(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003837090.tif 000104
（式中、
Ｒは、
水素原子、
場合によってはカルボキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基又はＮＲ10Ｒ11基（同一であっても異なってもよいＲ10及びＲ11は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、又は
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基
を表し、
同一であっても異なってもよいＲ1〜Ｒ8は、それぞれが
水素原子、
場合によってはアリール、カルボキシ又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
ヒドロキシ基、
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基、
式ＮＲ12Ｒ13の基（同一であっても異なってもよいＲ12及びＲ13は、それぞれが水素原子、又は場合によっては式ＮＲ14Ｒ15の基によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、ここで同一であっても異なってもよいＲ14及びＲ15は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）、
カルボキシ基、
場合によってはアリール基又は式ＮＲ14Ｒ15の基（同一であっても異なってもよいＲ14及びＲ15は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシ基を表すか、
基Ｒ1〜Ｒ8の一つが基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する別の一つとともに（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｘは、酸素原子又はＮＲ16基（Ｒ16は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基もしくはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）を表す）を表し、
Ｒ9は、水素原子又はアリール、ヘテロアリールもしくは直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（アルキル基は、場合によっては１個以上の不飽和を含み、場合によってはアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、シアノ及びＮＲ17Ｒ18（同一であっても異なってもよいＲ17及びＲ18は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている）を表す）
の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩（ここで、異性体とは、光学異性体及びＣ＝ＮＸＲ9二重結合の幾何異性体をいうと理解され、
アリール基とは、フェニル、ビフェニリル又はナフチルをいうと理解され、これらの基それぞれが、場合によってはハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合によっては１個以上のハロゲン原子によって置換されている）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル（場合によってはフェニル基によって置換されている）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（場合によってはフェニル基によって置換されている）、フェノキシ、ニトロ、シアノ、アミノ（場合によっては１又は２個の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されている）及び（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシから選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されており、
ヘテロアリール基とは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１２個の環員を有する芳香族の単環式又は二環式基をいうと理解され、ヘテロアリールは、場合によってはハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル及びアミノ（場合によっては１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
窒素含有複素環とは、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子の１個が窒素原子であり、場合によっては存在するさらなるヘテロ原子が酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される、５〜７個の環員を有する飽和単環式基をいうと理解される）。
【請求項２】
Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
同一であっても異なってもよいＲ1〜Ｒ6及びＲ8がそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ7が２−ジメチルアミノエトキシ基又は２−（１−ピロリジニル）エトキシ基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシムである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項６】
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシムである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項７】
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−メチル−２−プロピニル）オキシムである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項８】
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシムである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項９】
（１０Ｚ）−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシムである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項１０】
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシムである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（II）
【化２】
0003837090.tif 000105
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（III）
【化３】
0003837090.tif 000106
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これをトリフェニルホスフィンと反応させて式（IV）
【化４】
0003837090.tif 000107
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを式（Ｖ）
【化５】
0003837090.tif 000108
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物と反応させて式（VI）
【化６】
0003837090.tif 000109
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを塩基の存在下に配して式（VII）
【化７】
0003837090.tif 000110
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを還元剤の作用に付して、必要ならば異性体を分割したのち、式（VIII）
【化８】
0003837090.tif 000111
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを、望むならば、式（IX）
【化９】
0003837090.tif 000112
（式中、Ｒ′は、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（場合によってはアリール基又はＮＲ9Ｒ10基によって置換されており、ここで同一であっても異なってもよいＲ9及びＲ10は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基を表し、Ｚは、離脱基を表す）
の化合物と反応させて式（Ｘ）
【化１０】
0003837090.tif 000113
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ′は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、式（VIII）又は（Ｘ）の化合物を式（XI）
【化１１】
0003837090.tif 000114
（式中、Ｘ及びＲ9は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、これを、必要ならば精製し、望むならば異性体に分割し、望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を活性成分として単独で又は１種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１３】
抗がん剤として使用するための、請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なインデノインドロン化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物及び抗がん剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
がん治療の必要性は、より活性であると同時により耐えやすい薬を得ることを目的として、新規な抗腫瘍剤の絶え間ない開発を求める。
【０００３】
本発明の化合物は、新規であるということに加え、特に興味深い抗腫瘍性を示す。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１２】
0003837090.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｒは、
水素原子、
場合によってはカルボキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基又はＮＲ10Ｒ11基（同一であっても異なってもよいＲ10及びＲ11は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、又は
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基
