(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式化１で示される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体または一般式化２もしくは一般式化３で示される放射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【化１】
0003808121.tif 000017
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【化２】
0003808121.tif 000018
（但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【化３】
0003808121.tif 000019
（但し、Ｒ８は水素原子、またはアルキル基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【請求項２】
下記一般式化４で示される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【化４】
0003808121.tif 000020
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【請求項３】
下記一般式化５で示される放射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【化５】
0003808121.tif 000021
（但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【請求項４】
下記一般式化６で示される放射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【化６】
0003808121.tif 000022
（但し、Ｒ８は水素原子、またはアルキル基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【請求項５】
放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体がＣｕ−６２−ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）錯体またはＣｕ−６２−ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）錯体である請求項１または２記載の低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【請求項６】
放射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体がＣｕ−６２−ジサリチルアルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン錯体である請求項１または３記載の低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【請求項７】
放射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体がジアセチルアセトンエチレンジアミン錯体である請求項１または４記載の低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、放射性ジチオセミカルバゾン誘導体の銅錯体または放射性ジアミンジオールシッフベース誘導体の銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤であって、特に脳、心筋、腫瘍組織等における低酸素部位およびミトコンドリア機能障害部位の検出に有用な医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脳、心筋における虚血性疾患あるいはある種の腫瘍において、低酸素部位またはミトコンドリア機能障害部位の存在が指摘されている。このような部位は、高いエネルギー要求性と血流低下による低酸素状態またはミトコンドリア機能障害から生じる電子過剰状態が生じていると考えられる。このような低酸素部位またはミトコンドリア機能障害部位の検出は、脳、心筋における虚血性疾患においては代謝機能を保持しながら酸素欠乏状態またはミトコンドリア機能障害状態にある組織に対する治療を開始するにおいて、ある種の腫瘍においては低酸素腫瘍の放射線感受性改善を目的とする放射線増感剤利用の決定に重要である。この分野において、従来ニトロイミダゾール基を骨格とする多くの低酸素症検出放射性医薬品の開発が試みられてきた。しかしながら従来のニトロイミダゾールを母体とする放射性医薬品は、基本的に放射線増感剤として開発された化合物を標識体として調製するという観点に基づくものである。放射線増感剤の最大の問題点は神経毒性を有することであり、これを軽減するために脂溶性を低くし細胞移行性を低下させる方向で該放射性医薬品の開発が行われてきた。放射性医薬品として考えた場合には投与量が非常に少ないために、早期に細胞内に到達して低酸素部位に蓄積すると共に正常部位からは速やかに消失する性質を重視することができる。従来のごとく、膜透過性の低い放射性医薬品の設計をそのまま低酸素症検出放射性医薬品に導入する限り、該低酸素症検出放射性医薬品は標的細胞内に移行しにくくかつ正常細胞からの消失も遅くなり、標的細胞−正常細胞間の選択性の向上も望めない。
【０００３】
また、細胞移行性および正常細胞からの移行性の良好なものとしてＦ−１８標識体が数多く検討されたが、これの製造には院内サイクロトロンが必要であり汎用性に問題がある。このように従来検討されてきた低酸素症検出放射性医薬品は、選択性や汎用性の点で問題があり実用化されるに至っていない。また、ミトコンドリア機能障害検出放射性医薬品は知られていなかった。
