(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003775684.tif 000207
［上式中、
Ｒ1は置換されていないか、またはハロゲン原子、ならびにＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキルおよびＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル基から選ばれた１つ以上の置換基により置換されたＣ1-4低級アルキルであり；
Ｒ2は置換されていないか、またはハロゲン原子、ならびにＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキルおよびＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル基から選ばれた１つ以上の置換基により置換されたＣ1-15アルキル；置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子により置換されたＣ2-15アルケニル；置換されていないか、またはハロゲン原子、Ｈ2Ｃ＝およびＣ1-15アルキル基から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキル；置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル；置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロモノチオアルキル；あるいは置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロモノチオアルケニルであり；これらの各シクロモノチオアルキルおよびシクロモノチオアルケニルは、場合によって、対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドにまで酸化されていてもよく、
Ｒ3はＣ6-10アリールまたは環系における炭素原子の１つ以上が窒素、酸素または硫黄により交換されているＣ5-10ヘテロアリールであり、これらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は置換されていないか、またはＣ1-15アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-15アルキルを含むヒドロキシアルキル、Ｃ1-15アルキルを含むアルコキシ、Ｃ6-10アリールを含むアリールオキシ、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルコキシ、カルボキシ、ＨＣＯ−もしくはＣ1-15アルキルを含むアルキルＣＯ−であるアシル、Ｃ6-10アリールを含むアロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-15アルキルを含むアルコキシカルボニル、Ｃ6-10アリールを含むアリールオキシカルボニル、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルコキシカルボニル、アシルがＨＣＯ−もしくはＣ1-15アルキルを含むアルキルＣＯ−であるアシルアミノ、Ｃ6-10アリールを含むアロイルアミノ、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールを含むアリールスルホニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルスルフィニル、Ｃ6-10アリールを含むアリールスルフィニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルチオ、Ｃ6-10アリールを含むアリールチオ、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキルである）で置換されており；
Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり；
Ｚ3は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−ＣＺ−、−ＣＺＣＨ2−、−ＣＺ−ＣＺ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＸ2−Ｏ−、−ＣＺＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＸ2−、−Ｏ−ＣＺ−、−ＮＨ−ＣＺ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＺ−ＣＺ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
Ｘはハロゲン原子である］
のベンゼン誘導体もしくはそのＮ−オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含有する、ＴＮＦを抑制することによりモジユレートすることができる疾患状態を治療するための医薬製剤。
【請求項２】
式Ｉ
0003775684.tif 000208
［上式中、
Ｒ1は置換されていないか、またはハロゲン原子、ならびにＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキルおよびＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル基から選ばれた１つ以上の置換基により置換されたＣ1-4低級アルキルであり；
Ｒ2は置換されていないか、またはハロゲン原子、ならびにＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキルおよびＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル基から選ばれた１つ以上の置換基により置換されたＣ1-15アルキル；置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子により置換されたＣ2-15アルケニル；置換されていないか、またはハロゲン原子、ならびにＨ2Ｃ＝およびＣ1-15アルキル基から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキル；置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル；置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロモノチオアルキル；あるいは置換されていないか、または１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロモノチオアルケニルであり；これらの各シクロモノチオアルキルおよびシクロモノチオアルケニルは、場合によって、対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドにまで酸化されていてもよく、
Ｒ3はＣ6-10アリールまたは環系における炭素原子の１つ以上が窒素、酸素または硫黄により交換されているＣ5-10ヘテロアリールであり、これらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は置換されていないか、またはＣ1-15アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-15アルキルを含むヒドロキシアルキル、Ｃ1-15アルキルを含むアルコキシ、Ｃ6-10アリールを含むアリールオキシ、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルコキシ、カルボキシ、ＨＣＯ−もしくはＣ1-15アルキルを含むアルキルＣＯ−であるアシル、Ｃ6-10アリールを含むアロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-15アルキルを含むアルコキシカルボニル、Ｃ6-10アリールを含むアリールオキシカルボニル、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルコキシカルボニル、アシルがＨＣＯ−もしくはＣ1-15アルキルを含むアルキルＣＯ−であるアシルアミノ、Ｃ6-10アリールを含むアロイルアミノ、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールを含むアリールスルホニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルスルフィニル、Ｃ6-10アリールを含むアリールスルフィニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルチオ、Ｃ6-10アリールを含むアリールチオ、Ｃ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキルである）で置換されており；
Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり；
Ｚ3は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−ＣＺ−、−ＣＺＣＨ2−、−ＣＺ−ＣＺ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＸ2−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＸ2−、−Ｏ−ＣＺ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＺ−ＣＺ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
Ｘはハロゲン原子であるが、
但し、Ｒ1がＣ1-12アルキルであり、Ｒ2が置換されていないＣ1-12アルキル、置換されていないＣ3-7モノシクロアルキルまたは置換されていないポリシクロアルキルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であり、そしてＲ3がフェニルまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノもしくはアルキルＣＯアミノである場合には、Ｚ3は−ＣＯＣＨ2−以外であり、あるいは
Ｒ1およびＲ2が置換されていないＣ1-15であり、Ｚ1およびＺ2が酸素または硫黄であり、そしてＲ3がＣ6-10アリールまたはＣ5-10ヘテロアリールであり、これらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は置換されていないか、またはＣ1-15アルキル、Ｃ6-10アリール、ヒドロキシ、Ｃ1-15アルキルを含むヒドロキシアルキル、カルボキシ、ＨＣＯ−もしくはＣ1-15アルキルを含むアルキルＣＯ−であるアシル、ハロ、シアノ、Ｃ1-15アルキルを含むアルコキシカルボニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルスルホニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルスルフィニル、Ｃ1-15アルキルを含むアルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリールとＣ1-15アルキルを含むアラルキルである）で置換されている、である場合には、Ｚ3は−ＣＯＣＯ−以外である］
のベンゼン誘導体もしくはそのＮ−オキシドまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、場合によりハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ1-4低級アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がメチルまたはジフルオロメチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がハロゲン原子、Ｃ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキルもしくはＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニルにより置換されたＣ1-15アルキル；Ｃ2-15アルケニル；ハロゲン原子もしくはＨ2Ｃ＝により置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキル；Ｃ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニルまたはＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロモノチオアルキルである請求項２〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がシクロペンチルである請求項２〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が２位または２位と６位との両方において置換されたフェニルである請求項２〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＺ3に結合するＲ3の位置に隣接する一方の位置または両方の位置において置換されたヘテロアリールである請求項２〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が３，５−ジハロピリジン−４−イル基またはそのＮ−オキシド基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ1およびＺ2が酸素である請求項２〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベンジルケトン；
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチルケトン；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クルロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア；
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンゾエート；
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンジルエーテル；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン；
トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ジアゼン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ−ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）ジアゼン；
トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）ジアゼン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−メトキシ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−メチルチオ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−メトキシ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタン−５−エン−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシフェニル）エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシフェニル）エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；および
３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノキシメチル）ピリジン、から選ばれる化合物。
【請求項１２】
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノンである化合物。
【請求項１３】
請求項２記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有する炎症または自己免疫疾患を治療するための医薬製剤。
【請求項１４】
請求項２記載の化合物を含有するサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害することによりモデュレートされ得る疾患状態を治療するための医薬製剤。
【請求項１５】
Ｒ1が場合によりハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-4低級アルキルである請求項１記載の製剤。
【請求項１６】
Ｒ1がメチルまたはジフルオロメチルである請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】
Ｒ2がハロゲン原子、Ｃ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキルまたはＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニルによって置換されたＣ1-15アルキル；Ｃ2-15アルケニル；ハロゲン原子もしくはＨ2Ｃ＝よって置換されたＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルキル；Ｃ3-10単環式もしくは多環式環シクロアルケニル；またはＣ3-10単環式もしくは多環式環シクロモノチオアルキルである請求項１，１５および１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
Ｒ2がシクロペンチルである請求項１，１５および１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
Ｒ3が２位または２位と６位との両方において置換されたフェニルである請求項１および１５〜１８のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
Ｒ3がＺ3に結合するＲ3の位置に隣接する一方または両方の位置で置換されており、環系における炭素原子の１つ以上が窒素、酸素または硫黄により交換されているＣ5-10ヘテロアリールである請求項１および１５〜１８のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
Ｒ3が３，５−ジハロピリジン−４−イル基またはそのＮ−オキシド基である請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
Ｚ1およびＺ2が酸素である請求項１および１５〜２１のいずれかに記載の製剤。
【請求項２３】
Ｚ3が−ＣＺＮＨ−である請求項１および１５〜２２のいずれかに記載の製剤。
【請求項２４】
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
（±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンタン−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンタン−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド；
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベンジルケトン；
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチルケトン；
３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クルロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン；
３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタン−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア；
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンゾエート；
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンジルエーテル；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン；
トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ジアゼン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ−ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）ジアゼン；
トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）ジアゼン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロエトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
（±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−メトキシ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−メチルチオ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−メトキシ−３−プロパン−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタン−５−エン−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシフェニル）エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシフェニル）エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；
２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；
３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノキシメチル）ピリジン、
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンズアミドおよび
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−メトキシ−３−［（エキソ）−８，９，１０−トリノルボネン−２−イルオキシ］ベンズアミドより選ばれる化合物を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項２５】
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド化合物を含有する請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は置換フェニル化合物、それらの製造法、それらの化合物を含有する医薬組成物、および細胞活性を媒介するタンパク質に関連する疾患状態の治療のための医薬的使用を対象とする。
ＴＮＦのようなサイトカイン類の異常に高い生理的レベルに関連する疾患状態を本発明により治療することができる。ＴＮＦは腫瘍の出血性壊死を引き起こし、他の重要な生物活性を有する重要な前−炎症性サイトカインである。ＴＮＦは数ある細胞の中でも活性化マクロファージ、活性化Ｔ−リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞および好塩基球、繊維芽細胞、内皮細胞および脳の星状細胞から放出される。
ＴＮＦの主なin vivoでの作用はおおまかに炎症作用および異化作用に分離できる。ＴＮＦは内毒素的ショック、関節および気道の炎症、免疫不全状態、同種移植片拒絶、および悪性疾患に関連する悪液質ならびに数種の寄生生成物感染の媒介体(mediator)として関与してきた。血清中の高いＴＮＦレベルと、敗血症での思わしくない予後、移植片  対  宿主疾患および急性呼吸困難症候群との関連、ならびに多くの他の免疫的経過でのＴＮＦの役割という観点から、この因子は一般的な炎症の重要な媒介体と見なされる。
ＴＮＦは好中球、好酸球、繊維芽細胞および内皮細胞に働きかけ、または活性化して組織破壊媒介物を放出させる。ＴＮＦはまた単球、マクロファージおよびＴ−リンパ球も活性化してコロニー刺激因子および他の前−炎症性サイトカイン（例えばIL1、IL6、IL8、およびGM-CSF）の生産を引き起こし、ＴＮＦの最終的効果を媒介する場合もある。ＴＮＦがＴ−リンパ球、単球、マクロファージおよび関連細胞を活性化する能力はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の進行にも関与して来た。これらの細胞がＨＩＶに感染するために、そしてＨＩＶの複製が起こるためには、細胞は活性化状態に維持されなければならない。ＴＮＦのようなサイトカイン類はＨＩＶの複製を単球およびマクロファージ中で活性化することが判明した。発熱のような内毒素的ショック、代謝性アシドーシス、低血圧症および静脈内凝固の特徴は、ＴＮＦの視床下部に対する作用を通して媒介され、そして血管内皮細胞の抗−凝固活性を減少すると考えられている。特定の疾患状態に関連している悪液質はタンパク質異化に対する間接的効果を介して媒介される。ＴＮＦは骨吸収および急性相タンパク質合成も促進する。
本明細書でのＴＮＦに関連する疾患状態に関する討論にはＴＮＦそれ自体の生産に関する疾患状態、ならびに限定するわけではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６のような他のサイトカイン類に関連する疾患状態も含み、これはＴＮＦとの関連で媒介される。例えばＩＬ−１合併疾患状態は、ＩＬ−１の生産または作用がＴＮＦに反応して悪化または分泌されるのでＴＮＦに関連した疾患状態であると考えられる。特別に言及しないかぎり、ＲＥはＴＮＦ−α（カセクチン）およびＴＮＦ−β（リンホトキシン）の間の構造的相同性に近く、そしてそれぞれが同様な性物的応答を誘導する能力を有し、同一の細胞レセプターに結合することから、本明細書ではＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βを集合的に“ＴＮＦ”という。
サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼのような第２の細胞性メッセンジャーと関連している酵素を阻害することによりモデュレートされる病理学的状態に関連した疾患も、本発明により治療できる。サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼはサイクリックＡＭＰのレベルを制御して、次にそれにより他の重要な生物反応を制御する、重要な酵素である。ＩＶ型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを含むサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを制御する能力は、それゆえにいろいろな生物的状態を処置できることを意味した。
特にＩＶ型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤は気管支拡張薬および喘息予防薬として、ならびに好酸球の蓄積および好酸球の機能を阻害する薬として、ならびに病的な好酸球の蓄積が関与する病因により特徴付けられる他の疾患および状態を治療するために関与してきた。サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤も炎症性疾患、増殖性皮膚疾患および大脳の代謝阻害に関連する状態の治療に関与している。
報告された成果
１９８８年４月１１日のケミカルアブストラクト、１０８（１５）、抄録番号１３１５８３ｐは、特開昭６２−１５８，２５３号公報に属するものであり、これは式
0003775684.tif 000002
の強心性の置換フェニル化合物を開示するが、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを阻害する化合物を開示も示唆もしていない。特開昭６２−１５８，２５３号公報もＲ1のオルソの部分は単にベンゾイルオキシ以外でありうることを開示も示唆もしていない。
１９８３年８月８日のケミカルアブストラクト、９９（６）、抄録番号４３５５６ｚは、特開平５−８６９，８１２号公報に属するものであり、これは式
0003775684.tif 000003
の低血糖薬の置換フェニル化合物を開示するが、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを阻害する化合物を開示も示唆もしていない。特開平５−８６９，８１２号公報もベンズアミド部分を単にメトキシ以外で置換できることを開示も示唆もしていない。
Panos Grammaticakis,Bull Soc.Chim.Fr.,848-857(1965)は式
0003775684.tif 000004
のフェニル化合物を開示し、Grammaticakisは種々の置換基を持つ化合物の紫外線および可視光線吸収を検査した。Grammaticakisはこれらの化合物が何等かの医薬活性を示すことも、開示または示唆していない。
Ian W.Mathisonらは、J.Med.Chem.,16(4),332-336(1973)で、式
0003775684.tif 000005
の低血圧症薬のフェニル化合物を開示するが、この化合物がサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを阻害することを開示も示唆もしていない。Mathisonらはベンズアミド部分がメトキシ以外で置換できることを開示も示唆もしていない。
欧州特許第２３２１９９号明細書は、式
0003775684.tif 000006
式中、Ｒ2はアルキルまたはモノ−またはポリサイクリックシクロアルキルである
のフェニル化合物を開示し、これは抗−炎症かつ／または抗−アレルギー活性を表す。欧州特許第２３２１９９号明細書はＲ2置換基が酸素または硫黄原子を介してフェニル部分に結合している化合物を開示も示唆もしていない。
欧州特許出願公開第４７０，８０５号明細書は、式
0003775684.tif 000007
式中、ＲはＣ3−7アルキル、Ｃ3−7シクロアルキルまたは
0003775684.tif 000008
であり；
Ｚは結合であってよく；ｏは１−４であり；ａおよびｂは独立して１−３であり；そしてｃは０−２である
のフェニル化合物を開示する。欧州特許出願公開第４７０，８０５号明細書はこれらの化合物がＰＤＥIV阻害剤を製造するための有用な中間体であることを開示するが、これらの化合物が医薬活性を有するものであることを開示も示唆もしていない。
特開昭４−３６０８４７号公報は式
0003775684.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なってもよく、そして場合によっては置換低級アルキル（Ｏ）でもよく；そしてＡは場合によっては置換アリールまたは５−６員のヘテロシクリル基でもよい；
の化合物を開示する。特開昭４−３６０８４７号は抗菌剤を製造するための中間体として有用であることを開示しているが、この化合物が医薬活性を有することは開示も示唆もしていない。
国際特許出願公開第９２／１２９６１号明細書は式
0003775684.tif 000010
の化合物を開示し、これはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害する。国際特許出願公開第９２／１２９６１号明細書はこれらの化合物がＴＮＦを阻害することを開示も示唆もしていない。国際特許出願公開第９２／１２９６１号明細書はＲ1がハロで置換された低級アルキルであり；またＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；あるいはＲ1またはＲ2硫黄を介してフェニルに結合しており；あるいはＲ3はそれぞれがアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−，Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方はアリールまたはアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールである化合物を開示していない。
発明の要約
本発明は生理学的に有害な過剰量の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に随伴する疾患症状に罹っている患者の治療において、ＴＮＦの生産または生理的効果を阻害する以下の式Ｉの化合物の医薬的使用を対象とし、式Ｉは次のものである：
0003775684.tif 000011
式中、
Ｒ1は低級アルキルであり；
Ｒ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；
Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚ、Ｚ1およびＺ2は独立して酸素または硫黄であり；
Ｚ3は
0003775684.tif 000012
であり；そして
Ｘはハロである、
化合物またはそれらのＮ−オキシド、あるいはそれらの医薬的に許容できる塩である。
本発明の範囲にある化合物はサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼも阻害し、そしてサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ、特にIV型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害することによりモジュレートされる病理学的症状に随伴する疾患状態を治療するのに有用であり、そのような疾患状態には炎症および自己免疫疾患がある。
発明の詳細な記述
上記のように、そして本明細書を通じて特に言及しないかぎり、以下の用語は次の意味をもつと理解されるべきである：
定義
“患者”はヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
“アルキル”は約１−約１５個の炭素原子を鎖中に有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は１−約１２個の炭素原子を鎖中に有する。分枝とはメチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直線アルキル鎖に結合しているものを意味する。“低級アルキル”とは直鎖または分枝であってよい鎖中の約１−約４個の炭素原子鎖を意味する。アルキル基は１つ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されることができる。アルキル基を例示すると、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルがある。
“アルケニル”は炭素−炭素二重結合を含み、そして約２−約１５個の炭素原子を鎖中に有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基は２−約１２個の炭素原子を鎖中に有し；より好ましくは約２−約４個の炭素原子を鎖中に有する。分枝とはメチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直線アルケニル鎖に結合しているものを意味する。“低級アルケニル”とは直鎖または分枝であってよい鎖中の約２−約４個の炭素原子を意味する。アルケニル基は１つ以上のハロで置換されることができる。アルケニル基を例示すると、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
“シクロアルキル”とは約３−約１０個の炭素原子の非−芳香族性の単−または多環式環系を意味する。好ましい単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがり；より好ましくはシクロペンチルがある。シクロアルキル基は１つ以上のハロ、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）またはアルキルで置換できる。多環式シクロアルキル環基を例示すると１−デカリン、アダマント−（１−または２−）イルおよびノルボニルがある。
“シクロアルケニル”とは炭素−炭素二重結合を含み、そして約３−約１０個の炭素原子を有する非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好ましい単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがあり；より好ましくはシクロペンテニルである。好ましい多環式シクロアルケニル環はノルボニレニルである。シクロアルケニル基は１つ以上のハロで置換できる。
“シクロチオアルキル”とは約３−約１０個の炭素原子の非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好ましい環は環系原子の１つが硫黄である約５−約６個の環原子を含む環である。シクロチオアルキルは、場合によっては１つ以上のハロで置換することができる。好適な単環式シクロチオアルキル環は、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルがあり；より好ましくはテトラヒドロチオフェニルである。シクロチオアルキルのチオ部分は場合によっては対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。
“シクロチオアルケニル”とは炭素−炭素の二重結合を含有し、そして約３−約１０個の炭素原子を有する非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好ましい環は環系原子の１つが硫黄である約５−約６個の環原子を含む。シクロチオアルケニルは、場合によっては１つ以上のハロで置換することができる。好適な単環式シクロチオアルキル環は、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルがあり；より好ましくはジヒドロチオフェニルである。シクロチオアルキルのチオ部分は場合によっては対応するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。
“アリール”とは約６−約１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式基を意味する。アリールを例示すると、フェニルまたはナフチル、あるいは同一または異なってもよい１つ以上のアリール基置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである（ここで“アリール基置換基”とは水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−または、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルである）。好適なアリール基置換基は水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−または、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素およびアルキルである）である。
“ヘテロアリール”とは環中の１つ以上の炭素原子が例えば窒素、酸素または硫黄のような炭素以外の元素（１つまたは複数）である約５−約１０員の芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。“ヘテロアリール”は１つ以上のアリール基置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例示すると、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルがある。好適なヘテロアリール基はピラジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルがある。
“アラルキル”とはアリールおよびアルキルが上述したようなアリール−アルキル基を意味する。好適なアラルキルは低級アルキル部分を有する。アラルキル基の例示として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。
“ヒドロキシアルキル”とはアルキルが上述したようなＨＯ−アルキル基を意味する。好適なヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。ヒドロキシアルキル基の例示としてはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルがある。
