(57)【要約】  本発明によれば、Ａ工程、Ｂ工程及びＣ工程をこの順で有する１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法を提供することができる。Ａ工程：水層と有機層を有する多層系において、トリチオ炭酸塩、硫黄およびジハロゲン化メタンを相間移動触媒を用いて反応を行う工程Ｂ工程：水層と有機層を分離する工程Ｃ工程：酸を用いた反応停止工程【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ工程、Ｂ工程及びＣ工程をこの順で有する１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
Ａ工程：水層と有機層を有する多層系において、トリチオ炭酸塩、硫黄およびジハロゲン化メタンを相間移動触媒を用いて反応を行う工程
Ｂ工程：水層と有機層を分離する工程
Ｃ工程：酸を用いた反応停止工程
【請求項２】
前記有機層がベンゼン、トルエン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される１以上を含有する請求項１に記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項３】
前記有機層がトルエンを含有する請求項１に記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項４】
前記相間移動触媒が４級アルキルアンモニウム塩を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項５】
前記トリチオ炭酸塩がトリチオ炭酸ジナトリウムである、請求項１〜４のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項６】
前記ジハロゲン化メタンがジブロモメタン又はジヨードメタンを含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項７】
前記酸が硫酸である請求項１〜６のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項８】
前記多層が２層である、請求項１〜７のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項９】
溶媒に使用される水と有機溶媒の質量比が３０：７０〜５０：５０の範囲にある請求項１〜８のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【請求項１０】
前記Ａ工程〜Ｃ工程を連続的に行う、請求項１〜９のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１，２，３，５，６−ペンタチエパンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，３，５，６−ペンタチエパン（以下、レンチオニン）は光学材料用途及び医療用途に有効な化合物であり、幅広い用途が期待されている（特許文献１、特許文献２）。
レンチオニンの合成方法としては、ジメチルジスルフィドを出発原料とした方法が知られている（非特許文献１）。この方法では、反応後にレンチオニンを含むオイル状の溶液となるため、カラムクロマトグラフィーを用いて精製する必要があり工業的に不利である。また、工業的に入手しにくいジメチルジスルフィドを原料に使用しなければならない。
この他のレンチオニンの合成方法としては、硫化ナトリウムを出発原料に、エタノール溶媒中でジヨードメタン及びジブロモメタンと反応させる方法が知られている（非特許文献２）。この方法でも、精製にはカラムクロマトグラフィーが必要であり、工業的に不利である。
一般的に、ジスルフィド結合やトリスルフィド結合は容易に結合、切断されることが知られている。レンチオニンはジスルフィド結合及びトリスルフィド結合を有することから、これらの結合が切断されるとポリマー化が進行して不溶性のポリスルフィド化合物となる。
反応系内に不溶性のポリスルフィド化合物が多量に生成すると、洗浄が容易でなく工業化が困難になるだけでなく、最終的にレンチオニンに混入するため、高純度のレンチオニンを得ることが困難になる。このポリスルフィドの生成が公知のレンチオニン合成における精製を困難にしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許４５７３１４８
【特許文献２】ＷＯ２００５／０３４９７４
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．ｌｅｔｔ＿１９８１＿２２＿１９３９
【非特許文献２】ＳＰＥＣＩＡＬＩＴＹ  ＰＥＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ  ２００５  ｐ２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、簡便に高純度のレンチオニンを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者が鋭意検討した結果、トリチオ炭酸塩と硫黄とジハロゲン化メタンとを、特定の工程で反応操作を行うことで上記課題を解決できることを見出した。すなわち、本発明は以下の通りである。【０００７】
