(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次にのべる層、
（ａ）  揮発性活性成分の生理的に受け入れ可能な塩をその中に有する感圧接着剤を有するマトリックスの層と
（ｂ）  前記塩から遊離塩基を遊離させるアミノ基含有ポリマーをその中に含む感圧接着剤組成物層であって、その感圧接着剤組成物は（ａ）中の感圧接着剤組成物と同一であるか、または異なるものであり、
（ｃ）  （ａ）と（ｂ）との拡散性成分に不透過性のバッキング層と、更に、
（ｄ）  （ａ）と（ｂ）との拡散性成分に不透過性の放出ライナーとを有し、
且つ、
（１）放出ライナー（ｄ）に接触するマトリックスの層（ａ）、または層（ｂ）の少なくとも一部は、プラスタを皮膚に固着するのに十分な粘着性を有しており、
（２）マトリックスの層（ａ）と放出ライナー（ｄ）の間に位置する層（ｂ）のいずれの部分も揮発性活性成分およびその塩に透過性であり、
（３）マトリックスの層（ａ）と層（ｂ）の一部は相互に積層され、また積層のときは、塩はマトリックスの層（ａ）のみ含まれ、アミノ基含有ポリマーは層（ｂ）にのみ含まれること、
よりなる化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項２】
マトリックスの層（ａ）または層（ｂ）、または両者は、更に遊離塩基の形態の活性成分を含有する請求項１に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項３】
前記塩は、塩酸塩または臭酸塩またはこの両者を含む遊離塩基の形態の活性成分を含有する請求項１または２に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項４】
マトリックスの層（ａ）は、生理的に受け入れ可能な塩に対する溶解促進剤または浸透強化剤またはその両者を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項５】
前記活性成分はデプレニルで、デプレニル成分は、デプレニル・ベースで計算して５〜７５ｍｇの量相当存在する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項６】
前記活性成分デプレニルがＬ型である、請求項５に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項７】
層（ｂ）は、複数個の層を有し、そのうち少なくとも１層は塩基性基を含有し、マトリックスの層（ａ）は、層（ｂ）の２つの層、層ｂ１、層ｂ２間に任意に積層され、そのうち層ｂ１は放出ライナー（ｄ）上に位置し、層ｂ２はバッキング層（ｃ）上に位置し、層ｂ１は層ｂ２より大きな粘着性を有する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項８】
放出ライナー（ｄ）により近い層（ｂ）は、放出ライナー（ｄ）から離れているマトリックスの層（ａ）に比較して塩基の含有量が少ない、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項９】
マトリックスの層（ａ）は、感圧接着剤を有し、また、マトリックスの層（ａ）は層（ｂ）によって片側を除いて全て包囲され、残る片側はマトリックスの層（ａ）の粘着性によって皮膚に取り付けられるか、又はマトリックスの層(ａ）がバッキング層（ｃ）に直接に接触しているように層（ｂ）で囲まれている、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項１０】
塩基よりなるアミノ基を含有する接着性ポリマーを有し、且つ放出ライナー（ｄ）と直接に接触する層（ｂ）と、少なくとも一つのバッキング層（ｃ）と、合成樹脂フォイルを含む放出ライナー（ｄ）よりなる、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項１１】
前記合成樹脂フォイルが、アルミナイズド・フォイルである、請求項１０に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項１２】
前記合成樹脂フォイルが、ポリエステルである、請求項１０に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項１３】
皮膚に接触するプラスタの寸法は１０〜２５ｃｍ2である請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタ。
【請求項１４】
（１）揮発性の医療用活性成分の生理的に受け入れ可能な塩と溶媒または希釈剤を有する感圧接着材料の液状組成物との混合物を形成し、この混合物から溶媒乃至希釈剤を蒸発させて層状または粒子状の形状の均質な基質のマトリックスの層（ａ）を作り、
