(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、または子供の出生時体重の増加により、哺乳動物において生殖能力を高めるための医薬の製造における、サイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬の使用であって、前記cGMP PDE V阻害薬が、
5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（シルデナフィル）；および
（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン（IC−351）
から選択される、前記使用。
【請求項２】
cGMP PDE  V阻害薬が、5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンである、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
哺乳動物がヒトである、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
哺乳動物がヒト以外の動物である、請求項1または2に記載の使用。
【請求項５】
哺乳動物がブタまたは各種のウシである、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
哺乳動物が正常な子宮内膜反応を示す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
【請求項７】
以下：
医薬製剤または動物薬製剤中に含まれていてもよい、サイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬；
卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、または子供の出生時体重の増加により、哺乳動物において、生殖能力を高めるための使用説明書；
ならびに包装、
を含むパックであって、前記cGMP PDE V阻害薬が、
5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（シルデナフィル）；および
（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン（IC−351）
から選択される、前記パック。
【請求項８】
cGMP PDE  V阻害薬が、5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンである、請求項7に記載のパック。
【請求項９】
卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、または子供の出生時体重の増加により哺乳動物において生殖能力を高めるための、サイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬を含む医薬組成物であって、前記cGMP PDE V阻害薬が、
5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（シルデナフィル）；および
（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン（IC−351）
から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１０】
cGMP PDE  V阻害薬が、5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである、請求項9または10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物がヒト以外の動物である、請求項9または10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物がブタまたは各種のウシである、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物が正常な子宮内膜反応を示す、請求項9〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳動物における特定の物質の新規な使用に関する。より詳細には本発明は、哺乳動物において生殖能力を高めるためのサイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
食用動物の畜産業においては経済効率を高めることが常に求められている。それを達成するための1方法は、たとえば生存可能な妊娠発生の機会を高め、1回の妊娠当たりの子供の数を増加させ、幼若動物の死亡率を低下させることにより、繁殖効率を高めることによるものである。幼若動物、特に小豚の死亡率が一部はそれらの出生時体重に関連することは知られている。一定の出生時体重閾値未満では死亡率が著しく高まるからである。したがって、たとえば胎児の成長促進、子宮内成長遅延の低下もしくは克服、または子宮内成長の正常化、および／または切迫妊娠期間の延長もしくは正常化により出生時体重を増加させる医薬は、幼若動物の死亡率を低下させる傾向をもつであろう。さらに、卵母細胞、受精体、胚盤胞または胚の成長を促進し、あるいは胚または胎児の生存率を高める医薬は、生存可能な妊娠発生の機会を高め、1回の妊娠当たりの子供の数を増加させる傾向をもつであろう。妊娠は乳汁分泌が起きるための前提であるから、乳牛において生存可能な妊娠を確立することは特に重要である。乳牛の受精率はこのところ毎年約1％の割合で低下している。
【０００３】
上記のような医薬は、ネコ、イヌおよびウマのようなコンパニオン動物、ならびにヒトの健康においても明らかに有用であると期待される。流産および早産は重大な妊娠時胎児死亡および低い出生時体重の原因であり、それに伴う状態は重大な周産期罹患率および死亡率をもたらす。妊娠年齢に関連した低い出生時体重は、胎児に対する即時危険性を高めるだけでなく、その後の心臓血管疾患、たとえば頚動脈狭窄の発生率をも高めるという証拠が増えている。したがって、卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚または胎児の成長を促進し、胚または胎児の生存率を高め、あるいは子供の出生時体重を増加させる医薬は、ヒトの生殖におけるある種の問題に対処するのに有用であろう。
