(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記〔化１〕：
【化１】
0003845806.tif 000032
〔ここで、
Ｒ1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子がモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチルチオ基、フェニル基、低級アルキル基、低級フェニルアルキレン基、α、β−ナフチル基または下記〔化２〕：
【化２】
0003845806.tif 000033
（ここで、
Ａは炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し、
ＢはＡで定義の原子の一つであり、
ｎ1は０または１であり、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシル基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ3は水素原子、フェニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ4は水素原子またはＲ3に記載の基の一つの基を表す）
の基を表し、
Ｒ2は水素原子またはＲ1に記載の基の一つを表し、
ｎは０〜10の数を表す〕
で表されるα−置換アクリル酸の合成方法において、
下記ａ）〜ｃ）の工程を特徴とする方法：
a)  下記〔化３〕：
【化３】
0003845806.tif 000034
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ｎは〔化１〕で定義のものを表し、Ｒ8は炭素数が１〜４のアルキル基を表す）
で表されるマロン酸アルキルエステルを、下記1)または2)の方法：
1)  アルカリ金属のアルコール溶液中で、下記〔化４〕：
【化４】
0003845806.tif 000035
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ｎは〔化１〕で定義のものを表し、ｙはハロゲン原子を表す）
で表されるハライドを、下記〔化５〕：
【化５】
0003845806.tif 000036
（ここで、Ｒ8は上記定義のものを表す）
で表されるマロン酸エステルと反応させる方法、または
2)  塩基およびカルボン酸の存在下に、下記〔化６〕または〔化７〕：
【化６】
0003845806.tif 000037
【化７】
0003845806.tif 000038
（ここで、Ｒ1、Ｒ2は〔化１〕と同じ定義を有し、ｎは０〜10の数を表す）
で表されるカルボニル化合物を〔化５〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させて下記〔化８〕または〔化９〕：
【化８】
0003845806.tif 000039
【化９】
0003845806.tif 000040
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8は上記定義のものを表し、ｎは０〜10の数を表す）
のエステルを作り、これら〔化８〕または〔化９〕のエステルを触媒水素化して〔化３〕のエステルにする方法、
で作り、
b)  〔化３〕のエステルを塩基水溶液の存在下で鹸化して下記〔化１０〕：
【化１０】
0003845806.tif 000041
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ｎは〔化１〕で定義のものを表す）
のジアシッドを作り、
c)  〔化１０〕のジアシッドを有機塩基およびホルムアルデヒドとマンニッヒ反応させて〔化１〕のアクリル酸にする。
【請求項２】
〔化４〕のハライドが塩素、臭素または沃素の誘導体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカリ金属のアルコール溶液がナトリウムのエタノール溶液またはナトリウムのメタノール溶液である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
クネベナゲル縮合反応で用いる塩基がピペリジンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
クネベナゲル縮合反応で用いるカルボン酸が酢酸または安息香酸である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
〔化８〕または〔化９〕の触媒水素化を触媒としてパラジウム化した炭素を用いる請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
〔化３〕のジエステルの鹸化で用いる塩基水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
マンニッヒ反応で用いる塩基をジエチルアミン、ジメチルアミンおよびピベリジンからなる群の中から選択する請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
下記1)〜5)工程からなる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を用いた下記〔化１１〕：
【化１１】
0003845806.tif 000042
のアクリル酸の合成方法：
