(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５０℃未満の温度で溶融する治療上有効量の薬物と、ポリエチレンワックスよりなる添加物とを組合せて含有し、添加物と薬物とが前記薬物を９２〜９７％重量／重量含む均質な薬物−添加物複合体を形成することを特徴とする制御放出性処方物。
【請求項２】
前記薬物がナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプリル、ジベンジリン、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド、ケトプロフェン、ゲムフィブロジル、パロキセチン塩酸塩およびトリミプラミンマレイン酸塩よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の制御放出性処方物。
【請求項３】
前記均質な薬物−添加物複合体がカプセル中にて形成される請求の範囲第１項に記載の制御放出性処方物。
【請求項４】
（ａ）薬物とポリエチレンワックスよりなる添加物とを１５０℃未満の温度にて溶融させ、前記薬物と前記添加物とを混合して均質混合物を生成させ、前記薬物が前記菌質混合物の９２〜９７％ｗ／ｗを占め；
（ｂ）前記均質混合物をカプセルに添加し；
（ｃ）前記均質混合物を硬化させて薬物−添加物複合体を生成させ；
（ｄ）前記カプセルをキャッピングする
ことを組合せてなる、制御放出性処方物の製造方法。
【請求項５】
前記薬物をナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプリル、ジベンジリン、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド、ケトプロフェン、ゲムフィブロジル、パロキセチン塩酸塩およびトリミプラミンマレイン酸塩よりなる群から選択する請求の範囲第４項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、低温度にて溶融する薬物と添加物とからなり、均質複合体が９２〜９７％薬物重量／重量（ｗ／ｗ）を含有してなる新規な組成物、および制御放出性治療薬の製造方法を提供する。
発明の背景
幾種かの医学症状は、活性物質もしくは成分をできるだけ急速に作用させうるよう処方された医薬の投与により最も良好に処置される。この種の処方物（formulation）は注射溶液または易溶解性の錠剤もしくはカプセルを包含する。この種類の処方物は、たとえば頭痛または事故から生ずる突然の外傷に伴う痛みなど急性の疼痛を処置するのに有用である。
他の医学症状は、作用を長時間にわたり維持するように医薬を投与することにより最も良好に処置される。この種類の投与は、たとえばリュウマチもしくは関節炎の症状に伴うような慢性疼痛の処置または慢性心臓血管症状の処置に有用である。これは、即放性錠剤もしくはカプセルを頻繁な時間間隔で、たとえば４〜６時間毎に反復投与して達成することができる。しかしながら、これは特に患者を目覚めさせて錠剤もしくはカプセルを投与することがしばしば必要な夜間に際し一般に不便である。さらに、この種の複数回投与は活性物質の血漿濃度における望ましくない変動をももらしうる。
従来、内部の活性物質を制御された速度で放出して、症状を処置すべく体内で利用しうる量を長時間にわたり比較的一定レベルに維持するようにした処方物を製造することが提案されていた。特に適する時間は１２時間および２４時間である。その理由は、この種の処方物が症状の効果的処置を維持すべく１日１回もしくは２回しか摂取する必要がないからである。この種の処方物は一般に「制御放出性処方物（controlled-release formulations）」として知られる。
多くの制御放出性処方物が既に知られているが、この種の処方物を設計しうる一般的に適用可能な方法は存在しない。各処方は、含有する特定の活性物質に依存する。
処方物を設計する際、一般に患者による活性物質の吸収およびクリアランス速度、活性物質と処方にて使用される賦形薬および／またはコーティングとの相互作用、活性物質および賦形薬および／またはコーテインレグの溶解性、並びに賦形薬および／またはコーティングに起因しうる活性物質の生物学的利用能に対する作用を含め多くの因子を考慮する必要がある。しかしながら、任意特定の処方物が所望の制御放出（controlled-release）を与えるかどうか予測するのは容易には可能でなく、一般に所望の性質を有する制御放出性処方物を作成するには相当な実験を行う必要があると判明している。
