(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）セルロース重合体または共重合体から選択される、乾燥後に可撓性フィルムを形成することができる放出用高分子量マトリックス、
ｂ）活性成分、
ｃ）組成物の１５〜３０重量％の活性成分経皮吸収促進剤、
ｄ）放出用マトリックス、活性成分および経皮吸収促進剤を溶解させることができ、かつ、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去できる生理学的に許容される非水性溶媒
を含有してなり、該経皮吸収促進剤が
生理学的に許容される非水性溶媒に溶ける、一般式：
【化１】
0003778937.tif 000037
［式中、Ｒは、所望によりヒドロキシル基、カルボン酸基またはＣ1−Ｃ4アシルオキシ基により置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ17アルキルまたはアルケニル基を表し、Ｒ1は、所望により１または２つのヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ3−Ｃ8アルキル基を表すか、または、Ｒ1は、基−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（CＨ2)2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3を表す］
で示される脂肪族脂肪酸エステル（該脂肪族脂肪酸エステルは、最低１０個の炭素原子および最高２つのヒドロキシル基を含有する）、
生理学的に許容される非水性溶媒に溶ける、一般式：
Ｒ2−ＯＨ                      ＩＩ
［式中、Ｒ2は、Ｃ10−Ｃ20アルキル基を表す］
で示される脂肪族脂肪アルコール
から選択されることを特徴とする、水を含まない経皮投与用医薬組成物。
【請求項２】
放出用高分子量マトリックスが組成物の０％を超えて多くとも６重量％の割合で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
放出用高分子量マトリックスが組成物の１重量％〜５重量％の割合で存在する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
活性成分が組成物の０.１重量％〜２０重量％の割合で存在する請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
経皮吸収促進剤が組成物の１５重量％〜２５重量％の割合で存在する請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
生理学的に許容される非水性溶媒が組成物の４４重量％〜８４.９重量％の割合で存在する請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
セルロース重合体または共重合体がエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、またはグラフト化もしくは非グラフト化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
セルロース重合体または共重合体がエチルセルロースである請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性成分が、気管支拡張薬、利尿薬、抗菌薬、抗ざ瘡薬、鎮痛薬もしくは精神安定薬、精神刺激薬、抗不安薬、ホルモン、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン性ステロイド、プロゲステロン性ステロイド、チロイドホルモン、解熱薬、麻酔性鎮痛薬もしくは強力鎮痛薬、血糖降下薬、鎮痙薬、抗タバコ中毒薬、抗マラリア薬、ベータ−遮断薬、抗関節炎薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗骨粗鬆症薬、皮膚漂白薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、抗パーキンソン症候群薬、抗片頭痛薬、避妊薬、抗潰瘍薬、抗癌薬、栄養補給薬からなる群から選択される、生理学的に許容される非水性溶媒に溶解する物質である請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
活性成分がエストラジオール、セレギリン、イブプロフェン、クロニジン、酢酸ノルエチンドロン、テストステロンまたはアセチルサリチル酸から選択される請求項１〜９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
エストラジオールが組成物の０.５重量％〜６重量％の割合で存在する請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
エストラジオールが組成物の１重量％〜２重量％の割合で存在する請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
プロゲステロン性ステロイドおよびエストロゲン性ステロイドからなる活性成分の配合物を含有してなる請求項１〜９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ1がイソプロピル基、２−エチルヘキシル基または１,２−ジヒドロキシエチル基を表す請求項１〜１３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経皮吸収促進剤が
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル、
ミリスチン酸イソプロピル、
ミリスチン酸ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
パルミチン酸イソプロピル、
２−オクチルドデカノール、
ウンデシレン酸２−エチルヘキシル、
コハク酸２−エチルヘキシル、
１２−ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、
１２−アセトキシステアリン酸２−エチルヘキシル、
イソステアリン酸グリセリル、
ラウリン酸ヘキシル
から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
経皮吸収促進剤が２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシルである請求項１または１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
生理学的に許容される非水性溶媒が大気圧下で沸点が１００℃以下の化合物である請求項１〜１６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
