(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラリスロマイシン原料を水、または水とＣ５−７炭化水素、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよび酢酸メチルからなる群から選択される水不混和性有機溶媒との混合物と撹拌し、生成した結晶を濾過して分離することを特徴とする、クラリスロマイシン結晶型IIの製造方法。
【請求項２】
前記水不混和性有機溶媒が、ヘキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水が、クラリスロマイシン原料の３〜１０倍の量で用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記水不混和性有機溶媒が、クラリスロマイシン原料の０.５〜２倍の量で用いられる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、クラリスロマイシンを水で処理することによって残留有機溶媒を有しないクラリスロマイシン結晶型IIを製造する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
クラリスロマイシン(６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ)は、広範囲な抗菌活性を示す、下記一般式(Ｉ)の半合成マクロライド抗生物質である。
【化１】
0003779155.tif 000002
【０００３】
国際公開特許第ＷＯ  ９８−０４５７３号、第ＷＯ  ９８−０４５７４号に開示されているように、クラリスロマイシンは２種類の結晶型、すなわち、"結晶型Ｉ"、"結晶型II"として存在することが知られている。前記結晶型は、赤外線分光法、示差走査熱量測定法および粉末Ｘ線回折分光法によって確認することができる。クラリスロマイシン結晶型Ｉは、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコールまたはこれらの混合物から再結晶化することによって製造される。しかし、熱力学的にさらに安定な結晶型IIが現在市販の薬物製剤に用いられている。
【０００４】
クラリスロマイシン結晶型IIは、クロロホルム／イソプロピルエーテル(１：２)での結晶化によって製造されているが(文献[Merck Index第１２版、３９５頁]参照)、この方法には、生成される結晶型IIが残留有機溶媒を含むという問題がある。反面、結晶型Ｉを真空下、８０℃以上の温度で長時間加熱して結晶型IIを得ることもできるが(国際公開特許第ＷＯ９８−０４５７３号参照)、この方法は生産性が低いという問題がある。
【０００５】
国際公開番号第ＷＯ９８−０４５７４号は、種々の有機溶媒系または水混和性有機溶媒を含有する水性溶媒を用いてクラリスロマイシン結晶型IIを製造する方法を開示している。しかし、この方法は、回収率が比較的低く(約９〜８３％)、有機溶媒が残存するという問題を依然として有している。
【０００６】
したがって、純粋なクラリスロマイシン結晶型IIを高収率で製造する新規で、かつ簡単な方法の開発が望まれていた。
【０００７】
発明の要約
したがって、本発明の主な目的は、残留溶媒を含まない純粋なクラリスロマイシン結晶型IIを高収率で提供することである。
【０００８】
本発明によれば、クラリスロマイシンを水、または水と水不混和性有機溶媒との混合物で処理することを含むクラリスロマイシン結晶型IIの製造方法が提供される。
【０００９】
図面の簡単な説明
本発明の前記および他の目的および特徴は、下記の図面を伴う本発明の詳細な説明によって明白になる。
図１は、クラリスロマイシン結晶型IIの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明によるクラリスロマイシン結晶型IIの製造方法は、クラリスロマイシンを水、または水と水不混和性有機溶媒との混合物で処理し、処理された結晶を分離する段階を含む。
【００１１】
本願に用いられる用語"クラリスロマイシン"は、精製された結晶型Ｉまたは精製された結晶型ＩとIIの混合物、またはこれらの製造工程中に形成される粗反応生成物を指す。クラリスロマイシンを製造する代表的な方法は、米国特許第４，３３１，８０３号、第４，６７０，５４９号、第４，６７２，１０９号、第４，９９０，６０２号およびヨーロッパ特許２６０  ９３８号に開示されている。
【００１２】
本発明による処理段階は、クラリスロマイシン結晶型Ｉを結晶型IIに転換するに十分な時間、たとえば、約１〜４時間周囲温度で攪拌することによって行われる。
【００１３】
本発明に用いられる水は、蒸留水または脱イオン水であり、クラリスロマイシン使用量の３〜１０倍の量で使用される。
【００１４】
所望により、本発明に使用される水不混和性有機溶媒は、クラリスロマイシンを有意の程度に溶解しないものであり、その例としては、Ｃ５−７炭化水素、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチルなどを挙げることができる。所望による水不混和性有機溶媒はクラリスロマイシン原料に存在し得る不純物を溶解することによって生成物の純度をさらに増加させる作用をする。そのような有機溶媒は、クラリスロマイシン使用量の０.５〜２倍の量で使用される。
【００１５】
クラリスロマイシン結晶を十分処理した後、得られた結晶を通常の方法によって濾過および乾燥して純粋なクラリスロマイシン結晶型IIを９５％以上の高収率で得る。
【００１６】
本発明の方法は非常に簡単であり、低コストで９５％以上の高収率で残留有機溶媒を含まない純粋なクラリスロマイシン結晶型IIを提供する。
【００１７】
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【００１８】
実施例１：水からのクラリスロマイシン結晶型IIの回収
クラリスロマイシン(純度：９５.５％)１００ｇを水５００ｍｌに加えた後、生成した混合物を室温で２時間激しく攪拌した。結晶を濾過し、６０℃の真空オーブンで一晩乾燥してクラリスロマイシン結晶型II  ９７ｇを得た(純度：９７.４％、収率９７％)。
【００１９】
実施例２：水およびヘキサンからのクラリスロマイシン結晶型IIの回収
クラリスロマイシン(純度：９５.５％)１００ｇを水５００ｍｌに加えた後、得られた混合物を室温で２時間激しく攪拌した。これにヘキサン１００ｍｌを加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、６０℃の真空オーブンで一晩乾燥してクラリスロマイシン結晶型II  ９５ｇを得た(純度：９７.７％、収率９５％)。
【００２０】
実施例３：水および酢酸エチルからのクラリスロマイシン結晶型IIの回収
ヘキサンの代りに酢酸エチルを用いる以外は、実施例２と同様な手順を繰返してクラリスロマイシン結晶型II  ９５ｇを得た(純度：９８.０％、収率：９５％)。
【００２１】
実施例４：水および酢酸メチルからのクラリスロマイシン結晶型IIの回収
ヘキサンの代りに酢酸メチルを用いる以外は、実施例２と同様な手順を繰返してクラリスロマイシン結晶型II  ９５ｇを得た(純度：９７.９％、収率：９５％)。
【００２２】
実施例５：水およびジエチルエーテルからのクラリスロマイシン結晶型IIの回収
ヘキサンの代りにジエチルエーテルを用いる以外は、実施例２と同様な手順を繰返してクラリスロマイシン結晶型II  ９７ｇを得た(純度：９７.５％、収率：９７％)。
【００２３】
実施例１〜５で得られたクラリスロマイシン各々の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示したクラリスロマイシン結晶型IIの回折パターンと同様であった。
【００２４】
本発明を前記特定実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、クラリスロマイシン結晶型IIの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図１】
0003779155.tif 000003