(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
最初に４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを亜硫酸水素ナトリウムと反応させて４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウムの溶液を得、次いでこれを二酸化硫黄で還元して４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドを得、そして最後にこれを水と混和しうる不活性な有機溶媒中において水素化ホウ素ナトリウムと反応させて４−フルオロチオフェノール（ナトリウム塩）を得る４−フルオロチオフェノールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、純粋な４−フルオロチオフェノールを高収率で製造するための、特別な手段を組合せた方法に関する。
【０００２】
４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを亜鉛末／硫酸で還元することにより４−フルオロチオフェノールを製造することは公知である。この場合の収率は理論量の７２％である［ケム・ベル（Chem．Ber.）８６，１７９（１９５３）］。この方法は、亜鉛含有の廃液が生ずるから工業的方法として殆んど有用でない。更に置換又は未置換のベンゼンスルホニルクロライドの亜硫酸ナトリウムでの還元による対応するベンゼンスルフィン酸ナトリウムの製造は公知である。この場合、還元が完了した後、普通スルフィン酸のナトリウム塩が単離される［参照、ＦＩＡＴファイナル・レポート（Final Report）９４９，２３〜２４頁、及び独国特許第３３０２６４７号の実施例１７］。またスルフィン酸塩の収率は８０％である。独国特許第１８１６９０２号の方法によれば、芳香族スルホニルクロライドの亜硫酸ナトリウムでの還元によるスルフィン酸の製造及び続く酸性スルフィン酸溶液のＳＯ2での還元は、中間体の単離なしに芳香族ジスルフィドを好収率で成功裏に製造する。この方法は最後には結晶状態で分離することのできる芳香族ジスルフィドの製造に関するものである。しかしながら４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドは室温で液体の生成物であり、斯くしてそのような方法で製造することはできない。
【０００３】
４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドの製造において、スルフィン酸塩溶液の酸性化は水相の密度の増加と関連し、次いでこれが分離困難な乳液をもたらす。更に不必要に多量の塩が廃棄物として生成する。
【０００４】
芳香族スルホニルクロライド及び芳香族ジスルフィドを貴金属触媒により水素で還元する水素化法も公知である。この場合には１５０バールまでの高水素圧及び１５０℃までの温度が欠点となる（参照、例えばヨーロッパ特許第２７５５号）。
【０００５】
４−クロロベンゼンスルホニルクロライドの、テトラヒドロフラン中水素化ホウ素ナトリウムでの還元は、４,４′−ジクロルジフェニルジスルフィド及び４−クロロチオフェノールの混合物を約４０％の収率で与える。スルホニルクロライドのモル当り、大過剰の水素化ホウ素ナトリウムを使用しなければならない［参照、ケム・ファーム・ブル（Chem．Pharm．Bull）３５，１７７０（１９８７）］。
【０００６】
芳香族ジスルフィドの水素化ホウ素ナトリウムでの還元は公知である。この時、シン・コミュン（Synth．Commun.）１６，８１９〜８２５（１９８６）によれば、良好な収率を達成するためにテトラヒドロフランとメタノールの溶媒混合物が必要である。１つの溶媒だけを用いれば、チオフェノールの収率は貧弱となる。その上この方法に必要とされる水素化ホウ素ナトリウムの量は、ジスルフィドのモル当り２.５モルとことのほか高い。水素化ホウ素ナトリウム１モルは８還元当量を含むということを考慮しなければならない。
【０００７】
それ故に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから始めて各合成工程が好収率で進行し且つ他の方法の上述した欠点が実質的に回避できる４−フルオロチオフェノールの工業的に簡単な方法が依然必要とされている。
【０００８】
今回、４−フルオロベンゼンチオフェノールは、最初に４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを亜硫酸水素ナトリウムと反応させて４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウムの溶液を得、次いでこれを二酸化硫黄で還元して４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドを得、そして最後にこれを水と混和しうる不活性な有機溶媒中において水素化ホウ素ナトリウムと反応させて４−フルオロチオフェノール（ナトリウム塩）を得るという有利な方法で製造できることが発見された。４−フルオロチオフェノールは、このナトリウム塩溶液から、例えば溶媒を留去した後溶液を酸性にし、有機相を分離し、そして適当ならば更に精製することにより単離することができる。
