(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表される化合物及びその医薬上許容される塩。
【化１】
0003747355.tif 000037
式(Ｉ)中、nは、１から８の整数であり、
R1は、水素原子又はp-トルエンスルホニル基であり、
R2は、下記一般式(II)で表される基であり、
R3は、水素原子又はp-トルエンスルホニル基であり、
R4は、下記一般式(II)で表される基である。
【化２】
0003747355.tif 000038
式(II)中、ｍは、1又は2であり、
R5は、水素原子、若しくはp-トルエンスルホニル基であり、
R6は、シクロプロピルメチル基である。
【請求項２】
上記一般式(Ｉ)中、R1及びR3は水素原子であり、一般式(II)のR5は水素原子である請求項1に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
【請求項３】
下記一般式IIIで表される化合物及びその医薬上許容される塩。
【化３】
0003747355.tif 000039
式(III)中、ｐは１であり、
ｑは、1又は2であり、
R7は、水素原子、若しくはp-トルエンスルホニル基であり、
R8は、シクロプロピルメチル基、若しくは下記一般式(IV)であり、
R9は、水素原子、p-トルエンスルホニル基、若しくはベンジル基であり、
R10は、水素原子、若しくはp-トルエンスルホニル基であり、
R11 は、シクロプロピルメチル基又は下記一般式(IV)である。
【化４】
0003747355.tif 000040
式中、uは、１又は2であり、
R12は、水素原子又はp-トルエンスルホニル基であり、
R13は、シクロプロピルメチル基である。
【請求項４】
上記一般式(III)中、R7、R9、及びR10は水素原子であり、一般式(IV)中、R12は水素原子である請求項3に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉ又は請求項３に記載の一般式IIIで表される化合物及び／又はその医薬上許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含む抗ガン剤。
【請求項６】
1,16-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,12ジアザヘキサデカン、1,17-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,13ジアザヘプタデカン、及び／又はその医薬上許容される塩の少なくとも1種を有効成分として含む抗ガン剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ポリアミン系化合物及び制ガン作用を有するポリアミン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
統計上、ガンは死因の中で最大の割合を示し、有効な治療方法の確立が望まれている最も治療の困難な病気の1つである。現在、外科的治療法、免疫学的治療法、物理療法、化学療法、遺伝子治療等を単独で、又は併用しながら治療が進められている。あらゆる体組織に発生するガンは、それらの組織特有の機能のため、外見上の多様性に満ちており、対処療法のみでは到底完全治療に至らないのが現状である。さらに、化学療法においては、複数回の使用によりガン細胞が獲得する薬品耐性の問題に悩まされており、新しい作用機構で作用する制ガン剤の開発に対する強い要望がある。
【０００３】
制ガン剤の開発において新しい治療法の基礎となり得る研究の１つに、ポリアミン系化合物の制ガン作用の研究がある。ポリアミン類はあらゆる生物種の細胞内に存在する低分子量を有する化合物である。ポリアミン類は、細胞増殖や細胞分化の際に著しく濃度が高まることから(C. W. Tabor H. Tabor、Ann. Rev. Bbiochem.53、749-790(1984)及びL. J. Marton及びD. R. Morris、“Inhibition of Polyamine Metabolism”、(P. P. McCann、A. E. Pegg、及びA. Sjoerdsma、eds))、これらの生化学過程との関連性が古くから指摘されている。研究の進展により、細胞周期におけるポリアミン類の発現時期と役割、生合成過程や、関与する酵素の種類と機能、ポリアミン分解酵素とその代謝産物等多くの事項が明らかにされてきている。また、近年では、これらの酵素の産出に関与するDNA上での存在部位と塩基配列の解明も行われており、分子生物学にかかわる研究者の興味を引きつけ続けている。
【０００４】
これらの研究から、ポリアミンが細胞増殖及び細胞分化に関与していることが明らかになってきている。ガンは、細胞増殖異常の一種であり、ポリアミンによりガンを制御することができる可能性が示唆される。従って、ポリアミンの生合成経路の遮断や蓄えられているポリアミンの代謝の促進が可能ならば、細胞の増殖を押さえることができ、よって制ガン効果をもたらすことができるという考えから、多くの酵素阻害剤が制ガン剤として開発されている。ポリアミン系抗ガン剤の初めての報告は、R. J. Bergeronら(J. Med. Chem. 31、1183−1190 (1988))によりなされた。彼らはその後、作用機作の究明と、構造と活性の相関性を追及し、ポリアミン系制ガン剤の分子設計に方向性を与えることに貢献している。また、彼らの研究に刺激を受けた多くの研究者をポリアミン系制ガン剤の開発に向かわせる大きな原動力となっている。
【０００５】
これらの研究が実り、数年前には、BE333の制ガン剤としての臨床検査が始まり、化学療法剤の誕生に向けて着実な歩みを続けている。細胞増殖において、核酸やタンパク質等の巨大な分子がフル稼働している細胞増殖の過程に、極めて低分子量の簡単な構造のポリアミン類が関与し、機能調整という大きな役割を果たしている事実に、より有用なポリアミン系制ガン剤の開発の大きな可能性が存在していると言うことができる。従って、更なるポリアミン系化合物の開発、既知及び新規ポリアミン系化合物の構造及び有する作用の研究、更には、作用機作の究明と、構造と活性の相関性等の研究が期待されており、それらの研究を制ガン剤の開発に応用していくことが課題とされている。
【０００６】
【発明の解決しようとする課題】
本発明は、ガン治療薬の開発において多くの可能性を有する新規ポリアミン系化合物を提供すること、特に、製造するポリアミンの生理活性の構造的要因と特異性の検出を容易にするため、系統的に鎖状ポリアミン誘導体を合成する方法を用いた新規ポリアミン化合物の提供及び制ガン作用のあるポリアミン系化合物の提供を目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式Ｉで表されるポリアミン系化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
【化５】
0003747355.tif 000002
式(Ｉ)中、nは、１から８の整数であり、
R1は、水素原子又はp-トルエンスルホニル基であり、
R2は、エチル基又は下記一般式(II)で表される基であり、
R３は、水素原子又はp-トルエンスルホニル基であり、
R４は、エチル基又は下記一般式(II)で表される基である。
【０００９】
【化６】
0003747355.tif 000003
式(II)中、ｍは、1又は2であり、
R5は、水素原子、若しくはp-トルエンスルホニル基であり、
R6は、水素原子、エチル基、アルデヒド基、若しくはシクロプロピルメチル基であるか、又は
R5及びR6は、フタロイル基を形成する。
【００１０】
更に本発明は、下記一般IIIで表されるポリアミン系化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
【００１１】
【化７】
0003747355.tif 000004
