(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iで示される化合物または製薬上許容されるその塩：
【化１】
0003833532.tif 000035
ここで、
A1、A2およびA3は、夫々=CH-を表し、
Dは=CR1-または=COR1-を表し、
またここでR1は
(A) 水素原子、または
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基であり、
Xは酸素原子であり、
R3は、水素原子、炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、
R4は式：-CH2R55で示される基であり、
ここでR55はフェニル基であり、ここで該フェニル基の3-位および4-位水素原子の1以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
(A) シアノ、または
(B) ハロゲン原子、
R5はClであり、
Zは=CH-であり、および
R7はClである。
【請求項２】
以下に列挙する化合物の群から選択される、請求項１記載の、上記式Iで示される化合物または製薬上許容されるその塩：
3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-(3-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-(3-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；および
3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン。
【請求項３】
以下の式Iaで示される絶対立体化学的構造をもつ、請求項１または２記載の、上記式Iで示される化合物：
【化２】
0003833532.tif 000036
【請求項４】
請求項１、２、または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物であって、
成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、外傷に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、心臓穿刺バイパスによる組織の再灌流傷害、血栓溶解剤の使用に関わる心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分を含む皮膚病、発作、熱傷、血液透析、白血球除去血輸血、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎および顆粒球輸注関連症候群からなる群から選択される、疾患または症状の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１、２、または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物であって、
乾癬、器官/組織移植に対する拒絶反応、移植片宿主反応、およびレイノー症候群を含む自己免疫性疾患、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リュウマチ性関節炎、インシュリン-依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎；および全身性紅斑性狼瘡からなる群から選択される、疾患または症状の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１、２、または３記載の化合物を含有することを特徴とする、喘息の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項７】
請求項１、２、または３記載の化合物を含有することを特徴とする、乾癬の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１、２、または３記載の化合物を含むことを特徴とする、薬理組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、一般に一連の新規な小分子、その合成および炎症性疾患の治療におけるその利用に関する。
【０００２】
【背景技術】
過去10年に渡る研究は、身体内の細胞-細胞相互作用に関与する分子的な事象、特に免疫系における細胞の運動および活性化に関与するこれら事象を解明するのに役立っている。これについては、一般的にはSpringer, T. Nature, 1990, 346, 425-434を参照のこと。細胞表面タンパク質、および特に、LFA-1、MAC-1およびgp150.95 (WHOの命名法においては、夫々CD18/CD11a、CD18/CD11bおよびCD18/CD11cと呼ばれている)を含む、細胞接着分子(Cellular Adhesion Molecules; "CAMs")および「ロイコインテグリン(Leuko- integrins)」は、従って薬理的な研究および開発の課題となっており、これらはその目標として、創傷部位に対する白血球の遊出および各ターゲットまでの白血球の移動に介入することを含む。例えば、現時点においては、該炎症性応答の必須の成分である、該白血球の遊出に先立って、白血球上に構造的に発現された、インテグリンの活性化が起こり、また該活性化がインテグリン(例えば、LFA-1)と1または数個の、血管内皮表面および他の白血球上に発現されるICAM-1、ICAM-2、ICAM-3またはICAM-4と呼ばれる各細胞間接着分子(ICAMs)との間の、密なリガンド/レセプタ相互作用を伴う。このCAMsと該ロイコインテグリンとの間の相互作用は、免疫系の正常な機能における重大な段階である。抗原の提示、T-細胞媒介細胞毒性および白血球遊出等の免疫過程は、全て該ロイコインテグリンと相互作用するICAMsによって媒介される細胞接着を必要とする。これについては、一般にKishimoto, T.K.; Rothlein; R.R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138およびDiamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532を参照のこと。
【０００３】
一群の個体を、ロイコインテグリンの適当な発現性に欠けるものとして同定し、その状態を「白血球接着性欠乏症(Leukocyte Adhesion Deficiency)」と命名した(Anderson, D.C.等, Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677およびAnderson, D.C.等, J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689)。これら個体は、その細胞が細胞性基質と接着できないが故に、正常な炎症および/または免疫応答を開始することができない。これらデータは、該CD18群の機能的接着分子に欠乏するために、白血球が正常な様式で接着できない場合に、免疫応答が緩和されることを示す。CD18に欠乏するLAD患者が、免疫応答を開始できないと言う事実のために、CD18、CD11/ICAM相互作用の拮抗も、炎症性応答を阻害するであろうと考えられる。
【０００４】
該CAMsと該ロイコインテグリンとの間の相互作用に関わる拮抗は、何れかの成分に対して意図された薬物によって実現できることが明らかとなった。具体的には、該CAMs、例えばICAM-1または該ロイコインテグリン、例えばLFA-1の、これら分子の一方または両者に対する抗体による遮断は、炎症性応答を効果的に阻害する。CAMsまたはロイコインテグリンに対する抗体により阻害された、炎症および免疫応答のインビトロモデルは、抗原またはマイトジェン-誘発性リンパ球増殖、リンパ球のホモタイプ凝集、T-細胞媒介細胞溶解および抗原-特異的誘発性寛容性を包含する。これらインビトロ研究の関連性は、ICAM-1またはLFA-1に対する抗体を使用した、インビトロ研究により支持されている。例えば、LFA-1に対する抗体は、甲状腺移植に対する拒絶反応を阻止し、またマウスにおける心臓同種移植の生存性を延長することができる(Gorski, A. Immunology Today, 1994, 15, 251-255)。より重要なことは、ICAM-1に対する抗体が、ヒト疾患、例えば腎同種移植およびリュウマチ性関節炎等における抗-炎症剤としてインビボにおける有効性を示すことが明らかにされ(Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L. Adhesion Molecules; Wegner, C.D. Ed.; 1994, 1-38, Cosimi, C.B.等, J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612およびKavanaugh, A.等, Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004)、またLFA-1に対する抗体は、骨髄移植および腎同種移植の初期拒絶反応の阻害において、免疫抑制作用を持つことが立証されている(Fischer, A.等, Lancet, 1989, 2, 1058-1060およびLe Mauff, B.等, Transplantation, 1991, 52, 291-295)。
【０００５】
また、ICAM-1の組替え可溶性型が、該ICAM-1とLFA-1との相互作用に対する阻害剤として機能することが明らかになっている。可溶性ICAM-1は、細胞上のCD18、CD11/ICAM-1相互作用に対する直接的な拮抗剤として作用し、また免疫応答、例えばヒト混合リンパ球応答、細胞毒性T細胞応答および島細胞に対する応答における、糖尿病患者由来の、免疫応答のインビトロモデルにおける活性阻害を示す(Becker, J.C.等, J. Immunol. 1993, 151, 7224およびRoep, B.O.等, Lancet, 1994, 343, 1590)。
このように、従来技術は、該CAMsの該ロイコインテグリンに対する結合と拮抗する大きなタンパク質分子が、しばしば多くの自己免疫性または炎症性疾患の病理発生と関連する、炎症性および免疫学的な応答を緩和する上で、治療的な能力を持つことを明らかにした。しかし、タンパク質は、治療薬として重大な欠点を有し、その欠点とは、経口投与できないことおよび高い免疫反応性を持つことを含み、これら欠点は、長期的な投与のための、これら分子の利用性を制限している。その上、タンパク質を主成分とする治療薬は、一般に製造原価が高い。
【０００６】
CAMsとロイコインテグリンとの相互作用に影響を与える、幾つかの小分子が文献に記載されている。トリチリアルブラ(Trichilia rubra)の根から単離した天然の製品は、インビトロ細胞結合アッセイにおいて阻害性であることが分かった(Musza, L.L.等, Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378)。一群の分子(Boschelli, D.H.等, J. Med. Chem. 1994, 37, 717およびBoschelli, D.H.等, J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614)が、逆受動性アルチュス反応、即ち好中球増殖により特徴付けられる炎症の誘発モデルにおいて、経口的に活性であることが分かった(Chang, Y.H.等, Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155-164)。他の一群の分子も、ラットにおける遅延型の過敏症反応において、経口的に活性であることが分かった(Sanfilippo, P.J.等, J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059)。これら分子全ては、他のタンパク質と共にICAM-1の転写を阻害し、あるいは未知のメカニズムで該ロイコインテグリンの活性化を阻害するように細胞内で作用することにより、非特異的に作用するものと考えられる。これら分子の何れも、該CAMsと該ロイコインテグリンとの相互作用と、直接拮抗することはない。能力を欠き、選択性を欠きおよび作用における特異的メカニズムを欠くために、これらの記載された小分子は、治療上の用途にとっては満足なものではない。
【０００７】
従って、該CAMsと該ロイコインテグリンとの結合に対して、直接かつ選択的に拮抗する、大きなタンパク質分子と同様な能力を持つ小分子は、好ましい治療薬となるであろう。WO9839303は、LFA-1とICAM-1との相互作用を阻害する、一群の小分子を開示している。WO9911258は、真菌の代謝性メビノリンおよびその誘導体は、LFA-1と結合し、またLFA-1とICAM-1との相互作用を妨害することを記載している。
【０００８】
【発明の開示】
本発明の第一の局面は、幾つかの新規な小分子を投与することによって、炎症性および免疫細胞-媒介性疾患を治療し、または予防するための方法を含む。これら化合物は、細胞性接着分子の相互作用を阻害することにより、特にヒト細胞間接着分子(例えば、ICAM-1、ICAM-2およびICAM-3を含む)の、該ロイコインテグリン(特に、CD18/CD11a)との結合と拮抗することによって作用する。本発明の第二の局面は、上記の治療活性を持つ、新規な小分子を含む。本発明の第三の局面は、これら新規な化合物の製法を含む。本発明の最後の局面は、炎症性および免疫細胞-媒介状態の予防または治療に適した、上記化合物を含む薬理組成物を包含する。
