(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)
0003806441.tif 000009
〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ1基（式中、Ｒ1は随意に置換されたアルキル基である）であり、Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｒ3は随意に置換されたフェニル基、ナフチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、ピリミジニル基、キノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、イソキノリニル基、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基である〕によって表わされる化合物並びにそれの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｙが−ＯＲ1基（式中、Ｒ1は随意に置換されたアルキル基である）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が最大３つのフッ素原子または塩素原子によって随意に置換されたメチル基またはエチル基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が随意に置換されたシクロアルキル基である特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がシクロペンチル基である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が随意に置換されたピリミジニル基である特許請求の範囲第１〜６項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が随意に置換された５−ピリミジニル基である特許請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が随意に置換されたキノリニル基である特許請求の範囲第１〜６項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が随意に置換された３−キノリニル基または４−キノリニル基である特許請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が随意に置換されたイソキノリニル基である特許請求の範囲第１〜６項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が随意に置換された４−イソキノリニル基である特許請求の範囲第１１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が随意に置換された４−ピリジニル基である特許請求の範囲第１〜６項記載の化合物。
【請求項１４】
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）イソキノリン、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン、２−シクロペンチルオキシ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アニソール、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルキノリン、２−シクロペンチルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）アニソール、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）キノリン、２−シクロペンチルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）アニソール、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、５−クロロ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，４，６−トリフルオロピリジン、５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド、またはそれらの塩、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１５】
特許請求の範囲第１〜１４項記載の化合物と、１個以上の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とから成る、ＰＤＥＩＶを選択的に阻害するための医薬品組成物。
【請求項１６】
痴呆またはその他のＣＮＳ機能不全に付随する状態を緩和する医薬品の製造のための特許請求の範囲第１〜１５項記載の化合物または組成物。
【請求項１７】
特許請求の範囲第１項記載の式(1)によって表わされる化合物またはそれの塩、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドの製造方法において、
(1)式(3)
0003806441.tif 000010
〔式中、Ｙ及びＲ2は特許請求の範囲第１項記載のものと同様である〕によって表わされるホウ素酸と化合物Ｒ3−Ｌ（式中、Ｒ3は特許請求の範囲第１項記載のものと同様であり、Ｌは除去されるべき基である）とを結合させる工程、
(2)式(4)
0003806441.tif 000011
〔式中、Ｙ及びＲ2は特許請求の範囲第１項記載のものと同様である〕によって表わされるハロゲン化物と、ホウ素酸Ｒ3Ｂ（ＯＨ）2またはボランＲ3Ｂ（Ａｌｋ）2（式中、Ｒ3は特許請求の範囲第１項記載のものと同様であり、ＡｌｋはＣ1-4アルキル基である）と反応させる工程、
(3)式(7)
0003806441.tif 000012
〔式中、Ｙ及びＲ3は特許請求の範囲第１項記載のものと同様である〕によって表わされる化合物をハロゲン化物Ｒ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は特許請求の範囲第１項記載のものと同様である）でアルキル化する工程、
(4)式(4)
0003806441.tif 000013
〔式中、Ｙ及びＲ2は特許請求の範囲第１項記載のものと同様である〕によって表わされる化合物をハロゲン−金属交換反応によって塩基と反応させる工程、あるいは
(5)式(1)の化合物を式(1)の別の化合物から相互転化させる工程
から成ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、一連の新規な三置換フェニル誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬品組成物、および医学におけるそれらの使用に関するものである。
発明の背景
多くのホルモンおよび神経伝達物質は、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節する。ｃＡＭＰの細胞内レベルは、合成および分解を制御する機構によって調節される。ｃＡＭＰの合成はアデニル酸シクラーゼによって制御されるが、これはフォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし、あるいはアデニル酸シクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なアゴニストを結合させることによって間接的に活性化することもできる。ｃＡＭＰの分解は１群のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソエンザイムによって制御されるが、これはまたサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解をも制御する。現在まで、この群に属する７種のアイソエンソザイム（ＰＤＥＩ〜VII）が記載されているが、それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これは、ＰＤＥアイソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なるｃＡＭＰの上昇をもたらす可能性のあることを示唆している〔ＰＤＥの分布、構造、機能および調節に関する総説としては、ビーボおよびリーフスナイダー(Beavo & Reifsnyder)（１９９０）ＴＩＰＳ，１１：１５０〜１５５並びにニコルソン(Nicholson)等（１９９1）ＴＩＰＳ，１２：１９〜２７を参照されたい〕。
炎症性白血球中におけるｃＡＭＰの上昇はそれらの活性化の抑制をもたらすことを示す明確な証拠がある。更にまた、気道平滑筋中におけるｃＡＭＰの上昇は鎮痙効果を有している。これらの組織においては、ＰＤＥIVはｃＡＭＰの加水分解に関して重要な役割を演じる。それ故、ＰＤＥIVの選択的阻害剤は抗炎症作用および気管支拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと期待することができる。
ＰＤＥIV阻害剤の設計は、現在までのところ限られた成功しか収めていない。すなわち、合成された可能なＰＤＥIV阻害剤の多くは効力が足りなかったり、かつ（あるいは）２種以上のＰＤＥアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るものであったりした。生体内におけるｃＡＭＰの広範な役割を考えると、選択的作用の欠如は特に大きな問題であった。それ故、他のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く作用を及ぼすことなしにＰＤＥIVに対して阻害作用を及ぼす強力な選択的ＰＤＥIV阻害剤が要望されているのである。
欧州特許第３９３５００号明細書中には一連の３−シアナミノ−および３−クロロ−（４−アルコキシフェニル）ピリダジン化合物が記載されている。それによれば、これらの化合物中のあるものは気管支緩解活性および抗炎症活性を有することが主張されている。
発明の概要
このたび本発明者等は、他のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさない濃度においてＰＤＥIVの強力な阻害剤を成す一連の新規な三置換フェニル誘導体を発見した。これらの誘導体は単離されたＰＤＥIVエンザイムを阻害すると共に、単離された白血球中におけるｃＡＭＰを上昇させる。特定の化合物は、カラゲナン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン５（ＩＬ−５）または抗原の投与によって誘発された肺の炎症を防止する。これらの化合物はまた、炎症を起こした肺において見られる気道平滑筋の過剰反応性を抑制する。別の特定の化合物はまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の機能を調節することもできる。それ故に本発明の化合物は、特に喘息の予防および治療のため、並びに痴呆およびその他のＣＮＳ機能不全に付随する状態の緩和のため、医学において有用である。
このように、本発明の一側面に従えば、式(1)
0003806441.tif 000002
〔式中、Ｙはハロゲン原子または−ＯＲ1基（式中、Ｒ1は随意に置換されたアルキル基である）であり、Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｒ3は酸素原子、硫黄原子および−Ｎ（Ｒ4）−基（式中、Ｒ4は水素原子またはアルキル基である）の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を随意に含有する単環式または二環式アリール基であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ5）−（式中、Ｒ5は水素原子またはアルキル基である）であり、そしてＸが−Ｏ−である場合にＲ3は３−シアナミノ−６−ピリダジニル基および３−クロロ−６−ピリダジニル基でない〕によって表わされる化合物並びにそれの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが提供される。
式(1)の化合物中におけるＹがハロゲン原子である場合、それはたとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得る。
式(1)の化合物中におけるＹが−ＯＲ1基である場合、Ｒ1はたとえば随意に置換された直鎖状または枝分れ鎖状のアルキル基であり得る。かかるアルキル基はたとえばＣ1-6アルキル基（たとえば、Ｃ1-3アルキル基）であって、その実例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基またはｎ−ヘキシル基である。Ｒ1基上に存在し得る随意の置換基としては、１個以上のハロゲン原子（たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）が挙げられる。
式(1)の化合物中におけるＲ2が随意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である場合、それはたとえばＣ3-8シクロアルキル基（たとえば、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）あるいはＣ3-8シクロアルケニル基（たとえば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基）であり得る。この場合、各々のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基はハロゲン原子（たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）、Ｃ1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基のごときＣ1-3アルキル基）、ヒドロキシル基およびＣ1-6アルコキシ基（たとえば、メトキシ基またはエトキシ基のごときＣ1-3アルコキシ基）の中から選ばれた１個、２個または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
