(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式（Ｉ）
【化１】
0003771128.tif 000018
で表されるケトンを錫(II)トリフラートおよびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化学式（II）
【化２】
0003771128.tif 000019
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、各々同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するフェブリフジンおよびフェブリフジン誘導体の合成方法。
【請求項２】
ルイス酸は、Ｓｃ（ＯＴｆ）3である請求項１のフェブリフジンおよびフェブリフジン誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、フェブリフジンおよびその誘導体の新規合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、ケトンと錫(II）トリフラートを反応した後、ルイス酸存在下２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンと反応し、フェブリフジンおよびその誘導体を立体選択性高く、簡便に合成する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
生物学的に重要な天然物質や医薬品には、窒素含有環状化合物が多く存在する。フェブリフジン（１）やイソフェブリフジン（１’）は、中国に生息する植物Dichroa febrifugaやアジサイから抽出されるアルカロイドで、強力な抗マラリア活性を有することで知られている（Koepfli, J.B.; Mead, J.F.; Brockman, J.A., Jr. J.Am.Chem.Soc. 1947, 69, 1837; ibid 1949, 71, 1048; Ablondi, F.; Gordon, S.; Morton, J., II; Williams, J.H. J.Org.Chem. 1952, 17, 14他）。また、ハロフジノン（２）は、家禽生産においてコクシジウム症を防ぐ抗寄生虫飼料添加剤等として使用されている。最近になって、ハロフジノン（２）がコラーゲン生成を阻害することが報告され、強皮症の治療薬として注目されており、臨床試験も行われている。
【０００３】
【化３】
0003771128.tif 000002
【０００４】
この出願の発明者らは、これまでに、触媒を用いた不斉合成によるフェブリフジンおよびイソフェブリフジンの合成法を解明し、報告している（Kobayashi, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H.; Kim, H.-S.; Wataya, Y. J.Org.Chem. 1999, 64, 6833; Kobayashi, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2175）。これらのフェブリフジン化合物が抗マラリア活性を発現するためには、六員環系において、ピペリジン環の３−位にＯＨ基が存在することが不可欠であると考えられている。
【０００５】
また、フェブリフジン化合物の抗マラリア活性の増大、および毒性の低減を実現するためには、種々のフェブリフジン誘導体の合成が望まれている。このような方法としては、例えばアシルイミニウムカチオンとエノラートのカップリング反応が検討される。
【０００６】
最近、糖類の生物学的性質が、化学および生物学の分野で注目を集めており、アノマー効果や隣接基効果を利用する種々の立体選択的グリコシル化法が研究されている。したがって、前記のようなＣ−グリコシル化反応のイミノ−転位についても、同様の手法が適用できると期待される。
【０００７】
これまでに、種々のルイス酸類（例えば、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、等）がピペリジンやピロリジン誘導体を活性化させ、求核試薬と２−位で反応するアシルイミニウムカチオンを与えることが報告されている。しかし、このような方法を用いた、２−置換ピペリジンやピロリジンのアルキル化反応が報告されてはいるものの、ピペリジン系での２，３−ジアステレオ選択性についての報告は少なく（Yang, C.-F.; Xu, Y.-M.; Liao, L.-X.; Zhou, W.-S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9227; David, M.; Dhimane, H.; Vanucci-Bacque, C.; Lhommet, G. Synlett 1998, 206他）、２−および３−位をジアステレオ選択性高く合成した例は限られていたのが実情である（Plehiers, M.; Hootele, C. Can.J.Chem. 1996, 74, 2444; Sugisaki, C.H.; Carroll, P.J.; Correia, C.R.D.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3413; Batey, R.A.; MacKay, B.; Santhakumar, V. J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 5075; Adelbrecht, J.-C.; Craig, D.; Dymock, B.W.; Thorimbert, S. Synlett 2000, 467）。また、報告されているものも、ほとんどの場合、ルイス酸を化学量論的量必要とする古典的な方法であったのが実情である。
【０００８】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、２，３−ジ置換ピペリジン類を立体選択性高く合成し、フェブリフジンやその誘導体を合成する簡便な方法を提供することを課題としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、これまでに、新規な合成方法および触媒系を開発するための研究を進めてきた。その課程で、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｈｆ（ＯＴｆ）4等の金属トリフラートが、触媒量でアルデヒド類、イミン類、アシルヒドラゾン類、アセタール類、アミナール類等の種々の官能基を効果的に活性化し、新規な炭素−炭素結合反応を起こすことを見いだし、報告している。
【００１０】
このような知見をもとに、発明者らは、鋭意研究を進めた結果、２，３−ジ置換ピペリジン類を立体選択的に合成する方法を見出し、この出願の発明に至ったものである。
