(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（IIA）を有する化合物:
【化１】
0003840378.tif 000015
または該化合物が塩基性である場合の該化合物の酸付加塩であって、
上記化学式中、
Z1は−NH−X−YまたはZであり、
各Ｒはハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリール−Ｃ1-4アルコキシから独立的に選択され、ここでＲ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ1-4アルキル、 またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ2ＣＨ2であり、或いはＮＲ’Ｒ”が３−８環メンバーを含む飽和複素環を構成し、ｍは０−４であり；
Ｒ1 は水素であり；
Ｒ2 は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルコキシ及び上記に定義されたＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＡはＣ1-4アルキレンであり；
Ｘは＞ＣＨ2、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；
Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、または（２−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロから選択される１−２個の置換基によって置換することができ、またはＹが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換されるスチリルであり、但しＸが＞Ｃ＝Ｏの場合には、Ｙはｍ−クロロスチリル、ｐ−クロロスチリル、ｏ−ヒドロキシスチリル、ｐ−ヒドロキシスチリル、ｐ−メソキシスチリル、３，４−ジメソキシスチリルまたは４−ヒドロキシ−３−メソキシスチリルでないものとし；
Ｒ゜はＣ1-4 アルキルまたは上に定義せるＮＲ’Ｒ”であり；
Ｚは、 ２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ及び２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチルアミノから選択され、またはＺは、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4 アルキル、またはアリール-Ｃ1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換されるシンナモイルオキシであり、またｍが１、Ｒが５−メソキシでかつＲ1＝Ｒ2＝Ｈであった場合には、Ｚ−Ａ−が２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルもしくは２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルであってもよく；そして
各アリールは、置換されていないフェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ1-4 アルキル及びＣ1-4 アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換されるフェニルである化合物。
【請求項２】
Ｙが２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリルまたは（２−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもがＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロから選択される１−２個の置換基によって置換することができ；
Ｚが２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ、３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ及び２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチルアミノから選択され；
Ｒ、ＮＲ’Ｒ”、ｍ、Ｒ1、 Ｒ2、Ａ、Ｘ、Ｒ゜及びアリールが各々請求項１に定義されるものである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１で、Ｒがインドール環の５位置の置換基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
下記の条件、すなわちｍが１でＲが５−メトキシであり；ＡがＣＨ2ＣＨ2である、という条件があてはまる請求項２記載の化合物。
【請求項５】
下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（２−フラミド）エチル）インドールである請求項２記載の化合物：
【化２】
0003840378.tif 000016
【請求項６】
下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（テトラヒドロ−２−フラミド）エチル）インドールである請求項２記載の化合物：
【化３】
0003840378.tif 000017
【請求項７】
下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（テトラヒドロ−２−フリルメチルアミノ）エチル）インドールである請求項２記載の化合物。
【化４】
0003840378.tif 000018
【請求項８】
下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（２−アセトキシベンズアミド）エチル）インドールである請求項２記載の化合物：
【化５】
0003840378.tif 000019
【請求項９】
下記の化学式で表わされるカフェー酸５−メトキシトリプタミドである請求項１記載の化合物：
【化６】
0003840378.tif 000020
【請求項１０】
下記の化学式で表わされるカフェー酸５−メトキシトリプトフォル−エステルである請求項１記載の化合物：
【化７】
0003840378.tif 000021
【請求項１１】
下記の化学式で表わされる２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインドールである請求項１記載の化合物：
【化８】
0003840378.tif 000022
【請求項１２】
下記の化学式で表わされる２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインドールである請求項１記載の化合物：
【化９】
0003840378.tif 000023
【請求項１３】
少なくとも一種類の薬物学的に容認される希釈剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び／または担体と、請求項１に定義された化合物及びその薬物学的に容認される塩類からなる群の少なくとも一つの化合物あるいは塩類を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの化合物あるいは塩類が請求項２に記載の化合物及びその薬物学的に容認される塩類から選択される請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下記の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられる請求項１３記載の医薬組成物：
（ｉ）経口、直腸内、非経口、経口腔粘膜、肺内または経皮的に投与されるようになっている；
（ii）単位投与型であり、各投与単位は前記少なくとも一つの化合物あるいは塩類を０.００２５−１０００ｍｇ量含む；
（iii）徐放性処方であり、前記少なくとも一つの化合物あるいは塩類が所定のコントロールされた速度で放出される。
【請求項１６】
下記の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられる請求項１４記載の医薬組成物：
