(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液状の植物抽出物を様々なアジュバントを添加しながら乾燥抽出物または乾燥抽出物顆粒に変換する工程を含む、植物抽出物から固形剤型の医薬品を製造する方法であって、乾燥抽出物粒子とアジュバントとを混合し、空気含量の少ない顆粒に圧縮し、圧縮された顆粒をふるい分けプロセスにおいてふるいにかけて均一な粒子サイズにし、次いで個々の圧縮粒子を３段階の工程で二酸化チタン、タルク、および高分散二酸化ケイ素でマスキングし、次いでこのように被覆された圧縮粒子を加圧して６５重量％以上の植物抽出物を含む錠剤にすることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
植物抽出物がセントジョンズワート抽出物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
乾燥抽出物の圧縮工程中にアジュバントとしてラクトース1水和物を添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
マスキングされた圧縮粒子をその後の混合工程において追加のアジュバントで処理する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
追加アジュバントとして、先ずラクトース１水和物およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを使用し、次にステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
乾燥植物抽出物に対するアジュバントの割合が35重量％を超えない請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
乾燥抽出物製造時にアジュバントの割合が10重量％を超えず、圧縮時に5重量％を超えず、およびマスキング時に20重量％を超えない請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
圧縮粒子を二酸化チタン、タルク、および高分散二酸化ケイ素でこの指定した順序にてマスキングする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は植物抽出物、特にセントジョンズワート抽出物を含む、固形剤型の医薬品を製造する方法に関する。
【０００２】
液状剤型の医薬品と比較した場合、錠剤またはカプセル剤のような固形剤型の医薬品の利点は、腸管のより下流の部位で作用することである。これは、有効成分のより制御された放出を容易にし、それゆえにより良い治療上のコントロールを可能にしている。医師は患者の治療のために必要に応じて個別の用量を正確に投薬することができる。さらに、固形の医薬品はきわめて安定であり、容易に包装され、貯蔵され、輸送される。
【０００３】
しかしながら、植物抽出物を含む錠剤またはカプセル剤の投与について不満足な点は、そのような錠剤またはカプセル剤が高比率のアジュバントと相対的に低比率の医薬的効果を有する植物抽出物とを配合したものであることを特徴とし、そのため、吸収部位におけるこれらの吸収や有効成分濃度がかなり低くなるということである。さらに、これらの錠剤は比較的大きく、患者が飲み込むのを難しくしている。
【０００４】
DE 197 00 788 A1にセントジョンズワート抽出物を基にした医薬品が開示されている。これは散剤、顆粒剤、カプセル剤、または錠剤として乾燥した形態で経口的に投与することができる。しかし、この明細書には植物抽出物を多く含む錠剤をどのように製造するかに関する技術的方法は全く明示されていない。
【０００５】
DE 196 39 375 A1は、カプセル剤や錠剤中の粉末や顆粒の形状で、あるいは液状で使用する乾燥ヤドリギ抽出物について記述している。特に、この発明は、炭酸カルシウムまたは糖類を含む顆粒剤の経口投与を提案している。
【０００６】
DE 196 27 376 A1にはアーティチョーク抽出物を基にした医薬品に関して同様な適用形態が記載されている。
【０００７】
上記の医薬品は全て、乾燥した植物抽出物を多く含む適用形態ではないという欠点を有している。これは、医薬品の用量が十分に高い場合、多数の錠剤または飲み込むことができないほど大きな錠剤を投与しなければならないであろうことを意味する。
【０００８】
DE 36 16 054 A1にはホメオパシー薬剤がクレームされている。この薬剤を製造するには、ブタ骨髄、ブタ関節の軟骨、ゼラチンおよびハルパゴフィチン(harpagophytins)の摩砕物、ならびにきわめて高い割合のアジュバントを、ふるいを通して顆粒化する。顆粒はより多くのアジュバントと架橋し、錠剤の形に加圧される。この生成物はこのように高い割合のアジュバントを含有するので、この顆粒からの錠剤製造方法は、植物抽出物由来の経口投与可能な錠剤製造には使用できない。経口投与できるということは錠剤が可能な限りアジュバントを少なく、乾燥抽出物を多く含むということを意味する。
【０００９】
DE 33 28 262 C2による公知の様々な薬物からの抽出物である医薬調製物は、液状または散剤、顆粒剤、錠剤、もしくはカプセル剤の形態の乾燥抽出物として投与することができる。1実施形態においては、粉末乾燥抽出物をラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠し、その後、即使用できる医薬調製物を得るために顆粒化する。第2の実施形態においては、粉末乾燥抽出物をセルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、直ちに打錠する。この特許は、抽出物含量が高い固形剤型を記載しているが、この方法で乾燥抽出物から打錠される錠剤は、崩壊時間および防湿のような医薬品的要望についての指針への準拠を保証するものではない。
