(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔粘膜投与によりヒトにおいて性応答を調節するための組成物であって、フェントラミンメシレートおよび塩酸フェントラミンからなる群より選択される血管拡張活性を有する薬物を含む、組成物。
【請求項２】
口腔粘膜投与により男性のインポテンスを処置するための組成物であって、フェントラミンメシレートを含有する薬物を含む、組成物。
【請求項３】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
各錠剤が５mg〜80mgのフェントラミンメシレートを含有する、請求項３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
関連出願の相互参照
本出願は、同時係属中の、共同で譲渡された米国特許出願第08/106,434号（1993年8月13日出願）の一部継続出願である。
発明の分野
本出願は、血管拡張薬を、このような薬剤に対する「初回通過（first-pass）」の有害な効果を回避する、経粘膜、経皮、鼻腔内、または直腸の投与経路によりヒトの血液循環に投与することによって、ヒトの性応答を調節するための改善された方法に関する。
発明の背景
男性および女性の両方におけるヒトの性応答は、精神学的な影響、ホルモンの影響、および他の生理学的な影響の複雑な相互作用の結果である。男性および女性の両方に共通するヒトの性応答の１つの重要な局面は、それ自身が自律神経系、内分泌系、および循環系の間の相互作用に起因する勃起性応答である。
勃起性応答の減退は男性において最も共通しており、インポテンスと呼ばれている。インポテンスは、男性が膣挿入および性交に十分な陰茎勃起を達成または維持することが不可能なことである。多くのアプローチが、インポテンスの処置のために試みられてきた。これらのアプローチには、外部または内部に移植された陰茎用人工装具の使用が含まれる。（例えば、Zumanowskyの米国特許第5,065,744号を参照）。種々の薬物および薬物投与法もまた、インポテンスの処置のための試みに使用されてきた。例えば、
0003782101.tif 000002
の米国特許第3,943,246号には、日用量300〜1500国際単位（I.U.）のオキシトシンまたは分割日用量（daily divided dose）150〜250I.U.のデスアミノオキシトシンの口腔粘膜（buccal）投与および経口投与による男性におけるインポテンスの処置が書かれている。この特許は、100I.U.１日３回14日間の口腔粘膜投与が処置した16人の患者のうち12人で勃起不能（impotentia erectionis）の改善を生じることを述べている。
Nestorらの米国特許第4,530,920号は、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストの９ペプチドアナログおよび10ペプチドアナログの投与が性行動の誘発または増強、あるいはインポテンスまたは不感症に対する治療に有用で有り得る可能性を示唆している。Nestorらは、これらのアナログの多数の投与経路を示唆している。これらの投与経路には、口腔粘膜、舌下、経口、非経口（皮下、筋内、および静脈内投与を含む）、直腸、膣、およびその他が含まれる。
Grunwellらの米国特許第4,139,617号は、ヒトにおけるリビドーの内分泌を介する増強のための19-酸素化-アンドロスト-5-エン（19-oxygenated-androst-5-enes）の口腔粘膜投与経路および他の投与経路を示唆している。
Andersonらの米国特許第4,863,911号には、生体酸化可能（biooxidizable）であり、血液脳関門を通過するエストロゲン誘導体を使用して、哺乳動物における性的機能不全を処置する方法が書かれている。Andersonらの発明の主張した目的の１つは、雄における「精神的インポテンス」の処置である。試験結果は、その研究において使用された薬物が、去勢ラットにおいて背乗り行動、挿入、背乗り潜時（mount latency）を刺激することを示した。
多くの刊行物が、雄におけるインポテンスの処置のために種々の血管拡張剤を使用することを提案してきた。インポテンスの処置のために血管拡張剤を利用する試みは、インポテンスの症例のかなりの率が血管原性、すなわち血管機能不全に起因することが知られていることから思いつかれた。
Vossら（1989年1月31日発行の米国特許第4,801,587号）には、インポテンスの男性の陰茎に局所的適用するための血管拡張剤およびキャリア薬剤を含有する軟膏の使用が書かれている。このVossらの特許はまた、カテーテルを使用するこのような軟膏の陰茎の尿道中への適用、および陰茎の皮膚に血管拡張剤を適用するための多段階養生法を記載する。さらに、Vossらは、海綿体を取り巻く線維鞘の一部分を外科的に取り除き、それにより血管拡張剤を含有する軟膏の海綿体内への浸透を促進することを提案している。Vossらにより示唆された血管拡張剤には、パパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンザミン、およびフェントラミンが含まれる。しかし、このVossらの特許は、提案された処置の実際の有効性またはこのような処置に対する応答の性質に関する情報は何も提供していない。
