(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の水酸基をハロゲン原子または下記脱離基と置換することを特徴とする一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法。
【化１】
0003775818.tif 000010
〔式中Ｒ１は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ４は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【化２】
0003775818.tif 000011
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは上記に同じ。Ｙはハロゲン原子またはいずれも置換基を有してもよい、低級アルキルスルホニルオキシ基、芳香族スルホニルオキシ基、ハロゲン化スルホニルオキシ基、低級アルキルホスホニルオキシ基又は芳香族ホスホニルオキシ基から選ばれる脱離基を示す。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３位に炭素原子を結合していないセファロスポリン骨格を有する抗菌剤（特開昭５８−１３５８５９号公報）の中間体として有用なハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明の一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法としては、一般式（３）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン分子を作用させる方法が知られているが（Ｃan．Ｊ．Ｃhem.，１９７８，５６，１３３５）、この方法ではハロゲン分子の種類により、α,β−, β,γ−の位置異性体の混合物となりとても実用に供せられる方法ではない。また、この方法では中間体に不安定なアレン化合物を経由するため工業スケールでは多くの問題を抱えている。
【０００３】
【化３】
0003775818.tif 000002
〔式中Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。Ｒ5は低級アルキル基を示す。〕
【０００４】
また、図に示すように、ケト型β−ラクタム化合物を一旦エノール化し、エノールエーテルやビニルハライド体とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）やＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）をラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化反応を行なう方法が報告されている（特開昭５８−１３５８５９号公報）。この方法では、危険な反応試薬を使用しなければならないため、工業的により現実的な方法が望まれていた。
【０００５】
【化４】
0003775818.tif 000003
（式中、Ｒ6はフタルイミド、アリールオキシアルカンアミドまたはアルカノイル、Ｒ7はチオシアナト、アルカノイル、アリールチオ、ベンゾチアゾールチオまたはアルコキシ、シクロアルキルなどで置換されていてもよいアルコキシカルボニル、Ｒ8はハロゲン、アリールなどで置換されていてもよいアルキル、Ｘはクロロ等、Ｙはハロゲン原子を示す。）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的に容易に得られる一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料とし、より温和なハロゲン化及び脱離基導入反応を構築、開発することにより、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を安全かつ簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の水酸基をハロゲン原子または脱離基と置換することを特徴とする一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法に係る。
【０００８】
【化５】
0003775818.tif 000004
【０００９】
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【００１０】
【化６】
0003775818.tif 000005
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは上記に同じ。Ｙはハロゲン原子またはいずれも置換基を有してもよい、低級アルキルスルホニルオキシ基、芳香族スルホニルオキシ基、ハロゲン化スルホニルオキシ基、低級アルキルホスホニルオキシ基又は芳香族ホスホニルオキシ基から選ばれる脱離基を示す。〕
【００１１】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１２】
Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１３】
Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。
【００１４】
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１５】
Ｒ4で示される置換基を有することのあるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、含窒素ヘテロ環基等を例示できる。含窒素ヘテロ環基の種類としては、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらのアリール基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡrで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１，２又は３個、Ａrで示されるアリール基がナフチルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００１６】
Ｘ, Ｙで示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できる。Ｙで示される脱離基としては置換基を有してもよい低級アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等）、芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、ハロゲン化スルホニルオキシ基（例えばフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、低級アルキルホスホニルオキシ基（例えばトリメチルホスホニルオキシ基、トリエチルホスホニルオキシ基、トリブチルホスホニルオキシ基等）、芳香族ホスホニルオキシ基（例えばトリフェニルホスホニルオキシ基、トリトリルホスホニルオキシ基等）等を例示できる。
【００１７】
本発明の出発原料である一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。すなわち、一般式（４）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物より文献記載の方法（鳥居  滋ら、ケミストリーレター、１９９０年，１８６７頁）、もしくは不活性溶媒中オゾンと作用させることにより製造することが出来る。
【００１８】
【化７】
0003775818.tif 000006
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは前記に同じ。〕
【００１９】
得られる一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま次の反応に用いることもできる。
こうして得られる一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の水酸基に、ハロゲン化試剤または脱離基生成試剤を作用させることにより、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物に変換することができる。また、本反応では一旦脱離基生成試剤を作用させた後、ハロゲン化試剤を作用させることにより、より温和な条件下でハロゲン化β−ラクタム化合物を製造することも可能である。
【００２０】
ハロゲン化試剤としては、オキシ塩化燐、五塩化燐等の燐（Ｖ）塩化物、三塩化燐、三臭化燐等の燐（III）塩化物及び臭化物、置換基を有してもよいトリアリールホスフィン二塩素錯体、トリアリールホスフィン二臭素錯体等のトリアリールホスフィンハロゲン錯体、置換基を有してもよいトリアリールホスフィンまたはトリアルキルホスフィンとハロゲン分子の混合物、塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、塩化スルホニル、臭化スルホニル等のハロゲン化スルホニル等が例示できるが通常の水酸基のハロゲン化試剤であれば特に制限なく利用できる。これらハロゲン化試剤の使用量は、一般式（１）の化合物に対して通常１〜５０倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とするのが良い。またこれらのハロゲン化試剤と共に例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等の有機塩基、アンバーライトＸＥ-５８３等の塩基性樹脂を併用することも可能である。また、一旦脱離基生成試剤を作用させた後のハロゲン化試剤としては、上記ハロゲン化試剤を使用することも可能であるが、それ以外に塩化リチウム、臭化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化アルカリ土類金属塩、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム塩等が例示出来る。これらのハロゲン塩は一般式（２）の化合物に対して通常１〜５０倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とするのが良い。またこれらのハロゲン塩は、単独もしくは二種以上の組み合わせにより使用することが可能である。
【００２１】
