(57)【要約】  細胞培養デバイスの管理方法は、工場において、製造した細胞培養デバイスにおいて生体細胞を播種して培養を開始すると共に、培養中の生体細胞の培養状態を測定して第１測定データを連続的に収集し、輸送車において、生体細胞を培養し、又は低温状態にし、生体細胞の状態を測定して第２測定データを連続的に収集しつつ、細胞培養デバイスを工場から使用者まで輸送し、使用者において、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第３測定データを連続的に収集し、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、生体細胞の状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを連続的に記録して一元的に管理して細胞培養デバイスを管理するものである。この管理方法では、生体細胞の播種から最終の培養まで細胞培養デバイスの生体細胞の測定データの履歴を一元的に管理することを可能にし、使用者が使用するタイミングまでの細胞培養デバイスにおける生体細胞の品質管理を可能とする。
2019163551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工場において、生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造して前記細胞培養デバイスにおいて前記生体細胞を播種して培養を開始すると共に、培養中の前記生体細胞の培養状態を測定して第１測定データを連続的に収集し、
前記工場において、前記生体細胞を培養中の前記細胞培養デバイスを、そのまま、又は低温状態に維持して輸送車に積み込み、
前記輸送車において、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスの温度を制御して、前記生体細胞を培養し、かつ／又は前記低温状態に維持されている前記生体細胞の状態を測定して、前記第２測定データを連続的に収集しつつ、前記細胞培養デバイスを前記工場から前記細胞培養デバイスの使用者まで輸送し、
前記使用者において、前記輸送車から前記細胞培養デバイスを受け取り、前記培養中の前記生体細胞はそのまま、前記低温状態にある前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスは前記培養状態に戻した後、前記生体細胞を培養し、その培養状態を測定して前記第３測定データを連続的に収集し、使用可能の状態まで成熟した前記生体細胞を使用するに際し、
前記工場における前記生体細胞の培養の開始から、前記使用者における成熟した前記生体細胞の使用までの間、前記生体細胞の培養状態を示す前記第１測定データ、及び前記第３測定データ、並びに前記生体細胞の状態を示す前記第２測定データ、を連続的に記録して一元的に管理して、前記生体細胞を培養する前記細胞培養デバイスを管理する細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項２】
連続的に記録されて一元的に管理されている前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データから、前記生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、前記使用者に使用タイミングを通知する請求項１に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項３】
連続的に記録されて一元的に管理されている前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データから、前記使用者において前記生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための前記細胞培養デバイスの第３培養条件を求め、求められた前記第３培養条件に前記細胞培養デバイスを制御する請求項１、又は２に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項４】
前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データは、１つの地点に設置されたデータサーバに記録される請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項５】
前記第１測定データは、前記工場に設置された第１コントローラに収集され、
前記第１コントローラは、
収集された前記第１測定データを前記サーバに送信し、
収集された前記第１測定データから、前記生体細胞を培養するための前記細胞培養デバイスの第１培養条件を求め、
求められた前記第１培養条件に前記細胞培養デバイスを制御する請求項４に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項６】
前記第２測定データは、前記輸送車に設置された第２コントローラに収集され、
前記第２コントローラは、収集された前記第２測定データを前記サーバに送信し、
前記サーバは、受信した前記第１測定データ、及び前記第２測定データから、輸送中に前記輸送車において前記生体細胞を培養するための前記細胞培養デバイスの第２培養条件を求めて、前記第２培養条件を前記第２コントローラに送信し、
前記第２コントローラは、前記輸送車において輸送中の前記細胞培養デバイスを前記第２培養条件に制御する請求項４又は５に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項７】
前記第３測定データは、前記使用者において設置された第３コントローラに収集され、
前記第３コントローラは、収集された前記第３測定データを前記サーバに送信し、
前記サーバは、受信した前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データから、前記使用者において前記生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための前記細胞培養デバイスの第３培養条件を求めて、前記第３培養条件を前記第３コントローラに送信し、
前記第３コントローラは、前記使用者において前記細胞培養デバイスを前記第３培養条件に制御する請求項４〜６のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項８】
前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データを収集するために、前記細胞培養デバイスにおいて培養中の前記生体細胞の培養状態、又は前記低温状態に維持されている前記生体細胞の状態は、電気的に、及び光学的に連続的に測定される請求項１〜７のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項９】
前記工場においては、前記輸送車によって輸送する前に、前記生体細胞の培養状態が適正であることを検査する出荷検査を行う請求項１〜８のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１０】
前記細胞培養デバイスは、
第１流路を有する第１流路部材と、
第２流路を有する第２流路部材と、
前記第１流路部材と前記第２流路部材との間に設けられる多孔質膜と、
前記第１流路と前記第２流路とを挟んで設けられる、一対の透明電極と、を有する流路デバイスである請求項１〜９のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１１】
一対の前記透明電極が、面状電極である、請求項１０に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１２】
前記第１流路部材、又は、前記第１流路部材及び前記第２流路部材が、高分子材料で構成され、
前記一対の透明電極が、カーボンナノチューブである請求項１０、又は１１に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１３】
前記輸送車において、前記生体細胞を培養中の前記細胞培養デバイスを前記工場から受け取り、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスの温度を制御して、前記生体細胞の培養を続ける請求項１〜１２のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１４】
前記低温状態は、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して前記生体細胞を凍結した状態を含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１５】
前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスは、前記工場において冷凍され、前記生体細胞が凍結された状態とされる請求項１４に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１６】
前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスは、前記輸送車において冷凍され、前記生体細胞が凍結された状態とされる請求項１４に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１７】
前記使用者が、前記輸送車から、前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を凍結された状態で受け取った場合には、前記使用者において解凍する請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１８】
前記輸送車において、凍結された状態の前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を解凍する請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
【請求項１９】
生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスが配列された細胞培養ユニットと、前記細胞培養デバイスにおいて播種され、培養される前記生体細胞の培養条件を制御する第１条件コントローラ、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の培養状態を測定する測定ユニット、及び前記測定ユニットで測定された第１測定データを収集する第１メモリユニットを有する第１コントローラとを備える工場と、
前記生体細胞を培養する前記細胞培養デバイスを備える前記細胞培養ユニットと、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の条件を制御する第２条件コントローラ、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の状態を測定する第２測定ユニット、及び前記第２測定ユニットで測定された第２測定データを収集する第２メモリユニットを有する第２コントローラとを備え、前記細胞培養ユニットを前記工場から前記細胞培養デバイスの使用者まで輸送する輸送車と、
前記生体細胞を培養して使用可能の状態まで成熟させる前記細胞培養デバイスを備える前記細胞培養ユニットと、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の培養条件を制御する第３条件コントローラ、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の培養状態を測定する第３測定ユニット、及び前記第３測定ユニットで測定された第３測定データを収集する第３メモリユニットを有する第３コントローラとを備える使用者側設備と、
前記第１コントローラから前記工場で収集された前記第１測定データを受信し、前記第２コントローラから前記輸送車で収集された前記第２測定データを受信し、前記第３コントローラから前記使用者側設備で収集された前記第３測定データを受信し、前記生体細胞の状態を示す前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データを、使用可能の状態まで成熟した前記生体細胞を使用するまで、連続的に記録して一元的に管理して、前記生体細胞を培養する前記細胞培養デバイスを管理するデータサーバと、
を有する細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２０】
前記工場は、更に、前記少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造する製造設備を有する請求項１９に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２１】