（ｉ）経口、直腸内、非経口、経口腔粘膜、肺内または経皮的に投与されるようになっている；
（ii）単位投与型であり、各投与単位は前記少なくとも一つの化合物あるいは塩類を０.００２５−１０００ｍｇ量含む；
（iii）徐放性処方であり、前記少なくとも一つの化合物あるいは塩類が所定のコントロールされた速度で放出される。
【請求項１７】
抗酸化活性及びラジカル掃去活性から選択される活性を有する請求項１記載の少なくとも一つの化合物あるいは塩類を、少なくとも一種類の希釈剤、担体及びアジュバントと共に含む、局所適用のための皮膚保護組成物及び美容組成物から選択される組成物。
【請求項１８】
前記化学式（IIA）においてＹが、請求項１記載の置換されたスチリルであり、Ｚが請求項１記載の置換されたシンナモイルオキシであり、 その他の記号は請求項１で定義された意味を有する請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
下に定義される化学式（IIA）で表わされる化合物および該化合物が塩基性であるときに薬物学的に容認される該化合物の塩のうちの少なくとも一つの化合物を含有する、メラトニン作動系と相互作用して薬物治療し得る症状あるいは疾患の予防または治療のための薬剤の製造方法。
化学式（IIA）で表わされる前記化合物において、
【化１０】
0003840378.tif 000024
Z1は−NH−X−YまたはZであり、
各Ｒはハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリール−Ｃ1-4アルコキシから独立的に選択され、ここでＲ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ1-4アルキル、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ2ＣＨ2であり、またはＮＲ’Ｒ”が３−８環メンバーを含む飽和複素環を構成し、ｍは０−４であり；
Ｒ1 は水素であり；
Ｒ2 は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルコキシ及び上記に定義されたＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＡはＣ1-4アルキレンであり；
Ｘは＞ＣＨ2、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；
Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、または（２−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”またはニトロから選択される１−２個の置換基によって置換することができ、またはＹが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換され得るスチリルであり；
Ｒ゜はＣ1-4 アルキルまたは上記に定義されたＮＲ’Ｒ”であり；
Ｚは、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチルアミノまたは２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチルアミノから選択され、またはＺは、ハロゲン、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4 アルキル、またはアリール-Ｃ1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換される、シンナモイルオキシであり；ｍが１、Ｒが５−メソキシでかつＲ1＝Ｒ2＝Ｈである場合には、Ｚ−Ａ−は２−（ｐ−（２，４ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルであってもよい；そして
各アリールは、置換されていないフェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ1-4 アルキル及びＣ1-4 アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換されるフェニルである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野及び背景
本発明はインドール誘導体である新規の化合物、それらを含む医薬組成物及び種々の疾患の治療薬の製造における前記化合物の使用に関するものである。
ここに述べる新規化合物は構造的及び機能的に、主として松果体によって産生されるホルモンであるメラトニン、３−（２−アセタミノエチル）−５−メトキシインドール、に関係する。メラトニンは全ての脊椎動物において松果体から分泌される重要なホルモンである。今日まで研究されたヒトを含む全ての哺乳動物において、松果体によるメラトニンの産生が夜に上昇することは明らかである；体内におけるメラトニンの生産は光によって急激に抑制される。メラトニンは光周期依存プロセスと生理的プロセスとの協調に関係する。動物または人がメラトニンシグナルに応答する能力はメラトニン受容体に依存する可能性がある。メラトニンは中枢神経系（ＣＮＳ）に作用して脳にある受容体を通じて神経メカニズムに影響を与える。さらに多くの研究は、メラトニンが末梢メラトニン受容体を介して末梢器官に直接的影響を与えることを示唆している。メラトニン受容体は心臓、肺、前立腺、生殖腺、白血球、網膜、下垂体、甲状腺、腎臓、腸及び血管に存在する。ラットに注射した放射性メラトニンの停留パターンは、メラトニンが脳、下垂体、肺、心臓、生殖腺及び付属性器に蓄積することを証明している（Withyachumnarnkul et al.、 Life Sci. １２巻：１７５７−６５ページ、１９８６）。
【０００２】
メラトニンの合成及び分泌は、季節及び年齢、例えば思春期や老年期等で変化する日周期を示している。これらは、メラトニンが種々の神経及び内分泌機能、特に日周期及び年周期リズムを示すこれら機能の調節において重要であることを非常に強く証明している。
メラトニンは多くのヒト疾患にかかわっている。若干の疾患は時間生物学的異常に関係することは公知である。メラトニンは局所的光周期サイクルと同期がずれた日周期リズムを再同期化するために投与される。例えば時間帯の急激なズレ（時差）による、 または睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）患者における、 または仕事のシフトの変化による、 または盲人が経験する睡眠／覚醒障害は、メラトニンまたはメラトニン類似体によって治療することができる（ショート（Short）らの米国特許第4,600,723号及び第4,666,086号及びレウィー（Lewy）らの第5,242,941号を参照）。しかし、メラトニンは健常者においても鎮静／催眠特性を有するようにみえる（例えばワルドハウザー（Waldhauser）ら、Psychopharmacology、１００巻：２２２−２２６ページ、１９９０；ヴォルラス（Vollrath）ら、Bioscience、 ２９巻：３２７−３２９ページ、１９８１；ドリンス（Dollins）ら、 Proc.Nat.Acad.Sci. ９９巻：１８２４−１８２８ページ、１９９４；ドーランド（D'Orlando）ら、 米国特許第 5,403,851号）。これまでに３種類のメラトニン受容体サブタイプ、ｍｔ−１、ＭＴ−２及びＭｅ１１ｃ、が確認された（バレット（Barrett）ら、 Biol.Signal Recept.１９９９、８巻：６−１４ページ）。ＭＴ−２は主として中枢神経系（ＣＮＳ）に局在し、ｍｔ−１はＣＮＳと、腎臓及び尿生殖管等の末梢器官に存在する（ドゥボコヴィッチ（Dubocovich）ら、IUPHAR media、ロンドン、ＵＫ、１８７−９３、１９９８）。現在知られているサブタイプは種々様々のメラトニン効果を評価するには不十分であり、 さらに別の受容体サブタイプの発見が待たれる。
【０００３】
