(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003774907.tif 000126
（式中、Ｒ1は−ＣＯＯＲ4（基中、Ｒ4は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、−ＣＯＮＲ5Ｒ6（基中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または水酸基を１個置換しているＣ１〜４のアルキル基を表わす。）または−ＣＨ2ＯＨを表わし、Ａは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、Ｂは−ＮＲ3ＳＯ2−または−ＳＯ2ＮＲ3−（基中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、または−ＣＨ2ＣＯＯＲ7（基中、Ｒ7は水素原子またはＲ4a（基中、Ｒ4aはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）を表わし、Ｒ2は（ｉ）Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基またはＣ２〜６のアルキニル、または（ii）１、２または３個のフェニル基、Ｃ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる、１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基またはＣ２〜６のアルキニル基を表わし、
【化６】
0003774907.tif 000127
は、単結合または二重結合を表わす。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項２】
Ｂが−ＮＲ3ＳＯ2（基中、Ｒ3は請求項１記載と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが−ＳＯ2ＮＲ3（基中、Ｒ3は請求項１記載と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
（１）  ５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸、
（２）  ５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸メチル、
（３）  ５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸、
（４）  ６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸、
（５）  ６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸、
（６）  ６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸、
（７）  ６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸、
（８）  ５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸、
（９）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（１０）  ６−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（１１）  ５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸、
（１２）  ５−［２−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（１３）  ６−［２−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（１４）  ６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸、
（１６）  ６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸、
（１７）  ５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸、
（１８）  ５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸、
（２０）  ６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸、
（２１）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸、
（２２）  ５−［３−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］プロピル］ナフチルオキシ酢酸、
（２３）  ５−［３−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］プロピル］ナフチルオキシ酢酸、
（２４）  ５−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸、
（２５）  ５−［２−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（２６）  ５−（ペンチルスルホニルアミノ）ナフチルオキシ酢酸、
（２７）  ６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフト−３−イルオキシ酢酸、
（２８）  ５−［２−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］−７，８−ジヒドロナフチルオキシ酢酸、
（２９）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−７，８−ジヒドロナフチルオキシ酢酸、
（３０）  ６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−３−イルオキシ酢酸、
（３１）  ５−［２−［（２，２−ジフェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３２）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニル−Ｎ−エチルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３３）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３４）  ５−［２−［［２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３５）  ５−［２−［（２−フェニルプロピル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３６）  ５−［２−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３７）  ５−［２−［［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３８）  ５−［２−［［２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（３９）  ５−［２−［［２−（４−クロロフェニル）ビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（４０）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシナフタレン、
（４１）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフタレンオキシアセトアミド、
（４２）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルメチルオキシナフタレン、
または（４３）  ５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）オキシナフタレンである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
（１）  ５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸、
（２）  ５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸メチル、
（３）  ５−（Ｎ−フェニルメチルスルファモイル）ナフチルオキシ酢酸、
（４）  ５−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸、
（５）  ５−［Ｎ−（４−フェニルブチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸、
（６）  ５−［２−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸、
（７）  ５−［２−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸メチル、
または（８）  ５−［２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるナフチルオキシ酢酸化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するプロスタグランジンＥ2作動剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ナフチルオキシ酢酸に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化９】
0003774907.tif 000002
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有するプロスタグランジンＥ2（以下ＰＧＥ2と略記する。）拮抗または作働剤に関する。
【０００４】
【従来の技術】
ＰＧＥ2のアゴニスト（作働剤）は、いわゆるＰＧＥ2自身を初め、多く知られているが、ＰＧＥ2と拮抗し、ＰＧＥ2の作用を阻害する化合物（アンタゴニスト）は知られていない。
ＰＧＥ2は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用等を有していることが知られている。これらの作用に拮抗すること、および作働することによりそれぞれ以下の作用を有することが期待される。
【０００５】
