(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
0003811775.tif 000113
（式中、Ｒ1は水素、ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ2は水素またはフッ素であり；
Ｒ3は水素またはフッ素であり；
Ｒ4は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり；
Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、パーハロ(Ｃ1-3)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-5)アルコキシ(Ｃ1-5)アルキル、[(Ｃ1-4)アルキル]2アミノメチル、（Ｃ2-7)ヘテロサイクル(Ｃ1-5)アルキルまたはアリールオキシ(Ｃ1-5)アルキルであるか、または、Ｒ6はＲ7、Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10のいずれかと、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成するよう結合してもよく、ここで、Ｒ7およびＲ8はｎ＞１の場合に独立して選択され、上記ヘテロサイクルは、飽和または不飽和であり、そして炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員または７員の単環式、または７〜１０員の二環式のヘテロ環式環を指し、ヘテロ環式環は、安定構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＯであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-5)アルコキシ(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルカルボニル、(フェニル)カルボニル、(フェニル)(Ｃ1-3アルキル)カルボニルまたはトリフルオロ(Ｃ1-6)アルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1-3)アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ
ＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ4およびＳＯ2ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）
の化合物および製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ハロゲンがフッ素、臭素または塩素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がヨウ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5がフッ素、塩素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ11がメチルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が下記式
【化２】
0003811775.tif 000114
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5は水素、ハロゲンまたはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、パーハロ(Ｃ1-3)アルキル、（Ｃ2-7)ヘテロサイクル(Ｃ1-5)アルキルまたはアリールオキシ(Ｃ1-5)アルキルであるか、または独立して、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成するよう結合してもよく、ここで、Ｒ7およびＲ8はｎ＞１の場合に独立して選択され；
Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、(Ｃ1-5)アルコキシ(Ｃ1-5)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルカルボニルまたはトリフルオロ(Ｃ1-6)アルキルである）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3がフッ素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4がヨウ素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がフッ素、塩素またはメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１または２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
ＷがＯである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ11がメチルまたはフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が下記式
【化３】
0003811775.tif 000115
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5はフッ素、塩素またはメチルであり；
ｎは１または２である）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が下記式
【化４】
0003811775.tif 000116
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5はフッ素、塩素またはメチルである）
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物を含む、増殖性疾患の治療剤。
【請求項３０】
増殖性疾患が癌、再狭窄、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項２９に記載の治療剤。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物を含む、乾癬の治療剤。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を含む、癌の治療剤。
【請求項３３】
癌がＭＥＫに関連したものである、請求項３２に記載の治療剤。
【請求項３４】
癌が大脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌または結腸直腸癌である、請求項３２に記載の治療剤。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物を含む、骨関節炎の治療剤。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物を含む、慢性関節リウマチの治療剤。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物を含む、心不全の治療剤。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物を含む、慢性疼痛の治療剤。
【請求項３９】
慢性疼痛がニューロパシー的疼痛、特発性疼痛、および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症および甲状腺機能低下症に関連する疼痛から選択される、請求項３８に記載の治療剤。
【請求項４０】
慢性疼痛が炎症に関連する、請求項３８に記載の治療剤。
【請求項４１】
慢性疼痛が関節炎に関連する、請求項３８に記載の治療剤。
【請求項４２】
慢性疼痛が術後疼痛に関連する、請求項３８に記載の治療剤。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物を含む、ニューロパシー的疼痛の治療剤。
【請求項４４】
ニューロパシー的疼痛が炎症、術後疼痛、幻想肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス痛および後ヘルペス痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、圧迫損傷、狭窄損傷、組織損傷、四肢切断、術後疼痛、関節炎痛、および末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷からなる群から選択される症状と関連している、請求項４３に記載の治療剤。
【請求項４５】
放射線療法と組み合わせて用いる、請求項１に記載の化合物を含む、癌の治療剤。
【請求項４６】
少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて用いる、請求項１に記載の化合物を含む、癌の治療剤。
【請求項４７】
化学療法剤が有糸分裂阻害剤である、請求項４６に記載の治療剤。
【請求項４８】
有糸分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビンおよびビンフルニンからなる群から選択される、請求項４７に記載の治療剤。
【請求項４９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.1, 19.2または32.1 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.1, 19.2および32.1 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9および44.1 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.078, 14.123, 15.280, 15.836, 16.880, 18.082, 19.162, 20.279, 21.360, 22.325, 23.400, 24.522, 25.480, 26.159, 26.801, 27.842, 28.280, 29.475, 32.118, 33.248, 33.645, 40.008, 42.885および 44.095 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.6, 12.6または24.9 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項５４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.6, 12.6および24.9 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項５５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6および47.0 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項５６】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.582, 12.598, 15.622, 17.302, 17.886, 20.345, 21.140, 22.137, 24.855, 25.885, 26.699, 27.842, 30.059, 30.948, 33.799, 35.399, 38.242, 39.282, 40.755, 41.641, 43.570および46.958 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項５７】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.6, 13.7, 19.0または23.7 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.6, 13.7, 19.0および23.7 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項５９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8および37.7 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.560, 13.720, 14.619, 17.258, 17.958, 18.219, 18.998, 19.258, 20.142, 21.002, 21.940, 22.360, 23.680, 24.043, 24.919, 26.278, 27.603, 28.024, 30.100, 32.142, 32.298, 32.938, 35.841および37.660 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.5または19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項６２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.5および19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズア
ミドの結晶形態II。
【請求項６３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3および39.0 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項６４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.482, 10.721, 16.478, 19.563, 22.019, 22.478, 23.621, 24.100, 24.959, 26.181, 27.621, 29.081, 30.476, 31.698, 33.263および39.020 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項６５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.5, 13.7, 19.0または23.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６６】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.5, 13.7, 19.0および23.6 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６７】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956,および44.600 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６８】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956,および44.600 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉ。
【請求項６９】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.6または19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項７０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.6および19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項７１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0および42.3 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項７２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.550, 10.763, 16.485, 19.636, 20.922, 22.043, 23.683, 24.153, 24.996, 26.236, 27.680, 28.037, 29.120, 31.718, 32.794, 33.314, 34.085, 41.999および42.278 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。
【請求項７３】
次の群から選ばれる化合物：
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メチルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；塩酸塩；
Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（（Ｓ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐ヒドロキシメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；および
５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド。
【請求項７４】
次の群から選ばれる化合物：
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（４‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,２‐ジメチル‐１,３‐ジオキソラン‐４‐イルメトキシ）３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,２‐ジメチル‐１,３‐ジオキシナン‐５‐イルオキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４−ヨード−フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐ヒドロキシメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐ヒドロメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（（Ｓ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４‐フルオロ‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ビニルオキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ−２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メチルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メチルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；塩酸塩；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２,２,２‐トリフルオロ‐エチルアミノ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；塩酸塩；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド；
酢酸２‐［３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンゾイルアミノオキシ］‐エチルエステル；
［３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐フェニル］‐（４‐ヒドロキシ‐イソキサゾリジン‐２‐イル）‐メタノン；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド；
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ−（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
５‐クロロ‐２‐（２,４‐ジフルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
２‐（４‐クロロ‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルアミノ‐エトキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｓ）‐５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｒ）‐５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｓ）‐５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；
（Ｒ）‐５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド；および
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチルアミノ‐プロポキシ）‐ベンズアミド。
【請求項７５】
N−［（Ｒ）−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ］−3,4−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドである化合物。
【請求項７６】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ5がフッ素である請求項２７に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項２７に記載の化合物および製薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項７８】
請求項７５に記載の化合物および製薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、4−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の酸素化エステル、それらの医薬組成物および使用方法に関する。本発明はまた、4−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の酸素化エステルの結晶形態、それらの医薬組成物および使用方法に関する。
【０００２】
ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（「ＭＥＫ」）酵素は、例えば免疫調節、および癌および再発狭窄症のような増殖性疾患に関連する二重特異性キナーゼである。
増殖性疾患は、細胞内シグナル生成系の欠陥またはある種のタンパク質のシグナル伝達機構の欠陥によって引き起こされる。欠陥は、シグナル生成カスケードにおける一つまたはそれ以上のシグナル生成タンパク質の固有活性の変化または細胞濃度の変化を包含する。細胞は、成長因子それ自身の受容体と結合する成長因子を産生し、自己分泌ループをもたらすことがあり、このループは増殖を連続的に刺激する。細胞内シグナル生成タンパク質の変異または過剰発現は、細胞内で疑似の有糸分裂誘発性シグナルを生じさせることができる。最も普通の変異の幾つかは、Ｒａｓとして知られているタンパク質、すなわちＧＴＰと結合したときに活性化され、ＧＤＰと結合したときに不活性化されるＧタンパク質をコードする遺伝子において生じる。上記の成長因子受容体および他の多くの有糸分裂誘発性受容体は、活性化されるとＲａｓを生成し、これはＧＤＰ結合状態からＧＴＰ結合状態に変換される。このシグナルは、たいていの細胞型の増殖にとって絶対的な必要条件である。このシグナル生成系の欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の不活性化の欠陥は癌に共通しており、Ｒａｓ以降のシグナル生成カスケードを生成し、これは慢性的に活性化される。
【０００３】
活性化されたＲａｓは次にセリン／スレオニンキナーゼカスケードの活性化を引き起こす。それ自身を活性化するために活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知られているキナーゼ群の一つは、Ｒａｆファミリーである。これらは次にＭＥＫ（例えばＭＥＫ1およびＭＥＫ2）を活性化し、次いでこのＭＥＫはＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ（ＥＲＫ1およびＥＲＫ2）を活性化する。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は増殖のために不可欠であると思われ；このキナーゼの構造的活性化は細胞形質転換を誘導するのに充分である。例えば優性の負Ｒａｆ−１タンパク質の使用によるダウンストリームＲａｓシグナル生成の遮断は、細胞表面受容体または腫瘍形成Ｒａｓ変異体のいずれから誘導されようとも、有糸分裂生起を完全に阻害することができる。Ｒａｓはそれ自身がタンパク質キナーゼではないが、おそらくリン酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化に関与する。いったん活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼはＭＥＫを２つの近接したセリン残基において、ＭＥＫ−１の場合はＳ218およびＳ222においてリン酸化し、これらはＭＥＫを酵素として活性化するための必要条件である。ＭＥＫは次にＭＡＰキナーゼを、単一のアミノ酸によって隔てられたチロシン残基Ｙ185およびスレオニン残基Ｔ183の両方においてリン酸化する。この二重リン酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化する。活性化されたＭＡＰキナーゼは次いで、幾つかの転写因子および他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリン酸化を触媒する。これらのＭＡＰキナーゼのリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子または他の細胞タンパク質のようなターゲットタンパク質に対して有糸分裂誘発的に活性化し続ける。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼはＭＥＫを活性化し、ＭＥＫ自身はシグナル統合キナーゼのようである。現在の理解は、ＭＥＫがＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して高度に特異的であるということである。実際に、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫのためのどの基質も今日まで示されておらず、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼのリン酸化配列に基づくペプチドをリン酸化しないか、または変性ＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しない。ＭＥＫはまた、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にそれと強く会合しているようであり、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化が両方のタンパク質間の強い前相互作用を必要とするかもしれないことを示唆している。この要件およびＭＥＫの異常な特異性の両方は、ＭＥＫが他のプロテインキナーゼに対するその作用機構において充分な相違を有するかもしれないこと、そして、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断によるのではなく、アロステリック機構により作用する、ＭＥＫの選択的阻害剤が見出されるかもしれないことを示唆している。
本発明の化合物がＭＥＫの阻害剤であること、およびＭＥＫの活性過剰に関連する状態のような種々の増殖性疾患ならびにＭＥＫカスケードによって変調される疾患の処置に有用であることを見出した。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、下記式の化合物
【化７】
0003811775.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素、ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ2は水素またはフッ素であり；
Ｒ3は水素またはフッ素であり；
Ｒ4は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり；
Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、パーハロ(Ｃ1-3)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−8)アルキル、(Ｃ1−5)アルコキシ(Ｃ1−5)アルキル、[(Ｃ1-4)アルキル]2アミノメチル、（Ｃ2-7)ヘテロサイクル(Ｃ1-5)アルキルまたはアリールオキシ(Ｃ1-5)アルキルであるか、または独立して、一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成してもよく、ここで、Ｒ7およびＲ8はｎ＞１の場合に独立して選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＲａであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3−8シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-5)アルコキシ(Ｃ1-5)アルキル、フェニル、Ｃ2-7ヘテロアリール、(Ｃ1-8)アルキルカルボニル、(フェニル)カルボニル、(フェニル)(Ｃ1-3アルキル)カルボニルまたはトリフルオロ(Ｃ1-6)アルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1-3)アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ4およびＳＯ2ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
およびその製薬上許容される塩、(Ｃ1-6)アミドおよび(Ｃ1-6)エステルを提供し；
【０００５】
ただし、Ｒ11がフェニルであり、ｎが１であるときは、ＷはＯであることができず；
さらに、ただし、上記化合物は
5−ブロモ−N−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−3,4−ジフルオロ−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
5−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；または
5−ブロモ−N−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドでないものとする。
【０００６】
本発明はまた、下記式の化合物
【化８】
0003811775.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ3は水素またはフッ素であり；
Ｒ4は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり；
Ｒ5は水素、ハロゲンまたはＣ1-8アルキルであり；
ｎは１〜５であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、パーハロ(Ｃ1-3)アルキル、（Ｃ2−7)ヘテロサイクル(Ｃ1-5)アルキルまたはアリールオキシ(Ｃ1-5)アルキルであるか、または独立して、一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成してもよく、ここで、Ｒ7およびＲ8はｎ＞１の場合に独立して選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＲａであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニル、(Ｃ1-5)アルコキシ(Ｃ1-5)アルキル、フェニル、 (Ｃ1-8)アルキルカルボニルまたはトリフルオロ(Ｃ1-6)アルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1-3)アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ4およびＳＯ2ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
およびその製薬上許容される塩、(Ｃ1-6)アミドおよび(Ｃ1-6)エステルを提供し；
【０００７】
ただし、Ｒ11がフェニルであり、ｎが１であるときは、ＷはＯであることができず；
さらに、ただし、上記化合物は
5−ブロモ−N−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−3,4−ジフルオロ−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
5−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；または
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドでないものとする。
【０００８】
本発明はまた、式ＩまたはＩａの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、式ＩまたはＩａの化合物の治療有効量を投与することを含む、増殖性疾患の処置が必要な患者における増殖性疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた、増殖性疾患の処置用医薬を製造するための、式ＩまたはＩａの化合物の使用を提供する。
さらに本発明は、式ＩまたはＩａの化合物の治療有効量を投与することを含む、処置が必要な患者における癌、再発狭窄症、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、慢性関節リウマチ、心不全、慢性疼痛およびニューロパシー的疼痛の処置方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、癌、再発狭窄症、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、慢性関節リウマチ、心不全、慢性疼痛およびニューロパシー的疼痛の処置用医薬を製造するための、式ＩまたはＩａの化合物の使用を提供する。
加えて、本発明は、放射線療法または少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて、式ＩまたはＩａの化合物の治療有効量を投与することを含む、癌の処置が必要な患者における癌の処置方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.1, 19.2または32.1 の少なくとも一つを含む封イ末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１１】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.1, 19.2および32.1 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6. 40.0, 42.9および44.1 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.6, 12.6または24.9 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.6, 12.6または24.9 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6および47.0 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.6, 13.7, 19.0または23.7 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１７】
加えて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.6, 13.7, 19.0および23.7 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8および37.7 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.5または19.6 少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００２０】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.5および19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3および39.0 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００２２】
加えて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.5, 13.7, 19.0または23.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.5, 13.7, 19.0および23.6 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956および44.600 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉを提供する。
【００２５】
本発明はまた、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.6または19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.6および19.6 の少なくとも一つを含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００２７】
加えて、本発明は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した次の２θ値：5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0および42.3 を含む粉末Ｘ線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態IIを提供する。
【００２８】
図面の説明
本発明を下記の非限定的実施例によってさらに説明する。これらの実施例では添付の図１〜６が参照されるが、各図面の簡単な事項を以下に述べる。
図１：
形態Ｉの N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約３５０カウント（ｃｐｓ）の０〜極大強度）。
図２：
形態IIの N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２００ｃｐｓの０〜極大強度）。
図３：
形態Ｉの N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約６００ｃｐｓの０〜極大強度）。
図４：
形態IIの N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２５０ｃｐｓの０〜極大強度）。
図５：
形態Ｉの N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約２６００ｃｐｓの０〜極大強度）。
図６：
形態IIの N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約７００ｃｐｓの０〜極大強度）。
【００２９】
【発明の詳述】
一定の用語を、本明細書全体でのそれらの用法によって以下に定義する。
本発明において「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素原子、またはフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。フッ素およびフルオロの用語は、例えば本明細書において同等であると理解される。
【００３０】
アルキル基、例えば「Ｃ1-8アルキル」は、遊離原子価を有する脂肪族の鎖（すなわち水素および炭素原子を含むハイドロカルビルまたは炭化水素基の構造）を包含する。アルキル基は、直鎖状および分枝状の構造を包含すると理解される。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルヘキシル、1,1−ジメチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。「Ｃ1-8アルキル」という用語は、その定義中に「Ｃ1-6アルキル」、「Ｃ1-5アルキル」、「Ｃ1-4アルキル」および「Ｃ1-3アルキル」を包含する。
【００３１】
アルキル基は１個、２個、３個またはそれ以上の置換基で置換されていることができ、これらの置換基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ環式基および(ヘテロ環式基)オキシからなる群から独立して選択される。具体例としては、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシエチル、(2−または 3−フラニル)メチル、シクロプロピルメチル、ベンジルオキシエチル、(3−ピリジニル)メチル、(2− または 3−フラニル)メチル、(2−チエニル)エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、2−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、N−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロブチルメチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した直鎖状または分枝状のアルキル鎖を指す。本明細書で用いられる「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を指す。典型的なＣ1-8アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、その定義中に「Ｃ1-6アルコキシ」および「Ｃ1-4アルコキシ」を包含する。
【００３３】
