(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用ゼラチンカプセルに封入することに用いる、製薬上許容できる酸性薬剤の溶液であって、酸性薬剤、水酸化物種および溶媒系からなり、前記溶媒系が実質的にジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、オレイン酸ポリグリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択された溶媒であり、前記水酸化物種が製薬上許容できるカチオンと水酸化物イオンに解離可能であり、前記水酸化物種が、酸性薬剤の酸性基のモルあたり０．０５モルと１．５モルとの間に水酸化物イオンが存在するような量で溶液中に存在し、かつ、前記水酸化物種が酸性薬剤を部分的にイオン化して、前記酸性薬剤が遊離の酸およびカチオン性塩の両方で存在し、かつ、水酸化物種が存在しない溶液中の酸性薬剤の最大溶解度より大きな強化溶解度量で溶液中に溶解した状態で存在することを特徴とする製薬上許容できる酸性薬剤の溶液。
【請求項２】
前記水酸化物種が水酸化カリウムであることを特徴とする請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
前記溶媒系がさらにポリエチレングリコールを含んでなることを特徴とする請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
さらに溶液の１％から２０重量％の水を含んでなることを特徴とする請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
さらにグリセリン、プロピレングリコールまたはポリビニルピロリドンを含んでなることを特徴とする請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
経口投与用ゼラチンカプセルに封入することに用いる、製薬上許容できる塩基性薬剤の溶液であって、塩基性薬剤、水素イオン種および溶媒系からなり、前記溶媒系が実質的にジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、オレイン酸ポリグリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択された溶媒であり、前記水素イオン種が製薬上許容できるアニオンと水素イオンに解離可能であり、前記水素イオン種が、塩基性薬剤の塩基性基のモルあたり０．０５モルと１．５モルとの間に水素イオンが存在する量で溶液中に存在し、かつ、前記水素イオン種が塩基性薬剤を部分的にイオン化して、前記塩基性薬剤が遊離の塩基およびアニオン性塩の両方で存在し、かつ、水素イオン種が存在しない溶液中の塩基性薬剤の最大溶解度より大きな強化溶解度量で溶液中に溶解した状態で存在することを特徴とする製薬上許容できる塩基性薬剤の溶液。
【請求項７】
前記水素イオン種が塩酸であることを特徴とする請求項６に記載の溶液。
【請求項８】
前記溶媒系がさらにポリエチレングリコールを含んでなることを特徴とする請求項６に記載の溶液。
【請求項９】
さらに溶液の１％から２０重量％の水を含んでなることを特徴とする請求項６に記載の溶液。
【請求項１０】
さらにグリセリン、プロピレングリコールまたはポリビニルピロリドンを含んでなることを特徴とする請求項６に記載の溶液。
【請求項１１】
経口投与用ゼラチンカプセルに封入することに用いる、製薬上許容できる両性薬剤の溶液であって、両性薬剤、カチオン性水酸化物種とアニオン性水素イオン種とからなる群から選択されたイオン種、および溶媒系からなり、前記溶媒系が実質的にジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、オレイン酸ポリグリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択された溶媒であり、前記イオン種が溶液中で製薬上許容できるイオンに解離可能であり、前記イオン種が、両性薬剤のイオン化基のモルあたり０．０５モルと１．５モルとの間に、水素イオンと水酸化物イオンからなる群から選択されたイオンが存在する量で溶液中に存在し、かつ、前記イオン種が両性薬剤を部分的にイオン化して、前記両性薬剤が遊離形および塩の両方で存在し、かつ、イオン種が存在しない溶液中の両性薬剤の最大溶解度より大きな強化溶解度量で溶解した状態で存在することを特徴とする製薬上許容できる両性薬剤の溶液。
【請求項１２】
前記イオン種が水酸化カリウムまたは塩酸であることを特徴とする請求項１１に記載の溶液。
【請求項１３】
前記溶媒系がさらにポリエチレングリコールを含んでなることを特徴とする請求項１１に記載の溶液。
【請求項１４】