ＰＧＥ2に拮抗することは、これらの作用を抑制することになるため、それぞれ、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ2拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
また、ＰＧＥ2に作働することは、これらの作用を促進することとなり、それぞれ、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ2作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用である。
【０００６】
【発明の開示】
本発明は、
【０００７】
（１）一般式
【化１０】
0003774907.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1は−ＣＯＯＲ4（基中、Ｒ4は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、−ＣＯＮＲ5Ｒ6（基中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または水酸基が１個置換しているＣ１〜４のアルキル基を表わす。）または−ＣＨ2ＯＨを表わし、
【０００９】
【化１１】
0003774907.tif 000004
は
【化１２】
0003774907.tif 000005
【００１０】
（基中、Ａは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わす。）または
【００１１】
【化１３】
0003774907.tif 000006
（基中、Ａは式
【００１２】
【化１４】
0003774907.tif 000007
【００１３】
（基中、ｍは０、１、２、３、４を表わし、ｎは０、１、２、３、４を表わし、かつｍ＋ｎで２、３、４を表わす。）で示される基を表わし、
Ｂは−ＮＲ3ＳＯ2−または−ＳＯ2ＮＲ3−（基中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または−ＣＨ2ＣＯＯＲ7（基中、Ｒ7は水素原子またはＲ4a（基中、Ｒ4aはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わす。）を表わし、
Ｒ2は（ｉ）Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基またはＣ２〜６のアルキニル基、
（ii）１、２または３個のフェニル基、Ｃ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基またはＣ２〜６のアルキニル基、または
（iii）ナフチル基を表わし、
【００１４】
【化１５】
0003774907.tif 000008
【００１５】
は、単結合または二重結合を表わす。）で示されるナフチルオキシ酢酸またはその非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有するＰＧＥ2拮抗または作動剤に関する。
【００１６】
一般式（I）中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6が表わすＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ2が表わすＣ１〜６のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ2が表わすＣ２〜６のアルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられる。
一般式（I）中、Ｒ2が表わすＣ２〜６のアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルが挙げられる。
一般式（I）中、Ｒ2中の置換基としてのＣ４〜７のシクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００１７】
一般式（I）中、Ｒ2中のフェニル基の置換基としてのＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ2中のフェニル基の置換基としてのＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ2中のフェニル基の置換基としてのＣ１〜４のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
一般式（I）中、Ａが表わすＣ１〜４のアルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式（I）中、
【００１８】
【化１６】
0003774907.tif 000009
【００１９】
によって表わされる環としては、例えば、
【００２０】
【化１７】
0003774907.tif 000010
があり、例えば、
【００２１】
【化１８】
0003774907.tif 000011
が挙げられる。
【００２２】
本発明中においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【００２３】
一般式（I）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下に示す化合物が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ia）
【化１９】
0003774907.tif 000012
で示される化合物、
【００２５】
一般式（Ib）
【化２０】
0003774907.tif 000013
で示される化合物、
【００２６】
一般式（Id）
【化２１】
0003774907.tif 000014
で示される化合物、および
【００２７】
一般式（Ic）
【化２２】
0003774907.tif 000015
【００２８】
で示される化合物。
一般式（Ia）、（Ib）、（Id）および（Ic）中の、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
特に好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、および以下に示す化合物が挙げられる。
【００２９】
【表１】
0003774907.tif 000016
【００３０】
【表２】
0003774907.tif 000017
【００３１】
【表３】
0003774907.tif 000018
【００３２】
【表４】
0003774907.tif 000019
【００３３】
【表５】
0003774907.tif 000020
【００３４】
【表６】
0003774907.tif 000021
【００３５】
【表７】
0003774907.tif 000022
【００３６】
【表８】
0003774907.tif 000023
【００３７】
【表９】
0003774907.tif 000024
【００３８】
【表１０】
0003774907.tif 000025
【００３９】
【表１１】
0003774907.tif 000026
【００４０】
【表１２】
0003774907.tif 000027
【００４１】
【表１３】
0003774907.tif 000028
【００４２】
【表１４】
0003774907.tif 000029
【００４３】
【表１５】
0003774907.tif 000030
【００４４】
【表１６】
0003774907.tif 000031
【００４５】
【塩】
一般式（I）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００４６】
一般式（I）で示される本発明の化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、のような無機酸塩、または、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００４７】
【本発明化合物の製造方法】
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、一般式（Ia）
【００４８】
【化２３】
0003774907.tif 000032
【００４９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、
（i）  一般式（II）：
【００５０】
【化２４】
0003774907.tif 000033
【００５１】
（式中、Ｒ3cは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または−ＣＨ2ＣＯＯＲ4aを表わし、Ｒ4aはＣ１〜４のアルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（III）
【００５２】
【化２５】
Ｘ1ＳＯ2−Ｒ2         （III）
【００５３】
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により、アルカリ条件下で加水分解反応またはアミド化反応または還元反応に付すことにより製造することができる。
【００５４】
また、一般式（Ia）で示される化合物は、
（ii） 一般式（Ｘ）：
【００５５】
【化２６】
0003774907.tif 000034
【００５６】
（式中、Ｒ2aおよびＲ2bは、
【００５７】
【化２７】
0003774907.tif 000035
【００５８】
で、
（i）  Ｃ１〜５のアルキル基、Ｃ２〜５のアルケニル基、Ｃ３〜５のアルキニル基、
（ii） １、２または３個のフェニル基、あるいはＣ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜５のアルキル基、Ｃ２〜５のアルケニル基またはＣ３〜５のアルキニル基、または
（iii）ナフチル基
を表わし、
Ｒ3aは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、あるいは
一般式（XI）
【００５９】
【化２８】
0003774907.tif 000036
【００６０】
（式中、Ｒ2aaおよびＲ2bbは
【００６１】
【化２９】
0003774907.tif 000037
【００６２】
で、
（i）  Ｃ１〜５のアルキル基、
（ii） １、２または３個のフェニル基あるいはＣ４〜７のシクロアルキル基、あるいはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜５のアルキル基、または
（iii）ナフチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（VI）
【００６３】
【化３０】
0003774907.tif 000038
【００６４】