沸点が１００℃以下の化合物がジクロロメタン、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルである請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
生理学的に許容される非水性溶媒がエタノールである請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
セルロース重合体または共重合体がエチルセルロースであり、
活性成分がエストラジオールであり、
経皮吸収促進剤が２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシルであり、
生理学的に許容される溶媒がエタノールである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
エチルセルロース３％、
エストラジオール２％、
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル２０％、および
エタノール７５％
を含有してなる請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
エチルセルロース５％、
エストラジオール２％、
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル２０％、および
エタノール７３％
を含有してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
エチルセルロース５％、
エストラジオール１％、
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル２０％、および
エタノール７４％
を含有してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
エチルセルロース２％、
エストラジオール１％、
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル２０％、および
エタノール７７％
を含有してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
圧縮または液化噴射ガスによらずに直接スプレイすることにより適用される請求項１〜２４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】
皮膚面積１０〜４０cm2に適用する請求項１〜２５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２７】
ａ）セルロース重合体または共重合体から選択される、乾燥後に可撓性フィルムを形成することができる活性成分放出用高分子量マトリックス、
ｂ）組成物の１５〜３０重量％の活性成分経皮吸収促進剤、
ｃ）放出用マトリックスおよび経皮吸収促進剤を溶解することができ、かつ、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去できる生理学的に許容される非水性溶媒
を含有してなり、該経皮吸収促進剤が
生理学的に許容される非水性溶媒に溶ける、一般式：
【化２】
0003778937.tif 000038
［式中、Ｒは、所望によりヒドロキシル基、カルボン酸基またはＣ1−Ｃ4アシルオキシ基により置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ17アルキルまたはアルケニル基を表し、Ｒ1は、所望により１または２つのヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ3−Ｃ8アルキル基を表すか、または、Ｒ1は、基−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（CＨ2)2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3を表す］
で示される脂肪族脂肪酸エステル（該脂肪族脂肪酸エステルは、最低１０個の炭素原子および最高２つのヒドロキシル基を含有する）、
生理学的に許容される非水性溶媒に溶ける、一般式：
Ｒ2−ＯＨ                      ＩＩ
［式中、Ｒ2は、Ｃ10−Ｃ20アルキル基を表す］
で示される脂肪族脂肪アルコール
から選択されることを特徴とする、水を含まない経皮投与用医薬組成物のための医薬組成物用基剤。
【請求項２８】
セルロース重合体または共重合体がエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースまたはグラフト化もしくは非グラフト化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２７記載の医薬組成物用基剤。
【請求項２９】
セルロース重合体または共重合体がエチルセルロースである請求項２８記載の医薬組成物用基剤。
【請求項３０】
経皮吸収促進剤が
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル、
ミリスチン酸イソプロピル、
ミリスチン酸ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
パルミチン酸イソプロピル、
２−オクチルドデカノール、
ウンデシレン酸２−エチルヘキシル、
コハク酸２−エチルヘキシル、
１２−ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、
１２−アセトキシステアリン酸２−エチルヘキシル、
イソステアリン酸グリセリル、
ラウリン酸ヘキシル
から選択される請求項２７〜２９のいずれか１項記載の医薬組成物用基剤。
【請求項３１】
経皮吸収促進剤が２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシルである請求項３０記載の医薬組成物用基剤。
【請求項３２】
生理学的に許容される非水性溶媒が、大気圧下で沸点が１００℃以下の化合物である請求項２７〜３１のいずれか１項記載の医薬組成物用基剤。
【請求項３３】
沸点が１００℃以下の化合物がジクロロメタン、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルである請求項３２記載の医薬組成物用基剤。
【請求項３４】
沸点が１００℃以下の化合物がエタノールである請求項３２記載の医薬組成物用基剤。
【請求項３５】
