(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−フェニル−３−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、又は２−フェニル−３−アミノピリジンの塩もしくはその置換フェニル誘導体の製造に有用な式Ｖの化合物の製造法であって、式：
【化１】
0003837011.tif 000033
の化合物を、式：
【化２】
0003837011.tif 000034
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させ、式：
【化３】
0003837011.tif 000035
の化合物
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｚは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ａｒは、場合により１〜３個のＲ5基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により１〜３個のＲ5基で置換されており；
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選ばれ、Ｒ3及びＲ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく；
各Ｒ5は、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロ置換アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロ置換アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの１又は２個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい］を得ることを含む製造法。
【請求項２】
さらに、式III又はVIIIの化合物が、式：
【化４】
0003837011.tif 000036
の化合物を、式：
【化５】
0003837011.tif 000037
の化合物
［式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により１〜３個のＲ5基で置換されている］と、反応不活性溶媒中で反応させることにより製造され、化合物III又はVIIIと化合物IVとの前記反応は、化合物Ｉと化合物II又はVIIとの前記反応と実質的に同時、又はその後に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｖの化合物が前記方法において得られ、さらに式Ｖの化合物を酸水溶液中で脱保護して化合物Ｘの塩を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＺがＨであり、Ｒ1及びＲ2が同じ及び（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、及びフェニルから独立して選ばれ、前記Ｒ1及びＲ2は、場合により１〜３個のＲ5基で置換され、Ｒ3及びＲ4がＨであり、そして各Ｒ5が、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2がメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がメチルで、Ｒ2がｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＸがＣｌで、ＹがＣｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
２−フェニル−３−アミノピリジンの製造法であって、
（ａ）式：
【化６】
0003837011.tif 000038
の化合物を、式：
【化７】
0003837011.tif 000039
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させて、式：
【化８】
0003837011.tif 000040
の化合物を得ること、及び
（ｂ）ステップ（ａ）と実質的に同時又はその後に、式VIIIの化合物を、式：
【化９】
0003837011.tif 000041
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式：
【化１０】
0003837011.tif 000042
の化合物を得ることを含み、
ステップ（ａ）と（ｂ）が実質的に同時に実施される場合、ステップ（ａ）はさらに塩基の存在下で実施され、
式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｚは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ａｒは、場合により１〜３個のＲ5基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選ばれ、Ｒ3及びＲ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく；
各Ｒ5は、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロ置換アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロ置換アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの１又は２個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい、２−フェニル−３−アミノピリジンの製造法。
【請求項９】
ステップ（ａ）及び（ｂ）が実質的に同時に実施される、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
ＺがＨであり、Ｒ3及びＲ4がＨであり、そして各Ｒ5が、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれ、ＸがＣｌであり、Ａｒがフェニルである、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−フェニル−３−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法に関する。２−フェニル−３−アミノピリジン及びその置換誘導体は、サブスタンスＰ拮抗薬としての有用性を有する化合物の製造に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