【０００４】
本発明の目的は、ヒトを含めた哺乳動物において（a）卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、（b）胚および／または胎児の生存率または生存確率の増大、ならびに（c）子供の出生時体重の増加のうち1以上により生殖能力を高めるのに有用な物質を提供することである。
【０００５】
WO−A−94／28902には、cGMP  PDE  V酵素の阻害薬である化合物が雄性勃起機能不全（MED、インポテンス）および雌性性的機能障害の治療に有効かつ効果的な化合物であることが開示されている。この知見から、化合物シルデナフィル（sildenafil）（5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン）（VIAGRA（登録商標））が開発され、初の経口MED治療薬としてきわめて有効であることが証明された。
【０００６】
cGMP  PDE  Vは、PDE  VまたはPDE5と呼ばれることもある。本明細書においてはこれらの用語を互換性をもって使用する。
シルデナフィルは、子宮内膜反応が低く、体外受精（IVF）治療を受けている患者において、子宮動脈血流および子宮内膜発達を改善するのに有効な可能性があると報告された（Hum．Reprod．，2000，15（4），806−809）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、サイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬が、哺乳動物において（a）卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、（b）胚および／または胎児の生存率または生存確率の増大、ならびに（c）子供の出生時体重の増加のうち1以上により生殖能力を高めるのに有用であることを今回見出した。生殖能力の増大は、子宮胎盤血流の改善、もしくは子宮平滑筋弛緩による妊娠延長によりもたらされ、またはこれらの効果の組合わせによってもたらされる可能性がより高いと思われる。ただし、本発明はそのような作用機序に限定されない。
【０００８】
したがって本発明は、哺乳動物において（a）卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、（b）胚および／または胎児の生存率または生存確率の増大、ならびに（c）子供の出生時体重の増加のうち1以上により生殖能力を高めるための医薬の製造における、サイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬の使用；ならびに雌性哺乳動物に治療上有効量のサイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬を投与することを含む、（a）卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、（b）胚および／または胎児の生存率または生存確率の増大、ならびに（c）子供の出生時体重の増加のうち1以上により生殖能力を高めるための処置方法を提供する。
【０００９】
本発明は、ヒトを含めたすべての哺乳動物種に有効に利用できる。本発明は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ（乳牛および肉牛を含む）、ブタ、ヒツジおよびウマに特に有効に利用できる。本発明は、ウシおよびブタの畜産業、ならびにヒトの処置に最も有効に利用できる。
【００１０】
本発明は、妊性、低妊性、および特定の不妊性女性（ヒト）を含めたすべての女性であって、体外受精（IVF）治療を受けている者およびIVF治療を受けていない者、ならびに正常な子宮内膜反応を示す者および子宮内膜反応の低い者に有効に使用できる。本発明は、流産のリスクが高い女性（たとえば以前に流産した女性、または羊水穿刺を受けた女性）および高齢女性（たとえば35歳過ぎの女性）に特に有効に利用できる。
【００１１】
本発明は、ホルモン刺激を含めた外因性または内因性刺激に対する子宮内膜反応を改善することができる。
”生殖能力（fecundity）”という用語は、子供（progeny；子孫）、特に健康な子供を、殊に多数産み出す能力を意味する。
【００１２】
本発明は排卵から分娩までの生殖過程のすべての段階で生殖能力を高めることができ、卵母細胞（oocyte）、受精体（zygote）、胚盤胞（blastocyst）、胚（embryo）および胎児（foetus）という表現はこの期間全体にわたる子供の発育を含むものと解すべきである。たとえば、正常な妊娠においては、卵母細胞が受精し、受精体、胚盤胞、胚、そして胎児へと次第に発育する。胎児はその後、新生児として産まれる。
【００１３】
前記に説明したように、本発明は一部は出生時体重に関連のある新生児の成長および生存率についても因果関係をもつ。本発明化合物は、新生児の生存率および成長速度を高め、かつ新生児のその後の健康を改善する効力をもつ。
【００１４】
ウシの生殖能力は酪農家および牛肉生産ユニットの経済的成功の主因である。自然分娩間隔はウシの生殖効率を評価するための主要パラメーターである。一般に肉牛には約1年の自然分娩間隔が経済的に最適であると考えられる。そのような結果を達成するためには、分娩後のウシは、最高潮の乳汁分泌能力を維持しつつ、分娩後85日以内に受胎しなければならない。1997年のUSDA生産数量に基づけば、分娩から受胎までの期間は130〜140日と報告され、これは生産者にウシ1頭当たり年間155ドルの経費を課する。ウシの妊娠率が低いことが一般に牛乳の収量と相関すると一般に受け取られている。したがって、農家はウシを牛乳収量だけで選択することにより、気づかずに受精能力に反する選択を行っていた。その結果、胚の損失率がさらに増大すると予想される。本明細書に記載する方法でPDE  V阻害薬を使用すると、胚の損失率が低下し、したがって牛乳産出量が増加すると期待される。
【００１５】
本発明に関して有用なPDE  V阻害薬（”本発明物質”）は、通常は排卵から分娩までの期間中に、その期間全体または一部に投与されるが、他の時期の投与が適切な場合もありうる（たとえば排卵時期が分からないときは排卵前に）。特に妊娠している女性には、流産を防ぐのに役立つためには妊娠の最初の23週の間に投与することが好ましく、早産を防ぐのに役立つためには妊娠の最初の20週後に投与することが好ましい。これに関して、妊娠は最後の月経期間の日に開始するものとする。