を表し、
同一であっても異なってもよいＲ1〜Ｒ8は、それぞれが
水素原子、
場合によってはアリール、カルボキシ又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
ヒドロキシ基、
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基、
式ＮＲ12Ｒ13の基（同一であっても異なってもよいＲ12及びＲ13は、それぞれが水素原子、又は場合によっては式ＮＲ14Ｒ15の基によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、ここで同一であっても異なってもよいＲ14及びＲ15は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）、
カルボキシ基、
場合によってはアリール基又は式ＮＲ14Ｒ15の基（同一であっても異なってもよいＲ14及びＲ15は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）によって置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシ基を表すか、
基Ｒ1〜Ｒ8の一つが基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する別の一つとともに（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｘは、酸素原子又はＮＲ16基（Ｒ16は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基もしくはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）を表す）を表し、
Ｒ9は、水素原子又はアリール、ヘテロアリールもしくは直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（アルキル基は、場合によっては１個以上の不飽和を含み、場合によってはアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、シアノ及びＮＲ17Ｒ18（同一であっても異なってもよいＲ17及びＲ18は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている）を表す）
の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００７】
薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
異性体とは、光学異性体及びＣ＝ＮＸＲ9二重結合の幾何異性体をいうと理解される。
【０００９】
薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
アリール基とは、フェニル、ビフェニリル又はナフチルをいうと理解され、これらの基それぞれが、場合によってはハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合によっては１個以上のハロゲン原子によって置換されている）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル（場合によってはフェニル基によって置換されている）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（場合によってはフェニル基によって置換されている）、フェノキシ、ニトロ、シアノ、アミノ（場合によって１又は２個の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されている）及び（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシから選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている。
【００１１】
ヘテロアリール基とは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１２個の環員を有する芳香族の単環式又は二環式基をいうと理解され、ヘテロアリールは、場合によってはハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル及びアミノ（場合によっては１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基としては、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、チアジアゾリルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジル、フリル及びチアジアゾリル基である。
【００１３】
窒素含有複素環とは、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子の１個が窒素原子であり、場合によっては存在するさらなるヘテロ原子が酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される、５〜７個の環員を有する飽和単環式基をいうと理解される。好ましい窒素含有複素環は、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基及びピペラジニル基である。
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが酸素原子を表す化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、同一であっても異なってもよいＲ1〜Ｒ6及びＲ8がそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ7が２−ジメチルアミノエトキシ基又は２−（１−ピロリジニル）エトキシ基を表す化合物である。
【００１７】
式（Ｉ）の好ましい化合物のうち、とりわけ以下を挙げることができる。
【００１８】
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム、その異性体及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム、その異性体及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−メチル−２−プロピニル）オキシム、その異性体及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム、その異性体及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、
（１０Ｚ）−８−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム、その異性体及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、ならびに
（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシム、その異性体及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（II）
【００２０】
【化１３】
0003837090.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（III）
【００２２】
【化１４】
0003837090.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これをトリフェニルホスフィンと反応させて式（IV）
【００２４】
【化１５】
0003837090.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを式（Ｖ）
【００２６】
【化１６】
0003837090.tif 000006
【００２７】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物と反応させて式（VI）
【００２８】
【化１７】
0003837090.tif 000007
【００２９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを塩基の存在下に配して式（VII）
【００３０】
【化１８】
0003837090.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを還元剤の作用に付して、必要ならば異性体を分割したのち、式（VIII）
【００３２】
【化１９】
0003837090.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、これを、望むならば、式（IX）
【００３４】
【化２０】
0003837090.tif 000010
【００３５】
（式中、Ｒ′は、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（場合によってはアリール基又はＮＲ9Ｒ10基によって置換されており、ここで同一であっても異なってもよいＲ9及びＲ10は、それぞれが直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、それらと結合している窒素原子といっしょになって窒素含有複素環を形成する）又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基を表し、Ｚは、離脱基、たとえばハロゲン原子又はメシラート、トシラートもしくはトリフルオロメタンスルホナート基を表す）
の化合物と反応させて式（Ｘ）
【００３６】
【化２１】
0003837090.tif 000011
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ′は、先に定義したとおりである）
の化合物を得、式（VIII）又は（Ｘ）の化合物を式（XI）
【００３８】
【化２２】
0003837090.tif 000012
【００３９】
（式中、Ｘ及びＲ9は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、これを、必要ならば、従来の精製技術によって精製し、望むならば、従来の分別技術によって異性体に分割し、望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に転換することを特徴とする方法にも及ぶ。
【００４０】
式（XI）の化合物は、Synthesis 1976, pp. 682-683又はSynthesis 1980, pp. 461に記載の手順にしたがって、式（XII）
【００４１】
【化２３】
0003837090.tif 000013
【００４２】
（式中、Ｘ及びＲ9は、先に定義したとおりである）
の化合物から出発して得ることもできるし、Tet. Lett. 1997, 38, p. 7233に記載の手順にしたがって、式（XIII）
【００４３】
【化２４】
0003837090.tif 000014
【００４４】
（式中、Ｒ9は、先に定義したとおりである）
の化合物から出発して得ることもできる。
【００４５】
