(57)【要約】  本発明は、ＭＬＬ白血病を引き起こす代表的な融合パートナー遺伝子であるＡＦ４、ＡＦ９等が融合したＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎの結合を阻害することにより抗腫瘍作用を発揮する、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。2019189732.tif 000041［式中、ｐは１又は２を表し、Ｒ１は−ＣＦ３等を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは水素原子等を表し、Ｘは、―Ｃ（＝Ｏ）−等を表す］
2019189732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019189732.tif 000039
[式中、
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２又はシアノを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ４、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｘは、―Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルキレンを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１が、−ＣＦ３である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル、又は−ＯＲ４であり、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ１−６アルキル（該アルキルは、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよい）である、
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（１）が、下記式（１−Ａ）：
【化２】
2019189732.tif 000040
［式中、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は−ＯＲ４であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、一緒になって＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−４アルケニル、又はＣ１−３アルキル（該アルキルは、フェニルで置換されてもよい）である］
である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３ａが、水素原子であり、
Ｒ３ｂが、フッ素原子である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［（プロピ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
４−｛６−［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、及び
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン。
【請求項８】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［（プロピ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、及び
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン。
【請求項９】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン、及び
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン。
【請求項１０】
請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン。
【請求項１１】
請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン。
【請求項１２】
請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン。
【請求項１３】
請求項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗腫瘍剤。
【請求項１６】
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、請求項１５に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１７】
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、請求項１５又は１６に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１８】
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１９】
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、又はＮＰＭ変異急性白血病である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
腫瘍が、ＨＯＸａ遺伝子群、又はＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２１】
腫瘍が、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２２】
治療が必要な患者に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
【請求項２３】
腫瘍が、Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬが関与する腫瘍である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗腫瘍剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
腫瘍の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。
【請求項２７】
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なチエノピリジンを有する光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにこれらを含有する医薬組成物、又はこれら組成物を含有するｍｅｎｉｎ−ＭＬＬが関与する病態の治療剤若しくは再発予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＬＬ白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の約６−７％を占める疾患であり、アメリカでは年間約１１００人が新たにＭＬＬ白血病と診断されている。ＭＬＬ白血病を引き起こす主な融合パートナー遺伝子は、ＡＭＬではＡＦ９、ＥＬＬ、ＥＮＬ、ＡＦ１０、及びＡＦ６などが多く、ＡＬＬではＡＦ４、ＥＮＬ、及びＡＦ９が多いことが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
このようにして融合パートナー遺伝子と融合したＭＬＬ融合タンパクは、未分化な造血細胞の無制限な増殖を引き起こし、白血病を引き起こすと推察されている（非特許文献２）。ＭＬＬ融合タンパクは、まず始めにｍｅｎｉｎと結合し、複合体を形成することが報告されている。したがって、最初のステップであるＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎの結合を阻害することで、ＭＬＬ融合タンパクに起因するがん化を防ぐことが期待される（非特許文献３）。【０００４】
前立腺がんにおいては、ＭＬＬがアンドロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬを標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献４）。
乳癌においては、ｍｅｎｉｎがエストロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬを標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献５）。
ユーイング肉腫や肝癌、ｐ５３機能獲得型変異癌においては、ｍｅｎｉｎあるいはＭＬＬが腫瘍増殖に重要ということが報告されており、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬを標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献６，７，８）。【０００５】
これまでに、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬを標的とした低分子阻害剤としては、特許文献１〜１６及び非特許文献９〜１２が開示されている。しかしながら、チエノピリジンを有する光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体である後述式（１）で表される本発明の化合物は、これらに何ら開示及び示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１２９０５４号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１６４５４３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／０３７１２３９号
【特許文献４】国際公開第２０１６／０４０３３０号
【特許文献５】国際公開第２０１６／１９５７７６号
【特許文献６】国際公開第２０１６／１９７０２７号
【特許文献７】国際公開第２０１７／１６１００２号
【特許文献８】国際公開第２０１７／１６１０２８号
【特許文献９】国際公開第２０１７／１１２７６８号
【特許文献１０】国際公開第２０１７／２０７３８７号
【特許文献１１】国際公開第２０１７／１９２５４３号
【特許文献１２】国際公開第２０１７／２１４３６７号
【特許文献１３】国際公開第２０１８／０２４６０２号
【特許文献１４】国際公開第２０１８／０５０６８４号
【特許文献１５】国際公開第２０１８／０５０６８６号
【特許文献１６】国際公開第２０１８／０５３２６７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Look A. T, Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997)
【非特許文献２】Yokoyama A, et al., Cell 123 (2): 207-18 (2005)
【非特許文献３】Yokoyama, A et al., Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008)
【非特許文献４】Malik, R. et al., Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015)
【非特許文献５】Imacho, H et al., Breast Cancer Res Treat. 122(2):395-407 (2010)
【非特許文献６】Svoboda, L. K. et al., Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017)
【非特許文献７】Svoboda, L. K. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 110(43):17480-17485 (2013)
【非特許文献８】Zhu, J. et al., Nature. 525(7568):206-211 (2015)
【非特許文献９】Grembecka, J. et al., Nature Chemical Biology. 8: 277-284 (2012)
【非特許文献１０】Borkin, D. et al., Cancer Cell. 27 (1): 1-14 (2015)
【非特許文献１１】Borkin, D. et al., J. Med. Chem. 59: 892-913 (2016)
