(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造方法。
【請求項２】
上記アミノ化の方法が、上記水酸基をアジド化して還元してなることを特徴とする請求項１記載のトラネキサム酸の製造方法。
【請求項３】
上記トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアジド化してアジド基を導入した後、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を導入し、さらに上記アジド基を還元してアミノ基とする請求項１又は２記載のトラネキサム酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トラネキサム酸の製造方法に関し、詳しくは、トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化することを特徴とするトラネキサム酸の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
トラネキサム酸〔トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸〕は、強い抗プラスミン活性を有する臨床学的に重要な化合物である。しかし、そのジアステレオマー異性体であるシス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸は抗プラスミン試薬としての活性を示さないので、このシス異性体を含まないトラネキサム酸が要求されている。
【０００３】
これまでのトラネキサム酸は、例えば、(1) ｐ−アセチルアミノメチル安息香酸をラネーニッケルを用い高圧還元しシクロヘキサン誘導体を得て、これを加水分解して脱アセチル体とし、このシス−トランス混合物を銅塩またはトシル塩として結晶性の差を利用して分離しイオン交換樹脂で処理する方法、(2) ｐ−トリニトリルをクロム酸を用い酸化し、ｐ−シアノ安息香酸を得て、これをラネ−コバルトを用いて中圧還元しｐ−アミノメチル安息香酸を得、さらに氷酢酸中酸化白金を用い常圧還元しさらに上記と同様にシス−トランスを分離して得る方法などが提案されているが、いずれの場合にもシクロヘキサン部分をベンゼン還の還元により構築しているため、トランス−シスの混合物として得られ、分離操作が必要な上、そのシス異性体の再利用は困難であった。
【０００４】
従って、本発明の目的は、シス体とトランス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高収率且つ高純度で得ることができるトラネキサム酸の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ジアステレオマー的に純粋なトラネキサム酸を製造する方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、工業的に高純度のものが容易に得られるトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールを出発原料として用い、このトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を導入することで、上記目的を達成し得ることを見出し、本発明に到達した。
【０００６】
即ち、本発明は、トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のトラネキサム酸の製造方法について詳細に説明する。
【０００８】
本発明に使用されるトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、ジアステレオマー的に純度が好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上のものが使用される。
ここで、上記トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの純度は最終製品のトラネキサム酸純度に大きく影響を与えるものであるため十分純度の高いものであることが要求される。
【０００９】
また、１，４−シクロヘキサンジメタノールの工業的な製法としては、例えば、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルエステルを銅クロム触媒の存在下水素化した後蒸留して得る方法などがあるが、この場合には約７０％のトランス体と約３０％のシス体との混合物として得られる。
【００１０】
この混合物から純粋なトランス体を得る方法としては、(1) シス−トランス混合物をトリメチルシリル化してジグリセロールカラムでクロマト分離する方法、(2) シス−トランス混合物をシクロデキストリン結合型シリカゲルカラムを使用してクロマト分離する方法、(3) シス−トランス混合物をジベンゾエートにして結晶性の差を利用して選択的に結晶化してから再度加水分解して得る方法、(4) シス−トランス混合物をアルカリ存在下で蒸留して得る方法、(5) リパーゼを用いてトランスエステル化したり、逆にそのエステル化合物をメタリノシス化することで分離精製する方法などが提案されている。これらの方法により、高純度のトランス体を得ることができる。また、ここで分離されたシス体であるシス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、アルカリの存在下に加熱処理することで異性化して再利用することが可能である。
【００１１】
上記トランス１, ４−シクロヘキサンジメタノールの水酸基をアミノ化する方法は特に限定されるものではないが、好ましくは、アジド化した後還元する方法が操作も簡単であり好ましい。
【００１２】
上記トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアジド化する方法としては、例えば、ジクロルメタンなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン酸クロライドと反応させてモノスルホン酸エステルとし、次いでアジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどと反応させる方法があげられる。
【００１３】
ここで、上記アジド化する方法に用いられる上記溶媒としては、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどの比較的低極性の溶媒を使用することが好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの高い極性の溶媒を使用した場合には脱水反応が優先し反応が進行し難い。
【００１４】
また、上記スルホン酸クロライドをトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの反応させるべき水酸基に対し過剰当量を使用した場合には、トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールのモノスルホン酸エステルの収率を向上させることができるが、副生物であるトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールジエステルも多く生成し、過少当量の使用ではトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールモノエステルの収率は低いが、副生物のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールジエステルの生成も小さい。ここで、未反応のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは再利用が可能である。このため、工業的に応用を図るためには、上記スルホン酸クロライドは、上記トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールに対して、好ましくは０．３〜１．７当量、更に好ましくは０．５〜１．５当量で使用することにより、副生物が少なく、収率も大きいので望ましい。
【００１５】