式(1)の化合物中におけるＲ3基によって表わされる単環式または二環式アリール基としては、たとえば、随意に置換されたＣ6-12アリール基（たとえば、随意に置換されたフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基）が挙げられる。
１個以上のヘテロ原子を含有する場合の単環式または二環式アリール基は、たとえば、酸素原子、硫黄原子および−Ｎ（Ｒ4）−基の中から選ばれたたとえば１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する随意に置換されたＣ3-9ヘテロアリール基であり得る。かかる基の実例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基（たとえば、２−、３−または４−ピリジニル基）、ピリミジニル基（たとえば、５−ピリミジニル基）、ピリダジニル基（たとえば、３−ピリダジニル基または４−ピリダジニル基）、キノリニル基（たとえば、４−キノリニル基）、イソキノリニル基（たとえば、４−イソキノリニル基）、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基が挙げられる。かかるヘテロアリール基は、所望に応じ、任意の環内炭素またはヘテロ原子を介して式(1)の分子の残部に結合されていればよい。
式(1)の化合物中におけるＲ3によって表わされるアリール基またはヘテロアリール基の各々は、ハロゲン原子（たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）、Ｃ1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基）、Ｃ1-6アルコキシ基（たとえば、メトキシ基またはエトキシ基）、Ｃ2-6アルキレンジオキシ基（たとえば、エチレンジオキシ基）、Ｃ5-7シクロアルコキシ基（たとえば、シクロペントキシ基）、ハロＣ1-6アルキル基（たとえば、トリフルオロメチル基）、Ｃ1-6アルキルアミノ基（たとえば、メチルアミノ基またはエチルアミノ基）、Ｃ1-6アルキルチル基（たとえば、メチルチオ基）、アミノ基（ＮＨ2）、アミノＣ1-6アルキル基（たとえば、アミノメチル基またはアミノエチル基）、Ｃ1-6ジアルキルアミノ基（たとえば、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（ＯＨ）、カルボキシル基（ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ｒ6〔式中、Ｒ6はＣ1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基）、Ｃ6-12アリール−Ｃ1-3アルキル基（たとえば、ベンジル基またはフェネチル基）あるいはＣ6-12アリール基（たとえばフェニル基）である〕、Ｃ1-6アルカノイル基（たとえば、アセチル基）、スルホニル基（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（たとえば、メチルスルホニル基）、アミノスルホニル基（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基（たとえば、メチルアミノスルホニル基またはエチルアミノスルホニル基）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル基（たとえば、ジメチルアミノスルホニル基またはジエチルアミノスルホニル基）、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基（たとえば、メチルアミノカルボニル基またはエチルアミノカルボニル基）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル基（たとえば、ジメチルアミノカルボニル基またはジエチルアミノカルボニル基）、スルホニルアミノ基（−ＮＨＳＯ2Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（たとえば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基）、Ｃ1-6ジアルキルスルホニルアミノ基（たとえば、ジメチルスルホニルアミノ基またはジエチルスルホニルアミノ基）Ｃ1-6アルカノイルアミノ基（たとえば、アセチルアミノ基）およびＣ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキル基（たとえば、アセチルアミノメチル基）の中から選ばれた１個、２個、３個またはそれ以上の置換基［Ｒ6］によって随意に置換されていてもよい。
２個以上のＲ6置換基が存在する場合、それらは必ずしも同じ原子および（または）基である必要がないことを理解すべきである。Ｒ6置換基は、式(1)の分子の残部に結合した原子から離れた任意の環内炭素原子上に存在していてもよい。たとえば、Ｒ3によって表わされるフェニル基においては、分子の残部に結合した環内炭素原子に対して２−、３−、４−、５−または６−位置に任意の置換基が存在し得る。
式(1)の化合物中に−Ｎ（Ｒ4）−基または−Ｎ（Ｒ5）−基が存在する場合、Ｒ4およびＲ5の各々は独立に水素原子あるいはＣ1-6アルキル基（たとえば、メチル基またはエチル基）であり得る。
式(1)の化合物中にある種の置換基が存在すると、該化合物の塩を生成することが可能になる場合がある。適当な塩としては、薬理学的に許容され得る塩（たとえば、無機塩または有機塩から誘導される酸付加塩並びに無機塩基および有機塩基から誘導される塩）が挙げられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）および有機アミン塩（たとえば、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩）が挙げられる。
本発明に係わる、ある１群の化合物は、式(1)中においてＲ3が酸素原子、硫黄原子および−Ｎ（Ｒ4）−基の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を随意に含有する非置換の単環式または二環式アリール基でありかつＹ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4Ｒ5およびＸが式(1)に関して定義された通りであるような化合物である。
本発明に係わる別の１群の化合物は、式(1)中においてＲ3が酸素原子、硫黄原子および−Ｎ（Ｒ4）−基の中から選ばれたヘテロ原子を随意に含有する一置換の単環式または二環式アリール基でありかつＹ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸが式(1)に関して定義された通りであるような化合物である。
式(1)の化合物中において、Ｙ基は−ＯＲ1基であることが好ましい。特に、Ｒ1が随意に置換されたＣ1-3アルキル基〔とりわけ、エチル基または（特に）メチル基〕である場合が好ましい。Ｒ1基上に存在し得る特に有用な置換基としては、１個、２個もしくは３個のフッ素原子または塩素原子が挙げられる。
式(1)の化合物中におけるＸ基は、−Ｏ−であることが好ましい。
式(1)によって表わされる１群の特に有用な化合物は、式(2)
0003806441.tif 000003
〔式中、Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキル基であり、そしてＲ3は式(1)に関して定義された通りであるが３−シアナミノ−６−ピリダジニル基または３−クロロ−６−ピリダジニル基でない〕によって表わされる化合物並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
式(1)および(2)の化合物におけるＲ2は、随意にに置換されたシクロペンチル基であることが好ましい。とりわけ、Ｒ2はシクロペンチル基である。
式(1)および(2)の化合物における特に有用なＲ3基としては、置換フェニル基〔特に３−および（または）４−置換フェニル基〕並びにナフチル基（特に１−ナフチル基）が挙げられる。この種の基の実例としては、３−ニトロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル基が含まれる。
式(1)および(2)の化合物におけるその他の特に有用なＲ3基としては、随意に置換されたピリジニル基（特に３−ピリジニル基および４−ピリジニル基）、随意に置換されたピリミジニル基（特に５−ピリミジニル基）、並びに随意に置換されたキノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、イソキノリニル基および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基（とりわけ、随意に置換された３−または４−キノリニル基、４−イソキノリニル基および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル基）が挙げられる。これらの基上に存在し得る随意の置換基としては、たとえばアミノ基およびメチル基が挙げられる。この種の特に有用な置換された基としては、２−メチルキノリン−４−イル基および１−アミノイソキノリン−４−イル基が挙げられる。
本発明に係わる１群の特に有用な化合物は、Ｒ3が随意に置換されたピリミジニル基（特に、随意に置換された５−ピリミジニル基）であるような式(1)〔特に式(2)〕の化合物である。
本発明に係わる別の１群の特に有用な化合物は、Ｒ3が非置換または一置換ピリジニル基〔とりわけ、３−ピリジニル基または（特に）４−ピリジニル基〕であるような式(1)〔特に式(2)〕の化合物である。
本発明に係わる更に別の１群の特に有用な化合物は、Ｒ3が随意に置換されたイソキノリニル基（とりわけ、随意に置換された４−イソキノリニル基）であるような式(1)〔特に式(2)〕の化合物である。
本発明に係わる特に有用な化合物は、
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン、
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）イソキノリン、
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン、
２−シクロペンチルオキシ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アニソール、
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルキノリン、
２−シクロペンチルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）アニソール、
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）キノリン、
２−シクロペンチルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）アニソール、
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン、
５−クロロ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，４，６−トリフルオロピリジン、
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド、
並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
本発明に係わる化合物はＰＤＥIVの選択的かつ強力な阻害剤である。このような作用を示す該化合物の能力は、後記の実施例中に記載される試験によって簡単に測定することができる。
それ故、本発明に係わる化合物は不要の炎症反応または筋痙縮が存在すると共にｃＡＭＰレベルの上昇が炎症を防止もしくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒトの疾患の予防および治療のために特に有用である。本発明に係わる化合物はまた、ＣＮＳ機能不全に付随する状態を治療するためにも特に有用である。
本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては、喘息（特に喘息に付随した肺の炎症）の予防および治療、あるいは炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬やその他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋と脳の再灌流による傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、アレルギー性結膜炎および春季結膜炎の治療が挙げられる。
本発明に係わる化合物はまた、リンパ球中におけるｃＡＭＰを上昇させ、それによって慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、移殖片に対する拒絶反応および移殖片宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもできる。
本発明に係わる化合物はまた、痴呆およびその他のＣＮＳ機能不全〔たとえば、老年痴呆（たとえば、アルツハイマー病）、多発梗塞性痴呆、およびその他の原因（たとえば、脳腫瘍や大脳の外傷）によって引起こされた痴呆〕に付随する状態を緩和させるためにも特に有用であり得る。
疾患の予防または治療のためには、本発明に係わる化合物は医薬品組成物として投与することができる。それ故、本発明の更に別の側面に従えば、式(1)の化合物と１種以上の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とから成る医薬品組成物が提供される。
本発明に係わる医薬品組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻内投与、局所投与および直腸内投与のために適した形態、あるいは吸入または吹入れによる投与にために適した形態を有し得る。
