(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フエニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体を有効成分として含有することを特徴とする、温血動物に経口的に共−投与されるパクリタキセルのバイオアベイラビリテイを向上させるための薬剤。
【請求項２】
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フエニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体とパクリタキセルがそれぞれ別々の経口的投薬形態にある請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フエニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体とパクリタキセルが組合わせ経口的投薬形態にある請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フエニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体及びパクリタキセルが、両者が少なくとも部分的に重なる時間の間、腸内腔及び／又は膜に存在するような方法で共−投与される請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フエニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル、その製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体が、
ａ）パクリタキセルの投与の約０．５〜２４時間前、あるいは
ｂ）パクリタキセルの投与の３０分前以内、パクリタキセルと一緒又はパクリタキセルの投与の３０分後以内
のいずれかに投与される請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は多剤耐性転形性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する縮合イミダゾール誘導体ならびに胃腸管からの吸収が悪い薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるためのその使用に関する。
【０００２】
多くの有用な薬剤は、胃腸管からの悪い全身的吸収のために、経口的経路によって有効に投与することができない。従って、これらの薬剤はすべて一般的に静脈内又は筋肉内経路を介して投与され、医師又は他の健康な医療の専門家による介在を必要とし、患者へのかなりの不快及び局部的外傷の可能性を伴い、ある種の生体内輸液の場合には外科的アクセスを用いる病院の設備における投与を必要とさえする。
【０００３】
いくつかの場合、経口的投与の後の薬剤の悪いバイオアベイラビリテイは細胞表面タンパク質であるＰ−糖タンパク質Ｐ−ｇｐの活性の結果であることが示唆され、それはエネルギー−依存性輸送もしくは流出ポンプ（ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ）として働いて細胞から該薬剤を押出すことによりその細胞内堆積を減少させる。このＰ−糖タンパク質は肝臓、膵臓、小腸、結腸及び腎臓の分泌上皮細胞；脳及び精巣、胎盤栄養膜の内皮毛管細胞；ならびに副腎において同定されている。
【０００４】
Ｐ−糖タンパク質流出ポンプはある種の製薬学的化合物が小腸の粘液細胞を横切ること及び従って体循環中に吸収されることを妨げると思われる。
【０００５】
さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）の主要な原因は、Ｐ−糖タンパク質の発現をコードするｍｄｒ−１遺伝子の過剰発現であると思われる。Ｐ−糖タンパク質は、薬剤に結合し、それが細胞毒性臨界濃度に達する前に細胞からそれを能動的にポンプ輸送することにより、細胞毒性薬剤の細胞内濃度を低下させる（Ｄａｌｔｏｎ  Ｗ．Ｓ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０：６６−６９，１９９３）。多剤耐性（ＭＤＲ）という用語は、それにより細胞、特にガン細胞が、構造又は作用機構における類似性をほとんど有していないことができる複数の薬剤に対して耐性となる現象を記述する。
【０００６】
従って、多剤耐性の影響を減少させるか、避けるか、除去するか、阻害するか又は逆転させることができる化合物（すなわち、いわゆるＭＤＲ逆転剤（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）又はＭＤＲ逆転性を有する化合物）は、Ｐ−糖タンパク質流出ポンプの機能を遮断するか、阻害するか又は抑制することによってその作用を及ぼすということが示唆された。
【０００７】
腸上皮におけるＰ−糖タンパク質の存在はある種の経口的に投与される薬剤の腸からの吸収を制限し得ると思われるので、ＭＤＲ阻害剤は、それ自身胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない経口的に投与される薬剤の生物学的利用能を向上させるために非常に有用であろうということが示唆された。
【０００８】
１９９２年１２月１６日に公開されたＥＰ−０，５１８，４３５及びＥＰ−０，５１８，４３４は、抗アレルギー活性を有する縮合イミダゾール化合物を開示している。１９９４年６月２３日に公開されたＷＯ−９４／１３６８０は、抗アレルギー活性を有する置換イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノ及びフラノ）［２，３−ｄ］アゼピン誘導体を開示している。１９９５年１月２６日に公開されたＷＯ−９５／０２６００も抗アレルギー活性を有する他のピペリジニル−もしくはピペリジニリデン置換イミダゾアゼピン誘導体を開示している。
【０００９】
１９９３年８月１９日に公開されたＷＯ−９３／１６０４４は、多剤耐性腫瘍における薬物耐性の逆転に有効なトリフェニル−アザシクロアルカン誘導体を開示している。１９９４年１０月１３日に公開されたＷＯ−９４／２２８４２は、多剤耐性の転形剤としての１−アミノ−３−フェノキシプロパン誘導体を包含している。
【００１０】
１９９７年９月２５日に公開されたＷＯ−９７／３４８９７は、多剤耐性転形剤としての式（Ｉ）の縮合イミダゾール誘導体を開示している。
【００１１】
本発明の化合物は、ピペリジン部分の窒素上の置換基の性質により構造的にそして予想に反してこれらの化合物がＭＤＲ転形性を有することにより薬理学的に、引用した当該技術分野において既知の化合物と異なる。
【００１２】
本発明は、第１の式（Ｉ）の製薬学的化合物を経口的経路により温血動物に予備−投与（ｐｒｅ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）するか及び／又は同時に共−投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）することによって、胃腸管又は腸からの吸収が悪いか又は全く吸収されない第２の薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための薬剤の製造のための第１の式（Ｉ）の製薬学的化合物の使用に関する。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「経口的バイオアベイラビリテイ」及び「経口的共−投与される場合のバイオアベイラビリテイ」という句は、温血動物、特に人に経口的に投与される所定量の薬剤の全身的アベイラビリテイ（すなわち血液／血漿量）を指す。
【００１４】
本発明は式
【００１５】
【化２】
0003775780.tif 000002
【００１６】
［式中、
点線は場合による結合を示し；
ｎは１又は２であり；
Ｒ1は水素；ハロ；ホルミル；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、イミダゾリル、チアゾリルもしくはオキサゾリルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキル；又は式
−Ｘ−ＣＯ−ＯＲ5              （ａ−１）；
−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7            （ａ−２）；又は
−Ｘ−ＣＯ−Ｒ10                （ａ−３）；
の基であり、
ここで、−Ｘ−は直接結合、Ｃ1-4アルカンジイル又はＣ2-6アルケンジイルであり；
Ｒ5は水素；Ｃ1-12アルキル；Ａｒ；Ｈｅｔ；Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ1-4アルキルオキシ、ＡｒもしくはＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10はイミダゾリル、チアゾリル又はオキサゾリルであり；
Ｒ2は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル又はフェニルであり；
Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ又はハロＣ1-4アルキルであり；
ＺはＺ1又はＺ2であり；
ここで、Ｚ1は式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であり；但し点線が結合である場合、Ｚ1は−ＣＨ2−以外であり；
Ｚ2は式−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ2−の２価の基であり；
−Ａ−Ｂ−は式
−Ｙ−ＣＲ8＝ＣＨ−                        （ｂ−１）；
−ＣＨ＝ＣＲ8−Ｙ−                        （ｂ−２）；
−ＣＨ＝ＣＲ8−ＣＨ＝ＣＨ−                （ｂ−３）；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ8＝ＣＨ−                （ｂ−４）；又は
