(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
0003795329.tif 000138
又はその薬学的に許容しうる塩
［式中、
Aは、C1−C6アルキルによって所望により置換されている非分枝のC3−C5アルキレンであり；
Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；
Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；
Rは、C−連結4−〜6−員環の、1個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族ヘテロ環基であって、前記基は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されており；
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキシ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2−C4）アルコキシ及び−CO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し；
“アリール”は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CONR5R6、ハロ（C1−C6アルキル）及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに
“ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されている。］。
【請求項２】
立体化学式（IA）：
【化２】
0003795329.tif 000139
を有する、請求項1に記載の化合物
［式中、R、R1、R2、R3、R4、A、X及びYは請求項1の式（I）の化合物について定義した通りである。］。
【請求項３】
Aが1，4−ブチレンである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
XがO、S又はNHである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
XがO又はNHである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
YがO又はNHである、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
YがNHである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Rが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であって、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されている、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Rが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であって、C1−C6アルキル、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）及びCO（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所望により置換されており、前記アルキルは、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール及び−CONR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されている、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Rが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であって、エチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン−2−イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4−イルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイミダゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチル、（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノリン−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エチル、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項1〜9のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Rが所望により置換された3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニル基である、請求項1〜10のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
アリール基が、CONR5R6によって所望により置換されているフェニル基である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
“ヘット”基が、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル又はベンズピラゾリル基で、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R1、R2、R3及びR4が、H、ハロ（C1−C6）アルキル及びハロからそれぞれ独立して選ばれる、請求項1〜13のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R1、R2、R3及びR4が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項1〜14のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1の式（I）の化合物中の式：
【化３】
0003795329.tif 000140
の基が、1，3−ベンズオキサゾール−2−イル、1，3−ベンゾチアゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル又は6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イル基である、請求項1〜15のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Aが1，4−ブチレンであり、XがO又はNHであり、YがNHであり、Rが3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニル基であって、エチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン−2−イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4−イルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイミダゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチル、（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノリン−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エチル、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項1〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の群から選ばれる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物：
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（2−クロロキノリン−3−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−3−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−4−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−2−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［1−（キノリン−4−イル）エチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［キノリン−2−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［2−クロロキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド；及び
1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩又はその溶媒和物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬品として使用する請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は組成物。
【請求項２１】
神経変性を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、前記組成物。
【請求項２２】
神経の再生及び伸展を促進するための医薬組成物であって、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、前記組成物。
【請求項２３】
神経学的疾患又は障害を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、前記組成物。
【請求項２４】
式（I）：
【化４】
0003795329.tif 000141
を有する、請求項1〜18のいずれか１項に記載の化合物の製造方法
［式中、
Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；Aは、C1−C6アルキルによって所望により置換されている非分枝のC3−C5アルキレンであり；
Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；
Rは、C−連結4−〜6−員環の、1個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族ヘテロ環基であって、前記基は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されており；
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキシ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2−C4）アルコキシ及び−CO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し；
“アリール”は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CONR5R6、ハロ（C1−C6アルキル）及び−NR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに
“ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及び−NR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されている。］であって、前記方法は、
（a）一般式（II）：
【化５】
0003795329.tif 000142
を有する化合物の脱水カップリング
［式中、XはO又はSであり、A、R1、R2、R3及びR4は本請求項で前に定義した通りである。］
を含み、
かつ式（I）の化合物が、所望により、その要求化合物の薬学的に許容しうる塩若しくは獣医学的に許容しうる塩、又はその薬学的に許容しうる溶媒和物若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和物として形成されていてもよい、前記方法。
【請求項２５】
請求項24に記載の式（I）の化合物の製造方法であって、式（V）：
【化６】
0003795329.tif 000143
を有する化合物
［式中、Aは請求項24の式（I）の化合物で定義した通りであり、R7はC1−C4アルキル又はベンジル基である。］と、
一般式（VI）：
【化７】
0003795329.tif 000144
の化合物
［式中、XはO又はSであり、R1、R2、R3及びR4は請求項24の式（I）の化合物で定義した通りであり、またL1は適切な脱離基である。］との間のN−置換反応により、式（VII）：
【化８】
0003795329.tif 000145
の化合物
［式中、A、X、R1、R2、R3及びR4は請求項24の式（I）の化合物で定義した通りである。］を形成させることを含み、
このとき式（VII）の化合物はアルカリ加水分解によって転化して式（II）：
【化９】
0003795329.tif 000146
の化合物
［式中、A、X、R1、R2、R3及びR4は本請求項で前に定義した通りである。］を形成し、
前記式（II）の化合物は次いで請求項24に記載した方法によって転化して式（I）の化合物を形成する、前記方法。
【請求項２６】
一般式（II）：
【化１０】
0003795329.tif 000147
を有する化合物
［式中、Aは請求項24で式（I）の化合物に関して定義した通りであり、XはO又はSであり、R1、R2、及びR4はHであり、R3はHまたはハロである。］（ただし、（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ピペリジンカルボン酸を除く。）。
【請求項２７】
一般式（VII）：
【化１１】
0003795329.tif 000148
を有する化合物
［式中、Aは請求項24で式（I）の化合物に関して定義した通りであり、R1、R2、及びR4はHであり、R3はHまたはハロであり、XはSであり、R7はC1からC4アルキル又はベンジル基である。］。
【請求項２８】
一般式（I）を有する請求項1〜18のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（X）：
【化１２】
0003795329.tif 000149
を有する化合物
［式中、Aは請求項24で定義した式（I）を有する化合物に関して定義した通りであり、R9はC1−C4アルキル又はベンジル基である。］と、
一般式（IX）：
【化１３】
0003795329.tif 000150
を有する化合物
［式中、R1、R2、R3及びR4は請求項24の式（I）の化合物で定義した通りであり、R8はC1−C4アルキル又はベンジル基であり、またL2は適切な脱離基である。］との間のN−置換反応により、
式（XI）：
【化１４】
0003795329.tif 000151
の化合物
［式中、A、R1、R2、R3、R4、R8及びR9は本請求項で前に定義した通りである。］を形成させることを含み、
このとき式（XI）の化合物は次にエステル開裂により式（XII）：
【化１５】
0003795329.tif 000152
の化合物
［式中、A、R1、R2、R3、R4及びR8は本請求項で前に定義した通りである。］に転化し、
式（XII）の化合物は環化反応により式（XIIIA）又は（XIIIB）：
【化１６】
0003795329.tif 000153
を有する化合物
［式中、R1、R2、R3、R4及びAは本請求項で前に定義した通りである。］に転化し、
前記式（XIIIA）又は（XIIIB）の化合物は請求項24に記載した方法によって転化して式（I）の化合物を形成する、前記方法。
【請求項２９】
式（XI）：
【化１７】
0003795329.tif 000154
［式中、A、R1、R2、R3、R4、R8及びR9は請求項28に定義の通り］の化合物。
【請求項３０】
式（XII）：
【化１８】
0003795329.tif 000155
［式中、A、R1、R2、R3、R4及びR8は請求項28に定義の通り］の化合物。