活性成分を含有してなる医薬組成物内に、０％を超えて多くとも６％の放出用マトリックスが存在し、経皮吸収促進剤１５％〜３０％が存在し、生理学的に許容される非水性溶媒４４％〜８４.９％が存在する（ここで、％は、最終医薬組成物の重量により表される）請求項２７〜３４のいずれか１項記載の医薬組成物用基剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規経皮投与用医薬組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、皮膚上で乾燥すると可撓性フィルムを形成することができる経皮投与用医薬組成物、およびかかる医薬組成物において用いられるマトリックスに関する。
医薬活性成分の経皮投与は、非観血的であり、胃腸の副作用がないかまたは肝酵素による活性物質の分解がないなどの長所が得られるので、推奨される技術である。
しかしながら、この技術は、より効果的であるためには、治療的処置に適応可能な血漿レベルに達するのに充分な方法で、長期間にわたり薬物を経皮的に浸透させることが必要である。
エストラジオールは、他のホルモンと一緒に、適切な処方により皮膚を介するのが適当な物質である。
エストラジオールは、臨床効果のために、例えばエストロゲン欠損症の治療のために血漿ml当たり約５０〜１２０pgの低投与量が必要であるので、経皮的適用に選択される活性成分である。
現在までのところ、この投与のタイプのための種々の系または器具が提案されており、これらは、血流中に、一般的には医薬物質、特にエストラジオールの調節された投与量を導入できる。
例えば、「パッチ」として一般的に知られている経皮投与器具が知られており、この器具は、活性成分を含有する合成プラスチック材料で形成された貯蔵器を含んでなる。この貯蔵器の皮膚との接触面は、活性物質に対する浸透性が該活性物質の拡散を調節して、その結果、該活性物質の投与量を調節する微孔性膜で覆われていてもよい。
特にエストラジオールへの適用について、この器具によって与えられた客観的な可能性にもかかわらず、他の系は、それよりも好ましい。この理由は、パッチが皮膚から剥がれることもあり、さらにまた、しばしば、美的でない外観を有することもあることが知られているということである。
エストラジオールを含有するゲルも提案されている。しかしながら、この医薬剤形は、使用中に、ある種の欠点、一般的に、患者が不快感を感じる粘着感、ならびに投与される活性成分の投与量の決定および覆われる表面の繊細な制御の困難さを有する。
医薬成分の経皮投与を容易にする他の系もまた報告された。
これに関して、特に皮膚と接触した後にフィルムを形成することができ、かつ、経皮投与用活性成分を放出することができるポリマーを含有する、霧化しうる組成物が開示されている。例えば特許ＥＰ ０,３１９,５５５に開示されているようなこのタイプの組成物は、活性成分、乾燥すると可撓性フィルムを形成する高分子量マトリックス、活性物質の放出を調節する溶媒、すなわちマクロゴルラウリン酸ソルビタン、パラフィン、平均鎖長の脂肪酸ジグリセリドもしくはトリグリセリド、または炭酸プロピレン、ならびに皮膚上で蒸発できるマトリックス用溶媒、および適切な器具に収容されたこの組成物の霧化を可能にする噴射剤を含んでなる。
しかしながら、エチルセルロースからなるマトリックスは、系の霧化をブロックする傾向があるために使用が推奨されない。
本発明に関して、活性成分としてエストラジオール２％を含有する前記ＥＰ特許による霧化しうる組成物を試験した。
しかしながら、無毛のラットの皮膚上で試験を行うと、平衡時に約０.０３μg h-1 cm-2だけのエストラジオール流量が記録され、これにより、これらの組成物を治療的処置のために皮膚の少ない面積に適用する場合にかなり制限された性能レベルおよび効力が予想される。
さらにまた、前記特許により提案されたような、例えばハロゲン化炭化水素などの噴射用ガスの存在により特徴付けられる組成物は、ますます、それらが環境に与えそうな潜在的危険性に従う論争に取り巻かれていく。
さらに、ポリメタクリル酸誘導体の存在のために、特許ＥＰ ０,３１９,５５５の組成物は、患者のすぐ近くにある、患者にとって非常に不快である特徴的な臭気を放出する。
活性成分、溶媒および種々の他の成分を含有する局所投与用の他の医薬組成物もまた知られている。
例えば、特許ＥＰ ５５,３９６には、
セルロースエーテル、
ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルなどの展着剤２〜１０％、
可溶化剤１〜８％、
活性成分０.０５〜１％、および
イソプロパノールなどの溶媒
から形成される抗カビ組成物が開示されている。
しかしながら、それらは、皮膚科的局所適用のために用いられるが、これらの組成物は、粘稠でありすぎ、噴射器具のブロッキングなどの種々の欠点を伴うので、推奨される場合に１０〜４０％の噴射ガスの添加後でさえ、スプレイによる適用に全く不適当であることを証明する。
特許ＥＰ ３１９,９６４には、また、
トルナフタレート０.１〜１.５％、
ジメチルアミノエチルメタクリレート／メタクリレート共重合体１０〜２０％、
脂肪酸エステル０.５〜１０％、
アルコール型の溶媒、および所望によりセルロース誘導体０.１〜５％
を含有してなる、フィルム形成能を有する抗真菌組成物が開示されている。
この組成物は、スプレイするのに適しているとは思われない。さらにまた、すでに前記したとおり、メタクリル酸誘導体の存在は、該組成物に不快な臭気を与える。
最後に、特許ＥＰ ２８９,９００には、
抗菌活性成分０.５〜１０％、
水不溶性重合体、特に、エチルセルロースまたはポリビニルピロリドン共重合体１〜３０％、
可塑剤、一般的には、精油（これは、経皮吸収促進剤としても作用する）０.５〜４０％、
エタノールなどの溶媒５０〜９５％
を含有してなる局所用抗菌組成物が開示されている。
知られているとおり、精油は、大多数のテルペン誘導体からなる。
本発明に関して、この特許に開示されている組成物と類似の、特に活性成分としてのエストラジオールおよび経皮吸収促進剤としてのテルペンであるリモネンを含有してなる組成物を研究した。しかしながら、かかる組成物は、この活性成分の非常に弱い経皮拡散流量を与えるだけである。
弱い塗布面から、治療的処置に適しているレベルで、同時に前記欠点を持たないで、医薬活性成分、特にエストラジオールを経皮拡散させる組成物についての研究は、依然として大きな関心のあることである。
今、驚くべきことに、本発明によると、前記欠点を持っていないが、均一かつ連続的な方法で治療閾値に充分に達する血漿レベルで、減少した制御可能な被覆面積から血流中に活性成分を送達させることができる、皮膚上に形成されたフィルムからエストラジオールまたは他の医薬物質を経皮投与させるための医薬組成物を提供できることが判明した。
かくして、本発明の主たる課題は、
１）所望により、乾燥後に可撓性フィルムを形成することができる放出用高分子量マトリックス、
２）活性成分、
３）活性成分の経皮吸収促進剤、
４）放出用マトリックス、活性成分および経皮吸収促進剤を溶解させることができ、かつ、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去できる生理学的に許容される非水性溶媒