1)  ピペリジン等の塩基と酢酸等のカルボン酸との存在下にトルエン等の溶剤中で〔化７〕のカルボニル化合物、ベンズアルデヒドを〔化５〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ、
2)  得られたエステルを触媒水素化し、
3)  得られたジエステルを水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で鹸化し、
4)  酸に戻して下記〔化１２〕：
【化１２】
0003845806.tif 000043
のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、
5)  得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムアルデヒドを作用させて、
〔化１１〕のアクリル酸にする。
【請求項１０】
下記1)〜5)工程からなる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を用いた下記〔化１３〕：
【化１３】
0003845806.tif 000044
のアクリル酸の合成方法：
1)  ピベリジン等の塩基と酢酸等の有機酸との存在下で、トルエン等の有機溶媒中で〔化６〕のカルボニル化合物、ピペラロナールを〔化５〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ、
2)  得られたエステルを触媒水素化し、
3)  得られたジエステルを水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で鹸化し、
4)  酸に戻して下記〔化１４〕：
【化１４】
0003845806.tif 000045
のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、
5)  得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムアルデヒドを作用させて、
〔化１３〕のアクリル酸にする。
【請求項１１】
下記1)〜4)工程からなる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を用いた下記〔化１５〕：
【化１５】
0003845806.tif 000046
のアクリル酸の合成方法：
1)  ナトリウムのエタノール溶液またはメタノール溶液等のアルカリ金属のアルコール溶液中で〔化４〕のＲ1がフェニル基、Ｒ2がメチル基、ｙが塩素、ｎがゼロである塩素誘導体等のハライドを〔化５〕のマロン酸エステルと反応させ、
2)  得られたジエステルを水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で鹸化し、
3)  酸に戻して下記〔化１６〕：
【化１６】
0003845806.tif 000047
のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、
4)  得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムアルデヒドを作用させて、
〔化１５〕のアクリル酸にする。
【請求項１２】
下記〔化１７〕：
【化１７】
0003845806.tif 000048
（ここで、
Ｒ1、Ｒ2は〔化１〕と同じ定義を有し、
ｎは０〜10の数を表し、
Ｒ5は水素原子、直鎖または分岐鎖を有する脂肪属アシル基または芳香属アシル基であり、
Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低級フェニルアルキレン基であり、
ｎ2は０〜10の数を表し、
Ｒ7は、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキレン基、フェニル基、低級フェニルアルキレン基、低級ヒドロキシフェニルアルキレン基、低級アミノアルキレン基、低級グアニジノアルキレン基、低級メルカプトアルキレン基、低級アルキル低級チオアルキレン基、低級イミダゾリルアルキレン基、低級インドリルアルキレン基、低級カルバミルアルキレン基または低級カルボキシアルキレン基を表す)
のＮ-(メルカプトアシル)-アミノ酸の合成方法であって、
１） 請求項１〜11のいずれか一項に記載の方法を用いて〔化１〕の酸を作り、
２）  得られた〔化１〕の酸に式：Ｒ5-ＳＨの硫黄誘導体をミカエル付加反応させて、下記式〔化４４〕の酸にし、
【化４４】
0003845806.tif 000049
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は〔化１７〕で定義のものを表す）
2)  必要な場合には、得られた〔化４４〕の酸を光学分割し、
3)  ラセミ体または光学的に純粋な形の〔化４４〕の酸を下記〔化４５〕：
【化４５】
0003845806.tif 000050
（ここで、Ｒ6、Ｒ7、ｎ2は〔化１７〕で定義のものを表す）
のアミノエステルとカップリングさせて〔化１７〕の誘導体にする、ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
〔化１１〕のアクリル酸を使用して〔化１７〕の誘導体を合成する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
