(57)【要約】  本発明は、極低温の設備が不要な温和な反応条件で行うことができ、より安全であり、目的物の品質のコントロールが容易であり、製造現場での作業性がよく、より安価な（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法を提供することを目的とする。一般式（１）：2020059891.tif 000098（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させる工程を有することを特徴とする一般式（２）：2020059891.tif 000099（式中、各記号は上記で定義した通りである。）で表される化合物の製造方法。
2020059891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2020059891.tif 000073
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させる工程を有することを特徴とする一般式（２）：
【化２】
2020059891.tif 000074
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）：
【化３】
2020059891.tif 000075
（式中、ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（３）：
【化４】
2020059891.tif 000076
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
前記一般式（３）で表される化合物のＰＧ１を除去する工程；
を有することを特徴とする一般式（４）：
【化５】
2020059891.tif 000077
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）：
【化６】
2020059891.tif 000078
（式中、ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物のＰＧ１を除去して一般式（５）：
【化７】
2020059891.tif 000079
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
前記一般式（５）で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（４）：
【化８】
2020059891.tif 000080
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程； 
を有することを特徴とする一般式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項４】
一般式（６）：
【化９】
2020059891.tif 000081
で表される化合物とアミノ基保護化剤を反応させて一般式（７）：
【化１０】
2020059891.tif 000082
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；
前記一般式（７）で表される化合物とラクトン化剤とを反応させて一般式（８）：
【化１１】
2020059891.tif 000083
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
前記一般式（８）で表される化合物を、エステル化剤と反応させて一般式（９）：
【化１２】
2020059891.tif 000084
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表し、ＰＧ１は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；及び
前記一般式（９）で表される化合物を脱離基導入剤と反応させる工程；
を有することを特徴とする一般式（１）：
【化１３】
2020059891.tif 000085
（式中、ＬＧは脱離基を表し、その他の各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（８）：
【化１４】
2020059891.tif 000086
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、エステル化剤と反応させて一般式（９）：
【化１５】
2020059891.tif 000087
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表し、ＰＧ１は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；及び
前記一般式（９）で表される化合物を脱離基導入剤と反応させる工程；
を有することを特徴とする一般式（１）：
【化１６】
2020059891.tif 000088
（式中、ＬＧは脱離基を表し、その他の各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）：
【化１７】
2020059891.tif 000089
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）：
【化１８】
2020059891.tif 000090
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
前記一般式（２）で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（３）：
【化１９】
2020059891.tif 000091
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
前記一般式（３）で表される化合物のＰＧ１を除去する工程；
を有することを特徴とする一般式（４）：
【化２０】
2020059891.tif 000092
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】
一般式（１）：
【化２１】
2020059891.tif 000093
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）：
【化２２】
2020059891.tif 000094
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
前記一般式（２）で表される化合物のＰＧ１を除去して一般式（５）：
【化２３】
2020059891.tif 000095
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；
前記一般式（５）で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（４）：
【化２４】
2020059891.tif 000096
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；
を有することを特徴とする一般式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
ＰＧ１がカルバメート系保護基又はアミド系保護基であり、そのσｐ−値が１．００以下であることを特徴とする、請求項１、６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
ＬＧがスルホニルオキシ基であることを特徴とする、請求項１及び６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（１）で表される化合物と一般式：ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表し、その他の各記号は上記で定義した通りである。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、１０℃〜７０℃の温度で反応させることを特徴とする、請求項１及び６〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
下記式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）、（２ｂ）、（３ｂ）、（５ａ）又は（９ｂ）で表される化合物。
【化２５】
2020059891.tif 000097
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｎｓはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体及びその合成中間体又はそれらの塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染症の治療や予防のために、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質等のβ−ラクタム系抗生物質が広く用いられている。しかしながら、細菌が産生するβ−ラクタマーゼ（β−ラクタム環を加水分解する酵素）によりβ−ラクタム系抗生物質の抗菌力が低下・失活し、細菌感染症に対するβ−ラクタム系抗生物質の治療・予防効果が低下することがしばしば問題となっている。
そこで、β−ラクタム系抗生物質と併用して、β−ラクタム系抗生物質に耐性を示す細菌に対しても本来の抗菌作用を発揮させるβ−ラクタマーゼ阻害剤やその製造方法が種々開発されている。
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体は、ジアザビシクロオクタン誘導体等のβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成に有用な中間体として知られている。
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法としては、例えば、特許文献１や特許文献２に記載されている製造方法が知られている。
具体的には、特許文献１では、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸を出発原料として、エステル化、Ｎ−トリフルオロアセチル保護を経てＮ−トリフルオロアセチル−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸アルキルエステルを合成し、その後、５位水酸基に脱離基としてトリフルオロメタンスルホニル基を導入し、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることで、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
また、特許文献２では、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチルを出発原料として、２−エチル（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルー５−オキソピペリジンー１，２−ジカルボキシレートを合成し、５位カルボニル基を還元して２−エチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボキシレートを合成し、５位に脱離基を導入し、Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドと反応させた後に、ニトロベンゼンスルホニル基とｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護することで、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボン酸エチルを製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／１８０１９７
【特許文献２】ＵＳ９１２０７９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記のβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成中間体に関する先行技術には、以下のような多くの技術的課題があった。
特許文献１の製造方法は、使用する原料や生成する中間体が、非常に不安定で極低温条件を必要とするものを含んでいるため、極低温条件で使用可能な設備でなければ製造することができない。また、生成する中間体の多くが油状であるため、晶析による精製が難しく、且つ、製造現場での取り扱いが容易でない。さらに、生成する中間体のＮ−保護基が電子吸引性の高い保護基であるため２位の異性化が起こりやすく、品質のコントロールが難しいため目的物の品質が低下しやすい。加えて、高価な溶媒や脱離基導入剤が必要である。
したがって、極低温の設備が不要な温和な反応条件で行うことができ、製造現場での作業性がよく、目的物の品質のコントロールが容易であり、より安価な工業的製造方法が望まれている。
特許文献２の製造方法は、高価な溶媒や試薬が必要であり、中間体の収率も高くない。また、試薬として使用するアゾジカルボン酸ジエチルは、加熱や分解時の自己反応により、多量の発熱や爆発的に反応が進む可能性があり、反応暴走に至る危険性がある。さらに、副生成物であるトリフェニルホスフィンオキシドは、後処理や除去が難しいため、目的物の品質のコントロールが容易でない。
したがって、より安価であり、より安全であり、目的物の品質のコントロールが容易な工業的製造方法が望まれている。
以上のように、β−ラクタマーゼ阻害剤の合成中間体として有用な（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法において、極低温の設備が不要な温和な反応条件で行うことができ、より安全であり、目的物の品質のコントロールが容易であり、製造現場での作業性がよく、より安価な工業的製造方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討した結果、極低温の設備が不要な温和な反応条件で行うことができ、より安全であり、目的物の品質のコントロールが容易であり、製造現場での作業性がよく、より安価な（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
［１］一般式（１）：【０００６】
【化１】
2020059891.tif 000003
【０００７】
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させる工程を有することを特徴とする一般式（２）：【０００８】
【化２】
2020059891.tif 000004
【０００９】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物の製造方法。
［２］一般式（２）：【００１０】
【化３】
2020059891.tif 000005
【００１１】
（式中、ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（３）：【００１２】
【化４】
2020059891.tif 000006
【００１３】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
前記一般式（３）で表される化合物のＰＧ１を除去する工程；
を有することを特徴とする一般式（４）：【００１４】
【化５】
2020059891.tif 000007
【００１５】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［３］一般式（２）：【００１６】
【化６】
2020059891.tif 000008
【００１７】
（式中、ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物のＰＧ１を除去して一般式（５）：【００１８】
【化７】
2020059891.tif 000009
【００１９】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
前記一般式（５）で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（４）：【００２０】
【化８】
2020059891.tif 000010
【００２１】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
を有することを特徴とする一般式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。
［４］一般式（６）：【００２２】
【化９】
2020059891.tif 000011
【００２３】
で表される化合物とアミノ基保護化剤を反応させて一般式（７）：【００２４】
【化１０】
2020059891.tif 000012
【００２５】
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；
前記一般式（７）で表される化合物とラクトン化剤とを反応させて一般式（８）：【００２６】
【化１１】
2020059891.tif 000013
【００２７】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
前記一般式（８）で表される化合物を、エステル化剤と反応させて一般式（９）：【００２８】
【化１２】
2020059891.tif 000014
【００２９】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表し、ＰＧ１は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；及び
前記一般式（９）で表される化合物を脱離基導入剤と反応させる工程；
を有することを特徴とする一般式（１）：【００３０】
【化１３】
2020059891.tif 000015
【００３１】
（式中、ＬＧは脱離基を表し、その他の各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物の製造方法。
［５］一般式（８）：【００３２】
【化１４】
2020059891.tif 000016
【００３３】
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物を、エステル化剤と反応させて一般式（９）：【００３４】
【化１５】
2020059891.tif 000017
【００３５】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表し、ＰＧ１は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；及び
前記一般式（９）で表される化合物を脱離基導入剤と反応させる工程；
を有することを特徴とする一般式（１）：【００３６】
【化１６】
2020059891.tif 000018
【００３７】
（式中、ＬＧは脱離基を表し、その他の各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物の製造方法。
［６］一般式（１）：【００３８】
【化１７】
2020059891.tif 000019
【００３９】
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）：【００４０】
【化１８】
2020059891.tif 000020
【００４１】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
前記一般式（２）で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（３）：【００４２】
【化１９】
2020059891.tif 000021
【００４３】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
前記一般式（３）で表される化合物のＰＧ１を除去する工程；
を有することを特徴とする一般式（４）：【００４４】
【化２０】
2020059891.tif 000022
【００４５】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［７］一般式（１）：【００４６】
【化２１】
2020059891.tif 000023
【００４７】
（式中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物と、一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）：【００４８】
【化２２】
2020059891.tif 000024
【００４９】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物を得る工程；
前記一般式（２）で表される化合物のＰＧ１を除去して一般式（５）：【００５０】
【化２３】
2020059891.tif 000025
【００５１】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；
前記一般式（５）で表される化合物のＰＧ２を除去して一般式（４）：【００５２】
【化２４】
2020059891.tif 000026
【００５３】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表される化合物又はその塩を得る工程；
を有することを特徴とする一般式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。
［８］ＰＧ１がカルバメート系保護基又はアミド系保護基であり、そのσｐ−値が１．００以下であることを特徴とする、［１］、［６］又は［７］に記載の製造方法。