を含有してなる経皮投与用医薬組成物である。
これに関して、明細書および請求の範囲の両方において、「活性成分」なる用語は、投与後に予防的または治療的反応を引き起こす医薬物質または２つ以上のこのタイプの物質の配合物のいずれかを意味する。
高分子量マトリックスは、一般的に、溶媒の蒸発後に可撓性フィルムを形成することができ、かつ、活性成分を放出することができる重合体または共重合体から選択される。
一般的に、このマトリックスは、本発明組成物の０％を超えて多くとも６重量％、例えば４重量％〜６重量％、例えば５重量％の割合で存在する。好ましくは、マトリックスの１〜５重量％、特に５重量％が用いられる。
このマトリックスの選択は、主に、生理学的溶媒に溶けて均質な溶媒を形成するように重合物質または共重合物質に対して集中する。
前記基準を満足することができる重合体または共重合体のうちセルロース重合体または共重合体が特に選択される。というのは、特に、セルロース重合体または共重合体は、乾燥後、摩擦に対する適切な耐性および機械的安定性を有するためである。この理由のため、このタイプのセルロースマトリックスは、活性成分の劣化または抽出の恐れなしで水で洗浄される。
本発明組成物において用いることができるかかるセルロース重合体または共重合体の例としては、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのグラフト化もしくは非グラフト化ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
しかしながら、エチルセルロースは、好ましいセルロース重合体であり、したがって、皮膚と接触した後の可撓性フィルムの形成について選択された放出用高分子量マトリックスである。
さらにまた、高分子量マトリックスは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（以下、ＰＶＰ ＶＡと記す）などのビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体からなる。
したがって、本発明の別の態様は、
１）セルロース重合体もしくは共重合体またはビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体から選択される、乾燥後に可撓性フィルムを形成することができる放出用高分子量マトリックス、
２）活性成分、特にエストラジオール、
３）活性成分の経皮吸収促進剤、
４）放出用マトリックス、活性成分および経皮吸収促進剤を溶解させることができ、かつ、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去できる生理学的許容される非水性溶媒
を含有してなる経皮投与用医薬組成物である。
活性成分に関しては、生理学的に許容される溶媒に溶け、減少したが充分な大きさの皮膚面積から治療的に有効な血中濃度を与えるのに充分な流量で、連続的な方法で表皮および真皮を横切る能力を有する医薬物質から選択されるであろう。
かかる物質は、比較的短い生物学的半減期および低い血漿レベルでの相当の大きさの生理学的効果を示す活性成分から選択されるであろう。
本発明の好ましい活性成分を構成するエストラジオールに加えて、本発明の組成物中に好都合に取り込まれる種々の医薬物質が挙げられる。これらの物質は、以下の群から選択される：
ナトリウムクロモグリケート、サルブタモールまたはテオフィリンなどの気管支拡張薬、
フロセミドまたはヒドロクロロチアジドなどの利尿薬、
ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリンまたはクロラムフェニコールなどの抗菌薬、
エリスロマイシンなどの抗ざ瘡薬、
ペントバルビタールもしくはそのナトリウム塩、セコバルビタールもしくはそのナトリウム塩、またはコデインなどの鎮痛薬または精神安定薬、
酢酸３−(２−アミノプロピル)インドールまたは酢酸３−(２−アミノブチル)インドールなどの精神刺激薬、
ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、レゼルピン、クロルプロマジンまたはチオプロパゼートなどの抗不安薬、
６−メチルプレドニゾロンのようなアドレノコルチコステロイドなどのホルモン、
テストステロンまたはメチルテストステロンなどのアンドロゲン性ステロイド、
エストロンまたはエチニルエストラジオールなどのエストロゲン性ステロイド、
プロゲステロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンもしくはその酢酸エステル、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、デメゲストロンまたは酢酸ノメゲストロールなどのプロゲステロン性ステロイド、
チロキシンなどのチロイドホルモン、
アセチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウムまたはサリチル酸メチルなどの解熱薬、
モリホリンなどの麻酔性鎮痛薬または強力鎮痛薬、
グリピジド、グリブリック、クロルプロパミドまたはインスリンのようなスルホニル尿素などの血糖降下薬（hypoglycemiant）、
アトロピンまたは臭化メトスコポラミンなどの鎮痙薬、
ロベリンまたはニコチンなどの抗タバコ中毒薬、
４−アミノキノリンまたは９−アミノキノリンなどの抗マラリア薬、
メトプロロールなどのベータ−遮断薬、
スリンダクなどの抗関節炎薬、
イブプロフェンまたはナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬、
エチドロネート、チルドロネートまたはそのナトリウム塩などの抗骨粗鬆症薬、
アスコルビン酸などの皮膚漂白薬、
ジピリダモール、トリニトリンまたはイソソルビドジニトレートなどの血管拡張薬、
プロパノロール、プラゾシン、ジルチアゼムまたはクロニジンなどの抗高血圧薬、
メチルドパまたはセレギリンなどの抗パーキンソン症候群薬、
ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、
シメチジンなどの抗潰瘍薬、
タモキシフェンなどの抗癌薬、
ビタミン、必須アミノ酸、または必須脂肪酸などの栄養補給薬。
エストラトジオールを含有してなるこれらの医薬活性成分は、特に本発明組成物の０.１重量％〜２０重量％の割合で本発明組成物中に混合されるであろうし、各活性成分は、経皮投与技術の現状で知られている個別化された濃度またはこの投与経路に適している濃度で導入されるであろうということが理解される。
例えば、エストラトジオールは、本発明組成物の０.５重量％〜６重量％、特に０.５重量％〜４重量％、好ましくは１重量％〜２重量％の割合で本発明組成物中に存在してもよい。