Latorreの米国特許第4.127,118号は、注射筒および１つまたはそれ以上の皮下注射針を使用して、血管拡張性薬物を海綿体内および尿道海綿体内に直接注入することにより雄のインポテンスを処置することを記載している。より詳細には、このLatorreの特許は、塩酸ニリドリンのような交感神経作用アミン、塩酸トラゾリンのようなアドレナリン性遮断薬、および塩酸イソクスプリン、ニコチニルアルコールのような直接作用性血管拡張剤の海綿体内注入および尿道海綿体注入を提案している。
Brindley.G.S.（Br.J.Pharmac．87：495-500 1986）は、皮下注射針を用いて海綿体内に直接注入した場合、ある種の平滑筋弛緩薬（フェノキシベンザミン、フェントラミン、チモキサミン、イミプラミン、ベラパミル、パパベリン、およびナフチドロフリルを含む）は勃起を引き起こすことを示した。この研究は、「適切な用量のフェノキシベンザミンまたはパパベリンの注入が、数時間持続するたゆまぬ勃起を引き起こす」ことを示した。他の研究した薬物の注入は、約11分間から約6.5時間持続する勃起を誘発した。Zorgniottiら（J.Urol．133：39-41（1985））は、パパベリンとフェントラミンとの組合せの海綿体内注入が、そうでなければインポテンスの男性において勃起を生じ得ることを示した。同様に、Althofら（J.Sex Marital Ther．17（2）：101-112（1991））は、塩酸パパベリンおよびフェントラミンメシレートの海綿体内注入が注入した患者の約84％において改善された勃起能を生じる結果となったことを報告した。しかし、この研究において、中途脱落率（dropout rate）は57％であり、線維性小節が患者の26％に発生し、30％の患者が異常肝機能値を示し、そして挫傷（bruising）が19％の患者に生じた。
インポテンスの処置のために皮下注射針を使用する薬物の海綿体内注入を記載する他の研究には、以下のものが含まれる：Brindley、J.Physiol．342：24P（1983）；Brindley、Br.J.Psychiatr．143：312-337（1983）；Virag、Lancet ii：978（1982）；およびViragら、Angiology 35：79-87（1984）。
海綿体内注入はインポテンスの男性において勃起を誘発させるには有用であり得るが、この技法は多数の欠点を有する。明らかな欠点には、疼痛、感染症の危険、性行動の自発性の不都合および妨害が含まれる。持続勃起症（持続的および他の疼痛を伴う勃起）もまた、注入法を使用する場合には潜在的な問題であるようである。例えば、Brindley、（1986）を参照。海綿体内注入のいくつかの場合に生じる別の問題には、陰茎における線維性損傷の形成が含まれる。例えば、Corriereら、J.Urol．140：615-617（1988）およびLarsenら、J.Urol．137：292-293（1987）を参照。
フェントラミンは、海綿体内に注入された場合に勃起を誘発する潜在能力を有することが示されているが、これはまた、非特異的勃起不全を有する男性におけるその効果を試験するための経口投与の対象とされている（Gwinup、Ann.Int.Med．1988年7月15日、pp.162-163）。この研究では、16人の患者が偽薬または50mgの経口投与用量のフェントラミンのいずれかを摂取した。（３人の偽薬処置患者を含む）16人の患者のうち11人が、膨張し、性的刺激に対してより反応的になり、そして性交を試みるのに1.5時間待った後に膣挿入に十分な勃起を達成し得た。
Sondaら、J.Sex & Marital Ther．16（1）：15-21（年）は、ヨヒンビン摂取が処置されたインポテンスの男性の38％において勃起能の主観的な改善をもたらしたと報告した。しかし、処置された患者のわずか５％のみが完全に満足したと報告した。
本発明の背景に関して興味深いのは、Stanleyらの米国特許第4,885,173号の開示である。この特許には、口、咽頭、および食道の粘膜組織を通じて薬物吸収を促進すると主張されている棒付きキャンディーの使用により、心血管または腎血管の活性を有する薬物を非侵襲的に投与するための方法が書かれている。Stanleyらの特許は、非常に多くの棒付きキャンディー式に投与される薬物（lollipop-administered drug）が、心血管機能を改善し得ることを提案している。この薬物には、直接的な血管拡張効果を示す薬物、カルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレナリン性遮断薬、セロトニンレセプター遮断薬、アンギナ遮断薬（angina blocking agent）、他の抗高血圧薬、強心剤、および腎血管機能を改善する薬剤が含まれる。
Rubinの米国特許第5,059,603号は、インポテンスの処置のために、イソクスプリンおよびカフェイン、ならびにニトログリセリンおよびカフェインを、適切なキャリア化合物と共に、陰茎に局所投与することを記載している。
ヒトの性応答を調節するため、および特にインポテンスを患う男性において勃起能を増強するために有効な手段の必要性が、当該分野において存在し続けている。理想をいえば、このような手段は、簡便に使用され、望ましい結果を達成するために定期的な投与養生をまたは複数用量さえも必要とせず、非侵襲的であり、要求があり次第および正常な性的刺激に応じて勃起機能を開始する、迅速で予想可能な能力を可能にする。
発明の要旨
