(57)【要約】  Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、統合失調症、ビンスワンガー病等の神経変性疾患の治療に有用な医薬品を開発するため、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させた化合物を提供すること。  一般式（Ｖ）2019163917.tif 000067（式中、すべての記号は明細書記載の通り。）で示される化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスが改善されていることから、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、統合失調症、ビンスワンガー病等の神経変性疾患の治療剤となり得る。
2019163917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｖ）
【化１】
2019163917.tif 000062
［式中、Ｌは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が３〜８であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、
【化２】
2019163917.tif 000063
または
【化３】
2019163917.tif 000064
を表し、
ここで、各基は矢印で示される結合手によってＺに結合し、
Ａは、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキレン基、または置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、またはＣ１〜４ハロアルキル基を表し、
Ｚは、（１）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）Ｃ１〜４のアルキル基で置換されていてもよい１〜２個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、（７）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）１〜２個のＣ２〜８のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、（８）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｖ−１）
【化４】
2019163917.tif 000065
［式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物である請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが、（１）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜６アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルキニル）、（１８）Ｃ３〜８アルキル基、（１９）Ｃ３〜８アルケニル基、または（２０）Ｃ３〜８アルキニル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌが、主鎖の原子数が４〜７である分岐または直鎖の鎖状基である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｌが、（１）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１８）Ｃ４〜７アルキル基、（１９）Ｃ４〜７アルケニル基、または（２０）Ｃ４〜７アルキニル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｒｉｎｇ２が、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環である１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｖ−２）
【化５】
2019163917.tif 000066
［式中、Ｌ１は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が４〜７であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ１中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｒｉｎｇ２−１は、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、０〜２の整数を表し、
ｎ−１は、０〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎ−１が２のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は請求項１と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物である請求項１または２記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚが、１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ１が、（１）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１８）Ｃ４〜７アルキル基、（１９）Ｃ４〜７アルケニル基、または（２０）Ｃ４〜７アルキニル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい請求項７または８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｒｉｎｇ２−１が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピンである請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
（１）１−［（（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（２）１−［（（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（３）１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（４）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（５）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（６）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（７）（３Ｒ）−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸、（８）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（９）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、または（１０）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（１１）３−フルオロ−１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、（１２）ｃｉｓ−３−（｛１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、または（１３）１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（プロポキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸である請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
Ｓ１Ｐ５作動剤である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｓ１Ｐ５介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｓ１Ｐ５介在性疾患が、神経変性疾患であり、神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病型認知症、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１９】
Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療に使用される請求項１記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一態様において、一般式（Ｖ）
【化１】
2019163917.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エニル−１−リン酸；以下Ｓ１Ｐと略することがある。］は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間情報伝達物質および細胞内二次情報伝達物質として働くことが提唱されている。【０００３】
Ｓ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ5（ＥＤＧ−８）受容体に関しては、オリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）およびオリゴデンドロサイト前駆細胞に高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ５受容体を活性化すると、オリゴデンドロサイト前駆細胞からオリゴデンドロサイトへの分化誘導を促進することが明らかとなっている（非特許文献１および２参照）。オリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索に結合して、髄鞘（ミエリン）を形成するグリア細胞の一種である。したがって、Ｓ１Ｐ５受容体の作動活性を有する化合物は、神経細胞において消失したミエリン（脱ミエリン化）の再生を促進することから、多発性硬化症等の脱髄疾患や神経変性疾患の治療に有用であると考えられている。【０００４】
また、Ｓ１Ｐ５受容体は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞にも高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ５受容体の活性化により、ＮＫ細胞の遊走が誘導される（非特許文献３参照）ことがわかっている。【０００５】
さらに、Ｓ１Ｐ５受容体は、腫瘍免疫に関与することが知られているpatrolling monocyteに高発現していることから、Ｓ１Ｐ５受容体の活性化により、腫瘍免疫活性化が誘導される可能性がある（非特許文献４および５参照）。【０００６】
一方、Ｓ１Ｐ１受容体は心血管系やリンパ球上に発現する受容体である。Ｓ１Ｐ１受容体作動活性を有する化合物はリンパ球減少作用や心拍数低下作用を示す懸念があることが知られている。【０００７】
ところで、本発明の先行技術として、以下の化合物が知られている。
Ｓ１Ｐ受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式（ａ）
【化２】
2019163917.tif 000004
（式中、環Ａａは環状基を表し、環Ｂａはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘａは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｙａは結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、ｎａは０または１を表し、ｎａが０の場合、ｍａは１を表し、かつＲ１ａは水素原子または置換基を表し、ｎａが１の場合、ｍａは０または１〜７の整数を表し、かつＲ１ａは置換基（ｍａが２以上のとき複数のＲ１ａは同じでも異なっていてもよい。）を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が、特に、ＥＤＧ−１（Ｓ１Ｐ１）およびＥＤＧ−６（Ｓ１Ｐ４）受容体に特異的に結合することが開示されている（特許文献１参照）。【０００８】
また、Ｓ１Ｐ受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式（ｂ）
【化３】
2019163917.tif 000005
（式中、環Ａｂは環状基を表し、環Ｂｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘｂは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｙｂは結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、Ｚｂは保護されていてもよい酸性基を表し、ｎｂは０または１を表し、ｎｂが０の場合、ｍｂは１を表し、かつＲ１ｂは水素原子または置換基を表し、ｎｂが１の場合、ｍｂは０または１〜７の整数を表し、かつＲ１ｂは置換基（ｍｂが２以上のとき複数のＲ１ｂは同じでも異なっていてもよい。）を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が、特に、ＥＤＧ−１（Ｓ１Ｐ１）、ＥＤＧ−６（Ｓ１Ｐ４）および／またはＥＤＧ−８（Ｓ１Ｐ５）受容体に結合することが開示されている（特許文献２参照）。【０００９】
ジヒドロナフタレン骨格を有する化合物において、本発明化合物がＳ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させたことに関して、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０６４７５７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、第２５巻、第６号、１４５９−１４６９ページ、２００５年
【非特許文献２】ザ・ＦＡＳＥＢ・ジャーナル（The FASEB Journal）、第２１巻、０１５０３−１５１４ページ、２００７年
【非特許文献３】ネイチャー・イムノロジー（Nature Immunology）、第８巻、第１２号、１３３７−１３４４ページ、２００７年
【非特許文献４】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（European Journal of Immunology）、第４３巻、１６６７−１６７５ページ、２０１３年
【非特許文献５】サイエンス（Science）、第３５０巻、第６２６３号、９８５−９９０ページ、２０１５年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させた化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｖ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩により、前記課題を解決できることを見出した。【００１４】
すなわち、本発明は、例えば、
［１］  一般式（Ｖ）
【化４】
2019163917.tif 000006
［式中、Ｌは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が３〜８であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、
【化５】
2019163917.tif 000007
または
【化６】
2019163917.tif 000008
を表し、
ここで、各基は矢印で示される結合手によってＺに結合し、
Ａは、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキレン基、または置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、またはＣ１〜４ハロアルキル基を表し、
Ｚは、（１）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）Ｃ１〜４アルキル基で置換されていてもよい１〜２個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、（７）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）１〜２個のＣ２〜８のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、（８）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２］  前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
［３］  前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療方法、
［４］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療に使用される前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
［５］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用等の実施態様を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対して高いＳ１Ｐ５受容体選択的な作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
【００１７】
ｓ
本発明において、「Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させる」とは、「Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性の選択性を高める」ことを意味する。
【００１８】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００１９】
本発明において、Ｃ１〜８アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、または１，１−ジエチルブチル基が挙げられる。
【００２０】
本発明において、Ｃ１〜６アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、または２，３−ジメチルブチル基が挙げられる。
【００２１】
本発明において、Ｃ１〜５アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜５アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、または２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００２２】
本発明において、Ｃ１〜４アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２３】
本発明において、Ｃ２〜７アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜７アルキル基が含まれ、例えば、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、または３−エチルペンチル基が挙げられる。
【００２４】
本発明において、Ｃ２〜５アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜５アルキル基が含まれ、例えば、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、または２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００２５】
本発明において、Ｃ３〜８アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ３〜８アルキル基が含まれ、例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、または１，１−ジエチルブチル基が挙げられる。
【００２６】
本発明において、Ｃ３〜６アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ３〜６アルキル基が含まれ、例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、または２，３−ジメチルブチル基が挙げられる。
【００２７】
本発明において、Ｃ４〜７アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ４〜７アルキル基が含まれ、例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、または３−エチルペンチルが挙げられる。
【００２８】
本発明において、Ｃ２〜７アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜７アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００２９】
本発明において、Ｃ２〜６アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜６アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３０】
本発明において、Ｃ２〜５アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜５アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３１】
本発明において、Ｃ２〜４アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３２】
本発明において、Ｃ３〜８アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ３〜８アルケニル基が含まれ、例えば、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３３】
本発明において、Ｃ３〜６アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ３〜６アルケニル基が含まれ、例えば、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３４】
本発明において、Ｃ４〜７アルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ４〜７アルケニル基が含まれ、例えば、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３５】
本発明において、Ｃ２〜７アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜７アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３６】
本発明において、Ｃ２〜６アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜６アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３７】
本発明において、Ｃ２〜５アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜５アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３８】
本発明において、Ｃ２〜４アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００３９】
本発明において、Ｃ３〜８アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ３〜８アルキニル基が含まれ、例えば、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４０】
本発明において、Ｃ３〜６アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ３〜６アルキニル基が含まれ、例えば、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４１】
本発明において、Ｃ４〜７アルキニル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ４〜７アルキニル基が含まれ、例えば、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４２】
本発明において、Ｃ１〜５アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜５アルキレンが含まれ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４３】
本発明において、Ｃ１〜４アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキレンが含まれ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４４】
本発明において、Ｃ１〜３アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜３アルキレンが含まれ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４５】
本発明において、Ｃ２〜４アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルキレンが含まれ、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４６】
本発明において、Ｃ２〜３アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜３アルキレンが含まれ、例えば、エチレン、プロピレン基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００４７】
本発明において、Ｃ３〜６シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基が挙げられる。
【００４８】
本発明において、Ｃ３〜７シクロアルキレン基とは、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、またはシクロヘプチレン基が挙げられる。
【００４９】
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００５０】
本発明において、Ｃ１〜４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、または４−ブロモブチル基が挙げられる。
【００５１】
本発明において、Ｃ２〜８アシル基とは、例えば、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基、またはそれらの異性体が挙げられる。
【００５２】
本発明において、３〜７員の含窒素ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、不飽和または飽和３〜７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものを意味する。例えば、アジリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、またはアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００５３】
本発明において、４〜７員の含窒素ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、不飽和または飽和４〜７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものを意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、またはアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００５４】