アルケニル基はアルキル基と同様であるが、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ｓｐ2炭素原子）を有する。二重結合およびもしあれば置換基の配置に応じて、二重結合の幾何学は entgegen（Ｅ）または zusammen（Ｚ）、シスまたはトランスであってよい。同様にアルキニル基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有する。不飽和のアルケニルまたはアルキニル基は、それぞれ１個またはそれ以上の二重結合または三重結合、またはその混合物を有することができ；アルキル基と同様に、不飽和基は直鎖状または分枝状であってよく、そしてアルキル基に関して上記したように、また例によって本明細書全体を通して記載するように置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置換された形態の例としては、cis−2−ブテニル、trans−2−ブテニル、3−ブチニル、3−フェニル−2−プロピニル、3−(2'−フルオロフェニル)−2−プロピニル、3−メチル(5−フェニル)−4−ペンチニル、2−ヒドロキシ−2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−プロペニル、4−ヒドロキシ−3−ブチニル、3−(3−フルオロフェニル)−2−プロピニルおよび 2−メチル−2−プロペニルが挙げられる。式Ｉにおいて、「アルケニル」という用語は、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-4アルケニルを包含する。
【００３４】
シクロアルキル基、例えばＣ3−10シクロアルキルは、３〜１０個の原子を含む飽和炭化水素環構造を指す。典型的なＣ3-10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」という用語は、１個の環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル）、または少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環（例えば 1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）を有する不飽和の芳香族炭素環式基を意味する。アリール基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ1−3)アルコキシ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ4およびＳＯ2ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ1-4アルキルである）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリールを指す。
本明細書で用いられる、本発明における「ヘテロサイクル」、「Ｃ2-7ヘテロサイクル」、「Ｃ2-9ヘテロサイクル」または「Ｃ2-7ヘテロアリール」という用語は、飽和または不飽和であり、そして炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員または７員の単環式、または７〜１０員の二環式のヘテロ環式環を指す。ヘテロ環式環は、安定構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。
【００３７】
ヘテロアリールを包含するヘテロ環式基としては；フリル、(イソ)オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、1,3,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、およびそれらの非芳香族カウンターパートが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環式基の他の例としては、チエニル、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、オクタヒドロベンゾフラニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルが挙げられる。
【００３８】
より一般的な置換された炭化水素基の形態としては、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語アミノ−、ハロ−（例えばフルオロ−、クロロ− またはブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル− など、または置換基の組み合わせに関する相当する形態が挙げられる。従って式Ｉによれば、置換されたアルキルとしては、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルキルアルキル（分枝状アルキル、例えばメチルペンチル）、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、(ヘテロ環式)アルキルおよび(ヘテロ環式)オキシアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。このように式Ｉは、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアルケニル、(アルキルアリール)アルキル、(ハロアリール)アルキル、(ヒドロキシアリール)アルキルなどを包含する。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10としては、ヒドロキシ(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1−5)アルコキシ(Ｃ1−5)アルキル、アミノアルキル（例えば[(Ｃ1−4)アルキル]2アミノメチル）、パーハロ(Ｃ1-3)アルキル（例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル）、（Ｃ2-7)ヘテロサイクル(Ｃ1-5)アルキルおよびアリールオキシ(Ｃ1-5)アルキルが挙げられる。同様に、Ｒ10としては、ヒドロキシ(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1−5)アルコキシ(Ｃ1−5)アルキルおよびトリフルオロ(Ｃ1−6)アルキルが挙げられる。
【００３９】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が独立して、一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたは N−アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含む３〜１０員の環式環を完成する場合の代表例は、以下に示すフラグメントで例証される。
【００４０】
【化９】
0003811775.tif 000004
【００４１】
Ｒ7およびＲ8がｎ＞１の場合に独立して選択される式Ｉの代表例は、以下に示すフラグメントで例示される。以下の断片は、ｎ＞１であり、Ｒ7およびＲ8がそれぞれの(Ｒ7Ｒ8)単位のために選択されることも示している。
【化１０】
0003811775.tif 000005
【００４２】
本発明は、式Ｉで定義される化合物の水和物および製薬上許容される塩および溶媒和物を包含する。本発明の化合物は充分に塩基性の官能基を有することができ、従って多数の無機酸および有機酸の何れとも反応して製薬上許容される塩を形成することができる。
【００４３】
本明細書で用いられる「製薬上許容される塩」という用語は、生きた生物に対して実質的に無毒である、式Ｉの化合物の塩を指す。典型的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物と製薬上許容される無機酸または有機酸との反応によって製造される塩が挙げられる。このような塩は酸付加塩として知られている。このような塩としては、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2−19 (1977) に記載された製薬上許容される塩が挙げられ、これらの塩は当業者に公知である。
【００４４】
酸付加塩の形成に普通に採用される酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えば p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜流酸塩、重亜流酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘキシン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−2−安息香酸塩、フタル酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、p−ブロモベンゼンスルホン酸塩、p−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1−ナフタレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などである。好ましい製薬上許容される塩は塩酸塩である。
【００４５】
本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として製薬上許容される限り、そして対イオンが全体としての塩に望ましくない特質を与えない限り、通常は決定的な性質のものではないと認識すべきである。さらに、このような塩は水和物として存在してもよいと理解される。
【００４６】
本明細書で用いられるように、「立体異性体」という用語は、同一の結合によって結合した同一の原子で形成されるが、互換できない三次元構造を有する化合物を指す。この三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で用いられるように、「エナンチオマー」という用語は、二つの立体異性体のそれぞれであって、その分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを指す。「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書で用いられるように、「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、エナンチオマーの混合物を指す。
【００４７】
本発明の化合物のエナンチオマーは、当業者がこの分野で周知の標準的技術、例えば J. Jacques ら,により“Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc. 1981 に記載された技術を用いて分割することができる。分割法の例としては、再結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物の幾つかは１個またはそれ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性体配置で存在することができる。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマー、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００４９】
式Ｉの化合物は、当業者が容易に利用できる技術および手順により、例えば下記のスキームに示す手順に従って製造することができる。これらのスキームは、決して本発明の範囲を限定することを意図するものでない。全ての置換基は、別に示さない限り、上記で定義したとおりである。試薬および出発材料は当業者が容易に入手できる。
【００５０】
式Ｉの化合物は一般的に、スキーム１に示すように、2−(アリールアミノ)−安息香酸（１）をアルコキシアミン（２）と、塩基の存在下にペプチドカップリング剤の作用により結合させることによって得られる。好ましいカップリング剤としては、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾリル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）または 1,1'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が挙げられる。好ましい塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−メチルモルホリン、またはピリジンまたは置換ピリジン、例えば 4−ジメチルアミノピリジンまたは 2,6−ジメチルピリジンが挙げられる。好ましい溶剤としては、極性非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応は一般的に、約 −７８℃〜約２５℃の温度で行われ、通常は約２時間〜約５日間で終了する。生成物であるアミドは、溶剤の除去、例えば減圧下での蒸発によって単離することができ、そして所望によりクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような標準的方法によってさらに精製することができる。
【００５１】
スキーム１：安息香酸化合物からベンズアミド化合物の一般的な製造
【化１１】
0003811775.tif 000006
【００５２】
別法として、開示した化合物は、スキーム２に示すように、一般的にアルコキシアミン（２）を「活性化された」安息香酸誘導体（３）と接触させることによっても製造され、ここで、活性化基「Ｘ」は酸ハライド、無水物、混合無水物または活性化されたエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルまたはチオエステルを完成するものである。好ましい塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−メチルモルホリン、イミダゾール、またはピリジンまたは置換ピリジン、例えば 4−ジメチルアミノピリジンまたは 2,6−ジメチルピリジンが挙げられる。好ましい溶剤としては、極性非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。従来の合成法または組み合わせ（平行合成）の合成法の両方に適するこれらの合成戦略を、以下の実施例にさらに例示する。
【００５３】
スキーム２：「活性化された」安息香酸誘導体からベンズアミド化合物の一般的な製造
【化１２】
0003811775.tif 000007
【００５４】
好ましい組み合わせ方法をスキーム３に示す。ここで、式Ｉの化合物は、過剰のペンタフルオロフェニルエステル（４）をアルコキシアミン（２）と、ポリマー支持（ＰＳ）4−メチルモルホリン（５）の存在下にジメチルホルムアミド中で機械的に振盪しながら反応させることによって得られる。約１６〜７２時間の反応時間ののち、ポリマー支持アミン（６）をジクロロメタンと共に加える。さらに数時間機械的に撹拌したのち、濾過、溶剤の蒸発およびクロマトグラフィー精製によって目的物Ｉが得られる。
【００５５】
スキーム３：安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルからベンズアミド化合物の一般的な組み合わせ製造
【化１３】
0003811775.tif 000008
【００５６】
Ｒ11＝水素である式Ｉの化合物を製造するための好ましい合成方法では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が式Ｉについて上記で定義したとおりであり、Ｒ11が標準的ヒドロキシル（Ｗ＝Ｏ）またはアミノ（Ｗ＝ＮＲａ）の保護基である式（２）の試薬を利用することができる。このような場合、上記の一般的スキーム１〜３を変更して該保護基の標準的除去を含めることができる。好適な保護基としては、ビニルエーテル、シリルエーテル、アセタール、アセトナイドおよびカルバメートであるが、これらに限定されない。このような変更法の例を以下に略述する。
【００５７】
スキーム４に示すように、式IIaの好ましい化合物は、安息香酸（１）をビニルエーテル（７）、ペプチドカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）および塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）と反応させて、ビニルエーテルアミド（８）を与えることによって得ることができる。ビニルエーテル（８）をさらに酸で処理して、式IIaの化合物を与える。
【００５８】
スキーム４：ヒドロキシル保護基としてビニルエーテルを用いるヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１４】
0003811775.tif 000009
【００５９】
下記のスキーム５に示すように、式IIbの好ましい化合物は、安息香酸（１）を適切な保護基、例えば tert−ブチルジメチルシリルエーテル（９）と、ペプチドカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）および３級アミン塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させて、tert−ブチルジメチルシリルエーテルアミド（１０）を与えることによっても得ることができる。シリルエーテル（１０）をさらに非プロトン性溶剤中で酸で処理して、式IIbの化合物を与える。
【００６０】
スキーム５：ヒドロキシル保護基としてシリルエーテルを用いるヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１５】
0003811775.tif 000010
【００６１】
式IVaの好ましい化合物は、スキーム６に示すように、同様の方法で製造することができる。例えば、安息香酸（１）を、ペプチドカップリング剤、例えばジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）の存在下に、３級アミン塩基、例えば 4−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下に、カルバメート（１１）で処理して、カルバメートアミド（１２）を与える。続いて（１２）を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素で処理して、一般式IVaのアミンを生成し、これを酸塩として単離してもよく、または標準的条件下で中和して遊離塩基を与えてもよい。
【００６２】
スキーム６：アミノ保護基として tert−ブチルカルバメートを用いるアミノ置換ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１６】
0003811775.tif 000011
【００６３】
保護基戦略を用いる他の例を、スキーム７に示す式IIIaの好ましい化合物の合成で説明する。アセトナイド−アミド（１４）は、アセトナイド（１３）を安息香酸（１）と、ペプチドカップリング剤（例えばＤＰＰ−Ｃｌ）および３級塩基、例えば 4−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下に結合させることによって容易に得られる。その代わりに、それらはスキーム２に従って、安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（４）を、３級アミン塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、アセトナイド（１３）で処理することによって得ることができる。アセトナイド−アミド（１４）から式IIIaの好ましい化合物への変換は、標準的な酸性加水分解条件下での処理、例えばメタノール中の p−トルエンスルホン酸での処理によって行うことができる。
【００６４】
スキーム７：ジオール保護基としてアセトナイドを用いるジヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１７】
0003811775.tif 000012
【００６５】
式Ｉの化合物は、式Ｉの他の化合物の変更によっても製造することができる。例えば、Ｒ6＝Ｈである式Ｉの化合物（１５）は、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にアルキル化剤（例えばヨードメタン）で処理することにより、Ｒ6＝アルキルである式Ｉの化合物（１６）に変換することができる。その代わりに、Ｒ11＝Ｈである式Ｉの化合物（１７）は、酸クロリド（例えばアセチルクロリド）および塩基、例えばトリエチルアミンで処理することにより、Ｒ11＝アルキルカルボニルである式Ｉの化合物（１８）に変換することができる。さらに、Ｒ4＝Ｈである式Ｉの化合物（１９）は、Ｒ4＝ヨードである式Ｉの化合物（２０）から製造することができる。これらの例の説明をスキーム８〜１０に示す。
【００６６】
スキーム８：N−アルキル化による３級ベンズアミド化合物の代表的な製造
【化１８】
0003811775.tif 000013
【００６７】
スキーム９：アセチル化による酢酸エステルの代表的な製造
【化１９】
0003811775.tif 000014
【００６８】
スキーム１０：ヨウ化アリールの代表的な水素化分解
【化２０】
0003811775.tif 000015
【００６９】
本発明によって提供される特定化合物には次のものが含まれる：
クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イルプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７０】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７１】
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７２】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド。
【００７３】
追加的に、次の化合物が特許請求の範囲に挙げられる：
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐N‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐N‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐N‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐N‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド。
【００７４】
本発明に追加して挙げられる化合物には次のものが含まれる：
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７５】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐N‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐N‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
【００７６】
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００７７】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐N‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００７８】
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００７９】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
【００８０】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８１】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ−プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
【００８２】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００８３】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００８４】
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８５】
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８６】
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２（２‐メトキシ‐エトキシ）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（３,４‐ジヒドロキシ‐ブトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２,２‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【００８７】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ−（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
【００８８】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐ベンズアミド、
【００８９】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１  ‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐ベンズアミド、
【００９０】
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
【００９１】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
【００９２】
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,1‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９３】
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチロキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９４】
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐N‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチロキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９５】
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９６】
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９７】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
【００９８】
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【００９９】
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１００】
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４,５‐ジフルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐ベンズアミド、
【０１０１】
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４,５‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０２】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０３】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
【０１０４】
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２−フルオロ−４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０５】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（４‐ヨード‐２‐メチル‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０６】
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐４‐フルオロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐２‐（２‐クロロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐ベンズアミド、
【０１０７】
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１０８】
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロプルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
【０１０９】
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシメチル‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４,５‐トリフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
【０１１０】
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
【０１１１】
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３,３,３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシ‐シクロブチルメトキシ）‐ベンズアミド、
【０１１２】
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐エトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２‐エトキシ‐エトキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐メトキシ‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ペンチルオキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ブトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐［２‐（１‐ヒドロキシ‐シクロプロピル）‐エトキシ］‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（１‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、
５‐ブロモ‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐プロポキシ）‐ベンズアミド、および
５‐ブロモ‐Ｎ‐（２,３‐ジヒドロキシ‐１,１‐ジメチル‐プロポキシ）‐３,４‐ジフルオロ‐２‐（２‐フルオロ‐４‐ヨード‐フェニルアミノ）‐ベンズアミド。
【０１１３】
好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ1が水素またはハロゲン；より好ましくは水素、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ；最も好ましくは水素であり；Ｒ2およびＲ3がフルオロであり；Ｒ4が水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素；より好ましくは水素、ヨウ素、塩素またはフッ素；最も好ましくはヨードであり；Ｒ5がフルオロ、クロロまたはメチル；より好ましくはフルオロまたはクロロ；最も好ましくはフルオロであり；ｎが１または２であるか；またはこれらの組み合わせである化合物である。好ましい化合物は選択的ＭＥＫ阻害剤である。これらのうちで最も好ましい化合物は、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素であり、Ｗが酸素であり、ｎが１または２である化合物、そしてまた、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が水素であり、Ｗが酸素であり、ｎが２であり、Ｒ8(１)が水素であるか、またＲ8(２)がヒドロキシである化合物である。このような化合物は式IIおよびIIIを有する。
【０１１４】
【化２１】
0003811775.tif 000016
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5はフッ素、塩素またはメチルであり；
ｎは１または２である）。
【０１１５】
【化２２】
0003811775.tif 000017
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5はフッ素、塩素またはメチルである）。
【０１１６】
他の最も好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ1が水素またはハロ、例えばＦ、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ2およびＲ3がフルオロであり；Ｒ4がヨードであり；Ｒ5がフルオロ、クロロまたはメチルであり；ｎが１であり；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が水素であり、ＷがＮＲａであり、ＲａがＨであり；Ｒ11がメチルまたはフェニルである化合物；およびそれらの製薬上許容される塩である。これらの化合物は式IVおよびＶを有する。
【０１１７】
【化２３】
0003811775.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5はフッ素、塩素またはメチルである）。
【０１１８】
【化２４】
0003811775.tif 000019
（式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり；
Ｒ5はフッ素、塩素またはメチルである）。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物としては、下記の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド；
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド；
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
5−クロロ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
5−クロロ−N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ベンズアミド；塩酸塩；
N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
N−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド；
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド；
5−クロロ−N−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−ベンズアミド；および
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−ベンズアミド。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉおよび形態II（以下、それぞれ「化合物Ａの形態Ｉ」および「化合物Ａの形態II」という）またはそれらの水和物、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉおよび形態II（以下、それぞれ「化合物Ｂの形態Ｉ」および「化合物Ｂの形態II」という）またはそれらの水和物、および N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態Ｉおよび形態II（以下、それぞれ「化合物Ｃの形態Ｉ」および「化合物Ｃの形態II」という）またはそれらの水和物を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、医薬として有用である化合物Ａの結晶形態Ｉおよび形態IIまたはそれらの水和物、化合物Ｂの結晶形態Ｉおよび形態IIまたはそれらの水和物、および化合物Ｃの結晶形態Ｉおよび形態IIまたはそれらの水和物（以下、別に特定しない限り、まとめて「結晶形態」または本発明の「結晶形態」という）、それらの製造および単離方法、これらの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物、および医薬処置方法を提供する。本発明の新規な結晶質化合物は、ＭＥＫの阻害剤として有用である。
【０１２２】
本発明により提供される結晶形態は、それらのＸ線粉末回折パターンによって特性決定することができる。
化合物Ａの結晶形態Ｉおよび形態II、化合物Ｂの結晶形態Ｉおよび形態II、および化合物Ｃの結晶形態Ｉおよび形態IIを、それらのＸ線粉末回折パターンによって特性決定した。すなわち、本発明の結晶形態のＸ線回折パターンを、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した。
【０１２３】
装置
Rigaku Ultima ＋ ディフラクトメーター、６箇所自動サンプラー、ソフトウェア＝ RigMeas v2.0 (Rigaku, December 1995) および JADE 3.1 (Materials Data, Inc.)を装備したＩＢＭ−コンパティブルインターフェース使用。
ＣｕＫα放射線（４０ｍＡ、４０ｋＶ、λ＝１.５４１９Å）。０.５°のスリットＩおよびII、０.３°のスリットIII。
【０１２４】
方法
シリコン標準を毎週１回処理して、Ｘ線管アラインメントをチェックした。
連続θ／２θカップルドスキャン：３.００°〜５０.００°の２θ、１°／分のスキャン速度：１.０秒／０.０４°段階。
サンプルをバイアルの口を開けて採り、アルミニウムホルダーのゼロ−バックグラウンドシリコン上に圧縮した。サンプル幅５ｍｍ。
サンプルを貯蔵し、室温で処理する。
サンプルはデータ収集中に縦軸の廻りで４０ｒｐｍで回転されている。
【０１２５】
表１に、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ(Ａ)、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ａの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表１にはコンピューターから生じた未完成の数値が示されていることに留意すべきである。
【０１２６】
【表１】
0003811775.tif 000020
【０１２７】
表２に、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ(Ａ)、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ａの結晶形態IIのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表２にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１２８】
【表２】
0003811775.tif 000021
【０１２９】
表３に、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ(Ａ)、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｂの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表３にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３０】
【表３】
0003811775.tif 000022
【０１３１】
表４に、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ(Ａ)、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｂの結晶形態IIのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表４にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３２】
【表４】
0003811775.tif 000023
【０１３３】
表５に、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ(Ａ)、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｃの結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表５にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３４】
【表５】
0003811775.tif 000024
【０１３５】
表６に、Rigaku Ultima + ディフラクトメーターでＣｕＫα放射線により測定した２−シータ（「２θ」）、ｄ−スペーシングまたはｄ(Ａ)、および＞１０％の相対強度を有するピーク面積による相対強度によって表した化合物Ｃの結晶形態IIのＸ線粉末回折パターンを挙げる。表６にはコンピューターから生じた丸められてない数値が示されていることに留意すべきである。
【０１３６】
【表６】
0003811775.tif 000025
【０１３７】
本発明の結晶形態は、無水形態ならびに水和形態で存在することができる。一般的に、水和形態は無水形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１３８】
