(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)：
0003779991.tif 000017
〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはベンゾイル基であり；Ｒ1およびＲ2は、各々、低級アルキル基であり；Ｒ3はαまたはβ配置を有するメチル基であり；Ｙは場合によりヒドロキシル、低級アルキルによりエーテル化されたヒドロキシルまたは低級アルカノイルによりエステル化されたヒドロキシル基により置換された低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレン基であり；そしてＡ＝は下記の群から選択される基
0003779991.tif 000018
（式中Ｒ4およびＲ5は各々水素原子およびＯ−保護基から選択される）である〕の化合物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2がメチル、エチル、プロピルおよびブチル基から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが炭素原子３〜６個を有する直鎖の基である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ブタ−１，３−ジエニレン、プロピニレン、ブト−１−イニレンおよびブト−２−イニレンから選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが基−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）ＮＨＲに対してα−、β−またはγ−位、または基Ｙに存在する何れかの三重結合に対してα−位にヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシまたはエステル化ヒドロキシ基を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5がエーテル化シリル基である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ａ＝が下記基：
0003779991.tif 000019
の１つである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記化合物：
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２３，２４−ビスノル−９，１０−セココレスタ５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アセトアミド−１α，３β−ジヒドロキシ−９，１０−セココレスタ５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２０−エピ−９，１０−セココレスタ５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ−９，１０−セココレスタ５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−９，１０−セココレスタ５（Ｅ），７，ジエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−９，１０−セココレスタ５（Ｚ），７，ジエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−１０−スピロシクロプロピル−９，１０−セココレスタ５（Ｚ），７，１０（１９）トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−１０−スピロシクロプロピル−９，１０−セココレスタ５（Ｅ），７，１０（１９）トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−９，１０−セココレスタ−５，７−ジエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２４，２６，２７−トリス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２４，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタキス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アセトアミド−１α，３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２６，２７−ビス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン−２３−イン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２０−エピ−２４，２５，２７−トリス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン−２４（２４ａ）−イン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン−２４（２４ａ）−イン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２０−エピ−２４，２６，２７−トリス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン；
２５−アミノ−１α，３β，２２−トリヒドロキシ−２６，２７−ビス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン−２３−イン；
２５−アミノ−１α，３β，２３−トリヒドロキシ−２４，２６，２７−トリス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン−２４（２４ａ）−イン；
２５−アミノ−１α，３β，２２−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）−トリエン−２３−イン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２２−メトキシ−２６，２７−ビス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）トリエン−２３−イン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２２−エトキシ−２６，２７−ビス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）トリエン−２３−イン；
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２２−プロポキシ−２６，２７−ビス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）トリエン−２３−イン；
Ｎ−エチル−２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）トリエン；
２５−ベンズアミド−１α，３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９）トリエン；または、
２５−アミノ−１α，３β−ジヒドロキシ−２４，２６，２７−トリス−ホモ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７，１０（１９），２２，２４（２４ａ）−ペンタエン
である請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は新しいビタミンＤ類縁体、特に、17位に修飾側鎖を有する１α−ヒドロキシビタミンD3類縁体に関する。
ビタミンD3は下記式：
0003779991.tif 000002
を有しており、カルシウムおよびリンの腸吸収を促進し、カルシウムおよびリンの適切な血清中濃度を維持し、そして、副甲状腺ホルモンの存在下骨液コンパートメントからのカルシウム移動を促進することにより、カルシウムの代謝において重要な役割を果たしている。
Ｄビタミン類はin vivoでヒドロキシル化を起こし、25位でのヒドロキシル化が肝臓でおこり、そして、１α-位のヒドロキシル化は腎臓でおこり、形成される１α,25-ジヒドロキシ代謝産物が生物学的に活性を有する物質であることは20年以上前に知られている。この発見によりビタミンＤの多くの類縁体が合成され、その評価により、１α-位および24R-または25-位のいずれかのヒドロキシル基が、ある化合物またはその代謝産物がカルシウム代謝に対して実質的な作用を示すために必須であることが示された。上記したとおり、このようなヒドロキシル基は通常は最終的にin vivoで導入され、24R-または25-位のヒドロキシル化は１α-位よりも容易に起こるが、既にそのようにヒドロキシル化されたビタミンＤ類縁体の使用は、その活性が増強されており、そして、作用が急速に現れ、その後体外に排出されるという点において、実質的に有利であることが判明した。１α-ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体は腎疾患の患者に対して特に有益であるとされている。
現在使用されているヒドロキシル化ビタミンＤ類縁体の例には天然の代謝産物である１α,25-ジヒドロキシビタミンD3および１α-ヒドロキシビタミンD3(in vivoで容易に25-ヒドロキシル化される)が包含される。その他の有効とされている化合物には、上記化合物の１α,24R-ジヒドロキシビタミンD3、D2類縁体、および24-、26-および／または27-位にフッ素原子を有する１α,25-ジヒドロキシ類縁体が包含される（De LucaおよびSchnoesのAnn.Rev.Biochem.(1983),52,pp411-439およびDe Luca等,Top.Curr.Chem.(1979),83,pp1-65参照）。
より最近では、天然の代謝産物１α,25-ジヒドロキシビタミンD3が細胞代謝に対して別の作用も有することが解った。これらの細胞調節作用には、細胞の成熟および分化の促進(Tanaka等,Biochem.J.(1982),204,pp713-719;Amento等,J.Clin.Invest.(1984),73,pp731-739;Colston等,Endocrinology(1981),108,pp1083-1086;Abe等,Proc.Nat.Acad.Sci.(1981),78,pp4990-4994)および免疫抑制作用(例えばインターロイキンII生産抑制)(Rigby,Immunology Today(1988),9,pp54-58)が包含される。
更に最近では、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3の免疫強化作用が観察されており、この化合物は殺菌性酸素代謝産物の生産および白血球の走化性を促進することが解った（例えばCohen等,J.Immunol.(1986),136,pp1049-1053参照）。白血球が例えば侵入微生物に付着して包囲すること（走化性応答）により、および／または超酸化物および／またはその他の毒性酸素代謝産物を生産することにより、種々の感染に対する生体の防御において主要な役割を果たすことは良く知られている(例えば、Roitt,BrostoffおよびMale,“Immunology”2nd Ed.(1989),C.V.Mosby,St.Louis,sec16.10-16.13および17.4-17.5参照)。この応答はまた、ビタミンＤ類縁体とは構造的に極めて異なる補助発癌性物質ホルバールエステルおよびガンマ-インターフェロンのようなミトゲンにより促進されることも知られている。
細胞代謝に対するこれらの作用により、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3は原則として、乾癬、炎症性および自己免疫疾患、新生物形成および過形成の治療のような広範な分野において、感染症（特に細菌、ウイルスおよびカビ）の化学療法の補助手段として、そして、単核食細胞が関与するようなその他の治療手段において、治療能力を有している。１α,25-ジヒドロキシビタミンD3および１α-ヒドロキシビタミンD3はまた、高血圧（Lind等,Acta.Med.Scand.(1987),222,pp423-427）および真性糖尿病（Inomata等,Bone Mineral(1986),1,pp187-192）の治療における使用も提案されており、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3は毛髪の生育を促進し(Labcet,1989年３月４日,p478)、そして、座瘡の治療にも有用である（Malloy等,(Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology,Washington,1989)。
しかしながら、所望の細胞調節、免疫抑制または免疫強化作用を示すのに十分な量で投与することが、許容できないような高カルシウム血症をもたらす傾向があるため、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3および１α-ヒドロキシビタミンD3のカルシウム代謝に対する強力な作用のために通常は上記の用途は除外される。このため、カルシウム代謝作用は低いが細胞代謝には所望の作用を示すような新しい類縁体の合成が試みられてきた。
このように望ましく分化された活性を少なくとも中程度まで示すような新しい類縁体が報告されている。即ち、化合物MC-903（カルシポトリオール）は、コレスタン側鎖の通常のC25-C27配置の代わりに24位にシクロプロピル基を有する22,23-不飽和１α,24R-ジヒドロキシビタミンD3類縁体であり、現在乾癬の治療に使用されているが、これは、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3と同等の細胞成熟に対する作用を有し、かつ高カルシウム血作用がより小さいと報告されている（Calverley,Tetrahedron(1987),43,pp4609-4619;およびHolick,Arch.Dermatol.(1989),125,pp1692-1696）。１α,25-ジヒドロキシビタミンD3の類縁体、例えば22-オキサ（Abe等,Endocrinology(1989),124,pp2645-2647)、24-および26-ホモ（Ostrem等,J.Biol.Chem.(1987),262,pp14164-14171）、16-デヒドロ-23,24-エチニル（Zhou等,Blood(1989),74,pp82-93）および19-ノル-10-ジヒドロ（Perlman等,Tetrahedron Lett.(1990),pp1823-1824）について同様の報告がなされている。
分化誘発活性と高カルシウム血作用の分離を強化する目的で研究されたその他の１α,25-ジヒドロキシビタミンD3類縁体として、23-オキサ、23-チアおよび23-アザ誘導体（Kubodera等,Chem.Pharm.Bull.(1991),39,pp3221-3224）、種々の大きさの側鎖を有する22-オキサ類縁体（Kubodera等,Chem.Pharm.Bull.(1992),40,pp1494-1499）および20-エピ類縁体（Bionderup等,Biochemical Pharamacology(1991),42,pp1569-1575）がある。
