(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003793087.tif 000006
〔式中、Ｒ1 は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ15−アシルオキシ基、Ｃ4 〜Ｃ15−アリールオキシ基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキルオキシ基またはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリールオキシ基であり、
Ｒ2 は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アシル基、Ｃ1〜Ｃ10−アシルオキシ基、Ｃ6 〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基またはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリール基、
基−（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｙ
（この場合、ｎは、０、１または２であり、Ｙは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基を表わす）、
基−（ＣＨ2 ）m−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p−Ｒ6
（この場合、ｍは、０、１、２または３であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ6 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基もしくはＣ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルオキシ基もしくはＣ1 〜Ｃ10−アシルオキシ基である）、
基−（ＣＨ2 ）oＣ＝ＣＲ7
（この場合、ｏは、０、１または２であり、Ｒ7 は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基またはＣ1〜Ｃ10−アシル基を表わす）を表わし、
Ｒ1 とＲ2 は、一緒になってケト基、メチレン基またはジフルオロメチレン基を表わすかまたはＣ−１７を含めてスピロオキシランまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成し、
Ｒ3は、水素原子またはα位もしくはβ位のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
Ｒ5は、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基を表わし、Ｃ−１４とＣ１５との間にα−シクロプロパン基またはβ−シクロプロパン基が存在し、
９，１０−位または１１，１２−位に二重結合が存在していてもよく、
但し、９，１０−位および１１，１２−位にさらに２個の二重結合が存在するかまたは１１，１２−位に１個の二重結合が存在する場合には、Ｒ4は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよいものとし、さらに、Ｒ5が、メチル基でない場合には、Ｒ4は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよいものとする〕で示される１９−ノルアンドロスタン系列の１４，１５−シクロプロパノステロイドまたはその製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ヒドロキシ基またはアシルオキシ基、殊にホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基もしくはウンデカニルオキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素原子またはアルキル基、殊にメチル基もしくはエチル基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、メチル基であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基もしくはヒドロキシ基であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、メチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
１）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
２）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
３）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
４）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
５）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
６）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
７）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
８）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
９）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１０）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１１）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１２）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１３）４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１４）４，１７α−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１５）４，１７β−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１６）４，１７α−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１７）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１８）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１９）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
２０）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
２２）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
２３）１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
２４）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
２５）１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オンまたは
２６）１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0003793087.tif 000007
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項１から７までのいずれか１項に記載の意味を有する〕で示される１４，１５−シクロプロパノステロイド中で、４，５−二重結合を過酸化水素でアルカリ性条件下にエポキシ化させ、生じたエポキシ化混合物を適当な溶剤中で一般式：ＨＲ8〔式中、Ｒ8は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子または臭素原子、擬ハロゲン、殊にアジド基またはロダノ基であってもよい〕で示される酸で処理するかまたは触媒量の無機酸と反応させ、場合によっては、一般式（Ｉ）の前記により得られた４−臭化物をジメチルホルムアミド中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルエステルとＣｕＩの存在下に反応させることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物の製造法。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0003793087.tif 000008
