(57)【要約】  本発明は、嗅部領域等への選択的投与に適した粉末製剤等を提供することを課題とする。前記課題は、有効成分を含む、鼻腔内の嗅部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、前記粉末製剤のかさ密度が０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．４である、前記粉末製剤によって解決される。
2019163520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含む、鼻腔内の嗅部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、
前記粉末製剤のかさ密度が０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、
前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．４である、
前記粉末製剤。
【請求項２】
前記粉末製剤の比表面積が０．３〜２．５ｍ２／ｇである、請求項１に記載の粉末製剤。
【請求項３】
前記粉末製剤の平均粒子径が１０〜１５０μｍである、請求項１又は２に記載の粉末製剤。
【請求項４】
前記粉末製剤を鼻腔内に噴射するための最大の空気圧が１５〜１００ｋＰａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項５】
最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜４０ｍｓｅｃである、請求項４に記載の粉末製剤。
【請求項６】
前記粉末製剤が１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が１５〜１５０ｍｓｅｃである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項７】
中枢神経系疾患を予防及び／又は治療するための、又は中枢神経系への作用に基づく検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すための、請求項１〜６のいずれか一項に記載に粉末製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載に粉末製剤を含む、カートリッジ。
【請求項９】
請求項８に記載のカートリッジと、
前記カートリッジに含まれる粉末製剤を噴射するための噴射器と、
を含む、デバイス。
【請求項１０】
有効成分を含む、鼻腔内の呼吸部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、
前記粉末製剤のかさ密度が０．２〜１．１ｇ／ｃｍ３であり、
前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．０〜２．２である、
前記粉末製剤。
【請求項１１】
前記粉末製剤の比表面積が０．２〜２．５ｍ２／ｇである、請求項１０に記載の粉末製剤。
【請求項１２】
前記粉末製剤の平均粒子径が１０〜５００μｍである、請求項１０又は１１に記載の粉末製剤。
【請求項１３】
前記粉末製剤を鼻腔内に噴射するための最大の空気圧が５〜５０ｋＰａである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１４】
最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜１５０ｍｓｅｃである、請求項１３に記載の粉末製剤。
【請求項１５】
前記粉末製剤が５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が３０〜２００ｍｓｅｃである、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１６】
全身疾患を予防及び／又は治療するため、又は検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すための、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載に粉末製剤。
【請求項１７】
感染症を予防及び／又は治療するための、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載に粉末製剤。
【請求項１８】
請求項１０〜１７のいずれか一項に記載に粉末製剤を含む、カートリッジ。
【請求項１９】
請求項１８に記載のカートリッジと、
前記カートリッジに含まれる粉末製剤を噴射するための噴射器と、
を含む、デバイス。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、日本特許出願２０１８−３２４９８（２０１８年２月２６日出願）に基づく優先権を主張する。前記日本特許出願の全ての内容は、参照により本明細書に援用される。【０００２】
本発明は、鼻腔内の特定の領域に有効成分を選択的に投与するための粉末製剤に関する。また、本発明は、前記粉末製剤を含むカートリッジに関する。更に、本発明は、前記カートリッジを含むデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、経鼻投与は、主に鼻炎治療等の局所治療を目的とするものであった。しかしながら、最近では、全身疾患、中枢神経系疾患や感染症等を予防又は治療するために経鼻投与を利用する試みがなされており、様々な経鼻投与用製剤及び経鼻投与器が報告されている。【０００４】
例えば、特許文献１では、多回投与用の経鼻施薬装置に精度良く充填することができ、かつ充填後に精度良く均一に噴霧されることが可能な粉末状の経鼻投与用組成物として、「薬物と基剤とをせん断力のある混合機により混合することにより作られた粉末状経鼻投与用組成物であって、だまになり難いことを特徴とする粉末状経鼻投与用組成物」が開示されている。【０００５】
また、特許文献２では、定量噴霧性、小型化（携帯性）、操作の簡便性・迅速性、製造工程の簡易性、粉末製剤の分散性、部品の最小化、低コスト化等を兼ね備えるものとして、所定の構造を有する粉末薬剤多回投与器が開示されている。【０００６】
更に、特許文献３では、粘性を有する製剤を鼻腔粘膜に投与するための点鼻用噴霧ノズルが開示されている。  【０００７】
本明細書において引用される文献の全ての内容は、参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−２５５７９５号公報
【特許文献２】国際公開第２００２−２５５７９５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１５−１９９１３０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
経鼻投与によって各種疾患を効果的に予防及び／又は治療するためには、対象とする疾患の種類に応じて、有効成分を鼻腔内の特定の領域に選択的に投与することが必要である。【００１０】
具体的には、中枢神経系疾患を予防及び／又は治療するため、又は中枢神経系への作用に基づく検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すためには、有効成分を鼻腔内の嗅部領域に選択的に投与することが必要である。嗅部領域に投与された有効成分は、血液脳関門を通過することなく、脳に直接移行することができる。【００１１】
全身疾患を予防及び／又は治療するため、又は検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すためには、有効成分を鼻腔内の呼吸部領域に選択的に投与することが必要である。例えば、呼吸部領域は、網状に発達した血管系を有するために、有効成分の吸収に優れ、また、呼吸部領域を介することによって肝初回通過効果を回避できるため、有効成分を効率的に全身に循環させることが可能である。また、呼吸部領域は、抗原の取り込みに重要な鼻咽頭関連リンパ組織を有するため、有効成分としてワクチンを呼吸部領域に選択的に投与することによって、感染症を効果的に予防及び／又は治療することも可能である。【００１２】
本発明は、嗅部領域又は呼吸部領域への選択的投与に適した粉末製剤、前記粉末製剤を含むカートリッジ、及び前記カートリッジを含むデバイスを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鼻腔内の目的の領域に応じて、粉末製剤の所定の物性を変化させることにより、当該領域に粉末製剤を選択的に投与できることを見出し、本発明を完成させた。具体的には、本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
有効成分を含む、鼻腔内の嗅部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、
前記粉末製剤のかさ密度が０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、
前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．４である、
前記粉末製剤。
［１−Ａ１］
前記かさ密度が０．１〜０．４ｇ／ｃｍ３である、［１］に記載の粉末製剤。
［１−Ａ２］
前記かさ密度が０．２〜０．４ｇ／ｃｍ３である、［１］に記載の粉末製剤。
［１−Ａ３］
前記かさ密度が０．２〜０．３５ｇ／ｃｍ３である、［１］に記載の粉末製剤。
［１−Ａ４］
前記かさ密度が０．２〜０．３ｇ／ｃｍ３である、［１］に記載の粉末製剤。
［１−Ｂ１］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．３である、［１］〜［１−Ａ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｂ２］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．２である、［１］〜［１−Ａ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｂ３］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．７〜２．２である、［１］〜［１−Ａ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｂ４］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．８〜２．２である、［１］〜［１−Ａ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｃ１］
前記粉末製剤のタップ密度が０．１〜０．８ｇ／ｃｍ３である、［１］〜［１−Ｂ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｃ２］
前記粉末製剤のタップ密度が０．１〜０．６ｇ／ｃｍ３である、［１］〜［１−Ｂ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｃ３］
前記粉末製剤のタップ密度が０．２〜０．６ｇ／ｃｍ３である、［１］〜［１−Ｂ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１−Ｃ４］
