(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分含有液体分散液を製造する方法において、活性成分を液体ガス中で溶解し、得られた溶液を活性成分の溶剤でない液体に微細分散させ、液体ガスを液体に殆ど完全に溶解し、活性成分を微細に分散された粒子の形で沈殿し、得られた分散液を次いで減圧し、固体活性成分の含有された液体から形成されるガスを分離することを特徴とする、活性成分含有液体分散液の製造方法。
【請求項２】
活性成分の含有された液体の、分離された一部分が、液体ガスを溶解するための液体として再利用される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶液が減圧時に大気圧に完全に減圧されず、その結果活性成分の含有された再利用液体が液体ガスで予め負荷される、請求項2記載の方法。
【請求項４】
活性成分分散液を製造するに当り、活性成分を液体ガス中で溶解し、活性成分の含有された液体ガスを、このガスで飽和された液体中で分散して液体及び活性成分の含有された液体ガスの第一分散液を形成し、第一分散液をホールドアップ区間中を通して、活性成分の含有された液体及び液体ガスの第二分散液を形成し、第二分散液を減圧によってガス相及び液体と活性成分とから成る第三分散液に分離しかつこの第三分散液を一部分再利用して液体ガスと一緒に第一分散液を形成することを特徴とする、活性成分分散液の製造方法。
【請求項５】
活性成分を液体ガス中で溶解し、活性成分の含有された液体ガスを減圧してガス及び活性成分の第一分散液を形成し、第一分散液を液体中で分散して第二分散液を形成し、第二分散液をホールドアップ区間中を通しかつガス相及び液体と活性成分とから成る第三分散液に分離することを特徴とする、活性成分分散液の製造方法。
【請求項６】
分離された第三分散液の一部分が第二分散液を形成するための液体として再利用される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
分離されたガスが再循環されかつ活性成分を溶解するための液体ガスとして再利用される、請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
活性成分が多数の活性成分の混合物から成る、請求項５から請求項７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
活性成分として染料、ビタミン、カロテノイド、ポリマー、リポソーム、薬剤又は収穫物保護剤、特にタンパク質又はペプチドが使用される、請求項５から請求項８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
液体ガスとして、ＣＯ2、Ｎ2Ｏ、エチレン、プロパン、Ｈ2Ｏ、ＮＨ3、炭化水素、アルコール又はこれらの物質の混合物が使用される、請求項５から請求項９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
液体として、好ましくは界面活性剤を加えた水又は有機溶剤、ポリマー、セルロース、デキストリン又はゼラチンのようなタンパク質及び／又は乳化剤が使用される、請求項５から請求項１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から請求項１１までのいずれか１項記載の方法を実施するための装置において、液体ガス中で活性成分（５）を溶解するための抽出器（４）、管路（６）を介して抽出器（４）に結合されていて、管路（１２）を介して混合機（７）に供給される液体中で活性成分の含有された液体ガスを溶解するための混合機（７）、ガスがその中で活性成分を含有する液体から分離されるセパレーター（１１）に結合されているホールドアップ区間（８）、分離されたガスの排出管（１４）、セパレーターから分離された液体の排出管（１５）及び分離された液体の一部を混合機（７）に戻す帰り管（１６）から構成されていることを特徴とする、前記方法を実施するための装置。
【請求項１３】
ホールドアップ区間（８）とセパレーター（１１）との間に減圧弁（９）を有する、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
