(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式を有するビフェニル誘導体、その異性体又は塩。
【化１】
0003833116.tif 000007
[式中、nは1、2、3、4又は5の数であり、
Ra及びRbは同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、C1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基であり、
Rcは水素原子、
C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル基又はC3-7シクロアルキル-C1-3アルキル基（ここで、それぞれの場合において、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ(C1-3アルキル)アミノカルボニル基、3〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、6又は7員シクロアルキレンイミノ基において4位のメチレン基は、酸素原子又はイオウ原子で更に置換されていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-3アルキル)イミノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、ジ(C1-3アルキル)アミノ基、C1-3アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、C1-3アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルスルホニルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式5又は6員ヘテロアリール基であり、ここで、6員ヘテロアリール基は窒素原子1個、2個又は3個を有し、5員ヘテロアリール基はC1-3アルキル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、又はC1-3アルキル基と酸素原子又はイオウ原子又は1個又は2個の窒素原子で置換されていてもよいイミノ基を有し、更に、フェニル環は2つの炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、
Rdはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、C1-3アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ(C1-3アルキル)アミノカルボニル基、3〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、6又は7員シクロアルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子で更に置換されていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-3アルキル)イミノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、ジ(C1-3アルキル)アミノ基、C1-3アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、C1-3アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルスルホニルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式5又は6員ヘテロアリール基であり、ここで、6員ヘテロアリール基は窒素原子1個、2個又は3個を有し、5員ヘテロアリール基はC1-3アルキル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、又はC1-3アルキル基と酸素原子又はイオウ原子又は1個又は2個の窒素原子で置換されていてもよいイミノ基を有し、更に、フェニル環は2つの隣接した炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、
Reはカルボキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基又はC3-7シクロアルコキシカルボニル基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について2位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はC1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3アルコキシカルボニル基又はヘテロアリール-C1-3アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、ヘテロアリール部分は上で定義した通りである。）であり、
Rfは水素原子、C1-3アルキル基又はフェニル-C1-3アルキル基であり、
Rgは水素原子又はC1-3アルキル基である。］
【請求項２】
Rb〜Rgが請求項1で定義した通りであり、
Raが3'位又は4'位にあり、水素原子を除いて上で定義した通りである
請求項1記載の一般式Iのビフェニル誘導体、その異性体又は塩。
【請求項３】
nが3、4又は5の数であり、
Raが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3アルコキシ基であり、
Rbが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
RcがC1-5アルキル基、C3-7シクロアルキル基又はC3-7シクロアルキル-C1-3アルキル基、又は
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又はC1-3アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Rdがフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又はC1-3アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Reがカルボキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基又はC3-7シクロアルコキシカルボニル基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について2位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はC1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3アルコキシカルボニル基、ピリジル-C1-3アルコキシカルボニル基又はピリミジル-C1-3アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）であり、
Rfが水素原子又はC1-3アルキル基であり、
Rgが水素原子又はC1-3アルキル基である
請求項1記載の一般式Iのビフェニル誘導体、その異性体又は塩。
【請求項４】
請求項1記載の一般式Iの下記のビフェニル誘導体。
(a) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート、
(b) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート又は
(c) メチル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項1〜5記載の化合物の調製方法であって、
a. 下記一般式
【化２】
0003833116.tif 000008
（式中、Ra、Rb、Rf及びRgは請求項1〜4で定義した通りである。）
を有する化合物を下記一般式
【化３】
0003833116.tif 000009
（式中、n及びRc〜Reは請求項1〜4で定義した通りであり、
Z1は離核性脱離基である。）
を有する化合物と反応させ、
b. Reがカルボキシ基を除いて請求項1〜4で定義した通りである一般式Iの化合物を調製するためには、下記一般式
【化４】
0003833116.tif 000010
（式中、n、Ra〜Rd、Rf及びRgは請求項1〜4で定義した通りである。）
を有する化合物、又はその反応性誘導体を下記一般式
H - Re'    (V)
［式中、Re'はC1-6アルコキシ基又はC3-7シクロアルコキシ基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について2位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はC1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3アルコキシ基又はヘテロアリール-C1-3アルコキシ基で置換されていてもよく、ヘテロアリール部分は上で定義した通りである。）である。］
を有するアルコールでエステル化し、
tert-ブチルエステルを調製するためには、酸の存在下に2,2-ジメチルエテンと反応させ、
c. Reがカルボキシ基である一般式Iを有する化合物を調製するためには、下記一般式
【化５】
0003833116.tif 000011
（式中、n、Ra〜Rd、Rf及びRgは請求項1〜4で定義した通りであり、
Re"はカルボキシ基に変換し得る基である。）
を有する化合物をReがカルボキシ基である一般式Iの化合物に変換し、
続いて、所望される場合には、このようにして得られたニトロ基を有する一般式Iの化合物を還元により対応するアミノ化合物に変換すること、及び/又は
このようにして得られたRfが水素原子である一般式Iの化合物をアルキル化によりRfがC1-3アルキル基又はフェニル-C1-3アルキル基である対応する化合物に変換すること、及び/又は
反応性基を保護するために反応中に用いられた保護基を脱離すること、及び/又は
このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割すること、及び/又は
このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩、特に医薬使用のために無機酸又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との生理的許容しうる塩に変換することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効な薬理学的性質をもつ下記一般式を有するビフェニル誘導体、その異性体、塩、特に生理的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
【化６】
0003833116.tif 000002
【０００３】
上記一般式Iの化合物は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有効な阻害剤であるので、アテローム発生リポタンパク質の血漿レベルを低下させるのに適している。
上記一般式Iにおいて、
nは1、2、3、4又は5の数であり、
Ra及びRbは同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、C1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基であり、
【０００４】
Rcは水素原子、
