわたって１５℃に温めた。混合物を−４０℃に冷却し、ＫＨＳＯ4の２０％溶液（５ml）を１５分にわたってゆっくりと添加し、その後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ml）に注入し、水（１００ml）を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×５０ml）、１ＮのＨＣｌ（１×５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ml）、ブライン（１×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をさらにカラムにより精製することなく次の段階で用いた。収率９６％。1H NMR (CDCl3) : 9.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.58 (qd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H)。
【０１１９】
実施例６からの適切なアミドを用いて、実施例８．１と同様に、以下の化合物を合成した：
８．２．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタナール、1H NMR (CDCl3): 9.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.30 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
８．３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−４−エナール、1H NMR (CDCl3): 9.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.49 (dt, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.61 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H)。
８．４．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサナール、1H NMR (CDCl3): 9.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 2.3, 7.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.30 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
８．５．  （ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−デカナール、1H NMR (CDCl3): 9.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 2.3, 7.3 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.23 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.6Hz, 3H)。
８．６．  （ＲＳ）−４−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタナール、1H NMR (CDCl3): 9.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.27 (s, 12H). 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
８．７．  （ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパナール、1H NMR (CDCl3): 9.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10-6.80 (m, 7H), 3.73 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
８．８．  （ＲＳ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパナール、1H NMR (CDCl3): 9.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 4H), 3.74 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
８．９．  （ＲＳ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロパナール、1H NMR (CDCl3): 9.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０１２０】
実施例９
９．１．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸エチルの調製
７２４mgの４−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香酸エチルを１０mlの無水ＴＨＦに溶解し、−２０℃で、ヘキサン中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液２．４mlで処理した。−２０℃で１５分後、５mlの無水ＴＨＦ中の４８３mgの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタナールの溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１回分の水１０ml、続いて、１回分の飽和塩化アンモニウム水溶液１０mlを添加することによって、混合物の反応を停止させた。混合物を３回分の酢酸エチル１０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６６９mgの無色の油状物を生じた、1H NMR (CDCl3): 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 6.43 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.42 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 0.86 (m, 3H)。
【０１２１】
実施例７および８からの適切なアルデヒド、および適当なホスホネートを用いて、実施例９．１と同様に、以下の化合物を合成した：
９．２．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。
９．３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.44 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.29 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
９．４．  （ＲＳ）−（Ｅ，Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１，５−ジエニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.45 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H)。
９．５  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.43 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.29 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
９．６．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ウンデカ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.43 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.25 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
９．７．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.42 (m, 2H), 3.89 (s, 3 H), 3.43 (m, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), l.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
９．８．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸エチル、淡黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-7.30 (m, 8H), 6.53 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.27 (s 6H) 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
９．９．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸エチル、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 3H), 6.92-7.10 (m, 4H), 6.48 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
９．１０．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸エチル、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90-7.05 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
９．１１．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸エチル、淡黄色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.35 (m, 7H), 7.02 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.44 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.13 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
９．１２．  （ＲＳ）−（Ｅ）−５−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−チオフェン−２−カルボン酸エチル、無色の油状物、1H NMR (CDCl3): 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.20-1.45 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 0.86 (m, 3H)。
９．１３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−フルオロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 15.9, 7.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)。
９．１４．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（３−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-6.90 (m, 7H), 6.51 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
９．１５．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−メトキシフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
９．１６．  （ＲＳ）−（Ｅ）−３−フルオロ−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.73 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１２２】
実施例１０
１０．１．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸の調製
６４７mgの（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸エチルを９mlの無水エタノールに溶解し、５mlの水中の１．６３ｇの水酸化カリウムで処理した。その混合物に５mlのＴＨＦを添加し、得られた透明溶液を１時間、４５℃に加熱した。反応混合物を２０mlの水で希釈し、２５％ＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を３回分の酢酸エチル２５mlで抽出した。合わせた有機抽出物を１回分の水２５mlおよび１回分の飽和ＮａＣｌ水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。ペンタン中での研和によって、５８８mgの淡黄色の固体を得た。融点１０８〜１０９℃。
【０１２３】
実施例９からの適切なエステルを用いて、実施例１０．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
１０．２．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、融点２０３〜２０４℃。
１０．３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸、融点１１６〜１１８℃。
１０．４．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１，５−ジエニル〕−安息香酸、融点１４５〜１４７℃。
１０．５．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタ−１−エニル〕−安息香酸、融点１０７〜１０８℃。
１０．６．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ウンデカ−１−エニル〕−安息香酸、粘着性の油状物、1H NMR (DMSO-d6): 12.84 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 15.9, 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (m, 10H), 0.82 (t, J = 6.5Hz, 3H)。
１０．７．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸、融点６１〜７８℃。 1H NMR (DMSO-d6): 12.81 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
１０．８．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、淡黄色の固体、融点１８３〜１８４℃。
１０．９．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体、融点１６８〜１６９℃。
１０．１０．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体、融点１８８〜１８９℃。
１０．１１．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔５−フェニル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸、淡黄色の固体、融点７８〜７９℃。