本発明は、ヒトにおいて、性器への血流を増加させるのに有効な量で、血管拡張剤を血液循環に投与することにより、ヒトの性応答を調節するための改善された方法を提供する。本発明によれば、男性および女性の性応答の調節は、効果的な血管拡張量のこの薬剤を、経粘膜、経皮、鼻腔内、および直腸からなる群より選択される経路により投与することによって、要求に応じて提供される。本発明に有用な血管拡張剤には、フェントラミンメシレート、塩酸フェントラミン、フェノキシベンザミン、ヨヒンビン、有機硝酸エステル（例えば、ニトログリセリン）、チモキサミン、イミプラミン、ベラパミル、イソクスプリン、ナフチドロフリル、トラゾリン、およびパパベリンからなる群が含まれるが、これに限定されない。現在好ましい薬剤はフェントラミンメシレートである。現在好ましい投与経路は経粘膜であり、特に口腔粘膜である。
本発明は、詳細には、陰茎への血流を増加させるのに有効な量で、血管拡張剤を投与することにより、男性のインポテンスを処置するための改善された方法に関する。ここで、要求に応じた勃起能は、経粘膜、経皮、鼻腔内、および直腸からなる群から選択される投与経路により、この薬剤を投与することによって可能となる。
好ましくは、本発明の実施において、男性のインポテンスの処置に使用される血管拡張剤の量は、この薬剤の投与後、約１分から約60分以内に勃起能を改善するのに有効な量である。
本発明はまた、詳細には、有効量の血管拡張剤の、経粘膜、経皮、鼻腔内、または直腸投与により、女性の性応答の興奮期およびプラトー期を、要求に応じて調節するための方法に関する。
本発明の方法はまた、男性および女性の両方における性応答を調節する能力により性交の準備に有用である。
本発明はまた、ヒトにおいて性応答を調節するための経粘膜、経皮、鼻腔内、および直腸投与用の医薬品を製造するための、血管拡張活性を有する薬物の使用に関する。この医薬品を製造するために有用な血管拡張薬には、フェントラミンメシレート、塩酸フェントラミン、フェノキシベンザミン、ヨヒンビン、有機硝酸エステル、チモキサミン、イミプラミン、ベラパミル、イソクスプリン、ナフチドロフリル、トラゾリン、およびパパベリンが含まれるが、これに限定されない。
本発明の他の多数の利点は、付随の実施例および添付の請求の範囲を含む、以下の本発明の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
図１は、20mg用量のフェントラミンメシレートの口腔粘膜投与後の陰茎動脈の血液速度のパーセント変化を表すグラフである。
詳細な説明
男性および女性の両方におけるヒト性応答には、内分泌的要素、神経学的な要素および精神学的な要素の間の複雑な相互作用が含まれる。これらの要素は、男性および女性の両方においてある生理学的応答および解剖学的応答を導く。
男性と女性との間には性応答に明らかな差異が存在するが、性応答の１つの共通する局面は勃起応答である。男性および女性の両方における勃起応答は、性的刺激（物理的、精神的またはその両方）に応じた、血液による性器の勃起組織の充血の結果である。
男性および女性の両方において勃起組織を支配する血管系は同じである。特に、男性および女性の両方において、性器の勃起組織への動脈循環は、腹部大動脈から分枝する総腸骨動脈に由来する。総腸骨動脈は、内腸骨動脈および外腸骨動脈に分岐する。内陰部動脈は、内腸骨動脈の前幹の２つの終末枝のより小さい方から生じる。女性において、内陰部動脈は外陰唇に供給する浅会陰動脈に分枝する。内陰部動脈はまた、膣前庭球および膣の勃起組織に供給する膣前庭球動脈に分枝する。海綿体動脈（内陰部動脈の別の分枝）は、陰核の海綿体に供給する。内陰部動脈のさらに別の分枝は、陰核背に供給し、亀頭および陰核周囲の膜性ひだ（男性における包皮に対応する）に終わる陰核背動脈である。
男性において、内陰部動脈は、陰茎背動脈（これ自身が左分枝および右分枝に分枝する）および海綿体動脈に分枝する。これら全ては、海綿体に血液を供給する。陰茎背動脈は、女性における陰核背動脈に類似する。一方、男性における海綿体動脈は、女性における同名称の動脈に類似する。
男性の勃起応答は、海綿体内および周囲の動脈血管に関係する末梢神経の相互作用により陰茎への血流を制御する自律神経系によって調節される。非興奮状態または非勃起状態では、海綿体を支配する動脈は、相対的に収縮状態に維持されている。それにより、海綿体への血流が制限される。しかし、興奮状態では、動脈に関係する平滑筋は、カテコールアミンの影響下で弛緩し、そして海綿体への血流が著しく増加する。このことが、陰茎の膨張および硬直性を引き起こす。Brindley（上記、（1986））は、平滑筋収縮が弁を開き、このことにより、血液が海綿体から海綿体外静脈（extracavernosal vein）へ流れ得る。Brindley（1986）によれは、関連の平滑筋が弛緩する場合、弁は閉じて、海綿体からの静脈流出を減少させる。海綿体への動脈血流の増加を伴う場合、このことは海綿体の充血および勃起を導く。
女性におけるオルガスム前の性応答は異なる期に分解され得る。興奮期およびプラトー期の両方は、男性の勃起応答に類似の様式の血管拡張および動脈血による性器の充血（血管鬱血）を包含する。
女性の性応答の興奮期は、膣液の浸出および膣の潤滑を導く、膣壁の血管鬱血により特徴付けられる。さらに、膣胴（vaginal barrel）の内側３分の１は拡張し、そして子宮頚および子宮体は上昇する。このことは、大陰唇の平坦化および上昇ならびに陰核サイズの増大を伴う（Kolodnyら、Twxtbook of Sexual Medicine、Little and Brown、Boston、MA（1979））。
プラトー期は、女性の性応答において興奮期に続き、そして膣の外側３分の１の顕著な血管鬱血により特徴付けられる。この鬱血は、膣口を狭くし、恥骨結合に対する陰核茎部（shaft）および陰核亀頭の後退を引き起こす。これらの応答はまた、陰唇の顕著な血管鬱血を伴う（Kolodny、上記(1979））。