C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル基又はC3-7シクロアルキル-C1-3アルキル基（ここで、それぞれの場合において、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ(C1-3アルキル)アミノカルボニル基、3〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、6又は7員シクロアルキレンイミノ基において4位のメチレン基は、酸素原子又はイオウ原子で更に置換されていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-3アルキル)イミノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、ジ(C1-3アルキル)アミノ基、C1-3アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、C1-3アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルスルホニルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式5又は6員ヘテロアリール基であり、ここで、6員ヘテロアリール基は窒素原子1個、2個又は3個を有し、5員ヘテロアリール基はC1-3アルキル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、又はC1-3アルキル基と酸素原子又はイオウ原子又は1個又は2個の窒素原子で置換されていてもよいイミノ基を有し、更に、フェニル環は2つの炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、
【０００５】
Rdはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基（ここで、水素原子は全部又は一部がフッ素原子で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、C1-3アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ(C1-3アルキル)アミノカルボニル基、3〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、6又は7員シクロアルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子で更に置換されていてもよい。）、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-3アルキル)イミノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、ジ(C1-3アルキル)アミノ基、C1-3アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、C1-3アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3アルキル)-C1-3アルキルスルホニルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基又は単環式5又は6員ヘテロアリール基であり、ここで、6員ヘテロアリール基は窒素原子1個、2個又は3個を有し、5員ヘテロアリール基はC1-3アルキル基、酸素原子又はイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基、又はC1-3アルキル基と酸素原子又はイオウ原子又は1個又は2個の窒素原子で置換されていてもよいイミノ基を有し、更に、フェニル環は2つの隣接した炭素原子によって上記単環式複素環基と縮合していてもよく、
【０００６】
Reはカルボキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基又はC3-7シクロアルコキシカルボニル基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について2位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はC1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3アルコキシカルボニル基又はヘテロアリール-C1-3アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、ヘテロアリール部分は上で定義した通りである。）であり、
Rfは水素原子、C1-3アルキル基又はフェニル-C1-3アルキル基であり、
Rgは水素原子又はC1-3アルキル基である。
しかしながら、上記一般式Iの好ましい化合物は、
Rb〜Rgが請求項1で定義した通りであり、
Raが3'位又は4'位にあり、水素原子を除いて上で定義した通りである
化合物、その異性体又は塩である。
【０００７】
しかしながら、上記一般式Iの特に好ましい化合物は、nが3、4又は5の数であり、
Raが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3アルコキシ基であり、
Rbが水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
RcがC1-5アルキル基、C3-7シクロアルキル基又はC3-7シクロアルキル-C1-3アルキル基、又は
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又はC1-3アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Rdがフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又はC1-3アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Reがカルボキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基又はC3-7シクロアルコキシカルボニル基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について2位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はC1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3アルコキシカルボニル基、ピリジル-C1-3アルコキシカルボニル基又はピリミジル-C1-3アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）であり、
Rfが水素原子又はC1-3アルキル基であり、
Rgが水素原子又はC1-3アルキル基である
化合物、その異性体又は塩である。
【０００８】
特に有効な化合物の例として下記の化合物が挙げられる。
(a) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート、
(b) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート又は
(c) メチル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート。
本発明によれば、新規な本化合物は、文献から既知の方法によって、例えば、次の方法によって得られる。
a. 下記一般式
【０００９】
【化７】
0003833116.tif 000003
【００１０】
（式中、Ra、Rb、Rf及びRgは上で定義した通りである。）
を有する化合物と下記一般式
【００１１】
【化８】
0003833116.tif 000004
【００１２】
（式中、n及びRc〜Reは上で定義した通りであり、
Z1はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、又はp-ニトロフェニル基のような離核性脱離基である。）
を有する化合物とを反応させる。
反応は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン/水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、任意により水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド又はN-エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に0〜100℃、好ましくは10〜60℃の温度で行われる。
b. Reがカルボキシ基を除いて上で定義した通りである一般式Iの化合物を調製するためには、
下記一般式
【００１３】
【化９】
0003833116.tif 000005
【００１４】
（式中、n、Ra〜Rd、Rf及びRgは上で定義した通りである。）
を有する化合物、又はその反応性誘導体を下記一般式
H - Re'    (V)
［式中、Re'はC1-6アルコキシ基又はC3-7シクロアルコキシ基（ここで、それぞれの場合において、酸素原子について2位からのアルキル部分又はシクロアルキル部分はC1-3アルコキシ基、アミノ基、C1-3アルキルアミノ基又はジ(C1-3アルキル)アミノ基、フェニル-C1-3アルコキシ基又はヘテロアリール-C1-3アルコキシ基で置換されていてもよく、ヘテロアリール部分は上で定義した通りである。）である。］
を有するアルコールで、tert-ブチルエステルを調製するためには、酸の存在下に2,2-ジメチルエテンでエステル化する。
【００１５】
反応は、任意により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物の存在下に、好ましくは、溶媒として用いられる一般式Vのアルコールの過剰量で、任意により、塩酸又は硫酸のような酸の存在下に又は脱水剤の存在下に、例えば、クロロギ酸イソブチル、オルト炭酸テトラエチル、オルト酢酸トリメチル、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、任意により、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンを添加して、約0〜150℃の温度、好ましくは0〜100℃の温度で行われる。
【００１６】
エステル、イミダゾリド又はハライドのような一般式IVの対応する反応性化合物と一般式Vのアルコールとの反応は、好ましくは、溶媒のような対応するアルコール中で、任意により、塩化メチレン又はエーテルのような他の溶媒の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はN-メチルモルホリンのような第三級有機塩基の存在下に、0〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行われる。
tert-ブチルエステルの2,2-ジメチルエテンによる生成は、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン又はtert-ブタノールのような溶媒中で硫酸、塩酸又はフッ化ホウ素-ジエチルエテレートのような酸の存在下に-20〜150℃の温度、好ましくは0〜100℃の温度で行われる。
c. Reがカルボキシ基である一般式Iの化合物を調製するためには、
下記一般式
【００１７】
【化１０】
0003833116.tif 000006
【００１８】
（式中、n、Ra〜Rd、Rf及びRgは上で定義した通りであり、
Re" はカルボキシ基に変換し得る基である。）
を有する化合物をReがカルボキシ基である一般式Iの化合物に変換する。
