(57)【要約】  ＣＤＫ１２阻害作用を有し得、癌等の予防または治療薬として有用であることが期待される化合物を提供すること。  下式（Ｉ）：2019189555.tif 000197〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕で表される化合物またはその塩。
2019189555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019189555.tif 000196
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、または−ＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ３は、置換基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環を示し；
環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を示す。）
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）Ｃ６−１４アリール基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）Ｃ６−１４アリール基、（４）１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｃ）３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（５）Ｃ２−６アルケニル基、（６）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｄ）カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｆ）カルバモイル基、（ｇ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（１２）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）カルボキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｇ）カルバモイル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基および（ｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（１）Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）Ｃ６−１４アリール基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および（ｂ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびＣ６−１４アリールオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（４）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（５）３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（６）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリールオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、（ｄ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基および（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
ＣＤＫ１２阻害薬である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
癌の予防または治療薬である、請求項８記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Cyclin-dependent kinase 12 (CDK12)阻害作用を有し得、癌等の予防または治療薬として有用であることが期待される複素環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
Cyclin-dependent kinase 12 (CDK12)はCDK familyに属するセリン/スレオニンキナーゼで、Cyclin Kと結合することで活性体となって下流にシグナルを伝達する。DNAが持つ遺伝情報をメッセンジャーRNA(mRNA)へコピーする段階を「転写」と呼ぶが、CDK12は主にこの転写反応に関わり種々の遺伝子の発現量を調節すると考えられている（非特許文献１）。CDK12はRNA polymerase IIのC末端部位にある2番目のセリン(Ser2)をリン酸化することで、mRNAの転写反応を伸長させる（非特許文献２）。特に遺伝子長が長い遺伝子の転写伸長反応に関わっているとされており、BRCA1、ATM、FANCD2遺伝子などの発現に影響を及ぼす（非特許文献３）。これら遺伝子はいずれもDNA損傷応答 (DDR)に関わる遺伝子群であり、主にDNA修復機構を介したゲノムDNAの安定性の維持に関わっている。CDK12を阻害するとDDR関連遺伝子の発現が減少することで、DNA修復反応が抑制される。このことから、DNA損傷を受けた癌細胞のDNAが修復できなくなり、癌細胞の増殖および生存を抑制することができると考えられる。特に、DNA修復に関わるPARPに対する阻害とCDK12を共に阻害すると、DNA修復反応が完全に抑制され、合成致死作用により癌細胞へ細胞死を誘導することが示されている (非特許文献４)。以上より、CDK12を阻害する作用は癌の予防および治療に極めて有用である。【０００３】
特許文献１には、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、不安、うつ病、統合失調症、肥満等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
2019189555.tif 000003
【０００５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献２には、殺節足動物剤、殺真菌剤等として有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【０００６】
【化２】
2019189555.tif 000004
【０００７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
非特許文献５には、下記化合物が開示されている。【０００８】
【化３】
2019189555.tif 000005
【０００９】
非特許文献６には、下記化合物が開示されている。【００１０】
【化４】
2019189555.tif 000006
【００１１】
非特許文献７には、下記化合物が開示されている。【００１２】
【化５】
2019189555.tif 000007
【００１３】
特許文献３には、ＣＤＫ７阻害作用を有し（ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３も選択的に阻害し得る）、癌、炎症性疾患等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１４】
【化６】
2019189555.tif 000008
【００１５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献４には、ＣＤＫ７阻害作用を有し（ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３も選択的に阻害し得る）、癌、炎症性疾患等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１６】
【化７】
2019189555.tif 000009
【００１７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献５には、ＣＤＫ９（ＣＤＫ１〜９）阻害作用を有し、癌、炎症、ＨＩＶ等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１８】
【化８】
2019189555.tif 000010
【００１９】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献６には、ＣＤＫ９（ＣＤＫ１〜９）阻害作用を有し、癌等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００２０】
【化９】
2019189555.tif 000011
【００２１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献７には、ＣＤＫ９（ＣＤＫ１〜９）阻害作用を有し、癌、炎症、ＨＩＶ等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００２２】
【化１０】
2019189555.tif 000012
【００２３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献８には、ケモカインレセプターＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４阻害作用を有し、癌、炎症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００２４】
【化１１】
2019189555.tif 000013
【００２５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
非特許文献８には、選択的サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）阻害剤として、下記化合物が開示されている。【００２６】
【化１２】
2019189555.tif 000014
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＪＰ２００７０９１６４９Ａ
【特許文献２】ＷＯ９９／３１０７２
【特許文献３】ＷＯ２０１５／０５８１４０Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２０１６／０５８５４４Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２０１２／０６６０６５Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２０１２／１０１０６５Ａ２
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０１２６６１Ａ１
【特許文献８】ＵＳ２００９／０１４３３０２Ａ１
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Bartkowiak B.ら、Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316
【非特許文献２】Ekumi KM.ら、Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589
【非特許文献３】Blazek D.ら、Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172
【非特許文献４】Bajrami I.ら、Cancer Res., 2014, 74, 287-297
【非特許文献５】ＲＮ  １３４８６４５−６４−６  ＲＥＧＩＳＴＲＹ
【非特許文献６】ＲＮ  １０２６６７３−８２−４  ＲＥＧＩＳＴＲＹ
【非特許文献７】ＲＮ  １０２６４２６−８７−８  ＲＥＧＩＳＴＲＹ
【非特許文献８】Ito M.ら、J. Med. Chem., 2018, 61, 7710-7728
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明の目的は、ＣＤＫ１２阻害作用を有し得、癌等の予防または治療薬として有用であることが期待される新規化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、ＣＤＫ１２阻害作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：【００３１】
【化１３】
2019189555.tif 000015
【００３２】
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、または−ＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ３は、置換基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環を示し；
環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を示す。）
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。【００３３】
［２］環Ｃが、さらに置換されていてもよいピリジン環である（すなわち、ＸがＣＨである。）、［１］記載の化合物。
［３］環Ｃが、さらに置換されていてもよいピリミジン環である（すなわち、ＸがＮである。）、［１］記載の化合物。
［４］環Ａが、さらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環である、［３］記載の化合物。
［５］環Ａが、さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環である、［３］記載の化合物。【００３４】
［６］Ｒ１が、（１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
［１］記載の化合物。【００３５】
［７］Ｒ１が、（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）Ｃ６−１４アリール基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）Ｃ６−１４アリール基、（４）１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｃ）３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（５）Ｃ２−６アルケニル基、（６）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｄ）カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｆ）カルバモイル基、（ｇ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（１２）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）カルボキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｇ）カルバモイル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基および（ｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
［１］記載の化合物。【００３６】
［８］Ｒ１が、（１）Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）Ｃ６−１４アリール基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および（ｂ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
［１］記載の化合物。【００３７】
［９］Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
［１］記載の化合物。【００３８】
［１０］Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびＣ６−１４アリールオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基または（４）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（５）３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む）および（６）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（７）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
［１］記載の化合物。【００３９】
［１１］Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリールオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、（ｄ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基および（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］であり；
環Ａが、それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜５個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である、
［１］記載の化合物。
［１２］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１３］ＣＤＫ１２阻害薬である、［１２］記載の医薬。
［１４］癌の予防または治療薬である、［１２］記載の医薬。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の化合物は、ＣＤＫ１２阻害作用を有し得、例えば、癌等の予防または治療薬等の医薬として有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】TR-FRETによるCDK12/CycKタンパク質に対するBODIPY-FL標識AT-7519の結合を示す。黒丸および白丸は、それぞれ2 μM AT-7519非存在下および存在下のTR-FRETシグナルを示す。
【００４２】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−１２アルキル基」としては、例えば、上記の「Ｃ１−６アルキル基」に加え、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４４】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４７】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５１】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００６２】
本明細書中、「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、上記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」および「芳香族複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００６３】
本明細書中、「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」としては、上記「芳香族複素環」のうち６員でかつ構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００６４】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、または−ＮＲ２Ｒ３を示し；Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；Ｒ３は、置換基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「置換基」としては、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル）が挙げられ、その「置換基」としては、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）が挙げられる。【００６５】
Ｒ１は、好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル）または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル）または（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。］である。【００６６】
Ｒ１は、より好ましくは、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（３）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（４）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル）または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｃ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル）または（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）である。］である。【００６７】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
（１）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および（ｂ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。］である。【００６８】
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、置換可能な位置において１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。【００６９】
本発明の１つの実施態様において、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、好ましくは、Ｒ１ＣＯで置換された窒素原子に結合する位置を１位として３位または４位において置換基でさらに置換されている。【００７０】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」の置換基は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）または（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）である。【００７１】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」の置換基は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｄ）カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（８）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、（ｂ）シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、（ｆ）カルバモイル基、（ｇ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）および（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）または（１２）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、カルバモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｄ）アミノ基、（ｅ）カルボキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（ｇ）カルバモイル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）である。【００７２】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」の置換基は、さらに好ましくは、
（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）である。【００７３】
環Ａは、好ましくは、
それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である。【００７４】
環Ａは、より好ましくは、
それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｄ）カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（８）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、（ｂ）シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｆ）カルバモイル基、（ｇ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）および（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（１２）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、カルバモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｄ）アミノ基、（ｅ）カルボキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（ｇ）カルバモイル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である。【００７５】
環Ａは、さらに好ましくは、
それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環）である。【００７６】
環Ｂは、さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環」の「シクロヘキサン環」は、置換可能な位置において１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。
環Ｂは、好ましくは、さらに置換されていないシクロヘキサン環である。【００７７】
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を示す。
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」とは、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨを示す。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮを示す。）である。
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」は、置換可能な位置（但し、ＸがＣＨを示す場合、該ＣＨは無置換）において１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。【００７８】
本発明の１つの実施態様において、環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」は、好ましくは、４位および／または５位において、さらに好ましくは、４位および５位の両方において置換基でさらに置換されている。【００７９】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」の置換基は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）または（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）である。【００８０】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」の置換基は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む；例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ［２．２］ペンチル）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル、アザスピロ［２．４］へプチル、オキサビシクロ［４．２．０］オクチル）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、���ペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）または（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および（ｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）である。【００８１】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環」の「６員の含窒素芳香族複素環」の置換基は、さらに好ましくは、
（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ｎ−プロピル）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル）または（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル）である。【００８２】
環Ｃは、好ましくは、
それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨを示す。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮを示す。）である。【００８３】
環Ｃは、より好ましくは、
それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む；例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ［２．２］ペンチル）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル、アザスピロ［２．４］へプチル、オキサビシクロ［４．２．０］オクチル）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラ���ニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および（ｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨを示す。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮを示す。）である。【００８４】
環Ｃは、さらに好ましくは、
（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ｎ−プロピル）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮを示す。）である。【００８５】
本発明の１つの好ましい実施態様において、環Ｃは、基：−ＮＨ−環Ｂ−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１）−環Ａの結合位置に対して少なくともパラ位にハロゲン原子以外の置換基を有する。このような置換基としては、上記で挙げた環Ｃの好ましい置換基（ハロゲン原子を除く）が挙げられる。【００８６】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｒ１が、（１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル）または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル）または（ｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である；
化合物（Ｉ）。【００８７】
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１が、（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（３）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（４）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル）または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｃ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル）または（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｄ）カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（８）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、（ｂ）シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）シアノ基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｆ）カルバモイル基、（ｇ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）および（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（１２）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、カルバモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｄ）アミノ基、（ｅ）カルボキシ基、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（ｇ）カルバモイル基および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む；例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ［２．２］ペンチル）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル、アザスピロ［２．４］へプチル、オキサビシクロ［４．２．０］オクチル）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル���ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および（ｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である；
化合物（Ｉ）。【００８８】
［化合物Ｉ−３］
Ｒ１が、（１）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（２）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および（ｂ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ｎ−プロピル）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である；
化合物（Ｉ）。【００８９】
［化合物Ｉ−４］
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、モルホリニル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル）または（５）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル）、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）または（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ヒドロキシ基、（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（５）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、２−プロペニル）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（７）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）カルボキシ基、（１０）置換されていてもよいカルバモイル基、（１１）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（１２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）置換されていてもよいアミノ基、（９）置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環（すなわち、ＸがＣＨである。）またはピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である；
