(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)ジクロフェナクナトリウム1重量％〜5重量％、b)2種以上のポロキサマーを含む固相ポロキサマー混合物25重量％〜40重量％、ならびにc)ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドンからなる群より選択された少なくとも1種の高分子0.1重量％〜1.0重量％を含む、液状座剤組成物。
【請求項２】
固相ポロキサマー混合物がポロキサマー407及びポロキサマー188を含む、請求項1記載の液状座剤組成物。
【請求項３】
ポロキサマー407及びポロキサマー188両方の重量比が1:1〜1.5である、請求項2記載の液状座剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明はジクロフェナクナトリウムを含む液状座剤組成物に関する。
【０００２】
背景方法
ジクロフェナクナトリウムは鎮痛性、解熱性及び抗炎症性の性質を持つ、非ステロイド性抗炎症剤の一つである。インドメタシン、フェニルブタゾン及びアセチルサリシル酸同様の解熱作用効力を持つ一方、子宮収縮、血圧降下及び月経性疾患の治療への効果を持つ。経口投与されたジクロフェナクナトリウムはほぼ完全に吸収されるが、胃腸管におけるその典型的な副作用には、胃潰瘍、胃出血及び穿孔が含まれる。ジクロフェナクナトリウムの経口投与に関する様々な副作用を回避するため座剤形態がすでに採用されているが、しかし、製剤形態は別の短所を持っており、一般的な座剤形態の短所だけでなく、投与後の急激な薬剤の血中濃度の上昇、及び、1日2回の投薬の不便さによる副作用も持つ。
【０００３】
これらの短所は、薬物を徐放性にすることができる物質と共にいくつかの適切な基剤を組み合わせるやり方で徐放性剤形を形成することにより解消されうる。しかし、薬剤の徐放のためのこのような物質は油性基剤中で加熱しても溶解せず、分散状態にある。従って、各組成物が油性基剤中に均一に分散されるようなやり方で、徐放性剤形を調製する事が必要である。例えば、以下のやり方において徐放性剤形を調製するいくつかの方法がある：
脂肪酸エステルの配合比を変化させる方法(日本特開平第2-73010号、日本特開平第1-11618号、日本特開平第7-138149号、日本特開昭64-63512号)；
非常に高い融点をもつ既存の座剤の基剤に、水素レシチンを添加する方法(日本特開昭第63-14716号)；
ポリグリセリン脂肪酸エステルを既存の座剤の基剤に添加する方法。
【０００４】
薬物放出速度が徐放のための物質の含量のみにより制御されるという事実のために、これらの方法による薬物適用は限られたものとなる。
【０００５】
既存の固形座剤に水分を含有する高分子を添加することにより、薬物の放出速度を制御する別の方法(Drug Develop. and Ind. Pharm. 16(10), 1675〜1686, 1990)がある。しかし、この方法により製剤化された調製物の投与の際、直腸粘膜が刺激されうる。
【０００６】
既存の座剤と同様、このような方法により製剤化された徐放性剤形は、これらの投与経路の特異性のために、老人及び小児を含む患者にも幅広くかつ容易に適用されうり、また彼らによる薬物の吸収は食事の影響を受けない。しかし、既存の座剤同様これらはまだ以下のような問題に直面している：(1)製造及び取り扱い上の不便さ、(2)投与時の患者側の異物感及び不快感、(3)投薬後のぜん動による直腸から結腸末端までの調製物の移行に起因する、直腸ではなく大腸での薬物吸収による生物学的利用率の重大な偏り。
【０００７】
一方近年において、低い温度では液体であるが、温度が上昇するとゲルを形成できるために、ポロキサマーを座剤の基剤として選択した多くの例がある。例えば、座剤組成物の基剤としてポロキサマーを用いる基本的な方法は、ポロキサマー及びポロキサマーの誘導体であるテトロニック(Tetronic)及びテルギトール(Tergitol)等の濃度を改変することにより、基剤のゲル化温度範囲を単に調節することである(米国特許第4,188,373号及びカナダ特許第1,072,413号)。ポロキサマーを座剤組成物のための主基剤として用いる別の方法は、直腸、皮膚などの体腔への適用のため、座剤組成物のゲル強度及びpHを調節するために、様々な種類の添加剤を用いることである(米国特許第4,478,822号、第4,474,951号、第4,474,952号、第4,474,752号及び第4,474,753号)。しかし、適切なポロキサマーの選択のみによって基剤の一般的な性質を制御することにより上記の座剤組成物が大筋で特徴付けられるため、これらを直腸に適用することは不適切であり、これらの剤形組成物を直腸に投与した場合、容易に肛門から漏出するか大腸末端へ移行し、よって薬物が初回通過効果を受ける。
