(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩。
0003788349.tif 000034
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環、及びＢ環：同一又は異なって１〜３個の置換基をそれぞれ有しても良いアリール、又はヘテロアリール、
Ｘ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、
Ｘ２：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、
Ｒ１：水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ヘテロアリール、又は−Ｃ（＝ＮＲ６）−低級アルキル、
Ｒ２：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、又はハロゲン原子、
Ｒ３：水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６：同一又は異なって水素原子、又は低級アルキル）
【請求項２】
Ｒ２が−ＯＨである請求の範囲１記載のジアゼパン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ａ環、及びＢ環が同一又は異なって１〜３個の置換基をそれぞれ有しても良いベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、又はキノリン環である請求の範囲１記載のジアゼパン誘導体又はその塩。
【請求項４】
１〜３個の置換基をそれぞれ有しても良いアリール、又はヘテロアリールの置換基が、置換基を有しても良い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ−（低級アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良いＣ６−１４アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良いヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−（低級アルキル）２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（低級アルキル）２から選択される置換基である請求の範囲１記載のジアゼパン誘導体又はその塩。
【請求項５】
３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリド、３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイイル］アミノ｝ベンズアミド、５−クロロ−３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリド、５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミドから選択される請求の範囲１記載のジアゼパン誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求の範囲１に記載されるジアゼパン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲１に記載されるジアゼパン誘導体又はその塩を有効成分とする活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な、新規なジアゼパン誘導体又はその塩及びその医薬に関する。
背景技術
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化等に伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３２，１９６−２０９，１９９２及びＮ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４（２６）１８６５−１８７５，１９９１）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（松尾  理編，Ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，ｐｐ５−４０血液凝固，１９８６）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、安全性面でも問題があり（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ４４，１２０１−１２１０，１９８５）、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Ｋｅｙ  Ｅｎｚｙｍｅ）であり、トロンビンよりも上流に位置するため本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的で且つ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ（１９），３３９−３４９，１９８０）。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物としては、アミジノナフチルアルキルベンゼン誘導体又はその塩が知られている（特開平５−２０８９４６号、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ７１（３），３１４−３１９，１９９４及びＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ７２（３），３９３−３９６，１９９４）。
また、ＷＯ９６／１６９４０号には、下記一般式で示されるアミジノナフチル誘導体又はその塩が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物として記載されている（先行技術１）。
0003788349.tif 000002
（式中の記号は公報参照。）
また、ＷＯ９９／００１２１号、ＷＯ９９／００１２６号、ＷＯ９９／００１２７号、ＷＯ９９／００１２８号、ＷＯ００／３９１１１号、ＷＯ００／３９１１７号、及びＷＯ００／３９１１８号には、Ｘａ因子阻害剤として下記一般式で示されるフェニレンジアミド化合物等が記載されている（先行技術２）。
0003788349.tif 000003
（式中の記号は公報参照。）
更に、ＷＯ９９／３２４７７号には、抗凝固剤として下記一般式で示される広範な化合物が記載されている（先行技術３）。
0003788349.tif 000004
（式中の記号は公報参照。）
発明の開示
本発明者等は、下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩を創製し、それらが優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、特に優れた経口活性を有することを見い出した。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関する。
0003788349.tif 000005
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環、及びＢ環：同一又は異なって１〜３個の置換基をそれぞれ有しても良いアリール、又はヘテロアリール、
Ｘ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、
Ｘ２：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、
Ｒ１：水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ヘテロアリール、又は−Ｃ（＝ＮＲ６）−低級アルキル、
Ｒ２：−ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、又はハロゲン原子、
Ｒ３：水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６：同一又は異なって水素原子、又は低級アルキル）
本発明化合物（Ｉ）は、ジアゼパン−１−イル基を有する点、環状構造を少なくとも４個有する点、ジアゼパンの窒素原子が直接Ｂ環と結合する点等において、先行技術１に記載された化合物とは構造を異にする。また、本発明化合物は、ジアゼパン−１−イル基を有する点において先行技術２と構造を異にする。更に、先行技術３にはジアゼパン−１−イル基を有する化合物は具体的に記載されていない。即ち、本発明化合物（Ｉ）の化学構造上の特徴は、ジアゼパニルアリール又はジアゼパニルヘテロアリールとベンゼン環がアミド結合等を介して結合し、かつ該ベンゼン環がさらにアミド結合等を介してアリール又はヘテロアリールと結合し、かつ該ベンゼン環が−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又はハロゲン原子等を有する点にある。
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、Ｒ１〜Ｒ６、及び後記置換基に例示される「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、上述した「低級アルキル」から任意に水素原子１個を除いたＣ１−６アルキレンを表すが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンが好ましい。
「アリール」としては、縮合環を含む芳香族炭化水素環を意味し、好ましくは炭素数が６〜１４個のアリールが、更に好ましくはフェニル、ナフチル等が挙げられる。