排出管（１４）がセパレーター（１１）から分離されたガスを抽出器（４）に帰す、請求項１３又は１４記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性成分分散液を製造する方法及び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性成分分散液を製造することは、今日、化学工業の多数の分野、例えばカラー及び染料工業及び薬剤工業においては不可欠である。これに関連して、活性成分、例えば染料又は薬剤を水性液体中で直接分散することは不可能であることが多い。この場合、特に活性成分粒子は超微粉砕された所望の形で存在していない。
【０００３】
ドイツ国特許出願公告第２９４３２６７号明細書には、水性分散液中の極めて微細に分散された、超微粉砕カロテノイドの製造が記載されている。この場合、カロテノイドはオートクレーブで超臨界ガス中で溶解され、生じる溶液は、第二のオートクレーブに配置されている適当な水性コロイドマトリックス中で撹拌機を用いて分散される。生じる分散液は水中の活性成分を含有する液体ガスの液滴から成る。この２相系は減圧され、この際ガスはオートクレーブから連続的に排出されるが、液体は方法の終了後に回分的にのみ除去されうる。この方法は、１ミクロン未満のカロテノイドの平均粒度を生じる。欠点は、相分離が減圧工程の間に起る可能性があり、その結果活性成分が液体マトリックスによって十分に安定化されないことである。さらに活性成分の損失も甘受しなければならない。
【０００４】
ヨーロッパ特許第０３２２６８７号は活性成分及びキャリヤーから成る薬剤形を製造する方法を提案している。この方法は、液体ガス、活性成分及びキャリヤー材料（液体中に溶解されてもよい）を必要とし、これらは噴霧塔中に導入され、その結果液体ガスが活性成分及びキャリヤーを吸収する。液体ガスは次に、セパレーターで生じる活性成分／キャリヤー組成物から分離され、その結果この組成物がセパレーターから取出されうる。この方法は乾燥活性成分粒子を製造するが、液体分散液を製造しない。液体ガスは、大気圧下でガス又は蒸気の形で存在しかつその臨界点の付近に又は臨界点を超えて圧縮された物質を意味し、従って臨界未満（ｓｕｂｃｒｉｔｉｃａｌ）又は超臨界（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ）液の形で存在している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、分散液中の活性成分の特に微細な分散を生じる活性成分分散液を製造するための方法及び装置を提供することである。特に超微粉砕活性成分は凝集してはならない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
前記目的は、活性成分を液体ガス中で溶解し、活性成分の含有された液体ガスを液体中で殆ど完全に溶解し、次にこの溶液を減圧し、かくして活性成分の含有された液体からガスを分離することから成る方法によって達成されることが判明した。この方法は、液体ガス中に溶解している活性成分を必要とし、活性成分の含有された液体ガスは液体中で微細に分散され、この間に殆ど完全に溶解される。固体は、液体ガスの溶解工程中に形成される。微細に分散された個々の気泡のそれぞれはわずかな固体しか含有していないので、気泡中で形成される固体粒子は極めて小さい。これらの粒子は、直接液体（そこで粒子は好ましくは保護コロイド中に結合される）中に入るが、予めわずかな固体しか含有されないので、微細に分散された個々の気泡のそれぞれの中には凝集は事実上妨止されうる。次に溶液は減圧され、かくしてガスは活性成分の含有された液体から分離される。活性成分の含有された液体の除去された一部分は、好ましくは液体ガスの溶解液として再利用される。このようにして、液体ガス中での活性成分の溶解度に拘わりなく、分散液中の微小粒子の高濃度を達成することができる。
【０００７】
他の有利な方法は、溶液が減圧時に大気圧に完全には減圧されず、その結果活性成分の含有された、再利用された液体が液体ガスで負荷される方法である。このようにして固体粒子の形成速度及びその形態の両方に影響を及ぼすことも可能である。さらに液体中でのガスの完全な溶解は、活性成分がガスから液体中に完全に移ることを保証する。該方法は連続的に又は回分的に実施されうる。両方の場合とも、好ましくは保護コロイドによる安定化のために粒子の凝集はないか又は殆ど無視できる。
【０００８】
