(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0003774771.tif 000019
〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１つは窒素でその他は炭素であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらが窒素である場合は置換基を有さず、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ3)−パーフルオロアルキルである〕
の２環ヘテロアロイルグアニジンまたは薬学上許容されるその塩。
【請求項２】
下記式II：
【化６】
0003774771.tif 000020
〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１と同様に定義され、Ｌは容易に求核置換される脱離基である〕の化合物をグアニジンと反応させる請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の有効量を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血症状、卒中、末梢臓器および四肢の虚血症状、ショック症状、アテローム性動脈硬化症、ガン性疾患、腺維性疾患並びに前立腺肥大に対する治療または予防用医薬。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含有する細胞Ｎａ+／Ｈ+交換抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化７】
0003774771.tif 000002
〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立して窒素または炭素であり、ただしここで、ＸおよびＺは同時に窒素ではなく、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらが窒素である場合は置換基を有さず、そしてそれらのうち４個より多くが同時に窒素であることはなく、
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)−パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)、ＮＲ(８)Ｒ(９)またはＣ(＝Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または
Ｒ(８)およびＲ(９)は一緒になって４個または５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができ、
【０００２】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘk−(ＣＨ2)p−(ＣqＦ2q+1)、Ｒ(１０ａ)−ＳＯbm、Ｒ(１０ｂ)Ｒ(１０ｃ)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、
ここでパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり；
Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(１４)であり；
Ｒ(１４)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり；
ｂｍは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｋは０または１であり；
ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１０ａ)、Ｒ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)または(Ｃ1〜Ｃ8)−パーフルオロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか；または
Ｒ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は水素であり；
Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１３)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；または
Ｒ(１０ｂ)とＲ(１０ｃ)およびＲ(１２)とＲ(１３)は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができるものであるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−ＣalＨ2alＲ(１８)または(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルであり；
ａｌは０、１または２であり；
Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで、芳香族系は未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮを介して連結されており、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているものであるか；または
【０００３】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、
【化８】
0003774771.tif 000003
であり、
Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり；
ｈ、ａｄおよびａｈは相互に独立して０または１であり；
ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋは相互に独立して０、１、２、３または４であり；
ただし各々の場合において、
ｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなくａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、
Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；
Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は相互に独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
ａは０、１または２であり；
Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２９)と同様に定義されるか、または、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであるか；または
【０００４】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、下記：
【化９】
0003774771.tif 000004
の基であり、
Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮを介して連結しており、そして、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり；
Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；または
【０００５】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、Ｒ(４６)Ｘ(１)−であり；
Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり；
Ｍは酸素またはイオウであり；
Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり；
ＤはＣまたはＳＯであり；
Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり；