１０．１２．  （ＲＳ）−（Ｅ）−５−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−チオフェン−２−カルボン酸、白色の固体、融点１２８〜１２９℃。
１０．１３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−フルオロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体、融点１６８〜１６９℃。
１０．１４．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（３−クロロフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体、融点１６６〜１６９℃。
１０．１５．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔４−（４−メトキシフェニル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体、融点１７０〜１７５℃。
１０．１６．  （ＲＳ）−（Ｅ）−３−フルオロ−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体、融点１１２〜１１３℃。
【０１２４】
実施例１１
１１．１．  （ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸の調製
２５mlの無水ＴＨＦに溶解した４００mgの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタノールを、３８２mgのトリフェニルホスフィン、２４２mgの４−ヒドロキシ安息香酸エチルおよび０．２４mlのアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。反応混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を１回分のジエチルエーテル５０mlで希釈し、２回分の水２５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５９１mgの（ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸エチルを無色の油状物として得た。
【０１２５】
そのエステル（５９１mg）を８mlの無水エタノールに溶解し、５mlの水中の１．４７ｇの水酸化カリウムで処理した。この不均質混合物に、４mlのＴＨＦを添加した。得られた透明溶液を３時間、４５℃に加熱した。反応混合物を２０mlの水で希釈し、２５％ＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を３回分の酢酸エチル２０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４６６mgの非常に低融点の淡黄色の固体を生じた。微量分析：
計算値：  Ｃ  ７９．５８％，  Ｈ  ９．０６％；
実測値：  Ｃ  ７９．５０％，  Ｈ  ９．０５％。
【０１２６】
２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例５．６．）を用いて、実施例１１．１と同様に、以下の化合物を合成した：
１１．２．  ４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エチルオキシ〕−安息香酸、白色の固体、融点１９５〜１９６℃。
【０１２７】
４−メルカプト安息香酸メチルを用いて、実施例１１．１と同様に、以下の化合物を合成した：
１１．３．  （ＲＳ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルスルファニル〕−安息香酸、低融点の黄色の固体として。微量分析：
計算値：  Ｃ  ７６．６７％，  Ｈ  ８．７３％；
実測値：  Ｃ  ７６．７９％，  Ｈ  ８．８０％。
【０１２８】
実施例１２
（ＲＳ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−イニル〕−安息香酸の調製
１．６２ｇの四臭化炭素を２５mlの塩化メチレンに溶解し、−２０℃で、２５mlの塩化メチレン中の２．５６ｇのトリフェニルホスフィンの溶液で処理した。混合物を０℃で１５分間攪拌した。その橙色の溶液に、０℃で、４mlの塩化メチレン中の７３３mgの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタナールを添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。５０mlの水、続いて６mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって、混合物の反応を停止させた。相を分離し、水相を２回分の塩化メチレン２５mlでさらに抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。残留物をヘプタン中で研和し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の油状物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン）によって精製して、１．０３ｇの（ＲＳ）−１，１−ジブロモ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エンを無色の油状物として得た。
【０１２９】
二臭化物（１．０３ｇ）を１７mlの無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。その溶液を、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウムの溶液３．０mlで処理した。反応混合物を−７８℃で１時間、その後、室温で２時間攪拌した。１０mlの水、続いて１０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって、混合物の反応を停止させた。混合物を３回分のジエチルエーテル２０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン）によって精製して、５９１mgの（ＲＳ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−インを無色の油状物として生じた。
【０１３０】
６５３mgの４−ヨード安息香酸メチルを１５mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、１．４mlのトリエチルアミン、７０mgのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび３８mgのヨウ化第一銅で順次処理した。その溶液を、２回、脱気してアルゴン置換し、その後、４mlの無水ジメチルホルムアミド中のアルキン（５９１mg）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、５０mlの水で希釈した。混合物を３回分のジエチルエーテル３０mlで抽出した。合わせた有機抽出物を２回分のＨＣｌ  １Ｎ、１回分の水２０mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液２０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、６０９mgの（ＲＳ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−イニル〕−安息香酸メチルを淡黄色の油状物として生じた。
【０１３１】
そのエステル（６０９mg）を９mlのエタノールに溶解し、６mlの水中の１．５９ｇの水酸化カリウムで処理した。その不均質混合物を４mlのＴＨＦでさらに処理して、得られた透明溶液を１．５時間、４５℃に加熱した。混合物を２０mlの水で希釈し、２５％ＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を３回分の酢酸エチル２５mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた橙色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％エチル／ヘキサン）、続いてペンタン中での研和によって精製して、２９０mgの（ＲＳ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−オクタ−１−イニル〕−安息香酸を白色の固体として得た。融点１１５〜１１６℃。
【０１３２】
実施例１３
２−（１，１，３，３−テトラメチル−インダン−５−イル）−酢酸の調製
１０．０ｇの１，１，３，３，５−ペンタメチルインダンを１２５mlの四塩化炭素に溶解し、得られた溶液に、９．９２ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび３５mgの２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を添加した。反応混合物を加熱して、５時間還流させた。反応物を０℃に冷却し、そのスクシンイミドを濾過して除去した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物（１４．７ｇ）を１５０mlのヘキサンにさらに溶解した。沈殿物を再び濾過によって除去し、溶液を真空下で濃縮して、１３．８ｇの５−ブロモメチル−１，１，３，３−テトラメチルインダンを黄色の油状物として得た。
【０１３３】
臭化物（１３．８ｇ）を１２０mlのアセトニトリルに溶解し、０．４ｇの１８−クラウンエーテル−６を添加し、続いて６．７３ｇの微粉シアン化カリウムを添加した。反応混合物を２時間、５０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。その溶液を真空下で濃縮した。固体残留物を次亜塩素酸ナトリウムの溶液で処理して、過剰のシアン化物を破壊した。真空下で濃縮後、１２．０５ｇの黄色の油状物を得た。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７．９９ｇの２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン）−アセトニトリルを淡黄色の油状物として得た。
【０１３４】
水酸化カリウム（６．５ｇ）を３０mlの９５％エタノールに溶解し、ニトリル（３．５ｇ）に添加した。アルゴンを流しながら混合物を加熱して、６時間還流させ、生成したアンモニアを除去した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を１００mlの水に溶解し、３回分のエーテル５０mlで洗浄し、洗浄液は廃棄した。水相を２５％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、３回分のエーテル１００mlで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、３．６４ｇの２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−酢酸を淡黄色の固体として生じた。融点１４３℃。
【０１３５】
実施例１４
（ＲＳ）−４−〔２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸の調製
この生成物は、実施例１３の生成物を用いて、実施例１、２および３に記載したとおりに調製して、（ＲＳ）−４−〔２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸を無色の固体として生じた。融点１３２〜１３４℃。
【０１３６】
実施例１５
１５．１．  （ＲＳ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸の調製
ａ）  オキソ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルの調製
１２．４ｇの三塩化アルミニウムを４０mlの塩化メチレンに懸濁させ、０℃に冷却して、１０ｇの１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンと８．３ｇの塩化エチルオキサリルの混合物を滴下して処理し、４０mlの塩化メチレンに溶解した。反応混合物を０℃で１５分間、そして室温で４時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、１０mlの２５％塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得た。これを、シリカゲルのショートカラム（溶離剤：ヘキサン／１０％酢酸エチル）を通して濾過することによって精製して、１５ｇの黄色の油状物を生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 12H), 1.42 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.71 (s, 4H), 4.45 (qu, 2H, J = 7.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.30 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.30 Hz, 1.95 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 1.95 Hz)
【０１３７】
ｂ）  （ＲＳ）−ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルの調製
６ｇのオキソ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルおよび２．６ｇのブトキシトリメチルシランを２００mlの塩化メチレンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、４００mgのトリメチルシリルトリフレートで処理して、０℃で１．５時間攪拌した。２ｇのトリエチルシランを一滴ずつ添加した後、反応混合物を室温で２６時間攪拌し、その後、５００mlの水で希釈して、２Ｎの塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／３％ｔ−ブチルメチルエーテル）および分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣＮ ６０Å ５〜１５μm、ヘキサン）で精製して、３．５ｇの表題生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 8.7 Hz), 1.26 (s, 12H), 1.38 (st, 2H, J = 8.7 HZ), 1.55-1.66 (m, 6H), 3.44 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 HZ), 7.35 (d, 1H, J = 2 Hz)
【０１３８】
ｃ）  （ＲＳ）−ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸
７．２ｇの実施例１５．１ｂのエチルエステルを１００mlのエタノールに溶解した。２０mlの水中の５．７ｇの水酸化カリウムの溶液を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。そのアルカリ性溶液を氷水上に注ぎ、リン酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物を、シリカゲルのショートパッド（溶離剤：ヘキサン／２５％酢酸エチル）を通して濾過して、６．１ｇの無色の油状物を得た。これは、冷所で放置すると結晶化した。ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物を白色結晶として得た。融点７９〜８２℃。
【０１３９】