式(III)中、ｐは１であり、
ｑは、1又は2であり、
R7は、水素原子、若しくはp-トルエンスルホニル基であり、
R8は、水素原子、エチル基、アルデヒド基、シクロプロピルメチル基、若しくは下記一般式(IV)であるか、又は
R7及びR8は、フタロイル基を形成し、
R9は、水素原子、p-トルエンスルホニル基、又はベンジル基であり、
R10は、水素原子、若しくはp-トルエンスルホニル基であり、
R11 は、水素原子、エチル基、アルデヒド基、シクロプロピルメチル基、若しくは下記一般式(IV)であるか、又は
R10及びR11は、フタロイル基を形成する。
【００１２】
【化８】
0003747355.tif 000005
式中、uは、１又は2であり、
R12は、水素原子又はp-トルエンスルホニル基であり、
R13は、水素原子、エチル基、又はシクロプロピルメチル基である。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式(Ｉ)又は上記一般式(III)で表される化合物及び／又はその医薬上許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含む抗ガン剤に関する。より詳しくは、1,18-ビス（エチルアミノ)-5,14ジアザオクタデカン（化学式(V)）、1,16-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,12ジアザヘキサデカン(化学式(VI))、1,17-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,13ジアザヘプタデカン(化学式(VII))、及び／又はその医薬上許容される塩の少なくとも1種を有効成分として含む抗ガン剤に関する。
【００１４】
【化９】
0003747355.tif 000006
【００１５】
【化１０】
0003747355.tif 000007
【００１６】
【化１１】
0003747355.tif 000008
【００１７】
【発明の実施の形態】
新規ポリアミン系化合物
後述の実施例で説明する化合物1〜54a,b(化合物22、27、32、及び37は除く)のうち、化合物1〜5、11〜17、20、21、42〜44、48、及び49は、一般式(Ｉ)で示される化合物であり、化合物６〜10、18、19、22〜41、及び45〜47は、一般式(III)で示される化合物である。各化合物と一般式(Ｉ)又は(III)との関係を、以下の表に示す。尚、表中、Etはエチル基を、Tsはp-トルエンスルホニル基を、CPMはシクロプロピルメチル基、Phthはフタロイル基をそれぞれ表す。
【００１８】
【表１】
0003747355.tif 000009
【００１９】
【表２】
0003747355.tif 000010
【００２０】
【表３】
0003747355.tif 000011
【００２１】
医薬上許容される塩とは、無機酸塩及び有機酸塩のいずれでもよい。無機酸塩としては、塩酸塩、臭素酸塩等を挙げることができる。有機酸塩としては、酢酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。好ましくは、臭素酸塩を用いることができる。但し、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の新規ポリアミン系化合物は、簡単な鎖状ポリアミンを出発原料として、その両末端を対称的に、また非対称的に系統的に伸張したのち、鎖状ポリアミン類の両末端一級アミノ基にエチル置換基またはシクロプロピルメチル置換基を導入した水溶性鎖状ポリアミン誘導体を系統的に合成することができる。
【００２３】
具体的には、ジアミノブタン、ジアミノプロパン、ジアミノペンタン、ジアミノへキサン、ジアミノへプタン、ジアミノオクタン、ジアミノノナン、又はジアミノデカン等のアルカンジアミンをトシルクロリドと、室温で１〜３時間反応させる。得られたNa,Nw-ジ(p-トルエンスルホニル)-a,w-ジアミノアルカン (a及びwは、それぞれの化合物に対応する整数を示す)(以下、この化合物をA鎖とする)を出発材料として使用する。A鎖に対して両末端が一級アミノ基に変換されるように工夫したアルキル鎖（以下、B鎖とする）を上記A鎖に導入する。具体的には、例えば、B鎖は、アルキル鎖の一端がフタルイミド基やトシルアミド基に結合したハロアルカンを使用することにより、その一端が一級アミノ基に変換されるようにすることができる。得られたB鎖をA鎖に導入する方法は、具体的には、例えば、A鎖とB鎖を、塩基の存在下、室温〜80℃で、数時間〜3日反応させることにより行うことができる。得られた化合物は、スキーム１の化合物１、スキーム２の化合物６、及びスキーム３の化合物11に相当する。
【００２４】
B鎖をA鎖に導入して得られた化合物は、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜８)を用いて対応するトシルアミド誘導体とする。
具体的には、得られた化合物をN２H４とDMF中で、60〜80℃で１日反応させる。この反応は、後述のスキーム1、2、及び3の工程aに相当する。
得られた化合物を、２N-HCl中、40〜80℃で１〜３時間反応させ、更に、TsClと、ピリジン及びNEt3の存在下、室温で、３〜４時間反応させて、トシルアミド誘導体(スキーム１化合物３、スキーム２化合物８、及びスキーム３化合物13)を得る。この反応は、後述のスキーム1、2、及び3の工程b に相当する。
【００２５】
上記の方法で得られたトシルアミド誘導体を出発物質として、文献(１〜8)に記載されている方法を用いて系統的にエチル基およびシクロプロピルメチル基等のアルキル基を導入し、ポリアミン系化合物を合成する。
具体的には、トシルアミド誘導体にエチル基を導入する場合には、トシルアミド誘導体をEt-BrとK2CO3及びDMF中で室温で3日反応させることによりエチル基を導入することができる。この反応は、後述のスキーム1、2、3、及び12の工程c、スキーム7、8、9、及び10の工程aに相当する。一方、トシルアミド誘導体にシクロプロピルメチル基を導入する場合には、トシルアミド誘導体をシクロプロピルメチルとK2CO3及びDMF中で、室温で3日反応させることによりシクロプロピルメチル基を導入することができる。この反応は、後述のスキーム4、5、及び6の工程a、並びにスキーム7、8、9、及び10の工程bに相当する。
【００２６】
得られたエチル基またはシクロプロピルメチル基を導入された化合物は、脱トシル化する。脱トシル化の方法は文献６〜８に記載の方法を用いることができる。具体的には、例えば、エチル基またはシクロプロピルメチル基を導入した化合物を33％ HBr-AcOH(酢酸)で処理することにより脱トシル化化合物を得ることができる。この反応は、後述のスキーム1、2、3、及び12の工程d、スキーム4、5、及び6の工程b、スキーム7、8、9、及び10の工程c、並びにスキーム11の工程aに相当する。
【００２７】
参照する文献のリストを以下に示す。
1) 岩田、山本、中島：特開平08-027129（公開日H8.01.30）「環状ポリアミン及びそれを有効成分とする抗ウィルス剤」
2) 岩田、葛原：特許1857707「N-アルキルホルムアミドの製造方法」
3) 岩田、葛原：特許1857749「ポリアミン誘導体」
4) 岩田、葛原：特許1998558「ポリアミン誘導体の製造法」
5) 岩田、葛原：特許2123326「N-フタルイミド誘導体及びその製造法」
6) M. Iwata  and  H. Kuzuhara、 Synth. Commun.、 19 1009-1014 (1989).
7) M. Iwata  and  H. Kuzuhara、 Bull. Chem. Soc. Jpn.、 62、 198-210 (1989).
8) M. Iwata  and  H.  Kuzuhara、 Bull. Chem. Soc. Jpn.、 62、 1102-1106 (1989).