本発明の化合物は、新規であることに加え、有用な薬理学的性質を示す。これらの化合物は細胞毒性を有し、この性質がこれらの化合物をがんの処置において有用なものにする。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を活性成分として１種以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤とともに含む医薬組成物にも及ぶ。本発明の医薬組成物のうち、特に、経口、非経口（静脈、筋肉又は皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁液などを挙げることができる。
【００４７】
有用な服用量は、障害の性質及び重度、投与経路、患者の年齢及び体重ならびに関連する処置にしたがって適応させることができる。２４時間あたり１回以上の投与で０．５mg〜２gの範囲で異なる。
【００４８】
【実施例】
以下の例は本発明を説明するが、それをいかなるふうにも限定するものではない。
【００４９】
使用される出発原料は、公知の生成物であるか、公知の手法にしたがって調製される生成物である。
【００５０】
調製例Ａ〜Ｅは、本発明の化合物の調製に使用するための合成中間体を生じさせる。
【００５１】
実施例に記載される化合物の構造は、通例の分光測定技術（赤外線、ＮＭＲ、質量分析法）によって測定した。
【００５２】
【実施例】
調製例Ａ：５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミドに溶解した５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１０mmolを、ジメチルホルムアミドとイソプロピルエーテルの混合物中に懸濁した炭酸カリウム２０mmolに滴下し、次に反応混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を周囲温度に戻した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩１０mmolを滴下し、次に反応混合物を再び還流下で一晩加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて、目的生成物を油状物の形態で得た。
【００５３】
調製例Ｂ：２−ニトロ−５−〔２−（ピペリド−１−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及び１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から出発して、調製例Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００５４】
調製例Ｃ：２−ニトロ−５―（ピロリジン−１―イルエトキシ）ベンズアルデヒド
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及び１−（２−クロロエチル）ピロリジンから出発して、調製例Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００５５】
調製例Ｄ：５−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−ニトロベンズアルデヒド
５−アミノ−２−ニトロベンズアルデヒド及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩から出発して、調製例Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００５６】
調製例Ｅ：５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩から出発して、調製例Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００５７】
実施例１：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
【００５８】
【化２５】
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【００５９】
工程Ａ：３−ブロモ−５，６−ジメトキシフタリド
Ｎ−ブロモスクシンイミド１２mmolを、ジクロロメタンに溶解した５，６−ジメトキシフタリド１０mmolに加え、次にハロゲンランプで照射した反応混合物を還流下で２時間加熱した。次に混合物を周囲温度の状態にして、濾過し、その後濾液を蒸発させ、トルエンを加え、得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて目的生成物を得た。
【００６０】
工程Ｂ：（５，６−ジメトキシフタリジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
トリフェニルホスフィン１０mmolを、トルエンに溶解した上記工程で得られた化合物１０mmolに加え、次に反応混合物を還流下で３時間加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を濾過し、次に得られたケーキを洗浄し、乾燥させて目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
【００６１】
工程Ｃ：３−〔５−（２−ジメチルアミノエトキシ−２−ニトロベンジリデン〕−５，６−ジメトキシフタリド
トリエチルアミン１０mmol、次に上記工程で得られた化合物１０mmolを数回に分けて、ジメチルホルムアミドに溶解した調製例Ａに記載の化合物１０mmolに加えた。次に反応混合物を５０℃で１時間３０分間加熱し、その後周囲温度の状態にして、蒸発させた。次にエーテルを加え、混合物を一晩撹拌し、その後濾過した。次に得られたケーキを洗浄して、目的生成物を得た。
【００６２】
工程Ｄ：２−〔５−（２−ジメチルアミノエトキシ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩
【００６３】
４規定水酸化ナトリウム溶液１０mlを、メタノールに溶解した上記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。次に混合物を１時間、４０℃の状態にし、その後０℃に冷却し、４規定塩酸溶液（１２ml）を使用してｐＨを１に調整した。０℃で３時間撹拌した後、形成された白色の沈殿物を濾取し、洗浄し、次に乾燥させて目的生成物を得た。
融点：２３１℃
【００６４】
工程Ｅ：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
トリエチルアミン１０mmolを、ジメチルホルムアミドに懸濁した上記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。次に得られた溶液を、ラネーニッケルの存在下、水素下に置いた。濾過により触媒を除去した後、１規定塩酸溶液１０mlを加え、次に溶媒を蒸発させた。その後得られた残渣をエタノールに取り、次に１規定塩酸を加えた。濾過した後、得られた沈殿物を洗浄し、乾燥させて目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
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【００６５】
工程Ｆ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩１０mmolを、メタノールに溶解した上記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。周囲温度で６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。ケーキを洗浄し、次に乾燥させて目的生成物を得た。
融点：２２６℃
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【００６６】
実施例２：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンオキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
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【００６７】
実施例３：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２５０℃
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【００６８】
実施例４：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−アリルオキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
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【００６９】
実施例５：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−ベンジルオキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１６５℃
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【００７０】
実施例６：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−フェニルオキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１７４℃
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【００７１】
実施例７：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（４−ニトロベンジル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（４−ニトロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１６℃
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【００７２】
実施例８：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３−フェニルアリル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３−フェニルアリル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３５℃
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【００７３】
実施例９：（１０Ｚ)−５−アリル−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−アリルオキシム
工程Ａ：５−アリル−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
炭酸カリウム１１mmolを、ジメチルホルムアミド中の、実施例１の工程Ｅに記載の化合物（１０mmol）の溶液に加え、次に反応混合物を９０℃の状態にし、臭化アリル１１mmolを加えた。次に反応混合物を６０℃で一晩維持し、その後溶媒を蒸発させ、水を加え、得られた懸濁液を濾過した。次にケーキを再結晶させて、目的生成物を得た。
融点：１３８℃
【００７４】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−５−アリル−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−アリルオキシム