（式中、Ｘ3はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ib）
【００６５】
【化３１】
0003774907.tif 000039
【００６６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XVI）
【００６７】
【化３２】
0003774907.tif 000040
【００６８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VI）
【００６９】
【化３３】
0003774907.tif 000041
【００７０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要によりアルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
（３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ic）
【００７１】
【化３４】
0003774907.tif 000042
【００７２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
（i）  一般式（XXIII）
【００７３】
【化３５】
0003774907.tif 000043
【００７４】
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（XXIV）
【００７５】
【化３６】
0003774907.tif 000044
【００７６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
また、一般式（Ic）で示される化合物は、
（ii）一般式（XXVIII）
【００７７】
【化３７】
0003774907.tif 000045
【００７８】
（式中、Ａ6は単結合またはＣ１、２のアルキレン基を表わし、Ｒ8aは水素原子またはＣ１、２のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（VI）
【００７９】
【化３８】
0003774907.tif 000046
【００８０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
（４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ie）
【００８１】
【化３９】
0003774907.tif 000047
【００８２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（XXXIII）
【００８３】
【化４０】
0003774907.tif 000048
【００８４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（VI）
【００８５】
【化４１】
0003774907.tif 000049
【００８６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、必要により、アルカリ条件下で、加水分解反応、またはアミド化反応、または還元反応に付することにより製造することができる。
【００８７】
アミド化反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等）中、または溶媒を用いないで、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、０℃〜５０℃の温度で行なわれるか、あるいは、不活性有機溶媒（塩化メチレン、テトラメチルヒドロフラン（ＴＨＦ）等）中、適当な縮合剤（２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム・ヨーダイド等）の存在下または非存在下で、適当な塩基と０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
【００８８】
アルカリ条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００８９】
還元反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００９０】
反応（１）-（ii）、（２）、（３）-（ii）および（４）は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン等）中、炭酸カリウムあるいは炭酸ナトリウムの存在下、０〜１６０℃の温度で行なわれる。
【００９１】
一般式（II）、（Ｘ）、（XI）、（XVI）、（XXIII）、（XXVIII）および（XXXIII）で示される化合物は、おのおの次の反応工程式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）に従って製造することができる。
反応工程式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）中の記号は以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味を表わす。
Ｍｅ      ：メチル、
Ｅｔ      ：エチル、
Ｍｓ      ：メシル、
Ｔｓ      ：トシル、
Ｂｏｃ    ：ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｃｂｚ    ：ベンジルオキシカルボニル、
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、
Ｘ4       ：ハロゲン原子、
Ｒ3b      ：Ｃ１〜４のアルキル、
Ｒ8       ：Ｃ１〜３のアルキル、
Ｒ9       ：メチル、エチル、メトキシメチル、またはテトラハイドロピラニル
Ａa
【００９２】
【化４２】
0003774907.tif 000050
【００９３】
【化４３】
0003774907.tif 000051
【００９４】
【化４４】
0003774907.tif 000052
【００９５】
【化４５】
0003774907.tif 000053
【００９６】
【化４６】
0003774907.tif 000054
【００９７】
【化４７】
0003774907.tif 000055
【００９８】
【化４８】
0003774907.tif 000056
【００９９】
【化４９】
0003774907.tif 000057
【０１００】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１０１】
【出発物質および試薬】
本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
【０１０２】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（I）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、その作用に拮抗するかまたは作働する作用を示すため、ＰＧＥ2拮抗剤またはＰＧＥ2作働剤として有用である。
ＰＧＥ2に拮抗することは、前述したように、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ2拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
また、ＰＧＥ2に作働することは、前述したように、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ2作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤、として有用である。
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体実験により、これらを確認した。
【０１０３】
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)]に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ３ａ）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、３Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００ｍｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢｍａｘ値は、Scatchard plots から求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5ｎＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、本発明化合物を１ｍＭ添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム （ｐＨ6.0）， １ｍＭ ＥＤＴＡ， １０ｍＭ ＭｇＣｌ2, 0.1Ｍ ＮａＣｌ。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ))
結果を、表９に示す。
【０１０４】
【表１７】
0003774907.tif 000058
【０１０５】
【毒性】
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【０１０６】
【医薬品への適用】
一般式（I）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、その作用に拮抗するかまたは作働する作用を示すため、ＰＧＥ2拮抗剤またはＰＧＥ2作働剤として有用である。
ＰＧＥ2に拮抗することは、前述したように、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ2拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
また、ＰＧＥ2に作働することは、前述したように、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ2作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用である。