〔化１１〕のアクリル酸を使用してＮ−（ＲＳ）-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル〕 グリシネートを合成する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
〔化１１〕のアクリル酸を使用してＮ−（Ｓ）-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル〕グリシネートを合成する請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
〔化１１〕のアクリル酸を使用してＮ−（Ｒ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル〕 グリシネート合成を合成する請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
〔化１３〕のアクリル酸を使用して〔化１７〕の誘導体を合成する請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
〔化１３〕のアクリル酸を使用してＮ-(Ｓ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3-(3, 4- メチレンジオキシフェニル) プロピル〕-(Ｓ)-アラニンを合成する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
〔化１５〕のアクリル酸を使用して〔化１７〕の誘導体を合成する請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
〔化１５〕のアクリル酸を使用してＮ〔（２Ｓ、３Ｒ）-2-ベンゾイルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルブチル〕-(Ｓ)-アラニンを合成する請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はα−置換アクリル酸の合成方法と、そのＮ-(メルカプトアシル)-アミノ酸誘導体合成での利用とに関するものである。
【０００２】
本発明は、特に、一般式〔化１８〕で表されるα−置換アクリル酸の合成方法に関するものである：
【０００３】
【化１８】
0003845806.tif 000002
【０００４】
〔ここで、
Ｒ1 は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子がモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェニル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチルチオ基、フェニル基、低級アルキル基、低級フェニルアルキレン基、α、β−ナフチル基または下記〔化１９〕：
【０００５】
【化１９】
0003845806.tif 000003
【０００６】
（ここで、
Ａは炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し、
ＢはＡで定義の原子の一つであり、
ｎ1 は０または１であり、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ3 は水素原子、フェニル基、低級アルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ4 は水素原子またはＲ3 に記載の基の一つの基を表す）
の基を表し、
Ｒ2 は水素原子またはＲ1 に記載の基の一つを表し、
ｎは０〜10の数を表す〕。
【０００７】
本発明方法で得られる〔化１８〕の誘導体は特に〔化２０〕で表されるＮ-(メルカプトアシル)-アミノ酸の合成で利用される：
【０００８】
【化２０】
0003845806.tif 000004
【０００９】
（ここで、
Ｒ1 、Ｒ2 は〔化１８〕と同じ定義を有し、
Ｒ5 は水素原子、直鎖または分岐鎖を有する脂肪属アシル基または芳香属アシル基であり、
Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低級フェニルアルキレン基であり
Ｒ7 は、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキレン基、フェニル基、低級フェニルアルキレン基、低級ヒドロキシフェニルアルキレン基、低級アミノアルキレン基、低級グアニジノアルキレン基、低級メルカプトアルキレン基、低級アルキル低級チオアルキレン基、低級イミダゾリルアルキレン基、低級インドリルアルキレン基、低級カルバミルアルキレン基または低級カルボキシアルキレン基を表す) 。
ｎ、ｎ2 は０〜10の数を表す)
【００１０】
低級アルキル基とは炭素数が１〜６、好ましくは１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキル基を意味する。
低級アルキレン基とは炭素数が１〜６、好ましくは１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキレン基を意味する。
アルキル基とは炭素数が１〜20の直鎖または分岐鎖を有するアルキル基を意味する。
シクロアルキル基とは炭素数が３〜７の飽和リングを意味する。
【００１１】
好ましい〔化２０〕の化合物は下記の〔化２１〕、〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕および〔化２５〕に対応する化合物である：
