(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部を血液が循環する体外循環チューブ（多重管構造を除く）とダイアライザーを含む血液浄化療法用装置において、
該装置を循環する血液が、波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被曝することを抑制する機構を設けたことを特徴とする血液浄化療法用装置。
【請求項２】
該波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の被曝の抑制が、一酸化窒素の発生を抑制することを特徴とする、請求項１記載の血液浄化療法用装置。
【請求項３】
該体外循環チューブの外周および／またはダイアライザーの外筒に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を塗装したことを特徴とする、請求項１または２記載の血液浄化療法用装置。
【請求項４】
該体外循環チューブの外周および／またはダイアライザーの外筒に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材で被覆したことを特徴とする、請求項１または２記載の血液浄化療法用装置。
【請求項５】
該体外循環チューブが波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を含む層を有するものである、請求項１記載の血液浄化療法用装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血液浄化療法用装置に関し、より詳細には、体外循環チューブおよび／またはダイアライザーに、体外循環チューブやダイアライザー内を循環する血液が波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被曝することを抑制するような機構を設けたものである血液浄化療法用装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液浄化療法が必要な疾患として慢性腎不全がある。臨床的には腎疾患の進展によって腎機能がほぼ廃絶した状態をいい、あらゆる腎疾患の最終段階である。この慢性腎不全は、腎機能の低下によって腎臓が血液中の老廃物を濾過、排泄する能力がなくなった状態であり、尿毒症を防ぐために患者の血液を体外循環下にダイアライザーに誘導し、その内部で半透膜を介して透析液と接することにより、血液中の有毒成分を浄化療法液中に排出させ、再び血液を生体内に戻す血液浄化療法が行われている。いまだに慢性腎不全を治癒させる治療薬がないため、腎不全の進行を遅らせて浄化療法の導入時期を遅らせる保存的療法にとどまる。そして慢性的な腎不全患者では、血液浄化療法が生命の維持に不可欠となるため、併発する低血圧症や血管障害などの改善等がクオリティーオブライフの向上に重要な問題となっている。
【０００３】
一方、体内で産生される一酸化窒素は、血管平滑筋を弛緩させ、血圧降下をおこすことが知られている。これを裏付けるものとして、狭心症の治療薬ニトログリセリンやニトロプルシドを服用した場合の血圧の降下がある。この理論として、ニトログリセリンなどが平滑筋に作用する際に放出する一酸化窒素の影響が考えられる。すなわち、一酸化窒素は細胞膜を通過して細胞質内の可溶性グアニル酸シクラーゼの鉄イオンに結合してこれを活性化し、サイクリックＧＭＰを生成させる。サイクリックＧＭＰは細胞内のカルシウムイオンを減少させることが知られており、これによって平滑筋が弛緩し、血管拡張作用を発揮すると考えられる。
【０００４】
このような一酸化窒素を発生させる生体内の産生系として、内皮細胞のほかに、哺乳動物の多くの細胞質にはアルギニンのグアニジン基の窒素からＮＡＤＰＨを補酵素として一酸化窒素を生成する一酸化窒素合成酵素が存在することが知られている。この酵素は、カルモジュリンによって活性化されるので、イノシトールリン脂質代謝回転−カルシウムイオン動員系に連動して一酸化窒素を介しサイクリックＧＭＰを生成し、平滑筋に作用して血管拡張作用を発揮する。また、アルギニンやその類似体から一酸化窒素合成酵素によらず、活性酸素の作用で一酸化窒素を発生する系も発明者らによって報告されている。血液浄化療法を必要とする腎不全患者では、一酸化窒素合成酵素を阻害するアルギニンやその類似体の体内蓄積が知られており、血液浄化療法によりこれらの阻害物質が除去されるため一酸化窒素の産生が増加し、低血圧が惹起されるとの説も提唱されている。また、一酸化窒素は血管拡張による血圧低下作用ばかりでなく、強力な酸化促進因子であり、その過剰な発生は生体内過酸化現象を惹起し、動脈硬化や発癌にも関連しうると考えられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このように、血液浄化療法患者に血圧低下が発生しやすいこと、および一酸化窒素によって血管が拡張し血圧が低下することは知られているが、血液浄化療法患者における一酸化窒素の発生を防いで血圧低下を防止する試みはなされていない。本願は、血液浄化療法中の一酸化窒素の産生を抑制することにより血圧低下を防止し、更に一酸化窒素に由来する生体内酸化現象を抑制することを目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、血液透析操作のために体外に導出させた血液中の一酸化窒素の濃度に着目し、血液透析を血液が波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の照射を受けないようにして行ったところ、血液透析装置内を循環する血液中の一酸化窒素量が経時的に減少することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の（１）〜（６）を提供するものである。