【０００９】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明は、以下の一般式Iで示される化合物および製薬上許容されるその塩を含む：
【００１０】
【化２６】
0003833532.tif 000002
【００１１】
ここで、A1、A2およびA3は、夫々独立に=N-または=CH-を表し、Dは=N-、=CR1-、=CSO2R1-、=CSOR1-、=CSR1-、=COR1-、=CCOR1-または=CNHR1-を表し、またここでR1は
(A) 水素原子、
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜6のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ-またはポリ-置換されていてもよく：(i) ハロゲン原子、(ii) オキソ、(iii) フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル(pthalaninyl)、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
【００１２】
(a) 炭素原子数1〜3のアルキル、(b) -COOH、(c) -SO2OH、(d) -PO(OH)2、(e) 式-COOR8で示される基、ここでR8は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(f) 式-NR9R10で示される基、ここでR9およびR10は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR9およびR10はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(g) 式-CONR11R12で示される基、ここでR11およびR12は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR11およびR12はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(h) 式-OR13で示される基、ここでR13は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(i) 式-SR14で示される基、ここでR14は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(j) シアノ基、または(k) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００１３】
【化２７】
0003833532.tif 000003
【００１４】
ここで、R15、R16およびR17は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR15、R16およびR17の2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、(iv) 式-COOR18で示される基、ここでR18は炭素原子数1〜7の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、(v) シアノ基、(vi) 式-CONR19R20で示される基、ここでR19およびR20は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR19およびR20はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(vii) 式-OR21で示される基、ここでR21は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(viii) 式-SR22で示される基、ここでR22は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(ix) 式-NR23R24で示される基、ここでR23およびR24は各々独立に以下の基を表し：(a) 水素原子、(b) 炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、(c) 式-(CH2)mCOOHで示される基、ここでmは0、1、または2であり、あるいは(d) 式-(CH2)nCOOR25で示される基、ここでnは0、1、または2であり、かつR25は炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはR23およびR24はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または(x) 以下の式で示される四級の基：
【００１５】
【化２８】
0003833532.tif 000004
【００１６】
ここでR26、R27およびR28は各々独立に、炭素原子数1〜7の分岐または直鎖アルキルであり、またQ-は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
(C) 炭素原子数3〜6の分岐または直鎖カルボン酸基、
(D) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖ホスホン酸基、
(E) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖スルホン酸基、
(F) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００１７】
【化２９】
0003833532.tif 000005
【００１８】
ここでrは2、3、4、5または6であり、およびR29、R30およびR31は各々独立に、水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR29、R30およびR31の内２つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(G) 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００１９】
【化３０】
0003833532.tif 000006
【００２０】
ここでsは2、3、4、5または6であり、およびR32、R33、R34およびR35は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR32、R33、R34およびR35の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(H) フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜3のアルキル、(ii) -COOH、(iii) -SO2OH、(iv) -PO(OH)2、
【００２１】
(v) 式-COOR36で示される基、ここでR36は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(vi) 式-NR37R38で示される基、ここでR37およびR38は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR37およびR38はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(vii) 式-CONR39R40で示される基、ここでR39およびR40は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR39およびR40はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(viii) 式-OR41で示される基、ここでR41は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(ix) 式-SR42で示される基、ここでR42は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(x) シアノ基、または(xi) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００２２】
【化３１】
0003833532.tif 000007
【００２３】
ここで、R43、R44およびR45は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR43、R44およびR45の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(I) 式-NR46R47で示される基、ここでR46およびR47は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、またR46およびR47はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
(J) モルホリニル部分、または
(K) ハロゲン原子であり、
Xは酸素または硫黄原子であり、
R3は、(A) ハロゲン原子または
【００２４】
(B) 炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、場合により以下に示す基で置換されていてもよい、即ち(i) 式-OR48で示される基、ここでR48は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、あるいは(ii) 式：-NR49R50で示される基、ここでR49およびR50は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜2のアルキルまたは炭素原子数1〜2のアシル基であり、
R4は式：-(CR51R52)x(CR53R54)yR55で示される基であり、ここでxおよびyは各々独立に0または1であり、R51、R52およびR53は各々独立に(A) 水素原子、(B) 式：-OR56で示される基、ここでR56は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、あるいは(C) 炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、
【００２５】
R54は(A) 式R57で示される基、ここでR57は上記R1と同様に定義され、あるいは(B) 式：-OR58で示される基であり、ここでR58は上記R1と同様に定義され、
R55はフェニル、2-ナフチル、2-、3-、5-または6-インドリル、2-または3-チオフェニル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-オキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-、4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-、3-、6-または7-インドリジニル、2-、3-、5-または6-イソインドリル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-、5-または6-インダゾリル、2-、5-または6-ベンズチアゾリル、2-、5-または6-ベンジミダゾリル、2-、3-、6-または7-キノリニル、3-、6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-、3-、7-または8-キノリジニル、3-、6-または7-シンノリニル、6-または7-フタラニニル、2-、3-、6-または7-キノキサリニル、2-、3-、6-または7-ナフチリジニル、2-、6-または7-プテリジニルおよび2-、6-または7-キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基であり、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
【００２６】
(A) R59、即ちフェニル、2-ナフチル、2-、3-、5-または6-インドリル、2-または3-チオフェニル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-オキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-、4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-、3-、6-または7-インドリジニル、2-、3-、5-または6-イソインドリル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-、5-または6-インダゾリル、2-、5-または6-ベンズチアゾリル、2-、5-または6-ベンジミダゾリル、2-、3-、6-または7-キノリニル、3-、6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-、3-、7-または8-キノリジニル、3-、6-または7-シンノリニル、6-または7-フタラニニル、2-、3-、6-または7-キノキサリニル、2-、3-、6-または7-ナフチリジニル、2-、6-または7-プテリジニルおよび2-、6-または7-キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
