(57)【要約】  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドと、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンや２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリルなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用する、てんかん治療剤としての利用可能性を有する併用剤の提供。
2019181854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化１】
2019181854.tif 000069
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用するてんかん治療剤。
【請求項２】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化２】
2019181854.tif 000070
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を同時にまたは別々に投与するてんかん治療剤。
【請求項３】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化３】
2019181854.tif 000071
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を含むてんかん治療剤。
【請求項４】
ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
【化４】
2019181854.tif 000072
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化５】
2019181854.tif 000073
２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化６】
2019181854.tif 000074
２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化７】
2019181854.tif 000075
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化８】
2019181854.tif 000076
２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化９】
2019181854.tif 000077
７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化１０】
2019181854.tif 000078
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１１】
2019181854.tif 000079
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
【化１２】
2019181854.tif 000080
９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化１３】
2019181854.tif 000081
２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化１４】
2019181854.tif 000082
３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１５】
2019181854.tif 000083
３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１６】
2019181854.tif 000084
３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１７】
2019181854.tif 000085
２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化１８】
2019181854.tif 000086
２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化１９】
2019181854.tif 000087
２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
【化２０】
2019181854.tif 000088
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化２１】
2019181854.tif 000089
２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２２】
2019181854.tif 000090
３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２３】
2019181854.tif 000091
２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
【化２４】
2019181854.tif 000092
２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
【化２５】
2019181854.tif 000093
および９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
【化２６】
2019181854.tif 000094
またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
【請求項５】
ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【化２７】
2019181854.tif 000095
またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
【請求項６】
ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化２８】
2019181854.tif 000096
２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２９】
2019181854.tif 000097
２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化３０】
2019181854.tif 000098
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３１】
2019181854.tif 000099
２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化３２】
2019181854.tif 000100
７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３３】
2019181854.tif 000101
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化３４】
2019181854.tif 000102
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
【化３５】
2019181854.tif 000103
９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３６】
2019181854.tif 000104
２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化３７】
2019181854.tif 000105
３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化３８】
2019181854.tif 000106
３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化３９】
2019181854.tif 000107
３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化４０】
2019181854.tif 000108
２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４１】
2019181854.tif 000109
２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４２】
2019181854.tif 000110
２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
【化４３】
2019181854.tif 000111
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化４４】
2019181854.tif 000112
２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４５】
2019181854.tif 000113
３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４６】
2019181854.tif 000114
２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
【化４７】
2019181854.tif 000115
２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
【化４８】
2019181854.tif 000116
および９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
【化４９】
2019181854.tif 000117
またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
【請求項７】
ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
【化５０】
