(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノ−７−［（３Ｒ）−アミノメチル−（４Ｒ）−プロピル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
５−アミノ−７−［（３Ｒ）−アミノメチル−（４Ｒ）−プロピル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項３】
５−アミノ−７−［（３Ｒ）−アミノメチル−（４Ｒ）−プロピル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、動物薬、水産用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
キノロン系合成抗菌剤はノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として数多くの化合物が臨床の場に供されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、近年、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が増加しつつある。また、例えばβ- ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如くキノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなかにもキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加している。したがって、臨床の場で有効性の高い薬剤が望まれていた。
【０００４】
さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が誘発される副作用、あるいは光毒性の様な副作用等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロンの開発も求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
かかる事情に鑑み、本発明者は上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した結果、次に述べる一般式（Ｉ）で表わされる置換アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩が幅広い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備えていることを見い出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
0003833738.tif 000002
［式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上
の置換基によって置換されていてもよい。
R3、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルキルチオ基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていて
もよく、
さらにR4とR5とが一体化して、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環とスピロ環系を形成する）、ヒドロキシイミノ基または炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。
R6は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、
R7は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、炭素数１から６のアルコキシル基およびハロゲン原子からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていて
もよい。
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、
Ｑは式（ＩＩ）
【０００８】
【化７】
0003833738.tif 000003
［式中、R10 は炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R11 は水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表すが、
さらにR11 とR10 とが母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から６員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環には炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
X1はハロゲン原子または水素原子を表わし、
R12 は水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
A1は窒素原子または式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化８】
0003833738.tif 000004
（式中、X2は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
さらにこのX2とR10 とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。）
で表される部分構造を表す。
Y1は水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］、
または、式（ＩＶ）
【００１０】
【化９】
0003833738.tif 000005
［式中、R13 は炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R14 は水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
X3はハロゲン原子または水素原子を表わし、
A2は窒素原子または式（Ｖ）
【００１１】
【化１０】
0003833738.tif 000006
（式中、X4は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
さらにこのX4とR13 とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。）
で表される部分構造を表す。
Y2は水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
を意味する］
で表わされる化合物およびその塩に関するものである。
【００１２】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｑが式（ＩＩＩ）で表される構造である上記の化合物及びその塩；
R10 がハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が立体的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項６に記載に化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）の化合物が立体的に単一な化合物である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分とする医薬；
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分とする抗菌剤；
等に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の態様】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の置換基について述べる。
置換基R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１４】
ここでアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
【００１５】
アルキル基に水酸基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、また水酸基の置換位置としてはアルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
【００１６】
アルキル基にハロゲン原子が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
【００１７】
アルキル基にアルキルチオ基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数１から６で直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。
【００１８】
アルキル基にアルコキシル基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数１から６で直鎖状または分枝状のものでよい。アルコキシル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
【００１９】
上記の置換基で特に好ましいのは水素原子またはアルキル基であり、アルキル基ではメチル基が好ましい。すなわち、R1およびR2のいずれもがメチル基の場合、または、一方がメチル基でもう一方が水素原子の場合、そしていずれもが水素原子の場合が好ましい。なおR1およびR2の結合する炭素原子は、これらの置換基が異なるものである場合には不斉炭素となって異性体が生ずることになるが、本願発明にはいずれのものも包含される。
【００２０】
置換基R3、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルキルチオ基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。さらにR4とR5とが一体化して、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環とスピロ環系を形成する）、ヒドロキシイミノ基または炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。
【００２１】
ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２２】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
【００２３】
アルコキシル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
【００２４】
アルキルチオ基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
【００２５】