(i) 炭素原子数1〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ-またはポリ-置換されていてもよい、(ii) 式：-COOR60で示される基、ここでR60は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(iii) 式：-NR61R62で示される基、ここでR61およびR62は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数3〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜７のアシル基であり、またR61およびR62はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成する、(iv) 式：-CONR63R64で示される基、ここでR63およびR64は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキルであり、またR63およびR64はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成する、(v) 式：-OR65で示される基、ここでR65は水素原子、または炭素原子数1〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基である、(vi) 式：-SR66で示される基、ここでR66は水素原子、または炭素原子数1〜７のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基である、(vii) シアノ基、(viii) ニトロ基、または(ix) ハロゲン原子、
(B) フッ素原子によりモノ-またはポリ-置換されていてもよい、また付随的にR59でモノ-置換されていてもよいメチル基、
(C) 炭素原子数2〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ-またはポリ-置換されていてもよい、
(D) 式：-COOR67で示される基、ここでR67は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、
(E) 式：-NR68R69で示される基、ここでR68およびR69は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数3〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜７のアシル基であり、またR68およびR69はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびR68およびR69の一方は付随的に基：R59であってもよい、
(F) 式：-CONR70R71で示される基、ここでR70およびR71は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基であり、またR70およびR71はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびR70およびR71の一方は付随的に基：R59であってもよい、
(G) 式：-COR72で示される基、ここでR72は水素原子、炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数3〜5のシクロアルキル基または基：R59である、
(H) 式：-OR73で示される基、ここでR73は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(I) 式：-SR74で示される基、ここでR74は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(J) シアノ、
(K) ニトロ、または
(L) ハロゲン原子、
R5はClまたはトリフルオロメチル基であり、
Zは=N-または=CR6-であり、ここでR6は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基であり、および
R7は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基であり、但しZがNまたは=CH-である場合には、R7は塩素またはトリフルオロメチル基であることを条件とする。
【００２７】
本明細書で使用する用語として、「製薬上許容される対イオン」とは、製薬分野において一般に当業者が製薬上許容されるものとみなしている、任意の対イオンを意味する。何れが製薬上許容される対イオンであるかに関する議論については、Stephen M. Bergle, Lyle D. BighleyおよびDonald C. Monkhouseの「製薬上の塩(Pharmaceutical Salts)」, Journal of Pharmaceutical Science, 66 (1977), 1-19を参照することができる。非限定的な例として、塩素、臭素、酢酸および硫酸イオンが製薬上許容される対イオンである。
本発明の好ましい化合物は、上記式Iで示されるものおよび製薬上許容されるその塩であるが、該式Iにおいて、A1、A2およびA3は、夫々独立に=N-または=CH-を表し、Dは=N-、=CR1-、=CSO2R1-、=CSOR1-、=CSR1-、=COR1-、=CCOR1-または=CNHR1-を表し、またここでR1は
(A) 水素原子、
【００２８】
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜6のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ-またはポリ-置換されていてもよく：(i) ハロゲン原子、(ii) オキソ、(iii) フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(a) 炭素原子数1〜3のアルキル、(b) -COOH、(c) -SO2OH、(d) -PO(OH)2、(e) 式-COOR8で示される基、
【００２９】
ここでR8は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(f) 式-NR9R10で示される基、ここでR9およびR10は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR9およびR10はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(g) 式-CONR11R12で示される基、ここでR11およびR12は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR11およびR12はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(h) 式-OR13で示される基、ここでR13は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(i) 式-SR14で示される基、ここでR14は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(j) シアノ基、または(k) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００３０】
【化３２】
0003833532.tif 000008
【００３１】
ここで、R15、R16およびR17は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR15、R16およびR17の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、(iv) 式-COOR18で示される基、ここでR18は炭素原子数1〜7の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、(v) シアノ基、(vi) 式-CONR19R20で示される基、ここでR19およびR20は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR19およびR20はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
【００３２】
(vii) 式-OR21で示される基、ここでR21は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(viii) 式-SR22で示される基、ここでR22は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(ix) 式-NR23R24で示される基、ここでR23およびR24は各々独立に以下の基を表し：(a) 水素原子、(b) 炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、(c) 式-(CH2)mCOOHで示される基、ここでmは0、1、または2であり、あるいは(d) 式-(CH2)nCOOR25で示される基、ここでnは0、1、または2であり、かつR25は炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはR23およびR24はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または(x) 以下の式で示される四級の基：
【００３３】
【化３３】
0003833532.tif 000009
【００３４】
ここでR26、R27およびR28は各々独立に、炭素原子数1〜7の分岐または直鎖アルキルであり、またQ-は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
(C) 炭素原子数3〜6の分岐または直鎖カルボン酸基、
(D) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖ホスホン酸基、
(E) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖スルホン酸基、
(F) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００３５】
【化３４】
0003833532.tif 000010
【００３６】
ここでrは2、3、4、5または6であり、およびR29、R30およびR31は各々独立に、水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR29、R30およびR31の内2つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、
(G) 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００３７】
【化３５】
0003833532.tif 000011
【００３８】
ここでsは2、3、4、5または6であり、およびR32、R33、R34およびR35は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR32、R33、R34およびR35の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、
(H) フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜3のアルキル、(ii) -COOH、(iii) -SO2OH、(iv) -PO(OH)2、
【００３９】
(v) 式-COOR36で示される基、ここでR36は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(vi) 式-NR37R38で示される基、ここでR37およびR38は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR37およびR38はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(vii) 式-CONR39R40で示される基、ここでR39およびR40は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR39およびR40はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(viii) 式-OR41で示される基、ここでR41は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(ix) 式-SR42で示される基、ここでR42は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(x) シアノ基、または(xi) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００４０】
【化３６】
0003833532.tif 000012
【００４１】
ここで、R43、R44およびR45は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR43、R44およびR45の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(I) 式-NR46R47で示される基、ここでR46およびR47は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、またR46およびR47はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
(J) モルホリニル部分、または
(K) ハロゲン原子であり、
Xは酸素または硫黄原子であり、
R3は、(A) ハロゲン原子または
