(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）
【化１】
0003747329.tif 000014
（式中、Ｒ1 は、置換又は置換基を有しないアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメチル基を示し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3 は置換又は置換基を有しないアリール基を示す。）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式（２）
【化２】
0003747329.tif 000015
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、下記の一般式（３）
【化３】
0003747329.tif 000016
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）
【化４】
0003747329.tif 000017
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義、Ｒ4 はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有するアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−テル体を加水分解する第四工程よりなることを特徴とする下記の一般式（５）
【化５】
0003747329.tif 000018
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩の製造法。
【請求項２】
第二工程における反応が、低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、脂肪族アミドからなる群から選ばれる１種叉は２種以上の有機溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（５）で示される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩の新規製造法に関するものである。
本発明で製造される一般式（５）で示される３−アミノアゼチジノン誘導体は、各種セファロスポリン系抗生物質の合成中間体となり得る重要な既知の化合物である。例えば、下記の一般式（６）
【０００２】
【化６】
0003747329.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）に示されるようなセファロスポリン系抗生物質の重要な合成中間体となり、医薬製造産業上の利用価値は極めて高い。
【０００４】
【従来の技術】
本発明に係る一般式（５）で表される誘導体の既知類似化合物としては、例えば特開昭５８−８５８９４号公報及び特開昭５９−１６４７７１号公報に示されている。それらの化合物はいずれも下記一般式（７）
【０００５】
【化７】
0003747329.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で示され、アミノ基がアシル基で保護された型を取っている。従って、本発明に係る一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体を得るのに、後に脱アシル化を行わなければならず工業的に有利でない。
更に、一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体の既知の合成反応としては、例えば、特開平５−７８３７３号公報及び特開平５−６５２６８号公報（反応式Ａ）、特開平３−１４７５３９号公報及び特開平５−５１３６１号公報（反応式Ｂ）が挙げられる。
【０００７】
【化８】
0003747329.tif 000004
【０００８】
【化９】
0003747329.tif 000005
【０００９】
反応式Ａは、各反応ごとに生成物を単離する必要があり、また、反応式（Ｂ）では、本発明に係る一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体を得るには、改めてアゼチジノンの３位の側鎖を切断する必要があり、いずれも工業的に有利でない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記事実に鑑み、上記一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を高収率で製造する方法を鋭意研究を行った結果、一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中、塩化水素捕集剤の存在下五塩化リンと反応させて得られる一般式（２）で表されるイミノクロル体が、その反応液のままの状態で塩素化剤と反応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生成すること、更には、その反応液にアルコ−ルを反応させ、生成する塩素化イミノエ−テル体を加水分解させることにより、簡便な連続操作により高収率で３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を製造することができることを知見し、本発明を完成させた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）
【００１２】
【化１０】
0003747329.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ1 は、置換又は置換基を有しないアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメチル基を示し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3 は置換又は置換基を有しないアリール基を示す）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式（２）
【００１４】
【化１１】
0003747329.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、下記の一般式（３）
【化１２】
0003747329.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）
【００１７】
【化１３】