本発明において、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものを意味する。例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、またはアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００５５】
本発明において、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４〜７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものを意味する。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、またはアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００５６】
本発明において、鎖状基とは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される原子により構成される直鎖状又は分岐鎖状の基を意味する。
【００５７】
本発明において、主鎖とは、鎖状基を構成する原子のうち、母骨格（ジヒドロナフタレン骨格）に結合する原子を含み、最も長く直鎖状に結合した部分を意味する。
【００５８】
本発明において、主鎖の原子数とは、主鎖に含まれる炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子の数を合計した数を意味する。例えば、Ｌが下図で表される基であるの場合、主鎖の原子数は５である。
【化７】
2019163917.tif 000009
【００５９】
本発明において、Ｌは、主鎖炭素数３〜８の直鎖または分岐の鎖状炭化水素基、あるいは、当該鎖状炭化水素基中の１〜３個の炭素原子の代わりに、それぞれ酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ原子含有鎖状炭化水素基とも表される。
【００６０】
本発明において、主鎖炭素数３〜８の直鎖または分岐の鎖状炭化水素基とは、例えば、Ｃ３〜８アルキル基、Ｃ３〜８アルケニル基、またはＣ３〜８アルキニル基を意味する。
【００６１】
［本発明化合物］
本発明において、Ｒ１としては、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、またはハロゲン原子が好ましく、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、またはハロゲン原子がより好ましく、メチル基、シクロプロピル基、またはフッ素が特に好ましい。
【００６２】
本発明において、Ｒ２としては、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、または水酸基が好ましく、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基、または水酸基がより好ましく、フッ素、メチル基、メトキシ基、または水酸基が特に好ましい。
【００６３】
本発明において、Ｒ３としては、水素原子またはＣ１〜４アルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００６４】
本発明において、Ｒ４としては、水素原子またはＣ１〜４アルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００６５】
本発明において、Ｒ５としては、水素原子またはＣ１〜４アルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましい。
【００６６】
本発明において、ハロゲン原子としては、フッ素が好ましい。
【００６７】
本発明において、Ｌとしては、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が４〜７であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい鎖状基（ここで、Ｌ中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が好ましく、（１）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１８）Ｃ４〜７アルキル基、（１９）Ｃ４〜７アルケニル基、または（２０）Ｃ４〜７アルキニル基である鎖状基（ここで、Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）がより好ましく、
【化８】
2019163917.tif 000010
（ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、各基は矢印で示される結合手によってジヒドロナフタレン環に結合する）が特に好ましい。
【００６８】
本発明において、Ｌとしては、（１）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜６アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルキニル）、（１８）Ｃ３〜８アルキル基、（１９）Ｃ３〜８アルケニル基、または（２０）Ｃ３〜８アルキニル基（ここで、Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）も好ましい。
【００６９】
本発明において、Ｌとしては、
【化９】
2019163917.tif 000011
（ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、各基は矢印で示される結合手によってジヒドロナフタレン環に結合する）も好ましい。
【００７０】
本発明において、Ｚとしては、Ｃ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基が好ましく、カルボキシル基、またはテトラゾリル基がより好ましく、カルボキシル基が特に好ましい。
【００７１】
本発明において、ｒｉｎｇ２としては、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましく、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環がより好ましく、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンが特に好ましく、アゼチジンまたはピロリジンがさらに好ましい。
【００７２】
本発明において、ｒｉｎｇ１としては、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましく、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンがより好ましく、アゼチジンまたはピロリジンが特に好ましい。
【００７３】
本発明において、Ｒ１がジヒドロナフタレン上の不斉炭素に結合する場合、Ｒ１の立体配置としては、下記配置が好ましい。その立体配置をとり得るＲ１としてはＣ１〜４アルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【化１０】
2019163917.tif 000012
【００７４】
本発明において、Ｌで表される鎖状基の末端に酸素原子があるときは、その酸素原子は＝Ｏであっても、−ＯＨであってもよい。
【００７５】
本発明において、Ｙとしては、
【化１１】
2019163917.tif 000013
が好ましい。
【００７６】
本発明において、Ａとしては、（１）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、または水酸基で置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキレン基、または（２）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基が好ましく、Ｃ３〜７シクロアルキレン基、またはＣ１〜４アルキレン基がより好ましく、シクロブタン、またはエチレン基が特に好ましい。
【００７７】
本発明において、ｍとしては、０〜３の整数が好ましく、０〜２の整数がより好ましい。
【００７８】
本発明において、ｎとしては、０〜２の整数が好ましく、０〜１の整数がより好ましい。
【００７９】
本発明において、一般式（Ｖ−１）
【化１２】
2019163917.tif 000014
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］で示される化合物が好ましい。
【００８０】
本発明において、一般式（Ｖ−２）
【化１３】
2019163917.tif 000015
［式中、Ｌ１は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が４〜７であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ１中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｒｉｎｇ２−１は、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、０〜２の整数を表し、
ｎ−１は、０〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎ−１が２のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］で示される化合物が好ましい。
【００８１】
本発明において、一般式（Ｉ）
【化１４】
2019163917.tif 000016
［式中、ｒｉｎｇ１は、４〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
その他の記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］で示される化合物が好ましい。
【００８２】
本発明において、一般式（Ｉ−１）
【化１５】
2019163917.tif 000017
［式中、ｒｉｎｇ１−１は、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］で示される化合物がより好ましい。
【００８３】
本発明において、一般式（Ｉ−１−１）
【化１６】
2019163917.tif 000018
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］で示される化合物も好ましい。
【００８４】
本発明において、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｖ−２）または一般式（Ｉ−１−１）中、Ｌ１としては（１）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１８）Ｃ４〜７アルキル基、（１９）Ｃ４〜７アルケニル基、または（２０）Ｃ４〜７アルキニル基である鎖状基（ここで、Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が好ましく、
【化１７】
2019163917.tif 000019
（ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、各基は矢印で示される結合手によってジヒドロナフタレン環に結合する）がより好ましい。
【００８５】
本発明において、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｖ−２）または一般式（Ｉ−１−１）中、ｒｉｎｇ１−１またはｒｉｎｇ２−１としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンが好ましく、アゼチジンまたはピロリジンがより好ましい。
【００８６】
上記一般式において、上記に列挙した好ましい基をそれぞれ任意に組み合わせることも好ましい。
【００８７】
本発明において、実施例に記載された化合物が好ましく、（１）１−［（（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（２）１−［（（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（３）１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（４）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（５）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（６）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（７）（３Ｒ）−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸、（８）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（９）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（１０）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（１１）３−フルオロ−１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、（１２）ｃｉｓ−３−（｛１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、または（１３）１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（プロポキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸がより好ましい。
【００８８】
本発明において、生物学的実験例２に記載の方法で測定したクリアランスが１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ以下である化合物が好ましく、５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ以下である化合物がより好ましい。
【００８９】
本発明において、生物学的実験例４に記載の方法で測定した有効用量が１００ｍｇ／ｋｇ以下である化合物が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇ以下である化合物がより好ましく、１ｍｇ／ｋｇ以下である化合物が特に好ましい。
【００９０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【００９１】
また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
【００９２】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化１８】
2019163917.tif 000020
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
【化１９】
2019163917.tif 000021
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
【化２０】
2019163917.tif 000022
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
【００９３】
本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｖ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、もしくはその共結晶、または一般式（Ｖ）で示される化合物の塩の溶媒和物、もしくはその共結晶を包含する。
【００９４】
一般式（Ｖ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。また、塩は薬学的に許容される塩が好ましい。そのような塩としては、アルカリ金属（リチウム、カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、その他金属（銀、亜鉛等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、コリン、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−ベンジル−２−フェネチルアミン、デアノール、２−（ジエチルアミノ）エタノール、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナパジシル酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
【００９５】
一般式（Ｖ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。そのような溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。一実施形態において、水和物である。
【００９６】
一般式（Ｖ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｖ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｖ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
【００９７】
一般式（Ｖ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種類以上の異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化によるか、溶媒からの再結晶によるか、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調整することができる。適当な共結晶形成剤としては、有機酸（リンゴ酸、コハク酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸等）、有機アミン（イミダゾール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−ベンジル−−フェネチルアミン、デアノール、２−（ジエチルアミノ）エタノール、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン等）、その他有機化合物（カフェイン、サッカリン等）等が挙げられる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
【００９８】
また、一般式（Ｖ）で示される化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、一般式（Ｖ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｖ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｖ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｖ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｖ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｖ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｖ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｖ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件にて一般式（Ｖ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
【００９９】
さらに、一般式（Ｖ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１００】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
【０１０１】
一般式（Ｖ）のうち、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｌを構成する原子の一つが酸素原子であり、ｒｉｎｇ１が４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ａ）
【化２１】
2019163917.tif 000023
（式中、ＬＡは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が２〜７であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ＬＡ中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ｒｉｎｇ１Ａは、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１によって製造することができる。なお、一般式（Ｉ−Ａ）中、ｒｉｎｇ１Ａが３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環である化合物についても反応工程式１に準じた方法で同様に製造することができる。
【化２２】
2019163917.tif 000024
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、またはトルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
【０１０２】
反応工程式１中、反応１は、一般式（Ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、還元的アミノ化反応に付すことにより行うことができる。この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行われる。
【０１０３】
反応工程式１中、反応２は、一般式（Ｂ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物とをエーテル化反応に付すか、一般式（Ｂ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物とを光延反応に付すことにより行うことができる。このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で行われる。この光延反応は公知であり、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で行われる。
【０１０４】
一般式（Ｖ）のうち、Ｌを構成する原子の一つが炭素原子、窒素原子、または硫黄原子である化合物、すなわち、一般式（Ｖ−Ａ）
【化２３】
2019163917.tif 000025
（式中、Ｅは、炭素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式２によって製造することができる。
【化２４】
2019163917.tif 000026
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
【０１０５】
反応工程式２中、反応３は、一般式（Ｃ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）で示される化合物とを、遷移金属触媒クロスカップリング反応に付すことにより行うことができる。この遷移金属触媒クロスカップリング反応は公知であり、遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒、銅触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、ロジウム触媒、鉄触媒、白金触媒、銀触媒、または金触媒が挙げられる。
【０１０６】
遷移金属触媒クロスカップリング反応のうち、鈴木カップリング反応は、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等））もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）等）存在下、室温〜１２０℃で行うことができる。
【０１０７】
反応工程式１または２中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、例えば、Ｚが保護されている場合には、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。
【０１０８】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
【０１０９】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０１１０】
保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014に記載されたものが用いられる。
【０１１１】
保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１１２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行われる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行われる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行われる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行われる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行われる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行われる。
【０１１３】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014に記載された方法によって、脱保護反応を行うことができる。
【０１１４】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０１１５】
本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（Ａ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｃ）または一般式（ＶＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【０１１６】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行うことができる。
【０１１７】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１１８】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【０１１９】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
【０１２０】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）受容体作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。Ｓ１Ｐ５介在性疾患としては、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌等が挙げられる。
【０１２１】
また、本発明化合物は、Ｓ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）受容体作動活性を有するため、腫瘍免疫活性化作用を介した、癌の予防および／または治療剤として有用である。
【０１２２】
