(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
主薬として式（Ｉ）：
0003831253.tif 000026
［式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環は各々独立して置換基を有していてもよい芳香族炭素環または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員または６員のヘテロ環であり、
Ａ環、Ｂ環および／またはＣ環が置換基を有していてもよい５員のヘテロ環である場合はＷ１、Ｗ２および／またはＷ３が結合を示す。
Ｘは単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ１−（ここでＲ１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキルカルボニル）または−Ｓ(Ｏ)ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
Ｙは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい５員または６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ１およびＹは一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）２−Ｑ−（ＣＨ２）２−（式中、ＱはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ’である）、−ＣＲ’＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ’−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｒ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−Ｎ＝ＣＨ−（式中、ｍは４または５であり、ｒは２または３であり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたは低級アルケニル）を形成してもよい。
Ｘが−ＣＨ２−または−ＮＲ１−であるとき、Ｙはハロゲンであってもよく、
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１−であるとき、Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。
Ｖ１およびＶ２は一方が単結合であり、他方が単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＲ２）−（Ｒ２は水素または低級アルキル）、−ＣＯ−、−ＮＨＣＨＲ３−または−ＣＨＲ３ＮＨ−（Ｒ３は水素またはヒドロキシ）である。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有し、
さらに(i)グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステル、(ii)グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルおよび(iii)界面活性剤を含有し、油性組成物全体に対して主薬が、０．１〜２０重量％、(i)グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルおよび(ii)グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの合計が６０〜９９重量％、(iii)界面活性剤が０．１〜２０重量％であり、
かつ(i)グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルと(ii)グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの重量比が６０：４０〜４０：６０である油性組成物。
【請求項２】
(i)グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルがグリセリントリカプリル酸エステルおよびグリセリントリカプリン酸エステルの混合物である、請求の範囲第１項記載の油性組成物。
【請求項３】
(ii)グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルが植物油である、請求の範囲第１項または第２項記載の油性組成物。
【請求項４】
(iii)界面活性剤がレシチンである、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項５】
油性組成物全体に対して主薬が１〜１０重量％、(i)グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルおよび(ii)グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの合計が８０〜９５重量％、(iii)界面活性剤が１〜１０重量％である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項６】
主薬が式（Ｉａ）：
0003831253.tif 000027
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｙ１およびＹ２は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項７】
主薬が式（Ｉｂ）：
0003831253.tif 000028
（式中、Ｃ環は置換基を有していてもよく、１または２のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環であり、Ｃ環が５員のヘテロ環である場合はＷ３が結合を示し、その他の記号は請求の範囲第９項と同義である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求の範囲第１〜第５項のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項８】
請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の油性組成物を含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項９】
ソフトカプセル剤である、請求の範囲第８項記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、バイオアベイラビリティー（以下、ＢＡとする）を改善した油性組成物に関する。
背景技術
ＷＯ９７／３９９９９、ＷＯ９８／０４５０８およびＷＯ９９／３８８２９には、本発明組成物において主薬として用いる三環式化合物が記載されているが、本発明の油性組成物については全く記載されていない。
特開平２−２５５６２３には（ａ）シクロスポリンを主薬とし、（ｂ）グリセリントリ脂肪酸エステル、（ｃ）グリセリン脂肪酸部分エステルまたはプロピレングリコールまたはソルビトール完全または部分エステルおよび（ｄ）界面活性剤を含有する製剤が記載されている。しかし、グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよびグリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの併用効果について具体的には開示されていない。
特開平８−９２０８８には、難水溶性薬物（高脂溶性薬物）、炭素数８〜１２のグリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよびレシチンを含有する経口投与用油性組成物が記載されている。しかし、添加剤として大豆油やゴマ油等の長鎖脂肪酸は好ましくないと記載されている。
特開平１−２５７１５には、エステル類またはアミド類をグリセリン中鎖脂肪酸エステル中に懸濁または溶解させた製剤が記載されており、さらにレシチンが粘度低下剤として使用可能であるとされている。しかし、添加剤としてグリセリントリ長鎖脂肪酸エステルを使用することに関する記載はない。
高脂溶性薬物は消化管内での溶解性が悪く、ＢＡが低い原因となっている。この問題を解決するため、従来から様々な方法が検討されている。例えばグリセオフルビン、ニフェジピン製剤においては薬物の結晶を超微細に粉砕しＢＡを向上させている。また、タクロリムス製剤は薬物を非晶質の状態で製剤化することで薬物溶解速度を改善し、ＢＡを向上させている。
発明の開示
本発明は優れたＢＡを有する油性組成物を提供することを目的とする。
本発明は、
［１］主薬として高脂溶性薬物を含有し、（ｉ）グリセリントリ中鎖脂肪酸エステル（以下、ＭＣＴとすることもある）および／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステル（以下、ＰＧとすることもある）、（ｉｉ）グリセリントリ長鎖脂肪酸エステル（以下、ＬＣＴとすることもある）および（ｉｉｉ）界面活性剤を含有する油性組成物、
［２］主薬が式（Ｉ）：
