(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
0003856241.tif 000010
（式中、ａｌｃ1、ａｌｃ2及びａｌｃ3は同じか又は互いに異なってもよい炭素数が８以下のアルキル基を表し、ｎは０〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は炭素数が８以下のＯ−アルキル基を表すか又は共に炭素原子と結合して環状アセタールを形成する。）
で表される化合物。
【請求項２】
前記Ｒ1及びＲ2が共に炭素原子と結合して下式：
0003856241.tif 000011
の１，３−ジオキソラン基又は下式：
0003856241.tif 000012
の１，３−ジオキサン基を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物の名称が２−（ジエトキシホスフィニル）−４−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチル又は２−（ジエトキシホスフィニル）−４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法であって、下式（II）：
0003856241.tif 000013
（式中、ａｌｃ1、ａｌｃ2及びａｌｃ3は同じか又は互いに異なってもよい炭素数が８以下のアルキル基を表す。）
で表される化合物に下式（III）：
0003856241.tif 000014
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ｎは０〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は炭素数が８以下のＯ−アルキル基を表すか又は共に炭素原子と結合して環状アセタールを形成する。）
で表される化合物をナトリウム若しくはカリウムの第三ブチレート又は第三アミラートの存在下に反応させて前記式（Ｉ）で表される化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を使用する方法であって、前記式（Ｉ）で表される化合物に強塩基を反応させて式（IV）：
0003856241.tif 000015
（式中、ｎは０〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は炭素数が８以下のＯ−アルキル基を表すか又は共に炭素原子と結合して環状アセタールを形成する。）
に相当する化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項６】
前記強塩基がナトリウムエチラートである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が請求項３に記載の２−（ジエトキシホスフィニル）−４−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルであり、前記式（IV）に相当する化合物が４−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルキノリンである請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物が請求項３に記載の２−（ジエトキシホスフィニル）−４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルであり、前記式（IV）に相当する化合物が４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチルキノリンである請求項５又は６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
この発明は、１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸の新規な誘導体、その合成方法及び抗生剤作用を賦与された化合物を合成するためにそれを使用する方法に関する。
この発明の主題は、下式（Ｉ）：
0003856241.tif 000002
（式中、ａｌｃ1、ａｌｃ2及びａｌｃ3は同じか又は互いに異なってもよい炭素数が８以下のアルキル基を表し、ｎは０〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は炭素数が８以下のＯ−アルキル基を表すか又は共に炭素原子と結合して環状アセタールを形成する。）
で表される化合物である。
このアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又は第三ブチル基であることが好ましい。
Ｒ1及びＲ2が共に炭素原子と結合して環状アセタールを形成する場合には、下式：
0003856241.tif 000003
（式中、ｐは１、２、３又は４の整数を表す。）
の基を形成することが好ましい。
特に、この発明の主題は、ｎが２である式（Ｉ）の化合物又はａｌｃ1、ａｌｃ2及びａｌｃ3がエチル基である式（Ｉ）の化合物である。
この発明の好ましい化合物の中で、Ｒ1及びＲ2が共に炭素原子と結合して下式：
0003856241.tif 000004
の１，３−ジオキソラン基又は下式：
0003856241.tif 000005
の１，３−ジオキサン基を形成する式（Ｉ）の化合物に注目してもよい。
特に、この発明の主題である式（Ｉ）の化合物については、その製法を以下の実験例に示す。
また、この発明の主題は、下式（II）：
0003856241.tif 000006
（式中、ａｌｃ1、ａｌｃ2及びａｌｃ3は上記と同様の意味を表す。）
で表される化合物に下式（III）：
0003856241.tif 000007
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記と同様の意味を表す。）
で表される化合物を反応させて相当する式（Ｉ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法である。
この発明の方法で出発物質として用いられる式（II）で表される化合物は、Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．２３（１６）、１７０９−１２又は日本国特許出願１２２１−１０２２に記載された方法に従って合成することも出来る。
この発明の好ましい実施態様において、Ｈａｌは臭素又は塩素である。
また、特にこの発明の主題は、その操作が強塩基の存在下で行われることを特徴とする方法である。
この用いられる塩基は、ブチルリチウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアルコラート（例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの第三ブチレート又は第三アミラート）又は水酸化リチウムである。
更に、この発明の主題は、式（Ｉ）で表される化合物に強塩基を反応させて式（IV）：
0003856241.tif 000008
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は上記と同様の意味を表す。）