また、「ヘテロアリール」としては、縮合環を含むＮ、Ｓ、Ｏからなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個有する複素環アリールを意味し、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチリジニル、１，２−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ベンゾチエニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ３−８シクロアルキル」は炭素数３〜８個のシクロアルキルを示すが、特にシクロプロピル、シクロブチルが好ましい。
「１〜３個の置換基をそれぞれ有しても良いアリール、又はヘテロアリール」の「置換基」としては、置換基を有しても良い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ−（低級アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良いＣ６−１４アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−置換基を有しても良いヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−置換基を有しても良い低級アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−低級及アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−（低級アルキル）２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（低級アルキル）２等が挙げられる。
ここで「置換基を有しても良い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル」、「置換基を有しても良いＣ６−１４アリール」、又は「置換基を有しても良いヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ−（低級アルキル）２等が挙げられる。
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子が挙げられる。特に塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
なお、Ｒ１は低級アルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。Ｒ２は、−ＯＨが特に好ましい。Ｒ４〜Ｒ６は同一又は異なって水素原子、又は低級アルキルを表すが、水素原子がより好ましい。また、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ２−、及び−Ｏ−ＣＨ２−が好ましく、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、及び−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−が特に好ましい。Ｘ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−を表すが、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−がより好ましい。
Ａ環、及びＢ環は同一又は異なって、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、又はキノリン環が望ましい。ベンゼン環が特に好ましい。
本発明化合物のうち、特に好ましい化合物の具体例は、３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリド、３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド、５−クロロ−３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリド、及び５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド又はその塩である。
また、本発明化合物は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体等の各種の異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸不加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明は、化合物（Ｉ）の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
0003788349.tif 000006
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２は前記の意味を有し、Ｑ１、Ｗ１はＱ１が−ＮＨＲ４を意味する場合、Ｗ１は−ＣＯＯＨを意味し、Ｑ１が−ＣＯＯＨを意味する場合Ｗ１は−ＮＨＲ４を意味する。Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、又は−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。Ｒ４は前記の意味を有する。）
工程Ａ
化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩａ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを、好ましくは縮合剤の存在下反応させ、化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は常法のアシル化反応に従えばよい。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。
また、カルボン酸を対応するカルボン酸の活性誘導体に導いた後にアミンと縮合することも可能である。
用いるカルボン酸の活性誘導体としてはｐ−ニトロフェノール等のフェノール系、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、対称型酸無水物等が挙げられる。通常、前記反応は、溶媒中において、冷却〜室温下に行うが、アシル化反応の種類により、無水条件下に実施しなければならない場合もある。
溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えば水、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒等を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、適用する方法によっては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
またここに記載の反応以外でも、アミド結合を形成する反応であればいずれの方法も用いることができる。
0003788349.tif 000007
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２は前記の意味を有し、Ｑ２は−ＣＨＯ又は、−ＣＨ２−脱離基を意味する。脱離基としては、ハロゲン原子、−Ｏ−（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ−（ＳＯ２）−アリール等が挙げられる。）
工程Ｂ
化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）の組み合わせからなるアルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを、縮合させ化合物（Ｉｂ）を合成する反応である。
アルデヒドとアミンの組み合わせの場合、本反応は、還元剤の存在下常法の還元的アミノ化反応に従えばよい。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−トリメチルアミン錯体等を好適に用いることができる。また、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒存在下、常圧〜加圧下、接触水素添加を行っても良い。本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、酢酸、トルエンスルホン酸、硫酸等の酸の存在下又はこれらを溶媒として反応させることにより反応が円滑に進行する場合がある。
−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンの組み合わせの場合、本反応は、常法のＮ−アルキル化反応に従えばよい。
本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、前記塩基の存在下、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
またここに記載の反応以外でも、−ＮＲ４−ＣＨ２−の結合を形成する反応であればいずれの方法も用いることができる。
0003788349.tif 000008
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２は前記の意味を有し、Ｑ３は、−ＣＨ２−脱離基を意味する。脱離基としては、ハロゲン原子、−Ｏ−（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ−（ＳＯ２）−アリール等が挙げられる。）
工程Ｃ
化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＩＩＩｃ）の組み合わせからなる−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアルコールを縮合させ、化合物（Ｉｃ）を合成する反応である。本反応は、常法のＯ−アルキル化反応に従えばよい。
