(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式Ｉ：
0003779319.tif 000013
（式中、Ａはαおよびβで表示した炭素原子と一緒になってシクロペンテン、シクロヘキセン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、チオフェン、オキサゾール、ピロール、ピロリン、テトラヒドロピリジン又はジオキソール環であり、
Ｒ1は水素、又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、もしくはヒドロキシであるか、又はＲ2とＲ3は一緒になってフラン、ジヒドロフラン、シクロペンテンもしくはジオキソール環を形成し、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロゲンである）
で表わされる三環式２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−２，３，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、
５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、
６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10，−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、
３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピン、
８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン
である、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、中枢神経系疾患の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項５】
請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、中枢神経系疾患の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項６】
0.1〜100mgの活性化合物を含有する経口用量形態にある、請求の範囲第４又は５項記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物を使用することを特徴とする、中枢神経系疾患に関した症状の治療のための医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって
0003779319.tif 000014
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルでありそしてＡは先に定義した意味である）
で表わされる２−アリールエチルアミンを、次式III：
0003779319.tif 000015
（式中、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に定義した意味である）
で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し次式II：
0003779319.tif 000016
（式中、Ａ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に定義した意味である）
で表わされる化合物を形成し、次いで式IIのアミノアルコールを酸性試剤又は脱水剤と反応させることにより行なわれる分子内環化により、式IIの化合物を式Ｉ：
0003779319.tif 000017
で表わされる化合物に変化させる、
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、
次式Ｖ：
0003779319.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルでありそしてＲ5およびＲ6は独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシであるか、又はＲ5およびＲ6は独立に置換基を表わし、ここでこの置換基は当業者に公知の標準的手段によりヒドロキシ、メルカプト、アミノ又はカルボキシ基に変換できる）
で表わされる２−アリールエチルアミンを、次式III：
0003779319.tif 000019
（式中、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に定義した意味である）
で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し、次式VI：
0003779319.tif 000020
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は先に定義した意味である）
で表わされる化合物を形成し次いで式VIのアミノアルコールを酸性試剤又は脱水剤と反応させることによって行なわれる分子内環化によって式VIの化合物を次式VII：
0003779319.tif 000021
で表わされるベンゾアゼピンに変化させ、次いでしかる後溶剤中ジハロメタンと塩基との付加環化反応により式VIIのベンゾアゼピンを式Ｉの化合物に変化させる、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な三環式ベンゾアゼピンおよびその医薬として許容し得る酸付加塩、その製法、それらを含有する医薬組成物、ドパミンレセプター系に関する中枢神経系における一定の疾患、例えば精神病、痛み、うつ病、睡眠障害、ジスキネジー、パーキンソン病、発作の治療における使用に関する。