【００１１】
すなわち、この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第１には、次の化学式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
0003771128.tif 000003
【００１３】
で表されるケトンを錫(II)トリフラートおよびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化学式（II）
【００１４】
【化５】
0003771128.tif 000004
【００１５】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、各々同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法を提供する。
【００１６】
第２には、この出願の発明は、ルイス酸が、Ｓｃ（ＯＴｆ）3である前記のフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法を提供する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
この出願の発明のフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法は、次の化学式（Ｉ）
【００２０】
【化６】
0003771128.tif 000005
【００２１】
で表されるケトンを錫(II)トリフラートおよびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化学式（II）
【００２２】
【化７】
0003771128.tif 000006
【００２３】
（ただし、Ｒ1およびＲ2は、各々同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するものである。
【００２４】
このとき、化学式（Ｉ）で表されるケトンは、キナゾロンであるが、これはどのような方法で得られるものであってもよい。例えば、Burgess, L.E.; Gross, E.K.; Jurka, J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3255に記載される方法で合成することができる。このようなケトンを次の化学式（III）
【００２５】
【化８】
0003771128.tif 000007
【００２６】
で表される錫(II)トリフラートとジイソプロピルエチルアミン下で反応することにより、錫(II）エノラートが得られる。このような錫(II）エノラートは、次の化学式（IV）
【００２７】
【化９】
0003771128.tif 000008
【００２８】
で表されるような構造を有するものと考えられ、単離されてもよいが、in situで合成し用いれば、高い立体選択性および収率で２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンとのカップリングによる生成物を与え、好ましい。また、化学式（IV）で表されるような錫(II)エノラートは、シリルエノールエーテル等の他のエノラートよりも反応性が高いものである。このとき収率を上げるためには、使用されるケトンの添加量は、１．０〜５．０当量程度、錫(II)トリフラートの量は、その２倍量とすることが好ましい。さらに、ジイソプロピルエチルアミンもほぼ錫(II)トリフラートと当量かそれより若干多めに添加するとよい。
【００２９】
in situで得られた錫(II）エノラートに触媒量のルイス酸存在下、化学式（II）で示されるような２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをカップリングさせれば、フェブリフジン誘導体が得られる。このような誘導体は、次のとおりの構造を有するものである。
【００３０】
【化１０】
0003771128.tif 000009
【００３１】
また、化学式（II）の２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンにおいて、Ｒ1およびＲ2は、前記のとおり、同一または別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を表すが、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル等のアルキル基やベンジル基、あるいはアセチル基等である。すなわち、−ＯＲ1や−ＯＲ2としては、メトキシ基、エトキシ基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基等が考慮される。とくに好ましくは、Ｒ1がアセトキシ基またはベンジルオキシ基、Ｒ2がアセトキシ基のものである。
【００３２】
この出願の発明のフェブリフジンおよびフェブリフジン誘導体の製造方法において使用されるルイス酸は、触媒量で前記のとおりの錫(II）エノラートと２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンのカップリング反応を収率高く進行させるものであればどのようなものであってもよいが、好ましくは、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｈｆ（ＯＴｆ）4等の金属トリフラートである。これらの中でも、とくにＳｃ（ＯＴｆ）3が高い立体選択性と収率を実現でき、好ましい。また、ルイス酸の添加量はとくに限定されないが、前記のケトンに対して０．０５〜１当量程度の触媒量で十分作用する。より好ましくは、０．１〜０．５当量とする。
【００３３】
この出願の発明のフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法において、使用される２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンは、どのような方法で得られるものであってもよい。例えば、J.Org.Chem. 1999, 64, 6833やTetrahedron Lett. 1999 40, 2175に記載の方法で合成されてもよい。
【００３４】
そして、ルイス酸存在下でのカップリング反応に続いて、ＨＢｒやＨＣｌ等の強酸で処理することにより、目的とするフェブリフジン、あるいはその誘導体が得られる。もちろん、強酸はこれら以外のものであってもよく、さらに、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ等の混合酸としてもよい。
【００３５】