前記粉末製剤のタップ密度が０．３〜０．５５ｇ／ｃｍ３である、［１］〜［１−Ｂ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［２］
前記粉末製剤の比表面積が０．３〜２．５ｍ２／ｇである、［１］〜［１−Ｃ４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［２−１］
前記比表面積が０．４〜２．４ｍ２／ｇである、［２］に記載の粉末製剤。
［２−２］
前記比表面積が０．６〜２．３ｍ２／ｇである、［２］に記載の粉末製剤。
［２−３］
前記比表面積が０．８〜２．３ｍ２／ｇである、［２］に記載の粉末製剤。
［３］
前記粉末製剤の平均粒子径が１０〜１５０μｍである、［１］〜［２−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［３−１］
前記平均粒子径が１０〜１２０μｍである、［３］に記載の粉末製剤。
［３−２］
前記平均粒子径が１０〜８０μｍである、［３］に記載の粉末製剤。
［３−３］
前記平均粒子径が１０〜６０μｍである、［３］に記載の粉末製剤。
［４］
前記粉末製剤を鼻腔内に噴射するための最大の空気圧が１５〜１００ｋＰａである、［１］〜［３−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［４−１］
前記最大の空気圧が１５〜８０ｋＰａである、［４］に記載の粉末製剤。
［４−２］
前記最大の空気圧が１５〜６０ｋＰａである、［４］に記載の粉末製剤。
［４−３］
前記最大の空気圧が１５〜４０ｋＰａである、［４］に記載の粉末製剤。
［５］
最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜４０ｍｓｅｃである、［４］〜［４−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［５−１］
前記最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜３０ｍｓｅｃである、［５］に記載の粉末製剤。
［５−２］
前記最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜２０ｍｓｅｃである、［５］に記載の粉末製剤。
［５−３］
前記最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜１０ｍｓｅｃである、［５］に記載の粉末製剤。
［６］
前記粉末製剤が１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が１５〜１５０ｍｓｅｃである、［１］〜［５−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［６−１］
前記１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が１５〜１００ｍｓｅｃである、［６］に記載の粉末製剤。
［６−２］
前記１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が２５〜１００ｍｓｅｃである、［６］に記載の粉末製剤。
［６−３］
前記１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が２５〜８０ｍｓｅｃである、［６］に記載の粉末製剤。
［７］
中枢神経系疾患を予防及び／又は治療するための、又は中枢神経系への作用に基づく検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すための、［１］〜［６−３］のいずれかに記載に粉末製剤。
［８］
［１］〜［７］のいずれかに記載に粉末製剤を含む、カートリッジ。
［９］
［８］に記載のカートリッジと、
前記カートリッジに含まれる粉末製剤を噴射するための噴射器と、
を含む、デバイス。
［９−１］
前記噴射器が、［４］〜［４−３］のいずれかで定義した最大の空気圧を達成するように構成されている、［９］に記載のデバイス。
［９−２］
前記噴射器が、［５］〜［５−３］のいずれかで定義した最大の空気圧に到達するまでの時間を達成するように構成されている、［９］又は［９−１］に記載のデバイス。
［９−３］
前記噴射器が、［６］〜［６−３］のいずれかで定義した１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間を達成するように構成されている、［９］〜［９−２］のいずれかに記載のデバイス。
［１０］
有効成分を含む、鼻腔内の呼吸部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、
前記粉末製剤のかさ密度が０．２〜１．１ｇ／ｃｍ３であり、
前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．０〜２．２である、
前記粉末製剤。
［１０−Ａ１］
前記かさ密度が０．２〜０．８ｇ／ｃｍ３である、［１０］に記載の粉末製剤。
［１０−Ａ２］
前記かさ密度が０．２〜０．７ｇ／ｃｍ３である、［１０］に記載の粉末製剤。
［１０−Ａ３］
前記かさ密度が０．２〜０．６ｇ／ｃｍ３である、［１０］に記載の粉末製剤。
［１０−Ａ４］
前記かさ密度が０．２〜０．５ｇ／ｃｍ３である、［１０］に記載の粉末製剤。
［１０−Ａ５］
前記かさ密度が０．２５〜０．４ｇ／ｃｍ３である、［１０］に記載の粉末製剤。
［１０−Ｂ１］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．１〜２．２である、［１０］〜［１０−Ａ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｂ２］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．２〜２．２である、［１０］〜［１０−Ａ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｂ３］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．３〜２．２である、［１０］〜［１０−Ａ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｂ４］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．４〜２．１である、［１０］〜［１０−Ａ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｂ５］
前記Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．５〜２．０である、［１０］〜［１０−Ａ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｃ１］
前記粉末製剤のタップ密度が０．２〜１．０ｇ／ｃｍ３である、［１０］〜［１０−Ｂ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｃ２］
前記粉末製剤のタップ密度が０．２〜０．８ｇ／ｃｍ３である、［１０］〜［１０−Ｂ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｃ３］
前記粉末製剤のタップ密度が０．３〜０．９ｇ／ｃｍ３である、［１０］〜［１０−Ｂ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｃ４］
前記粉末製剤のタップ密度が０．４〜０．７ｇ／ｃｍ３である、［１０］〜［１０−Ｂ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１０−Ｃ５］
前記粉末製剤のタップ密度が０．４〜０．６ｇ／ｃｍ３である、［１０］〜［１０−Ｂ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１１］
前記粉末製剤の比表面積が０．２〜２．５ｍ２／ｇである、［１０］〜［１０−Ｃ５］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１１−１］
前記比表面積が０．２〜２．４ｍ２／ｇである、［１１］に記載の粉末製剤。
［１１−２］
前記比表面積が０．２〜２．２ｍ２／ｇである、［１１］に記載の粉末製剤。
［１１−３］
前記比表面積が０．３〜２．１ｍ２／ｇである、［１１］に記載の粉末製剤。
［１２］
前記粉末製剤の平均粒子径が１０〜５００μｍである、［１０］〜［１１−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１２−１］
前記平均粒子径が１０〜３００μｍである、［１２］に記載の粉末製剤。
［１２−２］
前記平均粒子径が１５〜２５０μｍである、［１２］に記載の粉末製剤。
［１２−３］
前記平均粒子径が１５〜２００μｍである、［１２］に記載の粉末製剤。
［１２−４］
前記平均粒子径が１５〜１５０μｍである、［１２］に記載の粉末製剤。
［１３］
前記粉末製剤を鼻腔内に噴射するための最大の空気圧が５〜５０ｋＰａである、［１０］〜［１２−４］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１３−１］
前記最大の空気圧が５〜４０ｋＰａである、［１３］に記載の粉末製剤。
［１３−２］
前記最大の空気圧が５〜３０ｋＰａである、［１３］に記載の粉末製剤。
［１３−３］
前記最大の空気圧が５〜２０ｋＰａである、［１３］に記載の粉末製剤。
［１４］
最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜１５０ｍｓｅｃである、［１３］〜［１３−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１４−１］
前記最大の空気圧に到達するまでの時間が０〜１３０ｍｓｅｃである、［１４］に記載の粉末製剤。
［１４−２］
前記最大の空気圧に到達するまでの時間が５〜１２０ｍｓｅｃである、［１４］に記載の粉末製剤。
［１４−３］
前記最大の空気圧に到達するまでの時間が１０〜１２０ｍｓｅｃである、［１４］に記載の粉末製剤。
［１５］
前記粉末製剤が５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が３０〜２００ｍｓｅｃである、［１０］〜［１４−３］のいずれかに記載の粉末製剤。
［１５−１］
前記５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が３０〜１５０ｍｓｅｃである、［１５］に記載の粉末製剤。
［１５−２］
前記５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が４０〜１５０ｍｓｅｃである、［１５］に記載の粉末製剤。
［１５−３］
前記５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間が６０〜１５０ｍｓｅｃである、［１５］に記載の粉末製剤。
［１６］
全身疾患を予防及び／又は治療するための、又は検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すための、［１０］〜［１５−３］のいずれかに記載に粉末製剤。