過去10年において、ベンゾアゼピンに関する拡大な研究がなされた。ベンゾアゼピンの薬理作用は置換基に大きく依存する。
神経弛緩、抗−攻撃性、抗−パーキンソンおよび血管作用を示す種々の置換ベンゾアゼピンが知られている。
米国特許4,255,445は末梢のドパミン様作用を有する三環式ベンゾアゼピンを開示する。これらの化合物は全て４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル１，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ〔３，２−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピンである。
今や次の内容が見出された：すなわち、異なる構造の三環式ベンゾアゼピンが驚くべきことに、強い抗ドパミン様作用を示しこの作用は医薬の適用においてそれらを有用ならしめる。
本発明によれば次式Ｉ：
0003779319.tif 000002
（式中、Ａはα−およびβ−表示炭素原子と一緒になってシクロペンテン、シクロヘキセン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、チオフェン、オキサゾール、ピロール、ピロリン、テトラヒドロピリジン又はジオキソール環であり、
Ｒ1は水素、又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は独立に水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシであるか、又はＲ2とＲ3は一緒になってフラン、ジヒドロフラン、シクロペンタン又はジオキソール環を形成し、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はハロゲンである）
で表わされる三環式ベンゾアゼピン又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
式（Ｉ）の特異的化合物は次の通りである：
６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−２，３，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、
５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、
６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、
３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10，−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン、
３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピン、
８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン。
式Ｉの化合物は、鏡像体の混合物として提供され、これは〔１〕その純粋な鏡像体に分割できる。この分割は、好都合には分別結晶により、式Ｉの化合物の光学的に活性な酸との塩の種々の溶剤から又は他の文献公知方法、例えばキラルクロマトグラフィーにより行うことができる。従って本発明は全ての異性体（分割されるかどうかにかかわらず）又はそれらの混合物を含む。
本発明の特に価値ある態様は、式Ｉのベンゾアゼピンの非要性の医薬として許容し得る酸付加塩である。そのような塩には、無機酸および有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、フタル酸および酒石酸から誘導される塩を含む。
これらの塩は当業者に公知の方法により製造できる。
本発明は、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。用量製剤は、経口投与に対し約0.1mg〜約1000mgの有効化合物を好ましく含有するであろう。
向精神病作用のための典型的用量は、経口投与で１日につき２回又は３回用量に分けて約0.5〜10mg／kgの間で変化するであろう。
本発明は又、前記化合物を製造する方法に関する。これらの方法は
ａ）次式IV：
0003779319.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルでありそしてＡは先に定義した意味である）
で表わされる２−アリールエチルアミンを、次式III：
0003779319.tif 000004
（式中、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に定義した意味である）
で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し次式II：
0003779319.tif 000005
（式中、Ａ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に定義した意味である）
で表わされる化合物を形成し、次いで次式IIのアミノアルコールを三フッ化酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸又はそれらの混合物又は他の酸性試剤又は脱水剤と反応させることにより行なわれる分子内環化により、式IIの化合物を式Ｉ：
