(57)【要約】【課題】ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、又は下記式（Ｉ）で表される構造を有する特定の化合物の結晶、及び、当該化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、又は下記式（Ｉ）で表される構造を有する特定の化合物の結晶を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、及び当該化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、又は下記式（Ｉ）で表される構造を有する特定の化合物の結晶の医薬用途、とりわけムスカリンＭ３受容体が関与する疾患（例えば、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、排尿障害、又は蓄尿障害、等）の予防及び／又は治療剤を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2019189766.tif 000103で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、又は式（Ｉ）で表される特定の化合物の結晶を提供する。【選択図】なし
2019189766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2019189766.tif 000102
［式（Ｉ）中、
環Ａは、Ｃ４〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基（前記Ｃ４〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり； 
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、各々Ｃ−Ｈ、又は窒素原子であり；
Ｒ1は、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基であり； 
−Ｌ−は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−（前記Ｒ４は、水素原子、又はＣ1〜6アルキル基である）であり；
Ｒ２及びＲ４がＣ1〜6アルキル基の場合、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、５〜６員非芳香族複素環（前記５〜６員非芳香族複素環は、環内に１個の窒素原子を含み、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）を形成することができ；
Ｑは、２価の５〜６員非芳香族複素環基、Ｃ３〜８シクロアルキレン基、又はＣ３〜８シクロアルケニレン基（前記２価の５〜６員非芳香族複素環基、Ｃ３〜８シクロアルキレン基、又はＣ３〜８シクロアルケニレン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；
Ｚは、単結合、Ｃ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン基、又は−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）−Ｃ１〜６アルキレン基である］で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４−シクロブチル−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（メチル（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−オキソ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−フェニル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル  カルボキサミド）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（５−（（４，５−ジフェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（５−（（４−ブロモ−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−３−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
１−（５−（（４−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−１−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−ヒドロキシ−３−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−シアノフェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸；
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（（４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、又は
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  
から選ばれる化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患を治療する方法であって、請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上を含む、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、請求項１又は２に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、とりわけ、下記式（Ｉ）で表されるビアリールアミド構造を持つことを特徴とする化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
又、本発明は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療において有用な、下記式（Ｉ）の化合物に関する。
又、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法に関する。
又、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物の１つである（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩（以下（ＣｐｄＩ）と呼ぶこともある）に関する新規な結晶形、当該結晶の製造方法、及び当該結晶を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプのうち、ムスカリンＭ３受容体は末梢組織において外分泌腺、平滑筋に多く発現していることが知られている（Nature Reviews Drug Discovery,(6),p721-733,(2007年)）（非特許文献１）。また、Ｍ３遺伝子欠損マウスは非選択的ムスカリン受容体作動薬であるピロカルピンやカルバコールに対する唾液分泌や消化管平滑筋収縮の亢進作用が減弱していることから、Ｍ３受容体を介したアセチルコリンの刺激が唾液腺における唾液分泌作用や消化管平滑筋における収縮活動に重要であることが示唆されている（Proceedigs of the National Academy of Sciences of United States of America,(97),p9579-9584,(2000年)）（非特許文献２）。【０００３】
また、Ｍ１受容体拮抗薬であるｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ、Ｍ２受容体拮抗薬であるＡＦ−ＤＸ、Ｍ３受容体拮抗薬である４−ＤＡＭＰのうち、結腸粘膜におけるＣｌ−の分泌抑制作用は４−ＤＡＭＰにより最も強く抑制されたため、結腸粘膜における電解質の調節にＭ３受容体が主に関わっていることが示されている（European Journal of Pharmacology,(24),pp83-89,(1995年)）（非特許文献３）。従って、神経終末から放出されたアセチルコリンがＭ３受容体に結合すると、外分泌腺においては唾液腺、涙腺における外分泌の亢進が惹起され、消化管においては平滑筋収縮に伴う蠕動運動の亢進や消化管の外分泌亢進が惹起されると考えられる（Journal of Physiology and Pharmacology,(60),p3-21,(2009年)）（非特許文献４）。【０００４】
シェーグレン症候群は唾液腺や涙腺などの外分泌腺に特異的な慢性炎症が生じる自己免疫疾患であり、指定難病に定められている。乾燥症状が主症状となるが、唾液腺や涙腺だけでなく、全身の外分泌腺が系統的に障害される疾患である。病理学的には、唾液腺や涙腺の導管周囲へのリンパ球浸潤が特徴であり、腺房の破壊・消失が生じた結果、腺機能の低下による口腔や眼などの乾燥症状が引き起こされると考えられている。特に唾液分泌量の減少は、口腔乾燥症状に加えてう蝕の多発、口角炎、摂食嚥下障害、睡眠障害など多くの障害をきたすことから、唾液分泌量の減少はシェーグレン症候群の患者の日常の生活の質を著しく低下させる（Rheumatology,(48),p1077-1082,(2009年)）（非特許文献５）。従って、シェーグレン症候群患者にとって口腔乾燥症状による身体的、精神的な問題は深刻であり、乾燥症状を緩和して患者の苦痛を取り除くことは臨床的に重要な治療である。【０００５】
現在のシェーグレン症候群に伴う口腔乾燥症状の治療薬としては非選択的ムスカリン受容体作動薬であるピロカルピン塩酸塩やセビメリン塩酸塩水和物が用いられている。これらの薬剤は唾液腺に存在するＭ３受容体に結合し、Ｍ３受容体作動薬として細胞内カルシウムを増加させ、腺腔内への水分泌を亢進することにより、唾液分泌を促進する。従って、唾液腺において、Ｍ３受容体の作動作用を有する薬剤はシェーグレン症候群の口腔乾燥症状改善を示すことが臨床的に明らかになっている。さらに、シェーグレン症候群の患者において抗Ｍ３受容体抗体およびＭ３受容体反応性Ｔ細胞が検出されており、Ｍ３受容体がシェーグレン症候群の病態へ関与している可能性が示唆されている。【０００６】
ピロカルピン塩酸塩やセビメリン塩酸塩水和物はシェーグレン症候群の口腔乾燥症状を適応症として使用されているが、その改善作用の有無を判定するには、１２週間という長期間の投与が必要となる。また、これらの薬剤では多汗、嘔吐、下痢、頻尿などの副作用が発現することが知られており、これらの副作用は患者の日常生活の質を低下させる原因となっている。従って、シェーグレン症候群に起因する口腔乾燥症状に対する有効性、速効性に優れ、副作用の少ない治療薬が望まれている。【０００７】
炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease:IBD）は慢性あるいは寛解・再燃性の腸管の炎症性疾患を総称する。一般に潰瘍性大腸炎とクローン病の２疾患を指し、いずれも指定難病に定められている。潰瘍性大腸炎は直腸から連続的に大腸粘膜にびらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症である。クローン病は非連続性に分布する全層性肉芽腫性炎症や瘻孔を特徴とする原因不明の慢性炎症疾患である。両疾患とも腹痛、下痢、血便などの症状を呈し、これらは再燃と寛解を繰り返しながら慢性に持続するため、日常の生活の質を著しく低下させる（Journal of Gastroenterology,(52),p555-567,(2017年)）（非特許文献６）。【０００８】
日本国内におけるＩＢＤに罹患している患者数は年々増加し、２０１２年時点で潰瘍性大腸炎は１６万人以上、クローン病は約４万人（厚生労働省難病情報センター）と推定されている。ＩＢＤ発症の原因は特定されていないが、遺伝学的素因を有する者に食事、衛生環境などの環境因子が加わり、腸内細菌叢や菌体成分に対する異常な免疫応答が引き起こされる多因子疾患と考えられている。そのため、未だ完治は困難であり、現行治療は活動期にある患者に対し寛解を導入し、その寛解を長期間維持させることを目標としている。【０００９】
日本においては、潰瘍性大腸炎、クローン病の治療の中心としては、アミノサリチル酸製剤とステロイド製剤が使用されている。アミノサリチル酸製剤では十分な効果が得られない症例が存在する。ステロイド療法は寛解導入治療には効果的であるとされるが、その副作用のリスクのため必要最低限に抑えるべきであるとされ、寛解維持を目的とした長期治療には使用されない。また、潰瘍性大腸炎では、ステロイド抵抗例やステロイド依存例が少なからず存在し、難治性潰瘍性大腸炎として問題になっている。【００１０】
アザチオプリンのような免疫抑制剤、タクロリムスのような免疫抑制剤、生物学的製剤（抗ＴＮＦα抗体など）なども症状に応じて使用可能であるが、それらの副作用のリスクのため、基本的にはステロイド療法が効果的でない場合に使用される。
上記の理由より、ＩＢＤの予防及び治療可能な薬剤が求められている。【００１１】
潰瘍性大腸炎の患者においては大腸平滑筋の収縮能の低下が認められ、非選択的ムスカリン受容体作動薬であるベタネコールに対する反応性も低下していることが知られている（Gut,(21),p392-396,(1980年); American Journal of Physiology,(261),pG987-G991,(1991年)）（非特許文献７、８）。また、２，４，６‐トリニトロベンゼンスルホン酸の直腸内への投与によって腸炎を引き起こしたラットの大腸平滑筋においてＭ３受容体発現レベルが低下していることが知られている（Gut,(54),p1699-1706,(2005年)）（非特許文献９）。Ｍ３受容体ノックアウトマウスにおいて、デキストラン硫酸ナトリウム溶液の飲水によって惹起される大腸炎の症状が、野生型マウスよりも強く現れることが知られている（Canadian Journal of Physiology and Pharmacology,(84),p1153-1161,(2006年)）（非特許文献１０）。また、Ｍ３受容体刺激によってｐ３８  ＭＡＰＫ活性化が誘導され、そのシグナルが炎症性サイトカインであるＴＮＦαによる腸バリア機能障害作用を抑制することが知られている（Cellular Signalling,(35),p188-196,(2017年)）（非特許文献１１）。従って、詳細な機序は不明ではあるものの、Ｍ３受容体のＩＢＤの病態への関与やその腸保護的機能への関与が考えられる。【００１２】
排尿障害は、排尿時の膀胱収縮力低下又は尿道抵抗増加により誘発され、排尿困難、排尿時のいきみ、尿線減弱、排尿時間延長、残尿増加、排尿効率低下、等の症状が現れる。この排尿時膀胱収縮力低下の要因は、加齢、糖尿病、前立腺肥大症、神経疾患（パーキンソン病、多発性硬化症、等）、脊髄損傷、骨盤内手術による神経障害、等が知られている（Reviews in Urology,(15),p11-22,(2013年)）（非特許文献１２）。尚、排尿時の膀胱収縮力低下は、低活動膀胱／無収縮膀胱、等と言われることがある。【００１３】
排尿時膀胱収縮を引き起こすメカニズムとして、ムスカリン受容体刺激の関与が知られている。排尿時には膀胱支配の骨盤神経（副交感神経）が興奮し、神経終末からＡｃｈが放出される。放出されたＡｃｈは、膀胱平滑筋に存在するムスカリン受容体に結合し、膀胱平滑筋の収縮が引き起こされる（Journal of Pharmacological Sciences,(112),p121-127,(2010年)）（非特許文献１３）。ムスカリン受容体のうち、膀胱平滑筋の収縮に関与するのは主としてＭ３受容体であることは、知られている（Pharmacological Reviews,(50),p279-290,(1998年); The Journal of Neuroscience,(22),p10627-10632,(2002年)）（非特許文献１４、１５）。【００１４】
排尿時膀胱収縮力低下に対する治療薬として、非選択的ムスカリン受容体作動薬のベタネコールやコリンエステラーゼ阻害薬であるジスチグミンがあるが、これらの薬剤には、下痢、腹痛、発汗、等のコリン作動性の副作用があり、その治療満足度は低いとされている。尿道抵抗増加の原因は、前立腺肥大症に伴う排尿障害がある。これは前立腺組織の結節性肥大により、尿道が部分的に閉塞される為に起こる。現在、アドレナリンα1受容体拮抗薬がその治療薬となっている（Pharmacology,(65),p119-128,(2002年)）（非特許文献１６）。膀胱収縮力低下、尿道抵抗増加が原因である排尿障害は、排尿後の残尿感が認められる場合もある。増加した残尿は有効膀胱容量を低下させ、頻尿、等の過活動膀胱症状、水腎症重篤な症状を引き起こす場合もある。従って、排尿時の膀胱収縮力低下や尿道抵抗増加による、膀胱・尿路系疾患・その症状に対するより有効な治療薬が期待されている。【００１５】
国際公開第２０１４／１３３０５６号パンフレット（特許文献１）、国際公開第２０１５／１８６８２１号パンフレット（特許文献２）、及び国際公開第２０１６／０３１８３３号パンフレット（特許文献３）には、Ｍ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが開示されている。しかしながら、これらに開示されている化合物には、本発明の特徴的な構造である６員−６員ビアリールアミド構造、等を持つ化合物の開示も示唆もない。【００１６】
国際公開第２０１２／００８４３５号パンフレット（特許文献４）には、ビアリールアミド構造を有する化合物が開示されている。しかしながら、当該特許化合物はアルドステロン受容体に親和性を有する化合物であり、本発明の化合物が有する作用とは異なり、又、本発明の特徴的構造である−Ｑ−Ｚ−ＣＯＯＨ構造（Ｑ及びＺは後述する）を有していなく、本発明の化合物の開示も示唆もない。【００１７】
国際公開第２００４／１１０９８６号パンフレット（特許文献５）には、ビアリールアミド構造を有する化合物が開示されている。しかしながら、当該特許化合物はカプサイシン受容体ＶＲ１活性化抑制剤である化合物（鎮痛作用を有する化合物）であり、本発明の化合物が有する作用とは異なり、又、本発明の特徴的構造である−Ｑ−Ｚ−ＣＯＯＨ構造を有していなく、本発明の化合物の開示も示唆もない。【００１８】
ACS Medicinal Chemistry Letters,4(7),p647-650,(2013年).（非特許文献１７）には、ビアリールアミド構造を有する化合物が開示されている。当該非特許の化合物は、脳浸透性の抗プリオン化合物（中枢性疾患のプリオン病のリード化合物である）であり、本発明の化合物が有する作用とは異なり、又、本発明の特徴的構造であるカルボン酸構造を有していなく、本発明の化合物の開示も示唆もない。【００１９】
国際公開第２００３／０６６５７９号パンフレット（特許文献６）には、ビアリールアミド構造を有する化合物が開示されている。しかしながら、当該特許化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である化合物（抗ガン作用を有する化合物）であり、本発明の化合物が有する作用とは異なり、又、本発明の特徴的構造である−Ｑ−Ｚ−ＣＯＯＨ構造を有していなく、本発明の化合物の開示も示唆もない。【００２０】
国際公開第２００４／００２９４８号パンフレット（特許文献７）には、ビアリールアミド構造を有する化合物が開示されている。しかしながら、当該特許化合物は、ＩＬ−４産生阻害剤であり、本発明の化合物が有する作用とは異なり、又、本発明の特徴的構造であるカルボン酸構造が無く、本発明の化合物の開示も示唆もない。【００２１】
国際公開第２０１５／０３９０３６号パンフレット（特許文献８）には、ビアリールアミド構造を有する化合物が開示されている。しかしながら、当該特許化合物は、チトクロームＰ４５０阻害剤であり、本発明の化合物が有する作用とは異なり、又、本発明の特徴的構造であるカルボン酸構造が無く、本発明の化合物の開示も示唆もない。【００２２】
さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリア、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。しかしながら、医薬品における課題は常に生じるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１３３０５６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１５／１８６８２１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１６／０３１８３３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１２／００８４３５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／１１０９８６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０６６５７９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／００２９４８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１５／０３９０３６号パンフレット
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Nature Reviews Drug Discovery,(6),p721-733,(2007年).
【非特許文献２】Proceedigs of the National Academy of Sciences of United States of America,(97),p9579-9584,(2000年).
【非特許文献３】European Journal of Pharmacology,(24),pp83-89,(1995年).
【非特許文献４】Journal of Physiology and Pharmacology,(60),p3-21,(2009年).
【非特許文献５】Rheumatology,(48),p1077-1082,(2009年).
【非特許文献６】Journal of Gastroenterology,(52),p555-567,(2017年).
【非特許文献７】Gut,(21),p392-396,(1980年).
【非特許文献８】American Journal of Physiology,(261),pG987-G991,(1991年).
【非特許文献９】Gut,(54),p1699-1706,(2005年).
【非特許文献１０】Canadian Journal of Physiology and Pharmacology,(84),p1153-1161,(2006年).
【非特許文献１１】Cellular Signalling,(35),p188-196,(2017年).
【非特許文献１２】Reviews in Urology,(15),p11-22,(2013年).
【非特許文献１３】Journal of Pharmacological Sciences,(112),p121-127,(2010年).
【非特許文献１４】Pharmacological Reviews,(50),p279-290,(1998年).
【非特許文献１５】The Journal of Neuroscience,(22),p10627-10632,(2002年).
【非特許文献１６】Pharmacology,(65),p119-128,(2002年).
【非特許文献１７】ACS Medicinal Chemistry Letters,4(7),p647-650,(2013年).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、又はそれらの結晶及びそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、及びそれらの医薬用途、とりわけムスカリンＭ３受容体が関与する疾患［例えば、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状（例えば、眼乾燥（ドライアイ）、口腔乾燥、気道乾燥、皮膚乾燥、腟乾燥、等）、口腔乾燥症状（例えば、頭頸部癌の放射線治療に伴うもの；糖尿病、腎疾患、高血圧症、等の全身疾患によるもの；加齢によるもの；薬剤性によるもの、等）、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等による）、等］の予防及び／又は治療剤を提供することにある。又、本発明の目的は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、又はそれらの結晶、及びそれらの製造方法を提供することでもある。【００２６】
ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの報告例は複数あるが、前記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。【００２７】
ポジティブアロステリックモジュレーターとは、リガンド結合部位とは別のアロステリック部位へ結合し、主に受容体の構造変化を起こすことにより、作動薬と受容体の結合力を増加させ、作動薬シグナルレベルを変化させる作用を有する化合物である。生体内でポジティブアロステリックモジュレーターはそれ自身では作動作用を示さず、内因性作動作用を増強する。作動薬と比較して、ポジティブアロステリックモジュレーターには（１）内因性作動薬刺激依存的な作用増強を示すことから、副作用が回避できること、（２）リガンド結合部位以外へ結合することから、高いサブタイプ選択性が得られる可能性があること、（３）作動薬で見られる脱感作が生じにくい、等の利点が挙げられる（Pharmacological Reviews, 63:pp. 59-126（2011））。本明細書において、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとは、作動薬刺激依存的又は神経刺激依存的にムスカリンＭ３受容体による作用を増強する化合物を意味する。【００２８】
本発明の化合物について、医薬品原薬に適した結晶を提供することで、優れた医薬組成物の提供が可能となる。【００２９】
「多形」は、物質に２つ以上の結晶形（結晶構造）が存在することを意味する。また、特定の物質の異なる結晶形は「多形体」と呼ばれる。「多形」は、一般に、立体配座を変化させるか、もしくは異分子間又は分子内相互作用（特に、水素結合）の影響を受けることで、種々の多形体の結晶格子での異なる原子配置に反映されている。一方、物質の全体としての外形は「形態」又は「結晶形態」と呼ばれており、これは、内部構造に関係なく、結晶の外部形状及び存在面を表わす。結晶は、種々の条件（例えば、成長速度、撹拌方法（速度、温度）、及び不純物の存在等）に依り、種々の結晶形態を示すことがある。【００３０】
物質の種々の「多形」は、異なる結晶格子エネルギーを有し得る為、固体状態で多形は異なる物理的性質（例えば、形、密度、融点、色、安定性、溶解性、溶解速度等）を示すことがある。先の物理的性質は、医薬もしくは医薬組成物等で用いられる特定の多形の、安定性、溶解性、及び生物学的利用能（体内吸収作用、薬剤の作用等）、並びに医薬品の保管寿命、製剤特性、及び加工特性等に影響を及ぼす場合もある。多形によって、体内吸収速度が異なる点で、本来有している活性と比較して、高いもしくは低い生物活性が誘導される。【００３１】
医薬品の結晶多形は、複数の多形が存在するため、当該医薬品の結晶形の製造過程もしくは保管過程で、ある結晶形が他の結晶形に変化する、すなわち、結晶構造が変化することを意味する「多形転位（又は、結晶転移とも言う）」を引き起こす可能性もあり得る。又、ある多形が他の多形よりも高い熱力学的安定性を示す場合、製剤作製時に当該他の多形よりも当該ある多形を選択すべき場合もあり得るため、熱力学的安定性を確認してより有利な多形を選択する事も課題の一つとなる。【００３２】
本発明の目的は、下記式（Ｉ）で表される化合物の１つである、とりわけ、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩（化合物（ＣｐｄＩ））の結晶形、当該結晶の製造方法、及び当該結晶を含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び／又は有効性に優れたムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターを得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、以下の式（Ｉ）で表される６員−６員ビアリールアミド誘導体及びその類縁体、又はそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであることを見出した。又、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を見出した。本発明化合物は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであるので、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、排尿障害・蓄尿障害、等の改善作用を有し得る。
【化１】
2019189766.tif 000003
【００３４】
また、本発明者らは、前記結晶多形に関する課題を解決する為に鋭意研究した結果、化合物（ＣｐｄＩ）の結晶化に成功し、化合物（ＣｐｄＩ）の４種類の結晶形態（Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶及びＩＶ型結晶）が存在することを見出し、本発明を完成した（本明細書において前記４種類の結晶形態（結晶形）は、Ｉ型結晶をＦｏｒｍＩ、ＩＩ型結晶をＦｏｒｍＩＩ、ＩＩＩ型結晶をＦｏｒｍＩＩＩ及びＩＶ型結晶をＦｏｒｍＩＶと表記する場合もある）。【００３５】
更に、当該化合物（ＣｐｄＩ）の４種類の結晶形態のうち、Ｉ型結晶、ＩＩ結晶、及びＩＩＩ型結晶について、各々に明瞭に異なる物理的性質を有すること見出し、医薬品原料として期待できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）で表される６員−６員ビアリールアミド誘導体及びその類縁体、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、又は化合物（ＣｐｄＩ）の結晶、及びそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明の化合物群又は化合物（ＣｐｄＩ）の結晶は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであり、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、排尿障害、又は蓄尿障害、等のムスカリンＭ３受容体が関与する様々な疾患の改善作用を有し得る。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患、とりわけシェーグレン症候群、炎症性腸疾患、排尿障害、又は蓄尿障害の予防及び／又は治療剤として期待される。
又、本発明の化合物群又は化合物（ＣｐｄＩ）の結晶は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであることから、医薬としての有用性を備えていると言え、例えば、後述する（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。（ｉ）溶解性が良好である、（ｉｉ）優れた経口吸収性をもつ、（ｉｉｉ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い、（ｉｖ）高いバイオアベイラビリティ、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す、（ｖ）代謝安定性が高い、（ｖｉ）ＣＹＰ酵素（例：ＣＹＰ３Ａ４) に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない、（ｖｉｉ）変異原性を有さない、（ｖｉｉｉ）心血管系リスクが低い／ｈＥＲＧチャネルの阻害作用が少ない、（ｉｘ）ムスカリンＭ３受容体に対して高い親和性を有している。
又、本発明の化合物群又は化合物（ＣｐｄＩ）の結晶は、医薬品原料として充足し得ることが期待され、更に、優れた医薬組成物を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図1は、（実施例64）の化合物(CpdI)のI型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図２】図2は、（実施例64）の化合物(CpdI)のI型結晶のDSCのスペクトルデータである。
【図３】図3は、（実施例65）の化合物(CpdI)のII型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図４】図4は、（実施例65）の化合物(CpdI)のII型結晶のDSCのスペクトルデータである。
【図５】図5は、（実施例66）の化合物(CpdI)のIII型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図６】図6は、（実施例66）の化合物(CpdI)のIII型結晶のDSCのスペクトルデータである。
【図７】図7は、（実施例67）の化合物(CpdI)のIV型結晶の粉末X線回折パターンである。
【図８】図8は、（実施例67）の化合物(CpdI)のIV型結晶のDSCのスペクトルデータである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、以下の態様に示される下記式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、並びにそれらの医薬用途、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。より具体的に、本発明の例示的な態様は、以下の〔１〕〜〔２１〕のとおりであり得る。
【００３９】
〔１〕下記式（Ｉ）：
【化２】
2019189766.tif 000004
［式（Ｉ）中、環Ａは、Ｃ４〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基（前記Ｃ４〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり； 
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、各々Ｃ−Ｈ、又は窒素原子であり；
Ｒ1は、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基であり； 
−Ｌ−は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり（前記Ｒ４は、水素原子、又はＣ1〜6アルキル基である）；
Ｒ２及びＲ４がＣ1〜6アルキル基の場合、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、５〜６員非芳香族複素環（前記５〜６員非芳香族複素環は、環内に１個の窒素原子を含み、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）を形成することができ；
Ｑは、２価の５〜６員非芳香族複素環基、Ｃ３〜８シクロアルキレン基、又はＣ３〜８シクロアルケニレン基（前記２価の５〜６員非芳香族複素環基、Ｃ３〜８シクロアルキレン基、又はＣ３〜８シクロアルケニレン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；
Ｚは、単結合、Ｃ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン基、又は−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）−Ｃ１〜６アルキレン基である］で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４０】
〔２〕下記式（Ｉ−ａ−１）：
【化３】
2019189766.tif 000005
［式（Ｉ−ａ−１）中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ1、Ｒ２、−Ｌ−、Ｑ、Ｚは、後述する本発明の第２の態様中に定義されている基と同じ基を表す］である、前記〔１〕に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４１】
〔３〕下記式（Ｉ−ａ−２）：
【化４】
2019189766.tif 000006
［式（Ｉ−ａ−２）中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ1、Ｒ２、−Ｌ−、Ｑ、Ｚは、後述する本発明の第３の態様中に定義されている基と同じ基を表す］である、前記〔１〕に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４２】
〔４〕下記式（Ｉ−ｂ−１）：
【化５】
2019189766.tif 000007
［式（Ｉ−ｂ−１）中、環Ｂ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＲＸ、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｚは、後述する本発明の第４の態様中に定義されている基と同じ基を表す］である、前記〔１〕に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４３】
〔５〕下記式（Ｉ−ｂ−２）：
【化６】
2019189766.tif 000008
［式（Ｉ−ｂ−２）中、環Ｂ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＲＸ、Ｒ３、−Ｌ１−、Ｑ、Ｚは、後述する本発明の第５の態様中に定義されている基と同じ基を表す］である、前記〔１〕に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４４】
〔６〕下記式（Ｉ−ｃ−１）：
【化７】
2019189766.tif 000009
［式（Ｉ−ｃ−１）中、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｄ、ＲＸ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚは、後述する本発明の第６の態様中に定義されている基と同じ基を表す］である、前記〔１〕に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４５】
〔７〕下記式（Ｉ−ｃ−２）：
【化８】
2019189766.tif 000010
［式（Ｉ−ｃ−２）中、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｅ、ＲＸ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｚは、後述する本発明の第７の態様中に定義されている基と同じ基を表す］である、前記〔１〕に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００４６】
〔８〕後述する本発明の第８の態様中に列挙される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。
【００４７】
〔Ｃ１〕後述する本発明の第Ｃ１態様中に記載される粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）に特徴的ピークを有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩ型結晶。
【００４８】
〔Ｃ２〕図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、化合物（ＣｐｄＩ）のＩ型結晶。
【００４９】
〔Ｃ３〕粉末Ｘ線回折において表ＣＳ１に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩ型結晶。
【００５０】
〔Ｃ４〕示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）の外挿融点開始温度が約２３３．５℃であることを特徴とする、化合物（ＣｐｄＩ）のＩ型結晶。
【００５１】
〔Ｃ５〕図２に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、化合物（ＣｐｄＩ）のＩ型結晶。
【００５２】
〔Ｃ６〕後述する本発明の第Ｃ６態様中に記載される粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）に特徴的ピークを有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩ型結晶。
【００５３】
〔Ｃ７〕図３に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩ型結晶。
【００５４】
〔Ｃ８〕粉末Ｘ線回折において表ＣＳ２に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩ型結晶。
【００５５】
〔Ｃ９〕示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が約２３３．３℃であることを特徴とする、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩ型結晶。
【００５６】
〔Ｃ１０〕図４に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩ型結晶。
【００５７】
〔Ｃ１１〕後述する本発明の第Ｃ１１態様中に記載される粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）に特徴的ピークを有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩＩ型結晶。
【００５８】
〔Ｃ１２〕図５に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩＩ型結晶。
【００５９】
〔Ｃ１３〕粉末Ｘ線回折において表ＣＳ３に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩＩ型結晶。
【００６０】
〔Ｃ１４〕示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が約２３１．２℃であることを特徴とする、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩＩ型結晶。
【００６１】
〔Ｃ１５〕図６に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩＩ型結晶。
【００６２】
〔Ｃ１６〕後述する本発明の第Ｃ１６態様中に記載される粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）に特徴的ピークを有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＶ型結晶。
【００６３】
〔Ｃ１７〕図７に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＶ型結晶。
【００６４】
〔Ｃ１８〕粉末Ｘ線回折において表ＣＳ４に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＶ型結晶。
【００６５】
〔Ｃ１９〕示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が約２３０．０℃であることを特徴とする、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＶ型結晶。
【００６６】
〔Ｃ２０〕図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、化合物（ＣｐｄＩ）のＩＶ型結晶。
【００６７】
〔Ｃ２１〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ５〕のいずれか１つに記載の化合物（ＣｐｄＩ）のＩ型結晶の製造方法。
【００６８】
〔Ｃ２２〕前記〔Ｃ６〕ないし〔Ｃ１０〕のいずれか１つに記載の化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩ型結晶の製造方法。
【００６９】
〔Ｃ２３〕前記〔Ｃ１１〕ないし〔Ｃ１５〕のいずれか１つに記載の化合物（ＣｐｄＩ）のＩＩＩ型結晶の製造方法。
【００７０】
〔Ｃ２４〕前記〔Ｃ１６〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１つに記載の化合物（ＣｐｄＩ）のＩＶ型結晶の製造方法。
【００７１】
〔９〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【００７２】
〔９ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【００７３】
〔１０〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【００７４】
〔１０ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【００７５】
〔１０−１〕ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００７６】
〔１０−１ａ〕ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶。
【００７７】
〔１０−２〕ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【００７８】
〔１０−２ａ〕ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【００７９】
〔１０−３〕ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【００８０】
〔１０−３ａ〕ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【００８１】
〔１０−４〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【００８２】
〔１０−４ａ〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【００８３】
〔１１〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
【００８４】
〔１１ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
【００８５】
〔１１−１〕シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００８６】
〔１１−１ａ〕シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶。
【００８７】
〔１１−２〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【００８８】
〔１１−２ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【００８９】
〔１１−３〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有する、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患の治療剤。
【００９０】
〔１１−３ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つを有効成分として含有する、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患の治療剤。
【００９１】
〔１２〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上を含む、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター。
【００９２】
〔１２ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の1つ以上を含む又はからなる、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター。
【００９３】
〔１２−１〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するための、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００９４】
〔１２−１ａ〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するための、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の少なくとも1つの結晶。
【００９５】
〔１２−２〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物。
【００９６】
〔１２−２ａ〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶。
【００９７】
〔１３〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの医薬組成物としての使用。
【００９８】
〔１３ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つの医薬組成物としての使用。
【００９９】
〔１３−１〕医薬組成物の製造のための、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【０１００】
〔１３−１ａ〕医薬組成物の製造のための、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つの使用。
【０１０１】
〔１４〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての使用。
【０１０２】
〔１４ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての使用。
【０１０３】
〔１４−１〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造のための、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【０１０４】
〔１４−１ａ〕ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造のための、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の少なくとも1つの結晶の使用。
【０１０５】
〔１５〕シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患を治療する方法であって、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０１０６】
〔１５ａ〕シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害から選択される疾患を治療する方法であって、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０１０７】