(B) 炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、場合により以下に示す基で置換されていてもよい、即ち(i) 式-OR48で示される基、ここでR48は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、あるいは(ii) 式：-NR49R50で示される基、ここでR49およびR50は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜2のアルキルまたは炭素原子数1〜2のアシル基であり、
【００４２】
R4は式：-CH2R55で示される基であり、ここでR55はフェニル、2-ナフチル、2-、3-、5-または6-インドリル、2-または3-チオフェニル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-オキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-、4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-、3-、6-または7-インドリジニル、2-、3-、5-または6-イソインドリル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-、5-または6-インダゾリル、2-、5-または6-ベンズチアゾリル、2-、5-または6-ベンジミダゾリル、2-、3-、6-または7-キノリニル、3-、6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-、3-、7-または8-キノリジニル、3-、6-または7-シンノリニル、6-または7-フタラニニル、2-、3-、6-または7-キノキサリニル、2-、3-、6-または7-ナフチリジニル、2-、6-または7-プテリジニルおよび2-、6-または7-キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基であり、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
【００４３】
(A) R59、即ちフェニル、2-ナフチル、2-、3-、5-または6-インドリル、2-または3-チオフェニル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-オキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-、4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-、3-、6-または7-インドリジニル、2-、3-、5-または6-イソインドリル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-、5-または6-インダゾリル、2-、5-または6-ベンズチアゾリル、2-、5-または6-ベンジミダゾリル、2-、3-、6-または7-キノリニル、3-、6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-、3-、7-または8-キノリジニル、3-、6-または7-シンノリニル、6-または7-フタラニニル、2-、3-、6-または7-キノキサリニル、2-、3-、6-または7-ナフチリジニル、2-、6-または7-プテリジニルおよび2-、6-または7-キナゾリニルからなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：
【００４４】
(i) 炭素原子数1〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ-またはポリ-置換されていてもよい、(ii) シアノ基、(iii) ニトロ基、または(iv) ハロゲン原子、
(B) フッ素原子によりモノ-またはポリ-置換されていてもよい、また付随的にR59でモノ-置換されていてもよいメチル基、
(C) 炭素原子数2〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ-またはポリ-置換されていてもよい、
(D) 式：-COOR67で示される基、ここでR67は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、
(E) 式：-NR68R69で示される基、ここでR68およびR69は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜６のアルキルまたはフルオロアルキル、炭素原子数3〜６のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜７のアシル基であり、またR68およびR69はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびR68およびR69の一方は付随的に基：R59であってもよい、
【００４５】
(F) 式：-CONR70R71で示される基、ここでR70およびR71は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜６のアルキルまたはフルオロアルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基であり、またR70およびR71はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、およびR70およびR71の一方は付随的に基：R59であってもよい、
(G) 式：-COR72で示される基、ここでR72は水素原子、炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数3〜5のシクロアルキル基または基：R59である、
(H) 式：-OR73で示される基、ここでR73は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
【００４６】
(I) 式：-SR74で示される基、ここでR74は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(J) シアノ、
(K) ニトロ、または
(L) ハロゲン原子、
R5はClまたはトリフルオロメチル基であり、
Zは=N-または=CR6-であり、ここでR6は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基であり、および
R7は水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、メチル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル基であり、但しZがNまたは=CH-である場合には、R7は塩素またはトリフルオロメチル基であることを条件とする。
【００４７】
本発明のより好ましい化合物は、上記式Iで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、該一般式Iにおいて、A1、A2およびA3は、夫々独立に=N-または=CH-を表し、Dは=N-、=CR1-、=COR1-、=CCOR1-または=CSO2R1-を表し、またここでR1は
(A) 水素原子、
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜6のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ-またはポリ-置換されていてもよく：(i)オキソ、(ii)フェニル基、ここで該フェニル基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(a) 炭素原子数1〜3のアルキル、(b) -COOH、(c) -SO2OH、(d) -PO(OH)2、(e) 式-COOR8で示される基、
【００４８】
ここでR8は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(f) 式-NR9R10で示される基、ここでR9およびR10は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR9およびR10はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(g) 式-CONR11R12で示される基、ここでR11およびR12は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR11およびR12はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(h) 式-OR13で示される基、ここでR13は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(i) 式-SR14で示される基、ここでR14は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(j) シアノ基または(k) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００４９】
【化３７】
0003833532.tif 000013
【００５０】
ここで、R15、R16およびR17は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR15、R16およびR17の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、(iii) 式-COOR18で示される基、ここでR18は炭素原子数1〜7の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、(iv) 式-CONR19R20で示される基、ここでR19およびR20は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR19およびR20はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(v) 式-OR21で示される基、ここでR21は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(vi) 式-NR23R24で示される基、ここでR23およびR24は各々独立に以下の基を表し：(a) 水素原子、(b) 炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、(c) 式-(CH2)mCOOHで示される基、ここでmは0、1、または2であり、あるいは(d) 式-(CH2)nCOOR25で示される基、ここでnは0、1、または2であり、かつR25は炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキルである、あるいはR23およびR24はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または(vii) 以下の式で示される四級の基：
【００５１】
【化３８】
0003833532.tif 000014
【００５２】
ここでR26、R27およびR28は各々独立に、炭素原子数1〜7の分岐または直鎖アルキルであり、またQ-は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
(C) 炭素原子数3〜6の分岐または直鎖カルボン酸基、
(D) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖ホスホン酸基、
(E) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖スルホン酸基、
(F) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００５３】
【化３９】
0003833532.tif 000015
【００５４】
ここでrは2、3、4、5または6であり、およびR29、R30およびR31は各々独立に、水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR29、R30およびR31の内2つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(G) 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００５５】
【化４０】
0003833532.tif 000016
【００５６】
ここでsは2、3、4、5または6であり、およびR32、R33、R34およびR35は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR32、R33、R34およびR35の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(H) フェニル基、ここで該フェニル基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜3のアルキル、(ii) -COOH、(iii) -SO2OH、(iv) -PO(OH)2、(v) 式-COOR36で示される基、ここでR36は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(vi) 式-NR37R38で示される基、ここでR37およびR38は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR37およびR38はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(vii) 式-CONR39R40で示される基、ここでR39およびR40は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR39およびR40はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(viii) 式-OR41で示される基、ここでR41は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(ix) 式-SR42で示される基、ここでR42は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(x) シアノ基、または(xi) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００５７】