【０００９】
本発明による方法は、ワンポット合成として行うことができ、次のスキームで例示することができる。
【００１０】
【化１】
0003832599.tif 000002
【００１１】
本方法に役立つ出発物質は４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドである。これは公知の方法で、例えばフルオロベンゼンのスルホ塩素化によって製造することができる。本発明の方法では、例えば分留又は分別結晶によって２−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを除去した４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いることが有利である。
【００１２】
本発明の方法の第１段階において、例えば４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドは、与えられた亜硫酸水素ナトリウムの水溶液に溶融形（融点３８℃）で導入することができる。一般に亜硫酸水素ナトリウムを過剰に、例えば５〜１０モル％過剰に用いることは更に有利である。また亜硫酸水素ナトリウムをあまり高濃度でない溶液で使用すること或いは水を添加することは更に有利である。例えば５〜２０重量％の亜硫酸水素ナトリウム溶液が非常に適当である。４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドの添加が完了した後、混合物を例えば更に１〜３時間反応させ続けるとよい。反応前及び中のｐＨは６.３〜６.７に維持することが有利であり、これは例えば水酸化ナトリウム水溶液の添加によって達成できる。ｐＨは好ましくは６.４〜６.６の範囲に維持される。４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドは結晶状態で非常にゆっくりしか反応しないから、反応温度はスルホニルクロライドの融点で選ぶことが有利である。例えば３５〜８０℃の温度が使用される。好ましくは４０〜８０℃の範囲である。反応は一般に定量的に且つ実質的に１００％の選択率で進行する。
【００１３】
得られる４−フルオロベンゼンスルフィネート溶液の、二酸化硫黄との続く反応に関して、溶液の酸性化は非常に不利である。酸の添加により二酸化硫黄での還元中の圧力が上昇して望ましくない。反応が、液体状態で生ずる４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドからの相分離を不必要なほど困難ならしめる程度まで完結した後は水相の比重が上昇し、また酸の添加時にすでに２相混合物が生成しているが故にその溶液の取り扱い性が均一な溶液と比べて次の反応に際し好ましくなくなる。
【００１４】
二酸化硫黄との反応に対しては、便宜上本発明の方法の第１段階後に存在するままの４−フルオロスルフィネート溶液を使用する。更なる過程も同一の反応容器中で行うことができる。
【００１５】
二酸化硫黄は４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドのモル当り化学量論量で又は過剰量で、例えば１.５〜１.７モル量で用いることが有利である。二酸化硫黄は液体形で又は気体として使用しうる。
【００１６】
スルフィネートの還元中の反応温度は例えば２０〜１７０℃の範囲であってよい。この還元は比較的低温で、例えば２０〜５０℃で始め、比較的昇温度で、例えば１２０〜１６０℃で終ることが有利である。反応混合物を比較的高温度に２〜１０時間保つことはしばしば有利である。この還元中圧力は例えば１０バールまで上昇してもよい。１〜５バールの圧力は好適に使用される。
【００１７】
還元後、４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドは、例えば約３０℃で黄色の液体として生成する。水性（上）相はジスルフィドの下相から容易に分離できる。ジスルフィドから付着する酸の残渣を水洗によって除去することは有利である。４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドの収率は４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドに基づいて９８％までとなる。
【００１８】
次いで４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドを、水と混和する有機溶媒中で４−フルオルチオフェノール（ナトリウム塩）に転化する。この目的のために、例えば反応容器中に存在するジスルフィドを、水素化ホウ素ナトリウムに不活性な水と混和しうる有機溶媒に溶解し、そして所望の反応温度が維持できるように水素化ホウ素ナトリウムの十分な水酸化ナトリウム含有水溶液を添加する。反応温度は例えば室温と各溶媒の沸点又は水及び各溶媒の共沸物の沸点との間であってよい。反応は好ましくはこの方法で反応熱を除去しうるために還流下に進行せしめる。６０〜１００℃の範囲の温度は好適である。例えば４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドのモル当り１.８〜２.２モルのＮａＯＨが使用できる。