化合物（Ｉ）。【００９０】
［化合物Ｉ−５］
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｄ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、モルホリニル）および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル）または（４）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル）または（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（５）３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（６）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む；例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ［２．２］ペンチル）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル、アザスピロ［２．４］へプチル、オキサビシクロ［４．２．０］オクチル）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非���香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である；
化合物（Ｉ）。【００９１】
［化合物Ｉ−６］
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）およびＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基および（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ）または（３）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）および（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（ａ）オキソ基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、（１）シアノ基、（２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（４）（ａ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ｎ−プロピル）および（ｂ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基および（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル）および（６）（ａ）シアノ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環（すなわち、ＸがＮである。）である；
化合物（Ｉ）。【００９２】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜１９、２１〜１８７、１９１〜４８３、４８５〜６３３および６３４〜８５８の化合物が挙げられる。【００９３】
本発明はまた、以下の化合物を包含する。
式（Ｉ’）：【００９４】
【化１４】
2019189555.tif 000016
【００９５】
（式中、
Ｘは、Ｎを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、または−ＮＲ２Ｒ３を示し；
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ３は、水素原子または置換基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環を示し；
環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環を示す。）
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ’）」と略記する場合がある）。【００９６】
化合物（Ｉ’）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ’−１］
ＸがＮであり；
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｄ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、モルホリニル）および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）、（５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル）または（６）−ＮＲ２Ｒ３［Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、Ｒ３は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（ｇ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）および（ｈ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル）または（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。］であり；
環Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、（５）３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む；例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル）および（６）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）および（ｈ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり；
環Ｂが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり；
環Ｃが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｆ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｇ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｈ）カルバモイル基、（ｉ）スルファモイル基および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル）および（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（７）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、オキセタニルオキシ）、（８）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）およびスルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｖｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｖｉｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（ｉｘ）カルバモイル基、（ｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｘｉ）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）および（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノ基（例、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル）、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む；例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ［２．２］ペンチル）、（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、（ｅ）オキソ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル、アザスピロ［２．４］へプチル、オキサビシクロ［４．２．０］オクチル）および（ｆ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（９）カルバモイル基、（１０）（ａ）オキソ基、（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｃ）ヒドロキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル）、（ｉ）カルバモイル基、（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、（ｋ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、（ｌ）ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデンアミノ基および（ｍ）メチルイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非���香族複素環基（該３ないし１４員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む；例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、ジアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、オキサアザスピロ［４．５］デシル、ジアザスピロ［４．４］ノニル、ジアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［２．４］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、チアアザスピロ［４．５］デシル、オキサアザスピロ［４．４］ノニル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、ジオキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサジアザスピロ［４．５］デセニル、オキサジアザスピロ［４．６］ウンデセニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクチル、オキサジアザスピロ［４．４］ノネニル、オキサジアザスピロ［３．４］オクテニル）および（１１）（ａ）オキソ基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（ｅ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）および（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル）から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環である；
化合物（Ｉ’）。【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。【００９８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。【００９９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。【０１００】
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。【０１０１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。【０１０２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。【０１０３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【０１０４】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１０５】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１０６】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１０７】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１０８】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１０９】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１１０】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１１１】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１１２】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１１３】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１１４】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１１５】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１１６】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１１７】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１１８】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１１９】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１２０】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１２１】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１２２】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１２３】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１２４】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１２５】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【０１２６】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１２７】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１２８】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１２９】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１３０】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１３１】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１３２】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１３３】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類およびイソシアナート類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１３４】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０１３５】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１３６】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１３７】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１３８】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１３９】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１４０】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１４１】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１４２】
各工程において、アシル化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、酸無水物（例、無水酢酸）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１４３】
各工程において、カップリング反応を行う場合、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子［例、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］、アミン配位子（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン等）、ジケトン配位子（２−アセチルシクロヘキサノン、２−イソブチリルヘキサノン、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン等）、サリチルアルドキシム、プロリンが挙げられる。【０１４４】
各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、置換されていてもよいアシル−オキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシスルホニルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）等］、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。【０１４５】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、求核剤として、アルコール類、チオール類およびその塩を用いることもできる。【０１４６】
以下に、化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。【０１４７】
[製造法Ａ−１]
化合物（Ｉ）は、化合物（２）より以下の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１４８】
【化１５】
2019189555.tif 000017
【０１４９】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なってもよい脱離基を示し、Ｕはアミノ基の保護基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）【０１５０】
[製造法Ａ−２]
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）は、化合物（２）より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１５１】
【化１６】
2019189555.tif 000018
【０１５２】
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい芳香環基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は同一または異なってもよいＣＲ５または窒素原子を示し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｙ３は脱離基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）【０１５３】
[製造法Ａ−３]
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｂ）は、化合物（６）より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１５４】
【化１７】
2019189555.tif 000019
【０１５５】
（式中、Ｒ６は置換されていてもよい芳香環基、ＮＲ７Ｒ８、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）を示し、Ｒ７は水素原子または置換基を示し、Ｒ８は置換基を示す。またＲ７、Ｒ８は環を形成してもよい。Ｙ４は脱離基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）【０１５６】
[製造法Ａ−４]
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｃ）は、化合物（２）より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１５７】
【化１８】
2019189555.tif 000020
【０１５８】
（式中、Ａ’は置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、またはピラゾール環を示し、Ｒ９は置換されていてもよい芳香環基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノカルボニル基または複素環基を示し、Ｙ５は脱離基を示し、Ｃ’は置換されていてもよいピリミジン環を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）【０１５９】
[製造法Ａ−５]
前反応に含まれる化合物（１０）および化合物（３１）に含まれる化合物（３２）および（３５）は、化合物（２０）より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１６０】
【化１９】
2019189555.tif 000021
【０１６１】
（式中、Ｒ１０はアルキル基を示し、Ｙ６は脱離基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）【０１６２】
このようにして得られた化合物（Ｉ）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル−オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１６３】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。【０１６４】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。【０１６５】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として有用であることが期待される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用い得、医療診断などの分野において有用であり得る。【０１６６】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【０１６７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１６８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。【０１６９】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、生体内において優れたＣＤＫ１２阻害活性を有し得、癌の予防または治療薬、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
本発明化合物は、ＣＤＫ１２阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れていることが期待できるので、医薬として有用であり得る。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）が低いことが期待でき、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与し得る。
本発明化合物は、ＣＤＫ１２に起因する病態または疾患の予防または治療剤として有用であり得る。また、本発明化合物は、ＣＤＫサブファミリーにおいてＣＤＫ１２を阻害する選択性に優れ得、毒性が低いことが期待できる。【０１７０】
本発明化合物は、例えば癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、神経芽腫、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫（メラノーマ））、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防または治療、癌の増殖阻害、転移抑制、アポトーシス促進、または前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の予防または治療に有用であることが期待される。また、本発明化合物は、強皮症、肝硬変、突発性肺線維症、炎症性腸疾患、筋ジストロフィーの予防または治療に有用であることが期待される。【０１７１】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。【０１７２】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。【０１７３】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。【０１７４】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。【０１７５】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。【０１７６】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。【０１７７】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。【０１７８】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。【０１７９】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。【０１８０】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。【０１８１】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。【０１８２】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０１８３】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。【０１８４】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。【０１８５】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。【０１８６】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。【０１８７】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包ＰＥＧリボゾーム）が用いられ得る。【０１８８】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。【０１８９】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられ得る。【０１９０】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。【０１９１】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。【０１９２】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。【０１９３】
上記の薬物の他に、アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ、Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ、Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。【０１９４】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図り得る、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、等の優れた効果を得られ得る。【０１９５】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。【０１９６】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０１９７】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。【０１９８】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。【０１９９】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【実施例】
【０２００】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２０１】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XANTPHOS：(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
TFA：トリフルオロ酢酸
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PdCl2(dppf)：ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）
PdCl2(Amphos)2：ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Pd(PPh3)4：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DME：1,2-ジメトキシエタン
MeOH：メタノール
DMSO：ジメチルスルホキシド
AcOH：酢酸
NMP：N-メチルピロリドン
TEA：トリエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン【０２０２】
実施例199
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素【０２０３】
A) tert-ブチル (trans-4-((4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (1.5 g)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.98 g)、XANTPHOS (0.486 g)、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート(1.01 g)およびトルエン (30 mL)の混合物を脱気して、アルゴンで置換した。混合物にPd2(dba)3(0.385 g)を室温で加えた後、アルゴン雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 369.1, 371.1.【０２０４】
B) tert-ブチル (trans-4-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.67 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.411 g)、炭酸セシウム (2.95 g)、DMF (30 mL)および水 (3 mL)の混合物を脱気して、アルゴンで置換した。混合物にPdCl2(Amphos)2(0.304 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) 
で精製し、標題化合物 (1.41g)を得た。
MS: [M+H]+ 371.2.【０２０５】
C) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (500 mg)、TEA (0.563 mL)およびTHF (12 mL)の混合物に、ベンジルイソシアナート(0.500 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (610 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 504.3.【０２０６】
D) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(610 mg)とTHF (15 mL)の混合物に、4 M塩酸酢酸エチル溶液（30.3 mL)を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(533 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2.【０２０７】
E) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩 (207 mg)、DIPEA (0.334 mL)、2-クロロ-4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (100 mg)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄後、結晶化し標題化合物 (34.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.20 (2H, m), 1.37 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 1.72-1.98 (4H, m), 3.25-3.51 (5H, m), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.18-4.31 (1H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.70-5.91 (1H, m), 7.11-7.52 (9H, m), 7.62 (2H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.06-8.12 (1H, m), 8.17 (1H, s).【０２０８】
実施例319
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２０９】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (14.53 mL)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン (22.8 g)、DIPEA (30.5 g)およびNMP (250 mL)の混合物を180 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、室温で1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチル/ヘプタンで結晶化し標題化合物 (11.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 370.1.【０２１０】