1)  ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート
【００１２】
【化２１】
0003845806.tif 000005
2)  ベンジル−Ｎ−（Ｓ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル〕グリシネート
【００１３】
【化２２】
0003845806.tif 000006
3)  ベンジル−Ｎ−（Ｒ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート
【００１４】
【化２３】
0003845806.tif 000007
4)  ベンジル−Ｎ-(Ｓ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3-(3, 4- メチレンジオキシフェニル) プロピル〕-(Ｓ)-アラニン
【００１５】
【化２４】
0003845806.tif 000008
5)  ベンジル−Ｎ〔（２Ｓ、３Ｒ)-2-ベンゾイルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルブチル〕-(Ｓ)-アラニン
【００１６】
【化２５】
0003845806.tif 000009
【００１７】
〔化２０〕の化合物は医薬として好ましい特性を有しており、特にある種の酵素、例えば中性エンドペブチターゼ（EC 3.4.24.11) やアンギオテンシンの転換酵素（EC 3.4.15.1)に対して抑制効果を有している。従って、〔化２０〕の化合物を投与すると、エンケファリンやナトリウム排泄増加心房ファクターを不活性化したり、アンギオテンシンをＩからIIへ転換させる役目をするこれら酵素の活性を低下または抑制することができる。治療上では、これら化合物は腸の抗分泌(antisecretory) 活性または抗高血圧(antihypertensive)活性を示し、心臓機能不全の治療に利用することができる。これらの化合物は骨粗鬆症(osteoporosis)の治療でも利用される (WO 94/21242)。
【００１８】
【従来の技術】
〔化２０〕の化合物、特に〔化２１〕の化合物と、その製造方法および利用法は欧州特許第 038,758号に記載されている。
〔化２０〕の化合物、特に〔化２２〕と〔化２３〕の化合物と、その製造方法および利用法はフランス特許第 2.623,498号に記載されている。
〔化２０〕の化合物、特に〔化２４〕の化合物と、その製造方法および利用法は欧州特許第 419,327号に記載されている。
【００１９】
〔化１８〕の誘導体の工業的合成方法を記載した文献は少ない。上記欧州特許第 419,327号と欧州特許出願第 539,848号にはマロン酸 (モノ酸) にマンニッヒ反応を用いることが開示されているが、この方法では〔化１８〕のアクリル酸は直接得られず、対応するエステルしか得られないため、収率が悪い。欧州特許出願第 539,848号にはホルムアルデヒドとアルキルフォスフォノエステルのアニオンとをウィッテッヒ(Wittig)反応させてアクリルエステルを合成している。この方法には強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在が必要で、収率も良くない。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、使用が容易で、コストの安い出発原料を用いることができ、しかも、高い収率で〔化１８〕のアクリル酸を直接得ることができる〔化１８〕のアクリル酸の工業的合成方法を提供することにある。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
本発明方法の基本的特徴は、出発原料として〔化２６〕で表されるマロン酸アルキルエステルを用いる点にある：
【００２２】
【化２６】
0003845806.tif 000010
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表し、Ｒ8 は炭素数が１〜４のアルキル基を表す）
【００２３】
【発明の実施の形態】
〔化２６〕のマロン酸アルキルエステルは、アルカリ金属のアルコール溶液中で、下記〔化２７〕：
【００２４】
【化２７】
0003845806.tif 000011
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表し、Ｙはハロゲン原子を表す）
で表されるハライドを、下記〔化２８〕：
【００２５】
【化２８】
0003845806.tif 000012
（ここで、Ｒ8 は上記定義のものを表す）
で表されるマロン酸エステルと反応させることによって得られる。
【００２６】
〔化２６〕の化合物のマロン酸合成を行うのに用いられる〔化２７〕のハライドは塩素、臭素または沃素の誘導体であるのが好ましい。
〔化２６〕の化合物のマロン酸合成を行うアルカリ金属のアルコール溶液は例えばナトリウムのエタノール溶液またはナトリウムのメタノール溶液にすることができる。
【００２７】
また、〔化２６〕で表されるマロン酸アルキルエステルは、塩基およびカルボン酸の存在下で下記方法で作ることもできる。すなわち、下記〔化２９〕または〔化３０〕：
【００２８】
【化２９】
0003845806.tif 000013
【００２９】
【化３０】