【非特許文献１２】Shilin, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 57: 1601-1605 (2018)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、ＭＬＬ白血病を引き起こす代表的な融合パートナー遺伝子であるＡＦ４、ＡＦ９等が融合したＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎの結合を阻害することにより抗腫瘍作用を発揮する化合物を提供することである。より好ましくは、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合を阻害することにより抗腫瘍作用を発揮し、薬物動態に優れた化合物を提供することである。すなわち、治療効果の高い抗腫瘍剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合に対して高い阻害作用を有することにより、優れた抗腫瘍作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。【００１１】
〔項１〕
式（１）：
【化１】
2019189732.tif 000003
[式中、
ｐは、１又は２を表し、
Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２又はシアノを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ４、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール、又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく；該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール又は５〜１２員のヘテロアリール（該アルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環基、Ｃ６−１０アリール及び５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｘは、―Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルキレンを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１２】
〔項２〕
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１が、−ＣＦ３である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１３】
〔項３〕
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル、又は−ＯＲ４であり、ここにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ１−６アルキル（該アルキルは、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよい）である、
項１若しくは項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１４】
〔項４〕
式（１）が、下記式（１−Ａ）：
【化２】
2019189732.tif 000004
［式中、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は−ＯＲ４であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、一緒になって＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−４アルケニル、又はＣ１−３アルキル（該アルキルは、フェニルで置換されてもよい）である］
である項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１５】
〔項５〕
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１６】
〔項６〕
Ｒ３ａが、水素原子であり、
Ｒ３ｂが、フッ素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００１７】
〔項７〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１）、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例２）、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン（実施例３）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例４）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例６）、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（実施例８）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例９）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１０）、
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［（プロピ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１１）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１３）、
４−｛６−［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例２０）、
４−｛６−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例２１）、
４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例２２）、
４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例２３）、
４−｛６−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例２５）、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例２６）、及び
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例２７）。【００１８】
〔項８〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１）、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例２）、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン（実施例３）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例４）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例６）、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（実施例８）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例９）、
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１０）、
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［（プロピ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１１）、及び
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１３）。【００１９】
〔項９〕
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１）、
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例２）、
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン（実施例３）、及び
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例９）。【００２０】
〔項１０〕
項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例１）。【００２１】
〔項１１〕
項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例２）。【００２２】
〔項１２〕
項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２−イル｝メタノン（実施例３）。【００２３】
〔項１３〕
項１に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン（実施例９）。【００２４】
〔項１４〕
項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。【００２５】
〔項１５〕
項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗腫瘍剤。【００２６】
〔項１６〕
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、項１５に記載の抗腫瘍剤。【００２７】
〔項１７〕
腫瘍が、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、項１５又は１６に記載の抗腫瘍剤。【００２８】
〔項１８〕
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、項１５〜１７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００２９】
〔項１９〕
腫瘍が、ＭＬＬ急性白血病、又はＮＰＭ変異急性白血病である、項１５〜１８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３０】
〔項２０〕
腫瘍が、ＨＯＸａ遺伝子群、又はＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、項１５〜１９のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３１】
〔項２１〕
腫瘍が、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍である、項１５〜２０のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３２】
〔項２２〕
治療が必要な患者に、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。【００３３】
〔項２３〕
腫瘍が、Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬが関与する腫瘍である、項２２に記載の方法。【００３４】
〔項２４〕
抗腫瘍剤を製造するための、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。【００３５】
〔項２５〕
腫瘍の治療に使用するための、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００３６】
〔項２６〕
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、医薬組成物。【００３７】
〔項２７〕
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００３８】
本発明により、光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体又はそれらの製薬学的に許容される塩を含む、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害剤が提供される。本発明の化合物は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの結合が関与する疾患に対する治療薬として有用であり、具体的には、ＭＬＬ急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、前立腺がん、乳がん、ユーイング肉腫、肝がん、ｐ５３機能獲得型変異がん等の患者に適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書における用語について、以下に説明する。