【００２８】
ポリアミン系化合物を含む抗ガン剤
本発明の抗ガン剤は、上記一般式(Ｉ)又は上記一般式(III)で表される化合物及び／又はその医薬上許諾される塩の少なくとも１種を有効成分として含むものである。更に詳しくは、1,18-ビス（エチルアミノ)-5,14ジアザオクタデカン(本発明の式(Ｉ)で表される化合物、後述スキーム３の化合物15f)、1,16-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,12ジアザヘキサデカン(本発明の式(Ｉ)で表される化合物、後述のスキーム6の化合物21d)、1,17-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,13ジアザヘプタデカン(本発明の式(Ｉ)で表される化合物、後述のスキーム6の化合物21e)、及び／又はその医薬上許容される塩の少なくとも1種を有効成分として含有するものである。
【００２９】
医薬上許容される塩とは、無機酸塩及び有機酸塩のいずれでもよい。無機酸塩としては、塩酸塩、臭素酸塩等を挙げることができる。有機酸塩としては、酢酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。好ましくは、臭素酸塩を用いることができる。但し、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本発明の抗ガン剤は、前記有効成分として前記化合物及び／又はその医薬上許容される塩を、例えば、0.1μg〜1000mg含む。これを、例えば、１日１〜３回に分けて投与することができる。本発明の抗ガン剤の投与方法としては、経口、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内等を挙げることができ、それぞれ適した形態の本抗ガン剤を使用する。投与量は、種、体重、年齢、個々の体調、及び投与形態等を考慮し、適宜決定することができる。
【００３１】
本発明の抗ガン剤は、例えば、錠剤、被膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、等張液等の水溶液、水溶性若しくは油性懸濁液、シロップ、煎じ薬、又はドロップのような一般的な生薬調剤等の形態とすることができる。本発明の抗ガン剤は、一般的な補形薬、賦形剤、及び添加物を添加することもできる。
【００３２】
【実施例】
実施例１
1,12-ジ(エチルアミノ)-4,9-ジアザドデカン (1,12-di(ethylamino)-4,9-diazadodecane) HBr 塩 (5)の合成（スキーム1）
【００３３】
【化１２】
スキーム１
0003747355.tif 000012
【００３４】
ジアミノブタンを原料として、これをトシルクロリドと室温で3時間反応させて、N1,N4-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,4-ジアミノブタンを得た。得られたN1,N4-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,4-ジアミノブタンをA鎖として、B鎖にはN-(3-ブロモプロピル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜８)に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N4,N9,N12-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン(3)を誘導した。具体的には、化合物１を合成し、この化合物１をDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物２とし、得られた化合物２を初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更にピリジン(Py)中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物３を得た。
【００３５】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物3 (0.17 g)、無水炭酸カリウム(0.143 g)、ブロモエタン(57 mg)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N4,N9,N12-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,12-ジ（エチルアミノ）-4,9-ジアザドデカン（4、 0.106g、収率 58%)が得られた。化合物4の元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表８にそれぞれ示す。得られた化合物4 (96 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.206 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物5(スキーム１参照)が無色粉末として得られた。
【００３６】
実施例２
1,8-ジ(エチルアミノ)-4-アザオクタン(1,8-di(ethylamino)-4-azaoctane) HBr 塩 (10)の合成(スキーム２)
【００３７】
【化１３】
スキーム２
0003747355.tif 000013
【００３８】
3-ブロモプロピルアミンを原料として、これをトシルクロリドと0℃で２時間反応させて、N-(p-トルエンスルホニル)-3-ブロモプロピルアミンを合成する。更に、これをフタルイミドと室温で3日間反応させてN-(N3-p-トルエンスルホニル-3-アミノプロピル）フタルイミドを得た。得られたN-(N3-p-トルエンスルホニル-3-アミノプロピル）フタルイミドをA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜８)に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N4,N8 -トリ（p-トルエンスルホニル）-1,8-ジアミノ-4-アザオクタン(8)を誘導した。具体的には、化合物６を合成し、この化合物６をDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物７とし、得られた化合物７を初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更に、ピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物8を得た。
【００３９】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物8 (0.157 g)、無水炭酸カリウム(0.178 g)、ブロモエタン(48 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N4,N8 -トリ（p-トルエンスルホニル）-1,8-ジ（エチルアミノ）-4-アザオクタン（9、 0.111g、収率 65%)が得られた。化合物9の元素分析の結果は後述の表1に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表８にそれぞれ示す。得られた化合物9 (100 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.283 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物10(スキーム２参照)が無色粉末として得られた。
【００４０】
実施例３．１
1,13-ジ(エチルアミノ)-5,9-ジアザトリデカン (1,13-di(ethylamino)-5,9-diazatridecane) HBr 塩 (15a)の合成(スキーム３)
【００４１】
【化１４】
スキーム３
0003747355.tif 000014
【００４２】
ジアミノプロパンを原料として、これをトシルクロリドと室温で3時間反応させ、N1,N3-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,3-ジアミノプロパンを得た。得られたN1,N3-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,3-ジアミノプロパン をA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法（特許１〜５及び文献６から8）に基づいて、上記A鎖とB鎖からN1,N5,N9,N13-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,13-ジアミノ-5,9-ジアザトリデカン(13a)を誘導した。具体的には、化合物11aを合成し、この化合物11aをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12aとし、得られた化合物12aを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更に、ピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13aを得た。
【００４３】
DMF(40 ml)中、上記化合物13a (0.229 g)、無水炭酸カリウム(0.190 g)、ブロモエタン(51 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N9,N13-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,13-ジ（エチルアミノ）-5,9-ジアザトリデカン（14a、 0.215 g、収率 88%)が得られた。化合物14aの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表８にそれぞれ示す。得られた化合物14a (202 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.428 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15a(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００４４】
実施例３．２
1,14-ジ(エチルアミノ)-5,10-ジアザテトラデカン (1,14-di(ethylamino)-5,10-diazatetradecane) HBr 塩 (15b)の合成(スキーム３)
ジアミノブタンを原料として、これをトシルクロリドと室温で3時間反応させて、N1,N4-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,4-ジアミノブタンを得た。得られたN1,N4-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,4-ジアミノブタン をA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献6〜８)に基づき上記A鎖とB鎖からN1,N5,N10,N14-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,14-ジアミノ-5,10-ジアザテトラデカン(13b)を誘導した。具体的には、化合物11bを合成し、この化合物11bをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12bとし、得られた化合物12bを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更に、ピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13bを得た。
【００４５】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13b (0.179 g)、無水炭酸カリウム(0.146 g)、ブロモエタン(40 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させて、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N10,N14-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,14-ジ（エチルアミノ）-5,10-ジアザテトラデカン（14b、 0.215 g、収率 88%)が得られた。化合物14bの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表８にそれぞれ示す。得られた化合物14b (114 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.238 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15b(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００４６】