前記輸送車において、前記細胞培養ユニットの前記細胞培養デバイスでは、前記生体細胞を継続して培養しており、
前記第２条件コントローラの前記条件は、前記輸送車において、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスの温度を制御して前記生体細胞の培養するための培養条件であり、
前記第２測定ユニットにおいて測定する前記生体細胞の状態は、前記生体細胞の培養状態であり、
前記データサーバは、前記生体細胞培養の培養状態を示す前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データを、連続的に記録して一元的に管理する請求項１９、又は２０に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２２】
前記工場は、更に、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して、前記生体細胞を低温状態にする冷凍ユニットを有する請求項１９、又は２０に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２３】
前記輸送車は、更に、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して、前記生体細胞を低温状態にする冷凍ユニットを有する請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２４】
前記低温状態は、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して前記生体細胞を凍結した状態を含む請求項２２、又は２３に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２５】
前記使用者側設備は、更に、凍結された状態の前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を解凍する解凍ユニットを有する請求項２４に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【請求項２６】
前記輸送車は、更に、凍結された状態の前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を解凍する解凍ユニットを有する請求項２４に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な薬剤の研究等に用いられる細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロ流路と呼ばれるマイクロメートルオーダの幅の流路を有する流路デバイス（細胞培養デバイス）を、血管、腸管、肝臓、及び肺等の臓器モデルとして使用することが試みられている（特許文献１参照）。
例えば、特許文献１には、中央マイクロ流路（チャネル）を内部に有し、多孔質の膜に複数種の細胞（生体細胞）が固定されている細胞培養デバイスが臓器模倣装置として開示されている。【０００３】
また、特許文献１に開示の臓器模倣装置は、センサ、コンピュータ、ディスプレイ、ならびにソフトウェア、データ構成要素、プロセスステップ、及び/又はデータ構造を利用する他の計算装置を含むシステムとして使用されている。また、そのシステムは、各種の操作システム、計算プラットフォーム、コンピュータプログラム、及び/又は汎用機械を使用して実行できるものである。
この臓器模倣装置は、多孔質の膜に細胞を固定した状態で、中央マイクロ流路に、空気、血液、水、細胞、化合物、粒子、及び培養液等を流し、臓器を再現した多孔質の膜に対して、その状態をセンサで測定し、ディスプレイに表示し、コンピュータで制御することで、様々な解析を行うことができる。【０００４】
例えば、センサとして、圧力センサ、電極、赤外線、及び光検出手段（カメラ及びＬＥＤ（発光ダイオード：Light Emitting Diode）、又は磁器検出手段等を用いることで、多孔質膜に形成した細胞層等の特性、及び状態等をモニタリングすることもできる。例えば、電極を用いて電位差、抵抗、及び短絡回路電流等の電気特性を測定することで、多孔質膜に形成した細胞層等を通した流体、及びイオン等の輸送機能、及び障壁の形成等を確認できる。
こうして、特許文献１に開示の臓器模倣装置は、例えば、様々な疾患の治療、及び試験の効果の確認、様々な化学薬剤、及び生物薬剤等の薬剤の研究、及び開発、並びに細胞のスクリーニングを含む種々のスクリーニング等に使用することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−５２８２３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、特許文献１に開示の技術では、人体は複雑であるため、細胞培養デバイスを用いて細胞等の評価を正確に行うためには、１つの測定のみでは不十分である。即ち、細胞培養デバイスを用いた細胞等の正確な評価を行うためには、例えば、多孔質膜上の細胞の撮像と電極を用いる抵抗値の測定とを同時に行う等、複数の測定を同時に行って、複数の測定結果に基づいて評価を行う必要がある。
ところが、従来の細胞培養デバイスでは複数の測定を同時に行うこと、特に蛍光標識を用いる測定、及び細胞の撮像などの光学的な測定と、電極を用いる電気的な測定とを、同時に行うことが困難である。
このため、細胞培養デバイスにおいて培養される生体細胞の状態を正確に管理することができないという問題があった。【０００７】
更に、特許文献１に開示の技術を用いても、例えば従来技術の薬剤研究、及び開発においては、薬剤を評価するエンドユーザ（最終使用者）自身が、例えば、図１５に示すように、ステップＳ１０２において予め製作された細胞培養デバイス（臓器模倣装置）に生体細胞を播種し、ステップＳ１０４において培養して、使用可能の状態まで成熟させ、ステップＳ１０６において薬剤テストを行うことになっていた。このため、エンドユーザが細胞培養デバイスにおける生体細胞の培養工程の全てを行う必要があり、エンドユーザにおいて薬剤研究、及び開発の時間、及び手間が掛かるという問題があった。
また、細胞培養デバイスの他のバリューチェーンにおいては、細胞播種から初期の培養までは工場で行われた後、出荷検査、及び輸送を経て、所望の性能、及び／又は性質を発揮するように、エンドユーザによる最終の培養工程を経て使用される。このため、エンドユーザは、細胞播種から初期の培養から最終の培養に入る前までの細胞を管理しておらず、その間の細胞の状態を知ることができないため、最終の細胞の品質を管理することが難しいという問題があった。【０００８】
本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解消し、生体細胞の播種から最終の培養まで細胞培養デバイスの生体細胞の測定データを連続的に記録して測定データの履歴を一元的に管理することを可能にし、使用者が使用するタイミングまでの細胞培養デバイスにおける生体細胞の品質管理を可能とする細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明の第１の態様の細胞培養デバイスの管理方法は、工場において、生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造して細胞培養デバイスにおいて生体細胞を播種して培養を開始すると共に、培養中の生体細胞の培養状態を測定して第１測定データを連続的に収集し、輸送車において、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第２測定データを連続的に収集しつつ、細胞培養デバイスを工場から細胞培養デバイスの使用者まで輸送し、使用者において、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第３測定データを連続的に収集し、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、生体細胞の培養状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを連続的に記録して一元的に管理して、生体細胞を培養する細胞培養デバイスを管理するものである。【００１０】
また、上記目的を達成するために、本発明の第２の態様の細胞培養デバイスの管理システムは、生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスが配列された細胞培養キットと、細胞培養デバイスにおいて播種され、培養される生体細胞の培養条件を制御する第１条件コントローラ、細胞培養デバイスの生体細胞の培養状態を測定する測定ユニット、及び測定ユニットで測定された第１測定データを収集する第１メモリユニットを有する第１コントローラとを備える工場と、生体細胞を培養している細胞培養デバイスを備える細胞培養キットと、細胞培養デバイスの生体細胞の培養条件を制御する第２条件コントローラ、細胞培養デバイスの生体細胞の培養状態を測定する第２測定ユニット、及び第２測定ユニットで測定された第２測定データを収集する第２メモリユニットを有する第２コントローラとを備え、細胞培養キットを工場から細胞培養デバイスの使用者まで輸送する輸送車と、生体細胞を培養して使用可能の状態まで成熟させる細胞培養デバイスを備える細胞培養キットと、細胞培養デバイスの生体細胞の培養条件を制御する第３条件コントローラ、細胞培養デバイスの生体細胞の培養状態を測定する第３測定ユニット、及び第３測定ユニットで測定された第３測定データを収集する第３メモリユニットを有する第３コントローラとを備える使用者側設備と、第１コントローラから工場で収集された第１測定データを受信し、第２コントローラから輸送車で収集された第２測定データを受信し、第３コントローラから使用者側設備で収集された第３測定データを受信し、生体細胞培養の培養状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、連続的に記録して一元的に管理して、生体細胞を培養する細胞培養デバイスを管理するデータサーバと、を有する。
ここで、工場は、更に、少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造する製造設備を有することが好ましい。【００１１】
上記第１の態様、及び第２の態様において、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、使用者に使用タイミングを通知することが好ましい。
また、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件を求め、求められた第３培養条件に細胞培養デバイスを制御することが好ましい。
また、記第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データは、１つの地点に設置されたデータサーバに記録されることが好ましい。【００１２】
また、第１測定データは、工場に設置された第１コントローラに収集され、第１コントローラは、収集された第１測定データをサーバに送信し、収集された第１測定データから、生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第１培養条件を求め、求められた第１培養条件に細胞培養デバイスを制御することが好ましい。
また、第２測定データは、輸送車に設置された第２コントローラに収集され、第２コントローラは、収集された第２測定データをサーバに送信し、サーバは、受信した第１測定データ、及び第２測定データから、輸送中に輸送車において生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第２培養条件を求めて、第２培養条件を第２コントローラに送信し、第２コントローラは、輸送車において輸送中の細胞培養デバイスを第２培養条件に制御することが好ましい。【００１３】
また、第３測定データは、使用者において設置された第３コントローラに収集され、第３コントローラは、収集された第３測定データをサーバに送信し、サーバは、受信した第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件を求めて、第３培養条件を第３コントローラに送信し、第３コントローラは、使用者において細胞培養デバイスを第３培養条件に制御することが好ましい。
また、  第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを収集するために、細胞培養デバイスにおいて培養中の生体細胞の培養状態は、電気的に、及び光学的に連続的に測定されることが好ましい。【００１４】