上記工程で得られた化合物及びＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１１１℃
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【００７５】
実施例１０：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１０８℃
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【００７６】
実施例１１：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（４−メトキシベンジル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２２０℃
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【００７７】
実施例１２：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３，５−ジメチルベンジル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３，５−ジメチルベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１８１℃
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【００７８】
実施例１３：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１３℃
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【００７９】
実施例１４：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−ナフチルメチル）オキシムヘミ塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（１−ナフチルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１４７℃
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【００８０】
実施例１５：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−チエニルメチル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（２−チエニルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１７０℃
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【００８１】
実施例１６：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−ベンズヒドリルオキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−ベンズヒドリルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３４℃
0003837090.tif 000032
【００８２】
実施例１７：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３−フェニル−２−プロピニル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２００℃
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【００８３】
実施例１８：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３０℃
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【００８４】
実施例１９：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（ｐ−トリル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（ｐ−トリル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１９０℃
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【００８５】
実施例２０：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３，５−ジメトキシフェニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３，５−ジメトキシフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１５５℃
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【００８６】
実施例２１：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔４−（（Ｅ）−スチリル）ベンジル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔４−（（Ｅ）−スチリル）ベンジル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
【００８７】
実施例２２：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（４−フェノキシベンジル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（４−フェノキシベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１８２℃
0003837090.tif 000037
【００８８】
実施例２３：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
0003837090.tif 000038
【００８９】
実施例２４：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
0003837090.tif 000039
【００９０】
実施例２５：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ピリジルメチル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（２−ピリジルメチル）ヒドロキシルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３５℃
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【００９１】
実施例２６：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｎ−フェニルヒドラゾン塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＮ−フェニルヒドラジン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２００℃
【００９２】
実施例２７：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔（２Ｅ）−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（２Ｅ）−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２５０℃
0003837090.tif 000041
【００９３】
実施例２８：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾン塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＮ−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２００℃
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【００９４】
実施例２９：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（４−フルオロベンジル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（４−フルオロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１６２℃
【００９５】
実施例３０：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕オキシムセスキ塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
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【００９６】
実施例３１：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−３−ブテニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（１−フェニル−３−ブテニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
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【００９７】
実施例３２：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３６℃
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【００９８】
実施例３３：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（２−フェニルエチニル）−２−ブチニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（２−フェニルエチニル）−２−ブチニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１８５℃
0003837090.tif 000046
【００９９】
実施例３４：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（４−メトキシフェニル）−３−ブテニル〕オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（４−メトキシフェニル）−３−ブテニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１９０℃
【０１００】
実施例３５：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔３−（２−チエニル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔３−（２−チエニル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
