(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される、アスコルビン酸−アルブチン結合体またはその塩
【化１】
0003813996.tif 000019
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
0003813996.tif 000020
で表される化合物の製造法であって、一般式（ＩＩ）：
【化３】
0003813996.tif 000021
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
0003813996.tif 000022
〔式中Ｒ3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、ジメトキシフェニルフェニルメチル基等の還元反応により脱離し得る基を表す。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化５】
0003813996.tif 000023
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化６】
0003813996.tif 000024
〔式中Ｒ4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン等の加水分解により脱離し得る基又は、ベンジリデン等の還元反応または加水分解反応により脱離し得る基を、Ｒ5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル等の還元反応により脱離し得る基又はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｔ−ブチル等の加水分解により脱離し得る基を表す。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後、酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化７】
0003813996.tif 000025
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）の化合物のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 基を酸性条件下または還元条件下で脱離させることにより式（Ｉ）の化合物を得ることからなる前記製造法。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化８】
0003813996.tif 000026
で表される化合物の製造法であって、一般式（ＩＩ）：
【化９】
0003813996.tif 000027
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 は請求項２に定義の通りである。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化１０】
0003813996.tif 000028
〔式中Ｒ4 、Ｒ5 は請求項２に定義の通りである。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）：
【化１１】
0003813996.tif 000029
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は請求項２に定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0003813996.tif 000030
〔式中Ｒ3 は請求項２に定義の通りである。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後、酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化１３】
0003813996.tif 000031
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は請求項２に定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）の化合物のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 基を酸性条件下または還元条件下で脱離させることにより式（Ｉ）の化合物を得ることからなる前記製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＣの保存安定性に優れた化粧品および医薬品等に適用可能な新規なアスコルビン酸−アルブチン結合体及びその製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンＣであるＬ−アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有するので、化粧品，医薬品，食品等に広く用いられている。例えば、化粧品として使用した場合、ドーパキノンおよびメラニン色素の還元作用に伴う優れたメラニン生成抑制効果を有することから化粧品の美白成分として従来から汎用されている。しかし、ビタミンＣは熱や光に対して不安定で、長期間にわたって上記効果を奏することは困難である。そのため、皮膚上での安定性に欠ける性質があり、その使用形態に制約を受けているのが実情である。
【０００３】
一方、アルブチンは、ツツジ科コケモモ中に存在する化合物で、競合阻害によりチロセナーゼの活性を低下させることで細胞内のメラニン生成を抑制することから、シミ・ソバカスを防ぐ美白成分として化粧品等に用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンＣの持つ活性が保存によっても失われない、きわめて安定なビタミンＣ誘導体を提供するものである。
【０００５】
本化合物は、生体内においてビタミンＣ及びアルブチンに酵素的に分解されて、薬理的にはビタミンＣの還元作用及びアルブチンのチロシナーゼ活性阻害作用を同時に併せ有するメラニン生成抑制効果の高い化合物であり、さらに皮膚への吸収が優れていることから化粧品、医薬品、食品等への適用が可能である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸−アルブチン結合誘導体を合成し、その安定性を試験した結果、下記式：
【化１４】
0003813996.tif 000002
で表される新規なアスコルビン酸−アルブチン結合体が優れた安定性を有し、化粧品および医薬品等に適用できることを見出した。
【０００７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）：
【化１５】
0003813996.tif 000003
〔式中Ｒ1 は２級もしくは３級アルキル基または両者が結合して複素環アミンを形成する残基を表し、Ｒ2 はリン酸トリエステルにおける水酸基の保護基を表す。〕で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化１６】
0003813996.tif 000004
〔式中Ｒ3 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、ジメトキシフェニルフェニルメチル基等の還元反応により脱離し得る基を表す。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化１７】
0003813996.tif 000005
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＩＶ）の化合物で表される化合物と一般式（Ｖ）：
【化１８】
0003813996.tif 000006