さらに溶液の１％から２０重量％の水を含んでなることを特徴とする請求項１１に記載の溶液。
【請求項１５】
さらにグリセリン、プロピレングリコールまたはポリビニルピロリドンを含んでなることを特徴とする請求項１１に記載の溶液。
【請求項１６】
経口投与用ゼラチンカプセルに封入することに用いる、製薬上許容できる酸性薬剤の溶液であって、酸性薬剤、水酸化物種および溶媒系からなり、前記溶媒系が実質的にジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、オレイン酸ポリグリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択された溶媒であり、前記水酸化物種が製薬上許容できるカチオンと水酸化物イオンに解離可能であり、前記水酸化物種が、酸性薬剤の酸性基のモルあたり０．０５モルと１．５モルとの間に水酸化物イオンが存在する量で溶液中に存在し、かつ、前記水酸化物種が酸性薬剤をイオン化して酸性薬剤が溶液中に溶解した状態で存在することを特徴とする製薬上許容できる酸性薬剤の溶液。
【請求項１７】
前記酸性薬剤がケトプロフェンであることを特徴とする請求項１６に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本出願は1992年12月18日出願のアメリカ特許出願第07/993,305号の一部継続出願である。
発明の分野
本発明はゼラチンカプセルに充填する、酸性、塩基性および／または両性薬剤を含んだ溶液に関する。
従来技術の説明
軟質および硬質のゼラチンカプセルは薬剤の経口投与用として公知のものである。溶解度が比較的低くおよび／または投与量が比較的多い薬剤の場合には、ゼラチンカプセルは製薬上の処方に関し問題を生じることがある。例えば、ある薬剤の溶解度が比較的低い場合は一回分の投与量として比較的多量の溶液が必要になる。軟質のゼラチンカプセルにこのような多量の溶液を充填することは可能であるが、得られたカプセルは例えば人間の患者向けの従来の経口投与用に比べて大きすぎることがある。
同様に、薬剤の投与量が比較的多くなる場合はそのために多量の溶液が必要である。このように多量を充填すればカプセルは患者向けの従来の経口投与には余りに大きすぎることがある。
カプセル調整技術におけるこのような問題を解決する一つの方法として、アメリカ特許第5,071,643号（Yuら）は、酸性、塩基性および両性薬剤につきポリエチレングリコールベースの溶液を使用することを開示している。このポリエチレングリコールベースの溶液には水酸化物種または水素イオン種が含まれ、これが適切な薬剤を部分的にイオン化させる。すなわち、薬剤が遊離および塩の両方の形で存在する。Yuらの記述する部分的イオン化により、酸性、塩基性および両性薬剤の溶解度が強化されることになる。このような強化溶解度によりまた、経口投与用の従来の大きさのゼラチンカプセルにも充填するに充分な高い濃度の薬剤溶液を調製することができる。Yuらの特許によれば、強化溶解度の溶液は、ポリエチレングリコールや、種々のアルコール類のポリエチレングリコールエーテルおよびポリエチレングリコールのコポリマーのような意図する(contemplated)当量のポリエチレングリコールを使用して調製できることが開示してある。
本願発明者は、他の溶媒を使用することにより強化溶解度特性を有し製薬上許容できるような溶液を作製できることを発見した。このような強化溶解度の製薬溶液はYuらが記述する利点を有する。すなわち、一回分の投与量を小形カプセルに封入することができる。
発明の概要
本発明の目的は、酸性、塩基性および両性薬剤について強化溶解度を有し、経口投与用ゼラチンカプセルに封入するに適した、製薬上許容できる溶液を作製することにある。
特に本発明の目的は、酸性薬剤、水酸化物種および溶剤系を含んだ製薬上許容できる溶液を提供することにある。この水酸化物種は製薬上許容できるカチオンおよび水酸化物イオンに解離することができる。水酸化物種は、溶液中に酸性薬剤の酸性基のモルあたり約0.05モルと約1.5モル以下との間の水酸化物イオンが存在するように、これを溶液中に存在させる。水酸化物種は酸性薬剤を部分的にイオン化し、この酸性薬剤は遊離酸およびカチオン性塩の両方で溶液中に溶解した状態で存在する。さらに、この酸性薬剤は強化溶解度量、すなわち水酸化物種が存在しない溶液中の酸性薬剤の最大溶解度より高い濃度で存在する。
塩基性薬剤と共に使用する場合には、酸性薬剤で使用される水酸化物種に替えて水素イオン種を使用する。この水素イオン種は製薬上許容できるアニオンおよび水素イオンに解離することができる。水素イオン種は、溶液中に塩基性薬剤の塩基性基のモルあたり約0.05モルと約1.5モル以下との間の水素イオンが存在するような量で存在させる。酸性薬剤に関する本発明の実施例と同様に、水素イオン種は塩基性薬剤を部分的にイオン化し、この塩基性薬剤は遊離の塩基およびアニオン性塩の両方で溶液中に溶解した状態で存在する。この塩基性薬剤は強化溶解度量、すなわち水素イオン種が存在しない溶液中の塩基性薬剤の最大溶解度より高い濃度で存在する。