2019181854.tif 000118
またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダン−１−イルスルファミド誘導体と、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤との組み合わせによるてんかん治療剤に関する。更に詳細には、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（又はその薬剤学的に許容される塩）と、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤との組み合わせによるてんかん治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは最も頻度の高い中枢神経疾患の１つであり、全世界で約５，０００万人以上の患者が存在している。世界保健機関の定義では「種々の病因によってもたらされる慢性の脳疾患であり、大脳ニューロンの過剰な放電から由来する反復性の発作（てんかん発作）を主徴とし、それに変異に富んだ臨床ならびに検査所見の表出が伴う」とされる。【０００３】
てんかんの発作としては、例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作等が知られている。難治なてんかんの代表例として、Ｗｅｓｔ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、結節性硬化症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、脆弱Ｘ症候群等が知られている。てんかんの治療は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）による薬物療法が中心である。てんかん治療の目標はてんかん発作の消失と治療に伴う副作用を発現させないことである。抗てんかん薬物を用いた治療は原則として単剤より始められる。単剤治療は通常２−３種類の異なる薬剤で順次行い、それでも奏功しない場合には、多剤併用治療を行う。新たに発病したてんかん患者の約７０％は抗てんかん薬治療で発作の寛解が期待できる。しかしながら、残りの約３０％の患者については既存薬剤による多剤併用療法によっても、てんかん発作は抑制され難いことが知られている。よって、効果の高い併用療法の開発が求められている。【０００４】
てんかんの治療用に上市されている薬物として、例えばカルバマゼピン、エトサクシミド、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、トピラマート、チアガビン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、プレガバリン、ラコサミド、ルフィナミド、トリメタジオン、スルチアム、アセタゾラミド、ビガバトリン、ベンゾジアゼピン系薬物（クロナゼパム、クロバザム、ニトラゼパム、ジアゼパム）、ペランパネル、レチガビンなどがある（非特許文献１）。これら既存の抗てんかん薬は、神経細胞の過剰興奮を抑制することにより効果を発現するものである。【０００５】
抗てんかん薬による薬物療法の重大な課題の１つに、神経機能抑制による毒性症状（めまい、眼振、複視、眠気、嘔吐、運動失調、精神症状、倦怠感、意欲の消失などの症状）がある。これらは、ほとんどの従来の抗てんかん薬において用量依存的に出現する副作用であり、治療薬選択・用量の制限につながる重大な課題である。また、これらは長期服用を必要とするてんかん患者の生活の質を大きく低下させる。従って、併用剤により各活性成分の用量を大きく低下させることができれば、有効用量と神経毒性用量とを乖離できる可能性があり、前述の薬剤治療に抵抗性の症例のみならず、てんかんの症例全般に対して安全で効果的な薬物療法の提供につながることが期待できる。【０００６】
ここで、それぞれ式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表される、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（以下、「化合物（Ｉａ）」ともいう。）、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（以下、「化合物（Ｉｂ）」ともいう。）および（＋）−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（以下、「化合物（Ｉｃ）」ともいう。）などのインダン−１−イルスルファミド誘導体は、てんかんのモデルであるマウスキンドリングモデルにおいて発作重症度（スコア）の改善作用を示し、てんかん治療剤としての利用可能性を有することが報告されている（特許文献１）。
【化１】
2019181854.tif 000003
【０００７】
一方、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体は、てんかん波の発生およびシナプスを介した伝播に重要な役割を果たすとされている。ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤は、シナプス後ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のグルタミン酸による活性化を阻害し、神経の過興奮を抑制することで、てんかん発作を抑制する。これまでに多くのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が報告されている。前述のてんかん治療用に上市されている薬物中、式（ＩＩ）で表されるペランパネル（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）（以下、「化合物（ＩＩ）」ともいう。）が、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤である。
【化２】
2019181854.tif 000004
【０００８】
また、式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩ）」ともいう。）をはじめとするピラノジピリジン化合物群もＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗作用を有し、てんかん治療剤としての利用可能性を有することが報告されている（特許文献２）。
【化３】
2019181854.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１９１１４４号
【特許文献２】国際公開第２０１７／８２２８８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖａら，“Ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，６巻，４号，１７８−１９３頁，２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、強力な抗けいれん作用を示し、てんかん治療剤としての利用可能性を有する併用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、マウス音誘発けいれんモデルとリチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて精力的に研究を行った。その結果、マウス音誘発けいれんモデルにおいて、インダン−１−イルスルファミド誘導体およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を組み合わせることにより、顕著に音誘発けいれんを抑制することを見出した。またリチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて検討した結果、インダン−１−イルスルファミド誘導体およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を組み合わせることにより、顕著にけいれん重積発作を抑制することを見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１４＞に関する。
＜１＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化４】
2019181854.tif 000006
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用するてんかん治療剤。
＜２＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５】
2019181854.tif 000007
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を同時にまたは別々に投与するてんかん治療剤。
＜３＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化６】
2019181854.tif 000008
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を含むてんかん治療剤。
＜４＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
【化７】
2019181854.tif 000009
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化８】
2019181854.tif 000010
２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化９】
2019181854.tif 000011
２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化１０】
2019181854.tif 000012
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化１１】
2019181854.tif 000013
２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化１２】
2019181854.tif 000014
７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化１３】
2019181854.tif 000015