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ8−                （ｂ−５）；
の２価の基であり、
ここで、各Ｒ8は独立して水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-4アルキル、ホルミル、カルボキシル、カルボキシルで置換されたエテニル、又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニルであり；
各Ｙは独立して式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ9−の２価の基であり；
ここで、Ｒ9は水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルカルボニルであり；
−Ａ1−は直接結合；Ｃ1-6アルカンジイル；Ｃ1-6アルカンジイル−オキシ−Ｃ1-6アルカンジイル；Ｃ1-6アルカンジイルオキシ；カルボニル；Ｃ1-6アルカンジイルカルボニル；ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルオキシ；又はヒドロキシもしくは＝ＮＯＨで置換されたＣ1-6アルカンジイルであり；
−Ａ2−は直接結合又はＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｑはフェニル；水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロＣ1-4アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；ナフタレニル；水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロＣ1-4アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたナフタレニル；ピリジニル；水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロＣ1-4アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；キノリニル；あるいは水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはハロＣ1-4アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたキノリニルであり；
Ａｒはフェニル又は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシもしくはヒドロキシＣ1-4アルキルで置換されたフラニル；オキサゾリル；Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシで置換されたオキサゾリル；あるいはキノリニルである］
の第１の製薬学的化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体の、温血動物に経口的に共−投与される第２の薬剤のバイオアベイラビリテイを向上させるための薬剤の製造のための使用に関する。
【００１７】
前記の定義及び以下において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び炭素数が５〜６である高級同族体、例えば、ペンチル、ヘキシル、３−メチルブチル、２−メチルペンチルなどを含み；Ｃ1-12アルキルはＣ1-6アルキル及び炭素数が７〜１２である高級同族体、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含み；Ｃ1-4アルカンジイルは炭素数が１〜４の２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを定義し；Ｃ1-5アルカンジイルはＣ1-4アルカンジイル及び炭素数が５である高級同族体、例えば、１，５−ペンタンジイルなどを含み；Ｃ1-6アルカンジイルはＣ1-5アルカンジイル及び炭素数が６である高級同族体、例えば、１，６−ヘキサンジイルなどを含み；Ｃ2-6アルケニルは１つの二重結合を含有し、炭素数が２〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し；Ｃ2-6アルケンジイルは１つの二重結合を含有し、炭素数が２〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メチル−２−ブテンジイルなどを定義し；ハロＣ1-4アルキルはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ1-4アルキルとして定義され；Ｃ1-6アルカンジイル−オキシ−Ｃ1-6アルカンジイルは、例えば、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−ＣＨ2−などの式で示される２価の基を定義する。
【００１８】
２価の基Ａ1がＣ1-6アルカンジイルカルボニル又はＣ1-6アルカンジイルオキシとして定義される場合は常に、好ましくは該基のＣ1-6アルカンジイル部分はピペリジン環の窒素原子に結合している。
【００１９】
Ｑの定義におけるピリジニル及びキノリニルは好ましくは炭素原子によりＡ2に結合している。
【００２０】
ＺがＺ2として定義される場合は常に、該２価の基の−ＣＨ2−部分は好ましくはイミダゾール環の窒素原子に結合している。
【００２１】
Ｒ1又はＲ10がイミダゾリル、チアゾリル又はオキサゾリルとして定義される場合は常に、該置換基は好ましくは炭素原子により分子の残りに結合している。
【００２２】
Ｚが−ＣＨ2−であり、場合による結合が存在する化合物は但し書きにより除外され、それはそのような化合物の３環状部分が自動的に芳香族化し、それによりその多剤耐性転形性を失うからである。
【００２３】
本明細書上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含んでなることを意味する。それは塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸には、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００２４】
本明細書上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性塩基付加塩の形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびにまた製薬学的に許容され得るアミン類、例えばアンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００２５】
逆に該塩の形態を適した塩基又は酸で処理することにより遊離の酸又は塩基の形態に転換することができる。
【００２６】
本明細書上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００２７】
本明細書前記で用いた立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能な種々の異性体及び立体配座的形態を定義する。他のように言及又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及び立体配座的異性体の混合物を示し、該混合物は基本分子構造のすべてのジステレオマー、エナンチオマー及び／又は配座異性体を含有する。純粋な形態又は互いの混合物としての両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２８】
本発明のいくつかの化合物は種々の互変異性体として存在することができ、そのような互変異性体のすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えば、Ｑがヒドロキシで置換されたピリジニル又はキノリニルである式（Ｉ）の化合物はそれらの対応する互変異性体として存在することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物、特にピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドを包含するものとする。
【００３０】
第１の群の興味深い化合物は以下の制限の１つ又はそれ以上があてはまる式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の２価の基であるか；あるいは
ｂ）ＺがＺ1であり、ここで、Ｚ1は式−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−の２価の基であるか；あるいは
ｃ）−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイル、Ｃ1-6アルカンジイルオキシ、カルボニル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルオキシ、又はヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルであり；特に−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイルであるか；あるいは
ｄ）−Ａ2−が直接結合又はＣ1-6アルカンジイルであり；特に−Ａ2−がＣ1-6アルカンジイルであるか；
ｅ）Ｑがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル又はキノリニルであり、場合により該Ｑはハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるか；
