(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダゾール系抗真菌性物質（硝酸ミコナゾール及びクロトリマゾールを除く）又はその塩及びトルナフタートを有効成分として含有する抗真菌性外用組成物（ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル及びオクチルドデカノールより選択された１種又は２種以上を含有する場合を除く）。
【請求項２】
イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩とトルナフタートの含有割合が重量比で１：２０〜１０：１である請求項１記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項３】
イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩とトルナフタートの配合割合が重量比で１：１０〜４：１である請求項１記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項４】
イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩とトルナフタートの配合割合が重量比で１：２〜２：１である請求項１記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項５】
イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩がエコナゾール又はその塩である請求項１〜４いずれか１項記載の抗真菌性外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は広範囲の真菌類に対し優れた抗菌作用を示す新規な抗真菌性外用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫は、皮膚角質層に水虫菌が寄生し、そこで増殖するために生じる皮膚疾患である。水虫には手足の指の間や裏にできる手・足白癬、「たむし」という俗名で知られる体部白癬に他の、「いんきんたむし（股部白癬）」や「しらくも（頭部白癬）」なども含まれる。一般に言われる水虫菌は単細胞真菌である酵母と多細胞真菌であるカビのことを指しており、前者の代表がカンジダ菌、後者の代表がトリコファイトン（Trichophyton）属菌種、いわゆる白癬菌である。これら水虫菌は皮膚角質層を分解する酵素を分泌し、その分解産物を栄養源として生育する。そして、角質層内で水虫菌が増えると生体防御機構としての炎症応答を惹起し、浸潤、発赤、かゆみなどの症状となって現在も多くの人を悩ませている。
【０００３】
外用抗真菌剤として古くから知られているものにトルナフタートがあるが、これは白癬菌に対して抗菌効果があるが、その他の真菌類、例えばカンジダ菌についてはほとんど効果がない。しかも、アセトン、クロロホルム、メチルエチルケトン等の溶剤には可溶であるが、水及びその他の有機溶媒には難溶であるため、皮膚へ充分浸透させるだけの薬剤濃度とし難い、又は有機溶剤による皮膚刺激性が生じ、使用しづらいといった欠点がある。
【０００４】
近年、外用抗真菌剤として広く臨床の場で利用されているものに、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール等のイミダゾール系抗真菌剤がある。イミダゾール系抗真菌剤は、真菌類全般にわたって抗菌活性が認められるものの、白癬菌に対しては抗菌活性が弱く静菌的な作用であるため、治療に長期を要し、完治したように見えても再発を繰り返す場合があり、満足すべき効果は得られていない。一方、殺菌的効果を得るために薬剤を高濃度に配合すると、皮膚に対する刺激性等の副作用及び毒性が問題となる。イミダゾール系抗真菌剤の抗菌活性向上のために、ピロールニトリンとの併用による技術（特開昭61-56127号公報）や、アリールメチルアミン系抗真菌剤との併用による技術（特開平1-93525号公報）が知られているが、これらの技術は両抗真菌性物質の併用による効果として、真菌類のうちのカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・オリザエ、スタヒロコッカス・エピデルミディス等の主として白癬菌以外に対しての効果しか示されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、従来用いられているイミダゾール系抗真菌剤及びトルナフタートの上記の欠点を解消すること、すなわちイミダゾール系抗真菌剤の広い抗菌スペクトルを保持しつつ、白癬菌に対し低濃度で優れた効果を有する新規な抗真菌性外用組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者らは鋭意検討した結果、イミダゾール系抗真菌性物質とトルナフタートを併用した組成物が併用に基づく顕著な相乗効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩及びトルナフタートを有効成分として含有する抗真菌性外用組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明におけるイミダゾール系抗真菌性物質としては、例えばクロトリマゾール［アルツナイミッテル  ホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）２２巻１２８０頁（１９７２年）］、ミコナゾール［アルツナイミッテル  ホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）２１巻２５６頁（１９７１年）］、エコナゾール［アルツナイミッテル  ホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）２５巻２２４頁（１９７５年）］、イソコナゾール［アルツナイミッテル  ホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）２９巻１３４４頁（１９７９年）］、チオコナゾール［アンチミクロバイアルエージェント  ケモセラピー（Antimicrobial Agents Chemotherapy）１５巻５９７〜６０２頁（１９７９年）］、スルコナゾール［「真菌と真菌症」２３巻３１４〜３１７頁（１９８２年）］、オキシコナゾール［アルツナイミッテルホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）３２巻１７〜２４頁（１９８２年）］、クロコナゾール［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）２６巻７６８〜７７０頁（１９８３年）］、ビホナゾール［アルツナイミッテル  ホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）３３巻５１７〜５２４頁（１９８３年）］、ブトコナゾール［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）２１巻８４０頁（１９７８年）］、フェンチコナゾール［アルツナイミッテル  ホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）３１巻２１２７頁（１９８１年）］、ジノコナゾール［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）２６巻４４２〜４４５頁（１９８３年）］、ケトコナゾール［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）２２巻１００３〜１００５頁（１９７９年）］などが挙げられ、好ましくは、エコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール又はイソコナゾールであり、より好ましくはエコナゾールである。また、これらのイミダゾール系抗真菌性物質はそれらの塩の形で用いてもよく、そのような塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。
【０００９】
本発明組成物において、イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩とトルナフタートの配合割合は特に限定されないが、好ましくは重量比で１：２０〜１０：１、より好ましくは１：１０〜４：１、さらに好ましくは１：２〜２：１であるが、対象となる病原菌等により適宜増減することができる。
【００１０】
本発明組成物の剤型は特に限定されず、公知の外用抗真菌薬剤と同様の各種剤型、使用方法で用いられ、例えば液剤、エアゾール剤、ゲル剤、クリーム剤、粉剤、軟膏剤、貼付剤などとして用いることができる。
【００１１】
これらの製剤中、イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩とトルナフタートからなる混合物の含有割合は特に限定されないが、 0.01 〜 50 重量％が好ましく、 0.01 〜 10 重量％とするのが特に好ましい。
【００１２】
また、本発明組成物における有効成分の投与量は剤型、両有効成分の含有割合、治療対象となる起因菌の種類、症状等に応じて適宜増減されるが、通常0.1 〜 500mg／kg／日、好ましくは１〜 50mg／kg／日の範囲で投与される。
【００１３】
さらに、本発明組成物には有効成分のイミダゾール系抗真菌性物質及びトルナフタートのほかに例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、リドカイン、クロタミトン、テシット、アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、サリチル酸メチル、メントール、カンフル、ラウロマクロゴール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、アズレン又はその塩などの鎮痒、消炎、鎮痛又は局所麻酔剤；塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、レゾルシン、フェノール、テゴー５１、クロロブタノール、ヨード、ホウ酸、トリアセチルアンモニウムペンタクロロフェネート又はその塩等の殺菌剤；サリチル酸、ジエチルセバゲート、尿素、イオウ等の角質軟化浸透剤；塩化亜鉛、アラントイン、ジヒドロキシアルミニウム又はその塩等の収斂剤又は修復剤などを適宜配合してもよい。
