(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003808706.tif 000015
〔式中、
Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されているナフチルであり；
Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ3は、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ3aは、ヒドロキシ、又はＣ1−Ｃ3−アルコキシであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
ｋは、１又は２であり；
ｌは、１又は２である〕で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、場合により１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているナフチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、メトキシにより置換されているナフチルである、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個のハロゲンと組合せた１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されている、フェニル又はベンジルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個のハロゲンと組合せた１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているベンジルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個のハロゲンと組合せた１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているベンジルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ基が、メトキシであり、そしてハロゲンが、フッ素である、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、Ｒ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｌが、１である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ4）−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＨ）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ4）−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、下記：
１）  （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール；
２）  （Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール；
３）  ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル；
４）  ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル；
５）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
６）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
７）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
８）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
９）  （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１０）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１１）  （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１２）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１３）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
１４）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
１５）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
１６）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
１７）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；及び
１８）  （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オールよりなる群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オール又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オール、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２１】
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オール、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
更に、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに心不全及び腎不全から選択される終末器官損傷に対して活性なカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル及びシラザプリルから選択されるアンギオテンシン変換酵素インヒビター；ロルサルタン及びバルサルタンから選択されるアンギオテンシン−（１）−受容体アンタゴニスト；ヒドロクロロチアジド、メフルシド及びフロセミドから選択される利尿薬；ボセンタンであるエンドセリン受容体アンタゴニスト；エンドセリン変換酵素インヒビター又は中性エンドペプチダーゼインヒビター；ニフェジピン、ベラパミル及びジルチアゼムから選択されるカルシウムチャネルブロッカー（アンタゴニスト）；硝酸グリセリン及び硝酸イソソルビドから選択される硝酸塩；カルベジロール、アルプレノロール及びプロプラノロールから選択されるベータ受容体ブロッカー；プラゾシン及びテトラゾシンから選択されるアルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニスト；又はレセルピンを含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに心不全及び腎不全から選択される終末器官損傷の治療又は予防用の、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化２】
0003808706.tif 000016
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり、場合によりヒドロキシ保護基を有しており、そしてＰ1は、ＮＨ保護基である〕で示される化合物において、保護基Ｐ1及び場合により存在しうるヒドロキシ保護基を開裂し、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２７】
ＮＨ保護基が、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アルキルシリルアルキルオキシカルボニル又はトリクロロエトキシカルボニルであり、そしてヒドロキシ保護基が、エーテル保護基又はエステル保護基又は環状エーテル保護基である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
請求項２６記載の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに心不全及び腎不全から選択される終末器官損傷に関連する疾患の処置のための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
式（II）：
【化３】
0003808706.tif 000017
〔式中、Ｐ1は、ＮＨ保護基を表し、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である〕で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬としての使用に関する。特に本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
0003808706.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されているナフチルであり；
Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−、若しくはＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ3aは、水素、ヒドロキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ又はＣ1−Ｃ3−ジアルキルアミノであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
ｋは、１又は２であり、Ｒ3aが、水素であるとき、ｋは、０であり；
ｌは、１又は２である〕で示される新規なピペリジン誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明のピペリジン誘導体は、天然の酵素レニンに阻害活性を有する。したがってこれらは、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全に関連する障害の処置に使用することができる。更に本発明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全に関連する疾患の予防及び／又は治療のための方法に関するものであり、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。更に本発明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全に関連する障害の処置用の医薬の製造のための、このような化合物の使用に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０００７】
ＷＯ ９７／０９３１１は、類似構造のピペリジン誘導体を開示している。しかしこれらの化合物は、高い親油性を示す。
【０００８】
他に記載がなければ、本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するため、以下の定義が述べられる。
【０００９】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【００１０】
「アルキル」という用語は、他に記載がなければ、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価のアルキル基のことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基を具体例とする。
【００１１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１２】
「アルコキシ−」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基（ここで、Ｒ′は、アルキルである）のことをいう。
【００１３】
「アルキルアミノ−」という用語は、ＨＲ′Ｎ−基（ここで、Ｒ′は、アルキルである）のことをいう。
【００１４】
「ジ−アルキルアミノ」という用語は、Ｒ′Ｒ″Ｎ−基（ここで、Ｒ′及びＲ″は、アルキルである）のことをいう。
【００１５】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との、式（Ｉ）の化合物の塩を含み、そしてこれらは生物に対して非毒性である。
【００１６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
0003808706.tif 000003
【００１８】
〔式中、
Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されているナフチルであり；
Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−、若しくはＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ3aは、水素、ヒドロキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ又はＣ1−Ｃ3−ジアルキルアミノであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり；
ｋは、１又は２であり、Ｒ3aが、水素であるとき、ｋは、０であり；
ｌは、１又は２である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３個の不斉炭素原子を有しており、そして光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物（ここで、３個のピペリジン環置換基の相対配置は、式（Ｉ）に示されるように全−ｔｒａｎｓでなければならない）の形で存在することができる。本発明は、これらの形の全てを含む。ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物は、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分離することができる。
【００２０】
更に詳しくは、本発明は、Ｒ1が、場合により１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているナフチルである、上記式（Ｉ）の化合物に関する。更に好ましい実施態様において、Ｒ1は、１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基、好ましくはメトキシにより置換されているナフチルである。なお好ましい実施態様において、アルコキシ基は、式（Ｉ）の化合物のピペリジン残基との結合を与える置換基に対してメタ位に存在する。
【００２１】
好ましい実施態様において、Ｒ2は、１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個のハロゲンと組合せた１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているベンジルである。好ましくは、このベンジル基は、１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１個若しくは２個のハロゲンと組合せた１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されている。好ましいＣ1−Ｃ3−アルコキシ基は、メトキシであり、好ましいハロゲンは、フッ素である。更に好ましい実施態様において、上述のアルコキシ基は、式（Ｉ）の化合物のフェニルピペリジンとの結合を与える置換基に対してオルト位に存在する。
【００２２】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3aが、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3−アルコキシである、上記化合物を包含する。
【００２３】
特に本発明は、Ｒ3が、Ｒ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−又はＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−である、化合物に関する。
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明は、ｌが１である、上記化合物を包含する。
【００２５】
更に詳しくは、本発明は、Ｒ3が、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ4）−ＣＨ2−Ｏ−、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＨ）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ4）−ＣＨ2−Ｏ−である、化合物に関する。