以上のとおりのフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法において、反応溶媒、反応温度、反応時間等の条件はとくに限定されない。溶媒としては、出発物質や反応物を溶解できる有機溶媒が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム等が例示される。また、反応温度は、とくに限定されないが、この出願の発明の合成方法では、−１０〜８０℃程度の比較的低温でも十分に高い収率および立体選択性が得られる。さらに、反応時間は、使用されるルイス酸や反応温度等に応じて変更でき、とくに限定されない。
【００３６】
以下、添付した図面に沿って実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【００３７】
【実施例】
＜実施例１＞
フェブリフジンは、次の反応式［Ｘ］に従って合成した。
【００３８】
【化１１】
0003771128.tif 000010
【００３９】
（１）（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド（Ｂ）の合成
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）溶液に、トリメチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（０．９８Ｍ、０．４２ｍｌ）を−１５℃で添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１時間攪拌した後、−１５℃まで冷却した。反応混合物にJ.Org.Chem. 1999, 64, 6833、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2175、Snlett 1993, 911、Chem. Lett. 1994, 217等に記載の方法で合成された化合物Ａ（０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）溶液を−１５℃で加え、室温まで加熱した後、２４時間攪拌した。得られた混合溶液に１５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、１時間攪拌した後にセライトパッドを通してろ過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、全有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過し、真空乾燥した。
【００４０】
残渣を１Ｎ塩化水素水溶液とＴＨＦの混合溶液（１／５、３ｍｌ）に溶解し、５時間室温で攪拌した。中和した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ろ過後、真空乾燥して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製して、化合物Ｂを無色油として６５％の収率で得た。
【００４１】
表１に化合物Ｂの同定結果を示した。
【００４２】
【表１】
0003771128.tif 000011
【００４３】
（２）化合物Ｃの合成
方法Ａ：乾燥ＴＨＦ（０．８ｍｌ）に、化合物Ｂ（０．１１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＥＡＤ（０．４６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液を０℃で加えた。
【００４４】
反応溶液を室温まで加熱し、１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製して対応するアジドを得た。このアジドをＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、数滴の１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して触媒加水分解を３時間行った（１０％Ｐｄ−Ｃ、１０ａｔｍ）。
【００４５】
触媒をろ過除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＴＨＦ−水（２／１ｄ、１５ｍｌ）混合溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ3（０．５８４ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルオキシカルボニル（０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を０℃で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。
【００４６】
混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過した後、真空乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製し、化合物Ｃを無色油として４２％の収率（２段階）で得た。
【００４７】
方法Ｂ：J.Med.Chem. 1988, 31, 204記載の方法で合成された化合物Ｃ’（０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（０．８３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８２ｍｍｏｌ）ののＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素（０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合溶液を室温で３時間攪拌した後、反応を水でクェンチし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。
【００４８】
有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過して真空乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製し、化合物Ｃを無色油として８９％の収率で得た。
【００４９】
表２に同定結果を示した。
【００５０】
【表２】
0003771128.tif 000012
【００５１】
（３）（３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロキシピペリジン（（３Ｓ）−Ｄ）の合成
化合物Ｃ（０．４９３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１．５時間攪拌した。反応を水でクェンチした後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、濾液をエチルアセテートで２回抽出した。