これらの開示から、どの化合物が細胞調節活性（またはこのような活性の程度）を示すか推定したり、または、細胞調節に関る活性とカルシウム代謝の分離をもたらす要因を決定することが可能であるとは考えられない。即ち、例えば、分化誘発活性と側鎖の長さまたは親水性との間に厳密な関連性は無いことが認められている。
結果の大部分は、コレスタン型側鎖またはその相同体の末端に向けてヒドロキシル基が存在することが、化合物が有意な細胞調節活性を示すために必要であることを示唆している。しかしながら、Ostrem等（前出）の所見は、短い未置換の17-位側鎖（例えばホモ-またはビス-ホモ-プレグナンの場合のように、イソプロピルまたはｓ-ブチル）のみを有する類縁体が極めて実質的な分化誘発活性を示し、そして、側鎖ヒドロキシル基を有する相当する短い側鎖の化合物よりも強力であることを示している。
多数の提案されている類縁体は１α,25-ジヒドロキシビタミンD3と同様の細胞調節活性を示すと考えられるが、カルシウム代謝に対する望ましい作用も示すと考えられ、その活性は１α,25-ジヒドロキシビタミンと比較して最大で２桁減衰している。更に、MC-903を含む、カルシウムと細胞代謝作用が分離しているとして上記した新しい類縁体の全てではないが多くの場合において、減衰したカルシウム作用は単に循環薬剤の量を低減するビタミンのより急速な代謝によるものであると考えられる（例えば、Bouillon等,J.Bone Miner.Res.(1991),6,p1051およびDusso等,Endocrinology(1991),128,p1687参照）。これは同様にin vivoの細胞調節作用を低減し、これによりin vivoの試験結果で示される用量よりも多くの全身投与用量を必要とする。
従って、このような類縁体の使用は、その化合物を長期間の治療に用いた場合、特に全身投与が必要な場合、例えば、炎症および自己免疫疾患、新生物形成および過形成の治療に用いた場合、あるいは、乾癬の治療のために経口投与で用いた場合に、蓄積毒性の問題を生じ、従って、カルシウム代謝に対する低い作用と組合わせられた強力な細胞調節活性を示すようなビタミンＤ様化合物が上記治療分野でなお必要とされている。
細胞調節とカルシウム代謝特性の特別のバランスが望まれるような状況もある。これは例えば骨粗鬆症の治療の場合である。
本発明は17-位の側鎖が特定のアミンまたはアミド官能基を有するような１α-ヒドロキシビタミンＤ誘導体が有用な生物学的活性を示すという所見に基づいており、これは本発明が側鎖ヒドロキシル基を欠いた化合物を含むという点において最も驚くべきことであり、このような基はこれまで通常はカルシウム血および／または細胞調節活性を促進するために望ましいと考えられてきた。更に、Kubodera等(前出，1991)が記載したとおり、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3の17位側鎖への窒素原子の導入によりそのメチレン基を置き換えることは、分化誘発活性に関して不活性化を行なうことと考えられる。従って、アミンまたはアミド官能基によりビタミンＤ類縁体の活性促進側鎖ヒドロキシル基を置き換えることは、特に、アミン基はヒドロキシル基のような酸素官能基よりも塩基性が有意に高く生理学的pHでプロトン化されるという理由から、更に不活性化するものであると予測される。
更に、後に詳述するとおり、例えば本発明の化合物の17-位側鎖の炭素鎖の大きさを適切に選択することにより、細胞調節特性またはカルシウム代謝および骨カルシウム移動に関する活性の何れかを増強することにより、その活性に影響を及ぼすことが可能であり、これにより特定の治療用途に適した特定の活性特徴を有する化合物の調製が可能になる。
即ち、本発明の１つの特徴によれば、下記式(Ｉ)
0003779991.tif 000003
〔式中Ｒは水素原子、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール脂肪族またはアリール有機性の基であるか、またはカルボニル基を介して窒素原子に連結しているこのような有機性の基を有するアシル基であり；R1およびR2は同じかまたは異なっており、各々、低級アルキルおよびシクロアルキル基であるか、または、それらが連結している炭素原子と一緒になって低級シクロアルキル基を形成し；R3はαまたはβ配置を有するメチル基であり；Ｙは場合によりヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシル基により置換された低級アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；そしてＡ＝は１α-ヒドロキシル化ビタミンＤまたはその類縁体のＡ-環のシクロヘキシリデン部分の特性を示す〕の化合物が提供される。
R1およびR2の何れかが低級アルキル基である場合は、これらは、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基のようなC1-6アルキル基であってよい。低級シクロアルキル基R1およびR2は例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基の場合のように、炭素原子３〜８個を有してよい。
Ｒが脂肪族またはシクロ脂肪族基である場合は、これは例えばR1およびR2に関して記載したとおり、低級アルキルまたは低級シクロアルキル基であってよい。アリール脂肪族基Ｒは例えばベンジルまたはフェネチルのようなC6-12炭素環アリールC1-4アルキル基を包含し；アリール基は例えばフェニルまたはナフチルのようなC6-12炭素環アリール基を包含する。Ｒがアシル基である場合は、これは、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルのような低級（例えばC1-6）アルカノイル基；フェニルアセチルのようなC6-12炭素環アリールC2-5アルカノイル基；またはベンゾイルのようなC7-13炭素環アロイル基であってよい。基Ｒは場合により例えば、ハロ（例えばクロロまたはブロモ）、メチルのような低級（例えばC1-4）アルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルカノイル（例えばアセチル）、低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、ジ（低級アルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ）、ニトロ、カルバモイルおよび低級アルカノイルアミノ（例えばアセトアミド）から選択される置換基１つ以上を有してよい。
Ｙで示される低級アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、炭素原子７個まで、および多重結合３個までを含んでよい。Ｙは好都合には直鎖の基、例えば炭素原子３〜６個を有するもの、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ブタ-1,3-ジエニレン、プロピニレン、ブト-１-イニレンまたはブト-２-イニレンの場合のようなものであってよい。
Ｙがヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシル基により置換されている場合は、この置換基は、好都合には、基-C(R1)(R2)NHRに対してα-、β-またはγ-位、または、基Ｙに三重結合が存在する場合は、これに対してα-位にあってよい。存在してよいエーテル化ヒドロキシル基は、場合により酸素原子１つ以上で中断されている低級（例えばC1-6）アルキル基（例えばメチル、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル）、およびテトラヒドロピラニルのような環状の基を包含する。存在してよいエステル化ヒドロキシル基はアセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルのような低級（例えばC1-6）アルカノイル；低級アルケノイル（例えばアリルカルボニル）；アロイル（例えばｐ-ニトロベンゾイル）；低級アルコキシカルボニル（例えばｔ-ブトキシカルボニル）；低級ハロアルコキシカルボニル（例えば2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルまたは1,1,1-トリクロロ-２-メチル-２-プロポキシカルボニル）；アラルキルオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニルまたはｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル）；および低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）を包含する。in vivoで代謝的に不安定なエーテル化またはエステル化基を選択するのが好都合である。
式(Ｉ)のR3がα-配置のメチル基である場合は、化合物は天然ビタミンＤ誘導体の20R配置特性を有し；R1がβ-配置である場合は、化合物はエピ-ビタミンＤ誘導体の20S配置を有する。本発明はこの２種の異性体の混合物も包含するものとする。
Ａ＝で示されるシクロヘキシリデン環は、通常は１α-および３β-位にヒドロキシル基またはその保護誘導体を有し、そして、更に別の置換基、例えばカルシウム血または抗増殖活性を増強したり、および／または分化を促進する傾向があるようなものを有することができる。即ちＡ＝は、例えば、下記式（Ａ−１）：
0003779991.tif 000004
〔式中R4およびR5は同じかまたは異なっていて、各々水素原子またはＯ-保護基を示し、そしてR6およびR7は同じかまたは異なっていて、水素原子および適切な１価または２価の置換基である〕で示される。
R4およびR5がＯ-保護基である場合は、これらは、例えば、当該分野で良く知られている脱離可能なＯ-保護基であってよい。適当な基には、シリル基（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ-ブチルジメチルシリルのようなトリ（低級アルキル）シリル基；トリフェニルシリルのようなトリ（アリール）シリル基；および混合アルキル-アリールシリル基）；メチル、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルのような酸素原子で場合により中断された低級（例えばC1-6）アルキル基；およびテトラヒドロピラニルのような環状の基のようなエーテル化基を包含する。エステル化Ｏ-保護基には、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルのような低級（例えばC1-6）アルカノイル；ベンゾイルまたは４-フェニルアゾベンゾイルのようなアロイル（例えば炭素原子７〜15個を有するもの）；（場合によりハロゲン化された）メタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル；およびｐ-トルエンスルホニルのようなアレンスルホニルが包含される。
Ｏ-保護誘導体は、R4およびR5が水素原子であるような式(Ｉ)の活性な１α,３β-ジオールの製造における中間体として有用である。更に、Ｏ-保護基がin vivoで代謝的に不安定であるような場合は、式(Ｉ)のこのようなエーテルおよびエステルは直接治療に用いてよい。
R6およびR7のうち少なくとも１つは、好都合には水素原子である。R6およびR7のもう一方として存在してよい置換基は、例えば、メチレン、メチルおよびエチレンを包含する（これにより連結炭素原子と共にスピロ連結シクロプロピル基を形成できる）。
上記式（Ａ-１）に属する代表的なＡ＝基は以下のものを包含する。
0003779991.tif 000005
基(Ａ-２)および(Ａ-３)を有する化合物はそれぞれ、ビタミンＤ類縁体の5,6-シス（即ち5Z）および5,6-トランス（即ち5E）異性体である。基(Ａ-４)および(Ａ-５)を有する化合物は、同様にそれぞれ10,19-ジヒドロビタミンＤ類縁体の5,6-シスおよび5,6-トランス異性体であり、基(Ａ-８)を有する化合物は19-ノルビタミンＤ類縁体である。
本発明の5,6-トランス異性体は、基本的に、例えば後に詳述するとおり相当する5,6-シス異性体の製造における中間体として関心がもたれている。しかしながら、R4およびR5が水素原子または代謝的に不安定な基であるような5,6-トランス異性体は、しばしば、例えば相当する5,6-シス異性体よりも約１桁小さい生物学的活性を有し、このため、治療に有用である場合がある。
Ｙが例えばトリメチレンのような炭素原子３個までを有する基であり、そしてR1およびR2が例えばメチルまたはエチルのような低級アルキル基であるような式(Ｉ)の活性化合物は、１α,25-ジヒドロキシビタミンD3のような知られた１α-ヒドロキシビタミンＤ誘導体と同様の活性を示す。即ち、例えば、このような化合物は腸カルシウム輸送、骨カルシウム移動および骨形成を刺激することにより、カルシウム代謝に対して有意な作用を示す場合がある。従って、このような化合物は、例えば、くる病および骨軟化症、骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、低リン酸血症、低カルシウム血症および／または関連骨疾患、低カルシウム血性テタニー、腎障害および腎性骨ジストロフィー、胆嚢硬変症および脂漏症のような疾患、および、肝臓、腎臓または胃腸管の機能不全により生じる、またはジランチン、フェニルバルビトンのようなバルビツレートおよび関連薬剤の投与の結果として生じる二次的低カルシウム血症および／または骨疾患のような疾患の治療および／または防止における用途を有し；これらは、ビタミンD3のような天然の化合物に不応な疾患の治療において特に有用である。
Ｒが水素または低級アルキル基であるような式(Ｉ)の化合物中のアミノ基の存在は、例えば、リポソーム内の封鎖を制限することにより、側鎖ヒドロキシル基を有するビタミンＤ誘導体と関連する化合物の生体利用性を増強し、そして、化合物を水性組成物として製剤し易いものとし、これは従来の油溶性ビタミンＤ誘導体と比較して極めて好都合な特性である。
式(Ｉ)の上記した化合物はまた、例えば、細胞の分化および成熟を促進し、増殖を抑制し、および／または単球を活性化すること（例えばStyrt等,Blood 1986,67,pp334-342の方法により判断）により明らかにされるとおり細胞調節作用を示すが、そのカルシウム血作用は強力すぎて、例えば、その細胞代謝作用に関して中期または長期の使用を可能にすることができない。しかしながらこれらの化合物のより高分子の相同体、例えばＹが炭素原子４〜７個を有し、および／またはR1および／またはR2が各々炭素原子２個以上を有するような化合物(Ｉ)は、例えばラットにおける血清中のカルシウムおよびリン濃度に対する作用が低いことにより明らかにされるとおり、カルシウム代謝に対する作用が低い傾向を有し、従って、カルシウム血活性に対する細胞調節作用の比率が治療の上で有利なものとなる。