水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基は直鎖状または分枝鎖状ものでよい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
【００２６】
ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としてはフッ素、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれのものでよい。
【００２７】
アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル基のいずれのアルキル基も直鎖状または分枝鎖状ものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基を挙げることができる。
【００２８】
置換基R4とR5が一体化してメチレン鎖が形成されるときは、ピロリジン環に対して新たに３から６員環の環が加わってスピロ環状構造が形成される。この新たに形成される環の大きさは、炭素数２または３のシクロプロピル環、シクロブチル環が好ましい。
【００２９】
また、R4とR5が一体化してアルキルオキシイミノ基
【００３０】
【化１１】
=N-O-Alkyl
となる場合、アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。アルキルオキシイミノ基として好ましいものはメトキシイミノ基、エトキシイミノ基である。
【００３１】
置換基R6は水素原子または炭素数１から６のアルキル基である。このアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。
【００３２】
置換基R7は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は、水酸基、炭素数１から６のアルコキシル基およびハロゲン原子からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３３】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基は直鎖状または分枝鎖状ものでよく、また水酸基の置換位置としてはアルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
【００３４】
ハロゲン原子を有する炭素数１から６のアルキル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、フッ素原子の数は１から３が好ましく、また炭素原子数は２までのものが好ましい。ハロゲン原子を有するアルキル基としては、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリオロエチル基が特に好ましい。
【００３５】
置換基R6およびR7は、共に水素原子である場合が好ましく、次いで一方が水素原子でもう一方がアルキル基である場合が好ましく、そして共にアルキル基である場合が好ましい。
【００３６】
置換基R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基である。アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。これらのうちでは各々が水素原子の場合が好ましい。
【００３７】
Ｑは式（ＩＩ）
【００３８】
【化１２】
0003833738.tif 000007
または式（ＩＶ）
【００３９】
【化１３】
0003833738.tif 000008
で表わされる縮合複素環系の構造を有する。
【００４０】
置換基R10 およびR13 は、各々、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基である。
【００４１】
ここで、炭素数１から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としてはビニル基または１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては２−フルオロエチル基が好ましい。置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基としてはシクロプロピル基および２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましく、２−ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
【００４２】
置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシル基等からなる群の置換基から選ばれる１から３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基および２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基等が好ましい。
【００４３】
ヘテロアリール基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。ピリジル基、ピリミジル基、等が挙げられる。これらの環上の置換基としてはアルキル基やハロゲン原子等が好ましい。炭素数１から６のアルコキシル基としてはメトキシ基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好ましい。
【００４４】
置換基R10 およびR13 としては環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
【００４５】
置換基R11 は水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表すか、あるいは、R11 とR10 とが母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環には炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。ここで形成される環は４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は飽和でも不飽和のいずれでもよい。
【００４６】
置換基X1およびX3は、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換基として好ましい。
【００４７】
置換基R12 およびR14 は水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４８】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシ基である。
【００４９】
置換基R12 およびR14 としてはアルキル基またはアミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のアミノ基が好ましい。
【００５０】
置換基R12 およびR14 がアミノ基、水酸基、チオール基の場合に、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
【００５１】
この様な保護基の例としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は特に製造中間体として好ましいものである。
【００５２】
A1が式（ＩＩＩ）
【００５３】
【化１４】
0003833738.tif 000009
の部分構造である場合、X2は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表す。このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５４】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基およびエチル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
【００５５】
これらの置換基のうちではアルキル基、アルコキシル基またはハロゲノメトキシル基が好ましい。さらに好ましいものはメチル基、メトキシル基およびジフルオロメトキシル基である。
【００５６】
さらにこのX2とR10 とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
【００５７】
A2が式（Ｖ）
【００５８】
【化１５】
0003833738.tif 000010
の部分構造である場合、X4は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表す。そしてこのアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５９】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基およびエチル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
【００６０】
さらにこのX4とR13 とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
【００６１】
A1が式（ＩＩＩ）
【００６２】
【化１６】
0003833738.tif 000011
の部分構造である場合、R12 とX2の組み合わせとして好ましいものは、R12 がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、X2が炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
【００６３】
さらに好ましい組み合わせとしては、R12 がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X2がメチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
【００６４】
特に、好ましい組み合わせとしては、R12 がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X2がメチル基またはメトキシル基の場合である。
【００６５】
これらのR12 およびX2に対して、X1はフッ素原子であるものが好ましい。
【００６６】
置換基X1およびX2が各々ハロゲン原子の場合、X1はフッ素原子が特に好ましく、X2はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００６７】
A2が式（Ｖ）
【００６８】
【化１７】
0003833738.tif 000012
の部分構造である場合、R14 とX4の組み合わせとして好ましいものは、R14 がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、X4が炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
【００６９】