本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、前記塩基の存在下、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
またここに記載の反応以外でも、エーテル結合を形成する反応であればいずれの方法も用いることができる。
0003788349.tif 000009
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２は前記の意味を有し、Ｑ４、Ｗ４はＱ４が−ＣＨＯを意味する場合、Ｗ４は−ＣＨ２−Ｐ＋Ｐｈ３Ｂｒ−等のホスホニウム塩、−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２等の亜リン酸ジエステル、又は−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｐｈ）２等のホスフィンオキシドを意味し、Ｗ４が−ＣＨＯを意味する場合Ｑ４はＣＨ２−Ｐ＋Ｐｈ３Ｂｒ−等のホスホニウム塩、−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＥｔ）２等の亜リン酸ジエステル、又は−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２等のホスフィンオキシドを意味する。）
工程Ｄ
化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＩＩＩｄ）の組み合わせからなるアルデヒドとホスホニウム塩、亜リン酸ジエステル、またはホスフィンオキシドを、前記塩基の存在下反応させ、化合物（Ｉｄ）を合成する反応である。本反応は常法のＷｉｔｔｉｇ反応、またはＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応に従えばよい。
本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。適用する方法によっては、中間体イリドを単離した後、アルデヒドと反応することもできる。
またここに記載の反応以外でも、炭素と炭素の２重結合を形成する反応であればいずれの方法も用いることができる。
工程Ｅ
化合物（Ｉｄ）を還元反応により化合物（Ｉｅ）を合成する反応である。本反応は触媒を用いる常法の水素添加反応に従えばよい。
本反応は、水素雰囲気下、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。適用する方法によっては加圧下行われる。用いられる触媒としては、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、酸化白金、ラネーニッケル、クロロトリフェニルホスフィンロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）、ホウ素化ニッケル等が挙げられる。また、水素雰囲気下で行う代わりに、蟻酸アンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等を水素源として用いることもできる。
またここに記載の反応以外でも、２重結合還元する反応であればいずれの方法も用いることができる。
また、化合物（Ｉｄ）を経由しなくても、−ＣＨ２−ＣＨ２−結合を形成する反応であればいずれの方法も用いることができる。
0003788349.tif 000010
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１、Ｗ１は前記の意味を有する。）
工程Ｆ
化合物（ＩＶａ）と化合物（Ｖａ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを反応させ化合物（Ｉ）を合成する反応である。本反応は工程Ａと同様な方法で実施される。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ１が水素の化合物は、本発明化合物（Ｉ）中Ｒ１がベンジルの化合物を用いて、前記水素添加反応等を行うことにより得ることもできる。
また、本発明化合物（Ｉ）中Ｒ１が水素原子の化合物を用いて、前記常法の還元的アミノ化、又はＮ−アルキル化等を行うことにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ１が水素原子以外の化合物を得ることもできる。
また、本発明化合物（Ｉ）中Ｒ２が−ＯＨの化合物は、その水酸基をフェノールの保護基で保護した化合物を合成した後、その保護基を切断するのに適した方法で切断することより得ることもできる。ここでフェノールの保護基としては、通常、フェノールの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば置換されてもよい低級アルキル、アラルキル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、スルホニル等が挙げられる。「アラルキル」としては前記アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ２が−ＯＨの化合物を用いて前記常法の−Ｏ−アルキル化等を行うことによりＲ２が−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ−低級アルキルの化合物を得ることもできる。また、本発明化合物（Ｉ）中Ｒ２が−ＯＨの化合物をトリメチルアミン−サルファートリオキサイド  錯体等を用い、スルホン酸化することによりＲ２が−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨの化合物を得ることができる。更にＲ２にエステル基が存在する場合には、塩酸水溶液等の酸性条件下、又は水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性条件下加水分解することによりＲ２にカルボキシル基が存在する化合物を得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にニトリル基を有する化合物を用いて本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にヒドロキシアミジノ基、又はアミジノ基を有する化合物を得ることもできる。
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にヒドロキシアミジノ基を有する化合物の合成法としては、本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にニトリル基を有する化合物とヒドロキシルアミンを反応させることにより行うことができる。本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、前記塩基の存在下、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にアミジノ基を有する化合物の合成法としては以下の（ｉ）〜（ｉｖ）に示す方法が挙げられる。
（ｉ）ニトリルをイミデートに変換した後、アミンと縮合させる方法：
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にニトリル基を有する化合物に塩酸ガス存在下、メタノールやエタノール等のアルコールを−４０℃〜０℃で作用させ、イミデートに変換した後、アンモニア、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては、前記反応に関与しない溶媒を用いることができる。
（ｉｉ）ニトリルを、チオアミドを経由してチオイミデートに変換し、アミンと縮合させる方法：
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にニトリル基を有する化合物にメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基の存在下で硫化水素を作用させ、又は本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にニトリル基を有する化合物に塩化水素の存在下でジチオリン酸０，０−ジエチルを作用させ、チオアミド体に誘導する。
次いで、前記チオアミド体にヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハロゲン化物を反応させ、チオイミデート体に変換し、アンモニア、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては、前記反応に関与しない溶媒を用いることができる。
（ｉｉｉ）ニトリルにアミン、アミン塩、金属アミド、グルニャール試薬を直接付加させる方法：
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にニトリル基を有する化合物にアンモニア、塩化アンモニウムとアンモニア、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸アルキルアンモニウム、ＮａＮＨ２、（ＣＨ３）２ＮＭｇＢｒ等の試薬を付加させる。溶媒としては、前記反応に関与しない溶媒を用いることができる。また、無溶媒で反応を行うこともできる。
（ｉｖ）ヒドロキシアミジノ基を還元する方法：
本発明化合物（Ｉ）中Ａ環にヒドロキシアミジノ基を有する化合物を用いて、直接前記水素添加反応を行うか、又は、無水酢酸又は無水トリフルオロ酢酸を、酢酸又はトリフルオロ酢酸等を溶媒として作用させた後、前記水素添加反応を行うことにより、ヒドロキシアミジノ基を還元することができる。
また、ここに記載の反応以外でも、アミジノ基を形成する反応であればいずれの方法も用いることができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。更に、以下の反応式に示す方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物を合成する為に特に有効である。