【０００７】
（１）  内部を血液が循環する体外循環チューブ（多重管構造を除く）とダイアライザーを含む血液浄化療法用装置において、
該装置を循環する血液が、波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被曝することを抑制する機構を設けたことを特徴とする血液浄化療法用装置。
【０００８】
（２）  該波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の被曝の抑制が、一酸化窒素の発生を抑制することを特徴とする、上記（１）記載の血液浄化療法用装置。
【０００９】
（３）  該体外循環チューブの外周および／またはダイアライザーの外筒に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を塗装したことを特徴とする、上記（１）または（２）記載の血液浄化療法用装置。
【００１０】
（４）  該体外循環チューブの外周および／またはダイアライザーの外筒に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材で被覆したことを特徴とする、上記（１）または（２）記載の血液浄化療法用装置。
【００１１】
（５）  該体外循環チューブが波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を含む層を有するものである、上記（１）記載の血液浄化療法用装置。
【００１２】
（６）  該体外循環チューブが少なくとも２層からなり、その体外循環チューブの血液接触層以外の層に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断層を形成したものである、上記（５）記載の血液浄化療法用装置。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、内部を血液が循環する体外循環チューブ（多重管構造を除く）とダイアライザーを含む血液浄化療法用装置において、波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被曝することを抑制する機構を設けたことを特徴とする血液浄化療法用装置である。
【００１４】
本発明によれば、透析中の血液に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の被曝を抑制する機構を設けたために、該波長の電磁波の照射によって発生する酸化ストレスを低減することができ、血液中の一酸化窒素の発生量を減少させて一酸化窒素による低血圧を改善することができる。
【００１５】
従来から一酸化窒素の発生要因は、血管内皮細胞に恒常的に存在する一酸化窒素合成酵素に加え、炎症などによるマクロファージの誘導型酵素によるものが知られているが、波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波照射によって血液中の一酸化窒素量が増加することは知られていなかった。一方、従来の血液透析装置は、装置内を循環する血液が紫外線や可視光線の照射に対して特別の配慮がなされておらず、患者の血液は透明な体外循環チューブおよびダイアライザーを循環し、紫外線や可視光線、特に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波による酸化ストレスを受けていると考えられる。そこで、実際に蛍光灯の光を遮断して血液透析を行ったところ、血液中の一酸化窒素の発生が抑制されたのである。
【００１６】
そこで、血液透析時における波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の影響を調べるために、７例の血液透析患者について透析前の一酸化窒素の酸化代謝産物であるＮＯｘ（ＮＯ2とＮＯ3の合計）量を１とした場合の浄化療法１時間後、２時間後、３時間後および４時間後のＮＯｘの経時的変化を観察した。この結果を示したのが図１であるが、repeated one way ANOVA検定において光遮断群は通常の浄透析方法による群より統計学的に有意にＮＯｘは低値を示した（Ｐ＝０．０２４）。このような見地は、従来全く知られていないことである。なお、ＮＯｘを測定したのは、一酸化窒素自体は不安定であるためその代謝物を測定したからである。
【００１７】
一方、血液透析は１回に約４時間を必要とし、慢性腎不全患者にとっては血液透析の反復が必須である現状を鑑みれば、血液透析などの血液浄化療法用装置の外部からの波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の照射時間が年間４００〜６００時間におよぶ。腎不全患者における浄化療法時の波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波被曝を抑制し、血液の酸化を防止することは、これら患者の生命予後の改善や合併症の予防に極めて有用である。