ｂは０または１であり；
ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；
ｘは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(５２)Ｒ(５３)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(５２)およびＲ(５３)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義されるか；または
Ｒ(４６)とＲ(４７)またはＲ(４６)とＲ(４８)はそれぞれ一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができ；
ここでＡおよびＮ(*)はヘテロアロイルグアニジン親物質のフェニル核に結合しているか；または
【０００６】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、−ＣＲ(５４)Ｒ(５５)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(５６)、−ＣＲ(５８)＝ＣＲ(５７)または−〔ＣＲ(５９)Ｒ(６０)〕u−ＣＯ−〔ＣＲ(６１)Ｒ(６２)〕V−Ｒ(６３)であり；
Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およびＲ(６９)は同じかまたは異なっていて−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)Z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり；
Ｒ(７１)およびＲ(７２)は相互に独立して水素またはメチルであり；
ｕは１、２、３または４であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
ｙ、ｚおよびａａは同じかまたは異なっていて０、１、２、３または４であり；
ｔは１、２、３または４であり；
Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同じかまたは異なっていて水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるか；または
Ｒ(６９)とＲ(７０)またはＲ(５４)とＲ(５５)はそれぞれそれらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルを形成し；
Ｒ(６３)は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)であり；
ｅは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立してフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７４)Ｒ(７５)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(７４)およびＲ(７５)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか;または
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換であるか、または、フェニルの場合のように置換されており；
Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチルであるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、Ｒ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であり；
Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり；
Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり；
Ｒ(７７)およびＲ(７８)は同じかまたは異なっていて、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)であり；
ｆは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているか；または
Ｒ(７７)およびＲ(７８)は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができ；
Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義されるか、またはアミジンであるか;または
【０００７】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)、ＳＲ(８４ｃ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(８４ｄ)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)、Ｒ(８４ｃ)およびＲ(８５)は相互に独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−パーフルオロアルキルまたは(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；
ａｘは０、１、２、３または４であり；
８４ｇは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか；または
Ｒ(８４ａ)およびＲ(８５)は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができる〕
の２環ヘテロアロイルグアニジンおよび製薬上許容しうるその塩に関する。
【０００８】
式(Ｉ)の好ましい化合物は、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立してＮまたはＣであり；
ただしここで、部位Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの一ケ所のみが窒素であり、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらが窒素である場合は置換基を有さず、
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)−パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)またはＮＲ(８)Ｒ(９)であり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または
Ｒ(８)およびＲ(９)は一緒になって４個または５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができ、
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、(ＣqＦ2q+1)、Ｒ(１０ａ)−ＳＯbm、Ｒ(１０ｂ)Ｒ(１０ｃ)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、
ここでパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり；
ｂｍは２であり；
ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１０ａ)、Ｒ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)または(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣＨ3であるか；または
Ｒ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は水素であり；
Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１３)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；または