本発明は、化合物Ａを溶剤中の溶液から化合物Ａの結晶形態Ｉを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ａの結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ａの結晶形態Ｉが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態Ｉは、その固体を適切な溶剤、例えばエタノールに懸濁させ、水で沈殿させることにより；その固体を最少量の沸騰溶剤、例えばエタノールに溶解し、この沸騰溶剤に水を加えることにより；およびその固体を最少量の沸騰溶剤、例えば酢酸エチルに溶解し、この沸騰溶剤に適切な溶剤、例えばヘプタンを加えることにより、より詳しくは以下の実施例３９Ａに示すようにして得ることができる。
【０１３９】
本発明は、化合物Ａを溶剤中の溶液から化合物Ａの結晶形態IIを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ａの結晶形態IIの製造方法を提供する。
化合物Ａの結晶形態IIが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態IIは、その固体を適切な溶剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンに懸濁させるか、またはその固体を適切な溶剤、例えばヘプタン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）に懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例３９に示すようにして得ることができる。
本発明は、化合物Ｂを溶剤中の溶液から化合物Ｂの結晶形態Ｉを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｂの結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ｂの結晶形態Ｉが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態Ｉは、その固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより得ることができる。より詳しい手順を以下の実施例４９に示す。
【０１４０】
本発明は、化合物Ｂを溶剤中の溶液から化合物Ｂの結晶形態IIを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｂの結晶形態IIの製造方法を提供する。
化合物Ｂの結晶形態IIが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態IIは、その固体を酢酸エチルおよびヘプタンに懸濁させるか、またはその固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例４９または４９Ａに示すようにして得ることができる。
【０１４１】
本発明は、化合物Ｃを溶剤中の溶液から化合物Ｃの結晶形態Ｉを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｃの結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
化合物Ｃの結晶形態Ｉが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態Ｉは、その固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより得ることができる。より詳しい手順を以下の実施例５０に示す。
【０１４２】
本発明は、化合物Ｃを溶剤中の溶液から化合物Ｃの結晶形態IIを生じる条件下で結晶化させることを含む、化合物Ｃの結晶形態IIの製造方法を提供する。
化合物Ｃの結晶形態IIが生成する正確な条件は、経験的に決定することができ、実際に適すると認められた多数の方法を示すことができる。所望の形態IIは、その固体を酢酸エチルおよびヘプタンに懸濁させるか、またはその固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔに懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例５０または５０Ａに示すようにして得ることができる。
【０１４３】
本明細書で用いるように、「患者」という用語は、任意の温血動物、例えばヒト、ウマ、イヌ、モルモットまたはマウスを指すが、これらに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。
【０１４４】
本発明の目的で、「処置する」という用語は、名付けられた状態の予防または防止、いったん確立してしまったその状態の寛解または除去を指す。
【０１４５】
選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、それぞれＭＥＫ１およびＭＥＫ２酵素を阻害する化合物であり、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼおよびＣ−ｓｒｃのような他の酵素を実質的に阻害することがない化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害剤は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２に対するそのＩＣ50が上記の他の酵素の一つに対するＩＣ50の少なくとも五十分の一（１／５０）であるＩＣ50を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記酵素の一つまたはそれ以上に対するそのＩＣ50の少なくとも１／１００、より好ましくは１／５００、よりいっそう好ましくは１／１０００、１／５０００、またはそれ未満であるＩＣ50を有する。
【０１４６】
開示した組成物は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードにより調節される疾患または状態の予防的および治療的処置の両方に有用である。その例としては、卒中、敗血性ショック、心不全、骨関節炎、慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶反応、および種々の腫瘍、例えば卵巣癌、肺癌、膵臓癌、大脳癌、前立腺癌および直腸結腸癌が挙げられる。
【０１４７】
本発明はさらに、増殖性疾患、例えば癌、再発狭窄症、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置方法に関する。本発明の他の態様は、充実性であるか造血性であるかにかかわらず、ＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を含む）癌の処置方法を包含する。癌の例としては、大脳癌、乳癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、頚部癌、急性白血病および胃癌が挙げられる。本発明のさらなる態様は、異種移植片（細胞、皮膚、四肢、臓器または骨髄の移植片）拒絶反応、骨関節炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病合併症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）、肝腫大、心肥大、卒中（例えば急性焦点虚血性卒中および全体的脳虚血）、心不全、敗血性ショック、喘息、アルツハイマー病の症状、および慢性的またはニューロパシー的疼痛の症状を処置または軽減させる方法を包含する。本発明の化合物は、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、（Ｂ型）肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）の感染を処置するための抗ウイルス剤としても有用である。これらの方法は、このような処置が必要な患者、またはこのような疾患または状態を患っている患者に、開示した化合物（結晶形態を含む）またはその医薬組成物の医薬有効量を投与する工程を含む。
【０１４８】
本発明の目的で、「慢性疼痛」という用語は、ニューロパシー的疼痛、特発性疼痛、および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症または甲状腺機能低下症に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されない。慢性疼痛は、炎症、関節炎および術後疼痛（これらに限定されない）を包含する多くの状態に関連している。
【０１４９】
本明細書で用いられるように、「ニューロパシー的疼痛」という用語は、多くの状態に関連しており、これらの状態としては、炎症、術後疼痛、幻想肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス痛および後ヘルペス痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、圧迫損傷、狭窄損傷、組織損傷、四肢切断、術後疼痛、関節炎痛、および末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明はまた、放射線療法、または例えばタキサンまたはビンカアルカロイドのような有糸分裂阻害剤を用いる化学療法を与えることをさらに含む、組み合わせ治療方法、例えば癌の処置方法を特徴としている。有糸分裂阻害剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビンおよびビンフルニンが挙げられる。他の治療剤の組み合わせとしては、本発明のＭＥＫ阻害剤および抗癌剤、例えばシスプラチン、5−フルオロウラシルまたは 5−フルオロ−2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドおよびジェムキタビンが挙げられる。
【０１５１】
化学療法または放射線療法は、患者の必要に応じて、開示した化合物を投与する前、それと同時またはその後に与えることができる。
【０１５２】
当業者は公知方法により、患者に投与する本発明の化合物の適切な治療有効量または用量を、年令、体重、全身的健康状態、投与する化合物、投与経路、処置を必要とする疼痛の種類および状態、および他の薬剤適用の存在のような要因を考慮して決定できるであろう。一般的に、有効量または治療有効量は、１日当たり約０.１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、日量は普通の体重を有する成人患者の場合に約１０〜約５０００ｍｇであろう。１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇの市販のカプセルまたは他の処方物（例えば液体およびフィルム被覆錠剤）を、開示した方法により投与することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は結晶形態を含めて、好ましくは投与前に処方される。従って本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明の組成物を製造する際に、活性成分、例えば式Ｉの化合物は通常、担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、または担体内に封入される。用量単位形態または医薬組成物としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、個々の用量に小分けするのに適した容器に包装された水性および非水性の経口溶液および懸濁液、および非経口溶液が挙げられる。
【０１５４】
用量単位形態は、皮下インプラントのような制御放出処方物を包含する種々の投与方法に適合させることができる。投与方法としては、経口的、直腸内、非経口的（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（滴剤、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）、および吸入（バッカルまたは鼻スプレー）が挙げられる。
【０１５５】
非経口処方物としては、製薬上許容される水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、およびこれらを製造するための滅菌粉末が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。流動性はレシチンのようなコーティングの使用、界面活性剤の使用、または適切な粒径の保持によって維持することができる。固体用量形態のための担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴射剤が挙げられる。
【０１５６】
組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗微生物剤；糖類および塩化ナトリウムのような等張剤；アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収延長剤；および吸収向上剤を含むこともできる。
【０１５７】
下記の実施例は、上記に一般的に記載した本発明の化合物の代表的な合成を示す。これらの実施例は、単に説明的なものであって、決して本発明を限定することを意図していない。試薬および出発材料は当業者が容易に入手できる。
【０１５８】
【化２５】
0003811775.tif 000026
製造例１
5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸
１０mLのテトラヒドロフラン中の１.８８ｇ(0.00791 mol)の2−アミノ−5−ヨードトルエンからなる撹拌溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン(Aldrich)溶液中の６mL(0.012 mol)の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミドを加えた。得られた緑色懸濁液を１０分間激しく撹拌し、その時間ののち、１５mLのテトラヒドロフラン中の１.００ｇ(0.00392 mol)の5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ安息香酸の溶液を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、濃縮物を１００mLの希薄(１０％)塩酸水溶液で処理した。得られた懸濁液をエーテル(2×150 mL)で抽出し、併せた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して橙色固体を得た。この固体を沸騰ジクロロメタンで磨砕し、周囲温度に冷却し、濾過して集めた。この固体をジクロロメタンですすぎ、真空オーブン(80℃)で乾燥して、１.３９ｇ(76％)の黄緑色粉末を得た；融点 259.5-262℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.57(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz), 2.24(s, 3H); 19F NMR(376MHz, DMSO): δ -123.40〜-123.47(m); -139.00〜-139.14(m); IR(KBr) 1667(C=O 伸縮)cm-1; MS(CI)M+1=469。元素分析(C14H9BrF2INO2に対する): 計算値／実測値  C, 35.93/36.15; H 1.94/1.91; N, 2.99/2.70; Br, 17.07/16.40; F, 8.12/8.46; I, 27.11/26.05。
【０１５９】
製造例
下記の表７中の製造例２〜２５は、実施例１の一般的手順により製造した。
【表７】
0003811775.tif 000027
【０１６０】
【表８】
0003811775.tif 000028
【０１６１】
【表９】
0003811775.tif 000029
【０１６２】
【化２６】
0003811775.tif 000030
製造例２６
5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
無水ジメチルホルムアミド(7 mL)中の5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸（WO 99/01426 に記載されたようにして製造した）(1.61ｇ, 3.4 mmol)およびピリジン(0.31 mL, 3.83 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(0.71 mL, 4.13 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をエーテル(100 mL)で希釈し、水(40 mL)、０.１Ｍ塩酸水溶液(40 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)および飽和塩水(40 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して泡状物を得、これをシリカゲル上で精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19：1)で溶離して、5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(1.95 ｇ, 89％)を淡黄色粉末として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.24(d, J=5.8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.4, 5.3Hz, 1H), 2.26(s, 3H)。
製造例２７〜４６は、製造例２６の一般的手順により製造した。
【０１６３】
【化２７】
0003811775.tif 000031
製造例２７
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.12(dd, J=7.5, 2.0Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46(dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.3, 5.4Hz, 1H), 2.28(s, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -125.1(dd, J=17.7, 5.0Hz, 1F), -139.1(d, J=17.7Hz, 1F), -152.6(d, J=17.7Hz, 2F), -156.9(t, J=20.3Hz, 1H), -161.9(t, J=20.2Hz, 2H); MS(APCI-)=587.9。
【０１６４】
【化２８】
0003811775.tif 000032
製造例２８
3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.04(dd, J=7.5, 7.0Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(m, 1H), 6.70(dd, J=7.2, 6.9Hz, 1H), 2.27(s, 3H); MS(APCI-)=554.0。
【０１６５】
【化２９】
0003811775.tif 000033
製造例２９
3,4,5−トリフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点: 108.5-110.6℃; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.89(ddd, J=10.4, 8.0, 2.2Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.2, 5.5Hz, 1H), 2.27(s, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -137.25(d, J=16.8Hz, 1F), -144.18(dd, J=21.4, 10.7Hz, 1F), -145.55(td, J=21.4, 7.6Hz, 1F), -152.31(d, J=18.3Hz, 2F), -156.60(t, J=21.4Hz, 1F), -161.62(t, J=18.3Hz, 2F)。元素分析(C20H8NO2F8Iに対する): 計算値／実測値 C, 41.91/41.52; H, 1.41/1.32; N, 2.44/2.36; F, 26.52/26.34; I, 22.14/22.19。
【０１６６】
【化３０】
0003811775.tif 000034
製造例３０
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点: 98.2-99.2℃; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.93(ddd, J=10.1, 8.0, 2.2Hz, 1H), 7.70(d, J=1.7Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.7, 1.7Hz, 1H), 6.62(t, J=7.6Hz, 1H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -134.42(d, J=18.3Hz, 1F), -141.59(dd, J=21.4, 9.2Hz, 1F), -145.26(td, J=21.4, 7.6Hz, 1F), -152.26(d, J=18.3Hz, 2F), -156.46(t, J=21.4Hz, 1F), -161.53(t, J=18.3Hz, 2F)。元素分析(C19H5NO2F8ClIに対する): 計算値／実測値 C, 38.45/38.39; H, 0.85/0.91; N, 2.36/2.32; Cl, 5.97/6.32; F, 25.60/25.68; I, 21.38/21.32。
【０１６７】
【化３１】
0003811775.tif 000035
製造例３１
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.15(dd, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.71(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.4, 7.1Hz, 1H); MS(APCI-)=607.8。
【０１６８】
【化３２】
0003811775.tif 000036
製造例３２
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
収率, 1.99ｇ(61％); 融点 112-114℃; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.28(dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.713(d, J=1.9Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.4, 7.0Hz, 1H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -116.43(dd, J=19.8, 6.1Hz, 1F), -135.59(dd, J=18.3, 6.1Hz, 1F), -152.2(d, J=16.8Hz, 2F), -156.47(t, J=21.4Hz, 1F), -161.53(t, J=18.3Hz, 2F)。元素分析(C19H5NO2F7BrClIに対する): 計算値／実測値 C, 34.87/34.72; H, 0.77/0.65; N, 2.14/2.07; F, 20.32/20.68; Cl, 5.42/6.06; Br, 12.21/11.67; I, 19.39/19.75。
【０１６９】
【化３３】
0003811775.tif 000037
製造例３３
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
収量 2.15ｇ(75％); 融点 108.5-110.0℃; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(br s, 1H), 8.07(br s, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.48(br d, J=7.0Hz, 1H), 6.91(br d, J=7.2Hz, 1H), 6.67(br s, 1H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -123.74(s, 1F), -139.17(d, J=16.8Hz, 1F), -152.35(d, J=21.4Hz, 2F), -156.96(t, J=21.4Hz, 1F), -161.81(t, J=21.4Hz, 2F)。元素分析(C19H6NO2F7ClIに対する): 計算値／実測値 C, 39.65/39.32; H, 1.05/0.91; N, 2.43/2.35; F, 23.10/22.85; Cl, 6.16/6.92; I, 22.05/22.50。
【０１７０】
【化３４】
0003811775.tif 000038
製造例３４
3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 7.85-7.91(m, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 6.67-6.73(m, 1H); MS(APCI-)=575.9。
【０１７１】
【化３５】
0003811775.tif 000039
製造例３５
5−ブロモ−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ 9.04(br. s., 1H), 8.44(d, 1H, J=7.81Hz), 7.74(d, 1H, J=1.22Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.31, 1.96Hz), 7.19(d, 1H, 8.3Hz), 6.67(d, 1H, J=11.48Hz), 2.22(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, アセトン-d6) δ -97.1(t), -155.0(t), -160.2(t), -165.1(t)。MS(APCI-) 415.8 m/z, 429.9 m/z, 447.9 m/z, 615.8 m/z。
【０１７２】
【化３６】
0003811775.tif 000040
製造例３６
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 8.04(ddd, J=9.3, 5.6, 2.2Hz, 1H), 7.42 9dd, J=10.0, 1.9Hz, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84(td, J=9.1, 6.8Hz, 1H), 6.77(td, J=8.5, 5.1Hz, 1H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -124.3, -125.1, -143.5, -152.6, -157.3, -162.1; MS(APCI-)=557.9。
【０１７３】
【化３７】
0003811775.tif 000041
製造例３７
5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ 8.60(s, 1H), 8.39(ddd, J=7.1, 2.3, 0.7Hz, 1H), 7.58(dd, J=10.5, 1.7Hz, 1H), 7.49(dt, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.06(td, J=8.5, 4.4Hz, 1H); 19F-NMR(376 MHz, アセトン-d6) δ -120.5, -127.1, -141.5, -154.7, -159.8, -164.8; MS(APCI-)=635.8, 637.8。
【０１７４】
【化３８】
0003811775.tif 000042
製造例３８
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.10(dd, J=7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=10.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76(td, J=8.3, 4.6 Hz, 1H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3) δ -124.6, -124.9, -140.3, -152.5, -156.8, -161.9; MS(APCI-)=591.8, 593.8。
【０１７５】
【化３９】
0003811775.tif 000043
製造例３９
4,5−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ 8.99(br. s.), 8.17(dd, 1H, J=10.99, 8.79Hz), 7.69(dd, 1H, J=10.0, 1.95Hz), 7.63(m, 1H), 7.38(t, 1H, J=8.55Hz), 7.04(qd, 1H, J=6.84, 1.47Hz)。19F-NMR(376 MHz, アセトン-d6) δ -123.0(t), -125.7(p), -150.8(m), -155.1(d), -160.1(t), -165.0(t)。MS(APCI-) 355.9 m/z, 391.9 m/z, 558.0 m/z。元素分析(C14H10F2INO2): 計算値 C 40.81, H 1.08, N 2.50; 実測値 C 40.92, H 1.00, N 2.32。
【０１７６】
【化４０】
0003811775.tif 000044
製造例４０
5−ブロモ−4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ 9.11(br. s.), 8.2(dd, 1H, J=11.24, 8.79Hz), 7.9(d, 1H, J=1.95Hz), 7.73(dd, 1H, J=8.55, 2.2Hz), 7.45(d, 1H, J=8.55Hz), 7.17(dd, 1H, J=13.18, 6.83Hz)。19F-NMR(376 MHz, アセトン-d6) δ -96.8, -122.4, -155.0, -160.0, -165.0。MS(APCI-) 415.8 m/z(d), 453.8 m/z(d), 617.8 m/z(d)。元素分析(C13H7BrF2INO2に対する): 計算値 C 34.39, H 0.98, N 2.26; 実測値 C 36.61, H 0.99, N 2.09。
【０１７７】
【化４１】
0003811775.tif 000045
製造例４１
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4,5−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ 9.11(br. s.), 8.2(dd, 1H, J=11.24, 8.79Hz), 7.9(d, 1H, J=1.95Hz), 7.73(dd, 1H, J=8.55, 2.2Hz), 7.45(d, 1H, J=8.55Hz), 7.17(dd, 1H, J=13.18, 6.83Hz)。19F-NMR(376 MHz, アセトン-d6) δ -125.5(p), -150.1(m), -155.1(d), -160.0(t), -164.9(t)。MS(APCI-) 355.9 m/z, 389.9 m/z, 407.9 m/z, 573.9 m/z。
【０１７８】
【化４２】
0003811775.tif 000046
製造例４２
4,5−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ 8.92(br. s.), 8.14(dd, 1H, J=11.23, 8.79Hz), 7.75(d, 1H, J=1.46Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.31, 2.2Hz), 7.2(d, 1H, J=8.31Hz), 6.76(dd, 1H, J=13.19, 6.84Hz), 2.24(s, 3H)。19F-NMR(376 MHz, アセトン-d6) δ -125.78(p), -152.41(m), -155.1(d), -160.2(t), -165.0(t)。MS(APCI-) 355.9 m/z, 369.9 m/z, 386.9 m/z(d), 554.0 m/z。
【０１７９】
【化４３】
0003811775.tif 000047
製造例４３
2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点 100.9-101.5℃; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56(s, 1H), 8.07(ddd, J=9.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.22(cm, 2H), 7.04(td, J=8.9, 2.0 Hz, 1H); 19F-NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -125.8(t, J=10.1Hz), -126.7(m), -145.3(d, J=20.2Hz), -153.3(d, J=20.2Hz), -157.8(t, J=22.7Hz), -162.9(t, J=21.5Hz); MS(APCI-)=510.0/512.0。
【０１８０】
【化４４】
0003811775.tif 000048
製造例４４
2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点 99.0-99.4℃; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(s, 1H), 8.07(ddd, J=9.0, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 7.30(dt, J=7.3, 9.2 Hz, 1H), 7.19-7.08(m, 2H); 19F-NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -125.6(t, J=10.1Hz), -126.7(m, 1H), -145.6(d, J=15.2Hz), -153.3(d, J=20.2Hz), -157.7(t, J=22.8Hz), -162.8(t, J=20.2Hz); MS(APCI-)=466.0。
【０１８１】
【化４５】
0003811775.tif 000049
製造例４５
2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(s, 1H), 8.07(ddd, J=9.0, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.12(cm, 3H), 7.01(m, 1H); 19F-NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -116.9(s), -122.6(t, J=10.1Hz), -126.7(m), -147.9(d, J=20.2Hz), -153.5(d, J=20.2Hz), -157.7(t, J=22.8Hz), -162.8(t, J=20.2Hz); MS(APCI-)=450.0。
【０１８２】
【化４６】
0003811775.tif 000050
製造例４６
5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
融点 92.5-93.2℃; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(s, 1H), 8.21(dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.02(m, 1H); 19F-NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -116.7(m), -122.4(m), -128.1(dd, J=20.2, 7.6Hz), -143.4(d, J=17.7Hz), -153.2(d, J=20.2Hz), -157.4(t, J=22.7Hz), -162.8(t, J=20.2Hz); MS(APCI-)=483.9。
【０１８３】
【化４７】
0003811775.tif 000051
製造例４７
O−(2−ビニルオキシ−エチル)ヒドロキシルアミン
パートＡ：2−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンの合成
エチレングリコールビニルエーテル(9.88 g, 112 mmol)、トリフェニルホスフィン(29.4 g, 112 mmol)およびＮ−ヒドロキシフタルイミド(18.22 g, 111.7 mmol)を、３００mLの無水テトラヒドロフラン中で一緒にし、０℃に冷却した（氷浴）。アゾジカルボン酸ジエチル(18.0 g, 114 mmol)を１５分間かけて滴下し、得られた混合物を１８時間放置して周囲温度に温まらせた。反応混合物をペースト状物に濃縮し、固体を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をさらに濃縮し、再び濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した。残留したクロロホルム溶液を油状物に濃縮した。この油状物を無水エタノール(75 mL)に溶解した。ガラス棒で引っ掻いて結晶化を誘発させた。この結晶を集め、エタノールから再結晶して、2−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンの無色針状晶 (13.8 g, 収率 53％)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85(m, 2H), 7.75(m, 2H), 6.46(dd, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 4.45(m, 2H), 4.16(dd, J=14.4, 2.2Hz), 4.02(m, 3H)。
【０１８４】
パートＢ：O−(2−ビニルオキシ−エチル)ヒドロキシルアミンの合成
2−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(13.8 g, 59.2 mmol)を、ジクロロメタンに溶解した。メチルヒドラジン(3.2 mL, 60 mmol)を滴下し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル(150 mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残留した油状物を蒸留して(沸点 60〜65℃ ＠ 20 mmHg)、上記アミンを無色液体(4.6 g, 収率 75 ％)として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.49(dd, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.59(br s, J=2H), 4.19(dd, J=14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.01(dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.90-3.83(m, 4H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 151.7, 86.8, 73.7, 66.0。
製造例４８〜５１は、製造例４７、パートＡの一般的手順により製造した。
【０１８５】
【化４８】
0003811775.tif 000052
製造例４８
O−(2−メトキシ−エチル)ヒドロキシルアミン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.21(br s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.37(s, 3H)。
【０１８６】
【化４９】
0003811775.tif 000053
製造例４９
3−アミノオキシ−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール
沸点 148℃ ＠ 20 mmHg; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.50(s, 2H), 3.37(s, 2H), 0.86(s, 6H)。
【０１８７】
【化５０】
0003811775.tif 000054
製造例５０
O−（2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル）−ヒドロキシルアミン
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.50(bs, 1H), 4.32(m, 1H), 4.04(t, J=6.81 Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.67(m, 1H), 1.41(s, 3H), 1.34(s, 3H); MS(APCI+)=148。
【０１８８】
【化５１】
0003811775.tif 000055
製造例５１
O−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−ヒドロキシルアミン
沸点 95-100℃ ＠ 20 mmHg; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96(br s, 2H), 3.62(t, J=4.3Hz, 2Hz), 3.55-3.47(m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.24(s, 3H); MS(APCI+)=136.1。
【０１８９】
【化５２】
0003811775.tif 000056
製造例５２
2−アミノオキシ−エタノール
2−アミノオキシ−エタノールは、文献の手順： Dhanak, D.; Reese, C.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829 により製造した。
【０１９０】
【化５３】
0003811775.tif 000057
製造例５３
2−アミノオキシ−プロパン−1−オール