長年にわたり、相当な努力が医薬工業にてこの種の制御放出性処方物の作成に向けられている。特に制御放出性組成物は、生体内で該組成物が崩壊することなしに長時間にわたり制御された薬物放出を与えることが求められている。
ワーナー・ランバート・コーポレーションに対するＷＯ９２／０２１４５号は、フレーバーと樹脂とポリアルキレンワックスとを液体混合物にて合することによるフレーバーデリバリー系を教示している。樹脂およびワックスはフレーバー成分の芳香を保護し、保持し、さらに遮蔽する。ワックスを樹脂と混合する作用がフレーバー成分の芳香保持に対しどのように影響するか不明瞭である。
ジベルに対する米国特許第４，８８５，１７５号は、ダンプミックス（damp mix）を製造すべく巨視的着香料もしくは甘味味料を溶融ワックスと混合してなる遅延放出性を持ったチューインガムを教示している。ワックスはダンプミックスの１０〜５０重量％を占める。
ＡＰＳリサーチ・リミテッドに対するＷＯ  ９２／０１４４６号は、薬物顆粒に対し薬物移動制御剤（drug migration controlling agent：ＤＭＣＡ）のサブコートを施すことを開示している。ＤＭＣＡはワックスまたはワックス状物質であり、典型的には長鎖のアルコール、酸もしくはエステル、パラフィンワックスまたはシリコーンワックスである。ＤＭＣＡは巨視的薬物顆粒に表面処理として施される。
オーガルトに対する米国特許第４，４８３，８４７号は、活性物質の遅延放出を生ぜしめるべく高融点および低融点の脂質もしくは類脂質物質の使用を教示している。固体の活性物質および高融点の脂質を、低融点の脂質を溶融させるが高融点の脂質を溶融させないよう充分な温度にて低融点の脂質に埋め込む。冷却後の混合物を磨砕して顆粒を生ぜしめ、次いでこれを錠剤まで圧縮する。
低融点薬物を含む医薬組成物は制御放出性処方物が既知であるこの種の１例であるが、この種の処方物を設計しうるような一般的に適用しうる方法は存在しない。
アウバート等に対する米国特許第５，０１７，６１３号においては、液体バルプロ酸（ＶＰＡ）および固体エチルセルロースを粉末化されたバルプロ酸ナトリウムに徐々に添加して粒状凝集体を形成させる。沈降シリカを粒状物に添加して錠剤まで圧縮する。次いで錠剤をラッカー仕上する。
添加物（特にワックス）を低融点薬物と共に使用することは、制御放出性処方物の製造に際し限られた成功しか治めていない。低融点薬物の例はナトリウム水素ジバルプロエクス（sodium hydrogen divalproex）、すなわち抗癲癇薬における活性成分である。
処方物においてＶＰＡは室温にて液体であり、したがって錠剤の処方を困難にする。ＶＰＡを錠剤まで形成する１方法は、ＶＰＡを当モル量のナトリウムと混合してバルプロ酸ナトリウムを生成させることである。しかしながら、バルプロ酸ナトリウムはその吸湿特性に基づき操作困難である。
フリードマン等に対する米国特許第４，９１３，９０６号は、たとえばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはワックス（たとえばパラフィン）のような添加物を組合せたＶＰＡの制御放出性処方物を開示している。添加物は固体として添加されると共にＶＰＡを粒状化すべく使用され、次いでこれを錠剤まで圧縮する。活性成分は投与形態物の１０〜８０重量％を占める。添加物は固形物としてＶＰＡと共に処方される。
従来技術が教示してないものは、液体活性成分を液体添加物と組合せて活性物質の制御放出を与える均質混合物をもたらすような治療の処方物である。本発明は、経口投与後の長時間にわたり薬物の制御放出を与える薬物／添加物組成物に関するものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は溶解試験からの結果を示す。ナトリウム水素ジバルプロエクスおよびポリエチレンワックスの混合物は制御放出性カプセルを構成する。ナトリウム水素ジバルプロエクスは薬物−添加物複合体の９５．２％ｗ／ｗを占める。
第２図は９３％ｗ／ｗ薬物を含む複合体カプセルおよび９６．５％ｗ／ｗ薬物を含む複合体カプセルに関する溶解試験からの結果を示す。