また、細胞培養デバイスは、第１流路を有する第１流路部材と、第２流路を有する第２流路部材と、第１流路部材と第２流路部材との間に設けられる多孔質膜と、第１流路と第２流路とを挟んで設けられる、一対の透明電極と、を有する流路デバイスであることが好ましい。
また、一対の透明電極が、面状電極であることが好ましい。
また、第１流路部材、又は、第１流路部材及び第２流路部材が、高分子材料で構成され、一対の透明電極が、カーボンナノチューブであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、生体細胞の播種から最終の培養まで細胞培養デバイスの生体細胞の測定データを連続的に記録して測定データの履歴を一元的に管理することを可能にし、使用者が使用するタイミングまでの細胞培養デバイスにおける生体細胞の品質管理を可能とする。
また、本発明によれば、管理対象の細胞培養デバイスとして、臓器モデル等として利用され、光学的な測定と電気的な測定とを同時に行うことができる細胞培養デバイスを用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の細胞培養デバイスの管理方法の一例を模式的に示すフローチャートである。
【図２】本発明の細胞培養デバイスの管理方法を実施する管理システムの一例を示す模式図である。
【図３】図１に示す管理システムの一例を示すブロック図である。
【図４】本発明の細胞培養デバイスの管理方法に細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスの一例の全体構造を示す概略斜視図である。
【図５】図４に示す流路デバイスの全体構造を示す概略分解斜視図である。
【図６】図４に示す流路デバイスの多孔質膜の一例を示す概略平面図である。
【図７】図６のＢ−Ｂ線概略断面図である。
【図８】流路ユニットが固定される前の流路デバイスを示す図４におけるＡ−Ａ線概略断面図である。
【図９】流路ユニットが固定された後の流路デバイスを示す図４におけるＡ−Ａ線概略断面図である。
【図１０】図４に示す流路デバイスを用いる測定方法の一例を概念的に示す図である。
【図１１】図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。
【図１２】図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。
【図１３】図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。
【図１４】図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。
【図１５】従来技術の培養方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムについて、添付の図面に示す好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様に基づいてなされるが、本発明はそのような実施態様に限定されるものではない。また、各構成部材の説明を明確に行うために、図中の各構成部材の寸法は、適宜、変更している。このため、図中の縮尺は実際とは異なっている。
なお、本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値、及び上限値として含む範囲を意味する。
【００１８】
本発明の第１の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理方法の構成について、図１を用いて説明する。
図１は、本発明の第１の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理方法の一例を模式的に示すフローチャートである。
本発明の細胞培養デバイスの管理方法においては、図１に示すように、先ず、ステップＳ１０において、生体細胞を培養する所定数（少なくとも１つ）の細胞培養デバイスを工場において製造する。本発明においては、予め製造された細胞培養デバイスを準備して用いても良い。なお、生体細胞、細胞培養デバイス、及び工場の構成等については、後述する。
【００１９】
次に、ステップＳ１２において、生体細胞を工場内の細胞培養デバイスにおいて播種する。
細胞培養デバイスへの生体細胞の播種は、例えば、細胞懸濁液を流路内に注入し、静置することによって行うことができる。
【００２０】
続いて、ステップＳ１４において、工場内の細胞培養デバイスに播種された生体細胞の培養を開始し、初期培養を行う。
初期培養を行うステップＳ１４においては、培養中の生体細胞の培養状態を電気的に、かつ光学的に測定して第１測定データを工場に設置された第１コントローラに連続的に収集する。第１測定データは、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの培養環境の圧力、温度、及び／又は培養液の液量等のデータ等の培養条件（培養環境条件）を含むことが好ましい。
ここで、第１コントローラは、収集された第１測定データを第１コントローラとは異なる１地点に設置されたデータサーバに送信することが好ましい。また、第１コントローラは、収集した第１測定データから、生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第１培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を求め、求めた第１培養条件に細胞培養デバイスを制御することが好ましい。なお、データサーバが、受信した第１測定データから細胞培養デバイスの第１培養条件を求め、求めた第１培養条件を第１コントローラに送信し、第１コントローラが、受信した第１培養条件に細胞培養デバイスを制御しても良い。第１培養条件への細胞培養デバイスの制御は、自動で行っても良いし、第１培養条件をディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第１測定データから細胞培養デバイスの最適な測定条件を求め、求められた測定条件に細胞培養デバイスの測定を自動で、又は手動で制御しても良い。
【００２１】
次に、ステップＳ１６において、工場内で生体細胞を培養している、使用者に必要数の細胞培養デバイスを輸送車によって輸送する前に、工場においては、生体細胞の培養状態が適正であることを検査する出荷検査を行うことが好ましい。出荷検査においては、所定状態に成熟していない、成熟しすぎている、又は死んでいる細胞を培養している細胞培養デバイスは除かれ、培養状態が適正である所定状態に成熟している生体細胞を培養している細胞培養デバイスに取り換えられる。こうして、培養状態が適正である生体細胞を培養している、使用者に必要数の細胞培養デバイスが輸送に提供される。
なお、後段のステップ１８において、輸送車による輸送時間が長い場合、及び長いことが予想される場合等には、本ステップ１６において、出荷検査後、生体細胞を細胞培養デバイスと共に低温状態にして、例えば凍結して、培養を部分的に休止し、又は実質的に停止しても良い。ここで、本発明では、低温状態は、凍結状態も含むものとする。
【００２２】
次に、ステップＳ１８において、必要数の細胞培養デバイスは、輸送車によって工場から細胞培養デバイスの使用者まで輸送される。輸送中、輸送車内においては、細胞培養デバイスにおいて生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度を制御して、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第２測定データを輸送車に設置された第２コントローラに連続的に収集することが好ましい。第２測定データも、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの第２培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を含むことが好ましい。
なお、例えば、輸送時間が長い場合、及び長いと予想される場合等においては、ステップＳ１６において、工場で細胞培養デバイスと共に生体細胞が凍結を含む低温状態にした場合には、このステップＳ１８では、工場から、低温状態にした生体細胞、及び細胞培養デバイスを受け取り、低温状態に維持して、輸送車に積み込み、生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度を制御して、低温状態に維持されている生体細胞、及び細胞培養デバイスの輸送車による輸送を行っても良い。
ここで、生体細胞、及び細胞培養デバイスが凍結を含む低温状態で輸送されている間も、生体細胞の状態を測定して第２測定データを輸送車に設置された第２コントローラに連続的に収集することが好ましい。この第２測定データも、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの低温状態の維持条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を含むことが好ましい。
【００２３】
また、工場から、生体細胞を培養している細胞培養デバイスを受け取った後に、例えば、輸送時間が長いことが分かった場合、及び長いと予想される場合等においては、本ステップ１８では、輸送車内において、生体細胞を細胞培養デバイスと共に低温状態にして、例えば凍結して、培養を部分的に休止し、又は実質的に停止し、そのままの低温状態で、輸送しても良い。
更に、輸送車内において、低温状態、例えば凍結状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度をコントロールして、例えば解凍して培養状態に戻しても良い。
即ち、輸送車において、生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度をコントロールして、生体細胞を低温状態（凍結した状態を含む）で、輸送の一部、又は全部を行ってもよい。
【００２４】
ここで、第２コントローラは、収集された第２測定データをデータサーバに送信することが好ましい。次に、データサーバは、受信した第１測定データ、及び第２測定データから、輸送中に輸送車内において生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第２培養条件、又は低温状態の維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を求めて、求めた第２培養条件、又は維持制御条件を第２コントローラに送信することが好ましい。
第２コントローラは、輸送車によって輸送中の細胞培養デバイスを第２培養条件、又は維持制御条件に制御することが好ましい。第２培養条件、又は維持制御条件への細胞培養デバイスの制御は、自動で行っても良いし、第２培養条件、又は維持制御条件をディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第２測定データ、又は第１〜第２測定データから細胞培養デバイスの最適な測定条件を求め、求められた測定条件に細胞培養デバイスの測定を自動で、又は手動で制御しても良い。
【００２５】
次に、ステップＳ２０において、使用者は、輸送車によって輸送された必要数の培養中の細胞培養デバイスを受け取り、使用者において、生体細胞を最終培養する。
なお、使用者において、細胞培養デバイスごと生体細胞が凍結された状態で受け取った場合には、使用者において解凍後、生体細胞を最終培養することが好ましい。
細胞培養デバイスにおいては、その培養状態を測定して生体細胞が使用可能の状態に成熟するまで第３測定データを使用者において設置された第３コントローラに連続的に収集する。第３測定データも、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの第３培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を含むことが好ましい。
第３コントローラは、収集された第３測定データをデータサーバに送信することが好ましい。
【００２６】
次に、データサーバは、受信した第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を求めて、第３培養条件を第３コントローラに送信することが好ましい。
第３コントローラは、使用者において培養中の細胞培養デバイスを第３培養条件に制御することが好ましい。
即ち、データサーバは、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件を求め、求められた第３培養条件に細胞培養デバイスを制御することができる。
第３培養条件への細胞培養デバイスの制御は、自動で行っても良いし、第３培養条件をディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第３測定データ、又は第１〜第３測定データから細胞培養デバイスの最適な測定条件を求め、求められた測定条件に細胞培養デバイスの測定を自動で、又は手動で制御しても良い。