本発明のこのような活性化合物の細胞調節活性は、カルシウム血作用が実質的に無いことと組合わさって、新生物形成性疾患、特に骨髄性白血病の治療において（単独で、または補助的手段として）関心をひくものとなり、創傷治癒促進剤としての用途も考えられる。これらはまた、感染症の化学療法において、そして、単核食細胞が関与するその他の全ての治療手段において、例えば、骨疾患（例えば、くる病や腎性骨ジストロフィーにおいて認められるような骨粗鬆症、骨量減少、および骨ジストロフィー）、自己免疫疾患、宿主-移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患（免疫炎症性反応の変調も含む）、新生物形成および過形成、筋疾患、腸疾患および脊椎性心疾患の治療において、単独または補助手段として使用してよい。本発明のこのような活性化合物はまた、副甲状腺ホルモンの抑制（例えば血清中カルシウムホメオスタシスの場合）、皮膚疾患（例えば座瘡、脱毛症、湿疹、そう痒症、乾癬および皮膚老化、例えば光老化）、高血圧、関節リューマチ、乾癬性関節炎、二次的副甲状腺機能亢進症、喘息、認識障害および老人性痴呆（アルツハイマー病を含む）の治療、ヒトおよび動物対象の生殖力制御、および、例えば、既存の血塊の溶解および／または血塊形成の防止による血液凝固の関与する疾患の治療にも有用である。本発明は上記症状の治療または予防における、そして、その治療または予防のための医薬の製造における、上記化合物の使用を包含する。
式(Ｉ)のこのような化合物の活性20R異性体は、例えば複合療法において、感染症の治療に適しており、一方、活性20Sエピ-異性体は、例えば自己免疫および炎症性の疾患、関節リューマチ、喘息等の治療において、免疫抑制作用の関与する用途のために適している。この考え方は、例えば、Biochemical Pharmacology(1991),42(8),pp1569-1575に報告されている、Binderup等の20-エピ-ビタミンD3類縁体に関る研究により裏付けられている。
例えばカルシウム代謝欠損の治療のためには式(Ｉ)の低分子量の相同体を選択し、例えば乾癬のような過形成の治療においてはその細胞調節活性に特異的な高分子量の相同体を選択することが好ましい。しかしながら、例えば骨疾患の治療においては両方の種類の活性が有用であり、従って、このような目的のための所望の活性のバランスを得るためにＹ、R1およびR2として適切な基を選択することにより、特定の相同体を選択してよい。
従来の末端ヒドロキシル化17-位側鎖（23-位にヘテロ原子を有する側鎖を含む）を有するビタミンＤ化合物の場合、20,20-ジメチル、20-メチレンまたは20-スピロシクロプロピル基を有する類縁体が、典型的には、相当する20Sエピ-異性体よりも相当する20Rメチル置換異性体のものに似た、有用な生物学的活性を示すことが報告されている（Neef等，ビタミンＤに関する第９回作業報告会（1994））。本発明は、R3がジメチル、メチレンおよびスピロシクロプロピル基から選択される式(Ｉ)の上記定義された化合物の類縁体を包含する。
本発明の活性化合物は、いずれかの好都合な経路、例えば、経口（舌下を含む）、非経腸、肛門投与により、または、吸入による投与用に製剤してよく、そのように製剤された薬学的組成物は本発明の特徴を構成する。
経口投与組成物は、所望により、１つ以上の生理学的に適合性を有する担体および／または賦形剤を含有し、固体または液体であってよい。組成物は、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシルおよび使用前に水または他の適当な液体溶媒で希釈調製するのに適する乾燥製品を包含する何れかの好都合な形態であってよい。組成物は好都合には投与単位形態に製造してよい。本発明の錠剤およびカプセルは、所望により、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ殿粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；錠剤崩壊剤、例えば、馬鈴薯殿粉；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような従来の成分を含有してよい。錠剤は当該分野で良く知られた方法に従ってコーティングしてよい。
液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレオートまたはアカシア；可食油を含む非水性担体、例えば植物性油、例えばアラキス油、アーモンド油、分画ココナツ油、魚肝油、油性エステル、例えばポリソルベート80、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；および保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような従来の添加物を含有してよい。液体組成物は例えばゼラチン内に好都合に封入することにより投与単位形態の製品を得てよい。
非経腸投与のための組成物は、滅菌発熱物質非含有水、滅菌過酸化物非含有エチルオレエート、脱水アルコールまたはプロピレングリコールまたは脱水アルコール／プロピレングリコール混合物のような注射用液体担体を用いて製剤してよく、静脈内、腹腔内または筋肉内注射してよい。
肛門投与のための組成物は、カカオバターまたは別のグリセリドのような従来の座薬基剤を用いて製剤してよい。
局所投与に適する組成物は、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、シャンプー、塗料、粉末（噴霧粉末を含む）、ペッサロー、タンポン、スプレー、ディップ剤、エアロゾル、ポアオン剤およびドロップを包含する。活性成分は、例えば、親水性または疎水性の基剤中、適宜製剤してよい。
吸入投与のための組成物は、例えば計量された投与形態、例えば計量供給弁を備えたエアロゾルコンテナー中に充填されたハロゲン化炭化水素のような噴射剤中の懸濁物として、自己圧噴出に好都合に製剤する。
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはハイドロキノンを本発明の組成物に配合してその保存寿命を延長することが好都合である。
上記した組成物の何れかを投与単位形態に製造する場合、これらは、例えば、単位投与形態当たり本発明の活性化合物0.1〜500μg、例えば0.2〜100μgを含有してよい。所望により組成物には更に別の活性成分１つ以上を配合してもよい。
本発明の活性化合物の適当な一日当たり用量は、例えば、治療する症状の程度、対象の年齢、体重および症状のような要因に応じて、一日当たり0.2〜1000μg、例えば0.4〜200μgの範囲であってよい。
本発明の化合物は何れかの好都合な方法により製造してよく、例えば以下に示すものの何れかを用いてよい。
A）式(Ｉ)の5,6-シス化合物は、相当する5,6-トランス化合物の異性化、次いで、必要および／または所望によりＯ-保護基を除去することにより製造してよい。異性化は、例えば、ヨウ素による処理、ジスルフィドまたはジセレニドを用いて、または、UV光照射により、好ましくはトリプレットセンシタイザーの存在下行なってよい。
B）式(Ｉ)の5,6-トランス化合物は、相当する１-未置換5,6-トランス化合物、例えば、Ａ＝が下記式：
0003779991.tif 000006
〔式中R4は水素またはＯ-保護基である〕を有する化合物をヒドロキシル化することにより製造してよい。このようなヒドロキシル化は例えばGB-A-2038834に記載の通り、セレナイトエステル（二酸化セレンまたはセレン酸とアルコールとの反応により容器内で発生できる）を用いて、または、セレン酸を用いて、例えばGB-A-2108506に記載の通りpH３〜９の範囲で行なうことができる；両明細書の内容は参考のために本明細書に組み込まれる。１-未置換-5,6-トランス化合物は、所望によりヒドロキシル反応条件下、容器内の相当する5,6-シスビタミンの異性化、次いで、必要および／または所望により異性化および／またはＯ-保護基の除去により製造できる。
C）所望の17-位側鎖のための前駆体を有する化合物の反応と共に１つ以上の段階における、所望の側鎖を形成するために作用する１つ以上の反応体との反応、次いで、必要および／または所望により異性化および／またはＯ-保護基の除去を行なう。
即ち、例えば、R1およびR2が同じであるような化合物(Ｉ)を製造するには、下記式(II)：
0003779991.tif 000007
〔式中R3、ＹおよびＡ＝は前記した通りであり、Ａ＝は好ましくはＯ-保護された形態の基(Ａ-２)〜(Ａ-８)の１つである〕の化合物を、例えばCiganek((J.Org.Chem.(1992),57,pp4521-4527)の記載した通り、例えば塩化セリウムと、適切な有機金属化合物、例えばR1Li〔式中R1は前記定義したもの〕のアルキル／シクロアルキルリチウム化合物から容器内で製造した有機セリウム試薬と反応させてよい。
R1とR2が異なるような式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記式(III)：
0003779991.tif 000008
〔式中R1、R3、ＹおよびＡ＝は前記したとおり定義され、そしてR8は芳香族基、例えば、フェニルのような炭素環アリール基である〕のチオオキシムを適切な有機金属化合物、例えば、式R2Li〔式中R2は前記定義の通り〕と反応させ、そして、このようにして得られた下記式(IV)：
0003779991.tif 000009
〔式中R1、R2、R3、R8、ＹおよびＡ＝は前記定義した通りである〕の化合物を、例えばナトリウムボロハイドライドのような金属水素化物還元剤、または硫化水素、硫化ナトリウムまたはチオール（例えばメタンチオールのような低級アルキルメルカプタン）のような無機または有機のイオウ化合物を用いて還元することによりR8.S基を除去し、Ｒが水素原子であるような式(Ｉ)の相当する化合物を得ることにより製造できる(J.Org.Chem.(1977),42,pp398-399参照)。
Ｒが低級アルカノイル、アラルカノイルまたはアロイル基であるような式(Ｉ)の化合物は、例えば、適切なアシルハライドまたは酸無水物と、または、適切な酸と、N,N′-カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に反応させることにより、Ｒが水素であるような相当する化合物(Ｉ)のアシル化により製造できる。例えばＡ＝またはＹ基の置換基として分子内に存在するヒドロキシル基は、このようなアシル化反応の間にＯ-保護形態とされているのが望ましい。
Ｒが低級アルキル基であるような式(Ｉ)の化合物は、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドのような金属水素化物還元剤を用いて、Ｒが低級アルカノイル基であるような相当する化合物(Ｉ)を還元することにより製造できる。あるいはＲが水素原子であるような化合物(Ｉ)を例えばアルキルハライドとの反応により直接アルキル化するか、または、例えば適切なアルデヒドおよびナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤との反応により還元的にアミノ化できる。
Ｙがアルキニレン基であるような式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記式(Ｖ)：
0003779991.tif 000010
〔式中R3およびＡ＝は前記定義した通りであり；Yaは例えば炭素原子１〜４個を有するアルキレン基であり；そしてＬは脱離基、例えばスルホネートエステル基、例えばメシルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシのような低級フルオロアルキルスルホニルオキシ、またはトシスオキシのようなアリールスルホニルオキシ、または塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子である〕の化合物を下記式(VI)：
0003779991.tif 000011
〔式中Ｒ、R1およびR2は前記定義したとおりであり、ｎは０または整数、例えば１〜３である〕のアルキンの金属誘導体（例えばリチオ誘導体）と反応させることにより製造できる。
このようにして得られたＹが基：
-Ya-C≡C-(CH2)n-
〔式中Yaおよびｎは前記の通り定義される〕であるような化合物(Ｉ)は、所望により、水素化して三重結合を二重結合（例えばLindlar触媒を使用）または一重結合(例えば白金、パラジウムまたは均質ロジウムまたはルテニウムのような貴金属触媒を使用)に変換できる。このような水素化の間、化合物(Ｉ)の5,7-ジエンまたは5,7,10(19)-トリエン系は、好ましくは、例えばGB-A-2114570に記載の通り（記載内容は参考のために本明細書に組み込まれる）、親ジエン物質との反応によるディールスアルダー付加物の形成から保護する；好ましい親ジエン物質には、フタラジンジオンおよびフェニルトリアゾリンジオンのようなジアシラゾ化合物が含まれる。ディールスアルダー付加物は、水素化後、例えばオゾノリシスまたはその他の酸化方法により、除去できる。
Ｙが三重結合に対してαのヒドロキシル基を有するアルキニレン基であるような式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記式(VII)：
0003779991.tif 000012
〔式中R3およびＡ＝は前記定義した通りであり、そしてYbは原子価結合またはアルキレン基、例えば炭素原子１〜４個を有するものである〕の化合物を式(VI)のアルキンの金属誘導体と反応させて製造し、Ｙが基：
-Yb-CH(OH)-C≡C-(CH2)n-
〔式中Ybおよびｎは前記の通り定義される〕であるような化合物(Ｉ)を形成できる。
式(VI)の化合物は、下記式(VIII)：
CH3(CH2)nC≡C-C(R1)(R2)OH
〔式中ｎ、R1およびR2は前記の通り定義される〕の化合物を、強酸、例えば硫酸のような無機酸の存在下、式RaCN〔式中Raは水素原子または適切な有機基〕の化合物を用いてリッター反応に付し、これにより、Ｒが基Ra.CO-であるような化合物(Ｉ)を形成することにより製造できる。この基は加水分解により除去してＲが水素原子であるような化合物(Ｉ)を得るか、または、例えば前記した通り還元してＲが基Ra.CH2-であるような化合物(Ｉ)を得ることができる。あるいは、ｔ-カルビノールのヒドロキシル基を例えば強酸の存在下ヒドラゾン酸との反応によりアジド基で置き換え、アジド基を還元してＲが水素であるような化合物(Ｉ)を得ることができる。次に、溶媒としての1,3-プロパンジアミン中1,3-プロパンジアミンのカリウム塩で処理することにより、内部アルキンを異性化して末端位置としてよい（「アセチレンジッパー（acetylene zipper）」。
式(II)の化合物は、例えば、それ自体、上記した式(Ｖ)の化合物を、適宜、(ｉ)シアン化物イオン源（例えばシアン化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属シアン化物）、(ii)金属化アセトニトリル誘導体（例えばリチオ誘導体）、または(iii)アクリロニトリル、好ましくはＬがヨウ素原子であるものと(例えばMourino等,J.Org.Chem.(1993),58,pp118-123記載の超音波誘導クロム媒介コンジュゲート付加により反応させることにより製造できる。
17位の側鎖の末端が基-CH:CH.CNであるような化合物(II)は、例えば、式(R9)3P:CH.CN〔式中R9は有機基、例えばフェニルのような炭素環アリール基を示す〕のイリドを用いた、または相当するホスホネートまたはシリル等価物を用いたウィッティヒ反応により、上記定義した式(VI)のアルデヒドから製造できる。