［１］  Ａ工程、Ｂ工程及びＣ工程をこの順で有する１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
Ａ工程：水層と有機層を有する多層系において、トリチオ炭酸塩、硫黄およびジハロゲン化メタンを相間移動触媒を用いて反応を行う工程
Ｂ工程：水層と有機層を分離する工程
Ｃ工程：酸を用いた反応停止工程
［２］  前記有機層がベンゼン、トルエン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される１以上を含有する［１］に記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［３］  前記有機層がトルエンを含有する［１］に記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［４］  前記相間移動触媒が４級アルキルアンモニウム塩を含有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［５］  前記トリチオ炭酸塩がトリチオ炭酸ジナトリウムである、［１］〜［４］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［６］  前記ジハロゲン化メタンがジブロモメタン又はジヨードメタンを含有する、［１］〜［５］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［７］  前記酸が硫酸である［１］〜［６］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［８］  前記多層が２層である、［１］〜［７］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［９］  溶媒に使用される水と有機溶媒の質量比が３０：７０〜５０：５０の範囲にある［１］〜［８］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
［１０］  前記Ａ工程〜Ｃ工程を連続的に行う、［１］〜［９］のいずれかに記載の１，２，３，５，６−ペンタチエパンの製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、良好な収率で容易に高純度のレンチオニンを製造することができ、この高純度のレンチオニンを用いることで光学材料の性能を向上させる等、種々の用途に好適に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のレンチオニンの製造方法は、下記Ａ工程〜Ｃ工程を有する。
Ａ工程：水層と有機層の多層系において、トリチオ炭酸塩、硫黄およびジハロゲン化メタンを相間移動触媒を用いて反応を行う工程
Ｂ工程：水層と有機層を分離する工程
Ｃ工程：酸を用いた反応停止工程
Ａ工程〜Ｃ工程間に他の工程があってもよいが、Ａ工程〜Ｃ工程はこの順に行われる。
以下これらＡ工程〜Ｃ工程について詳細に説明する。
【００１０】
＜Ａ工程：水層と有機層の多層系において、トリチオ炭酸塩、硫黄およびジハロゲン化メタンを相間移動触媒を用いて反応を行う工程＞
Ａ工程でレンチオニンが主に合成される。レンチオニンの合成は、まずトリチオ炭酸塩を合成し、系内に生成したトリチオ炭酸塩に硫黄を反応させてテトラチオ炭酸塩を合成する。そして、更にジハロゲン化メタンを加えて反応させることでレンチオニンが合成される。
［トリチオ炭酸塩］
本発明で使用されるトリチオ炭酸塩は、Ｍ２ＣＳ３（Ｍはカチオン種）で表される化合物である。具体例として、トリチオ炭酸ジナトリウム、トリチオ炭酸ジカリウム及びトリチオ炭酸ジリチウムが挙げられる。この中で入手が容易である理由からトリチオ炭酸ジナトリウムが好ましい。
【００１１】
トリチオ炭酸塩は、硫化塩及び二硫化炭素を相関移動触媒の存在下、溶媒中で反応させることで容易に得られる。
硫化塩の具体例としては硫化ナトリウム、硫化カリウム及び硫化リチウムが挙げられる。
【００１２】
二硫化炭素の使用量は硫化塩に対して０．５〜１．５モル当量の範囲であり、副反応の進行を抑えることができるため０．８〜１．２モル当量の範囲にあると好ましい。
【００１３】
［相間移動触媒］
本発明で使用される相間移動触媒は、水にも有機溶媒にも可溶な触媒であり、一般的に知られているものから限定されず使用できる。
具体例として、４級ホスホニウム塩類、４級アンモニウム塩類（好ましくは４級アルキルアンモニウム塩）が挙げられる。
４級ホスホニウム塩類としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、ヨウ化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化トリフェニルベンジルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウムが挙げられる。
４級アンモニウム塩類としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化Ｎ−ラウリル４−ピコリニウム、塩化Ｎ−ラウリルピコリニウム、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートが挙げられる。