〔式中Ｒ4 はメチレン、エチリデン、トリクロロエチリデン、イソプロピリデン，フェニルエチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン等の加水分解により脱離し得る基又は、ベンジリデン等の還元反応または加水分解反応により脱離し得る基を、Ｒ5 はベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、シアノベンジル等の還元反応により脱離し得る基又はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、メチルメトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｔ−ブチル等の加水分解により脱離し得る基を表す。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後、酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化１９】
0003813996.tif 000007
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基を酸性条件下又は還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００８】
もしくは、下記式（ＩＩ）：
【化２０】
0003813996.tif 000008
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 は前記定義の通りである。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
【化２１】
0003813996.tif 000009
〔式中Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させ、一般式（ＶＩＩ）：
【化２２】
0003813996.tif 000010
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩＩ）の化合物で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化２３】
0003813996.tif 000011
〔式中Ｒ3 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を縮合剤存在下で反応させた後、酸化して、一般式（ＶＩ）：
【化２４】
0003813996.tif 000012
〔式中Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）のＲ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基を酸性条件下又は還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００９】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトは、例えば次のようにして調製することができる。
【００１０】
三ハロゲン化リンと４等量の２級アミンとを有機溶媒中−１０〜７０℃で２〜３０時間反応させ、ビスアミノモノハロゲノホスフィンを得、これとアルコールとを有機溶媒中、塩基触媒存在下−１０〜３５℃で２〜１０時間反応させることにより製造することができる。
【００１１】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００１２】
【化２５】
0003813996.tif 000013
本発明において化合物（ＩＩ）の製造に用いられる２級アミンとしては、例えばジイソプロピルアミン，ジ−ｔ−ブチルアミン，モルホリン，チオモルホリン，ピロリジン，ピペリジン，２，６−ジメチルピロリジン，ピペラジン，トリメチルシリルジイソプロピルアミン，トリメチルシリルジイソプロピルアミン，トリメチルシリルジ−ｔ−ブチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
上記反応に用いられるアルコールとしては、リン酸トリエステルを形成した際に水酸基の保護基として作用するものであればいずれでもよいが、実用上、メタノール，アリルアルコール，β−シクロプロピルエタノール，ｔ−ブタノール，ベンジルアルコール，トリクロロエタノール，トリブロモエタノール，フェノール等が好適なものとして挙げられる。
【００１４】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサン等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
式（ＩＩＩ）で示されるアルブチン誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００１６】
酸触媒存在下、アルブチンとトリアリールハロゲノメタンをピリジン溶媒中反応させる。
【００１７】
得られた６−Ｏ−トリアリールメチル体とハロゲン化ベンジルとをジメチルスルホキシド溶媒中水酸化ナトリウム存在下で反応させる。
【００１８】
得られた２，３，４，４′−Ｏ−テトラベンジル−６−Ｏ−トリアリホルメチル体を有機溶媒中酸で加水分解することにより製造することができる。
【００１９】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００２０】
【化２６】
0003813996.tif 000014
本発明において化合物（ＩＩＩ）の製造に用いられるトリアリールハロゲノメタンとしては、例えばトリチルクロライド，４−メトキシトリチルクロライド，４，４′−ジメトキシトリチルクロライド，トリチルブロマイド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
上記反応において用いられるハロゲン化ベンジルとしては、ベンジルクロライド，ベンジルブロマイド等が好適なものとして挙げられる。
【００２２】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、テトラヒドロフラン，ジオキサン，エタノール，メタノール，酢酸等の水溶性有機溶媒が好適なものとして挙げられる。
【００２３】
上記反応において用いられる酸としては、塩酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体は、例えば次のようにして調製することができる。
【００２５】
触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン溶媒中室温下で反応させる。
【００２６】
得られた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジル又はモノハロゲン化ジメチルエーテルと共にジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で反応させることにより調製することができる。
【００２７】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００２８】
【化２７】
0003813996.tif 000015
〔式中Ｘは、塩素，臭素，沃素を、Ｒは、ベンジル基又はメトキシメチル基を表す。〕
本発明に用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば次のようして製造することができる。
【００２９】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるアルブチン誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間、好ましくは６０〜８０時間反応させることにより得る。
【００３０】
本発明に用いられる化合物（ＶＩＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００３１】
式（ＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させることにより得る。
【００３２】
本発明に用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００３３】
式（ＩＶ）で示されるホスホロアミダイトと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で０．５〜５時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００３４】