0003831253.tif 000002
［式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環は各々独立して置換基を有していてもよい芳香族炭素環または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員または６員のヘテロ環であり、
Ａ環、Ｂ環および／またはＣ環が置換基を有していてもよい５員のヘテロ環である場合はＷ１、Ｗ２および／またはＷ３が結合を示す。
Ｘは単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ１−（ここでＲ１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキルカルボニル）または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数）であり、
Ｙは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい５員または６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ１およびＹは一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）２−Ｑ−（ＣＨ２）２−（式中、ＱはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ’である）、−ＣＲ’＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ’−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｒ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−Ｎ＝ＣＨ−（式中、ｍは４または５であり、ｒは２または３であり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたは低級アルケニル）を形成してもよい。
Ｘが−ＣＨ２−または−ＮＲ１−であるとき、Ｙはハロゲンであってもよく、
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１−であるとき、Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルであってもよい。
Ｖ１およびＶ２は一方が単結合であり、他方が単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＲ２）−（Ｒ２は水素または低級アルキル）、−ＣＯ−、−ＮＨＣＨＲ３−または−ＣＨＲ３ＮＨ−（Ｒ３は水素またはヒドロキシ）である。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、［１］記載の油性組成物、
［３］グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルがグリセリントリカプリル酸エステルおよびグリセリントリカプリン酸エステルの混合物（具体的にはＯＤＯ等）である、［１］記載の油性組成物、
［４］グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルが植物油である、［１］〜［３］のいずれかに記載の油性組成物、
［５］界面活性剤がレシチンである、［１］〜［４］のいずれかに記載の油性組成物、
［６］油性組成物全体に対して主薬が０．１〜２０重量％、（ｉ）グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルおよび（ｉｉ）グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの合計が６０〜９９重量％、（ｉｉｉ）界面活性剤が０．１〜２０重量％である、［１］〜［５］のいずれかに記載の油性組成物、
［７］油性組成物全体に対して主薬が１〜１０重量％、（ｉ）グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルおよび（ｉｉ）グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの合計が８０〜９５重量％、（ｉｉｉ）界面活性剤が１〜１０重量％である、［１］〜［５］のいずれかに記載の油性組成物、
［８］（ｉ）グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルと（ｉｉ）グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの重量比が９７：３〜１０：９０である、［１］〜［７］のいずれかに記載の油性組成物、
［９］（ｉ）グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステルと（ｉｉ）グリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの重量比が７０：３０〜３０：７０である、［１］〜［７］のいずれかに記載の油性組成物、
［１０］主薬が式（Ｉａ）：
0003831253.tif 000003
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｙ１およびＹ２は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、［１］〜［９］のいずれかに記載の油性組成物、
［１１］主薬が式（Ｉｂ）：
0003831253.tif 000004
（式中、Ｃ環は置換基を有していてもよく、１または２のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環であり、Ｃ環が５員のヘテロ環である場合はＷ３が結合を示し、その他の記号は［１０］と同義である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、［１］〜［９］のいずれかに記載の油性組成物、
［１２］［１］〜［１１］のいずれかに記載の油性組成物を含有することを特徴とする医薬製剤および
［１３］ソフトカプセル剤である、［１２］記載の医薬製剤
を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明油性組成物中、主薬としては高脂溶性薬物であればいずれでも好適に用いられる。「高脂溶性薬物」とはオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）が４以上、好ましくは５以上である薬物を包含する。
オクタノール／水分配係数は、例えば以下の方法で求めることができる。
分配係数を求めたい薬物適量に適当量のオクタノールおよび水を加えて振とうし、平衡にする。オクタノール層および水層の薬物濃度をＨＰＬＣ等を用いて測定し、分配率を求める。
「高脂溶性薬物」の具体例として、前記式（Ｉ）で示される化合物、シクロスポリン、ニフェジピン、グリセオフルビン、メナテトレノン、α−トコフェロール、Ｌ−アスパラギン酸、塩酸デカリニウム、エストラジオール、アネトールトリチオン、アリルエストレノール、アミオダロン、アミトリブチリン、ベプリジル、ブロモクリプチン、ブピバカイン、クロロキン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロザピン、デシプラミン、ジフルニサル、ドキサゾシン、フェロジピン、フレカイニド、フルオキセチン、フラゼパム、フルビプロフェン、フォシノプリル、グリブリド、イミプラミン、インドメタシン、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロルカイニド、ロバスタチン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ノルトリプチリン、ペンタゾシン、プロトリプチリン、セルトラリン、シンバスタチン、タクロリムス、タモキシフェン、テルフェナジン、トラゾドン、プラゼパム、ロラタジンおよびプラゼパム等が挙げられる。、好ましくは式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に以下のような化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
１）Ａ環がそれぞれ置換基（ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニル）を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環である（以下、Ａ環がＡ１であるとする）化合物、
Ａ環がそれぞれ置換基（ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である（以下、Ａ環がＡ２であるとする）化合物、
Ａ環がハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である（以下、Ａ環がＡ３であるとする）化合物、
Ａ環がハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環である化合物（以下、Ａ環がＡ４であるとする）化合物、