経口投与のためには、かかる医薬品組成物はたとえば錠剤、トローチまたはカプセル剤の形態を有し得る。これらの錠剤、トローチまたはカプセル剤は、結合剤（たとえば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえば、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（たとえば、デンプンまたはグリコール酸ナトリウム）あるいは湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき薬理学的に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる錠剤には、当業界において公知の方法によってコーチングを施すことができる。経口投与用の液状製剤はたとえば水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を有することができるし、あるいは使用前に水またはその他の適当な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液状製品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒質および保存剤のごとき薬理学的に許容され得る添加剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる製剤はまた、所望に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤および甘味剤を含有することもできる。
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適宜に処方することができる。
口腔内投与のためには、かかる組成物は通常のごとくに処方された錠剤またはトローチの形態を有し得る。
式(1)の化合物は、注射（たとえば、ボーラス注射または持続注入）による非経口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は、たとえばガラスアンプルまたは複数用量容器（たとえば、ガラスバイアル）入りの単位剤形を成して提供することができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液、溶液または乳濁液のごとき形態を有することができ、また懸濁化剤、安定化剤、保存剤および（または）分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもできる。あるいはまた、活性成分が使用前に適当な媒質（たとえば、発熱性物質を含まない無菌水）を用いて再構成するための粉末状を成していてもよい。
上記のごとき製剤に加え、式(1)の化合物をデポ製剤として処方することもできる。かかる長時間作用型の製剤は植込みまたは筋肉内注射によって投与することができる。
鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明に係わる化合物は適当な噴射剤（たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスもしくはガス混合物）を使用しながら加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として提供するのが簡便である。
所望ならば、かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤形を含んだ包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置には投与のための指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は、選ばれた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え、日用量は一般に約１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあればよいのであって、たとえば、経口投与または口腔内投与のためには約０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与のためには約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして鼻内投与あるいは吸入また吹入れによる投与のためには約０．５〜約１０００ｍｇの範囲内にあればよい。
本発明に係わる化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の式中において使用される符号Ｙ、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、特に記載の無い限り、式(1)に関連して上記に記載された基を表わすものと理解すべきである。
すなわち、本発明の更に別の側面に従えば、式(3)
0003806441.tif 000004
によって表わされるホウ素酸と化合物Ｒ3−Ｌ（式中、Ｌは除去されるべき基であって、たとえば臭素または塩素原子のごときハロゲン原子である）とを金属錯体触媒の存在下で結合させることによって式(1)の化合物を製造することができる。適当な触媒としては、重金属触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのごときパラジウム触媒が挙げられる。かかる反応は、不活性有機溶媒（たとえば、トルエンまたはベンゼンのごとき芳香族炭化水素、あるいはジメトキシエタンまたはジオキサンのごときエーテル）を使用しながら、塩基（たとえば、炭酸ナトリウムのごときアルカリ金属炭酸塩）の存在下において高温（たとえば、還流温度）で実施することができる。一般に、金属触媒および反応条件は、式(3)のホウ素酸および（または）化合物Ｒ3−Ｌの性質に応じ、この種の反応に関して知られている一定範囲の選択肢から選択することができる〔たとえば、ミヤウラ,エヌ(Miyaura,N)等、シンセティック・コミュニケーションズ(Synth.Commun.)第１１巻５１３頁（１９８１年）、トンプソン,ダブリュー.ジェイ.およびガウディノ,ジェイ.(Thompson,W.J.& Gaudino,J.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)，第４９巻５２３７頁（１９８４年）、並びにシャープ,エム.ジェイ.(Sharp,M.J.)等、テトラヘドロン  レターズ(Tetrahedron Lett.)第２８巻５０９３頁（１９８７年）を参照されたい〕。
中間体Ｒ3−Ｌは公知の化合物であるか、あるいはかかる公知の化合物を製造するために使用される方法に類似した方法によって公知の出発原料から製造することができる。たとえば、Ｌがハロゲン原子（たとえば、臭素または塩素原子）であるような化合物Ｒ3−Ｌを得ることが所望され、しかもこの化合物が容易に入手し得ないような場合には、たとえば亜硝酸ナトリウムのごときニトリルを使用しながら酸水溶液中において低温で対応するアミンをジアゾ化し、次いで酸水溶液中において適当なハロゲン化銅（Ｉ）と反応させることによってかかる化合物を製造することができる。
式(3)の酸中間体は、式(4)
0003806441.tif 000005
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子（たとえば、臭素または塩素原子）である〕によって表わされるハロゲン化物をハロゲン−金属交換反応によって塩基（たとえば、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）と反応させ、次いでテトラヒドロフランのごとき溶媒中において（所望ならば）低温（たとえば、約−７０℃）でホウ酸トリイソプロピルのごときホウ酸エステルと反応させることによって製造することができる。
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ4）−である場合における式(4)のハロゲン化物は、化合物Ｒ2Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは上記に定義された通りである）を使用しながら、式(5)
0003806441.tif 000006
によって表わされる対応したハロゲン化物をアルキル化することによって製造することができる。この反応は、必要ならば塩基（たとえば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）あるいはアルコキシド（たとえば、カリウムｔ−ブトキシド）を使用しながら、アミド（たとえば、ジメチルホルムアミドのごとき置換アミド）のごとき双極性の非プロトン性溶媒中において室温以上の温度（たとえば、約４０〜５０℃）で実施すればよい。
Ｘが−Ｏ−である場合における式(5)の中間体は、３−クロロペルオキシ安息香酸のごとき酸化剤を使用しながら、式(6)
0003806441.tif 000007
によって表わされるアルデヒドを酸化することによって製造することができる。この反応は、クロロホルムのごときハロゲン化炭化水素中において約０℃から室温までの温度で実施すればよい。
Ｘが−Ｓ−または−Ｎ−（Ｒ4）−である場合における式(6)のアルデヒドおよび式(5)のハロゲン化物は公知の化合物であるか、あるいはかかる公知の化合物を製造するために使用される方法に類似した方法によって公知の出発原料から製造することができる。
本発明の別の側面に従えば、式(2)の酸から式(1)の化合物を製造する場合に関連して上記に記載された試薬および条件を使用しながら、式(4)のハロゲン化物をボランＲ3Ｂ（Ａｌｋ）2（式中、Ａｌｋはエチル基のごときＣ1-4アルキル基である）またはホウ素酸Ｒ3Ｂ（ＯＨ）2と反応させることによって式(1)の化合物を製造することもできる〔たとえば、イシクラ,エム(Ishikura,M)等、シンセシス(Synthesis)（１９８４年）９３６頁を参照されたい〕。この方法において中間体として使用されるボランＲ3Ｂ（Ａｌｋ）2およびホウ素酸Ｒ3Ｂ（ＯＨ）2は公知の化合物であるか、あるいはかかる公知の化合物を製造するために使用される方法に類似した方法を用いて製造することができる。
本発明の更に別の側面に従えば、式(4)の化合物の製造に関連して上記に記載されたようなハロゲン化物Ｒ2Ｈａｌを使用するか、あるいはアルコールＲ2ＯＨ、ホスフィン（たとえば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（たとえば、アゾジカルボン酸ジエチル）を使用しながら、式(7)
0003806441.tif 000008
によって表わされる化合物をアルキル化することによって式(1)の化合物を製造することもできる。この反応は、トリエチルアミンのごとき有機塩基を使用しながら、テトラヒドロフランのごとき溶媒中において高温（たとえば、還流温度）で実施すればよい〔たとえば、ミツノブ,オー.(Mitsunobu,O.)、シンセシス(Synthesis)（１９８１年）１頁を参照されたい〕。
式(7)の中間体は、Ｒ2が水素原子であるような式(3)のホウ素酸を、式(3)の酸から式(1)の化合物を製造する場合に関連して上記に記載されたような化合物Ｒ3−Ｌと反応させることによって製造することができる。この反応においては、Ｘ−Ｒ2基が保護された状態にあることが必要な場合がある。そのためには、標準的な技術に従って通常のヒドロキシル、アミノまたはチオール保護基を使用することができる〔たとえば、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、１９８１年）中に収載されたグリーン,ティー.ダブリュー.(Green,T.W.)の論文を参照されたい〕。
本発明の更に別の側面に従えば、式(4)のハロゲン化物中間体をハロゲン−金属交換反応によって塩基（たとえば、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムのごときリチウム塩基）と反応させ、次いでたとえば式(4)の中間体から式(3)の中間体を製造する場合に関連して上記に記載されたような試薬および条件を使用しながら化合物Ｒ3Ｈと反応させることによって式(1)の化合物を製造することもできる。
式(1)の化合物はまた、式(1)の別の化合物の相互転化によって製造することもできる。たとえば、Ｒ3がアミノ（−ＮＨ2）置換基を含有するような式(1)の化合物は、Ｒ3がニトロ基を含有するような対応した化合物を還元することによって製造することができる。かかる還元反応は、白金またはパラジウムのごとき金属および（所望ならば）酢酸のごとき酸の存在下においてたとえば水素を用いて実施すればよい。同様な還元条件を使用することにより、Ｒ3がキノリニル基またはイソキノリニル基であるような式(1)の化合物を、Ｒ3が５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基であるような対応した化合物に転化させることもできる。
別の一般的な例を挙げれば、式(1)の化合物中のＲ3によって表わされる基は対応した式(1)の非置換または置換化合物およびＲ5を含有する求核試薬または求電子試薬を用いた適当な付加または置換反応によって任意のＲ5基で置換することができる。たとえば、式(1)の化合物中のＲ3基をアミノ（−ＮＨ2）基で置換するためには、トルエンのごとき不活性溶媒中において対応した非置換化合物をナトリウムアミドのごときアミドと高温（たとえば、還流温度）で反応させればよい。別の実例としては、式(1)の化合物中のＲ3基をシアノ基で置換するためには、置換可能なＲ5置換基（たとえば、アルキルスルホニル基）を含有する対応した化合物をシアン化カリウムのごときニトリルと高温で反応させればよい。同様に、Ｒ3がアミノ置換基またはアルコキシ（たとえば、メトキシ）置換基を含有するような式(1)の化合物を製造するためには、Ｒ3が置換可能なＲ5置換基を含有するような対応した化合物をアルコール性（たとえば、メタノール性）のアンモニア溶液で処理し、次いで所望のアミノまたはアルコキシ化合物を分離すればよい。
相互転化法の別の例を挙げれば、Ｒ3が−ＣＨ2ＮＨ2置換基を含有するような式(1)の化合物を製造するためには、たとえば水素化アルミニウムリチウムのごとき複合金属水素化物を使用しながら、Ｒ3がニトリル基を含有するような対応した化合物をエーテル（たとえば、ジエチルエーテル）のごとき溶媒中において還元すればよい。