Ｒ(１０ｂ)とＲ(１０ｃ)およびＲ(１２)とＲ(１３)は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−ＣalＨ2alＲ(１８)または(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルであり；
ａｌは０、１または２であり；
Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は水素、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮを介して連結されており、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているものであるか；または
【０００９】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、
【化１０】
0003774771.tif 000005
であり、
Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり；
ｈ、ａｄおよびａｈは相互に独立して０または１であり；
ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋは相互に独立して０、１、２、３または４であり；
ただし各々の場合において、
ｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなくａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、
Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか；または
【００１０】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；
Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
ａは０、１または２であり；
Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２９)と同様に定義されるか、または、水素、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、下記：
【化１１】
0003774771.tif 000006
の基であり、
Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮを介して連結しており、そして、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり；
Ｒ(３６)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；または
【００１１】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、Ｒ(４６)Ｘ(１)−であり；
Ｘ(１)は酸素、イオウ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(＊)Ｒ(４９)−であり；
Ｍは酸素またはイオウであり；
Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり；
ＤはＣまたはＳＯであり；
Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり；
ｂは０または１であり；
ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；
ｘは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(５２)Ｒ(５３)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(５２)およびＲ(５３)は水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義されるか；または
Ｒ(４６)とＲ(４７)またはＲ(４６)とＲ(４８)はそれぞれ一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができ；
ここでＡおよびＮ(*)はヘテロアロイルグアニジン親物質のフェニル核に結合しているか；または
【００１２】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、−ＣＲ(５４)Ｒ(５５)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(５６)、−ＣＲ(５８)＝ＣＲ(５７)または−〔ＣＲ(５９)Ｒ(６０)〕u−ＣＯ−〔ＣＲ(６１)Ｒ(６２)〕V−Ｒ(６３)であり；
Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およびＲ(６９)は同じかまたは異なっていて−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)Z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり；
Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり；
ｕは１、２、３または４であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
ｙ、ｚおよびａａは同じかまたは異なっていて０、１、２、３または４であり；
ｔは１、２、３または４であり；
Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同じかまたは異なっていて水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるか；または
Ｒ(６９)とＲ(７０)またはＲ(５４)とＲ(５５)はそれぞれそれらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルを形成し；
Ｒ(６３)は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)であり；
ｅは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は相互に独立してフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７４)Ｒ(７５)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(７４)およびＲ(７５)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか;またはＲ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換であるか、またはフェニルの場合のように置換されており;
Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチルであるか；または
【００１３】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)、ＳＲ(８４ｃ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ(８４ｄ)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素またはＣＨ3であり；
Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)、Ｒ(８４ｃ)およびＲ(８５)は相互に独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルまたは(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；
ａｘは０または１であり；
８４ｇはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか；または