Ａ環がハロゲンで置換されていてもよいピリジン環である化合物（以下、Ａ環がＡ５であるとする）化合物、
２）Ｂ環が置換基（ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル）を有していてもよいベンゼン環である（以下、Ｂ環がＢ１であるとする）化合物、
Ｂ環が置換基（ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニル）を有していてもよいベンゼン環である（以下、Ｂ環がＢ２であるとする）化合物、
Ｂ環が
0003831253.tif 000005
である（以下、Ｂ環がＢ３であるとする）化合物、
３）Ｃ環がベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはピラジン環（これらはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノおよび／または低級アルケニルアミノで置換されていてもよい）である（以下、Ｃ環がＣ１であるとする）化合物、
Ｃ環がベンゼン環またはピリジン環（これらはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、プレニルオキシ、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノおよび／またはプレニルアミノで置換されていてもよい）である（以下、Ｃ環がＣ２であるとする）化合物、
４）Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である（以下、ＸがＸ１であるとする）化合物、
Ｘが−ＮＨ−である（以下、ＸがＸ２であるとする）化合物、
５）Ｙが低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ベンジルまたは低級アルケニルである（以下、ＹがＹ１であるとする）化合物、
Ｙがプレニルである（以下、ＹがＹ２であるとする）化合物、
６）Ｖ１およびＶ２が共に単結合である化合物、
７）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、ＸおよびＹが以下の組み合わせのいずれかであり、Ｖ１およびＶ２が共に単結合である化合物。
0003831253.tif 000006
0003831253.tif 000007
８）式（Ｉａ’）：
0003831253.tif 000008
（式中、Ｒ６およびＲ７は一方が水素であり、他方がハロゲンであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、その他の記号は［１０］と同義である）
で示される化合物、
９）式（Ｉｂ’）：
0003831253.tif 000009
（式中、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ８およびＲ１１が共に低級アルキルであるか、一方が低級アルキルであり、かつ他方が低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ９およびＲ１０が共に水素または低級アルキルであり、−Ｘ１−Ｙ１および−Ｘ２−Ｙ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルケニルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシである）
で示される化合物、
１０）上記式（Ｉｂ’）において、−Ｘ１−Ｙ１および−Ｘ２−Ｙ２は一方が置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルアミノであり、他方がプレニルオキシである化合物、１１）上記式（Ｉｂ’）において
0003831253.tif 000010
であり、
−Ｘ１−Ｙ１がプレニルオキシであるとき−Ｘ２−Ｙ２は置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルアミノであり、−Ｘ１−Ｙ１がプレニルアミノであるとき−Ｘ２−Ｙ２は置換基を有していてもよい低級アルキルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシである）
で示される化合物、
および
１２）式（Ｉｃ）：
0003831253.tif 000011
（式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環は各々独立して置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよく、１または２のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環であり、Ａ環、Ｂ環および／またはＣ環が置換基を有していてもよい５員のヘテロ環である場合はＷ１、Ｗ２および／またはＷ３が結合を示し、
Ｘ１およびＹ１は［１０］と同義であり、
Ｘ３は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであるか、一緒になってＲｃＲｄＣ＝または−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−を形成し、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい５員または６員のヘテロ環式基であるか、一緒になって結合している炭素原子と共に置換基を有していてもよいシクロアルキリデンを形成し、
Ｒｅは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノであり、
Ｒｆは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノであり、
ｎは０〜２の整数であり、ｓは２〜６の整数である。）
で示される化合物。
本明細書中において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」は、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；ヒドロキシ、低級アルキルもしくは置換基を有していてもよいアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシまたは５員もしくは６員のヘテロ環式基で置換されていてもよいイミノ；カルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいヒドラゾノ；低級アルキル、低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンで置換されていてもよいヒドラジノ；低級アルキル、低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンで置換されていてもよいアミノオキシ；低級アルキルもしくはアミノで置換されていてもよいカルバモイル；低級アルキルで置換されていてもよいチオカルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニル；シアノ；ヒドロキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシで１以上置換されていてもよいフェニル；低級アルキルで置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員または６員のヘテロ環式基等が挙げられ、任意の位置が１以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。特にハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル；またはピリジル等が好ましい。
「低級アルコキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としてはハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルチオ；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル；ヘテロ環式基；ヘテロ環カルボニルオキシ等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルキル」および「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルキリデン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の２価の炭化水素基を包含し、具体的にはメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデンおよびデシリデンが挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキリデン」の置換基としては置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい５員または６員のヘテロ環式基等が挙げられる。好ましくは低級アルケニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロ環式基である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル（２−プロペニル等）、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様であり、特にハロゲンで置換されたものまたは非置換であるものが好ましい。