更に別の例を挙げれば、Ｒ3がアルカノイルアミノまたはアルカノイルアミノアルキル置換基を含有するような式(1)の化合物を製造するためには、ジクロロメタンのごとき溶媒中において第三級アミン（たとえば、トリエチルアミン）のごとき塩基の存在下でハロゲン化アシルと反応させることにより、Ｒ3が−ＮＨ2またはアルキルアミノ基を含有するような対応した化合物をアシル化すればよい。
相互転化法の更に別の例を挙げれば、Ｒ3がアルキルスルホニル置換基を含有するような式(1)の化合物を製造するためには、たとえばペルオキシ酸（たとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸）のごとき酸化剤を使用しながら、Ｒ3がアルキルチオ基を含有するような対応した化合物をハロゲン化炭化水素（たとえば、ジクロロメタン）のごとき不活性溶媒中において低温（たとえば、１０℃以下）で酸化すればよい。
本発明の相互転化法の更に別の例を挙げれば、Ｒ3がカルボキサミド（−ＣＯＮＨ2）置換基を含有するような式(1)の化合物を製造するためには、過酸化水素のごとき酸化剤および水酸化ナトリウムのごとき塩基を使用しながら、Ｒ3がシアノ置換基を含有するような対応した化合物をアルコール（たとえば、エタノール）のごとき溶媒中において酸化すればよい。
式(1)の化合物のＮ−オキシドは、酸化剤を用いて対応した窒素塩基を酸化することによって製造することができる。かかる酸化反応は、たとえば、酢酸のごとき酸の存在下で過酸化水素を使用しながら高温（たとえば、約７０〜８０℃）で実施するか、あるいはハロゲン化炭化水素（たとえば、ジクロロメタン）のごとき溶媒中においてペルオキシ酸（たとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸）を使用しながらたとえば室温で実施すればよい。
式(1)の化合物の塩は、通常の手順に従い、適当な溶媒中において式(1)の化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって製造することができる。
特定の実施の態様の説明
下記の実施例は本発明を例示するものである。
下記の略号が使用される。
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ＲＴ  室温
t.l.c.  薄層クロマトグラフィー
中間体１
５−ブロモ−２−メトキシフェノール
クロロホルム（２５０ｍｌ）中に５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．４６モル）を溶解した溶液を氷浴で冷却し、そしてクロロホルム（１０００ｍｌ）中に溶解した３−クロロペルオキシ安息香酸（純度５０〜６０％）（１４６ｇ、０．５１モル）を添加した。この反応混合物を放置することによってゆっくりと室温にまで温め、そして７２時間にわたり撹拌した。白色の固体を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物をエーテル（２００ｍｌ）中に溶解した後、１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、それから炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた塩基性抽出液を濃塩酸で酸性化してからＥｔ2Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）してからフロリシル（１０ｇ）で濾過し、そして溶媒を減圧下で除去したところ、表題化合物（９０ｇ）が淡褐色の固体として得られた。
中間体２
４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシアニソール
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に中間体１（９０ｇ）を溶解し、そしてＣｓ2ＣＯ3（１５８ｇ、４９０ミリモル）および臭化シクロペンチル（７３ｇ、５２．５ｍｌ、４９０ミリモル）で処理した。１晩にわたり撹拌した後、Ｃｓ2ＣＯ3（３５ｇ、１０７ミリモル）および臭化シクロペンチル（１２ｍｌ、１６．７ｇ、１１２ミリモル）を添加し、そして２時間にわたり撹拌を続けた。次いで、追加の臭化シクロペンチル（１０ｍｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１４ｇ）を添加した。１時間にわたって撹拌した後、ＤＭＦを真空中で蒸発させ、そして残留物を水（２００ｍｌ）で希釈してからＥｔ2Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａＯＨ溶液（５％、２×１００ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を真空中で蒸発させたところ、赤色の油が得られた。この油を蒸留（１４０℃、０．３ミリバール）することにより、表題化合物（１０１ｇ）が無色の油として得られた。
実測値（％）：Ｃ，５３．１１；Ｈ，５．５３。
Ｃ12Ｈ15ＢｒＯ2としての理論値（％）：Ｃ，５３．１５；Ｈ，５．５８。
中間体３
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルホウ素酸
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に中間体２（８．０ｇ、２９．５ミリモル）を溶解した溶液をアルゴン雰囲気下において−７０℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（１．４５Ｍ、２３．４ｍｌ、３３．９ミリモル）を１０分間にわたって添加した。更に３０分間にわたって撹拌した後、温度が−６０℃を越えないような速度でホウ酸トリイソプロピル（１１．１０ｇ、１３．６ｍｌ、５９ミリモル）を添加した。この反応混合物を−６０℃で１０分間にわたり撹拌した後、冷却を停止して放置することにより、反応混合物を室温にまで温めた（２０分）。２時間にわたって撹拌した後、１０％ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、次いで０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで真空中において溶媒を除去した。こうして得られた白色の固体をＥｔ2Ｏ／ヘキサン（１：３）中において加熱還流してから室温にまで冷却し、そして生成物を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９（５００ｍｌ）次いで１：１（５００ｍｌ）〕にかけることにより、第２の収穫物を得た。表題化合物の全収量は５．２３ｇ（融点１７５〜１７７℃）であった。δＨ（ＣＤＣｌ3；８０ＭＨｚ）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．６５〜７．８５（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）。
中間体４
５−ブロモイソキノリン
水（３０ｍｌ）中にＨＢｒ−Ｈ2Ｏ（４８％）（１０ｍｌ）を溶解した冷たい溶液（０℃）に５−アミノイソキノリン（５ｇ、３５ミリモル）を添加し、次いで水（２０ｍｌ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ、３５ミリモル）を添加した。ＨＢｒ−Ｈ2Ｏ（４８％）（５０ｍｌ）中に臭化第一銅（５ｇ、３５ミリモル）を溶解した温かい溶液（７５℃）にその混合物を添加し、そして７５℃で１晩にわたり撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ（５Ｍ）でｐＨ１１に塩基性化し、次いで水蒸気蒸留したところ、表題化合物（１．４ｇ）が無色の結晶性固体（融点６５℃）として得られた。
中間体５
２−メチルチオピリミジン
メタノール（３０ｍｌ）中に水酸化カリウム（１２ｇ）を溶解した溶液に２−メルカプトピリミジン（２０ｇ）を添加した。この混合物を撹拌して完全に溶解させた後、氷浴による冷却で温度を３０℃以下に保ちながらヨウ化メチル（２５．３６ｇ）を添加した。ＲＴで２時間にわたり撹拌を続けた後、真空中において溶媒を除去した。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（５００ｍｌ）で抽出し、濾過し、そして溶媒を蒸発させることにより、淡黄色の油が得られた。シリカパッド（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、１：１）を通して濾過したところ、蒸発後には表題化合物（２１ｇ）が無色の油として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）：２．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、６．９４（１Ｈ，ｔ，ピリミジンのＨ5）、８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ピリミジンのＨ4，Ｈ6）。
中間体６
５−ブロモ−２−メチルチオピリミジン
四塩化炭素（２００ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に中間体５（１０ｇ）および臭素（１２．７ｇ）を含有する反応混合物を３日間にわたって穏やかに加熱還流した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１００ｍｌ）中に注入し、そしてオレンジ色がほとんど消失するまで撹拌した。２０％ＮａＯＨでｐＨを７に調整した後、水性相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発させたところ、油が得られた。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％  Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）にかけたところ、表題化合物が灰色がかった白色の固体（融点６３〜６５℃）として得られた。
実施例１
ａ）５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン塩酸塩
ＤＭＥ（１５０ｍｌ）中にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．５９ｇ、０．５１ミリモル）を溶解した溶液をアルゴン雰囲気下において室温で撹拌しながら、５−ブロモピリミジン（３．２４ｇ、２０．４ミリモル）を添加した。２０分間にわたって撹拌した後、炭酸ナトリウム（２Ｍ、２０．４ｍｌ）を添加し、次いで中間体３（４．０ｇ、１７ミリモル）を添加した。直ちにこの混合物を１６時間にわたって還流し、そしてＮａＣｌの半飽和溶液（１００ｍｌ）中に注入した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加して有機相を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させたところ、透明な油が得られた。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、１：１（１０００ｍｌ）次いで７：３（１０００ｍｌ）〕にかけたところ、表題化合物の遊離塩基（４．４９ｇ）が白色の結晶性固体として得られた。
この塩基をエタノール性ＨＣｌで処理したところ、表題化合物が淡黄色の固体〔融点１３１〜１４７℃（分解）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６２．３３；Ｈ，６．２９；Ｎ，９．０３。
Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2  ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，６２．６４；Ｈ，６．２４；Ｎ，９．１３。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、７．０〜７．２５（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してオルト位の１×ＡｒＨおよびメタ位の２×ＡｒＨ）、９．２３（２Ｈ，ｓ，ピリミジンのＨ4，Ｈ6）、９．２８（１Ｈ，ｓ，ピリミジンのＨ2）、１０．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）。
実施例１ａ）の化合物と同様にして下記の化合物を調製した。
ｂ）２−クロロ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン
中間体３（１．０４ｇ）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．０ｇ）から得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９次いで２：８次いで２．５：７．５）にかけたところ、表題化合物（１．０２ｇ）が白色の結晶性固体（融点８８〜９０℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．１５。
Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．１９。
ｃ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン
中間体３（１．０１ｇ）および４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（１．１８１ｇ）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ］にかけ、次いでヘキサンから再結晶したところ、表題化合物（１．１８４ｇ）が灰色がかった白色の粉末（融点１１５〜１１６℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，５９．８４；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．８１。
Ｃ17Ｈ15ＮＯ2Ｆ4としての理論値（％）：Ｃ，５９．８３；Ｈ，４．４３；Ｎ，４．１０。