【００４０】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子である。置換基としてのフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子は、それぞれフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６のアルキルを意味し、「Ｃ６アルキル」とは、炭素原子数が６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。
【００４２】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１−４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素原子数２〜６個を有し、１〜３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル」として好ましくは、「Ｃ２−４アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル等が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素原子数２〜６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルキニル」として、好ましくは「Ｃ２−４アルキニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルキニル」の具体例としては、例えば、プロピニル、メチルプロピニル、ブチニル等が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルキニル」の具体例として挙げたものに加え、メチルブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素原子数１〜６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の結合価数が２価の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキレン」として、好ましくは「Ｃ1−３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、又は１−メチルエチレン等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル等が挙げられる。
また、「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、芳香族炭化水素環と縮環した化合物も包含される。当該縮環した化合物の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。
【化３】
2019189732.tif 000005
【００４７】
「３〜１０員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む、３〜１０個の原子で構成される飽和複素環の環状基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「３〜１０員の飽和複素環基」として、好ましくは、「４〜７員の単環式の飽和複素環基」であり、より好ましくは、「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル等が挙げられる。「４〜７員の単環式の飽和複素環基」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジン等が挙げられる。「３〜１０員の飽和複素環基」としては、例えば、前記「４〜７員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、エポキシ、アジリジン等が挙げられる。
また、「３〜１０員の飽和複素環基」には、６員の芳香族炭化水素環又は６員の芳香族複素環と縮合環を形成した二環式の環状基も含まれる。縮合環を形成している６員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環を形成している６員の芳香族複素環としては、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環等が挙げられる。縮合環を形成している二環式の「３〜１０員の飽和複素環基」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ６−１０アリール」は、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素環基を意味する。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
また、「Ｃ６−１０アリール」には、Ｃ４−６シクロアルキル又は５若しくは６員の飽和複素環と縮合環を形成した二環式の炭化水素環基も含まれる。縮合環を形成している二環式の「Ｃ６−１０アリール」具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【化４】
2019189732.tif 000006
【００４９】
「芳香族炭化水素環」とは、上記「Ｃ６−１０アリール」の環部分を意味する。
【００５０】
「５〜１２員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、単環式の５〜７員の芳香族複素環の環状基、又は二環式の８〜１２員の芳香族複素環の環状基を意味する。好ましくは、「５〜７員の単環式のヘテロアリール」である。より好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、又はイソキノリルである。さらに好ましくは、ピリジルである。「５〜７員の単環式のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、等が挙げられる。「５〜１２員のヘテロアリール」の具体例としては、前記「５〜７員の単環式のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
【００５１】
「芳香族複素環」とは、上記「５〜１２員のヘテロアリール」の環部分を意味する。
【００５２】
「がん」及び「腫瘍」は、本発明においては同義で、共に悪性腫瘍を意味し、癌、肉腫及び血液悪性腫瘍を包含する。「がん」又は「腫瘍」の具体例としては、例えば、急性白血病（ＭＬＬ急性白血病、ＭＬＬ部分縦列重複急性白血病、ＮＰＭ変異急性白血病、ＭＯＺ急性白血病、ＮＵＰ９８急性白血病、ＣＡＬＭ急性白血病を含む）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫（Ｂ細胞性リンパ腫を含む）、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、皮膚がん等が挙げられる。また、上記の腫瘍は、特定の遺伝子の発現上昇、あるいは変異を伴うこともある。遺伝子発現上昇を伴う腫瘍としては、例えば、ＨＯＸａ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍、ＭＥＩＳ遺伝子群の高発現を伴う腫瘍等が挙げられる。また、遺伝子変異を伴う腫瘍としては、ｐ５３機能獲得型変異を伴う腫瘍等が挙げられる。
【００５３】
本明細書において、「抗腫瘍剤」とは、抗腫瘍作用を有する治療剤、及び再発予防剤を包含する。抗腫瘍剤は、腫瘍細胞を死滅させること、腫瘍細胞の増殖を抑えること、腫瘍の転移や再発を抑えることを目的に使用される。治療剤は腫瘍を発症した患者に対して治療を行うために用いられる薬剤を意味し、再発予防剤は腫瘍が寛解した後の患者に対して腫瘍の再発を防ぐために用いられる薬剤を意味する。
【００５４】
式（１）で表される本発明の化合物において、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＸの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００５５】
ｐの１つの態様としては、１が挙げられる。また、ｐの１つの態様としては、２が挙げられる。
【００５６】
Ｒ１として、好ましくは−ＣＦ３である。
【００５７】
Ｒ２ａとして、好ましくは水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル、又は−ＯＲ４が挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素原子、又は−ＯＲ４が挙げられる。さらに好ましくは水素原子である。
【００５８】
Ｒ２ｂとして、好ましくは水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル、又は−ＯＲ４が挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素原子、又は−ＯＲ４が挙げられる。さらに好ましくは水素原子である。
【００５９】
Ｒ３ａとして、好ましくは水素原子若しくはフッ素原子、又はＲ３ｂと一緒になって＝Ｏを形成する態様が挙げられる。より好ましくは水素原子又はフッ素原子が挙げられ、さらに好ましくは水素原子である。
【００６０】
Ｒ３ｂとして、好ましくは水素原子若しくはフッ素原子、又はＲ３ａと一緒になって＝Ｏを形成する態様が挙げられる。より好ましくは水素原子又はフッ素原子が挙げられ、さらに好ましくはフッ素原子である。
【００６１】
Ｒ４として、好ましくは水素原子、Ｃ６−１０アリールで置換されてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルが挙げられる。より好ましくは水素原子、フェニルで置換されてもよいＣ１−３アルキル、又はＣ２−４アルケニルが挙げられる。さらに好ましくはアリル、又はベンジルが挙げられる。Ｒ４の１つの態様としては、アリルが挙げられ、別の態様としては、ベンジルが挙げられる。
【００６２】
Ｘとして、好ましくは―Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６３】
式（１−Ａ）で表される本発明の化合物において、ｐ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ４の好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００６４】
ｐの１つの態様としては、１が挙げられる。また、ｐの１つの態様としては、２が挙げられる。
【００６５】
Ｒ２ａとして、好ましくは水素原子、又はフッ素原子が挙げられ、より好ましくは水素原子である。
【００６６】
Ｒ２ｂとして、好ましくは水素原子、又はフッ素原子が挙げられ、より好ましくは水素原子である。
【００６７】
Ｒ３ａとして、好ましくは水素原子又はフッ素原子が挙げられ、より好ましくは水素原子である。Ｒ３ａの１つの態様としては、水素原子が挙げられ、別の態様としてはフッ素原子が挙げられる。
【００６８】
Ｒ３ｂとして、好ましくは水素原子又はフッ素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子である。Ｒ３ｂの１つの態様としては、水素原子が挙げられ、別の態様としてはフッ素原子が挙げられる。
【００６９】
Ｒ４として、好ましくは水素原子、フェニルで置換されてもよいＣ１−３アルキル、又はＣ２−４アルケニルが挙げられる。さらに好ましくはアリル、又はベンジルが挙げられる。Ｒ４の１つの態様としては、アリルが挙げられ、別の態様としては、ベンジルが挙げられる。
【００７０】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの１つの態様としては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３ａが全て水素原子であり、Ｒ３ｂがフッ素原子である場合が挙げられ、別の態様としては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂが全て水素原子であり、Ｒ３ａがフッ素原子である場合が挙げられ、また別の態様としては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが共に水素原子であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが共にフッ素原子である場合が挙げられる。
【００７１】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