メラトニンは多数の齧歯類実験例において、抗不安作用（ゴルス（Golus）及びキング（King）Pharmacol.Biochem.Behav. ４１巻：４０５−４０８ページ、１９９２、ナランジョ−ロドリゲス（Naranjo-Rodriguez）ら、Soc.Neurosci.Abst.１８巻：１１６７ページ、１９９２；ゴロンベク（Golombek）ら、Eur.J.Pharmacol.２３７巻：２３１−２３６ページ、１９９３）及び抗発作活性（ブラロウスキー（Brallowsky）、Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.、 ４１巻：３１４−３１９ページ、１９７６；ファリエロ（Fariello）ら、Neurology、２７巻：５６７−５７０ページ、１９７７；ルディーン（Rudeen）ら、Epilepsia、 ２１巻：１４９−１５４ページ、１９８０；スジェン（Sugden）、 J.Pharmacol.Exp.Ther.２２７巻：５８７−５９１ページ、１９８３；ゴロンベクら、Eur.J.Pharmacol.、２１０巻：２５３−２５８ページ、１９９２）を有することが証明された。
メラトニンは群発頭痛及び片頭痛の治療に有効である（クローストラト（Claustrat）ら、Headache（頭痛）、 ２９巻：２４１−４ページ、１９８９）。メラトニンはその他の精神状態、特にうつ病、そして躁病や精神分裂病にも役割を演ずる（ドゥボコヴィッチ“抗うつ剤”；米国特許第 5,093,352号；マイルス（Miles）及びフィルブリック（Philbrick）、 Biol.Psychiatry、２３巻：４０５−４２５ページ、１９８８；サンディク（Sandyk）及びケイ（Kay）、 Schizophr.Bull.、 １６巻：６５３−６６２ページ、１９９０）。若干の例では、精神障害は基礎に時間生物学的病因（例えば季節病等）を有することがあり、メラトニン治療の明らかな候補である。
【０００４】
メラトニンは体温の日周期及び年周期的変化の調節に関係する。外因性メラトニンをヒトに投与すると、コア（中心）体温は低下する（ストラスマン（Strassman）ら、 J.Appl.Physiol. ７１巻：２１７８−２１８２ページ、１９９１；カグナッシ（Cagnacci）ら、J.Clin.Endocrinol.Merab. ７５巻：４４７−４５２ページ、１９９２）。メラトニンは鎮痛作用も有するらしい（スジェン、J. Pharmacol.Exp.Ther.、 ２２７巻：５８７−５９１ページ、１９８３）。そのため、メラトニン様化合物は非ステロイド抗炎症剤、解熱剤、例えばアスピリン、アセタミノフェン及びイブプロフェン等に代わり得るかも知れない。
老化につれてメラトニン濃度は減少することが知られている（サック（Sack）ら、 J.Pineal Res.、 ４巻：３７９−３８８ページ、１９８６；ワルドハウザーら、J.Clin.Endocrinol.Merab.６６巻：６４８−６５２ページ、１９８８；ヴァンコアボーデン（Van Coavorden）ら、Am.J.Physiol. ２６０巻：Ｅ６５１−６６１ページ、１９９１）。これは若干の病気の原因となるかもしれない。老化と関係する、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経変性疾患はメラトニン作動性化合物で治療できるかも知れない（モーリチ（Maurizi）、 Med.Hypotheses、３１巻：２３３−２４２ページ、１９９０；サンディク、Int.J.Neurosci．５０巻：３７−５３ページ、１９９０；スケン（Skene）ら、 Brain Rev. ５２８巻：１７０−１７４ページ、１９９０）。
【０００５】
老人の睡眠障害はメラトニン治療に反応することが判明した（ガルフィンケル（Garfinkel）ら、Lancet、 ３４６巻：５４１−５４３ページ、１９９５；ジサペル（Zisapel）の米国特許第 5,498,423号）。メラトニン（０.３−２４０ｍｇ）の就眠効果がヒトで静脈内、鼻孔内及び経口投与後に報告された。この就眠効果とは別に、外因性メラトニンはその体内時計に対する相リセット作用によって睡眠に影響を与えるらしい。メラトニン投与は睡眠相後退症候群患者において睡眠を促進し、盲人において睡眠を明暗サイクルに同期化させた。不眠治療におけるメラトニン（０.３−５ｍｇ／ｏｓ）の効果は主として老人、アテノロール投与患者、及び慢性心臓病患者で行われた研究で証明されている。これら患者の大部分にはメラトニンリズムの低下または障害があった。これらの研究の幾つかでは、一晩中メラトニンを放出する組成物が用いられ、このホルモンの速やかなクリアランスを回避し、その内因性プロフィールを保った（Nutrition（栄養）、１９９８、１４巻：１−２ページ；The Aging Male（高齢男性）、 １９９８、１巻：１−８ページ）。睡眠障害と痴呆のある患者にメラトニン３ｍｇを２１日間投与すると、睡眠の質は著しく改善され、覚醒回数は減少し、一方夜の興奮行動（夜間の異常行動）は著しく減少した（Biol.Signals Recept.、 １９９９、８巻（１−２）：１２６−３１ページ）。
我々は最近、メラトニン治療が睡眠の質の改善に有効であるだけでなく、長期投与後にＨｂＡ１ｃの減少によって示されるように糖尿病患者の全身状態の改善にも通ずることを見いだした。
【０００６】
雄のスプレーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに中年期（１０カ月）から始めて老年期（２２カ月）まで毎日４μｇ／ｍｌのメラトニンを、飲料水を介して補充し続けたところ、相対的（体重の％）後腹膜及び精巣上体脂肪の加齢関連性増加は元に戻り、血漿インスリン及びレプチン濃度は青年期（４カ月）の濃度に戻った（ラスムッセンら、Endocrinology、 １９９９、１４０巻（２号）：１００９−１２ページ）。
骨粗鬆症にさえメラトニン作動性成分が関与するらしい（サンディクら、Int.J.Neurosci.６２巻：２１５−２２５ページ、１９９２）。実際、メラトニンは抗老化、抗ストレスホルモンであることが示唆された（アームストロング及びレドマン、Med.Hypotheses ３４巻：３００−３０９ページ、１９９１；ライター（Reiter）、 Bioassay（バイオアッセイ）、１４巻：１６９−１７５ページ、１９９２）。これは、遊離ラジカル掃去剤としての作用（プーゲラー（Pooggeler）ら、 J.Pineal Res. １４巻：１５１−１６８ページ、１９９３）、または免疫系との相互作用によるものらしい（マエストロニ（Maestroni）及びコンチ（Conti）、 J.Neuroimmun. ２８巻：１６７−１７６ページ、１９９０；フラシニ（Fraschini）ら、Acta.Oncol.２９巻：７７５−７７６ページ、１９９０；グェレロ（Guerrero）及びライター、 Endocr.Res.１８巻：９１−１１３ページ、１９９２）。メラトニンは虚血性発作を防ぎ（コーら、Brain Reserch（脳研究）、７５５巻：３３５−３３８ページ、１９９７）、アルツハイマー病における細胞死を減らし（パッポラ（Pappola）ら、J.Neurosci.１７巻：１６８３−９０ページ、１９９７）及び低内因性メラトニンの乳児におけるＳＩＤＳリスクを低下させる（ロードン（Laudon）らのイスラエル特許第115861/2号及び米国特許第5,500,225号）。
【０００７】
上記に関連して、メラトニンが種々の癌において制癌作用を有することが見いだされた。最もよく研究されたのはエストロゲン受容体陽性乳癌である（ブラサク（Brasak）及びヒル（Hill）、J.Neural.Trabsm.Suppl. ２１巻：４３３−４４９ページ、１９８６；ゴンザレスら、Melanoma.Res.１巻：２３７−２４３ページ、１９９１；リッソニ（Lissoni）ら、 Eur.J.Cancer、 ２９Ａ：１８５−１８９ページ、１９９３；シェラード（Shellard）ら、 Br.J.Cancer、 ６０巻：２８８−２９０ページ、１９８９；フィロ（Phillo）及びバーコウィツ（Berkowitz）、 J.Urol.１３９巻；１０９９−１１０２ページ、１９８８；クレメンスらの米国特許第 5,196,435号及びフラシニ（Frascini）らの第 5,272,141号を参照）。メラトニンが非癌性細胞に対する増殖抑制効果を有し、ＢＰＨ等の良性腫瘍及び増殖性疾患（ジサペルの米国特許第 5,750,557号及び欧州特許 EP 0565296B号）及び乾癬の治療に役立つ可能性もある。
【０００８】