［９］ＬＧがスルホニルオキシ基であることを特徴とする、［１］及び［６］〜［８］のいずれか１に記載の製造方法。
［１０］一般式（１）で表される化合物と一般式：ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３（式中、ＰＧ２はアミノ基の保護基を表し、ＰＧ３は水酸基の保護基を表し、その他の各記号は上記で定義した通りである。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、１０℃〜７０℃の温度で反応させることを特徴とする、［１］及び［６］〜［９］のいずれか１に記載の製造方法。
［１１］下記式（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）、（２ｂ）、（３ｂ）、（５ａ）又は（９ｂ）で表される化合物。【００５４】
【化２５】
2020059891.tif 000027
【００５５】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｎｓはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【発明の効果】
【００５６】
本発明によれば、極低温の設備が不要な温和な反応条件で行うことができ、より安全であり、目的物の品質のコントロールが容易であり、製造現場での作業性がよく、より安価な（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法を提供することができる。
具体的には、本発明の製造方法は、ピペコリン酸を基本構造とする化合物として、５位に脱離基を導入し、且つ、１位に電子吸引性の低いアミン保護基を導入した化合物を採用することにより、温和な条件で２位の異性化を抑制しながらヒドロキシルアミン化を行うことができるため、高品質の目的物を製造することができる。さらに、本発明の製造方法は、アミノ基の保護やカルボキシル基のエステル化によって、生成する中間体の極性を低減させ、当該中間体の有機溶媒への溶解性や結晶性を向上させることができる。これにより、生成する中間体の精製効率を向上させ、また、製造現場での作業性を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下、本発明を詳細に説明する。
［明細書中の用語］
以下、本発明における一般式中の各記号及び用語について説明する。
ＰＧ１及びＰＧ２はそれぞれ独立してアミノ基の保護基を表す。
アミノ基の保護基としては、アミノ基を保護するものであれば特に限定されず、公知のアミノ基の保護基を挙げることができる。好ましくは、カルバメート系保護基、アミド系保護基、スルホンアミド系保護基が挙げられる。
カルバメート系保護基としては、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脂肪族系オキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルオキシベンジルカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の芳香族系オキシカルボニル基が挙げられる。
アミド系保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリクロロアセチル基もしくはトリフルオロアセチル基等が挙げられる。これらの中で、電子吸引性の低いアミド系保護基としては、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭化水素系アシル基が挙げられる。また、電子吸引性の高いアミド系保護基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のハロゲン置換炭化水素系アシル基が挙げられる。
スルホンアミド系保護基としては、例えば、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の炭化水素スルホンアミド系保護基；ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ，ｐ−ジニロトベンゼンスルホニル基等のニトロベンゼンスルホンアミド系保護基が挙げられる。
【００５８】
ＰＧ３は水酸基の保護基を表す。
水酸基の保護基としては、公知の水酸基の保護基を挙げることができる。例えば、エーテル系保護基、アセタール系保護基、シリルエーテル系保護基、アシル系保護基が挙げられる。
エーテル系保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の鎖状アルキルエーテル系保護基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状アルキルエーテル系保護基；ベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、トリチル基等の芳香族エーテル系保護基が挙げられる。
アセタール系保護基としては、例えば、メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基等の鎖状アセタール系保護基；テトラヒドロピラニル基等の環状アセタール系保護基が挙げられる。
シリルエーテル系保護基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の炭化水素系シリル基が挙げられる。
アシル系保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭化水素系アシル基；トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のハロゲン置換炭化水素系アシル基が挙げられる。
【００５９】
ＬＧは、脱離基を表す。
脱離基としては、例えば、スルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の公知の脱離基を挙げることができる。
スルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のニトロベンゼンスルホニルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００６０】
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１〜８の炭化水素基を表す。
炭素数１〜８の炭化水素基としては、好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜８の芳香族炭化水素基が挙げられる。
炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基が挙げられ、これらは直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれであってもよい。
炭素数６〜８の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、トリル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、例えば、オキソ基、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルキルオキシ基、炭素数２〜８のアルケニルオキシ基、炭素数２〜８のアルキニルオキシ基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。
炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基及びそれらの異性体である。
炭素数２〜８のアルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基及びそれらの異性体である。
炭素数２〜８のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基及びそれらの異性体である。
炭素数１〜８のアルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基及びそれらの異性体である。
炭素数２〜８のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基及びそれらの異性体である。
炭素数２〜８のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基及びそれらの異性体である。
炭素数１〜８のアシル基としては、メタノイル基、エタノイル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基及びそれらの異性体である。
炭素数１〜８のアシルオキシ基としては、メタノイルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基及びそれらの異性体である。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒの式量としては、結合している化合物が有機溶媒に実質的に溶解する式量であればよく、下限としては、特に限定されないが、上限としては、溶媒への溶解性などの操作性の観点から、通常３００以下、好ましくは２５０以下、より好ましくは２００以下、さらに好ましくは１５０以下、特に好ましくは１００以下である。例えば、メチル基の式量は１５であり、ベンジル基の式量は９１である。
【００６１】
Ｍは、金属原子を表す。
「金属原子」としては、公知の金属を挙げることができ、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属が挙げられる。
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムが挙げられる。
アルカリ土類金属としては、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムが挙げられる。
遷移金属としては、例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、ビスマス、アンチモン等が挙げられる。
Ｍは、好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属であり、原料の入手性やコストの観点から、より好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、バリウムであり、特に好ましくはナトリウム、カリウムである。
【００６２】
[本発明の製造ルート]
本発明の製造ルートＡ及びＢは、以下の工程を含むものである。
製造ルートＡ及びＢ
【００６３】
【化２６】
2020059891.tif 000028
【００６４】
すなわち、製造ルートＡ及びＢは、上記一般式（１）で表される化合物から一般式（４）で表される化合物を製造する方法である。
製造ルートＡは、工程１、工程２及び工程３を有する製造ルートであり、製造ルートＢは、工程１、工程４及び工程５を有する製造ルートである。
また、本発明の製造ルートＣは、以下の工程を含むものである。
製造ルートＣ
【００６５】
【化２７】
2020059891.tif 000029
【００６６】
すなわち、製造ルートＣは、上記式（６）で表される化合物から工程１の出発物質である一般式（１）で表される化合物を製造する製造ルートである。
また、本発明の製造ルートＡ及びＢは、各々、さらに、製造ルートＣを有していてもよい。
本発明の製造ルートＡ、Ｂ及びＣは、ピペコリン酸骨格のアミノ基の保護基として電子吸引性の低い保護基を採用することにより、ピペコリン酸骨格の２位の置換基の異性化が起こりにくいため、高純度の中間体が得られるという点で優れている。
また、製造ルートＡ及びＢに共通の工程１は、出発物質として、安定な化合物である一般式（１）で表される化合物を使用しているため、温和な条件で反応が可能である。また、一般式（１）で表される化合物が未反応物として残存した場合でも、除去が容易である。このように工程１は工業的な製造に適している工程であり、本発明の特徴的な工程である。
また、製造ルートＣは、中間体として生成する化合物が、極性が低く結晶性の高い化合物が多く、抽出や再結晶等の操作を効率的に行うことができるため、工業的な製造に適している。
【００６７】
[本発明の製造方法]
本明細書において、製造方法１〜７は、それぞれ以下の製造方法を意味する。
製造方法１：工程１を有する製造方法
製造方法２：工程２及び３を有する製造方法
製造方法３：工程４及び５を有する製造方法
製造方法４：工程６、７、８及び９を有する製造方法
製造方法５：工程８及び９を有する製造方法
製造方法６：工程１、２及び３を有する製造方法
製造方法７：工程１、４及び５を有する製造方法
以下、本発明の製造方法について、詳細に説明する。
【００６８】
＜製造方法１＞
【００６９】
【化２８】
2020059891.tif 000030
【００７０】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法１は、一般式（１）で表される化合物と一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）で表される化合物を得る工程（工程１）を有する。
【００７１】
[工程１]
（原料）
一般式（１）で表される化合物は、任意の公知の方法により製造することができるが、後述する製造方法４又は製造方法５により製造することが好ましい。
一般式（１）において、脱離基ＬＧとしては、ヒドロキシルアミン誘導体との反応が進行するものであれば特に限定されないが、スルホニルオキシ基が好ましい。
スルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；トリクロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のハロゲン化アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ，ｐ−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のニトロアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
これらの中でも、アリールスルホニルオキシ基、ニトロアリールスルホニルオキシ基が好ましい。さらに、脱離能が高く、温和な条件で脱離反応が進行するという観点からはニトロアリールスルホニルオキシ基がより好ましく、コストの観点からはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基がさらに好ましく、副生成物の生成が少ないという観点からはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基が特に好ましい。
脱離基ＬＧの脱離能が低すぎると、反応が効率的に進まず高温を必要とするおそれがあり、高すぎると熱や塩基性条件化で不安定となり、副生成物である脱離体が増加して品質及び収率が低下するおそれがある。
ここで、「脱離能」とは反応性の高さを表し、これは脱離後の脱離基ＬＧの共役酸の安定性の高さに比例する。また、当該共役酸の安定性の高さは、例えば、酸解離定数ｐＫａの値によって推定することができ、ｐＫａの値が大きいほど安定性が高い。
脱離基ＬＧの脱離能の大きさ（脱離基の共役酸のｐＫａの大きさ）としては、下限としては、副生成物抑制の観点から、通常−１３以上、好ましくは−１０以上、より好ましくは−６以上であり、上限としては、反応性の観点から、通常−１．５以下であり、好ましくは−２以下、より好ましくは−２．５以下である。
例えば、メタンスルホン酸のｐＫａは−２．６、硫酸のｐＫａは−３である。ここで、トリフルオロメタンスルホン酸のｐＫａは−１４であり、脱離基ＬＧとしては好ましくない。
一般式（１）及び（２）において、アミノ基の保護基ＰＧ１としては、電子吸引性が低いほど異性化が抑制されるため、品質・純度の観点から、電子吸引性の低いアミノ基の保護基が好ましい。
ここで、「電子吸引性」とは、分子の特定の位置について電子密度を減弱させる効果を意味する。電子吸引性の大きさは、A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters（Chem.Rev. 1991, 91, 165−195）に記載のσｐ−（以下、置換基定数と称する場合がある。）の値に比例することが知られている。
ＰＧ１の電子吸引性の大きさとしては、置換基定数の値が、上限としては、通常１．２以下であり、異性化抑制の観点から、好ましくは１．００以下、より好ましくは０．９以下、特に好ましくは０．８５以下であり、下限としては、通常−０．３以上、好ましくは−０．２以上、より好ましくは−０．１以上、特に好ましくは０以上である。
例えば、置換基定数の値が１．０６であるｐ−ニトロベンジルスルホニル基や、置換基定数の値が１．０９であるトリフルオロアセチル基は、電子吸引性が高いため、ＰＧ１としては好ましくない。
電子吸引性の低いアミノ基の保護基ＰＧ１としては、カルバメート系保護基及び電子吸引性の低いアミド系保護基が好ましい。カルバメート系保護基としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脂肪族系オキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルオキシベンジルカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の芳香族系オキシカルボニル基が挙げられ、電子吸引性の低いアミド系保護基としては、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭化水素系アシル基が挙げられる。
これらの中でも、脱保護の容易性の観点から、ＰＧ１としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基及びアセチル基がより好ましい。
置換基定数の値は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が０．６４、アセチル基が０．８４である。
一般式（２）及び上記ヒドロキシルアミン誘導体において、アミノ基の保護基ＰＧ２としては、ヒドロキシルアミン誘導体の反応性の観点から、電子吸引性の高いアミノ基の保護基が好ましい。
ＰＧ２の電子吸引性の大きさとしては、σｐ−が１より大きければよい。
電子吸引性の高いアミノ基の保護基ＰＧ２としては、スルホンアミド系保護基が挙げられ、脱保護の容易性の観点から、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基及びｏ，ｐ−ジニロトベンゼンスルホニル基等のニトロベンゼンスルホニル系保護基が好ましい。
一般式（２）及び上記ヒドロキシルアミン誘導体において、水酸基の保護基ＰＧ３としては、ヒドロキシルアミン誘導体の反応性を高めるという観点からエーテル系保護基が好ましく、脱保護の容易性の観点から、芳香族エーテル系保護基がより好ましく、ベンジル基及びｐ−メトキシベンジル基が特に好ましい。
ヒドロキシルアミン誘導体としては、反応が進行する限り特に限定されないが、反応性と原料の入手性及びコストの観点から、好ましくはＮ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミンである。ヒドロキシルアミン誘導体の中でアミノ基がフリーの化合物は、熱に不安定で分解しやすく、純度が下がるおそれがあるため、アミノ基が保護されているものを用いるのが好ましい。
ヒドロキシルアミン誘導体は、市販のものを用いてもよいし、任意の公知の方法により調製して用いてもよい。ヒドロキシルアミン誘導体を調製して用いる場合には、予め調製したものを反応系中に添加してもよいし、反応系内で調製し、そのまま使用してもよい。
ヒドロキシルアミン誘導体の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、品質及びコストの観点から、通常１０モル当量以下、好ましくは３モル当量以下、より好ましくは２モル当量以下である。
【００７２】
工程１は、塩基の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。
塩基としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、３級アミン類、ピリジン類、有機強塩基、金属アミド、アルキル金属化合物、金属水素化物、金属アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物及びシアン化物等が挙げられる。工程１で用いる塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
３級アミン類としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
ピリジン類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等が挙げられる。
有機強塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムエチルアミド、カルシウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムベンジルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムインドリド、ナトリウムピロライド、リチウムピロライド、カリウムピロライド、カリウムピロリジド、アルミニウムジエチルピロライド、エチルアルミニウムジピロライド、アルミニウムトリピロライド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化セシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