“アシル”とはアルキル基が上述したようなＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を意味する。好適なアシルは低級アルキルを含有する。アシル基の例示としてはホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルがある。
“アロイル”とはアルキル基が上述したようなアリール−ＣＯ基を意味する。ベンゾイルおよびナフトイルが例示される。
“アルコキシ”とはアルキル基が上述したようなアルキル−ＣＯ−基を意味する。アルコキシ基の例示としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。
“アリールオキシ”とはアリール基が上述したようなアリール−Ｏ−基を意味する。アリールオキシ基の例示としてはフェノキシおよびナフトキシがある。
“アラルキルオキシ”とはアラルキル基が上述したようなアラルキル−Ｏ−基を意味する。アラルキルオキシ基の例示としてはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシがある。
“アルキルチオ”とはアルキル基が上述したようなアルキル−Ｓ−基を意味する。アルキルチオ基の例示としてはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオがある。
“アリールチオ”とはアリール基が上述したようなアリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の例示としてはフェニルチオおよびナフチルチオがある。
“アラルキルチオ”とはアラルキル基が上述したようなアラルキル−Ｓ−基を意味する。アラルキルチオ基の例示としてはベンジルチオがある。
“Ｙ1Ｙ2Ｎ−”は置換または非置換のアミノ基を意味し、式中、Ｙ1およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはアミノ(Ｈ２Ｎ−)、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがある。
“アルコキシカルボニル”とはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例示としはメトキシ−およびエトキシカルボニルがある。
“アリールオキシカルボニル”とはアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例示としはフェノキシ−およびナフトキシカルボニルがある。
“アラルコキシカルボニル”とはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例示としはベンジルオキシカルボニルがある。
“Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−”は置換または非置換のカルバモイル基を意味し、式中、Ｙ1およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）およびジメチルカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）がある。
“Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−”は置換または非置換のスルファモイル基を意味し、式中、Ｙ1およびＹ2は上述したものである。基の例示としてはスルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）がある。
“アシルアミノ”はアシル基が本明細書で定義されたアシル−ＮＨ−基である。
“アロイルアミノ”はアロイル基が本明細書で定義されたアロイル−ＮＨ−基である。
“アルキルスルホニル”とはアルキル−ＳＯ2−基を意味する。好適な基はアルキル基が低級アルキルである基である。
“アルキルスルフィニル”とはアルキル−ＳＯ−基を意味する。好適な基はアルキル基が低級アルキルである基である。
“アリールスルホニル”とはアリール−ＳＯ2−基を意味する。
“アリールスルフィニル”とはアリール−ＳＯ−基を意味する。
“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。好適なのはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロまたはクロロである。
好適な態様
式Ｉの化合物は生理学的に有害な過剰量の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に随伴する疾患症状の治療に使用するために好ましい。
サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害することによりモジュレートされる病理学的状態に随伴する疾患は、式Ｉの化合物で好ましく治療され、ただし式中Ｚ3は−ＣＺＮＨ−であり、そして
Ｒ1はハロで置換された低級アルキルであり；または
Ｒ2はハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；
Ｚ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1およびＺ2は硫黄であり；あるいは
Ｒ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
本発明の範囲にある化合物によれば、好適な化合物は式Ｉにより記載され、ただし
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であり、そしてＲ3がフェニルであるときにはＺ3は−ＣＯＣＨ2−以外であり；あるいは
Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であるときには、Ｒ1はハロで置換された低級アルキルであり；またはＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、ハロ、メチレンまたはアルキルで置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり；またはＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、そしてすくなくとも１つのＺ1およびＺ2は硫黄であり；またはＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
より好適な化合物は、Ｚ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ1がハロで置換された低級アルキルである式Ｉの化合物である。よりいっそう好適な化合物はＺ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ2がハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル、あるいはハロ、シクロアルケニル、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルで置換されたシクロアルキルである式Ｉの化合物である。さらに好適な化合物はＺ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＲ2がハロまたはシクロアルキルで置換されたアルキル、シクロアルケニル、シクロチオアルキルである式Ｉの化合物である。
さらにいっそう好適な化合物はＺ3が−ＣＺＮＨ−であり；そしてＺ1およびＺ2は酸素または硫黄であり、かつすくなくとも１つのＺ1およびＺ2は硫黄である式Ｉの化合物であり；あるいはＺ3が−ＣＺＮＨ−である式Ｉの化合物であり；そしてＲ3はそれぞれアラルコキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アラルキルオキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ただしＹ1およびＹ2の１つまたは両方がアリールまたはアラルキルである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；あるいはＺ3が−ＣＺＣＨ２−であり、ただしＲ1がメチルであり、Ｒ2がシクロペンチルであり、Ｚ1およびＺ2が酸素であり、そしてＲ3がフェニルであるときは、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物であるか；またはＺ3が
0003775684.tif 000013
である式Ｉの化合物であるか；またはＺ3が
0003775684.tif 000014
である化合物である。
本発明の化合物の特別な態様では、Ｒ2がノルボニル、ノルボネニル、シクロペンチルおよびシクロペンテニルであるものであり、好ましくはシクロペンチル、ノルボニルおよびノルボネニルである。
本発明のさらなる態様に従えば、式Ｉの好適な化合物は、Ｚ1およびＺ2が酸素であり、そしてＺ1が硫黄であり、かつＺ2が酸素であるものが好ましい。より好適であるのはＺ1およびＺ2が酸素である。
Ｒ1がハロ、好ましくはフルオロで置換されている本発明の化合物が好ましい。ハロ置換が、それぞれＺ1に結合しているＲ1の位置に隣接しているＲ1の位置であることも好ましい。
本発明の化合物の中でもＲ3が置換フェニルであり、そのフェニルは好ましくは２−位または２−および６−位の両方で置換されている。
同様に、本発明の化合物の中でもＲ3が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール基は好ましくはＺ3に結合しているＲ3位に隣接している位置の１つまたは両方、好ましくは両方で置換されている。さらに好適である化合物は、Ｒ3が３，５−ジハロピリジ−４−イル部分またはそれらのＮ−オキシドである。
本発明の使用に好ましい化合物は以下から選択される：
Ａ  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｂ  Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｃ  Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｄ  Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｅ  Ｎ−（２，６−ジブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｆ  Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｇ  Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｈ  Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｉ  Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｊ  Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｋ  Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｌ  Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｍ  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｏ  Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｐ  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｑ  Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｒ  Ｎ−（２−アミノスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｓ  Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｔ  Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｕ  Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｖ  Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｗ  Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｘ  Ｎ−（２−ジメチルアミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｙ  Ｎ−（２−アセチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｚ  Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＡ  Ｎ−（２−メチルスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＢ  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＣ  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＤ  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−プロポキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＥ  Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）；
ＡＦ  Ｎ−（４−クロロピリジ−３−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＧ  Ｎ−ピリジ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド：
ＡＨ  Ｎ−ピラジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＩ  Ｎ−ピリミジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＪ  Ｎ−（３−メチルピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＫ  Ｎ−ピリジ−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＬ  Ｎ−（３−クロロピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＭ  Ｎ−（３−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＮ  Ｎ−ピリジ−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＯ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＰ  Ｎ−（３，５−ジメチルイソキサゾラ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＱ  Ｎ−（４，６−ジクロロピリミダ−５−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＲ  Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＳ  Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロピリダ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＴ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリダ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＵ  Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＶ  ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド）ピリジン−Ｎ−オキシド；
ＡＷ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
ＡＸ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＹ  Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＡＺ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＡ  Ｎ−（３−メチル−５−ブロモイソチアゾラ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＢ  Ｎ−（３，５−ジメチルイソチアゾラ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＣ  Ｎ−（３，５−ジメチルピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＤ  Ｎ−（５−シアノ−３−メチルイソチアゾラ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＥ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）；
ＢＦ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＧ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＨ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＩ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＪ  Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＫ  Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアミド；
ＢＬ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＭ  Ｎ−（４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＮ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ノニルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＯ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＰ  Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
ＢＱ  Ｎ−（２，３，５−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＲ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアミドのナトリウム塩；
ＢＳ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＴ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＵ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ドデシルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＶ  （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）４−メトキシベンズアミド；
ＢＷ  （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）４−メトキシベンズアミド；
ＢＸ  Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＢＹ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＢＺ  Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＣＡ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＣＢ  （Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＣＣ  （Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＣＤ  （±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＣＥ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＣＦ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
ＣＧ  ３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
ＣＨ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンズアミド；
ＣＩ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド；
ＣＪ  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル２’，６’−ジクロロベンジルケトン；
ＣＫ  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル３，５−ジクロロピリジ−４−イルメチルケトン；
ＣＬ  ３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド；
ＣＭ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クルロピリジ−４−イル）エタノン；
ＣＮ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジン）エタノン；
ＣＯ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン；
ＣＰ  ３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
ＣＱ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシベンズアミド；
ＣＲ  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンズアミド；
ＣＳ  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
ＣＴ  Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア；
ＣＵ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア；
ＣＶ  （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンゾエート；
ＣＷ  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンジルエーテル；
ＣＸ  Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミン；
ＣＹ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテン；
ＣＺ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテン；
ＤＡ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジ−４−イル）エタン−１，２−ジオン；
ＤＢ  トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン；
ＤＣ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ−ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン；
ＤＤ  トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジ−４−イル）ジアゼン；
ＤＥ  Ｎ−（２−クロロフェニルル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
ＤＦ  ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＧ  （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＨ  （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＩ  ３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＪ  ３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＫ  Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＤＬ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアミド；
ＤＭ  ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＮ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）ベンズアミド；
ＤＯ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；
ＤＰ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンズアミド；および
ＤＱ  Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
ＤＲ  Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
ＤＳ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
ＤＴ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
ＤＵ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミド；
ＤＶ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミド；
ＤＷ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＸ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンズアミド；
ＤＹ  ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミド；
ＤＺ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＥＡ  Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＥＢ  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（ペンタ−３−イルオキシ）−４−（メチルチオ）ベンズアミド；
ＥＣ  （±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン；
ＥＤ  １−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン；
ＥＥ  １−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン；
ＥＦ  １−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン；
ＥＧ  １−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン；
ＥＨ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）エタノン；
ＥＩ  １−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノン；
ＥＪ  ２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−４−メトキシフェニル］エタノン；
ＥＫ  ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル）エタノン；
ＥＬ  ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノン；
ＥＭ  ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノン；
ＥＮ  ２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；
ＥＯ  ２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノン；
ＥＰ  ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノキシメチル）ピリジンン；および
ＥＱ  Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ−４−メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシ−ベンズアミド。
好ましい化合物はＡＯ、ＡＶ、ＡＷ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＹ、ＣＦ、ＣＫ、ＣＬ、ＣＱ、ＤＵ、ＥＣ、ＥＪ、ＥＫ、ＥＬおよびＥＱである。
ＡからＥＱまでの文字は本明細書中において容易に化合物を見いだすために付けたものである。
式Ｉの化合物は周知方法を応用または適合させて製造することができ、すなわちこれから使用する方法は文献に記載されている。
したがって式Ｉ
0003775684.tif 000015
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＮＨ−結合を表し、そしてＺは酸素を表す
の化合物は以下に示す式II
0003775684.tif 000016
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＸはハロ（例えばブロモ、または好ましくはクロロ）を表す、
の化合物と式III
Ｒ3ＮＨ2        III
式中、Ｒ3は前記に定義したものである
の化合物とを、好ましくはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）のような塩基、またはアミン好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、場合によっては不活性溶媒（例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル）中で、好ましくは０℃から反応混合物の還流温度または沸点の間の温度で反応させて製造できる。
あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義したものであり、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は酸素であり、そしてＺ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す）の化合物は以下に示す式Ｉ’
0003775684.tif 000017
式中、Ｒ1およびＲ2は前記に定義したものであり、Ｒ3’は水素であり、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は酸素であり、そしてＺ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す
の化合物を、式Ｖ’
Ｒ3Ｘ      Ｖ’
式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものであり、好ましくはＸはクロロである、
の化合物とを反応させることにより製造でき、そして製造は好ましくはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸塩）のような塩基、またはアミン、好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、場合によっては不活性溶媒（例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で、好ましくは０℃から還流温度の間の温度で反応させる。
あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す）の化合物は、以下に説明する式IV
0003775684.tif 000018
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＮＨ−結合を表す
の化合物を式Ｖ
Ｒ2Ｘ       Ｖ
式中、Ｒ2は前記に定義したものであり、好ましくはＸは前記に定義したものであるか、あるいはｐ−トルエンスルホン酸塩であるか、あるいはＸは好ましくはブロモである、
の化合物とを反応させることにより製造でき、そして製造は好ましくはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸塩）のような塩基、またはアミン、好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、場合によっては不活性溶媒（例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で、好ましくは０℃から還流温度の間の温度で反応させる。
あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、Ｚは酸素を表す）の化合物は、式VI
0003775684.tif 000019
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであるの化合物を周知方法を応用または適用することにより酸化して製造される。酸化は例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドと、ジクロロメタンのような溶媒中で、そして好ましくは−６５℃よりも低い温度で反応させることにより行う。あるいは酸化は３，５−ジメチルピラゾールの存在下で、三酸化クロムと反応させて行う。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ−結合を表し、そして好ましくはＺが酸素を表すものである）の化合物は、式VII
0003775684.tif 000020
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＲ4およびＲ5は低級アルキル（例えばメチル基）を表す
の化合物から、式VIII
Ｒ3ＣＨ3       VIII
式中、Ｒ3は前記に定義したものである
の化合物とを、ジイソプロピルアミド  リチウム（通常その場でブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから調製される）のような強塩基の存在下で好ましくは低温度でカップリングさせて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、そしてＺは酸素を表す）は、式IX
0003775684.tif 000021
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、
の化合物を、式Ｘ
Ｒ3ＭｇＸ       Ｘ
式中、Ｒ3は前記に定義したものである、
の化合物と反応させることにより製造する。
あるいは式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−Ｏ−ＣＨ２−結合を表す）の化合物は、式XI
0003775684.tif 000022
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、
の化合物を、式XII
Ｒ3ＣＨ2Ｘ2       XII
式中、Ｒ3およびＸは前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくはクロロである、
の化合物と好ましくはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることにより製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＯ−結合を表す）の化合物は、上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物を、式ＸIII
Ｒ3ＣＯＸ      ＸIII
式中、Ｒ3およびＸは前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくはクロロである、
の化合物と、好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させることにより製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−結合を表す）の化合物は、式XIＶ
0003775684.tif 000023
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである、
の化合物を、上記式ＸIIIの化合物（式中、Ｒ3およびＸ2は前記に定義したものである）と好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させることにより製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）の化合物は、上記式XIＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）と式ＸＶ
Ｒ3ＮＣＯ        ＸＶ
式中Ｒ3は前記に定義したものである、
の化合物と、好ましくは３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させることにより製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）の化合物は、式XIＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）と上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物と、好ましくは式XIＶの化合物をホスゲンまたは好ましくはビス（トリクロロメチル）炭酸塩と反応させ。そして次にその生成物を式IIIからのカチオンと反応させることにより製造する（例えば水素化ナトリウムのような塩基と反応させることによる）。反応は好ましくはジクロロメタンおよびテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で行う。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ２−ＮＨ−結合を表す）の化合物は、式ＸVI
0003775684.tif 000024
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物と反応させ、その後シアン化ホウ酸水素ナトリウムのような化合物で還元する。この方法は特にＲ3が場合によっては置換されてもよいフェニルまたはナフチル基を表すときに適する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ２−ＮＨ−結合を表す）の化合物は、式ＸVII
0003775684.tif 000025
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくはブロモである
の化合物を、上記式の化合物（式中、Ｒ3は前記に定義したものである）と好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより製造する。この方法は特にＲ3が場合によっては置換されてもよいヘテロアリール基を表すときに適する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−結合を表す）の化合物は、上記式ＸVI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物と、式ＸVIII