女性の性応答の血管鬱血の局面は、性器に限定されない。なぜなら、乳輪の膨張もまた生じ、時にはそれが先行する乳頭の勃起（通常興奮期に付随する）を覆い隠すまでになるからである。
膣挿入および性交が達成され得ない程度までの男性における勃起応答の減退は、インポテンスと呼ばれる。インポテンスは多くの考えられる原因を有する。この原因はいくつかの一般的な分類に分解され得る。インポテンスに関連する内分泌は、一次的には、性腺の機能不全、進行性糖尿病、甲状腺機能低下症に起因し、下垂体腺腫、特発性または後天性性機能低下症、過プロラクチン血症および他の内分泌異常の二次的な続発症の１つとして生じる。
慢性の全身性疾患（例えば、肝硬変、慢性腎不全、悪性腫瘍および他の全身性疾患）もまた、インポテンスを引き起こし得る。中枢神経系に起因する神経原性のインポテンスは、外傷、てんかん、腫瘍、および脳卒中による側頭葉の障害、脊髄髄質内損傷、対麻痺、および脱髄障害により引き起こされ得る。末梢神経系に起因する神経原性の原因は、体性または自律神経性のニューロパシー、骨盤腫瘍、肉芽腫、外傷、およびその他を含む。インポテンスの泌尿器学的な原因には、完全な前立腺切除、局所的な外傷、腫瘍、ペーロニー病、およびその他が含まれる。
男性インポテンスの症例の半分程度が、精神的なものであり得る。なぜなら、容易に突き止められる器質的な異常の原因が存在しないからである。インポテンスの基礎となる器質的原因が存在しそうな場合でさえ、精神的な要因はこの障害において役割を担う。
本発明は、経粘膜、経皮、鼻腔内、および直腸からなる群から選択される経路により血液循環に投与される血管作用薬を使用して、勃起応答の循環局面を改変するように設計される。
多くの血管作用薬が、血管拡張剤として示されている全身的有効性に基づいて、本発明の実施に使用され得る。有用な血管拡張性薬物には、α−アドレナリン性アンタゴニスト、交感神経作用アミン、および血管平滑筋の直接弛緩を示す薬剤として一般的に分類される薬物が包含される。例としてのα−アドレナリン性アンタゴニストには、塩酸フェントラミン、フェントラミンメシレート、フェノキシベンザミン、トラゾリン、ダイベナミン、ヨヒンビン、およびその他が含まれる。フェントラミンメシレートは、本発明の好ましい実施に使用するための好ましいα−アドレナリン性薬剤の血管拡張剤である。本発明の方法においての使用を企図される交感神経作用アミンの例は、ニリドリンであり、そして血管拡張活性を有する、他の交感神経作用アミンの使用もまた企図される。
ニコチン酸（またはニコチニルアルコール）は、本発明の実施に有用である、直接的な血管拡張活性を有する。パパベリンの使用もまた企図される。パパベリンは、血管拡張活性を有し、そして単独またはフェントラミンのような他の薬物との組合せのいずれかでの海綿体への直接注入により男性のインポテンスを処置するために使用されてきた、非特異的平滑筋弛緩薬である。ニトログリセリンおよび硝酸アミルのような有機硝酸エステルは、それらの血管平滑筋を弛緩する能力による顕著な血管拡張活性を有し、従って、本発明による使用を企図される。本発明の実施に有用な他の血管作用薬には、チモキサミン、イミプラミン、ベラパミル、ナフチドロフリル、およびイソクスプリンが包含されるが、これらに限定されない。
本発明の実施において、血管作用剤は、経粘膜、経皮、鼻腔内、または直腸の投与経路により投与され、この薬剤は門脈循環に入る前に作用部位まで血液循環中で運ばれ、それにより以下に記載する「初回通過」効果を避けられる。
血液循環内での特定の部位までの送達を果たす試みにおける薬物の経口投与は、いくつかの欠点を有する。第１に、薬物吸収は、胃腸を通過する時間により制限され、従って、薬物作用の開始の迅速性は制限され得る。第２に、この薬物は、胃の低pH環境中（例えば、加水分解）によりおよびまたは腸における他の化学的または生化学的な相互作用により不活化され得る。第３に、経口的に摂取された薬物が腸に達する場合、それは門脈循環中に吸収され、そして肝臓に送達される。そこで、薬物は代謝され、不活化され得る。薬物の胃腸管からの吸収後の肝臓による不活化は、「初回通過」効果または「全身に至る前の（presystemic）」排泄と呼ばれ、そして胃腸管間での貧弱な吸収およびゆっくりとした通過時間と共に、他の投与経路で必要であり得るより多くの経口投与用量の薬物を必要とするように機能する。次に、このことは、薬物の治療効果の開始の遅延を説明し得る（Goodmanら、The Pharmacological Basis of Therapeutics、Macmillan Publishing Co．、New York、N.Y．（1975））。
本発明による血管拡張剤の経粘膜、経皮、鼻腔内、および直腸の投与経路は、初回通過効果を避け、血管拡張剤を、予定した性交開始の短時間前に（「要求があり次第」）投与することを可能にし、薬物の繰り返し投与の必要性を除去する。従って、発明の方法は、より便利であり、そして薬物の継続的なまたは毎日の投与に結果として生じ得るいかなる副作用をも最小にするのを助ける。さらに、本発明の方法は、血管拡張剤の海綿体内注入のような他の方法により可能となるよりさらに自発的な性活動が可能となる。
本発明による血管拡張剤の経粘膜的な送達を達成するための処方物は、当該分野において周知である。本発明のために、「経粘膜送達」は、一般に、薬物を口内粘膜または咽頭粘膜に送達することを言い、そして口腔粘膜送達、舌下送達、および咽頭粘膜への送達を包含するが、胃への送達は含まない。口腔粘膜送達は、例えば、圧縮ラクトースおよび有効量の１またはそれ以上の血管拡張剤を含む、錠剤またはトローチ錠の調製により行われ得る。他の適切な錠剤組成物は、有効用量の血管拡張剤と、キャリア物質、錠剤結合化合物および