使用する塩基の塩基性が弱すぎると、ヒドロキシルアミン誘導体が活性化されず、反応が進行しないおそれがあり、塩基性が強すぎると２位の異性化や副生成物が増加し、純度が低下するおそれがあり、さらに塩基性が強いと基質のエステル部分の加水分解が起こり、純度が低下するおそれがある。
したがって、塩基としては、好ましくはピリジン類、炭酸塩、金属水素化物及び金属アルコキシドであり、より好ましくは炭酸塩であり、さらに好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムである。
塩基の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対し、下限としては、通常０．１モル当量以上、生産性の観点から好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、品質及びコストの観点から、通常１０モル当量以下、好ましくは３モル当量以下、より好ましくは２モル当量以下である。
【００７３】
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されず、有機溶媒又は水性溶媒を用いることができるが、反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。
有機溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いることができる。
アルコール溶媒としては、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールを用いることができ、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコール等を用いることができる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
溶媒としては、反応性の観点から、好ましくはアミド類、エーテル系溶媒及び炭化水素類、より好ましくはアミド類であり、コスト及び原料の入手性の観点から、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてよい。
溶媒の使用量は、一般式（１）表される化合物１ｋｇに対して、下限としては、通常１Ｌ以上、操作性の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１０Ｌ以下である。
【００７４】
（反応条件）
反応温度は、用いる塩基や溶媒により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上、さらに好ましくは２０℃以上、特に好ましくは２５℃以上であり、上限としては、品質及びコストの観点から、通常１００℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６５℃以下、さらに好ましくは６０℃以下、特に好ましくは５５℃以下である。
反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下するおそれがあり、高すぎると脱離体や２位異性体が増加し、得られる化合物の品質が低下するおそれがある。
反応時間は、用いる塩基や溶媒により異なり得るが、生産性の観点から、通常１時間〜１２０時間、好ましくは１２時間〜７２時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（１）で表される化合物とヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基存在下で反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（１）で表される化合物、ヒドロキシルアミン誘導体、及び塩基のいずれか一種以上の成分を溶媒と共に供給してこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。これらの供給順序は、反応液の温度とｐＨを制御しながら反応を進めることができるという点で、反応器内に、一般式（１）で表される化合物、ヒドロキシルアミン誘導体を溶媒と共に供給してこれを敷液として、反応条件化、塩基を加えて反応を行う供給方法が好ましい。反応系内に過剰に塩基が存在する場合は、過反応物が生成するおそれがある。塩基は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよい。また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【００７５】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいが、通常、中和、分液、濾過等の処理を施した後の有機層として供する。また、濃縮、晶析等の単離手段により、有機層から該生成物を単離したものを供してもよいし、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製手段により、さらに精製した後に供してもよい。
【００７６】
工程１の反応は、不安定な中間体を経由せず、一般式（２）で表される化合物を安定して得ることができる。特に、下記式（２ａ）で表される化合物は、電子吸引性の低い保護基により２位の異性化が抑制されること、及びアミノ基の脱保護が容易であるという観点から、特に好ましい。なお、当該化合物は新規化合物である。
【００７７】
【化２９】
2020059891.tif 000031
【００７８】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｎｓはｐ−ニトロベンゼンスルホニル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
一般式（２）で表される化合物としては、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、その形態は使用する原料及び溶媒等によって異なっていてもよく、また目的とする反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
本発明においては、特にことわりのない限り、「一般式（２）で表される化合物」は、一般式（２）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味する。
＜製造方法２＞
【００７９】
【化３０】
2020059891.tif 000032
【００８０】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法２は、
一般式（２）で表される化合物とＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（３）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程２）；及び
一般式（３）で表される化合物又はその塩とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程３）
を有することを特徴とする。
【００８１】
[工程２]
工程２は、一般式（２）で表される化合物と、ＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（３）で表される化合物又はその塩を得る工程である。
（原料）
ＰＧ２脱保護剤としては、アミノ基の保護基ＰＧ２を除去できるものであればよく、特に限定されず、酸、塩基、酸化剤、還元剤、金属触媒、２級アミン、チオール化合物、フッ化物塩等の公知の脱保護剤を用いて行うことができる。
ＰＧ２がニトロベンゼンスルホニル系保護基の場合には、チオール化合物を用いてアミノ基の脱保護を行うことが好ましい。
チオール化合物としては、ニトロベンゼンスルホンアミド系保護基で保護されたアミノ基を脱保護し得るものであれば特に限定されないが、アルキルチオール、アリールチオール、メルカプトカルボン酸等が挙げられる。
アルキルチオールとしては、例えば、エタンチオール、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、１−ブタンチオール、２−ブタンチオール、１−ペンタンチオール、オクタンチオール、デカンチオール、ドデカンチオール、ペンタデカンチオール等が挙げられる。
アリールチオールとしては、例えば、チオフェノール、メチルベンゼンチオール、ジメチルベンゼンチオール、エチルベンゼンチオール、ジエチルベンゼンチオール、ナフタレンチオールなどが挙げられる。
メルカプトカルボン酸としては、例えば、チオグリコール酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトブタン酸、２−メルカプトイソ酪酸、３−メルカプトイソ酪酸、３−メルカプト−３−メチル酪酸、２−メルカプト吉草酸、３−メルカプトイソ吉草酸、４−メルカプト吉草酸、３−フェニル−３メルカプトプロピオン酸等が挙げられる。
チオール化合物としては、原料の入手性とコストの観点から、好ましくはメルカプトカルボン酸であり、より好ましくは、チオグリコール酸である。
ＰＧ２脱保護剤の使用量は、ＰＧ２が除去できる量であれば特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度、コストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
【００８２】
工程２は、塩基の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。
塩基としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、３級アミン類、ピリジン類、有機強塩基、金属アミド、アルキル金属化合物、金属水素化物、金属アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物及びシアン化物等が挙げられる。工程２で用いる塩基は１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
３級アミン類としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
ピリジン類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等が挙げられる。
有機強塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムエチルアミド、カルシウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムベンジルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムインドリド、ナトリウムピロライド、リチウムピロライド、カリウムピロライド、カリウムピロリジド、アルミニウムジエチルピロライド、エチルアルミニウムジピロライド、アルミニウムトリピロライド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化セシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメチルオキシド、リチウムエチルオキシド、リチウムプロピルオキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、ナトリウムプロピルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、カリウムメチルオキシド、カリウムエチルオキシド、カリウムプロピルオキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド等が挙げられる。
炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
これらの塩基のうち、塩基性の強度の観点から、３級アミン、ピリジン類、炭酸塩、金属水素化物、金属アルコキシド、金属水酸化物が好ましく、より好ましくは炭酸塩であり、さらに好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムである。
塩基の塩基性が弱すぎると、チオール化合物が十分に活性化されず、反応の進行が遅くなるおそれがあり、塩基性が強すぎると２位のカルボン酸エステルの脱エステル化が起こり、反応生成物の純度と収率が低下するおそれがある。
塩基の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度、コストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
【００８３】
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されず、有機溶媒又は水性溶媒を用いることができるが、反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。
有機溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いることができる。
アルコール溶媒としては、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコールを用いることができる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
溶媒としては、反応生成物の純度の観点から、好ましくは、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールである。より好ましくは、エステル交換による不純物を抑えられることから、一般式（２）で表される化合物のＲと同じ炭素数である、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、さらに好ましくは、コスト及び原料の入手性の観点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を有するアルコール及びベンジルアルコールである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてよい。
溶媒の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｋｇに対して、下限としては、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、より好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性、コストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１５Ｌ以下である。
【００８４】
（反応条件）
反応温度は、用いるＰＧ２脱保護剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常０℃以上、好ましくは５℃以上であり、より好ましくは１０℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常６０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
反応時間は、用いるＰＧ２脱保護剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（２）で表される化合物とＰＧ２脱保護剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（２）で表される化合物及びＰＧ２脱保護剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。塩基は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【００８５】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。
一般式（３）で表される化合物の形態は、通常フリーアミン体であるが、反応が進行する限り特にその形態は限定されず、塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよい。一般式（３）で表される化合物の形態は、使用する原料及び溶媒等により所望の形態を適宜選択することができる。
本発明においては、特にことわりのない限り、「一般式（３）で表される化合物」は、一般式（３）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味し、「一般式（３）で表される化合物の塩」は、一般式（３）で表される化合物の塩とその塩の溶媒和物の両方を意味する。
一般式（３）で表される化合物をフリーアミン体として得た場合は、所望により、常法に従って、その塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物に変換してもよく、一般式（３）で表される化合物を塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物として得た場合は、所望により、常法に従って、フリーアミン体に変換してもよい。
一般式（３）で表される化合物の塩としては、無機酸塩、有機酸塩が挙げられる。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ポリリン酸塩等が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
一般式（３）で表される化合物の塩としては、好ましくは無機酸塩であり、より好ましくは結晶性がよく工業的に取り扱いが容易なことから塩酸塩である。
【００８６】
[工程３]
工程３は、一般式（３）で表される化合物又はその塩とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程である。
一般式（４）で表される化合物の塩を得る場合は、例えば、一般式（３）で表される化合物のアミノ基の保護基ＰＧ１の除去と塩形成を同時に行ってもよいし、ＰＧ１を除去した後に、塩を形成してもよい。
ＰＧ１の除去と塩形成を同時に行う場合は、例えば、一般式（３）で表される化合物とＰＧ１脱保護剤とを反応させてＰＧ１を除去することにより、一般式（４）で表される化合物の塩が得られる。ＰＧ１を除去した後に、塩を形成する場合は、例えば、一般式（３）で表される化合物とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物のフリーアミン体を得た後に、塩を形成する酸と反応させることにより一般式（４）で表される化合物の塩が得られる。
【００８７】
（原料）
ＰＧ１脱保護剤としては、ＰＧ１が除去し得るものであれば、特に限定されず、酸、塩基、酸化剤、還元剤、金属触媒、２級アミン、チオール化合物、フッ化物塩等の公知の脱保護剤を用いることができる。
例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基又はアセチル基の場合、ＰＧ１脱保護剤として、酸を用いてＰＧ１を除去することができる。
酸としては、無機酸及び有機酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸を用いることができる。
無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等を用いることができる。
有機酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸を用いることができる。
酸としては、原料の入手性とコストの観点から、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸が好ましく、より好ましくは塩酸である。
ＰＧ１脱保護剤の使用量は、ＰＧ１が除去できる量であれば特に限定されないが、一般式（３）で表される化合物又はその塩に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度、コストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
【００８８】
工程３は、溶媒中で行うことが好ましい。
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されず、有機溶媒又は水性溶媒を用いることができるが、反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。有機溶媒としては、反応生成物の純度の観点から、好ましくは、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールである。より好ましくは、エステル交換による不純物を抑えられることから、一般式（２）で表される化合物のＲと同じ炭素数である、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、さらに好ましくは、コスト及び原料の入手性の観点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を有するアルコール及びベンジルアルコールである。
溶媒の使用量は、一般式（３）で表される化合物又はその塩１ｋｇに対して、下限としては、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、より好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１５Ｌ以下である。