【００１９】
水素化ホウ素ナトリウムの添加が完了した後、混和物を更に１〜５時間撹拌し続けることは有利である。次いで一般には、４−フルオロチオフェノールをナトリウム塩として含有する透明な且つ実質的に無色の溶液が得られる。この溶液を、例えば鉱酸で、好ましくは塩酸で酸性にし、下層の生成した４−フルオロチオフェノール相を分離し、そして水洗で狭雑塩を除去した後初期蒸留又は完全な蒸留により更に精製することによって処理する。この方法で４−フルオロチオフェノールは例えば９９％以上の純度で及び８０％までの収率（４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド基準）で得ることができる。
【００２０】
水素化ホウ素ナトリウムは、例えばジスルフィド１モル当り０.２５〜１.０モルの量で使用できる。好ましくは過剰量の、例えばジスルフィド当り０.３〜０.６モルの水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。大過剰は工業的観点から有利でなく、経済性を無視した出費である。
【００２１】
使用しうる不活性な水と混和しうる有機溶媒は、例えば低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びテトラヒドロフラン、ジグライム及びジメチルホルムアミドである。水性溶液から例えば蒸留によって容易に分離しうる溶媒は好適である。メタノール又はイソプロパノールは特に好適に用いられる。
【００２２】
溶媒の量は、反応混合物が水素化ホウ素ナトリウムの添加中及び全反応操作中均一相を形成するような量が有利である。
【００２３】
水素化ホウ素ナトリウムとの反応に用いる溶媒は、蒸留後（純粋なもの又は水との共沸物として）再使用できる。
【００２４】
４−フルオロチオフェノールナトリウム水溶液を、例えば濃塩酸でｐＨ０.５〜２.５まで酸性にすることにより、４−フルオロチオフェノールを得ることができ、また透明な下層として分離しうる。初期蒸留により、高純度の４−フルオロチオフェノールが透明で無色の液体として得られる。
【００２５】
単離される４−フルオロチオフェノールの含量はしばしば９９％以上である。２−フルオロチオフェノールによる汚れは、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドの還元において、２−異性体を分離した物質を用いることによって回避しうる。
【００２６】
４−フルオロチオフェノールは、例えば製薬学的活性物質の製造に対する重要な中間体である。
【００２７】
以下の実施例は本発明を例示する。
【００２８】
【実施例】
実施例１
亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４０％）３４５ｍｌ及び水１０５０ｍｌを窒素下に耐圧容器に入れ、水酸化ナトリウム溶液（４４.８％）５６ｍｌでｐＨ６.５に調節した。この間混合物を４０℃に加熱した。次いで４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド３１５.８ｇを４０〜４５℃で滴下し、そして同時に水酸化ナトリウム溶液（４４.８％）２２５ｍｌを滴下してｐＨを６.５に維持した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドの添加が完了した後、混合物を更に２時間撹拌し続けた。
【００２９】
窒素で２回フラッシュした後、液体形の二酸化硫黄１１８ｍｌを室温下に耐圧容器中へ圧入した。この混合物を撹拌しながら３時間にわたり１３５℃に加熱し、次いでこの温度で５時間撹拌し続けた。反応中圧力は約５バールであった。
【００３０】
反応が完結した後、混合物を３０℃まで冷却し、耐圧容器を除圧し、水相を分離し、残存ジスルフィド相を水洗した。４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドの収率は用いた４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドに基づいて９８％であった。
【００３１】
実施例２
４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド１８７.４ｇをイソプロパノール６５０ｍｌ及び水９０ｍｌに溶解した。この溶液を窒素下に還流温度（８０〜８２℃）まで加熱し、この温度で１時間にわたり水酸化ナトリウム水溶液中ＮａＢＨ4（９８％）１５.７ｇの溶液を混合物に滴下した。この水酸化ナトリウム溶液は、水酸化ナトリウムの４５％水溶液９２ｍｌ及び水４００ｍｌから調製した。この反応混合物を２時間撹拌し続けた。次いで最初の黄色が完全に消えた。イソプロパノールを完全に留去し、同時に水７００ｍｌを添加した。この溶液を６０℃まで冷却し、濃塩酸（約１６０ｍｌ）を添加してｐＨ１に調節し、４−フルオロチオフェノールを本質的に含有する下相を分離した。この分離した下相の初期蒸留により、無水で透明な４−フルオロチオフェノール（純度９８.７％）を理論量の９４％の収率で得た。
【００３２】
実施例３