〔１６〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの、医薬組成物の製造における使用。
【０１０８】
〔１６ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つの、医薬組成物の製造における使用。
【０１０９】
〔１７〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造における使用。
【０１１０】
〔１７ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造における使用。
【０１１１】
〔１８〕前記〔１５〕に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物のいずれか１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０１１２】
〔１８ａ〕前記〔１５ａ〕に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶を前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０１１３】
〔１９〕前記〔１５〕に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０１１４】
〔１９ａ〕前記〔１５ａ〕に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも1つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【０１１５】
〔２０〕前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。
【０１１６】
〔２０ａ〕前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。
【０１１７】
〔２１〕シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記〔１〕ないし〔８〕の何れか１項に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【０１１８】
〔２１ａ〕シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記〔Ｃ１〕ないし〔Ｃ２０〕のいずれか１項に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【０１１９】
［本発明の態様］
本発明は、より具体的には、以下の態様［１］〜［８ａ］、［Ｃ１］〜［Ｃ２４ａ］、及び［９］〜［２１ａ］を含む。
［１］  本発明の第1の態様は、下記式（Ｉ）：
【０１２０】
【化９】
2019189766.tif 000011
［式（Ｉ）中、
環Ａは、Ｃ４〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基（前記Ｃ４〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり； 
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、各々Ｃ−Ｈ、又は窒素原子であり；
Ｒ1は、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基であり； 
−Ｌ−は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、であり（前記Ｒ４は、水素原子、又はＣ1〜6アルキル基である）；
Ｒ２及びＲ４がＣ1〜6アルキル基の場合、Ｒ２及びＲ４が一緒になって、５〜６員非芳香族複素環（前記５〜６員非芳香族複素環は、環内に１個の窒素原子を含み、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）を形成することができ；
Ｑは、２価の５〜６員非芳香族複素環基、Ｃ３〜８シクロアルキレン基、又はＣ３〜８シクロアルケニレン基（前記２価の５〜６員非芳香族複素環基、Ｃ３〜８シクロアルキレン基、又はＣ３〜８シクロアルケニレン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；
Ｚは、単結合、Ｃ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン基、又は−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）−Ｃ１〜６アルキレン基である］で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。
【０１２１】
以下に、本発明の上記式（Ｉ）及び後述する式（Ｉ）のより具体的な態様である式（Ｉ−ａ−１）等中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ1〜6」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖又は環状の基の総炭素原子数を表わす。鎖状の基と環状の基を含む基については「鎖と環の総炭素原子数」を意味する。
【０１２２】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」等における「ハロゲン化」とは、置換基として数個の、好ましくは１〜５個の前記「ハロゲン原子」を有することを意味する。
【０１２３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシル、等の基が挙げられる。
【０１２４】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルキル」が数個の、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、又はペンタフルオロエチル、等の基が挙げられる。
【０１２５】
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ1〜6アルキル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルキル」が数個の、好ましくは１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、又は２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル（＝２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、等の基が挙げられる。
【０１２６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルコキシ基」とは、前記した「Ｃ1〜6アルキル」が酸素原子に結合したアルコキシを表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、又はヘキシルオキシ、等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基」とは、前記した「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル」が酸素原子に結合したハロゲン化アルコキシを表し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、又は１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、等の基が挙げられる。
【０１２７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ3〜8シクロアルキル基」とは、単環式又は多環式の飽和炭化水素環基のうち炭素数が３〜８の環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、等の基が挙げられる。
【０１２８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ４〜8シクロアルキル基」とは、単環式又は多環式の飽和炭化水素環基のうち炭素数が４〜８の環状基を意味し、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、等の基が挙げられる。
【０１２９】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキレン基」とは、直鎖アルカンより水素原子を２つ取り除いた２価の置換基を意味し、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＞１の整数）と表わす。「Ｃ1〜6アルキレン基」としては、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−（ＣＨ２）２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、ブチレン（−（ＣＨ２）４−）、ペンチレン（−（ＣＨ２）５−）、又はヘキシレン（−（ＣＨ２）６−）、等の基が挙げられる。
【０１３０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ3〜8シクロアルキレン基」としては、単環式又は多環式の飽和炭化水素環のうち炭素数が３〜８の環より水素原子を２つ取り除いた２価の環状基を意味し、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、又はシクロオクチレン、等の基が挙げられる。
【０１３１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ3〜8シクロアルケニレン基」としては、単環式又は多環式の不飽和炭化水素環のうち炭素数が３〜８の環より水素原子を２つ取り除いた２価の環状基を意味し、例えば、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、又はシクロオクテニレン、等の基が挙げられる。
【０１３２】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ6〜10アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、等の基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜５個、好ましくは１〜３個含有する、単環式、多環式又は縮合環式（但し、多環式又は縮合環式の場合には部分的に水素化されていてもよい）の５〜１４員、好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜７員のヘテロアリール環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール基」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール基」、「縮環式ヘテロアリール基」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「単環式ヘテロアリール基」としては、前記したヘテロアリール環の単環式のものであって、環員数が５〜８、さらには５〜６のものが好ましい（「５〜６員ヘテロアリール基」）。
【０１３３】
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜６員ヘテロアリール環」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員ヘテロアリール環であり、「５〜６員ヘテロアリール基」とは、特に断りのない限り、当該ヘテロアリール環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「５〜６員ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２，３−チアジアジニル、４Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、６Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピラジン−２（１Ｈ）−オン、又はピリジン−２（１Ｈ）−オン、等の基が挙げられる。
【０１３４】
本明細書中、特に断りのない限り、「６員ヘテロアリール環」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する６員ヘテロアリール環であり、「６員ヘテロアリール基」とは、特に断りのない限り、当該ヘテロアリール環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「６員ヘテロアリール基」としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２，３−チアジアジニル、４Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、６Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピラジン−２（１Ｈ）−オン、又はピリジン−２（１Ｈ）−オン、等の基が挙げられる。
【０１３５】
本明細書中、特に断りのない限り、「１価の５〜６員非芳香族複素環基」とは、「１価の５〜６員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「１価の５〜６員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の飽和もしくは不飽和の複素環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「１価の５〜６員非芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、１，３−チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はキヌクリジニル、等の基が挙げられる。
【０１３６】
本明細書中、特に断りのない限り、「２価の５〜６員非芳香族複素環基」とは、「２価の５〜６員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「２価の５〜６員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の飽和もしくは不飽和の複素環から、任意の水素原子を２つ除いてできる２価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「２価の５〜６員非芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリジンジイル基、ピロリンジイル基、イミダゾリンジイル基、ピラゾリジンジイル基、ピラゾリンジイル基、オキサゾリジンジイル基、チアゾリジンジイル基、ピランジイル基、ピペリジンジイル基、テトラヒドロピリジンジイル基、ジヒドロピリジンジイル基、ピペラジンジイル基、モルホリンジイル基、チオモルホリンジイル基、等の基が挙げられる。
【０１３７】
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＮＲＡＲＢ基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が−ＲＡ、−ＲＢで置換された基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基である。
【０１３８】
［１−１］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、好ましくは、Ｃ４〜８シクロアルキル基、６員ヘテロアリール基、又はＣ６〜１０アリール基（前記Ｃ６〜１０アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；より好ましくは、シクロブチル基、ピリジニル基、ナフチル基、又はフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；特に好ましくは、シクロブチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、又はフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり、具体的には、シクロブチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、又はフェニル基（前記フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良いであり）であり、より具体的には、シクロブチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フェニル基、４−シアノフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、又は４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【０１３９】
［１−２］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、（Ｃ−Ｈ、Ｃ−（環Ａ））、又は（窒素原子、Ｃ−（環Ａ））であり；より好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−（環Ａ））である。尚、Ｘ２＝Ｃ−（環Ａ）の場合、環ＡはＸ２が含まれる環上の他の置換可能な位置に置換しないものとする。また、Ｃ−（環Ａ）はＣ−ＨにおけるＨが環Ａで置換されたものである。
【０１４０】
［１−３−１］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
［１−３−２］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）である。
［１−３−３］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（Ｃ−Ｈ、窒素原子）である。
［１−３−４］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、窒素原子）である。
［１−３−５］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
【０１４１】
［１−４］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；より好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）２、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（前記ピロリジニル基又はピペリジニル基は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；特に好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル−１−イル基、又はピペリジニル−１−イル基（前記ピロリジニル−１−イル基又はピペリジニル−１−イル基は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；具体的には、臭素原子、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、フェニル基、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、（２−メチル−ピロリジン−１−イル）メチル基、（２−エチル−ピロリジン−１−イル）メチル基、（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）メチル基、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）メチル基、又は（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）メチル基である。
【０１４２】
［１−５］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、メチル基、又はフッ素原子であり；より好ましくは、水素原子、又はフッ素原子である。
【０１４３】
［１−６−１］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−である。
［１−６−２］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。
［１−６−３］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４４】
［１−７−１］前記態様［１−６−１］、又は態様［１−６−２］において、Ｒ４は、好ましくは、水素原子、又はメチル基である。
［１−７−２］前記態様［１−６−１］、又は態様［１−６−２］において、Ｒ４は、より好ましくは、メチル基である。
［１−７−３］前記態様［１−６−１］、又は態様［１−６−２］において、Ｒ４は、より好ましくは、水素原子である。
【０１４５】
［１−８］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、−Ｌ−が−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２及びＲ４がメチル基である場合、好ましくは、Ｒ２及びＲ４は一緒になってピロリジン−２−オン環を形成する。
【０１４６】
［１−９］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｑは、好ましくは下記式（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−１）、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−９）、又は式（Ｑ−１０）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり；
【０１４７】
【化１０】
2019189766.tif 000012
Ｑは、より好ましくは下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良く）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基、から任意に選ばれる基であり；
【０１４８】
【化１１】
2019189766.tif 000013
Ｑは、特に好ましくは、下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基であり；
【０１４９】
【化１２】
2019189766.tif 000014
より具体的には、Ｑは、下記式（Ｑ−２−１）、式（Ｑ−２−２）、式（Ｑ−２−３）、式（Ｑ−３−１）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９−１）（式中両破線部外は含まれない）である。
【０１５０】
【化１３】
2019189766.tif 000015
【０１５１】
［１−１０］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基が１〜３個置換しても良い）であり；具体的には、単結合、−ＣＨ２-、−ＣＨ２ＣＨ２-、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-である。
【０１５２】
［２］本発明の第２の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物に関する好ましい態様として、下記式（Ｉ−ａ−１）：
【０１５３】
【化１４】
2019189766.tif 000016
［式（Ｉ−ａ−１）中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ1、Ｒ２、Ｑ、Ｚ、−Ｌ−は、各々前記態様［１］中の定義と同じである］である。
【０１５４】
［２−１］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、環Ａは、好ましくは、Ｃ４〜８シクロアルキル基、６員ヘテロアリール基、又はＣ６〜１０アリール基（前記Ｃ６〜１０アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；より好ましくは、シクロブチル基、ピリジニル基、ナフチル基、又はフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；特に好ましくは、シクロブチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、又はフェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり、具体的には、シクロブチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、又はフェニル基（前記フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良いであり）であり、より具体的には、シクロブチル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フェニル基、４−シアノフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、又は４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【０１５５】
［２−２］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、又は（窒素原子、窒素原子）であり；より好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、又は（Ｃ−Ｈ、窒素原子）である。
【０１５６】
［２−３−１］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
［２−３−２］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）である。
［２−３−３］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（Ｃ−Ｈ、窒素原子）である。
［２−３−４］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、窒素原子）である。
［２−３−５］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
【０１５７】
［２−４］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；より好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）２、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（前記ピロリジニル基又はピペリジニル基は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；特に好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）基、Ｃ６〜１０アリール基、又は−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル−１−イル基又はピペリジニル−１−イル基（前記ピロリジニル−１−イル基又はピペリジニル−１−イル基は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；具体的には、臭素原子、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、フェニル基、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、（２−メチル−ピロリジン−１−イル）メチル基、（２−エチル−ピロリジン−１−イル）メチル基、（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）メチル基、（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）メチル基、又は（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）メチル基である。
【０１５８】
［２−５］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、メチル基、又はフッ素原子であり；より好ましくは、水素原子、又はフッ素原子である。
【０１５９】
［２−６−１］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−である。
［２−６−２］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。
［２−６−３］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１６０】
［２−７−１］前記態様［２−６−１］又は態様［２−６−２］において、Ｒ４は、好ましくは、水素原子又はメチル基である。
［２−７−２］前記態様［２−６−１］又は態様［２−６−２］において、Ｒ４は、より好ましくは、メチル基である。
［２−７−３］前記態様［２−６−１］又は態様［２−６−２］において、Ｒ４はより好ましくは、水素原子である。
【０１６１】
［２−８］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、−Ｌ−が−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２及びＲ４がメチル基である場合、好ましくは、Ｒ２及びＲ４が一緒になってピロリジン−２−オン環を形成する。
【０１６２】
［２−９］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、Ｑは、好ましくは下記式（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−１）、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−９）、又は式（Ｑ−１０）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり；
【０１６３】
【化１５】
2019189766.tif 000017
Ｑは、より好ましくは下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基であり；
【０１６４】
【化１６】
2019189766.tif 000018
Ｑは、特に好ましくは、下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基であり；
【０１６５】
【化１７】
2019189766.tif 000019
より具体的には、Ｑは、下記式（Ｑ−２−１）、式（Ｑ−２−２）、式（Ｑ−２−３）、式（Ｑ−３−１）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９−１）（式中両破線部外は含まれない）である。
【０１６６】
【化１８】
2019189766.tif 000020
【０１６７】
［２−１０］前記態様［２］の前記式（Ｉ−ａ−１）の化合物において、Ｚは、好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基が１〜３個置換しても良い）であり；具体的には、単結合、−ＣＨ２-、−ＣＨ２ＣＨ２-、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-である。
【０１６８】
［３］本発明の第３の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物に関する好ましい態様として、下記式（Ｉ−ａ−２）：
【０１６９】
【化１９】
2019189766.tif 000021
［式（Ｉ−ａ−２）中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ1、Ｒ２、Ｑ、Ｚは、各々前記態様［１］中の定義と同じであり；−Ｌ−は、前記態様［２］中の定義と同じである］である。
【０１７０】
［３−１］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、環Ａは、好ましくは、Ｃ６〜１０アリール基（前記Ｃ６〜１０アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；より好ましくは、フェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；特に好ましくは、フェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり、具体的には、フェニル基（前記フェニル基は、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基が環上の水素原子と１〜３個置換しても良いであり）であり、より具体的には、フェニル基、又は３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル基である。
【０１７１】
［３−２］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、好ましくは、Ｘ１は、Ｃ−Ｈである。
【０１７２】
［３−３］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）であり；より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、窒素原子）である。
【０１７３】
［３−４］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、Ｒ1は、好ましくは、−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；より好ましくは、−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）２、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（前記ピロリジニル基又はピペリジニル基は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い））であり；特に好ましくは、−ＣＨ２Ｒ３（前記Ｒ３は、ピロリジニル−１−イル基（前記ピロリジニル−１−イル基は、トリフルオロメチル基が環上の水素原子と１〜３個置換しても良い））であり；具体的には、（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）メチル基である。
【０１７４】
［３−５］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
【０１７５】
［３−６］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、−Ｌ−は、好ましくは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり；より好ましくは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１７６】
［３−７］前記態様［３−６］において、Ｒ４は、好ましくは、水素原子である。
【０１７７】
［３−８］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、Ｑは、好ましくは下記式（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−１）、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−９）、又は式（Ｑ−１０）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり；
【０１７８】
【化２０】
2019189766.tif 000022
Ｑは、より好ましくは下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、から任意に選ばれる基であり；
【０１７９】
【化２１】
2019189766.tif 000023
Ｑは、特に好ましくは、下記式（Ｑ−２）であり（式中両破線部外は含まれない）、式（Ｑ−２）中のＲ５は、水素原子であり；
【０１８０】
【化２２】
2019189766.tif 000024
より具体的には、Ｑは、下記式（Ｑ−２−１）である。
【０１８１】
【化２３】
2019189766.tif 000025
【０１８２】
［３−９］前記態様［３］の前記式（Ｉ−ａ−２）の化合物において、Ｚは、好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは、単結合である。
【０１８３】
［４］本発明の第４の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物に関する好ましい態様として、下記式（Ｉ−ｂ−１）：
【０１８４】
【化２４】
2019189766.tif 000026
［式（Ｉ−ｂ−１）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、Ｚは、各々前記態様［１］中の定義と同じであり；
環Ｂは、Ｃ６〜１０アリール基、又は６員ヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１、２、又は３の整数であり；
ＲＸは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；
Ｒ３は、−ＮＲＡＲＢ（前記ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ３〜８シクロアルキル基であり）、又は１価の５〜６員非芳香族複素環基（前記１価の５〜６員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり］である。
【０１８５】
［４−１］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、環Ｂは、好ましくは、ピリジニル基、ナフチル基、又はフェニル基であり；より好ましくは、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、又はフェニル基である。
【０１８６】
［４−２］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、ｎは、好ましくは、０、１、又は２の整数である。
【０１８７】
［４−３］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、ＲＸは、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より具体的には、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、又はトリフルオロメチル基である。
【０１８８】
［４−４］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、又は（窒素原子、窒素原子）であり；より好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、又は（Ｃ−Ｈ、窒素原子）である。
【０１８９】
［４−５］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）であり；より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、窒素原子）、（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、又は（Ｃ−Ｈ、窒素原子）である。
【０１９０】
［４−６］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、Ｒ３は、好ましくは、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）２、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（前記ピロリジニル基又はピペリジニル基は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；特に好ましくは、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル−１−イル基又はピペリジニル−１−イル基（前記ピロリジニル−１−イル基又はピペリジニル−１−イル基は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；具体的には、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、２−メチル−ピロリジン−１−イル基、２−エチル−ピロリジン−１−イル基、２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル基、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル基、又は３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル基である。
【０１９１】
［４−７］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。
【０１９２】
［４−８］
前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、Ｑは、好ましくは下記式（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−１）、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−９）、又は式（Ｑ−１０）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり；
【０１９３】
【化２５】
2019189766.tif 000027
Ｑは、より好ましくは下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基であり；
【０１９４】
【化２６】
2019189766.tif 000028
Ｑは、特に好ましくは、下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、フッ素原子、又はメトキシ基であり；
【０１９５】
【化２７】
2019189766.tif 000029
より具体的には、Ｑは、下記式（Ｑ−２−１）、式（Ｑ−２−２）、式（Ｑ−２−３）、式（Ｑ−３−１）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９−１）（式中両破線部外は含まれない）である。
【０１９６】
【化２８】
2019189766.tif 000030
【０１９７】
［４−９］前記態様［４］の前記式（Ｉ−ｂ−１）の化合物において、Ｚは、好ましくは単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基が１〜３個置換しても良い）であり；具体的には、単結合、−ＣＨ２-、−ＣＨ２ＣＨ２-、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-である。
【０１９８】
［５］本発明の第５の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物に関する好ましい態様として、下記式（Ｉ−ｂ−２）：
【０１９９】
【化２９】
2019189766.tif 000031
［式（Ｉ−ｂ−２）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｑ、Ｚは、各々前記態様［１］中の定義と同じであり；環Ｂ、ｎ、ＲＸ、Ｒ３は、各々前記態様［４］中の定義と同じであり；−Ｌ１−は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＣＨ２＝ＣＨ２−である］である。
【０２００】
［５−１］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、環Ｂは、好ましくは、ピリジニル基、ナフチル基、又はフェニル基であり；より好ましくは、フェニル基である。
【０２０１】
［５−２］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、ｎは、好ましくは、０、１、又は２の整数であり；より好ましくは、０である。
【０２０２】
［５−３］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、ＲＸは、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より具体的には、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、又はトリフルオロメチル基である。
【０２０３】
［５−４］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）であり；より好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
【０２０４】
［５−５］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）であり；より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、窒素原子）である。
【０２０５】
［５−６］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、Ｒ３は、好ましくは、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル基）２、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（前記ピロリジニル基又はピペリジニル基は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）であり；特に好ましくは、ピロリジニル−１−イル基（前記ピロリジニル−１−イル基は、トリフルオロメチル基が環上の水素原子と１〜３個置換しても良い）であり；具体的には、２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル基である。
【０２０６】
［５−７−１］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、−Ｌ１−は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
［５−７−２］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、−Ｌ１−は、好ましくは、−ＣＨ２＝ＣＨ２−である。
【０２０７】
［５−８］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、Ｑは、好ましくは下記式（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記（Ｑ−１）ないし式（Ｑ−１０）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−１）、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−９）、又は式（Ｑ−１０）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり；
【０２０８】
【化３０】
2019189766.tif 000032
Ｑは、より好ましくは下記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）であり（式中両破線部外は含まれない）（前記式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、又は式（Ｑ−９）は、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基から任意に選ばれる１〜３個の基が環上の水素原子と置換しても良い）；式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−９）中のＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基であり；
【０２０９】
【化３１】
2019189766.tif 000033
Ｑは、特に好ましくは、下記式（Ｑ−２）であり（式中両破線部外は含まれない）、式（Ｑ−２）中のＲ５は、水素原子であり；
【０２１０】
【化３２】
2019189766.tif 000034
より具体的には、Ｑは、下記式（Ｑ−２−１）である。
【０２１１】
【化３３】
2019189766.tif 000035
【０２１２】
［５−９］前記態様［５］の前記式（Ｉ−ｂ−２）の化合物において、Ｚは、好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは、単結合である。
【０２１３】
［６］本発明の第６の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物に関する好ましい態様として、下記式（Ｉ−ｃ−１）：
【０２１４】
【化３４】
2019189766.tif 000036
［式（Ｉ−ｃ−１）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚは、各々前記態様［１］中の定義と同じであり；
ｎは、０、１、２、又は３の整数であり；
ｍは、０、１、２、又は３の整数であり；
ｐは、０、１、２、又は３の整数であり；
環Ｄは、Ｃ６〜１０アリール基であり；
Ｙ１及びＹ２は、各々、Ｃ−Ｒ５又は窒素原子であり（前記Ｒ５は、前記態様［１−９］中の定義と同じである）；
ＲＸは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；
Ｒｙは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり；
Ｒｚは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基であり］である。
【０２１５】
［６−１］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、ｎは、好ましくは、０、１、又は２の整数である。
【０２１６】
［６−２］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、ｍは、好ましくは、０、１、又は２の整数であり；より好ましくは、０又は１の整数である。
【０２１７】
［６−３］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、ｐは、好ましくは、０、１、又は２の整数であり；より好ましくは、０の整数である。
【０２１８】
［６−４］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、ＲＸは、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より好ましくは、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり；より具体的には、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基である。
