(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエーテルエステルと水とを含む温度応答性ハイドロゲルであって、該ポリエーテルエステルは下記式（１）〜（３）
【化１】
0003790338.tif 000006
（ただし、Ａは２，６−ナフチレン、Ｄはテトラメチレン、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基、ｋは（ＲＯ）k で示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が４００〜２００００となるような単位繰り返し数である。）
で示される繰り返し単位から実質的になり、かつ（１）、（２）及び（３）で表される繰り返し単位の合計量に基づく（３）の含有量が重量比で３０〜９０重量％の範囲内であり、該ハイドロゲルは、相転移温度を有し、かつ該相転移温度の前後において、可逆的に収縮脱水と膨潤水和が起こるポリエーテルエステル型温度応答性ハイドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は温度応答性ハイドロゲルに関し、さらに詳しくは親水性で柔軟なポリオキシアルキレンセグメントと疎水性で結晶性のポリエステルセグメントが、共有結合により一体化してなるポリエーテルエステルからなり、特定の温度領域において温度応答性を示すハイドロゲルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、人間を含む動物への薬物の投与、植物、害虫への農薬散布、化学反応における触媒の供給、悪臭環境への芳香剤の放出等において、分解速度の速い薬剤、安定性の悪い薬剤、効果が発現する期間の短い薬剤等においてはその供給量や放出量の制御が難しいという問題があった。
【０００３】
これに対して近年、必要な量を、必要な時だけ作用する薬剤の放出制御方法、いわゆるドラッグデリバリーシステム（以下ＤＤＳという）の基礎的、実用的研究が盛んに行われるようになった。そのうち、実用化されているものとしては、乗り物酔い止め用のスコポラミン、狭心症治療用のニトログリセリンをはじめとする亜硝酸エステル系薬物、禁煙補助用ニコチン等の経皮吸収型製剤、ダイアジノンをはじめとする農薬のマイクロカプセル型製剤等があげられる。しかし、これらの放出制御方法は単に薬剤の徐放化を図ったものが殆どであり、ＤＤＳの概念全てを全うしていない。
【０００４】
最近、刺激応答型ハイドロゲルを利用して刺激が加えられた時のみ必要な場所へ必要な量の薬物を放出する理想的な放出制御方法の実現を目指した研究が行われている。とりわけ、ポリＮ置換（メタ）アクリルアミドに代表される温度応答型ハイドロゲルを利用した温度応答型ＤＤＳが注目されている。（特開昭７―２２８６３９号公報）
【０００５】
温度応答型ハイドロゲルは、水の存在下においてある温度（以後、相転移温度という）以下では水和し、それ以上では脱水和することによりコンフォメーション変化を引き起こすタイプ（下限臨界温度またはＬＣＳＴ（下限臨界共溶温度という）を有するタイプ）と、相転移温度以下では脱水和し、相転移温度以上では水和することによりコンフォメーション変化を引き起こすタイプ（上限臨界温度またはＵＣＳＴ（上限臨界共溶温度）を有するタイプ）に分類することができる。このミクロの変化が、体積変化、親水―疎水性変化、光学的変化、膨潤―脱膨潤変化等の種々のマクロの変化として現れ、これらが温度変化によって誘起される（以後、温度応答性という）。この温度応答性を利用した研究が盛んに行われている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
放出制御の目的のために温度応答性ハイドロゲルを使用する場合、膨潤―脱膨潤あるいは親水―疎水性変化の温度応答性を利用できる。一方、下限臨界温度を有するタイプと上限臨界温度を有するタイプの２種のうちどちらを選択するかは使用する環境や目的によって異なってくるが、放出制御性の観点からは、通常、下限臨界温度を有するタイプの方が設計の容易さや応答性などの面で優れているため好まれて使用されている。すなわち、下限臨界温度タイプ（例えば、ポリＮ置換（メタ）アクリルアミド）は、相転移温度以下では物質の透過性が大きく、相転移温度以上ではハイドロゲルの表面に緻密な層が素早く形成されるため物質の透過性が小さくなることにより放出制御が可能となる（上限臨界温度タイプでは、通常、緻密な層が形成しにくい為、放出制御能が劣る）。しかし、制限される要件としては、適用したい環境によって放出されるための温度が自ら規定されるため、その温度で放出制御できるようにハイドロゲルの相転移温度を設定しなければならない。そのため一般的には、温度応答性高分子から必要な相転移温度を持つものを選定したり、応答温度を賦与することのできるＮ置換アクリルアミド誘導体等の重合成分と他の単量体とを共重合したりすることによって必要な相転移温度を制御する方法がとられている。