（２）溶媒または希釈剤と、塩から遊離塩基を形成するアミノ基含有ポリマーを含む前記感圧接着性組成物とを含む液状組成物を形成し、接着性組成物を規定された幾何学的形状の孔断面を有する少なくとも１層に層状化し、この層から溶媒または希釈剤を蒸発させて層（ｂ）を形成し、
（３）マトリックスの層（ａ）を層（ｂ）と積層し、
（４）遊離塩基に対して透過性のマトリックスの層（ａ）または層（ｂ）が、放出ライナー（ｄ）と直接接触するように前記バッキング層（ｃ）と前記放出ライナー（ｄ）を配置し、活性成分を有するマトリックスの層（ａ）およびプラスタを皮膚に固着するのに十分な粘着性を有する少なくとも１個の層（ｂ）とは、マトリックスの層（ａ）が層（ｂ）の成分で処理されるまでは、前記塩が分解されることが無いような状態の下に維持され、上記製造工程（１）と（２）とは任意所望の順番で行われることを特徴とする、化学的に塩基性の揮発性医療用活性成分の経皮的投与のためのプラスタの製造方法。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は化学的に塩基性で、揮発性医療用物質の経皮的投与のための新規なプラスタおよびその製造法に関する。
［背景技術］
非常に効果のある医療用活性剤の多数は化学的に塩基性である。これらの化合物のうち相当数が通常状態で揮発性で、例えばデプレニル、トルブテロール、プロパノロール、ブプロパノル、アレコリン、ベラパミル、メタンフェタミン、およびアンフェタミニル、特にデプレニル（セレジリン）がそれで、これはパーキンソンおよびアルツハイマー病の処置に著名な化合物である。
デプレニルまたはその塩を経口的に投与することは周知であるが、これらを経皮的に投与することも提案されている（例えば、米国特許４、８６１、８００および４、８６８、２１８およびそれらの対応欧州特許ＥＰ−０４０６４８８および国際出願ＷＯ−８９／０９０５１）。更に、米国特許４、８１２、４８１（欧州特許明細書０２４１８０９）から、セレジリンをアマンタジンと共に投与することは周知で、この組み合わせは、経口的、非経口的、直腸経由または腟経由投与または皮膚および粘膜に対する医薬として強力作用があるものと言われている（例えば溶液、ローション、エマルジョン、軟膏（塗布剤）、膏薬、等）。
文献ＵＳ−Ａ−３，７９７，４９４は経皮的に投与される医薬的に活性の物質を開示している。前記物質は非揮発性の活性物質でその放出は長期に亘る投与期間に亘って制御手段によって調節される。前記物質はマイクロポーラスな物質であって、その放出は制御手段によって長期に亘る投与時間に亘って制御される。前記物質はマイクロポーラスな物質で、例えば制御メンブレンまたは活性物質含有マイクロカプセルである。マイクロポーラスな物質のタイプは活性物質の特殊な性質に依存し、小孔は１０乃至２、３４オングストローム乃至１００ミクロンの実行孔寸法を有する。
国際出願ＷＯ８９／０９０５１に記載の方法は実際には完全に不満足なもので欠陥的でもあることが本出願人によって行われた調査によって発見されている。この出版物の例によれば、この組成物は例えばアセトンまたはエタノールのような溶液に添加され、混合されて粘着性の物質にされる。この物質は次にアルミニウム化ポリエステルフィルム（厚さ２３ミクロン）の上に通常の装置を使用して広げられて、濡れ状態で０．２ｍｍの厚さのフィルムを作る。このフィルムは４乃至６時間室温で乾燥すると言われている。
本出願人の調査によれば、このようにして作られた製品中では相当量の活性物質が蒸発の為失われそのため最終的にはこれは最初に使用された活性物質よりもはるかに少ない量しか含有されておらず、製品は繰り返しての使用により相当に変化することが発見されている。更に、技術的および商業的見地からしてＷＯ８９／０９０５１によるような４乃至６時間の乾燥は完全に不利であることは当業者には明らかなところである。
この技術の短所を克服しデプレニルの経皮的投与に対して標準化した量のパッチを提供することが本発明の目的である。
［発明の開示］
一般的に言えば、本発明は、好ましくはデプレニルである化学的に塩基性で揮発性の医療活性物質の経皮的投与のためのプラスタに関し、これは多要素システムを有し、以下記載の材料を有する、
（ａ）  その中に医薬として前記揮発性活性物質またはその生理学的に受入れ可能な塩が分布されているマトリックスを有し、また感圧接着剤を有するマトリックスと、
（ｂ）  前記塩から遊離塩基を遊離するために塩基性基を有する感圧接着性物質と、
（ｃ）  （ａ）と（ｂ）の拡散性成分に不透過性のバッキング層と、更に、
（ｄ）  （ａ）と（ｂ）の拡散性成分に不透過性の表面にはぎ取り可能な保護層を有する放出ライナーとを有し、