式(III)の化合物は、例えば、それ自体、下記式(Ｘ)：
0003779991.tif 000013
〔式中R1、R3、ＹおよびＡ＝は前記したとおり定義される〕のケトンを、式R8.S.NH〔式中R8は前記した通り定義される〕のＳ-置換チオールアミンと反応させることにより製造できる。式(IX)のこのような化合物は、例えば、下記式(Ｘ)：
0003779991.tif 000014
〔式中R3、ＹおよびＡ＝は前記した通り定義される〕の酸から、例えば塩化物のような相当する酸ハライドの形成、および、有機金属化合物R1MX〔式中R1は前記した通り定義され；Ｍは銅、亜鉛またはカドミウムのような２価の金属であり；そしてＸは例えばハロゲン原子である〕との反応により製造できる。あるいは、化合物(IX)は、上記式(Ｖ)の化合物を、例えば(ｉ)式CH3.CO.R1〔式中R1は前記の通り定義される〕のケトンのリチオ誘導体のようなα-金属化誘導体、または相当するエノールと、または(ii)好ましくは、Ｌがヨウ素原子である場合、式CH2:CH.CO.R1〔式中R1は前記の通り定義される〕のビニルケトンと、例えばMourino等(前出)の記載した超音波誘導クロム媒介コンジュゲート付加により、反応させることにより製造できる。
化合物(Ｘ)およびそのエステルはまた、式(II)の化合物の製造に使用でき、その場合、アンモニアまたはその金属化誘導体、例えばリチウムアミドのようなアルカリ金属アミドと反応させて相当するカルボキシアミドを形成し、これを、例えばトシルクロリド、オキシ塩化リンを用いてピリジンのような塩基の存在下、または、無水トリフルオロ酢酸を用いてピリジンのような塩基過剰量の存在下、穏やかな脱水を行なうことによりニトリル(II)に変換できる。
Ｙがヒドロキシル基によりα-置換されているような化合物(II)は、例えば化合物(VII)をシアン化水素と反応させることにより、シアノヒドリン形成により好都合に得られる。Ｙがヒドロキシル基によりβ-置換されているような化合物(II)は、化合物(VII)をアセトニトリルの金属化（例えばリチウム化）誘導体と反応させることにより直接製造でき；これらはまた、関節的に、例えば、酢酸のエステルの金属化誘導体と反応させ、次いで、エステル基をカルボキサミド基、次に、ニトリル基へ変換して上記したとおり製造できる。
一般的にＹがヒドロキシル基で置換されている化合物(Ｉ)およびその出発物質は、当該分野で良く知られている標準的な方法で相当するエーテルおよびエステル誘導体に変換できる。即ち、例えば、エーテル化は、好都合には18-クラウン-６のようなクラウンエーテルの存在下、適切な塩基（例えばカリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド）の存在下、適切な有機ハロゲン化物（例えばヨウ化アルキル）と反応させることにより行なうことができる。エステル化はアシルハライド、酸無水物等のような適切なアシル化剤との反応により行なうことができる。
式(Ｖ)、(VII)および(Ｘ)の上記化合物の有用な出発物質は、化合物(XI)：
0003779991.tif 000015
〔式中R4およびR5は前記した通り定義される〕および／またはその5,6-トランス異性体および相当する１-デオキシ化合物を包含し；このような化合物は、ビタミンD2、１α-ヒドロキシビタミンD2またはそのＯ-保護誘導体の22,23-二重結合の酸化的切断(例えばオゾノリシスによる)により得られ、これらは、好ましくは、例えばGB-A-2114570（記載内容は参考のために本明細書に組み込まれる）に記載のとおり、例えば二酸化イオウまたはジアザシクロ化合物を用いて、ディールスアルダー親ジエン付加物の形成により安定化させる。
このような20S化合物(XI)は、場合によりその親ジエン付加物の形態のまま、例えば、穏やかな塩基、例えば、重炭酸トナリウムのような無機の塩基または1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）または1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク-７-エン（DBU）のような第３級有機塩基による処理により異性化できる。これにより、20Rおよび20S異性体の混合物が得られ、これから、純粋な20Rエピ-異性体をクロマトグラフィーにより単離でき；あるいは、所望のエピ-異性体の分離は、最終段階を含む合成の後の段階まで遅延できる。
化合物(XI)または相当するエピ-異性体の、例えばナトリウムボロハイドライドのような金属水素化物還元剤を用いたアルデヒド基の還元により、相当するヒドロキシメチル化合物、即ち、YaがCH2でありＬがOHであるような化合物(Ｖ)が得られる。これは、例えばスルホネートエステルへの（例えばトシレートへの）変換、次いで、所望により、ハロゲン化塩（例えばアルカリ金属臭化物）との反応によるスルホネート基の親核置換により、Ｌが脱離基であるような化合物(Ｖ)に変換できる。
Ａ＝が前記定義した基(Ａ-９)であり、Yaが前記定義したものであり、そしてＬがＯ-保護ヒドロキシル基（例えばヒドロキシル基が例えばアセチルのような低級アルカノイル基によりエステル化されているもの）であるような式(Ｖ)の化合物は、上記(Ｂ)で記載したとおり１α-ヒドロキシル化に付してＡ＝が前記定義した基（Ａ-２）または(Ａ-３)であり、R5が水素であるような化合物(Ｖ)を得ることができる。このような化合物またはその保護された誘導体、例えばR5がトリメチルシリルであるようなものは、（例えばトリストリフェニルホスフィンロジウムクロリドのような貴金属触媒の存在下）水素化してＡ＝が前記定義した基(Ａ-４)または(Ａ-５)であるような相当する化合物を得、あるいは、（例えば亜鉛／銅複合体の存在下ヨウ化メチレンとの反応により）シクロプロパン化してＡ＝が前記の基(Ａ-６)または(Ａ-７)であるような相当する化合物を得ることができる。適切には、このようにして得られた化合物をR5がＯ-保護基であるような化合物に（例えばシリル化により）変換し、そして、（例えば水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて）加水分解するか、または（例えばリチウムアルミニウムハイドライドを用いて）還元することにより、側鎖エステル基を除去し、Ｌがヒドロキシル基であるような有用な出発物質(Ｖ)を得ることができる。
式(XI)の化合物の19-ノル類縁体および相当する20-ヒドロキシメチル化合物（即ちＡ＝が前記した基(Ａ-８)であるような化合物(Ｉ)の出発物質）は、Perlman等のTetrahedron Letters(1992),33,pp2937-2940に記載の通り製造できる。
Yaがメチレンまたはトリメチレンであるような式(Ｖ)の化合物は、例えば、Yaがメチレンであるような化合物(Ｖ)を、(ｉ)１-炭酸フラグメント（例えばシアン化金属）を導入する作用を有する試薬と反応させ、そして、そのように導入された基を基-CH2Lへ変換するために、例えば、シアノ基を加水分解してカルボキシ基を得るか、またはそのようなシアノ基を（例えばジイソブチルアルミニウムハイドライドのような金属水素化物還元剤を用いて）還元してカルボキシアルデヒド基を得、そしてそのカルボキシまたはカルボキシアルデヒド基を（例えばナトリウムボロハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイドライドを用いて）還元してヒドロキシメチル基とし、次にこれをトシル化し、そして、所望により前記したとおり親核置換を行ない、ハロメチル基に変換するか；または、(ii)酢酸のエステルまたはチオエステルの金属化誘導体と、酢酸の他の炭素アニオン等価物を含む誘導体（例えばアセトニトリルの金属化誘導体）と、または、金属化マロネートエステルと反応させ（最後の例では、反応生成物を部分的に加水分解してモノエステルとし、これを加熱により脱カルボキシル化してカルボキシレートエステルとする）、得られたエステルまたはチオエステル生成物を（例えばリチウムアルミニウムハイドライドを用いて）還元してアルコールとし、そして、得られたヒドロキシル基を例えば上記したとおりトシレート基またはハロゲン原子のような脱離基に変換することにより、得ることができる。
上記手法(ｉ)および／または(ii)を必要に応じて反復することにより、YaがC3-C7アルキレン基であるような化合物(Ｖ)を得ることができる。
D）Ａ＝基に関する置換様式を換えるために式(Ｉ)の化合物を反応させ、次いで必要および／または所望により、異性化および／または保護基の除去を行なう。
即ち、例えば、Ａ＝が基(Ａ-４)または(Ａ-５)であるような化合物(Ｉ)を、例えばGB-A-1583749に記載の方法を用いてＡ＝が(Ａ-２)または(Ａ-３)であるような相当する化合物を水素化して製造できる。このような水素化は、別法として、反応過程のより早い段階で、例えば出発物質または式(Ｖ)の中間体に対して行ってもよい。
Ａ＝が基(Ａ-６)または(Ａ-７)であるような化合物(Ｉ)は、Ａ＝が(Ａ-２)または(Ａ-３)であるような相当する化合物（R4はＯ-保護基であり、R5は水素原子またはトリメチルシリル基である）から、Simmons-Smithメチレン化（Neef等,Tetrahedron Letters(1991),32,pp5073-5076参照）により製造できる。
Ａ＝が基(Ａ-８)であるような化合物(Ｉ)は、例えば、オゾノリシス、または、過マンガン酸カリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの連続反応により、適切なビタミンＤ誘導体（例えばＡ＝が基(Ａ-９)であるような前駆体化合物(Ｉ)）の7,8-二重結合を切断し、次いで、得られた８-オンを、例えば下記式(XII)：
0003779991.tif 000016
〔式中、R4およびR5はＯ-保護基である〕の適切な環Ａ前駆体とウィッティッヒ-ホーナー反応させることにより製造できる（例えばPerlman等,Tetrahedron Letters(1992),33,pp2937-2940参照。
一般的に、上記した１α-ヒドロキシル化および22,23-二重結合酸化的開裂反応では5,6-トランス異性体を用いるのが好ましいが、5,6-シスまたは5,6-トランスの何れかの幾何異性が上記(C)および(D)に記載した種々の工程の何れかに存在する。即ち、5,6-トランス幾何異性の5,6-シスへの変換は、１α-ヒドロキシル基の導入後に行なうのが最も好都合である。
上記した反応過程の多くは、適切なステロイド-5,7-ジエン(またはこのようなジエンに変換できるステロイド-５-エン）を用いて、その後、例えばUV光照射により、ステロイド生成物を所望のビタミンＤ類縁体に変換することにより行なうこともできる。
一般的に、１α-および／または３β-位に存在するＯ-保護は、例えば、文献に記載されている従来の方法で除去できる。即ち、例えばアルカノール中のアルカリ金属アルコキシドを用いて塩基性加水分解を行なうことによりエステル化アシル基を除去できる。シリル基のようなエーテル化基は、酸加水分解またはフッ化物塩、例えばテトラアルキルアンモニウムフロリドによる処理により、除去できる。このような酸不安定であるか塩基安定性の保護基を使用することは、所望の側鎖を形成するためのホモロゲーション工程において、このような反応に通常は強塩基条件が用いられていることを鑑みると、特に好都合である。
以下に記載する実施例は本発明を説明するためのものであって本発明を限定するためのものではない。温度は全て摂氏で記載した。
調製例  １
ａ）20α-アセトキシメチル-１α-ヒドロキシ-３β-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(IV)-A=(A-5),R3=α-CH3,R4=(i-Pr)3Si,R5=H,L=O.CO.CH3,Ya=CH2〕
ベンゼン（またはベンゼンとエタノールの１：１混合物）（30ml）中のトリス-トリフェニルホスフィンロジウムクロリド(450mg)の溶液を取り込みが起らなくなるまで水素下撹拌する。ベンゼン（30ml）中20α-アセトキシメチル-１α-ヒドロキシ-３β-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=（i-Pr)3Si,R5=H,L=O.CO.CH3,Ya=CH2-代替物質として相当する１α-トリメチルシリルエーテルを使用してもよい〕（500mg）の溶液を添加し、混合物を１等量（約21ml）の水素が取り込まれるまで水素下撹拌する。標題化合物をクロマトグラフィーで精製し〔10(R)および10(S)異性体は場合によりこの段階で分割してよい〕、UV λmax約243、251および261nm、e＝約35,000;40,000および27,000がそれぞれ観察される。
ｂ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ヒドロキシメチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)−A=(A-5),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=OH,Ya=CH2〕
ジクロロメタン（２ml）中の上記段階（a）のジエン（約500mg）をクロロトリイソプロピルシラン(250mg)およびイミダゾール(350mg)で処理し、混合物を一夜室温で撹拌する。後処理後、粗製のビス-シリルエーテルをテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(100mg)で処理し、１〜２時間室温で撹拌する。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した後（飽和硫酸ナトリウム水溶液を慎重に添加）、反応混合物を後処理して標題アルコールを得る。
調製例  ２
1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ヒドロキシメチル-9,10-セコプレグナ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-4),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=OH,Ya=CH2〕
調製例１(a)の5(E)-トリエン出発物質を１時間照射することによりフェナジンの存在下ベンゼン中光異性化し、相当する5(Z)-トリエンを得る。この生成物を調製例１(a)に記載の通り水素化し、調製例１(b)に記載の通りシリル化して脱アセチル化し、標題化合物を得る。UV λmax243、251および261nm、e＝約35,000;40,000および27,000がそれぞれ観察される。
調製例１および２の生成物に相当するエピ（即ち20β-ヒドロキシメチル）化合物を、20-エピ化合物20β-アセトキシメチル-１α-ヒドロキシ-３β-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セコプレグナ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=β-CH3,R4=(i-Pr)3Si,R5=H,L=O.CO.CH3,Ya=CH2〕を出発物質として同様の方法で調製する。この物質はそれ自体は、ビタミンD2の二酸化イオウ付加物のオゾノリシスより得られる20-アルデヒドの異性化、次いで、20-エピアルデヒドの還元および１α-ヒドロキシル化により調製される。