第３図はバルプロン酸ナトリウム溶液、９３％ｗ／ｗ薬物を含む薬物−添加物複合体、および９６．５％ｗ／ｗ薬物を含む薬物−ワックス複合体を包含する３種の別々の処方物による犬におけるインビボ試験を示す。
発明の要点
本発明は、制御放出性治療薬の組成物に関するものである。本発明の制御放出性治療薬は低温溶融性薬物を含み、これら薬物を溶融させると共に溶融添加物と混合して均質な液体混合物を生成させる。薬物は薬物−添加物複合体の９２〜９７％ｗ／ｗを占める。
さらに本発明は制御放出性治療薬の製造方法にも関し、この方法は低温溶融性薬物と添加物とを薬物と添加物との混合により溶融させて均質な薬物−添加物混合物を生成させ、次いでこれらを硬化させて薬物−ワックス複合体を形成させる。
発明の詳細な説明
本発明は、制御放出性の経口投与される薬物の組成物およびその製造方法に関する。組成物は、経時的な薬物の持続放出を示す薬物−添加物複合体である。
本発明の１具体例は、低温溶融性薬物（１５０℃未満で溶融する薬物）を溶融させ、これを液状にて溶融添加物と合することを含む。より好ましくは、低温溶融性薬物は１２５℃もしくはそれ以下で溶融する。低温で溶融する薬物の例は、限定を意図するものでないがナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプリル（ramipril）、ジベンジリン（dibenzyline）、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド（methosuximide）、ケトプロフェン、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、パロキセチン塩酸塩（paroxetine hydrochloride）およびトリミプラミンマレイン酸塩を包含する。ナトリウム水素ジバルプロエクスは約１００℃の融点を有し、イブプロフェンは７５〜７７℃の融点を有する。
添加物は低温溶融性薬物と共に溶融させることができ、或いはこれらを別々に溶融させ、次いで液状にて溶融薬物と合することもできる。添加物を低温溶融性薬物と共に溶融させる場合、添加物は薬物の融点またはそれ以下の融点を持たねばならない。添加物の融点温度が薬物の融点温度よりも高い場合、添加物の融点はその高い温度が薬物劣化をもたらさないような温度でなければならない。同様に、添加物を薬物とは別途に溶融させる場合は、溶融薬物と合した際に薬物を劣化させないような温度でなければならない。
本発明で使用する許容しうる添加物はたとえばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースの誘導体、ポリアクリルアミド、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびワックスを包含する。好ましくはワックスはポリアルキレンワックスであって天然もしくは合成とすることができ、たとえばポリエチレンワックスである。ポリエチレンワックスは約９７．８℃の融点を有し、溶融すると薬物に対し悪作用することなく溶融薬物との均質混合物を形成する。ポリエチレンワックスはさらに生体内で固体に留まり、したがって薬物が拡散しうるマトリックスを形成する。当業者には了解されるように、薬物−添加物複合体に使用される添加物はその意図する用途につき医薬上許容され得るものでなければならない。
さらに添加物は、均質な薬物−添加物複合体を形成する低融点薬物および添加物の能力に悪影響を与えてはならない。均質な薬物−添加物複合体は、単に固体薬物粒子を液体添加物に分散させるのでなく、薬物分子と添加物分子との一層緊密な混合物を与える。本発明の目的で「複合体」という用語は固化した後の均質な薬物−添加物混合物を意味し、本発明の幾つかの具体例にて複合体を含有するカプセルを包含することを意図しない。一般に溶融した均質混合物をカプセルに添加することができ、ここで冷却して固化する。冷却時間は数秒間〜数分間とすることができる。しかしながら、冷却時間は均質な薬物−添加物複合体が形成されるよう充分急速である。カプセルと同じ機能（たとえば溶融した均質混合物の包封および冷却のための部位）を与える他のベヒクルも使用することができる。さらに、溶融した均質混合物を型(mold)に注ぎ入れ、ここで硬化した際に薬物−添加物複合体を型から取出して、さらに処理もしくは使用することもできる。
薬物と添加物との均質な複合体は経時的な制御放出を可能にする。薬物−添加物複合体における添加物は固体を生体内に保持する能力に基づきマトリックス構造を与え、これは経時的に薬物をマトリックスを通して拡散させることを可能にする。