B) 4-ニトロフェニル (5-ブロモピリジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (50.96 g)、DIPEA (73.3 g)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート (56.6 g)およびTHF (600 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (62.26 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 435.1.【０２１１】
C) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (5-ブロモピリジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (66.54 g)、1-フェニルメタンアミン (40.4 g)およびNMP (500 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。得られた析出物を濾別し水で洗浄後、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (50.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 503.2.【０２１２】
D) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(50.19 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(27.8 g)、PdCl2(dppf) ジクロロメタン付加物（4.15 g)、2 M炭酸セシウム水溶液(100 mL)およびDMF (500 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (42.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 505.3.【０２１３】
E) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(42.37 g)およびTHF (700 mL)の混合物に4 M塩酸酢酸エチル溶液（70 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。析出物を濾別し、標題化合物 (40.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2.【０２１４】
F) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩 (10.01 g)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(4.34 g)、DIPEA (8.8 g)およびDMA (250 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(3.59 g)を得た。
MS: [M+H]+ 542.2.【０２１５】
G) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (150 mg)およびNMP (3 mL)の混合物にオキセタン-3-アミン (40.5 mg)およびDIPEA (0.147 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで結晶化して、標題化合物 (113 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.57 (4H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 3.34-3.64 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.09-4.27 (3H, m), 4.53-4.72 (4H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.45-6.54 (1H, m), 7.15-7.33 (6H, m), 7.36-7.64 (1H, m), 7.93-8.08 (3H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.23-8.31 (1H, m), 8.73-8.81 (1H, m).【０２１６】
実施例440
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２１７】
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (100 mg)、(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)ボロン酸 (55.6 mg)、PdCl2(Amphos)2 (12.41 mg)、2 M炭酸セシウム水溶液（0.184 mL)およびNMP (3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30 mL）と水（20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（5 mM酢酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、DMSOと水で結晶化し標題化合物 (30.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.57 (4H, m), 1.75-2.06 (4H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.59-3.77 (1H, m), 3.84-3.94 (3H, m), 4.09-4.32 (3H, m), 6.44-6.59 (1H, m), 7.14-7.35 (6H, m), 7.94-8.03 (2H, m), 8.22-8.29 (1H, m), 8.49-8.67 (1H, m), 8.70-8.78 (2H, m), 8.78-8.87 (1H, m), 9.22-9.27 (1H, m), 9.29-9.37 (1H, m).【０２１８】
実施例469
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２１９】
A) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (168.7 mg)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (100 mg)、PdCl2(Amphos)2 (22.04 mg) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液（0.311 mL)、DME (1.2 mL)およびDMF (0.6 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (210 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 672.5.【０２２０】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (210 mg)、2 M塩酸メタノール溶液（0.469 mL)およびメタノール（3 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (43.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.59 (4H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 2.29 (3H, d, J = 4.1 Hz), 3.55-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.20 (3H, d, J = 5.7 Hz), 6.49-6.60 (2H, m), 7.15-7.34 (6H, m), 7.94-8.16 (3H, m), 8.24-8.31 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.73-8.82 (1H, m), 13.11-13.22 (1H, m).【０２２１】
実施例482
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２２２】
3-メチルアゼチジン-3-オール 塩酸塩 (22.91 mg)、DIPEA (0.097 mL)、3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (75 mg)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物（48 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (7H, s), 1.79 (3H, brs), 1.92 (1H, brs), 3.36-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.19 (7H, d, J = 5.95 Hz), 5.66 (1H, d, J = 13.79 Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 7.16-7.31 (6H, m), 7.51 (1H, dd, J = 18.32, 7.84 Hz), 7.95-8.02 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 16.63 Hz), 8.26 (1H, d, J = 3.31 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 3.76 Hz).【０２２３】
実施例483
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)尿素【０２２４】
A) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (2.5 g)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (1.755 g)、PdCl2(dppf) 塩化メチレン付加物（0.406 g）、炭酸セシウム(3.24 g)、水(5 mL)およびDMF (50 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（2.09 g）を得た。
MS: [M+H]+ 531.3.【０２２５】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)尿素塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.09 g)、4 M塩酸酢酸エチル溶液（50 mL)およびMeOH(90 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、析出物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取し標題化合物（1.67 g）を得た。
MS: [M+H]+ 431.2.【０２２６】
C) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)尿素塩酸塩 (107.1 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(58.4 mg)、DIPEA (148 mg)およびNMP (2 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して標題化合物 (17.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.21 (2H, m), 1.26-1.49 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19-4.37 (1H, m), 4.49-4.70 (4H, m), 4.71-5.05 (1H, m), 5.72-5.94 (1H, m), 6.41-6.58 (1H, m), 7.12-7.43 (7H, m), 7.53-7.92 (4H, m), 7.93-8.09 (1H, m), 8.10-8.31 (2H, m).【０２２７】
実施例485
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２２８】
A) 2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル
水素化ナトリウム (60%油状, 25.3 mg)およびTHF (8 mL)の混合物にオキセタン-3-オール (46.8 mg)を0 ℃で加え10分間撹拌した。混合物に0 ℃で2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (100 mg)を加え、1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (58 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 212.0.【０２２９】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩 (101 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル (58 mg)、DIPEA (0.14 mL)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(59 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.56 (4H, m), 1.73-1.91 (4H, m), 3.60 (1H, dt, J = 12.18, 6.09 Hz), 3.34-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.13-4.23 (3H, m), 4.56-4.64 (2H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.53-5.62 (1H, m), 6.45-6.52 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.21-8.32 (1H, m), 8.47-8.51 (1H, m), 8.76 (1H, dd, J = 4.18 Hz).【０２３０】
実施例495
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素【０２３１】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート（20 g）および１-ブタノール（100 mL）の混合物に2,5-ジブロモピラジン（26.6 g）およびDIPEA（24.1 g）を加え、環流下終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物（22.8 g）を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 315.1.【０２３２】
B) tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート（1.1 g）、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(936 mg)、PdCl2(dppf) (220 mg）、炭酸セシウム（2 g）、水およびジオキサン（1:10）（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。水に反応混合物を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物（810 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 373.3.【０２３３】
C) 4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート（9 g）のTHF（80 mL）溶液中に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート（7.3 g）およびDIPEA（6.2 g）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物（10.2 g）を得た。
MS: [M+H-tBu] 482.2.【０２３４】
D) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート（10 g）、1-フェニルメタンアミン（12 g）およびDMF (20 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物（3.7 g）を得た。
MS: [M+H]+ 506.3.【０２３５】
E) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(3.70 g)、TFA（5 mL）およびジクロロメタン（10 mL）の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下留去して標題化合物（3.7 g）を得た。
MS: [M+H]+ 406.4.【０２３６】
F) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
2-クロロ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (45.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素トリフルオロ酢酸塩(80 mg)、DIPEA (0.134 mL)およびDMF (3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物 (25 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.55 (4H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.52-3.78 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.16-4.30 (3H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 8.07-8.18 (3H, m), 8.39-8.53 (3H, m), 8.78 (1H, d, J = 10.20 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 11.38，1.37 Hz).【０２３７】
実施例527
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素【０２３８】
A) 2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (2.36 g)およびTHF (50 mL)の混合物にオキセタン-3-アミン (0.991 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (753.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 211.0.【０２３９】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (54.8 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩 (104.3 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA(153 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して標題化合物(37 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.20 (2H, m), 1.28-1.49 (2H, m), 1.69-1.97 (4H, m), 3.44 (1H, qd, J = 7.0, 5.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.24 (1H, t, J = 11.6 Hz), 4.32-4.70 (4H, m), 4.72-5.04 (1H, m), 5.70-5.89 (1H, m), 7.09-7.21 (5H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.33-7.69 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 7.93-8.06 (1H, m), 8.11-8.22 (2H, m).【０２４０】
実施例530
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)尿素【０２４１】
A) tert-ブチル(trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (6.2 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (2.8 g)、Pd(PPh3)4(0.72 g)、炭酸カリウム（2.6 g）、ジオキサン（40 mL）および水（10 mL）の混合液を窒素雰囲気下100 ℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製して標題化合物（4.2 g）を得た。
MS: [M+H]+ 531.1.【０２４２】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート（4.2 g）および4 M塩酸ジオキサン溶液（30 mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物（3.1 g）を得た。
MS: [M+H]+ 431.3.【０２４３】
C) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)尿素
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (53.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩(111.2 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA (0.207 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチルとヘキサンで結晶化した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して、標題化合物 (29.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.23 (2H, m), 1.26-1.48 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.20-4.31 (1H, m), 4.47-4.61 (3H, m), 4.68 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.73-5.03 (1H, m), 5.88-6.03 (1H, m), 6.56-6.67 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 7.10-7.66 (8H, m), 7.74-7.89 (3H, m), 7.92-8.07 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m).【０２４４】
実施例532
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素【０２４５】
A) tert-ブチル (trans-4-((6-ブロモピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (20 g)、3,6-ジブロモピリダジン (26.6g)、DIPEA (24.1g)および１-ブタノール （100 mL）の混合物を加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物（26.4 g）を得た。
MS: [M+H]+ 371.1.【０２４６】
B) 4-ニトロフェニル (6-ブロモピリダジン-3-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((6-ブロモピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(20 g)およびTHF(100 mL)の混合物に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート（13 g）およびDIPEA (13.9 g）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物（28.9 g）を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 480.1.【０２４７】
C) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(6-ブロモピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (6-ブロモピリダジン-3-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (28.9 g)、1-フェニルメタンアミン(6.9 g)およびTHF(100 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物（7.2 g）を得た。
MS: [M+H]+ 504.3.【０２４８】
D) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(6-ブロモピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(343 mg)、PdCl2(dppf) (50 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（211 mg）、炭酸セシウム（443 mg)、ジオキサンおよび水(10:1)（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物（220 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 506.4.【０２４９】
E) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.8 g)および4 M塩酸ジオキサン溶液（10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（2.3 g）を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 406.3.【０２５０】
F) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (49.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素塩酸塩(99 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA (0.195 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して標題化合物 (40.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.59 (4H, m), 1.85 (4H, d, J = 12.9 Hz), 3.37-3.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.14-4.36 (3H, m), 4.49-4.72 (4H, m), 4.76-5.07 (1H, m), 6.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.38-7.69 (2H, m), 7.88-8.11 (2H, m), 8.11-8.24 (2H, m), 8.40-8.57 (1H, m).【０２５１】
実施例536
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２５２】
A) 2-(メチルスルファニル)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.98 g)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.615 g)、PdCl2(Amphos)2(0.374 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（5.28 mL）およびDME (13 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.57 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.22-2.39 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.43-3.55 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.18 (1H, s).【０２５３】
B) 2-(メチルスルファニル)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
2-(メチルスルファニル)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.8 g)、6 M塩酸水溶液（1.327 mL)およびMeOH (10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.33 g)を得た。
MS: [M+H]+ 218.1.【０２５４】
C) 2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
2-(メチルスルファニル)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (49 mg)およびアセトニトリル (5 mL)の混合物にスルフリル ジクロリド (152 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (22.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 240.0.【０２５５】
D) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(22.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (41.4 mg)、炭酸カリウム(26 mg)およびDMF (1 mL)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (13 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.53 (4H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 3.58-3.77 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.15-4.30 (3H, m), 6.47-6.57 (1H, m), 7.15-7.36 (6H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23-8.31 (2H, m), 8.62-8.79 (2H, m), 13.72-13.84 (1H, m).【０２５６】
実施例538
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素【０２５７】
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素塩酸塩 (40.7 mg)、2-クロロ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (25 mg)、DIPEA (0.08 mL)およびDMF (3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物（23.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (4H, m), 1.81-2.22 (4H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.19-4.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.56 Hz), 7.97 (1H, t, J = 8.64 Hz), 8.09 (1H, t, J = 4.20 Hz), 8.16 (2H, t, J = 4.67 Hz), 8.45-8.54 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 8.31 Hz).【０２５８】
実施例539
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素【０２５９】
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (30.5 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素 トリフルオロ酢酸塩 (72.1 mg)およびNMP (1.5 mL)の混合物にDIPEA(0.121 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(21.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.46 (4H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 3.36-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.20 (3H, d, J = 5.9 Hz), 4.52-5.06 (5H, m), 6.73-6.87 (1H, m), 7.11-7.65 (6H, m), 7.91-8.22 (3H, m), 8.35-8.46 (2H, m), 8.82-8.95 (1H, m).【０２６０】
実施例542
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素【０２６１】
A) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (0.368 g)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素塩酸塩(0.85 g)、DIPEA(1.243 g)およびDMA(15 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (223.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.【０２６２】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素 (78 mg)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(46.2 mg)、PdCl2(Amphos)2(10.17 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（0.144 mL)、DME (1 mL)およびDMF (0.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (86 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 673.3.【０２６３】
C) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素 (86 mg)およびTFA(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (27.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.62 (4H, m), 1.78-2.04 (4H, m), 2.23-2.32 (3H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.17-4.35 (3H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.16-7.36 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.92-8.02 (1H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 10.8 Hz), 13.11-13.23 (1H, m).【０２６４】
実施例552
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素【０２６５】
A) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (236 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素トリフルオロ酢酸塩(641.2 mg)、DIPEA (1.078 mL)およびDMA (10 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (192.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.【０２６６】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (64.9 mg)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(38.4 mg)、PdCl2(Amphos)2(8.46 mg) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液（0.12 mL)、THF (0.5 mL)およびDMF (0.25 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (61.1 mg)を得た。
MS: [M-H]- 671.3.【０２６７】
C) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (61.1 mg)およびTFA(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (9.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.55 (4H, m), 1.80-2.01 (4H, m), 2.24-2.32 (3H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.16-4.32 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.76-6.87 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 8.04-8.16 (2H, m), 8.39-8.45 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.87-8.94 (1H, m), 13.11-13.21 (1H, m).【０２６８】
実施例553
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２６９】
A) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (1.376 g)、tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(3 g)、PdCl2(Amphos)2(0.401 g)、2 M炭酸セシウム水溶液（5.96 mL）およびDMF (60 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物（2.62 g）を得た。
MS: [M+H]+ 533.3.【０２７０】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.12 g)およびTFA(50 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物（1.722 g）を得た。
MS: [M+H]+ 433.3.【０２７１】
C) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (35 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (41.4 mg)、DIPEA (0.067 mL)およびNMP(3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)とHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（5 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで処理して標題化合物 (18.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.46 (2H, m), 1.46-1.66 (2H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 3.38-3.65 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.55-5.06 (5H, m), 6.75-6.88 (1H, m), 7.18-7.41 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.13 Hz), 7.95-8.09 (1H, m), 8.15-8.24 (2H, m), 8.88-8.92 (1H, m), 9.04 (2H, s).【０２７２】
実施例566
3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０２７３】
A) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン（1.48 g）、ジクロロエタンおよびtert-ブタノール（1:1）（15 mL）の混合物に1 M塩化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（13.6 mL）を窒素雰囲気下、0 ℃で加えた。混合物を1時間攪拌したのち、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩 （600 mg）およびTEA(275 mg)を同じ温度で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％トリフルオロ酢酸系））で精製し、標題化合物(140 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 585.2.【０２７４】
B) 3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素（60 mg）、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン（12.8 mg）、DIPEA (40.1 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1%トリフルオロ酢酸系））で精製し、標題化合物 (25.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.43 (4H, m), 1.79-1.81 (3H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.13-2.15 (2H, m), 3.49 (3H, t, J = 6.4 Hz), 3.70 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.18-4.20 (3H, m), 4.48-4.51 (4H, m), 6.49-6.51 (1H, m), 7.17-7.23 (5H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.76-8.78 (1H, m).【０２７５】
実施例574
3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０２７６】
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素(55.0 mg)、オキセタン-3-アミン(7.56 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1%トリフルオロ酢酸系））で精製し、標題化合物 (21.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (4H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 3.31-3.53 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.14-4.20 (3H, m), 4.56-4.71 (4H, m), 4.76-4.97 (1H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 7.06-7.37 (8H, m), 7.98-8.06 (3H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.76-8.78 (1H, m).【０２７７】
実施例575
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)尿素【０２７８】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (28.3 g)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン (25 g)、DIPEA (56 mL)および1-ブタノール（150 mL）の混合物を110 ℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノール（100 mL)と水（100 mL)を室温で加え、30分間撹拌した。得られた固体を濾取し、水と2-プロパノールで洗浄して標題化合物（41.5 g）を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 315.0.【０２７９】
B) 4-ニトロフェニル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (9.17 g)、DIPEA (17.25 mL)およびTHF(120 mL)の混合物に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート (15.96 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.02 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 480.0.【０２８０】
C) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (13.02 g)およびNMP (150 mL)の混合物に1-フェニルメタンアミン (7.8 g)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾別し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 504.1.【０２８１】
D) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.7 g)、PdCl2(dppf) (310 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.7 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（3.37 mL)およびDME(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.435 g)を得た。
MS: [M+H]+ 506.3.【０２８２】
E) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)尿素塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(112.5 mg)およびTHF(1 mL)の混合物に4 M塩酸酢酸エチル溶液（3 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(92.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.【０２８３】
F) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)尿素
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (36.1 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)尿素塩酸塩(46.1 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA (0.091 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (17.1 mg)を加えた。反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルとエタノールで洗浄し、標題化合物（31.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.49 (2H, m), 1.62-2.01 (4H, m), 2.07-2.28 (2H, m), 3.51-3.83 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.32-4.74 (7H, m), 4.76-5.06 (1H, m), 7.16-7.38 (5H, m), 7.40-7.73 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.97-8.14 (1H, m), 8.15-8.32 (2H, m), 8.78-8.91 (2H, m), 9.03 (1H, t, J = 5.7 Hz).【０２８４】
実施例577
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２８５】
A) 4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(966 mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート (3.22 g)、PdCl2(Amphos)2(193.8 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（5.2 mL)およびDME(30 mL)の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で16時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (629.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.60 (3H, s), 8.37 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 13.36 (1H, brs).【０２８６】
B) 2-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(164.5 mg)および酢酸(10 mL)の混合物にスルフリル ジクロリド (0.288 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (103.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 220.1.【０２８７】
C) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
DIPEA (0.12 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (74 mg)、2-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(37.6 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物 (12.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.68 (4H, m), 1.77-2.06 (4H, m), 2.16-2.80 (3H, m), 3.54-3.74 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.17-4.31 (3H, m), 6.70-6.93 (1H, m), 7.18-7.36 (6H, m), 7.87-8.48 (3H, m), 8.54-8.61 (1H, m), 8.90 (1H, t, J = 3.36 Hz), 9.02-9.07 (2H, m), 12.94-13.23 (1H, m).【０２８８】
実施例581
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート【０２８９】
A) ベンジル (5-ブロモピリジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (5.08 g)、およびTHF (70 mL)の混合物にDIPEA (7.31 mL)およびベンジル カルボノクロリダート (3.09 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。DIPEA(7.31 mL)とベンジル カルボノクロリダート(3.09 mL)をさらに加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 504.2.【０２９０】
B) ベンジル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
ベンジル (5-ブロモピリジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (5 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (2.289 g)、PdCl2(dppf)(0.725 g)、炭酸セシウム (6.46 g)およびDMF(100 mL)の混合物を110 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.83 g)を得た。
MS: [M+H]+ 534.2.【０２９１】
C) ベンジル(trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
ベンジル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (200 mg)およびTFA(4 mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(34 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.【０２９２】
D) ベンジル(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
DIPEA (0.055 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (34 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(18.17 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.44 (2H, m), 1.48-1.73 (2H, m), 1.80-1.99 (4H, m), 3.35-3.67 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.08 (1H, brs), 4.55-4.98 (5H, m), 5.12 (2H, s), 7.17-7.65 (7H, m), 7.90-8.26 (3H, m), 8.84-8.92 (1H, m), 9.04 (2H, s).【０２９３】
実施例582
1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-フルオロベンジル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０２９４】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (3.48 g)および10%パラジウム炭素(1.5 g)およびMeOH (400 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(2.599 g)を得た。
MS: [M+H]+ 400.3.【０２９５】
B) 4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.05 g)、DIPEA (2 mL) およびTHF(25 mL)の混合物に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(1.59 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.44 g)を得た。
MS: [M+H]+ 565.3.【０２９６】
C) tert-ブチル (trans-4-(((2-フルオロベンジル)カルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (185 mg)、1-(2-フルオロフェニル)メタンアミン (123 mg)およびNMP (10 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(180 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 551.1.【０２９７】
D) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2-フルオロベンジル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(((2-フルオロベンジル)カルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (180 mg)およびTFA (4 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(60 mg)を得た。MS: [M+H]+ 451.3.【０２９８】
E) 1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-フルオロベンジル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
DIPEA (0.093 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2-フルオロベンジル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (60 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (30.9 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(20.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.44 (2H, m), 1.44-1.65 (2H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 3.36-3.64 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.30 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.74-5.01 (1H, m), 6.72-6.84 (1H, m), 7.01-7.72 (6H, m), 7.84-8.09 (1H, m), 8.15-8.26 (2H, m), 8.89-8.94 (1H, m), 9.05 (2H, s).【０２９９】
実施例587
N-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド【０３００】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(フェノキシアセチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (500 mg)、DIPEA (0.7 mL)およびTHF (10 mL)の混合物にフェノキシアセチル クロリド (0.35 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (660 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.【０３０１】
B) N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(フェノキシアセチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (655 mg)およびアセトニトリル(3 mL)の混合物にTFA(1.5 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(520 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.【０３０２】
C) N-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド
DIPEA (0.063 mL)、N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド (39 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(20.84 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物（14.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.55 (4H, m), 1.79-2.01 (4H, m), 3.38-3.65 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.24-4.46 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.84 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.25 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.35-7.72 (2H, m), 7.91-8.09 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.30-8.39 (1H, m), 8.94-9.03 (1H, m), 9.04-9.13 (2H, m).【０３０３】
実施例588
3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０３０４】
A) 2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
オキセタン-3-オール (1.88 g)およびTHF (100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油状, 1.133 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0 ℃で30分間撹拌し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.23 g)およびTHF(10 mL)の混合物へ0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (782.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.0.【０３０５】
B) 3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
DIPEA (0.081 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (32.4 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (7.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.49 (2H, m), 1.49-1.72 (2H, m), 1.76-1.95 (4H, m), 3.30 (1H, s), 3.98 (3H, s), 4.14-4.28 (3H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 4.74-4.93 (2H, m), 5.51-5.65 (1H, m), 6.50-6.95 (1H, m), 7.11-7.44 (6H, m), 7.71-8.03 (1H, m), 8.15-8.27 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m), 8.88-8.95 (1H, m), 9.05 (2H, d, J = 2.08 Hz).【０３０６】
実施例589
3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０３０７】
A) 2-クロロ-N-(オキセタン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4.8 g)、DIPEA (7.7 mL)およびTHF(100 mL)の混合物にオキセタン-3-アミン (1.552 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 254.0.【０３０８】
B) 3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
DIPEA (0.162 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素(100 mg)、2-クロロ-N-(オキセタン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(64.5 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物（16.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.42 (2H, m), 1.42-1.69 (2H, m), 1.76-1.94 (4H, m), 3.37-3.68 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.27 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.64-6.89 (1H, m), 7.08-7.37 (8H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.31, 2.64 Hz), 8.90 (1H, s), 9.04 (2H, s).【０３０９】
実施例592
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０３１０】
A) 1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-オール
アゼパン-4-オール塩酸塩(680 mg)、DIPEA(2.39 mL)およびTHF (30 mL)の混合物に2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(993 mg)およびTHF (10 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で二日間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (201.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 296.2.【０３１１】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
DIPEA (0.081 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (50 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-オール (37.6 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)およびHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（5 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し標題化合物 (6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.04 (14H, m), 3.38-3.73 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.28 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 3.97 Hz), 6.65-7.09 (1H, m), 7.18-7.34 (7H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.89 Hz), 9.04 (2H, s).【０３１２】
実施例595
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０３１３】
DIPEA (0.07 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(35 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物 (34.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.72 (8H, m), 1.74-2.01 (6H, m), 3.40-3.82 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.22 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.73-7.59 (8H, m), 8.12-8.25 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (2H, s).【０３１４】
実施例596
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素【０３１５】
A) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (2 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (1.221 g)、PdCl2(dppf)（0.29 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.96 mL)およびDME (20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.86 g)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.【０３１６】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.86 g)およびTFA (10 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.【０３１７】
