(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）
【化１】
0003747328.tif 000018
（式中、Ｒ1 は、置換又は置換基を有しないアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメチル基を示し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3 は置換又は置換基を有しないアリール基を示す。）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式（２）
【化２】
0003747328.tif 000019
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、下記の一般式（３）
【化３】
0003747328.tif 000020
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）
【化４】
0003747328.tif 000021
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義、Ｒ4 はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有するアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−テル体を加水分解させて下記一般式（５）
【化５】
0003747328.tif 000022
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を生成させる第四工程、次いで該３−アミノアゼチジノン誘導体を有機溶媒中、塩基と反応させる第五工程よりなることを特徴とする下記一般式（６）
【化６】
0003747328.tif 000023
（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、次の一般式（６）で示される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の新規製造法に関するものである。
【０００２】
【化７】
0003747328.tif 000002
【０００３】
本発明で製造される一般式（６）で示される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は、各種セファロスポリン系抗生物質の合成中間体となり得る重要な既知の化合物である。該化合物は、現在第三世代及び第四世代の抗生物質と呼ばれているセファロスポリン系抗生物質の原料と成りうる構造を持つものである。例えば、７位アミノ基をアシル化し、３位のクロロメチル基をチオール誘導体に、あるいは４級アミン誘導体、あるいはＷｉｔｔｉｇ反応を経由して二重結合を持った化合物へと変え、４位のカルボン酸の保護基をはずすことで種々のセファロスポリン系抗生物質へ容易に誘導することができる。
【０００４】
【従来の技術】
本発明に係る一般式（６）を合成する場合の閉環反応としては、鳥居滋らの特開昭５８−７４６８９号公報の反応式Ａルート及び阪中治らの特開平５−５１３６１号公報、特開平５−７８３７１号公報および特開平５−７８３７３号公報による反応式Ｂ及び反応式Ｃのルートなどが挙げられる。
【０００５】
【化８】
0003747328.tif 000003
【０００６】
【化９】
0003747328.tif 000004
【０００７】
【化１０】
0003747328.tif 000005
【０００８】
しかしながら、反応式Ａは、反応途中で製造される化合物（８）は、７位のアミノ基が保護されており、本発明の化合物（６）にするためには、更に脱保護反応が必要である。
また、反応式Ｂにおいては、化合物（５）から（６）へ至る閉環反応は本発明の閉環反応と同じ方法であるが、その中間生成物において各々の化合物の単離精製が必要なであり、本発明とは異なる複雑な反応ルートである。
反応式Ｃは、化合物（１２）から（５）へ至る塩素化に際して、７位のアミノ基の保護工程が必要であり、また塩素化後その脱保護基反応が必要となり、工業的に有利ではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記事実に鑑み、上記一般式（６）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を高収率で製造する方法を鋭意研究を行った結果、一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中、塩化水素捕集剤の存在下五塩化リンと反応させて得られる一般式（２）で表されるイミノクロル体が、その反応液のままの状態で塩素化剤と反応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生成すること、更には、その反応液にアルコ−ルを反応させ、生成する塩素化イミノエ−テル体を加水分解させ、次いで有機溶媒中で、塩基と反応させることにより、簡便な連続操作で高収率で７-アミノ-３-クロロメチル-３-セフェム誘導体を製造することができることを知見し、本発明を完成させた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）
【００１１】
【化１１】
0003747328.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ1 は、置換又は置換基を有しないアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメチル基を示し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3 は置換又は置換基を有しないアリール基を示す）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式（２）
【００１３】
【化１２】
0003747328.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、下記の一般式（３）
【００１５】
【化１３】
0003747328.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）
【００１７】
【化１４】
0003747328.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義、Ｒ4 はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有するアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−テル体を加水分解させて下記一般式（５）
【００１９】
【化１５】
0003747328.tif 000010
【００２０】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を生成させる第四工程、次いで該３−アミノアゼチジノン誘導体を有機溶媒中、塩基と反応させる第五工程よりなることを特徴とする下記一般式（６）
【００２１】
【化１６】
0003747328.tif 000011
【００２２】
（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の新規製造法に関するものである。