ｆ）Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル、ヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキル又は式（ａ−１）の基であり、ここで、Ｘは直接結合又はＣ1-4アルカンジイルであり、Ｒ5は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ又はＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであるか；
ｇ）Ｒ2が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルであるか；
ｈ）Ｒ3が水素であるか；
ｉ）Ｒ4が水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシである。
【００３１】
第２の群の興味深い化合物は以下の制限の１つ又はそれ以上があてはまる式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の２価の基であるか；あるいは
ｂ）ＺがＺ2であり、ここで、Ｚ2は式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−の２価の基であるか；あるいは
ｃ）−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイル、Ｃ1-6アルカンジイルオキシ、カルボニル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルオキシ、又はヒドロキシで置換されたＣ1-6アルカンジイルであり；特に−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイルであるか；あるいは
ｄ）−Ａ2−が直接結合又はＣ1-6アルカンジイルであり；特に−Ａ2−がＣ1-6アルカンジイルであるか；
ｅ）Ｑがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル又はキノリニルであり、場合により該Ｑはハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるか；
ｆ）Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル、ヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキル又は式（ａ−１）の基であり、ここで、Ｘは直接結合又はＣ1-4アルカンジイルであり、Ｒ5は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ又はＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであるか；
ｇ）Ｒ2が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルであるか；
ｈ）Ｒ3が水素であるか；
ｉ）Ｒ4が水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシである。
【００３２】
特別な群の化合物は、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の２価の基であり、ここでＲ8は水素又はハロであり；Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；−Ａ1−が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ａ2−が−ＣＨ2−であり、点線が結合である式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
他の特別な群の化合物は、Ｑが２−キノリニル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、フェニル又は２−ピリジニルであり、該Ｑは場合によりＣ1-4アルキル、ハロ、ハロＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシで置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
さらに別の特別な群は、Ｑが２−キノリニル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、６−メチル−２−キノリニル、６−クロロ−２−ピリジニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
好ましい化合物は、Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ａ1−が−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；−Ａ2−が−ＣＨ2−であり；Ｒ1が水素、ハロ、ホルミル又は式（ａ−１）の基であり、ここでＸは直接結合であり、Ｒ5は水素、Ｃ1-12アルキル、Ａｒ又はＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキルであり；Ｒ2が水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4が水素又はＣ1-4アルキルオキシであり、点線が結合である式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル；
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−２，３−ジカルボン酸ジメチル；
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチル；
１１−［１−［［３，５−ジメトキシ−４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］メチル］−４−ピペリジニリデン］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル；
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［３−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］プロピル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル；
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−ナフタレニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル；
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル；及び
６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（１−ナフタレニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル；それらの立体異性体及び製薬学的に許容され得る付加塩である。
【００３７】
以下の節において式（Ｉ）の化合物の製造の種々の方法を記載する。式（Ｉ）の化合物及びその製造中に介在する中間体の構造式を単純にするために、下記においては縮合イミダゾール部分を記号Ｔにより示す。
【００３８】
【化３】
0003775780.tif 000003
【００３９】
本発明の化合物は、一般に、Ｗが適した脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシである式（ＩＩＩ）の中間体を、式（ＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができる。反応は反応に不活性な溶媒、例えばエタノール、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中及び適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下において行うことができる。撹拌は反応の速度を増すことができる。反応は簡便には室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００４０】
【化４】
0003775780.tif 000004
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体をＷ1が適した脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシである式（ＩＶ）の中間体を用いてＯ−アルキル化することによっても製造することができる。反応は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中及び例えば水素化ナトウリムのような適した塩基の存在下において、好ましくは室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００４２】
【化５】
0003775780.tif 000005
【００４３】
−Ａ1’−がＣ1-6アルカンジイル、Ｃ1-6アルカンジイルオキシ、Ｃ1-6アルカンジイルオキシＣ1-6アルカンジイルを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｉ）により示され、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ）の中間体を用いて還元的Ｎ−アルキル化することにより製造することができる。該中間体（ＸＩＸ）において、−Ａ1”−は直接結合、Ｃ1-5アルカンジイル、Ｃ1-5アルカンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイル−オキシＣ1-5アルカンジイル部分を示し、ホルミル基がＣ1-5アルカンジイル部分に結合している。
【００４４】
【化６】
0003775780.tif 000006
【００４５】