一般式（I）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１０７】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０１０８】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１０９】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【０１１０】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１１１】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場合、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定している。
【０１１２】
参考例１
【化５０】
0003774907.tif 000059
【０１１３】
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１−ナフトール（９４０ｍｇ），炭酸カリウム（７０９ｍｇ）、ブロモ酢酸メチルエステル（0.44ｍｌ）およびアセトン（１５ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えたのち、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下記の物性値を有する標記化合物（1.20ｇ）を得た。
ｍｐ：１０９〜１１０℃；
ＮＭＲ：δ  8.34(1H,m), 7.67(1H,d), 7.50-7.36(3H,m), 6.74(1H,d), 4.90-4.63(5H,m), 3.82(3H,s), 1.45(9H,s)。
【０１１４】
参考例２
【化５１】
0003774907.tif 000060
【０１１５】
参考例１で合成した化合物（２００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、反応混合物の溶媒を留去し、減圧濃縮し標記化合物を得た。
【０１１６】
実施例１
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸メチルエステル
【化５２】
0003774907.tif 000061
【０１１７】
参考例２で合成した化合物（１５０ｍｇ）に塩化メチレン（１０ｍｌ）、ピリジン（0.24ｍｌ）、トリエチルアミン（0.01ｍｌ）および２−フェニルビニルスルホニルクロライド（１９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水に注いだ。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、下記の物性値を有する標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
形状：白色固体；
ｍｐ：１１７〜１１９℃；
ＮＭＲ：δ  8.36(1H,d), 7.68(1H,d), 7.53-7.30(9H,m), 6.74(1H,d), 6.61(1H,d), 4.79(2H,s), 4.67(3H,s), 3.83(3H,s)。
【０１１８】
参考例３
【化５３】
0003774907.tif 000062
【０１１９】
６−ケト−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラハイドロフェナントレン（1.00ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液にモレキュラシーブス４Ａ（１ｇ）、アンモニウムアセテート（3.41ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えた。析出した結晶をろ取し、６−アミン−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラハイドロフェナントレン塩酸塩（1.0ｇ）を得た。上記アミン塩酸塩（５００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（１ｍｌ）およびβ−スチリルスルホンアミド（６０６ｍｇ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２０】
参考例４
【化５４】
0003774907.tif 000063
【０１２１】
参考例３で製造した化合物（３００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）に、トリブロモホウ素（0.22ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を−２０℃で滴下し、−２０〜０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（２８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２２】
実施例２
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−１−イルオキシ酢酸メチルエステル
【化５５】
0003774907.tif 000064
【０１２３】
参考例４で製造した化合物（１５０ｍｇ）、ブロモ酢酸メチルエステル（0.056ｍｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を１００℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ベンゼン＝１：９）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（１５％酢酸エチル／ベンゼン）；
ＮＭＲ：δ  8.17(1H,d), 7.58-7.16(9H,m), 6.80(1H,d), 6.68(1H,d), 4.79(2H,s), 4.58(1H,d), 4.00-3.75(4H,m), 3.49(1H,dd), 3.10-2.93(3H,m), 2.25-2.08(1H,m), 2.03-1.80(1H,m)。
【０１２４】
参考例５
【化５６】
0003774907.tif 000065
【０１２５】
５−（２−アミノエチル）−１−テトラヒドロピラニルオキシナフタレン（3.0ｇ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）に、トリエチルアミン（2.81ｍｌ）およびメシルクロライド（1.35ｍｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（2.20ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２６】
参考例６
【化５７】
0003774907.tif 000066
【０１２７】
参考例５で製造した化合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ；0.26ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下−６０℃に冷却した。混合物にｎ−ブチルリチウム（1.66Ｍヘキサン溶液；1.6ｍｌ）を滴下し、1.5時間かけて−３０℃まで昇温した。再び、反応混合物を−６０℃に冷却し、ｐ−メトキシベンゾフェノン（２００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物を−３０℃になるまで撹拌しながら昇温した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（２５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１２８】
参考例７
【化５８】
0003774907.tif 000067
【０１２９】
参考例６で製造した化合物（２４３ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ；３０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。メタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（２０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
【０１３０】
参考例８
【化５９】
0003774907.tif 000068
【０１３１】
参考例７で製造した化合物（１９４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１ｍｌ）およびトリエチルシラン（0.20ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１３２】
参考例９
【化６０】
0003774907.tif 000069
【０１３３】
相当する化合物を用いて参考例５、６と同様にして製造した５−［２−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチルスルホニルアミノ］エチル］−１−テトラヒドロピラニルオキシナフタレン（３１８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（0.20ｍｌ）およびメシルクロライド（８３μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、氷冷下２Ｎ塩酸水溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。メタノールを留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１３４】
実施例３
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６１】
0003774907.tif 000070
【０１３５】
実施例１で合成した化合物（８４ｍｇ）をジメトキシエタン−メタノール（２：１，３ｍｌ）に溶解し、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.5ｍｌ）を加えたのち、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、再結晶により精製し、下記の物性値を有する標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
形状：白色粉末；
ｍｐ：２０１〜２０４℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.18(1H,d), 7.88(1H,t), 7.73(1H,d), 7.68-7.30(9H,m), 7.19(1H,d), 6.92(1H,d), 4.86(2H,s), 4.52(2H,d)。
【０１３６】
実施例３（ａ）〜３（ｅｅ）
参考例１、２および実施例１、３あるいは参考例１および実施例１、３と同様の操作により、下記の物性値を有する各化合物を得た。
【０１３７】