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る一般式（６）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法は、上記のように基本的には、五つの反応工程からなる。その特徴とするところは、反応式上では４つの工程を経るも、各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化をした後、さらに閉環反応を連続的に行うことにある。
本発明において出発原料として用いられる一般式（１）のアゼチジノン誘導体は、例えば特開昭５０−１２９５９０号公報、特開昭５９−１６４７７１号公報及び特開平５−５１３６１号公報に示され、各種セファロスポリン系抗生物質の重要な合成中間体として既に既知の化合物である。
【００２４】
本発明において、一般式（１）に示す化合物のうちＲ1 の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基、ベンジル基、トリルメチル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、フェニルジクロロメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェノキシメチル基、ｐ−クロロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルオキシメチル基を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ2 のカルボン酸保護基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert- ブチル基、2、2、2-トリクロロエチル基、２−クロロエチル基等のハロゲンを含むことのある低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、3、4、5-トリメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができる。
【００２６】
Ｒ3 の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができる。
第一工程は、一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、一般式（２）で表されるイミノクロル体を生成させる工程である。
【００２７】
この工程で使用される有機溶媒は低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミド等が挙げられ、これらの中から選ばれる１種叉は２種以上の混合溶媒として用いられる。例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル、1、2ージメトキシエタン、1、2ージエトキシエタン、1、2ージブトキシエタン、1、2ージベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキシエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が挙げられる。
塩化水素捕集剤としては、例えばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン等の第三級アミン、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド等のエポキシド類、炭酸ソ−ダ、炭酸カルシウム、重炭酸ソ−ダ等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。
【００２８】
第一工程における反応条件は、原料の物性、溶媒の種類および塩化水素捕集剤によって異なるが、反応温度は通常−３０〜１０℃、好ましくは−２〜４℃であり、反応時間は通常０.５〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
化合物（１）のアゼチジノン誘導体に対する五塩化リンと塩化水素捕集剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して五塩化リンが１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、塩化水素捕集剤が１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルが適当である。
【００２９】
次に、第二工程は、上記で得られたイミノクロル体の反応液を有機溶媒中塩素化剤を反応させて一般式（３）で示される塩素化イミノクロル体を生成させる工程である。
塩素化剤としては、例えば塩素ガス、ｔ−ＢｕＯＣｌ、Ｃｌ2Ｏ等を挙げることができる。塩素ガスは、ガス状または不活性有機溶媒、例えば四塩化炭素、ジクロルメタン、クロロホルム等の低級ハロゲン化炭化水素の溶液として反応させることもできる。
塩素化剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルが適当である。
なお、本工程の塩素化は一般式（２）のメチル基を上記塩素化剤で塩素化するものであるが、前工程で使用している五塩化リンではこの塩素化が進まない。
【００３０】
この第二工程では、有機溶媒を用いることにより一般式（２）に示されるイミノクロル体を更に塩化水素捕集剤を用いることなく、容易に塩素化を行うことができ、また低温下で反応を行わせることにより一般式（３）に示される塩素化イミノクロル体を高収率で得ることができる。
この工程で使用される有機溶媒は前記で挙げたものと同様であるが、低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミドからなる群から選ばれる１種叉は２種以上の有機溶媒が好ましく、通常ジクロルメタン１（Ｖ）に対してジオキサン１〜３（Ｖ）、好ましくはジオキサン２（Ｖ）の混合溶媒が最適である。
【００３１】
この工程での反応温度は通常−１５〜−４０℃、好ましくは−２０℃以下である。反応温度が−２０℃以上では一般式（３）で示される目的化合物の生成以外に他のクロル体が副生し易い。例えば、Ｒ1 がアリールメチル基の場合では、更に塩素化が進み、３位のメチル基が塩素化された下記一般式(１３)、(１４)
【００３２】
【化１７】
0003747328.tif 000012
【００３３】
【化１８】
0003747328.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される副生成物等が主に生成され易くなる。もっとも、一般式（１３）及び（１４）で表される化合物であっても、後のアルコール処理及び加水分解により一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩にすることも可能である。
【００３５】
次に、第三工程は、上記で得られた塩素化イミノクロル体の反応液とアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる反応である。
使用するアルコ−ルとしては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル等の低級アルコ−ル、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、グリセリン等の多価アルコ−ル等が挙げられる。
反応条件は、アルコ−ルの種類によって異なるが、反応温度は通常−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜２０℃であり、反応時間は通常０.５〜２４時間、好ましくは０.５〜１０時間である。アルコ−ルの使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して１０〜１００Ｖ／Ｗ  、好ましくは１０〜５０Ｖ／Ｗが適当である。