「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルオキシカルボニル」および「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、具体的には、エチニル、プロピニル（２−プロピニル等）、ブチニル（２−ブチニル等）、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。
「アシル」とは炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、さらに好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アロイル」とは芳香族カルボン酸からヒドロキシを除いてできる芳香族アシルを意味する。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様であり、さらに環状脂肪族アシルおよびアロイルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。置換基は特にハロゲンが好ましい。
「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「低級アルキルカルボニル」とは炭素数２〜４の脂肪族アシルを包含し、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリル等を包含する。特にアセチルが好ましい。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜６の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシで置換されていてもよいイミノ、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロ環式基等が挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「シクロアルキル低級アルキルアミノ」の「シクロアルキル」も同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記「シクロアルキル」の置換基と同様である。
「シクロアルキリデン」とは、炭素数３〜６の２価の炭素環の基を包含し、具体的にはシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデンおよびシクロヘキシリデンを包含する。「置換基を有していてもよいシクロアルキリデン」の置換基は上記「シクロアルキル」の置換基と同様であり、好ましくは非置換シクロアルキリデンである。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル［ここで置換基とは低級アルコキシ、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ（置換基とはアシルオキシ低級アルコキシで置換されていてもよいアロイル）、置換基を有していてもよいアリール（置換基とは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）またはヘテロ環式基］；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；低級アルキル、カルボキシ、アシル、低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアリール；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル［ここで置換基とはハロゲンまたはヘテロ環カルボニルオキシ等］；低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいスルファモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等で置換されていてもよいスルファモイル等を包含する。
「芳香族炭素環」とは、単環または多環の芳香族炭素環であり、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環およびインデン環等を包含する。特にベンゼン環が好ましい。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環から水素を１つ除いた基であり、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含する。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよい芳香族炭素環」および「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、アリール、ヘテロアリールもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；低級アルケニルオキシ；低級アルキニルオキシ；シクロアルコキシ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル；低級アルキルチオ；低級アルキニルチオ；低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアシル、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ；低級アルキル、低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンで置換されていてもよいヒドラジノ；低級アルキル、低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンで置換されていてもよいアミノオキシ；グアニジノ；ニトロ；低級アルキルスルホニル；ジヒドロキシボラン；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ；アリールスルホニル；アリールスルホニルオキシ；アリール；または５員もしくは６員のヘテロ環式基等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；アリールもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルケニルオキシ；アシルオキシ；低級アルキルチオ；低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンで置換されていてもよいアシルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ；ニトロ；低級アルキルスルホニル；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ；またはアリールスルホニルオキシである。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」および「アリール低級アルキル」のアリール部分は上記「アリール」と同様であり、特にフェニルが好ましい。「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」および「置換基を有していてもよいアリール低級アルキル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様であり、特に非置換のものが好ましい。
「５員または６員のヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員または６員のヘテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環およびチオフェン環等の芳香族ヘテロ環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリダジン環、ジヒドロピラジン環、ジオキサン環、オキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環等の脂環式ヘテロ環等が挙げられる。
Ａ環、Ｂ環またはＣ環における「５員または６員のヘテロ環」としては、好ましくは２，５−ピリジンジイルおよび２，５−ピリミジンジイルである。
「１または２のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環」とは、上記「５員または６員のヘテロ環」中、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、イソキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、フラン環およびチオフェン環等の芳香族ヘテロ環、ジオキサン環、オキサチオラン環、チアン環、ジヒドロピリジン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環等の脂環式ヘテロ環を包含する。特に芳香族ヘテロ環が好ましい。
