(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的適用のための化粧用又は医薬用製剤であって、３−フランカルボン酸と抗微生物有効量の２−フランカルボン酸を含む製剤。
【請求項２】
抗刺激有効量のフェルラ酸を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記酸の各々が遊離酸形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
バニリンも含む請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
加湿製剤であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記酸の各々の量が0.5〜５％であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
0.5〜５％の遊離２−フランカルボン酸及び３−フランカルボン酸の各々と、0.5〜2.5％の遊離フェルラ酸と、を含む請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
３−フランカルボン酸及び２−フランカルボン酸と、抗刺激有効量のフェルラ酸とを含み、かつ、防腐剤を含まないことを特徴とする化粧用又は医薬用製剤。
【請求項９】
前記酸の各々が遊離酸形態であることを特徴とする請求項５に記載の製剤。
【請求項１０】
化粧用又は医薬用製剤において微生物の増殖を妨げるための方法であって、３−フランカルボン酸と抗微生物有効量の２−フランカルボン酸を前記製剤に加えることを含む方法。
【請求項１１】
皮膚上での微生物の増殖を妨げるためのものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
皮膚に適用された刺激性材料により引きおこされる刺激を防止し又は減少させることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
皮膚における炎症を抑制するためのものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
炎症成分を有する皮膚疾患を治療するためのものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記皮膚疾患が、乾癬、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、又はアトピー性皮膚炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項14に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規の化粧用組成物に関する。特に、本発明と、特有の抗微生物及び抗刺激特性を有する化粧用組成物に関する。
発明の背景
水と混和可能な化粧用製剤は、それらの高い水含有量及びそれらがしばしば含有する成分の性質により、微生物の汚染を頻繁に受けやすい。これは特に、合成成分であり得るより汚染されやすい“天然の”化粧成分の傾向に伴う真実である。化粧用製剤における微生物汚染の発生は、不快なにおい又はエマルションの不安定化を引きおこすことがあり；これは次に、再調剤の必要性又は市販の製品の回収を導き得る。
この問題を打ち消すため、製造、充填又は製品の使用の間に導入することができる微生物の増殖を防ぐために、抗微生物化学品、例えば防腐剤又は殺生物剤を製剤に加えることがしばしば必要とされる。しかしながら、これらの添加物は、大部分、多くの防腐剤が刺激を引きおこすとして認められるので現在、嫌われており、消費者は現在、防腐剤を含まない製品を要求している。それゆえ、市場は低レベルの慣用的な防腐剤の方向に移っており、また、慣用的な防腐剤の新しい分子での置換に移っている。これにより、非刺激性で伝統的な防腐剤を含まないが、消費者の手もとで安定でかつ汚染のないであろう化粧用製剤のための強い要求が現在ある。本発明は、このような製剤を供する。
発明の概要
本発明は、３−フランカルボン酸の抗微生物有効量を含む局所的適用のための化粧用又は医薬用製剤に関する。好ましい実施形態において、その製剤は、抗刺激有効量のフェルラ酸又はその誘導体も含む。特に好ましい実施形態において、本製剤は、抗微生物有効量の２−フランカルボン酸も含む。全てのこのような製剤は、防腐剤なしで作ることができ、天然の材料の使用により要求される効果を達成することができる。