0003788349.tif 000011
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記の意味を有する）
化合物（ＶＩａ）とアミン（ＩＩＩｂ）又は、化合物（ＶＩＩａ）とアミン（Ｖｂ））を反応しアミド結合を形成させ、化合物（Ｉｆ）又は、化合物（Ｉｇ）を得る反応であり、前記不活性溶媒中、室温〜加温下行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
（原料化合物の製法）
以下、本発明化合物（Ｉ）の原料化合物について代表的な製造法を説明する。
0003788349.tif 000012
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｗ１、及びＸ２は前記の意味を有し、Ｕは−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ５、−ＣＨ２−脱離基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２−Ｐ＋Ｐｈ３Ｂｒ−等のホスホニウム塩、−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＥｔ）２等の亜リン酸ジエステル、又は−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｐｈ）２等のホスフィンオキシドを意味する。Ｒ５は前記の意味を有する。）
製法１
化合物（ＶＩＩＩａ）と化合物（Ｖａ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
また、化合物（ＩＩｅ）中Ｕが−ＣＨ２−脱離基を意味する場合は４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド等を用いる酸化反応によりＵが−ＣＨＯの化合物を得ることができ、トリフェニルホスフィン等の有機リン化合物と反応させることによりＵが−ＣＨ２−Ｐ＋Ｐｈ３Ｂｒ−等のホスホニウム塩の化合物を得ることができる。
また、一般式（ＩＩｅ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化（アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。例えば、Ｕに相当する部位に−ＮＯ２を有する化合物を得た後、前記水素添加反応等の還元反応を行い、ＵがＮＨ２の化合物を得ることができる。また、Ｕに相当する部位にエステル基を有する化合物を得た後、塩酸水溶液等を用いるの酸性条件、水酸化ナトリウム等を用いるアルカリ性条件で加水分解を行い、Ｕが−ＣＯＯＨの化合物を得ることができる。更に、Ｕに相当する部位にｔ−ブトキシカルボニル基やベンジル基等で保護されたアミノ基を有する化合物を用いて、トリフルオロ酢酸等を用いる酸性条件、及び前記水素添加反応等の還元条件など、それぞれの保護基を切断するのに適した方法で切断することによりＵが−ＮＨＲ５の化合物を得ることができる。
0003788349.tif 000013
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びＸ１は前記の意味を有する。Ｚは−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ５を意味する。Ｑ、ＷはＱがＱ１意味する場合、ＷはＷ１を意味し、ＱがＱ２を意味する場合Ｗは−ＮＨＲ４を意味し、ＱがＱ３を意味する場合Ｗは−ＯＨを意味し、又ＱがＱ４を意味する場合ＷはＷ４を意味する。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｗ１、Ｗ４、Ｒ４は前記の意味を有する。）
製法２
ＱがＱ１を、ＷがＷ１を意味する場合、化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｅ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを反応させ、化合物（ＩＶｂ）を合成する反応である。本反応は工程Ａと同様な方法で実施できる。
ＱがＱ２を、Ｗが−ＮＨＲ４意味する場合、化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｅ）の組み合わせからなるアルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを、縮合させ化合物（ＩＶｂ）を合成する反応である。本反応は工程Ｂと同様な方法で実施できる。
ＱがＱ３を、Ｗが−ＯＨ意味する場合、化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｅ）の組み合わせからなる−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアルコールを、縮合させ化合物（ＩＶｂ）を合成する反応である。本反応は工程Ｃと同様な方法で実施できる。
ＱがＱ４を、ＷがＷ４意味する場合、化合物（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｅ）の組み合わせからなるアルデヒドとホスホニウム塩、亜リン酸ジエステル、またはホスフィンオキシドを縮合させ化合物（ＩＶｂ）を合成する反応である。本反応は工程Ｄと同様な方法で実施できる。
また、一般式（ＩＶｂ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。例えば、Ｚに相当する部位に−ＮＯ２を有する化合物を得た後、前記水素添加反応等の還元反応を行い、Ｚが−ＮＨ２の化合物を得ることができる。また、Ｚに相当する部位にエステル基を有する化合物を得た後、塩酸水溶液等を用いるの酸性条件、水酸化ナトリウム等を用いるアルカリ性条件で加水分解を行い、Ｚが−ＣＯＯＨの化合物を得ることができる。更に、Ｚに相当する部位にｔ−ブトキシカルボニル基やベンジル基等で保護されたアミノ基を有する化合物を用いて、トリフルオロ酢酸等を用いるの酸性条件、及び前記水素添加反応等の還元条件など、それぞれの保護基を切断するのに適した方法で切断することにより、Ｚが−ＮＨＲ５の化合物を得ることができる。
また、以下の反応式に示す方法は、一般式（ＩＩｆ）、（ＩＶｃ）で示される化合物を合成する為に特に有効である。
0003788349.tif 000014
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記の意味を有する）
化合物（ＩＸ）とアミン（Ｖｂ）、又は化合物（Ｘ）とアミン（ＩＩＩｂ）を反応させアミド結合を形成し、化合物（ＩＩｆ）、又は化合物（ＩＶｃ）を得る反応であり、前記不活性溶媒中、室温〜加温下行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応により導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤、又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
上記疾病として脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺梗塞等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術後及び人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、又はＰＴＣＲ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）術後における再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病が挙げられる。
また、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物について、インフルエンザウイルスへの増殖阻害活性に基づく、インフルエンザウイルスの感染予防・治療剤としての可能性が示唆されているので（特開平６−２２７９７１号）本発明化合物も同様の効果が期待される。
本発明の化合物の優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。
１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｈｕｍａｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ）凝固時間測定試験
ヒト血漿９０μｌに薬剤または生理食塩水１０μｌおよびｈｕｍａｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）５０μｌを加え、３７℃で３分間インキュベートした後、予め３７℃に加温した２０  ｍＭのＣａｃｌ２を１００μｌ添加して凝固計（Ａｍｅｌｕｎｇ社：ＫＣ１０）にて凝固するまでの時間を測定した。ヒト血漿は健常人（６人）の肘静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅが５ｍｌ入ったシリンジで血液４５ｍｌを採血し、４℃・３０００ｒｐｍ・１５分の遠心により分離した血漿をプールし凍結保存したものを使用した。ｈｕｍａｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａは生理食塩水（コントロール）を添加したときの凝固時間が約３０〜４０秒になるような濃度を選択した。ＣＴ２値（コントロールの凝固時間を２倍に延長する濃度）は、凝固時間のコントロールに対する相対値（ｆｏｌｄ）と薬剤濃度をプロットし、直線回帰することで求めた。この結果を下記表１に示す。
２）ウシトロンビン凝固時間測定試験