【００５２】
有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過した後真空乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製したところ、（３Ｓ）−Ｄを無色油として９１％の収率で得た（ジアステレオマー混合物）。
【００５３】
ジアステレオマー比を1Ｈ  ＮＭＲにより決定したところ、処理方法により混合比が異なることが分かった。上記の方法では、シス／トランス比＝５６／４４となり、酒石酸カリウムナトリウム溶液でクェンチした系では、シス／トランス比＝３４／６６となった。（３Ｓ）−Ｄ（シス／トランス＝５６／４４）は、無色油として得られた。
【００５４】
同定結果を表３に示した。
【００５５】
【表３】
0003771128.tif 000013
【００５６】
（４）２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（（３Ｓ）−Ｅ）の合成
化合物Ｄ（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１００／０、１．７５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍｌ）溶液に無水酢酸（１０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を３時間攪拌した後、０℃の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応をクェンチした。
【００５７】
反応液をエチルアセテートで２回抽出し、有機層を水（５回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過して真空乾燥した。
【００５８】
得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製したところ、化合物Ｅが無色油（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝９５／５）として得られた。ジアステレオマー比は1Ｈ  ＮＭＲにより決定した。
【００５９】
同様に、前記（３）で得られた（３Ｓ）−Ｄ（シス／トランス＝５６／４４）を用いて、（３Ｓ）−Ｅ（シス／トランス＝５７／４３）を得た。
【００６０】
同定結果を表４に示した。
【００６１】
【表４】
0003771128.tif 000014
【００６２】
（５）（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェブリフジン（（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｆ）の合成
錫(II)トリフラート（０．３６７ｍｍｏｌ）および化学式（I）
【００６３】
【化１２】
0003771128.tif 000015
【００６４】
のケトン（０．１８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）分散液にジイソプロピルエチルアミン（０．３７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１時間攪拌した後加熱環流した。還流溶液にＳｃ（ＯＴｆ）3（０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、化学式（VI）
【００６５】
【化１３】
0003771128.tif 000016
【００６６】
で表される２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍｌ）溶液を加えた。混合溶液を還流下で３０分間加熱した後、室温まで冷却した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクェンチし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過して真空下で溶媒を除去した。
【００６７】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製し、ｔｒａｎｓ−Ｆ（高極性）およびｃｉｓ−Ｆ（低極性）をそれぞれ５５％および１４％の収率で得た。
【００６８】
ｔｒａｎｓ−Ｆ（無色粉末）およびｃｉｓ−Ｆ（無色油）の同定結果を表１に示した。
【００６９】
【表５】
0003771128.tif 000017
【００７０】
また、（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｆを同様にして合成した。
【００７１】
［α］D25ｍ−５１．３（ｃ＝０．８０、ＣＨＣｌ3）。
（６）フェブリフジン（１）の合成
（３Ｓ）−トランス−Ｆ（０．０５２ｍｍｏｌ）を０℃で２５％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、この混合溶液を３０分間攪拌した。ピペリジン（２ｍｌ）を加え、得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加して塩基性とした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥、ろ過、および真空乾燥した。
【００７２】
残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮａＯＭｅ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。混合物を水およびＣＨ2Ｃｌ2の間で分液し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
【００７３】
有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過して真空乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１を２５％の収率で得た（２段階）。この物質は発明者らが以前合成した（J.Org.Chem. 1999, 64, 6833; Tetrahedron Lett 1999, 40, 2175）を標準試料として同定した。
【００７４】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、高い立体選択性と収率でフェブリフジンやその誘導体を合成する方法が提供される。この発明の合成方法では、低温で簡便にフェブリフジンやその誘導体を合成できることから、種々の天然物質の化学合成への足がかりとなることが期待される。