0003747329.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義、Ｒ4 はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有するアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−テル体を加水分解する第四工程よりなることを特徴とする下記の一般式（５）
【００１９】
【化１４】
0003747329.tif 000010
【００２０】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩の新規製造法に関するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩の製造法は、上記のように基本的には、四つの反応工程からなる。その特徴とするところは、反応式上では４つの工程を経るも、各反応ごとの生成物を単離精製することなく、結局のところ出発原料の脱アシル化と塩素化を連続的に行えることにある。
なお、本発明の製造方法において、第２工程の塩素化反応をせずに脱アシル化を行って得られる下記一般式（１２）
【００２１】
【化１５】
0003747329.tif 000011
【００２２】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される化合物の塩素化を行っても本発明の目的物はほとんど得られない。
本発明において出発原料として用いられる一般式（１）のアゼチジノン誘導体は、例えば特開昭５０−１２９５９０号公報、特開昭５９−１６４７７１号公報及び特開平５−５１３６１号公報に示され、各種セファロスポリン系抗生物質の重要な合成中間体として既に既知の化合物である。
【００２３】
本発明において、一般式（１）に示す化合物のうちＲ1 の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基、ベンジル基、トリルメチル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、フェニルジクロロメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェノキシメチル基、ｐ−クロロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルオキシメチル基を挙げることができる。
【００２４】
Ｒ2 のカルボン酸保護基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert- ブチル基、2、2、2-トリクロロエチル基、２−クロロエチル基等のハロゲンを含むことのある低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、3、4、5-トリメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ3 の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができる。
第一工程は、一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、一般式（２）で表されるイミノクロル体を生成させる工程である。
【００２６】
本発明で使用される有機溶媒は低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミド等が挙げられ、これらの中から選ばれる１種叉は２種以上の混合溶媒として用いられる。例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル、1、2ージメトキシエタン、1、2ージエトキシエタン、1、2ージブトキシエタン、1、2ージベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキシエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が挙げられる。
塩化水素捕集剤としては、例えばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン等の第三級アミン、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド等のエポキシド類、炭酸ソ−ダ、炭酸カルシウム、重炭酸ソ−ダ等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。
【００２７】
第一工程における反応条件は、原料の物性、溶媒の種類および塩化水素捕集剤によって異なるが、反応温度は通常−３０〜１０℃、好ましくは−２〜４℃であり、反応時間は通常０.５〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
化合物（１）のアゼチジノン誘導体に対する五塩化リンと塩化水素捕集剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して五塩化リンが１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、塩化水素捕集剤が１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルが適当である。
【００２８】
次に、第二工程は、上記で得られたイミノクロル体の反応液を有機溶媒中塩素化剤を反応させて一般式（３）で示される塩素化イミノクロル体を生成させる工程である。
塩素化剤としては、例えば塩素ガス、ｔ−ＢｕＯＣｌ、Ｃｌ2Ｏ等を挙げることができる。塩素ガスは、ガス状または不活性有機溶媒、例えば四塩化炭素、ジクロルメタン、クロロホルム等の低級ハロゲン化炭化水素の溶液として反応せることもできる。
塩素化剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルが適当である。
なお、本工程の塩素化は、一般式（２）のメチル基を上記塩素化剤で塩素化するものであるが、前工程で使用している五塩化リンではこの塩素化が進まない。
【００２９】
この第二工程では、有機溶媒を用いることにより一般式（２）に示されるイミノクロル体を更に塩化水素捕集剤を用いることなく、容易に塩素化を行うことができ、また低温下で反応を行わせることにより一般式（３）に示される塩素化イミノクロル体を高収率で得ることができる。