カルボキシ基に変換することができる基は、例えば、便利には加水分解によりカルボキシル基に変換することができる官能誘導体、例えば、無置換又は置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノエステル
第三級アルコールによるエステル、例えば、便利には酸で処理すること又は熱分解によってカルボキシル基に変換されるtert-ブチルエステル、
アラルカノールによるエステル、例えば、便利には水素化分解によりカルボキシル基に変換されるベンジルエステルのような保護基で保護されたカルボキシル基であってもよい。
加水分解は、便利には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物のような酸の存在下か又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水/メタノール、水/エタノール、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水/テトラヒドロフラン又は水/ジオキサンのような適切な溶媒中-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度から反応混合液の沸騰温度までの温度で行われる。
【００１９】
式VIの化合物におけるRe"がtert-ブチルオキシカルボニル基である場合には、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸又はポリリン酸のような酸で、任意により、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中で、好ましくは-10〜120℃の温度、例えば、0〜60℃の温度で処理することにより、又は熱的に、任意により、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中で、好ましくは、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸のような触媒量の存在下に、好ましくは、使用した溶媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で処理することにより切断することができる。
式VIの化合物におけるRe"がベンジルオキシカルボニル基である場合には、例えば、メタノール、エタノール、エタノール/水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中パラジウム/木炭のような水素添加触媒の存在下に、好ましくは、0〜50℃の温度、例えば、周囲温度で1〜5 barの水素圧において水素化分解的に脱離することができる。
【００２０】
本発明によれば、ニトロ基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、還元により対応するアミノ化合物に変換することができ、
Rfが水素原子である一般式Iの化合物を得る場合には、アルキル化によりRfがC1-3アルキル基又はフェニル-C1-3アルキル基である対応する化合物に変換することができる。
続いてのニトロ基の還元は、便利には、水素化分解的に、例えば、任意により塩酸のような酸を添加した、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又は氷酢酸のような適切な溶媒中白金、パラジウム/木炭又はラネーニッケルの存在下に水素を用いて1〜7 bar、好ましくは1〜5 barにおいて、酢酸又は塩酸のような酸の存在下に鉄、スズ又は亜鉛のような金属を用いて、硫酸第一鉄(II)、塩化スズ(II)、硫化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又は亜二チオン酸ナトリウムのような塩を用いて、又はラネーニッケルの存在下にヒドラジンを用いて0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で行われる。
続いてのアルキル化は、任意により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような溶媒又は溶媒の混合物中、対応するハライド又はスルホン酸エステルのようなアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル又は塩化ベンジルで、任意により、第三級有機塩基又は無機塩基の存在下に、便利には0〜150℃、好ましくは0〜100℃の温度で、又は還元的アルキル化により行われる。
【００２１】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応中に慣用の保護基で保護することができ、反応後に切断される。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシル基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は 2,4-ジメトキシベンジル基、更にアミノ基の保護基はフタリル基であってもよい。
任意により続いて、用いられた保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下に又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下に又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解することにより切断される。しかしながら、シリル基は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて上記のように切断されてもよい。
【００２２】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的に、例えば、任意により塩酸のような酸を添加した、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中パラジウム/木炭のような触媒の存在下に水素を用いて0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧において切断される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中アニソールの存在下に切断される。
tert-ブチ基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて処理することにより切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、塩酸のような酸で、任意により、酢酸のような溶媒の存在下に50〜120℃で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意により、テトラヒドロフランのような溶媒の存在下に、0〜50℃の温度で処理することにより切断される。
【００２３】
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン、n-ブチルアミンのような第一アミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中20〜50℃の温度で切断される。
更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のように、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法で(Allinger N. L. & Eliel E. L., 『Topics in Stereochemistry』, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照されたい)光学対掌体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子をもつ一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法を用いた、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶による物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物をラセミ体で得る場合には、続いて上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００２４】
エナンチオマーは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、遊離対掌体は純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用により遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メタノールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Iの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機酸による生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。
【００２５】
更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基のような酸性基を有する場合には、所望されるならば、続いて無機塩基又は有機塩基による塩に、特に医薬使用のために生理的に許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式II〜VIの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法で入手することもでき、実施例にも記載されている。従って、例えば、一般式IIIの化合物は、対応するジ置換カルボン酸をエステル化し、続いて、リチウムジイソプロピルアミド、ソジウムアミド、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下にα,ω-ジハロアルケンと反応させることにより得られる。
既に述べたように、一般式Iの化合物及びその生理的に許容しうる塩は、有効な薬理学的性質を有する。特に、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有効な阻害剤であるので、アテローム発生リポタンパク質の血漿レベルを低下させるのに適している。
【００２６】
例えば、本発明の化合物の生物学的性質を下記のように調べた。
市販で入手できるMTP活性キット(WAK-ケミーメディカル社、ザルツバシェルストラッセ(Sulzbacherstrasse) 15-21, D-65812バートゾーデン(Bad Soden),ドイツ)によってMTP阻害剤を同定した。この試験キットは、供与粒子と受容粒子を含有する。供与粒子は、蛍光の自己消光を引き起すのに十分に高い濃度の蛍光標識トリグリセリドを含有している。供与粒子と受容粒子をMTP供給源とインキュベートした場合、蛍光標識トリグリセリドは供与粒子から受容粒子に移る。これにより、試料中の蛍光が増強されることになる。様々な種(例えば、ラット)の可溶化した肝臓ミクロソームをMTP供給源として使用し得る。阻害剤を含まない対照混合物と比べて蛍光標識トリグリセリドの転移を減少させる物質としてMTP阻害剤を同定した。
上記生物学的性質の観点から、一般式Ｉの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、高脂血症を治療するために、アテローム性動脈硬化症及びその臨床的続発症を予防及び治療するために、又は糖尿病、脂肪蓄積症及び膵臓炎のような関連疾患を治療するために、キロミクロン及び/又は超低密度リポタンパク質(VLDL)、又はその残りのもの、例えば、低密度リポタンパク質(LDL)及び/又はリポタンパク質(a) (Lp(a))のようなアテローム発生アポリポタンパク質B (apoB)含有リポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに特に適し、経口投与が好ましい。