【００８９】
（反応条件）
反応温度は、用いるＰＧ１脱保護剤、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常２０℃以上、好ましくは２５℃以上、より好ましくは３０℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。
反応時間は、用いるＰＧ１脱保護剤、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（３）で表される化合物又はその塩とＰＧ１脱保護剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（３）で表される化合物及びＰＧ１脱保護剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。ＰＧ１脱保護剤として酸を用いる場合は、酸を最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
一般式（３）で表される化合物のＰＧ１保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合、脱保護時に副生成物のガスとしてイソブテンと二酸化炭素が発生するため、これらのガスの発生量をコントロールしながら反応を行うために、反応器内に、酸と溶媒を共に供給して敷液として、反応条件下、一般式（３）で表される化合物と溶媒を供給液として供給することで反応を行うことが好ましい。
【００９０】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。
一般式（４）で表される化合物の形態は、反応が進行する限り特に限定されず、フリーアミン体であってもよく、また塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよい。一般式（４）で表される化合物の形態は、使用する原料及び溶媒等により所望の形態を適宜選択することができる。
一般式（４）で表される化合物をフリーアミン体として得た場合は、所望により、常法に従って、その塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物に変換してもよく、一般式（４）で表される化合物を塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物として得た場合は、所望により、常法に従って、フリーアミン体に変換してもよい。
本発明においては、特にことわりのない限り、「一般式（４）で表される化合物」は、一般式（４）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味し、「一般式（４）で表される化合物の塩」は、一般式（４）で表される化合物の塩とその塩の溶媒和物の両方を意味する。
本発明においては、一般式（４）で表される化合物の形態は、塩が好ましい。
一般式（４）で表される化合物の塩としては、無機酸塩、有機酸塩が挙げられる。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ポリリン酸塩等が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
一般式（４）で表される化合物の塩としては、好ましくは無機酸塩であり、より好ましくは結晶性がよく工業的に取り扱いが容易なことから塩酸塩である。
【００９１】
一般式（４）で表される化合物を塩に変換する場合、塩を形成する酸を用いればよい。
酸としては、塩を形成するものであれば特に限定されないが、無機酸及び有機酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸を用いることができる。
無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ポリリン酸等を用いることができる。
有機酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸を用いることができる。
酸としては、原料の入手性とコストの観点から、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、より好ましくは塩酸である。
酸の使用量は、一般式（４）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
一般式（４）で表される化合物と酸とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（４）で表される化合物及び酸のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。
工程３においては、一般式（５）で表される化合物のアミノ基の保護基ＰＧ２の除去と塩形成を同時に行うことがより好ましい。
【００９２】
＜製造方法３＞
【００９３】
【化３１】
2020059891.tif 000033
【００９４】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法３は、
一般式（２）で表される化合物とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（５）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程４）；及び
一般式（５）で表される化合物又はその塩とＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程５）
を有することを特徴とする。
【００９５】
[工程４］
工程４は、一般式（２）で表される化合物とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（５）で表される化合物又はその塩を得る工程である。
（原料）
ＰＧ１脱保護剤としては、前記工程３と同様のＰＧ１脱保護剤を用いることができる。
ＰＧ１脱保護剤の使用量は、ＰＧ１が除去できる量であれば特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは３モル当量以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
工程４は、溶媒中で行うことができる。
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、反応生成物の純度の観点から、好ましくは、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールである。より好ましくは、エステル交換による不純物を抑えられることから、一般式（２）で表される化合物のＲと同じ炭素数である、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、さらに好ましくは、コスト及び原料の入手性の観点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を有するアルコール及びベンジルアルコールである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてもよい。
溶媒の使用量としては、一般式（２）で表される化合物１ｋｇに対して、下限としては、通常１Ｌ以上、操作性の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１５Ｌ以下である。
【００９６】
（反応条件）
反応温度は、用いるＰＧ１脱保護剤、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常２０℃以上、好ましくは２５℃以上、より好ましくは３０℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。
反応時間は、用いるＰＧ１脱保護剤、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（２）で表される化合物とＰＧ１脱保護剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（２）で表される化合物及びＰＧ１脱保護剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。ＰＧ１脱保護剤として酸を用いる場合は、酸を最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよい。また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
一般式（２）で表される化合物のＰＧ１保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合、脱保護時に副生成物のガスとしてイソブテンと二酸化炭素が発生するため、これらのガスの発生量をコントロールしながら反応を行うために、反応器内に、酸と溶媒を共に供給して敷液として、反応条件下、一般式（２）で表される化合物と溶媒を供給液として供給することで反応を行うことが好ましい。
【００９７】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。
【００９８】
なお、一般式（５）で表される化合物のうち、下記式（５ａ）で表される化合物は新規な化合物である。この化合物は、結晶性が高いため、クロマトグラフィー等の煩雑な精製を行うことなく、容易に反応副生成物と分離することができるので、工業的な製造に適している。
【００９９】
【化３２】
2020059891.tif 000034
【０１００】
（式中、Ｎｓはｐ−ニトロベンゼンスルホニル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
一般式（５）で表される化合物の形態は、通常フリーアミン体であるが、反応が進行する限り特にその形態は限定されず、塩を形成していてもよい。一般式（５）で表される化合物の形態は、使用する原料及び溶媒等により所望の形態を適宜選択することができる。
一般式（５）で表される化合物をフリーアミン体として得た場合は、所望により、常法に従って、その塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物に変換してもよく、一般式（５）で表される化合物を塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物として得た場合は、所望により、常法に従って、フリーアミン体に変換してもよい。
本発明においては、特にことわりのない限り、「一般式（５）で表される化合物」は、一般式（５）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味し、「一般式（５）で表される化合物の塩」は、一般式（５）で表される化合物の塩とその塩の溶媒和物の両方を意味する。
一般式（５）で表される化合物の塩としては、無機酸塩、有機酸塩が挙げられる。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ポリリン酸塩等が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
一般式（５）で表される化合物の塩としては、好ましくは無機酸塩であり、より好ましくは結晶性がよく工業的に取り扱いが容易なことから塩酸塩である。
【０１０１】
[工程５]
工程５は、一般式（５）で表される化合物又はその塩とＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程である。
一般式（４）で表される化合物の塩を得る場合は、例えば、一般式（５）で表される化合物のアミノ基の保護基ＰＧ２の除去と塩形成を同時に行ってもよいし、ＰＧ２を除去した後に、塩を形成してもよい。
ＰＧ２の除去と塩形成を同時に行う場合は、例えば、一般式（５）で表される化合物とＰＧ２脱保護剤とを反応させてＰＧ２を除去することにより、一般式（４）で表される化合物の塩が得られる。ＰＧ２を除去した後に、塩を形成する場合は、例えば、一般式（５）で表される化合物とＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物のフリーアミン体を得た後に、塩を形成する酸と反応させることにより一般式（４）で表される化合物の塩が得られる。
【０１０２】
（原料）
ＰＧ２脱保護剤としては、前記工程２と同様のＰＧ２脱保護剤を用いることができる。
ＰＧ２脱保護剤の使用量は、一般式（５）で表される化合物又はその塩に対し、下限としては、通常１モル当量以上、反応性の観点から好ましくは１．５モル当量以上、より好ましくは２モル当量以上であり、上限としては、通常２０モル当量以下、コストの観点から好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
【０１０３】
工程５は、塩基の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。
塩基としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、３級アミン類、ピリジン類、有機強塩基、金属アミド、アルキル金属化合物、金属水素化物、金属アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物、シアン化物等が挙げられる。工程５で用いる塩基は１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
３級アミン類としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
ピリジン類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。
有機強塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムエチルアミド、カルシウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムベンジルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムインドリド、ナトリウムピロライド、リチウムピロライド、カリウムピロライド、カリウムピロリジド、アルミニウムジエチルピロライド、エチルアルミニウムジピロライド、アルミニウムトリピロライド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化セシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメチルオキシド、リチウムエチルオキシド、リチウムプロピルオキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、ナトリウムプロピルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、カリウムメチルオキシド、カリウムエチルオキシド、カリウムプロピルオキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド等が挙げられる。
炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
これらの塩基のうち、塩基性の強度の観点から、３級アミン、ピリジン類、炭酸塩、金属水素化物、金属水素化物、金属アルコキシド、水酸化物が好ましく、より好ましくは炭酸塩であり、さらに好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムである。
塩基の塩基性が弱すぎると、チオール化合物が十分に活性化されず、反応の進行が遅くなるおそれがあり、塩基性が強すぎると２位のカルボン酸エステルの脱エステル化が起こり、反応生成物の純度と収率が低下するおそれがある。
塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物又はその塩に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度、コストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
【０１０４】
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されず、有機溶媒又は水性溶媒を用いることができるが、反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。
有機溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いることができる。
アルコール溶媒としては、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコールを用いることができる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
溶媒としては、反応生成物の純度の観点から、好ましくは、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールである。より好ましくは、エステル交換による不純物を抑えられることから、一般式（２）で表される化合物のＲと同じ炭素数である、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、さらに好ましくは、コスト及び原料の入手性の観点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を有するアルコール及びベンジルアルコールである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてもよい。
溶媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物又はその塩１ｋｇに対して、下限としては、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは１５Ｌ以下である。
【０１０５】
（反応条件）
反応温度は、用いるＰＧ２脱保護剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常０℃以上、好ましくは５℃以上、より好ましくは１０℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常６０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４５℃以下である。
反応時間は、用いるＰＧ２脱保護剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（５）で表される化合物又はその塩とＰＧ２脱保護剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（５）で表される化合物及びＰＧ２脱保護剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。塩基は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【０１０６】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。
一般式（４）で表される化合物の形態は、反応が進行する限り特に限定されず、フリーアミン体であってもよく、また塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよい。一般式（４）で表される化合物の形態は、使用する原料及び溶媒等により所望の形態を適宜選択することができる。
一般式（４）で表される化合物をフリーアミン体として得た場合は、所望により、常法に従って、その塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物に変換してもよく、一般式（４）で表される化合物を塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物として得た場合は、所望により、常法に従って、フリーアミン体に変換してもよい。
本発明においては、特にことわりのない限り、「一般式（４）で表される化合物」は、一般式（４）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味し、「一般式（４）で表される化合物の塩」は、一般式（４）で表される化合物の塩とその塩の溶媒和物の両方を意味する。
一般式（４）で表される化合物の形態は、上記工程３の場合と同様に塩が好ましい。
一般式（４）で表される化合物の塩としては、無機酸塩、有機酸塩が挙げられる。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ポリリン酸塩等が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
一般式（４）で表される化合物の塩としては、好ましくは無機酸塩であり、より好ましくは結晶性がよく工業的に取り扱いが容易なことから塩酸塩である。
【０１０７】
一般式（４）で表される化合物を塩に変換する場合は、上記工程３において記載した方法を用いることができる。一般式（４）で表される化合物を塩に変換する場合、塩を形成する酸を用いればよい。
酸としては、塩を形成するものであれば特に限定されないが、無機酸及び有機酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸を用いることができる。