Ｒ(８４ａ)およびＲ(８５)は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができる化合物および製薬上許容しうるその塩である。
【００１４】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立して窒素または炭素であり；
ただしここで、部位Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの一ケ所のみが窒素であり、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらが窒素である場合は置換基を有さず、
そして、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同時に炭素ではなく；そして
Ｒ(３）、Ｒ(４）、Ｒ(５）、Ｒ(６）およびＲ(７）は、
ａ）  Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが炭素であり、Ｙが窒素である場合、または
ｂ）  Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが炭素であり、Ｘが窒素である場合、
には、全てが同時に水素であることはなく；
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)−パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)またはＮＲ(８)Ｒ(９)であり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または
Ｒ(８)およびＲ(９)は一緒になって４個または５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができるか、または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、ＣＨ3ＳＯ2またはＣＨ3ＣＯであるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣalＨ2alＲ(１８)であり；
ａｌは０または１であり；
Ｒ(１８)はフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮを介して連結されており、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているものであるか；または
【００１５】
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；
Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は相互に独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
ａは０、１または２であり；
Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２９)と同様に定義されるか、または、水素、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ(８４ｄ)はフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素またはＣＨ3であり；
Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)およびＲ(８５)は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3または(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；
ａｘは０または１であり；
８４ｇはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣＨ3であるか；または
Ｒ(８４ａ)およびＲ(８５)は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができる化合物および製薬上許容しうるその塩である。
【００１６】
特別に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが炭素であり；
Ｘが窒素であり；
ただしここでＸは置換基を有さず、そして
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は全てが同時に水素であることはなく;
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＮＨ2であるか；または
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、ＣＨ3ＳＯ2またはＣＨ3ＣＯであるが、ただし、これらが全て同時に水素であることはなく；または
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは−ＣalＨ2alＲ(１８)であり；
ａｌは０または１であり；
Ｒ(１８)はフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；または
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立してＳＲ(２９)または−ＯＲ(３０)であり；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
ａは０または１であり；または
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ(８４ｄ)はフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素またはＣＨ3であり；
Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)およびＲ(８５)は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3または(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；
ａｘは０または１であり；
８４ｇはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣＨ3である化合物および製薬上許容しうるその塩である。
【００１７】
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは特に、フェニルまたはナフチルから誘導され、１つ以上のＣＨ基がＮで置き換えられており、および／または少なくとも２つの隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯで置き換えられて（５員の芳香族環を形成して）いるような基を指す。更に、２環の基の縮合部位の一方または両方の原子が（インドリジニルの場合のように）Ｎ原子であることができる。
特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルがヘテロアリールと見なされる。
【００１８】
置換基Ｒ(１)〜Ｒ(７)の１つが１つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳ型またはＲ型の何れかであることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはこれらの混合物として存在できる。
記載したアルキル基およびパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖の何れかであることができる。
【００１９】
本発明はまた下記式II：
【化１２】
0003774771.tif 000007
〔式中Ｌは容易に求核置換される脱離基であり、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記の通り定義される〕の化合物をグアニジンと反応させる化合物Ｉの調製方法に関する。
【００２０】
Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素ヘテロ環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都合には、それ自体知られた方法で、基礎となるカルボニルクロリド（式II，Ｌ＝Ｃｌ）から得ることができ、これは、その一部については、やはりそれ自体知られた方法で、基礎となるカルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて得ることができる。式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライドのほかに、その他の式IIの活性酸誘導体もまた、それ自体知られた方法で、基礎となるヘテロアリールカルボン酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接調製でき、例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3の式IIのメチルエステルはメタノール中の塩化水素ガスによる処理により、式IIのイミダゾリドはカルボニルジイミダゾールによる処理により〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351〜367 (1962)〕、混合無水物IIは不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて調製でき、このほか、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）によるか、または、Ｏ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）によりヘテロアリールカルボン酸を活性化する方法もある〔第２１回欧州ペプチドシンポジウム議事録（Proceedings of the 21st European Peptide Symposium), Peptides 1990, 編集 E. Giralt および D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕。式IIの活性カルボン酸誘導体を調製するための一連の適当な方法は、J. MarchのAdvanced Organic Chemistry, 第3版 (John Wiley & Sons, 1985) p.350およびその参考文献に記載されている。
【００２１】
式IIの活性カルボン酸誘導体は、プロトン性または非プロトン性で極性を有するがただし不活性の有機溶媒中、それ自体知られた方法でグアニジンと反応させる。この点において、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを、２０℃からこれらの溶媒の沸点の間で使用するのが、メチルヘテロアリールカルボキシレート（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンを反応させる場合に有利であることが解っている。塩非含有グアニジンとの化合物IIの反応の大部分は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で行なうのが好都合であった。しかしながら、水を溶媒として使用することもできる。
Ｌ＝Ｃｌである場合、反応は酸捕獲剤を、例えば過剰のグアニジンの形態で添加してハロゲン化水素酸を結合し、これにより除去しながら行なうのが好都合である。
【００２２】
置換イオウ求核物質、酸素求核物質または窒素求核物質の導入は、芳香族系上の求核置換のためのそれ自体文献既知の方法を用いて行なう。この置換では、ハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートが脱離基として有効であることが判っている。反応は好都合には、両極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＭＵ中、０℃から溶媒沸点の温度で、好ましくは８０℃から溶媒沸点の温度で行なう。高塩基性および低求核性のアニオンを有するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば炭酸カリウムが、酸捕獲剤として好都合に作用する。
【００２３】
アルキルまたはアリール置換基の導入は、それ自体文献既知の、アリールハライドと、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロニック酸または有機ボラン類とのパラジウム媒介クロスカップリング法により行なう。
一般的に、ヘテロアロイルグアニジンＩは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成できる。適当な酸付加塩は、すべての医薬上耐性を有する酸の塩であり、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２４】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。最も代表的なアシルグアニジンはカリウムスペアリング利尿剤としての治療用ピラジン誘導体アミロリドである。アミロリド型の多くのその他の化合物は文献に記載されており、例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドがあげられる。
【化１３】
0003774771.tif 000008
アミロリド：Ｒ′およびＲ″はＨ
ジメチルアミロリド：Ｒ′およびＲ″はＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5そしてＲ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２５】
このほか、抗不整脈作用を有するアミロリドを対象にした研究も知られてきている（Circulation 79, 1257-63 (1989))。しかしながら、抗不整脈剤としてのアミロリドの広範な使用の妨げとなる要因は、その作用は弱くしか現われず、降圧作用および塩分排泄作用を伴い、後者の副作用は心臓不整脈を治療する場合には望ましくないものであるという点である。
アミロリドが抗不整脈作用を有するという指摘は、単離された動物の心臓を用いた実験でも得られている〔Eur. Heart J. 9（補遺１)；167 (1988)（抄録集）〕。即ち、ラットの心臓を用いて、例えば人工的に誘発された心室細動をアミロリドは完全に抑制できることがわかっている。上記したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドは、このモデル系におけるアミロリドよりも強力であった。
【００２６】
米国特許第５０９１３９４号（ＨＯＥ８９／Ｆ２８８）は基Ｒ（１）に相当する部位に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを開示している。ドイツ国特許出願第４２０４５７５.４号（ＨＯＥ９２／Ｆ０３４）はベンゾイルグアニジンを提案しているが、これにおいては、置換基は本発明の請求範囲に記載した意味を有していない。
米国特許第３７８００２７号は式Ｉの化合物と構造的には類似しており、市販のブメタニドのようなループ利尿剤から誘導されているアシルグアニジンを記載している。当然ながら、これらの化合物は強力な塩分排泄作用を有すると報告されている。
【００２７】