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１４】
2019181854.tif 000016
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
【化１５】
2019181854.tif 000017
９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化１６】
2019181854.tif 000018
２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化１７】
2019181854.tif 000019
３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１８】
2019181854.tif 000020
３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化１９】
2019181854.tif 000021
３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化２０】
2019181854.tif 000022
２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２１】
2019181854.tif 000023
２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２２】
2019181854.tif 000024
２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
【化２３】
2019181854.tif 000025
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化２４】
2019181854.tif 000026
２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２５】
2019181854.tif 000027
３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化２６】
2019181854.tif 000028
２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
【化２７】
2019181854.tif 000029
２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
【化２８】
2019181854.tif 000030
および９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
【化２９】
2019181854.tif 000031
またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜５＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【化３０】
2019181854.tif 000032
またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜６＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
９−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３１】
2019181854.tif 000033
２−フルオロ−６−（７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化３２】
2019181854.tif 000034
２−フルオロ−６−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化３３】
2019181854.tif 000035
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３４】
2019181854.tif 000036
２−フルオロ−６−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化３５】
2019181854.tif 000037
７−（ピリジン−３−イル）−９−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３６】
2019181854.tif 000038
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化３７】
2019181854.tif 000039
３−（８−オキソ−７−（チオフェン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
【化３８】
2019181854.tif 000040
９−（２−フルオロフェニル）−７−フェニル−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化３９】
2019181854.tif 000041
２−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４０】
2019181854.tif 000042
３−（７−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化４１】
2019181854.tif 000043
３−（７−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化４２】
2019181854.tif 000044
３−（３−フルオロ−８−オキソ−７−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ピコリノニトリル、
【化４３】
2019181854.tif 000045
２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４４】
2019181854.tif 000046
２−フルオロ−６−（７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４５】
2019181854.tif 000047
２−フルオロ−６−（１０−フルオロ−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
【化４６】
2019181854.tif 000048
９−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン、
【化４７】
2019181854.tif 000049
２−フルオロ−６−（８−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４８】
2019181854.tif 000050
３，６−ジフルオロ−２−（８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル、
【化４９】
2019181854.tif 000051
２−（７−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
【化５０】
2019181854.tif 000052
２−フルオロ−６−（７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
【化５１】
2019181854.tif 000053
および９−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−８（７Ｈ）−オン
【化５２】
2019181854.tif 000054
またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜７＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、２−フルオロ−６−（３−フルオロ−８−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピリジン−９−イル）ベンゾニトリル
【化５３】
2019181854.tif 000055
またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜８＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５４】
2019181854.tif 000056
またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるてんかんの治療のための、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤。
＜９＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤と併用することによるてんかんの治療のための、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５５】
2019181854.tif 000057
またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１０＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５６】
2019181854.tif 000058
またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用するてんかんの治療方法。
＜１１＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５７】
2019181854.tif 000059
またはその薬剤学的に許容される塩、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤および賦形剤を含む医薬組成物。
＜１２＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５８】
2019181854.tif 000060