0003779319.tif 000006
で表わされる目的化合物に変化させるか、又は
ｂ）次式Ｖ：
0003779319.tif 000007
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルでありそしてＲ5およびＲ6は独立にヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシであるか、又はＲ5およびＲ6は独立に置換基を表わし、この置換基は当業者に公知の標準的手段によりヒドロキシ、メルカプト、アミノ又はカルボキシ基に変換できる）
で表わされる２−アリールエチルアミンを、
次式III：
0003779319.tif 000008
（式中、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は先に定義した意味である）
で表わされるオキシランと反応させ次いで50℃〜110℃の温度で加熱し、次式VI：
0003779319.tif 000009
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は先に定義した意味である）
で表わされる化合物を形成し次いで式VIのアミノアルコールを三フッ化酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸又はそれらの混合物又は他の酸性試剤又は脱水剤の如き試剤と反応させることによって行なわれる分子内環化によって式VIの化合物を次式VII：
0003779319.tif 000010
で表わされるベンゾアゼピンに変化させる。
好ましくは環化は、−10℃〜＋20℃の温度で硫酸（１−20％）および三フッ化酢酸の混合物中で行なわれる。
基Ａを導く付加環化反応における式VIIのベンゾアゼピンの式Ｉの目的の縮合ベンゾアゼピンの形成は前記の如くである。
付加環化は、例えばDMFの如き溶剤中、式VII（式中Ｒ5およびＲ6はヒドロキシである）のベンゾアゼピンをジハロメタンおよび塩基と反応させ式Ｉ（式中Ａはメチレンジオキシ基である）のベンゾアゼピンを形成することにより行うことができる。
式Ｉの化合物の合成において用いられる出発物質は当業者に公知である。
例えば次式IV：
0003779319.tif 000011
（式中、Ａは先に定義した意味である）の化合物は、例えば対応するアリールアルデヒドから出発し、当業者に公知の幾つかの工程により標準方法により合成できる。
本発明の化合物は、それらの薬理効果により有用である。特に、本発明の化合物は、抗精神病作用に対し予備分析において活性である。すなわち、式Ｉの化合物を、（Life Science Vol.37, p.1971（1985）P.アンダーソン等）に記載された方法を用い線条ラットからのホモジネート中、ドパミンＤ1レセプターとそれらの結合に対し試験した。
0003779319.tif 000012
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体又は希釈剤と合わせて、又は望まれる場合には、その薬学的に受容可能な酸付加塩の形で、薬学組成物又はその単位用量の形にされてよく、かかる形態で、全く経口使用のためである錠剤又は充てんカプセルといった固体又は溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤又はこれらが充てんされたカプセルといった液体として、直腸投与のための坐薬の形で又は非経口使用（皮下投与を含む）のための無菌注入溶液の形で利用することができる。このような薬学組成物及びその単位用量形態は、付加的な有効化合物又は有効成分を含む又は含まない従来の比率でこの従来の成分を含んでいてよく、かかる単位用量形態は利用されるべき意図された一日用量範囲と釣り合った適当なあらゆる有効なムスカリン性コリン作動性アゴニスト量の有効成分を含むことができる。0.1〜1000ミリグラムの有効成分、より特異的には0.5〜10ミリグラムの有効成分を一個の錠剤あたり含んでいる錠剤が、適切な代表的単位用量形態である。
本発明の化合物はかくして従来のガレン製薬法に従って、例えばヒトを含む哺乳動物に対し経口及び非経口投与するための薬学調製物の製剤のために使用することができる。
従来の賦形剤は、活性化合物と有害な形で反応しない非経口又は腸内投与に適した薬学的に受容可能な有機又は無機担体物質である。
かかる担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、テラアルバ、スクロース、寒天、ペクチン、アカシア、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンなどがある。
薬学調製物を殺菌、望ましい場合には、補助作用物質、例えば滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液及び／又は着色物質など、活性化合物と有害な形で反応しない物質と混合させることができる。
非経口投与のために特に適しているのは、注入できる溶液又は懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化されたヒマシ油の中に溶解した活性化合物を含む水溶液である。アンプルが、便利な単位用量形態である。好ましくはラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモでんぷんを担体として、タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤を有する錠剤、糖剤又はカプセル剤が、経口投与に特に適している。甘味をつけたビヒクルを利用できる場合には、シロップ、エリキシル剤などを使用することができる。
