(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または（２）
【化１】
0003793621.tif 000014
（式中、Ｒ1 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数１０〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、ｌは０〜４の数を示す。）
【化２】
0003793621.tif 000015
（式中、Ｒ2 及びＲ3 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数１０〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよい。ｍ及びｎは０〜４の数を示し、ｍとｎは同一でも異なっていてもよい。）
で表わされるリン酸モノエステルのカルシウム塩及び／または一般式（３）
【化３】
0003793621.tif 000016
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数１０〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。ｐ、ｑ、ｒ、ｓは０〜４の数を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。）
で表わされるリン酸ジエステルのカルシウム塩を５〜９５重量％含有する知覚過敏用口腔用組成物。
【請求項２】
さらに一般式（４）
【化４】
0003793621.tif 000017
〔式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なって水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム、アルキルアミン、アルカノールアミンまたは塩基性アミノ酸残基を示し、Ｒ1 及びｌは前記と同じ〕
で表わされるリン酸モノエステルまたはその水溶性塩を含有する請求項１記載の知覚過敏用口腔用組成物。
【請求項３】
リン酸モノエステルのカルシウム塩及び／またはリン酸ジエステルのカルシウム塩と、リン酸モノエステルまたはその水溶性塩とを、１：１〜２００：１（重量比）で配合したものである請求項２記載の知覚過敏用口腔用組成物。
【請求項４】
リン酸モノエステルと水酸化カルシウムとを配合し、組成物中でリン酸モノエステルのカルシウム塩を生成せしめる請求項１〜３いずれか１項記載の口腔用組成物。
【請求項５】
歯磨き剤組成物である請求項１〜４いずれか１項記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、歯の象牙質知覚過敏を予防しかつ治療することができる知覚過敏用口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
象牙質の知覚過敏は、種々の原因で象牙質が露出した場合に冷水や擦過刺激によって痛みが誘発される疾患である。高齢化に伴い、歯肉の退縮、歯周病の増加がみられ、本疾患はますます重要なものとなっている。知覚過敏の原因としては、現在のところ動水力学説が有力視されている。すなわち、刺激が象牙細管を伝わり、歯髄あるいは象牙質に分布する神経を刺激することによって痛みが誘発される。こうした象牙質知覚過敏を抑制し、除痛するには知覚伝導である象牙細管を物理的、化学的に封鎖するか、細管内の蛋白を固定すればよいとされる。
【０００３】
象牙質知覚過敏症に用いられる治療剤としては、臨床の場で用いられるものと家庭でのアフターケアまたは予防で用いられるものがある。前者には、フッ化ナトリウム水溶液の塗布（吉田ら、日本歯科評論、１７３，３９（１９５９））、亜鉛イオン導入法（井上雅臣、日本歯科保存学会誌、１，１（１９５８））、塩化ストロンチウムの利用（村上義雄、日本歯科評論、３２８，３６（１９７０））、フッカルシウムンモニウム銀の塗布（青野正雄ら、日本歯科保存学会誌、１０，３１（１９６７））やＦ−ヴァニッシュの塗布（三浦正士ら、口腔衛生学会誌、２８，３０１（１９７８））等がある。また後者には、塩化ストロンチウム含有歯磨き剤（内田昭次ら、日本歯周病学会誌、２３，４８６（１９８０））、クエン酸ナトリウム含有歯磨き剤（Ｊ．Ｆ．Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，５５，７２０（１９８４））、乳酸アルミニウム含有歯磨き剤（米田栄吉ら、日本歯科保存学会誌、３３，１０７０（１９９０））、乳酸アルミニウム及びリン酸二水素カリウム含有歯磨き剤（特開６１−１５５３１３号公報）等がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の治療剤は歯の着色、歯髄や歯茎に対する刺激があったり、味や耐久性が悪かったり、即時的な効果が得られない、安全性及び効果が十分でない等の欠点を有しており、未だ十分に満足できるものではなかった。
【０００５】
したがって本発明は、歯髄や歯茎に対する刺激がなく、即効的で耐久性、安全性、及び知覚過敏の予防、治療効果に優れた知覚過敏用口腔用組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、リン酸モノエステルのカルシウム塩及び／またはリン酸ジエステルのカルシウム塩を含有する口腔用組成物が、即効性、耐久性、安全性、刺激性に優れ、象牙質知覚過敏用の口腔用組成物として優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（１）または（２）
【化５】
0003793621.tif 000002
