(57)【要約】  本発明の課題は、脂肪乳剤が多くの量のフルルビプロフェンアキセチルを担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することである。その解決手段としての本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、フルルビプロフェンアキセチル、油脂、乳化剤、水性媒体を少なくとも構成成分とするフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が３〜５０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）が０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が２０〜１５０ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルルビプロフェンアキセチル、油脂、乳化剤、水性媒体を少なくとも構成成分とするフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が３〜５０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）が０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が２０〜１５０ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とするフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤。
【請求項２】
脂肪粒子の平均粒子径が１〜１５０ｎｍであることを特徴とする請求項１記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤。
【請求項３】
プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、グリチルリチン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤。
【請求項４】
糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤。
【請求項５】
フルルビプロフェンアキセチル、油脂、乳化剤、水性媒体を少なくとも構成成分とする、濁度が０．５以下であるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤の製造方法であって、油脂の含量を３〜５０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）を０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量を２０〜１５０ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）として構成成分を乳化することを特徴とする製造方法。
【請求項６】
乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学構造式で示されるフルルビプロフェンアキセチル（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ  ａｘｅｔｉｌ）は、優れた抗炎症作用を有するが、油状物質であって水難溶性であることから（日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「ほとんど溶けない」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が１００００ｍＬ以上：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当））、脂肪乳剤化して上市され、汎用されていることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、こうしたフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、フルルビプロフェンアキセチルの含量に比較して大量の油脂（その含量は少なく見積もっても例えば１００ｍｇ／ｍＬ以上である）が用いられた乳白状の製剤であり、変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できないことから使用の可否判断が困難であるといった制約を有している。そこで、このような制約が緩和された、透明性を有するとともに安定性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤が求められており、その解決手段として、本発明者は、特許文献１において、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を提案している。【０００３】
【化１】
2020017571.tif 000002
【０００４】
特許文献１において本発明者が提案した薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量を最大で２ｍｇ／ｍＬにすることで製造することができるものであり、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤として評価されている。しかしながら、この薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量が最大で２ｍｇ／ｍＬと少ないため、脂肪乳剤が担持することができる薬物の量に制限があることから、脂肪乳剤がより多くの量の薬物を担持することができるようにより多くの量の油脂が用いられ、それでいて透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤が要望されている。加えて、その製造に際しては、脂肪乳剤を製造するための乳化剤として知られているものの中でも、レシチンを用いることが、乳化力が弱く、また、高濃度において粘度が高いことから取り扱いが必ずしも容易でないものの、安全性が高いことから期待されており、こうした要求に応えるべく、本発明者はその開発を試みてきたが、これまで有効な解決手段を見出すには至らなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５３４０９５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで本発明は、脂肪乳剤が多くの量のフルルビプロフェンアキセチルを担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、油脂の含量、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率、フルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量、乳化剤としてのレシチンの含量を好適な数値範囲とすることにより、２ｍｇ／ｍＬを超える量の油脂を用いたフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤であるにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いていることで安全性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を製造することができることを知見した。【０００８】
以上の知見に基づいてなされた本発明は、請求項１記載の通り、フルルビプロフェンアキセチル、油脂、乳化剤、水性媒体を少なくとも構成成分とするフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が３〜５０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）が０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が２０〜１５０ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とする。
また、請求項２記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、請求項１記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤において、脂肪粒子の平均粒子径が１〜１５０ｎｍであることを特徴とする。
また、請求項３記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、請求項１記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤において、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、グリチルリチン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする。