前記目的はまた、活性成分が液体ガス中で溶解され、活性成分の含有された液体ガスが、このガスで飽和された液体中で分散され、この結果液体及び活性成分の含有された液体ガスから成る第一分散液が形成される方法によっても達成される。この場合には、活性成分が分子拡散によってガスから相境界に移動される。次に固体が相境界でのみ形成され、ここから直接液体中に移り、そこで好ましくは保護コロイドによって直ちに安定化されるので、凝集は妨止される。この第一分散液はホールドアップ（ｈｏｌｄｕｐ）区間を通過されて、活性成分の含有された液体及び液体ガスから成る第二分散液を形成する。次に第二分散液は、前減圧なしに、ガス相及び液体と活性成分とから成る第三分散液に相分離することによって分離される。第三分散液の一部分は最終的に再利用されて液体ガスと一緒に第一分散液を形成する。ガスの大部分は、圧縮を再び行うことなく活性成分を溶解するために再利用されうる。
【０００９】
他の態様においては、活性成分は液体ガス中で溶解され、活性成分の含有された液体ガスは減圧されて、ガスと活性成分との第一分散液を形成する。この第一分散液は液体中で分散されて第二分散液を形成する。この分散液はホールドアップ区間中を通過され、ガス相及び液体と活性成分とから成る第三分散液に分離される。好ましくは、分離された第三分散液の一部分は、第二分散液を形成するための液体として再利用される。
【００１０】
分離されかつ活性成分を溶解するための液体ガスとして再利用されるガスを再循環させるのが有利である。使用される活性成分は好ましくは、多数の活性成分の混合物から成る。有利な活性成分は染料、ビタミン、カロテノイド、ポリマー、リポソーム、薬剤又は収穫物保護剤（ｃｒｏｐ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）である。有利な液体ガスはＣＯ2、Ｎ2Ｏ、エチレン、プロパン、Ｈ2Ｏ、ＮＨ3、炭化水素、アルコール及びこれらの物質の混合物である。使用される有利な液体は、水又は好ましくは補足的に保護コロイド、例えば界面活性剤、ポリマー、セルロース、デキストリン又はゼラチンのようなタンパク質及び／又は乳化剤等を加えてある有機溶剤である。
【００１１】
本発明の目的はまた、請求項１２に記載された装置によっても達成される。ここに記載された装置は、液体ガス中で活性成分を溶解するための抽出器（ｅｘｔｒａｃｔｏｒ）を包含し、このものは１つの管路を介して、活性成分の含有された液体ガスを液体中で溶解するための混合機に結合されている。この液体は別の管路によって混合機に供給される。該装置はさらに、セパレーターに結合されたホールドアップ区間（ｈｏｌｄｕｐ  ｓｅｃｔｉｏｎ）を包含し、前記セパレーター中ではガスが活性成分を含有する液体から分離される。セパレーターは分離されたガスに用いる排出管及び分離された液体用の排出管を有する。該装置はさらに分離された液体の一部を混合機に戻す帰り管も有する。
【００１２】
減圧弁は好ましくはホールドアップ区間とセパレーターとの間に取付けられている。有利な実施態様においては、分離されたガスの排出管は前記ガスをセパレーターから抽出器に戻す。
【００１３】
次に本発明を図面により説明する。
【００１４】
図１において、ガス１は圧縮器２によって超臨界状態、すなわち液体に変えられる。この液体ガス３は抽出器４で活性成分５を吸収する。活性成分を吸収した液体ガスは、管路６によって混合機７に供給される。混合機で前記液体ガスは、管路１２によって同混合機に供給される液体と混合される。活性成分を吸収した液体ガスは、混合機７及び次のホールドアップ（ｈｏｌｄｕｐ）区間８で同液体中に殆ど完全に溶解される。液体ガス中に溶解した活性成分は、１μｍ未満の範囲の粒度を有する極めて微細に分散された粒子の形で液体中に沈殿する。得られる活性成分／液体分散液は弁９によって減圧され、管路１０によってセパレーター１１に供給される。活性成分の含有された液体の一部分は管路１５によって排出され、他の部分は管路１６及び圧縮器１３を通り、管路１８によって供給される新しい液体と一緒に管路１２によって混合機７に供給される。この部分的再循環は、液体ガス中の活性成分の溶解度に拘わりなく、分散液中の活性成分粒子の濃度を測定することを可能にする。分離されたガスは管路１４によって排出され、圧縮器２の循環上流部（ｕｐｓｔｒｅａｍ）に復帰される。溶液はホールドアップ区間の末端で完全に減圧されうるか、さもなければ大気圧を超える圧力に減圧される。
【００１５】
図２に図示してあるように、不完全な減圧は液体が予め液体ガスを負荷する結果になる。これは活性成分粒子の形成における結晶化速度及び同粒子の形態に影響を及ぼすことが可能であることを意味する。この場合にはガスの再循環は分離されたガスによって行われる。このガスは管路１４によって排出され、圧縮器１７で系の圧力に圧縮されかつ管路２０によって圧縮器２の循環下流部に復帰される。新しい液体は圧縮器１９で圧縮されかつ管路１８によって循環路に供給される。
【００１６】