【００１６】
ウシでは、本発明物質を妊娠の−3日目（すなわち妊娠の3日前）から15日目までの間に投与することが好ましい。
ブタでは、本発明物質を妊娠の30日目、より好ましくは60日目から、分娩までの間に投与することが好ましい。
【００１７】
本発明の他の態様は特許請求の範囲に記載されている。
本発明により使用するためのcGMP  PDE  V阻害薬には下記のものが含まれる：
EP−A−0463756に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
EP−A−0526004に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
公開された国際特許出願WO93／06104に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
WO93／07149に開示される異性体ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−オン類；
WO93／12095に開示されるキナゾリン−4−オン類；
WO94／05661に開示されるピリド［3，2−d］ピリミジン−4−オン類；
WO94／00453に開示されるプリン−6−オン類；
WO98／49166に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
WO99／54333に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
EP−A−0995751に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−4−オン類；
WO00／24745に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
EP−A−0995750に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−4−オン類；
WO95／19978に開示される化合物；
WO99／24433に開示される化合物；および
WO93／07124に開示される化合物；
WO01／27112に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
WO01／27113に開示されるピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン類；
EP−A−1092718に開示される化合物；ならびに
EP−A−1092719に開示される化合物。
【００１８】
本発明に使用するための好ましいタイプのPDE  V阻害薬には、下記のものが含まれる：
5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（シルデナフィル）：1−［［3−（6，7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−5−イル）−4−エトキシフェニル］スルホニル］−4−メチルピペラジンとしても知られる（EP−A−0463756参照）；
5−（2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル）−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（EP−A−0526004参照）；
3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（WO98／49166参照）；
3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−（2−メトキシエトキシ）ピリジン−3−イル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（WO99／54333参照）；
（＋）−3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−（2−メトキシ−1（R）−メチルエトキシ）ピリジン−3−イル］−2−メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン：3−エチル−5−｛5−［4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル］−2−（［（1R）−2−メトキシ−1−メチルエチル］オキシ）ピリジン−3−イル｝−2−メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンとしても知られる（WO99／54333参照）；
5−［2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）ピリジン−3−イル］−3−エチル−2−［2−メトキシエチル］−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン：1−｛6−エトキシ−5−［3−エチル−6，7−ジヒドロ−2−（2−メトキシエトキシ）−7−オキソ−2H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−5−イル］−3−ピリジルスルホニル｝−4−エチルピペラジンとしても知られる（WO01／27113、実施例8参照）；
5−［2−イソブトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）ピリジン−3−イル］−3−エチル−2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（WO01／27113、実施例15参照）；
5−［2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）ピリジン−3−イル］−3−エチル−2−フェニル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（WO01／27113、実施例66参照）；