【００２６】
特に本発明は、Ｒ4が、水素である、上記化合物に関する。
【００２７】
本発明は特に、下記：
１）  （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール；
２）  （Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール；
３）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オール；
４）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール；
５）  ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル；
６）  ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル；
７）  ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル；
８）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
９）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オール；
１０）  （Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール；
１１）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１２）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１３）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１４）  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール；
１５）  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩；
１６）  （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１７）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１８）  （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
１９）  （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
２０）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
２１）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
２２）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
２３）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
２４）  （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；及び
２５）  （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オール。
から選択される、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩を開示する。
【００２８】
特に好ましい化合物は、（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００２９】
別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３０】
別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３１】
別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３２】
別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３３】
本発明はまた、上述の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。この医薬組成物は更に、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全に対して活性な、１つ以上の化合物を含んでもよい。これらの追加の化合物の例は、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、例えば、カプトプリル、リシノプリル（lisinopril）、エナラプリル及びシラザプリル（cilazapril）；アンギオテンシン−（１）−受容体アンタゴニスト、例えば、ロルサルタン（lorsartan）及びバルサルタン（valsartan）；利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、メフルシド及びフロセミド；エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ボセンタン（bosentan）；エンドセリン変換酵素インヒビター又は中性エンドペプチダーゼインヒビター；カルシウムチャネルブロッカー（アンタゴニスト）、例えば、ニフェジピン、ベラパミル、及びジルチアゼム；硝酸塩、例えば、硝酸グリセリン（ニトログリセリン）及び硝酸イソソルビド；ベータ受容体ブロッカー、例えば、カルベジロール（carvedilol）、アルプレノロール及びプロプラノロール；アルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン及びテトラゾシン（tetrazosin）；並びにレセルピンである。
【００３４】
本発明の更に別の実施態様は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全の、治療又は予防用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の追加の実施態様は、レニンが、重要な病理的役割を演じる障害、特に再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全の、予防及び／又は治療のための方法に関するものであり、そしてこの方法は、ヒト又は動物に上述の化合物を投与することを特徴とする。
【００３６】
上述の化合物は、式（II）：
【００３７】
【化６】
0003808706.tif 000004
【００３８】
〔式中、Ｐ1は、ＮＨ保護基を表し、そして残りの記号は、上記と同義であり、そしてここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3に含まれうるヒドロキシ基は、場合により保護された形で存在する〕で示される化合物において、保護基Ｐ1及び場合により存在しうるヒドロキシ保護基を開裂することにより製造することができる。所望であれば、反応性基は、こうして得られる式（Ｉ）の化合物において官能基修飾（例えば、エステルに）するか、かつ／又は薬学的に利用しうる塩に変換することができる。
【００３９】
保護基Ｐ1及び存在しうるヒドロキシ保護基の開裂は、それ自体既知の方法で行うことができる。保護基Ｐ1の例は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルなどのアルキルシリルアルキルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルのような、通常のアミノ保護基である。ヒドロキシ保護基の例は、テトラヒドロピラニル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリチル、tert−ブチルジメチルシリルのようなエーテル保護基、又はアセチルのようなエステル保護基である。ジオール保護基の例は、イソプロピリデン又はベンジリデンのような環状エーテル保護基である。
【００４０】
このような保護基の開裂は、酸性若しくは塩基性加水分解により、還元法により、又はルイス酸若しくはフッ化塩により行われる。酸性加水分解には、不活性溶媒又は溶媒混合物中の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような鉱酸の溶液が有利には使用される。適切な溶媒は、メタノール又はエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンのような塩素化炭化水素などである。塩基性加水分解には、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムのような、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩、ピペリジンのような有機アミンなどを使用することができる。酸性加水分解に関して上記される不活性有機溶媒は、可溶化剤として使用することができる。酸性及び塩基性加水分解の反応温度は、０℃〜還流温度の範囲で変化させることができ、好ましくは反応は約０℃と室温の間で行われる。tert−ブトキシカルボニル基は、不活性溶媒の存在下又は非存在下で、塩酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸又はギ酸により便利には開裂される。更に、tert−ブトキシカルボニル基は、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在下で、無水臭化亜鉛により開裂することができる。トリクロロエトキシカルボニル基の開裂は、有利には氷酢酸中の亜鉛で還元することにより行うことができる。反応温度は、０℃〜４０℃の範囲にあり、好ましくは反応は室温で行われる。２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基の開裂は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒の存在下で、フッ化物イオンにより、好ましくはテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムにより、約０℃〜約室温の温度で行うことができる。
【００４１】
式（II）の化合物は、新規であり、そしてまた本発明の目的である。これらの調製法は、スキーム１〜４及び実施例において更に詳細に後述される。
【００４２】
【化７】
0003808706.tif 000005
【００４３】
Ｐ1′が、Ｐ1の意味に加えて、ベンジル又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−フェネチルの意味を持つ、一般式（２）の誘導体は、一般式（１）の適切にＮ，４′−Ｏ−ジ−保護された４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−オール中の３−ヒドロキシ官能基のアルキル化により得ることができる。アルキル化は、テトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、脂肪族塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又はメシラートにより、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で実施することができる。使用されるアルキル化剤は、場合により、合成の後の段階で更に別の構造修飾を可能にする、適切に保護された官能基を含んでいてもよい。生成したエーテル化合物（一般式（２））のヒドロホウ素化、及びこれに続く塩基性酸化処理により、一般式（３）の化合物が高いジアステレオ選択性で生成する（ピペリジン環にエクアトリアル置換基のみを有する異性体が、ほぼ独占的に形成される）。ピペリジン環の炭素３の絶対立体化学は、化合物（１）から化合物（３）への変換中に変化を受けずに残る。ヒドロホウ素化は、それ自体既知の方法、例えば、エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン）のような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約０℃と７０℃の間の温度で、ジボラン含有又はジボラン遊離試薬（例えば、テトラヒドロフラン中のボラン又は水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテル化合物との混合物など）により行うことができる。中間体として生成するカルボボランは、塩基（例えば、水酸化カリウム）及び酸化剤（例えば、過酸化水素）との、約室温と１２０℃の間の温度での反応により、一般式（３）の第２級アルコールに変換することができる。Ｎ−及びＯ−保護官能基の脱離、並びに十分に確立した手順（例えば、パラジウム触媒の存在下での水素による水素化分解、及びこれに続くジオキサン／水中の二炭酸ジ−tert−ブチルによるＢｏｃ基の導入）による、場合により異なるＮ−保護基（Ｐ3）（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ基）の再導入により、一般式（３）の化合物は、選択的に誘導体化できる、フェノール性及び脂肪族ＯＨ官能基を有する一般式（４）の化合物に変換される。
【００４４】
一般式（４）の化合物中のフェノール官能基の選択的誘導体化は、０℃と１４０℃の間の温度での、テトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル−エチル−ケトン、又はピリジンのような溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下での、脂肪族塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又はメシラートを用いるアルキル化反応により実施して、一般式（５）の化合物にすることができる。導入される置換基は、保護基として機能することができる（例えば、アリルエーテルである）か、あるいは合成の後の段階での更に別の構造修飾を可能にするか、又は所望の全置換基からなる、場合により適切に保護された官能基を含む単位であってもよい。次にピペリジン環の第２級ヒドロキシ官能基の誘導体化は、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのようなアニオン形成性塩基、及び適切なアルキル化剤、好ましくはアリールメチルクロリド、ブロミド、メシラート又はトシラートの存在下で、０℃と４０℃の間の温度で実施して、一般式（６）の化合物にすることができる。Ｒ21が、アリルを表すならば、この保護官能基は、合成の任意の段階で、例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中のトリフェニルホスフィン及び水素化ホウ素リチウムの存在下での、酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒での処理、及びこれに続く上述のアルキル化法によって、適切な置換基により置き換えることができる。
【００４５】
【化８】
0003808706.tif 000006
【００４６】
Ｒ31が、１，３−ジオキソラン誘導体として保護されたジオール官能基を含む場合、この遊離ジオールは、Ｂｏｃ保護基で保護されているならば、ピペリジン環の第２級アミノ官能基も遊離させる方法である、メタノール中の塩酸を使用して遊離させることができる。Ｂｏｃ−保護官能基は、場合により、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、水とジオキサン、メタノール又はアセトニトリルの混合物のような溶媒中の二炭酸ジ−tert−ブチルを使用して再導入して、一般式（７）の化合物にすることができる。第１級／第２級ジオール単位は、例えば、第１級ヒドロキシ官能基の、脱離基（例えば、トシルオキシ−又はメシルオキシ−基）への変換により修飾することができる。第２級ヒドロキシ官能基の存在下での第１級ヒドロキシ官能基の選択的トシル化は、ピリジンのような溶媒中のトシルクロリドにより実施することができる。過剰のトシルクロリドを使用するならば、反応時間が短いため、望ましくないジトシラートの実質量の形成を防ぐことができる。塩基、例えば、ジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムによるモノトシラートの処理により、対応するオキシラン（８）が得られる。場合により、オキシラン（８）は、対応するジオールから、ジエトキシトリフェニルホスホラン（ＤＴＰＰ）のような試薬を使用することにより、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、エーテル又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、４０℃と１００℃の間の温度で、本質的に中性条件下で、ワンステップ法で調製することができる（P.L. Robinson; J.W. Kelly; S.A. Evans, J.R. Phosphorus and Sulfur 1986, 26, 12-24）。オキシランは、メタノール若しくはメトキシエタノールのようなアルコールのアルカリ塩と、又は〔１，２，４〕トリアゾール若しくはイミダゾールのような複素環のアルカリ塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランのようなエーテルなどの溶媒中で反応させると、あまり障害されていない部位で位置選択的に開環して、一般式（９）の化合物が得られる。例えば、Ｂｏｃ保護基の最後の脱離は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、アルコール及びアルコール／水混合物、エーテル及び塩素化炭化水素のような、種々の溶媒中で実施することができる。Ｂｏｃ保護基はまた、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で無水臭化亜鉛により除去して、一般式（１０）の化合物にすることができる。