（Ｒ4ＰＣＨ2Ｒ3）+（Ｘ）-         ＸVIII
の化合物（式中、Ｒ3は前記に定義したものであり、そしてＲ4は例えばフェニル基のようなアリールを表し、そしてＸはハロ、好ましくはブロモを表す）の反応生成物とを、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド）と反応させることにより製造する。この方法は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＳＯ2−ＮＨ−結合を表す）の化合物は、上記式XIX
0003775684.tif 000026
式中Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と、式Ｖ
Ｒ2Ｘ    Ｖ
式中、Ｒ2はおよびＸは前記に定義したものである
の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような塩基での処理後、好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させる。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｓ−ＣＨ２−結合を表す）の化合物は、式ＸＸ
0003775684.tif 000027
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と、上記式XII（式中、Ｒ2はおよびＸは前記に定義したものであり、好ましくはＸはブロモである）とを、好ましくは例えばメトキシ酸化ナトリウムのようなアルカリ金属アルコキシドのような塩基での反応後に反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＦ２−Ｏ−結合を表す）の化合物は、式ＸＸＩ
0003775684.tif 000028
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と、式ＸＸII
Ｒ3ＯＨ      ＸＸII
式中、Ｒ3は前記に定義したものである
の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムの塩基の補助で、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−結合を表す）の化合物は、式ＸＸIII
0003775684.tif 000029
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と、式ＸＸII（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物とを、好ましくは例えトリエチルアミンのような３級アミンのような塩基の補助で、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＣＨ2−結合を表す）の化合物は、上記式ＸIV（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物と式ＸＸIV
Ｒ3ＣＨＯ        ＸＸIV
式中Ｒ3は前記に定義したものである
の化合物とを、好ましくはシアン化ホウ酸水素ナトリウムのような還元剤の補助により反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＮＨ−ＳＯ2−結合を表す）の化合物は、上記式ＸIV（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物と式ＸＸＶ
Ｒ3ＳＯ2Ｘ        ＸＸＶ
式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである
の化合物とを、好ましくは例えばトリエチルアミンのような３級アミンのような塩基の補助により、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）の化合物は、上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は上記に定義したものである）の化合物と上記式ＸＶ（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物、または上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物、およびホスゲンまたは好ましくはビス（トリクロロメチル）炭酸塩とを、好ましくは例えばトリエチルアミンのような３級アミンのような塩基の補助により、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−Ｏ−ＣＦ2−結合を表す）の化合物は、上記式XI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物と式ＸＸＶａ
Ｒ3ＣＦ2Ｂｒ        ＸＸＶａ
式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである
の化合物とを、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような塩基の補助により、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3はエチニル結合を表す）の化合物は、式ＸＸVI
0003775684.tif 000030
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と式ＸＸVII
Ｒ3Ｘ1        ＸＸVII
式中Ｒ3は前記に定義したものであり、そしてＸ1はエチニル基を表す
の化合物とを反応させて製造する。好ましくは反応は例えば炭素担持パラジウム、およびヨウ化銅のような触媒の補助により、好ましくはトリエチルアミンのような３級アミンのような塩基の補助により、好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて行う。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｏ−結合を表す）の化合物は、式ＸＸVIII
0003775684.tif 000031
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と上記式Ｖ（式中Ｒ3およびＸは前記に定義したものである）の化合物とを、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドのような塩基の補助により反応させて製造する。反応は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｏ−結合を表す）の化合物は、上記式ＸVII（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2およびＸは前記に定義したものである）の化合物を上記式ＸＸII（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物とを、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドのような塩基の補助により反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＯ−ＣＯ−ＮＨ−結合を表す）は、好ましくは式ＸＸＩＸ
0003775684.tif 000032
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物とをジクロロメタン中のジクロロメチルメチルエーテルと反応させ、次に上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物との反応を、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の補助により、テトラヒドロフランのような溶媒中で行い製造される。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＯ−ＣＯ−結合を表す）の化合物は、上記式VI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）を、例えばピリジニウムジクロメートで好ましくはジクロロメタンのような溶媒中での反応により酸化させることにより製造する。この反応は特にＲ3がヘテロアリール、好ましくは置換されたピリジル基を表す場合に適する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3はトランス−Ｎ＝Ｎ−結合を表す）の化合物は、好ましくは式ＸＸＸ
0003775684.tif 000033
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物と、式ＸＸＸＩ
Ｒ3Ｈ      ＸＸＸＩ
の化合物（式中Ｒ3は前記に定義したものである）とを、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の補助により反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−Ｓ−結合を表す）の化合物は、好ましくは式ＸVII（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）と式ＸＸＸIII
Ｒ3−ＳＨ      ＸＸＸIII
の化合物（式中Ｒ3は前記に定義したものである）とを、好ましくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の補助により反応させて製造する。
さらに本発明の特徴によれば、式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＨ2−ＣＯ−結合を表す）の化合物は、式ＸＸＸIV
0003775684.tif 000034
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物を酸化することにより製造する。酸化は例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを、ジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは−６５℃よりも低い温度で行う。あるいは酸化は３，５−ジメチルピラゾールの存在下で、三酸化クロムでにより行う。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3はシス−Ｃ＝Ｃ−またはシス−Ｎ＝Ｎ−結合を表す）の化合物は、それらのトランス−異性体の紫外線照射作用により製造される。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ1およびＺ2は好ましくはそれぞれ酸素を表し、そしてＺ3は−ＳＯ−ＣＨ2−結合を表す）の化合物は、対応するＺ3が−Ｓ−ＣＨ2−結合を表す化合物を酸化することにより製造される。例えば酸化は水性メタノールのような媒質中のペルオキシ硫酸水素カリウムにより行うことができる。
別の態様によれば式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ1およびＺ2は好ましくはそれぞれ酸素を表し、そしてＺ3は−ＳＯ2−ＣＨ2−結合を表す）は、対応するＺ3が−Ｓ−ＣＨ2−結合を表す化合物を酸化することにより製造される。例えば酸化は水性メタノールのような媒質中のヨウ化ナトリウムにより行うことができる。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＺ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、そしてＺは硫黄を表す）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、Ｚ3は−ＣＺＣＨ2−結合を表し、そしてＺは硫黄を表す）の化合物を、七硫化四リンまたは２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドで、好ましくはピリジンまたはトルエンのような溶媒中で、好ましくは０℃から還流温度の間の温度で反応させて製造される。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＺ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は好ましくはそれぞれ酸素を表し、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル基を含む）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアルキルチオまたはアリールチオ基を含む）の化合物を、好ましくは例えば３−クロロペル安息香酸のようなペルオキシ酸で、好ましくは例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、好ましくは室温付近で酸化させることにより製造される。あるいは酸化は例えばペルオキシ硫酸カリウムのようなペルオキシ硫酸で、都合よく約ｐＨ５に緩衝化したメタノールのような溶媒中で、約０℃から室温の間の温度で反応させることにより行う。この後者の方法は酸に不安定な基（Ｒ2Ｏ−部分が炭素−炭素二重結合をそのベータおよびガンマ−炭素原子の間に含むようなもので、例えばシクロペンタ−２−エニルオキシ基）を含有する化合物の場合に好ましい。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＺは好ましくは酸素であり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつヒドロキシメチル基を含む）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアリールオキシカルボニル、または好ましくはアルコキシカルボニル基を含む）の化合物を、アルカリ金属ホウ化水素で、好ましくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、好ましくは室温付近で還元させることにより製造される。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＺは好ましくは酸素原子であり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつホルミル基を含む）の化合物は、対応する式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつヒドロキシメチル基を含む）の化合物を、酸化することにより製造され、例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルフォキシドを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、好ましくは−６５℃より低い温度で、好ましくは三酸化硫黄とピリジンのようなアミンとの錯体での反応により、は好ましくはトリメチルアミンのようなアミンの存在下で、好ましくは室温付近で反応させることにより製造される。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＺは好ましくは酸素であり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアミノ基を含む）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつニトロ基を含む）の化合物を、還元することにより製造され、好ましくは酸性条件下（例えば酢酸中）での鉄により、好ましくは室温以上の温度、より特別には還流温度で行う。あるいは還元は塩化鉄および活性炭素の存在下でヒドラジン水和物による反応により、都合よくメタノールのような溶媒中で、約２５℃から８０℃の間の温度で行われる。この後者の方法は酸に不安定な基（Ｒ2Ｏ−部分が炭素−炭素二重結合をそのベータおよびガンマ−炭素原子の間に含むようなもので、例えばシクロペンタ−２−エニルオキシ基）を含有する化合物の場合に好ましい。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＺは好ましくは酸素原子であり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアルカノイルアミノあるいはアロイルアミン基を含む）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は前記に定義したものであり、かつアミノ基を含む）の化合物から、好ましくは適当な酸ハライドまたは酸無水物により、トリエチルアミンのような３級塩基の存在下で、場合によっては不活性溶媒中で、そして好ましくは０℃から還流温度の間の温度で反応させて製造される。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＺ、Ｚ1およびＺ2は好ましくは酸素であり、そしてＲ3は１つ以上の窒素環原子を含有するヘテロアリール基を表す）の化合物は、対応するＮ−オキシドに転換することができ、好ましくは過酸化水素および有機酸（例えば酢酸）の混合物により、好ましくは室温またはより高い６０−９０℃で反応させる。あるいは酸化は例えばタングステンナトリウム塩の存在下で過酸化水素により、室温から６０℃の間の温度で行う。この後者の方法は酸に不安定な基（Ｒ2Ｏ−部分が炭素−炭素二重結合をそのベータおよびガンマ−炭素原子の間に含むようなもので、例えばシクロペンタ−２−エニルオキシ基）を含有する化合物の場合に好ましい。
例えば、式Ｉ（式中Ｒ1は前記に定義したものであり、かつアルファ−炭素原子でフッ素により置換されており、そしてＺ1が硫黄であり、かつ／または式中、Ｒ2は前記に定義したものであり、かつアルファ−炭素原子でフッ素により置換されており、そしてＺ2が硫黄であり、そしてＲ3およびＺ3は前記に定義したものである）の化合物は、キセノンジフルオリドを対応する式Ｉ（式中、該アルファ−炭素原子は該フッソ原子の代わりに水素原子を有する）の化合物に反応させて製造される。この反応は都合よくジクロロメタンのような溶媒中で、モレキュラーシーブの存在下で、かつ不活性の環境下で、例えば０℃付近のような低温で行う。
別の態様によれば式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は前記に定義したものであり、そしてＲ3は１つ以上の窒素環原子を含有するがハロゲン置換−持たないヘテロアリール基を表す）の化合物は、対応する式Ｉ（式中Ｒ3は１つ以上のハロゲンを持つ、例えば塩素置換）の化合物を、例えばパラジウム触媒の存在下でギ酸アンモニウムにより還元することにより製造される。
本発明の化合物は不斉中心を含有できる。これらの不斉中心は独立的にＲまたはＳ配置のいずれかであってよい。当業者には本発明の特定の化合物が幾何異性も表すことができることが明らかであろう。本発明はそれらの個々の幾何異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物を含んで成る。
そのような異性体はそれらの混合物から周知方法を応用または適用して（例えばクロマトグラフィー法及び再結晶法）、または例えば上述した方法の応用または適合させてでそれらの中間体の適当な異性体から分離できる。
本発明の化合物は塩基または酸が無い状態で、あるいはそれらの医薬的に許容できる状態で有用である。すべての状態（形態）が本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が塩基部分で置換されるとき、酸付加塩が形成され、より使用し易いものである；そして実際、塩の使用は塩基がない状態で使用する本来の量となる。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、例えば塩基の無いものと混合したときに医薬的に許容できる塩を形成するものを含む。すなわちアニオンがその塩の医薬的投与患者に対して非−毒性であり、塩が無い状態固有のＴＮＦおよびＰＤＥに対する有用な阻害効果がアニオンに起因する副作用により損なわれない塩である。このような塩基性化合物の医薬的に許容できる塩が好ましいが、すべての酸付加塩がたとえ特別な塩であってもこの塩が無い状態の起源として有用である。例えば塩を精製および同定、あるいは医薬的に許容できる塩をイオン交換法で調製するときの中間体として使用する目的にのみ形成するときである。本発明の範囲の医薬的に許容できる塩は以下の酸から派生する：塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミド酸のような無機酸；および酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸等の有機酸である。対応する酸付加塩は次のものを含んで成る：それぞれ例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミド酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシレート、イソチオネート、およびジ−ｐ−トルオイルテトラテスメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩およびキネート。
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩はフリー塩基と適当な酸とを、周知技術を応用または適合させて反応させることにより調製される。例えば本発明の化合物の酸付加塩はフリー塩基を水性または水性−アルコール溶液、または適当な酸を含有する他の適当な溶媒に溶解して、溶液を蒸発させて塩を単離することにより調製するか、あるいはフリー塩基を酸と有機溶媒中で反応させて調製し、この場合には塩を直接分離するか、または溶液を濃縮して得ることができる。
本発明の化合物の酸付加塩は周知技術を応用または適合させて、塩から生成できる。例えば本発明のもとの化合物はそれらの酸付加塩からアルカリ（例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液）により処理して生成できる。
本発明の化合物が酸部分で置換されるとき、塩基付加塩が形成され、より使用し易いものである；そして実際、塩の使用は酸がない状態で使用する本来の量となる。塩基付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは酸の無いものと混合したときに医薬的に許容できる塩を形成するものを含む。すなわちカチオンがその塩の医薬的投与生物に対して非−毒性であり、酸が無い状態固有のＴＮＦおよびＰＤＥに対する有用な阻害効果がカチオンに起因する副作用により損なわれない塩である。医薬的に許容できる塩は例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含み、以下の塩基から派生する：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン，Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物等。
本発明の化合物の金属塩は、金属から選択した水素化物、水酸化物、炭酸塩、または同様な反応性化合物と、水性または有機溶媒中で酸がない状態の化合物と接触させることにより得られる。使用する水溶液は水または水と有機溶媒との混合物できるあってよく、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテルあるいはエチルアセテートのようなエステルである。そのような反応は通常環境温度で行われるが、所望により加熱することもできる。
本発明の化合物のアミン塩は、アミンを水性または有機溶媒中で酸がない状態の化合物と接触させることにより得られる。好適な水溶液は水または水と有機溶媒との混合物できるあってよく、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、アセトンのようなケトンである。アミノ酸塩は同様に調製できる。
本発明の化合物の塩基付加塩は、周知方法を応用または適合させて塩から生成できる。例えば本発明のもとの化合物はそれらの塩基付加塩から、酸（例えば塩酸）での処理により生成しうる。
当業者には自明のことであるが、本発明の化合物には安定な塩を形成しないものもある。しかし、Ｒ3が窒素−含有ヘテロアリール基を表し、そして／またはＲ3が置換基としてアミノ基を含有する本発明の化合物による酸付加塩が最も形成し易い。本発明の化合物の好適な酸付加塩はＲ2が酸に不安定ではないものである。
同様に活性化合物として有用であるので、本発明の化合物の塩は化合物の精製目的にも有用である（例えば当業者に周知である技術による、塩ともとの化合物の間に可溶性の差異を開発すること、副産物および／または出発物質）。
当業者には式Ｉの特定の化合物が異性（例えば幾何異性および光学異性）を表すことができる、ということが明らかであろう。幾何異性体にはアルケニルまたはジアゼニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス体がある。式Ｉおよびそれらの混合物中のすべての異性体は本発明の範囲である。
そのような異性体はそれらの混合物から、周知方法（例えばクロマトグラフィー法および再結晶法）を応用または適合させることにより分離できるか、あるいは異性体はそれらの中間体の適当な異性体から、例えば本明細書に記載された周知方法を応用または適合させることにより調製される。
出発物質および中間体は周知方法を応用または適合させることにより（例えば参照実施例およびそれらの明白な化学的均等物中に記載されている）調製される。
例えば式II（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は式ＸＸＸＶ
0003775684.tif 000035
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物から、カルボン酸から酸ハライドを調製する周知方法を応用または適合させて調製される。例えばＸがクロロを表す式IIの化合物は、反応はトリエチルアミンの存在下で塩化チオニルにより、または好ましくは塩化オキサリルにより行うことができる。
式ＸＸＸＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、上記式ＸVI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の酸化により調製され、例えば過マンガン酸カリウムにより、または酢酸中でスルファミド酸および亜塩素酸ナトリウムの混合物により、あるいはリン酸二水素ナトリウムの存在下で亜塩素酸ナトリウムによる反応で調製される。
例えば式ＸVI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は式ＸＸＸVI
0003775684.tif 000036
式中、Ｒ1、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物から、式：
Ｒ2Ｘ        Ｖ
式中、Ｒ2およびＸは前記に定義したものであり、そしてＸは好ましくはブロモである
の化合物を、好ましくは例えば水素化ナトリウムのような例えばアルカリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸塩のようなアルカリ金属水酸化物または炭酸塩、あるいは好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンのような３級アミンのような塩基の存在下で、場合によっては例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフランのようなエーテルのような不活性溶媒中で好ましくは０℃から還流温度で反応させて製造されるか、あるいは式ＸＸＸVII
Ｒ2ＯＨ             ＸＸＸVII
式中、Ｒ2は前記に定義したものである
の化合物と、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩の存在下で反応させて製造される。
あるいは上記式ＸＸＸＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、上記式ＸＸＸVII
0003775684.tif 000037
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである
の化合物を、水の存在下でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のような塩基との反応により加水分解して、次に希釈塩酸のような酸溶液で反応させて製造される。
上記式ＸＸＸVII（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、式ＸＸＸIX
0003775684.tif 000038
式中、Ｒ1は前記に定義したものである
の化合物から、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンの存在下で式ＸＸＸVIIの化合物（式中Ｒ2は前記に定義したものである）との反応により製造できる。
上記式VI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、式ＸＸＸＸ
0003775684.tif 000039
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものであり、そしてＸはハロ、例えばブロモを表す
の化合物を、式ＸＸＸXI
Ｒ3ＣＨ２ＣＨＯ      ＸＸＸXI
式中Ｒ3は前記に定義したものである
の化合物とブチルリチウムのような塩基の存在下で、好ましくは低温で反応させることにより製造される。
あるいは上記式VI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、上記式ＸVI（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物と、上記式VIII（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物とを、ジイソプロピルアミドリチウム（通常ブチルリチウムおよびジシソプロピルアミンからその場で調製される）のような塩基の存在下で、好ましくは低温で反応させることにより製造される。
例えば上記式ＸIX（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）のフェノールおよびチオフェノールは、それらのベンゾイルエステルのアルカリ加水分解により製造され、それらは上記式III（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物で活性化された対応する塩化スルホニルのベンゾイルエステルの反応により製造される。この塩化スルホニルは塩化チオニルを対応するスルホン酸に作用させ製造され、それらはクロロスルホン酸の作用によりスルホ−基をベンゼン環中に導入することにより製造される。
式ＸXI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、四塩化炭素中の臭素の反応、および対応する−ＣＨＦ2化合物に対する紫外線照射により製造され、それらは四弗化硫黄および弗化水素酸を上記式ＸVI（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物にピリジンの存在下で作用させることにより製造される。
上記式ＸＸIX（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物、二酸化セレニウムをピリジンの存在下で対応するアセトフェノンに作用させることにより製造される。
上記式ＸＸＸIV（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1およびＺ2は前記に定義したものである）の化合物は、同様に対応するフェニルアセトアルデヒド誘導体を上記式ＸＸXI（式中Ｒ3は前記に定義したものである）の化合物にジイソプロピルアミド  リチウムのような塩基の存在下で作用させることにより製造される。
本発明は、限定するわけではないが、さらに以下の説明的実施例により本発明の化合物の製造法を説明する。参考例は中間体の製造を説明する。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシランに比較したｐｐｍで表す。略語は以下の意味をもつ：ｓ＝単重項ｌｄ＝二重項；ｔ−三重項；ｍ＝多重項；ｄｄ＝二重項の二重；ｄｄｄ＝二重項の二重の二重；ｄｔ＝三重項の二重；ｂ＝広い。
実施例１  化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｓ，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，ＹおよびＺ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロアニリン（１．５２ｇ）およびトリエチルアミン（１．１９ｇ）の撹拌溶液を、室温で３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイル  クロライド（３．０ｇ）溶液を滴下して処理し、これはジクロロメタン（５０ｍＬ）中で以下の参考例３）に記載されるように調製される。この溶液を撹拌し、そして４時間加熱還流し、その後冷却して、水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を濃縮し、生成する残渣を酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．９ｇ）、融点１５８−１６０℃を得る。
0003775684.tif 000040
同様に２，６−ジフルオロアニリンを適当な量の対応するアニリン誘導体に変えて反応させることにより、次のものが製造される：
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１４０−１４２℃、
0003775684.tif 000041
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２７−１２９℃、
0003775684.tif 000042
Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７３℃、
0003775684.tif 000043
Ｎ−（２，６−ジブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３３℃、
0003775684.tif 000044
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３８−１４０℃、
0003775684.tif 000045
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３８−１４０℃、
0003775684.tif 000046
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３７℃、
0003775684.tif 000047
Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６９−１７３℃、
0003775684.tif 000048
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３２−１３４℃、
0003775684.tif 000049
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２２−１２４℃、
0003775684.tif 000050
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１１０−１１２℃、
0003775684.tif 000051
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８２−１８４℃、
0003775684.tif 000052
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３０−１３１℃、
0003775684.tif 000053
Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２８−１３０℃、
0003775684.tif 000054
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２６−１２８℃、
0003775684.tif 000055
Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１０５−１０７℃、
0003775684.tif 000056
Ｎ−（２−アミノスルフォニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点２４８℃、
0003775684.tif 000057
Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１０６−１０７℃、
0003775684.tif 000058
Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７２℃、
0003775684.tif 000059
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１１７−１１９℃、
0003775684.tif 000060
Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１４７−１４９℃、
0003775684.tif 000061
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３０−１３２℃、
0003775684.tif 000062
Ｎ−（２−ジメチルアミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、茶色い油状態、
0003775684.tif 000063
Ｎ−（２−アセチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２６−１２７℃、
0003775684.tif 000064
そして
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６９−１７１℃、
0003775684.tif 000065
実施例２  化合物ＡＡ
Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．８０ｇ；上記実施例１に記載されたように製造）の撹拌溶液中を、ジクロロメタン（７２ｍＬ）中の３−クロロペル安息香酸（３．６０ｇ；純度８５％）を滴下して処理し、そしてこれを室温で５時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。混合物を濃縮し、Ｎ−（２−メチルスルフォニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．１２ｇ）を白色固体で得る、融点１１９−１２１を得る。
0003775684.tif 000066
実施例３  化合物ＡＢ  ＡＣおよびＡＤ
本明細書中の実施例１に記載された方法と同様に、しかし対応する酸塩化物を使用して、以下の参考例３に記載されるような、次のものが製造される：
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点６０℃。
0003775684.tif 000067
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５０−１５２℃。
0003775684.tif 000068
そして
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−プロポキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７４℃。
0003775684.tif 000069
実施例４  化合物ＡＥ
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（１３．３ｇ）および２−クロロアニリン（６．６ｇ）を、ピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を室温に１時間静置する。七硫化四リン（１３ｇ）を加え、そして撹拌混合物を１１０℃に１．５時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃塩酸（１００ｍＬ）の氷冷水（４００ｍＬ）溶液に注ぐ。混合物を１時間撹拌し、そして黄色固体を回収し、水で洗浄し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（３：１、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）（５．４ｇ）を得る、融点１２９−１３１℃。
0003775684.tif 000070
実施例５  化合物ＡＦ，ＡＧ，ＡＨ，ＡＩ，ＡＪ，ＡＫ，ＡＬ，ＡＭおよびＡＮ