脱離基生成試剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸塩化物、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸無水物、塩化ジエチルホスホニル等の置換基を有してもよい低級アルキル燐酸塩化物、塩化ジフェニルホスホニル等の置換基を有してもよい芳香族燐酸塩化物等を例示できる。これら脱離基生成試剤の使用量は、一般式（１）の化合物に対して通常１〜５０倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とするのが良い。またこれらの脱離基生成試剤と共に例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、アンバーライトＸＥ−５８３等の塩基性樹脂を併用することも可能である。これらの低級アルキルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル燐酸塩化物に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ2で示される低級アルキルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル燐酸塩化物に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。芳香族スルホン酸塩化物、芳香族スルホン酸無水物、芳香族燐酸塩化物に置換してもよい置換基の種類としては、上記低級アルキルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル燐酸塩化物に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基は芳香族基がフェニル基である場合は１〜５個、特に１、２又は３個、芳香族基がナフチルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００２２】
本反応で用いられる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−８０℃〜８０℃、好ましくは−７０℃〜５０℃の範囲で行なわれる。また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物は通常の精製操作により単離することもできる。
【００２３】
本反応では反応中もしくは精製段階でα位置換基の幾何異性体の構造が変化してシスートランス異性化を起こすことがあるが、このような場合もこの発明の範囲内に含めることとする。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。実施例１
化合物（１a）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ， Ｒ2＝Ｈ, Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl）１００mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １１mlに溶解する。このものにオキシ塩化燐 １８mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １ml溶液を加え室温下１時間撹拌する。反応液を水中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物２ａ（Ｙ＝Ｃl）（９５mg，９２％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ３.６４(ｄ, Ｊ＝１６.８Ｈz，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈz，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），４.２７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈz，１Ｈ），４.７０（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈz，１Ｈ），４.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.６，６.４Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），５.８７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），５.９７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８７〜７.７４（ｍ，１４Ｈ）．
【００２５】
実施例２〜７
以下にハロゲン化剤を変えた以外は実施例１と同様に行なった。
0003775818.tif 000007
【００２６】
実施例８〜１５
以下にビルスマイヤー試薬を用い溶媒を変えた以外は実施例１と同様に行なった。
0003775818.tif 000008
【００２７】
実施例１６
化合物（１a）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl）２００mg、塩化トシル ７３mg及び炭酸ナトリウム ８１mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ２mlを加え３℃にて２時間撹拌する。反応液を水中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物２ｂ（Ｙ＝ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3−ｐ）（２３６mg，９５％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.３８（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），５.４７（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.２Ｈｚ，１Ｈ），５.９１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.２８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９６〜７.９１（ｍ，１８Ｈ）．
【００２８】
実施例１７〜２１
以下に溶媒を変えた以外は実施例１６と同様に行なった。
実施例  溶媒          収率（％）
１７    ＮＭＰ          ９３
１８    ＴＨＦ          ８６
１９    ジオキサン      ８５
２０    ジオキソラン    ８５
２１    ＣＨ2Ｃl2       ７２
【００２９】
実施例２２
化合物（１a）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl）２００mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、塩化メチレン ２mlを加え−７８℃に冷却する。このものにトリフルオロメタンスルホン酸無水物 ６４ml及びトリエチルアミン １０６mlを加えこの温度で２０分攪拌する。反応液を１Ｎ塩酸中にそそぎ、塩化メチレンにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物２ｃ（Ｙ＝ＯＳＯ2ＣＦ3）（２２３mg，９２％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.６２（ｄ，Ｊ＝１９.２Ｈz，１Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１９.２Ｈz，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.３１（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈz，１Ｈ），４.７４（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈz，１Ｈ），４.８３（ｄｄ，Ｊ＝５.４，６.９Ｈz，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈz，１Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈz，１Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ），６.００（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈz，１Ｈ），６.８８〜７.７８（ｍ，１４Ｈ）．
【００３０】
実施例２３
実施例２２で得られた化合物（２ｃ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝ＯＳＯ2ＣＦ3）５g，塩化アルミニウム２.５g及び塩化リチウム２.８gを２００mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ−メチルピロリドン１２５mlを加え室温下４時間２０分攪拌する。反応液を水中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物 ２ａ（Ｙ＝Ｃl）（３.８７g，９１％）が得られた。得られた化合物の1Ｈ  ＮＭＲは実施例１と完全に一致した。
【００３１】
応用例１
本発明の化合物（２ａ）１００mgを秤り取りＮＭＰ ２mlに溶解する。このものに塩化アルミニウム３００mg及び亜鉛１００mgを加え室温下２時間撹拌する。反応液は１規定塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出を行う。抽出液は減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、３−クロロセフェム（４）が得られる。この３−クロロセフェム（４）は文献記載の方法により、経口剤として広く利用されているセファクロールに変換できる。すなわち、化合物（４）を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３５６号）、化合物（５）に変換した後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３２】
【化８】
0003775818.tif 000009
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に容易に得られる一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を出発原料とし、より温和なハロゲン化及び脱離基導入反応を構築、開発することにより、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を安全かつ簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造することができる。