(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003774438.tif 000381
｛式中、ｍは、０、１または２であり；
基Ｒ1は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノより、または式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｘ1は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ4）、ＣＯＮ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＣＯおよびＯＣ（Ｒ4）2より選択され、ここにおいて、Ｒ4は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ3は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ5）、ＣＯＮ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ5は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
［式中、Ｘ2は、直接結合でありまたはＣＯまたはＮ（Ｒ6）ＣＯであり、ここにおいて、Ｒ6は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ4は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ3−Ｑ5
［式中、Ｘ3は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ7）、ＣＯＮ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＣＯおよびＣ（Ｒ7）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ7は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ5は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または１個の置換基であって、式
−Ｘ4−Ｒ8
［式中、Ｘ4は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ9）より選択され、ここにおいて、Ｒ9は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ8は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より、または式
−Ｘ5−Ｑ6
［式中、Ｘ5は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ10）より選択され、ここにおいて、Ｒ10は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ6は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素であり；
基Ｑ1−Ｚ−は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニルオキシ、（２−８Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルコキシおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；および
Ｑ1は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ7−Ｘ6−
［式中、Ｘ6は、直接結合でありまたはＣＯまたはＮ（Ｒ13）ＣＯであり、ここにおいて、Ｒ13は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ7は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または１個の置換基であって、式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；そして
Ｑ2は、式Ｉａ
【化２】
0003774438.tif 000382
［式中、Ｇ1は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、そして
Ｇ1およびＧ2が一緒に連結している場合に形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、該二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そして、
Ｇ3、Ｇ4およびＧ5の各々は、同じであってもよいしまたは異なってもよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される］
で表されるアリール基であり、
ここで、基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ9）のいずれか一つがアリールである場合、または基‘Ｑ’中にアリール基を含む場合、当該アリール基はフェニルまたはナフチルであり、
基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ9）のいずれか一つがヘテロアリールである場合、または基‘Ｑ’中にヘテロアリール基を含む場合、当該ヘテロアリール基は酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員単環式環、または９員もしくは１０員二環式環であり、
基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ9）のいずれか一つがヘテロシクリルである場合、または基‘Ｑ’中にヘテロシクリル基を含む場合、当該ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分飽和３〜１０員の単環式または二環式環である｝
で表されるキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2の各々が、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｚが、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ1が、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または１個の置換基であって、式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2の各々が、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ1が、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または１個の置換基であって式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
で表される基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＺおよびＱ1の各々が、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【化３】
0003774438.tif 000383
［式中、Ｇ1は、ハロゲノまたはトリフルオロメチルであり、
Ｇ2およびＧ5は各々水素であり、
Ｇ3は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
Ｇ4は、ハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルコキシである］
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＺおよびＱ1の各々が、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｑ2が、式Ｉａのアリール基
［式中、Ｇ1およびＧ2が一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、
Ｇ3およびＧ4が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
Ｇ5がハロゲノである］
である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
ｍは０、１または２であり、
基Ｒ1は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および／または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1がビニル基またはエチニル基である場合、置換基Ｒ1は、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび４−ジメチルアミノブチルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
（式中、Ｘ2は、直接結合であり、またはＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そして
Ｑ4は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルである）
で表される基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基、ピリジル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そして置換基Ｒ1中のピペリジン−３−イルメチル基またはピペリジン−４−イルメチル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピル（但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよい）でＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
基Ｑ1−Ｚ−は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、３−または４−テトラヒドロピラニルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、ホモピペリジン−３−イルアミノ、ホモピペリジン−４−イルアミノ、ホモピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミ��または３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そして基Ｑ1−Ｚ中のピペリジン−３−イルメチル基またはピペリジン−４−イルメチル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピル（但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよい）でＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｑ2は、式Ｉａ
【化４】
0003774438.tif 000384
［式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され；または
Ｇ1およびＧ2が一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、そして
そのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環が、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そして
Ｇ3、Ｇ4およびＧ5が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される］
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項７】
ｍが０でありまたはｍが１であり、
基Ｒ1が、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々、水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【化５】
0003774438.tif 000385
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、該二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される）
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項８】
ｍが０でありまたはｍが１であり、
基Ｒ1が、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々の該ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【化６】
0003774438.tif 000386
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、該二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される）
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項９】
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、該ＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2基も、該ＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【化７】
0003774438.tif 000387
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびピロリジン−１−イルより選択され、Ｇ2は水素であり、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ5は水素またはメトキシであり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、該二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される）
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１０】
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシおよび２−シアノピリド−４−イルメトキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、該ＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【化８】
0003774438.tif 000388
（式中、Ｇ1は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびピロリジン−１−イルより選択され、Ｇ2は水素であり、Ｇ3は水素およびクロロより選択され、Ｇ4はメトキシであり、そしてＧ5は水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、Ｇ3およびＧ4は各々水素であり、そしてＧ5は水素またはクロロである）
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１１】
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【化９】
0003774438.tif 000389
（式中、Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される基を形成し、Ｇ3およびＧ4は各々水素であり、そしてＧ5はクロロである）
で表されるアリール基である請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１２】
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジ−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロナフト−１−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
７−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，５−ジメトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルオキシエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン
より選択される請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１３】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ピペリジン−４−イルメトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
より選択される請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
式ＩＩ
【化１０】
0003774438.tif 000390
（式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてＱ1、Ｚ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表されるキナゾリンと、式
Ｑ2ＮＨＲ3
（式中、Ｑ2およびＲ3は、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表されるアニリンとの反応後、存在するいずれの保護基も除去することを含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｚが酸素原子である式Ｉの化合物の製造について、式
Ｑ1−ＯＨ
（式中、Ｑ1は、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表されるアルコールと、式ＩＶ
【化１１】
0003774438.tif 000391
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表されるキナゾリンとのカップリング後、存在するいずれの保護基も除去することを含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
ｍが１であり、Ｒ1が、式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｑ3は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であり、そしてＸ1は酸素原子である］
で表される基である式Ｉの化合物の製造について、式ＶＩ
【化１２】
0003774438.tif 000392
（式中、Ｑ1、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表されるキナゾリンと、式
Ｑ3−ＯＨ
で表されるアルコール（ここで、当該アルコールのいずれの官能基も保護基により保護されていてもよい）とのカップリング後、存在するいずれの保護基も除去することを含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｒ1がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ1が（１−６Ｃ）アルコキシ基またはアリールメトキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体においてヒドロキシ基を形成するための当該（１−６Ｃ）アルコキシ基またはアリールメトキシ基の開裂を含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｑ1またはＲ1が、第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1またはＲ1が、保護された第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの該当する化合物の脱保護を含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｑ1またはＲ1が、（１−６Ｃ）アルコキシまたは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基または（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1またはＲ1が、適宜、ヒドロキシ基または第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化を含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｑ1またはＲ1が、アミノ−ヒドロキシ−二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1またはＲ1が、エポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物と、−ＮＨ−基を有するヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応を含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
式ＶＩＩ
【化１３】
0003774438.tif 000393
（式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表されるキナゾリンと、式
Ｑ1ＺＨ
（式中、Ｑ1およびＺは、いずれの官能基も保護基により保護されていてもよいことを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
で表される化合物との反応後、存在するいずれの保護基も除去することを含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
Ｑ1またはＲ1がアミノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1またはＲ1がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物と、−ＮＨ−基を有するヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応を含み、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を得る工程をさらに含んでいてもよい、前記方法。
【請求項２３】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２４】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２５】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２７】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２８】
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である新規なキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、これらキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置で用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
乾癬および癌のような細胞増殖疾患のための現行の処置方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、概して、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂している細胞へのそれらの毒性作用は有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害とは別の機構によって作用する抗腫瘍薬への代替アプローチは、増大した作用選択性を示す可能性がある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部分が、癌遺伝子、すなわち、活性化して悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子中に形質転換することによって癌になりうるということが発見されている（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのこのような癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を引き起こす。増殖因子受容体複合体の活性化は、引き続き、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードしているということおよびある増殖因子受容体はチロシンキナーゼ酵素でもあるということが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13）。識別されるチロシンキナーゼの第一群は、このようなウイルス癌遺伝子、例えば、ｐｐ６０v-Srcチロシンキナーゼ（他には、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）および正常細胞中の該当するチロシンキナーゼ、例えば、ｐｐ６０c-Srcチロシンキナーゼ（他には、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）に由来した。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。それらは、細胞膜に広がる大型酵素であり、上皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子の細胞外結合ドメイン、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。様々なクラスの受容体チロシンキナーゼは、異なった受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 4373）。その分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体のようなＥＧＦファミリーの受容体チロシンキナーゼを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼ；インスリンおよびＩＧＦＩ受容体およびインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のようなインスリンファミリーの受容体チロシンキナーゼを含むクラスII受容体チロシンキナーゼ；および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼを含む、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のようなクラスIII受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
あるチロシンキナーゼは、腫瘍細胞の運動性、播種および浸潤性に、そして引き続き転移性腫瘍成長に影響を与えるものなどの、細胞内で認められる且つ生化学的シグナルの伝達に関与している非受容体チロシンキナーゼのクラスに属するということも知られている（Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 and Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478）。様々な非受容体チロシンキナーゼクラスが知られており、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリー；ＡｂｌおよびＡｒｇのようなＡｂｌファミリー；およびＪａｋ１およびＴｙｋ２のようなＪａｋファミリーが含まれる。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、正常細胞中で高度に調節され、そして細胞外刺激物質の不存在下では、不活性コンホメーションで維持されるということが知られている。しかしながら、あるＳｒｃファミリーメンバー、例えば、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、しばしば、胃腸癌、例えば、結腸癌、直腸癌および胃癌（Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 and Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090）、および乳癌（Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810）のような一般的なヒト癌において（正常細胞レベルと比較された場合）有意に活性化される。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、肺の腺癌および扁平上皮細胞癌（Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7）を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62）、食道癌（Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8）、前立腺癌、卵巣癌（Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70）および膵臓癌（Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8）のような他の一般的なヒト癌においても認められている。更に別のヒト腫瘍組織が、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーについて調べられているので、その広範囲の有病率は確証されるであろうと考えられる。
【０００７】
更に、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの優先的な役割は、フォーカルアドヒージョン複合体の組立を、例えば、フォーカルアドヒージョンキナーゼおよびパキシリンを含めた多数の細胞質タンパク質との相互作用によって調節することであるということが知られている。更に、ｃ−Ｓｒｃは、細胞運動性を促すアクチン細胞骨格を調節するシグナリング経路に共役している。同様に、重要な役割は、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼによって、インテグリンに媒介されるシグナリングにおいておよびカドヘリン依存性細胞−細胞接合を破壊する場合に果たされる（Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 and Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471）。細胞運動性は、限局性腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤および転移性腫瘍成長の開始の段階によって進行するのに必ず必要である。例えば、限局性から播種性の浸潤性転移性疾患への結腸腫瘍進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ活性と相関している（Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 and Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537）。
【０００８】
したがって、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤としておよび転移性腫瘍成長の阻害をもたらす哺乳動物癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害剤として価値があるはずであると理解されている。具体的には、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において用いるための抗浸潤薬として価値があるはずである。
【０００９】
本発明者は、ここで、驚くべきことに、あるキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。本発明において開示された化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有すると暗示する意志はなしに、これら化合物は、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与している非受容体チロシンキナーゼの一つまたはそれより多くの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害によって、例えば、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎの一つまたはそれより多くの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。
【００１０】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素は、破骨細胞作動性骨吸収の制御に関与しているということも知られている（Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 and Missbach et al., Bone, 1999, 24 , 437-49）。したがって、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、骨粗鬆症、バジェット病、骨の転移性疾患および腫瘍誘発性高カルシウム血症のような骨疾患の予防および処置において価値がある。
【００１１】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば、肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のような種々の非悪性疾患に由来する未制御細胞増殖を阻害する場合にも有用である。
【００１２】
概して、本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓの阻害によって強力な阻害活性を有するが、受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては、あまり強力な阻害活性を持たない。更に、本発明のある化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓに対して実質的に優れた効力を有する。このような化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓに対して充分な効力を有するので、それらは、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓを阻害するのに充分な量で用いることができるが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してほとんど活性を示さない。
【００１３】
本発明の一つの側面により、式Ｉ
【００１４】
【化１３】
0003774438.tif 000002
【００１５】
｛式中、ｍは、０、１、２または３であり；
基Ｒ1は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｘ1は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ4）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ4）、ＣＯＮ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ4）2、ＳＣ（Ｒ4）2およびＮ（Ｒ4）Ｃ（Ｒ4）2より選択され、ここにおいて、Ｒ4は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ3は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または
（Ｒ1）mは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ5）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ5）、ＣＯＮ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ5は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
［式中、Ｘ2は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ6）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ6は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ4は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ3−Ｑ5
［式中、Ｘ3は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ7）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ7）、ＣＯＮ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ7）2Ｏ、Ｃ（Ｒ7）2ＳおよびＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｒ7）2より選択され、ここにおいて、Ｒ7は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ5は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
Ｘ4−Ｒ8−
［式中、Ｘ4は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ9）より選択され、ここにおいて、Ｒ9は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ8は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ5−Ｑ6