従って、本発明の化合物が望ましくない不都合な塩分排泄作用を示すことなく例えば酸素欠乏の症状に関連して観察されるような極めて良好な抗不整脈作用を示すということは意外なことである。その薬理学的性質の結果として、化合物は心筋梗塞の予防と治療のための、および狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するのに極めて適しており、これに関連して、虚血的に誘導された損傷の発生に関わる、特に、虚血的に誘導された心臓不整脈の発現に関わる病理生理学的過程を防止的な態様で抑制または強力に低減する。病理学的な低酸素および虚血的な状態に対抗する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構を抑制する結果として、虚血により現われる全ての急性または慢性の損傷またはこれにより一次的または二次的に生じる疾患を治療するための薬剤として使用できる。これが例えば臓器移植のような外科的処理のための薬剤としての使用に関わる場合であり、このような場合は、化合物は摘出の前および摘出中の臓器の保護のため、および摘出された臓器の、例えば処置中または生理学的浸漬液中での保存中、そして臓器を移植相手に移植する際の保護のために用いることができる。同様に、化合物は、例えば心臓または末梢血管に関わる血管形成外科的処置を実施する際に用いる価値ある保護的薬剤である。虚血的に誘導された損傷に対して保護する能力を有することから、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として使用するのに適しており、これに関連して、例えば卒中または大脳浮腫の治療に適している。更にまた、本発明の式Ｉの化合物は、例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性、および細菌性のショックのようなショック形態の治療において用いるのに適している。
【００２８】
このほか、本発明の式Ｉの化合物は細胞の増殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に対する強力な抑制作用を有する。この理由のため、式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因となるような疾患における使用のための価値ある治療薬であり、従って抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病後期合併症、癌性疾患、腺維性疾患、例えば肺腺維症、肝腺維症または腎腺維症に対抗する薬剤、および臓器肥大または過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対抗する薬剤として使用してよい。
【００２９】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞中でも上昇するような細胞ナトリウム／プロトンアンチポーター（Ｎａ+／Ｈ+交換物質）の効果的な抑制剤である。従って本発明の化合物は、例えば高血圧の、そしてアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの、特定の形態を明確にし判別するための診断手段としての使用において、優れた簡単な科学的手段となる。更に、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を防止するための予防治療において適宜使用できる。
既知化合物と比較して、本発明の化合物は著しく改善された水溶性を示す。この理由から、静脈内投与にはるかに適している。
【００３０】
この点において、化合物Ｉを含有する薬剤は、経口、非経腸、静脈内、または直腸内に投与してよく、または吸入により投与してよいが、好ましい投与経路は疾患の特徴により異なる。化合物Ｉは単独でまたは薬学的助剤とともに、獣医用および人間対象に使用してよい。
専門的技術に従って、当該分野で知られるとおり、所望の薬学的製剤のために適する助剤を用いる。抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調節剤、防腐剤、可溶化剤または色素を例えば溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤補助剤、およびその他の活性化合物賦形剤とともに使用できる。
【００３１】
経口用途の剤形のためには、活性化合物を、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤のような目的に応じた添加物と混合し、定法に従って、投与に適する錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性の溶液に製剤する。アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチを不活性賦形剤として使用できる。この点において、製剤は乾燥顆粒として、または湿式顆粒として行なうことができる。植物性または動物性の油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油を油性賦形剤または溶媒として適宜使用する。
【００３２】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を所望により、目的のために常用されている可溶化剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて、溶液、懸濁液または乳液に製剤する。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、またはグリセロール並びに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトールの溶液、または上記した種々の溶媒の混合物である。
特にエタノールまたは水、またはこれらの溶媒の混合物のような薬学的に無害な溶媒中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液がエアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための医薬学製剤に適する例である。
【００３３】
所望により、製剤は界面活性剤、乳化剤または安定剤並びに高圧ガスのような別の医薬上の補助剤も含有できる。このような製剤は通常は活性化合物約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％を含有する。
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与の頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時間により異なり、更に、治療すべき疾患の性質および重篤度、治療対象の哺乳類の性別、年齢、体重および個体応答性により異なる。
【００３４】
平均して、式Ｉの化合物の一日当たり用量は体重約７５kgの患者の場合、少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kgから最大１０mg／kgまで、好ましくは１mg／kg体重である。疾患が急性の症状の場合、例えば心筋梗塞発症直後の場合、高用量で、特に頻度を上げて投与することが必要である場合があり、例えば一日４回まで投与する。例えば、特に集中治療中の心筋梗塞患者で使用する場合は、一日当たり２００mgまで必要とする場合がある。
【００３５】
この点において、化合物Ｉを含有する薬剤は、経口、非経腸、静脈内、または直腸内に投与してよく、あるいは、吸入により投与してよいが、好ましい投与経路は疾患の特徴により異なる。化合物Ｉは単独でまたは医薬上の助剤とともに、獣医用および人間対象に使用してよい。
専門的技術に従って、当業者には所望の薬学的製剤のために適する助剤がよく知られている。例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調節剤、保存料、可溶化剤または色素を溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤補助剤、およびその他の活性化合物賦形剤とともに使用できる。
【００３６】
経口用途の剤形のためには、活性化合物を、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤のような目的に応じた添加物と混合し、定法に従って、投与に適する錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性の溶液に製剤する。例えばアラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチを不活性賦形剤として使用できる。この点において、製剤は乾燥顆粒として、または湿潤顆粒として行なうことができる。植物性または動物性の油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油を油性賦形剤または溶媒として適宜使用する。