本発明において、神経変性疾患としては、不安関連疾患（社会不安障害、不安神経症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（Post-Traumatic Stress Disorder；ＰＴＳＤ））、ポリグルタミン病、網膜色素変性症、神経症、けいれん、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ダウン症、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病型認知症、情動障害（うつ病性または双極性障害を含む）、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、解離性障害、筋萎縮性側索硬化症、視神経脊髄炎、視神経炎、急性散在性（播種性）脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキファーヴァ・ビニャミ（Marchiafava-Bignami）病、ビンスワンガー（Binswanger）病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中心髄鞘崩壊、副腎白質萎縮症、多系統萎縮症、クラッベ（Krabbe）病、異染性白質ジストロフィー、アレキサンダー（Alexander）病、カナバン（Canavan）病、コケイン（Cockayne）症候群、ペリツェウス・メルツバッハー（Pelizaues-Merzbacher）病、フルラー（Hurler）症候群、ロウ（Lowe）症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、脊髄小脳変性症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病（Refsum’s disease）、シャルコー・マリー・トゥース（Charcot-Marie-Tooth）病、ゴーシェ（Gaucher）病、ニーマン・ピック（Niemann-Pick）病、多発性硬化症、脆弱Ｘ染色体症候群、自閉症、不眠症、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、書痙、痙性斜頸、ニューロパチー、脳内鉄蓄積を伴う神経変性疾患、レビー小体型認知症等が挙げられる。
【０１２３】
本発明において、神経変性疾患としては、アルツハイマー病型認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、多発性硬化症、またはレビー小体型認知症が好ましい。
【０１２４】
本発明において、自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドー病、シェーグレン症候群、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ミオトニー、外陰部痛、全身性エリテマトーデス等が挙げられる。
【０１２５】
本発明において、感染症としては、ウイルス、細菌、真菌等に代表される１種以上の病原微生物に、体内の正常細胞が感染し増殖して発症する症状等が挙げられる。上記した病原微生物には、リケッチア、クラミジア、原虫、寄生虫等も含まれる。
【０１２６】
本発明において、感染症に係るウイルスには、ヒト肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型肝炎およびＥ型肝炎等）、ヒトレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２等）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスまたはヒトＴリンパ向性ウイルス（例えば、ＨＴＬＶ１およびＨＴＬＶ２等）、単純ヘルペスウイルス１型もしくは２型、エプスタイン・バー（ＥＢ）ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス（例えば、ヒトヘルペスウイルス６等）、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、日本脳炎ウイルス、ムンプスウイルス、インフルエンザウイルス、風邪ウイルス（例えば、アデノウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を発症するウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体（合胞体）ウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬウイルス、デングウイルス、ハピローマウイルス、軟属腫ウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス、エボラウイルス等が挙げられる。
【０１２７】
本発明において、感染症に係る細菌には、コレラ菌、サルモネラ菌、大腸菌、レジオネラ菌、炭疽菌、ヘリコバクターピロリ菌、リステリア菌、結核菌、非結核性抗酸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、肺炎桿菌、セラチア菌、ジフテリア菌、ブルセラ菌、バルトネラ−ヘンセレ、エリジペロスリックス−ルシオパシエ、放線菌、ライム病菌、ウェルシュ菌、赤痢菌、ペスト菌、破傷風菌、エンテロバクター菌等が挙げられる。
【０１２８】
本発明において、感染症に係る真菌には、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ブラストミセス、コクシジオイデス、ヒストプラスマ、パラコクシジオイデス、スポロトリクス等が挙げられる。
【０１２９】
本発明において、感染症に係る原虫には、マラリア原虫、トキソプラズマ原虫等が挙げられる。
【０１３０】
本発明において、感染症に係る寄生虫には、赤痢アメーバ、回虫、バベシア、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、鉤虫、蟯虫、住血吸虫、条虫、旋毛虫、鞭虫等が挙げられる。
【０１３１】
本発明において、感染症に係るその他の微生物には、マイコプラズマ、スピロヘータ等が挙げられる。
【０１３２】
本発明において、癌としては、脳神経に関わる癌（例えば、小児脳腫瘍（例：神経芽細胞腫、髄芽腫、星細胞腫（幼若性毛髪様星細胞腫）、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫瘍、視神経膠腫、脈絡叢乳頭腫、脳幹部神経膠腫）、成人脳腫瘍（例：成人星細胞腫、成人悪性星細胞腫、成人膠芽腫、成人脳室上衣腫、成人悪性脳室上衣腫、成人悪性乏突起細胞腫、成人髄芽腫、成人髄膜腫、成人悪性髄膜腫）、神経膠腫（例：星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマ）、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、ぶどう膜悪性黒色腫等）、呼吸器癌（例えば、咽頭癌（例：上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、副鼻腔癌、肺癌（例：小細胞癌、非小細胞癌）、胸腺腫、中皮腫等）、消化器癌（例えば、食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌（例：結腸癌、直腸癌、肛門癌）等）、口腔癌（例えば、歯肉癌、舌癌、唾液腺癌等）、泌尿器癌（例えば、陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣（睾丸）腫瘍、前立腺癌、膀胱癌等）、女性に関わる癌（外陰癌、子宮癌（例：子宮頚部癌、子宮体部癌（子宮内膜癌））、子宮肉腫、絨毛性疾患（例：胞状奇胎、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、存続絨毛症）、腟癌、乳癌、乳房肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍等）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）（例：悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、侵食性黒色腫）、菌状息肉症、有棘細胞癌、基底細胞癌、皮膚癌前駆症・表皮内癌（例：日光角化症、ボーエン病、パージェット（Paget）病）、リンパ腫様丘疹症、皮膚ＣＤ３０陽性細胞未分化大細胞リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）、骨・筋肉癌（例えば、骨肉腫、軟部肉腫、横紋肉腫、滑液膜肉腫、脂肪肉腫等）、甲状腺癌、カルチノイド、肝臓癌（肝細胞癌）、肝芽腫、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腺腫等）、原発不明癌、遺伝性腫瘍・家族性腫瘍（例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸ポリポーシス、遺伝性乳癌、卵巣癌症候群、リー・フラウメニ症候群、遺伝性黒色腫、ウィルムス腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、フォン・ヒッペル−リンドウ症候群、多発性内分泌腫瘍症等）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病・慢性骨髄増殖性疾患、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫等）、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、悪性リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（中高悪性度リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue）リンパ腫、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞リンパ腫等））等が挙げられる。
【０１３３】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
【０１３４】
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１３５】
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１３６】
また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１３７】
本発明化合物の神経変性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βアミロイドタンパク産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制薬（例えば、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイドタンパク凝集阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等）、脳機能賦活薬（例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等）、ドパミン受容体作動薬（ドパミン受容体刺激薬）、ドパミン遊離促進薬（ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬）、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、ドパミン拮抗薬、炭酸リチウム、セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬（例えば、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４拮抗薬、５−ＨＴ７拮抗薬）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬（ＤＣＩ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）補充薬、抗コリン薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、高脂血症治療薬、アポトーシス阻害薬、神経再生・分化促進薬、降圧薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬等）、抗不安薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、抗攣縮薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン（例えば、ＰＴＨ等）、カルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）、カルシウム受容体拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、Ｎ−メチル−Ｄ−２−アミノ−５−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、ＶＲ−１受容体作動薬、神経筋接合部遮断薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、ＧＡＢＡＡ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体作動薬等）、ＧＡＢＡＢ受容体調節薬、プロスタグランジン類、コレシストキニン拮抗薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、局所麻酔薬、神経栄養因子（例えば、ニューロトロフィン、ＴＧＦ−βスーパーファミリー、ニューロカインファミリー、増殖因子等）、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、高張浸透圧薬、血管拡張薬、代謝賦活薬、利尿薬（例えば、チアジド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬等）、末梢血流改善薬、免疫抑制薬（例えば、フマル酸ジメチル、グラチラマー酢酸塩、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、フィンゴリモド）、免疫グロブリン、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸受容体拮抗薬、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害薬、抗めまい薬、貧血治療薬、重金属中毒治療薬、ムスカリン受容体アゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、神経再生促進薬、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬、��末糖化産物（ＡＧＥ）阻害薬、活性酸素消去薬、筋弛緩薬等が挙げられる。
本発明化合物の自己免疫疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、免疫抑制薬（例えば、フマル酸ジメチル、グラチラマー酢酸塩、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、フィンゴリモド）、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗ＣＤ２０抗体等が挙げられる。
【０１３８】
本発明化合物の感染症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬等が挙げられる。
【０１３９】
本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、その他の抗癌剤が挙げられる。
【０１４０】
本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤、貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１４１】
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化させることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１４２】
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
【０１４３】
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４４】
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤が包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１４５】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１４６】
本願は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］  一般式（Ｖ）
【化２５】
2019163917.tif 000027
［式中、Ｌは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が３〜８であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、
【化２６】
2019163917.tif 000028
または
【化２７】
2019163917.tif 000029
を表し、
ここで、各基は矢印で示される結合手によってＺに結合し、
Ａは、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキレン基、または置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、またはＣ１〜４ハロアルキル基を表し、
Ｚは、（１）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）Ｃ１〜４アルキル基で置換されていてもよい１〜２個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、（７）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）１〜２個のＣ２〜８のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、（８）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２］  一般式（Ｖ−１）
【化２８】
2019163917.tif 000030
［式中、すべての記号は前記［１］と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物である前記［１］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［３］  Ｌが、（１）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ２〜７アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜６アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ２〜７アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ２〜７アルキニル）、（１８）Ｃ３〜８アルキル基、（１９）Ｃ３〜８アルケニル基、または（２０）Ｃ３〜８アルキニル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［４］  Ｌが、主鎖の原子数が４〜７である分岐または直鎖の鎖状基である前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［５］  Ｌが、（１）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１８）Ｃ４〜７アルキル基、（１９）Ｃ４〜７アルケニル基、または（２０）Ｃ４〜７アルキニル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［６］  ｒｉｎｇ２が、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環（好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピン）である前記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［７］  一般式（Ｖ−２）
【化２９】
2019163917.tif 000031
［式中、Ｌ１は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が４〜７であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ１中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｒｉｎｇ２−１は、３〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、０〜２の整数を表し、
ｎ−１は、０〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎ−１が２のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記［１］と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物である前記［１］または［２］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［８］  Ｚが、１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基である前記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［９］  Ｌ１が、（１）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル）、（２）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（３）−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（４）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＣＨ３、（５）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＣＨ２ＣＨ３、（６）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキル）、（７）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルケニル）、（８）−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜５アルキニル）、（９）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、（１０）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルケニル）、（１１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ２〜４アルキニル）、（１２）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキル）、（１３）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１４）−Ｓ−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１５）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキル）、（１６）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルケニル）、（１７）−ＮＲ６−（Ｃ３〜６アルキニル）、（１８）Ｃ４〜７アルキル基、（１９）Ｃ４〜７アルケニル基、または（２０）Ｃ４〜７アルキニル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、
ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記［７］または［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［１０］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子である前記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［１１］  ｒｉｎｇ２−１が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピンである前記［７］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［１２］  （１）１−［（（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（２）１−［（（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（３）１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（４）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（５）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（６）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（７）（３Ｒ）−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸、（８）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（９）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（１０）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（１１）３−フルオロ−１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、（１２）ｃｉｓ−３−（｛１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸、または（１３）１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（プロポキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸である前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［１３］  前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
［１４］  Ｓ１Ｐ５作動剤である前記［１３］に記載の医薬組成物、
［１５］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［１３］または［１４］に記載の医薬組成物、
［１６］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である前記［１５］に記載の医薬組成物、
［１７］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患が、神経変性疾患であり、神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病型認知症、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である前記［１６］に記載の医薬組成物、
［１８］  前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療方法、