一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に受容可能な担体中で0.05〜100mgを含む単位形態にて、分配される。
従来の錠剤製造方法によって調製できる標準的錠剤は、次のものを含む：
活性化合物             1.0mg
Lactosum              67.8mg Ph. Eur
Avicel（商標）        31.4mg
Amberlite（商標）     1.0mg
Magnesii stearas       0.25mg Ph. Eur
次の例は本発明の新規化合物の製造を示す：
例  １
６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン
Ａ．７−カルボキシメチルベンゾフランを、７−クロロメチルベンゾフランからニトリルを経由し次いで加水分解する、公知方法により白色結晶粉末として得た。m.p. 115−118℃。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：3.98（ｓ，２Ｈ）；6.78（ｄ，１Ｈ）；7.20（ｍ，２Ｈ）；7.55（dd，１Ｈ）；7.65（ｄ，１Ｈ）．
Ｂ．ベンゾフラン−７−イル−Ｎ−メチルアセトアミド
50mlのトルエンに溶解した9.9ｇ（0.056mol）の７−カルボキシメチルベンゾフランの溶液に、塩化チオニルを加えた。混合物をガス発生が止むまで（45分）還流した。粗製酸塩化物を80mlのアセトンに溶解し次いで激しく撹拌した氷冷40％水性メチルアミン溶液にゆっくり加えた。生成した黄色溶液を晶出が開始するまで真空下で濃縮した。生成物を濾別し、氷で洗いそして乾燥した。収率：帯灰白色粉末として9.06ｇ（85％）。m.p. 138−142℃。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.75（ｄ，３Ｈ）；3.85（ｓ，２Ｈ）；5.6（broad s，１Ｈ）；6.8（ｄ，１Ｈ）；7.25（ｍ，２Ｈ）；7.55（dd，１Ｈ）；7.67（ｄ，１Ｈ）．
Ｃ．２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン
8.70ｇのベンゾフラン−７−イル−Ｎ−メチルアセトアミドおよび5.21ｇ（0.138mol）水素化ホウ素ナトリウムを100mlのジオキサンに溶解した。酢酸を冷却した溶液に滴下した。次いで反応混合物をゆっくり加温し次いで１時間還流した。室温に冷却後、25mlの６N HClを加え次いで混合物を５分間加熱還流した。混合物を冷却し、pHを10に調節し次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮した。得られたオイルで蒸留した（B.p. 111−114℃／１mmHg）。化合物は無色として得られた、3.7ｇ（46％）。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕1.17（幅広い  ｓ，１Ｈ）；2.45（ｓ，３Ｈ）；3.05（ｍ，４Ｈ）；6.77（ｄ，１Ｈ）；7.15（ｍ，２Ｈ）；7.45（dd，１Ｈ）；7.63（ｄ，１Ｈ）．
Ｄ．２−〔〔２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノール
1.0ｇ（0.0057mol）の２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミンおよび1.39ｇ（0.0085mol）の７−エポキシエチルベンゾフランを、５mlのアセトニトリルに溶解し次いで24時間還流した。溶剤を真空で蒸発し次いで残査をトルエンに溶解した。溶液を150mlの１N HClで抽出した。水性溶液をアルカリpHに調整し次いでトルエンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下で濃縮した。表題化合物を帯黄色シロップとして得た。収率：1.87ｇ（97％）。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.50（ｓ，３Ｈ）；2.65−3.25（ｍ，６Ｈ）；3.95（幅広い  ｓ，１Ｈ）；5.23（dd，１Ｈ）；6.77（ｄ，１Ｈ）；6.78（ｄ，１Ｈ）；7.05−7.30（ｍ，３Ｈ）；7.47−7.55（ｍ，３Ｈ）；7.62（ｄ，１Ｈ）；7.63（ｄ，１Ｈ）．
Ｅ．６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕−ベンゾアゼピン
1.70ｇ（0.005モル）の２−〔〔２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを、50mlの三フッ化酢酸に溶解し次いで０℃に冷却した。0.3mlの濃H2SO4を激しく撹拌した溶液に加え次いで反応混合物を室温で90分間保持した。溶液を20mlまで真空濃縮し次いで50mlの４Ｎ水酸化ナトリウムおよび氷の混合物上に注いだ。引き続きトルエンで抽出し、トルエン溶液を水で洗いそして濃縮し粗製生成物をオイルとして得、これを溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／ピリジン96：４：１を用いシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋生成物を無定形結晶粉末として得た。これをエーテルに溶解し次いでエーテル中HCl溶液を加えて塩酸塩として沈殿させ480mg（27％）の白色結晶粉末を得た。m.p. 259−261℃。