【００４７】
【化９】
0003808706.tif 000007
【００４８】
Ｐ1′が、Ｐ1の意味に加えて、ベンジルの意味を持つ、一般式（１４）の誘導体は、スキーム３により、一般式（１１）（Ｒが、例えば、メチル又はエチルである；市販化合物、例えば、アルドリッチ（Aldrich））の化合物から、E. JaegerとJ.H. BielによりJ. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965)に記載された方法と同様のジオールへの還元、及びこれに続く第１級アルコールの適切な保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、好ましくはトリチル）の導入によって、得ることができる。一般式（１３）の第２級アルコールの酸化は、それ自体既知の方法で、例えば、A.J. Mancuso と D. Swern によりSynthesis 1981, 165 に記載されている、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドを使用することにより行って、一般式（１４）のケトンを得ることができる。
【００４９】
一般式（１６）の化合物は、一般式（１４）の化合物を、それ自体既知の方法で、金属−有機誘導体、好ましくは、一般式（１５）（ここで、Ｐ2は、低級アルコキシ、好ましくはメトキシ、又はベンジルオキシを表す）の化合物から調製される、リチウム又はマグネシウム誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００５０】
このような金属−有機化合物との反応は、それ自体既知の方法により、例えば、エーテルのような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約−７８℃と７５℃の間の温度で行われる。
【００５１】
一般式（１７）の化合物は、ここから、酸又は別の水付着性試薬（water-cleaving reagent）の存在下で、場合により塩基の存在下で、有機溶媒中で得ることができる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸が考えられ、そして水付着性試薬としては、例えば、ピリジン中のオキシ三塩化リンを使用することができる。反応温度は、０〜１２０℃の間であり；溶媒としては、例えば、トルエン、ジメチルホルムアミド又はアルコールを使用することができる。
【００５２】
一般式（１８）の化合物は、一般式（１７）の化合物から、ヒドロホウ素化、及びこれに続く塩基性酸化処理により得ることができる。ヒドロホウ素化は、それ自体既知の方法により、例えば、エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン）のような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約０℃と７０℃の間の温度で、そしてジボラン含有又はジボラン遊離試薬（例えば、テトラヒドロフラン中のボラン又は水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテル化合物との混合物など）により行うことができる。中間体として生成するカルボボランは、塩基（例えば、水酸化カリウム）及び酸化剤（例えば、過酸化水素）との、約室温と１２０℃の間の温度での反応により、一般式（１８）の第２級アルコールに変換することができる。一般式（１７）の化合物のヒドロホウ素化、及びこれに続く塩基性酸化処理により、一般式（１８）の化合物が高いジアステレオ選択性で生成する（ピペリジン環にエクアトリアル置換基のみを有する異性体が、ほぼ独占的に形成される）。
【００５３】
Ｐ2が、低級アルコキシである、式（１８）の化合物は、アルキル−アリールエーテル開裂により、一般式（１９）の化合物に変換することができる。エーテル開裂は、それ自体既知の方法により、好ましくはＰ2が、メトキシを意味する化合物から出発して、アルキル−アリールエーテルを、臭化水素酸若しくはヨウ化水素酸のような鉱酸、又は好ましくは三塩化ホウ素若しくは三臭化ホウ素のようなルイス酸と、例えば、ハロゲン化炭化水素のような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約−１０℃と室温の間の温度で反応させることにより行われる。このような条件下では、好ましくは、トリチル、tert−ブチル−ジフェニルシリル又はtert−ブチル−ジメチルシリルを意味する、保護基Ｐ4もまた開裂される。
【００５４】
Ｐ2が、ベンジルである、式（１９）の化合物は、不活性溶媒又は溶媒混合物中での、パラジウム触媒の存在下での水素による水素化分解により、一般式（２０）の化合物に変換することができる。適切な溶媒は、約０℃〜４０℃の温度の、メタノール又はエタノールのようなアルコール、酢酸エチルなどである。
【００５５】
Ｐ2が、ベンジルであり、Ｐ1が、ベンジルであり、そしてＰ4が、トリチルである、式（１８）の化合物は、上述の条件下での、パラジウム触媒の存在下での水素による水素化分解により、一般式（２０）の化合物に直接変換することができる。
【００５６】
【化１０】
0003808706.tif 000008
【００５７】
Ｎ−及びＯ−保護官能基の脱離後、式（２１）の化合物は、十分に確立した手順による、場合により異なるＮ保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニルの再導入により得ることができる。tert−ブトキシカルボニルの導入は、一般式（２０）の化合物と二炭酸ジ−tert−ブチルとの、ジオキサン／水中での約−１０℃〜室温の温度での反応により、選択的に行うことができる。
【００５８】
一般式（２１）の化合物は、一般式（２２）（ここで、Ｒ22は、−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ2基（上記と同義である）である）の化合物の調製のための出発物質として使用することができる。−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ2基の結合は、適切な脱離基を有する、導入すべき基の誘導体との反応により選択的に行うことができる。フェノール性アルコールとの選択的結合は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、それ自体既知のアルキル化法により行われる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又はメシラートが、アルキル化剤として考慮される。反応は、例えば、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル、又は例えばトルエンのような芳香族炭化水素、ピリジン、アセトン又はメチルエチルケトンのような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約０℃と１００℃の間の温度で行われる。
【００５９】
一般式（２３）の化合物は、第１級アルコールに対して選択的であり、かつＮ保護基及び他の官能基の存在下で反応連鎖の適切な後の段階で選択的に開裂可能な、保護基Ｐ4の導入により得ることができる。このようなヒドロキシ保護基の例は、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、及び好ましくはトリチルである。
【００６０】
一般式（２４）の化合物は、（２３）から、−ＣＨ2−Ｒ1基が得られる化合物によるアルキル化によって、得ることができる。第２級アルコールのアルキル化は、それ自体既知の方法により、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン）又はジメチルホルムアミドのような、反応条件下で不活性な溶媒中で、アルコラート形成性塩基、例えば、水素化ナトリウムにより、約０℃と４０℃の間の温度で、そして−ＣＨ2−Ｒ1基が得られる化合物として、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又はスルホン酸エステル、例えば、メシラート若しくはトシラートを使用して行われる。
【００６１】
一般式（２５）の化合物は、（２４）から、保護基Ｐ4の選択的開裂により得ることができる。このような保護基の開裂は、酸性加水分解により、又はルイス酸により行われる。トリチル基は、便利にはトリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸無水物の混合物により、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンの存在下で、非常に短時間で、約−１０℃〜０℃の温度で開裂される。シリル保護基の開裂は、フッ化物イオンにより、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒の存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより、約０℃〜約室温の温度で行うことができる。
【００６２】
一般式（２６）の化合物は、（２５）から、Ｒ33基（ここで、Ｒ33は、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−を意味する）が得られる化合物でのアルキル化によって得ることができる。第１級アルコールのアルキル化は、それ自体既知の方法により、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン）又はジメチルホルムアミドのような、反応条件下で不活性な溶媒中で、アルコラート形成性塩基、例えば、水素化ナトリウムにより、約０℃と４０℃の間の温度で、Ｒ33基が得られる化合物として、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又はスルホン酸エステル、例えば、メシラート若しくはトシラートを使用して行われる。場合により、使用されるアルキル化剤は、反応連鎖の後の段階で更に別の構造修飾を可能にする、適切に保護された官能基を含んでもよい。アルキル化剤として、例えば、後にそれ自体既知の方法により水酸化できる、臭化アリル、又は（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−〔１，３〕ジオキソラン−ｐ−トルエンスルホナートが考えられる。ジオール官能基が１，３−ジオキソラン誘導体として保護されている場合には、遊離ジオールは、Ｂｏｃ基で保護されているならば、ピペリジン環の第２級アミノ官能基も遊離させる方法である、メタノール中の塩酸を使用して遊離させることができる。Ｂｏｃ保護官能基は、場合により、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、水とジオキサン、メタノール又はアセトニトリルの混合物のような溶媒中の二炭酸ジ−tert−ブチルを使用して、再導入することができる。生じる第１級／第２級ジオール単位は、一般式（８）、（９）及び（１０）の化合物に関して記載されたのと同様に操作することができる。
【００６３】
Ｒ34が、イミダゾリル又はトリアゾリルである、一般式（２７）の化合物は、一般式（２５）の化合物から得ることができる。反応は、それ自体既知の方法により、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、反応条件下で不活性な溶媒中で、アニオン形成性塩基、例えば、水素化ナトリウムにより、約０℃と４０℃の間の温度で、第１級アルコールの活性化誘導体として、スルホン酸エステル、例えば、トシラート、メシラート又はトリフラートを使用して行われる。
【００６４】
Ｒ34が、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−を意味する、一般式（２７）の化合物は、一般式（２５）の化合物を対応するハロゲン化物に、好ましくは塩化物又は臭化物に変換し、これらを金属有機試薬と、それ自体既知の方法により、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中の臭化ビニルマグネシウムと反応させ、そしてこれらをそれ自体既知の方法により水酸化することにより、得ることができる。
【００６５】
一般式（２５）、（２６）及び（２７）のピペリジンはまた、光学的に純粋な形で得ることができる。対掌体への分離は、それ自体既知の方法により、好ましくは合成の初期段階で、光学的に活性な酸との塩形成により行うことができる。例えば、Ｐ1′が、ベンジルを意味する、一般式（１８）の化合物は、（＋）−又は（−）−マンデル酸での処理、及び分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によって、その光学的に純粋な形で得ることができる。あるいは、もっと後の段階で、例えば、（＋）−又は（−）−カンファモイルクロリドのようなキラル補助物質による誘導体化、並びにクロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離と、これに続くキラル補助物質への結合の開裂による。得られるピペリジン誘導体の絶対配置を決定するために、純粋なジアステレオマー塩及び誘導体は、従来の分光分析法により分析することができるが、単結晶のＸ線分光法は特に適切な方法である。
【００６６】
出発化合物（１）は、当該分野において既知であり、WO 97/09311に記載される方法により、あるいは式（２８）：
【００６７】
【化１１】
0003808706.tif 000009
【００６８】
〔式中、Ａは、アリーレンであり；Ｒ1′は、−Ｃ*Ｒ3′Ｒ4′Ｒ5′であり；Ｒ2′は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、又は上記と同義の−ＯＰ2基、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルスルホニル、−Ｏ−アリールスルホニル、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ3′は、水素であり；Ｒ4′は、アリールであり；Ｒ5′は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；そしてＣ*は、不斉炭素原子である〕で示される化合物又はその塩をエポキシ化し、場合により続いて所望の立体異性体を単離して、式（２９）：
【００６９】
【化１２】
0003808706.tif 000010
【００７０】
で示される化合物が得られる反応により、調製することができる。
【００７１】
この反応は、一般式（２８）の化合物を、塩基での処理により一般式（２９）のエポキシドが得られる、ハロヒドリンに変換することによって実施される。
【００７２】
詳細には、このようなエポキシ化反応に使用するための既知の化合物の例は、ハロゲン、並びにＮ−ブロモスクシンイミド、ジブロモイソシアヌラート及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインのような有機ブロモ化合物である。好ましいものは、特に酸、好ましくはＨＢｒの存在下の臭素及びその化学的同等物である。単独又は組合せた不活性溶媒、特にエポキシ化反応において有用性が知られている溶媒を使用することができる。このような溶媒の例は、単独又は水との十分な混和性が得られるよう組合せた、直鎖又は環状エーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びモノグリム（monoglyme）又はジグリム（diglyme）である。好ましい溶媒はジオキサンである。好ましいのは、酸の存在下での上記反応である。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、スルホン酸及びＨ2ＳＯ4のような、光学的に活性又は不活性な酸である。特に好ましいのは、ＨＢｒである。一般に、上記反応は、広いpH範囲で実施することができる。好ましいのは、約１〜４のpH範囲であり、そして特に好ましいのは、約１．５〜３のpH範囲である。約−２０℃〜溶媒の沸点の温度範囲が、本発明の反応に適している。好ましい温度範囲は、約−２０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃〜約５℃の間である。
