(57)【要約】複数の分離カラムが寿命に達し、複数のストリームが同時に使用不可になることを回避し、スループットの大幅な低下や、装置停止を招くことを抑制可能な液体クロマトグラフを有する分析装置および液体クロマトグラフの分析方法が実現される。制御部はストリーム1、2、3のうち使用可能なものが０か否かを判断し使用可能なものが１つも無い場合は当該サイクルでのサンプル導入をスキップする。当該サイクルで使用可能ストリームが１つの場合、そのストリームを使用する。当該サイクルで使用可能ストリームが複数の場合、分離カラムの残使用回数が最少のストリームが複数のときは、ストリーム番号が最も小さいストリームを使用する。分離カラムの残使用回数が最少であるストリームが１つの場合は、残使用回数が最少の分離カラムが接続されたストリームを使用する。
2020059290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料から測定対象物質を分離する分離カラムを有する液体クロマトグラフを複数備え、
前記複数の液体クロマトグラフのうちの一つを選択する液体クロマトグラフ選択部と、
前記液体クロマトグラフ選択部により選択された前記液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出して分析する検出器と、
前記複数の液体クロマトグラフ、前記液体クロマトグラフ選択部及び前記検出器を制御する制御部と、を備える液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記制御部は、前記複数の液体クロマトグラフのそれぞれが有する前記分離カラムの残使用可能回数を互いに比較し、前記使用可能回数が少ない前記分離カラムを有する液体クロマトグラフを選択するように前記液体クロマトグラフ選択部を制御することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記液体クロマトグラフは、移動相液体を送液する移動相送液部と、前記試料を導入し、前記移動相送液部から送液された前記移動相液体により、前記導入された試料を溶液として前記分離カラムに送出する試料導入部と、前記移動相送液部からの送液圧力を測定する圧力計と、を有し、
前記制御部は、前記圧力計が測定した圧力と予め定めた基準圧力との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項３】
請求項１に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記制御部は、前記検出器が検出した前記測定対象物質の特定成分の保持時間基準値と、前記特定成分の予め定めた保持時間との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項４】
請求項１、２、３のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記複数の液体クロマトグラフは番号が付され、前記制御部は、前記複数の液体クロマトグラフが有する前記分離カラムのうち、残使用可能が同一となる分離カラムが存在する場合、前記液体クロマトグラフに付された番号が小さい番号の液体クロマトグラフを選択するように前記液体クロマトグラフ選択部を制御することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項５】
請求項１、２、３、４のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記検出器は、質量分析装置であることを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項６】
試料から測定対象物質を分離する分離カラムを有する液体クロマトグラフを複数備え、
前記複数の液体クロマトグラフのうちの一つを選択し、
前記選択した前記液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出器により検出して分析する液体クロマトグラフの分析方法において、
前記複数の液体クロマトグラフのそれぞれが有する前記分離カラムの残使用可能回数を互いに比較し、前記使用可能回数が少ない前記分離カラムを有する液体クロマトグラフを選択することを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【請求項７】
請求項６に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記液体クロマトグラフは、移動相液体を送液する移動相送液部と、前記試料を導入し、前記移動相送液部から送液された前記移動相液体により、前記導入された試料を溶液として前記分離カラムに送出する試料導入部と、前記移動相送液部からの送液圧力を測定する圧力計と、を有し、
前記圧力計が測定した圧力と予め定めた基準圧力との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【請求項８】
請求項６に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記検出器が検出した前記測定対象物質の特定成分の保持時間と、前記特定成分の予め定めた保持時間との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【請求項９】
請求項６、７、８のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記複数の液体クロマトグラフは番号が付され、前記複数の液体クロマトグラフが有する前記分離カラムのうち、残使用可能が同一となる分離カラムが存在する場合、前記液体クロマトグラフに付された番号が小さい番号の液体クロマトグラフを選択することを特徴とする液体クロマトグラフの分析装方法。