前記のとおり、本発明組成物は、所望により、前記の群から選択された数種類の医薬物質の配合により形成された活性成分を含有してもよい。
例としては、エストラジオールなどのエストロゲン性ステロイドまたは酢酸ノルエチンドロンなどのプロゲステロン性ステロイドからなる閉経期症状の治療のためのエストロープロゲステロン性配合物、またはレボノルゲストレル／エストラジオールなどの避妊薬配合物が挙げられる。
しかしながら、皮膚面積をあまり大きく覆うことなく活性成分の有効な血中濃度を達成するために、高分子量マトリックスおよび活性成分を経皮吸収促進剤と組み合わせる。この促進剤は、本発明組成物の１５重量％〜３０重量％、好ましくは１５重量％〜２５重量％、例えば２０重量％の割合で好都合に本発明組成物中に存在する。
この吸収促進剤は、相当の大きさの経皮流量にし、皮膚被覆の許容されるレベル、すなわち、１５０cm2未満、好ましくは１０〜４０cm2、例えば、３０cm2により所望の血漿濃度に達することができるように選択される。
問題の経皮吸収促進剤は、有効であるためには、皮膚を刺激せずに皮膚の透過性を増加させるために皮膚バリアを一時的に崩壊できなければならず、同時に、動態および充分かつある一定期間維持される濃度に従って選択された活性成分の拡散を促進させることができなければならない。
この経皮吸収促進剤は、皮膚と接触した後に迅速に蒸発できる非水性生理学的溶媒に溶ける物質から選択されるであろう。
好ましくは、問題の生理学的溶媒における必要な溶解度を有しており、かつ、前記した最良の質を兼ね備える以下の化合物から選択されるであろう：すなわち、
脂肪族脂肪酸エステル、実質的には、所望により１または２つのヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアセトキシ基などのＣ1−Ｃ4アシルオキシ基で置換されていてもよいか、または、所望により１もしくは２つのエチレン結合または１もしくは２つのエーテル酸素により中断されていてもよい合計炭素原子１０〜３０個を有するエステル、
脂肪族脂肪アルコール、実質的には、所望により１または２つのヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアセトキシ基などのＣ1−Ｃ4アシルオキシ基で置換されていてもよいか、または所望により１もしくは２つのエチレン結合または１もしくは２つのエーテル酸素により中断されていてもよいＣ10〜Ｃ30アルコール。
前記脂肪族脂肪酸エステルおよび脂肪族脂肪アルコールから選択される特に好ましい吸収促進剤を、以下に記載する：すなわち、
ａ）一般式：
0003778937.tif 000002
［式中、Ｒは、所望によりヒドロキシル基、カルボン酸基またはＣ1−Ｃ4アシルオキシ基により置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ17アルキルまたはアルケニル基を表し、Ｒ1は、例えばイソプロピル基、２−エチルヘキシル基または１,２−ジヒドロキシエチル基のように、所望により１または２つのヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ3−Ｃ8アルキル基を表すか、または、Ｒ1は、基
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（CＨ2)2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3を表す］
で示される脂肪族脂肪酸エステル（該脂肪族脂肪酸エステルは、最低１０個の炭素原子および最高２つのヒドロキシル基を含有する）、
ｂ）一般式：
Ｒ2−ＯＨ                      II
［式中、Ｒ2は、Ｃ10−Ｃ20アルキル基を表す］
で示される脂肪族脂肪アルコール。
活性成分、特にエストラジオールの経皮吸収を促進する最良の能力を示した特定の化合物に関して、以下に記載する：
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル（化合物１）、
ミリスチン酸イソプロピル（化合物２）、
ミリスチン酸ジエチレングリコールモノエチルエーテル（化合物３）、
パルミチン酸イソプロピル（化合物４）、
２−オクチルドデカノール（化合物５）、
ウンデシレン酸２−エチルヘキシル（化合物６）、
コハク酸２−エチルヘキシル（化合物７）、
１２−ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル（化合物８）、
１２−アセトキシステアリン酸２−エチルヘキシル（化合物９）、
イソステアリン酸グリセリル（化合物１０）、
ラウリン酸ヘキシル（化合物１１）。
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシルは、特に活性成分がエストラジオールである本発明の経皮組成物のための、好ましい吸収促進剤である。
放出用マトリックス、活性成分および経皮吸収促進剤を溶解することができる生理学的に許容される非水性溶媒に関して、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去することができるように、および、同様ではあるが局所的刺激を生じることなく乾燥させることによりフィルムの形成を補助することができるように、沸点が比較的低い、すなわち大気圧下で１００℃以下の化合物から選択される。
かかる生理学的に許容される溶媒は、一般に、最終組成物の４４重量％〜８４.９重量％の割合で使用され、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの揮発性化合物から選択される。
エタノールおよびイソプロパノールは、特に優れている溶媒を構成する。しかしながら、エタノールは、特に均質なフィルムの形成に有効に寄与し、同時に皮膚との接触後に迅速に蒸発するので、本発明の好ましい溶媒である。
したがって、本発明の特定の態様の１つによると、本発明は、
１）特にエチルセルロースなどのセルロース重合体または共重合体から選択される、乾燥後に可撓性フィルムを形成することができる放出用高分子量マトリックス０％〜６％、
２）活性成分０.１％〜２０％、特に、エストラジオール１％〜２％、
３）活性成分経皮吸収促進剤１５％〜３０％、特に
２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル、
ミリスチン酸イソプロピル、
ミリスチン酸ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
パルミチン酸イソプロピル、
２−オクチルドデカノール、
ウンデシレン酸２−エチルヘキシル、
コハク酸２−エチルヘキシル、
１２−ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、
１２−アセトキシステアリン酸２−エチルヘキシル、
イソステアリン酸グリセリル、