実施例３．３
1,15-ジ(エチルアミノ)-5,11-ジアザペンタデカン (1,15-di(ethylamino)-5,11-diazapentadecane) HBr 塩 (15c)の合成(スキーム３)
ジアミノペンタンを原料として、これをトシルクロリドと反応させて、N1,N5-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,5-ジアミノペンタンを得た。得られたN1,N5-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,5-ジアミノペンタン をA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜８に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N5,N11,N15-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,15-ジアミノ-5,11-ジアザペンタデカン(13c)を誘導した。具体的には、化合物11cを合成し、この化合物11cをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12cとし、得られた化合物12cを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更に、ピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13cを得た。
【００４７】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13c (0.186 g)、無水炭酸カリウム(0.149 g)、ブロモエタン(40 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N11,N15-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,15-ジ（エチルアミノ）-5,11-ジアザペンタデカン（14c、 0.173 g、収率 87%)が得られた。化合物14cの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表８にそれぞれ示す。得られた化合物14c (163 mg) を33%-HBr-酢酸(13 ml)中、フェノール(0.334 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15c(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００４８】
実施例３．４
1,16-ジ(エチルアミノ)-5,12-ジアザヘキサデカン(1,16-di(ethylamino)-5,12-diazahexadecane) HBr 塩 (15d)の合成(スキーム3)
ジアミノへキサンを原料として、これをトシルクロリドと反応させてN1,N6-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,6-ジアミノヘキサンを得た。得られたN1,N6-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,6-ジアミノヘキサン をA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法（特許１〜５及び文献６〜８）に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N5,N12,N16-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,16-ジアミノ-5,12-ジアザヘキサデカン(13d)を誘導した。具体的には、化合物11dを合成し、この化合物11dをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12dとし、得られた化合物12dを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更に、ピリジン中、NEt3存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13dを得た。
【００４９】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13d (0.208 g)、無水炭酸カリウム(0.164 g)、ブロモエタン(44 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N12,N16-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,16-ジ（エチルアミノ）-5,12-ジアザヘキサデカン（14d、0.243 g、収率 99%)が得られた。化合物14dの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表８にそれぞれ示す。得られた化合物14d (233 mg) を33%-HBr-酢酸(13 ml)中、フェノール(0.471 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15d(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００５０】
実施例３．５
1,17-ジ(エチルアミノ)-5,13-ジアザヘプタデカン (1,17-di(ethylamino)-5,13-diazaheptadecane) HBr 塩 (15e)の合成(スキーム３)
ジアミノへプタンを原料として、これをトシルクロリドと、室温で3時間反応させてN1,N7-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,7-ジアミノヘプタンを得た。得られたN1,N7-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,7-ジアミノヘプタン をA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜８)に基づき上記A鎖とB鎖からN1,N5,N13,N17-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,17-ジアミノ-5,13-ジアザヘプタデカン(13e)を誘導した。
具体的には、化合物11eを合成し、この化合物11eをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12eとし、得られた化合物12eを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更にピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13eを得た。
【００５１】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13e (0.160 g)、無水炭酸カリウム(0.180 g)、ブロモエタン(38 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N13,N17-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,17-ジ（エチルアミノ）-5,13-ジアザヘプタデカン（14e、 0.152 g、収率 89%)が得られた。化合物14eの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表９にそれぞれ示す。得られた化合物14e (142 mg) を33%-HBr-酢酸(13 ml)中、フェノール(0.283 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15e(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００５２】
実施例３．６
1,18-ジ(エチルアミノ)-5,14-ジアザオクタデカン (1,18-di(ethylamino)-5,14-diazaoctadecane) HBr 塩 (15f)の合成(スキーム３)
ジアミノオクタンを原料として、これをトシルクロリドと室温で3時間反応させてN1,N8-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,8-ジアミノオクタンを得た。得られたN1,N8-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,8-ジアミノオクタンを A鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許1〜５及び文献６から8)に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N5,N14,N18-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,18-ジアミノ-5,14-ジアザオクタデカン(13f)を誘導した。具体的には、化合物11fを合成し、この化合物11fをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12fとし、得られた化合物12fを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更にピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13fを得た。
【００５３】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13f (0.177 g)、無水炭酸カリウム(0.135 g)、ブロモエタン(37 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N14,N18-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,18-ジ（エチルアミノ）-5,14-ジアザオクタデカン（14f、 0.173 g、収率 92%)が得られた。化合物14fの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表９にそれぞれ示す。得られた化合物14f (163 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.320 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15f(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００５４】
実施例３．７
1,19-ジ(エチルアミノ)-5,15-ジアザノナデカン (1,19-di(ethylamino)-5,15-diazanonadecane) HBr 塩 (15g)の合成(スキーム３)
ジアミノノナンを原料として、これをトシルクロリドと室温で3時間反応させてN1,N9-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,9-ジアミノノナンを得た。得られたN1,N9-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,9-ジアミノノナンを A鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜8)に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N5,N15,N19-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,19-ジアミノ-5,15-ジアザノナデカン(13g)を誘導した。具体的には、化合物11gを合成し、この化合物11gをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12gとし、得られた化合物12gを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更にピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13gを得た。
