(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003758725.tif 000007
（式中、Ｘ1は塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、Ｒは水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、Ｍ1は水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。Ｘ1とＺは互いに同一でも異なってもよい。ｎ1は１〜４の整数を表わす。）で表わされる２−ハロゲノフェニル酢酸又はその塩に銅塩触媒の存在下アンモニアを７０〜１４０℃で反応させ、生成した２−アミノフェニル酢酸又はその塩と式（II）で表わされるオキシインドール類との混合物を酸触媒の存在下で加熱して、２−アミノフェニル酢酸又はその塩を閉環させることを特徴とする式（II）
【化２】
0003758725.tif 000008
（式中、Ｚ、Ｒ及びｎ1は式（Ｉ）と同義である。）で表わされるオキシインドール類の製造方法。
【請求項２】
アンモニア水中で加熱することによりアミノ化を行う請求項１記載のオキシインドール類の製造方法。
【請求項３】
アミノ化から閉環終了までの一連の操作を空気遮断下又は不活性ガス存在下で行う請求項１又は２記載のオキシインドール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬、医薬品等の合成原料として有用なオキシインドール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェニル核置換インドール誘導体には生化学的な効果を持つものが数多く知られており、農薬、医薬品等に利用されている。その際の合成原料となるオキシインドールやクロロ置換インドールの製造方法として、種々のものが提案されている。
【０００３】
例えば、アニリン又はそのクロロ置換体とクロロアセチルクロリドからω−クロロアセトアニリド又はその核クロロ置換体を合成し、これを塩化アルミニウムの存在下、２２０〜２３０℃に加熱して閉環させる方法（例えば、アブラモビッチら（R. A. Abramovitch et al.), J. Chem. Soc., 1954, 1697〜1704  または特開平６−１８４１０８号公報）、あるいは２−ニトロフェニル酢酸又はそのエステルを接触還元し、還元的に閉環する方法（例えば、ゲオルグ・ハーンら（G. Hahn et al.), Chem. Ber., 74, 500〜519 (1941)  又はラジャンバブら（T. V. RajanBabu et al.), J. Org. Chem., 51, 1704〜1712(1986)）等が提案されている。しかし、前者の方法では塩化アルミニウムの存在下に２２０℃以上の高温で閉環させるため、反応装置に大きな制約を受ける。後者では原料となる２−ニトロフェニル酢酸類が工業的に使用するのに好適とは言い難い。
【０００４】
あるいは、２−クロロフェニル酢酸を銅系触媒の存在下、アンモニア水中でアンモノリシスすると同時に閉環させてオキシインドールを製造する方法（アレクサンダー・Ｂ・ネイル(Alexander B. Neill), J. Amer. Chem. Soc., 75, 1508, (1953) ）が知られているが、この方法は原料となる２−クロロフェニル酢酸の入手が比較的容易で、かつ１工程でオキシインドールの製造が可能であるという長所はあるものの、反応温度が１５５〜１６５℃と比較的高温であるため反応装置の材質に制約があること、収率が３４〜４３％と低いことなどの問題がある。
【０００５】
また、上記アンモノリシスによる方法の改良法として、２−ハロゲノフェニル酢酸エステルを出発原料として、銅塩の存在下、アンモニア水中でアミノ化反応と閉環反応を実施する方法が提案されている（特公昭６２−２８１３３号公報）。この方法では原料の２−ハロゲノフェニル酢酸エステルは、反応系内において対応する酸アミドを経由してアンモノリシスが進んでいるものと予想される。その実施例によれば、原料の２−クロロフェニル酢酸メチルエステルからオキシインドールが７８％の収率で生成しており、アレクサンダー・Ｂ・ネイルが実施した前述の方法より収率は向上しているものの、反応温度が１９０℃と高く、さらに加熱の前にアンモニアガスを１０ｋｇ／ｃｍ2 Ｇの圧力となるまで封入しているので、反応時の圧力が大幅に上昇するという問題がある。したがって、この方法も、工業的に実施する場合には反応容器の材質や装置の仕様に大きな制約を受ける。さらにまた、エステルを原料とするためコスト的に不利であることや、反応後にアンモニアを回収する際に副生するアルコールとアンモニアとの分離が煩雑となるなどの問題もある。