ラウリン酸ヘキシル
から選択される脂肪酸エステルまたは脂肪アルコール１５％〜２５％、
４）放出用マトリックス、活性成分および経皮吸収促進剤を溶解することができ、かつ、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去できる生理学的に許容される非水性溶媒（特に、エタノールまたはイソプロパノール）４４％〜８４.９％を含有してなる経皮組成物に関する。
経皮投与用の本発明組成物は、選択された割合で種々の成分と一緒に混合することにより、慣用的な手段で調製される。
例えば、生理学的溶媒に経皮吸収促進剤を撹拌しつつ溶解させ、次いで、活性成分を添加し、最後に放出用マトリックスを添加することができる。
本発明組成物中に含まれる物質の全ては、公知の生成物または公知の方法により調製される生成物からなり、これらの生成物のうち、市販されているものもある。
このようにして得られた本発明の経皮組成物は、予め決定された皮膚面積、例えば、１０〜４０cm2の面積、例えば、３０cm2の面積に如何なる手段によっても、特に好ましくは、圧縮ガスまたは液化ガスなどの噴射剤の助けを借りずに公知の市販されているタイプの投与ポンプを用いて直接スプレイすることにより、適用されてもよい。
当該技術の現状は、正反対のことを主張しているが、驚くべきことに、エチルセルロースにより形成された放出用マトリックスは、スプレイヘッドエンドピースの出口で粘着することによる障害を生じないことが見いだされ、その結果、本発明組成物は、噴射ガスを必要とせず、かつ、スプレイ容器の劣化の恐れなしでスプレイされる。
しかしながら、所望により、本発明組成物は、さらに酸化窒素または亜酸化窒素などの圧縮された噴射ガスを含有する、投与バルブに固定された容器からスプレイすることにより投与されてもよい。
別の課題によると、本発明は、
ａ）乾燥後に可撓性フィルムを形成することができる活性成分放出用高分子量マトリックス、
ｂ）活性成分経皮吸収促進剤、
ｃ）放出用マトリックスおよび経皮吸収促進剤を溶解することができ、かつ、皮膚と接触した後に蒸発により迅速に除去できる生理学的に許容される非水性溶媒を含有してなる経皮投与用医薬組成物用マトリックスに関する。
高分子量マトリックスは、重合体または共重合体から、特に、前記セルロース重合体または共重合体から選択されるであろうし、一方、経皮吸収促進剤は、前記脂肪族脂肪酸エステルまたは脂肪族脂肪アルコール、特に、式Ｉで示されるエステルまたは式IIで示されるアルコールから選択されるであろう。
生理学的に許容される非水性溶媒に関して、これは、前記とおり、沸点が大気圧下で１００℃以下の化合物である。
経皮医薬組成物のためのこれらの種々のマトリックス成分は、活性成分を含有する問題の医薬組成物内で、放出用マトリックスが０％〜６％であり、経皮吸収促進剤が１５％〜３０％であり、生理学的に許容される非水性溶媒が４４％〜８４.９％であるように分配されるであろう（これらのパーセントは、最終医薬組成物の重量により表される）。
これらの本発明経皮組成物用マトリックスは、慣用的な手段で、該組成物を構成する種々の成分を選択された割合で一緒に混合することにより調製される。
本発明のフィルム形成組成物および本発明経皮組成物用マトリックスは、それらが、活性成分、例えばエストラジオールの経皮拡散を引き起こすことができ、約１０〜４０cm2の皮膚の被覆面積から少なくとも約１２時間の長時間にわたって一定の制御された血漿レベルを生じるので、議論の余地のない長所を有する。
このようにして供給された活性成分の血液レベルは、例えば特許ＥＰ ０,３１９,５５５に開示されているような公知の経皮組成物のための組成物およびマトリックスにより放出されるレベルとは対照的に、治療的処置に適合している。
さらにまた、本発明の経皮組成物のための組成物およびマトリックスは、不快な臭気がない一方、皮膚の選択された面積にわたって均一なフィルムに拡がり、このために、環境に害を及ぼす中間噴射ガスを必ずしも必要としない。
これらのフィルムは、充分に可撓性であり、かつ、患者の皮膚上での劣化を回避するために研磨に対して耐性があり、フィルムの厚さおよび被覆の不在のために外部との気体性および水性交換が必ずしも中断されるわけではないので、公知の経皮器具よりも良好に許容される。
最後に、可撓性フィルムの形態の本発明組成物は、経皮パッチよりも患者により心地よい気分を提供し、それらの透明性のために全く見えない。
本発明組成物の特性および特定の特徴を示すためにイン・ビトロおよびイン・ビボで種々の試験を行った。
Ｉ．イン・ビトロ試験
Ａ．マトリックス：エチルセルロース５％
活性成分：エストラジオール
吸収促進剤ビヒクルと混合した活性成分の経皮通過は、皮膚を横切るこの活性成分の流量を測定することにより定量的に評価される。
比較実験を容易にする非常に再現性のある実験条件を得ることができるフランツ型の拡散セル中でイン・ビトロで本発明の組成物に関する試験を行った。
１０cm2の皮膚面積にスプレイしようとする「スプレイ」の剤型を試験することができるようにという目的で、容量３０mlのレシーバー区分室を有するこれらの拡散セルが特に好ましい。
行った試験では、Curr．Probl．Dermatol．7，58-68（1978）において推奨された方法に従って、研究は、問題の拡散セル上に置いた毛を剃ったラットの背中の皮膚１０cm2の生検を横切るエストラジオールの経皮吸収により行われた。
このために、エストラジオールを含有する本発明の組成物５０μlをスプレイすることにより適用し、８時間、２４時間および３０時間後に皮膚の皮膚面と接触しているレシーバー液中の活性成分をアッセイした。
活性成分の通過に対する皮膚の透過性は、しばしば、動物の１つのバッチと別のバッチとは非常に異なるので、得られた結果は、実質的には、同一の研究のシリーズ内で比較される。
ａ）エストラジオール２％を含有する組成物
0003778937.tif 000003
試験の最初のシリーズでは、化合物１、２、５、６、８、９および１１を用いて行い、０.１１５〜０.３３０μg h-1 cm-2の範囲のエタノール流量が記録され、第２のシリーズでは、化合物１、２、７および１０を用いて行い、０.１２１〜０.２９０μg h-1 cm-2の範囲の流量を記録し、第３のシリーズでは、化合物１、３および４を用いて行い、０.１５９〜０.２８０μg h-1 cm-2の範囲の流量を記録した。
これらの結果は、化合物２〜１１により生じた流量が、記録された本当に有意な差異なしで、化合物１について記録されたものと比較できることを示す。
以下の処方の本発明組成物を用いて、試験のさらなるシリーズを行った：
0003778937.tif 000004
以下の結果が記録された：
0003778937.tif 000005
これらの結果は、エストラジオールの拡散流量が組成物内の促進剤の濃度に比例して増加することを示す。