【化４１】
0003833532.tif 000017
【００５８】
ここで、R43、R44およびR45は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR43、R44およびR45の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(I) 式-NR46R47で示される基、ここでR46およびR47は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、またR46およびR47はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
(J) モルホリニル部分、または
(K) ハロゲン原子であり、
Xは酸素原子であり、
R3は(A) 炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、
【００５９】
R4は式：-CH2R55で示される基であり、ここでR55はフェニル基であり、ここで該フェニル基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
(A) R59、即ちフェニル、2-、3-または4-ピリジルまたは2-、4-または5-ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ-またはポリ-置換されていてもよい、(ii) シアノ基、(iii) ニトロ基、または(iv) ハロゲン原子、
(B) メチル基、
【００６０】
(C) 炭素原子数2〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ-またはポリ-置換されていてもよい、
(D) 式：-COOR67で示される基、ここでR67は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、
(E) 式：-COR72で示される基、ここでR72は水素原子、炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数3〜5のシクロアルキル基または基：R59である、
(F) 式：-OR73で示される基、ここでR73は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(G) 式：-SR74で示される基、ここでR74は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(H) シアノ、(I) ニトロ、または(J) ハロゲン原子、
R5はClであり、Zは=CH-であり、およびR7はClである。
【００６１】
更に一層好ましい本発明の化合物は、上記式Iで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、ここでA1、A2およびA3は、夫々=CH-を表し、Dは=CR1-、=COR1-、=CCOR1-または=CSO2R1-を表し、またここでR1は(A) 水素原子、
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜6のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ-またはポリ-置換されていてもよい：(i)オキソ、(ii)フェニル基、ここで該フェニル基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(a) 炭素原子数1〜3のアルキル、(b) -COOH、(c) -SO2OH、(d) -PO(OH)2、(e) 式-COOR8で示される基、ここでR8は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、
【００６２】
(f) 式-NR9R10で示される基、ここでR9およびR10は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR9およびR10はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(g) 式-CONR11R12で示される基、ここでR11およびR12は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR11およびR12はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(h) 式-OR13で示される基、ここでR13は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(i) 式-SR14で示される基、ここでR14は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(j) シアノ基または(k) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００６３】
【化４２】
0003833532.tif 000018
【００６４】
ここで、R15、R16およびR17は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR15、R16およびR17の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成することができ、(iii) 式-COOR18で示される基、ここでR18は炭素原子数1〜7の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、(iv) 式-CONR19R20で示される基、ここでR19およびR20は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR19およびR20はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(v) 式-OR21で示される基、ここでR21は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(vi) 式-NR23R24で示される基、ここでR23およびR24は各々独立に以下の基を表し：(a) 水素原子、(b) 炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、(c) 式-(CH2)mCOOHで示される基、ここでmは0、1、または2であり、あるいは(d) 式-(CH2)nCOOR25で示される基、ここでnは0、1、または2であり、かつR25は炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはR23およびR24はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または(vii) 以下の式で示される四級の基：
【００６５】
【化４３】
0003833532.tif 000019
【００６６】
ここでR26、R27およびR28は各々独立に、炭素原子数1〜7の分岐または直鎖アルキルであり、またQ-は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
(C) 炭素原子数3〜6の分岐または直鎖カルボン酸基、
(D) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖ホスホン酸基、
(E) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖スルホン酸基、
(F) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００６７】
【化４４】
0003833532.tif 000020
【００６８】
ここでrは2、3、4、5または6であり、およびR29、R30およびR31は各々独立に、水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR29、R30およびR31の内2つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(G) 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００６９】
【化４５】
0003833532.tif 000021
【００７０】
ここでsは2、3、4、5または6であり、およびR32、R33、R34およびR35は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR32、R33、R34およびR35の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(H) フェニル基、ここで該フェニル基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜3のアルキル、(ii) -COOH、(iii) -SO2OH、(iv) -PO(OH)2、(v) 式-COOR36で示される基、ここでR36は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、(vi) 式-NR37R38で示される基、ここでR37およびR38は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、
【００７１】
炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、あるいはR37およびR38はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(vii) 式-CONR39R40で示される基、ここでR39およびR40は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR39およびR40はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、(viii) 式-OR41で示される基、ここでR41は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(ix) 式-SR42で示される基、ここでR42は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(x) シアノ基、または(xi) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００７２】
【化４６】
0003833532.tif 000022
【００７３】
ここで、R43、R44およびR45は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR43、R44およびR45の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(I) 式-NR46R47で示される基、ここでR46およびR47は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、またR46およびR47はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
(J) モルホリニル部分、または(K) ハロゲン原子であり、
Xは酸素であり、
R3は(A) 炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、
【００７４】
R4は式：-CH2R55で示される基であり、ここでR55はフェニル基であり、ここで該フェニル基の3-位および4-位における水素原子の1以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
(A) R59、即ちフェニル、2-、3-または4-ピリジルまたは2-、4-または5-ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ-またはポリ-置換されていてもよい、(ii) シアノ基、(iii) ニトロ基、または(iv) ハロゲン原子、
(B) メチル基、
【００７５】
(C) 炭素原子数2〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ-またはポリ-置換されていてもよい、
(D) 式：-COOR67で示される基、ここでR67は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、
(E) 式：-COR72で示される基、ここでR72は水素原子、炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数3〜5のシクロアルキル基または基：R59である、
(F) 式：-OR73で示される基、ここでR73は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(G) 式：-SR74で示される基、ここでR74は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(H) シアノ、(I) ニトロ、または(J) ハロゲン原子、