【請求項１０】
請求項６、７、８、９のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記検出器は、質量分析装置であることを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体クロマトグラフを有する分析装置および液体クロマトグラフの分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体クロマトグラフ質量分析装置は、液体クロマトグラフの検出器として質量分析計を組み合わせた装置である。液体クロマトグラフによる物質の化学的構造による分離と、質量分析計による物質の質量による分離を組み合わせることで、類似する物質であってもその各成分を定性・定量することができる。この特長により、たとえば生体試料中の医薬品のように体内で代謝され多数の類似物質が混在しているような系においても目的物質の定性・定量が可能であり、臨床検査分野への応用が期待されている。【０００３】
臨床検査分野に液体クロマトグラフ質量分析装置を応用する場合の課題として、液体クロマトグラフによる分離に比較的時間がかかるという問題がある。一例として、臨床検査分野で用いられる生化学自動分析装置では３．６秒に１サンプル、すなわち１時間あたり１０００検体の測定を行うことができる装置が市販されている（非特許文献１）。【０００４】
１時間あたりに処理できる検体数をスループットと呼び、前述の生化学自動分析装置の例ではスループットは１０００検体／時である。これに対し液体クロマトグラフの分離時間は、たとえば市販されているテストステロン（男性ホルモン）の測定キットでは、２４０秒である。この測定キットを用いた場合のスループットは１５検体／時となる。これは生化学自動分析装置のスループットの一例である１０００検体／時と比較して、１．５％のスループットに過ぎず、臨床検査室で検体を処理する上で課題となる。【０００５】
上記課題は具体的には、臨床検査室で一定時間内に測定可能な液体クロマトグラフ質量分析装置で測定される検体数が制限される、結果の報告に長時間を要する、多くの検体を処理するために多数の装置を導入する必要が生じ金銭的負担および装置設置スペースの増大を招く、といった点が挙げられる。【０００６】
このため、臨床検査分野に液体クロマトグラフ質量分析装置を応用するには、スループットを向上することが必要である。【０００７】
スループットを向上する方法の一つとして、単一の検査機器に液体クロマトグラフを複数設置し、複数の液体クロマトグラフから溶出される溶出液を順次切り替えながら質量分析計で測定する、という方法がある。このような構成の液体クロマトグラフ質量分析装置をマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置と呼ぶ。【０００８】
質量分析計（質量分析装置）は、液体クロマトグラフから溶出された溶出液のうち測定対象物質が含まれる時間帯のみを測定すればよい。このため、ひとつの測定に対し、質量分析計を使用する時間は数１０秒程度である。仮に質量分析計での測定に必要な時間を１測定あたり３６秒、液体クロマトグラフの分離で必要な時間を１４４秒（３６×４）とした場合、液体クロマトグラフ装置が４構成あれば、各液体クロマトグラフからの溶出液を質量分析計が空き時間なく逐次的に処理でき、１００検体／時のスループットを得ることができる。【０００９】
マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置において、それぞれの液体クロマトグラフをストリームと呼ぶ。ストリームは少なくとも、送液ポンプと分離カラムから構成される。複数のストリームからの溶出液のうちの１つを選択して質量分析計に導入するための流路切り替えバルブが必要である。液体クロマトグラフへの試料導入装置は、ストリームごとに設けてもよいし、複数のストリームで共用してもよい。【００１０】
マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置として、例えば特許文献１では、複数の分離カラムを並列させ、移動相送液部からの流路を切替バルブによって切替えて使用する分離カラムを選択し、分離カラムの後段に設けた切替バルブによって単一の検出器に接続する構成が記載されている。【００１１】
特許文献１ではこのような構成によって目的成分の分離に適した分離カラムと移動相の探索を高効率かつ正確に行うことができることを目的としている。【００１２】
また、特許文献２には、複数の分離カラムを、切替バルブを介して設置し、ひとつの分離カラムが寿命に達したときに、他の分離カラムに自動的に切り替わるようにすることで、多数の試料を連続して分析する方法について記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２０１７−１６１３３５号公報
【特許文献２】特開平６−３２４０２７号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】株式会社日立ハイテクノロジーズ発行、「ＬＡＢＯＳＰＥＣＴ００６自動分析装置およびその付属品」添付文書、２０１７年６月改訂、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｆｏ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｄｏｗｎｆｉｌｅｓ／ｍｄ／ＰＤＦ／５３０５５５／５３０５５５＿０８Ｂ２Ｘ１０００５００００３８＿Ａ＿０１＿０４．ｐｄｆ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
液体クロマトグラフで用いる分離カラムは測定によってその性能が劣化するため、定期的な交換が必要である。【００１６】
マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置で、いずれかのストリームの分離カラムの交換が必要な状態になった場合、そのストリームは使用不可となる。しかし、他のストリームが使用可能であればマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置は検体の分析を継続することができる。【００１７】
また、マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置が他のストリームでの測定を継続し続けながら、分離カラムの交換が必要になったストリームの分離カラム交換が可能な構成になっていれば、当該ストリームの分離カラム交換を実施したのちに分析に使用するストリームとして復帰させることができる。【００１８】
臨床検査の分野では、測定依頼が来たときに測定が可能な態勢を維持することが重要であり、いずれかのストリームが使用不可になっても他のストリームを使用して装置稼動を継続できることは、マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置の極めて重要な利点である。【００１９】
しかしながら、マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置を用いても、複数のストリームが同じまたは近いタイミングで分離カラムの交換が必要になってしまうと、検体の分析が継続できず、スループットの大幅な低下や、装置停止を招く。【００２０】
このため、マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置の分離カラム交換タイミングをストリーム間で時間的に分散させることが必要となってくる。【００２１】
特許文献２に記載の技術は、ひとつの分離カラムが寿命に達したときに、健全な他の分離カラムに自動的に切り替わる技術である。【００２２】
しかしながら、特許文献２に記載の技術では、複数のストリームを使っているマルチストリーム構成の場合に、複数のストリームの分離カラムが同じまたは近いタイミングで寿命に達する場合には、切り替え可能な健全な分離カラムが存在しないため、検体の分析を継続することができない。【００２３】
また、特許文献２に記載の技術では、マルチストリーム構成の場合に、複数の分離カラムが寿命に達するタイミングをコントロールすることはできない。【００２４】
本発明の目的は、同じまたは近いタイミングで複数の分離カラムが寿命に達し、複数のストリームが同時に使用不可になることを回避し、スループットの大幅な低下や、装置停止を招くことを抑制可能な液体クロマトグラフを有する分析装置および液体クロマトグラフの分析方法を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、上記目的を達成するため、次のように構成される。【００２６】
試料から測定対象物質を分離する分離カラムを有する液体クロマトグラフを複数備え、前記複数の液体クロマトグラフのうちの一つを選択する液体クロマトグラフ選択部と、前記液体クロマトグラフ選択部により選択された前記液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出して分析する検出器と、
前記複数の液体クロマトグラフ、前記液体クロマトグラフ選択部及び前記検出器を制御する制御部と、を備える液体クロマトグラフを有する分析装置において、前記制御部は、前記複数の液体クロマトグラフのそれぞれが有する前記分離カラムの残使用可能回数を互いに比較し、前記使用可能回数が少ない前記分離カラムを有する液体クロマトグラフを選択するように前記液体クロマトグラフ選択部を制御する。【００２７】
また、試料から測定対象物質を分離する分離カラムを有する液体クロマトグラフを複数備え、前記複数の液体クロマトグラフのうちの一つを選択し、前記選択した前記液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出器により検出して分析する液体クロマトグラフの分析方法において、前記複数の液体クロマトグラフのそれぞれが有する前記分離カラムの残使用可能回数を互いに比較し、前記使用可能回数が少ない前記分離カラムを有する液体クロマトグラフを選択する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、複数の分離カラムが寿命に達し、複数のストリームが同時に使用不可になることを回避し、スループットの大幅な低下や、装置停止を招くことを抑制可能な液体クロマトグラフを備えた分析装置および液体クロマトグラフの分析方法を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の一実施例を適用するマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置の最小の構成を示す図である。
【図２】サンプル導入機構の説明図である。
【図３】使用するストリームの判断フローチャートである。
【図４Ａ】ストリームの使用状態と残使用回数とから使用するストリームを判断する方法を説明する表を示す図である。
【図４Ｂ】ストリームの使用状態と残使用回数とから使用するストリームを判断する方法を説明する表を示す図である。
【図４Ｃ】ストリームの使用状態と残使用回数とから使用するストリームを判断する方法を説明する表を示す図である。
【図４Ｄ】ストリームの使用状態と残使用回数とから使用するストリームを判断する方法を説明する表を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明を実施するための形態について、添付図面を参照しながら詳細に説明する。なお、各図において、共通する部分については同一の符号を付し、重複した説明を省略する。
【実施例】
【００３１】
