(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003734180.tif 000117
〔式中、環Ａは１以上の置換基を有していてもよいベンズイミダゾール環、１以上の置換基を有していてもよいイミダゾピリジン環または１以上の置換基を有していてもよいプリン環を、Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ3は水素原子をそれぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ2が水素原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項３】
環ＡまたはＲ1の置換基がハロゲン原子である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項４】
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、３−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、１−メチル−６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール、１−メチル−６−〔３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾールまたは２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−９−メチルプリンである請求項１記載のピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項５】
一般式
【化２】
0003734180.tif 000118
〔式中、環Ａは１以上の置換基を有していてもよいベンズイミダゾール環、１以上の置換基を有していてもよいイミダゾピリジン環または１以上の置換基を有していてもよいプリン環を、Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環をそれぞれ示す。〕で表される化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させることを特徴とする一般式
【化３】
0003734180.tif 000119
〔式中、環Ａ、Ｒ1は前記の定義と同じ基を、Ｒ5は水素原子またはトリメチルシリル基をそれぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項６】
一般式
【化４】
0003734180.tif 000120
〔式中、Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物を閉環させることを特徴とする一般式
【化５】
0003734180.tif 000121
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は前記の定義と同じ基をそれぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項７】
一般式
【化６】
0003734180.tif 000122
〔式中、環Ａは１以上の置換基を有していてもよいベンズイミダゾール環、１以上の置換基を有していてもよいイミダゾピリジン環または１以上の置換基を有していてもよいプリンを、Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ3は水素原子をそれぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗ヘルペス剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ヘルペスウイルス剤として有用な新規ピラゾール誘導体またはその塩、およびそれらの製造方法などに関する。
【０００２】
【従来の技術】
〈発明の背景〉
ウイルスは、ＤＮＡまたはＲＮＡをゲノムとする特殊な寄生体である。自己の遺伝子を発現、複製するのに宿主の遺伝装置の一部を利用するため、特定の宿主細胞内でのみ増殖が可能である。
もちろんほとんどの真核生物が広範なウイルスの感染を受ける。ヒトにおいても風邪や麻疹から癌やＡＩＤＳまでウイルスが感染して引き起こす病気は非常に多い。その中でもヘルペス群ウイルスは、ヒトに生後感染し、一生持続する潜伏感染を起こす。
ヘルペス群ウイルスは直径１２０〜２００ｎｍの宿主細胞由来の脂質エンベロープに包まれた球形ウイルスで、線状二重鎖ＤＮＡを遺伝子に持っている。
ヒトに感染するヘルペスウイルス科のウイルスは、現在、単純ヘルペスウイルス(Herpes simplex virus)１型(HSV-1)、２型(HSV-2)、ヒトサイトメガロウイルス(Human cytomegalovirus;HCMV)、水痘-帯状疱疹ウイルス(Varicella-zoster virus;VZV)、ＥＢウイルス(Epstein-Barr virus)、ヒトＢリンパ球指向性ウイルス(Human B-lymphotropic virus)の６種類が知られている。
【０００３】
特にＨＳＶ-1，2は最もヒトでよく見られるウイルスで、１型は主に口唇、眼、皮膚に発病するので口唇型と呼ばれ、２型は主に外陰部や尿道に病変を生ずるので性器型と呼ばれる。
通常、初感染は１〜４歳の小児期で起こるが、大部分は不顕性である。新生児で初感染すると母体が抗体保有者の時は不顕性だが、肝炎、副腎炎を主とする全身感染、髄膜脳炎、血小板減少性紫斑病、肝脾腫を起こす。小児期初感染では、急性疱疹性菌齦口内炎、上下気道感染、疱疹性ひょう疽、陰門膣炎、カポジ型ヘルペス湿疹、髄膜脳炎、肝炎、角膜炎などを起こす。成人期初感染ではカポジ型ヘルペス湿疹、髄膜脳炎、上下気道感染、角膜炎、全身感染、激症口内炎、肝炎、疱疹性ひょう疽、神経痛、顔面神経麻痺、陰部ヘルペス症、亜急性髄膜炎などが見られる。
ヘルペスウイルスは初感染後、主に神経節で潜伏感染する。ＨＳＶの場合、健康人でもちょっとした疲れや体調の変化で口唇ヘルペス、性器ヘルペス、角膜ヘルペスを繰り返す。特に近年、日本においても一般化してきた骨髄移植、腎移植などの臓器移植のために免疫抑制を受けている患者では、通常健康な状態では感染しえない、あるいは活性化することの少ないウイルス感染症が発症する。例えば重症の口唇ヘルペスの再発などがあり、時に後尾部、食道の潰瘍などに発展する。
〈従来の技術〉
これに対し、従来はウイルスのゲノムの複製などを阻害することにより、その増殖を抑えるべく、抗ヘルペス剤として核酸誘導体が用いられていた。例えば特公昭５６−３３３９６号公報に開示される以下の式
【０００４】
【化２０】
0003734180.tif 000002
【０００５】
で表されるアシクロビル（ＡＣＶ）がその代表化合物であり、現在も第一選択薬とされている。その他、６−アミノプリン誘導体のビダラビンやＡＣＶと同様にアサイクリックな糖を持ったグアノシン誘導体であるガンシクロビルが臨床上使用されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの薬剤においても、その効果や投与のし易さおよび安全性の点で十分でない。
例えば、特公昭５６−３３３９６号公報に開示されるＡＣＶは、１）溶解度が低く腎障害を起こすためゆっくり点滴静注する必要があること、２）経口吸収率が悪いこと、３）水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対して効果が低いこと、４）変異原性の基礎試験である小核試験で異常が認められていること、５）耐性株が出現していることなどの多くの欠点がある。
また、ビダラビンは効果の点で十分でなく、ガンシクロビルとともに細胞毒性が強いため長期投与ができないなどの欠点があり、今後さらに増加が予想される易感染患者のヘルペスウイルス感染症に対し、さらに優れた薬剤の出現が切望されている。
しかも、遺伝子本体であるＤＮＡは全ての生物で共通しており、核酸系化合物で人体への副作用、例えば変異原性や細胞毒性など、をなくすことは困難であると考えられる。
本発明者らは、これらの問題点を解決すべく非核酸系の抗ヘルペス剤の研究を鋭意重ねた結果、優れた活性および安全性を有する抗ヘルペス剤並びにその合成中間体および製造方法を見い出し本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は一般式
【０００８】
【化２１】
0003734180.tif 000003
【０００９】
〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい縮合環を、Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環を、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基をそれぞれ示す。〕で表されるピラゾール誘導体またはその塩、このピラゾール誘導体の合成中間体である一般式
【００１０】
【化２２】
0003734180.tif 000004
【００１１】
〔式中、環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい縮合環を、Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩、およびこれらの製造方法並びに抗ヘルペス剤としてのその用途に関する。
【００１２】
以下本明細書に記載された用語などについて説明する。
環Ａは１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい縮合環を示す。
ヘテロ原子とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子などが挙げられるが、その他にもリン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などがある。好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子が挙げられる。
【００１３】
置換基とは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノイル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、p-トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基等を挙げることができる。１以上の置換基を有していてもよいとは、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを意味し、例えば水酸基，チオール基，ニトロ基，モルホリノ基，チオモルホリノ基，ハロゲン原子，ニトリル基，アジド基，ホルミル基，アミノ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，カルバモイル基，スルホニル基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。
【００１４】
環Ａとしての具体例を挙げると、１以上の置換基を有していてもよい、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどを挙げることができる。好ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピリミジン、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、プリンなどが挙げられる。
【００１５】
さらに、環Ａが５員環と６員環の縮合環である場合を、具体的に例示するとチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾールなどとベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどとの縮合環が挙げられ、例えばインデン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、プリンなどが挙げられる。
【００１６】
Ｒ1は低級アルキル基または１以上のヘテロ原子を有していてもよく、１以上の置換基を有していてもよい芳香環を示す。
低級アルキル基とは、具体的には炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、3-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1−メチルプロピル基、1-エチル-2−メチルプロピル基、ヘキシル基などを意味する。好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基などが挙げられる。
【００１７】
このＲ1についてのヘテロ原子および置換基に関する定義は前記と同様である。従って、Ｒ1における芳香環を具体的に挙げると、１以上の置換基を有していてもよい、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどを挙げることができる。
【００１８】
さらに具体的に、 Ｒ1における１以上の置換基を有していてもよい芳香環基を例示すると、2-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基、2-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-アミノフェニル基、4-アミノフェニル基、2-ニトロフェニル基、4-ニトロフェニル基、2-ジメチルアミノフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-チエニル基、2-ピリジル基、Ｎ-メチル-2-ピロリル基などを挙げることができる。
【００１９】
Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。低級アルキル基に関する定義は前記と同様である。
アミノ基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
【００２０】
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す。ハロゲン原子とは具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。また、低級アルキル基に関する定義は前記と同様である。
【００２１】
塩としては種類は限定されないがたとえばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
薬理学的に許容される塩とは、医薬の製造において通常用いられる慣用的なものを意味する。
【００２２】
従って、本願ピラゾール誘導体またはその塩の具体例としては、６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、３−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、１−メチル−６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール、１−メチル−６−〔３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾールまたは２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−９−メチルプリンまたはその塩などを挙げることができる。
【００２３】
また、本発明には化合物の構造上生ずる立体異性体、光学異性体および互変異性体のすべてが含まれる。
【００２４】
次に以下の一般式で表される本発明化合物の製造方法について説明する。一般式
【化２３】
0003734180.tif 000005
【００２５】
〔式中、環Ａ、Ｒ1は前記の定義と同じである。〕で表される行程(I)は、本発明化合物たるピラゾール誘導体の合成に有用な中間体であるオレフィン化合物(3)を誘導するルートである。この反応は、反応を阻害しない溶媒中で、化合物(2)をナトリウムメチラートなどの塩基の存在下に化合物(1)と反応させることにより行うことができる。反応温度は化合物の反応性により異なるが、通常氷冷下から１００℃の間で行うことができる。
【００２６】
塩基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
【００２７】
また、一般式
【化２４】
0003734180.tif 000006
【００２８】
〔式中、環Ａ、Ｒ1は前記の定義と同じである。Ｒ4は低級アルコキシ基を示す。〕で表される行程(II)によっても、本発明化合物たるピラゾール誘導体の合成に有用な中間体を合成することができる。これは、反応を阻害しない溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に化合物(5)を化合物(4)と反応させることにより、化合物(4)にシアノメチレン−Ｒ1単位を導入し、オレフィン化合物(6)を誘導するルートである。
【００２９】
ここで、Ｒ4の低級アルコキシ基とは、前記の低級アルキル基に対応するものであり、具体的には、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基などが挙げられる。
【００３０】
一般式
【化２５】
0003734180.tif 000007
【００３１】
〔式中、環Ａ、Ｒ1は前記定義と同じである。Ｒ5は水素原子またはトリメチルシリル基をそれぞれ示す。〕で表される行程(III)は、上記行程(I)，(II)により得られたオレフィン化合物を閉環するルートである。
この反応は、例えば反応を阻害しない溶媒中でトリメチルシリルジアゾメタン(8)を約−７８℃に冷却下、n-ブチルリチウムなどの塩基を加え、ここに化合物(7)を加えることにより行うことができる。Ｒ5のトリメチルシリル基の除去は、通常のシリル基が脱離する条件で行うことができ、例えば、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドで室温中攪拌することにより、又は塩酸で加熱することによりトリメチルシリル基を除去することができる。
【００３２】
一般式
【化２６】
0003734180.tif 000008
【００３３】
〔式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2は前記定義と同じである。〕で表される行程(IV)によっても本願化合物を製造することができる。これは反応を阻害しない溶媒中で、化合物(10)をヒドラジン誘導体(11)と反応させ閉環させるルートである。
【００３４】
さらに一般式
【化２７】
0003734180.tif 000009
【００３５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は前記定義と同じである。Ｒ6は水素原子または低級アルキル基を示す。〕で表される行程(V)は本願ピラゾール誘導体の合成に有用な中間体であるアミド化合物(15)を誘導するルートである。この反応は、反応を阻害しない溶媒中で、化合物(13)の酸ハライド誘導体を化合物(14)と反応させることにより行うことができる。反応温度は化合物の反応性により異なるが、通常氷冷下から100℃の間で行うことができる。
【００３６】
一般式
【化２８】
0003734180.tif 000010
【００３７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は前記定義と同じである。〕で表される行程(VI)は上記行程(V)により得られたアミド化合物(15)を閉環しプリン誘導体(16)を誘導するルートである。この反応は、反応を阻害しない溶媒中で、化合物(15)を炭酸水素カリウムなどの塩基の存在下反応させることにより行うことができる。反応温度は化合物の反応性により異なるが、通常氷冷下から100℃の間で行うことができる。Ｒ2がアミノ基の保護基、特に２−トリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、ボロントリストリフルオロアセテートで氷冷下攪拌することにより、２−トリメチルシリルエトキシメチル基を除去することができる。
【００３８】
上記の行程における反応は特に記載したものを除いて一般には、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−４０〜５０℃、より好ましくは−２０〜２５℃の温度範囲で行うことができる。
【００３９】