5−（5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル）−3−エチル−2−（1−イソプロピル−3−アゼチジニル）−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（WO01／27112、実施例124参照）；
5−（5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル）−3−エチル−2−（1−エチル−3−アゼチジニル）−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（WO01／27112、実施例132参照）；
（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン（IC−351）、すなわちWO95／19978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物；
2−［2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−フェニル］−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ［5，1−f］［1，2，4］トリアジン−4−オン（バルデナフィル）：1−［［3−（3，4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ［5，1−f］−as−トリアジン−2−イル）−4−エトキシフェニル］スルホニル］−4−エチルピペラジンとしても知られる、すなわちWO99／24433の実施例20、19、337および336の化合物；ならびに
WO93／07124の実施例11の化合物（エーザイ）；
Rotella  D  P，J．Med．Chem．，2000，43，1257の化合物3および14。
【００１９】
本発明に関して有用なさらに他のタイプのcGMP  PDE  V阻害薬には、下記のものが含まれる：
4−ブロモ−5−（ピリジルメチルアミノ）−6−［3−（4−クロロフェニル）−プロポキシ］−3（2H）ピリダジノン；
1−［4−［（1，3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル）アミノ］−6−クロロ−2−キノゾリニル］−4−ピペリジンカルボン酸，モノナトリウム塩；
（＋）−シス−5，6a，7，8，9，9a−ヘキサヒドロ−2−［4−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4，5］イミダゾ［2，1−b］プリン−4（3H）オン；
フラズロシリン（furazlocillin）；
シス−2−ヘキシル−5−メチル−3，4，5，6a，7，8，9，9a−オクタヒドロシクロペント［4，5］イミダゾ［2，1−b］プリン−4−オン；
3−アセチル−1−（2−クロロベンジル）−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート；
3−アセチル−1−（2−クロロベンジル）−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート；
4−ブロモ−5−（3−ピリジルメチルアミノ）−6−（3−（4−クロロフェニル）プロポキシ）−3−（2H）ピリダジノン；
1−メチル−5−（5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル）−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ（4，3−d）ピリミジン−7−オン；
1−［4−［（1，3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル）アミノ］−6−クロロ−2−キノゾリニル］−4−ピペリジンカルボン酸，モノナトリウム塩；
Pharmaprojects  No．4516（Glaxo  Wellcome）；
Pharmaprojects  No．5051（Bayer）；
Pharmaprojects  No．5064（協和発酵；WO96／26940参照）；
Pharmaprojects  No．5069（Schering  Plough）；
GF−196960（Glaxo  Wellcome）；
E−8010およびE−4010（エーザイ）；
Bay−38−3045および38−9456（Bayer）ならびにSch−51866。
【００２０】
個々のcGMP  PDE5阻害薬の適性は、文献法によりその力価および選択率を評価し、次いで医薬標準法に従ってその毒性、吸収性、代謝、薬物動態などを評価することにより、容易に判定できる。
【００２１】
cGMP  PDE5阻害薬は、好ましくは100nmol未満、より好ましくは50nmol未満、より好ましくはさらに10nmol未満のIC50をもつ。
cGMP  PDE5阻害薬のIC50値は、後記の試験法のセクション中のPDE5アッセイにより測定できる。
【００２２】
好ましくは、本発明による医薬の組合わせに用いるcGMP  PDE5阻害薬は、PDE5酵素に選択的である。それらはPDE3よりPDE5に対して、好ましくは100以上の選択率、より好ましくは300以上の選択率をもつ。PDE5に対する選択率は、PDE3およびPDE4に対する選択率より、好ましくは100以上、より好ましくは300以上である。
【００２３】
選択率は、当業者が容易に測定できる。PDE3およびPDE4酵素についてのIC50値は、確立された文献法で測定できる：S  A  Ballard  et  al．，Journal  of  Urology，1998，vol．159，2164−2171および後記に詳述するものを参照されたい。
【００２４】
前記の公開された特許出願、特にそれらに含まれる一般式および例示化合物の全体を参考として援用すると理解すべきである。
本明細書中で賦形剤、希釈剤、キャリヤー、塩類、溶媒和物などに関して用いる”医薬用”および”医薬的に許容できる”という用語には、”動物薬用”および”動物薬的に許容できる”賦形剤、希釈剤、キャリヤー、塩類、溶媒和物などが含まれる。
【００２５】