【００５５】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13g (0.168 g)、無水炭酸カリウム(0.126 g)、ブロモエタン(34 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N15,N19-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,19-ジ（エチルアミノ）-5,15-ジアザノナデカン（14g、 0.174 g、収率 98%)が得られた。化合物14gの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表９にそれぞれ示す。得られた化合物14g (164 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.320 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15g(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００５６】
実施例３．８
1,20-ジ(エチルアミノ)-5,16-ジアザイコサン (1,20-di(ethylamino)-5,16-diazaeicosane) HBr 塩 (15h)の合成(スキーム３)
ジアミノデカンを原料として、これをトシルクロリドと室温で3時間反応させてN1,N10-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,10-ジアミノデカンを得た。得られたN1,N10-ジ(p-トルエンスルホニル)-1,10-ジアミノデカンをA鎖として、B鎖にはN-(4-ブロモブチル）フタルイミドを用い、公知の方法(特許１〜５及び文献６〜８)に基づいて上記A鎖とB鎖からN1,N5,N16,N20-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,20-ジアミノ-5,16-ジアザイコサン (13h)を誘導した。具体的には、化合物11hを合成し、この化合物11hをDMF中、70℃で１日N2H4と反応させて化合物12hとし、得られた化合物12hを初めに２N-HClで、70℃で1時間処理し、更にピリジン中、NEt3の存在下で室温で4時間 TsClと反応させて化合物13hを得た。
【００５７】
次いで、DMF(40 ml)中、上記化合物13h (0.170 g)、無水炭酸カリウム(0.126 g)、ブロモエタン(34 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.4 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N16,N20-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,20-ジ（エチルアミノ）-5,16-ジアザイコサン（14h、 0.177 g、収率 98%)が得られた。化合物14hの元素分析の結果は後述の表４に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表９にそれぞれ示す。得られた化合物14h (167 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.318 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物15h(スキーム３参照)が無色粉末として得られた。
【００５８】
実施例４
1,12-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-4,9-ジアザドデカン(1,12-di(cyclopropylmethylamino)-4,9-diazadodecane) HBr 塩 (17)の合成(スキーム４)
【００５９】
【化１５】
スキーム４
0003747355.tif 000015
【００６０】
DMF(40 ml)中、実施例１で合成した化合物3 (0.100 g)、無水炭酸カリウム(0.090 g)、ブロモメチルシクロプロパン(35 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N4,N9,N12-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,12-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-4,9-ジアザドデカン（16、 0.079g、収率 70%)が得られた。化合物16の元素分析の結果は後述の表５に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表１０にそれぞれ示す。得られた化合物16 (161 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.206 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物17(スキーム４参照)が無色粉末として得られた。
【００６１】
実施例５
1,8-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-4-アザオクタン (1,8-di(cyclopropylmethylamino)-4-azaoctane) HBr 塩 (19)の合成(スキーム５)
【００６２】
【化１６】
スキーム５
0003747355.tif 000016
【００６３】
DMF(40 ml)中、実施例２で合成した化合物8 (0.100 g)、無水炭酸カリウム(0.107 g)、ブロモメチルシクロプロパン (39 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N4,N8 -トリ（p-トルエンスルホニル）-1,8-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-4-アザオクタン（18、 0.062g、収率 53%)が得られた。化合物18の元素分析の結果は後述の表５に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表10にそれぞれ示す。得られた化合物18 (97 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.255 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物19(スキーム５参照)が無色粉末として得られた。
【００６４】
実施例６．１
1,13-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,9-ジアザトリデカン(1,13-di(cyclopropylmethylamino)-5,9-diazatridecane) HBr 塩 (21a)の合成(スキーム６)
【００６５】
【化１７】
スキーム６
0003747355.tif 000017
【００６６】
DMF(40 ml)中、実施例３．１で合成した化合物13a (0.249 g)、無水炭酸カリウム(0.207 g)、ブロモメチルシクロプロパン(74 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N9,N13-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,13-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,9-ジアザトリデカン（20a、 0.253 g、 収率 90%)が得られた。化合物20aの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表10にそれぞれ示す。得られた化合物20a (240 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.428 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21a(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００６７】
実施例６．２
1,14-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,10-ジアザテトラデカン(1,14-di(cyclopropylmethylamino)-5,10-diazatetradecane) HBr 塩 (21b)の合成(スキーム６)
DMF(40 ml)中、実施例３．２で合成した化合物13b (0.100 g)、無水炭酸カリウム(0.096 g)、ブロモメチルシクロプロパン(34 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N10,N14-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,14-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,10-ジアザテトラデカン（20b、 0.109 g、収率 93%)が得られた。化合物20bの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表10にそれぞれ示す。得られた化合物20b (175 mg)を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.345 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21b(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００６８】
実施例６．３
1,15-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,11-ジアザペンタデカン(1,15-di(cyclopropylmethylamino)-5,11-diazapentadecane) HBr 塩 (21c)の合成(スキーム６)
DMF(40 ml)中、実施例３．３で合成した化合物13c (0.100 g)、無水炭酸カリウム(0.085 g)、ブロモメチルシクロプロパン(33 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N11,N15-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,15-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,11-ジアザペンタデカン（20c、 0.100 g、収率 89%)が得られた。化合物20cの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表10にそれぞれ示す。得られた化合物20c (151 mg)を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.293 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21c(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００６９】
実施例６．４
1,16-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,12-ジアザヘキサデカン(1,16-di(cyclopropylmethylamino)-5,12-diazahexadecane) HBr 塩 (21d)の合成
DMF(40 ml)中、実施例３．４で合成した化合物13d (0.194 g)、無水炭酸カリウム(0.153 g)、ブロモメチルシクロプロパン(55 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N12,N16-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,16-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,12-ジアザヘキサデカン（20d、 0.159 g、収率 73%)が得られた。化合物20dの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表11にそれぞれ示す。得られた化合物20d (149 mg)を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.285 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21d(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００７０】
実施例６．５