（式中、Ｒ1 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数１０〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、ｌは０〜４の数を示す。）
【化６】
0003793621.tif 000003
（式中、Ｒ2 及びＲ3 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数１０〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよい。ｍ及びｎは０〜４の数を示し、ｍとｎは同一でも異なっていてもよい。）
で表わされるリン酸モノエステルのカルシウム塩及び／または一般式（３）
【化７】
0003793621.tif 000004
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数１０〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。ｐ、ｑ、ｒ、ｓは０〜４の数を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。）
で表わされるリン酸ジエステルのカルシウム塩を５〜９５重量％含有する知覚過敏用口腔用組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明においてリン酸モノエステルのカルシウム塩とは、次の一般式（１）
【０００９】
【化１】
0003793621.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ1 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数６〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、ｌは０〜４の数を示す。）、または次の一般式（２）
【００１１】
【化２】
0003793621.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ2 及びＲ3 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数６〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよい。ｍ及びｎは０〜４の数を示し、ｍとｎは同一でも異なっていてもよい。）で表わされるものである。リン酸モノエステル（１）、（２）は単独で配合されていてもよいし、混合して配合されていてもよい。
【００１３】
一般式（１）及び（２）中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示されるフッ素原子が置換していてもよい炭素数６〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル又はアルケニル基としては、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基、２−エチルヘキシル基、ドデセニル基、オレイル基、エライジル基等が挙げられる。これらのＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 のうち炭素数８〜２０、特に１０〜２０、さらに炭素数１２〜１６のアルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基、アルケニル基等は単一鎖長のものでもよいし、鎖長の異なる複数のアルキル基等の混合体でもよい。また一般式（１）及び（２）中、ｌ、ｍ、及びｎは０〜４、好ましくは０〜２、特に好ましくは０である。
【００１４】
リン酸モノエステルのカルシウム塩（１）または（２）は、例えば水酸化カルシウムとリン酸モノエステルとを混合することにより、容易に生成する。したがって予め生成したリン酸モノエステルのカルシウム塩（１）または（２）を配合する代りに、例えばリン酸モノエステルと水酸化カルシウムとを配合し、組成物中でリン酸モノエステルのカルシウム塩を生成せしめることにより、本発明の口腔剤組成物を得ることができる。
【００１５】
かかるリン酸モノエステルのカルシウム塩（１）または（２）は、常温常圧で固体であり、水に難溶性であり、象牙質が露出した歯の象牙細管を効率的に封鎖することにより知覚過敏による痛みを改善するものと考えられる。用いられるリン酸モノエステルのカルシウム塩の平均粒子径は、１〜１００μｍであることが好ましい。平均粒子径が上記範囲であることにより、象牙細管を封鎖する効果がさらに向上する。
【００１６】
本発明においてリン鎖ジエステルのカルシウム塩とは、次の一般式（３）
【００１７】
【化３】
0003793621.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 はフッ素原子が置換していてもよい炭素数６〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。ｐ、ｑ、ｒ、ｓは０〜４の数を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。）で表わされるものである。
【００１９】