【請求項３１】
式（I）：
【化１９】
0003795329.tif 000156
を有する、請求項1〜18のいずれか１項に記載の化合物の製造方法
［式中、
Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；Aは、C1−C6アルキルによって所望により置換されている非分枝のC3−C5アルキレンであり；
Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；
Rは、C−連結4−〜6−員環の、1個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族ヘテロ環基であって、前記基は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されており；
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキシ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2−C4）アルコキシ及び−CO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し；
“アリール”は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CONR5R6、ハロ（C1−C6アルキル）及び−NR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに
“ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及び−NR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されている。］であって、前記方法は、
（b）一般式（XIIIA）又は（XIIIB）：
【化２０】
0003795329.tif 000157
を有する化合物
［式中、XはNH又はN（C1−C6アルキル）であり、R1、R2、R3、R4、及びAは本請求項で前に定義した通りである。］と、式（III）：
H−Y−R    （III）
を有する化合物
［式中、R及びYは本請求項で前に定義した通りである。］の付加反応
を含み、
かつ式（I）の化合物が、所望により、その要求化合物の薬学的に許容しうる塩若しくは獣医学的に許容しうる塩、又はその薬学的に許容しうる溶媒和物若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和物として形成されていてもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、1−ヘテロアリール−ピロリジン、−ピペリジン及びホモピペリジン誘導体類、並びにそのような誘導体類の製造方法、そのような誘導体類の製造に使用される中間体、そのような誘導体類を含有する組成物、及びそのような誘導体類の使用に関する。
【０００２】
免疫抑制薬のFK−506は神経細胞系及び培養モデルにおいてインビトロで神経突起の伸展を促進することが報告されている（LyonsらのPro．Natl．Acad．Sci．，1994，91，3191−95、及びSnyderらのNature  Medicine，1995，1，32−37参照）。WO−A−96／40140、WO−A−96／40633及びWO−A−97／16190に、神経栄養活性を有するがプロテインホスファターゼカルシニューリンで抑制作用のない、従って免疫抑制活性を持たない化合物が開示されている。神経栄養活性は有するが何ら重大な免疫抑制活性作用を及ぼさないスルホンアミド類がUS−A−5，721，256に、ヘテロ環類がWO−A−98／13343及びWO−A−98／13355に開示されている。WO−A−92／21313は免疫抑制活性を有するスルホンアミド類を開示している。
【０００３】
WO−A−96／40140及びWO−A−96／40633に、これらの化合物の神経栄養効果は、少なくとも一つにはFKBP−12又はFKBP−52のようなFK−506結合タンパク質との高親和性相互作用によって媒介されることが示唆されている。しかしながら、FKBP型イムノフィリンとのこの相互作用が神経栄養効果をもたらす機序は現在のところ不明である。この神経栄養／非免疫抑制薬クラスの化合物を通して実現されうる神経栄養活性の範囲については探求されており、ラットにおける顔面神経圧挫及び坐骨神経圧挫後に軸索再生が促進されうることがわかっている。また、マウスにおいてトキシンMPTPによって損傷されたドーパミン神経の機能再生がこれらに開示の化合物によって促進されることも観察されている。
【０００４】
さらに、ラットにおいて、ドーパミン作動性神経の6−ヒドロキシドーパミンによる損傷後の線条神経支配の回復がこれらに開示の化合物によって促進されることも報告されている（Hamilton  ＆  Steiner，Current  Pharmaceutical  Design，1997，3，405−428参照）。
【０００５】
今回、本発明の化合物がFKBP型のイムノフィリンに対して親和性を有する神経栄養薬であることがわかった。特に、本発明の化合物は、酵素活性の効力ある阻害薬、特に、FKBP型イムノフィリン、特にイムノフィリンFKBP−12のシス−トランスプロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の効力ある阻害薬である。本発明の化合物はプロテインホスファターゼカルシニューリンを著しく抑制しないので何ら重大な免疫抑制活性を持たない。
【０００６】
従って、本発明の化合物は神経変性を抑制し、神経の再生と伸展を促進するので、神経変性疾患又は神経損傷が関与する他の障害に起因する神経障害を処置するのに使用できる。処置できる神経障害は、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患などである。
【０００７】
好ましくは、本発明の化合物は、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害の処置に使用できる。
【０００８】
本発明は、式：
【０００９】
【化２２】
0003795329.tif 000002
【００１０】
［式中、
Aは、所望によりC1−C6アルキルによって置換されている非分枝のC3−C5アルキレンであり；
Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；
Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；
Rは、C−連結4−〜6−員環の非芳香族ヘテロ環基で1個の窒素へテロ原子を含有しており、前記基は、所望によりC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、所望によりC3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されており；
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキシ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2−C4）アルコキシ及びCO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；
R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し；
“アリール”は、所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CONR5R6、ハロ（C1−C6アルキル）及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されているフェニルを意味し；そして
“ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有しているヘテロ環基を意味し、前記基は、所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
前述の定義を通して“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキレン基は別途記載のない限り必要な数の炭素原子を含有しており、非分枝又は分枝鎖であり得る。
【００１２】
式（I）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、その酸付加塩及び塩基塩を含む。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【００１３】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの各塩である。
【００１４】
適切な塩に関する解説については、BergeらのJ．Pharm．Sci．，1977，66，1−19参照。
式（I）の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和物はその水和物を含む。
【００１５】
式（I）の化合物の多形及び放射性標識誘導体も本発明の範囲内に含まれる。
式（I）の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含有するので、2種類以上の立体異性体の形態で存在する。式（I）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス（E）及びトランス（Z）異性も発生しうる。本発明は式（I）の化合物の個々の立体異性体、及び適切であればその個々の互変異性体、並びにそれらの混合物も含む。
【００１６】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は従来の技術によって達成できる。例えば式（I）の化合物又はその適切な塩若しくは誘導体の立体異性混合物の分別結晶、クロマトグラフィー、又はH．P．L．C．による分離である。式（I）の化合物の個々のエナンチオマーも対応する光学的に純粋な中間体から、又は分割、例えば適切なキラルサポートを用いて対応するラセミ化合物のH．P．L．C．によって、又は必要に応じて対応するラセミ化合物を適切な光学活性の酸若しくは塩と反応させて形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって製造できる。
【００１７】
特に好適なのは式：
【００１８】
【化２３】
0003795329.tif 000003
【００１９】
［式中、R、R1、R2、R3、R4、A、X及びYは式（I）の化合物について前に定義の通り］の化合物である。
式（I）及び（IA）の化合物の上記定義中、以下の定義が好適である。
【００２０】
好ましくは、Aは1，4−ブチレンである。
好ましくは、XはO、S又はNHである。
好ましくは、XはO又はNHである。
【００２１】
好ましくは、YはO又はNHである。
好ましくは、YはNHである。
好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞれ所望により式（I）の化合物のRに関する前述の定義の通りに置換されている。好ましくは、Rは3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニルで、それぞれ所望により式（I）の化合物のRに関する前述の定義の通りに置換されている。
【００２２】
好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）及びCO（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されており、前記アルキルは、所望によりC3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、及びCONR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されている。
【００２３】
好ましくは、Rは3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニルで、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）及びCO（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されており、前記アルキルは、所望によりC3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、及びCONR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されている。
【００２４】
好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞれ所望によりエチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン−2−イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4−イルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイミダゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチル、（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノリン−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エチル、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００２５】
好ましくは、Rは3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニルで、それぞれ所望によりエチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン−2−イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4−イルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイミダゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチル、（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノリン−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エチル、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００２６】
好ましくは、R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ（C1−C6）アルキル及びハロからそれぞれ独立して選ばれる。
好ましくは、R1、R2、R3及びR4は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる。
【００２７】
好ましくは、R5及びR6は、それぞれHであるか、又は一緒になった場合1，5−ペンチレンである。
好ましくは、“アリール”は、所望によりCONR5R6（式中、R5及びR6は好ましくは両方ともH）によって置換されているフェニル基を意味する。
【００２８】
好ましくは、“ヘット”は、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル又はベンズピラゾリルを意味し、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００２９】
好ましくは、“ヘット”は、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル又はベンズピラゾリルを意味し、それぞれ所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００３０】
好ましくは、“ヘット”は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、イミダゾール−1−イル、1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル又は1H−ベンズピラゾール−6−イルを意味し、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００３１】