【００１０】
JP 78 13 347およびJP 77 102 4416は、それぞれ、各種アジュバントの添加による植物抽出物から生産した顆粒の製造について記述記述しているが、高比率の乾燥抽出物を含み、且つ通常の医薬品が満たさなければならないその他の要求を満たした錠剤の工業生産に必要な条件を特にクレームしていない。
【００１１】
それゆえ、本発明の課題は、有効成分が植物抽出物である、固形剤型のレディーメードの医薬品を製造する方法を提供することであり、そして該方法によって、生薬的に安定で、十分量の抽出物を比較的小さな錠剤中に含有する高度に有効な医薬品であって、放出場所で溶けやすく、吸収されやすい医薬品を提供することである。
【００１２】
この課題は、本発明によれば、請求項1に記載の特徴を含む方法によって解決される。
【００１３】
言い換えれば、乾燥抽出物を顆粒状粒子に圧縮し、ふるいにかけて均一のサイズにし、これらの粒子を混合プロセスにおいて二酸化チタン、タルクおよび高分散二酸化ケイ素からなる３層でマスキングすることが本発明の着想である。次いで、このような圧縮し、必要ならばその他のアジュバントでマスキングした顆粒状粒子を、通常の方法を用いて加工することにより錠剤またはカプセル剤にする。
【００１４】
上記のような圧縮工程、均一な粒子サイズへのふるい分け工程、およびマスキング工程の組み合わせにより、良好な流動特性を有し、抽出物含有量がきわめて高く、それゆえ少ない比率のアジュバントしか必要とせず、錠剤およびカプセル剤の工業生産に適した原料が取得できる。マスキングされた圧縮材料における抽出物比率は65重量％以上であるので、植物抽出物に基づく高度に有効な医薬品を典型的な錠剤サイズで提供することができる。顆粒のマスキング時に決められた順番で用いられるアジュバントは医薬品の効能に悪影響を与えない。なぜなら、高分散二酸化ケイ素の外膜が、顆粒状粒子の外面が互いに融合し合うのを防ぎ、摂取後はすばやく崩壊して最大効果を発揮するようにするからである。
【００１５】
３段階のマスキング工程において、好ましくは最初に適用される二酸化チタンは顆粒状粒子の全表面を被覆するものであり、典型的に吸湿性の抽出物に対し水分の保護をもたらす。続いて二酸化チタンの被膜に適用されるタルクは、顆粒表面の残りの空間すべてを充たして、滑らかな連続した表面を付与する。最後に、外膜として高分散二酸化ケイ素は、加圧錠剤中の顆粒状粒子間の分離層として作用する。また、この方法でマスキングされた顆粒状粒子は、優れた流動特性によって特徴づけられ、これはさらなる加工において好都合である。
【００１６】
サブクレームおよびその後の実施形態の説明が、本発明の他の特徴および有益な改良点を開示している。
【００１７】
植物抽出物を用いて錠剤を製造する本発明の方法を、うつ病の治療の有効成分であるセントジョンズワートの使用に関してより詳細に説明する。
【００１８】
粗切りしたセントジョンズワートの芽および花頂(flowertops)からエタノール-水の混合物を使用して調製した液状抽出物を粘着性物質になるまで濃縮し、ステップAにおいて、スプレードライ法により粉末乾燥抽出物に変換した。次いで該抽出物にマルトデキストリンや高度に分散化した二酸化ケイ素のような特定のアジュバントを９対１の比率で、乾燥植物抽出物の10重量％の比率になるまで添加した。その他のデキストリンを代用することもできる。
【００１９】
ステップBにおいては、この乾燥抽出物にラクトース１水和物を結合剤として添加しながら、機械的に顆粒状に圧縮する。ラクトース誘導体、セルロース誘導体、デンプン、マンニトール、および炭酸カルシウムのような代わりのアジュバントをこのステップで用いてもよい。最終のふるいわけのプロセスで、均一な粒子サイズを有し、アジュバントの最大比率が15重量％である圧縮材料が得られる。
【００２０】
粒子サイズが均一な依然として吸湿性の粒子を、Step Cにおける二酸化チタン、続いてタルク、そして最後に高分散二酸化ケイ素の組み合わせからなる３段階の混合工程においてマスキングし、水分保護、良好な流動特性および良好な崩壊特性を有する顆粒から錠剤が製造される。顆粒の粒子サイズが均一であることから、全粒子に均一且つ薄いコーティングを形成することができる。第２および第３の混合プロセスで、粒子をさらにラクトース１水和物およびカルボメチルセルロースナトリウムでマスキングし、次いでステアリン酸マグネシウム/ステアリン酸でマスキングする。該アジュバントの比率は最大で35重量％である。一方、上記のアジュバントを、ラクトース１水和物の代わりに使用することができ、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、デンプン、ペクチン、酸化マグネシウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウムをカルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりに使用することができる。
【００２１】
マスキングされた圧縮粒子は良好な流動特性を有することから、錠剤加圧における即時加工に好適である。続いて、この方法で製造された錠剤ペレットに、光、酸素および水分から保護するための被膜を付与する。その後の乾燥植物抽出物の比率は60重量％以上である。この方法により植物抽出物から製造された錠剤は、セントジョンズワート抽出物を高用量且つ正確に投与することを可能にすると同時に、サイズが小さいので飲み込みやすい。
【００２２】
本発明は上記の実施形態に制限されるものではない。乾燥抽出物およびその製造方法または使用されるアジュバントに関する様々な改良が、本発明の概念の枠組み、すなわち、乾燥抽出物から同一サイズの粒子の圧縮物を製造し、その後、特定のアジュバントでマスキングし、加圧して65〜75重量％の抽出物を含む錠剤を得ることが可能であるということに含まれるものと考えられる。