あるいは、式（ＶＩＩ）で示されるホスホロアミダイトと式（ＩＩＩ）で示されるアルブチン誘導体とを有機溶媒中、縮合剤存在下０〜３０℃で３０〜５０時間反応させた後、引き続き−２０〜０℃で酸化剤を添加し、１〜５時間反応させることにより得る。
【００３５】
本発明において化合物（ＩＶ），（ＶＩＩ）及び（ＶＩ）の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、実用上、ジクロロメタン，アセトニトリル等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
上記反応において用いられる縮合触媒としては、１Ｈ−テトラゾール，ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本発明において化合物（ＶＩ）の製造に用いられる酸化剤としては、過酸化水素，１−ブチルヒドロペルオキシド，ｍ−クロロ過安息香酸，ジベンゾイルペルオキシド等の過酸化物，ヨウ素及びイオウ等が好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の５，６−Ｏ−保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続き３−Ｏ−保護基及びアルブチン側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３９】
又は、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の３，５，６−Ｏ−保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続きアルブチン側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００４０】
あるいは、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の３，５，６−Ｏ−保護基及びアルブチン側の保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＩＶ）を有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００４１】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００４２】
【参考例】
〔参考例１〕  ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの製法
三塩化リン８０ｇをｎ−ヘキサン１００ｍｌに溶解し氷浴で０℃に冷却した。これにｎ−ヘキサン１リットルに溶解したジイソプロピルアミン３２５ｍｌを２時間かけて滴下した。その後、ゆっくりと室温まで温度を上げ、さらに沸騰還流下３０時間攪拌を行った。
【００４３】
冷却後、晶析したジイソプロピルアミン塩酸塩を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの白色結晶が８５ｇ（収率５５％）得られた。得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４４】
融点：９８〜１００℃
沸点：９５〜１００℃／０．１ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．２８（ｄｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８〜４．５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１４０．８
ＭＳ；（ｉ−Ｐｒ2 Ｎ）2 ＰＣｌ+ （１８），（ｉ−Ｐｒ2 Ｎ）2 Ｐ+ （４１），ｉ−Ｐｒ2 ＮＰＣｌ+ （１００），ｉ−Ｐｒ2 ＮＰＨ+ （７６），ｉ−ＰｒＮＰ+ （８２），ｉ−ＰｒＮＰＨＣｌ+ （４６）
〔参考例２〕  ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（ＩＩ）の製法
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン３．０ｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し−１０℃に冷却した。これにベンジルアルコール１．０ｇ及びトリエチルアミン１．１ｇをジエチルエーテル５ｍｌで希釈した溶液を０℃を越えないように５分間で滴下した。その後、ゆっくりと温度を上げ、さらに室温下で２時間攪拌を行った。
【００４５】
晶析したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、０℃に冷却したｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧蒸留するとベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンの透明油状物が３．４ｇ（収率１００％）得られた。得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４６】
融点：１４〜１５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．１５（ｄ，２４Ｈ，−（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９〜４．１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ−，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０（ｓ，５Ｈ，−Ｃ6 Ｈ5 ）
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ，δ）：１２３．３
〔参考例３〕  ６−Ｏ−トリフェニルメチルアルブチンの製法
アルブチン１．３６ｇおよびトリフェニルメチルクロライド１．４０ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、室温下で２４時間攪拌した。
【００４７】
減圧下溶媒を留去した後、残差をアセトン１００ｍｌに溶解した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮すると白色結晶が２．５５ｇ得られた。
【００４８】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混液で溶出することにより精製すると、６−Ｏ−トリフェニルメチルアルブチンの白色結晶が１．５ｇ（収率５８％）得られた。得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４９】
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：３．３〜３．５（ｍ，４Ｈ，６，４，２位）、３．５〜３．７（ｍ，１Ｈ，５位）、３．７〜３．９（ｍ，１Ｈ，３位）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ12＝６．１０Ｈｚ，１位）、６．７３（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，３′，５′位）、６．９１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２′，６′位）、７．０〜７．５（ｍ，１５Ｈ，−Ｃ6 Ｈ6 ）
〔参考例４〕  ２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリフェニルメチルアルブチンの製法
６−Ｏ−トリフェニルメチルアルブチン１．４０ｇおよび塩化ベンジル１．５５ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム０．５０ｇを添加し室温下４８時間攪拌した。
【００５０】