ヒト血漿５０μｌに薬剤または生理食塩水５０μｌを加え、３７℃で３分間インキュベートした後、予め３７℃に加温したｔｈｒｏｍｂｉｎ（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ（ウシ由来）５００ｕｎｉｔｓ持田製薬）５０μｌ添加して、凝固計（Ａｍｅｌｕｎｇ社：ＫＣ１０）にて凝固するまでの時間を測定した。ヒト血漿は健常人（６人）の肘静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅが５ｍｌ入ったシリンジで血液４５ｍｌを採血し、４℃・３０００ｒｐｍ・１５分の遠心により分離した血漿をプールし凍結保存したものを使用した。ｔｈｒｏｍｂｉｎは生理食塩水（コントロール）を添加したときの凝固時間が約２０秒になるような濃度を選択した。ＣＴ２値（コントロールの凝固時間を２倍に延長する濃度）は、凝固時間のコントロールに対する相対値（ｆｏｌｄ）と薬剤濃度をプロットし、直線回帰することで求めた。この結果を下記表１に示す。
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３）合成基質法による酵素阻害測定試験
９６穴マイクロプレートに反応緩衝液（ｐＨ８．４）８０μｌ、化合物溶液１５μｌ、合成基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）２ｍＭ  ３０μｌを添加し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）０．０２５Ｕ／ｍｌ  ２５μｌを加え、１０分間３７℃で反応させた後、４０５ｎｍの吸光度変化をＢｉｏ−Ｒａｄ社モデル３５５０で測定し、ＩＣ５０を算出した。実施例１の化合物は１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示した。
以上１）、２）、及び３）の測定の結果、本発明化合物はヒト活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、かつ、強い抗血液凝固作用を示すことが確認された。例えば、本発明の実施例５、９、１１、３２、及び３９に示される化合物は、ＷＯ９９／００１２１号の実施例４２（対照１）、及び同実施例１９８（対照２）と比較して、明らかに低濃度で凝固時間を延長し、優れた抗血液凝固作用を示すことが確認された。
４）マウスを用いたｅｘ  ｖｉｖｏでの凝固時間測定試験（経口投与）
１２時間以上絶食した雄性ＩＣＲマウス（２０〜３０ｇ、日本ＳＬＣ社）に対し、０．５％メチルセルロースにて溶解もしくは懸濁した薬剤を経口ゾンデを用いて強制経口投与し（１００ｍｇ／ｋｇ）、３０分後および２時間後にジエチルエーテル麻酔下で、下大静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅが１００μｌ入ったシリンジで０．９ｍｌ採血し、３０００ｒｐｍ・１０分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて以下ａ）及びｂ）の方法に従い、外因系凝固時間（ＰＴ）及び内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。
ａ）外因系凝固時間（ＰＴ）
オーソ  ブレーン  トロンボプラスチン（５４ｍｇ／ｖｉａｌ、凍結乾燥製剤、オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス社）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水２．５ｍｌに溶解し３７℃にて予備加温した。上記血漿５０μｌを３７℃にて１分間加温し、上記トロンボプラスチン溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ１０Ａを使用した。
ｂ）内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）
上記血漿５０μｌにヘモライアンス  トロンボシルＩ（ダイアヤトロン社）Ｄ５０μｌを加え３７℃にて３分間加温し、あらかじめ３７℃にて予備加温した２０ｍＭのＣａｃｌ２溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ１０を使用した。
なお、抗凝固作用の用量依存性及び経時変化に関しても、投与用量あるいは採血時間を変更し同様の方法にて検討した。
５）カニクイザルを用いたｅｘ  ｖｉｖｏでの凝固時間測定法（経口投与）
１２時間以上絶食した雄性カニクイザル（体重４ｋｇ前後）に対し、薬剤投与前の採血後、０．５％メチルセルロースに溶解（懸濁）した薬剤（５ｍｇ／ｍｌ）を経口ゾンデを用いて２ｍｌ／ｋｇ強制経口投与し（１０ｍｇ／ｋｇ）、１、２、４、６、８時間後、大腿静脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて２ｍｌ採血し、３０００ｒｐｍ  １０分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて上記ａ）及びｂ）の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）及び内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。実験は無麻酔条件下で行った。
４）、及び５）の試験の結果、本発明化合物は経口投与においても凝固時間の延長作用が認められた。実施例３に示される化合物は４）５）両方の試験においてＰＴ、ＡＰＴＴ共にコントロール（薬剤末投与の血漿）に比べ２倍以上の凝固時間延長作用を示した。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
参考例１
エチル  ４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾアート２６．００ｇをアセトニトリル９０ｍｌに溶解し、３−アミノベンゾニトリル７．９７ｇ及び、炭酸カリウム１２．４４ｇを加え、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、濾過後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０〜７５：２５）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル  ４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］−３−ニトロベンゾアート１２．０６ｇを得た。
参考例２
エチル  ４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］−３−ニトロベンゾアート５．７９ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、精製水５０ｍｌ、塩化アンモニウム０．９６ｇ、鉄粉末４．９７ｇを加え４０分間加熱環流した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥しエチル  ３−アミノ−４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］ベンゾアート５．７１ｇを得た。
参考例３
エチル  ４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾアート４６．１１ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、これに４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２０ｇ加え室温にて８０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えクロロホルムにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル  ４−ホルミル−−ニトロベンゾアート１０．７２３ｇ得た。
参考例４
エチル  ４−ホルミル−３−ニトロベンゾアート５．８１ｇをトルエン７０ｍｌに溶解し、これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデセ−７−エン２．１ｍｌを加え、８０度にて１時間攪拌した。これに３−［（１，１，１，−トリフェニルフォスソニオ）メチル］ベンゾニトリルブロミド２．６９ｇを加え、８０度にて２４時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた中間体３．１ｇをエタノール５０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、これに酸化パラジウム硫酸バリウム錯体１ｇを加え、水素雰囲気下３日間室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル  ３−アミノ−４−［２−（３−シアノフェニル）エチル］ベンゾアート２．３５ｇ得た。
参考例５
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイックアシッド１．８３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、これに４−メトキシアニリン１．２３ｇ、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩２．５０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｇ、及びトリエチルアミン１．８１ｍｌを加え室温で６６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加え、生じた沈殿を濾取し、３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−ニトロベンズアニリド２．０４ｇを得た。濾液をクロロホルム：メタノール（９８：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた粗生成物にクロロホルムを加え生じた沈殿を濾取することにより、３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−ニトロベンズアニリド０．２４ｇをさらに得た。