Ｙ、Ｙ１およびＹ２における「５員または６員のヘテロ環式基」としては、好ましくは４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル等が挙げられる。
「ベンゼン環と縮合していてもよい５員または６員のヘテロ環」の例としては、インドール環、イソインドール環、ベンゾイミダゾール環、インダゾール環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾトリアゾール環、イソベンゾフラン環、クロメン環、インドリン環、イソインドリン環およびクロメン環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい５員または６員のヘテロ環」および「置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員または６員のヘテロ環」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはアシルオキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロ環式基で置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルケニル；低級アルケニルオキシ；低級アルキニル；低級アルキニルオキシ；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；低級アルケニルチオ；ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基とはシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロ環式基）、ハロゲンで置換されていてもよいアシル、低級アルケニル、シクロアルキルもしくは低級アルキルスルホニルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ；低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいイミノ；低級アルキル、低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンで置換されていてもよいヒドラジノ；低級アルキル、低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキリデンまたはシクロアルキリデンで置換されていてもよいアミノオキシ；ニトロ；低級アルキルスルホニル；アリール；５員または６員のヘテロ環式基；オキソ；またはオキシド等が挙げられ、１以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよく、１または２のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環」の置換基も上記と同様であるが、好ましくは低級アルキルで置換されたものまたは非置換のものである。
「Ａ環、Ｂ環および／またはＣ環が置換基を有していてもよい５員のヘテロ環である場合はＷ１、Ｗ２および／またはＷ３が結合を示す」および「Ｃ環が５員のヘテロ環である場合はＷ３が結合を示す」、とは、Ａ環が５員のヘテロ環である場合にはＷ１が結合を示し、Ａ環に対するＶ１およびＸの結合位置が
0003831253.tif 000012
となることを意味する。同様にＢ環またはＣ環が５員のヘテロ環である場合には、Ｗ２またはＷ３が各々結合を示し、Ｖ１およびＶ２の結合位置が
0003831253.tif 000013
となることを意味する。Ｘ、Ｖ１またはＶ２はそれぞれＡ環、Ｂ環またはＣ環の構成原子であるヘテロ原子と直接結合してもよい。
「ＲａおよびＲｂが一緒になって−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−を形成する」とは、ＲａおよびＲｂが結合しているＮ原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環を形成することを意味し、例えば置換基を有していてもよいアジリジン、置換基を有していてもよいアゼチジン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジンおよび置換基を有していてもよいペルヒドロアゼピン（ここで置換基とは低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノ）を包含する。複数のＲｅおよび複数のＲｆは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノを示してよく、具体的には−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）２−等が挙げられる。
本発明に係る化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物であってもよく、好ましくは水和物である。また、全ての立体異性体（例えばアトロプ異性体等）を含有する。
化合物（Ｉ）は、例えば、ＷＯ９７／３９９９９、ＷＯ９８／０４５０８およびＷＯ９９／３８８２９等に記載の方法により製造することができる。また、以下の方法により合成することも可能である。
［Ａ法］
例えば化合物（Ｉｃ）は式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とする）と式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）とする）より製造することができる。
0003831253.tif 000014
（式中、置換基Ｌはハロゲン、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ等の脱離基であり、その他の各記号は前記と同義）
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノールまたはエタノール等）中、必要であれば塩基（例えば水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）存在下、０℃〜加熱下で数分〜数十時間反応させることにより目的化合物（Ｉｃ）が得られる。
ＲａおよびＲｂが一緒になってＲｃＲｄＣ＝を形成する化合物（Ｉｃ’）を得る場合には、化合物（ＩＩ）から得られるＲａおよびＲｂが水素である化合物（Ｉｃ）と式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ）とする）により製造することができる。
0003831253.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義）
まず、化合物（ＩＩ）を適当な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノールまたはエタノール等）中、あるいは無溶媒でヒドラジンと反応させ化合物（Ｉｃ；Ｘ３＝ＮＨ）を得るか、ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエティ、１９２６、２３４８に記載のＮ−ヒドロキシフタルイミドを用いる方法、あるいはジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエティ、１９２７、８７４に記載のベンゾヒドロキサム酸を用いる方法等により化合物（Ｉｃ；Ｘ３＝Ｏ）を得る。得られた化合物をケトンあるいはアルデヒド等のカルボニル化合物（ＩＶ）と、必要であれば酸触媒（塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸等）の存在下脱水縮合すると目的化合物（Ｉｃ’）が得られる。
さらに、得られた化合物（Ｉｃ’）のＲｃあるいはＲｄのいずれか一方が低級アルコキシである場合には、適当な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩化メチレン等）中、酸（塩酸、酢酸または過塩素酸等）存在下、カルボニル化合物（ＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ）と反応させ、別のＲｃおよびＲｄを有する目的化合物に変換する事ができる。
尚、ＲａおよびＲｂが水素である化合物（Ｉｃ）は、式（ＩＩ’）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ’）とする）から合成することも可能である。
0003831253.tif 000016
（式中、Ｑはヒドロキシまたはアミノであり、その他の各記号は前記と同義）