該還元的Ｎ−アルキル化は反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン又はそれらの混合物中及び還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化物の存在下で行うことができる。還元剤として水素を適した触媒、例えば木炭担持パラジウム又は木炭担持白金と組み合わせて用いるのも簡便であり得る。還元剤として水素を用いる場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基が望ましくなくさらに水素化されるのを防ぐために、適した触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。反応の速度を増すために、温度を室温と反応混合物の還流温度の間の範囲内に高めることができる。
【００４６】
以下の節に、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の官能基変換法に従って互いに転換する種々の方法を記載する。式（Ｉ）の化合物の構造式を単純にするために、下記においては置換ピペリジン部分を記号Ｍにより示す。
【００４７】
【化７】
0003775780.tif 000007
【００４８】
例えばＲ1がヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により示され、式（Ｉ−ｂ）によって示されるＲ1がＣ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の対応する化合物に、当該技術分野おいて既知のエステル化法に従って、例えば反応の間に遊離される酸を取り上げるための塩基の存在下でハロゲン化アシルを用いて処理する方法に従って転換することができる。
【００４９】
【化８】
0003775780.tif 000008
【００５０】
式（Ｉ−ａ−１）により示されるＲ1がＣＨ2ＯＨである式（Ｉ−ａ）の化合物を、例えば酸化マンガン（ＩＶ）のような適した試薬を用いる酸化により式（Ｉ−ｃ）によって示されるＲ1がＣＨＯである式（Ｉ）の対応する化合物に転換することもできる。
【００５１】
【化９】
0003775780.tif 000009
【００５２】
さらに、式（Ｉ−ｄ）によって示されるＲ1がカルボキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既知の方法により、例えば酸又は塩基の存在下においてアルコールで処理することにより対応するエステルに転換することができる。
【００５３】
【化１０】
0003775780.tif 000010
【００５４】
逆に、式（Ｉ−ｅ）の化合物を酸又は塩基の存在下で式（Ｉ−ｄ）の化合物に加水分解することができる。
【００５５】
式（Ｉ−ｃ）の化合物を、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中でベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの存在下に、メチルメチルチオメチルスルホキシドで処理することにより、式（Ｉ−ｆ）により示されるＲ1がメトキシカルボニルメチルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５６】
【化１１】
0003775780.tif 000011
【００５７】
式（Ｉ−ｃ）の化合物を酢酸、ＭｎＯ2及びＮａＣＮの存在下で例えばメタノール又はエタノールのようなアルコールで処理することにより、式（Ｉ−ｅ−１）により示されるＸが直接結合である式（Ｉ−ｅ）の化合物に転換することもできる。
【００５８】
【化１２】
0003775780.tif 000012
【００５９】
Ｚ2が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｇ）により示され、当該技術分野において既知の還元法、例えばメタノールのような適した溶媒中におけるホウ水素化ナトリウムを用いる処理により対応するアルコールに転換することができる。
【００６０】
【化１３】
0003775780.tif 000013
【００６１】
出発材料及び中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野おいて一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。例えば、複数の式（ＩＩＩ）の中間体、特にＺがＺ2である中間体は既知の化合物であり、ＥＰ−０，５１８，４３５−Ａ、ＥＰ−０，５１８，４３４−Ａ及びＷＯ−９５／０２６００に記載されている当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
【００６２】
以下の節に、前記の製造において用いられる中間体の製造のいくつかの方法を記載する。
【００６３】
式（ＩＩ）の中間体は中間体（ＶＩ）の芳香族ヒドロキシル基を、Ｗ1が適した脱離基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシである式（ＩＶ）の中間体を用いてＯ−アルキル化し、続いて例えばメタンスルホニルオキシクロリド又は例えばＰＯＣｌ3のようなハロゲン化剤を用いて中間体（ＶＩＩ）を処理することによって中間体（ＶＩＩ）のヒドロキシ基を脱離基Ｗに転換することにより製造することができる。
【００６４】
【化１４】
0003775780.tif 000014
【００６５】
該Ｏ−アルキル化反応は、例えばメタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中及び例えば炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのような適した塩基の存在下において、好ましくは室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で反応物を混合することにより簡単に行うことができる。
【００６６】
式（ＩＩ−ａ）の化合物により示される−Ａ1−がＣ1-6アルカンジイルオキシである式（ＩＩ）の中間体も、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、例えば炭酸カリウムのような適した塩基の存在下及び場合により例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒の存在下で式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することができる。続いて、例えばメタンスルホニルオキシクロリド又は例えばＰＯＣｌ3のようなハロゲン化剤を用いる処理によりヒドロキシ基を脱離基Ｗに転換すると式（ＩＩ−ａ）の中間体が得られる。該Ｏ−アルキル化反応を室温と還流温度の間の範囲の温度で行うのが有利であり得る。
【００６７】
【化１５】
0003775780.tif 000015
【００６８】
１つの態様において、本発明はまた式（ＩＩ−ｂ）の化合物により示される式（ＩＩ）の新規な化合物を提供し、式中、基−Ａ1’−はＣ1-6アルカンジイル、Ｃ1-6アルカンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイルオキシＣ1-6アルカンジイルを示し、Ｑ1は非置換フェニル以外のすべての置換基Ｑを示す。
【００６９】
【化１６】
0003775780.tif 000016
【００７０】
式（Ｖ−ａ）により示される−Ａ1’−がＣ1-6アルカンジイル、Ｃ1-6アルカンジイルオキシ、Ｃ1-6アルカンジイルオキシＣ1-6アルカンジイルを示す式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を用いる式（ＩＩＩ）の中間体の還元的Ｎ−アルキル化により製造することができる。場合により、中間体（Ｘ）は保護ヒドロキシル基を有していることができ、それは還元的Ｎ−アルキル化に続いて当該技術分野において既知の方法を用いて脱保護され得る。該中間体（Ｘ）において、−Ａ1”−は直接結合、Ｃ1-5アルカンジイル、Ｃ1-5アルカンジイルオキシ又はＣ1-6アルカンジイルオキシＣ1-5アルカンジイルを示し、ホルミル基がＣ1-5アルカンジイル部分に結合している。該還元的Ｎ−アルキル化は本明細書上記に記載した方法に従って行うことができる。
【００７１】
【化１７】
0003775780.tif 000017
【００７２】
ＺがＺ1である式（ＩＩＩ）の中間体として定義される式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、反応式Ｉに従って製造することができる。
【００７３】
【化１８】
0003775780.tif 000018
【００７４】
反応式Ｉにおいて、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩ）の中間体と類似の方法で環化させて式（ＸＩＩＩ）のアルコールを得、それを当該技術分野において既知の酸化法に従って式（ＸＩＶ）のケトンに酸化することができる。式（ＸＶＩ）の中間体は、ＰＧが適した保護基、例えばベンジルであるグリニヤル試薬（ＸＶ）を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で式（ＸＩＶ）のケトンに加えることにより製造することができる。式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は中間体（ＸＶＩ）を脱水し、続いて中間体（ＸＶＩＩ）を接触水素化することにより製造することができる。該脱水反応は通常の脱水剤、例えば硫酸を用いて当該技術分野において既知の方法に従って簡単に行うことができる。該接触水素化反応は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば反応に不活性な溶媒、例えばメタノール中で、適した触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下及び水素の存在下において撹拌することにより行うことができ、場合により室温と反応混合物の還流温度の間の範囲内に温度を高めることができ、必要なら水素ガスの圧力を高めることができる。