【００２７】
そのような効果を得るために必要とされる一日量は、成人において0.5〜500 mg、便利には1〜350 mg、好ましくは5〜200 mgである。
このために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、任意により、他の脂質低下剤のような他の活性物質、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、例えば、スクアレンシンターゼ阻害剤及びスクアレンシクラーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、フィブレート、コレステロール再吸収阻害剤、ナイアシン、プロブコール、CETP阻害剤及びACAT阻害剤と組合わせて、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と共に素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤又は坐薬のようなガレノス製剤へ混合することができる。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。
【００２８】
実施例1
メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート        a. メチル2-フェニルプロピオネート
50 g (0.3モル)の2-フェニルプロピオン酸を375 mlのメタノール性塩酸に溶解し、周囲温度で14時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機相を水と飽和食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。
収量: 51 g (理論値の94.8%)
b. メチル5-ブロモ-2-メチル-2-フェニルペンタンカルボキシレート
ヘキサン中2.5モル溶液としての15 g (0.234モル)のn-ブチルリチウムを 200 mlの無水テトラヒドロフラン中の32.8 ml (0.234モル)のジイソプロピルアミンに-30℃で滴下し、-10℃で10分間撹拌する。38.4 g (0.234モル)のメチル2-フェニルプロピオネートを-76℃で滴下し、この温度で30分間撹拌する。次に、26.3 ml (0.257モル)の1,3-ジブロモプロパンを添加し、添加が終了したときに冷却浴を取り除き、混合液を周囲温度で14時間撹拌する。反応溶液を1.2リットルの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残留物を高真空中で蒸留する。
収量: 42.7 g (理論値の64 %)
沸点: 0.2 mmbarにおいて113-118℃
【００２９】
c. 4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリド
170 mlの塩化オキサルを500 mlのジクロロメタンと0.2 mlのジメチルホルムアミド中の30 g (0.113モル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸の懸濁液に0℃で滴下する。反応が終了した後、反応混合液を蒸留によって濃縮し、4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリドを粗生成物として反応させる。
収量: 32.16 g (理論値の100 %)
d. 4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミド                                                            
300 mlのジクロロメタンに溶解した34.1 g (0.12モル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリドを600 mlのクロロメタン中の22.43 ml (0.11モル)の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジンと42.97 ml (0.31モル)のトリエチルアミンの溶液に15〜20℃で滴下する。混合液を周囲温度で14時間撹拌する。反応溶液を300 mlのジクロロメタンで希釈し、1N炭酸水素ナトリウム溶液と1N水酸化ナトリウム溶液の混合液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残留物を650 mlのエタノールから再結晶する。
収量: 31.6 g (理論値の65.5 %)
融点: 193℃
C26H25F3N2O (M = 438.50)
計算値: モルピーク (M+H)+ = 439
実測値: モルピーク (M+H)+ = 439
【００３０】
e. 4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド
31.6 g (0.072モル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミドを、180 mlのエタノールと180 mlのメタノールに溶解し、84 ml (0.83モル)のシクロヘキセンと6.53 gの水酸化パラジウム(20%/木炭)と混合し、4時間還流する。熱い反応混合液をキーゼルグールでろ過し、反応混合液を回転蒸発によって濃縮する。
収量: 18.5 g (理論値の73.7 %)
C19H19F3N2O (M = 348.37)
計算値: モルピーク (M+H)+ = 349
実測値: モルピーク (M+H)+ = 349
f. メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
0.611 g (1.75ミリモル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド、0.5 g (1.75ミリモル)のメチル5-ブロモ-2-メチル-2-フェニルペンタンカルボキシレート及び0.8 g (5.7ミリモル)の炭酸カリウムを50 mlのジメチルホルムアミドに溶解し、水と混合する。混合液を90℃で72時間撹拌する。次に、反応混合液を水に注ぎ、沈殿をろ別し、乾燥する。シリカゲル(溶離液: 酢酸エチル)によるカラムクロマトグラフィー処理後、無色の結晶が残る。
収量: 0.15 g (理論値の15.5 %)
C32H35F3N2O3 (M = 552.64)
融点: 139-140℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 553
実測値: モルピーク (M+H)+ = 553
【００３１】
実施例1と同様にして次の化合物を調製することができる。
(1) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(2) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(3) ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(4) ペンチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(5) ヘキシル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(6) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(7) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３２】
(8) イソブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(9) sec-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(10) シクロプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(11) シクロブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(12) シクロペンチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(13) シクロヘキシル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(14) シクロヘプチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(15) 2-ヒドロキシエチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３３】
(16) 3-ヒドロキシプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(17) 2-メトキシエチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(18) 2-エトキシエチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(19) 3-メトキシプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(20) 3-エトキシプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(21) 2-アミノエチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(22) 3-アミノプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３４】
(23) 2-メチルアミノエチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(24) 3-メチルアミノプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(25) 2-ジメチルアミノエチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(26) 3-ジメチルアミノプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(27) ベンジル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(28) ピリジン-2-イルメチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３５】
(29) ピリジン-3-イルメチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(30) ピリジン-4-イルメチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(31) ピリミジン-4-イルメチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(32) メチル2-メチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(33) エチル2-メチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３６】