CDCl3の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.85（ｄ，３Ｈ）；3.00（ｍ，１Ｈ）；3.65−4.10（ｍ，５Ｈ）；5.59（ｄ，１Ｈ）；6.35（ｄ，１Ｈ）；6.74（ｄ，１Ｈ）；6.85（ｄ，１Ｈ）；7.20−7.35（ｍ，３Ｈ）；7.53−7.70（ｍ，３Ｈ）；13.40（幅広い  ｓ，１Ｈ）．
例  ２
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−２，３，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン
0.40ｇ（0.0011mol）の６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピンを、30mlのエタノールに溶解し、0.12ｇのパラジウム触媒（木炭上10％）を加え、水素添加をわずかに過剰の圧力を有するガスビューレットに接続されたフラスコ中で行った。16時間後、サンプルのNMR−スペクトラムは表題化合物への完全な変換を示した。触媒を濾別し次いで溶液を真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し次いで溶液を１N NaOH、水およびブラインで引き続き洗った。これをアセトニトリルに溶解し次いで濃HClを滴下して塩酸塩を沈澱させた（薄い黄色結晶、m.p. 280−283℃）。
CDCl3中遊離塩基の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.30（dd，１Ｈ）；2.38（ｓ，３Ｈ）；2.80−3.30（ｍ，９Ｈ）；4.40−4.60（ｍ，５Ｈ）；6.22（ｄ，１Ｈ）；6.75−6.92（ｍ，３Ｈ）；7.10（ｄ，１Ｈ）．
例  ３
５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン
Ａ．２−（インダン−４−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン
２−（ベンゾフラン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン（例１Ｃ）に準じてアミンを合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.08（quint，２Ｈ）；2.33（ｓ，３Ｈ）；2.55−2.85（ｍ，４Ｈ）；2.90（ｍ，４Ｈ）；6.90−7.20（ｍ，３Ｈ）．
Ｂ．２−〔〔２−（インダン−４−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを例１Ｄに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.08（quint，２Ｈ）；2.50（ｓ，３Ｈ）；2.60−3.00（ｍ，10Ｈ）；4.02（broad ｓ，１Ｈ）；5.25（dd，１Ｈ）；6.77（ｄ，１Ｈ）；6.90−7.30（ｍ，４Ｈ）；7.47（ｄ，１Ｈ）；7.52（dd，１Ｈ）；7.62（ｄ，１Ｈ）．
Ｃ．５−（ベンゾフラン−７−イル）−３−メチル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピンを２−｛〔２−インダン−４−イル）エチル〕メチルアミノ｝−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールから、例１Ｅに準じて合成した。塩酸塩として単離した：白色結晶粉末m.p. 146−148℃。
CDCl3中遊離塩基の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.07（quit，２Ｈ）；2.38（ｓ，３Ｈ）；2.8−3.25（ｍ，10Ｈ）；4.85（dd，１Ｈ）；6.35（ｄ，１Ｈ）；6.77（ｄ，１Ｈ）；6.85（ｄ，１Ｈ）；7.06（ｄ，１Ｈ）；7.22（ｔ，１Ｈ）；7.52（ｄ，１Ｈ）；7.55（ｄ，１Ｈ）．
例  ４
６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン
Ａ．２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）エチル−Ｎ−メチルアミンを例１Ｃに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.40（幅広い  ｓ，１Ｈ）；2.40（ｓ，３Ｈ）；3.02（ｍ，４Ｈ）；7.15（ｄ，１Ｈ）；7.30（ｍ，３Ｈ）；7.67（ｄ，１Ｈ）．
Ｂ．２−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを例１Ｄに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.55（ｓ，３Ｈ）；2.65−3.2（ｍ，６Ｈ）；5.24（dd，１Ｈ）；6.75（ｄ，１Ｈ）；7.1−7.75（ｍ，９Ｈ）．
Ｃ．６−（ベンゾフラン−７−イル）−８−メチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ〔２，３−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピンを、２−〔〔２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールから例１Ｅに準じて合成し塩酸塩として単離した：白色結晶m.p. 178−184℃。