これまでに行われたメラトニンに関する研究の主要部分は、生殖、特に季節的繁殖種（ハムスター及びヒツジ等）における生殖に与える影響である。その際メラトニンは生殖能及び春情期、冬眠、及び毛皮の色を調節することが知られている。これらの効果は動物の農業的使用にとって明らかに重要である。ヒトにおけるメラトニンの生殖ホルモン的使用には次のものがある：避妊及び排卵誘発薬、性早熟症の治療、月経前症候群及び高プロラクチン血症の治療（ペブル（Pevre）ら、 J.Clin.Endocrinol.Metab. ４７巻：１３８３−１３８６ページ、１９７８；プリー（Purry）ら、 Am.J.Psychiatry、 １４４巻：７６２−７６６ページ、１９８７；ワルドハウザーら、Clin.Endocrinol.Metab. ７３巻：７９３−７９６ページ、１９９１；ビスピンク（Bispink）ら、 Pineal Res.８巻：９７−１０６ページ、１９９０；カグナッチ（Cagnacci）ら、 J.Clin.Endocrinol.Metab. ７３巻：２１０−２２０ページ、１９９１；ヴルドウ（Voordouw）ら、J.Ｃｌｉｎ．Endocrinol.Metab. ７４巻：１０７−１０８ページ、１９９２；参照：コーエン（Cohen）らの米国特許第 4,855,305号及び第 4,945,103号；及びフラシニらの第 5,272,141号）。メラトニン化合物はその他のエンドクリン状態、特に増殖ホルモンに関係するエンドクリン状態にも有用である（クレイマー（Cramer）ら、 Arzeneim-Forsch. ２６巻：１０７６−１０７８ページ、１９７６；ライト（Wright）ら、Clin.Endocrinol. ２４巻：３７５−３８２ページ、１９８６；パコチ（Paccotti）ら、Chronobiologica １５巻：２７９−２８ページ、１９８８；ヴァルカビ（Valcavi）ら、Clin.Endocrinol. ３９巻：１３９−１９９ページ、１９９３）。メラトニンは前立腺肥大の抑制に役立つらしい（上記のジサペルの米国特許およびＥＰ特許を参照されたい）。去勢した幼少期ラットにメラトニンを経口投与したところ、腹側前立腺および精嚢のアンドロゲン依存性増殖は阻止された（ギラド（Gilad）ら、 J.of Urol.、 １５９巻：１０６９−７３ページ、１９９８）。最近、我々はヒト良性前立腺上皮細胞の高親和性メラトニン受容体を実証した。それらは細胞増殖及び生育性に影響を与えるかも知れない（Endocrinology、 １３７巻：１４１２−１７ページ、１９９６）。
【０００９】
松果体の他に、目もメラトニンを合成する。最近、メラトニンは眼内圧の調節に関係があるとされ、緑内障に有効であるかも知れない（サンプルス（Samples）ら、Curr.Eye Res.、 ７巻：６４９−６５３ページ、１９８８；ロード（Rhode）ら、 Ophthalmic.Res. ２５巻：１０−１５ページ、１９９３）。
腎臓もメラトニン受容体を発現し、メラトニンはバソプレシン及び尿排泄に影響することが示された（ソング（Song）ら、FASEB J. １１巻：９３−１００ページ、１９９７；ヤシン（Yasin）ら、 Brain Res.Bull. ３９巻：１−５ページ、１９９７）。
メラトニンは治療的に広範囲に利用できることは明らかである。よって、可能性のある治療薬としてメラトニン作動系と相互作用する新規の化合物類を明らかにすることは相変わらず関心の的である。これらの化合物はメラトニンに比較してより長い持続性、選択的局在、及びより大きい効果を提供する可能性がある。
【００１０】
メラトニンに関連しているがメラトニンとは異なる薬理学的または薬物動態的プロフィールを有する新規の化合物類は重要な新薬となる可能性がある。例えば、睡眠障害、内分泌系適応症、免疫系障害等の多数の医学的適応症を治療するために置換トリプタミン、フェニルアルキルアミン類及び関連化合物類の使用を開示している米国特許第5,403,851号を参照されたい。ＰＣＴ特許出願ＷＯ87/00432 は、乾癬を治療または予防するための、 メラトニンまたは関連化合物を含む組成物を記載している。 欧州特許出願 0330625A2号は、ＡＩＤＳ治療のためのメラトニンとアチドチミジンとの併用投与等、種々の治療的目的のためにメラトニン及びその類似体を製造することを開示している。バイオイソステリック特性に基づくメラトニン類似体、ナフタレン環及びインドール環が J.Med.Chem. １９９２、３５巻：１４８４−１４８５ページ；デプロー（Depreux）らの欧州特許 662471 A2 950712；ラドロー（Ladlow）らのＷＯ 9529173 A1 951102；ホーン（Horn）らの米国特許第5,151,446号；アドリウ（Adrieux）らの第5,194,614号及びレジール（Lesieur）らの第5,276,051号に開示されている。
メラトニン作動薬および拮抗薬両方共、種々の疾患及び症状に治療的に有用であり得るということを示唆する証拠がある。本発明は、 メラトニンより治療的に選択的な化合物の必要性を述べている。
上記の特許、特許出願及び文献の全内容は参考として本明細書に組み込まれるものとする。
【００１１】
発明の概要
本発明の一態様として、式（Ｉ）及び式（II）を有する塩基性化合物類
【化１０】
0003840378.tif 000002
及びそれらの酸付加塩を提供する；ここで、
上記式中、各Ｒはハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリール−Ｃ1-4アルコキシから独立的に選択され、ここでＲ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ1-4アルキル、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２であり、またはＮＲ’Ｒ”が３−８個の環メンバーを含む飽和複素環を構成し、さらにｍは０−４であり；
また、Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、アリール−Ｃ1-4−アルカノイルまたはアリール−Ｃ1-4−アルキルから選択され；Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4アルコキシ及び上に定義したＮＲ’Ｒ”から選択され；
ＡはＣ1-4アルキレンであり；
Ｘは＞ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；
Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリルまたは（２−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロから選択される１−２個の置換基によって置換されてもよく、またはＹはハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義したＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリール−Ｃ1-4アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換され得るスチリルであり；
Ｒ゜はＣ1-4アルキルまたは上に定義せるＮＲ’Ｒ”であり；
Ｚは、 ２−（ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ、３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチルアミノ及び、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義せるＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリールＣ1-4アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換され得るシンナモイルオキシから選択され；そして
各アリールは、置換されていないフェニル、またはハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換されているフェニルである。
【００１２】