好ましくは、“ヘット”は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、イミダゾール−1−イル、1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル又は1H−ベンズピラゾール−6−イルを意味し、それぞれ所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００３２】
好ましくは、“ヘット”は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、1H−ベンズピラゾール−6−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、2−クロロキノリン−3−イル、2−フェニルキノリン−4−イル、4−メトキシキノリン−2−イル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル、2−ピペリジノキノリン−4−イル、2−クロロキノリン−4−イル又は2−フルオロピリジン−4−イルを意味する。
【００３３】
好ましくは、式（I）の化合物中の式：
【００３４】
【化２４】
0003795329.tif 000004
【００３５】
の基は、1，3−ベンズオキサゾール−2−イル、1，3−ベンゾチアゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル又は6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イルである。
【００３６】
以下の実施例の項に記載されているように、特に好適な式（I）の化合物の例は次の通りである。
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（2−クロロキノリン−3−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−3−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−4−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−2−イル）メチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［1−（キノリン−4−イル）エチル）］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［キノリン−2−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［2−クロロキノリン−4−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−｛（3S）−1−［1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド；
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド；及び
1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド。
【００３７】
式（I）の化合物は以下に例示した方法のような従来の手順を用いて製造できる。式中、R、R1、R2、R3、R4、A、X及びYは別途記載のない限り式（I）の化合物について前に定義したのと同様である。
【００３８】
1）XがO又はSである式（I）の化合物は、式：
【００３９】
【化２５】
0003795329.tif 000005
【００４０】
［式中、XはO又はS］の化合物と、式：
H−Y−R    （III）
の化合物との脱水カップリングによって製造できる。
【００４１】
式（II）を有する化合物は、本明細書で詳述した製造例3に例示の方法に従って製造できる。このような製造のための適切な条件は、標準テキストに引用されているような当業者に周知の従来法を用いる。例えば、Advanced  Organic  Chemistry、第3版、Jerry  March，0−56，p．371−4参照。
【００４２】
適切な条件の例は次の通りである。
（a）式（II）の化合物はまず、トリエチルアミンなどの適切な酸受容体の存在下で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを用いて活性化エステルに転化し、次いでその場で式（III）の化合物で処理できる。反応はジクロロメタンのような適切な溶媒中で実施できる。触媒量の適切な触媒、例えば4−ジエチルアミノピリジンを使用してもよい。
【００４３】
（b）式（II）及び（III）の化合物はテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下でトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートと合わせることができる。
【００４４】
（c）式（II）及び（III）の化合物はテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で1，1’−カルボニルジイミダゾールと合わせることができる。
【００４５】
（d）例えばYがOの場合、式（II）及び（III）の化合物は、所望により適切な溶媒、例えばN，N−ジメチルアセトアミド、シクロペンタノール又はジフェニルエーテルの存在下、また所望により適切な酸性触媒の存在下で一緒に直接加熱する。
【００４６】
式（II）の中間体化合物は、例えばスキーム1に示す経路により従来法によって製造できる。
【００４７】
【化２６】
0003795329.tif 000006
【００４８】
式中、
R7は、C1−C4アルキル、好ましくはメチル、又はベンジルで、
L1は適切な脱離基、例えばハロ（好ましくはクロロ）、−SCH3、−SH、−SO2CH3、−SO2CF3、−OSO2CH3又はOSO2CF3である。
【００４９】
式（III）、（IV）及び（VI）の化合物は従来法によって製造できる。
2）X＝NHである式（I）の化合物（すなわち式（IB）の化合物）は、スキーム2に示した経路によって製造できる。すなわち、式（XIIIA）又は（XIIIB）の化合物と式（III）の化合物との反応による。
【００５０】
【化２７】
0003795329.tif 000007
【００５１】
【化２８】
0003795329.tif 000008
【００５２】
式中、L2は適切な脱離基、例えばL1で前に定義の通り、
R8はC1−C4アルキル（好ましくはt−ブチル）又はベンジル、及び
R9はC1−C4アルキル又はベンジルである。
【００５３】
式（VIII）及び（X）の化合物は従来法によって製造できる。式（VIII）及び（X）を有する市販の化合物を用いる反応を製造例46と47に示す。
3）XがO又はSである式（I）の化合物は、式：
【００５４】
【化２９】
0003795329.tif 000009
【００５５】
［式中、XはO又はS］の化合物を、式：
H−Y−R    （III）
の化合物と反応させることによって製造できる。
上記式中、L3は適切な脱離基、例えば
（i）ハロ、好ましくはクロロ又はブロモ、
（ii）式（II）の化合物と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、O−（1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、又はペンタフルオロフェノールとの反応によって誘導されるような活性化エステルを提供する基、
（iii）式（II）の化合物とイソブチルクロロホルメートとの反応によって誘導されるような混合無水物を提供する基、又は
（iv）式（II）の化合物と1，1’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって誘導されるようなイミダゾリドを提供する基である。
【００５６】
反応は標準技術を用いて実施できる。
式（XIV）の化合物は、従来法によって例えば式（II）の化合物から製造できる。
【００５７】
4）式（I）のすべての化合物は、式：
【００５８】
【化３０】
0003795329.tif 000010
【００５９】
の化合物を、式：
【００６０】
【化３１】
0003795329.tif 000011
【００６１】
の化合物と反応させることによって製造できる。式中、L3は式（VI）の化合物でL1について前に定義したのと同様で、好ましくはクロロである。
L3がクロロである好適な方法において、反応は適切な酸受容体、例えばエチルジイソプロピルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル又はN，N−ジメチルアセトアミド中で加熱しながら実施できる。
【００６２】
X＝Sの場合、反応は銅粉、塩酸トリエチルアミン及びキシレンを用い、加熱しながら実施するのが都合がよい。
式（XV）の化合物は、本明細書の製造例47に記載されているのと同様の従来法によって製造できる。式（XVI）の化合物は、本明細書の製造例47に記載されているような従来法によって製造できる。
【００６３】
式（I）のある種の化合物は、従来法によって、例えば標準の相互転換技術を用いて、式（I）の他の化合物に転化できることは理解されよう。上記反応及び前述の方法で使用した新規出発物質の製造はすべて従来的なものであり、それらの実施又は製造のための適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物の単離法は、先行文献及び本明細書の実施例及び製造例を参照することにより当業者には周知であろう。当業者であれば、説明したある製造方法の中で、使用した合成工程の順序は変動することがあり、また特に特定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の入手性及び使用する保護基策（あれば）などの要因によって変わるであろうことは理解されよう。明白なことであるが、そのような要因は前記合成工程で使用する試薬の選択に影響を及ぼすことになる。
【００６４】
式（I）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（I）の化合物の溶液を必要に応じて所望の酸又は塩基と共に混合することによって容易に製造できる。該塩は溶液から析出し、ろ過によって又は溶媒の蒸発によって回収できる。
【００６５】
式（I）の化合物のFKBP−12に対する親和性は、公表されている方法と類似の手順を用いてインビトロで結合比色PPIアーゼアッセイで測定できる（例えば、Kofron，J．L．らのBiochemistry，1991，30，6127−6134、Zarnt，T．らのBiochem．J．1995，305，159−164、Holt，D．A．らのJ．Am．Chem．Soc．，1993，115，9925−9938参照）。これらの方法において、テトラペプチド基質中の疎水性アミノ酸−プロリン結合（例えば、N−スクシニル−ala−phe−pro−phe−p−ニトロアニリド［スクシニル−AFPF−pNA］中のフェニルアラニン−プロリン結合）のシス−トランス異性化は、過剰のキモトリプシンによるトランスPro含有ペプチドからのpNAの分割をモニタすることによって測定できる。
【００６６】
IC50（50％の阻害を生ずる式（I）の化合物の濃度）値は、以下のアッセイ法を用いて測定した。アッセイ緩衝液（2．175ml）（50mMの4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）、100mMのNaCl、1mMのジチオトレートール（DTT）、pH8．0）をキュベット中で10℃に平衡化する。本発明の化合物のDMSO中溶液12．5μl、1mM塩酸水溶液中60mg／mlのα−キモトリプシン溶液250μl、次いでアッセイ緩衝液中ヒト組換えFKBP−12（4．5μM）溶液50μlを加えて混合する。反応は、DMSO中20mMのスクシニル−AFPF−pNA溶液12．5μlを加えて開始する。390nMでの吸光度を0．25秒毎にデータを収集して1分間モニタする。データをオフセットを有する一次速度式にあてはめ、得られた速度定数を基質の非接触異性化速度について補正する。異なる阻害薬濃度（10nMから100μM）で測定した速度定数を対照の速度定数の％阻害として表す。IC50は、S字形用量反応データの非線形最小2乗曲線あてはめ法を用いて推定する。
【００６７】
本発明の化合物についてのKi,app（見掛け阻害定数）は以下に記載のアッセイ法を用いて測定した。アッセイ緩衝液（2．175ml）（50mMのHEPES、100mMのNaCl、1mMのDTT、pH8．0）をキュベット中で10℃に平衡化する。本発明の化合物のDMSO中溶液12．5μl、1mM塩酸水溶液中60mg／mlのα−キモトリプシン溶液250μl、次いでアッセイ緩衝液中ヒト組換えFKBP−12（1．5μM）溶液50μLを加えて混合する。反応は、トリフルオロエタノール中400mMのLiCl溶液中無水スクシニル−ALPF−pNA溶液（最終濃度100μM）12．5μlを加えて開始する。390nMでの吸光度を0．5秒毎にデータを収集して3分間モニタする。データをオフセットを有する一次速度式にあてはめ、初速度（v）をt0におけるシス（leu−pro結合の場合）−スクシニル−ALPF−pNAの濃度と異なる阻害薬濃度における一次速度定数（I）から算出する。Vinh／Vcontrolv．［I］の形式のデータを可逆密着結合阻害に関する等式にあてはめてKi,app値を求める（Morrison，J．F．ら、Comments  Mol．Cell  Biophys．，1985，2，347−368）。この分析はKi,appがアッセイにおけるFKBP−12の濃度（30nM）に接近する場合に使用される。Dixon分析（Dixon，M．，Biocehm．J．，1953，55，170−171）は効力の低い化合物のKi,app値を求めるのに使用される。同じ方法論を用いてFKBP52のKi,appを求める。ただし以下の変更がある。アッセイではFKBP12の代わりに40μlのヒト組換えFKBP52（5．2μM）を用い、2．185mlのアッセイ緩衝液を使用する。
【００６８】
本発明の化合物はFKBP−12酵素に対する阻害活性を有する。以前の実験から本発明の化合物はFKBP−52酵素に対する阻害活性も有することが示唆される。
FKBP−52酵素はPeattie，D．A．らのProc．Natl．Acad．Sci．USA  1992年11月15日；89（22）：10974−8に記載の方法によって発現及び特徴付けできる。FKBP−52酵素は以下の文献に解説されている。Miyata，Y．らのProc．Natl．Acad．Sci．USA  1997年12月23日；94（26）：14500−5；Tai，P．K．らのBiochemistry  1993年8月31日；32（34）：8842−7；Bose，S．らのScience，274，1715−5，1996；及びCzar，M．J．らのMolecular  Endocrinology  9，1549−1560，1995。
【００６９】
式（I）の化合物の神経突起伸展促進活性は、ヒヨコ胚脊髄後根神経節の組織片培養で測定できる。脊髄後根神経節（DRG）をBrayの方法に従って無菌的に摘出する（“Culturing  Nerve  Cells”編集G．Banker及びK．Goslin，MIT  Press，マサチューセッツ州ケンブリッジ、1991年，p．119参照）。個々の神経節は、いくつかの神経節が収集されるまで氷上のCa2+／Mg2+除去タイロード緩衝液中に保存した。次に、個々の神経節を神経基本培地とB27サプリメントを含有するコラーゲン被覆24穴培養滴板に移し、5％CO2雰囲気下37℃で培養した。神経節の接着に4時間かけた後本発明の化合物を加えた。外植片を固定し、培養24又は48時間後にCoomassieブルーで染色した。各処理について4〜6個の神経節を分析し、画像分析を用いて外植片直径に対する神経突起伸展の程度を見積もって採点した。本発明の化合物を10ng／mlの神経成長因子（NGF）が存在する場合しない場合で試験し、10ng／mlの神経成長因子のみの存在下における伸展と比較した。
【００７０】
FKBP−12PPIアーゼ阻害薬の神経突起伸展促進活性を測定する代替システムは、Gold，B．G．らのExp．Neurol．，1997，147（2），269−278に記載のSH−SY−5Y神経芽腫モデルである。細胞を、10％のウシ胎仔血清（FCS）、50U／mlペニシリン、50μg／mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ変性イーグル培地（DMEM）に7％のCO2雰囲気下37℃で維持する。細胞をウェル当たり1×106個の細胞数で滴板に入れ、400nMのアフィジコリンで5日間処理する。次に、細胞を洗浄して10ng／mlのNGF±各種の化合物濃度で7日間処理し、化合物が準最適NGF濃度の存在下（及び／又はNGFの不在下）で神経突起伸展を促進するかどうかを測定する。神経突起の伸展は画像分析を用いて20の無作為領域における神経突起の長さを測定することによって測定する。