【００７５】
さらに、式（ＩＩＩ−ａ−１）により示されるＲ1がハロである式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、ＰＧが保護基、例えばＣ1-6アルキルである式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をハロゲン化し、続いて脱保護することにより製造することができる。例えばＰＧがＣ1-6アルキルの場合、クロロギ酸Ｃ1-4アルキルを用いるカルボニル化反応及び続く塩基を用いる加水分解によりＰＧを除去することができる。
【００７６】
【化１９】
0003775780.tif 000019
【００７７】
該ハロゲン化反応は、中間体（ＸＶＩＩＩ）を反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で場合により例えば過酸化ジベンゾイルのような開始剤の存在下に、ハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて処理することにより簡単に行うことができる。
【００７８】
式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物により示されるＺがＺ1であり、点線が結合ではない式（ＩＩＩ）の中間体も一般に式（ＸＩ）の中間体の環化により製造することができる。
【００７９】
【化２０】
0003775780.tif 000020
【００８０】
該環化反応は式（ＸＩ）の中間体を適した酸を用いて処理し、式（ＩＩＩ−ａ）の中間体を与えることにより簡単に行われる。適した酸は例えばメタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である。Ｒ1及びＲ2が与えられた反応条件下で安定な式（ＩＩＩ−ａ）の中間体のみを上記の反応法に従って製造できることに注意しなければならない。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、Ｒ又はＳ立体配置として存在する１つ又はそれ以上のステレオジェン中心をその構造中に有し得る。
【００８２】
本明細書上記に記載した方法で製造される式（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、エナンチオマーをアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれている場合、好ましくは該化合物を立体特異的製造法により合成する。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体は、ＭＤＲ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験（実施例Ｃ−１）及びＭＤＲ  ｉｎ  ｖｉｖｏ試験（実施例Ｃ−２）で得られる結果により証明され得る通り、それらが膜−関連輸送体、特に膜−関連輸送体Ｐ−糖タンパク質による膜を介する化学療法薬の輸送を阻害し、それにより多剤耐性の影響を阻害もしくは逆転させる点で、有用な薬理学的性質を有する。
【００８４】
そのＭＤＲ阻害性を見ると、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を経口的経路により温血動物に予備−投与及び／又は同時に投与することによって、胃腸管又は腸からの吸収が悪いか又は全く吸収されない薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための薬剤の製造に有用である。実施例Ｃ−３に示す通り、式（Ｉ）の化合物は経口的バイオアベイラビリテイを向上させることができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物と共−投与された場合の第２の薬剤の経口的バイオアベイラビリテイの向上は、該薬剤と式（Ｉ）の化合物の共−投与の後及び薬剤のみの投与の後に時間をかけて該薬剤の合計全身濃度を測定することにより決定され得る。薬剤のバイオアベイラビリテイの向上は血中濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）の増加として定義される。ＡＵＣは質量−時間／体積の単位における時間を経た全身的薬剤濃度の積算された測定値である。１回の薬剤投薬量の投与に続くゼロ時間（投薬の時間）から無限時間（体内に薬剤が残っていない時）までのＡＵＣは、被験者、すなわち動物又は人の患者の薬剤への暴露の尺度である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物及び胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない第２の薬剤の共−投与は、該薬剤との実質的に同時の投与（３０分より以内前、３０分より以内後又は一緒のいずれか）、薬剤の投与から約３０分〜約２４時間前の投与あるいは両方、すなわち同じ式（Ｉ）の化合物の１回もしくはそれより多い投薬を薬剤より少なくとも３０分前に与え、１投薬を同時に（一緒に又は直前もしくは直後に）与えることを包含する。一般に「共−投与」は、第１の式（Ｉ）の製薬学的化合物及び第２の薬剤が少なくとも部分的に重なる時間の間、腸内腔及び／又は膜に存在することを意味する。さらに、「共−投与」は、式（Ｉ）の化合物の１投薬から２４時間以内の後に１投薬より多い該薬剤を投与することを包含し、言い換えると、式（Ｉ）の化合物を該薬剤の投薬毎にその前又はそれと一緒に再び投与する必要はなく、処置の経過の間に断続的に投与することができる。
【００８７】
上記で定義した組合わせにおいて用いるための適した薬剤は、例えば、抗新生物薬（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばパクリタキセル（ＴａｘｏｌR）、ドセタキセル（ＴａｘｏｔｅｒｅR）、他の関連するタキサン類、アドリアマイシン、クラドリビン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポキシド、フィナステリド、５−フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、ミトキサントロン、タモキシフェン、トポテカン、トリメトレキセート、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどである。
【００８８】
他の適した薬剤は、アミノアクリジン類、アミノキノリン類、アニリド類、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン類、ベンゾフラン類、ベンズヒドリル化合物、ベンズアゼピン類、カンナビオイド類、セファロスポリン類、コルヒチン、環状ペプチド類、ジベンズアゼピン類、エピポドフィロトキシン類、フラボノイド類、フラボン類、イミダゾール類、イソキノリン類、マクロライド類、オピオイド類、フェニルアルキルアミン類、フェノチアジン類、ピペラジン類、ピペリジン類、ピロロリジン類、キナゾリン類、キノリン類、キノン類、ラウオルフィア・アルカロイド類、レチノイド類、サリチレート類、ソルビタン類、ステロイド類、トリアゾール類、不飽和脂肪酸及びビンカ・アルカロイド類のような種類からの化合物であることができるが、それらに限られない。
【００８９】
上記の抗新生物薬が用いられる疾患、障害又は状態は、例えば、新生物（又は腫瘍）の成長を原因とする新生物疾患、例えば血液学的腫瘍（白血病、リンパ腫）、腎ガン、黒色腫。卵巣ガン、乳ガン、肺ガン、頭及び首のガン（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、肝細胞ガン、肝臓転移、尿生殖器及び胃腸管のガン及びカポ−ジ肉腫である。
【００９０】
第１の式（Ｉ）の製薬学的化合物は、胃腸管からの吸収が悪いか全く吸収されない第２の薬剤と組合わされて用いられる。かくして、本発明は第１の式（Ｉ）の製薬学的化合物を含有する本明細書において定義する組成物を第２の薬剤、特に抗悪性腫瘍薬を含有する本明細書に定義する組成物と一緒に含む組合わせを提供する。組合わせを別々に、同時に又は連続的に経口的に投与することができるかあるいは組み合わせが１つの製薬学的調剤の形態で存在することもできる。かくして製薬学的製品は、温血動物の治療的又は予防的処置において同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ調剤として、（ａ）第１の式（Ｉ）の製薬学的化合物及び（ｂ）胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない第２の薬剤を含んでなる。そのような製品は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的組成物を含有する容器及び胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない薬剤の製薬学的組成物を含有する他の容器を含むキットを構成することができる。２種の活性成分の別々の組成物を有する製品は、各成分の適量ならびに投与のタイミング及び順序を患者に依って選択できるという利点を有する。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない第２の薬剤と組み合わせて用いる場合、該薬剤の投薬量を単独で用いる時の投薬量から変えることができる。
【００９２】
経口的投与のためには、式（Ｉ）の化合物を第２の薬剤と共−供与する場合、後者の投薬量は、薬剤が単独で用いられる場合に用いられる投薬量と同じか又はもっと普通には低いことができる。適した投薬量は当該技術分野における熟練者が容易に認識するであろう。
【００９３】
経口的投薬形態を利用することができない程に胃腸管からの吸収が悪い薬剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いると、経口的投与に適したものとなることができる。
【００９４】