この発明の特別の実施例として、Ｙはスチリルであってよく、特に、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義したＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリール−Ｃ1-4アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって任意に環が置換されているスチリルであってよい；及び／またはＺはシンナモイルオキシであってよく、特に、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義したＮＲ'Ｒ"、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、またはアリール−Ｃ1-4アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって任意に環が置換されているシンナモイルオキシでよい。
【００１３】
また別の態様として、本発明は少なくとも一種類の薬物学的に容認される希釈剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び／または担体、及び上に定義される本発明の化合物類からなる群の少なくとも一つのメンバー及びその薬物学的に容認される塩類を含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに別の態様として、本発明は、上に定義された本発明の化合物類及びその薬物学的に容認される塩類からなる群の少なくとも一つのメンバーを、動物飼育に、または前立腺障害、性的不能、心臓血管障害、中枢神経系及び精神障害、時間生物学的異常、内分泌適応症、悪性腫瘍、免疫系、老化関連症状、眼科疾患、群発頭痛、片頭痛及び皮膚科疾患の予防または治療のために使用することを提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明化合物の一般化に対する権利を保留して述べると、現在好ましい化合物類のサブグループは、式（Ｉ）において、ｍが１で、Ｒがインドール環の５−位置の置換基で定義される。本発明の化合物のその他のサブグループは、式（Ｉ）において下記の条件：すなわちｍは１であり、Ｒは５−メトキシである；及び／またはＡはＣＨ２ＣＨ２であるという条件の少なくとも一つがあてはまるものであって、このサブグループ内で、特にＲ1＝Ｒ2＝Ｈであるような本発明の化合物の例証的実施態様は次のものである：
Ｘが−ＣＯ−で、Ｙが２−フリルであるもの；またはＸが−ＣＯ−で、Ｙが２−テトラヒドロフリルであるもの；またはＸが−ＣＨ２−で、Ｙが２−テトラヒドロフリルであるもの；またはＸが−ＣＯ−で、Ｙが２−アセトキシフェニルであるもの；またはＸが−ＣＯ−で、Ｙが３,４−ジヒドロキシスチリルであるもの；またはＺが３,４−ジヒドロキシシンナモイルオキシであるもの。
【００１５】
本発明による医薬組成物は下記の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられるものであることが好ましい：
（ｉ）経口、直腸内、非経口、経口腔粘膜、肺内（または吸入による）または経皮的に投与される；
（ii）単位投与型であり、各投与単位は前記少なくとも一つのメンバーの０.００２５−１０００ｍｇ量を含む；
（iii）徐放性処方であり、前記少なくとも一つのメンバーが所定のコントロールされた速度で放出される。
本発明の医薬組成物において、薬物学的に容認される希釈剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバント及び担体は、医薬組成物及び獣医学的組成物に一般的に用いられるものである。この医薬組成物はヒト及び／または動物に投与することができる。
【００１６】
経口投与のためには、上記医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、乳液、溶液、シロップまたは懸濁液として使用することができる。非経口投与のためには、上記組成物はアンプルとして、またはその他、水性担体または油性担体中の懸濁液、溶液または乳液として使用できる。懸濁剤、安定剤及び／または分散剤の必要性は、特定の実施態様に用いられる賦形薬中への上記活性化合物の溶解度またはその他の特性の事実を考慮して決めることはもちろんである。上記組成物は追加的に例えば生理的に適合する保存料及び抗酸化剤を含むことができる。
医薬組成物は、カカオ脂またはその他のグリセリド類等の従来の座薬基剤を含む座薬として使用してもよい。或いは、上記組成物は、活性成分をあらかじめ決めた時間にわたって徐々に放出する貯蔵型として使用してもよい。
【００１７】
本発明の化合物はさらに、経口腔粘膜、肺内または経皮的デリバリーシステムによって投与してもよい。
本発明の化合物の投与によって治療できるとされる疾患をより詳細に説明すると、そのような疾患には次の疾患が含まれる：良性および腫瘍前立腺増殖及び性的不能；高血圧等の心臓血管障害、血液凝固阻止及び虚血性発作の予防；中枢神経系及び精神障害、例えば睡眠障害、てんかん及びその他のけいれん性疾患、不安、精神病、ニューロパシー；アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性疾患；高熱及び鎮痛；時差ぼけ等の時間生物学的障害、睡眠相後退症候群、仕事のシフトの問題等の日周期的睡眠障害、及び季節的情緒障害（ＳＡＤ）等の季節関連障害；ホルモン系適応症、例えば避妊及び不妊、性早熟症、月経前症候群、高プロラクチン血症、及び成長ホルモン欠乏等；抗炎症性適応症、例えばリウマチ様関節炎；癌やその他の増殖性疾患等の腫瘍疾患；ＡＩＤＳ等の免疫系異常；老化関連性状態；眼科疾患；喘息等のアレルギー性疾患；群発頭痛、片頭痛；抗遅発性ジスキネジー効果、糖尿病安定化及び体重増加障害（レプチン、肥満）；及び動物飼育の補助として、例えば受精、春情期、毛皮の色の調節等。
【００１８】
さらに、本発明の化合物類（特に式（Ｉ）においてＹが上記のような任意に置換されたスチリルであり、式（II）においてはＺが任意に置換されたシンナモイルオキシである化合物類）は抗酸化作用及びラジカル掃去作用を有するため有用である可能性があり、例えば本発明は軟膏、クリーム、ザルベ及びローション等（単に説明のための例であってこれに限らない）の、皮膚保護組成物及び美容組成物を含む。これらは本発明による少なくとも一種類の化合物を少なくとも一種類の希釈剤、担体及びアジュバントと共に含んでなる。
本発明は下記の例によって説明される。
【００１９】
【実施例１】
例１．５−メトキシ−３−（２−（テトラヒドロ−２−フラミド）エチル）インドール（ＭＬＰ−７９）
【化１１】
0003840378.tif 000003
【００２０】
５−メトキシトリプタミン（５４０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を氷浴中で冷やし、ベンゼン（５ｍｌ）中テトラヒドロ−２−フロイル塩化物（３９０μｌ、３.７ｍｍｏｌｅ）の溶液を静かに加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。それを水（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3 溶液（２×２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル−カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒はＣＨ2Ｃｌ2中５０％酢酸エチルであった。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物は１９−３２フラクションに溶出した。生成物は油として得られた。収量は２２０ｍｇ（〜３０％）であった。
