(57)【要約】  本発明は、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物。
【請求項２】
０．００１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収組成物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
点眼剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
点眼剤用容器がマルチドーズ型容器である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
緩衝剤、等張化剤及びｐＨ調節剤を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに安定化剤を含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨが、４．０〜８．５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｐＨが、６．０〜８．０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
防腐剤を含有しない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
有効成分として０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分として０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ防腐剤を含有しないことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
デスロラタジン又はその塩を０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度で配合することで、添加剤として防腐剤を含有せずに、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物に防腐効力を付与する方法。
【請求項１６】
デスロラタジン又はその塩を０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度で配合することで、添加剤として防腐剤を含有せずに、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物の防腐効力を維持する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物」ともいう）に関する。
【背景技術】
【０００２】
繰り返しの使用を想定した、水等の溶媒を含む医薬組成物は、菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐対策が要求される。そのため、そのような医薬組成物には通常、防腐剤が配合されている。例えば、点眼剤であれば、多くの場合、防腐剤として塩化ベンザルコニウムが使用される。塩化ベンザルコニウムは水溶性であり、化学的に安定で、他の防腐剤と比較しても防腐効力が高いために防腐剤として汎用されている。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害作用があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大する。そのため、特に塩化ベンザルコニウムに過敏な反応を示す患者や重度の角膜上皮障害を有する患者には使用することができない。【０００３】
一方で、防腐剤が添加されていない点眼剤で、上市されているほとんどの点眼剤は、ユニットドーズ型（１回使い切りタイプ）のもの、または防腐剤フリー容器（防腐効力を発揮するための特別な構造を有する容器）に保存されているものが一般的である。【０００４】
ところで、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬の一つであるデスロラタジンは、アレルギー性疾患治療剤「デザレックス（登録商標）錠５ｍｇ」の有効成分であり、その有効量を１日１回経口投与することにより、アレルギー性鼻炎、じんましん、皮膚疾患に伴うそう痒の症状の治療効果を奏することが知られている（非特許文献１）。また、デスロラタジンは、点眼剤および点鼻剤といった局所投与用製剤として使用できることは報告されているが、それらの製剤にはいずれも塩化ベンザルコニウムが添加されている（特許文献１および特許文献２）。特に、特許文献１には、塩化ベンザルコニウムの濃度が高いほど点眼剤のｐＨや活性が安定するため、医薬品添加物一覧表に記載されている最高濃度（０．１２７％）で保存剤として含有させるのが好ましいとも記載されている。一方で、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムが添加されていない局所投与用医薬組成物は一切知られていない。さらに、デスロラタジン又はその塩自身が防腐効力を有するとの報告もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９８／４８８０３号公報
【特許文献２】特開第２００５−５３８２５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「デザレックス（登録商標）錠５ｍｇ」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
塩化ベンザルコニウムを含有しない、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を提供することは興味深い課題である。さらに、本発明は、塩化ベンザルコニウムに限らず防腐剤が添加されていなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物が塩化ベンザルコニウムを含む防腐剤を含有することなく、十分な防腐効力を有することを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）有効成分としてデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物。
（２）０．００１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する、（１）に記載の医薬組成物。
（３）０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する、（１）に記載の医薬組成物。
（４）眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収用組成物である、（１）〜（３）に記載の医薬組成物。
（５）点眼剤である、（１）〜（４）に記載の医薬組成物。
（６）点眼剤用容器がマルチドーズ型容器である、（５）に記載の医薬組成物。
（７）添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）緩衝剤、等張化剤及びｐＨ調節剤を含有する、（７）に記載の医薬組成物。
（９）さらに安定化剤を含有する、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）ｐＨが、４．０〜８．５である、（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）ｐＨが、６．０〜８．０である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）防腐剤を含有しない、（１）〜（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）投与経路が、眼の近傍への投与である、（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）眼の近傍への投与が、眼瞼皮膚への塗布である、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）投与経路が、皮膚上投与又は経皮投与である、（１）〜（４）および（７）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）投与剤形が、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、リニメント剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、スプレー剤および注射剤よりなる群から選択される、（１）〜（４）および（７）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）有効成分として０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、医薬組成物。