(34) プロピル2-メチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(35) イソプロピル2-メチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(36) tert-ブチル2-メチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(37) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(38) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(39) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(40) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３７】
(41) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(42) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(43) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(44) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(45) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(46) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(47) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(48) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３８】
(49) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(50) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(51) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(52) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(53) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(54) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(55) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(56) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００３９】
(57) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(58) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(59) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(60) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(61) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(62) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(63) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(64) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４０】
(65) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(66) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(67) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(68) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(69) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(70) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(71) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(72) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４１】
(73) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(74) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(75) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(76) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(77) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(78) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(79) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(80) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４２】
(81) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(82) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(83) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(84) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(85) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(86) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４３】
実施例2
メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート        a. メチル2-フェニルブタンカルボキシレート
15 g (0.091モル)の2-フェニルブタンカルボン酸を150 mlのメタノール性塩酸に溶解し、周囲温度で18時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液と反応させる。有機相を水及び飽和食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。
収量: 14.4 g (理論値の88.8%)
C11H14O2 (M = 178.23)
計算値: モルピーク (M+Na)+ = 201
実測値: モルピーク (M+Na)+ = 201
【００４４】
b. メチル5-ブロモ-2-エチル-2-フェニルペンタンカルボキシレート
15 g (0.081モル)のn-ブチルリチウムをヘキサン中2.5モル溶液として200 mlの無水テトラヒドロフラン中の11.35 ml (0.081モル)のジイソプロピルアミンの溶液に-30℃において滴下し、-10℃で10分間撹拌する。14.4 g (0.081モル)のメチル2-フェニルブタンカルボキシレートを-76℃で滴下し、この温度で30分間撹拌する。次に、8.62 ml (0.085モル)の1,3-ジブロモプロパンを添加し、添加が終了したときに冷却浴を取り除き、混合液を周囲温度で14時間撹拌する。反応溶液を1.2 lの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残留物を高真空中で蒸留する。
収量: 10.1 g (理論値の41.7 %)
沸点: 0.22 mmbarにおいて127℃
【００４５】
c. メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート  0.2 g (0.574ミリモル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-ピペリジン-4-イルアミド、0.15 g (0.5ミリモル)のメチル5-ブロモ-2-エチル-2-フェニルペンタンカルボキシレート及び0.083 g (0.6ミリモル)の炭酸カリウムを10 mlのアセトニトリルに溶解する。混合液を60℃で8時間及び周囲温度で14時間撹拌する。次に、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発器で留去する。シリカゲル(溶離液: ジクロロメタン/メタノール = 20:1)によるカラムクロマトグラフィー処理後、無色の結晶が残る。
収量: 0.172 g (理論値の52.9 %)
C33H37F3N2O3 (M = 566.67)
融点: 135℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 567
実測値: モルピーク (M+H)+ = 567
【００４６】
実施例2と同様にして次の化合物を調製することができる。
(1) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドとエチル5-ブロモ-2-エチル-2-フェニルペンタンカルボキシレートから調製する。
収量: 0.052 g (理論値の6 %)
C34H39F3N2O3 (580.69)
融点: 110℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 581
実測値: モルピーク (M+H)+ = 581
(2) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(3) ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(4) ペンチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４７】
(5) ヘキシル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(6) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドとイソプロピル5-ブロモ-2-エチル-2-フェニルペンタンカルボキシレートから調製する。
収量: 0.153 g (理論値の16.8 %)
C35H41F3N2O3 (594,72)
融点: 124-125℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 595
実測値: モルピーク (M+H)+ = 595
(7) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(8) イソブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４８】