本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００４０】
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
【００４１】
本発明に係る抗ヘルペス剤の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇであり1〜数回に分けて投与する。また、その投与形態も特に限定されず、通常用いられる方法により軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、内服液剤、注射剤、輸液などにより経口または非経口的に投与することができる。
【００４２】
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、常法により製剤化される。これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
【００４３】
本発明化合物は、ヘルペスウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を示し、ヘルペスウイルスが原因となって生じる感染症の治療および予防のための抗ヘルペスウイルス剤として有用な化合物である。本発明化合物の有用性を示すために本発明化合物の抗ウイルス活性を測定した。
【００４４】
抗ヘルペスウイルス活性の測定法
抗ＨＳＶ-1活性の測定はプラーク減少法により行った。２４ウェルマイクロプレートに培養したＶＥＲＯ細胞に50から100ＰＦＵのＨＳＶ-1ＫＯＳ株を吸着させる。１時間後上清を除き、0.5％のメチルセルロースを含む培地に希釈した被検物質を加え３日間培養を続ける。その後、0.25％のニュートラルレッドを加えて染色しＨＳＶ-1の感染によりできたプラークの数を計数する。なにも加えないコントロールのウェルに対しプラーク数を50％抑制する被検物質の濃度をＥＤ50とした。
以下に本発明化合物の抗ヘルペスウイルス活性を示す。
【００４５】
【表１】
0003734180.tif 000011
【００４６】
次に本発明を更に詳しく説明するためにいくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。また、実施例中 1Ｈ Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。
【００４７】
尚、以下、Ｔｒはトリチル基を、ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチル基を、Ｂｎはベンジル基をそれぞれ示す。
【００４８】
【実施例】
実施例１
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン
【００４９】
【化２９】
0003734180.tif 000012
【００５０】
４−ジメチルアミノ−３−（６−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル）−３−ブテン−２−オン(M.Yamanaka et al. Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-67,1991)31.41gをエタノール125mlに溶解させ、ヒドラジン−水和物13.7gを加え１時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取、冷エタノール洗し乾燥すると、標題化合物が無色針状晶として得られた（収量21.25g）。
m.p.:230〜231°(dec)
MS:199(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.7(1H,br),8.58(1H,m),7.92(1H,br,s),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.54(1H,d,J=1.1Hz),7.35(1H,dd,J=1.8,9.3Hz),2.37(3H,s)
【００５１】
実施例２
３−チオモルホリノメチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン
【００５２】
【化３０】
0003734180.tif 000013
【００５３】
チオモルホリン780mgをエタノール20mlに溶解し、２NHCl3.78ml,37％ホルマリン613mgを加え30分撹拌した。これに６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン500mgを加え６時間加熱還流した。冷後、NaHCO３でアルカリ性とした後、ジクロロメタン70mlで抽出した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-Acetone=3-1)にて精製すると褐色アモルファス状固体が909mg得られた。CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が無色針状晶として400mg得られた。
m.p.:222〜223°
MS:314(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(1H,br),8.41(1H,br,s),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,s),7.39(1H,dd,J=9.3,1.3Hz),3.84(2H,s),2.66〜2.54(8H,m),2.41(3H,s)
【００５４】
実施例３
３−モルホリノメチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジン
【００５５】
【化３１】
0003734180.tif 000014
【００５６】
モルホリン660mgに２NHCl3.78ml、37％ホルマリン614mgを加え室温で１時間撹拌した。これに６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン500mgを加え、７時間80℃にて撹拌した。冷後、NaHCO3を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタン100mlで抽出した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=10-1)にて精製すると581mg固体が得られた。これをEtOAcより再結晶すると標題化合物が無水針状晶として55mg得られた。
m.p.:244〜246°
MS:298(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.7(1H,br),8.45(1H,br,s),7.56(1H,dd,J=9.3,0.8Hz),7.46(1H,s),7.40(1H,dd,J=1.8,9.3Hz),3.83(2H,s),3.52(4H,m),2.41(3H,s),2.38(4H,m)
【００５７】
実施例４
３−ヨード−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００５８】
【化３２】
0003734180.tif 000015
【００５９】
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン 200mgをメタノール10mlに溶解させ、ヨウ素254mgを加え室温にて１時間撹拌した。さらにヨウ素254mgを加え１時間撹拌した。ジクロロメタン50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水洗し、MgSO4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=97.5-2.5)にて精製し、ジクロロメタンより再結晶すると、標題化合物が無色結晶として150mg得られた。
m.p.:218°(decomp.)
MS:325(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(1H,br,NH),8.17(1H,m,H-5),7.70(1H,s,H-2),7.63(1H,dd,J=9.3,0.9Hz,H-8),7.47(1H,dd,J=9.3,1.8Hz,H-7),2.40(3H,s,Me)
【００６０】
実施例５
３−ブロモ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００６１】
【化３３】
0003734180.tif 000016
【００６２】
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン 795mgをジクロロメタン−メタノール（２−１）混液20mlに溶解させ、トリエチルアミン0.48ml、続いて１MBr2/CH2Cl2 3.43mlを加え、室温にて１時間撹拌した。ジクロロメタン100mlを加え、水洗し、有機層をMgSO4で乾燥した。MeOH-EtOAcより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として820mg得られた。
m.p.:264〜265°(decomp.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.07(1H,dd,J=0.9,1.6Hz,H-5),7.72(1H,dd,J=0.9,9.3Hz,H-8),7.68(1H,br),7.62(1H,s,H-2),7.33(1H,dd,J=1.6,9.3Hz,H-7),2.43(3H,s,Me)
【００６３】
実施例６
３−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００６４】
【化３４】
0003734180.tif 000017
【００６５】
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）〔１，２−ａ〕イミダゾピリジンン 240mgをメタノール30mlに溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド(NCS)180mgを加え、室温にて４時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン100mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=98-2)にて精製すると、標題化合物が無色結晶として280mg得られた。
m.p.:207〜208℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.19(1H,m,H-5),8.08(1H,d,J=8.8Hz,H-8),7.77(1H,s),7.72(1H,s),7.62(1H,dd,J=8.8,0.7Hz,H-7),2.50(3H,s,Me)
【００６６】
実施例７
６−〔２−シアノ−２−（２−ピリジル）〕エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００６７】
【化３５】
0003734180.tif 000018
【００６８】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド1.02g、２−シアノメチルピリジン900mgをエタノール50mlに溶解させナトリウムメチラート95mgを加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を約1/3まで留去し、析出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると標題化合物が淡黄色結晶として950mg得られた。
m.p.:149〜151℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.82(1H,m),8.65(1H,ddd,J=0.9,1.6,4.6Hz),8.46(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.83(1H,ddd,J=1.8,7.8,7.8Hz),7.78(1H,s,),7.78〜7.76(1H,m),7.73(1H,m),7.69(1H,m),7.32(1H,ddd,J=1.3,4.6,7.8Hz)
【００６９】
実施例８
６−〔３−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００７０】
【化３６】
0003734180.tif 000019
【００７１】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液、東京化成株式会社製）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７の化合物0.95gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン150mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（EtoAcのみ）にて精製後、360mgをとり、これにエタノール30ml、濃塩酸1.2ml、フッ化カリウム70mgを加え0.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去して、EtoAc100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO4乾燥後、溶媒を留去し、残渣をメタノールより再結晶すると標題化合物が無色結晶として150mg得られた。
m.p.:287〜290°(decomp.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.60〜8.58(1H,m),8.43〜8.42(1H,m),8.05〜8.00(1H,m),7.77(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1H,s),7.66〜7.64(1H,m),7.66(1H,d,J=1.5Hz),7.56〜7.44(2H,m),7.30〜7.25(1H,m)
【００７２】
実施例９
６−（２−シアノ−２−フェニル）エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００７３】
【化３７】
0003734180.tif 000020
【００７４】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド1.02g、フェニルアセトニトリル0.86gをエタノール10mlに溶解させナトリウムメチラート87mgを加え、80℃にて１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2-MeOH=98-2）にて精製すると、標題化合物が淡黄色の結晶として得られた。酢酸エチル−エーテル−ヘキサンにて再結晶し、淡黄色粉末を得た（収量1.01g）。
m.p.:159〜161°(decomp.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.76(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),7.71〜7.69(2H,m),7.69〜7.66(3H,m),7.50〜7.41(4H,m)
【００７５】
実施例１０
６−（２−シアノ−２−フェニル）エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００７６】
【化３８】
0003734180.tif 000021
【００７７】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）10mlのTHF30ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例９の化合物900mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98.5:1.5)にて精製後、300mgをとり、これにエタノール15ml、濃塩酸26滴、フッ化カリウム53mgを加え1.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO4乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると、標題化合物が淡褐色アモルファス状固体として140mg得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.09(1H,m),7.75(1H,s),7.63(1H,d,J=1.1Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.53(1H,d,J=1.1Hz),7.47〜7.37(5H,m),7.08(1H,dd,J=1.6,9.3Hz)
【００７８】
実施例１１
６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００７９】
【化３９】
0003734180.tif 000022
【００８０】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド1.02g、４−フロロフェニルアセトニトリル1.01gをエタノール200mlに溶解させナトリウムメチラート90mgを加え、90℃にて１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98-2)にて精製し、EtOAc-Ether-Hexaneより再結晶すると標題化合物が無色結晶として得られた（収量1.22g）。
m.p.:157〜159℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.74〜7.71(1H,m),7.71(1H,s),7.70(1H,s),7.68〜7.67(2H,m),7.65(2H,dd,J=5.0,8.7Hz),7.37(1H,s),7.17(2H,t,J=8.7Hz)
【００８１】
実施例１２
６−〔３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００８２】
【化４０】
0003734180.tif 000023
【００８３】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例１１の化合物1.0gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製した。これにエタノール50ml、濃塩酸3ml、フッ化カリウム200mgを加え0.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO4乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製した。MeOH-EtOAcより再結晶すると標題化合物が無色結晶として500mg得られた。
m.p.:227〜228℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(1H,dd,J=0.9,1.4Hz),7.74(1H,d,J=1.1Hz),7.65(1H,d,J=1.1Hz),7.58(1H,dd,J=0.9,9.3Hz),7.54(1H,s),7.48〜7.44(2H,m),7.10〜7.04(3H,m)
【００８４】
実施例１３
３−クロロ−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００８５】
【化４１】
0003734180.tif 000024
【００８６】
６−〔３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 150mgをメタノール20mlに溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（NCS）94mgを加え、70℃にて１時間撹拌した。溶媒を留去しジクロロメタン50mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98-2)にて精製すると標題化合物が淡黄色アモルファス状固体として64mg得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.04(1H,dd,J=0.9,1.8Hz),7.78(1H,s),7.57(1H,s),7.56(1H,dd,J=0.9,9.3Hz),7.48〜7.44(2H,m),7.11〜7.05(3H,m)