本発明によるPDE  V阻害薬、それらの塩類および溶媒和物を単独で投与することもできるが、一般に意図する投与経路および医薬または動物薬の標準法に関して選択される適切な医薬用賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。それらを個々のPDE  V阻害薬に適切な無毒性の有機または無機の酸または塩基付加塩、および／または溶媒和物の形で投与してもよい。
【００２６】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って使用する場合、動物用としても投与でき、具体的な使用方法には、カプセル剤、ボーラス、錠剤または飲薬による経口投与、軟膏剤、注ぎ剤（pour−on）、浸漬剤、噴霧剤、ムース剤、シャンプー剤、首輪または粉末製剤による局所投与が含まれる。あるいはそれらを注射（たとえば皮下、筋肉内または静脈内）により、または埋込み剤として投与することもできる。そのような製剤は、動物薬の標準法に従って常法により調製できる。
【００２７】
あるいは動物に用いる場合、PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って動物用飼料と共に投与することもでき、この目的で普通の動物用飼料と混合するために、濃縮した飼料添加物またはプレミックスを調製してもよい。
【００２８】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、経口、口腔または舌下に、錠剤、カプセル剤（軟ゲルカプセル剤を含む）、卵形剤（ovule）、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形で（これらは着香剤または着色剤を含有してもよい）、即時−、遅延−、調節−または制御−放出、たとえば持続−、2相−またはパルス−送達用として投与することができる。PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、即時分散性もしくは即時溶解性の剤形で、または高エネルギー分散液の形で、またはコーティングした粒子として投与することもできる。PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、その適切な医薬製剤は、目的によってコーティングされた形またはコーティングされていない形でよい。
【００２９】
そのような錠剤は、賦形剤、たとえば微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、崩壊剤、たとえばグリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムを含有することができる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含有してもよい。
【００３０】
同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル内の充填剤としても使用できる。これに関して好ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロースまたは高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、本発明化合物を各種の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、ならびにそれらの組合わせと混和することができる。
【００３１】
調節放出およびパルス放出剤形は、即時放出剤形について上記に詳述した賦形剤を、放出速度調節剤として作用する追加の賦形剤と共に含有することができ、これらはその製剤の本体にコーティングおよび／または含有されている。放出速度調節剤には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、Carbomer、アンモニオメタクリラートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびその混合物。調節放出およびパルス放出剤形は、放出速度調節用賦形剤の1つまたは組合わせを含有することができる。放出速度調節用賦形剤は、剤形内、すなわちマトリックス内、および／または剤形上、すなわち表面またはコーティング上のいずれにあってもよい。
【００３２】
即時分散性または溶解性剤形製剤（fast  dispersing  or  dissolving  dosage  formulation，FDDF）は、下記の成分を含有することができる：アスパルテーム、アセスルフェーム（acesulfame）カリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミントフレーバー、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、キシリトール。FDDFを表すために本明細書中で用いる分散または溶解という用語は、用いる薬物の溶解度に依存する。すなわち薬物が不溶性である場合は即時分散性剤形を調製でき、薬物が可溶性である場合は即時溶解性剤形を調製できる。
【００３３】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、非経口的に、たとえば静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与するか、あるいはそれらを注入法または無針注射法により投与することもできる。そのような非経口投与のためには、それらを無菌水性液剤の形で用いるのが最良であり、それらは他の物質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。水性液剤は必要ならば適切に緩衝化される（好ましくはpH3〜9に）。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の医薬標準法で容易に行うことができる。
【００３４】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、ヒト患者に経口および非経口投与するためにはその1日量は通常は10〜500mg（1回量または分割量として）である。