上記の式（Ｉ）の化合物の使用の観点から、本発明は第２の薬剤を温血動物、特に人に経口的共−投与する際の生物学的利用能を向上させる方法も提供することとなる。該方法は該温血動物に胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない第２の薬剤及び式（Ｉ）の化合物を経口的共−投与することを含んでなる。式（Ｉ）の化合物及び薬剤をそれぞれ別々の経口的投薬形態又は組合わせ経口的投薬形態で投与する方法も提供する。
【００９５】
投与を容易にするために、本化合物を投与目的の種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効量の、塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物に合わせ、その担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類など；あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は対応する塩基の形態より水溶性が増加しているために、水性組成物の調製により適しているのは明らかである。
【００９６】
前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び特許請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は、錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離されたその倍数である。
【００９７】
有利には、組成物は分離された投薬単位で、特に単位投薬形態で存在することができる。簡便なな単位投薬調剤は０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜２００ｍｇの量で活性成分を含有する。処置において１日の投薬量として必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択される特定の化合物のみでなく、投与経路、処置されている状態の性質ならびに患者の年令、体重及び状態と共にも変化し、結局は担当の医師の裁量である。しかしながら、一般に適した１日の投薬量は１日当たり約０．１〜約５０００ｍｇ、特に１日当たり約１〜１０００ｍｇ、さらに特定的には１日当たり約１０〜５００ｍｇの範囲内であろう。他の１日の投薬案は、２００又は３００ｍｇの１日２回の投薬量の投与である。予防に用いるために適した１日の投薬量は一般に同じ範囲内であろう。
【００９８】
以下の実施例を制限ではなく、例示の目的で示す。
【００９９】
【実施例】
実験の部
Ａ．中間体の製造
本明細書下記において「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味する。
実施例Ａ．１
ａ）４−ヒドロキシベンゼンエタノール（１０３．５ｇ）を室温においてエタノール（１．５ｌ）中で撹拌した。エタノール（１．５ｌ）中の水酸化カリウム（８４ｇ）の溶液を１時間かけて滴下した。２−（クロロメチル）キノリン一塩酸塩を２５分かけて分けて加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、還流させた。反応混合物を水（５ｌ）中に注ぎ出し、この混合物を激しく撹拌した。沈澱を濾別し、水（２ｌ）で洗浄した。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留した。残留物を乾燥し、１８７ｇ（８９％）の４−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼンエタノール（中間体１、融点１４４．８℃）を得た。
ｂ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１（２．７９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．２ｇ）の混合物を氷浴上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．２６ｇ）を１０℃未満の温度で滴下した。混合物を室温とし、次いで１時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭを用いて混合物を抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、３．８ｇ（１００％）の４−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼンエタノール  メタンスルホネート（エステル）（中間体２）を得た。
類似の方法で３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼンエタノール  メタンスルホネート（エステル）（中間体３）及び４−［（６−メチル−２−キノリニル）メトキシ］ベンゼンエタノール  メタンスルホネート（エステル）（中間体４）を合成した。
実施例Ａ．２
ａ）３−（２−キノリニル−メトキシ）フェノール（１２．５ｇ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ）及び１，３−ジオキソラン−２−オン（４４ｇ）を１００℃において油浴上で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌した。沈澱を濾別し、乾燥し、１１．９ｇ（８０．６％）の２−［３−（２−キノリニル−メトキシ）フェノキシ］エタノール（中間体５）を得た。
ｂ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体５（２．９５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．２ｇ）の混合物を氷浴上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．２６ｇ）を５℃未満の温度で滴下した。混合物を室温とし、次いで１時間撹拌した。水を加え、混合物を撹拌した。混合物を分離し、ＤＣＭを用いて水層を抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、４．５ｇ（１００％）の２−［３−（２−キノリニル−メトキシ）フェノキシ］エタノール  メタンスルホネート（エステル）（中間体６）を得た。
類似の方法で２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ］エタノール  メタンスルホネート（エステル）（中間体７）を合成した。
実施例Ａ．３
メタノール（２５０ｍｌ）及びチオフェン（４％、３ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８ｇ）及び６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（９ｇ）の混合物を室温において活性炭担持パラジウム（１０％、２ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、９．５ｇ（６５％）の４−［４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］−２，６−ジメトキシフェノール（中間体８）を得た。
類似の方法で６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール（中間体９）を合成した。
実施例Ａ．４
トリフルオロメタンスルホン酸（２５ｍｌ）中のα−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンメタノール（５．４ｇ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、次いでＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５、９０／１０に上昇勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．５ｇ（５０％）の５，１０−ジヒドロ−１０−（４−ピペリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン（中間体１０）を得た。
実施例Ａ．５
ａ）６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（２８ｇ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中で完全に溶解するまで撹拌した。過酸化ジベンゾイル（０．１ｇ）を加えた。Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．４ｇ）を分けて加え、得られる反応混合物を室温で終夜、次いで還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３、９５／５に上昇勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、２３．３ｇ（７４％）の３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１１）を得た。
ｂ）トルエン（１ｌ）中の中間体１１（３１．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（２０．２ｇ）の混合物を撹拌し、還流させた。クロロギ酸エチル（６５．１ｇ）を滴下した。反応混合物を９０分間撹拌し、還流させた。混合物を冷却した。水及びＫ2ＣＯ3を加え、層を分離させた。水層をトルエンを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、３２．４ｇ（８７％）の４−（３−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１２）を得た。
ｃ）イソプロパノール（３７０ｍｌ）中の中間体１２（３０．４ｇ）及び水酸化カリウム（４６ｇ）の混合物を６時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、１．６５ｇ（９０％）の３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１３）を得た。