しかし、近年Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレーターが開発され、ポジトロン核種であるＣｕ−６２がグリシン錯体の形で容易に得ることができるようになり、院内サイクロトロンを必要とせずにポジトロン核種標識体を得ることができるようになった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来のかかる状況に鑑み、本発明は低酸素症またはミトコンドリア機能障害検出体として良好な標的組織への移行性、該標的組織での還元反応親和性、非標的組織での高い安定性とそこからの速やかな消失性を有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤の提供を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、低酸素部位またはミトコンドリア機能障害部位を検出するには基本的に非常に低い酸化還元電位を有する有機化合物が、電子過剰状態の細胞内でのみ電子を受容し滞留することが必要であるという観点から鋭意研究を行った結果、ジチオセミカルバゾン誘導体の銅錯体またはジアミンジオールシッフベース誘導体の銅錯体が脳、心筋等に高い移行性を有する一方、非常に低い酸化還元電位を有するので正常ミトコンドリアにおいては還元を受けずに速やかに細胞外に移行すること、ラットの灌流心筋モデルにおいて無酸素灌流液と酸素存在灌流液とで心筋への滞留性に著しい差異が生じることを見いだし本発明に至った。即ち、本発明は下記一般式化７で示される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体（以下Ｃｕ−６２−ＤＴＳと略す）または一般式化８もしくは一般式化９で示される放射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体（以下Ｃｕ−６２−ＤＤＳと略す）を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤に関する。
【化７】
0003808121.tif 000002
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【化８】
0003808121.tif 000003
（但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【化９】
0003808121.tif 000004
（但し、Ｒ８は水素原子、アルキル基を表す。Ｃｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【０００６】
【発明の実施の形態】
化７の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の定義中のアルキル基およびアルコキシ基の炭素数はそれぞれ通常１〜５であり、好ましくは１〜３である。具体的には、グリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＧＴＳＭと略す）、グリオキザール−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＧＴＳＭ２と略す）、エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＥＴＳＭと略す）、エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＥＴＳＥと略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭと略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２と略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＥと略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭと略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２と略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＥと略す）等が示される。中でもジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体またはピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体は好ましい態様である。
【０００７】
化８の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義中のアルキル基およびアルコキシ基の炭素数はそれぞれ通常１〜５であり、好ましくは１〜３である。具体的には、ジサリチルアルデヒド−１，３−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＳＰと略す）、ジサリチルアルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＳＤＰと略す）、ジ−４−メトキシサリチルアルデヒド−１，３−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＭＳＰと略す）、ジ−４−メトキシサリチルアルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＭＳＤＰと略す）、中でもジサリチルアルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン銅錯体は好ましい態様である。