【００７３】
上記反応に次いで、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような塩基、又はトリエチルアミンのような窒素−塩基が加えられる。好ましいのは、ＮａＯＨ又はＫＯＨの使用である。塩基の添加のための温度範囲は、−２０℃と溶媒の沸点の間である。好ましいのは、−２０℃と２０℃の間の温度範囲である。特に好ましいのは、０℃と５℃の間での塩基の添加である。エポキシ化剤が、酸の添加なしに式（２８）の化合物と反応する場合には、塩基を使用することなくエポキシドを得ることができる。
【００７４】
上記プロセスにより、式（２９）の化合物は、立体異性体の混合物として、そして特にジアステレオマーの混合物として生成するか、又はジアステレオマーの一方のみが生成する。好ましい側面において、ジアステレオマーの一方が生成するのが好ましい。場合により所望の立体異性体、特にジアステレオマーは、結晶化、クロマトグラフィー又は蒸留、好ましくは結晶化又はクロマトグラフィーのような、当該分野において既知の方法により単離することができる。これらの方法はまた、式（２９）の化合物の塩又は誘導体の生成、並びにこれに続く工程における上記方法によるこれらの塩又は誘導体の分離をも含む。これらの方法、特にジアステレオ異性体の分離のための方法は、当該分野において周知であり、そして例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry (pp. Vol. E21, p.81,91)に記載されている。
【００７５】
一般式（１）のアリルアルコールは、一般式（２９）の化合物から、塩基によるエポキシドの転位によって得ることができる。好ましい方法は、カリウムｔ−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、チタン（IV）ｔ−ブトキシドのような金属アルコラート、リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアミド、又はフェニルリチウム、sec−ブチルリチウム若しくはメチルリチウムのようなオルガノリチウム化合物との、一般式（１）の化合物が得られる反応である。
【００７６】
更に、上記プロセスの好ましい側面は、式（２９）の化合物又はその塩の、フェニルリチウムとの反応である。特に好ましいのは、式（２９）の化合物の所望の立体異性体が、フェニルリチウムと反応する、上記反応である。この反応のための単独又は組合せた溶媒は、例えば：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル、トルエン若しくはクロロベンゼンのような芳香族炭化水素又はピリジンである。好ましい溶媒は、試薬による。試薬がフェニルリチウムの場合には、tert−ブチルメチルエーテルが特に好ましい溶媒である。
【００７７】
エポキシドの転位は、約−４０℃〜溶媒の沸点までの温度範囲で実施することができる。好ましいのは、約−２５℃〜０℃の温度範囲である。特に好ましいのは、約−１５℃の温度である。
【００７８】
本発明は、上述のプロセスの１つにより調製される、式（Ｉ）の全化合物に関する。
【００７９】
本発明はまた、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全に関連する疾患の処置のための、上述の化合物に関する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる塩は、天然の酵素レニンに及ぼす阻害活性を有する。レニンは、腎臓から血液中に進み、デカペプチドのアンギオテンシンＩ（次にこれは、肺、腎臓及び他の器官において切断されて、オクタペプチドのアンギオテンシンIIになる）の形成を伴うアンギオテンシノーゲンの切断を引き起こす。アンギオテンシンIIは、動脈収縮により直接的にだけでなく、副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンのアルドステロンの遊離（細胞外液の容量の増加に関連している）により間接的にも、血圧を上昇させる。この容量増加は、アンギオテンシンII自体の作用か、又は切断生成物としてここから形成されるヘプタペプチドのアンギオテンシンIIIの作用に起因する。レニンの酵素活性のインヒビターは、アンギオテンシンＩの形成の低下を引き起こし、そしてこの結果、より少量しかアンギオテンシンIIが形成されなくなる。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少は、レニンインヒビターの血圧低下活性の直接の論拠である。
【００８１】
レニンインヒビターのインビトロ効力は、W. FischliらによりHypertension, Vol.18(1), 22-31 (1991)又はHypertension Vol.22(1), 9-17 (1993)に記載されるように、後述の試験により実験的に証明することができる。この試験は、D.T. PalsらによりHypertension Vol.8, 1105-1112 (1986)に、又はJ. BogerらによりJ. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985)に、又はJ.F. DellariaらによりJ. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987)に、又はT. KokubuらによりBiochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984)に記載されるのと同様に行うことができる。
【００８２】
純粋なヒトレニンによるインビトロ試験：
試験は、エッペンドルフ試験管で行った。インキュベーション混合物は、（１）アンギオテンシンＩ  ２〜３ng/ml/時のレニン活性に対して十分な、緩衝液Ａ（０．１Mリン酸ナトリウム溶液、pH７．４、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％アジ化ナトリウム及び１mMエチレンジアミン四酢酸を含む）中のヒトレニン１００μl；（２）緩衝液Ａ  １４５μl；（３）１０mM塩酸中の１０mMヒトテトラデカペプチドのレニン基質（ｈＴＤ）３０μl；（４）インヒビターを含むか又は含まないジメチルスルホキシド１５μl；及び（５）水中の硫酸ヒドロキシキノリンの０．０３M溶液１０μlよりなる。
【００８３】
試料は、それぞれ３７℃及び４℃で３時間三重測定でインキュベートした。ＲＩＡ（標準的放射免疫測定法；臨床測定用固相キット）によりアンギオテンシンＩの産生を測定するために、１試験管当たり試料２×１００μlを使用した。ＲＩＡにおいて使用される抗体の交差反応性は、アンギオテンシンＩ  １００％；アンギオテンシンII  ０．００１３％；ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）０．０９％である。アンギオテンシンＩの産生は、３７℃での試験と４℃での試験の差により求めた。
【００８４】
下記の対照試験を行った：
（ａ）レニンなし、かつインヒビターなしで３７℃及び４℃でのｈＴＤ試料のインキュベーション。これら２つの値の差により、アンギオテンシンＩ産生の基準値を得た。
（ｂ）レニンは含むが、インヒビターなしで３７℃及び４℃でのｈＴＤ試料のインキュベーション。これらの値の差により、アンギオテンシンＩ産生の最大値を得た。
【００８５】
各試料において、アンギオテンシンＩ産生の基準値を、測定されたアンギオテンシンＩ産生から差し引いた。最大値と基準値の差により、レニンによる最大の基質加水分解（＝１００％）の値を得た。
【００８６】
結果は、酵素活性が５０％阻害されるインヒビターの濃度を意味する、ＩＣ50値として得た。ＩＣ50値は、logit-logプロットからの線形回帰曲線から求めた。
【００８７】
本試験で得られた結果は、下記の表にまとめた：
【００８８】
【表１】
0003808706.tif 000011
【００８９】
Ａ＝（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール；
Ｂ＝（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オール；
Ｃ＝（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール；
Ｄ＝（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール；及び
Ｅ＝（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン二塩酸塩。
【００９０】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる、プロドラッグ誘導体を提供できることを認識されたい。このようなプロドラッグの例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成できる、代謝的に不安定なエステルと類似した、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物が、本発明の範囲に含まれる。
【００９１】
前述のように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、製剤化することを特徴とする、このような医薬の製造方法も本発明の目的である。
【００９２】
医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。投与はまた、例えば、坐剤を用いて、直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて、局所又は経皮的に；あるいは例えば、注射用液剤を用いて、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に行うことができる。更に投与は、舌下に、又は眼用製剤として、又は例えばスプレーの剤型でエーロゾルとして行うことができる。
【００９３】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のために、本発明の化合物は、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。
【００９４】
軟ゼラチンカプセル剤での使用に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合もある。
【００９５】
液剤及びシロップ剤の調製には、使用できる賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びブドウ糖を含む。
【００９６】
注射用液剤には、使用できる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。
【００９７】
坐剤、及び局所又は経皮適用には、使用できる賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
【００９８】
医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変更のための塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。前述のように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００９９】
製剤の製造において使用される全ての補助剤が非毒性であることは、前提条件である。
【０１００】
静脈内、筋肉内又は経口投与は、使用の好ましい剤型である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求、並びに適用の様式に依存する。一般には、１日に約１mg〜１０００mg、好ましくは１０mg〜３００mgの１日用量が考慮される。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０２】
【実施例】
実施例１
（Ｒ）−１−メトキシー３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール
（ａ）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−オール５０．０ｇ（１２９．７mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７００mlに溶解し、精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）４１．５ｇ（約１０４０mmol）で少量ずつ処理し、反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。次いで、混合物を（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−〔１，３〕ジオキソラン−ｐ−トルエンスルホナート１５３．１ｇ（５１９mmol）で少量ずつ処理し、２時間撹拌した。そこで、反応混合物を氷−水２リットルに注ぎ、エーテル７５０mlで３回抽出した。その後、合わせたエーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって最高４０℃で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上で塩化メチレン／酢酸エチル（９５／５）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン６４．８ｇ（１１５mmol）、８８．７％を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】
（ｂ）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン２９．４ｇ（５８．８mmol）を１，２−ジメトキシエタン１７５mlに溶解し、５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体１．０M溶液２３５．４mlで処理し、室温で５．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を５℃に再び冷却し、水１１０ml、続いて過炭酸ナトリウム４４．３ｇ（２８２mmol）でゆっくりと処理した。その後、反応混合物を５０℃で１７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水１．６リットルに注ぎ、毎回ジクロロメタン６００mlで２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって最高４０℃で蒸発させた。そのようにして得られた残渣をシリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（８／２）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−ピペリジン−３−オール２３．１ｇ（４４．６mmol）、７５．８％を無色の固体として得た。ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】
（ｃ）メタノール２００mlに溶解した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−ピペリジン−３−オール１９．２ｇ（３７．１mmol）をパラジウム触媒（木炭上１０％）３．８４ｇの存在下で２３時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発させて、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール１２ｇを無色の固体として得た。ＭＳ：３２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
（ｄ）粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール２６．４ｇ（８１．６mmol）をジオキサン１６０ml／水５０mlに溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル２０ｇ（９０mmol）及び炭酸水素ナトリウム１４．４ｇ（１７１mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、２N  ＮａＯＨ  １５０mlを加え、混合物を更に３０分間再び撹拌した。次いで、２N  ＨＣｌ溶液１３０mlでpH７に酸性化した。その後、反応混合物を水５００mlで稀釈し、ジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下（water-jet vacuum）で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（７／３）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２９．４ｇ（６９．４mmol）、８５％を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
（ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８ｇ（４２．５mmol）の溶液を、１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（WO 97/09311）１３．６ｇ（６３．８mmol）及び炭酸カリウム８．８ｇ（６３．８mmol）で順次処理した。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。その後、濾過し、数ミリリットルに濃縮し、氷／水の混合物８００mlに注ぎ、毎回エーテル３００mlで３回抽出した。合わせた有機相を少量の水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（７／３）の混合物を溶離剤として使用して分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２４．５ｇ（４０．６mmol）９５．６％を僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ：６０２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０７】
（ｆ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２４．５ｇ（４０．６mmol）及び３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕１２．６ｇ（６０．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlにアルゴン下で溶解し、次いで、水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）６．５０ｇ（１６２mmol）を加えた。その後、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷−水６００mlに注ぎ、生成物をエーテル３００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（９５／５）の混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８．５ｇ（３６．９mmol）、９０．９％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７７２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】
（ｇ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８．５ｇ（３６．９mmol）を無水メタノール１５０mlに０℃で溶解し、次いで、メタノール中の塩酸（２．０モル）１１８ml（２３６mmol）を最高５℃で滴加し、その後、混合物を室温に温めた。２２時間後、反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム溶液（１リットル、炭酸水素ナトリウム６０ｇ）に注ぎ、生成物をジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール２０．９ｇ（３３．１mmol）、９０％を無色の油状物として得た。ＭＳ：６３２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】
（ｈ）（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール２０．９ｇ（３３．１mmol）をジオキサン３５７ml／水１７８mlに溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル７．６ｇ（３５．０mmol）及び炭酸水素ナトリウム６．３ｇ（７４．７mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１時間撹拌した。次いで２N  ＮａＯＨ  １５０mlを加え、混合物を更に３０分間再び撹拌した。次いで、２N  ＨＣｌ溶液１３０mlでpH７に酸性化した。その後、反応混合物を水６００mlで稀釈し、ジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール（１０／０〜９／１）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３．７ｇ（３２．３mmol）、９７．６％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７３２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１０】
（ｉ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３．６５ｇ（３２．３mmol）をピリジン１１８mlに溶解し、トルエン−４−スルホクロリド３１．１ｇ（１６２mmol）で激しく撹拌しながら処理した。室温で１５分間撹拌した後、水１４０ml及びテトラヒドロフラン１４０mlを加え、更に４０分間撹拌を続けた。その後、反応混合物を水１リットルで稀釈し、ジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を１N  ＮＣｌ溶液４００mlで３回、蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（９／１）を用いてクロマトグラフィーに付して、第１級及び第２級トシラートの混合物２１．２ｇを得た。ヘキサン／イソプロパノールを溶離剤として使用してＨＰＬＣシリカゲルカラム上で分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８．５ｇ（２０．９mmol）、６４．６％を無色の油状物として〔ＭＳ：８８６．４（Ｍ＋Ｈ）+〕、そして（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３ｇ（１．４７mmol）、４．５％を無色の油状物として得た。ＭＳ：８８６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１１】
（ｊ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８．５ｇ（２０．９mmol）をジメチルスルホキシド５３０mlに溶解し、５M水酸化ナトリウム溶液９０．７ml（４５４mmol）により室温で撹拌しながら処理した。次いで、反応混合物を１時間撹拌し、水８００mlで稀釈し、エーテル４００mlで２回抽出した。有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．７ｇ（２０．６mmol）、９９％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７１４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】
（ｋ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．７ｇ（２０．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９８mlに溶解し、メタノール中の５．４Mナトリウムメチラート溶液２１．９ml（１１８mmol）により室温で撹拌しながら処理した。次いで、反応混合物を１６時間撹拌し、水４００mlで稀釈し、エーテル３００mlで２回抽出した。有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５．３ｇ（２０．５mmol）、９９．５％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７４６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１３】
（ｌ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５．３ｇ（２０．５mmol）を無水メタノール７０mlに０℃で溶解し、次いで、メタノール中の塩酸（２．０モル）１１８ml（２３６mmol）を最高５℃で滴加し、その後、混合物を室温に温めた。２２時間後、反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム溶液（１リットル、炭酸水素ナトリウム６０ｇ）に注ぎ、生成物をジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（Ｒ）−１−メトキシー３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール９．３ｇ（１４．４mmol）、７０．２％を無色の油状物として得た。ＭＳ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】
３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレンの調製：
（α）（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール〔Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256(1971)〕１５．０ｇ（７９．７mmol）をジクロロメタン１００mlに溶解し、溶液をトリエチルアミン２０mlで処理し、−５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル９．３ml（１１９．５mmol）でゆっくりと処理した。次いで、反応混合物を室温で２３時間撹拌し、水噴射真空下で濃縮し、テトラヒドロフラン８０mlに再溶解し、炭酸水素ナトリウム１１．２５ｇで処理し、更に２時間撹拌した。次いで、懸濁液を水５００mlで稀釈し、酢酸エチル３００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でペンタン／ジクロロメタン（４／１）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン１１．９ｇ（５７．５mmol）、７２．５％を無色の固体として得た。ＭＳ：２０６（Ｍ）+。
【０１１５】
実施例２
（Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール
（ａ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１（ｉ）〕をジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７１４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】
（ｂ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムメチラートで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７４６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
（ｃ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（２Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
実施例３
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オール
（ａ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをナトリウム２−メトキシ−エチラート（２−メトキシ−エタノール及び水素化ナトリウムから調製）で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７９０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】
（ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
実施例４
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール
（ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５０mg（０．０７０mmol）をエタノール中のメチルアミンの８．０３M溶液０．４５ml（３．６mmol）に溶解した。反応混合物を密閉容器中、７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水噴射真空下で濃縮し、このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／飽和アンモニア水（９５／５／０．１）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５２．２mg（０．０４９mmol）、７０％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７４５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】
（ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６４５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】
実施例５
２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル
（ａ）２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル５０．０ｇ（４１６mmol）及び１，３−ジブロモ−プロパン１０１ｇ（４９９mmol）を２−ブタノン４５０mlに溶解し、次いで炭酸カリウム１３８ｇ（９９７mmol）を加え、反応混合物を２時間還流下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を水噴射真空下で濃縮した。その後、氷−水２５０mlを加え、生成物をジクロロメタン２００mlで３回抽出し、有機相を１０％炭酸カリウム溶液、続いて蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を結晶化し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した。このようにして、２−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾニトリル４４．８ｇ（１８７mmol）、４４．９％を無色の固体として得た。ＭＳ：２３９、２４１（Ｍ）+。
【０１２３】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを２−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾニトリルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
（ｃ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
（ｄ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを白色の泡状物として得た。ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
実施例６
２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル
（ａ）実施例１（ｈ）に記載の手順と同様にして、２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを二炭酸ジ−tert−ブチルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
（ｂ）実施例１（ｉ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをトルエン−４−スルホクロリドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：８６８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２８】