Ｂ．最終的生成物の製造
実施例Ｂ．１
エタノール（３００ｍｌ）中の中間体２（８．６ｇ）、中間体１３（６ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ）の混合物を４８時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水及びＤＣＭ中に取り上げた。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、８．２１ｇ（７３％）の３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（化合物１３）を得た。類似の方法で６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール（化合物２）を合成した。
実施例Ｂ．２
２−（クロロメチル）キノリン一塩酸塩（４．０６ｇ）を水中に取り上げ、Ｋ2ＣＯ3でアルカリ性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、２−（クロロメチル）キノリンを得た。ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中の中間体８（６．５ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（０．７ｇ）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ中に溶解された２−（クロロメチル）キノリンを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させ、沈澱を濾別し、５．５２ｇ（６４％）の１１−［１−［［３，５−ジメトキシ−４−（２−キノリニルメトキシ）−フェニル］メチル］−４−ピペリジニリデン］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（化合物３２、融点２１４．８℃）を得た。
実施例Ｂ．３
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物２（５．５６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．２ｇ）の混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌した。ＤＣＭ中のアセチルクロリド（０．８６ｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（２ｇ）及び水を加え、混合物を層に分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、３．９５ｇ（６６％）の［５，６−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−イル］メタノールアセテート（エステル）（化合物３）を得た。
実施例Ｂ．４
化合物２（２０６ｇ）を連続的撹拌下でＤＣＭ（１１ｌ）中に溶解した。二酸化マンガン（４５０ｇ）を１００ｇづつ加え、得られる反応混合物を１時間撹拌した。混合物をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中で撹拌し、濾別し、乾燥し、１７０ｇ（８３％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボキシアルデヒド（化合物４、融点１９３．５℃）を得た。
実施例Ｂ．５
ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（メタノール中の４０％；２０ｍｌ）中の化合物４（８．３２ｇ）及びメチルメチルチオメチルスルホキシド（ＭＭＴＳ）（４．５ｇ）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを２回加え、再度蒸発させた。残留物をメタノール（５０ｍｌ）中に取り上げた。氷浴上で冷却された混合物を介してＨＣｌガスを３０分間泡立てた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、Ｋ2ＣＯ3を用いてアルカリ性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、２．７ｇ（３０％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−酢酸メチル（化合物５）を得た。
実施例Ｂ．６
メタノール（５．５ｌ）中の化合物４（１６４ｇ）、シアン酸ナトリウム（８０ｇ）及び二酸化マンガン（５００ｇ）の混合物を室温で撹拌した。エタン酸（１２２ｇ）を滴下し、得られる反応混合物を終夜撹拌し、還流させた。反応混合物をジカライト上で濾過し、濾過残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ及びＫ2ＣＯ3水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、１５２ｇ（８７％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（化合物６、融点１７９．３℃）を得た。
実施例Ｂ．７
ＮａＯＨ（１Ｎ、１５０ｍｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）中の化合物６（３７ｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＤＣＭで洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍｌ）を用いて酸性とした。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、濾別し、乾燥し、３２ｇ（８４％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（化合物７、融点１７４．２℃）を得た。
実施例Ｂ．８
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物２７（３．５ｇ）の混合物を室温で撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．３４ｇ）を分けて加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、２．３９ｇ（６８％）の（±）−６，１０−ジヒドロ−１０−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−オール（化合物２８、融点２４２．１℃）を得た。
実施例Ｂ．９
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物７（３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１．２２ｇ）の混合物を完全に溶解するまで撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８ｇ）を分けて加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ中のベンゼンメタノール（０．５４ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３から９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、２．０６ｇ（６２％）の６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸フェニルメチル（化合物９）を得た。
アルコールをアンモニア又はジメチルアミンにより置き換える以外は類似の方法で、それぞれ化合物５５（化合物）及び化合物５６（化合物）を合成した。
実施例Ｂ．１０
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の化合物２（２７．８ｇ）の混合物を室温において完全に溶解するまで撹拌した。過酸化ジベンゾイル（数個の結晶）を分けて加え、次いでＤＣＭ中のＮ−クロロスクシンイミド（７ｇ）の溶液を室温で滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９６／４から９２／８）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をさらにシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４から５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第１の画分をＣＨ3ＯＨから結晶化させて８．８４ｇ（３０％）の化合物５９を得た。第２の画分をＡＣＮから結晶化させて１．９１ｇ（６％）の化合物５８を得た。
実施例Ｂ．１１
トルエン（３００ｍｌ）中の化合物６（５．５５ｇ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３．３４ｇ）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、ＡＣＮから再結晶させ、ＨＰＬＣ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＲＰ−１８  ３μＭにより精製した（溶離剤：（ＮＨ4ＯＡｃ／Ｈ2Ｏ中の０．５％）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ  ７０／１５／１５、０／５０／５０から０／０／１００）。純粋な画分を集め、水性となるまで蒸発させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、０．４５ｇ（７％）の化合物６２を得た。
実施例Ｂ．１２