反応液にベンゼン／酢酸エチル（１：１）を加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００５１】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出することにより精製すると、２，３，４，４′−Ｏ−テトラ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリフェニルメチルアルブチンの白色結晶が２．２０ｇ（収率９２％）得られた。
【００５２】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５３】
融点：１２７〜１２８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ，６位）、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３位）、３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ，４，５位）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２位）、４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１位）、４．８〜５．１（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、６．９１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，３′，５′位）、６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，２′，６′位）、７．０〜７．５（ｍ，３５Ｈ，−Ｃ6 Ｈ6 ）
〔参考例５〕  ２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン（ＩＩＩ）の製法
２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリフェニルメチルアルブチン２．１７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した後、濃塩酸１０ｍｌを添加し、室温下で２４時間攪拌した。
【００５４】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると黄色油状物が得られた。
【００５５】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混液で溶出することにより精製すると、２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチンの白色粉末結晶が１．５２ｇ（収率９７％）得られた。
【００５６】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５７】
融点：１１１〜１１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ，６位）、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３位）、３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ，４．５位）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２位）、４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１位）、４．８〜５．１（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、６．９１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，３′，５′位）、６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，２′，６′位）、７．０〜７．５（ｍ，２０Ｈ，−Ｃ6 Ｈ6 ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：６１．９４（６位）、７０．５３（４位）、７５．０７（２位）、７５．１１（５位）、７５．２８（３位）、７５．７２（ベンジル位）、７７．３２（ベンジル位）、８２．０３（ベンジル位）、８４．４２（ベンジル位）、１１５．８０（２′，６′位）、１１８．０１（３′，５′位）、１２７．４４（Ｐｈ２−６位）、１２７．６７（Ｐｈ２−６位）、１２７．７８（Ｐｈ２−６位）、１２７．８５（Ｐｈ２−６位）、１２７．９４（Ｐｈ２−６位）、１２８．０７（Ｐｈ２−６位）、１２８．１８（Ｐｈ２−６位）、１２８．４０（Ｐｈ２−６位）、１２８．５０（Ｐｈ２−６位）、１２８．５６（Ｐｈ２−６位）、１３７．０２（Ｐｈ１位）、１３７．８７（Ｐｈ１位）、１３８．１２（Ｐｈ１位）、１３８．４１（Ｐｈ１位）、１５１．３５（１′位）、１５４．５５（４′位）
〔参考例６〕  ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸（Ｖ）の製法
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２１．６ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム１０．２ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル１．５ｇを加えた。これに臭化ベンジル１７．１ｇを加え、室温下で４５時間攪拌した。
【００５８】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１５．５ｇ（収率５１％）得られた。
【００５９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６０】
融点：１０５〜１０６℃
ＩＲ：１６９５，１７６４ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、３．２６（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｊ6a5 ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ6b5 ＝８．５４Ｈｚ，Ｊ6a6b＝２４．３Ｈｚ）、４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ54＝３．６６Ｈｚ，Ｊ56a ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ56b ＝９．９６Ｈｚ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ45＝３．６６Ｈｚ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、７．２（ｓ，５Ｈ，−Ｃ6 Ｈ5 ）
〔α〕20D ：＋２２°（Ｃ＝１，メタノール）
【００６１】
【実施例】
〔実施例１〕  ６−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン（ＩＶ）の製法
２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン３．８３ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．４７ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン４０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．４ｍｌを添加し、室温下で４時間攪拌した。
【００６２】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６３】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（３００：５：１２）の混液で溶出することにより精製すると、６−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチンの透明油状物が４．８３ｇ（収率９２％）得られた。
