(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれが油中水型乳化剤ａ）ないしｄ）を含有する下記の組成物Ａ，Ｂ，ＣまたはＤと、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−プロピオネートを含有する油中水型ローション。
0003731607.tif 000012
0003731607.tif 000013
【請求項２】
前記Ａ乃至Ｄ成分として下記Ａ’乃至Ｄ’成分を含有する請求項１記載のローション。
0003731607.tif 000014
0003731607.tif 000015
【請求項３】
０．００２５ないし０．２重量％のヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−プロピオネート（ヒドロコルチゾンアセポネート）を含むことを特徴とする請求項１または２記載のローション。
【請求項４】
下記の組成からなる請求項１記載のローション。
0003731607.tif 000016
【発明の詳細な説明】
本発明は活性物質としてある種のコルチコステロイドを含む新しいタイプのローションに関する。
コルチコステロイドによる治療のためのベヒクルとしてはクリームがよく利用されてきた。この種のクリームは、例えば油中水型もしくは水中油型のエマルション系のものであった。
例えば、ＥＰ−Ａ−０  ２１７  １４６には、ヒドロコルチゾンのジエステルからなる水中油型のクリームが開示されている。水中油型のクリームはコルチコステロイドによる治療の領域では主流ではないが、乾燥皮膚の場合に起こる炎症の治療には多用される。従って、水中油型エマルション（エマルションの外相に水がある）に限定すべきものではない。
油中水型（エマルションの外相に油がある）のクリームは更に多く使用されている。しかし、濃厚なためにこれを伸展させるのが難しい場合があり、広い表面への適当には不適当であった。更に言えば、些か油性の膜を残してしまうので、化粧品には不適当である。ヒドロコルチゾンのジエステルのような活性物質を含む油中水型エマルションベースのクリームは、例えば、ＥＰ−Ａ−０  ２１７  １４１に開示されている。コルチコステロイドを含む「安定化」クリーム（油中水型のエマルション系）は、例えばＵＳ  ４  ２８４  ６３０に記載がある。
上記２つの不都合、すなわち広い表面への適用が難しく、化粧品として適当でないという点は同様に残っているが、より適切な局所適用を可能にする第３のタイプとして、ワセリン／パラフィンベースのポマード（グリースポマード）のようなクリームが知られている。このクリームの欠点は、この処方物によって処置された皮膚に接触する下着や着衣がべたべたになってしまうことである。
コルチコステロイドによる治療のためのベヒクルの第４のタイプは水中油型の液状エマルション、すなわちローションである。その適用箇所は水中油型クリームに類似している。この水中油型ローションもやはり基本的には水中油型クリームの場合と類似した不具合を有している。適用箇所の指示書によく見られる如く、これは乾いた皮膚には用いられない。結局、一般には広い面積への適用がなされているにもかかわらず、このローションの適用箇所は限定されたものである。
チンキまたはゲル化剤による固形化チンキがコルチコステロイドのためのベースの第５のタイプである。この場合は溶液であり、エタノール、イソプロパノール／プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール／水ベースのものが多い。これはしばしば（誤って）ローションと呼ばれるが、これはエマルション系では決してないものである。このローションは、殆ど溶解しないコルチコステロイドを可溶化するための界面活性剤は全く含んでいない。このチンキは例えばＥＰ−Ａ−０  ２９２  ８９３に（ローションとして）記載されている。
上述のように、下記の要求を同時に満たすコルチコステロイドのためのベヒクルは今日まで存在しなかった。
−  乾燥性の皮膚への適用性
−  広い面積への適用の可能性
−  皮膚科医の受容性
油中水型ローションのみが上記目的を満たすものである。このことは現在までコルチコステロイドによる医療においては知られていなかった。また化粧品分野では油中水型のこのローションはごく最近まで存在しなかった。その理由はこの型のローションは安定化が難しいからであった。油中水型ローションは保存中に油相と水相に分離しやすい。油中水型のクリームを水で希釈しても結局ローションとはならなかった。油中水型ローションを得るためには、特別に適合性（融和性）の良い親油性の組成物による複数の乳化剤を複雑に組み合わせることが必要であった。
下記するような単一の乳化剤をベースとして安定な油中水型ローションを得ることは殆どできず、乳化剤の組み合わせに頼る必要がある。油中水型乳化剤（あるいはその混合物）は新しいタイプであり、特にこの油中水型ローションによく適合するものである。これらは、例えばソルビタンオレエートやソルビタンステアレート（商品  Ｓｐａｎ（Ｒ））のような、油中水型クリームに一般に用いられる乳化剤ではない。後者のもの（ＵＳ  ４  ２８４  ６３０参照）は油中水型クリームの調合にしか用いられていない。