R5はClであり、Zは=CH-であり、およびR7はClである。
【００７６】
更に好ましい本発明の化合物は、上記式Iで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、ここでA1、A2およびA3は、夫々=CH-を表し、Dは=CCOR1-または=CSO2R1-を表し、またここでR1は(A) 水素原子、
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜6のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ-またはポリ-置換されていてもよい：(i)オキソ、(ii)式-COOR18で示される基、ここでR18は炭素原子数1〜7の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、(iii)式-CONR19R20で示される基、ここでR19およびR20は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキルまたは炭素原子数3〜6のシクロアルキル基であり、あるいはR19およびR20はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
【００７７】
(iv)式-OR21で示される基、ここでR21は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基であり、(v)式-NR23R24で示される基、ここでR23およびR24は各々独立に以下の基を表し：(a) 水素原子、(b) 炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシルまたは炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、(c) 式-(CH2)mCOOHで示される基、ここでmは0、1、または2であり、あるいは(d) 式-(CH2)nCOOR25で示される基、ここでnは0、1、または2であり、かつR25は炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキルであり、あるいはR23およびR24はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または(vi)以下の式で示される四級の基：
【００７８】
【化４７】
0003833532.tif 000023
【００７９】
ここでR26、R27およびR28は各々独立に、炭素原子数1〜7の分岐または直鎖アルキルであり、またQ-は塩素、臭素またはヨウ素対イオンであり、
(C) 炭素原子数3〜6の分岐または直鎖カルボン酸基、
(D) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖ホスホン酸基、
(E) 炭素原子数2〜6の分岐または直鎖スルホン酸基、
(F) 以下の式で示されるアミジノ基：
【００８０】
【化４８】
0003833532.tif 000024
【００８１】
ここでrは2、3、4、5または6であり、およびR29、R30およびR31は各々独立に、水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR29、R30およびR31の内2つは付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(G) 以下の式で示されるグアニジノ基：
【００８２】
【化４９】
0003833532.tif 000025
【００８３】
ここでsは2、3、4、5または6であり、およびR32、R33、R34およびR35は各々独立に水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基であり、またR32、R33、R34およびR35の内2つは、付随的にこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成でき、
(H) 式-NR46R47で示される基、ここでR46およびR47は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、またR46およびR47はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、
(I) モルホリニル部分、または(J) ハロゲン原子であり、
Xは酸素原子であり、
R3は(A) 炭素原子数1〜3の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜5のシクロアルキル基であり、
【００８４】
R4は式：-CH2R55で示される基であり、ここでR55はフェニル基であり、ここで該フェニル基の3-位および4-位における水素原子の1以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：
(A) R59、即ちフェニル、2-、3-または4-ピリジルまたは2-、4-または5-ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) 炭素原子数1〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソで、モノ-またはポリ-置換されていてもよい、(ii) シアノ基、(iii) ニトロ基、または(iv) ハロゲン原子、
(B) メチル基、
(C) 炭素原子数2〜６の分岐または直鎖アルキルまたは炭素原子数3〜６のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ基でモノ-またはポリ-置換されていてもよい、
【００８５】
(D) 式：-COOR67で示される基、ここでR67は炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキルまたは炭素原子数3〜5のシクロアルキル基である、
(E) 式：-COR72で示される基、ここでR72は水素原子、炭素原子数1〜5の直鎖または分岐鎖アルキル、炭素原子数3〜5のシクロアルキル基または基：R59である、
(F) 式：-OR73で示される基、ここでR73は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(G) 式：-SR74で示される基、ここでR74は水素原子、炭素原子数1〜7のアルキル、フルオロアルキルまたはアシル基または基：R59である、
(H) シアノ、(I) ニトロ、または(J) ハロゲン原子、
R5はClであり、
Zは=CH-であり、および
R7はClである。
【００８６】
本発明の特に好ましい化合物は、上記式Iで示される化合物および製薬上許容されるその塩であり、ここでA1、A2およびA3は、夫々=CH-を表し、Dは=CCOR1-または=CSO2R1-を表し、またここでR1は(A) 水素原子、
(B) 炭素原子数1〜6の分岐または直鎖アルキル基または炭素原子数3〜6のシクロアルキル基、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は以下の基によってモノ-またはポリ-置換されていてもよい：式-OR21で示される基、ここでR21は水素原子、または炭素原子数1〜7のアルキルまたはアシル基である、
(C) 式-NR46R47で示される基、ここでR46およびR47は各々独立に水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数3〜6のシクロアルキルまたは炭素原子数1〜7のアシル基であり、またR46およびR47はこれらの間の窒素原子と共にヘテロ環式リングを形成する、炭素原子数3〜5の飽和炭化水素ブリッジを構成し、または
【００８７】
(D) モルホリニル部分、
Xは酸素原子であり、
R3はメチル基であり、
R4は式：-CH2R55で示される基であり、ここでR55はフェニル基であり、ここで該フェニル基の4-位における水素原子の1以上は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよく：(A) R59、即ちフェニル、3-ピリジルまたは5-ピリミジニル基からなる群から選択されるアリール基、ここで該アリール基の1以上の水素原子は、場合によりかつ独立に以下の基で置換されていてもよい：(i) メチル基、(ii) シアノ基、(iii) ニトロ基、または(iv) ハロゲン原子、(B) メチル基、(C) シアノ、(D) ニトロ、または(E) ハロゲン原子、
R5はClであり、Zは=CH-であり、およびR7はClである。
【００８８】
以下に列挙する化合物は、本発明の化合物の代表的なものである：3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オン-6-カルボン酸；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(3-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(3-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)- 1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-ベンジル-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン；および3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン。
【００８９】
上記式Iの化合物は、少なくとも一つのキラル中心を持つことが理解できよう。最終的に好ましいものは、以下に式Iaで示される絶対立体化学構造をもつ、上記式Iの化合物である。
【００９０】
【化５０】
0003833532.tif 000026
【００９１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下に記載する一般的な方法で調製できる。典型的には、反応の進行を、必要な場合には、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡することができる。必要ならば、中間体および生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび/または再結晶化により精製することができる。出発物質および試薬は、市販品として入手できるか、あるいは当業者は化学的文献に記載の方法を用いて、調製することができる。
反応式I：
【００９２】
【化５１】
0003833532.tif 000027
【００９３】
上記反応式Iに示したように、中間体は、銅および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適当な溶媒、例えば1,2-ジクロロベンゼン中で、好ましくはこの溶媒の還流温度にて、アリールブロミドIIIとウルマンカップリングする。場合により、触媒量のヨウ化銅を添加することもできる。この生成物IVを、適当な溶媒、例えば酢酸中で、ほぼ室温からこの溶媒の還流温度までの温度、好ましくは還流温度にて、適当な塩素化剤、例えばN-クロロサクシンイミドと反応させる。次いで、この中間体としてのクロロ化合物を、例えば冷却したこの反応混合物を、水性酸、例えば70%リン酸水性溶液で希釈し、かつ好ましくは還流温度にて加熱することによって加水分解して、化合物Vを得る。
【００９４】
適当な溶媒、例えばMeOH中で、ピペリジン等の適当な塩基触媒の存在下で、好ましくはこの溶媒の還流温度にて、この中間体Vを、アルデヒド：RACHO(適当なR4プリカーサ)と縮合して、オレフィンVIを調製する。適当な溶媒、例えばMeOH-酢酸中で、好ましくは約2.11〜4.22 kg/cm2 (約30〜60 psi)なる水素ガス圧下で、5%硫化パラジウム担持炭素等の適当な触媒の存在下で、このオレフィンを還元する。追加の溶媒、例えばジクロロメタンを添加して、該出発物質(VI)の溶解性を改善することもできる。次に、この還元生成物I (R3=H)を、DMF等の適当な溶媒中で、約0〜-78℃および好ましくは約-20〜-40℃なる温度にて、カリウム(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理し、次いで所定のアルキルハライド(R3X)で生成するアニオンを消失させることにより、生成物I (R3はアルキルまたは置換アルキルである)を得ることができる。
A1がNである式Iの化合物を製造するためのもう一つの方法を、以下の反応式IIに示すが、これは化学的な文献中に一般的に記載されている(P.C. Ting等, J. Med. Chem. 1990, 33, 2697)。
反応式II：
【００９５】
【化５２】
0003833532.tif 000028
【００９６】
2-クロロニコチン酸と化合物VIIとを、酢酸等の適当な溶媒中で、好ましくは還流温度にて約2〜６時間反応させて、化合物VIIIを生成する。THF等の溶媒中で、好ましくは還流温度にてこの化合物を水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤で処理して、化合物IXを生成する。この化合物IXを塩化チオニル等の適当な塩素化剤で処理して、化合物Xを得る。