【００６４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．１５（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−）、３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ，６位）、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４１位、３位）、３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ，４，５位）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，２位）、４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１位），４．８〜５．１（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，３′，５′位）、６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，２′，６′位）、７．０〜７．５（ｍ，２５Ｈ，−Ｃ6 Ｈ6 ）
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１４５．９、１４６．５
〔実施例２〕  ３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン−６−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸（ＶＩ）の製法
６−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン４．８２ｇ，１Ｈ−テトラゾール０．８１ｇおよび３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．８９ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン５０ｍｌに溶解した後、室温下で２時間攪拌した。
【００６６】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸２．７４ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間攪拌を行った。
【００６７】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００６８】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン−６−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が５．０９ｇ（収率８４％）得られた。
【００６９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．２７（ｄｄ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，アスコルビン酸５，６位）、３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ，ＪPH＝１１．２９Ｈｚ，アルブチン６位）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，アルブチン３位）、３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ，アルブチン４，５位）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ6a5 ＝６．７１Ｈｚ、Ｊ6b5 ＝８．６４Ｈｚ、Ｊ6a6b＝２４．３Ｈｚ，アスコルビン酸６位）、４．０〜４．１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，アルブチン２位）、４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ，Ｊ54＝３．６６Ｈｚ，Ｊ56a ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ56b ＝８．９６Ｈｚ，アスコルビン酸５位）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ45＝３．６６Ｈｚ，アスコルビン酸４位）、４．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，アルブチン１位）、４．８〜５．１（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、５．２２，５．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ，ＪPH＝１１．６０Ｈｚ）、５．５０（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ，アスコルビン酸３位）、６．９（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，アルブチン３′，５′位）、７．０（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，アルブチン２′，６′位）、７．２〜７．５（ｍ，３０Ｈ，−Ｃ6 Ｈ5 ）
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：−４．８１，−４．７２
〔実施例３〕  ３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸（ＶＩＩ）の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．５３ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．４０ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った後、乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。これに、ベンジルオキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン２．１ｍｌを添加し、室温下で１時間攪拌した。
【００７１】
反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００７２】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（５０：２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が２．６１ｇ（収率９６％）得られた。
【００７３】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．１５（ｄｄ，１２Ｈ，−（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、１．３９（ｓ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ3 ）2 ，アスコルビン酸５，６位）、３．２〜３．８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ−）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｊ6a5 ＝６．７１Ｈｚ，Ｊ6b5 ＝８．６４Ｈｚ，Ｊ6a6b＝２４．３０Ｈｚ）、４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ54＝３．６６Ｈｚ，Ｊ56a ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ56b ＝８．９６Ｈｚ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ45＝３．６６Ｈｚ）、５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、５．５０（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、７．２〜７．５（ｍ，１０Ｈ，−Ｃ6 Ｈ5 ）