［１７］
感染症を予防及び／又は治療するための、［１０］〜［１５−３］のいずれかに記載に粉末製剤。
［１８］
［１０］〜［１７］のいずれかに記載に粉末製剤を含む、カートリッジ。
［１９］
［１８］に記載のカートリッジと、
前記カートリッジに含まれる粉末製剤を噴射するための噴射器と、
を含む、デバイス。
［１９−１］
前記噴射器が、［１３］〜［１３−３］のいずれかで定義した最大の空気圧を達成するように構成されている、［１９］に記載のデバイス。
［１９−２］
前記噴射器が、［１４］〜［１４−３］のいずれかで定義した最大の空気圧に到達するまでの時間を達成するように構成されている、［１９］又は［１９−１］に記載のデバイス。
［１９−３］
前記噴射器が、［１５］〜［１５−３］のいずれかで定義した５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間を達成するように構成されている、［１９］〜［１９−２］のいずれかに記載のデバイス。【００１４】
本発明は更に以下の実施形態を含む。
［Ａ１］
有効成分を含み、かさ密度が０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．４である粉末製剤を、鼻腔内に噴射することを含む、前記有効成分を前記鼻腔内の嗅部領域に選択的に投与する方法。
［Ａ２］
有効成分を含み、かさ密度が０．２〜１．１ｇ／ｃｍ３であり、Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．０〜２．２である粉末製剤を、鼻腔内に噴射することを含む、前記有効成分を前記鼻腔内の呼吸部領域に選択的に投与する方法。
［Ｂ１］
鼻腔内の嗅部領域に有効成分を選択的に投与するための、
有効成分を含み、かさ密度が０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．４である粉末製剤の使用。
［Ｂ２］
鼻腔内の呼吸部領域に有効成分を選択的に投与するための、
有効成分を含み、かさ密度が０．２〜１．１ｇ／ｃｍ３であり、Ｈａｕｓｎｅｒ比が１．０〜２．２である粉末製剤の使用。【００１５】
前記実施形態［Ａ１］及び［Ｂ１］は、前記実施形態［１］〜［９−３］に記載の特徴のを更に有していてもよい。
前記実施形態［Ａ２］及び［Ｂ２］は、前記実施形態［１０］〜［１９−３］に記載の特徴の１つ以上を更に有していてもよい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、嗅部領域又は呼吸部領域への選択的投与に適した粉末製剤、前記粉末製剤を含むカートリッジ、及び前記カートリッジを含むデバイスを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、３Ｄプリンタを使用して作成したヒト鼻腔モデルを示す。
【図２】図２は、ヒト鼻腔モデルにおける鼻腔内（Ａ：鼻甲介側、Ｂ：鼻中隔側）の各領域（ａ：嗅部領域、ｂ：呼吸部領域、ｃ：鼻前庭部領域、ｄ：咽頭部領域）を示す。
【図３】試験製剤の鼻腔内の分布を示す。
【図４】マンガン造影ＭＲＩによるサル鼻腔内分布及び脳移行を示す。
【図５】ＯＶＡ抗原製剤の呼吸部領域選択的な経鼻投与後の免疫原性を示す。
【図６】テストステロン製剤の呼吸部領域選択的な経鼻投与後の血中濃度を示す。
【図７】テストステロン製剤の経鼻投与後の血中濃度を示す。
【図８】オキシトシン製剤の嗅部領域選択的な経鼻投与後及び静脈内投与後の血中濃度を示す。
【図９】オキシトシン製剤の嗅部領域選択的な経鼻投与後及び静脈内投与後の脳脊髄液中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、鼻腔内の嗅部領域に有効成分を選択的に投与するための粉末製剤（以下「嗅部領域用粉末製剤」と称する。）、及び鼻腔内の呼吸部領域に有効成分を選択的に投与するための粉末製剤（以下「呼吸部領域用粉末製剤」と称する。）について、それぞれ説明する。
【００１９】
＜嗅部領域用粉末製剤＞
本発明の一実施形態は、有効成分を含む、鼻腔内の嗅部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、前記粉末製剤のかさ密度が０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．６〜２．４である、前記粉末製剤に関する。
【００２０】
有効成分を鼻腔内の嗅部領域に選択的に投与することによって、有効成分が、血液脳関門を通過することなく、脳に直接移行することができる。即ち、嗅部領域への選択的投与によって、有効成分を脳に効率的に送達させることができる。その結果、中枢神経系疾患を効果的に予防及び／又は治療することが可能となる。
【００２１】
嗅部領域は、本技術分野において一般的に使用されている用語である（例えば、Der Pharmacia Sinica, 2011, 2 (3): 94-106、及びPharm Res (2016) 33: 1527-1541）。本明細書において、具体的には、嗅部領域は、鼻腔前部に位置する鼻弁から鼻腔後部に位置する耳管咽頭口の手前までの範囲内で、且つ鼻腔の天蓋に位置する上鼻甲介をカバーする部分と、これに向き合った鼻中隔側の部分から成る領域を意味する。
【００２２】
嗅部領域への選択的投与とは、鼻腔内に噴射された有効成分の好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３５重量％以上、更に好ましくは５０重量％以上、特に好ましくは６０重量％以上が、嗅部領域に分布することを意味する。上限は特に存在しないが、例えば、９０重量％、８０重量％、又は７０重量％としてもよい。有効成分の嗅部領域における分布量は、以下の実施例に記載の、ヒト鼻腔モデルを使用した方法に従って測定することができる。鼻腔内の全領域に対する嗅部領域の割合は非常に小さいため、前記の量の有効成分が嗅部領域に分布することは、有効成分の嗅部領域における濃度が、その他の領域における濃度と比較して、有意に高いことを意味する。
【００２３】
嗅部領域用粉末製剤のかさ密度は０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、好ましくは０．１〜０．４ｇ／ｃｍ３であり、より好ましくは０．２〜０．４ｇ／ｃｍ３であり、更に好ましくは０．２〜０．３５ｇ／ｃｍ３であり、特に好ましくは０．２〜０．３ｇ／ｃｍ３である。かさ密度は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。かさ密度は、嗅部領域用粉末製剤の比重を示す。かさ密度が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。嗅部領域用粉末製剤は、以下で説明する呼吸部領域用粉末製剤と比較して、低いかさ密度を有することが好ましい。
【００２４】
嗅部領域用粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比は１．６〜２．４であり、好ましくは１．６〜２．３であり、より好ましくは１．６〜２．２であり、更に好ましくは１．７〜２．２であり、特に好ましくは１．８〜２．２である。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、嗅部領域用粉末製剤の流動性を示す。Ｈａｕｓｎｅｒ比が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００２５】
従来の経鼻投与用粉末製剤は、一般的に高い流動性を有している。一方、本発明の一実施形態に係る嗅部領域用粉末製剤は、従来の製剤と比較して、低い流動性を有する。流動性が低いという特徴を有することにより、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。嗅部領域用粉末製剤は、以下で説明する呼吸部領域用粉末製剤と比較して、低い流動性を有することが好ましい。なお、流動性が悪いとは、凝集性が高い又は分散性が低いと表現することもできる。
【００２６】
第十七改正日本薬局法は、Ｈａｕｓｎｅｒ比と流動性との関係について、以下のとおり記載している。
Ｈａｕｓｎｅｒ比：流動性の程度
１．００〜１．１１：極めて良好
１．１２〜１．１８：良好
１．１９〜１．２５：やや良好
１．２６〜１．３４：普通
１．３５〜１．４５：やや不良
１．４６〜１．５９：不良
＞１．６０：極めて不良
【００２７】
嗅部領域用粉末製剤のタップ密度は、好ましくは０．１〜０．８ｇ／ｃｍ３であり、より好ましくは０．１〜０．６ｇ／ｃｍ３であり、更に好ましくは０．２〜０．６ｇ／ｃｍ３であり、特に好ましくは０．３〜０．５５ｇ／ｃｍ３である。タップ密度は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。タップ密度が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００２８】
嗅部領域用粉末製剤の比表面積は、好ましくは０．３〜２．５ｍ２／ｇであり、より好ましくは０．４〜２．４ｍ２／ｇであり、更に好ましくは０．６〜２．３ｍ２／ｇであり、特に好ましくは０．８〜２．３ｍ２／ｇである。比表面積は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。比表面積が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００２９】
嗅部領域用粉末製剤の平均粒子径は、好ましくは１０〜１５０μｍであり、より好ましくは１０〜１２０μｍであり、更に好ましくは１０〜８０μｍであり、特に好ましくは１０〜６０μｍである。平均粒子径は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。平均粒子径が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００３０】
嗅部領域用粉末製剤は、所定の空気圧で鼻腔内の噴射されることが好ましい。嗅部領域用粉末製剤を鼻腔内に噴射するための最大の空気圧（以下「最大空気圧」と称する。）は、好ましくは１５〜１００ｋＰａであり、より好ましくは１５〜８０ｋＰａであり、更に好ましくは１５〜６０ｋＰａであり、特に好ましくは１５〜４０ｋＰａである。最大空気圧は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。最大空気圧が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００３１】
最大空気圧に到達するまでの時間（以下「最大空気圧到達時間」と称する。）は、好ましくは０〜４０ｍｓｅｃであり、より好ましくは０〜３０ｍｓｅｃであり、更に好ましくは０〜２０ｍｓｅｃであり、特に好ましくは０〜１０ｍｓｅｃである。最大空気圧到達時間は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。最大空気圧到達時間が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００３２】