またはその薬剤学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物とＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤および賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
＜１３＞Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化５９】
2019181854.tif 000061
またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるてんかん治療剤製造のための、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤の使用。
＜１４＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤と併用することによるてんかん治療剤製造のための、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド
【化６０】
2019181854.tif 000062
またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
なお、上記式（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、以下まとめて「化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）」という。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、インダン−１−イルスルファミド誘導体およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤の併用による薬剤を提供する。かかる薬剤は、それぞれ単独で使用した場合と比較して顕著な抗てんかん作用を示し、てんかんの治療剤としての利用可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試験例２において、リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用効果を示すものである。
【図２】試験例３において、リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用効果を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１７】
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩は、例えば、特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、化合物（ＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩は、例えば、国際公開第２００６／００４１００号に記載された方法により製造することができる。さらに、化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）またはその薬剤学的に許容される塩は、例えば、特許文献２に記載された方法により製造することができる。
【００１８】
「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００１９】
無機酸との塩の一態様としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の一態様としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００２０】
酸性アミノ酸との塩の一態様としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２１】
本発明のてんかん治療剤は、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩と、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤、すなわち化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。
【００２２】
本発明のてんかん治療剤は、薬剤学的に許容される添加物を、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）もしくはその薬剤学的に許容される塩および／または化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物もしくはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明のてんかん治療剤は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明のてんかん治療剤は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【００２３】
本発明のてんかん治療剤において、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、医薬製剤の種類等に応じて異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１００μｇ〜５ｇ、一態様としては３００μｇ〜３ｇ、別の態様としては１ｍｇ〜１ｇを、注射投与する場合、１日あたり３０μｇ〜１ｇ、一態様としては３０μｇ〜５００ｍｇ、別の態様としては５０μｇ〜３００ｍｇを１回または数回に分けて投与する。
【００２４】
本発明のてんかん治療剤において、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１０μｇ〜５００ｍｇ、一態様としては３０μｇ〜３００ｍｇ、別の態様としては５０μｇ〜１００ｍｇを、注射投与する場合、１日あたり３μｇ〜１００ｍｇ、一態様としては１０μｇ〜１００ｍｇ、別の態様としては１０μｇ〜５０ｍｇを１回または数回に分けて投与する。
【００２５】
本発明のてんかん治療剤において、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量、ならびに化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、医薬製剤の種類等に応じて異なる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１００μｇ〜５ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１０μｇ〜５００ｍｇを、１回または数回に分けて経口投与する。一態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３００μｇ〜３ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３０μｇ〜３００ｍｇを、１回または数回に分けて経口投与する。別の態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１ｍｇ〜１ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり５０μｇ〜１００ｍｇを、１回または数回に分けて経口投与する。また、通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して注射投与する場合、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３０μｇ〜１ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３μｇ〜１００ｍｇを、１回または数回に分けて注射投与する。一態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３０μｇ〜５００ｍｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１０μｇ〜１００ｍｇを、１回または数回に分けて注射投与する。別の態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり５０μｇ〜３００ｍｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）−（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１０μｇ〜５０ｍｇを、１回または数回に分けて注射投与する。
【実施例】
【００２６】
〔薬理試験例〕
本発明者らは、けいれんに対する抑制効果を確認するためにマウス音誘発けいれんモデルを用いて研究を行った。また、けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するためにリチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて研究を行った。【００２７】
［試験例１］マウス音誘発けいれんモデルを用いたけいれんに対する抑制効果確認試験
けいれんに対する抑制効果を確認するため、マウス音誘発けいれんモデル試験を実施した。このモデルでは、音刺激によって誘導される強直性けいれんが評価指標となる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２２，ｐ１９３−２０３（１９９２））。
＜方法＞
３週齢の雄性ＤＢＡ／２ＪＪｃｌマウス（日本クレア（株））を試験に供した（各処置でｎ＝５を計２回実施）。音刺激によって誘発される強直性けいれんを評価の指標とした（上記文献）。
化合物（Ｉａ）および／または化合物（ＩＩ）を、それぞれ２０ｍＬ／ｋｇの投与容量になるように０．４％メチルセルロース／５％クレモフォール／５％  １Ｎ塩酸／１０％ジメチルスルホキシド溶液に溶解して検体を調製し、経口投与した。ネガティブコントロールとして、化合物を含まない上記混合溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を使用した。群構成は表１の通りである。検体投与３０分後に音刺激（１１ｋＨｚ、１１５ｄＢ、ｄｕｒａｔｉｏｎ：３０秒）を行い、けいれんを誘発させた。音刺激終了直後、後肢伸展の有無を観察することで強直性けいれんを評価した。投与群ごとに強直性けいれんを示した割合（％Ｔｏｎｉｃ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）を算出した。