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の米国特許第3,943,246号（本明細書中で参考として援用する）に記載のフレーバー剤のようなフレーバー剤との組合せを包含するが、これに限定されない。血管作用剤はまた、ゼラチンおよび/またはコーンスターチのような結合剤を含む種々の薬学的賦型剤あるいはトラガガントゴムのような薬学的に受容可能なゴムと化合され得る。血管作用剤はまた、ハードキャンディー（これは口の中で溶け得る）中またはチューインガム中に組み合わされて、口内粘膜に口腔粘膜送達または舌下送達を提供し得る。
血管拡張剤はまた、有効量の血管拡張剤を濾紙小片または濾紙円板に含浸させることにより、経粘膜的に投与され得る。次いで、初回通過効果に遭遇することのない性器の血管系への送達のために、濾紙小片または円板は頬と歯肉との間（口腔粘膜）に置かれる。棒つきキャンディー（Stanleyの米国特許第4,885,173号に記載のような）のような他の経粘膜送達システムは、当該分野において周知であり、本発明の実施に有用であると期待される。
本発明による血管拡張剤の経皮投与もまた、薬物が経口的にまたは肝臓に至る循環流中に投与された場合に生じる「初回通過」効果を除去する。
経皮送達システムは当該分野において周知であり、時には経皮「パッチ」と呼ばれるものを包含する。経皮パッチの例には、代表的には：（１）任意の広い範囲のプラスチックまたは樹脂から製作され得る非透過性の裏打ち層、例えば、アルミニウム処理されたポリエステルまたはポリエステル単独あるいは他の非透過性フィルム；および（２）例えば、USPヒドロキシメチルセルロースでゲル化した鉱物油、ポリイソブチレン、およびアルコールとの組合せで血管拡張剤を含有する薬物リザーバー（reservoir）を含む。例示的な他の薬物リザーバー層は、例えば、薬物のリザーバーから皮膚表面への拡散を提供する樹脂性架橋剤を含むアクリルをベースにしたポリマー接着剤を含み得る。経皮パッチはまた、リザーバーと皮膚との間に配置された微孔性ポリプロピレンのような、送達速度を制御するメンブレンを有し得る。エチレンビニルアセテートコポリマーおよび他の微孔性メンブレンもまた使用し得る。代表的には、血管作用剤と組合わされた、鉱物油およびポリイソブチレンのような接着性処方物を含み得る接着剤層が提供される。
他の代表的な経皮パッチは３層を含み得る：（１）積層状ポリエステルフィルムを含む外側層；（２）速度を制御する接着剤、構造的不織材および血管拡張剤を含有する中間層；ならびに（３）使用の前に取り除かれなければならない使い捨てライナー。経皮送達システムはまた、皮膚への浸透を容易にするために、ジメチルスルフォキシド（DMSO）のような高脂質溶解性キャリア化合物の組み込みを包含する。他の例示的なキャリアは、ラノリンおよびグリセリンを包含する。
経粘膜、経皮、鼻腔内、または直腸送達において使用される血管拡張性薬物は、当該分野において周知の方法により化学的に改変されて、それらの脂質溶解性、従って皮膚または粘膜表面を浸透する能力を改善し得る。
直腸坐剤もまた、「初回通過」効果を迂回する経路による投与のために、本発明の実施において有用である。例示的な坐剤は、グリセリン、グリセロールモノパルミテート、グリセロールモノステアレート、水素化ヤシ種油および脂肪酸と組合わせられた血管拡張性薬物を含有する。別の例示的な坐剤処方物は、有効量の血管拡張性薬物との組合わせでアスコルビルパルミテート、二酸化珪素、白蝋、およびココアバターを包含する。
本発明はまた、血管拡張剤の投与のための鼻内噴霧の使用に関する。例示的な鼻内噴霧処方物は、生理食塩水または他の薬学的に適切なキャリア液体中に血管拡張性薬物の溶液を含有する。鼻内噴霧圧縮ポンプもまた、当該分野において周知であり、そして所定の用量の血管拡張剤溶液を送達するように較正され得る。
以下に示される実施例は本発明の例証とする意図であり、添付の請求の範囲に示した本発明の範囲を制限する意図ではない。
実施例１は、経粘膜的に投与されたフェントラミンメシレートの陰茎動脈の血流速度に対する結果を記載する。実施例２および３は、インポテンスの男性における勃起能に対する、口腔粘膜的に投与されたフェントラミンメシレートの効果を記載する。実施例４は、本発明の実施における、種々の血管拡張剤の使用を記載する。実施例５は、女性の勃起応答の調節における本発明の実施を記載する。
実施例１
陰茎動脈速度に対するフェントラミンメシレートの経粘膜投与の効果
口腔粘膜に投与されたフェントラミンメシレート（phentolamine mesylate）が陰茎中の動脈血流を変化し得るかどうか評価するために、Diasonics 400DRF（Diasonics，Milpitas，CA）を用いてドップラー超音波速度計測（doppler ultrasound velocimetry）により陰茎背動脈の右分枝の根元近くで陰茎動脈速度を測定した。各被験者についての最大の速度表示値を達成するように、設定、ドップラービームの入射、および角度の補正を保持した。背の動脈を測定に選択した。なぜなら、海綿体動脈より近づきやすいからである。
フェントラミンメシレート（20mg）の経粘膜（transmucosal）（口腔粘膜）投与の前、およびこの薬物の投与５分、15分、45分、および60分後に、速度を測定した。初めの平均速度は、10.4cm/秒であった。図１に示されるデータは、フェントラミンメシレートの投与後の時間に対する陰茎動脈速度のパーセント増加量を示し、そして６人のインポテンスの被験者における３回の表示値の平均を表す。