１０ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間（以下「一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）」と称する。）は、好ましくは１５〜１５０ｍｓｅｃであり、より好ましくは１５〜１００ｍｓｅｃであり、更に好ましくは２５〜１００ｍｓｅｃであり、特に好ましくは２５〜８０ｍｓｅｃである。一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）が前記の値であると、有効成分の嗅部領域への選択性が向上する。
【００３３】
嗅部領域用粉末製剤は、以下で説明する呼吸部領域用粉末製剤と比較して、高い空気圧及び短い時間で噴射されることが好ましい。
【００３４】
嗅部領域用粉末製剤の投与対象は、特に限定されないが、好ましくはヒトである。嗅部領域用粉末製剤は、特にヒトの鼻腔構造において、有効成分を嗅部領域に選択的に投与するのに適している
【００３５】
嗅部領域用粉末製剤は、有効成分を脳に直接移行させることができるため、中枢神経系疾患等の予防及び／又は治療、又は中枢神経系への作用に基づく検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置を施すために有効である。中枢神経系疾患としては、例えば、脳出血、脳梗塞、中枢神経系の感染症、脳腫瘍、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、統合失調症、うつ病、双極性障害、気分変調障害、適応障害、社会不安障害、パニック障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠如・多動性障害、睡眠障害、不眠症、外傷性脳損傷、疼痛、偏頭痛を挙げることができる。中枢神経系への作用に基づく検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置としては、例えば、造影、麻酔、鎮静、鎮痛、抗不安を挙げることができる。
【００３６】
嗅部領域用粉末製剤の有効成分のモダリティとしては、特に限定されないが、低分子化合物、ペプチド薬を含む中分子薬、抗体医薬を含む蛋白質医薬、核酸医薬、細胞医薬、再生医療、又はペプチド抗原を含むワクチン抗原を挙げることができる。
【００３７】
嗅部領域用粉末製剤の有効成分としては、特に限定されないが、中枢神経系疾患の予防及び／又は治療、又は中枢神経系への作用に基づく検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置等に有効な成分を挙げることができる。有効成分としては、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、エダラボン、オザグレルナトリウム、選択的トロンビン阻害剤、アシクロビル、ビダラビン、バンコマイシン、セフタジジム、アンピシリン、パニペネム・ベタミプロン、デキサメサゾン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、エトポシド、Ｌ−ドーパ、アドレナリン、アンフェタミン、アポモルヒネ、アマンタジン、カベルゴリン、ゾニサミド、ドロキシドパ、ピペリデン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、エトスクシミド、ゾニサミド、クロナゼパム、ミダゾラム、レミマゾラム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピラマート、カンナビド、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、フマル酸ジメチル、ナタリズマブ、ハロペリドール、スピペロン、フルフェナジン、クロルプロマジン、リスペリドン、ブロナンセリン、クエチアピン、オランザピン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エチゾラム、ロルメタゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、ペントバルビタール、リルマザホン、オキシトシン、バソプレシン、デスモプレシン、インスリン、ＧＬＰ−１、グルカゴン、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、リュープロレリン、レプチン、グアンファシン、メティルフェニデート、アトモキセチン、プロゲステロン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、フェンタニル、ハイドロモルフォン、ブトルファノール、トラマドール、ブプレノルフィン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、リザトリプタン、エレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブ、ホミビルセン、ミポマーセン、ヌシネルセン、シクロスポリン、タクロリムス、フルオロデオキシグルコース、フルオロチミジン、イオパミドール、タリウム、マンガン、テクネシウムを挙げることができる。前記有効成分は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
嗅部領域用粉末製剤は、有効成分に加えて、基剤を含んでいてもよい。基剤としては、例えば、生体粘膜に適用可能な、糖類及びアミノ酸を挙げることができる。前記基剤は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
生体粘膜に適用可能な糖類としては、例えば、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、セルロース、ヘミセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン、アミロース、ペクチン、グリコマンナン、プルラン、キトサン、キチン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、コンドロイチン酸、へぺラン酸、及びヒアルロン酸を挙げることができる。特に限定するものではないが、嗅部領域用粉末製剤を鼻腔内に長時間滞留させる観点から、セルロースを使用することが好ましい。
【００４０】
生体粘膜に適用可能なアミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンを挙げることができる。
【００４１】
嗅部領域用粉末製剤は、有効成分及び基剤に加えて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、生体粘膜に適用可能な、滑沢剤、流動化剤、結合剤、可溶化剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、還元剤、抗酸化剤、甘味剤、及び矯味剤を挙げることができる。前記添加剤は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４２】
嗅部領域用粉末製剤は、カートリッジに充填されていてもよい。カートリッジとしては、本技術分野において一般的に知られているものを使用することができる。カートリッジは、着脱可能に噴射器に取り付けられて、デバイスを形成していてもよい。噴射器としては、例えば、単回使用型噴射器、及び多数回使用型噴射器を挙げることができる。噴射器は、前記最大空気圧、前記最大空気圧到達時間、及び前記一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）を達成できるように構成されていることが好ましい。
【００４３】
噴射器としては、例えば、ノズル部、製剤充填又は装填部、バルブ部、及び空気発生部を含むものを挙げることができる。
【００４４】
ノズル部としては、例えば、ヒトの鼻孔に挿入可能なノズル外径、ノズル先端が鼻腔の入口付近まで到達するノズル長、及び約１〜５ｍｍのノズル出口口径を有するものを挙げることができる。
【００４５】
製剤充填又は装填部としては、例えば、少なくとも１回分の粉末製剤を充填可能な内容積（例えば、０．０５〜２ｍＬ）を有するもの、及び少なくとも１回分の粉末製剤が充填された容器等を装填可能なものを挙げることができる。製剤充填又は装填部は、ノズル部と一体化していてもよい。
【００４６】
バルブ部としては、例えば、製剤充填又は装填部内の製剤を効率的に噴射するための整流機能（例えば、旋回流形成機能）を有するもの、及び一定の圧力でバルブを開放する機能を有するものを挙げることができる。
【００４７】
空気発生部としては、例えば、シリンジ型空気発生部、及びポンプ型空気発生部を挙げることができる。シリンジ型空気発生部としては、例えば、プランジャーを押し込むことよって空気を発生させるものを挙げることができる。ポンプ型空気発生部としては、例えば、ポンプを押圧することによって空気を発生させるものを挙げることができる。また、空気発生部として、プロペラントガスをキャニスターに充填したものを挙げることもできる。空気発生部において発生する圧力としては、例えば、５〜１００ｋＰａを挙げることができる。空気発生部において発生する空気の量としては、例えば、１〜２０ｍＬを挙げることができる。
【００４８】
嗅部領域用粉末製剤は、片鼻に対して１回あたり、好ましくは５〜１００ｍｇ、より好ましくは５〜５０ｍｇ、更に好ましくは１０〜２５ｍｇ噴射される。
【００４９】
嗅部領域用粉末製剤に含まれる有効成分は、片鼻に対して１回あたり、好ましくは０．００１〜２５ｍｇ、より好ましくは０．１〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．２〜１０ｍｇ噴射される。
【００５０】
嗅部領域用粉末製剤の製造方法としては、例えば、乳鉢等を使用する圧着混合法；Ｖ型混合機等を使用する容器混合法；棚式凍結乾燥機、チューブ式凍結乾燥機、微噴凍結乾燥機、スプレー式凍結乾燥機又は攪拌型凍結乾燥機を使用する凍結乾燥法；押し出し造粒機、流動層造粒機又は攪拌造粒機を使用する造粒法；混練法；及び噴霧乾燥法を挙げることができる。嗅部領域用粉末製剤の粒子径を整えるために、例えば、篩；気流分級機；又はハンマーミル、ジェットミル若しくはピンミル等の粉砕機を更に使用してもよい。前記製造方法は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
＜呼吸部領域用粉末製剤＞
本発明の一実施形態は、有効成分を含む、鼻腔内の呼吸部領域に前記有効成分を選択的に投与するための粉末製剤であって、前記粉末製剤のかさ密度が０．２〜１．１／ｃｍ３であり、前記粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比が１．０〜２．２である、前記粉末製剤に関する。
【００５２】
呼吸部領域は、網状に発達した血管系を有するために、有効成分の吸収に優れ、また、呼吸部領域を介することによって肝初回通過効果を回避することができる。そのため、有効成分を呼吸部領域に選択的に投与することによって、有効成分を効率的に全身に循環させることができる。その結果、全身疾患を効果的に予防及び／又は治療することが可能となる。
【００５３】
また、呼吸部領域は、抗原の取り込みに重要な鼻咽頭関連リンパ組織を有するため、有効成分としてのワクチンを呼吸部領域に選択的に投与することによって、感染症を効果的に予防及び／又は治療することも可能である。
【００５４】