ｄ）５−クロロ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，４，６−トリフルオロピリジン
中間体３（１．０８５ｇ）および３，５−ジクロロ−２，４，６−トリフルオロピリジン（１．１３ｇ）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン）にかけたところ、表題化合物（１．１２５ｇ）が白色のフレーク状粉末（融点１００〜１０２℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．３０；Ｎ，３．８３、Ｃｌ，１０．０５。
Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ2としての理論値（％）：Ｃ，５７．０７；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．９２、Ｃｌ，９．９１。
ｅ）５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルチオピリミジン
中間体３（１．０４ｇ）および中間体６（１．０６ｇ）から得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、１：２）にかけたところ、表題化合物（５５０ｍｇ）が白色の結晶性固体（融点８４．５〜８６．５℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６４．４７；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．７４。
Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓとしての理論値（％）：Ｃ，６４．５５；Ｈ，６．３２；Ｎ，８．８６。
ｆ）１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ナフタレン
中間体３（０．５０ｇ）および１−ブロモナフタレン（０．５２６ｇ）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）にかけたところ、表題化合物（０．４８５ｇ）が無色の結晶（融点１２３〜１２５℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，８２．４５；Ｈ，６．９６。
Ｃ22Ｈ22Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，８２．９９；Ｈ，６．９６。
実施例２
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）イソキノリン
窒素下においてアルミナで濾過したＤＭＥ（１５ｍｌ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（５１ｍｇ、０．０４４ミリモル）および４−ブロモイソキノリン（３０４ｍｇ、１．４６ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間にわたり撹拌した後、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４６ｍｌ）および中間体３（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）を添加した。この混合物を直ちに加熱還流した。１６時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注入し、そしてＥｔ2Ｏ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、２：３次いで３：２）にかけたところ、表題化合物（３９６ｍｇ）が無色の油として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅに対してオルト位の１×ＡｒＨおよびメタ位の２×ＡｒＨ）、７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ，イソキノリンのＨ6，Ｈ7）、７．８５〜８．１（２Ｈ，ｍ，イソキノリンのＨ5，Ｈ8）、８．４３（１Ｈ，ｓ，イソキノリンのＨ3）、９．１７（１Ｈ，ｓ，イソキノリンのＨ1）。ｍ／ｚ：３１９（Ｍ+，３０％）、２５２（３５％）、２５１（Ｍ+−シクロペンチル基、１００％）、２３７（１２％）、２３６（６３％）、２０８（２０％）および１９０（１１％）。
この油をエーテル性ＨＣｌ／エタノールで処理したところ、それの塩酸塩が淡黄色の固体〔融点１７１〜１８６℃（分解）（アセトンから）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７０．８３；Ｈ，６．１９；Ｎ，３．８２。
Ｃ21Ｈ21ＮＯ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，７０．８８；Ｈ，６．２３；Ｎ，３．９４。
実施例３
ａ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン塩酸塩
（等級１のアルミナで濾過した）ＤＭＥ（５０ｍｌ）中に４−ブロモピリジン塩酸塩（１．５４ミリモル、０．３０ｇ）を溶解した溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（５モル％、８９ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を乾燥窒素下で１５分間にわたり撹拌した。中間体３（０．４０ｇ、１．６９ミリモル）を固体として添加した後、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．５４ｍｌ）を添加し、次いで追加の炭酸ナトリウム（０．１ｇ）を添加した。この混合物を直ちに加熱還流した。１６時間後、この混合物を冷却し、そしてＥｔ2Ｏ（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空中で濃縮したところ、褐色の油が得られた。この油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）にかけたところ、表題化合物の遊離塩基（０．２６０ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
この塩基をエタノール−エーテル性ＨＣｌで処理したところ、表題化合物が白色の固体（融点２１３〜２２２℃（分解））として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６６．３９；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．４９。
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．５８。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してパラ位のＡｒＨ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ピリジンのＨ3，Ｈ5）、８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ピリジンのＨ2，Ｈ6）。ｍ／ｚ：２６９（Ｍ+−ＨＣｌ，４３％）、２０２（６７％）、２０１（Ｍ+−ＨＣｌ−シクロペンチル基）、１８７（２８％）、１８６（９５％）、１８３（１９％）、１５８（４７％）、６９（１２％）、４１（５７％）および３６（４３％）。
実施例３ａ）の化合物と同様にして下記の化合物を調製した。
ｂ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）トルエン
中間体３（３６７ｍｇ）および２−ブロモトルエン（２９３ｍｇ）から、表題化合物（２４１ｍｇ）が無色の油として得られた。実測値（％）：Ｃ，８０．６７；Ｈ，７．７５。Ｃ19Ｈ22Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，８０．８２；Ｈ，７．８５。ｍ/ｚ：２８２（Ｍ+，１６％）、２１５（１５％）、２１４（Ｍ+−シクロペンチル基，１００％）、２００（１１％）、１９９（３２％）、１８１（１５％）、１５３（１２％）、１２４（２４％）、１０９（１１％）および２８（２７％）。
ｃ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）安息香酸メチル
中間体３（４３０ｍｇ）および３−ブロモ安息香酸メチル（３５６ｍｇ）から、表題化合物（３００ｍｇ）が無色の油として得られた。νmax（非希釈、ｃｍ-1）：２９６０，１７２５，１５２０，１４５０，１２５０，８０５，７５５。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、６．９〜７．２（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＯ2Ｍｅに対してメタ位のＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ，ほぼ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，ＣＯ2Ｍｅに対してパラ位のＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ，ほぼｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，アリール基に対してパラ位のＡｒＨ）、８．１７（１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ＣＯ2Ｍｅおよびアリール基に対してオルト位のＡｒＨ）。ｍ／ｚ：３２６（Ｍ+，１０％）、２５９（１６％）、２５８（Ｍ+−シクロペンチル基，１００％）、２４４（９％）、２４３（５４％）、２１５（１７％）および４１（９％）。
ｄ）４−（４−クロロフェニル）−２−（シクロペンチルオキシ）アニソール
中間体３（３００ｍｇ）および４−ブロモクロロベンゼン（２９２ｍｇ）から、表題化合物（２１３ｍｇ）が白色の固体〔融点８８〜９１℃（ヘキサンから）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７１．７４；Ｈ，６．３０。
Ｃ18Ｈ19ＣｌＯ2としての理論値（％）：Ｃ，７１．４０；Ｈ，６．３２。
ｅ）２−シクロペンチルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）アニソール
中間体３（１．０１ｇ）および３−ブロモアニソール（８００ｍｇ）から、表題化合物（３５０ｍｇ）が白色の非晶質固体として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７６．５１；Ｈ，７．４６。
Ｃ19Ｈ22Ｏ3としての理論値（％）：Ｃ，７６．４８；Ｈ，７．４３。
δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．７〜７．４（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。ｍ／ｚ：２９８（Ｍ+，３１％）、２３１（１５％）、２３０（Ｍ+−シクロペンチル基，１００％）、２１５（３８％）、２００（１１％）、１８７（１４％）および４１（１４％）。
ｆ）２−シクロペンチルオキシ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アニソール
中間体３および中間体２から、表題化合物が淡黄色のフレークとして得られた。
実測値（％）：Ｃ，７５．１１；Ｈ，７．８１。
Ｃ24Ｈ30Ｏ4としての理論値（％）：Ｃ，７５．３６；Ｈ，７．９１。
ｇ）２−シクロペンチルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）アニソール
中間体３（３００ｍｇ）および１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ）から、表題化合物（４００ｍｇ）が黄色の針状結晶〔融点１１９〜１２０℃（ヘキサン）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６９．０９；Ｈ，６．０２；Ｎ，４．４５。
Ｃ18Ｈ19ＮＯ4としての理論値（％）：Ｃ，６９．００；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．４７。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．８５〜７．２０（３Ｈ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨおよびＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝約９Ｈｚ，ＮＯ2に対してメタ位の２×ＡｒＨ）、８．２２（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝約９Ｈｚ，ＮＯ2に対してオルト位の２×ＡｒＨ）。ｍ／ｚ：３１３（Ｍ+，５％）、２４６（１５％）、２４５（Ｍ+−シクロペンチル基，１００％）、２３０（４９％）、１４９（２１％）および８３（１５％）。
ｈ）４−（３−シアノフェニル）−２−（シクロペンチルオキシ）アニソール
中間体３（５００ｍｇ）および３−ブロモベンゾニトリル（４４０ｍｇ）から、表題化合物（６１０ｍｇ）が白色の固体〔融点７０〜７１℃（ヘキサン−トルエン）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７７．７２；Ｈ，６．５１；Ｎ，４．８０。
Ｃ19Ｈ19ＮＯ2としての理論値（％）：Ｃ，７７．７９；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７７。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．８５〜７．１５（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨおよびメタ位の２×ＡｒＨ）、７．２〜７．８（４Ｈ，ｍ，ＣＮに対してオルト位の２×ＡｒＨおよびメタ位のＡｒＨおよびパラ位のＡｒＨ）。ｍ／ｚ：２９３（Ｍ+，６％）、２２６（１６％）、２２５（Ｍ+−シクロペンチル基）、２１１（９％）、２１０（６０％）および１８２（１７％）。
