(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）活性成分としての１種またはそれ以上の非晶質シクロスポリン０．５〜２重量部、
ｂ）１種またはそれ以上のＣ10〜Ｃ22の飽和ヒドロキシ脂肪酸のポリエチレングリコールモノエステル６〜９重量部、
ｃ）共溶剤としての１種またはそれ以上の一価または多価アルコール１〜３重量部
を含有することを特徴とする、飲用可能な溶液またはカプセル剤の形態の経口投与用シクロスポリンの製剤。
【請求項２】
ａ）における非晶質シクロスポリンの量が１重量部であり、ｂ）における飽和ヒドロキシ脂肪酸のポリエチレングリコールモノエステルの量が７．５重量部であり、ｃ）における共溶剤の量が２重量部である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ａ）における活性成分が非晶質シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＧである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ｂ）における飽和ヒドロキシ脂肪酸のポリエチレングリコールモノエステルがポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシステアラートである、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
ｃ）における共溶剤がエタノールおよびプロピレングリコールから選択されたものである、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
製剤がカプセルの形態である、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
ａ）室温で撹拌しながら非晶質シクロスポリンＡ１００ｇをエタノール１２７ｍｌに溶解させ、
ｂ）室温で撹拌しながらプロピレングリコール９６ｍｌを添加し、
ｃ）室温で撹拌しながらポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒドロキシステアラート７５０ｇを添加してシクロスポリンＡの粘稠な透明溶液を生じさせ、
ｄ）この透明溶液を瓶またはカプセルに充填する
ことを特徴とする、飲用可能な溶液またはカプセル剤の形態の経口投与用シクロスポリン製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、シクロスポリン、殊に経口投与のための液体処方物を有するシクロスポリンＡに関する。
シクロスポリンは、微生物が生産する中性の環状ぺプチドである。シクロスポリンの最も重要な代表例は、臓器の拒絶反応を抑制するための移植療法及び骨髄移植に使用されるシクロスポリンＡである。シクロスポリンＡ、その微生物学的製造並びにその単離及び無色の非晶質粉末への精製については、ドイツ連邦共和国特許第２４５５８５９号明細書に開示されており、自体公知である。
シクロスポリンＡは、乾癬、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群等のような自己免疫疾患の治療にもますます使用されてきている。
シクロスポリンについては、抗炎症性及び駆虫性の性質が記載されている。
シクロスポリンの疎水性の性質のために、活性成分の高い生物有効性を生じる医薬品を製造することは困難である。特に公知の投薬形では薬物動態学的パラメーターにおいて相互及び内部の個別的な非常に広い変化を示す。同様の投薬量で、血液中のシクロスポリンの濃度は、患者によって５０％以上も変化する。吸収は一人の同一の患者においてでさえ大きく変化する。しかしながら、免疫抑制療法は用量依存性の副作用と臓器移植の拒絶反応との間の非常に狭い治療の窓口に依存する。
水を有する投薬形でのシクロスポリン混合物におけるシクロスポリンの特に低い溶解性によって生物有効性は乏しくなる。
それゆえ、これらの製薬学的問題を解決するために非常に多く試みがなされてきている。
公知の商業的に入手可能な投薬形では、脂肪親和性溶剤及び親水性溶剤、並びに水性系中でシクロスポリンを溶解させかつ溶液のまま維持させる目的をもつ可溶化洗浄剤という複雑な系が結果的に使用される。前記投薬形は少なくとも４成分、すなわち活性成分、植物油、エタノール及び界面活性剤からなる。
米国特許第４，３８８，３０７号明細書には共溶剤とともに賦形薬として油及びエタノールの使用が開示されている。この特許の記載によれば、商業的に入手可能で飲用できるシクロスポリン溶液は、オリーブ油、エタノール及び、界面活性剤としてのラブラフィル（Labrafil）を有する。しかしながら、この処方物は問題を伴っている。油及び界面活性の賦形薬は、しばしば不快な臭い及び／又は味を有している。加えて、不飽和脂肪酸を有する油は腐臭がする傾向にある。
次に、油の有する処方物においては相対的にエタノール含量を多くする必要がある。しかしながら、前記のようにエタノール含量が多いと子供に製品を投与する際に困難を伴いかつ結果として貯蔵の問題を生じる。
蒸発を防止する目的でカプセルに充填して使用する場合には、アルミニウム製ブリスタパッケージ中に詰めることによって完成への労力を増大させることが必要である。