［１９］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療に使用される前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２０］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｖ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、
［２１］  一般式（Ｉ）
【化３０】
2019163917.tif 000032
［式中、Ｌは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が３〜８であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、ハロゲン原子、または水酸基を表し、
Ｚは、（１）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）Ｃ１〜４アルキル基で置換されていてもよい１〜２個のスルホニル基で置換されていてもよい、カルバモイル基、（７）（ｉ）１〜２個のＣ１〜８アルキル基、または（ｉｉ）１〜２個のＣ２〜８のアシル基で置換されていてもよい、スルファモイル基、（８）１〜２個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基を表し、
ｒｉｎｇ１は、４〜７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２２］  Ｌが、主鎖の原子数が４〜７である分岐または直鎖の鎖状基である前記［２１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２３］  ｒｉｎｇ１が、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環である前記［２１］または［２２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２４］  一般式（Ｉ−１）
【化３１】
2019163917.tif 000033
［式中、Ｌ１は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される原子により構成される分岐または直鎖の鎖状基であって、その主鎖の原子数が４〜７であり、当該鎖状基は酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、
ここで、Ｌ１中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｒｉｎｇ１−１は、４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、
ｍ−１は、０〜２の整数を表し、
ｎ−１は、０〜２の整数を表し、
ｍ−１が２のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎ−１が２のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
その他の記号は前記［２１］と同じ意味を表し、
ここで、各水素原子は、重水素原子、または三重水素原子であってもよい。］
で示される化合物である前記［２１］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２５］  Ｚが、１個のＣ１〜８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基である前記［２４］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２６］  Ｌ１が、−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキル基）、−Ｏ−（Ｃ３〜６アルケニル基）、−Ｏ−（Ｃ３〜６アルキニル基）、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン基）−ＯＣＨ３、または−Ｏ−（Ｃ２〜３アルキレン基）−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、ここで、各基中の炭素原子は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていてもよい前記［２４］または［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２７］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子である前記［２４］〜［２６］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２８］  ｒｉｎｇ１−１が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはパーヒドロアゼピンである前記［２４］〜［２７］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２９］  （１）１−［（（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（２）１−［（（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（３）１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（４）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（５）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（６）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（７）（３Ｒ）−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸、（８）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、（９）１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸、または（１０）３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸である前記［２１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［３０］  前記［２１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、
［３１］  Ｓ１Ｐ５作動剤である前記［３０］に記載の医薬組成物、
［３２］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［３０］または［３１］に記載の医薬組成物、
［３３］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である前記［３２］に記載の医薬組成物、
［３４］  神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病型認知症、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である前記［３３］に記載の医薬組成物、
［３５］  前記［２１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療方法、
［３６］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療のための前記［２１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
［３７］  Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［２１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【実施例】
【０１４７】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１４８】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。【０１４９】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）、ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社のＬｅｘｉｃｈｅｍ  Ｔｏｏｌｋｉｔ  １．４．２またはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）  Ｕｌｔｒａを用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。【０１５０】
ＬＣＭＳはＷａｔｅｒｓ  ｉ−ｃｌａｓｓシステムを使用し、以下の条件で実施した。
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ２．０ｍｍ×３０ｍｍ，１．９μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液：グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：
０〜０．１０分：（９５％：５％）；０．１０〜１．２０分：（９５％：５％）から（５％：９５％）；１．２０〜１．５０分：（５％：９５％）。【０１５１】
実施例１：６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：３４７０−５０−６）（２４．３ｇ）のアセトン（１６０ｍＬ）溶液に室温で臭化ベンジル（２９．４ｍＬ）および炭酸カリウム（３１．１ｇ）を加え、４０℃で３．５時間撹拌した。不溶物を濾別後、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）−ヘキサン（１：４）混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（３４．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ:  Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【０１５２】
実施例２：７−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン
実施例１で製造した化合物（３４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、５５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えた後、溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２４．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ:  Ｒｆ 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）。【０１５３】
実施例３：６−（ベンジルオキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
オキシ塩化リン（２６．７ｇ）に０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）を滴下し、２０分撹拌した。さらに、実施例２で製造した化合物（２４．８ｇ）の塩化メチレン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で９０分撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷中に注ぎ、３０分撹拌後、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥにて洗浄、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１９．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ:  Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【０１５４】
実施例４：６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
チオアニソール（３５ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（１４０ｍＬ）を加え、さらに実施例３で製造した化合物（９．１７ｇ）を少しずつ加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を氷中に注いだ後、５ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加えＭＴＢＥにて洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６．０３ｇ）を得た。
ＴＬＣ:  Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【０１５５】
実施例５：メチル  １−（（６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例４で製造した化合物（８．０ｇ）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）溶液に、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート  塩酸塩（８．４ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１００２０２−３９−９）およびジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．７ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→３５：６５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１０．６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.11, 6.63, 6.57, 3.70, 3.58, 3.45-3.25, 2.60, 2.23, 2.07。【０１５６】
実施例６：メチル  １−（（１−メチル−６−（ペンチルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５で製造した化合物（１２３ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎミネラルオイル、１７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１５分撹拌した。反応液に１−ブロモペンタン（６２ｍｇ）を加え６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、５％リチウムクロリド水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→２：８）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.18, 6.71, 6.68, 3.95, 3.70, 3.53, 3.35-3.27, 2.67, 2.26, 2.08, 1.78, 1.45-1.35, 0.93。【０１５７】
実施例７：１−［（１−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３２】
2019163917.tif 000034
実施例６で製造した化合物（１０４ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：（ＤＣＭ：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液＝８０：１８：２）＝９：１→０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.16, 6.74, 6.71, 3.94, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02, 1.70, 1.36, 0.90；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.91分。【０１５８】
実施例７（１）〜７（１０）
実施例４で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド誘導体、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩、および１−ブロモペンタンの代わりに相当するハロゲン化アルキルを用いて、実施例５→実施例６→実施例７と同様の反応に付すか、または実施例４で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド誘導体、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩、および１−ブタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例５→後述の実施例８→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する実施例化合物を得た。【０１５９】
実施例７（１）：１−［（６−ブトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸  アンモニア塩
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16, 7.10, 6.74-6.70, 3.94, 3.42, 3.23-3.18, 2.59, 2.26, 2.02, 1.70-1.65, 1.46-1.39, 0.93；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.90分。【０１６０】
実施例７（２）：１−［［１−メチル−６−［（２Ｓ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(Acetic Acid-d4)：δ 7.29, 6.76, 6.72, 4.64, 4.43-4.41, 4.18, 3.83-3.80, 2.71, 2.30, 2.21, 1.72-1.68, 1.59-1.37, 1.28, 0.94；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.93分。【０１６１】
実施例７（３）：１−［［６−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタデューテリオプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.40, 3.18, 2.59, 2.16, 2.02；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０１６２】
実施例７（４）：１−［［１−メチル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.21, 6.87, 6.86, 6.67, 4.56, 3.60-3.00, 2.61, 2.18, 2.03；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０１６３】
実施例７（５）：１−［［１−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.18, 6.77, 6.75, 4.14, 3.60-3.00, 2.80, 2.60, 2.17, 2.03；
ＬＣＭＳ：保持時間0.82分。【０１６４】
実施例７（６）：１−［［１−メチル−６−（３，３，４，４，４−ペンタデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.94, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02, 1.66；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０１６５】
実施例７（７）：１−［［１−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０１６６】
実施例７（８）：１−［［６−［（Ｅ）−ブタ−２−エノキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.18, 6.75, 6.73, 5.83, 5.68, 4.46, 3.60-3.00, 2.60, 2.16, 2.04, 1.70；
ＬＣＭＳ：保持時間0.81分。【０１６７】
実施例７（９）：１−［（６−ブトキシ−１−エチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.24, 6.73, 6.68, 4.35, 4.05, 3.96, 3.91, 3.52-3.35, 2.66, 2.30, 1.76, 1.48, 1.11, 0.97；
ＬＣＭＳ：保持時間0.89分。【０１６８】
実施例７（１０）：１−［［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.28, 4.00, 3.20, 3.07, 2.68, 2.13, 1.91；
ＬＣＭＳ：保持時間0.82分。【０１６９】
実施例８：６−ブトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：３４７０−５０−６）（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に１−ブタノール（２．３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ）、２．２ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 8.00, 6.81, 6.70, 4.01, 2.91, 2.60, 2.11, 1.78, 1.49, 0.98。【０１７０】
実施例９：１−ブロモ−６−ブトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例８で製造した化合物（７７０ｍｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（１．３７ｍＬ）溶液を氷冷し、リン酸トリブロマイド（０．８３ｍＬ）を加え室温で７２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.20, 7.82, 6.82, 6.72, 4.02, 2.80, 2.61, 1.79, 1.50, 0.99。【０１７１】
実施例１０：６−ブトキシ−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例９で製造した化合物（３２０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にシクロプロピルホウ酸（１３３ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液（１．６ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６４ｍＬ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ）を加え９０℃で５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過後、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.66, 7.78, 6.80, 6.71, 4.00, 2.67, 2.47, 1.89, 1.78, 1.50, 1.15, 0.98, 0.59。【０１７２】
実施例１１：１−［（６−ブトキシ−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３３】
2019163917.tif 000035
実施例１０で製造した化合物（２７０ｍｇ）およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１９７ｍｇ）を用いて実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.44, 6.74, 6.67, 3.94, 3.84-2.91, 2.14, 1.67, 1.54, 1.42, 0.96-0.91, 0.24；
ＬＣＭＳ：保持時間0.96分。【０１７３】
実施例１２：６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：５５６３−２１−３）（１ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温へ昇温し、２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で粗精製し、そのまま次の反応に用いた。得られた粗精製物のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（２．２ｇ）を加えた。反応溶液を６０℃に加熱し、８時間撹拌した。その後反応溶液を氷水に注ぎ、５分間撹拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 9.57, 7.30-7.24, 6.82-6.78, 3.85, 3.08, 2.65, 0.92。【０１７４】
実施例１３：６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１２で製造した化合物（２９９ｍｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（８１５ｍｇ）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、５分間撹拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 9.57, 7.18, 6.72, 3.08, 2.60, 0.94。【０１７５】
実施例１４：（Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１３で製造した化合物をＨＰＬＣ（使用カラム：株式会社ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍＬ）、移動相：ノルマルヘキサン：２−プロパノール＝８０：２０、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、波長：２４５ｎｍ）を用いて光学分割を行うことにより、第一ピーク（保持時間約６．９分）に標題化合物を得た。【０１７６】
実施例１４（１）：（Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１４の光学分割により、第二ピーク（保持時間約８．１分）に標題化合物を得た。【０１７７】
実施例１５：１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３４】
2019163917.tif 000036
実施例１４（１）で製造した化合物（２．５ｇ）、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（２．６ｇ）を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより（Ｓ）−メチル  １−（（６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（３．８ｇ）を得た。（Ｓ）−メチル  １−（（６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（３０ｍｇ）および１−ペンタノール（１３．８ｍｇ）を用いて、実施例８→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.34, 1.68, 1.45-1.26, 0.89, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.91分。【０１７８】