【０００８】
剤形組成物のためにポロキサマーを用いる別の方法においては、ゲル化温度及びゲル強度等を調節するためのカボマー（carbomer）を含む高分子の添加と共に、皮膚、目及び直腸等の体腔へ組成物を適用できるように設計された(欧州特許第551626号)。言うまでもなく、生体付着力（bioadhesive force）及び溶解速度が考慮されていなかったので、この組成物は剤形組成物への適用には不十分であることが立証された。その後、解熱剤等の薬物を体腔に送達するための、ポロキサマーと混合させたイオン性多糖であるアルギン酸ナトリウム、キトサン等が開示された(米国特許第5,346,703号)。しかし、この方法には以下のようないくつかの短所が認められた：(1)アルギン酸ナトリウム又はキトサンの物性が、座剤の形態として不適当である；(2)カルシウムイオン(CA+2)等の対イオンを含む非可逆的基剤が、座剤の使用及び取扱いにおいて不便である；(3)1種のポロキサマーを使用することによりゲル化温度の範囲を広範に制御できない；また(4)直腸投与時注意深く考慮されねばならない直腸粘膜損傷が重大である。
【０００９】
この他にも、主要なゲル形成物質としてキトサンを用いる別の方法が開示されている(米国特許第4,946,870号及び欧州特許第103995号)。この方法もまた、以下のような難点に直面している：(1)座剤組成物の正確なゲル温度を得ることができない；(2)たとえポロキサマーが使用されたとしても、組成物はいくつかの吸収賦活薬を含有する一方でペプチド薬物のみの適用に集中している。多糖を主原料として用いる別の方法がある(国際公開広報第94/03157号及び国際公開広報第94/03186号)。しかしこの方法はゲル化温度及びゲル強度等の物性の正確な調節を容易に行うことができないという短所を持っている。
【００１０】
肝臓の初回通過効果、重大な胃腸障害または胃酸による崩壊により経口投与には不適当な薬物への適用のために、ポロキサマー、アルギン酸ナトリウムまたはキトサンを基剤として使用する別の方法がある(国際公開広報第97/30693及び国際公開広報第97/34580号)。しかし、この基質を本発明のジクロフェナクナトリウムに用いることはできない。
【００１１】
本発明の座剤組成物は以下のような特徴を有する：
(1)室温で液状になり得る30℃〜36℃の適当なゲル化温度を持ち、直腸投与後に体温において容易にゲルとなる；(2)荷重なしで15秒を上回るゲル強度をもち、肛門から漏出しない；および(3)約50dyne/cm2を上回る適切な生体付着力をもち、直腸から結腸末端へ移行せず直腸粘膜に全く損傷を与えない。
【００１２】
つまり本発明の目的は、以下のように特徴付けられるジクロフェナクナトリウムを含む新規液状座剤組成物を提供することである：(1)組成物の製造方法が容易で経済的である；(2)組成物がより良いゲル強度と生体付着力をもつ；(3)直腸投与時に異物感又は不快感が起こらない；(4)組成物の投与が容易である；(5)組成物が肛門から漏出したり、大腸末端へ移行されない。
【００１３】
発明の開示
本発明は、a)ジクロフェナクナトリウム1重量％〜5重量％、b)2種以上のポロキサマーを含む固相ポロキサマー混合物25重量％〜40重量％、ならびにc)ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドンからなる群より選択された少なくとも1種の高分子0.1重量％〜1.0重量％を含む液状座剤組成物に関する。
【００１４】