【００２１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.７１−２２.８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2）；２.９４（ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2）；３.５９（ｑ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；３.７０−３.８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）；３.８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；４.３２（ｄｄ、Ｊ１＝８.３Ｈｚ、Ｊ２＝５.８Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ＝ＯＣＨＯ）；６.７５（ワイド ｓ、１Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；６.８５（ｄｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.１０（ｄｄ、Ｊ１＝３.４５Ｈｚ、Ｊ２＝０.７２Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２６（ｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；８.１７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＩＲ（ニート）：ν＝３３９５（ＮＨ）、３３０２（ＮＨ）、２９３６、２８６８、１６５１、（ＣＯアミド）、１５３２（ＣＨ＝ＣＨ）、１４８４、１２１５、１０６６。
【００２２】
【実施例２】
例２．５−メトキシ−３−（２−（２−フラミド）エチル）インドール（ＭＬＰ−７６）
【化１２】
0003840378.tif 000004
【００２３】
５−メトキシトリプタミン（３００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を氷浴中で冷やし、ベンゼン（５ｍｌ）中２−フロイル塩化物（１９０μｌ、１.９ｍｍｏｌｅ）の溶液を静かに加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。それを水（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3 溶液（２×２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル−カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒はＣＨ2Ｃｌ2中５０％酢酸エチルであった。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物は１０−１８フラクションに溶出した。生成物は油として得られ、これをＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍｌ）から−８℃で結晶化した。収量は２２０ｍｇ（５０％）、ｍ.ｐ.は８９−９０℃であった。
【００２４】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：δ＝３.０３（ｔ、Ｊ＝６７５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2）；３.７５（ｑ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；３.８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；６.５２（ワイドｓ、１Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；６.４６（ｄｄ、Ｊ１＝３.４６Ｈｚ、Ｊ２＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ）；６.８６（ｄｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.０４（ｄ、Ｊ＝１.７６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.１０（ｄｄ、Ｊ１＝３.４５Ｈｚ、Ｊ２＝０.７２Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２６（ｄ、Ｊ１＝８.７５ｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；８.１７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３６１（ＮＨ）、３２６０（ＮＨ）、１６３０（ＣＯアミド）、１５９４（ＣＨ＝ＣＨＯ）、１５３５、（ＣＨ＝ＣＨＯ）、１２９５、１２１１。
【００２５】
【実施例３】
例３．５−メトキシ−３−（２−（テトラヒドロ−２−フリルメチルアミノ）エチル）インドール（ＭＬＰ−９２）
【化１３】
0003840378.tif 000005
【００２６】
乾燥ＴＨＦ中テトラヒドロ−２−フロイル塩化物（０.５６ｇ、４.２ｍｍｏｌｅ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中５−メトキシトリプタミンＨＣｌ（９０.９４ｇ、４.１５ｍｏｌｅ）及びトリエチラミン（１.２ｍｌ、８.２ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に一滴づつ加えた。この溶液を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、上記溶液を水、５％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗った。これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧で除去した。残留物（０.３ｇ、３０％収量）はアミドであることが確認された。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中上記アミド（０.２８５ｇ、０.９９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ4（９４ｍｇ）の撹拌懸濁液にアルゴン気流下で一滴づつ加えた。反応混合物を１８時間還流加熱し、０℃まで冷やした。水（１ｍｌ）を加えた；不溶性塩を濾過によって取り、エーテル（３×１０ｍｌ）で洗った。有機部分を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗い、溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、除去した。残留物（０.１７８ｇ、６５％収量）をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（約０.０３％ＮＨ3 を含むＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ ９２：８で溶出）。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物はフラクション１１−１８に溶出した。それは明黄色の油として得られた。
【００２７】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.４５−２.２３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）；１.７５（ｗｓ*、 ２Ｈ、２ＮＨ2）；２.６５−２.８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；２.９９（ｓ、４Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）；３.７０−３.８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ−）；３.８６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３.８８−４.１６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯ−）；６.８５（ｄｄ**、 Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、 １Ｈ、芳香族Ｈ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.０５（ｄｄ、Ｊ１＝４.８５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２６（ｄ、Ｊ＝１１.２５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。トリフルオロ酢酸の添加はスペクトルを、遊離アミンがアンモニウム誘導体に転換する際に期待されるようなスペクトルに変化させた。主な変化は１.７５及び７.９８のアミノ−ピークの消失であった。