【０１０１】
実施例３６：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（（Ｅ）−スチリル）−３−ブテニル〕オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（（Ｅ）−スチリル）−３−ブテニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１７６℃
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【０１０２】
実施例３７：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−ブチニル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（１−フェニル−２−ブチニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１６℃
0003837090.tif 000048
【０１０３】
実施例３８：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（ｐ−トリル）−２−プロピニル〕オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（ｐ−トリル））−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２２０℃
0003837090.tif 000049
【０１０４】
実施例３９：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔（１Ｒ）−１−フェニル−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（１Ｒ）−１−フェニル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１０５】
実施例４０：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１０６】
実施例４１：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：（Ｚ／Ｅ混合物８６／１４）：２１０℃
0003837090.tif 000050
【０１０７】
実施例４２：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ブチニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（２−ブチニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３０℃
0003837090.tif 000051
【０１０８】
実施例４３：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−チエニル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−チエニル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１０９】
実施例４４：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３−ブチニル）オキシム
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（３−ブチニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１５８℃
0003837090.tif 000052
【０１１０】
実施例４５：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（２−チエニル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（２−チエニル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１１１】
実施例４６：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−メチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（１−メチル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２５３℃
0003837090.tif 000053
【０１１２】
実施例４７：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−ピリジル）−２−プロピニル〕オキシム二塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−ピリジル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１６４℃
0003837090.tif 000054
【０１１３】
実施例４８：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−シアノメチルオキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−シアノメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２４２℃
0003837090.tif 000055
【０１１４】
実施例４９：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシルアミン
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（１−フェニル−２−ブチニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１７７℃
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【０１１５】
実施例５０：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（４−シアノフェニル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（４−シアノフェニル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１８３℃
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【０１１６】
実施例５１：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔（４−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（４−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：（Ｚ／Ｅ混合物９０／１０）：２１１℃
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【０１１７】
実施例５２：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２２５℃
【０１１８】
実施例５３：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−５−メチル−８−〔２−（１−ピペリジル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンオキシム塩酸塩
工程Ａ：２，３−ジメトキシ−８−〔２−（１−ピペリジル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１の工程Ｂに記載の化合物及び調製例Ｂに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
【０１１９】
工程Ｂ：２，３−ジメトキシ−５−メチル−８−〔２−（１−ピペリジル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
上記工程で得られた化合物から出発し、臭化アリルをヨードメタンに代えて、実施例９の工程Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２００℃
【０１２０】
工程Ｃ：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−５−メチル−８−〔２−（１−ピペリジル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンオキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２５０℃
0003837090.tif 000059
【０１２１】
実施例５４：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−アリルオキシム
工程Ａ：２，３−ジメトキシ−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１の工程Ｂに記載の化合物及び調製例Ｃに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２５４℃
【０１２２】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−アリルオキシム
上記工程で得られた化合物及びＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１６９℃
0003837090.tif 000060
【０１２３】
実施例５５：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−tert−ブチルオキシム
実施例５４の工程Ａで得られた化合物及びＯ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１９７℃
0003837090.tif 000061
【０１２４】
実施例５６：（１０Ｅ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，４−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−ベンジルオキシム塩酸塩
工程Ａ：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，４−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
４，７−ジメトキシフタリド及び調製例Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３０℃
【０１２５】
工程Ｂ：（１０Ｅ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，４−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−ベンジルオキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１８℃