しかし、前者の場合は、選択肢が有限であるため相転移温度を任意に選定できないこと、あるいは必要な相転移温度を持つ単量体を創製しなければならないことが問題であり、後者の場合には共重合する単量体の種類、組成比によって任意に相転移温度は制御できるが、共重合する単量体の性質が加算されＮ置換（メタ）アクリルアミド系ハイドロゲル本来の温度応答性が損なわれてしまう等の問題がある。これらの問題点を解決するために、例えばA.S.Hoffman らJournal of Controlled Release,13,21-31(1990)ではＮ―イソプロピルアクリルアミドと分子量２８０００の末端ビニル基を有するポリジメチルシロキサンとをγ線照射により反応させゲル化させ、相分離構造を有した温度応答速度の速い温度応答型ハイドロゲルを調製している。しかし温度応答性はポリＮ―イソプロピルアクリルアミドと同等以下であり、かつγ線を使用するため工業的に不利である。また、T.Okano らPolymer Journal,22,216-217(1990)では、ポリＮ―イソプロピルアクリルアミドのハイドロゲルとポリジメチルシロキサン残基を有するゲルとで調製された交互浸潤網目高分子構造体の温度応答型ハイドロゲルが相分離構造を形成することを報告している。しかし、温度応答性はポリＮ―イソプロピルアクリルアミドより劣るという問題がある。従って、本発明は、優れた温度応答性を有し、かつ相転移温度の任意な制御を可能とする、工業的にも廉価なポリエーテルエステル型温度応答性ハイドロゲルを提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、共重合成分として、疎水性剛直構造である芳香族ポリエステルを用い、ポリオキシアルキレングリコール鎖をポリマー主鎖中に組み込んだブロック共重合体に着目した。これにより、ポリエステル主鎖の疎水性とポリオキシアルキレングリコール鎖が有する親水性と柔軟性を維持しつつ、温度変化に対する迅速なコンフォメーション変化を可能とすると同時に前記の問題を改善、更に温度応答速度に優れた工業的にも廉価なポリエーテルエステル型温度応答性ハイドロゲルの検討を行った。その結果適当な鎖長から成るポリオキシアルキレングリコールと疎水性のモノマーから得られる共重合体、即ち、ポリオキシアルキレングリコールと共重合するハード成分であるポリ（芳香族ジカルボン酸アルキレンエステル）の共重合体において、ポリオキシアルキレングリコール単位数、疎水性のハードセグメントであるメチレン鎖の鎖長、芳香族ジカルボン酸の種類、およびこれらの共重合組成の制御により、良好な機械的強度ならびに成形性を有する共重合体ならびにこれを用いた感温性ハイドロゲルが得られ、前記の問題点が解決できることを見出し、本発明に到達したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、
【０００９】
【化２】
0003790338.tif 000002
【００１０】
（ただし、Ａは２，６−ナフチレン、Ｄはテトラメチレン、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基、ｋは（ＲＯ）k で示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が４００〜２００００となるような単位繰り返し数である。）
で示される繰り返し単位から実質的になり、かつ（１）、（２）及び（３）で表される繰り返し単位の合計量に基づく（３）の含有量が重量比で３０〜９０重量％の範囲内であり、該ハイドロゲルは、相転移温度を有し、かつ該相転移温度の前後において、可逆的に収縮脱水と膨潤水和が起こるポリエーテルエステルと水とを含むポリエーテルエステル型温度応答性ハイドロゲルによって達成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下本発明について詳述する。
本発明のポリエーテルエステル型温度応答性ハイドロゲルは、所定の温度変化に応答して可逆的に収縮脱水／膨潤水和を行うことができ、かつ相転移温度を任意に特定可能な、下記式（１）〜（３）
【００１２】
【化３】
0003790338.tif 000003
【００１３】
（ただし、Ａは２，６−ナフチレン、Ｄはテトラメチレン、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン基、ｋは（ＲＯ）k で示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が４００〜２００００となるような単位繰り返し数である。）で示される繰り返し単位から実質的になるポリエーテルエステル共重合体より構成される。
【００１４】
かかるポリエーテルエステルは、言いかえると、ポリエステル成分をハードセグメントとし、数平均分子量が４００〜２００００のポリオキシ（炭素数２〜３）アルキレン成分をソフトセグメントとする（上記式（３）に相当する）エラストマーであって、該ポリエステル成分が下記式（４）
【００１５】
【化４】
0003790338.tif 000004
【００１６】
（ここで、Ａ及びＤの定義は上記式（１）、（２）と同義である）