［式中、Ｘ5は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ10）より選択され、ここにおいて、Ｒ10は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ6は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ3は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ11）、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ1は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｚが直接結合またはＯである場合、Ｑ1は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルであってよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ7−Ｘ6−
［式中、Ｘ6は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ13）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ13は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ7は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ14）2Ｏ、Ｃ（Ｒ14）2ＳおよびＮ（Ｒ14）Ｃ（Ｒ14）2より選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよく；そして
Ｑ2は、式Ｉａ
【００１６】
【化１４】
0003774438.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｇ1は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ10−Ｒ18
（式中、Ｘ10は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ19）より選択され、ここにおいて、Ｒ19は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ18は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より、または式
−Ｘ11−Ｑ10
（式中、Ｘ11は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ20）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ20）、ＣＯＮ（Ｒ20）、Ｎ（Ｒ20）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）、Ｎ（Ｒ20）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ20）2Ｏ、Ｃ（Ｒ20）2ＳおよびＮ（Ｒ20）Ｃ（Ｒ20）2より選択され、ここにおいて、Ｒ20は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ10は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものであり、そしてＱ10中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよい）
を有する基より選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そして
Ｇ1およびＧ2が一緒に連結している場合に形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そして、
Ｇ3、Ｇ4およびＧ5の各々は、同じであってもよいしまたは異なってもよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される］
を有するアリール基である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2の各々が、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｚが、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ11）、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ1が、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ14）2Ｏ、Ｃ（Ｒ14）2ＳおよびＮ（Ｒ14）Ｃ（Ｒ14）2より選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面により、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2の各々が、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ11）、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ1が、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ14）2Ｏ、Ｃ（Ｒ14）2ＳおよびＮ（Ｒ14）Ｃ（Ｒ14）2より選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体を提供する。
【００２０】
本発明の一つの側面により、式Ｉ
【００２１】
【化１５】
0003774438.tif 000004
【００２２】
｛式中、ｍは、０、１、２または３であり；
基Ｒ1は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｘ1は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ4）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ4）、ＣＯＮ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ4）2、ＳＣ（Ｒ4）2およびＮ（Ｒ4）Ｃ（Ｒ4）2より選択され、ここにおいて、Ｒ4は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ3は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または
（Ｒ1）mは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ5）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ5）、ＣＯＮ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ5は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
［式中、Ｘ2は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ6）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ6は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ4は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ3−Ｑ5
［式中、Ｘ3は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ7）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ7）、ＣＯＮ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ7）2Ｏ、Ｃ（Ｒ7）2ＳおよびＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｒ7）2より選択され、ここにおいて、Ｒ7は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ5は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
Ｘ4−Ｒ8−
［式中、Ｘ4は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ9）より選択され、ここにおいて、Ｒ9は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ8は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ5−Ｑ6
［式中、Ｘ5は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ10）より選択され、ここにおいて、Ｒ10は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ6は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ3は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ11）、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ1は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｚが直接結合またはＯである場合、Ｑ1は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルであってよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ7−Ｘ6−
［式中、Ｘ6は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ13）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ13は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ7は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ14）2Ｏ、Ｃ（Ｒ14）2ＳおよびＮ（Ｒ14）Ｃ（Ｒ14）2より選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよく；そして
Ｑ2は、式Ｉａ
【００２３】
【化１６】
0003774438.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｇ1は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ10−Ｒ18
（式中、Ｘ10は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ19）より選択され、ここにおいて、Ｒ19は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ18は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する基より、または式
−Ｘ11−Ｑ10
（式中、Ｘ11は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ20）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ20）、ＣＯＮ（Ｒ20）、Ｎ（Ｒ20）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）、Ｎ（Ｒ20）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ20）2Ｏ、Ｃ（Ｒ20）2ＳおよびＮ（Ｒ20）Ｃ（Ｒ20）2より選択され、ここにおいて、Ｒ20は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ10は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものであり、そしてＱ10中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよい）
を有する基より選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そして
Ｇ1およびＧ2が一緒に連結している場合に形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そして
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５の各々は、同じであってもよいしまたは異なってもよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される］
を有するアリール基である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２５】
本発明のもう一つの側面により、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2の各々が、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｚが、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ11）、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ1が、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ14）2Ｏ、Ｃ（Ｒ14）2ＳおよびＮ（Ｒ14）Ｃ（Ｒ14）2より選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体を提供する。
【００２６】
本発明のもう一つの側面により、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2の各々が、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そして
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ11）、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ1が、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2、Ｃ（Ｒ14）2Ｏ、Ｃ（Ｒ14）2ＳおよびＮ（Ｒ14）Ｃ（Ｒ14）2より選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体を提供する。
【００２７】
本明細書中において、“アルキル”という包括的用語には、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基、およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、“イソプロピル”のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定し、そして“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基の意味は、その５員環だけを特定する。類似の慣例が他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが含まれ、そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
【００２８】
上に定義の式Ｉの化合物のいくつかが、１個またはそれより多い不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれのこのような光学活性体またはラセミ体も包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論及される標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２９】
上に論及された包括的な基の適当な意味には、下記のものが含まれる。
基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ10）がアリールである場合のそのいずれか一つの、または基‘Ｑ’中のアリール基の適当な意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
【００３０】
基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ8）が（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合のそのいずれか一つの、または基‘Ｑ’中の（３−７Ｃ）シクロアルキル基の適当な意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そして基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ8）が（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合のそのいずれか一つの、または基‘Ｑ’中の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基の適当な意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。
【００３１】
基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ10）がヘテロアリールである場合のそのいずれか一つの、または基‘Ｑ’中のヘテロアリール基の適当な意味は、例えば、芳香族５員または６員単環式環、または酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する９員または１０員二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
【００３２】
基‘Ｑ’（Ｑ1、Ｑ3〜Ｑ10）がヘテロシクリルである場合のそのいずれか一つの、または基‘Ｑ’中のヘテロシクリル基の適当な意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分飽和３〜１０員の単環式または二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有するこのような基の適当な意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００３３】
基‘Ｑ’がヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合のその適当な意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の基‘Ｑ’の該当する適当な意味を含む。
【００３４】
基‘Ｒ’（Ｒ1〜Ｒ20）のいずれかの、または置換基Ｒ1中のいろいろな基の、またはＧ1のまたはＧ1中のいろいろな基の、またはＱ2中の基‘Ｇ’（Ｇ2〜Ｇ5）のいずれかの、またはＱ2中のいろいろな基の、またはＱ1のまたはＱ1中のいろいろな基の、または基Ｑ1−Ｚ−中のいろいろな基の適当な意味には、次が含まれる。
【００３５】
ハロゲノについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルについて：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルについて：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシについて：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシについて：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルについて：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについて：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについて：アセチルおよびプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシについて：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチルおよび３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび２−アセトアミドエチル；および
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００３６】
（Ｒ1）mが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合のその適当な意味は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接した環位置にある。
【００３７】
本明細書中の前に定義のように、基Ｒ1が式Ｑ3−Ｘ1−の基を形成し、そして例えば、Ｘ1が連結基ＯＣ（Ｒ4）2である場合、それは、キナゾリン環に連結している連結基ＯＣ（Ｒ4）2の炭素原子であって酸素原子ではなく、その酸素原子は基Ｑ3に連結している。同様に、例えば、置換基Ｒ1中のＣＨ3基が、式−Ｘ3−Ｑ5の基を有し、そして例えば、Ｘ3が連結基Ｃ（Ｒ7）2Ｏである場合、それは、そのＣＨ3基に連結している連結基Ｃ（Ｒ7）2Ｏの炭素原子であって酸素原子ではなく、酸素原子は基Ｑ5に連結している。同様の慣例が、式Ｑ4−Ｘ2−および−Ｘ7−Ｑ7の基の連結に当てはまる。
【００３８】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ5）またはＣ≡Ｃのような基の鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、２−モルホリノエトキシ基中のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブト−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基中のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００３９】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、式Ｑ4−Ｘ2−（式中、Ｘ2は、例えば、ＮＨＣＯであり、そしてＱ4はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である）を有する基のような置換基を有していてよい場合、そのように形成される適当な置換基Ｒ1には、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基、またはＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基が含まれる。
【００４０】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に１個またはそれより多いハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基を有していてよい場合、各々のそのＣＨ2基上に適当に１個または２個のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在し、そして各々のそのＣＨ3基上に適当に１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。
【００４１】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適当な置換基Ｒ1には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；２−ヒドロキシエトキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−メチルスルホニルエトキシのような（１−６Ｃ）アルキルスルホニル置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；および２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチルのようなヘテロシクリル置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。
【００４２】
同様の考察が、基−Ｚ−Ｑ1中の連結および置換に当てはまる。
本明細書中の前に定義のように、Ｇ1およびＧ2が一緒に、例えば、式−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合、それは酸素原子であって炭素原子ではなく、式Ｉａのフェニル環のオルト位に連結していて、そして炭素原子は、式Ｉａのフェニル環の隣接したメタ位に連結している。
【００４３】
式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４４】
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、特に断らない限り、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｑ1およびＱ2の各々が、本明細書中の前に定義のまたは以下の（ａ）〜（ｂｂ）の項のいずれかの意味を有する式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４５】
（ａ）ｍは１または２であり、そして基Ｒ1は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノより、または式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｘ1は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ4）、ＣＯＮ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＣＯおよびＯＣ（Ｒ4）2より選択され、ここにおいて、Ｒ4は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ3は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ5）、ＣＯＮ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ5は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
［式中、Ｘ2は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ6）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ6は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ4は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ3−Ｑ5
［式中、Ｘ3は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ7）、ＣＯＮ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＣＯおよびＣ（Ｒ7）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ7は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ5は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
Ｘ4−Ｒ8−
［式中、Ｘ4は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ9）より選択され、ここにおいて、Ｒ9は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ8は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、および式
−Ｘ5−Ｑ6
［式中、Ｘ5は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ10）より選択され、ここにおいて、Ｒ10は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ6は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｂ）ｍは１または２であり、そして基Ｒ1は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミドおよびプロピオルアミドより、または式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｘ1は、直接結合でありまたはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＯＣＨ2より選択され、そして
Ｑ3は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−または４−ピリジル）プロピル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペリジン−３−イルエチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルまたは４−ジメチルアミノブチルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
（式中、Ｘ2は、直接結合でありまたはＣＯ、ＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そして
Ｑ4は、ピリジル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−ブチルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより、または式
−Ｘ3−Ｑ5
（式中、Ｘ3は、直接結合でありまたはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＣＨ2Ｏより選択され、そして
Ｑ5は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
Ｘ4−Ｒ8−
（式中、Ｘ4は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｒ8は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチルまたは tert−ブトキシカルボニルアミノメチルである）
を有する基より、および式
−Ｘ5−Ｑ6
（式中、Ｘ5は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｑ6は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｃ）ｍは１または２であり、そして基Ｒ1は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、６位および／または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1がビニル基またはエチニル基である場合、置換基Ｒ1は、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび４−ジメチルアミノブチルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
（式中、Ｘ2は、直接結合であり、またはＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そして
Ｑ4は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基、ピリジル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そして置換基Ｒ1中のピペリジン−３−イルメチル基またはピペリジン−４−イルメチル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピル（但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよい）でＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｄ）ｍは１であり、そして基Ｒ1は、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｅ）ｍは０である；
（ｆ）Ｒ2は水素である；
（ｇ）Ｒ3は水素である；
（ｈ）Ｚは直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択される；
（ｉ）Ｚは、ＣＯＮ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）、Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2、ＯＣ（Ｒ11）2、ＳＣ（Ｒ11）2およびＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ11）2より選択され、ここにおいて、Ｒ11は水素または（１−６Ｃ）アルキルである；
（ｊ）基Ｑ1−Ｚ−は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニルオキシ、（２−８Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルコキシおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ1は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ7−Ｘ6−
［式中、Ｘ6は、直接結合であり、またはＣＯまたはＮ（Ｒ13）ＣＯであり、ここにおいて、Ｒ13は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ7は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基および式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｋ）基Ｑ1−Ｚ−は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−エチルアミノエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシより選択され、または
Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨより選択され、そして
Ｑ1は、フェニル、ベンジル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−または４−ピリジル）プロピル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−オキセパニル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペリジン−３−イルエチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
（式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＣＨ2Ｏより選択され、そして
Ｑ8は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
（式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｒ15は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチルまたは tert−ブトキシカルボニルアミノメチルである）
を有する基より、および式
−Ｘ9−Ｑ9
（式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｑ9は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｌ）基Ｑ1−Ｚ−は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、３−または４−テトラヒドロピラニルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、ホモピペリジン−３−イルアミノ、ホモピペリジン−４−イルアミノ、ホモピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチ��アミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そして基Ｑ1−Ｚ中のピペリジン−３−イルメチル基またはピペリジン−４−イルメチル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピル（但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよい）でＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｍ）基Ｑ1−Ｚ−は、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｎ）Ｚは直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ1は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ7−Ｘ6−
［式中、Ｘ6は、直接結合であり、またはＣＯまたはＮ（Ｒ13）ＣＯであり、ここにおいて、Ｒ13は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ7は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基および式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｏ）Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨより選択され、そして
Ｑ1は、フェニル、ベンジル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−または４−ピリジル）プロピル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−オキセパニル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペリジン−３−イルエチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