【００８７】
実施例１４
６−〔２−シアノ−２−（２−メトシキフェニル）〕エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００８８】
【化４２】
0003734180.tif 000025
【００８９】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド1.02g、２−メトキシフェニルアセトニトリル1.13gをエタノール20mlに溶解させナトリウムメチラート76mgを加え、90℃で８時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=98:2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（収量1.07g）。
m.p.:174〜176℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.84(1H,m),7.87(1H,d,J=9.3Hz),7.76(1H,dd,J=9.3,1.6Hz),7.75(1H,m),7.71(1H,s),7.46〜7.39(2H,m),7.45(1H,s),7.05(1H,td,J=1.1,7.5Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),3.94(3H,s)
【００９０】
実施例１５
６−〔３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−yl〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００９１】
【化４３】
0003734180.tif 000026
【００９２】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例１４の化合物1.06gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（EtoAcのみ）にて精製後、750mgをとり、これにエタノール50ml、濃塩酸２ml、フッ化カリウム120mgを加え0.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン150mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO4乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると標題化合物が無色不定形固体として170mg得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.20(1H,m),7.96(1H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,s),7.73(1H,d,J=1.8Hz),7.60(1H,d,J=1.8Hz),7.43〜7.38(2H,m),7.24〜7.23(1H,m),7.05(1H,d,J=8.4Hz),6.95〜6.91(1H,m),3.85(3H,s)
【００９３】
実施例１６
３−クロロ−６−〔３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００９４】
【化４４】
0003734180.tif 000027
【００９５】
６−〔３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 80mgをメタノール15mlに溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド(NCS)80mgを加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン50mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色アモルファス状固体として50mg得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.78(1H,s),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,s),7.38(1H,ddd,J=8.4,7.5,1.6Hz),7.27〜7.24(2H,m),7.04(1H,d,J=8.2Hz),6.91(1H,td,J=1.1,7.5Hz),3.87(3H,s)
【００９６】
実施例１７
６−〔２−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）〕エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【００９７】
【化４５】
0003734180.tif 000028
【００９８】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド1.02g、２−フロロフェニルアセトニトリル1.01gをエタノール20mlに溶解させナトリウムメチラート90mgを加え、80℃で７時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（収量930mg）。
m.p.:161〜162℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.75(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.76(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),7.72(1H,d,J=0.7Hz),7.72〜7.68(1H,m),7.68(1H,d,J=0.7Hz),7.61(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.53(1H,s),7.44〜7.37(1H,m),7.29〜7.17(2H,m)
【００９９】
実施例１８
６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０１００】
【化４６】
0003734180.tif 000029
【０１０１】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例１７の化合物0.9gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら2.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン90mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製後、1.19gをとり、これにエタノール50ml、濃塩酸２ml、フッ化カリウム120mgを加え0.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO4乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=97:3)にて精製した。EtOAc-n-Hexaneより再結晶すると標題化合物が無色粉末として140mg得られた。
m.p.:226〜228℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(1H,m),7.78(1H,s),7.63(1H,d,J=0.9Hz),7.56(1H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,d,J=0.9Hz),7.41〜7.36(2H,m),7.20〜7.13(2H,m),7.06(1H,dd,J=1.6,9.2Hz)
【０１０２】
実施例１９
３−クロロ−６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０１０３】
【化４７】
0003734180.tif 000030
【０１０４】
６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 170mgをメタノール20mlに溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（NCS）100mgを加え、室温にて４時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン50mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色固体として100mg得られた。
m.p.:188〜189℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.02(1H,m),7.84(1H,s),7.56(1H,s),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.44〜7.38(2H,m),7.21〜7.15(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.6,8.4Hz)
【０１０５】
実施例２０
６−〔２−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）〕エテニル イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０１０６】
【化４８】
0003734180.tif 000031
【０１０７】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド1.02g、４−メトキシフェニルアセトニトリル1.13gをエタノール20mlに溶解させナトリウムメチラート120mgを加え、80℃で１時間撹拌した。冷後、析出した結晶を濾取、冷エタノール洗して乾燥すると、標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量1.18g）。
m.p.:125〜127℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.73(1H,s),7.70〜7.66(3H,m),7.61(2H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,s),7.26(1H,d,J=1.1Hz),6.98(2H,d,J=8.2Hz),3.87(3H,s)
【０１０８】
実施例２１
６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０１０９】
【化４９】
0003734180.tif 000032
【０１１０】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）10mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例２０の化合物1.06gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン150mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製後、800mgをとり、これにエタノール50ml、濃塩酸1.4ml、フッ化カリウム80mgを加え0.5時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム溶液を加えてアルカリ性とし、エタノールを減圧下留去して、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、MgSO4乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色固体として340mg得られた。
m.p.:226〜227℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.09(1H,m),7.72(1H,d,J=1.1Hz),7.63(1H,d,J=1.1Hz),7.56(1H,dd,J=9.3,0.7Hz),7.53(1H,s),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,dd,J=9.3,1.6Hz),6.91(2H,d,J=8.2Hz),3.84(3H,s)
【０１１１】
実施例２２
３−クロロ−６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０１１２】
【化５０】
0003734180.tif 000033
【０１１３】
６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 300mgをメタノール50mlに溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（NCS）200mgを加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン100mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-MeOH=98:2)にて精製すると標題化合物が淡黄色結晶として150mg得られた。
m.p.:208〜210℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(1H,dd,J=0.9,1.6Hz),7.77(1H,s),7.56(1H,s),7.53(1H,dd,J=0.9,9.3Hz),7.37(2H,d,J=8.9Hz),7.12(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),6.92(2H,d,J=8.9Hz),3.84(3H,s)
【０１１４】
製造例１
１−トリフェニルメチルベンズイミダゾール６−カルボン酸メチルエステル
【０１１５】
【化５１】
0003734180.tif 000034
【０１１６】
ベンズイミダゾール-５−カルボン酸95.0gをメタノール800mlに加え、さらに濃硫酸86.1gを加え、16時間加熱還流した。冷後、炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、メタノールを減圧留去した。生じた沈澱を濾取し、100℃にて乾燥すると、ベンズイミダゾール-５−カルボン酸メチルエステルが褐色粉末として得られた（収量103g）。これを精製せずに次の反応に用いた。
ベンズイミダゾール５−カルボン酸メチルエステル52.85gをDMF260mlに懸濁し、水素化ナトリウム13.2gを加え、１時間撹拌した。トリフェニルメチルクロリド100gを加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を氷水４lに加え、生じた沈澱を濾取し、乾燥した。得られた粉末にメタノール1.2lを加え撹拌し、不溶性の固体を濾取した。これをCH2Cl2-MeOHより再結晶すると、標題化合物が無色結晶として得られた（収量65.8g）。
m.p.:171〜173℃
MS:419(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(1H,s,H-2),7.78〜7.76(2H,m),7.42〜7.37(9H,m),7.17〜7.12(7H,m),3.69(3H,s,Me)
【０１１７】
製造例２
１−トリフェニルメチル−６−ヒドロキシメチル ベンズイミダゾール
【０１１８】
【化５２】
0003734180.tif 000035
【０１１９】
製造例１の化合物89.74gをTHF1000mlに溶解し、窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)20.3gのTHF100ml溶液に１時間かけて滴下し、更に室温にて３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液54mlを注意して加え、濾過、溶媒を留去すると標題化合物が無色アモルファス状固体として得られた（収量75.0g）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93(1H,s,H-2),7.75(1H,d,J=8.2Hz,H-4),7.34〜7.16(16H,m,φ,H-7),6.45(1H,d,J=0.7Hz,H-7),4.46(2H,s,CH2)
【０１２０】
製造例３
１−トリフェニルメチル−６−ホルミル ベンズイミダゾール
【０１２１】
【化５３】
0003734180.tif 000036
【０１２２】
製造例２の化合物75.0gをジクロロメタン1000mlに溶解し、活性化二酸化マンガン(MnO2)225gを加え、室温にて１日撹拌した。メタノールの100mlを加え、濾過、残渣をジクロロメタン−メタノール（５：１）１lで洗浄した。得られた溶液を合して溶媒を留去し、エタノールで再結晶すると標題化合物が無色結晶として得られた（収量48.5g）。
m.p.:199〜200℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.66(1H,s,CHO),8.10(1H,s,H-2),7.88(1H,d,J=8.4Hz,H-4),7.74(1H,dd,J=1.5,8.4Hz,H-5),7.36〜7.16(15H,m,φ),6.95(1H,m,H-7)
【０１２３】
実施例２３
１−トリフェニルメチル−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エテニル〕ベンズイミダゾール
【０１２４】
【化５４】
0003734180.tif 000037
【０１２５】
製造例３の化合物53.1gを４−フロロフェニルアセトニトリル(p-F-C6H5CH2CN)18.5gをエタノールに懸濁し、28％ナトリウムメチラート−メタノール溶液6.6mlを加え、２時間加熱還流した。冷後、生じた沈澱を濾取し、冷エタノールで洗浄すると、標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量52.4g）。
m.p.:210〜212℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(1H,s,H-2),7.84(1H,d,J=8.6Hz,H-4),7.81(1H,dd,J=8.6,1.6Hz,H-5),7.53〜7.50(2H,m,φ),7.36〜7.21(15H,m,Tr),7.16(1H,s,CH),7.07(2H,dd,J=8.8,8.6Hz),7.01(1H,m,H-7)
【０１２６】
実施例２４
１−トリフェニルメチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダソール
【０１２７】
【化５５】
0003734180.tif 000038
【０１２８】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）34mlのTHF34ml溶液に−78℃にて、ｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）25mlを加え同温度にて20分間撹拌した。これに実施例２３の化合物7.22gのTHF80ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン200mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF50mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロライドのTHF溶液50mlを加え、室温にて一夜撹拌した。反応液に水100mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗し、乾燥後、ジクロロメタンで再結晶すると、標題化合物が無色の結晶として得られた（収量6.92g）。
m.p.:224〜226℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.88(1H,s,H-2),7.70(1H,dd,J=0.7,8.4Hz,H-4),7.33〜7.24(10H,m),7.19(2H,dd,J=8.8,5.3Hz,φ-F),7.13〜7.09(7H,m),6.87(2H,t,J=8.8Hz,φ-F),6.38(1H,m,H-7)