（１８）有効成分として０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度のデスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、添加剤として緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤及び安定化剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ防腐剤を含有しないことを特徴とする、医薬組成物。
（１９）デスロラタジン又はその塩を０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度で配合することで、添加剤として防腐剤を含有せずに、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物に防腐効力を付与する方法。
（２０）デスロラタジン又はその塩を０．０１％（ｗ／ｖ）以上の濃度で配合することで、添加剤として防腐剤を含有せずに、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物に防腐効力を維持する方法。
なお、前記（１）から（２０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。【０００９】
さらに、本発明は以下も提供する。
（２１）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）〜（１８）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、アレルギー性疾患を治療および／または予防する方法。
（２２）アレルギー性疾患の治療および／または予防に使用する、（１）〜（１８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３）アレルギー性疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、（１）〜（１８）のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、塩化ベンザルコニウムを含有しない、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることができる。また、本発明は、塩化ベンザルコニウムに限らず防腐剤を添加しなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
本発明において、「デスロラタジン」とは、化学名８−Ｃｈｌｏｒｏ−１１−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｉｄｅｎｅ）−６，１１−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｂｅｎｚｏ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：
【化１】
2019245015.tif 000002
で表される化合物である。
【００１３】
本発明の医薬組成物において、含有されるデスロラタジンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
本発明において、含有されるデスロラタジン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
【００１４】
本発明において、含有されるデスロラタジン又はその塩は、製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、可溶媒分解によりまたは生理学的条件下により、アミノ基などに変換されうる基を有する化合物である。例えば、デスロラタジンのプロドラッグ体として知られるロラタジンは、本発明におけるデスロラタジン又はその塩に包含される。
【００１５】
本発明において、デスロラタジン又はその塩の含有量は、０．００１％（ｗ／ｖ）以上であり、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは０．０３％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは０．０６％（ｗ／ｖ）以上であり、さらにより好ましくは０．０８％（ｗ／ｖ）以上であり、特に好ましくは０．１２％（ｗ／ｖ）以上であり、０．２４％（ｗ／ｖ）以上であってもよい。その上限は、医薬品の有効成分として用いられる量であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは２％（ｗ／ｖ）である。デスロラタジン又はその塩の含有量としては、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）であり、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０３〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０６〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０８〜３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．１２〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。より具体的には、その含有量は、好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１２％（ｗ／ｖ）、０．２４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は５％（ｗ／ｖ）である。
なお、本発明においてデスロラタジンの塩が含有される場合、これらの値はデスロラタジンの塩の含有量である。「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、デスロラタジン又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００１６】
本発明において、防腐剤とは、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はクロロブタノール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
クロルヘキシジン又はその塩は、クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩又はクロルヘキシジン酢酸塩である。
ソルビン酸又はその塩は、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム又はソルビン酸カリウムである。
【００１７】
本発明において、「塩化ベンザルコニウムを含有しない」とは、医薬組成物に塩化ベンザルコニウムを実質的に含有しないことを指し、「防腐剤を含有しない」とは、医薬組成物に上記防腐剤を実質的に含有しないことを指す。なお、ここで用いる、塩化ベンザルコニウムを「実質的に含有しない」とは、塩化ベンザルコニウムを含まないこと、又は塩化ベンザルコニウムが医薬組成物に求められる防腐効力を発揮しない量の範囲で含有することを意図するものであり、防腐剤を「実質的に含有しない」とは、防腐剤として広く知られた成分を含まないこと、又は防腐剤として広く知られた成分が医薬組成物に求められる防腐効力を発揮しない量の範囲で含有することを意図するものであり、また、別の用途で用いる成分で、防腐作用も併せ持つような成分をすべて排除することを意図するものでもない。
【００１８】