0003845806.tif 000014
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 は〔化１８〕と同じ定義を有し、ｎは０〜10の数を表す）で表されるカルボニル化合物を〔化２８〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させて下記〔化３１〕または〔化３２〕：
【００３０】
【化３１】
0003845806.tif 000015
【００３１】
【化３２】
0003845806.tif 000016
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 は上記定義のものを表し、ｎは０〜10の数を表す）のエステルを作り、これら〔化３１〕または〔化３２〕のエステルを触媒水素化して〔化２６〕のエステルにする。
【００３２】
クネベナゲル縮合反応で用いる塩基はピペリジンが好ましく、クネベナゲル縮合反応で用いるカルボン酸は酢酸または安息香酸にすることができる。
〔化２６〕のエステルは、〔化３１〕または〔化３２〕の触媒水素化で得られる。触媒水素化触媒としてパラジウム化した炭素(charcoal)を用いることができる。
【００３３】
本発明の〔化１８〕のアクリル酸の合成方法では、先ず最初に、上記のように〔化２７〕のハライドから出発するか、〔化２９〕または〔化３０〕のカルポニル化合物から出発してクネベナゲル縮合反応を用いるかのいずれかで、〔化２６〕のマロン酸エステルを作る。
次いで，〔化２６〕のエステルを塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して下記〔化３３〕：
【００３４】
【化３３】
0003845806.tif 000017
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１８〕で定義のものを表す）
のジアシッドを作る。
【００３５】
〔化１８〕のアクリル酸は〔化３３〕のジアシッドを有機塩基およびホルムアルデヒドとマンニッヒ反応させて得られる。
【００３６】
マンニッヒ反応で用いる塩基はジエチルアミン、ジメチルアミンおよびピベリジンからなる群の中から選択するのが好ましい。
【００３７】
本発明方法は下記〔化３４〕、〔化３５〕および〔化３６〕のアクリル酸の合成に特に適している：
【００３８】
【化３４】
0003845806.tif 000018
【００３９】
【化３５】
0003845806.tif 000019
【００４０】
【化３６】
0003845806.tif 000020
【００４１】
〔化２９〕のカルボニル化合物から出発して〔化３４〕または〔化３５〕のアクリル酸を作り、〔化２６〕のマロン酸エステルを作る場合の本発明方法は下記1)〜5)の工程になる：
1)  ピペリジン等の塩基と酢酸等のカルボン酸との存在下にトルエン等の溶剤中でベンズアルデヒド（〔化３４〕のアクリル酸を作る場合）またはピペロナール(piperonal)(〔化３５〕のアクリル酸を作る場合）を〔化２８〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ、
2)  得られたエステルを、例えばパラジウム化した炭素の存在下で、触媒水素化し、
3)  得られたジエステルをアルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウムで鹸化し、
4)  酸に戻して下記〔化３７〕または〔化３８〕：
【００４２】
【化３７】
0003845806.tif 000021
【００４３】
【化３８】
0003845806.tif 000022
のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、
5)  得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムアルデヒドを作用させて、
〔化３４〕または〔化３５〕のアクリル酸にする。
【００４４】
本発明方法を、〔化２７〕のハライドから出発して〔化３６〕のアクリル酸を作り、〔化２６〕のマロン酸エステルを作る場合に適用した場合は下記1)〜4)の工程になる：
1)  ナトリウムのエタノール溶液またはメタノール溶液等のアルカリ金属のアルコール溶液中で〔化２７〕のハライド、例えば 1- クロロ-1- フェニルエタンを〔化２８〕のマロン酸エステルと反応させ、
2)  得られたジエステルをアルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液で鹸化し、
3)  酸に戻して下記〔化３９〕：
【００４５】
【化３９】
0003845806.tif 000023
のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、
4)  得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムアルデヒドを作用させて、
〔化３６〕のアクリル酸にする。
【００４６】
本発明方法で得られた〔化１８〕のアクリル酸は〔化２０〕のＮ-(メルカプトアシル) アミノ酸の合成で有利に利用することができ、特に〔化２１〕、〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕および〔化２５〕のアミノ酸誘導体の合成に適している。
【００４７】