参考例６
３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−ニトロベンズアニリド１．１５ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁し、１０％パラジウム−カーボン粉末３００ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮し、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４’−メトキシベンズアニリド９６６ｍｇを得た。
参考例７
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾニトリル１８．８６ｇを１２Ｎ塩酸１８５ｍｌに溶解し、８０℃で１２時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、室温で攪拌した後、生成した沈殿を濾過し水で洗った。得られた固体を減圧乾燥し４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド  塩酸塩を１８．２５ｇ得た。
参考例８
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド  塩酸塩１６．３ｇ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８８ｇ、チオニルクロリド１４．３ｇ及び酢酸エチル１６０ｍＬの混合物を４０℃にて３時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣とアセトニトリル１３０ｍｌの混合物に、２−アミノ−３−ニトロフェノール８．３５ｇ、ピリジン９．５２ｇ及びアセトニトリル６０ｍＬの溶液を氷冷下にて加えた。５℃以下で終夜攪拌した後、結晶を濾取し、２−アミノ−３−ニトロフェニル  ４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾアート  塩酸塩２１．４ｇを得た。
参考例９
２−アミノ−３−ニトロフェニル  ４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾアート  塩酸塩２．００ｇ、トリエチルアミン９９５ｍｇ及びアセトニトリル２０ｍＬの混合物を７０℃にて６時間攪拌した。水酸化ナトリウム１９７ｍｇ及び水２ｍＬの溶液を反応液に加えた。水２０ｍＬを加えた後、常圧にてアセトニトリルを加熱留去し、さらに水１０ｍＬを加え、室温で１４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、２’−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６’−ニトロベンズアニリド１．５７を得た。
参考例１０
２’−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６’−ニトロベンズアニリド２．１４ｇ、メタノール４３ｍＬ及び１０％パラジウム−炭素（ウェット率５４．２％）４６７ｍｇの混合物を常圧水素雰囲気下、３０℃にて水素の吸収が止むまで攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）にて精製し、２’−アミノ−６’−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド１．６１ｇを得た。
参考例１１
２−アミノ−３−ニトロフェノール３０８ｍｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、４−メトキシベンゾイルクロリド３４１ｍｇを０℃で加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残査にクロロホルム２０ｍｌを加え、再度減圧下濃縮した。この操作を更に３回繰り返しピリジンを除去した残査をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し２’−ヒドロキシ−４−メトキシ−６’−ニトロベンズアニリドを４２８ｍｇ得た。
参考例６と同様にして参考例１２の化合物を合成した。
参考例１３
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイックアシッド１０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、ベンジルブロミド１５ｍｌ、炭酸カリウム１９．０ｇを０℃で加え、室温で１晩攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、エーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ベンジル  ３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾアート２０．７ｇを得た。
参考例１４
ベンジル  ３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾアート２０．７ｇにエタノール１００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加え、室温で１晩、６０℃で３時間、８０℃で５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去したのち、得られた水溶液をエーテルで洗った後、塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥し、３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイックアシッド１５．８ｇを得た。
参考例１５
３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイックアシッド５．４７ｇにチオニルクロリド２０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃でピリジン３５ｍｌおよび２−アミノ−５−クロロピリジン２．５５ｇを加え、室温で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トルエン共沸を行い３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド７．４４ｇを得た。
参考例１６
３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド７．４４ｇにトリフルオロ酢酸４０ｍｌおよびペンタメチルベンゼン３．７２ｇを加え４０℃で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアルカリ性にならない程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出したのち、水層に塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にラネーニッケルのエタノール懸濁液２００ｍｌに加えた。水素雰囲気下６時間攪拌したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査に水を加えた。生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥し、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド４．５８ｇを得た。
参考例１７
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド３．０６ｇとＮ−クロロスキシイミド１．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し５０℃で８時間、室温で４時間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残査に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物にエタノールを加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥し、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド７６７ｍｇを得た。母液を濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、上記化合物をさらに９４２ｍｇ得た。参考例１７と同様にして参考例１８、１９の化合物を合成した。
参考例２０
エチル  ２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシベンゾアート３．２３ｇを３規定塩酸水溶液１６０ｍｌに溶解し、８５℃で３時間、８０℃で５日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物を濾過し、濾液に１規定水酸化ナトリウム水溶液３２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。生じた沈殿を濾過し精製水で洗った後、減圧下乾燥し、２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシベンゾイックアシッド１．５５ｇを得た。
参考例２１