ｄ）  （ＲＳ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）アセトキシ〕−安息香酸の調製  ３．５ｇの実施例１５．１ｃからのカルボン酸を７０mlの塩化メチレンに溶解し、続いて、２．５ｇの４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルおよび１３４mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンを添加した。溶液を０℃に冷却し、３０mlの塩化メチレン中の２．３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。半結晶質の残留物をエーテルで希釈し、０℃で３０分間攪拌して、濾過した。濾液を蒸発させ、油性残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製して、６ｇの（ＲＳ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）アセトキシ〕−安息香酸ベンジルエステルを無色の油状物として生じた。
【０１４０】
６．４ｇのこのベンジルエステルを１５０mlの酢酸エチルに溶解し、１．２ｇの１０％Ｐｄ−Ｃで処理して、標準圧力／室温で水素化した。４５分間激しく攪拌した後には、理論量の水素が吸収されていた。触媒を濾過して除去して、濾液を蒸発させ、結晶質の残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４ｇの表題化合物を白色結晶で得た。融点１２９〜１３０℃。
【０１４１】
異なるシリルエーテルを出発原料として用いて、実施例１５．１．ｂ）およびｃ）と同様に、以下の化合物を合成した：
１５．２．  ｂ）およびｃ）メトキシトリメチルシランで出発して、（ＲＳ）−メトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、融点１３５〜１３６℃（ヘキサン／酢酸エチル）を得た。
１５．３．  ｂ）およびｃ）エトキシトリメチルシランで出発して、（ＲＳ）−エトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、融点１０６〜１０９℃を得た。
１５．４．  ｂ）およびｃ）プロポキシトリメチルシランで出発して、（ＲＳ）−プロポキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸、融点８４〜８６℃を得た。
【０１４２】
実施例１５からの適切な酸を用いることによって、実施例１５．１．ｄ）と同様に、以下の最終生成物を合成した：
１５．２．  ｄ）  （ＲＳ）−４−〔メトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸、融点１９０〜１９５℃（酢酸エチル／ヘキサン）
１５．３．  ｄ）  （ＲＳ）−４−〔エトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸、融点１２３〜１２５℃（アセトニトリル）
１５．４．  ｄ）  （ＲＳ）−４−〔プロポキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸、融点１５５〜１５６℃。
【０１４３】
実施例１６
（Ｒ）−および（Ｓ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸の調製
【化１６】
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４０mlの塩化メチレン中の１．１６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび７０mgの４−ジメチルアミノピリジンを用いて、実施例１５．１．ｄ）と同様に、１．８ｇの（ＲＳ）−ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸と７３６mgのＤ−パントラクトンをカップリングさせた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製して、２．２６ｇの無色の油状物を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−１０  ＣＨＩ−ＤＭＢ、ヘキサン／０．５％ｔ−ブチルメチルエーテル）によって、ジアステレオマーを分離して、０．９９ｇの一方のジアステレオマーＩ（〔α〕20546＝−３．４９）と他方のジアステレオマーＩＩ（〔α〕20546＝＋５９．２９）を得た。
【０１４４】
７１１mgのジアステレオマーＩを、テトラヒドロフランと水の２：１混合物３０mlに溶解し、２７６mgの水酸化リチウム・一水和物で処理した。その溶液を室温で７時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、０．５Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物を、シリカゲルのショートパッド（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）を通して濾過して、６１６mgの（Ｒ）−または（Ｓ）−ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸を無色の油状物として得た（〔α〕20546＝−７６．９５）。
【０１４５】
６８０mgのこの酸を、実施例４と同様に、４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルとカップリングさせて、ＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）後に７００mgの（Ｒ）−または（Ｓ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た（〔α〕20546＝−７６．０８）。
【０１４６】
６８５mgのこのベンジルエステルを１５mlの酢酸エチルに溶解し、１３５mgのＰｄ−Ｃ  １０％の添加後に、標準圧力で０．５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４４４mgの（Ｒ）−または（Ｓ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸を白色結晶として得た。融点１１２〜１１３℃、（〔α〕20546＝−９２．５５）。
【０１４７】
上に記載したものと同じ方法でジアステレオマーＩＩを処理して、５８１mgの（Ｓ）−または（Ｒ）−４−〔ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトキシ〕−安息香酸を白色結晶として得た。融点１１３〜１１４℃、（〔α〕20546＝＋８８．３９）。
【０１４８】
実施例１７
（ＲＳ）−４−〔３−ブトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸の調製
ａ）  ３．４ｇの（ＲＳ）−ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルを４０mlのエーテルに溶解した。−７８℃で、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＨの溶液３０mlを一滴ずつ添加した後、反応混合物を０℃に温め、この温度で１．５時間攪拌した。処理するために溶液を−１０℃に冷却して、水中のロシェル塩の２モル溶液１mlで注意深く処理し、続いて、この試薬をさらに７ml添加した。得られた白色の懸濁液を室温で１．５時間攪拌して、濾過し、残留物をエーテルでよく洗浄して、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、３．０５ｇの（ＲＳ）−２−ブトキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノールを無色の油状物として得た。さらに精製することなく、それを次の段階で用いた。
【０１４９】
ｂ）  ２mlの塩化オキサリルを５０mlの塩化メチレンに溶解し、−６０℃で、１０mlの塩化メチレン中の３．４mlのＤＭＳＯの溶液で注意深く処理した。反応混合物を１０分間、−３５℃に温めて、−６０℃に冷却し、１０mlの塩化メチレン中の上述のアルコール３．０５ｇの溶液を滴下して処理した。−５０℃で１５分間攪拌した後、７mlのトリエチルアミンを一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温めて、この温度で２．５時間攪拌した。得られた白色の懸濁液を氷水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出して、有機相を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）によって、１．８ｇの（ＲＳ）−ブトキシ（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）アセトアルデヒドをかすかに黄色の油状物として生じた。
【０１５０】
ｃ）  ３ｇのホスホン酸ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）を３０mlのテトラヒドロフランに溶解し、−２０℃に冷却して、ヘキサン中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液９．２５mlを滴下して処理した。１５分後、１０mlのテトラヒドロフラン中の上述のアルデヒド１．８ｇの溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで温めて、３時間攪拌し、その後、氷水、飽和塩化アンモニウム溶液上に注いで、酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。得られた橙色の油状物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）によって、１．６ｇの（ＲＳ）−４−〔３−ブトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸エチルエステルをかすかに黄色の油状物として生じた。
【０１５１】
ｄ）  それを５mlのエタノールおよび２mlのテトラヒドロフランに溶解し、５mlの水中の２ｇの水酸化カリウムの溶液で処理した。反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。得られた泡沫を、シリカゲルのショートパッド（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）を通して濾過した。アセトニトリルからの再結晶によって、１．１ｇの表題化合物を白色結晶として得た。融点７８〜８０℃。
【０１５２】
実施例１８
４−〔ペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバモイルオキシ〕−安息香酸の調製
ａ）  １０ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミンを１４０mlの塩化メチレンに溶解した。５０mlのピリジンを添加した後、反応混合物を０℃に冷却し、３４mlの無水トリフルオロ酢酸を滴下して処理し、０℃で２時間攪拌して、氷水上に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、橙色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製し、ヘキサンから再結晶して、１５ｇの白色結晶、融点１５４〜１５５℃を得た。その化合物を１００mlのＤＭＳＯに溶解し、３．４ｇの水酸化カリウムで処理した。反応混合物を０℃に冷却して、１５mlのＤＭＳＯに溶解したヨードペンタン１２ｇを滴下して処理し、室温で２４時間攪拌した。通常の処理（氷水／エーテル）後に得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／１０％酢酸エチル）によって精製して、１３．９ｇの無色の油状物を得た。
【０１５３】
その粗油を１４０mlのエタノールに溶解し、２０mlの水中の１０ｇの水酸化カリウムの溶液で処理して、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、エーテルで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物を、シリカゲル（溶離剤：ヘキサン／１０％酢酸エチル）を通して濾過して、９．８ｇのペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミンをかすかに黄色の油状物として得た。２０mlのテトラヒドロフラン中の１ｇのこのアミンの溶液を３８０mgのトリホスゲンで処理し、加熱して、３時間還流させ、その後、氷水上に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物をペンタン中で結晶化させて、１．２ｇの塩化ペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバモイルを白色結晶で得た。融点７９〜８１℃。
【０１５４】
ｂ）  ３７６mgの水素化ナトリウム（鉱物油中の５０％懸濁液）を２０mlのＤＭＦに懸濁させ、０℃で、１０mlのＤＭＦ中の４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルの溶液で処理した。透明な溶液が生成されるまで（約１５分）、反応混合物を０℃で攪拌し、その後、１０mlのＤＭＦ中の上述の塩化カルバモイル１．２ｇの溶液で処理した。室温で１時間攪拌した後、得られた懸濁液を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／１０％酢酸エチル）で精製して、１．４ｇの４−〔ペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバモイルオキシ〕−安息香酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た。
【０１５５】
それを５０mlの酢酸エチルに溶解し、４００mgのＰｄ−Ｃ、１０％の添加後に、標準圧力下で水素化した。３０分後、触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、油性残留物を、シリカゲル（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）を通して濾過して、無色の油状物を得、これをペンタン中で結晶化させた。７５０mgの表題化合物を白色結晶として得た。融点１００〜１０２℃。
【０１５６】
実施例１９
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−ブトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパ−１−イニル〕−安息香酸の調製
ａ）  ３００mlの塩化メチレン中の１９．５ｇの四臭化炭素の溶液を−２０℃に冷却し、２５０mlの塩化メチレン中３０．８ｇのトリフェニルホスフィンの溶液で処理した。１５分間、０℃で攪拌した後、１００mlの塩化メチレン中の８．９ｇの（ＲＳ）−ブトキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアルデヒド（実施例１７．ｂに従って合成したもの）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を３．５時間、室温で攪拌し、氷水／飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注いで、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。褐色残留物を３００mlのヘキサンに懸濁させ、３０分間攪拌して、濾過し、濾液を蒸発させた。油性残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）で精製して、１１．５ｇの６−（３，３−ジブロモ−１−ブトキシ−アリル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１５７】
ｂ）  ４００mlのテトラヒドロフラン中の１１．２ｇのこの二臭化物の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウムの溶液３１．４mlを滴下して処理した。反応混合物を１時間、室温で攪拌し、氷／飽和塩化アンモニウム水溶液上に注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶液剤：ヘキサン／２．５％酢酸エチル）で精製して、３．６ｇの６−（１−ブトキシ−プロパ−２−イニル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを無色の油状物として得た。