【００１４】
相間移動触媒の使用量に特に制限はないが、硫化塩に対して好ましくは０．０１〜１０質量％であり、反応収率の観点からより好ましくは０．０５〜５質量％である。
【００１５】
［溶媒］
本発明で用いられる溶媒は水と有機溶媒を含有し、反応は層分離により多層に分かれている状態で実施される。作業性から好ましくは２層である。
【００１６】
有機溶媒は水と分層し、ジハロゲン化メタンを溶解する溶媒であればいずれも使用可能である。例えば炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル及びエステル溶媒が使用可能である。これらのうち、レンチオニンの反応収率が高く、かつ反応終了後の水層除去が容易であるため、炭化水素、芳香族炭化水素及びエーテル溶媒が好ましく、環状化合物が更に好ましく、ベンゼン、トルエン及びテトラヒドロフランが特に好ましく、収率の観点からトルエンが最も好ましい。これらは２種以上を組み合わせて用いることができる。
水と有機溶媒の比率は質量比で１０：９０〜９０：１０の範囲であり、反応収率の観点から３０：７０〜５０：５０の範囲が好ましい。
水及び有機溶媒を合わせた溶媒の使用量は、硫化塩に対して１〜４０質量倍の範囲であり、生産効率と反応性の観点から２．０〜２０質量倍の範囲が好ましい。
【００１７】
硫化塩と二硫化炭素の反応温度は通常−１０〜６０℃の範囲であり、反応時間と反応収率の観点から２０〜４０℃の範囲にあると好ましい。
【００１８】
前記反応で得られたトリチオ炭酸塩を含有する反応液（水層と有機層の多層系および相間移動触媒を含む）に硫黄を加えて反応させることでテトラチオ炭酸塩が得られる。
硫黄の使用量は硫化塩に対して０．５〜１．５モル当量の範囲が好ましく、副反応の進行を抑えることができるため０．８〜１．２モル当量の範囲にあるとより好ましい。
【００１９】
［ジハロゲン化メタン］
前記反応で得られた、テトラチオ炭酸塩にジハロゲン化メタンを反応させることでレンチオニンが合成される。この系においても、上記で使用した水層と有機層の多層系および相間移動触媒の存在下で反応が行われる。
本発明で使用されるジハロゲン化メタンとは、ジクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロブロモメタン、クロロヨードメタン及びブロモヨードメタンであり、反応性の観点からジブロモメタン及びジヨードメタンが好ましく、ジブロモメタンが特に好ましい。
ジハロゲン化メタンの使用量は、硫化塩に対して０．５〜１．５モル当量の範囲が好ましく、副反応の進行を抑えることができるため０．８〜１．２モル当量の範囲にあるとより好ましい。
【００２０】
テトラチオ炭酸塩とジハロゲン化メタンとの反応温度は、−１０〜６０℃の範囲が好ましく、１０〜４０℃の範囲がより好ましい。この範囲で反応させることで、反応の進行と副反応の抑制のバランスをとることができる。
【００２１】
＜Ｂ工程：水層と有機層を分離する工程＞
Ｂ工程における水層と有機層はＡ工程において得られるものであり、Ａ工程から連続的に反応液ごと用いることができる。また、Ｂ工程は酸を用いた反応停止工程（Ｃ工程）の前に行わなければならない。この順で行うことで、酸との反応で発生する不溶物を大幅に低減することができる。
【００２２】
Ｂ工程ではＡ工程の反応後、反応液が層に分かれるまで静置した後、有機層のみ回収する。例えば、Ａ工程後の反応液を分液ろうとを用いて、水層のみを除去する方法が挙げられる。
【００２３】
＜Ｃ工程：酸を用いた反応停止工程＞
Ｃ工程は、Ｂ工程で回収した有機層に酸を添加して反応を停止する工程である。酸は、酸性であればいずれも使用可能であるが、工業的には安価な硫酸、塩酸、硝酸及びリン酸並びにこれらの水溶液が好適に使用可能であり、反応の停止を迅速に行え、かつ揮発性がなく安定性が高いことから硫酸が好ましい。
【００２４】
Ｃ工程後は更に分液、晶析操作、及びカラムクロマトグラフィー等の公知の手法によって精製が可能である。例えば反応液から分離した有機層に対して分液操作を行い、更に有機溶媒を濃縮し、晶析操作により容易に高純度のレンチオニンを取得することができる。晶析操作としては例えばレンチオニンの濃度が５．０〜４０質量％の範囲で、−１０〜１０℃で晶析を行うことで回収率良く高純度のレンチオニンが取得できる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の効果を奏する限りにおいて適宜実施形態を変更することが出来る。【００２６】
［レンチオニンの分析方法］
分析は液体クロマトグラフを使用し、ＯＤＳカラム（カラム：一般財団法人科学物質評価研究機構ＶＰ−ＯＤＳ、カラムサイズ４．６φ×１５０ｍｍ）を使用した。
ＲＩ検出器を用いて原料のジブロモメタンのモル比を基準としたレンチオニンの生成収率を算出した。
［液体クロマトグラフ条件］
オーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル／蒸留水（容積比）＝５０／５０
溶液調製：サンプル５ｍｇを、０．１％ギ酸溶液（アセトニトリル溶媒）１０ｍｌで希釈し分析試料とした。【００２７】
［ポリスルフィド化合物量の測定方法］