両性薬剤に関しては、水素イオン種か水酸化物種のいずれかが使用される。この選択イオン種は、溶液中に両性薬剤のイオン性基のモルあたり約0.05モルと約1.5モル以下との間のイオンが存在するような一定量で存在させる。このイオン種は薬剤を部分的にイオン化し、この両性薬剤は遊離および塩の形の両方で溶液中に溶解した状態で存在する。この両性薬剤の溶解度は、イオン種が存在しない溶液中の両性薬剤の最大溶解度より高い値まで増加する。
本発明で見込まれる溶媒系は、主としてまたは本質的にジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、オレイン酸ポリグリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択された溶媒である。
本発明の溶液には、水、グリセリン、プロピレングリコール、アルコール類および／またはポリビニルピロリドン等の成分を任意に追加してもよい。また、本発明は、追加される共同溶媒としてポリエチレングリコールを含む溶媒系、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよび／またはモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタンエステル類とポリエチレングリコールの混合物からなる溶媒系、その他同等の溶媒系の使用が見込まれる。
本発明のさらに他の目的および具体例を下記の好適な実施例において記述する。
好適な実施例の説明
アメリカ特許第5,071,643号（Yuら）の開示内容をすべてここに組み込む。Yuらの特許の開示内容は、その製薬法に酸性、塩基性および両性薬剤の部分的イオン化が含まれる点で本発明に関連する。勿論、本発明の溶媒系はYuらのそれとは異なるので、Yuらの教示内容を直接すべての事項に適用することはできない。殊に、Yuらはポリエチレングリコールおよび意図した当量のポリエチレングリコールを使用する。対照的に、本発明では別の溶媒系の使用に向けられている。こうしてみると、Yuらが特許に記載しかつ参考までにここに記載するその開示内容は、本発明の溶媒をポリエチレングリコールに置き換えれば概して本発明で適用可能である。
本発明では多種多様な酸性、塩基性および両性薬剤が使用できる。有用な酸性薬剤の例としてはイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシンおよびアセトアミノフェンがある。また、塩基性薬剤の例としてはプソイドエフェドリン、ラニチジン(ranitidine)、チオリダジンおよびシメチジンがある。両性薬剤の例としてメチルドパおよびエナラプリル（enalapril）がある。
本発明の溶液中において酸性、塩基性または両性薬剤は部分的にイオン化された形態で存在する。換言すれば、薬剤は遊離およびその塩の形態で存在する。これら二つの形態の濃度勾配による付加的性質は溶液中の薬剤に強化溶解度をもたらすことである。かかる強化溶解度は、特定のイオン種が存在しない溶液中での溶剤の最大溶解度を凌ぐ溶解度が得られることにより立証される。
本発明の重要な点は、イオン種が薬剤に適合しているということである。特に、酸性薬剤は水酸化物種により部分的イオン化がされねばならない。塩基性薬剤では水素イオン種で可溶化されねばならない。他方、両性薬剤では水酸化物種か水素イオン種かのいずれかで部分的にイオン化が可能である。
部分的イオン化を達成するには、特定の薬剤のイオン性基のモルと特定のイオン種のモルとの適切なバランスを壊さなければならない。酸性薬剤においては、水酸化物種は望ましくは、溶液中に酸性薬剤の酸性基のモルあたり約0.05モルと約1.5モル以下（より好適には約0.3モルと約1.2モル）との間の水酸化物イオンが存在する量で存在させるべきである。同様に塩基性薬剤では、水素イオン種は望ましくは、溶液中に塩基性薬剤の塩基性基のモルあたり約0.05モルと約1.5モル以下（より好適には約0.3モルと約1.2モル）との間の水素イオンが存在する量で存在させるべきである。最後に両性薬剤の場合では、選択されたイオン種は望ましくは、溶液中に両性薬剤のイオン性基のモルあたり約0.05モルと約1.5モル以下との間（より好適には約0.3モルと約1.2モルの間）の水素イオンおよび水酸化物イオンからなる群から選択されたイオンが存在する量で存在させるべきである。
通常、製薬上許容できる水酸化物イオン源が酸性および両性薬剤と共に使用される。水酸化物イオン源は部分的イオン化を起こさせる量以外は選択された薬剤に作用させないことが望ましい。好適な水酸化物イオン源には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ水酸化物がある。