上記算出した％Ｔｏｎｉｃ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎを基に、化合物（Ｉａ）単独投与群、化合物（ＩＩ）単独投与群、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群ごとに有効率が５０％となる用量（それぞれ化合物（Ｉａ）  ＥＤ５０、化合物（ＩＩ）  ＥＤ５０、ＥＤ５０ｍｉｘ）を回帰分析により算出した。文献（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４４，ｐ１００３−１０１３（２００３））の方法に従い、相加的なＥＤ５０の理論値（ＥＤ５０ａｄｄ）を算出し、アイソボログラム解析法により、ＥＤ５０ｍｉｘとＥＤ５０ａｄｄの比が０．７未満の場合は相乗、０．７以上１．３以下の場合は相加、１．３を超える場合は拮抗と判定した。
＜結果＞
マウス音誘発けいれんモデルにおける各投与群のＥＤ５０を表２に示す。相加的なＥＤ５０の理論値（ＥＤ５０ａｄｄ）は、２６ｍｇ／ｋｇと算出された。その結果、ＥＤ５０ｍｉｘとＥＤ５０ａｄｄの比は０．５８となったことから（表３）、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）を併用することにより相乗的な抗けいれん効果を示すことが明らかとなった。この結果は、本発明に係る薬剤のけいれんに対する顕著な抑制効果を示すものである。【００２８】
【表１】
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【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
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【００３１】
［試験例２］リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いたけいれん重積発作に対する抑制効果確認試験（１）
けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するため、リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラット試験を実施した。このモデルでは、薬剤によって誘導される連続した脳波上の棘波の程度が評価指標となる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７２，ｐ１４３−１５７（２００８））。
＜方法＞
三種混合麻酔（２ｍｇ／ｋｇ  ミダゾラム、０．１５ｍｇ／ｋｇ  塩酸メデトミジン、２．５ｍｇ／ｋｇ  酒石酸ブトルファノール、皮下投与）下に脳波用電極を頭蓋骨に埋め込んだ。手術後２日以上回復させた後、塩化リチウム（投与量１２７ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。１日後にピロカルピン塩酸塩（投与量３０ｍｇ／ｋｇ、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）と（−）−スコポラミンメチルブロミド（投与量５ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与してけいれんを惹起した。けいれんスコア４以上のけいれんを発現した動物のみを実験に使用した。なお、けいれんスコアと症状との対応を表４に示す。けいれんスコアが４以上であることを目視で確認した３０分後に、媒体あるいは検体を尾静脈内投与した（投与容量：１ｍＬ／ｋｇ、注入速度：フラッシュ）。群構成は表５の通りである。媒体あるいは検体投与１時間後まで脳波の記録を継続した。脳波解析ソフトウェアＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（キッセイコムテック、長野県）を用いて、各個体の脳波データ（解析対象周波数：５Ｈｚ以上１００Ｈｚ未満）から設定エポック（４秒／エポック）ごとにＴｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒ（μＶ２）を算出した。動物の動作に起因するノイズを含むエポックを除外後、投与前１０分間を対象として、周波数ごとに１エポックあたりの平均ｐｏｗｅｒ（μＶ２）を算出した後、全周波数帯分を合計し、各個体のＰｒｅ  ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒ（μＶ２）とした。同様に投与後から１時間分を対象としてＦＦＴ解析を実施して各個体のＰｏｓｔ  ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒ（μＶ２）を算出した。Ｐｒｅ  ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒに対するＰｏｓｔ  ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒの百分率（％）（（Ｐｏｓｔ  ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒ／Ｐｒｅ  ｔｏｔａｌ  ｐｏｗｅｒ）×１００）を個体ごとに算出し、統計解析を実施した。媒体群と、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群との間の統計学的有意性について、対応のないｔ検定を実施した。また、化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＩＩ）単独投与群と、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群との間の統計学的有意性について、１元配置分散分析後、有意の場合ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ検定を実施した。有意水準はいずれも両側５％とした。
＜結果＞
リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用効果を図１に示す。化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群は媒体群に対して、有意にけいれん抑制作用を示した。また、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群は化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＩＩ）単独投与群に対しても、有意にけいれん抑制作用の増強を示した。これらの結果は、本発明に係る薬剤が、けいれん重積発作に対する顕著なけいれん抑制効果を有することを示すものである。【００３２】
［試験例３］リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いたけいれん重積発作に対する抑制効果確認試験（２）
けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するため、リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラット試験を実施した。
＜方法＞
６週齢の雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー（株））を試験に供した。塩化リチウム（投与量１２７ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。１日後にピロカルピン塩酸塩（投与量３０ｍｇ／ｋｇ、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）と（−）−スコポラミンメチルブロミド（投与量５ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与してけいれんを惹起した。けいれんスコア４以上のけいれんを発現した動物のみを実験に使用した。なお、けいれんスコアと症状との対応を表４に示す。けいれんスコアが４以上であることを目視で確認した３０分後に、媒体あるいは検体を尾静脈内投与した（投与容量：１−４ｍＬ／ｋｇ、注入速度：フラッシュ）。群構成は表６の通りである。化合物投与１時間後、表４に従いけいれんをスコア化した。化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＸＶＩ）単独投与群および化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群と、媒体群との間の統計学的有意性について、Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ検定を実施した。化合物（Ｉａ）単独群および化合物（ＸＶＩ）単独群と、化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群との間の統計学的有意性について、Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ検定を実施した。有意水準はいずれも両側５％とした。
＜結果＞
リチウム−ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用効果を図２に示す。化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群は媒体群に対して、有意にけいれん抑制作用を示した。また、化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群は化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＸＶＩ）単独投与群に対しても、有意にけいれん抑制作用の増強を示した。これらの結果は、本発明に係る薬剤が、けいれん重積発作に対する顕著なけいれん抑制効果を有することを示すものである。【００３３】
【表４】
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【００３４】
【表５】
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【００３５】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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