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項１から７までのいずれか１項に記載の意味を有する〕で示される化合物を自体公知の方法で一般式（ＩＩＩ）の化合物のケタール化、その際生成された５（１０），９（１１）−ジエンのケタール基の加水分解および得られた５（１０），９（１１）−ジエン−３−オンとジクロロジシアノベンゾキノンとの反応によって、４，９，１１−トリエン−構造を有する一般式（Ｉ）の望ましい化合物に変換することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物の製造法。
【請求項１０】
治療作用物質としての使用のための請求項１から７までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１９−ノルアンドロスタン系の新規１４，１５−シクロプロパノステロイド、その製造および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
次式：
【０００２】
【化４】
0003793087.tif 000002
で示される１９−ノルアンドロスタン系の１４，１５−シクロプロパノステロイドは、ドイツ連邦共和国特許出願第１９８２７５２２．６号（ＰＣＴ／ＤＥ９９／０１７９５）中に記載されており、これは、本発明に先行して特許の保護を請求しているが、しかし、出願後に公開されている。
上記式中、Ｒ1は、水素原子または１〜９個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ2は、水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5（この場合、Ｒ5は、１〜１０個の炭素原子を表わす）、カルバモイル基：Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ6（この場合、Ｒ6は、水素原子、それぞれ１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基を表わす）、
スルファモイルオキシ基：−Ｏ−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8（この場合、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立に、それぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わすかまたは窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を表わし、
基：−ＣＨ2Ｒ9（この場合、Ｒ9は、ヒドロキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、塩素原子または臭素原子、アジド基、ニトリロ基またはチオシアン基または基：−ＳＲ10（この場合、Ｒ10は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わすか、
またはＲ3およびＲ4は、一緒になってオキソ基を表わすか、
またはＲ3およびＲ4は、Ｃ−１７を含めてスピロオキシランまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成し、１４，１５−シクロプロパン環は、α位またはβ位に配置されている。
【０００３】
欧州特許出願公開第０７６８３１６号明細書Ａ１の記載からは、プロゲステロン作用を有し、ひいては少なくとも１種の適当なエストロゲンと組み合わせてホルモン不妊法および更年期のホルモン補充療法（ＨＲＴ）ならびに子宮内膜症またはゲスターゲン依存性腫瘍の治療に適した、１４，１５−メチレン基を有するステロイドが公知である。
【０００４】
公知技術水準とは異なり、本発明は、新規の不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンを提供するという課題を基礎としている。
【０００５】
この課題は、一般式（Ｉ）：
【化５】
0003793087.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ15−アシルオキシ基、Ｃ4〜Ｃ15−アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ15−アラルキルオキシ基またはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリールオキシ基であり、
Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ10−アシル基、Ｃ1〜Ｃ10−アシルオキシ基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基またはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリール基、
基−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｙ
（この場合、ｎは、０、１または２であり、Ｙは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基を表わす）、
基−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）p−Ｒ6
（この場合、ｍは、０、１、２または３であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基もしくはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルオキシ基もしくはＣ1〜Ｃ10−アシルオキシ基を表わす）、
基−（ＣＨ2）oＣ＝ＣＲ7
（この場合、ｏは、０、１または２であり、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基、Ｃ7〜Ｃ15−アルキルアリール基またはＣ1〜Ｃ10−アシル基を表わす）を表わし、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になってケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わすかまたはＣ−１７を含めてスピロオキシランまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成し、
Ｒ3は、水素原子またはα位もしくはβ位のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を表わし、Ｃ−１４とＣ−１５との間にα−シクロプロパン基またはβ―シクロプロパン基が存在し、
９，１０−位または１１，１２−位に二重結合が存在していてもよく、
但し、９，１０−位および１１，１２−位にさらに２個の二重結合が存在するかまたは１１，１２−位に１個の二重結合が存在する場合には、Ｒ4は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよいものとし、さらに、Ｒ5が、メチル基でない場合には、Ｒ4は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよいものとする〕で示される１９−ノルアンドロスタン系の１４，１５−シクロプロパノステロイドならびにその製薬学的に認容性の塩によって解決される。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、驚異的なことに、重要なゲスターゲンおよび／またはアンドロゲン混合特性を示し、この場合、置換基に応じてアンドロゲン活性が優性を占めていてもよいし、ゲスターゲン活性が優勢を占めていてもよい。