【００２７】
こうして、データサーバは、生体細胞の培養状態を示す第１測定データ、生体細胞の培養状態、又は低温状態を示す第２測定データ、及び生体細胞の培養状態を示す第３測定データを第１コントローラ、第２コントローラ、及び第３コントローラからそれぞれ連続的に受信して記録して、記録した第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを一元的に管理する。
その結果、データサーバは、生体細胞を培養する細胞培養デバイスを管理する。
最後に、使用者は、細胞培養デバイスにおいて、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を、例えば薬剤テスト、及び薬剤評価等に使用することができる。
ここで、データサーバは、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、使用者に使用タイミングを通知することができる。
【００２８】
本発明の第２の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理システムの構成について、図２、及び図３を用いて説明する。
図２は、本発明の第２の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理システムの一例を示す模式図である。図３は、図１に示す細胞培養デバイスの管理システムの一例を示すブロック図である。
図２、及び図３に示すように、細胞培養デバイスの管理システム８０は、細胞培養ユニット８４に配列された少なくとも１つ（１つ、又は複数）の細胞培養デバイス８６において生体細胞を播種し、生体細胞を培養するメーカ工場８２と、生体細胞を培養しながら細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４をメーカ工場８２から使用者側設備９０に輸送する輸送車８８と、細胞培養デバイス８６において生体細胞を培養して使用可能の状態に成熟させて、薬剤テストユニット９２おいて薬剤テスト等に使用し、薬剤評価を行う使用者側設備９０と、細胞培養デバイス８６において生体細胞を培養して使用可能の状態に成熟させるまで、メーカ工場８２、輸送車８８、及び使用者側設備９０において培養される細胞培養デバイス８６の測定データを連続して記録し、一元的に管理するデータサーバ９４とによって構成される。
【００２９】
メーカ工場８２は、細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４と、細胞培養ユニット８４の細胞培養デバイス８６における生体細胞の培養を制御する第１コントローラ９６とを含み、更に、細胞培養デバイス８６の製造設備９８を含むことが好ましい。
なお、製造設備９８は、工場内に設置され、複数（好ましくは、大量）の細胞培養デバイス８６を製造し、複数の細胞培養デバイス８６を有する細胞培養ユニット８４を１つ以上製造する。
メーカ工場８２は、細胞培養デバイス８６の大量生産を行い、大量培養を行うことが好ましい。したがって、メーカ工場８２は、細胞培養デバイス８６の大量培養のために、複数の細胞培養デバイス８６を有する細胞培養ユニット８４も大量に製造することが好ましい。
【００３０】
第１コントローラ９６は、細胞培養デバイス８６において播種され、初期培養される生体細胞の培養条件を第１培養条件（初期培養条件）に制御する第１条件コントローラ１００、細胞培養デバイス８６の生体細胞の培養状態を測定する第１測定ユニット１０２、及び第１測定ユニット１０２で測定された第１測定データを収集する第１メモリユニット１０４を有する。
第１コントローラ９６は、メーカ工場８２内で大量生産され、大量培養される細胞培養デバイス８６の培養状態を制御する大量生産用培養コントローラであることが好ましい。
第１コントローラ９６は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）のコンピュータ等から構成され、更に、ディスプレイ、キーボード、及びマウス等を含んでいても良い。
【００３１】
第１条件コントローラ１００は、複数（好ましくは、大量）の生体細胞をそれぞれ培養する複数（好ましくは、大量）の細胞培養デバイス８６の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を、予め設定された、又は第１コントローラ９６で第１測定データから求められた第１培養条件に制御するものである。第１条件コントローラ１００は、具体的には、細胞培養ユニット８４内の環境を制御するための気体ポンプ、ヒータ、及び液ポンプ等を制御するものである。なお、第１条件コントローラ１００は、細胞培養デバイス８６の培養条件を細胞培養ユニット８４毎に（即ち、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を同時に均一に）制御することが好ましいが、個々の細胞培養デバイス８６毎に制御しても良い。
【００３２】
第１測定ユニット１０２は、図３においては、１つのブロックとして図示されているが、図２に示すように、１つの細胞培養ユニット８４においては、個々の細胞培養デバイス８６毎に個々の生体細胞の培養状態の電気的な測定を行うセンサ、光学的な計測を行う光源、及びセンサ等を備えている。なお、電気的な測定としても、光学的な計測としても、それぞれ１以上の測定を行うことができることが好ましく、マルチバリデーション法を構築できる測定が好ましい。
電気的な測定としては、例えば、生体細胞の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ：transepithelial electrical resistance）等の電気抵抗、インピーダンス、及び誘電率、静電容量等の測定を挙げることができる。
光学的な測定としては、例えば、通常の可視光による細胞の形状の測定、赤外線による光干渉断層撮影等に加え、細胞培養デバイス８６の流路内に注入した粒子の測定を挙げることができる。使用する粒子は、例えば、ＲＢＣ（Red Blood Cell:赤血球）（６〜８μｍ）イメージング（４０５ｎｍ光吸収イメージング）、ＢＢ（Bright Blue）ポリスチレンビーズ（１．７５μｍ)イメージング（４２０ｎｍ蛍光イメージング）、ＦＩＴＣ（Fluorescein isothiocyanate）標識のデキストラン（０．０７μｍ）イメージング（５４０ｎｍ蛍光イメージング）、及びＰＣ（Polychromatic）Redポリスチレンビーズ（０．５０μｍ)イメージング（６００ｎｍ蛍光イメージング）等を挙げることができる。
また、第１測定ユニット１０２は、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を測定するセンサ等を備えていても良い。
【００３３】
第１メモリユニット１０４は、測定ユニット１０２で計測された電気的測定データ、及び光学的測定データ等を含む、細胞培養ユニット８４の培養状態を示す第１測定データを連続的に記録して収集し、収集した第１測定データをデータサーバ９４に送信する。
なお、第１メモリユニット１０４が収集する第１測定データには、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)の測定データを含んでいても良い。
【００３４】
ここで、第１コントローラ９６は、第１測定データからメーカ工場８２における細胞培養デバイス８６の培養条件を求め、求められた培養条件に従って、第１条件コントローラ１００に、培養条件を細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御させるようにすることが好ましい。
なお、第１コントローラ９６は、データサーバ９４において第１測定データから求められたメーカ工場８２における細胞培養デバイス８６の培養条件を、データサーバ９４から受信し、受信した培養条件に従って、第１条件コントローラ１００が、培養条件を細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御するようにしても良い。
なお、メーカ工場８２では、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６内の生体細胞の培養状態が適正か否かの出荷検査を行うことが好ましい。出荷検査に合格した培養状態が適正な生体細胞を培養している複数の細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４が、使用者側設備９０への輸送に供される。
なお、図示しないが、メーカ工場８２は、更に、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を冷凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を低温状態にする冷凍機等の冷凍ユニットを有することが好ましい。なお、第１条件コントローラ１００が、冷凍機等の冷凍ユニットを制御して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして冷凍し、凍結を含む低温状態に制御しても良い。
【００３５】
輸送車８８は、出荷検査に合格した培養状態が適正な生体細胞を培養している細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４、又は凍結を含む低温状態に維持、又は制御されている生体細胞、及び細胞培養デバイス８６をメーカ工場８２から使用者側設備９０に輸送するものである。
輸送車８８は、適正な生体細胞を培養している細胞培養デバイス８６、又は低温状態に維持されている生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４と、細胞培養ユニット８４の細胞培養デバイス８６における生体細胞の培養、又は生体細胞の低温状態を制御する第２コントローラ１０６とを含む。
なお、輸送車８８は、更に、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を冷凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を、凍結を含む低温状態にする冷凍機等の冷凍ユニットを有することが好ましい。
また、輸送車８８は、更に、凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を解凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を培養状態に戻すヒータ等の解凍ユニットを有することが好ましい。
輸送車８８で輸送される細胞培養ユニット８４内の培養中、又は低温状態の細胞培養デバイス８６は、使用者が薬剤テスト、及び薬剤評価等に供するものであるため、限られた数量の細胞培養デバイス８６である。なお、図２に示す例では、細胞培養ユニット８４内の培養中、又は低温状態の細胞培養デバイス８６は１個として示されているが、１個以上の細胞培養デバイス８６を含んでいることは勿論である。また、図３に示す例では、細胞培養ユニット８４内の培養中、又は低温状態の細胞培養デバイス８６の数は、メーカ工場８２においても、輸送車８８内においても同じであるが、メーカ工場８２においては大量であり、輸送車８８内においては限られた数量であることも勿論である。
【００３６】
第２コントローラ１０６は、細胞培養デバイス８６において培養中の生体細胞の培養条件を第２培養条件、又は低温状態に維持されている生体細胞の制御条件、又は状態、即ち低温状態に制御する第２条件コントローラ１０８、細胞培養デバイス８６の生体細胞の培養状態、又は状態、即ち低温状態を測定する第２測定ユニット１１０、及び第２測定ユニット１１０で測定された第２測定データを収集する第２メモリユニット１１２を有する。
第２コントローラ１０６は、輸送車による輸送中に、限られた数量の細胞培養デバイス８６の培養状態、又は低温状態を制御するものであるので、簡易培養コントローラであることが好ましい。なお、第２コントローラ１０６は、第１コントローラ９６と同様の構成であれば良い。
【００３７】
第２条件コントローラ１０８は、複数の生体細胞をそれぞれ培養する複数の細胞培養デバイス８６の培養条件、又は低温状態の維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を、予め設定された、又はデータサーバ９４において第１測定データ、及び第２測定データから求められ、第２コントローラ１０６に送信された第２培養条件、又は維持制御条件に制御するものである。第２条件コントローラ１０８は、第１条件コントローラ１００と同様に、細胞培養ユニット８４内の環境を制御するための気体ポンプ、ヒータ、冷凍機等の冷凍ユニット、及び液ポンプ等を制御するものである。なお、第２条件コントローラ１０８は、細胞培養デバイス８６の培養条件を細胞培養ユニット８４毎に制御することが好ましいが、個々の細胞培養デバイス８６毎に制御しても良い。