例えば、化合物（ＩＩ’；Ｑ＝ＯＨ）を適当な塩基（例えば水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いてアルコキシドまたはフェノキシドとし、クロラミンまたはＯ−アリールスルホニルヒドロキシルアミン（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、１９７３（３８）１２３９−１２４１等に記載）と反応させるか、化合物（ＩＩ’；Ｑ＝ＮＨ２）をクロラミンあるいはヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、１９４９（１４）８１３に記載）と反応させればよい。
［Ｂ法］
また化合物（Ｉｃ）は、式（Ｖ）で示される化合物（以下、化合物（Ｖ）とする）と式（ＶＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＶＩ）とする）を反応させることにより製造することもできる。
0003831253.tif 000017
（式中、ＭおよびＤは一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ｑは０〜４の整数）であり、その他の各記号は前記と同義である）
化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）を適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、塩基性条件（塩基としては例えばＫ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＥｔ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＮａＯＨまたはＡｇ２ＣＯ３等）で室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させれば化合物（Ｉｃ）が得られる。
化合物（ＶＩ）は公知化合物を用いてもよく、上記化合物（Ｉｃ）および（Ｉｃ’）と同様の方法により得られる化合物を用いてもよい。
置換基Ｍおよび置換基Ｄの一方は、鈴木反応（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  １９７９，８６６、有機合成化学協会誌、１９９３年、第５１巻、第１１号、第９１頁〜第１００頁）に適用可能なボリル基であればいずれでもよく、好ましくはジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、例えばハロゲンまたは−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは０〜４の整数）等を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（以下ＯＴｆとする）等が好ましく、最も好ましくは臭素、ヨウ素またはＯＴｆである。
化合物（Ｖ）および（ＶＩ）のＡ環、Ｂ環およびＣ環のその他の置換基および−Ｘ−Ｙは、鈴木反応に影響を与えない基、例えばハロゲンおよび−ＯＳＯ２（ＣｑＦ２ｑ＋１）（ここでｑは０〜４の整数）以外の基であればいずれでもよく、Ａ環、Ｂ環およびＣ環のいずれかの置換基がハロゲンであっても、置換基Ｍの置換基Ｄとの反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
上記反応式中の化合物（ＩＩ）および（ＩＩ’）は、公知の化合物を用いてもよく、公知の方法または以下のような方法により合成することも可能である。
0003831253.tif 000018
（式中、置換基ＱはＮＨ２であるか、鈴木反応に影響を与えず、さらに一般的な方法により置換基Ｌに変換可能な基であり、その他の各記号は前記と同義である）
公知化合物またはＷＯ９８／０４５０８記載の方法で得た化合物（Ｖ）と公知化合物または公知化合物から常法により得られる（ＶＩ’）を用い、前記の工程と同様にして鈴木反応より化合物（ＩＩ）を得る。置換基Ｌが鈴木反応に影響を与える場合は、化合物（ＶＩ’’）を用いてまず化合物（ＩＩ’）を得、次に置換基Ｑを置換基Ｌに変換すればよい。
例えば、置換基Ｑがヒドロキシである場合は、通常の条件によりハロゲンに変換が可能であり、また、適当なスルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸等）を用いて目的化合物を得ることも出来る。置換基Ｑが予めベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはメトキシメチル等の適当な保護基で保護されたヒドロキシである場合も、常法によりヒドロキシへ脱保護した後、上述の方法で目的化合物が得られる。
また、置換基Ｑが低級アルキルチオまたは置換されていてもよいアリールチオである場合は、適当な酸化剤（例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン−過硫酸化合物等）を用いて、それぞれ対応するスルホン体に変換すればよい。
上記反応で用いる化合物（Ｖ）は、公知の化合物を用いればよい。
化合物（Ｉ）を合成する方法としては上述の鈴木反応を利用するのが最も効率がよく簡便で好ましいが、ＷＯ９８／０４５０８記載の通り、上記スキーム中のボリル基の代わりにケイ素、亜鉛、スズ等を用いて反応させることも可能である。
上記反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。例えばヒドロキシが反応の支障となる場合には、メトキシメチル、メタンスルホニル、ベンジル、トリフルオロメタンスルホニル、ｔ−ブチルジメチルシリル等で保護しておき、適当な段階で脱離させればよい。
化合物（Ｉ）はＩｇＥ抗体産生抑制作用およびＴｈ０細胞からＴｈ２細胞への分化抑制作用を有するため、主薬として化合物（Ｉ）を含む本発明の油性組成物は免疫抑制剤または抗アレルギー剤として使用できる。例えば、本発明の油性組成物を含有する免疫抑制剤または抗アレルギー剤は、移植免疫（慢性ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患、アトピー性アレルギー疾患等の予防または治療に有用である。
本発明油性組成物中、主薬である高脂溶性化合物は油性組成物全体に対して好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜２０重量％、最も好ましくは１〜１０重量％含まれていればよい。この範囲よりも多すぎた場合には基剤中に完全に溶解せず、薬理効果が低減する。逆にこの範囲よりも少なすぎるても期待する薬理効果が得られない。
本発明油性組成物に用いる（ｉ）ＭＣＴおよび／またはＰＧとしては各種脂肪酸の炭素数が８〜１２のエステルが挙げられる。
ＭＣＴの好ましい具体例として、例えばグリセリントリ２−エチルヘキサン酸エステル、グリセリントリカプリル酸エステル、グリセリントリカプリン酸エステル、グリセリントリラウリン酸エステルまたはそれらの混合物等が挙げられる。より具体的にはＯＤＯ（日清製油社）、ミグリオール（ミツバ貿易社）、パナセート（日本油脂社）、トリファットＳ−３０８（日光ケミカルズ社製）、トリエスターＦ−８１０（日光ケミカルズ社製）、ココナード（花王社）、ミリトールＧＭ（ヘンケイル白水）、Ｔ．Ｃ．Ｇ（高級アルコール工業）、サンファットＭＣＴ−６（太陽化学）、アクター（理研ビタミン）等の市販品を用いればよい。好ましくはＯＤＯ（グリセリントリカプリル酸エステルおよびグリセリントリカプリン酸エステルの混合物）またはミグリオールであり、特に好ましくはＯＤＯである。
ＰＧはモノエステル、ジエステルまたはそれらの混合物のいずれであってもよく、任意の比率で混合すればよい。好ましい例としてはプロピレングリコールモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリコールジカプリル酸エステル、プロピレングリコールジカプリン酸エステル、プロピレングリコールジラウリン酸エステルまたはそれらの混合物等が挙げられる。より具体的にはセフソール２１８（日光ケミカルズ社製）、セフソール２２８（日光ケミカルズ社製）、ＰＤＤ（日光ケミカルズ社製）、ミグリオール８４０（ミツバ貿易社）、ホモテックス（花王社製）等の市販品を用いればよい。好ましくはセフソール２１８、セフソール２２８である。
ＭＣＴおよびＰＧは任意の比率で混合して用いることも可能であるが、好ましくは炭素数が８〜１２のＭＣＴを単独で用いる。
本発明油性組成物に用いる（ｉｉ）ＬＣＴは特に限定されず、ゴマ油、コーン油、オリーブ油、大豆油、アボカド油、ブドウ種油、落花生油、オレンジ・ラフィー油、ベニバナ油、コムギ麦芽油、サクラソウ油、高級脂肪酸ココヤシ油、へん桃油およびアプリコット仁油等の植物油や魚油（魚の肝油等）、ミンク油等の動物油等が挙げられる。好ましくは植物油であり、さらに好ましくはゴマ油、コーン油、オリーブ油、大豆油であり、特に好ましくはゴマ油またはコーン油である。これらは第十二改正日本薬局方、医薬品添加物規格１９９８、食品添加物公定書第六版等に記載されているものを使用すればよい。
（ｉ）ＭＣＴおよび／またはＰＧ並びに（ｉｉ）ＬＣＴの合計は、油性組成物全体に対して好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７０〜９９重量％、最も好ましくは８０〜９５重量％の範囲内であればよい。この範囲よりも多い場合には油性成分に対する主薬濃度が低く、吸収量が低下して期待される薬理効果が得られなくなり、逆にこの範囲よりも少ない場合には十分な経口吸収性が得られず、やはり期待される薬理効果が得られない。