【００１４】
本発明組成物は慣用の方法により各種の基剤、担体を配合して前記のような各種の剤型に製剤化することができる。
例えば、液体の担体としては、水、低級アルコール、エチレングリコール、グリセリン類、その他の各種溶剤が挙げられる。
【００１５】
エアゾールの担体としては、例えば、上記のような液剤の担体とフレオンガス、液化プロパンガス等を配合して使用することができる。
【００１６】
ゲル基剤としては、例えば、上記のような液剤の担体とゲル生成剤を組み合わせたものが使用でき、該ゲル生成剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマーと有機アミンもしくは水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の組み合わせ又はヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール等が挙げられる。
【００１７】
クリーム基剤としては、非イオン性界面活性剤のような乳化剤と、ゲル基剤、軟膏基剤及び／又は水性基剤を組み合わせて使用することができる。
【００１８】
粉剤の基剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳糖、澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、タルク、シリコン等の不活性な希釈剤、造粒剤、分散剤、結合剤等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【００１９】
軟膏基剤としては、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パラフィン油、ラノリン、ワセリン、酸化亜鉛、ビーズワックス、マクロゴール、ステアリルアルコール、セタノール、プロピレングリコール、脂肪酸、脂肪酸エステル類等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【００２０】
貼付剤の基剤としては、シリコン系、アクリル系、ゴム系等の粘着剤に適当な可塑剤、分散剤、溶剤等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【００２１】
さらに、本発明の抗真菌性外用組成物は、上記のような基剤、添加物の他に、慣用の溶解補助剤、安定化剤、保湿剤、防腐剤などを組み合わせて配合することもできる。
これらの各種の製剤は慣用の方法で調製することができ、例えば、第十二改正日本薬局方に記載の方法と同様にして製造することができる。
【００２２】
本発明の抗真菌性外用組成物は、例えば、手・足白癬、たむし（体部白癬）、いんきんたむし（股部白癬）、しらくも（頭部白癬）等のいわゆる水虫の治療に優れた効果を示す。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
【００２４】
本発明の抗真菌性外用組成物の効果を試験例により説明する。
（試験例１）
試験菌として、下記に示す白癬菌に対するトルナフタート(T)単独、硝酸エコナゾール(E)単独、トルナフタート(T)と硝酸エコナゾール(E)の下記組成の混合物の抗菌活性を調べた。結果を表１に示した。更に、トリコファイトン・メンタグロファイテス MTU-19005におけるトルナフタートと硝酸エコナゾールとの併用効果をチェッカーボード法を用いて検討した。結果を表２に示した。
【００２５】
トリコファイトン・メンタグロファイテス MTU-19005
トリコファイトン・ルブルム IFO-5467
トリコファイトン・メンタグロファイテス IFO-7522
【００２６】
(1) 被検薬物の調製
組成Ａ：T(100mg)を50mlのジメチルスルホキシドに溶解した後、その1mlをとりジメチルスルホキシド9mlと混合し、液Ａを製した。
組成Ｂ：E(100mg)を50mlのジメチルスルホキシドに溶解した後、その1mlをとり滅菌水9mlと混合し、液Ｂを製した。
組成Ｃ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：４の割合に混合して液Ｃを製した。
組成Ｄ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：２の割合に混合して液Ｄを製した。
組成Ｅ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：１の割合に混合して液Ｅを製した。
組成Ｆ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で２：１の割合に混合して液Ｆを製した。
組成Ｇ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で８：１の割合に混合して液Ｇを製した。
【００２７】
(2) 試験方法
上記液Ａ〜Ｇをそれぞれ希釈し、サブロー寒天培地と混合することにより各種濃度の寒天平板を作製した。この各種濃度の寒天平板に試験菌株を接種し、25゜で１週間培養した後、各試験菌の発育が阻止される最小発育阻止濃度(MIC：μg/ml)を求めた。結果を表１に示した。