この結果は、頬と歯肉との間に錠剤を入れて５分以内に、動脈速度がベースライン速度よりも50％を超える上昇をしたことを示す。25分以内に、動脈速度は、ベースライン速度よりも100％を超えてピークとなり、その後速度は、低下し始め、１時間後に処置前のレベルに達した。従って、20mgのフェントラミンメシレートの口腔粘膜投与は、陰茎動脈血流を急速に変化させるのに適切な方法を提供することを示す。
実施例２
男性の勃起能に対するフェントラミンメシレートの経粘膜（口腔粘膜）投与の効果
実施例１のように20mgのフェントラミンメシレートの口腔粘膜投与により陰茎動脈速度の急速な増加が起こるという結果により、インポテンスの男性の勃起能を改善することにおいてこの投与経路の血管拡張剤の有用性が支持された。従って、研究は、インポテンスの男性の勃起能に対する経粘膜投与のフェントラミンメシレートの効果を測定することとした。
研究に含まれたすべての患者が、膣挿入を妨げるかまたは膣挿入の開始の際に射精なしに勃起を維持できないことにより特徴付けられるかのいずれかの勃起機能不全を訴えた。インポテンスの継続期間は、この患者集団において0.5年〜35年の範囲内であり、そして平均継続期間は3.4年であった。
フェントラミンメシレートまたは偽薬の投与の前に、病歴を調べ、生殖器診察を行い、そして陰茎血管の状態を決定した。血管状態は、上腕および陰茎の収縮期クロージング圧（systolic closing pressure）を測定し、そして陰茎上腕指数（penile brachial index）（PBI）を計算することによって決定された。PBIは、陰茎の収縮期圧を上腕の収縮期圧で割ることにより計算された。プレチスモグラフクレスト（crest）時間（CT）を、Penilab IVプレチスモグラフ（Parkes，Aloha WA）を用いて測定した。クレスト時間は、陰茎血圧曲線の谷から次のピークまでの秒の時間である。クレスト時間の正常の範囲は、約１秒〜約1.8秒である。PBI＞0.9は正常と見なされるが、PBI＜0.6は血管不全を示す。
この研究のために、患者を、PBIおよびCTの両方が正常な範囲にあるならば、正常な脈管質を有すると同定した。異常な範囲のCTおよびPBIの両方を有する患者を、著しい血管不全を有すると同定した。一方のパラメーターが異常な範囲にある患者を中度の血管不全を有すると同定した。
年齢および診断は、一般に、研究への参加の因子ではないが、極端な年齢または重篤な陰茎血管不全を有する患者は除いた。糖尿病を有する患者のよなインポテンスの血管性原因または非特定の原因を有する患者を試験に参加させた。患者の平均年齢は57.5歳（範囲：25歳〜74歳）であった。
勃起能に対するフェントラミンメシレートの成果を試験するために、一回のブラインド試行（blind trial）を行った。各患者に２つの錠剤を与えた；ラクトースのみを含有する偽薬錠剤、および20mgのフェントラミンメシレートを含有する第２のラクトース錠剤。
性交を試みる10〜20分前に頬と歯肉との間（口腔粘膜）に１方の錠剤を入れることを患者に頼んだ。本発明の実施に有用なすべての送達経路と同様に、肝臓を通過する前に薬物を標的（性器）の血管系に到達させる経粘膜送達の範例として口腔粘膜投与を用いた。第１の錠剤を使用した１日後またはそれ以上後、患者は、第２の錠剤を用いてこのプロセスを繰り返した。錠剤を使用する前に錠剤を飲み込まないことまたはアルコールを飲まないことを患者に忠告し、そして性的刺激なしに勃起を期待しないように話した。
どちらかの錠剤が有益であり得ることを患者に話し、そして勃起および膣挿入、部分的勃起、または膣挿入し得るに充分な勃起を維持できないことについての結果を報告するように言った。患者に副作用についても報告を求めた。この研究の結果を表１に示す。表１に、年齢、血管の状態、およびインポテンスの男性の勃起能に対するフェントラミンメシレートの効果を示す。表１の右欄の数字１は、勃起および膣挿入の報告を示し、２は勃起を達成できなかった報告を示し、そして３は部分的な勃起の報告を示す。
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表１のデータは、20mgのフェントラミンメシレートの口腔粘膜投与がこの薬物の口腔粘膜投与後、10分〜20分以内に勃起能を改善したことを示す。この応答は、性的刺激の際の改善された勃起能により特徴付けられ、従って、この応答は、男性における正常な性応答をよく模倣していた。薬物の効果が単回投与後10分〜20分以内に見られた事実は、多数の用量（multiple doses）および／または改善された勃起能の開始前に長い待ち時間を必要としない、「要求がありしだい（on demand）」生じる応答として特徴付けられ得る。フェントラミンメシレート投与の５分以内の陰茎動脈速度の急速な増加（実施例１に示されるような）は、改善された勃起能が投与後10分よりまもなく実際に生じ得ることを示唆する。本発明の方法の「要求がありしだい」の局面は、より自然なそしてより自発的な性交へのアプローチを可能にし、そして多数の用量の必要性を除き、従って、望ましくない副作用の頻度を減少させる。20mg用量のフェントラミンメシレートが本研究で用いられたが、薬物に対する個体の応答性（responsiveness）は（例えば、全体重および血管不全の程度を基準して）変化し得るので、約５mg〜約80mgのフェントラミンメシレートの用量が本発明の範囲内である。