実施例１５（１）〜（８７）
実施例１４または実施例１４（１）で製造した化合物、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体、および１−ブロモペンタンの代わりに相当するハロゲン化アルキルを用いて、実施例５→実施例６→実施例７と同様の反応に付すか、または実施例１４または実施例１４（１）で製造した化合物、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体、および１−ブタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例５→実施例８→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。【０１７９】
実施例１５（１）：１−［（（３Ｒ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３５】
2019163917.tif 000037
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.34, 1.68, 1.45-1.26, 0.89, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.91分。【０１８０】
実施例１５（２）：１−［（（３Ｓ）−６−ヘキソキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.71, 6.67, 6.22, 3.92, 3.42, 3.21, 2.98, 2.84, 2.33, 1.68, 1.41, 1.31, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.97分。【０１８１】
実施例１５（３）：１−［（（３Ｒ）−６−ヘキソキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.71, 6.67, 6.22, 3.92, 3.42, 3.21, 2.98, 2.84, 2.33, 1.68, 1.41, 1.31, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.97分。【０１８２】
実施例１５（４）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３−メチルペントキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.72, 6.69, 6.25, 3.96, 3.65-3.00, 2.85, 2.34, 1.72, 1.59-1.47, 1.38, 1.18, 0.90, 0.88-0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.95分。【０１８３】
実施例１５（５）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３−メチルペントキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.72, 6.69, 6.25, 3.96, 3.65-3.00, 2.85, 2.34, 1.72, 1.59-1.47, 1.38, 1.18, 0.90, 0.88-0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.95分。【０１８４】
実施例１５（６）：１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.24, 3.89, 3.60-2.90, 2.84, 2.32, 1.70, 0.96, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０１８５】
実施例１５（７）：１−［（（３Ｒ）−３−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.24, 3.89, 3.60-2.90, 2.84, 2.32, 1.70, 0.96, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０１８６】
実施例１５（８）：１−［（（３Ｓ）−６−ヘプトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.25, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.68, 1.39, 1.35-1.20, 0.87, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間1.02分。【０１８７】
実施例１５（９）：１−［（（３Ｒ）−６−ヘプトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.25, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.68, 1.39, 1.35-1.20, 0.87, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間1.02分。【０１８８】
実施例１５（１０）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｒ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.68, 6.66, 6.22, 4.40, 3.60-2.95, 2.83, 2.32, 1.61, 1.50, 1.45-1.28, 1.20, 0.89, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.88分。【０１８９】
実施例１５（１１）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｒ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.68, 6.66, 6.22, 4.40, 3.60-2.95, 2.83, 2.32, 1.61, 1.50, 1.45-1.28, 1.20, 0.89, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.88分。【０１９０】
実施例１５（１２）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3)：δ 6.97, 6.70-6.60, 6.45, 4.46-4.22, 4.15-3.97, 3.92, 3.60-3.30, 3.02, 2.61-2.47, 1.69, 1.59-1.31, 1.28, 0.93；
ＬＣＭＳ：保持時間0.88分。【０１９１】
実施例１５（１３）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
ｓ1H-NMR (CDCl3)：δ 6.97, 6.70-6.60, 6.45, 4.46-4.22, 4.15-3.97, 3.92, 3.60-3.30, 3.02, 2.61-2.47, 1.69, 1.59-1.31, 1.28, 0.93；
ＬＣＭＳ：保持時間0.88分。【０１９２】
実施例１５（１４）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.23, 3.96, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.77, 1.59, 0.93, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.91分。【０１９３】
実施例１５（１５）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３−メチルブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.23, 3.96, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.77, 1.59, 0.93, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.91分。【０１９４】
実施例１５（１６）：１−［（（３Ｓ）−６−ヘキサン−２−イルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.68, 6.67, 6.23, 4.39, 3.60-2.97, 2.83, 2.33, 1.62, 1.52, 1.43-1.25, 1.20, 0.89-0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.94分。【０１９５】
実施例１５（１７）：１−［（（３Ｒ）−６−ヘキサン−２−イルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.68, 6.67, 6.23, 4.39, 3.60-2.97, 2.83, 2.33, 1.62, 1.52, 1.43-1.25, 1.20, 0.89-0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.94分。【０１９６】
実施例１５（１８）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（２−メチルペントキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.72, 6.68, 6.25, 3.80, 3.72, 3.60-2.97, 2.85, 2.34, 1.86, 1.48-1.24, 1.18, 0.96, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.96分。【０１９７】
実施例１５（１９）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−メチルペントキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.72, 6.68, 6.25, 3.80, 3.72, 3.60-2.97, 2.85, 2.34, 1.86, 1.48-1.24, 1.18, 0.96, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.96分。【０１９８】
実施例１５（２０）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４−メチルペントキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.01, 2.85, 2.33, 1.69, 1.57, 1.29, 0.89, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.95分。【０１９９】
実施例１５（２１）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４−メチルペントキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.01, 2.85, 2.33, 1.69, 1.57, 1.29, 0.89, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.95分。【０２００】
実施例１５（２２）：１−［［（３Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.21, 3.59, 3.21, 2.96, 2.84, 2.55, 2.32, 0.99, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.92分。【０２０１】
実施例１５（２３）：１−［［（３Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.21, 3.59, 3.21, 2.96, 2.84, 2.55, 2.32, 0.99, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.92分。【０２０２】
実施例１５（２４）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−４−メチルペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.68, 6.66, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.83, 2.33, 1.73, 1.59, 1.33, 1.19, 0.91, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０２０３】
実施例１５（２５）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−４−メチルペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.69, 6.67, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.73, 1.59, 1.34, 1.20, 0.91, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０２０４】
実施例１５（２６）：１−［［（３Ｓ）−６−（３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.22, 3.98, 3.24, 3.02, 2.84, 2.55, 2.33, 1.63, 0.95, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.94分。【０２０５】
実施例１５（２７）：１−［［（３Ｒ）−６−（３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.22, 3.98, 3.24, 3.02, 2.84, 2.55, 2.33, 1.63, 0.95, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.94分。【０２０６】
実施例１５（２８）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｒ）−４−メチルペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.69, 6.67, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.73, 1.59, 1.34, 1.20, 0.91, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０２０７】
実施例１５（２９）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｒ）−４−メチルペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.68, 6.66, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.83, 2.33, 1.73, 1.59, 1.33, 1.19, 0.91, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０２０８】
実施例１５（３０）：１−［（（３Ｓ）−６−ヘキサン−３−イルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.69, 6.67, 6.23, 4.24, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.56, 1.34, 0.88；
ＬＣＭＳ：保持時間0.94分。【０２０９】
実施例１５（３１）：１−［（（３Ｒ）−６−ヘキサン−３−イルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.69, 6.67, 6.23, 4.24, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.56, 1.34, 0.88；
ＬＣＭＳ：保持時間0.94分。【０２１０】
実施例１５（３２）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（２−メチルヘキサン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.93, 6.69, 6.68, 6.21, 4.12, 3.60-2.90, 2.83, 2.32, 1.91, 1.51, 1.39, 1.29, 0.91, 0.88, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.98分。【０２１１】
実施例１５（３３）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−メチルヘキサン−３−イルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.93, 6.69, 6.68, 6.21, 4.12, 3.60-2.90, 2.83, 2.32, 1.91, 1.51, 1.39, 1.29, 0.91, 0.88, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.98分。【０２１２】
実施例１５（３４）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３６】
2019163917.tif 000038
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.20, 3.98, 3.46-3.36, 3.24-3.12, 2.96, 2.82, 2.49, 2.39, 2.31, 1.89, 0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２１３】
実施例１５（３５）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３７】
2019163917.tif 000039
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.20, 3.98, 3.46-3.36, 3.24-3.12, 2.96, 2.82, 2.49, 2.39, 2.31, 1.89, 0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２１４】
実施例１５（３６）：１−［［（３Ｓ）−６−［（Ｅ）−ブタ−２−エノキシ］−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.23, 5.82, 5.68, 4.44, 3.90-2.95, 2.84, 2.33, 1.70, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.82分。【０２１５】
実施例１５（３７）：１−［［（３Ｒ）−６−［（Ｅ）−ブタ−２−エノキシ］−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.23, 5.82, 5.68, 4.44, 3.90-2.95, 2.84, 2.33, 1.70, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.82分。【０２１６】
実施例１５（３８）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３−メチルブタ−２−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.23, 5.41, 4.48, 3.80-2.95, 2.84, 2.33, 1.74, 1.70, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２１７】
実施例１５（３９）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３−メチルブタ−２−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.23, 5.41, 4.48, 3.80-2.95, 2.84, 2.33, 1.74, 1.70, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２１８】
実施例１５（４０）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.74, 6.71, 6.24, 4.13, 3.75-2.95, 2.84, 2.78, 2.33, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２１９】
実施例１５（４１）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.74, 6.71, 6.24, 4.13, 3.75-2.95, 2.84, 2.78, 2.33, 0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２２０】
実施例１５（４２）：１−［（（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.72, 6.65, 6.31, 3.93, 3.85-3.05, 2.87, 2.37, 1.68, 1.48, 0.92, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２２１】
実施例１５（４３）：１−［（（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.72, 6.65, 6.31, 3.93, 3.85-3.05, 2.87, 2.37, 1.68, 1.48, 0.92, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２２２】
実施例１５（４４）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01, 6.74, 6.71, 6.31, 4.01, 3.94-3.01, 2.87, 2.40, 1.92, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２２３】
実施例１５（４５）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01, 6.74, 6.71, 6.31, 4.01, 3.94-3.01, 2.87, 2.40, 1.92, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２２４】
実施例１５（４６）：１−［［（３Ｓ）−６−［（Ｅ）−ブタ−２−エノキシ］−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.29, 5.83, 5.68, 4.44, 3.85-3.00, 2.87, 2.40-2.34, 1.70, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０２２５】
実施例１５（４７）：１−［［（３Ｒ）−６−［（Ｅ）−ブタ−２−エノキシ］−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.29, 5.83, 5.68, 4.44, 3.85-3.00, 2.87, 2.40-2.34, 1.70, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０２２６】
実施例１５（４８）：１−［（（３Ｓ）−６−ブタ−２−イノキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01, 6.76-6.71, 6.30, 4.70, 3.84-2.98, 2.87, 2.42-2.34, 1.83, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.74分。【０２２７】
実施例１５（４９）：１−［（（３Ｒ）−６−ブタ−２−イノキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01, 6.76-6.71, 6.30, 4.70, 3.84-2.98, 2.87, 2.42-2.34, 1.83, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.74分。【０２２８】
実施例１５（５０）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３−メチルブタ−２−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.73, 6.69, 6.29, 5.41, 4.49, 3.85-3.04, 2.87, 2.41-2.34, 1.74, 1.70, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２２９】
実施例１５（５１）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３−メチルブタ−２−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.73, 6.69, 6.29, 5.41, 4.49, 3.85-3.04, 2.87, 2.41-2.34, 1.74, 1.70, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２３０】
実施例１５（５２）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３８】
2019163917.tif 000040
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01, 6.75, 6.72, 6.29, 4.13, 3.82-3.08, 2.87, 2.78, 2.41-2.34, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.81分。【０２３１】
実施例１５（５３）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化３９】
2019163917.tif 000041
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01, 6.75, 6.72, 6.29, 4.13, 3.82-3.08, 2.87, 2.78, 2.41-2.34, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.81分。【０２３２】
実施例１５（５４）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98, 6.69, 6.67, 6.29, 4.41, 3.85-2.98, 2.86, 2.41-2.34, 1.61, 1.49, 1.44-1.31, 1.20, 0.89, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.87分。【０２３３】
実施例１５（５５）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−ペンタン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98, 6.69, 6.67, 6.29, 4.41, 3.85-2.98, 2.86, 2.41-2.34, 1.61, 1.49, 1.44-1.31, 1.20, 0.89, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.87分。【０２３４】