はじめに、図１を用いて、本発明の一実施例を適用するマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置の全体構成を説明する。一実施例においては、分析装置として質量分析装置を使用した場合の例である。【００３２】
図１は、本発明の一実施例を適用するマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置の最小の構成を示す図である。なお、本発明は、ストリームの数、追加のポンプ、追加のバルブ等の追加要素を含む構成も可能である。【００３３】
図１において、本発明の一実施例を適用したマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置は、後述するように、ストリーム１、ストリーム２、ストリーム３の３つのストリームを有する例である。各ストリームが液体クロマトグラフを構成する。【００３４】
マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置は、ストリーム１において、移動相液体（１００ａ、１００ｂ）を送液するための移動相送液部１０１を備える。移動相送液部１０１は、ポンプを２つ備え（１０２ａ、１０２ｂ）、２種類の異なる液体をそれぞれ指定した比率で送液し、ミキサ部１０３により混合して送液する。この機能はグラジエントと呼ばれ、液体クロマトグラフで一般に用いられている。移動相送液部は流路Ａ１０４によって、サンプル導入切替バルブ１０５のひとつのポート（丸印の１）に接続される。流路Ａ１０４には圧力計１２３が配置されている。【００３５】
サンプル導入切替バルブ１０５の別のポート（丸印の５）には、流路Ｂ１０６を介して、サンプル吸引ノズル１０７が接続されている。サンプル吸引ノズル１０７は図示していない駆動機構により、サンプル容器１０８内に挿入され、サンプル容器内のサンプル１０９を吸引する。サンプル１０９の吸引は、シリンジポンプなどのサンプル吸引部１１０で行う。サンプル吸引部１１０は流路Ｃ１１１を介してサンプル導入切替バルブ１０５のポート（丸印の４）に接続される。【００３６】
サンプル導入切替バルブ１０５のポート（丸印３）とポート（丸印６）の間にはサンプルループ１１２が接続されている。サンプルループ１１２は液体クロマトグラフに導入するサンプルの量を一定にするために用いられる。【００３７】
サンプル吸引ノズル１０７、サンプル導入切替バルブ１０５及びサンプル吸引部１１０により試料導入部が構成される。【００３８】
サンプル導入切替バルブ１０５のポート（丸印２）には、流路Ｄ１１３を介して、試料から測定対象物質を分離する分離カラム１１４が接続される。分離カラム１１４の上流側に流路Ｄ１１３が接続され、下流側に流路Ｅ１１５が接続され、流路Ｅ１１５を介して別の切替バルブである検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６のポート（丸印１）に接続される。【００３９】
図１中に示した点線内の構成要素を単一のストリームと定義し、これをストリーム１（第１ストリーム）とする。【００４０】
サンプル導入切替バルブ１０５は、６つのポートを持ち、サンプル導入切替バルブ１０５の内部で隣接するポート同士が接続される。図１に示されている状態では、丸印１のポートと丸印２のポート、丸印３のポートと丸印４のポート、丸印５のポートと丸印６のポートが、それぞれ接続されている。サンプル導入切替バルブ１０５の切替えを行うと、図１に示した状態から、接続されるポートが丸印２のポートと丸印３のポート、丸印４のポートと丸印５のポート、丸印６のポートと丸印１のポートが、それぞれ接続された状態に切替わる。【００４１】
始めに、図１に示したサンプル導入切替バルブ１０５の状態で、サンプル吸引ノズル１０７をサンプル容器１０８のサンプル１０９内に導入し、サンプル吸引部１１０が吸引動作を行うと、サンプル１０９が流路Ｂ１０６を通ってサンプルループ１１２内に導入される。この状態から、サンプル導入切替バルブ１０５を切替えると、丸印１のポート、丸印６のポート、サンプルループ１１２、丸印３のポート、丸印２のポートが接続される。移動相送液部１０１からは丸印１のポート側に向かって移動相が送液されている。【００４２】
このため、サンプルループ１１２内に切り取られた（導入された）サンプル１０９が分離カラム１１４に導入される。【００４３】
サンプル容器１０８は後述するサンプル導入機構により、所定のサンプルノズル吸引位置に移動することが可能である。【００４４】
マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置では、上述したように、ストリームを複数設ける。ここでは、図１に一点鎖線内に示した構成をストリーム２、二点鎖線内に示した構成をストリーム３の３つのストリームを設けている。よって、３つのストリーム構成を例に説明をする。【００４５】
ストリーム２とストリーム３の構成は、先に説明したストリーム１の構成と同一であるため、各構成要素の説明は省略する。【００４６】
ストリーム２の分離カラム１１７の下流側（検出器導入ストリーム切替バルブ１１６側）は、流路Ｆ１１８を介して、検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６の丸印３のポートに接続される。検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６の丸印２のポートは、もう一つの検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２の丸印１のポートに接続される。【００４７】