【０２１９】
［６−５］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、Ｒｙは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり；より好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基であり；より具体的には、メチル基、又はトリフルオロメチル基である。
【０２２０】
［６−６］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、Ｒｚは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基である。
【０２２１】
［６−７］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、又は（窒素原子、窒素原子）であり；より好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
【０２２２】
［６−８］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、又は（窒素原子、窒素原子）、であり；より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、窒素原子）、又は（Ｃ−Ｈ、窒素原子）である。
【０２２３】
［６−９］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、好ましくは、Ｙ１及びＹ２の組み合わせは、（Ｙ１、Ｙ２）＝（窒素原子、Ｃ−Ｒ５）、（Ｃ−Ｒ５、窒素原子）、（窒素原子、窒素原子）、（Ｃ−Ｒ５、Ｃ−Ｒ５）であり；より好ましくは、Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、（Ｘ３、Ｘ４）＝（窒素原子、Ｃ−Ｒ５）、又は（窒素原子、窒素原子）である。
【０２２４】
［６−１０］前記態様［６−９］において、好ましくは、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基であり；より好ましくは、水素原子である。
【０２２５】
［６−１１］前記態様［６］の前記式（Ｉ−ｃ−１）の化合物において、好ましくは、Ｚは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは、単結合、Ｃ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基であり；具体的には、単結合、−ＣＨ２-、又は−ＣＨ２ＣＨ２-である。
【０２２６】
［７］本発明の第７の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物に関する好ましい態様として、下記式（Ｉ−ｃ−２）：
【０２２７】
【化３５】
2019189766.tif 000037
［式（Ｉ−ｃ−２）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｚは、各々前記態様［１］中の各文字の定義と同じであり；
ｎは、０、１、２、又は３の整数であり；
ｍは、０、１、２、又は３の整数であり；
ｐは、０、１、２、又は３の整数であり；
環Ｅは、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、式（Ｑ−４）、式（Ｑ−５）、式（Ｑ−６）、式（Ｑ−８）、式（Ｑ−９）、又は式（Ｑ−１０）であり（環ＥにおけるＲ５は、前記態様［１−９］中の定義と同じである）；
【０２２８】
【化３６】
2019189766.tif 000038
ＲＸは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；
Ｒｙは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり；
Ｒｚは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、水酸基、又はオキソ基であり］である。
【０２２９】
［７−１］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、ｎは、好ましくは、０、１、又は２の整数である。
【０２３０】
［７−２］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、ｍは、好ましくは、０、１、又は２の整数であり；より好ましくは、０又は１の整数である。
【０２３１】
［７−３］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、ｐは、好ましくは、０、１、又は２の整数であり；より好ましくは、０の整数である。
【０２３２】
［７−４−１］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。
［７−４−２］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、Ｒ２は、より好ましくは、フッ素原子である。
［７−４−３］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、Ｒ２は、より好ましくは、水素原子である。
【０２３３】
［７−５−１］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、環Ｅは、好ましくは、式（Ｑ−２）、式（Ｑ−３）、又は式（Ｑ−６）である（環ＥにおけるＲ５は、前記態様［１−９］中の定義と同じである）。
【０２３４】
【化３７】
2019189766.tif 000039
【０２３５】
［７−５−２］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、環Ｅは、好ましくは、式（Ｑ−５）、又は式（Ｑ−９）である（環ＥにおけるＲ５は、前記態様［１−９］中の定義と同じである）。
【０２３６】
【化３８】
2019189766.tif 000040
【０２３７】
［７−６］前記態様［７−５−１］又は態様［７−５−２］において、好ましくは、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基であり；より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり； 特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルコキシ基であり、具体的には、水素原子、フッ素原子、又はメトキシ基である。
【０２３８】
［７−７］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、ＲＸは、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ基であり；より具体的には、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基である。
【０２３９】
［７−８］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、Ｒｙは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり；より好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基であり；より具体的には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基である。
【０２４０】
［７−９］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、Ｒｚは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はヒドロキシＣ1〜6アルキル基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、又はハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基である。
【０２４１】
［７−１０］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、（Ｃ−Ｈ、窒素原子）、（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）、又は（窒素原子、窒素原子）であり；より好ましくは、Ｘ１及びＸ２の組み合わせは、（Ｘ１、Ｘ２）＝（窒素原子、Ｃ−Ｈ）、又は（Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）である。
【０２４２】
［７−１１］前記態様［７］の前記式（Ｉ−ｃ−２）の化合物において、好ましくは、Ｚは、好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、又はＣ1〜6アルコキシ基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；より好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基、ハロゲン原子、又はＣ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基が１〜３個置換しても良い）であり；特に好ましくは、単結合、又はＣ１〜６アルキレン基（前記Ｃ１〜６アルキレン基は、水酸基が１〜３個置換しても良い）であり；具体的には、単結合、−ＣＨ２-、−ＣＨ２ＣＨ２-、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）-である。
【０２４３】
以上、本発明の態様［１］〜［７］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様［１］の前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成し得る。
前記態様［１］〜［７］及びそれらの下位態様において、上記式（Ｉ）におけるより好ましい置換基又はそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている説明に準ずる。
【０２４４】
［８］本発明の第８の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物として、以下に列挙される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体である。
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４−シクロブチル−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（メチル（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−オキソ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−フェニル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル  カルボキサミド）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（５−（（４，５−ジフェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（５−（（４−ブロモ−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−３−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
１−（５−（（４−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−１−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−ヒドロキシ−３−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−シアノフェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸；
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸；
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−（（４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、又は
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸。
【０２４５】
［８ａ］本発明の第８ａの態様は、前記態様［８］の化合物の製薬学的に許容されるその塩の好ましい１形態として、以下に列挙される化合物がある。
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（４−シクロブチル−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（メチル（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−１−（５−オキソ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−フェニル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
１−（５−（（４，５−ジフェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩；
１−（５−（（４−ブロモ−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−３−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩；
１−（５−（（４−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩；
２−（５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸  塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−１−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−シアノフェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｓ）−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸  塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩；
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩；
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸  塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
１−（４−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−１−（６−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
１−（４−（（４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩、又は
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩。
【０２４６】
［８−１］本発明の第８−１の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物として、構造式１〜構造式５に列挙される構造を有する化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体である。
【０２４７】
［Ｃ１］本発明の第Ｃ１の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、９．３±０．２、９．７±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１８．５±０．２、１９．５±０．２、２０．６±０．２、２１．１±０．２、２２．１±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２、３１．０±０．２（°）に特徴的ピークを有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶である。
【０２４８】
［Ｃ２］本発明の第Ｃ２の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶である。
【０２４９】
［Ｃ３］本発明の第Ｃ３の態様は、粉末Ｘ線回折において表ＣＳ１に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶である。
【０２５０】
［Ｃ４］本発明の第Ｃ４の態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が２３３．５℃であることを特徴とする、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶である。
【０２５１】
［Ｃ５］本発明の第Ｃ５の態様は、図２に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶であり；好ましくは、図２に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられ、かつ、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ３］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶である。
【０２５２】
［Ｃ６］本発明の第Ｃ６の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、１３．８±０．２、１６．７±０．２、１８．０±０．２、１９．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２４．０±０．２、２４．５±０．２、２５．８±０．２、２６．７±０．２、２７．７±０．２（°）に特徴的ピークを有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ結晶である。
【０２５３】
［Ｃ７］本発明の第Ｃ７の態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ結晶である。
【０２５４】
［Ｃ８］本発明の第Ｃ８態様は、粉末Ｘ線回折において表ＣＳ２に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶である。
【０２５５】
［Ｃ９］本発明の第Ｃ９の態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が２３３．３℃であることを特徴とする、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶である。
【０２５６】
［Ｃ１０］本発明の第Ｃ１０の態様は、図４に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶であり；好ましくは、図４に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられ、かつ、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ８］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩ型結晶である。
【０２５７】
［Ｃ１１］本発明の第Ｃ１１の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、６．２±０．２、８．５±０．２、１３．５±０．２、１４．６±０．２、１９．４±０．２、１９．６±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２５．４±０．２（°）に特徴的ピークを有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶である。
【０２５８】
［Ｃ１２］本発明の第Ｃ１２の態様は、図５に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ結晶である。
【０２５９】
［Ｃ１３］本発明の第Ｃ１３の態様は、粉末Ｘ線回折において表ＣＳ３に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶である。
【０２６０】
［Ｃ１４］本発明の第Ｃ１４の態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が２３１．２℃であることを特徴とする、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶である。
【０２６１】
［Ｃ１５］本発明の第Ｃ１５の態様は、図６に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶であり；好ましくは、図６に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられ、かつ、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１３］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
【０２６２】
［Ｃ１６］本発明の第Ｃ１６の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少なくとも、８．２±０．２、１４．０±０．２、１４．６±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．５±０．２、２４．０±０．２、２５．６±０．２、２６．１±０．２（°）に特徴的ピークを有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶である。
【０２６３】
［Ｃ１７］本発明の第Ｃ１７の態様は、図７に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ結晶である。
【０２６４】
［Ｃ１８］本発明の第Ｃ１８の態様は、粉末Ｘ線回折において表ＣＳ４に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶である。
【０２６５】
［Ｃ１９］本発明の第Ｃ１９の態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が２３０．０℃であることを特徴とする、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶である。
【０２６６】
［Ｃ２０］本発明の第Ｃ２０の態様は、図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられる、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶であり；好ましくは、図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）図に示す外挿融点開始温度により特徴付けられ、かつ、前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ１８］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０２６７】
上記解析方法により得られるスペク卜ルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペク卜ルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、ＤＳＣ測定温度（℃）においては「±１」の誤差が、許容されることを意味する。
【０２６８】
［Ｃ２１］本発明の第Ｃ２１の態様は、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩を水に懸濁し、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶の製造方法である。
【０２６９】
［Ｃ２１ａ］本発明の第Ｃ２１ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステルを溶媒と水に懸濁させ、塩基を加えて反応液を室温から反応液が還流する範囲の温度で攪拌し、エステルを加水分解する工程、放冷後、減圧下、溶媒を留去し、得られた混合液に塩酸を滴下し中和し、当該反応液に溶媒を加え、攪拌することで析出した固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶の製造方法である。
【０２７０】
［Ｃ２１ａ−１］前記態様［Ｃ２１ａ］におけるエチルエステルの加水分解で用いる反応溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることが可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
【０２７１】
［Ｃ２１ａ−２］前記態様［Ｃ２１ａ］におけるエチルエステルの加水分解で用いる塩基は、水酸化リチウム（水酸化リチウム・１水和物）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム等の塩基を適宜選択して用いることが可能である。好ましくは、水酸化リチウム・１水和物である。
【０２７２】
［Ｃ２１ａ−３］前記態様［Ｃ２１ａ］におけるエチルエステルの加水分解後に用いる塩酸は、塩酸水溶液である。好ましくは、１規定塩酸水溶液である。
【０２７３】
［Ｃ２１ａ−４］前記態様［Ｃ２１ａ］における塩酸で中和した後に加える溶媒としては、塩酸水溶液が混和しない溶媒であれば良く、特に限定されることは無く、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の溶媒又はこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることが可能である。好ましくは、酢酸エチルである。
【０２７４】
［Ｃ２１ｂ］本発明の第Ｃ２１ｂの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、水、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はトルエンから選択される溶媒に懸濁して、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶の製造方法である。
【０２７５】
［Ｃ２１ｃ］本発明の第Ｃ２１ｃの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、メタノール又はエタノールから選択される溶媒に溶解して、室温で攪拌して溶媒を乾固（自然乾燥）することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶の製造方法である。
【０２７６】
［Ｃ２１ｄ］本発明の第Ｃ２１ｄの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶に水を加え、混合液を加熱攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶の製造方法である。
【０２７７】
［Ｃ２１ｅ］本発明の第Ｃ２１ｅの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、室温にてジメチルスルホキシドに加えて溶解させた後、結晶が析出する迄トルエンを加えて、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩ型結晶の製造方法である。
【０２７８】
［Ｃ２２］本発明の第Ｃ２２の態様は、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、酢酸エチルに懸濁し、室温から９０℃の温度の範囲で攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２７９】
［Ｃ２２ａ］本発明の第Ｃ２２ａの態様は、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルから選択される溶媒に懸濁させ、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８０】
［Ｃ２２ｂ］本発明の第Ｃ２２ｂの態様は、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶に酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はトルエンから選択される溶媒を加え、加熱攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８１】
［Ｃ２２ｃ］本発明の第Ｃ２２ｃの態様は、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、室温にてメタノール又はＮ−メチルピロリドンに加えて溶解させた後、メタノール溶液にはメチルtert-ブチルエーテルを、Ｎ−メチルピロリドン溶液には酢酸エチル、トルエン又はメチルtert-ブチルエーテルから選ばれる溶媒を結晶が析出する迄加えて、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８２】
［Ｃ２３］本発明の第Ｃ２３の態様は、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、アセトンに懸濁し、室温から７０℃の温度の範囲で攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８３】
［Ｃ２３ａ］本発明の第Ｃ２３ａの態様は、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、アセトン、又はジメトキシエタンから選択される溶媒に懸濁させ、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８４】
［Ｃ２３ｂ］本発明の第Ｃ２３ｂの態様は、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶にアセトン又はアセトニトリルから選択される溶媒を加え、加熱攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８５】
［Ｃ２３ｃ］本発明の第Ｃ２３ｃの態様は、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、室温にてメタノール、エタノール又はジメチルスルホキシドに加えて溶解させた後、メタノール溶液には酢酸エチル又は酢酸イソプロピルから選ばれる溶媒を、エタノール溶液には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、又はメチルtert-ブチルエーテルから選ばれる溶媒を、ジメチルスルホキシド溶液には、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルから選ばれる溶媒を結晶が析出する迄加えて、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＩＩ型結晶の製造方法である。
【０２８６】
［Ｃ２４］本発明の第Ｃ２４の態様は、前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、イソプロパノールに懸濁し、室温から７０℃の温度の範囲で攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＶ型結晶の製造方法である。
【０２８７】
［Ｃ２４ａ］本発明の第Ｃ２４ａの態様は、前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様または複数の態様に記載の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶の製造方法であって、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶を、イソプロパノールに懸濁し、加熱攪拌した後、室温で攪拌して得られる固体をろ取することで結晶を得る工程、を含む、前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様または複数の態様に記載のＩＶ型結晶の製造方法である。
【０２８８】
本明細書において、前記態様［Ｃ１］〜態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶を、「本発明の（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩の結晶」、「化合物（ＣｐｄＩ）の結晶」又は「本発明の結晶」という場合がある。
【０２８９】
態様［Ｃ１］〜態様［Ｃ５］のいずれかに記載の結晶を、「本発明のＩ型結晶」という場合があり；態様［Ｃ６］〜態様［Ｃ１０］のいずれかに記載の結晶を「本発明のＩＩ型結晶」という場合があり；態様［Ｃ１１］〜態様［Ｃ１５］のいずれかに記載の結晶を「本発明のＩＩＩ型結晶」という場合があり；態様［Ｃ１６］〜態様［Ｃ２０］のいずれかに記載の結晶を「本発明のＩＶ型結晶」という場合がある。
【０２９０】
本明細書において、前記態様［Ｃ１］〜態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶のムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験：ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性の評価）で測定する事ができる。
【０２９１】
本明細書において、前記態様［Ｃ１］〜態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶には、水が含まれる場合がある。
【０２９２】
本発明の化合物には、次の式で例示されるように数種の互変異性体が存在し得る。これらの互変異性体も本発明の化合物の範囲に包含される。これらの互変異性体の存在比は、化合物が固体状態であるか、もしくは液体に溶解している状態であるかに応じて、その存在比は変化し得る。
【０２９３】
【化３９】
2019189766.tif 000041
【０２９４】
なお、本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性体の記載は、その型に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。
例えば、後述する実施例１の化合物において、（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸と記載した化合物名であれば、その互変異性体の１つである、（Ｓ，Ｚ）−１−（５−（ヒドロキシ（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イミノ）メチル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸も当該実施例１の化合物に包含される化合物である。
【化４０】
2019189766.tif 000042
【０２９５】
本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒｓは、該式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、又はｉｖの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒｔは、該式Ｂにおける炭素原子ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、又はｖｉｉｉの何れかに置換する事ができる事を意味する。
【０２９６】
【化４１】
2019189766.tif 000043
【０２９７】
［９］本発明の第９の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
【０２９８】
［９ａ］本発明の第９ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
【０２９９】
［９ａ−１］前記態様［９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［９ａ−２］前記態様［９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［９ａ−３］前記態様［９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［９ａ−４］前記態様［９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３００】
［１０］本発明の第１０の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療剤である。
【０３０１】
［１０ａ］本発明の第１０ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療剤である。
【０３０２】
［１０ａ−１］前記態様［１０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１０ａ−２］前記態様［１０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１０ａ−３］前記態様［１０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１０ａ−４］前記態様［１０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３０３】
「ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患」としては、例えば、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状（例えば、眼乾燥（ドライアイ）、口腔乾燥、気道乾燥、皮膚乾燥、腟乾燥、等）、口腔乾燥症状（例えば、頭頸部癌の放射線治療に伴うもの；糖尿病、腎疾患、高血圧症、等の全身疾患によるもの；加齢によるもの；薬剤性によるもの、等）、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）、等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０３０４】
［１０−１］本発明の第１０−１の態様は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。
【０３０５】
［１０−１ａ］本発明の第１０−１ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶である。
【０３０６】
［１０−１ａ−１］前記態様［１０−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１０−１ａ−２］前記態様［１０−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１０−１ａ−３］前記態様［１０−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１０−１ａ−４］前記態様［１０−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３０７】
［１０−２］本発明の第１０−２の態様は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３０８】
［１０−２ａ］本発明の第１０−２ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３０９】
［１０−２ａ−１］前記態様［１０−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１０−２ａ−２］前記態様［１０−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１０−２ａ−３］前記態様［１０−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１０−２ａ−４］前記態様［１０−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３１０】
［１０−３］本発明の第１０−３の態様は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３１１】
［１０−３ａ］本発明の第１０−３ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも1つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３１２】
［１０−３ａ−１］前記態様［１０−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１０−３ａ−２］前記態様［１０−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１０−３ａ−３］前記態様［１０−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１０−３ａ−４］前記態様［１０−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３１３】
［１０−４］本発明の第１０−４の態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３１４】
［１０−４ａ］本発明の第１０−４ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３１５】
［１０−４ａ−１］前記態様［１０−４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１０−４ａ−２］前記態様［１０−４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１０−４ａ−３］前記態様［１０−４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１０−４ａ−４］前記態様［１０−４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３１６】
［１１］本発明の第１１の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療剤である；好ましくは、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、又は排尿障害、又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療剤である。
【０３１７】
［１１ａ］本発明の第１１ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療剤である；好ましくは、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療剤である。
【０３１８】
［１１ａ−１］前記態様［１１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１１ａ−２］前記態様［１１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１１ａ−３］前記態様［１１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１１ａ−４］前記態様［１１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３１９】
［１１−１］本発明の第１１−１の態様は、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害、又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物であり；好ましくは、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。
【０３２０】
［１１−１ａ］本発明の第１１−１ａの態様は、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶である；好ましくは、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶である。 
【０３２１】
［１１−１ａ−１］前記態様［１１−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１１−１ａ−２］前記態様［１１−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１１−１ａ−３］前記態様［１１−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１１−１ａ−４］前記態様［１１−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３２２】
［１１−２］本発明の第１１−２の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療剤である。
【０３２３】
［１１−２ａ］本発明の第１１−２ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療剤である。
【０３２４】
［１１−２ａ−１］前記態様［１１−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１１−２ａ−２］前記態様［１１−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１１−２ａ−３］前記態様［１１−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１１−２ａ−４］前記態様［１１−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３２５】
［１１−３］本発明の第１１−３の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の治療剤である；好ましくは、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の治療剤である。
【０３２６】
［１１−３ａ］本発明の第１１−３ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の治療剤である；好ましくは、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の治療剤である。
【０３２７】
［１１−３ａ−１］前記態様［１１−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１１−３ａ−２］前記態様［１１−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１１−３ａ−３］前記態様［１１−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１１−３ａ−４］前記態様［１１−３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３２８】
［１２］本発明の第１２の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上を含む又はからなる、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。
【０３２９】
［１２ａ］本発明の第１２ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の１つ以上を含む又はからなる、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである。
【０３３０】
［１２ａ−１］前記態様［１２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１２ａ−２］前記態様［１２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１２ａ−３］前記態様［１２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１２ａ−４］前記態様［１２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３３１】
［１２−１］本発明の第１２−１の態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。
【０３３２】
［１２−１ａ］本発明の第１２−１ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の少なくとも１つの結晶である。
【０３３３】
［１２−１ａ−１］前記態様［１２−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１２−１ａ−２］前記態様［１２−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１２−１ａ−３］前記態様［１２−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１２−１ａ−４］前記態様［１２−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３３４】
［１２−２］本発明の第１２−２の態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。
【０３３５】
［１２−２ａ］本発明の第１２−２ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターが関与する疾患の予防及び／又は治療のための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶である。
【０３３６】
［１２−２ａ−１］前記態様［１２−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１２−２ａ−２］前記態様［１２−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１２−２ａ−３］前記態様［１２−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１２−２ａ−４］前記態様［１２−２ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３３７】
［１３］本発明の第１３の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの医薬組成物としての使用である。
【０３３８】