（ｃ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウム溶液で処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
（ｄ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：７２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
（ｅ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６２７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
実施例７
２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル
（ａ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをナトリウム２−メトキシ−エチラート（２−メトキシ−エタノール及び水素化ナトリウムから調製）で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３２】
（ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：６７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３３】
実施例８
（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
（ａ）実施例５（ａ）に記載の手順と同様にして、２−ニトロフェノールを炭酸ナトリウム、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，３−ジブロモ−プロパンで処理して、１−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼンを僅かに緑色の固体として得た。ＭＳ：２５９、２６１（Ｍ）+。
【０１３４】
（ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを１−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼンで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】
（ｃ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】
（ｄ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを明黄色の固体として得た。ＭＳ：６３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３７】
実施例９
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オール
（ａ）実施例１（ｈ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを二炭酸ジ−tert−ブチルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：７３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】
（ｂ）実施例１（ｉ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをトルエン−４−スルホクロリドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：８８７（Ｍ）+。
【０１３９】
（ｃ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウム溶液で処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：７１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】
（ｄ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを〔１，２，４〕トリアゾール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７８４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
（ｅ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】
実施例１０
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール
（ａ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをイミダゾール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】
（ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オールを無色の泡状物として得た。ＭＳ：６８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
実施例１１
（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
（ａ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭化アリルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
（ｂ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】
（ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４０ｇ（０．６３mmol）、酢酸パラジウム（II)１．４mg（０．００６３mmol）及びトリフェニルホスフィン３．３mg（０．０１２６mmol）をテトラヒドロフラン２mlに溶解した。５℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム２１．７mg（０．９４７mmol）を加え、反応混合物を冷却しないで４時間撹拌した。その後、反応混合物を再び５℃に冷却し、アセトン０．３２mlで処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液５mlで稀釈し、エーテル５mlで２回抽出した。合わせた有機相を少量の水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（４／１）の混合物を溶離剤として使用して分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３４３ｇ（０．５７８mmol）、９１．５％を無色の油状物として得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４７】
（ｄ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン〔実施例１１（α）〕で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：７９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】
（ｅ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無定形の固体として得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】
２−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンの調製
（α）２−クロロメチル−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン〔B.Maziere, N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3), 1-9(1968)〕０．８７０ｇ（５．００mmol）及び３−クロロ−１−プロパノール０．８３mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．８mlに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液）０．２６７ｇ（６．２３mmol）を、温度を１０〜１５℃に保持しながら２時間かけて少量づつ加えた。室温で１時間撹拌した後、水素化ナトリウム分散液０．０３２ｇ（０．７５mmol）を加え、混合物を更に３時間撹拌した。そこで、反応混合物を氷−水５０mlに注ぎ、エーテル１００mlで３回抽出した。その後、合わせたエーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用し最高４０℃で蒸発させた。そのようにして得られた残渣（１．５ｇ）を、シリカゲル上でジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、２−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン０．９２８ｇ（３．９９mmol）、８０％を無色の油状物として得た。ＭＳ：２３２、２３４（Ｍ）+。
【０１５０】
実施例１２
（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
（ａ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを１−（３−ブロム−プロポキシ）−２−クロロ−ベンゾール（WO 97/09311）で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：５９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
（ｂ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７６２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】
（ｃ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
実施例１３
（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
（ａ）酢酸エチル６００ml及びメタノール２００ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール〔WO 97/09311、実施例１４８（ｃ）〕４０．２ｇ（７０．６mmol）の高温溶液に、メタノール２０mlに溶解したＬ（＋）−マンデル酸６．４ｇ（４２．３mmol）を加え、混合物を加熱して還流させた。溶媒を第１の固体物質が現れるまで留去した。次いで、撹拌下、溶液を室温に冷却した。形成された固体を濾過し、真空下で乾燥させた。２回の結晶化の後、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール（Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−アセタート１７．２ｇを無色の結晶として得た。e.e.＞９９．５％（光学的純度は、メタノール中でパラジウム担持炭を用いて水素化分解し、メタノール中の塩化水素で処理して非保護誘導体を得て、それを次いでトリフルオロアセチル化した後、ガスクロマトグラフィーにより測定した）。
【０１５４】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール（Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−アセタート３３．３（４６．１３mmol）を、水１００ml及び酢酸エチル６００ml中の炭酸ナトリウム７．３ｇ（６９．２mmol）の冷却水溶液で処理した。水相を分離し、酢酸エチル２００mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール２５ｇを無色の油状物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１５５】
粗塩基をジクロロメタン８００mlに溶解し、−７８℃に冷却した。そこで、温度を約−６５℃に保持するようにして三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M)１３１．５ml（１３１．５mmol）を撹拌下に滴加した。添加完了後、反応混合物を放置して夜間温めさせた。反応を完了させるため、更に、三臭化ホウ素４３．８ml（４３．８３mmol）を前記の条件下で加え、室温で更に７時間撹拌した後、反応を完了した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過によって単離した。母液をその容量の半分に濃縮し、０℃に冷却し、固体生成物の第２の収穫物を得た。合わせた画分を室温で１５時間高真空下に乾燥させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩〔ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）+〕１８．８ｇを、黄色を帯びた固体として得た。粗生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１５６】
（ｃ）メタノール２５０ml中の粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩１８．６ｇ（４７．２mmol）の溶液をアルゴンでフラッシュし、パラジウム担持炭（１０％）１．５ｇで処理し、常圧下に室温で１８時間余すところなく水素化した。反応混合物をDicalit上で濾過し、残渣を温メタノール１００mlで２回洗浄した。メタノール溶液を合わせ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩〔ＭＳ：２２３（Ｍ）+〕１２．７９ｇを、黄色を帯びた泡状物として得て、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１５７】
（ｄ）粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩１２．７９ｇ（４２．０５mmol）及び炭酸水素塩７．１ｇ（８４．１mmol）を水６０ml及びジオキサン６０mlに分散させた。ジオキサン６０ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル９．６ｇ（４４．１mmol）の溶液を室温で滴加した。添加完了後、撹拌を室温で１８時間続けた。次いで、反応混合物を水３００mlで稀釈し、酢酸エチル３００mlで抽出した。水相を分離し、酢酸エチル１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１．２ｇを、黄色を帯びた泡状物の形態で得た。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１．２ｇ（３４．６３mmol）を炭酸カリウム７．７ｇ（５５．４１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン８．９ｇ（１．２モル等量）と一緒に１００〜１１０℃で１８時間撹拌した。反応を完了させるため、更に１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン１．５ｇ（０．２モル等量）を加え、混合物を１００〜１１０℃で更に１２時間撹拌した。そこで、反応混合物を室温に冷却し、次いで水５４０ml及びジクロロメタン４００mlで稀釈した。水相を分離し、ジクロロメタン２５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．２ｇを、黄色を帯びた泡状物の形態で得た。ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１５９】
（ｆ）ピリジン８０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．１ｇ（３２．１mmol）の溶液に、トリフェニルクロロメタン１１ｇ（３８．５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．０４ｇ（０．３１mmol）を加えた。溶液を室温で６０時間撹拌した。処理のために、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そのようにして得られた残渣をジクロロメタン９００mlに溶解した。有機相を水２５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．３ｇを無色の油状物の形態で得た。ＭＳ：７６６（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１６０】