【０１２９】
実施例２５
１−トリフェニルメチル−６−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール１−トリフェニルメチル−６−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１３０】
【化５６】
0003734180.tif 000039
【０１３１】
実施例２４の化合物6.92gをDMF100mlに懸濁し、水素化ナトリウム(60％ in oil)637mgを加え、40分間撹拌すると、透明な溶液が得られた。これにトリメチルシリルエトキシメチルクロリド2.82mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水300mlを加え、ジクロロメタン300mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、１％メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、標題化合物のほぼ１：１の混合物が、アメ状物として得られた（収量8.13g）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.91(0.5H,s),7.85(0.5H,s),7.73(0.5H,d,J=8.4Hz),7.66(0.5H,d,J=8.4Hz),7.39〜7.10(19H,m),7.10〜7.05(1H,m),6.95(1H,t,J=8.6Hz),6.85(1H,t,J=8.8Hz),6.40(0.5H,d,J=1.5Hz),6.35(0.5H,d,J=1.5Hz),5.40(1H,s),5.19(1H,s),3.68〜3.63(2H,m),0.97〜0.89(2H,m),0.03〜0.00(9H,m)
【０１３２】
実施例２６
５−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
５−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１３３】
【化５７】
0003734180.tif 000040
【０１３４】
実施例２５の化合物8.13gをメタノールの50mlに溶解し、１Ｎ塩酸13mlを加えた。この溶液を、10％パラジウム−カーボン(Pd-C)2.8gのメタノール10ml溶液に加え、水素気流下50℃で１時間撹拌した。冷後、反応液を濾過し、濾液に飽和重層水を加えて中和し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、２％メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、標題化合物のほぼ１：１の混合物が無色アモルファス状固体として得られた（収量4.16g）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.5(1H,br),8.26(0.5H,s),8.21(0.5H,s),8.17(0.5H,s),7.95(0.5H,s),7.52〜7.47(3H,m),7.38(1H,t,J=9.0Hz),7.21(1H,t,J=9.0Hz),7.12(0.5H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.08(0.5H,dd,J=1.6,8.4Hz),5.52(1H,s),5.35(1H,s),3.73(1H,dd,J=7.9,8.1Hz),3.61(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),0.95(1H,dd,J=7.9,8.1Hz),0.87(1H,dd,J=7.9,8.1Hz),0.05〜0.0(9H,m)
【０１３５】
実施例２７
５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エテニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１３６】
【化５８】
0003734180.tif 000041
【０１３７】
実施例２３の化合物50.0gをメタノール100mlに懸濁させ、ピリジン塩酸塩11.43gを加え、70℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応液を濾過し、エタノール、次いで飽和炭酸水素ナトリウム氷水で洗浄し、乾燥すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
m.p.:254〜255℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(1H,s),8.34(1H,br,s),8.18(1H,s),7.93(1H,dd,J=1.1,8.6Hz),7.86〜7.80(3H,m),7.37(2H,t,J=8.9Hz)
【０１３８】
実施例２８
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
１−メチル−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
【０１３９】
【化５９】
0003734180.tif 000042
【０１４０】
実施例２７の化合物350mgをDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム(60％ in oil)100mgを加え、室温で45分間間撹拌した。これにヨウ化メチル192mgを加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=9:1)にて精製すると、標題化合物の混合物が褐色の不定形固体として得られた（収量200mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.26(0.4H,m),8.21(0.6H,m),8.14(0.6H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.03(0.4H,s),7.99(0.6H,s),7.90(0.4H,m),7.75〜7.70(2H,m),7.69〜7.66(0.4H,m),7.68〜7.66(1H,m),7.53(0.6H,d,J=8.4Hz),7.23〜7.17(2H,m),3.96(1.2H,s,Me),3.93(1.8H,s,Me)
【０１４１】
実施例２９
１−メチル−５or６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１４２】
【化６０】
0003734180.tif 000043
【０１４３】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）1.85mlのTHF５ml溶液に−78℃にて、ｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）0.68mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例２８の化合物200mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて２時間撹拌した。水50mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗し、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=98:2)にて精製した。
第１画分より６−ピラゾール体が得られ、CH2Cl2より再結晶すると、無色結晶として36mg得られた。第２画分より５−ピラゾール体が淡褐色アモルファス状固体として得られた（収量51mg）。
m.p.:230〜231℃
６−ピラゾール体
MS:293(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.05(1H,br),8.14(1H,s),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,d,J=1.6Hz),7.45〜7.41(2H,m),7.20〜7.10(2H,m),7.02(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),3.75(3H,s)
５−ピラゾール体
MS:293(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.87(1H,s),7.74(1H,d,J=1.6Hz),7.42(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),7.32(1H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.12(1H,s),6.98(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),3.85(3H,s)
【０１４４】
実施例３０
１−エチル−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
１−エチル−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
【０１４５】
【化６１】
0003734180.tif 000044
【０１４６】
実施例２７の化合物700mgをTHFに懸濁させ、水素化ナトリウム(60％ in oil)160mgを加え、室温で45分間撹拌した。これにヨウ化エチル833mgを加え、50℃で４時間撹拌後、更に416mgを加え、同温にて更に４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=99:1)にて精製すると、標題化合物の混合物が褐色のアモルファス状固体として得られた（収量580mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.26(1/3H,m),8.16(2/3H,m),8.09(1/3H,m),8.07(1/3H,m),8.03(1/3H,s),8.00(2/3H,s),7.85(1/3H,dd,J=0.5,8.4Hz),7.70〜7.66(2H,m,φ),7.63(1/3H,s),7.62(2/3H,s),7.60(2/3H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.50(2/3H,d,J=8.4Hz),7.18〜7.13(2H,m,φ)
【０１４７】
実施例３１
１−エチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
１−エチル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１４８】
【化６２】
0003734180.tif 000045
【０１４９】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）4.83mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.78mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３０の化合物550mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF15mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて2.5時間撹拌した。水50mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=99:1のち98:2)にて精製した。
高Rf値を示す分画より６−ピラゾール体が、また、低Rf値を示す分画より５−ピラゾール体が、ともに褐色不定形固体としてそれぞれ110mg、153mg得られた。
６−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.90(1H,s),7.76(1H,s),7.75(1H,dd,J=0.7,8.4Hz),7.45(2H,dd,J=8.7,5.3Hz),7.27(1H,s),7.23(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.03(2H,t,J=8.7Hz),4.13(2H,q,J=7.5Hz),1.45(3H,t,J=7.5Hz)
５−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93(1H,s),7.75(1H,m),7.73(1H,s),7.44(2H,dd,J=8.7,5.3Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,0.5Hz),7.21(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.01(2H,dd,J=8.7,8.7Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),1.57(2H,t,J=7.3Hz)
【０１５０】
実施例３２
１−メチル−６−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ〕エテニル ベンズイミダゾール
【０１５１】
【化６３】
0003734180.tif 000046
【０１５２】
製造例８の化合物160mg、４−トリフロロメチルフェニルアセトニトリル185mgをエタノール３mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え室温で２時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=97:3)にて精製した。CH2Cl2-n-Hexより再結晶すると標題化合物が無色粉末として得られた（収量257mg）。
m.p.:166〜168℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.26(1H,m,H-7),8.00(1H,s,H-2),7.87(1H,d,J=8.4Hz,H-4),7.82(2H,d,J=8.2Hz,φ),7.76(1H,s,CH=),7.72(2H,d,J=8.2Hz,,φ),7.67(1H,dd,J=1.8,8.4Hz,H-5),3.93(3H,s,Me)
【０１５３】
実施例３３
１−メチル−６−〔３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１５４】
【化６４】
0003734180.tif 000047
【０１５５】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）1.82mlのTHF２ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）1.34mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３２の化合物250mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF５mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液1.5mlを加え、室温にて２時間撹拌した。水100mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=98:2)にて精製した。酢酸エチルより再結晶すると標題化合物が無色結晶として得られた（収量218mg）。
m.p.：213〜215℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.89(1H,s,H-2),7.76(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.4,0.7Hz,H-4),7.62(2H,d,J=8.2Hz,,φ),7.56(2H,d,J=8.2Hz,φ),7.29(1H,m,H-7),7.21(1H,dd,J=8.4,1.6Hz,H-5),3.77(3H,s,Me)
【０１５６】
実施例３４
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
【０１５７】
【化６５】
0003734180.tif 000048
【０１５８】
製造例８の化合物1.00g、２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル966mgをエタノール11mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.2mlを加え氷冷下で７時間撹拌した。析出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると、標題化合物が無色結晶として得られた（収量1.02g）。
m.p.:＞300℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)： 8.22(1H,m,H-7),7.98(1H,s,H-2),7.85(1H,dd,J=8.4,0.7Hz,H-4),7.66(1H,s),7.62(1H,dd,J=8.4,1.6Hz,H-5),7.62〜7.56(1H,m,φ),7.02〜6.92(2H,m,φ),3.92(3H,s,Me)
【０１５９】
実施例３５
１−メチル−６−〔３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１６０】
【化６６】
0003734180.tif 000049
【０１６１】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）12.2mlのTHF12ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）8.95mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３４の化合物1.51gのTHF50ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら3.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF20mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液10.7mlを加え、室温にて５時間撹拌した。水100mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=97:3)にて精製した。ジクロロメタンより再結晶すると標題化合物が無色の結晶として得られた（収量1.65g）。
m.p.:237〜238℃
MS:311(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.86(1H,s,H-2),7.80(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.4,0.7Hz,H-4),7.36〜7.30(1H,m,φ),7.27(1H,m,H-7),7.17(1H,dd,J=8.4,1.6Hz,H-5),6.92〜6.87(1H,m,φ),6.86〜6.81(1H,m,φ),3.77(3H,s,Me)
【０１６２】
実施例３６
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）エテニル〕ベンズイミダゾール
【０１６３】
【化６７】
0003734180.tif 000050
【０１６４】
製造例８の化合物300mg、２−フロロフェニルアセトニトリル253mgをエタノール５mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え室温で３時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、ジクロロメタン50mlに抽出した。水洗し、MgSO4にて乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
【０１６５】
実施例３７
１−メチル−６−〔３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１６６】
【化６８】