この工程で使用される有機溶媒は、前記に挙げたものと同様であるが、低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、脂肪族アミドからなる群から選ばれる１種叉は２種以上の有機溶媒が好ましく、特に、低級ハロゲン化炭化水素と環状エーテルの混合溶媒が好ましく、通常ジクロルメタン１（容）に対してジオキサン１〜３（容）、好ましくはジオキサン２（容）の混合溶媒が最適である。
【００３０】
この工程での反応温度は通常−１５〜−４０℃、好ましくは−２０℃以下である。反応温度が−２０℃以上では一般式（３）で示される目的化合物の生成以外に他のクロル体が副生し易い。例えば、Ｒ1 がアリールメチル基の場合は、更に塩素化が進み、３位のメチル基が塩素化された下記一般式（１３）、（１４）で
【００３１】
【化１６】
0003747329.tif 000012
【００３２】
【化１７】
0003747329.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）表される副生成物等が主に生成され易くなる。もっとも、一般式（１３）及び（１４）で表される化合物であっても、後のアルコール処理及び加水分解により本発明に係る一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩にすることも可能である。
【００３４】
次に、第三工程は、上記で得られた塩素化イミノクロル体の反応液とアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる反応である。
使用するアルコ−ルとしては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル等の低級アルコ−ル、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、グリセリン等の多価アルコ−ル等が挙げられる。
反応条件は、アルコ−ルの種類によって異なるが、反応温度は通常−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜２０℃であり、反応時間は通常０.５〜２４時間、好ましくは０.５〜１０時間である。
アルコ−ルの使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して１０〜１００Ｖ／Ｗ  、好ましくは１０〜５０Ｖ／Ｗが適当である。
【００３５】
次に、第四工程は、前工程で得られた一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体反応液を加水分解させて、本発明に係る目的物である３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を得る工程である。
反応生成物は、前工程で得られた反応液に水を反応させることにより得ることができる。反応時間は通常０.５〜５時間、好ましくは０.５〜１時間である。
反応温度は室温以下であればよいが、生成物の分解を抑えるためになるべく低温で反応させることが好ましい。
反応終了後、疎水性溶媒、例えばジクロルメタン、1、2-ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、クロルベンゼン、酢酸エチル、ギ酸エチル、ジクロルエタン、エトキシアセテート等の抽出溶媒を加えて抽出した有機層を水層と分離する。
【００３６】
更に、分離した有機層を、水で洗浄した後、例えば無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で脱水する。その後室温以下の温度で濃縮して３−アミノアゼチジノン誘導体の塩酸塩を得る。
また、ｐＨを中性付近にすることにより３−アミノアゼチジノン誘導体の遊離アミノ化合物を得ることもでき、無機酸及び有機酸、例えば硫酸、燐酸等の無機酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸と更に反応させることによりそれらの酸に相当する塩として得ることも可能である。
このようにして製造される本発明の化合物は、通常の分離精製手段により容易に単離精製することができるが、一般式（６）で示される化合物に誘導するのに本発明の化合物を精製することなしにおこなうことも可能であり、工業的に有利である。
【００３７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態を、実施例により詳細に説明する。
実施例１
［ｐ-メトキシベンジル-２-（３-アミノ-４-ベンゼンスルホニルチオ-２-アゼチジノン-１-イル）-３-クロロメチル-３-ブテノエート］の製造
（第一工程）
撹拌器付き０.５リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、五塩化リン１５ｇ（０.０７２Ｍ）とジクロルメタン１００ｍｌを仕込み、３０〜３５℃で溶解後、−２〜−５℃まで冷却し、ピリジン５.８７ｇ（０.０７３Ｍ）をゆっくり滴下する。−２〜−５℃で約２０分間反応後、ｐ-メトキシベンジル-２-（３-フェニルアセトアミト゛-４-ベンゼンスルホニルチオ-２-アゼチジノン-１-イル）-３-メチル-３-ブテノエート２０ｇ（０.０３３Ｍ）を加える。反応はほぼ２時間（１〜２時間）で完結し、イミノクロル体を得た。
【００３８】
（第二工程）
得られたイミノクロル体反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジオキサン２００ｍｌを加え、−２０℃以下の温度で７.９％塩素含有ジクロルメタン３６ｇ（塩素含有量２.８６ｇ＝０.０４Ｍ）を滴下後、−２０℃以下の温度で０.５時間撹拌反応し、塩素化イミノクロル体を得た。
【００３９】
（第三工程）
別に用意した撹拌器付き１リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、脱水メタノール４００ｍｌを仕込み、−２０℃まで冷却後、上記で得られた塩素化イミノクロル体反応液を一気に加えて、約０℃で１〜２時間反応し、塩素化イミノエーテル体を得た。
【００４０】
（第四工程）
上記で得られた塩素化イミノエーテル反応液を−１０℃まで冷却し、蒸留水１４０ｍｌを加え、−１０〜０℃の温度で約２０分間反応後、ジクロルメタン１００ｍｌで抽出した。更に、その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し、アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
得られた混合液をイソプロピルアルコールから晶析し、乾燥した後、淡黄色固体１６.３ｇを得た。ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ等の機器分析により、ｐ−メトキシベンジル−２−（３−アミノ−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジン−１−イル）−３−クロロメチル−３−ブテノエート・塩酸塩であることを確認した。収率は８９％であった。