実施例３（ａ）
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化６２】
0003774907.tif 000071
【０１３８】
形状：乳白色粉末；
ｍｐ：218.5〜219.5℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  13.03(1H,brs), 9.95(1H,s), 8.13(1H,dd), 7.84(1H,d), 7.70-7.20(10H,m), 6.87(1H,d), 4.85(2H,s)。
【０１３９】
実施例３（ｂ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化６３】
0003774907.tif 000072
【０１４０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１８０〜１８１℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  13.05(1H,brs), 10.34(1H,s), 8.12(1H,d), 7.76-7.25(11H,m), 6.76(1H,d), 4.83(2H,s)。
【０１４１】
実施例３（ｃ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６４】
0003774907.tif 000073
【０１４２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１７７〜１７９℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  13.08(1H,brs), 8.18(1H,d), 7.97(1H,t), 7.80(1H,s), 7.67-7.28(9H,m), 7.13(1H,d), 6.84(1H,d), 4.84(2H,s), 4.28(2H,d)。
【０１４３】
実施例３（ｄ）
６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６５】
0003774907.tif 000074
【０１４４】
形状：白色粉末；
ｍｐ：211.8〜212.9℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.22(1H,d), 7.87(1H,t), 7.81(1H,s), 7.60-7.10(11H,m), 7.00-6.80(3H,m), 6.69(1H,s), 4.87(2H,s), 4.28(2H,d)。
【０１４５】
実施例３（ｅ）
６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化６６】
0003774907.tif 000075
【０１４６】
形状：白色粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  10.12(1H,s), 8.13(1H,d), 7.50(1H,s), 7.48-7.20(9H,m), 7.10(2H,d), 7.02(2H,d), 6.97(1H,s), 6.77(1H,m), 4.84(2H,s)。
【０１４７】
実施例３（ｆ）
５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６７】
0003774907.tif 000076
【０１４８】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１４２〜１４３℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.22(1H,d), 7.77(1H,t), 7.72(1H,d), 7.59-7.10(12H,m), 7.02(1H,d), 6.94(1H,d), 6.76(1H,s), 4.88(2H,s), 4.54(2H,d)。
【０１４９】
実施例３（ｇ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６８】
0003774907.tif 000077
【０１５０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１８２〜１８４℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.26(1H,m), 7.64(1H,d), 7.47-7.27(9H,m), 6.74(1H,d), 6.63(1H,d), 4.77(2H,s), 3.34-3.18(4H,m)。
【０１５１】
実施例３（ｈ）
６−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化６９】
0003774907.tif 000078
【０１５２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１３９〜１４１℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋H2O）：δ  8.25(1H,d), 7.62(1H,s), 7.42-7.24(9H,m), 6.64(1H,d), 6.61(1H,d), 4.80(2H,s), 3.38(2H,t), 3.01(2H,t)。
【０１５３】
実施例３（ｉ）
５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化７０】
0003774907.tif 000079
【０１５４】
形状：淡黄色粉末；
ｍｐ：２００〜２０２℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  13.08(1H,brs), 9.93(1H,s), 8.19(1H,dd), 7.86(1H,d), 7.56-7.14(15H,m), 7.12-7.00(2H,m), 6.97-6.75(4H,m), 4.89(2H,s)。
【０１５５】
実施例３（ｊ）
５−［２−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化７１】
0003774907.tif 000080
【０１５６】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１５８〜１６１℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6＋CDCl3）：δ  8.17(1H,m), 7.61(1H,d), 7.46-7.08(13H,m), 6.84(1H,d), 6.76(1H,s), 4.89(2H,s), 3.22(4H,s like)。
【０１５７】
実施例３（ｋ）
６−［２−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化７２】
0003774907.tif 000081
【０１５８】
形状：淡黄色粉末；
ｍｐ：１４９〜１５１℃；
ＮＭＲ（DMSO-d6＋CDCl3）：δ  8.17(1H,d), 7.66(1H,s), 7.50-7.08(13H,m), 6.84-6.73(2H,m), 4.82(2H,s), 3.26(2H,m), 2.92(2H,t)。
【０１５９】
実施例３（ｌ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７３】
0003774907.tif 000082
【０１６０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：180.5〜181.5℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  7.60-7.33(6H,m), 7.05(1H,t), 6.82(1H,d), 6.69(1H,d), 6.57(1H,d), 4.61(2H,s), 3.75-3.60(1H,m), 3.15-2.60(4H,m), 2.20-2.00(1H,m), 1.95-1.70(1H,m)。
【０１６１】
実施例３（ｍ）
６−（ナフト−２−イル−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７４】
0003774907.tif 000083
【０１６２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：164.6〜166.0℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.45(1H,s), 8.03-7.80(4H,m), 7.72-7.55(2H,m), 7.00(1H,t), 6.56(1H,d), 6.53(1H,d), 4.58(2H,s), 3.75-3.53(1H,m), 3.00-2.76(2H,m), 2.75-2.50(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.80-1.55(1H,m)。
【０１６３】
実施例３（ｎ）
６−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７５】
0003774907.tif 000084
【０１６４】
形状：無色非結晶；
ＮＭＲ：δ  7.50-7.20(10H,m), 7.05(1H,t), 6.87(1H,s), 6.65(1H,d), 6.55(1H,d), 4.65(2H,s), 4.20-3.20(1H,br), 4.03(1H,d), 3.59(1H,m), 3.02-2.40(4H,m), 2.13-1.74(1H,m), 1.74-1.50(1H,m)。
【０１６５】
実施例３（ｏ）
５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７６】
0003774907.tif 000085
【０１６６】
形状：白色粉末；
ｍｐ：210.7〜211.5℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  7.60-7.40(6H,m), 7.17-7.00(2H,m), 6.90(1H,d), 6.62(1H,dd), 4.62(2H,s), 4.50(1H,t), 2.90-2.55(2H,m), 2.10-1.70(4H,m)。
【０１６７】
実施例３（ｐ）
５−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７７】
0003774907.tif 000086
【０１６８】
形状：白色粉末；