種々異なる種類のカプセルを本発明の処方物につき使用することができる。たとえばカピル(Capill)（商標）カプセルは射出形成された澱粉系の硬質シェルであって、手作業により或いは特殊な製造装置を用いて充填および密封することができる。本発明の処方物と共に使用しうるカプセルの他の例はビギキャプ(Vegicap)（商標）、すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロース硬質シェルであって、標準的ゼラチンカプセルと同様な寸法および形状であり、標準的なカプセル充填装置を用いて充填することができる。さらに軟質もしくは硬質シェルカプセルも使用しうるが、ただし溶融した均質混合物がカプセルを溶融させないものとする。軟質弾性ゼラチンカプセルの組成は典型的には約３０〜約５０重量％のゼラチンと約２０〜約３０重量％の可塑剤と約２５〜約４０重量％の水とを含む。
カプセルを製造および充填するには各種の方法を使用することができる。たとえばシームレスカプセル法、回転法、ライナー装置(Liner machine)またはアコゲル装置(Accogel machine)を用いる方法などを使用することができる。さらに、カプセルを製造するには各種の製造装置を使用することができる。目標とする充填容積／重量は、所望の投与濃度を組合せた溶融充填溶液の能力に依存する。
当業者には了解されるように、特定のカプセルは本発明の臨界的な部分でなく、均質な薬物−添加物複合体をデリバリーするためのベヒクルである。しかしながら、薬物−添加物複合体をデリバリーすべくカプセルを使用する場合は、溶融した薬物−添加物混合物が硬化する間、カプセルがその構造一体性を維持することを必要とする。さらに、カプセルは生体内に投与された後に溶解して、薬物−添加物複合体からの薬物放出を容易化させることも必要である。
本発明から幾つかの利点を生ずる。第１に、薬物−添加物複合体の複雑なコーティングは薬物の制御放出につき必要とされない。溶融した均質な薬物−添加物混合物をカプセルに添加して冷却により硬化させることができる。薬物−添加物複合体を含有するカプセルを次いでキャッピングすることができる。
他の利点は、溶融した均質な薬物−添加物混合物を予備成形カプセルに直接添加しうるため高価な錠剤化装置を必要としない点である。
さらに他の本発明の利点は、薬物−添加物複合体が、薬物の拡散を経時的に生ぜしめうる固体マトリックスに基づき薬物−添加物複合体からの薬物の緩徐な一定した拡散を可能にする点である。
さらに本発明の他の利点は、薬物と添加物とを液体として混合することにより均質混合物を形成するので、薬物および添加物の各分子が、比較的大きい巨視的薬物粒子を単に液体添加物に分散させるに過ぎない場合とは異なり、互いに一層緊密に均一接触する点である。巨視的薬物粒子は比較的大きい粒子であって、液体添加物により被覆された表面を有する。溶解した均質な薬物−添加物混合物の一層緊密な性質は、薬物の拡散が生じうる一層均一なマトリックスを冷却に際し確保する。
さらに本発明の他の利点は、本発明が添加物による高い薬物充填量を可能にする点である。薬物−添加物複合体の薬物充填量は９２〜９７％薬物（ｗ／ｗ）を示しうる。
溶融した薬物と溶融した添加物とを混合した後、これをカプセル、型または他の適するベヒクルに添加する。均質混合物はピペットにより添加することができ、或いは注ぎ入れ、或いは一層精巧な装備により添加することができる。均質混合物が硬化した後、これをキャッピングすると共に最終製品として密封することができる。最終製品のキャッピングおよび密封はたとえばエタノールのような溶剤の使用を含みうる。
本発明の方法に使用する添加物は一般にポリアルキレンワックスである。好ましくは、ポリエチレンワックスを薬物−ワックス複合体にて使用する。
以下、実施例により本発明の範囲を例示するが、本発明はこれら実施例のみに限定されない。
実施例１
ｐＨ７．５の燐酸塩緩衝液を含む人工媒体にて溶液に移行するナトリウム水素ジバルプロエクスの量を決定すべく溶解試験を行った。ＶＰＡの量は、溶解媒体から採取した試料におけるＶＰＡ濃度を測定して決定した。