４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド１８６.４ｇをイソプロパノール３２５ｍｌ及び水４５ｍｌに溶解し、次に実施例２に記述したようにＮａＢＨ4溶液で還元し、反応混合物を処理した。純度９９.２％の４−フルオロチオフェノールを理論量の９４.３％の収率で得た。水相の抽出により、更に４−フルオロチオフェノール４.２％を単離した。この結果全収率は９８.５％となった。
【００３３】
実施例４
４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド１９５ｇをメタノール６５０ｍｌ及び水９０ｍｌに溶解し、実施例２と同様の方法に従い、水３７０ｍｌ及び４３.８％水酸化ナトリウム水溶液１４０ｇ中ＮａＢＨ4 １６.３ｇの溶液を７０〜７８℃で滴下することにより還元した。処理及び単離も実施例２と同様に行った。４−フルオロチオフェノールを純度９９.５％及び収率理論量の９５％で得た。水相の抽出により４−フルオロチオフェノールを更に３.２％得た。結果として全収率は９８.２％であった。
【００３４】
実施例５
メタノールの代りにテトラヒドロフラン６５０ｍｌを用いる以外実施例４に従い、４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド１９０.８ｇの還元を行った。４−フルオロチオフェノールを理論量の９５.１％の収率で得、更に水相の抽出によって３.１％を得た。全収率は９８.５％であった。生成物の純度は９９.６％であった。
【００３５】
実施例６
４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド１９４ｇをイソプロパノール６５０ｍｌ及び水９０ｍｌ中に入れ、次いで水３７０ｍｌ及び４３.８％水酸化ナトリウム水溶液１３９.３ｇ（９４.８ｍｌ）中ＮａＢＨ4 １６.２ｇの溶液を５０℃で２時間にわたり滴下し、この生成する混合物を更に１０時間撹拌し続け、次いで溶液を終夜放置することによって還元した。４−フルオロチオフェノールの処理及び単離は実施例２に記述したように行った。４−フルオロチオフェノールは理論量の９３.２％の収率で得、更に抽出によって６.５ｇを得た。斯くして全収率は９６.５％であった。生成物の純度は９９.４％であった。
【００３６】
本発明の特徴と態様は以下の通りである：
１．最初に４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを亜硫酸水素ナトリウムと反応させて４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウムの溶液を得、次いでこれを二酸化硫黄で還元して４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドを得、そして最後にこれを水と混和しうる不活性な有機溶媒中において水素化ホウ素ナトリウムと反応させて４−フルオロチオフェノール（ナトリウム塩）を得る４−フルオロチオフェノールの製造法。
【００３７】
２．２−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを除去した４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いる上記１の方法。
【００３８】
３．４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを溶融形で３５〜８０℃下に、与えられた亜硫酸水素ナトリウム水溶液中に導入し、ｐＨを６.３〜６.７の範囲に維持し、そして４−フルオロベンゾイルクロライドの添加が完了した時混合物を更に１〜３時間反応させ続ける上記１及び２の方法。
【００３９】
４．亜硫酸水素ナトリウムを５〜１０モル％過剰に用いる上記１〜３の方法。５．第１段階で得られた４−フルオロベンゼンスルフィネートの溶液を、同一の容器中において２０〜１７０℃及び１０バールまでの圧力下に２〜１０時間にわたり、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド１モル当り１.５〜１.７モルの二酸化硫黄と反応させる上記１〜４の方法。
【００４０】
６．二酸化硫黄での還元後に得られる４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィドを水洗し、次いで水素化ホウ素ナトリウムに対して不活性な水と混和しうる有機溶媒中において、水素化ホウ素ナトリウムの水酸化ナトリウム含有水溶液の添加により、４−フルオロチオフェノール（ナトリウム塩）に転化する上記１〜５の方法。
【００４１】
７．４,４′−ジフルオロジフェニルジスルフィド１モル当り１.８〜２.２モルのＮａＯＨ及び０.２５〜１.０モルの水素化ホウ素ナトリウムを用い、そして反応を６０〜１００℃の範囲の温度で行う上記６の方法。
【００４２】
８．用いる水と混和する不活性な有機溶媒が低級脂肪族アルコール、テトラヒドロフラン、ジグライム又はジメチルホルムアミドである上記１〜７の方法。
【００４３】
９．水素化ホウ素ナトリウムとの反応後に溶媒を留去し、そして４−フルオロチオフェノールナトリウム水溶液の酸性化により４−フルオロチオフェノールを得る上記１〜８の方法。
【００４４】
１０．得られる４−フルオロチオフェノールを初期蒸留によって更に精製する上記９の方法。