2−アミノオキシ−プロパン−1−オールは、文献の手順 (Cannon, J. G; Mulligan, P. J.; Garst, J. E.; Long, J. P.; Heintz, S. J. Med. Chem. 1973, 16, 287) に従って製造した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.41(br s, 2H), 3.77(m, 1H), 3.58(dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.52(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H), 1.02(d, J=6.4Hz, 3H)。
【０１９１】
【化５４】
0003811775.tif 000058
製造例５４
3−アミノオキシ−プロパン−1−オール
3−アミノオキシ−プロパン−1−オールは、文献の手順 (Ludwig, B. J.; Reisner, D. B.; Meyer, M.; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. Med. Chem. 1970, 13, 60) により製造した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.84(t, J=5.8Hz, 2H), 3.74(t, J=5.8Hz, 2H), 1.85(５重線, J=5.8Hz, 2H)。
【０１９２】
【化５５】
0003811775.tif 000059
製造例５５
O−（2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルエチル）−ヒドロキシルアミン
ジクロロメタン(20 mL)中の1,2,4−ブタントリオール(5.8 g, 54.6 mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、2,2−ジメトキシプロパン(6.8 mL, 54.6 mmol)および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。５分間ののち、この溶液は均質になり、さらに３０分間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮して、(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−エタノール(7.72 g, 96.4 ％)を得た。新たに蒸留したテトラヒドロフラン(200 mL)中の(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−エタノール(6.95 g, 47.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(12.5 g, 47.5 mmol)およびＮ−ヒドロキシフタルイミドの撹拌溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチルをゆっくりと（２０分間かけて）加えた。この暗赤色溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで１７時間撹拌しながら室温に温まらせた。この黄色溶液を真空濃縮し、クロロホルム(100 mL)に溶解した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。この濾過を２回繰り返した。残留した黄色油状物をシリカゲル上で精製し、ヘキサン−酢酸エチル(４：１)で溶離して、2−[2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−エトキシ]−1,3−ジオン(8.1 g, 58.7 ％)を得た。ジクロロメタン(１0 mL)中の2−[2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−エトキシ]−1,3−ジオン(0.86 g, 2.95 mmol)の撹拌溶液に０℃で、メチルヒドラジン(0.16 mL, 2.95 mmol)を加えた。得られた溶液を室温に温まらせ、３日間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル(20 mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルエチル)−ヒドロキシルアミン(0.36 mL, 75.3 ％)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.18(５重線, 1H, J=5.9), 4.07(dd, 1H, J=5.9, 7.8), 3.86(t, 2H, J=6.2), 3.56(t, 1H, J=7.6), 1.89(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.20(s, 3H); MS(APCI+)=162。
【０１９３】
【化５６】
0003811775.tif 000060
製造例５６
1−アミノオキシ−3−モルホリン−4−イル−プロパン−2−オール
段階Ａ．2−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオンの合成：トリエチルアミン(15.0 mL, 108 mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(200 mL)中のＮ−ヒドロキシフタルイミド(17.1 g, 105 mmol)および4−オキシラニルメチル−モルホリン(14.3 g, 100 mmol)の溶液に加えた。得られた深赤色反応混合物を８５℃に１８時間加熱した。溶剤を真空除去したのち、残留物を酢酸エチル(200 mL) で希釈し、水(3×100 mL)および塩水(2×75 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ処理して(クロロホルム−メタノール, 19：1)、2−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(7.96 g, 収率 25％)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.84(m, 2H), 7.77(m, 2H), 4.26(dd, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.72(m, 4H), 2.70-2.47(m, 6H); MS(APCI+)=307.2。
【０１９４】
段階Ｂ．1−アミノオキシ−3−モルホリン−4−イル−プロパン−2−オールの合成：ジクロロメタン(50 mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(7.96 g, 26.0 mmol)の溶液を０℃に冷却し、メチルヒドラジン(1.45 mL, 27.3 mmol)で処理した。反応混合物を０℃で５分間、および周囲温度で２時間撹拌した。エーテル(200 mL)を加え、この不均質溶液を濾過し、集めた沈殿をエーテル(300 mL)で洗浄した。このエーテル性溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。クロロホルム−メタノール(４：１)で溶離して、1−アミノオキシ−3−モルホリン−4−イル−プロパン−2−オール(3.21 g, 収率 70％)を無色固体として得た。再結晶（エーテル−ジクロロメタン）により、無色針状晶を得た：融点８３〜８５℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96(br s, 2H), 4.56(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53(はっきりした t, J=4.6Hz, 4H), 3.50-3.38(m, 2H), 2.41-2.30(m, 4H), 2.29-2.17(m, 2H)。元素分析(C7H16N2O3に対する): 計算値／実測値 C, 47.71/47.54; H, 9.15/9.23; N, 15.90/15.65。
製造例５７〜６２は、製造例５６の一般的手順により製造した。
【０１９５】
【化５７】
0003811775.tif 000061
製造例５７
1−アミノオキシ−3−フェノキシ−プロパン−2−オール
融点 67.5℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27(m, 2H), 6.91(m, 3H), 6.06(s, 2H), 5.07(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.92(dd, J=10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84(dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.59(m, 2H); MS(APCI+)=183.0。
【０１９６】
【化５８】
0003811775.tif 000062
製造例５８
1−アミノオキシ−ブタン−2−オール
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.49(br s, 2H), 3.78(m, 1H), 3.65(dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.91(t, J=7.6Hz, 3H); MS(APCI+)=105.9。
【０１９７】
【化５９】
0003811775.tif 000063
製造例５９
1−アミノオキシ−プロパン−2−オール
沸点 85-87℃ ＠ 20 mmHg; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96(br s, 2H), 4.58(d, J=3.9 Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 3.41-3.28(m, 2H), 0.99(d, J=6.4Hz, 3H)。
【０１９８】
【化６０】
0003811775.tif 000064
製造例６０
1−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−2−オール
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.84(br s, 2H), 3.50(s, 2H), 1.15(s, 6H)。
【０１９９】
【化６１】
0003811775.tif 000065
製造例６１
1−アミノオキシ−3−メトキシ−プロパン−2−オール
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.95(2H, br, NH2), 4.76(1H, br, -OH), 3.72-3.78(1H, m), 3.36-3.46(2H, m), 3.19-3.26(2H, m), 3.19(3H, s); MS(APCI+)=121.9。
【０２００】
【化６２】
0003811775.tif 000066
製造例６２
1−アミノオキシ−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−2−オール
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.40(2H, br, NH2), 3.60-4.10(3H, m); MS(APCI+)=145.9。
【０２０１】
【化６３】
0003811775.tif 000067
製造例６３
trans−(2−アミノオキシメチル−シクロプロピル)−メタノール
段階Ａ：テトラヒドロフラン(150 mL)中の水素化リチウムアルミニウム (7.6 g, 0.3 mol)の懸濁液に０℃で、trans−1,2−シクロプロパンジカルボキシレート(18.6 g, 0.1 mol)を１５分の期間にわたり滴下した。得られた混合物を冷却浴から除去し、２０時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水(7.7 mL)、１０％水酸化ナトリウム水溶液(7.7 mL)および水(23 mL)で注意深く反応を停止した。得られた固体を濾過し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留した油状物を減圧蒸留して、trans−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(7.5 g, 収率73 ％)を無色液体として得た：沸点１４２〜１４４℃ ＠ 20 mmHg。
【０２０２】
段階Ｂ：無水テトラヒドロフラン(200 ml)中のtrans−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(7.5 g, 73 mmol)、トリフェニルホスフィン(19.3 g, 73 mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(73 mmol)の溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチルで処理した。得られた混合物を自然に室温に温まらせ、一夜撹拌した。反応混合物を約１／８まで濃縮し、濾過した。濾過した沈殿をエーテルで洗浄し、併せた洗浄液および濾液を真空濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解した。メチルヒドラジン(73 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。得られた沈殿を濾過して除去した。濾液を濃縮して追加の沈殿を得、これも濾過して除去した。最後の濾液を濃縮し、減圧蒸留して、trans−(2−アミノオキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(3.84 g, 収率 45％)を無色油状物として得た：沸点 183℃ ＠ 20 mmHg; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.80(br, NH2), 3.50-3.70(2H, m), 3.30-3.42(2H, m), 0.95-1.15(2H, m), 0.40-0.60(2H, m); MS(APCI+)=117.9。
【０２０３】
【化６４】
0003811775.tif 000068
製造例６４
(1−アミノオキシメチル−シクロプロピル)−メタノール
段階Ａ：1,1−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル(25 g, 0.13 mol)を、テトラヒドロフラン(150 ml)中の水素化リチウムアルミニウムの撹拌懸濁液に０℃で１時間かけて滴下した。添加が終了したのち、反応混合物をさらに１８時間還流加熱した。この混合物を０℃に冷却し、水(10 g)、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液(10 g)および水(30 g)で順次に処理した。この混合物を濾過し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。蒸留して、(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(8.8 g, 収率 66％)を無色粘調油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.57(4H, s), 3.26(2H, s), 0.48(4H, s)。
【０２０４】
段階Ｂ：(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(4.08 g, 0.04 mol)、N−ヒドロキシフタルイミド(6.53 g, 0.04 mol)およびトリフェニルホスフィン(10.50 g, 0.04 mol)を、無水テトラヒドロフラン(100 mL)中で一緒にし、０℃で１.５時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル(6.97 g, 0.04 mol)を０℃で加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。クロロホルムからの反応混合物の濃縮および生成した沈殿（トリフェニルホスフィンオキシド）の濾過を繰り返して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。ヘキサン／酢酸エチル(３：２)で溶離して、2−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(5.63 g, 収率 57％)を白色固体として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.85(2H, m), 7.74-7.78(2H, m), 4.19(2H, s), 3.72(2H, s), 0.63(4H, s)。
【０２０５】
工程Ｃ：ジクロロメタン(60 mL)中の2−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(5.63 g, 22.8 mmol)の撹拌溶液に０℃で、メチルヒドラジン(1.1 g, 23.8 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、減圧濃縮した。蒸留して、純粋な(1−アミノオキシメチル−シクロプロピル)−メタノール(2.9 g, 収率 71％)を無色油状物として得た：bp 140℃ ＠ 20 mmHg; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.00(br s, NH2), 3.61(2H, s), 3.43(2H, s), 0.49(4H, s); MS(APCI+)=117.9。
【０２０６】
【化６５】
0003811775.tif 000069
製造例６５
O−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：ジイソプロピルエチルアミン(43 mL, 246 mol)を、ジメチルホルムアミド(95 mL)中のN−ヒドロキシフタルイミド(20.6 g, 123 mmol)の撹拌溶液に加えた。５分間ののち、3−ブロモプロパノール(11.5 mL, 127 mmol)を加え、反応混合物を８０℃に１８時間撹拌した。冷却したこの溶液を酢酸エチル(700 mL)で希釈し、水(4×500 mL)および飽和塩水(2×500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状物に濃縮した。これは放置すると固化し、2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(17.5 g, 収率 65％)を黄褐色固体として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81((m, 2H), 7.74(m, 2H), 4.36(t, 2H, J=5.6Hz), 3.92(t, 2H, J=5.9Hz), 1.98(５重線, 2H, J=5.9Hz)。
【０２０７】
段階Ｂ：ジクロロメタン(200 mL)中の2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(17.5 g, 79.1 mmol)およびイミダゾール(5.92 g, 86.1 mmol)の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(13.2 g, 86.1 mmol)を加えた。３０分間ののち、反応混合物を分離ロートに移し、希塩酸水溶液(400 mL)と共に振盪した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(26.3 g, 収率99％)を粘調液体として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.76((m, 2H), 7.67(m, 2H), 4.25(t, 2H, J=5.9Hz), 3.77(t, 2H, J=6.0Hz), 1.91(５重線, 2H, J=6.1Hz), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H)。
【０２０８】
段階Ｃ：ジクロロメタン(120 mL)中の2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]− イソインドール−1,3−ジオン(26.3 g, 78.3 mmol)の溶液を０℃に冷却し、メチルヒドラジン(16.1 g, 78.3 mmol)で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、エーテルに再溶解し、一夜冷蔵した(４℃)。得られた結晶質材料を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮して、O−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−ヒドロキシルアミン(15.95 g, 収率 99％)を無色油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.69(br s, 2H), 3.74(t, J=6.3Hz, 2H), 3.67(t, J=6.3Hz, 2H), 1.78(５重線, J=6.3Hz, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(s, 6H); MS(APCI+)=206.1。元素分析(C9H23NO2Siに対する): 計算値／実測値 C, 52.64/52.22; H, 11.29/10.94; N, 6.82/6.46。
【０２０９】
【化６６】
0003811775.tif 000070
製造例６６
O−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチル]−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：ジイソプロピルエチルアミン(10 mL)を含むジクロロメタン(10 mL)中の1,4−ブタンジオール(5 g, 55 mol)の溶液に、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(5 mL, 18 mmol)をＮ2雰囲気中１８℃で２時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル(１／１)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−1−オール(10.2 g, 収率 85％)を無色油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.71(4H, m); 7.32-7.43(6H, m), 3.63-3.69(4H, m), 1.83(1H, br s), 1.59-1.71(4H, m), 1.03(9H, s)。
【０２１０】
段階Ｂ：4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−1−オール(10.0 g, 30.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(8.0 g, 30 mmol)およびＮ−ヒドロキシフタルイミド(4.97 g, 30.5 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(200 ml)中で０℃で一緒にし、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジエチル(5.31 g, 30.5 mmol)を０℃で加え、反応混合物を徐々に室温に温まらせ、一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。沈殿が始まり、この白色固体を濾過して除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル(３／１)）で精製して、2−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブトキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(11.06 g, 収率 77％)を無色結晶として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(4H, s), 7.59(4H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 7.39-7.43(6H, m), 4.13(2H, t, J=6.4Hz), 3.68(2H, t, J=5.8Hz), 1.67-1.78(4H, m), 0.95(9H, s)。
【０２１１】
段階Ｃ：ジクロロメタン(100 mL)中の2−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブトキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(11.1 g, 23.4 mmol)の溶液を、メチルヒドラジンで処理した。反応混合物を一夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル(３.５／１)］で精製して、O−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチル]−ヒドロキシルアミン(7.2 g, 収率 90％)を無色油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.66(4H, m), 7.33-7.42(6H, m), 3.64-3.68(4H), 1.54-1.70(4H, m), 1.02(9H, s); MS(APCI+)=344.2。
【０２１２】
【化６７】
0003811775.tif 000071
製造例６７
2−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オール
段階Ａ：無水エタノール(50 mL)中のt−ブチル−N−ヒドロキシカルバメート(2.38 g, 17.87 mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(1.2 g, 21.45 mmol)およびエチル−2−ブロモイソブチレート(3.15 mL, 21.45 mmol)を加えた。反応混合物を１７時間還流加熱した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。水層をエーテルで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−Boc−アミノオキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを透明油状物 (4.2 g, 95 ％)として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34(bs, 1H), 4.16(q, 2H, J=13.9, 6.6), 1.45(s, 6H), 1.42(s, 9H), 1.16(t, 3H, J=7.1); MS(APCI-)=246.0。
【０２１３】
段階Ｂ：2−Boc−アミノオキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(2.54 g, 10.27 mmol)を、新たに蒸留したＴＨＦ(100 mL)に溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２.０Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液(10.3 mL, 20.54 mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応物を還流加熱した。１７時間ののち、反応物を０℃に冷却し、メタノールで反応を停止し、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄して集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−Boc−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オール(1.50 g, 71％)を白色固体として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.84(bs, 1H), 3.37(s, 2H), 1.45(s, 9H), 1.18(s, 6H); MS(APCI-)=204.0。
【０２１４】
段階Ｃ：2−Boc−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オール(0.21 g, 1.02 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、無水塩化水素ガスを１分間充填した。１時間撹拌したのち、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、白色固体を得た。この固体をジエチルエーテルで数回洗浄し、真空乾燥して、2−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オールを塩酸塩(0.091 g, 63％)として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.61(s, 2H), 1.16(s, 6H); MS(APCI+)=105.9。
【０２１５】
【化６８】
0003811775.tif 000072
製造例６８
O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−オールを、以前に記載されたようにして製造した (Forbes, D.C. ら; Synthesis; 1998, 6, 879-882)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.91(d, 1H, J=5.1), 3.70-3.75(m, 2H), 3.41-3.46(m, 3H), 1.30(s, 3H), 1.24(s, 3H); MS(APCI+)=132.9。
【０２１６】
段階Ｂ：無水テトラヒドロフラン(30 mL)中の2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−オール(1.50 g, 11.35 mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(1.85 g, 11.35 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.98 g, 11.35 mmol)の撹拌溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル(2.3 mL, 14.75 mmol)を加えた。得られた溶液を室温に温まらせた。３時間撹拌したのち、この混合物を真空濃縮し、クロロホルムを加えて白色固体を得た。この固体を濾別し、濾液を集めて濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオンを透明結晶(1.74 g, ２段階の収率 55％)として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83(s, 4H), 4.11-4.12(m, 1H), 4.04-4.09(m, 2H), 3.92-3.96(m, 2H), 1.32(s, 3H), 1.25(s, 3H); MS(APCI+)=278.0。
【０２１７】
段階Ｃ：ジクロロメタン(15 mL)中の2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(1.72 g, 6.20 mmol)の撹拌溶液に窒素中０℃で、メチルヒドラジン(0.36 mL, 6.82 mmol)を加え、室温に温まらせた。２時間撹拌したのち、反応混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。固体を濾別し、濾液を集め、濃縮して、O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−ヒドロキシルアミンを黄色油状物(0.97 g, 100％)として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.98(bs, 2H), 3.84-3.87(m, 2H), 3.66-3.68(m, 2H), 3.30-3.35(m, 1H), 1.29(s, 3H), 1.22(s, 3H); MS(APCI+)=147.9。
【０２１８】
【化６９】
0003811775.tif 000073
製造例６９
O−(2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン
段階Ａ：無水エタノール(50 mL)中のＮ−ヒドロキシフタルイミド(Aldrich, 1.63 g, 10.0 mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エン(Aldrich, 1.4 mL, 12.0 mmol)および水酸化カリウム(0.67 g, 12.0 mmol)を加えた。反応物を５０℃で４時間撹拌したのち、真空濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、水で分配した。有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄して集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得た。集めた固体をジクロロメタン中の１０％メタノールでシリカカラムで精製して、2−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(0.53 g, 23％)を得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81(s, 4H), 5.38(t, 1H, J=1.5), 4.57(d, 2H, J=7.6), 1.67(s, 3H), 1.62(s, 3H); MS(APCI+)=232.0。
【０２１９】
段階Ｂ：2−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオンをt−ブタノール／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液(10 mL/3 mL/1 mL)に溶解し、N−メチルモルホリン N−オキシド(0.085 g, 0.73 mmol)および触媒量のオスミウム酸カリウム二水和物を加えた。１７時間撹拌したのち、反応物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで分配した。有機層をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄して集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−(2,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンを透明油状物として得た。これにジクロロメタン(10 mL)、2,2−ジメトキシプロパン(0.12 mL, 0.75 mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸を加えた。１７時間撹拌したのち、反応物を真空濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄して集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−(2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンを淡褐色固体(0.158 g, 77.1％)として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 s, (4H), 4.12-4.26(m, 2H), 4.04-4.07(m, 1H), 1.22(s, 9H), 1.17(s, 3H), 0.97 s(3H)。
【０２２０】
段階Ｃ：2−(2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(0.158 g, 0.52 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、０℃に冷却し、メチルヒドラジン(30μL, 0.57 mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、濾液を真空濃縮して、O−(2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンを黄色油状物(0.042 g, 46％)として得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.06(bs, 2H), 3.84-3.87(m, 1H), 3.50-3.59(m, 2H), 1.26(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.16(s, 3H), 0.94(s, 3H); MS(APCI+)=176.9。
【０２２１】
【化７０】
0003811775.tif 000074
製造例７０
(S)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール
段階Ａ：テトラヒドロ(21 mL)およびジメチルホルムアミド(9 mL)中のD−マンニトール(1.82 gm  10.0 mmol)の撹拌懸濁液に、周囲温度でp−トルエンスルホン酸(0.02 g, 0.1 mmol)、次いで追加の2,2−ジメトキシプロパン(2.8 ml, 0.023 mole)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで2,2−ジメトキシプロパン(0.3 ml, 2.4 mmol)を加えた。この懸濁液を４０〜４５℃に加熱し、２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(1.8 g, 0.016 mol)を加えて酸を中和し、この混合物を３０分間撹拌した。過剰のＮａ2ＣＯ3を濾過し、テトラヒドロフラン(5 mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残重した淡黄色油状物にトルエン(15 mL)を加え、この混合物を３〜５℃で淡黄色ゼラチン様固体が生成するまで撹拌した。この固体を濾過し、ヘキサン(2×5 mL)で洗浄した。この生成物を真空オーブンで１８時間乾燥して、1,2：5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−マンニトール(1.24 g, 47.3％)をオフホワイト色固体として得た：融点１１０〜１１３℃。
【０２２２】
段階Ｂ：水(700 mL)中の1,2：5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−マンニトール(50 g, 0.191 mol)の溶液に、固体重炭酸ナトリウム(20 g)を加えた。得られた溶液を全ての固体が溶解するまで撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。この溶液に固体過ヨウ素酸ナトリウム(81.5 g, 0.381 mol)を徐々に滴下した。ガスの発生が観察された。この白色混合物を周囲温度で２時間撹拌した。固体塩化ナトリウム(30 g)を加え、この混合物を１５分間撹拌した。白色固体を濾過した。濾液を氷水浴中で冷却した。固体水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。ガスバブルが発生した。この混合物を周囲温度に温まらせ、一夜撹拌した。このミルク様混合物は透明溶液に変わった。この水溶液をジクロロメタン(3×)で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥した。溶剤を真空除去して、(S)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノールを無色油状物として得た。これを周囲温度で一夜高真空乾燥した；３４.８２ｇ(60％)；MS(APCI+)=133(M++1)。
【０２２３】
【化７１】
0003811775.tif 000075
製造例７１
(R)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール
段階Ａ：水(600 mL)中のL−アスコルビン酸(83.9 g, 0.477 mole)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(10 ％, 8.3 g)を加えた。この混合物をParr水素化装置で４８ psi、１８℃で６２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、５０℃で１８時間真空オーブンで乾燥したのち、L−グロン酸γ−ラクトン(81.0 g, 96％)をオフホワイト色固体として得た：融点１８２〜１８４℃。
【０２２４】
段階Ｂ：L−グロン酸γ−ラクトン(25.0 g, 140.3 mmol)をテトラヒドロフラン(140 mL)およびジメチルホルムアミド(200 mL)の混合物に溶解した。P−トルエンスルホン酸一水和物(2.67 g, 14.0 mmol)を加え、反応混合物を氷水浴中で０〜５℃に冷却した。2,2−ジメトキシプロパン(22.4 mL, 182.4 mmol)を滴下し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を固体炭酸ナトリウム(24.0 g)で中和し、１時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ＴＨＦを真空除去し、ＤＭＦを高真空で蒸留除去した。得られた橙色固体をトルエン(300 mL)で磨砕し、濾過し、トルエン(20 mL)で洗浄し、真空オーブンで３日間乾燥して、5,6−イソプロピリデン−L−グロン酸γラクトン(28.9 g, 94％)を淡橙色固体として得た：融点１５５〜１５８℃；MS(APCI+)=219.0(M++1)。
【０２２５】