［１３ａ］本発明の第１３ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つの医薬組成物としての使用である。
【０３３９】
［１３ａ−１］前記態様［１３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１３ａ−２］前記態様［１３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１３ａ−３］前記態様［１３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１３ａ−４］前記態様［１３ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３４０】
［１３−１］本発明の第１３−１の態様は、医薬組成物の製造のための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の使用である。
【０３４１】
［１３−１ａ］本発明の第１３−１ａの態様は、医薬組成物の製造のための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つの使用である。
【０３４２】
［１３−１ａ−１］前記態様［１３−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１３−１ａ−２］前記態様［１３−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１３−１ａ−３］前記態様［１３−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１３−１ａ−４］前記態様［１３−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３４３】
［１４］本発明の第１４の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての使用である。
【０３４４】
［１４ａ］本発明の第１４ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての使用である。
【０３４５】
［１４ａ−１］前記態様［１４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１４ａ−２］前記態様［１４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１４ａ−３］前記態様［１４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１４ａ−４］前記態様［１４ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３４６】
［１４−１］本発明の第１４−１の態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造のための、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の使用である。
【０３４７】
［１４−１ａ］本発明の第１４−１ａの態様は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造のための、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の使用である。
【０３４８】
［１４−１ａ−１］前記態様［１４−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１４−１ａ−２］前記態様［１４−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１４−１ａ−３］前記態様［１４−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１４−１ａ−４］前記態様［１４−１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３４９】
［１５］本発明の第１５の態様は、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）、から選択される疾患を治療する方法であって、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法であり；好ましくはシェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）を治療する方法である。
【０３５０】
［１５ａ］本発明の第１５ａの態様は、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患を治療する方法であって、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である；好ましくは、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）を治療する方法である。
【０３５１】
［１５ａ−１］前記態様［１５ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１５ａ−２］前記態様［１５ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１５ａ−３］前記態様［１５ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１５ａ−４］前記態様［１５ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３５２】
［１６］本発明の第１６の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの、医薬組成物の製造における使用である。
【０３５３】
［１６ａ］本発明の第１６ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つの、医薬組成物の製造における使用である。
【０３５４】
［１６ａ−１］前記態様［１６ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１６ａ−２］前記態様［１６ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１６ａ−３］前記態様［１６ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１６ａ−４］前記態様［１６ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３５５】
［１７］本発明の第１７の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造における使用である。
【０３５６】
［１７ａ］本発明の第１７ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つの、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造における使用である。
【０３５７】
［１７ａ−１］前記態様［１７ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１７ａ−２］前記態様［１７ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１７ａ−３］前記態様［１７ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１７ａ−４］前記態様［１７ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３５８】
［１８］本発明の第１８の態様は、前記態様［１５］に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【０３５９】
［１８ａ］本発明の第１８ａの態様は、前記［１５ａ］に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【０３６０】
［１８ａ−１］前記態様［１８ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１８ａ−２］前記態様［１８ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１８ａ−３］前記態様［１８ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１８ａ−４］前記態様［１８ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３６１】
［１９］本発明の第１９の態様は、前記態様［１５］に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【０３６２】
［１９ａ］本発明の第１９ａの態様は、前記［１５ａ］に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリック部位に結合し活性化するのに有効な量の、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【０３６３】
［１９ａ−１］前記態様［１９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１９ａ−２］前記態様［１９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１９ａ−３］前記態様［１９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［１９ａ−４］前記態様［１９ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３６４】
［２０］本発明の第２０の態様は、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物である；好ましくは、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物である。
【０３６５】
［２０ａ］本発明の第２０ａの態様は、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害、又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物である；好ましくは、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の１つ以上、並びに、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物である。
【０３６６】
［２０ａ−１］前記態様［２０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２０ａ−２］前記態様［２０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［２０ａ−３］前記態様［２０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［２０ａ−４］前記態様［２０ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３６７】
［２１］本発明の第２１の態様は、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である；好ましくは、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記態様［１］ないし［８］の何れか１態様に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３６８】
［２１ａ］本発明の第２１ａの態様は、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に伴う乾燥症状、口腔乾燥症状、ドライアイ、機能性ディスペプシア、慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、腸管麻痺、急性胃拡張、緑内障、胃食道逆流症、偽性腸閉塞、麻痺性イレウス、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である；好ましくは、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害又は蓄尿障害（前記排尿障害又は蓄尿障害は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石、等に起因するものである）から選択される疾患の予防及び／又は治療薬と併用される、前記態様［Ｃ１］ないし［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物である。
【０３６９】
［２１ａ−１］前記態様［２１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１］ないし態様［Ｃ５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２１ａ−２］前記態様［２１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ６］ないし態様［Ｃ１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［２１ａ−３］前記態様［２１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１１］ないし態様［Ｃ１５］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶である。
［２１ａ−４］前記態様［２１ａ］における結晶は、好ましくは前記態様［Ｃ１６］ないし態様［Ｃ２０］のいずれか１態様に記載のＩＶ型結晶である。
【０３７０】
ここで「対象」とは、ヒトの他、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等の非ヒト哺乳動物を含むものとする。
本明細書中、特に断りのない限り、「疾患の治療」にあるような「治療」とは、「疾患」の進行、又は1つもしくは複数の「疾患」を回復させる、緩和する、又は抑制することを意味する。
本明細書中、「予防する」は、患者の状態に応じて、「疾患」の発症又はその「疾患」に関連する任意の症状の発症を予防することを意味する。「疾患」の予防、ならびに発症前に「疾患」又はその任意の症状の重症度を低減することも包含する。
【０３７１】
本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、又、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【０３７２】
前記塩は、常法に従い、例えば、本発明の化合物と適量の酸もしくは塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。又、本発明の化合物又はその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成し得る。塩に関する総説として、Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use. Stahl & Wermuth(Wiley-VCH,2002年)が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。
【０３７３】
本発明の化合物の「プロドラッグ」も本発明の化合物に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、目的とする薬理活性を殆どもしくは全く示さない可能性のある、本発明の化合物のある種の誘導体を、身体内又は身体上に投与した時、例えば、加水分解等により目的とする薬理活性を有する、本発明の化合物に変換される場合、投与前の化合物のことを「プロドラッグ」と呼ぶ。
【０３７４】
本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、文献公知の方法、例えば、Design of Prodrugs、H.Bundgaard(Elsevier、1985)に記載されている方法に準じることで製造することができる。
【０３７５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態もしくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と1種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水であるとき、特に「水和物」と言う。
以下、本発明の化合物に関する記載においては、その塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。
【０３７６】
本発明の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物に、１つ又は複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在できる。又、構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性が生じ得る。互変異性としては、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を有する化合物においてプロトン互変異性の形態が挙げられる。
【０３７７】
本発明の化合物の式（Ｉ）において、不斉炭素がある場合には光学異性体が存在し得る。例えば、下記式（Ｈｅｔ−１）、式（Ｃｘ−１）及び式（Ａｌｋ−１）の様に不斉炭素（式中＊印の炭素）が含まれる場合には、対応する異性体（Ｒ体、Ｓ体）が含まれることを意味する。
【化４２】
2019189766.tif 000044
【０３７８】
本発明の化合物又は中間体化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、配座異性体等が存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。
【０３７９】
本発明の化合物又は中間体化合物が光学活性体である場合には、対応するラセミ体から通常の光学分割手段により、（＋）体又は（−）体［Ｄ体又はＬ体］に分離できる。
【０３８０】
本発明の化合物又は中間体化合物に、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、及び互変異性体がある場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。分離手法としては、例えば、分別再結晶法、ジアステレオマー法、及びキラルカラム法等の光学分割法が挙げられる。以下、各分割法について詳述する。
分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ、結晶性のジアステレオマーを得た後、其の結晶性のジアステレオマーを分別再結晶法によって分離し、所望により光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤は、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、及びブルシン等が挙げられる。
ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合させ、ジアステレオマーの混合物を得、次に、通常の分離手段（例えば、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ等）により光学的に純粋なジアステレオマーへ分離し、その後、化学反応（加水分解反応等）による光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な光学異性体を得る反応である。
【０３８１】
例えば、本発明の化合物又は中間体化合物が水酸基又はアミノ基（１級、２級）を有する場合には、当該化合物と光学活性有機酸（例えば、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び（−）−メントキシ酢酸等）との縮合反応により、各々からエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。又、本発明の化合物がカルボキシ基を有する場合、当該化合物と光学活性アミン又は光学活性アルコールとの縮合反応により、各々からアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。縮合反応により得られたジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを酸又は塩基による加水分解反応に付すことで、元の化合物の光学的に純粋な光学異性体へ変換される。
【０３８２】
キラルカラム法：ラセミ体又は其の塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）によるクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。
例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒（水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及び有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）等の単独溶媒、又は其れらの混合溶媒）を用いて展開することで、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、キラルカラム（例えば、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒に二酸化炭素及び適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。
【０３８３】
本発明の化合物又は中間体化合物が光学活性体である場合には、光学異性体の一方を選択的に合成する不斉合成により合成することができる。光学活性な化合物は、（１）ラセミ化合物をエナンチオ選択的に反応させ光学活性体に導く不斉合成反応、（２）天然に存在する光学活性化合物（糖、アミノ酸等）からジアステレオ選択的に合成する方法、により合成する事ができる。
【０３８４】
本発明の化合物は、結晶となり得る場合もある。結晶である場合、その結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。また、本発明の化合物の結晶に、結晶多形がある場合には、いずれの結晶型も本発明の化合物に包含される。
【０３８５】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性及び安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０３８６】
本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体：２Ｈ及び３Ｈ等；炭素の同位体：１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ等；塩素の同位体：３６Ｃｌ等；フッ素の同位体：１８Ｆ等；ヨウ素の同位体：１２３Ｉ及び１２５Ｉ等；窒素の同位体：１３Ｎ及び１５Ｎ等；酸素の同位体：１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏ等；リンの同位体：３２Ｐ等；並びに硫黄の同位体：３５Ｓ等）で標識、又は置換された化合物も包含される。
本発明の化合物のうち、ある種の同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎ等の陽電子放出同位元素）で標識又は置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断等の分野において有用である。
また、本発明の化合物のうち、ある種の同位元素で標識又は置換された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。例えば、３Ｈ及び１４Ｃは、それらによる標識又は置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
本発明の化合物のうち、２Ｈ（あるいはＤ又は重水素と表記する場合がある。）で標識又は置換された化合物（Ｄ化化合物、重水素化化合物）は、安定性が高くなることが期待され、活性化合物自体として有用である。例えば、代謝を受ける位置の水素原子を２Ｈに置換した化合物が挙げられ、化合物の性質にほとんど影響を与えずに、代謝反応速度を低下させることができる。また、代謝酵素と不可逆的に結合する位置を２Ｈに置換した化合物は、その代謝酵素の作用を阻害することを抑制し、併用時の薬物相互作用を軽減することができる。
本発明の化合物のうち、同位体標識された化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、又は後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
【０３８７】
本発明における結晶は、いずれの結晶形も重水素変換体であってもよい。
【０３８８】
本明細書において、得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法又は光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。また、結晶の熱分析（示差走査熱量測定、Differential Scanning Calorimetry（ＤＳＣ）、熱重量分析、Thermogravimetric analysis（ＴＧＡ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）分析（ＫＢｒ法、溶液法）なども通常の方法に従って測定することができる。
【０３８９】
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。
例えば、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、特定の結晶形の異なる試料は、回析角（２θ）の同じ主要ピークを共有することになるが、副次ピークに関しては粉末Ｘ線回折パターンに差が生じ得る。粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が、許容されることを意味する。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「（約）回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°」を意味する。粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
【０３９０】
本明細書における粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）において、「特徴的なピーク」とは、例えば、表ＣＳ１、表ＣＳ２、表ＣＳ３、表ＣＳ４に挙げられている値の回折角（２θ）で極大吸収を示すピークのことを意味する。また、粉末Ｘ線回折の各回折角（２θ）に対する相対強度（％）は、各ピークのＸ線の強度が結晶の大きさと方向によって変わる場合があり、時には見えない場合もあったりすることから、測定条件によって変わりうる。
【０３９１】
ＦＴ−ＩＲスペクトルの赤外吸収（ｃｍ-1）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が許容されることを意味する。
【０３９２】
本明細書において、結晶転移とは、ある温度又は圧力を越えたときに結晶構造が変化する現象である。
「結晶転移法」としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化（例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法など）、蒸気からの結晶化（例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法）、溶融体からの結晶化（例えば、ノルマルフリージング法（引き上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法））、蒸散法（結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる方法）、スラリー法（過剰の固体が残るように溶媒に結晶を添加して懸濁液とし、大気温度又は加熱あるいは冷却下で攪拌後、固体を濾集する方法）、減圧乾燥、すり潰し、粉砕、加圧などが挙げられる。
【０３９３】
本発明における、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶又はＩＶ型結晶の化学純度は、約９０％〜１００％、好ましくは、約９５％〜１００％、さらに好ましくは、約９９％〜１００％である。
【０３９４】
［本発明化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩及びそれらの溶媒和物は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは中間体化合物として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０３９５】
下記の製造方法の各々の式中における、ｐ、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、及びＲｚ等の定義は、特に断らない限り、前記各種態様に記載された一般式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（Ｉ−ｂ−１）、式（Ｉ−ｂ−２）、式（Ｉ−ｃ−１）、及び式（Ｉ−ｃ−２）の各式の定義と同一である。
下記の製造方法における、ｖは、１、２、又は３の整数であり；Ｘは、特に断らない限り、ハロゲン原子（具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である）であり；Ｒ４Ａは、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ６〜１０アリール基であり；ＲＥは、ハロゲン原子又はビニル基であり、ＲＦは、ハロゲン原子又はビニル基であり（但し、ＲＥ及びＲＦは、（ＲＥ、ＲＦ）＝（ハロゲン原子、ビニル基）又は（ビニル基、ハロゲン原子）の組み合わせであり；ＲＧは、メチル基、又はトシル基であり；ＲＱは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基（Ｚ基）であり；Ｐ１は、アミノ基、イミノ基の保護基であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）、等であり；Ｐ２は、水素原子、又はＣ１〜６アルキル基であり；［Ｂ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステル等である。
【０３９６】
本発明の製造方法中の各工程の各式は、塩を形成していても良く、当該塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
【０３９７】
本発明の製造方法の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。
【０３９８】
本発明の製造方法の各工程の各式に、変換可能な官能基（カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ７〜２０アラルキル基（本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７〜２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基、インダニルメチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル基等の基が挙げられる）、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合には、これらの官能基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
前記の変換反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
【０３９９】
これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリー  ビーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。
【０４００】
本発明の製造方法の各工程の各式に、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
保護基の導入及び除去の方法は、保護される基又は保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。
【０４０１】
本発明の製造方法の各工程の反応温度は、特に断らない限り、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。又、反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。例えば、反応時間は、０．１時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間の各時間及びこれらを下限値及び上限値とする範囲の時間であってもよい。好ましくは、０．５〜４８時間、より好ましくは１〜３６時間である。
前記反応温度における、「−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、−７８℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「−７８℃から溶媒が還流する温度で」とは、−７８℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「−７８℃から反応溶液が還流する温度で」とは、−７８℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。
「０℃から混合溶液が還流する温度」も同様であり、０℃から混合溶液が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。当該温度の下限値は、上述の通り例えば−７８℃や０℃であるが、その他２０℃、２３℃、２５℃、４０℃、５０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、並びに各温度の±１℃、±２℃、±３℃、±４℃、±５℃の温度であってもよい。
【０４０２】
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、本明細書の実施例中の「室温」は、通常約１℃から約３０℃、好ましくは通常約５℃から約３０℃、より好ましくは通常約１５℃から約２５℃、更に好ましくは２０±３℃の温度を示すものとする。
【０４０３】
本発明の製造方法の各工程の反応は、無溶媒、又は反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。
前記、反応に関与しない溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、無水酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、及び硫酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いることも可能である。これらの溶媒は、反応条件に応じて適宜選択される。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」又は「反応に不活性な溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。
【０４０４】
本発明の製造方法の各工程で用いられる塩基（又は脱酸剤）としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの塩基は、反応条件に応じて適宜選択される。
【０４０５】
本発明の製造方法の各工程で用いられる酸、又は酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの酸又は酸触媒は、反応条件に応じて適宜選択される。
【０４０６】
本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ）に包含される、式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（Ｉ−ｂ−１）、式（Ｉ−ｂ−２）、式（Ｉ−ｃ−１）、及び式（Ｉ−ｃ−２）で表される化合物は、以下に示す［製造方法Ａ］、［製造方法Ｂ］、［製造方法Ｃ］、［製造方法Ｅ］、［製造方法Ｆ］、［製造方法Ｇ］、［製造方法Ｈ］、［製造方法Ｊ］、［製造方法Ｋ］、［製造方法Ｌ］、［製造方法Ｍ］、［製造方法Ｍ２］、［製造方法Ｎ］、［製造方法Ｏ］、［製造方法Ｐ］および［製造方法Ｑ］を用いて製造することができる。
［製造方法Ａ］、［製造方法Ｂ］、［製造方法Ｃ］、［製造方法Ｅ］、［製造方法Ｆ］、［製造方法Ｇ］、［製造方法Ｈ］、［製造方法Ｊ］、［製造方法Ｋ］、［製造方法Ｌ］、［製造方法Ｍ］、［製造方法Ｍ２］、［製造方法Ｎ］、［製造方法Ｏ］、［製造方法Ｐ］および［製造方法Ｑ］において、置換基Ｒ１の官能基変換は、各製造方法中の各式で表わされる化合物の段階にて行うことができる。Ｒ１の官能基変換としては、例えば、ＣＯＯＭｅ基→ＣＨ２ＯＨ基→ＣＨ２ＯＭｓ基→ＣＨ２（１−（２−トリフルオロメチル）ピロリジン基）、等がある）。
【０４０７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、−Ｌ−＝−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−である化合物（式（Ｉ−ＡＭＤ））は、下記の［製造方法Ａ］により製造することができる。
［製造方法Ａ］
【化４３】
2019189766.tif 000045
【０４０８】
＜工程１＞式（ＣＡ−Ａ−１）［式（ＣＡ−Ａ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ６〜１０アリール基である］の化合物、及び式（ＡＭ−Ａ−１）の化合物［式（ＡＭ−Ａ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり；Ｒ４Ａは、水素原子又はＲ４である］を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＩＭ−Ａ−１）で表わされる化合物を製造することができる。  
【０４０９】
また、式（ＣＡ−Ａ−１）で表わされる化合物を、文献公知の方法、例えば『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１０９（２４）、ｐ７４８８−７４９４、１９８７年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、酸ハライドに変換した後、式（ＡＭ−Ａ−１）で表わされる化合物を用い、例えば『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＩＭ−Ａ−１）で表わされる化合物を同様に製造することができる。
【０４１０】
＜工程２＞［Ｒ４Ａ＝水素原子の場合、Ｒ４Ａ＝Ｃ１〜６アルキル基へ変換］
式（ＩＭ−Ａ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、１８７‐２００頁および２８４‐２９２頁、１９９２年、丸善』および『実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＶＩ  ヘテロ元素・典型金属元素化合物、３１９‐３５０頁、１９９２年、丸善』に記載された方法に準じて、Ｒ４−Ｘで表される化合物の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ａ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０４１１】
＜工程３＞（ＲＤがＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基の場合）式（ＩＭ−Ａ−１）又は式（ＩＭ−Ａ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水及びメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ）で表わされる化合物を製造することができる。
【０４１２】
（ＲＤがｔｅｒｔ−ブチル基の場合）式（ＩＭ−Ａ−１）又は式（ＩＭ−Ａ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された脱保護の方法に準じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞  式（ＣＡ−Ａ−１）で表わされる化合物を用いて、文献公知の方法、例えば『日本特許出願公開第２０１６−０３７４７６号公報』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、メチルイミダゾール等の塩基の存在もしくは非存在下、メタンスルホニルクロリド、トシルクロリド、等のスルホニル化剤と、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＳ−Ａ−１）（式（ＡＳ−Ａ−１）中、ＲＧは、メチル基又はトシル基であり）で表わされる活性エステルへ誘導後、式（ＡＭ−Ａ−１）で表わされる化合物を用い、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、メチルイミダゾール等の塩基の存在もしくは非存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＩＭ−Ａ−１）で表わされる化合物を同様に製造することができる。
【０４１３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、−Ｌ−＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である化合物（式（Ｉ−ＲＡＭＤ））は、下記の［製造方法Ｂ］により製造することができる。
［製造方法Ｂ］
【化４４】
2019189766.tif 000046
【０４１４】
＜工程１＞式（ＡＭ−Ｂ−１）の化合物［式（ＡＭ−Ｂ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり；Ｒ４Ａは、水素原子又はＲ４である］、及び式（ＣＡ−Ｂ−１）［式（ＣＡ−Ｂ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ６〜１０アリール基である］の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｂ−１）の化合物を製造することができる。
【０４１５】
＜工程２＞［Ｒ４Ａ＝水素原子の場合、Ｒ４Ａ＝Ｃ１〜６アルキル基へ変換］：式（ＩＭ−Ｂ−１）で表される化合物を用い、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｂ−２）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞式（ＩＭ−Ｂ−１）又は式（ＩＭ−Ｂ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＲＡＭＤ）の化合物を製造することができる。
【０４１６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、−Ｌ−＝−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（式（Ｉ−ＯＬＦ））は、下記の［製造方法Ｃ］により製造することができる。
［製造方法Ｃ］
【化４５】
2019189766.tif 000047
【０４１７】
＜工程１＞式（ＳＭ−Ｃ−１）の化合物［式（ＳＭ−Ｃ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり；ＲＦは、ハロゲン原子又はビニル基である］、及び式（ＳＭ−Ｃ−２）［式（ＳＭ−Ｃ−２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり；ＲＥは、ハロゲン原子又はビニル基である］（但し、ＲＦ及びＲＥの組み合わせは、（ＲＦ、ＲＥ）＝（ハロゲン原子、ビニル基）又は（ビニル基、ハロゲン原子）である）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１１／０９０７３８号パンフレット』等に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｐｈ）３、Ｐ（ｐ−ＣＨ３Ｐｈ）３、等のホスフィンリガンド、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｃ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０４１８】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｃ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＯＬＦ）の化合物を製造することができる。
【０４１９】
［製造方法Ｅ］式(ＡＭ−Ａ−１)の下位式である、式（ＡＭ−Ｅ−１）の合成法： 
【化４６】
2019189766.tif 000048
【０４２０】
＜工程１＞  式（ＳＭ−Ｅ−１）の化合物、及び式（ＲＧ−１）［式（ＳＭ−Ｅ−１）及び式（ＲＧ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば  『実験化学講座  第５版  １８  有機化合物の合成  ＶＩ  −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』、及び『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機又は無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、１，４−ジオキサン（１，４−ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｅ−１）で表される化合物を製造することができる。又はホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。
【０４２１】
＜工程２＞  式（ＩＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１４／１４９１６４号パンフレット』等に記載された方法に準じて、亜鉛及び塩化アンモニウム存在下、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−Ｅ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０４２２】
また、式（ＩＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ２）、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−Ｅ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０４２３】
また、式（ＩＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、鉄（Ｆｅ）、スズ（Ｓｎ）存在下、濃塩酸もしくは酢酸中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−Ｅ−１）で表される化合物を製造することもできる。
【０４２４】
また、式（ＩＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−Ｅ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０４２５】
また、式（ＩＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『テトラへドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６（２１）、２５８１−２５８４頁、１９８５年』等に記載された、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２）および水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法、もしくは『ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、２９（５）、１４４３−１４４５頁、１９８１年』等に記載された、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）および水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−Ｅ−１）で表される化合物を製造することもできる。
【０４２６】
＜工程３＞式（ＳＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｅ−２）の化合物を製造することができる。
【０４２７】
＜工程４＞式（ＩＭ−Ｅ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−Ｅ−１）の化合物を製造することができる。
【０４２８】
＜工程５＞式（ＩＭ−Ｅ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第５版、２０１４年、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ１を導入することで、式（ＩＭ−Ｅ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０４２９】
＜工程６＞式（ＩＭ−Ｅ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｅ−４）の化合物を製造することができる。
【０４３０】
＜工程７＞式（ＩＭ−Ｅ−４）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第５版、２０１４年、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ１を保護基の種類に応じた方法で脱保護させることにより、式（ＡＭ−Ｅ−１）の化合物を製造することができる。
【０４３１】
＜工程８＞式（ＡＭ−Ｅ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程５＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｅ−４）の化合物を製造することができる。
【０４３２】
＜工程９＞式（ＩＭ−Ｅ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程７＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｅ−２）の化合物を製造することができる。
【０４３３】
［製造方法Ｆ］式(ＡＭ−Ａ−１)の下位式である、式（ＡＭ−Ｆ−１）の合成法：
【化４７】
2019189766.tif 000049
【０４３４】