（ｉ）ＭＣＴおよび／またはＰＧ：（ｉｉ）ＬＣＴの重量比は好ましくは９７：３〜１０：９０の範囲内であればる。この範囲よりもＬＣＴが多すぎた場合には経口吸収性は上昇するが主薬の溶解度が低くなる。また、ＬＣＴは常温において液体〜半固形のため、多量に添加すると製剤化段階において取り扱いにくく、さらに流通段階等で白濁やカプセルの変形等の問題が起こりやすくなるので好ましくない。逆に、ＭＣＴおよび／またはＰＧが多すぎた場合には主薬の溶解度は上昇するが経口吸収性が低くなり、期待する薬理効果が得られない。従って、経口吸収性や溶解度のバランスを考慮して、これらの重量比はより好ましくは９５：５〜１０：９０、９０：１０〜２０：８０、または７０：３０〜３０：７０、さらに好ましくは６０：４０〜４０：６０、最も好ましくは５５：４５〜４５：５５である。
本発明製剤の特徴は、この（ｉ）ＭＣＴおよび／またはＰＧと（ｉｉ）ＬＣＴの併用にある。後述の試験例２より、ＭＣＴおよび界面活性剤のみではＢＡの改善効果が低く、ＬＣＴを添加することにより、著しく経口吸収性が上昇することがわかる。
本発明油性組成物に用いる（ｉｉｉ）界面活性剤は特に限定されず、レシチン（大豆レシチン、卵黄レシチン等）、水添レシチン、リゾレシチン、合成ホスファアチジルコリン、ポリグリセリン脂肪酸エステル（トリオレイン酸デカグリセリル、モノオレイン酸ヘキサグリセリル、モノオレイン酸テトラグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル等）、アルキル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム等）、ショ糖脂肪酸エステル、胆汁酸塩（コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム）、ソルビタン脂肪酸エステル（セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン等）、スルホコハク酸エステル塩（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（セトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル等）、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレングリコール化された硬化植物油（例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレングリコール化されたソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ２０）等）、ポリオキシエチレングリコール化されたポリプロピレングリコール（プルロニックＦ８７、プルロニックＦ６８、プルロニックＰ１２３、プルロニックＰ８５、プルロニックＰ８４、プルロニックＦ１２７、プルロニックＬ−４４等）およびポリエチレングリコールアルキルエーテル（ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。好ましくはレシチン［ベイシス（日清製油社製）等）、ＳＬＰ−ホワイト（ツルーレシチン工業社製）］、デカグリン（日光ケミカルズ社製）、ＨＣＯ＝６０（日光ケミカルズ社製）、レオドールＴＷ−０１２０（花王社製）等の市販品を用いればよく、より好ましくは大豆レシチンである。
界面活性剤は油性組成物全体に対して好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％、最も好ましくは１〜１０重量％添加されていればよい。この範囲よりも多い場合には界面活性剤が完全に溶解せず、製剤が分離してしまうため製剤化が困難となる。また、この範囲よりも少ない場合には経口吸収性の改善効果が不十分であり、期待される薬理効果が得られない。
本発明油性組成物は、必要であればその他の添加剤として、防腐剤（メチルパラベン、ブチルパラベン等）、キレート剤（ＥＤＴＡナトリウム等）、吸収促進剤（カプリン酸、オレイン酸、リノレン酸、アラキドン酸、５−メトキシサリチル酸、アゾン、オクチルグルコピラノシド、サリチル酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、カプリン酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリルマルトシド、ポリカルボン酸、オキシカルボン酸等）、抗酸化剤（α−トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、脂溶性ビタミンＣ、Ｌ−システイン、Ｌ−アルギニン、チオ硫酸ナトリウム等）、油溶性溶解補助剤（クエン酸トリエチル、トリアセチン等）等を含有してもよい。
本発明の油性組成物を用いた製剤化法は特に限定されないが、例えば（ｉ）ＭＣＴおよび／またはＰＧに（ｉｉ）ＬＣＴおよび（ｉｉｉ）界面活性剤を添加して混合し、そこに主薬である高脂溶性化合物を溶解させ、常法により適当な形態の製剤にすればよい。好ましい製剤形態としてはソフトカプセル剤および液剤等であり、特に好ましくはソフトカプセル剤である。
本発明油性組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常主薬を約０．１〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１〜２００ｍｇ／日となる範囲内とし、１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
主薬として高脂溶性薬物を用いた場合、錠剤、顆粒剤、通常の溶液の液剤等の一般的な製剤では食事の影響を受け、食後投与と空腹時投与でＢＡが大きく異なる場合が多い。しかし、本発明油性組成物は薬物の消化管での溶解性を改善し、絶食下でも良好な経口吸収性を達成することにより、安定的に高いＡＵＣを示す。さらに、経口吸収性の改善により、低投与量でも十分な薬効を示すため、副作用の軽減が図れる。
実施例
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
試験例１
実験方法
（１）主薬として化合物（Ｉ−１）［式（Ｉａ）においてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がメチルであり、Ｒ１３がフッ素であり、Ｘ１がＮＨであり、Ｙ１がプレニルであり、Ｘ２がＯであり、Ｙ２がプレニルである化合物］を用いた。本発明製剤は基剤（５％大豆レシチン／４５％  Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２／４５％  ゴマ油）中に主薬を５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させたものを用いた。なお、対照製剤は０．５％メチルセルロース／９９％精製水に５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）で主薬を分散させたものを用いた。
（２）絶食または非絶食下のビーグル犬（約１５ヶ月齢，♂，約１１Ｋｇ）に、上記で調製した本発明製剤１ｇを経口投与した。投与後１，２，４，６，８，１０，２４時間に前肢静脈より２ｍＬ採血し、血漿分離してＨＰＬＣにより血漿中濃度を測定した。また、ＨＰＬＣで定量した血漿中濃度推移からＡＵＣを算出した。なお、対照製剤は１０ｍＬを経口投与した。（投与量：５０ｍｇ／ｄｏｇ≒４．５ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝３）
結果を表１および図１に示す。
0003831253.tif 000019
試験例２
実験方法
（１）主薬として化合物（Ｉ−２）［式（Ｉｂ）においてＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が水素であり、Ｒ５がフッ素であり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｃ環が
0003831253.tif 000020
であり、Ｘ１がＮＨであり、Ｙ１がプレニルであり、Ｘ２がＯであり、Ｙ２がプレニルである化合物］を用いた。本発明製剤は基剤（５％大豆レシチン／４７％  ＯＤＯ／４７％  ゴマ油）中に主薬を１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させたものを用いた。なお、対照製剤は５％大豆レシチン／９４％  ＯＤＯに主薬１０ｍｇ／ｇ（１％）を溶解させたものとした。
（２）絶食下のラット（Ｊｃｌ−ＳＤ系，♂，約８Ｗ，約３００ｇ）に、上記で調製した本発明製剤または対照製剤０．６ｍＬを経口投与した（投与量：２０ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝３）。投与後０．５，１，２，３，４，６，８，２４時間に頚静脈より０．２５ｍＬ採血し、血漿分離してＨＰＬＣにより血漿中濃度を測定した。また、ＨＰＬＣで定量した血漿中濃度推移からＡＵＣを算出した。
結果を表２および図２に示す。