【０００６】
一般に、アンモニア水中でハロゲン化物をアミノ化する際には、反応時に副生するハロゲン化アンモニウムにより反応液のｐＨが低下する。これを抑制するには反応温度を下げるとよいことが知られている（例えば、Ｐ．Ｈ．グロギンズ（Groggins）著、有機合成でのユニットプロセス（Unit Processes in Organic Synthesis, International Student Edition, pp. 388-397)、McGraw-Hill 社刊）。このような反応を工業的に実施化する場合、反応容器の材質としてステンレス鋼が一般的に用いられるが、この際に反応温度を下げて実施することはｐＨ低下の抑制による反応容器の腐食防止、並びに反応圧力の低下による装置耐圧仕様の緩和の面で非常に意義がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、比較的入手が容易な原料から、煩雑な工程を経ず反応装置への制約の少ない方法で、オキシインドール類を高純度、高収率で工業的に製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記の課題に鑑み鋭意研究した結果、本発明者らは、２−ハロゲノフェニル酢酸又はその塩の２位をアミノ基に置換する際に、反応温度を従来より大幅に低下させて高い選択性のもとでアミノ化反応を行うと、反応生成物中には、通常は対応するオキシインドール類の他に、その前駆体である２−アミノフェニル酢酸又はその塩が多量に混在していることを確認した。この反応生成物から触媒及び過剰のアンモニアを除いた後、酸触媒の存在下に加熱閉環させて残存する２−アミノフェニル酢酸又はその塩をオキシインドール類に変換すると、高純度、高収率でオキシインドール類が得られることを見出し、この知見に基づき本発明をなすに至った。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
0003758725.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｘ1 は塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、Ｒは水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、Ｍ1は水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。Ｘ1 とＺは互いに同一でも異なってもよい。ｎ1 は１〜４の整数を表わす。）で表わされる２−ハロゲノフェニル酢酸又はその塩（以下、発明の一般的説明では単に２−ハロゲノフェニル酢酸という）に銅塩触媒の存在下、アンモニアを７０〜１４０℃で反応させ、生成した２−アミノフェニル酢酸又はその塩と式（II）で表わされるオキシインドール類との混合物を酸触媒の存在下で加熱して、２−アミノフェニル酢酸又はその塩（以下、発明の一般的説明では単に２−アミノフェニル酢酸という）を閉環させることを特徴とする式（II）
【００１１】
【化４】
0003758725.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｚ、Ｒ及びｎ1 は式（Ｉ）と同義である。）
で表わされるオキシインドール類の製造方法、
（２）アンモニア水中で加熱することによりアミノ化を行う（１）項記載のオキシインドール類の製造方法、及び
（３）アミノ化から閉環終了までの一連の操作を空気遮断下又は不活性ガス存在下で行う（１）項又は（２）項記載のオキシインドール類の製造方法
を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明においてオキシインドール類の製造方法の出発物質として用いられる２−ハロゲノフェニル酢酸のフェニル基及び／又はメチレン基は、アミノ化反応及びその後の閉環反応を阻害しない、嵩高くない置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｚは水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、アルキル基又はアルコキシ基であり、Ｒは水素原子、アルキル基又はアルコキシ基である。この化合物、２−ハロゲノフェニル酢酸は遊離酸、アンモニウム塩、カリウムやナトリウム等のアルカリ金属塩のいずれでもよく、好ましくは遊離酸である。
【００１４】