アクリル酸からＮ-(メルカプトアシル) アミノ酸を合成する方法は既に公知であり、例えば欧州特許第 419,327号に記載されている。このＮ-(メルカプトアシル) アミノ酸は例えば下記一連の工程で合成できる：
1)  アクリル酸に式：Ｒ5-ＳＨの硫黄誘導体をミカエル付加反応させて、〔化４０〕の酸にし、
【００４８】
【化４０】
0003845806.tif 000024
（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 は〔化２０〕で定義のものを表す）
2)  必要な場合には得られた〔化４０〕の酸を溶解し、
3)  ラセミ体または光学的に純粋な形の〔化４０〕の酸を、カップリング材、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、下記〔化４１〕：
【００４９】
【化４１】
0003845806.tif 000025
（ここで、Ｒ6 、Ｒ7 、ｎ2 は〔化２０〕で定義のものを表す)
のアミノエステルとカップリングさせて〔化２０〕の誘導体にする。
【００５０】
【化４２】
0003845806.tif 000026
【００５１】
【実施例】
以下、本発明方法を用いた実施例を説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
アクリル酸ベンジル（化３４〕
方法Ａ（ジエチルマロネートからの合成）
段階１：ジエチルベンジリデンマロネート
容積が２リットルの３首フラスコ中に60ｇ (565.39モル) のベンズアルデヒドと、90.56 ｇ(565.39 モル) のジエチルマロネートと、3.85ｇ(42.21モル) のピペリジンと、130 mlのトルエンと、2.71ｇ(45.16モル) の酢酸とを導入する。
３首フラスコにディーンスターク(Dean & Stark)装置と、冷却器とを付け、攪拌しながら３時間30分間還流する。12.7 ml の水が回収される。反応混合物を室温へ戻す。
【００５２】
段階２：ジエチルベンジルマロネート
反応混合物溶液を 450 ml の水素化装置(hydrogenator)に入れ、10％パラジウム化チャコール３ｇを入れ、水素で３回パージする。水素を15バールの圧力まで入れる。初期温度は27℃である。
１時間15分攪拌後、温度は39℃になり、圧力は８バールになる。
さらに水素を供給して、圧力を12バールに上げ、さらに２時間約55℃に加熱する。次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧する。溶液を多孔度No. ４の焼結ガラスで濾過する。
【００５３】
段階３：マロン酸ベンジル（化３７）
上記の溶液を１リットル容の３首フラスコへ移し、117 ml (1.412 モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水溶液と、117 mlの水とを順次添加する。
激しく攪拌し、混合物を２時間45分間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、コニカルグラスに移して有機相を分離する。
水相を約 10 ℃に冷却し、激しく攪拌し、115 mlの 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）で酸性にする。酢酸エチルで抽出し（最初は 100 ml 、次は 70 ml) 、両方を合わせる。
【００５４】
段階４：アクリル酸ベンジル（化３４）
上記溶液を約 10 ℃まで冷却する。
攪拌しながら 30 ℃を越えないようにして 58.3 ml (564.63モル) のジエチルアミンを加え、次いで、26.8ｇ (848.66モル) のパラホルムアルデヒドを添加する。 CO2の放出が終わると溶液は透明になる。
還流開始時の温度は 61 ℃であるが、最後には 72 ℃になる。次いで、混合物を約 10 ℃まで冷却し、50 ml の水で希釈し、 20 ℃を越えないようにしながら50 ml の 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）で酸性化する。
混合物を分離フラスコに移して水相を分離する。回転蒸発器で酢酸エチル相を濃縮して油状生成物を得る。100 mlの水を加え、酢酸エチルの蒸発を終わると、酸の沈澱が観察される。懸濁液を攪拌し、10℃まで冷却し、濾過し、100 mlの水で２回洗浄する。塩を一定量になるまで P2O5 とKOH 上で乾燥する。 77.3 ｇの白色の塩が得られる。
【００５５】
0003845806.tif 000027
【００５６】
方法Ｂ（ジメチルマロネートからの合成）
段階１：ジメチルベンジリデンマロネート
１リットル容の３首フラスコ中に60ｇ (565.39モル) のベンズアルデヒドと、77ｇ(565.32 モル) のジメチルマロネートと、3.85ｇ(42.21モル) のピペリジンと、130 mlのトルエンと、2.71ｇ(45.16モル) の酢酸とを導入する。
３首フラスコにディーンスターク装置と、冷却器とを付け、攪拌しながら３時間還流する。15mlの水が回収される。反応混合物を室温へ戻す。
【００５７】
段階２：ジメチルベンジルマロネート
反応混合物溶液を 450 ml の水素化装置に入れ、10％パラジウム化チャコール３ｇを入れ、水素で３回パージする。水素を15バールの圧力まで入れる。初期温度は 22 ℃である。
20分間攪拌後、温度は 56 ℃になり、圧力は６バールになる。