本発明は、化粧用又は医薬用製剤の刺激効果を減少させるための方法であって、抗刺激有効量のフェルラ酸又はその誘導体もしくはアナログを製剤に加えること、並びにフェルラ酸又はその誘導体を含む製剤の皮膚への局所的適用により皮膚への刺激を減少させ又は防止することを含む方法にも関する。本発明は更に、炎症を減少させ又は防止するための方法であって、抗炎症有効量の２−フランカルボン酸、３−フランカルボン酸、又はそれらの組合せを皮膚に適用することを含む方法に関する。また、化粧用又は医薬用製剤中での微生物の増殖を抑制するための方法であって、抗微生物有効量の３−フランカルボン酸を製剤に加えることを含む方法も包含する。
また、本発明は、皮膚における炎症の治療に役立つ局所的化粧用及び医薬用組成物であって、有効量の２−フランカルボン酸、３−フランカルボン酸、又はそれらの混合物を含む組成物、並びに皮膚における炎症反応を治療する方法であって、前記組成物を皮膚に適用することを含む方法を供する。
図面の簡単な記載
図１は、（Ａ）フェルラ酸；（Ｂ）２−フランカルボン酸（２−furoic acid）；及び（ｃ）３−フランカルボン酸（３−furoic acid）の、ホスホリパーゼＡ2活性への阻害効果を示す。
図２は、２−フランカルボン酸（２Ｆ）及び３−フランカルボン酸（３Ｆ）の、内皮細胞へのリンパ球接着の阻害への阻害効果を示す。
発明の詳細な記載
フランカルボン酸は、リグニン及びセルロースからの天然のデグラデーション産物である。２−フランカルボン酸は、抗微生物活性を有するとして以前に開示されており、マイコバクテリウムに対して特に有効であると言われている（米国特許第5,387,605号）。しかしながら、３−フランカルボン酸についての抗微生物活性は、以前には報告されておらず；本発明の文脈において、３−フランカルボン酸が潜在的な抗微生物特性を有することが予期せぬことに発見された。特に驚かされるのは、この酸が２−フランカルボン酸より高レベルの抗微生物活性を有することである。後者と対照的に、３−フランカルボン酸は、広範囲のpH域にわたって化粧用製剤中で唯一の抗微生物剤として用いられるのに十分の抗微生物活性を有する。特に、３−フランカルボン酸は、腸内細菌、シュードモナス（Pseudomonas）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）及び糸状菌の増殖を防止することができ、並びにイーストの増殖を実質的に減少させることができ；対照的に、２−フランカルボン酸は腸内細菌、シュードモナス及びスタフィロコッカスの阻害を示さず、糸状菌及びイーストに対して極めて低レベルの活性を有するだけであり、化粧用製剤を保護するのには不適切であることが注目される。要求される抗微生物効果を達成するために、３−フランカルボン酸は、全組成物の重量で、約0.05〜５％、好ましくは0.1〜３％の量で製剤中に単独で用いることができる。２−フランカルボン酸のみでは不十分な保護であるが、0.5〜５％の量で、その酸活性への補足物として３−フランカルボン酸と組み合わせてそれを用いることが要求され得る。本発明の好ましい製剤において、両方の酸は組み合わせられ、そして各々の場合、本明細書及び請求の範囲全体を通じて、酸に言及する場合、これは遊離酸及びその同じ活性を有する誘導体の両方をいうことが理解される。これらの化合物は、例えば、Sigma Chemicalから市販される。
２−及び３−フランカルボン酸の両方が抗炎症活性の驚くべきレベルを有することも観察されている。抗炎症活性についての標準的試験管内アッセイにおいてテストした場合、両方の化合物は、炎症カスケードにおける１又は複数のステップの潜在的なインヒビターであることが示されている。２−及び３−フランカルボン酸の両方は、急性よりむしろ慢性の炎症のインジケーターである活性化された内皮細胞への多形核白血球の接着を阻害する能力を示す。更に、両方の化合物は、アラキドン酸生産の刺激物であるホスホリパーゼＡ2酵素の活性を阻害することができ；これは、炎症カスケードにおける初期の出来事の１つの阻害のインジケーターであり、急性炎症応答を阻害する能力を示す。しかしながら、この特定の特性において、３−フランカルボン酸は、0.01mg／mlのレベルにおいて阻害活性を示し、例外的に活性である。それゆえ、本発明の更なる実施形態において、炎症の治療又は予防のための化粧用又は医薬用組成物であって、抗炎症有効量の２−フランカルボン酸、３−フランカルボン酸、又はそれらの混合物を供する。一般的にいうと、これらの化合物の有効量は、それらの抗微生物活性のために要求されるのと同じ量であろう。このような組成物は、炎症状況、例えば乾癬、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、又はアトピー性皮膚炎を含む皮膚の状態又は疾患の治療及び防止に役立つ。