【００３５】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、たとえばその錠剤またはカプセル剤は、一度に適宜1個または2個以上を投与するために5〜250mgの有効化合物を含有することができる。いずれにしろ、個々の患者に最適な実際量は医師が決定し、その患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。上記投与量は平均的症例の例示である。もちろん、これより高いかまたは低い投与量範囲が有益な個々の場合もありうる。それらも本発明の範囲に含まれる。当業者は、特定の条件下での処置に際して、PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、”要求に応じて”（すなわち必要または希望に応じて）1回量として摂取しうることは、当業者に自明であろう。
【００３６】
錠剤製剤の例
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、一般に錠剤製剤はそれらを0．01〜500mg含有することができ、一方、錠剤充填重量は50〜1000mgであってよい。10mg錠剤について製剤の一例を示す：
成分 ％w／w
本発明化合物の遊離酸、遊離塩基または塩  10.000*
乳糖                                    64.125
デンプン                                21.375
クロスカルメロースナトリウム             3.000
ステアリン酸マグネシウム                 1.500
*  この量は一般に薬物活性に従って調整される。
【００３７】
標準法により、たとえば直接圧縮または湿式もしくは乾式造粒法により、錠剤を製造する。これらの錠剤コアを適切なオーバーコートでコーティングしてもよい。
【００３８】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、鼻腔内に、または吸入により投与することもできる。それらは乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレーの形で、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HFA  124A［商標］）または1，1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプロパン（HFA  227EA［商標］）、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて送達される。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達する弁を取り付けることにより決めることができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、たとえばエタノールと噴射剤の混合物を溶剤として用いた有効化合物の溶液または懸濁液を収容でき、これらはさらに潤滑剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンを含有することができる。吸入器または吹入器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末ミックスを含有させて配合することができる。
【００３９】
PDE5阻害薬、もしくは医薬的に許容できる塩類、またはそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、エアゾル製剤または乾燥粉末製剤は、患者に送達するために計量された各用量、すなわち”パフ（一吹き）”が1〜50mgを含有するように調整することが好ましい。エアゾル剤についての1日量は1〜50mgであり、これを1回量として、またはより普通には1日を通して分割量として投与することができる。
【００４０】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、アトマイザーによる送達用に配合することもできる。アトマイザー器具用製剤は、下記の成分を可溶化剤、乳化剤または沈殿防止剤として含有することができる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
【００４１】
あるいは、PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、坐剤もしくは膣坐剤の形で投与することができ、あるいはそれらをゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布用粉末剤の形で局所適用することもできる。PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、経皮投与することもできる。PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、たとえば皮膚パッチを用いて経皮投与することもできる。それらを眼内、肺または直腸経路で投与することもできる。
【００４２】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って眼科用として用いる場合、等張のpH調整した無菌塩類溶液中の微細懸濁液剤として、または好ましくは等張のpH調整した無菌塩類溶液中の液剤として、所望により保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと組み合わせて配合できる。あるいはそれらを軟膏剤中に、たとえばワセリン剤として配合してもよい。