エタノール/水等の適当な溶媒中で、NaOH等の塩基の存在下で、化合物Xをチオフェノールで処理することにより、チオエーテルXIを得る。THF等の適当な溶媒中で、約-30〜-78℃にて、n-BuLi等の強塩基でこの化合物XIを処理し、次いで二酸化炭素と反応させ、得られる中間体を、塩化メチレン等の適当な補助溶媒中で、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより、化合物XIIを得る。水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、THF等の適当な溶媒中で、約0℃〜周囲温度にて、ハライド：R3X、好ましくはヨウ化物または臭化物により、この化合物XIIを処理することにより、生成物XIIIを得る。水を含むTHF等の適当な溶媒中で、この生成物XIIIを、例えば亜鉛屑およびトリメチルシリルクロリドで脱硫することにより、化合物XIVを得る。次いで、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、THF等の適当な溶媒中で、約0℃〜周囲温度にて、他のハライド：R4X、好ましくはヨウ化物または臭化物でこの化合物XIVを処理して、化合物I (A1 = N)を得ることができる。
【００９７】
上記の一般的な合成法は、X = Oの例を示すものであるが、本発明による他の化合物の調製は、当業者には明らかであり、例えばカルボニルをチオカルボニルに転化する試薬、例えばP2S3の使用は、X = Sの化合物を与えるであろう。
【００９８】
【実施例】
合成例
実施例１：3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オンの合成
14 mLの1,2-ジクロロベンゼン中に分散させた、5 g (43.7 mM)のインドール、19.2 g (85.3 mM)の1-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン、11.7 g (84.8 mM)の炭酸カリウムおよび3.28 g (1.22 mM)の銅粉末からなる混合物を、還流下で加温した。24時間後に、この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、かつ珪藻土を通して濾過した。得られたフィルタケーキを、1：9メタノール-ジクロロメタン混合物で洗浄した。得られた濾液を、予めシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで溶出した。部分的に精製したこの物質を、高真空下に維持して、過剰量の1,2-ジクロロベンゼンを除去し、かつ過剰量の1-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼンを昇華させた。二回目のシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理、およびヘキサンでの溶出は、7.8 g (70%)の1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-インドールを与えた。
【００９９】
50 mLの酢酸中に7.8 g (29.9 mM)の1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-インドールを溶解した溶液に、4.0 g (30.1 mM)のN-クロロサクシンイミドを添加した。この混合物を1時間還流条件下に加温したが、この時点でTLCは出発物質が消失したことを示した。この混合物を冷却し、16 mLの70%水性リン酸溶液および4 mLの水で希釈し、6時間還流条件下に加温した。次いでこの反応系を冷却して、沈殿を得、これを50 mLの水で希釈し、濾過により集めた。この固体を、該フィルタケーキを介して真空引きすることにより部分的に乾燥し、次いでジクロロメタンに溶解し、乾燥(MgSO4)し、炭素(ノリット(Norit) A)で処理し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して、橙色の固体を得た。エーテルを用いて圧潰することにより、5.9 g (71%)の1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オンを得たが、これは更に精製することなしに以下で使用した。
50 mLのメタノール中に分散させた、1.5 g (5.41 mM)の上記インドール-2-オン、1.5 g (8.1 mM)の4-ブロモベンズアルデヒドおよび0.25 mL (2.4 mM)のピペリジンからなる混合物を、4時間還流条件下で加温した。得られた固体を冷却し、濾過により集め、エーテルで洗浄し、このフィルタケーキを介して真空引きすることにより乾燥させて、黄色固体として2.2 g (91%)の3-(4-ブロモベンジリデン)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オンを得たが、これは更に精製することなしに以下で使用した。
【０１００】
25 mLのメタノール中の、2.2 g (4.93 mM)の上記オレフィン、25 mLの酢酸および10 mLのジクロロメタンを含む懸濁液に、550 mgの5%硫化プラチナ担持炭素を添加した。この反応系を、約3.16 kg/cm2 (45 psi)の水素ガス下に維持した。18時間後、薄層クロマトグラフィー分析(2：8 EtOAc-ヘキサン)は、新規な極性生成物および出発物質の存在を示したので、追加の5%硫化プラチナ担持炭素255 mgを添加した。約3.16 kg/cm2 (45 psi)の水素ガス下で、更に4時間維持した後、この反応系を、珪藻土を介して濾過し、該触媒をジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を、固体/飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、3回各30 mLのジクロロメタンで抽出した。併合した有機相を、2回各20 mLの塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮して、2.1 g (95%)の粗生成物を得た。酢酸エチル-ヘキサン(初め2.5：97.5、次に3：97、次いで4：96)を用いたシリカゲル上での精製によって、mp 139-142℃の3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロインドール-2-オンを1.78 g (80%)得た。
【０１０１】
実施例２：3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オンの合成
15 mLの無水ジメチルホルムアミド中に338 mg (0.75 mM)の実施例1の生成物を溶解し、-40℃に冷却した溶液に、0.5 Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液1.75 mL (0.87 mM)を添加した。15分後に、0.5 mL (8.08 mM)のヨウ化メタンを添加した。この混合物を、-20℃にて5分間攪拌し、次いで200 mLの飽和水性塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、各30 mLの酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機相を、各20 mLの塩水で3回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、カラムに充填するのにヘキサンを、また生成物を溶出するのに酢酸エチル-ヘキサン(最初2：98、次いで5：95)を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、白色固体を得、これをエーテル-ヘキサンから再結晶化して、mp 129-130℃の表記化合物159 mg (45%)を得た。
【０１０２】
実施例３：3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
2-クロロニコチン酸(10 g)を、150 mLの酢酸中の3,5-ジクロロアニリン(15 g)と併せて、4時間還流条件下で加熱した。これを冷却すると白色固体が生成し、これを濾過により集め、酢酸、水で洗浄し、乾燥して、17.6 gの2-(3,5-ジクロロフェニルアミノ)ニコチン酸を得た。
100 mLのTHF中に上記酸を溶解した溶液を、氷上で冷却しつつ、30分間に渡り、200 mLのTHF中の2.1 g のLiAlH4に添加した。室温にて1時間攪拌した後、この反応系を1時間還流した。次いでこの反応系を冷却し、20 mLのEtOAcを添加し、得られた混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた残渣を500 mLのEtOAcと併せ、水で抽出した。得られた有機相を乾燥し、濃縮して、6.2 g の[2-(3,5-ジクロロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノールを得た。
【０１０３】
塩化チオニル(15 mL)を、100 mLの塩化メチレンに6.0 g の上記アルコールを溶解した溶液に添加し、この反応系を室温にて18時間攪拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣を150 mLの塩化メチレンに溶解し、10% NaHCO3溶液で洗浄した。得られた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、6.3 g の(3-クロロメチルピリジン-2-イル)(3,5-ジクロロフェニル)アミンを得た。
6 g の上記アミンを50 mL のEtOHに溶解した溶液を、水50 mLに1.83 g のNaOHおよび2.53 g のチオフェノールを溶解した溶液と併せた。この反応液を室温にて18時間攪拌した。水(100 mL)を添加し、得られた沈殿を集め、水洗し、乾燥して、5.5 g の(3,5-ジクロロフェニル)[(3-フェニルチオメチル)ピリジン-2-イル]アミンを得た。
【０１０４】
100 mLの無水THFに5.5 g の上記チオエーテルを溶解した溶液を、窒素気流下で-78℃に冷却した。ヘキサン(30.4 mL)にn-BuLiを溶解した2.5 M溶液を、5分間に渡り滴下した。-78℃にて3時間および-30℃にて15分間攪拌した後、この反応液を再度-78℃にて冷却し、500 mLの無水エーテル中に500 g のドライアイスを分散させ、攪拌した懸濁液に注ぎ、周囲温度にて3時間攪拌した。次いで、この反応液を濃縮し、得られた残渣を500 mLの水に溶解し、300 mLのエーテルで抽出した。得られた水性相をpH 3に調節し、塩化メチレンで抽出した。得られた有機相を併合し、乾燥(Na2SO4)し、かつ濃縮した。得られたゴム状の残渣を、25 mLの塩化メチレンおよび10 mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、周囲温度にて一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、200 mLの塩化メチレンに溶解し、飽和NaHCO3溶液で3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、所定の1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-フェニルチオ-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを得た。
【０１０５】
鉱油中の60% NaH分散液450 mg をヘキサンで洗浄し、窒素気流中で25 mLのTHFに懸濁させた。10 mLのTHFに上記中間体2 g を溶解した溶液を、0℃にて滴下した。1時間攪拌した後、3 mLのヨウ化メタンを添加した。この反応液を室温にて一夜攪拌し、濃縮し、得られた残渣を100 mLのエーテルに溶解し、10% NaHCO3溶液で洗浄し、かつ濃縮して、1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-フェニルチオ-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを得た。
900 mg の上記中間体を、16.3 mLのTHF+1.63 mL のH2O中に797 mg の亜鉛屑を分散させた懸濁液に添加した。この反応系を、周囲温度にて水浴中で攪拌し、シリンジにより、30分かけて、1.86 g のトリメチルシリルクロリドを添加した。室温にて一夜攪拌した後、この反応系を、50 mLのTHFで希釈し、濾過し、かつ迅速に攪拌された100 mLのEtOAcおよび100 mLの1N NaOHを含む混合物中に注ぎ込んだ。得られた水性相を追加の100 mLのEtOAcで抽出し、併合した有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた油状物を、ヘキサンを用いて圧潰して、所定の1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-1,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを得た。
【０１０６】
鉱油中の60% NaH分散液388 mg を、ヘキサンで洗浄し、窒素気流中で、15 mLのTHF中に懸濁させた。この懸濁液を０℃まで冷却し、20 mLのTHF中の上記中間体500 mg を滴下した。この反応系を氷浴から取り出し、30分間攪拌し、再度0℃まで冷却した。4-ブロモベンジルブロミド(969 mg)を添加し、この反応系を室温にて16時間攪拌した。この反応系を濃縮し、100 mLの飽和NaHCO3溶液からEtOAc (2X100 mL)で抽出した。併合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、90 ヘキサン/10 EtOAcで溶出して、m.p. 91-92℃の表記化合物606 mg を得た。