【０１５８】
ｃ）  ３．８ｇの４−ヨード安息香酸メチルエステルを５０mgのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、８．２mlのトリエチルアミン、４１４mgのジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２２４mgのヨウ化第一銅で順次処理した。その溶液を脱気してアルゴン置換し、その後、２０mlのＤＭＦ中の３．５ｇのアルキンの溶液で処理した。反応混合物をアルゴンのもと、室温で２時間攪拌し、氷／飽和塩化アンモニウム水溶液上に注いで、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／３％酢酸エチル）によって精製して、３．３ｇの４−〔３−ブトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパ−１−イニル〕−安息香酸メチルエステルをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１５９】
その油状物を２５mlのエタノールに溶解し、１０mlの水中の４．３ｇの水酸化カリウムの溶液で処理した。反応混合物を５時間、室温で攪拌し、氷水上に注いで、３ＮのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。固体残留物をアセトニトリルから再結晶して、１．２ｇの表題化合物を黄色結晶として得た。融点１４０〜１４３℃。
【０１６０】
実施例２０
（ＲＳ）−４−〔（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ｐ−トリルオキシ−アセトキシ〕−安息香酸の調製
ａ）  ８０mlのエタノール中の５．７ｇのオキソ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１５ａに従って調製したもの）の溶液を−１０℃に冷却し、３８０mgの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を０．５時間、−１０℃で攪拌し、氷水上に注いで、０．１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、５．６ｇの（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１６１】
ｂ）  １ｇのヒドロキシ化合物と１．１ｇの臭化チオニルと３滴のＤＭＦの混合物を０．５時間、室温で攪拌し、氷水上に注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。褐色の油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）で精製して、１．２ｇの（Ｒ，Ｓ）−ブロモ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１６２】
ｃ）  ３mlのＴＨＦの１８４mgのｐ−クレゾールの溶液を、０℃で、２mlのＴＨＦ中８２mgの水素化ナトリウム（鉱物油の約５０％）の懸濁液に一滴ずつ添加した。０℃で１５分攪拌後、水素の発生が停止し、５mlのＴＨＦ中の５００mgのブロモエステルの溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、氷／飽和塩化アンモニウム水溶液上に注いで、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／３％酢酸エチル）で精製して、４３０mgの（Ｒ，Ｓ）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ｐ−トリルオキシ−酢酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。
【０１６３】
ｄ）  ３９５mgのこのエステルを、実施例１５．１．ｃ）と同様に加水分解して、ヘキサンからの再結晶後に３００mgの（Ｒ，Ｓ）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ｐ−トリルオキシ−酢酸を白色結晶として得た。融点１２８〜１３０℃。
【０１６４】
ｅ）  ２７０mlのこの酸を、１５８mgのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１０mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンを用いて、実施例１５．１．ｄ）と同様に、１７４mgの４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルとカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／１５％酢酸エチル）での精製後に３９２mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ｐ−トリルオキシ−アセトキシ〕−安息香酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た。
【０１６５】
ｆ）  ３７６mgのこのベンジルエステルを１０mlの酢酸エチルに溶解し、８０mgの１０％Ｐｄ−Ｃの添加後に正常圧力／室温で水素化した。０．５時間後、触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／１５％酢酸エチル）で精製して、アセトニトリルからの再結晶後に１６１mgの表題化合物を白色結晶として得た。融点１７４〜１７６℃。
【０１６６】
実施例２１
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−ベンジルオキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸の調製
２．５ｇのオキソ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１５．１．ａ）を、実施例１５．１．ｂ）で示した手順に従って、１．５ｇのベンジルオキシトリメチルシランと反応させて、１．２ｇの（ＲＳ）−ベンジルオキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステルをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１６７】
それを、実施例１７ａ）で示した手順と同様に、ＤＩＢＡＨで還元して（ＲＳ）−２−ベンジルオキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（収量１．０５ｇ、無色の油状物）にし、実施例１７ｂ）と同様に酸化して（ＲＳ）−ベンジルオキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアルデヒド（収量４２０mg、かすかに黄色の油状物）にして、実施例１７ｃ）と同様に、リン酸ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）と反応させ、実施例１７ｄ）に従って加水分解して表題化合物にした。非晶質で無色の泡沫として、３１２mgを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (s, 12H), 1.68 (s, 4H, 4.55 qu, 2H, J = 12Hz), 4.97 (d, 1H, J = 6.4Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 16Hz, 6.8Hz), 6.69 (d, 1H, J = 16Hz), 7.15 - 7.46 (m, 8H), 7.46 (d, 2H, J = 8Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8Hz)。
【０１６８】
実施例２２
２２．１（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸の調製
ａ）  ３２６mgの水素化ナトリウム（鉱物油中５０％）を１０mlのＴＨＦに懸濁させ、０℃で、１０mlのＴＨＦ中の７３４mgの４−クロロフェノールの溶液を滴下して処理した。１５分間、０℃で攪拌した後、２０mlのＴＨＦ中の２ｇの（Ｒ，Ｓ）−ブロモ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（実施例２０ｂに従って合成したもの）の溶液をその灰色の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を４時間、室温で攪拌し、その後、２００mlの氷水上に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。黄色の油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）によって精製して、１．８ｇの（Ｒ，Ｓ）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ｐ−クロロフェノキシ−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
【０１６９】
ｂ）  このエステル（１．８ｇ）を２５mlのエーテルに溶解し、−７８℃で、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＨの溶液１３．４mlを滴下して処理した。反応混合物を１．５時間０℃で攪拌し、−１０℃に冷却して、水中２Ｍのロシェル塩の溶液１mlで注意深く処理し、続いて、この試薬をさらに４ml添加した。得られた白色の懸濁液を室温で１．５時間攪拌し、濾過して、残留物をエーテルでよく洗浄し、合わせた有機溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物を、シリカゲルのパッド（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）を通して濾過して、１．４７ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノールを無色の油状物として得た。
【０１７０】
ｃ）  １．２５ｇのこのアルコールを３０mlの塩化メチレンに溶解し、室温で、１００mlの塩化メチレン中の１．７ｇのデス・マーチン試薬の溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌し、１００mlのエーテルで希釈して、水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）によってさらに精製して、９４０mgの（Ｒ，Ｓ）−ｐ−クロロ−フェノキシ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアルデヒドを淡黄色の油状物として得た。
【０１７１】
ｄ）  １．２ｇのホスホン酸ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）を１０mlのＴＨＦに溶解し、−２０℃に冷却して、ヘキサン中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液３．９mlを滴下して処理した。１５分後、５mlのＴＨＦ中の上述のアルデヒド９４０mgの溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温めて、２時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液上に注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／５％酢酸エチル）によって精製して、５９０mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸エチルエステルを無色の泡沫として得た。
【０１７２】
ｅ）  それを５mlのエタノールに溶解し、２mlの水中の２４６mgのＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏの溶液で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に２００mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４−クロロフェノキシ）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロペニル〕−安息香酸を白色の結晶として得た。融点１１５〜１１６℃。
【０１７３】
４−トリフルオロメチル−フェノール、ｐ−クレゾールおよび４−メトキシフェノールをそれぞれ出発原料として用いて、実施例２２．１と同様に、以下の化合物を合成した：
２２．２．  （Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロペニル〕−安息香酸、融点９７〜９９℃。
２２．３．  （Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−ｐ−トリルオキシ−プロペニル〕−安息香酸、融点１４１〜１４２℃。
２２．４．  （Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロペニル〕−安息香酸、融点１７８〜１８３℃。
【０１７４】
実施例２３
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸の調製
ａ）  ４．７ｇの６−アセチル−４，４−ジメチル−クロマン、２．７ｇのモルホリン、７４０mgの硫黄および９７mgのｐ−トルエンスルホン酸の混合物をアルゴンのもとで２２時間還流させた。暗褐色の反応混合物を室温に冷却し、１１mlのメタノールを滴下して処理して、０℃で２時間攪拌し、蒸発乾固させた。褐色の油性残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、３．３ｇの無色の油状物を得た。それを、２５mlの酢酸と２．３mlの水と３．８mlの濃硫酸の混合物に溶解した。反応混合物をアルゴンのもとで１５時間還流させ（油浴温度１５０℃）、室温に冷却して、１００mlの氷水上に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。褐色の油性残留物をクロマトグラフ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付して、ヘキサンからの再結晶後に２．０ｇの（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−酢酸をかすかにベージュ色の結晶として得た。融点１０８〜１０９℃。
【０１７５】
ｂ）  １．２ｇのジイソプロピルアミンを３０mlのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却して、アルゴンのもとで、ヘキサン中１．６モルのｎ−ブチルリチウム７．２mlで処理した。３０分間攪拌した後、１０mlのＴＨＦ中の１ｇの（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−酢酸の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、その後、室温で３０分間攪拌して、再び０℃に冷却し、１．４ｇのヨウ化ペンチルを滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた黄色の油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、９３０mgの（Ｒ，Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタン酸を無色の油状物として得た。これは、冷却器内に放置すると凝固した。
【０１７６】
ｃ）  この酸の全量（９３０mg）を２０mlのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却して、アルゴンのもとで、１６mlのボラン−硫化ジメチル（ＴＨＦ中１Ｎ）で処理した。反応混合物を２時間、０℃で攪拌し、３ＮのＨＣｌで注意深く反応停止させて、０℃で３０分間攪拌し、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、７０８mgの（Ｒ，Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノールをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１７７】