段階Ｃ：水(0.3 L)中の5,6−O−イソプロピリデン−L−グロノ−1,4−ラクトン(15.16 g, 69.5 mmol)の撹拌懸濁液に、固体過ヨウ素酸ナトリウムを少量ずつ３〜５℃で加えた。この混合物のpHを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５.５に調節した。この懸濁液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで塩化ナトリウム(20.0 g)で飽和し、濾過した。濾液に３〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム(10.5 g, 0.278 mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。アセトン(100 mL)を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、撹拌を３０分間続けた。アセトンを減圧除去し、水性残留物をジクロロメタン(3×300 mL)およびＥｔＯＡｃ(3×300 mL)で抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、(R)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール(5.07 g, 55.7％)を無色透明液体として得た：MS(APCI+)=132.9(M++1)。
【０２２６】
【化７２】
0003811775.tif 000076
製造例７２
(R)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび(S)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンの製造
(R)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび(S)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンを、それぞれ(S)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノールおよび(R)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノールから、下記の一般的手順により製造した：
【０２２７】
段階Ａ：機械的撹拌器および滴下ロートを備えた３Ｌ丸底フラスコに、N−ヒドロキシフタルイミド(68.0 g, 0.416 mol)およびテトラヒドロフラン(1.2 L)を窒素雰囲気中で装入した。この溶液にトリフェニルホスフィン(109.2 g, 0.416 mol)および(R)−または(S)−(＋)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール(55.0 g, 0.416 mol)を加えた。この混合物を３〜５℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に保持しながらアゾジカルボン酸ジエチル(85.2 mL, 0.541 mol)を滴下した。反応混合物を周囲温度に温まらせ、１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧蒸発させた。残留した橙色固体にジクロロメタン(0.5 L)を加え、この混合物を１時間撹拌した。白色固体（Ｐｈ3ＰＯ）を濾過し、ジクロロメタン(0.1 L)で洗浄した。溶剤を除去し、エタノール(0.5 L)を得られた固体に加えた。この混合物を３〜５℃で２時間撹拌した、白色固体を濾過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃で真空オーブンで乾燥して、(S)−または(R)−2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(112.5 g, 97％)を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3): δ 1.33(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.96(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.48(m, 1H), 7.59(m, 2H), 7.84(m, 2H); MS(APCI+)=278(M++1)。
【０２２８】
段階Ｂ：ジクロロメタン(480 mL)中の(S)−または(R)−2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(74.9 g, 0.27 mol)の撹拌溶液に３〜５℃で、メチルヒドラジン(15.8 mL, 0.29 mole)を滴下した。この懸濁液の色は黄色から白色に変わった。冷却浴を除去し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液を回転蒸発器で濃縮した。白色固体にエーテル(0.5 L)を加え、得られた混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、エーテル(0.2 L)で洗浄した。濾液を回転蒸発器で濃縮して、(S)−または(R)−2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(39.0 g, 98.3％)を得た：1H NMR (CDCl3): δ 1.35(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.73(m, 3H), 4.05(m, 1H), 4.33(m, 1H), 5.39(m, 2H); MS(APCI+)=148.1(M++1)。
【０２２９】
【化７３】
0003811775.tif 000077
製造例７３
O−(2−フェニルアミノ−エチル)−ヒドロキシルアミン；塩酸塩
O−(2−フェニルアミノ−エチル)−ヒドロキシルアミンは、2−フェニルアミノエタノールから製造例４８の一般的手順により製造し、エーテル性塩化水素から沈殿させることにより塩酸塩として単離した。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.12(t, J=7.7Hz, 2H), 6.72-6.61(m, 3H), 4.16(t, J=5.4Hz, 2H), 3.35(t, J=5.4Hz, 2H); MS(APCI+)=153.1(M++1)。
【０２３０】
【化７４】
0003811775.tif 000078
製造例７４
(2−アミノオキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
段階Ａ：(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを、先に文献に記載されたようにして製造した：Mewshaw, R. E. ら; J. Med. Chem. 1999, 42, 2007。
【０２３１】
段階Ｂ：アゾジカルボン酸ジエチルを、テトラヒドロフラン(150 mL)中の(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(7.10 g, 40.5 mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(7.17 g, 44.0 mmol)およびトリフェニルホスフィン(11.5 g, 43.8 mmol)の撹拌溶液に４５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、真空濃縮して濃厚油状物を得た。クロロホルム(200 mL)を加え、得られた溶液を冷却して、1,2−ヒドラジンジカルボン酸ジエチルの結晶化を行った。この沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、さらにヘキサンで希釈した。トリフェニルホスフィンオキシドの単結晶を加えた。得られたトリフェニルホスフィンオキシドの結晶を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(12.8 g, 収率 98％)を無色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86(bs, 4H), 8.55(bs, H), 4.24(t, J=5.5Hz, 2H), 3.50 br t, J=5.4Hz, 2H), 2.92および2.88(br s, 3H), 1.39および1.36(br s, 9H)。
【０２３２】
段階Ｃ：ジクロロメタン(40 mL)中の[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.50 g, 14.0 mmol)の溶液を、メチルヒドラジン(0.78 mL, 14.7 mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ジエチルエーテル(80 mL)を加え、この不均質溶液を一夜放置した。沈殿を濾過して除去し、エーテル(80 mL)で洗浄した。濾液をさらに濃縮し、得られた沈殿を濾過し、この第２の濾液を濃縮して、(2−アミノオキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.83 g)を粘調油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73(t, J=5.2Hz, 2H), 5.45(br s, NH2), 3.46および3.42(br s, 2H), 2.86(br s, 3H), 1.25(br s, 9H); MS(APCI+)=191.1。
【０２３３】
【化７５】
0003811775.tif 000079
実施例１
3,4,5−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
段階Ａ：ジクロロメタン(50 mL)中の2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−安息香酸(3.60 g, 8.84 mmol)、O−(ビニルオキシエチル)ヒドロキシルアミン(1.09 g, 10.5 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.80 mL, 16.0 mmol)からなる溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(5.26 g, 10.1 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物をエーテル(100 mL)で希釈し、水(3×50 mL)および飽和塩水(50 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)ベンズアミド(3.17 g, 73％)を淡黄色泡状物として得た。
【０２３４】
段階Ｂ：エタノール(80 mL)中の2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド(3.00g, 6.09 mmol)の溶液を、１Ｍ塩酸水溶液(16 mL, 16 mol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で２.５時間撹拌した。水(50 mL)を加え、スラリーを濾過した。固体をエタノール−水(１：１，150 mL)で洗浄し、メタノール−アセトンから再結晶して、N−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド(2.12 g, 75％)を得た：融点 205-207℃(dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85(br s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.54(dd, J=8.9, 8.7Hz, 1H), 7.47(d, J=1.0Hz, 1H), 7.32 9d, J=8.5Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.1, 5.0Hz, 1H), 4.69(br s, 1H), 3.79(br s, 2H), 3.52(br s, 2H), 2.20(s, 3H); MS(APCI+)=467.1; MS(APCI-)=465.1; 元素分析(C16H14F3IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 41.22/41.28; H, 3.03/2.91; N, 6.01/5.79。
実施例２〜１１は、実施例１の一般的手順により製造した。
【０２３５】
【化７６】
0003811775.tif 000080
実施例２
3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点 181-183℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40(dd, 7.3, 6.6Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 7.16(dt, J=7.3, 9.3Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.5, 5.6Hz, 1H), 4.70(br s, 1H), 3.81(br s, 2H), 3.54(br s, 2H), 2.21(s, 3H); MS(APCI+)=449.1; MS(APCI-)=447.1; 元素分析(C16H15F2IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 42.88/42.94; H, 3.37/3.39; N, 6.25/6.05。
【０２３６】
【化７７】
0003811775.tif 000081
実施例３
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
方法Ａ：実施例１の一般的手順による：融点１７３〜１７５℃；融点 173-175℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93(br s, 1H), 8.85(br s, 1H), 7.76(d, J=1.7Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.5, 6.2Hz, 1H), 7.25(dt, J=8.5, 9.3Hz, 1H), 6.58(dd, J=8.5, 6.4Hz, 1H), 4.70(br s, 1H), 3.86(br s, 2H), 3.56(br d, J=3.9Hz, 2H); MS(APCI+)=469.0; MS(APCI-)=467.0; 元素分析(C15H12ClF2IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 38.45/38.60; H, 2.58/2.53; N, 5.98/5.91; F, 8.11/8.08; I, 27.08/27.43。
【０２３７】
方法Ｂ：無水ジメチルホルムアミド(36 mL)中の 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(10.0 g, 17.4 mmol)の溶液に、2−(アミノオキシ)−エタノール(1.6 g, 20.8 mmol)および N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.0 mL, 34.8 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を２０％の容量まで濃縮し、次いで酢酸エチル(360 mL)で希釈した。得られた溶液を水(6×60 mL)および塩水(2×60 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して白色固体を得、これをシリカゲル上で精製した。酢酸エチル−メタノール(９：１)で溶離して、2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド(7.31 g, 90％)を白色固体として得た。メタノールから再結晶して、方法Ａにより製造した材料と全ての点で一致する分析上純粋な材料を得た。
【０２３８】
【化７８】
0003811775.tif 000082
実施例４
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.88(br s, 1H), 9.81(s, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(m, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3Hz, 1H), 7.00(dd, J=11.7, 2.5Hz, 1H), 6.75(td, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 3.90(t, J=4.6Hz, 2H), 3.60(br t, J=4.2Hz, 2H); MS(APCI+)=451.0; MS(APCI-)=449.0; 元素分析(C15H13ClF1IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 39.98/40.07; H, 2.91/2.83; N, 6.22/6.11。
【０２３９】
【化７９】
0003811775.tif 000083
実施例５
4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16(br s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.60(d, J=1.7Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.8, 6.6Hz, 1H), 7.02(d, 8.3Hz, 1H), 6.59(dd, J=12.2, 2.4Hz, 1H), 6.41(m, 1H), 4.08(t, J=4.2Hz, 2H), 3.80(t, J=4.2Hz, 2H), 2.22(s, 3H); MS(APCI+)=431.0; MS(APCI-)=429.0。
【０２４０】
実施例６
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率：96％; 融点 183-184.5℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 8.46(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58(m, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 6.54(dd, 1H, J=8.5, 5.4Hz), 4.70(ブロード s, 1H), 3.84(m, 2H), 3.54(s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137.03(d, 1F, J=20.2Hz), -141.04(s, 1F), -154.73(s, 1F); MS(APCI+) 486.9(M+1, 100); MS(APCI-) 484.9(M-1, 50), 424.9(100); IR(KBr) 3337(O-H 伸縮), 1652(C=O 伸縮), 1502 cm-1。元素分析(C15H11ClF3IN2O3に対する）: 計算値／実測値 C, 37.02/37.16; H, 2.28/2.29; N, 5.76/5.49。
【０２４１】
実施例７
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
収率：21％; 融点 174-176℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11.72(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=7.1Hz), AB[7.43(d, 2H, J=8.3Hz), 6.63(d, 2H, J=7.6Hz)], 4.67(s, 1H), 3.74(s, 2H), 3.49(s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -134.59(s, 1F), -139.07(d, 1F, J=17.7Hz); MS(APCI+) 469.0(M+1, 100); MS(APCI-) 467.0(M-1, 40), 406.9(100); IR(KBr) 1636 cm-1(C=O 伸縮)。元素分析(C15H12ClF2IN2O3に対する）: 計算値／実測値 C, 38.45/38.61; H, 2.58/2.43; N, 5.98/5.94。
【０２４２】
実施例８
4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率：96％; 融点 117-119℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 9.62(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=10.5Hz), 7.60(m, 1H), 7.49(d, 1H, J=8.6Hz), 7.27(m, 1H), 6.84(d, 1H, J=11.2Hz), 6.70(m, 1H), 4.73(ブロード s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.60(m, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106.74(s, 1F), -124.58(s, 1F); MS(APCI+) 435.0(M+1, 100); MS(APCI-) 433.0(M-1, 82), 373.0(100); IR(KBr) 1638(C=O 伸縮), 1597 cm-1。元素分析(C15H13F2IN2O3に対する）: 計算値／実測値 C, 41.49/41.52; H, 3.02/2.97; N, 6.45/6.18。
【０２４３】
実施例９
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
方法Ａ：実施例３２の一般的手法による：収率：54％; 融点 155-156℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.56(dd, 1H, J=11.0, 1.5Hz), 7.36(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.65(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -128.18(s, 1F), -133.11(s, 1F), -144.16(s, 1F); MS(APCI+) 453.0(M+1, 100); MS(APCI-) 451.0(M-1, 100); IR(KBr) 3349(O-H 伸縮), 1641(C=O 伸縮), 1610 cm-1。元素分析(C15H12F3IN2O3に対する）: 計算値／実測値 C, 39.84/39.99; H, 2.67/2.81; N, 6.20/6.20。
【０２４４】
実施例１０
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率：96％; 融点 180-180.5℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11.89(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.8Hz), 6.72(m, 1H), 4.70(ブロード s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.55(s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -127.72(s, 1F), -134.13(s, 1F), -140.35(d, 1F, J=17.7Hz); MS(APCI+) 487.0(M+1, 100); MS(APCI-) 484.9(M-1, 63), 424.9(100); IR(KBr) 3333(O-H 伸縮), 1643(C=O 伸縮), 1609, 1490 cm-1。元素分析(C15H11ClF3IN2O3に対する）: 計算値／実測値 C, 37.02/37.30; H, 2.28/2.23; N, 5.76/5.69。
【０２４５】
実施例１１
5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率：100％; 融点 189-190℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11.89(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=6.1Hz), 7.57(d, 1H, J=10.7Hz), 7.34(d, 1H, J=7.8Hz), 6.73(m, 1H), 4.70(ブロード s, 1H), 3.81(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126.43(s, 1F), -127.65(s, 1F), -140.20(d, 1F, J=17.7Hz); MS(APCI+) 533.0(95), 531.0(M+1, 100); MS(APCI-) 531.0(40), 529.0(M-1, 42), 470.9(95), 468.9(100); IR(KBr) 3341(O-H 伸縮), 1647(C=O 伸縮), 1606, 1509, 1484 cm-1。元素分析(C15H11BrF3IN2O3に対する）: 計算値／実測値 C, 33.93/33.89; H, 2.09/2.02; N, 5.27/5.13。
【０２４６】
実施例１２
4,5−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド中の4,5−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(2.96 g, 0.533 mmol)の溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン(0.184 mL, 1.1 mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌したのち、反応混合物を約半分の容量まで濃縮した。この溶液をエーテル(30 mL)で希釈し、次いで水(4×10 mL)および塩水(10 mL)で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、得られた混合物を濾過した。濾液の溶剤を真空除去して、油状固体を得た。この油状固体をフラッシュクロマトグラフィー(35 gのシリカゲル)で精製し、ヘキサン中に酢酸エチルの濃度勾配をつけたもので溶離した。溶剤を真空除去して固体を得、これを真空ポンプで乾燥した。ヘキサン−アセトンから再結晶して、4,5−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミドを固体(0.107 g, 45％収率)として得た：融点 151.2-152.5℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.22(br s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.53(dd, 1H, J=8.3, 1.95Hz), 7.14(d, 1H, J=8.3Hz), 6.41(m, 1H), 4.03(t, 2H, J=4.4Hz), 3.69(t, 2H, J=4.88Hz), 2.23(s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132.75, -152.61; MS 478.9 m/z (APCI+); 476.9 m/z (APCI-)。元素分析(C16H15F2IN2O3に対する): 計算値 C 42.88, H 3.39, N 6.25; 実測値 C 42.79, H 3.19, N 6.02。
実施例１３〜２０は、実施例１２の一般的手順により製造した。
【０２４７】
実施例１３
5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点 208.2-209.6℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8.62(br s, 1H), 7.79(dd, 1H, J=7.08, 1.47Hz), 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.79Hz), 6.65(dd, 1H, J=8.30, 5.86Hz), 4.02(t, 2H, J=4.64Hz), 3.67(t, 2H, J=4.64Hz), 2.32(s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126.85, -139.3(d, J=15.16Hz)。元素分析(C16H14BrF2IN2O3に対する): 計算値 C 36.46, H 2.68, N 5.31, F 7.21, Br 15.16, I 24.08; 実測値 C 36.67, H 2.62, N 5.23, F 7.23, Br 15.32, I 23.3。
【０２４８】
実施例１４
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 190.2-200.2℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.11(br s, 1H), 8.92(br. s., 1H), 7.84(dd, 1H, J=6.84, 2.2Hz), 7.76(d, 1H, J=1.95Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.54, 6.59Hz), 6.77(dd, 1H, J=8.54, 6.59Hz), 4.40(t, 2H, J=4.39Hz), 3.69(t, 2H, J=4.89Hz)。19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126.16, -137.47(d, J=17.69Hz); MS 546.9 m/z, 548.9 m/z (AP+); 544.9 m/z, 546.9 m/z (AP-)。元素分析(C15H11BrClF2IN2O3に対する): 計算値 C 32.91, H 2.03, N 5.12, F 6.94, Br 14.58, I 23.18; 実測値 C 32.94, H 1.95, N 5.30, F 6.87, Br 14.79, I 22.91。
【０２４９】
実施例１５
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点 199.1-200.8℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8.57(br s, 1H), 7.68(dd, 1H, J=7.32, 2.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=8.3, 1.71Hz), 6.64(dd, 1H, J=8.3, 5.86), 4.02(t, 2H, J=4.63Hz), 3.67(t, 2H, J=4.88Hz), 2.32(s, 3H)。19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -134.75, -139.56(t, J=15.17Hz); MS 483.0 m/z (AP+); 481.0 m/z (AP-)。元素分析(C16H14ClF2IN2O3に対する): 計算値 C 39.82, H 2.92, N 5.8, F 7.87, Cl 7.35, I 26.29; 実測値 C 39.91, H 2.92, N 6.0, F 7.91, Cl 7.39, I 27.06。
【０２５０】
実施例１６
5−ブロモ−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点 154.4-156.4℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.42(br s, 1H), 7.86(d, 1H, J=7.57Hz), 7.66(d, 1H, J=1.46Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.3, 2.2Hz), 7.16(d, 1H, J=8.55Hz), 6.8(dd, 1H, J=11.72, 6.59Hz), 4.04(t, 2H, J=7.9, 4.4Hz), 3.69(t, 2H, J=6.84, 4.64Hz), 2.23(s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103.3; MS 508.9 m/z, 510.9 m/z (AP+); 506.9 m/z, 508.9 m/z (AP-)。元素分析(C16H15BrFIN2O3に対する): 計算値 C 37.75, H 2.97, N 5.50; 実測値 C 37.68, H 2.7, N 5.31。
【０２５１】
実施例１７
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4,5−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.01(br s, 1H), 9.53(br. s, 1H), 7.79(br. s, 1H), 7.67(br. s, 1H), 7.59(br. d, 1H, J=7.82Hz), 7.32(d, 1H, J=8.55Hz), 7.26(br. s, 1H), 4.03(br. s, 2H), 3.7(br. s, 2H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132.54, -149.93; MS 469.0 (AP+); 467.0 (AP-)。
【０２５２】
実施例１８
4,5−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 189.6-190.6℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.00(br s, 1H), 9.39(br. s, 1H), 7.65(dd, 1H, J=11.23, 8.79Hz), 7.59(dd, 1H, J=10.26, 1.96Hz), 7.51(m, 1H), 7.31(t, 1H, J=8.8Hz), 7.13(m, 1H), 4.02(t, 2H, J=4.64Hz), 3.69(t, 2H, J=4.89Hz); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -125.9(d, J=50.55Hz), -132.74, -151.05; MS 453.0 m/z (AP+); 451.0 m/z (AP-)。元素分析(C15H12F3IN2O3に対する): 計算値 C 39.84, H 2.67, N 6.20; 実測値 C 40.22, H 2.62, N 6.03。
【０２５３】
実施例１９
5−ブロモ−4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 173-175℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.59(br. s.), 7.89(d, 1H, J=7.57Hz), 7.62(dd, 1H, J=10.26, 1.95Hz), 7.55(m, 1H), 7.34(t, 1H, J=8.64Hz), 7.03(d, 1H, J=11.48Hz), 4.04(d, 2H, J=4.39Hz), 3.70(d, 2H, J=4.64Hz); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103.07, -124.7(d, J=53.1Hz); MS 512.8 m/z, 514.8 m/z (AP+); 510.9 m/z, 512.9 m/z (AP-)。元素分析(C15H12BrF2IN2O3・0.17C4H8O2・0.13C6H14に対する): 計算値 C 36.66, H 2.84, N 5.19; 実測値 C 36.65, H 2.57, N 5.16。
【０２５４】
実施例２０
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 178-181℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=7.1), 7.47(d, 1H, J=8.5), 6.66(t, 1H, J=7.6), 4.70(bs, 1H), 3.85(m, 2H), 3.56(m, 2H); MS(APCI+)=502.9/504.9。元素分析(C15H11Cl2F2IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 35.81/35.69; H, 2.20/2.25; N 5.57/5.22; F, 7.55/7.72。
実施例２１〜２４および２６〜２７は、実施例３８の一般的方法により製造した。
【０２５５】
実施例２１
3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 185-187℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.30(d, 1H, J=8.5), 6.60-6.55(m, 1H), 4.69(bs, 1H), 3.80(bs, 2H), 3.50(bs, 2H); MS(APCI+)=471.0。元素分析(C15H11F4IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 38.32/38.38; H, 2.36/2.15; N 5.96/5.76; F, 16.16/15.87。
【０２５６】
実施例２２
2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 146.1-146.4℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82(1H, s), 8.71(1H, s), 7.47(1H, dd, J=11.1Hz, 2.1Hz), 7.30-7.40(1H, m), 7.15-7.20(2H, m), 6.76-6.81(1H, m), 4.69(1H, br s), 3.80(2H, t, J≦4.0Hz), 3.52(2H, t, J≦4.0Hz)。元素分析(C15H12F3BrN2O3に対する): 計算値／実測値 C 44.47/44.58, H 2.99/2.88, N 6.91/6.72, F 14.07/14.01, Br 19.72/19.60。
【０２５７】
実施例２３
2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−4,5−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 190.8-192.5℃; 1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.40(br s, 1H), 7.67(1H, dd, J=11.48Hz, 8.79Hz), 7.48(2H, m), 7.37(1H, m), 7.12(1H, m), 4.05(2H, t, J=4.64Hz), 3.71(2H, t, J=4.64Hz)。元素分析(C15H12BrF3N2O3に対する): 計算値／実測値 C 44.47/45.55, H 2.99/2.98, N 6.91/6.29。
【０２５８】
実施例２４
2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 142.1-142.5℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83(1H, s), 8.72(1H, s), 7.36-7.39(2H, m), 7.16(1H, dd, J=16.5Hz, 9.4Hz), 7.07(1H, dd, J=8.5Hz, 1.3Hz), 6.82-6.88(1H, m), 4.69(1H, br s), 3.80(2H, t, J=4.6Hz), 3.52(2H, t, J=4.6Hz)。元素分析(C15H12ClF3N2O3に対する): 計算値／実測値 C 49.95/50.18, H 3.35/3.21, N 7.77/7.70, F 15.80/15.70, Cl 9.83/9.94。
【０２５９】
実施例２５
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミドから、実施例８６の一般的方法により製造した。融点 129.6-130.4℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85(1H, s), 8.72(1H, s), 7.36-7.39(1H, m), 6.82-7.18(5H, m), 4.69(1H, br s), 3.82(2H, t, J=4.7Hz), 3.53(2H, t, J=4.7Hz)。元素分析(C15H13F3N2O3に対する): 計算値／実測値 C 55.22/55.16, H 4.02/3.97, N 8.59/8.51, F 17.47/17.15。
【０２６０】
実施例２６
5−クロロ−2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 161.6-162.4℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89(1H, s), 8.69(1H, s), 7.56(1H, dd, J=7.5Hz, 1.9Hz), 7.21-7.27(1H, m), 6.94-7.06(1H, m), 6.89-6.92(1H, m), 4.69(1H, br s), 3.81(2H, t, J=4.6Hz), 3.53(2H, t, J=4.6Hz)。元素分析(C15H11ClF4N2O3に対する): 計算値／実測値 C 47.57/47.74, H 2.93/2.83, N 7.40/7.31, F 20.07/19.76, Cl 9.36/9.39。
【０２６１】
実施例２７
2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド
融点 141.1-141.6℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84(1H, s), 8.73(1H, s), 7.34-7.37(1H, m), 7.11-7.27(1H, m), 7.04-7.09(1H, m), 6.89-6.99(2H, m), 4.70(1H, br s), 3.82(2H, t, J=4.9Hz), 3.53(2H, t, J=4.8Hz)。元素分析(C15H12F4N2O3に対する): 計算値／実測値 C 52.33/52.34, H 3.51/3.39, N 8.14/8.01, F 22.07/21.93。