サブスタンスＰは、タキキニン類のペプチドに属する天然のウンデカペプチドであり、その仲間は平滑筋組織に迅速な刺激作用を及ぼす。サブスタンスＰは、哺乳類の体内で産生される製薬的に活性な神経ペプチドで、特徴的なアミノ酸配列を有する。これについては、米国特許第４，６８０，２８３号に記載がある。サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が多数の疾患の病態生理学に関与していることは、当該技術分野で十分に示されている。例えば、サブスタンスＰは、疼痛又は片頭痛の伝達、並びに不安及び分裂病のような中枢神経系の障害、喘息及び慢性関節リウマチのような呼吸器及び炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、過敏腸管症候群、及びクローン病のような胃腸障害に関与していることが示されている。タキキニン拮抗薬は、これらの状態の処置、並びに心臓血管疾患、アレルギー状態、免疫制御機構、血管拡張、気管支けいれん、内臓の反射又は神経制御、アルツハイマー型老年性痴呆、嘔吐、日焼け、及びヘリコバクター・ピロリ感染の処置に有用であると報告されている。
【０００３】
各種のサブスタンスＰが２−フェニル−３−アミノピリジンから製造できる。例えば、米国特許第５，３２３，９２９号には、式：
【０００４】
【化１１】
0003837011.tif 000002
【０００５】
のサブスタンスＰ拮抗薬が記載されている。上記式中、Ｒ3は置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基である。これらの拮抗薬は、２−フェニル−３−アミノピリジンを還元し、次いで得られた２−フェニル−３−アミノピペリジンを、式Ｒ3ＣＨＯの適当なアルデヒドを用いて還元的アミノ化をすることによって製造できる。あるいは、これらのサブスタンスＰ拮抗薬は、２−フェニル−３−アミノピリジンを、式Ｒ3ＣＨＯ又はＲ3ＣＨ2Ｘ（Ｘは脱離基）の化合物と反応させ、サブスタンスＰ拮抗薬のピリジン類似体を製造することによって得ることができる。次にこのピリジン類似体を還元して最終生成物を得る。
【０００６】
２−フェニル−３−アミノピリジンから製造できるこの他のサブスタンスＰ拮抗薬が、米国特許第５，７７３，４５０号、並びにＷＯ９７／０８１４４及びＰＣＴ／ＩＢ９７／０１４６６に記載されている。２−フェニル−３−アミノピリジンを用いてサブスタンスＰ拮抗薬を製造する方法も米国特許第５，２３２，９２９号に記載されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Ｍｉｌｌｅｒ及びＦａｒｒｅｌｌが記載した２−フェニル−３−アミノピリジンの製造に用いられる従来法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９：６４４１−６４４４）は、空気に対する感受性が高く、その結果として比較的低収率である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、２−フェニル−３−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法に関する。一態様において、本発明は、式：
【０００９】
【化１２】
0003837011.tif 000003
【００１０】
の化合物を、式：
【００１１】
【化１３】
0003837011.tif 000004
【００１２】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させ、式：
【００１３】
【化１４】
0003837011.tif 000005
【００１４】
の化合物を得ることを含む。
上記式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｚは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ａｒは、場合により１〜３個のＲ5基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により１〜３個のＲ5基で置換されており；
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選ばれ、Ｒ3及びＲ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく；
各Ｒ5は、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロ置換アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロ置換アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの１又は２個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい。
【００１５】
好適な実施態様において、式III又はVIIIの化合物は、式：
【００１６】
【化１５】
0003837011.tif 000006
【００１７】
の化合物を、式：
【００１８】
【化１６】
0003837011.tif 000007
【００１９】
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させることにより製造され、
上記式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により１〜３個のＲ5基で置換されており、
化合物III又はVIIIと化合物IVとの前記反応は、化合物Ｉと化合物II又はVIIとの前記反応と実質的に同時、又はその後に起こる。
【００２０】
式Ｖの化合物は、好ましくは酸水溶液中で脱保護され、化合物Ｘの塩を得る。
前述の方法の一態様において、本発明は、
（ａ）式：
【００２１】
【化１７】
0003837011.tif 000008
【００２２】
の化合物を、式：
【００２３】
【化１８】
0003837011.tif 000009
【００２４】
の化合物と、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式：
【００２５】
【化１９】
0003837011.tif 000010
【００２６】
の化合物を得るステップと、
（ｂ）式IIIの化合物を、式：
【００２７】
【化２０】
0003837011.tif 000011
【００２８】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式：
【００２９】
【化２１】
0003837011.tif 000012
【００３０】
の化合物を得るステップと、
（ｃ）式Ｖの化合物を酸水溶液中で脱保護して、式：
【００３１】
【化２２】
0003837011.tif 000013
【００３２】
の化合物を得るステップとを含む。