＜工程１＞式（ＳＭ−Ｆ−１）及び式（ＲＧ−１）［式（ＳＭ−Ｆ−１）及び式（ＲＧ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｆ−１）の化合物を製造することができる。
【０４３５】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｆ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−Ｆ−１）の化合物を製造することができる。
【０４３６】
＜工程３＞式（ＳＭ−Ｆ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｆ−２）の化合物を製造することができる。
【０４３７】
＜工程４＞式（ＩＭ−Ｆ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−Ｆ−１）の化合物を製造することができる。
【０４３８】
＜工程５＞式（ＩＭ−Ｆ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程５＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｆ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０４３９】
＜工程６＞式（ＩＭ−Ｆ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｆ−４）の化合物を製造することができる。
【０４４０】
＜工程７＞式（ＩＭ−Ｆ−４）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程７＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−Ｆ−１）で表される化合物を製造することができる。
【０４４１】
＜工程８＞式（ＡＭ−Ｆ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程５＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｆ−４）の化合物を製造することができる。
【０４４２】
＜工程９＞式（ＩＭ−Ｆ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程７＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｆ−２）の化合物を製造することができる。
【０４４３】
［製造方法Ｇ］式(ＣＡ−Ａ−１)の下位式である、式（ＣＡ−Ｇ−１）の合成法：
【化４８】
2019189766.tif 000050
【０４４４】
＜工程１＞式（ＳＭ−Ｇ−１）及び式（ＲＧ−２）［式（ＳＭ−Ｇ−１）及び式（ＲＧ−２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００６／０７３３６１号パンフレット』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｇ−１）で表される化合物［Ｐ２＝水素原子の場合は、式（ＣＡ−Ｇ−１）となる］を製造することができる。
又、式（ＳＭ−Ｇ−１）及び式（ＲＧ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００９／０５９１１２号パンフレット』などに記載された方法に準じて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、等のＰｄ触媒、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、（Ｐｈ２Ｐ）２−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（バイナップ）、［１，１’−ビフェニル］−２−イルビス（１，１−ジメチルエチル）−ホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）等のホスフィン系試薬、および炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、等の有機または無機塩基存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトニトリル／水、ジオキサン、ジオキサン／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｇ−１）で表される化合物［Ｐ２＝水素原子の場合は、式（ＣＡ−Ｇ−１）となる］を製造することもできる。
＜工程２＞［Ｐ２＝Ｃ１〜６アルキル基の場合］式（ＩＭ−Ｇ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、−ＣＯＯＰ２基を選択的に加水分解して式（ＣＡ−Ｇ−１）の化合物を製造することができる。
【０４４５】
［製造方法Ｈ］式(ＣＡ−Ａ−１)の下位式である、式（ＣＡ−Ｈ−１）の合成法（但し、Ｘ３＝Ｎ、Ｘ４＝Ｎ、Ｃ−Ｈ、又はＣ−Ｘである）：
【化４９】
2019189766.tif 000051
【０４４６】
＜工程１＞式（ＳＭ−Ｈ−１）及び式（ＲＧ−Ｈ−１）［式（ＳＭ−Ｈ−１）及び式（ＲＧ−Ｈ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、［製造方法Ｇ］に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｈ−１）の化合物を製造することができる。
【０４４７】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｈ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第５版、２０１４年、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ１を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式（ＩＭ−Ｈ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０４４８】
＜工程３＞式（ＩＭ−Ｈ−２）及び式（ＲＧ−Ｈ−２）［式（ＲＧ−Ｈ−２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｈ−３）の化合物［Ｐ２＝水素原子の場合は、式（ＣＡ−Ｈ−１）となる］を製造することができる。
【０４４９】
＜工程４＞［Ｐ２＝Ｃ１〜６アルキル基の場合］式（ＩＭ−Ｈ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、−ＣＯＯＰ２基を選択的に加水分解して式（ＣＡ−Ｈ−１）の化合物を製造することができる。
【０４５０】
［製造方法Ｊ］式(ＣＡ−Ａ−１)の下位式である、式（ＣＡ−Ｊ−１）の合成法：
【化５０】
2019189766.tif 000052
【０４５１】
＜工程１＞式（ＳＭ−Ｊ−１）及び式（ＲＧ−Ｊ−１）［式（ＳＭ−Ｊ−１）及び式（ＲＧ−Ｊ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｊ−１）の化合物［Ｐ２＝水素原子の場合は、式（ＣＡ−Ｊ−１）となる］を製造することができる。
【０４５２】
＜工程２＞［Ｐ２＝Ｃ１〜６アルキル基の場合］式（ＩＭ−Ｊ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、−ＣＯＯＰ２基を選択的に加水分解して式（ＣＡ−Ｊ−１）の化合物を製造することができる。
【０４５３】
＜工程３＞式（ＳＭ−Ｊ−１）及び式（ＲＧ−Ｊ−２）［式（ＲＧ−Ｊ−２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｊ−２）の化合物を製造することができる。
【０４５４】
＜工程４＞式（ＩＭ−Ｊ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第５版、２０１４年、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ１を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式（ＩＭ−Ｊ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０４５５】
＜工程５＞式（ＩＭ−Ｊ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｈ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｊ−４）の化合物［Ｐ２＝水素原子の場合は、式（ＣＡ−Ｊ−１）となる］を製造することができる。
【０４５６】
＜工程６＞［Ｐ２＝Ｃ１〜６アルキル基の場合］式（ＩＭ−Ｊ−４）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、−ＣＯＯＰ２基を選択的に加水分解して式（ＣＡ−Ｊ−１）の化合物を製造することができる。
【０４５７】
［製造方法Ｋ］式(ＣＡ−Ａ−１)の下位式である、式（ＣＡ−Ｋ−１）の合成法：
【化５１】
2019189766.tif 000053
【０４５８】
＜工程１＞［製造方法Ｊ］＜工程３＞の反応にて得られる式（ＩＭ−Ｊ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ２）、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｋ−１）の化合物を製造することができる。
【０４５９】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｋ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第５版、２０１４年、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ１を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式（ＩＭ−Ｋ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０４６０】
＜工程３＞式（ＩＭ−Ｋ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｈ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｋ−３）の化合物［Ｐ２＝水素原子の場合は、式（ＣＡ−Ｋ−１）となる］を製造することができる。
【０４６１】
＜工程４＞［Ｐ２＝Ｃ１〜６アルキル基の場合］式（ＩＭ−Ｋ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、−ＣＯＯＰ２基を選択的に加水分解して式（ＣＡ−Ｋ−１）の化合物を製造することができる。
【０４６２】
［製造方法Ｌ］式(ＣＡ−Ａ−１)の下位式である、式（ＣＡ−Ｌ−１）の合成法：
【化５２】
2019189766.tif 000054
【０４６３】
＜工程１＞式（ＩＭ−Ｈ−２）及び式（ＲＧ−Ｌ−１）［式（ＲＧ−Ｌ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１１／０８６１２５号パンフレット』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｌ−１）の化合物を製造することができる。
【０４６４】
＜工程２＞［Ｐ２＝Ｃ１〜６アルキル基の場合］式（ＩＭ−Ｌ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、−ＣＯＯＰ２基を選択的に加水分解して式（ＣＡ−Ｌ−１）の化合物を製造することができる。
【０４６５】
［製造方法Ｍ］式(Ｉ−ＡＭＤ)にて、Ｑ＝シクロヘキセン環又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環の場合の式(Ｉ−ＡＭＤ−１)又は式(Ｉ−ＡＭＤ−２)の合成法：
【化５３】
2019189766.tif 000055
【０４６６】
＜工程１＞式（ＣＡ−Ｍ−１）及び式（ＡＭ−Ａ−１）［式（ＣＡ−Ｍ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ−１）の化合物を製造することができる。
【０４６７】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｍ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ−２）の化合物を製造することができる。
【０４６８】
＜工程３＞式（ＩＭ−Ｍ−１）又は式（ＩＭ−Ｍ−２）の化合物、及び式（ＲＧ−Ｍ-１）を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ−３）の化合物を製造することができる。
【０４６９】
＜工程４＞式（ＩＭ−Ｍ−３）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ−１）の化合物を製造することができる。
【０４７０】
＜工程５＞式（ＩＭ−Ｍ−１）又は式（ＩＭ−Ｍ−２）の化合物、及び式（ＲＧ−Ｊ-２）を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ−４）の化合物を製造することができる。
【０４７１】
＜工程６＞式（ＩＭ−Ｍ−４）を用いて、［製造方法Ｈ］＜工程２＞に準じて脱保護を行い、式（ＩＭ−Ｍ−５）の化合物を製造することができる。
【０４７２】
＜工程７＞式（ＩＭ−Ｍ−４）又は式（ＩＭ−Ｍ−５）、及び式（ＲＧ−Ｈ-２）を用いて、［製造方法Ｈ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ−６）の化合物を製造することができる。
【０４７３】
＜工程８＞式（ＩＭ−Ｍ−６）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ−２）の化合物を製造することができる。
【０４７４】
［製造方法Ｍ２］［製造方法Ｍ］における式（ＩＭ−Ｍ−３）の合成別法：
【化５４】
2019189766.tif 000056
【０４７５】
＜工程１＞  ＜式（ＩＭ−Ｍ２−１）で［Ｂ］＝ボロン酸エステルの場合＞：式（ＩＭ−Ｍ−１）又は式（ＩＭ−Ｍ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば『ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６０、７５０８‐２６６５、１９９５年』に記載された方法に準じて、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンコンプレックスなどのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ２−１）で表されるボロン酸エステルを製造することができる。
【０４７６】
＜式（ＩＭ−Ｍ２−１）で［Ｂ］＝ボロン酸の場合＞：式（ＩＭ−Ｍ−１）又は式（ＩＭ−Ｍ−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば『ケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、４２、３０９０、１９０９年』に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−７８℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ２−１）で表されるボロン酸を製造することができる。
【０４７７】
＜式（ＩＭ−Ｍ２−１）で［Ｂ］＝トリフルオロボレート塩の場合＞：  式（ＩＭ−Ｍ−１）又は式（ＩＭ−Ｍ−２）で表される化合物（Ｘ＝ボロン酸エステルまたはボロン酸）を用いて、文献公知の方法、例えば『ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１０８、２８８‐３２５、２００８年』に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム（ＫＨＦ２）存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ２−１）で表されるトリフルオロボレート塩を製造することができる。
【０４７８】
＜式（ＩＭ−Ｍ２−１）で［Ｂ］＝ボロン酸  Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルの場合＞：  式（ＩＭ−Ｍ−１）又は式（ＩＭ−Ｍ−２）で表される化合物（Ｘ＝ボロン酸）を用いて、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・オルガノメタリック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３０７（１）、ｐ１−６、１９８６年』に記載された方法に準じて、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ２−１）で表されるボロン酸  Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルを製造することができる。
【０４７９】
＜工程２＞式（ＲＧ−Ｍ２−１）［式（ＲＧ−Ｍ２−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１４／００９２９５号パンフレット』等に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、トリフルオロメタンスルホニル無水物を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒を用いて、−３０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＲＧ−Ｍ２−２）の化合物を製造することができる。
【０４８０】
＜工程３＞式（ＩＭ−Ｍ２−１）及び式（ＲＧ−Ｍ２−２）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｍ−３）の化合物を製造することができる。
【０４８１】
［製造方法Ｎ］式(ＡＭ−Ｂ−１)の下位式である、式（ＡＭ−Ｂ−２）の合成法：
【化５５】
2019189766.tif 000057
【０４８２】
＜工程１＞式（ＣＡ−Ａ−１）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ストラテジック・アプリケイションズ・オブ・ネームド・リアクションズ・イン・オルガニック・シンセシズ（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｍｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００５、ｐ１１６−１１７、Ｃｕｒｔｉｕｓ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ』などに記載された方法に準じて、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて、トリエチルアミン等の塩基存在下、トルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行った後、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、等のアルコールを反応させ、式（ＩＭ−Ｎ−１）で表わされる化合物（ＲＱ＝メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基、等）を製造することができる。
【０４８３】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｎ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第５版、２０１４年、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、脱保護することにより、式（ＡＭ−Ｂ−２）で表される化合物を製造することができる。
【０４８４】
［製造方法Ｏ］式(ＳＭ−Ｃ−１)の下位式である、式（ＳＭ−Ｃ−２）の合成法：
【化５６】
2019189766.tif 000058
【０４８５】
式（ＳＭ−Ｏ−１）の化合物［式（ＳＭ−Ｏ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］で表される化合物、及びカリウムトリフルオロビニルボレート［ＣＡＳ：７１５６４４−８８−４］を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、７３（３２）、ｐ４７６６−４７６９、２０１７年』等に記載された方法に準じて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ等のパラジウム触媒存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＳＭ−Ｃ−２）の化合物を製造することができる。
【０４８６】
［製造方法Ｐ］式(Ｉ−ＡＭＤ)において、Ｒ２及びＲ４で環状構造を形成する、式(Ｉ−ＡＭＤ−ｃｘ)の合成法：
【化５７】
2019189766.tif 000059
【０４８７】
＜工程１＞式（ＳＭ−Ｐ−１）及び式（ＳＭ−Ｐ−２）［式（ＳＭ−Ｐ−１）及び式（ＳＭ−Ｐ−２）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、４１（１）、ｐ６７−７２、２０１１年』等に記載された方法に準じて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒、及びホスフィンリガンド（例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−Ｐ−１）の化合物を製造することができる。
【０４８８】
＜工程２＞式（ＩＭ−Ｐ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ−ｃｘ）の化合物を製造することができる。
【０４８９】
＜工程３＞式（ＳＭ−Ｐ−１）及び式（ＳＭ−Ｐ−３）［式（ＳＭ−Ｐ−３）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］を用いて、［製造方法Ｐ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｐ−２）の化合物を製造することができる。
【０４９０】
＜工程４＞式（ＩＭ−Ｐ−２）及び式（ＲＧ−Ｐ−１）［式（ＲＧ−Ｐ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である］を用いて、［製造方法Ｇ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｐ−３）の化合物を製造することができる。
【０４９１】
＜工程５＞式（ＩＭ−Ｐ−３）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ−ｃｘ）の化合物を製造することができる。
【０４９２】
［製造方法Ｑ］アミド構造を形成した後、環Ａを導入する式(Ｉ−ＡＭＤ−３)の合成法：
【化５８】
2019189766.tif 000060
【０４９３】
＜工程１＞  式（ＣＡ−Ａ−１）及び式（ＡＭ−Ｑ−１）［式（ＡＭ−Ｑ−１）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である；前記［製造方法Ｅ］の式（ＩＭ−Ｅ−２）の化合物は、式（ＡＭ−Ｑ−１）に含まれる］で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｑ−１）の化合物を製造することができる。
【０４９４】
＜工程２＞［製造方法Ａ］＜工程４＞の反応に準じて、式（ＣＡ−Ａ−１）で表される化合物を式（ＡＳ−Ａ−１）の化合物（式（ＡＳ−Ａ−１）中、ＲＧは、メチル基又はトシル基である）へ変換後、式（ＡＭ−Ｑ−１）で表される化合物を反応させることで、式（ＩＭ−Ｑ−１）の化合物を製造することができる。
【０４９５】
＜工程３＞  式（ＩＭ−Ｑ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｑ−２）の化合物を製造することができる。
【０４９６】
＜工程４＞  式（ＩＭ−Ｑ−１）又は式（ＩＭ−Ｑ−２）で表される化合物、及び式（ＲＧ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−Ｑ−３）の化合物を製造することができる。
【０４９７】
＜工程５＞式（ＩＭ−Ｑ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ＡＭＤ−３）の化合物を製造することができる。
【０４９８】
［本発明結晶の製造方法］
本発明における（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩の結晶は本明細書に記載の（実施例６４）〜（実施例６７）の方法で製造することが可能である。
【０４９９】
［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明の化合物、結晶、又は医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の化合物又は結晶と配合又は併用し得る薬物としては、例えば、（Ａ）シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に伴う乾燥症状（眼、口腔、気道乾燥、皮膚乾燥、腟乾燥など）の治療薬；（Ｂ）口腔乾燥症状（例えば、頭頸部癌の放射線治療、加齢、薬剤性、糖尿病、腎疾患、高血圧症、等など全身疾患による口腔乾燥症状）の治療薬；（Ｃ）ドライアイの治療薬；（Ｄ）機能性ディスペプシアの治療薬；（Ｅ）慢性便秘症の治療薬；（Ｆ）便秘型過敏性腸症候群；（Ｇ）炎症性腸疾患の治療薬；（Ｈ）腸管麻痺の治療薬；（Ｊ）急性胃拡張の治療薬；（Ｋ）緑内障の治療薬；（Ｌ）胃食道逆流症の治療薬；（Ｍ）偽性腸閉塞の治療薬；（Ｎ）麻痺性イレウスの治療薬；（Ｏ）低活動膀胱の治療薬、等が挙げられる。
従って、本発明の別の態様によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、又は本発明の結晶の１つ以上、並びに、上記（Ａ）ないし（Ｏ）の治療薬等の他の薬物又は薬剤の１種以上を含有する医薬組成物が提供される。
本発明のまた別の態様によれば、上記（Ａ）ないし（Ｏ）の治療薬等の他の薬物又は薬剤と併用される、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、又は本発明の結晶の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物が提供される。
【０５００】
前記（Ａ）ないし（Ｏ）の薬物としては、例えば、下表に挙げられるものがある。
【０５０１】
【表１】
2019189766.tif 000061
【表２】
2019189766.tif 000062
【表３】
2019189766.tif 000063
【０５０２】
前記疾患に対して本発明の化合物又は結晶を上記（Ａ）〜（Ｏ）に記載された既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
本発明の化合物又は結晶と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤（又はそれぞれを含むキット）であっても、合剤であってもよい。又、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【０５０３】
本発明の化合物又は結晶は、単回又は多回投与のいずれかで、単独で又は薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物又は結晶は、経口、口腔、鼻腔、非経口（例えば、静脈内、筋内、又は皮下）、経皮（例えば、パッチ）、もしくは直腸投与用に、又は吸入もしくは注入(insufflations)による投与に適した形態で製剤化することができる。
【０５０４】
［併用・配合剤／組み合わせ剤の投与形態］
本発明の化合物又は結晶と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物又は結晶と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物又は結晶と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物又は結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物又は結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物又は結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物又は結晶と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物又は結晶→併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【０５０５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物又は結晶とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物又は結晶を投与してもよいし、本発明の化合物又は結晶の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明の化合物又は結晶を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物又は結晶を先に投与する場合、本発明の化合物又は結晶を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０５０６】
併用薬物の投与量は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能であり、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物又は結晶と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の化合物又は結晶が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、投与対象がヒ卜である場合、本発明の化合物又は結晶の１質量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００質量部用いればよい。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は結晶、又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
【０５０７】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。又、本発明の化合物又は結晶と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物又は結晶の１質量部に対し、併用薬物を0.01〜100質量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物又は結晶の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜99.9質量％の範囲であり、好ましくは約0.1〜50質量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5〜20質量％程度の範囲である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜99.9質量％の範囲であり、好ましくは約0.1〜約50質量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5〜約20質量％の範囲である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99質量％の範囲であり、好ましくは約10〜約90質量％の範囲である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。
本発明の化合物又は結晶、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、又範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
【０５０８】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、又は本発明の結晶の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、任意に医薬上許容される添加剤と組み合わせて作られる。より詳細には、賦形剤(例；ブドウ糖、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、スクロース、白糖、マンニトール、マンニット、キシリトール、ソルビトール、結晶セルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸、デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及び第二リン酸カルシウム二水和物等)、結合剤［例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、アルファ化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリエチレングリコール、天然ゴム及び合成ゴム等］、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物、タルク、カルボキシメチルセルロース等)、崩壊剤［例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプン、アルファ化デンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びアルギン酸ナトリウム等］、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０等）、流動促進剤（二酸化ケイ素及びタルク等）、被膜剤［例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーLD］、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl-α-トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、l-メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化��、又は乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤又は溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【０５０９】
種々の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。又、本発明の医薬は、例えば、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。本発明の医薬は、好ましくは経口投与に適している。
【０５１０】
本発明の医薬は、経口的に投与することが可能である。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように、口から服用し嚥下するものであり、又、化合物が口から直接血流に入る口腔投与又は舌下投与であっても良い。経口投与に適している製剤としては、錠剤；微粒子、液体、又は粉末を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（チュワブル錠）；多粒子及びナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤等の固形製剤及び液状製剤等が挙げられる。
【０５１１】
液状製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤等が挙げられる。当該製剤は、軟質又は硬質のカプセル剤の充填剤として用いることができ、具体的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適当な油等）並びに１種又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液状製剤は、固体の、例えば、サシェ（顆粒剤用の包み又はバッグ）からの再構成により調製することもできる。
【０５１２】
本発明の医薬は、血流中、筋肉中、又は内臓中に、カテーテル技法又は注入(infusion)を用いることを含む注射による直接投与することが可能である。注射としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与及び皮下投与等が挙げられる。注射では、針注射器、無針注射器等の装置を用いる。注射による直接投与には、例えば、凍結乾燥による注射用製剤の調製等の製薬技法も含まれる。
【０５１３】
注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又は多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤、又はエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。
【０５１４】
製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口又は非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(又は他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(fddf)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体又は構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。
【０５１５】
本発明の医薬は、皮膚又は粘膜へ、即ち経皮的（dermally又はtrans dermally）に、局所的に投与することが可能である。これらの典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤及びマイクロエマルジョン剤が挙げられる。リポソームも使用することが可能である。
【０５１６】
本発明の医薬は、例えば、坐剤、ペッサリー、又は浣腸の形態で経直腸的又は経膣的に投与することが可能である。坐剤基剤として、例えばカカオバター又は他のグリセリド等を用いて、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することが可能である。
【０５１７】
本発明の医薬は、等張性のｐＨ調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、眼又は耳に直接投与することもできる。眼及び耳投与に適している他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤、及びニオソーム又はリポソーム等の微粒子剤又は小胞剤等が挙げられる。
【０５１８】
本発明の医薬は、鼻腔内又は吸入により、例えば、溶液又は懸濁液の形態として、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末の形態として、又はエアゾールスプレーとして投与することも可能である。
【０５１９】
ヒト患者への投与では、本発明の医薬の１日の総投与量は、投与方法に応じて決定されるものであり、経口投与の場合、1日の総投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内となるであろう。又、静脈内投与の場合、1日の総投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内となるであろう。又、経粘膜剤の場合、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内となるであろう。これを１日１回の投与（単回投与）から数回に分けて投与（分割投与）することが可能である。なお、これらの数値範囲の上限値及び下限値は、それぞれの値を任意に組み合わせて数値範囲としてもよい。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。又、医師は、乳児及び高齢者等の、体重が前記範囲から外れている対象への投与量は、別途決定することができる。
【実施例】
【０５２０】
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。以下の薬理実施例１ないし１２は、本発明の化合物又は結晶の有効性を試験する方法を提供する。【０５２１】
（薬理実験例１）： Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性の評価【０５２２】
ａ）ヒトムスカリンＭ３受容体発現ベクターの構築
ヒトムスカリンＭ３受容体の全長をコードする遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ０００７４０）を、ｐＥＦ−ＢＯＳ（Nucleic Acids Research,(18),p5322,1990年）由来の哺乳細胞用発現ベクターに導入し、構築した。【０５２３】
ｂ）ヒトムスカリンＭ３受容体安定発現細胞の構築
ヒトムスカリンＭ３受容体発現ベクターおよびネオマイシン耐性遺伝子発現ベクターとしてｐＳＶ２ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）をＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−６１）に共導入した。共導入には、遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、添付説明書に準じて行った。１０％ウシ胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、０．１  ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、０．４  ｍｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）を含むハムＦ−１２培地にて４週間細胞を培養し、薬剤耐性クローンを獲得した。【０５２４】
ｃ）細胞内Ｃａ２＋濃度の測定
上記ｂ）で得られた細胞を、実験前日に１０％ウシ胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、０．１  ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、０．４  ｍｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）を含むハムＦ−１２培地に懸濁し、４×１０４細胞／ウェルとなるように９６ウェルプレート（型番６５５０９０、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に分注し、３７℃、５％  ＣＯ２にて一晩培養した。蛍光カルシウム指示薬としてＣａｌｃｉｕｍ−５アッセイキット（モレキュラーデバイス）を使用した。培地を１．２５  ｍＭプロベネシドを含むアッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）、０．１％  ＢＳＡ、２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で調製したローディングバッファーに置き換え、３７℃、５％  ＣＯ２にて１時間静置した。その後、細胞内Ｃａ２＋濃度測定システム（ＦＤＳＳ７０００、浜松ホトニクス）にセットした。あらかじめアッセイバッファーでそれぞれ溶解させたカルバコール（ＳＩＧＭＡ、最終濃度０．０１  ｎＭ−１０  μＭ）をＦＤＳＳ７０００にセットした。装置内でカルバコールを細胞に添加し、３分間蛍光強度変化を測定することにより、カルバコールによる細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を測定した（励起波長４８０  ｎｍ、蛍光波長５４０  ｎｍ）。
カルバコールの濃度反応曲線よりカルバコール反応の最小値を０％、カルバコール反応の最大値を１００％とし、２０％反応を示すカルバコールの濃度をＥＣ２０濃度として算出した。被験物質のポジティブアロステリックモジュレーター活性は、ＥＣ２０濃度のカルバコール存在下での被験物質の活性を指標とした。すなわち、あらかじめアッセイバッファーでそれぞれ溶解させた被験物質（１  ｎＭ−１００  μＭ）を細胞に添加し、５分後にＥＣ２０濃度のカルバコールを添加し、３分間蛍光強度変化を測定することにより、被験物質による細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を測定した（励起波長４８０  ｎｍ、蛍光波長５４０  ｎｍ）。被験物質の濃度反応曲線より、被験物質のＥＣ５０を算出した。【０５２５】
被験物質のムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、ＥＣ５０値で評価することができ、ＥＣ５０値が１μＭ／Ｌ以下の化合物をＡ；ＥＣ５０値が１μＭ／Ｌより大きく１０μＭ／Ｌ以下の化合物をＢ；ＥＣ５０値が１０μＭ／Ｌより大きい化合物をＣとして表２に示した。表２中、化合物１〜６４は、それぞれ、後述する実施例１〜６４に従って合成された化合物１〜６４を意味する。【０５２６】
【表４】
2019189766.tif 000064
【０５２７】
（薬理実験例２）：Ｉｎ  ｖｉｖｏ実施例［唾液分泌における作用］
げっ歯類を用いた唾液分泌亢進作用における本発明の実施例化合物の作用を以下の方法で測定する。すなわち、げっ歯類に被験物質を投与し、一定時間後に麻酔下で一定時間毎に唾液分泌量を測定する。マウスを仰臥位にし、あらかじめ重量を測定した吸湿紙をマウスの口腔内に挿入して唾液を採取する。吸湿紙は一定時間毎にそれぞれ未使用の吸湿紙と交換し、唾液分泌量は挿入前後の重量差より算出する。【０５２８】
（薬理実験例３）：Ｉｎ  ｖｉｖｏ実施例［炎症性腸疾患における作用］
潰瘍性大腸炎動物モデルとして、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）水溶液を与えることで腸管障害を誘発したマウスを用いる。クローン病動物モデルとして、２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＮＢＳ）を注腸投与し腸炎を誘発したマウスを用いる。それぞれの動物に対して、本発明の実施例化合物を経口または注腸にて連日投与し、体重、糞便スコア（下痢および血便の程度をスコア化）などを評価する。投与後の動物については、大腸炎症スコア（充血、肥厚、潰瘍および炎症部位の程度をスコア化）、大腸長、大腸重量、脾臓重量、大腸病理組織学的データ、炎症関連因子の発現量などを評価する。【０５２９】
（薬理実験例４）： Ｉｎ  ｖｉｖｏ実施例［排尿障害に対する作用］
Ｉｎ  ｖｉｖｏにおける神経刺激依存的な膀胱収縮の作用として、ラットを用いた骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇における本発明の実施例化合物の作用を以下の方法で測定する。すなわち、ラットを用いて、麻酔下で下腹部を正中腺にて切開する。両測の尿管を結紮切断し、膀胱内圧測定用カニューレを外尿道口より膀胱内に挿入し、固定する。カニューレを介して生理食塩水を注入し、他方を圧トランスデューサーに接続し、膀胱内圧を測定する。実体顕微鏡下で膀胱近傍の骨盤神経を剥離し、神経刺激用電極を留置する。術後安定期間を置いて電気刺激装置を用いて骨盤神経を電気刺激し、膀胱内圧上昇を惹起させる。電気刺激による膀胱内圧上昇が安定した後に、静脈に留置したカテーテルより被験物質を投与し、膀胱内圧上昇に対する被験物質の作用を測定する。【０５３０】
（薬理実験例５）：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ−ＰＣＦ（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ  ＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液及び標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
（２）溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を２５℃又は３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）を添加した溶液（例えば、ＤＭＳＯ溶液、１，４−ジオキサン溶液、メタノール溶液）を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。【０５３１】
（薬理実験例６）：代謝安定性試験
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット、マウス、イヌ又はサル；ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ２を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で所定時間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリーＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率（％）を算出し、１００−残存率（％）より代謝率（％）を算出する。【０５３２】
（薬理実験例７）：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））を用いて測定する。細胞（ＣＨＯ  ｈＥＲＧ  ＤＵＯ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））のｈＥＲＧ  ＩＫｒ電流を確認するため、膜電位を−８０  ｍＶ、−５０  ｍＶ、２０  ｍＶ、−５０  ｍＶ、−８０  ｍＶの順番で１５秒間に１回の頻度で与える。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、４分間の電流を記録し、再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物添加前（０．１％ＤＭＳＯ）のテール電流ピーク値に対する試験化合物添加後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。【０５３３】
（薬理実験例８）：ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
（１）マウスまたはラットカセットＰＫ試験
本発明化合物を７週齢の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウスあるいは６から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに、０．３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：生理食塩水＝１．２：２．８：４：２、１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６時間後に頸静脈より採血、あるいは１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