図３に図示された変法の場合には、液体ガスは同様に、活性成分５を含む抽出器４に供給され、活性成分を吸収した液体ガスとして混合機７に達する。しかし、液体ガスは混合機及び次のホールドアップ区間８で液体中に溶解せず、反対に活性成分を吸収した液体ガスは、管路１２によって供給されかつ同じガスで飽和された液体で分散される。液体ガス中に溶解した活性成分は相境界に拡散し、そこで微粒子の形で沈殿し、次に液体中で好ましくは保護コロイドによって結合される。新しく製造される、活性成分の負荷された液体及び液体ガスの第二分散液は減圧されず、セパレーター１１に直接供給される。活性成分の負荷された液体の一部分は、減圧弁２１の設けられている排出管１５によって取出される。この溶液はセパレーター２２で溶解ガスから分離され、管路２３によって排出される。ガスは、管路２４を介して圧縮器２の上流部に復帰される。活性成分の負荷された液体の他の部分は管路１６によってセパレーターから排出され、管路１８及び圧縮器１９によって新しい液体が補充され、管路における圧力降下を補償する循環ポンプ１３によって循環される。次いで液体は管路１２によって混合機７に再び供給される。分離された液体ガスは、管路１４、循環ポンプ１７及び管路２０によって抽出器４に復帰される。
【００１７】
図４に図示された変法においては、活性成分の負荷された液体ガスは混合機７で管路１２によって供給された液体と混合され、同時に減圧される。かくして活性成分を含有する液体ガスは液体中に気泡の形で存在する。活性成分粒子は気泡の相境界で液体中に拡散する。生じる分散液はセパレーター１１で、気相及び液体と活性成分とから成る第三分散液に分離される。次いで活性成分の負荷された液体は排出管１５及び１６によって排出されるか又は圧縮器で圧縮され、混合機に復帰される。分離されたガスは液体ガスとして再利用するために圧縮器２の上流部に復帰される。
【００１８】
【実施例】
例１
β−カロテン約５ｇを、容量２５０ｍｌを有する温度制御可能のオートクレーブ中に導入した。Ｎ2Ｏ流（２５０ｂａｒ、０．８ｋｇ／ｈ）を４５℃に予熱して、オートクレーブ中に通した。次にカロテンの負荷されたＮ2Ｏ流を、サーモスタットを備えた管路によって混合ノズルに供給した。このガス流をそこでゼラチン３．８重量％を含有する水溶液中で分散した。この間温度は４５℃であり、圧力は２５０ｂａｒであった。次に分散液はホールドアップ区間中を通過し、そこでガスは水溶液中で完全に溶解した。最後に分散液をセパレーターで減圧し、脱着されたガスを溶液から分離した。次に液体を再び２５０ｂａｒに圧縮し、混合ノズルに戻した。最終生成物中に含有されたカロテンの粒度は明らかに１μｍ未満であった。
【００１９】
例２
例１と同様に、β−カロテン約５ｇをオートクレーブ中に導入した。Ｎ2Ｏ流（４５℃、２５０ｂａｒ、０．８ｋｇ／ｈ）をオートクレーブ中に通した。カロテンの負荷されたガスを、例１と同様に、ゼラチン３．８重量％を含有する水溶液中に分散した。減圧は行わなかった。ホールドアップ区間における圧縮ガスと水溶液との十分な混合後に、圧縮ガスを相セパレーターで分離した。水溶液を混合ノズルに復帰させた。減圧は行われないので、循環液は常にＮ2Ｏで飽和されており、その結果圧縮ガスは水溶液中で溶解することはできなかった。循環路から取り、循環によって減圧された水溶液の試料はカロテン粒子の分散液から成っており、同粒子の粒度は明らかに１μｍ未満であった。
【００２０】
例３
β−カロテンの負荷されたＮ2Ｏ流を前記例と同様にして製造した。これを混合ノズルによって減圧し、大気圧で７００ｌ／ｈで運搬しかつゼラチン３．８重量％を含有する水溶液中に導入した。生じる分散液を次にセパレーターでガス相及び活性成分の負荷された液体に分離した。淡黄橙色を呈する液相を混合ノズルに戻した。その中に分散されたカロテンの粒度はやはり１μｍ未満であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の第一の方法を示すフローシートである。
【図２】本発明の第二の方法を示すフローシートである。
【図３】本発明の第三の方法を示すフローシートである。
【図４】本発明の第四の方法を示すフローシートである。
【符号の説明】
１  ガス
２  圧縮器
３  液体ガス
４  抽出器
５  活性成分
７  混合機
８  ホールドアップ区間
１１  セパレーター
１４，１５  排出管
１６  帰り管
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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