上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前述の定義の通りである。
【００３３】
前述の方法の別の態様において、本発明は、
（ａ）式：
【００３４】
【化２３】
0003837011.tif 000014
【００３５】
の化合物を、式：
【００３６】
【化２４】
0003837011.tif 000015
【００３７】
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させて、式：
【００３８】
【化２５】
0003837011.tif 000016
【００３９】
の化合物を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）と実質的に同時又はその後に、式VIIIの化合物を、式：
【００４０】
【化２６】
0003837011.tif 000017
【００４１】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式：
【００４２】
【化２７】
0003837011.tif 000018
【００４３】
の化合物を得るステップとを含み、
ステップ（ａ）と（ｂ）が実質的に同時に実施される場合、ステップ（ａ）はさらに塩基の存在下で実施され、
Ａｒ、Ｘ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前述の定義の通りである。
【００４４】
本発明の好適な実施態様において、ＸはＣｌ、ＺはＨであり、適切な場合、ＹはＣｌである。
【００４５】
好適な実施態様において、Ａｒは、場合により１〜３個のＲ5基で置換されたフェニル及びナフチルから選ばれる。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は同じであり、好ましくは両方ともメチルである。
【００４７】
他の実施態様において、Ｒ1はメチル、Ｒ2はｔ−ブチルである。
別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、及びフェニルから独立して選ばれる。
【００４８】
さらに好適な実施態様において、Ｒ3及びＲ4はＨである。
別の好適な実施態様において、各Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる。
【００４９】
さらに好適な実施態様において、ＺはＨであり；Ｒ1及びＲ2は同じ、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル及びフェニルから独立して選ばれ、そして場合により１〜３個のＲ5基で置換されており；Ｒ3及びＲ4はＨであり；各Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる。
【００５０】
本明細書中で使用している“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルのことであるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用している“アルケニル”という用語は、別途記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、及びそれらのアルケニルラジカルに含まれるＥ及びＺ異性体のことであるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で使用している“アルキニル”という用語は、別途記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、例えばエチニル、２−プロピニル、及び３−ブチニルのことであるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書中で使用している“アリール”という用語は、別途記載のない限り、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピラゾリルのことであるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で使用している“アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、−Ｏ−アルキルラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシのことであるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用している“ハロ”という用語は、別途記載のない限り、元素のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から誘導されたラジカルのことである。
【００５６】
本明細書中で使用している“ハロ置換アルキル”という用語は、別途記載のない限り、１個以上のハロゲンで置換されたアルキルラジカル、例えばクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリクロロエチルのことであるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用している“ハロ置換アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、１個以上のハロゲンで置換されたアルコキシラジカル、例えばクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリクロロエトキシのことであるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用している“アルキルチオ”という用語は、別途記載のない限り、−Ｓ−アルキルラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、及びｔ−ブチルチオのことであるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用している“アルキルスルフィニル”という用語は、別途記載のない限り、−ＳＯ−アルキルラジカル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、及びイソプロピルスルフィニルのことであるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書中で使用している“アルキルスルホニル”という用語は、別途記載のない限り、−ＳＯ2−アルキルラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、及びイソプロピルスルホニルのことであるが、これらに限定されない。
【００６１】
【発明の実施の形態】