【００３７】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を所望により、目的のために常用されている可溶化剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて、溶液、懸濁液または乳液に製剤する。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、またはグリセロール並びに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトールの溶液、または上記した種々の溶媒の混合物である。
特にエタノールまたは水、またはこれらの溶媒の混合物のような医薬上無害な溶媒中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液がエアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための医薬製剤に適する例である。所望により、製剤は界面活性剤、乳化剤または安定剤並びに高圧ガスのような別の医薬上の補助剤も含有できる。このような製剤は通常は活性化合物約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％を含有する。
【００３８】
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与の頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時間により異なり、更に治療すべき疾患の性質および重篤度、治療対象の哺乳類の性別、年齢、体重および個体応答性により異なる。
平均して、式Ｉの化合物の一日当たり用量は体重約７５kgの患者の場合、少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mgから１０mg、好ましくは１mgである。疾患の急性の症状の場合、例えば心筋梗塞発症直後の場合、高用量で、特に頻度を上げて投与することが必要である場合があり、例えば一日４回まで投与する。例えば、特に集中治療中の心筋梗塞患者で使用する場合は、一日当たり１００mgまで必要とする場合がある。
【００３９】
以下に列挙する式Ｉの新しい化合物または生理学的に許容されるその塩は、実施例に記載する方法と同様にして調製できる。
略記法
ＭｅＯＨ  メタノール
ＤＭＦ    Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＵ    Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ  α,α−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＥＩ      電子衝撃
ＤＣＩ    脱着化学イオン化
ＲＴ      室温
ＥＡ      酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ    ジイソプロピルエーテル
ＭＳ      質量スペクト
ＭＴＢ    メチルｔ−ブチルエーテル
ｍｐ      融点
ＨＥＰ    ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＦＡＢ    高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｅｑ      当量
ＥＳ      電子スプレーイオン化
Ｍｅ      メチル
Ｅｔ      エチル
Ｂｎ      ベンジル
ＣＮＳ    中枢神経系
塩水      塩化ナトリウム飽和水溶液
【００４０】
実験の部
アシルグアニジン（Ｉ）調製のための一般的方法
方法Ａ：カルボン酸（II, Ｌ＝ＯＨ）から
式IIのカルボン酸誘導体１.０等量を無水ＴＨＦ（５ml／mmol）に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール１.１等量を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した後グアニジン５.０等量を反応溶液中に導入した。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下に留去（ロータリーエバポレーター）し、水を残留物に添加し、次に２Ｎ塩酸でpH６〜７に合わせ、相当するアシルグアニジン（式Ｉ）を濾去した。このようにして得られたアシルグアニジンを水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸で処理することにより相当する塩に変換することができた。
【００４１】
アシルグアニジン（Ｉ）の調製のための一般的方法
方法Ｂ：カルボン酸（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのアルキルカルボキシレート１.０等量およびグアニジン（遊離塩基）５.０等量をイソプロパノール中に溶解するか、または、ＴＨＦ中に懸濁して反応が終了（薄層クロマトグラフィーでモニター）（典型的な反応時間は２〜５時間）するまで還流下に煮沸した。溶媒を減圧下に留去（ロータリーエバポレーター）し、残留物をＥＡに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に留去し、残留物を適当な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した（塩形成、方法Ａと比較）。
【００４２】
実施例１
キノリン−２−カルボグアニジド２塩酸塩
【化１４】
0003774771.tif 000009
上記化合物を方法Ａに従ってキノリン−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２１５(Ｍ＋１)；融点：＞２５０℃
【００４３】
実施例２
キノリン−３−カルボグアニジド２塩酸塩
【化１５】
0003774771.tif 000010
上記化合物を方法Ａに従ってキノリン−３−カルボン酸から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２１５(Ｍ＋１)；融点：２１７℃
【００４４】
実施例３
キノリン−６−カルボグアニジド
【化１６】
0003774771.tif 000011
ａ）  ６−トリフルオロメチルスルホニルオキシキノリン
６−ヒドロキシキノリン１.５ｇをジクロロメタン６０mlに溶解し、２,６−ルチジン１.４ml、４−ジメチルアミノピリジン２５０mgおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸２.０mlを−３０℃で添加した。次に混合物を室温に加温し、１.５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlに注ぎこみ、酢酸エチル１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＥＡ／Ｈｅｐ ２：１を用いたクロマトグラフィーに付した。無色の油状物２.０ｇを得た。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.５９；ＭＳ(ＤＣＩ)：２７８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】
ｂ）  メチルキノリン−６−カルボキシレート
６−トリフルオロメチルスルホニルオキシキノリン２.０ｇをメタノール７mlおよびＤＭＦ １４ml中に溶解し、トリエチルアミン２.０ml、酢酸パラジウム（II）４８mgおよび１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン８８mgを添加した。反応容器中の空気を一酸化炭素ガスに置換し、混合物を２時間７０℃で撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlに注加し、ＥＡ １５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＭＴＢ／ＤＩＰ １：１を用いてクロマトグラフィーに付した。無色の結晶４８０mgを得た。融点８６℃；Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４３；ＭＳ(ＤＣＩ)：１８８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４６】