ｍｐ：184.5〜185.3℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  7.53-7.20(10H,m), 7.20-7.00(2H,m), 6.90(1H,s), 6.62(1H,d), 4.62(3H,m), 2.88-2.48(2H,m), 2.10-1.50(4H,m)。
【０１６９】
実施例３（ｑ）
５−（ナフト−２−イル−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７８】
0003774907.tif 000087
【０１７０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：230.8〜231.2℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.50(1H,s), 8.05-7.85(4H,m), 7.74-7.58(2H,m), 6.95(1H,t), 6.61(1H,d), 6.56(1H,d), 4.57(2H,s), 4.47(1H,m), 2.88-2.67(1H,m), 2.67-2.40(1H,m), 2.00-1.60(4H,m)。
【０１７１】
実施例３（ｒ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化７９】
0003774907.tif 000088
【０１７２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：１５９〜１６０℃；
ＮＭＲ：δ  7.45(6H,m), 7.05(1H,t), 6.75(1H,d), 6.73(1H,d), 6.55(1H,d), 4.67(1H,s)。
【０１７３】
実施例３（ｓ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸
【化８０】
0003774907.tif 000089
【０１７４】
形状：白色粉末；
ｍｐ：101.0〜103.0℃；
ＮＭＲ：δ  7.55-7.32(6H,m), 6.99(1H,d), 6.81-6.68(2H,m), 6.52(1H,d), 5.00(1H,brs), 4.63(2H,s), 3.15(2H,m), 2.95-2.51(4H,m), 2.06-1.53(6H,m)。
【０１７５】
実施例３（ｔ）
５−［３−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］プロピル］ナフチルオキシ酢酸
【化８１】
0003774907.tif 000090
【０１７６】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（CDCl3+CD3OD）：δ  8.12(1H,dd), 7.47(1H,d), 7.40-7.10(9H,m), 6.63(1H,d), 6.60(1H,d), 4.65(2H,s), 2.97(4H,m), 1.87(2H,m)。
【０１７７】
実施例３（ｕ）
５−［３−［（２，２−ジフェニルビニル）スルホニルアミノ］プロピル］ナフチルオキシ酢酸
【化８２】
0003774907.tif 000091
【０１７８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.25(1H,d), 7.60-7.15(14H,m), 6.78(1H,s), 6.75(1H,d), 4.78(2H,s), 3.05-2.82(4H,m), 1.73(2H,m)。
【０１７９】
実施例３（ｖ）
５−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］ナフチルオキシ酢酸
【化８３】
0003774907.tif 000092
【０１８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CD3OD:CDCl3＝２：１）：δ  8.33(1H,d), 7.88(1H,d), 7.64(1H,d), 7.54-7.42(2H,m), 7.30-7.03(5H,m), 6.87(1H,d), 4.83(2H,s), 3.40-3.27(2H,m), 3.18-3.05(2H,m)。
【０１８１】
実施例３（ｗ）
５−［２−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化８４】
0003774907.tif 000093
【０１８２】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CDCl3:CD3OD＝１：２）：δ  8.31(1H,m), 7.71(1H,d), 7.52-7.06(8H,m), 6.81(1H,d), 4.80(2H,s), 3.48-3.22(4H,m), 3.17-2.89(4H,m)。
【０１８３】
実施例３（ｘ）
５−（ペンチルスルホニルアミノ）ナフチルオキシ酢酸
【化８５】
0003774907.tif 000094
【０１８４】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CD3OD:CDCl3＝２：１）：δ  8.33(1H,d), 7.84(1H,d), 7.62(1H,d), 7.53-7.40(2H,m), 6.87(1H,d), 4.84(2H,s), 3.14-3.02(2H,m), 1.93-1.74(2H,m), 1.42-1.16(4H,m), 0.85(3H,t)。
【０１８５】
実施例３（ｙ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフト−３−イルオキシ酢酸
【化８６】
0003774907.tif 000095
【０１８６】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  13.02(1H,brs), 7.93(1H,t), 7.83-7.68(3H,m), 7.63-7.51(2H,m), 7.43-7.04(8H,m), 4.77(2H,s), 4.26(2H,d)。
【０１８７】
実施例３（ｚ）
５−［２−［（２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］−７，８−ジヒドロナフチルオキシ酢酸
【化８７】
0003774907.tif 000096
【０１８８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ：δ  7.33-7.07(6H,m), 6.88(1H,d,), 6.68(1H,d), 5.94(1H,7), 5.00-4.00(1H,brs), 4.65(2H,s), 4.32(1H,t), 3.28-2.95(4H,m), 2.80(2H,t), 2.65(2H,t), 2.22(2H,m)。
【０１８９】
実施例３（ａａ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−７，８−ジヒドロナフチルオキシ酢酸
【化８８】
0003774907.tif 000097
【０１９０】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝１：２）：δ  7.54-7.30(6H,m), 7.04(1H,t), 6.91(1H,d), 6.80(1H,d), 6.67(1H,d), 5.95(1H,t), 4.60(2H,s), 3.15(2H,t), 2.84-2.63(4H,m), 2.19(2H,m)。
【０１９１】
実施例３（ｂｂ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−３−イルオキシ酢酸
【化８９】
0003774907.tif 000098
【０１９２】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  12.90(1H,brs), 7.87-7.64(2H,m), 7.49-7.26(5H,m), 7.19(1H,d), 6.94(1H,d), 6.67-6.55(2H,m), 4.55(2H,s), 2.95-2.27(6H,m), 2.00-1.74(2H,m), 1.44-1.20(1H,m)。
【０１９３】
実施例３（ｃｃ）
５−［２−［（２，２−ジフェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９０】
0003774907.tif 000099
【０１９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.094(1H,d), 7.28-7.03(14H,m), 6.58(1H,d), 4.50(1H,t), 4.45(2H,s), 3.64(2H,d), 2.89-2.85(2H,m), 2.79-2.75(2H,m)。
【０１９５】
実施例３（ｄｄ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニル−Ｎ−エチルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９１】
0003774907.tif 000100
【０１９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）:δ  8.16(1H,dd), 7.75-7.66(3H,m), 7.50-7.35(7H,m), 7.25(1H,d), 6.89(1H,d), 4.87(2H,s), 3.60-3.30(4H,m), 3.28(2H,q), 1.14(3H,t)。
【０１９７】
実施例３（ｅｅ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９２】
0003774907.tif 000101
【０１９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.08（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  8.28-8.22(1H,m), 7.22(1H,d), 7.50-7.32(9H,m), 6.84(1H,d), 6.79(1H,d), 4.80(2H,s), 4.07(2H,s), 3.60-3.51(2H,m), 3.44-3.35(2H,m)。
【０１９９】
実施例３（ｆｆ）
６−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−１−イルオキシ酢酸
【化９３】
0003774907.tif 000102
実施例２で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行ない、下記の物性値を有する標記化合物を得た。
