(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基をハロゲン化銅（II）および ハロゲン化アルカリ土類金属によりハロゲン化を行ない、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法。
【化１】
0003775820.tif 000007
〔式中Ｒ１は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子またはカルボン酸保護基を示す。Ｒ４は置換基を有することのある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｒ（ｎ＝０〜２、Ａｒは置換基を有することのあるアリール基を示す。）を示す。〕
【化２】
0003775820.tif 000008
〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同じ。Ｘ，Ｙはそれぞれハロゲン原子を示す。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明のハロゲン化β−ラクタム化合物（２）は、例えば３−ノルセフェム、イソセフェムなどに容易に誘導できる重要な中間体である（Ｃan．Ｊ．Ｃhem.，１９７８，５６，１３３５）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法としては、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン分子を作用させる方法が知られているが（Ｃan．Ｊ．Ｃhem.，１９７８，５６，１３３５）、この方法ではハロゲン分子の種類により、α,β−，β,γ−の位置異性体の混合物となりとても実用に供せられる方法ではない。また、図に示すように、ケト型β−ラクタム化合物を一旦エノール化した後、エノールエーテルやビニルハライド体とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミドやN-クロロコハク酸イミドをラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化反応を行なう方法が報告されている（特開昭５８−１３５８５９号公報）。この方法では危険な反応試薬を使用しなければならないため、工業的により現実的な方法が望まれていた。
【０００３】
【化３】
0003775820.tif 000002
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を出発原料とし、高い位置選択性を有する新規ハロゲン化試薬を開発することにより、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基をハロゲン化銅（II）および ハロゲン化アルカリ土類金属によりハロゲン化を行ない、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法に係る。
【０００６】
【化４】
0003775820.tif 000003
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子またはカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基を有することのある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａr（ｎ＝０〜２、Ａrは置換基を有することのあるアリール基を示す。）を示す。〕
【０００７】
【化５】
0003775820.tif 000004
〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。Ｘ，Ｙはそれぞれハロゲン原子を示す。〕
【０００８】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【０００９】
Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１０】
Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１１】
Ｒ4で示される置換基を有することのある炭化水素基としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等）、アルケニル基（例えばアリル基またはブテニル基等）、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）、芳香族炭化水素基（例えばフェニル基、ナフチル基等）などが例示できる。これらの炭化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ4で示される炭化水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
【００１２】
Ａrで示される置換基を有することのあるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、含窒素ヘテロ環基等を例示できる。含窒素ヘテロ環基の種類としては、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらのアリ−ル基に置換してもよい置換基の種類としては、上記Ｒ4で示される炭化水素基に置換してもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基はArで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、Ａrで示されるアリール基がナフチルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
Ｘ、Ｙで示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示出来る。
【００１３】
本発明の出発原料である一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。すなわち、一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、塩基と作用させることにより目的の化合物（１）を得ることができる。
【００１４】
【化６】
0003775820.tif 000005
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。〕
【００１５】
具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの溶媒は、一般式（３）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８〜６０℃程度、好ましくは−４０〜３０℃程度である。用いる塩基の種類としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が例示できる。上記反応における塩基の使用量としては、通常一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。得られる一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま次の反応に用いることもできる。
【００１６】
こうして得られる一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基に、ハロゲン化銅（II）および金属ハロゲン化物を作用させることにより、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物に変換することができる。
使用するハロゲン化銅（II）の種類としては、例えば塩化銅（II）、臭化銅（II）およびヨウ化銅（II）が例示できる。また、金属ハロゲン化物としては種々の金属塩の使用が可能であるが、望ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属のハロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。ハロゲン化銅（II）の使用量としては、通常一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。また、金属ハロゲン化物の使用量としては、通常一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。金属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の価数及び種類により変化するがハロゲン化銅（II）に対してモル比で０.１〜１０倍、通常０.３〜３倍量用いるのが好ましい。
【００１７】
この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００１８】
上記反応の反応温度は、通常−７８〜６０℃程度、好ましくは−２０〜３０℃程度であり、また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物は通常の精製操作により単離することもできる。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。
実施例１
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｓ−ＳＯ2Ｐh）