ｉ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
中間体３（３００ｍｇ）および２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２９７ｍｇ）から、表題化合物（４０５ｍｇ）が淡黄色の固体〔融点１１０〜１１１℃（ジイソプロピルエーテル）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６４．９９；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．８９。
Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ4としての理論値（％）：Ｃ，６４．９６；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．８９。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ｍＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，ＯＭｅに対してパラ位のＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，シクロペンチルオキシ基に対してオルト位のＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＮＯ2に対してメタ位のＡｒＨ）、８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，ピリジンのＨ4）、９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ピリジンのＨ2）。ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+，１４％）、２４７（２６％）、２４６（Ｍ+−シクロペンチル基、１００％）、２３１（５４％）、２０３（１２％）、１７３（１１％）、４１（１１％）、３２（１５％）および２８（５８％）。
ｊ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）チオフェン
中間体３（３００ｍｇ）および２−ブロモチオフェン（２３８ｍｇ）から、表題化合物（３４５ｍｇ）が白色の針状結晶〔融点６７〜６８℃（ヘキサン）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６９．９６；Ｈ，６．６７。
Ｃ16Ｈ18Ｏ2Ｓとしての理論値（％）：Ｃ，７０．０４；Ｈ，６．６１。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ｍＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、６．９〜７．２（５Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ）およびチオフェンのＨ3，Ｈ4，Ｈ5）。ｍ／ｚ：２７４（Ｍ+，２４％）、２０７（１３％）、２０６（Ｍ+−シクロペンチル基、１００％）、１９２（１０％）、１９１（８５％）、１６３（１８％）および４１（１２％）。
ｋ）５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）イソキノリン
中間体３（２２８ｍｇ）および中間体４（２０２ｍｇ）から、表題化合物（２９９ｍｇ）が白色の結晶性固体〔融点１１５〜１１６℃（アセトン）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７８．７１；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．３０。
Ｃ21Ｈ21ＮＯ2としての理論値（％）：Ｃ，７８．９７；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．３９。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ｍＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨおよびメタ位の２×ＡｒＨ）、７．５５〜８．０５（４Ｈ，ｍ，イソキノリンのＨ4，Ｈ6，Ｈ7，Ｈ8）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，イソキノリンのＨ3）および９．２３（１Ｈ，ｓ，イソキノリンのＨ1）。ｍ／ｚ：３１９（Ｍ+，２４％）、２５２（３２％）、２５１（Ｍ+−シクロペンチル基）、２３６（５５％）、２０９（１３％）、２０８（１３％）、１３５（４９％）および７７（１０％）。
ｌ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
中間体３（４２３ｍｇ、１．７９ミリモル）および２−ブロモピリジン（３２５ｍｇ、２．０６ミリモル）から、表題化合物（０．４７５ｇ）が白色の結晶性固体〔融点７４〜７５℃（ｎ−ヘキサン）〕として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）：１．６〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ｃＨ2）4）、３．８７（３Ｈ，Ｓ，ＯＭｅ）、４．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．０〜７．２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，ＯＣｐに対してパラ位のＡｒＨ）、７．５５〜７．７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）および８．５９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ｐｙＮに対してオルト位のＡｒＨ）。ｍ／ｚ：２６９（Ｍ+，１１％）、２０２（１５％）、２０１（Ｍ+−Ｃｐ，１００％）、１８６（５６％）、１５８（１６％）、３２（１３％）および２８（５３％）。
表題化合物をエーテル性ＨＣｌで処理したところ、それの塩酸塩が黄色の固体〔融点１６７〜１７０℃（分解）（エーテル／エタノールから）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．５４。
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．５８。
ｍ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ベンゾニトリル
中間体３（１．０１６ｇ）および２−ブロモベンゾニトリル（０．９６５ｇ）から得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン）にかけたところ、表題化合物（１．１７５ｇ）が無色の油として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７７．００；Ｈ，６．５２；Ｎ，４．５４。
Ｃ19Ｈ19ＮＯ2としての理論値（％）：Ｃ，７７．５２；Ｈ，６．８５；Ｎ，４．７６。
実施例４
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン塩酸塩
（Ａｌ2Ｏ3で濾過した）ＤＭＥ（２５ｍｌ）中に中間体２（２．８１２ｇ、１０．３７ミリモル）を溶解した溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．３６ｇ、０．３１ミリモル）で処理し、そしてＲＴで０．２５時間にわたり撹拌した。ジエチル（３−ピリジル）ボラン（１．５０ｇ、１０．２０ミリモル）および炭酸ナトリウム〔１０ｍｌのＨ2Ｏ中に２．２ｇ（２０．７ミリモル）を溶解した溶液〕を添加した後、この混合物を５時間にわたって加熱還流した。この混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）との間において分配した。有機層を分離し、そして追加のＥｔＯＡｃ洗液（２５ｍｌ）と合わせた。有機抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空中で濃縮したところ、黄色の油が得られた。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン、１：１）にかけたところ、淡黄色の油（２．１４ｇ）が得られた。この油をエタノール中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ−ＨＣｌで処理すると、やがて表題化合物が析出し始めた。この混合物を４℃で７２時間にわたり貯蔵した後、生成物を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥したところ、表題化合物（１．７６ｇ）が白色の針状結晶として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６６．６１；Ｈ，６．６０；Ｎ，４．４７。
Ｃ17Ｈ19ＮＯ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．５８。ｍ／ｚ：２６９（Ｍ+−ＨＣｌ，２６％）、２０２（３４％）、２０１（Ｍ+−ＨＣｌ−シクロペンチル基、１００％）、１８７（１６％）、１８６（９３％）、１５８（３０％）。
実施例５
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルキノリン塩酸塩半水和物
ジオキサン（２０ｍｌ）中に４−クロロキナルジン（２．２５ｇ、１２．７ミリモル）を溶解した溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（４４０ｍｇ、０．３８ミリモル）で処理し、そしてＲＴで０．５時間にわたり撹拌した。中間体３（３．００ｇ、１２．７１ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3〔ｍｌのＨ2Ｏの中に２．７ｇ（２５．４ミリモル）を溶解した溶液〕を添加した後、この混合物を１８時間にわたって加熱還流した。この混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、そして追加のＥｔＯＡｃ抽出液（５０ｍｌ）と合わせた。この抽出液をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空中で濃縮したところ、淡褐色の油が得られた。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン、１：１〕にかけたところ、無色の油が得られた。この油を放置したところ、白色の固体（３．７８ｇ）が晶出した。この固体（０．５ｇ）をエタノール−ＨＣｌ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏで結晶点まで希釈した。この混合物を冷蔵庫内において４８時間にわたり放置した後、上澄み液をデカンテーションによって除去した。残留物をエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ＭＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、３．１９（３Ｈ，ｓ，ＡｒＭｅ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、７．０１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．０５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ，ｓ，キノリンのＨ3）、７．６〜８．２（４Ｈ，ｍ，キノリンのＨ5，Ｈ6，Ｈ7，Ｈ8）、８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）。ｍ／ｚ：３３３（Ｍ+−ＨＣｌ，１２％）、２６６（１９％）、２６５（Ｍ+−ＨＣｌ−シクロペンチル基、１００％）、２５０（１９％）および２２２（１５％）。
実施例６
１−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）イソキノリン塩酸塩
乾燥トルエン（２０ｍｌ）中に実施例２の化合物（１．０ｇ、３．１３ミリモル）を溶解した溶液に対し、トルエン中におけるナトリウムアミドの５０wt％懸濁液（推定過剰量）を窒素下において室温で添加し、そしてこれを１晩にわたり加熱還流した。水（４０ｍｌ）を注意深く添加して反応混合物を冷却し、そして窒素下で１０分間にわたり撹拌した後、それをブライン（４０ｍｌ）中に注入してからＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中において溶媒を除去した。褐色の油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３（５００ｍｌ）次いで１：１（５００ｍｌ）、ＥｔＯＡｃは（１０００ｍｌ中に）２ｍｌの濃ＮＨ3を含有〕にかけたところ、灰色がかった白色の固体（５９８ｍｇ）が得られた。この固体をプロパン−２−オール中に加熱溶解し、そしてジイソプロピルエーテルで沈殿させたところ、淡褐色の粉末（２９０ｍｇ）が得られた。この粉末をエーテル性ＨＣｌ／エタノールで処理したところ、表題化合物が灰色がかった白色の固体〔融点２５３〜２５７℃（分解）〕として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６７．６３；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．５５。
Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，６８．０１；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．５５。ｍ／ｚ：３３４（Ｍ+−ＨＣｌ，４６％）、２６６（Ｍ+−ＨＣｌ−シクロペンチル基、１００％）。