【００４３】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って皮膚への局所適用に用いる場合、たとえば下記のうち1以上との混合物に懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切な軟膏剤として配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ロウおよび水。あるいはそれらを、たとえば下記のうち1以上との混合物に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００４４】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、シクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接コンプレックスを形成することが知られている。薬物−シクロデキストリンコンプレックスの形成により、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を調節することができる。薬物−シクロデキストリンコンプレックスは、一般に大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直接コンプレックス形成のための別法として、シクロデキストリンを補助添加物として、たとえばキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用できる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適切な例がWO−A−91／11172、WO−A−94／02518およびWO−A−98／55148に記載されている。
【００４５】
一般にPDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従ってヒトに用いる場合、その経口投与が好ましい経路である。好ましい経口投与方式は、必要に応じて化合物25〜250mgである。レシピエントが嚥下障害をもつ場合、または経口投与後の薬物吸収が不十分である場合、薬物を非経口、舌下または口腔内投与してもよい。
【００４６】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って動物用として用いる場合、動物薬の常法に従って適切な許容できる製剤として投与でき、その動物に最適な投与方式および投与経路は獣医または動物薬調剤者が決定するであろう。
【００４７】
ヒト以外の動物においては、一般に経口投与（たとえば飼料中）または膣投与が好ましい。ブタでは経口投与が特に好ましく、ウシでは膣投与（たとえばセルロースを用いる懸濁液中のPDE  V阻害薬など）が特に好ましい。
【００４８】
PDE5阻害薬、それらの医薬的に許容できる塩類、およびそのいずれかの医薬的に許容できる溶媒和物を本発明に従って用いる場合、単独で、または1以上の治療薬、たとえば疾病の治療もしくは予防、または症状の軽減もしくは抑制に用いる医薬と組み合わせて投与することができる。
【００４９】
下記の製剤例は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。有効成分とは、本発明化合物を意味する。
製剤1
下記の成分を用いて錠剤を製造する：
0003842104.tif 000002
成分をブレンドし、圧縮して、それぞれ665mgの重量の錠剤を成形する。
【００５０】
製剤2
有効成分（100mg）を等張塩類溶液（1000ml）と組み合わせることにより、静脈内製剤を調製できる。
【００５１】
3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンの製剤
最高5mg／mlの3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンの製剤を下記の溶剤により調製した：
グリセロールホルマール：Tween80：ベンジルアルコール（24：17：1．5）3部；水1部。
【００５２】
本発明はまた、医薬製剤または動物薬製剤中に含まれていてもよい、サイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬；以下の一以上により、哺乳動物において、生殖能力を高めるため又は乳汁産生を増加させるための使用説明書、（a）卵母細胞、受精体、胚盤胞、胚および／または胎児の成長促進、（b）胚および／または胎児の生存率または生存確率の増大、ならびに（c）子供の出生時体重の増加；ならびに包装（packaging）（パッケージ、容器を含む。）を含む、パック（pack）（製品、商品、キットを含む。）をも提供する。
【００５３】
【実施例】
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載した使用におけるサイクリックグアノシン3’，5’−一リン酸ホスホジエステラーゼタイプ5（cGMP  PDE  V）阻害薬の活性を証明する。
【００５４】
＜実施例1＞
CBA系統の雌マウス（Charles  Riverから入手、英国）をDBA系統の雄マウス（Charles  Riverから入手、英国）と交配させ、3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンにより、1mg／kgまたは3mg／kgの割合で妊娠1日目から8日目まで腹腔内処置した。マウスを妊娠12日目に安楽死させ、対応する対照マウスと対比して生存および非生存胚の数を測定した。結果を表1に示す。
【００５５】
【表１】
0003842104.tif 000003
3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンを妊娠1日目から8日目まで投与すると、CBA×DBAマウスの胚の生存率および妊娠維持率が有意に改善される。
【００５６】
＜実施例2＞
CBA系統の雌マウス（Charles  Riverから入手、英国）をDBA系統の雄マウス（Charles  Riverから入手、英国）と交配させ、3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンにより、1mg／kgの割合で妊娠1日目から4日目まで、または4日目から8日目まで腹腔内処置した。マウスを妊娠12日目に安楽死させ、対応する対照マウスと対比して生存および非生存胚の数を測定した。結果を表2に示す。
【００５７】
【表２】
0003842104.tif 000004
3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンを妊娠1日目から4日目まで、または4日目から8日目まで投与すると、いずれの場合も胚の生存率が有意に改善された。これは、単発性、再発性または習慣性の自然流産または早産の既往歴をもつ雌の治療、あるいはそのような状態の予防にそれを使用できることを示唆する。
【００５８】
＜実施例3＞
cGMP  PDE  V阻害が胚および胎児の成長に及ぼす効果を評価するために、3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンを、水性ミセル製剤中において0．3、1および5mg／kgの割合で妊娠ラットに毎日皮下投与した。結果を図1に示す。