【００１８】
従って、本発明の対象となる血液浄化療法用装置は、内部を血液が循環する体外循環チューブとダイアライザーを含む血液浄化療法用装置であって、少なくとも体外循環チューブおよび／またはダイアライザーのいずれかが該血液に波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被曝を抑制する機構を設けたものであれば、その他の機構は従来公知のいずれの装置も使用することができる。例えば、血液浄化療法に用いられる装置としては、図２に示すような血液浄化療法用装置がある。具体的には、患者の静脈に連結させた体外循環チューブ１０に血液ポンプ３０を接続させて該チューブ内を流れる血液をダイアライザー５０に導入する。ダイアライザー５０によって有害物質を除去された血液は、エアートラップ６０を経たのちに患者に戻される。なお、このような血液浄化療法用装置では、体外循環チューブ１０に分岐チューブ１１を介して補液供給器２０内の補液を供給し、分岐チューブ１２から注入ポンプ４０内のヘパリン等の抗血液凝固剤を供給すること一般的である。該ダイアライザー５０は中空糸膜が内包し、該中空糸膜内を流れる血液と浄化療法液供給装置５４から供給される浄化療法液との液−液接触によって血液内の不用物を浄化療法液側に除去する。なお、該浄化療法液は、濃厚浄化療法液５５と希釈用脱イオン水５６とを浄化療法液供給装置５４内で混合し、モニター５３内のポンプを介してダイアライザー５０に循環させる。ダイアライザー５０に導入され血液内の不用物を包含した浄化療法液は、チューブ５１または５２を経てモニター５３から排液５７として廃棄される。なお、本発明の血液浄化療法用装置においては、その内部を血液が流通する体外循環チューブ１０、１３、１４の各所に気泡検知用のセンサーを設けたり、該センサーの制御装置等の、他の付属設備を配置することもできる。
【００１９】
本発明の血液浄化療法用装置は、図２における体外循環チューブ１０、１３もしくは１４、またはダイアライザー５０、エアートラップ６０など、その内部を血液が循環するチューブや装置において、血液への波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の照射を抑制する機構を設けたものであり、浄化療法操作の際に血液に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波が照射されることで生ずる一酸化窒素と血液内成分の酸化の発生を防止して、血圧の低下と過酸化脂質の産生を抑制することができる。
【００２０】
具体的には、少なくとも体外循環チューブ１０、１３および1４の外周を波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波を遮断する金属製の遮光性部材、例えばアルミ箔等で被覆する方法がある。同様に、ダイアライザー５０やエアートラップ６０の外筒をアルミ箔などの金属製波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮光性部材等で被覆する。なお、ダイアライザー５０やエアートラップ６０などの外筒自体をステンレススチールなどで製造してもよい。
【００２１】
さらに、このような体外循環チューブやダイアライザーに波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波抑制機構を設けるのではなく、体外循環チューブやダイアライザーを波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の透過を抑制できる収納庫に設置してもよい。具体的には、図２における破線で示す部分を遮光性収納庫内に入れる。いずれにしても浄化療法中の血液に対する波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波の照射が抑制されるからである。
【００２２】
しかしながら、上記のように金属製遮光性部材で浄化療法用チューブを被覆し、または体外循環チューブやダイアライザーを遮光性収納庫内に設置した場合には、血液浄化療法中の血液が肉眼で観察できないという不都合がある。そこで、実際的に血液内の一酸化窒素の発生や過酸化脂質の産生を抑制する特定波長の波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波のみの照射を遮断する機構であることことがより好ましい。
【００２３】
このような血液に対する波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の照射を抑制する方法としては、従来公知の体外循環チューブの外周および／またはダイアライザーの外筒に波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波遮断剤を塗装する方法がある。また、浄化療法用チューブの外周および／またはダイアライザーの外筒に波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波遮断材で被覆してもよい。更に、体外循環チューブが、波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波遮断剤を含む層を設けたものであってもよい。