本発明において、「防腐効力」とは、細菌、真菌等の微生物の発育、増殖を防止する作用を指し、「防腐剤を含有することなく防腐効力を有する」とは、医薬組成物に上記防腐剤を含有していなくても防腐効力を発揮することを指す。なお、医薬組成物の防腐効力は、例えば第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じた試験を行うことにより、その程度を確認することができ、好ましくは、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に基づく試験に適合する防腐効力を指す。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、例えば、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収用組成物であり、それぞれ眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤、経皮吸収用製剤として用いることができる。
【００２０】
本発明の医薬組成物の投与経路は、医薬品として許容される局所投与経路であれば特に制限されるものではない。投与経路としては、例えば、眼への局所投与（例えば、点眼投与）、点鼻（経鼻）投与、耳への局所投与（例えば、点耳投与）、吸入投与、噴霧投与、経皮投与、皮膚上投与、注射投与等が挙げられる。
【００２１】
本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として局所的に使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、点眼剤、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤）、点耳剤、吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮吸収型製剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、外用液剤（ローション剤、リニメント剤）、外用固形剤（外用散剤）、スプレー剤（ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤）、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）等が挙げられる。好ましくは点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤である。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、好ましくは眼科用組成物である。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、その剤形は、点眼剤、眼軟膏剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤が好ましく、点眼剤又は眼科用経皮吸収型製剤がより好ましく、点眼剤が最も好ましく、その投与経路は、点眼、眼粘膜への塗布、眼の近傍への塗布又は眼内もしくは眼の近傍への注射が好ましく、点眼又は眼の近傍への塗布がより好ましく、点眼が最も好ましい。本発明において、「眼の近傍」とは、眼瞼及びその近傍を指し、眼瞼皮膚及びその近傍の皮膚も含まれる。眼の近傍は、好ましくは眼瞼皮膚である。例えば、眼の近傍への塗布とは、好ましくは眼瞼皮膚への塗布である。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて医薬品の添加剤を含んでいてもよい。例えば、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、吸入用組成物又は経皮吸収用組成物としての要件を満たすために、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、界面活性化剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。
【００２４】
本発明の医薬組成物に配合することができる緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。これらは、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
クエン酸又はその塩としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
酢酸又はその塩としては、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
酒石酸又はその塩としては、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、これらは水和物であってもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。これらの緩衝剤の中でも、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩がより好ましく、リン酸又はその塩がさらに好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはこれらの水和物が特に好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物に配合することができる等張化剤の例としては、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース等が挙げられる。
【００２８】
本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。これらの等張化剤の中でも、イオン性等張化剤がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。
【００２９】
本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物に配合することができる粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合、粘稠化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
本発明の医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００３３】
本発明の医薬組成物に配合することができる界面活性化剤の例としては、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。ただし、塩化ベンザルコニウムはカチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これには含まれない。
アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。
非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）等が挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合、界面活性化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物に配合することができる安定化剤の例としては、エデト酸又はその塩等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。
【００３７】
本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合、安定化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００３９】
本発明の医薬組成物に配合することができる抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。
【００４０】
本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合、抗酸化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００４２】
本発明の医薬組成物に配合することができるｐＨ調節剤としては、酸又は塩基がある。酸の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物のｐＨは、４．０〜８．５の範囲内が好ましく、６．０〜８．０がより好ましい。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、医薬組成物のｐＨは、眼科用製剤として許容される範囲内にあればよく、例えば４．０〜８．５が好ましく、６．０〜８．０がより好ましく、６．５〜７．５がさらに好ましく、６．７〜７．３が特に好ましい。より具体的には、そのｐＨは、好ましくは６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２又は７．３である。