しかしながら、２０％を超えるエストラジオールの経皮流量のさらなる増加特性は、記録されなかったが、それにもかかわらず、以下の結果により証明されるように、これらは、高いままであった。
0003778937.tif 000006
比較のために、
0003778937.tif 000007
を含有してなる本発明組成物、または
0003778937.tif 000008
を含有してなる特許ＥＰ ０,３１９,５５５により調製した当該技術の現状の組成物（＊ＰＶＰ ＶＡ：組成物Ｘ中にポリビニルピロリドン３０％を含有するもの（ＰＶＰ ＶＡ ３３５ ＩＳＰ）と組成物Ｙ中にポリビニルピロリドン７０％を含有するもの（ＰＶＰ ＶＡ ７３５ ＩＳＰ）の２つのタイプのＰＶＰ ＶＡを用いた）のいずれかを用いて試験を行った。
得られた結果は、以下のとおりであった：
0003778937.tif 000009
これらの結果は、従来技術の組成物よりも本発明組成物の方が記録された流量は８〜９倍大きく、本発明組成物の方が明らかに優れていることを示している。
組成物ＸおよびＹをアルミニウム１０cm2上にスプレイし、前記特許ＥＰ ０,３１９,５５５に開示されている技術に従って溶媒の蒸発後に皮膚と接触させた別の試験は、各々、０.００９±０.０１１μg h-1 cm-2および０.００２±０.００３μg h-1 cm-2のエストラジオールの経皮拡散流量を示した。
ｂ）エストラジオール１％を含有する組成物
試験の別のシリーズでは、本発明組成物の方が経皮吸収促進剤を取り換えた同一の経皮組成物よりも優れていることを示して、式Ｉで示される化合物の質を評価するために同様の試験を行った。
このために、以下の処方に対応する組成物を用いた：
エチルセルロース                            ５重量％
エストラジオール                            １重量％
化合物Ｚ                                  ２０重量％
エタノール                                ７４重量％
ここで、化合物Ｚは、前記式Ｉで示される経皮吸収促進剤または当該技術の現状による化合物のいずれかである。
同様に、商標名エストロゲル（Oestrogel▲Ｒ▼）の下に市販されているエストラジオールを含有するゲル（エストラジオール：０.０６％＊；９５°エタノール：４０％＊；カルボポル（Carbopol▲Ｒ▼）：１％＊；トリエタノールアミン：１％＊；精製水：適量加えて１００％とする；＊：重量％）を用いて、比較試験を行った。
以下の結果を得た：
１）霧化できる組成物
0003778937.tif 000010
２）ゲル
0003778937.tif 000011
これらの結果は、化合物１を含有する本発明組成物により生じたcm2当たりのエストラジオールの経皮拡散流量が、この化合物１を置き換えた霧化できる組成物を用いて得られたものよりも３〜４倍大きいので、はるかに優れていることを示す。
ゲルの場合、活性成分の経皮拡散流量は、本発明組成物により生じるものよりも７〜８倍低いことが観察される。
実際の適用面積により表される場合、すなわち、本発明組成物については３０cm2、製品エストロゲル（Oestrogel▲Ｒ▼）については１００cm2の場合、これらの結果は、本発明組成物についての８０μgに対してゲルについて約４０μgが記録されたので、２４時間かけて、該ゲルと比較すると本発明組成物から２倍の活性成分が拡散することを反映している。
さらにまた、本発明によるエストラジオール１％を含有するフィルム形成組成物を用いて実験的研究を行い、適用の８時間後に洗浄し、皮膚に適用した３０時間後でさえ活性成分の拡散に影響を及ぼさないことを示した。
前記の結果から、本発明の経皮組成物は、特にこの活性成分の相当な大きさの経皮拡散流量の生成に対して有効に寄与することができる活性成分の経皮吸収の促進剤の存在のために、試験した他の組成物よりも明らかに優れていると考えられる。
これらの相当な大きさの経皮流量は、本発明組成物の良好な性能を予想させ、例えば、皮膚の同一適用面積から治療に良好な適している医薬成分の血漿レベルを生じさせた。
ｃ）エストラジオール２％、４％または６％を含有する組成物
前記Ｉ.Ａ.に記載したと同様の試験を行い、経皮流量に対するエストラジオール濃度の影響を示した。
このために、以下の処方に対応する組成物を用いた：
0003778937.tif 000012
以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000013
Ｂ．マトリックス：エチルセルロース０％（参考までに）、２％、３％、４％、５％または６％
活性成分：エストラジオール
以下の処方の本発明組成物を用いて、フランツ型の拡散セル中でイン・ビトロで、前記Ｉ.Ａ.に記載したと同様の試験を行った。
0003778937.tif 000014
以下に記載する結果が記録された：
0003778937.tif 000015
これらの結果は、エチルセルロース濃度が平衡時にエストラジオール流量に対してわずかに影響を及ぼすだけであることを示す。
Ｃ．マトリックス：エチルセルロース５％
活性成分：エストラジオール、セレギリン、イブプロフェン、クロニジン、テストステロン、酢酸ノルエチンドロン、アセチルサリチル酸
このために、エストラジオールについて前記した（前記Ｉ.Ａ.）と同様のフランツ型の拡散セルにおいて、イン・ビトロ試験を用いた。
行った定量的研究の全ては、放射性標識した活性成分に関した。
このために、放射性標識した活性成分１０μCiを含有する組成物５０μlを１０cm2の皮膚にスプレイすることにより適用し、レシーバー液の１ml試料中の全放射能を、シンチレーションカクテルの存在下で液体シンチレーションにより７時間、２４時間および３０時間後にアッセイした。
同位体希釈によりトリチウムを用いて放射性標識した１７β−エストラジオール（２,４,６,７−3Ｈ−エストラジオール）を含有する組成物と比較して種々の活性成分による試験を行った。
ａ）活性成分：セレギリン
同位体希釈によりトリチウムを用いて標識した分子に対して行った試験により、以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000016
0003778937.tif 000017
ｂ）活性成分：イブプロフェン
同位体希釈によりトリチウムを用いて標識した分子に対して行った試験により、以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000018
エチルセルロース５％、イブプロフェン２％およびエタノール９３％を含有する組成物を用いて行ったさらなる比較試験により、０.７８０μg h-1 cm-2の経皮拡散流量が得られた。
この結果は、化合物１がイブプロフェンについての経皮吸収促進剤として作用することを示す。
0003778937.tif 000019
ｃ）活性成分：クロニジン