ナトリウム水素ジバルプロエクスを含有する２５ｇのナトリウム水素ジバルプロエクス［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ  ６００６４］の試料をホットプレート上のビーカーにて１．２５ｇのポリエチレンワックス［Ｓ−３９０  Ｃ、シャムロック・テクノロジース・インコーポレーション、ニューウォーク、Ｎ．Ｊ．０７１１４］と共に約１１５℃にて溶融させた。得られたナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス溶融物を混合してナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体を形成させた。寸法００のカピル（商標）カプセル［カプスゲル・コーポレーション、グリーンウッド、Ｓ．Ｃ．２９６４６］に、ガラス製パスツールピペットを用いて溶融混合物を移すことにより溶融ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス混合物を充填した。ピペットの先端部を短縮して溶融混合物の流れを増大させた。溶融混合物を約３０秒間にわたり冷却して固化させた。次いでカピル（商標）カプセルをキャッピングすると共に、２０％エタノール水溶液で密封した。個々のカプセルを、回転パドルを備えたＵＳＰ溶解装置ＩＩ［バンケル・インダストリース社、エジソン、Ｎ．Ｊ．  ０８８２０］にて４時間にわたり、ペプシンを含まない模擬胃液、次いでパンクレアチンを含まない模擬腸液（ｐＨ７．５）にて試験した。ペプシンを含まない胃液は、２．０ｇの塩化ナトリウム［シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ＭＯ  ６３１７８］を７．０ｍＬの塩酸［シグマ社］に溶解すると共に水を１０００ｍＬまで添加して作成した。パンクレアチンを含まない模擬腸液は、６．８ｇの一塩基性燐酸カリウムを２５０ｍＬの水に溶解させると共に混合して作成した。この溶液には１９０ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウムを７．５のｐＨまで添加した。この溶液を水により１０００ｍＬまで希釈した。
試料（２ｍＬ）を所定時間で取出し、ＶＰＡの濃度をＴＤｘ（登録商標）アナライザ［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ  ６００６４］にて測定した。その結果を第１表に示す。第１表における比率（％）は、ＶＰＡ測定に基づき複合体から放出されたナトリウム水素ジバルプロエクス％を示す。第１図は２４時間にわたる制御放出を示すデータのグラフである。
各カプセルは、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体におけるナトリウム水素ジバルプロエクスの約６０％のみが２４時間にわたり放出されるようなナトリウム水素ジバルプロエクスの制御された放出を示した。
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実施例２
溶解試験を実施例１におけると同様に行った。２５ｇのナトリウム水素ジバルプロエクス［アボット・ラボラトリース社］の試料を０．８７５ｇおよび１．７５ｇのポリエチレンワックス［Ｓ−３９０  Ｃ、シャムロック・テクノロジース・インコーポレーション］と合した。ナトリウム水素ジバルプロエクスとポリエチレンワックスとをホットプレート上のビーカー中で約１１５℃の温度にて溶融させた。得られたナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス溶融物を混合して均質なナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス混合物を形成させた。溶融したナトリウム水素ジバルプロエクスワックス複合体をカピル（商標）カプセルに充填した。溶融した混合物を、予め溶融混合物の流れを増大すべく先端部を短縮したガラス製パスツールピペットを用いてカピル（商標）カプセルに移した。次いでカピル（商標）カプセルをキャッピングすると共に２０％エタノール水溶液で密封した。
溶解液を実施例１に記載したように作成し、実施例１の手順にしたがった。試料（２ｍＬ）を所定時間（０．５、１、２、４、５．１、６、７、９．８および２４時間）にて取出し、ＶＰＡの濃度をＴＤｘ（登録商標）アナライザ［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ  ６００６４］にて測定した。その結果を第２表および第３表に示す。第２表および第３表における比率（％）は、ＶＰＡ測定に基づく複合体から放出されたナトリウム水素ジバルプロエクス％を示す。第２図は２４時間にわたる制御放出を示すデータのグラフである。