【０２６２】
実施例２８
4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
段階Ａ：ジクロロメタン中の4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸(3.32 g, 8.95 mmol)の混合物に周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン(2.82 mL, 16.2 mmol)を加えた。得られた溶液にO−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−ヒドロキシルアミン(2.19 g, 10.65 mmol)およびＰｙＢＯＰを加えた。１.５時間撹拌したのち、この溶液をエーテル(100 mL)で希釈し、水(3×50 mL)および塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮してゴム状物を得た。このゴム状物をヘキサン中で１００％ヘキサンから３０％酢酸エチルまでの濃度勾配をつけたものを用いて４５分間かけてクロマトグラフ処理した。併せた分画の溶剤を真空除去してゴム状を得た。このゴム状物を真空ポンプで約１８時間乾燥して、N−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミドを固体(4.06 g, 収率 81％)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.3(br. s., 1H), 9.0(br. s., 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.95Hz), 7.36(br. t., 1H, J=5.71Hz), 7.05(d, 1H, J=8.3Hz), 6.65(dd, 1H, J=11.96, 2.44Hz), 6.4(br. t., J=7.1Hz), 4.14(t, 2H, J=5.61Hz), 3.812(t, 2H, J=5.62Hz), 2.28(s, 3H), 1.94(p, 2H, J=5.86Hz), 0.9(s, 9H), 0.08(s, 6H)。19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -105.25。MS(AP+) 559.2 m/z, (AP-) 557.1 m/z。
【０２６３】
段階Ｂ：メタノール(5 mL)中のN−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド(4.0 g, 7.27 mmol)の溶液に周囲温度で、メタノール中の５Ｍ Ｈ2ＳＯ4(0.073 mL, 0.364 mmol)を加えた。１時間撹拌したのち、反応物にメタノール中の５Ｍ Ｈ2ＳＯ4(0.035 mL, 0.182 mmol)を加えた。２時間撹拌したのち、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）(約 1.5 mL)を用いて反応物をpH７に調節し、次いで水(35 mL)を加えた。水層を酢酸エチル(1×20 mL, 2×10 mL)で抽出した。抽出液を併せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた混合物を濾過し、濾液の溶剤を真空除去して油状物を得、これを真空ポンプで週末の時間にわたり乾燥した。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００％へキサンから１００％酢酸エチルの濃度勾配をつけたもので５０分間溶離した。併せた分画の溶剤を真空除去して固体を得、これを真空ポンプで約６時間乾燥した。この固体をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物中で再結晶して、4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミドを固体(2.4 g, 収率 74％)として得た：融点 120.8-122.4℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.91(br s, 1H), 9.59(br. s, 1H), 9.68(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=8.54Hz), 7.18(d, 1H, J=8.34Hz), 6.72(m, 1H), 6.53(m, 1H), 4.12(t, 2H, J=6.11Hz), 3.71(t, 2H, J=5.86Hz), 2.26(s, 3H), 1.86(m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108.14; MS 445.1 m/z (AP+); 443.1 m/z (AP-)。元素分析(C17H18FIN2O3に対する）: 計算値 C 45.96, H 4.08, N 6.31, F 4.28, I 28.57; 実測値 C 45.78, H 3.88, N 6.14, F 4.30, I 28.27。
実施例２９〜３３は、実施例２８の一般的手順により製造した。
【０２６４】
実施例２９
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点 155.2-156.6℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.98(br s, 1H), 8.70(br. s, 1H), 7.66(dd, 1H, J=7.33, 1.95Hz), 7.55(s, 1H), 7.42(dd, 1H, J=8.54, 1.95Hz), 6.64(dd, 1H, J=8.55, 6.11Hz), 4.08(t, 2H, J=6.11Hz), 3.67(t, 2H, J=6.10Hz), 2.32(s, 3H), 1.83(m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -135.0, -139.63(d, J=17.67Hz); MS 497.1 m/z (AP+); 495.1 m/z (AP-)。元素分析(C17H16ClF2IN2O3に対する）: 計算値 C 41.11, H 3.25, N 5.64, F 7.65, Cl 7.14, I 25.55; 実測値 C 41.09, H 3.07, N 5.46, F 7.63, Cl 7.24, I 25.57。
【０２６５】
実施例３０
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
融点 158.8-160.8℃; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.90(br s, 1H), 9.93(br. s, 1H), 7.84(d, 1H, J=1.95Hz), 7.72(dd, 1H, J=8.55, 1.96Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.55, 1.96Hz), 7.39(d, 1H, J=8.54Hz), 7.05(dd, 1H, J=11.72, 2.44Hz), 6.67(td, 1H, J=8.55, 2.69Hz), 4.13(t, 2H, J=6.34Hz), 3.71(t, 2H, J=6.10Hz), 1.86(m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108.0; MS 465.1 m/z (AP+); 463.1 m/z (AP-)。元素分析(C16H15ClFIN2O3に対する）: 計算値 C 41.36, H 3.25, N 6.03, F 4.09, Cl 7.63, I 27.31; 実測値 C 41.41, H 3.13, N 5.84, F 4.10, Cl 7.62, I 27.41。
【０２６６】
実施例３１
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
融点 120-121℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(bs, 1H), 8.91(bs, 1H), 7.76(bs, 2H), 7.47(d, 1H, J=8.1), 6.67(m, 1H), 4.48(bs, 1H), 3.89(bs, 2H), 3.47(bs, 2H), 1.73(m, 2H); MS(APCI+)=560.8/562.8。元素分析(C16H13BrClF2IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 34.22/34.45; H, 2.33/2.36; N, 4.99/4.91; F, 6.77/6.72。
【０２６７】
実施例３２
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
融点 151.8-152.4℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74(1H, s), 8.71(1H, s), 7.56(1H, d, J=11.0Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.16-7.22(1H, m), 6.62-6.68(1H, m), 4.46(1H, br s), 3.83(2H, t, J=5.6Hz), 3.46(2H, t, J=4.6Hz), 1.67-1.70(2H, m)。元素分析(C16H14F3IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 41.22/41.27; H, 3.03/2.87; N, 6.01/5.92; F, 12.23/11.97; I, 27.22/27.44。
【０２６８】
実施例３３
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−ベンズアミド
融点 131.4-131.9℃; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71(1H, s), 8.68(1H, s), 7.54(1H, d, J=11.0Hz), 7.20-7.36(2H, m), 7.14-7.18(1H, m), 6.60-6.66(1H, m), 4.38(1H, br s), 3.74(2H, t, J=6.1Hz), 3.36(2H, t, J=4.2Hz), 1.41-1.55(4H, m)。元素分析(C17H16F3IN2O3に対する): 計算値／実測値 C, 42.52/42.91; H, 3.36/3.27; N, 5.83/5.58; F, 11.87/11.61; I, 26.43/26.67。
【０２６９】
実施例３４
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
段階Ａ：新たに蒸留したテトラヒドロフラン(40 mL)中の5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(5.80 g, 9.51 mmol)の溶液に、O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(1.54 g, 10.5 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8 mL, 10.5 mmol)を加えた。２０時間ののち、この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で２回および飽和塩水溶液で２回洗浄した。有機層を集めＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン中での結晶化により精製して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体(3.7 g, 67.9％)として得た：1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ9.82 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.77 (t, 1H, J=8.0), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) ; MS (APCI+) = 573.0/575.0。
【０２７０】
段階Ｂ：メタノール(20 mL)および水(2 mL)中の5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(3.7 g, 6.45 mmol)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.12 g, 0.65 mmol)を加えた。２０時間ののち、反応物を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回および飽和塩水溶液で２回洗浄した。有機層を集めＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。残留物をメタノール／水での結晶化により精製し、この固体を４０℃で真空オーブンで乾燥して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドを得た：融点152-154℃; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8), 7.47 (d, 1H, J=8.5), 6.68 (t, 1H, J=6.6), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H, 3.30 (2H, HDOによって部分的に隠されている); MS (APCI+) =533.0/535.0; 元素分析（C16Hl3Cl2F2IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 36.05/36.23; H, 2.46/2.40; N, 5.25/5.03; F, 7.13/7.14。
実施例３５〜３７は、実施例３４に記載の一般的手順により製造した。
【０２７１】
実施例３５
5−クロロ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点67-69℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=6.3), 7.38 (d, 1H, J=8.5), 6.44 (dd, 1H, J=8.3, 4.9), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (abxのA, 1H, J=11.7, 3.9), 3.61 (abxのB, 1H, J=11. 5,4.9), 2.30 (s, 3H); MS (APCI+) =513.0/515.0。元素分析（C17H16ClF2IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 39.83/39.90; H, 3.15/3.23; N, 5.46/5.03; F, 7.41/7.20。
【０２７２】
実施例３６
5−クロロ−N−(3,4−ジヒドロキシ−ブトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点135-138℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.86 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=7.1), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.5), 6.53 (dd, 1H, J=8.3, 5.4), 4.51-4.52 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.53 (bs, 1H), 3.23-3.28 (cm, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.73-1.77 (cm, 1H), 1.45-1.48 (cm, 1H); MS (APCI+)=527.0。元素分析（C18H18ClF2IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 41.05/41.12; g 3.44/3.41; N, 5.32/5.13; F, 7.21/6.83。
【０２７３】
実施例３７
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(3,4−ジヒドロキシ−ブトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
融点 146-148℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H), 8.84 (s, １H)，7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.1), 7.47 (d, 1H, J=8.8), 6.67 (dd, 1H, J=8.3, 6.3), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.3), 3.54 (t, 1H, J=4.2), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.76 (cm, 1H), 1.52-1.47 (cm, 1H); MS (APCI+) =547.0/549.0。元素分析（C17H15Cl2F2IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 37.32/37.26; H, 2.76/2.62; N, 5.12/4.99; F, 6.94/7.07。
【０２７４】
実施例３８
N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
新たに蒸留したテトラヒドロフラン(20 mL)中の3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸(4.52 g, 11.5 mmol)の撹拌溶液に−１５℃で、ジフェニルホスフィン酸クロリド(2.85 g, 14.95 mmol)を加えた。得られた反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。N−メチルモルホリン(1.26 mL, 11.5 mmol)を加え、−１５℃で９０分間撹拌した。次いで反応物にO−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(2.03 g, 13.8 mmol)を加え、−１５℃で３０分間撹拌した。N−メチルモルホリン(1.9 mL, 17.25 mmol)を加え、反応物を室温に温まるのにまかせた。１７時間ののち、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回、次いで水で２回および飽和塩水溶液で２回分配した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を３：１ ヘキサン／酢酸エチル中でのシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。相当する分画を集め、真空乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(4.12 g, 68.6％)を淡褐色固体として得た：融点114-115℃; 1NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.9, 9.3), 6.60-6.65 (m, 1H), 4.22 (t, 1H, J=6.1), 3.96 (t, 1H, J=8.3), 3.76-3.77 (m, 2H), 3.63 (t, 1H, J=4.9), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (APCI+) =522.9; 元素分析（C19Hl8F3IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 43.70/43.88; H, 3.47/3.43; N, 5.36/5.20; F, 10.91/10.87。
【０２７５】
実施例３９
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（化合物Ａの形態II）
メタノール(30 mL)および水(3 mL)中のN−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(3.03 g, 5.81 mmol)の撹拌溶液に周囲温度で、p−トルエンスルホン酸(0.11 g, 0.581 mmol)を加えた。１８時間ののち、さらに０.１１ｇの p−トルエンスルホン酸および２mLの水を加えた。さらに２４時間ののち、反応混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回および飽和塩水溶液で２回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡褐色固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体として得た：融点135.5-137.3℃; 1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 (2H, HDOによって部分的に隠されている) ; MS (APCI+) =483.0; 元素分析（C16H14F3IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 39.85/40.12; H, 2.93/2.84; N, 5.81/5.65; F, 11.82/11.47。
【０２７６】
別法として、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの粗製白色固体をヘプタン−ＣＨ2Ｃｌ2(１：１)に懸濁させた。比率は固体１ｇ当たり６mLの溶剤であった。この懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾過し、真空オーブン(20 mmHg)で４５℃で１８時間乾燥して、白色結晶を得た。融点１３１〜１３２℃。
【０２７７】
実施例３９Ａ
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（化合物Ａの形態Ｉ）
メタノール(10 mL)および水(1 mL)中のN−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(0.907 g, 1.74 mmol)の撹拌溶液に周囲温度で、p−トルエンスルホン酸(0.032 g, 0.17 mmol)を加えた。１８時間撹拌したのち、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で２回および飽和塩水溶液で１回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡黄色固体を得、これをエタノールに溶解し、水で沈殿させて、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体(0.387 g)として得た：融点83-85℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J=16.6, 9.0), 6.62-6.68 (cm, 1H), 4.82 (d, 1H, J=4.2), 4.58 (t, 1H, J=5.5), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.3 (2H, HDOによって部分的に隠されている); MS (APCI+) =483.0; 元素分析（C16H14F3IN2O4・0.3 H2Oに対する）：計算値/実測値: C, 39.41/39.02; H, 3.02/2.93; N, 5.75,5.81; F, 11.69/11.68。
【０２７８】
別法として、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの粗製固体を最少量の沸騰エタノール(95％)に溶解した。この沸騰溶剤に僅かに混濁するまで水を加えた。この混合物を周囲温度に、次いで０℃で１８時間冷却した。生成した固体を濾過し、真空オーブン(20 mmHg)で４５℃で１８時間乾燥した。融点８１〜８４℃。
さらに、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの粗製固体を最少量の沸騰酢酸エチルに溶解し、次いでこの沸騰溶液に僅かに混濁するまでヘプタンを加えた。この混合物を周囲温度に、次いで０℃で１８時間冷却した。生成した固体を濾過し、真空オーブン(20 mmHg)で４５℃で１８時間乾燥した。融点８６℃。
実施例４０〜４８の化合物は、実施例３８および３９に記載の一般的手順により製造した。
【０２７９】
実施例４０
5−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点172-174℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=6.8), 7.56 (d, 1H, J=10.7), 7.34 (d, 1H, J=8.3), 6.73 (cm, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.30 (2H, 部分的にHDO条件下); MS (APCI+) =561.0。元素分析（C16Hl3BrF3lN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 34.25/34.27; H, 2.34/2.22; N, 4.99/4.75。
【０２８０】
実施例４１
5−クロロ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点152-155℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, 部分的にHDO条件下) ; MS (APCI+) =517.0。元素分析（C16H13ClF3IN2O4に対する）：計算値/実測値: C 37.20/36.88, H 2.54/2.43, N 5.42/5.14, F 11.03/11.70。
【０２８１】
実施例４２
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点173-175℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=10.3), 7.58 (t, 1H, J=7.8), 7.49 (d, 1H, J=8.5), 7.27 (t, 1H, J=8.5), 6.82 (d, 1H, J=11.5), 6.69 (t, 1H, J=7.8), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.4 (2H, HDO条件下); MS (APCI+) =465.0。
【０２８２】
実施例４３
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点157-160℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),7.53-7.48 (m, 2H), 7.29 (d, 1H) J=8.3), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.80 (d, 1H, J=3.0), 4.57 (t, 1H, J=5.9), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.30 (2H, HDO存在下); MS (APCI+)=500.9。元素分析（C16H13F4IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 38.42/38.48; H, 2.62/2.54; N, 5.60/5.55; F, 15.19/14.96。
【０２８３】
実施例４４
2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（実施例３９）と同様にして製造した：融点 110-117℃(分解)。元素分析（C16Hl4BrF3BrN2O4に対する）：計算値/実測値 : C, 44.16/43.86; H, 3.24/2.97; N, 6.44/6.13; F, 13.10/12.76; Br, 18.36/18.64。
【０２８４】
実施例４５
2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
融点114.0-114.9℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=11.3Hz, 2.3Hz), 7.36 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 4.83 (1H, br s), 4.59 (1H, br s), 3.84-3.87 (1H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m)。元素分析（C16Hl4F3ClN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 49.18/49.09; H, 3.61/3.56; N, 7.07/7.03; F, 14.59/14.45; Cl, 9.07/9.16。
【０２８５】
実施例４６
N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルオキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点154-155℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J=10.7, 1.7), 7.40 (t, 1H, J=7.1), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.95 (ABのA, 2H, J=10.7), 3.80 (ABのB, 2H, J=12.2), 3.65 (bs, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ; MS (APCI+)=523.1; 元素分析（C19H18F3IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 43.70/43.76; H, 3.47/3.44; N, 5.36/5.21; F, 10.91/10.73。
【０２８６】
実施例４７
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−ベンズアミド
融点111-114℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 7.55 (dd, 1H, J=10.7, 1.9), 7.40 (t, 1H, J=7.3), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=16.6, 9.3), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H); MS (APCI+)=482.9; 元素分析（C16Hl4F3IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 39.85/39.93; H, 2.93/2.93; N, 5.81/5.51; F, 11.82/11.72。
【０２８７】
実施例４８
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−ベンズアミド
融点173-175℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=6.3), 7.55 (d, 1H, J=9.3), 7.32 (d, 1H, J=9.5), 6.69 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 4H) ; MS (APCI+) =516.9/518.9。
【０２８８】
実施例４９
N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（化合物Ｂの形態Ｉ）
段階Ａ：乾燥テトラヒドロフラン(500 mL, 0.2 M)中の3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸(39.3 mL, 100.0 mmol)の溶液に窒素雰囲気中で、(R)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(14.7 g, 100.0 mmol)、次いで N−メチルモルホリン(27.5 mL, 0.25 mole)を加えた。この橙色溶液を氷水浴で冷却した。ジフェニルホスフィン酸クロリド(22.9 mL, 0.12 mmol)を滴下した。若干の固体が生成した。この混合物を周囲温度に温まらせ、１８時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、テトラヒドロフランを真空蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル(500 mL)に溶解し、飽和塩水および飽和重炭酸ナトリウム(１：１)の混合物で２回洗浄した。酢酸エチルを除去し、この粗製油状固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−アセトン/ ２：１)で精製し、真空オーブンで４０℃で２０時間乾燥したのち、N−((R)−2,3−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た：４１.７ｇ(79.8％)、融点１２４〜１２５℃。純粋でない分画を併せ、同じ条件を用いた第二のカラムクロマトグラフィーで精製して、６.４ｇの第二のバッチ(12.3％)を得た。融点１２４〜１２５℃、全収量４８.１ｇ(92.1％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.9 (s, br, 1H), 8.7 (s, br, 1H), 7.6 (d, 1H, J=10.99 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (t, 1H, J1=8.3 Hz, J2=6.8 Hz), 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 3H); 19F NMR (d6-DMSO): δ128.0, -133.1, -144.3; MS: 523 (M++1)。
【０２８９】
段階Ｂ：N−((R)−2,3−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(22.3 g, 42.7 mmol)をメタノール(223 mL, 10 mL/g)に懸濁させ、水(22.3 mL)中のｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(4.1 g, 21.35 mmol)の溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解して、無色透明溶液を得た。この溶液を濃縮し、酢酸エチル(2×300 mL)で抽出した。有機溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、濾液を濃縮し、ヘプタンと共蒸発させて泡状固体を得た。この固体にヘキサン−ＣＨ2Ｃｌ2(１：１, 100 mL)を加え、この混合物を３０分間撹拌した。白色固体が生成し、これを濾過し、ヘキサンで洗浄した。この固体をヘキサン−ＡｃＯＥｔから再結晶し、６０℃で３日間真空オーブンで乾燥したのち、N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色結晶として得た。１３.５７ｇ(65％)。母液から、同じ溶剤系からの再結晶ののちに５.０５ｇの第二の収穫物を得た。全収量は１８.６２ｇ(90.4％)であった：融点８９〜９０℃（化合物Ｂの形態II）。一緒にした結晶を一組のモーターおよび乳棒で微粉末に磨砕し、真空オーブンで６０℃で３日間乾燥した：融点１１７〜１１８℃（化合物Ｂの形態Ｉ）；[α] =-2.05°(c=1.12, メタノール); 元素分析（Cl6H14F3I1N2O4に対する）：計算値: C, 39.85; H, 2.93; N, 5.81; F, 11.82, I, 26.32。実測値: C, 39.95; H, 2.76; N, 5.72; F, 11.71; I, 26.53。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 (2H, HDOによって部分的に隠されている)。
【０２９０】
実施例４９Ａ
N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（化合物Ｂの形態II）
段階Ａ：乾燥テトラヒドロフラン中の3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸(2.25 g, 5.10 mmol)の溶液に窒素雰囲気中−１５℃で、ジフェニルホスフィン酸クロリド(1.26 mL, 6.63 mmol)を滴下した。２０分間撹拌したのち、N−メチルモルホリン(0.70 mL, 6.375 mmol)を加え、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。(R)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(0.748 g, 5.1 mmol)を加え、反応物を１時間撹拌し、この時点でN−メチルモルホリン(0.7 mL, 6.37 mmol)を加えた。この混合物を周囲温度に温め、１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3(2×)、塩水(1×)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＳｉＯ2上で溶離剤として４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製して、１.８２ｇ(68％)の帯褐赤色固体を得た。
【０２９１】
段階Ｂ：N−((R)−2,3−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(0.210 g, 0.40 mmol)を１０：１のメタノール／Ｈ2Ｏに懸濁させ、ｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(0.008 g, 0.04 mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解して無色透明溶液を得た。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を重炭酸ナトリウム(2×)、塩水(1×)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンから再結晶した。この固体をヘプタン−ＣＨ2Ｃｌ2(１：１)で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体(0.136 g, 70％)として得た。この生成物は９０.８℃で収縮し、１１５〜１１７℃で溶融する。元素分析は、Ｃ 40.92、Ｈ 3.16、Ｎ 5.41、Ｆ 11.30、Ｉ 23.92 (6.75％ EtOAc, 0.96％ ヘプタン)を示す。
【０２９２】
実施例５０
N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（化合物Ｃの形態Ｉ）
(S)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを上記した手順により製造した：融点１１６〜１１８℃（化合物Ｃの形態II）；および融点１１６〜１１８℃（化合物Ｃの形態Ｉ）；[α]＝+1.77°(c=1.13, メタノール）。元素分析（C16H14F3I1N2O4に対する）：計算値：C, 39.85；H, 2.93；N, 5.81；F, 11.82, I, 26.32。実測値：C,40.01；H,2.73；N,5.84；F, 11.45；I,26.42。
【０２９３】
実施例５０Ａ
N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（化合物Ｃの形態II）
(S)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを上記した別法の手順により製造した：融点１１８〜１１９℃。
【０２９４】
実施例５１
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
(R)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸から、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを上記の手順により製造した。
融点 155-156℃ ; [α] =-5.1°(c=3.5 mg/ml, エタノール) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.68 (t, 1H, J=6.6 Hz), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.30 (2H, HDOによって部分的に隠された) ; MS (APCI+) =533.0/535.0 ; 元素分析（C16H13Cl2F2IN2O4に対する）：計算値/実測値 : C, 36.05/36.04; H, 2.46/2.25; N, 5.25/5.10; F, 7.13/7.18; Cl, 13.30, 13.50 ; I, 23.80, 24.02。
【０２９５】
実施例５２
5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