ストリーム３の分離カラム１１９は、流路Ｇ１２０を介して、検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２の丸印３のポートに接続される。検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６およびＢ１２２は、それぞれ４つのポートを持ち、それぞれ隣接するポートと接続されている。検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６およびＢ１２２により液体クロマトグラフ選択部が構成される。【００４８】
検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６は、ストリーム１とストリーム２との間で、検出器１２１（質量分析装置）側の検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２に送る側とドレインに送る側を切替える。検出器１２１は液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出して分析する。【００４９】
検出器１２１側の検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２は、検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６から出てきた溶出液（ストリーム１またはストリーム２からの溶出液）とストリーム３からの溶出液とを切替え、検出器１２１に送る溶出液を選択する。【００５０】
検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６およびＢ１２２を切替えることで、検出器１２１で測定されるストリームを切替えることができ、複数のストリーム１、２、３間で単一の検出器１２１を共有することができる。【００５１】
スリーム１からの溶出液が検出器１２１に送られる場合は、検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６の丸印１のポートと、丸印２のポートとが接続されるとともに、丸印３のポートと丸印４のポートとが接続される。また、スリーム１からの溶出液が検出器１２１に送られる場合は、検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２の丸印１のポートと、丸印２のポートとが接続されるとともに、丸印３のポートと丸印４のポートとが接続される。【００５２】
スリーム２からの溶出液が検出器１２１に送られる場合は、検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６の丸印１のポートと、丸印４のポートとが接続されるとともに、丸印３のポートと丸印２のポートとが接続される。また、スリーム２からの溶出液が検出器１２１に送られる場合は、検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２の丸印１のポートと、丸印２のポートとが接続されるとともに、丸印３のポートと丸印４のポートとが接続される。【００５３】
スリーム３からの溶出液が検出器１２１に送られる場合は、検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６の丸印１のポートと、丸印４のポートとが接続されるとともに、丸印３のポートと丸印２のポートとが接続される。また、スリーム３からの溶出液が検出器１２１に送られる場合は、検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２の丸印１のポートと、丸印４のポートとが接続されるとともに、丸印３のポートと丸印２のポートとが接続される。【００５４】
検出器１２１には表示部１２４が接続されている。表示部１２４は、寿命となる分離カラムの交換の必要性等を表示する。【００５５】
次に、サンプル容器１０８をサンプル吸引ノズルがサンプル１０９を吸引するための所定のサンプルノズル吸引位置に移動するサンプル導入機構２００について図２を用いて説明する。図２は、サンプル導入機構の説明図である。【００５６】
図２において、サンプルを導入し、測定を行うストリーム１、２または３は、測定項目や使用状況に応じて、サンプル導入機構２００によって選択される。サンプル導入機構２００は、サンプル容器１０８を保持するサンプル容器保持部２０１を複数持つサンプルディスク２０２を有する。【００５７】
ストリーム１にサンプルを導入するストリーム１用サンプルノズル１０７、ストリーム２にサンプルを導入するストリーム２用サンプルノズル２０４、ストリーム３にサンプルを導入するストリーム３用サンプルノズル２０５が、サンプルディスク２０２の近辺に配置される。【００５８】
ストリーム１用サンプルノズル１０６、第２ストリーム２用サンプルノズル２０４、ストリーム３用サンプルノズル２０５は、図に記載していない駆動機構により上下および回転動作ができる。【００５９】
サンプルノズル１０７、２０４及び２０５は、いずれもサンプルディスク２０２のサンプル容器保持部２０１が設置された円周上の位置に、前述の上下および回転動作によりアクセス可能となるように設置される。サンプル導入機構２００は、制御部２０６によって、所定のサンプルノズル吸引位置にサンプル容器１０８が移動するように制御される。制御部２０６は、液体クロマトグラフ（ストリーム１、ストリーム２、ストリーム３）、液体クロマトグラフ選択部（１１６、１２２）、検出器１２１及び表示部１２４を制御する。【００６０】
制御部２０６は、連続して測定される複数のサンプル１０９の測定項目測定順序である測定依頼情報、測定項目によって決まる使用すべきストリーム１、２または３の情報、現時点で使用可能なストリーム１、２、３の情報を判断基準として、当該サンプル１０９を送るべきストリーム１、２または３を判断する。【００６１】