【０２００】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（３０％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  12.96(1H,brs), 8.04(1H,d), 7.75-7.55(3H,m), 7.50-7.15(8H,m), 6.81(1H,d), 4.81(2H,s), 3.78-3.30(2H,m), 3.07-2.81(3H,m), 2.21-2.03(1H,m), 1.94-1.68(1H,m)。
【０２０１】
実施例３（ｇｇ）〜３（ｌｌ）
参考例８あるいは参考例９で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３と同様の操作を行なうか、または相当する化合物を用いて、参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→実施例２→実施例３、あるいは参考例５→参考例６→参考例９→実施例２→実施例３と同様の操作を行ない、下記の物性値を有する化合物を得た。
【０２０２】
実施例３（ｇｇ）
５−［２−［［２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９４】
0003774907.tif 000103
【０２０３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.17(1H,d), 7.59-7.05(11H,m), 6.91-6.72(3H,m), 4.72(2H,s), 4.37(1H,t), 4.20-3.20(7H,m), 3.15-3.00(4H,m)。
【０２０４】
実施例３（ｈｈ）
５−［２−［（２−フェニルプロピル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９５】
0003774907.tif 000104
【０２０５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.16(1H,m), 7.70-7.11(9H,m), 6.89(1H,d), 4.86(2H,s), 3.80-2.90(9H,m), 1.50(3H,d)。
【０２０６】
実施例３（ｉｉ）
５−［２−［（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９６】
0003774907.tif 000105
【０２０７】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（２５％メタノール／クロロホルム）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）:δ  8.18(1H,d), 7.60-6.80(11H,m), 4.88(2H,s), 3.60-2.80(8H,m), 2.00-0.50(11H,m)。
【０２０８】
実施例３（ｊｊ）
５−［２−［［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９７】
0003774907.tif 000106
【０２０９】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.20-8.10(1H,m), 7.68-7.57(3H,m), 7.48-7.25(5H,m), 7.00-6.83(4H,m), 4.85(2H,s), 3.79(3H,s), 3.50-3.10(4H,m)。
【０２１０】
実施例３（ｋｋ）
５−［２−［［２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９８】
【０２１１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.20-8.10(1H,m), 7.62-7.52(1H,m), 7.50-7.08(13H,m), 6.90-6.78(2H,m), 4.70(2H,s), 3.30-3.10(4H,m)。
【０２１２】
実施例３（ｌｌ）
５−［２−［［２−（４−クロロフェニル）ビニル］スルホニルアミノ］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化９９】
【０２１３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ：δ  8.33-8.26(1H,m), 7.57(1H,d), 7.45-7.20(8H,m), 6.69(1H,d), 6.37(1H,d), 4.77(2H,s), 4.60-4.50(1H,br.), 3.52-3.28(4H,m)。
【０２１４】
参考例１０
【化１００】
0003774907.tif 000107
【０２１５】
５−ヒドロキシナフタレンスルホン酸ナトリウム塩（１０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（6.46ｇ）およびメチルブロモアセテート（9.32ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、チオニルクロライド（9.67ｇ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応後、水（１００ｍｌ）を加え、ろ過した。残留物をヘキサンで洗浄し、乾燥し、下記の物性値を有する標記化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）；
ＮＭＲ：δ  8.83(1H,d), 8.46-8.35(2H,m), 7.68(1H,t), 7.62(1H,t), 6.92(1H,d), 4.87(2H,s), 3.84(3H,s)。
【０２１６】
実施例４
５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸メチル
【化１０１】
0003774907.tif 000108
【０２１７】
参考例１０で合成した化合物（0.315ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、２−フェニルエチルアミン（0.158ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（0.395ｇ）を滴下した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、下記物性値を有する標記化合物を（0.279ｇ）を得た。
形状：淡黄色粉末；
ｍｐ：97.5〜98.5℃；
ＮＭＲ：δ  8.67(1H,d), 8.27(1H,d), 8.12(1H,d), 7.56(1H,t), 7.47(1H,t), 7.20-7.10(3H,m), 6.96-6.87(2H,m), 6.81(1H,d), 4.87(2H,s), 4.55(1H,t), 3.84(3H,s), 3.17(2H,dt), 2.65(2H,t)。
【０２１８】
参考例１１
【化１０２】
0003774907.tif 000109
【０２１９】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）メタンスルホンアミド（5.51ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＴＭＥＤＡ（12.1ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.66Ｍヘキサン溶液；24.1ｍｌ）を−７８℃で滴下した。混合液を−２０℃になるまで撹拌し、再び−７０℃に冷却した。５−アルデヒド−１−メトキシナフタレン（3.72ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を上記混合液に−５０℃でゆっくり加え、混合液を−１５℃になるまで撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、下記の物性値を有する標記化合物（6.64ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ:δ  8.29(1H,d,), 7.70(1H,d), 7.54-7.38(3H,m), 7.38-7.13(10H,m), 6.84(1H,d), 5.95(1H,m), 4.45(1H,t), 4.19(1H,t), 4.00(3H,s), 3.74(2H,t), 3.42-3.23(2H,m)。
【０２２０】
参考例１２
【化１０３】
0003774907.tif 000110
【０２２１】
参考例１１で製造した化合物（１３０ｇ）の塩化メチレン（８７０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２７１ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（81.9ｇ）を室温で加えた。混合液を室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ろ過後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６→１：３）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（95.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ:δ  8.23(1H,d), 7.55-7.10(15H,m), 6.85(1H,d), 4.08-3.93(4H,m), 3.58(2H,dd), 3.53-3.37(2H,m), 3.37-3.22(2H,m)。
【０２２２】
参考例１３
【化１０４】
0003774907.tif 000111
【０２２３】
参考例１２で製造した化合物（94.0ｇ）の塩化メチレン（７００ｍｌ）溶液に、トリブロモホウ素（158.6ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液を−３０℃で加えた。混合液を０℃になるまで２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた白色粗結晶を水、エーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（76.9ｇ）を得た。また、合わせたろ液を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、下記の物性値を有する標記化合物（9.0ｇ；合計85.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ:δ  8.20(1H,d), 7.50-7.10(14H,m), 6.87(1H,d), 4.05(1H,t), 3.59(2H,d), 3.50-3.37(2H,m), 3.37-3.20(2H,m)。