また、請求項４記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、請求項１記載のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤において、糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする。
また、本発明は、請求項５記載の通り、フルルビプロフェンアキセチル、油脂、乳化剤、水性媒体を少なくとも構成成分とする、濁度が０．５以下であるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤の製造方法であって、油脂の含量を３〜５０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）を０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量を２０〜１５０ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）として構成成分を乳化することを特徴とする。
また、請求項６記載の製造方法は、請求項５記載の製造方法において、乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、脂肪乳剤が多くの量のフルルビプロフェンアキセチルを担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、フルルビプロフェンアキセチル、油脂、乳化剤、水性媒体を少なくとも構成成分とするフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が３〜５０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）が０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が２０〜１５０ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とするものである。【００１１】
本発明において、油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素など、油脂として用いることができる公知の油脂が挙げられる。【００１２】
本発明において、乳化剤として用いるのはレシチンである。具体的には、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチンなど、乳化剤として用いることができる公知のレシチンであってよい。なお、レシチンの乳化力を補ったり、高濃度でレシチンを用いた場合の粘度の高まりを抑制しつつ、レシチンが有する安全性が発揮されるように、用いるレシチンの５０重量％以下を乳化剤として用いることができる他の物質、例えば、ポリソルベート２０，４０，６０，６５，８０などのポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などに置き換えてもよい（置き換えた他の乳化剤に効果を十分に発揮させるためには用いるレシチンの１０重量％以上を置き換えることが望ましい）。【００１３】
本発明において、水性媒体としては、水（純水や精製水や注射用水など）の他、酢酸−酢酸ナトリウム、ホウ酸−炭酸ナトリウム、ホウ酸−四ホウ酸ナトリウム、塩酸−四ホウ酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、クエン酸−水酸化ナトリウム、塩酸−フタル酸水素カリウム、水酸化ナトリウム−フタル酸水素カリウム、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム、コハク酸−四ホウ酸ナトリウム、アンモニア−塩化アンモニウム、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム−リン酸、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム−水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム−水酸化ナトリウムなどを水に添加することで所定のｐＨ、例えば３．５〜９．０、望ましくは４．０〜８．０、より望ましくは４．５〜７．０の範囲のｐＨに調整した緩衝液が挙げられる。【００１４】
本発明において、油脂の含量を３〜５０ｍｇ／ｍＬと規定するのは、３ｍｇ／ｍＬよりも少ないと脂肪乳剤が担持できるフルルビプロフェンアキセチルの量が少なくなってしまう一方、５０ｍｇ／ｍＬよりも多いと油脂の量が多すぎることで乳化が困難になって透明性を有する脂肪乳剤が得にくくなるからである。油脂の含量は５〜４０ｍｇ／ｍＬが望ましく、７〜３５ｍｇ／ｍＬがより望ましく、１０〜３０ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率（フルルビプロフェンアキセチル／油脂）を０．１〜５（但しフルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は最大で１００ｍｇ／ｍＬ）と規定するのは、０．１よりも小さいとフルルビプロフェンアキセチルに対して油脂が過多となり、患者に対して無用な油脂を投与することになってしまう一方、５よりも大きいと油脂に対してフルルビプロフェンアキセチルが過多となり、フルルビプロフェンアキセチルの安定性が損なわれ、フルルビプロフェンアキセチルが凝集や析出しやすくなるからである。油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率は０．２〜３が望ましく、０．３〜２がより望ましい。フルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量を最大で１００ｍｇ／ｍＬと規定するのは、１００ｍｇ／ｍＬよりも多いと透明性を有する脂肪乳剤を得るための乳化が困難になるからである。フルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量は３〜９０ｍｇ／ｍＬが望ましい。乳化剤としてのレシチンの含量を２０〜１５０ｍｇ／ｍＬと規定するのは、２０ｍｇ／ｍＬよりも少ないとレシチンの量に対する油脂の量が多すぎることで乳化が困難になる一方、１５０ｍｇ／ｍＬよりも多いとレシチンの粘度が高くなることで乳化が困難になるからである。用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよいことは、前述の通りである。この場合、レシチンとレシチン以外の乳化剤の合計含量が２０〜１５０ｍｇ／ｍＬであり、５０重量％以上のレシチンと５０重量％以下のレシチン以外の乳化剤からなる。レシチンの含量は３０〜１４０ｍｇ／ｍＬが望ましく、５０〜１３０ｍｇ／ｍＬがより望ましい。フルルビプロフェンアキセチルと油脂に対するレシチンの重量比率（レシチン／（フルルビプロフェンアキセチル＋油脂））を１〜３０、望ましくは２〜２０、より望ましくは３〜１０とすることで、透明性を有するとともに安定性に優れる脂肪乳剤が得やすくなる（フルルビプロフェンアキセチルと油脂に対するレシチンの重量比率が３０を超えるとレシチンが凝集や析出する恐れが強くなる）。なお、フルルビプロフェンアキセチルの含量は例えば１〜３０ｍｇ／ｍＬであってよい。３ｍｇ／ｍＬ以上の量の油脂を用いることで、脂溶性を有するフルルビプロフェンアキセチルは油脂に溶解することにより、また、油脂に溶解しきれないフルルビプロフェンアキセチルは水と油脂の界面においてレシチンと共存することにより、より多くの量が脂肪乳剤に担持される。【００１５】
本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、油脂の含量、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率、フルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量、乳化剤としてのレシチンの含量を上記の数値範囲に設定し、自体公知の手順、例えば、フルルビプロフェンアキセチル、油脂、レシチンをいったん均一に混合して溶解させて油相とし、これに水性媒体を加えた後、あるいは水性媒体を加えながら、超音波乳化機を用いて乳化したり、また、強力に撹拌して粗乳化液を調製し（例えば回転数が１００００〜１５０００ｒｐｍで５〜３０分間の攪拌による）、次いで粗乳化液をマントンゴーリンホモジナイザーなどの高圧乳化機を用いて乳化したりすることにより製造することができる。乳化機の運転条件や乳化時間を調節すれば、脂肪粒子の粒子径分布を狭くすることができる。また、脂肪粒子の粒子径分布を狭くするために、乳化は複数回行ってもよい（例えば３〜５０回）。特筆すべきは、油脂の含量、油脂に対するフルルビプロフェンアキセチルの重量比率、フルルビプロフェンアキセチルと油脂の合計含量、レシチンの含量を上記の数値範囲に設定することで、超音波乳化機を用いて乳化することによって、また、高圧乳化機を用いて例えば１５００バール以下、望ましくは３５０〜１０００バールの圧力で乳化することによって、脂肪粒子の平均粒子径が１５０ｎｍ以下、好適には１４０ｎｍ以下、より好適には１２０ｎｍ以下、さらに好適には１００ｎｍ以下であり（下限は例えば１ｎｍ）、濁度が０．５以下、好適には０．４以下、より好適には０．３以下、さらに好適には０．２以下の、透明性を有するとともに安定性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤が得やすくなる点にある。【００１６】