一般式（３）中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 で示されるフッ素原子が置換していてもよい炭素数６〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基としては、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基、２−エチルヘキシル基、ドデセニル基、オレイル基、エライジル基等が挙げられる。これらのうち炭素数８〜２０、特に１０〜２０、さらに炭素数１２〜１６のアルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基、アルケニル基等は単一鎖長のものでもよいし、鎖長の異なる複数のアルキル基等の混合体でもよい。また一般式（３）中、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは０〜４、好ましくは０〜２、特に好ましくは０である。
【００２０】
リン酸ジエステルのカルシウム塩（３）は、例えば水酸化カルシウムとリン酸ジエステルとを混合することにより、容易に生成する。したがって予め生成したリン酸ジエステルのカルシウム塩（３）を配合する代りに、例えばリン酸ジエステルと水酸化カルシウムとを配合し、組成物中でリン酸ジエステルのカルシウム塩を生成せしめることにより、本発明の口腔用組成物を得ることができる。
【００２１】
かかるリン酸モノエステルのカルシウム塩（１）または（２）、及びリン酸ジエステルのカルシウム塩（３）の配合量の合計は、知覚過敏改善効果の観点から、５〜９５重量％が好ましく、２０〜８０重量％が特に好ましい。
【００２２】
また本発明の口腔用組成物には、前記リン酸モノエステルのカルシウム塩（１）、（２）、リン酸ジエステルのカルシウム塩（３）に加えて、リン酸モノエステルまたはその水溶性塩を配合することが好ましい。これにより知覚過敏治療効果及びその持続性が向上する。
【００２３】
ここでリン酸モノエステルまたはその水溶性塩とは、次の一般式（４）
【００２４】
【化４】
0003793621.tif 000008
【００２５】
〔式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なって水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム、アルキルアミン、アルカノールアミンまたは塩基性アミノ酸残基を示し、Ｒ1 及びｌは前記と同じ〕で表わされるものである。
【００２６】
一般式（４）中、Ｘ1 及びＸ2 で示されるアルカリ金属原子としてはナトリウム、カリウム等が挙げられる。アルキルアミンとしてはモノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の炭素数１〜５のものが挙げられる。またアルカノールアミンとしては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の炭素数１〜５のものが挙げられる。また、塩基性アミノ酸としては、天然に存在するアルギニン、リジン、ヒスチジンはもちろんのこと、これらに限らず分子内にカルボキシル基とアミノ基とを有し、水溶性で、その水溶液のpHが７以上のものであればよい。このうち、アルギニンが特に好ましい。
【００２７】
なお、前述の如く、リン酸モノエステルと水酸化カルシウムとを配合し、組成物中でリン酸モノエステルのカルシウム塩（１）、（２）を生成せしめる場合には、当該配合後未反応のリン酸モノエステルを残存せしめるか、前記Ｘ1 、Ｘ2 に相当する塩基で中和することにより、リン酸モノエステルカルシウム塩（１）、（２）と、リン酸モノエステルまたはその水溶性塩（４）との混合系を形成することができる。またリン酸ジエステルと水酸化カルシウムとを配合し、組成物中でリン酸ジエステルのカルシウム塩（３）を生成せしめる場合には、当該配合後未反応のリン酸ジエステルは、そのまま残存せしめてもよいし、前記Ｘ1 、Ｘ2 に相当する塩基でリン酸ジエステルを中和して残存せしめてもよい。
【００２８】
本発明においては、リン酸モノエステルのカルシウム塩（１）、（２）、及びリン酸ジエステルのカルシウム塩（３）と、リン酸モノエステルまたはその水溶性塩（４）とを、１：１〜２００：１（重量比）で混合したものであることが好ましく、５：１〜５０：１（重量比）で混合したものであることが特に好ましい。かかる範囲で配合することにより、象牙細管を効率的に封鎖し、かつその効果を長時間持続させることができる。
【００２９】
なお本発明においては、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウム等の歯質強化剤を併用すると上記効果はさらに向上する。
【００３０】
本発明の口腔剤組成物は、歯磨剤、洗口剤、歯牙塗布剤、チューインガム等とすることができるが、歯磨剤とするのが好ましく、その形態は液状、ペースト状、粉末状のいずれであってもよいが、ペースト状、粉末状が好ましい。
【００３１】
なお本発明の口腔剤組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、通常の口腔剤組成物に用いることができる化合物を配合することができる。例えばグリセリン、ソルビット、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット等の湿潤剤；カルボキシメチルセルロース及びその塩類；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、アラビヤガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビーガム、ラポナイト等の粘結剤；水酸化アルミニウム、無水ケイ酸、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の研磨剤；クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム等の殺菌剤；炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH調整剤；デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、リゾチーム、ムタナーゼ等の酵素類；塩化ナトリウム、ヒノキチオール、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アラントイン類、トコフェロール類、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩類；グリセロホスフェート、クロロフィル、水溶性無機リン酸化合物、アズレン、カミツレ、当帰、川弓、生薬類等の抗炎症剤・血行促進剤；ラウリル硫酸塩、ミリスチル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アシルモノグリセリド硫酸塩、石鹸、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸モノアルカノールアミド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシド、イミダゾリニウムベタイン、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、スルホベタイン、アミンオキサイド等の界面活性剤；サッカリンナトリウム、ステビオサイド、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル等の甘味剤；パラヒドロキシ安息香酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、安息香酸ナトリウム等の防腐剤；二酸化チタン等の着色剤・色素類；ペパーミント油、スペアミント油、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、メチルアセテート、シトロネリルアセテート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、アニス油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、シソ油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油等からなる香料；水酸化ナトリウム等の中和剤等を適宜使用する。
【００３２】
本発明の口腔剤組成物は、リン酸モノエステルカルシウム塩（１）、（２）及び／またはリン酸ジエステルのカルシウム塩（３）等と上記の成分を常法により添加混合することにより、製造することができる。
【００３３】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１〜１２、比較例１〜６
表１〜３に示す配合で練り歯磨き剤（実施例１〜８）、及び粉歯磨き剤（実施例９〜１２、）を常法により製造した。また比較例として表３に示す配合で歯磨き剤（比較例１）を製造し、さらに乳酸アルミニウム配合歯磨き剤（市販品、比較例２）、硝酸カリウム配合歯磨き剤（市販品、比較例３）、塩化ストロンチウム配合歯磨き剤（市販品、比較例４）、乳酸アルミニウム配合洗口剤（市販品、比較例５）を用いた。また比較例６は歯磨き剤を用いない場合である。
【００３５】
【表１】
0003793621.tif 000009
【００３６】
【表２】
0003793621.tif 000010
【００３７】
【表３】
0003793621.tif 000011
【００３８】
試験例１
上記実施例１〜１２、比較例１〜５について、象牙細管の閉塞効果を電子顕微鏡を用いて確認した。牛歯牙を約１ｍｍの切片にし、１２００番の耐水ペーパーを用いて表面を研磨した。この切片を５％のリン酸水溶液で１分間脱灰し、象牙細管を開口させた。その後各歯磨き剤を１ｇつけた歯ブラシを用いてこれをブラッシングした。水洗、乾燥した後、走査型電子顕微鏡を用いて表面を観察した。その結果、実施例１〜１２の歯磨き剤を用いた場合は、ほとんどの細管にリン酸モノエステルカルシウム塩粉体またはリン酸ジエステルカルシウム塩粉体が入り込み、象牙細管は閉塞していたが、比較例１〜５の歯磨き剤を用いた場合は、象牙細管の閉塞はほとんど認められなかった。
【００３９】
試験例２
上記実施例１〜１２、比較例１〜６について、象牙細管の閉塞効果を、酸によるリンの流出量を指標として評価した。試験例１と同様に研磨した牛歯牙の象牙質以外の部分をネイルエナメルにより被覆し、象牙質部分の表面積を画像解析装置を用いて測定した。次に実施例１〜１２、比較例１〜５について試験例１と同様に、各歯磨き剤を１ｇつけた歯ブラシを用いてこれをブラッシングし、水洗した。比較例６についてはブラッシングを行わなかった。その後これらを０．５％乳酸水溶液に浸漬し、６０分間に溶出するリンの量を定量した。結果を表４に示す。
【００４０】
【表４】
0003793621.tif 000012
【００４１】
表４より、実施例１〜１２の歯磨き剤を用いた場合は比較例１〜６の場合と比較して、リンの溶出量が極めて少なく、象牙細管が閉塞されていることが確認された。
【００４２】
試験例３
知覚過敏の症状をもつ被験者２０名を１０名ずつの２つのグループに分け、第一グループには実施例１の歯磨剤を、第二グループには比較例３の市販の知覚過敏用歯磨剤を、それぞれ現在用いている歯磨剤に代えて４週間使用させ、１週間毎にアンケート調査を行って、知覚過敏の改善効果を調べた。結果を表５に示す。
【００４３】
【表５】
0003793621.tif 000013
【００４４】
表５より、第一グループは第二グループより、短期間で非常に高い効果が得られることが明らかとなった。
【００４５】
【発明の効果】
本発明によれば、歯髄や歯茎に対する刺激がなく、即効性があり、耐久性、安全性、及び知覚過敏の予防、防止効果に優れた知覚過敏用口腔用組成物を得ることができる。