また、未反応のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール、モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール等の上記モノエステルおよび副生物ジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール等の上記ジエステルはカラムにより容易に分離できるが、場合によってはこの状態で分離することなく最終製品までの任意の段階で分離することも可能である。
【００１６】
次に、上記のアジド基をアミノ基に還元する方法は、任意の還元方法が用いられるが、白金炭素、パラジウム炭素などの還元触媒を用いた接触水素還元法が好ましい。
【００１７】
また、上記トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールのヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を導入する方法としては、任意の酸化方法が用いられるが、酸化クロム（IV）、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤を用いる方法が好ましい。
【００１８】
また、上記のアジド基をアミノ基に還元する工程は、上記カルボキシル基を形成させる前または形成させた後の何れに行ってもよいが、形成させた後に行う方が好ましい。即ち、一方の水酸基をアジド化して新規中間体であるトランス−ｐ−アジドメチルシクロヘキサンメタノールを製造した後、他方の水酸基を酸化してカルボキシル基を導入し、次いで上記アジド基を還元してアミノ基を導入するという順に反応を行うのが好ましい。
【００１９】
【実施例】
次に、実施例によって本発明を説明するが、本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではない。
【００２０】
実施例１
モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの製造
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール（純度９９％以上）２１６ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌ溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２００ｍｇ、トリエチルアミン０．２９ｍｌおよび４−ジメチルアミノピリジン９ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌後、飽和食塩水１０ｍｌを加えジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘキサン（容量比１：３）の流分よりジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール６４ｍｇ（９％）、酢酸エチル−ヘキサン（容量比１：１）の流分よりモノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール２０９ｍｇ（４７％）、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）流分よりトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール９４ｍｇ（４４％）を得た。
ここで、未反応の上記トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、再利用して更に反応を繰り返した。従って、最終的に得られた上記モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの収率（原料のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールに対する収率）は、８４％であった。
【００２１】
次に、得られたジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール、モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールおよび原料のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの赤外分光分析（ＩＲ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）などの測定値を示す。
【００２２】
（モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３８０，１３６０，１１７４ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：０．８２−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．４０（br s, １Ｈ），１．６１（br s, １Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．００（br s, １Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：２１．６０（ｑ），２８．３９（ｔ），２８．４２（ｔ），３７．３０（ｄ），４０．０６（ｄ），６８．０９（ｔ），７５．２４（ｔ），１２７．７５（ｄ），１２９．７６（ｄ），１３２．８６（ｓ），１４４．６６（ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  Ｃ15Ｈ22Ｏ4 Ｓ：２９８．１２３９（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：２９８．１２２９；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ15Ｈ22Ｏ4 Ｓ：Ｃ，６０．３８；Ｈ，７．４３；Ｓ，１０．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．２３；Ｈ，７，３６；Ｓ１０．８０
【００２３】
（ジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール）
ｍｐ１６２−１６３℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：１３６０，１１６３ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２１．７０，２８．０９，３７．０１，７４．８６，１２７．８４，１２９．８４，１３３．０１，１４４．７２；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２（Ｍ+ ），１０９（１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  Ｃ22Ｈ28Ｏ6 Ｓ2 ：４５２．１３２８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：４５２．１３２４
【００２４】
（トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール）
ｍｐ６２−６４℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：３３８８ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６２（br s，２Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２８．９６（ｔ），４０．６６（ｄ），６８．６２（ｔ）；ＭＳｍ／ｚ：１２６（Ｍ+ −１８），９５（１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  Ｃ8 Ｈ14Ｏ：１２６．１０４５（Ｍ+ −１８），Ｆｏｕｎｄ：１２６．１００７；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ8 Ｈ16Ｏ2 ：Ｃ，６６．６３；Ｈ，１１．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４６；Ｈ，１１．１３．