次に、本発明の一実施例の主要部である使用するストリームの判断方法について、図３と図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄを用いて説明する。図３は、使用するストリームの判断フローチャートである。また、図４Ａ〜図４Ｄは、ストリームの使用状態と残使用回数とから使用するストリームを判断する方法を説明する表を示す図である。制御部２０６は、図３に示したフローに基づいて、使用するストリームを判断し、サンプル導入機構２００、ストリーム１〜３、検出器導入ストリーム切替バルブＡ１１６、検出器導入ストリーム切替バルブＢ１２２、検出器１２１、表示部１２４の動作を制御する。制御部２０６は、各ストリームの残使用回数を記憶している。【００６２】
ここでは、図１で例示した、３つのストリーム構成の場合を用いて説明する。本発明は、２つ以上のストリームを持つマルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置に適用可能である。【００６３】
はじめに、図３を用いて使用するストリームの判断方法を説明する。図３は、使用するストリームの判断方法のフローチャートである。【００６４】
前提として、マルチストリーム液体クロマトグラフ質量分析装置は特定の時間（例えば６０秒）をサイクルとして、１サイクル内に１回のサンプル導入タイミングを持つ。測定はサイクルを単位として、測定項目によって使用するサイクル数が異なる。液体クロマトグラフで分離に要する時間が物質によって異なるためである。【００６５】
制御部２０６は、当該サイクルで使用可能なストリームが１つ以上あるかどうかを判断する（ステップＳ１）。使用可能なストリームが１つも無い場合は、当該サイクルでのサンプル導入はスキップされる（ステップＳ３）。【００６６】
この場合の例を、図４Ａに示す。図４Ａにおいて、丸印はそのストリームは使用中であり、次の測定を開始できない状態であることを示す。次の測定を開始したいタイミングを０サイクル目とし、その前後のサイクルを−１サイクル目、＋１サイクル目、と定義する。０サイクル目の時点で、ストリーム１、ストリーム２、ストリーム３のいずれも前の測定で使用中であり、次の測定を開始することができない状態である。このため、０サイクル目での測定開始はできず、次のサイクル以降に次の測定開始タイミングが移される。【００６７】
次のサイクルである＋１サイクル目では、ストリーム１が使用可能（三角印）であるため、ストリーム１を使って次の測定が開始される。【００６８】
ステップＳ１において、その時点のサイクルで使用可能なストリームが１つ以上あると判断した場合は、ステップＳ２において、当該サイクルで使用可能ストリームが１つのみであるか否かを判断する。当該サイクルで使用可能なストリームが１つのみである場合、その使用可能なストリームを使用する（ステップＳ５）。この場合の例を図４Ｂに示す。【００６９】
図４Ｂにおいて、０サイクル目で、次の測定に使用可能なストリームはストリーム１のみである（ストリーム１のみが三角印であり、ストリーム２、３は共に丸印である）。このため、０サイクル目で、ストリーム１を使って次の測定が開始される。【００７０】
ステップＳ２において、当該サイクルで使用可能なストリームが複数ある場合に、本発明の一実施例に特有な方法によって判断を行う。つまり、ステップＳ２おいて、当該サイクルで使用可能なストリームが複数ある場合は、ステップＳ４に進み、分離カラムの残使用回数が最少のストリームが複数あるかどうかを判断する。【００７１】
ステップＳ４において、分離カラムの残使用回数が最少であるストリームが複数の場合は、ステップＳ７に進み、そのうちのストリーム番号がもっとも小さいストリームを使用する。この場合の例を図４Ｃに示す。【００７２】
図４Ｃにおいて、０サイクル目で、使用可能なストリームはストリーム１とストリーム２の２つがある。ストリーム１は使用可能であり、次の測定を開始した場合を示している（三角印）。ストリーム２は使用可能であるが、次の測定が開始されていない場合を示している（黒い三角印）。この状態にて、次の測定を開始する前の段階（−１サイクル目）でのストリーム１とストリーム２の分離カラムの残使用回数を比較すると、ストリーム１とストリーム２のいずれも５０回で同じである。この場合は、ストリーム番号の小さいほうであるストリーム１を使用して、次の測定を開始する（ステップＳ７）。【００７３】
ステップＳ４において、分離カラムの残使用回数が最少であるストリームが複数では無く１つだけの場合は、ステップＳ６に進み、その残使用回数が最少である分離カラムが接続されたストリームを使用する。この場合の例を図４Ｄに示す。【００７４】
図４Ｄにおいて、０サイクル目で使用可能なストリームは、ストリーム１とストリーム２の２つである。ストリーム１は使用可能であるが、次の測定が開始されていない場合を示している（黒い三角印）。ストリーム２は使用可能であり、次の測定を開始した場合を示している（三角印）。この状態にて、次の測定を開始する前の段階（−１サイクル目）での分離カラムの残使用回数を比較すると、ストリーム１は５０回、ストリーム２は４０回である。この場合は、本発明の一実施例による判断基準に従って、ストリーム２が選択され、ストリーム２を使って次の測定が開始される（ステップＳ６）。ストリーム１より残使用回数が少ないストリーム２を使用することにより、ストリーム２の残使用回数がさらに少なくなる。これにより、ストリーム２の寿命は、ストリーム１の寿命より早く達することになり、ストリーム１とストリーム２とが、同時期に寿命となることを回避することができる。【００７５】
残使用回数が同一の場合は、ストリーム番号が小さいストリームを使用するという判断基準となっているので、ストリーム番号が小さいストリームが、早く寿命に達することになり、複数のストリームが同時期に寿命となることを回避することができる。【００７６】