本願中に引用したすべての出版物、特許、及び特許出願は、参照により全内容を本発明に取り込まれる。
【００６２】
本発明の方法は、２−フェニル−３−アミノピリジン、及びその置換誘導体を、従来法を用いた場合よりも高収率で得ることができる。また、本発明の方法は空気に対する感受性が従来法よりも低い。
【００６３】
本発明による２−フェニル−３−アミノピリジンの製造を以下の反応スキームによって図示する。
【００６４】
【化２８】
0003837011.tif 000019
【００６５】
【化２９】
0003837011.tif 000020
【００６６】
【化３０】
0003837011.tif 000021
【００６７】
スキーム１のステップ１は、化合物Ｉの保護に関わる。特に、化合物Ｉを、塩基及び反応不活性溶媒の存在下、−２０℃〜６０℃の温度で１時間〜４８時間の間、式IIのアシル化剤と反応させて、式IIIのアシル化アニリン化合物を得る。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びトルエンなどであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、スキーム１のステップ１は、トリエチルアミンとジクロロメタンの存在下、０℃〜室温の温度で約１４時間の間実施される。
【００６８】
スキーム１のステップ２は、式IIIの化合物と式IVの化合物の間のスズキカップリング（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５：２４５７）により、式Ｖのビアリールを得ることに関わる。ステップ２は、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で、室温〜１２５℃の温度で３０分間〜４８時間の間実施され、式Ｖの化合物を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ（Ｃ6−Ｃ10）アリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びトリ−ｏ−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。場合により水を含むこともある。例えば、一実施態様において、スキーム１のステップ２は、式IIIの化合物を、炭酸ナトリウムとパラジウム触媒のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、トルエン、エタノール、及び水の混合物中で、フェニルホウ酸と約１００℃の温度で約８時間反応させることによって実施される。
【００６９】
スキーム１のステップ３は、化合物Ｖの脱保護に関わる。特に、化合物Ｖのアシル化アニリンを、酸水溶液と室温〜還流温度で１〜４８時間反応させて、２−フェニル−３−アミノピリジンの塩（化合物VI）を得る。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、ステップ３は、塩酸中、還流温度で約１４時間実施され、２−フェニル−３−アミノピリジンの塩酸塩を得る。
【００７０】
スキーム２のステップ１は、イミンの形成に関わる。式Ｉのアニリン化合物を、反応不活性溶媒中で、脱水剤又は脱水装置を用いて、室温〜還流温度で４〜４８時間の間、式VIIのアルデヒド化合物で処理し、式VIIIの化合物を得る。適切な反応不活性溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジオキサン、及びジメトキシエタンなどであるが、これらに限定されない。適切な脱水剤は、硫酸マグネシウム、四塩化チタン、及び硫酸ナトリウムなどであるが、これらに限定されない。あるいはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することもできる。例えば、一実施態様において、式Ｉの化合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いてトルエン中で約１８時間、式VIIの化合物と反応させ、式VIIIの化合物を得る。
【００７１】
スキーム２のステップ２は、式VIIIの化合物と式IVの化合物の間のスズキカップリングにより、２−フェニル−３−アミノピリジン（式IX）を得ることに関わる。特に、式VIIIの化合物を、場合により水を含む反応不活性溶媒中で、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜１２５℃の温度で１０分間〜２４時間、式IVの化合物で処理して、２−フェニル−３−アミノピリジン（式IX）を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ（Ｃ6−Ｃ10）アリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びトリ−ｏ−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、式VIIIの化合物を、炭酸ナトリウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、トルエンと水の混合物中で、フェニルホウ酸と約１００℃の温度で約３０分間反応させて、２−フェニル−３−アミノピリジンを得る。
【００７２】
スキーム３は、スキーム２の方法と類似した本発明の一実施態様に関するが、式Ｉのアニリン化合物の現場保護(in situ protection)を通して進行する。すなわち、スキーム２のステップ１及び２におけるような保護化合物の形成と、該化合物とフェニル基とのカップリングが実質的に同時に起こる。具体的には、スキーム３では、化合物Ｉを、反応不活性溶媒中で塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜１２５℃の温度で１０分間〜４８時間、式VIIのアルデヒドと式IVの化合物で処理することにより、２−フェニル−３−アミノピリジン（式IX）を得る。適切な塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ（Ｃ6−Ｃ10）アリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びトリ−ｏ−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。反応媒体は、水も含み得る。例えば、一実施態様において、式Ｉの化合物を、水酸化ナトリウムと酢酸パラジウム（II）とトリフェニルホスフィンの存在下、トルエン及び水の混合物中で、約１００℃の温度で約１８時間式VIIの化合物及びフェニルホウ酸で処理し、２−フェニル−３−アミノピリジンを得る。
【００７３】
フェニル基が前述の定義のようなＺで置換され、ＺがＨ以外の場合、２−フェニル−３−アミノピリジンの誘導体は、示した反応スキーム中の