なお、第２条件コントローラ１０８は、冷凍機等のユニットを制御して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして冷凍し、凍結を含む低温状態に制御しても良い、
また、第２条件コントローラ１０８は、ヒータ等の解凍ユニットを制御して、凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして、解凍して、培養状態に戻すようにしても良い。
【００３８】
第２測定ユニット１１０は、第１測定ユニット１０２と同様に、図３においては、１つのブロックとして図示されているが、図２に示すように、１つの細胞培養ユニット８４においては、個々の細胞培養デバイス８６毎に個々の生体細胞の培養状態、又は低温状態の電気的な測定を行うセンサ、光学的な計測を行う光源、及びセンサ等を備えている。なお、第２測定ユニット１１０は、第１測定ユニット１０２と同様に、電気的な測定としても、光学的な計測としても、それぞれ１以上の測定を行うことができることが好ましく、マルチバリデーション法を構築できる測定が好ましい。
また、第２測定ユニット１１０は、細胞培養ユニット８４内の培養条件、又は維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を測定するセンサ等を備えていても良い。
【００３９】
第２メモリユニット１１２は、第２測定ユニット１１０で計測された電気的測定データ、及び光学的測定データ等を含む、細胞培養ユニット８４の培養状態、又は低温状態を示す第２測定データを連続的に記録して収集し、収集した第２測定データをデータサーバ９４に送信する。
なお、第２メモリユニット１１２が収集する第２測定データには、細胞培養ユニット８４内の培養条件、又は維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)の測定データを含んでいても良い。
ここで、第２コントローラ１０６は、データサーバ９４において連続的に記録された第１測定データ、及び第２測定データから求められた輸送車８８における細胞培養デバイス８６の第２培養条件をデータサーバ９４から受信し、受信した第２培養条件に従って、第２条件コントローラ１０８が、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御するようにしても良い。
【００４０】
使用者側設備９０は、輸送車８８によって輸送された細胞培養ユニット８４内の細胞培養デバイス８６によって生体細胞を最終培養して、薬剤テスト等に使用可能の状態まで成熟させて、薬剤テストユニット９２おいて成熟した生体細胞を薬剤テスト等に使用して、薬剤評価を行うものである。
なお、使用者側設備９０は、輸送車８８から凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を受け取った場合に、低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を解凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を培養状態に戻すヒータ等の解凍ユニットを有することが好ましい。
使用者側設備９０は、生体細胞を培養して使用可能の状態まで成熟させる細胞培養デバイス８６を備える細胞培養ユニット８４と、生体細胞が使用可能の状態まで成熟するまで、細胞培養ユニット８４の細胞培養デバイス８６における生体細胞の最終培養を制御する第３コントローラ１１４と、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を細胞培養デバイス８６から取り出し、成熟した生体細胞に薬剤テスト等を行って薬剤評価を行う薬剤テストユニット９２とを含む。
使用者側設備９０において、培養中の細胞培養デバイス８６は、使用者が薬剤テスト等に供するものであるため、限られた数量の細胞培養デバイス８６である。したがって、使用者側設備９０において、図２、及び図３における細胞培養ユニット８４内の培養中の細胞培養デバイス８６の数の関係は、輸送車８８の場合と同じである。
【００４１】
第３コントローラ１１４は、細胞培養デバイス８６において培養中の生体細胞の培養条件を第３培養条件（最終培養条件）に制御する第３条件コントローラ１１６、細胞培養デバイス８６の生体細胞の培養状態を測定する第３測定ユニット１１８、及び第３測定ユニット１１８で測定された第３測定データを収集する第３メモリユニット１２０を有する。
なお、第３条件コントローラ１１４は、生体細胞が凍結を含む低温状態にある場合には、生体細胞の培養条件を第３培養条件（最終培養条件）に制御する前に、ヒータ等の解凍ユニットを制御して、凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして、解凍して、培養状態に戻すようにしても良い。
第３コントローラ１１４は、細胞培養ユニット８４内の限られた数量の細胞培養デバイス８６の培養状態を使用可能な状態に成熟するまで精密に制御するので、精密培養コントローラであることが好ましい。なお、第３コントローラ１１４も、精密さは異なるが、コントローラの構成としては、第１コントローラ９６と同様の構成であれば良い。
【００４２】
第３条件コントローラ１１６は、複数の生体細胞をそれぞれ培養する複数の細胞培養デバイス８６の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を、予め設定された、又はデータサーバ９４において第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから求められ、第３コントローラ１１４に送信された第３培養条件に制御するものである。
第３条件コントローラ１１６は、第１条件コントローラ１００と同様に、細胞培養ユニット８４内の環境を制御するための気体ポンプ、ヒータ、及び液ポンプ等を制御するものである。なお、第３条件コントローラ１１６は、細胞培養デバイス８６の培養条件を細胞培養ユニット８４毎に制御することが好ましいが、個々の細胞培養デバイス８６毎に制御しても良い。
【００４３】
第３測定ユニット１１８は、第１測定ユニット１０２と同様に、図３においては、１つのブロックとして図示されているが、図２に示すように、１つの細胞培養ユニット８４においては、個々の細胞培養デバイス８６毎に個々の生体細胞の培養状態の電気的な測定を行うセンサ、並びに光学的な計測を行う光源、及びセンサ等を備えている。なお、第３測定ユニット１１８は、第１測定ユニット１０２と同様に、電気的な測定としても、光学的な計測としても、それぞれ１以上の測定を行うことができることが好ましく、マルチバリデーション法を構築できる測定が好ましい。
また、第３測定ユニット１１８は、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を測定するセンサ等を備えていても良い。
【００４４】
第３メモリユニット１２０は、第３測定ユニット１１８で計測された電気的測定データ、及び光学的測定データ等を含む、細胞培養ユニット８４の培養状態を示す第３測定データを連続的に記録して収集し、収集した第３測定データをデータサーバ９４に送信する。
なお、第３メモリユニット１２０が収集する第３測定データには、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)の測定データを含んでいても良い。
ここで、第３コントローラ１１４は、データサーバ９４において連続的に記録された第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから求められた使用者側設備９０における細胞培養デバイス８６の第３培養条件を、データサーバ９４から受信し、受信した第３培養条件に従って、第３条件コントローラ１１６が、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御するようにしても良い。
【００４５】
データサーバ９４は、第１コントローラ９６からメーカ工場８２で収集された第１測定データを受信し、第２コントローラ１０６から輸送車８８において収集された第２測定データを受信し、第３コントローラ１１４から使用者側設備９０で収集された第３測定データを受信し、生体細胞の培養状態、又は低温状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを、細胞培養デバイス８６において使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、連続的に記録して一元的に管理して、生体細胞を培養する細胞培養デバイス８６を管理する。
また、データサーバ９４は、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、使用者側設備９０内の使用者に使用タイミングを通知することができる。
【００４６】
データサーバ９４は、メーカ工場８２に設置されていていても、使用者側設備９０に設置されていていても、どちらでもない別の１つの地点に配置されていても良い。また、データサーバ９４をクラウド上に設け、初期培養から最終培養までの全培養の生体細胞の全ての測定データ（第１〜第３測定データ）をクラウド上に格納しておき、メーカ工場８２からも、使用者側設備９０からもアクセスでき、全ての測定データを閲覧できるようにしておいても良い。
なお、良く培養されてより良く成熟する生体細胞を使用者に提供するために、初期培養から最終培養までの全培養の生体細胞の全ての測定データ（第１〜第３測定データ）を一元的管理するためには、メーカ工場８２に設置することが好ましいが、使用者もデータサーバ９４にアクセスできるようにして、一元的管理された全測定データを閲覧できるようにしておくのが良い。
【００４７】
ここで、第１条件コントローラ１００、第２条件コントローラ１０８、第３条件コントローラ１１６によるそれぞれ第１培養条件（初期培養条件）、第２培養条件、又は低温状態の維持制御条件、及び第培養条件（最終培養条件）への細胞培養デバイス８６の制御は、自動で行っても良いし、第１培養条件、第２培養条件、又は低温状態の維持制御条件、及び第３培養条件の少なくとも１つをそれぞれディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第１〜第３測定データの少なくとも１つから、メーカ工場８２、輸送車８８、及び使用者側設備９０における細胞培養デバイス８６の最適な測定条件をそれぞれ求め、それぞれ求められた測定条件にメーカ工場８２、輸送車８８、及び使用者側設備９０における細胞培養デバイス８６の測定を、自動で、又は手動で制御しても良い。
なお、本発明は、上述したように、更に、管理対象の細胞培養デバイスとして、臓器モデル等として利用され、光学的な測定と電気的な測定とを同時に行うことができる細胞培養デバイスを用いることのできる細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムを提供することを目的とするものでもある。
【００４８】
以下に、本発明の細胞培養デバイスの管理方法、及び管理システムに管理対象として用いられる細胞培養デバイスは、流路デバイスであることが好ましい。
以下に、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスについて、添付の図面に示す好適実施形態に基づいて説明する。
【００４９】
＜流路デバイス＞
図４は、本発明の細胞培養デバイスの管理方法、及び管理システムに細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスの一例の全体構造を示す概略斜視図である。図５は、図４に示す流路デバイスの全体構造を示す概略分解斜視図である。
なお、図示例は、あくまで本発明の一実施形態であり、本発明の流路デバイスは、この実施形態に制限はされない。
図４、及び図５に示すように、流路デバイス１０は、厚さ方向に積層された第１流路部材１２と第２流路部材１４とで構成された流路ユニット１６を有している。なお、以下の説明では、図４及び図５中の上側（第１流路部材１２側）を『上』、図４及び図５中の下側（第２流路部材１４側）を『下』、ともいう。
【００５０】
第１流路部材１２、及び第２流路部材１４の材料は、一例としてＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）等の弾性を有する透明な材料であることが好ましい。
なお、第１流路部材１２、及び第２流路部材１４を構成する材料としては、ＰＤＭＳの他、エポキシ系樹脂、ウレタン系樹脂、スチレン系熱可塑性エラストマー、オレフィン系熱可塑性エラストマー、アクリル系熱可塑性エラストマー、及びポリビニルアルコール等の高分子材料（樹脂材料、ポリマー）が挙げられる。
【００５１】