C) 2-クロロ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (2.22 g)、DIPEA (6.7 mL)およびTHF (30 mL)の混合物にアゼパン-4-オール塩酸塩 (1.93 g)およびDMF (10 mL)の混合物を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で40分間撹拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化し、結晶をろ別した。得られた濾液を濃縮し、残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（5 mM 酢酸アンモニウム系））で精製した。得られたフラクションを減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (971 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 253.1.【０３１８】
D) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素
DIPEA (0.07 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (35 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルで結晶化し、標題化合物 (71 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-2.17 (14H, m), 3.53-3.85 (6H, m), 3.97 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47-4.64 (2H, m), 7.19-7.63 (6H, m), 8.13-8.30 (1H, m), 8.93-9.03 (4H, m), 9.05-9.17 (1H, m).【０３１９】
実施例599
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート【０３２０】
DIPEA (0.081 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (50 mg)、2-クロロ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(32.1 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物（29.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.48 (2H, m), 1.48-1.70 (6H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 3.38-3.79 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.01-4.20 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 3.87 Hz), 5.12 (2H, s), 7.25-7.61 (7H, m), 8.14-8.25 (2H, m), 8.88 (1H, d, J = 3.59 Hz), 9.04 (2H, s).【０３２１】
実施例600
ベンジル (trans-4-((4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート【０３２２】
A) (1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール
(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール (500 mg)、DIPEA (1.69 mL)およびTHF (30 mL)の混合物に2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.053 g)およびアセトニトリル (30 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（371 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 286.0.【０３２３】
B) ベンジル(trans-4-((4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
DIPEA (0.09 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (55.6 mg)、(1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール (36.6 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (18 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.47 (2H, m), 1.49-1.67 (2H, m), 1.80-2.04 (4H, m), 3.46-3.75 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.00-4.13 (3H, m), 4.24 (2H, dd, J = 19.17, 10.76 Hz), 5.12 (2H, s), 5.30-5.37 (1H, m), 7.22-7.48 (7H, m), 8.06-8.16 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.67 Hz) 8.86-8.91 (1H, m), 9.05 (2H, s).【０３２４】
実施例603
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート【０３２５】
A) 2-クロロ-4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール (500 mg)、DIPEA (1.69 mL)およびTHF (10 mL)の混合物に2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (845 mg)およびアセトニトリル (30 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（187 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, dd, J = 21.1, 6.0 Hz), 4.12-4.88 (4H, m), 5.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.63 (1H, s).【０３２６】
B) ベンジル(trans-4-((5-シアノ-4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
DIPEA (0.084 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (52 mg)、2-クロロ-4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (29.1 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (24.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.45 (2H, m), 1.45-1.69 (2H, m), 1.78-2.00 (4H, m), 3.44-3.77 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.03-4.40 (5H, m), 5.11 (2H, s), 5.31-5.37 (1H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.26, 6.09 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 17.99, 7.70 Hz), 8.18-8.26 (2H, m), 8.88 (1H, dd, J = 6.99, 2.45 Hz), 9.04 (2H, d, J = 3.21 Hz).【０３２７】
実施例605
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０３２８】
DIPEA (0.071 mL)、3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (73.1 mg)、3-メチルオキセタン-3-アミン(14.1 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌し、60 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し標題化合物 (62.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.50 (4H, m), 1.52-1.60 (3H, m), 1.74-1.91 (4H, m), 3.21-3.42 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10-4.33 (5H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 6.43-6.58 (1H, m), 7.14-7.63 (7H, m), 7.69-7.90 (1H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０３２９】
実施例606
3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０３３０】
A) 2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
オキセタン-3-オール (1.88 g)およびTHF (100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油状, 1.133 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0 ℃で30分間撹拌し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.23 g)およびTHF(10 mL)の混合物へ0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (782.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.0.【０３３１】
B) 3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
DIPEA (0.161 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素 (100 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(58.7 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (45.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 3.43-3.88 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.85 Hz), 4.50-4.67 (3H, m) 4.82-4.91 (2H, m), 5.64 (1H, dt, J = 18.55, 5.83 Hz), 7.15-7.43 (5H, m), 7.72-8.09 (1H, m), 8.34-8.47 (1H, m), 8.95-9.05 (4H, m), 9.06-9.17 (1H, m).【０３３２】
実施例608
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート【０３３３】
A) ベンジル(5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(22.7 g)、フェニルメタノール(18.3 g)、炭酸カリウム (20.4 g)およびDMF (80 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で7時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (16.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 505.1.【０３３４】
B) ベンジル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート
ベンジル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (8 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (4.87 g)、PdCl2(dppf)(1.15 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（30 mL)およびDME (100 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (5.47 g)を得た。
MS: [M+H]+ 535.1.【０３３５】
C) ベンジル(trans-4-アミノシクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート
ベンジル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (5.2 g)およびアセトニトリル (10 mL)の混合物にTFA (10 mL)を0 ℃で滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (1.51 g)を得た。
MS: [M+H]+ 435.3.【０３３６】
D) ベンジル(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート
DIPEA (0.07 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (50 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (35 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルで結晶化して、標題化合物 (59.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.48 (2H, m), 1.56-1.78 (2H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 3.41-3.73 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.08-4.20 (1H, m), 4.55-4.72 (4H, m), 4.77-5.02 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.24-7.68 (6H, m), 7.96-8.12 (1H, m), 8.14-8.26 (1H, m), 9.08-9.14 (2H, m), 9.20-9.29 (2H, m).【０３３７】
実施例609
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０３３８】
DIPEA (0.162 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (100 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル (48.9 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物(21.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.50 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 3.39-3.71 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.55-4.66 (2H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.81 (1H, dt, J = 18.81, 5.98 Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 8.00-8.37 (2H, m), 8.48-8.53 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J = 3.60 Hz), 9.04 (2H, d, J = 2.74 Hz).【０３３９】
実施例610
1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素【０３４０】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (720 mg)、1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン (414 mg)およびNMP(15 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(681 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.【０３４１】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (681 mg)およびTFA (10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物（486 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.【０３４２】
C) 1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素
DIPEA (0.135 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素 (84 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (52.4 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物(75.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.70 (4H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 3.40-3.75 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.16-4.36 (3H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 5.54-5.64 (1H, m), 6.82-6.92 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 6.23 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.31, 5.67 Hz), 7.73-8.08 (2H, m), 8.25 (1H, td, J= 7.60, 2.55 Hz), 8.33 (1H, d, J= 4.91 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.91 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 5.29, 2.55 Hz), 9.06 (2H, d, J = 2.36 Hz).【０３４３】
実施例611
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート【０３４４】
DIPEA (0.07 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (50 mg)、2-クロロ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (32 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物 (29.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (2H, brs), 1.64 (5H, brs), 1.80-1.99 (6H, m), 3.44-3.84 (7H, m), 3.99 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.58 (1H, brs), 5.15 (2H, brs), 7.25-7.58 (6H, m), 8.11-8.25 (1H, m), 9.11 (2H, s), 9.24 (2H, brs).【０３４５】
実施例612
3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０３４６】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.5 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(0.933 g)、PdCl2(dppf)(0.302 g)、2 M炭酸セシウム水溶液（5.05 mL)およびDME(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.41 g)を得た。
MS: [M+H]+ 401.2.【０３４７】
B) 4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(500 mg)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(755 mg)、DIPEA(1.308 mL) およびTHF(50 mL)の混合物を70 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(412 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 566.2.【０３４８】
C) tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (420 mg)、1-フェニルメタンアミン (0.244 mL)およびNMP(10 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(340 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.【０３４９】
D) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (340 mg)およびTFA (10 mL)の混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.【０３５０】
E) 3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
DIPEA (0.101 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (32.3 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.47 (2H, m), 1.47-1.66 (2H, m), 1.78-1.98 (4H, m), 3.22-3.70 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.20-4.33 (3H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 5.54-5.64 (1H, m), 7.11-7.35 (6H, m), 7.70-8.06 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 7.18, 1.32 Hz), 9.22 (1H, d, J = 6.83 Hz), 9.32 (2H, d, J = 5.29 Hz).【０３５１】
実施例614
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素【０３５２】
A) 2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(0.54 g)、3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(0.422 g)、DIPEA(1.084 mL)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.32 g)を得た。
MS: [M+H]+ 225.1.【０３５３】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素(64.4 mg)、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(36.7 mg)、DIPEA(0.13 mL)およびDMF(1 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(41.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.50 (5H, m), 1.71-2.24 (6H, m), 3.55-3.88 (1H, m), 3.93-4.18 (7H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46-4.61 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.49-7.65 (1H, m), 8.13-8.30 (1H, m), 8.95-9.01 (4H, m), 9.05-9.18 (1H, m).【０３５４】
実施例617
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素【０３５５】
A) 1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(843 mg)、、DIPEA (2.5 mL)、DMF (5 mL)およびTHF (5 mL)の混合物に3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩 (480 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (722 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 268.1.【０３５６】
B) 3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素(48.4 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(32.9 mg)、DIPEA (0.097 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(14.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.65 (7H, m), 1.75-2.04 (4H, m), 3.40-3.70 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.01 (3H, s), 4.19-4.34 (3H, m), 5.58-5.66 (1H, m), 7.10-7.38 (7H, m), 8.01-8.11 (1H, m), 8.57 (1H, s), 9.18-9.26 (1H, m), 9.32 (2H, s).【０３５７】
実施例618
3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素【０３５８】
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素 トリフルオロ酢酸塩(60.5 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(32.6 mg)、DIPEA (0.102 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (18.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.47 (4H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 3.34-3.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.50-4.63 (2H, m), 4.71-4.91 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 7.16-7.35 (5H, m), 7.69-8.03 (1H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.38-8.45 (2H, m), 8.85-8.94 (1H, m).【０３５９】
実施例619
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート【０３６０】
ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (80 mg)、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (50 mg)、DIPEA (0.15 mL)およびDMF (1.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで結晶化して、標題化合物 (96 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.46 (5H, m), 1.67 (2H, brs), 1.79-1.99 (4H, m), 3.45-3.73 (1H, m), 3.89-4.20 (8H, m), 5.15 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.47-7.62 (1H, m), 8.11-8.26 (1H, m), 9.11 (2H, d, J = 3.1 Hz), 9.24 (2H, d, J = 6.0 Hz).【０３６１】
実施例620
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素【０３６２】
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (66.3 mg)、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (37.8 mg)、DIPEA (0.134 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (65.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.64 (7H, m), 1.72-2.00 (4H, m), 3.41-3.72 (1H, m), 3.88-4.15 (7H, m), 4.18-4.33 (3H, m), 5.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.36 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 19.0, 7.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 19.9 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 3.9, 1.4 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 7.1, 1.3 Hz), 9.31 (2H, d, J = 4.6 Hz).【０３６３】
実施例623
N-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド【０３６４】
N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド (50 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール (37 mg)、DIPEA (0.1 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (21.1 mg)を
得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.48 (7H, m), 1.79-2.03 (4H, m), 3.41-3.64 (1H, m), 3.92 (4H, brs), 3.99 (3H, s), 4.26-4.51 (3H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09-7.31 (3H, m), 7.57-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.28-8.40 (1H, m), 8.94-9.03 (1H, m), 9.08 (2H, brs).【０３６５】
実施例625
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０３６６】
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (60 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(37.1 mg)、DIPEA (71.7 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（5 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物（11.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.44 (5H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.75-1.89 (3H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 3.42-3.66 (1H, m), 3.90-3.93 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.17-4.26 (3H, m), 5.62 (1H, d, J = 5.38 Hz), 6.80 (1H, s), 7.13-7.35 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 13.88 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 9.05 (2H, s).【０３６７】
実施例626
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素【０３６８】
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (60 mg)、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (31.2 mg)、DIPEA (71.7 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（13.53 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.61 (7H, m), 1.72-1.86 (3H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 3.37-3.67 (1H, m), 3.91-4.27 (10H, m), 5.68 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.75-6.83 (1H, m), 7.17-7.34 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J = 18.65, 7.98 Hz), 8.13-8.24 (2H, m), 8.89 (1H, dd, J = 6.80, 2.27 Hz), 9.04 (2H, d, J = 3.87 Hz).【０３６９】
実施例627
N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-N-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-フェノキシアセトアミド【０３７０】