実施例１５（５６）：１−［（（３Ｓ）−６−エトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98, 6.71, 6.68, 6.29, 3.99, 3.60-2.97, 2.87, 2.38, 1.30, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.71分。【０２３５】
実施例１５（５７）：１−［（（３Ｒ）−６−エトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98, 6.71, 6.68, 6.29, 3.99, 3.60-2.97, 2.87, 2.38, 1.30, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.71分。【０２３６】
実施例１５（５８）：３−フルオロ−１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.31, 3.89, 3.60-3.00, 2.87, 2.38, 1.70, 0.96, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.78分。【０２３７】
実施例１５（５９）：３−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.31, 3.89, 3.60-3.00, 2.87, 2.38, 1.70, 0.96, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.78分。【０２３８】
実施例１５（６０）：３−フルオロ−１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.29, 3.90, 3.70-3.10, 2.89, 2.36, 2.10, 1.70, 0.97, 0.88；
ＬＣＭＳ：保持時間0.80分。【０２３９】
実施例１５（６１）：３−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.29, 3.90, 3.70-3.10, 2.89, 2.36, 2.10, 1.70, 0.97, 0.88；
ＬＣＭＳ：保持時間0.80分。【０２４０】
実施例１５（６２）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｒ）−２−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.81, 3.74, 3.10, 2.89, 1.81-1.75,1.62-1.56, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.37-1.33, 1.28-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０２４１】
実施例１５（６３）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｒ）−２−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.76, 6.73, 6.42, 3.82, 3.73, 3.09, 2.89, 2.55, 1.82-1.75, 1.62-1.57,1.52-1.47, 1.45-1.33,1.26-1.19, 1.18, 0.96, 0.90, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.92分。【０２４２】
実施例１５（６４）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.76, 6.73, 6.42, 3.82, 3.73, 3.09, 2.89, 2.55, 1.82-1.75, 1.62-1.57,1.52-1.47, 1.45-1.33,1.26-1.19, 1.18, 0.96, 0.90, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.92分。【０２４３】
実施例１５（６５）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（２Ｓ）−２−メチルブトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.81, 3.74, 3.10, 2.89, 1.81-1.75,1.62-1.56, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.37-1.33, 1.28-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０２４４】
実施例１５（６６）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00, 6.73, 6.69, 6.29, 3.71, 3.10, 2.88, 2.02-1.95, 1.18, 0.97, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２４５】
実施例１５（６７）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00, 6.73, 6.69, 6.29, 3.71, 3.10, 2.88, 2.02-1.95, 1.18, 0.97, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２４６】
実施例１５（６８）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04, 6.75, 6.72, 6.43, 3.72, 3.09, 2.89, 2.54, 2.03-1.95, 1.18, 0.96, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.86分。【０２４７】
実施例１５（６９）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04, 6.75, 6.72, 6.43, 3.72, 3.09, 2.89, 2.54, 2.03-1.95, 1.18, 0.96, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.86分。【０２４８】
実施例１５（７０）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化４０】
2019163917.tif 000042
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.97, 6.72-6.65, 6.37, 3.94, 3.87, 3.71, 3.62, 3.45, 3.38-3.29, 2.98, 2.59, 2.37, 0.92；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２４９】
実施例１５（７１）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナデューテリオブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化４１】
2019163917.tif 000043
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.97, 6.72-6.65, 6.37, 3.94, 3.87, 3.71, 3.62, 3.45, 3.38-3.29, 2.98, 2.59, 2.37, 0.92；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２５０】
実施例１５（７２）：（３Ｒ）−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸
【化４２】
2019163917.tif 000044
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.28, 4.01, 3.60-3.10, 3.00-2.80, 2.60-2.35, 2.05-1.85, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２５１】
実施例１５（７３）：（３Ｒ）−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸
【化４３】
2019163917.tif 000045
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.28, 4.01, 3.60-3.10, 3.00-2.80, 2.60-2.35, 2.05-1.85, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２５２】
実施例１５（７４）：（３Ｓ）−３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.31, 4.01, 3.65-2.80, 2.60-2.30, 2.20-2.03, 1.91, 0.88；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２５３】
実施例１５（７５）：（３Ｓ）−３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］ピロリジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.31, 4.01, 3.65-2.80, 2.60-2.30, 2.20-2.03, 1.91, 0.88；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２５４】
実施例１５（７６）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00, 6.79, 6.75-6.70, 6.27-6.20, 4.72, 3.60-3.24, 2.86, 2.33, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２５５】
実施例１５（７７）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00, 6.79, 6.75-6.70, 6.27-6.20, 4.72, 3.60-3.24, 2.86, 2.33, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。【０２５６】
実施例１５（７８）：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00, 6.79, 6.76-6.70, 6.25-6.21, 4.72, 2.86, 2.52, 2.35, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２５７】
実施例１５（７９）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00, 6.79, 6.76-6.70, 6.25-6.21, 4.72, 2.86, 2.52, 2.35, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２５８】
実施例１５（８０）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−６−（４−メトキシブタン−２−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98, 6.70, 6.67, 6.29, 4.60, 3.81-3.67, 3.21, 2.86, 2.87, 1.88-1.83, 1.80-1.73, 1.23, 0.87；
ＬＣＭＳ：保持時間0.78分。【０２５９】
実施例１５（８１）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−６−（４−メトキシブタン−２−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98, 6.70, 6.67, 6.29, 4.60, 3.81-3.67, 3.21, 2.86, 2.87, 1.88-1.83, 1.80-1.73, 1.23, 0.87；
ＬＣＭＳ：保持時間0.78分。【０２６０】
実施例１５（８２）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化４４】
2019163917.tif 000046
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.80, 6.75, 6.71, 6.30, 6.25-6.20, 4.73, 2.89, 2.55, 2.52. 2.39, 0.87；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２６１】
実施例１５（８３）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化４５】
2019163917.tif 000047
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.80, 6.75, 6.71, 6.30, 6.25-6.20, 4.73, 2.89, 2.55, 2.52. 2.39, 0.87；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２６２】
実施例１５（８４）：３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04, 6.80, 6.76, 6.71, 6.32, 6.26-6.16, 4.72, 2.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２６３】
実施例１５（８５）：３−フルオロ−１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04, 6.80, 6.76, 6.71, 6.32, 6.26-6.16, 4.72, 2.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.83分。【０２６４】
実施例１５（８６）：３−フルオロ−１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
【化４６】
2019163917.tif 000048
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.05, 6.79, 6.75, 6.41, 4.19, 3.50-3.10, 2.91, 2.77, 2.60-2.53, 2.52, 2.45-2.36, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.78分。【０２６５】
実施例１５（８７）：３−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
【化４７】
2019163917.tif 000049
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.05, 6.79, 6.75, 6.41, 4.19, 3.50-3.10, 2.91, 2.77, 2.60-2.53, 2.52, 2.45-2.36, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.78分。【０２６６】
実施例１６：メチル  １−（（（３Ｓ）−３−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例１４（１）で製造した化合物（２．５ｇ）およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（２．６ｇ）を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより（Ｓ）−メチル  １−（（６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（３．８ｇ）を得た。（Ｓ）−メチル  １−（（６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ）および３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール（３１．７ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の反応に付すことにより、標題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。【０２６７】
実施例１７：メチル  １−（（（Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよびメチル  １−（（（Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例１６で製造した化合物をＳＦＣ（使用カラム：株式会社ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２：（０．１％ＤＥＡ／ＥＡ／ＩＰＡ）＝９：１、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃）を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において、第一ピーク（保持時間：約９．００分）および第二ピーク（保持時間：約１２．１６分）にそれぞれ実施例１６で製造した化合物の光学活性体を得た。【０２６８】
実施例１８：１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化４８】
2019163917.tif 000050
【化４９】
2019163917.tif 000051
実施例１７で光学分割した第一ピーク化合物（５．０ｍｇ）または第二ピーク化合物（６．０ｍｇ）をそれぞれ実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（第一ピーク由来：４．２ｍｇ、第二ピーク由来：４．７ｍｇ）を得た。
第一ピーク由来
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.80, 3.75, 3.40, 3.10, 2.89, 2.62, 2.57-2.46, 2.42-2.36, 1.80-1.75, 1.62-1.57, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.38-1.33, 1.25-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。
第二ピーク由来
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.75, 6.71, 6.22, 6.10, 4.02, 3.23-3.12, 2.95, 2.91-2.87,2.85, 2.33, 1.19, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２６９】
実施例１８（１）：１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−［［（３Ｒ）−３−メチル−６−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１４で製造した化合物、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩、および３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−１−オールを用いて、実施例５→実施例８→実施例１７→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
【化５０】
2019163917.tif 000052
【化５１】
2019163917.tif 000053
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.80, 3.75, 3.40, 3.10, 2.89, 2.62, 2.57-2.46, 2.42-2.36, 1.80-1.75, 1.62-1.57, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.38-1.33, 1.25-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.84分。
または
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99, 6.75, 6.71, 6.22, 6.10, 4.02, 3.23-3.12, 2.95, 2.91-2.87,2.85, 2.33, 1.19, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２７０】
実施例１９：メチル  １−［（６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例１３で製造した化合物（２５０ｍｇ）およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（２４２ｍｇ）を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、相当するエステル誘導体を得た。得られたエステル誘導体（１００ｍｇ）および１−ブタノール（３９ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の反応に付すことにより、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。【０２７１】
実施例２０：（Ｒ）−メチル  １−（（６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび（Ｓ）−メチル  １−（（６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例１９で製造した化合物をＳＦＣ（使用カラム：株式会社ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍＬ）、移動相：ＣＯ２：（０．１％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ）＝９５：５、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃）を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において、第一ピーク（保持時間：約４．６２分）および第二ピーク（保持時間：約７．０２分）にそれぞれ実施例１９で製造した化合物の光学活性体を得た。【０２７２】
実施例２１：１−［（（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−［（（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化５２】
2019163917.tif 000054
【化５３】
2019163917.tif 000055
実施例２０で光学分割した第一ピーク化合物（４１ｍｇ）または第二ピーク化合物（３８ｍｇ）をそれぞれ実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（第一ピーク由来：２１ｍｇ、第二ピーク由来：１９ｍｇ）を得た。
第一ピーク由来
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.96, 6.73-6.61, 6.45, 4.34, 4.24, 4.11, 4.05, 3.98-3.86, 3.60-3.38, 3.02, 2.62-2.48, 1.75, 1.48, 0.97, 0.91；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.86分。
第二ピーク由来
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.24, 3.93, 3.60-2.90, 2.84, 2.34, 1.67, 1.43, 0.93, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間  0.86分。【０２７３】
実施例２２：５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：５５６３−２１−３）（１０．０ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液にセレクトフルオル（商品名）（２１．６ｇ）を加え４０℃で２５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）によって精製することにより、標題化合物を含む混合物（３．６８ｇ）を得た。【０２７４】
実施例２３：５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
実施例２２で製造した混合物（３．６８ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を未精製のまま次の反応に用いた。【０２７５】
実施例２４：５−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例２３で製造した化合物（３．７１ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（５．０ｍＬ）を加え７０℃で１６時間撹拌した。反応液を氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液へ注ぎ、室温で３０分撹拌した。酢酸エチルで２回抽出した後に有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ9.59, 7.15, 7.07, 6.83, 3.93, 3.11, 3.05, 2.78, 0.94。【０２７６】
実施例２５：メチル  １−（（５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例２４で製造した化合物（４６０ｍｇ）、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（２２６ｍｇ）、および４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（８４ｍｇ）を用いて、実施例１３→実施例５→実施例８と同様の反応に付すことにより、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.78-6.68, 6.22, 4.06, 3.72, 3.65-3.50, 3.43-3.22, 3.05, 2.85, 2.75, 2.50-2.25, 2.08, 0.94。【０２７７】
実施例２６：（Ｒ）−メチル  １−（（５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび（Ｓ）−メチル  １−（（５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例２５で製造した化合物をＳＦＣ（使用カラム：株式会社ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２：（０．１％ＤＥＡ／ＥＡ）＝９５：５、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃）を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において、第一ピーク（保持時間：約５．９９分）および第二ピーク（保持時間：約７．６７分）にそれぞれ実施例２５の光学活性体を得た。【０２７８】