分離カラムは測定に使用すると性能が劣化するため、一定の基準を設けて基準に達した場合は交換することが必要である。本発明においては、分離カラムがあと何回使うことができるかを、残使用回数と定義する。分離カラムの残使用回数は、使用可能回数、流路の圧力の上限値、液体クロマトグラムの保持時間の変動の限界等で定義することができる。上述した一実施例においては、使用可能回数によって残使用回数を定義する方法で説明した。【００７７】
分離カラムは使用していくうちに汚染等により圧力損失が増大する。このため例えば、圧力計１２３で測定する送液ポンプ（１０２ａ、１０２ｂ）の流路の圧力は、分離カラムの使用回数が増加するとにつれて増大する。増大した流路の圧力の上限値を定めてこれに達するまで分離カラムを使用可能とする方法が、分離カラムの残使用回数を流路の圧力の上限値で規定する方法である。【００７８】
この場合、使用するストリームの判断では、その時点での圧力と、予め定めた許容圧力上限値（基準圧力）との差から残使用回数を算出し、許容圧力上限との差がもっとも小さい（残使用回数がもっとも小さい）ストリームを優先的に使用する。【００７９】
液体クロマトグラムの保持時間を分離カラムの残使用回数の基準として用いる方法では、測定対象物質の特定成分の保持時間の基準値を予め設定し、実際に検出した測定対象物質の特定成分の保持時間と保持時間時間基準値との差（乖離時間）に限界値を設定し、これを超えた場合に分離カラム寿命と判断する。この場合、保持時間の基準値との乖離時間がもっとも大きいストリームを優先的に使用する。これは、測定対象物質の特定成分の保持時間と保持時間時間基準値との差の値から残使用回数を算出し、残使用回数が少ないストリームを選択して使用することにより、実行することができる。【００８０】
液体クロマトグラムの保持時間は、検出器１２１が出力するデータにより判断可能であり、検出器１２１の出力は制御部２０６に供給され、制御部２０６が各ストリーム１、２、３における液体クロマトグラムの保持時間を判断し、使用するストリームを決定する。【００８１】
以上説明したとおり、本発明の一実施例によれば、複数のストリームが使用可能な場合に、残使用回数が少なく寿命までの期間が短い分離カラムを持つストリームを優先して使用することができる。ある時点で残使用回数が少なかった分離カラムを持つストリームは、本発明の一実施例による判断基準によってその後も使用される可能性が高くなるため、他のストリームに比べて先に寿命に達する可能性が高くなる。【００８２】
一方、他のストリームは、使用頻度が下がるため、一つのストリームが寿命に達した時点で残使用回数が残っている可能性が高くなる。【００８３】
これにより、マルチストリーム液体クロマトグラフにおいて、複数のストリームが同時、あるいは近い時期に寿命に達し、スループット低下や装置低下を起こすリスクを低減することができる。【００８４】
よって、本発明の一実施例によれば、同じまたは近いタイミングで複数の分離カラムが寿命に達し、複数のストリームが同時に使用不可になることを回避し、スループットの大幅な低下や、装置停止を招くことを抑制可能な液体クロマトグラフを有する分析装置および液体クロマトグラフの分析方法を実現することができる。【００８５】
なお、上述した例は、検出器１２１を質量分析装置とした例であるが、本発明は、検出器として質量分析装置を用いた例に限らず、紫外可視吸光光度計、電気化学測定検出器等も、検出器として使用可能である。【００８６】
本発明においては、検出器とは、測定対象物質の濃度を電圧や電流といった電気量に変換する素子を有する機器を言い、例えば、質量分析計（質量分析装置）、紫外可視吸光光度計、電気化学測定検出器等がある。【００８７】
また、複数のストリームを、グループ化し（例えば、ストリーム１と２のグループと、ストリーム３とに分ける）、グループ毎に寿命管理を行うことも可能である。例えば、ストリーム１と２とのグループにおいては、残使用回数を平均化し、ストリーム３を優先的に使用し、ストリーム１と２より早く寿命に達するように、ストリームの使用回数を制御することができる。このように制御すれば、選択した複数のストリームを平均的に使用しながら、全体のストリームがほぼ同時に寿命に達するという事態を回避することができる。【００８８】
また、上述と同様に、複数のストリームをグループ化し、グループ内のストリームは使用回数を平均化し、グループ間では、選択したグループのストリームの寿命が早く到達するように制御することも可能である。【００８９】
また、表示部１２４は、寿命となる分離カラムの交換の必要性等を表示することとしたが、図４Ａ〜図４Ｄに示した表を表示してもよい。【００９０】
また、２つのストリームを持つマルチストリーム液体クロマトグラフ装置に適用する場合は、ストリーム１とストリーム２として、ストリームに番号を付け、ストリーム１を優先的に先に使用するように動作制御すれば、ストリーム１がストリーム２により先に寿命に達するので、ストリーム１とストリーム２とが、ほぼ同時に寿命に達するという事態を回避することが可能である。
【符号の説明】
【００９１】
１００ａ、１００ｂ・・・移動相液体、１０１・・・移動相送液部、１０２ａ、１０２ｂ・・・ポンプ、１０３・・・ミキサ部、１０４・・・流路Ａ、１０５・・・サンプル導入切替バルブ、１０６・・・流路Ｂ、１０７・・・サンプル吸引ノズル、１０８・・・サンプル容器、１０９・・・サンプル、１１０・・・サンプル吸引部、１１１・・・流路Ｃ、１１２・・・サンプルループ、１１３・・・流路Ｄ、１１４・・・分離カラム、１１５・・・流路Ｅ、１１６・・・検出器導入ストリーム切替バルブＡ、１１７・・・分離カラム、１１８・・・流路Ｆ、１１９・・・分離カラム、１２０・・・流路Ｇ、１２１・・・検出器、１２２・・・検出器導入ストリーム切替バルブＢ、１２３・・・圧力計、１２４・・・表示部、２００・・・サンプル導入機構、２０１・・・サンプル容器保持部、２０２・・・サンプルディスク、２０４・・・ストリーム２用サンプルノズル、２０５・・・ストリーム３用サンプルノズル、２０６・・・制御部