本製剤の更なる有用な成分は、フェルラ酸又はその誘導体である。フェルラ酸は天然の材料でもあり；それは植物中に遊離酸として見い出され、そして植物の種子、葉及び樹皮にエステル形態でも存在する。エステルは、例えば長鎖アルコール、ステロイド、及びヒドロキシ酸と共に形成される。フェルラ酸は、以前は、種々の生物活性、例えば酸化防止、脱臭、抗炎症、抗微生物及び抗そう痒活性を示すといわれている。しかしながら、それは、本発明者らの知見には、抗刺激剤としては同定されていなかった。本発明により、フェルラ酸は、化粧用製剤に特に役立つ実質的な抗刺激特性を有することが示され、それは特に、皮膚への刺激を引きおこす可能性を有する活性酸成分と組み合わせて役立つ。フェルラ酸の抗刺激効果は、刺激性材料への皮膚の露出の直前、同時、又は直後の適用により達成することができる。一般に、センシティブで容易に刺激される皮膚を和らげるために単独でも用いることができる。本明細書に用いる場合、用語“フェルラ酸”は、他に示さなければ、遊離酸及び遊離酸と同じ活性を有するエステル形態の両方を含みと理解されるであろう。本製剤において、フェルラ酸は、好ましくは、全組成物の重量で約0.05〜2.5％、より好ましくは0.1〜１％の量で用いられる。
フェルラ酸又はそのエステルは、各々の個々の成分について上述される量で、２−フランカルボン酸及び３−フランカルボン酸の両方と組み合わせられる。この組合せを含む製剤は、慣用的な化粧又は医薬防腐剤の使用を避けるのに十分な抗微生物制御を示す。“慣用的な”防腐剤とは、微生物の増殖の阻害のために過去に慣用的に用いられている防腐剤を意味し；これらは、これらに限られないが、パラベン、プロピオネート、ホルムアルデヒド、放出物、ベンゾエート、及びクレゾールを含む。このような製剤に添加される利点は、それらが本来非刺激性であるばかりでなく、それらが適用される皮膚上に既に存在する刺激を減少させることである。
任意的な実施形態において、本製剤は、約0.05〜１％の量で、バニリン、バニリン酸、又はバニリン酸エステルも含み得る。バニリンは、抗微生物剤として活性を有することが知られている天然の材料でもある（Principles and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization, Russell et al, eds., Second Edition, Blackwell Scientific Publications；Cerrutti et al., J. Food Sci. 62：608-610, 1997.）。
局所的適用において、その活性成分は、種々の化粧品として及び／又は医薬として許容される担体と共に調剤することができる。用語“医薬として又は化粧品として許容される担体”とは、医薬的又は化粧用の使用のためのビヒクルであって、活性成分を意図した標的に送り出し、ヒト又は他の受容体生物に有害でないであろうビヒクルをいう。本明細書において、“医薬”又は“化粧”は、ヒト及び動物の医薬又は化粧品を包含すると理解されるであろう。有用な担体は、例えば、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、又は鉱油を含む。化粧用及び医薬用組成物の調剤のための方法及び成分は公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Eighteenth Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pennsylvania, 19901-見い出すことができる。担体は、デリバリーの態様に適したいずれかの形態、例えば溶液、コロイド状分散物、エマルション（Ｗ／Ｏ又はＯ／Ｗ）、懸濁液、クリーム、ローション、ゲル、泡、ムース、スプレー等であり得る。本発明の製剤のためのpHは、約３〜約８、好ましくは約４〜７、最も好ましくは約４〜６であり得る。
本製剤は、担体及び抗微生物は抗刺激成分に加えて、担体及び／又は製剤の意図された使用により選択することができる他の任意的な材料も含み得る。付加的成分は、これらに限られないが、水溶性着色料（例えばFD & C Blue #1）；油溶性着色料（例えばD & C Green #6）；水溶性日焼け止め（例えばEusolex 232）；油溶性日焼け止め（例えばオクチルメトキシシンナメート）；粒状日焼け止め（例えば酸化亜鉛）；酸化防止剤（例えばBHT）；キレート化剤（例えばEDTA二ナトリウム）；エマルション安定剤（例えばカルボマー）；防腐剤（例えばメチルパラベン）；芳香剤（例えばピネン）；香料剤（例えばソルビトール）；湿潤剤（例えばグリセリン）；防水剤（例えばPVP／エイコセンコポリマー）；水溶性フィルム形成剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）；油溶性フィルム形成剤（例えば水素化Ｃ−９樹脂）；カチオン性ポリマー（例えばPolyguaternium 10）；アニオン性ポリマー（例えばキサンタンゴム）；ビタミン（例えばトコフェロール等を含む。