ピリジン（５０ｍＬ）中の４−クロロピリジ−３−イルアミン（１．９４ｇ）および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（３．８５ｇ）を、８０℃で７時間加熱し、そして一昼夜静置する。反応混合物を蒸発後、茶色い油を得、これをシリカゲルのｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルを溶出液として使用して、Ｎ−（４−クロロピリダ−３−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３．１ｇ）を得る、融点１３０−１３２℃。
同様な方法で、しかし適当量の適切なアミンを４−クロロピリダ−３−イルアミンの代わりに使用することにより、次のものが製造される：
Ｎ−ピリジ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点９２−９４℃。
Ｎ−ピラジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点８０−８２℃。
Ｎ−ピリミジナ−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１０８−１１０℃。
Ｎ−（３−メチルピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点５５℃。
Ｎ−ピリダ−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７２℃。
Ｎ−（３−クロロピリジ−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３８−１４０℃。
Ｎ−（３−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２４−１２６℃。
Ｎ−ピリジ−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６３−１６５℃。
実施例６  化合物ＡＯ
４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４．０ｇ）および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（６．２６ｇ）を、乳棒付きの粉砕機中で一緒に完全に挽いて、丸底フラスコに移す。混合物を外部の加熱空気銃を使用して融解し、磁気撹拌棒で撹拌する。１０分後、加熱を止め、融解物を冷却する。生成物をジクロロメタンでトリチュレートし、そして固体残渣を濾過する。濾液を濃縮して淡黄褐色固体を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルで溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．８７ｇ）を得る、融点１５５−１５７℃。
0003775684.tif 000071
あるいは乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．５８ｇ；参照例７３に記載されたように製造）の懸濁液を加熱還流し、カリウムｔ−ブトキシド（１．４ｇ）次に３，４，５−トリクロロ−ピリジン（１．８２ｇ）で処理する。混合物を３時間４５分間加熱還流し、そして次にさらにカリウムｔ−ブトキシド（１．４ｇ）で処理し、７時間還流する。混合物を冷却し、そして濾過する。濾液を蒸発させ、そして生成残渣を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で抽出する。アルカリ溶液を次に酢酸で処理して酸性化し、分離する固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥してＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０９ｇ）を淡黄褐色固体の状態で得る、融点１５３−１５５℃。
実施例７  化合物ＡＰ
実施例１に記載された方法と同様な方法で、しかし出発物質として使用した２，６−ジフルオロアニリンを適当量の４−アミノ−３，５−ジメチルイソオキサゾールにかえて、Ｎ−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５０−１５２℃が製造される。
0003775684.tif 000072
実施例８  化合物ＡＯ，ＡＹ，ＢＣ，ＢＧ，ＢＬ，ＢＱ，ＢＳ，ＢＸ，ＡＸ，ＡＺ，ＡＷ，ＢＶ，ＢＷ，ＤＦ，ＤＧ，ＤＨ，ＤＩ，ＤＪ，ＤＫ，ＤＬ，ＤＭおよびＤＮ
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％分散物；２．２ｇ）の懸濁液（１５−２０℃）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４．５ｇ；参考例５に記載されたように製造）溶液で冷却しながら滴下処理する。混合物をさらに３０分間撹拌し、そして１０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（６．４ｇ）溶液で１０℃にて４５分間にわたって滴下処理する。混合物を１０℃にて３０分間撹拌し、そして希釈塩酸（５０ｍＬ；１Ｎ）で処理し、そして次にジクロロメタン（７５ｍＬ）で処理する。相が分離し、そして水性相をさらにジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして乾燥乾固する。生成残渣をイソプロパノールから再結晶し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（７．０ｇ）を得る。
同様な方法で、しかし適当量の対応するベンゾイルハライドおよびアミンを出発物質として使用し、そして場合によってはテトラヒドロフランの代わりにジメチルホルムアミドを使用することにより、次のものが製造される：
Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃。
0003775684.tif 000073
Ｎ−（３，５−ジメチルピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点７７−８０℃。
0003775684.tif 000074
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７２℃。
0003775684.tif 000075
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５８−１６０℃。
0003775684.tif 000076
Ｎ−（２，３，５−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１４４−１４６℃。
0003775684.tif 000077
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６４−１６６℃；Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５４−１５６℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０℃。
0003775684.tif 000078
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６５−１６７℃。
0003775684.tif 000079
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１４９−１５０℃。
0003775684.tif 000080
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１５５−１５６℃。
0003775684.tif 000081
（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１５６−１５７℃。
３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６１℃。
0003775684.tif 000082
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１４４−１４５℃。
0003775684.tif 000083
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１４３−１４４℃。
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３−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド、融点１９２−２００℃。
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３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド、融点２２６−２３０℃。
0003775684.tif 000086
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３２−１３４℃。
0003775684.tif 000087
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７５−１７６℃。
0003775684.tif 000088
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド、融点１４８−１５０℃；および
0003775684.tif 000089
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）ベンズアミド、融点１３３−１３４℃。
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実施例９  化合物ＡＶ
氷酢酸（８ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ；実施例６に記載されたように製造される）撹拌懸濁液を、過酸化水素溶液（６ｍＬ；２７．５％）で処理する。混合物を７０−８０℃で３時間撹拌し、そして次にさらに過酸化水素溶液（４ｍＬ）で処理し、溶液をさらに１２時間撹拌する。溶液を冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を塩溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発する。生成残渣を酢酸エチルから再結晶し、３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド）ピリジン−Ｎ−オキシド（０．７３ｇ）を得、融点１１８−１２０℃。
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実施例１０  化合物ＢＥ
トルエン（５０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ；実施例６に記載されたように製造される）撹拌溶液を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド（３．０ｇ）で処理し、混合物を１００℃で２時間加熱する。室温に冷却し、濾過して濾液を真空濃縮し、黄色油を得る。この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合液（８：２，容量／容量）を溶出液として使用し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）（０．６４ｇ）を得、融点１１８−１１９℃。
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実施例１１  化合物ＢＩ
氷酢酸（２２ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１．５ｇ；実施例８に記載されたように製造される）溶液を、鉄微粉末（ｉｒｏｎ  ｐｉｎ  ｄｕｓｔ）（１．３ｇ）で処理し、そして混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理してｐＨを８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出する（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮し、白色固体を得る。この固体をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタン（１：１、容量／容量）の混合物で溶出し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．８ｇ）を得、融点１７０−１７２℃。
0003775684.tif 000093
実施例１２  化合物ＢＭ
無水酢酸（１０ｍＬ）をＮ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．８ｇ；実施例１１に記載されたように製造される）で処理し、そして反応混合物を２時間撹拌し、一昼夜静置する。これを次に水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ、Ｎ−（４−アセチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．４ｇ）を得、融点２５０−２５２℃。
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実施例１３  化合物ＢＮおよびＢＵ
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（２．０ｇ；参考例１２に記載されたように製造される）の撹拌溶液を、室温で窒素雰囲気下で、水素化ナトリウムの懸濁液（６０％の油中分散物；０．２６ｇ）で数部に分けて処理し、そしてさらに室温で撹拌する。次に１−ブロモノナン（１．２ｍＬ）で滴下処理し、そして６０℃で５時間撹拌する。溶液を次に室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発さ、白色固体を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ｔ−ブチルメチルエーテルで溶出し、Ｎ−（３，Ｓ−ジクロロピリダ−４−イル）−３−ノニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．５６ｇ）を得、融点１５１−１５３℃。
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同様な方法で、しかし適当量の１−ブロモドデカンを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ドデシルオキシ−４−メトキシベンズアミドを調製する、融点１４３−１４５℃。
実施例１４  化合物ＢＯ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（４．４ｇ）溶液を、活性化二酸化マンガン（６．２ｇ）で処理し、そして混合物を還流で２４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２．４ｇ）を得、融点９６−９８℃。
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実施例１５  化合物ＢＴ
乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（６．１ｇ；これは実施例８に記載されているように製造）撹拌溶液を、室温でアルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ，２Ｍ）中のホウ酸水素リチウムの溶液で滴下処理する。混合物を一昼夜撹拌し、次に飽和塩溶液（２００ｍＬ）で数部に分けて処理し、そして３０分間撹拌する。有機層反を次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして蒸発させる。生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（４．４ｇ）を得、融点１７４−１７６℃。
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実施例１６  化合物ＢＲ
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３．８ｇ；これは実施例６に記載されているように製造）溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中分散物、０．４ｇ）の懸濁液で処理し、混合物を発泡が止むまで撹拌し、そして溶液が形成された。この溶液を真空蒸発させ、生成残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートする。生成したオフ−ホワイトの固体を濾去し、素早くｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３．５ｇ）のナトリウム塩を得、融点２６５−２７０℃（分解）。
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ＩＲスペクトル：１５０８cm-1で強いピーク、１６６１cm-1または３２４４cm-1付近でピークなし、これは出発物質の特徴であった］。
実施例１７  化合物ＡＵ，ＢＦおよびＢＰ
実施例５に記載した方法と同様に、しかし出発物質としての４−クロロピリダ−３−イルアミンを適当量の対応するアニリン誘導体に代えて製造する。
Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃。
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Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２６−１２８℃。
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再度同様に、しかし４−クロロピリジ−３−イルアミンおよび３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを、適当量の２，６−ジクロロアニリンおよび３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライド（参考例１４に記載されたように製造）に代えて、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１０６−１０７℃を製造する。
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実施例１８  化合物ＡＱ，ＡＳ，ＡＴ，ＢＤ，ＢＨ，ＢＪおよびＢＫ
実施例６に記載した方法と同様に、しかし出発物質としての４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを適当量の対応するアミンに代えて、製造する：
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジ−５−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１９１−１９３℃。
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Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロピリミジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７８−１８０℃。
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Ｎ−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリミジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８８−１９０℃。
0003775684.tif 000104
Ｎ−（５−シアノ−３−メチルイソチアゾール−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６３−１６４℃。
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Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点２４５−２４７℃。
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Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８８−１９０℃。
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再度同様な方法で、しかし４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンおよび３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを、適当量の４−アミノ−３，５−ジブロモピリジンおよび４−ブトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（参考例３に記載されたように製造）に代えて、Ｎ−（３，５−ジブロモピリジ−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃を製造する。
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実施例１９  化合物ＡＲ，ＢＡおよびＢＢ
実施例１に記載した方法と同様に、しかし出発物質として使用する２，６−ジフルオロアニリンを適当量の対応するアミンに代えて、Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドを製造する、融点１７８−１８０℃。
0003775684.tif 000109
Ｎ−（３−メチル−５−ブロモイソチアゾール−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃。
0003775684.tif 000110
Ｎ−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１４０−１４１℃。
0003775684.tif 000111
実施例２０  化合物ＢＹ
乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．４６ｇ）溶液を、水素化ナトリウム（０．２３ｇの６０％の鉱物油中分散物、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０分間撹拌する。これを次にジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズゾイルクロライド（０．７６ｇ；参考例２０に記載されたように製造）溶液で処理し、６０℃で２時間撹拌する。この溶液を濃縮し、生成残渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配する。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（０．７ｇ）を白色結晶固体の状態を得、融点１５７−１５９℃（分解）。
0003775684.tif 000112
実施例２１  化合物ＢＺ
実施例２０と同様な方法で、しかし４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの代わりに、４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジンを使用し、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを合成する；融点１７４−５℃を製造する。
0003775684.tif 000113
実施例２２  化合物ＣＡ，ＣＢおよびＣＣ
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（１．６ｇ）溶液を、０℃にて窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（１ｇの６０％の鉱物油中分散物）で処理し、そしてさらにこの温度で３０分間撹拌する。これを次に乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズゾイルクロライド（２．８ｇ、参考例２１に記載されたように製造）溶液で処理し、温度を１０℃より低く維持する。生成残渣をさらに冷却中で１時間撹拌し、室温に暖めて一晩静置する。混合物を次に１０％の塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で急冷し、層に分け水性層をさらに酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固する。生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ペンタンの段階的溶出（１：４から１：１、容量／容量）を行い、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（２．０ｇ）をオフホワイトの固体の状態を得、融点１７５−１７７℃（イソプロパノールから）。
0003775684.tif 000114
同様な方法で、しかし出発物質として使用した３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを適当なベンゾイルクロライド誘導体（参考例２１に記載されたように製造）に代えて製造する：
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを合成する；融点１８５−１８６℃。
（酢酸エチル／ｔ−ブチルメチルエーテルから）
0003775684.tif 000115
（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを合成する；融点１８８−１８９℃。
（酢酸エチル／ヘプタンから）［α］20，D＋１５．６°
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実施例２３  化合物ＣＤ
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（３．７３ｇ）溶液を、窒素雰囲気下で５−１０℃の温度で水素化ナトリウム（６０％の油中分散物：１．８７ｇ）で数部に分けて処理する。３０分後、乾燥テトラヒドロフラン中の３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（５０ｍＬ：参考例３０に記載されたように５．８９ｇの３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゼン酸から製造）溶液で滴下処理する。生成混合物を室温に暖め、一晩静置する。ほとんどの溶媒が減圧下で除去され、残渣を水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）の間に分配し、そして水性層をさらにジクロロメタンで抽出する（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンで溶出（３：７から１：１、容量／容量）し、クリームの固体（１．２５ｇ）を得、これを酢酸エチルおよびペンタンで再結晶し、（±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．８０ｇ）を白色固体を得、融点１７７−１７８℃。
0003775684.tif 000117
実施例２４  化合物ＣＥ
乾燥テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．９３ｇ）溶液を、窒素雰囲気下で５−１０℃の温度で水素化ナトリウム（６０％の油中分散物：０．５７ｇ）で数部に分けて処理する。１時間後、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−シクロペンタ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（１．３３ｇの３−シクロペンタ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンゼン酸から参考例３３に記載されたように製造）溶液で滴下処理する。生成混合物を室温に暖め、さらに３時間撹拌し、５％炭酸カリウム水溶液（４３０ｍＬ）に注ぐ。生成乳濁液を酢酸エチルで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、次に氷冷却した１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し（２×２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびシクロヘキサン混合物で溶出（２：３から７：３容量／容量）し、クリームの固体を得、これをアセトニトリルから再結晶し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０．５４ｇ）を白色固体を得、融点１９３−１９５℃。
0003775684.tif 000118
実施例２５  化合物ＣＦ
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．２７ｇ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中分散物：０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で数部に分けて処理し、室温で１５分間撹拌する。これを次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロライド（０．４８ｇ；参考例４３に記載されたように製造）溶液で滴下処理し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発除去し、粗残渣を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の間二量体分配する。有機層を分離し、そして水性層をさらに酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物で溶出（２：３容量／容量）し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロ−メトキシベンズアミド（０．５１ｇ）を白色固体の状態で得、融点１２７−１２９℃。
0003775684.tif 000119
実施例２６  化合物ＣＧ
乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％の油中分散物：３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）懸濁液を４℃の窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン（６．５ｇ）で１５分間処理し、溶液を室温で１時間撹拌する。５℃に冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−シクロペンチルチオ−４−メトキシベンゾイルクロライド（９．０ｇの参考例４７に記載された３−シクロペンチルチオ−４−メトキシベンゼン酸から製造）で４５分間処理し、温度を室温に上げる。混合物をさらにテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で処理し、そしてさらに６時間撹拌する。これを塩化アンモニウム（３００ｍＬ）の飽和水溶液で処理し、真空濃縮して小容量にする。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を塩溶液で洗浄（２×２００ｍＬ）し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよび石油エーテル（沸点６０−８０℃、１：１容量／容量）の混合物を使用して３−シクロペンチルチオ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）−４−メトキシベンズアミド（２．５ｇ）を無色固体の状態で得、融点１９８℃。
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実施例２７  化合物ＣＨ
実施例２６と同様な方法で、しかし適当量の３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンゾイルクロライドを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンズアミドを無色固体の状態で得、融点１５０−１５２℃。
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実施例２８  化合物ＣＩ
モレキュラーシーブ４Ａを含有するジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（１．０ｇ；これは実施例２０に記載されたように製造）溶液を、窒素下で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．２８）で処理する。生成混合物を室温で１．５時間撹拌し、そしてこれを０℃に冷却（氷／塩浴中）し、ジフルオライドヘキサノン（０．５１ｇ）で一部処理する。さらに冷却して２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させる。生成残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタン（２：３、容量／容量）で溶出し、不純な、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド（６００ｍｇ）を得る。これをオクタデシルシリル  シリカゲルの逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、メタノールおよび水（７：３、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（フルオロメチルチオ）−ベンズアミド（５１９ｍｇ）を白色固体の状態で得る、融点１１１−１１３℃。
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実施例２９  化合物ＣＪ
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の三酸化クロム（０．６ｇ）を、３，５−ジメチルピラゾール（０．５８ｇ）で処理し、２０分間撹拌する。これを次にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール（１．４ｇ；参考例６１に記載されたように製造）溶液で処理し、そしてこれを室温で一晩撹拌する。これを濃縮し、そして生成残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過する。濾液を蒸発させて、茶色い油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：４，容量／容量）で溶出し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベンジルケトン（０．３６ｇ）を白色固体で得る、融点１３５−１３７℃を得る。
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実施例３０  化合物ＣＫ
乾燥ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．３ｍＬ）（−６０℃）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジメチルスルフォキシド（９．１ｍＬ）で、温度を−５０℃より低く維持しながら数部に分けて処理する。溶液を次に乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の−７０℃で２０分間撹拌し、次に１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３、５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノール（２０．５ｇ；参考例６３に記載されているように製造）の懸濁液で温度を−５０℃より低く維持しながら２０分間処理する。３０分間撹拌した後、溶液をトリエチルアミン（３５ｍＬ）で処理して、室温にする。これを水（２５０ｍＬ）で処理して、酢酸エチルで抽出（２×１００ｍＬ）する。合わせた有機抽出物を希釈した硫酸（１００ｍＬ；１％）、炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ；５％）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮して、生成残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から再結晶し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル３，５−ジクロロピリジ−４−イルメチルケトン（１９．６ｇ）を得る、融点１１９−１２０℃。
0003775684.tif 000124
実施例３１  化合物ＣＬ
過酸化水素水溶液（２７．５％、０．３２ｍＬ）を、氷酢酸（１３ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル３，５−ジクロロピリジ−４−イルメチルケトン（９９０ｍｇ）の溶液に加える。反応は８０℃で８時間加熱し、そして一晩室温で静置する。さらに過酸化水素水溶液（２７．５％）のアリコート（０．３２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄物が塩基性になるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮（ＭｇＳＯ4）して残渣をジクロロメタン／酢酸エチル／ヘプタンの混合物から再結晶して、３，５−ジクロロ−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）ピリジン−Ｎ−オキシドを黄色固体として得る、融点１７９−１８０℃。
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実施例３２  化合物ＣＭ
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２３ｍＬ）の溶液を撹拌し、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。これに−７０℃でヘキサン（３．５２ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を加える。混合物を３０分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルピリジン（１．０２ｇ）の溶液を加える。混合物をさらに４０分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．２３ｇ）の溶液を加え、そして混合物を−７０℃で３０分間、−４０℃で３０分間、０℃で３０分間そして室温で１時間撹拌する。エタノールおよび塩酸の混合物１９：１（４０ｍＬ）を加え、次に反応混合物を塩水（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）の間に分配する。エーテル含有相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して黄色固体（３．０ｇ）を得る。この固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカカラムで酢酸エチルで溶出）、固体を得る（１．６ｇ）。これをジエチルエーテルでトリチュレートし、回収し、乾燥して１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３−クロロピリジ−４−イル）エタノン（１．３５ｇ）をクリームの固体として得る、融点１２４−１２５℃。
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実施例３３  化合物ＣＮ
５％炭素担持パラジウム（５３ｍｇ）を、高温メタノール（６０ｍＬ）中３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ−４−イルメチルケトン（１．９ｇ）の溶液に窒素環境下で加える。混合物を還流し、ギ酸アンモニウム（１．６ｇ）を１０分間で数部に分けて加え、還流をさらに４５分間続行する。さらに５％炭素担持パラジウム（５３ｇ）およびギ酸アンモニウム（１ｇ）を加え、混合物を１０分間還流する。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配する。有機相が分離し水（７５ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発させて黄色いガム（１．３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカカラムを酢酸エチル／メタノール１９：１容量／容量で溶出）により精製し、次にシクロヘキサンから再結晶し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン（０．５５ｇ）をオフホワイトの固体として得る、融点１０２−１０３℃。