英国特許第２２２２７７０号明細書に開示されたより新規の投薬形は、マイクロエマルジョン製品によって解決する手段を有している。これらの系は活性成分、脂肪親和性相、親水性相及び界面活性剤の４ないし６の構成成分から成る。この型の系は、相互的な反応の増大した危険並びに使用した一つの物質が患者によって許容されていないという危険を伴う。
ドイツ連邦共和国特許第３９２４２０７号明細書には、静脈内投与のための安定な注射用水溶液の製造法が開示されており、この場合には、
ａ）シクロスポリン１重量部と、
ｂ）飽和ヒドロキシ脂肪酸とポリエチレングリコールとの１つ又はそれ以上のモノエステル８〜１３重量部と、
ｃ）１つ又はそれ以上の一価アルコール及び／又は多価アルコール１〜３重量部とが混合される。
この特許の場合には、経口的に使用することができる製薬形は製造されていないし、研究されてもいない。水を用いて前記処方物の希釈を試みた場合には、シクロスポリンが沈殿し、したがってこの沈殿物は生物有効性を著しく損なう。
商業的に入手可能な全ての投薬形は油性成分、脂肪親和性成分（コーン油、カーネル油、コーン油のモノ−、ジ−、トリグリセリド）及び一つ又はそれ以上の洗浄剤及び一価又は多価アルコールを有する。
ＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩ、特にＣＹ−Ａ／Ｘ−ＩＩＩのような斜方晶系の結晶形が製薬形を製造するのに特に適当であることは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３８４３０５４号明細書から明らかである。前記処方物は、安定な微粒状形のシクロスポリンを含有し、及び／又はより良好な安定性、又はより有利な放出特性を有することが述べられている。前記形は、局部的な皮膚への使用又は局部的な眼への使用法にとって好ましい。超音波を使用することにより溶剤化合物不含の斜方晶系の結晶形を製造するために記載された方法は、工業的規模での実施が困難である。同様に非晶質形でのシクロスポリンは投薬形を製造するのにあまり適当ではないことが示されている。
既に記載された問題は、意外なことに本発明によれば次のもの：
ａ）活性成分としての１つ又はそれ以上の非晶質シクロスポリン０．５〜２重量部、有利に１重量部
ｂ）Ｃ10〜Ｃ22の飽和ヒドロキシ脂肪酸の１つ又はそれ以上のポリエチレングリコールモノエステル、有利にソルトール（SOLUTOL）  ＨＳ  １５  ６〜９重量部、有利に７．５重量部
ｃ）共溶剤としての１つ又はそれ以上の一価又は多価アルコール、有利にエタノール及びプロピレングリコール１〜３重量部、有利に２重量部
を含有する飲用可能な溶液又はカプセル剤の形で簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの投薬形で前記の特定の量比を維持する際、殊に水で希釈した場合に、シクロスポリンの溶解性を著しく増大させることを見出したことによって解決された。
このことは、比較可能な投薬形により疎水性相と親水性相との間で付加的な可溶化剤としてのみ脂肪酸のポリエチレングリコールエステルが使用されるので、通常推測することができなかった。
それゆえこのような処方が商業的製品との生物当量を示すことは、全く意外なことであった（上記参照）。
特に、脂肪親和性成分なしのかかる簡単な処方によりこのような高い生物有効性を達成することができることは予測することができなかった。
さらに経口投与形態で非晶質シクロスポリンを正確に使用することにより、特に５％を上回るシクロスポリン含量を有する処方物の場合に特に良好な溶液特性が生じ、この処方物は、水で希釈した場合にも安定な澄明溶液として維持される。
それゆえ本発明は、飲用可能な溶液又は梱包されたカプセル剤として次の成分を次の量比で含有する経口投与形に関する：
ａ）１つ又はそれ以上のシクロスポリン、特に非晶質形で使用されるシクロスポリンＡ又はＧ０．５〜２重量部、有利に１重量部
ｂ）分子で結合したＣ10〜Ｃ22の飽和ヒドロキシ脂肪酸成分との１つ又はそれ以上のポリエチレングリコールモノエステル、殊にソルトール（SOLUTOL）  ＨＳ  １５  ６〜９重量部、有利に７．５重量部
ｃ）共溶剤としての１つ又はそれ以上の一価又は多価アルコール、有利にエタノール及びプロピレングリコール１〜３重量部、有利に２重量部。
本発明によれば、同様に製造法の場合には、量比を維持すること及びシクロスポリンを最初に室温で連続撹拌しながら完全にエタノールに溶解させ、その後に同様に室温で連続撹拌しながらプロピレングリコールとソルトール（SOLUTOL）  ＨＳ  １５を添加することに注意しなくてはならない。この方法で製造される溶液は、活性成分を１００ｍｇ／ｍｌ含有する。飲用可能な溶液又はカプセル剤としての仕上げは、公知方法で、例えばカプセル中にはそれぞれ活性成分１００ｍｇ、５０ｍｇ又は２５ｍｇを含有するカプセル剤の場合に行われる。
本発明による組成物の製造は、次の例で詳細に説明されている：
例１
非晶質シクロスポリンＡ１００ｇをエタノール１２７ｍｌに室温で撹拌しながら溶解させる。その後に室温でさらに撹拌しながらプロピレングリコール９６ｍｌを添加する。シクロスポリンＡの澄明溶液を得た後、さらに撹拌しながらソルトール（SOLUTOL）  ＨＳ  １５を７５０ｇ添加する。シクロスポリンＡ１００ｍｇ／ｍｌを含有する粘稠な澄明溶液が生じる。
例２
例１の場合と同様に製造されたシクロスポリンＡ溶液を水と１：４０の比で希釈する。生じる溶液は数カ月にわたって澄明で安定なままである。