さらに水素を供給して、圧力を15バールに上げ、さらに１時間30分間約55℃に加熱する。次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧する。溶液を多孔度No. ４の焼結ガラスで濾過する。
【００５８】
段階３：マロン酸ベンジル（化３７）
上記の溶液を１リットル容の３首フラスコへ移し、117 ml (1.412 モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水溶液と、117 mlの水とを順次添加する。
激しく攪拌し、混合物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、コニカルグラスに移して有機相を分離し、水相を冷却し、激しく攪拌し、115 mlの 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）で酸性にする。酢酸エチルで抽出し（最初は 100 ml 、次は70 ml)、両方を合わせる。
【００５９】
段階４：アクリル酸ベンジル（化３４）
上記溶液を水−氷浴で冷却する。攪拌しながら30℃を越えないようにして58.3ml(564.63 モル) のジエチルアミンを加え、次いで、26.8ｇ (848.66モル) のパラホルムアルデヒドを添加する。
混合物をさらに 30 分間還流する。 CO2の放出が終わると溶液は透明になる。次いで、混合物を水−氷浴で冷却し、50 ml の水で希釈し、50 ml の 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）で酸性化する。酸性の水相を分離し、回転蒸発器で有機相を濃縮して油状生成物を得る。100 mlの水を加え、酢酸エチルの蒸発を終わると、酸の沈澱が観察される。
懸濁液を攪拌し、水−氷浴で約15℃まで冷却し、濾過する。沈澱物を100 mlの水で２回洗浄する。沈澱物が一定量になるまで P2O5 とKOH の上で乾燥すると、71.86 ｇの白色固体が得られる。
収率 (４段階全体で) ：  78％
融点                ：  69℃ (Kofler)
【００６０】
実施例２
アクリル酸ピペロニル（化３５〕
段階１：ジエチルピペロニリデンマロネート
容積が１リットルの３首フラスコ中に50ｇ (333.04モル) のピペロナールと、53.34 ｇ(333.04 モル) のジエチルマロネートと、2.26ｇ(26.59モル) のピペリジンと、110 mlのトルエンと、1.6 ｇ(26.66モル) の酢酸とを導入する。
３首フラスコにディーンスターク装置と、冷却器とを付け、攪拌しながら３時間30分間還流する。７mlの水が回収される。反応混合物を室温へ戻す。
【００６１】
段階２：ジエチルピペロニルマロネート
反応混合物溶液を 450 ml の水素化装置に入れ、10％パラジウム化チャコール2.5 ｇを入れ、水素で３回パージする。攪拌下に水素を15バールの圧力まで入れる。初期温度は 20 ℃である。
１時間攪拌後、温度は 29 ℃になり、圧力は10バールになる。さらに水素を供給して、圧力を15バールに上げ、２時間30分間約55℃に加熱する。次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧し、溶液を多孔度No. ４の焼結ガラスで濾過し、20mlのトルエンで洗浄する。
【００６２】
段階３：マロン酸ピペロニル（化３８）
上記の溶液を１リットル容の３首フラスコへ移し、69ml (833.17モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水溶液と、69mlの水とを順次添加する。
激しく攪拌し、混合物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、コニカルグラスに移して有機相を分離し、水相を水−氷で冷却し、激しく攪拌する。90mlの酢酸と、70 ml の 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）とを順次添加する。
分液ロートに移して有機相を回収する。水相は60mlの酢酸エチルで抽出し、両方を合わせる。
【００６３】
段階４：アクリル酸ピペロニル（化３５）
上記溶液を 500 ml 容のコニカルフラスコに移し、激しく攪拌する。34.3 ml (332.19 モル) のジエチルアミンを加える（２分間以上かけて添加）と50℃になる。次いで15.7ｇ(497.16 モル) のパラホルムアルデヒドを添加する。
混合物の沈澱が観察される。混合物をさらに 30 分間還流する。 CO2の放出が終わると溶液は透明になる。還流開始時の温度は 61 ℃で、終わりは 72 ℃である。次いで、混合物を氷浴で冷却し、40 ml の水で希釈し、30mlの35％HCl(ｐＨ＝１）で酸性化する。沈澱が観察される。沈澱物を濾過し、濾液を分液ロートに入れ、水相を分離し、酢酸相を 60 mlの水で希釈し、有機相を回転蒸発器で減圧濃縮する。沈澱が観察される。沈澱物を約10℃まで冷却し、濾過する。沈澱物を100 mlの水で２回洗浄し、２つの沈澱物を合わせる。得られた 77.06ｇの固体を一定量になるまで P2O5 とKOH の上で乾燥すると、58.51 ｇの白色固体が得られる。
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【００６４】
実施例３
2-(1-フェニルエチル) アクリレート（化３６〕