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実施例３４  化合物ＣＯ
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０９ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の２Ｍ塩化ベンジルマグネシウム溶液に室温で窒素雰囲気下で加える。混合物を３時間還流し、氷浴で冷却し、４Ｍ塩酸水溶液で急冷する。さらにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に４８時間静置する。テトラヒドロフラン層をデカントし、蒸発する。残渣をシクロヘキサン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（２×１０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、最終的に硫酸マグネシウム上乾燥する。濃縮により琥珀色の油（１．５３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカをジクロロメタンで溶出）により精製して、淡い黄色の粘稠油を得、これは静置すると結晶化する。固体をメタノールから再結晶し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノンを無色固体として得る、融点１１７−１１９℃。
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実施例３５  化合物ＣＰ
実施例５１に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を出発物質として使用して、３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−メトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１７３−１７４℃。
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実施例３６  化合物ＣＱ
実施例４７（数滴のジメチルホルムアミドの存在下で）および実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−［エキソビシクロ−（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を出発物質として使用しして、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアミドを白色結晶状態で得る、融点１７５−１７６℃。
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実施例３７  化合物ＣＲ
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ）の撹拌溶液を、０℃で、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（１．１７ｇ）で滴下処理する。この温度で３０分間撹拌し、混合物を室温に温め、そしてさらに３時間撹拌する。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮する。残渣をイソプロパノールおよびヘキサンの混合物から再結晶し、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．６ｇ）を得る、融点１８４−１８５℃。
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実施例３８  化合物ＣＳ
実施例３７に記載された方法と同様に、しかし２，６−ジフルオロベンゾイルクロライドを使用しして、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを得る、融点１５０−１５１℃。
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実施例３９  化合物ＣＴ
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ）の撹拌溶液を、０−５℃で、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（０．９ｇ）の溶液で滴下処理する。生成混合物をこの温度で３０分間撹拌し、そして次に室温で６時間撹拌する。形成した沈殿物を回収し、イソプロパノール（５０ｍＬ）で氷冷しながら撹拌する。生成固体を回収し、乾燥してＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア（１．０６ｇ）を得る、融点２０３−２０４℃。
0003775684.tif 000133
実施例４０  化合物ＣＵ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．９６ｇ）の撹拌溶液を、室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（２．０ｇ）の溶液で処理して、そして混合物をさらに３０分間撹拌し、その間に濃い沈殿物が形成する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発除去し、明茶色の油を得る、これを乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、“溶液Ａ”とする。
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（１．５６ｇ）の撹拌溶液を、窒素下の室温で、水素化ナトリウム（６０％：０．３７ｇ；１０ｍｍｏｌ）の油分散物で数部に分けて処理する。１５分間撹拌した後、混合物を“溶液Ａ”で滴下処理し、更に２時間撹拌し、この間濃いクリームの沈殿物が形成する。これを濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、および次にアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥する。メタノールからの再結晶でＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ウレア（０．６８ｇ）を得る、融点１８３−１８４℃。
0003775684.tif 000134
実施例４１  化合物ＣＶ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノール（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を、０−５℃で、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．２８ｇ）で数部に分けて処理し、そして溶液を室温に温め、２時間撹拌する。反応混合物を塩酸（５０ｍＬ；２Ｎ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮する。残渣油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（４：１、容量／容量）で溶出し、（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）２，６−ジクロロベンゾエート（０．２８ｇ）を得る、融点１００−１０１℃。
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実施例４２  化合物ＣＷ
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェノール（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．４ｇ）およびアルファ−２，６−トリクロロトルエン（０．５６ｇ）の撹拌溶液を、１００℃で１時間加熱する。溶液を次に濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンおよびペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンジルエーテル（０．７６ｇ）を得る、融点９６−９８℃。
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実施例４３  化合物ＣＸ
トルエン（６０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ）および２−クロロアニリン（２．５ｍＬ）の溶液を、デーン  アンド  スターク  ウォーター  トラップ（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ  ｗａｔｅｒ  ｔｒａｐ）下で３時間加熱還流する。濃縮後、残渣のメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、そして撹拌溶液を０℃でシアン化硼酸水素ナトリウム（２，１ｇ）で処理する。温度を室温に暖め、撹拌を２時間続行し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して茶色い油を得る。この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出（１：４、容量／容量）し、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン（０．６４ｇ）を油状態で得る。
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実施例４４  化合物ＣＹ
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウム  ブロミド（２．５ｇ）の撹拌溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中のｔ−ブトキシドカリウム（０．５６ｇ）溶液で０℃で滴下処理する。この温度で１時間撹拌した後、これを乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ）溶液で処理する。反応混合物を０℃から５０℃で１時間３０分撹拌し、室温に温める。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、生成残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理する。生成有機溶液を濾過する。濾液を濃縮し、生成残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンで溶出し、トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテン（１．１６ｇ）を得る、融点４７−４９℃。
0003775684.tif 000138
実施例４５  化合物ＣＺ
実施例４４に記載された方法と同様に、しかし２，６−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニウム  ブロミドを使用して、トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテンを得る、融点６５−６７℃。
0003775684.tif 000139
実施例４６  化合物ＤＡ
乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のピリジニウムジクロメート（３．６ｇ）を、窒素下で、（±）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジ−４−イル）エタノール（２．０ｇ；参考例６７に記載されているように製造）の一部で処理する。生成混合物を１時間３０分間撹拌し、そして珪藻土のパッド（ｐａｄ）を通して濾過し、パッドをジエチルエーテルで洗浄する。あわせた濾液およびエーテル含有洗浄物を硫酸銅の飽和水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次に水（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、生成する油状の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリダ−４−イル）エタン−１，２−ジオン（０．４ｇ）を黄色固体の状態で得る、融点１１７−１１９℃。
0003775684.tif 000140
実施例４７  化合物ＤＢ
乾燥テトラヒドロフラン（１３２ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ）の撹拌溶液を、ヘキサン（１０．３ｍＬ；２．５Ｍ）中のブチルリチウム溶液で窒素下で滴下処理し、この間温度を−６５℃より低く保つ。生成混合物をさらに−６５℃より低い温度で２０分間撹拌する。生成混合物（−６５℃より低く維持されている）を、乾燥テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン（３．５ｇ）で滴下処理する。撹拌混合物をさらに−６５℃より低い温度に３０分間維持する。撹拌混合物（−６５℃より低く維持されている）を次に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレート（７．２ｇ）で滴下処理し、さらに−６５℃より低い温度で４５分間撹拌にする。生成混合物を一晩で室温にする。これを次に水（６００ｍＬ）で処理し、層を分離し、そして水性層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄（１００ｍＬ）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ペンタンおよびジエチルエーテル（２：１、容量／容量）の混合物で溶出し、赤い固体（３．１ｇ）を得、これをペンタンから再結晶し、トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン（２．２ｇ）を赤茶色の固体状態で得、融点８８−８９℃。
0003775684.tif 000141
実施例４８  化合物ＤＣおよびＤＤ
ジクロロメタン（２４ｍＬ）中のトランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ジアゼン（１．２ｇ；実施例４７６に記載されているように製造）溶液を、メタクロロ過安息香酸（０．６ｇ）で数部に分けて処理する。生成混合物を暗室で２時間３０分撹拌し、そして暗室に一晩静置する。さらにジクロロメタン（２４ｍＬ）を加えた後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１２ｍＬ）と震盪する。層が分離し、水性層をさらにジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出する。あわせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固する。生成残渣ガムをジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテル（１：２、容量／容量）に溶解し、活性炭で処理する。濾過後、溶液を少量に濃縮する。生成結晶固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンで洗浄し、そして風乾する。この物質（０．７１ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、始めにジクロロメタン、そして次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１９：１、容量／容量）で溶出し、固体（０．５８ｇ）を得、これをオクタデシルシリル  シリカゲルの逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよび水（３：１、容量／容量）で溶出する。
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｃ−１−オキソ−ｒ−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジ−４−イル）ジアゼン（０．１７ｇ）が最初に溶出し、黄色固体状態で、融点１３９−１４１℃。
0003775684.tif 000142
トランス−１−（３−シクロペンチルオチシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジ−４−イル）ジアゼン（０．３１ｇ）が第２に溶出し、赤い固体状態で、融点１７２−１７４℃。
0003775684.tif 000143
実施例４９  化合物ＤＥ
乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリン（いくらかのＮ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル−スルホニル）−２−クロロアニリン（０．７ｇ；これは参考例７２に記載されたように製造）を含有する）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％；；０．１１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の油分散物で数部に分けて処理し、そして混合物を６０℃で１時間撹拌する。これを次にシクロペンチルブロミド（０．３２ｍＬ）で滴下処理し、溶液を６０℃でさらに４時間撹拌する。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥、蒸発させ、油を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルで溶出し、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを得る（１５０ｍｇ）、融点１１３−１１５℃。
0003775684.tif 000144
実施例５０  化合物ＤＯ
水素化ナトリウム（０．１４ｇ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン（０．２８ｇ）溶液に、窒素下で加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌する。ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロライド（０．５４ｇ）溶液を次に滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発させ、茶色い油を得、これをｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（３：７、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（０．６ｇ）を白色固体で得る、融点１２９−１３１℃。
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実施例５１  化合物ＤＰ
アセトン（２４ｍＬ）中の３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．７ｇ）の撹拌溶液を、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）および塩化シアヌル（０．２４ｇ）で処理し、溶液を室温で４時間撹拌する。沈殿する固体を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固する。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で処理し、濾過して“溶液Ａ”を得、３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルクロライドを含有する。
乾燥テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン（０．４２ｇ）の撹拌溶液を、室温で水素化ナトリウム（（６０％の油中分散物；０．２１ｇ）で、数部に分けて窒素下で２時間撹拌する。これを次に“溶液Ａ”で滴下処理し、そして室温で３時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンズアミド（０．４４ｇ）を得る、融点１０２−１０４℃。
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実施例５２  化合物ＤＱ
実施例２５に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸および４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジンを使用して、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリダ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１０１−１０３℃。
0003775684.tif 000147
実施例５３  化合物ＤＲ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジフルオロピリダ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを使用して、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点５５℃。
0003775684.tif 000148
実施例５４  化合物ＤＳ
参考例３および実施例２５に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸および４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１１３−１１４℃。
0003775684.tif 000149
実施例５５  化合物ＤＴ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニノ）−３−イソプロポキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１３８−１４０℃。
0003775684.tif 000150
実施例５６  化合物ＤＵ
実施例２５に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシ−４−ジフルオロ−メトキシ安息香酸を使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを白色固体状態で得る、融点１５２−１５４℃。
0003775684.tif 000151
実施例５７  化合物ＤＶ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを得る、融点１０１−１０３℃。
実施例５８  化合物ＤＷ
トルエン（２０ｍＬ）中の３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．４８ｇ）の懸濁液を、塩化チオニル（０．３４ｇ）で処理し、そして６０℃に３時間加熱し、冷却し、蒸発させて３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライドを得る。
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．３；６０％の油中分散物）の懸濁液を、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．６２ｇ）で処理し、そして混合物を４０分間撹拌する。ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライドを加え、混合物を８０−９０℃で１日撹拌する。溶液を冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（１：３、容量／容量）で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアミド（０．２６ｇ）を得る、融点１６７−１６９℃。
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実施例５９  化合物ＤＸ
実施例５８に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシ安息香酸を使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンズアミドを白色固体の状態で得る、融点１６０−１６２℃。
0003775684.tif 000153
実施例６０  化合物ＤＹ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミドを出発物質として使用して、３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを白色固体の状態で得る（融点１１９−１２１℃）。
実施例６１  化合物ＤＺ
実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを白色固体の状態で得る。融点１４６−１４８℃。
0003775684.tif 000154
実施例６２  化合物ＥＡ
実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドおよび４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジンを出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミドを白色固体の状態で得る、融点１７５−１７７℃。
0003775684.tif 000155
実施例６３  化合物ＥＢ
実施例２０に記載された方法と同様に、しかし適当量の３−（ペンタ−３−イルオキシ）−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−（ペンタ−３−イルオキシ）−４−（メチルチオ）ベンズアミドを白色固体の状態で得る、融点１５４−１５５℃。
0003775684.tif 000156
実施例６４  化合物ＥＣ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量のｒａｃ−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、フラッシュクロマトグラフィーの後に酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１：２、容量／容量）で、（±）−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを溶出し、白色固体の状態で融点１１３−１１４℃。
0003775684.tif 000157
実施例６５  化合物ＥＤ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、１−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）シフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを黄色固体の状態で得る、融点１１０−１１１℃。
0003775684.tif 000158
実施例６６  化合物ＥＥ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリ−４−イル）エタノンを淡黄色固体の状態で得る、融点１５３−１５５℃。
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実施例６７  化合物ＥＦ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、１−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを白色固体の状態で得る、融点１１６−１１７℃。
0003775684.tif 000160
実施例６８  化合物ＥＧ
過酸化水素（８ｍＬ）を、氷酢酸（１７ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノン（５．９７ｇ）の撹拌懸濁液に加える。混合物を７０−８０℃で３時間撹拌する。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ）で処理することにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて白色固体を得、これでペンタンでトリチュレートして８０℃で乾燥し、１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノンを白色固体の状態で得る、融点１６７−１６９℃。
0003775684.tif 000161
実施例６９  化合物ＥＨ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを出発物質として使用して、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを白色固体の状態で得る、融点８０−８２℃。
0003775684.tif 000162
実施例７０  化合物ＥＩ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを出発物質として使用して、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）エタノンを白色固体の状態で得る、融点１７８−１７９℃。
0003775684.tif 000163
実施例７１  化合物ＥＪ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−メトキシフェニル］エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝−メトキシフェニル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点８９−９１℃。
0003775684.tif 000164
実施例７２  化合物ＥＫ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点１２０−１２２℃。
実施例７３  化合物ＥＬ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−［４−ジフルオロメトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシフェニル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点５９−６１℃。
実施例７４  化合物ＥＭ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−フェニル］エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−［４−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］エタノンを白色固体の状態で得る、融点１１５−１１７℃。
実施例７５  化合物ＥＮ
実施例３０に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノールを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）エタノンを白色固体の状態で得る、融点８５−８７℃。
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実施例７６  化合物ＥＯ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量の２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノンを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）エタノンを白色固体の状態で得る、融点１３８−１４０℃。
0003775684.tif 000166
実施例７７  化合物ＥＰ
実施例４２に記載された方法と同様に、しかし適当量の４−ブロモメチル−３，５−ジクロロピリジンを出発物質として使用して、３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニノキシメチル）ピリジンを白色固体の状態で得る、融点７５−７７℃。
実施例７８  化合物ＥＱ
実施例９に記載された方法と同様に、しかし適当量のＮ−（３，５−ジクロロ−ピリジ−４−イル）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−メトキシ−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボナ−２−イルオキシベンズアミドを得る、融点１３０−１３２℃。
参考例１
乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中分散物；０．５６ｇ）で数部に分けて処理し、混合物を５０℃で１時間加熱する。これを次にシクロペンチルブロミド（２．３６ｇ）で滴下処理し、撹拌および５０℃で２２時間加熱する。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出する（２×１００ｍＬ）。エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．６５ｇ）を金色の油状態で得る。
同様にして、しかし適当量のシクロヘキシルブロミド、ブチルブロミドおよびプロピルブロミドを使用して、それぞれ製造する：
３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを金色の油状態で得る。
0003775684.tif 000167
３−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを明茶色の油状態で得る。
0003775684.tif 000168
３−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
0003775684.tif 000169
参考例２
過マンガン酸カリウムの撹拌飽和水溶液（１００ｍＬ）を、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７．４ｇ；これは参考例１に記載されたように製造）および炭酸ナトリウム（３．４ｇ）で処理し、そして混合物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却する。この反応混合物を濃塩酸で酸性化し、無色の溶液が得られるまで亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し（２×１００ｍＬ）、そして有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。生成残渣をジエチルエーテルから再結晶し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（４．７８ｇ）を白色結晶の状態で得る。
0003775684.tif 000170
同様にして、しかし適当量の対応するベンズアルデヒド誘導体を使用して、前記参考例１に記載したようにそれぞれ製造する：
３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る、融点１５８−１６０℃。
0003775684.tif 000171
３−ブトキシ−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る、融点１３０−１３２℃。
0003775684.tif 000172
および
３−プロポキシ−４−メトキシ安息香酸
0003775684.tif 000173
参考例３
撹拌した塩化チオニル（２０ｍＬ）を、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ；これは参考例２に記載されたように製造）で数部に分けて処理し、そして溶液を８５℃で３時間加熱する。トルエン（５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（４．１２ｇ）を油の状態で得、これをゆっくりと結晶化する。
0003775684.tif 000174
同様にして、しかし適当量の対応する安息香酸誘導体を使用して、前記参考例２に記載したようにそれぞれ製造する：
３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを無色の固体状態で得る；そして
３−ブトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを明茶色の油状態で得る；そして
３−プロポキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド
0003775684.tif 000175
参考例４
濃塩酸中（５００ｍＬ）の撹拌した４−アミノピリジン（４０ｇ）の撹拌溶液を、８０℃で過酸化水素水溶液（２００ｍＬ；１５重量／重量％）で処理し、この間温度を８０℃から８５℃間に維持する。溶液を冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（５０％、重量／重量）を滴下処理することにより塩基性化し、この間温度を１５℃より低く維持する。生成した白色の凝集沈殿物をトルエンから再結晶し、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを得る（６１．５ｇ）、融点１６１．５−１６２．５℃。
参考例５
濃塩酸中（３５５ｍＬ）の４−アミノピリジン（４７ｇ）溶液を、８０℃で次亜塩素酸ナトリウム（５００ｍＬ；１５重量／容量％）で数部に分けて処理する。混合物を３０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ、３５重量／容量％）で処理することにより２０分間で塩基性化する。混合物を撹拌し、さらに３０分間冷却し、次に濾過する。固体をよく水で洗浄し、６０℃で乾燥して４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを得る（６９．５）。
参考例６
氷酢酸（５００ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６６ｇ）およびスルファミド酸（３９．６ｇ）溶液を、水（１５０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３５ｇ）溶液で１時間滴下処理する。混合物を２０℃で１時間撹拌し、そして次に水（５００ｍＬ）で３０分間滴下処理する。生成固体は濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（６０．９ｇ）を白色結晶状態で得る。
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参考例７
乾燥テトラヒドロロフラン（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１７．５ｇ）溶液を、窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾ重炭酸（１３．５ｇ）溶液で処理する。溶液を撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエンド−８，９，１０−トリノルボネオール（５．０ｇ）溶液および乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０．２ｇ）溶液で処理する。溶液を１５時間加熱還流し、冷却して、水（６００ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（１００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ、１Ｍ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、油を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（９５：５、容量／容量）で溶出し、３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（８．２ｇ）を得る、融点５６−６１℃。
参考例８