なお、本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤の構成成分としてプロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、フルルビプロフェンアキセチルの溶解性の向上、脂肪乳剤やフルルビプロフェンアキセチルの安定性の向上、脂肪乳剤の等張化などを図ってもよい。これらの含量は１〜１００ｍｇ／ｍＬが望ましく、１０〜５０ｍｇ／ｍＬがより望ましい。１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度の上昇によって乳化が困難になったり、脂肪乳剤が酸性化されて不安定になったりしやすくなる。【００１７】
また、本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤の構成成分としてオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸などの高級脂肪酸をさらに用いることで、脂肪乳剤の安定化を図ってもよい。高級脂肪酸の含量は０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．００１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いとフルルビプロフェンアキセチルに対して劣化を招く危険性が生じる。【００１８】
また、本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤の構成成分として糖類をさらに用いることで、時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、デキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、キシリトールなどが挙げられる。糖類の含量は１０〜６００ｍｇ／ｍＬが望ましい。【００１９】
また、本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤の構成成分として自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤をさらに用い、ｐＨを調整したり（例えば３．５〜９．０）、浸透圧を調整したりすることで、脂肪乳剤の安定化を図ってもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤や安定化剤などとして機能する物質（例えばトコフェロールやエチレンジアミン四酢酸の金属塩）を構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、フルルビプロフェンアキセチルに加えてその他の薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。【００２０】
本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、例えば平均粒子径を１５０ｎｍ以下に設定することで、ろ過滅菌を容易に行うことができる他、高圧蒸気滅菌を行うこともできる。高圧蒸気滅菌は、本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤をガラス製アンプルや合成樹脂製容器などに充填した後、一般的な条件（例えば１２０〜１２２℃×１０〜１５分）で行えばよい。【００２１】
本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤は、安定性に優れるので、室温（例えば５〜３０℃）で保存することができる。また、透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。これらの作用は、とりわけ本発明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を、注射剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤などとして用いる場合に有効に機能する。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。【００２３】
実施例１：
フルルビプロフェンアキセチル１００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８：キユーピー社製、以下同じ）５００ｍｇ、ポリソルベート８０（ＧＳ：日油社製、以下同じ）５００ｍｇ、プロピレングリコール５００ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、フルクトース５００ｍｇを添加し、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その７ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機（ＳＭＴ社製、以下同じ）で１５分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのセルロースアセテート膜（ＣＡ膜、以下同じ）でろ過滅菌を行い、目的とする薄濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２４】
実施例２：
精製卵黄レシチンの使用量を８００ｍｇに変更し、ポリソルベート８０の使用量を２００ｍｇに変更すること以外は実施例１と同様にして、目的とする薄濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２５】
実施例３：
フルルビプロフェンアキセチル１００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）５００ｍｇ、ポリソルベート８０  ５００ｍｇ、プロピレングリコール２００ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、トレハロース５００ｍｇを添加し、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その８ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で２０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２６】
実施例４：
クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）をクエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）に変更すること以外は実施例３と同様にして、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２７】
実施例５：
フルルビプロフェンアキセチル２００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド４００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）１ｇ、ポリソルベート８０  １ｇ、プロピレングリコール１ｇ、トコフェロール２０ｍｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム２ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、フルクトース１ｇを添加し、均一に混合して油相とした。この油相に、スターラーを用いた撹拌下、純水１５ｍＬを添加しながら超音波乳化機で２０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．０に調整し、さらに超音波乳化機で５分間乳化した後、純水を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌し、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２８】
実施例６：
フルクトースをトレハロースに変更すること以外は実施例５と同様にして、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２９】
実施例７：