さらに、本発明で用いられる２−ハロゲノフェニル酢酸は、好ましくは下記式（III ）で表わされる化合物で、具体的には２−クロロフェニル酢酸、２−ブロモフェニル酢酸、２，３−ジクロロフェニル酢酸、２，４−ジクロロフェニル酢酸、２，５−ジクロロフェニル酢酸、２，６−ジクロロフェニル酢酸、２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸、２−クロロ−５−フルオロフェニル酢酸、２−クロロ−６−フルオロフェニル酢酸、２−クロロ−５−ブロモフェニル酢酸、２，４，５−トリクロロフェニル酢酸が挙げられ、特に好ましくは２−クロロフェニル酢酸、２，４−ジクロロフェニル酢酸、２，５−ジクロロフェニル酢酸、２−クロロ−５−ブロモフェニル酢酸である。この式（III ）の化合物から式（IV）で表わされるオキシインドール類が得られる。
式（III ）
【００１５】
【化５】
0003758725.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表わし、Ｍは水素原子、アンモニウム基もしくはアルカリ金属を表わす。ＸとＹは互いに同一でも異なってもよい。ｎは１〜４の整数を表わす。）
式（IV）
【００１７】
【化６】
0003758725.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｙ及びｎは式（III ）と同義である。）
好ましくは、本発明におけるアミノ化の反応は、耐圧製の反応容器を用い、反応溶媒も兼ねたアンモニア水中で行う。アンモニア水の濃度は好ましくは１０〜５０ｗｔ％、より好ましくは２０〜３５ｗｔ％である。アンモニアの濃度が低すぎると加水分解生成物である２−ヒドロキシフェニル酢酸類の副生する割合が増えるうえ、反応系内のｐＨの低下が進んで反応容器の耐食性に悪影響を与える。また、アンモニアの濃度が高すぎる場合には、反応時の圧力が極めて高くなるため反応装置の仕様に制約が生じたり、アンモニア水の回収、再使用に不利になったりすることがある。
アンモニアの使用量は前記式（Ｉ）で示される２−ハロゲノフェニル酢酸１モルに対して好ましくは３〜４５倍モル、より好ましくは６〜３５倍モルである。アンモニアの使用量が少なすぎると攪拌が困難になり、反応装置の腐食が大きくなることがある。また多すぎても反応結果は向上せず、生産効率が低下する。
【００１９】
本発明のアミノ化反応の反応温度は７０〜１４０℃、好ましくは９０〜１２０℃、より好ましくは１００〜１１０℃である。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなり、高すぎると着色性あるいはタール状の不純物の副生量が増加して収率と品質が低下するうえ、反応装置に耐食性や耐圧性についての制約が生じることがある。
反応圧力はアンモニア水の濃度や反応温度等に依存するが、通常５〜８ｋｇ／ｃｍ2 Ｇである。また、反応時間は通常好ましくは１〜３０時間、より好ましくは１４〜２４時間である。
【００２０】
本発明のオキシインドール類の製造方法のアミノ化反応の触媒としては銅塩を用いることができ、具体的には塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、酸化第一銅などの１価の銅塩、あるいは塩化第二銅、水酸化第二銅、酸化第二銅、硫酸銅などの２価の銅塩を挙げることができ、反応活性、選択性などから塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、酸化第一銅などの１価の銅塩がより好ましい。
触媒の使用量は、前記式（Ｉ）で示される２−ハロゲノフェニル酢酸１モルに対して、１価および２価の銅塩とも銅原子に換算して０．００１〜１．０グラム原子、好ましくは０．０５〜０．３グラム原子である。触媒量が少なすぎると反応速度が遅くなり、未反応原料が多く残る。また多すぎると後処理での触媒の除去操作が複雑になるため好ましくない。
【００２１】
以上のような反応により、出発物質の転化率は９３〜１００％に到達する。
本発明のアミノ化反応は、２−ハロゲノフェニル酢酸のフェニル基の２位のハロゲン原子がアミノ基に置換する転化反応を十分に行わせる。この転化率が９０％以上になった時点で、好ましくは９５％以上の時点で第１段の反応を終了させる。この時オキシインドールが生成するが、生成した２−アミノフェニル酢酸を全てオキシインドールにするまで長時間反応させることは２−アミノフェニル酢酸の熱分解や着色性不純物の増加を招くため好ましくない。
【００２２】
こうして得られた生成物は、通常、対応するオキシインドール類のほかにその前駆体である２−アミノフェニル酢酸を多量に含んでおり、その組成は通常、生成物中２−アミノフェニル酢酸とオキシインドール類の合計量に対しオキシインドール２０〜７０モル％、好ましくは３０〜６０モル％の範囲である。この反応生成物から銅塩触媒及び過剰のアンモニアを除去した後、酸触媒を加えて、この２−アミノフェニル酢酸を加熱閉環させることによりオキシインドール類を速やかに、高収率、高純度で得ることができる。
【００２３】