【０２２４】
実施例５
５−［２−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸メチル
【化１０５】
0003774907.tif 000112
【０２２５】
参考例１３で製造した化合物（2.99ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（1.10ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（1.59ｇ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１０）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（2.33ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ:δ  8.32(1H,d), 7.57(1H,d), 7.50-7.07(13H,m), 6.74(1H,d), 4.83(2H,s), 4.15-3.93(2H,m), 3.82(3H,s), 3.61(2H,t), 3.53-3.35(2H,m), 3.35-3.20(2H,m)。
【０２２６】
実施例６
５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸
【化１０６】
0003774907.tif 000113
【０２２７】
実施例４で合成した化合物（0.256ｇ）のメタノール−ジメトキシエタン（２ｍｌ〜５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.5ｍｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸を加えて中和した。生じた白色沈澱をろ過により集め、水およびエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（0.125ｇ）を得た。
形状：白色粉末；
ｍｐ：174.4〜176.2℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.68(1H,d), 8.23(1H,d), 8.13(1H,d), 7.53(1H,t), 7.50(1H,t), 7.23-7.07(3H,m), 7.00-6.80(3H,m), 4.83(2H,s), 3.13(2H,t), 2.63(2H,t)。
【０２２８】
実施例６（ａ）〜（ｄ）
参考例１０、実施例４、６と同様の操作により、下記の物性値を有する各化合物を得た。
【０２２９】
実施例６（ａ）
５−（Ｎ−フェニルメチルスルファモイル）ナフチルオキシ酢酸
【化１０７】
0003774907.tif 000114
【０２３０】
形状：白色粉末；
ｍｐ：200.2〜201.7℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.67(1H,d), 8.25(2H,d), 7.54(1H,t), 7.50(1H,t), 7.20-7.00(5H,m), 6.89(1H,d), 4.83(2H,s), 4.03(2H,s)。
【０２３１】
実施例６（ｂ）
５−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸
【化１０８】
0003774907.tif 000115
【０２３２】
形状：白色粉末；
ｍｐ：198.7〜199.0℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.73(1H,d), 8.28(1H,d), 8.00(1H,d), 7.57(1H,t), 7.42(1H,t), 7.25-7.07(6H,m), 7.00-6.83(5H,m), 4.87(2H,s), 4.00-3.68(1H,m), 3.48(2H,d)。
【０２３３】
実施例６（ｃ）
５−［Ｎ−（４−フェニルブチル）スルファモイル］ナフチルオキシ酢酸
【化１０９】
0003774907.tif 000116
【０２３４】
形状：白色粉末；
ｍｐ：162.1〜164.5℃；
ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ  8.67(1H,d), 8.23(2H,d), 7.53(2H,t), 7.28-7.07(3H,m), 7.00(2H,d), 6.88(1H,d), 4.83(2H,s), 2.87(2H,t), 2.43(2H,t), 1.60-1.27(4H,m)。
【０２３５】
実施例６（ｄ）
６−［（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−１−イルオキシ酢酸
【化１１０】
0003774907.tif 000117
【０２３６】
実施例（ｅ）〜（ｆ）
実施例５で製造した化合物を用いて、実施例６と同様に操作を行なうか、あるいは相当する化合物を用いて、参考例１１→参考例１２→参考例１３→実施例５→実施例６と同様に操作して、次の化合物を得た。
【０２３７】
実施例６（ｅ）
５−［２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化１１１】
0003774907.tif 000118
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（CDCl3-CD3OD）：δ  8.32(1H,d), 7.57(1H,d), 7.47-7.10(8H,m), 6.78(1H,d), 4.80(2H,s), 3.53-3.35(2H,m), 3.35-3.20(4H,m), 2.78(2H,t)。
【０２３８】
実施例６（ｆ）
５−［２−［Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）スルファモイル］エチル］ナフチルオキシ酢酸
【化１１２】
0003774907.tif 000119
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.17(1H,d), 7.57-7.10(14H,m), 6.91(1H,d), 4.89(2H,s), 4.18(1H,t), 3.67(2H,m), 3.60-3.00(4H,m)。
【０２３９】
実施例７
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシナフタレン
【化１１３】
0003774907.tif 000120
【０２４０】
参考例１、２および実施例１と同様にして製造した実施例２（ｇ）の化合物（0.061ｇ）のＴＨＦ溶液（0.5ｍｌ）に、５０％ジメチルアミン水溶液（0.1ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、クロロホルム−ジエチルエーテルで再結晶して、下記の物性値を有する標記化合物（0.051ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ  8.24(1H,dd), 7.58(1H,d), 7.45-7.26(9H,m), 6.84(1H,d), 6.54(1H,d), 4.85(2H,s), 4.47(1H,t), 3.43(2H,t), 3.32(2H,t), 3.13(3H,s), 3.00(3H,s)。
【０２４１】
実施例７（ａ）〜（ｂ）
実施例７と同様に操作して、次の化合物を得た。
【０２４２】
実施例７（ａ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］ナフタレンオキシアセトアミド
【化１１４】
0003774907.tif 000121
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ  8.14(1H,dd), 7.66(1H,d), 7.48-7.32(9H,m), 6.78(1H,d), 6.55(1H,d), 4.63(2H,s), 3.42-3.30(4H,m)。
【０２４３】
実施例７（ｂ）
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルメチルオキシナフタレン
【化１１５】
0003774907.tif 000122
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3+CD3OD）：δ  8.16(1H,dd), 7.65(1H,d), 7.48-7.28(9H,m), 6.76(1H,d), 6.55(1H,d), 5.40(1H,t), 4.64(2H,s), 3.73(2H,t), 3.53(2H,t), 3.44-3.29(4H,m)。
【０２４４】
実施例８
５−［２−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノ］エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）オキシナフタレン
【化１１６】
0003774907.tif 000123
参考例１、２および実施例１と同様にして製造した実施例２（ｇ）の化合物（0.118ｇ）のメタノール−ＴＨＦ溶液（２ｍｌ−１ｍｌ）に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（0.057ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標記化合物（0.106ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  8.204(1H,dd), 7.72-7.57(4H,m), 7.49-7.34(6H,m), 7.16(1H,d), 6.97(1H,d), 5.01(1H,t), 4.17(2H,t), 3.90(2H,t), 3.38-3.35(1H,m), 3.28-3.26(4H,m)。
【０２４５】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・５−［（２−フェニルビニル）スルホニルアミノメチル］ナフチルオキシ酢酸……………………  ５００ｍｇ
・カルボキシメチルセルロース  カルシウム  ……………………  ２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  ………………………………………  １００ｍｇ
・微結晶セルロース  …………………………………………………    9.2ｇ
【化９８】
0003774907.tif 000124
【化９８】
0003774907.tif 000125