0003831253.tif 000021
試験例３
実験方法
（１）主薬として化合物（Ｉ−２）を用い、本発明製剤は基剤（５％大豆レシチン／４７％  Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２／４７％  ゴマ油またはコーン油またはオリーブ油）中に主薬１０ｍｇ／ｇ（１％）を溶解させたものを用いた。なお、対照製剤は５％  大豆レシチン／９４％  Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２に主薬１０ｍｇ／ｇ（１％）を溶解させたものとした。
（２）絶食下のラット（Ｊｃｌ−ＳＤ系，♂，約８Ｗ，約３００ｇ）に、上記で調製した本発明製剤または対照製剤０．６ｍＬを経口投与した（投与量：２０ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝３）。投与後０．５，１，２，３，４，６，８，２４時間に頚静脈より０．２５ｍＬ採血し、血漿分離してＨＰＬＣにより血漿中濃度を測定した。また、ＨＰＬＣで定量した血漿中濃度推移からＡＵＣを算出した。
結果を表３および図３に示す。
0003831253.tif 000022
試験例４
実験方法
（１）主薬として化合物（Ｉ−１）を用い、本発明製剤は基剤（５％  大豆レシチン／９０％  コーン油＋ＯＤＯ）中に主薬５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させたものを用いた。なお、対照製剤−１としてはＯＤＯに主薬５０ｍｇ／ｍＬを溶解させたものを、対照基剤−２としてはコーン油に主薬５０ｍｇ／ｇを分散させたものを用いた。
（２）絶食下のラット（Ｊｃｌ−ＳＤ系，♂，約８Ｗ，約３００ｇ）に、上記で調製した本発明製剤または対照製剤０．３ｍＬを経口投与した（投与量：５０ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝３）。投与後０．５，１，２，３，４，６，８，２４時間に頚静脈より０．２５ｍＬ採血し、血漿分離してＨＰＬＣにより血漿中濃度を測定した。また、ＨＰＬＣで定量した血漿中濃度推移からＡＵＣ、対照製剤−１のＡＵＣおよびＣｍａｘを１．００としたときのＡＵＣ比およびＣｍａｘ比を算出した。
結果を表４および図４，５に示す。
0003831253.tif 000023
試験例５
実験方法
（１）主薬として化合物（Ｉ−２）を用い、本発明製剤は基剤（５％  大豆レシチン／４７％  ゴマ油／４７％  ＯＤＯ）中に主薬１０ｍｇ／ｇ（１％）を溶解させたものを使用した。なお、対照製剤−１としては  ０．５％  メチルセルロース／９８．５％  精製水に主薬１０ｍｇ／ｍＬ（１％）で分散させたものを、対照製剤−２としてはＯＤＯに主薬１０ｍｇ／ｇで溶解させたものを用いた。
（２）絶食下または非絶食下のラット（Ｊｃｌ−ＳＤ系，♂，約８Ｗ，約３００ｇ）に、上記で調製した本発明製剤または対照製剤０．３ｍＬを経口投与した（投与量：１０ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝３）。投与後０．５，１，２，３，４，６，８，２４時間に頚静脈より０．２５ｍＬ採血し、血漿分離してＨＰＬＣにより血漿中濃度を測定した。また、ＨＰＬＣで定量した血漿中濃度推移からＡＵＣを算出した。
結果を表５および図６に示す。
0003831253.tif 000024
試験例６
実験方法
（１）主薬として化合物（Ｉ−１）を用い、本発明製剤は基剤（５％〜２０％  界面活性剤／９４．５％〜７９．５０％  パナセート８１０＋ゴマ油（１：１））中に主薬５ｍｇ／ｇ（０．５％）で溶解させたものを用いた。なお、対照製剤−１としてはパナセート８１０に主薬５ｍｇ／ｇを溶解させたものを、対照製剤−２としてはパナセート８１０＋ゴマ油（１：１）に主薬５ｍｇ／ｇを溶解させたものを用いた。
（２）絶食下のラット（Ｊｃｌ−ＳＤ系，♂，約８Ｗ，約３００ｇ）に、上記で調製した本発明製剤または対照製剤０．６ｍＬを経口投与した（投与量：１０ｍｇ／Ｋｇ，ｎ＝３）。投与後０．５，１，２，３，４，６，８，２４時間に頚静脈より０．２５ｍＬ採血し、血漿分離してＨＰＬＣにより血漿中濃度を測定した。また、ＨＰＬＣで定量した血漿中濃度推移からＡＵＣを算出した。
結果を表６および図７に示す。
0003831253.tif 000025
実施例１〜６
主薬である化合物（Ｉ）以外の下記成分を混合し、そこに化合物（Ｉ）を溶解または懸濁させて油性組成物とする。
実施例１
化合物（Ｉ−１）                                １０％
Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２                          ６０％
アボカド油                                      １０％
モノパルミチン酸ソルビタン                      ２０％
実施例２
化合物（Ｉ−２）                                  ５％
ミリトールＧＭ                                  ３０％
コーン油                                        ６０％
モノステアリン酸ポリエチレングリコール            ５％
実施例３
化合物（Ｉ−１）                                １２％
パナセート                                      ３４％
落花生油                                        ３４％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０              ２０％
実施例４
化合物（Ｉ−２）                                  ５％
ココナード                                      ６５％
ベニバナ油                                      ２９％
プルロニックＦ８７                                １％
実施例５
化合物（Ｉ−１）                              ０．５％
アクター                                        ８７％
ミンク油                                          ３％
水添加レシチン                                ９．５％
実施例６
化合物（Ｉ−２）                                  ５％
ＯＤＯ                                          ４５％
オリーブ油                                      ４５％
大豆レシチン                                      ５％
産業上の利用可能性
本発明油性組成物を用いた製剤は優れたバイオアベイラビリティーを有し、食事の種類、摂取の有無や摂取量等による影響やＢＡの個人差が小さく、経口投与用医薬製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明製剤および対照製剤をイヌに投与した場合の化合物（Ｉ−１）の血漿中濃度を示す図である。
図２は本発明製剤および対照製剤（グリセリントリ長鎖脂肪酸エステル無添加）をラットに投与した場合の化合物（Ｉ−２）の血漿中濃度を示す図である。
図３はグリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの種類を変更した本発明製剤および対照製剤をラットに投与した場合の化合物（Ｉ−２）の血漿中濃度を示す図である。
図４はグリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよびグリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの比率を変更した本発明製剤および対照製剤をラットに投与した場合の化合物（Ｉ−１）の血漿中濃度を示す図である。
図５はグリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよびグリセリントリ長鎖脂肪酸エステルの比率と経口吸収性との関係を示す図である。
図６は本発明製剤および対照製剤をラットに投与した場合の化合物（Ｉ−２）の血漿中濃度を示す図である。
図７は界面活性剤の種類および濃度を変更した本発明製剤および対照製剤をラットに投与した場合の化合物（Ｉ−１）の血漿中濃度を示す図である。
【図１】
0003831253.tif 000029
【図２】
0003831253.tif 000030
【図３】
0003831253.tif 000031
【図４】
0003831253.tif 000032
【図５】
0003831253.tif 000033
【図６】
0003831253.tif 000034
【図７】
0003831253.tif 000035