２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシベンゾイックアシッド１．１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、これに４−メトキシアニリン７．３８ｇ、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩１．７３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２１ｇ、及びトリエチルアミン１．２６ｍｌを加え室温で１３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査に酢酸エチルを加え、精製水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加え、３０分間攪拌した後、生じた沈殿を濾取し、クロロホルムで洗浄した後、減圧下乾燥し２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−ベンズアニリド０．９６ｇを得た。
参考例２２
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド  塩酸塩５．０９ｇにチオニルクロリド４０ｍｌを加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に、エチル  ３−アミノ−４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］ベンゾアート５．６５ｇをピリジン５０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルとクロロホルムをを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾアートを６．４２ｇ得た。
参考例２２と同様にして参考例２３の化合物を合成した。
実施例１
エチル  ４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾアート４．０９ｇをエタノール８０ｍｌに溶解し、−２０℃以下で塩酸ガスを２０分間通導した後、３℃まで昇温し、２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をエタノール８０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニア６．１６ｇを加え室温で３．５日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を０．００２規定塩酸水溶液：エタノール（１００：０〜８０：２０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ４−［（３−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル］−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾアート  塩酸塩を３．８４ｇ得た。得られた化合物の内、１．７０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和した後、減圧下濃縮た。得られた残渣を０．００２規定塩酸水溶液：アセトニトリル（１００：０〜９２：８）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した後、凍結乾燥し、４−［（３−カルバミミドイルフェニルアミノ）メチル］−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイックアシッド  塩酸塩を１．４８ｇ得た。
実施例２
エチル  ４−［（３−シアノフェニルアミノ）メチル］−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾアート１．４２ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩２９１ｍｇ及び、トリエチルアミン０．７８ｍｌを加え６０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液（１００：０：０〜９２：８：０．８）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ４−（｛［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］アミノ｝メチル）−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾアートの粗精製物を得た。さらに０．００２規定塩酸水溶液：メタノール（１００：０〜８８：１２）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した後、凍結乾燥し、エチル  ４−（｛［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］アミノ｝メチル）−３−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾアート  塩酸塩を１．０３ｇを得た。
実施例１と同様にして実施例３、５、７、５４の化合物を合成した
実施例２と同様にして実施例４、６、８、５３の化合物を合成した
実施例９
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド  塩酸塩８１２ｍｇをチオニルクロリド８ｍｌに溶解し、６０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に、２−アミノ−４’−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアニリド７７４ｍｇをピリジン１５ｍｌに溶解した溶液を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣にトルエンを加え再度減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、得られた沈殿を濾取した。母液の酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣と濾取した沈殿を混合しクロロホルム：メタノール（９８：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリドを８７３ｍｇ得た。得られた化合物をエタノール１０ｍｌに懸濁し、４規定塩酸酢酸エチル溶液０．７ｍｌを加え攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥することにより３−ヒドロキシ−４’−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリド  塩酸塩を８９６ｍｇ得た。
実施例９と同様にして実施例１０〜１６、４２、５１、５２の化合物を合成した。
実施例１７
２’−アミノ−６’−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド２．０３ｇをピリジン６０ｍｌに溶解し、４−メトキシベンゾイルクロリド１．１２ｇを０℃で加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残査にクロロホルム１５０ｍｌを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、トルエンを加え、再度減圧下濃縮した。得られた残査をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。エタノールより再結晶し、３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン１．７４ｇを得た。３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン１．１０ｇとマレイン酸２６９ｍｇを５０％エタノール水溶液１１ｍｌに加熱溶解し、水１１ｍｌを加え冷却し生じた結晶を濾取、乾燥し、３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン  マレイン酸塩を１．１８ｇ得た。
実施例１７と同様にして実施例１８〜３５の化合物を合成した。
実施例３６
３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン５００ｍｇをメタノール１１ｍｌに溶解し、室温にて臭化ベンジル２１５ｍｇを加え５時間攪拌した。室温にて臭化ベンジル２１５ｍｇを加え１６時間攪拌した後、析出物を濾取した。得られた析出物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍｌに懸濁させ、室温にてブロモ酢酸エチル２１０ｍｇと炭酸カリウム１７４ｍｇを加え、１００℃にて３０分間攪拌した。不溶物を濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸１６ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−カーボン粉末１００ｍｇを加え、３気圧の水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査にクロロホルム５０ｍｌを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）アセタートの粗精製物を５８０ｍｇ得た。その粗精製物を０．００１規定塩酸：メタノール（１０：４）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）アセタート塩酸塩３５０ｍｇを得た。
実施例３７