【００３６】
次に、第四工程は、前工程で得られた一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体反応液を加水分解させて、３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を得る工程である。
反応生成物は、前工程で得られた反応液に水を反応させることにより得ることができる。反応時間は通常０.５〜５時間、好ましくは０.５〜１時間である。
反応温度は室温以下であればよいが、生成物の分解を抑えるためになるべく低温で反応させることが好ましい。
反応終了後、疎水性溶媒、例えばジクロルメタン、1、2-ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、クロルベンゼン、酢酸エチル、ギ酸エチル、ジクロルエタン、エトキシアセテート等の抽出溶媒を加えて抽出した有機層を水層と分離する。
【００３７】
次に、第五工程は、上記で得られた３−アミノアジチノン誘導体およびその塩を有機溶媒中で、塩基と作用させることにより、本発明に係る目的物である７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得る工程である。
使用する有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類が挙げられるが、それらの混合溶媒でも良い。
また、塩基としては、例えばアンモニア水、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸金属塩、トリエチルアミン、ピリジン等の有機第３級アミン類等が好ましい。
使用する塩基の使用量は特に制限されるものではないが、通常一般式（５）に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
反応温度は、通常−５０〜０℃、好ましくは−４０〜−１０℃、反応時間は３０分以内であればよい。
このようにして製造される本発明の化合物は、通常の分離精製手段により容易に単離精製することができる。
【００３８】
【作用】
本発明に係る製造方法は、前記したように、以下の反応式Ｄの製造ルートによる。
【００３９】
【化１９】
0003747328.tif 000014
【００４０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）
本発明の製造法によれば、７-アミノ-３-クロロメチル-３-セフェム誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができ、その特徴とするところは、第四工程までの各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化をした後、さらに閉環反応を連続的に行うことにあり、工業的に有利である。
【００４１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態を、実施例により詳細に説明する。
実施例１
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩］の製造
（第一工程）
撹拌器付き０.５リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、五塩化リン１５ｇ（０.０７２Ｍ）とジクロルメタン１００ｍｌを仕込み、３０〜３５℃で十分に溶解後、−２〜−５℃まで冷却し、ピリジン５.８７ｇ（０.０７３Ｍ）をゆっくり滴下する。−２〜−５℃で約２０分間反応後、ｐ−メトキシベンジル−２−（３−フェニルアセトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテノエート２０ｇ（０.０３３Ｍ）を加える。反応はほぼ２時間（１〜２時間）で完結し、イミノクロル体を得た。
【００４２】
（第二工程）
上記で得られたイミノクロル体反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジオキサン２００ｍｌを加え、−２０℃以下の温度で７.９％塩素含有ジクロルメタン３６ｇ（塩素含有量２.８６ｇ＝０.０４Ｍ）を滴下後、−２０℃以下の温度で０.５時間撹拌反応し、塩素化イミノクロル体を得た。
【００４３】
（第三工程）
別に用意した撹拌器付き１リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、脱水メタノール４００ｍｌを仕込み、−２０℃まで冷却後、上記で得られた塩素化イミノクロル体反応液を一気に加え、０℃で約１〜２時間反応し、塩素化イミノエーテル体を得た。
【００４４】
（第四工程）
得られた塩素化イミノエーテル反応液を−１０℃まで冷却し、水１４０ｍｌを加え、−１０〜０℃の温度で約２０分間反応後、ジクロルメタン４００ｍｌで抽出した。更に、その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し、３−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００４５】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、２００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、２００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２０℃まで冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に、該溶液に予めｐ−トルエンスルホン酸１水和物５.４ｇを２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を１１.９ｇを得た。収率は６７％であった。化合物Ａの構造式を以下に示す。
【００４６】
【化２０】
0003747328.tif 000015
【００４７】
得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで確認した結果を以下に示す。
(1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1:1)
2.33(S、3H、CH3-Ar)
3.67(d、1H、-S-CH2-、J=20.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH2-、J=20.0Hz)
3.78(S、3H、OMe)
4.46(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)
5.17(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
5.18(d、1H、-OCH2-、J=16.0Hz)/5.24(d、1H、-OCH2-、J=16.0Hz)
5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz)
7.12(d、2H、J=8.0Hz)/7.61(d、2H、J=8.0Hz)
9.17(br、2H、NH2)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2940、2650、1780、1730、1610、1545、1515、