段階Ａ：磁気攪拌機を備えた１Ｌの１頚丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン(300 mL)中の 5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸(59.6 g, 135 mmol)の溶液を装入した。この溶液を氷−アセトン浴中で０℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(34.8 g, 270 mmol)、(S)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(29.7 g, 202 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(30.93 g, 202 mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)(89.32 g, 202 mmol)を加えた。３０分間ののち、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解した。この有機溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液(3×500 mL)および塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。この溶液を濃縮して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(69.9 g)を淡黄色固体として得、これを直接に次の加水分解反応に用いた。
【０２９６】
段階Ｂ：磁気攪拌機を備えた３Ｌの１頚丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(1.5 L)中の5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(69.9 g, 122 mmol)の溶液を装入した。１Ｎ塩酸水溶液(500 mL)を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×800 mL)で抽出した。有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500 mL)および塩水(500 mL)で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗製の淡黄色固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、７０℃で真空オーブンで乾燥して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(35 g, 54％)を淡黄色結晶として得た；融点153-154℃ ; [α] = +3.36°(c=1.04, メタノール) ; 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 3H) ; 19F NMR (d6-DMSO) δ-133.21 (s, 1F), -137.18 (s, IF) ; MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51)。 元素分析（C16H13C12F2N2O4に対する）：計算値/実測値 : C, 36.05/36.36; H, 2.46/2.38; N, 5.25/5.30; F, 7.13/7.15; Cl, 13.30/13.76 ; I, 23.80/23.83。
【０２９７】
実施例５３
5−クロロ−N−[2(R),3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
(R)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを上記した手順により製造した：融点 142-143℃； 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4. 1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, 部分的にHDO条件下)。
【０２９８】
実施例５４
5−クロロ−N−[2(S),3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
(S)−O−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミンおよび5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを上記した手順により製造した：融点 157-158℃; [α] = +5.29°(c=1.02, メタノール) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, 部分的にHDO条件下)。元素分析（C16H13ClF3IN2O4に対する）：計算値/実測値 : C, 37.20/37.47; H, 2.54/2.57; N 5.42/5.32; F, 11.03/11.09; Cl, 6.86/6.87; I, 24.56/24.80。
【０２９９】
実施例５５
2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して白色泡状物とし、これを真空(0.5 mmHg)で１００℃に１時間加熱して、ガラス様物とすること以外は、N−[2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド（実施例３９）のようにして製造した：融点 52℃ (収縮), 70℃融解; [α] =-4.4°(c = 6.8, エタノール) ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.40 [cm, 1H] ; 7.29 [dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H] ; 7.16 [d, J=8.5 Hz, 1H]; 6.98 [dd, J=16.4, 9 Hz, 1H] ; 6.73 [cm, 1H]; 3.94 [cm, 1H] ; 3.83 [m, 2H]; 3.55 [m, 2H]。元素分析（C16H14BrF3BrN2O4に対する）：計算値/実測値 : C, 44.16/43.77; H, 3.24/3.36; N, 6.44/6.09; F, 13.10/12.64; Br, 18.36/18.24。
実施例５６〜６１の化合物は、実施例１の一般的手順により製造した。
【０３００】
実施例５６
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率: 55％; 融点141.5-143.0℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2 H), 7.27 (ddd, J=9.0, 8.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 4.06 (br s, 2 H), 3.98 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.4, -141.4; MS (APCI+)=495.1; MS (APCI-)=493.0。元素分析（0.08モルの残留C6H14を含むC17H14ClF2N2O3に対する）：計算値/実測値: C, 41.86/41.90; H, 3.04/2.91; N, 5.59/5.72。
【０３０１】
実施例５７
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率: 25％; 融点 115-116℃ ; 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=8.6,1.7 Hz), 6.54 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J=14.2, 6.6 Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.2 Hz), 4.02 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J=6.9, 1.7 Hz), 3.83 (s, 2H) ; 19F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) δ-137.08 (d, 1F, J=20.2 Hz), -140.97 (s, 1F),-154.65 (s, 1F) ; MS (APCI+) 513.0 (M+l, 100); MS (APCI-) 511.0 (M-1, 65), 424.9 (100); IR (KBr) 1647 (C=O 伸縮), 1621, 1488 cm-1。元素分析（C17H13ClF3IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 39.83/40.04; H, 2.56/2.54; N, 5.46/5.32。
【０３０２】
実施例５８
4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)− N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率: 44％ ; 融点103.5-104℃; 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J=10.5, 2.0 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=11.7 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H, J=14.4, 6.8 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=14.4, 2.0 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=6.8, 1.7 Hz), 3.90 (m, 2H) ; 19F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) δ-106.73 (s, 1F), -124. 58 (s, 1F); MS (APCI+) 461.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 459.0 (M-1, 100); IR (KBr) 1641 (C=O 伸縮), 1602 cm-1。元素分析（C17H15F2IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 44.37/44.42; H, 3.29/3.28; N, 6.09/5.89。
【０３０３】
実施例５９
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド
1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) δ11.89 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.57 (dd, 11.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.20 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6. 46 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=14.2, 1.5 Hz, 1 H), 4.00 (br s, 2 H), 3.97 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.84 (br s, 2 H); 19F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) δ -128.1 (s, 1 F), -133.1 (s, 1 F),-144.3 (d, 17.7 Hz, 1 F)。元素分析（C17H14F3IN2O3に対する）：計算値/実測値: C, 42.70/42.30; H, 2.95/2.92; N, 5.86/5.52。
【０３０４】
実施例６０
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率: 34％; 融点119-120℃; 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.8 Hz), 4.17 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.84 (m, 2H) ; 19F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) δ-127.60 (s, 1F), -134.09 (d, 1F, J=15.2 Hz),-140.45 (d, 1F, J=17.7 Hz); MS (APCI-) 511.0 (M-1, 100); IR (KBr) 1646 (C=O 伸縮), 1608 cm-1。元素分析（C17H13ClF3IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 39.83/39.78; H, 2.56/2.57; N, 5.46/5.36。
【０３０５】
実施例６１
5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ビニルオキシ−エトキシ)−ベンズアミド
収率: 39％; 融点128-130℃ ; 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=10.7, 1.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.6 Hz), 4.17 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.83 (s, 2H) ; 19F-NMR (376 MHz ; DMSO-d6) δ-126.37 (s, 1F), -127.54 (s, 1F), -140.31 (d, 1F, J=17.7 Hz); MS (APCI+) 558.9 (100), 556.9 (M+1, 98); MS (APCI-) 556.9 (31), 554.9 (M-1, 32), 468.9 (100); IR (KBr) 1644 (C=O 伸縮), 1607,1515,1490 cm-1。元素分析（C7H13BrF3IN2O3に対する）：計算値/実測値: C, 36.65/36.71; H, 2.35/2.23; N, 5.03/4.97。
実施例６２〜６４の化合物は、実施例１２の一般的手順により製造した。
【０３０６】
実施例６２
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンズアミド
融点179-181℃ ; 1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6.8), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.5), 6.59 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J=6.4), 3.20 (d, 2H, J=5.9), 1.09 (s, 6H) ; MS (APCI+) = 574.9/576.9。元素分析（C17H15BrClF2IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C 35.48/35.56, H 2.63/2.53, N 4.87/4.71, F 6.60/6.68。
【０３０７】
実施例６３
3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点=175-176℃ ; 1HNMR (400MHz ; DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.3), 7.32 (q, 1H, J=16.4, 8.8), 6.38 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.15 (d, 2H, J=4.9), 2.17 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); MS (APCI+) =477.0。元素分析（C18H19F2IN2O3に対する）：計算値/実測値 (0.05等量CH2Cl2) : C 45.12/44.73, H 4.01/3.96, N 5.83/5.54, F 7.91/7.71。
【０３０８】
実施例６４
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンズアミド
収率: 17％; 融点 140-153℃; 1H-NMR (400 MHz ; DMSO-d6)δ 11.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.12 (s, 6H) ; 19F-NMR (376MHz ; DMSO-d6) δ-132.53 (s, 1F), -141.45 (d, 1F) ; MS (APCI+) 496.9 (M+1, 100); MS (APCI-) 495.0 (M-1, 48), 406.9 (100); IR (KBr) 1637cm-1 (C=O 伸縮)。元素分析（0.03モルの残留アセトンを含むC17H16ClF2IN2O3 に対する）：計算値/実測値: C, 41.18/41.57; H, 3.27/3.14; N, 5.62/5.31。
実施例６５〜７６の化合物は、実施例３８の一般的手順により製造した。
【０３０９】
実施例６５
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンズアミド
融点182-183℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=11.0), 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.1), 7.24 (dd, 1H, J=16.9, 9.5), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.58, (m, 1H), 3.16 (d, 2H, J=6.3), 1.08 (s, 6H); MS (APCI+) =481.0。元素分析（C17H16F3IN2O3に対する）：計算値/実測値 (+0.47 C4H8O2) : C, 43.47/43.86; H, 3.82/3.40; N, 5.37/5.60。
【０３１０】
実施例６６
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンズアミド
融点178-180℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.31 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.1), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J=6.1), 3.19 (d, 2H, J=6.6), 1.10 (s, 6H); MS (APCI+) = 514.9/516.9。元素分析（C17H15ClF3IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 39.67/39.99; H, 2.94/2.74; N, 5.44/5.31; F, 11.07/11.05。
【０３１１】
実施例６７
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−ベンズアミド
融点 156.7-156.9℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J=10.8Hz, 1.9Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.7Hz, 9.4Hz), 6.62-6.67 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 3.58 (2H, s), 1.09 (6H, s)。元素分析（C17H16F3IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 42.52/42.48; H, 3.36/3.21; N, 5.83/5.67; F, 11.87/11.51; I, 26.43/26.38。
【０３１２】
実施例６８
3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点136.2-136.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=1.7Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.4Hz, 5.6Hz), 4.97 (1H, s), 3.69-3.79 (3H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.21 (3H, s), 2.21 (3H)。元素分析（C18H19F2IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 43.92/44.14; H, 3.89/3.88; N, 5.69/5.59; F, 7.72/7.79; I, 25.78/25.89。
【０３１３】
実施例６９
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
融点 139.5-140.1℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.50-7.76 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.5Hz), 6.65-6.69 (1H, m), 4.98 (1H, s), 3.70-3.90 (3H, m), 3.31 (2H, m), 3.22 (3H, s)。元素分析（C17H15BrClF2IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 34.52/34.92; H, 2.56/2.54; N, 4.74/4.67; F, 6.42/6.48; I, 21.45/21.12。
【０３１４】
実施例７０
3,4−ジフルオロ−N−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点 165.4-165.6℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.74 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=16.5Hz, 9.4Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.3Hz, 5.6Hz), 4.55 (1H, br s), 3.67 (2H, s), 3.33 (2H, s), 2.17 (3H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz)。元素分析（C19H19F2IN2O3に対する）：計算値/実測値: C, 46.74/46.87; H, 3.92/3.93; N, 5.74/5.99; F, 7.78/7.64; I, 25.99/25.84。
【０３１５】
実施例７１
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ)−ベンズアミド
融点 152.6-153.9℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88(1H, s), 8.81 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=6.6Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 6.63-6.67 (1H, m), 4.53 (1H, br s), 3.73 (2H, s), 3.33 (2H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz)。元素分析（C16H15BrClF2IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C: 36.79/37.21; H, 2.57/2.57; N, 4.77/4.64; F, 6.47/6.58; I, 21.60/21.78。
【０３１６】
実施例７２
3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
融点175.2-175.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.47 (1H), 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.12 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.54 (1H, br s), 6.44 (1H, dd, J=8.3Hz, 5.3Hz), 4.24 (1H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 2.18 (3H, s)。元素分析（C11H14F15IN2O3に対する）：計算値/実測値: C, 39.56/39.87; H, 2.73/2.66; N, 5.43/5.30; F, 18.40/18.32; I, 24.58/24.63。
【０３１７】
実施例７３
5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
融点186.9-187.3℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=7.0Hz, 1.5Hz), 7.75 (1H, d, J=1.7Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.5Hz, 5.9Hz), 6.55 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.92-4.07 (2H, m)。元素分析（C16H10BrClF5IN2O3に対する）：計算値/実測値: C, 31.22/31.52; H, 1.64/1.60; N, 4.55/4.46; F, 15.43/15.39; I, 20.62/20.87。
【０３１８】
実施例７４
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−[trans−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ)]−ベンズアミド
融点 128.5-128.7℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=10.9Hz, 1.8Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.60-6.66 (1H, m), 4.43 (1H, t, J=5.6Hz), 3.54-3.65 (2H, m), 3.14-3.34 (2H, m), 0.85-0.89 (2H, m), 0.34-0.41 (2H, m)。元素分析（C18H16F3IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 43.92/44.23; H, 3.28/3.23; N, 5.69/5.54; F, 11.58/11.47; I, 25.78/25.58。
【０３１９】
実施例７５
5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−[trans−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ)]−ベンズアミド
融点152.5-153.1℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.76 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5Hz), 6.66-6.72 (1H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.12-3.42 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 0.32-0.40 (2H, m)。元素分析（C18H15ClF3IN2O3に対する）：計算値/実測値 : C, 41.05/41.00; H, 2.87/2.96; N, 5.31/5.13; F, 10.82/10.48 ; I, 24.09/24.33。
【０３２０】
実施例７６
N−(2,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
融点180-183℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H, J=10.7), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=9.0), 7.20 (dd, 1H, J=16.6, 8.3), 6.65 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (d, 1H, J=9.8), 3.65 (t, 1H, J=9.8), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) ; MS (APCI+) =511.1。元素分析（C18H18F3IN2O4に対する）：計算値/実測値(+0.22等量 C4H8O2) : C, 42.82/43.20; H, 3.76/3.61; N, 5.29/5.15。
【０３２１】
実施例７７
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(2−フェニルアミノ−エトキシ)−ベンズアミド
表題の化合物は実施例１に記載したようにして製造した。白色固体：融点157.8℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.3 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.6 Hz, 1.95 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.47 (m, 4H), 5.58 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.19 (q, J=5.6Hz, 2H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ-139.77 (s, 1F), -143.39 (d, J=20.2 Hz, 1F)。
【０３２２】
実施例７８
3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ベンズアミド
段階Ａ：ジメチルホルムアミド(10 mL)中の(2−アミノオキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.63 g, 3.31 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.6 mL, 3.44 mmol)の溶液に、3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(1.66 g, 2.99 mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をエーテル(100 mL)で希釈し、水(2×25 mL)および塩水(2×25 mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンで溶離して、[2−([1−[3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.05 g, 62％)を白色泡状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.85および11.80 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.46 (dd, J=7.8, 5.9Hz, 1H), 3.85 (br s, 2 H), 3.35 (br s, 2 H), 2.79 (br s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.36および1.33 (s, 9 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ -132.9, -143.3 (d, J=17.7 Hz) ; MS (APCI+) = 562.1。
【０３２３】
段階Ｂ：トリフルオロ酢酸(3.0 mL, 39 mmol)を、ジクロロメタン(12 mL)中の [2−([1−[3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.75 g, 1.3 mmol)の０℃の溶液に加えた。得られた溶液を０℃で２.５時間撹拌し、エーテル(50 mL)で希釈した。水(20 mL)を加え、水層のpHを激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH８に調節した。この不均質溶液を３０分間撹拌し、沈殿を濾過して除去し、水−エタノール(２：１)およびアセトンで洗浄した。固体(471 mg)を一夜真空乾燥し、さらに熱メタノールで磨砕し、７０℃で減圧乾燥して、3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ベンズアミド(272 mg)を白色粉末として得た：融点183-185℃ (分解) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.33 (s, 1H), 7.69 (t, J=7.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (はっきりしたq, J=9.0 Hz, 1 H), 6.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.87 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-137.7 (d, J=7.6 Hz), -143.3 (d, J=20.2 Hz)。元素分析（C17H18F2IN3O2+0.07 C4H10Oに対する）：計算値/実測値: C,44.50/44.61; H, 4.01/3.97; N, 9.01/8.72。
【０３２４】
実施例７９
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ベンズアミド、塩酸塩
段階Ａ：テトラヒドロフラン(20 mL)中の 3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸(3.11 g, 7.91 mmol)の溶液を −４０℃の浴で冷却し、N−メチルモルホリン(0.87 mL, 7.9 mmol)で処理した。ジフェニルホスフィン酸クロリド(2.00 mL, 10.5 mmol)を５分間かけて滴下し、反応混合物を９０分間撹拌し、その時間中に冷却浴の温度を次第に０℃に温まらせた。反応混合物を再び−４０℃に冷却し、(2−アミノオキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.00 g, 10.5 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)中の溶液として加えた。さらに１０分間ののち、N−メチルモルホリン(1.33 mL, 12.1 mmol)を加えた。冷却浴の温度を４時間かけて周囲温度に温まるのにまかせ、反応混合物をさらに一夜撹拌した。反応物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×10 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。３５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、[2−([1−[3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.28 g, 収率 73％)をオフホワイト色の泡状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.84および 11.75 (br s, 1 H トータル), 8.66 (br s, 1 H), 7.54 (dd, J=10.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (br t, J =8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br d, J=8.8 Hz), 7.20 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 3.85 (t, J=5.2Hz, 2 H), 3.34 (br s, 2 H), 2.81および2.79 (br s, 3 H トータル), 1.34および1.32 (s, 9 H トータル) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ-128.0 (d, J=32.9 Hz), -133.0, -144.2 (d, J=17.7 Hz) ; MS (APCI-) = 564.1。
【０３２５】
段階Ｂ：[2−([1−[3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.28 g, 5.80 mmol)をエーテル性塩酸溶液(20 mL, ジエチルエーテル中 1.0 M)に溶解した。得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌し、その間に白色固体の沈殿が起こった。ヘキサン(20 mL)を加え、反応混合物をさらに２０分間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをスパーテルでつぶした。この固体をヘキサン(50 mL)およびエーテル(20 mL)で洗浄し、真空乾燥して、自由流動性の黄褐色粉末(2.46 g, 収率 85％)を得た。アセトニトリルから再結晶して、無色針状晶を得た：融点 173-176℃ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.27 (s, 1H), 8.76 (br s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 7.55 (dd, J=11.0, 1.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.1, 6.3Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.23 (dt, J=7.6, 9.2 Hz, 1 H), 6.64 (td, J=8.8, 4.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, 4.9Hz, 2 H), 3.11 (br s, 2 H), 2.56 (t, J=4.6 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO d6) δ-128.2 (t, J=10.1 Hz), -132.5 (d, J=20.2 Hz), -144.0 (d, 20.2 Hz)。元素分析（C16H16F3IN3O2Clに対する）：計算値/実測値: C, 38.31/38.20; H, 3.21/3.10; N, 8.38/8.34; F, 11.36/11.21; Cl, 7.07/7.05。
【０３２６】
実施例８０
3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エトキシ]−ベンズアミド；塩酸塩
段階Ａ：アゾジカルボン酸ジエチル(3.60 mL, 22.9 mmol)を、O−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エチル]−ヒドロキシルアミン(3.19 g, 22.3 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300 のようにして製造した)、トリフェニルホスフィン(6.05 g, 23.1 mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(3.65 g, 22.4 mmol)からなる溶液に３０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。２０時間ののち、反応混合物を濃縮し、残留物を６０mLの温クロロホルムに溶解した。冷却すると、1,2−ヒドラジンジカルボン酸ジエチルの結晶化が起こった。この沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、さらにエーテルで希釈した。トリフェニルホスフィンオキシドの単結晶を加えると、豊富な沈殿が始まった。得られた沈殿を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理した。ヘキサン−酢酸エチル(２：１)で溶離して、O−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エトキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(4.05 g, 収率 63％)を無色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.84-7.73 (m, 4H), 4.30 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.26 (q, J=9.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.33 (br s, 1H) ; MS (APCI+) = 289.0。
【０３２７】