N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド (100 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (70.5 mg)、DIPEA (0.2 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (84.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.56 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m), 3.36-3.68 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.26-4.48 (3H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 4.72-4.91 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.57-7.69 (1H, m), 7.72-8.04 (1H, m), 8.28-8.42 (2H, m), 8.99 (1H,
dd, J = 10.5, 2.2 Hz), 9.06-9.11 (2H, m).【０３７１】
実施例628
ピリジン-2-イルメチル(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート【０３７２】
A) ピリジン-2-イルメチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
ピリジン-2-イルメチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (655 mg)およびアセトニトリル (3 mL)の混合物にTFA (1.5 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (487 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 435.2.【０３７３】
B) ピリジン-2-イルメチル (trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
ピリジン-2-イルメチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (100 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(73.9 mg)、DIPEA (0.2 mL)およびDMF(2 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (86.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.47 (5H, m), 1.50-1.72 (2H, m), 1.80-2.06 (4H, m), 3.42-3.70 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.97-4.14 (4H, m), 5.17 (2H, s), 5.62 (1H, brs), 7.08-7.36 (3H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 8.19-8.30 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.85-8.96 (1H, m), 9.06 (2H, s).【０３７４】
実施例629
ピリジン-2-イルメチル(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート【０３７５】
ピリジン-2-イルメチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (100 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(70.3 mg)、DIPEA (0.2 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (122 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.50 (2H, m), 1.51-1.77 (2H, m), 1.85-2.02 (4H, m), 3.38-3.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04-4.22 (1H, m), 4.49-4.64 (2H, m), 4.73-4.92 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.52-5.65 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.72-8.04 (2H, m), 8.25 (1H, td, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 9.01-9.10 (2H, m).【０３７６】
実施例630
1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素【０３７７】
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素 (114 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール (84.2 mg)、DIPEA (0.183 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物（77 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.44 (5H, m), 1.46-1.63 (2H, m), 1.84 (3H, brs), 1.89-2.02 (1H, m), 3.40-3.67 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.99 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.31 (2H, d, J = 5.38 Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.15 Hz), 6.85 (1H, t, J = 5.74 Hz), 7.03-7.31 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 4.36 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.78 Hz), 8.07 (1H, d, J = 14.35 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 4.76 Hz), 8.93 (1H, brs), 9.06 (2H, s).【０３７８】
実施例631
1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)尿素【０３７９】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(((1R)-1-フェニルエチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
(1R)-1-フェニルエタンアミン (455 mg)、4-ニトロフェニル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (706 mg)およびNMP(25 mL)の混合物を70 ℃で18時間、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物（617 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 547.3.【０３８０】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)尿素
TFA (5 mL)およびtert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(((1R)-1-フェニルエチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (617 mg)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物（480 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.【０３８１】
C) 1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)尿素 (116 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(76 mg)、DIPEA (0.181 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC（水/アセトニトリル（5 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物（60.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.44 (8H, m), 1.49-1.71 (2H, m), 1.71-2.00 (4H, m), 3.40-3.69 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.98 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.91 (1H, t, J = 7.55 Hz), 5.62 (1H, brs) 6.87-7.04 (1H, m), 7.08-7.33 (7H, m), 8.03-8.20 (2H, m), 8.86 (1H, d, J = 2.36 Hz), 9.04 (2H, s).【０３８２】
実施例633
1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)尿素【０３８３】
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(((1S)-1-フェニルエチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
(1S)-1-フェニルエタンアミン (455 mg)、4-ニトロフェニル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (706 mg)およびNMP(25 mL)の混合物を70 ℃で18時間、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物（617 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 547.3.【０３８４】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)尿素
TFA (5 mL)およびtert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(((1S)-1-フェニルエチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (617 mg)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物（484 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.【０３８５】
C) 1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)尿素 (118 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(78 mg)、DIPEA (0.185 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（5 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物（50.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.43 (8H, m), 1.51-2.02 (6H, m), 3.41-3.66 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.98 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.86-4.96 (1H, m), 5.62 (1H, brs), 6.87-7.02 (1H, m), 7.11-7.34 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 16.24 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.38 Hz), 8.86 (1H, s), 9.04 (2H, s).【０３８６】
実施例693
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(5.0 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(2.5 g)、PdCl2(dppf)(0.494 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (13.5 mL)およびDME(52 mL)の混合物を窒素雰囲気下で2.5時間、加熱還流下攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロパノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物 (3.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 400.2.【０３８７】
B) tert-ブチル (trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.36 g)、トリホスゲン (505 mg)、DIPEA (1.3 g)およびTHF (25 mL)の混合物を70 ℃で30分間撹拌した。2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (1.4 g)を反応混合物に加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
MS: [M+H]+ 507.3.【０３８８】
C) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (1.429 g)およびTFA (4.3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物(1.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 407.3.【０３８９】
D) 4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.52 g)のTHF (110 mL)溶液に2 M塩化亜鉛・2-メチルテトラヒドロフラン溶液(20.8 mL)を0 ℃で滴下した後、室温に戻しながら2時間撹拌した。反応混合物にナトリウム メタンチオラート(2.7 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に2M 塩酸を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 229.0.【０３９０】
E) 2-(メチルチオ)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.44 g)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(10.9 g)、PdCl2(Amphos)2(1.6 g)、3 M 炭酸ナトリウム (21 mL) およびDME (84 mL) の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃ で1.5時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.52 (2H, m), 1.54-1.66 (1H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.33-3.41 (1H, m), 3.62 (1H, dt, J = 11.1, 3.7 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.12 (1H, s).【０３９１】
F) 2-(メチルチオ)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
2-(メチルチオ)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.03 g)、6 M塩酸水溶液 (10 mL)およびMeOH (70 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌し、析出した固体をろ取して冷メタノールで洗浄し、標題化合物 (4.55 g)を得た。
MS: [M+H]+ 261.1.【０３９２】
G) 2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
2-(メチルチオ)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (5.24 g)のアセトニトリル (150 mL)溶液に、スルフリルクロリド(8.1 mL) を0 ℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 283.0.【０３９３】
H) 2-クロロ-4-(4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (0.48 mL)、TFA (0.27 mL)およびトルエン (20 mL)の混合物を80 ℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.295 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.0.【０３９４】
I) 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (70 mg)、2-クロロ-4-(4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (97 mg)、DIPEA (0.15 mL)およびアセトニトリル (2 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をMeOH (2 mL) に溶解し、6 M塩酸水溶液(0.20 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (59 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.68 (4H, m), 1.73-2.08 (4H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.51-3.79 (1H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.12-4.33 (1H, m), 5.71-6.24 (1H, m), 6.46-6.69 (1H, m), 7.23-7.43 (1H, m), 8.00-8.18 (2H, m), 8.18-8.28 (1H, m), 8.58-8.69 (1H, m), 8.86-8.94 (1H, m), 9.01-9.10 (2H, m), 13.33-13.66 (1H, m).【０３９５】
実施例729
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.6 g)とDIPEA (2.1 mL)のTHF (50 ｍL)混合物に室温でトリホスゲン(594 mg)を加えた。反応混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.75 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 406.1.【０３９６】
B) tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)、2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン (64 mg)、TEA (0.091 mL)およびTHF (2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 525.3.【０３９７】
C) 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)をTFA (1 mL)に室温で溶解した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル (3 mL) に溶解し、2-クロロ-4-(4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (108 mg)およびDIPEA (0.33 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をMeOH (2 mL) に溶解し、6 M塩酸水溶液 (0.20 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (55 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.65 (4H, m), 1.71-2.07 (4H, m), 3.52-3.89 (3H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.14-4.33 (1H, m), 6.68-6.85 (1H, m), 7.24-7.38 (1H, m), 8.01-8.18 (2H, m), 8.19-8.31 (1H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 8.86-8.98 (1H, m), 9.00-9.12 (2H, m), 13.35-13.63 (1H, m).【０３９８】
実施例740
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (3.0 g)とDIPEA (2.9 g)のTHF (50 ｍL)混合物に室温でトリホスゲン(1.1 g)を加えた。反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物にDIPEA (2.9 g)およびトリホスゲン(778 mg)を加え、75 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.1 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 407.2.【０３９９】
B) tert-ブチル (trans-4-(3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (400 mg)および2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン塩酸塩 (182 mg)のTHF (5 mL)混合物にDIPEA (391 mg)を室温で加えた。反応混合物を75 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (370 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 522.3.【０４００】
C) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル(trans-4-(3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (388 mg)およびTFA (5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 422.3.【０４０１】
D) 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (50 mg)および2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (50 mg)のDMF (2.0 ｍL)に溶液にDIPEA (0.06 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/アセトニトリル（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.68 (7H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.21-4.37 (1H, m), 6.98-7.11 (1H, m), 7.97-8.26 (2H, m), 8.49-8.58 (1H, m), 8.59-8.70 (1H, m), 9.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 9.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br d, J = 4.2 Hz).【０４０２】
実施例742
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (50 mg)および(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩 (16 mg)のTHF (2.0 mL)混合物にDIPEA (0.056 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 516.3.【０４０３】
B) 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (48 mg)をTFA (3.0 ｍL)に室温で溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去し、DMF (3.0 ｍL)に溶解し、2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (40 mg)およびDIPEA (0.32 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)およびHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/アセトニトリル（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.80 (2H, m), 0.85-1.04 (2H, m), 1.33-1.72 (4H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.58-3.80 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.20-4.39 (1H, m), 6.98-7.15 (1H, m), 7.98-8.23 (2H, m), 8.48-8.56 (1H, m), 8.59-8.71 (1H, m), 9.13-9.23 (1H, m), 9.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br s).【０４０４】
実施例743
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (394 mg)およびDIPEA (385 mg)のTHF (5.0 mL)混合物に2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン塩酸塩 (184 mg)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後。析出した固体をろ取し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (395 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 526.4.【０４０５】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (388 mg)およびTFA (4.0 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (320 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 426.2.【０４０６】
C) 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素(40 mg)、2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(40 mg)、DIPEA (0.03 mL) および DMF (1 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.63 (4H, m), 1.77-2.06 (4H, m), 3.65 (1H, br s), 3.73-3.91 (2H, m), 4.02 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.18-4.35 (1H, m), 7.07-7.19 (1H, m), 8.03-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 5.7, 1.1 Hz), 8.59-8.70 (1H, m), 9.25 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 9.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br s).【０４０７】
実施例744
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (400 mg)および2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (112 mg)のTHF (5.0 mL)混合物にDIPEA (0.223 mg)を室温で加え、反応混合物を75 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、標題化合物 (392 mg)を得た。【０４０８】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル(trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(388 mg)およびTFA (4.7 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (311 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.【０４０９】
C) 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (100 mg)および2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (139 mg)のDMF (2.0 ｍL)に溶液にDIPEA (0.13 mL)を室温で加えた。反応液をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/アセトニトリル（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物 (33 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.63 (4H, m), 1.73-2.06 (4H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.56-3.80 (1H, m), 4.02 (3H, d, J = 2.6 Hz), 4.17-4.36 (1H, m), 5.78-6.25 (1H, m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.99-8.26 (2H, m), 8.57 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.23 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 9.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.49 (1H, br s).【０４１０】
実施例764
1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.8 g)とDIPEA (1.9 g)のTHF (40 ｍL)混合物に室温でトリホスゲン(717 mg)を加えた。反応混合物を70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.82 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 379.2.【０４１１】
B) tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)およびDIPEA (356 mg)のTHF (5.0 mL)混合物にエタンアミン塩酸塩 (79 mg)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水および酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 444.3.【０４１２】
C) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(294 mg)およびTFA (4.0 mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 344.2.【０４１３】
D) 1-(ジフルオロメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5 g)、ナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート (4.71 g)、18-クラウン-6 (1.36 g)およびアセトニトリル (120 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, t, J = 59.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０４１４】
E) 4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.5 g)、 1-(ジフルオロメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.76 g)、PdCl2(Amphos)2 (465 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (6.6 mL) およびDME (30 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下100 ℃ で4時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.51 g)を得た。
MS: [M+H]+ 311.0.【０４１５】
F) 4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1 g)、m-クロロ過安息香酸(1.99 g)および酢酸エチル(30 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (825 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 343.0.【０４１６】
G) 1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素(141 mg)、 4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(155 mg)、DIPEA (0.21 mL)およびDMF (2 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33-1.54 (4H, m), 1.73-1.98 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.64 (1H, br s), 3.92 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 6.25-6.37 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.64-8.07 (1H, m), 8.02-8.18 (2H, m), 8.30-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０４１７】