1,17-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,13-ジアザヘプタデカン (1,17-di(cyclopropylmethylamino)-5,13-diazaheptadecane) HBr 塩 (21e)の合成(スキーム６)
DMF(40 ml)中、実施例３．５で合成した化合物13e (0.185 g)、無水炭酸カリウム(0.143 g)、ブロモメチルシクロプロパン(52 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N13,N17-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,17-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,13-ジアザヘプタデカン（20e、 0.149 g、収率 72%)が得られた。化合物20eの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表11にそれぞれ示す。得られた化合物20e (139 mg)を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.262 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21e(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００７１】
実施例６．６
1,18-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,14-ジアザオクタデカン(1,18-di(cyclopropylmethylamino)-5,14-diazaoctadecane) HBr 塩 (21f)の合成(スキーム６)  DMF(40 ml)中、実施例３．６で合成した化合物13f (0.100 g)、無水炭酸カリウム(0.120 g)、ブロモメチルシクロプロパン(45 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N14,N18-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,18-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,14-ジアザオクタデカン（20f、 0.085 g、収率 92%)が得られた。化合物20fの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表11にそれぞれ示す。得られた化合物20f (174 mg)を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.324 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21f(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００７２】
実施例６．７
1,19-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,15-ジアザノナデカン(1,19-di(cyclopropylmethylamino)-5,15-diazanonadecane) HBr 塩 (21g)の合成(スキーム６)
DMF(40 ml)中、実施例３．７で合成した化合物13g (0.186 g)、無水炭酸カリウム(0.140 g)、ブロモメチルシクロプロパン(51 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N15,N19-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,19-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,15-ジアザノナデカン（20g、 0.177 g、収率 85%)が得られた。化合物20gの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表11にそれぞれ示す。得られた化合物20g (167 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.306 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21g(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００７３】
実施例６．８
1,20-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,16-ジアザテトラデカン(1,20-di(cyclopropylmethylamino)-5,16-diazatetradecane) HBr 塩 (21h)の合成(スキーム６)
DMF(40 ml)中、実施例３．８で合成した化合物13h (0.146 g)、無水炭酸カリウム(0.108 g)、ブロモメチルシクロプロパン(39 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（95 : 5 v/v))成分を集めると、N1,N5,N16,N20-テトラ（p-トルエンスルホニル）-1,20-ジ（シクロプロピルメチルアミノ）-5,16-ジアザイコサン（20h、 0.133 g、 収率 82%)が得られた。化合物20hの元素分析の結果は後述の表5に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表11にそれぞれ示す。得られた化合物20h (123 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.222 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物21h(スキーム６参照)が無色粉末として得られた。
【００７４】
実施例７．１
1-エチルアミノ-8-アミノ-4-アザオクタン(1-ethylamino-8-amino-4-azaoctane) HBr 塩 (25)の合成(スキーム７)
【００７５】
【化１８】
スキーム７
0003747355.tif 000018
【００７６】
先ず、文献(8)に記載の方法を用いて、ジアミノプロパンを原料としてN1,N4 -ジ（p-トルエンスルホニル）-N8-ホルミル-1,8-ジアミノ-4-アザオクタン(22)を誘導した。
次いで、DMF(50 ml)中、上記化合物22 (0.236 g)、無水炭酸カリウム(0.339 g)、ブロモエタン(91 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（7 : 3 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.3 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、N1-エチル-N1,N4 -ジ（p-トルエンスルホニル）-N8-ホルミル-1,8-ジアミノ-4-アザオクタン（23、 0.221g、収率 88%)が得られた。化合物23の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表12にそれぞれ示す。得られた化合物23 (210 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.929 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物25(スキーム７参照)が無色粉末として得られた。
【００７７】
実施例７．２
1-シクロプロピルメチルアミノ-8-アミノ-4-アザオクタン(1-cyclopropylmethylamino-8-amino-4-azaoctane) HBr 塩 (26)の合成(スキーム７)
DMF(50 ml)中、実施例７．１で合成した化合物22 (0.187 g)、無水炭酸カリウム(0.268 g)、ブロモメチルシクロプロパン(97 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（7 : 3 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.3 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、N1-シクロプロピルメチル-N1,N4 -ジ（p-トルエンスルホニル）-N8-ホルミル-1,8-ジアミノ-4-アザオクタン（24、 0.147g、収率 71% )が得られた。化合物24の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表12にそれぞれ示す。得られた化合物24 (135 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.563 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物26(スキーム７参照)が無色粉末として得られた。
【００７８】
実施例８．１
1,7-ジ(エチルアミノ)-4-ベンジル-4-アザへプタン(1,7-di(ethylamino)-4-benzyl-4-azaheptane) HBr 塩 (30)の合成(スキーム８)
【００７９】
【化１９】
スキーム８
0003747355.tif 000019
【００８０】
先ず、特許２)記載の方法を用いて、ベンジルアミンとN-(p-トルエンスルホニル)-3-ブロモプロピルアミンを原料として、N1,N7-ジ（p-トルエンスルホニル）-N4-ベンジル-1,7-ジアミノ-4-アザヘプタン(27)を調製する。
次いで、DMF(50 ml)中、上記化合物27 (0.200 g)、無水炭酸カリウム(0.261 g)、ブロモエタン(70 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.7 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、 N1,N7-ジ（p-トルエンスルホニル）-N4-ベンジル-1,7-ジ(エチルアミノ)-4-アザヘプタン(28、 0.160g、収率 72%)が得られた。化合物28の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表12にそれぞれ示す。得られた化合物28 (147 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.472 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物30(スキーム８参照)が無色粉末として得られた。
【００８１】
実施例８．２
1,7-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-4-ベンジル-4-アザへプタン(1,7-di(cyclopropylmethylamino)-4-benzyl-4-azaheptane) HBr 塩 (31)の合成(スキーム８)  DMF(50 ml)中、実施例８．１で合成した化合物27 (0.339 g)、無水炭酸カリウム(0.442 g)、ブロモメチルシクロプロパン(160 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、 N1,N7-ジ（p-トルエンスルホニル）-N4-ベンジル-1,7-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-4-アザヘプタン(29、 0.255g、収率 63% )が得られた。化合物29の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表12にそれぞれ示す。得られた化合物29 (240 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.708 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物31(スキーム８参照)が無色粉末として得られた。
【００８２】
実施例９．１
1,15-ジ(エチルアミノ)-8-ベンジル-4,8,12-トリアザペンタデカン(1,15-di(ethylamino)-8-benzyl-4,8,12-triazapentadecane) HBr 塩 (35)の合成(スキーム９)
【００８３】
【化２０】
スキーム９
0003747355.tif 000020
【００８４】
先ず、特許２)記載の方法を用いて、ベンジルアミンを原料として、N1,N4,N12,N15-テトラ（p-トルエンスルホニル）-N8-ベンジル-1,15-ジアミノ-4,8,12-トリアザペンタデカン(32)を調製する。