ｃ）  キノリン６−カルボグアニジド
メチルキノリン−６−カルボキシレート４５０mgを方法Ｂに従ってキノリン６−カルボグアニジド４１０mgに変換した。融点（２塩酸塩）＞２７０℃；Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１３；ＭＳ(ＤＣＩ)：２１５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４７】
実施例４
イソキノリン−６−カルボグアニジド
【化１７】
0003774771.tif 000012
ａ）  イソキノリン−６−カルボアルデヒド
６−メチルイソキノリン１.４ｇ、二酸化セレン４.０ｇおよび炭酸カリウム１.７ｇをピリジン４０ml中で７日間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlに注ぎこみ、ＥＡ １００mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＭＴＢを用いてクロマトグラフィーに付した。無色の油状物２９０mgを得た。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.２８；ＭＳ(ＤＣＩ)：１５８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４８】
ｂ）  メチルイソキノリン−６−カルボキシレート
イソキノリン−６−カルボアルデヒド２９０mgをメタノール４０ml中に溶解し、まずシアン化ナトリウム４５０mg、次いで氷酢酸２１０μｌを、そして最後に二酸化マンガン３.５ｇを添加した。混合物を３日間室温で撹拌し、沈殿を濾去し、濾液を水１５０ml中の硫酸第一鉄１５ｇの溶液中に注ぎこんだ。その後、混合物のpHを炭酸ナトリウム溶液で９とし、沈殿を濾去し、濾液をＥＡ １５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色の油状物１９０mgを得た。これは更に精製することなく反応させた。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４０；ＭＳ(ＤＣＩ)：１８８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４９】
ｃ）  イソキノリン−６−カルボグアニジド
メチルイソキノリン−６−カルボキシレート１８０mgを方法Ｂに従ってイソキノリン−６−カルボグアニジド４５mgに変換した。融点（２塩酸塩）＞２７０℃；Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２０；ＭＳ(ＥＩ)：２１５(Ｍ＋Ｈ)+
【００５０】
実施例５
２−ナフトグアニジド塩酸塩
【化１８】
0003774771.tif 000013
上記化合物を方法Ａに従ってナフタレン−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２５０(Ｍ＋１)
【００５１】
実施例６
イソキノリン−３−カルボグアニジド
【化１９】
0003774771.tif 000014
上記化合物を方法Ａに従ってイソキノリン−３−カルボン酸から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２１５(Ｍ＋１)；融点：１５３℃
【００５２】
実施例７
４−ヒドロキシ−５,８−ジフルオロキノリン−３−カルボグアニジド
【化２０】
0003774771.tif 000015
上記化合物を方法Ｂに従って相当するエチルエステルから調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２８４(Ｍ＋１)；融点：＞２３０℃
【００５３】
実施例８
６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カルボグアニジド塩酸塩
【化２１】
0003774771.tif 000016
ａ）  エチル６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
表題化合物を、文献既知の方法に従って４−クロロアニリンおよびエチルアセトアセテートから調製した〔David R. Adams, Trina Colman de Saizarbitoria, Synthetic Communications 17 (14), 1647-1653 (1987)〕。
ｂ）  ６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カルボグアニジド塩酸塩
表題化合物を方法Ｂに従ってエチル６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２６３(Ｍ＋１)；融点：２１３℃
【００５４】
実施例９
４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン−２−カルボグアニジド塩酸塩
【化２２】
0003774771.tif 000017
上記化合物を方法Ｂに従って４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン−２−カルボン酸エステルから調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２９９(Ｍ＋１)；融点：１４２〜１４５℃
【００５５】
実施例１０
４,８−ジヒドロキシキノリン−３−カルボグアニジド塩酸塩
【化２３】
0003774771.tif 000018
上記化合物を方法Ｂに従って４,８−ジヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エステルから調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２４７(Ｍ＋１)； 融点：２５５〜２６０℃
【００５６】
薬理学的データ：ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換の抑制
ニュージーランド白ウサギ（Ivanovas）に２％コレステロール含有の標準的な飼料を６週間与えることによりＮａ+／Ｈ+交換を活性化し、これによりＮａ+／Ｈ+交換を介して赤血球中へのＮａ+流入を測定するために炎光測定法が使用できるようにした。血液を耳動脈から採取し、２５ＩＵのヘパリンカリウムを添加することにより凝固防止処理した。各試料の一部を用いて２連でヘマトクリットを遠心分離により測定した。各々１００μｌずつを用いて赤血球中のＮａ+の初期含有量を測定した。
【００５７】
アミロリド感受性ナトリウム流入を測定するために、各血液試料１００μｌを高浸透圧塩／スクロース培地（mmol／リットル；１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中、pH７.４、３７℃でインキュベートした。次に赤血球を氷冷塩化マグネシウム／ウアバイン溶液（mmol／リットル；１１２ ＭｇＣｌ2、０.１ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血させた。ナトリウムの細胞内含有量を炎光測定法により測定した。
【００５８】
Ｎａ+の実質流入を初期のナトリウム値とインキュベート後の赤血球中のナトリウム含有量との差から計算した。アミロリド抑制可能なナトリウム流入は、３×１０-4mol／リットル アミロリドの存在下と非存在下のインキュベート後の赤血球中のナトリウム含有量の差により示される。本発明の化合物の場合にも同様の方法を用いた。
【００５９】
結果：Ｎａ+／Ｈ+交換物質の抑制
実施例 ＩＣ50(μmol／リットル)
１                   ２〜３
２                   １.２
３                   ３〜５
４                    １０
８                    ＜１