0003734180.tif 000051
【０１６７】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）6.38mlのTHF 10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）4.69mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３６の化合物740mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水100mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=98:2)にて精製した。ジクロロメタンより再結晶すると標題化合物が無色結晶として得られた（収量220mg）。
m.p.:255〜257℃
MS:293(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.85(1H,s,H-2),7.81(1H,s),7.72(1H,dd,J=8.2,0.5Hz,H-4),7.36〜7.31(2H,m,φ),7.30(1H,m,H-5),7.21(1H,dd,J=8.2,1.6Hz,H-5),7.15(1H,m,φ),7.06(1H,m,φ),3.76(3H,s,Me)
【０１６８】
実施例３８
１−イソプロピル−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール ＆ １−イソプロピル−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
【０１６９】
【化６９】
0003734180.tif 000052
【０１７０】
実施例２７の化合物840mgをTHFに懸濁させ、水素化ナトリウム(60％ in oil)154mgを加え、室温で45分間間撹拌した。これにイソプロピルヨージド653mgを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水50mlを加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=99:1)にて精製すると、標題化合物の混合物が褐色のアモルファス状固体として得られた（収量790mg）。これを混合物のまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.31,8.16(1H,m,m),8.10,8.07(1H,s,s),8.10〜8.07(0.5H,m),7.85(0.5H,dd,J=0.5,8.4Hz),7.70〜7.67(2H,m),7.63,7.67(1H,s,s),7.58(0.5H,dd,J=1.8,9.3Hz),7.52(0.5H,d,J=8.6Hz),7.18〜7.13(2H,m),4.76〜4.65(1H,m),1.70,1.68,1.67,1.66(6H,s,s,s,s,Me)
【０１７１】
実施例３９
１−イソプロピル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
１−イソプロピル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１７２】
【化７０】
0003734180.tif 000053
【０１７３】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）6.62mlのTHF10ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l,ヘキサン溶液）25mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例３８の化合物0.79gのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF５mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液３mlを加え、室温にて１時間撹拌した。水50mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=99:1のち99:2)にて精製した。
高Rf値を示す分画より６−ピラゾール体が、また、低Rf値を示す分画から５−ピラゾール体が、ともに淡黄色不定形固体としてそれぞれ105mg、194mg得られた。
6-ピラゾール
MS:321(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.05(1H,br,NH),8.26(1H,s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.46〜7.40(3H,m),7.24〜7.10(2H,m),7.08(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),4.64〜4.57(1H,m),1.42(6H,d,J=6.8Hz)
5-ピラゾール
MS:321(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.00(1H,br,NH),8.29(1H,s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,m),7.45〜7.41(2H,m),7.22〜7.10(2H,m),7.11(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),4.75〜4.68(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8Hz)
【０１７４】
製造例４
（２−ベンジルオキシエチル)メチルチオメチルエーテル
【０１７５】
【化７１】
0003734180.tif 000054
【０１７６】
エチレングリコールモノベンジルエーテル9.132gをジメトキシエタン60mlに溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム（60％ in oil)2.4gを加え、30分撹拌した。ヨウ化ナトリウム9.0g、クロロメチルメチルスルフィド5.02mlを加え、４℃にて14時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン200mlで抽出した。MgSO4で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-Hex-EtoAc=10-1)にて精製すると（２−ベンジルオキシエチル)メチルチオメチルエーテルが無色の液体として4.10g得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.35〜7.25(5H,m),4.70(2H,s),4.58(2H,s),3.74〜3.65(4H,m),2.15(3H,s)
【０１７７】
製造例５
（２−ベンジルオキシエチル）クロロメチルエーテル
【０１７８】
【化７２】
0003734180.tif 000055
【０１７９】
（２−ベンジルオキシエチル)メチルチオメチルエーテルをジクロロメタン41mlに溶解し、−78℃にてスルフェニルクロリド(SO2Cl2)1.55mlのジクロロメタン10ml溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温させながら２時間撹拌した。溶媒を留去すると、標題化合物が無色の液体として3.78g得られた。これを精製せずに次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)：7.35〜7.27(5H,m),5.55(2H,s),4.57(2H,s),3.88〜3.85(2H,m),3.69〜3.66(2H,m)
【０１８０】
実施例４０
１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−６−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−５−〔２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）〕エテニル ベンズイミダゾール
【０１８１】
【化７３】
0003734180.tif 000056
【０１８２】
実施例２７の化合物1.13gをTHF20mlに溶解させ、水素化ナトリウム201mg（60％ in oil)を加え30分撹拌した。２−ベンジルオキシエトキシメチルクロライド 1.122gを加え、３時間室温にて撹拌した。溶媒を留去し残渣をカラムクロマトグラフィー(CH２Cl２-MeOH=98-2)にて精製すると、標題化合物の混合物が褐色アモルファス状固体として1.41g得られた。これを混合物のまま次の反応に使用した。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.23〜8.19(1H,m),8.09〜8.02,7.88〜7.86(2H,m),7.76〜7.58(4H,m),7.38,〜7.27(5H,m),7.18,〜7.13(2H,m,φ-F),5.70,5.67(2H,s,CH2),5.30(s),4.57〜4.50(m)(2H),3.80〜3.60(4H,m)
【０１８３】
実施例４１
１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−５or６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１８４】
【化７４】
0003734180.tif 000057
【０１８５】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）28mlのTHF30ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ヘキサン溶液）22mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４０の化合物4.9gのTHF15ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン300mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液50mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水500mlを加え、減圧下にTHFを留去し、生じた沈澱を濾取し、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=99:1）にて精製した。
第１画分より６−ピラゾール体1.92gが、第二画分より５−ピラゾール体2.12gが、褐色アモルファス状固体としてそれぞれ得られた。
【０１８６】
【化７５】
0003734180.tif 000058
【０１８７】
６−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.97(1H,s,H-2),7.74(1H,d,J=8.4Hz,H-5),7.71(1H,s),7.45〜7.40(2H,m,φ-F),7.43(1H,m,H-8),7.35〜7.27(5H,m,φ),7.25(1H,dd,J=8.4,1.65Hz,H-6),6.99(2H,dd,J=8.7,8.7Hz,φ-F),5.55(2H,s),4.51(2H,s),3.56〜3.52(4H,m,O,O)
【０１８８】
【化７６】
0003734180.tif 000059
【０１８９】
５−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.98(1H,s,H-2),7.75(1H,m,H-5),7.73(1H,s),7.47(1H,d,J=8.4Hz,H-8),7.43(2H,dd,J=8.7,5.4Hz,φ-F),7.35〜7.29(5H,m,φ),7.22(1H,dd,J=8.4,1.5Hz,H-7),7.00(2H,dd,J=8.7,8.7Hz,φ-F),5.64(2H,s),4.53(2H,s),3.63(4H,m,O,O)
【０１９０】
実施例４２
１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１９１】
【化７７】
0003734180.tif 000060
【０１９２】
Pd-C（10％ wet)230mgをメタノール10mlに懸濁し、１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール230mgのメタノール５ml溶液及び４ＮHCl／ジオキサン0.3mlを加え、常圧常温下、接触還元した。反応液を濾過し、母液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えアルカリ性とし、CH2Cl2-THF(4:1)混液100mlで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去後、THFより再結晶すると、標題化合物が無色粉末として50mg得られた。
m.p.:238〜239℃
MS:353(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.08(1H,br,NH),8.31(1H,s,H-2),7.59(1H,dd,J=0.5,8.2Hz,H-5),7.52(1H,br,s,H-8),7.43(2H,dd,J=8.9,5.5Hz,φ),7.22〜7.06(2H,m,φ),7.10(1H,dd,J=8.2,1.6Hz,H-6),5.58(2H,s,N,O),4.65(1H,m,OH),3.42〜3.33(4H,m,O,O)
【０１９３】
実施例４３
１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０１９４】
【化７８】
0003734180.tif 000061
【０１９５】
Pd-C（10％ wet)330mgをメタノール10mlに懸濁し、１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール330mgのメタノール５ml溶液及び４ＮHCl／ジオキサン 0.5mlを加え、常温常圧下接触還元した。反応液を濾過し、母液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、アルカリ性とし、CH2Cl2-THF(4:1) 混液 100mlで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去後、CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が無色粉末として150mg得られた。
m.p.:200〜202℃
MS:353(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.03(1H,br,NH),8.33(1H,s,H-2),7.58(1H,d,J=8.2Hz,H-8),7.52(1H,d,J=1.3Hz,H-5),7.43(2H,dd,J=8.8,5.5Hz,,φ),7.24〜7.08(2H,m,φ),7.16(1H,dd,J=1.3,8.2Hz,H-7),5.65(2H,s,N,O),4.68(1H,m,OH),3.46〜3.42(4H,m,O,O)
【０１９６】
実施例４４
６−〔２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）エテニル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０１９７】
【化７９】
0003734180.tif 000062
【０１９８】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド500mg（３−メトキシフェニル）アセトニトリル527mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜１％ MeOH in CH2Cl2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色アモルファス状固体として得られた（収量785mg）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.81(3H,s,OCH3),7.02(1H,d,J=9.0Hz,C-13),7.29(1H,s,C-10),7.30(1H,d,J=9.0Hz,C-11),7.43(1H,t,J=9.0Hz,C-12),7.66(1H,s,C-9),7.73(1H,d,J=9.5Hz,C-7),7.93(1H,d,J=9.5Hz,C-8),8.06(1H,s,C-3),8.11(1H,s,C-2),9.05(1H,s,C-5)
【０１９９】
実施例４５
５−〔３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２００】
【化８０】
0003734180.tif 000063
【０２０１】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）4.34mlのTHF８ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.70mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４４の化合物500mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン30mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液1.1mlを加え、室温にて１時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2/(CH3)2C=O ＝ ９：１)にて精製すると標題化合物が淡黄色アモルファス状固体として得られた（収量100mg）。
1H-NMR(CDCl3)：3.75(3H,s,OCH3),6.91(1H,dd,J=1.6Hz,9.0Hz,C-13),7.02〜7.04(2H,m,C-10,C-12),7.11(1H,dd,J=1.6Hz,9.0Hz,C-11),7.30(1H,d,J=9.0Hz,C-7),7.54(1H,s,C-9),7.57(1H,d,J=9.0Hz,C-8),7.64(1H,s,C-3),7.74(1H,s,C-2),8.11(1H,s,C-5)
【０２０２】
製造例６
５−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール
【０２０３】
【化８１】
0003734180.tif 000064
【０２０４】
水素化リチウムアルミニウム14.051gをTHF150mlに懸濁させ、室温でベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル32.381gのTHF300ml溶液を40分間かけて滴下した。10分後にTHF200mlを加え室温で2.5時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト濾過した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣にメタノールとクロロホルムを加え、再びセライト濾過し減圧下溶媒留去すると標題化合物が32.89g得られた。これは粗精製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：4.58(2H,s),5.02〜5.30(1H,br),7.12(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.49〜7.50(1H,m),7.50(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,s)
【０２０５】
製造例７
１−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール
【０２０６】
【化８２】
0003734180.tif 000065
【０２０７】