（式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＣＨ2Ｏより選択され、そして
Ｑ8は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
（式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｒ15は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチルまたは tert−ブトキシカルボニルアミノメチルである）
を有する基より、および式
−Ｘ9−Ｑ9
（式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｑ9は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｐ）基Ｑ1−Ｚ−は、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、３−または４−テトラヒドロピラニルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、ホモピペリジン−３−イルアミノ、ホモピペリジン−４−イルアミノ、ホモピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そして基Ｑ1−Ｚ中のピペリジン−３−イルメチル基またはピペリジン−４−イルメチル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピル（但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよい）でＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｑ）基Ｑ1−Ｚ−は、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｒ）Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ1は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基および式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｓ）Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＨより選択され、そして
Ｑ1は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−オキセパニル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペリジン−３−イルエチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
（式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＣＨ2Ｏより選択され、そして
Ｑ8は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルである）
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
（式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｒ15は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチルまたは tert−ブトキシカルボニルアミノメチルである）
を有する基より、および式
−Ｘ9−Ｑ9
（式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯおよびＮＨより選択され、そして
Ｑ9は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルであって、各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｔ）基Ｑ1−Ｚ−は、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、３−または４−テトラヒドロピラニルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、ホモピペリジン−３−イルアミノ、ホモピペリジン−４−イルアミノ、ホモピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そして基Ｑ1−Ｚ中のピペリジン−３−イルメチル基またはピペリジン−４−イルメチル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピル（但し、この最後の８置換基は各々、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよい）でＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｕ）基Ｑ1−Ｚ−は、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｖ）Ｑ2は、式Ｉａ
【００４６】
【化１７】
0003774438.tif 000006
【００４７】
［式中、Ｇ1は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］
を有するアリール基である；
（ｗ）Ｑ2は、Ｇ1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、メトキシおよびエトキシより選択される式Ｉａのアリール基である；
（ｘ）Ｑ2は、Ｇ1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そして
Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択される式Ｉａのアリール基である；
（ｙ）Ｑ2は、Ｇ1およびＧ2が一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そして
そのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環が、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そして
Ｇ3、Ｇ4およびＧ5が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される式Ｉａのアリール基である；
（ｚ）Ｑ2は、Ｇ1およびＧ2が一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そして
そのように形成される９員二環式複素環が、その二環式環の複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成される二環式複素環が、１個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、
Ｇ3およびＧ4が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され、そして
Ｇ5が、水素、フルオロ、クロロまたはブロモより選択される式Ｉａのアリール基である；
（ａａ）ｍは１または２であり、そして基Ｒ1は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノより、または式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｘ1は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ4）、ＣＯＮ（Ｒ4）、Ｎ（Ｒ4）ＣＯおよびＯＣ（Ｒ4）2より選択され、ここにおいて、Ｒ4は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ3は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ5）、ＣＯＮ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ5は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ4−Ｘ2−
［式中、Ｘ2は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ6）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ6は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ4は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ3−Ｑ5
［式中、Ｘ3は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ7）、ＣＯＮ（Ｒ7）、Ｎ（Ｒ7）ＣＯおよびＣ（Ｒ7）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ7は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ5は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
Ｘ4−Ｒ8−
［式中、Ｘ4は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ9）より選択され、ここにおいて、Ｒ9は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ8は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、および式
−Ｘ5−Ｑ6
［式中、Ｘ5は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ10）より選択され、ここにおいて、Ｒ10は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ6は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；および
（ｂｂ）基Ｑ1−Ｚ−は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニルオキシ、（２−８Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルコキシおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｚは、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ11）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ11は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ1は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）、ＣＯＮ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ12は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2＝ＣＨ−またはＨＣ≡Ｃ−基も、末端のＣＨ2＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式
Ｑ7−Ｘ6−
［式中、Ｘ6は、直接結合であり、またはＣＯまたはＮ（Ｒ13）ＣＯであり、ここにおいて、Ｒ13は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ7は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式
−Ｘ7−Ｑ8
［式中、Ｘ7は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ14）、ＣＯＮ（Ｒ14）、Ｎ（Ｒ14）ＣＯおよびＣ（Ｒ14）2Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ14は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ8は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、または式
−Ｘ8−Ｒ15
［式中、Ｘ8は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ16）より選択され、ここにおいて、Ｒ16は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ15は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基および式
−Ｘ9−Ｑ9
［式中、Ｘ9は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ17）より選択され、ここにおいて、Ｒ17は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ9は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい。
【００４８】
本明細書中の前に述べられたように、本発明のある化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓに対して実質的に優れた効力を有する。このような選択性を有する本発明の新規な化合物の具体的な群には、例えば、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＺおよびＱ1の各々が、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し且つ次の通りである式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４９】
（ａ）Ｑ2は、式Ｉａ
【００５０】
【化１８】
0003774438.tif 000007
【００５１】
［式中、Ｇ1はハロゲノまたはトリフルオロメチルであり、
Ｇ2およびＧ5は各々水素であり、
Ｇ3は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
Ｇ4はハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルコキシである］
を有するアリール基である；
（ｂ）Ｑ2は、Ｇ1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり、
Ｇ2およびＧ5が各々水素であり、
Ｇ3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そして
Ｇ4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシまたはエトキシである式Ｉａのアリール基である；
（ｃ）Ｑ2は、Ｇ1およびＧ2が一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、
Ｇ3およびＧ4が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
Ｇ5がハロゲノである式Ｉａのアリール基である；または
（ｄ）Ｑ2は、Ｇ1およびＧ2が一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、
Ｇ3およびＧ4が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され、そして
Ｇ5が、フルオロ、クロロまたはブロモである式Ｉａのアリール基である。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、
ｍが０でありまたはｍが１であり、
基Ｒ1が、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００５３】
【化１９】
0003774438.tif 000008
【００５４】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００５５】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、プロポキシ、イソプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００５６】
【化２０】
0003774438.tif 000009
【００５７】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、イソプロペニルおよびエチニルより選択され、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2およびＧ5は各々水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００５８】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−メトキシエトキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、イソプロポキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００５９】
【化２１】
0003774438.tif 000010
【００６０】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択され、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、クロロおよびメトキシより選択され、そしてＧ2およびＧ5は各々水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々水素である）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００６１】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが０でありまたはｍが１であり、
基Ｒ1が、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００６２】
【化２２】
0003774438.tif 000011
【００６３】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００６４】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００６５】
【化２３】
0003774438.tif 000012
【００６６】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、イソプロペニルおよびエチニルより選択され、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2およびＧ5は各々水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００６７】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−メトキシエトキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００６８】
【化２４】
0003774438.tif 000013
【００６９】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択され、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、クロロおよびメトキシより選択され、そしてＧ2およびＧ5は各々水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々水素である）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００７０】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが０でありまたはｍが１であり、
基Ｒ1が、６位または７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシおよび３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれの（２−６Ｃ）アルキレン鎖においても、隣接した炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのフェニル基またはヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ1上の置換基中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、ホモピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシより選択され、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2またはＣＨ3基も、各々のそのＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシよりより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００７１】
【化２５】
0003774438.tif 000014
【００７２】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてそのように形成されるいずれの二環式複素環も、１個または２個のオキソ基またはチオキソ基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００７３】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００７４】
【化２６】
0003774438.tif 000015
【００７５】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、イソプロペニルおよびエチニルより選択され、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ2およびＧ5は各々水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００７６】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００７７】
【化２７】
0003774438.tif 000016
【００７８】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびピロリジン−１−イルより選択され、Ｇ2は水素であり、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ5は水素またはメトキシであり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００７９】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−テトラヒドロピラン−４−イルエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシおよび２−シアノピリド−４−イルメトキシより選択され；そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；そしてここにおいて、
基Ｑ1−Ｚ−中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００８０】
【化２８】
0003774438.tif 000017
【００８１】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、ビニル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびピロリジン−１−イルより選択され、Ｇ2は水素であり、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、メトキシおよびエトキシより選択され、そしてＧ5は水素またはメトキシであり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてそのように形成される９員または１０員の二環式ヘテロアリール環または複素環は、その二環式環のヘテロアリールまたは複素環部分に、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシより選択される）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００８２】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−メトキシエトキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００８３】
【化２９】
0003774438.tif 000018
【００８４】
（式中、Ｇ1は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードより選択され、Ｇ3およびＧ4は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、クロロおよびメトキシより選択され、そしてＧ2およびＧ5は各々水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、そしてＧ3、Ｇ4およびＧ5は各々水素である）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００８５】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、メトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００８６】
【化３０】
0003774438.tif 000019
【００８７】
（式中、Ｇ1は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびピロリジン−１−イルより選択され、Ｇ2は水素であり、Ｇ3は水素およびクロロより選択され、Ｇ4はメトキシであり、そしてＧ5は水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、Ｇ3およびＧ4は各々水素であり、そしてＧ5は水素またはクロロである）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００８８】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシおよび２−シアノピリド−４−イルメトキシより選択され、そしてここにおいて、
２個の炭素原子に連結している置換基Ｒ1中のいずれのＣＨ2基も、そのＣＨ2基上にヒドロキシ基を有していてよく；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００８９】
【化３１】
0003774438.tif 000020
【００９０】
（式中、Ｇ1は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびピロリジン−１−イルより選択され、Ｇ2は水素であり、Ｇ3は水素およびクロロより選択され、Ｇ4はメトキシであり、そしてＧ5は水素であり、または
Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、Ｇ3およびＧ4は各々水素であり、そしてＧ5は水素またはクロロである）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００９１】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、メトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００９２】
【化３２】
0003774438.tif 000021
【００９３】
（式中、Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、Ｇ3およびＧ4は各々水素であり、そしてＧ5はクロロである）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００９４】
本発明の更に好ましい化合物は、
ｍが１であり、
基Ｒ1が、７位に位置し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシより選択され；
基Ｑ1−Ｚ−が、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3が各々水素であり；そして
Ｑ2が、式Ｉａ
【００９５】
【化３３】
0003774438.tif 000022
【００９６】
（式中、Ｇ1およびＧ2は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を有する基を形成し、Ｇ3およびＧ4は各々水素であり、そしてＧ5はクロロである）
を有するアリール基である式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００９７】
本発明の具体的な好ましい化合物は、例えば、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジ−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロナフト−１−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンおよび
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００９８】
本発明の更に具体的な好ましい化合物は、例えば、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンおよび
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−イソプロポキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００９９】
本発明の具体的な好ましい化合物は、例えば、
７−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，５−ジメトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルオキシエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【０１００】
本発明の更に具体的な好ましい化合物は、例えば、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ピペリジン−４−イルメトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび  ４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【０１０１】
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な方法変形によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、Ｑ1、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な方法変形と一緒に、添付の実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の技術の範囲内である詳しく説明されたのと同様の手順によって入手可能である。
【０１０２】
（ａ）式II
【０１０３】
【化３４】
0003774438.tif 000023
【０１０４】
（式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてＱ1、Ｚ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式
Ｑ2ＮＨＲ3
（式中、Ｑ2およびＲ3は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアニリンとの、好都合には、適当な塩基の存在下における反応後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
【０１０５】
例えば、適当な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのようなな有機アミン；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１０６】
適当な置換可能基Ｌは、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルのようなアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル；トルエンのような芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１０７】
典型的には、式IIのキナゾリンを、式Ｑ2ＮＨＲ3のアニリンと、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒の存在下で、好都合には、酸、例えば、ジエチルエーテル中の塩化水素ガス、または塩酸の存在下で、そして例えば、０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、反応溶媒の還流温度またはその付近の温度で反応させることができる。
【０１０８】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この工程から遊離塩基の形で得ることができるし、または代わりに、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは本明細書中の前に定義の意味を有する）を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩を、適当な塩基、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
【０１０９】
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれかの基から選択することができるし、慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれの好都合な方法によっても除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基を除去するように選択される。
【０１１０】
保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような“低級”とは、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が全てではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、同様に、これらが全てではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１１１】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノール（好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有するこのようなアルコールまたはシラノール）の残基であってよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【０１１２】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）；低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１１３】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１１４】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解；ベンジルのような基についての水素化；および２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解法が含まれる。
【０１１５】
読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針については、John Wiley & Sons 1992 発行の Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March を、そして保護基に関する一般的な指針については、John Wiley & Son 発行の Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al. を参照する。
【０１１６】
式IIのキナゾリン出発物質は、慣用法によって得ることができる。例えば、式III
【０１１７】
【化３５】
0003774438.tif 000024
【０１１８】
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｑ1、ＺおよびＲ2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化リン、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させることができ、その後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
【０１１９】
そのようにして得られた４−クロロキナゾリンは、必要ならば、炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下におけるペンタフルオロフェノールとの反応により、４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに変換することができる。
【０１２０】
（ｂ）Ｚが酸素原子である式Ｉの化合物に製造について、式
Ｑ1−ＯＨ
（式中、Ｑ1は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアルコールと、式IV
【０１２１】
【化３６】
0003774438.tif 000025
【０１２２】
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンとの、好都合には、適当な脱水剤の存在下でのカップリング後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
【０１２３】