ポリエチレン-プロピレングリコール共重合体であるポロキサマーは、低温では液状であるが、高温ではゲルを形成する。本発明によると、多様なポロキサマー混合物を使用できる。固相ポロキサマーの詳細な例には、ポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー288、ポロキサマー238及びポロキサマー188が含まれ、中でも、室温で20％という非常に低い濃度でもゲルを形成することができて無毒性である、固相ポロキサマー407を選択する事が好ましい。ポロキサマー407と他のポロキサマーとの混合物を使用することにより、ゲル化温度の適切な範囲が容易に調節され得る。特に、ポロキサマー407及びポロキサマー188をある重量比で含むポロキサマー混合物の場合、適切な範囲である30℃〜36℃の範囲のゲル化温度を容易に調節できる。従って、ポロキサマー407及びポロキサマー188の重量比が1:1〜1.5であるのが好ましく、ポロキサマー混合物の量は直腸投与用の組成物全体の25重量％〜40重量％の範囲で投与されるのが好ましい。ポロキサマー混合物の量が25重量％未満である場合にはゲル強度及び生体付着力が弱いが、40重量％を超える場合には粘度が高いために所望の産物を調製するのが困難になる。
【００１５】
製造時、座剤のゲル強度及び生体付着力を改善するために、以下のような様々な種類の高分子が過去よく用いられた：カルボポール（carbopol）及びポリカルボフィル（polycarbophil）等のアクリル性高分子；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース性高分子；またはアルギン酸ナトリウム及びキトサン等の天然高分子。しかし、これらの高分子はジクロフェナクナトリウム溶液中で凝固するため、本発明の組成物には好ましくない。
【００１６】
対照的に、ポロキサマー及びジクロフェナクナトリウムとよく混合されて粘性のある澄んだ透明の溶液を形成するので、ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドン等のこれら親水性高分子を、本発明の液状座剤組成物に含まれる高分子として使用できる。これはこれらの親水性高分子が、ポロキサマーの水酸基(-OH)、ジクロフェナクナトリウムのカルボキシル基(-COOH)又はアミノ基(-NH)と反応して水素結合を形成できるので、ポロキサマーのより強力な3次元的網状構造が形成されうることを反映している。これらの高分子は直腸粘膜のオリゴ糖基との強力な水素結合を形成できるので、非常に少量のこれらの高分子でも、ゲル強度及び生体付着力を増強させるように働くと思われる。
【００１７】
更に、組成物の粘度は、添加された高分子の分子量及びその含量により変化しうるので、その分子量及び含量を適切に調節することにより、治療のための使用に適した生体付着力及びゲル強度を持つ液状座剤組成物を調製できる。薬物の溶解速度もまた、治療的使用に適したように制御されうる。ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドンからなる群より選択された少なくとも1種の高分子が、好ましくは組成物全体の約0.1重量％〜1.0重量％で添加され、より好ましくは0.3重量％〜1.0重量％で添加される。高分子の含量が組成物全体の0.1重量％未満の場合にはゲル強度及び生体付着力を適切に制御できず、1.0重量％を上回る場合には粘度が高いために所望の産物を製造するのが困難になる。
【００１８】
約1×105〜9×105の分子量を持つポリエチレンオキサイドを使用できる。ポリビニルピロリドンの分子量は、630,000を含んで様々であってよいが、630,000が最も好ましい。これらの分子量が小さい場合、最終産物の粘度は減少し、分子量が大きくなるほど粘度が高くなる。必要に応じて適切な分子量を使用することにより、直腸組成物のための剤形が設計されうる。
【００１９】
ジクロフェナクナトリウム、ポロキサマーならびにポリエチレンオキサイドまたは/及びポリビニルピロリドンに加えて、本発明の液状座剤組成物は、直腸投与の既存の剤形として用いられた一つ又は複数の以下の共通の添加物も含んでよい：（例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸(soebate)カリウム、パラベン(paraben)等の）防腐剤；（例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等の）pH調節剤；及び（例えばメチオニンなどの）安定化剤。
【００２０】
実施例
以下で、実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。しかし、本発明がこれらの実施例に限定されるのではないことが留意されるべきである。
【００２１】
実施例1〜実施例8
表1のような組成で、ジクロフェナクナトリウムを含む座剤組成物を製造した。まずポロキサマーをはじめとする高分子物質を水に溶解させ、ここに薬物とその他の成分を順序に入れて溶解させた後、再び水を補充して総100gになるようにし、座剤組成物を製造した。