【００２４】
特に、体外循環チューブに波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を含ませるためには、従来公知の体外循環チューブ用の樹脂組成物に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を混練すればよい。一般に、管内を血液が流通するチューブとしては血液成分付着による膜の劣化や抗血栓性、滅菌性などの特性が要求され、感染などに対する衛生面での認識の高まりからディスポーザブルな使用および使用後の燃焼廃棄が求められる。これに伴い安価なポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン系樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエステル系エラストマー樹脂、ポリアミド樹脂などからなる単層構造のチューブが使用されている。従って本発明ではこのような樹脂のいずれのものも使用することができる。
【００３２】
また、チューブ用組成物には、更に一般に配合する公知の他の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、レベリング剤、顔料分散剤、抗酸化剤、粘性改質剤、耐光安定剤、金属不活性化剤、過酸化物分解剤、塑剤、防食剤、静電防止剤等の各種添加剤がある。
【００３３】
そして、体外循環チューブやダイアライザーの外筒に、上記した波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を含有する波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤含有塗料を塗装したり、該フィルム用組成物からフィルムを得て、これを波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材として被覆させる。このようなフィルムが熱による収縮性を有する場合には、従来の体外循環チューブの表面にこのフィルムを載せ、ついで加熱することで該フィルムを体外循環チューブの上に被覆させることができる。
【００３４】
また、上記波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波遮断剤を含むチューブ用組成物で体外循環チューブを製造するには、従来公知の方法で押出成型などによって成型する。
【００３５】
また、本発明の血液浄化療法用装置は、従来公知の装置のディスポーザブルな体外循環チューブをそのまま使用するものであって、該チューブに波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断用の外筒を被せる仕組みであってもよい。図３にこのようなチューブ用の外筒の一例の縦断面図を示す。該チューブ用外筒は、体外循環チューブ１０を外筒７０内に貫通させるものであって、そのフレキシビリティーを確保するために一部に蛇腹部７１を設けてもよい。
【００３６】
本発明は、血液に波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被爆を抑制して血液中の一酸化窒素の発生と過酸化脂質の産生を抑制するものである。従って、このような波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤の塗装や波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材での被覆、並びに体外循環チューブに波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断用の外筒を設けることは、体外循環チューブの全域にわたって行うことが好ましい。同様に、ダイアライザーの外筒も、内部で循環する血液に波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波が被爆しないように波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤を塗装し、または波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材で被覆することが好ましい。その一方、血液浄化療法においては肉眼による循環血液の観察も欠かすことができない。そこで、波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断剤によって塗装した塗膜や波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材自体が着色している場合など、肉眼での血液の観察が困難な場合には、観察用に上記目的達成が可能な範囲で上記波長２８０〜７６０ｎｍの電磁波遮断材による被覆を行わない個所を設けることが安全上好ましい。
【００３７】
