(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で示されるラクタムアルデヒド化合物。
【化１】
0003774763.tif 000006
（式中、R１はアルキル基、R２はアミノ酸側鎖、R３は水酸基あるいはペプチド鎖を示す。）
【請求項２】
下記一般式（II）で示されるラクトンイミン化合物の異性化反応を利用することを特徴とする前記一般式（I）で示されるラクタムアルデヒド化合物の製造方法。
【化２】
0003774763.tif 000007
（式中R１はアルキル基、R２はアミノ酸側鎖、R３は水酸基あるいはペプチド鎖を示す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なラクタムアルデヒド化合物およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、先に、ラクトンイミン骨格とペプチドあるいはアミノ酸を組み合わせることにより、擬タンパク質としての構造を持たせた新規なラクトンイミン誘導体を提案した（和泉他、特願2000-353453）。
一方でさらにそれより先に、本発明者らは、アルコールとして機能するヒドロキシメチル基、アルデヒドとして機能するホルミル基およびカルボン酸として機能するカルボキシル基を有する、多官能のシクロヘキサン誘導体を開発し、溶媒の極性の違いを利用したそれら誘導体の製造方法を提案した（和泉他、特願平11-201948）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記発明にかかるラクトンイミン誘導体の構造に更なる改良を施し、他の官能基が導入可能な構造とすることにより、センサーなどのホストゲスト化合物の形成、分子認識機能を利用した神経伝達関連などの薬剤、更には界面活性剤、保護基等の応用面での展開が充分に期待される、新規なラクタムアルデヒド化合物及びそれらの有利な製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、第一に、下記一般式（I）で示されるラクタムアルデヒド化合物が提供される。
【化３】
0003774763.tif 000002
（式中、R１はアルキル基、R２はアミノ酸側鎖、R３は水酸基あるいはペプチド鎖を示す。）
第二に、下記一般式（II）で示されるラクトンイミン化合物の異性化反応を利用することを特徴とする前記一般式（I）で示されるラクタムアルデヒド化合物の製造方法が提供される。
【化４】
0003774763.tif 000003
（式中、R１はアルキル基、R２はアミノ酸側鎖、R３は水酸基あるいはペプチド鎖を示す。）
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明者らは前記一般式（II）で表されるラクトンイミン化合物に他の官能基が導入可能な構造を持たせるための研究を鋭意進めた結果、ラクトンイミン化合物（II）を親水性極性有機溶媒もしくは水性溶媒を含有した親水性極性有機溶媒を溶解し、溶媒の極性を変化させると、意外にも収率よく反応が進行し、所望のラクタムアルデヒド化合物（I）が得られることを知見し、本発明を為すに至った。
即ち、本発明に係る新規な前記一般式（I）で表されるラクタムアルデヒド化合物は、他の官能基の導入可能な、ラクタム部位及びホルミル基を有する基本骨格からなり、更にその基本骨格を形成するラクタム部位の窒素原子にアミノ酸側鎖或いはペプチド鎖が導入されたものである。
従って、本発明に係る前記ラクタムアルデヒド化合物は、ラクタム部位やホルミル基を介して糖鎖及びペプチド鎖のような官能基の導入が容易な構造を有することから、高い反応活性を示し、また、擬たんぱく質としての特異な構造を有することから、センサーなどのホストゲスト化合物の形成、分子認識機能を利用した神経伝達関連などの薬剤、更には界面活性剤、保護基等の応用面での展開が充分に期待されるものである。
【０００６】
前記一般式（I）において、R１はアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基を示すが、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル基などのアルキル基が例示される。R２は後記するようなアミノ酸側鎖、R３は水酸基あるいはペプチド鎖を示す。
【０００７】
本発明に係る前記一般式（I）で表されるラクタムアルデヒド化合物の代表例を以下に示す。
【０００８】
【表１】
0003774763.tif 000004
表中のｎは整数を示す。
【０００９】
本発明の一般式（I）で表されるラクタムアルデヒド化合物は、ラクトンイミン化合物（II）を親水性極性有機溶媒もしくは水性溶媒を含有した親水性極性有機溶媒を溶解し、溶媒の極性を変化させることにより合成される。この反応態様によれば下記反応式に従い、一段階でペプチド鎖あるいはアミノ酸側鎖を有するラクタムアルデヒド化合物（I）を得ることが出来る。
【化５】
0003774763.tif 000005
（式中、R１、R２及びR３は前記と同じ。）