患者の血管状態が、インポテンスの患者の勃起能を改善することにおけるフェントラミンメシレートの有効性に関して何らかの予測に役立つ値を有していたかを決定するために、表１に示されるデータをさらに分析した。この分析は、正常血管状態の合計16人の患者のうち、７人がフェントラミンメシレートで首尾良く処置され、６人が応答に失敗し、そして３人が部分的勃起に達したことを示した。血管不全を有する49人の患者のうち、15人が首尾良く膣挿入に充分な勃起に達したが、29人は失敗した。血管不全を有する５人の患者が部分的勃起に達した。本研究で見られた副作用はまれであり、鼻づまり（６％）、失神またはめまい（2.3％）、（10〜15分間横になると楽になった）、および嘔吐0.05％が含まれる。
実施例３
口腔粘膜のフェントラミンメシレートの効果および種々の病因のインポテンス
勃起機能不全を改善することにおける口腔粘膜に投与されたフェントラミンの有効性をさらに評価するために、種々の病因の勃起機能不全を有する男性において別に一回のブラインド研究を行った。
種々の病因の勃起機能不全を有する男性を混ぜた集団に、20mgのフェントラミンメシレートを浸浸させた３片の濾紙小片および３片の偽薬の小片を与えた。患者にはどちらの小片が薬物を含有し、どちらの小片が偽薬であるを知らせなかった。勃起の達成を試みる10分〜20分前に、頬と歯肉との間に１方の濾紙小片を置くように患者に言った。膣挿入を行うに充分な勃起が達成された場合、この処置は、成功したと考えた。結果を表２に示す。
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この研究の結果により、口腔粘膜に投与されたフェントラミンメシレート（20mg）は報告患者（全計２人の偽薬に応答した者を除く）の36％において勃起能を改善したことが立証される。この結果は、精神性インポテンスと診断された患者において最も顕著であり、５人の報告患者のうち５人が膣挿入に充分な勃起に成功した。動脈性インポテンスを有すると診断されたこれらの患者のうちでは、７人中３人の患者が改善された勃起能を示し、これらの患者の１人は偽薬にも応答した。動脈性／神経性インポテンスを組み合わせて有すると診断された３人の患者のうちの２人は、改善された勃起能を示し、これらの患者の１人は偽薬にも応答した。PGE-1の自己注入が完全な有効性を示した５人の患者のうちでは、口腔粘膜に投与したフェントラミンメシレートによる勃起能の改善を示した者はなかった。
実施例２に示される結果と組み合わせた場合、これらの結果は、「初回通過」効果を回避する投与経路により投与された場合には、フェントラミンメシレートのような血管拡張剤は、かなりの割合のインポテンスの男性、より特定には精神性、動脈性、または精神性／動脈性の組み合わせのインポテンスを有する男性（男性インポテンスの大部分のケースを包含する患者の亜集団）において勃起能の開始を改善することに効果的である。
男性のインポテンスの処置に有用である一方で、本発明はまた、インポテンスでない男性の勃起能を改善するのにも有用である。男性は年をとるにつれて、勃起能が変化し得ることは周知である。勃起能におけるこの衰退の発現は、勃起した陰茎の背側面と腹部によってつくられる勃起の角度（勃起角）が年齢と共に増加することである。本発明の方法は、陰茎への血流を増加させてインポテンスでない男性における勃起能を改善し、これにより勃起角を小さくする手段を提供する。
フェントラミンメシレートを浸浸した濾紙小片は、紙袋に室温で数ヶ月保存した後にはその効力を失うことにもまた注意すべきである。
実施例４
ヒトの性応答を調節するのに有用な血管作用剤
多くの他の血管作用剤が、血管拡張剤としての有効性を示すことに基づいて本発明の実施に有用であり得る。有用な血管拡張性薬物には、α-アドレナリン性アンタゴニスト、交感神経作用アミン、および血管平滑筋の直接弛緩を示す薬剤として一般に分類される薬物が包含される。
典型的なα-アドレナリン作用性アンタゴニストには、塩類フェントラミン、フェントラミンメシレート、フェノキシベンザアミン、トラゾリン、ダイベナミン、ヨヒンビンなどが包含される。フェントラミンメシレートが本発明の実施に好ましい。本発明の方法に使用するために考えられる典型的な交感神経作用アミンは、ニリドリンであるが、血管拡張活性を有する他の交感神経作用アミンもまた本発明により包含される。
ニコチン酸（またはニコチニルアルコール）は、本発明の実施に有用である直接血管拡張活性を有する。パパベリンもまた、血管拡張活性を有する非特異的な平滑筋弛緩剤である。この平滑筋弛緩剤は、単独またはフェントラミンのような他の薬物と組み合わせて、海綿体に直接注入することによって男性のインポテンスを処置するために用いられている。
ニトログリセリンおよび硝酸アミルのような有機硝酸エステルもまた、血管平滑筋を弛緩する能力によって顕著な血管拡張活性を有する。本発明の実施に使用される他の血管作用薬には、チモキサミン、イミプラミン、ベラパミル、ナフチドロフリル、イソクスプリンなどが包含されるが、これらに限定されない。
本発明の実施において、これらの血管作用剤は、経粘膜、鼻腔内、経皮、または直腸の投与経路により投与され、その結果、この薬剤が門脈循環に入る前にその作用部位に達するので、それゆえ「初回通過」効果を回避する。