【００４５】
本発明の医薬組成物の浸透圧比は、０．５〜２．０の範囲内が好ましい。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、医薬組成物の浸透圧比は、眼科用製剤として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０が好ましく、０．７〜１．６がより好ましく、０．８〜１．４がさらに好ましく、０．９〜１．２が特に好ましい。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、水等の溶媒を含む医薬組成物が好ましい。本発明の医薬組成物は、構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよく、またエマルション、半固体状の形態であってもよい。本発明の医薬組成物は、構成成分が全て溶解している溶液状態であることがより好ましく、水溶液であることが最も好ましい。溶媒又は分散媒は、限定されるものではないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）であり、好ましくは水である。
【００４７】
本発明の医薬組成物がエマルションである場合は、水中油型エマルション（水相を連続相として、水相と分散した油性液滴から構成されるエマルション）であっても油中水型エマルション（油相を連続相として、油と分散した水性液滴から構成されるエマルション）であってもよい。油性液滴または水性液滴の平均サイズは、２０〜３０００ｎｍであり、好ましくは３０〜１０００ｎｍであり、より好ましくは５０〜６００ｎｍであり、さらに好ましくは１００〜３００ｎｍである。
【００４８】
本発明の医薬組成物がエマルションである場合、用いられる油相の例としては、皮膚外用剤または皮膚化粧料として許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、動物系、植物系、石油系、鉱物系及び合成系由来の油分、油脂、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられ、具体的にはワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、セレシン、ミツロウ、サラシミツロウ、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、シリコン油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリン酸又はそのエステル、ミリスチン酸又はそのエステル、パルミチン酸又はそのエステル、ステアリン酸又はそのエステル、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられる。これらは、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
また、用いられる水相の例としては、皮膚外用剤または皮膚化粧料として許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、多価アルコール等が挙げられ、具体的にはグリセリン、濃グリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらは、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
エマルション中の油相の量は、例えば水中油型エマルションであれば、組成物全量に対して０．１〜５０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは５〜３０％（ｗ／ｖ）である。
【００４９】
本発明において、上記の油相成分及び水相成分は、それぞれの物理化学的性質を利用して、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、リニメント剤、経皮吸収型製剤、テープ剤、パップ剤、外用散剤、ポンプスプレー剤、外用エアゾール剤等に用いられてもよい。
【００５０】
本発明において、医薬組成物を収容する容器は、容器本体の大きさや形状に特に制限されるものではない。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合、医薬組成物を収容する容器は、点眼剤用容器が好ましく、その点眼剤用容器はマルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器又はＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｆｒｅｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｄｏｓｅ）容器のいずれであってもよいが、本発明の医薬組成物は防腐効力を有することから、マルチドーズ型容器が特に好ましい。マルチドーズ型容器とは、複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器であり、開封後一定期間に渡って使用することができ、持ち運びも容易である。
【００５１】
本発明において、医薬組成物を収容する容器の素材は、容器の形態に沿ったものであれば特に制限されるものではなく、樹脂製容器、アルミ製容器、ガラス製容器等が挙げられるが、特に、本発明の医薬組成物を収容する容器が点眼容器である場合は、樹脂製容器が好ましい。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、デスロラタジン又はその塩を唯一の有効成分として含有してもよい。また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果を妨げない範囲であれば、デスロラタジン又はその塩以外の他の医薬活性成分を含んでいてもよい。特に、本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合は、デスロラタジン又はその塩以外の点眼剤に用いられる他の医薬活性成分を含んでいてもよい。他の医薬活性成分として、例えば、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ビタミン剤、血管収縮剤、散瞳剤、縮瞳剤、眼圧降下剤、ドライアイ治療剤、局所麻酔剤等の有効成分が挙げられる。他の医薬活性成分は、医薬組成物の総重量に対して、例えば０．００１〜５％（ｗ／ｖ）の量で配合してもよい。また、これらは２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、アレルギー性疾患の治療剤として有用である。本発明において、「アレルギー性疾患」とは、外部からの抗原に対する免疫反応によって引き起こされる疾患またはその症状を指す。アレルギー性疾患の例として、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明において、アレルギー性疾患の治療とは、アレルギー性疾患又はその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防を指す。また、アレルギー性疾患の再発の阻止も含まれる。
本発明において、「患者」とは、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患およびその症状の治療効果をもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、眼科用のアレルギー性疾患の治療剤として用いることがより好ましく、特にアレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。アレルギー性結膜炎の治療には、アレルギー性結膜炎及びその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防が含まれる。
【００５５】
本発明の医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量は特に制限されるものではない。本発明の医薬組成物が眼科用組成物である場合は、１回１滴、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回に分けて投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物が点眼剤である場合には、ハードコンタクトレンズ装用時においても、ソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。
ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。なお、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については、特に限定されるものではなく、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性のいずれであってもよい。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。
【００５６】
本発明の医薬組成物が点鼻用組成物である場合は、１回１滴〜数滴、又は１回１噴霧〜数噴霧、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて点鼻することができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物が点耳用組成物である場合は、１回１滴〜数滴、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて点耳することができる。
【００５８】
本発明の医薬組成物が吸入用組成物である場合は、１回１噴霧〜数噴霧、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて吸入することができる。
【００５９】
本発明の医薬組成物が眼科用経皮吸収型製剤である場合は、１回１ｍｇ〜１ｇを１日１〜４回、好ましくは１日２回、より好ましくは１日１回眼瞼皮膚に塗布することができる。
【００６０】
本発明の医薬組成物に防腐効力を付与する方法は、医薬組成物にデスロラタジン又はその塩を配合することを含む。
【００６１】
本発明の医薬組成物の防腐効力を維持する方法は、医薬組成物にデスロラタジン又はその塩を配合することを含む。
【実施例】
【００６２】
以下に、製剤例および試験例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００６３】
［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。【００６４】
製剤例１
デスロラタジン              ０．５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム        １０ｍｇ
塩化ナトリウム                １０ｍｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００６５】
製剤例２
デスロラタジン                  ５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム          ５ｍｇ
塩化ナトリウム                  ５ｍｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００６６】
製剤例３
デスロラタジン              ２．５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム          ５ｍｇ
エデト酸二ナトリウム        ０．１ｍｇ
塩化ナトリウム                  ５ｍｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００６７】
製剤例４
デスロラタジン                  ５ｍｇ
ホウ酸                          １ｍｇ
塩化ナトリウム                  ５ｍｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００６８】
製剤例５
デスロラタジン              ２．５ｍｇ
ポリソルベート８０              １ｍｇ
ポリエチレングリコール          １ｍｇ
グリセリン                        適量
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００６９】
製剤例６
デスロラタジン                    １０ｍｇ
グリセリン                      １００ｍｇ
ワセリン                          ３０ｍｇ
パラフィン                        ３０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油    ３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム                  １ｍｇ
塩化ナトリウム                      ５ｍｇ
精製水                                適量【００７０】
［試験例］
（１）防腐効力試験
本試験は、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じて実施した。
１．被験製剤の調製
デスロラタジン（０．２４ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．５ｇ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を水に溶解して、ｐＨ調節剤と水を加えて全量を１００ｍＬとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例１の製剤を調製した。【００７１】
実施例１
１ｍＬ中
デスロラタジン                    ２．４ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ７．０【００７２】
実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例２〜４および比較例１〜２の製剤を調製した。なお、比較例１で用いたレボセチリジン塩酸塩は「ザイザル（登録商標）錠５ｍｇ」の有効成分、比較例２で用いたベポタスチンベシル酸塩は「タリオン（登録商標）錠５ｍｇ」の有効成分である。これらはいずれもアレルギー性疾患治療剤として上市されている。【００７３】
実施例２
１ｍＬ中
デスロラタジン                    １．２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ７．０【００７４】
実施例３
１ｍＬ中
デスロラタジン                    ０．６ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ７．０【００７５】
実施例４
１ｍＬ中
デスロラタジン                    ０．３ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ７．０【００７６】
比較例１
１ｍＬ中
レボセチリジン塩酸塩            ２．８５ｍｇ
（レボセチリジンのフリー体  ２．４ｍｇ相当）
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ７．０【００７７】
比較例２
１ｍＬ中
ベポタスチンベシル酸塩          ２１．１ｍｇ
（ベポタスチンのフリー体  １５ｍｇ相当）
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ７．０【００７８】
２．試験方法
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌およびカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）【００７９】
各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０５〜１０６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０７〜１０８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５〜１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１〜４及び比較例１〜２の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで０．５ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。【００８０】