化９の置換基Ｒ８の定義中のアルキル基の炭素数は通常１〜５であり、好ましくは１〜３である。具体的には、ジアセチルアセトンエチレンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＡＥＤと略す）、ジアセチルアセトン−１，２−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＡＰＤと略す）等が示される。中でもジアセチルアセトンエチレンジアミン銅錯体は好ましい態様である。
【０００８】
ジチオセミカルバゾン誘導体の銅錯体は次のごとくにして合成される。例えば、Petering et al. (Cancer Res., 24, 367-372, 1964)に記載の方法、即ち、α−ケトアルデヒドの１モル水溶液または５０％エタノール溶液を３０〜４０分かけてチオセミカルバジド、Ｎ４−メチルチオセミカルバジド、Ｎ４−ジメチルチオセミカルバジド等の２．２モル含有５％氷酢酸溶液に５０〜６０℃で滴下する。滴下中は反応液を撹拌する。滴下終了後室温で数時間放置した後、冷却して結晶を分離する。結晶はメタノールに溶解して再結晶を行い精製する。得られたジチオセミカルバゾン誘導体を Green et al. (Nucl. Med. Biol.,  14, 59-61,1987) に記載の方法によってジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）溶液として、硝酸銅の溶液と接触させて銅錯体が得られる。また、Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレーター（Fujibayashi et al.: J. Nucl. Med., 30, 1838-1842, 1989) によって得られたＣｕ−６２−グリシン錯体とジチオセミカルバゾン誘導体をFujibayashi et al.の方法に準じて（Fujibayashi et al.: Nucl. Med. Biol., 19, 39-44, 1992)リガンド交換反応を行うことによってＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体が得られる。
【０００９】
Ｃｕ−６２−グリシンとピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン銅錯体（以下、ＰＴＳＭと略す）とのリガンド交換反応は具体的に次のごとく行う。Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレーターに２００ｍＭグリシンを含有する注射用水溶液を溶離液として用いて溶離を行うとＣｕ−６２−グリシン錯体がグリシン溶液として得られる。得られたＣｕ−６２−グリシン錯体のグリシン溶液をＰＴＳＭのエタノールまたはＤＭＳＯ溶液と室温で混合することにより、簡単にリガンド交換反応が行われ定量的にＣｕ−６２−ＰＴＳＭを得ることができる。得られたＣｕ−６２−ＰＴＳＭの放射化学的純度は９５％以上である。ジアミンジオールシッフベース誘導体の銅錯体は、Chen D. et al.(Inorg. Chem. , 26, 1026-1030, 1987 ；Inorg. Chem. 28, 2647-2652, 1989) に記載の方法に準じて合成し、前述のごとくＣｕ−６２−グリシンとリガンド交換反応を行い、Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘導体が得られる。
同様にして得られた非放射性Ｃｕ錯体であるＣｕ−ＡＴＳＭの例において、マウスの脳ミトコンドリアによるＣｕの還元状況を検討したところ、正常な脳のミトコンドリアによるＣｕの還元はほとんど生じないが、ミトコンドリアを電子伝達系阻害剤であるロテノンで処理をして低酸素またはミトコンドリア機能障害と同様の電子過剰状態に導びいたミトコンドリアでは、Ｃｕの還元が進行し、電子過剰状態におけるＣｕ−ＡＴＳＭの特異的還元の存在が示された。このような還元反応亢進は、他のＣｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体においても同様に見出された。このことはＣｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体が組織の低酸素状態またはミトコンドリア機能障害のマーカーとして有用であることを示しているものである。このような酸素に対する挙動は、放射性同位体であるＣｕ−６２の標識体でも同様のことが言える。
【００１０】
さらに、ラットの灌流心筋モデルを用いた検討では、灌流液中の酸素存在下ではＣｕ−６２−ＡＴＳＭは心筋から速やかに消失し、投与１５分後には最大値の２０％程度にまで低下した。この灌流心臓標本の灌流液を無酸素に切り替え、約１０分後に再度Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると高い滞留性を示した。さらに灌流液を元にもどした後Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると、最初に投与したときと同様の滞留曲線を示した。すなわち、組織への滞留は酸素濃度によって変化するので組織中のＣｕ−６２−ＡＴＳＭの濃度を測定することにより、組織中の酸素濃度の状態を知ることができる。
【００１１】
各Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の体内分布は、それぞれ側鎖の相違に応じて特徴的な集積挙動を示す。例えばＣｕ−６２−ＰＴＳＭは、脳への高い移行性とともに比較的高い滞留性を示すが異常時にはさらに高い滞留性を示す可能性が期待された。また、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２などは、一旦脳に移行した後速やかに消失し、正常動物脳においては滞留性を示さないことが明らかとなった。同様の傾向はＣｕ−６２−ＥＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＥＴＳＥ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＥ、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＥ、Ｃｕ−６２−ＤＳＤＰ、Ｃｕ−６２−ＤＡＥＤ等についても示された。このようにＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、脳への移行性および前述の電子過剰状態でのみ還元を受ける性質と併せて、低酸素検出に適した性質を有するものである。さらにポジトロン核種であるＣｕ−６２−標識体が容易に得られることにより、微量の移行量の検出が容易になった。