適当な脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、またはアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ−tert−ブチルのようなアゾ化合物およびトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在下でおよび例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１２４】
式IVのキナゾリンは、慣用法によって得ることができる。例えば、式Ｖ
【０１２５】
【化３７】
0003774438.tif 000026
【０１２６】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能基であり、そしてｍ、Ｒ1およびＲ2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンを、式
Ｑ2ＮＨＲ3
（式中、Ｑ2およびＲ3は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアニリンと反応させることができ、その後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
【０１２７】
（ｃ）ｍが１であり、Ｒ1が、式
Ｑ3−Ｘ1−
［式中、Ｑ3は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であり、そしてＸ1は酸素原子である］
を有する基である式Ｉの化合物の製造について、式VI
【０１２８】
【化３８】
0003774438.tif 000027
【０１２９】
（式中、Ｑ1、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、いずれの官能基も必要ならば保護されている適当なアルコールとの、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な脱水剤の存在下でのカップリング後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
【０１３０】
この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在下でおよび例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１３１】
（ｄ）Ｒ1がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ1が（１−６Ｃ）アルコキシ基またはアリールメトキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の開裂。
【０１３２】
この開裂反応は、好都合には、このような変換について知られている多数の手順のいずれかによって行うことができる。Ｒ1が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の開裂反応は、例えば、ナトリウムエタンチオラートのようなアルカリ金属（１−６Ｃ）アルキルスルフィドでのキナゾリン誘導体の処理によって、または例えば、リチウムジフェニルホスフィドのようなアルカリ金属ジアリールホスフィドでの処理によって行うことができる。或いは、開裂反応は、好都合には、例えば、三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素またはアルミニウムでのキナゾリン誘導体の処理によって行うことができる。Ｒ1がアリールメトキシ基である式Ｉの化合物の開裂反応は、例えば、パラジウムのような適当な金属触媒の存在下におけるキナゾリン誘導体の水素化によって、または有機酸または無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸との反応によって行うことができる。このような反応は、好ましくは、本明細書中の前に定義の適当な不活性溶媒または希釈剤の存在下でおよび例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１３３】
（ｅ）Ｑ1、Ｒ1またはＱ2が、第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1、Ｒ1またはＱ2が、保護された第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉの該当する化合物の開裂。
【０１３４】
アミノ基に適当な保護基は、例えば、アミノ基について本明細書中の前に開示された保護基のいずれかである。このようなアミノ保護基に適当な開裂方法も、本明細書中の前に開示されている。具体的には、適当な保護基は、酸に触媒される加水分解下、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下のような慣用的な反応条件下で開裂されうる tert−ブトキシカルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基である。
【０１３５】
（ｆ）Ｑ1、Ｒ1またはＱ2が、（１−６Ｃ）アルコキシまたは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基または（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1、Ｒ1またはＱ2が、適宜、ヒドロキシ基または第一級または第二級アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下におけるアルキル化。
【０１３６】
適当なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシまたは置換アルコキシへのアルキル化について、またはアミノのアルキルアミノまたは置換アルキルアミノへのアルキル化について当該技術分野において知られているいずれかの物質、例えば、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下、本明細書中の前に定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中、そして例えば、１０〜１４０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度での、アルキルまたは置換アルキルハライド、例えば、（１−６Ｃ）アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージド、または置換（１−６Ｃ）アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージドである。
【０１３７】
好都合には、Ｑ1、Ｒ1またはＱ2が（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、還元的アミノ化反応を用いることができる。例えば、Ｑ1、Ｒ1またはＱ2がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｎ−Ｈ基を含有する該当する化合物を、適当な還元剤の存在下においてホルムアルデヒドと反応させることができる。適当な還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、または好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ水素化物である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤のためのテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、そして例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムのようなあまり強力でない還元剤のための塩化メチレンまたはメタノールおよびエタノールのような非プロトン性溶媒中で行われる。反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１３８】
（ｇ）Ｑ1、Ｒ1またはＱ2が、アミノヒドロキシ二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシまたは３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシなど）を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1、Ｒ1またはＱ2がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物と、ヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応。
【０１３９】
この反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下および例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１４０】
（ｈ）式VII
【０１４１】
【化３９】
0003774438.tif 000028
【０１４２】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱ2は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式
Ｑ1ＺＨ
（式中、Ｑ1およびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下における反応後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
【０１４３】
この反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下および例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、５０℃またはその付近の温度で行われる。
【０１４４】
（ｉ）Ｑ1、Ｒ1またはＱ2がアミノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（３−ピペリジノプロポキシ、３−メチルアミノプロポキシまたは３−ジメチルアミノプロポキシなど）を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｑ1、Ｒ1またはＱ2がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物と、ヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応。
【０１４５】
この反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下および１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１４６】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、このキナゾリン誘導体と適当な酸との反応により、慣用法を用いて得ることができる。
【０１４７】
バイオアッセイ
次の検定を用いて、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としての、ｃ−Ｓｒｃでトランスフェクションされた線維芽細胞の増殖の in vitro 阻害剤としての、Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞の移動の in vitro 阻害剤としての、およびＡ５４９組織の異種移植片のヌードマウス中での成長の in vivo 阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【０１４８】
（ａ）in vitro 酵素検定
酵素ｃ−Ｓｒｃキナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なエリザ（Elisa）検定を用いて評価した。
【０１４９】
基質溶液［０．２ｍｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中のポリアミノ酸Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（Sigma  Catalogue No. Ｐ０２７５）の２０μｇ／ｍｌ溶液１００μｌ］を、多数の Nunc ９６ウェルイムノプレート（Catalogue No. ４３９４５４）の各ウェルに加え、これらプレートを密封し、４℃で１６時間貯蔵した。過剰の基質溶液を棄て、ウシ血清アルブミンのアリコート（ＢＳＡ；ＰＢＳ中５％溶液１５０μｌ）を、基質で被覆された各検定ウェル中に入れ、周囲温度で１時間インキュベートして、非特異的結合をブロックした。これら検定プレートウェルを、順次、０．０５％ｖ／ｖ Tween ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）でおよび Hepes ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ，３００μｌ／ウェル）で洗浄後、ブロッティング乾燥させた。
【０１５０】
各々の試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、蒸留水で希釈して一連の希釈を行った（１００μＭ〜０．００１μＭ）。試験化合物の各希釈からの一部分（２５μｌ）を、それら洗浄された検定プレート中のウェルに入れた。“全（total）”対照ウェルには、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯを入れた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ；４０μＭ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（８０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰ不含の塩化マグネシウムが入った“ブランク”対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。
【０１５１】
活性ヒトｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞中で発現された組換え酵素；Upstate Biotechnology Inc. 製品１４−１１７より入手される）を、使用直前に、１００ｍＭ Hepes ｐＨ７．４緩衝液、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭジチオトレイトールおよび０．０２％ＢＳＡを含んでなる酵素希釈剤で１：１０，０００の倍率まで希釈した。反応を開始するために、新たに希釈された酵素のアリコート（５０μｌ）を各ウェルに加え、これらプレートを周囲温度で２０分間インキュベートした。各ウェル中の上澄み液を棄て、これらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc. 製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：６０００の倍率まで希釈し、各ウェルに加えた。これらプレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を棄て、各々のウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体（Amersham Catalogue No. ＮＸＡ９３１；１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５００の倍率まで希釈し、各ウェルに加えた。これらプレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を棄て、これらウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。
【０１５２】
ＰＣＳＢカプセル（Sigma Catalogue No. Ｐ４９２２）を、蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解させて、０．０３％過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸クエン酸ｐＨ５緩衝液（５０ｍＭ）を与えた。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、５０ｍｇ錠剤の２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；Boehringer Catalogue No. １２０４５２１）と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。これらプレートを、プレート読み取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定される“全”対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、周囲温度で２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰ不含）および“全”（化合物不含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１５３】
（ｂ）ｃ−ＳｒｃでトランスフェクションされたＮＩＨ３Ｔ３（ｃ−ｓｒｃ  ３Ｔ３）線維芽細胞の in vitro 増殖検定
この検定で、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）で安定してトランスフェクションされた National Institute of Health（ＮＩＨ）マウス３Ｔ３線維芽細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１５４】
Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73 によって記載されたのと同様の手順を用いて、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）でトランスフェクションさせた。得られたｃ−Ｓｒｃ３Ｔ３細胞を、典型的には、０．９％塩化ナトリウム水溶液中にダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Sigma）＋０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを含んでなる検定培地が各々入っている９６ウェル組織培養処理済み透明検定プレート（Costar）中に、細胞１．５ｘ１０4個／ウェルで播種した。これらプレートを、給湿（７．５％ＣＯ2：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートした。
【０１５５】
試験化合物をＤＭＳＯ中に可溶化させて、１０ｍＭ原液を形成した。この原液のアリコートを、上記のＤＭＥＭ培地で希釈し、適当なウェルに加えた。連続希釈を行って、一定範囲の試験濃度を与えた。試験化合物を加えていない対照ウェルを、各々のプレートに含めた。これらプレートを、給湿（７．５％ＣＯ2：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートした。
【０１５６】
ＢｒｄＵ標識用試薬（Boehringer Mannheim Catalogue No. ６４７２２９）を、０．５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中で１：１００の倍率まで希釈し、アリコート（２０μｌ）を各ウェルに加えて、１０μＭの最終濃度とした。これらプレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地を傾瀉した。変性用溶液（FixDenat 溶液，Boehringer Mannheim Catalogue No. ６４７２２９；５０μｌ）を各ウェルに加え、これらプレートを、プレート振とう機上に周囲温度で４５分間置いた。上澄みを傾瀉し、これらウェルをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Boehringer Mannheim Catalogue No. ６４７２２９）を、１％ＢＳＡおよび０．０２５％乾燥脱脂乳（Marvel（登録商標）, Premier Beverages, Stafford, GB）を含有するＰＢＳ中で１：１００の倍率まで希釈し、得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。これらプレートを、プレート振とう機上に周囲温度で９０分間置いた。これらウェルをＰＢＳ（ｘ５）で洗浄して、非結合抗体複合体を確実に除去した。プレートをブロッティング乾燥させ、テトラメチルベンジジン基質溶液（Boehringer Mannheim Catalogue No. ６４７２２９；１００μｌ）を各ウェルに加えた。これらプレートをプレート振とう機上で静かに撹拌したが、１０〜２０分間の間に発色があった。これらウェルの吸光度を６９０ｎｍで測定した。各試験化合物の一定範囲の濃度での細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗増殖ＩＣ50値を導いた。
【０１５７】
（ｃ）in vitro 微小滴移動検定
この検定で、付着性哺乳動物細胞系、例えば、ヒト腫瘍細胞系Ａ５４９の移動を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１５８】
１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミンおよび０．３％アガロース（Difco Catalogue No. ０１４２−０１）を含有するＲＰＭＩ培地（Sigma）を、水浴中で３７℃に加温した。２％水性寒天原液をオートクレーブ処理し、４２℃で貯蔵した。この寒天溶液のアリコート（１．５ｍｌ）を、ＲＰＭＩ培地（１０ｍｌ）に使用直前に加えた。Ａ５４９細胞（受託番号ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１８５）を、その培地中に２ｘ１０7個／ｍｌの細胞濃度で懸濁させ、３７℃の温度で維持した。
【０１５９】
この細胞／アガロース混合物の小滴（２μｌ）を、多数の組織培養処理されていない９６ウェル平底微量滴定プレート（Bibby Sterilin Catalogue No. ６４２０００）の各ウェルの中央にピペットで入れた。これらプレートを氷上に短時間置いて、アガロース含有小滴のゲル化を促した。４℃まで冷却された培地のアリコート（９０μｌ）を、それら微小滴を乱さないように注意して各ウェルに入れた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から、上記のようなＲＰＭＩ培地を用いて希釈した。希釈された試験化合物のアリコート（１０μｌ）を、再度微小滴を乱さないように注意してこれらウェルに入れた。これらプレートを、給湿（７．５％ＣＯ2：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で約４８時間インキュベートした。
【０１６０】
移動を目視評価し、そして移動距離を寒天小滴の縁に戻って測定した。移動阻害ＩＣ50は、平均移動測定値を試験化合物濃度に対してプロットすることによって導いた。
【０１６１】
（ｄ）in vivo Ａ５４９異種移植片成長検定
この試験で、無胸腺ヌードマウス（Alderley Park ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として成長するＡ５４９ヒト癌腫の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（Beckton Dickinson Catalogue No. ４０２３４）中の合計約５ｘ１０6個のＡ５４９細胞を、各々の試験マウスの左側腹部に皮下注射し、得られた腫瘍を約１４日間成長させた。腫瘍サイズを週に２回、カリパスを用いて測定し、理論上の体積を計算した。被験動物は、ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照群および処置群を与えるように選択した。試験化合物を、１％ポリソルベートビヒクル中のボールミル磨砕懸濁液として調製し、１日１回約２８日間経口投与した。腫瘍成長への作用を評価した。
【０１６２】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想されるように構造的変化とともに異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の一つまたはそれより多くにおいて次の濃度または用量で示されることがありうる。
【０１６３】
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲内のＩＣ50；
試験（ｂ）：例えば、０．０１〜２０μＭの範囲内のＩＣ50；
試験（ｃ）：例えば、０．０１〜２５μＭの範囲内の活性；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
【０１６４】
生理学的に許容し得ない毒性は、試験（ｄ）において、本発明の試験された化合物の有効量では認められなかった。したがって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に明記される投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒物学的作用は考えられない。
【０１６５】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、口中錠、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として）、または直腸投与用の坐剤として適した形であってよい。
【０１６７】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定する組成物は、例えば、１種類またはそれより多い着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１６８】
１種類またはそれより多い賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与経路に依って必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定する製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性成分（より適当には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１６９】
式Ｉの化合物の治療または予防目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医薬慣例にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１７０】
式Ｉの化合物を治療または予防目的に用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、特に、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的には、単位剤形は、０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１７１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７２】
上述のように、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの優先的な役割は、限局性腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤および転移性腫瘍成長の開始の段階によって進行するのに必ず必要とされる細胞運動性を調節することである。本発明者は、本発明のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有するということを発見したが、それは、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの一つまたはそれより多くの阻害によって得られると考えられる。
【０１７３】
したがって、本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍薬として、詳しくは、転移性腫瘍成長の阻害をもたらす哺乳動物癌細胞の運動性、播種および浸潤性の選択的阻害剤として価値がある。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗浸潤薬として価値がある。特に、本発明の化合物は、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような多数の非受容体チロシンキナーゼの一つまたはそれより多くの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は、酵素ｃ−Ｓｒｃの阻害によって単独でまたは一部分媒介される腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる、すなわち、これら化合物は、このような処置を必要としている温血動物においてｃ−Ｓｒｃ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、充実性腫瘍疾患の予防または処置において有用であると考えられる。
【０１７４】
したがって、本発明のこの側面により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬として用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置で用いるための薬剤の製造における本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７８】
本発明のもう一つの側面により、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置で用いるための薬剤の製造における本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
本発明のもう一つの側面により、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害作用を提供する場合に用いるための薬剤の製造における本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１８１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害作用を提供する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８２】
本明細書中の前に定義の抗浸潤処置は、単独療法として用いてよいし、または本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を行ってよい。このような化学療法には、抗腫瘍薬の次のカテゴリーの一つまたはそれより多くが含まれうる。
【０１８３】
（ｉ）他の抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ii）医学腫瘍学において用いられる抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗剤、または例えば、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸などの欧州特許出願第５６２７３４号に開示された好ましい代謝拮抗物質の一つ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシンのようなもの；
（iii）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような増殖因子には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；および
（ｖ）抗血管新生薬であって、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示された化合物などの血管上皮増殖因子を阻害するもの、および他の機構によって作用するもの（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの。
【０１８４】
このような共同処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは個別の投与によって達せられうる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその認可された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１８５】
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
【０１８６】
式Ｉの化合物は、主に、温血動物（ヒトを含めた）で用いるための治療薬として価値があるが、それらは、ｃ−Ｓｒｃの作用を阻害することが必要とされる時も常に有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理物質の探求において用いるための薬理標準として有用である。
【０１８７】
本発明をここで、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）作業は、特に断らない限り、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内でおよびアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行ったし、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手される Merck Kieselgel シリカ（製品９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（製品９３０３）逆相シリカ上で行ったし、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えば、Dynamax Ｃ−１８  ６０Å分離用逆相カラム上で行った；
（iv）収率は、与えられている場合、必ずしも達成しうる最大値ではない；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物は、納得のいく微量分析を有するが、それらの構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認された；高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得られたが、適当な場合、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強さで操作する Jeol ＪＮＭ  ＥＸ４００分光計、３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Varian Gemini ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Bruker ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の略語、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いている；
（vi）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）融点は補正されていないが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独のまたは混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（viii）次の略語を用いている。
【０１８８】
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１８９】
【実施例】
実施例１
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．２０８ｇ）を、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．２ｇ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1117；０．１３１ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２３７ｇ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の撹拌混合物に滴加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．１２ｇ）を生じた。
【０１９０】
【化４０】
0003774438.tif 000029
【０１９１】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
３，５−ジメトキシアニリン塩酸塩（５４．７ｇ）、塩化オキサリル（５４ｍｌ）およびメタノール（５００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１．５時間還流させた。この混合物を周囲温度まで冷却した。沈澱を単離し、順次、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４，６−ジメトキシ−２，３−ジオキソインドリン（５５ｇ）を生じた。
【０１９２】
【化４１】
0003774438.tif 000030
【０１９３】
過酸化水素（水中３０％溶液，３０ｍｌ）を、４，６−ジメトキシ−２，３−ジオキソインドリン（２７ｇ）の濃水酸化ナトリウム水溶液（３３％，２２０ｍｌ）中撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。氷を加え、そしてこの混合物の塩基性度を濃塩酸水溶液の添加によってｐＨ９まで減少させた後、氷酢酸の添加によって混合物をｐＨ３．５まで酸性にした。得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸（１５．９ｇ）を生じた。
【０１９４】
【化４２】
0003774438.tif 000031
【０１９５】
Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708 によって記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−４−トルエンスルホンアミド（３１ｇ）、エタノール（２００ｍｌ）および飽和水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）の混合物からジアゾメタンを生じさせ、そして０℃まで冷却された塩化メチレン（２８０ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸（１５．９ｇ）溶液中に通気した。得られた反応混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンを溶離剤として用いて精製した。このようにして、２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸メチル（１６．２ｇ）を得た。