（２）ＰＫ試験
本発明化合物を動物（約６から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、雌性Ｃｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ））に１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、生理食塩水または４０％２−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、１から５ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間、あるいは１０ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、生理食塩水または０．５％ＭＣ、５から１０ｍＬ／ｋｇ）で経口投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。【０５３４】
（薬理実験例９）：タンパク結合試験
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル）に添加する。簡易平衡透析装置（ＨＴＤ９６ｂ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｕｎｉｔ（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側（血漿側）溶液及び外側（ＰＢＳ側）溶液中の試験化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。【０５３５】
（薬理実験例１０）：ファーマコキネティクス試験における各種パラメータの算出
マウス、ラットの各動物種におけるＰＫ試験（前記薬理実験例８）によって得られた血漿中濃度の時間推移についてノンコンパートメントモデル解析を行い、全身クリアランスＣＬｔｏｔ（Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）、定常状態における分布容積Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、血漿中濃度―時間曲線下面積ＡＵＣ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、半減期Ｔ１／２（ｈｒ）を算出する。また、静脈内投与時のＡＵＣと経口投与時のＡＵＣを比較してバイオアベイラビリティを算出する。【０５３６】
（薬理実験例１１）：ヒトにおける薬物動態パラメータの予測
前記薬理実験例６、８、９又は１０等に記載の方法にて得られた、動物のファーマコキネティクス試験における各種パラメータ、インビトロ試験における代謝安定性、タンパク結合率などのパラメータを用い、アロメトリックスケーリングによる方法又はＩＶＩＶＥ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｏｎ）法などの当業者に知られた方法により、ヒトにおける薬物動態パラメータを予測する。【０５３７】
（薬理実験例１２）：安全性試験
本発明の化合物をマウス又はラットに単回で経口投与し、死亡例を確認し本発明の化合物の安全性を試験する。【０５３８】
以上の結果より、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであることが示される。更に、本発明化合物は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、hERGチャネル阻害作用の回避等の１つの点において良好であることが確認される。【０５３９】
従って、本発明の化合物は、ムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患である、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、等）、排尿障害・蓄尿障害（低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等によるもの）、等の疾患の予防及び／又は治療剤に用いることが期待される。
本発明の化合物又は結晶は、ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患である各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。
前記疾患の予防及び／又は治療剤としての用途は、結晶形によらないので、本発明のＩ型結晶、ＩＩ結晶、ＩＩＩ型結晶及びＩＶ型結晶も、同様に上記疾患の予防及び／又は治療剤としての用途が期待される。【０５４０】
なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。【０５４１】
［実施例］
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０５４２】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（ブルカー）を用いた。液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル（ＬＣ−Ｍａｓｓ）は以下の方法で測定した。［ＵＰＬＣ］：［メソッドＡ］Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムおよびＣＡＰＣＥＬＬ  Ｐａｋカラム（２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）（資生堂）を用い、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．０分）〜９５：５（１．６分）〜５：９５（２．０分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。［メソッドＡ’］Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−ＣｌａｓｓシステムおよびＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、アセトニトリル：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム５％アセトニトリル水溶液＝５：９５（０分）〜１００：０（７．０分）〜１００：０（７．５分）〜５：９５（７．５１分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。［ＬＣＭＳ］：［メソッドＢ］Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ）およびＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（５．０分）〜１００：０（６．０分）〜１０：９０（７．０分）、または［メソッドＣ］アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（５．０分）〜１００：０（６．０分）〜１０：９０（７．０分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。 [メソッドＤ]ＬＣＭＳシステムおよびＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ，３．５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、アセトニトリル：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．４分）〜９５：５（２．８分）〜５：９５（２．８１分）、または[メソッドＤ’]アセトニトリル：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．３分）〜９５：５（２．８分）〜５：９５（２．８１分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。[メソッドＥ]ＬＣＭＳシステムおよびＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ，３．５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、０．０１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．２分）〜９５：５（２．５分）〜５：９５（２．５１分）、または[メソッドＥ’]０．０１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．４分）〜９５：５（２．５分）〜５：９５（２．５１分）、または [メソッドＥ’’]０．０１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．５分）〜９５：５（２．５分）〜５：９５（２．５１分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。 [メソッドＦ]ＬＣＭＳシステムおよびＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ，３．５μｍ）（Ｗａ���ｅｒｓ）を用い、０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜１００：０（１．３分）〜９５：５（２．５分）〜５：９５（２．５１分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−Ｄ６は重ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤは重メタノールを意味する。１Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ２）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。【０５４４】
ＬＣ−Ｍａｓｓデータ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間、［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｍ＋Ｎａ］＋は分子イオンピークを意味する。また、表中のＡ、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｄ’，Ｅ，Ｅ’，Ｅ’’，Ｆは、それぞれ「ＵＰＬＣ［メソッドＡ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＢ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＣ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＤ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＤ’］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＥ］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＥ’］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＥ’’］」、「ＬＣＭＳ［メソッドＦ］」を意味する。【０５４５】
実施例中の「室温」は、通常約１℃から約３０℃の温度（日本薬局方規定）を示すものとする。【０５４６】
本明明細書中の実施例又は実験例中の「一晩」とは、約１２〜１６時間の範囲の時間を示すものとする。【０５４７】
実施例の結晶化では、市販の溶媒を精製することなく用いた。【０５４８】
粉末Ｘ線回折分析は、Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ ＣＳ（ブルカー社製）を用いて，Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ法（Ｘ−ｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ : ４０ｋＶ、４０ｍＡ、Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ：１．５４１８Å（オングストローム）（ＣｕＫａｌｐｈａ）、Ｃａｍｅｒａ ｌｅｎｇｔｈ： ２５０ｍｍ、温度：室温、Ｐｈｉ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ：０ 度、Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｉｍｅ：２分、Ｔｈｅｔａ１：７度、Ｔｈｅｔａ２：７度）で測定した。
ＦＴ−ＩＲは、ＦＴ‐７２０（ＨＯＲＩＢＡ社製）用いて、ＫＢｒ法で測定した。顕微鏡写真は、ＭＴ４３００Ｌ（メイジテクノ社製）を用いて測定した。【０５４９】
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計Ｑ２０００（ＴＡインスツルメンツ社製）を用いて、昇温速度毎分１０℃で５０℃から３００℃の範囲を測定した。
ここで、外挿融点開始温度とは、当該化合物の融点ピークの立ち上がり温度を意味する。例えば、図２（Ｉ型結晶のＤＳＣスペクトルデータ）において、２４１．６８℃が融点ピークであり、その立ち上がり温度が約２１０℃であり、すなわち外挿融点開始温度は２３３．５５℃と決定した。
本明細書の（実施例各６４）〜（実施例６７）における各結晶形態の外挿融点開始温度は、以下のような値となる。【０５５０】
【表５】
2019189766.tif 000065
【０５５１】
安定性試験は、小型環境試験器（エスペック社製）ＳＨ−６４１を用いて、試料約２０ｍｇを２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ、1ヶ月、開放もしくは密閉下保存し、純度および結晶形の変化を測定した。【０５５２】
純度測定は、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ−Ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ社製）カラム：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８（粒子径１．７ μｍ、サイズ２．１ ｘ ５０ ｍｍ）を用いた。移動層には１０ ｍｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム緩衝液ｐＨ９．０およびアセトニトルを用い、試料は１００μｇ／ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）： １０ ｍｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム緩衝液＝ ２０：８０溶液を調製し実施した。【０５５３】
本明細書中の化合物の塩酸塩の価数は、例えば、以下のような方法で同定することができるが、この方法に限定されるものではない。
Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステムと荷電化粒子検出器（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用い、カラムとしてミックスモードカラム（逆相＋イオン交換）（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を使用して、試料中の塩化物イオンの濃度を定量することで、価数を同定することができる。【０５５４】
（実施例１）
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンの合成
市販の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号：９３９−８２−２）（１．０  ｇ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（ＣＡＳ番号：１１９５８０−４１−５）（４７０  ｍｇ）および炭酸セシウム（１．６７  ｇ）のアセトニトリル溶液を、１６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（８００  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）アニリンの合成
（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物（１．２  ｇ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（３  ｍＬ）混合溶液に亜鉛粉末（１．７５  ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除去したのち残った不溶物を酢酸エチル（２０  ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（２０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（９００  ｍｇ）を赤色固体として得た。
＜工程３＞
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
市販の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号：３６０７０−８０−１）（２３．０  ｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ番号：８９２４９３−６５−１）（３２．０  ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０  ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００  ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製することで、標記化合物（２５  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−１−（５−（（４−ブロモ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程３＞で得られた化合物（５７２  ｍｇ）のジクロロメタン（５．０  ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２  ｍＬ）混合溶液に塩化オキサリル（３５４  ｍｇ）を氷冷下で加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、減圧濃縮することで１−（５−（クロロカルボニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗生成物を黄色固体として得た。（実施例１）＜工程２＞で得られた化合物（４００  ｍｇ）のジクロロメタン（５．０  ｍＬ）とピリジン（１９６  ｍｇ）混合溶液に１−（５−（クロロカルボニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に水（１０  ｍＬ）を加え、混合液をジクロロメタン（１０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（５６０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）、市販の４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号：１４９５０７−３６−８）（１０８  ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．６  ｍｇ）および炭酸カリウム（９１  ｍｇ）をジオキサン（５  ｍＬ）と水（１  ｍＬ）の混合液に溶解し、１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、混合液を酢酸エチル（１０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（１３０  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程６＞
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例１）＜工程５＞で得られた化合物（１３０  ｍｇ）のジクロロメタン（０．５０  ｍＬ）溶液に、塩酸ジオキサン溶液（４規定，２  ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製することで、標記化合物（９７  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５５５】
（実施例２）
（Ｓ）−１−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程５＞と同様の方法により、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに市販のフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号：９８−８０−６）（６０  ｍｇ）を用いて、標記化合物（１２０  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−１−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例１）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１２０  ｍｇ）から、標記化合物（９０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５５６】
（実施例３）
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンの合成
（実施例１）＜工程１＞と同様の方法により、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンの代わりに市販の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号：１３９１３４−８０−２）（１．０  ｇ）を用いて、標記化合物（８００  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）アニリンの合成
（実施例１）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例３）＜工程１＞で得られた化合物（１．２  ｇ）から、標記化合物（９００  ｍｇ）を赤色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−１−（５−（（３−ブロモ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例３）＜工程２＞で得られた化合物（６１０  ｍｇ）から、標記化合物（７００  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程５＞と同様の方法により、（実施例３）＜工程３＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）から、標記化合物（２５０  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−１−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例１）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例３）＜工程４＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）から、標記化合物（１３０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５５７】
（実施例４）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例２）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例３）＜工程３＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）から、標記化合物（２００  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例１）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例４）＜工程１＞で得られた化合物（３２０  ｍｇ）から、標記化合物（１９５  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５５８】
（実施例５）
（Ｓ）−１−（５−（（６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩
＜工程１＞
２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ニトロニコチン酸の合成
市販の２−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：１９０２７１−８８−６）（３．０  ｇ）と４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．１  ｇ）をジオキサン（５５  ｍＬ）と水（５．５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、混合溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１．０  ｇ）と炭酸カリウム（５．８  ｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、７５℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に水（５０  ｍＬ）へと注ぎ、混合液を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で３回抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をメタノール（３０  ｍＬ）に溶解し、そこに１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。その後、反応液に１規定塩酸を加えて中和した。析出した固体を濾取し、水（１０  ｍＬ）で洗浄することで、標記化合物（２．４  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−（２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−ニトロピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンの合成
（実施例５）＜工程１＞で得られた化合物（６００  ｍｇ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（２５０  ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３  ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．３  ｇ）を加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した。反応液を水（５０  ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（４０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（５００  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−アミンの合成
（実施例５）＜工程２＞で得られた化合物（５００  ｍｇ）をボラン−テトラヒドロフラン溶液（１０  ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で３時間撹拌し、その後反応液に１規定塩酸（３  ｍＬ）を滴下した。反応液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製することで、標記化合物（７５  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−１−（５−（（６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例５）＜工程３＞で得られた化合物（５３  ｍｇ）、（実施例１）＜工程３＞で得られた化合物（３９  ｍｇ）およびトリエチルアミン（２６  ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５  ｍＬ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５９  ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、標記化合物（７５  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−１−（５−（（６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例５）＜工程４＞で得られた化合物（７５  ｍｇ）に塩酸−酸酸エチル溶液（３規定，１０  ｍＬ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（５１  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５５９】
（実施例６）
（Ｓ）−１−（５−（（４−シクロブチル−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（５−（（４−シクロブチル−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）、カリウムシクロブチルトリフルオロボラート（ＣＡＳ番号：１０６５０１０−８８−９）（２６  ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１２  ｍｇ）および炭酸セシウム（８０  ｍｇ）をトルエン（１  ｍＬ）と水（０．１  ｍＬ）の混合溶液に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。反応液に水（１０  ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）で精製し、標記化合物（７．６  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−１−（５−（（４−シクロブチル−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程１＞で得られた化合物（７．６  ｍｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，１  ｍＬ）を加え、４０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、標記化合物（９．１  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５６０】
（実施例７）
（Ｓ）−１−（５−（メチル（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（５−（（４−ブロモ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）（メチル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８  ｍｇ）とヨードメタン（３５  ｍｇ）を室温下で加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水（１０  ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）で精製し、標記化合物（４０  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−１−（５−（メチル（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例６）＜工程１＞と同様の方法により、カリウムシクロブチルトリフルオロボラートの代わりにフェニルボロン酸（１９  ｍｇ）を用いて、標記化合物（２５  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−１−（５−（メチル（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
（実施例７）＜工程２＞で得られた化合物（２２  ｍｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，１  ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製することで、標記化合物（１１  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５６１】
（実施例８）
（Ｓ）−１−（５−オキソ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（（４−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンの合成
２−（ブロモメチル）−４−ヨード−１，１’−ビフェニル（非特許文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，２２（３），１３９７−１４０１の方法に従い合成）（ＣＡＳ番号：１３５９８４４−５８−８）（１０  ｇ）と（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２６  ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を酢酸エチル（２００  ｍＬ）に溶解して飽和塩化リチウム（５０  ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝９５：５）で精製することで、標記化合物（９．０  ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−２−クロロ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンの合成
（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）、市販の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（ＣＡＳ番号：１２５６８１１−８２−１）（７８  ｍｇ）、ヨウ化銅（２７  ｍｇ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４０  ｍｇ）およびリン酸カリウム（１９７  ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２  ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、４０℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０  ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０  ｍＬ）を加えて分離した。有機層を水（１０  ｍＬ）と飽和食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）で精製し、標記化合物（２０７  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−１−（５−オキソ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）、市販のピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ番号：８９２４９３−６５−１）（４７  ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）（８．２  ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３  ｍＬ）で希釈し、水（１  ｍＬ）と飽和食塩水（１  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）で精製し、標記化合物（２０７  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−１−（５−オキソ−６−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（３０  ｍｇ）から、標記化合物（３１  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０５６２】
（実施例９）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンの合成
市販の２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸（ＣＡＳ番号：１０００３３９−２３−０）（１．２  ｇ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（８００  ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８  ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４．１  ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（４０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、標記化合物（１．０  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成
（実施例９）＜工程１＞で得られた化合物（１．０  ｇ）をボラン−テトラヒドロフラン溶液（１０  ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で３時間撹拌し、その後反応液に１規定塩酸（３  ｍＬ）を滴下した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することで、標記化合物（８００  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−ブロモ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（８００  ｍｇ）と（実施例１）＜工程３＞で得られた化合物（７７０  ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０  ｍＬ）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０  ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（９２０  ｍｇ）を加え、４０℃で４８時間撹拌した。反応液を水（２０  ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１．０  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程５＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程３＞で得られた化合物（３００  ｍｇ）から、標記化合物（２５０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例９）＜工程４＞で得られた化合物（３００  ｍｇ）に塩酸−ジオキサン溶液（４規定，１０  ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（１２０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５６３】
（実施例１０）
（Ｓ）−１−（５−（（５−フェニル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−フェニル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例２）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程３＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）から、標記化合物（３３０  ｍｇ）を粗生成物として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−１−（５−（（５−フェニル−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例９）＜工程５＞に記載の方法に準じて、（実施例１０）＜工程１＞で得られた化合物（３３０  ｍｇ）を用いて標記化合物（２４０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５６４】
（実施例１１）
（Ｓ）−１−（５−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（２１６  ｍｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（２６４  ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（２２８  ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−ジ（アセテート）ビス（ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（２８  ｍｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボロン酸（４４  ｍｇ）のエタノール（３  ｍＬ）溶液を密封し、マイクロ波照射により１４０℃で４０分間加熱した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標記化合物（１２０  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成
（実施例１１）＜工程１＞で得られた化合物（１２０  ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（６７  ｍｇ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水＝２：２：１（５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を１規定塩酸でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層を分離後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮により標記化合物（１００  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞
１−（５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程３＞で得られた化合物（５．０  ｇ）、トリエチルアミン（２．７  ｍＬ）およびベンジルアルコール（３．５  ｍＬ）のトルエン（５０  ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（３．７  ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０  ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝９４：６）で精製し、標記化合物（５．０  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
１−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１１）＜工程３＞で得られた化合物（１．０  ｇ）とパラジウム−炭素（１０％，１００  ｍｇ）のメタノール溶液を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝８０：２０）で精製することで、標記化合物（５５０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−１−（５−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１１）＜工程２＞で得られた化合物（１２６  ｍｇ）と（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）のジクロロメタン溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２０６  ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４４０  ｍｇ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液を水（２０  ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）で精製し、標記化合物（８０  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程６＞
（Ｓ）−１−（５−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例１）＜工程６＞と同様の方法に従い、（実施例１１）＜工程５＞で得られた化合物（８０  ｍｇ）から標記化合物（６０  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５６５】
（実施例１２）
（Ｓ）−２−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸 三塩酸塩の合成
＜工程１＞
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
市販の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：３３３３２−２５−１）（３．０  ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（ＣＡＳ番号：５７２６０−７１−６）（３．２  ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１  ｍＬ）のＮ−メチルピロリドン（１５  ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応液に水（２５  ｍＬ）を加えた後、析出した固体を濾取することで標記化合物（５．５  ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程２＞
５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル  二塩酸塩の合成
（実施例１２）＜工程１＞で得られた化合物（２．０  ｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，２０  ｍＬ）を加え、４０℃で１５分攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、標記化合物（２．０  ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞
５−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程２＞で得られた化合物（１．９  ｇ）とトリエチルアミン（３．２  ｍＬ）のＮ−メチルピロリドン（１５  ｍＬ）溶液に市販のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号：５２９２−４３−３）（０．８８  ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水（２０  ｍＬ）を加えた後、析出した固体を濾取することで標記化合物（１．４  ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞
５−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸リチウム塩の合成
（実施例１２）＜工程３＞で得られた化合物（６００  ｍｇ）と水酸化リチウム  一水和物（８３  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．６  ｍＬ）および水（１．８  ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１．４  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４−ブロモ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１）＜工程２＞で得られた化合物（３００  ｍｇ）、（実施例１２）＜工程４＞で得られた化合物（３０５  ｍｇ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム  ヘキサフルオロホスファート（４３７  ｍｇ）および２，６−ルチジン（１９９  ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（６．０  ｍＬ）に溶解させ、４０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和重層水（１０  ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）で精製し、標記化合物（２９５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞
（Ｓ）−２−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例７）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例１２）＜工程５＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）から、標記化合物（７１  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程７＞
（Ｓ）−２−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例１２）＜工程６＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）から、標記化合物（５５  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５６６】
（実施例１３）
