(57)【要約】【課題】安定化された非晶質体のソリフェナシンを含有する被覆製剤と、非晶質体のソリフェナシンの安定化方法を提供する。【解決の手段】ソリフェナシン含有被覆製剤は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する核と、核を被覆する、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層とを含む。非晶質体のソリフェナシンの安定化方法は、非晶質体のソリフェナシンを含有する核を、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層によって被覆することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する核と、
前記核を被覆する、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層とを含む、ソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項２】
前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、コハク酸ソリフェナシンである、請求項１に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項３】
前記ポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、請求項１または請求項２に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項４】
前記被覆層は、前記ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を前記被覆層の１０質量％以上含む、請求項３に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項５】
前記被覆層の質量は、前記核の質量の１％以上２０％以下である、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項６】
前記核は、素錠または素顆粒である、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項７】
前記核は、前記非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を前記核の０．１質量％以上２０質量％以下含有する、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項８】
前記核は、没食子酸プロピルを含有する、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項９】
前記核は、前記没食子酸プロピルを前記核の０．００１質量％以上１０質量％以下含有する、請求項８に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項１０】
前記核は、少なくとも非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と没食子酸プロピルとから形成された固体分散体を含む、請求項８または請求項９に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項１１】
フィルムコーティング錠である、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載のソリフェナシン含有被覆製剤。
【請求項１２】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する核を、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層によって被覆することを含む、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する被覆製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（以下、ソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を「ソリフェナシン」と呼ぶ場合もある。）の非晶質体は非常に不安定であり、保存中に分解することが知られている。【０００３】
そのため、従来、ソリフェナシンの経時的な分解を抑制することを目的とした、ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤が提案されている。【０００４】
例えば、特開２０１０−１６３４４２号公報（特許文献１）には、コハク酸ソリフェナシンの非晶質品は、保存開始後短期間でコハク酸ソリフェナシンの分解物が生じ、結晶品よりも保存安定性が劣っていたことが記載されている。そこで、特許文献１では、コハク酸ソリフェナシンと、酸化エチレン鎖を有する物質を非晶質化抑制剤として含有する造粒物中の水分量を調節し、この造粒物から得られた錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００、タルク、酸化チタン、赤色三二酸化鉄を含む液でコーティングしたコーティング錠が記載されている。特許文献１には、造粒物中の水分量が低い場合、保存開始時のソリフェナシンの非晶質含有量が低く、６ヶ月間の保存後の主分解物の生成量の割合が抑えられたことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−１６３４４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１には、ソリフェナシンの非晶質化を抑制することによってソリフェナシンの経時的な分解を抑制することしか記載されておらず、ソリフェナシンを非晶質体のままで、ソリフェナシンの経時的分解を抑制することについては考えられていない。【０００７】
そこで、本発明の目的は、安定化された非晶質体のソリフェナシンを含有する被覆製剤と、非晶質体のソリフェナシンの安定化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、本発明のソリフェナシン含有被覆製剤を次のように構成することによって、ソリフェナシンの非晶質体を維持し、かつ、非晶質体のソリフェナシンを安定化することができることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明に従ったソリフェナシン含有被覆製剤は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する核と、核を被覆する、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層とを含む。【００１０】
非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、コハク酸ソリフェナシンであることが好ましい。【００１１】
ポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体であることが好ましい。【００１２】
被覆層は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を被覆層の１０質量％以上含むことが好ましい。【００１３】
被覆層の質量は、核の質量の１％以上２０％以下であることが好ましい。【００１４】
核は、素錠または素顆粒であることが好ましい。【００１５】
核は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を核の０．１質量％以上２０質量％以下含有することが好ましい。【００１６】
核は、没食子酸プロピルを含有することが好ましい。【００１７】
核は、没食子酸プロピルを核の０．００１質量％以上１０質量％以下含有することが好ましい。【００１８】
核は、少なくとも非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と没食子酸プロピルとから形成された固体分散体を含むことが好ましい。【００１９】