さらに好ましい組み合わせとしては、R14 がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X4がメチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
【００７０】
特に、好ましい組み合わせとしては、R14 がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X4がメチル基またはメトキシル基の場合である。
【００７１】
置換基X3およびX4が各々ハロゲン原子の場合、X3フッ素原子が特に好ましく、X4はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００７２】
次にR10 のハロゲノシクロプロピル基について述べる。
【００７３】
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
【００７４】
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。
【００７５】
このR10 のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
【００７６】
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解釈される。
【００７７】
また『立体的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。
【００７８】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００７９】
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
【００８０】
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
【００８１】
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
【００８２】
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００８３】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば例えば式（ＶＩ）
【００８４】
【化１８】
0003833738.tif 000013
［式中、X5はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル等の脱離基として機能する置換基を表わし
Y3は一般式（ＩＩ）で定義したY1、または式（ＶＩＩ）
【００８５】
【化１９】
0003833738.tif 000014
（式中Y31 およびY32 はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされる基であり、R15、 R16、 R17、 A3 およびX6は一般式（ＩＩ）で定義したR10、 R11、 R12、 A1 およびX1と同義である］
で表わされる化合物、または、式（ＶＩＩＩ）
【００８６】
【化２０】
0003833738.tif 000015
［式中、X7はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基として機能する置換基を表わし、R18、 R19、 A4、 X8およびY4は一般式（ＶＩ）で定義したR13、 R14、 A2、 X3およびY2と同義である］
で表わされる化合物を、
式（ＩＸ）
【００８７】
【化２１】
0003833738.tif 000016
［式中R61 は式（Ｉ）で定義したR6と同じであるか、またはアミノ基の保護基を表わし、R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R8およびR9は式（Ｉ）で定義したものと同じである。］
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００８８】
反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は反応条件下で不活性であればよく、例えば、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールまたはこれらの混合物をあげることができる。
【００８９】
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンあるいは１，８−ジアザビシクロウンデセン等の存在下で行うのが好ましい。
【００９０】
反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間でよいが、通常は３０分から２時間で完結する。
【００９１】
アミノ基の保護基としてはこの分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基等、第三ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル基、第三ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類をあげることができる。
【００９２】
Y3およびY4が炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エルテルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００９３】
Y3が式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化２２】
0003833738.tif 000017
（式中Y31 およびY32 はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
の構造の場合、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００９５】
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００９６】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は以下の方法により製造することもできる。すなわち、ピロリジン置換基部分をあらかじめ導入したうえでキノリン環を構築する方法であるが、式（ＩＸ）
【００９７】
【化２３】
0003833738.tif 000018
で表わされる化合物またはその付加塩と式（Ｘ）
【００９８】
【化２４】
0003833738.tif 000019
（式中、X9、X10、 X11、 X12 およびR20 は式（ＶＩ）で定義したX5と同じであり、R21 はニトリル、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アセチル基を表わす。）
で表わされる化合物を反応させ、（ＸＩ）
【００９９】
【化２５】
0003833738.tif 000020
で表される化合物に変換する。この化合物に通常使用される方法を適用して得られるカルボン酸化合物をもとに、さらに通常使用される変換方法を使用することによって一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１００】
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。
【０１０１】
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
【０１０２】
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
【０１０３】
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０１０４】
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
【０１０５】
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
【０１０６】
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
【０１０７】
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
【０１０８】
本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
【０１０９】
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を一容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【０１１０】
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
【０１１１】
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１１２】
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【０１１３】
本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また一旦溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
【０１１４】
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
【０１１５】
次に製剤処方例を示す。
【０１１６】
製剤例１．（カプセル剤）：
0003833738.tif 000021
【０１１７】
製剤例２．（溶液剤）：
0003833738.tif 000022
【０１１８】
製剤例３．（飼料混合用散剤）：
0003833738.tif 000023
【０１１９】
【実施例】
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
【０１２０】
［参考例１−１］
（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）−ピロリジン
メチル  （４Ｒ）−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）ピロリジン−４−カルボキシレート５９．２０ｇ（２３９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム２７．１７ｇ（７１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１６時間撹拌後、氷冷撹拌下で反応液に水（５００ｍｌ）を加えた。減圧下にエタノールを溜去し、残留物に酢酸エチル（１リットル）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に溶媒を溜去して表記の化合物５１．２８ｇ（２３３．９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．９Ｈｚ），２．３９−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ），３．５２−３．６１（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ、ｍ）．