無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等を用いることができる。
有機酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸を用いることができる。
酸としては、原料の入手性とコストの観点から、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸が好ましく、より好ましくは塩酸である。
酸の使用量は、一般式（４）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１５モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
一般式（４）で表される化合物と酸とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（４）で表される化合物及び酸のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。
【０１０８】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。
＜製造方法４＞
【０１０９】
【化３３】
2020059891.tif 000035
【０１１０】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法４は、上記の製造ルートＣと同じであり、式（６）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物を製造する製造ルートである。
製造方法４は、
式（６）で表される化合物とＰＧ１保護化剤とを反応させて一般式（７）で表される化合物を得る工程（工程６）；
上記一般式（７）で表される化合物とラクトン化剤とを反応させて一般式（８）で表される化合物を得る工程（工程７）；
上記一般式（８）で表される化合物とエステル化剤とを反応させて一般式（９）で表される化合物を得る工程（工程８）；及び
上記一般式（９）で表される化合物と脱離基導入剤とを反応させて一般式（１）で表される化合物を得る工程（工程９）
を有することを特徴とする。
製造方法４は、中間体として生成する化合物が、極性が低く結晶性の高い化合物が多く、抽出や再結晶等の操作を効率的に行うことができるため、工業的な生産に適している。
【０１１１】
[工程６]
工程６は、式（６）で表される化合物とＰＧ１保護化剤とを反応させて一般式（７）で表される化合物を得る工程である。
（原料）
式（６）で表される化合物（ｃｉｓ−５−ヒドロキシピペコリン酸）は、公知の方法、例えば、国際公開公報第２０１４／０９８１８８号、国際公開公報第２０１４／１２９４５９号、国際公開公報２０１５／０９８７７４号等に記載の方法により製造することができる。
式（６）の化合物の形態としては、反応が進行する限り特に限定されないが、フリー体が好ましい。
本発明において、特にことわりのない限り、「式（６）で表される化合物」は、一般式（６）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味し、「一般式（６）で表される化合物の塩」は、一般式（６）で表される化合物の塩とその塩の溶媒和物の両方を意味する。
ここで、一般式（７）におけるアミノ基の保護基ＰＧ１としては、カルバメート系保護基、電子吸引性の低いアミド系保護基、電子吸引性の低いスルホンアミド系保護基が特に好ましいことから、ＰＧ１保護化剤としては、それぞれに対応するＰＧ１保護化剤であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化剤等のカルバメート保護化剤、アセチル化剤等のアミド保護化剤が好ましい。これらは反応が進行する限り特に限定されないが、公知のものを用いることができる。
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化剤としては、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカーボネート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルイミダゾール、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイミダゾール等が挙げられ、好ましくはコスト及び原料の入手性の観点から、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。
アセチル化剤としては、例えば、無水酢酸、アセチルクロリド、アセチルブロミド等が挙げられ、コスト及び原料の入手性の観点から、無水酢酸が好ましい。
これらの保護化剤の中でも、電子吸引性の低い保護基を導入することができることから、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化剤、アセチル化剤がより好ましい。
ＰＧ１保護化剤の使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式（６）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常１０モル当量以下、好ましくは３モル当量以下、より好ましくは２モル当量以下である。
【０１１２】
工程６は、塩基の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。
塩基としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、３級アミン類、ピリジン類、有機強塩基、金属アミド、アルキル金属化合物、金属水素化物、金属アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物及びシアン化物等が挙げられる。工程６で用いる塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
３級アミン類としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
ピリジン類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。
有機強塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムエチルアミド、カルシウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムベンジルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムインドリド、ナトリウムピロライド、リチウムピロライド、カリウムピロライド、カリウムピロリジド、アルミニウムジエチルピロライド、エチルアルミニウムジピロライド、アルミニウムトリピロライド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化セシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメチルオキシド、リチウムエチルオキシド、リチウムプロピルオキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、ナトリウムプロピルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、カリウムメチルオキシド、カリウムエチルオキシド、カリウムプロピルオキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド等が挙げられる。
炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
これらの塩基のうち、塩基性の強度の観点から、３級アミン、ピリジン類及び炭酸塩が好ましく、より好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムであり、さらに好ましくは反応性の観点からトリエチルアミンである。用いる塩基の塩基性度が強すぎると、過反応物が生成するおそれがある。
塩基の使用量は、式（６）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常１５モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下、より好ましくは５モル当量以下である。
工程６に用いる塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
【０１１３】
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、水等の水性溶媒又は有機溶媒を用いることができ、操作性及びコストの観点から、水又は水と有機溶媒との混合溶媒が好ましく、より好ましくは水である。
有機溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いることができる。
アルコール溶媒としては、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコール等を用いることができる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
上記の有機溶媒は単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてよい。
溶媒としては、コスト及び操作性の観点から、好ましくは水である。
溶媒の使用量としては、式（６）で表される化合物１ｋｇに対して、下限としては、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１０Ｌ以下である。
工程６の溶媒として、水と有機溶媒の混合溶媒を用いる場合、有機溶媒の混合割合は、水に対して、下限としては、通常０．１質量倍以上、好ましくは０．２質量倍以上、さらに好ましくは、０．３質量倍以上であり、上限としては、通常２０質量倍以下、好ましくは１５質量倍以下、さらに好ましくは１０質量倍以下である。
反応液のｐＨは、反応性の観点から、通常５〜１４、より好ましくは７〜１２、さらに好ましくは８〜１１である。反応液のｐＨが低すぎると反応がうまく進行しないおそれがあり、高すぎると過反応物が増え、反応生成物の純度と収率が下がるおそれがある。ここで、反応液のｐＨとは、水を溶媒として用いた場合には水を含む層のｐＨを表し、有機溶媒を用いた場合には、反応液と同体積の水を加えた時の水層のｐＨを表す。
【０１１４】
（反応条件）
反応温度は、用いるＰＧ１保護化剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常５℃以上、好ましくは１０℃以上であり、より好ましくは１５℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常５０℃以下、好ましくは４５℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
反応時間は、用いるＰＧ１保護化剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
式（６）で表される化合物とＰＧ１保護化剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、式（６）で表される化合物又はＰＧ１保護化剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。塩基は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【０１１５】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。これらの中でも、生産性の観点から、反応液をそのまま次の工程に供するのが好ましい。
【０１１６】
一般式（７）で表される化合物としては、塩又は水和物若しくは有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、その形態は使用する原料及び溶媒等によって異なっていてもよく、また目的とする反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
本発明において、特にことわりのない限り、「一般式（７）で表される化合物」は、一般式（７）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味し、「一般式（７）で表される化合物の塩」は、一般式（７）で表される化合物の塩とその塩の溶媒和物の両方を意味する。
なお、一般式（７）で表される化合物のうち、下記式（７ａ）で表される化合物は、結晶性が高いため、クロマトグラフィー等の煩雑な精製を行うことなく、容易に反応副生成物と分離することができるため、工業的な製造に適している。
【０１１７】
【化３４】
2020059891.tif 000036
【０１１８】
[工程７]
工程７は、工程６で得られた一般式（７）で表される化合物とラクトン化剤とを反応させて一般式（８）で表される化合物を得る工程である。
（原料）
ラクトン化剤としては、アシル化剤、アルコキシカルボニル化剤及びスルホニル化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることができる。
アシル化剤としては、例えば、ギ酸−酢酸無水物、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物アシル化剤；アセチルクロリド、クロロアセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、４−クロロベンゾイルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルブロミド、ベンゾイルブロミド等のハロゲン化アシルを用いることができる。
アルコキシカルボニル化剤としては、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物アルコキシカルボニル化剤；ベンジルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、アリルオキシカルボニルブロミド等のハロゲン化アルコキシカルボニル化剤を用いることができる。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、ｐ−トルエンスルホニルブロミド、２−ニトロベンゼンスルホニルブロミド等のハロゲン化スルホニル化剤を用いることができる。
ラクトン化剤としては、反応性の観点から、好ましくはアシル化剤であり、より好ましくは酸無水物アシル化剤であり、さらに好ましくは無水酢酸である。
ラクトン化剤の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、上限としては、通常１０モル当量以下、好ましくは３モル当量以下、より好ましくは２モル当量以下である。
【０１１９】
工程７は、塩基の存在下、溶媒中で行うことができる。
塩基としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、３級アミン類、ピリジン類、有機強塩基、金属アミド、アルキル金属化合物、金属水素化物、金属アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物、シアン化物等が挙げられる。工程７で用いる塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
３級アミン類としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
ピリジン類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。
有機強塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
金属アミドとしては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化セシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメチルオキシド、リチウムエチルオキシド、リチウムプロピルオキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、ナトリウムプロピルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、カリウムメチルオキシド、カリウムエチルオキシド、カリウムプロピルオキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド等が挙げられる。
炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
これらの塩基のうち、塩基性の強度の観点から、３級アミン、ピリジン類及び炭酸塩が好ましく、より好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムであり、さらに好ましくは反応性の観点からトリエチルアミンである。
塩基の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常１０モル当量以下、好ましくは３モル当量以下、より好ましくは２モル当量以下である。
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されず、有機溶媒又は水性溶媒を用いることができるが、反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。
【０１２０】
有機溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いることができる。
アルコール溶媒としては、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコール等を用いることができる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
溶媒としては、コスト及び操作性の観点から、好ましくはエステル系溶媒であり、より好ましくは酢酸エチルである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてもよい。
溶媒の使用量としては、一般式（７）で表される化合物１ｋｇに対して、下限としては、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１０Ｌ以下である。
【０１２１】
（反応時間）
反応温度は、用いるラクトン化剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常０℃以上、好ましくは５℃以上、より好ましくは１０℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常５０℃以下、好ましくは４５℃以下、より好ましくは４０℃以下である。
反応時間は、用いるラクトン化剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（７）で表される化合物とラクトン化剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（７）で表される化合物又はラクトン化剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。塩基は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【０１２２】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。これらの中でも、生産性の観点から、反応液をそのまま次の工程に供するのが好ましい。
一般式（８）で表される化合物としては、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、その形態は使用する原料及び溶媒等によって異なっていてもよく、また目的とする反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
本発明においては、特にことわりのない限り、「一般式（８）で表される化合物」は、一般式（８）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味する。
【０１２３】
なお、一般式（８）で表される化合物のうち、式（８ａ）及び式（８ｂ）で表される化合物は、結晶性が高いため、クロマトグラフィー等の煩雑な精製を行うことなく、容易に反応副生成物と分離することができるので、工業的な生産に適している。式（８ｂ）で表される化合物は新規化合物である。
【０１２４】
【化３５】
2020059891.tif 000037
【０１２５】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）
【０１２６】
[工程８]
工程８は、工程７で得られた一般式（８）で表される化合物とエステル化剤とを反応させて一般式（９）で表される化合物を得る工程である。
（原料）
エステル化剤としては、一般式ＲＯＭ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表される金属アルコキシド又は一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールを用いることができる。