【図１】
2020059290.tif 000003
【図２】
2020059290.tif 000004
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
2020059290.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月18日(2020.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料から測定対象物質を分離する分離カラムを有する液体クロマトグラフを複数備え、
前記複数の液体クロマトグラフのうちの一つを選択する液体クロマトグラフ選択部と、
前記液体クロマトグラフ選択部により選択された前記液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出して分析する検出器と、
前記複数の液体クロマトグラフ、前記液体クロマトグラフ選択部及び前記検出器を制御する制御部と、を備える液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記制御部は、前記複数の液体クロマトグラフのそれぞれが有する前記分離カラムの残使用可能回数を互いに比較し、前記残使用可能回数が少ない前記分離カラムを有する液体クロマトグラフを選択するように前記液体クロマトグラフ選択部を制御することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記液体クロマトグラフは、移動相液体を送液する移動相送液部と、前記試料を導入し、前記移動相送液部から送液された前記移動相液体により、前記導入された試料を溶液として前記分離カラムに送出する試料導入部と、前記移動相送液部からの送液圧力を測定する圧力計と、を有し、
前記制御部は、前記圧力計が測定した圧力と予め定めた基準圧力との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項３】
請求項１に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記制御部は、前記検出器が検出した前記測定対象物質の特定成分の保持時間基準値と、前記特定成分の予め定めた保持時間との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項４】
請求項１、２、３のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記複数の液体クロマトグラフは番号が付され、前記制御部は、前記複数の液体クロマトグラフが有する前記分離カラムのうち、残使用可能が同一となる分離カラムが存在する場合、前記液体クロマトグラフに付された番号が小さい番号の液体クロマトグラフを選択するように前記液体クロマトグラフ選択部を制御することを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項５】
請求項１、２、３、４のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフを有する分析装置において、
前記検出器は、質量分析装置であることを特徴とする液体クロマトグラフを有する分析装置。
【請求項６】
試料から測定対象物質を分離する分離カラムを有する液体クロマトグラフを複数備え、
前記複数の液体クロマトグラフのうちの一つを選択し、
前記選択した前記液体クロマトグラフから溶出された溶出液から測定対象物質を検出器により検出して分析する液体クロマトグラフの分析方法において、
前記複数の液体クロマトグラフのそれぞれが有する前記分離カラムの残使用可能回数を互いに比較し、前記残使用可能回数が少ない前記分離カラムを有する液体クロマトグラフを選択することを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【請求項７】
請求項６に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記液体クロマトグラフは、移動相液体を送液する移動相送液部と、前記試料を導入し、前記移動相送液部から送液された前記移動相液体により、前記導入された試料を溶液として前記分離カラムに送出する試料導入部と、前記移動相送液部からの送液圧力を測定する圧力計と、を有し、
前記圧力計が測定した圧力と予め定めた基準圧力との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【請求項８】
請求項６に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記検出器が検出した前記測定対象物質の特定成分の保持時間と、前記特定成分の予め定めた保持時間との差を算出し、算出した前記差の値から前記残使用回数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【請求項９】
請求項６、７、８のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記複数の液体クロマトグラフは番号が付され、前記複数の液体クロマトグラフが有する前記分離カラムのうち、残使用可能が同一となる分離カラムが存在する場合、前記液体クロマトグラフに付された番号が小さい番号の液体クロマトグラフを選択することを特徴とする液体クロマトグラフの分析装方法。
【請求項１０】
請求項６、７、８、９のうちのいずれか一項に記載の液体クロマトグラフの分析方法において、
前記検出器は、質量分析装置であることを特徴とする液体クロマトグラフの分析方法。
【国際調査報告】
2020059290.tif 000010
2020059290.tif 000011
2020059290.tif 000012
2020059290.tif 000013