実施例２７：（Ｒ）−１−［［５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸および（Ｓ）−１−［［５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
実施例２６で光学分割した第一ピーク化合物（７２ｍｇ）または第二ピーク化合物（５２ｍｇ）をそれぞれ実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（第一ピーク由来：４３ｍｇ、第二ピーク由来：３９ｍｇ）を得た。
第一ピーク
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.80, 6.71, 6.47, 4.39, 4.30, 4.09-3.97, 3.91, 3.54, 3.44, 2.90, 2.81, 2.62, 2.33, 2.07, 0.94；
ＬＣＭＳ：保持時間0.86分。
第二ピーク
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.80, 6.71, 6.47, 4.38, 4.29, 4.09-3.97, 3.90, 3.53, 3.43, 2.90, 2.81, 2.62, 2.33, 2.07, 0.93；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０２７９】
実施例２８：３−フルオロ−１−［［５−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
実施例２４で製造した化合物（３７０ｍｇ）、４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（１２４ｍｇ）、およびメチル  ３−フルオロアゼチジン−３−カルボキシラート  塩酸塩（４８．８ｍｇ）を用いて、実施例１３→実施例８→実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（３４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95-6.86, 6.32, 4.08, 3.80-2.89, 2.73, 2.47-2.37, 1.94, 0.87；
ＬＣＭＳ：保持時間0.82分。【０２８０】
実施例２９：２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（ＣＡＳ登録番号：６５５３−９６−４）（１０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃でヒドラジン水和物（２．３ｇ）を徐々に加え０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 5.46, 4.18, 2.92, 1.30-1.24。【０２８１】
実施例３０：（Ｅ）−２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ’−（６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド
６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：５５６３−２１−３）（４．０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に実施例２９で製造した化合物（７．０ｇ）を加え室温で７２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４．２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 10.45, 7.69, 7.23, 6.72-6.67, 4.34, 3.73, 2.91, 2.84, 2.72, 2.40, 2.04-1.80, 1.26-1.17, 1.02。【０２８２】
実施例３１：４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン
実施例３０で製造した化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液に−７８℃で１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．０ｍＬ）を加え−７８℃で３０分、０℃で２０分撹拌した。再度−７８℃に冷却後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．３ｇ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）を加え−７８℃で３０分撹拌、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）によって精製することにより、標題化合物を含む混合物（５５０ｍｇ）を得た。【０２８３】
実施例３２：１−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例３１で製造した混合物（５５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（１．２ｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 10.11, 7.59, 6.99, 6.96, 3.84, 3.10-2.95, 2.69, 0.86。【０２８４】
実施例３３：１−［［１−フルオロ−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化５４】
2019163917.tif 000056
実施例３２で製造した化合物（１５０ｍｇ）、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート  塩酸塩（６４．１ｍｇ）、および４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（８．２ｍｇ）を用いて、実施例１３→実施例５→実施例８→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（８．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.22, 6.85, 6.81, 4.05, 3.60-3.00, 2.92, 2.42, 1.93, 0.89；
ＬＣＭＳ：保持時間0.86分。【０２８５】
実施例３４：１−ブロモ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
ＤＣＭ（７．５Ｌ）およびＤＭＦ（１．５Ｌ）の混合溶液に、三臭化リン（１．５Ｌ）を０〜５℃で滴下し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：５５６３−２１−３）（７５０ｇ）のＤＣＭ（３．７５Ｌ）溶液を２５〜３０℃で滴下した後、９０℃で１時間加熱した。反応液を２５℃に冷却し、砕いた氷に注いだ。得られた溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７−８に調整した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を冷水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５００ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.18, 7.82, 6.82, 6.74, 3.85, 3.21, 3.07, 2.60, 0.84。【０２８６】
実施例３５：１−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例３４で製造した化合物（５２５ｇ）のＤＣＭ（４．２Ｌ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（５．６Ｌ）を１０〜２０℃で滴下し、２０〜３０℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌した。反応液にＤＣＭを加えた後、有機層を分離した。水層を１０％メタノールを含むＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.18, 7.81, 6.79, 6.67, 5.22, 3.22, 3.04, 2.58, 0.85。【０２８７】
実施例３６：６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例３５で製造した化合物（３５０ｇ）の１，４−ジオキサン（４．９Ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルボロン酸（２３５．２ｇ）、炭酸カリウム（７２６ｇ）、Ｒａｃ  ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１’-ビナフチル、４０．７８ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。酢酸パラジウム（１７．６４ｇ）を２５〜３０℃で加えた後、反応液を９０℃で４時間加熱した。得られた反応液を２５℃に冷却した後、氷冷水に注いだ。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｎの塩酸溶液でｐＨ２〜３に調整し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１５１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 10.21, 9.89, 7.48, 6.70, 6.65, 2.97, 2.81, 2.58-2.45, 2.44, 0.71。【０２８８】
実施例３７：（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒドおよび（Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例３６で製造した化合物をＳＦＣ（使用カラム：株式会社ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２：２−プロパノール＝８５：１５、流速：９０ｇ／ｍｉｎ、圧力：１００．０ｂａｒ、波長：３２０ｎｍ）を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例３６の光学活性体をＳＦＣ（使用カラム：株式会社ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＧ（４６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２：メタノール＝８０：２０、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：１００ｂａｒ、波長：２１４ｎｍ、カラム温度：３０℃）で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ２．４５分および４．７７分であった。【０２８９】
実施例３８：１−［［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸または１−［［（３Ｓ）−１，３−ジメチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化５５】
2019163917.tif 000057
【化５６】
2019163917.tif 000058
実施例３７で製造した第一ピークの光学活性体（１．０ｇ）、メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（９７０ｍｇ）、および４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（８５ｍｇ）を用いて実施例５→実施例８→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.19, 6.77-6.72, 4.02, 3.90-2.88, 2.80, 2.48-2.36, 2.02, 1.92, 0.74；
ＬＣＭＳ：保持時間0.81分。【０２９０】
実施例３９：（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１４（１）で製造した化合物（３００ｍｇ）、および１−ブロモブタン（２４０ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（３５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.54, 7.42, 7.37, 6.88, 6.85, 4.03, 3.01-2.84, 2.67, 1.71, 1.44, 0.94, 0.82；
ＬＣＭＳ：保持時間1.25分。【０２９１】
実施例３９（１）：（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１４で製造した化合物、および１−ブロモブタンを用いて、実施例６と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.54, 7.42, 7.37, 6.88, 6.85, 4.03, 3.01-2.84, 2.67, 1.71, 1.44, 0.94, 0.82；
ＬＣＭＳ：保持時間1.25分。【０２９２】
実施例４０：１−｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−メチル−３−アゼチジンカルボン酸
実施例３９で製造した化合物（５５ｍｇ）、およびエチル  ３−メチルアゼチジン−３−カルボキシラート（２５ｍｇ）を用いて、実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（２８．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.06, 6.78-6.70, 6.56, 4.40, 4.34, 4.07-3.94, 3.93-3.83, 3.04, 2.66, 2.42, 1.77, 1.60-1.46, 1.01, 0.96；
ＬＣＭＳ：保持時間0.89分。【０２９３】
実施例４０（１）〜（３）
実施例３９または実施例３９（１）で製造した化合物、およびエチル  アゼチジン−３−カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。【０２９４】
実施例４０（１）：１−｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−メチル−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.06, 6.78-6.70, 6.56, 4.40, 4.34, 4.07-3.94, 3.93-3.83, 3.04, 2.66, 2.42, 1.77, 1.60-1.46, 1.01, 0.96；
ＬＣＭＳ：保持時間0.89分。【０２９５】
実施例４０（２）：１−｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−メトキシ−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.07, 6.78-6.70, 6.58, 4.46, 4.40, 4.23-4.06, 4.03-3.92, 3.36, 3.05, 2.66, 2.44, 1.77, 1.52, 1.01, 0.97；
ＬＣＭＳ：保持時間0.88分。【０２９６】
実施例４０（３）：１−｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−メトキシ−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.07, 6.78-6.70, 6.58, 4.46, 4.40, 4.23-4.06, 4.03-3.92, 3.36, 3.05, 2.66, 2.44, 1.77, 1.52, 1.01, 0.97；
ＬＣＭＳ：保持時間0.88分。【０２９７】
実施例４１：（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１４（１）で製造した化合物（３１２ｍｇ）、および１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン（３４８ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.55, 7.43, 7.39, 6.90, 6.87, 4.10, 3.02-2.85, 2.68, 2.47-2.35, 1.95, 0.82；
ＬＣＭＳ：保持時間1.13分。【０２９８】
実施例４１（１）：（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
実施例１４で製造した化合物、および１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンを用いて、実施例６と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.55, 7.43, 7.39, 6.90, 6.87, 4.10, 3.02-2.85, 2.68, 2.47-2.35, 1.95, 0.82；
ＬＣＭＳ：保持時間1.13分。【０２９９】
実施例４２：３−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
実施例４１で製造した化合物（５０ｍｇ）、およびメチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（４２ｍｇ）を用いて、実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 6.94, 6.69-6.60, 6.41, 4.22, 3.99-3.79, 2.92, 2.53, 2.38-2.17, 1.92, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.81分。【０３００】
実施例４２（１）：３−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
実施例４１（１）で製造した化合物、およびメチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 6.94, 6.69-6.60, 6.41, 4.22, 3.99-3.79, 2.92, 2.53, 2.38-2.17, 1.92, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.81分。【０３０１】
実施例４３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニナート
実施例３９で製造した化合物（５５ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルアミノ）プロパノアート（４７ｍｇ）を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物（２３．９ｍｇ）を得た。【０３０２】
実施例４３（１）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニナート
実施例３９（１）で製造した化合物、およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルアミノ）プロパノアートを用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物を得た。【０３０３】
実施例４４：３−［｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
実施例４３で製造した混合物（２３．９ｍｇ）のジクロロメタン（０．４８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を加え室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：（ＤＣＭ：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液＝８０：１８：２）＝９：１→０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.04, 6.77-6.70, 6.57, 3.99, 3.85, 3.73, 3.32-3.24, 3.23-3.14, 3.10, 2.67, 2.59, 2.56-2.47, 1.77, 1.53, 1.04-0.97；
ＬＣＭＳ：保持時間0.95分。【０３０４】
実施例４４（１）〜（３）
実施例３９または実施例３９（１）で製造した化合物、およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルアミノ）プロパノアートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例５→実施例４４と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。【０３０５】
実施例４４（１）：３−［｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.04, 6.77-6.70, 6.57, 3.99, 3.85, 3.73, 3.32-3.24, 3.23-3.14, 3.10, 2.67, 2.59, 2.56-2.47, 1.77, 1.53, 1.04-0.97；
ＬＣＭＳ：保持時間0.95分。【０３０６】
実施例４４（２）：３−（｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.06, 6.79-6.70, 6.62, 4.08-3.94, 3.71, 3.46-3.40, 3.28-3.17, 3.11, 2.87, 2.75-2.50, 1.77, 1.53, 1.05-0.94；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０３０７】
実施例４４（３）：３−（｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.06, 6.79-6.70, 6.62, 4.08-3.94, 3.71, 3.46-3.40, 3.28-3.17, 3.11, 2.87, 2.75-2.50, 1.77, 1.53, 1.05-0.94；
ＬＣＭＳ：保持時間0.93分。【０３０８】
実施例４５：１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］エタン−１−オール
実施例４１で製造した化合物（５０２ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、３ｍｏｌ／ＬメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液を加え撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.02-6.95, 6.74, 6.70, 6.32, 6.23, 4.81, 4.74, 4.25-4.13, 4.10-3.94, 2.86, 2.45-2.31, 1.93, 1.26, 1.24, 0.88, 0.86。【０３０９】
実施例４５（１）：１−［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）  −３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］エタン−１−オール
実施例４１（１）で製造した化合物を用いて、実施例４５と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.02-6.95, 6.74, 6.70, 6.32, 6.23, 4.81, 4.74, 4.25-4.13, 4.10-3.94, 2.86, 2.45-2.31, 1.93, 1.26, 1.24, 0.88, 0.86。【０３１０】
実施例４６：１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］エタン−１−オン
実施例４５で製造した化合物（４１０ｍｇ）のジクロロメタン（４．１ｍＬ）溶液に氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ登録番号：８７４１３−０９−０）（１．５ｇ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を未精製のまま次の反応に用いた。【０３１１】
実施例４６（１）：１−［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］エタン−１−オン
実施例４５（１）で製造した化合物を用いて、実施例４６と同様の反応に付すことにより、標題化合物を得た。【０３１２】
実施例４７：１−｛１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
実施例４６で製造した化合物（４０ｍｇ）、およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート  塩酸塩（３９ｍｇ）を用いて実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.03-6.95, 6.73, 6.72-6.66, 6.27, 6.25, 4.01, 3.50-2.99, 2.93-2.70, 2.46-2.28, 1.92, 1.07, 1.03, 0.89, 0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.96分。【０３１３】
実施例４７（１）〜（３）
実施例４６または実施例４６（１）で製造した化合物、およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート  塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて実施例５→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。【０３１４】
実施例４７（１）：１−｛１−［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.03-6.95,6.73, 6.72-6.66, 6.27, 6.25, 4.01, 3.50-2.99, 2.93-2.70, 2.46-2.28, 1.92, 1.07, 1.03, 0.89, 0.83；
ＬＣＭＳ：保持時間0.96分。【０３１５】
実施例４７（２）：ｃｉｓ−３−（｛１−［（３Ｓ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【化５７】
2019163917.tif 000059
1H-NMR (CD3OD)：δ7.07, 6.83-6.74, 6.62, 6.49, 4.07, 3.94-3.72, 3.20-3.03, 3.02-2.86, 2.75-2.26, 2.09-1.96, 1.57, 1.53, 1.00；
ＬＣＭＳ：保持時間0.65分。【０３１６】
実施例４７（３）：ｃｉｓ−３−（｛１−［（３Ｒ）−３−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］エチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【化５８】
2019163917.tif 000060
1H-NMR (CD3OD)：δ7.07, 6.83-6.74, 6.62, 6.49, 4.07, 3.94-3.72, 3.20-3.03, 3.02-2.86, 2.75-2.26, 2.09-1.96, 1.57, 1.53, 1.00；
ＬＣＭＳ：保持時間0.65分。【０３１７】
実施例４８：１−｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