各投与経路についての各血管作用剤の適切な用量は、当業者により容易に決定される。実例としては、本発明の血管拡張性薬剤の各々の適切な用量を決定するために、当業者は、開始点として、通常公表されている用量の血管拡張剤を使用し得る。市販の血管拡張剤の通常の経口用量は、Medical Economic Data，Montvale New Jerseyにより毎年発行されるPhysician's Desk Reference、および入手できる医学文献にて見出し得る。
実例としては、Pavabid▲Ｒ▼経口塩酸パパベリンはMarion Merrell Dowから入手可能であり、そして通常血管拡張効果を達成するために150mgで12時間毎に投与される。
Searleから入手可能なCalon▲Ｒ▼（塩酸ベラパミル）の経口用量は、12時間毎に120mg〜約240mgの薬物（この薬物に対する個々の患者の応答に依存する特定用量）で個々の患者を滴定することによって決定された。
Daytohimbin▲Ｒ▼（Dayton Pharmaceuticals）、Yocon▲Ｒ▼（Palisades Pharmaceuticals）、およびYohimex▲Ｒ▼（Kramer）として入手可能な塩酸ヨヒンビンは、すべて5.4mgとして一日に３回経口的に投与される。
塩酸イミプラミンは、GeigyからTofranil▲Ｒ▼として入手でき、そして一日あたり50mg〜約150mgの範囲の合計用量を一日に４回経口的に投与される。
パモ酸イミプラミン（これもGeigyから入手可能）は、150mg／日の経口維持量で投与される。
開始点として設定された経口用量を用いて、実施例１に記載されるようなドップラー超音波速度計を用いて薬物を投与する前の患者の性器の血液循環におけるベースラインの動脈血流を測定することにより、投与特定経路について最適用量を決定し得る。他の方法、例えば、サーモグラフィー、プレチスモグラフィー、放射またはシンチグラム造影法、および当該分野で周知の他の方法もまた、性器の血流を評価するのに利用され得る。ベースライン血流が確立された後、本発明で包含される投与経路によって種々の用量のそれぞれの血管拡張剤を投与し得、そして血流に対するこれらの効果を測定し得る。ヒトの性応答を調節または増強するために必要な血流の増加の大きさは、個人ごとに変化し得るが、以下に記載されるように容易に決定される。さらに、最適用量が決定されるまで、種々の用量のそれぞれの血管拡張剤で個々の患者を滴定し得る。
血管流量の研究はまた、性的刺激に応じる勃起能の改善により示されるような性応答性の評価と組み合わせられ得る。
実施例５
女性の性応答の調節
上述のように、男性性器と女性性器との間の血管の解剖学的構造およびこの血管系により促進される勃起応答において著しい類似がある。男性および女性の両方において、物理的または精神的な刺激の下で、性器を支配する動脈の平滑筋の弛緩により性器への血流が増加する場合に勃起応答が起こる。
本発明の方法は、快適な陰茎挿入を容易にするに充分な膣潤滑を生じる能力の減少によりおよび勃起応答に関連し得る性応答性を害する他の症候により示されるような、性応答が害された女性における勃起応答を改善または増強させるために用いられ得る。
男性の性応答の場合のように、女性の勃起応答において臨床的に診断される機能不全が全くない場合において、本発明の方法は、正常な女性の性応答を増強するために用いられ得る。本発明の「要求がありしだい」の局面は、組織への血流の増加により興奮期およびプラトー期の女性の性応答に関係する感覚を高めるとともに、性的刺激に対してより迅速に応答することを可能にする。
実際に、本発明の方法を用いて女性の性応答を増強することは、実施例２および３に記載されるものとほとんど同じ方法で行われる。
効果的に血管を拡張する用量の血管拡張性薬剤を、経粘膜、経皮、鼻腔内、または直腸の投与経路により女性に投与する。特定の血管拡張性薬剤の適切な用量は、実施例４に記載される方法を用いて容易に決定され得る。本明細書中において参考として援用する、Masters，W.H.およびJohnson，V.E.，Human Sexual Response，Little，Brown，and Co．，Boston（1966）に記載される方法を用いて女性の応答を測定し得る。ドップラー超音波速度計、例えば等温血流トランスデューサーを用いるサーモグラフィー、放射シンチグラム造影法（radioscintigraphic method）、フォトプレチスモグラフィーを包含する血流測定法が、当該分野で周知の他の方法と同様に用いられ得る。さらに、プラトー期の女性の膣の性応答の特有である膣の遠位（distal）1/3の収縮を測定することを、ひずみゲージあるいは筋肉収縮または筋肉張力を測定するための他の器具を包含するがこれらに限定されない当該分野で周知の方法および装置を用いて測定し得る。
さらに、増強された性応答は、本発明の方法による血管拡張性剤の投与により起こった感覚のあらゆる変化を記載するように女性被験者に単に頼むことによって、より主観的な手法で測定され得る。適切な偽薬コントロールもまた、この成果が血管拡張剤の投与に直接的に起因するかどうかを確認するために行うべきである。
本発明の好ましい実施態様は、性交の約１分〜約１時間前（および性交に備えて）の約５mg〜約80mgのフェントラミンメシレートの口腔粘膜投与を含む。しかし、本発明の範囲内に包含されるいずれかの血管拡張性薬剤のいずれかの他の投与経路が使用され得る。
本発明を好ましい実施態様によって記載してきたが、本明細書で示された実施態様は、経粘膜、経皮、鼻腔内、または直腸の投与経路による薬物の投与の際に、全身循環中に吸収され得るあらゆる薬学的血管拡張性薬物の使用を企図し、本発明の範囲を限定するものではない。
【図１】
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