同位体希釈によりトリチウムを用いて標識した分子（４−フェニル−3Ｈ−クロニジン・塩酸塩）に対して行った試験により、以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000020
エチルセルロース５％、クロニジン２％およびエタノール９３％を含有する組成物を用いて行ったさらなる比較試験により０.０７９±０.１１８μg h-1 cm-2の経皮拡散流量が得られた。
この結果は、化合物１がクロニジンについての経皮吸収促進剤として作用することを示す。
ｄ）活性成分：テストステロン
同位体希釈によりトリチウムを用いて標識した分子（１,２,６,７−3Ｈ−テストステロン）に対して行った試験により、以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000021
0003778937.tif 000022
エチルセルロース５％、テストステロン２％およびエタノール９３％を含有する組成物を用いて行ったさらなる比較試験により０.４４３±０.１９０μg h-1 cm-2の経皮拡散流量が得られた。
この結果は、化合物１がテストステロンについての経皮吸収促進剤として作用することを示す。
ｅ）活性成分：酢酸ノルエチンドロン
同位体希釈によりトリチウムを用いて標識した分子に対して行った試験により、以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000023
0003778937.tif 000024
エチルセルロース５％、酢酸ノルエチンドロン２％およびエタノール９３％を含有する組成物を用いて行ったさらなる比較試験により０.０６６±０.０２６μg h-1 cm-2の経皮拡散流量が得られた。これは、化合物１が酢酸ノルエチンドロンについての経皮吸収促進剤として作用することを示す。
ｆ）活性成分：アセチルサリチル酸
同位体希釈により14Ｃを用いて標識した分子（14Ｃ−カルボキシルアセチルサリチル酸）に対して行った試験により、以下の結果が得られた：
0003778937.tif 000025
Ｄ．マトリックス：ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル
活性成分：エストラジオール
参考までに前記Ｉ.Ａ.に記載したと同様の試験のさらなるシリーズを行って、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ ＶＡ）マトリックスを含有する組成物からのエストラジオールの経皮拡散流量を測定した。
このために、以下の処方の組成物：
0003778937.tif 000026
を用いて、エチルセルロースにより形成されたマトリックスを含有する本発明組成物Ｃ：
0003778937.tif 000027
と比較した。
以下に記載する結果が記録された：
0003778937.tif 000028
比較試験のために、エストラジオール２％、特許ＥＰ ０,３１９,５５５に開示されていると同様のマトリックス、溶媒および噴射ガス、すなわち、ＰＶＰ ＶＡ ２.５％、ｎ−ブチルメタクリレート２.５％、エタノール１５％、ジクロロメタン１３％および化合物１５％を添加したフレオン６１.５％、本発明において用いた促進剤を含有する経皮組成物を調製した。
しかしながら、エストラジオール２％を含有するこの組成物は、この活性成分がかかる混合物にあまり溶解しなかったので、調製できなかった。
最後に、以下の処方：
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の組成物により、０.２３２±０.０２８μg h-1 cm-2の経皮拡散流量が得られた。
II．イン・ビボ試験
体重約１３kgのユカタン（Yukatan）タイプのモルモット（microporc）についてイン・ビボで試験を行った。すなわち、該モルモットに
本発明によりエストラジオール２％を含有する組成物１００μlを皮膚３０cm2にスプレイする（これは、エストラジオール１.５mgに相当する）ことによるか、または
エストロゲル（Oestrogel▲Ｒ▼）２.５gを皮膚１００cm2にスプレイする（これは、エストラジオール１.５mgに相当する）ことにより適用した。
次いで、種々の時間間隔で、血漿中のエストラジオールのレベルを測定した。
女性により用いられるものに匹敵するこれらの適用条件下で、本発明組成物およびエストロゲル（Oestrogel▲Ｒ▼）によって生成されたエストラジオールの血漿濃度は、各々、適用の８時間後では約３９０pg／mlおよび１７０pg／ml、適用の２４時間後では約３０４pg／mlおよび１６０pg／mlであった。
したがって、本発明組成物は、２４時間にわたって血液中のエストラジオールレベルの生成についてエストロゲル（Oestrogel▲Ｒ▼）よりも２倍高い性能レベルを有した。
当該技術の現状による組成物ＸおよびＹを用いて行った同様の比較試験もまた、血液中のエストラジオールの相当の大きさの延長されたレベルの生成について本発明組成物が有意に優れていることを示した。
以下の非限定的な実施例は、本発明組成物および本発明経皮組成物についてのマトリックスの調製を示す。
実施例１
エストラジオールを含有する経皮組成物
以下の処方：
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の経皮組成物１００gを以下のとおり調製する：すなわち、エタノール７３gおよび２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル２０gを一緒に３０秒間磁気撹拌しつつ混合した。
次いで、得られた混合物にエストラジオール２gを添加し、完全に希釈した後（５分）、塊を形成しないように強く撹拌しつつエチルセルロース６ mPa sec ５gを導入した。得られた最終溶液は、均質であり、わずかにオパールのような光彩を発していた。
スプレイによる投与のために、前記で得た溶液５mlをアルミニウム缶に充填し、押ボタンを含むクリンピング真空ポンプを装着する。
該ポンプは、最初の使用の前にそれを準備するために２回作動させる。
実施例２〜３０および参考例１〜７
エストラジオールを含有する経皮組成物
実施例１と同様の方法を用いて、経皮組成物の以下の処方を調製した：
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実施例３１
経皮組成物用マトリックス
経皮組成物用マトリックス９８gを以下のとおり調製した。すなわち、エタノール７３gおよび２−エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル２０gを一緒に３０秒間混合した。次いで、塊を形成しないように強く撹拌しつつエチルセルロース６ mPa sec ５gを添加した。
得られたマトリックスは、活性成分２重量％を含有する医薬組成物を形成するように、混合することにより活性成分を容易に受け入れることができ、これは、スプレイにより適用される。