銅塩触媒及び過剰のアンモニアの除去は、適当なキレート化樹脂で処理して銅錯体となった樹脂を分離した後、アンモニアを蒸留するなどの常法により行うことができる。このとき、アミノ化反応で生成したアンモニウム塩を分解して遊離のアンモニアとするため、並びに２−アミノフェニル酢酸の熱分解を抑制するために、水酸化アルカリを添加してアルカリ性、好ましくはｐＨ１０以上とする。銅塩触媒及び過剰のアンモニアの除去後、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、あるいはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を加えて、酸性、好ましくはｐＨ２〜５、より好ましくはｐＨ２〜３に調整し、混在する２−アミノフェニル酢酸を加熱閉環させてオキシインドール類とする。ｐＨが２より低く、１に近くなると、２−アミノフェニル酢酸が分解しやすくなるので好ましくない。
閉環のための加熱温度は３０〜１００℃が好ましく、５０〜８０℃がより好ましい。加熱温度が高過ぎる場合も２−アミノフェニル酢酸が分解しやすくなるので好ましくない。加熱時間は数分〜数時間、好ましくは３０分〜３時間である。
この反応物を高速液体クロマトグラフィー等で分析することにより、２−アミノフェニル酢酸からオキシインドール類への変換が確認できる。また閉環のための加熱時には、水に対する溶解性の高い無置換のオキシインドールのようにそのまま水溶液の状態で実施できる場合もあるが、溶解性の低いクロロ置換オキシインドール類などでは結晶が析出して水性のスラリー状となることがある。このような場合には閉環反応を速めるために、必要に応じて水を加えたり、メタノール、エタノールのような低級アルコールやアセトニトリルなどの不活性溶媒を添加してもよい。
【００２４】
閉環反応後アルカリ水溶液を加えて、オキシインドール類を含む反応物を弱アルカリ性にすると、未反応原料やフェノール性の不純物がアルカリ金属塩に変わり、後の晶析において排除を容易にできることがあるので、必要に応じて実施する。その後、冷却してオキシインドール類の結晶を析出させ、濾過、水洗、乾燥などの操作を加えることにより取り出しが可能である。晶析の前に活性炭処理操作を加えたり、晶析の際にトルエン、キシレンのような適当な溶剤を添加すると、製品の色が改善できることがある。
本発明のオキシインドール類の製造方法は、アミノ化から閉環終了までの一連の操作を空気遮断下又は窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性ガス存在下で行うことが好ましい。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、比較的入手が容易な２−ハロゲノフェニル酢酸を出発原料として、オキシインドール類を、煩雑な工程を経ずにワンポットで、高純度、高収率で工業的に製造することができる。
また、本発明のオキシインドール類の製造方法では従来より大幅に低い温度でアミノ化を行うため、反応液のｐＨの低下を抑制することができ、腐食防止、耐圧性などの反応装置の仕様への制限を緩和することができるという優れた作用効果を奏する。
【００２６】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、実施例中の融点は、ＦＰ−６２型自動融点測定装置（メトラー社製）を用いて測定した。
【００２７】
実施例１（オキシインドールの合成）
３リットル容のステンレス製オートクレーブに２−クロロフェニル酢酸４２７ｇ（２．５０モル）、２５％アンモニア水２０４０ｇ（３０．０モル）及び触媒として塩化第一銅２５．０ｇ（０．２５モル）を加えて密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１１０℃で１８時間攪拌し反応させた。反応時の内圧は６．８〜５．６ｋｇ／ｃｍ2 Ｇであった。
反応後、３０℃まで冷却し、窒素シール下でアミノ化反応混合物を取り出した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−クロロフェニル酢酸の転化率は９５．６％で、オキシインドールが３３．４モル％、その前駆体の２−アミノフェニル酢酸が５６．７モル％生成しており、オキシインドールと２−アミノフェニル酢酸を合計した収率は９０．１％であった。ほかに２−ヒドロキシフェニル酢酸が５．２％副生していた。
【００２８】
こうして得られた反応生成物に４８％水酸化ナトリウム水溶液４１６ｇを加えた。溶解しているアンモニア及び触媒を除去した後、３５％塩酸約３３０ｇを６５〜７０℃でｐＨが２となるまで加え、同温度で１時間攪拌して残存する２−アミノフェニル酢酸を閉環させてオキシインドールとした。