ｐは、１又は２であり、
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は−ＯＲ４であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、一緒になって＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−４アルケニル、又はフェニルで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｘが、―Ｃ（＝Ｏ）−である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７２】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
ｐは、１又は２であり、
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は−ＯＲ４であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、一緒になって＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、アリル、又はベンジルであり、
Ｘが、―Ｃ（＝Ｏ）−である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７３】
式（１）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
ｐは、１又は２であり、
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｘが、―Ｃ（＝Ｏ）−である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７４】
以下に、式（１）で表される本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、公知化合物を出発原料として、例えば以下に示す製造法若しくはそれらに準じた方法又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【００７６】
製造法１
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化５】
2019189732.tif 000007
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＸは項１と同義であり、ＬＧ１は脱離基を意味し、Ｐ１はアミノの保護基を意味する。ＬＧ１としては、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フェノキシ、トリフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ニトロフェノキシ等が挙げられる。Ｐ１としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。］
【００７７】
［工程１］
化合物（１ｃ）は、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と下記の製造法により得られる化合物（１ｂ）を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
化合物（１ｂ）としては、下記の製造法３により得られる化合物（３ｄ）、製造法４により得られる化合物（４ｃ）等を用いることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、−８０℃〜加熱還流下であり、好ましくは２５℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは６〜１２時間である。
【００７８】
その他の方法として、適当な金属触媒の存在下、適当な溶媒中で化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）のカップリング反応を行ってもよい。これらの反応条件としては、例えば、Ｕｌｍａｎｎ型条件（例えば、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中、酢酸銅（ＩＩ）等の金属触媒を用いて、加熱還流する方法等）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型条件（例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩等；ＢＩＮＡＰ；Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒；及びｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ等のリガンドを用いて、トルエン等の当該反応条件に不活性な溶媒中、加熱還流する方法等）等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；水；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、−８０℃〜加熱還流下であり、好ましくは２５℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは６〜１２時間である。
【００７９】
［工程２］
化合物（１）は、化合物（１ｃ）の保護基Ｐ１を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００８０】
製造法２
化合物（１ａ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化６】
2019189732.tif 000008
［式中、Ｙは水素原子又はエステル等を意味し、Ｒ１は項１と同義であり、ＬＧ１は製造法１の記載と同義である。］
【００８１】
化合物（２ａ）は、国際公開第２０１４／１６４５４３号等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって製造することができる。
【００８２】
［工程１］
化合物（２ｂ）は、Tetrahedron Letters, 49(48): 6850-6852 (2008)、 J. Med. Chem., 48(18): 5794-5804 (2005)、Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(8): 1953-1955 (1991)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物（２ａ）より製造することができる。
【００８３】
［工程２］
化合物（１ａ）は、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物（２ｂ）より製造することができる。
【００８４】
製造法３
化合物（３ｄ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化７】
2019189732.tif 000009
［式中、ｐ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは項１と同義であり、ＬＧ２は脱離基を意味し、Ｐ２及びＰ３はアミノの保護基を意味する。ＬＧ２としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。Ｐ２及びＰ３としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。］
【００８５】
化合物（３ａ）は、Organic Letters, 2008, 10(16), 3525-3526等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【００８６】
化合物（３ｂ）は、特表２００７−５１０６１９号、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【００８７】
［工程１］
化合物（３ｃ）は、化合物（３ａ）を、適当な縮合剤及び／又は適当な塩基存在下又は非存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物（３ｂ）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；又はそれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜８０℃である。
【００８８】
［工程２］
化合物（３ｄ）は、化合物（３ｃ）の保護基Ｐ２を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００８９】
製造法４
化合物（４ｃ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化８】
2019189732.tif 000010
［式中、ｐ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは項１と同義であり、Ｐ２及びＰ３は製造法３の記載と同義である。］
【００９０】
化合物（４ａ）は、特表２００７−５１０６１９号、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって合成可能である。
【００９１】
［工程１］
化合物（４ｂ）は、J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971)、J. Org. Chem., 37(10): 1673-1674 (1972)、J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物（３ａ）と化合物（４ａ）により製造することができる。
【００９２】
［工程２］
化合物（４ｃ）は、化合物（４ｂ）の保護基Ｐ２を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００９３】
製造法５
式（５ｄ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化９】
2019189732.tif 000011
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは項１と同義であり、ＬＧ１は製造法２の記載と同義であり、ＬＧ２は製造法３の記載と同義であり、Ｐ２及びＰ３は製造法３の記載と同義である。］
【００９４】
［工程１］
化合物（５ａ）は、製造法１の工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（１ａ）と化合物（３ａ）より製造することができる。
【００９５】
［工程２］
化合物（５ｂ）は、化合物（５ａ）の保護基Ｐ２を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００９６】
［工程３］
化合物（５ｃ）は、製造法３の工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（５ｂ）と化合物（３ｂ）より製造することができる。
【００９７】
［工程４］
化合物（５ｄ）は、化合物（５ｃ）の保護基Ｐ３を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００９８】
製造法６
式（６ｂ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１０】
2019189732.tif 000012
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは項１と同義であり、Ｐ３は製造法４の記載と同義である。］
【００９９】
［工程１］
化合物（６ａ）は、製造法４の工程１に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物（５ｂ）と化合物（４ａ）より製造することができる。
【０１００】
［工程２］
化合物（６ｂ）は、化合物（６ａ）の保護基Ｐ３を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１０１】
上記で説明した製造法において、出発原料又は中間体の製造法を記載しなかったものは、市販品として入手可能であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成することができる。
【０１０２】