また、本発明の抗真菌性外用組成物の相乗作用を表す指標として一般的に用いられるＦＩＣインデックス値を次の計算式により求めた。その結果を表１に示した。
【００２８】
【数１】
0003793596.tif 000002
【００２９】
（式中、ａは組成ＡのMIC、ｂは組成ＢのMIC、ｃは組成Ａと組成Ｂの混合組成物のMIC、ｄは組成Ａと組成Ｂの混合組成物中の両者の合計容量に対する組成Ａの割合、ｅは組成Ａと組成Ｂの混合組成物中の両者の合計容量に対する組成Ｂの割合を各々示す。）
【００３０】
【表１】
0003793596.tif 000003
【００３１】
【表２】
0003793596.tif 000004
【００３２】
一般に、ＦＩＣインデックスが1.0以下であれば相乗作用があると認められているが、表１に示すとおり、トルナフタートと硝酸エコナゾールとを配合した抗真菌組成物のＦＩＣインデックスはいずれの試験例においても1.0以下であり、本発明によるトルナフタートとイミダゾール系抗真菌性物質との組成物が白癬菌類に対して相乗作用を有することが明らかである。また、表２からもトルナフタートと硝酸エコナゾールの間には併用による顕著な相乗効果が認められる。
【００３３】
（試験例２）
試験菌として、白癬菌以外の下記菌類についてトルナフタート(T)単独、硝酸エコナゾール(E)単独、トルナフタート(T)と硝酸エコナゾール(E)の１：２混合物の抗菌活性を調べた。結果を表３に示した。
【００３４】
カンジダ  シュウドトロピカリス（Candida pseudotropicalis） Y06-01
カンジダ  クルセイ（Candida krusei） IFO-0011
クリプトコッカス  ネオフォーマンス（Cryptococcus neoformans） KF-33
【００３５】
(1) 被検薬物の調製
組成Ａ：T(20mg)を20mlのジメチルスルホキシドに溶解した後、その0.5mlをとりジメチルスルホキシド4.5mlと混合し、液Ａを製した。
組成Ｂ：E(20mg)を20mlのジメチルスルホキシドに溶解した後、その0.5mlをとり滅菌水4.5mlと混合し、液Ｂを製した。
組成Ｃ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：２の割合に混合して液Ｃを製した。
【００３６】
(2) 試験方法
上記のようにして得られた液Ａ〜Ｃをそれぞれ希釈し、試験例１と同じ条件で試験を行った。
【００３７】
【表３】
0003793596.tif 000005
【００３８】
表３の結果より、該配合組成物は硝酸エコナゾールの広い抗菌スペクトルを保持していることが認められる。
【００３９】
次に、本発明の配合剤について、好ましい態様を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではなく、種々の製剤技術上の応用、例えば第三成分の添加、製造工程の改良等も適用することができる。
【００４０】
実施例１
【００４１】
【表４】
0003793596.tif 000006
【００４２】
トルナフタート4.0gと硝酸エコナゾール8.0gを白色ワセリン788.0g、スクワラン120.0g、コレステロール80.0gに加温して溶解し、攪拌して均一にすることにより、軟膏剤を製造した。
【００４３】
実施例２
【００４４】
【表５】
0003793596.tif 000007
【００４５】
トルナフタート5.0gと硝酸エコナゾール5.0gを白色ワセリン200.0g、セトステアリルアルコール40.0g、セスキオレイン酸ソルビタン50.0g、ポリソルベート60 60.0g、モノステアリン酸グリセリン20.0gの混合物に加温して溶解し、均一に混合する。一方、プロピレングリコール100.0gを精製水520.0gに加温して溶解し、均一に混合した後、先の主薬溶解液に加えて乳化し、均一に溶解することにより、クリーム剤を製造した。
【００４６】
実施例３
【００４７】
【表６】
0003793596.tif 000008
【００４８】
トルナフタート8.0gと硝酸エコナゾール4.0gをマクロゴール400 100.0 g、プロピレングリコール 60.0g、アジピン酸ジイソプロピル 20.0g、エタノール 400.0gに溶解し、カルボキシビニルポリマー 20.0g、ジイソプロパノールアミン 2.0g精製水 386.0gに溶解した液を加えて均一に攪拌し、ゲル製剤を製造した。
【００４９】
実施例４
【００５０】
【表７】
0003793596.tif 000009
【００５１】
エタノール700mlに、トルナフタート 4.0g、ミコナゾール 8.0g、マクロゴール400 100.0g、クロタミトン 50.0g、メタアクリル酸コポリマー 3.0gを溶解し、精製水を加えて1000mlとし、均一に攪拌して外用液剤を製造した。
【００５２】
実施例５
【００５３】
【表８】
0003793596.tif 000010
【００５４】
粉末とした上記の各成分を均一に混合することにより、散布用粉剤を製造した。
【００５８】
【発明の効果】
イミダゾール系抗真菌性物質とトルナフタートを併用することにより、顕著な相乗作用を示し、低用量で優れた抗真菌作用を有し、例えば手・足白癬、たむし（体部白癬）、いんきんたむし（股部白癬）、しらくも（頭部白癬）等のいわゆる水虫の治療剤として有用である。