呼吸部領域は、本技術分野において一般的に使用されている用語である（例えば、Der Pharmacia Sinica, 2011, 2 (3): 94-106）。本明細書において、具体的には、呼吸部領域は、鼻腔前部に位置する鼻弁から鼻腔後部に位置する耳管咽頭口の手前までの範囲内で、且つ中鼻甲介と下鼻甲介をカバーする嗅部領域の下部から鼻腔の最下部までの部分と、これに向き合った鼻中隔側の部分から成る領域を意味する。
【００５５】
呼吸部領域への選択的投与とは、鼻腔内に噴射された有効成分の好ましくは５０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上、更に好ましくは８０重量％以上、特に好ましくは９０重量％以上が、呼吸部領域に分布することを意味する。上限は特に存在しないが、例えば、１００重量％、９５重量％、又は９０重量％としてもよい。
【００５６】
呼吸部領域への選択的投与の場合、鼻腔内に噴射された有効成分の好ましくは０〜５重量％、より好ましくは０〜３重量％、更に好ましくは０〜２重量％、特に好ましくは０〜１重量％が、嗅部領域に分布する。有効成分の呼吸部領域及び嗅部領域における分布量は、以下の実施例に記載の、ヒト鼻腔モデルを使用した方法に従って測定することができる。
【００５７】
呼吸部領域用粉末製剤のかさ密度は０．２〜１．１ｇ／ｃｍ３であり、好ましくは０．２〜０．８ｇ／ｃｍ３であり、より好ましくは０．２〜０．７ｇ／ｃｍ３であり、更に好ましくは０．２〜０．６ｇ／ｃｍ３で・BR> り、より更に好ましくは０．２〜０．５ｇ／ｃｍ３であり、特に好ましくは０．２５〜０．４ｇ／ｃｍ３である。かさ密度は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。かさ密度は、呼吸部領域用粉末製剤の比重を示す。かさ密度が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。呼吸部領域用粉末製剤は、上記の嗅部領域用粉末製剤と比較して、高いかさ密度を有することが好ましい。
【００５８】
呼吸部領域用粉末製剤のＨａｕｓｎｅｒ比は１．０〜２．２であり、好ましくは１．１〜２．２であり、より好ましくは１．２〜２．２であり、更に好ましくは１．３〜２．２であり、より更に好ましくは１．４〜２．１であり、特に好ましくは１．５〜２．０である。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、呼吸部領域用粉末製剤の凝集性を示す。Ｈａｕｓｎｅｒ比が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００５９】
従来の経鼻投与用粉末製剤は、一般的に高い流動性を有している。一方、本発明の一実施形態に係る呼吸部領域用粉末製剤は、従来の製剤と比較して、低い流動性を有する。流動性が低いという特徴を有することにより、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。呼吸部領域用粉末製剤は、上記の嗅部領域用粉末製剤と比較して、高い流動性を有することが好ましい。なお、流動性が悪いとは、凝集性が高い又は分散性が低いと表現することもできる。
【００６０】
呼吸部領域用粉末製剤のタップ密度は、好ましくは０．２〜１．０ｇ／ｃｍ３であり、好ましくは０．２〜０．８ｇ／ｃｍ３であり、より好ましくは０．３〜０．９ｇ／ｃｍ３であり、更に好ましくは０．４〜０．７ｇ／ｃｍ３であり、特に好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｃｍ３である。タップ密度は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。タップ密度が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００６１】
呼吸部領域用粉末製剤の比表面積は、好ましくは０．２〜２．５ｍ２／ｇであり、より好ましくは０．２〜２．４ｍ２／ｇであり、更に好ましくは０．２〜２．２ｍ２／ｇであり、特に好ましくは０．３〜２．１ｍ２／ｇである。比表面積は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。比表面積が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００６２】
呼吸部領域用粉末製剤の平均粒子径は、好ましくは１０〜５００μｍであり、より好ましくは１０〜３００μｍであり、更に好ましくは１５〜２５０μｍであり、より更に好ましくは１５〜２００μｍであり、特に好ましくは１５〜１５０μｍである。平均粒子径は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。平均粒子径が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００６３】
呼吸部領域用粉末製剤は、所定の空気圧で鼻腔内の噴射されることが好ましい。呼吸部領域用粉末製剤を鼻腔内に噴射するための最大空気圧は、好ましくは５〜５０ｋＰａであり、より好ましくは５〜４０ｋＰａであり、更に好ましくは５〜３０ｋＰａであり、特に好ましくは５〜２０ｋＰａである。最大空気圧は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。最大空気圧が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００６４】
最大空気圧到達時間は、好ましくは０〜１５０ｍｓｅｃであり、より好ましくは０〜１３０ｍｓｅｃであり、更に好ましくは５〜１２０ｍｓｅｃであり、特に好ましくは１０〜１２０ｍｓｅｃである。最大空気圧到達時間は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。最大空気圧到達時間が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００６５】
５ｋＰａ以上の空気圧で持続して噴射される時間（以下「一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）」と称する。）は、好ましくは３０〜２００ｍｓｅｃであり、より好ましくは３０〜１５０ｍｓｅｃであり、更に好ましくは４０〜１５０ｍｓｅｃであり、特に好ましくは６０〜１５０ｍｓｅｃである。一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）は、以下の実施例に記載の方法に従って測定することができる。一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）が前記の値であると、有効成分の呼吸部領域への選択性が向上する。
【００６６】
呼吸部領域用粉末製剤は、上記の嗅部領域用粉末製剤と比較して、低い空気圧及び長い時間で噴射されることが好ましい。
【００６７】
呼吸部領域用粉末製剤の投与対象は、特に限定されないが、好ましくはヒトである。呼吸部領域用粉末製剤は、特にヒトの鼻腔構造において、有効成分を呼吸部領域に選択的に投与するのに適している
【００６８】
呼吸部領域用粉末製剤は、有効成分を効率的に全身に循環させることができるため、全身疾患の予防及び／又は治療、又は検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置に有効である。全身疾患としては、例えば、解熱、鎮痛、炎症、リウマチ、催眠・鎮静、不安、精神病、うつ、てんかん、パーキンソン病/症候群、脳循環代謝症、筋弛緩症、自律神経症、めまい、偏頭痛、高血圧症、狭心症、不整脈、循環器、アレルギー、気管支拡張・喘息、その他呼吸器疾患（鎮咳、去痰等）、消化性潰瘍、その他消化器疾患（止痢、整腸、健胃、消化促進、瀉下等）、痛風・高尿酸血症、脂質異常症、糖尿病、ホルモン関連疾患（下垂体ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ホルモン、その他のホルモン等に関連する疾患）、子宮関連疾患、骨粗鬆症・骨代謝疾患、ビタミン欠損、栄養不足、中毒（解毒含む）、癌、免疫過剰、耳鼻咽喉科関連疾患、口腔関連疾患、泌尿・生殖器疾患、痔、皮膚疾患、造血・血液凝固関係疾患、麻薬依存症、麻酔、生活習慣病、生活改善（漢方）、その他検査・診断（造影、放射性ラベル等）を挙げることができる。検査若しくは診断又は手術前若しくは検査前の処置としては、例えば、造影、麻酔、鎮静、鎮痛、抗不安を挙げることができる。
【００６９】
呼吸部領域用粉末製剤の有効成分のモダリティとしては、特に限定されないが、低分子化合物、ペプチド薬を含む中分子薬、抗体医薬を含む蛋白質医薬、核酸医薬、細胞医薬、再生医療、又はペプチド抗原を含むワクチン抗原を挙げることができる。
【００７０】
呼吸部領域用粉末製剤は、感染症の予防及び／又は治療にも有効である。感染症としては、例えば、ワクチン・トキソイド、菌又は真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫・原虫感染症、癌を挙げることができる。なお、感染症と全身疾患とは完全に区別されるわけではなく、一部が重複することもある。
【００７１】
呼吸部領域用粉末製剤の有効成分としては、特に限定されないが、全身疾患及び／又は感染症の予防及び／又は治療等に有効な成分を挙げることができる。有効成分としては、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、エダラボン、オザグレルナトリウム、選択的トロンビン阻害剤、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ネビラピン、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、バンコマイシン、セフタジジム、アンピシリン、パニペネム・ベタミプロン、デキサメサゾン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、エトポシド、Ｌ−ドーパ、アドレナリン、アンフェタミン、アポモルヒネ、アマンタジン、カベルゴリン、ゾニサミド、ドロキシドパ、ピペリデン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、エトスクシミド、ゾニサミド、クロナゼパム、ミダゾラム、レミマゾラム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピラマート、カンナビド、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、フマル酸ジメチル、ナタリズマブ、ハロペリドール、スピペロン、フルフェナジン、クロルプロマジン、リスペリドン、ブロナンセリン、クエチアピン、オランザピン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エチゾラム、ロルメタゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、ペントバルビタール、リルマザホン、オキシトシン、バソプレシン、デスモプレシン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、インジセトロン、トリアゾラム、メラトニン、レベチラセタム、カンナビノイド、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ゾルビデム、ミダゾラム、レミマゾラム、ドネペジル、メマンチン、チアプリド、セファクロル、エノキサシン、アシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラビン、インジナビル、ダントロレン、ジゴキシン、トリヘキシフェニジル、ピペリデン、デキストロメトルファン、ナロキソン、ベタヒスチン、ナファゾリン、ジルチアゼム、トラニラスト、ロペラミド、ベクロメタゾン、クロルフェニラミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、シアノコバラミン、フィナステリド、エピネフリン、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、フェソテロジン、ミラベグロン、タムスロシン、シロドシン、５−ＦＵ、テラプレビル、リバビリン、シメプレビル、グアンファシン、メティルフェニデート、アトモキセチン、プロゲステロン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、リザトリプタン、エレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブ、ホミビルセン、ミポマーセン、ヌシネルセン、シクロスポリン、タクロリムス、フルオロデオキシグルコース、フルオロチミジン、イオパミドール、タリウム、マンガン、テクネシウム、インスリン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、グレリン、グルカゴン、カルシトニン、インターフェロン、エリスロポエチン、インターロイキン、ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ関連ペプチド、ＧＬＰ−１、バソプレシン、リュープロレリン、顆粒球コロニー形成刺激因子、プロラクチン、下垂体性性腺刺激ホルモン、胎盤性性腺刺激Snbl2600ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモン、レプチン、神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞増殖因子（ＳＣＧＦ）、角質細胞増殖因子（ＫＧＦ）、低分子ヘパリン、タクロリムス、アレルゲンエキス粉末、ヒト抗体（例えば、アダリムマブ、パニツムマブ、ゴリムマブ、カナキヌマブ、オファツムマブ、デノスマブ、イピリムマブ、ベリムマブ、ラキシバクマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、セクキヌマブ、エボロクマブ、アリロクマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ等）、キメラ抗体のアブシキシマブ、ヒト化抗体のベバシズマブ、マウス抗体のブリナツモマブを含む抗体薬及びこれらの塩を挙げることができる。前記有効成分は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００７２】
更に、有効成分としては、例えば、以下のウイルスや病原体に対するワクチン抗原を挙げることができる。ウイルス及び病原体としては、例えば、アデノウイルス、AIDSウイルス、バキュロウイルス、HCMV（ヒトサイトメガロウイルス）、出血熱ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスBウイルス、免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、新生児胃腸炎ウイルス、感染性造血壊死ウイルス、感染性膵臓壊死ウイルス、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、白血病ウイルス、ムンプスウイルス、オルトミクソウイルス、肺炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、ロタウイルス、 SARSウイルス、ワクシニアウイルス、RSウイルス、赤痢菌種、腸チフス菌、結核菌、破傷風菌、ジフテリア菌、髄膜炎菌、百日咳菌、肺炎連鎖球菌、炭疽菌、ボツリヌス菌、クロストリジウム・ディフィシル、ウェルシュ菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・ファシウム、インフルエンザ菌、ヘリコバクター・ピロリ菌、らい菌、淋菌、髄膜炎菌、腸チフス菌、黄色ブドウ球菌、梅毒トレポネーマ、コレラ菌、熱帯熱マラリア原虫を挙げることができる。前記有効成分は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００７３】
呼吸部領域用粉末製剤は、有効成分に加えて、基剤を含んでいてもよい。基剤としては、例えば、生体粘膜に適用可能な、糖類及びアミノ酸を挙げることができる。前記基剤は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００７４】
生体粘膜に適用可能な糖類としては、例えば、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、セルロース、ヘミセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン、アミロース、ペクチン、グリコマンナン、プルラン、キトサン、キチン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、コンドロイチン酸、へぺラン酸、及びヒアルロン酸を挙げることができる。特に限定するものではないが、呼吸部領域用粉末製剤を鼻腔内に長時間滞留させる観点から、セルロースを使用することが好ましい。
【００７５】
生体粘膜に適用可能なアミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンを挙げることができる。
【００７６】
呼吸部領域用粉末製剤は、有効成分及び基剤に加えて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、生体粘膜に適用可能な、滑沢剤、流動化剤、結合剤、可溶化剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、還元剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤及びアジュバントを挙げることができる。前記添加剤は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００７７】
呼吸部領域用粉末製剤は、カートリッジに充填されていてもよい。カートリッジとしては、本技術分野において一般的に知られているものを使用することができる。カートリッジは、着脱可能に噴射器に取り付けられて、デバイスを形成していてもよい。噴射器としては、例えば、上記の呼吸部領域用粉末製剤との関係において説明した噴射器と同様のものを挙げることができる。噴射器は、前記最大空気圧、前記最大空気圧到達時間、及び前記一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）を達成できるように構成されていることが好ましい。
【００７８】
呼吸部領域用粉末製剤は、片鼻に対して１回あたり、好ましくは５〜１００ｍｇ、より好ましくは５〜５０ｍｇ、更に好ましくは１０〜２５ｍｇ噴射される。
【００７９】
呼吸部領域用粉末製剤に含まれる有効成分は、片鼻に対して１回あたり、好ましくは０．００１〜２５ｍｇ、より好ましくは０．１〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．２〜１０ｍｇ噴射される。
【００８０】
呼吸部領域用粉末製剤の製造方法としては、例えば、乳鉢等を使用する圧着混合法；Ｖ型混合機等を使用する容器混合法；棚式凍結乾燥機、チューブ式凍結乾燥機、微噴凍結乾燥機、スプレー式凍結乾燥機又は攪拌型凍結乾燥機を使用する凍結乾燥法；押し出し造粒機、流動層造粒機又は攪拌造粒機を使用する造粒法；混練法；及び噴霧乾燥法を挙げることができる。呼吸部領域用粉末製剤の粒子径を整えるために、例えば、篩；気流分級機；又はハンマーミル、ジェットミル若しくはピンミル等の粉砕機を更に使用してもよい。前記製造方法は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【実施例】
【００８１】
以下、実施例及び比較例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。【００８２】
＜１．粉末製剤の調製＞
表１に示す組成を有する試験製剤を調製した。試験製剤の材料及び製法は、以下に記載するとおりである。【００８３】
（材料：有効成分）
タートラジン（和光純薬工業株式会社）、塩化マンガン（ＩＩ）四水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．  ＬＬＣ）、オボアルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．  ＬＬＣ）、チミジン（和光純薬工業株式会社）、テストステロン（和光純薬工業株式会社）、オキシトシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．  ＬＬＣ）、インドメタシン（和光純薬工業株式会社）。【００８４】
（材料：賦形剤）
Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−３０１（旭化成ケミカルズ株式会社）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（旭化成ケミカルズ株式会社）、第三リン酸カルシウム（ＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＬＰ）、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社）、マンニトール（和光純薬工業株式会社）、トレハロース二水和物（和光純薬工業株式会社）、プルラン（東京化成工業株式会社）、レスピトースＳＶ００３（ＤＥＦ  Ｐｈａｒｍａ）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学株式会社）、ＨＰＭＣ  ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業株式会社）、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ株式会社）。【００８５】
（製法：乳鉢混合）
表１に記載の成分を同記載の配合割合でガラス乳鉢に入れ１０分程度混合した。【００８６】
（製法：凍結乾燥（バイアル））
表１に記載の成分を同記載の配合割合でリン酸バッファーに混和後、１ｍＬのガラスバイアルに入れたものを棚式凍結乾燥機内（ＦｒｅｅＺｏｎｅ  Ｔｒｉａｄ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌａｂｃｏｎｃｏ  Ｃｏｒｐ．）に置き、次の条件下で凍結乾燥品を得た。凍結乾燥条件としては、−３０℃で１．５時間の事前凍結し、−４５℃で０．６時間の凍結を行った後、１０５ｍＴｏｒｒの減圧下において、−４５℃で０．４時間、−３５℃で１４．５時間の一次乾燥をし、更に３０℃で４時間の二次乾燥を行った。調製した凍結乾燥品をＶｏｒｔｅｘを用いて粉砕したものを試験製剤とした。【００８７】