31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１４５．１，１４５．４
〔実施例４〕  化合物（ＶＩ）の合成
３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ベンジルオキシジイソプロピルアミノホスフィン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸３．３０ｇ，１Ｈ−テトラゾール０．８５ｇおよび２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン３．８４ｇを秤り取り十分に窒素置換を行った。乾燥塩化メチレン４０ｍｌに溶解した後、室温下で２時間攪拌した。
【００７５】
反応液を氷浴で０℃に冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸２．２６ｇを添加した。氷浴を除き、引き続き１時間攪拌を行った。
【００７６】
反応液に酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００７７】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン−６−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の透明油状物が５．１６ｇ（収率７９％）得られた。
【００７８】
得られた物質の物性値は実施例２と同様であった。
【００７９】
〔実施例５〕  ２−Ｏ−（アルブチン−６−Ｏ−リン酸）−Ｌ−アスコルビン酸（Ｉ）−ナトリウム塩の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン−６−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸３．５８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した後、濃塩酸１０ｍｌを添加し室温下で１時間攪拌した。
【００８０】
減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
【００８１】
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（２，３，４，４′−テトラ−Ｏ−ベンジルアルブチン−６−Ｏ−リン酸ベンジル）−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶（融点：４０〜４２℃）が３．０７ｇ（収率８９％）得られた。
【００８２】
これをメタノール１００ｍｌに溶解した後、５％パラジウム−炭素１．２ｇを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で６時間攪拌した。
【００８３】
Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を純水１０ｍｌに溶解し、陽イオン交換樹脂ＤＩＡＩＯＮ  ＳＫ１Ｂ−Ｎａ型（三菱化成製）を充填したカラムを通し、純水で溶出させた。減圧下水を留去すると、白色結晶の表題化合物１．７０ｇ（収率９８％：３Ｎａ塩）を得た。
【００８４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ）：３．４〜３．５（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪPH＝９．４６Ｈｚ，Ｊ65＝８．８５Ｈｚ，アルブチン６位）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ34＝Ｊ32＝８．８５Ｈｚ，アルブチン３位）、３．５〜３．６（ｍ，２Ｈ，Ｊ43＝Ｊ45＝Ｊ56＝８．８５Ｈｚ，アルブチン４，５位）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ23＝８．２４Ｈｚ，Ｊ21＝７．６３Ｈｚ，アルブチン２位）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ65＝６．４１Ｈｚ，アスコルビン酸６位）、４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｊ54＝３．０６Ｈｚ，Ｊ56＝６．４１Ｈｚ，アスコルビン酸５位）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ45＝３．０６Ｈｚ，アスコルビン酸４位）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ12＝７．６３Ｈｚ，アルブチン１位）、６．７４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，アルブチン３′，５′位）、６．８９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，アルブチン２′，６′位）
13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ）：６２．１０（アスコルビン酸６位）、６９．７２（アルブチン６位）、６９．６４（アスコルビン酸５位）、７０．１８（アルブチン４位）、７３．６８（アルブチン２位）、７６．３４（アルブチン５位）、７６．８３（アスコルビン酸４位）、７６．９５（アルブチン３位）、１０１．７８（アルブチン１位）、１１５．１２（アスコルビン酸２位）、１１７．０５（アルブチン２′，６′位）、１１８．７４（アルブチン３′，５′位）、１５１．４８（アルブチン１′位）、１５１．８３（アルブチン４′位）、１７２．２８（アスコルビン酸３位）、１７２．３６（アスコルビン酸１位）
31Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ）：−２．７１
〔実施例６〕
本発明の化合物の安定性を以下の如くして評価した。
【００８６】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を５０％エタノール水溶液に溶かして１％濃度に調製し、その溶液を５０℃、１４日間保存後ならびに１４日間光暴露した試料のＵＶスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表１に示す。
【００８７】
【表１】
0003813996.tif 000016
〔応用例〕  美白効果試験例
被験者２０名のパネラー（女子）の顔面に１日２回、表２記載の処方の化粧水を２カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”，“やや有効”，“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表３に示す。
【００８８】
【表２】
0003813996.tif 000017
【表３】
0003813996.tif 000018
〔毒性試験〕
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【００８９】
すなわち、体重１５〜２０ｇのｄｄ系マウス１群１０匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例５および６のアスコルビン酸−アルブチンリン酸結合体を用い、通常の試料に１０％添加したものを１０ｇ／ｋｇ経口投与して７２時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後１週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。