実施例７
２−シクロペンチルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）アニソール
ｉ）実施例１に例示されたスズキの条件を用いて中間体１（２．５０ｇ）と３−ニトロベンゼンホウ素酸（３．１０ｇ）との混合物を結合させたところ、２−シクロペンチルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）フェノール（１．０ｇ）が黄色の板状結晶として得られた。
ii）２−シクロペンチルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）フェノール（６００ｍｇ、２．４５ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、そしてＣｓ2ＣＯ3（７３０ｍｇ、２．２４ミリモル）および臭化シクロペンチル（０．３２ｍｌ、２．９４ミリモル）で処理した。ＲＴで１晩にわたり撹拌したところ、一部のフェノールが残留していた（ＳｉＯ2：t.c.l.、ＣＨ2Ｃｌ2）。Ｃｓ2ＣＯ3（８７０ｍｇ、２．６７ミリモル）および臭化シクロペンチル（０．３２ｍｌ、２．９４ミリモル）を添加した。ＲＴで３時間にわたり撹拌したところ、フェノールが消費された。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）中に溶解し、濾過し、そして真空中で濃縮したところ、黄色の固体が得られた。この固体をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶したところ、表題化合物（３７８ｍｇ）が黄色の針状結晶として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3、８０ｍＨｚ）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｂｒ  ｍ，（ＣＨ2）4）、３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）、７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してメタ位のＡｒＨ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＯ2に対してメタ位のＡｒＨ）、７．８０（１Ｈ，ほぼｄｔ，Ｊ＝約７．５，１．５Ｈｚ，ＮＯ2に対してパラ位のＡｒＨ）、８．０９（１Ｈ，ほぼｄｔ，Ｊ＝約８，１．５Ｈｚ，アリール基に対してパラ位のＡｒＨ）、８．３３（１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝約２Ｈｚ，ＮＯ2およびアリール基に対してオルト位のＡｒＨ）。ｍ／ｚ：３１３（Ｍ+，７％）、２４６（１７％）、２４５（Ｍ+−シクロペンチル基，１００％）、２３０（４１％）、２０２（８％）および１３９（９％）。
実施例８
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）キノリン
ジオキサン（３０ｍｌ）中に４−クロロキノリン（２．０８ｇ、１２．７１ミリモル）を溶解した溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４０ｍｇ、０．３８ミリモル）で処理し、そして室温で０．５時間にわたり撹拌した。Ｈ2Ｏ（１２ｍｌ）中に溶解された中間体３（３ｇ、１２．７１ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（２．７ｇ；２５．４ミリモル）（約２Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間にわたり加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で希釈し、そして有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で再抽出した後、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空中で濃縮したところ、淡褐色の油（４．９１ｇ）が得られた。粗製の油をＥｔ2Ｏ−ヘキサン（１：１）中に溶解した後、生じた沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、そして真空中で乾燥したところ、表題化合物が白色の固体として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７８．８０；Ｈ，６．５６；Ｎ，４．３０。
Ｃ21Ｈ21ＮＯ2としての理論値（％）：Ｃ，７８．９７；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．３９。δＨ（ＣＤＣｌ3）：１．５〜２．０（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．９９（３Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．２７（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，キノリンのＨ3）、７．４〜７．７（２Ｈ，ｍ，キノリンのＨ，Ｈ）、７．９〜８．２（２Ｈ，ｍ，キノリンのＨ，Ｈ）および８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，キノリンのＨ2）。
表題化合物（０．５ｇ）をエタノール性ＨＣｌ中に溶解し、次いでエーテルで希釈したところ、それの塩酸塩（０．６３ｇ）が黄色の粉末として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７０．７９；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．９。
Ｃ21Ｈ21ＮＯ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，７０．８８；Ｈ，６．２３；Ｎ，３．９４。δＨ（ＣＤＣｌ3）：１．５〜２．１（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、７．０９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、７．７〜８．３（５Ｈ，ｍ，キノリンのＨ3，Ｈ5，Ｈ6，Ｈ7，Ｈ8）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，キノリンのＨ2）および９．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）。
実施例９
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
氷酢酸（２０ｍｌ）中に実施例２の化合物（０．５ｇ、１．５７ミリモル）を溶解した溶液に酸化白金（IV）（０．１ｇ、０．０４ミリモル）を添加した。この反応混合物をＮ2でパージし、そして水素雰囲気下で６０時間にわたり撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そしてフィルターを酢酸（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）中にゆっくりと注入し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素飽和溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（８８ｍｇ）が得られた。δＨ（ＣＤＣｌ3）：１．５〜２．１（１２Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨ（ＣＨ2）4＋ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2）、２．５〜２．９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＣＨ2（ＣＨ）2ＣＨ2）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＯＣＨＣＨ2）、６．７〜６．９５（３Ｈ，ｍ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨおよびメタ位の２×）、８．１７（１Ｈ，ｓ，イソキノリンのＨ1またはＨ3）および８．２２（１Ｈ，ｓ，イソキノリンのＨ1またはＨ3）。
表題化合物をエーテル性ＨＣｌで処理したところ、それの塩酸塩が黄色の結晶性固体（融点１８９〜１９１℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６９．６６；Ｈ，７．３６；Ｎ，３．８３。
Ｃ21Ｈ25ＮＯ2・ＨＣｌとしての理論値（％）：Ｃ，７０．０８；Ｈ，７．２８；Ｎ，３．８９。ｍ／ｚ：３２３（Ｍ+，１５％）、２５６（２２％）、２５５（Ｍ+−Ｃｐ，１００％）、２４０（Ｍ+−Ｃｐ−Ｍｅ，２８％）、１７０（１３％）、１４１（１２％）、３６（１６％）、３２（１４％）、２８（５４％）。
実施例１０
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−Ｎ−オキシド
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン（１．３７ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（５０．６０％）（１．７５ｇ）を溶解した溶液をＲＴで撹拌し、そして反応をt.l.c.により追跡した。５日後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（５０ｍｌ）との間において３回にわたり分配した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液（３×３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発させたところ、黄褐色の固体が得られた。この固体をフラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（１：９）、次いでジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／メタン（１：８：１）〕にかけ、次いでＥｔＯＡｃから再結晶したところ、表題化合物（３９０ｇ）が白色の粉末（融点１４０〜１４３℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６７．０３；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．８１。
Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3としての理論値（％）：Ｃ，６７．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８。
実施例１１
ａ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリダジン
ｂ）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリダジン
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に中間体２（３ｇ）を溶解した溶液をアルゴン雰囲気下において−７０℃で撹拌しながら、（ヘキサン中に１．６Ｍの濃度で溶解した）ｎ−ブチルリチウム（７．９５ｍｌ）を１５分間にわたって添加した。この反応混合物を−７０℃で１５分間にわたり撹拌した後、希釈されないピリダジン（０．９６ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を放置することによってゆっくりと（約１時間で）室温にまで温めた。５％酢酸水溶液（５ｍｌ）で反応を停止させた後、溶液をＥｔＯＡｃと水との間において数回にわたり分配した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で濃縮したところ、暗色の油（２．８ｇ）が得られた。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２％メタノール／ジクロロメタン）にかけることにより、２種の表題化合物を含有する２つの画分が得られた。
第１の画分を〔ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）から〕再結晶した後、熱Ｅｔ2Ｏ中に再懸濁し、冷却し、そして濾過したところ、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリダジン（２６０ｍｇ）が淡黄色の綿毛状結晶性固体（融点１１２〜１１４℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７０．９９；Ｈ，６．６９；Ｎ，１０．２０。
Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．３６。
第２の画分をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）から再結晶した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１％メタノール／ジクロロメタン）にかけ、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）から再結晶したところ、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリダジン（２００ｍｇ）が淡黄色の針状結晶（融点１００〜１０２℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，７１．１６；Ｈ，６．７０；Ｎ，１０．１７。
Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，７１．０９；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．３６。