（製法：凍結乾燥（トレイ））
事前に超純水を２００ｍＬアルミトレイに入れ、−２０℃でアルミトレイ内底部を凍結後、表１に記載の成分を同記載の配合割合でリン酸バッファーに混和したものをアルミトレイに入れ、−２０℃で２時間の事前凍結を行い、棚式凍結乾燥機内（ＦｒｅｅＺｏｎｅ  Ｔｒｉａｄ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌａｂｃｏｎｃｏ  Ｃｏｒｐ．）に置き、次の条件下で凍結乾燥品を得た。凍結乾燥条件としては、１０５ｍＴｏｒｒの減圧下において、−２５℃で３０時間の一次乾燥をし、更に３０℃で３７時間の二次乾燥を行った。調製した凍結乾燥品をファインインパクトミル１００ＵＰＺ−Ｃ（ホソカワミクロン株式会社）で粉砕したものを試験製剤とした。【００８８】
（製法：凍結乾燥（チューブ））
表１に記載の成分を同記載の配合割合で２０００ｍＬのガラス容器に入れ、リン酸バッファーで液量を調整後、混和したものをチューブ式凍結乾燥機（ＩＣＳ−１−３０１型、共和真空技術株式会社）に投入し、次の条件下で凍結乾燥品を得た。凍結乾燥条件としては、−４５℃で２時間の凍結を行った後、６．７Ｐａの減圧下において−２５℃で３０時間の一次乾燥をし、更に３０℃で１３時間の二次乾燥を行った。調製した凍結乾燥品をファインインパクトミル１００ＵＰＺ−Ｃ（ホソカワミクロン株式会社）で粉砕したものを試験製剤とした。【００８９】
（製法：微噴凍結乾燥）
表１に記載の成分を同記載の配合割合で１０００ｍＬのガラス容器に入れ、リン酸バッファーで液量を調整後、混和したものを微噴凍結乾燥機（μＰＤ４００、株式会社ＵＬＶＡＣ）に投入し、次の条件下で凍結乾燥品を得た。凍結乾燥条件としては、棚温度−４０℃で噴霧凍結し、１０Ｐａの減圧下において、３０℃で１６時間乾燥後、Ｆｕｌｌ  Ｖａｃｕｕｍで乾燥した。調製した凍結乾燥品をそのまま試験製剤とした。【００９０】
（製法：容器混合）
表１に記載の成分を同記載の配合割合でガラス容器に入れ、１０分程度ボルテックス混合した。【００９１】
（製法：流動層造粒）
表１に記載のＨＰＭＣ又はＳｔａｒｃｈ以外の成分を同記載の配合割合で流動層造粒機（ＦＬ−ＬＡＢＯ，  フロイント産業株式会社）に投入し、７０℃の空気で造粒機内の紛体を流動しながら、ＨＰＭＣを精製水に溶かした５．７％溶液又はＳｔａｒｃｈを精製水に溶かした１．４％溶液を造粒機内に噴霧した。調製した造粒品をそのまま試験製剤とした。【００９２】
【表１】
2019163520.tif 000003
【００９３】
＜２．粉末製剤の物性＞
表１に示す試験製剤の比表面積、平均粒子径、かさ密度、タップ密度、及びＨａｕｓｎｅｒ比を測定した。各物性の測定方法は、以下に記載するとおりである。結果を表２に示す。【００９４】
（比表面積）
測定試料を吸引減圧下で１００℃で1時間又は吸引減圧下で室温１６時間乾燥した後、窒素又はクリプトンガスを用いたガス吸着法に基づく比表面積測定器（Ａｕｔｏｓｏｒｂ−ｉＱ−ＭＰ，  カンタクローム、もしくはＡＳＡＰ２４６０，マイメリティクス）を用いて測定した。【００９５】
（平均粒子径）
レーザー回析法に基づく粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００，  Ｍａｌｖｅｒｎ社）を用いて、２ｂａｒの分散圧下で平均一次粒子径を測定した。【００９６】
（かさ密度）
日本薬局方一般試験法の紛体物性測定法に基づき、既知質量の各粉末製剤を、メスシリンダー内に入れた時の体積を測定し、質量を体積で除して算出した。【００９７】
（タップ密度）
日本薬局方一般試験法の紛体物性測定法に基づき、既知質量の各粉末製剤を、メスシリンダー内に入れた後、メスシリンダーをタップし、粉末製剤の体積変化が認められなくなる体積を測定し、質量を体積で除して算出した。【００９８】
（Ｈａｕｓｎｅｒ比）
かさ密度をタップ密度で除して算出した。【００９９】
【表２】
2019163520.tif 000004
【０１００】
＜３．試験製剤の分布評価＞
（噴射器）
ノズル部（薬剤充填部を兼ねていてもよい）、薬剤充填部、バルブ部、及び空気発生部の順序で接続された噴射器を製作した。なお、空気発生部は、シリンジ型又はポンプ型であって、バルブの開放タイミングの調整を含めて、発生させる噴射空気特性（最大空気圧、最大空気圧到達時間、及び一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ又は≧５ｋＰａ）を含む）をある程度の範囲でコントロール可能なものである。【０１０１】
（噴射空気特性の測定）
噴射器の空気発生部にデータロガーを接続した圧力計を繋ぎ、空気発生部を作動させたときの１ｍｓｅｃ毎の圧変化を測定した。なお、蓄圧した状態からバルブを開放して噴射空気を発生させる場合には、蓄圧が完了するまでの圧変化のデータは収集せず、蓄圧が完了した後の圧変化を測定した。測定した圧変化データから、最大空気圧、最大空気圧到達時間、及び一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ又は≧５ｋＰａ）を求めた。【０１０２】
（噴射率の測定）
２０ｍｇ又は２５ｍｇの試験製剤を薬剤充填部に充填した噴射器の重量を秤量した後、空気発生部を作動させ、再度噴射器の重量を秤量した。噴射前後の噴射器の重量差から、噴射率を算出した。【０１０３】
（嗅部領域への分布割合の測定）
日本成人男性の頭部ＣＴ撮影データを元に、３Ｄプリンタを使ってヒト鼻腔モデル（図１）を製作した。このヒト鼻腔モデルでは、鼻中隔から左右の鼻腔を分割でき、鼻腔モデル内に噴射した製剤の分布観察や洗浄回収が容易に可能である。なお、鼻腔内の各領域を図２に示した。図２から明らかなように、嗅部領域は非常に限定された領域である。タートラジンを配合した試験製剤２５ｍｇを噴射器の薬剤充填部に充填し、そのノズル部を、人口唾液で鼻腔内を湿らせたヒト鼻腔モデルの片鼻孔に挿入し、空気発生部を作動させ、鼻腔内に試験製剤を噴射した。噴射後、ヒト鼻腔モデルを分解し、図２に示したヒト鼻腔モデルの嗅部領域又は呼吸部領域にそれぞれ付着した製剤を精製水で洗い流し、回収した（図３に、試験製剤を噴射したヒト鼻腔モデルの製剤分布の代表例を示す）。回収した試験製剤中のタートラジン量をＨＰＬＣで測定し、噴射器から噴射されたタートラジン量を基準に、評価領域へ分布したタートラジン割合を算出し、これを分布割合とした。なお、噴射率は、ヒト鼻腔モデルから回収された全てタートラジン量を、噴射器に充填した理論タートラジン量で除して、算出した。【０１０４】
【表３】
2019163520.tif 000005
【０１０５】
（嗅部領域への分布評価結果）
表３に示したように、実施例１〜８では、噴射率が６０％以上であり、そのうちの２０％以上が非常に限定された領域である嗅部領域に分布した。そのため、試験製剤３、８及び１７は、嗅部領域をターゲットにした送達システムにおいて有効であると判明した。また、同一又は類似の噴射空気特性を使用する実施例１〜８と比較例２〜６とを比較することにより、製剤の物性が、嗅部領域への選択性を向上させるために重要であると判明した。更に、同一の試験製剤を使用する実施例７及び８と比較例１及び７とを比較することにより、所定の噴射空気特性を採用すると、嗅部領域への選択性が向上することが判明した。【０１０６】
【表４】
2019163520.tif 000006
【０１０７】
（呼吸部領域への分布評価結果）
表４に示したように、実施例９〜１５では、噴射率が６０％以上であり、そのうちの５０％以上が呼吸部領域に分布し、嗅部領域への分布は５％未満であった。なお、呼吸部領域への選択的投与を目的とする場合には、嗅部領域への分布は最小限に留めることが望ましい。そのため、試験製剤３、８、１１、１３及び１７は、呼吸部領域をターゲットにした送達システムにおいて有効であると判明した。また、同一の噴射空気特性を使用する実施例１０、１１及び１３〜１５と比較例８とを比較することにより、製剤の物性が、呼吸部領域への選択性を向上させるために重要であると判明した。更に、同一の試験製剤を使用する実施例１２、１３及び１５と比較例９及び１０とを比較することにより、所定の噴射空気特性を採用すると、呼吸部領域への選択性が向上することが判明した。【０１０８】
＜４．サルにおける経鼻マンガン製剤の鼻腔内分布及び脳移行性評価（実施例１６）＞
ヒトと鼻腔構造が類似した雄性カニクイザル（体重３．７３ｋｇ、１匹、株式会社新日本科学）に対して、最大空気圧５８ｋＰａ、最大空気圧到達時間０ｍｓｅｃ、及び一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）１１０ｍｓｅｃの空気発生部を有する、嗅部領域送達用の噴射器を使って、表１に示した２５ｍｇの試験製剤４を、覚醒下で右鼻腔内に噴射した。試験製剤中に含まれるマンガンの鼻腔内分布及び脳移行性を評価するために、撮影直前に吸入麻酔を行った上で、投与前、投与直後、投与３時間後、投与６時間後及び投与２４時間後に、頭部のマンガン造影ＭＲＩ撮影（ＭＡＧＮＥＴＯＭ  Ａｌｌｅｇｒａ，３Ｔ，ＳＩＥＭＥＮＳ）を実施した。頭部のマンガン造影ＭＲＩ撮影で得られた画像を、画像解析ソフトウエアＯｓｉｒｉＸ  ＭＤ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０，６４−ｂｉｔ，Ｐｉｘｍｅｏ  ＳＡＲＬ）を使って解析を行った。なお、本試験は株式会社新日本科学の動物倫理委員会による承認を得た上で実施した。【０１０９】
図４に、マンガン造影ＭＲＩ撮影画像を示した。図４は、投与直後において、鼻腔内の嗅部領域にマンガンが顕著に分布していること、及び投与３時間後以降において、脳内の嗅球へマンガンが移行していることを示している。これにより、本発明に係る嗅部領域への送達システムが、有効成分の脳移行を向上させることが確認された。【０１１０】
＜５．サルにおける経鼻ＯＶＡ製剤の免疫原性評価（実施例１７）＞
ヒトと鼻腔構造が類似した雄性カニクイザル（体重２．８〜５．５ｋｇ、５匹、株式会社新日本科学）に対して、最大空気圧２８ｋＰａ、最大空気圧到達時間８８ｍｓｅｃ、及び一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）１４６ｍｓｅｃの空気発生部を有する、呼吸部領域送達用の噴射器を使って、表１に示した２５ｍｇの試験製剤５を、初回投与日（第１日目）、第１５日目、及び第３６日目の合計３回で、それぞれ１回ずつ右鼻腔内に噴射した。免疫原性評価のために、初回投与日の４日前、第１４日目、第２９日目、及び第５０日目に血清及び鼻腔内洗浄液を採取した。【０１１１】
比較例１１として、雄性カニクイザル（体重３．６〜４．３ｋｇ、５匹、株式会社新日本科学）に対して、最大空気圧５８ｋＰａ、最大空気圧到達時間０ｍｓｅｃ、及び一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）１１０ｍｓｅｃの空気発生部を有する、嗅部領域送達用の噴射器を使って、表１に示した２５ｍｇの試験製剤５を、初回投与日（第１日目）、第１５日目、及び第３６日目の合計３回で、それぞれ１回ずつ右鼻腔内に噴射した。免疫原性評価のために、初回投与日の４日前、第１４日目、第２９日目、及び第５０日目に血清及び鼻腔内洗浄液を採取した。なお、本試験は株式会社新日本科学の動物倫理委員会による承認を得た上で実施した。【０１１２】