ソリフェナシン含有被覆製剤は、フィルムコーティング錠であることが好ましい。【００２０】
また、本発明に従った非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する核を、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層によって被覆することを含む。
【発明の効果】
【００２１】
本発明に従えば、安定化された非晶質体のソリフェナシンを含有する被覆製剤と、非晶質体のソリフェナシンの安定化方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の実施形態を説明する。
【００２３】
本発明に従ったソリフェナシン含有被覆製剤は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する核と、核を被覆する、ポリビニルアルコール共重合体を含有する被覆層とを含む。
【００２４】
本発明のソリフェナシン含有被覆製剤において、ソリフェナシンの塩は、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩であることが好ましく、有機酸との塩のうち、コハク酸を用いることがより好ましい。また、ソリフェナシン又はその塩は、これらの無水物であってもよく、水和物等の溶媒和物であってもよい。
【００２５】
本発明におけるソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が「非晶質体」であるかどうかは、Ｘ線回折により評価できる。ソリフェナシンに特異的なピークが確認された場合を、一部結晶体に変化したものと評価し、ハローピークの場合、非晶質状態を維持したものと評価することができる。
【００２６】
本発明のソリフェナシン含有被覆製剤において、核は、少なくとも非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する。核は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を核の０．１質量％以上２０質量％以下含有することが好ましい。
【００２７】
核は、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の他に、結晶体の非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよいが、結晶体の量が少なく、非晶質体の量が多い方が好ましい。より具体的には、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と、結晶体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物との合計含有量に対する、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の含有量が、７７質量％超であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、８５質量％以上であることがさらに好ましく、９０質量％以上であることがより一層好ましく、９５質量％以上であることがさらに一層好ましく、９９質量％以上であることが特に好ましく、９９．５質量％以上であることが最も好ましい。本発明において、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と、結晶体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物との割合は、Ｘ線回折法により測定する。
【００２８】
核は、不活性な成分を含んでもよく、ソリフェナシンが、例えば、不活性な成分のマトリクス中に分散された状態で存在するもの、すなわち、ソリフェナシンと不活性な成分とが固体分散体を構成していてもよい。核が不活性な成分を含む場合には、該不活性な成分は、乳糖水和物または結晶セルロースであることがより好ましい。また、核は、没食子酸プロピルを核の０．００１質量％以上１０質量％以下含有することが好ましく、少なくとも非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と没食子酸プロピルとから形成された固体分散体を含むことが好ましい。
【００２９】
具体的に核の製法を例示すれば、（１）医薬組成物の粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や選択された崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（２）医薬組成物の粒子を糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（３）医薬組成物の粒子に成形性の低い糖類を混合し、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆及び／または造粒したものを低圧圧縮成形した後、加湿、乾燥して錠剤に製する方法など、様々な製法がある。なお、製造方法については、ここで述べた方法に限定するべきではなく、鋳型法、湿式成形乾燥法など、錠剤化に際していかなる方法が採用されても差し支えはない。
【００３０】
核は、素錠または素顆粒であることが好ましい。本発明のソリフェナシン含有被覆製剤においては、核が被覆層によって被覆され、例えばフィルムコーティング剤として製造される。
【００３１】
本発明のソリフェナシン含有被覆製剤において、被覆層は、ポリビニルアルコール共重合体として、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むことが好ましい。ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体は、限定ではなく、被覆層の１０質量％以上含まれ、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上含まれる。
【００３２】
被覆層には、必要に応じて、従来の錠剤のコーティング剤として用いられる成分を併用することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、酸化チタン、タルク、乳糖等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
被覆層の質量は、核の質量の１％以上２０％以下であることが好ましい。
【００３４】
本発明のソリフェナシン含有被覆製剤は、被覆層の外側を被覆する外層をさらに備えてもよい。
【００３５】
本発明のソリフェナシン含有被覆製剤は、慣用される添加物として使用される各種医薬添加剤を使用して製造することができることは言うまでもない。医薬添加剤としては、例えば、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤、安定（化）剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤は、典型的には、薬物の粒子の結合性を高めるために配合される結合剤であり、必要に応じて、糖類や崩壊剤等の溶解速度改善剤等を含有させることは自由である。賦形剤としては、特に限定されず、例えば、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム水和物、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、二酸化ケイ素等を用いることができる。結合剤は、特に限定されず、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤は、特に限定されず、例えば、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤は、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が挙げられる。着色剤としては、特に限定されず、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、特に限定されず、例えば、酢酸トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。酸味料は、特に限定されず、例えば、リンゴ酸等が挙げられる。香料は、特に限定されず、例えば、メントール、レモン等が挙げられる。人工甘味料としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪族エステル等が挙げられる。