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【０１２６】
実施例５７：（１０Ｅ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，４−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例５６の工程Ａに記載の化合物及びＯ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２２６℃
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【０１２７】
実施例５８：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−メチレンジオキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩
５，６−メチレンジオキシフタリド、調製例Ａに記載の化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１に記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
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【０１２８】
実施例５９：（１０Ｅ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩
４，６−ジメトキシフタリド、調製例Ａに記載の化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１に記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２５４℃
0003837090.tif 000065
【０１２９】
実施例６０：（１０Ｅ)−８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩
工程Ａ：８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
４，６−ジメトキシフタリド及び５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３０℃
【０１３０】
工程Ｂ：（１０Ｅ)−８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩上記工程で得られた化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１７４℃
0003837090.tif 000066
【０１３１】
実施例６１：５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム
工程Ａ：５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例６０の工程Ａに記載の化合物から出発し、臭化アリルを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンに代えて、実施例９の工程Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１３２】
工程Ｂ：５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム
上記工程で得られた化合物及びＯ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：（Ｅ／Ｚ混合物９２／８）：１２８℃
0003837090.tif 000067
【０１３３】
実施例６２：（１０Ｅ）−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−１，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンＯ−アリルオキシム
実施例６１の工程Ａに記載の化合物及びＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１２℃
【０１３４】
実施例６３：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩
工程Ａ：８−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１の工程Ｂに記載の化合物及び５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１３５】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１５６℃
【０１３６】
実施例６４：（１０Ｚ)−２，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム
５，７−ジメトキシフタリド、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１７５℃
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【０１３７】
実施例６５：（１０Ｅ)−１，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム
４，７−ジメトキシフタリド、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
0003837090.tif 000069
【０１３８】
実施例６６：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム塩酸塩
工程Ａ：２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１の工程Ｂに記載の化合物及び２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１３９】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びＯ−（２−ジメチルアミノエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１８９℃
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【０１４０】
実施例６７：（１０Ｚ)−５−アリル−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム
工程Ａ：５−アリル−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例６６の工程Ａに記載の化合物から出発して、実施例９の工程Ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１４１】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−５−アリル−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム
上記工程で得られた化合物及びＯ−（２−ジメチルアミノエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１１１℃
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【０１４２】
実施例６８：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−メチルインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム
実施例６３の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例５３の工程Ｂ及びＣに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１３４℃
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【０１４３】
実施例６９：（１０Ｚ）−８−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム二塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得られた化合物、調製例Ｄに記載の化合物及びＯ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１４４】
実施例７０：（１０Ｚ)−２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−メチルインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム
実施例１の工程Ｂに記載の化合物、１，５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及びＯ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例５３に記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３７℃
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【０１４５】
実施例７１：（１０Ｚ）−８−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム二塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得られた化合物、調製例Ｄに記載の化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１５５℃
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【０１４６】
実施例７２：（１０Ｚ）−８−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−（２−チエニル）−２−プロピニル）オキシム二塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得られた化合物、調製例Ｄに記載の化合物及びＯ−（１−（２−チエニル）−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０１℃
0003837090.tif 000075
【０１４７】
実施例７３：（１０Ｚ)−５−メチル−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（３−ブチニル）オキシム
実施例１の工程Ｂに記載の化合物、５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及びＯ−（３−ブチニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例５３に記載の手順に従って目的生成物を得た。
0003837090.tif 000076
【０１４８】