ｄ）  ０．５mlの塩化オキサリルを２０mlの塩化メチレンに溶解し、−７０℃で、０．６mlのＤＭＳＯで注意深く処理した。−７０℃で５分攪拌した後、１０mlの塩化メチレンに溶解した７００mgの（Ｒ，Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノールを一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌して、１．８mlのトリエチルアミンで処理し、室温に温めて、１時間この温度で攪拌し、氷水上に注いで、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／１５％酢酸エチル）によって精製して、６８０mgの（Ｒ，Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタナールをかすかにベージュ色の油状物として得た。
【０１７８】
ｅ）  １０mlのＴＨＦ中の１．１ｇのホスホン酸ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）の溶液を−２０℃で、３．７mlのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１Ｎ）で処理した。１５分後、５mlのＴＨＦ中の６７０mgの（Ｒ，Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタナールの溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を−２０℃で１５分間、そして室温で１．５時間攪拌し、その後、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物上に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／３％酢酸エチル）によって精製して、９４０mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
【０１７９】
ｆ）  それを１５mlのエタノールに溶解し、３mlの水中の１．２５ｇの水酸化カリウムの溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた白色の泡沫を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、アセトニトリルからの再結晶後に６２０mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸を白色の結晶として得た。融点８８〜９１℃。
【０１８０】
実施例２４
（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸の調製
ａ）  ９２５mgの（Ｒ，Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタン酸（実施例２３ｂに従って合成したもの）を２０mlの塩化メチレンに溶解し、続いて、７３０mgの４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルおよび３６mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンを添加した。その溶液を０℃に冷却し、１０mlの塩化メチレン中の６６０mgのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後、氷水上に注いで、３回分の酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残った黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、１．５ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸ベンジルエステルをかすかに黄色の油状物として得た。
【０１８１】
ｂ）  それを２０mlの酢酸エチルに溶解し、３００mgの１０％Ｐｄ−Ｃの添加後に標準圧力および室温で水素化した。１．５時間、激しく攪拌した後、８５mlの水素を吸収した。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、残った無色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、ペンタンからの再結晶後に８００mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノイルオキシ〕−安息香酸を白色の結晶として得た。融点８５〜８７℃。
【０１８２】
実施例２５
（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−１−イル〕−安息香酸の調製
２００mgの（Ｒ，Ｓ）−４−〔３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸を２０mlの無水エタノールに溶解し、６０mgの３０％Ｐｄ−Ｃを添加した。反応フラスコを吸引により酸素をパージし、水素を充填した（２回）。混合物を６時間、Ｈ2大気圧に付した。反応混合物をセライトのパッドを用いて濾過し、真空下で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、１４０mgの表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 6H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０１８３】
実施例２６
２６．１．  （Ｒ）−４−（１−メチルエチル）−３−〔（Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイル〕−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンの調製
２．０ｇの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプタン酸を３０mlのＴＨＦに溶解し、−３０℃に冷却した。冷却混合物に、２．３mlのトリエチルアミンおよび７８０μlの塩化トリメチルアセチルを順次添加した。混合物を−３０℃で２時間保持した。３０８mgの塩化リチウムを添加し、続いて、９７８mgの（Ｒ）−４−（１−メチルエチル）−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（Hintermann T., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 2093）を添加した。その混合物を放置して室温に温め、その温度で１８時間保持した。１回分の飽和塩化アンモニウム水溶液３０mlの添加によって、反応混合物の反応を停止させた。得られた混合物を３回分のエーテル３０mlで抽出した。合わせた有機抽出物を２回分の１Ｎ  塩酸溶液３０ml、１回分の水３０ml、および１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液３０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン、ドライパック）によって精製して、１．８ｇの表題化合物および０．８ｇの出発酸を生じた、1H NMR (CDCl3): 7.40-7.20 (m, 6H), 7.15-6.95 (m, 6H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (br. s, 4H), 1.35-1.25 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
〔α〕D＝＋６３．５（ｃ＝０．５０２、ＣＨＣｌ3中）。
【０１８４】
（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、実施例２６．１と同様に、逆のエナンチオマーも調製した：
２６．２．  （Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−３−〔（Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイル〕−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン、〔α〕D＝−６３．５（ｃ＝０．４９２、ＣＨＣｌ3中）。
【０１８５】
実施例２７
２７．１．  （Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタノールの調製
１．８ｇの（Ｒ）−４−（１−メチルエチル）−３−〔（Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイル〕−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンを４０mlのエーテルに溶解し、９４５mgの水素化アルミニウムリチウムで処理した。反応混合物を室温で４時間保持した。０℃で、０．９５mlの水、続いて、０．９５mlの１５％水酸化ナトリウム溶液および３mlの水で、その混合物の反応を停止させた。混合物を３０分間、室温で激しく攪拌した。ＭｇＳＯ4を添加し、混合物を濾過した。真空下で濃縮することによって、黄色の油状物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン、ドライパック）で精製した。〔α〕D＝−１１．０（ｃ＝０．２５８、ＣＨＣｌ3中）。
【０１８６】
（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−３−〔（Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−へプタノイル〕−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンを用いて、実施例２７．１．と同様に、逆のエナンチオマーも調製した。
【０１８７】
２７．２．  （Ｓ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタノール、〔α〕D＝＋１１．５（ｃ＝０．３０７、ＣＨＣｌ3中）。
【０１８８】
実施例２８
２８．１．  〔（Ｒ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸〕の調製
５０mlのＴＨＦに溶解した８５０mgの（Ｒ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプタノールを、８１０mgのトリフェニルホスフィン、４７０mgの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．４９mlのアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。反応混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を１００mlのエーテルで希釈し、２回分の水２５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１ｇの（Ｒ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを無色の油状物として得た。〔α〕D＝−２３．３（ｃ＝０．３０７、ＣＨＣｌ3中）。
【０１８９】
ＴＨＦ  ２０ml／Ｈ2Ｏ  ５ml／メタノール５mlに溶解したそのエステル（１ｇ）を３８０mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を５０mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を１００mlのエーテルに入れ、相を分離した。水相を３回分のエーテル５０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、アセトニトリル／水からの再結晶によって精製して、７９６mgの生成物を光沢のある小板として生じた。融点７４〜７６℃、〔α〕D＝−２２．２（ｃ＝０．５００、ＣＨＣｌ3中）。
【０１９０】
実施例２８．１．と同様に、逆のエナンチオマーも調製した：
２８．２．  〔（Ｓ）−４−〔２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸〕、融点７６〜７７℃、〔α〕D＝＋２３．１（ｃ＝０．５０６、ＣＨＣｌ3中）。
【０１９１】
実施例２９
２９．１．  ２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパン酸の調製
１００mlのＴＨＦに溶解した２ｇの（ＲＳ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパン酸を、−２３℃で、９．６mlのリチウムジイソプロピルアミド２Ｍ溶液で処理した。その混合物をその温度で１５分間保持し、その後、１．１９mlのヨウ化メチルを一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で４時間保持し、その後、室温で数日間放置して温めた。１Ｎの塩酸溶液１００mlで混合物の反応を停止させた。混合物を３回分の酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた有機抽出物を１００mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1H NMR (CDCl3): 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H)。
【０１９２】
適切なヨウ化アルキルおよび適切な物質を用いて、実施例２９．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
２９．２．  ２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタン酸、1H NMR (CDCl3): 7.25-7.15 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.25-1.05 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１９３】
実施例３０
３０．１．  ２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパノールの調製
１４mlのＴＨＦに溶解した０．６６ｇの２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパン酸を、エーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液２４mlで処理した。その混合物を室温で１８時間攪拌した。Ｈ2がもはや放出されなくなるまで、ゆっくりとＮａ2ＳＯ4・Ｈ2Ｏを添加することによって、混合物の反応を停止させた。固形物を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1H NMR (CDCl3): 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.55 (br. d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。
【０１９４】
実施例３０．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３０．２．  ２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタノール、1H NMR (CDCl3): 7.40-7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.35-1.05 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１９５】
実施例３１
３１．１．  ４−〔２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸の調製