【００２２】
比較実施例（Comparative example）1〜比較実施例8
実施例1〜実施例8において、ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドンの代わりに、アクリル性高分子、セルロース性高分子または天然高分子を使用して座剤組成物を製造し、その組成は表2の通りである。
【００２３】
比較実施例9〜比較実施例16
ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドンを加えなかった以外は実施例1〜実施例8と同様の混合比及び同様の方法により、座剤組成物を調製した。
【００２４】
比較実施例17〜比較実施例20
表3に示した混合比を用いて、実施例1〜実施例8と同様の方法により座剤組成物を調製した。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
【表２】
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【００２７】
【表３】
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【００２８】
実施例1〜実施例8の座剤組成物は粘性をもち澄んで透明であった一方、比較実施例1〜比較実施例8の座剤組成物は、調製の際凝固が起こったため、適切に調製されなかった。つまり、ジクロフェナクナトリウムと共に凝固するため、カルボポール及びポリカルボフィル等のアクリル性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース性高分子ならびにアルギン酸ナトリウム及びキトサン等の天然高分子は、本発明の組成物のためには適さないことが見出された。
【００２９】
実施例及び比較実施例の座剤組成物の効力試験を、以下の実験実施例（Experimental example）により実施した。
【００３０】
実験実施例1：ゲル化温度の測定
実施例及び比較実施例で調製された各座剤組成物試料約10gを、磁気棒と共に20mlの容器に充填し、容器を4℃の恒温槽に設置した。磁気棒と接触しないようにデジタル式温度計を試料に入れ、試料を一定速度で攪拌した。温度を1℃/分の速度で上昇させながら、磁気棒が完全に止まる時点の温度としてゲル化温度を測定した(Miyazaki, S., Nakamura, T., Takada, M., 1991. Thermosensitive sol-gel transition of Pluronic F-127, Yakuzaigaku 51, 36〜43)。結果を表4に示す。
【００３１】
実験実施例2：ゲル強度の測定
実施例及び比較実施例で調製された各座剤組成物の試料50gを100mlのマスシリンダー（mass cylinder）に充填し、36.5℃恒温槽で30分間平衡化させた。ゲル強度測定装置をマスシリンダーの上に置き、装置が下がる時間(秒)を測定した(Schmolka, I.R., 1972, Artificial skin I.Preparation and properties of Pluronic F-127 gels for treatment of burns, J. Biomed. mater. Res. 6, 571〜582)。結果を表4に示す。
【００３２】
実験実施例3：生体付着力の測定
生体付着力装置の2つのバイアルにウサギの直腸粘膜を付着させ、その間に適量の組成物を置いた。装置上に分銅（counterpoise）を交互に積み重ねながら、バイアルが落ちた時の分銅の重さとして生体付着力を測定した(H-G Choi, J-H Jung, J-M Ryu, S-J Yoon, Y-K Oh and C-K Kim, 1998, Development of in situ-gelling and mucoadhesive acetaminophen liquid suppository, Int. J. Pharm., 165, 33〜44)。結果を表4に示す。
【００３３】
実験実施例4：肛門からの組成物の漏出試験
ラット用胃ゾンデ針(stomach sonde needle)を用いて座剤組成物をウサギの肛門に5cmの深さで挿入し、ウサギを45°傾斜で斜めに固定した。ウサギを30分間観察した後に座剤組成物が肛門から漏出していない場合、許容可能であると決定した。結果を表4に示す。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