ＩＲ（ニート）：ν＝３３９７（ＮＨ）、３２９２（ＮＨ）、２９３６、２８２８、１６２４、（ＣＨ＝ＣＨ）、１５８５、１４８６、１４５５、１４４１、１２１５、１０６６。
ｗｓ*＝ワイド一重線；ｄｄ*＝二重線の二重線。
【００２８】
【実施例４】
例４．５−メトキシ−３−（２−（２−アセトキシベンズアミド）エチル）インドール（ＭＬＰ−７７）
【化１４】
0003840378.tif 000006
【００２９】
５−メトキシトリプタミン（４００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物を氷浴中で冷やし、ベンゼン（５ｍｌ）中アセチルサリチロイル塩化物（５００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌｅ）の溶液を静かに加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。それを水（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3 溶液（２×２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル−カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒は酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2（４：５）であった。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物は７−１０フラクションに溶出した。生成物は油として得られ、これをＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍｌ）から−８℃で結晶化した。収量は２７０ｍｇ（４０％）、ｍ.ｐ.＝１２０−１２１℃であった。
【００３０】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.９５（ｓ．３Ｈ。ＣＨ3ＣＯ）；３.０３（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2）；３.７９（ｑ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；３.８１（ｓ、３Ｈ、０ＣＨ3）；６.４２（ワイド  ｓ、１Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）；６.８６（ｄｄ*、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.０４（ｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２９−７.２３（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）；７.７１（ｔｄ***、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、 Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、Ｊ３＝１.２５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.４３（ｄｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２＝６.５Ｈｚ、芳香族Ｈ）；８.０５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４２１（ＮＨ）、３３４４（ＮＨ）、１７４５、（Ｃ＝Ｏエステル）、１６４２（Ｃ＝Ｏアミド）、１５３０、（ＣＨ＝ＣＨ）、１４８５、１２１８。
ｄｄ**＝二重線の二重線；ｔｄ***＝三重線の二重線。
【００３１】
【実施例５】
例５．カフェー酸 ５−メトキシトリプタミド
【化１５】
0003840378.tif 000007
【００３２】
３，４−ジヒドロキシシンナム酸（１.１３ｇ、６.２７ｍｍｏｌｅ）を塩化チオニル（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液を４０−６０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を十分に乾燥した酢酸エチルに溶解し、この溶液を、エチルアミン（１ｍｌ）も含むベンゼン中、５−メトキシトリプタミン（１.２ｇ）の溶液に静かに加えた。この混合物を一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）を加え、再び混合物を１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を逐次、水、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、水及びブラインで洗い、その後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって、１：９メタノール／ジクロロメタンを用いて精製した。精製過程を３回繰り返し、副生成物を除去した。カフェー酸５−メトキシトリプタミドと確認されたフラクションをさらに酢酸エチル／ヘキサン溶液からの再結晶によって精製した。化合物は白色結晶として得られた（収量約６０％）。
【００３３】
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ＝２.８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、ＣＨ2ＮＨ）；３.４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）；３.６９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；６.２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５.５Ｈｚ、＝ＣＨＣＯＮＨ）；６.６４（ｄｄ、Ｊ１＝１１.２５Ｈｚ、Ｊ２＝２.５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、カフェー）；６.６３（ｄｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ トリプチル）；６.７８（ｄｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、 Ｊ２＝２.５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、トリプチルｃ）；６.９５（ｓ、１Ｈ、−Ｎ−Ｃ＝ＣＨ）；６.９２（ｄｄ、Ｊ１＝１９.５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、カフェー）；７.１０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、カフェー）；７.２８（ｄ、Ｊ＝１５.５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）。ＯＨ及びＮＨ基のプロトンは見ることができなかった；なぜならばスペクトルはメタノール中で測定され、メタノール中ではこれらのプロトンは溶媒の重水素と交換するからである。
ブロイ（Blois,M.S.）、 Nature、１９５８、１８１巻、１１９９ページの方法により、ラジカル掃去活性を２回づつ測定した。反応混合物は０.１ｍＭ ＤＰＰＨ（９５％エタノール中）及び被検化合物０.５ｍｌを含んでいた。２０分間のインキュベーション後、室温でＡ517 を測定した。掃去活性は、対照値のパーセンテージとして表わされる、ＤＰＰＨラジカルのＡ517 における減少として測定された。結果は下記の表に示される。
【００３４】
【表１】
0003840378.tif 000008
【００３５】