活性物質としてコルチコステロイドを含むこのような油中水型ローションについては、多くの乳化剤と安定化剤が、ローションに含まれるコルチコステロイドを分解してしまう傾向を考慮しておく必要があった。治療用製品として必要な活性物質の保存安定性が問題であった。活性物質を含有する油中水型ローションの「保存のために必要な安定性」；中に含まれる活性物質の医薬としての要求される油中水型ローションの保存性、すなわち、少なくとも３年しかも高温（３０℃以上）での保存性を示すことが必要であった。
ＤＥ−Ａ−２８  ２６  ２５７は、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−アルファ−プロピオネートを記述している。
本発明は、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−アルファ−プロピオネートを含む油中水型ローションを提案するものである。エマルションが良好な安定性を示すと同時に、保存期間中に渡って活性物質の良好な保存性を保証し、乾燥皮膚への適用性および広範囲の面積への適用性を確保し、コルチコステロイドによる治療を理想的に行うことを可能にするものである。
これは、下記の油中水型乳化剤ａ）−ｄ）の組み合わせを有する下記組成物Ａ，Ｂ，Ｃ，またはＤを有する油中水型ローションによって達成されるものである。
0003731607.tif 000002
0003731607.tif 000003
0003731607.tif 000004
ここで、組成物ＡないしＤの何れも、必要に応じて、添加剤、および記載したａ1ないしｄ2以外の他の乳化剤を組み合わせてもよいし、乳化剤ａ）ないしｄ）の記載した組み合わせ以外のものを含んでも良い。
組成物Ａ，Ｂ，ＣまたはＤのローションにおいて、油中水型乳化剤の組み合わせａ）ないしｄ）は、乳化剤、安定化剤、増粘剤、および複合乳化剤を、成分として含んでも良い
成分ａ1は、より好ましくは、約２２のエチレングリコール単位を有する油中水型非イオン性乳化剤である。このような乳化剤にはＥｌｆａｃｏｓ  Ｅ２００（Ａｋｚｏ  Ｃｈｅｍｉｅ，ＮＬ）なる商品名の市販品がある。
成分ａ2は、安定性を調整する作用をする。このような製品にはＥｌｆａｃｏｓ  Ｃ２６（Ａｋｚｏ  Ｃｈｅｍｉｅ，ＮＬ）なる商品名の市販品がある。
成分ａ3は、より好ましくは約２０ないし４５のエチレングリコール単位を有し、ＨＬＢ値が約７の油中水型非イオン性乳化剤である。このような乳化剤はＥｌｆａｃｏｓ  ＳＴ９およびＥｌｆａｃｏｓ  ＳＴ３７（Ａｋｚｏ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＮＬ）の名で商品化されている。その他は上述の文献に記載されている。
成分ｂ1は、油中水型非イオン性乳化剤であり、より好ましくは分子量約６３０、ＨＬＢ値が約４．５のワックスからなる。このようなものはＡｒｌａｃｅｌ  ９８６（ＩＣＩ  Ｅｕｒｏｐａ  Ｌｔｄ．，Ｂｅｌｇｉｑｕｅ）の名で商品化されている。
成分ｂ2は、好ましくは油中水型飽和非イオン性乳化剤であり、より好ましくは分子量が約１２４５、ＨＬＢ値が約６．４を有する。このようなものはＡｒｌａｃｅｌ  ９８９（ＩＣＩ）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒＷＯ７（ＢＡＳＦ）の名で商品化されている。
成分ｂ2は、成分ｃ2およびｄ2に対応する。
成分ｃ1は、油中水型飽和非イオン性乳化剤である。このようなものははＡｒｌａｃｅｌ  ７８０（ＩＣＩ）として商品化されている。
脂肪酸エステルとしては、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、ミリスチルミリステアレート、２−セチルヘキシルパルミテート（Ｃｅｇｅｓｏｆｔ，Ｓｏｃ．Ｈｅｎｋｅｌ）、イソオクチルステアレート（Ｃｅｔｉｏｌ  ８６８、Ｓｏｃ．Ｈｅｎｋｅｌ）、オレイン酸デシルエステル（Ｃｅｔｉｏｌ  Ｖ）、パルミチン酸セチルエステル（Ｃｕｔｉｎａ  ＣＰ，Ｓｏｃ．Ｈｅｎｋｅｌ）などが好ましい。
脂肪族アルコールとしては、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールおよび２−オクチルドデカノール（Ｅｕｔａｎｏｌ Ｇ）などが好ましい。
使用するパラフィンとしては、完全液状パラフィン、必要なら半固形パラフィン（ワセリン）との組み合わせ、固形パラフィンまたはマイクロワックスなどが好ましい。特に直鎖または分岐パラフィンが好ましい。
適切なソルビトールの溶液は例えば７０％水溶液である。このようなものは”Ｋａｒｉｏｎ  Ｆ”、”Ｋａｒｉｏｎ  Ｆ  液状ＳＫ”、”Ｋａｒｉｏｎ  Ｆ液状  化粧用”（Ｅ，Ｍｅｒｃｋ  ドイツ）の名前で商品化されている。
このローションは、好ましくはヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−プロピオネートを全重量に対して０．００１ないし１重量％、好ましくは０．０１−０．３重量％を含んでいる。
更に好ましくはこのローションは、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−アルファ−プロピオネートを全重量に対して好ましくは０．０２５ないし０．２重量％、より好ましくは０．１３重量％、含んでいる。
このローションは下記の成分と必要な場合には以下の添加物を含むことが特に好ましい。
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ｐＨ値を好ましくは４ないし５に調整するために、本ローションには、少量の、例えば、約０．０１−０．５重量％の酸を添加することができる。このためには、琥珀酸、乳酸、クエン酸のようなカルボン酸、あるいはその塩が好ましく、また緩衝剤として適切である燐酸もまた好ましい。