【０１９６】
【化４３】
0003774438.tif 000032
【０１９７】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸メチル（１６ｇ）、酢酸ホルムアミジン（２４ｇ）および２−メトキシエタノール（３３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして出発物質が全て反応するまで加熱して還流させた。混合物を蒸発させ、残留物を水（１００ｍｌ）下で摩砕した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１４．５ｇ）を生じた。
【０１９８】
【化４４】
0003774438.tif 000033
【０１９９】
そのようにして得られた物質の一部分（０．３５ｇ）、塩化ホスホリル（０．９５ｍｌ）およびアセトニトリル（８ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２時間還流させた。混合物を０℃まで冷却し、イソプロパノール（８ｍｌ）および２−クロロ−５−メトキシアニリン（０．３２１ｇ）を順次加えた。得られた混合物を加熱して１．５時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈澱を濾過し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（０．３６５ｇ）を得た。
【０２００】
【化４５】
0003774438.tif 000034
【０２０１】
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２．５ｇ）、ピリジン塩酸塩（０．７６ｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して９時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、そして重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって混合物をｐＨ１０まで塩基性にした。得られた固体沈澱を単離し、順次、水、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下において５０℃で一晩乾燥させた。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２．１ｇ）を得た。
【０２０２】
【化４６】
0003774438.tif 000035
【０２０３】
実施例２
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な５−ヒドロキシキナゾリンを適当なアルコールと反応させて、表Ｉに記載の化合物を生じた。
【０２０４】
【表１】
0003774438.tif 000036
【０２０５】
0003774438.tif 000037
【０２０６】
0003774438.tif 000038
【０２０７】
注記
［１］  この反応生成物を、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕し、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０２０８】
【化４７】
0003774438.tif 000039
【０２０９】
出発物質として用いられた１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジンは、次のように製造した。
３−ブロモプロパノール（２０ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２９ｍｌ）、炭酸カリウム（８３ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２０時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を蒸留によって精製して、必要な出発物質を油状物として生じた。
【０２１０】
【化４８】
0003774438.tif 000040
【０２１１】
［２］  この反応生成物を、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの混合物中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０２１２】
【化４９】
0003774438.tif 000041
【０２１３】
［３］  この反応生成物を、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの混合物中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０２１４】
【化５０】
0003774438.tif 000042
【０２１５】
出発物質として用いられたＮ−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンは、次のように製造した。
３−クロロプロパノール（６６ｇ）、ピロリジン（５０ｇ）、炭酸カリウム（１４５ｇ）およびアセトニトリル（１Ｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２０時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を蒸留によって精製して、必要な出発物質を油状物（６２ｇ）として生じた。
【０２１６】
【化５１】
0003774438.tif 000043
【０２１７】
［４］  この生成物は、反応混合物から、追加の塩化メチレンの添加によって沈澱させた。生成物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた生成物は、次のデータを与えた。
【０２１８】
【化５２】
0003774438.tif 000044
【０２１９】
出発物質として用いられたＮ1−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾールは、Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503. に開示された手順にしたがって製造した。
【０２２０】
［５］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２２１】
【化５３】
0003774438.tif 000045
【０２２２】
出発物質として用いられた７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンは、次のように製造した。
３，５−ジベンジルオキシアニリン塩酸塩（J. Org. Chem., 1975, 40, 1556；１０ｇ）および塩化オキサリル（１５ｍｌ）の混合物を、１７０℃まで３時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、メタノール（４５ｍｌ）を加え、混合物を加熱して１時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱を単離し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、４，６−ジベンジルオキシ−２，３−ジオキソインドリン（８．８ｇ）を生じた。
【０２２３】
【化５４】
0003774438.tif 000046
【０２２４】
過酸化水素（水中３０％溶液，１３ｍｌ）を、７０℃まで加熱された濃水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌの水中に２２．３ｇ）中の４，６−ジベンジルオキシ−２，３−ジオキソインドリン（１４．３ｇ）の撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌後、周囲温度まで冷却した。氷を加え、そしてこの混合物の塩基性度を２Ｎ水性塩酸の添加によってｐＨ９まで減少させた後、氷酢酸の添加によって混合物をｐＨ３．７まで酸性にした。得られた沈澱を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２−アミノ−４，６−ジベンジルオキシ安息香酸（８ｇ）を生じた。
【０２２５】
【化５５】
0003774438.tif 000047
【０２２６】
Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708 によって記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−４−トルエンスルホンアミド（１１．５ｇ）、エタノール（６０ｍｌ）および飽和水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の混合物からジアゾメタンを生じさせ、そして０℃まで冷却された塩化メチレン（１７０ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジベンジルオキシ安息香酸（８ｇ）の溶液中に通気した。得られた反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、２−アミノ−４，６−ジベンジルオキシ安息香酸メチル（７．７ｇ）を得た。
【０２２７】
【化５６】
0003774438.tif 000048
【０２２８】
２−アミノ−４，６−ジベンジルオキシ安息香酸メチル（７．７ｇ）、酢酸ホルムアミジン（７．２ｇ）および２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして出発物質が全て反応するまで加熱して還流させた。混合物を蒸発させ、残留物を水（６０ｍｌ）下で摩砕した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５，７−ジベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．８ｇ）を生じた。
【０２２９】
【化５７】
0003774438.tif 000049
【０２３０】
そのようにして得られた物質の一部分（６ｇ）、塩化ホスホリル（１．７２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．３ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２時間還流させた。混合物を蒸発させ、残留物およびイソプロパノール（８０ｍｌ）の混合物を１０℃まで冷却し、そして２−クロロ−５−メトキシアニリン（３．４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を加熱して１．５時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジベンジルオキシキナゾリン塩酸塩（６．３５ｇ）を得た。
【０２３１】
【化５８】
0003774438.tif 000050
【０２３２】
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジベンジルオキシキナゾリン塩酸塩（４．３ｇ）、ピリジン塩酸塩（０．９４ｇ）およびピリジン（９０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して９時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を水下で摩砕した。得られた固体沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。次に、この物質をメタノール下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（３．１ｇ）を得た。
【０２３３】
【化５９】
0003774438.tif 000051
【０２３４】
［６］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２３５】
【化６０】
0003774438.tif 000052
【０２３６】
［７］  この反応生成物を、ジエチルエーテル下で摩砕し、イソプロパノール中の６．３Ｍ塩化水素溶液を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じたが、これは次のデータを与えた。
【０２３７】
【化６１】
0003774438.tif 000053
【０２３８】
出発物質として用いられた４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンは、次のように製造した。
５−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９６／０９２９４号，28および29頁；２．１ｇ）、塩化ホスホリル（１．２３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させた。残留物をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして２−ブロモ−５−メトキシアニリン（J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 11797；２．４５ｇ）およびイソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液（０．３３ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．８ｇ）を得た。
【０２３９】
【化６２】
0003774438.tif 000054
【０２４０】
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．５ｇ）、ピリジン塩酸塩（２ｇ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、その混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液の添加によってｐＨ１１まで塩基性にし、１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（２．１５ｇ）を得た。
【０２４１】
【化６３】
0003774438.tif 000055
【０２４２】
［８］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
【０２４３】
【化６４】
0003774438.tif 000056
【０２４４】
出発物質として用いられた３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロパン−１−オールは、次のように製造した。
３−アミノプロパン−１−オール（０．６５０ｍｌ）およびジビニルスルホン（１ｇ）の混合物を、１１０℃まで４５分間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却させ、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロパン−１−オール（０．８ｇ）を得た。
【０２４５】
【化６５】
0003774438.tif 000057
【０２４６】
［９］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７２および４７４。
【０２４７】
出発物質として用いられた１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジンは、次のように製造した。
２−ブロモエタノール（２．３６ｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｇ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンおよびアセトンの混合物下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、必要な出発物質を油状物（０．８７ｇ）として生じた。
【０２４８】
【化６６】
0003774438.tif 000058
【０２４９】
［１０］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
【０２５０】
【化６７】
0003774438.tif 000059
【０２５１】
［１１］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
【０２５２】
【化６８】
0003774438.tif 000060
【０２５３】
出発物質として用いられたＮ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールは、J. Med. Chem., 1993, 25, 4052 に開示された手順にしたがって製造した。
［１２］  ４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンは、他の反応成分を一緒に０℃で１時間撹拌した後に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じたが、これは次のデータを与えた。
【０２５４】
【化６９】
0003774438.tif 000061
【０２５５】
［１３］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
【０２５６】
【化７０】
0003774438.tif 000062
【０２５７】
［１４］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
【０２５８】
【化７１】
0003774438.tif 000063
【０２５９】
［１５］  上の注記［７］に記載されたのと同様の処理を用いて、生成物を二塩酸塩として得たが、これは次のデータを与えた。
【０２６０】
【化７２】
0003774438.tif 000064
【０２６１】
出発物質として用いられた４−（２，５−ジクロロアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンは、次のように製造した。
５−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．８ｇ）、塩化ホスホリル（１．０３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させた。残留物をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして２，５−ジクロロアニリン（１．９５ｇ）およびイソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液（０．３３ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２，５−ジクロロアニリノ）−５−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．２ｇ）を得た。
【０２６２】
【化７３】
0003774438.tif 000065
【０２６３】
４−（２，５−ジクロロアニリノ）−５−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．２ｇ）、ピリジン塩酸塩（２．１ｇ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、その混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液の添加によってｐＨ１１まで塩基性にし、１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２，５−ジクロロアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（１．３ｇ）を得た。
【０２６４】
【化７４】
0003774438.tif 000066
【０２６５】
［１６］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２６６】
【化７５】
0003774438.tif 000067
【０２６７】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンは、次のように製造した。
５−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１ｇ）、塩化ホスホリル（１．２３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させた。残留物をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして２−クロロ−５−メトキシアニリン（１．９ｇ）およびイソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液（０．３３ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４ｇ）を得た。
【０２６８】
【化７６】
0003774438.tif 000068
【０２６９】
そのようにして得られた物質、ピリジン塩酸塩（１．１ｇ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、その混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液の添加によってｐＨ１１まで塩基性にし、１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（１．４ｇ）を得た。
【０２７０】
【化７７】
0003774438.tif 000069
【０２７１】
出発物質として用いられたＮ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタノールは、次のように製造した。
ジ−tert−ブチル  ジカーボネート（４１．７ｇ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）中溶液を、氷浴中で０〜５℃まで冷却された酢酸エチル（１５０ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸エチル（３０ｇ）の撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。その混合物を水（３００ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離し、順次、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４８ｇ）を得た。
【０２７２】
【化７８】
0003774438.tif 000070
【０２７３】
そのようにして得られた物質のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１３３ｍｌ）を滴加した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を順次加え、その混合物を１５分間撹拌した。得られた混合物を、珪藻土を介して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタノール（３６．３ｇ）を得た。
【０２７４】
【化７９】
0003774438.tif 000071
【０２７５】
［１７］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２７６】
【化８０】
0003774438.tif 000072
【０２７７】
出発物質として用いられた４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンは、５−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンから、２−ブロモ−５−メトキシアニリンを２−クロロ−５−メトキシアニリンの代わりに用いたことを除いてすぐ上の注記［１６］の部分に記載されたのと同様の手順を用いて製造した。
【０２７８】
［１８］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２７９】
【化８１】
0003774438.tif 000073
【０２８０】
［１９］  この反応生成物を、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕し、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０２８１】
【化８２】
0003774438.tif 000074
【０２８２】
出発物質として用いられた４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
出発物質の製造に関する実施例１の部分の最後から２番目の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３ｇ）を塩化ホスホリル（１．５ｍｌ）と反応させ、得られた生成物を２−ブロモ−５−メトキシアニリン（３．５３ｇ）と反応させた。このようにして、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（５ｇ）を得た。
【０２８３】
【化８３】
0003774438.tif 000075
【０２８４】
そのようにして得られた物質、ピリジン塩酸塩（１．４ｇ）およびピリジン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して６時間還流させた。追加分（２．８ｇ）のピリジン塩酸塩を少量ずつ加え、混合物を加熱して更に１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。そのようにして得られた物質を水下で摩砕した。沈澱を単離し、塩化メチレン（１００ｍｌ）で１時間洗浄した。固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（３９ｇ）を得た。
【０２８５】
【化８４】
0003774438.tif 000076
【０２８６】
［２０］  ４−ヒドロキシテトラヒドロピランを適当なアルコールとして用いた。生成物は次のデータを与えた。
【０２８７】
【化８５】
0003774438.tif 000077
【０２８８】
［２１］  この反応生成物をジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（０．１ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じたが、これは次のデータを与えた。
【０２８９】
【化８６】
0003774438.tif 000078
【０２９０】
［２２］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２９１】
【化８７】
0003774438.tif 000079
【０２９２】
［２３］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２９３】
【化８８】
0003774438.tif 000080
【０２９４】
［２４］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２９５】
【化８９】
0003774438.tif 000081
【０２９６】
［２５］  この生成物は、次のデータを与えた。
【０２９７】
【化９０】
0003774438.tif 000082
【０２９８】
［２６］  この反応生成物を、メタノール（数滴）を含有する塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（２当量）を加えた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩（０．１３５ｇ）として生じた。
【０２９９】
【化９１】
0003774438.tif 000083
【０３００】
［２７］  この反応生成物を混合物下で摩砕し、イソプロパノール中の５Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０３０１】
【化９２】
0003774438.tif 000084
【０３０２】
出発物質として用いられた４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
塩化ホスホリル（２．７ｍｌ）を、５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物に滴加し、得られた混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させた。このようにして、４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリンを得、これを更に精製することなく用いた。そのようにして得られた物質をイソプロパノール（１４ｍｌ）中に懸濁させ、そして６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（実施例１７の注記［３０］；０．９１５ｇ）およびイソプロパノール中の５Ｎ塩化水素溶液（０．９７ｍｌ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、９０℃まで１．５時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物中に溶解させ、飽和メタノール性アンモニア溶液を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５，７−ジメトキシキナゾリン（１．３６ｇ）を得た。
【０３０３】
【化９３】
0003774438.tif 000085
【０３０４】
ピリジン（０．５４ｍｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解させ、イソプロパノール中の５Ｎ塩化水素溶液（１．３４ｍｌ）を加えた。数分後、混合物を蒸発させた。ピリジン（２４ｍｌ）を加えた後、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５，７−ジメトキシキナゾリン（１．２ｇ）を加え、その反応混合物を１２５℃まで６時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびアセトニトリルの７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．７２ｇ）を得た。
【０３０５】
【化９４】
0003774438.tif 000086
【０３０６】
［２８］  この反応生成物を混合物下で摩砕し、イソプロパノール中の５Ｍ塩化水素溶液を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０３０７】
【化９５】
0003774438.tif 000087
【０３０８】
実施例３
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．１１ｇ）、２−ブロモ−５−メトキシアニリン塩酸塩（０．０９９ｇ）およびイソプロパノール（８ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３０分間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を最小容量のイソプロパノール下で摩砕した。得られた固体を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物を二塩酸塩（０．０６ｇ）として得た。この物質の試料を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物を遊離塩基の形で生じた。
【０３０９】
【化９６】
0003774438.tif 000088
【０３１０】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
ピリジン（４０ｍｌ）を、０℃まで冷却された臭化マグネシウム（３．６ｇ）に滴加した。５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４ｇ）を加え、その混合物を加熱して１５分間還流させた。混合物を蒸発させ、残留物を、氷酢酸（１２ｍｌ）および水（８０ｍｌ）の混合物下で１０分間撹拌した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥させた。このようにして、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．７５ｇ）を得た。
【０３１１】
【化９７】
0003774438.tif 000089
【０３１２】
そのようにして得られた物質の一部分（１．８ｇ）を、水素化ナトリウム（ＴＨＦで洗浄された鉱油中の６０％分散液０．７９ｇ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）中撹拌懸濁液に加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ピバル酸クロロメチル（１．６２ｍｌ）を滴加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷酢酸（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、周囲温度で５分間撹拌した。得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。その固体をペンタン下で摩砕し、単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．５ｇ）を得た。
【０３１３】
【化９８】
0003774438.tif 000090
【０３１４】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．７ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液を、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペラジン（０．６７５ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の５℃まで冷却された撹拌混合物に加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１０：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７５ｇ）を生じた。
【０３１５】
【化９９】
0003774438.tif 000091
【０３１６】
そのようにして得られた物質および飽和メタノール性アンモニア溶液（１００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．８５５ｇ）を得た。
【０３１７】
【化１００】
0003774438.tif 000092
【０３１８】
７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．６５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ）、四塩化炭素（０．４５ｍｌ）および塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２時間還流させた。混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１０：９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質をペンタン下で摩砕し、得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．５ｇ）を得た。
【０３１９】
【化１０１】
0003774438.tif 000093
【０３２０】
実施例４
実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な４−クロロキナゾリンを適当なアニリンと反応させて、表IIに記載の化合物を生じた。
【０３２１】
【表２】
0003774438.tif 000094
【０３２２】
注記
［１］  この反応生成物を二塩酸塩として得、これから、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基を単離した。この遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０３２３】
【化１０２】
0003774438.tif 000095
【０３２４】
［２］  この反応生成物を二塩酸塩として得た。
【０３２５】
【化１０３】
0003774438.tif 000096
【０３２６】
出発物質として用いられた４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシアニリンは、次のように製造した。
６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）を、５℃まで冷却されたメタノール（２００ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（J. Med. Chem., 1999, 42, 5369；２５ｇ）の撹拌溶液に滴加した。その反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。１２Ｎ塩酸水溶液（８．５ｍｌ）を加え、混合物を蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（１８．５ｇ）を生じた。
【０３２７】
【化１０４】
0003774438.tif 000097
【０３２８】
硫酸ジメチル（１０．５ｍｌ）を、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（１４ｇ）、炭酸カリウム（１３ｇ）およびＤＭＦ（７０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、その反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、得られた沈澱を単離し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた固体を、塩化メチレンと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１４．１ｇ）を生じた。
【０３２９】
【化１０５】
0003774438.tif 000098
【０３３０】
そのようにして得られた物質、酸化白金（０．５ｇ）およびエタノール（２５０ｍｌ）の混合物を、１．２気圧の水素下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンを溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシアニリン（８．５ｇ）を得た。
【０３３１】
【化１０６】
0003774438.tif 000099
【０３３２】
［３］  この反応生成物を二塩酸塩として得た。
【０３３３】
【化１０７】
0003774438.tif 000100
【０３３４】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、実施例１９の注記［６］に記載されている。