３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。表１の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示しており、例えば、値が「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。【００８１】
試験の合否判定について、細菌種（E.coli、P.aeruginosa、S.aureus）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（C.albicans、A.brasiliensis）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たす時に適合とした。
【表１】
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【００８２】
表１に示されるように、デスロラタジン又はその塩を含有する実施例１〜４の製剤は、防腐剤を含有しないにもかかわらず、いずれの菌に対しても十分な防腐効力を示し、その防腐効力はデスロラタジン又はその塩がごく低濃度（０．０３％）であっても発揮された。それに対して、比較例１及び比較例２の製剤は、十分な防腐効力を有さず、特に比較例２は高濃度（有効成分量１．５％換算）であるにも関わらず、防腐効力を有さないことが示された。デスロラタジン、レボセチリジン及びベポタスチンはいずれもアレルギー性疾患治療作用を発揮する有効成分であるにも関わらず、デスロラタジンのみが化合物自体に防腐効力を特異的に有することが示された。
これにより、デスロラタジン又はその塩を含有する本発明の医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムのみならず、あらゆる防腐剤を含有しなくても十分な防腐効力を有することが示唆された。【００８３】
（２）アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験  本試験では、モルモット能動感作アレルギー性結膜炎モデルにおいて、結膜炎症状スコアを判定し、本発明の製剤の治療効果を検討した。【００８４】
１．被験製剤の調製
実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例５〜７の製剤および比較例３の基剤を調製した。【００８５】
実施例５
１ｍＬ中
デスロラタジン                    ０．１ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ７ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ６．５【００８６】
実施例６
１ｍＬ中
デスロラタジン                    ０．３ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ７ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ６．５【００８７】
実施例７
１ｍＬ中
デスロラタジン                        １ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ７ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ６．５【００８８】
比較例３
１ｍＬ中
リン酸二水素ナトリウム                ５ｍｇ
塩化ナトリウム                        ７ｍｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量
ｐＨ                                  ６．５【００８９】
２．試験方法
（感作液の調製）
ＯＶＡ（鶏由来卵白アルブミン）溶液（Ｓｉｇｍａ社）及び水酸化アルミニウムゲルを含有する生理食塩液を調製して、感作液とした。なお、前記感作液中のＯＶＡ及び水酸化アルミニウムゲルの濃度は、それぞれ、２０μｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬとした。【００９０】
（ОＶＡ能動感作アレルギー性結膜炎モデルの作製及びアレルギー反応の確認）
イソフルラン吸入による全身麻酔下のモルモットを用いて、そのモルモットの両眼球結膜下に感作液を注射することにより、能動感作を行った。
感作１４日以降に、生理食塩液で希釈して調製した０．０５％ＯＶＡ溶液１０μＬをモルモットの両眼に点眼することで結膜炎を惹起した。惹起３０分後に、モルモットの両眼の結膜炎症状について下記の基準に従ってスコア判定を行った。１群を６匹１２眼とし、群間で平均スコアに偏りがないように４群に群分けを行った。
＜判定基準＞
０：所見なし
１：眼球結膜の一部に浮腫又は充血が認められる状態（眼瞼には所見なし）。
２：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められるが、浮腫が角膜にかかっていない状態（眼瞼には所見なし）。
３：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められる状態。加えて、浮腫が角膜輪部の一部を覆っている状態、又は、眼瞼縁が眼球からわずかに浮いている状態のいずれか一方が認められる場合。
４：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められる状態。加えて、浮腫が角膜輪部の一部を覆っており、上下いずれかの眼瞼縁が眼球から明らかに浮いている場合、又は、浮腫が角膜の半分以上を覆っているが、眼瞼縁は眼球からわずかに浮いている場合。
５：眼球結膜全体に浮腫及び充血が認められる状態。加えて、浮腫が角膜の半分以上を覆っており、上下いずれかの眼瞼縁が眼球から明らかに浮いている場合、又は、浮腫が角膜にかかっており、上下両方の眼瞼縁が眼球から明らかに浮いている場合。【００９１】
（薬効評価）
アレルギー反応の確認から７日後に、薬効評価を行うため、結膜炎惹起の１５分前及び５分前に各被験製剤および基剤をモルモットの両眼にそれぞれ１０μＬずつ点眼投与を行った。さらに、生理食塩液で希釈して調製した０．１％ＯＶＡ溶液をモルモットの両眼に１０μＬずつ点眼することで結膜炎を惹起した。
惹起３０分後に、モルモットの両眼の結膜炎症状について上記の判定基準に従ってスコア判定を行った。さらに、汎用的なデータ処理ソフトを用いて、各群における結膜炎症状スコアの平均値及び標準誤差を算出した。【００９２】
３．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。スコアの平均値は、各１２眼（６匹）である。
【表２】
2019245015.tif 000004
【００９３】
表２に示されるように、デスロラタジン又はその塩を含有する実施例５〜７の製剤は、アレルギー性結膜炎の治療作用を有することが示された。【００９４】
試験例の結果より、塩化ベンザルコニウムおよびその他の防腐剤を添加しなくても、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物が、防腐効力及びアレルギー性結膜炎の治療効果を奏することが示された。そのため、塩化ベンザルコニウムを含有しない、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることができる。また、塩化ベンザルコニウムに限らず防腐剤を添加しなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を得ることもできる。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明は、デスロラタジン又はその塩を含有する医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含有しないことを特徴とする、局所投与用医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、防腐剤を添加しなくても防腐効力を奏する、デスロラタジン又はその塩を含有する局所投与用医薬組成物を提供する。
【国際調査報告】
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