フルルビプロフェンアキセチル２００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド４００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）１ｇ、ポリソルベート８０  １ｇ、グリセリン４００ｍｇ、トコフェロール２０ｍｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム２ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃の加温撹拌下、フルクトース１ｇを添加し、均一に混合して油相とした。この油相に、スターラーを用いた撹拌下、純水１５ｍＬを添加しながら超音波乳化機で２５分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．０に調整し、さらに超音波乳化機で５分間乳化した後、純水を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌し、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３０】
実施例８：
グリセリンをプロピレングリコールに変更し、フルクトースをトレハロースに変更すること以外は実施例７と同様にして、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３１】
実施例９：
フルルビプロフェンアキセチル４００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド８００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）２ｇ、ポリソルベート８０  ２ｇ、プロピレングリコール２ｇを量り採り、ホットスターラーを用いた約５０℃の加温撹拌下、均一に混合して油相とした。この油相に、スターラーを用いた撹拌下、純水２８ｍＬを添加しながら超音波乳化機で４０分間乳化した。その後、フルクトース２ｇを添加し、スターラーを用いて撹拌して溶解した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．０に調整した後、純水を添加して全量を４０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌し、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３２】
実施例１０：
プロピレングリコールをマクロゴール４００に変更し、フルクトースをマンニトールに変更すること以外は実施例９と同様にして、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３３】
実施例１１：
精製卵黄レシチンの使用量を３ｇに変更し、ポリソルベート８０の使用量を１ｇに変更し、フルクトースをマンニトールに変更すること以外は実施例９と同様にして、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３４】
実施例１２：
フルルビプロフェンアキセチル１ｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）１０ｇ、プロピレングリコール１０ｇを量り採り、ホットスターラーを用いた約６０℃の加温撹拌下、均一に混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサー（ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いた攪拌下、純水７５ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。純水をさらに添加して全量を１００ｍＬとした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて精密乳化した。乳化圧力は１４００バールとし、乳化回数は１５回とした（循環乳化）。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．０に調整してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３５】
実施例１３：
フルルビプロフェンアキセチル４０ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド８０ｍｇを量り採り、超音波洗浄器を用いた約５０℃の加温撹拌下、均一に混合した。一方、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）２００ｍｇ、ポリソルベート８０  ２００ｍｇ、マクロゴール４００  ２００ｍｇを量り採り、超音波洗浄器を用いた約５０℃の加温撹拌下、均一に混合した。両者を混合して油相とした後、純水２．５ｍＬを添加しながら、超音波乳化機で１０分間乳化した。その後、トレハロース４００ｍｇを添加し、ミキサーを用いて撹拌して溶解した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．０に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌し、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３６】
実施例１４：
フルルビプロフェンアキセチル１ｇ、市販の精製大豆油１ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）１２ｇ、プロピレングリコール５ｇを量り採り、ホットスターラーを用いた約６０℃の加温撹拌下、均一に混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いた攪拌下、純水７０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。純水をさらに添加して全量を１００ｍＬとした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は１４００バールとし、乳化回数は１５回とした（循環乳化）。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．０に調整してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３７】
実施例１５：
中鎖脂肪酸トリグリセライドの使用量を４０ｍｇに変更し、マクロゴール４００をプロピレングリコールに変更すること以外は実施例１３と同様にして、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３８】
実施例１６：
フルルビプロフェンアキセチル１ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キユーピー社製）５ｇ、プロピレングリコール５ｇを量り採り、ホットスターラーを用いた約６０℃の加温撹拌下、均一に混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いた攪拌下、純水８０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。純水をさらに添加して全量を１００ｍＬとした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は１４００バールとし、乳化回数は１５回とした（循環乳化）。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６．４に調整してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３９】
実施例１７：
プロピレングリコールをマクロゴール４００に変更すること以外は実施例４と同様にして、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４０】
実施例１８：
プロピレングリコールをグリセリンに変更すること以外は実施例４と同様にして、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４１】
実施例１９：
プロピレングリコールをグリセリンに変更すること以外は実施例３と同様にして、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４２】
実施例２０：
フルルビプロフェンアキセチル２００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）１ｇ、ポリソルベート８０  ５００ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、トレハロース１ｇを添加し、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その１６ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で２０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４３】
実施例２１：
プロピレングリコールをグリセリンに変更すること以外は実施例２０と同様にして、目的とする薄濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４４】
実施例２２：