段階１：ジエチル (1-フェニルエチル) マロネート
３首フラスコ中に58.7ｇ (417.79モル) の 1- クロロ-1- フェニルエタンと、280 ｇ(1.75 モル) のジエチルマロネートを入れる。35ｇ(1.086モル) のナトリウムと640 mlのエタノールとから作った溶液を加え、攪拌しながら５時間還流する。エタノールを回転蒸発器で蒸発させ、残差を水(150ml) とエチルエーテル(300ml) とで採り、水相を除去し、有機相を水で洗浄して中性ｐＨにする。
エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮する。得られた油状残差をベーンポンプを用いて蒸留して過剰なジエチルマロネートを除去する。
蒸留残差にジエチル (1-フェニルエチル) マロネートが含まれる。
重量：   102.5ｇ
収率：    92％
【００６５】
段階２：マロン酸- 1-フェニルエチル（化３９〕
92.44 ｇ(250.15 モル) のジエチル (1-フェニルエチル) マロネート（上記段階１）中に、72.5 ml (875.43 モル) の35％濃度の水酸化ナトリウム水溶液と、290 mlの水とを添加する。
混合物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、エタノールを回転蒸発器で蒸発除去する。水相を冷却し、濃縮 HClで酸性化する (ｐＨ＝１）。エチルエーテルで抽出する（200 mlで２回）。エーテル相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。マロン酸- 1-フェニルが白色固体として得られる。
重量：  70.7ｇ
収率：   97 ％
融点： 136℃ (Kofler)
【００６６】
段階３：マロン酸- 2-（1-フェニルエチル（化３６〕
段階１で得られた70.7ｇ (339.90モル) のマロン酸- 1-フェニルを 450 ml の酢酸エチルに加えたものに、35.1 ml(339.94モル) のジエチルアミンと、16.1ｇ(509.83 モル) のパラホルムアルデヒドとを順次添加する。
混合物を30分間還流する。二酸化炭素の放出が終わると溶液は透明になる。
反応混合物を氷浴で冷却し、40 ml の水で希釈し、35％ HClでｐＨ＝１に酸性化する。水相を分離し、有機相を 60 mlの水で洗浄し、真空濃縮する。沈澱物を濾過し、100 mlの水で２回洗浄する。得られた 59.17ｇの固体を一定量になるまで減圧乾燥し、 P2O5 上で乾燥する。
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【００６７】
実施例４〜９
実施例３の方法で〔化１８〕のアクリル酸を得た。ただし、実施例６〜８では市販のジエチルマロネートを用いた。
【００６８】
【化４３】
0003845806.tif 000030
【００６９】
【表１】
0003845806.tif 000031
【００７０】
実施例10
ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート〔化２１〕
段階１：3-フェニルプロピオン酸-2- アセチルチオメチル
丸底フラスコに 10 ｇ(61.7 モル) の安息香酸と、7.1 mlのチオ酢酸 (1.6 当量) とを入れ、冷却器と、CaCl2 トラップとを取付ける。
混合物を 70 ℃に加熱し、24時間攪拌する。
過剰なチオ酢酸は減圧蒸発させる (１mm、60℃) 。
黄色のペーストを 50 mlのエーテルで３回取り出す。各回毎にエーテルを常圧濃縮し、残差を減圧乾燥する。これらの工程は痕跡として残るチオ酢酸を除去するための工程である。
14ｇの極めて粘性のある黄色い油状物が得られる (収率 95 ％) 。
【００７１】
段階２：ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート〔化２１〕
70 ml の無水ＴＨＦに 10 ｇ (42モル) の 3- フェニルプロピオン酸-2- アセチルチオメチルを溶かした溶液を丸底フラスコに入れ、磁気攪拌器と CaCl2トラップとを取付ける。
フラスコを氷浴で約０〜−５℃に冷却し、ベンジルパラトルエンスルホムート塩 (42モル) を添加し、次いで、80mlのクロロホルムに5.75 ml のトリエチルアミン (42モル) を溶かした溶液と、60mlの無水ＴＨＦに 6.3ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール (42モル) を溶かした溶液と、50mlの CHCl3に 8.65 ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド (42モル) を溶かした溶液とを順次添加する。
【００７２】
混合物を０℃で１時間攪拌し、常温で約６時間攪拌する。
ＤＣＵ沈澱物を濾別し、濾液を酢酸エチル (100 ml) で採取する。沈澱したＤＣＵを再度濾別し、有機相を洗浄する (20mlの水で１回、20mlのNaHCO3の飽和溶液で３回、20mlの水で１回、20mlのNaClの飽和溶液で１回の順) 。
硫酸ナトリウム上で蒸発し、蒸発乾固する。
得られた白色固体残差をエーテルから再結晶する。
ベンジルエーテルの例：
重量＝ 14.6 ｇ
収率＝ 90 ％
融点＝ 89 ℃
ＴＬＣ（シリカゲル）Ｒｆ（CHCl3/MeOH/ 水：9/1/sat)＝0.80