レンチオニンはトルエンに易溶であり、ポリスルフィド化合物はトルエンに難溶である。そのため、クエンチ後に系内に確認された固体をろ過により回収し、トルエン５０ｍｌを添加し、更に水洗を実施後、トルエン中の不溶物をろ過で回収して乾燥した後、質量測定を行った。【００２８】
［実施例１］
硫化ナトリウム３０．０ｇ（３８４ｍｍｏｌ）を水１００ｇに溶解し、水溶液を調製した。トルエン１００ｇ、相間移動触媒として臭化テトラブチルアンモニウム１．２４ｇ（３．８４ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）を添加した後、二硫化炭素２９．２ｇ（３８４ｍｍｏｌ）を滴下して２０℃で１時間反応を行ってトリチオ炭酸ジナトリウムを調製した。
得られた反応液に硫黄１２．３ｇ（３８４ｍｍｏｌ）を添加し、更に２０℃で１時間反応を行った後、溶液温度を０℃まで冷却した。次にジブロモメタン６６．８ｇ（３８４ｍｍｏｌ）を滴下して２０時間反応を行った。２０時間後のレンチオニンの反応生成量は２８ｍｏｌ％であった。その後、反応液中の水層を除去して、有機層を分離した。この有機層に１Ｎ硫酸水溶液１００ｇを添加しクエンチを行った。クエンチ後に水層を廃棄し、更に、１００ｍｌのイオン交換水で３回洗浄を行った。洗浄後、有機層の質量が５４ｇとなるまでエバポレーターを用いて濃縮し、−２℃で晶析を行うことで純度９８％のレンチオニン７．２ｇ（単離収率：２０％）を回収した。各工程においてポリスルフィド化合物は確認されなかった。【００２９】
［実施例２］
相間移動触媒を臭化テトラブチルアンモニウムから塩化テトラブチルアンモニウムに変えた以外は実施例１と同様に操作を行った。２０時間反応後のレンチオニンの生成は２４ｍｏｌ％であった。晶析後のレンチオニンは６．０ｇ（純度９８％：単離収率１６．７％）であった。各工程においてポリスルフィド化合物は確認されなかった。【００３０】
［比較例１］
中国文献（中国調味品（ＣＨＩＮＡ  ＣＯＮＤＩＭＥＮＴ）２００５年９月、Ｎｏ９、ｐ２５）に従い、レンチオニンの合成を行った。
硫化ナトリウム５．９ｇ（７６ｍｍｏｌ）をエタノール６７ｇに溶解し、二硫化炭素５．８ｇ（７６ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で２０分反応を行った。得られた反応液に硫黄２．４ｇ（７６ｍｍｏｌ）を添加し、更に３５℃で１時間反応を行うことで、テトラチオ炭酸ナトリウムのエタノール溶液を調製した。
ジブロモメタン１３．２ｇ（７６ｍｍｏｌ）にエタノール１８ｇを添加し希釈した。先に調製したテトラチオ炭酸ナトリウムのエタノール溶液にジブロモメタンのエタノール溶液を滴下し、３５℃で反応を行った。レンチオニンの反応生成量は２０時間経過後で４ｍｏｌ％であった。２０時間経過後、１Ｎ硫酸水溶液１００ｇを添加しクエンチを行い、トルエン１００ｍｌで抽出した後、１００ｍｌのイオン交換水で３回洗浄を行った。溶媒をエバポレーターを用いて留去した後の残さ物は黄色のオイル状化合物であり、そこにトルエン１００ｇを添加すると、不溶性の成分が多量に発生した。不溶成分の質量は、２．１ｇであった。ＩＲ測定によりポリスルフィド化合物であることを確認した。
実施例１と同様の晶析操作を実施した結果、粗結晶中にポリスルフィド成分が不純物として含まれており、晶析による除去困難のため高純度品を得ることはできず、黄色の結晶が得られた（純度８０％）。【００３１】
［比較例２］
硫化ナトリウム５．９ｇ（７６ｍｍｏｌ）をエタノール１２０ｇに溶解し、二硫化炭素５．８ｇ（７６ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で２０分反応を行った。得られた反応液に硫黄２．４ｇ（７６ｍｍｏｌ）を添加し、更に３５℃で１時間反応を行うことで、テトラチオ炭酸ナトリウムのエタノール溶液を調製した。
ジブロモメタン１３．２ｇ（７６ｍｍｏｌ）にエタノール３０２ｇを添加し希釈した。先に調製したテトラチオ炭酸ナトリウムのエタノール溶液をジブロモメタンのエタノール溶液に滴下し、３５℃で反応を行った。レンチオニンの反応生成量は２０時間経過後で２３ｍｏｌ％であった。２０時間経過後、１Ｎ硫酸水溶液１００ｇを添加しクエンチを行い、トルエン１００ｇを添加して抽出し、１００ｍｌのイオン交換水で３回洗浄を行った。溶媒をエバポレーターを用いて留去した後トルエン１００ｇを添加すると、不溶性の成分が発生したため、晶析により高純度品を得ることはできなかった。トルエンに不溶性のポリスルフィド化合物の質量は２．３ｇであった。【００３２】
［比較例３］
硫化ナトリウム５．９ｇ（７６ｍｍｏｌ）を水３０ｇに溶解した後、トルエン８３ｇを添加した。二硫化炭素５．８ｇ（７６ｍｍｏｌ）を滴下し、３５℃で１時間撹拌し、硫黄２．４ｇ（７６ｍｍｏｌ）を加えてさらに３５℃で１時間撹拌した。
ジブロモメタン１３．２ｇ（７６ｍｍｏｌ）を滴下し、３５℃で反応を行った結果、レンチオニンの生成は３時間経過後で３ｍｏｌ％、２０時間経過後で９ｍｏｌ％であった。収率が低いため、晶析による精製を行うことはできなかった。
【国際調査報告】
2019181484.tif 000002
2019181484.tif 000003
2019181484.tif 000004
2019181484.tif 000005