【００７１】
本発明の化合物の神経栄養活性は、末梢神経再生モデルとしてのラットの坐骨神経圧挫モデル（Bridge，P．M．らのExperimental  Neurology，1994，127，284−290、Medinaceli，L．らのExpl．Neurology，1982，77，634−643、Gold，B．G．らのRestorative  Neurology  and  Neuroscience，1994，6，287−296参照）、パーキンソン病における再生モデルとしての各種動物種の1−メチル−4−フェニル−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン（MPTP）及び6−ヒドロキシドーパミンモデル（Mokry，J．らのPhysiol．Res．，1995，44（3），143−150参照）、及びアルツハイマー病における再生モデルとしての采−脳弓病変（Cassel，J．C．，Duconseille，E．，Jeltsch，H．及びWill，B．，Prog．Neurol．，1997，51，663−716参照）を用いてインビボで評価できる。
【００７２】
式（I）の化合物は単独でも投与できるが、一般的には意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に照らして選ばれた適切な製薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【００７３】
例えば、式（I）の化合物は、即時又は制御放出用に錠剤、カプセル、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で経口又は舌下投与できる。これらは香味剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【００７４】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの顆粒化結合剤を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤も含まれてよい。
【００７５】
同様の種類の固体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。これに関する好適な賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、式（I）の化合物は、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、また、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈剤並びにそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００７６】
式（I）の化合物は非経口的、例えば静脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内（心室内）、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注入することもできる。あるいは注入技術によって投与してもよい。これらは無菌水溶液の形態で使用されるのが最善である。これらは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖を含んでいてよい。水溶液は必要であれば適切に緩衝される（好ましくはpH3〜9）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００７７】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、式（I）の化合物の1日量は通常1μg／kg〜25mg／kgであろう（1回投与又は分割投与）。
従って、式（I）の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて1回に1個又は2個以上投与するために0．05mg〜1．0gの活性化合物を含み得る。いずれにしても、医師が任意の個々の患者に最も適切な実際の用量を決定することになり、それは特定の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上述の用量は平均的ケースの例である。当然ながら、これより高用量又は低用量が利益のある個々の場合もあり得るが、それも本発明の範囲内に含まれる。
【００７８】
式（I）の化合物は鼻腔内又は吸入投与もでき、乾燥散剤の吸入器、又は適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ハイドロフルオロアルカン例えば1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HFA  134A［登録商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプロパン（HFA  227EA［登録商標］）、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用した加圧コンテナ又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測した量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧コンテナ又はネブライザは、例えば溶媒としてエタノールと推進剤の混合物を用いて活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤を追加して含むこともできる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、式（I）の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤の粉末混合物を含むように製剤できる。
【００７９】
エアゾール又は乾燥散剤の製剤は、患者に送達するために各計測用量又は“パフ”に20μg〜20mgの式（I）の化合物を含むように調整されるのが好ましい。エアゾールを用いた1日の総量は20μg〜20mgの範囲で、これを1回で又はより通常的には一日を通して分割して投与することになろう。
【００８０】
あるいは、式（I）の化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与できる。又はローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは散布剤として局所塗布することもできる。式（I）の化合物は皮膚パッチの使用により経皮投与することもできる。また、これらは特に眼の神経障害の処置用として眼経路で投与することもできる。
【００８１】
眼用の場合、当該化合物は、等張のpH調整した無菌食塩液中の微粉状懸濁液として、又は好ましくは等張のpH調整した無菌食塩液中の溶液として、所望により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤できる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に入れて製剤することもできる。
【００８２】
皮膚への局所塗布用の場合、式（I）の化合物は、例えば次の一つ以上の物質、すなわち鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水との混合物中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤できる。あるいは、例えば次の一つ以上の物質、すなわち鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル類のワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁又は溶解させた適切なローション又はクリームとして製剤できる。
【００８３】
式（I）の化合物は他の神経栄養薬、例えば神経栄養成長因子（NGF）、グリア細胞由来成長因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子及び／又はニューロトロフィン−3と共に投与することもできる。神経栄養薬の投与濃度は、組合せの神経栄養効果及び使用する投与経路によって異なるであろう。
【００８４】
本明細書中で言及したすべての処置という用語には、治療的、待期的及び予防的処置の意味が含まれることは理解されよう。
従って、本発明はさらに、
（i）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と主に含む医薬組成物；
（ii）医薬品として使用するための式（I）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物；
（iii）神経変性処置用医薬品の製造に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（iv）神経の再生及び伸展促進用医薬品の製造に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（v）神経変性疾患などの神経学的疾患又は障害の処置用医薬品の製造に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（vi）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる（v）におけるような使用；
（vii）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である（vi）のような使用；
（viii）神経変性を処置するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法；
（ix）神経の再生及び伸展を促進するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法；
（x）神経変性疾患のような神経学的疾患又は障害を処置するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法；
（xi）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる（x）におけるような方法；
（xii）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である（xi）におけるような方法；及び
（xiii）本明細書中に記載の任意の新規中間体
（xiv）FKBP−12又はFKBP−52の欠乏又は過剰産生に由来する疾患の処置用医薬品の製造に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用
を提供する。
【００８５】
以下の実施例に式（I）の化合物の製造方法を示す。製造した化合物の命名の基本としてACD／IUPAC  Proソフトウェアプログラムを使用した。
実施例1
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００８６】
【化３２】
0003795329.tif 000012
【００８７】
トリエチルアミン（0．167ml）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸（100mg）［製造例3参照］、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（60．4mg）、（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン（78．7mg）及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（85．4mg）のジクロロメタン（30ml）中溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後該混合物を水で希釈して有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：0．88アンモニア水の体積比を50：50：0から25：75：0、次いで20：80：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミドを黄色油状物として得た（94mg）。
【００８８】
【数１】
0003795329.tif 000013
【００８９】
実施例2
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００９０】
【化３３】
0003795329.tif 000014
【００９１】
標題化合物を実施例1と同様の方法によって（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］及び（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミンから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：0．88アンモニア水の体積比を50：50：1から20：80：1に10％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製した。生成物をさらに酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【００９２】
【数２】
0003795329.tif 000015
【００９３】
実施例3
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００９４】
【化３４】
0003795329.tif 000016
【００９５】
20％w／wの水酸化パラジウム担持炭素（12．5mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（62．5mg）［実施例1参照］のエタノール（10ml）中溶液に加えた。反応混合物を414kPa（60p．s．i．）で56時間水素化し、その後触媒をろ過して溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ジエチルアミンの体積比を95：5から90：10に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（1mg）を油状物として得た。
【００９６】
【数３】
0003795329.tif 000017
【００９７】
実施例4
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００９８】
【化３５】
0003795329.tif 000018
【００９９】
標題化合物を実施例3と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド［実施例2参照］と20％水酸化パラジウム担持炭素から製造し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミドを褐色泡沫体として得た。
【０１００】
【数４】
0003795329.tif 000019
【０１０１】
実施例5
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−ピリジニル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１０２】
【化３６】
0003795329.tif 000020
【０１０３】
炭酸水素ナトリウム（28．6mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（104．9mg）［実施例4参照］と2−ブロモピリジン（52．7mg）のアセトニトリル（5ml）中溶液に加えた。反応混合物を75℃に48時間加熱し、その後追加の炭酸水素ナトリウム（28．6mg）を加えて混合物を還流下でさらに24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、さらに体積比95：5の酢酸エチル：ジエチルアミンで溶離する第二カラムによって精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−ピリジニル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（11mg）を褐色油状物として得た。
【０１０４】
【数５】
0003795329.tif 000021
【０１０５】
実施例6
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１０６】
【化３７】
0003795329.tif 000022
【０１０７】
炭酸カリウム（0．052g）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（108．2mg）［実施例4参照］と2−（クロロメチル）ピリジンのアセトニトリル（6．8ml、0．055M）中溶液に0℃で加えた。［2−（クロロメチル）ピリジンは、2−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリドをジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させることにより製造した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物の遊離塩基を直ちにアセトニトリルに溶解し使用した。］反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（63．1mg）を油状物として得た。
【０１０８】
【数６】
0003795329.tif 000023
【０１０９】
実施例7−9
以下の表（Table 1）にまとめた実施例の一般式：
【０１１０】
【化３８】
0003795329.tif 000024
【０１１１】
の化合物は、実施例6と同様の方法により（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド［実施例4参照］と対応するハロゲン化化合物から製造した。
【０１１２】
【表１】
0003795329.tif 000025
【０１１３】
脚注
1．塩酸塩は実施例11と同様の方法によって製造した。
【０１１４】
実施例10
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（2−ピリジニル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１１５】
【化３９】
0003795329.tif 000026
【０１１６】
2−ビニルピリジン（0．02ml）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（53．6mg）［実施例4参照］のジエチルエーテル（5ml）中溶液に加えた。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40％w／w水溶液）（1ml）を加え、反応混合物を還流しながら48時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水で溶離して精製し、生成物をさらに第二カラム上で体積比95：5の酢酸エチル：ジエチルアミンで溶離して精製して（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（2−ピリジニル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミド（19．8mg）を油状物として得た。
【０１１７】
【数７】
0003795329.tif 000027
【０１１８】
実施例11
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１１９】
【化４０】
0003795329.tif 000028
【０１２０】
標題化合物を実施例5と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド［実施例4参照］と1−（2−クロロエチル）−2−メチル−1H−イミダゾール［米国特許第3962274号，CAN85：177416参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリドを得た。残留物のゴムをメタノールに溶解し、1Nのエーテル塩化水素溶液で処理した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、生成物の塩酸塩を赤色固体として得た。
【０１２１】
【数８】
0003795329.tif 000029
【０１２２】
実施例12
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１２３】
【化４１】
0003795329.tif 000030
【０１２４】
3−（クロロメチル）−1H−1，2，4−トリアゾール（70．8mg）［Bazhenov  D．N．ら，Zh．Org．Khim，（1994），30（5），791−792及びそれに引用されている参考文献参照］を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（91．8mg）［実施例4参照］、炭酸カリウム（91mg）、及びヨウ化ナトリウム（10mg）のアセトニトリル（10ml）中溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（12．6mg）を固体として得た。
【０１２５】
【数９】
0003795329.tif 000031
【０１２６】
実施例13
（2S）−N2−［（3S）−1−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−3−イル］−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１２７】
【化４２】
0003795329.tif 000032
【０１２８】
標題化合物を実施例5と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド［実施例4参照］と2−ブロモアセトアミドから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の体積比を93：7：1から90：10：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−N2−［（3S）−1−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−3−イル］−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１２９】
【数１０】
0003795329.tif 000033
【０１３０】
実施例13A
（2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１３１】
【化４３】
0003795329.tif 000034
【０１３２】
標題化合物を実施例5と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド［実施例4参照］と3−クロロメチルベンズアミド[Biorg．Med．Chem．1998，6，721−734]から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の体積比を98：1．75：0．25から93：7：1、次いで90：10：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）メチルフェニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドをオフホワイト色固体として得た。
【０１３３】
【数１１】
0003795329.tif 000035
【０１３４】
実施例14
（2S）−N2−［（3S）−1−（アミノカルボニルエチル）ピロリジン−3−イル］−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１３５】
【化４４】
0003795329.tif 000036
【０１３６】
アクリルアミド（11．6mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（51．6mg）［実施例4参照］のジエチルエーテル（3ml）中溶液に加えた。反応混合物を18時間還流し、その後エーテル層を水で希釈した。水性層を分離し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の体積比を93：7：1から90：10：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−N2−［（3S）−1−（アミノカルボニルエチル）ピロリジン−3−イル］−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド（26．4mg）をオフホワイト色泡沫体として得た。
【０１３７】
【数１２】
0003795329.tif 000037
【０１３８】
実施例15
（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１３９】
【化４５】
0003795329.tif 000038
【０１４０】
標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例6参照］と（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミンから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンの体積比を50：50：1から40：60：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製した。生成物をさらに酢酸イソプロピルからの再結晶化により精製し、（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１４１】
【数１３】
0003795329.tif 000039
【０１４２】
実施例16〜20
以下の表（Table 2）にまとめた実施例の一般式：
【０１４３】
【化４６】
0003795329.tif 000040
【０１４４】
の化合物は、実施例1と同様の方法により（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と対応するアミン［製造例8及び13〜16（Table 2b）参照］から製造した。ただし、アミドカップリングに触媒量の4−ジエチルアミノピリジンも使用した。
【０１４５】
【表２】
0003795329.tif 000041
【０１４６】
【表３】
0003795329.tif 000042
【０１４７】
実施例21〜27
以下の表（Table 3）にまとめた実施例の一般式：
【０１４８】
【化４７】
0003795329.tif 000043
【０１４９】
の化合物は、実施例1と同様の方法により（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と対応するアミン［製造例24〜30（Table 3b）参照］から製造した。ただし、アミドカップリングに触媒量の4−ジエチルアミノピリジンも使用した。
【０１５０】
【表４】
0003795329.tif 000044
【０１５１】
【表５】
0003795329.tif 000045
【０１５２】
【表６】
0003795329.tif 000046
【０１５３】
実施例28
（2S）−N2−（1−ジフェニルメチル−3−アゼチジニル）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１５４】
【化４８】
0003795329.tif 000047
【０１５５】
標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と1−ベンズヒドリル−3−アゼタンアミン［J．Med．Chem．（1977），21（1），78−82参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を80：20から60：40、次いで50：50に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−N2−（1−ジフェニルメチル−3−アゼチジニル）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドを白色泡沫体として得た。
【０１５６】
【数１４】
0003795329.tif 000048
【０１５７】
実施例29
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−エチル−3−アゼタニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１５８】
【化４９】
0003795329.tif 000049
【０１５９】
20％w／w水酸化パラジウム担持炭素（31mg）を、（2S）−N2−（1−ベンズヒドリル−3−アゼタニル）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド（120mg）［実施例28参照］のエタノール（5ml）中溶液に加えた。反応混合物を414kPa（60p．s．i．）で18時間水素化し、その後追加の20％w／w水酸化パラジウム担持炭素（32mg）を加えてさらに72時間水素化した。次に触媒をろ過してエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノールの体積比を100：0から90：10に2％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−エチル−3−アゼタニル）−2−ピペリジンカルボキサミド（37．1mg）を泡沫体として得た。
【０１６０】
【数１５】
0003795329.tif 000050
【０１６１】
実施例30
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１６２】
【化５０】
0003795329.tif 000051
【０１６３】
標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と1−ベンジル−3−ピペリジニルアミン［J．Med．Chem．（1980），23（8），848−851参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を90：10から40：60に10％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−ピペリジニル）ヘキサヒドロ−2−ピペリジンカルボキサミドを黄色ゴムとして得た。
【０１６４】
【数１６】
0003795329.tif 000052
【０１６５】
実施例31
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１６６】
【化５１】
0003795329.tif 000053
【０１６７】
トリフルオロ酢酸（10ml）を、tert−ブチル4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジン−1−カルボキシレート（1．631g）［製造例31参照］のジクロロメタン（10ml）中溶液に0℃で加えた。次に反応混合物を室温に温めて2時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去して残留物を水に溶解した。溶液がpH8に達するまで炭酸水素ナトリウムを加え、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド（1．48g）を白色泡沫体として得た。
【０１６８】
【数１７】
0003795329.tif 000054
【０１６９】
実施例32
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１７０】
【化５２】
0003795329.tif 000055
【０１７１】
標題化合物を実施例6と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド［実施例31参照］と臭化ベンジルから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１７２】
【数１８】
0003795329.tif 000056
【０１７３】
実施例33
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［1−（4−ピリジニルメチル）−4−ピペリジニル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１７４】
【化５３】
0003795329.tif 000057
【０１７５】