調製例  ３
ａ）20α-アセトキシメチル-１α-ヒドロキシ-３β-トリイソプロピルシリルオキシ-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式（Ｖ)-A=(A-7),R3=α-CH3,R4=(i-Pr)3Si,R5=H,L=O.CO.CH3,Ya=CH2〕
エーテル（６ml）中の亜鉛／銅複合物（1.08g）およびジヨードメタン（0.9ml）の混合物を40分間撹拌しながら還流下に加熱する。エーテル（９ml）中の20α-アセトキシメチル-１α-ヒドロキシ-３β-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=(i-Pr)3Si,R5=H,L=O.CO.CH3,Ya=CH2-代替物質として相当する１α-トリメチルシリルエーテルを使用してもよい〕（約500mg）の溶液を添加し、出発物質の大部分が消失するまで混合物を還流下撹拌加熱する(TLC制御：通常は１α-トリメチルシリルエーテルで約４時間、１α-ヒドロキシ化合物の場合は更に短い)。反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーに付して残存するジヨードメタンを除去する。標題化合物はUV λmax約246、253または263nm,e＝約29,000;36,000および25,000を示す。
ｂ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ヒドロキシメチル-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-7),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=OH,Ya=CH2〕
ジクロロメタン（２ml）中の上記段階(a)のジエン（約500mg）をクロロトリイソプロピルシラン(250mg)およびイミダゾール(350mg)で処理し、混合物を一夜室温で撹拌する。後処理後、粗製のビス-シリルエーテルをテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(100mg)で処理し、１〜２時間室温で撹拌する。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した後（飽和硫酸ナトリウム水溶液を慎重に添加）、反応混合物を後処理して標題アルコールを得る。
調製例  ４
1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ヒドロキシメチル-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-6),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=OH,Ya=CH2〕
調製例２に記載の通り5(E)-トリエンの光異性化により調製した相当する5(Z)-トリエンを出発物質として調製例３(a)の方法を反復する；5(Z)-トリエンの反応は5(E)-トリエンの場合より幾分緩やかである。調製例３(b)に記載の通りシリル化および脱アセチル化して標題化合物を得る。それぞれUV λmax約246、253および263nm、e＝約29,000;36,000および25,000。
調製例  ５
1α,3β-ビス-ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-20β-ヒドロキシメチル-19-ノル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-8),R3=β-CH3,R4=R5=t-Bu(Me)2Si,L=OH,Ya=CH2〕
Tetrahedron Lett.(1992),33,p2937に記載の通り得られた1α,3β-ビス-ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-20α-ホルミル-19-ノル-9,10-セコプレグナ-5,7-ジエン〔式(VII)-A=(A-8),R1=α-CH3,R4=R5=t-Bu(Me)2Si,Yb=原子化結合手〕(約1.5g)をベンゼン(15ml)およびメタノール（15ml）に溶解し、０°でDBU(400μl)とともに一夜保存することにより異性化する。ノルマル（20α-ホルミル）およびエピ（20β-ホルミル）アルデヒドの混合物は、０°でエタノール(15ml)中のナトリウムボロハイドライド（400ml）で滴下処理することによりベンゼン(30ml)中アルデヒド（約１g）を還元する前または後に、クロマトグラフィー（シリカ上、溶離剤：ヘキサン中15％ベンゼン）により分割してよく、その後、反応混合物を更に0.5時間０°で撹拌する。後処理後、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル上、溶離剤：ヘキサン中ベンゼンまたはエーテル）で分割して標題化合物を得る。
調製例  ６
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-23-ノル-9,10-セココラ-5(E),7,10,19-トリエン酸、ニトリル（20-ノルマルおよび20-エピ異性体の混合物）〔式(II)-A=(A-3),R3=α-およびβ-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Ya=CH2〕
シアン化カリウム（390mg）を含有するジメチルスルホキシド（５ml）中の1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20(α,β)-トシルオキシメチル-9,10-セコプレグナー５（E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α,β-CH3,R4=R5(i-Pr)3Si,L=O.トシル、Ya=CH2〕（１g）の溶液を２時間90°で加熱し、生成物を抽出（ジエチルエーテル）し、洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題ニトリル（748mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 267,λmin 229nm;NMR(CCl4)δ 5.36-6.13(ABq,6,7-H′s),4.83(bs,19-H′-s),4.13-4.46(m,1,3-H′s),0.53(s,18-H′s)。
ｂ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-23-ノル-9,10-セココラ-5(E),7,10,19-トリエニックカルボキシアルデヒド（20-ノルマルおよび20-エピ異性体の混合物）〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-およびβ-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=CHO,Ya=CH2〕
ヘキサン（３ml）中の上記段階（a）のニトリル（480mg）を−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘプタン中１Ｍ溶液1.4ml）で処理した。混合物を１時間０℃で撹拌し、エーテルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、エーテル中に抽出することにより生成物を単離した。粗生成物の物性は以下の通りであった。
UV(Et2O)λmax 270,λmin 229nm;IR(CCl4)νmax 1730cm-1;NMR(CCl4)δ 10.6(bs,CHO),5.53-6.23(ABq,6,7-H′s),4.76(bs,19-H′s),4.16-4.43(m,1,3-H′s),0.56(s,18-H′s)。
ｃ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20(α,β)-（２-ヒドロキシエチル）-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10,19-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-およびβ-CH3,R4=R5(i-Pr)3Si,L=OH,Ya=(CH2)2〕
ベンゼン（10ml）中の上記段階（b）のアルデヒド（440mg）をエタノール（10ml）中のナトリウムボロハイドライド(105mg)の溶液で０℃で処理し、次に、45分間室温で撹拌した。後処理後、生成物をクロマトグラフィーで精製して標題化合物（380mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 269,λmin 228nm;IR(CCl4)νmax 3500-3700cm-1;NMR(CCl4)δ 5.53-6.3(ABq,6,7-H′s),4.73(bs,19-H′s),4.16-4.43(m,1,3-H′s),0.56(s,18-H′s)。
（C-20における）異性体はヘキサン中30％ベンゼンで展開しながらシリカゲル上で混合物1.2gを慎重にクロマトグラフィーに付することにより分割した。20β-（エピ）異性体（145mg）は極性が低く、最初に溶出し、その後、異性体混合物が溶出し、そして次に20α-（ノルマル）異性体（360mg）が溶出した。
ｄ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-(２-ブロモメチル)-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=(CH2)2〕
上記段階（c)のノルマルアルコール（200mg）をｐ-トルエンスルホニルクロリド(110mg)およびピリジン（243μl）を含有するジクロロメタン（５ml）中で２時間室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和溶液20ml）を添加し、更に２時間撹拌を継続し、そして、反応混合物を後処理した。粗製のトシレートを臭化リチウム（317mg）および1,8-ビス-ジメチルアミノナフタレン（「プロトンスポンジ」40mg）を含有するアセトニトリル(6.6ml)およびジクロロメタン（6.6ml）に溶解し、混合物を30分間80℃で還流下に加熱した。次に混合物を冷却し、後処理して標題ブロミド(261mg、クロマトグラフィー精製)を得た。
UV(Et2O)λmax 267,λmin 228nm;NMR(CCl4)δ 5.43-6.16(ABq,6,7-H′s),4.76(bs,19-H′s),4.14-4.45(m,1,3-H′s),3.16(m,CH2Br),0.5(s,18-H′s)。
調製例  ７
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモメチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-5),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=CH2〕
上記化合物は調製例６(d)の方法に従って調製例１の生成物から調製する。
ｂ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモメチル-9,10-セコプレグナ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-4),R3=α-CH3,R4=R5(i-Pr)3Si,,L=Br,Ya=CH2〕
上記化合物は調製例６(d)の方法に従って調製例２の生成物から調製する。
ｃ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモメチル-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式（Ｖ)-A=(A-7),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=CH2〕
上記化合物は調製例６(d)の方法に従って調製例３の生成物から調製する。
ｄ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモメチル-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-6),R3=α-CH3,R4=R5(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=CH2〕
上記化合物は調製例６(d)の方法に従って調製例４の生成物から調製する。
ｅ）1α,3β-ビス-ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-20β-ブロモメチル-19-ノル-9,10-セコプレグナ5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-8),R3=β-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=CH2〕
上記化合物は調製例６(d)の方法に従って調製例５の生成物から調製する。
調製例  ８
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモメチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-5),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=(CH2)2〕
上記化合物は調製例６(a)〜(d)の方法に従って調製例７(a)の生成物から調製する。
ｂ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモエチル-9,10-セコプレグナ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-4),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=(CH2)2〕
上記化合物は調製例６(a)〜(d)の方法に従って調製例７(b)の生成物から調製する。
ｃ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモエチル-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(E),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-7),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=(CH2)2〕
上記化合物は調製例６(a)〜(d)の方法に従って調製例７(c)の生成物から調製する。
ｄ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモエチル-10-スピロシクロプロピル-9,10-セコプレグナ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-6),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=(CH2)2〕