６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール27.36gをDMF135mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（鉱油含む。含量約60％）7.426gを加え、室温で30分間撹拌した。そこにヨウ化メチル11.5mlを室温で20分間かけて加え、さらに室温で１時間撹拌した。水を加えたのち減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Acetone=1/1→1/2→1/3)にて精製し、標題化合物9.87gをアモルファス状固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.80(3H,s),4.60(2H,d,J=5.6Hz),5.20(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,br,s),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,s)
【０２０８】
製造例８
１−メチル−６−ホルミルベンズイミダゾール
【０２０９】
【化８３】
0003734180.tif 000066
【０２１０】
１−メチル−６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール9.74gをアセトン200mlに懸濁させ、活性二酸化マンガン30.309gを加えて室温で13時間撹拌した。さらに活性二酸化マンガン10.080gを加え５時間加熱還流した。セライトとシリカゲルで濾過し、残渣をクロロルム：メタノール１：１で洗浄した。濾液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/1→50/1→10/1)にて精製し、標題化合物3.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：3.94(3H,s),7.84(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),7.92(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,br,s),8.05(1H,s),10.12(1H,s)
【０２１１】
実施例４６
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−ニトロフェニル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０２１２】
【化８４】
0003734180.tif 000067
【０２１３】
製造例８の化合物336mg、(４−ニトロフェニル)アセトニトリル348mgをエタノール10mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液１mlを加え室温で１時間撹拌した。折出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると、標題化合物が深緑色結晶として得られた（収量580mg(EtOH-IPE)）。
m.p.:249〜251℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.96(3H,s,-CH3),7.71,(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz,C-7),7.85,(1H,s,C-9),7.88(2H,d,J=8.8Hz,C10,C13),7.89(1H,d,J=8.4Hz,C-8),8.03(1H,s,C-5),8.30(1H,s,C-2),8.33(2H,d,J=8.8Hz,C11,C12)
【０２１４】
実施例４７
１−メチル−６−〔３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２１５】
【化８５】
0003734180.tif 000068
【０２１６】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）4.5mlのTHF９ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム(1.6mol/l：ヘキサン溶液)5.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４６の化合物570mgのTHF30ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン30mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF２mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液2.5mlを加え、室温にて１時間撹拌した。水10mlを加え減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜１％ MeOH in CH2Cl2)にて精製した。CH2Cl2-IPEより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量250mg）。
m.p.:244〜247℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.80(3H,s,-CH3),7.07(1H,d,J=8.2Hz,C7),7.54(1H,s,C-5),7.61(1H,d,J=8.2Hz,C8),7.71(2H,d,J=8.4Hz,C10,C12),8.05(1H,s,C2),8.17〜8.19(2H,m,C11,C13),8.20(1H,s,C9),13.41(1H,br,s,NH)
【０２１７】
実施例４８
１−メチル−６−〔３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２１８】
【化８６】
0003734180.tif 000069
【０２１９】
実施例４７の化合物25mgをメタノール３mlに溶解し、１NHCl 0.2ml 10％ Pd-C 46mgを加え、系内を水素置換して常温、常圧で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し濾液を減圧留去し、残渣を水５mlで希釈し酢酸エチル15mlで抽出した。を加え、重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量13mg）。
m.p.:145〜147℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.79(3H,s,CH3),6.65(2H,d,J=8.6Hz,C10,C12),7.23(2H,d,J=8.6Hz,C11,C13),7.24〜7.25(1H,m,C7),7.35(1H,s,C5),7.71(1H,d,J=8.4Hz,C8),7.72(1H,s,C2),7.85(1H,s,C9)
【０２２０】
実施例４９
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０２２１】
【化８７】
0003734180.tif 000070
【０２２２】
製造例８の化合物500mg、（３，４−ジメトキシフェニル）アセトニトリル500mgをエタノール７mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.2mlを加え室温で３時間撹拌した。折出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると、標題化合物が乳白色結晶として得られた（収量825mg）。
m.p.:175〜177℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H,s,CH3),3.95(3H,s,CH3),3.99(3H,s,CH3),6.94(1H,d,J=8.6Hz,C11),7.18(1H,d,J=2.2Hz,C12),7.29(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz,C10),7.59(1H,s,C9),7.63(1H,dd,J=1.7Hz,8.4Hz,C7),7.84(1H,d,J=8.4Hz,C8),7.97(1H,s,C2),8.21(1H,d,J=1.7Hz,C5)
【０２２３】
実施例５０
１−メチル−６−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２２４】
【化８８】
0003734180.tif 000071
【０２２５】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）5.9mlのTHF９ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム(1.6mol/l；ヘキサン溶液)4.7mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例４９の化合物800mgのTHF10ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF10mlに溶解させ、これに１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて１時間撹拌した。水20mlを加え減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜１％ MeOH in CH2Cl2)にて精製した。CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量390mg）。
m.p.:215〜218℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.66(3H,s,CH3),3.79(3H,s,CH3),3.89(3H,s,CH3),6.83(1H,d,J=8.2Hz,C11),6.99(1H,d,J=2.0Hz,C10),7.03(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz,C12),7.27(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz,C7),7.35(1H,d,J=2.2Hz,C5),7.73(1H,d,J=8.4Hz,C8),7.76(1H,s,C2),7.86(1H,s,C9)
【０２２６】
製造例９
メチル〔２−アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）〕アクリレート
【０２２７】
【化８９】
0003734180.tif 000072
【０２２８】
メチルアセトアセテート11gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール27mlを加え100℃で２時間加温した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて(CH2Cl2〜１％ MeOH in CH2Cl2)精製すると標題化合物が茶色油状物質として得られた（収量11.2g）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H,s),2.88(3H,s),2.97(3H,s),3.76(3H,s),7.70(0.7H,s),8.01(0.3H,s)
【０２２９】
製造例１０
メチル−３−メチルピラゾール−４−カルボキシレート
【０２３０】
【化９０】
0003734180.tif 000073
【０２３１】
メチル〔２−アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）〕アクリレート11gをエタノール100mlに溶解し、ヒドラジン１水和物6.4gを加え80℃で２時間加温した。反応液を減圧留去し残渣を酢酸エチル200mlに溶解し、氷、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色アモルファス状固体として得られた（収量5.8g）。
1H-NMR(CDCl3)：2.57(3H,s),3.84(3H,s),7.97(1H,s)
【０２３２】
実施例５１
２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシプリン
２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシプリン
【０２３３】
【化９１】
0003734180.tif 000074
【０２３４】
メチル−３−メチルピラゾール−４−カルボキシレート３g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％ in 鉱油）857mgを加え氷冷下30分撹拌した。次いで２−（トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド3.9g加え室温で30分撹拌した。反応液に水40ml、酢酸エチル 200mlを加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール60ml、H2O 20mlに溶解しNaOH 1.2gを加え、40分間加熱還流した。反応液を減圧留去し水30ml、酢酸エチル200mlを加え、水層を１Ｎ HClにて酸性にした。水層を酢酸エチル200mlで抽出、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去すると白色固体が4.81g得られた。このうち2.5gをトルエン25mlに溶解し塩化チオニル1.3gを加え60℃にて40分間加温した。溶媒を留去しピリジン20ml、４−アミノ−５−イミダゾールカルボキシアミド塩酸塩2.1g、４，４−ジメチルアミノピリジン36mgを加え60℃にて１時間撹拌した。反応液に水120mlを滴下すると白色固体が2.9g得られた。このうち１gをH2O 40ml、エタノール10mlに懸濁させ、炭酸水素カリウム1.1gを加え23時間加熱還流した。反応液中のエタノールを留去し酢酸を１ml加え、塩化メチレン30mlにて抽出、水洗、乾燥後、溶媒を留去し残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜２％ MeOH in CH2Cl2)にて精製すると白色アモルファス状固体が700mg得られた。
MS:347(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.01〜0.07(9H,s),0.90(2H,dd,J=1.8Hz,8.1Hz),2.74(3H,s),3.60(2H,dd,J=1.8Hz,8.1Hz),5.42(0.4H,s),5.53(0.6H,s),8.13(1H,br,s),8.28(1H,s),8.66(1H,s)
【０２３５】
実施例５２
２−〔３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシプリン
【０２３６】
【化９２】
0003734180.tif 000075
【０２３７】
２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシプリンと２−〔１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−メチル−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシプリンの混合物130mgをトリフルオロ酢酸２mlに溶解しボロントリストリフルオロアセテート400mgを加え氷冷下１時間撹拌した。反応液にメタノールを５ml加え減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜20％ in CH2Cl2)にて精製すると白色結晶が24mg得られた。
m.p.:240〜245℃
MS:217(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.48(3H,s),8.35(1H,s),8.59(1H,s)
【０２３８】
製造例１１
１−メチル−４−カルバモイル−５−アミノ−イミダゾール
【０２３９】
【化９３】
0003734180.tif 000076
【０２４０】
２−アミノ−２−シアノアセトアミド２gをアセトニトリル20mlに溶解しトリエチルオルトホルメート30mlを加え、５分間加熱還流し次いでジメチルアミンの40％メタノール溶液940mgを加え20分後、反応液を氷冷し沈澱物を炉取し、シリカゲルクロマトグラフィーにて(CH2Cl2〜５％ MeOH in CH2Cl2)精製すると標記化合物が淡灰白色アモルファス状固体として得られた（収量770mg）。
MS:141(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(3H,s,CH3),5.73(2H,s,),6.60(1H,br),6.74(1H,br),7.06(1H,s)
【０２４１】
製造例１２
エチル〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フェニル〕アクリレート
【０２４２】
【化９４】
0003734180.tif 000077
【０２４３】
エチルベンゾイルアセテート10gを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール13.8gを加え100℃で１時間加温した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（CH2Cl2)すると茶色油状物が得られた（収量7.3g）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.91(3H,t,J=7.0Hz),2.74(3H,s),2.87(3H,s),3.82(2H,q,J=7.0Hz),7.37〜7.45(3H,m),7.46〜7.48(2H,m)
【０２４４】
製造例１３
エチル〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕カルボキシレート
【０２４５】
【化９５】
0003734180.tif 000078
【０２４６】
エチル〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フェニル〕アクリレート7.28gをエタノール70mlに溶解し、ヒドラジン１水和物2.95gを加え80℃に1.5時間加温した。反応液を留去後、水、酢酸エチルを加え有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が白色固体として得られた（収量3.6g）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(3H,t,J=7.0Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),7.44〜7.47(3H,m),7.69〜7.72(2H,m),8.18(1H,br,s)
【０２４７】
実施例５３
２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシ−９−メチルプリン
【０２４８】
【化９６】
0003734180.tif 000079
【０２４９】
実施例５１，５２で示した方法と同様にして標題化合物を得た。
m.p.:290〜296℃
MS:293(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.49(3H,s,CH3),7.32〜7.48(3H,m),7.62〜7.65(2H,m),7.93(1H,s),8.20(0.5H,br,s),8.46(0.5H,br,s),12.12(1H,br,s)
【０２５０】
実施例５４
２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−６−クロロ−９−メチルプリン
【０２５１】
【化９７】
0003734180.tif 000080
【０２５２】
２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−６−ヒドロキシ−９−メチルプリン40mgをクロロホルム１mlに溶解させ塩化チオニル0.1ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12mgを加え2.5時間加熱還流した。反応液を留去し水２mlを加え結晶を濾取すると標記化合物が淡黄色固体として得られた（収量20mg）。
m.p.:133〜135℃(decomp.)