【０３３５】
［４］  この反応生成物を二塩酸塩として得、これから、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基を単離した。この遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０３３６】
【化１０８】
0003774438.tif 000101
【０３３７】
［５］  この反応生成物を二塩酸塩として得、これから、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基を単離した。この遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０３３８】
【化１０９】
0003774438.tif 000102
【０３３９】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
１２Ｎ塩酸水溶液（７．５ｍｌ）および水（９０ｍｌ）の混合物中の３，５−ジフルオロアニリン（１０．８ｇ）溶液を、抱水クロラール（９．２ｍｌ）、硫酸ナトリウム十水和物（２４０ｇ）および水（２１０ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．６ｇ）の水（９０ｍｌ）中溶液を加え、その混合物を１２０℃まで４５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱を単離し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を、濃硫酸（６０ｍｌ）に加え、その混合物を撹拌し、８０〜９０℃まで１０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、氷および水の１：１混合物（６００ｍｌ）上に注いだ。沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥させて、４，６−ジフルオロ−２，３−ジオキソインドリン（１４ｇ）を生じた。
【０３４０】
【化１１０】
0003774438.tif 000103
【０３４１】
過酸化水素（水中３５％溶液，２３ｍｌ）を、７０℃まで加熱された濃水酸化ナトリウム水溶液（３３％，１１５ｍｌ）中の４，６−ジフルオロ−２，３−ジオキソインドリン（１４ｇ）撹拌溶液に滴加した。その混合物を７０℃まで１５分間加熱した。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして濃塩酸水溶液の添加によって混合物をｐＨ４まで酸性にした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（１２ｇ）を生じた。
【０３４２】
【化１１１】
0003774438.tif 000104
【０３４３】
アゾジカルボン酸ジエチル（２６．７ｍｌ）を、２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（２６．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（４５ｇ）、メタノール（９ｍｌ）および塩化メチレン（３５０ｍｌ）の５℃まで冷却された撹拌混合物に滴加した。その混合物を周囲温度まで暖め、２時間撹拌した。反応混合物を、シリカを充填したクロマトグラフィーカラム上に注ぎ、塩化メチレンで溶離した。このようにして、２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸メチル（２５．２ｇ）を得た。
【０３４４】
【化１１２】
0003774438.tif 000105
【０３４５】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸メチル（４７ｇ）、酢酸ホルムアミジン（７９ｇ）および２−メトキシエタノール（７５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１０時間還流させた。追加分（２６ｇ）の酢酸ホルムアミジンを加え、混合物を加熱して更に２．５時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでおよび水で洗浄し、真空下において五酸化リン上で乾燥させた。濾液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。２回のバッチの固体を一緒にし、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３．７ｇ）を得た。
【０３４６】
【化１１３】
0003774438.tif 000106
【０３４７】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．６ｇ）を、５℃まで冷却されたＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７８ｇ）溶液に少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、１５分間撹拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして激しく撹拌しながら氷酢酸を加えて、混合物をｐＨ５まで酸性にした。得られた固体を単離し、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．１ｇ）を得た。
【０３４８】
【化１１４】
0003774438.tif 000107
【０３４９】
７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、塩化ホスホリル（４ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させて、４−クロロ−７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０３５０】
［６］  ２，３−エチレンジオキシアニリン（J. Med. Chem., 1995, 38, 4044）を出発物質として用いた。反応生成物を二塩酸塩として得た。
【０３５１】
【化１１５】
0003774438.tif 000108
【０３５２】
［７］  この反応生成物を二塩酸塩として得、これから、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基を単離した。この遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０３５３】
【化１１６】
0003774438.tif 000109
【０３５４】
［８］  反応物は、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび２，３−エチレンジオキシアニリンであった。この反応混合物からの沈澱を単離し、順次、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液中に溶解させ、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた反応生成物を二塩酸塩として得た。
【０３５５】
【化１１７】
0003774438.tif 000110
【０３５６】
出発物質として用いられた５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンは、実施例３３に記載されている。
【０３５７】
実施例５
４−（５−クロロナフト−１−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩
４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．０８ｇ）、５−クロロ−１−ナフチルアミン（０．０５５ｇ）、イソプロパノール中の６．２Ｍ塩化水素（０．０４４ｍｌ）およびイソプロパノール（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１２９ｇ）を得、この一部分を飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、遊離塩基を生じた。
【０３５８】
【化１１８】
0003774438.tif 000111
【０３５９】
実施例６
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンを、７−アミノ−３−クロロベンゾフランと反応させて標題化合物を生じ、この一部分を飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、遊離塩基を生じた。
【０３６０】
【化１１９】
0003774438.tif 000112
【０３６１】
出発物質として用いられた７−アミノ−３−クロロベンゾフランは、次のように製造した。
１８℃で冷却された氷酢酸（１２ｍｌ）中の７−ニトロベンゾフラン（１．２ｇ）溶液中に、塩素ガスを３０分間通気した。得られた混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水とに分配した。有機層を、順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランス混合物の２，３−ジクロロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランを生じた。そのようにして得られた物質を、エタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてエタノール中０．８Ｍ水酸化カリウム溶液（２．７ｍｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で７５分間撹拌した。混合物を蒸発させてエタノールを除去した。残留物を水で希釈し、その混合物を濃塩酸の添加によってｐＨ２まで酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。このようにして、３−クロロ−７−ニトロベンゾフラン（０．７ｇ）を得た。
【０３６２】
【化１２０】
0003774438.tif 000113
【０３６３】
ヒドラジン水和物（０．０４９ｍｌ）およびラネー・ニッケル（０．０１ｇ）のメタノール（２ｍｌ）中懸濁液を、６０℃まで加熱し、そして３−クロロ−７−ニトロベンゾフラン（０．０４ｇ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物に滴加した。得られた混合物を加熱して１０分間還流させ、濾過し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび石油エーテルの１：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、３−クロロ−７−アミノベンゾフラン（０．０２１ｇ）を得た。
【０３６４】
【化１２１】
0003774438.tif 000114
【０３６５】
実施例７
４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンを、２，３−メチレンジオキシアニリン（J. Med. Chem., 1979, 22, 1354）と反応させて標題化合物を生じ、この一部分を飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、遊離塩基を生じた。
【０３６６】
【化１２２】
0003774438.tif 000115
【０３６７】
実施例８
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）キナゾリン（０．２ｇ）、濃ホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．４ｍｌ）およびギ酸（４ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで２．５時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で摩砕し、得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンをギ酸塩（０．０９ｇ）として得た。
【０３６８】
【化１２３】
0003774438.tif 000116
【０３６９】
実施例９
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
実施例８に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン（０．２２ｇ）を濃ホルムアルデヒド水溶液（０．４ｍｌ）と反応させて、標題化合物をギ酸塩（０．１８３ｇ）として生じた。
【０３７０】
【化１２４】
0003774438.tif 000117
【０３７１】
実施例１０
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン（０．１０８ｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。その固体を塩化メチレン中に溶解させ、数滴の飽和メタノール性アンモニア溶液を加えた。その溶液を、シリカを充填したクロマトグラフィーカラム上に注ぎ、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物で溶離した。このようにして、標題化合物（０．０８２ｇ）を得た。
【０３７２】
【化１２５】
0003774438.tif 000118
【０３７３】
実施例１１
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．１８５ｇ）、１０％パラジウム−活性炭触媒（０．０１８ｇ）、エタノール（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、大気圧の水素下で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
【０３７４】
【化１２６】
0003774438.tif 000119
【０３７５】
実施例１２
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジ−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．０３５ｇ）を、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．０４５ｇ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（０．０１６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の撹拌混合物に滴加した。その反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１０：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．０１８ｇ）を生じた。
【０３７６】
【化１２７】
0003774438.tif 000120
【０３７７】
実施例１３
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン
７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（０．６８ｇ）、１０％パラジウム−活性炭触媒（０．１６ｇ）、エタノール（１３ｍｌ）およびＴＨＦ（１３ｍｌ）の混合物を、５気圧の水素下で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノール下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．４０５ｇ）を得た。
【０３７８】
【化１２８】
0003774438.tif 000121
【０３７９】
実施例１４
実施例１２に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な７−ヒドロキシ置換キナゾリンを適当なアルコールと反応させて、表IIIに記載の化合物を生じた。
【０３８０】
【表３】
0003774438.tif 000122
【０３８１】
0003774438.tif 000123
【０３８２】
0003774438.tif 000124
【０３８３】
0003774438.tif 000125
【０３８４】
0003774438.tif 000126
【０３８５】
0003774438.tif 000127
【０３８６】
0003774438.tif 000128
【０３８７】
0003774438.tif 000129
【０３８８】
注記
［１］  この反応生成物を、周囲温度においてジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（５ｍｌ）で３０分間処理した。得られた固体を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を三塩酸塩として生じた。
【０３８９】
【化１２９】
0003774438.tif 000130
【０３９０】
［２］  この反応生成物を、周囲温度においてジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（５ｍｌ）で３０分間処理した。得られた固体を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を三塩酸塩として生じた。
【０３９１】
【化１３０】
0003774438.tif 000131
【０３９２】
［３］  この反応生成物を、周囲温度においてジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（５ｍｌ）で３０分間処理した。得られた固体を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０３９３】
【化１３１】
0003774438.tif 000132
【０３９４】
［４］  この反応生成物を、周囲温度においてジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（５ｍｌ）で３０分間処理した。得られた固体を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を二塩酸塩として生じた。
【０３９５】
【化１３２】
0003774438.tif 000133
【０３９６】
［５］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素で処理して、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−イソプロポキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン二塩酸塩を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０３９７】
【化１３３】
0003774438.tif 000134
【０３９８】
出発物質として用いられた４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリンは、以下の実施例２０に記載されている。
【０３９９】
［６］  この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌後、追加分のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルおよびトリフェニルホスフィンを各々加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応生成物を、炭酸カリウムを含有するメタノール中に溶解させ、加熱して１５分間還流させた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、必要な生成物を生じた。
【０４００】
【化１３４】
0003774438.tif 000135
【０４０１】
［７］  反応物は、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリンおよび２−ピリジルメタノールであった。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌後、追加分のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルおよびトリフェニルホスフィンを各々加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応生成物を、炭酸カリウムを含有するメタノール中に溶解させ、加熱して１５分間還流させた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、必要な生成物を生じた。
【０４０２】
【化１３５】
0003774438.tif 000136
【０４０３】
［８］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。遊離塩基として得られた反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４０４】
【化１３６】
0003774438.tif 000137
【０４０５】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、実施例２１に記載されている。
【０４０６】
［９］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。遊離塩基として得られた反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４０７】
【化１３７】
0003774438.tif 000138
【０４０８】
［１０］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４０９】
【化１３８】
0003774438.tif 000139
【０４１０】
出発物質として用いられた４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、実施例２４に記載されている。
【０４１１】
［１１］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４１２】
【化１３９】
0003774438.tif 000140
【０４１３】
［１２］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４１４】
【化１４０】
0003774438.tif 000141
【０４１５】
［１３］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４１６】
【化１４１】
0003774438.tif 000142
【０４１７】
［１４］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４１８】
【化１４２】
0003774438.tif 000143
【０４１９】
［１５］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４２０】
【化１４３】
0003774438.tif 000144
【０４２１】
［１６］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４２２】
【化１４４】
0003774438.tif 000145
【０４２３】
出発物質として用いられた１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−モルホリノメチルイミダゾールは、次のように製造した。
４−メチル−１−トリチルイミダゾール（J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253；３２．５ｇ）、ブロモ酢酸メチル（１１．４ｍｌ）およびアセトン（５００ｍｌ）の混合物を、加熱して２時間還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、加熱して４５分間還流させた。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた沈澱を単離し、周囲温度においてジエチルエーテル（２００ｍｌ）および飽和メタノール性アンモニア溶液（２０ｍｌ）の混合物中で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２−（５−メチルイミダゾール−１−イル）酢酸メチル（６ｇ）を得た。
【０４２４】
【化１４５】
0003774438.tif 000146
【０４２５】
そのようにして得られた物質の一部分（１．７ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）中溶液を、０℃まで冷却されたジエチルエーテル（７０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ）の撹拌懸濁液に滴加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）および水（２．４ｍｌ）を順次滴加した。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルイミダゾール（１．１ｇ）を生じた。
【０４２６】
【化１４６】
0003774438.tif 000147
【０４２７】
tert−ブチルジメチルシリルクロリド（９．０５ｇ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルイミダゾール（６．４ｇ）、イミダゾール（７．５ｇ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）の０℃まで冷却された撹拌混合物に加えた。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルイミダゾール（１１．７ｇ）を得た。
【０４２８】
【化１４７】
0003774438.tif 000148
【０４２９】
そのようにして得られた物質をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を−６０℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４０ｍｌ）を滴加し、混合物を−５０℃で１時間撹拌した。その混合物を−６０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）を滴加した。得られた混合物を周囲温度まで暖め、２時間撹拌した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。そのようにして得られた物質を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、１−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−ホルミル−５−メチルイミダゾール（１１ｇ）を得た。
【０４３０】
【化１４８】
0003774438.tif 000149
【０４３１】
そのようにして得られた物質の一部分（０．７９ｇ）を、塩化メチレン（２４ｍｌ）中に溶解させ、モルホリン（０．２６３ｍｌ）および酢酸（０．１７５ｍｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム三酢酸塩（０．８ｇ）を少量ずつ加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、１−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチル−２−モルホリノメチルイミダゾール（０．５ｇ）を得た。
【０４３２】
【化１４９】
0003774438.tif 000150
【０４３３】
そのようにして得られた物質、１２Ｎ水性塩酸（０．２６ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をペンタン下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。その固体を、周囲温度において塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の混合物中で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−モルホリノメチルイミダゾール（０．２５ｇ）を得た。
【０４３４】
【化１５０】
0003774438.tif 000151
【０４３５】
［１７］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４３６】
【化１５１】
0003774438.tif 000152
【０４３７】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドは、次のように製造した。
１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１０．７５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．６ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（５．３３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．１ｇ）および塩化メチレン（２００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を水中に注いだ。有機層を分離し、順次、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（１１．２ｇ）を得た。
【０４３８】
【化１５２】
0003774438.tif 000153
【０４３９】
そのようにして得られた物質の一部分（０．２４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。僅かに過剰のジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素溶液を加え、沈澱を単離し、真空下で乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（０．２５ｇ）を得た。
【０４４０】
【化１５３】
0003774438.tif 000154
【０４４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（６．３ｇ）、２−ブロモエタノール（３．８ｍｌ）、炭酸カリウム（１４ｇ）およびアセトニトリル（７０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１６時間還流させた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（３．４ｇ）を得た。
【０４４２】
【化１５４】
0003774438.tif 000155
【０４４３】
［１８］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４４４】
【化１５５】
0003774438.tif 000156
【０４４５】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドは、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５４号（その実施例７６）に記載されたのと同様の手順を用いて、次のように製造した。
【０４４６】
出発物質の製造に関するすぐ上の注記［１７］の部分の最後の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、３−ブロモプロパノールをＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩と反応させた。
【０４４７】
［１９］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０４４８】
【化１５６】
0003774438.tif 000157
【０４４９】
出発物質として用いられた（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメトキシメチルピロリジンは、次のように製造した。
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメトキシメチルピロリジン（０．２５ｇ）、２−ブロモエタノール（１．１ｍｌ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を濾過し、濾液をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の４９：１混合物によって溶離した。このようにして、（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメトキシメチルピロリジン（０．２３ｇ）を得た。
【０４５０】
質量スペクトル：Ｍ+Ｈ+２０４。
［２０］  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン（J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867）を、出発物質として用いた。生成物は次のデータを与えた。
【０４５１】
【化１５７】
0003774438.tif 000158
【０４５２】
［２１］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。遊離塩基として得られた反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４５３】
【化１５８】
0003774438.tif 000159
【０４５４】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロヘキシルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリンは、次のように製造した。
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（０．５３ｇ）をシクロヘキサノールと反応させて、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロヘキシルオキシキナゾリン（０．２５ｇ）を得た。
【０４５５】
【化１５９】
0003774438.tif 000160
【０４５６】
実施例２０に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロヘキシルオキシキナゾリンをトリフルオロ酢酸と反応させて、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロヘキシルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリンを生じた。
【０４５７】
【化１６０】
0003774438.tif 000161
【０４５８】
［２２］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。遊離塩基として得られた反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４５９】
【化１６１】
0003774438.tif 000162
【０４６０】
出発物質として用いられた５−シクロペンチルオキシ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０４６１】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．１ｇ）を、水浴を用いて周囲温度で維持された５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、シクロペンタノール（０．３８５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）および塩化メチレン（１６ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（４ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた沈澱を単離し、塩化メチレンでおよび酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた生成物を、周囲温度において水酸化ナトリウム（０．２８ｇ）を含有するメタノール（１６ｍｌ）中で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その固体を、酢酸（１ｍｌ）を含有する水（２０ｍｌ）下で摩砕した。得られた沈澱を単離し、順次、水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、５−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５２ｇ）を得た。
【０４６２】
【化１６２】
0003774438.tif 000163
【０４６３】
そのようにして得られた物質を、炭酸カリウム（０．４１４ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍｌ）と混合し、チオフェノール（０．３０６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、１７５℃まで３０分間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸（１ｍｌ）を含有する水（２０ｍｌ）中に注いだ。得られた沈澱を単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．４ｇ）を得た。
【０４６４】
【化１６３】
0003774438.tif 000164
【０４６５】
５−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１３ｇ）、無水酢酸（２５ｍｌ）およびピリジン（２１ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで１時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を、水（７０ｍｌ）およびメタノール（７０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、１５℃で３０分間撹拌した。そのメタノールを蒸発させ、得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−アセトキシ−５−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．２ｇ）を得た。
【０４６６】
【化１６４】
0003774438.tif 000165
【０４６７】
実施例１５の注記［９］の最後の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、７−アセトキシ−５−シクロペンチルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）を四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて、７−アセトキシ−４−クロロ−５−シクロペンチルオキシキナゾリン（５．３ｇ）を得た。