１５mlのＴＨＦに溶解した３０５mgの２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパノールを、３３８mgのトリフェニルホスフィン、１９６mgの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２１mlのアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。その反応混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を１：１の酢酸エチル／飽和塩化ナトリウム水溶液１００ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１６０mgの４−〔２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピルオキシ〕−安息香酸メチルを無色の油状物として得た。
【０１９６】
ＴＨＦ  ４ml／Ｈ2Ｏ  ０．８mlに溶解したそのエステル（１６０mg）を５０mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を２時間、６０℃で加熱した。混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化し、その後、酢酸エチル１０ml／飽和塩化ナトリウム水溶液１０ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色の泡沫を得た。1H NMR (CDCl3): 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.27 (s, 12H)。
【０１９７】
実施例３１．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３１．２．  ４−〔２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンチルオキシ〕−安息香酸、1H NMR (CDCl3): 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０１９８】
実施例３２
３２．１．  ２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニトリルの調製
１２mlのＴＨＦに溶解した１０．２ｇの（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリル（Farmer, L.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2747）を、−７８℃で、２．９mlのｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）で処理した。その反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、０．３１mlのヨウ化メチルを添加した。混合物を４５℃で３０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、２．９mlのｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）を添加し、続いて、１５分後に、０．３１mlのヨウ化メチルを添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。１５mlの水の添加によってその混合物の反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル２５ml／飽和塩化ナトリウム水泡液２５ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．１２ｇの表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3): 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。
【０１９９】
実施例３２．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３２．２．  ２−エチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブチロニトリル、1H NMR (CDCl3): 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
３２．３．  ２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタンニトリル、1H NMR (CDCl3): 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
【０２００】
実施例３３
３３．１．  ２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパナールの調製
８mlの乾燥トルエンに溶解した１．１２ｇの２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニトリルを、トルエン中１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液８．８mlで処理した。混合物を加熱して、１８時間還流させた。１０mlの水の添加によって混合物の反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル２５ml／飽和塩化ナトリウム水溶液２５ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５２１mgの表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3): 9.47 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.27 (s, 12H)。
【０２０１】
実施例３３．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３３．２．  ２−エチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ブタナール、1H NMR (CDCl3): 9.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 1.94 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
３３．３．  ２−プロピル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタナール、1H NMR (CDCl3): 9.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (s, 6H), l.26 (s, 6H), 1.20-1.05 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０２０２】
実施例３４
３４．１．  〔（Ｅ）−４−〔３−メチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブタ−１−エニル〕−安息香酸〕の調製
１．２１ｇの４−（ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸エチルを１８mlのＴＨＦに溶解し、−２０℃で、ヘキサン中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液４．２３mlで処理した。−２０℃で１５分後、１４mlのＴＨＦ中の５２１mgの２−メチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロパナールの溶液を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。１０mlの水の添加によって混合物の反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル５０ml／飽和塩化ナトリウム水溶液２５ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７４３mgの対応するエステルを得た。
【０２０３】
そのエステル（７４３mg）をＴＨＦ  ３７ml／水７．５mlに溶解し、７７２mgの水酸化リチウム水和物を添加した。その反応混合物を１８時間、４０℃に加熱した。混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化し、その後、酢酸エチル１００ml／飽和塩化ナトリウム水溶液５０ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６９１mgの表題化合物を白色の泡沫として得た。融点２１９〜２２０℃。
【０２０４】
実施例３４．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３４．２．  〔Ｅ）−４−〔３−エチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ペンタ−１−エニル〕−安息香酸〕、融点１４４〜１４５℃。
３４．３．  〔（Ｅ）−４−〔３−プロピル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ヘキサ−１−エニル〕−安息香酸〕、融点６５〜６８℃。
【０２０５】
実施例３５
３５．１．  （４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−酢酸の調製
９．７ｇの６−アセチル−４，４−ジメチルチオクロマン（J. Med. Chem., 1985, 28, 116）を５．２５mlのモルホリンに溶解した。１．４１ｇの硫黄（Ｓ8）を添加し、続いて、１８４mgのｐ−トルエンスルホン酸水和物を添加した。その混合物を加熱して、２２時間還流させた。冷却後、２３mlのメタノールを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、揮発分を真空下で除去して、暗褐色の油状物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７．４ｇの金色の油状物を生じた。
【０２０６】
そのチオアミド（６．５ｇ）を氷酢酸５４ml／水８．３mlに溶解し、その後、５mlの濃硫酸で処理した。混合物を加熱して、１４時間還流させた。冷却後、その反応混合物を３００mlの氷冷水上に注ぎ入れ、その後、３回分の酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた抽出物を１回分の水１００mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、黒色の固体を得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、４．５ｇのベージュ色の固体を生じた。1H NMR (CDCl3): 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。
【０２０７】
実施例３６
３６．１．  （ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタン酸の調製
１．１２mlのジイソプロピルアミンを２４mlのＴＨＦに溶解し、０℃で、３．２mlのブチルリチウム（２．５Ｍ）を滴下して処理した。０℃で３０分後、４mlのＴＨＦ中の０．６ｇの（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−酢酸の溶液を滴下した。その反応混合物を０℃で１時間、その後、室温で３０分間攪拌した。冷却して０℃に戻した後、２mlのＴＨＦ中の０．５mlのヨウ化ペンチルの溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を０℃で１時間、その後、室温で２時間保持した。２５mlの水の添加で混合物の反応を停止させ、１ＮのＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を、３回分のエーテル２５mlで抽出した。合わせた有機抽出物を２回分の水２５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、０．６５ｇの淡黄色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.85-1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２０８】
対応するアルキルハロゲン化物またはベンジルハロゲン化物を用いて、実施例３６．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３６．２．  （ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−３−フェニルプロパン酸、1H NMR (CDCl3): 7.30-7.00 (m, 8H), 3.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
３６．３．  （ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブタン酸、1H NMR (CDCl3): 7.30-7.10 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０２０９】
実施例３７
３７．１．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタン酸アミドの調製
０．４４ｇの（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタン酸をＤＭＦ  ２．１ml／塩化メチレン４．２mlの混合物に溶解して、１．３５ｇのＭｅＯ（Ｍｅ）ＮＨ・ＨＣｌを添加し、続いて、２．４７mlのジイソプロピルエチルアミンおよび０．５３ｇの１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、揮発分を真空下で除去した。残留物を１００mlの酢酸エチルに溶解して、１回分の水５０ml、１回分の１Ｎの塩酸５０ml、１回分の飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、０．４９ｇの黄色の油状物を生じた。その粗生成物を精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3): 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, l.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２１０】
実施例３７．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３７．２．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−３−フェニルプロパン酸、1H NMR (CDCl3): 7.30-6.95 (m, 8H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 13.5,8.3 Hz, 1H), 3.27 (br. s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
３７．３．  （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブタン酸、1H NMR (CDCl3): 7.30-7.10 (m, 6H), 7.05-6.90 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.38 (br. s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.30 (s, 6H)。
【０２１１】
実施例３８
３８．１．  （ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタナールの調製