(9) sec-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(10) シクロプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(11) シクロブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(12) シクロペンチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(13) シクロヘキシル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(14) シクロヘプチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(15) 2-ヒドロキシエチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００４９】
(16) 3-ヒドロキシプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(17) 2-メトキシエチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(18) 2-エトキシエチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(19) 3-メトキシプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(20) 3-エトキシプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(21) 2-アミノエチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５０】
(22) 3-アミノプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(23) 2-メチルアミノエチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(24) 3-メチルアミノプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(25) 2-ジメチルアミノエチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(26) 3-ジメチルアミノプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(27) ベンジル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５１】
(28) ピリジン-2-イル-メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(29) ピリジン-3-イル-メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(30) ピリジン-4-イル-メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(31) ピリミジン-4-イル-メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(32) メチル2-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５２】
(33) エチル2-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(34) プロピル2-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(35) イソプロピル2-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(36) tert-ブチル2-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(37) メチル2,2-ジフェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(38) エチル2,2-ジフェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５３】
(39) プロピル2,2-ジフェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(40) イソプロピル2,2-ジフェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(41) tert-ブチル2,2-ジフェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(42) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレートヒドロブロミド
4'-メチルビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドとメチル5-ブロモ-2-エチル-2-フェニルペンタンカルボキシレートから調製する。
収量: 0.49 g (理論値の61 %)
C33H40N2O3 (593.61)
融点: 160℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 513
実測値: モルピーク (M+H)+ = 513
【００５４】
(43) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(44) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(45) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(46) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(47) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(48) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(49) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(50) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５５】
(51) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-エチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(52) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(53) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(54) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(55) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(56) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(57) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(58) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５６】
(59) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(60) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(61) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(62) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(63) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(64) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(65) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(66) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-ブロモビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５７】
(67) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(68) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(69) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(70) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(71) 2 tert-ブチル-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(72) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(73) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(74) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５８】
(75) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(76) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(77) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(78) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(79) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(80) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(81) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-フルオロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(82) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００５９】