1390、1295、1240、1170、1120、1033、1008、818、680、565  cm-1
【００４８】
実施例２
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩］の製造
第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００４９】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのメタノールに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｇの２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液を１０分間で添加する。その温度で２０分反応後、希塩酸にて中和する。該反応液を減圧下で濃縮後、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、水洗する。分離した有機層を５％食塩水溶液で洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、−１８℃まで冷却し、該溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物５.４ｇを２０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加え、同温度で５時間撹拌する。抽出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を９.０７ｇ得た。
【００５０】
実施例３
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩］の製造
第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００５１】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、その混合液に２００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、２００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２４℃まで冷却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し溶解させた。更に、該溶液に３.３ｇの３５％塩化水素水溶液を２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩（化合物Ｂ）を７.８ｇ得た。以下に化合物Ｂの構造式を示す。
【００５２】
【化２１】
0003747328.tif 000016
【００５３】
得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで確認した結果を以下に示す。
(1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1)
3.70(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)/3.75(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)
3.79(S、3H、OMe)
4.48(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.59(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)
5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
5.19(d、1H、-OCH2-、J=10.5Hz)/5.24(d、1H、-OCH2-、J=10.5Hz)
5.22(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.90(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz)
9.36(br、2H、NH2)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2850、2620、1790、1725、1615、1520、1500、
1395、1305、1235、1140、1035、955、835  cm-1
【００５４】
実施例４
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩］の製造
第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００５５】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水を１０分間で添加する。その温度で２０分間反応し、その混合液に３００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、３００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水、次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２５℃まで冷却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し溶解させた。更に、該溶液に２.９ｇの９８％硫酸を２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（化合物Ｃ）を１０.０ｇ得た。
【００５６】
【化２２】
0003747328.tif 000017
【００５７】
得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで確認した結果を以下に示す。
(1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1)
3.68(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)
3.80(S、3H、OMe)
4.47(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)
5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
5.20(d、1H、-OCH2-、J=12.0Hz)/5.23(d、1H、-OCH2-、J=12.0Hz)
5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.34(d、2H、J=8.0Hz)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3400、2930、2860、1790、1725、1610、1520、1440、
1390、1305、1245、1180、1110、1025、825、585 cm-1
【００５８】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明の製造法によれば、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができる。
その特徴とするところは、第四工程までの各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化をした後、さらに閉環を連続的に行うことにあり、工業的に有利である。