水（２００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０ｇ）の撹拌懸濁液を、０から５℃の間の温度で、水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ、２０％、重量／溶液％）で、次に０から５℃の間の温度で塩化ベンゾイル（３８ｍＬ）で滴下処理する。反応混合物を０から５℃の間の温度で１時間撹拌し、そして次に室温に暖め、そしてさらに２時間撹拌する。生成溶液をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、２−メトキシ−５−ホルミルフェニルベンゾエート（３５．２ｇ）を得る、融点７０−７２℃。
参考例９
アセトン（２００ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（２８ｇ）撹拌溶液を、２−メトキシ−５−ホルミルフェニルベンゾエート（３５．２ｇ；これは参考例８に記載されたように製造）で処理し、生成した激しい反応性の混合物を氷浴で冷却する。次に室温で３時間撹拌する。混合物を次に濃縮し、そして残渣をピロ亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）で処理する。生成する白色固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−安息香酸（２９．３ｇ）を得る、融点１８０−１８３℃。
参考例１０
トルエン（３００ｍＬ）中の３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−安息香酸（２９．３ｇ；これは参考例９に記載されたように製造）溶液を、塩化チオニル（３０ｍＬ）で処理し、そして蒸気浴で６時間加熱する。これを冷却し、濾過および濃縮して、３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２８．７ｇ）を得る、融点１２０−１２２℃。
参考例１１
実施例８に記載されたように、しかし３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（参考例１０に記載されたように製造）および４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（参考例４に記載されたように製造）を出発物質として使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンズアミドを得る、融点１９１−１９２℃。
参考例１２
メタノール（１６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１３．４ｇ；これは参考例１１に記載されたように製造）溶液を、無水炭酸カリウム（１８ｇ）で処理し、室温で一昼夜撹拌する。希釈した塩酸（２Ｎ）による処理でｐＨを７にし、濃縮する。残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、そして濾過し、生成固体を乾燥し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（８．８ｇ）を得る、融点２２７−２２８℃。
参考例１３
参考例２に記載されたように、しかし適当量の３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例７に記載されたように製造）ならびに（Ｒ）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドおよび（Ｓ）−３−（エキソ−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド［これは（Ｒ）−エンド−８，９，１０−トリノルボネオールおよび（Ｓ）−エンド−８，９，１０−トリノルボネオールから同様に製造されるか、または欧州特許出願公開第０４２８３０２Ａ明細書に記載されているように製造］を使用して、次のものを製造する：
３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃；
（Ｒ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃；および
（Ｓ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃；
参考例１４
参考例３に記載されたように、しかし適当量の対応する安息香酸誘導体（これは参考例１３に記載されたように製造）を使用して、次のものを製造する：
３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド；
（Ｒ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド；および
（Ｓ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド；それぞれ油状態。
参考例１５
アセトン（２５０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２８ｇ）溶液を、チオメトキシドナトリウム（１０ｇ）で数回に分けて処理し、そして混合物を室温で一昼夜撹拌する。濾過後、溶液を濃縮し、水（３００ｍＬ）を残渣に加える。黄色固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：４、容量／容量）の混合物で溶出し、メチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエート（１８．５ｇ）を黄色固体で得る、融点１１８−１２０℃。
参考例１６
メタノール（３５０ｍＬ）中のメチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエート（６．８２ｇ）の撹拌溶液を、５重量／重量％の活性炭担持パラジウム触媒（０．８ｇ）で室温で４８時間水素化する。濾過後、溶液を濃縮し、メチル３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（３．５ｇ）を淡い黄色固体の状態で得る、融点６３−６５℃。
参考例１７
水（３．６ｍＬ）中の濃塩酸（３．２ｍＬ）撹拌溶液を、０℃から５℃の間の温度で、メチル３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９７ｇ）で処理し、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．８２ｇ）溶液を温度が０℃から５℃の間に保たれる速さで処理する。混合物を次に室温まで暖め、そしてさらに１時間撹拌する。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、そして５５−６０℃に窒素の発生が止むまで加熱する（４時間）。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、そして濃縮する。生成した茶色い油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．６ｇ）を黄色固体の状態で得る。
参考例１８
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４（メチルチオ）ベンゾエート（１．９８ｇ）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（０．４４ｇ；６０％の鉱物油中の分散物、１１ｍｍｏｌ）で処理し、そして溶液をさらに２５分間撹拌する。反応混合物をシクロペンチルブロミド（１．６４ｇ）で処理し、６０℃で３時間撹拌し、そして濃縮する。生成した残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮し、赤い油を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：９、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９ｇ）を得る、融点５３−５５℃。
参考例１９
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４（メチルチオ）ベンゾエート（０．８ｇ）の懸濁液を、炭酸カリウム（０．４８ｇ）で処理し、そして混合物を７時間加熱還流する。混合物を濃縮し、そして生成した残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配する。水性層を分離し、希釈した塩酸（２Ｎ）で処理してｐＨを１に酸性化し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。そして合わせた有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、白色固体状態の３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ）を得る、融点１５０−１５２℃。
参考例２０
３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（５ｍＬ）の存在下で８０℃に１時間３０分加熱する。反応混合物を濃縮し、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド（０．７６ｇ）を黄色油状態で得る。
参考例２１
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．１ｇ）の冷却（０℃）溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．６ｇ）で処理する。生成したクリーム状態の沈殿物を、冷却してさらに０．５時間撹拌し、そして乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエンド−８，９，１０−トリノルボネオール（１．４ｇ）で処理し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（５．０ｇ）溶液（参考例１７に記載されたように製造）で処理する。生成した混合物を次に１７時間加熱還流し、冷却して水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、油を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン／ペンタン（１：４、容量／容量から３：１容量／容量）で溶出し、メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（３．０ｇ）を無色の油として得る。
同様な方法で、しかし出発物質として使用したエンド−８，９，１０−トリノルボネオールを適当量の（Ｒ）−エンド−８，９，１０−トリノルボネオールおよび（Ｓ）−エンド−８，９，１０−トリノルボネオール［欧州特許出願第０４２８３０２Ａ２号明細書に記載されているように製造］を使用して、次のものを製造する：
（Ｒ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート、融点６３−６４℃（ヘプタンから）；［α］22，D−１２．９°（ｃ＝０．７２，ＣＨ2Ｃｌ2）；および
（Ｓ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート、融点６５−６６℃（ヘプタンから）；［α］22，D＋３１．５°（ｃ＝１．２０，ＣＨ2Ｃｌ2）。
参考例２２
参考例１９に記載された方法と同様な方法で、しかし適当量のメチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート、（Ｒ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート、および（Ｓ）メチル３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（参考例２１に記載されたように製造）を使用して、次のものを製造する：
３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸；
（Ｒ）−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸、融点１５１−１５２℃（ヘプタン／トルエンから）；［α］22，D＋１０．９°（ｃ＝０．９２，ＣＨ2Ｃｌ2）；および
（Ｓ）−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸、融点１６７−１６８℃（ヘプタン／トルエンから）；［α］20，D＋２３．８°（ｃ＝１．４８，ＣＨ2Ｃｌ2）。
参考例２３
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（２．７ｇ）（参考例２２のように製造）に、塩化オキサリル（１．３ｍＬ）を加える。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に濃縮し、３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドをオフイエローの油として得る（２．８ｇ）。
同様な方法で、しかし出発物質として使用されたメ３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸を、適当量の（Ｒ）３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸、および（Ｓ）３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（参考例２２に記載されたように製造）を使用して、次のものを製造する：
（Ｒ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド；および
（Ｓ）−３−（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド。
参考例２４
濃硫酸（２７６ｇ）をゆっくりとメタノール（１３５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（５４．９ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に周辺温度で加える。生成した黄色いスラリーを還流撹拌し、３０分後に完全な溶液を得、そして還流撹拌をさらに３時間続行する。混合物を冷却し、水（６００ｍＬ）で希釈し、そして生成した混合物をトルエン（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（１×３００ｍＬ）、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。溶媒を減圧で除去し、黄色い固体残渣を得（５４．９ｇ、９２．８％）、これはメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエートと確認される、融点９２−９４℃。
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参考例２５
シクロペンチルブロミド（２０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり（３０分以上）３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（９．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（７５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に８５℃で加える。そして撹拌を１４時間続行する。混合物を冷却し、そして濾過する。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてトルエン（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧で除去し茶色のモービル油を得る。この油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し（溶出はジクロロメタン）、そして溶出物を減圧下で蒸発させ、シクロペンチル３−シクロペンチルオキシ−４−ニトロベンゾエート（１０．２ｇ、８１．６％）を黄色い固体の状態で得る、融点４５．５−４６．５℃。
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参考例２６
シクロペンチルブロミド（３８．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、ゆっくり（１時間にわたって）とメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（３９．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に６５℃で加え、そして撹拌を４時間続行する。この混合物を冷却し、濾過する。濾液を塩化ナトリウム（５０ｇ）を含有する水（７００ｍＬ）で希釈し、そしてトルエン（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）および次に水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧で蒸発させ、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ニトロベンゾエート（５４．２ｇ、１００％）を淡い緑色の固体の状態で得、これをさらに精製することなく使用する。
参考例２７
チオメトキシドナトリウム（８．０５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（２００ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−ニトロベンゾエート（２６．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に周辺温度で窒素雰囲気下で数部に分けて加え、そして撹拌を４時間続行する。次いで、この混合物を塩化ナトリウム（２００ｇ）を含有する水（１２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧で蒸発させ、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（２４．４ｇ、９１．７％）をオレンジ色の固体の状態で得、これをさらに精製することなく使用する。
参考例２８
チオメトキシドナトリウム（０．１７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（１０ｍＬ）中のシクロペンチル３−シクロペンチルオキシ−４−ニトロベンゾエート（０．６４ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周辺温度で窒素雰囲気下で数部に分けて加え、そして撹拌を４時間続行する。この混合物を塩化ナトリウム（１５ｇ）を含有する水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧で蒸発させ、シクロペンチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．５２ｇ、８１％）を茶色の粘稠な油として得、これをさらに精製することなく使用する。
参考例２９
方法１
水酸化ナトリウム（１８．３ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を含有する水（２００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（２４．３ｇ，９１．４ｍｍｏｌ）溶液を、３時間加熱還流する。溶液を次に水（７５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ酢酸を撹拌しながら滴下して加えてｐＨを５−６にする。分離する固体を濾過により回収し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（２１．１ｇ、９１．７％）をクリームの固体として得る、融点１５８−１６０℃。
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方法２
水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を含有する水（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のシクロペンチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を、３時間加熱還流する。溶液を次に水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸を撹拌しながら滴下し、ｐＨを５−６にする。分離する固体を濾過により回収し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．３５ｇ、８８．６％）をクリームの固体として得る、融点１５８−１６０℃。
参考例３０
乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１４．２０ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中分散物；３．７０ｇ）で、室温で窒素雰囲気下で数部に分けて処理する。３−クロロシクロペンテン（９．６ｍＬ）を加えて、生成混合物を一昼夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、そして残渣を水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）の間に分配し、そして水性層をさらにジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧蒸発させて、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを淡い茶色の油（１１．２ｇ）として得る。
参考例３１
ｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（４０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７．７０ｇ）の溶液を、塩化ナトリウム（８０％、実験級；４．３９ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（３８．４９ｇ）を含有する水溶液（１５０ｍＬ）で滴下処理し、一昼夜静置する。生成する混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去し、そして生成する残渣を酢酸エチルから再結晶して、３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（５．８９ｇ）を無色の固体で得る、融点１６０−１６３℃。
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参考例３２
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（５．８９ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にてトリエチルアミン（１０．５０ｍＬ）で、次に塩化オキサリル（２．４０ｍＬ）で処理する。生成混合物を２．５時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧除去し、そして生成する残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、珪藻土のパッドを通して濾過する。３−シクロペンテ−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを含有する生成溶液は精製することなくすぐに使用する。
参考例３３
乾燥ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．８８ｇ）の撹拌懸濁液を、窒素下で５〜１０℃にて乾燥ジメチルホルムアミド（６．３ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．３５ｇ）で処理する。生成混合物を室温に暖め、４０分間撹拌して、５〜１０℃に再冷却する。乾燥ジメチルホルムアミド（１２．６ｍＬ）中の４−（ｐ−トルエンスルホンオキシ）シクロペンテン（５．２４ｇ）の溶液を温度を１０℃より低く維持しながら滴下する。生成混合物を室温に暖め、４６時間静置し、そして５％の炭酸カリウム水溶液（３０５ｍＬ）に注ぐ。ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、層を徹底的に撹拌し、分離する。水性層をさらにｔ−ブチルメチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、そして生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１：１０から３：１０）で溶出し、３−シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが淡い琥珀色の粘稠の油として知られ、これは静置するとゆっくり結晶化する（１．７５ｇ）。シクロヘキサンからの再結晶部分（０．５ｇ）は分析的に純粋である（０．４ｇ）、融点６０−６２℃。
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参考例３４
ｔ−ブタノール（３６．５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（９．０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．７５ｇ）の撹拌溶液を、塩化ナトリウム（８０％、実験級；１．０ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（８．７５ｇ）を含有する水溶液（３４ｍＬ）で滴下処理する。生成する混合物をさらに５時間撹拌し、層を分離し、水性層をｔ−ブチルメチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出する。そして合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。そして生成する残渣を酢酸エチルから再結晶して、３−シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（１．３１ｇ）を無色の固体状態で得る、融点１７１−１７３℃。
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参考例３５
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（１．３３ｇ）の溶液を、窒素下で室温にてトリエチルアミン（２．３６ｍＬ）で、次に塩化オキサリル（０．７０ｍＬ）で処理する。生成混合物を１時間撹拌し、珪藻土のパッドを通して濾過する。回収した固体を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄する。生成した合わせた濾液は３−シクロペンテ−３−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドを含有し、これを精製することなくすぐに使用する。
実施例３６
水（３２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６．８ｇ）の撹拌溶液を、２０℃でジメチルスルフォキシド（５６０ｍＬ）で処理する。これを次に３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５６．９ｇ）で数部に分けて５分間で処理し、この間温度を２０℃に維持する。これを次にベンゾイルブロミド（４９．７ｍＬ）で数部に分けて２０℃で処理する。溶液を次に８０℃で６時間加熱し、そして一昼夜室温で静置する。氷−水（２２４０ｍＬ）で希釈した後、溶液をジエチルエーテル（１×１０００ｍＬ、２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状の固体を得、酢酸エチルおよびイソプロパノールの混合物から再結晶し、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０．９ｇ）を淡い黄色の結晶として得る、融点１１８−１２０℃。
参考例３７
乾燥ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０．９ｇ；参考例３６に記載されたように製造）の撹拌溶液を、窒素下で炭酸カリウム（７９．５ｇ）で数部に分けて処理する。室温で４５分間撹拌した後、シクロペンチルブロミド（３４．３ｍＬ）で処理して、生成懸濁液を６０℃に８時間加熱する。冷却後、溶液を少容量に減圧下で蒸発させ、油を得る。この油を水（２５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で処理して、そして水性層をさらにジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄する。合わせたエーテル抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させる。生成残渣をメタノールから再結晶し、４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチルオキシベンズアルデヒド（７９ｇ）を得る、融点５５−５６℃。
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参考例３８
氷酢酸（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−シクロペンチルオキシベンズアルデヒド（１０．５ｇ；参考例３７に記載されたように製造）の素早く撹拌した溶液を、スルファミド酸（４．８５ｇ）で処理し、そして室温で１０分間撹拌する。溶液を次に氷浴で冷却し、水（１００ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（４．２ｇ）で１５分間、１３〜１５℃で処理する。白色沈殿物が形成する間、撹拌が困難であるためさらに氷酢酸（６０ｍＬ）を加える。室温に暖めた後、溶液をさらに６時間撹拌し、そしてさらに亜塩素酸ナトリウム（１．６ｇ）およびスルファミド酸（１．７ｇ）を加える。混合物を水に注ぎ、生成固体を濾過し、乾燥して、３−シクロペンチルオキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸（１０ｇ）を得る。
参考例３９
メタノール（１５０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸（５．１ｇ；参考例３８に記載されたように製造）の溶液を、６時間加熱還流し、そして冷却して真空濃縮する。生成残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理する。有機層を回収し、乾燥し、そして蒸発させる。生成油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ベンジルオキシベンゾエート（４．８ｇ）を白色固体の状態で得る、融点５８−５９℃。
参考例４０
メタノール（１２０ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−ベンジルオキシベンゾエート（２．６４ｇ；参考例３９に記載されたように製造）の溶液を、活性炭担持パラジウム（５％、０．５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．０ｇ）で処理し、そして４５分間加熱還流する。触媒を珪藻土のパッドを通して濾去し、メタノールで洗浄する。濾液および洗浄液は減圧除去し、そして生成残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．８ｇ）をクリーム固体の状態で得る、融点７３−７５℃。
参考例４１
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシベンゾエート（０．７ｇ；参考例４０に記載されたように製造）の溶液を、炭酸カリウム（０．２８ｇ）およびヨウ化カリウム（０．２ｇ）で処理する。クロロジフルオロメタンを反応混合物に極めて遅い速度で発泡させて通し、そして反応混合物を７０〜７５℃で５時間加熱する。混合物を次に水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：１、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾエート（０．６５ｇ）を淡い黄色の油状態で得る。
参考例４２
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾエート（０．６ｇ；参考例４１に記載されたように製造）の溶液を、炭酸カリウム（０．３５ｇ）および水（４ｍＬ）で処理し、３時間加熱還流する。メタノールを減圧蒸発除去し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解する。溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発させ、３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸（０．４７ｇ）を白色固体状態で得る、融点１２６−１２８℃。
参考例４３
トルエン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸（０．４７ｇ；参考例４２に記載されたように製造）および塩化チオニル（４ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、減圧蒸発させ、４−シクロペンチルオキシ４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロライド（０．４８ｇ）を淡い黄色の低融点の固体状態で得、さらに精製することなく使用する。
参考例４４
クロロスルホン酸の撹拌溶液（９０ｍＬ）を、室温でｐ−アニス酸（４０ｇ）で数部に分けて３０分間で処理する。添加が完了したとき、混合物を９０℃で７５分間撹拌し、これを冷却して氷に注いだ。白色沈殿物を回収し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解する。有機抽出物を塩水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（３４ｇ）を白色固体の状態で得る、融点１６８−１７０℃。
参考例４５
氷酢酸（２５０ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（５８ｇ；参考例４４に記載されたように製造）の撹拌溶液を、４０℃で１５分間、濃塩酸中の塩化第一スズ（１０７ｇ）で処理する。混合物を２時間加熱還流し、高温混合物を次に水（２Ｌ）に激しく撹拌しながら注ぐ。生成固体を濾過し、乾燥して、粗３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸（３４ｇ）を得る。
参考例４６
ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸（５８ｇの３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸から参考例４５に記載されたように製造）の溶液を、炭酸カリウム（１２０ｇ）およびシクロペンチルブロミド（６０ｇ）で処理する。溶液を５０℃で３時間加熱し、そして冷却して、濃塩酸（２５０ｍＬ）を含有する水（３Ｌ）中に注ぐ。生成固体を濾過し、乾燥して、３−シクロペンチルチオ−４−メトキシ安息香酸（１０．５ｇ）を白色の粗固体状態で得る。
参考例４７
乾燥ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の３−シクロペンチルチオ−４−メトキシ安息香酸（９ｇ；参考例４６に記載されたように製造）の溶液を、窒素下で塩化オキサリル（６．２ｍＬ）で処理する。室温で２時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、高真空で乾燥して、３−シクロペンチルチオ−４−メトキシベンゾイルクロライドを得る。
参考例４８
乾燥トルエン（５００ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（４．７６ｇ；参考例４４に記載されたように製造）の混合物を、トリフェニルホスフィン（１９．９ｇ）で室温で１回で処理する。この混合物を８０℃で一昼夜撹拌加熱し、次に冷却して水（２５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍＬ）で処理し、生成溶液を蒸気浴で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして有機層を集めて濃縮する。生成残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ；２Ｎ）の間に分配する。水性層を分離し、濃塩酸で酸性化して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮し、３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る（３．４ｇ）、融点２０８−２１０℃。
参考例４９
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸（３．３４ｇ；参考例４８に記載されたように製造）の撹拌溶液を、窒素下で室温にて水素化ナトリウム（６０％の油中分散物、１．５８ｇ；４０ｍｍｏｌ）で数部に分けて処理する。混合物を注意深く５０℃に暖め、そして激しい発泡が起こる。水素発生が止んだ後、混合物を２−ブロモプロパン（２．２ｇ）で滴下処理し、溶液を５０℃で２時間撹拌する。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間５０℃で撹拌する。溶液を濃縮して残渣を水（１００ｍＬ）で処理する。生成溶液を濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、ペンタンでトリチュレートした後、３−イソプロピルチオ−４−メトキシ安息香酸（２．６ｇ）を淡いクリームの固体状態で得、融点１５９−１６１℃。
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参考例５０
トルエン（２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の３−イソプロピルチオ−４−メトキシ安息香酸（２．５ｇ；これは参考例４９に記載されたように製造）の溶液を、塩化チオニル（２．５ｍＬ）で処理し、そして溶液を６０℃で３時間撹拌する。溶液を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理して、再度蒸発乾固し、３−イソプロピルチオ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２．７ｇ）を明茶色油の状態で得る。
参考例５１
アセトン（２５０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２８ｇ）の溶液を、チオメトキシドナトリウム（１０ｇ）で数部に分けて処理し、混合物を室温で一晩撹拌する。濾過後、濾液を濃縮し、水（３００ｍＬ）をこの残渣に加える。黄色固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテル及びペンタン（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエート（１８．５ｇ）を黄色固体の状態で得る、融点１１８−１２０℃。
参考例５２
メタノール（３５０ｍＬ）中のメチル４−メチルチオ−３−ニトロベンゾエート（６．８２ｇ；これは参考例５１に記載されたように製造）の撹拌溶液を、５重量／重量％の活性炭担持パラジウム触媒（０．８ｇ）を室温で４８時間使用して水素化する。濾過後、溶液を濃縮し、メチル３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（３．５ｇ）を、淡い黄色固体の状態で得る、融点６３−６５℃。
参考例５３
水（３，６ｍＬ）中の濃塩酸（３．２ｍＬ）の撹拌溶液を、０℃〜５℃で、メチル３−アミノ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９７ｇ；これは参考例５２に記載されたように製造）、次に水（２ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．８２ｇ）の溶液で、温度が０℃から５℃に維持される速度で処理する。混合物を次に室温に暖め、さらに１時間撹拌する。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理して、そして５５〜６０℃に窒素の発生が止むまで加熱する（４時間）。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮する。生成した茶色い油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．６ｇ）を、黄色固体の状態で得る。