ＰｈＢ（ＯＲ3）（ＯＲ4）
の代わりに、対応する式：
【００７４】
【化３１】
0003837011.tif 000022
【００７５】
の化合物を使用することによって得られる。
２−フェニル−３−アミノピリジンは、米国特許第５，３２３，９２９号；５，２３２，９２９号；５，７７３，４５０号；並びにＷＯ９７／０８１４４及びＰＣＴ／ＩＢ９７／０１４６６に記載された方法によって、サブスタンスＰ拮抗薬に転化できる。
【００７６】
それらによって形成されたサブスタンスＰ拮抗薬は、種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成できる。そのような塩は、動物に投与するのに製薬学的に許容可能であるに違いないが、実際上は、まず反応混合物から製薬学的に非許容の塩として塩基性化合物を単離し、次いでアルカリ試薬で処理することにより、遊離の塩基性化合物に転化し、その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。酸付加塩は、該塩基性化合物を、水溶性溶媒又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）を形成する酸である。
【００７７】
２−フェニル−３−アミノピリジンを中間体として用いて形成したサブスタンスＰ拮抗薬は、顕著なサブスタンスＰ受容体−結合活性を示すため、過剰のサブスタンスＰ活性を特徴とする多様な臨床状態の処置に有用である。そのような状態は、哺乳動物、特にヒトにおける心臓血管疾患、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、重度の不安障害、ストレス障害、不安、大抑うつ性障害、不安を伴う大抑うつ性障害、抑うつ、日焼け、性機能不全、双極性障害、物質乱用障害、分裂病様障害、運動障害、認知障害、並びにヘリコバクター・ピロリが原因の疾患、障害、及び有害状態などであるが、これらに限定されない。嘔吐の処置には、これらの化合物を５ＨＴ3受容体拮抗薬と組み合わせて使用しうる。
【００７８】
サブスタンスＰ拮抗薬、又はその製薬学的に許容しうる塩は、哺乳動物に、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、又は局所経路で投与できる。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくはヒトに対して１日０．３ｍｇから最大７５０ｍｇまでの用量範囲で投与されるが、処置を受ける患者の体重及び状態、並びに特定の投与経路によって変動は必然的に発生しうる。しかしながら、１日に体重１ｋｇ当たり０．０６ｍｇ〜６ｍｇの範囲の用量が最も望ましい。
【００７９】
サブスタンスＰ拮抗薬は、単独又は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前述のいずれかの経路により、１回に又は複数回に分けて投与できる。従って、サブスタンスＰ拮抗薬は、多様な投与形態、例えば、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointments)、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどで投与できる。このような投与形態への使用に適した製薬学的に許容しうる担体は、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などである。経口薬剤組成物は、適切に甘味及び香味を付けることができる。一般に、サブスタンスＰ拮抗薬は、そのような投与形態中に５．０〜７０重量％の濃度で存在する。
【００８０】
経口投与については、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリセリンのような各種の賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯、又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤も錠剤化に使用できる。同様の組成物はゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。好適な材料は、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、活性成分を、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリンのような希釈剤も合わせて使用される。
【００８１】
非経口投与については、サブスタンスＰ拮抗薬の、ゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又は水性プロピレングリコール中溶液が使用され得る。水溶液は必要であれば適切に緩衝し（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。そのような水溶液は、静脈内注射に適している。油状溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射に適している。無菌下でのこれらの溶液の製造は、標準の製薬技術によって容易に達成される。
【００８２】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明は、実施例の詳細に限定されるものではない。
【００８３】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【００８４】
【化３２】
0003837011.tif 000023
【００８５】
ジクロロメタン（８００ｍＬ）中２−クロロ−３−アミノピリジン（５１．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３１．０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（６２．０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温まらせ、一晩攪拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層は、Ｄａｒｃｏ（登録商標）−Ｇ−６０（活性炭）で処理し、加熱して還流し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（カリフォルニア州サンタバーバラＣｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．社製造の珪藻土）でろ過し、濃縮して油状物にした。該油状物をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、固体をろ過して４２．４ｇ（収率６２％）のＮ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドを得た。融点＝８１−８３℃。
