(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003790564.tif 000021
（式中、Ｒ2はＯ−Ｃ3〜Ｃ5−アルキル−(Ｒ11）であり、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状であり、
Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素またはメチルにより置換されるフェニルであり、そして
Ｒ4およびＲ5は同一または異なってＨまたはＯＨである）
のシクロヘキサン誘導体またはその生理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８は哺乳動物の肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系を阻害し、そのため薬剤として使用することができる式Ａ
【化２】
0003790564.tif 000002
の置換シクロヘキサン誘導体に関する。
【０００２】
式Ａにおいて、種々の基は次の意味を有する：
Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基により保護されたＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＰＯ(ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＰＯ(Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2である；
Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)nであり、ここでＲ11は場合によってＲ12で置換されうる；
Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一または異なって１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルあるいはこれらのチエノ、ピリジノ、ピリミジノまたはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族は同一または異なってＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジル置換基により１回以上置換されうる；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なってＨ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基により保護されたＯＨ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、またはＲ2で与えられた意味を有する；
Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ8およびＲ9は同一または異なってＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＮＯ2またはＣＮにより置換されるフェニルであり、あるいはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒になって１個のＣＨ2基が場合によってはＯ、ＳまたはＮＲ10により置換されうる４〜１０員の飽和複素環式環を形成する；
Ｒ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ12はフェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、あるいはこれらのチエノまたはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族は同一または異なってＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジル置換基により１回以上置換されうる；
Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＲ8−ＣＨ2−である；
Ｙは(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8である；
Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−ＣＯ、Ｃ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子により置換されうる）、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ8Ｒ9)、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ13)、ＮＲ8であり、そしてＹが酸素である場合、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−Ｒ3は一緒になって、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基により保護されたこれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸基でありうる；
ｎは０、１または２である；
ｍは０、１、２、３または４である。
【０００３】
その後、全く驚くべきことに、特定の基を有し、ＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８に記載されていない式Ａの化合物が哺乳動物の肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系において非常に強力な阻害作用を有することが見い出された。
【０００４】
したがって、本発明は式Ｉ
【化３】
0003790564.tif 000003
（式中、Ｒ2はＯ−Ｃ3〜Ｃ5−アルキル−(Ｒ11）であり、ここでアルキル部分は直鎖状、分枝状または環状であり、
Ｒ11は場合によっては４−位がフッ素、塩素またはメチルにより置換されるフェニルであり、そして
Ｒ4およびＲ5は同一または異なってＨまたはＯＨである）
のシクロヘキサン誘導体およびその生理学的に許容される塩に関する。