実施例７４：（１０Ｚ)−５−メチル−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム工程Ａ：２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１の工程Ｂに記載の化合物及び５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１４９】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−５−メチル−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム
上記工程で得られた化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例５３の工程Ｂ及びＣに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：１９９℃
0003837090.tif 000077
【０１５０】
実施例７５：（１０Ｚ)−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム
実施例７４の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０３℃
0003837090.tif 000078
【０１５１】
実施例７６：（１０Ｚ)−５−メチル−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−フェニル−２−プロピニル）オキシム
実施例７４の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（１−フェニル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例５３の工程Ｂ及びＣに従って目的生成物を得た。
融点：＞２５０℃
0003837090.tif 000079
【０１５２】
実施例７７：（１０Ｚ)−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−プロピニル）オキシム
実施例７４の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：＞２５０℃
0003837090.tif 000080
【０１５３】
実施例７８：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジエトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
工程Ａ：（５，６−ジエトキシフタリジル）トリフェニルホスホニウムブロミド５，６−ジエトキシフタリドから出発して、実施例１の工程Ａ及びＢに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１５４】
工程Ｂ：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジエトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
上記工程で得られた化合物及び調製例Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１５５】
工程Ｃ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジエトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２２５℃
0003837090.tif 000081
【０１５６】
実施例７９：（１０Ｚ）−８−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２，３−ジエトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例７８の工程Ａで得られた化合物、調製例Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０１℃
0003837090.tif 000082
【０１５７】
実施例８０：（１０Ｚ)−２，３，８−トリメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム二塩酸塩
実施例７４の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（２−ジメチルアミノエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２４２℃
0003837090.tif 000083
【０１５８】
実施例８１：（１０Ｚ）−８−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得られた化合物、調製例Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３８℃
0003837090.tif 000084
【０１５９】
実施例８２：（１０Ｚ）−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得られた化合物、調製例Ｃに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３０℃
0003837090.tif 000085
【０１６０】
実施例８３：（１０Ｚ）−８−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２，３−ジエトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例７８の工程Ａで得られた化合物、調製例Ｃに記載の化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３２℃
0003837090.tif 000086
【０１６１】
実施例８４：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシ−５−メチルインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅで得られた化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例５３の工程Ｂ及びＣに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２４２℃
0003837090.tif 000087
【０１６２】
実施例８５：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジエトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−メチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例７８の工程Ｂに記載の化合物及びＯ−（１−メチル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２１０℃
0003837090.tif 000088
【０１６３】
実施例８６：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−エチレンジオキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
工程Ａ：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−エチレンジオキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
５，６−エチレンジオキシフタリド及び調製例Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１６４】
工程Ｂ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−エチレンジオキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１６５】
実施例８７：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
工程Ａ：８−（２−ジメチルアミノエトキシ）インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン塩酸塩
フタリド及び調製例Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１６６】
工程Ｂ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
上記工程で得られた化合物及びＯ−〔１−（３−フリル）−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１６７】
実施例８８：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−エチレンジオキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−メチル−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例８６の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（１−メチル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１６８】
実施例８９：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−〔１−メチル−２−プロピニル〕オキシム塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得られた化合物及びＯ−（１−メチル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１６９】
実施例９０Ａ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
0003837090.tif 000089
【０１７０】
実施例９０Ｂ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシムビスメタンスルホン酸塩
実施例９０Ａの塩酸塩化合物を塩基と反応させ、続いてメタンスルホン酸によりそれを塩化して、目的生成物を得た。
融点：＞２６０℃
0003837090.tif 000090
【０１７１】
実施例９０Ｃ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシムフマル酸塩
実施例９０Ａの塩酸塩化合物を塩基と反応させ、続いてフマル酸によりそれを塩化して、目的生成物を得た。
【０１７２】
実施例９０Ｄ：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシム酒石酸塩
実施例９０Ａの塩酸塩化合物を塩基と反応させ、続いて酒石酸によりそれを塩化して、目的生成物を得た。
【０１７３】
実施例９１：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
0003837090.tif 000091
【０１７４】
実施例９２：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−メチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例８７の工程Ａに記載の化合物及びＯ−（１−メチル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３２〜２３３℃