で表される繰り返し単位より構成され、かつ該ポリオキシ（炭素数２〜３）アルキレン成分の含有量がポリエーテルエステル全体の３０〜９０重量％であるポリマーである。
【００１７】
上記式（１）において、Ａは２，６―ナフチレンである。
【００１８】
上記式（２）において、Ｄはテトラメチレンである。
【００１９】
上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜３のアルキレン単位を示し、具体的には、エチレン、プロピレン等を例示することができる。Ｒとしてはこれらのうち、エチレン、プロピレンが好ましい。Ｒは単独の構造でもよいし、二種以上の構造から構成されていてもよい（例えばエチレン／プロピレンブロック共重合）。
【００２０】
ｋは（ＲＯ）k で示されるポリオキシアルキレン構造の分子量が、４００〜２００００となるような繰り返し単位数を示す。ポリオキシアルキレン成分の数平均分子量は、好ましくは４００〜６０００、より好ましくは８００〜３０００、特に好ましくは９００〜２０００である。例えば、Ｒがエチレンの場合、ｋはおよそ９〜４５５の範囲の数となる。
【００２１】
上記式（３）で表されるポリオキシアルキレン成分の含有量は、上記式（１）、（２）及び（３）で表される繰り返し単位からなるポリエーテルエステルに対し、３０〜９０重量％の範囲内である。ソフトセグメントであるポリオキシアルキレン成分の含有量がポリエーテルエステルに対し、重量比３０％未満ではポリエーテルエステルの疎水性が高すぎ、ハイドロゲルの膨潤度が低くなる。また９０％を超えるとポリマーの親水性が高すぎるため、水中への溶出、著しい膨潤が起こり機械的強度も十分ではない。かかるポリオキシアルキレン成分の含有量は、好ましくは４０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％である。
【００２２】
上記式（１）、（２）及び（３）で表される繰り返し単位より実質的になるポリエーテルエステルは、ランダムブロック共重合体であっても、対称ブロック共重合体であってもよい。
【００２３】
かかるポリエーテルエステルは、上記式（１）で表される繰り返し単位の１種または２種以上を用いてもよく、上記式（２）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよく、上記式（３）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよい。
【００２４】
本発明におけるポリエーテルエステルは、例えばポリ（オキシエチレン）グリコールとジメチルテレフタレート等の芳香族ジカルボン酸および／またはそのエステル形成性誘導体、および１，４―ブタンジオール等を触媒の存在下、加熱重縮合する従来公知の製造方法により得ることができる。用いる触媒としては、例えばチタン、アンチモン、ゲルマニウム、スズ、亜鉛等の金属化合物を用いることができる。生成するポリマーは、その目的に応じてポリオキシアルキレングリコールの分子量、共重合組成を任意に変化させることができる。生成するポリマーの重合度は、フェノール／１，１，２，２―テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１．２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度で、１．０〜５．０とすることが好ましく、２．０〜３．０とすることがより好ましい。
【００２５】
本発明の温度応答性ハイドロゲルは、水の存在下において、相転移温度の前後で優れた温度応答性を示す。この際、必要により１０％以下で各種界面活性剤あるいは５０％以下で有機溶媒を混合してもよい。
【００２６】
上記ポリエーテルエステルよりなるハイドロゲルが優れた温度応答性すなわち所定の温度変化に応答して可逆的に収縮脱水／膨潤水和を起こす理由としては、次のように推定される。
【００２７】
本発明のポリエーテルエステルは、剛直部位であるポリエステルハード成分及びポリマー主鎖中に固定された親水性ポリオキシアルキレングリコール鎖を有しており、これら親水性セグメントと疎水性ポリエステルセグメント双方は熱力学的にのみならず、巨視的に相分離した構造を特徴とする。かかるポリマーは、主鎖中に結晶領域が非晶領域がセグメント的に相分離して存在しており、主鎖間の相互作用が小さい非晶領域には水分子の取り込みが容易におこる。従って水の存在下においては、かかるポリマーは含水してハイドロゲル層を与える。このハイドロゲルはポリオキシアルキレン鎖のセグメントの長さおよびポリエステル成分との組成比により、固有のＨＬＢ（親水／疎水バランス）とＬＣＳＴ（臨界共溶温度、この温度以上でポリマーは水に不溶性となる）を有している。ＬＣＳＴより低温ではポリマー鎖表面に親水基が配向し、水和層が形成され、膨潤するが、温度がＬＣＳＴ以上に上昇するとポリマーの疎水基が表面に配向するようコンフォメーション変化が起こり収縮する。親水／疎水のコンフォメーション変化を起こす官能基がポリマー主鎖中に存在するため、この変化に伴うマクロなポリマー主鎖の収縮脱水／膨潤水和現象、すなわちハイドロゲルの温度応答は迅速なものとなる。また、疎水性ポリエステルセグメントと親水性ポリオキシアルキレンセグメントの構造、セグメント長、組成比により任意にＬＣＳＴを制御することができる。それ故、本発明のポリエーテルエステル型ハイドロゲルの利用分野としては、ゲル中に包含した物質の、環境温度変化に応答した膨潤／脱水和に伴う放出製剤として有用であり、医、農薬のＤＤＳ基材、触媒担体、センサー、芳香剤の基材、接着剤、光学素子などの広い応用が可能である。そして、このような材料として上記ポリエーテルエステルを用いる場合、ポリマー自体を材料として用いシート、フィルム、チューブ、中空糸等として成形するのみならず、ポリマーを溶剤に溶解し、この溶液をこれら各種材料表面に塗布し、水接触表面のみを改質することも可能である。