本発明の式Ｉの化合物は幾つかの立体中心を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。これらはすべて式Ｉで表わされる。
【０００５】
グルコース−６−ホスファターゼ系における本発明の化合物の作用を肝臓のミクロソームの酵素アッセイで調査した。
グルコース−６−ホスファターゼを含有するミクロソーム画分の調製に雄のウィスターラットの新鮮な肝臓器官を使用し、文献に記載のようにして処理した〔Canfield, W.K. およびArion, W.J. の J. Biol. Chem. 263, 7458〜7460 (1988年)〕。このミクロソーム画分は活性の著しい損失を伴うことなく−７０℃で少なくとも２カ月間保存することができる。
グルコース−６−ホスファターゼ活性の検出は文献（Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, 第58〜67頁においてArion, W.J.による）に記載のようにして、グルコース−６−ホスフェートから放出されるホスフェートの定量により行った。０.１mlの試験混合物はグルコース−６−ホスフェート（１ミリモル／リットル）、試験物質、０.１mgのミクロソーム画分および１００ミリモル／リットルのＨＥＰＥＳ緩衝剤（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、pH７.０）を含んだ。反応を酵素の添加により開始した。室温で２０分間経過した後、反応を０.２mlのホスフェート試薬の添加により停止した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、次に青色の吸収量（Ａ）を５７０nmで測定した。試験物質の阻害活性は試験物質を含まない対照反応と比較して次式により得た。
【０００６】
【数１】
0003790564.tif 000004
【０００７】
必要に応じて、試験物質の阻害作用は使用する試験物質の濃度の関数として測定され、これから酵素活性の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。
下記の化合物のＩＣ50値を測定した。
【０００８】
【表１】
0003790564.tif 000005
【０００９】
【表２】
0003790564.tif 000006
【００１０】
したがって、本発明の化合物はＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８で特許請求された化合物から選択された化合物である。
本発明の式Ｉの化合物はＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８に記載の方法と同様にして製造され、Ｒ2＝Ｏ−Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル(Ｒ11)の場合、反応はドイツ特許出願Ｐ ４４ １３ ４０２.９で提案された出発物質の製造法と同様にして有利に行われる。
【００１１】
【実施例】
実施例１
１．出発化合物１ｅの製造
工程ａ：
【化４】
0003790564.tif 000007
２.９５ｇ（０.０９８５モル）のＮａＨ（８０％濃度）をアルゴン雰囲気下、室温で少しずつ５リットルの無水メタノールおよび１.５リットルの無水テトラヒドロフランの溶液に加えた。次に、化合物１（ＥＰ−Ａ−０ ０５８ ０８８参照）を同様に室温で固体として加えた。３〜４時間後、透明な溶液を得た。６.０ｇの氷酢酸（pH〜５）、次に２リットルの水を少しずつ加えて後処理した。未反応のラクトンの綿状沈殿物が生成した。それは問題なく濾去することができた（出発物質の回収）。
【００１２】
次に濾液を濃厚な白色沈殿物が生成するまで濃縮した。混合物を氷で冷却し、沈殿物を吸引濾過し、そして氷冷メタノール／水（１：１）で洗浄した。
沈殿物を１ミリバールおよび４０℃で乾燥した後、３７０ｇ（８６％）の化合物１ｂを無色の固体として得た。融点１０２〜１０４℃
【００１３】
工程ｂ：
【化５】
0003790564.tif 000008
工程ａからのアルコール１ｂ  ３８４.０ｇ（０.８７９モル）を１.３リットルの無水ジクロロメタンに溶解した。次に１０.７４ｇ（０.０８７９モル）の４−ジメチルアミノピリジンおよび３６４.８ml（２.６３７モル）の無水トリエチルアミンを加えた。溶液を０〜１０℃まで冷却し、次に３５０mlの無水ジクロロメタンに溶解された１６４.７ml（１.４１８モル）の塩化ベンゾイルを滴加した。室温で４時間後、存在する出発物質は極微量であった。
ＴＬＣ：酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）
【００１４】
反応生成物を１.５リットルの水／４００ｇのＮＨ4Ｃｌ／１リットルの氷に加えた。次に、それをジクロロメタンで２回抽出し、合一した有機相を飽和重炭酸塩溶液で１回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥した。濃縮後、残留物をイソプロパノールから結晶化した。４３７.０ｇ（９１.９％）の生成物１ｃを得た。融点１０４〜１０７℃
【００１５】
工程ｃ：
【化６】
0003790564.tif 000009
【００１６】
８０.５ml（０.７８５モル）の純粋なジエチル亜鉛(＊)をアルゴン雰囲気下、０℃でボンベからスチールカニューレを通して圧力により２リットルの無水ジクロロエタン(＊＊)に移した。
【００１７】
次に１１４.４ml（１.５７モル）のクロロヨードメタンを０〜１０℃で滴加し、得られる懸濁液を３０分間撹拌し、そして５００mlの無水ジクロロエタンに溶解された１６９.８９ｇ（０.３１４モル）の工程ｂからのオレフィン１ｃを滴加した。０〜１０℃で１時間後、反応混合物を室温まで加温し、そして室温でさらに３時間撹拌した。
反応混合物を窒素雰囲気下、３００ｇのＮＨ4Ｃｌ／１.５リットルの氷水の溶液にゆっくりと注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で振盪することにより抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥した。
【００１８】
次に、殆どの溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をイソプロパノールで希釈した。混合物を濃厚な沈殿物が生成するまでさらに濃縮した。この沈殿物を吸引濾過し、イソプロパノールから２回再結晶して９８％以上のＤＥを有する化合物１ｄを１０９.８ｇ（６３％）得た。融点１４３〜１４４℃