２００mg（ＭＷ  ５７８.７，０.３４６mmol）、塩化銅（II）２００mg（ＭＷ  ９９.０，２.０mmol）及び塩化カルシウム２００mg（ＭＷ  １１０.９９，１.８mmol）を１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlを加え１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ａ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（１９１mg，８５％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５８（ｓ，０.３Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，０.１５Ｈ），４.６７（ｓ，１.７Ｈ），４.７１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，０.１５Ｈ），４.７３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈz，０.１５Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.１５Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.８５Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.１５Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.８５Ｈ），５.２３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈz，０.８５Ｈ），５.８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，０.８５Ｈ），５.８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，０.１５Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.１５Ｈ），６.９０〜８.７５（ｍ，１４Ｈ）
【００２０】
実施例２
化合物（１ｂ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3）５３０mg（ＭＷ  ５３６.６，０.９９mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ  ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ  １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｂ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（５４８mg，９０％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.８１（ｂｓ，３Ｈ），４.１８〜４.６０（ｍ，３Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），４.５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），４.８７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.３Ｈ），７.０４（ｓ，０.７Ｈ），７.２２〜７.５６（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜７.９１（ｍ，４Ｈ）
【００２１】
実施例３
化合物（１ｃ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）５５９mg（ＭＷ  ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ  ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ  １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｃ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（５５８mg，８７％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ）， ４.５５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.９５（ｍ，４Ｈ）
【００２２】
実施例４
化合物（１ｄ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）５５９mg（ＭＷ  ５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、臭化銅（II）５００mg（ＭＷ  １４３.１５，３.５mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ  １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｄ（Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）（５３６mg，７８％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.１３〜４.７２（ｍ，３.５Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０５（ｓ，０.５Ｈ），７.０６（ｓ，０.５Ｈ），７.２３〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.８５〜７.９８（ｍ，４Ｈ）
【００２３】
実施例５
化合物（１ｅ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2Ｃl）５１５mg（ＭＷ  ５１３.０，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ  ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ  １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｅ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（４３２mg，７４％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５２〜４.５０（ｍ，３.４Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），４.８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.４Ｈ），５.５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.４Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.６Ｈ），７.０３（ｓ，０.４Ｈ），７.０５（ｓ，０.６Ｈ），７.２１〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜７.９７（ｍ，４Ｈ）
【００２４】
実施例６
化合物（１ｆ）（Ｒ1＝４−ニトロフタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）６０３mg（ＭＷ  ６０３.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ  ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ  １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｆ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（５４８mg，８０％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.２２〜４.７４（ｍ，４Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），７.０６（ｓ，０.５Ｈ），７.２１〜７.５５（ｍ，１０Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００２５】
実施例７
化合物（１ｇ）（Ｒ1＝４−ニトロフタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3）５８２mg（ＭＷ  ５８１.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ  ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ  １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｇ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（４５８mg，８０％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.７９（ｓ，０.７Ｈ），１.８２（ｓ，０.３Ｈ），４.１９〜４.５８（ｍ，３.３Ｈ），４.５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），５.４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.７Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.３Ｈ），７.００（ｓ，０.７Ｈ），７.０４（ｓ，０.３Ｈ），７.２１〜７.４８（ｍ，１０Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６７〜８.７３（ｍ，２Ｈ）
【００２６】
応用例１
実施例３の反応により得られた化合物（２ｃ）はＣan．Ｊ．Ｃhem.，５６，２８７９（１９７８）記載の方法によりＤＭＦ中酢酸カリウムを反応させると３−アセトキシメチルイソセフェム化合物（４）が得られる。このものは、Ｃan．Ｊ．Ｃhem.，５８，２５０８（１９８０）記載の方法により３'位に必要な置換基（例えばテトラゾールチオ基等）を導入し、７位脱保護を行う。このものの７位に必要なアシルを導入し、３位エステル部位を脱保護すれば生理活性を有する化合物に変換できる。これらの生理活性データはこの文献中に記載されている。
【００２７】
【化７】
0003775820.tif 000006
【００２８】
【発明の効果】
本発明では、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を出発原料とし、高い位置選択性を有する新規ハロゲン化試薬を用いることにより、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造することができる。
本反応は、反応自身新規な反応でありハロゲン化銅（II）と金属ハロゲン化物の組み合わせでアレン化合物に位置選択的にハロゲン化ができる。また、従来、Ｘ，Ｙに対し異なったハロゲン原子を位置選択的に導入することは不可能であったが、本反応では、このような異なったハロゲン原子でさえ位置選択的に目的のハロゲン原子を導入することができる。