上記で説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、必要に応じて保護基を用いることができる。例えば、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化する、又は説明した方法を実施するのに保護基が無い状態では不適切な場合、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）等に記載されている保護基等を用いることができる。アミノの保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、ヒドロキシの保護基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）又はそれらに準じた方法で行うことができる。
【０１０３】
本明細書中では、保護基、縮合剤等は、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすこともある。なお、本明細書中で用いる化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１０４】
上記で説明した製造方法における中間体又は目的化合物は、その官能基を適宜変換すること（例えば、必要に応じて官能基の保護、脱保護を行い、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン原子等を足がかりに種々の変換をおこなうこと）によって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations，R．C．Larock，John Wiley & Sons Inc．（1999）等を参照）によって行うことができる。
【０１０５】
上記で説明した製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
【０１０６】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
【０１０７】
出発原料及び中間体の好適な塩並びに医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の塩である。これらとしては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
【０１０８】
本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
【０１０９】
本発明には、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、幾何異性体等の存在可能な全ての異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
【０１１１】
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。また、必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。これらの分割方法としては、例えば、ラセミ体を光学活性分割剤と反応させ、２種のジアステレオマーを合成し、物理的性質が異なることを利用し、分別結晶化等の方法によって分割するジアステレオマー法等が挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物の製薬学的に許容される塩を取得したいときは、式（１）で表される化合物が製薬学的に許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１１３】
本発明の化合物と併用又は組み合わせることができる他の薬剤としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される少なくとも１種以上の抗がん剤が挙げられる。併用又は組み合わせることができる他の薬剤の具体例としては、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、イノツズマブ オゾガマイシン等が挙げられる。また、上記併用できる他の薬物としては、細胞医薬であってもよい。本明細書において、本発明の化合物と併用することができる細胞医薬としては、例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞等が挙げられる。より具体的には、チサゲンレクロイセル、アキシカブタジン シロルーセル等が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与又は点眼投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜３００ｍｇ、より好ましくは約１〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【０１１６】
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。添加剤の具体例としては、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１１７】
本明細書中、下記式（Ｗ）で表されるような環を横切る結合手は、「基」が該基における置換可能な位置で結合することを意味する。
例えば、下記式（Ｗ）：
【化１１】
2019189732.tif 000013
で表される場合、下記式（Ｗ−１）、（Ｗ−２）又は（Ｗ−３）：
【化１２】
2019189732.tif 000014
であることを意味する。
【０１１８】
本明細書中、式（１）で表される化合物及び実施例に記載の化合物において、その置換基の立体化学は、例えば、以下のように図示する。
【化１３】
2019189732.tif 000015
ここにおいて、くさび形に表記された結合は紙面手前側の置換基を表し、破線で表記された結合は紙面奥側の置換基を表す。環から外側に伸びる結合が直線で表記された場合は紙面手前側又は紙面奥側のどちらか一方の置換基であることを表す。
【実施例】
【０１１９】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０１２０】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Ａｃ：アセチル
ｄｐｐｆ：１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン【０１２１】
化合物同定に用いたＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋あるいは［Ｍ＋２Ｈ］２＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。【０１２２】
ＬＣ／ＭＳ 測定法：
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．３ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ２％ ｔｏ ９６％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ【０１２３】
参考例１：
４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１４】
2019189732.tif 000016
【０１２４】
ａ）４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の製造
エチル ４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合液に懸濁させ、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を室温で加え、室温から４０℃で５日間攪拌した。反応液を５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で弱酸性化し、析出した固体をろ取後、減圧下７０℃で乾燥し、表題化合物（３６．９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７８．１／Ｒｔ（分） ０．６４【０１２５】
ｂ）２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールの製造
４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１８ｇ）のキノリン（１００ｍＬ）溶液に銅（０．８３ｇ）を加え、１９０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出後、クロロホルム／メタノールで溶出）により精製し、表題化合物（１５．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４．１／Ｒｔ（分） ０．５４【０１２６】
ｃ）５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールの製造
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（３０ｇ）のアセトニトリル（３２２ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３２ｇ）を室温下加え、加熱還流下２時間攪拌した。０℃に冷却後、析出した固体をろ取し、アセトニトリル、次いでヘキサンで洗浄することで、表題化合物（４６．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．０／Ｒｔ（分） ０．６５【０１２７】
ｄ）４−クロロ−５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（４６ｇ）を室温下塩化ホスホリル（１７９ｍＬ）に加え、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、７０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールで洗浄することで、表題化合物（３３．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．０／Ｒｔ（分） １．１９【０１２８】
ｅ）４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
４−クロロ−５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｇ）のＤＭＦ（４２０ｍＬ）溶液に（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（７７ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液にトルエン及び酢酸エチルを加えて、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１６．９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．０／Ｒｔ（分） １．１９【０１２９】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１６ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート １／２シュウ酸塩（２４ｇ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。放冷後、溶媒の半量を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（２１．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．３／Ｒｔ（分） １．１６【０１３０】
ｇ）４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（参考例１）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２０ｇ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した後、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルで洗浄することで、参考例１の粗生成物（９．１ｇ）を得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチルで溶出後、クロロホルム／メタノールで溶出）により精製し、参考例１の化合物（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.33 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 4.64 (4H, br s) , 4.04 (2H, d, J = 23.6, 9.0 Hz), 3.68 (4H, br s).