【００３６】
次に、本発明のソリフェナシン含有被覆製剤の製造方法を説明する。
【００３７】
本発明のソリフェナシン含有被覆製剤の核は、一例として、非晶質体のソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と、例えば、没食子酸プロピルや乳糖水和物または結晶セルロースのような不活性成分とが混合され、粉砕され、造粒されて得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウム等を加え、打錠して得られる。
【００３８】
この他、核は、例えば流動層コーティング装置などにより、適当な添加物粒子（例えば結晶セルロース（粒）、精製白糖球状粒子、マンニトール球状粒子等）に、ソリフェナシン又はその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物と、結合剤などを溶解又は分散した液を噴霧して調製されてもよい。
【００３９】
このようにして得られた核に、ポリビニルアルコール共重合体と、ポリエチレングリコール、タルク、酸化チタン等を含有する溶液または懸濁液の被覆材がフィルムコーティングされて、ソリフェナシン含有被覆製剤が得られる。
【００４０】
核上に被覆層を形成する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状医薬組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。
【００４１】
被覆層上にさらに外層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、被覆層が形成された粒子を流動させながら、スプレーガンにて外層の成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この外層成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解又は分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能であり、例えば溶媒として水のみを用いてもかまわない。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００４３】
＜実施例１＞
水２４０ｇに、ソリフェナシンコハク酸塩１０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇを溶解し、原薬溶解液を調製した。次に、エタノール２００ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース７ｇを溶解し、コーティング液を調製した。流動層造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）に乳糖水和物２４０ｇ、トウモロコシデンプン２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを投入し、流動させながら調製した液を噴霧造粒・コーティングし乾燥して、造粒物を調製した。【００４４】
造粒物中のソリフェナシンが非晶質体であることをＸ線回折パターンを測定して確認した。【００４５】
Ｘ線回折プロファイルの測定条件は次の通りであった。
Ｘ線出力：４０ｋＶ,４０ｍＡ、ゴニオメーター：ＳｍａｒｔＬａｂ、アタッチメント：ＡＳＣ６-反射、フィルター：Ｃｕ＿Ｋ−ｂｅｔａ、ＣＢＯ選択スリット：ＢＢ、検出器：Ｄ／ｔｅＸ  Ｕｌｔｒａ、スキャンモード：ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ、スキャンスピード１０ｄｅｇ／ｍｉｎ、ステップ幅：０．０２ｄｅｇ、スキャン軸：２θ／θ、スキャン範囲：５―４０ｄｅｇ、入射スリット１／２ｄｅｇ、長手制限スリット：１０ｍｍ、受光スリット１：８ｍｍ、受光スリット２:１３ｍｍ【００４６】
実施例１の造粒物では、結晶構造を有する結晶性ソリフェナシン特有のピークが観察されず、ハローパターンが観察された。このことは、実施例１で用いられる造粒物中のソリフェナシンコハク酸塩が非晶質体であることを意味する。【００４７】
次に、造粒物１４８.５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加して打錠し、錠剤を得た。【００４８】
次に、水５０ｇ、エタノール６ｇの混液に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成工業株式会社製  ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標））４ｇを溶解し、タルク２．４ｇ、酸化チタン１．６ｇ、黄色二三酸化鉄０．０１ｇを分散してコーティング液を得た。このコーティング液を核である錠剤に対してフィルムコーティングして、１００錠質量が０．４ｇ増加した時点を終点とし、被覆層によって被覆されたソリフェナシン含有被覆製剤としてフィルムコーティング錠を得た。【００４９】
＜実施例２＞
実施例１の造粒時のコーティング液に、没食子酸プロピル１ｇを加えた他は、実施例１と同様にしてフィルムコーティング錠を得た。造粒物を調製した時点で、造粒物中のソリフェナシンが非晶質体であることをＸ線回折パターンを測定して確認した。【００５０】
＜比較例１＞
実施例１のコーティング液において、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース４ｇを用いた他は、実施例１と同様にしてフィルムコーティング錠を得た。造粒物を調製した時点で、造粒物中のソリフェナシンが非晶質体であることをＸ線回折パターンを測定して確認した。【００５１】
＜比較例２＞
実施例２のコーティング液において、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース４ｇを用いた他は、実施例２と同様にしてフィルムコーティング錠を得た。造粒物を調製した時点で、造粒物中のソリフェナシンが非晶質体であることをＸ線回折パターンを測定して確認した。【００５２】
＜安定性試験＞
得られた実施例１〜２、比較例１〜２のフィルムコーティング錠を６０℃７５％ＲＨ、無包装で７日間又は１４日間保存後の類縁物質量を高速液体クロマトグラフィによって測定した。類縁物質量は、ソリフェナシンコハク酸塩と分解物の総量に対する類縁物質の割合（％）を示す。結果を表１〜３に示す。【００５３】
【表１】
2020071231.tif 000002
【００５４】
【表２】
2020071231.tif 000003
【００５５】
【表３】
2020071231.tif 000004
【００５６】
表１，２に示すように、実施例１，２のフィルムコーティング錠では、主類縁物質量も総類縁物質も、７日後にも１４日後にもそれぞれ比較例１，２よりも抑えられた。【００５７】
さらに、表３に示すように、核中においてソリフェナシンコハク酸塩と没食子酸プロピルを固体分散体にすることによって、主類縁物質量も総類縁物質もさらに抑えられた。【００５８】
また、各保存後のフィルムコーティング錠に含まれるソリフェナシンコハク酸塩が非晶質体であるかどうかをＸ線回折パターンを測定して確認した。実施例１，２では、１４日保管後にもソリフェナシンが非晶質体であることが確認された。【００５９】
以上のように、本発明に従えば、安定化された非晶質体のソリフェナシンを含有する被覆製剤と、非晶質体のソリフェナシンの安定化方法を提供することができる。【００６０】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。
【国際調査報告】
2020071231.tif 000005
2020071231.tif 000006
2020071231.tif 000007
2020071231.tif 000008