金属アルコキシドとしては、反応が進行する限り、特に限定されないが、Ｒが炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基であり、且つ、Ｍがアルカリ金属又はアルカリ土類金属である金属アルコキシドが好ましく、例えば、リチウムメチルオキシド、リチウムエチルオキシド、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、カリウムメチルオキシド、カリウムエチルオキシド、マグネシウムジメチルオキシド、マグネシウムジエチルオキシド、カルシウムジメチルオキシド、カルシウムジエチルオキシド、セシウムジメチルオキシド、セシウムジエチルオキシド等を用いることができる。より好ましくは、Ｒが炭素数１〜２の脂肪族炭化水素基であり、且つ、Ｍがアルカリ金属である金属アルコキシドであり、コスト及び原料の入手性の観点から、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシドである。
アルコールとしては、一般式ＲＯＨで表されるアルコールであれば、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコール等を用いることができる。より好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３の炭化水素基を有するアルコール及びベンジルアルコールであり、特に好ましくは、メタノール、ベンジルアルコールである。
アルコール化合物を用いてエステル化を行う場合は、酸の存在下で反応を行うことが好ましい。
酸としては、反応が進行する限り特に限定されないが、無機酸又は有機酸を用いることができる。
無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等が挙げられる。
有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸等のスルホン酸類が挙げられる。
酸としては、反応性の観点から、好ましくは硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸である。
エステル化剤の使用量は、一般式（８）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下、より好ましくは５モル当量以下である。
【０１２７】
工程８は、溶媒中で行うことが好ましい。
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールを用いることが好ましく、より好ましくは炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール等の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基を有するアルコールである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてもよい。
溶媒の使用量としては、一般式（８）で表される化合物１ｋｇに対して、下限として、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２５Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下である。
【０１２８】
（反応条件）
反応温度は、用いるエステル化剤、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常０℃以上、好ましくは１℃以上であり、より好ましくは２℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常３０℃以下、好ましくは２０℃以下、より好ましくは１０℃以下である。
反応時間は、用いるエステル化剤、溶媒等により異なり得るが、生産性の観点から、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧であるが、加圧してもよい。
一般式（８）で表される化合物とエステル化剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（８）で表される化合物又はエステル化剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。
【０１２９】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。これらの中でも、生産性の観点から、反応液をそのまま次の工程に供するのが好ましい。
一般式（９）で表される化合物としては、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、その形態は使用する原料及び溶媒等によって異なっていてもよく、また目的とする反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
本発明において、特にことわりのない限り、「一般式（９）で表される化合物」は、一般式（９）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味する。
なお、一般式（９）で表される化合物のうち、式（９ｂ）で表される化合物は、新規化合物である。この化合物は、結晶性が高いため、クロマトグラフィー等の煩雑な精製を行うことなく、容易に反応副生成物と分離することができるため、工業的な製造に適している。
【０１３０】
【化３６】
2020059891.tif 000038
【０１３１】
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
【０１３２】
[工程９]
工程９は、工程８で得られた一般式（９）で表される化合物と脱離基導入剤とを反応させて一般式（１）で表される化合物を得る工程である。
（原料）
脱離基導入剤としては、一般式（９）で表される化合物に脱離基ＬＧを導入できるものであれば特に限定されず、公知の脱離基導入剤を用いることができる。
ここで、一般式（１）における脱離基ＬＧとしては、スルホニルオキシ基が特に好ましいことから、脱離基導入剤としては、これらの脱離基ＬＧを一般式（９）で表される化合物に導入できる、スルホニルオキシ化剤が好ましい。
スルホニルオキシ化剤としては、ニトロベンゼンスルホニル化剤、トルエンスルホニル化剤、メタンスルホニル化剤、トリフルオロメタンスルホニル化剤等が挙げられる。導入した脱離基の反応性の観点から、ニトロベンゼンスルホニル化剤が好ましい。
ニトロベンゼンスルホニル化剤としては、ニトロベンゼンスルホニル基でアミノ基を保護し得るものであれば特に限定されないが、ニトロベンゼンスルホニルハライドが好ましい。
ニトロベンゼンスルホニルハライドとしては、例えば、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルフルオライド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルフルオライド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルフルオライド、２，３−ジニトロベンゼンスルホニルフルオライド、２，５−ジニトロベンゼンスルホニルフルオライド、２，６−ジニトロベンゼンスルホニルフルオライド等のニトロベンゼンスルホニルフルオライド；ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，３−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，６−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド等のニトロベンゼンスルホニルクロリド；ｏ−ニトロベンゼンスルホニルブロマイド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルブロマイド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルブロマイド、２，３−ジニトロベンゼンスルホニルブロマイド、２，５−ジニトロベンゼンスルホニルブロマイド、２，６−ジニトロベンゼンスルホニルブロマイド等のニトロベンゼンスルホニルブロマイド；ｏ−ニトロベンゼンスルホニルヨージド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルヨージド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルヨージド、２，３−ジニトロベンゼンスルホニルヨージド、２，５−ジニトロベンゼンスルホニルヨージド、２，６−ジニトロベンゼンスルホニルヨージド等のニトロベンゼンスルホニルヨージドが挙げられる。
これらの中でも、コスト及び原料の入手性の観点から、ニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましく、特にｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましい。
トルエンスルホニル化剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物等が挙げられ、コスト及び原料の入手性の観点から、ｐ−トルエンスルホニルクロリドが好ましい。
メタンスルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物等が挙げられ、コスト及び原料の入手性の観点から、メタンスルホニルクロリドが好ましい。
トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられ、コスト及び原料の入手性の観点から、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。
脱離基導入剤の使用量は、一般式（９）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、操作性、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下、より好ましくは５モル当量以下である。
【０１３３】
工程９は、塩基の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。
塩基としては、反応が進行する限り、特に限定されないが、３級アミン類、ピリジン類、有機強塩基、金属アミド、アルキル金属化合物、金属水素化物、金属アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩、金属水酸化物、シアン化物等が挙げられる。工程９で用いる塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
３級アミン類としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。
ピリジン類としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。
有機強塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムエチルアミド、カルシウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムベンジルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムインドリド、ナトリウムピロライド、リチウムピロライド、カリウムピロライド、カリウムピロリジド、アルミニウムジエチルピロライド、エチルアルミニウムジピロライド、アルミニウムトリピロライド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化セシウム等が挙げられる。
金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメチルオキシド、リチウムエチルオキシド、リチウムプロピルオキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、ナトリウムプロピルオキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、カリウムメチルオキシド、カリウムエチルオキシド、カリウムプロピルオキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド等が挙げられる。
炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
金属水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
これらの塩基のうち、塩基性の強度の観点から、好ましくは３級アミン類及びピリジン類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量は、一般式（９）で表される化合物に対し、下限としては、生産性の観点から、通常０．１モル当量以上、好ましくは１モル当量以上、より好ましくは１．０２モル当量以上であり、上限としては、通常３０モル当量以下、好ましくは２０モル当量以下、より好ましくは１０モル当量以下である。
【０１３４】
溶媒としては、反応が進行する限り、特に限定されず、有機溶媒又は水性溶媒を用いることができるが、反応性の観点から有機溶媒を用いることが好ましい。
有機溶媒としては、例えば、アルコール溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いることができる。
アルコール溶媒としては、一般式ＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである。）で表されるアルコールが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜８の芳香族炭化水素基を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はこれらの異性体アルコール等を用いることができる。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等を用いることができる。
溶媒としては、好ましくはエステル系溶媒であり、より好ましくは酢酸エチルである。
溶媒は上記の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種類以上を任意の割合で混合したものを用いてもよい。
溶媒の使用量としては、一般式（９）で表される化合物１ｋｇに対して、下限として、操作性の観点から、通常１Ｌ以上、好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコストの観点から、通常３０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１５Ｌ以下である。
【０１３５】
（反応条件）
反応温度は、用いる脱離基導入剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、下限としては、生産性の観点から、通常０℃以上、好ましくは５℃以上、より好ましくは１０℃以上であり、上限としては、反応生成物の純度及びコストの観点から、通常５０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
反応時間は、用いる脱離基導入剤、塩基、溶媒等により異なり得るが、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
一般式（９）で表される化合物と脱離基導入剤とを反応させる場合、これらの化合物の供給順序は適宜選択することができる。また、これらの化合物は、反応系に一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。例えば、反応器内に、一般式（９）で表される化合物又は脱離基導入剤のいずれか一種以上を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下、残りの成分を供給液として供給することで反応を行うことができる。塩基は、最初から反応系中に存在させてもよいし、途中で供給してもよく、また、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【０１３６】
（後処理）
反応液はそのまま次の工程に供してもよいし、中和、分液、濾過等の処理を施した後で次の工程に供してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により反応生成物を単離した後で次の工程に供してもよい。また、該生成物を再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製した後で次の工程に供してもよい。これらの中でも、生産性の観点から、反応液をそのまま次の工程に供するのが好ましい。
【０１３７】
一般式（１）で表される化合物としては、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、その形態は使用する原料及び溶媒等によって異なっていてもよく、また目的とする反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
本発明において、特にことわりのない限り、「一般式（１）で表される化合物」は、一般式（１）で表される化合物とその溶媒和物の両方を意味する。
なお、一般式（１）で表される化合物のうち、下記式（１ａ）で表される化合物は新規化合物である。この化合物は、結晶性が高いため、クロマトグラフィー等の煩雑な精製を行うことなく、容易に反応副生成物と分離することができるため、工業的な製造に適している。
【０１３８】
【化３７】
2020059891.tif 000039
【０１３９】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｎｓはｐ−ニトロベンゼンスルホニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
【０１４０】
＜製造方法５＞
【０１４１】
【化３８】
2020059891.tif 000040
【０１４２】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法５は、
一般式（８）で表される化合物とエステル化剤とを反応させて一般式（９）で表される化合物を得る工程（工程８）；及び
一般式（９）で表される化合物と脱離基導入剤とを反応させて一般式（１）で表される化合物を得る工程（工程９）
を有することを特徴とする。
【０１４３】
製造方法５の工程８及び工程９は、上記＜製造方法４＞の項で説明した通りである。
製造方法５は、中間体として生成する化合物が、極性が低く結晶性の高い化合物が多く、抽出や再結晶等の操作を効率的に行うことができるため、工業的な生産に適している。
【０１４４】
＜製造方法６＞
【０１４５】
【化３９】
2020059891.tif 000041
【０１４６】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法６は、
一般式（１）で表される化合物と一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）で表される化合物を得る工程（工程１）；
工程１で得られた一般式（２）で表される化合物とＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（３）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程２）；及び
工程２で得られた一般式（３）で表される化合物又はその塩とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程３）
を有することを特徴とする。
すなわち、製造方法６は本発明の製造ルートＡを有するものである。
製造方法６の工程１〜工程３は、上記＜製造方法１＞及び＜製造方法２＞の項で説明した通りである。
また、製造方法６は、以下の工程をさらに有していてもよい。
【０１４７】
【化４０】
2020059891.tif 000042
【０１４８】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法６の工程６〜工程９は、上記＜製造方法４＞の項で説明した通りである。
製造方法６は、高純度の中間体が得られ、温和な条件で反応が可能であり、未反応物の除去が容易であること等から、工業的な製造に適している。
【０１４９】
＜製造方法７＞
【０１５０】
【化４１】
2020059891.tif 000043
【０１５１】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法７は、
一般式（１）で表される化合物と一般式ＰＧ２ＮＨＯＰＧ３で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて一般式（２）で表される化合物を得る工程（工程１）；
工程１で得られた一般式（２）で表される化合物とＰＧ１脱保護剤とを反応させて一般式（５）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程４）；及び
工程４で得られた一般式（５）で表される化合物又はその塩とＰＧ２脱保護剤とを反応させて一般式（４）で表される化合物又はその塩を得る工程（工程５）
を有することを特徴とする。
すなわち、製造方法７は本発明の製造ルートＢを有するものである。
製造方法７の工程１、工程４及び工程５は、上記＜製造方法１＞及び＜製造方法３＞の項で説明した通りである。
【０１５２】
また、製造方法７は、以下の工程をさらに有していてもよい。
【０１５３】
【化４２】