マトリックスの層（ａ）、または少なくとも層（ｂ）の一部はいずれにせよはぎ取り可能な保護層を有する放出ライナー（ｄ）に接触状態にあり、マトリックスの層（ａ）、または層（ｂ）は、プラスタ全体を皮膚に固定するのに十分な粘着性を有し、マトリックスの層（ａ）とはぎ取り可能な保護層を有する放出ライナー（ｄ）との間にあるどの部分もデプレニルまたはその塩またはその両者に対して透過性でマトリックスの層（ａ）および層（ｂ）の一部は相互に積層され、また、−積層のとき−塩はマトリックスの層（ａ）のみに含まれ、アミノ基は前記層（ｂ）の一部のみを含有されている。
本発明のプラスタの製造工程において、マトリックスの層（ａ）部分は層（ｂ）部分の製造工程までは、塩が分解されるおそれなく、且つマトリックスの層（ａ）部分と放出ライナー（ｄ）との間に位置するどのような層（ｂ）も医薬に透過性であるような状態に維持される。
特定な実施例においては、本発明はまた請求項１記載のプラスタの製造工程にも関係しており、これは次の工程を有する。
（１）  揮発性の生理学的に受入れ可能な塩と、溶媒または希釈剤を有する感圧接着材料の液状組成物との混合物を形成し、この混合物から溶媒乃至希釈剤を蒸発させて層状または粒子状の形状の一様な物質のマトリックスを作り、
（２）  溶媒または希釈剤と塩から遊離塩基を形成する塩基を含有する前記感圧接着成分とを含む流体状成分を形成し、接着性成分を規定された幾何学的形状を有する孔を有する少なくとも１層に層状化し、この層から溶媒即ち希釈剤を蒸発させて層（ｂ）を形成し、
（３）  マトリックスの層（ａ）を層（ｂ）と積層し、
（４）  自由塩基に対して透過性のマトリックスの層（ａ）、または層（ｂ）が放出ライナー（ｄ）と直接接触するように前記バッキング層（ｃ）と前記放出ライナー（ｄ）を施し、
活性薬剤を有するマトリックスの層（ａ）、およびパッチを皮膚に固着するのに十分な粘着性を有する、少なくとも１個の層（ｂ）とは、マトリックスが層（ｂ）で処理されるまで、前記塩が分解されることがないような状態の下に維持され、製造工程（１）と（２）とは任意所望の順番で行われる。本発明のその他の目的はパーキンソンまたはアルツハイマー病に悩まされている患者を処置する方法に関し、これはこの種の患者を上述したようなプラスタで処理することから成るものである。
本発明のプラスタに作られる適当な薬剤は、例えば、トルブテロール、プロパノロール、アレコリン、ベラパミル、メタアンフタミン、アンフタミニル、クレンブテロール、ガロパミル、および好ましくはデプレニル、および当業者の周知のその他の薬剤である。
マトリックスの層（ａ）は最初または貯蔵後塩の代わりに或いはこれに加えて遊離塩基を含んでいてもよいが、最初少なくとも若干量の活性物質、好ましくはその全量、が生理的に受入れ可能な塩、例えばハイドロゲンフマレート、ハイドロゲンマロネート、またはハイドロゲンサクシネート、または硫酸塩または燐酸塩、のような無機酸塩、の形で作られることが好ましいが、特にハロゲン化水素塩、および更に特殊には塩酸塩または臭酸塩が好ましい。塩を使用する場合、その拡散能力は従来のソリュービライザー（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）例えばグリセロール、１、２−プロパンジオール、ジエチレングリコールのモノメチルまたはモノエチルエーテル、２−オクチルドデカノール、ラウレート、パルミテート、またはソルビトールのステアレートまたはオレアート、Ｃ8／Ｃ10エトキシル化グリセライド、およびエトキシル化オレイン酸グリセライド、の同時使用によって改善される。
薬剤は、その遊離（塩基）形で層（ｂ）のみまたはマトリックスの層（ａ）に加えて含まれてもよい。層（ｂ）はアミノ−含有重合可能モノマーまたは粘着性ポリマーと塩基またはその組み合わせの混合物で形成可能である。適当する塩基は、例えばアミノアルコールのような不揮発性塩基、例えばモノ−またはジ−エタノールアミン、特に、但し、アミノ−含有ポリマーである。層（ｂ）の塩基は、最終的にはマトリックスの層（ａ）から遊離塩基を遊離させる役割を有する。層（ｂ）は、単一または多数層、特に２乃至３層で構成され、その１またはそれ以上は塩基性である。層（ｂ）はまたマトリックスの層（ａ）を取り囲む円形の形に形成されてもよく、可能なればまたバッキング層の側部でこれを覆っている。換言すれば、マトリックスの層（ａ）は、片側を除き層（ｂ）で全部覆われているが、残っている側部はマトリックスの粘着性によって皮膚に接着するようになっている。好ましくは、しかし、マトリックスの層（ａ）は２層の層（ｂ）の間に積層されている。好ましい実施例によれば、しかし、層（ｂ）の１層は、マトリックスの層（ａ）の片面にあり、他の層（ｂ）はマトリックスの層（ａ）の他の側上にある。このような場合、放出ライナー（ｄ）に近い層（ｂ）がしばしば放出ライナー（ｄ）から離れている層（ｂ）よりも大きな粘着性を有し、且つ低いアミン含有量を有する。