(＊)：純粋なジエチル亜鉛の代わりに、１モルのトルエン溶液（Aldrich）を使用することもできる。
(＊＊)：ジクロロエタンの代わりに、他の不活性溶媒（ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ）もまた使用した。
【００１９】
工程ｄ：
【化７】
0003790564.tif 000010
【００２０】
９９.０ｇ（０.１７８モル）の工程ｃからの化合物１ｄを１２００mlのジオキサンに溶解し、８９０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。懸濁液を８０℃で２時間加温した。
反応溶液を約１０℃まで冷却し、２２８ml（２モル）の半濃縮氷酢酸をゆっくりと滴加した（pH５〜６）。次に、溶液を最初の濁りが生じるまで回転蒸発器で濃縮した。この濃縮物を激しく撹拌しながら約１５００mlの水に注ぎ込み、１０分間撹拌した後、それから結晶性沈殿が生成した。この沈殿物を吸引濾過し２２℃および０.５バールで真空乾燥した。８２.２ｇの化合物１ｅを得た。
【００２１】
２．式１Ｆ
【化８】
0003790564.tif 000011
の出発化合物の製造はＥＰ−Ａ−０ ５８７ ０８８に記載の方法と同様にして、次の反応スキームに従って行った。
【００２２】
【化９】
0003790564.tif 000012
【００２３】
１Ａから１Ｂの製造：
１６２ｇ(１モル）の１Ａを４００mlのジクロロメタンに溶解した。３１.４mlの臭素を０〜１５℃で滴加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。２６１ｇの１Ｂを無色の固体として得た。
【００２４】
１Ｂから１Ｄの製造：
５０ｇのメチル２,３−ジブロモ−３−フェニルプロパノエート１Ｂ、１００mlのトリエチルアミンおよび５００mlのトルエンの混合物を加熱して１時間沸騰させ、次に室温まで冷却し濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られたα−ブロモ桂皮酸１Ｃを精製することなく再使用した。１５０mlの無水ＤＭＦに溶解された０.２モルのイミダゾピリジンを撹拌しながら、１００mlの無水ＤＭＦ中における４.７ｇのＮａＨ（鉱油中、８０％濃度）の懸濁液に滴加した。この間、混合物の温度は氷で冷却することにより３５℃以下に維持した。添加終了後、混合物を室温で１時間撹拌した。先に製造したα−ブロモ桂皮酸を２００mlの無水ＤＭＦに溶解し、アゾールナトリウム塩溶液を氷で冷却して撹拌しながら滴加した。室温で２時間撹拌した後、１０.８mlの氷酢酸を加え、混合物を１.５リットルの氷水中に撹拌しながら注入し、酢酸エチルで数回抽出し、そして有機相を水洗した。有機相を乾燥し真空下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから結晶化した。３７.０ｇの１Ｄを淡黄色の結晶として得た。
【００２５】
１Ｄから１Ｅの製造：
２７.０ｇ（０.０９７モル）の１Ｄを２００mlのメタノールに溶解した。１００mlの２.５Ｎ ＮａＯＨを加えた。この溶液を２２℃で１２時間撹拌した。次に２００mlの２Ｎ酢酸を滴加した。生成した沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄した。２２.０ｇの１Ｅを無色の固体として得た。
【００２６】
１Ｅから１Ｆの製造：
９.２ｇ（３４.７ミリモル）の１Ｅを１７０mlのジメチルホルムアミドに溶解し、６.５ｇ（３８.２ミリモル）のカルボニル−ジトリアゾールを２２℃で加えた。懸濁液を５０〜６０℃で１時間加熱してジメチルホルムアミド中における１Ｆの明黄色の溶液を得、それを後処理することなく次の反応に使用した。
【００２７】
３．１ｅおよび１Ｆから１ｆの製造
【化１０】
0003790564.tif 000013
１０.１ｇ（２３.１ミリモル）の１ｅを２００mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、２.０８ｇの水素化ナトリウム（８０％濃度）を０〜５℃で加えた。ナトリウム塩の懸濁液が生成し、それに１.５当量の溶液１Ｆを０〜５℃で滴加した。１時間後、反応溶液を２Ｎ酢酸に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。真空下で濃縮した後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／メタノール／氷酢酸＝８：１０：１：１）により精製した。５.６ｇ（８.１９モル）の１ｆを無色の粘稠な油として得た。
【００２８】
４．化合物１の製造
【化１１】
0003790564.tif 000014
１ｆから１の製造：
２１.０ｇの１ｆを３００mlのジオキサンに溶解し、７５mlの２Ｎ ＨＣｌを加えた。この溶液を５０〜６０℃で２.５時間加温し、その後２０℃まで冷却した。次に１３５mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加した（pH３）。ジオキサンを真空下で留去して水性懸濁液を得た。沈殿物を吸引濾過した。１３.８ｇの化合物１を無色の固体として得た。融点１５８〜１６０℃
次の化合物を同様にして製造した。
【００２９】
実施例２
【化１２】
0003790564.tif 000015
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋Ｈ+）
【００３０】
実施例３
【化１３】
0003790564.tif 000016
融点：１３２〜１３５℃
【００３１】
実施例４
【化１４】
0003790564.tif 000017
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３（Ｍ＋Ｈ+）
【００３２】
実施例５
【化１５】
0003790564.tif 000018
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋Ｈ+）
【００３３】
実施例６
【化１６】
0003790564.tif 000019
ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋Ｈ+）
【００３４】
実施例７
【化１７】
0003790564.tif 000020
ｍ／ｅ＝５７２（Ｍ＋Ｈ+）