実施例766
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)、2,2-ジフルオロエタン-1-オール(160 mg)およびDIPEA (0.34 mL)のTHF (4.0 mL)混合物にDMAP (95 mg) を室温で加え、反応混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(308 mg)を得た。2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(308 mg)をTFA (3.0 mL)に溶解し、室温で30分攪拌した後、反応混合液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (212 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 409.2.【０４１８】
B) 4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (1.0 g)、3-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.3 g)、PdCl2(Amphos)2 (310 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.4 mL)およびDME (10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。同様の反応を6回繰り返し、合わせた反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (7.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 350.0.【０４１９】
C) 2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (7.1 g)の酢酸エチル (200 mL)溶液に0 ℃でm-クロロ過安息香酸 (11.0 g)を加えた。室温で5時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.0.【０４２０】
D) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (81 mg)および2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (76 mg)のDMF(1.0 mL)溶液にDIPEA (0.1 mL)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.80 (4H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.34-3.43 (3H, m), 3.56-3.86 (1H, m), 3.96-4.05 (3H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 5.93-6.51 (1H, m), 8.23 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 8.38-8.50 (1H, m), 8.67-8.78 (2H, m), 9.01 (1H, s), 9.17-9.26 (2H, m), 9.27-9.34 (2H, m).【０４２１】
実施例767
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(200 mg)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(0.22 mL)、DMAP (63.3 mg)、TEA (0.18 mL) および THF (5 mL) の混合物を70 ℃で8時間撹拌した。 反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (142 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 516.4.【０４２２】
B) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(142 mg)とTFA (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.2.【０４２３】
C) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (41 mg)および2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (38 mg)のDMF (2.0 mL)溶液にDIPEA (0.05 mL)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (26 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.52 (2H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 2.07-2.13 (6H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 3.35-3.43 (3H, m), 3.60-3.85 (1H, m), 3.96-4.04 (3H, m), 4.09-4.21 (3H, m), 8.21-8.36 (1H, m), 8.39-8.51 (1H, m), 8.65-8.76 (2H, m), 8.98-9.04 (1H, m), 9.14-9.22 (2H, m), 9.26-9.33 (2H, m).【０４２４】
実施例798
N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド
A) tert-ブチル(trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1 g)、DMAP (275 mg)およびDMA (30 mL) の混合物にブチリルクロリド(1.3 mL)を室温でゆっくり加えた。この混合物を70 ℃で4時間、その後100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 471.3.【０４２５】
B) N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド
tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート(214 mg) および TFA (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (144 mg)を得た。【０４２６】
C) N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド
N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド(144 mg)、 2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(163 mg)、DIPEA (0.2 mL)およびDMF (2 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (66 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.82 (3H, m), 1.20-1.57 (6H, m), 1.79-2.02 (6H, m), 3.32-3.42 (3H, m), 3.66 (1H, br s), 3.98-4.07 (3H, m), 4.43 (1H, br s), 8.19-8.48 (2H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 8.96-9.02 (1H, m), 9.15-9.22 (1H, m), 9.25-9.39 (3H, m).【０４２７】
実施例799
3-エチル-1-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(300 mg)および2 Mエチルアミン THF 溶液 (2.6 mL) 混合物を70 ℃ で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (237 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 472.3.【０４２８】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(237 mg)とTFA (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (158 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 372.2.【０４２９】
C) 3-エチル-1-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (44 mg)および2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (50 mg)のDMF(1.0 mL)溶液にDIPEA (0.04 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (29 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, q, J = 6.9 Hz), 1.34-1.73 (4H, m), 1.74-2.03 (4H, m), 2.98-3.14 (2H, m), 3.35-3.42 (3H, m), 3.55-3.82 (1H, m), 3.97-4.05 (3H, m), 4.16-4.36 (1H, m), 6.64-6.81 (1H, m), 8.25-8.39 (1H, m), 8.39-8.53 (2H, m), 8.68-8.77 (1H, m), 9.01 (1H, s), 9.09-9.22 (2H, m), 9.24-9.34 (2H, m).【０４３０】
実施例804
1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (200 mg)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (46 mg)のTHF (5.0 mL)混合物にDIPEA (0.23 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (221 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 516.3.【０４３１】
B) 1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル(trans-4-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(221 mg)およびTFA (3 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (171 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.3.【０４３２】
C) 1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (85 mg)および4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (70 mg)のDMF (1.0 mL)溶液にDIPEA (0.11 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (66 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (6H, s), 1.35-1.54 (2H, m), 1.59-2.05 (6H, m), 3.06 (2H, br d, J = 5.7 Hz), 3.59-3.82 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.41-4.47 (1H, m), 6.60-6.74 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 7.65-8.07 (1H, m), 8.07-8.21 (1H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.30 (2H, s).【０４３３】
実施例820
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)、DMAP (93 mg)、DIPEA (268 mg)および2,2-ジフルオロエタン-1-オール (1.5 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (320 mg)を得た。
MS: [M+H-tBu+H]+ 425.2.【０４３４】
B) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2,2-ジフルオロエチル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (320 mg)およびTFA (4.08 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (244 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 381.2.【０４３５】
C) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (30 mg)、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (30 mg)、DIPEA (0.69 mL)およびアセトニトリル (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (23 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.72 (4H, m), 1.82-2.07 (4H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 3.86-3.98 (3H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 4.24-4.45 (2H, m), 5.96-6.43 (1H, m), 8.04-8.16 (1H, m), 8.21-8.56 (4H, m), 8.67-8.78 (1H, m), 8.81-8.93 (1H, m), 8.97-9.05 (1H, m), 9.17-9.24 (1H, m).【０４３６】
実施例826
4,4-ジフルオロ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド
A) tert-ブチル(trans-4-(4,4-ジフルオロ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド)シクロヘキシル)カルバマート
4,4-ジフルオロブタン酸(1.35 g)、オキサリルクロリド(1.4 mL)、DMF (0.01 mL)およびジエチルエーテル (20 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、4,4-ジフルオロブタノイル クロリド(1.43 g)を得た。tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(400 mg)、4,4-ジフルオロブタノイル クロリド(712 mg)、DMAP (122 mg)およびDMA (10 mL)の 混合物を70 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 529.3.【０４３７】
B) 4,4-ジフルオロ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド
tert-ブチル (trans-4-(4,4-ジフルオロ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド)シクロヘキシル)カルバマート(80 mg)およびTFA (1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(78 mg)、DIPEA (0.08 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.57 (4H, m), 1.80-2.22 (8H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.52-3.78 (1H, m), 4.02 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.42 (1H, br s), 5.81-6.26 (1H, m), 8.21-8.36 (1H, m), 8.36-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, s), 8.73-8.82 (1H, m), 8.96-9.01 (1H, m), 9.16-9.22 (1H, m), 9.27-9.38 (3H, m).【０４３８】
実施例827
2-エトキシ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル(trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート
2-エトキシ酢酸(1.82 mL)、DMF (0.01 mL)およびジエチルエーテル (20 mL) の混合物にオキサリルクロリド(2.5 mL) をゆっくりと加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、2-エトキシアセチルクロリド (2.4 g)を得た。tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (600 mg)、DMAP (183 mg)およびDMA (15 mL) の混合物に 2-エトキシアセチルクロリド(918 mg)を室温で加え、70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (99 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 509.3.【０４３９】
B) 2-エトキシ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル (trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート(99 mg)、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (101 mg)、DIPEA (0.11 mL)およびDMF (1 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, td, J = 7.0, 4.2 Hz), 1.32-1.55 (4H, m), 1.91 (4H, br d, J = 22.3 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 3.99-4.05 (3H, m), 4.39 (1H, br s), 8.23-8.36 (1H, m), 8.37-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 12.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.17-9.22 (1H, m), 9.22-9.29 (1H, m), 9.30-9.37 (2H, m).【０４４０】
実施例831
2-エトキシ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル (trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート
2-エトキシ酢酸 (0.30 mL)、トリホスゲン (319 mg)、DMF (0.01 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を半分以下の容量まで減圧下濃縮し、tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)のピリジン (3 mL)溶液に加えた。混合物を60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (117 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.3.【０４４１】
B) 2-エトキシ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル (trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート (50 mg)をTFA (1 mL)に室温で溶解した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHF (2 mL) に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (50 mg)およびDIPEA (0.19 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.98 (3H, m), 1.21-1.56 (4H, m), 1.76-2.06 (4H, m), 3.21-3.43 (5H, m), 3.53-3.77 (1H, m), 3.78-3.88 (2H, m), 3.88-3.97 (3H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 8.06-8.17 (1H, m), 8.20-8.36 (1H, m), 8.36-8.49 (2H, m), 8.50-8.61 (1H, m), 8.66-8.74 (1H, m), 8.84-8.96 (1H, m), 8.96-9.03 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).【０４４２】
実施例836
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)、DIPEA (0.08 mL)および2-メチルプロパン-1,2-ジオール (97 mg)のTHF (2 mL)混合物にDMAP (26 mg)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (91 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 517.3.【０４４３】
B) 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (91 mg)およびTFA (3.0 mL)の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0ｍL)に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (67 mg)およびDIPEA (0.31 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (53 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.05 (6H, m), 1.33-1.53 (2H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 1.84-2.08 (4H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.57-3.79 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.98-4.04 (3H, m), 4.10-4.26 (1H, m), 4.49-4.61 (1H, m), 8.23-8.36 (1H, m), 8.37-8.50 (1H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 8.98-9.07 (1H, m), 9.16-9.23 (2H, m), 9.25-9.35 (2H, m).【０４４４】
実施例838
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (150 mg)、DIPEA (0.12 mL)および2-メチルプロパン-1,2-ジオール (93 mg)のTHF (2 mL)混合物にDMAP (42 mg)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で2日間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (157 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 489.3.【０４４５】
B) 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (82 mg)およびTFA (3.0 mL)の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0 ｍL)に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (64 mg)およびDIPEA (0.29 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.03 (6H, m), 1.34-1.70 (4H, m), 1.81-2.02 (4H, m), 3.35-3.41 (3H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 3.89-3.96 (3H, m), 4.03-4.21 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 8.03-8.13 (1H, m), 8.21-8.35 (1H, m), 8.36-8.53 (3H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.81-8.91 (1H, m), 8.98-9.06 (1H, m), 9.11-9.29 (1H, m).【０４４６】
実施例841
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (91 mg)をTFA (3.0ｍL)に室温で溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0 mL)に溶解し、2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (100 mg)およびDIPEA (0.31 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/アセトニトリル（10 mM 重炭酸アンモニウム系）)で精製し、標題化合物 (17 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, s), 1.33-1.54 (2H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 1.85 (4H, br d, J = 3.8 Hz), 3.56-3.77 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.20 (2H, m), 8.58-8.68 (1H, m), 8.71-8.76 (1H, m), 9.15-9.26 (1H, m), 9.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 13.35-13.66 (1H, m).【０４４７】
実施例848
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
A) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)、DIPEA (0.08 mL)、2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール (96 mg)およびTHF (3 mL)の混合物にDMAP (26 mg) を室温で加えた。混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (61 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 515.4.【０４４８】
B) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (60 mg)をTFA (1 mL)に室温で溶解した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHF (2 mL) に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (53 mg)およびDIPEA (0.20 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.80 (4H, m), 1.81-2.04 (4H, m), 2.05-2.16 (6H, m), 2.34-2.46 (2H, m), 3.34-3.42 (3H, m), 3.54-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (3H, m), 4.03-4.19 (3H, m), 7.35-7.49 (1H, m), 8.13-8.36 (2H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 8.67-8.77 (1H, m), 8.78-8.90 (1H, m), 8.98-9.08 (3H, m), 9.20 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０４４９】
実施例849
1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (23 mg)のTHF (3.0 mL)混合物にDIPEA (0.075 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTFA (3.0 mL)に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0mL)に溶解し、4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(74 mg)およびDIPEA (0.38 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (51 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (6H, s), 1.35-1.53 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 3.03 (2H, br d, J = 5.3 Hz), 3.60-3.78 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.15-4.34 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.08-6.24 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-8.07 (1H, m), 8.06-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.29-8.42 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.98-9.10 (2H, m).【０４５０】
実施例858
N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミド
A) tert-ブチル (trans-4-(N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1 g)、DMAP (306 mg)、ブチリルクロリド(1.25 mL)およびDMA (15 mL)の混合物を 70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (400 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 470.3.【０４５１】
B) N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド
tert-ブチル (trans-4-(N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート(149 mg)およびTFA (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (111 mg)を得た。
MS: [M+H]+  370.2.【０４５２】
C) N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミド
N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド (111 mg)、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(172 mg)、DIPEA (0.16 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(92 mg)、DIPEA (0.16 mL)を追加し、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (47.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.81 (3H, m), 1.21-1.56 (6H, m), 1.78-2.02 (6H, m), 3.34-3.40 (3H, m), 3.63 (1H, br d, J = 2.6 Hz), 3.96-4.01 (3H, m), 4.41 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.54 (1H, m), 8.21-8.36 (2H, m), 8.36-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89-9.02 (2H, m), 9.03-9.11 (2H, m), 9.16-9.23 (1H, m).【０４５３】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例1〜19、21〜187、191〜198、200〜318、320〜439、441〜468、470〜481、486〜494、496〜526、528、529、531、533〜535、537、540、541、543〜551、554〜565、567〜573、576、578〜580、583〜586、590、591、593、594、597、598、601、602、604、607、613、615、616、621、622、624、632、634〜692、694〜728、730〜739、741、745〜763、765、768〜797、800〜803、805〜819、821〜825、828〜830、832〜835、837、839、840、842〜847、850〜857および参考例1〜10の化合物を製造した。
【表１−１】
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【０４５４】
【表１−２】
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【０４５５】
【表１−３】
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【０４５６】
【表１−４】
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【０４５７】
【表１−５】
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【０４５８】
【表１−６】
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【０４５９】