本発明は、血液浄化療法の際に、一酸化窒素の発生を抑制できると共に、例えば過酸化脂質の発生を抑制することもできる。従って、人工心肺などの体外循環回路にも血液に波長２８０〜７６０ｎｍ（ＵＶ領域を除く）の電磁波の被爆を抑制する機構を設けることで、心肺外科手術時の血液の酸化ストレスを低減することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明の実施例により具体的に説明する。
【００３９】
（比較例）
塩化ビニール製の体外循環チューブ１０、１３および１４を備えた図２に示す血液浄化療法用装置を用いて血液浄化療法を行った。ヘパリン注入ポンプ４０を用いて、濃度５００単位／ｍｌのへパリン溶液を、２ｍｌ／ｈで体外循環チューブ１０内に供給した。ダイアライザーは、旭メディカル社製の商品名「ＢＣ１８０ｐ」を用い、濃厚浄化療法液５５と希釈用脱イオン水５６を浄化療法液供給装置５４に導入して該装置５４内でＮａ１４０ｍＥｑ／ｌ，Ｋ２．０ｍＥｑ／ｌ，Ｃｌ１１１ｍＥｑ／ｌ，Ｃａ３．０ｍＥｑ／ｌ，Ｍｇ１．０ｍＥｑ／ｌ，ＨＣＯ3-２５ｍＥｑ／ｌ，グルコース１００ｍｇ／ｄｌの組成となるように混合し、これをモニター５３内のポンプによって流速５００ｍｌ／ｈでダイアライザー５０に循環させた。
【００４０】
上記血液浄化療法用装置を蛍光灯を灯下した血液浄化療法室内で、安定した維持浄化療法を行なっている平均年齢５２歳の７人の慢性腎不全患者の血液浄化療法を行った。
【００４１】
この血液浄化療法用装置を用いて上記患者の内シャントより採取した血液を体外循環チューブ１０内に導入し、ポンプ３０を介して流速１８０〜２００ｍｌ／ｈで患者静動脈内に返血して血液浄化療法を行った。
【００４２】
図２の体外循環チューブ１０の記号Ｓの位置に三方活栓を設け、ここから循環血の一部を採取し、直ちに血漿を分離し、血漿中の一酸化窒素の酸化代謝産物であるＮＯｘ（ＮＯ2とＮＯ3の合計）量を測定した。
【００４３】
一酸化窒素の酸化代謝産物は、東京化成工業株式会社製、商品名「ＴＣＩ−ＮＯＸ  ５０００Ｓ」を用いて、グリース法によって測定した。なお、グリース法による測定原理は、ＮＯの存在寿命は短く、生体内では直にＮＯ2-、ＮＯ3-に代謝されるため、一酸化窒素の酸化代謝物としてＮＯ2-、ＮＯ3-の合計量を測定するものである。具体的には、ＮＯ2-は、ＮＯ2-とスルファニルアミド、Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミンとのジアゾ化カップリング反応により生成する赤色のアゾ化合物の吸光度を測定し、ＮＯ3-は、これをＣｄ−Ｃｕにより還元してＮＯ2-とした後、とスルファニルアミド、Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミンと反応させて測定する。
【００４４】
浄化療法前、浄化療法１時間後、２時間後、３時間後、４時間後の患者の血液を採取し、それぞれ一酸化窒素の酸化代謝産物量を測定した。浄化療法前の患者の血液中の一酸化窒素の酸化代謝産物量を１とした場合の各浄化療法時の一酸化窒素の酸化代謝産物量を表１および図１に示す。
【００４５】
【表１】
0003782678.tif 000002
【００４６】
（実施例）
塩化ビニール製の体外循環チューブ１０、１３および１４の外周、ダイアライザー５０の外筒およびエアートラップ６０の外周にもアルミ箔を被覆して本発明の血液浄化療法用装置を製造し、用いた以外は、比較例と全て同条件で同じ患者７人に血液浄化療法を施行した。なお、体外循環チューブ内の血液を肉眼で観察するために、エアートラップの上部にはアルミ箔を被覆しない観察用の窓を設けた。
【００４７】
比較例と同様にして、浄化療法前、浄化療法１時間後、２時間後、３時間後、４時間後の患者の血液を採取し、それぞれ一酸化窒素の酸化代謝産物量を測定した。浄化療法前の患者の血液中の一酸化窒素の酸化代謝産物量を１とした場合の各浄化療法時の一酸化窒素の酸化代謝産物量を表１および図１に示す。
【００４８】
（結果）
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、腎不全患者における血液浄化療法中の血液中の一酸化窒素と過酸化脂質の産生を抑制することが可能であり、浄化療法中の血圧低下を防止できる。また過酸化脂質の産生抑制に示される酸化ストレスの低減は長期的には動脈硬化や老化、発癌の防止につながると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、血液浄化療法時の血液中の一酸化窒素の酸化代謝産物量の経時的変化を示す図であす。
【図２】  図２は、血液浄化療法用装置の概略を示す図である。
【図３】  図３は、浄化療法用チューブにチューブ用外筒を貫通させた場合の縦断面図である。
【符号の説明】
１０、１３、１４・・・体外循環回路、
１１、１２…分岐チューブ、
３０…血液ポンプ、
４０…へパリン注入ポンプ、
５０…ダイアライザー、
５１、５２…体外循環回路、
５３…モニター、
５４…浄化療法液供給装置、
５５…濃厚浄化療法液、
５６…希釈用脱イオン水、
５７…排液、
６０…エアートラップ、
７０…体体外循環回路用外筒、
７１…体外体外循環回路用外筒の蛇腹部。
【図１】
0003782678.tif 000003
【図２】
0003782678.tif 000004
【図３】
0003782678.tif 000005