同様に、製薬上許容できる水素イオン源が塩基性および両性薬剤と関連して水素イオン種として使用される。この選択された水素イオン種は部分的イオン化を起こさせる量以外は選択された薬剤に作用させないことが望ましい。好適な水素イオン源には塩酸等の鉱酸およびクエン酸等の有機酸がある。
本発明で有用な溶媒系には主としてまたは本質的に下記溶媒の一つまたはその混合物が含まれる：ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸グリセロールおよびオレイン酸ポリグリセロールである。オレイン酸ポリグリセロールはフランスのGattefosse Establishmentから商品名Plurol Oleiqueで入手できる。カプリル酸／カプリン酸グリセロールはフランスのGattefosse Establishmentから商品名Labrasolで入手できる。最後に、ジエチレングリコールモノエチルエーテルはフランスのGattefosse Establishmentから商品名Transcutolで入手できる。
ポリエチレングリコールを上記溶媒の１つ以上と混合して本発明の溶媒系を形成させる。さらにポリオキシエチレンソルビタンエステルは、ポリエチレングリコールと組合わせて本発明の溶媒系として使用することができる。このソルビタンエステルは商品名Tweenで販売されている。特に有用なTweenは、ポリオキシエチレン(20)ソルビタン・モノオレエート(Tween 80)、およびポリオキシエチレン(20)ソルビタン・モノラウレート(Tween 20)である。
薬剤は代表的には溶液の約10から約80重量％までの量で溶液中に存在させる。しかし、これより低い濃度の薬剤溶液であってもそれが強化溶解度を発揮する限り本発明の範囲に含まれる。
溶媒系は代表的には溶液の約10から約80重量％までの範囲の量で存在させる。異なる個々の溶媒の混合物を含む溶媒系の場合には異なる溶媒が互いにどのような割合で存在してもよい。
薬剤、イオン種および溶媒系に加えて他の添加物が含まれていてもよい。水は溶液の約20重量％まで溶液中に添加してよい。より好適な水の量は溶液の約１から10重量％までの範囲である。
溶媒系中の特定の薬剤の溶解度を強化することのできる他の添加物にはグリセリン、プロピレングリコールおよびポリビニルピロリドンである。グリセリンまたはプロピレングリコールは溶液の約４から約12重量％の量で存在させることが望ましい。ポリビニルピロリドンは溶液の約１から約20重量％の量で存在することが望ましい。最も有利なポリビニルピロリドンは平均分子量が約10,000から約100,000の間のものである。使用時、ポリエチレングリコールはその平均分子量が約200から100,000の間にあることが望ましい。
製薬上許容できるような適当な溶液が調剤できれば、それを回転金敷（rotary die）法で従来の軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。また、半固溶体または固溶体は軟質ゼラチンカプセルばかりでなく、硬質殻のゼラチンカプセルにも適宜封入することができる。
実施例  １
表記の重量％のイブプロフェン、表記の溶媒系および表記の量の水酸化カリウムが含まれる下記飽和イブプロフェン溶液を調製した。水酸化物種のすべての濃度の場合で強化溶解度が示されている。その溶液はいずれも軟質ゼラチンカプセルに充填するに適している。
0003739391.tif 000002
実施例  ２
下記飽和プソイドエフェドリン溶液は溶液で表記の量のプソイドエフェドリン、表記の溶媒および表記の量の塩酸で調製した。より多量の塩酸が含まれるTranscutolの調剤を除き、すべての調剤で強化溶解度が立証された。これらの調剤は軟質ゼラチンカプセルに充填するに適している。
0003739391.tif 000003
実施例  ３
両性薬剤のモデルとしてのアスパルテーム（aspartame）を使用して、下記飽和アスパルテーム溶液を調製した。溶液は表記の量のアスパルテーム、表記の溶媒及び表記の量の水酸化カリウムが含まれる。アスパルテームは水酸化物種の存在下で強化溶解度が立証された。これらの溶液な軟質ゼラチンカプセルに充填するに適している。
0003739391.tif 000004
実施例  ４
両性薬剤のモデルとしてのアスパルテームを使用して、下記飽和アスパルテーム溶液を調製した。溶液は表記の量のアスパルテーム、表記の溶媒および表記の量の塩酸が含まれる。いずれも強化溶解度を記録した。溶液は軟質ゼラチンカプセルに充填するに適している。
0003739391.tif 000005
実施例  ５
表記の成分をmg単位で含む下記ナプロキセン溶液を調製した。
0003739391.tif 000006