参考例５４
乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９８ｇ；これは参考例５３に記載されたように製造）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％の鉱物油中分散物、０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２５分間撹拌する。反応混合物をシクロペンチルブロミド（１．６４ｇ）で処理して、そして６０℃で３時間撹拌し、そして濃縮する。生成した残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、赤色油を得る。この色をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：９、容量／容量）で溶出し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（１．９ｇ）を得る、融点５３−５５℃。
参考例５５
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（０．８ｇ；これは参考例５４に記載されたように製造）の懸濁液を、炭酸カリウム（０．４８ｇ）で処理し、そして混合物を７時間加熱還流する。混合物を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配する。水性層を分離し、希釈した塩酸（２Ｎ）でｐＨを１に酸性化し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をを乾燥し、濃縮し、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ）を白色固体で得る、融点１５０−１５２℃。
参考例５６
３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（０．７ｇ；参考例５５に記載されたように製造）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５ｍＬ）の存在下で８０℃で１時間３０分間加熱する。濃縮により、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド（０．７６ｇ）を黄色い油状態で得る。
参考例５７
乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．４６ｇ；参考例４に記載されたように製造）溶液を、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、０．２３ｇ；２．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を２０分間撹拌する。これを次にジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチル−オキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド（０．７６ｇ；これは参考例２０に記載されたように製造）溶液で処理し、そして６０℃で２時間撹拌する。溶液を濃縮し、そして生成残渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配する。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：１、容量／容量）の混合物で溶出し、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（０．７ｇ）を白色結晶状態で得る、融点１５７−１５９℃。
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参考例５８
氷酢酸（１Ｌ）中の２−メトキシフェニルベンゾエート（２１２．５ｇ）懸濁液を、氷酢酸（１５０ｍＬ）中の臭素（５１．５ｍＬ）溶液で１時間滴下処理する。混合物をさらに１時間撹拌し、次に濃縮して、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（１５００ｍＬ）に溶解する。溶液を水（５００ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。溶液を乾燥、濾過および濃縮して、２−ベンゾイルオキシ−４−ブロモアニソール（２０５．８ｇ）を白色固体状態で得る、融点７３−７５℃。
参考例５９
水（５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の２−ベンゾイルオキシ−４−ブロモアニソール（５ｇ）および水酸化ナトリウム（３ｇ）の溶液を、１時間３０分間加熱還流する。次に蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）でトリチュレートし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出する。有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮し、５−ブロモ−２−メトキシフェノール（３．２５ｇ）を白色結晶の状態で得る、融点６７−６８℃。
参考例６０
乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシフェノール（７４ｇ）および無水炭酸カリウム（７３．６ｇ）の撹拌溶液を、シクロペンチルブロミド（８０．５ｇ）で処理し、溶液を６０℃で１６時間加熱する。これを次に濃縮し、そして生成残渣を水（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥および蒸発させて、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルブロミド（９５．５ｇ）を明茶色の油状態で得る。
参考例６１
ヘキサン（５．１ｍＬ、２．５Ｍ）中のブチルリチウムの溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルブロミド（３．４５ｇ）で−７０℃で処理し、溶液を−７０℃で１時間撹拌する。これを次に２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒド（２．４ｇ）で処理し、この間温度を−６０℃より低く維持する。添加が完了した後、温度を室温に上げて、溶液をさらに２時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、溶液をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥、濃縮して、黄色い油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：８、容量／容量）で溶出し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール（１．６ｇ）を白色固体の状態で得る。融点８７−８９℃。
参考例６２
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ）溶液を、ヘキサン中のブチルリチウム（３０ｍＬ；２．５Ｍ）溶液で１０分間処理する。−７５℃で１時間撹拌した後、混合物を乾燥テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン（１０．８ｇ）溶液で処理し、さらに３０分間撹拌する。これを次に乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ化メチル（４．７ｍＬ）で１０分間処理し、そして溶液を徐々に室温に上げる。２時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理し、次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して蒸発させ、そして生成残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１０．６ｇ）を得る。融点４６−４７℃。
参考例６３
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．７５ｍＬ）の撹拌溶液を、−７０℃で、ヘキサン中のブチルリチウム（２７．２ｍＬ；２．５Ｍ）溶液で滴下処理し、溶液を３０分間撹拌する。これを乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１０．２５ｇ）の溶液で３０分間処理し、この間温度を−７５℃より低く保つ。そして溶液を３０分間撹拌する。これを乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１３．９２ｇ）で１５分間処理し、さらに−７５℃で１時間３０分撹拌する。この溶液を塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥して少量に濃縮する。生成した沈殿物を濾過し、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）（２０．５ｇ）を得る、融点１２４−１２５℃。
参考例６４
塩化オキサリル（２ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（２．３６ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で加え、混合物を３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を新しいジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ）および２，４，６−コリジン（２．９ｍＬ）を加え、この混合物を４時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、２Ｍ塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄する。乾燥した（ＭｇＳＯ4）溶液を濃縮してオレンジ色の油（３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカカラムで酢酸エチル／ペンタン（２：３、容量／容量）から酢酸エチル／ペンタン（２：１、容量／容量）の段階的溶出）、３−シクロペンチルオキシ−４，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．５ｇ）を黄色いシロップで得る。
参考例６５
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８２ｇ）を、無水酢酸（３０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１１．０ｇ）の溶液に加え、懸濁液を油浴中で１００℃で還流がはじまるまで加熱する。この加熱は発熱還流反応が穏やかになったとき止めた。１００℃での加熱を次にさらに１時間続行する。暗い溶液を濃縮し、粗生成物をシクロヘキサン（２００ｍＬ）に溶解する。溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発で、琥珀色の油（１１．８ｇ）溶液を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカカラムでジクロロメタンで溶出）、３−シクロペンチルオキシ−４，メトキシベンゾニトリル（８．６ｇ）を黄色い油として得る。
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参考例６６
乾燥ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシフェノールの撹拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％、３ｇ、７５ｍｍｏｌ）の油分散物で数部に分けて処理し、混合物を６０℃で３０分間暖める。次に乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のシクロペンチルブロミド（９．２ｍＬ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）の溶液で滴下処理し、５時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処理する。有機層を次に分離し、水（１００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液Ｎ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。反応混合物の濃縮物は暗い油を与え、これをフラッシュクロマトグラフィーに供し、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１、容量／容量）で溶出し、、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（４．４３ｇ）を油状態で得る。
参考例６７
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１４ｍＬ）の撹拌溶液を、窒素下で、ヘキサン（４０ｍＬ；２．５Ｍ）中のブチルリチウム溶液で滴下処理し、この間温度を−７０℃より低く維持する。生成混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌する。−７０℃に維持されている撹拌混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ピコリン（９．３ｇ）溶液で滴下処理する。撹拌混合物をさらに４５分間−７０℃に維持する。−７０℃に維持されている撹拌混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２２．０ｇ）溶液で処理し、−７０℃より低い温度でさらに３０分間撹拌する。生成混合物を一晩で室温とし、そして塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理する。層が分離し、水性層をさらに酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。生成残渣を酢酸エチルから再結晶し、（±）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ピリジ−４−イル）エタノール（２８．５ｇ）をクリームの固体で得る、融点１０２−１０３℃。
参考例６８
水（５ｍＬ）中の濃塩酸（１．７ｍＬ）の撹拌溶液を、０℃および５℃から、３−シクロペンチルオシ−４−メトキシアニリン（０．３８ｇ）で処理し、そして次に水（０．６ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．２９ｇ）の溶液で、温度が０および５℃に維持される速度で処理する。生成溶液をさらに１０分間撹拌し、この間温度を５℃より低く維持する。これを次に水（１．８ｍＬ）中のテトラフルオロ硼酸ナトリウム（０．８８ｇ）の溶液で滴下処理する。生成沈殿物を濾過し、冷水（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロ硼酸塩（１．２４ｇ）を灰色の固体状態で得、融点１２０℃。
参考例６９
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−メトキシフェニルベンゾエート（１０ｇ）の撹拌溶液を、０−５℃から、クロロスルホン酸（２．９ｍＬ）でで滴下処理し、溶液を次に３時間０−５℃で撹拌する。形成した沈殿物を濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥し、３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホン酸（１１．４５ｇ）を白色の固体状態で得、融点１３９−１４０℃。
参考例７０
乾燥トルエン（７０ｍＬ）中の３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホン酸（７．６９ｇ）の溶液を、塩化チオニル（９ｍＬ）で処理し、混合物を６時間加熱還流する。濃縮して３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（８．４ｇ）を茶色の油状態で得る。
参考例７１
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（３．３ｇ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ）の撹拌溶液を、数部に分けて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（８．４ｇ）で処理する。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水で洗浄する。有機溶液を真空で乾燥、濃縮して油を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルで溶出し、Ｎ−（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリンおよびＮ，Ｎ−ビス（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリンの混合物を得る。
参考例７２
水（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．２７ｇ）溶液を、Ｎ−（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリンおよびＮ，Ｎ−ビス（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリンの混合物（２．３９ｇ；参考例７１に記載されたように製造）で処理し、そして７時間加熱還流する。冷却した後、溶液を希釈塩酸（１Ｎ）中で中和し、そして混合物をジクロロメタンで抽出（２×７５ｍＬ）する。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮し、ワックス状態の固体を得る。この固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルで溶出し、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリンおよびＮ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−クロロアニリン（０．７ｇ）の混合物を得、これを直接実施例４９に使用する。
参考例７３
激しく撹拌したアンモニア水溶液（７０ｍＬ；３２重量／重量％）を、保温熔融３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２５．７ｇ）で、２０分間滴下処理し、温度を２０℃より低く維持する。撹拌を２０℃で２時間続行し、そして懸濁液を濾過する。生成固体を水でアンモニアが無くなるまで洗浄し、４０−４５℃で真空乾燥し、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアミド（２１．７８ｇ）を淡黄褐色の固体状態で得る。
参考例７４
４−アミノ酸−２，３，５−トリフルオロピリジン溶液［２３．１ｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，３４０−３４７（１９８７）に記載されているように製造］およびエタノール（９２５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（１１３ｍＬ）を、撹拌し、そして１００℃で２日間加熱する。溶液を次に小容量に蒸発させ、生成した４−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ヒドラジノ−ピリジン（２２．５ｇ）をクリームの固体で濾過する。この湿った固体を水（４６２ｍＬ）中の硫酸銅（１３２ｇ）の撹拌溶液に、数部にわけて２５℃より低い温度で加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を水酸化カリウム水溶液（２Ｎ）で塩基性化し、そしてジクロロメタン（１５００ｍＬ）で抽出する。有機層を珪藻土を通して濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してオフホワイトの固体（１３．７２ｇ）を得る。この固体をｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルを溶出液として使用し、４−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン（３．４ｇ）を得、融点９９−１０１℃。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．３２（ｂｓ，２Ｈ）、８．１（ｓ，２Ｈ）］。
参考例７５
参考例３に記載されている方法と同様に、しかし適当量の対応するカルボン酸を使用して次のものを製造する：
３−シクロペンチルメトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、明茶色い油状態；
３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、明茶色の油状態；
３−イソプロポキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、金色の油状態；
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、明茶色の油状態；および
４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）ベンゾイルクロライド金色の油状態。
参考例７６
参考例６に記載されている方法と同様に、しかし適当量の対応するアルデヒドを使用して次のものを製造する：
３−シクロペンチルメトキシ−４−メトキシ−安息香酸、白色固体、融点１４８−１５２℃；
３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ安息香酸、白色固体、融点１５８−１６２℃。
３−イソプロポキシ−４−メトキシ安息香酸、白色固体、融点１３３−１３５℃；および
４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）安息香酸、白色固体、融点１３７−１３９℃。
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参考例７７
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾエート（４．９３ｇ）溶液を、水（４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．５ｇ）溶液で処理し、溶液を還流しながら４時間撹拌する。溶液を少量に蒸発させ、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、氷酢酸の処理でｐＨを４にする。生成混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシ安息香酸（１．１ｇ）を白色固体の状態で得、融点１７７−１７８℃。
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参考例７８
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．７４ｇ）の撹拌溶液を、シクロペンチルメチルブロミド（７．３４ｇ）および炭酸カリウム（１５ｇ）で処理し、溶液を６０℃で２４時間加熱する。冷却および濾過後、溶液を少量に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解する。有機溶液を水酸化ナトリウム水溶液（４×５０ｍＬ、２Ｎ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、３−シクロペンチル−メトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．５ｇ）を明茶色の油状態で得る。
同様な方法で、しかし適当量のイソプロピルブロミドを使用して、３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを明金色の油状態で得る。
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参考例７９
参考例１に記載された同様な方法で、しかし適当量のシクロプロピルメチルブロミドを使用して、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを得る、融点５５−５８℃。
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同様な方法で、しかし適当量の３−ブロモペンタンを使用して、４−メトキシ−３−（ペンタ−３−イルオキシ）ベンズアルデヒドを金色の油状態で得る。
参考例８０
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のイソブチレン（３３ｍＬ）の撹拌溶液を、−７０℃で、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（６ｇ）の冷却溶液で滴下処理し、次にトリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）で滴下処理する。反応混合物を−７０℃で３時間激しく撹拌し、そして−７０℃および−５０℃の間で一晩撹拌する。トリエチルアミン（０．６ｍＬ）で処理し、室温に温める。生成する黄色い溶液を濃縮し、そして残渣をｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルを溶出液として使用し、メチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾエート（４．９３ｇ）を得、融点９８−１００℃。
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参考例８１
メタノール（３５ｍＬ）中の３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８ｇ）および水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ；５０重量／容量％）の溶液を、油浴中で５０℃にて激しく撹拌する。混合物をメタノール（３５ｍＬ）中の水酸化カリウム水溶液（８ｍＬ；５０重量／容量％）で滴下処理し、過酸化水素（２１ｍＬ；３５重量／容量％）で処理しわずかに発熱する。溶液を５０℃で２時間撹拌し、そして少量に蒸発させた。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸の処理によりｐＨを５に調整し、そして濾過して３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−４−メトキシ安息香酸（６．４２ｇ）を得る、融点１６１−１６３℃。
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参考例８２
塩化チオニル（４ｍＬ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（０．５ｇ）の溶液に加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。トルエンを減圧下で蒸発除去し、３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロ−メトキシベンゾイルクロライド（０．５４ｇ）を黄色い油状態で得、これをさらに精製せずに使用した。
参考例８３
炭酸カリウム（０．４３ｇ）および水（２ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（０．７８ｇ）の溶液に加え、混合物を２時間加熱還流する。メタノールを減圧下で蒸発除去し、粗物質を水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）の間に分配する。有機層を分離し、水性層を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（０．５３ｇ）を白色固体の状態で得る、融点１１６−１１８℃。
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参考例８４
ジイソプロピルアゾジカーボキシレート（０．６１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（０．７４ｇ）、シクロペンタノール（０．１９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．８１ｇ）の溶液に加え、混合物を一晩加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成した黄色い油をジエチルエーテルでトリチュレートする。このようにして形成した白色固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ｍｐｌｃに供し、メチル３−シクロペンチルオキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（０．６ｇ）が淡黄色の油で得られる。
参考例８５
メチル３−アミノ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（２．３ｇ）を、濃塩酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物にわずかに温めながら溶解する。この溶液を−５℃に冷却し、水（２ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．８ｇ）溶液を、その温度で滴下して加え、生成する黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌する。少量の溶解しない固体を濾過し、水（２ｍＬ）中のテトラフルオロ硼酸ナトリウム（１．５２ｇ）溶液を加え、そして混合物を０℃でさらに３０分間撹拌する。このようにして形成した白色固体を濾過し水およびジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥する（収量＝２．２５ｇ）。この一部（０．５ｇ）を水（１００ｍＬ）中の硝酸銅（１５０ｇ）溶液に加える。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させ、淡い黄色の固体を得、これをｍｐｌｃに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：４、容量／容量）で溶出し、メチル３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシベンゾエート（１．０ｇ）を白色固体の状態で得る、融点９５−９７℃。
参考例８６
水（７２ｍＬ）中の炭酸カリウム（７．４ｇ）溶液を、メタノール（２００ｍＬ）中のメチル３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンゾエート（１１．８ｇ）の撹拌溶液に室温で加える。添加が完了した後、溶液を撹拌し、そして６０−７０℃に５時間加熱し、一晩静置して室温にする。溶液を蒸発させ、残渣を水に溶解し、氷酢酸で酸性化し、形成した沈殿物を集めて、乾燥し３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシ安息香酸（７．４ｇ）を得る、融点１７７−１７９℃。
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参考例８７
参考例７に記載された方法により、しかし適当量の３−ヒドロキシチオフェンおよびイソバニリン酸メチルエステルを使用して、メチル３−（テトラヒドロチオフェン−３−オキシ）−４−メトキシベンゾエートの金色の油状態で得る。
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参考例８８
メタノール（２２ｍＬ）中のメチル３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブト−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンゾエート（１．３９ｇ）の溶液を水（８ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．８３ｇ）溶液で処理し、溶液を６０−７０℃で８時間加熱し、冷却し蒸発させる。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出して、氷酢酸で処理してｐＨを４に酸性化しする。沈殿固体を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレン−シクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を白色固体の状態で得る、１６３−１６５℃。
参考例８９
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（１．７２ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ）の撹拌溶液を、１−クロロメチル−２，２，３，３−テトラフルオロシクロブタン（２．０ｇ）で処理し、溶液を７０−８０℃で６時間加熱する。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して金色の油を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルを溶出液として使用し、メチル３−（４，４−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタ−１−エニルオキシ）−４−メトキシベンゾエートを得る、融点６０−６２℃。
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参考例９０
参考例６と同様な方法で、しかし３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を得る。質量スペクトルｍ／ｚ  ２５４（Ｍ+）。
参考例９１
参考例７と同様な方法で、しかし２−トランス−フルオロシクロペンタノールを出発物質として使用して、３−（２−フルオロシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを得る。質量スペクトルｍ／ｚ  ２３８（Ｍ+）。
参考例９２
参考例２０に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）安息香酸を出発物質として使用して、３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを黄色い油として得る。
参考例９３
参考例１９に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエートを出発物質として使用して、３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）安息香酸を白色固体の状態で得る、融点１２７−１２９℃。
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参考例９４
Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（３５ｍＬ）中の３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエート（５．７ｇ）の溶液を、チオメトキシドナトリウム（２ｇ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を次に塩化ナトリウム（４７ｇ）を含有する水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空で蒸発させ、茶色い油を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、１．９容量／容量のジエチルエーテルおよびペンタンで溶出し、メチル３−イソプロポキシ−４−（メチルチオ）ベンゾエート（４．０ｇ）をクリームの固体として得る、融点４１−４３℃。
参考例９５
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（５．９ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（６．２ｇ）および２−ブロモプロパン（３．７ｇ）で処理し、撹拌溶液を６０−６５℃で４時間加熱する。冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、溶液をトルエン（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空で蒸発させ、メチル３−イソプロポキシ−４−ニトロベンゾエートを黄色い固体（５．９ｇ）の状態で得る、融点４６−４８℃。
参考例９６
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の（±）３−［（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ］−４−メトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、フラッシュクロマトグラフィー後に酢酸エチルおよびペンタンの混合物（１：２、容量／容量）で溶出し、ｒａｃ−１−［３−｛（エキソ）−８，９，１０−トリノルボニル−２−オキシ｝−４−メトキシフェニル］−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノンを黄色い油状態で得る。
参考例９７
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを出発物質として使用して、１−［３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを白色固体の油状態で得る、融点１２２−１２３℃。
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参考例９８
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−（メチルチオ）ベンゼン（１３，２ｇ）の溶液を、窒素下で、−７０℃で、ヘキサン（２０．２４ｍＬ；２．５Ｍ）中のブチルリチウム溶液で処理し、生成溶液をこの温度で１時間撹拌する。これを次にジメチルホルムアミド（７．１２ｍＬ）で処理し、次に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩（１１．３２ｍＬ）で処理して、温度は−６５℃より低く維持する。添加が完了した後、反応混合物を室温に暖め、次に氷−水（４５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮して油とし、これをフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物（３：７、容量／容量）の混合物で溶出し、３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（６．２ｇ）を得る。
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参考例９９
乾燥ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシチオアニソール（１５．９ｇ）およびシクロペンチルブロミド（１６．９５ｇ）の撹拌溶液を、無水炭酸カリウム（１４．７ｇ）で処理し、そして混合物を６０℃で１日加熱する。冷却後、溶液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮する。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物（５：９５、容量／容量）の混合物で溶出し、４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−（メチルチオ）ベンゼンを油状態（１７．２ｇ）で得る。
0003775684.tif 000200
参考例１００
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを湿った固体で得、融点１３２−１３３℃。
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参考例１０１
乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ）、無水炭酸カリウム（２６．２ｇ）および２−ブロモプロパン（１８．３ｍＬ）の混合物を、撹拌し、５５−６５℃で２４時間加熱する。冷却した混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、４０℃で真空濃縮し、４−メトキシ−３−プロパ−２−イルオキシベンズアルデヒドを油状態（２４．２ｇ）で得る。
参考例１０２
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、１−（４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを湿った固体で得、融点１０６−１０８℃。
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参考例１０３
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１４．８２ｍＬ；２．５Ｍ）を、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−プロパ−２−イルオキシアニソール（８．８ｇ）溶液に加え、この間混合物を窒素下で−７０℃に冷却する。混合物を−７０℃で１時間撹拌する。乾燥ジメチルホルムアミド（５．２２ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩（８．２９ｍＬ）を、連続的に加え、混合物を室温に温める。混合物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（９：１、容量／容量）で溶出し、４−メチルチオ−３−プロパ−２−イルオキシベンズアルデヒドを柔らかい黄色固体の状態で得る。融点５０−５４℃。
参考例１０４
参考例９９に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の２−ブロモプロパンを出発物質として使用して、４−ブロモ−２−プロパ−２−イルオキシアニソールを無色の油状態で得る。
参考例１０５
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキフェニル）−２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）エタノールを淡い黄色固体の状態で得る、融点１２１−１２３℃。
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参考例１０６
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．１ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（４．８３ｇ）およびヨウ化カリウム（１．２ｇ）で処理し、溶液を７０−７５℃に加熱し、一方ジフルオロクロロメタンをゆっくりと発砲させて５時間通す。水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。あわせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して茶色い油を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジエチルエーテルおよびペンタン（１：４、容量／容量）で溶出して、３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを、淡い黄色の油状態（４．７ｇ）で得る。
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参考例１０７
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の３−［エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］４−メトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−１−［３−［｛エキソビシクロ（２．２．１）ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ｝４−メトキシ−フェニル］エタノールを得る。
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参考例１０８
参考例６３に記載されたものと同様な方法で、しかし適当量の４−ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシベンズアルデヒドを出発物質として使用して、２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン）−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシフェニル）−エタノールを白色固体の状態で得る、融点１２５−１２６℃。
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参考例１０９
乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−３，５−ジクロロピリジン（３．０ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６．１ｇ）の溶液（冷却、０℃）を、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ）で数部に分けて５分間処理する。赤い生成溶液を０℃で４５分間撹拌し、そしてメタノール（５ｍＬ）次に（３０００ｍＬ）で処理する。この混合物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機洗浄物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧除去する。生成残渣をシリカゲルのクロマトグラフに供し、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物（１：２、容量／容量）で溶出し、４−ブロモメチル−３，５−ジクロロピリジン（３ｇ）をオフホワイトの固体状態で得る、融点４０−４４℃。
参考例１１０
エタノール（５０ｍＬ）中の４−ホルミル−３，５−ジクロロ−ピリジン（３．０ｇ）の溶液（冷却、０℃）を、硼酸水素ナトリウム（０．７ｇ）で、数部に分けて分けて５分間処理する。生成溶液を０℃で１０分間撹拌し、そして塩酸水溶液（５ｍＬ；２Ｍ）で処理し、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理してｐＨ７に塩基性化する。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出する。あわせた有機洗浄物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧除去する。生成残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、４−ヒドロキシメチル−３，５−ジクロロピリジン（２．０ｇ）を白色固体状態で得る、融点８７−８８℃。
参考例１１１
参考例６２に記載されたものと同様な方法で、しかしヨウ化メチルの代わりに適当量のジメチルホルムアミドを使用して、４−ホルミル−３，５−ジクロロピリジンをオフホワイトの固体で得る、融点７３−７５℃。
式Ｉの化合物は有用な医薬活性を表し、したがって医薬組成物、および特定の疾患にかかっている患者を治療するために使用することも包含する。より具体的にはそれらはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤であり、特にIV型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である。本発明は式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物を含有する組成物を提供し、これらはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤を投与することにより改善できる症状にかかっている、またはかかりやすい患者の治療法として有用である。例えば本発明の化合物は、気管支拡張薬および喘息予防薬として有用であり、ならびに好酸球蓄積の抑制、および好酸球機能の抑制剤として、例えば炎症性の気管疾患、特に可逆性の気道障害または喘息の治療、ならびに疾患性の好酸球蓄積が関与する病因を有することを特徴とする他の疾患および病状を治療するために有用である。さらに式Ｉの化合物のようなサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害により改善する病状の例としては、アトピー性皮膚炎、ウリチカリア（ｕｒｉｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性鼻炎、乾癬、リーマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン疾患（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、成人呼吸困難症候群および尿崩症のような炎症性疾患、角化症のような他の増殖性皮膚疾患、ならびに種々の皮膚炎、大脳老化、多発性梗塞性痴呆、老人性痴呆（アルツハイマー病）、およびパーキンソン病に合併する記憶障害のような大脳代謝阻害に合併する症状、ならびに心停止、心拍動、間欠性跛行のような神経保護活性により改善される症状をあげることができる。本発明の治療法の特別な態様は喘息である。
化合物はまたは腫瘍壊死因子、特にα−ＴＮＦを抑制する。したがって本発明は式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含有する組成物、これらはα−ＴＮＦの抑制剤を投与することにより改善できる症状にかかっている、またはかかりやすい患者を治療するために有用である。例えば本発明の化合物は、関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、およびリューマチ様脊椎炎および変形性関節炎のような他の炎症症状に有用である。加えて、本化合物は敗血症、敗血性ショック、グラム陰性敗血性、毒物ショック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息および他の慢性肺疾患、骨吸収疾患、レパーフュージョン（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶の治療に有用である。さらに、化合物はウイルスおよび寄生生成物のような感染の治療、例えば脳炎マラリアのようなマラリア、感染による発熱および筋肉痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳまたは他のガンに対する第二期症状としての悪液質がある。本発明の化合物で治療できる他の疾患状態には、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、全身性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、ベケット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アナフィラキシー様の紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、および白血病がある。本発明の治療法の特別な態様には関節炎がある。
さらに本発明の特徴によれば、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦ、特にα−ＴＮＦの抑制剤の投与により改善できる症状にかかっている、またはかかりやすいヒトおよび動物患者を治療する方法を提供する。そのような症状には前記のような病状があり、その方法は患者に式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する組成物を効果的投与量で投与することを含んで成る。“効果的投与量”とはサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼおよび／またはＴＮＦを阻害する効果がある本発明の化合物の量を処方することを意味し、これは所望の治療効果を生む。
本発明は少なくとも１つの式Ｉの成分を、医薬的に許容できるキャリアーまたは被覆剤とともに含んで成る医薬組成物も含む。
本発明の具体例な化合物は、非経口的、直腸内または経口的に投与でき、好ましくは吸入により投与される。
本発明の生成物は最適な経路からの投与を可能にするもの形態で存在することができ、ならびに本発明はまたヒトまたは獣医用医薬的に使用するために適する少なくとも１つ以上の本発明の生成物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、１つ以上の医薬的に許容できる助剤または賦形剤を使用して慣習的方法により調製することができる。とりわけ助剤には、希釈剤、水性滅菌媒質および種々の無−毒性有機溶媒がある。医薬的に許容できる組成物を得るために組成物は錠剤、ピル、顆粒、粉末、水溶液または分散剤、注入可能溶液、エリクシルまたはシロップの剤形であることができ、そして甘味剤、芳香剤、着色剤または安定化剤から成る群から選択された１つ以上の薬剤を含有できる。
賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含量は、一般的に生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与様式および医薬プラクティスに見られる規則により決められる。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような補助剤、澱粉、アルギン酸のような崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと混合した特定の複合珪酸塩を錠剤を調製するために使用できる。カプセルを調製する場合にはラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用するときには、乳化剤または懸濁し易くする薬剤を含有できる。シュクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルム、ならびにそれらの混合物も使用できる。
非経口的投与に関しては、植物油（例えばゴマ油、グラウンドナッツオイル（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ  ｏｉｌ）またはオリーブオイル、あるいは水性−有機性溶液（例えば水およびプロピレングリコール）、注入可能な有機エステル（オレイン酸エチル）および医薬的に許容できる塩の滅菌水溶液中に本発明の生成物の乳剤、懸濁液または溶液が使用される。本発明の生成物の塩溶液は、特に筋肉内または皮下注射による投与に有用である。水溶液（これも純粋な蒸留水中の塩の溶液を含んで成る）は、そのｐＨが適当に調整でき、それらが微妙に緩衝化され、かつ十分量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化され、そしてそれらが加熱、照射または微小濾過により滅菌されるのであれば静脈投与に使用できる。
本発明の化合物を含有する適当な組成物は従来手段により調製できる。例えば本発明の化合物は、噴霧器または懸濁液または溶液エアゾールに使用するための適当なキャリアー中に溶解または懸濁することができ、あるいは乾燥粉末吸入剤に使用する適当な固体キャリアーに吸収または吸着させることができる。
直腸投与用の固体組成物は、周知法により製剤された坐薬があり、すくなくとも１つの式Ｉの化合物を含む。
本発明の組成物中の活性成分の割合は変化させることができ、適当な投薬か得られるような比率を構成すべきである。明らかに幾つかの単位投与製剤を、ほぼ同時に投与できる。使用する投与量は医師により決定され、それは所望の治療効果、投与経路および治療期間および患者の健康状態に依存する。成人では、投与量は一般的に吸入では約０．００１から約５０、好ましくは約０．００１から約５、ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、経口投与では約０．０１から約１００、好ましくは０．１から７０、より特別には０．５から１０、ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、静脈投与では約０．００１から約１０、好ましくは０．０１から１、ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。それぞれの場合で、投薬は治療すべき個体に個別な因子、例えば年齢、体重、一般的な健康状態、および他の医薬品の効力に影響する特徴によって定められるだろう。
本発明の生成物は所望の治療効果を得るための頻度および必要性に応じて投与できる。より高いまたは低い投与量に急激に反応する患者もいるし、あるいはより低い維持投与で十分な患者もいる。別の患者では特定な患者の生理的必要性に応じて１日に１−４回の投薬が長い期間に必要であるかもしれない。一般的に、活性生成物は１日に１−４回投与できる。いうまでもないが別の患者ではせいぜい多くて１日に１−２回の投与が必要となろう。
本発明の化合物は、文献に記載されている試験による注目すべき医薬活性を表し、その試験結果はヒトおよび他の動物を対象とする薬理活性に相関すると考えられる。以下の薬理試験結果は本発明の化合物の典型的な特徴である。
１．ＰＤＥ活性に対する化合物の阻害効果
１．１  ブタ大動脈由来のＰＤＥアイソザイムの調製
この方法はＳｏｕｎｅｓｓおよびＳｃｏｔｔにより（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１，３８９−３９５，１９９３）完全に記載されている。簡単に述べると、屠殺されたばかりのブタの大動脈をＨｅｐｅｓ緩衝化クレブス溶液中に置き、大動脈の外側上の異質組織を取り除き、内膜表面の内皮層を綿棒によりこすり取る。柔軟組織片を大動脈から引き抜き、そして２５ｇをワーリングブレンダー（Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｒｅｎｄｅｒ）を使用して、ホモジネーション緩衝液中（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５，２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１ｍＭジチオスレイトール、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍｇ／ｍｌアプロチニン）で均一化する。均一物をさらにＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘでさらに均一化し、遠心（３０００ｇ，５分間）する。上清を除去し、ペレットを小容量のホモジネーション緩衝液で（２５−５０ｍＬ）超音波処理する。超音波処理したものを、遠心（３０００ｇ，５分間）し、ペレットを捨てて、上清をプールし、これで第一遠心工程となる。プールした上清を、遠心（１００，０００ｇ，１時間）し、生成した高速上清を濾過（０．４５μm）し、そしてカラム緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．５，２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１ｍＭジチオスレイトール、２０μＭ  ＴＬＣＫ）で予め緩衝化したＤＥＡＥ−トリスアクリル（ＩＢＦ）カラム（５０×２．２４ｃｍ）に添加する。カラムを５００−７００ｍＬのカラム緩衝液で洗浄し、ＰＤＥ活性はＮａｃｌの２つの連続的勾配（０−２００ｍＭ，４００ｍＬおよび２００−３００，２００ｍＬ）で溶出する。別のＰＤＥアイソザイム活性に対応するピークの画分をプールし、そして−２０℃で３０％（容量／容量）エチレングリコール中に保存する。
１．２  ＰＤＥ活性の測定
ＰＤＥ活性はＴｈｏｍｐｓｏｎら，Ａｄｖ．Ｃｕｃｌｉｃ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．１０，６９−９２（１９７９）の２段階放射性同位元素法により測定する。反応混合物は２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、４ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．２ｍＭ  ＥＧＴＡおよび０．０５ｍｇのＢＳＡ／ｍＬを含有する。基質濃度は１μＭである。試験した化合物のＩＣ50値は、０．１ｎＭ−４０μＭの範囲濃度での濃度−反応曲線から定める。
１．３  結果
本発明の化合物は、約１０-9から最高約１０-5Ｍ、好ましくは約１０-9から最高約１０-8Ｍの濃度で、ブタ大動脈サイクリックＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  IV）を、最高約５０％阻害する。本発明の化合物は、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（Ｉ、III、Ｖ型）に比べ、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ（IV型）に対して約１０，０００倍から約５０倍選択的である。
２  好酸球スーパーオキシド生成に対する阻害効果
２．１  モルモット好酸球の調製
方法はＳｏｕｎｅｓｓら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，９３７−９４５，１９９１）に完全に記載されている。
２．２  スーパーオキシド生成の測定
スーパーオキシド  アニオンの生成は、ｐ−ヨードニトロテトラゾリウムバイオレット（ＩＮＴＶ）（Ｓｏｕｎｅｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，９３７−９４５，１９９１）の、スーパーオキシド阻害性還元により測定する。簡単に述べると、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＩＮＴＶ（０．５ｍｇ／ｍＬ）および他の添加物を含有する０．２５ｍＬのハンクス緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中）に３７℃で４５分間インキュベーションする。細胞を次に遠心（５００ｇ，５分間）して、上清を吸引する。ペレットをＤＭＳＯを含有する０．６Ｍ  ＨＣｌで室温で一晩インキュベーションして可溶化し、そして還元した色素の吸収を４９２ｎｍで測定する。結果は吸収単位で表す。
２．３  結果
本発明の化合物はモルモットの腹腔から回収した好酸球からのスーパーオキシドの発生を、約１０-8から約１０-5、好ましくは約１０-8から約１０-7の濃度で最高約５０％阻害する。
３．気管柔軟筋の収縮性に対する化合物の効果
３．１  モルモット気管切片の調製および収縮性試験
器官浴実験は本質的にＴｏｍｋｉｎｓｏｎら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０８  ５７−６１，１９９３）により行う。簡単に述べると、オスのＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４００−５００Ｇ）からの気管を、クレブス  リンガー  ビカーボネート（Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ：ＫＲＢ）溶液中に置き、脂肪および結合組織を切除する。上皮を機械的表皮脱離により除去し、そして気管切片を、予備実験からそれらが至適な長さとなるように適用部位に浸し、そして９０分間平衡化し、１５分間隔で洗浄する。
スパースモーゲンに対する累積的な濃度−反応曲線を作り、そして最大収縮の３０％を起こす濃度（ＥＣ30）をコンピューターの直線回帰曲線解析により定める。弛緩実験に関しては、スペースモーゲン（例えばメタコリン、ヒスタミン、ロイコトリエンＤ4）（ＥＣ30）で組織を収縮させ、反応がプラトーに達したらＰＤＥ阻害剤（１０ｎＭ−１００μＭ）または賦形剤対照（ＤＭＳＯ）を累積的に加える。アゴニスト反応の５０％阻害（ＩＣ50）を生じる弛緩薬の濃度を、直線回帰曲線により算出する。あるいは上記ＰＤＥ阻害剤を基本的緊張度の組織に加え、上記のように５０％弛緩（ＥＣ50）を生じる濃度を計算できる。
３．２  結果
本発明の化合物は、濃度約５×１０-9から約１０-5Ｍ、好ましくは約５×１０-9から約１０-7Ｍで、モルモット気管切片の約５０％弛緩を生じる（基本的緊張度下で、またはスパースモーゲンですでに収縮されたものについて）。
４．化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ気管支拡張作用
４．１  気管支拡張の測定
気管支弛緩活性をｉｎ  ｖｉｖｏ試験で、麻酔をかけたモルモットまたはラットを対象として、Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄら（Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５，２０３−２１２（１９９２））に記載された方法に従い測定する。ここではヒスタミンにより誘発された気管支痙攣（またはメタコリンまたはロイコトリエンＤ4のような別のスパースモーゲン、）に対する効果を測定する。本発明の化合物の水溶液から作成した噴霧エアゾールを、それぞれ麻酔動物に１分間投与する。あるいはＵｎｄｅｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｔｈｄｓ．２６，２０３−２１０，１９９１に記載されている方法で本発明の化合物およびラクトースから作成した乾燥粉末組成物を麻酔モルモットまたはラットの気道吹きかける。
４．２  結果
本発明の化合物は、約４−約１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約４−約５０μｇ／ｋｇの効果的投与量で投与したとき、血圧に対する有意な影響無くして、約３０％から最高約９０％の気管支痙攣を減少する。
５．ヒト単球によるＴＮＦ−α放出に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抑制効果
ヒト末梢血単球（ＰＢＭｓ）によるＴＮＦ−α生産に対する化合物の効果を以下のように試験する：
５．１  血液白血球の調製
血液を健常人から採取し、デキストランと混合し、そして赤血球を３７℃で３５分間沈降させる。白血球を不連続なメトリズアミド勾配の遠心で分画する（１８，２０及び２２％）。３０−４０％ＰＢＭｓを含んで成る単核細胞画分を、ＨＢＳＳに懸濁し、使用するまで４℃で保存する。
５．２  ＴＮＦαの測定
ＰＢＭが豊富なメトリズアミド画分からの細胞を、遠心で落とし（２００ｇ，１０分、２０℃）、１０6ＰＢＭｓ／ｍＬで培地に再懸濁し；１容量／容量％ＦＣＳ，５０Ｕ／ｍＬペニシリンおよび５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン（ギブコ；Ｇｉｂｃｏ、英国）を含有するＲＰＭＩ１６４０、そして２×１０5細胞／ウェルで９６ウェルのプレートに蒔いた。非−付着性細胞を除くために、培地（２００μＬ）を交換し、残りの付着性ＰＢＭｓを一晩（１８時間）インキュベータ中に静置する。試験１時間前、培地を試験化合物または薬剤賦形剤を含有するものと交換する。対照処理および試験化合物は４連のウェルでアッセイする。化合物を３×１０-10Ｍから３×１０-6Ｍの範囲濃度で試験する。１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ，０５５ Ｂ５、シグマ；Ｓｉｇｍａ、英国）を含有する、またはしない培地を次に加える。インキュベーションをさらに４時間続行する。細胞上清を取り出し−２０℃で保存する。
細胞上清中のＴＮＦαレベルは、標準的なＥＬＩＳＡ法を使用して定量する。ＥＬＩＳＡプレート（コスター；Ｃｏｓｔａｒ、英国）は、ｐＨ９．９の重炭酸緩衝液中の３ｍｇ／ｍＬのポリクローナル  ヤギ抗−ヒトＴＮＦα抗体（英国バイオテクノロジー；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国）で、４℃で一晩被覆する。ウサギポリクローナル抗−ヒトＴＮＦα抗血清（ヤンセン、バイオケミカ；Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ，ベルギー）（１／５００希釈）を第二抗体として使用し、ポリクローナル  ヤギ抗−ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ（カルビオケム；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、米国）（１／８０００希釈）を検出抗体として使用する。発色は４５０ｎｍの吸収をタイターテック  プレート  リーダー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）で測定する。
ＴＮＦαレベルを組換えヒトＴＮＦ−α（英国バイオテクノロジー、英国）を使用する標準曲線からの補間法により算出する（０．１２５−８ｎｇ／ｍＬ）。データ（対数−濃度  対  対数−反応）を直線回帰曲線により（ｐ＞０．９９）、マルチカルク（Ｍｕｌｔｉｃａｌｃ；ワラックファルマシア；Ｗａｌｌａｃ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、英国）ソフトウェアを使用して当てはめる。基本的なＴＮＦ−αレベルは１００ｐｇ／ｍＬより低く、一方ＰＢＭｓのＬＰＳ刺激はＴＮＦ−αレベルを３−１０ｎｇ／ｍＬに増加する。
５．５  結果
本発明の化合物は、約１０-9Ｍ−から約１０-6Ｍ、好ましくは約１０-9Ｍから１０-8Ｍの濃度で、ヒトＰＢＭｓからのＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α放出を抑制する。
６．モルモットを対象とした抗原（オブアルブミン）−誘導好酸球に対する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ作用
６．１  動物処理および好酸球数の測定
体重が２００−２５０ｇのオスのＤｕｓｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｙモルモットを、１０μｇのオブアルブミン（１００ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムの懸濁液１ｍＬ中）を腹腔内に使用して感作させる。
感作させたモルモットに麻酔をかけ、そしてＰＤＥ抑制剤の粉末組成物またはラクトースを経口的に投与する。２３時間後、この方法を繰り返し、そして６０分後にモルモットを噴霧した塩溶液またはオブアルブミン（塩溶液中１％）で１５秒間攻撃する。攻撃２４時間後、モルモットを屠殺し、肺を温めた塩水を洗浄する。全部の、および分化した細胞数を計数する。
６．２  結果
本発明の化合物は攻撃１時間前に投与すると、モルモットにおいて、経口投与約１−約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１０ｍｇ／ｋｇの濃度で、そして吸入では約４−１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは４−５０μｇ／ｋｇで、オブアルブミン−誘導好酸球を少なくとも５０％抑制する（攻撃２４時間後に測定）。
７．意識のあるモルモットを対象とした抗原−誘導気管支痙攣に対する化合物の効果
７．１  モルモットの感作および抗原−誘導気管支痙攣の測定
オスのＤｕｓｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｙモルモット（５００−７００ｇ）を上記のように感作する。意識のある動物の特異的気道耐性（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔｅｎｃｅ：ＳＲａｗ）を、Ｐｅｎｎｏｃｋら（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４６，３９９，１９７９）の変法を使用する全身プレチスモグラフィーにより測定する。化合物または賦形剤（ラクトースキャリアー）を気道に金属栄養針を使用して乾燥粉末として導入する。３０分後、アナフィラキシーの虚脱を防ぐために動物にメピラミン（３０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ）を注射し、そしてプレチスモグラフィー容器に動物を置いて、ここでＳＲａｗを１分間隔で測定する。安静時のＳＲａｗを次に測定する。動物をオブアルブミンのエアゾールで攻撃し、そしてＳＲａｗを５分間隔で１５分間測定する。
７．２  結果
本発明の化合物は、約１−約１０００μｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．）、好ましくは約１−約２０μｇ／ｋｇ（ｉ．ｔ．）の間の濃度で抗原−誘導型気管支痙攣を最高８０％まで抑制する。
８．ＬＰＳ−攻撃マウスを対象とした血清ＴＮＦ−αレベルに対する化合物の抑制効果
８．１  動物の処理およびマウスＴＮＦ−αレベルの測定
５群の動物のメスのＢａｌｂ／ｃマウス（６−８週齢、体重２０−２２ｇ、チャールズリバー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、英国から入手）を、化合物（１．５重量／容量％のカルボキシメチルセルロース中に懸濁、）を３０μｇのＬＰＳ攻撃（ｉ．ｐ）後、最短時間の３０分に、投与（ｐ．ｏ．）する。９０分後、動物をＣＯ2窒息および心臓穿刺によるブレブにより屠殺する。血液を４℃で凝固させ、遠心（１２，０００ｇ、５分間）、そして血清をＴＮＦ−α分析のために採取する。
ＴＮＦ−αのレベルを市販されているマウスＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキットをジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ；カタログ番号１５０９．００）から購入して、製造元の仕様に従い使用して測定する。ＴＮＦ−αの値は、組換えマウスＴＮＦ−α標準曲線から計算する。
８．２  結果
本発明の化合物はＬＰＳ−誘導型血清ＴＮＦ−αを、約１０から約１０，０００μｇ／ｋｇの間、好ましくは約１０から約２５０μｇ／ｋｇの間の濃度で抑制する。
本発明の化合物の濃度は極めて少量の毒性活性レベルにより増強されている。
以下の組成物実施例は本発明の医薬組成物を説明する。
組成物実施例１
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３  ｈａｒｄ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）に充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例２
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例３
２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシベンズアミド                      ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例４
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例５
２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ
シ−４−（メチルチオ）ベンズアミド                ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例６
（±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンタ−４−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例７
２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
（±）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペン
タ−４−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド    ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例８
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例９
２番サイズゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキ
シ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド            ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例１０
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベンジルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例１１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ−４−イルメチルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例１２
２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジ
クロロベンジルケトン                              ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例１３
２番のサイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロ
ピリジ−４−イルメチルケトン                      ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例１４
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジクロロベンジルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例１５
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロピリジ−４−イルメチルケトン（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例１６
２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２’，６’−ジ
クロロベンジルケトン                              ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例１７
２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−３，５−ジクロロ
ピリジ−４−イルメチルケトン                      ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
組成物実施例１８
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸入剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例１９
２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル−２，６−ジクロロ
ベンズアミド                                      ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
同様の組成物を他の式Ｉの化合物から調製する。
組成物実施例２０
Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子サイズ７２ミクロン）を一緒に３０分間機械的震盪機／混合機で混合する。生成混合物を完全重量２５ｍｇに３番目硬化ゼラチンカプセルに充填し、例えば乾燥粉末吸収剤のような使用に適する生成物とする。
組成物実施例２１
２番サイズのゼラチンカプセルは以下のものを含有する：
Ｎ（３，５−ジフルオロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシベンズアミド                    ２０ｍｇ
ラクトース                                      １００ｍｇ
澱粉                                              ６０ｍｇ
デキストリン                                      ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
通常方法により調製。
本発明は本発明の精神またはその本質から逸脱することなく他の特別な形態に具体化されることができる。