MS:311(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.65(3H,s,CH3),7.36〜7.49(3H,m),7.70〜7.74(2H,m),8.49(1H,s),13.35(1H,br,s,D2O exchangeable)
【０２５３】
実施例５５
２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−９−メチルプリン
【０２５４】
【化９８】
0003734180.tif 000081
【０２５５】
２−〔３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕−６−クロロ−９−メチルプリン32mgを水４mlメタノール10mlに溶解し28％アンモニア水１ml、10％Pd-C 62mgを加え、系内を水素置換し常温常圧で３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し濾液を留去し、析出した固体を濾取すると標記化合物が淡黄色アモルファス状固体として得られた（収量10mg）。
MS:277(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.65(3H,s,CH3),7.30〜7.47(3H,m),7.65〜7.70(2H,m),8.41(1H,s),9.01(1H,s),13.25(1H,br,s)
【０２５６】
実施例５６
１−（２−ベンジルオキシエチル）−５or６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２５７】
【化９９】
0003734180.tif 000082
【０２５８】
実施例２６の化合物（４g）をDMF（40ml）に溶解させ氷冷下NaH（0.78g；60％ oil dispersion)を徐々に加えた。室温で30分間撹拌後ベンジルオキシエチル クロライド（1.8g）を加えた。70℃で４時間加温した後、反応液を室温に戻し、H2O 50ml,AcOEt 200mlを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、MgSO4乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣（3.1g）をEtOH（40ml）に溶かし４NHCl-ジオキサン溶液（３ml）を加え１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、NaHCO3aqで中和、H2Oを加えAcOEt（200ml）で抽出、飽和食塩水で洗浄MgSO4乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィーにて精製(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH=99/1)すると第１溶出物として６−ピラゾール体が720mg、第２溶出物として、５−ピラゾール体が780mg、各々アモルファス状固体として得られた。
６−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.70(2H,t,J=5.0Hz),4.26(2H,t,J=5.0Hz),4.44(2H,s),6.94〜6.99(2H,m),7.13〜7.16(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.23〜7.24(3H,m),7.38〜7.42(2H,m),7.68(1H,s),7.75(2H,d,J=8.42Hz),7.98(1H,s)
５−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.81(2H,t,J=5.2Hz),4.35(2H,t,J=5.2Hz),4.89(2H,s),6.96〜7.00(2H,m),7.16〜7.20(3H,m),7.26〜7.30(4H,m),7.42〜7.45(2H,m),7.72(1H,s),7.76(1H,s),8.00(1H,s)
【０２５９】
実施例５７
１−ヒドロキシエチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２６０】
【化１００】
0003734180.tif 000083
【０２６１】
１−ベンジルオキシエチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール360mgをMeOH 10mlに溶かし10％ Pd-C 360mgを加えH2雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、H2Oを加えAcOEt 20mlにて抽出、飽和食塩水で洗浄、MgSO4乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH=98/2)と標題化合物が186mg白色結晶として得られた。
m.p.:199〜201℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.64(2H,t,J=5Hz),4.18(2H,t,J=5Hz),4.93(1H,t,J=5Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.08〜7.22(2H,m),7.43〜7.46(3H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,br,s),8.11(1H,s),13.06(1H,br,s)
【０２６２】
実施例５８
１−ヒドロキシエチル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２６３】
【化１０１】
0003734180.tif 000084
【０２６４】
１−ベンジルオキシエチル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール300mgを用い、実施例５７と同様にして標題化合物が108mg白色結晶として得られた。
m.p.:235〜237℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.72(2H,dt,J=5.10Hz),4.26(2H,dd,J=5.10Hz),4.98(1H,t,J=5Hz),7.09〜7.15(3H,m),7.41〜7.45(2H,m),7.48(1H,s),7.52(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,br,s),8.12(1H,s),13.03(1H,br,s)
【０２６５】
実施例５９
１−（２−プロピルオキシエチル）−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
１−（２−プロピルオキシエチル）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２６６】
【化１０２】
0003734180.tif 000085
【０２６７】
実施例２６の化合物（100mg）をDMF（2ml）に溶解させ氷冷下NaH（21mg：60％ oil dispersion）を徐々に加えた。室温で30分間撹拌後、プロピルオキシエチル クロライド（36mg）を加えた。70℃で３時間加温した後、反応液を室温に戻しH2O 10ml、AcOEt 50ml加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、MgSO4乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をEtOH 10mlに溶解させ４Ｎ HCl−ジオキサン溶液（0.3ml）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、NaHCO3aqで中和、H2Oを加えAcOEt60mlで抽出、飽和食塩水で洗浄、MgSO4乾燥後溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィーにて精製(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH=99/1)すると第１溶出物として６−ピラゾール体が54mg、第２溶出物として５−ピラゾール体が54mg各々アモルファス状固体として得られた。
６−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.52(2H,q,J=7.4Hz),3.32(2H,t,J=6.6Hz),3.65(2H,t,J=5.2Hz),4.23(2H,t,J=5.2Hz),7.17(2H,m),7.22(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz),7.28(1H,m),7.43〜7.47(2H,m),7.74〜7.76(2H,m),7.96(1H,s)
５−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.55(2H,q,J=7.4Hz),3.37(2H,t,J=6.2Hz),3.77(2H,t,J=5.1Hz),4.33(2H,t,J=5.1Hz),6.98〜7.03(2H,m),7.19(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.34〜7.46(1H,m),7.74(1H,d,J=7.5Hz),8.00(1H,s)
【０２６８】
実施例６０
１−エチルチオエチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
１−エチルチオエチル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２６９】
【化１０３】
0003734180.tif 000086
【０２７０】
実施例２６の化合物（400mg）を用い実施例５９と同様にして６−ピラゾール体26mg、５−ピラゾール体27mg各々アモルファス状固体として得られた。
６−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(3H,t,J=7.5Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.97(2H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,t,J=7.0Hz),6.99〜7.03(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.42〜7.45(2H,m),7.74(1H,s),7.76(1H,s),7.97(1H,s)
５−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(3H,t,J=7.4Hz),2.47(2H,q,J=7.4Hz),2.96(2H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,t,J=7.0Hz),6.93〜6.98(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.41〜7.45(2H,m),7.68(1H,s),7.75(1H,d,J=1.5Hz),7.98(1H,s)
【０２７１】
実施例６１
１−エトキシカルボニルメチル−６−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
１−エトキシカルボニルメチル−５−〔３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０２７２】
【化１０４】
0003734180.tif 000087
【０２７３】
実施例２６の化合物（500mg）を用い実施例５９と同様にして６−ピラゾール体が130mg、５−ピラゾール体が120mg各々アモルファス状固体として得られた。
６−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm)：1.26(3H,t,J=7.1Hz),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.80(2H,s),6.89〜7.03(2H,m),7.18〜7.19(1H,m),7.25(1H,dd,J=1.5Hz,8.2Hz),7.42〜7.45(2H,m),7.72(1H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),7.93(1H,s),
５−ピラゾール体
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm),1.29(3H,t,J=7.1Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.90(2H,s),6.98〜7.03(2H,m),7.22(1H,dd,J=1.5Hz,8.2Hz),7.25(1H,s),7.42〜7.45(2H,m),7.73(1H,s),7.76(1H,br,s),7.94(1H,s)
【０２７４】
実施例６２
６−〔２−シアノ−２−（２−チエニル）エテニル〕 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２７５】
【化１０５】
0003734180.tif 000088
【０２７６】
イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボキシアルデヒド294mgとチオフェン−２−アセトニトリル255mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/1)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量300mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.10(1H,dd,J=4.0,5.2Hz),7.28(1H,br,s),7.35(1H,dd,J=1.2,5.2Hz),7.41(1H,dd,J=1.2,4.0Hz),7.67(1H,m),7.69(1H,br,s,J=9.6Hz),7.71(1H,d,J=1.6Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,9.6Hz),8.68(1H,m)
【０２７７】
実施例６３
６−〔３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２７８】
【化１０６】
0003734180.tif 000089
【０２７９】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）3.08mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.24mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例６２の化合物300mgのTHF６ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて１時間撹拌した。水５mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH2Cl2-IPEより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量81mg）。
m.p.:214〜125℃
MS:267(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.10(1H,dd,J=3.6,5.2Hz),7.09(1H,dd,J=0.8,3.6Hz),7.19(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.31(1H,dd,J=0.8,5.2Hz),7.58(1H,s),7.63(1H,d,J=9.2Hz),7.66(1H,d,J=1.2Hz),7.69(1H,s),8.16(1H,m)
【０２８０】
実施例６４
６−〔２−シアノ−２−（３−チエニル）エテニル〕 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２８１】
【化１０７】
0003734180.tif 000090
【０２８２】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド293mgとチオフェン−３−アセトニトリル270mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/1)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量400mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.36(1H,s),7.37(1H,dd,J=1.2,4.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.8,4.8Hz),7.63(1H,dd,J=1.2,2.8Hz),7.67(1H,br,s),7.69〜7.72(3H,m),8.71(1H,br,s)
【０２８３】
実施例６５
６−〔３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２８４】
【化１０８】
0003734180.tif 000091
【０２８５】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）4.4mlのTHF８ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.2mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例６４の化合物400mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液7.8mlを加え、室温にて１時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/1)にて精製した。酢酸エチルより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量75mg）。
m.p.:220〜221°
MS:267(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：7.15(1H,dd,J=1.6,9.2Hz),7.20(1H,br,d,J=4.4Hz),7.35〜7.40(2H,m),7.56(1H,br,s),7.61(1H,dd,J=0.6,9.2Hz),7.66(1H,br,s),7.71(1H,s),8.11〜8.13(1H,m)
【０２８６】
実施例６６
６−〔２−シアノ−２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル〕 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２８７】
【化１０９】
0003734180.tif 000092
【０２８８】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド366mgと１−メチル−２−ピロールアセトニトリル311mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え、室温で19.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量310mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.81(3H,s),6.18(1H,dd,J=2.8,3.6Hz),6.39(1H,dd,J=2.0,3.6Hz),6.75(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),7.11(1H,s),7.66(1H,s),7.68(1H,s),7.69(1H,s),7.70(1H,d,J=1.2Hz),8.67〜8.68(1H,m)
【０２８９】
実施例６７
６−〔３−（１−メチルピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２９０】
【化１１０】
0003734180.tif 000093
【０２９１】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液、TCI）3.3mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.5mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例６６の化合物310mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2-MeOH=100/1)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量70mg）。
MS:264(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.37(3H,s),6.25(1H,dd,J=2.4,3.6Hz),6.34(1H,dd,J=2.0,3.6Hz),6.76(1H,dd,J=2.0,2.4Hz),7.09(1H,dd,J=1.6,9.4Hz),7.50(1H,br,s),7.55(1H,d,J=9.4Hz),7.60(1H,d,J=1.6Hz),7.84(1H,s),7.97(1H,dd,J=1.0,1.6Hz)
【０２９２】
実施例６８
６−〔２−シアノ−２−（３−ピリジル）エテニル〕 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２９３】
【化１１１】
0003734180.tif 000094
【０２９４】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド440mgと３−ピリジルアセトニトリル388mgをエタノール12mlに溶解させ28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.2mlを加え、室温で22.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量300mg）。これを未精製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.55(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),7.68(1H,s),7.75(1H,d,J=9.6Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.10〜8.16(3H,m),8.63(1H,d,J=4.8Hz),8.95(1H,d,J=2.8Hz),9.05(1H,br,s)
【０２９５】
実施例６９
６−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０２９６】
【化１１２】
0003734180.tif 000095
【０２９７】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液、TCI）3.2mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.3mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例６８の化合物300mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら3.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液７mlを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/2)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量60mg）。
MS:262(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.01(1H,dd,J=1.6,9.2Hz),7.34〜7.40((1H,br),7.52(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,d,J=1.2Hz),7.80(1H,ddd,J=1.8,1.8,7.6Hz),7.90(1H,s),8.05〜8.10(1H,br),8.46〜8.58(2H,br),8.65(1H,d,J=1.6Hz),13.30(1H,br,s)
【０２９８】
実施例７０
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−チエニル）エテニル〕 ベンズイミダゾール
【０２９９】
【化１１３】
0003734180.tif 000096
【０３００】
製造例８の化合物317mg、チオフェン−２−アセトニトリル266mgをエタノール12mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え室温で17.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/1)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量340mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.91(3H,s),7.09(1H,ddd,J=0.8,4.8,3.6Hz),7.31(1H,dd,J=0.8,4.8Hz),7.40(1H,dd,J=0.8,3.6Hz),7.54(1H,s),7.63(1H,br,d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),8.14(1H,br,s)
【０３０１】
実施例７１
１−メチル−６−〔３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３０２】
【化１１４】
0003734180.tif 000097
【０３０３】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）3.4mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.6mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７０の化合物340mgのTHF６ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液７mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/2）にて精製した。CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量116mg）。