次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とし、粉末活性炭２．５ｇを加え９０〜９５℃で脱色処理、加熱濾過した。トルエン５００ｇを加えて室温まで冷却晶析した。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥すると、白色結晶のオキシインドール２６０ｇ（収率７８．１％）を得た。
純度９９．０％、ｍ．ｐ．１２５．５℃
【００２９】
実施例２（６−クロロオキシインドールの合成）
３リットルのステンレス製オートクレーブに２，４−ジクロロフェニル酢酸２２６ｇ（１．１０モル）、３０％アンモニア水２３００ｇ（４０．５モル）及び触媒として塩化第一銅２１．８ｇ（０．２２モル）を加えて密閉した。窒素で内部の空気をパージした後、１００℃で２２時間攪拌し反応させた。反応時の内圧は８．２〜７．５ｋｇ／ｃｍ2 Ｇであった。
反応後、３０℃まで冷却し、アミノ化反応混合物を取り出した。これに４８％水酸化ナトリウム水溶液１８４ｇを添加した。溶解しているアンモニア及び触媒を除去した後、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２，４−ジクロロフェニル酢酸の転化率は９８．７％で、６−クロロオキシインドールの収率は６２．５％、ほかに２−アミノ−４−クロロフェニル酢酸が約２０％副生していた。
この反応生成物に水を加えて全量を４０００ｇとした後、８５％リン酸約１４０ｇを７５〜８０℃でｐＨが３となるまで加え、結晶を析出させた。さらに同温度で２時間攪拌して残存する２−アミノ−４−クロロフェニル酢酸を閉環させて６−クロロオキシインドールとした。
【００３０】
こうして得たスラリーに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８とした後、室温まで冷却し、濾過、水洗、乾燥すると淡黄色結晶として６−クロロオキシインドール１３７ｇ（収率７４．３％）が得られた。
ｍ．ｐ．１９２．４℃
【００３１】
このものを１０〜１５倍量のメタノールに加熱溶解し、活性炭処理後再結晶すると６−クロロオキシインドールが白色結晶として得られた。
ｍ．ｐ．１９８．６℃
0003758725.tif 000006
【００３２】
実施例３
触媒の塩化第一銅を２倍の５０．０ｇ（０．５０モル）とした以外は実施例１と同様に、アミノ化反応までの処理を行った。
反応後、反応混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−クロロフェニル酢酸の転化率は９９．３％で、オキシインドールが３７．８％、その前駆体の２−アミノフェニル酢酸が５４．０％生成しており、オキシインドールと２−アミノフェニル酢酸を合計した収率は９１．８％であった。ほかに２−ヒドロキシフェニル酢酸が７．１％副生していた。
実施例１と同様にして、この反応生成物に４８％水酸化ナトリウムを加えた後、溶解しているアンモニア及び触媒を除去した。続いて、閉環処理をせずに混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥すると淡褐色のオキシインドール１１４ｇ（収率３４．２％）が得られた。
純度９８．６％、ｍ．ｐ．１２５．２℃
さらに濾液に５０％硫酸約３１０ｇを加えてｐＨを２〜３とし、６０℃で１時間加熱攪拌して残存する２−アミノフェニル酢酸を閉環させてオキシインドールとした。次いで１０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８とし、室温まで冷却晶析した。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥すると、淡褐色のオキシインドール１５３ｇ（収率４５．９％）が得られた。
純度９８．６％、ｍ．ｐ．１２５．２℃
オキシインドールの合計の収率は８０．１％であった。
【００３３】
比較例１
３５％塩酸を添加した加熱閉環処理を行わない以外は、実施例１と同様にして処理を行った。オキシインドールの収率は４０％であった。
【００３４】
比較例２
原料の２−クロロフェニル酢酸４２７ｇ（２．５０モル）を２−クロロフェニル酢酸メチル４６２ｇ（２．５０モル）に換えた以外は実施例１と同様にして処理を行った。
アミノ化反応後の２−クロロフェニル酢酸メチルの転化率は１００％であったが、３３モル％の２−クロロフェニルアセトアミドが含まれていた。３５％の塩酸を添加して加熱閉環操作を終えた後の反応液に含まれるオキシインドールの収率は４６．３％であった。
【００３５】
比較例３
触媒の塩化第一銅２１．８ｇ（０．２２モル）を銅粉末１４．０ｇ（０．２２グラム原子）に換えた以外は実施例１と同様にして処理を行った。
アミノ化反応後の原料回収率は９９％以上、オキシインドール及び２−アミノフェニル酢酸の収率は合計で１％未満であった。