【００１２】
本発明によるＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体またはＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、通常診断剤として次のごとく調製される。
例えば、ＤＴＳ０．１ｍｇを含むＤＭＳＯ溶液０．２ｍｌにＺｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレーターより０．２Ｍのグリシンを含有する注射用水溶液によりＣｕ−６２を溶離して得られたＣｕ−６２を放射能として５〜２０ｍＣｉ含むＣｕ−６２−グリシン錯体のグリシン水溶液４ｍｌを無菌的に加え数回撹拌することによって得られる。これは１回の投与量に相当する。
本発明の診断剤は、脳、心臓、腫瘍その他の組織における低酸素障害またはミトコンドリア機能障害の診断に有用であり、具体的疾患としては脳梗塞、虚血性心疾患、てんかん、痴呆、心筋梗塞、腫瘍等が挙げられる。
以下に本発明について、実施例によりさらに具体的に説明する。
【００１３】
【実施例】
（実施例１）
Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体の還元に及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害の影響
雄性ｄｄＹマウス脳をＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｅｖｅｈｊｅｍ型ホモジナイザーにて１．５ｇ／ｍｌの濃度でホモジネートした。１０００ｇで５分遠沈し、さらにその上清をとり１００００ｇで１０分遠沈することにより、粗ミトコンドリア画分を調製した。得られたミトコンドリア画分を低酸素と同様の状態に導くため、電子伝達系阻害剤であるロテノンを該ミトコンドリア画分に加えた。ロテノン薬剤処理によりミトコンドリアの電子伝達系複合体およびその上流部位において低酸素状態と同様の電子過剰状態を得ることができる。
Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体の還元の度合いは電子スピン共鳴装置（ＥＳＲ）で定量した。各誘導体０．２ｍＭのＤＭＳＯ溶液０．２ｍｌを正常あるいはロテノン処理ミトコンドリア懸濁液１．８ｍｌに加え、３７℃、１５分インキュベートした。０．３ｍｌをＥＳＲチューブに取り、液体窒素冷却下ＥＳＲ信号を測定した。ＥＳＲ測定にはＪＯＥＬ社製ＸバンドスペルトロメータＪＥＳ−ＦＥ３ＸＧを用いた。測定条件は、マイクロウェーブ出力５ｍＷ、モジュレーションアンプリチュード６．３ガウス、モジュレーション周波数１００ｋＨｚ、マイクロウェーブ周波数９．２５ＧＨｚ、磁界３３００±５００ガウスであった。定量は信号強度を比較して行った。結果を表１に示す。また、Ｃｕ−ＡＴＳＭおよびＣｕ−ＰＴＳＭ２についての結果を図１に示す。
Ｃｕ−ＡＴＳＭの例において、正常なミトコンドリアによるＣｕの還元はほとんど生じないが、ロテノン処理した場合にはＣｕの還元が進行し、電子過剰状態におけるＣｕ−ＡＴＳＭの特異的還元の存在が示された。このような還元反応亢進は、他のＣｕ−ＤＴＳ誘導体、Ｃｕ−ＤＤＳ誘導体においても同様に見出された。
【００１４】
（実施例２）
灌流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の心筋への滞留に対する酸素の影響
前述のごとくにして得たＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体の錯体としてＣｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２およびＣｕ−６２−ＰＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の錯体としてＣｕ−６２−ＤＡＥＤを用いて以下のごとく実験を行った。ラット灌流心筋モデルは、ランゲルドルフ等の方法にしたがい作成した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットにヘパリン５００ｉ．ｕ．を腹腔内投与した後、心臓を摘出した。心臓を冷灌流液にて洗浄し、大動脈にステンレスカニューレを挿入し、ただちに灌流を開始した。灌流液はクレブスリンガー重炭酸溶液を３７℃としたものを用い、灌流速度は６ｍｌ／ｍｉｎとした。灌流液は、あらかじめ９５％酸素＋５％二酸化炭素、あるいは９５％窒素＋５％二酸化炭素で飽和したものを適時用いた。Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体溶液は、灌流液で適時希釈し六方バルブインジェクターを用いて灌流心臓モデルにボーラス投与した。心臓部位に鉛で遮蔽したＢＧＯ検出器を設置し、心筋に滞留した放射能を連続的に測定し半減期補正後、最大値を１００として滞留曲線を得た。