実施例３９で製造した化合物（８０ｍｇ）、およびアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：３４５９５４−８３−８）（５８ｍｇ）を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 6.93, 6.70-6.64, 6.22, 3.95, 3.71-3.55, 3.39-3.24, 3.02, 2.95, 2.53, 2.39, 1.75, 1.49, 0.97, 0.93。
実施例４８（１）：１−｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
実施例３９（１）で製造した化合物、およびアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 6.93, 6.70-6.64, 6.22, 3.95, 3.71-3.55, 3.39-3.24, 3.02, 2.95, 2.53, 2.39, 1.75, 1.49, 0.97, 0.93。【０３１８】
実施例４９：５−（１−｛［（３Ｓ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジニル）−１Ｈ−テトラゾール
実施例４８で製造した化合物（３６ｍｇ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液にジブチルチンオキシド（ＣＡＳ登録番号：８１８−０８−６）（８７ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（ＣＡＳ登録番号：４６４８−５４−８）（４０ｍｇ）を加え１１０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 6.94, 6.69-6.57, 6.48, 4.51-4.40, 4.40-4.13, 3.97, 3.90-3.81, 2.94, 2.55, 2.33, 1.65, 1.41, 0.92-0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０３１９】
実施例４９（１）：５−（１−｛［（３Ｒ）−６−ブトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジニル）−１Ｈ−テトラゾール
実施例４８（１）で製造した化合物を用いて、実施例４９と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 6.94, 6.69-6.57, 6.48, 4.51-4.40, 4.40-4.13, 3.97, 3.90-3.81, 2.94, 2.55, 2.33, 1.65, 1.41, 0.92-0.84；
ＬＣＭＳ：保持時間0.85分。【０３２０】
実施例５０：メチル  １−｛［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例１４（１）で製造した化合物（１．０ｇ）、およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１．０ｇ）を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.24, 6.84, 6.53, 6.50, 6.16, 3.63, 3.48-3.24, 3.23-3.07, 2.92, 2.80, 2.43, 2.36-2.26, 0.85。【０３２１】
実施例５０（１）：メチル  １−｛［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例１４で製造した化合物、およびメチル  アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例５と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.24, 6.84, 6.53, 6.50, 6.16, 3.63, 3.48-3.24, 3.23-3.07, 2.92, 2.80, 2.43, 2.36-2.26, 0.85。【０３２２】
実施例５１：メチル  １−（｛（３Ｓ）−３−メチル−６−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５０で製造した化合物（１２５０ｍｇ）のジクロロメタン（１２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＣＡＳ登録番号：３７５９５−７４−７）（１．７ｇ）を氷冷下で加え室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.09-6.98, 6.26, 3.64-3.52, 3.41-3.25, 3.08, 3.00, 2.60, 2.43, 0.94。【０３２３】
実施例５１（１）：メチル  １−（｛（３Ｒ）−３−メチル−６−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５０（１）で製造した化合物を用いて、実施例５１と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.09-6.98, 6.26, 3.64-3.52, 3.41-3.25, 3.08, 3.00, 2.60, 2.43, 0.94。【０３２４】
実施例５２：メチル  １−（｛（３Ｓ）−６−［ブチル（メチル）アミノ］−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５１で製造した化合物（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルブチルアミン（１３．５ｍｇ）、炭酸セシウム（５１ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（１１ｍｇ）およびジベンジリデンアセトンジパラジウム（５．５ｍｇ）を加え８０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、アミノシリカでろ過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ２  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製することにより、標題の化合物を含む混合物を得た。【０３２５】
実施例５２（１）：メチル  １−（｛（３Ｒ）−６−［ブチル（メチル）アミノ］−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５１（１）で製造した化合物、およびＮ−メチルブチルアミンを用いて、実施例５２と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物を得た。【０３２６】
実施例５３：１−（｛（３Ｓ）−６−［ブチル（メチル）アミノ］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５２で製造した混合物（２１ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 6.84, 6.46, 6.42, 6.14, 3.50-3.07, 3.00-2.87, 2.86, 2.84-2.76, 2.52, 2.47-2.42, 2.35-2.22, 1.47, 1.30, 0.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０３２７】
実施例５３（１）：１−（｛（３Ｒ）−６−［ブチル（メチル）アミノ］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５２（１）で製造した混合物を用いて、実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 6.84, 6.46, 6.42, 6.14, 3.50-3.07, 3.00-2.87, 2.86, 2.84-2.76, 2.52, 2.47-2.42, 2.35-2.22, 1.47, 1.30, 0.90, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.79分。【０３２８】
実施例５４：メチル  １−｛［（３Ｓ）−６−（ブチルスルファニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５１で製造した化合物（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、１−ブタンチオール（６４．５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４１ｍｇ）およびジベンジリデンアセトンジパラジウム（３３ｍｇ）を加え１００℃で２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.09, 7.06, 6.93, 6.23, 3.71, 3.65-3.52, 3.42-3.22, 3.04, 2.96, 2.90, 2.53, 2.40, 1.68-1.56, 1.51-1.37, 0.97-0.88。【０３２９】
実施例５４（１）：メチル  １−｛［（３Ｒ）−６−（ブチルスルファニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５１（１）で製造した化合物、および１−ブタンチオールを用いて、実施例５４と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.09, 7.06, 6.93, 6.23, 3.71, 3.65-3.52, 3.42-3.22, 3.04, 2.96, 2.90, 2.53, 2.40, 1.68-1.56, 1.51-1.37, 0.97-0.88。【０３３０】
実施例５５：１−｛［（３Ｓ）−６−（ブチルチオ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５４で製造した化合物（７７ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.10-7.04, 7.00, 6.27, 3.55-3.17, 3.05, 2.94, 2.86, 2.57-2.52, 2.42-2.31, 1.55, 1.40, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.98分。【０３３１】
実施例５５（１）：１−｛［（３Ｒ）−６−（ブチルチオ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５４（１）で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.10-7.04, 7.00, 6.27, 3.55-3.17, 3.05, 2.94, 2.86, 2.57-2.52, 2.42-2.31, 1.55, 1.40, 0.88, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.98分。【０３３２】
実施例５６：メチル  １−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−ペンチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５１で製造した化合物（９５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．９５ｍＬ）、水（０．１９ｍＬ）混合溶液にペンチルボロン酸（３１．５ｍｇ）、炭酸セシウム（２２１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（１８．５ｍｇ）を加え９０℃で１９時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４→４：６）によって精製することにより、標題化合物を含む混合物（２３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：保持時間1.01分。【０３３３】
実施例５６（１）：メチル  １−｛［（３Ｒ）−３−メチル−６−ペンチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
実施例５１（１）で製造した化合物、およびペンチルボロン酸を用いて、実施例５６と同様の反応に付すことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
ＬＣＭＳ：保持時間1.01分。【０３３４】
実施例５７：１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５６で製造した化合物（２３ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 6.97-6.92, 6.25, 3.50-3.15, 3.02, 2.86, 2.48-2.44, 2.40-2.29, 1.54, 1.17-1.21, 0.90-0.82；
ＬＣＭＳ：保持時間1.00分。【０３３５】
実施例５７（１）〜（５）
実施例５１または実施例５１（１）で製造した化合物、およびペンチルボロン酸またはその代わりに相当するボロン酸誘導体を用いて、実施例５６→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。【０３３６】
実施例５７（１）：１−｛［（３Ｒ）−３−メチル−６−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 6.97-6.92, 6.25, 3.50-3.15, 3.02, 2.86, 2.48-2.44, 2.40-2.29, 1.54, 1.17-1.21, 0.90-0.82；
ＬＣＭＳ：保持時間1.00分。【０３３７】
実施例５７（２）：１−｛［（３Ｓ）−３−メチル−６−（プロポキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.09-7.05, 7.02, 6.27, 4.38, 3.50-3.10, 2.98, 2.88, 2.52, 2.46-2.32, 1.54, 0.88, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.89分。【０３３８】
実施例５７（３）：１−｛［（３Ｒ）−３−メチル−６−（プロポキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.09-7.05, 7.02, 6.27, 4.38, 3.50-3.10, 2.98, 2.88, 2.52, 2.46-2.32, 1.54, 0.88, 0.86；
ＬＣＭＳ：保持時間0.89分。【０３３９】
実施例５７（４）：１−｛［（３Ｓ）−６−（２−エトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.05-6.95, 6.50, 4.55-4.08, 3.92, 3.69, 3.60, 3.49, 3.00, 2.83, 2.57, 2.49, 1.19, 0.91；
ＬＣＭＳ：保持時間0.86分。【０３４０】
実施例５７（５）：１−｛［（３Ｒ）−６−（２−エトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.05-6.95, 6.50, 4.55-4.08, 3.92, 3.69, 3.60, 3.49, 3.00, 2.83, 2.57, 2.49, 1.19, 0.91；
ＬＣＭＳ：保持時間0.86分。【０３４１】
比較例：（Ｓ）−３−フルオロ−１−［（６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１４（１）で製造した化合物（３００ｍｇ）、メチル  ３−フルオロアゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（２９７ｍｇ）およびメタノール（６．３ｍｇ）を用いて、実施例５→実施例８→実施例７と同様の反応に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 6.99, 6.71, 6.68, 6.27, 3.82-3.64, 3.63-3.35, 3.30-3.15, 2.86, 2.52, 2.36, 0.85；
ＬＣＭＳ：保持時間0.65分。【０３４２】
以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。【０３４３】
生物学的実験例１：細胞内カルシウム濃度をモニターすることによる本発明化合物のＳ１Ｐ受容体作動活性の評価
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）またはヒトＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびジェネティシン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）含有のＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で培養した。カルシウムアッセイを行う１日前とアッセイ当日に培地を交換した。培地交換から４時間後に、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡを加えて細胞を剥離した後、培地を添加して細胞を回収した。回収した細胞懸濁液を遠心して上清を除去し、リン酸緩衝生理食塩で懸濁して細胞数をカウントした。１．１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるようにＣａｌｃｉｕｍ  ６  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ含有Ｈａｎｋｓ液で細胞を懸濁し、３７℃で約１時間インキュベーションした。その後、遠心して上清を除去し、２．２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％  ＢＳＡ含有Ｈａｎｋｓ液で懸濁した。懸濁液を８０μＬ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（ＦＤＳＳ６０００）にプレートをセットし、化合物およびＳ１Ｐを順次添加し、添加前後の細胞内カルシウム濃度の上昇を励起波長４８０ｎｍ、蛍光波長５４０ｎｍで測定した。細胞内カルシウム濃度の上昇を蛍光波長でのシグナル強度で評価し、化合物の代わりにＳ１Ｐを加えた時のシグナル強度を１００％活性として各化合物の作動活性を算出した。【０３４４】
［結果］
本発明化合物のＳ１Ｐ１受容体またはＳ１Ｐ５受容体に対する作動活性（ＥＣ５０値）を表１に示した。また、比較化合物として本明細書に記載の比較例の他、比較化合物Ａとして、特許文献１の実施例３１（５８）に記載の１−｛［１−メチル−６−（オクチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩を、比較化合物Ｂとして、特許文献２の実施例３７に記載の１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸を用いた。比較例はＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５受容体作動活性を有していなかった。比較化合物Ａおよび比較化合物Ｂは、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５受容体作動活性を共に有し、Ｓ１Ｐ５受容体作動活性よりもＳ１Ｐ１受容体作動活性のほうが強かった。それに対して、本発明化合物は、いずれもＳ１Ｐ５受容体に対して選択的な作動活性を有し、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体の作動活性のバランスが改善されていることがわかった。
【表１】
2019163917.tif 000061
【０３４５】
生物学的実験例２：ラットにおけるクリアランスの測定
絶食下の雄性ＳＤラットに化合物溶液を尾静脈内投与した。投与後、一定時間ごとに、ラットを用手法で保定し、頸静脈よりヘパリンナトリウム加採血した。血液を１０，０００ｇ、３ｍｉｎ、４℃で遠心分離し、血漿を得た。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで血漿中の化合物濃度を測定した。薬物動態解析ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．）を使用し、血漿中濃度推移からクリアランスを算出した。【０３４６】
［結果］
本発明化合物はクリアランスが低いため、高いバイオアベイラビリティが期待できる。【０３４７】
生物学的実験例３：［３３Ｐ］−Ｓ１ＰのＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）への結合に対する比較化合物Ｃの阻害作用の測定
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）またはヒトＳ１Ｐ５遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞膜画分を用いて、膜画分６０μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬを使用し、９６穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルにＢｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２、０．５％ＢＳＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ  ｆｒｅｅ（１  ｔａｂｌｅｔ／５０ｍＬ））で希釈したｖｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）溶液または２倍濃度の化合物溶液１００μＬとＢｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒで希釈した５０μＬの０．１６ｎｍｏｌ／Ｌ  ［３３Ｐ］−Ｓ１Ｐ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を加えた後、膜画分溶液（５０μＬ）を加えて室温で６０分反応させた。反応後、９６穴ＵＮＩＦＩＬＴＥＲを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．５％  ＢＳＡ）（１５０ｍＬ）で洗浄した後、５０〜６０℃で３０〜６０分間乾燥させた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商品名）２０（５０μＬ／ｗｅｌｌ）を加えて、プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａでカバーした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製）で放射活性を計測した。【０３４８】
［評価］
ヒトＳ１Ｐ１及びヒトＳ１Ｐ５への［３３Ｐ］−Ｓ１Ｐの特異的結合を５０％置換する化合物濃度（ＩＣ５０値）を評価項目とした。特異的結合量は、［３３Ｐ］−Ｓ１Ｐ全結合量（ｃｐｍ）およびｖｅｈｉｃｌｅまたは化合物処置における［３３Ｐ］−Ｓ１Ｐ結合量（ｃｐｍ）の平均値（ｃｐｍ）から［３３Ｐ］−Ｓ１Ｐ非特異的結合量（ｃｐｍ）を差し引いて求めた。［３３Ｐ］−Ｓ１Ｐの特異的結合量を１００％として、化合物の各濃度での特異的結合量の相対値（％）を算出した。相対値（％）が２５〜７５％を示すｖｅｈｉｃｌｅまたは化合物の処置濃度のうち，５０％に最も近い相対値を示す処置濃度を選択し、相対値（％）を下式のＹに、処置濃度をＸに代入し、ＩＣ５０値を算出した。
Ｙ  ＝  １００  ／  （１＋１０Ｘ−ｌｏｇＩＣ５０）【０３４９】
［結果］
比較化合物Ｃとして、特許文献１の実施例３１（４５）に記載の３−（｛［６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝アミノ）プロパン酸  塩酸塩を用いた。比較化合物Ｃは、［３３Ｐ］−Ｓ１ＰのＳ１Ｐ１またはＳ１Ｐ５への結合に対して、それぞれ１．０ｎｍｏｌ／Ｌまたは８．５ｎｍｏｌ／Ｌの阻害活性（ＩＣ５０値）を示した。【０３５０】
生物学的実験例４：マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける有効性
雌性Ｃ５７ＢＬ／Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社、実験開始時週齢：７又は８週齢）を使用した。Ｍｙｅｌｉｎ  Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ３５−５５  ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ （ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ、以下ＭＯＧ３５−５５）］を生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ＭＯＧ３５-５５の２ｍｇ／ｍＬ溶液と等量のＦＣＡ  Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を混合してエマルジョンを調製し惹起剤とした。惹起剤０．２ｍＬを、２６Ｇ注射針を装着したガラスシリンジを用いてマウス側腹に皮下投与することで免疫処置した。免疫処置日を免疫０日目とし、免疫０及び２日目にＰｅｒｔｕｓｓｉｓ  ｔｏｘｉｎ（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の１μｇ／ｍＬ溶液０.２ｍＬを尾静脈内投与した（Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第２巻、４３９−４４８ページ、２００５年参照）。【０３５１】
免疫処置前日に体重を測定し、各群の体重の平均値に有意な差が認められないように均等に群分けした。群分け後、その当日中に被験物質（本発明化合物）、陽性対照化合物（ＦＴＹ７２０；フィンゴリモド）、あるいは媒体（０．５ｗ／ｖ％  メチルセルロース４００ｃＰ溶液）の投与を開始し、いずれの被験物質も免疫処置前日から免疫２８日目まで３０日間１日１回反復経口投与した。投与液量は、投与当日の個々の体重に基づいて算出した。【０３５２】
神経症状の評価は、麻痺の程度をスコア化して神経症状スコアとした（０：正常、１：尾弛緩、２：後肢脱力、３：後肢麻痺、４：四肢麻痺、５：瀕死）。観察期間は、免疫処置前日及び免疫５〜２９日目の毎日とし、被験物質等の投与前に観察した（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第１０３巻、１３４５１−１３４５６ページ、２００６年参照）。【０３５３】
［結果］
本発明化合物は、本モデルにおいて有効性を示す。【０３５４】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・１−［（（３Ｓ）−３−メチル−６−ペントキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）    …  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                …  １０ｇ
・微結晶セルロース                                  …  ８７０ｇ【０３５５】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌することにより、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル約１万本が得られる。
・３−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸…２００ｇ
・マンニトール                                      …  ２０ｇ
・蒸留水                                            …  ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０３５６】
本発明化合物は、選択的なＳ１Ｐ５受容体作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、神経変性疾患等の治療に有用である。
【国際調査報告】
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