本発明の範囲内で、製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、殊にナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。これらの塩は、公知技術水準で十分に知られた標準技術および標準方法により製造することができる。
【０００７】
「Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基またはＣ1〜Ｃ10−アルキル基」とは、本発明の範囲内では、１〜４個または１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基のことである。例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基または第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基または２，３−ジメチルブチル基を挙げることができる。
「Ｃ1〜Ｃ10−アルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を有する環式基または非環式基のことであり、この場合、「環式基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されてもよい１個または２個のヘテロ原子を環中に有していてもよい複素環式基のことでもある。例は、メトキシ基、エトキシ基またはｎ−プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基、イソブトキシ基もしくは第三ブトキシ基、（１´−メトキシ）シクロペントキシ基またはテトラヒドロピラニルオキシ基である。
【０００８】
「Ｃ1〜Ｃ10−アシル基もしくはＣ1〜Ｃ15−アシル基またはＣ1〜Ｃ10−アシルオキシ基もしくはＣ1〜Ｃ15−アシルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で直鎖状または分枝鎖状のアルカンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ヘプタン酸またはウンデカン酸の１〜１０個または１〜１５個の炭素原子を有する基のことである。
「Ｃ6〜Ｃ15−アリール基」の概念は、本発明の範囲内で６〜１５個の炭素原子を有する置換または非置換のアリール基、例えばフェニル基、置換フェニル基、例えばハロゲンフェニル基もしくはニトロフェニル基またはナフチル基のことである。
【０００９】
「Ｃ4〜Ｃ15−アリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で４〜１５個の炭素原子を有する炭素環式基または複素環式基のことである。例は、ベンゾイルオキシ基、１−ナフチニルオキシ基または２−ナフチニルオキシ基、２−フラニルオキシ基または３−フラニルオキシ基、２−チエニルオキシ基または３−チエニルオキシ基、２−ピリジニルオキシ基、３−ピリジニルオキシ基または４−ピリジニルオキシ基である。
「Ｃ7〜Ｃ15−アルキルアリール基」の概念は、本発明の範囲内で全部で７〜１５個の炭素原子を有する、アルキル基で置換されたアリール基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、トルエニル基（メチルフェニル基）、ハロゲン化トルエニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基またはトリメチルフェニル基である。
【００１０】
「Ｃ7〜Ｃ15−アルキルアリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で１個の酸素原子だけ長くなった「Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基」、例えば３−メチルフェニルオキシ基または４−メチルフェニルオキシ基のことである。
「Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基」の概念は、本発明の範囲内で全部で７〜１５個の炭素原子を有する、アリール基で置換されたアルキル基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、遊離されたかまたは芳香族置換されたベンジル基、例えばベンジル基またはハロゲンベンジル基である。
「Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基」の概念は、本発明の範囲内で１個の酸素原子だけ長くなった「Ｃ7〜Ｃ15−アラルキル基」、例えばベンジルオキシ基のことである。
【００１１】
「ハロゲン」の概念とは、本発明の範囲内で弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子のことである。
「擬ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内でシアネート基、ロダン化物基、シアン基またはアジド基のことである。
「ペルフルオロアルキル基」の概念は、本発明の範囲内で１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキル基のことであり、この場合、例は、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル基またはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【００１２】
Ｒ1は、有利にヒドロキシ基またはＣ1〜Ｃ11−アシルオキシ基、殊にホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基を表わす。
Ｒ2が基−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｙを表わす場合には、ｎは、有利に１であり、Ｙは、有利に弗素原子、シアン基またはロダン化物基である。Ｒ2が、基−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）p−Ｒ6を表わす場合には、ｍは、有利に１であり、Ｒ6は、有利にメチル基もしくはエチル基またはメトキシ基もしくはエトキシ基を表わす。
Ｒ2が、基−（ＣＨ2）oＣ＝ＣＲ7を表わす場合には、ｏは、有利に１であり、Ｒ7は、有利に弗素原子またはメチル基もしくはエチル基を表わす。
特に有利に、Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6−アルキル基、殊にメチル基もしくはエチル基を表わす。
Ｒ3は、有利にＣ1〜Ｃ4−アルキル基、特に有利にメチル基を表わす。
Ｒ4は、有利に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基、またはヒドロキシ基を表わす。Ｒ5は、有利にメチル基またはエチル基を表わす。
【００１３】
以下の化合物が極めて有利である：
１）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
２）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
３）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
４）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
５）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
６）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
７）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
８）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
９）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１０）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１１）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１２）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１３）４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
【００１４】