上記の表4に示されたように、本発明の座剤組成物のゲル化温度(実施例1〜実施例4)は33℃〜34℃であり、これは比較実施例9〜比較実施例12の組成物のゲル化温度である36℃〜39℃より3℃〜5℃低い。更に本発明の座剤組成物のゲル強度及び生体付着力は、比較実施例の組成物よりもそれぞれ3倍〜8倍及び4倍高い。上記の結果に示されたように、本発明の座剤組成物は、ポリエチレンオキサイドまたはポリビニルピロリドンを含んでいない比較実施例9〜比較実施例12の組成物より適切に低いゲル化温度、高いゲル強度、より卓越した生体付着力及び肛門からのより少ない漏出を備えているという点で優れていた。
【００３６】
更に、比較実施例17の組成物は高いゲル温度と低すぎるゲル強度を示し、非常に容易に肛門から漏出された。比較実施例18〜比較実施例20の組成物は低いゲル強度を示すかゲルを形制せず、ゲル強度及び生体付着力の測定は不可能であった。
【００３７】
実験実施例5：溶出試験
実施例2及び実施例3の座剤組成物を半透膜に入れて、その両端を糸で縛った。pH6.7のリン酸緩衝溶液で100rpmで溶出試験を行い、溶液を1時間間隔でサンプリングして分析した。既存のジクロフェナクナトリウム座剤(商品名：ボルタレン(Voltaren))と本発明の組成物の溶解グラフの比較の結果から、本発明の組成物が徐放性傾向をもつことが見出された(図1を参照されたい)。
【００３８】
実験実施例6：粘膜の損傷試験
本発明の座剤組成物(実施例2及び実施例3)及び既存のジクロフェナクナトリウム座剤(商品名：ボルタレン)をラット用経口用ゾンデを用いて、5cmの深さでウサギの肛門に挿入した。6時間後、直腸を単離して生理食塩水で洗浄し、10％中性炭酸緩衝ホルムアルデヒドで固定化させた後、包埋センター（center）を用いて樹脂に包埋し、切片に切り分けた。顕微鏡分析のため、切片をヘマトキシリンエオシンで染色した。つまり、それぞれ直腸粘膜の変化をI型、II型及びIII型(A. S. Reidら., Int. J. Pharm., 40, 181(1987))として評価した。
【００３９】
結果として、直腸粘膜において最も損傷したと決定されたIII型を基準とすると、既存のジクロフェナクナトリウム座剤を投与された直腸粘膜は実施例2及び実施例3の組成物を投与されたものより2倍〜3倍損傷したことが見出された(表5を参照されたい)。また、実施例2の組成物の直腸への挿入後6時間の直腸粘膜(図2b)を挿入前の直腸粘膜(図2a)と比較した場合には、組織損傷が見出されなかった。
【００４０】
【表５】  型ごとの直腸粘膜損傷の割合
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＊対照群：非投与時
＊参照群：既存のジクロフェナクナトリウム座剤(商品名：ボルタレン)
a)I型：上皮細胞が一部分離されたり分離されている状態
b)II型：上皮細胞の高さが全般的に低くなった状態
c)III型：上皮細胞が完全に分離され、粘膜固有層が露出された状態
【００４１】
実験実施例7：直腸における組成物の位置同定試験
青色1号レイク(Lake)染色薬剤0.1％を付加的に含む座剤組成物を、ラット用胃ゾンデ針を用いて5cmの深さでラットの肛門に挿入した。5分後、及び他のラットから4時間後に、直腸を体から切断し、直腸内の座剤組成物の位置を同定した。5分後だけでなく4時間後の座剤組成物も、直腸末端へ移行されなかった事が見出された。
【００４２】
上記の試験結果に示されたように、本発明の直腸組成物は以下の点で非常に有効である：(1)ゲル化温度、ゲル強度、生体付着力及び投与部位における滞留時間などの優れた生理化学的性質；(2)直腸粘膜における損傷の有意な減少；及び(3)大腸末端へ移行しないような、組成物からの薬剤の優れた徐放性特質。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例2(●)及び実施例3(▲)の組成物、ならびに既存のジクロフェナクナトリウムの座剤(■)の溶解のグラフである。
【図２】  本発明の座剤組成物が直腸粘膜に挿入される前(2A)及び挿入後6時間が経過した(2B)直腸粘膜の顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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