m.p.:225〜226℃
MS:281(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.79(3H,s),6.86〜6.94(1H,m),7.16(1H,br,d,J=7.6Hz),7.38(1H,br,s),7.53(1H,d,J=1.6Hz),7.60(1H,d,J=7.6Hz),7.90(1H,br,s),8.16(1H,s),13.01(1H,br,s)
【０３０４】
実施例７２
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）エテニル〕  ベンズイミダール
【０３０５】
【化１１５】
0003734180.tif 000098
【０３０６】
製造例８の化合物1500mg、４−メトキシフェニルアセトニトリル1519mgをエタノール25mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.5mlを加え室温で2.5時間撹拌した。反応液に１Ｎ−HCl ３mlを加えたのちクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をそのまま次の反応に用いた（収量3.5g）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.87(3H,s),3.92(3H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),7.61(1H,dd,J=1.4,8.4Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),8.21(1H,br,d,J=1.4Hz)
【０３０７】
実施例７３
１−メチル−６−〔３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３０８】
【化１１６】
0003734180.tif 000099
【０３０９】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）1.6mlのTHF３ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.2mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７２の化合物173mgのTHF３ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン30mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液3.5mlを加え、室温にて2.5時間撹拌した。水10mlを加え減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量54mg）。
m.p.:240〜242℃
MS:305(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.68(3H,s),3.70(3H,s),6.85(2H,br,s),6.98(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,br,s),7.47(1H,d,J=8.4Hz),8.08(1H,s),12.81〜12.89(1H,br)
【０３１０】
実施例７４
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−ブロモフェニル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０３１１】
【化１１７】
0003734180.tif 000100
【０３１２】
製造例８の化合物297mg、４−ブロモフェニルアセトニトリル407mgをエタノール８mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラート0.5mlを加え室温で５時間撹拌した。析出した結晶を濾取、冷エタノール洗し、乾燥すると、標題化合物が黄白色固体として得られた（収量257mg）。
m.p.:141℃
MS:338(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.87(3H,s),7.72(4H,br,s),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,dd,J=0.8,8.8Hz),8.17(1H,s),8.21(1H,s),8.34(1H,s)
【０３１３】
実施例７５
１−メチル−６−〔３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３１４】
【化１１８】
0003734180.tif 000101
【０３１５】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液、TCI）２mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.45mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７４の化合物257mgのTHF５ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液５mlを加え、室温にて２時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が白色結晶として得られた（収量130mg）。
m.p.:273℃
MS:353(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.76(3H,s),7.01(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,br,s),7.47,〜7.55(2H,m),7.55(2H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,s)
【０３１６】
実施例７６
６−〔２−シアノ−２−（４−ピリジル）エテニル〕 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０３１７】
【化１１９】
0003734180.tif 000102
【０３１８】
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−カルボキシアルデヒド297mg ４−ピリジルアセトニトリル塩酸塩630mgをエタノール10mlに溶解させ28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.6mlを加え、室温で６時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3〜CHCl3/MeOH=100/1→100/2)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量320mg）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(1H,d,J=1.2Hz),7.72(2H,d,J=6.4Hz),7.76(1H,d,J=9.6Hz),7.98(1H,d,J=2.0,9.6Hz),8.15(1H,s),8.32(1H,s),8.70(2H,d,J=6.4Hz),9.10(1H,br,s)
【０３１９】
実施例７７
６−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
【０３２０】
【化１２０】
0003734180.tif 000103
【０３２１】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液、TCI）2.8mlのTHF６ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.1mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７６の化合物320mgのTHF６ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出したところ、結晶が析出した。得られた結晶に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液３mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、CH2Cl2、IPEより再結晶すると標題化合物が淡褐色結晶として得られた（収量65mg）。
m.p.:246℃
MS:262(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.98(1H,dd,J=1.4,9.2Hz),7.38(2H,d,J=5.8Hz),7.49(1H,d,J=9.2Hz),7.52(1H,d,J=1.4Hz),7.87(1H,s),8.47(2H,d,J=5.8Hz),8.49(1H,br,s)
【０３２２】
製造例１４
ジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート
【０３２３】
【化１２１】
0003734180.tif 000104
【０３２４】
１，２−ジメトキシエタン８mlに水素化ナトリウム(Ca.60％ in mineral oil)201mgを懸濁させ、そこにジエチルシアノメチルフォスフォネート887mgを加えた。室温で１時間撹拌したのち、ヨウ化メチル730mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。水を５ml加えクロロホルム30mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去したものを粗精製のまま次の反応に用いた（収量950mg）。
【０３２５】
実施例７８
１−メチル−６−（２−シアノ−１−プロペニル）ベンズイミダール
【０３２６】
【化１２２】
0003734180.tif 000105
【０３２７】
テトラヒドロフラン５mlに水素化ナトリウム(Ca.60％ in mineral oil)206mgを懸濁させ、そこにジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート950mgのTHF５ml溶液を加えた。０℃で１時間撹拌したのち、製造例８の化合物720mgのTHF10ml溶液を加えて、０℃でさらに２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出したのち、有機層を水洗、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3)で精製し、標題化合物200mgが得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.22(3H,d,J=1.6Hz),3.88(3H,s),7.29(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.34〜7.38(2H,m),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,s)
【０３２８】
実施例７９
１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール
【０３２９】
【化１２３】
0003734180.tif 000106
【０３３０】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）2.45mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.8mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例７８の化合物200mgのTHF５ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら4.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液７mlを加え、室温にて2.5時間撹拌した。水10mlを加え減圧下にTHFを留去すると沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/1→100/2→100/10)にて精製したのち、再度カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Acetone=1/2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量80mg）。
m.p.:198℃
MS:213(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H,s),3.83(3H,s),7.28(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.55(1H,d,J=1.6Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,s),12.60(1H,br,s)
【０３３１】
実施例８０
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−ブロモフェニル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０３３２】
【化１２４】
0003734180.tif 000107
【０３３３】
製造例８の化合物243mg、２−ブロモフェニルアセトニトリル302mgをエタノール８mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラート0.1mlを加え０℃で３時間、ついで室温で４時間、そして４℃で14時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3only→CHCl3/MeOH=100/1)にて精製すると、標題化合物を含む混合物が得られた（収量320mg）。
【０３３４】
実施例８１
１−メチル−６−〔３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３３５】
【化１２５】
0003734180.tif 000108
【０３３６】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）1.65mlのTHF５ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.2mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８０の化合物320mgのTHF3.5ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液３mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/1)にて精製した。CH2Cl2より再結晶すると標題化合物が白色結晶として得られた（収量30mg）。
m.p.:263℃
MS:353(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.70(3H,s),7.15(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.18(1H,m),7.28〜7.37(3H,m),7.66(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.81(1H,s),7.90(1H,s)
【０３３７】
実施例８２
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−クロロフェニル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０３３８】
【化１２６】
0003734180.tif 000109
【０３３９】
製造例８の化合物300mg、４−クロロフェニルアセトニトリル291mgをエタノール15mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.15mlを加え室温で２時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/2)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量480mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H,s),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.62〜7.66(3H,m),7.67(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,s),8.23〜8.24(1H,m)
【０３４０】
実施例８３
１−メチル−６−〔３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３４１】
【化１２７】
0003734180.tif 000110
【０３４２】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）3.95mlのTHF８ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）2.9mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８２の化合物480mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液８mlを加え、室温にて2.5時間撹拌した。水20mlを加え減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/1→100/2)にて精製した。CHCl3より再結晶すると標題化合物が白色結晶として得られた（収量232mg）。
m.p.:268℃
MS:309(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.76(3H,s),7.02(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.31〜7.45(4H,m),7.48(1H,br,s),8.15(1H,s),13.10(1H,br,s)
【０３４３】
製造例１５
【０３４４】
４−アミノフェニルアセトニトリル
【化１２８】
0003734180.tif 000111
【０３４５】
４−ニトロフェニルアセトニトリル3.253gをメタノール30ml、THF５mlの混合溶媒に溶解し、そこに10％パラジウム−カーボン2.95gを懸濁させた。反応系を水素で置換し、室温で20時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過したのち、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3〜CHCl3/MeOH=100/1→100/2)で精製して標題化合物をろう状固体として1.780g得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.74(2H,s),5.09(2H,br,s),6.56(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz)
【０３４６】
製造例１６
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアセトニトリル
【０３４７】
【化１２９】
0003734180.tif 000112
【０３４８】
４−アミノフェニルアセトニトリル1.780gを37％ホルマリン水溶液15mlに溶解し、そこにギ酸10mlを加えて10時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3)で精製して標題化合物をろう状固体として180mg得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(6H,s),3.82(2H,s),6.69(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz)
【０３４９】
実施例８４
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０３５０】
【化１３０】
0003734180.tif 000113
【０３５１】
製造例８の化合物121mg、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルアセトニトリル120mgをエタノール４mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラート0.03mlを加え室温で6.5時間撹拌した。反応液に１Ｎ−HCl  0.5mlを加えたのち、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量140mg）。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.02(6H,s),3.88(3H,s),6.74(2H,d,J=9.2Hz),7.50(1H,s),7.57(2H,d,J=9.2Hz),7.58(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),8.15(1H,br,d,J=1.8Hz)
【０３５２】
実施例８５
１−メチル−６−〔３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３５３】
【化１３１】
0003734180.tif 000114
【０３５４】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）1.83mlのTHF４ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）1.35mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８４の化合物140mgのTHF５ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液３mlを加え、室温にて２時間撹拌した。水10mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Acetone=1/2)にて精製すると、標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量40mg）。
m.p.:199〜201℃
MS:318(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(6H,s),3.78(3H,s),6.66(2H,br,d,J=8.8Hz),7.05(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.22(2H,br,d,J=8.8Hz),7.48(1H,br,s),7.51(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,s)
【０３５５】
実施例８６
１−メチル−６−〔２−シアノ−２−（２−ピリジル）エテニル〕 ベンズイミダール
【０３５６】
【化１３２】
0003734180.tif 000115
【０３５７】
製造例８の化合物321mg、２−ピリジルアセトニトリル254mgをエタノール12mlに溶解させ、28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液0.1mlを加え室温で2.5時間撹拌した。反応液より溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/1)にて精製すると、標題化合物がアモルファス状固体として得られた（収量460mg）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(3H,s),7.43(1H,ddd,J=0.8,4.8,7.6Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,d,J=7.6Hz),7.94(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.98(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),8.27(1H,br,s),8.37(1H,s),8.61(1H,s),8.65〜8.68(1H,m)
【０３５８】
実施例８７
１−メチル−６−〔３−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕ベンズイミダゾール
【０３５９】
【化１３３】
0003734180.tif 000116
【０３６０】
トリメチルシリルジアゾメタン（約10％ｎ−ヘキサン溶液）4.3mlのTHF12ml溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6mol/l：ｎ−ヘキサン溶液）3.1mlを加え、同温度にて20分間撹拌した。これに実施例８６の化合物460mgのTHF８ml溶液を20分かけて滴下し、徐々に昇温させながら1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタン50mlで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液15mlを加え、室温にて３時間撹拌した。水30mlを加え、減圧下にTHFを留去すると、沈澱が生じた。これを濾取、水洗、乾燥後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Acetone=1/2)にて精製した。CH2Cl2-Et2Oより再結晶すると標題化合物が淡黄色結晶として得られた（収量289mg）。
m.p.:239℃
MS:276(MH+)
1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：3.85(3H,s),7.19(1H,ddd,J=1.4,4.8,8.0Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.44〜7.45(1H,m),7.48(1H,ddd,J=1.4,8.0,8.0Hz),7.69(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),8.63(1H,br,d,J=4.8Hz)87