０．４９ｇの（ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタン酸アミドを５mlのＴＨＦに溶解し、−４０℃で、ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液１．６mlで処理した。その混合物を−４０で３０分間攪拌し、その後、１．５時間にわたって放置して室温に温めた。混合物を冷却して−４０℃に戻し、３．５mlの２０％ＫＨＳＯ4水溶液を５分間にわたって添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ml／水５０ml中で分配し、相を分離した。水相を３回分の酢酸エチル１５mlで抽出した。合わせた有機抽出物を１回分の水２５ml、１回分の１Ｎの塩酸２５ml、１回分の飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、０．３５ｇの表題化合物を得、それを精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3): 9.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.35-1.20 (m, 6H), 0.86 (br.t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２１２】
実施例３８．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３８．２．  （ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−３−フェニルプロパナール、1H NMR (CDCl3): 9.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 6H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 13.9, 8.0 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
３８．３．  （ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブタナール、1H NMR (CDCl3): 9.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.05 (m, 7H), 6.86 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 3H), 2.l0-1.90 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
【０２１３】
実施例３９
３９．１．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕安息香酸メチルの調製
０．５１ｇの４−（ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸メチルを７．５mlのＴＨＦに溶解し、−２０℃で、ヘキサン中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液１．８mlで処理した。−２０℃で１５分後、７．５mlのＴＨＦ中の３５０mgの（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタナールの溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。１０mlの水の添加によってその混合物の反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル２５ml／飽和塩化ナトリウム水溶液１５ml中で分配した。相を分離し、ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２００mgの対応するエステルを得た。1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.40-1.30 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.5 HZ, 3H)。
【０２１４】
実施例３９．１．と同様に、以下の化合物を合成した：
３９．２．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブト−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.00 (m, 7H), 6.92 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
３９．３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−５−フェニルペンタ−１−エニル〕−安息香酸メチル、1H NMR (CDCl3): 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.60 (t. J = 7.8 Hz, 2H), 2.2-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
【０２１５】
実施例４０
４０．１．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕安息香酸の調製
２００mgの（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕安息香酸メチルを、ＴＨＦ  １０ml／水３ml／メタノール３mlに溶解し、２００mgの水酸化リチウム水和物を添加した。その混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を１０mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を５０mlのエーテルに入れ、相を分離した。水性相を３回分のエーテル２５mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン）、続いて、ヘキサンからの再結晶によって精製して、１８５mgの生成物を白色の固体として生じた。融点１４６〜１４６．５℃。
実施例４０．１と同様に、以下の化合物を合成した：
４０．２．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−４−フェニルブタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体として、融点１８３〜１８４℃。
４０．３．  （ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−５−フェニルペンタ−１−エニル〕−安息香酸、白色の固体として、融点６３〜７６℃。
【０２１６】
実施例４１
４−ニトロフェニル酢酸エチルの調製
１００mlのエタノールに溶解した１０ｇの４−ニトロフェニル酢酸を３mlの濃硫酸で処理した。その混合物を加熱して、１８時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、その後、２回分の酢酸エチル２００mlで抽出した。合わせた抽出物を１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、真空下で濃縮して、１１．５ｇの白色固体を生じ、それを精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3): 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.27 (t. J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２１７】
実施例４２
（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェニル）−ヘプタン酸エチルの調製
２０mlのジメチルホルムアミドに溶解した１ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを３．１２ｇの炭酸セシウムおよび０．６８mlのヨードペンタンで処理した。その混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を５０mlの氷冷水上に注ぎ入れ、得られた混合物を２回分のエーテル５０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、淡黄色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 3H)。
【０２１８】
実施例４３
（ＲＳ）−２−（４−アミノフェニル）ヘプタン酸エチルの調製
１００mlのエタノールに溶解した１２ｇの（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェニル）−ヘプタン酸エチルを２．４ｇの１０％パラジウム担持活性炭で処理した。その混合物を、４０psiの水素のもと、室温で１８時間攪拌した。セライトのパッドを用いて混合物を濾過し、真空下で濃縮した。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１０．４ｇの淡黄色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２１９】
実施例４４
（ＲＳ）−２−〔４−（３，３−ジメチルアクリルアミド）−フェニル〕−ヘプタン酸エチルの調製
１００mlのクロロホルムに溶解した１０．４ｇの（ＲＳ）−２−（４−アミノフェニル）ヘプタン酸エチルに４．６４mlの塩化３，３−ジメチルアクリロイルを滴下して処理した。その混合物を加熱して、６時間還流させた。室温に冷却後、１００mlの水を添加した。相を分離し、水相を２回分のクロロホルム５０mlで抽出した。合わせた有機抽出物を２回分の飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物を精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3): 7.48 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.71 (br s, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.21 (br. s, 3H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 6H), 1.20 (t. J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２２０】
実施例４５
（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプタン酸エチルの調製
１ｇの（ＲＳ）−２−〔４−（３，３−ジメチルアクリルアミド）−フェニル〕−ヘプタン酸エチルを１０mlの塩化メチレンに溶解し、１．２ｇの塩化アルミニウムで処理した。その混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を２５mlの氷冷水上に注ぎ入れ、その後、２回分の塩化メチレン２５mlで抽出した。合わせた抽出物を２回分の飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1H NMR (CDCl3): 8.92 (br. s, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０２２１】
実施例４６
（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプタノールの調製
７ｇの（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプタン酸エチルを７０mlのトルエンに溶解し、０℃で、トルエン中１０Ｍのボラン−硫化ジメチル錯体溶液４．４mlで処理した。その混合物を７時間、９０℃に加熱した。室温に冷却後、５０mlの１０％炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することによって、混合物の反応を停止させた。混合物を室温で３０分間攪拌し、相を分離した。水相を２回分の酢酸エチル５０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1H NMR (CDCl3): 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = l0.6, 5.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０２２２】
実施例４７
（ＲＳ）−２−（Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプタノールの調製
２５mlの塩化メチレンに溶解した１．５ｇの（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプタノールを、０℃で、０．４６mlのアセトアルデヒドおよび３．４６ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、その後、０．６２mlの酢酸を添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌した。１回分の水２５mlの添加でその反応混合物の反応を停止させ、その後、２回分の塩化メチレン２５mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1H NMR (CDCl3): 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０２２３】
実施例４８
（ＲＳ）−４−〔２−（Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸の調製
２０mlのＴＨＦに溶解した１ｇの（ＲＳ）−２−（Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプタノールを、９５０mgのトリフェニルホスフィン、５５０mgの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．５７mlのアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。その反応混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を１００mlのエーテルで希釈し、２回分の水２５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液２５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６７０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。
【０２２４】
ＴＨＦ  ５ml／Ｈ2Ｏ  ５ml／メタノール５mlに溶解したそのエステル（６７０mg）を２６０mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を５mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を２０mlのエーテルに入れ、相を分離した。水相を３回分のエーテル１０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、分取薄層ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、３２０mgの淡黄色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 8.01 (d, J = 9.0 HZ, 2H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (quint, J = 5.8 Hz, 1H), 3.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.55-1.25 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０２２５】
実施例４９
（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタノールの調製