(83) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(84) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(85) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(86) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(3'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート(87) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(88) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(89) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(90) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(91) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4,4'-ジクロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００６０】
実施例3
メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート                                a. ビフェニル-2-カルボン酸クロリド
1.54 ml (0.018モル)の塩化オキサルを100 mlのジクロロメタンと0.3 mlのジメチルホルムアミド中の3 g (0.015モル))のビフェニル-2-カルボン酸に０℃で滴下する。反応が終わった後、反応混合液を蒸留で濃縮し、ビフェニル-2-カルボン酸クロリドを粗生成物として反応させる。
収量: 3.1 g (理論値の95.4 %)
b. ビフェニル-2-カルボン酸-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミド
30 mlのジクロロメタンに溶解した3 g (0.014モル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸クロリドを100 ml中の2.65 ml (0.013モル)の4-アミノ-1-ベンジルピペリジンと6 ml (0.043モル)のトリエチルアミンの溶液に15〜20℃において滴下する。混合液を周囲温度で14時間撹拌する。反応溶液を1モルの炭酸水素ナトリウム溶液と1N水酸化ナトリウム溶液の混合液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残留物を650 mlのエタノールから再結晶する。
収量: 2.93 g (理論値の56.5 %)
融点: 144-145℃
【００６１】
c. ビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドジヒドロクロリド
3.2 g (0.009モル)のビフェニル-2-カルボン酸-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミドを80 mlのエタノールに溶解し、0.7 gの水酸化パラジウム(20%/木炭)と混合し、水素雰囲気(3.4 bar(50 psi))中パー装置において50℃で5時間撹拌する。次に、触媒をろ別し、残留物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解する。エタノール性塩酸を添加した後、沈殿をろ別し、循環空気乾燥器内で100℃において乾燥する。
収量: 2.4 g (理論値の75.5 %)
融点: > 250℃
C18H20N2O (M = 281.38)
計算値: モルピーク (M+H)+ = 281
実測値: モルピーク (M+H)+ = 281
【００６２】
d. メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート                          0.634 g (0.002モル)のビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド、0.5 g (1.75ミリモル)のメチル5-ブロモ-2-メチル-2-フェニルペンタンカルボキシレート及び1 ml (0.007モル)のトリエチルアミンの溶液を3 mlのジメチルホルムアミドに溶解する。混合液を80℃で14時間撹拌する。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲル(溶離液: ジクロロメタン/メタノール = 10:1)によるクロマトグラフィー処理後、無色の結晶が残る。
収量: 0.12 g (理論値の12.4 %)
C31H36N2O3 (M = 484.64)
融点: 96℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 485
実測値: モルピーク (M+H)+ = 485
【００６３】
実施例3と同様にして次の化合物を調製することができる。
(1) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(2) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(3) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(4) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(5) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(6) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(7) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(ビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００６４】
実施例4
2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸                    60 mlの6N塩酸中の1.5 g (0.0027モル)のメチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレートの懸濁液を25時間還流する。冷却後、沈殿をろ別し、水及び酢酸エチルで洗浄する。
収量: 1.1 g (理論値の75.8 %)
C31H33F3N2O3 (M = 538.61)
融点: 203-205℃
計算値: モルピーク (M+H)+ = 538
実測値: モルピーク (M+H)+ = 538
【００６５】
実施例4と同様にして次の化合物を調製することができる。
(1) 2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
(2) 2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
(3) 2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
(4) 2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
(5) 2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
(6) 2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-クロロビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
(7) 2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-メトキシビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボン酸
【００６６】
実施例5
メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート      
0.095 g (0.803ミリモル)の水素化ナトリウム(油中55〜65%)を、5 mlのジメチルホルムアミド中の0.4 g (0.724ミリモル)のメチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレートの溶液に周囲温度において添加し、1時間撹拌する。次に、0.05 ml (0.803ミリモル)のヨウ化メチルを添加し、混合液を14時間撹拌する。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物をシリカゲル(溶離液: ジクロロメタン/メタノール = 5:1)によるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 0.04 g (理論値10 %)
C33H37F3N2O3 (M = 566.67)
計算値: モルピーク (M+H)+ = 567
実測値: モルピーク (M+H)+ = 567
【００６７】
実施例5と同様にして次の化合物を調製することができる。
(1) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(2) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(3) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(4) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(5) メチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(6) エチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(7) プロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(8) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(9) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００６８】
(10) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(11) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(12) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(13) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(14) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(15) メチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(16) エチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(17) プロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(18) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
(19) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-5-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)-N-エチルアミノ]ピペリジン-1-イル}ペンタンカルボキシレート
【００６９】
実施例6