上記化合物は調製例６(a)〜(d)の方法に従って調製例７(d)の生成物から調製する。
ｅ）1α,3β-ビス-ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-20β-ブロモエチル-19-ノル-9,10-セコプレグナ-5,7-ジエン〔式(Ｖ)-A=(A-8),R3=β-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=(CH2)2〕
上記化合物は調製例６(a)〜(d)の方法に従って調製例７(e)の生成物から調製する。
調製例  ９
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-カルバモイル-24-ホモ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19),22(E),24(E)-ペンタエン〔式(Ｘ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH=CH-CH=CHの酸のNH2アミド〕
リチウムアルミニウムハイドライド（エーテル中１Ｍ溶液10ml）を30分間アンモニア雰囲気下室温で撹拌した。得られた懸濁液をエーテル(１ml)中の1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-エトキシカルボニル-24-ホモ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19),22(E),24(E)-ペンタエン〔式(Ｘ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH=CH-CH=CHの酸のエチルエステル〕（250mg）で処理し、混合物を室温で10時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水性エタノール（３ml、70％）で処理（注意）し、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（180mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 260nm;IR νmax(CDCl3)3520-3000,1670,1630,1580cm-1;NMR(CDCl3)δ 0.63(s,18-H′s),3.8-4.7(m,1,3-H′s),4.7-5.0(bs,19-H′s),5.3-7.1(m,6,7,22,23,24,24a-H′s)。
ｂ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-シアノ-24-ホモ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19),22(E),24(E)-ペンタエン〔式(II)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH=CH-CH=CH〕
無水トリイソフルオロ酢酸（54μl）をピリジン(150μl)を含有する無水ジオキサン（540μl）中の上記段階(a)のアミドの撹拌氷冷溶液に滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、水、水性塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で順次洗浄し、次に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、生成物をクロマトグラフィーで単離して標記化合物（115mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 260nm;IR νmax(CDCl3)2100,1630cm-1;NMR(CDCl3)δ 0.56(s,18-H′s),3.8-4.6(m,1,3-H′s),4.6-5.0(bs,19-H′s),5.3-7.3(m,6,7,22,23,24,24a-H′s)。
実施例  １
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19)-トリエン-24-カルボニトリル〔式(II)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Ya=(CH2)3〕
シアン化カリウム(220mg)を含有するジメチルスルホキシド(2.5ml)中の相当する24-オール(480mg、WO93／09093号の実施例２(c)に記載の通り調製)のトシル化により、容器内で発生させた1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-トシルオキシ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19)-トリエンの溶液を50分間90℃で加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(320mg)を得た。
UV(Et2O)λmax 267,λmin 236nm;NMR(CCl4)δ 5.53-6.3(ABq,6,7-H′s),4.8(s,19-H′s),0.50(s,18-H′s)。
ｂ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)2Sii,Y=(CH2)3〕
テトラヒドロフラン(２ml)を０℃で塩化セリウム（639mg）に添加した。得られた溶液を15分間室温で撹拌し、−70℃に冷却し、メチルリチウム（テトラヒドロフラン中1.6Ｍ溶液1.85ml）で処理し、−70℃で短時間撹拌した。このようにして調製したアルキルセリウム試薬に、−70℃で、テトラヒドロフラン(2.5ml)中の上記段階(a)のニトリル(320mg)を添加し、反応混合物を−70℃で１時間撹拌し、短時間で室温に加温し、−70℃に冷却し、濃アンモニア水（２ml）で反応停止し、セライトで濾過し、その後、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層から生成物を単離し、クロマトグラフィー（アルミナ）で精製し、標題化合物(235mg)を得た。
UV(Et2O)λmax 268,λmin 228nm;NMR(CDCl3)δ 5.58-6.3(ABq,6,7-H′-s),4.83(s,19-H′s),0.53(s,18-H′s)。
ｃ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3SiSi,Y=(CH2)3〕
フェナジン（98mg）を含有するベンゼン(25ml)中の上記段階(b)の５(E)化合物（188mg）の溶液を50分間照射した。生成物を後処理し、TLCで精製して標題化合物（140mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 260,λmin 222nm;NMR(CDCl3)δ 5.66-6.2(ABq,6,7-H′s),4.7-5.03(d,19-H′s),0.50(s,18-H′s)。
ｄ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕
テトラヒドロフラン(0.556μl)中の上記段階(c)のビス-シリルエーテル（60mg）を３時間テトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.556μl）で処理した。生成物をクロロホルム中に抽出し、次にこれを水で２回洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させた。このようにして得られた生成物を２回連続TLCで精製し、標題化合物（10.6mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 264,λmin 228nm;NMR(CDCl3)δ 5.66-6.23(ABq,6,7-H′s),4.8-5.13(d,19-H′s),1.1-1.2(d,26,27-H′s),0.50(s,18-H′s);IR((CDCl3)νmax 3600-3350cm-1(OH,NH)。
実施例  ２
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-22,23-ビスノル-9,10-セココラ-5(E),7,10(19)-トリエン-24-カルボニトリル、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(II)-A=(A-3),R3=α-およびβ-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Sii,Y=CH2〕
シアン化カリウム（390mg）を含有するジメチルスルホキシド(５ml)中の1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20(α,β)-トシルオキシメチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-およびβ-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Sii,Ya=CH2,L=トシルオキシ〕（１g）を２時間90℃で加熱した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（748mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 267,λmin 229nm;NMR(CCl4)δ 5.36-6.13(ABq,6,7-H′s),4.83(bs,19-H′s),4.13-4.46(m,1,3-H′),0.53(s,18-H′s)。
ｂ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-22,23-ビスノル-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19)-トリエン、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-およびβ-CH3(〜１：１),R4=R5=(i-Pr)3Sii,Y=CH2〕
テトラヒドロフラン(2.5ml)中の塩化セリウム(492mg、２mM)の溶液を１時間室温で撹拌し、−78℃に冷却し、メチルリチウム（ヘキサン中２mM）で処理し、−78℃で更に30分間撹拌した。テトラヒドロフラン（1.5ml）中の上記段階(a)の生成物（262mg）の溶液を添加し、反応混合物を1.5時間−78℃で撹拌し、２時間かけて室温に戻し、再度−78℃に冷却し、実施例１(b)に記載の通り後処理し、標題化合物（170mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 269nm;NMR(CDCl3)δ 5.53-6.33(ABq,6,7-H′s),4.76(s,19-H′s),0.53(s,18H′s)。
ｃ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-22,23-ビスノル-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-およびβ-CH3(〜１：１),R4=R5=(i-Pr)3Sii,Y=CH2〕
フェナジン(80mg)を含有するベンゼン（20ml）中の上記段階(b)の生成物（170mg）の溶液を光異性化し、実施例１(c)に記載の通り後処理し、標題化合物（90mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 262nm;NMR(CDCl3)δ 5.63-6.06(ABq,6,7-H′s),4.9-5.2(各々s,19-H′s),1.4(s,gem CH3′s),0.50(s,18-H′s)。
ｄ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-23,24-ビスノル-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン、20Rおよび20S異性体の混合物〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-およびβ-CH3(〜１：１),R4=R5=H,Y=CH2〕
テトラヒドロフラン(0.5ml)中の上記段階(c)の生成物（90mg）の溶液を一夜テトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.38ml）と共に撹拌した。TLCによるモニタリングによれば、未変化の出発物質が残存していたため、混合物を更にテトラブチルアンモニウムフロリド（0.65ml)で処理し、更に３時間撹拌した。混合物を後処理し、生成物を単離してアルミナ上のカラムクロマトグラフィー（２回）により精製し、標題化合物を得た。
UV(EtOH)λmax 263nm;IR(CDCl3)νmax 3600-3340cm-1(OH,NH);NMR(CDCl3)δ 5.56-6.23(ABq,6,7-H′s),4.9-5.23(各々s,19-H′s),1.03,1.23,1.36(m,21-CH3,gem CH3′s),0.56(s,18-H′s)。
実施例  ３
ａ）25-アセトアミド-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Sii,Y=(CH2)3〕
塩化メチレン(１ml)中の実施例１(c)の生成物（60mg）の溶液を無水酢酸（290μl）およびピリジン（290μl）で処理し、得られた混合物を3.5時間室温で撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。更に２時間後、混合物を後処理し、生成物をTLCで単離して標題化合物（42mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 261,λmin 225nm;IR(CCl4)3420,3300(NH),1670(C=O)cm-1;NMR(CCl4)δ 5.96-6.1(ABq,6,7-H′s),4.76,5.06(各々s,19-H′s),1.76(s,COCH3),1.23(s,gem CH3′s),0.58(s,18-H′-s)。
ｂ）25-アセトアミド-1α,3β-ジヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕
テトラヒドロフラン(0.37ml)中の上記段階(a)のビス-シリルエーテル（42mg）の溶液をテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.36ml）で処理した。得られた混合物を２時間室温で撹拌し、更にテトラブチルアンモニウムフロリド溶液(0.1ml)で処理し、３時間撹拌し、後処理した。生成物をTLCで単離して標題化合物（20.2mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 263,λmin 225nm;IR(CDCl3)3420,3600(NH,OH),1660(C=O)cm-1;NMR(CDCl3)δ 5.