ここで、第１流路部材１２、及び第２流路部材１４は、ゴム硬度が２０〜８０度であることが好ましく、５０〜７０度であることがより好ましい。
「ゴム硬度」は、ＪＩＳ  Ｋ６２５３：２０１２に規定される方法で、タイプＡのデュロメータによって第１流路部材１２、及び第２流路部材１４の硬さを測定することによって評価できる。
【００５２】
図５に示すように、第１流路部材１２の下面、即ち、第２流路部材１４との対向面１２Ａには、第１流路（第１マイクロ流路）１８を画成する凹部２０が形成されている。凹部２０は、流入口２０Ａ、及び流出口２０Ｂ、並びに、流入口２０Ａと流出口２０Ｂとを連通する流路部２０Ｃを有している。また、第１流路部材１２には、第１流路部材１２を厚さ方向に貫通し、下端が流入口２０Ａ、及び流出口２０Ｂに連通する貫通孔２２Ａ、及び２２Ｂがそれぞれ形成されている。第１流路１８（凹部２０）の幅、及び深さは、流路デバイス１０のサイズ、及び用途等に応じて、適宜、設定すればよい。
また、後に詳述するが、第１流路部材１２の下面には、凹部２０（第１流路１８）を含む全面に、第１透明電極６０が形成される（貫通孔は除く）。
【００５３】
他方、第２流路部材１４には、第２流路部材１４を厚さ方向に貫通して、第２流路（第２マイクロ流路）２４を画成する貫通孔２６が形成されている。第２流路２４は、第２流路部材１４の下面（第１流路部材１２と逆面）に当接して、後述する保持プレート３８Ｂが設けられ、貫通孔２６の下面側を閉塞することで形成される。第２流路２４（貫通孔２６）の幅、及び深さは、流路デバイス１０のサイズ、及び用途等に応じて、適宜、設定すればよい。
貫通孔２６は、流入口２６Ａ、及び流出口２６Ｂ、並びに、流入口２６Ａと流出口２６Ｂとを連通する流路部２６Ｃを有している。
【００５４】
ここで、第２流路部材１４の流入口２６Ａ、及び流出口２６Ｂは、第１流路部材１２の流入口２０Ａ、及び流出口２０Ｂと、平面視で重ならない位置に設けられている。一方、第２流路部材１４の流路部２６Ｃは、第１流路部材１２の流路部２０Ｃと、平面視で重なる位置に設けられている。
なお、平面視とは、言い換えれば、本発明の流路デバイス１０を、第１流路部材１２の主面と直交する方向から見た際を示す。また、主面とは、シート状物、板状物、及びフィルム状物等の最大面を示す。
【００５５】
また、第１流路部材１２には、第１流路部材１２を厚さ方向に貫通し、下端が第２流路部材１４の流入口２６Ａ、及び流出口２６Ｂに連通する貫通孔２８Ａ、及び２８Ｂが形成されている。
さらに、流路ユニット１６（第１流路部材１２、及び第２流路部材１４）の外周面（側面）には、後述するスペーサ４６が配置される位置に、凹部２９が設けられている。
【００５６】
＜多孔質膜＞
第１流路部材１２、及び第２流路部材１４の対向面１２Ａと１４Ａとの間には、多孔質膜３０が配置されている。多孔質膜３０は、一例として高分子材料で構成され、特に、疎水性の有機溶媒に溶解可能な疎水性の高分子材料から構成されることが好ましい。なお、疎水性の有機溶媒は、２５℃の水に対する溶解度が１０（ｇ／１００ｇ水）以下の液体である。
【００５７】
高分子材料としては、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリビニルエーテル、ポリビニルカルバゾール、ポリ酢酸ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ乳酸、及びポリ−３−ヒドロキシブチレート等）、ポリラクトン(例えば、ポリカプロラクトン等)、ポリアミド、及びポリイミド（例えば、ナイロン、及びポリアミド酸等）、ポリウレタン、ポリウレア、ポリブタジエン、ポリカーボネート、ポリアロマティックス、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリシロキサン誘導体、ならびに、セルロースアシレート（例えば、トリアセチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートブチレート等）などが挙げられる。
【００５８】
これらの高分子材料は、溶剤への溶解性、光学的物性、電気的物性、膜強度、及び弾性等の観点から、必要に応じてホモポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、及びポリマーアロイ等であってもよい。また、これらの高分子材料は、１種単独で、又は２種以上を混合して使用してよい。なお、多孔質膜３０の素材は高分子材料には制限されず、細胞の接着性の観点等から種々の素材を選択することが可能である。
【００５９】
多孔質膜３０の上面３０Ａ、及び下面３０Ｂは、第１流路１８、及び第２流路２４の流路部２０Ｃ、及び流路部２６Ｃを略覆う大きさを有する。
多孔質膜３０は、第１流路１８、及び第２流路２４を覆うよう設けられる。これにより、多孔質膜３０が、第１流路１８と第２流路２４とを隔てている。
【００６０】
具体的には、多孔質膜３０の上面３０Ａ、すなわち第１流路部材１２に面する主面が、第１流路部材１２の凹部２０と共に第１流路１８を画成している。
また、多孔質膜３０の下面３０Ｂ、すなわち第２流路部材１４に面する主面が、第２流路部材１４の貫通孔２６と共に第２流路２４を画成している。
【００６１】
図６、及び図７に示すように、多孔質膜３０には、多孔質膜３０を厚さ方向に貫通する複数の貫通孔３２が形成されており、多孔質膜３０の上面３０Ａ、及び下面３０Ｂには貫通孔３２の開口３２Ａがそれぞれ設けられている。また、図６に示すように、開口３２Ａは平面視で円形状とされている。開口３２Ａ同士は互いに離間して設けられており、隣り合う開口３２Ａの間には平坦部３４が延在している。なお、開口３２Ａは円形状には限られず、多角形状、楕円形状及び不定形状等であってもよい。
【００６２】
複数の開口３２Ａは規則的に配置されている。本発明では、一例として、開口３２Ａはハニカム状に配置されている。
ハニカム状の配置とは、平行六辺形（好ましくは正六角形）、又は、これに近い形状を単位とし、これら図形の頂点、及び対角線の交点に開口３２Ａの中心が位置する配置である。ここで「開口の中心」とは、開口３２Ａの平面視における中心を意味する。
【００６３】
なお、開口３２Ａの配置はハニカム状に限られず、格子状、又は面心格子状とされていてもよい。格子状の配置とは、平行四辺形（正方形、長方形、及び菱形を含む。好ましくは正方形）、又はこれに近い形状を単位とし、これら図形の頂点に開口の中心が位置する配置である。面心格子状の配置とは、平行四辺形（正方形、長方形、及び菱形を含む。好ましくは正方形）、又はこれに近い形状を単位とし、これら図形の頂点、及び対角線の交点に開口の中心が位置する配置である。
なお、以下に示す開口率を達成しやすい点で、開口３２Ａの配置はハニカム状であることが好ましい。
【００６４】
多孔質膜３０において、開口３２Ａの開口径の変動係数は、１０％以下が好ましく、小さいほど好ましい。開口径の変動係数が小さいほど、多孔質膜３０の複数の貫通孔３２を赤血球等が均一に通過することができる。
また、多孔質膜３０の開口率（空隙率）は５０％以上が好ましい。開口率を５０％以上とすることで、多孔質膜３０によって赤血球等の移動が阻害されることを抑制できる。なお、空隙率が大きすぎると、必要とされる強度に対して多孔質膜３０の強度が不足するため、空隙率は９５％以下が好ましい。
ここで、「開口率」とは、多孔質膜３０の主面が平滑であると仮定した場合、即ち、開口３２Ａが無いと仮定した場合の多孔質膜３０の単位体積をＶ１、この単位体積あたりに設けられている貫通孔３２、及び連通孔３６の容積の和をＶ２とし、Ｖ１とＶ２の単位を同じとした場合に、Ｖ１に対するＶ２の割合を百分率で示すものである。
【００６５】
図７に示すように、多孔質膜３０の貫通孔３２は球体の上端、及び下端を切り取った球台形状とされている。また、互いに隣り合う貫通孔３２同士は、多孔質膜３０の内部において連通孔３６によって連通している。
【００６６】
１つの貫通孔３２は、隣り合う全部の貫通孔３２と連通していることが好ましい。本発明のように、複数の貫通孔３２の開口３２Ａがハニカム状に配置されている場合には、１つの貫通孔３２は、６つの連通孔３６によって隣り合う６つの貫通孔３２とそれぞれ連通していることが好ましい。
なお、貫通孔３２はバレル形状、円柱形状、及び多角柱形状等であってもよく、また、連通孔３６は隣り合う貫通孔３２同士を繋ぐ筒状の空隙であってもよい。
【００６７】
貫通孔３２が形成された多孔質膜３０を作製する方法としては、例えば、ナノプリント法、結露法、エッチング法、サンドブラスト法、及びプレス成形等の方法が挙げられる。
ナノプリント法とは、凹凸形状を有する型に多孔質膜３０を構成する素材を流し込む、又は、型を、多孔質膜３０を構成する素材に押し当てることにより、貫通孔３２を作製する方法である。また、結露法とは、多孔質膜３０を構成する素材の表面を結露させ、水滴を型として貫通孔３２を形成する方法である。
【００６８】
結露法は、他の方法と比較して、多孔質膜３０の膜厚を薄くできるとともに、空隙率及び開口３２Ａの開口率を大きくすることが可能であり、また、多孔質膜３０内に連通孔３６を設けることが可能である。このため、本発明では、多孔質膜３０を結露法によって作製している。
結露法の詳細は、例えば、特許第４９４５２８１号公報、特許第５４２２２３０号公報、特開２０１１−７４１４０号公報、及び、特許第５４０５３７４号公報等に記載されている。
【００６９】
なお、本発明の流路デバイス１０において、多孔質膜は、このような貫通孔を有するものに限定はされず、不織布、及び三次元的に空隙が形成された膜等、公知の多孔質膜（多孔質材）が、各種、利用可能である。
【００７０】
なお、本発明の流路デバイス１０は、多孔質膜３０の少なくとも主面の細胞が播種される領域が、フィブロネクチン、コラーゲン（例えば、Ｉ型コラーゲン、ＩＶ型コラーゲン、及びＶ型コラーゲン等）、ラミニン、ビトロネクチン、ゼラチン、パールカン、ニドゲン、プロテオグリカン、オステオポンチン、テネイシン、ネフロネクチン、基底膜マトリックス、及びポリリジンからなる群から選択される少なくとも１種によって被覆されていることが好ましい。
多孔質膜３０を、これらの材料で被覆することにより、細胞の接着性を高めることが可能となる。
【００７１】
また、本発明の流路デバイス１０を臓器模擬装置（臓器モデル）等として用いる場合、多孔質膜３０の主面に模擬対象の臓器を構成する細胞層を有してもよい。
多孔質膜３０の主面に細胞層を有することで、第１流路１８内、及び第２流路２４内を模擬対象の臓器内に近い環境とすることが可能となる。
すなわち、本発明の流路デバイスは、細胞を培養するための細胞培養デバイスであってもよく、あるいは、細胞層を有する、細胞、及び／又は薬液などの評価等を行うための測定を行う、測定用の流路デバイスであってもよい。
【００７２】
多孔質膜３０の主面に設ける細胞としては、例えば、実質細胞（例えば、肝実質細胞、及び膵実質細胞等）、間質細胞（例えば、周皮細胞）、筋細胞（例えば、平滑筋細胞、心筋細胞、及び骨格筋細胞等）、線維芽細胞、神経細胞、内皮細胞（例えば、血管内皮細胞、及びリンパ管内皮細胞等）、上皮細胞（例えば、肺胞上皮細胞、口腔上皮細胞、胆管上皮細胞、腸管上皮細胞、膵管上皮細胞、腎上皮細胞、尿細管上皮細胞、及び胎盤上皮細胞等）、並びに、このいずれかに分化する細胞（例えば、前駆細胞、間葉系幹細胞、及び多能性幹細胞等）などが例示される。
【００７３】
多能性幹細胞としては、例えば、胚性幹細胞（embryonic stem cell；ＥＳ細胞）、人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell；ｉＰＳ細胞）、胚性生殖細胞（embryonic germ cell；ＥＧ細胞）、胚性癌細胞（embryonal carcinoma cell；ＥＣ細胞）、多能性成体前駆細胞（multipotent adult progenitor cell；ＭＡＰ細胞）、成体多能性幹細胞（adult pluripotent stem cell；ＡＰＳ細胞）、及び、Ｍｕｓｅ細胞（multi-lineage differentiating stress enduring cell）；などが挙げられる。
【００７４】
細胞として、病態を再現する目的で、遺伝子変異を有する細胞、及び／又は患者由来の細胞を用いてもよい。
【００７５】
多孔質膜３０の主面に設ける細胞層は、両面に同じ細胞層を設けてもよく、あるいは、１面ずつ互いに異なる細胞層を設けてもよい。
一例として、多孔質膜３０の一方の面に血管内皮細胞層を設け、多孔質膜３０の他方の面に平滑筋細胞層を設けることで、血管壁モデルとなる流路デバイス１０を得られる。
【００７６】
＜保持プレート＞
図４及び図５に示すように、流路デバイス１０は、流路ユニット１６を厚さ方向に圧縮した状態で保持する保持部材として、上側（第１流路部材１２側）の保持プレート３８Ａと下側（第２流路部材１４側）の保持プレート３８Ｂとを有している。