抗微生物／抗刺激／抗炎症成分は、局所的適用を意図した他の活性成分との組合せのために十分に適している。特に、フェルラ酸は、製剤中の他の活性成分の刺激効果を減少させるのを助けることができる。局所的な治療目的のために頻繁に用いられる周知の刺激物の例は、レチノイド、例えばレチノール及びレチノイン酸、及びヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、又はサリチル酸である。本組成物の一部を形成し得る他の型の活性剤の例は、これらに限られないが、年齢斑、角化症及びしわを改善又は撲滅するもの、鎮痛剤、麻酔薬、抗アクネ剤、抗細菌剤、抗イースト剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗ふけ剤、抗皮膚炎剤、抗そう痒剤、抗嘔吐剤、抗運動病剤、抗炎症剤、抗過角質溶解薬、抗乾燥皮膚剤、発汗抑制剤、抗乾癬剤、抗脂漏症剤、ヘアーコンディショナー及びヘアートリートメント剤、抗老化剤、抗しわ剤、抗喘息剤及び気管支拡張薬、日焼け止め剤、抗ヒスタミン剤、皮膚明化剤、脱色剤、創傷治癒剤、ビタミン、コルチコステロイド、日焼け剤、日焼け止め剤又はホルモンを含む。有用な活性剤のより詳しい例は、レチノイド、局所的心臓血管剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコノゾール、グリセオフルビン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、プラモキシン、リドカイン、プロカイン、メピバカイン、モノベンゼン、エリトロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メクロサイリン、ヒドロキノン、ミノサイクリン、ナウロキセン、イブプロフェン、セオフィリン、クロモリン、アルブテロール、レチノール、レチノイン酸、13−シスレチノイン酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21−アセテート、ヒドロコルチゾン17−バレレート、ヒドロコルチゾン17−ブチレート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロプリオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタゾール、プロプリオネート、ベンゾイルペルオキシド、クロタミトン、プロプラノロール、プロメタジン、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥアセテート、DHEA及びその誘導体、α−又はβ−ヒドロキシ酸、並びにそれらの混合物を含む。いずれの所定の製剤に用いられる活性剤の量もその通常の投与量に従って直ちに決定される。
本製剤の部分的に好ましい実施形態は、加湿クリーム又はローションである。これにより、抗微生物抗刺激成分は、加湿剤、皮膚軟化薬、又は湿潤剤である剤と組み合わせられる。有用な組合せの例は、油、脂肪、ろう、エステル、脂肪酸アルコール、脂肪酸エトキシレート、グリコール、糖、ヒアルロン酸及びヒアルロネート、ジメチコーン、シクロメチコーン等である。更なる例は、International Cosmetic Ingveclient Dictionary, CTFA, Sixth Edition, 1995において見い出すことができる。本発明は、以下の非限定的例により更に詳述される。
本発明の製剤の適用は、最終製品の性質及び意図される作用に従って達成される。例えば、加湿（肌に潤いを与える）、洗浄、又は皮膚スムーシング製剤は、毎日の使用に基づいて、又は必要に応じてより頻繁に又はより少い回数で用いることができる。製剤が医薬又は化粧活性を含むなら、その適用は、その活性のための推奨される管理に従うであろう。他の適切な適用管理の決定は慣用的な最適化の問題である。
実施例
１．この例は、化粧用製剤中での微生物の増殖を妨害することにおける３−フランカルボン酸の効能を示す。
非イオン性の水中油のエマルションを、0.473％の３−フランカルボン酸を含むように調製する。その製剤を５つの部分に分ける。ここで、各々には、次の微生物培養物：（１）腸内細菌；（２）シュードモナス；（３）スタフィロコッカス；（４）イースト；及び（５）糸状菌のうちの１つの、０日目の接種、及び３週間後の両接種を与える。各々の個々の製剤中の微生物の濃度を、接種の日に計算し、次に再び、２日目中、１，２，３（再接種前）及び４週間後に、種々のpH値で計算する。これらは、２−フランカルボン酸及び同一の一連の微生物を含む製剤、並びにフランカルボン酸を添加しない酸pH対照エマルションとも比較する。結果を表１，２及び３に示す；これにより、例えば、“6.6”は800万のバクテリアに等しい。＜10は、検出の最も低いレベルである10未満のコロニー形成単位を示す。