活性要素がデプレニルである場合、これは好ましくはＬ−型である。これは遊離塩基として計算して通常５乃至７５、好ましくは約１０乃至５０ｍｇ／プラスタを有し、プラスタは１０乃至２５、好ましくは約１２乃至２０cm2の範囲にある。
その他の活性物質の量は、それらの有効ドーズ量に依存するが、広い範囲で変動可能で、これは前述したものと同様である。
層（ｂ）は、活性物質の浸透、分布および／または透過を強化する物質を付加的に含有していてもよい。適当な透過強化剤は溶媒として上述した化合物であるが、これに加えてまたその他の通常の強化剤を使用することができる。
これは例えば、式［ＣＨ3（ＣＨ2）ｍＣＯＯ］ｎＲの形のエステルであるか、ここでｍは８から１６、好ましくは、８から１２の整数、ｎは１または２で好ましくは１であり、また、Ｒは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）残基で２以下の水酸基に置換可能なもの、またはこの種のエステルまたはメチルラウレートとジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルの混合物である。
好ましいエステルは、ラウリン酸の低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）エステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）のようなものである。その他の適当な強化剤はラウリン酸、カプリン酸、オレイン酸、グリセロールオレアート、高級アルコール、例えばドデカノール、ウンデカノール、オクタノール、カルボキシル酸のエステルで、ここでアルコール成分はポリエトキシル化アルコール、ジカルボキシル酸のジエステル、例えばジ−ｎ−ブチルアジペート、およびトリグリセライド、特にカプリル／カプリック酸のメジアムチェーン（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ）トリグリセライド、またはココナッツ油、ポリヒドリックアルコール、例えばグリセロールおよび１、２−プロパンジオールでこれらはポリエチレングリコールでエーテル化されているものである。
マトリックスの層（ａ）および／または層（ｂ）は追加的活性物質、例えばデプレニルを伴うアマンタジン、および／またはその他の物質例えば着色剤、香料、および保存剤、フィラー、等、を更に含有してもよい。
マトリックスの層（ａ）と層（ｂ）との配列は大きく変化させることができる。
好ましい例において要素（ｂ）は、バッキング層（ｃ）と直接接触している。バッキング層（ｃ）および／または放出ライナー（ｄ）はアルミナイズしてもよいポリエステルフィルム、または合成樹脂、例えばポリプロピレン、ナイロン、ポリカプロラクタム、またはシリコーンフィルムのアルミナイズしたフィルムで構成し得る。
全体のプラスタは重量が約０．０５乃至１０、好ましくは約０．１乃至５グラムの範囲にあり、その厚さが約０．１乃至１０、好ましくは約０．５乃至５ｍｍを有する。
［実施例］
本発明は以下更に添付図面を参照して詳説するが、図において、
図１は、本発明によるプラスタの１実施例の断面図であり、
図２は、本発明によるプラスタの別の実施例の断面図であり、
図３は、層（ｂ）がバッキング層に隣接して位置し、マトリックスの層（ａ）が層（ｂ）と放出ライナー（ｄ）の間に位置する本発明のプラスタの別の実施例の断面であり、
図４は、層（ｂ）とマトリックスの層（ａ）とが図３に比較して反対になっている本発明プラスタの別の実施例の断面であり、
図５は、層（ｂ）がマトリックスの層（ａ）を取り囲み、バッキング層の側を覆っている本発明のプラスタの別の実施例の断面であり、
図６は、図５のＸとＹの間の線に沿ったプラスタの別の実施例の断面であり、
図７と図８とは、図５と図６の実施例に類似してはいるが、マトリックスの層（ａ）と層（ｂ）とが反対になっている実施例を示し、
図９は、ＸとＹの間の線に沿った図５のマトリックス部分の、および図７の層（ｂ）部分の各種平面図を夫々示し、
図１０は、図１に示すような熟成済みプラスタの周知の回転シリンダー法による試験管内での放出試験結果のグラフを示し、
図１１は図１に示すような熟成済みプラスタの試験管内マウス皮膚浸透試験結果のグラフを示す。
図１０と１１のグラフは、共に３実験の結果の平均を示す。
ここで更に特に図面を参照すると、図１は、本発明によるプラスタを示すが、これは取り外し自在の保護層４０を有する。層（ｂ）の層４１が接着されている取り外し自在の保護層４０を有する放出ライナー（ｄ）には、最初活性物質は存在しないものである。層４１にはマトリックスの層（ａ）の層４２が接着されているが、これには一方で塩の形の活性物質が含まれている。これは一方、層（ｂ）の接着層である層４３を有するが、これは非透過性のバッキング層（ｃ）に接着されている。