【００８６】
【数１】
0003837011.tif 000024
【００８７】
実施例２
Ｎ−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
【００８８】
【化３３】
0003837011.tif 000025
【００８９】
トルエン（４００ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）、及び水（２００ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（５０．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（３９．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４９．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８時間還流し、室温に冷却し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて濃縮し、黄色固体とした。粗固体をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を加えた（１０ｍＬ）。該溶液を低体積にまで濃縮し、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。固体を粉砕、ろ過、乾燥してＮ−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩（６２．５ｇ、８６％）を得た。融点＝２６２−２６３℃。
【００９０】
【数２】
0003837011.tif 000026
【００９１】
実施例３
２−フェニル−３−アミノピリジン塩酸塩
【００９２】
【化３４】
0003837011.tif 000027
【００９３】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中Ｎ−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩（６１．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）溶液に、濃塩酸（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して一晩還流し、濃縮して低体積とした。テトラヒドロフランを加え（２０００ｍＬ）、生成物が沈殿するにつれて、体積は約１０００ｍＬに減少した。混合物を０℃に冷却し、２時間粒状化した。固体をろ過し、２−フェニル−３−アミノピリジン塩酸塩（４６．２ｇ、９０％）を得た。融点＝２２６−２２７℃。
【００９４】
【数３】
0003837011.tif 000028
【００９５】
実施例４
２−フェニル−３−アミノピリジン
【００９６】
【化３５】
0003837011.tif 000029
【００９７】
トルエン（２５ｍＬ）中２−クロロ−３−アミノピリジン（１．０６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（０．８７８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で、反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析が出発物質を示さなくなるまで、還流させながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジリデン−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）アミンを含むトルエン溶液を、水（１０ｍＬ）中フェニルホウ酸（１．３０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．３８ｍｏｌ％）混合物に加えた。反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、室温に冷却して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。水性層を除去し、トルエン層を１Ｎ塩酸水溶液で抽出した（１５ｍＬで２回）。水性層を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に中和し、ＭＴＢＥで抽出した（２０ｍＬで２回）。ＭＴＢＥ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮して２−フェニル−３−アミノピリジンを固体として得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化した（１．２６ｇ、収率９０％）。融点＝６７−６８℃。
【００９８】
【数４】
0003837011.tif 000030
【００９９】
実施例５
２−フェニル−３−アミノピリジン
【０１００】
【化３６】
0003837011.tif 000031
【０１０１】
トルエン（１０００ｍＬ）中酢酸パラジウム（２２４．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）溶液を室温で１５分間攪拌した。次に、フェニルホウ酸（１１４ｇ、９３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−アミノピリジン（１００ｇ、７７８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（８３．４ｇ、７８６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５００ｍＬ）を加え、次いで、水（１５００ｍＬ）中炭酸ナトリウム（２００ｇ、１．８９ｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を加熱して１８時間還流し、室温に冷却して、層を分離した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、２．５Ｍの塩酸水溶液を加えた（６３０ｍＬ）。水性層を分離し、トルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２−１３に調整し、混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、２−フェニル−３−アミノピリジン（１２８ｇ、収率９７％）を得た。融点＝６７−６８℃。
【０１０２】
【数５】
0003837011.tif 000032