7-6.3(ABq,6,7-H′s),4.8,5.06(各々s,19-H′s),1.83(s,COCH3),1.23(s,gem CH3′s),0.83,0.9(d,21-H′s),0.58(s,18-H′s)。
実施例  ４
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20-エピ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19)-トリエン-24-カルボニトリル〔式(II)-A=(A-3),R3=β-CH3,R4=R5=(i,Pr)3Si,Y=(CH2)3〕
テトラヒドロフラン（２ml）中のアセトニトリル（0.32ml）を、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ溶液、3.75ml)およびテトラヒドロフラン（４ml）の溶液に−78°で滴下添加した。78℃で50分間保存した後、溶液の0.38ミリモル部分を除く全て（総量６ミリモルを含有すると推定される）を除去し、残りの部分をテトラヒドロフラン(2.05ml)中の1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20β-ブロモエチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=β-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Y=(CH2)3〕(100ml)の溶液で処理した。−78℃で1.5時間保存した後(TLCで出発物質がもはや存在しなくなった時点で)反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、生成物をエーテル中に抽出した。粗生成物を２回目の反応(ブロミド172mgに対して行なう)から得られた同様の物質と合わせ、生成物をクロマトグラフィーで精製して標題化合物（193mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 269,λmin 228nm;NMR(CCl4)δ 0.53(s,18-H′s),4.8(s,19-H′s),5.56-6.3(ABq,6,7-H′s)。
ｂ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20-エピ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1R=2=CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)3〕
テトラヒドロフラン中の塩化セリウムの溶液を十分な量のメチルリチウム（ヘキサン中〔？Ｍ〕溶液1.8ml）で０℃で処理し、黄色が継続するようにした。溶液を−78℃に冷却し、更にメチルリチウム（1.35ml）を添加し、混合物を40分間−78℃に維持し、有機セリウム試薬の形成を完了させた。上記段階(a)のニトリル（テトラヒドロフラン３ml中196mg）を−78℃で添加し、反応混合物をその温度で、更に60分間撹拌し、−40℃に加温し、−78℃に冷却し、水酸化アンモニウムで処理した。粗生成物をセライトで濾過し（塩化メチレン／ジエチルエーテル）、クロマトグラフィーで精製して標題化合物（120mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 269,λmin 228nm;NMR(CCl4)δ 0.53(s,18-H′s),4.13-4.66(bm,1,3-H′s),4.9(s,19-H′s),5.66-6.46(ABq,6,7-H′s),6.46(bs,NH′s,D2O交換)。
ｃ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20-エピ-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=β-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)3〕
上記段階(b)で得られたアミン（80mg）をフェナジン(42mg)含有ベンゼン（10.6ml）中の溶液中で40分間照射して光異性化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（50mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 263,λmin 226nm;NMR(CDCl3)δ 0.50(s,18-H′s),4.06-4.6(bm,1,3-H′s),4.6,4.76(ea.s,19-H′s),5.53-6.2(ABq,6,7-H′s),6.2(bs,NH′s,D2O交換)。
ｄ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-20-エピ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=β-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕
上記段階(c)で得られたシリルエーテル(52mg)を室温で一夜テトラヒドロフラン（350μl）中のテトラブチルアンモニウムフロリド（350μl）で処理することにより脱シリル化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（8.7mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 263-4,λmin 225-6nm;IR(CHCl3)3400,3600cm-1(OH,NH);NMR(CDCl3)δ 0.53(s,18-H′s),0.86,0.76(d,21-H′s),2.03(bs,NH′s,D2O交換),4.06-4.46(bm,1,3-H′s),4.9,5.23(ea.s,19-H′s),5.76-6.4(ABq,6,7-H′s)。
化合物25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕は、調製例６(d)の生成物を上記段階(a)〜(d)に従って同様に反応させることにより調製した。
化合物25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(E),7-ジエン〔式(Ｉ)-A=(A-5),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕は、調製例８(a)の生成物を上記段階(a)〜(d)に従って同様に反応させることにより調製した。
化合物25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7-ジエン〔式(Ｉ)-A=(A-4),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕は、調製例８(b)の生成物を上記段階(a)〜(d)に従って同様に反応させることにより調製した。
化合物25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-10-スピロシクロプロピル-9,10-セココレスタ-5(E),7-ジエン〔式(Ｉ)-A=(A-7),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕は、調製例８(c)の生成物を上記段階(a)〜(d)に従って同様に反応させることにより調製した。
化合物25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-10-スピロシクロプロピル-9,10-セココレスタ-5(Z),-7ジエン〔式(Ｉ)-A=(A-6),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕は、調製例８(d)の生成物を上記段階(a)〜(d)に従って同様に反応させることにより調製した。
化合物25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-20-エピ-19-ノル-9,10-セココレスタ-5,7-ジエン〔式(Ｉ)-A=(A-8),R=H,R1=R2=CH3,R3=β-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)3〕は、調製例８(e)の生成物を上記段階(a)〜(d)に従って同様に反応させることにより調製した。
実施例  ５
ａ）1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19)-トリエン-24-カルボニトリル〔式(II)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕
テトラヒドロフラン（２ml）中のアセトニトリル（0.32ml）をブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ溶液3.75ml）およびテトラヒドロフラン（４ml）の溶液に−78℃で滴下添加した。−78℃で50分間保存した後、溶液の0.7ミリモル部分を除く全て(総量６ミリモルを含有すると推定される)を除去し、残りの部分をテトラヒドロフラン(3.05ml)中の1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ブロモ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Y=(CH2)3〕(190mg)の溶液で処理した。−78℃で40分間保存した後、混合物を−30℃に戻し、その温度で60分間保持し(TLCにより出発物質がもはや存在しなくなる)、次に−78℃に冷却した。その後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（156mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 267-8,λmin 228nm;NMR(CCl4)δ 0.53(s,18-H′s),4.96(s,19-H′s),5.53-6.26(ABq,6,7-H′s)。
ｂ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10,(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕
テトラヒドロフラン(３ml)中の塩化セリウム（381mg）の溶液を十分な量のメチルリチウム（ヘキサン中〔?〕モル溶液1.2ml）で０℃で処理し、黄色が持続するようにした。溶液を−78℃に冷却し、更にメチルリチウム(1.4ml)を添加し、混合物を30分間−78℃に維持し、有機セリウム試薬の形成を完了させた。上記段階(a)のニトリル(テトラヒドロフラン2.05ml中180mg)を−78℃で添加し、反応混合物をその温度で更に60分間撹拌し、−30℃に加温し、−78℃に冷却し、そして、水酸化アンモニウム水溶液で処理した。粗生成物をセライトで濾過（塩化メチレン／ジエチルエーテル）し、クロマトグラフィーで精製して標題化合物（125mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 267-8,λmin 227-8nm;NMR(CCl4)δ 0.53(s,18-H′s),4.8(s,19-H′s),5.53-6.26(ABq,6,7-H′s)。
ｃ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕
上記段階(b)のアミン(125mg)をフェナジン（61mg）を含有するベンゼン（18ml）中の溶液中で40分間照射することにより光異性化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（88mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 263,λmin 226-7nm;NMR(CDCl3)δ 5.3(s,18-H′s),4.73,5.0(ea,s,19-H′s),5.6-6.1(ABq,6,7-H′s)。
ｄ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕
上記段階(C)のシリルエーテル(40mg)を室温で３時間テトラヒドロフラン（320μl）中テトラブチルアンモニウムフロリド(320μl)で処理することにより脱シリル化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（8.7mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 263,λmin 226-7nm;IR(CHCl3)νmax 3200-3300,3600cm-1(OH,NH);NMR(CDCl3)δ 0.53(s,18-H′s),4.9,5.2(ea,s,19-H′s),5.8-6.33(ABq,6,7-H′s)。
ｅ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-24,26,27-トリス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕
上記段階(b)においてエチルリチウムとメチルリチウムを置き換え、工程の残りを継続することにより標題化合物を調製した。
ｆ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-24,26,26,26,27,27,27-ヘプタキス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3(CH2)3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕
上記段階(b)においてブチルリチウムとメチルリチウムを置き換え、工程の残りを継続することにより標題化合物を調製した。
ｇ）25-アミノ-1α,3β,23-トリヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=I5=H,Y=CH2CHOHCH2〕
上記段階(a)において1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-23-ノル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン-24-カルボキシアルデヒド〔式(VII)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Yb=CH2〕とブロモエチル化合物を置き換え、工程の残りを継続することにより標題化合物を調製した。
25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24,26,27-トリス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19),22,24(24a)-ペンタエン〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH=CH-CH=CH〕を、上記段階(b)においてエチルリチウムとメチルリチウムを、そして、1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-シアノ-24-ホモ-9,10-セココラ-5(E),7,10(19),22(E),24(E)-ペンタエン〔式(II)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH=CH-CH=CH〕（調製例９(b)）とニトリルを置き換えることにより調製した。
異性化および脱シリル化により、25-アミノ-1α,3β-ジヒドロ-24,26,27-トリス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19),22,24(24a)-ペンタエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=OH,Y=CH=CH-CH=CH〕を得た。
実施例  ６
ａ）25-アセトアミド-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕
上記実施例５(c)の25-アミノ化合物(48mg)をピリジン(0.26ml)および塩化メチレン（0.8ml）中の無水酢酸（0.026ml）で処理した。室温で２時間保存した後、反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、２時間撹拌し、その後、生成物を酢酸エチル中に抽出した。クロマトグラフィーにより標題化合物（24mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 262-3,λmin 225nm;IR νmax(CCl4)3350,3220(NH),1680cm-1(CONH);NMR(CCl4)δ 0.53(s,18-H′s),1.8(s,OCCH3),4.1-4.46(bm,1,3-H′s),4.73,5.06,5.23(各々s,19-H′s,N-H),5.66-6.36(ABq,6,7-H′s)。
ｂ）25-アセトアミド-1α,3β-ジヒドロキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕
上記段階(a)のシリルエーテル（25mg）を、4.5時間室温でテトラヒドロフラン(0.30ml)中テトラブチルアンモニウムフロリド(0.030ml)で処理することにより脱シリル化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（22mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 263,λmin 225-6nm;IR νmax(CHCl3)3420,3600(NH,OH),1670cm-1(CONH);NMR(CDCl3)δ 0.56(s,18-H′s),0.86,0.93(d,21-H′s),1.3(d,CH3′),1.8(s,OCCH3),4.03-4.4(bm,1,3-H′s),4.9,5.1,5.23(各々s,19-H′,N-H),5.8-6.36(ABq,6,7-H′s)。
25-ベンズアミド-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=C6H5CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕は、ベンゾイルクロリドを用い、そして、前記段階(a)の方法の僅かな変更（Schotten-Baumann）により調製し、脱シリル化により、25-ベンズアミド-1α,3β-ジヒドロキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=C6H5CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕に変換した。
実施例  ７
ａ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH2-C≡C〕
ヘキサメチルホスホアミド（0.9ml）を含有するヘキサン（10.5ml）中の３-アミノ-３-エチル-１-ペンチン〔式(VI)-R=H,R1=R2=CH3CH2,n=0〕(1.05ml)の溶液をブチルリチウム（ヘキサン中の1.4Ｍ溶液4.5ml）で０℃で処理し、次に、30分間５℃、次いで1.25時間室温で撹拌しながら保持した。2.5ミリモルを除く全て（アセチリドアニオン6ミリモルを含有すると推定される）を除去した。残りのアニオン2.5ミリモルを1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ブロモメチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Ya=CH2〕(200mg)で処理し、得られた混合物を21時間35℃で撹拌した。次に反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液で処理し、生成物をエーテル中に抽出した。クロマトグラフィーにより標題化合物（68mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 267,λmin 226nm;NMR(CDCl4)δ 0.5(s,18-H′s),4.83(s,19-H′s),5.6-6.36(ABq,6,7-H′s)。
ｂ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CH2-C≡C〕
上記段階(a)の生成物（95mg)を、フェナジン（50mg）を含有するベンゼン（14ml）中の溶液中30分照射することにより光異性化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（66.5mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 260-1,λmin 226nm;NMR(CCL4)δ 0.50(s,18-H′s),4.1-4.43(bm,1,3-H′s),4.73,5.03(各々s,19-H′s),5.9-6.23(ABq,6,7-H′s)。
ｃ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシー26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CH2-C≡C〕
上記段階(b)のシリルエーテル(67mg)を、一夜室温でテトラヒドロフラン(0.5ml)中テトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.5ml)で処理することにより、脱シリル化した。生成物をクロロホルムに抽出し、水で洗浄し、クロマトグラフィーにより単離して標題化合物（29mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 262-3,λmin 225nm;IR(CHCl3)νmax 3200-3500,3600cm-1(OH,NH);NMR(CDCl3)δ 0.53(s,18-H′s),0.86-1.23(m,21-H′sおよびMe-H′sただしEt′s),1.9(m,N-H′s,D2O交換),1.36-1.56(m,Et-H′s),4.03-4.4(bm,1,3-H′s),4.86,5.2(ea,s,19-H′s),5.76-6.33(ABq,6,7-H′s)。
上記段階(a)において1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20β-ブロモエチル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(Ｖ)-A=(A-3),R3=β-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Y=(CH2)2〕とステロイド出発物質を置き換え、そして、残りの操作は同様にして、25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-20-エピ-24,26,27-トリス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-24(24a)-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=β-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)2-C≡C-〕を調製した。
上記段階(a)において２-アミノ-２-メチル-４-ペンチン〔式(VI)-R=H,R1=R2=CH3,n=1〕とアルキンを置き換え、残りの操作は同様にして、25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-24(24a)-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CH2-C≡C-CH2〕を調製した。
実施例  ８
アルキニレニル側鎖からアルキレニルへの変換
好ましくは5(E)型である実施例７に従って調製したステロイドアルキンの何れかのトリエン系をジアゾ親ジエン物質（好ましくはフタラジンジオン）との反応により水素化から保護し、ディールスアルダー付加物（６-位および19-位の間）を形成した（GB-A-2114570）。新しいPt／C(５％、100mg)および重炭酸ナトリウム(50mg)含有エタノール（５ml）およびベンゼン（５ml）の混合物中の上記得られた付加物(約100mg)を２モル等量の水素が消費されるまで（約20時間）水素雰囲気下に保持した。セライトで濾過し、溶媒を除去することにより、実質的に純粋な生成物を得た。次に、フタラジン基を前記英国特許に記載の通り除去し、得られた5(E)ビタミンを実施例７に記載の通り光異性化し、シリル基を除去した。この方法で、実施例７(a)の生成物から25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-20-エピ-24,26,27-トリス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=β-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕を調製した。
実施例  ９
ａ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-22-ヒドロキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-3),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CHOH-C≡C〕
ヘキサメチルホスホラミド（0.6ml）を含有するヘキサン(6.5ml)中の３-アミノ-３-エチル-１-ペンチン〔式(VI)-R=H,R1=R2=CH3CH2,n=0〕(0.78ml)の溶液をブチルリチウム（ヘキサン中1.4Ｍ溶液３ml）で５℃で処理し、次に５℃で30分間、次に室温で1.25時間撹拌しながら保持した。溶液の一部(1/5、アセチリドアニオン約0.75ミリモルを含有すると推定される)を−78℃で、1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-20α-ホルミル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(VII)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Yb=原子価結合手（100mg）の溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、その間、温度をゆっくり（アルデヒドが消費されるまで）20℃まで上昇させた。次に反応混合物を−78℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液で処理し、生成物をエーテル中に抽出した。クロマトグラフィーにより標題化合物（94mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 268-9,λmin 227nm;NMR(CCl4)δ 0.55(s,18-H′s),4.23-4.56(bm,1,3-H′s),4.83(s,19-H′s),5.6-6.33(ABq,6,7-H′s)。
ｂ）25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-22-ヒドロキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CHOH-C≡C〕
上記段階(a)の生成物（94mg）を、フェナジン(40mg)を含有するベンゼン（11ml）中の溶液中、40分間照射することにより光異性化した。クロマトグラフィーにより標題化合物（68mg）を得た。
UV(Et2O)λmax 261-2,λmin 225nm;NMR(CCl4)δ 0.53(s,18-H′s),4.16-4.5(bm,1,3-H′s),4.73,5.1(各々s,19-H′s),5.73-6.06(ABq,6,7-H′s)。
ｃ）25-アミノ-1α,3β,22-トリヒドロキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CHOH-C≡C〕
上記段階(b)のシリルエーテル(68mg)を16時間室温でテトラヒドロフラン(0.5ml)中、テトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.5ml）で処理することにより脱シリル化した。TLCによればいくらかの出発物質が残存していたため、更にテトラブチルアンモニウムフロリド(0.4ml)を添加し、反応を更に２時間継続させた。生成物をクロロホルム中に抽出し、水で洗浄し、クロマトグラフィー（２×）により単離し、次に塩化メチレンと水との間に分配し、標題化合物（18mg）を得た。
UV(EtOH)λmax 263-4,λmin 225-6nm;IR(CDCl3)νmax 3250-3450,3600cm-1(OH,NH);NMR(CDCl3)δ 0.53(s,18-H′s),0.83-1.23(m,21-H′sおよびMe-H′sただしEt′s),1.83(m,N-H′s?),1.36-1.56(m,Et-H′s),4.1-4.5(bm,1,3-H′s),4.9,5.23(ea.s,19-H′s),5.83-6.36(ABq,6,7-H′s)。
上記段階(a)において1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-23-ノル-9,10-セコプレグナ-5(E),7,10(19)-トリエン-24-カルボキシアルデヒド〔式(VII)-A=(A-3),R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Yb=CH2〕を置き換え、その後の工程は同様にして、25-アミノ-1α,3β,23-トリヒドロキシ-24,26,27-トリス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-24(24a)-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CH2CHOH-C≡C〕を調製した。
上記段階(a)において1,1-ジメチルプロパルギルアミン〔式(VI)-R=H,R1=R2=CH3,n=0〕でアミノアルキンを置き換え、そして、その後の工程は同様にして、25-アミノ-1α,3β,22-トリヒドロキシ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CHOH-C≡C〕を調製した。
ｄ）25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-22-メトキシ-26,27-ビス-ホモ9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CH(OCH3)-C≡C〕
18-クラウン-６を含有するベンゼン中実質的に過剰量のカリウムｔ-ブトキシドを用いて、上記段階(b)の25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-22-ヒドロキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=CHOH-C≡C〕をメチル化し、次いで、ヨウ化メチルを慎重に添加し（TLC制御）、次に上記段階(c)に記載の通りシリル基を除去することにより、標題化合物を調製した。
上記段階(d)に記載の通り、ヨウ化メチルをヨウ化エチルまたはプロピルとそれぞれ置き換えることにより、25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-22-エトキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CH(OCH2CH3)-C≡C〕および25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-22-プロポキシ-26,27-ビス-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン-23-イン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=H,R1=R2=CH3CH2,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=CH(OCH2CH2CH3)-C≡C〕を調製した。
実施例  10
ａ）Ｎ−エチル-25-アミノ-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(E),7,10(19)-トリエン〔式(I)-A=(A-2),R=CH3CH2,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,L=Br,Y=(CH2)4〕
リチウムアルミニウムハイドライド（23mg）を含有するテトラヒドロフラン（1.5ml）中の実施例６(a)に記載の通り調製した25-アセトアミド-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕（44mg）の溶液を出発物質が消費されるまで（TLC分析により約2.5時間）撹拌しながら還流下に加熱し、次に冷却し、数滴の水で処理した。反応混合物を硫酸ナトリウムで処理し、エーテルで希釈し、エーテル層をデカンテーションした。溶媒を蒸発させて標題化合物を得た。
ｂ）Ｎ−エチル-25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CH2,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕
実施例１(d)と同様の方法で上記段階(a)の生成物を脱シリル化することにより標題化合物を得た。
上記段階(a)において25-プロピオンアミド-1α,3β-ビス-トリイソプロピルシリルオキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CH2CO,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5(i-Pr)3Si,Y=(CH2)4〕（実施例６においてプロピオニルクロリドに置き換え、反応時間を４時間に延長することにより調製）に置き換え、残りの工程は同様にして、Ｎ−プロピル-25-アミノ-1α,3β-ジヒドロキシ-24-ホモ-9,10-セココレスタ-5(Z),7,10(19)-トリエン〔式(Ｉ)-A=(A-2),R=CH3CH2CH2,R1=R2=CH3,R3=α-CH3,R4=R5=H,Y=(CH2)4〕を調製した。