実施例１２
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルピリミジン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に実施例１ｅの化合物（５．８２ｇ）を溶解した冷たい溶液（０℃）に固体の３−クロロペルオキシ安息香酸を小量ずつ添加した。温度を１０℃以下に保ちながら、１時間にわたって撹拌を続けた。沈殿を濾別し、そしてジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（２×５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン（１：４）〕にかけ、そしてＥｔＯＡｃから再結晶したところ、表題化合物（３．７ｇ）が白色の固体（融点１８８〜１９０℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，５８．３９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．０６。
Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとしての理論値（％）：Ｃ，５８．６０；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．０４。
実施例１３
ａ）２−アミノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン
ｂ）５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシピリミジン
２Ｍアンモニアおよびメタノール（２．８８ｍｌ）を含有するジクロロメタン（５ｍｌ）中に実施例１２の化合物（１．０ｇ）を溶解した溶液を２日間にわたって撹拌した。アンモニア溶液（３ｍｌ）を添加した後、更に６日間にわたって反応混合物を室温で撹拌した。真空中において溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2、２％メタノール，ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタン〕によって精製したところ、２種の表題化合物を含有する２つの画分が得られた。
第１の画分を真空中で濃縮することによって白色の結晶性固体が得られた。それをメタノール／ヘキサンから再結晶したところ、５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシピリミジン（３８０ｍｇ）が白色の綿毛状固体（融点９１〜９３℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６８．０５；Ｈ，６．６４；Ｎ，９．２３。
Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ3としての理論値（％）：Ｃ，６７．９８；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．３３。
第２の画分を真空中で濃縮することによって白色の固体が得られた。それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）から再結晶したところ、２−アミノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン（５０ｍｇ）が白色の結晶性粉末（融点１６７〜１６９℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６７．２５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１４．６６。
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，６７．３５；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．７３。
実施例１４
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピリミジンカルボニトリル
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にシアン化カリウム（２０５ｍｇ）を溶解した溶液に実施例１２の化合物（１．０ｇ）を添加した後、この反応混合物を室温で３時間にわたり撹拌し、次いで５０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１２０ｍｌの氷中に２．５ｇのＮａ2ＣＯ3を添加したもの）中に注入した。こうして得られた黄色の沈殿を濾別し、そして水で洗浄した。それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）から再結晶したところ、表題化合物（５７５ｍｇ）が黄色の針状結晶（融点１２１〜１２３℃）として得られた。
実測値（％）：Ｃ，６９．１５；Ｈ，５．７３；Ｎ，１４．１３。
Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2としての理論値（％）：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．２３。
実施例１５
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド
エタノール（８ｍｌ）中に実施例１４の化合物（１．３ｇ）を溶解した溶液を撹拌しながら、過酸化水素（４０容、１５ｍｌ）および６ＭのＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ）を添加した。１５分後、反応混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、そして白色の固体を濾別した。それをアセトニトリルから再結晶したところ、表題化合物（２００ｇ）が小さな白色の板状結晶（融点２３５〜２３８℃）として得られた。実測値（％）：Ｃ，６５．０６；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．４４。
Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての理論値（％）：Ｃ，６５．１６；Ｈ，６．１１；Ｎ，１３．４１。
本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。
１．単離された酵素
下記のごとき１組の相異なるＰＤＥアイソエンザイムを用いて、本発明の化合物の効力および選択性を測定した。
ｉ．ＰＤＥＩ、ウサギ心臓
ii．ＰＤＥII、ウサギ心臓
iii．ＰＤＥIII、ウサギ心臓
iv．ＰＤＥIV、ＨＬ６０細胞
標準的なクロマトグラフィー技術を用いて、これらの酵素を動力学的に均質になるまで精製した。
ホスホジエステラーゼ活性は次のようにして定量した。（最終濃度として）５０ｍＭのＴＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１μＭの［3Ｍ］−ｃＡＭＰおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を含有する１５０μｌの標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素の添加によって開始され、そして３０℃で５〜３０分間にわたって実施された。かかる反応はまた、生成物の回収率を測定するために［14Ｃ］−５’ＡＭＰを含有する２％トリフルオロ酢酸５０μｌを添加することによって停止された。次いで、一定量の試料を中性アルミナカラム上に載せ、１０ｍｌの０．１−ＴＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８）を用いて［3Ｈ］−ｃＡＭＰを溶出した。また、２ｍｌの２Ｍ−ＮａＯＨを用いて［3Ｈ］−５’−ＡＭＰ生成物を溶出し、そして１０ｍｌのシンチレーションカクテルを含んだシンチレーションバイアル内に集めた。［3Ｈ］−５’ＡＭＰの回収率は［14Ｃ］−５’ＡＭＰを用いて測定し、また全ての定量は反応の直線範囲内で行った。
本発明に係わる化合物は、他のＰＤＥアイソエンザイムのそれぞれの作用に対してほとんどもしくは全く影響を及ぼさない濃度においてＰＤＥIV−ＨＬ６０エンザイムの作用を阻害することができた。すなわち、実施例の化合物はｎＭ〜μＭの範囲内の近似Ｋｉ値（１μＭのＰＤＥIV−ＨＬ６０に対するＫｉ）を有している。たとえば、実施例２、４および７の化合物はそれぞれ１８０ｎＭ、２７０ｎＭおよび２５０ｎＭの近似Ｋｉ値を有している。
２．白血球中におけるｃＡＭＰの上昇
ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて、細胞内ｃＡＭＰに対する本発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し、ジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共に１０分間にわたりインキュベートし、次いでＦＭＬＰを用いて刺激した。他方、ヒト血清の腹腔内注射であらかじめ処置した動物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集めた。腹腔滲出液から好酸球を分離し、イソプレナリンおよび試験化合物と共にインキュベートした。いずれの種類の細胞についても、インキュベーションの終了後に懸濁液を遠心し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁し、そして１０分間にわたり煮沸した後、特定のラジオイムノアッセイ法［デュポン(DuPont)］によってｃＡＭＰを測定した。
最も強力な化合物は、１ｎＭ〜１μＭの範囲内において、好中球および（または）好酸球中におけるｃＡＭＰの濃度依存性上昇を誘起した。
３．白血球機能の抑制
ヒト好中球のスーパーオキシド生成および走化性に対する本発明の化合物の効果を調べた。末梢血液から好中球を分離し、スーパーオキシド生成用のジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共にインキュベートし、次いでＦＭＬＰを用いて刺激した。最も強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの範囲内の濃度において、スーパーオキシド生成および走化性の濃度依存性抑制を誘起した。
４．ガラス器内における収縮した気道平滑筋の弛緩
単離されたモルモットの気管平滑筋に対する本発明の化合物の効果を調べた。単離された気管軟骨輪を器管浴中に懸垂し、そして酸素添加したクレブス溶液中に浸漬した。最大有効濃度未満のヒスタミンまたはカルバコールを用いて平滑筋を収縮させた後、次第に増加する濃度の試験化合物を器官浴に添加した。最も強力な化合物は、１ｎＭ〜１００μＭの範囲内の濃度において、ヒスタミンおよびカルバコールで誘発された収縮の濃度依存性逆転を引起こした。一般に、これらの化合物はカルバコールで誘発された緊張よりもヒスタミンで誘発された緊張を逆転させるのに有効であった。
５．ガラス器内の心筋に対する効果
単離された心筋に対する効果について本発明の化合物を試験した。モルモットの心臓から右の心房筋および乳頭筋を切出し、器官浴中に懸垂し、そして自発的に拍動する心房の拍動数（変時性）および電気的に刺激された乳頭筋の力（変力性）を測定した。これらの標本において、ロリプラムのごとき選択的なＰＤＥIV阻害剤はいかなる直接的効果も及ぼさないのに対し、ミルリノンのごとき選択的なＰＤＥIII阻害剤は明確な変時作用および変力作用を及ぼす。喘息において器官支拡張薬として使用される非特異的なＰＤＥ阻害剤であるテオフィリンもまた、頻脈のごとき顕著な心臓血管変化を引起こす。それ故、ＰＤＥIV阻害剤は心臓血管性副作用が少ないという点でテオフィリンよりも有利である。本発明の最も強力かつ選択的な化合物は、１００μＭまでの濃度においては、ガラス器内の心房筋および乳頭筋に対していかなる直接的効果も及ぼさなかった。しかし、ＰＤＥIII阻害剤と併用した場合には、選択的なＰＤＥIV阻害剤にとって典型的な変時的および変力的活性の上昇を示した。
６．生体内における抗アレルギー活性
感作されたモルモットに対する抗原の吸入によって誘発されたＩｇＥ媒介型のアレルギー性肺炎症に対する効果について本発明の化合物を試験した。先ず最初に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと共に抗原を腹腔内に注射することにより、シクロホスファミドで誘発された軽度の免疫抑制下においてモルモットをオボアルブミンで感作した。２および４週後並びに６週目にブースター量の抗原を投与し、そして腹腔内に投与された抗ヒスタミン剤（メピラミン）の作用下において動物をオボアルブミンエーロゾルで刺激した。更に４８時間後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施し、そしてＢＡＬ液中における好酸球およびその他の白血球の数を計数した。また、肺を切除して炎症性損傷に関する組織学的検査を行った。抗原による刺激から４８時間以内に本発明の化合物を最高３回まで投与（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）したところ、好酸球の増加およびその他の炎症性白血球の蓄積が顕著に抑制された。また、本発明の化合物で処置された動物の肺においては炎症性損傷が少なかった。
７．肺の運動性に対する効果
オゾンで誘発されたモルモットの気道の過剰反応性に対する効果に関して本発明の化合物を試験した。オゾンの吸入後、モルモットは吸入されたヒスタミンの気管支収縮作用に対し未処置の動物よりも遥かに敏感となる。ヒスタミンに対する用量−反応曲線の著明な左方移動（１０〜３０倍）および肺抵抗の極めて顕著な増加が生じる。オゾン吸入の１時間前に腹腔内投与（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって投与された本発明の化合物は、オゾンで誘発される過剰反応性の用量依存性抑制をもたらした。
一般に、上記の試験においては、本発明の化合物を記載の用量で動物に投与した場合にいかなる毒性も認められなかった。