2020059891.tif 000044
【０１５４】
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
製造方法７の工程６〜工程９は、上記＜製造方法４＞の項で説明した通りである。
製造方法７は、高純度の中間体が得られ、温和な条件で反応が可能であり、未反応物の除去が容易であること等から、工業的な製造に適している。
【実施例】
【０１５５】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。【０１５６】
なお、以下の実施例において、得られた化合物の２位異性体の割合は、以下のＨＰＬＣ分析条件により測定した。
（ＨＰＬＣ分析条件）【０１５７】
【表１】
2020059891.tif 000045
【０１５８】
実施例１：工程６→工程７→工程８→工程９
［工程６］
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸の製造【０１５９】
【化４３】
2020059891.tif 000046
【０１６０】
原料である（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（以下、化合物(６ａ）と称する。)は、国際公開公報ＷＯ２０１５／０９９１２６号に記載されている方法に準じて合成した。
セパラブルフラスコ中で、化合物（６ａ）１００．０ｇ（０．６８９ｍｏｌ）を水５００ｇに溶解させた。得られた溶液に、３０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカーボネート１９５．５ｇ（０．８９７ｍｏｌ）とトリエチルアミン１４６．４ｇ（１．４４８ｍｏｌ）を加えた。２５℃にて１時間攪拌した後、再度トリエチルアミン１４６．４ｇ（１．４４８ｍｏｌ）を加え、さらに２５℃にて６時間攪拌した。
得られた反応液にトルエン２００ｍＬを加えて撹拌した後、有機層を除去した。得られた水層を５℃まで冷却し、３５重量％塩酸を加えてｐＨを２．０に調整した後、酢酸エチル（５００ｍＬ×２、３００ｍＬ×１回）で抽出した。回収した有機層を合わせ、有機層を水１００ｍＬで洗浄した後、溶媒を留去して液量を６００ｍＬに調整した。得られた残渣にｎ−ヘプタン４００ｍＬを加え、別途調製した（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（以下、化合物（７ａ）と称する。）の種晶を接種し熟成したところ、結晶が析出した。更にｎ−ヘプタン１０００ｍＬを加え、−５℃にて冷却熟成後、得られた結晶を濾過して、目的物である化合物（７ａ）の白色粉末１５６．９ｇを得た（収率９２．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．２８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６８８−４．８４（１Ｈ，ｍ）【０１６１】
［工程７→工程８］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造【０１６２】
【化４４】
2020059891.tif 000047
【０１６３】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、上記［工程６］で得られた化合物（７ａ）１１．０ｇ（０．０４４８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３３ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、２０℃にて、トリエチルアミン５．４４ｇ（０．０５３９ｍｏｌ）と無水酢酸５．０４ｇ（０．０４９４ｍｏｌ）を加え、２０℃にて６時間反応させた。
得られた反応液にメタノール３３ｍＬを加え、５℃まで冷却した後、５ｍｏｌ／Ｌのナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．６ｍＬ（０．１０３ｍｏｌ）を加えて、５℃にて１時間反応させた。得られた反応液に、酢酸３．７７ｇ（０．０６３ｍｏｌ）と水３３ｍＬを加えた後、メタノールとテトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチル６６ｍＬで抽出した。得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液２２ｍＬで洗浄した後、溶媒を留去して、無色油状のメチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（９ａ）と称する。）の粗体１２．６ｇ（純量換算で１０．４ｇ）を得た（収率８９．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．６７-４．８５（1Ｈ，ｍ）【０１６４】
［工程９］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造【０１６５】
【化４５】
2020059891.tif 000048
【０１６６】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、上記［工程７→工程８］で得られた化合物（９ａ）の粗体１２．６ｇ（純量換算で１０．４ｇ、０．０４００ｍｏｌ）に酢酸エチルを加えて、液量を８３．２ｍＬに調整した。得られた溶液に、１５℃にてトリエチルアミン１４．５ｇ（０．１４４ｍｏｌ）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１５．９ｇ（０．０７２０ｍｏｌ）を加えて、１５℃にて４時間攪拌した。
得られた反応液に、水４１ｍＬを加えて撹拌した後、水層を廃棄した。次に、水３１ｍＬと酢酸２．４４ｇを加えて撹拌した後水層を廃棄した。更に、５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液３０．９ｍＬと水１０ｍＬで有機層を洗浄した。得られた有機層を濃縮して液量を３２ｍＬに調整後、４５℃にてｎ−ヘプタン２１ｍＬを加えた後、別途調製したメチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの種晶を接種し、更にｎ−ヘプタン６２ｍＬを加えて結晶を析出させた。５℃にて冷却熟成後、得られた結晶を濾過して、メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（１ａ）と称する。）の淡黄色粉末１６．１ｇを得た（収率９０．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１−１．４８（１０Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７４（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．８４（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４３（２Ｈ，ｍ）【０１６７】
実施例２
［工程７］
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの製造【０１６８】
【化４６】
2020059891.tif 000049
【０１６９】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、実施例１の［工程６］で得られた化合物（７ａ）３．００ｇ（０．０１２２ｍｏｌ）を酢酸エチル１２ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、２０℃にて、トリエチルアミン１．４８ｇ（０．０１４７ｍｏｌ）と無水酢酸１．３７ｇ（０．０１３４ｍｏｌ）を加え、２０℃にて６時間反応させた。
得られた反応液を、水９ｍＬと５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液９ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過した。濾液を濃縮して目的物である（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（以下、化合物（８ａ）と称する。）の白色粉末２．６５ｇを得た（収率９５．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．２２（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６０−４．８３（２Ｈ，ｍ）【０１７０】
実施例３：工程１→工程２→工程３
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１７１】
【化４７】
2020059891.tif 000050
【０１７２】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、実施例１の［工程９］で得られた化合物（１ａ）２０ｇ（０．０４５０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと称する。）８０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン１４．９８ｇ（０．０４８６ｍｏｌ）と炭酸カリウム６．７１ｇ（０．０４８６ｍｏｌ）を加え、３５℃にて反応転化率が９９％以上になるまで３０時間攪拌した。得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９９．２：０．８（ＨＰＬＣ）であった。
得られた反応液に、トルエン１００ｍＬと水６４．５ｍＬを添加し、酢酸でｐＨを４．８に調整して分液した後、再度水層をトルエン４０ｍＬで抽出した。有機層を合わせて水８０ｍＬを添加し、水層のｐＨが９以上になるまで炭酸カリウムを添加した後、水層を廃棄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、溶媒を留去して、淡黄色油状の化合物（２ａ）の粗体３０．９６ｇ（純量換算で２１．５５ｇ）を得た（収率８７．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４８−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．０７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４６（２Ｈ，ｍ）【０１７３】
［工程２］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１７４】
【化４８】
2020059891.tif 000051
【０１７５】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、上記［工程１］と同様の方法で得られた化合物（２ａ）の粗体３１．９ｇ（純量換算で２１．４ｇ、０．０３９０ｍｏｌ）をメタノール１２８ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、２５℃にてチオグリコール酸１４．３ｇ（０．１５６ｍｏｌ）と炭酸カリウム４３．０ｇ（０．３１２ｍｏｌ）を加えて、２５℃にて１８時間攪拌した後、溶媒を留去した。
得られた残渣に、水２２８ｍＬ、トルエン１２８ｍＬ、酢酸エチル１０２ｍＬを加えた。さらに、酢酸を加えてｐＨ６になるまで中和した後、水層を廃棄した。有機層に水７０ｍＬを加え、ｐＨ９になるまで炭酸カリウムを加えたのち、水層を廃棄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、溶媒を留去して、淡黄色油状のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（３ａ）と称する。）の粗体２０．８ｇ（純量換算で１３．２ｇ）を得た（収率９２．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．５９（１０Ｈ，ｍ），１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６８−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ）７．２９−７．３６（５Ｈ，ｍ）【０１７６】
［工程３］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート  ２塩酸塩の製造方法【０１７７】
【化４９】
2020059891.tif 000052
【０１７８】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、上記［工程２］で得られた化合物（３ａ）の粗体９．３８ｇ（純量換算で７．０１ｇ、０．０１９２ｍｏｌ）をメタノール１５．２ｇに溶解した。得られた溶液を、温度４５℃に調整した２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液２８．８ｍＬに滴下し、４５℃にて４時間攪拌した。
得られた反応液を−５℃まで冷却した後、濾過し、得られた固体を乾燥して、白色粉末のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート  ２塩酸塩（以下、化合物（４ａＳ）と称する。）６．１７ｇを得た（収率９５．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．６７-１．８９(２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４３（５Ｈ，ｓ）【０１７９】
実施例４：工程１→工程４→工程５
［工程１→工程４］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１８０】
【化５０】
2020059891.tif 000053
【０１８１】
窒素雰囲気下、試験管中で、化合物（１ａ）２．１６ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン１．６５ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．７４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて２４時間攪拌した。
得られた反応液を溶媒抽出し水洗処理後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣に０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸メタノール溶液を加え、６５℃にて１７時間攪拌した。
得られた反応液を濃縮して得られた残渣に、酢酸エチルと５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液抽出した後、水層を廃棄した。得られた有機層を濃縮して黄色油状のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（５ａ）と称する。）１．４５ｇを得た（収率８８．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．５１(２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（4Ｈ，ｍ），５．０１−５．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３２−８．３７（２Ｈ，ｍ）【０１８２】
［工程５］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート  ２塩酸塩の製造方法【０１８３】
【化５１】
2020059891.tif 000054
【０１８４】
窒素雰囲気下、試験管中で、上記［工程１→工程４］と同様の方法で得られた化合物（５ａ）４．２ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）をメタノール４２ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、２５℃にてチオグリコール酸３．４ｇ（３７．４２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．９ｇ（７４．８ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃にて１９時間攪拌した。
得られた反応液に、水と酢酸エチルを加え、分液抽出した後、水層を廃棄した。得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、溶媒を留去して、残渣１．２７ｇを得た。得られた残渣に、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液４８ｍｌを添加し、６０℃にて１９時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、淡赤色結晶のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート  ２塩酸塩（以下、化合物（４ａＳ）と称する。）１．２７ｇを得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．６７-１．８９(２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３，８１（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４３（５Ｈ，ｍ）【０１８５】
実施例５：工程８→工程９
［工程８］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１８６】
【化５２】
2020059891.tif 000055
【０１８７】
窒素雰囲気下、試験管中で、国際公開公報ＷＯ２０１５／０９９１２６号に記載されている方法に準じて合成した（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン１０．０ｇ（５９．１７ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、室温にて、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物５．６ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）を加えた後６０℃に加温し、６０℃にて１．５時間攪拌した。
得られた反応液を濃縮し、メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（９ｂ）と称する。）を含む無色透明の油状残渣１４．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，Ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ），５．２５（１Ｈ，ｄ）【０１８８】
［工程９］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１８９】
【化５３】
2020059891.tif 000056
【０１９０】
窒素雰囲気下、試験管中で、上記［工程８］で得られた化合物（９ｂ）を含む油状残渣１１．９ｇ(５９．１７ｍｍｏｌ)を、酢酸エチル８３ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、３０℃にてトリエチルアミン３０ｇ（２９５．８５ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１４．３ｇ（６５．０９ｍｍｏｌ）を加えた後加温し、４０℃で１６時間攪拌した。
得られた反応液を、水、１０％酢酸水溶液、５重量％重曹水で順に洗浄した後、有機層を濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２／８（容量比）の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムで精製し、無色油状のメチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（１ｂ）と称する。）６．６８ｇを得た（工程８からの一貫収率２９．２％）。【０１９１】
実施例６：工程１→工程２→工程３
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−アセチル−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１９２】
【化５４】
2020059891.tif 000057
【０１９３】
窒素雰囲気下、試験管中で、実施例５の［工程９］で得られた化合物（１ｂ）１．１ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン０．９５ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．４３ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて７時間攪拌した。
得られた反応液に、トルエン５０ｍＬを加えた後、有機層を、１０％酢酸水溶液と５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル/ｎ−ヘプタン＝１：１（容量比）の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムで精製し、淡黄色油状のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−アセチル−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（２ｂ）と称する。）の粗体１．３４ｇ（純量換算で１．０２ｇ）を得た（収率７３．０％）。