ｄ6−DMSO中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.87（ｄ，３Ｈ）；3.20−4.10（ｍ，６Ｈ）；5.40（ｄ，１Ｈ）；6.33（ｄ，１Ｈ）；7.06（ｄ，１Ｈ）；7.27（ｄ，１Ｈ）；7.39（ｔ，１Ｈ）；7.43（ｄ，１Ｈ）；7.55（ｄ，１Ｈ）；7.74（ｄ，１Ｈ）；7.80（ｄ，１Ｈ），7.98（ｄ，１Ｈ）；11.4（broad ｓ，１Ｈ）．
例  ５
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
Ａ．２，３−ジメトキシフェネチル−Ｎ−メチルアミンを、前記のフェネチルアミンに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.15（broad ｓ，１Ｈ）；2.45（ｓ，３Ｈ）；2.83（ｓ，４Ｈ）；3.83（ｓ，３Ｈ）；3.87（ｓ，３Ｈ）；6.80（ｍ，２Ｈ）；7.0（dd，１Ｈ）．
Ｂ．２−〔〔２−（２，３，−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールを、前記の２−アミノエタノールに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.48（ｓ，３Ｈ）；2.65−2.90（ｍ，６Ｈ）；3.85（ｓ，６Ｈ）；5.24（dd，１Ｈ）；6.72−6.85（ｍ，３Ｈ）；7.00（ｔ，１Ｈ）；7.25（ｍ，１Ｈ）；7.40−7.55（ｍ，２Ｈ）；7.60（ｄ，１Ｈ）．
Ｃ．１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７，−ジメトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、例１Ｅに準じ２−〔〔２，３−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕−１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノールから合成した。無色オイル（塩酸塩としてのm.p.：135℃）。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.35（ｍ，１Ｈ）；2.40（ｓ，３Ｈ）；2.95−3.30（ｍ，４Ｈ）；3.47（dd，１Ｈ）；3.78（ｓ，３Ｈ）；3.82（ｓ，３Ｈ）；4.84（ｄ，１Ｈ）；6.26（ｄ，１Ｈ）；6.52（ｄ，１Ｈ）；6.75（ｄ，１Ｈ）；7.08（ｄ，１Ｈ）；7.24（ｔ，１Ｈ）；7.54（ｄ，１Ｈ）；7.56（ｄ，１Ｈ）．
Ｄ．１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
1.10ｇ（0.0033mol）の１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、25mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を−60℃に冷却し次いで0.93（0.0098mol）の三臭化ホウ素をゆっくり加えた。反応混合物を−60℃で15分間撹拌し、０℃に加温しそして１時間撹拌した。真空下で蒸発させ褐色残留物を得、これをジクロロメタンに溶解した。溶液を氷浴中で撹拌し次いで５mlのメタノールを滴下した。溶液を再び真空下で濃縮し、残留物を６N HClに溶解し次いで30分間還流した。２ＮのNaOHでpHを８に調節し次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗い真空下で濃縮した。１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンをオフホワイト粉末として得た。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.05（ｍ，１Ｈ）；2.08（ｓ，３Ｈ）；2.55−2.90（ｍ，４Ｈ）；3.10（dd，１Ｈ）；4.45（ｔ，１Ｈ）；5.57（ｄ，１Ｈ）；6.14（ｄ，１Ｈ）；6.48（ｄ，１Ｈ）；6.74（ｄ，１Ｈ）；6.90（ｔ，１Ｈ）；7.22（ｄ，１Ｈ）；7.30（ｄ，１Ｈ）．
Ｅ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
0.5ｇ（0.0016mol）の１−（ベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを25mlのエタノールおよび２mlの酢酸の混合物中に溶解する。0.2ｇの触媒（10％Pd／Ｃ）を添加し次いで混合物を50psiの圧力でパール装置内で水素添加に委ねた。24時間後、触媒を濾別し次いで溶液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を引き続きNaHCO3溶液、水およびブラインで洗った。真空下で蒸発させオフホワイトフォームとして１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.38（s and m，４Ｈ）；2.80−3.42（ｍ，７Ｈ）；4.45（t and m，３Ｈ）；6.00（ｄ，１Ｈ）；6.40（ｄ，１Ｈ）；6.80（ｍ，２Ｈ）；7.09（ｍ，１Ｈ）．
Ｆ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