4−（クロロメチル）ピリジン（88．1mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド（118mg）［実施例31参照］、炭酸カリウム（56．6mg）、及びヨウ化ナトリウム（6．7mg）のアセトニトリル（10ml）中溶液に0℃で加えた。次いで反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［1−（4−ピリジニルメチル）−4−ピペリジニル］−2−ピペリジンカルボキサミド（14．8mg）を赤色ゴムとして得た。
【０１７６】
【数１９】
0003795329.tif 000058
【０１７７】
実施例34
tert−ブチル（2S，4R）−4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート
【０１７８】
【化５４】
0003795329.tif 000059
【０１７９】
標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］とtert−ブチル（2S，4R）−4−アミノ−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート［製造例34参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を70：30から50：50に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、tert−ブチル（2S，4R）−4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレートを泡沫体として得た。
【０１８０】
【数２０】
0003795329.tif 000060
【０１８１】
実施例35
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１８２】
【化５５】
0003795329.tif 000061
【０１８３】
標題化合物を製造例8と同様の方法により、tert−ブチル（2S，4R）−4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート［実施例34参照］と塩化水素ガスから製造し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリドを白色固体として得た。
【０１８４】
【数２１】
0003795329.tif 000062
【０１８５】
実施例36
（3S）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジニル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１８６】
【化５６】
0003795329.tif 000063
【０１８７】
（3R）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジノール（117mg）［製造例35参照］を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸（150mg）［製造例3参照］、トリフェニルホスフィン（192mg）及びジエチルアゾジカルボキシレート（0．115ml）の無水テトラヒドロフラン（6ml）中溶液に加えた。反応混合物を還流しながら16時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと0．5M塩酸水溶液の間で分配させた。次に水性層を15％水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を体積比98：2の酢酸エチル：メタノールで溶離して精製し、（3S）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジニル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（140mg）を黄色油状物として得た。塩酸塩は標題化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガスを溶液中に通気して製造し、標題化合物を白色固体として得た。
【０１８８】
【数２２】
0003795329.tif 000064
【０１８９】
実施例37
（3S，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１９０】
【化５７】
0003795329.tif 000065
【０１９１】
標題化合物を実施例36と同様の方法により、（3R，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−オール［製造例38参照］と（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサンの体積比を3：1から10：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、標題化合物を得た。塩酸塩は、生成物の酢酸エチル中溶液にジエチルエーテル中飽和塩化水素ガスを添加することによって製造し、白色固体として単離した。
【０１９２】
【数２３】
0003795329.tif 000066
【０１９３】
実施例38
（3S）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジニル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１９４】
【化５８】
0003795329.tif 000067
【０１９５】
標題化合物を実施例36と同様の方法により、（3R）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジノール［製造例39参照］と（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサンの体積比を3：1から1：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して部分的に精製し、さらに生成物を体積比95：5の熱ヘキサン：酢酸エチル、次いで95：5の熱石油エーテル：ジエチルエーテルで粉砕して精製し、（3S）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジニル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートを得た。塩酸塩は、生成物の酢酸エチル中溶液にジエチルエーテル中飽和塩化水素ガスを添加することによって製造し、白色固体として単離した。
【０１９６】
【数２４】
0003795329.tif 000068
【０１９７】
実施例39
（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−N−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１９８】
【化５９】
0003795329.tif 000069
【０１９９】
標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例43参照］と（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−アミン［製造例41参照］から製造し（ただし、触媒量の4−ジエチルアミノピリジンも使用した）、（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−N−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０２００】
【数２５】
0003795329.tif 000070
【０２０１】
実施例40
（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０２０２】
【化６０】
0003795329.tif 000071
【０２０３】
標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例45参照］と（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン［J．Med．Chem．（1989），31（8），1586−1590参照］から製造し、（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドを固体として得た。
【０２０４】
【数２６】
0003795329.tif 000072
【０２０５】
実施例41
1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０２０６】
【化６１】
0003795329.tif 000073
【０２０７】
1，3，4，12a−テトラヒドロピリド［1’，2’：3，4］イミダゾ［1，2−a］［1，3］ベンズイミダゾール−12（2H）−オン（73mg）［製造例49参照］と（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン（62mg）を1，4−ジオキサン（0．5ml）中で混合した。反応混合物を90℃に加熱し、4時間攪拌した。その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン：メタノール中に溶解し、シリカゲル上に前吸収させた。次に、粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比99：1：0．1〜97：3：0．3のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジル−1−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（69mg）を固体として得た。
【０２０８】
【数２７】
0003795329.tif 000074
【０２０９】
次に述べる製造例では、前記実施例で用いた相当する出発物質の製造を、例示する。
製造例1
（2S）−2−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド
【０２１０】
【化６２】
0003795329.tif 000075
【０２１１】
[（2S）−ピペリジンカルボン酸のL−酒石酸塩（20．0g）[WO−A−96／11185参照]は、チオニルクロリド（54ml）のメタノール（270ml）溶液に対して、0℃で少しずつ加えた。反応混合物は、次に室温で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（3×100ml）と共沸させた。粗製生成物は、ジエチルエーテルを混濁するまで添加することによりメタノール（15ml）から再結晶化させて精製し、（2S）−2−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド（11．06g）を、白色結晶として得た。
【０２１２】
【数２８】
0003795329.tif 000076
【０２１３】
製造例2
メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート
【０２１４】
【化６３】
0003795329.tif 000077
【０２１５】
エチルジイソプロピルアミン（6．52ml）を、（2S）−2−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド（3．057g）［製造例1参照］及び2−クロロベンズオキサゾール（2．13ml）のアセトニトリル（50ml）溶液に対して添加した。反応混合物は室温で18時間攪拌した後、50℃でさらに2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離して硫酸マグネシウムでよく乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチル：メタノールが80：10：0から0：100：0へと変化し続いて0：95：5となる溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（3．18g）を固体として得た。
【０２１６】
【数２９】
0003795329.tif 000078
【０２１７】
製造例3
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸
【０２１８】
【化６４】
0003795329.tif 000079
【０２１９】
水酸化リチウム水溶液（1N，51ml）を、メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（8．987g）［製造例2参照］のメタノール溶液（306ml）に対して、0℃で添加した。反応混合物は、室温で18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、2Nの塩酸水でpH2に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を除去し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸（8．17g）を白色の固体として得た。
【０２２０】
【数３０】
0003795329.tif 000080
【０２２１】
製造例4
1−（ヨードメチル）シクロプロパン
【０２２２】
【化６５】
0003795329.tif 000081
【０２２３】
ヨウ化ナトリウム（6．07g）を、1−（ブロモメチル）シクロプロパン（1．09g）のアセトン（10ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、加熱して還流し、18時間攪拌した後、白色の固体をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテルと水との間で分配し、分離した有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、1−（ヨードメチル）シクロプロパン（0．269g）を無色の液体として得た。
【０２２４】
【数３１】
0003795329.tif 000082
【０２２５】
製造例5
メチル（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート
【０２２６】
【化６６】
0003795329.tif 000083
【０２２７】
2，4，4，6−テトラブロモ−2，5−シクロヘキサジエン−1−オン（4．7g）を、メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（3．0g）［製造例2参照］のジクロロメタン（60ml）溶液に対して、温度−10℃で10分間かけて添加した。反応混合物は、次に室温にまで温め、ジクロロメタンで希釈した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、メチル（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（3．7g）を、紫色油状物として得た。
【０２２８】
【数３２】
0003795329.tif 000084
【０２２９】
製造例6
（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸
【０２３０】
【化６７】
0003795329.tif 000085
【０２３１】
標題の化合物は、製造例3と同様の方法により、メチル（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート［製造例5参照］及び1N水酸化リチウム水溶液から製造し、（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸をピンク色の泡沫体として得た。
【０２３２】
【数３３】
0003795329.tif 000086
【０２３３】
製造例7
tert-ブチルN−（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］ピロリジン−3−イルカルバメート
【０２３４】
【化６８】
0003795329.tif 000087