以下の表1は、上記と同様な方法で調製した、本発明の上記以外の化合物を示すものである。
【０１０７】
表１：式(I)の化合物
【化５３】
0003833532.tif 000029
【表１】
0003833532.tif 000030
Caは水素で置換された炭素(CH)を意味する。
【０１０８】
生物学的特性の説明
上記式Iの代表的な化合物の生物学的特性を、以下に記載する実験的プロトコールによって検討した。このようなテストの結果を、以下に示す表２に報告する。
ICAM-1に対するLFA-1の結合阻害を測定するためのアッセイ
アッセイの目的：
このアッセイプロトコールは、テスト化合物による、CAM、ICAM-1とロイコインテグリンCD18/CD11a (LFA-1)との相互作用の直接的な拮抗を検討するように工夫されている。
アッセイプロトコールの説明：
以前に記載されたプロトコール(Dustin, M.J.等, J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660)を利用して、ヒトJYまたはSKW3細胞の20 g ペレット由来のTS2/4抗体を使用して、LFA-1を免疫精製する。このLFA-1を、TS2/4 LFA-1 mAb セファロース上でのイムノアフィニティークロマトグラフィーにより、2 mM MgCl2および1% オクチルグルコシドの存在下で、pH 11.5にて溶出することにより、SKW3溶解物から精製する。このTS2/4カラムからの画分を集め、かつ中和した後、サンプルをプールし、プロテイン(Protein) Gアガロースで予備精製する。
【０１０９】
ICAM-1の可溶型を、以前に記載されたように(Marlin, S.等, Nature, 1990, 344, 70-72およびArruda, A.等, Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192参照)構築し、発現させ、精製し、かつ特徴付けする。簡単に説明すれば、エクトドメインのドメイン5と貫膜ドメインとの間の推定的境界に位置する、イソロイシン454を、標準的なオリゴヌクレオチド-選択性突然変位誘発を利用して、停止コドンに変える。この構築法は、膜結合ICAM-1の最初の453個に対応するアミノ酸と同等な分子を生成する。発現ベクターを、ハムスターのジヒドロフォレートリダクターゼ遺伝子、ネオマイシン-耐性マーカーおよび上記sICAM-1構築体のコード領域を、プロモータ、スプライスシグナルおよびSV40の初期領域のポリアデニル化シグナルと共に使用して生成する。この組替えプラスミドを、標準的なリン酸カルシウム法を利用して、CHO DUX細胞内にトランスフェクションする。細胞を選択培地(G418)に通し、メトトレキセートを使用して、sICAM-1を分泌するコロニーを増幅する。イオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィー技術を含む、伝統的なアフィニティークロマトグラフィー技術を利用して、血清を含まない培地から、sICAM-1を精製する。
【０１１０】
ICAM-1と結合したLFA-1は、まず96-ウエルプレート内で、室温にて、カルシウムおよびマグネシウムを含み、追加の2 mM MgCl2および0.1 mM PMSF (希釈バッファー)を含む、ドゥルベコのリン酸緩衝塩水中、40μg/mLにてsICAM-1をインキュベートすることによって追跡する。次いで、希釈バッファー中の2% (w/v)牛血清アルブミンを添加することによって、37℃にて1時間遮断する。該遮断溶液を該ウエルから除去し、テスト化合物を希釈し、次いで添加し、更にイムノアフィニティー精製されたLFA-1約25 ng を添加する。このLFA-1を、テスト化合物およびICAM-1の存在下で、37℃にて1時間インキュベートする。ウエルを希釈バッファーで3回洗浄する。結合したLFA-1を、希釈バッファーおよび1% BSAで1：100なる希釈率にて、CD18細胞質テイルに対応するペプチドに対するポリクローナル抗体によって検出し、37℃にて45分間インキュベートする。ウエルを希釈バッファーで3回洗浄し、結合したポリクローナル抗体を、ウサギの免疫グロブリンに対するヤギの免疫グロブリンと結合した、ホースラディッシュパーオキシダーゼを、1：4000なる希釈率で添加することにより検出する。この試薬を、37℃にて20分間インキュベートし、ウエルを上記のように洗浄し、該ホースラディッシュパーオキシダーゼに対する基質を、各ウエルに添加して、sICAM-1と結合したLFA-1の量に比例する、定量的な比色シグナルを発生させる。可溶性ICAM-1(60μg/mL)を、該LFA-1/ICAM-1間の相互作用の阻害に関する、正のコントロールとして使用する。この結合アッセイに対して、LFA-1を添加しないことを、全てのサンプルに対するバックグラウンドコントロールとして使用する。ドーズ-応答曲線を、全てのテスト化合物に対して得る。
これらテストの結果を、μMで表したKdとして以下の表2に報告する。
【０１１１】
【表２】
表２：ICAM-1に対するLFA-1結合の阻害
0003833532.tif 000031
【０１１２】
治療上の用途の説明
本発明によって与えられる上記式Iの新規な小分子は、ICAM-1/LFA-1依存性の、ヒトリンパ球のホモタイプ凝集およびヒトリンパ球のICAM-1への接着を阻害する。これら化合物は、免疫細胞の活性化/増殖を調節する上で、例えばCAMsおよびロイコインテグリンを含む、細胞間リガンド/レセプタ結合反応の競合的阻害において、治療上の有用性を持つ。より一層具体的には、本発明の化合物は、哺乳動物内の非特異的免疫系の応答に起因する状態(例えば、成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、外傷に関する二次的傷害である多発性器官傷害症候群、心臓穿刺バイパスによる組織の再灌流傷害、血栓溶解剤の使用に関わる心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分を含む皮膚病、発作、熱傷、血液透析、白血球除去血輸血、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎および顆粒球輸注関連症候群)および哺乳動物内の非特異的免疫系の応答に起因する状態(例えば、乾癬、器官/組織移植に対する拒絶反応、移植片宿主反応、およびレイノー症候群を含む自己免疫性疾患、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リュウマチ性関節炎、インシュリン-依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎；および全身性紅斑性狼瘡)を包含する、幾つかの炎症状態を治療するのに利用できる。本発明の化合物は、また喘息の治療において、あるいは癌の治療におけるサイトカイン療法に伴う有害性を最小化するための補助的薬物として利用することができる。一般に、これら化合物は、一般的にステロイド療法で治療可能な諸疾患の治療において使用できる。
【０１１３】
かくして、本発明のもう一つの局面は、上記式Iで示される１以上の化合物を、治療に必要なまたは予防に必要な量で投与することによって、上記のような状態を治療または予防する方法を提供することにある。
本発明によって与えられる方法によれば、上記式Iで示される新規な化合物は、単独でまたは他の免疫抑制剤または抗炎症剤と共に、「予防」または「治療」の目的で、投与することができる。予防の目的で与えられる場合、該免疫抑制化合物は、任意の炎症性応答または症状に先立って (例えば、ある器官または組織の移植前、移植時点またはその短時間後であるが、器官の拒絶反応のあらゆる症状が発現する前に) 与えられる。上記式Iで示される化合物の予防的な投与は、その後に起こり得るあらゆる炎症性応答(例えば、移植された器官または組織の拒絶反応等)を防止し、もしくは軽減するように機能する。上記式Iで示される化合物の治療上の投与は、任意の実際の炎症(例えば、移植された器官または組織の拒絶反応)を軽減するように機能する。このように、本発明によれば、上記式Iで示される化合物は、(関連する炎症を抑制するように)該炎症の発生前に、あるいは炎症の発生後に投与することができる。
【０１１４】
上記式Iで示される新規な化合物は、本発明によれば、経口、非経口または局所経路を介して、一回または分割投与することができる。上記式Iで示される化合物の適当な経口投与の服用量は、１日当たり約0.1 mg 〜10 g なる範囲内であろう。非経口用の処方物においては、適当な投与単位は、該化合物を0.1〜250 mg 含むことができ、一方局所投与に対しては、0.01〜1%の活性成分を含む処方物が好ましい。しかし、投与すべき用量は患者毎に変動し、任意の特定の患者に対する用量は、医師の判断に依存し、医師は適当な用量を決定する基準として、該患者のサイズおよび状態並びにこの薬物に対する該患者の応答性を利用するであろうことを理解すべきである。
本発明の化合物を経口経路で投与する場合、これら化合物を、相溶性の製薬担体物質と共に含む、薬理処方物の形状にある医薬として投与することができる。このような担体物質は、経口投与に適した不活性な有機または無機担体物質であり得る。このような担体物質の例は、水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアガム、食用油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー等である。
【０１１５】
これら調剤は、従来の方法で調製でき、最終的な投与形態は、固体投与形、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル等、または液状投与形、例えば液剤、懸濁剤、乳剤等であり得る。これら調剤は、滅菌等の公知の製薬処理に付すことができる。更に、これら調剤は、公知の添加剤、例えば保存剤、安定剤、乳化剤、風味改善剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等を含むことができる。使用可能な固体担体は、例えば澱粉、ラクトース、マニトール、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、タルク、シリカ、ニ塩基性リン酸カルシウム、および高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)を包含する。
【０１１６】
非経口用途に関連して、上記式Iで示される化合物は、製薬上許容されるオイルまたは液体混合物中の、水性溶液または非水性溶液、懸濁液またはエマルションとして投与でき、これらは静菌剤、酸化防止剤、保存剤、緩衝剤または該溶液を血液に対して等張性にするための他の溶質、増粘剤、懸濁剤または他の製薬上許容される添加剤を含むことができる。この種の添加剤は、例えばタルタレート、シトレートおよびアセテートバッファー、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体形成剤(例えば、EDTA)、酸化防止剤(例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびアスコルビン酸)、粘度調節用の高分子量ポリマー(例えば、液状ポリエチレンオキシド)および無水ソルビトールのポリエチレン誘導体を含む。必要ならば、保存剤、例えば安息香酸、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムおよび他の4級アンモニウム化合物を添加してもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、また鼻に適用するための溶液として投与することもでき、また本発明の化合物に加えて、適当な緩衝剤、浸透圧調節剤、抗微生物剤、酸化防止剤および水性ビヒクル中の粘性-増加剤を含むことができる。粘性を高めるために使用する薬剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベートまたはグリセリンである。添加される抗微生物剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノールまたはフェネチルアルコールを含むことができる。
更に、本発明により提供される化合物は、座剤として投与することもできる。処方物
上記式Iで示される化合物は、多くの方法で、治療の目的で投与するために処方することができる。幾つかの例示的処方物の説明を以下に与える。
例A：カプセルまたは錠剤
【０１１８】
【表３】
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【０１１９】
該式Iの化合物を、滑剤を除き、上で明らかにしたような予備混合された賦形剤材料と共にブレンドして、粉末混合物とする。次いで、これと該滑剤とをブレンドし、得られたブレンドを圧縮して、錠剤とし、あるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例B：非経口投与用の液剤
【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
上記賦形材料を混合し、次いで該式Iの化合物を溶解するのに十分な体積で、該化合物の１種に添加する。この溶液が透明になるまで、混合を継続する。次いで、得られた溶液を濾過して、適当なバイアルまたはアンプルに入れ、オートクレーブにより滅菌する。
例C：懸濁剤
【０１２２】
【表５】
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【０１２３】
上記賦形材料を水と混合し、次いで該式Iの化合物の１種を添加し、得られる懸濁液が均質になるまで、混合を継続する。次いで、この懸濁液を適当なバイアルまたはアンプルに移す。