次いで、DMF(50 ml)中、上記化合物32 (0.324 g)、無水炭酸カリウム(0.218 g)、ブロモエタン(64 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.7 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、 N1,N4,N12,N15-テトラ（p-トルエンスルホニル）-N8-ベンジル-1,15-ジ(エチルアミノ)-4,8,12-トリアザペンタデカン(33、 0.278g、収率 81%)が得られた。化合物33の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表12にそれぞれ示す。得られた化合物33 (265 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.495 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物35(スキーム９参照)が無色粉末として得られた。
【００８５】
実施例９．２
1,15-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-8-ベンジル-4,8,12-トリアザペンタデカン(1,15-di(cyclopropylmethylamino)-8-benzyl-4,8,12-triazapentadecane) HBr 塩 (36)の合成(スキーム９)
DMF(50 ml)中、実施例９．１で合成した化合物32 (0.168 g)、無水炭酸カリウム(0.122 g)、ブロモメチルシクロプロパン(44 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、 N1,N4,N12,N15-テトラ（p-トルエンスルホニル）-N8-ベンジル-1,15-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-4,8,12-トリアザペンタデカン(34、 0.158g、収率 85%)が得られた。化合物34の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表13にそれぞれ示す。得られた化合物34 (145 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.257 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物36(スキーム９参照)が暗褐色吸湿性粉末として得られた。
【００８６】
実施例１０．１
1,17-ジ(エチルアミノ)-9-ベンジル-5,9,13-トリアザへプタデカン (1,17-di(ethylamino)-9-benzyl-5,9,13-triazaheptadecane) HBr 塩 (40)の合成(スキーム10)
【００８７】
【化２１】
スキーム１０
0003747355.tif 000021
【００８８】
先ず、特許２)記載の方法を用いて、ベンジルアミンを原料として、N1,N5,N13,N17-テトラ（p-トルエンスルホニル）-N9-ベンジル-1,17-ジアミノ-5,9,13-トリアザヘプタデカン(37)を調製する。
次いで、DMF(50 ml)中、上記化合物37 (0.259 g)、無水炭酸カリウム(0.182 g)、ブロモエタン(49 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.7 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、 N1,N5,N13,N17-テトラ（p-トルエンスルホニル）-N9-ベンジル-1,17-ジ(エチルアミノ)-5,9,13-トリアザヘプタデカン(38、 0.208g、収率 76%)が得られた。化合物38の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表13にそれぞれ示す。得られた化合物38 (195 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.354 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物40(スキーム１０参照)が無色粉末として得られた。
【００８９】
実施例１０．２
1,17-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-9-ベンジル-5,9,13-トリアザヘプタデカン(1,17-di(cyclopropylmethylamino)-9-benzyl-5,9,13-triazaheptadecane) HBr 塩 (41)の合成(スキーム１０)
DMF(50 ml)中、実施例１０．１で合成した化合物37 (0.241 g)、無水炭酸カリウム(0.170 g)、ブロモメチルシクロプロパン(62 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.8 (クロロホルムーアセトン（9 : 1 v/v))成分を集めると、 N1,N5,N13,N17-テトラ（p-トルエンスルホニル）-N9-ベンジル-1,17-ジ(シクロプロピルメチルアミノ)-5,9,13-トリアザヘプタデカン(39、 0.203g、収率 76%)が得られた。化合物39の元素分析の結果は後述の表6に、１H-NMRと13C-NMRの結果は後述の表13にそれぞれ示す。得られた化合物39 (190 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.329 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物41(スキーム１０参照)が褐色粉末として得られた。
【００９０】
実施例１１．１
1,13-ジアミノ-5,9-ジアザトリデカン(1,13-diamino-5,9-diazatridecane) HBr 塩 (42)の合成(スキーム１１)
【００９１】
【化２２】
スキーム１１
0003747355.tif 000022
【００９２】
実施例３．１において合成された化合物13a(252 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.570 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物42(スキーム１１参照)が無色粉末として得られた。
【００９３】
実施例１１．２
1,18-ジアミノ-5,14-ジアザオクタデカン(1,18-diamino-5,14-diazaoctadecane) HBr 塩 (43)の合成(スキーム１１)
実施例３．６で合成された化合物13f (152 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.317 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物43(スキーム１１参照)が無色粉末として得られた。
【００９４】
実施例１１．３
1,20-ジアミノ-5,16-ジアザイコサン(1,20-diamino-5,16-diazaeicosane) HBr 塩 (44)の合成(スキーム１１)
実施例３．８で合成された化合物13h (185 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.374 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物44(スキーム１１参照)が無色粉末として得られた。
【００９５】
実施例１１．４
N4-ベンジル-1,7-ジアミノ-4-アザへプタン(N4-benzyl-1,7-diamino-4-azaheptane) HBr 塩 (45)の合成(スキーム１１)
実施例８で合成した化合物27 (239 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.849 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物45(スキーム１１参照)が褐色吸湿性粉末として得られた。
【００９６】
実施例１１．５
N8-ベンジル-1,15-ジアミノ-4,8,12-トリアザペンタデカン(N8-benzyl-1,15-diamino-4,8,12-triazapentadecane) HBr 塩 (46)の合成(スキーム11)
実施例９で合成した化合物32 (225 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.445 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物46(スキーム１１参照)が暗褐色吸湿性粉末として得られた。
【００９７】
実施例１１．６
N9-ベンジル-1,17-ジアミノ-5,9,13-トリアザヘプタデカン(N9-benzyl-1,17-diamino-5,9,13-triazaheptadecane) HBr 塩 (47)の合成(スキーム11)
実施例10で合成した化合物37 (215 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(0.413 g)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物47(スキーム１１参照)が暗褐色吸湿性粉末として得られた。
【００９８】
実施例１２．１
N1,N8-ジ(p-トルエンスルホニル)-ジ(エチルアミノ)-オクタン (N1,N8-di(p-toluenesulfonyl)-di(ethylamino)-octane) (48a)とN1,N8-ジ(エチルアミノ)-オクタン (N1,N8-di(ethylamino)-octane) HBr 塩 (48b)の合成(スキーム１２)
【００９９】
【化２３】
スキーム１２
0003747355.tif 000023
【０１００】
先ず、文献（M. Iwata and H. Kuzuhara、 Bull. Chem. Soc. Jpn.、 55、 2153-2157 (1982))記載の方法で、1,8-ジアミノオクタンを原料として、N1,N8-ジ（p-トルエンスルホニル）-1,8-ジアミノオクタンを調製する。
次いで、DMF(60 ml)中、 上記N1,N8-ジ（p-トルエンスルホニル）-1,8-ジアミノオクタン (1.0 g)、無水炭酸カリウム(1.54 g)、ブロモエタン(2.5モル当量)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（98 : 2 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.7 (クロロホルムーアセトン（98 : 2 v/v))成分を集めると、 N1,N8-ジ（p-トルエンスルホニル）-1,8-ジ(エチルアミノ)オクタン(48a、 0.901g、 mp 112-3 ℃（アセトンーメタノールから再結晶))が得られた。得られた化合物48a (876 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(20 モル当量)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物48b(スキーム１２参照)が無色粉末として得られた。
【０１０１】
実施例１２．２
N1,N5-ジ(p-トルエンスルホニル)-ジ(エチルアミノ)ペンタン(N1,N5-di(p-toluenesulfonyl)-di(ethylamino)pentane)(49a)とN1,N5-ジ(エチルアミノ)ペンタン(N1,N5-di(ethylamino)pentane) HBr 塩 (49b)の合成(スキーム12)
先ず、文献（M. Iwata and H. Kuzuhara、 Bull. Chem. Soc. Jpn.、 55、 2153-2157 (1982))記載の方法を用いて、1,5-ジアミノペンタンを原料として、N1,N5-ジ（p-トルエンスルホニル）-1,5-ジアミノペンタンを調製する。
次いで、DMF(40 ml)中、 上記N1,N5-ジ（p-トルエンスルホニル）-1,5-ジアミノペンタン (1.0 g)、無水炭酸カリウム(1.683 g)、ブロモエタン(0.454 ml)混合物を室温にて３日間撹拌反応させ、ろ過後、濃縮し、クロロホルムーアセトン（98 : 2 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル（Merck社、Art. 7734、 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)上Rf=0.7 (クロロホルムーアセトン（98 : 2 v/v))成分を集めると、 N1,N5-ジ（p-トルエンスルホニル）-1,5-ジ(エチルアミノ)ペンタン(49a、 0.901g、 mp 112-3 C（アセトンーメタノールから再結晶))が得られた。得られた化合物49a (744 mg) を33%-HBr-酢酸(10 ml)中、フェノール(20 モル当量)とともに75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し上澄みを捨て、ついでメタノールとジエチルエーテル混合溶液により上澄み液が無色になるまで同様の洗浄を繰り返す。減圧下、溶媒を除去すると化合物49b(スキーム１２参照)が無色粉末として得られた。