各カプセルは、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体におけるナトリウム水素ジバルプロエクスの５５％のみが２４時間にわたり９６％ｗ／ｗ薬物充填カプセルにて放出されたのに対し、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体におけるナトリウム水素ジバルプロエクスの７０％のみが９６．５％ｗ／ｗ薬物充填カプセルにて同じ時間にわたり放出されたような、ナトリウム水素ジバルプロエクスの制御された放出を示した。
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実施例３
９匹のビーグル犬を１晩絶食させ、投与に先立ち餌を与えた。各犬を、９３％ｗ／ｗのナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体（約５１５ｍｇのＶＰＡ相当物）、９６．５％ｗ／ｗのナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体（約５３４ｍｇのＶＰＡ相当物）、およびバルプロ酸ナトリウム溶液（約５００ｍｇのＶＰＡ相当物）を含有するカプセルで試験した。各犬は３種の処方物のそれぞれを摂取し、各投与間に１週間を置いて薬物をクリヤさせた。投与前および投与後の３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間および１５時間にて血液試料を抜取った。ＥＤＴＡを血液を入れた試験管における血液凝固防止剤として使用した。血漿を分離すると共に測定前に凍結させた。血漿ＶＰＡ濃度をＴＤｘ（登録商標）アナライザ［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ  ６００６４］にて測定した。その結果を第３図に示す。各時点における測定値は全て９個の測定値の平均である。第３図に示したように、バルプロ酸ナトリウム溶液は投与直後にピークに達し、次いで経時的に血漿ＶＰＡの急激な低下を示す一方、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体処方物は２〜３時間の間に遅延したピークを示し、３時間以後にはバルプロ酸ナトリウム溶液よりも常に高い血漿ＶＰＡレベルを示した。
２５ｇのナトリウム水素ジバルプロエクス［アボット・ラボラトリース社］の試料を採取して、これを０．８７５ｇおよび１．７５ｇのポリエチレンワックス［［Ｓ−３９０  Ｃ、シャムロック・テクノロジース・インコーポレーション］と合することによりカプセルを作成した。ナトリウム水素ジバルプロエックスとポリエチレンワックスとをホットプレート上のビーカー内で約１１５℃の温度にて溶融させた。得られたナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス溶融物を混合して均質なナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス混合物を形成させた。溶融したナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体をカピル（商標）カプセルに充填した。予め先端部を短縮して流れ抵抗を減少させたガラス製パスツールピペットを用いて、溶融混合物をカピル（商標）カプセルに移した。均質混合物が硬化した後、カピル（商標）カプセルには再び全体で約５９６ｍｇのナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体になるまで均質なナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス混合物をさらに充填した。次いでカピル（商標）カプセルをキャッピングすると共に２０％エタノール水溶液で密封した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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