【０４６８】
【化１６５】
0003774438.tif 000166
【０４６９】
そのようにして得られた物質の一部分（１ｇ）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（０．８２ｇ）、トリエチルアミン（０．４０８ｍｌ）およびイソプロパノール（６ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで１．５時間加熱した。沈澱を単離し、順次、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−アセトキシ−５−シクロペンチルオキシ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）キナゾリン（１．２ｇ）を得た。
【０４７０】
【化１６６】
0003774438.tif 000167
【０４７１】
そのようにして得られた物質および飽和メタノール性アンモニア溶液（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させて、５−シクロペンチルオキシ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリン（１ｇ）を得た。
【０４７２】
【化１６７】
0003774438.tif 000168
【０４７３】
［２３］  この遊離塩基生成物は、次のデータを与えた。
【０４７４】
【化１６８】
0003774438.tif 000169
【０４７５】
［２４］  この遊離塩基生成物は、次のデータを与えた。
【０４７６】
【化１６９】
0003774438.tif 000170
【０４７７】
［２５］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。遊離塩基生成物は、次のデータを与えた。
【０４７８】
【化１７０】
0003774438.tif 000171
【０４７９】
出発物質として用いられた４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０４８０】
７−アセトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．０４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．３４ｍｌ）、塩化ホスホリル（１．０２ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで２時間加熱した。その混合物を蒸発させて、７−アセトキシ−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０４８１】
そのようにして得られた物質、２，３−メチレンジオキシアニリン（１．５ｇ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた固体を単離し、順次、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−アセトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン塩酸塩（３．６ｇ）を得た。
【０４８２】
【化１７１】
0003774438.tif 000172
【０４８３】
すぐ上の注記［２２］の最後の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、７−アセトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを飽和メタノール性アンモニア溶液と反応させて、４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを生じた。
【０４８４】
【化１７２】
0003774438.tif 000173
【０４８５】
［２６］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。遊離塩基生成物は、次のデータを与えた。
【０４８６】
【化１７３】
0003774438.tif 000174
【０４８７】
［２７］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素で処理して、４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）キナゾリン二塩酸塩を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０４８８】
【化１７４】
0003774438.tif 000175
【０４８９】
［２８］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４９０】
【化１７５】
0003774438.tif 000176
【０４９１】
出発物質として用いられた４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０４９２】
７−アセトキシ−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（７−アセトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．０４ｇ）および塩化ホスホリルより製造される）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（２．１ｇ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで１時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、得られた固体を単離し、順次、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−アセトキシ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。
【０４９３】
【化１７６】
0003774438.tif 000177
【０４９４】
すぐ上の注記［２２］の最後の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、７−アセトキシ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを飽和メタノール性アンモニア溶液と反応させて、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０４９５】
【化１７７】
0003774438.tif 000178
【０４９６】
［２９］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４９７】
【化１７８】
0003774438.tif 000179
【０４９８】
［３０］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０４９９】
【化１７９】
0003774438.tif 000180
【０５００】
［３１］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５０１】
【化１８０】
0003774438.tif 000181
【０５０２】
［３２］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５０３】
【化１８１】
0003774438.tif 000182
【０５０４】
［３３］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５９０および５９２。
【０５０５】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミドは、次のように製造した。
１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５．４ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．３ｇ）、メチルアミン塩酸塩（２．２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、有機層を分離し、順次、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（５．６ｇ）を生じた。
【０５０６】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+２２９。
そのようにして得られた物質の一部分（４．４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩（３．７ｇ）を生じた。
【０５０７】
【化１８２】
0003774438.tif 000183
【０５０８】
そのようにして得られた物質の一部分（２．５ｇ）、２−ブロモエタノール（２．１５ｍｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミド（０．５ｇ）を得た。
【０５０９】
【化１８３】
0003774438.tif 000184
【０５１０】
［３４］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５７６および５７８。
【０５１１】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）プロリンアミドは、Ｌ−プロリンアミドおよび−ブロモエタノールの反応により、すぐ上の注記［３３］に記載されたのと同様の手順を用いて製造した。このようにして、必要な出発物質を得た。
【０５１２】
【化１８４】
0003774438.tif 000185
【０５１３】
［３５］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６４６および６４８。
【０５１４】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノカルボニルピロリジンは、次のように製造した。
すぐ上の注記［３３］に記載されたのと同様の手順を用いて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをモルホリンと反応させて、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−モルホリノカルボニルピロリジンを生じ、これを脱保護し、そして２−ブロモエタノールと反応させた。このようにして、必要な出発物質を得た。
【０５１５】
【化１８５】
0003774438.tif 000186
【０５１６】
［３６］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６５９および６６１。
【０５１７】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジンは、次のように製造した。
【０５１８】
すぐ上の注記［３３］に記載されたのと同様の手順を用いて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを１−メチルピペラジンと反応させて、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを生じ、これを脱保護し、そして２−ブロモエタノールと反応させた。このようにして、必要な出発物質を得た。
【０５１９】
【化１８６】
0003774438.tif 000187
【０５２０】
［３７］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６３０および６３２。
【０５２１】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジンは、次のように製造した。
すぐ上の注記［３３］に記載されたのと同様の手順を用いて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをピロリジンと反応させて、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを生じ、これを脱保護し、そして２−ブロモエタノールと反応させた。このようにして、必要な出発物質を得た。
【０５２２】
【化１８７】
0003774438.tif 000188
【０５２３】
［３８］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６４４および６４６。
【０５２４】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジノカルボニルピロリジンは、次のように製造した。
すぐ上の注記［３３］に記載されたのと同様の手順を用いて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをピペリジンと反応させて、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジノカルボニルピロリジンを生じ、これを脱保護し、そして２−ブロモエタノールと反応させた。このようにして、必要な出発物質を得た。
【０５２５】
【化１８８】
0003774438.tif 000189
【０５２６】
［３９］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５４７および５４９。
【０５２７】
出発物質として用いられた（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピロリジンは、次のように得た。
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．８５３ｇ）、２−ブロモエタノール（１．１ｍｌ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピロリジン（０．３５ｇ）を得た。
【０５２８】
【化１８９】
0003774438.tif 000190
【０５２９】
［４０］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５７７および５７９。
【０５３０】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシメチルピロリジンは、次のように得た。
すぐ上の注記［３９］に記載されたのと同様の手順を用いて、（２Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンを２−ブロモエタノールと反応させて、（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシメチルピロリジンを生じた。
【０５３１】
【化１９０】
0003774438.tif 000191
【０５３２】
［４１］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５５７および５５９。
【０５３３】
［４２］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２７および５２９。
【０５３４】
［４３］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２７および５２９。
【０５３５】
［４４］  この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３３および５３５。
【０５３６】
［４５］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミドを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５３７】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６００および６０２。
［４６］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノカルボニルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５３８】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６５８および６６０。
［４７］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５３９】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６７１および６７３。
［４８］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４０】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６４２および６４４。
［４９］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジノカルボニルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４１】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６５６および６５８。
［５０］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）プロリンアミドを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４２】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５８８および５９０。
［５１］  （２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４３】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５５７および５５９。
［５２］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシメチルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４４】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５８７および５８９。
［５３］  反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４５】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３７および５３９。
［５４］  反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５４６】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３７および５３９。
［５５］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリンおよびイソプロパノールであった。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、必要な生成物である４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−イソプロポキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０５４７】
【化１９１】
0003774438.tif 000192
【０５４８】
出発物質として用いられた５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリンは、以下の実施例３５に記載されている。
【０５４９】
［５６］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリンおよびエタノールであった。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、必要な生成物である４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−エトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０５５０】
【化１９２】
0003774438.tif 000193
【０５５１】
［５７］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリンおよびイソブタノールであった。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、必要な生成物である４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−イソブトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０５５２】
【化１９３】
0003774438.tif 000194
【０５５３】
［５８］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリンおよび２−フルオロエタノールであった。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、必要な生成物である４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０５５４】
【化１９４】
0003774438.tif 000195
【０５５５】
［５９］  （２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメトキシメチルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、二塩酸塩を生じた。その一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理し、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて遊離塩基を生じたが、これは次のデータを与えた。
【０５５６】
【化１９５】
0003774438.tif 000196
【０５５７】
［６０］  反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。得られた生成物は、次のデータを与えた。
【０５５８】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５０３。
［６１］  反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。得られた生成物は、次のデータを与えた。
【０５５９】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７３。
［６２］  反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。得られた生成物は、次のデータを与えた。
【０５６０】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７３。
［６３］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロリンアミドを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６１】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３６。
［６４］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリノカルボニルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６２】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５９２。
［６５］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６３】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+６０５。
［６６］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６４】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５７６。
［６７］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジノカルボニルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６５】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５９０。
［６８］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）プロリンアミドを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６６】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２２。
［６９］  （２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６７】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+４９３。
［７０］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシメチルピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５６８】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２３。
［７１］  反応物は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンであり、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を飽和メタノール性アンモニア溶液（１ｍｌ）下で摩砕した。塩化メチレンを加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液で処理した。沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、必要な生成物の二塩酸塩（０．１１ｇ）を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０５６９】
【化１９６】
0003774438.tif 000197
【０５７０】
出発物質として用いられた４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０５７１】
７−ベンジルオキシ−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（実施例１７［３４］，０．２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで６時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。その固体を飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を塩化メチレン下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０５７２】
【化１９７】
0003774438.tif 000198
【０５７３】
出発物質として用いられた１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンは、欧州特許出願第０３８８３０９号に記載されたのと同様の手順を用いて製造した。
【０５７４】
３−ブロモプロパノール（２５ｍｌ）、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２９ｍｌ）、炭酸カリウム（８３ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して２０時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を蒸留によって精製して、必要な出発物質を油状物として生じた。
【０５７５】
［７２］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、生成物の二塩酸塩を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０５７６】
【化１９８】
0003774438.tif 000199
【０５７７】
［７３］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、生成物の二塩酸塩を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０５７８】
【化１９９】
0003774438.tif 000200
【０５７９】
［７４］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、生成物の二塩酸塩を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０５８０】
【化２００】
0003774438.tif 000201
【０５８１】
［７５］  反応物は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよびＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（J. Med. Chem., 1994, 37, 2721）であり、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を飽和メタノール性アンモニア溶液（１ｍｌ）下で摩砕した。塩化メチレンを加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液で処理した。沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、必要な生成物を生じた。
【０５８２】
【化２０１】
0003774438.tif 000202
【０５８３】
［７６］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素で処理して、生成物の二塩酸塩を生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０５８４】
【化２０２】
0003774438.tif 000203
【０５８５】
［７７］  この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。生成物は次のデータを与えた。
【０５８６】
【化２０３】
0003774438.tif 000204
【０５８７】
［７８］  この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応生成物は次のデータを与えた。
【０５８８】
【化２０４】
0003774438.tif 000205
【０５８９】
［７９］  この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応生成物は次のデータを与えた。
【０５９０】
【化２０５】
0003774438.tif 000206
【０５９１】
［８０］  この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応生成物は次のデータを与えた。
【０５９２】
【化２０６】
0003774438.tif 000207
【０５９３】
［８１］  この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応生成物は次のデータを与えた。
【０５９４】
【化２０７】
0003774438.tif 000208
【０５９５】
［８２］  （２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジンを出発物質として用い、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応生成物は、次のデータを与えた。
【０５９６】
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ+５８９。
［８３］  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタノールを反応物として用いた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（２ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和メタノール性アンモニア溶液（３ｍｌ）を加えた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の５０：４７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。反応生成物は次のデータを与えた。
【０５９７】
【化２０８】
0003774438.tif 000209
【０５９８】
［８４］  １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンを反応物として用いた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（２ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和メタノール性アンモニア溶液（３ｍｌ）を加えた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の５０：４７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。反応生成物は次のデータを与えた。
【０５９９】
【化２０９】
0003774438.tif 000210
【０６００】
実施例１５
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な４−クロロキナゾリンを、塩化水素の存在下で適当なアニリンと反応させて、表IVに記載の化合物の二塩酸塩を生じ、各々その一部分を遊離塩基に変換した。
【０６０１】
【表４】
0003774438.tif 000211
【０６０２】
0003774438.tif 000212
【０６０３】
注記
［１］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび２−ブロモ−５−メトキシアニリン塩酸塩であり、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。追加分のイソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．０６ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで更に４時間加熱した。反応生成物を二塩酸塩として得、その一部分を遊離塩基に変換したが、これは次のデータを与えた。
【０６０４】
【化２１０】
0003774438.tif 000213
【０６０５】
出発物質として用いられた５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０６０６】
アゾジカルボン酸ジエチル（３．８５ｍｌ）を、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタノール（４．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（６．４ｇ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の１０℃まで冷却された撹拌混合物に滴加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレンおよび酢酸エチルの漸増極性混合物で溶離した。そのようにして得られた生成物を、飽和メタノール性アンモニア溶液（２５０ｍｌ）中に溶解させ、固体水酸化ナトリウム（０．６５ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび酢酸エチルの漸増極性混合物、そして次に塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールを溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた生成物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．４ｇ）を得た。
【０６０７】
【化２１１】
0003774438.tif 000214
【０６０８】
そのようにして得られた物質の一部分（２．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ）、四塩化炭素（３ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで２．５時間加熱した。その混合物をシリカ上に注ぎ、塩化メチレンおよび酢酸エチルの漸増極性混合物で溶離した。そのようにして得られた物質をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンオン（１．９ｇ）を得た。
【０６０９】
【化２１２】
0003774438.tif 000215
【０６１０】
［２］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび２−クロロ−５−メトキシアニリンであり、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。追加分のイソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．０６ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで更に４時間加熱した。反応生成物を二塩酸塩として得、その一部分を遊離塩基に変換したが、これは次のデータを与えた。
【０６１１】
【化２１３】
0003774438.tif 000216
【０６１２】
［３］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび２，５−ジメトキシアニリンであり、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン（１ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をイソプロパノール（１ｍｌ）中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして必要な生成物を二塩酸塩として得、その一部分を遊離塩基に変換したが、これは次のデータを与えた。
【０６１３】
【化２１４】
0003774438.tif 000217
【０６１４】