酸素存在下（コントロール）、無酸素下（無酸素）、再酸素存在下（再酸素供給）における実験結果をＣｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２について図２、図３に示す。投与後１０分における集積量の比較を表２、図４に示す。酸素存在下（コントロール）ではＣｕ−６２−ＡＴＳＭは心筋から速やかに消失し、投与１５分後には最大値の２０％程度にまで低下した。この灌流心臓標本の灌流液を無酸素状態に切り替え、約１０分後に再度Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると高い滞留性を示した。さらに灌流液を元にもどした（再酸素供給）後Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると、最初に投与したときと同様の滞留曲線を示した。図３に示したＣｕ−６２−ＰＴＳＭ２は消失速度はＣｕ−６２−ＡＴＳＭに比し遅いが約１５分後には同様な傾向を示した。
投与後１５分における酸素存在下（コントロール）、無酸素下（無酸素）、再酸素存在下（再酸素供給）における集積量を比較したのが表２および図４である。いずれの例も酸素存在下での速やかな組織からの消失と、低酸素状態での高い集積、滞留性が明らかあった。これらの結果、Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は組織内酸素の存在の有無により滞留性に明らかな差異が認められ、低酸素部位に選択的に集積することが示された。
【００１５】
（実施例３）
Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体及びＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の体内分布
雄性ｄｄＹマウスにＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体またはＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体を尾静脈より投与し、経時的に屠殺解剖した。血液および各臓器を摘出し秤量した後、それぞれに含まれる放射能をウエル型シンチレーションカウンターにて測定し、各臓器への集積値を算出した。
表３−表１２にその結果を示す。各Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、それぞれ側鎖の相違に応じて特徴的な集積挙動を示した。例えばＣｕ−６２−ＰＴＳＭは、脳へ高い移行性とともに滞留性を示していた。これに対して、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２などは、一旦脳に移行した後すみやかに消失し、また正常動物脳においてはこれらのＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体は滞留性を示さないことが明らかとなった。その他のＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体についても同様のことがいえる。この性質は、前述の電子過剰状態でのみ還元を受ける性質と併せて、低酸素検出に適した性質と考えられた。
【００１６】
【表１】
0003808121.tif 000005
【００１７】
【表２】
0003808121.tif 000006
【００１８】
【表３】
0003808121.tif 000007
【００１９】
【表４】
0003808121.tif 000008
【００２０】
【表５】
0003808121.tif 000009
【００２１】
【表６】
0003808121.tif 000010
【００２２】
【表７】
0003808121.tif 000011
【００２３】
【表８】
0003808121.tif 000012
【００２４】
【表９】
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【００２５】
【表１０】
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【００２６】
【表１１】
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【００２７】
【表１２】
0003808121.tif 000016
【００２８】
【発明の効果】
本発明の放射性ジチオセミカルバゾン誘導体の銅錯体または放射性ジアミンジオールシッフベース誘導体の銅錯体を含有する低酸素症およびミトコンドリア機能障害診断剤は、低酸素症またはミトコンドリア機能障害検出体として良好な標的組織移行性、低酸素部位での還元反応親和性、非標的組織での高い安定性とそこからの速やかな消失性を有するので脳、心筋等の各種臓器、組織の低酸素症またはミトコンドリア機能障害の診断剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｃｕ−ＡＴＳＭおよびＣｕ−ＰＴＳＭ２の還元に及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害の影響を示す図である。
【図２】潅流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＡＴＳＭ錯体の心筋への滞留に対する酸素の影響を示す図である。
【図３】灌流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＰＴＳＭ２錯体の心筋への滞留に対する酸素の影響を示す図である。
【図４】灌流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＡＴＳＭ錯体およびＣｕ−６２−ＰＴＳＭ２の心筋への集積性に対する酸素の影響を示す図である。
【図１】
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【図２】
0003808121.tif 000024
【図３】
0003808121.tif 000025
【図４】
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