【００５９】
3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オンおよび外挿によれば他の有効PDE  V阻害薬を、妊娠ラットおよび外挿によれば他の哺乳動物に毎日投与すると、胚および／または胎児の成長が促進され、その結果出生時体重が増加することが明らかである。
【００６０】
同様なプロトコルで、（A）3−エチル−5−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−2−（ピリジン−2−イル）メチル−2，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン、およびLilly−ICOS  PDE  V阻害薬（B）CILIAS／IC−351を用いて、比較実験を行った。これらの化合物を妊娠ラット（n＝10）に妊娠期間全体にわたって皮下投与し、それらの対応する子ラットの出生時体重を測定した。結果を表3に示す。
【００６１】
【表３】
0003842104.tif 000005
*  標準誤差を表す
これらの結果は、PDE  V阻害薬が子ラットの出生時体重を増加させ、この試験では化合物Aが化合物Bより有効であることを、明らかに証明する。
【００６２】
＜実施例4＞
PDE  V阻害が子宮の血流および平均動脈血圧（MAP）に及ぼす影響を評価するために、子宮血流モデルを確立した。体重約30kgのミニブタを外科処置した。実時間の子宮血流を定量する手段として、左または右子宮の周りにTransoinc血流探針を配置した。それぞれ採血／化合物投与および平均動脈血圧（MAP）測定のために、外頚静脈および頚動脈にカテーテルを挿入した。生殖周期の発情期または黄体期に被験化合物を静脈内投与し、PDE  V阻害が子宮の血流およびMAPに及ぼす影響を測定した。結果を図2に示す。Y軸は、左2つの棒については子宮血流（ml／分）、右2つの棒についてはMAP（mmHg）である。
【００６３】
これらの実験から、PDE  V阻害は発情中（すなわち排卵時）の子宮血流を増加させると結論された。意外にもPDE  V阻害は黄体期の子宮血流には影響を及ぼさなかった。子宮血流促進におけるPDE  Vの作用にはエストロゲンが重要な役割をもつことが示唆される。
【００６４】
＜実施例5＞
約24カ月齢の雌Friesian交配未経産牛27頭を、対照、PDE  V阻害薬50mgおよび250mg投与（1日2回、膣内投与）の3つの処理群にランダムに配属した。
【００６５】
11日の間隔をおいて投与した2回のPGF2α（Lutalyse、商標）筋肉内注射により、発情を同調させた。
PDE  V阻害薬を発情の−3日目から次の発情の6日目まで（合計30日間）1日2回、膣内投与した。血液試料を毎日採集し、可能な限り速やかに血漿を調製し、−20℃に保存し、次いでプロゲステロンを分析した。
【００６６】
試験終了時に（すなわち2回目の発情期の6日目）ウシを安楽死させ、生殖管を採集した。各子宮の左右子宮角の横断切片を採集し、10％ホルマリン中に保存し、次いで組織学的に分析した（図3〜5）。
【００６７】
図6から、PDE  V阻害により対応する対照動物と比較してプロゲステロン濃度が有意に高まることが明らかである。この速やかなプロゲステロン増加が、初期の卵子の質、胚の増殖、胎児の発育、およびその後の妊娠維持のために重要である。
【００６８】
上記の結果から、PDE  V阻害は動物の生殖能力を高めると結論される。これが達成される機序は複雑であり、たとえば初期の卵子および胚の増殖、子宮および卵巣の血流、ホルモンプロフィル（たとえばプロゲステロン）、ならびに子宮内膜の増殖／機能を伴う。PDE  V阻害により子宮および卵巣の血流が促進され、その結果生殖器官への栄養の供給が増大する。これによりプロゲステロン濃度が高まり、卵細胞の増殖／質が高まり、子宮内膜環境が改善され、胚の増殖／質が高まり、胎児の血流およびその後の成長が改善される。
【００６９】
実施例5の結果は、PDE  V阻害薬による処理がプロゲステロン濃度を高めることを示す。PDE  V阻害により卵巣血流が促進され、これにより卵巣への栄養供給が増大し、かつプロゲステロン濃度が高まることをここに示した。したがって他の態様によれば本発明はさらに、低いプロゲステロン濃度の関与が示唆される状態の処置のための、PDE  V阻害薬の使用が提供される。そのような状態は一般に低プロゲステロン障害と呼ばれる。本明細書において定義する”低”とは、雌の月経周期の黄体期中のプロゲステロン濃度が、同齢の閉経前雌哺乳動物に予想される正常な黄体期濃度より低いことを意味する。この態様の本発明により処置できる低プロゲステロン障害の例には、子宮内膜腺機能低下、黄体期短縮、月経周期短縮、月経前症候群および再発性流産が含まれる。このような処置に適したcGMP  PDE5阻害薬は前記のものであり、特に有効かつ選択的cGMP  PDE5阻害薬が含まれる。そのような処置に特に好ましいのはシルデナフィルである。選択した任意のPDE5阻害薬、特にシルデナフィルを前記のいずれかの手段で低プロゲステロン障害の処置のために配合および投与できるが、経口および膣内投与が好ましく、膣内投与が特に好ましい。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットの妊娠期間中に皮下投与したPDE  V阻害薬が出生時体重に及ぼす効果を示すグラフである。
【図２】ミニブタの発情期に静脈内投与したPDE  V阻害薬が子宮の血流およびMAPに及ぼす影響を示すグラフである。
【図３】ウシにPDE  V阻害薬を発情の−3日目から次の発情の6日目まで（合計30日間）膣内投与した実験の対照動物の子宮角断面の写真である。矢印は子宮内膜上皮層を示す。
【図４】図3と同じ実験のPDE  V阻害薬投与動物の子宮角断面の写真である。矢印は子宮内膜上皮層を示す。
【図５】図3と同じ実験で測定した子宮内膜上皮の厚さを示すグラフである。
【図６】図3と同じ実験で測定した血漿プロゲステロン濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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