（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９１．２：８．８（ＨＰＬＣ）【０１９４】
［工程２］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−アセチル−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０１９５】
【化５５】
2020059891.tif 000058
【０１９６】
窒素雰囲気下、試験管中で、上記［工程１］で得られた化合物（２ｂ）１．０ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、２５℃にてチオグリコール酸０．７７ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．３ｇ（１６．６４ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃にて１３時間攪拌した後、溶媒を留去した。
得られた残渣に、水と酢酸エチルを加えた後、水層を廃棄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、溶媒を留去して、淡黄色油状のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−アセチル−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（３ｂ）と称する。）の粗体０．３７ｇ（純量換算で０．３１ｇ）を得た（収率４３．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，Ｓ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），４．６７−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）【０１９７】
［工程３］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート  ２塩酸塩の製造方法【０１９８】
【化５６】
2020059891.tif 000059
【０１９９】
窒素雰囲気下、試験管中で、上記［工程２］で得られた化合物（３ｂ）の粗体０．１５ｇ（純量として）（０．４４ｍｍｏｌ）に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液の混合溶媒５ｍＬを加え、７０℃にて５時間攪拌した。
得られた反応物を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた濃縮物に酢酸エチル１０ｍＬを添加したところ、化合物（４ａＳ）０．１ｇが得られた（収率６８．２％）。
（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９８．４：１．６（ＨＰＬＣ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．６７-１．８９(２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３，８１（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４３（５Ｈ，ｍ）【０２００】
実施例７
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２０１】
【化５７】
2020059891.tif 000060
【０２０２】
実施例３の［工程１］において、反応に使用した化合物及び溶媒の使用量を１／２０倍量に変更し、反応温度を２５℃に変更し、撹拌時間を反応転化率が９９％以上になるまで反応させるために３７時間に変更したこと以外は全て実施例３と同じ条件で実施した。その結果、得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９９．３：０．７（ＨＰＬＣ）であった。【０２０３】
実施例８
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法
実施例３の［工程１］において、反応に使用した化合物及び溶媒の使用量を１／２０倍量に変更し、反応温度を４５℃に変更し、撹拌時間を反応転化率が９９％以上になるまで反応させるために２３時間に変更したこと以外は全て実施例３と同じ条件で実施した。その結果、得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９８．５：１．５（ＨＰＬＣ）であった。【０２０４】
実施例９
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法
実施例３の［工程１］において、反応に使用した化合物及び溶媒の使用量を１／２０倍量に変更し、反応温度を５５℃に変更し、撹拌時間を反応転化率が９９％以上になるまで反応させるために６時間に変更したこと以外は全て実施例３と同じ条件で実施した。その結果、得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９８．３：１．７（ＨＰＬＣ）であった。【０２０５】
実施例１０
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法
実施例３の［工程１］において、反応に使用した化合物及び溶媒の使用量を１／２０倍量に変更し、反応温度を６５℃に変更し、撹拌時間を反応転化率が９９％以上になるまで反応させるために５時間に変更したこと以外は全て実施例３と同じ条件で実施した。その結果、得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９６．３：３．７（ＨＰＬＣ）であった。【０２０６】
実施例１１：工程９→工程１
［工程９］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−トルエンスルホニルオキシ−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２０７】
【化５８】
2020059891.tif 000061
【０２０８】
窒素雰囲気下、試験管中で、実施例１の［工程７→工程８］と同様の方法で得られた化合物（９ａ）１．０ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解した。得られた溶液に、２５℃にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．９４ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）とトルエンスルホニルクロリド０．９６ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）を加えた後加温し、４５℃にて２時間攪拌した。次いで、４５℃にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．４７ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間攪拌した。さらに、４５℃にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加えて、１６時間攪拌した後、室温まで冷却した。
得られた反応液を酢酸エチルで分液抽出した後、水層を廃棄した。有機層を１０重量％酢酸水溶液と５％重曹水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、析出した結晶を濾別した後、乾燥して、白色粉末のメチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−トルエンスルホニルオキシ−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（１ａ−１）と称する。）０．５３ｇを得た（収率３４．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．５１（１０Ｈ，ｍ），1.６５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０８（１Ｈ，m），２．２５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３４（1Ｈ，ｍ），４．６２−４．８２（ｍ，１Ｈ)，７．３４−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８０（２Ｈ，ｍ）【０２０９】
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２１０】
【化５９】
2020059891.tif 000062
【０２１１】
化合物（１ａ）の代わりに、上記［工程９］で得られた化合物（１ｃ）を用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行った。反応後、得られた反応液をＮＭＲにて分析した結果、化合物（２ａ）を主生成物として確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．６７（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４４（２Ｈ，ｍ）【０２１２】
実施例１２
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２１３】
【化６０】
2020059891.tif 000063
【０２１４】
窒素雰囲気下、試験管中で、実施例１の［工程９］と同様の方法で得られた化合物（１ａ）３００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド２１３ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１１１．９ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃にて２６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと称する。）（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２：１）によって反応液を分析した結果、主生成物がメチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（２ｃ）と称する。）であることが確認された。得られた反応液をＴＬで抽出洗浄後、有機層を１０重量％酢酸水溶液と５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、溶媒を留去して、油状の化合物（２ａ−１）を得た。【０２１５】
実施例１３
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−アセチル−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２１６】
【化６１】
2020059891.tif 000064
【０２１７】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、化合物（１ｂ）１．０５ｇ（純量換算で１．０１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン０．８７３ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．３９１ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を内温３５℃にて反応転化率が９９％以上になるまで３時間攪拌した。
得られた反応液に、氷冷下でトルエン９ｍＬを添加し、３０分間撹拌し、４０％酢酸水溶液４ｍＬを添加し、静置し、分液した。得られた有機層の溶媒を留去して、淡黄色油状の化合物（２ｂ）を得た。
（（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９８．８：１．２（ＨＰＬＣ））【０２１８】
比較例１：工程８→工程９→工程１
［工程８］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２１９】
【化６２】
2020059891.tif 000065
【０２２０】
原料である（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（以下、化合物（８ｃ）と称する。）は国際公開公報ＷＯ２０１４／２００７８６号に記載されている方法に準じて合成した。
窒素雰囲気下、１００ｍＬコルベン中で、化合物（８ｃ）２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をメタノール １０ｍＬに懸濁させた。得られた懸濁液に氷冷下で、２８％  ナトリウムメトキシドメタノール溶液１．２６ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応２時間後に反応転化率が９９％以上を確認した。
反応液に、氷冷下で酢酸０．４ｍＬを添加し、高真空ダイヤフラムポンプにて３０分濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル１４ｍＬを加え、水６ｍＬ、飽和重曹水６ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウム０．４ｇで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮し、化合物（９ｃ）２．１２ｇ（収率９６％）を得た。【０２２１】
［工程９］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２２２】
【化６３】
2020059891.tif 000066
【０２２３】
窒素雰囲気下、１００ｍＬ コルベン中で、上記［工程８］で得られた化合物（９ｃ）２．０３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１６ｍＬに溶解させた。得られた溶液に室温でトリエチルアミン ２．１２ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。氷冷下で、ｐ−ニトロトルエンスルホニルクロリド２．３５ｇ（１０．５８ｍｍｏｌ)を加え、反応４時間後に反応転化率が９９％以上を確認した。
得られた反応液に、氷冷下で酢酸０．４ｍＬ、水６ｍＬを添加し、洗浄した。得られた有機層を濃縮し、化合物（１ｃ）２．８２ｇ（収率９０％）を得た。【０２２４】
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２２５】
【化６４】
2020059891.tif 000067
【０２２６】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、上記［工程９］で得られた化合物（１ｃ）１ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン０．６２６ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．２８１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を内温３５℃にて反応転化率が９９％以上になるまで１０２時間攪拌した。得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝６３：３７（ＨＰＬＣ）であった
得られた反応液に、氷冷下でトルエン５ｍＬを添加し、３０分間撹拌し、４０％酢酸水溶液４ｍＬを添加し、静置し、分液した。得られた有機層の溶媒を留去して、淡黄色油状の化合物（２ｃ）の粗体を得た。【０２２７】
比較例２
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２２８】
【化６５】
2020059891.tif 000068
【０２２９】
比較例１の［工程１］において、反応温度を３５℃から６５℃、反応時間を１０２時間から６時間に変更した以外は同様にして実験を行い、淡黄色油状の化合物（２ｃ）を得た。
得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝５３：４７（ＨＰＬＣ）であった。【０２３０】
比較例３：工程９→工程１
［工程９］
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−トリフルオロアセチル−５−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２３１】
【化６６】
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【０２３２】
原料であるメチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート（以下、化合物（９ｄ）と称する。）は、国際公開公報ＷＯ２０１３／１８０１９７号に記載されている方法に準じて合成した。
窒素雰囲気下、コルベン中で、化合物（９ｄ）１４．５ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１１５ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、トリエチルアミン２０．５ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で、ｐ−ニトロトルエンスルホニルクロリド２２．７ｇ（１０１ｍｍｏｌ)を加え、反応３時間後に反応転化率が９９％以上を確認した。
得られた反応液に、氷冷下で酢酸４．７ｍｌ、水４３ｍｌを添加し、洗浄後、得られた有機層を飽和重曹水４３mlで２回洗浄した。水１４ｍＬで更に洗浄し、有機層を濃縮して、化合物（１ｄ）２４．６ｇ（収率９９％）を得た。【０２３３】
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−トリフルオロアセチル−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２３４】
【化６７】
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【０２３５】
窒素雰囲気下、セパラブルフラスコ中で、上記［工程９］で得られた化合物（１ｄ）１．１１ｇ（純量換算で１．０１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン０．７６３ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．３４２ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を内温３５℃にて反応転化率が９９％以上になるまで２１時間攪拌した。得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝９２：８（ＨＰＬＣ）であった
得られた反応液に、氷冷下でトルエン５ｍＬを添加し、３０分間撹拌し、４０％酢酸水溶液４ｍＬを添加し、静置し、分液した。得られた有機層の溶媒を留去して、淡黄色油状の化合物（２ｄ）を得た。【０２３６】
比較例４
［工程１］
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−１−トリフルオロアセチル−５−（Ｎ−ベンジルオキシ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−２−カルボキシレートの製造方法【０２３７】
【化６８】
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【０２３８】
比較例３の［工程１］において、反応温度を３５℃から６５℃、反応時間を２１時間から２時間に変更した以外は同様にして実験を行い、淡黄色油状の化合物（２ｄ）を得た。
得られた反応液中の２位異性体の割合は（２Ｓ，５Ｒ）：（２Ｒ，５Ｒ）＝８０：２０（ＨＰＬＣ）であった。【０２３９】
【表２】
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【０２４０】
実施例３、６〜１０及び１３、並びに比較例１１〜１４の結果を表２にまとめて示す。
表２から明らかなように、ＰＧ１がＮｓ、ＴＦＡのような電子吸引性の高い保護基の場合は、化合物（２）の２位異性体（２Ｒ，５Ｒ）の割合が高くなる傾向が見られた。また、反応温度が高い場合は、化合物（２）の２位異性体（２Ｒ，５Ｒ）の割合が高くなる傾向が見られた。
【産業上の利用可能性】
【０２４１】
本発明の方法は、極低温の設備が不要な温和な反応条件で行うことができ、より安全であり、目的物の品質のコントロールが容易であり、製造現場での作業性がよく、より安価な（２Ｓ，５Ｒ）−５−（保護オキシアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法である。
本出願は、日本で出願された特願２０１８−１７７７７４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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