【００１０】
本発明の原料であるラクトンイミン化合物（II）は既知の方法、例えば和泉他、特願2000-353453に記載される方法に従って製造すればよい。ここで、アミノ酸側鎖（R２）としては、従来公知のものが何れも使用でき、次のようなアミノ酸が例示される。
グリシン(Gly)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ileu)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Try)、セリン(Ser)、トレオニン(Thre)、システイン(CySH)、シスチン(CyS-SCy)、メチオニン(Meth)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)等。
また、ペプチドとしては、これらのアミノ酸が任意にアミド結合した、その結合数が２〜１０程度のオリゴペプチド、１０〜１００程度のポリペプチドの何れもが使用できる。
このようなペプチドとしては、例えば次のようなものが例示される。
(Gly)n、(Ala)n、(Val)n、(Leu)n、(Ileu)n、(Phe)n、(Tyr)n、(Try)n、(Ser)n、(Thre)n、(CySH)n、(CyS-SCy)n、(Meth)n、(Asp)n、(Glu)n、(Lys)n、(Arg)n、(His)nおよびこれらペプチドの任意の組み合わせ等。ここでnは整数を示す。
【００１１】
本反応に用いられる有機溶媒としては、水に混和する親水性極性有機溶媒であれば特に制限はないが、アセトニトリル、アセトン等のアプロティック溶媒が好ましく使用される。
また、水性溶媒としては、例えば水、緩衝溶液及びその成分溶液等が挙げられるが、好ましくは水が使用される。
反応温度は、特に制限はないが、０〜７０ ℃程度の範囲で行うことが望ましく、また反応圧力は常圧で十分である。
【００１２】
本発明の目的生成物であるラクタムアルデヒド化合物（I）は、上記反応式に従い反応を行い、反応終了後に凍結乾燥等により溶媒を留去し、粗生成物を得、ついでこれをクロマトグラフィー等の精製手段を講じることにより高収率で得ることが出来る。
【００１３】
【実施例】
次に本発明を実施例により、さらに詳細に説明する。
【００１４】
実施例１
アセトニトリルと水の混合溶媒にラクトンイミン化合物（II）15 mgを溶解させ、室温で攪拌した。反応後、常法に従い溶媒留去して得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、8 mg（50 %）のラクタムアルデヒド化合物（I）（R１はメチル基、R２はGly側鎖、R３は水酸基）を得た。このものの分光学的データを以下に示す。
１H NMR(acetonitrile-d３/D２O):δ 0.82(s, 3H, メチルH)、0.91(s, 3H, メチルH)、1.06(s, 3H, メチルH)、1.15(d, 1H, J = 14.1 Hz, メチレンH)、1.25(dd, 1H, J = 12.8 Hz, J = 1.8 Hz, メチレンH)、1.25(d, 1H, J = 14.2 Hz, メチレンH)、1.80(d, 1H, J = 12.8 Hz, メチレンH)、2.15(d, 1H, J = 14.1 Hz, メチレンH)、2.21(d, 1H, J = 14.2 Hz, メチレンH)、2.71(dd, 1H, J = 12.4 Hz, J = 1.8 Hz, メチレンH)、2.81(d, 1H, J = 16.9 Hz, メチレンH)、3.26(d, 1H, J = 12.4 Hz, メチレンH)、4.13(d, 1H, J = 16.9 Hz, メチレンH)、9.09(s, 1H, ホルミルH)
【００１５】
実施例２
ジメチルスルホキシド溶媒にラクトンイミン化合物（II）10 mgを溶解させ、室温で攪拌した。反応後、常法に従い溶媒留去して得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、6 mg（60 %）のラクタムアルデヒド化合物（I）（R１はメチル基、R２はGly側鎖、R３は水酸基のナトリウム塩）を得た。このものの分光学的データを以下に示す。
１H NMR(DMSO-d６):δ 8.99(s, 1H, ホルミルH)
【００１６】
【発明の効果】
本発明に係る新規な前記一般式（I）で表されるラクタムアルデヒド化合物は、他の官能基を導入し易い、ラクタム部位及びホルミル基を有する基本骨格からなり、更にその基本骨格を形成するラクタム部位の窒素原子にアミノ酸側鎖或いはペプチド鎖が導入されたものである。
従って、本発明に係る前記ラクタムアルデヒド化合物は、ラクタム部位やホルミル基を介して糖鎖及びペプチド鎖のような官能基の導入が容易な構造を有することから、高い反応活性を示し、また、擬たんぱく質としての特異な構造を有することから、センサーなどのホストゲスト化合物の形成、分子認識機能を利用した神経伝達関連などの薬剤、更には界面活性剤、保護基等の応用面での展開が充分に期待されるものである。