段階Ｂ：ジクロロメタン(5 mL)をO−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エトキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(0.46 g, 1.6 mmol)に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。メチルヒドラジン(0.086 mL, 1.62 mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。エーテル(20 mL)を加え、沈殿を濾過し、濾液を真空濃縮した。ジメチルホルムアミド(5 mL)を加え、得られた溶液を3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.847 g, 1.51 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.60 mL, 3.4 mmol)で順次に処理した。得られた反応混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水(4×)および飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製して、3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エトキシ]−ベンズアミド(0.70 g, 収率 83％)をワックス様泡状物として得た：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ10.98 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.39 (dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.55 (dd, J=8.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (q, J=10.0 Hz, 2H), 2.90 (br t, J=4.9Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, アセトン-d6) δ-73.1 (t, J=10.0Hz, 3F), -133.8 (s, 1F), -143.2 (s, 1F) ; MS (APCI+) = 530.0。
【０３２８】
段階Ｃ：3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エトキシ]−ベンズアミド(375 mg, 0.708 mmol)を、エーテル(5 mL)中でエーテル性塩化水素(2 mL, エーテル中 1.0 M)で処理し、ヘキサン(50 mL)を加えて沈殿させることにより、塩酸塩を製造した。得られた固体を７５℃で一夜真空乾燥して、麦わら色粉末を得た：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ12.35 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (はっきりしたq, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4 Hz, 6.40 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.17 (br q, 2H), 3.59 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, アセトン-d6)δ-68.39 (s, 3F), -133.07 (s, 1F), -143.20 (s, 1F)。元素分析（C18H17F5IN3O2+0.86 HClに対する）：計算値/実測値: C, 38.57/38.77; H, 3.21/3.04; N, 7.49/7.19; Cl, 5.44/5.66。
【０３２９】
実施例８１
2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−メチル−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(10 mL)中の2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアミド(0.460 g, 1.02 mmol)の溶液を、炭酸カリウム(0.61 g, 4.4 mmol)およびヨードメタン(0.075 mL, 1.2 mmol)で順次に処理した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、過剰の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより白色固体(200 mg)を得た。Ｃ−１８逆相シリカゲル上でのクロマトグラフィー(30％ 水−アセトニトリル)によりさらに精製して、2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−メチル−ベンズアミド(139 mg, 収率 29％)を白色泡状物として得た：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H ), 7.09 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=2 H), 3.85 (br m, OH), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H) ; 19F-NMR (376 MHz, アセトン-d6) δ -109.8 (dd, J=10.1, 7.6 Hz) ; MS (APCI+) = 465.0。
【０３３０】
実施例８２
酢酸 2−([1−[3,4,5−トリフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシ)−エチルエステル
ＴＨＦ(10.72 mL)中の3,4,5−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド(0.25 g, 0.536 mmol)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(0.113 mL, 0.804 mmol)を加えた。５分間ののち、この冷却溶液に塩化アセチル(0.039 mL, 0.536 mmol)を加えると、直ちに沈殿が生じた。０〜５℃で５０分間撹拌したのち、反応混合物を水(20 mL)と酢酸エチル(20 mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで充分にすすいだ。濾液を真空濃縮して黄色油状物(0.1755 g)を得た。粗製油状物をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフ処理した。分画を併せ、溶剤を真空除去して固体を得た。この固体をヘキサン／アセトン混合物中で再結晶して、０.０２２１ｇ(8％)の固体を得た：1H NMR (400MHz, アセトン-d6):δ10.15 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.88 (t, J=0.9Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.55, 5.86Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.81 (br s, 3H)。19F NMR (375 MHz, アセトン-d6): δ-139.52 (br t, 1F), -146.62 (br q, 1F),-153.43 (br s, 1F)。元素分析（C18H16F3IN2O4に対する）：計算値/実測値: C, 42.54/40.87; H, 3.17/2.98; N, 5.51/5.17。
【０３３１】
実施例８３
[3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−(4−ヒドロキシ−イソキサゾリジン−2−イル)−メタノン
ジメチルホルムアミド(2 mL)中の3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(171 mg, 0.306 mmol)および4−ヒドロキシテトラヒドロイソキサゾール−2−イウムクロリド(BIONET, 58 mg, 0.46 mmol)の撹拌溶液に、4−メチルモルホリン(0.1 mL, 0.91 mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル(50 mL)を加え、この混合物を水(3×10 mL)および飽和塩水溶液(10 mL)で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（10％ メタノール−ジクロロメタン）により黄褐色油状物を得、これは放置すると固化した。アセトン−エーテルから再結晶して、[3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−(4−ヒドロキシ−イソキサゾリジン−2−イル)−メタノン(61 mg, 収率 43％)を白色粉末として得た：融点122-124℃; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ7.97 (br s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38 (ddd, J=8.6, 1.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1H), 6.68 (td, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.71 (br d, J=4.2 Hz, OH), 3.98 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 2 H), 3.75 (dd, J=11.8, 0.9 Hz, 1 H) ; 19F-NMR (376 MHz, アセトン-d6) δ-30.5, -135.4, -144.4。元素分析（Cl6H12F3IN2O3に対する）：計算値/実測値: C, 41.40/41.52; H, 2.61/2.53; N, 6.03/6.05。
【０３３２】
実施例８４
5−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンズアミド
テトラヒドロフラン(16 mL)中の5−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(0.240 g, 0.429 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 g, 1.98 mmol)の溶液を、ラネーニッケル(0.12 g, テトラヒドロフランで前すすぎした)上で１０psiで室温で合計７時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水で２回、飽和塩水で２回洗浄して集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣ精製をＹＭＣ 30×100 mm 5u (C18) カラムを用いて行い、０〜１００％アセトニトリル（3.0％ n−プロパノール）／１００〜０％水（3.0％ n−プロパノール）を用いて３０mL／分で溶離した。所望の分画を集めて濃縮し、真空オーブンで５０℃で一夜乾燥して、5−ブロモ−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体(0.054 g, 30％)として得た：融点143.5-144.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.95 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=9.8 Hz), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.3 (2H, HDO存在下) ; MS (APCI+) =435.0/437.0。
【０３３３】
実施例８５
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンズアミド
テトラヒドロフラン(14 mL)中のN−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(0.260 g, 0.539 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 mL, 14.3 mmol)の溶液を、ラネーニッケル(0.2 g, 湿潤)上で５０psiで室温で２０時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、水で２回洗浄して集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣ精製をＹＭＣ 30x100 mm 5u (C18) カラムを用いて行い、０〜１００％アセトニトリル（3.0％ n−プロパノール）／１００〜０％水（3.0％ n−プロパノール）を用いて３０mL／分で溶離した。所望の分画を集めて濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／水で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して集め、真空乾燥して、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体(0.061 g, 31％)として得た：融点=113-115℃; 1H NMR (400MHz ; DMSO-d6)δ11.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.02 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.84-6.93 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.3 (2H, HDO存在下); MS (APCI+) =357.1; 元素分析（C16H15F3N2O4 に対する）：計算値/実測値: C, 53.94/53.97; H, 4.24/4.37; N, 7.86/7.83。
【０３３４】
実施例８６〜９７
実施例８６〜９７は、以下に詳述する組み合わせ合成法(commbinatorial synthetic methods)を利用して、上記のようにして製造したそれぞれのアルコキシアミンとペンタフルオロフェニルエステルとを組み合わせることにより製造した。
一般的手順：
段階Ａ：２−dram バイアルのアレイに適切なペンタフルオロフェニルエステルジアリールアミン(0.12 mmol)を固体として装入し、２ｍＬの N,N−ジメチルホルムアミドで希釈した。バルクディスペンサーを用いて、各反応物に０.２ｇのポリマー支持モルホリン樹脂（Novabiochem から市販されているか、または Booth および Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 の方法により製造される）を装入した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.8 M, 1.6 mL)中のヒドロキシルアミンアセトナイドの溶液を調製し、相当する反応バイアル中に計量分配した(0.1 mmol, 0.2 mL)。反応物をテフロン被覆キャップで密閉し、オービタルシェーカー上で５日間周囲温度で振盪した。１４の反応物に０.２ｇのポリマーに支持されたトリス(2−アミノエチル)アミン［Novabiochem; Booth, R. J.; Hodges, J. C.  J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 も参照］、０.１ｇのポリマーに支持されたメチルイソシアネート［Novabiochem; 同様に Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 も参照］および１mLのジクロロメタンを装入した。反応容器を再び密閉し、周囲温度でさらに６時間振盪した。反応物を Specdisk 3A フィルターで濾過し、６mLの１０％メタノール／ジクロロメタン溶液ですすぎ、窒素気流で濃縮した。
【０３３５】
段階Ｂ：得られたアセトナイドベンズアミドに２mLのメタノール、０.０５mLの脱イオン水、約２mgの p−トルエンスルホン酸および０.１ｇのグリセロール樹脂を装入した。反応物をテフロン被覆キャップで密閉し、１７時間振盪した。反応物を Specdisk 3A フィルターで濾過し、６mLのジクロロメタン中５０％メタノールで洗浄し、窒素気流で濃縮した。全てのサンプルの精製を、SQ1600 Combi−Flash カラムを用いて行い、アセトニトリル／水（0.05％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。ＬＣ／ＭＳを、CPI 120SE C18 カラム(4.6×50μm)を用いて行い、アセトニトリル／水（0.05％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。
【０３３６】
【表１０】
0003811775.tif 000084
【０３３７】
【表１１】
0003811775.tif 000085
【０３３８】
実施例９８〜２３５
実施例９８〜２３５は、以下に詳述する組み合わせ合成法を利用して、上記のようにして製造したそれぞれのアルコキシアミンとペンタフルオロフェニルエステルとを組み合わせることにより製造した。一般的手順：２−dram バイアルにバルク樹脂ディスペンサーを用いて、それぞれ１００〜１１０mgのポリマー支持モルホリン(3.55 mmol N/g)を装入した。［ポリマーで支持されたモルホリノメチル樹脂は市販されているか(Novabiochem)、または Booth および Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 の方法により製造できる。］適切なバイアルをＤＭＦ中のアルコキシアミンの０.０８Ｍストック溶液(0.6 mL, 0.048 mmol)およびＤＭＦ中のペンタフルオロフェニルエステル０.１２Ｍストック溶液(0.48 mL, 0.0576 mmol, 1.2 eq)で処理した。バイアルをテフロン被覆キャップで密閉し、オービタルシェーカー上で周囲温度で撹拌した。４８時間ののち、反応混合物をポリマー支持トリス(2−アミノエチル)アミン(100 mg, 4.28 mmol/g)［Novabiochem; Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842 も参照］およびジクロロメタン(1.0 mL)で処理した。バイアルを再び密閉し、さらに６時間振盪した。固体を Speckdisc 3A フィルターで濾過して除去し、１０％メタノール−ジクロロメタン溶液(3×2mL)で洗浄した。濾液を窒素気流中で濃縮し、SQ1600 Combiflash カラムを用いてＨＰＬＣで精製し、アセトニトリル／水（0.05％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。ＬＣ／ＭＳを、CPI 120SE C18 カラム(0.0046×0.050 mm)を用いて行い、アセトニトリル／水（0.05％ トリフルオロ酢酸）で溶離した。
【０３３９】
【表１２】
0003811775.tif 000086
【０３４０】
【表１３】
0003811775.tif 000087
【０３４１】
【表１４】
0003811775.tif 000088
【０３４２】
【表１５】
0003811775.tif 000089
【０３４３】
【表１６】
0003811775.tif 000090
【０３４４】
【表１７】
0003811775.tif 000091
【０３４５】
【表１８】
0003811775.tif 000092
【０３４６】
【表１９】
0003811775.tif 000093
【０３４７】
【表２０】
0003811775.tif 000094
【０３４８】
【表２１】
0003811775.tif 000095
【０３４９】
【表２２】
0003811775.tif 000096
【０３５０】
【表２３】
0003811775.tif 000097
【０３５１】
【表２４】
0003811775.tif 000098
【０３５２】
【表２５】
0003811775.tif 000099
【０３５３】
【表２６】
0003811775.tif 000100
【０３５４】
【表２７】
0003811775.tif 000101
【０３５５】
【表２８】
0003811775.tif 000102
【０３５６】
【表２９】
0003811775.tif 000103
【０３５７】
実施例２３６
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミド
段階Ａ：N−Boc−O−ベンジル−L−セリン(8.86 g, 3.0 mmol)をテトラヒドロフラン(94 mL)に溶解し、得られた溶液を０℃の氷浴で冷却した。ヨウ化メチル(15.0 mL, 241 mmol)を一度に加えた。５分間ののち、水素化ナトリウム(鉱油中の 60％ 分散液, 3.6 g, 90 mmol)を３回に分けて１０分間で加えた。得られた反応混合物を窒素中で冷却浴温度を０℃に保持しながら７６時間撹拌した。反応混合物を冷(0〜5 ℃)酢酸エチル(150 mL)で希釈し、水(1.5 mL)を１０分間かけて滴下した。冷却浴温度を徐々に一夜で周囲温度に温まるのにまかせた。反応混合物を回転蒸発器で加熱せずに粘調油状物に濃縮した。残留物をエーテル(100 mL)と水(300 mL)との間に分配した。エーテル層をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150 mL)で洗浄した。併せた水性部分を、クエン酸水溶液(2 M)を用いてpH３に酸性化し、酢酸エチル(3×150 mL)で抽出した。併せた抽出液を水(2×150 mL)および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(150 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で（加熱しないで）濃縮して、(S)−3−ベンジルオキシ−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオン酸を粘調な無色油状物(8.98 g)として得た。
【０３５８】
段階Ｂ：段階Ａで製造した酸(8.95 g, 28.9 mmol)をメタノール(50 mL)およびジクロロメタン(50 mL)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中 2.0 M, 26 mL)を１時間かけて滴下し、得られた反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。追加量のトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中 2.0 M, 3 mL)を加え、反応物を０℃でさらに３０分間撹拌した。この溶液が２０℃を超えて加熱されないように注意して反応混合物を真空濃縮した。得られた液体をテトラヒドロフラン−メタノール(３：１, 200 mL)に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウムの溶液(テトラヒドロフラン中 2.0 M, 20 mL)を３０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに０℃で１時間および周囲温度で１時間撹拌した。追加量の水素化ホウ素リチウム溶液(20 mL)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。激しく撹拌しながら水(30 mL)を注意深く加えた。ガス発生が静まったのち、５０％水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、撹拌を２０分間続けた。反応混合物を約１／４容量まで真空濃縮し、酢酸エチル(300 mL)で希釈し、水(50 mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)および飽和塩水 (50 mL)で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残留した油状物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中４０％酢酸エチル)により、((R)−1−ベンジルオキシメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(6.02 g, N−Boc−O−ベンジル−L−セリンから 68％)を無色油状物として得た：1H NMR (400MHz , CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.55 (AB 4重線, J=8.0 Hz Δv=16.4Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.85-3.55 (cm, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); [α]D=＋77 (メタノール, c＝1mg/mL；MS(APCI＋) 296.2(M＋1, 10％), 222.1 (M＋1-C4H10O, 60％), 196.1 (M+1, C5H8O2, 100％)。
【０３５９】
段階Ｃ、Ｄ：製造例７４の手順に従って、((R)−1−ベンジルオキシメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを ((S)−2−アミノオキシ−1−ベンジルオキシメチル−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換することができる。
【０３６０】
段階Ｅ：[(S)−1−ベンジルオキシメチル−2−([1−[3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルは、((S)−2−アミノオキシ−1−ベンジルオキシメチル−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルおよび 3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、実施例８０、段階Ａの手順により製造することができる。
【０３６１】
段階Ｆ：段階Ｅの生成物をヨードトリメチルシランで処理し、次いで塩酸水溶液で仕上げ処理することにより、3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミドを得、これを製薬上許容される塩として単離することができる。
【０３６２】
実施例２３７
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミド
段階Ａ：((R)−1−ベンジルオキシメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを、ジメチルホルムアミド中の tert−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理して、[(S)−1−ベンジルオキシメチル−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。
【０３６３】
段階Ｂ：段階Ａで製造した化合物を活性炭上の活性化パラジウムの存在下に加圧水素雰囲気にさらして、[(S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ヒドロキシメチル−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。
段階Ｃ、Ｄ：段階Ｂの化合物を、製造例７４の一般的手順により、[(S)−1−アミノオキシメチル−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換することができる。
段階Ｅ：[(S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−([1−[3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−フェニル]−メタノイル]−アミノオキシメチル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルは、実施例８０、段階Ａの手順により製造することができる。
段階Ｆ：段階Ｅの生成物をヨードトリメチルシランで処理し、次いで塩化テトラブチルアンモニウムで仕上げ処理することにより、3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミドを得、これを製薬上許容される塩として単離することができる。
【０３６４】
実施例２３８
(S)− および (R)−5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミド
(S)−および(R)−5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミドは、5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、それぞれ実施例２３６および２６７と同様にして製造することができる。
【０３６５】
実施例２３９
(S)− および (R)−5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミド
(S)−および(R)−5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミドは、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息香酸から、それぞれ実施例２３６および２６７と同様にして製造することができる。
【０３６６】
実施例２４０
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミド
段階Ａ：N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−2,3−エポキシプロピルアミン（文献の手順： Edwards, M. L.; Snyder, R. D.; Stemerick, D. M.  J. Med. Chem. 1991, 34, 2414 により得られる）を、製造例５６の一般的手順により、(3−アミノオキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換することができる。
段階Ｂ、Ｃ：3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロポキシ)−ベンズアミドは、(3−アミノオキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルおよび3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸から、実施例２３６、段階ＥおよびＦの一般的手順により製造することができる。
【０３６７】
実施例２４１
ＭＥＫ阻害を測定するための細胞アッセイ
ＭＥＫ阻害剤としての化合物の評価を、ネズミ結腸２６（Ｃ２６）癌細胞におけるＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を阻害するそれらの能力を測定するアッセイで行った。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２だけがＭＥＫの既知の基質なので、細胞におけるＥＲＫリン酸化の阻害を測定すると、本発明の化合物による細胞ＭＥＫ阻害の直読データが得られる。簡単に述べると、このアッセイは、指数関数的に成長するＣ２６細胞を変動濃度の試験化合物（または担体コントロール）で１時間３７℃で処理することを伴う。次いで細胞をすすいで化合物／担体を除き、７０mM ＮａＣｌ、５０mM リン酸グリセロール、１０mM ＨＥＰＥＳ、pH７.４、１％ Triton X100、１mM Ｎａ3ＶＯ4、１００μＭ ＰＭＳＦ、１０μＭ ロイペプチンおよび１０μＭ ペプスタチンを含む溶液中で細胞を溶解する。次いで上澄み液をゲル電気泳動、および二重リン酸化されたＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認識する第一抗体を用いるウェスタンブロッティングに供する。次いで全ＭＡＰＫレベルを評価するために、ブロットを「ストリップ」し、リン酸化されていないＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認識するポリクローナル抗体の１：１混合物で再びブロードされる。
【０３６８】
上記のプロトコールで生じた阻害データを表１に示す。数種の濃度の阻害剤を試験した場合は、ＩＣ50値（５０％阻害を与える濃度）は、グラフを用いて％阻害に関する用量応答曲線から決定した。そうでなければ、測定した濃度における％阻害を報告する。
【０３６９】
【表３０】
0003811775.tif 000104
【０３７０】
【表３１】
0003811775.tif 000105
【０３７１】
【表３２】
0003811775.tif 000106
【０３７２】
【表３３】
0003811775.tif 000107
【０３７３】
【表３４】
0003811775.tif 000108
【０３７４】
【表３５】
0003811775.tif 000109
【０３７５】
【表３６】
0003811775.tif 000110
【０３７６】
【表３７】
0003811775.tif 000111
【０３７７】
実施例２４２
カラゲニン誘導フットパッド浮腫（ＣＦＥ）ラットモデル
非近交系の雄ウィスターラット(135〜150 g, Charles River Labs)に、１０ml／kgの担体または試験化合物を、カラゲニンの音波処理懸濁液(1 mg/0.1 ml 食塩水)を投与する１時間前に経口投与した。カラゲニンを右後足の足底下部に注射した。足の体積を水銀プレスチモグラフィーで注射直後に測定し、カラゲニン注射の５時間後に再び測定した。浮腫の％阻害を決定し、ＩＤ４０を線形回帰で計算した。コントロール動物と比較した膨張の差をワンウェイＡＮＯＶＡで、次いでダネット試験で評価した。
【０３７８】
実施例２４３
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎
マウスにおけるタイプIIコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は慢性関節リウマチに共通する多数の病理学的、免疫学的および遺伝子的な特徴を有する関節炎の実験モデルである。この疾患は、フロインド完全アジュバント中の１００μｇのタイプIIコラーゲン（これは関節軟骨の主成分である）を皮内に送達してＤＢＡ／１マウスを免役することによって誘導される。この疾患の感受性はクラスII ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは慢性関節リウマチがＨＬＡ−ＤＲ４と関連するのに類似している。
進行性および炎症性の関節炎は免役された大多数のマウスにおいて進展し、１００％までの足幅増加を特徴とする。試験化合物を、例えば２０、６０、１００および２００mg／kg体重／日の量範囲でマウスに投与する。試験期間は数週間ないし数カ月、例えば４０、６０または８０日間であってよい。臨床スコア指数を用いて、紅斑および浮腫（１期）から関節の歪曲（２期）を経て、関節の硬直（３期）に至る疾患の進行を評価する。この疾患は、動物の１本または全ての足を冒すように変えることができ、可能な全スコアが各マウスに関して１２になることがある。関節炎関節の組織病理学は滑膜炎、パンヌス形成、および軟骨および骨の侵食を現す。ＣＩＡ感受性である全てのマウス系統は、タイプIIコラーゲンに対する高い抗体応答者であり、ＣIIに対して顕著な細胞性応答がある。
【０３７９】
実施例２４４
ＳＣＷ誘導単関節関節炎
Schwab らにより Infection and Immunity, 59: 4436−4442 (1991) に記載されたようにして、僅かな変更を加えて、関節炎を誘導する。ラットに、音波処理した６μｇのＳＣＷ［１０μｌのダルベッコＰＢＳ（ＤＰＢＳ）中］を、０日目に、右脛距骨関節内に関節内注射して与える。２１日目に、１００μｇのＳＣＷ（２５０μl）を静脈内投与してＤＴＨを引き起こす。経口化合物の研究のために、化合物を担体（０.５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース／０.２％ Tween 80）中に懸濁させ、音波処理し、ＳＣＷで再活性化する１時間前から始めて、毎日２回投与する（１０mL／kgの体積）。化合物を１０〜５００mg／kg体重／日、例えば２０、３０、６０、１００、２００および３００mg／kg／日の量で投与する。２１日目に再活性化する前の感作した後足の基線体積を測定し、これらの基線体積をその後の時点、例えば２２、２３、２４および２５日目の体積と比較することにより、浮腫の測定値を得る。足の体積は水銀プレチスモグラフィーにより決定する。
【０３８０】
実施例２４５
マウスの耳−心臓移植モデル
Fey, T.A. らは、マウスおよびラットの耳介中に分割心臓の新生心臓移植片を移植する方法を記載している（J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9−17 (1998)）。化合物を、無水エタノール、水中の０.２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、クレモフォアおよびデキストロース、または他の溶剤または懸濁媒体の組み合わせを含む溶液に溶解する。マウスに、移植した日（０日目）から１３日目にわたり、または移植片が拒絶されるまで、毎日１回、２回または３回、経口投与または腹腔内投与する。ラットには、０日目から１３日目にわたり、毎日１回、２回または３回投与する。各動物を麻酔し、レシピエントの耳の基部で切開を行い、背面の表皮および真皮のみを切断する。切開部を頭に平衡して軟骨まで下に広げ、ラットでは適切なトンネルまたはマウスでは装入器具の収容に充分な広さにする。６０時間令未満の新生マウスまたはラットの子を麻酔し、頚部で脱臼させる。心臓を胸部から分離し、食塩水ですすぎ、小刀で縦半分に切開し、滅菌食塩水ですすぐ。ドナー心臓断片を予め形成したトンネル中に挿入器具を用いて配置し、空気または残留液体を軽く加圧してトンネルから穏やかに絞り出す。縫合、接着剤での結合、包帯の使用または抗生物質での処置の何れも必要でない。
【０３８１】
麻酔することなく立体像切開顕微鏡を用いて１０〜２０倍の拡大率で移植片を調査する。その移植片が肉眼的に拍動しないレシピエントを麻酔し、耳介または直接に移植片に配置した Grass E−2 白金皮下ピンマイクロ電極およびタコフラフを用いて電気的活性の存在を評価することができる。移植片を、１０、２０、３０日またはそれ以上の間、１日当たり１〜４回調査することができる。試験化合物が移植片拒絶反応の症状を回復させる能力を、シクロスポリン、タクロリムスまたは経口投与したレフルオノミドのようなコントロール化合物と比較することができる。
【０３８２】
実施例２４６
本発明の化合物の鎮痛活性を、ラットを用いる試験で評価した。体重１７５〜２００ｇのラットに、カラゲニン（０.９％塩化ナトリウム水溶液中２％、注射量１００μＬ）を後肢のフットパッドに注射した。ラットをガラス板に置き、注射した足の真下に設置したハロゲンランプから照射した。照射を開始してから後肢をガラスから引っ込めるまでの時間（秒）を測定し、後肢引っ込め潜伏期（ＰＷＬ）としてスコアした。カラゲニンをフットパッドに注射してから２.５時間後に、薬剤物質を経口ガバージュ注入で与えた。ＰＷＬを、カラゲニン注射の前、薬剤注入の直前、および薬剤注入の１、２（および場合によっては３）時間後に測定した。
【０３８３】
カラゲニン（海草から抽出した多糖類）は、皮下に注射すると無菌的炎症を引き起こす。ラットのフットパッドへの注射は自発性疼痛関連行動をほとんどまたは全く引き起こさないが、末梢の熱的または機械的刺激に対して痛覚過敏（予想以上に強い疼痛関連行動応答）を誘導する。この痛覚過敏は投与後２〜３時間で最大である。種々の鎮痛剤でラットを処置すると、この方法で測定した痛覚過敏を低下させ、ラットにおける鎮痛活性の検出のための従来の試験法である。(Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J.  A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia.  Pain 1988;32:77−88 および Kayse V, Guilbaud G.  Local and remote modification of nociceptive sensitivity during carrageenan−induced inflammation in the rat. Pain 1987;28:99−108)。未処置ラットは約１０秒のＰＷＬを有した。カラゲニン注射は少なくとも４時間でＰＷＬを約３秒に低下させ、熱的痛覚過敏を示した。カラゲニンの熱的痛覚過敏性応答の阻害は、薬剤処置前および薬剤処置後の低下したＰＷＬの差で決定し、応答の％阻害として表した。ＭＥＫ阻害剤の投与は熱的痛覚過敏を用量に依存して低下させた（表９）。
【０３８４】
表９において、用量を経口ガバージュで与え（ＰＯ）、応答の阻害を薬剤投与の１時間（１hr）、２時間（２hr）または場合によっては３時間（３hr）後に測定した。阻害は鎮痛効果を示す。
【表３８】
0003811775.tif 000112
【図面の簡単な説明】
【図１】  形態Ｉの N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約３５０カウント（cps）の０〜極大強度）を示す。
【図２】  形態IIの N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２００cpsの０〜極大強度）を示す。
【図３】  形態Ｉの N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約６００cpsの０〜極大強度）を示す。
【図４】  形態IIの N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約１２５０cpsの０〜極大強度）を示す。
【図５】  形態Ｉの N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約２６００cpsの０〜極大強度）を示す。
【図６】  形態IIの N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの回折線図（Ｙ軸＝毎秒約７００cpsの０〜極大強度）を示す。
【図１】
0003811775.tif 000117
【図２】
0003811775.tif 000118
【図３】
0003811775.tif 000119
【図４】
0003811775.tif 000120
【図５】
0003811775.tif 000121
【図６】
0003811775.tif 000122