（ｇ）アルゴン雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．２ｇ（２１．７mmol）及び３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔WO 97/09311〕５．８ｇ（２８．３mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlに溶解し、精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）１．７ｇ（約３４．８mmol）を用いて０℃で処理し、反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。そこで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そのようにして得られた残渣を氷−水２００mlで加水分解し、ジクロロメタン５００mlで抽出した。水相を分離し、ジクロロメタン２００mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８．４ｇを、黄色を帯びた油状物の形態で得た。ＭＳ：９３７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１６１】
（ｈ）ジクロロメタン２００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８．３ｇ（２０．１mmol）の溶液に、ジクロロメタン２０ml中のトリフルオロ酢酸９．４ｇ（８０．４mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物１７．２ｇ（８０．４mmol）の溶液を室温で撹拌下に注いだ。３０〜４０秒後、反応フラスコをドライアイス／アセトン混合物中に配置し、同時にトリエチルアミン６１．３ｇ（６０３．３mmol）を加え、撹拌を０℃で５分間続けた。次いでメタノール８０mlを加え、撹拌を１５分間続けた。そこで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液２００ml及びジクロロメタン５００mlで処理した。水相を分離し、ジクロロメタン１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗アルコール１９ｇを得た。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２．９ｇを、黄色を帯びた油状物の形態で得た。ＭＳ：６９４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１６２】
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０ｇの溶液に、精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）１．１ｇ（約２３．８mmol）を加え、反応混合物をアルゴン下５０℃で１時間加熱した。次いで、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−ｐ−トルエンスルホナート６．８ｇ（２３．８mmol）を加え、撹拌を５０℃で更に３時間続けた。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を氷−水５０mlで加水分解し、ジクロロメタン１００mlで抽出した。水相を分離し、ジクロロメタン５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９９：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３ｇを、黄色を帯びた油状物の形態で得た。ＭＳ：８０３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６３】
（ｊ）メタノール５０ml及びメタノール中２．７M塩化水素４４．４ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．７ｇ（６mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウム２０．１ｇ（２３９mmol）を加えた。二酸化炭素が形成されている間撹拌を続けると、反応混合物は室温に達した。次いで、混合物を２N水酸化ナトリウム溶液の添加によりpH８〜９に調整し、ジクロロメタン２５０mlで稀釈した。水相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノールと水酸化アンモニウムとの９０：１０：０．１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール２．７ｇを無定形の固体の形態で得た。ＭＳ：６４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール
実施例１３（ｊ）に記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１３（ｈ）〕から出発して、メタノール中の塩化水素の溶液を使用して、ＢＯＣ基を開裂することによって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノールを無色の泡状物として得た。ＭＳ：５７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】
実施例１５
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩
（ａ）テトラヒドロフラン４０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１３（ｈ）〕１．５ｇ（２．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．９ml（６．７mmol）を加え、その後、塩化メタンスルホニル５１２mg（４．５mmol）を０℃で滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。作用させるために、反応溶液をジクロロメタン５０mlで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体の粗メシラートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のイミダゾール４５６mg（６．７mmol）及び精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）３２２mg（約６．７mmol）の予め調製した溶液に滴加した。反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン５０ml中にとり、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０mlで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。精製するために、粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーに付した。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４ｇを、黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ：７２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】
（ｂ）実施例１３（ｊ）に記載の方法と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、メタノール中の塩化水素の溶液を使用して、ＢＯＣ基を開裂することによって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩を無定形の固体として得た。ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６７】
実施例１６
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混合物
（ａ）実施例１３（ｇ）に記載の方法と同様にして、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシメチル−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔WO 97/09311、実施例１４８（ｈ）〕を臭化アリルでアルキル化して、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−アリルオキシメチル−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ：６５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
（ｂ）水１ml中のペルオキソ二硫酸カリウム９１mg（０．３mmol）、フェロシアン化カリウム３．０mg（０．００９mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物１．１mg（０．００３mmol）及び炭酸カリウム８４mg（０．６mmol）を室温で２０分間撹拌し、その後０℃に冷却した。それに、メタンスルホンアミド７．２mg（０．０７mmol）及びtert−ブタノール２ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−アリルオキシメチル−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１９８mg（０．３mmol）の溶液を加えた。添加完了後、撹拌を室温で４８時間続けた。混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（０．２N）５ml及び水２mlで稀釈し、ジクロロメタン１０mlでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mlで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ）−及び（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物１５３mgを、黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：６８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
（ｃ）実施例１３（ｊ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ）−及び（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物から出発して、メタノール中の塩化水素の溶液を使用して、ＢＯＣ基を開裂することによって、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混合物を無定形で無色の固体として得た。ＭＳ：５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７０】
実施例１７
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混合物
（ａ）実施例１３（ｅ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔WO 97/09311、実施例１４８（ｆ）〕を１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン〔WO 97/09311〕でアルキル化して、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無定形で無色の固体として得た。ＭＳ：５１９（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１７１】
（ｂ）実施例１３（ｆ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをトリフェニルクロロメタンと反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：７６１（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１７２】
（ｃ）実施例１３（ｇ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを２−ブロモ−メチルナフタレンでアルキル化して、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：９０７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１７３】
（ｄ）実施例１３（ｈ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを脱保護して、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ：６４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】
（ｅ）実施例１３（ｇ）に記載の方法と同様にして、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを臭化アリルでアルキル化して、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−アリルオキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】
（ｆ）実施例１６（ｂ）に記載の方法と同様にして、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−アリルオキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをヒドロキシル化して、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ）−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：７３３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１７６】
（ｇ）無水ジクロロメタン５ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ）−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物６３mg（０．０８mmol）の溶液を無水臭化亜鉛５７．１mg（０．２５mmol）で処理し、混合物を室温で５時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン１０mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４mlで処理した。その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製するために、残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノールと水酸化アンモニウムとの９０：１０：０．１混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混合物４１mgを、黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７７】
実施例１８
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１１（ｂ）〕０．５００ｇ（０．７８９mmol）を無水メタノール７mlに４０℃で溶解し、室温に冷却し、塩酸水溶液（２５％）０．１６mlで処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を固体の炭酸ナトリウムで中和し、次いで蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって最高４０℃で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４１４ｇ（０．６９７mmol）、８８．４％を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】