0.27ｇ（0.00087mol）の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを１mlのDMFに溶解した。0.66ｇのフッ化セシウムを添加し次いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いで0.1mlのジクロロメタンを加え次いで混合物をスクリューキャブバイアル中110℃に１時間加熱した。冷却後、混合物をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下で濃縮した。粗製生成物を調製TLCにより精製した。１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６，７−メチレンジオキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、ガス状HClを有する溶液で処理することによりエーテルから塩酸塩として得た。（白色結晶粉末）。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.84（ｄ，３Ｈ）；2.93（dd，１Ｈ）；3.10−3.90（ｍ，７Ｈ）；4.53（ｔ，２Ｈ）；4.98（ｄ，１Ｈ）；5.95（ｓ，２Ｈ）；6.08（ｄ，１Ｈ）；6.53（ｄ，１Ｈ)；6.87（ｔ，１Ｈ）；7.00（ｄ，１Ｈ）；7.20（ｄ，１Ｈ）．
例  ６
３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピン
Ａ．２−〔〔２−（インダン−４−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−フェニルエタノールを、２−（インダン−４−イル）エチル−Ｎ−メチルアミンおよびピリジンから例１Ｄに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.00−2.15（ｍ，２Ｈ）；2.92（ｔ，４Ｈ）；3.02（ｓ，３Ｈ）；3.11−3.36（ｍ，６Ｈ）；5.37（ｄ，１Ｈ）；6.97−7.17（ｍ，３Ｈ）；7.28−7.39（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ．３−メチル−５−フェニル−１，２，３，４，５，８，９，10−オクタヒドロインデノ〔４，５−ｄ〕アゼピンを例１Ｅに準じ塩酸塩として合成した：白色結晶。m.p. 238−240℃。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.02−2.16（ｍ，２Ｈ）；2.76−3.00（ｍ，８Ｈ）；3.11−3.33（ｍ，２Ｈ）；5.08（ｄ，１Ｈ）；6.35（ｄ，１Ｈ）；6.92（ｄ，１Ｈ）；7.19−7.45（ｍ，５Ｈ）；13.27（幅広い  ｓ，１Ｈ）．
例  ７
３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピン
Ａ．２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル）エチル−Ｎ−メチルアミン
アミンを公知の方法後、例えば例１における如く合成しそして塩酸塩として単離した。
ｄ6−DMSO中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.67−1.75（ｍ，４Ｈ）；2.48−2.78（ｍ，７Ｈ）；2.86−3.05（ｍ，４Ｈ）；6.93−7.09（ｍ，３Ｈ），9.19（幅広い  ｓ，２Ｈ）．
Ｂ．２−〔〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−フェニル−エタノールを７Ａおよびフェニルオキシランから例１Ｄに準じて合成した。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.73−1.86（ｍ，４Ｈ）；2.45（ｓ，３Ｈ）；2.51−2.81（ｍ，11Ｈ）；3.98（broad ｓ，１Ｈ）；4.68（ｔ，１Ｈ）；6.90−7.06（ｍ，３Ｈ）；7.23−7.36（ｍ，５Ｈ）．
Ｃ．３−メチル−５−フェニル−２，３，４，５，８，９，10，11−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト〔１，２−ｄ〕アゼピンを、７Ｂから例１Ｅに準じて合成した。化合物を塩酸塩として合成した。白色結晶。m.p. 247−250℃。
ｄ6−DMSO中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.67−1.76（ｍ，４Ｈ）；2.65−2.78（ｍ，７Ｈ）；3.29−3.78（ｍ，６Ｈ）；4.87（ｄ，１Ｈ）；6.13（ｄ，１Ｈ）；6.78（ｄ，１Ｈ）；7.18−7.48（ｍ，５Ｈ）；11.63（幅広い  ｓ，１Ｈ）．
例  ８
８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン
Ａ．２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルアミンを、３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから標準手法に従って合成した。化合物を塩酸塩として単離した。無色の結晶。m.p. 200−203℃。
CDCl3中の遊離塩基の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.55（幅広い  ｓ，２Ｈ）；2.70（ｔ，２Ｈ）；2.98（ｔ，２Ｈ）；3.90（ｓ，３Ｈ）；6.88（ｄ，２Ｈ）；7.36（ｔ，１Ｈ）．
Ｂ．２−〔２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノールを、２（３−メトキシ−ニトロフェニル）エチルアミンおよびフェニルオキシランから例１Ｄに準じて合成した。白色結晶粉末。m.p.99−101℃。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.50（幅広い  ｓ，１Ｈ）；2.65−2.80（ｍ，３Ｈ）；2.85−2.98（ｍ，３Ｈ）；3.50（broad ｓ，１Ｈ）；3.89（ｓ，３Ｈ）；4.67（dd，１Ｈ）；6.87（ｄ，１Ｈ）；6.90（ｄ，１Ｈ）；7.23−7.40（ｍ，６Ｈ）．