１４）４，１７α−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１５）４，１７β−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１６）４，１７α−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１７）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１８）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
１９）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
２０）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストル−４−エン−３−オン、
２２）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
２３）１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
２４）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、
２５）１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オンおよび
２６）１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン。
【００１５】
式（Ｉ）の本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化６】
0003793087.tif 000004
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、上記の意味を有する〕で示される１４，１５−シクロプロパノステロイド中で、４，５−二重結合を過酸化水素でアルカリ性条件下にエポキシ化させ、生成されたエポキシ化混合物を適当な溶剤中で一般式：ＨＲ8〔式中、Ｒ8は、ハロゲン原子または擬ハロゲンであってもよい〕で示される酸で処理するかまたは触媒量の無機酸と反応させ、場合によっては、一般式（Ｉ）の前記により得られた４−臭化物を、ジメチルホルムアミド中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルエステルと、ＣｕＩの存在下に反応させることによって製造することができる。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物の製造は、公知の方法により行なわれるかもしくはドイツ連邦共和国特許出願第１９８２７５２２．６号（PCT/DE99/01795）中に記載されている。この特許出願には、本発明で特許の保護を請求した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5と同様と思われる基の概論も記載されている。
更に、相応する４−臭化物は、酢酸／エーテル中で、プロトン受容体、例えばコリジンの存在下で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミドを用いる一般式（ＩＩ）の化合物への臭素の付加によっても製造することができる（X.S.Fei他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1998、1139〜1142）。
一般式（Ｉ）の４−トリフルオロメチル化合物は、ＣｕＩの存在下での一般式（Ｉ）の前記により得られた４−臭化物と、ジメチルホルムアミド中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルエステルとの反応によって得ることができる（X.S.Fei他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1998、1139〜1142）。
４−ヒドロキシ化合物は、上記のエポキシ化混合物と、触媒量の無機酸、例えば硫酸との反応によって得られる（P.S.Furth他、J.Enzyme Inhibition、1990、Vol.4、131〜135）。
【００１７】
４，９，１１−トリエン構造を有する一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
0003793087.tif 000005
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、前記の意味を有する〕で示される化合物（例えば、欧州特許出願公開第０７６８３１６号明細書Ａ１により製造）から、刊行物から公知の方法により、一般式（Ｉ）の４，９，１１−トリエン構造を有する化合物に変換することができる。従って、例えば一般式（ＩＩＩ）の化合物を３−位でケタール化させることができ、この場合には、５（１０），９（１１）−ジエンが生じる。この後、ケタール基の入念な加水分解により、５（１０），９（１１）−ジエン−３−オンが生じ、これは、ジクロロジシアノベンゾキノンを用いて脱水し、容易に一般式（Ｉ）の所望の化合物にすることができる（M.Heller、R.H.Lenhard、S.Bernstein、Steroids  1967、第211〜217頁）。その上、前記の５（１０），９（１１）−ジエン−３−オンを１１β−ヒドロペルオキシドに変換することも可能である。１１β−ヒドロキシ化合物への１１β−ヒドロペルオキシドの還元後に、ヒドロキシ基は、酸性で、一般式（Ｉ）の所望の化合物の形成下に分離することができる。（L.Nedelec、V.Toreili、G.Costerousse、V.Delaroff、Bull.Soc.Chim.、1977、第670〜675頁）。
【００１８】
本発明の対象は、通常の担持剤および希釈剤と一緒に、一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および／またはその酸付加塩を作用物質として含有する経口、直腸内、皮下、静脈内または筋肉内使用のための医薬でもある。
本発明の医薬製剤は、所望の投与法に相応して、適当な用量および自体公知の方法で、通常の固形または液状の担持物質および／または希釈剤および一般的に通常使用される助剤を用いて製造される。１つの有利な経口投与形の場合、有利に錠剤、フィルム錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液または懸濁液は、デポー製剤としても調製される。
これらとともに、腸管外医薬形、例えば注射液あるいはまた坐剤が考慮される。
【００１９】
錠剤としての医薬形は、例えば、作用物質と公知の助剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンまたはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび／またはデポー効果を達成できる薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートとの混合によって得ることができる。これらの錠剤は、多層からなっていてもよい。
同様に、糖衣剤を、糖衣剤コーティングにおいて通常使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖を用いて、錠剤と同様に製造された核のコーティングによって調製することができる。この場合、糖衣剤被覆は、多層からなっていてもよいが、その際、例えば上記の助剤が使用される。
本発明による作用物質を含有する溶液または懸濁液には、風味の改善のために、サッカリン、シクラメートまたは糖のような物質および/またはバニリンまたはオレンジ抽出液のような芳香物質を添加してもよい。更に、これらは、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸と混合されていてもよい。
カプセル剤の調製は、該薬物と担持剤、例えば乳糖またはソルビットとの混合、その後のカプセル中への導入によって行なうことができる。
坐剤の製造は、有利に作用物質と、適当な担持剤材料、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体との混合によって行なわれる。
医薬調剤形とは、更に、経皮的調剤形、例えば経皮治療システム（ＴＴＳ）またはゲル、噴霧剤または膏薬または鼻腔内調剤形、例えば鼻用噴霧剤または点鼻剤であってもよい。