【０２３５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2．3g）を、tert-ブチルN−［（3S）−ピロリジン−3−イル］カルバメート（1．0g）［J．Het．Chem．（1990），27，1527-1536参照］及び2−クロロ−3−キノリンカルバルデヒド（carbaldehyde）（1．1g）［Ind．J．Chem．Soc．（1985），24，1286-1287参照］のジクロロメタン（20ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で18時間攪拌した後、水（20ml）を加えてさらに1時間その混合物を攪拌した。次に有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比で酢酸エチル：クロロホルムが1：1の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチルN−（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］−1−ピロリジン−3−イルカルバメート（1．6g）を油状物として得た。
【０２３６】
【数３４】
0003795329.tif 000088
【０２３７】
製造例8
（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］ピロリジン−3−アミンヒドロクロリド
【０２３８】
【化６９】
0003795329.tif 000089
【０２３９】
塩化水素ガスを、tert-ブチルN−（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］ピロリジン−3−イルカルバメート（1．6g）［製造例7参照］のクロロホルム（20ml）溶液に対して、飽和点まで泡立てて通気した。反応混合物は室温で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］ピロリジン−3−アミンヒドロクロリド（1．5g）を白色固体として得た。
【０２４０】
【数３５】
0003795329.tif 000090
【０２４１】
製造例9〜12
一般式：
【０２４２】
【化７０】
0003795329.tif 000091
【０２４３】
の以下の表にまとめた製造例（Table 2a）の化合物は、製造例7と同様の方法により、tert-ブチルN−［（3S）−ピロリジン−3−イル］カルバメート［J．Het．Chem．（1990），27，1527-1536参照］及び対応するアルデヒド又はケトンから製造された。
【０２４４】
【表７】
0003795329.tif 000092
【０２４５】
【表８】
0003795329.tif 000093
【０２４６】
脚注
1．出発物質製造
製造例13〜16
以下の表にまとめられた製造例（Table 2b）の化合物は、製造例8と同様の方法により、対応するtert-ブチルカルバメートから製造された［Table 2a参照］。
【０２４７】
【表９】
0003795329.tif 000094
【０２４８】
製造例17〜23
一般式：
【０２４９】
【化７１】
0003795329.tif 000095
【０２５０】
の以下の表にまとめられた製造例（Table 3a）の化合物は、実施例1と同様の方法により、tert-ブチルN−［（3S）−ピロリジン−3−イル］カルバメート［J．Het．Chem．（1990），27，1527-1536参照］及び対応するカルボン酸から製造された。
【０２５１】
【表１０】
0003795329.tif 000096
【０２５２】
【表１１】
0003795329.tif 000097
【０２５３】
【表１２】
0003795329.tif 000098
【０２５４】
脚注
1．出発物質製造
【０２５５】
製造例24〜30
以下の表にまとめられた製造例（Table 3b）の化合物は、製造例8と同様の方法により、対応するtert-ブチルカルバメートから製造された［Table 3a参照］。
【０２５６】
【表１３】
0003795329.tif 000099
【０２５７】
【表１４】
0003795329.tif 000100
【０２５８】
製造例31
tert-ブチル4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジンカルボキシレート
【０２５９】
【化７２】
0003795329.tif 000101
【０２６０】
標題の化合物は、実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］及びtert-ブチル4−アミノ−1（2H）−ピペリジンカルボキシレート［Takatani，Muneo  et al，WO9740051参照］から製造された。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチル：メタノールが2：1：0から0：95：5へと変化する溶媒グラジエントで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジンカルボキシレートを白色泡沫体として得た。
【０２６１】
【数３６】
0003795329.tif 000102
【０２６２】
製造例32
tert-ブチル（2S，4S）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシピロリジン−1−カルボキシレート
【０２６３】
【化７３】
0003795329.tif 000103
【０２６４】
メチル4−メチル−1−ベンゼンスルホン酸塩（0．8g）、トリフェニルホスフィン（1．12g）及びジエチルアゾジカルボキシレート（0．68ml）を、tert-ブチル（2S，4R）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−カルボキシレート（1．1g）［Takano，Seiichi，et al，J．Chem．Soc．Chem  Commun．（1988），23，1527-1528参照］の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液に対して、10℃で窒素気圧下で連続的に添加した。反応混合物は、室温で48時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムでよく乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが85：15の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色ガム状物として得た。
【０２６５】
【数３７】
0003795329.tif 000104
【０２６６】
製造例33
tert-ブチル（2S，4R）−4−アジド−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート
【０２６７】
【化７４】
0003795329.tif 000105
【０２６８】
アジ化ナトリウム（0．32g）を、tert-ブチル（2S，4S）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシピロリジン−1−カルボキシレート（1．15g）［製造例32参照］のエタノール（20ml）及びジメチルホルムアミド（5ml）溶液に対して、添加した。反応混合物は、80℃で4時間加熱した後、冷却した混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出し、合一した有機層は硫酸マグネシウムでよく乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物はジクロロメタンと共沸させることにより、tert-ブチル（2S，4R）−4−アジド−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（820mg）を油状物として得た。
【０２６９】
【数３８】
0003795329.tif 000106
【０２７０】
製造例34
tert-ブチル（2S，4R）−4−アミノ−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート
【０２７１】
【化７５】
0003795329.tif 000107
【０２７２】
トリフェニルホスフィン（421mg）を、tert-ブチル（2S，4R）−4−アジド−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（455mg）［製造例33参照］の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、窒素ガスの発生が終わるまで攪拌し、水（0．036ml）を加え、そしてさらに72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は、ジエチルエーテルに溶解させ、ヘキサンをその混合物が濁るまで添加した。上澄み液を分離し、その溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でジクロロメタン：メタノールが90：10の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル（2S，4R）−4−アミノ−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（225mg）を無色の油状物として得た。
【０２７３】
【数３９】
0003795329.tif 000108
【０２７４】
製造例35
（3R）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジノール
【０２７５】
【化７６】
0003795329.tif 000109
【０２７６】
（3R）−3−ピペリジノールヒドロクロリド（10．0g）及びトリエチルアミン（10．13ml）の無水1，2−ジクロロエタン（350ml）溶液を、50℃で15分間攪拌した。2−ピリジンカルボキシアルデヒド（7．63ml）及び氷酢酸（4．16ml）を加え、その反応混合物を還流させた状態で1．5時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（34．65g）を数回に分けて加え、得られた混合物は室温まで冷却し、さらに1時間攪拌した。水（350ml）及び1M水酸化ナトリウム水溶液を、混合物のpHが12になるまで加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し、それらを合一した有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが95：5の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジノール（8．10g）を茶色の油状物として得た。
【０２７７】
【数４０】
0003795329.tif 000110
【０２７８】
製造例36
ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（フェノキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート
【０２７９】
【化７７】
0003795329.tif 000111
【０２８０】
ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート（2．0g）［Ceulemans  et al，Chem．Eur．J．（1997），3（12），1997-2010参照］を、フェノール（1．12g）、トリフェニルホスフィン（2．51g）及びジエチルアゾジカルボキシレート（1．51ml）の無水テトラヒドロフラン（40ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で20時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムに溶解させた。有機溶液は、15％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが1：1の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（フェノキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート（0．69g）を透明な油状物として得た。
【０２８１】
【数４１】
0003795329.tif 000112
【０２８２】
製造例37
（3R，5S）−5−（フェノキシメチル）ピロリジン−3−オール
【０２８３】
【化７８】
0003795329.tif 000113
【０２８４】
10％w／wのパラジウム担持炭素（0．05g）を、ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（フェノキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート（0．25g）［製造例36参照］及び5Mギ酸アンモニウム水（1．45ml）のメタノール（20ml）溶液に対して、添加した。反応混合物を、3日間還流下で加熱した後、反応物をセライトでろ別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノール：0．88アンモニア水が90：10：0．5の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R，5S）−5−（フェノキシメチル）ピロリジン−3−オール（0．25g）を茶色の油状物として得た。
【０２８５】
【数４２】
0003795329.tif 000114
【０２８６】
製造例38
（3R，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−オール
【０２８７】
【化７９】
0003795329.tif 000115
【０２８８】
標題の化合物は、製造例35と同様の方法により、（3R，5S）−5−（フェノキシメチル）ピロリジン−3−オール［製造例37参照］及び4−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造された。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが95：5の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−オールを、白色の固体として得た。
【０２８９】
【数４３】
0003795329.tif 000116
【０２９０】
製造例39
（3R）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジノール
【０２９１】
【化８０】
0003795329.tif 000117
【０２９２】
（3R）−3−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリド（0．188g）を、4−（ブロモメチル）−2−フルオロピリジン（0．26g）［Porter  et al，WO9622978参照］及び炭酸カリウム（0．189g）のアセトニトリル（15ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、5日間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水層はpH12に調整してジクロロメタンで抽出した。有機層を合一したものを、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが95：5の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジノール（0．255g）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９３】
【数４４】
0003795329.tif 000118
【０２９４】
製造例40
tert-ブチルN−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］カルバメート
【０２９５】
【化８１】
0003795329.tif 000119
【０２９６】
標題の化合物は、製造例7と同様の方法により、tert-ブチルN−［（3S）−1−ピロリジン−3−イル］カルバメート（参照J．Het．Chem．，1990，27，1286−1287）及び3−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造され、得られたtert-ブチルN−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］カルバメートは直ちに製造例41で使用した。
製造例41
（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−アミン
【０２９７】
【化８２】
0003795329.tif 000120