また、保存剤または安定化剤の添加も可能である。適切な材料としては例えば、パラベン、塩化ベンザルコニウム、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、安息香酸、ソルビン酸、フェノキシ−エタノール、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールアセテート、アスコルビン酸パルミテート、またそれらの混合物が良い。添加量は０．０１−２．５重量％である。
コルチコステロイドを含む油中水型ローションに適切な乳化剤は低いＨＬＢ値を有する非常に複雑な組成物およびそれらの混合物である。何年もの間、高温で安定で、活性物質に親和性があり、所定の期間中活性物質の安定性を維持するような油中水型ローションを得るために、乳化剤の選択は効果的である。
油中水型ローションの油相は、例えば、直鎖状または分岐液状パラフィン、直鎖状または分岐状、天然または合成の飽和または不飽和脂肪酸と１価または多価アルコールとのエステルとの平衡混合物からなる。（例えばイソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルステアレート、イソプロピルイソステアレート、ミリスチルミリステート、セチルパルミテート、落花生油、オリーブ油、ひまし油、水素添加ひまし油などの中程度の鎖を有するトリグリセリド）、脂肪酸（例えば、リノール酸、オレイン酸）、または脂肪族アルコール（例えばミリスチックアルコール、セトステアリールアルコール）、オクチルドデカノール、スクアレンなどが、例えば１−３０重量％の量、含まれる。
本発明のローションはその他の添加物を含むことができる。
水相は例えば、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール類）、糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール）、レシチン（例えば大豆レシチン、卵レシチン）またはフォスファチジルコリンの型の化合物、ジパルミトイルフォスファチジルコリンなどを、１−１０重量％の量、含む。
本発明は、顕著な活性を示すヒドロコルチゾン−１７−プロピオネート−２１−アセテートを含み、皮膚科医に受け入れられ、高い保存安定性を有する油中水型の新しいローションを提供するものである。
油中水型クリームを比較するとこの油中水型ローションは皮膚に急速に吸収される。クリームや同様のタイプのエマルションの場合のように、油っぽい不都合な皮膜を作らない等の多大な利点を有する。
このローションを製造するには、パラフィン、脂肪酸のイソプロピルエステルおよび乳化剤の混合物を加熱して昇温し、例えば６０−８０℃の間でゾルになるようにする。ソルビトール、グリセリン、硫酸マグネシウムを水相成分として水に高温で溶解する。二つの相を併せてエマルションとする。活性物質をより低い温度、例えば、４０−６０℃の間の温度で添加する。これを攪拌しながら冷却する。
本発明によるローションは優れた保存安定性を示し、かつ活性物質は非常によく皮膚に吸収される。例えば湿疹、皮膚炎、炎症による乾癬などの処置に用いられる。
上記病気の治療と処置のために本発明のローションは冒された患部に局所的に適用される。このローションの適用量は活性物質の濃度に応じて変化する。一般には、病気の程度に応じて、適当量が患部に１日数回施用される。
逆の作用がない場合は、適用量、重量に対する割合あるいはパーセント、処方量は、適宜、変えられる。
以下の例は本発明を例示するものであって、何等制約するものではない。
油中水型のローションを下記の方法で調製した。パラフィン、脂肪酸エステル、乳化剤の組み合わせの油相の各成分は、減圧できるホモゲナイザー中で約８０℃に加熱される。次に、水相の成分としてのソルビトール、グリセリン、硫酸マグネシウム、更に酸、緩衝剤をそれぞれの量で約８０℃の温度で水に溶解する。この水相を混合機中の油相に加える。減圧下で混合物を約４０℃に加熱、攪拌して均一化（ホモゲナイズ）する。この温度で活性物質を添加し、減圧かつ攪拌下で温度を２５℃まで下げる。その物理的、化学的性質を維持する保存剤を、約８０℃で油相中に、また約８０℃で水相中に加え、または約４０℃で混合物中に加えても良い。
以下の例ではコルチコステロイドとしてヒドロコルチゾン−２１−アセテート−１７−プロピオネートを使用した。
実施例１
油中水型ローションの調製は下記成分を用いて上記の方法で行った。
0003731607.tif 000008
調製は下記のように行った。保存剤、フェノキシエタノールは水相に溶解し、酸化防止剤、ブチルヒドロキシトルエンは油相に溶解した。活性物質、ヒドロコルチゾンアセポネートはベンジルアルコールに溶解し、約４０℃でローションに添加した。
実施例２
油中水型ローションの調製を下記成分を用いて上記の方法で行った。
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実施例３
油中水ローションの調製は下記成分を用いて上記の方法で行った。
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実施例４
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