【０１２２】
［参考例１−２］
（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）−ピロリジン
（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）−ピロリジン５０．３４ｇ（２２９．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下に塩化ｔ−ブチルジメチルシラン４１．５２ｇ（２７５．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３９．０７ｇ（５７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外して室で反応液を１８時間撹拌した。氷冷撹拌下で反応液に水５００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に溶媒を溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部から表記の化合物５１．２８ｇ（２３３．９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．４Ｈｚ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．３Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３１（５Ｈ、ｍ）．
【０１２４】
［参考例１−３］
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−（２−プロペニル）−２−ピロリドン
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（６６７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に−７８℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍｌ）を加え同温にて１時間撹拌した。０℃まで昇温し、反応液にアリルブロミド（１．２１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１５時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ酢酸エチル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より表記化合物３１６ｍｇ（４２％）を油状物として得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．０３−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．９６−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．６５−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
［参考例１−４］
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−（２−プロペニル）−２−ピロリドン（３．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（３．５ｇ）を加え、常温常圧にて６時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去して表記の化合物２．７５ｇ（７３％）を油状物として得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８８−０．９５（１２Ｈ，ｍ），１．３５−１．８１（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
【０１２８】
［参考例１−５］
（４Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（２．７５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解して飽和食塩水（３０ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３溶出部より表記化合物１．９１ｇ（１００％）を油状物として得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．３５−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６７（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０１３０】
［参考例１−６］
（４Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（１．９ｇ，７，２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（１．０ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して表記の化合物２．３７ｇ（９６％）を油状物として得た。これは、そのまま次の反応に用いた。
【０１３１】
［参考例１−７］
（４Ｒ）−アジドメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（２．３６ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（１．３６ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え酢酸エチル（８０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水（３０ｍｌｘ２）で洗浄して硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して表記の化合物１．６５ｇ（８３％）を得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．３４−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
【０１３３】
［参考例１−８］
（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（４Ｒ）−プロピルピロリジン
（４Ｒ）−アジドメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（１．６４ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した後４時間加熱還流した。反応液に氷冷下、水（１．６ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）、水（４．８ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液の溶媒を留去し残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５ｍｌ）、二炭酸ジ第３級ブチル（１．４２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より表記化合物を１．９９ｇ（１００％）油状物として得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．２５−１．５２（１８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０１３５】
［参考例１−９］
（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−（４Ｒ）−プロピルピロリジン
（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（４Ｒ）−プロピルピロリジン（１．９９ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（２ｇ）を加え、光照射下（加温するためにタングステンランプにて照射した。）、４気圧にて５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去して表記化合物１．３９ｇ（１００％）を油状物として得た。これはそのまま次の反応に用いた。
【０１３６】
［実施例１］
５−アミノ−７−［（３Ｒ）−アミノメチル−（４Ｒ）−プロピル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）懸濁液に（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−（４Ｒ）−プロピルピロリジン（４７３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、１５０℃にて１６時間加熱した。溶媒を留去して残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸（１０ｍｌＸ２）で洗浄して硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加えて室温にて５分間撹拌後クロロホルム（２０ｍｌＸ３）で洗浄した。水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、１規定塩酸でｐＨ７．２としクロロホルム（５０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層で２回展開）にて分離精製し，粗製の表記化合物を７０ｍｇ得た。クロロホルム−メタノールからエタノールより再結晶して表記化合物の一番晶を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｏ．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．７８−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．１０−１．５２（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３６（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（０．５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして：
計算値；Ｃ，  ５９．５８；Ｈ，  ６．５９；Ｎ，  １２．６３．
実測値；Ｃ，  ５９．７３；Ｈ，  ６．６１；Ｎ，  １２．３９．
融点；１２５．０−１３４．５℃（分解）．
【０１３７】
【表１】
0003833738.tif 000024