エチル（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）アセタート塩酸塩３５０ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌを加え２時間攪拌した。１規定塩酸１．８ｍｌを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を０．００１規定塩酸：アセトニトリル（１：１）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）アセティックアシッド塩酸塩２５４ｍｇを得た。
実施例３７と同様にして実施例３８の化合物を合成した。
実施例３９
エチル（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）アセタートの粗精製物３７０ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、室温にてテトラヒドロホウ酸ナトリウム１０８ｍｇを加えた。そこへメタノール９３０ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液を、６０℃にて２５分間かけて滴加した。６０℃にて２時間攪拌した。水１ｍｌを室温にて加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に対し上述の操作を再度施した後、得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をエタノール３ｍｌに懸濁し、１規定塩酸０．４ｍｌを加え減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトン３ｍｌと蒸留水３ｍｌを加え、生じた沈殿を濾過し、３−（２−ヒドロキエトキシ）−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン塩酸塩１０７ｍｇを得た。
実施例４０
３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン７３０ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、メタノール０．１３ｍｌ、トリフェニルフォスフィン４９８ｍｇ、ジエチル  アゾジカルボキシラート０．２３ｍｌを加え、室温で１６．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残査をクロロホルム：メタノール（９５：５〜９３：７）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物をエタノール１０ｍｌに溶解し４規定塩酸酢酸エチル溶液を０．４ｍｌ加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣を０．００２Ｎ塩酸水溶液：アセトニトリル（９７：３〜８５：１５）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した後、凍結乾燥し３−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン  塩酸塩３３５ｍｇを得た
実施例４１
３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン４７４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、トリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体１．３９ｇを加え６０度で７９時間攪拌した。さらにトリメチルアミン−サルファートリオキサイド  錯体０．４２ｇを加え６０度で３８時間攪拌し、さらにトリメチルアミン−サルファートリオキサイド  錯体０．４２ｇを加え６０度で２３時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、１時間攪拌した後、生じた沈殿を濾取し、水で洗った。得られた粗精製物をエタノールに懸濁、攪拌した後濾過し、エタノールと水で洗った後、減圧乾燥し３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル  ハイドロゲン  サルフェート４８３ｍｇを得た。
実施例４３
Ｎ２−［４−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミン１１．５３ｇを酢酸２５０ｍｌに溶解し１０％パラジウム−カーボン粉末２．５ｇを加え３気圧水素雰囲気下、室温で４４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸で洗浄後、濾液を減圧濃縮した。トルエンを加え再び減圧濃縮し、１１．１１ｇの残渣を得た。その残渣の内、２．００ｇをクロロホルム、炭酸水素ナトリウム水溶液、メタノールの混合溶媒に溶解し、１２時間攪拌した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに懸濁し３時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗った。得られた固体をエタノールから再結晶し、Ｎ２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミンを得た。さらに０．５ＮＨＣｌから結晶化させ、Ｎ２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミン  塩酸塩８７８ｍｇを得た。
実施例４４
３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン８５７ｍｇをジクロロエタン２０ｍｌに懸濁し、室温にて酢酸１．２ｇとシクロプロパンカルバルデヒド２６１ｍｇとトリアセトキシボロヒドリド７８９ｍｇを加えた。２時間攪拌した後、室温にてシクロプロパンカルバルデヒド２６１ｍｇとトリアセトキシボロヒドリド７８９ｍｇを加え、さらに２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残査にクロロホルム５０ｍｌを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をエタノール１３ｍｌに懸濁し、１規定塩酸１．９ｍｌを加え、生じた沈殿を濾過し、３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−シクロプロピルメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン塩酸塩６５６ｍｇを得た。
実施例４５
Ｎ２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミン１．３ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、エチル  アセトイミダート  塩酸塩１．０４ｇとトリエチルアミン１．５ｍｌを加え１７時間攪拌した。エタノール１５０ｍｌ、エチル  アセトイミダート  塩酸塩１．０４ｇ、トリエチルアミン１．５ｍｌをさらに加え５０℃で６８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を０．００２Ｎ塩酸水溶液：アセトニトリル（９５：５〜７０：３０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した後、凍結乾燥し３−ヒドロキシ−Ｎ２−｛４−［４−（１−イミノエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミン  塩酸塩５１５ｍｇを得た
実施例４４と同様にして実施例４６〜４８の化合物を合成した。
実施例４９
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド  塩酸塩７５５ｍｇをチオニルクリド２．２ｍｌに溶解し、６０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド８９１ｍｇをピリジン１０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で１３時簡攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残査に酢酸２０ｍｌを加え室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水（９７：３：０．３〜９５：５：０．５）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミドの粗精製物を得た。これをさらにアセトニトリル：０．００２規定塩酸水溶液（２：８〜３：７）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、希塩酸水溶液に懸濁後凍結乾燥し５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアミド  塩酸塩４９２ｍｇを得た。
実施例４９と同様にして実施例５０の化合物を合成した。
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を、別表２及び３に示す。表４〜６に示される化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ｓａｌｔ：塩、ｆｒｅｅ：遊離体、ＤＡＴＡ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＦＡＢ−ＭＳ：質量分析値、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル
0003788349.tif 000016
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