中鎖脂肪酸トリグリセライドの使用量を１００ｍｇに変更し、ポリソルベート８０の使用量を６００ｍｇに変更すること以外は実施例２０と同様にして、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４５】
実施例２３：
フルルビプロフェンアキセチル１５０ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド７５ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）７５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ３７５ｍｇ、マクロゴール４００  ７５０ｍｇを量り採り、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その１２ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で３０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４６】
実施例２４：
フルルビプロフェンアキセチル１５０ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド７５ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）７５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ３７５ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、トレハロース７５０ｍｇを添加し、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その１２ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で３０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４７】
実施例２５：
フルルビプロフェンアキセチル１５０ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド７５ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）４５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ３００ｍｇ、プロピレングリコール２２５ｍｇを量り採り、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その１２ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で３０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４８】
実施例２６：
フルルビプロフェンアキセチル１５０ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド４５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）７５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ７５０ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、トレハロース４５０ｍｇを添加し、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その１２ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で３０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする微濁のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４９】
実施例２７：
ポリソルベート８０の使用量を４８０ｍｇに変更すること以外は実施例２６と同様にして、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００５０】
実施例２８：
フルルビプロフェンアキセチル１５０ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド４５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８）７５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ７５０ｍｇ、プロピレングリコール２００ｍｇ、マクロゴール４００  ３００ｍｇを量り採り、そこに、ホットスターラーを用いた約５０℃での加温撹拌下、トレハロース４５０ｍｇを添加し、均一に混合して油相とした。一方、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．０）を作製し、その１２ｍＬを、スターラーを用いた撹拌下、油相に添加しながら超音波乳化機で３０分間乳化した（水冷下にて）。こうして得た乳化液に上記の緩衝液を添加して全量を１５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００５１】
【表１】
2020017571.tif 000003
【００５２】
なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ１８００：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明〜半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下であるので、この濁度を合否の境界とした。平均粒子径の測定は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー  ナノＺＳ：マルバーン社製）を用いて行った。【００５３】
表１から明らかなように、実施例１〜２８のいずれのフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤も、平均粒子径が１００ｎｍ以下であって透明性が極めて高いものであり（濁度が０．５以下）、４０℃で１ヶ月間保存した後も、実用上において支障となるような変化が認められない保存安定性に優れるものであった（相分離、沈殿、析出、相変化の有無などの目視観察とフルルビプロフェンアキセチルの残存含量が製造当初の９０％以上であることの確認による）。【００５４】
実施例２９：
フルルビプロフェンアキセチルの使用量を５０ｍｇに変更すること以外は実施例４と同様にして、実施例４で得たフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤と同等の物性値を有するフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。【００５５】
実施例３０：
フルルビプロフェンアキセチルの使用量を２００ｍｇに変更し、中鎖脂肪酸トリグリセライドの使用量を４００ｍｇに変更すること以外は実施例４と同様にして、実施例４で得たフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤と同等の物性値を有するフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。【００５６】
実施例３１：
クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液を酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液に変更すること以外は実施例４と同様にして、実施例４で得たフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤と同等の物性値を有するフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。【００５７】
実施例３２：
クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝液をリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液に変更すること以外は実施例４と同様にして、実施例４で得たフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤と同等の物性値を有するフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、脂肪乳剤が多くの量のフルルビプロフェンアキセチルを担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れるフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【国際調査報告】
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