に相当する化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物を使用する方法である。
特に、この発明の主題は、この強塩基が苛性ソーダ又は好ましくはナトリウムエチラートであってもよい。
また、この操作は、高温で非プロトン性極性溶媒に溶解した沃化ナトリウムのようなアルカリ金属沃化物の存在下で行ってもよい。
Ｒ1及びＲ2が共に炭素原子と結合して環状アセタールを形成する場合には、特に式（IV）で表される化合物を塩酸塩の形態で精製してもよいが、また水和アルデヒドの形態で精製することも可能である。
特に、この発明の主題は、実験の部分で記載された式（IV）で表される化合物を合成するために、実施例１又は２の化合物を使用する方法である。
式（IV）で表される化合物は一般に公知であり、ヨーロッパ特許出願第６７６４０９号に記載された方法に従って合成することが出来る。
式(IV）で表される化合物は下式：
0003856241.tif 000009
で表される相当するアルデヒドに変換することが可能であり、続いて上記の特許出願に記載された方法に従って抗生剤作用を有する化合物に変換することが出来る。
この方法において、実験の部分で記載された出願の化合物から出発して、１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノジル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））−エリスロマイシンを合成することが可能であり、これは上記のヨーロッパ特許出願で特定される有用な抗生剤作用を有する化合物である。
以下の実施例でこの発明を例証するが、それらはこの発明を制限するものではない。
実施例１  ２−（ジエトキシホスフィニル）−４−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチル
５００ｍｌのテトラヒドロフランに３３．９３３ｇの２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルを含む溶液にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液７５ｍｌを−７８℃で加える。次に、１８ｍｌの２−（２−ブロムエチル）−１，３−ジオキソランを加える。この反応媒体を室温に戻し、５時間撹拌する。これに５００ｍｌの水を加え、続いて撹拌しデカントする。その有機相を水で洗って乾燥し、続いてろ過してその溶剤を除去する。６３．４５ｇの生成物が得られるので、それを酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで精製する。この方法で求める化合物を得る。
Ｒｆ＝０．１６。収率  ６２．７％。
ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ
０．９７（ｔ），Ｎ−ＣＯＯＥｔのＣＨ3；１．１８（ｔ）〜１．３３（ｔ），ｐ−ＯＥｔのＣＨ3；１．９１（ｍ）２Ｈ），ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−；２．６０（ｍ）（２Ｈ），＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−；３．７０〜４．４０（１１Ｈ），ｐ−ＯＥｔ及びＣＯＯＥｔのＣＨ2−ケタールのＱ−ＣＨ2−；４．９６（ｔ）（１Ｈ），Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2−；５．５２（ｗｄ）１Ｈ），ｐ−ＣＮ−Ｎ；５．９０（ｗｔ），Ｈ3；７．１１（ｍ）（１Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ）（２Ｈ）．
応用例１  ４−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）キノリン
実施例１で合成した化合物を６３．４５ｇ含む混合物、２Ｍ苛性ソーダ溶液４３０ｍｌ及び無水エタノール４３０ｍｌを窒素雰囲気下で還流しながら１時間加熱する。
このエタノールを除去して、イソプロピルエーテルを用いて抽出する。その有機相を水で洗って乾燥し、続いてろ過する。収率は４３％である。溶剤を蒸留すると、１１．２６３ｇの生成物が得られるので、それをシリカ上に酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液で溶離するクロマトグラフィーで精製する。すると求める化合物が得られる。
Ｒｆ＝０．４。
ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ
２．１３（ｍ），中心−ＣＨ2−；３．２２（ｍ），＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−；３．８６〜４．１１（ｍ），−Ｏ−ＣＨ2ーＣＨ2−Ｏ；５．００（ｔ），Ｏ−ＣＨ（ケタール）；７．２７（ｄ，ｊ＝４．５），Ｈ3；８．８１（ｄ，ｊ＝４．５），Ｈ2；７５６（ｄｔ）及び７．７１（ｄｔ），Ｈ6及びＨ7；８．１９（ｍ，２Ｈ），Ｈ5及びＨ8．
実施例２  ２−（ジエトキシホスフィニル）−４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチル
４５ｍｌのジメチルホルムアミドと９ｇの２−（ジエトキシホスフィニル）−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エチルを含む溶液に３．６ｇの第三酪酸カリウムを２０±２℃で加える。この反応媒体を３０分間撹拌する。次に２−（２−ヨードエチル）１，３−ジオキサンを−２０±２℃で加える。これに５４ｍｌの水を加え、得た溶液を１８０ｍｌの水に注ぎ込み、イソプロピルエーテルを用いて抽出し、続いて水で洗って乾燥し、再びイソプロピルエーテルを用いて洗う。この抽出物を減圧下で濃縮し、１２ｇの求める化合物を得る。
応用例２  ４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）キノリン
５０ｍｌのエタノール１００及び実施例１又は２で合成した化合物を１０ｇを含む溶液に７．５ｇのナトリウムエチラートを２０±２℃で加える。得られた混合物を１時間還流して、２０±２℃に冷却し、次に１時間半撹拌する。減圧下で蒸留し、次に５０ｍｌの水を２０±２℃で加える。イソプロピルエーテルを用いて抽出し、水で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、分離して、イソプロピルエーテルで洗う。濃縮して塩基の形態の求める化合物３．８９ｇを得る。得た化合物３．７６ｇを２０℃で１９ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、これに１０％の塩酸を含む酢酸エチル溶液７．６ｍｌを２０分間かけて加え、この反応媒体を１時間撹拌し、ろ過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、４０℃で２時間かけて乾燥し、２．５６ｇの求める塩酸塩を得る。