（ｂ）実施例１（ｉ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをトルエン−４−スルホクロリドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：７４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】
（ｃ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０１８０】
（ｄ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムメチラートで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】
（ｅ）実施例１１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをテトラヒドロフラン中の酢酸パラジウム（II）、トリフェニルホスフィン及び水素化ホウ素リチウムで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】
（ｆ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを２−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン〔実施例１１（α）〕で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】
（ｇ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中の塩酸で脱保護して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】
実施例１９
下記の化合物を、実施例１８及び実施例１にそれぞれ記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをアルキル化し、続いてメタノール中の塩化水素によって保護基を開裂して得た：
１）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】
２）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８６】
３）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】
４）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８８】
アルキル化剤として使用した１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−ベンゼン誘導体は、下記のようにして調製した。
１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
（α）アセトン２０ml中の R.Alfred らが、J. Chem.Soc., Perkin Trans. (1994), 1823 に記載の方法に従って得られた４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．３ｇ（９．３mmol）の溶液に、ヨウ化メチル０．８７ml（１３．４mmol）及び粉末の炭酸カリウム１．９ｇ（１３．４mmol）を加えた。分散液を４５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を分離し、減圧下で濃縮した。４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド１．１ｇ（理論値の７７％）を黄色の固体として得た。Ｍ：１５４（Ｍ）+。
【０１８９】
（β）メタノール７５ml中の４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド５．６ｇの氷冷溶液を水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ（４０mmol）で少量ずつ（５０分以内に５回）処理し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。水２０ml中の炭酸水素カリウム７ｇの分散液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。そこで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール５．１５ｇ（理論値の９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１５６（Ｍ）+。
【０１９０】
（γ）ジクロロメタン１０ml中の（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール１．１ｇ（７mmol）及びトリエチルアミン０．８５ｇ（８．４mmol）の溶液に、ジクロロメタン１０ml中の塩化メシル０．９６ｇ（８．４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。そこで、溶液を水で２回抽出し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２mlで処理し、室温で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でへキサンとジクロロメタンの１：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、１−クロロメチル−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン０．９５ｇ（理論値の６０％）を無色の液体として得た。ＭＳ：１７４（Ｍ）+。
【０１９１】
（δ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３ml中の１−クロロメチル−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン０．３６ｇ（２．０６mmol）及び１−クロロ−３−プロパノール０．１９５ｇ（４．１２mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（精製油中８０％分散液）９２．５mg（３．０９mmol）を３回に分けて１時間間隔で加えた。添加完了後、撹拌を室温で２時間続け、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２mlを加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。その後、残渣をジクロロメタンと水の混合物で処理し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンとジクロロメタンの１：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製した。１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン０．２９ｇ（理論値の６０％）を無色の液体として得た。ＭＳ：２３２（Ｍ）+。
【０１９２】
１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
（ε）（β）に記載の方法と同様にして、３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェノールを白色の固体として得た。ＭＳ：１４２（Ｍ）+。
【０１９３】
（ζ）（α）に記載の方法と同様にして、２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェノールをヨウ化メチルでアルキル化して、（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを白色の固体として得た。ＭＳ：１４２（Ｍ）+。
【０１９４】
（η）（γ）に記載の方法と同様にして、（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを塩化メシルで処理して、１−クロロメチル−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：１７４（Ｍ）+。
【０１９５】
（θ）（δ）に記載の方法と同様にして、１−クロロメチル−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを１−クロロ−３−プロパノールと反応させて、１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：２３２（Ｍ）+。
【０１９６】
１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
（ι）（α）に記載の方法と同様にして、１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンをヨウ化メチルでアルキル化して、１−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンを淡黄灰白色の針状結晶として得た。ＭＳ：１８６（Ｍ）+。
【０１９７】
（κ）１−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンを、Organikum, 18th ed., p.375 (Dt. Verlag der Wissenschaften)に示される典型的な手順に従いアインホーン反応によって、３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドに変換し、これを無色の結晶として得た。ＭＳ：１８８（Ｍ）+。
【０１９８】
（λ）無水テトラヒドロフラン１０ml中の３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド１．７ｇ（９．０３mmol）の氷冷溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体１mlをアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を温め、室温で２４時間撹拌した。そこで、混合物を０℃に再び冷却し、メタノール５mlを３０分以内に滴加した。その後、溶媒を蒸留し、粗生成物を、シリカゲル上でジエチルエーテルとジクロロメタンの１：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製した。（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール０．８９ｇ（理論値の５６％）を無色の液体として得た。ＭＳ：１７４（Ｍ）+。
【０１９９】
（μ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール０．８７ｇ（５．０２mmol）、２，６−ルチジン０．８２ml（７．０３mmol）と塩化リチウム０．４２５ｇ（１０mmol）との混合物に、塩化メシル０．５ml（６．５mmol）を０℃で滴加した。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１mlで処理した。揮発分を３５℃／１Torrで蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製した。１−クロロメチル−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン０．４９ｇ（理論値の５１％）を無色の液体として得た。ＭＳ：１９２（Ｍ）+。
【０２００】
（ν）（δ）に記載の方法と同様にして、１−クロロメチル−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを１−クロロ−３−プロパノールと反応させて、１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：２５０（Ｍ）+。
【０２０１】
１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
（ξ）酢酸２０ml中の１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン５．７５ｇ（４０mmol）、パラホルムアルデヒド２．１８ｇ（７２mmol）及び五酸化リン３．５５ｇ（２５mmol）の懸濁液に、塩酸水溶液（３７％）７．２mlを滴加した。そこで、反応混合物を室温で１８時間、６０℃で更に４時間撹拌した。処理のために、粉砕した氷上で混合物を加水分解し、ジエチルエーテル２００mlを加えた。激しい撹拌下で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを滴加し、次いで固体の炭酸水素ナトリウムを二酸化炭素の放出が停止するまで加えた。その後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を蒸留した。１−クロロメチル−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン７．１ｇ（理論値の９２％）を無色の液体として得た。沸点：９２〜９３℃（６Torr)、ＭＳ：１９２（Ｍ）+。
【０２０２】
（ο）（δ）に記載の方法と同様にして、１−クロロメチル−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを１−クロロ−３−プロパノールと反応させて、１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：２５０（Ｍ）+。
【０２０３】
実施例２０
下記の化合物を、実施例１１（ｄ）、（ｅ）及び実施例１（ｅ）、（ｇ）にそれぞれ記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを前記の塩化物でアルキル化し、続いてメタノール中の塩化水素によって保護基を開裂して得た：
１）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】
２）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】
３）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０６】
４）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０７】
実施例２１
（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オール
実施例１（ｈ）〜（ｌ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを炭酸水素ナトリウムの存在下、ジオキサン／水中の二炭酸ジ−tert−ブチルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。続いて、ピリジン中のトルエン−４−スルホクロリドで前記のジオールをモノトシル化して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、これをＤＭＳＯ中のＮａＯＨで処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。エポキシドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物中でナトリウムメチラートと更に反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシメチル〕−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、これを最後にメタノール中の塩酸で処理して脱保護し、（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オールを無色の泡状物として得た。ＭＳ：６６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０８】
例Ａ：カプセル
組成：
0003808706.tif 000012
製造：２）を穏かに加熱して液化させ、１）を２）に溶解した。この混合物を適当なサイズの硬又は軟ゼラチンカプセルに充填した。硬ゼラチンカプセルは、例えばQuali-Seal技術を使用して密閉することもできる。
【０２０９】
例Ｂ：混合ミセル溶液の形態の注射用溶液
組成：
0003808706.tif 000013
製造：式Ｉの化合物、グリココール酸ナトリウム及び大豆レシチンを所要量のエタノール（又は適当な揮発性溶媒）に溶解した。減圧下でわずかに加熱しながら溶媒を蒸発させた。残渣を緩衝水相に溶解した。この溶液を従来の手順によって処理した。
【０２１０】
例Ｃ：錠剤
組成：
0003808706.tif 000014
製造：１）と２）をしっかりと混合した。その後、混合物を３）の水溶液で湿潤させ、混練し、得られた塊を顆粒化し、乾燥させ、篩にかけた。顆粒を４）及び５）と混合し、適当なサイズの錠剤に圧縮した。