【００４１】
(1)400 MHz 1H-NMR  δppm   (DMSO:CDCl3 1:1)
3.81(s、3H、OMe)
4.06(d、1H、-CH2Cl、J=16.0Hz)、4.39(d、1H、-CH2Cl、J=16.0Hz)
4.29(s、1H、-CH(-COO-)-C)
4.98(s、1H、=C=CH2)、5.01(s、1H、=C=CH2)
5.14(d、1H、-OCH2-、J=16.0Hz)、5.20(d.1H、-OCH2-、J=16.0Hz)
5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)、6.01(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.94(d、2H、J=8.0Hz)、7.32(d、2H、J=8.0Hz)
7.59(t、2H、J=8.0Hz)、7.71(t、1H、J=8.0Hz)
7.84(d、2H、J=8.0Hz)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：  ５１１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3400、2950、2840、1785、1740、1515、1330、1245、1        170、1140、580 cm-1
【００４２】
実施例２
［ｐ-メトキシベンジル-２-（３-アミノ-４-ベンゼンスルホニルチオ-２-アゼチジノン-１-イル）-３-クロロメチル-３-ブテノエート］の製造
（第一工程）
撹拌器付き１００ｍｌ容の４つ口フラスコを窒素置換して、五塩化リン３.５ｇ（０.０１７Ｍ）とジクロルメタン２４ｍｌを仕込み、３０〜３５℃で溶解後、−２〜−５℃まで冷却し、ピリジン１.３５ｇ（０.０１７Ｍ）をゆっくり滴下する。−２〜−５℃で約２０分間反応後、ｐ−メトキシベンジル−２−（３−フェニルアセトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテノエート５．０ｇ（０.００８４Ｍ）を加える。反応はほぼ２時間（１〜２時間）で完結し、イミノクロル体を得た。
【００４３】
（第二工程）
得られたイミノクロル体反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジクロルメタンに対して２倍容量のジオキサン４８ｍｌを加え、−２０℃以下で７.９％塩素含有のジクロルメタン１０.０ｇ（塩素含有量０.８ｇ＝０.０１１Ｍ）を滴下後、０℃で０.５時間撹拌反応し、塩素化イミノクロル体を得た。
【００４４】
（第三工程）
別に用意した撹拌器付きの０.５リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、脱水メタノール１００ｍｌを仕込み、−２０℃に冷却した後、塩素化イミノクロル体反応液を一気に加え、約０℃で１時間熟成反応をおこなって、塩素化イミノエーテル体を得た。
【００４５】
（第四工程）
得られた塩素化イミノエーテル体反応液を−１０℃に冷却し、純水３５ｍｌを添加し、２０分間反応後、ジクロルメタンで抽出し、重ソウ水で冷却、水洗後、その有機層を無水硫酸マグネシウム１０ｇで脱水乾燥後、濃縮し、黄色混合液を得た。
得られた黄色混合液を順相（Wako gel C-300、４５０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで不純物を除き、メタノールで目的物を含むフラクションを回収した。回収した液を濃縮し、逆相（COSMOSIL 75C18、５００ｇ）クロマトグラフィーによるアセトニトリル：水＝１：１の溶剤で精製した結果、１.９ｇの黄色液体を得た。ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲの機器分析によりフリーのｐ−メトキシベンジル−２−（３−アミノ−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３−クロロメチル−３−ブテノエートであることを確認した。収率は４５％であった。
【００４６】
(1)300 MHz 1H-NMR  δppm  (DMSO:CDCl3)
3.78(s、3H、OMe)
4.07(d、2H、-CH2Cl)
4.64(d、1H、ラクタム、J=4.8Hz)
4.93(s、1H、-CH(-COO-)-C)
5.09(d、1H、-OCH2-、J=12.0Hz)、5.13(d、1H、-OCH2-、J=12.0Hz)
5.16(s、1H、=C=CH2)、5.29(d、1H、=C=CH2)
5.69(d、1H、ラクタム、J=4.8Hz)
6.90(d、2H、J=9.6Hz)、7.29(d、2H、J=9.6Hz)
7.52(t、2H、J=9.8Hz)、7.63(t、1H、J=9.8Hz)
7.88(d、2H、J=9.8Hz)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：５１１  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+
(3)ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν3400、2960、1780、1740、1615、1520、1445、1372        1330、1250、1175、1145、1075、590 cm-1
【００４７】
実施例３
［ｐ-メトキシベンジル-２-（３-アミノ-４-ベンゼンスルホニルチオ-２-アゼ
チジノン-１-イル）-３-クロロメチル-３-ブテノエート］の製造
実施例１の第二工程のジオキサンの代わりにジメチルホルムアミド２００ｍｌを使用した他は、実施例１と同様に行った結果、黄色混合液を得た。
得られた黄色混合液を実施例１と同様に晶析し、塩酸塩として１１.７ｇを得た。収率は６４％であった。
【００４８】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明の製造法によれば、３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができる。
その特徴とするところは、各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化工程中で、脱アシル化と塩素化を連続的に行うことにあり、工業的に有利である。