【表１−７】
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【０４６０】
【表１−８】
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【０４６１】
【表１−９】
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【０４６２】
【表１−１０】
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【０４６３】
【表１−１１】
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【０４６４】
【表１−１２】
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【０４６５】
【表１−１３】
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【０４６６】
【表１−１４】
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【０４６７】
【表１−１５】
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【０４６８】
【表１−１６】
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【０４６９】
【表１−１７】
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【０４７０】
【表１−１８】
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【０４７１】
【表１−１９】
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【０４７２】
【表１−２０】
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【０４７３】
【表１−２１】
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【０４７４】
【表１−２２】
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【０４７５】
【表１−２３】
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【０４７６】
【表１−２４】
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【０４７７】
【表１−２５】
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【０４７８】
【表１−２６】
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【０４７９】
【表１−２７】
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【０４８０】
【表１−２８】
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【０４８１】
【表１−２９】
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【０４８２】
【表１−３０】
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【０４８３】
【表１−３１】
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【０４８４】
【表１−３２】
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【０４８５】
【表１−３３】
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【０４８６】
【表１−３４】
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【０４８７】
【表１−３５】
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【０４８８】
【表１−３６】
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【０４８９】
【表１−３７】
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【０４９０】
【表１−３８】
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【０４９１】
【表１−３９】
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【０４９２】
【表１−４０】
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【０４９３】
【表１−４１】
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【０４９４】
【表１−４２】
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【０４９５】
【表１−４３】
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【０４９６】
【表１−４４】
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【０４９７】
【表１−４５】
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【０４９８】
【表１−４６】
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【０４９９】
【表１−４７】
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【０５００】
【表１−４８】
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【０５０１】
【表１−４９】
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【０５０２】
【表１−５０】
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【０５０３】
【表１−５１】
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【０５０４】
【表１−５２】
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【０５０５】
【表１−５３】
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【０５０６】
【表１−５４】
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【０５０７】
【表１−５５】
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【０５０８】
【表１−５６】
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【０５０９】
【表１−５７】
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【０５１０】
【表１−５８】
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【０５１１】
【表１−５９】
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【０５１２】
【表１−６０】
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【０５１３】
【表１−６１】
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【０５１４】
【表１−６２】
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【０５１５】
【表１−６３】
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【０５１６】
【表１−６４】
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【０５１７】
【表１−６５】
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【０５１８】
【表１−６６】
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【０５１９】
【表１−６７】
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【０５２０】
【表１−６８】
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【０５２１】
【表１−６９】
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【０５２２】
【表１−７０】
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【０５２３】
【表１−７１】
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【０５２４】
【表１−７２】
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【０５２５】
【表１−７３】
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【０５２６】
【表１−７４】
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【０５２７】
【表１−７５】
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【０５２８】
【表１−７６】
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【０５２９】
【表１−７７】
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【０５３０】
【表１−７８】
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【０５３１】
【表１−７９】
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【０５３２】
【表１−８０】
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【０５３３】
【表１−８１】
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【０５３４】
【表１−８２】
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【０５３５】
【表１−８３】
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【０５３６】
【表１−８４】
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【０５３７】
【表１−８５】
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【０５３８】
【表１−８６】
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【０５３９】
【表１−８７】
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【０５４０】
【表１−８８】
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【０５４１】
【表１−８９】
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【０５４２】
【表１−９０】
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【０５４３】
【表１−９１】
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【０５４４】
【表１−９２】
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【０５４５】
【表１−９３】
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【０５４６】
【表１−９４】
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【０５４７】
【表１−９５】
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【０５４８】
【表１−９６】
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【０５４９】
【表１−９７】
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【０５５０】
【表１−９８】
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【０５５１】
【表１−９９】
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【０５５２】
【表１−１００】
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【０５５３】
【表１−１０１】
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【０５５４】
【表１−１０２】
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【０５５５】
【表１−１０３】
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【０５５６】
【表１−１０４】
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【０５５７】
【表１−１０５】
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【０５５８】
【表１−１０６】
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【０５５９】
【表１−１０７】
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【０５６０】
【表１−１０８】
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【０５６１】
【表１−１０９】
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【０５６２】
【表１−１１０】
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【０５６３】
【表１−１１１】
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【０５６４】
【表１−１１２】
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【０５６５】
【表１−１１３】
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【０５６６】
【表１−１１４】
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【０５６７】
【表１−１１５】
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【０５６８】
【表１−１１６】
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【０５６９】
【表１−１１７】
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【０５７０】
【表１−１１８】
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【０５７１】
【表１−１１９】
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【０５７２】
【表１−１２０】
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【０５７３】
【表１−１２１】
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【０５７４】
【表１−１２２】
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【０５７５】
【表１−１２３】
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【０５７６】
【表１−１２４】
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【０５７７】
【表１−１２５】
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【０５７８】
【表１−１２６】
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【０５７９】
【表１−１２７】
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【０５８０】
【表１−１２８】
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【０５８１】
【表１−１２９】
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【０５８２】
【表１−１３０】
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【０５８３】
【表１−１３１】
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【０５８４】
【表１−１３２】
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【０５８５】
【表１−１３３】
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【０５８６】
【表１−１３４】
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【０５８７】
【表１−１３５】
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【０５８８】
【表１−１３６】
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【０５８９】
【表１−１３７】
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【０５９０】
【表１−１３８】
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【０５９１】
【表１−１３９】
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【０５９２】
【表１−１４０】
2019189555.tif 000161
【０５９３】
【表１−１４１】
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【０５９４】
【表１−１４２】
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【０５９５】
【表１−１４３】
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【０５９６】
【表１−１４４】
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【０５９７】
【表１−１４５】
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【０５９８】
【表１−１４６】
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【０５９９】
【表１−１４７】
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【０６００】
【表１−１４８】
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【０６０１】
【表１−１４９】
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【０６０２】
【表１−１５０】
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【０６０３】
【表１−１５１】
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【０６０４】
【表１−１５２】
2019189555.tif 000173
【０６０５】
【表１−１５３】
2019189555.tif 000174
【０６０６】
【表１−１５４】
2019189555.tif 000175
【０６０７】
【表１−１５５】
2019189555.tif 000176
【０６０８】
【表１−１５６】
2019189555.tif 000177
【０６０９】
【表１−１５７】
2019189555.tif 000178
【０６１０】
【表１−１５８】
2019189555.tif 000179
【０６１１】
【表１−１５９】
2019189555.tif 000180
【０６１２】
【表１−１６０】
2019189555.tif 000181
【０６１３】
【表１−１６１】
2019189555.tif 000182
【０６１４】
【表１−１６２】
2019189555.tif 000183
【０６１５】
【表１−１６３】
2019189555.tif 000184
【０６１６】
【表１−１６４】
2019189555.tif 000185
【０６１７】
また、上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の参考例１〜１０の化合物を製造した。表中のMSは実測値を示す。【０６１８】
【表２−１】
2019189555.tif 000186
【０６１９】
【表２−２】
2019189555.tif 000187
【０６２０】
試験例１：ＣＤＫ１２結合アッセイ
（１）BODIPY-FL標識AT-7519の合成
4-((2,6-ジクロロベンゾイル)アミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（AT-7519）(14.92 mg)、(3-(2-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル-kappa-N)メチレン)-2H-ピロール-5-イル-kappa-N)プロパノアト)(ジフルオロ)ホウ素（9.5 mg）、HATU（16.08 mg）およびDMF(0.5 mL)の混合物に、室温でDIPEA (0.017 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物をHPLC（水/アセトニトリル、0.1% TFA添加系）で精製した。得られた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム（メタノール/酢酸エチル）に通し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタン(1/1)で洗浄して、(4-((2,6-ジクロロベンゾイル)アミノ)-N-(1-(3-(2-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル-kappa-N)メチレン)-2H-ピロール-5-イル-kappa-N)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミダト)(ジフルオロ)ホウ素（BODIPY-FL標識AT-7519）(14 mg)を得た。【０６２１】
（２）TR-FRETによるCDK12とBODIPY-FL標識AT-7519の結合確認
各種濃度のBODIPY-FL標識AT-7519を、Hisタグ付きCDK12/CycK複合体、テルビウム標識ストレプトアビジン (シスバイオ) とビオチン標識抗ヒスチジン抗体(サーモフィッシャーサイエンティフィック)を含むアッセイバッファー (50mM Hepes (pH 7.2-7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Brij-35, 0.1 mM DTT) 中に添加した。CDK12/CycK複合体、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体の最終濃度は、それぞれ2.5 nM、0.2 nM、0.4 nMに設定した。120分間室温で放置したのち、テルビウムおよびBODIPY-FL由来の蛍光強度をEnvision（パーキンエルマー）を用いて測定した。各ウェルのシグナル値は以下の式で算出したTR-FRET ratioを指標として用いた。
TR-FRET ratio = (BODIPY-FLの蛍光値) ÷ (テルビウムの蛍光値)
同様の試験を2 μM  AT-7519存在下に於いて実施し、非特異的なTR-FRETシグナルとした。AT-7519 非存在条件のTR-FRETシグナルが、2 μM AT-7519存在下と比較して、有意に高いことから、BODIPY-FL標識AT-7519がCDK12に特異的に結合していることを確認した（図１）。【０６２２】
（３）結合アッセイによるCDK12阻害活性の測定
Hisタグ付きCDK12/CycK複合体は、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体を含む結合アッセイバッファーに添加し、60分以上室温で放置した。この溶液を、供試化合物を分注したアッセイプレートに添加し、室温で120分間静置した。CDK12/CycK複合体、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体の最終濃度は、それぞれ、2 nM、66 nM、0.2 nM、0.4 nMに設定した。テルビウムおよびBODIPY-FL由来の蛍光強度をEnvisionを用いて測定し、各ウェルのシグナル値は以下の式で算出したTR-FRET ratioを指標として用いた。
TR-FRET ratio = (BODIPY-FLの蛍光値) ÷ (テルビウムの蛍光値)
供試化合物のCDK12に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のTR-FRET ratio −ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のCDK12酵素反応液のTR-FRET ratioをコントロール、3 μM AT-7519添加条件のTR-FRET ratioをブランクと表記した。
以下に、試験化合物の1 μMに於けるCDK12に対する阻害率を示す。【０６２３】
【表３−１】
2019189555.tif 000188
【０６２４】
【表３−２】
2019189555.tif 000189
【０６２５】
（４）結合アッセイによるCDK12阻害活性の測定（BODIPY-FL標識AT-7519高濃度条件）
Hisタグ付きCDK12/CycK複合体は、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体を含む結合アッセイバッファーに混和した。この溶液を、供試化合物を分注したアッセイプレートに添加し、室温で120分間静置した。CDK12/CycK複合体、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体の最終濃度は、それぞれ、8 nM、1320 nM、 0.2 nM、0.4 nMに設定した。テルビウムおよびBODIPY-FL由来の蛍光強度をEnvisionを用いて測定し、各ウェルのシグナル値は以下の式で算出したTR-FRET ratioを指標として用いた。
TR-FRET ratio = (BODIPY-FLの蛍光値) ÷ (テルビウムの蛍光値)
供試化合物のCDK12に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のTR-FRET ratio −ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のCDK12酵素反応液のTR-FRET ratioをコントロール、30 μM AT-7519添加条件のTR-FRET ratioをブランクと表記した。
以下に、試験化合物の1 μMに於けるCDK12に対する阻害率を示す。【０６２６】
【表３−３】
2019189555.tif 000190
【０６２７】
試験例２：CDK12/CycK阻害活性の測定
CDK12/CycK酵素及びULight標識されたeIF4E-binding protein 1 (4E-BP1) (Thr37/Thr46)ペプチド（パーキンエルマー）を含む反応溶液(50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA)にDMSOに溶解した供試化合物を添加した後、室温で60分間反応させた。最終濃度10 μMもしくは500 μMのATP溶液となるように添加して酵素反応を開始し、室温で60分間反応させた。ユーロピウム標識された抗リン酸化4E-BP1 (Thr37/Thr46)抗体（パーキンエルマー）及び最終濃度10 mM EDTAを含むLANCE Detection buffer (パーキンエルマー)を添加して反応を停止させ、60分間放置した後、Envision（パーキンエルマー）で時間分解蛍光値(excitation 320 nm、emission 615 nm、665 nm)を測定した。供試化合物のCDK12/CyclinKに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のカウント−ブランク) ÷(コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のCDK12/CycK酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCDK12/CycK酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１ μＭにおけるシグナル値のコントロールに対する阻害率）を以下に示す。【０６２８】
【表４】
2019189555.tif 000191
【０６２９】
試験例３：ヒト卵巣がん細胞A2780およびIn-Cell Western法を用いたCTD pSer2 測定
96穴プレートに1.8x104 cells/ウェルとなるようにA2780細胞(ATCC)を播種し、10% FBS（ウシ胎児血清）及び1%  ペニシリン/ストレプトマイシンを含む細胞培養培地RPMI1640（和光純薬工業）で一晩培養を行った。細胞培地に溶解した供試化合物を添加し、CO2インキュベータ（37℃）で4時間静置した。細胞をALTFiX (ファルマ社)で30分固定化後、洗浄バッファー(20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、0.1% Tween20)にて3回洗浄した。PBS(-)で希釈した0.1% Triton-X-100を添加し室温で15分インキュベートした。その後、ブロッキングバッファー(ライコア社)を添加し、1時間室温でインキュベートした。抗体希釈液(ブロッキングバッファー：PBS(-)希釈0.1% Tween20 = 1：1)に懸濁した抗CTD pS2抗体(アブカム社)を添加し、1時間室温でインキュベートした。洗浄バッファーで3回洗浄後、IRDye800CW標識された抗ヤギ抗体(ライコア社)を添加し、さらに1時間室温でインキュベートした。洗浄バッファーで3回洗浄後、Aerius (ライコア社)で800 nmの蛍光波長値を測定した。
供試化合物のA2780細胞内のCTD pSer2に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(供試化合物のカウント−ブランク) ÷(コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のA2780細胞のカウントをコントロール、化合物非添加ならびに1次抗体非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１ μＭにおけるシグナル値のコントロールに対する阻害率）を以下に示す。【０６３０】
【表５】
2019189555.tif 000192
【０６３１】
試験例４：In vitro増殖抑制試験
化合物のA2780細胞における増殖抑制活性は以下の方法により評価した。
A2780細胞は、アッセイ培地（10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地（和光純薬工業株式会社））を用いて1,000 cells/40 μL/wellの細胞密度で384-well白色プレート、もしくは1,000 cells/90 μL/wellの細胞密度で96-well白色プレートに播種し、37℃、5% CO2中でインキュベートした。
翌日、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を40 μL/wellもしくは10 μL/wellずつA2780細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした（試験化合物添加群）。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
3日後、80 μLもしくは100μLのCellTiter-Glo試薬（プロメガ社）を添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をARVO-MXマルチラベルカウンター（パーキンエルマー社）で測定した。
各試験化合物のA2780細胞に対する増殖阻害率（％）は以下の計算式により算出した。
増殖阻害率（％）＝（1−試験化合物添加群の発光値÷試験化合物非添加群の発光値）×100
以下に試験化合物1 μMのA2780細胞増殖阻害率（％）を示す。【０６３２】
【表６−１】
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【０６３３】
【表６−２】
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【０６３４】
試験例６：SUM149PT細胞担癌モデルに対する抗腫瘍作用
ヒト乳癌細胞SUM149PTをMatrigel（BD バイオサイエンス）:HBSS（サーモフィッシャー・サイエンティフィック）=1:1の溶液に懸濁し、BALB/cAJcl-nu/nu（日本クレア）の腹部皮下に3x106cells移植した。生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積＝長径×短径×短径×（1/2）
腫瘍体積が120mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び、1群あたり5匹を実験に使用した。試験化合物の0.5%メチルセルロース溶液（富士フィルム和光純薬）懸濁液を60 mg/kg（10mL/kg）の用量で1日2回、2週間経口投与した。腫瘍体積は投与開始前日、及び3日から4日毎に経時的に測定し、14日間投薬終了翌日に最終的に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を平均腫瘍体積増加比率T/Cとし以下の式で算出した。
T/C＝（（試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積）／（対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積））ｘ100
試験化合物のT/Cを以下に示す。【０６３５】
【表７】
2019189555.tif 000195
【０６３６】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０６３７】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０６３８】
本発明の化合物は、優れたＣＤＫ１２阻害作用を有し得、癌等の予防または治療薬として有用であることが期待される。【０６３９】
本出願は、日本で出願された特願２０１８−０６３７４０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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