Ｃ．７−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
2.25ｇ（0.0071mol）の２−〔２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニルエチルアミノ〕−１−フェニル−エタノールを、20mlのｎ−ヘプタンに懸濁させた。17.5ｇのポリリン酸を加え次いで激しく撹拌した混合物を２時間還流した。100mlの水を加え次いで冷却した混合物を４ｎのNaOHで中和したヘプタンを分離し次いで水性相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水および飽和ブラインで洗った。蒸発して精製生成物を得、これを溶離剤ｎ−ヘプタン／THFを用いシリカでカラムクロマトグラフィー処理した。純粋な化合物を明黄色シロップとして得た。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：1.95（broad ｓ，１Ｈ）；2.70−2.78（ｍ，２Ｈ）；2.93−3.03（ｍ，２Ｈ）；3.33（dd，１Ｈ）；3.50（dd，１Ｈ）；3.84（ｓ，３Ｈ）；4.29（dd，１Ｈ）；6.73（ｄ，１Ｈ）；6.89（ｄ，１Ｈ）；7.13（ｄ，２Ｈ）；7.22−7.42（ｍ，３Ｈ）．
Ｄ．７−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
0.40ｇ（0.00134mol）の７−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを５mlのギ酸および４mlの35％水性ホルムアルデヒドに溶解した。混合物を2.5時間加熱還流し次いで真空下で蒸発した。残留物をジクロロメタンおよび飽和NaHCO3−溶液間に分配し、有機相を水で２回そしてブラインで１回洗い、NaSO4で乾燥し次いで真空下濃縮し明黄色オイルとして化合物を得た。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.39（ｓ，３Ｈ）；2.30−2.45（ｍ，１Ｈ）；2.67−3.15（ｍ，５Ｈ）；3.82（ｓ，３Ｈ）；4.34（ｄ，１Ｈ）；6.68（ｓ，２Ｈ）；7.13−7.43（ｍ，５Ｈ）．
Ｅ．７−ヒドロキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
0.40ｇ（0.00128mol）の７−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを６mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を−20℃に冷却しそして1.5mlの三臭化ホウ素を滴下した。反応混合物を−20℃で15分間そして室温で2.5時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮しそして残留物を、メタノールを注意深く添加することにより加水分解した。10mlの水を加え次いで溶液を0.5時間加熱還流した。冷却溶液をNaHCO3溶液を加えてpH8.5に調節し次いでジクロロメタンで抽出した。溶剤の蒸発により黄色の粉末として化合物を得た。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.43（ｓ，３Ｈ）；2.52（dd，１Ｈ）；2.75−3.25（ｍ，５Ｈ）；4.39（dd，１Ｈ）；6.56（ｓ，２Ｈ）；7.05−7.40（ｍ，６Ｈ）．
Ｆ．６−アミノ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
0.16ｇ（0.00053mol）７−ヒドロキシ−３−メチル−６−ニトロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、５mlのエタノールに溶解した。0.05ｇの10％Pd／ｃ触媒を、加え、そして水素添加をビュレット装置で２時間行なった。触媒を濾別し次いで溶液を真空下で濃縮した。化合物を明褐色粉末として得た。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.95（ｓ，３Ｈ）；3.05−3.40（ｍ，６Ｈ）；3.20（broad ｓ，２Ｈ）；4.58（ｄ，１Ｈ）；6.52（ｄ，１Ｈ）；7.15−7.45（ｍ，７Ｈ）．
Ｇ．８−メチル−６−フェニル−７，８，９，10−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾール〔４，５−ｇ〕〔３〕ベンゾアゼピン
0.12ｇ（0.00043mol）の６−アミノ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび0.80ｇの１，３，５−トリアジンを12mlのトルエンに溶解し次いで16時間加熱還流した。TLCは完全な反応を示しそして単一の生成物を示した。反応混合物を真空下で濃縮しそしてトルエンで数回ストリップした。化合物は明褐色フォームとして得られた。
CDCl3中の1Ｈ−NMR〔δ，ppm〕：2.43（ｓ，３Ｈ）；2.53（ｍ，１Ｈ）；2.42（ｍ，１Ｈ）；3.00−3.15（ｍ，２Ｈ）；3.37（ddd，１Ｈ）；3.55（ddd，１Ｈ）；6.75（ｄ，１Ｈ）；7.15−7.40（ｍ，６Ｈ）；8.06（ｓ，１Ｈ）．