【００２８】
本発明の温度応答型ハイドロゲルの相転移温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは１０〜９０℃、さらに好ましくは２０〜７０℃、特に好ましくは３０〜６０℃の範囲である。放出製剤など用途目的に応じて、相転移温度は上記ポリエーテルエステルの構造をコントロールすることにより適宜選ぶことができる。
【００２９】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
［実施例１〜３（ポリエーテルエステルの製造）］
実施例１）１００ｍｌ三口丸底フラスコ内にて２，６―ジメチルナフタレート１７．１０ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）、ポリエチレングリコール＃２０００（平均分子量２０００）４４．９６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）、１，４―ブタンジオール１２．６０ｇ（１４０．０ｍｏｌ）、テトラブトキシチタン０．００１ｇ（１０ｐｐｍトルエン溶液として１ｍｌ）を混合し、十分に窒素置換した。これを常圧下、２１５〜２３０℃で５時間反応し、留出するメタノールを除去、エステル交換反応を行った。その後２３５℃で２時間かけ、余剰のジオールを留去し、更に７６ｃｍＨｇで２時間、０．３〜０．２ｍｍＨｇで２０時間反応して無色半透明のエラストマーを得た。ポリマーの重合度は、フェノール／１，１，２，２―テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１．２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度で、３．５であった。同様の方法により重合した実施例２〜３のポリマーと併せてポリマー組成と還元粘度の結果を表１に示す。
【００３１】
ハイドロゲル形成能の評価
得られたポリエーテルエステルのハイドロゲル形成能を、水膨潤率の測定より評価した。具体的には、ポリエーテルエステルをＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させ、１０ｗｔ％のドープ溶液１０ｍｌを作製し、これを５×５ｃｍのテフロン皿上にキャスト、常温常圧で乾燥させることによりフィルムを形成した。これらを１００ｍｌの純水に浸漬して、膨潤させ、平衡後のハイドロゲルフィルム中の水の重量でハイドロゲルフィルム重量を割ることにより膨潤率Ｓを求めた。結果を表１に示す。何れのポリマーも自重以上の重量の水を吸収、膨潤して弾性を有するハイドロゲルを形成した。
【００３２】
ハイドロゲルのＬＣＳＴ（臨界共溶温度）の確認
これらのポリエーテルエステル型ハイドロゲルについて、ＬＣＳＴの確認とその温度域の定量を行った。前記作製したフィルムを純水中で１２時間かけて平行膨潤させハイドロゲルを形成し、これを試験管に入れ、水に浸漬した状態で恒温層中にて保持した。温度を変化させてゆき、どの温度域でＬＣＳＴによるゲルの脱水収縮が起こるかを観察した。結果を表１に示す。何れのポリマーも、その疎水性ポリエステルセグメントと親水性ポリオキシアルキレンセグメントの構造、セグメント長、組成比により固有のＬＣＳＴを持ち、またＬＣＳＴを制御できることが確認された。
【００３３】
【表１】
0003790338.tif 000005
【００３４】
ａ）ＰＥＧ＝ｐｏｌｙ(ethyleneglycol)、数字はポリエチレングリコールの数平均分子量の分布平均値を表す
ｂ）ＰＢＮ＝ｐｏｌｙ(buthylenenaphtalate)
ｃ）フェノール／１，１，２，２―テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１．２ｇ／ｄｌで測定した還元粘度
ｄ）Ｓ＝１００×（水膨潤ハイドロゲルの重量―乾燥ポリマー重量）／水膨潤ハイドロゲルの重量、即ちＳが５０ということは、ポリマーは自重と同重量の水を吸収することを意味する
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、温度変化に応じて脱水と膨潤を繰り返し、膨潤率も大きいポリエーテルエステルからなるハイドロゲルを提供できる。この特性を利用して、医薬、農薬のＤＤＳ用基材、触媒担体、スイッチ、センサー等に広く利用することができる。