保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂは、流路ユニット１６の厚さ方向における両端、すなわち第１流路部材１２の上側、及び第２流路部材１４の下側に流路ユニット１６と別体に設けられており、第１流路部材１２の上面全体、及び第２流路部材１４の下面全体を覆う大きさを有する。
【００７７】
保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂは、共に、硬質で透明な高分子材料で構成されることが好ましい。
従って、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂの構成材料としては、シクロオレフィンポリマー、アクリル、ポリカーボネート、ポリスチレン、及びポリエチレンテレフタレートなどが挙げられる。また、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂは、上述の第１流路部材１２、及び第２流路部材１４よりも硬いことが好ましく、更に、ゴム硬度が８０度以上であることが好ましく、９０度以上であることがより好ましい。
【００７８】
図５に示すように、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂの互いに対応する位置には、厚さ方向に貫通する複数（本発明では８つ）のボルト孔４０がそれぞれ形成されている。また、第１流路部材１２の上側に設けられている保持プレート３８Ａには、第１流路部材１２の貫通孔２２Ａ、２２Ｂ、２８Ａ、及び２８Ｂに、それぞれ連通する、貫通孔４２Ａ、４２Ｂ、４４Ａ、及び４４Ｂが、形成されている。
【００７９】
なお、貫通孔４２Ａ、４２Ｂ、４４Ａ、及び４４Ｂには、それぞれ、図示しないチューブが接続されており、チューブを通して第１流路１８、及び第２流路２４に溶液、及び細胞懸濁液等を流入し、第１流路１８、及び第２流路２４から溶液、及び細胞懸濁液等が流出する。
【００８０】
一対の保持プレート３８間における流路ユニット１６の凹部２９の外側には、保持プレート３８の間隔を規定する複数（図示例では８つ）のスペーサ４６がそれぞれ設けられている。スペーサ４６は、内径がボルト孔４０の内径と略同じ大きさとされた円筒形状の部材であり、ボルト孔４０に対応する位置にそれぞれ配置されている。
【００８１】
図８、及び図９に示されるように、一対の保持プレート３８は、ボルト孔４０、及びスペーサ４６に挿通されてナット４８で固定された複数のボルト５０によって互いに接合される。このとき、第１流路部材１２、及び第２流路部材１４は、間に多孔質膜３０を挟んだ状態で一対の保持プレート３８によって圧縮されて保持される。
【００８２】
＜透明電極＞
本発明の流路デバイス１０において、第２流路２４に当接する保持プレート３８Ｂには、第２流路部材１４との当接面の全面を覆って、第２透明電極６２が配置される。上述のように、第２流路２４は、保持プレート３８Ｂが第２流路部材１４の下面に当接して、貫通孔２６の下面を閉塞することで形成される。従って、第２流路２４は、下面側が第２透明電極６２となり、すなわち、第２透明電極６２は、第２流路２４に接触している。
また、上述のように、第１流路部材１２は、下面に、第１流路１８を画成する凹部２０を有する。第１流路部材１２は、下面に、凹部２０を含む全面を覆って、第１透明電極６０を有する。すなわち、第１透明電極６０は、第１流路１８に接触している。
流路デバイス１０においては、第１流路１８に接触する第１透明電極６０と、第２流路２４に接触する第２透明電極６２とで、一対の透明電極（電極対）を構成している。
【００８３】
本発明の流路デバイス１０は、このような第１透明電極６０、及び第２透明電極６２を有することにより、光学的な測定と電気的な測定とを同時に行うことを可能にしている。
【００８４】
上述のように、人体は複雑であるため、流路デバイスを用いて細胞等の評価を正確に行うためには、一種の測定のみでは不十分であり、複数種の測定を同時に行う、いわゆるマルチバリデーションを行うことが好ましい。
流路デバイスを用いる測定としては、一例として、図１０に概念的に示すように、蛍光標識をつけた大分子を第１流路１８、又は第２流路２４に流して、光源７０から励起光を照射して、光センサ７２で蛍光を測定する、膜の透過性の評価が例示される。
また、第１流路１８、及び／又は第２流路２４に液体を流して、多孔質膜３０に形成した細胞層等を撮像カメラ７４（透過型電子顕微鏡、及び蛍光顕微鏡など）等で撮像（可視化）することで、細胞層等の構造を評価することも行われる。
さらに、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２に電気センサ７６を接続して、電位差、抵抗、及び短絡回路電流等の電気特性を測定することで、膜を通した流体、及びイオン等の輸送機能、及び障壁の形成等を評価することも行われる。
【００８５】
ところが、従来の流路デバイスでは、多孔質膜に形成した細胞層等の電気的特性を測定するために、第１流路、及び第２流路に対応して電極を形成すると、通常、電極は金属製であるため、電極が遮光部材として作用してしまい、蛍光の測定、及び細胞層の撮像などの光学的な測定、及び評価を適正に行うことができない。
そのため、従来の流路デバイスでは、電気的な測定と、光学的な測定とを、同時に行うことができない。
【００８６】
これに対し、本発明の流路デバイス１０では、第１流路１８と第２流路２４とを挟んで、一対の第１透明電極６０及び第２透明電極６２を設ける。
本発明の流路デバイス１０は、第１流路１８と第２流路２４とを挟んで一対の電極を設けても、透明電極であるので、電極が蛍光、及び細胞層の撮像等の光学的な測定方法の妨害にならない。そのため、本発明の流路デバイス１０によれは、図１０に示すような光源７０と光センサ７２とを用いる蛍光の測定、撮像カメラ７４等を用いる細胞層等の撮像、及び、電気センサ７６を用いる抵抗の測定等、光学的な測定と、電気的な測定とを、同時に行うことが可能である。
また、透明電極を用いるため、電極を面状電極としても、光学的な測定の妨害をすることがない。そのため、十分な面積の電極によって、安定した電気的な測定を行うことができる。さらに、多孔質膜３０に形成した細胞層の面の電気的な性質を、電気信号として取り出すことも可能である。
【００８７】
本発明の流路デバイス１０において、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２は、導電性を有し、かつ、透明な電極である。
本発明において、導電性を有するとは、シート抵抗値が０．１〜１０，０００Ω／□（Ω/sq（Ohms per Square））であり、一般的には電気抵抗層と呼ばれるものも含む。汎用の電源を用いる場合は、シート抵抗値が低いほうが好ましく、具体的には、３００Ω／□以下が好ましく、２００Ω／□以下がより好ましく、１００Ω／□以下がさらに好ましい。なお、本発明において、シート抵抗値（表面抵抗率）は、ＪＩＳ（Japanese Industrial Standards）  Ｋ  ７１９４に準拠して測定すればよい。
また、本発明において、透明であるとは、透過率が６０〜９９．９９％であることを意味する。透明電極の透過率は、７５％以上が好ましく、８０％以上がより好ましく、９０％以上がさらに好ましい。なお、本発明において、透過率は、ＪＩＳ  Ｋ  ７３６１−１に準拠して全光線透過率［％］を測定すればよい。
【００８８】
本発明の流路デバイス１０において、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２の材料には制限はなく、各種の電子デバイス（電子装置、電子素子）において、透明電極として利用されている材料が、各種、利用可能である。
具体的には、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２に含まれる材料としては、金属酸化物（Indium Tin Oxide：ＩＴＯなど）、カーボンナノチューブ（Carbon Nanotube：ＣＮＴ、及びCarbon Nanobud：ＣＮＢ等）、グラフェン、高分子導電体（ポリアセチレン、ポリピロール、ポリフェノール、ポリアニリン、及びＰＥＤＯＴ／ＰＳＳ（ポリエチレンジオキシチオフェン／ポリスチレンスルホン酸）等）、金属ナノワイヤー（銀ナノワイヤー、及び銅ナノワイヤーなど）、並びに、金属メッシュ（銀メッシュ、及び銅メッシュなど）などが挙げられる。金属メッシュの透明電極は、金属のみで形成されたものよりも、銀、及び銅等の導電性微粒子がマトリクスに分散されて形成されたものが、熱収縮率の観点から好ましい。
【００８９】
これらの材料からなる透明電極は、材料に応じた公知の方法で形成すればよい。
例えば、カーボンナノチューブを含む透明電極であれば、カーボンナノチューブを分散してなる塗料を調製して、第１流路部材１２の下面等、透明電極を形成する部分に調製した塗料を塗布して乾燥し、さらに必要に応じて熱処理を行う、塗布法によって、透明電極を形成すればよい。
カーボンナノバッドを含む透明電極であれば、同じく第１流路部材１２の下面等、透明電極を形成する部分に、ＳＩＤ（Society for Information Display）  ２０１５  ＤＩＧＥＳＴ  １０１２ページに記載されるダイレクト・ドライ・プリンティング（ＤＤＰ：Direct Dry Printing）法によって、透明電極を形成すればよい。
さらに、銀ナノワイヤーを含む透明電極であれば、同じく第１流路部材１２の下面等、透明電極を形成する部分に、米国特許出願公開第２０１３／０３４１０７４号明細書の実施例１に記載される方法によって、透明電極を形成すればよい。
【００９０】
ここで、本発明の流路デバイス１０では、第１透明電極６０が形成される第１流路部材１２、及び第２透明電極６２が形成される保持プレート３８Ｂは、共に、高分子材料によって構成されることが好ましい。
この点を考慮すると、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２を構成する材料としては、プラズマＣＶＤ（Chemical Vapor Deposition）、スパッタリング、及び真空蒸着等の気相成膜法（気相堆積法）ではなく、塗布法によって形成可能である材料が好ましく、中でも、カーボンナノチューブは好適に例示される。また、本発明の流路デバイス１０では、上述のように、蛍光の観察等も利用可能であるが、金属酸化物等の金属材料の中には、励起光、及び／又は蛍光を吸収して発光する材料もある。この点でも、励起光、及び／又は蛍光を吸収しないカーボンナノチューブは、透明電極の材料として好ましい。
【００９１】
なお、後述するが、本発明の流路デバイスにおいては、透明電極は、本発明のように、第１流路部材１２の下面全面、及び、保持プレート３８Ｂの全面に形成する構成に制限されない。
【００９２】
また、透明電極は、様々な形状及びサイズが利用可能である。従って、透明電極は、線状でも面状でもよいが、上述の理由によって、少なくとも一方の透明電極、好ましくは両方の透明電極が、面状電極であることが好ましい。これにより、十分な面積の電極によって、安定した電気的な測定が可能になる。
なお、本発明において、面状電極とは、第１流路１８および第２流路２４が多孔質膜３０により隔てられている領域の面積よりも大きい面積である電極を示す。
より好ましくは、少なくとも一方の透明電極、好ましくは両方の透明電極が、第１流路部材１２の主面と直交する方向から見た際に、多孔質膜３０を内包する形状、及びサイズであることが好ましい。第１流路部材１２の主面と直交する方向から見た際とは、即ち、上述の平面視と同様である。特に、第１透明電極６０のように多孔質膜３０に当接する透明電極が、このような構成を有することで、多孔質膜３０に形成した細胞層等の面の電気的な性質を取り出すことができ、好ましい。
【００９３】
＜流路デバイスの作製方法＞
本発明の流路デバイス１０を作製する際には、まず、滅菌紙が主面に貼り付けられた多孔質膜３０を準備する。そして、多孔質膜３０の下面３０Ｂの滅菌紙をピンセットによって剥がし、図１１に示すように、貫通孔２６が形成された第２流路部材１４の上に多孔質膜３０を載置し、多孔質膜３０と第２流路部材１４とを接合する。
【００９４】
次に、多孔質膜３０の上面３０Ａの滅菌紙をピンセットによって剥がし、顕微鏡で確認しながら、第１透明電極６０が形成された第１流路部材１２と、第２流路部材１４との位置を合わせ、図１２に示すように、凹部２０が形成された第１流路部材１２を多孔質膜３０の上に積層する。これにより、第１流路部材１２の凹部２０と多孔質膜３０とによって第１流路１８を画成する。また、第１流路１８は、第１流路部材１２に形成された第１透明電極６０に接触する。
【００９５】
次に、図１３に示すように、互いの貫通孔２２Ａ、及び２２Ｂと、４２Ａ、及び４２Ｂとの位置を合わせながら、第１流路部材１２の上面に保持プレート３８Ａを載置する。
その後、流路ユニット１６を裏返し、第２流路部材１４の下面に、第２透明電極６２を形成した保持プレート３８Ｂを載置する。これにより、第２流路部材１４の貫通孔２６と、多孔質膜３０と、保持プレート３８Ａとによって第２流路２４を画成する。また、第２流路２４は、保持プレート３８Ｂに形成された第２透明電極６２に接触する。
【００９６】
最後に、図１４に示すように、流路ユニット１６の周囲にスペーサ４６を配置し、保持プレート３８Ａと保持プレート３８Ｂとを、ボルト５０とナット４８とで締め付けることにより、流路デバイス１０を作製する。
なお、上述の作製工程は一例であり、順序が前後してもよい。また、上述の工程に、その他の工程を追加してもよい。
【００９７】
＜その他の実施形態＞
以上、本発明の流路デバイスの一実施形態について説明したが、本発明は、この実施形態に制限されるものでなく、上述の構成以外にも、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において、種々、変形して実施可能である。
【００９８】
例えば、第１流路１８に対応する透明電極は、凹部２０を含む第１流路部材１２の下面全面ではなく、第１流路１８（凹部２０）の壁面全面のみに配置してもよく、あるいは、第１流路１８の上面のみに配置してもよく、あるいは、第１流路１８の側面のみに配置してもよい。
同様に、第２流路２４に対応する透明電極は、保持プレート３８Ｂの全面ではなく、保持プレート３８Ｂの第２流路２４に対応する部分のみに配置してもよく、あるいは、第２流路２４（貫通孔２６）の側面のみに配置してもよい。
【００９９】
また、本発明においては、透明電極は、第１流路１８、及び第２流路２４に接触していなくてもよい。
例えば、第１流路１８に対応する透明電極を第１流路部材１２の上面（多孔質膜３０と逆側の面）に配置し、第２流路２４に対応する透明電極を保持プレート３８Ｂの下面（多孔質膜３０と逆側の面）に配置する等、第１流路１８に対応する透明電極、及び第２流路２４に対応する透明電極の少なくとも一方を、流路とは離間して配置してもよい。
透明電極を、第１流路１８、及び／又は第２流路２４と離間して設けることにより、インピーダンス及び誘電率の測定が可能になる。
【０１００】
即ち、本発明の流路デバイスにおいては、１対の透明電極は、第１流路１８、及び第２流路２４（その少なくとも一部）を挟んで設けられれば、様々な位置に、様々な形状で配置可能である。
【０１０１】
さらに、本発明の流路デバイス１０は、第１流路部材１２と第２流路部材１４との間に多孔質膜３０を配置し、この積層体を保持プレート３８Ａと保持プレート３８Ｂとで挟持した構成を有するが本発明は、この構成に制限されない。
例えば、保持プレートを用いず、かつ、第２流路２４を画成する貫通孔２６の代わりに、底を有する凹部を有する第２流路部材を用いて、特許文献１に記載される流路デバイス（マイクロチャネルを有する臓器模倣装置）のように、第１流路部材と、多孔質膜と、第２流路部材とで、流路デバイスを構成してもよい。
また、第１流路部材として、第１流路を画成する凹部の代わりに、第１流路を画成する貫通孔を有する第１流路部材を用いて、保持プレートで貫通孔を閉塞する構成であってもよい。この際においては、第１流路に対応する透明電極は、第１流路部材の下面（多孔質膜側の面）に設けてよく、あるいは、保持プレートの主面に設けてもよい。
【０１０２】
以上、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスについて詳細に説明したが、本発明においては上述の例に限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変更を行ってもよいのは、もちろんである。
【０１０３】
以下に、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスの具体例を挙げて更に詳細に説明する。ただし、本発明の範囲は、以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【０１０４】
＜流路デバイスの作製＞
上述した方法で、図１に示すような流路デバイス１０を作製した。
第１流路部材１２、及び第２流路部材１４はＰＤＭＳ製、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂはシクロオレフィンポリマー製とした。第１流路１８（凹部２０）、及び第２流路２４（貫通孔２６）は、共に、幅３００μｍ、深さ３００μｍとした。
また、第１流路部材１２の下面（凹部２０の形成面）、及び保持プレート３８Ｂの上面（第１流路部材１２側となる面）には、塗布法によって、カーボンナノチューブを含む、厚さ０．５μｍの第１透明電極６０、及び第２透明電極６２を形成した。同様の透明電極を作製して、上述の方法で確認したところ、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２は、共に、シート抵抗値は３００Ω／□以下、透過率は８０％以上であった。
【０１０５】
多孔質膜３０として、ハニカム状に貫通孔３２孔の並んだポリカーボネートのフィルムを準備した。この多孔質膜３０の表面をコラーゲンで被覆した。その後、多孔質膜３０を滅菌紙に挟みこんだ。
【０１０６】
多孔質膜３０の一方の面の滅菌紙をピンセットによって剥がした。次いで、滅菌紙を剥がした面を下にして、多孔質膜３０を第２流路部材１４上にセットした（図１１参照）。
さらに、綿棒を用いて多孔質膜３０にエタノールを浸し、多孔質膜３０と第２流路部材１４とを接合した。
【０１０７】
多孔質膜３０の他方の面の滅菌紙をピンセットによって剥がした。次いで、第１流路部材１２と第２流路部材１４とを位置合わせして、第１流路部材１２を多孔質膜３０の上に積層した（図１２参照）。
【０１０８】
次いで、互いの貫通孔２２Ａ、及び貫通孔２２Ｂと、貫通孔４２Ａ、及び貫通孔４２Ｂとを位置合わせして、第１流路部材１２の上面に保持プレート３８Ａを載置した。更に、積層体を裏返して、第２流路部材１４の下面に保持プレート３８Ｂを配置した（図１３参照）。
さらに、流路ユニット１６の周囲にスペーサ４６を配置し、保持プレート３８Ａと保持プレート３８Ｂとをボルト５０とナット４８とで締め付けて、流路デバイス１０を作製した（図１４参照）。
【０１０９】
＜流路デバイス内での細胞培養＞
骨髄由来間葉系幹細胞（Lonza社製）の懸濁液（３×１０-6ｃｅｌｌｓ/ｍＬ（リットル））を調製した。調製した懸濁液２００μＬを、流路デバイス１０の第２流路２４に注入した。
【０１１０】
流路デバイス１０を反転し、ＣＯ2インキュベーター内に３７℃で３時間静置した後、毎分０．７μＬの速度で培地を流し、一晩、培養した。
【０１１１】
次に、CellTracker Orange（Thermo Fischer社製）で染色した、ｉＰＳ細胞由来の血管内皮細胞（ＣＤＩ社製、ｉＣｅｌｌ  ＥＣ）の懸濁液（１×１０-6ｃｅｌｌｓ/ｍＬ）を調整した。
調製した懸濁液２００μＬを、流路デバイス１０の第１流路１８に注入した。
【０１１２】
＜細胞の測定＞
倒立蛍光顕微鏡（Olympus社製、ＩＸ８３）を用いて、第１流路１８に注入した染色済ｉＰＳ細胞由来の血管内皮細胞の分布を観察した。
次に、蛍光標識デキストラン（Thermo Fischer社製、Ｄ１８３０）を第１流路１８に注入し、倒立蛍光顕微鏡を用い、第１流路１８に注入した蛍光標識デキストランの分布を観察し、蛍光標識デキストランの第２流路２４への漏れを評価した。
同時に、光検出器（浜松ホトニクス社製、光電子増倍管Ｈ１１９０２−２０）を用いて、第２流路２４を透過してくる光量を検出し、第２流路２４に漏れる蛍光標識デキストランの量を測定した。
【０１１３】
次に、第１流路１８にPhenol Red（東京化成工業社製）を注入し、光検出器（ソーラボ社製、差分増幅フォトディテクタＰＤＢ２１０Ａ／Ｍ）を用いて、第２流路２４を透過してくる光量を検出し、第２流路２４に漏れるPhenol Redの量を測定した。この時、蛍光標識デキストランとPhenol Redとでは分子量が異なるため、細胞構造に欠陥があった場合、それぞれの漏れ量を比較することで、欠陥の大きさを定量評価することができる。
【０１１４】
ＯＣＴ（Optical Coherence Tomography、特許第６１８４９０５号公報参照）を用い、第１流路１８、及び第２流路２４内の細胞の立体構造、細胞層の構成、及び、細胞層の厚さを測定した。
同時に、第１流路１８に形成した第１透明電極６０、及び保持プレート３８Ｂに形成した第２透明電極６２に、配線を取り付けて、第１流路１８、及び第２流路２４内部の電気抵抗を測定する（ＨＩＯＫＩ社製、デジタルマルチメータＤＴ４２８２）ことにより、内部構造の状態を監視した。この電気抵抗値が高いことは、細胞が緻密に配置されていることを示し、低いことは細胞間にすき間が生じていることを表しており、電気抵抗値により細胞構造の状態を定量評価することができる。
【０１１５】
以上のように、本発明に用いられる流路デバイスを用いて、倒立蛍光顕微鏡による光学的な観察と、複数のトレーサーの光検出と、ＯＣＴと、電気測定とを組み合わせるマルチバリデーションを行うにより、細胞の構造、及び欠陥サイズを、非破壊、及び非浸襲で評価することが可能となる。
これに対して、これらの測定の内の、いずれか１つの単独の測定では、欠陥の構造の本来の“すきま”と“欠陥（細胞が適正に存在できていない異常部分）”を区別し、それぞれの大きさを定量することまでは難しい。
すなわち、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスは、マルチバリデーションによる臓器モデル（生体チップ）の解析に、非常に有効である。したがって、本発明に係る細胞培養デバイスの管理方法、及び管理システムに用いる細胞培養デバイスとして極めて有効である。
【０１１６】
以上、本発明に係る細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムについての種々の実施形態、及び実施例を挙げて詳細に説明したが、本発明は、これらの実施形態、及び実施例に限定されず、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、種々の改良、又は変更をしてもよいのはもちろんである。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
生命科学の研究、創薬、薬物の開発、及び安全性試験、ならびに、化学、及び生物学的な検定等、各種の分野に好適に利用可能である。
【符号の説明】
【０１１８】
１０  流路デバイス
１２  第１流路部材
１２Ａ、１４Ａ  対向面
１４  第２流路部材
１６  流路ユニット
１８  第１流路
２０  凹部
２０Ａ、２６Ａ  流入口
２０Ｂ、２６Ｂ  流出口
２０Ｃ、２６Ｃ  流路部
２２Ａ、２２Ｂ、２８Ａ、２８Ｂ  貫通孔
２４  第２流路
２６  貫通孔
２９  凹部
３０  多孔質膜
３０Ａ  上面
３０Ｂ  下面
３２  貫通孔
３２Ａ  開口
３４  平坦部
３６  連通孔
３８、３８Ａ、３８Ｂ  保持プレート
４０  ボルト孔
４２Ａ、４２Ｂ、４４Ａ、４４Ｂ  貫通孔
４６  スペーサ
４８  ナット
５０  ボルト
６０  第１透明電極
６２  第２透明電極
７０  光源
７２  光センサ
７４  撮像カメラ
７６  電気センサ
８０  細胞培養デバイスの管理システム
８２  メーカ工場
８４  細胞培養ユニット
８６  細胞培養デバイ
８８  輸送車
９０  使用者側設備
９２  薬剤テストユニット
９４  データサーバ
９６  第１コントローラ
９８  製造設備
１００  第１条件コントローラ
１０２  第１測定ユニット
１０４  第１メモリユニット
１０６  第２コントローラ１０６
１０８  第２条件コントローラ
１１０  第２測定ユニット
１１２  第２メモリユニット
１１４  第３コントローラ
１１６  第３条件コントローラ
１１８  第３測定ユニット
１２０  第３メモリユニット
【図１】
2019163551.tif 000003
【図２】
2019163551.tif 000004
【図３】
2019163551.tif 000005
【図４】
2019163551.tif 000006
【図５】
2019163551.tif 000007
【図６】
2019163551.tif 000008
【図７】
2019163551.tif 000009
【図８】
2019163551.tif 000010
【図９】
2019163551.tif 000011
【図１０】
2019163551.tif 000012
【図１１】
2019163551.tif 000013
【図１２】
2019163551.tif 000014
【図１３】
2019163551.tif 000015
【図１４】
2019163551.tif 000016
【図１５】
2019163551.tif 000017
【国際調査報告】
2019163551.tif 000018
2019163551.tif 000019
2019163551.tif 000020
2019163551.tif 000021