ＣＨ3ＯＨ（３５０ｍｌ）中の化合物７１（４．５ｇ）の混合物を氷浴上で撹拌した。ＮａＢＨ4（０．３８ｇ）を０℃で１５分間かけて分けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水を用いて分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し：３．５ｇ（７８％）の化合物７３を得た。
実施例Ｂ．１３
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の６，１１−ジヒドロ−４−ピペリジニリデン−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（３．２３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジンアミン（２．４ｇ）の混合物を室温で撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３．８３ｇ）を分けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ中に溶解された４−（２−キノリニルメトキシ）安息香酸（２．８ｇ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えた。混合物をその層に分離させた。水層をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨに溶解し、（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に転換した。沈澱を濾別し、乾燥し、３．３６ｇ（４８％）の化合物７２を得た。
実施例Ｂ．１４
ピリジン（５０ｍｌ）中の化合物７１（４．５ｇ）及びヒドロキシルアミン（１．１ｇ）の混合物を９０分間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（２ｇ）を加えた。混合物をその層に分離させた。水層をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、１．２１ｇ（２６％）の化合物７４を得た。
実施例Ｂ．１５
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−フェノキシベンズアルデヒド（２ｇ）及び６，１１−ジヒドロ−４−ピペリジニリデン−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（３．２３ｇ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を用いて室温で終夜水素化した。水素の吸収の後（１当量）、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３から９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し：２．８６ｇ（５７％）の化合物９０を得た。
実施例Ｂ．１６
ＴＨＦ中のジイソプロパノールアミン（１．１３ｇ）の混合物を−７８℃において窒素下で撹拌した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．３ｍｌ）を−７０℃において分けて加え、混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦに溶解された１−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．８１ｇ）を−７０℃において滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦに溶解された化合物４（５．５４ｇ）を−７０℃において滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温とし、それを室温で終夜撹拌した。酢酸（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（５ｇ）を加え、混合物を蒸発させた。残留物を水及びＤＣＭ中に取り上げ、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．１ｇ（９７％）の６，１１−ジヒドロ−α−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール（化合物４６）を得た。
【０１００】
表Ｆ−１〜Ｆ−６は上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げており、表Ｆ−７は本明細書上記の実験部分で製造された化合物の炭素、水素及び窒素に関する実験的（「ｅｘｐ．」の題の欄）及び理論的（「ｔｈｅｏｒ．」の題の欄）元素分析値の両方を挙げている。
【０１０１】
【表１】
0003775780.tif 000021
【０１０２】
【表２】
0003775780.tif 000022
【０１０３】
【表３】
0003775780.tif 000023
【０１０４】
【表４】
0003775780.tif 000024
【０１０５】
【表５】
0003775780.tif 000025
【０１０６】
【表６】
0003775780.tif 000026
【０１０７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１
ＭＤＲ転形剤としての式（Ｉ）の化合物の試験管内における有効性を、ヒト多剤耐性ガン細胞系を用いて評価した（Ｐａｒｋ  Ｊ．−Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８６：７００−７０５（１９９４）及びＨｉｌｌ  Ｂ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３：３１７−３２４（１９９４））。簡単に記載すると、ヒト多剤耐性ガン細胞系であるＫ５６２／Ｃ１０００の細胞成長を十分な範囲（ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）の濃度（１０-12〜１０-5Ｍの範囲）の古典的細胞増殖抑制剤、例えばビンブラスチンの存在下で測定した。ＩＣ50(cytostatic)、すなわち細胞の成長を５０％低下させるのに必要な細胞増殖抑制剤の濃度を測定した。十分な範囲の濃度の古典的細胞増殖抑制剤及び固定された濃度（１０-6Ｍ）のＭＤＲ転形性化合物の存在下でもＫ５６２／Ｃ１０００の成長を測定し、ＩＣ50(cytostatic/compound)を得た。ＩＣ50(cytostatic)対ＩＣ50(cytostatic/compound)の比率として増感比（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）「ＳＲ」を決定する。表Ｆ−１〜Ｆ−６に挙げられている化合物１、３、４、６、９、１１〜１３、１８、２０、２７、３０〜３６、４７、４５、５８、６１〜６３、６５、６７、６９、７０、７３、７４、７５、７７、８２、８４、８７〜８９及び９１〜１０１は５より高いか又は等しいＳＲ値を有する。表Ｆ−１〜Ｆ−６に挙げられている化合物２、５、８、１４、１５、１９、１９、２２、２３〜２５、２６、２９、３３、３７、３８、４８、５２、５５〜５７、６４、６８、７１、７６、７８、７９、８０及び８５は１〜５のＳＲ値を有する。
実施例Ｃ．２
多剤耐性を逆転させる式（Ｉ）の化合物の可能性を、生体内においてＰ３８８／ＡＤＲ（アドリアマイシン耐性細胞系）ネズミ白血病におけるアドリアマイシン耐性を逆転させる式（Ｉ）の化合物の能力により示すことができる。
【０１０８】
雄のＢ６Ｄ２Ｆ１マウス（１８〜２１ｇ）に０日において１ｘ１０5個のＰ３８８／ＡＤＲ細胞を腹腔内注入した。アドリアマイシン、式（Ｉ）の試験化合物又は両方の組み合わせを用いる毎日の腹腔内処置を１日から１０日まで設定した。標準動物はビヒクル（食塩水中の１５％の４−ＯＨ−プロピル−β−シクロデキストリン）を与えられた。各群は８個の動物から成った。アドリアマイシンは体重１ｋｇ当たり１．２５ｍｇの濃度で投薬され、それはこの処置スケジュールにおけるアドリアマイシンの最大許容投薬量の半分であった。試験化合物は単独の処置としてか又はアドリアマイシンと組み合わせて２０、１０、５、２．５、１．２５及び０．６３ｍｇ／ｋｇにおいて投薬された。
【０１０９】
毎日動物の生存を記録し、標準群におけるメジアン生存時間と比較した処置群におけるメジアン生存時間のパーセンテージとして表し、標準群におけるメジアン生存時間を１００％とした。
【０１１０】
表Ｃ−１はＰ３８８／ＡＤＲ白血病を注入されたマウスの生存時間への化合物６及びアドリアマイシンの効果を挙げている。
−化合物６及びアドリアマイシンの投薬量は体重１ｋｇ当たりのｍｇとして表されている。
−「生存日数」の欄は０日に１ｘ１０5個のＰ３８８／ＡＤＲ細胞を接種した後の死亡までのメジアン日数を示し、最小及び最大の日数が括弧内に示されている。
−「ＭＳＴ％」の欄は標準群におけるメジアン生存時間と比較された処置群のメジアンパーセンテージを示し、標準群のメジアン生存時間が１００％とされている。
−「ＡＤＲに対する％変化」の欄はアドリアマイシン−単独治療群におけるＭＳＴ％と比較された種々の群のＭＳＴ％における差を示している。
【０１１１】
【表７】
0003775780.tif 000027
【０１１２】
表Ｃ−１は化合物６及びアドリアマイシンの組み合わせを用いて処置された群がアドリアマイシン−単独治療群より１４〜２３％長いメジアン生存時間（ＭＳＴ）を有することを示した。
実施例Ｃ−３
化合物（６）及び抗悪性腫瘍薬パクリタキセル（ＴａｘｏｌR）の組合わせ治療を用い、経口的生物学的利用能における向上を研究した。
マウスをタキソール（１０ｍｇ／ｋｇ  経口的）の経口的投与から約１０〜２０分前に化合物（６）を用いて経口的に（８０ｍｇ／ｋｇ、経口的）処置した。血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を測定し、タキソールのみで処置されたマウスのＡＵＣと比較した。０．８２±０．１１から１．３９±０．０９ｍｇ／ｌ．時へのＡＵＣにおける増加が測定され、１．７という比率におけるＡＵＣの増加を与えた。