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．２／Ｒｔ（分） ０．６３【０１３１】
参考例２：
４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１５】
2019189732.tif 000017
【０１３２】
ａ）４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの製造
エチル ４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ）を８ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（１０ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ装置を用いて１００℃で５時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９１５ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製を行わず、次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７７．１／Ｒｔ（分） ０．６０【０１３３】
ｂ）４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（参考例２）の製造
粗生成物として得た４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（９１５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（１５．４ｍＬ）を０℃にて加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、参考例２の化合物（１．０２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７７．０／Ｒｔ（分） ０．９７【０１３４】
参考例３：
４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１６】
2019189732.tif 000018
【０１３５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１．０２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ヘミシュウ酸塩（１．７９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２２ｍＬ）を加えて、３時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１．１８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．３／Ｒｔ（分） １．０３【０１３６】
ｂ）４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（参考例３）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．１８ｇ）のクロロホルム（１８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．１１ｍＬ）を０℃にて加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、参考例３の化合物（８６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.27 (1H, s), 7.59 (1H, s), 4.71 (4H, br s), 4.05 (2H, d, J = 22.8, 11.6 Hz), 3.63 (4H, br s).
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．２／Ｒｔ（分） ０．６５【０１３７】
参考例４：
４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１７】
2019189732.tif 000019
【０１３８】
ａ）４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの製造
４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１．５０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌジイソブチルアルミニウムヒドリド（６．０ｍＬ）を−７８℃にて加え、０℃にて２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８０．０／Ｒｔ（分） ０．９７【０１３９】
ｂ）４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（９１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．４３ｍＬ）を０℃で滴下して加え、０℃から室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に０℃で滴下して加え、得られた水溶液をクロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．２／Ｒｔ（分） １．１２【０１４０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（７３０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート １／２シュウ酸塩（１．７８ｇ）を加え、加熱還流下２日間攪拌した。放冷後、溶媒の半量を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（６１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．３／Ｒｔ（分） １．０３【０１４１】
ｄ）４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（参考例４）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛５−（ジフルオロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（６１０ｍｇ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）に加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した後、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、参考例４の化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．２／Ｒｔ（分） ０．６６【０１４２】
参考例５：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
参考例６：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化１８】
2019189732.tif 000020
【０１４３】
ａ）エチル （２Ｅ）−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミノ｝アセテートの製造
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（６３ｍＬ）にオキソ酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌したのち、減圧濃縮することで、表題化合物を得た。得られた生成物は精製を行わず次の反応に用いた。【０１４４】
ｂ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボキシレートの製造
上記工程で得られたエチル （２Ｅ）−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミノ｝アセテートのジクロロメタン（４７５ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ４Ａ（粉末、１０ｇ）を加え、反応液を−７０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３２ｍＬ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５３ｍＬ）を滴下して１５分攪拌した後、１，３−シクロヘキサジエン（４２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（５９．４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８６．２／Ｒｔ（分） ０．５３３【０１４５】
ｃ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート及びエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレートとの混合物の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボキシレート（８５．５ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に１．０ｍｏｌ／Ｌボラン−ＴＨＦ錯体（３００ｍＬ）を０〜５℃にて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６２ｍＬ）と３０％過酸化水素水（６２ｍＬ）を氷冷下で加え、３０分攪拌したのち、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／クロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（５１．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０４．２／Ｒｔ（分） ０．５３２【０１４６】
ｄ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート及びエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレートの製造
上記生成物（５１．７ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に１０％水酸化パラジウム（１０．２ｇ）を加え、加圧水素ガス雰囲気下（０．３−０．４ＭＰａ）、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、表題化合物であるエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（１９．０ｇ）及びエチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（５．０５ｇ）をそれぞれ得た。
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２００．２／Ｒｔ（分） ０．２６５
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２００．１／Ｒｔ（分） ０．３６１【０１４７】
ｅ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例５）の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（１０．４８ｇ）の１，４−ジオキサン（１５３ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２３８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−tｅｒｔ−ブチル（１１．４８ｇ）を加えた。１時間攪拌したのち、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応液を酸性にし、飽和食塩水を加え、１０％エタノール／クロロホルム混合溶媒にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取し、乾燥することで、参考例５の化合物（８．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.55 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.96-3.81 (3H, m), 2.09-1.69 (4H, m), 1.59-1.49 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.29-1.17 (2H, m).【０１４８】