図２の変形例では、マトリックスの層（ａ）の層４２と、層（ｂ）の層４３は切り替わってはいるが層４２がバッキング層４４にその固有の接着性で、或いは添加された接着剤（図示せず）によって接着されていることが必要である。
図５乃至９の変形例においては、層（ｂ）がマトリックスの層（ａ）をバッキング層の側で覆っているが、マトリックスの層（ａ）は同様にバッキング層に直接に接触も可能である。皮膚に十分に接着するのに十分な層（ｂ）の一部がマトリックスの層（ａ）を取り囲んでいることが、この実施例の固有の特徴である。マトリックスの層（ａ）は図６にまたは図９Ｂ−Ｊのいずれかの形に成し得る（図９Ａの形は図６のそれと等しい）。
例．１
１．１  酢酸エチル（商標ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２８０−２２８７の名称で販売）溶媒を基にした、クロスリンクしていない、アクリルを基礎とする固形物含有量５０−５２％で２５℃における粘度１０、０００−２４、０００ｍＰａ・ｓの感圧接着剤が酢酸エチル中に濃度５０％で溶解される。この溶液の８００グラムを２０００グラムのデブレニル塩酸（ｄｅｐｒｅｎｙｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）と３７００グラムの酢酸エチルと組み合わせて分散液を形成する。約７２００グラムの追加アクリル酸ポリマー溶液が、この分散液に攪拌、加熱の下で添加され、約１４００グラムの酢酸エチルが次に蒸発される。
１．２  別に３２００グラムのジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅの名称で販売）、例えばメチル、エチル、およびイソプロピル、各種ブチル（ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−）およびヘキシルのような１乃至４炭素原子のアルキルアルコールのエステル、がメチルエチルケトンの３２００グラムに溶解される。
次に、６４％酢酸エチルと２５％エタノールと９％のヘプタンと、２％のメタノールを有し２５℃で３０００乃至７０００ｍＰａの粘土を有する自己クロスリンクアクリル基感圧接着剤（商標ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２８０−２５１６の下で市販）の２２、８００グラムを添加する。
１．３  （１．２）の溶液は最初に除去可能なフィルムの上に塗布され、溶媒は蒸発されて６４グラム／ｍ2の固形物を残す。最初のフィルムの塗布面は１５μ厚さのポリエステルバッキング層（ｃ）の上に置かれる。
１．４  別に、１．１の分散液が第２除去可能フィルム上に非揮発性物質が６２グラム／ｍ2含まれる量塗布されて層を形成する。溶媒は揮発させる。第２フィルムへの塗布は（１．３）の製品から第１フォイルの除去後ポリエステルバッキング層の塗布表面上に重ねる。この段階の中間層はポリエステルバッキング層、デプレニル無しの基礎ポリマー層、デプレニル含有ポリマー層および一時的第２フォイルである。
１．５  （１．２）の溶液は、取り外し自在のライナー（２００ミクロン厚ポリエステル）上に塗布して非揮発物６４グラム／ｍ2を残す。揮発物が蒸発後、残留物質上には第３除去可能フィルムを置く。
１．６  （１．４）の一時的第２フォイルと（１．５）の第３フォイルを除去して積層残留物質を残す。出来た製品は図１に示す通りである。
製品は、４１×４１ｍｍの個々のプラスタに切断されて包装される。プラスタは数週間の貯蔵の後医療用に適するが、この貯蔵期間は加える貯蔵温度によって変化する。この種の製品は非常に一様で最初に加えた活性物質の全てを事実上含んでいる。
ほぼ類似した要領によって、図２、３、および４の製品が得られる。
図３と４に示すような製品は、以下のようにして製造可能である。
２層４２と４３とは図１と２のそれと類似の方法で製造され、このシステムは次に図１に関して説明したように更に処理される。
図５と７に示す製品は図３と４に関して説明したのと類似の要領で製造される。しかし、この２層は、図５の実施例においては薬物含有マトリックスが、また図７の実施例においては感圧接着要素（ｂ）が図９Ａ−Ｊの幾何学的形状のどれかにパンチされ、出来た製品を図５の場合感圧接着要素（ｂ）に積層され、図７の場合マトリックスの層（ａ）に積層される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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