０．３２ｇの（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタン酸を５mlのＴＨＦに溶解し、０℃で、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ3・ＴＨＦ  ５．２３mlを滴下して処理した。その混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、０℃で、１回分の３ＮのＨＣｌ  ５mlを注意深く添加することによって反応を停止させた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、３回分の酢酸エチル２５mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。その生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．３１ｇの無色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = l0.7, 5.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.25-1.05 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２２６】
実施例５０
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルの調製
１５mlのＴＨＦに溶解した０．２５ｇの（ＲＳ）−２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプタノールを、２５０mgのトリフェニルホスフィン、１５０mgの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．１５mlのアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。その反応混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を５０mlのエーテルで希釈し、２回分の水１５mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液１５mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２８０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3): 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.35-1.15 (m, 6H), 0.90-0.80 (m, 3H)。
【０２２７】
実施例５１
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸の調製
ＴＨＦ  ２０ml／Ｈ2Ｏ  ５ml／メタノール５mlに溶解した１４０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを、２００mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を５mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を２０mlのエーテルに入れ、相を分離した。水相を３回分のエーテル１０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、無色の油状物を生じた。ヘキサン中での研和によって、白色の固体を生じた。融点１６８〜１６９℃。
【０２２８】
実施例５２
（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−１−オキシド−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸の調製
ＴＨＦ  ５ml／Ｈ2Ｏ  １２ml／メタノール１３mlに溶解した１４０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを、１２２mgの「オキソン（Oxone）」で処理した。その混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を２５mlの水で希釈し、２０mlの酢酸エチルに入れて、相を分離した。水相を３回分の酢酸エチル１０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて混合抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、１１０mgの無色の油状物を生じた。
【０２２９】
ＴＨＦ  ２０ml／Ｈ2Ｏ  ５ml／メタノール５mlに溶解した１１０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（４，４−ジメチル−１−オキシド−チオクロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを、２００mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を５mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を２０mlのエーテルに入れ、相を分離した。水相を３回分のエーテル１０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、無色の油状物を生じた。アセトニトリル中での研和によって、９０mgの白色固体を生じた。融点１４６〜１４６．５℃。
【０２３０】
実施例５３
（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸の調製
ＴＨＦ  １５ml／Ｈ2Ｏ  １８ml／メタノール２０mlに溶解した２３０mgの（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸メチルを、１．８６ｇの「オキソン」で処理した。その混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を２５mlの水で希釈し、５０mlの酢酸エチルに入れて、相を分離した。水相を３回分の酢酸エチル２０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１９０mgの無色の油状物を生じた。
【０２３１】
ＴＨＦ  ２０ml／Ｈ2Ｏ  ５ml／メタノール５mlに溶解した１９０mgの（ＲＳ）−（Ｅ）−４−〔３−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−チオクロマン−６−イル）−オクタ−１−エニル〕−安息香酸メチルを、２００mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を５mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を２０mlのエーテルに入れ、相を分離した。水相を３回分のエーテル１０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、ヘキサン中での研和によって精製して、淡黄色の固体を生じた。融点１９５〜２０６℃。
【０２３２】
実施例５４
（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−酢酸の調製
５．０３ｇの６−アセチル−２，２，４，４−テトラメチルクロマン（米国特許第５，００６，５５０  Ａ号）を２．６７mlのモルホリンに溶解した。０．６９ｇの硫黄（Ｓ8）を添加し、続いて、９１mgのｐ−トルエンスルホン酸水和物を添加した。その混合物を加熱して、２２時間還流させた。冷却後、１２mlのメタノールを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、揮発分を真空下で除去して、暗褐色の油状物を得た。それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２．９ｇの金色の油状物を生じた。
【０２３３】
そのチオアミド（２．９ｇ）を氷酢酸２４ml／水３．５mlに溶解し、その後、２．５mlの濃硫酸で処理した。混合物を加熱して、１４時間還流させた。冷却後、その反応混合物を３００mlの氷冷水上に注ぎ入れ、その後、３回分の酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた抽出物を１回分の水１００mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、黒色の固体を得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ベージュ色の固体を得、それをヘキサンから再結晶させた（１．９ｇ）。1H NMR (CDCl3): 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H)。
【０２３４】
実施例５５
（ＲＳ）−２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタン酸の調製
２．５５mlのジイソプロピルアミンを６０mlのＴＨＦに溶解し、０℃で、７．２mlのブチルリチウム（２．５Ｍ）を滴下して処理した。０℃で３０分後、８mlのＴＨＦ中の１．８ｇの（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−酢酸の溶液を滴下した。その反応混合物を０℃で１時間、その後、室温で３０分間攪拌した。冷却して０℃に戻した後、４mlのＴＨＦ中の１．４２mlのヨウ化ペンチルの溶液を一滴ずつ添加した。混合物を０℃で１時間、その後、室温で２時間保持した。５０mlの水の添加によって混合物の反応を停止させ、１ＮのＨＣｌでｐＨを２に調整した。混合物を３回分のエーテル５０mlで抽出した。合わせた有機抽出物を２回分の水５０mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．２ｇの淡黄色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２３５】
実施例５６
（ＲＳ）−２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノールの調製
０．８ｇの（ＲＳ）−２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタン酸を１５mlのＴＨＦに溶解し、０℃で、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ3・ＴＨＦ  １２．３mlを滴下して処理した。その混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、０℃で、１回分の３ＮのＨＣｌ  １５mlを注意深く添加することによって反応を停止させた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、３回分の酢酸エチル７５mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．５ｇの淡黄色の油状物を生じた。1H NMR (CDCl3): 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.7, 8.0 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.30-1.15 (m, 6H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２３６】
実施例５７
（ＲＳ）−４−〔２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルの調製
３５mlのＴＨＦに溶解した０．５ｇの（ＲＳ）−２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプタノールを、４８０mgのトリフェニルホスフィン、２７５mgの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２８mlのアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。その反応混合物を加熱して、６時間還流させた。混合物を１００mlのエーテルで希釈し、２回分の水３０mlおよび１回分の飽和塩化ナトリウム水溶液３０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５５０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3): 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.90-0.80 (m, 3H)。
【０２３７】
実施例５８
（ＲＳ）−４−〔２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸の調製
ＴＨＦ  ４０ml／Ｈ2Ｏ  １０ml／メタノール１０mlに溶解した５５０mgの（ＲＳ）−４−〔２−（２，２，４，４−テトラメチル−クロマン−６−イル）−ヘプチルオキシ〕−安息香酸メチルを、６００mgの水酸化リチウム水和物で処理した。その混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を１０mlの水で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を４０mlのエーテルに入れ、相を分離した。水相を３回分のエーテル２０mlで抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて合わせた抽出物を乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をアセトニトリル中での研和によって精製して、５１０mgの淡黄色の固体を生じた。融点９４〜９６℃。
【０２３８】
実施例５９
エラスターゼ誘発性気腫における肺胞の修復に対するＲＡＲ選択的レチノイドの効果
ラットモデルにおいて、ラットのエラスターゼ誘発性気腫の肺胞修復に対するＲＡＲ選択的アゴニストの効果を評価した（D. Massaroら、Nature Medicine（1997, 3, 675）。動物を約８の処置グループに分けた。雄Sprague Dawleyラットに、膵臓エラスターゼ（ブタ由来、Calbiochem）２Ｕ／ｇ・体質量を一回点滴注入することによって、肺の炎症および肺胞の損傷を誘発させた。損傷３週間後、全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸またはＲＡＲアゴニストをジメチルスルホキシド（２０mg／ml）に溶解し、−２０℃で保管した。ＰＢＳ中で最終濃度２mg／mlに希釈することによって、新鮮な研究用ストックを毎日調製した。動物には、損傷の２１日後に開始して、一日一度、腹腔内注射によってまたは経口的にレチノイドを投与した。対照グループは、エラスターゼで処置し、２１日後、ビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）で１４日間治療した。動物は、最終投与の２４時間後に深い麻酔のもとで失血死させた。
【０２３９】
一定速度で（１ml／ｇ・体質量／分）気管内に点滴注入することによって、１０％中性緩衝ホルマリンで肺を膨張させた。肺を、切除し、処理する前に２４時間、固定液に浸漬した。標準方法を用いて、５umのパラフィン切片を調製した。切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ％Ｅ）で染色した。コンピュータ形態測定分析を行って、平均肺胞サイズおよび肺胞数を決定した（表１）。
【０２４０】
【表６】
0003785094.tif 000021
【０２４１】
明瞭にし、理解を深めるために、実例および実施例を用いてある程度詳細に前述の発明を記載したが、添付のクレームの範囲内で変形および修正を実施できることは、通常の当業者には明らかであろう。したがって、上の記載は、説明のためのものであって、制限するためのものではないことはご理解いただけよう。本発明の範囲は、したがって、以下の添付クレーム、加えて、前記クレームが受ける権利に相当する全範囲に関して決定されるべきものである。
【０２４２】
本出願に引用する特許、特許出願および刊行物は、各々の個々の特許、特許出願または刊行物をそのように個々に示したのと同じ様に、すべての目的において、それら全文が参照として本出願に組み入れられる。