【０２９８】
標題の化合物は、製造例8と同様の方法により、tert-ブチルN−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）−1−ピロリジン−3−イル］カルバメート［製造例40参照］及び塩化水素から製造され、（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−アミンを白色固体として得た。
【０２９９】
【数４５】
0003795329.tif 000121
【０３００】
製造例42
エチル（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート
【０３０１】
【化８３】
0003795329.tif 000122
【０３０２】
2−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール（503mg）を、エチル（2S）−2−ピペリジンカルボキシレート（471mg）［J．A．C．S．（1993），115（22），9925−9938］，トリエチルアミン塩酸塩（414mg）及び銅粉末（38mg）のキシレン（5ml）懸濁液に対して添加した。反応混合物は、28時間還流した後、酢酸エチル（20ml）を冷却した混合物に加え、固体をろ別した。有機層は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、エチル（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（705mg）を茶色の固体として得た。
【０３０３】
【数４６】
0003795329.tif 000123
【０３０４】
製造例43
（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸
【０３０５】
【化８４】
0003795329.tif 000124
【０３０６】
標題の化合物は、製造例3と同様の方法により、エチル（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート［製造例42参照］及び1N水酸化リチウム水溶液から製造された。粗製生成物は、体積比でジクロロメタン：メタノールが10：1の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【０３０７】
【数４７】
0003795329.tif 000125
【０３０８】
製造例44
エチル（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート
【０３０９】
【化８５】
0003795329.tif 000126
【０３１０】
標題の化合物は、製造例42と同様の方法により、2，6−ジクロロ−1，3−ベンゾチアゾール［J．Ind．Chem．Soc．，（1993），10，565-569参照］及びエチル（2S）−2−ピペリジンカルボキシレート（471mg）［J．A．C．S．（1993），115（22），9925-9938参照］から製造され、エチル（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートを固体として得た。
【０３１１】
【数４８】
0003795329.tif 000127
【０３１２】
製造例45
（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸
【０３１３】
【化８６】
0003795329.tif 000128
【０３１４】
標題の化合物は、製造例3と同様の方法により、エチル（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート［製造例44参照］及び1N水酸化リチウム水溶液から製造され、（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【０３１５】
【数４９】
0003795329.tif 000129
【０３１６】
製造例46
tert-ブチル2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート
【０３１７】
【化８７】
0003795329.tif 000130
【０３１８】
2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダゾール（1．07g）を、ジターシャリーブチルジカルボネイト（1．83g）及び4−ジメチルアミノピリジン（86mg）のアセトニトリル（15ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で30分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが100：0から90：10へと変化する溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート（1．68g）を白色固体として得た。
【０３１９】
【数５０】
0003795329.tif 000131
【０３２０】
製造例47
tert-ブチル2−［（2S）−2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−1−ピペリジニル］−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート
【０３２１】
【化８８】
0003795329.tif 000132
【０３２２】
標題の化合物は、製造例2と同様の方法により、tert-ブチル2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート［製造例46参照］及びベンジル（2S）−2−ピペリジンカルボキシレート［J．A．C．S．（1996），118（7），1629-1644参照］から製造された。粗製生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、体積比でヘキサン：酢酸エチルが90：10から80：20へと5％増で変化する溶媒グラジエントで溶離して精製し、tert-ブチル2−［（2S）−2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−1−ピペリジニル］−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレートを油状物として得た。
【０３２３】
【数５１】
0003795329.tif 000133
【０３２４】
製造例48
（2S）−1−［1−（tert-ブトキシカルボニル）−1H−1，3−ベンズイミダゾール2−イル］−2−ピペリジンカルボン酸
【０３２５】
【化８９】
0003795329.tif 000134
【０３２６】
10％w／wのパラジウム担持炭素（300mg）を、tert-ブチル2−［（2S）−2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−1−ピペリジニル］−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート（900mg）［製造例47参照］のエタノール（30ml）溶液に対して添加した。反応混合物は室温で18時間、103．5kPa（15psi）で水素添加した。触媒はろ別して取り去り、溶媒を減圧下で除去し、（2S）−1−［1−（tert-ブトキシカルボニル）−1H−1，3−ベンズイミダゾール2−イル］−2−ピペリジンカルボン酸（700mg）を白色泡沫体として得た。
【０３２７】
【数５２】
0003795329.tif 000135
【０３２８】
製造例49
1，3，4，12a−テトラヒドロピリド［1’，2’：3，4］イミダゾ［1，2−a］［1，3］ベンズイミダゾール12（2H）−オン
【０３２９】
【化９０】
0003795329.tif 000136
【０３３０】
標題の化合物は、実施例1と同様の方法により、（2S）−1−［1−（tert-ブトキシカルボニル）−1H−1，3−ベンズイミダゾール2−イル］−2−ピペリジンカルボン酸［製造例48参照］及び（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミンから製造された。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが70：30から50：50に変化し続いて体積比でジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニアが90：10：1となる溶媒グラジエントで溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1，3，4，12a−テトラヒドロピリド［1’，2’：3，4］イミダゾ［1，2−a］［1，3］ベンズイミダゾール12（2H）−オンを白色固体として得た。
【０３３１】
【数５３】
0003795329.tif 000137
【０３３２】
特許を受けようとするものは以下に示したものであり、この真価は認められるべきである：
（i）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物；
（ii）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を製造するための方法；
（iii）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物；
（iv）医薬として使用するための、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物；
（v）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経変性（neuronal regeneration）を処置するための医薬の製造のための、使用；
（vi）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経の再生及び伸展の促進のための医薬の製造のための、使用；
（vii）神経変性疾患（neurolodegenerative disease）のような、神経学的疾患（neurological disease）又は障害（neurological disorder）の処置のための薬剤の製造を目的とする、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（viii）（vii）における神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及び他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン（舞踏）病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、中枢神経系又は末梢神経系に影響を及ぼすあらゆる形の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、あらゆる形の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄筋萎縮（progressive  bulbar  musclar  atrophy）、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、脱漏、破裂又は脱出した椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性ともに）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、あらゆる形の自己免疫関連疾患による中枢神経系若しくは末梢神経系の損傷（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）エイズに関連した神経系の疾患、ダプソンチック（dapsone  ticks）、眼球及び球後視神経障害（例えば網膜障害、球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、そしてプリオン病から成る群から選ばれる、（vii）の使用；
（ix）（viii）における神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）又は他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の形の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、末梢神経障害（糖尿病性、非糖尿病性ともに）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である、（viii）の使用；
（x）有効量の式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはそれらの組成物でヒトを処置することを含む、神経の変性を処置するための、ヒトの処置方法；
（xi）有効量の式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはそれらの組成物でヒトを処置することを含む、神経の再生と伸展を促進するための、ヒトの処置方法；
（xii）有効量の式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはそれらの組成物をともなって、ヒトを処置することを含む、神経変性疾患のような、神経学的疾患又は神経学的障害を処置するための、ヒトの処置方法；
（xiii）神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）及び他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、中枢神経系又は末梢神経系に影響を及ぼすあらゆる形の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、あらゆる形の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄筋萎縮（progressive  bulbar  musclar  atrophy）、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、脱漏、破裂又は脱出した椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性ともに）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、あらゆる形の自己免疫関連疾患による中枢神経系若しくは末梢神経系の損傷（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、エイズに関連した神経系の疾患、ダプソンチック（dapsone  ticks）、眼球及び球後視神経障害（例えば網膜障害、球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、そしてプリオン病からなる群から選ばれる、（xii）の方法；
（xiv）神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）又は他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の形の運動神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、身体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、末梢神経障害（糖尿病性、非糖尿病性ともに）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である、（xiii）の方法；
（xv）本明細書に記載したすべての新規中間体。
（xvi）FKBP−12又はFKBP−52の欠乏又は過剰生成によって引き起こされる疾患の処置ための医薬の製造のための、式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又はそれらの組成物の使用。
【０３３３】
本発明の化合物は、ロータマーゼ酵素FKBP−12に対する阻害活性を具体的に示す。特に、より優れた化合物のいくつか、例えば、実施例2、6、7、8、13a、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、30、35、及び41の化合物は、FKBP−−12酵素の阻害についてのIC50が1200nMより低いことが見出された。実施例2の化合物は、FKBP−52酵素の阻害についてのIC50が2790nMであることが見出された。