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例７）＜工程２＞と同様の方法で、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、（実施例１２）＜工程５＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）から、標記化合物（８２  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−２−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例１３）＜工程１＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）から、標記化合物（５４  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５６７】
（実施例１４）
（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
１−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
市販の２，５−ジブロモピラジン（ＣＡＳ番号：２３２２９−２６−７）（４．０  ｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：１３８００７−２４−６）（２．６  ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．０  ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）に溶解し、８０℃で終夜撹拌した。反応液に水（１００  ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製することで、標記化合物（３．０  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
１−（５−ビニルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１４）＜工程１＞で得られた化合物（２．５  ｇ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（ＣＡＳ番号：１３６８２−７７−４）（１．９  ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１．１  ｇ）のエタノール（５０  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．０  ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を水（１０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、標記化合物（２．０  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１４）＜工程２＞で得られた化合物（０．４６  ｇ）と（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（０．６８  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（０．１１  ｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．２９  ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３  ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１１５℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０  ｍＬ）へと注いだ。混合液を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で３回抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、標記化合物（０．７１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例５）＜工程５＞と同様の方法に従い、（実施例１４）＜工程３＞で得られた化合物（３０  ｍｇ）から標記化合物（２２  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５６８】
（実施例１５）
１−（５−（（４，５−ジフェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
＜工程１＞
１−（５−（（４−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
市販の４−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（ＣＡＳ番号：１１８６１１５−３９−８）（１．２４  ｇ）と５−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１６２４３０１−６９−４）（１．７４  ｇ）のピリジン（１５  ｍＬ）溶液に、０℃でオキシ塩化リン（１．２  ｍＬ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することで標記の化合物（１．５３  ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞
１−（５−（（４，５−ジフェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例１５）＜工程１＞で得られた化合物（７４７  ｍｇ）、フェニルボロン酸（３２５  ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５４  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３３９  ｍｇ）をトルエン（６．０  ｍＬ）とメタノール（３．０  ｍＬ）と水（３．０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（２２０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１−（５−（（４，５−ジフェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
（実施例１５）＜工程２＞で得られた化合物（１４０  ｍｇ）をメタノール（５．０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５．０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０  ｍＬ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温下で水と１規定塩酸を加えた。析出した固体を濾取することで、標記化合物（８３  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５６９】
（実施例１６）
１−（５−（（４−ブロモ−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
＜工程１＞
１−（５−（（４−ブロモ−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例１５）＜工程２＞と同様の方法に従い、フェニルボロン酸を１．２当量用いて反応を行うことで、（実施例１５）＜工程１＞で得られた化合物（５５８  ｍｇ）から標記化合物（３０６  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
１−（５−（（４−ブロモ−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
（実施例１５）＜工程３＞と同様の方法に従い（実施例１６）＜工程１＞で得られた化合物（３０  ｍｇ）から標記化合物（２０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５７０】
以下の実施例１７から実施例１９までの化合物を、（実施例１）＜工程５＞および（実施例１）＜工程６＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物を用いて合成した。
（実施例１７）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩
（実施例１８）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩
（実施例１９）
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩【０５７１】
（実施例２０）
（Ｓ）−３−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成       
（実施例１２）＜工程２＞で得られた化合物（１．５  ｇ）とトリエチルアミン（５．０  ｍＬ）のＮ−メチルピロリドン（１５  ｍＬ）溶液に市販の３−ブロモプロピオン酸（ＣＡＳ番号：５９０−９２−１）を加え、０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で希釈し、水（５０  ｍＬ）と飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）で精製し、標記化合物（５００  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸リチウム塩の合成
（実施例１２）＜工程４＞と同様の方法に従い、（実施例２０）＜工程１＞で得られた化合物（４７５  ｍｇ）から、標記化合物（４７０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４−ブロモ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程５＞と同様の方法に従い、（実施例２０）＜工程２＞で得られた化合物（２００  ｍｇ）から、標記化合物（２２６  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−３−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例７）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例２０）＜工程３＞で得られた化合物（７０  ｍｇ）から、標記化合物（４６  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−３−（４−（５−（（２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例２０）＜工程４＞で得られた化合物（４０  ｍｇ）から、標記化合物（４３  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５７２】
（実施例２１）
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１３）＜工程１＞と同様の方法で、（実施例２０）＜工程３＞で得られた化合物（７０  ｍｇ）から、標記化合物（６１  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−３−（４−（５−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例２１）＜工程１＞で得られた化合物（４０  ｍｇ）から、標記化合物（４３  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５７３】
（実施例２２）
１−（５−（（４−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
＜工程１＞
５−ブロモ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルの合成
市販の２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチルエステル  （ＣＡＳ番号：８８２４９９−８７−８）（１０．０  ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３２０  ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８０  ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０  ｇ）を加え、８０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールで固化粉砕後、濾取することで標記化合物（１５．６  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フェニルイソニコチン酸メチルエステルの合成
（実施例１６）＜工程１＞と同様の方法で、（実施例２２）＜工程１＞で得られた化合物（１．０  ｇ）から、標記化合物（１．９  ｇ）を黒色油状物質として得た。
＜工程３＞
２−アミノ−５−フェニルイソニコチン酸メチルエステルの合成
（実施例２２）＜工程２＞で得られた化合物（１．９  ｇ）に、室温下、塩酸−ジオキサン溶液（４規定，５  ｍＬ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１規定水酸化ナトリウムで中和した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮することで、標記化合物（７５７  ｍｇ）を赤色油状物質として得た。
＜工程４＞
２−（５−クロロピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸メチルエステルの合成
（実施例１５）＜工程１＞と同様の方法で、５−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸の代わりに市販の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号：３６０７０−８０−１）を用いて、（実施例２２）＜工程３＞で得られた化合物（７５７  ｍｇ）から、標記化合物（７０５  ｍｇ）を褐色固体として得た。
＜工程５＞
２−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸メチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程１＞と同様の方法に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代わりにピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：１３８００７−２４−６）を用いて、（実施例２２）＜工程４＞で得られた化合物（３５０  ｍｇ）から、標記化合物（３４５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞
１−（５−（（４−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
（実施例９）＜工程５＞と同様の方法に従い、（実施例２２）＜工程５＞で得られた化合物（３０  ｍｇ）から、標記化合物（２０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５７４】
（実施例２３）
２−（５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸  塩酸塩の合成
＜工程１＞
２−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸の合成
（実施例１５）＜工程３＞の方法に従い、（実施例２２）＜工程５＞で得られた化合物（３０  ｍｇ）から、標記化合物（３５  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
２−（５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）−５−フェニルイソニコチン酸  塩酸塩の合成
（実施例９）＜工程５＞と同様の方法に従い、（実施例２３）＜工程１＞で得られた化合物（３５  ｍｇ）から、標記化合物（１５  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５７５】
以下の実施例２４および実施例２５の化合物を、（実施例１）＜工程５＞および（実施例１）＜工程６＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物を用いて合成した。
（実施例２４）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−１−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩
（実施例２５）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩【０５７６】
（実施例２６）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程３＞と同様の方法で、市販の４−（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：２８１２３５−０４−９）（３００  ｍｇ）から標記化合物（３３０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸リチウム塩の合成
（実施例１２）＜工程４＞と同様の方法で、（実施例２６）＜工程１＞で得られた化合物（３２０  ｍｇ）から、標記化合物（３００  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４−ブロモ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程５＞と同様の方法で、（実施例２６）＜工程２＞で得られた化合物（２９０  ｍｇ）から、標記化合物（１５５  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程６＞と同様の方法で、フェニルボロン酸の代わりに市販の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号：１２８７９６−３９−４）を用いて、（実施例２６）＜工程３＞で得られた化合物（７５  ｍｇ）から、標記化合物（５５  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法で、（実施例２６）＜工程４＞で得られた化合物（４０  ｍｇ）から、標記化合物（４１  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５７７】
（実施例２７）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１３）＜工程１＞と同様の方法で、（実施例２６）＜工程３＞で得られた化合物（７５  ｍｇ）から、標記化合物（６６  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（４’−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法で、（実施例２７）＜工程１＞で得られた化合物（４０  ｍｇ）から、標記化合物（４３  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５７８】
（実施例２８）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
市販の４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０  ｇ）のジメチルスルホキシド（２５  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．３  ｍＬ）と  ブロモ酢酸メチルエステル（２．０  ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水（２０  ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することで標記化合物（６．３  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸  二塩酸塩の合成
（実施例２８）＜工程１＞で得られた化合物（６．０  ｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，３０  ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。析出した固体を濾取することで、標記化合物（７．４  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチルエステルの合成
（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物（１．４  ｇ）のアセトニトリル（６．５  ｍＬ）溶液に塩化パラトルエンスルホニル（５３５  ｍｇ）とＮ−メチルイミダゾールを加え、室温で３０分撹拌した。反応液に（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（６５０  ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製し、標記化合物（６００  ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチルエステルの合成
（実施例２８）＜工程３＞で得られた化合物（３９  ｍｇ）、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１８  ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．７  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１７  ｍｇ）をトルエン（１．０  ｍＬ）とメタノール（０．５  ｍＬ）と水（０．５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７）で精製し、標記化合物（３７  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
（実施例２８）＜工程４＞で得られた化合物（３７  ｍｇ）をエタノール（１．０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、４０℃で２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温下で水と１規定塩酸をｐＨ４となるまで加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を塩酸ジオキサン溶液（４規定，０．１５  ｍＬ）に溶解し、室温で１０分攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（２０  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５７９】
以下の実施例２９および実施例３０の化合物を、（実施例１）＜工程５＞および（実施例１）＜工程６＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（実施例１）＜工程４＞で得られた化合物を用いて合成した。
（実施例２９）
（Ｓ）−１−（５−（（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩
（実施例３０）
（Ｓ）−１−（５−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩【０５８０】
（実施例３１）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例２８）＜工程４＞および（実施例２８）＜工程５＞と同様の方法にて、（実施例２８）＜工程３＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）と（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２３  ｍｇ）から標記化合物（８．８  ｍｇ）を合成した。【０５８１】
（実施例３２）
２−ヒドロキシ−３−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
４−（４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
市販の４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：１８７６６９−２８−９）（２２０  ｍｇ）とオキシラン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ番号：４６６０−８０−４）（８８．５  ｍｇ）をエタノール（１．０  ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）で精製し、標記化合物（２２５  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
４−（４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）安息香酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程１＞で得られた化合物（２１０  ｍｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，４．０  ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（２２８  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
３−（４−（４−（（４−ブロモ−３−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸エチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例３２）＜工程２＞で得られた化合物（１５４  ｍｇ）から、標記化合物（６０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
２−ヒドロキシ−３−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸エチエステルの合成
（実施例６）＜工程１＞の方法に準じて、カリウムシクロブチルトリフルオロボラートの代わりに市販の４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３６  ｍｇ）を用いて、（実施例３２）＜工程３＞で得られた化合物（６０  ｍｇ）から標記化合物（２０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞
２−ヒドロキシ−３−（４−（４−（（４’−（トリフルオロメチル）−２−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸  三塩酸塩の合成
（実施例２８）＜工程５＞の方法に従い、（実施例３２）＜工程４＞で得られた化合物（２０  ｍｇ）から標記化合物（９．２  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５８２】
（実施例３３）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチルエステルの合成
（実施例２８）＜工程３＞で得られた化合物（４０  ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６  ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．９  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１７  ｍｇ）をトルエン（０．４  ｍＬ）とメタノール（０．２  ｍＬ）と水（０．２  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で一夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）で精製し、標記化合物（３０  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
（実施例３３）＜工程１＞で得られた化合物（２９  ｍｇ）をエタノール（１．０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、４０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、塩酸−ジオキサン（４規定，１．０  ｍＬ）を加えて４０℃で３０分撹拌した。反応液を濃縮することで、標記化合物（２０  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５８３】
以下の実施例３４から実施例４１までの化合物を、（実施例３３）＜工程１＞および（実施例３３）＜工程２＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（実施例２８）＜工程３＞で得られた化合物を用いて合成した。
（実施例３４）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例３５）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例３６）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例３７）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例３８）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例３９）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例４０）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−シアノフェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩
（実施例４１）
（Ｓ）−２−（４−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩【０５８４】
（実施例４２）
（Ｓ）−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
市販の４−フルオロ安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：４０３−３３−８）（２．０  ｇ）、４−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４  ｇ）および炭酸カリウム（４．５  ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１０  ｍＬ）を、１００°Ｃで１６時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することで、標記化合物（２．８  ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）安息香酸リチウム塩の合成
（実施例１２）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程１＞で得られた化合物（１．０  ｇ）から、標記化合物（８７０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例２８）＜工程３＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程２＞で得られた化合物（１８４  ｍｇ）から、標記化合物（６６  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｓ）−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例３３）＜工程１＞の方法に従い、（実施例４２）＜工程３＞で得られた化合物（６４  ｍｇ）から標記化合物（３５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例４２）＜工程４＞で得られた化合物（３３  ｍｇ）の酢酸エチル（０．３３  ｍＬ）溶液に塩酸−酢酸エチル（４規定、０．３３  ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後反応液を６０℃まで昇温し、さらに１時間撹拌した。析出した固体を濾取することで、標記化合物（２５  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５８５】
（実施例４３）
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
＜工程１＞
（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）メタノールの合成
（実施例２２）＜工程１＞で得られた化合物（７．８  ｇ）をテトラヒドロフラン（２５  ｍＬ）及びメタノール（２５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８２０  ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することで標記化合物（７．０  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートの合成
（実施例４３）＜工程１＞で得られた化合物（１．０  ｇ）とトリエチルアミン（０．８３  ｍＬ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２３  ｍＬ）を加え、同温下３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで標記化合物（１．２  ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞
（Ｒ）−（５−ブロモ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例４３）＜工程２＞で得られた化合物（７．３  ｇ）と市販の（Ｒ）−２−メチルピロリジンのジクロロメタン（３０  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．３  ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで標記化合物（６．８  ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−５−ブロモ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の合成
（実施例４３）＜工程３＞で得られた化合物（６．８  ｇ）に塩酸−ジオキサン（４規定、３０  ｍＬ）を加え、４５℃で３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（３．３  ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｒ）−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミンの合成
（実施例４３）＜工程４＞で得られた化合物（１．３  ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．９４  ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５５  ｇ）および炭酸ナトリウム（１．２１  ｇ）をトルエン（７．６８  ｍＬ）と水（７．６８  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝６７：３３〜０：１００）で粗精製した。得られた混合物を塩酸にて逆抽出し、標記化合物（６７１  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程６＞
（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ−（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
（実施例４３）＜工程５＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）、４−ヨード安息香酸（ＣＡＳ番号：６１９−５８−９）（８９  ｍｇ）およびＮ−メチルイミダゾール（９８  ｍｇ）のアセトニトリル（２．０  ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（６８  ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（２０８  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程７＞
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞で得られた化合物（１０４  ｍｇ）のジオキサン（１．５  ｍＬ）と水（０．７５  ｍＬ）の混合溶液に、市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ番号：１０４９００４−３２−１）（６３  ｍｇ）と炭酸ナトリウム（４７  ｍｇ）を加え、その後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１０  ｍｇ）を加えた。反応液を１００℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合液を酢酸エチル（１０  ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）で精製し、標記化合物（３９  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程８＞
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
（実施例２８）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４３）＜工程７＞で得られた化合物（３９  ｍｇ）から、標記化合物（３２  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５８６】
（実施例４４）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−（５−ブロモ−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例４３）＜工程３＞の方法に準じて、（Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに市販の（Ｒ）−２−エチルピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号：４６０７４８−８０−５）（０．９４  ｇ）を用いて、（実施例４３）＜工程２＞で得られた化合物（２．８  ｇ）から標記化合物（２．７  ｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−５−ブロモ−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の合成
（実施例４３）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程１＞で得られた化合物（２．７  ｇ）から標記化合物（１．３  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
市販の４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：５８６５６−９８−７）（２．０  ｇ）と４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ番号：１１２６−０９−６）（１．６  ｇ）および炭酸カリウム（４．５  ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１０  ｍＬ）を、１２０°Ｃで１５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することで、標記化合物（２．７  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
４−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）安息香酸  塩酸塩の合成
（実施例４４）＜工程３＞で得られた化合物（２．０  ｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，１０  ｍＬ）を加え、４５℃で２時間攪拌した。析出した固体を濾取することで、標記化合物（１．２  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｒ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）と（実施例４４）＜工程４＞で得られた化合物（１１７  ｍｇ）から標記化合物（１７０  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程６＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル合成
（実施例４２）＜工程４＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程５＞で得られた化合物（８５  ｍｇ）から標記化合物（２７  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程７＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４４）＜工程６＞で得られた化合物（２７  ｍｇ）から、標記化合物（３７  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５８７】
（実施例４５）
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程７＞の方法に準じて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：２８６９６１−１４−６）を用い、（実施例４３）＜工程６＞で得られた化合物（１０４  ｍｇ）から標記化合物（１７０  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミドの合成
（実施例４５）＜工程１＞で得られた化合物（１７０  ｍｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，５．０  ｍＬ）を加え、４５℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸トリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することで、標記化合物（５２  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程３＞
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例１２）＜工程３＞の方法に準じて、（実施例４５）＜工程２＞で得られた化合物（５２  ｍｇ）を用いて反応を行った。反応後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸トリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝７５：２５〜３３：６７）で精製し、標記化合物（１１  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞の方法に従い、（実施例４５）＜工程３＞で得られた化合物（３９  ｍｇ）から、標記化合物（３２  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５８８】
（実施例４６）
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４２）＜工程１＞の方法に従い、４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１  ｇ）と４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩（ＣＡＳ番号：８４５９０９−４９−１）（１．２  ｇ）とから標記化合物（０．５８  ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
４−（４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）安息香酸  塩酸塩の合成
（実施例４６）＜工程１＞で得られた化合物（６００  ｍｇ）に塩酸−酢酸エチル溶液（４規定，５  ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（５０２  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４３）＜工程５＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）と（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（５９  ｍｇ）から標記化合物（７８  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例４６）＜工程３＞で得られた化合物（２７  ｍｇ）から、標記化合物（３７  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５８９】
（実施例４７）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程４＞で得られた化合物（４０  ｍｇ）、（実施例４４）＜工程４＞で得られた化合物（６５  ｍｇ）およびＮ−メチルイミダゾール（４９  ｍｇ）のアセトニトリル（０．５  ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２２  ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（７９  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例４７）＜工程１＞で得られた化合物（７８  ｍｇ）、市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号：１３９３０１−２７−２）（３６  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３７  ｍｇ）をトルエン（１．５６  ｍＬ）、メタノール（０．７８  ｍＬ）および水（０．７８  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７  ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。精製した化合物のメタノール（０．７８  ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８  ｍＬ）を加え、４０℃で３０分撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。濾取した固体を４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．７８  ｍＬ）に溶解し、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮により溶媒留去することで、標記化合物（１６  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９０】
（実施例４８）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物（１５０  ｍｇ）、（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（１８６  ｍｇ）およびＮ−メチルイミダゾール（９８  ｍｇ）のアセトニトリル（２．０  ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（６８  ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（１３５  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例４８）＜工程１＞で得られた化合物（１２８  ｍｇ）、市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３６  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３７  ｍｇ）をトルエン（１．５６  ｍＬ）とメタノール（０．７８  ｍＬ）と水（０．７８  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７  ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。精製した化合物のメタノール（０．７８  ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８  ｍＬ）を加え、４０℃で３０分撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。濾取した固体を４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．７８  ｍＬ）に溶解し、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮により溶媒留去することで、標記化合物（３４  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９１】
（実施例４９）
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−メチル  ２−（４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物（１５０  ｍｇ）、（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物（２５９  ｍｇ）およびＮ−メチルイミダゾール（９８  ｍｇ）のアセトニトリル（２．０  ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（６８  ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（６４  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