【００２５】
トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタノールの製造
モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール３２０ｍｇを５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム１４０ｍｇを加え６０℃で７時間攪拌後、水１０ｍｌを加えジエチルエーテル１０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘキサン（容量比１：１）の流分より目的物１６８ｍｇ（９８％）を得た。
【００２６】
次に、得られたトランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタノールの赤外分光分析（ＩＲ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）などの測定値を示す。
【００２７】
（トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタノール）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３４４，２０９２ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：０．８８−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：２８．７０（ｔ），２９．８３（ｔ），３８．０６（ｄ），４０．０９（ｄ），５７．７３（ｔ），６７．９５（ｔ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９（Ｍ+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  Ｃ8 Ｈ15Ｎ3 Ｏ：１６９．１２１５（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：１６９．１１９２；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ15Ｎ3 Ｏ：Ｃ，５６．７８；Ｈ，８．９３；Ｎ，２４．８３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６８；Ｈ，９．０４；Ｎ，２４．６３．
【００２８】
トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
酸化クロム（VI) ２．７５ｇを水５ｍｌに溶解し、これに氷冷下で５０％硫酸７．０ｍｌを滴下した。これを氷冷下でトランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタノール１．１６ｇをアセトン１０ｍｌに溶解してなる溶液に滴下し、室温で３時間攪拌後、イソプロパノール１０ｍｌを加えた。次いで、減圧下に溶媒を留去し、残渣に水１０ｍｌを加えクロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。更に、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル３０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌで３回抽出した。水層を硫酸で酸性とした後、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、無色固体の目的物１０９ｇ（８７％）を得た。ヘキサンより再結晶し無色鱗状結晶を得た。
【００２９】
次に、得られたトランス−４−アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸の融点、赤外分光分析（ＩＲ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。
【００３０】
（トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸）
ｍｐ６９−７０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２０９６，１６９０ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（tt，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ），３．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１１．３７（br s, １Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２８．１５（ｔ），２９．５１（ｔ），３７．３５（ｄ），４２．９１（ｄ），５７．６１（ｔ），１８２．３１（ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８３（Ｍ+ ），８１（１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 ：１８３．１００８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：１８３．０９８６；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 ：Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．１５；Ｎ，２２．９４、Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．５１；Ｈ，７．１０；Ｎ，２２．７３．
【００３１】
トラネキサム酸・塩酸塩の製造
トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸１９０ｍｇを１％塩酸３０ｍｌに溶解し、１０％のパラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素気流下に室温で１０時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶液を減圧下に留去し、無色固体としてトラネキサム酸の塩酸塩１７８ｍｇ（８９％）を得た。これを水−アセトン系より再結晶し無色針状結晶として純粋なトラネキサム酸の塩酸塩１４１ｍｇ（７０％）を得た。
【００３２】
次に、得られたトラネキサム酸・塩酸塩の赤外分光分析（ＩＲ）、融点、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。分析値から極めて高純度なトラネキサム酸（塩酸塩）を得ることができた。
【００３３】
（トラネキサム酸・塩酸塩）
ｍｐ２３６−２３９℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２９２６，１７０７ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：０．９９−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２７．９２，２８．６７，３４．８８，４２．７２，４５．０２，１８１．０３；ＭＳ  ｍ／ｚ：１５７（Ｍ+ −３６），３６（１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃａｌｃｄ  Ｃ8 Ｈ15ＮＯ2 ：１５７．１１０３（Ｍ+ −３６），Ｆｏｕｎｄ：１５７．１１３１．
【００３４】
実施例より、トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方の水酸基を酸化してカルボン酸基を導入することにより極めて純粋なトラネキサム酸（塩酸塩）が得られることが明らかである。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、シス体とトランス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高収率且つ高純度で得ることができる。