採取した血清中の抗ＯＶＡ−ＩｇＧ抗体価、及び鼻腔内洗浄液中の抗ＯＶＡ−ｓＩｇＡ抗体価については、それぞれＧｏａｔ  ａｎｔｉ  Ｍｏｎｋｅｙ  ＩｇＧ  （Ｆｃ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｏｕｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ｎｏｒｄｉｃ−ＭＵｂｉｏ社）、及びＧｏａｔ  ａｎｔｉ  Ｍｏｎｋｅｙ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  （ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｂｏｕｎｄ）  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｏｕｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ｎｏｒｄｉｃ−ＭＵｂｉｏ社）を使用したＥＬＩＳＡ法に基づき、プレートリーダー（Ｆ０３９３００、テカンンジャパン株式会社）で４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。なお、各ウェルの吸光度から、陰性対照ウェルの吸光度の平均値を引いた値を測定値とし、血清試料の場合には５００倍に希釈したプレ血清試料の測定値の平均値＋３標準偏差（ＳＤ）を、鼻腔洗浄液試料の場合には１０倍に希釈したプレ鼻腔洗浄液試料の測定値の平均値＋３標準偏差（ＳＤ）を、それぞれカットオフ値とした。カットオフ値より高い測定値を抗体陽性とし、その最大試料希釈倍率を以って抗体価とした。なお、Ｐｒｅ試料の吸光度が低く、上記方法での抗体価算出が難しい場合は、カットオフ値を一律０．１として抗体価を算出した。血清試料の場合、検出感度未満は抗体価を２５０として、鼻腔洗浄液試料の場合、検出感度未満は抗体価を５として扱った。【０１１３】
表５、表６及び図５に、血清中の抗ＯＶＡ−ＩｇＧ抗体価の測定結果、及び鼻腔洗浄液中の抗ＯＶＡ−ｓＩｇＡ抗体価をそれぞれ示した。表５、表６及び図５から明らかなように、実施例１７のＩｇＧ抗体価及びｓＩｇＡ抗体価は、比較例１１のそれらと比較して、投与５０日後では２倍程度も高かった。これにより、本発明に係る呼吸部領域への送達システムが、免疫原性を高めることが確認された。【０１１４】
【表５】
2019163520.tif 000007
【０１１５】
【表６】
2019163520.tif 000008
【０１１６】
＜６．サルにおけるテストステロン経鼻製剤の吸収性評価（実施例１８）＞
ヒトと鼻腔構造が類似した雄性カニクイザル（体重５．７３〜５．６４ｋｇ、２匹、株式会社新日本科学）に対して、最大空気圧２８ｋＰａ、最大空気圧到達時間８８ｍｓｅｃ、及び一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）１４６ｍｓｅｃの、呼吸部領域送達用の空気発生部を有する噴射器を使って、表１に示した２０ｍｇの試験製剤２２を、覚醒下で右鼻腔内に噴射した。テストステロンの血中濃度測定のために、投与前、並びに投与後１０、３０、６０、及び２４０分（計５回）に、ヘパリンＮａを含む注射器を用いて大腿静脈から採血した。テストステロン濃度は、Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ  ｉ２０００（ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、アボットジャパン株式会社）を用いた化学発光酵素免疫法により測定した。なお、本試験は株式会社新日本科学の動物倫理委員会による承認を得た上で実施した。【０１１７】
表７及び図６に、テストステロンの血中濃度推移を示した。表７及び図６から明らかなように、投与後１０分からテストステロンの血中濃度の顕著な上昇が認められ、投与後３０分において最高血中濃度（Ｃｍａｘ）に到達した。これにより、本発明に係る呼吸部領域への送達システムが、有効成分の鼻粘膜吸収性を高めることが確認された。【０１１８】
【表７】
2019163520.tif 000009
【０１１９】
＜７．サルにおけるテストステロン経鼻製剤の吸収性評価（比較例１２）＞
ヒトと鼻腔構造が類似した雄性カニクイザル（体重４．９４〜５．７６ｋｇ、６匹、株式会社新日本科学）に対して、最大空気圧２８ｋＰａ、最大空気圧到達時間８８ｍｓｅｃ、及び一定空気圧持続噴出時間（≧５ｋＰａ）１４６ｍｓｅｃの、呼吸部領域送達用の空気発生部を有する噴射器を使って、表１に示した２０ｍｇの試験製剤２８を、覚醒下で右鼻腔内に噴射した。テストステロンの血中濃度測定のために、投与前、並びに投与後５、１０、２０、３０、４５、６０、１２０、及び２４０分（計９回）に、ヘパリンＮａを含む注射器を用いて大腿静脈から採血した。テストステロン濃度は、Ｃｏｂａｓ  ８０００（ＥＣＬｕｓｙｓ  ＴＥＳＴＯ  ＩＩ、ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）を用いた電気化学発光免疫法により測定した。【０１２０】
表８及び図７に、比較例１２の血中テストステロン濃度推移を示した。本発明に係る呼吸部領域への送達システムに関する表７及び図６との比較からも明らかなように、呼吸部領域へ効果的に分布しない比較例１２については、有効成分の鼻粘膜吸収性が実施例１８に比べて低いことが確認された。【０１２１】
【表８】
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【０１２２】
＜８．サルにおけるオキシトシン経鼻製剤の脳移行性評価（実施例１９）＞  ヒトと鼻腔構造が類似した雄性カニクイザル（体重３．９４〜５．７７ｋｇ、６匹、株式会社新日本科学）に対して、最大空気圧５９ｋＰａ、最大空気圧到達時間０ｍｓｅｃ、及び一定空気圧持続噴出時間（≧１０ｋＰａ）６９ｍｓｅｃの空気発生部を有する、嗅部領域送達用の噴射器を使って、表１に示した２５ｍｇの試験製剤２７を覚醒下で右鼻腔内に噴射した。【０１２３】
比較例１３として、ヒトと鼻腔構造が類似した雄性カニクイザル（体重３．９１〜５．２９ｋｇ、６匹、株式会社新日本科学）に対して、生理食塩水で溶解したオキシトシン溶液（０．４ｍｇ／ｍＬ）を覚醒下で前腕の静脈内に注射した。【０１２４】
血中のオキシトシン濃度測定のために、投与前、投与後２、５、１０、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分（計９回）に、注射器を用いて大腿静脈から採血した（ＥＤＴＡ−２Ｋ添加採血管へ分注）。脳脊髄液中のオキシトシン濃度測定のために、投与前、投与後１０、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分（計７回）に、大槽内に留置したカテーテルを介して脳脊髄液を採取した。オキシトシン濃度は、Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｋｉｔ：  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ−Ｆｒｅｅ（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いたＥＩＡ法により測定した。なお、本試験は株式会社新日本科学の動物倫理委員会による承認を得た上で実施した。【０１２５】
表９及び図８に示した血中オキシトシン濃度からも明らかなように、実施例１９の血中濃度は比較例１３と比較して顕著に低値を示した。一方で、表１０及び図９に示した脳脊髄液中オキシトシン濃度は、血中濃度の比較結果とは異なり、比較例１３と比較して実施例１９の方が高値を示すことが判った。【０１２６】
【表９】
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【０１２７】
【表１０】
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【０１２８】
また、実施例１９について、経鼻投与された薬物が血液脳関門を介さずに脳へと移行した程度を見積もるために、Ｍｄ，Ｓ．ら（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ２０１３  Ｆｅｂ１４；４８（３）：３９３−４０５）によって報告されている、以下の式（１）及び式（２）に基づき、ＤＴＥ％（Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）及びＤＴＰ％（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）をそれぞれ算出した。なお、ＤＴＥ％は血管から脳への薬物移行量を１００％とした場合の実施例１９における脳移行性を示す指標となり、ＤＴＰ％は脳への総薬物移行量に対して血管以外から脳へ薬物が移行した割合、即ち血液を介さず鼻から脳へ薬物が直接移行した割合を示す指標となる。【０１２９】
ＤＴＥ％＝［ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｃｓｆ）／ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｐｌａｓｍａ）］
／［ＡＵＣ０−ｔ（ｉｖ，  ｃｓｆ）／ＡＵＣ０−ｔ（ｉｖ，  ｐｌａｓｍａ）］×１００    （式１）【０１３０】
ＤＴＰ％＝［ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｃｓｆ）−Ｆ］／ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｃｓｆ）×１００    （式２）
Ｆ＝ＡＵＣ０−ｔ（ｉｖ，  ｃｓｆ）×ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｐｌａｓｍａ）／ＡＵＣ０−ｔ（ｉｖ，  ｐｌａｓｍａ）【０１３１】
式（１）及び（２）において、
ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｃｓｆ）：実施例１９の脳脊髄液中オキシトシン濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ０−ｔ（ｉｎ，  ｐｌａｓｍａ）：実施例１９の血中オキシトシン濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ０−ｔ（ｉｖ，  ｃｓｆ）：比較例１３の脳脊髄液中オキシトシン濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ０−ｔ（ｉｖ，  ｐｌａｓｍａ）：比較例１３の血中オキシトシン濃度−時間曲線下面積【０１３２】
実施例１９のＤＴＥ％及びＤＴＰ％は、それぞれ４５０．７％及び７７．８％であり、実施例１９は、血液を介さず鼻から脳へ薬物が効率良く移行していることが判った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月30日(2020.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−２５５７９５号公報
【特許文献２】国際公開第０１／９５９６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１５−１９９１３０号パンフレット
【国際調査報告】
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