0003837090.tif 000092
【０１７５】
実施例９３：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−（１−シクロプロピル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３４℃
0003837090.tif 000093
【０１７６】
実施例９４：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−シクロプロピル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例８７の工程Ａに記載の化合物及びＯ−（１−シクロプロピル−２−プロピニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２２５℃
0003837090.tif 000094
【０１７７】
実施例９５：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−ペンチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−ペンチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０７℃
0003837090.tif 000095
【０１７８】
実施例９６：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｓ）−１−ペンチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（１Ｓ）−１−ペンチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０２℃
0003837090.tif 000096
【０１７９】
実施例９７：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（（１Ｒ）−１−ペンチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔（１Ｒ）−１−ペンチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０２℃
0003837090.tif 000097
【０１８０】
実施例９８：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−エチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−エチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２４４℃
0003837090.tif 000098
【０１８１】
実施例９９：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−イソプロピル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−イソプロピル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２３５℃
0003837090.tif 000099
【０１８２】
実施例１００：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−イソブチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−イソブチル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
融点：２０２℃
0003837090.tif 000100
【０１８３】
実施例１０１：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−エチニル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及びＯ−〔１−エチニル−２−プロピニル〕ヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１８４】
実施例１０２：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−トリチルオキシム塩酸塩
工程Ａ：Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン塩酸塩
塩化トリチルから出発して、Tet. Lett. 1997, 38, p. 7233に記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１８５】
工程Ｂ：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−トリチルオキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及び上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１８６】
実施例１０３：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及び３−クロロ−３−メチル−１−ブチンから出発して、実施例１０２に記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１８７】
実施例１０４：（１０Ｚ）−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−エチル−１−メチル−２−プロピニル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及び３−クロロ−３−メチル−１−ペンチン（その調製はJ. Org. Chem. 1955, 20, p. 95に記載されている）から出発して、実施例１０２に記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１８８】
実施例１０５：（１０Ｚ)−８−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン  Ｏ−（１−エチニルシクロペンチル）オキシム塩酸塩
実施例１の工程Ｅに記載の化合物及び１−クロロ−１−エチニルシクロペンタンから出発して、実施例１０２に記載の手順に従って目的生成物を得た。
【０１８９】
本発明化合物の薬理学的研究
実施例１０６：インビトロ細胞毒性
以下の５つの細胞系を使用した：
−ネズミ白血病：Ｌ１２１０及びＰ３８８の２細胞系、
−ヒト非小細胞肺がん、Ａ５４９の１細胞系、
−ヒト類結腸がん、ＨＴ２９の１細胞系、
−ヒト類表皮がん、Ａ−４３１の１細胞系。
細胞は、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、ペニシリン５０単位/ml、ストレプトマイシン５０μg/ml及び１０mM  Ｈｅｐｅｓを含む、ｐＨ７．４の、ＲＰＭＩ  １６４０完全培地中で培養した。細胞をマイクロプレート上に分配し、細胞毒性化合物に暴露した。次に細胞を４回の倍増期間（２日間：Ｌ１２１０、Ｐ３８８又は４日間：Ａ５４９、ＨＴ２９、Ａ−４３１）でインキュベートした。次に生存している細胞の数を、比色定量アッセイ｛ミクロ培養テトラゾリウムアッセイ〔the microculture tetrazolium assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942)〕｝により測定した。
【０１９０】
結果を、処理した細胞の増殖を未処理の細胞と比較して５０％阻害する化合物の濃度である、ＩＣ50で表した。例として、実施例１及び１８の化合物は、下記の表に記載したＩＣ50値を示した。
【０１９１】
【表１】
0003837090.tif 000101
【０１９２】
実施例１０７：細胞周期に対する活性（Ｌ１２１０）
Ｌ１２１０細胞を、異なる濃度の試験化合物の存在下、３７℃で２１時間インキュベートした。次に細胞を、７０％（ｖ/ｖ）エタノールを使用して固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、ＲＮＡｓｅ  １００μ/ml及びヨウ化プロピジウム５０μg/mlを含むＰＢＳ中、２０℃で３０分間インキュベートした。次に細胞周期の各種相における細胞分布をフローサイトメトリーによって分析した。結果は、対照と比較して（対照：２０％）、２１時間後にＧ２＋Ｍ相に滞留した細胞の百分率として表した。例として，０．２５μMの濃度では、実施例１及び１８の化合物は、２１時間後に細胞の７５％をＧ２＋Ｍ相に滞留させた。
【０１９３】
実施例１０８：インビボ活性：Ｐ３８８白血病に対する化合物の抗腫瘍活性
細胞系Ｐ３８８（ネズミ白血病）は、National Cancer Institute (Frederick、米国)より提供された。腫瘍細胞（１０6細胞）を、体重１８〜２０ｇ（６匹の群）の雌ＢＤＦ１マウス（Iffa-Credo、フランス）の腹腔内に腹腔内投与により０日目に接種した。化合物は、指定された用量を１、５及び９日目に静脈経由で投与した。
【０１９４】
抗腫瘍活性を％Ｔ／Ｃとして表した。
【０１９５】
【数１】
0003837090.tif 000102
【０１９６】
例として、実施例１及び１８の化合物は、５０mg/kgの投与量から非常に活性であり、投与した動物の生存期間を倍増させた（Ｔ／Ｃ≧２００％）。
【０１９７】
実施例１０９：インビボ活性：定着したＣ３８結腸がんに対する化合物の抗腫瘍活性
重量約３０mgのＣ３８結腸がんの断片を、Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）に０日目に皮下移植した。
腫瘍が成長した後、マウスを、腫瘍の大きさについては同等である対照群（１８匹）と処置群（６〜７匹）に分けた。化合物は、最大耐量（ＭＴＤ）、ＭＴＤ／２及びＭＴＤ／４を１週間に１回、３週間（１０、１７及び２４日目）静脈経由で投与した。
【０１９８】
腫瘍は、１週間に２回測定し、腫瘍容量は次の式に従って計算した：
容量（mm3）＝長さ（mm）×幅2（mm2）／２
【０１９９】
抗腫瘍活性を％Ｔ／Ｃとして表した。
【０２００】
【数２】
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【０２０１】
V０及びVｔは、それぞれ、腫瘍の初期容量及び測定時ｔの容量を意味する。
【０２０２】
最適投与量は、毒性（早期死亡又は２０％を超える体重の減少）を示すことなく最小Ｔ／Ｃを生じる用量である。
【０２０３】
例として、実施例１８の化合物は、２５mg/kgの投与量から非常に活性であった（Ｔ／Ｃ＝２４％）。
【０２０４】
実施例１１０：医薬組成物
１０mgの用量を含有する錠剤１０００錠を調製する処方
実施例１の化合物                                  １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２ｇ
小麦デンプン                                      １０ｇ
乳糖                                            １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３ｇ
タルク                                              ３ｇ