ｆ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（参考例６）の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレートを用い、工程ｅ）と同様の方法にて、参考例６の化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.09-4.05 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s).【０１４９】
参考例７：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸
【化１９】
2019189732.tif 000021
【０１５０】
ａ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキシレートの製造
エチル （２Ｅ）−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミノ｝アセテート（１２．０ｇ）とシクロペンタジエン（４．９２ｍＬ）を用い、参考例５、参考例６の工程ｂ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（１０．８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７２．２／Ｒｔ（分） ０．５４０【０１５１】
ｂ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートの製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキシレート（１０．８ｇ）を用い、参考例５、参考例６の工程ｃ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（７．４９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９０．２／Ｒｔ（分） ０．４６１【０１５２】
ｃ）エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートの製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（７．４９ｇ）を用い、参考例５、参考例６の工程ｄ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（２．８９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ １８６．１／Ｒｔ（分） ０．２６７【０１５３】
ｄ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（参考例７）の製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（２．８８ｇ）を用い、参考例５、参考例６の工程ｅ）に記載の方法と同様の方法により、参考例７の化合物（９８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.99 (1H, br s), 4.11-3.95 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 2.41-2.31 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m), 1.69-1.49 (2H, m), 1.45-1.19 (10H, m).【０１５４】
参考例８：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
参考例９：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化２０】
2019189732.tif 000022
【０１５５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例８）の製造
参考例１で得られた４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に参考例５で得られた（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（１．３０ｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．９２ｇ）、ＨＯＢｔ（０．６５ｇ）及びトリエチルアミン（０．６７ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／ジエチルエーテル／ヘキサン（１／１／１）により洗浄し、参考例８の化合物（２．５１ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３５．４／Ｒｔ（分） ０．９５【０１５６】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例９）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（６ｇ）のジクロロメタン（６３ｍＬ）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（２．５ｍＬ）を０℃で滴下して加え、０℃から室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に０℃で滴下して加え、得られた水溶液をクロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製することで、参考例９の化合物（１．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.35 and 8.31 (total 1H, each s), 7.71 (1H, s), 4.96 (1H, m), 4.79-4.69 (4H, m), 4.44 (0.5H, m), 4.36 (1.5H, br s), 4.22 (1H, br s), 4.18-3.99 (5H, m), 2.38 (0.3H, br s), 2.31 (0.7H, m), 2.05 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.76-1.50 (2H, m), 1.38 (3.5H, br s), 1.35 (6.5H, br s), 1.23 (1H, m)., 
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３７．４／Ｒｔ（分） １．１２【０１５７】
参考例１０：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化２１】
2019189732.tif 000023
【０１５８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
参考例１で得られた４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ）と参考例７で得られた（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（２０２ｍｇ）を用い、参考例９の工程ａ）に記載の方法と同様の方法により、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１．４／Ｒｔ（分） ０．９５【０１５９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（参考例１０）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ）を用い、参考例９の工程ｂ）に記載の方法と同様の方法により、参考例１０の化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２３．５／Ｒｔ（分） １．０４【０１６０】
参考例１１：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
参考例１２：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化２２】
2019189732.tif 000024
【０１６１】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例１１）の製造
参考例８で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液に、デス−マーチン試薬（０．１４ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液中の不溶物をセライトろ過により除去し、セライトをクロロホルムで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、参考例１１の化合物（０．１２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３．４／Ｒｔ（分） １．０２【０１６２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ジフルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例１２）の製造
参考例１１（６５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（４１μＬ）を０℃で滴下して加え、０℃から室温で終夜攪拌した。さらに三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１２２μＬ）を０℃で滴下して加え、０℃から室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加え、得られた水溶液をクロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで、参考例１２の化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５５．４／Ｒｔ（分） １．１６【０１６３】
参考例１３：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−[（プロポ−２−エン−１−イル）オキシ]−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
参考例１４：
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−[（プロポ−２−エン−１−イル）オキシ]−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート
【化２３】
2019189732.tif 000025
【０１６４】
ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−[（プロポ−２−エン−１−イル）オキシ]−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレートの製造
エチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、炭酸ナトリウム（７００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、水素化ナトリウム（８８ｍｇ）とアリルブロミド（２３３ｕＬ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．４／Ｒｔ（分） １．２１【０１６５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−[（プロポ−２−エン−１−イル）オキシ]−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例１３）及びｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−[（プロポ−２−エン−１−イル）オキシ]−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（参考例１４）の製造