（実施例４９）＜工程１＞で得られた化合物（６４  ｍｇ）、市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３６  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３７  ｍｇ）をトルエン（１．５６  ｍＬ）とメタノール（０．７８  ｍＬ）と水（０．７８  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７  ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。精製した化合物のメタノール（０．７８  ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８  ｍＬ）を加え、４０℃で３０分撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。濾取した固体を４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．７８  ｍＬ）に溶解し、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮により溶媒留去することで、標記化合物（３２  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９２】
（実施例５０）
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞
２−アミノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチルエステルの合成
市販の２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（１０．０  ｇ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（９．８  ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．０  ｇ）および炭酸ナトリウム（１１．０  ｇ）をトルエン（５０  ｍＬ）と水（５０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下１００℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（１７．４  ｇ）の粗生成体を橙色油状物質として得た。
＜工程２＞
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチルエステルの合成
（実施例５０）＜工程１＞で得られた化合物（１７．４  ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３２０  ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００  ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０  ｇ）を加え、８０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、標記化合物（１５．６  ｇ）の粗生成体を黒色油状物質として得た。
＜工程３＞
（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メタノールの合成
（実施例５０）＜工程２＞で得られた化合物（２４  ｇ）のテトラヒドロフラン（７５  ｍＬ）とメタノール（７５  ｍＬ）混合溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．１  ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２．１  ｇ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２．１  ｇ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３）で精製することで、標記化合物（１０  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートの合成
（実施例５０）＜工程３＞で得られた化合物（２．０  ｇ）とトリエチルアミン（０．８３  ｍＬ）のジクロロメタン（１５  ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．３２  ｍＬ）を加え、同温下３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（２．５  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｒ）−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例４３）＜工程３＞の方法に従い、（実施例５０）＜工程４＞で得られた化合物（２．５  ｇ）から標記化合物（１．７  ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程６＞
（Ｒ）−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の合成
（実施例４３）＜工程４＞の方法に従い、（実施例５０）＜工程５＞で得られた化合物（１．７  ｇ）から標記化合物（１．０  ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程７＞
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４８）＜工程１＞の方法に従い、（実施例５０）＜工程６＞で得られた化合物（８０  ｍｇ）から標記化合物（６０  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程８＞
（Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
（実施例５０）＜工程７＞で得られた化合物（６０  ｍｇ）をメタノール（１．０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０  ｍＬ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温下で水とｐＨ４となるまで１規定塩酸を加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を分取ＨＰＬＣで精製することで、標記化合物（２４  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９３】
（実施例５１）
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
＜工程１＞
４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチルの合成
市販の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（ＣＡＳ番号：１７１５９−７９−４）（０．９３  ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（１  Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，６．５  ｍＬ）を−７８℃で加え、同温にて１時間撹拌した。同温下、Ｎ−フェニルメタンスルホンイミド（２．３１  ｇ）を加え、３０分攪拌した。反応液を室温まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。反応液に硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ，６．５  ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧濃縮することで、標記化合物（１．８  ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジカルボン酸４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルジエステルの合成
市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：８５０５６８−７２−８）（１．５  ｇ）、（実施例５１）＜工程１＞で得られた化合物（１．８  ｇ）および炭酸ナトリウムのジオキサン（１５  ｍＬ）と水（７．５  ｍＬ）の混合溶液に、室温下で塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．３５  ｇ）を加え、窒素置換後に１００℃で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後に減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、標記化合物（０．６９  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
４’−（エトキシカルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成
（実施例５１）＜工程２＞で得られた化合物（６００  ｍｇ）に塩酸ジオキサン溶液（４規定，３０  ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、標記化合物（５０４  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５０）＜工程６＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）と（実施例５１）＜工程３＞で得られた化合物（９４  ｍｇ）から、標記化合物（８７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞
４’−（（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸  塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に準じて、（実施例５１）＜工程４＞で得られた化合物（８６  ｍｇ）から、標記化合物（７５  ｍｇ）を白色固体として得た。【０５９４】
（実施例５２）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例４２）＜工程１＞の方法に従い、４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１  ｇ）と４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル  塩酸塩（ＣＡＳ番号：１１９０３１４−１３−６）（１．２  ｇ）から標記化合物（０．５８  ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程２＞
４−（４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）安息香酸  塩酸塩の合成
（実施例４６）＜工程２＞の方法に従い、（実施例５２）＜工程１＞で得られた化合物（５７０  ｍｇ）から標記化合物（４９６  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｒ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例４４）＜工程２＞で得られた化合物（１５０  ｍｇ）と（実施例５２）＜工程２＞で得られた化合物（１８５  ｍｇ）から、標記化合物（１４６  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例４２）＜工程４＞の方法に準じて、（実施例５２）＜工程３＞で得られた化合物（１４０  ｍｇ）と（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（６２  ｍｇ）から標記化合物（１２３  ｍｇ）を黄色非晶質体として得た。
＜工程５＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５２）＜工程４＞で得られた化合物（１２３  ｍｇ）から、標記化合物（５８  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９５】
（実施例５３）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例５０）＜工程４＞で得られた化合物（２．３  ｇ）と市販の（Ｒ）−２−エチルピロリジン塩酸塩（０．５７  ｇ）のジクロロメタン（１５  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．５  ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（０．３  ｍＬ）を追加し、さらに１５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮することで標記化合物（１．６  ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミンの合成
（実施例５３）＜工程１＞で得られた化合物（１．６  ｇ）に塩酸−ジオキサン（４規定、１０  ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮することで標記化合物（０．８１  ｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程３＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例５３）＜工程２＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）、（実施例４４）＜工程４＞で得られた化合物（８６  ｍｇ）およびＮ−メチルイミダゾール（９０  ｍｇ）のアセトニトリル（２．０  ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（６３  ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することで、標記化合物（６８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例５３）＜工程３＞で得られた化合物（６５  ｍｇ）をエタノール（０．６５  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．６５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６５  ｍＬ）を加え、５０℃で２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温下で水とｐＨ７となるまで１規定塩酸を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後に減圧濃縮し、得られた残渣を塩酸ジオキサン溶液（４規定，０．１５  ｍＬ）に溶解し、室温で１０分攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（６７  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９６】
（実施例５４）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４３）＜工程５＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）と（実施例４４）＜工程４＞で得られた化合物（６５  ｍｇ）から標記化合物（２１  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５４）＜工程１＞で得られた化合物（２０  ｍｇ）から、標記化合物（９．０  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９７】
（実施例５５）
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
（実施例４２）＜工程１＞の方法に従い、市販の２，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：１０６６１４−２８−２）（１．０  ｇ）と４−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３  ｇ）から標記化合物（１．５  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
（実施例５５）＜工程１＞で得られた化合物（１．５  ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．４  ｍＬ）とメタノール（４．５ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．５  ｍＬ）を室温下で加え、５０℃で一夜撹拌した。反応液に水を加えてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を１規定塩酸で酸性にし、析出した固体を濾取することで標記化合物（７７７  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞方法に従い、（実施例４３）＜工程５＞で得られた化合物（６２  ｍｇ）と（実施例５５）＜工程２＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）から標記化合物（２０  ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例４２）＜工程５＞方法に従い、（実施例５５）＜工程３＞で得られた化合物（１９  ｍｇ）から標記化合物（２０  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９８】
（実施例５６）
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に従い、（実施例４３）＜工程５＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）と（実施例５２）＜工程２＞で得られた化合物（５９  ｍｇ）から標記化合物（８６  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５６）＜工程１＞で得られた化合物（２７  ｍｇ）から、標記化合物（２８  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０５９９】
（実施例５７）
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
２−アミノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチルエステルの合成
（実施例５０）＜工程１＞の方法に従い、２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（２．９  ｇ）と（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．５  ｇ）から標記化合物（５．０  ｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程２＞
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチルの合成
（実施例５０）＜工程２＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程１＞で得られた化合物（５．０  ｇ）から標記化合物（６．４  ｇ）の粗生成体を褐色油状物質として得た。
＜工程３＞
（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）メタノールの合成
（実施例４３）＜工程１＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程２＞で得られた化合物（６．４  ｇ）から標記化合物（２．９  ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程４＞
（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホナートの合成
（実施例４３）＜工程２＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程３＞で得られた化合物（１．５  ｇ）から標記化合物（１．４  ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例４３）＜工程３＞の方法に従い、市販の（Ｓ）−３−メトキシピロリジン  塩酸塩（ＣＡＳ番号：６８５８２８−１６−４）（１３０  ｍｇ）と（実施例５７）＜工程４＞で得られた化合物（４３０  ｍｇ）から標記化合物（４９３  ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程６＞
（Ｓ）−４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミンの合成
（実施例５７）＜工程５＞で得られた化合物（５０３  ｍｇ）に塩酸−ジオキサン溶液（４規定、３  ｍＬ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝８３：１７〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１６８  ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程７＞
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４７）＜工程１＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程６＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）から標記化合物（２５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程８＞
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５７）＜工程７＞で得られた化合物（２５  ｍｇ）から、標記化合物（２１  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６００】
（実施例５８）
１−（４−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例４３）＜工程３＞の方法に従い、市販のジエチルアミン（ＣＡＳ番号：１０９−８９−７）（６９  ｍｇ）と（実施例５７）＜工程４＞で得られた化合物（４３０  ｍｇ）から標記化合物（４６９  ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程２＞
４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミンの合成
（実施例５７）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５８）＜工程１＞で得られた化合物（４７８  ｍｇ）から標記化合物（１９０  ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程３＞
１−（４−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４７）＜工程１＞の方法に従い、（実施例５８）＜工程２＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）から標記化合物（４５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞
１−（４−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例５８）＜工程３＞で得られた化合物（４５  ｍｇ）から、標記化合物（４２  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６０１】
（実施例５９）
（Ｒ）−１−（６−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
５−フルオロピコリン酸ベンジルの合成
市販の５−フルオロピコリン酸（ＣＡＳ番号：１０７５０４−０８−５）（５．０  ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２５  ｍＬ）に室温下で臭化ベンジル（４．２  ｍＬ）と炭酸カリウム（９．８  ｇ）を加え、５０度で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後に減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）で精製し、標記化合物（３．３５  ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程２＞
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピコリン酸ベンジルの合成
（実施例５９）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０  ｇ）のジメチルスルホキシド（２．５  ｍＬ）溶液に市販のピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．４８  ｇ）と炭酸カリウム（０．７５  ｇ）を室温下で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することで標記化合物（０．５９  ｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程３＞
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピコリン酸の合成
（実施例５９）＜工程２＞で得られた化合物（５８０  ｍｇ）のメタノール（５．８  ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（１０％，１１６  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液にパールマン触媒（１０３  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下にて溶媒留去することで標記化合物（４３０  ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程４＞
（Ｒ）−１−（６−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例４７）＜工程１＞の方法に従い、（実施例５９）＜工程３＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）と（実施例４３）＜工程５＞で得られた化合物（５５  ｍｇ）から、標記化合物（４５  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞
（Ｒ）−１−（６−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞と同様の方法に従い、（実施例５９）＜工程４＞で得られた化合物（５０  ｍｇ）から標記化合物（４５  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６０２】
（実施例６０）
１−（４−（（４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンの合成
（実施例４３）＜工程３＞の方法に従い、市販の３，３−ジメチルピペリジン（ＣＡＳ番号：１１９３−１２−０）（１５７  ｍｇ）と（実施例５７）＜工程４＞で得られた化合物（６３０  ｍｇ）から標記化合物（６０１  ｍｇ）を橙色非晶質として得た。
＜工程２＞
４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミンの合成
（実施例６０）＜工程１＞で得られた化合物（６０９  ｍｇ）に塩酸−ジオキサン溶液（４規定、３  ｍＬ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標記化合物（４０１  ｍｇ）を得た。
＜工程３＞
１−（４−（（４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（実施例４７）＜工程１＞の方法に準じて、（実施例６０）＜工程２＞で得られた化合物（８６  ｍｇ）と（実施例４２）＜工程２＞で得られた化合物（６０  ｍｇ）から標記化合物（３４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞
１−（４−（（４−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例６）＜工程２＞の方法に準じて、（実施例６０）＜工程３＞で得られた化合物（３３  ｍｇ）から、標記化合物（２６  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６０３】
（実施例６１）
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（１２０  ｍｇ）と（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（１４７  ｍｇ）から、標記化合物（８１  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
（実施例６１）＜工程１＞で得られた化合物（８０  ｍｇ）、市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４１  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４２  ｍｇ）をトルエン（１．６  ｍＬ）とメタノール（０．８  ｍＬ）と水（０．８  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５  ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することで、標記化合物（３８  ｍｇ）を白色固体として得た。【０６０４】
（実施例６２）
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｓ）−１−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に準じて、（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（１４７  ｍｇ）と（実施例５２）＜工程２＞で得られた化合物（１５０  ｍｇ）から、標記化合物（１１０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（実施例４２）＜工程４＞の方法に準じて、（実施例６２）＜工程１＞で得られた化合物（１０５  ｍｇ）と（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４３  ｍｇ）から標記化合物（１３０  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩の合成
（実施例３２）＜工程５＞の方法に従い、（実施例６２）＜工程２＞で得られた化合物（１３０  ｍｇ）から、標記化合物（５８  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６０５】
（実施例６３）
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
＜工程１＞
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチルエステルの合成
（実施例４３）＜工程６＞の方法に従い、（実施例５０）＜工程６＞で得られた化合物（１００  ｍｇ）と（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物（１５８  ｍｇ）から標記化合物（７６  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞
（Ｒ）−２−（４−（４−（（４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸  三塩酸塩の合成
（実施例６３）＜工程１＞で得られた化合物（６０  ｍｇ）をメタノール（１．０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０  ｍＬ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温下で水とｐＨ４となるまで１規定塩酸を加えた。得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、塩酸−ジオキサンを加えて減圧濃縮することで標記化合物（４１  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６０６】
（実施例６４）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩およびそのＩ型結晶の合成：【０６０７】
（実施例５３）＜工程４＞に記載の方法で得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  二塩酸塩（５  ｇ）を水（２５  ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで標記化合物のＩ型結晶（２．７  ｇ、６１％）得た。
又、別法として、（実施例５３）＜工程３＞に記載の方法で得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル（７．６  ｇ）を、テトラヒドロフラン（３８  ｍｌ）と水（３８  ｍＬ）に懸濁させ、水酸化リチウム・１水和物（０．７７  ｇ）を加えて２４〜２８℃で４５時間攪拌した。減圧下、テトラヒドロフランを留去し、得られた混合液に１規定塩酸水溶液（３０  ｍＬ）を室温で３０分かけてゆっくり滴下して中和を行った。反応液に酢酸エチル（１５０  ｍＬ）を加え、室温で４０時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水（５０  ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物のＩ型結晶（７．０  ｇ、９０％）を白色結晶として得た。本実施例で得られたＩ型結晶の水分含量は、６．９６％であった。【０６０８】
一塩酸塩の同定：実施例６４の化合物が一塩酸塩であることは、以下の方法にて確認した。実施例６４で得られた白色結晶を秤量し、超純水：アセトニトリル＝８０：２０を加え０．４ ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液１μＬをＡｃｃｌａｉｍ  Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｐ１カラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用い、アセトニトリル：３７．５ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．０）＝６０：４０を移動相とし流速１．２ｍＬ／分の条件で分析した。分析装置としてＷａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム及び荷電化粒子検出器（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用いた。試料のクロマトグラムは荷電化粒子検出器の出力をモニターして作成した。
実施例６４の化合物溶液と併せて、超純水：アセトニトリル＝８０：２０を溶媒として調整した数種類の濃度の塩酸溶液を分析し、塩化物イオン濃度の検量線を作成した。検量線から試料中塩化物イオンのモル濃度を求め、実施例６４の化合物溶液におけるモル濃度との比より一塩酸塩であることを同定した。【０６０９】
得られた（実施例６４）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図１に示し、該Ｉ型結晶の特徴的なピークを表ＣＳ１に示す。また、該Ｉ型結晶のＤＳＣデータを図２に示す。【０６１０】
【表６】
2019189766.tif 000066
【０６１１】
（実施例６５）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩ型結晶の合成：
（実施例６４）の方法に準じて得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（２．５  ｇ）を酢酸エチル（１５  ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間、７０℃で１時間、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５  ｍＬ）を加え、７０℃で３時間、室温で一晩、７０℃で３時間３０分、室温で一晩、９０℃で３時間３０分、室温で一晩、さらに９０℃で８時間攪拌した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標記化合物のＩＩ型結晶（２．１ｇ）を白色結晶として得た。本実施例で得られたＩＩ型結晶の水分含量は、３．２％であった。【０６１２】
得られた（実施例６５）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図３に示し、該ＩＩ型結晶の特徴的なピークを表ＣＳ２に示す。また、該ＩＩ型結晶のＤＳＣデータを図４に示す。【０６１３】
【表７】
2019189766.tif 000067
【０６１４】
（実施例６６）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＩＩ型結晶の合成：
（実施例６４）の方法に準じて得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（２．５  ｇ）をアセトン（１５  ｍＬ）に懸濁し、室温で１６時間、７０℃で１時間、室温で一晩攪拌した。反応液にアセトン（１５  ｍＬ）を加え、７０℃で３時間、室温で一晩、７０℃で３時間３０分、室温で一晩攪拌した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することで、標記化合物のＩＩＩ型結晶（２．０ｇ）を白色結晶として得た。本実施例で得られたＩＩＩ型結晶の水分含量は、４．４７％であった。【０６１５】
得られた（実施例６６）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図５に示し、該ＩＩＩ型結晶の特徴的なピークを表ＣＳ３に示す。また、該ＩＩＩ型結晶のＤＳＣデータを図６に示す。【０６１６】
【表８】
2019189766.tif 000068
【０６１７】
（実施例６７）
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩＶ型結晶の合成：
（実施例６４）の方法に準じて得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（３０  ｍｇ）をイソプロパノール（３  ｍＬ）に懸濁し、７０℃で３０分攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物のＩＶ型結晶を白色結晶として得た。【０６１８】
得られた（実施例６７）のＩＶ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図７に示し、該ＩＶ型結晶の特徴的なピークを表ＣＳ４に示す。また、該ＩＶ型結晶のＤＳＣデータを図８に示す。【０６１９】
【表９】
2019189766.tif 000069
【０６２０】
（試験例１）各種溶媒からの晶析検討
（ｉ）［スラリー法］
（実施例６４）の方法で得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（３０ｍｇ）を下記の各種溶媒（０．５ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩攪拌した。ろ取して得られた固体の粉末Ｘ線回折分析を行い、表ＣＳ５の結果を得た。尚、溶媒にメタノール、及びエタノールを用いた場合には、結晶は溶解した為、室温にて溶媒を留去（自然乾燥）した後に、析出した固体の粉末Ｘ線回折分析を行い、表ＣＳ５の結果を得た。【０６２１】
【表１０】
2019189766.tif 000070
【０６２２】
（ｉｉ）［加熱冷却法］
（実施例６４）の方法で得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（３０ｍｇ）に下記の各種溶媒（３ｍＬ）を加え、６０℃で２時間加熱攪拌し、室温まで冷却後、室温で一晩攪拌した。ろ取して得られた固体の粉末Ｘ線回折分析を行い、表ＣＳ６の結果を得た。尚、加熱攪拌を行った際、使用した何れの溶媒においても、結晶が完全溶解には至らなかった。【０６２３】
【表１１】
2019189766.tif 000071
【０６２４】
（ｉｉｉ）［貧溶媒法］
（実施例６４）の方法で得られた（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（３０ｍｇ）をメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、又はＮ−メチルピロリドンの各溶媒（０．３ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、又はメチルtert-ブチルエーテルから選択される溶媒を、結晶が析出する迄加え（約１．５〜３ｍＬ）、室温で一晩攪拌した。ろ取して得られた固体の粉末Ｘ線回折分析を行い、表ＣＳ７の結果を得た。【０６２５】
【表１２】
2019189766.tif 000072
【０６２６】
（試験例２） 平衡溶解度測定法（ｐＨ６．８リン酸緩衝液中の溶解度測定）：
前記（実施例６４）ないし（実施例６６）で得られた、（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ型結晶（実施例６４）、ＩＩ型結晶（実施例６５）、及びＩＩＩ型結晶（実施例６６）の各平衡溶解度（ｐＨ６．８リン酸緩衝液中の溶解度）を、下記方法で測定した。【０６２７】
＜試験方法＞
（１）リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）の調製法：
リン酸二水素カリウムを２．７ｇ秤量し、水を加えて１００  ｍＬにメスアップして、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液を調製した。リン酸水素二ナトリウム十水和物を７．２ｇ秤量し、水を加えて１００  ｍＬにメスアップして、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液を調製した。０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（１６．０  ｍＬ）とリン酸水素二ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を水（１８２．０  ｍＬ）で希釈してｐＨ６．８のリン酸緩衝液を調製した。【０６２８】
（２）測定方法
スクリュー管に（実施例６４）ないし（実施例６６）の各結晶を約１ｍｇずつ秤量し、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（１  ｍＬ）を添加した。恒温振とう培養機（Ｍ−ＢＲ−０２２ＵＰ）を用いて、３７℃、１０００ｒｐｍで６時間インキュベートした。インキュベート開始後、１、２、６時間で１００μＬずつサンプリングし、フィルター（ミリポア：マルチスクリーン、ＭＳＨＶＮ４５５０）を用いて遠心分離機（ＨＩＴＡＣＨＩ、ｈｉｍａｃ  ｃＦ  ９ＲＸ、２５℃、１５００ｒｐｍ、３０秒）によりろ過して不溶物を除去した。ろ液を１０  μＬ量り取り、Ｈ２Ｏ  ３５μＬ、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ／０．１％  ＴＦＡ（１５５μＬ）で希釈した。調製した溶液を、下記記載の測定条件の下に、超高速高分離液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で分析し、事前に作成した検量線を元に溶液中の化合物濃度を算出した（下記、表ＣＳ８）。各実施例化合物とも１回測定した。【０６２９】
【表１３】
2019189766.tif 000073
【０６３０】
＜ＵＰＬＣ測定条件＞
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ社）
検出器：ＰＤＡ（２００−５００  ｎｍ）
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０  ｍｍ
測定波長：３２３  ｎｍ
カラム温度：４０℃
注入量：１０  μＬ
移動相：溶媒Ａ：０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：
０分  Ａ５％、Ｂ９５％
０．５分  Ａ５％、Ｂ９５％
２．５分  Ａ９０％、Ｂ１０％
３．５分  Ａ９０％、Ｂ１０％
３．７分  Ａ５％、Ｂ９５％
５分  Ａ５％、Ｂ９５％
流速：毎分０．６  ｍＬ【０６３１】
（試験例３）  保存安定性試験
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−エチルピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  一塩酸塩のＩ、ＩＩ、ＩＩＩ型結晶（約１０ｍｇ）をガラス瓶に入れ、表ＣＳ９、表ＣＳ１０及び表ＣＳ１１に記載の各条件下で保存した。保存期間完了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて純度測定および粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表ＣＳ９、表ＣＳ１０及び表ＣＳ１１に示す。【０６３２】
【表１４】
2019189766.tif 000074
【０６３３】
【表１５】
2019189766.tif 000075
【０６３４】
【表１６】
2019189766.tif 000076
【０６３５】
上記の結果から、本発明のＩ型結晶、ＩＩ型結晶又はＩＩＩ型結晶は、化学的及び物理的安定性が非常に高いことが明らかとなった。【０６３６】
上記の結果から、本発明の結晶は、（実施例６４）ないし（実施例６７）に示すように結晶化度の高い結晶である。本発明のＩ型結晶、ＩＩ型結晶又はＩＩＩ型結晶については、（試験例２）に示すように、溶解度が高い結晶であり、又、（試験例３）に示すように、化学的及び物理的安定性が非常に高い結晶である。よって、本発明の結晶は、原薬として医薬品製造時に取り扱いやすく、医薬原薬や医薬製剤に適している。【０６３７】
上記の（実施例１）から（実施例６４）で合成した最終化合物（それぞれ、化合物１から化合物６４に対応）の構造を以下の構造式１〜構造式５に示す。これら実施例最終化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ、及びＬＣ−Ｍａｓｓデータを以下の表（表３〜表６）に示す。
また、各実施例で合成した中間体化合物及び参考例化合物の構造を以下の構造式６〜構造式１３に示す。これら中間体化合物及び参考例化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ及びＬＣ−Ｍａｓｓデータを以下の表７〜表１４に示す。
なお中間体化合物については、例えば、（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物を（実施例１−１）のように表記した。【０６３８】
【化５９】
2019189766.tif 000077
【０６３９】
【化６０】
2019189766.tif 000078
【０６４０】
【化６１】
2019189766.tif 000079
【０６４１】
【化６２】
2019189766.tif 000080
【０６４２】
【化６３】
2019189766.tif 000081
【０６４３】
【表１７】
2019189766.tif 000082
【０６４４】
【表１８】
2019189766.tif 000083
【０６４５】
【表１９】
2019189766.tif 000084
【０６４６】
【表２０】
2019189766.tif 000085
【０６４７】
【化６４】
2019189766.tif 000086
【０６４８】
【化６５】
2019189766.tif 000087
【０６４９】
【化６６】
2019189766.tif 000088
【０６５０】
【化６７】
2019189766.tif 000089
【０６５１】
【化６８】
2019189766.tif 000090
【０６５２】
【化６９】
2019189766.tif 000091
【０６５３】
【化７０】
2019189766.tif 000092
【０６５４】
【化７１】
2019189766.tif 000093
【０６５５】
【表２１】
2019189766.tif 000094
【０６５６】
【表２２】
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【０６５７】
【表２３】
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【０６５８】
【表２４】
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【０６５９】
【表２５】
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【０６６０】
【表２６】
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【０６６１】
【表２７】
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【０６６２】
【表２８】
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【産業上の利用可能性】
【０６６３】
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、又はそれらの結晶は、優れたムスカリンＭ３受容体ポジティブアロステリックモジュレーターであると理解できるので、ジェーングレン症候群疼痛等の疾患の臨床上有用な予防剤及び／又は治療剤を提供することができる。【０６６４】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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