【実施例６】
例６．カフェー酸 ５−メトキシトリプトフォール エステル
これは、５−メトキシトリプタミンの代わりに等量の５−メトキシトリプトフォールを使用して、例５と同様に合成した。生成物は次の構造を有する：
【化１６】
0003840378.tif 000009
【００３６】
【実施例７】
例７：２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインドール
【化１７】
0003840378.tif 000010
【００３７】
（ａ）出発原料の製造
適切な装置を備えたフラスコ中で、２５ｇ（０.１３１ｍｏｌｅ）の５−メトキシトリプトフォールを３００ｍｌジメチルアセタミド（ＤＭＡ）に溶解し、この溶液に１７.１ｇ（０.１３８ｍｏｌｅ）のｐ−フルオロベンズアルデヒド及び３６.２ｇ炭酸カリウムを加え、さらに１２０ｍｌＤＭＡを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後１００℃で２６４時間撹拌した。混合物を冷やし、水５００ｍｌ中に注ぎ入れ、約１時間激しく撹拌すると、明黄色固体が生成した。懸濁液を全部で約２.５リットルの酢酸エチルで抽出した。その際、分離促進のために水層に若干のＮａＣｌを加えた。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、まだ若干のＤＭＡを含む暗褐色液が約１１０ｇ得られた。上記液を５００ｍｌトルエンに溶解し、濾過し、濾液に５００ｍｌの水を加え、撹拌する。２０％ＮａＯＨ数滴を加えてアルカリ性ｐＨとし、その後ＮａＣｌを加えて乳濁液の生成を阻止した。１時間撹拌後、有機層を分離する。トルエンによる抽出を２回繰り返す。合一した有機層を真空中で蒸発乾固すると褐色油３０ｇが得られる。これを５００ｇシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。その際下記の勾配で溶出する：１リットルのクロロホルム；１リットルの９５：５クロロホルム／アセトン；３リットルの９０：１０クロロホルム／アセトン；５００ｍｌの８４：１６クロロホルム／アセトン；１リットルの８０：２０クロロホルム／アセトン；２００ｍｌの５０：５０クロロホルム／アセトン；３００ｍｌの４０：６０クロロホルム／アセトン。３−（２−ｐ−ホルミルフェノキシエチル）−５−メトキシインドール（ＴＬＣ：９０：１０クロロホルム／アセトン Ｒｆ＝０.２１；黄色スポット）を含む合一フラクションを真空中で蒸発すると褐色油１２.３ｇが得られ、これを次の段階に用いる。
【００３８】
（ｂ）中間体の製造
適切な装置を備えたフラスコ中で５００ｍｌトルエンに溶解した段階（ａ）の生成物１２.３ｇ（０.０４１７ｍｏｌｅ）に、８.４ｇ（０.０７１７ｍｏｌｅ）２，４−チアゾリジンジオンを加え、混合物を３０分間撹拌した。その際溶解を促進するために５０ｍｌトルエンを加えた。ピペリジン（５.２ｍｌ）を加え、温度を１１０℃に上げ、混合物をこの温度で約３時間撹拌した。冷却後、黄色固体が沈殿した；これを濾去し、酢酸エチルで洗い、乾燥すると、下記の式を有する２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインドールが黄色固体１１ｇとして得られる。
【化１８】
0003840378.tif 000011
【００３９】
（ｃ）２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインドール。
アルゴン気流下、適切な装置を備えたフラスコ中で１，４−ジオキサン７０ｍｌを還流し、段階（ｂ）の生成物１ｇを加えると、約３０分後に澄明溶液が得られた。それを５０℃に冷やし、フラスコを５０℃に保持しながらメタノール７０ｍｌを加えた。第二のフラスコに、アルゴン気流下で、メタノールを被覆したＭｇ削りくず１ｇを入れた；ヨード結晶２個を加え、泡が立ち始めた後、その混合物をヨードの色が消失するまで撹拌した。その後第一フラスコの内容を第二フラスコに注入し、温度を６４℃に上げた。さらに１.４ｇのＭｇ削りくずを４時間にわたって加え、反応混合物を５日間還流し続け、ＵＶで測定して変換が９５％以上に達するまでにした。混合物を冷やし、２０％ＮＨ4Ｃｌ溶液 ５００ｍｌに注ぎ、３×２００ｍｌジクロロメタンで抽出し、５％クエン酸水溶液及び水で洗い、回転蒸発すると固体が得られた。 それをメタノールに溶解し、−１８℃で結晶化した。表題化合物４００ｍｇが黄色結晶として得られた。
【００４０】
本発明の化合物の生物学的試験
【試験例１】
実験１
経口投与した本発明の化合物、ＭＬＰ−７６、７７、７９及び９２の、アンドロゲン依存性前立腺再増殖に与える効果を精巣を除去した成雄ラットで調べた。雄ラット（齢２.５カ月）を麻酔下で去勢（精巣除去）し、７日間かけて回復させた。この期間中に前立腺の平均重量は約７５％減少した。去勢後７日目から始めて、ラットに担体油（対照）またはテストステロン プロピオネート（１ｍｇ／ｋｇ体重／日）を含む担体油のどちらかを毎日４日間、消灯１時間前に皮下注射した。１群のラットをサブグループに分け（３−４／ケージ）、各サブグループに発明の化合物、メラトニン（飲料水１リットルあたり１００μｌエタノールに溶解した１０ｍｇ）または賦形薬のみ（飲料水１リットルあたり１００μｌエタノール）を飲料水によって投与した。第二群のラットをサブグループに分け（３−４匹／ケージ）、各サブグループにＭＬＰ−９２、メラトニン（飲料水１リットルあたり１００μｌエタノールに溶解した０.１または０.０１ｍｇ）または賦形薬のみ（飲料水１リットルあたり１００μｌエタノール）を飲料水によって投与した。本発明の化合物を投与したサブグループの各ラットは約４ｍｌの溶液、すなわち約４０ｍｃｇの誘導体を摂取したと推定された。最後の注射の翌朝、ラットを殺し、精嚢及び腹側前立腺を取り出し、秤量した。
【００４１】
結果を表２及び表３に示す。テストステロンは去勢ラットの精嚢及び腹側前立腺の重量を非投与−対照に比較して増加させた。メラトニン及び本発明の４化合物はテストステロンの存在下で腹側前立腺のテストステロン仲介性再増殖を有意に減らした（表２）。ＭＬＰ−９２及びＭＬＰ−７６はＭＬＰ−７９、ＭＬＰ−７７及びメラトニンより強力であった。メラトニン及びＭＬＰ−９２両方共、前立腺再増殖に与える影響は用量依存的であり、一方メラトニンは本発明の化合物より効果が小さかった（ＭＬＰ−９２及びメラトニンでそれぞれ、ＩＣ50＝８８ｎＭ、２３０ｎＭ）。
この実験は、経口投与される本発明の化合物類が成ラットの前立腺増殖に対して、メラトニンの効果と類似した直接的阻害作用を与えることを示している。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
【表３】
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【００４４】
【試験例２】
実験２
ラットの種々の器官のＭＬＰ−９２及びＭＬＰ−７７分布を調べた。本発明の 125Ｉ−標識化合物（標識化は、バックリ（Vakkuri）ら、 Acta Endocrinol.、１０６巻、１５２−７ページに記載のように行った）を１×１０6 ｄｐｍ含む生理食塩液１００ｍｃｌを成雄ラットに注射した（皮下）。注射後１時間目にラットを殺し、種々の器官を切り取り、秤量した。ラット器官（脳、視床下部、下垂体、目、甲状腺、心臓、肺、腎臓、脾臓、精巣、前立腺及び精嚢）の放射性誘導体含有量をガンマ−カウンターを用いて測定し、結果をｄｐｍ／ｇ器官湿重量 としてあらわした。比較のために、3Ｈ−メラトニンを用いる同様の実験（Withyachumnarnkul ら、Life Sci.、 ３８巻：１７５７−６５ページ、１９８６）の結果も示す（表４）。
結果は、下垂体におけるメラトニンの高い蓄積に比較して、ＭＬＰ−９２、７９および７７は前立腺に選択的に蓄積することを示した。これらの停留パターンは、本発明の化合物が良性及び腫瘍性前立腺増殖の治療に有効である可能性を示す。
【００４５】
【表４】
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【００４６】
本発明をある実施態様を参照して詳細に記述したが、当業者にとって、多くの変形例及び変更が可能であることは明らかである。よって本発明はかかる実施態様によって制限されるものでなく、その概念は下記の請求の範囲の精神及びその範囲によって理解さるべきである。