２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−[（プロポ−２−エン−１−イル）オキシ]−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、１２時間加熱還流した。０℃から室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、参考例１で得られた４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１２９ｍｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、参考例１３の化合物（８８ｍｇ）と参考例１４の化合物（４３ｍｇ）を得た。
参考例１３
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７５．５／Ｒｔ（分） １．２５
参考例１４
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７５．５／Ｒｔ（分） １．２５【０１６６】
参考例１５〜３５：
対応する原料化合物を用いて参考例８から参考例１４に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す参考例１５〜３５の化合物を得た。
【化２４】
2019189732.tif 000026
【表１−１】
2019189732.tif 000027
【表１−２】
2019189732.tif 000028
【０１６７】
実施例１：
｛（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル｝｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル｝メタノン
【化２５】
2019189732.tif 000029
参考例９で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−｛６−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート （３．８ｇ)のジクロロメタン（２０ｍL）溶液に、ＴＦＡ（９．３ｍＬ）を室温で加え、室温下３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し実施例１の化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.32 (1H, s), 7.66 (1H, s), 4.92 (1H, m), 4.72 (4H, dd, J = 26.1, 11.9 Hz), 4.38 (2H, dd, J = 40.1, 9.4 Hz), 4.13 (2H, dd, 25.0, 10.8 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 22.2, 11.2 Hz), 2.87 (1H, s), 2.76 (1H, s), 2.11-2.00 (2H, m), 1.72 (1H, dd, J = 37.6, 13.8 Hz), 1.59-1.48 (2H, m), 1.35-1.23 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ２６９．４／Ｒｔ（分） ０．７６【０１６８】
実施例２〜２７：
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様にして、下記表に示す実施例２〜２７の化合物を得た。
【化２６】
2019189732.tif 000030
【表２−１】
2019189732.tif 000031
【表２−２】
2019189732.tif 000032
【表２−３】
2019189732.tif 000033
【表２−４】
2019189732.tif 000034
【０１６９】
試験例
試験例１：Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合阻害実験
Ｎ末端に６ｘＨｉｓタグとＨＡタグを挿入し、Ｃ末端にｍｙｃタグを挿入したＭｅｎｉｎ１−６１５（以下Ｈｉｓ−Ｍｅｎｉｎ１−６１５）を、終濃度３０ｎｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー（２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール、０．５％（ｗ／ｖ） Ｔｗｅｅｎ ８０、０．３％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ、０．３％（ｗ／ｖ） Ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ）で希釈した。また評価化合物を、評価化合物濃度が０．００５〜５μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したＨｉｓ−Ｍｅｎｉｎ１−６１５を、２μＬ／ウェル、また評価化合物を６μＬ／ウェルで遮光用の３８４ウェルローボリュームプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃４５１４）に添加し、遮光用の蓋（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９３５）をして、室温で３時間インキュベートした。インキュベート後、別途、Ｃ末端にＦＬＡＧタグを挿入したＭＬＬ１−１７２（ＭＬＬ１−１７２−ＦＬＡＧ）を、終濃度５０ｎｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したＭＬＬ１−１７２−ＦＬＡＧを２μＬ／ウェルで先のプレートに添加し、遮光用の蓋をして、室温で１時間インキュベートした。
次に、抗６ＨＩＳ−ｄ２抗体（ｃｉｓｂｉｏ、６１ＨＩＳＤＬＡ）及び抗ＦＬＡＧＭ２−Ｋ抗体（ｃｉｓｂｉｏ、６１ＦＧ２ＫＬＡ）を、終濃度1．４μｇ／ｍＬになるように抗体希釈バッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、８００ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＦ、ｐＨ７．４）で希釈し抗体混合液を調製した。調製した抗体混合液を１０μＬ／ウェルで先のプレートに添加し、蓋をして、４℃で１７〜２４時間インキュベートした。インキュベート後、ＲＵＢＹｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）により、シグナルを検出した。評価化合物各濃度での結合阻害率（％）を下に示す計算式を用いて求め、結合阻害率が５０％を示す評価化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を算出した。【０１７０】
結合阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００
Ａ：評価化合物存在下におけるシグナル
Ｂ：ネガティブコントロール（評価化合物非存在下）におけるシグナル
Ｃ：ポジティブコントロール（阻害率１００％の濃度の既知化合物存在下）におけるシグナル【０１７１】
試験例１の評価結果を下表に示す。
【表３】
2019189732.tif 000035
【０１７２】
上表に表すように、実施例１、２、３、６、９、１１、２０、２１、２２、２３、２５、２６及び２７の化合物は，特に強力なＭｅｎｉｎ−ＭＬＬ結合阻害作用を有する。【０１７３】
試験例２：細胞増殖抑制実験
ＲＳ４；１１細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。本細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。別に、ＭＯＬＭ−１３細胞をＤＳＭＺより入手した。本細胞は、２０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。
９６ウェルプレートに１ウェルあたり２０００個の細胞を播種して、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるように評価化合物を添加し、７日間培養した。培養終了後、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅTM Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１３２６１）を用いて、細胞生存率を計算した。生存率曲線より、細胞増殖の抑制率が５０％を示す評価化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を算出した。試験例２の評価結果を下表に示す。
【表４】
2019189732.tif 000036
【０１７４】
上表に表すように、実施例１、２、３、４、６、８、９、１０、１１、１３、２０、２１、２２、２３、２５、２６及び２７の化合物は良好な細胞増殖抑制効果を示した。中でも、実施例１、２、３、９、２０、２１、２２及び２３の化合物は、特に強い細胞増殖抑制を示した。【０１７５】
試験例３：被験物質によるｍＲＮＡ転写制御実験
ＭＶ４；１１細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。本細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。ＭＶ４；１１細胞に評価化合物を終濃度１μｍｏｌ／Ｌで添加後、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で２０〜２４時間培養した。培養終了後、ＲＮｅａｓｙTM Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ、７４１０６）を用いて細胞よりｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔTM ＶＩＬＯTM ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１７５４２５０）を用いてｃＤＮＡを合成した。ＴａｑＭａｎTM Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、４３６９０１６）及びＴａｑＭａｎTM プローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、７９００ＨＴ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により、得られたｃＤＮＡからｍＲＮＡ発現量を定量した。得られた各遺伝子のｍＲＮＡ発現量は、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ発現量により補正した。【０１７６】
試験例３の評価結果を下表に示す。
【表５】
2019189732.tif 000037
【０１７７】
上表に表すように、実施例１、２、３、４、６、８、９、１０、１１、１３、２０、２１、２２、２３、２６及び２７の化合物は、MeninとMLLとの結合阻害に由来するｍＲＮＡ転写制御を示した。【０１７８】
試験例４．薬物動態試験
０．５％メチルセルロースに懸濁させた被験化合物を７週齢、雄のＳＤラットに１０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、無麻酔下にて頚静脈より投与後２４時間まで経時的に血液を採取した。血液を遠心分離して得られた血漿をメタノール抽出法により前処理し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて被験化合物の濃度を定量した。投与後０時間から血漿中被験化合物濃度を定量できた時点（ｔ）までについて、ＡＵＣを台形法にて算出した。試験例４の評価結果を下表に示す。
【表６】
2019189732.tif 000038
【０１７９】
上表に表すように、実施例１、２、３及び９の化合物は、血漿中で特に良好な化合物曝露が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明の化合物は、ＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎの結合を阻害することにより抗腫瘍作用を発揮することができる。
【国際調査報告】
2019189732.tif 000042
2019189732.tif 000043
2019189732.tif 000044