【０１０２】
理化学的分析
新規化合物を特定するため、脱トシル化反応を適用した前駆体の元素分析及び1H-、 13C-核磁気共鳴スペクトル測定を用いて理化学的分析を行った。結果を表4〜6及び8〜13に示す。尚、表4〜6には、前駆体の収率も示す。また、前駆体から脱トシル化化合物を得脱トシル化反応の収率を表7に示す。
表4〜6には、脱トシル化反応を適用した前駆体4、9、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、48a、及び49a、16、18、20a、20b、20c、20e、20f、20g、及び20h、並びに23、24、28、29、33、34、38、及び39の収率と元素分析結果をまとめた。
【０１０３】
表7は、前駆体から目的物を導く脱トシル化反応の収率をまとめた。
表8〜13は、脱トシル化反応を適用した前駆体4、9、14a、14b、14c、及び14d、14e、14f、14g、14h、48b、及び49b、16、18、20a、20b、及び20c、20e、20f、20g、及び20h、23、24、28、29、及び33、並びに34、38、及び39の1H-、 13C-核磁気共鳴スペクトル測定結果をまとめた。
【０１０４】
【表４】
0003747355.tif 000024
【０１０５】
【表５】
0003747355.tif 000025
【０１０６】
【表６】
0003747355.tif 000026
【０１０７】
【表７】
0003747355.tif 000027
【０１０８】
【表８】
0003747355.tif 000028
【０１０９】
【表９】
0003747355.tif 000029
【０１１０】
【表１０】
0003747355.tif 000030
【０１１１】
【表１１】
0003747355.tif 000031
【０１１２】
【表１２】
0003747355.tif 000032
【０１１３】
【表１３】
0003747355.tif 000033
【０１１４】
実施例１４
抗ガン効果の検定方法
様々なガン細胞からなるHCCパネルにそれぞれ検定する化合物を添加し、ガン細胞の増殖が一定の値になる化合物の濃度を測定し、その濃度から化合物の抗ガン効果の検定を行った。
【０１１５】
抗ガン効果の検定は、実施例3.6で合成された化合物15f：1,18-ビス（エチルアミノ)-5,14ジアザオクタデカン(以下、BET 484)、実施6.4で合成された化合物21d：1,16-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,12ジアザヘキサデカン(以下、BCPM464)、実施例6.5で合成された化合物21e：1,17-ビス(シクロプロピルメチルアミノ)-5,13ジアザヘプタデカン(以下、BCPM474)の3つの化合物について行った。抗ガン効果の検定には、肺がん(Lu)7系、胃がん(St)6系、大腸がん(Co)5系、卵巣がん(Ov)5系、脳腫瘍(CNS)6系、乳がん(Br)5系、腎がん(Re)2系、前立腺がん(xPg)2系、およびメラノーマ(Me)1系の計39系よりなるHCCパネルを使用した。これらをlつのパネルとして扱い、上記3つの化合物を用いてin vitro薬剤感受性試験を行い、それぞれの化合物に対する感受性パターン（Mean Graph、後述）を得る。上記感受性試験の結果であるMean Graphは、更に、データベース内のデータと比較された。
【０１１６】
具体的には、以下の操作により薬剤感受性試験を行った。上記39系のガン細胞を96ウェルプレートに撒き終夜インキュベーションする。翌日、上記3つ化合物をそれぞれ含有する検体溶液（5 doses、通常10-4から10-8Mまで1 1og間隔、最高濃度をHigh Concと呼ぶ）を前記96ウェルプレートに添加し、更に2日間培養する。その後、得られたプレートをスルホローダミンBにより比色定量し、細胞の増殖を測定する。
得られた測定結果のデータは、Mean Graphsとして表示される。Mean Graphs（別名Finger Prints）とは、個々のがん細胞に対するサンプル物質の有効濃度偏差を視覚的に表現したもので、サンプルに対するがん細胞の感受性が一目でわかる。Mean Graphは、個々の薬剤に固有のパターンを示すのでFinger Printとも呼ばれる。
【０１１７】
データ解析は、データ解析のパラメータとして、薬をかける直前（Time Zero）の細胞数を基準として
GI50：Control に比べ増殖を50%に抑制する濃度
を求める。
具体的には得られたデータを用い、次のように計算する。
１）  各濃度におけるMean Optlcal Density（OD test）がTime ZeroのOD値（Tz）より大（OD test〉Tz）の時、
Percent Growth（PG％）＝（（OD test‐Tz）／（OD contro1−Tz））x 100
ただし、1 OD controlは、Contro 1のOD値を示す。
逆に、OD test < Tzの時は、PG％＝（（OD test‐Tz）／Tz）x 100
この場合、PG％は（−）となる。２）  各細胞ごとに上で求めたPG％の値を濃度（対数）に対してプロットして臓器癌別にまとめる。各curveがPG 50%の横線と交わる点の濃度がそれぞれLog GI50に相当する。
３）  次に" Mean Graphs "を作成する。検定したすべての株についてLogGI50の平均値を求め、これをMean Graph Midpoint（MG−MID）と称する。この平均値と個々の細胞でのLog GI50値との差（つまり個々の細胞でのGI50が平均値の何倍あるいは何分の一かが対数値で示される）を求め、それらを平均LogGI50値を中心（目盛0）として左右に棒グラフで描いたものがMean Graphである。感受性 (Differential Sensitivity）が高い株ほど右側に長い bar が伸ぴる。一目盛は1 1ogを表す。Mean Graph の下段に表示されたDeltaは最も感受性が高いものと平均値との差を示し、その下のRangeは最も感受性の高い株と最も感受性の低い株のLogGI50の差を示すものである。テストした濃度の範囲でデータが求められなかった時は、limitの値（通常は、上限値一4または下限値一8）を代用している（この値をFa1se Va1uesと呼ぴ、Summary of Evalution にはその個数が、上限値についてはHigh、下限値についてはLowの下に各々示されている。）したがって、ここで計算される平均値は必ずしも本当の平均値とはならないので、meanでなくmean midpoint（MG−MID）という表現を用いている。
【０１１８】
評価基準
得られたMean Graphは、更に以下の点を考慮し抗ガン剤としての可能性を評価された。結果は、Mean Graphで表示されるので評価しづらい面もあるが、評価基準として、おもに以下の点を考慮し、サンプル化合物が抗ガン剤として高い可能性を有する(Interesting) かどうかという評価した。
A．化学構造の新規性  B．増殖阻害の強さ（平均有効濃度、殺細胞効果）
有効濃度の基準：MG-MID ＜‐5ならば有効である。
C．Differential Activity（特定のがん種またはいくつかのがん細胞株に対し顕著な有効性が見られるか）Differential Activityの基準：Delta ≧ 0.5かつRange ≧ 1ならば有効である。
D．Finger Printのユニーク度
COMPAREプログラムにより、サンブル物質のMean Graphをデータベース中の既存の抗がん剤全てと比較した結果、r値が最も高値（lに最も近い値）を示した抗がん剤（Drug A）のr値（rmax）に基づき以下のように評価する。
（1）rmax ＜ 0.5ならぱCOMPARE Negative：データベース中の既存の抗がん剤にはサンプル物質と似たMean Graphのものがない場合は、新規作用機作が期待できる。
（2）0.5 ≦ rmax＜0.75ならぱCOMPARE Margina1：Drug Aとやや似ている→Drug Aと同様の作用機作を持つ可能性もあるが、新規作用機作を持つ可能性もある。（1）と（3）の中間。
（3）0.75 ≦ rmaxならばCOMPARE Positive：Drug Aと良く似ている→DrugAと同様の作用機作を予想。
通常、A、B、Cをクリアーすることが必要条件で、その上でCOMPARE Negativeの場合を新規の作用機作をもつ可能性があると考え優先する。したがってA、B、Cをクリアーし、かつCOMPARE NegativeのものをThe Most interestingとみなす。
【０１１９】
検定結果
上記の一連の検定評価を経て、3つの化合物BET484、BCPM464、 BCPM474は、「有力 (The Most interesting) 」と判定された。この評価から、この3つの化合物は、抗ガン剤として優れた可能性を有することが示唆された。以下、ヒト培養がん細胞に対するGI50（Control に比べ増殖を50%に抑制する濃度）の値(M濃度のlog値で表現してある)を次の表14と図1（Mean Graph）で示す。
【０１２０】
【表１４】
0003747355.tif 000034
【０１２１】
スクリーニング結果とin vivo効果の関係  「表14  用いたヒト培養がん細胞(cell line)に対する制がん効果」に記載のin vitro実験でのlogGI50値が、in vivoでの制がん剤としての有効性をどの程度表しているかを判断するのはここに掲載した数値のみでは簡単には言い切れない。従って、上記検定の結果が示す制がん効果を主張する根拠となる資料を以下に例示する。
下記の文献に、癌研究会癌化学療法センターで上記の方法でスクリーニングを行った試料のうち、305検体についてスクリーニング成績がまとめられている（「癌と化学療法」21(9), 1512-1554 (1994)）。前記文献に示されている濃度をlogGI50に書き改めて、要点を以下に示す。先ず、無作為に一般から寄せられた試料の、in vitroに於けるヒト胃がん細胞５系とP388マウス白血病細胞に対するlogGI50の分布を、logGI50の刻みで仕分けしたのが次の表15である。
【０１２２】
【表１５】
0003747355.tif 000035
logGI50＜-5のものが、胃がん細胞５系に対しては、37-46%の範囲にあることが示されている。さらに、logGI50＜-6の検体は、全体の9-18%にすぎない。
このうち93検体に対して、P388マウス白血病細胞について、in vitroとin vivoの効果の比較が行われた。表16はその結果をまとめたものである。
【０１２３】
【表１６】
0003747355.tif 000036
【０１２４】
ヒト肺がん細胞については行われていないので、P388細胞に対する結果のみからの推察することになるが、in vitroで-4≦logGI50のものは、in vivoではすべて無効であった。in vitroで活性が強いものはin vivo効果を発揮する確率が高いことが示されている。また、in vivo での活性が期待できるin vitroでのしきい値は、logGI50＜-4であるということができる。in vivo陽性値が50%を越すのは、logGI50＜-5 〜 -6のものである。
【０１２５】
結果考察
表14及び図１に示されたMean Graphより、BET484、BCPM464、 及びBCPM474が多くのガン細胞系においてlogGI50<-４を有していることが明らかである。HCCパネルでの結果とin vivoでの効果の関係についての実験結果(表15及び16)と比較から、in vitroでのHCCパネルでの検定の結果がlogGI50<-４のものは、in vivoで抗ガン活性を発揮する確立が高いことが分かった。従って、HCCパネルの結果であるMean Graph において多くのガン細胞系において logGI50<-４の結果を示したBET484、BCPM464、及びBCPM474はin vivoにおいて、抗ガン活性を示す確率が高い化合物であることが明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例14（BET484）の抗ガン効果のスクリーニングのMean Graph
【図２】実施例14（BCPM464）の抗ガン効果のスクリーニングのMean Graph
【図３】実施例14（BCPM474）の抗ガン効果のスクリーニングのMean Graph
【図１】
0003747355.tif 000041
【図２】
0003747355.tif 000042
【図３】
0003747355.tif 000043