メチル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート        a. メチル6-ブロモ-2-エチル-2-フェニルヘキサンカルボキシレート
ヘキサン中2.5モル溶液として40 ml (0.1モル)のn-ブチルリチウムを、150 mlの無水テトラヒドロフラン中の14 ml (0.1モル)のジイソプロピルアミンの溶液に-30℃において滴下し、-10℃で10分間撹拌する。-75℃において、16.4 g (0.1モル)のメチル2-フェニルブタンカルボキシレートを滴下し、混合液をこの温度で30分間撹拌する。次に、12.12 ml (0.101モル)の1,3-ジブロモブタンを添加し、添加が終了したときに冷却浴を取り除き、混合液を周囲温度で14時間撹拌する。反応溶液を1.2リットルの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残留物を高真空中で蒸留する。
収量: 15.8 g (理論値の52.8 %)
沸点: 0.17 mmbarにおいて100-117℃
C14H19BrO2 (M = 299.21)
計算値: モルピーク (M+Na)+ = 321/23
実測値: モルピーク (M+Na)+ = 321/23
【００７０】
b. メチル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート  0.2 g (0.574ミリモル)の4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド、0.15 g (0.5ミリモル)のメチル6-ブロモ-2-メチル-2-フェニルヘキサンカルボキシレート及び0.083 g (0.6ミリモル)の炭酸カリウムを10 mlのアセトニトリルに溶解する。混合液を60℃で8時間及び周囲温度で14時間撹拌する。次に、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発器で留去する。シリカゲル(溶離液: ジクロロメタン/メタノール = 20:1)によるカラムクロマトグラフィー後、非常に粘稠な油状物が残る。
収量: 0.133 g (理論値の40.9 %)
C33H37F3N2O3 (M = 566.67)
計算値: モルピーク (M+H)+ = 567
実測値: モルピーク (M+H)+ = 567
【００７１】
実施例6と同様にして次の化合物を調製することができる。
(1) エチル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(2) プロピル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(3) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(4) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(5) メチル2-エチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート(6) エチル2-エチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート(7) プロピル2-エチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(8) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(9) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-6-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ヘキサンカルボキシレート
(10) メチル2-メチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
【００７２】
(11) エチル2-メチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(12) プロピル2-メチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(13) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(14) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(15) メチル2-エチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(16) エチル2-エチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(17) プロピル2-エチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(18) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(19) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-4-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ブタンカルボキシレート
(20) メチル2-メチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
【００７３】
(21) エチル2-メチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(22) プロピルメチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(23) イソプロピル2-メチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(24) tert-ブチル2-メチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(25) メチル2-エチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(26) エチル2-エチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(27) プロピル2-エチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(28) イソプロピル2-エチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
(29) tert-ブチル2-エチル-2-フェニル-3-{4-[(4'-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンカルボキシレート
【００７４】
実施例7
1錠につき5 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
活性物質                                                5.0 mg
ラクトース1水和物                                      70.8 mg
ミクロクリスタリンセルロース                           40.0 mg
不溶性架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム          3.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                                1.2 mg
調製:
活性物質をラクトース1水和物、ミクロクリスタリンセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと適切な拡散ミキサで15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、その他の物質と更に3分間混合する。
最終混合物を打錠機で圧縮して切子面の平らな円形錠剤を形成する。
錠剤の直径: 7 mm
錠剤の重量: 120 mg
【００７５】
実施例8
1カプセルにつき50 mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成:
活性物質                                               50.0 mg
ラクトース1水和物                                     130.0 mg
コーンスターチ                                         65.0 mg
高分散二酸化ケイ素                                      2.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                                2.5 mg
調製:
コーンスターチの一部を適量の熱水に膨潤させることによりスターチペーストを調製する。次に、ペーストを室温に冷却する。
活性物質を、ラクトース1水和物及びコーンスターチと適切なミキサで15分間予め混合する。スターチペーストを添加し、混合物を均一な湿塊をつくるのに十分な水と混合する。湿塊をメッシュサイズが1.6 mmのスクリーンに篩過する。篩過した顆粒をラック上で約55℃において12時間乾燥する。
次に、乾燥した顆粒をメッシュサイズが1.2 mmと0.8 mmのスクリーンに篩過する。この顆粒と高分散シリカとを適したミキサで3分間混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を3分間続ける。
最終混合物を、カプセル充填機を用いて空のサイズ1硬ゼラチンカプセルシェルに充填する。
【００７６】
実施例9
1錠につき200 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
活性物質                                              200.0 mg
ラクトース1水和物                                     167.0 mg
ミクロクリスタリンセルロース                           80.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース, 2910型             10.0 mg
不溶性架橋ポリ-1-ビニル-2-ピロリドン                   20.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                                3.0 mg
調製:
HPMCを熱水に分散させる。冷却後、混合物は透明な溶液になる。
活性物質を、ラクトース1水和物及びミクロクリスタリンセルロースと適切なミキサで5分間予め混合する。HPMC溶液を添加し、湿った均一な組成物が得られるまで混合を続ける。湿った組成物をメッシュサイズが1.6 mmのスクリーンに篩過する。篩過した顆粒をラック上で約55℃において12時間乾燥する。
次に、乾燥した顆粒をメッシュサイズが1.2 mmと0.8 mmのスクリーンに篩過する。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に3分間続ける。
最終混合物を打錠機で圧縮して長楕円形錠剤(16.2×7.9 mm)を形成する。
錠剤の重量: 480 mg