【００２０】
一般式（Ｉ）の１９−ノルアンドロスタン系の本発明による１４，１５−シクロプロパノステロイドは、ホルモン（ゲスターゲンおよび／またはアンドロゲン）作用する化合物である。
従って、例えば、４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オンは、アンドロゲン受容体につき９８％（Ｒ１８８１＝１００％）およびプロゲステロン受容体につき５．５％（プロゲステロン＝１００％）を有している。これとは異なり、有する１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オンは、アンドロゲン受容体につき５８％およびプロゲステロン受容体につき３６％を有している。
これらの試験結果は、一般式（Ｉ）の本発明による化合物に、男性および女性の場合の受精能制御、男性および女性の場合のホルモン補充療法（ＨＲＴ）または男性および女性の場合のホルモンが原因となる疾病、例えば子宮内膜症、乳癌または性腺機能低下症の治療の多様な可能性をもたらしている。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するのに役立つが、本発明を制限するものではない。
【００２１】
実施例
例１
４，５−エポキシ化合物からの４−置換された化合物
工程１：４，５−エポキシドの製造
４ζ，５ζ−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン２ｇをメタノール５０ｍｌ中に溶解し、１０℃で、過酸化水素溶液（３５％）２０ｍｌを添加する。攪拌しながら、１０％の水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを添加し、これを３時間攪拌する。この反応溶液に、ジクロロメタン５０ｍｌおよび水２５ｍｌを添加し、有機相を分離する。半分濃縮したチオ硫酸塩溶液で洗浄し、乾燥させ、乾燥物になるまで濃縮する。得られた残分は、４α，５α−エポキシドもしくは４β，５β−エポキシドの混合物からなり、後精製せずに次の工程で使用する。
工程２：４−置換された化合物
４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン
エポキシ化混合物（工程１）２ｇをアセトン２００ｍｌ中に溶解し、５℃で濃塩酸１２ｍｌを添加する。２時間後に、ソーダ溶液で中和し、アセトンを除去する。この残分をジクロロメタンで抽出させる。有機抽出液を乾燥させ、かつ濃縮する。エタノールからの晶出後に、４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：０．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−架橋）、１．０２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ，Ｈ−１７）。
【００２２】
例２
４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α―メチレン−エストル−４−エン−３−オン
４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オンと同様の方法で、塩酸の代わりに、４８％の臭化水素酸を使用した場合には、４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：０．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−架橋）、１．０８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１７）。
【００２３】
例３
４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン
エポキシ化混合物(工程１)２ｇを２体積％の濃硫酸を含有する酢酸２０ｍｌ中に溶解する。この溶液を１０℃で３日間放置する。この後、酢酸エチルエステル２００ｍｌを添加し、かつソーダ溶液で中和させる。有機相を乾燥させ、かつ濃縮する。この残分をメタノール５０ｍｌ中に溶解し、水酸化カリウム２ｇを添加し、還流下に１時間加熱する。これを冷却し、５０％の酢酸で中和させ、水５００ｍｌ中に注入し、結晶を吸引濾過する。４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：０．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−架橋）、１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７）、６．１０（１Ｈ，ｓ，４−ＯＨ）。
【００２４】
例４
４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン
４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オン１ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、かつＣｕＩ０．５ｇおよび２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−酢酸メチルエステル２ｍｌと一緒に８０℃で１５時間攪拌する。後処理およびクロマトグラフィー精製の後に、４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４−エン−３−オンが得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−架橋）、１．０６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ，Ｈ−１７）。
19Ｆ−ＮＭＲ：−５７．２（３Ｆ，ｓ，４−Ｆ3Ｃ）。
【００２５】
例５
４，９，１１−トリエンの製造
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストル−４，９，１１−トリエン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレンエストル−４，９−ジエン−３−オン４ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解し、トリメチルオルト蟻酸塩１６ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇを添加する。これを２５℃で１．５時間攪拌し、次に、１Ｎのメタノール性水酸化カリウム溶液でｐＨ９に調節し、水５０ｍｌを添加し、該メタノールを真空下に留去する。生じた物質を吸引濾過し、かつ水で洗浄する。得られた３，３−ジメトキシ−１４α，１５α−メチレンエストル−５（１０），９，１１−ジエン−１７β−オール（４．３ｇ）を、８０％の水性アセトン５０ｍｌ中に溶解し、２０％の硫酸１．６ｍｌを滴下する。室温で１．５時間の攪拌後に、トリエチルアミン２．５ｍｌおよび水２００ｍｌを添加し、その際、生成物が固体で生じる。これを吸引濾過し、かつ水で洗浄する。１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレンエストル−５（１０）−９（１１）−ジエン−３−オン（３．８ｇ）が得られる。得られた生成物（３．８ｇ）をジオキサン８０ｍｌ中でジクロロジシアノベンゾキノン６ｇと一緒に４０℃で３．５時間攪拌する。これを冷却し、沈殿物を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を乾燥物になるまで濃縮する。この残分をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、その際、１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレンエストル−４，９，１１−トリエン−３−オンが得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−架橋）、０．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−架橋）、１．１５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，Ｈ−１７）、６．４２および６．５１（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−１１，Ｈ−１２）。