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２つのフランカルボン酸の抗微生物効果の比較は、３−フランカルボン酸が、糸状菌（カビ）及びイーストの増殖を抑制する能力において２−フランカルボン酸より優れていることを示す。対照は、これら２つの酸の抗微生物効果が用いた酸pH又はビヒクルよりむしろ特定の酸の特徴によることを示す。
実施例２：この例は、本発明の成分の抗刺激効果を示す：
ペルーバルサムにセンシティブである皮膚の経歴を有する７人の有志者を本研究のために選択する。研究したテスト化合物は次の通りである：ヒドロアルコール１：１中フェルラ酸0.1％；ヒドロアルコール１：１中２−フランカルボン酸0.1％；及びヒドロアルコール１：１中３−フランカルボン酸0.1％。
そのテスト化合物をパネリストの腹部前腕部に適用する。その材料を20分吸収させ、次にペルーバルサムをテスト部位に適用する。皮膚刺激を皮膚の赤さの増加に関して測定する。赤さの程度はMinolta Chromameterで測定し、対照と比較する。陽性対照はペルーバルサムのみで皮膚を処理し、陰性対照は10％コラ（cola）溶液（周知の抗刺激剤）で皮膚部位を処理し、テスト製品と同様に攻撃する。
フェルラ酸は刺激の症状を防ぐことにおいて72％の有効性である。これは、69％の減少を示すコラ溶液に有利に相当する。興味あることに、２−及び３−フランカルボン酸の両方が各々49％及び48％の刺激の症状のいくらかの減少を示す。
実施例３：この例は、炎症カスケードの２つの異なる態様における２−及び３−フランカルボン酸の抗炎症効果を示す。
Ａ．PLA2（ホスホリパーゼＡ2）阻害
その酵素反応は、２mlのリン酸緩衝塩類溶液を含むキュペット内で行う。蛍光測定用基質NBD-C6-HPCをEtOH中に１mMで溶かし、反応混合物中に希釈して10μＭの最終濃度とした。そのアッセイを、蛇毒から得たPLA2酵素１μｌ当り0.001ユニットの添加で開始する。酵素活性を潜在的なインヒビターの存在下又は非存在下でモニターする。テストする材料は次の通り可溶化する：フェルラ酸及び２−フランカルボン酸をEtOH中10mg／mlに溶かし、３−フランカルボン酸をEtOH中100mg／mlに溶かし；各々のサンプルをほぼ0.01，0.1及び１mg／mlのアッセイ濃度となるよう希釈する。酵素を加える前に、サンプルを蛍光のバックグラウンドレベルを測定するために470の励起及び570の発光において蛍光測定により測定する。酵素を加えた後、サンプルを60分間にわたり15分毎にモニターする。
EC−50値を計算するが、直線上の適合に最もあるサンプルに限定しない。この方法での計算により２−フランカルボン酸は0.5mg／ml値（図１ａ）を算出した。３−フランカルボン酸についてはEC−50を計算することができなかったが、図１ｂに示す通り、0.1mg／ml投与量で最も大きな酵素活性をブロックすることによる阻害を供する。フェルラ酸も、いくらかの阻害効果を示すが、テストした３つの中で最も弱い（図１ｃ）。
Ｂ．リンパ球接着の阻害
内皮細胞を密になるまで増殖させ、実験の前に基底培地で全体を洗い、全ての胎児ウシ血清を除去する。次にテスト化合物を内皮培養ウェルに加え、２時間、インキュベートする。IL-1βを、リンパ球を加える前に内皮細胞上の接着分子の発現を刺激するために加える。
リンパ球を成人ヒト被検体から集めた血液から単離し、内皮培養ウェルに加える。リンパ球内での接着分子発現を刺激するためにPHAを加え、その培養物を一晩、インキュベートする。簡単に洗った後、細胞をローズベンガルと共にインキュベートし、接着細胞の数を、570nmにおける吸光度を測定することにより評価する。
図２は、２−及び３−フランカルボン酸の両方が、0.5％及び１％の濃度においてリンパ球接着の極めて強いインヒビターであることを示す。最初のバーは、非刺激条件下での内皮細胞＋いずれかの接着リンパ球の吸光度を示す。第２のバーは、PHAとの一晩のインキュベーションの後の吸光度で増加を示す。次の４つのバーは、２つの酸の0.5％又は１％と共に予めインキュベートした培養物中での非刺激条件にもどった吸光度の減少を示す。
【図１】
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【図２】
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