［４］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび２，５−ジクロロアニリンであり、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン（１ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの９：１０：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質をイソプロパノール（１ｍｌ）中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして必要な生成物を二塩酸塩として得、その一部分を遊離塩基に変換したが、これは次のデータを与えた。
【０６１５】
【化２１５】
0003774438.tif 000218
【０６１６】
［５］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンおよび２，３−メチレンジオキシアニリンであり、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン（１ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をイソプロパノール（１ｍｌ）中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を単離し、イソプロパノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして必要な生成物を二塩酸塩として得、その一部分を遊離塩基に変換したが、これは次のデータを与えた。
【０６１７】
【化２１６】
0003774438.tif 000219
【０６１８】
［６］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６１９】
【化２１７】
0003774438.tif 000220
【０６２０】
［７］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６２１】
【化２１８】
0003774438.tif 000221
【０６２２】
［８］  反応物は、７−ベンジルオキシ−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−クロロキナゾリンおよび２−ブロモ−５−メトキシアニリン塩酸塩であり、この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。追加分のイソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．０６ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで更に４時間加熱した。反応生成物を二塩酸塩として得、その一部分を遊離塩基に変換したが、これは次のデータを与えた。
【０６２３】
【化２１９】
0003774438.tif 000222
【０６２４】
出発物質として用いられた７−ベンジルオキシ−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−クロロキナゾリンは、次のように製造した。
【０６２５】
５，７−ジベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２ｇ）、臭化マグネシウム（１ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１２０℃まで２０分間加熱した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、水（２０ｍｌ）および氷酢酸（４ｍｌ）の混合物中に溶解させ、１０分間撹拌した。得られた混合物を単離し、水で洗浄し、５０℃において五酸化リン上の真空下で乾燥させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５ｇ）を得た。
【０６２６】
【化２２０】
0003774438.tif 000223
【０６２７】
そのようにして得られた物質を、０℃まで冷却されたＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，０．４６ｇ；ペンタンで洗浄される）の撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ピバル酸クロロメチル（１．２ｍｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、酢酸（４ｍｌ）を含有する水（７０ｍｌ）中に注ぎ、得られた沈澱を単離し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を塩化メチレン中に溶解させ、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をペンタン下で摩砕し、得られた固体を真空下で乾燥させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．９５ｇ）を得た。
【０６２８】
【化２２１】
0003774438.tif 000224
【０６２９】
そのようにして得られた物質を、出発物質の製造に関するすぐ上の注記［１］の部分の最初の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンと反応させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４ｇ）を得た。
【０６３０】
【化２２２】
0003774438.tif 000225
【０６３１】
そのようにして得られた物質、トリフェニルホスフィン（１．６６ｇ）、四塩化炭素（０．９２ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで１．５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび酢酸エチルの９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−クロロキナゾリン（１．１ｇ）を得た。
【０６３２】
【化２２３】
0003774438.tif 000226
【０６３３】
［９］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６３４】
【化２２４】
0003774438.tif 000227
【０６３５】
出発物質として用いられた４−クロロ−６−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
７０℃まで加熱された水（４１０ｍｌ）中の硫酸第一鉄七水和物（９９ｇ）溶液を、２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロ安息香酸（Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417；１５．５ｇ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（３７０ｍｌ）の７０℃まで加熱された混合物に加えた。得られた混合物を加熱して３０分間還流させた。その混合物を濾過し、そして濾液の塩基性度を、２Ｎ水性塩酸の添加によってｐＨ８に調整後、１Ｍクエン酸水溶液の添加によって濾液をｐＨ４まで酸性にした。その混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、６−アミノ−２−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸（１２．１５ｇ）を生じた。
【０６３６】
【化２２５】
0003774438.tif 000228
【０６３７】
そのようにして得られた物質、トリアジン（３．６ｇ）、ピペリジン（３ｍｌ）およびエタノール（２７５ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１６時間還流させた。混合物を周囲温度まで冷却した。沈澱を単離し、エタノールでおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０．３ｇ）を生じた。
【０６３８】
【化２２６】
0003774438.tif 000229
【０６３９】
そのようにして得られた物質の一部分（５ｇ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を水中に溶解させた。その溶液を、重炭酸ナトリウムの少量ずつの添加によってｐＨ８．５まで塩基性にした。得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、５０℃において五酸化リン上の真空下で乾燥させた。このようにして、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．４ｇ）を得た。
【０６４０】
【化２２７】
0003774438.tif 000230
【０６４１】
そのようにして得られた物質を、０℃まで冷却されたＤＭＦ（１８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ペンタンで洗浄された鉱油中６０％分散液１．５９ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ピバル酸クロロメチル（４．１ｍｌ）を滴加した。その混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。その固体を塩化メチレン中に溶解させ、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を蒸発させ、残留物をペンタン下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．６ｇ）を得た。
【０６４２】
【化２２８】
0003774438.tif 000231
【０６４３】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．７５ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）中溶液を、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．９９ｇ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０．７５ｇ）および塩化メチレン（１２ｍｌ）の５℃まで冷却された撹拌混合物に加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１０：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、飽和メタノール性アンモニア溶液中で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．９２ｇ）を生じた。
【０６４４】
【化２２９】
0003774438.tif 000232
【０６４５】
そのようにして得られた物質の一部分（０．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ）、四塩化炭素（０．３ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１３ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで２．５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１０：９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−クロロ−６−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．２２ｇ）を得た。
【０６４６】
【化２３０】
0003774438.tif 000233
【０６４７】
［１０］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６４８】
【化２３１】
0003774438.tif 000234
【０６４９】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０６５０】
５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．６１ｇ）を、出発物質の製造に関するすぐ上の注記［１］の部分の最初の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．２３ｍｌ）と反応させた。このようにして、７−メトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．３ｇ）を得た。
【０６５１】
【化２３２】
0003774438.tif 000235
【０６５２】
７−メトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４ｇ）、チオフェノール（２．２ｍｌ）、炭酸カリウム（３ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、２００℃まで２５分間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、１２Ｎ水性塩酸（２ｍｌ）の添加によって酸性にした。塩化メチレン（５ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を単離し、順次、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．４ｇ）を生じた。
【０６５３】
【化２３３】
0003774438.tif 000236
【０６５４】
７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．２ｇ）、ピリジン（３．２ｍｌ）および無水酢酸（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで２時間加熱した。その混合物を蒸発させた。残留物を、メタノールおよび水の混合物中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させてメタノールを除去し、残留する水性層を凍結乾燥させた。その残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−アセトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．１ｇ）を得た。
【０６５５】
【化２３４】
0003774438.tif 000237
【０６５６】
そのようにして得られた物質の一部分（１．２ｇ）、塩化ホスホリル（０．４１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで２．５時間加熱した。その混合物を蒸発させた。そのようにして得られた物質を、飽和メタノール性アンモニア溶液中に溶解させ、２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．５ｇ）を得た。
【０６５７】
【化２３５】
0003774438.tif 000238
【０６５８】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．６５ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ）、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（０．３４ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。その混合物を、シリカカラム上に注ぎ、最初に塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物で、次に塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物で溶離した。このようにして、４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．５４ｇ）を得た。
【０６５９】
【化２３６】
0003774438.tif 000239
【０６６０】
［１１］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６６１】
【化２３７】
0003774438.tif 000240
【０６６２】
出発物質として用いられた４−クロロ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０６６３】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３．６ｇ）を、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．１ｇ）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１．２ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を、飽和メタノール性アンモニア溶液中で７時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１０：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、６−メトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．３ｇ）を得た。
【０６６４】
【化２３８】
0003774438.tif 000241
【０６６５】
そのようにして得られた物質の一部分（１．９ｇ）、チオフェノール（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）およびＮ−メチルピロリド−２−オン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、２００℃まで３０分間加熱した。その混合物を蒸発させた。残留物を、塩化メチレン（２５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、その溶液をシリカカラム上に注ぎ、そして塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの９：１０：１混合物で溶離した。そのようにして得られた物質をジエチルエーテル下で摩砕し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、６−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．６５ｇ）を得た。
【０６６６】
【化２３９】
0003774438.tif 000242
【０６６７】
そのようにして得られた物質の一部分（０．７ｇ）、ピペリジン（０．７ｍｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、加熱して１時間還流させた。その混合物を蒸発させた。残留物を、メタノールおよび水の１：混合物（１８ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−アセトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５４ｇ）を生じた。
【０６６８】
【化２４０】
0003774438.tif 000243
【０６６９】
そのようにして得られた物質、トリフェニルホスフィン（０．９３ｇ）、四塩化炭素（０．５１５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２４ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで２．５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、飽和メタノール性アンモニア溶液（２０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液をシリカカラム上に注ぎ、そして順次、塩化メチレン、塩化メチレンおよび酢酸エチルの１：１混合物、および塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの２４：２５：１混合物で溶離した。このようにして、４−クロロ−６−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを得た。
【０６７０】
出発物質の製造に関するすぐ上の注記［１０］の部分の最後の段落に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−６−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（１．１２ｇ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジンと反応させて、４−クロロ−６−［３−（４−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．５６ｇ）を生じた。
【０６７１】
【化２４１】
0003774438.tif 000244
【０６７２】
［１２］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６７３】
【化２４２】
0003774438.tif 000245
【０６７４】
［１３］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６７５】
【化２４３】
0003774438.tif 000246
【０６７６】
［１４］  ４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシアニリンは、国際特許出願ＷＯ８６／０２６４２号に開示されている。この生成物の遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０６７７】
【化２４４】
0003774438.tif 000247
【０６７８】
［１５］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６７９】
【化２４５】
0003774438.tif 000248
【０６８０】
［１６］  ２−ピロリジン−１−イル−５−メトキシアニリンは、国際特許出願ＷＯ８５／０１９３９号に開示されている。この生成物の遊離塩基は、次のデータを与えた。
【０６８１】
【化２４６】
0003774438.tif 000249
【０６８２】
［１７］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６８３】
【化２４７】
0003774438.tif 000250
【０６８４】
［１８］  反応物は、７−ベンジルオキシ−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−クロロキナゾリン（１．９２ｇ）および６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．７７１ｇ）であり、この反応混合物を加熱して１．５時間還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱を単離し、順次、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、必要な化合物を二塩酸塩（２．４ｇ）として得たが、これは次のデータを与えた。
【０６８５】
【化２４８】
0003774438.tif 000251
【０６８６】
［１９］  反応物は、７−アセトキシ−４−クロロ−５−シクロペンチルオキシキナゾリンおよび２，３−メチレンジオキシアニリンであった。この反応混合物からの沈澱を単離し、飽和メタノール性アンモニア溶液（２０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。そのようにして得られた固体を、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。この生成物は次のデータを与えた。
【０６８７】
【化２４９】
0003774438.tif 000252
【０６８８】
実施例１６
４−（２−ヨードアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩
４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．０８ｇ）、２−ヨードアニリン（０．０６８ｇ）、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．０５ｍｌ）およびイソプロパノール（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで２時間加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた固体を塩化メチレン中に溶解させ、その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機溶液をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの９：１０：１混合物で、次に塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１０：１混合物で溶離した。そのようにして得られた物質をジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を加えた。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０８１ｇ）を二塩酸塩として得、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６８９】
【化２５０】
0003774438.tif 000253
【０６９０】
実施例１７
実施例１６に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な４−クロロキナゾリンを、塩化水素の存在下で適当なアニリンと反応させて、表Ｖに記載の化合物各々の二塩酸塩を生じ、各々その一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。
【０６９１】
【表５】
0003774438.tif 000254
【０６９２】
0003774438.tif 000255
【０６９３】
0003774438.tif 000256
【０６９４】
注記
［１］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６９５】
【化２５１】
0003774438.tif 000257
【０６９６】
［２］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６９７】
【化２５２】
0003774438.tif 000258
【０６９８】
［３］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０６９９】
【化２５３】
0003774438.tif 000259
【０７００】
［４］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７０１】
【化２５４】
0003774438.tif 000260
【０７０２】
［５］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７０３】
【化２５５】
0003774438.tif 000261
【０７０４】
［６］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７０５】
【化２５６】
0003774438.tif 000262
【０７０６】
［７］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７０７】
【化２５７】
0003774438.tif 000263
【０７０８】
［８］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７０９】
【化２５８】
0003774438.tif 000264
【０７１０】
［９］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７１１】
【化２５９】
0003774438.tif 000265
【０７１２】
［１０］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７１３】
【化２６０】
0003774438.tif 000266
【０７１４】
［１１］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７１５】
【化２６１】
0003774438.tif 000267
【０７１６】
［１２］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７１７】
【化２６２】
0003774438.tif 000268
【０７１８】
［１３］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７１９】
【化２６３】
0003774438.tif 000269
【０７２０】
［１４］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７２１】
【化２６４】
0003774438.tif 000270
【０７２２】
［１５］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７２３】
【化２６５】
0003774438.tif 000271
【０７２４】
［１６］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７２５】
【化２６６】
0003774438.tif 000272
【０７２６】
［１７］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７２７】
【化２６７】
0003774438.tif 000273
【０７２８】
［１８］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７２９】
【化２６８】
0003774438.tif 000274
【０７３０】
［１９］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７３１】
【化２６９】
0003774438.tif 000275
【０７３２】
［２０］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７３３】
【化２７０】
0003774438.tif 000276
【０７３４】
［２１］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７３５】
【化２７１】
0003774438.tif 000277
【０７３６】
［２２］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７３７】
【化２７２】
0003774438.tif 000278
【０７３８】
［２３］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７３９】
【化２７３】
0003774438.tif 000279
【０７４０】
［２４］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７４１】
【化２７４】
0003774438.tif 000280
【０７４２】
［２５］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７４３】
【化２７５】
0003774438.tif 000281
【０７４４】
［２６］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７４５】
【化２７６】
0003774438.tif 000282
【０７４６】
［２７］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７４７】
【化２７７】
0003774438.tif 000283
【０７４８】
出発物質として用いられた４−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
７−アセトキシ−４−クロロ−５−シクロペンチルオキシキナゾリン（１ｇ）、飽和メタノール性アンモニア溶液（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（０．６７ｇ）を生じた。
【０７４９】
【化２７８】
0003774438.tif 000284
【０７５０】
実施例１に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキナゾリン（０．８４ｇ）を、２−ピロリジン−１−イルエタノール（０．４４８ｍｌ）と反応させた。このようにして、４−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．８２ｇ）を得た。
【０７５１】
【化２７９】
0003774438.tif 000285
【０７５２】
［２８］  反応生成物を、逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、水、アセトニトリルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７５３】
【化２８０】
0003774438.tif 000286
【０７５４】
［２９］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７５５】
【化２８１】
0003774438.tif 000287
【０７５６】
出発物質として用いられた２−モルホリノメチル−５−メトキシアニリンは、次のように製造した。
４−メトキシ−２−ニトロトルエン（２０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３ｇ）、触媒量の過酸化ベンゾイルおよび四塩化炭素（１００ｍｌ）の混合物を、加熱して８時間還流させた。その混合物を塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈し、そして順次、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、４−メトキシ−２−ニトロベンジルブロミド（２９ｇ）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０７５７】
モルホリン（２．８ｍｌ）を、０℃まで冷却されたジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロベンジルブロミド（４ｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、２−モルホリノメチル−５−メトキシ−１−ニトロベンゼン（４ｇ）を得た。
【０７５８】
【化２８２】
0003774438.tif 000288
【０７５９】
そのようにして得られた物質、１０％パラジウム−活性炭触媒（０．２ｇ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を、大気圧の水素下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２−モルホリノメチル−５−メトキシアニリン（１．９ｇ）を得た。
【０７６０】
【化２８３】
0003774438.tif 000289
【０７６１】
［３０］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７６２】
【化２８４】
0003774438.tif 000290
【０７６３】
出発物質として用いられた６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリンは、次のように製造した。
塩化スルフリル（７２．５ｍｌ）を、ベンゾジオキソール（１００ｇ）、三塩化アルミニウム（０．４３ｇ）およびジフェニルスルフィド（０．５５ｍｌ）の撹拌混合物に１．７時間の間に滴加した。二酸化硫黄の発生を伴って反応が開始したら、その反応混合物を、水浴中で約２２℃の温度まで冷却した。添加完了後、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で脱気し、濾過し、そして濾液を、大気圧において Vigreux 蒸留カラムを用いて蒸留した。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソールを得た。
【０７６４】
ｂ．ｐ．１８５〜１８７℃。
【０７６５】
【化２８５】
0003774438.tif 000291
【０７６６】
ジイソプロピルアミン（４．９２ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１４ｍｌ）を滴加した。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール（３．７３ｍｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスをその反応混合物中に３０分間通気した。得られた反応混合物を周囲温度まで暖め、更に１時間撹拌した。水を加え、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２まで酸性にした。得られた固体を単離し、そして順次、水およびジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（５．４ｇ）を得た。
【０７６７】
【化２８６】
0003774438.tif 000292
【０７６８】
そのようにして得られた物質の一部分（１ｇ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解させ、そして順次、無水 tert−ブタノール（４ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．１２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、１００℃まで４時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと５％クエン酸水溶液とに分配した。有機相を、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルカルバミン酸 tert−ブチル（１．１ｇ）を得た。
【０７６９】
【化２８７】
0003774438.tif 000293
【０７７０】
そのようにして得られた物質（１．１ｇ）、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．６４２ｇ）を得た。
【０７７１】
【化２８８】
0003774438.tif 000294
【０７７２】
［３１］  反応物は、５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルメトキシ］−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．４ｇ）および６−クロロ−（２，３−メチレンジオキシ）アニリン（０．０８９ｇ）であった。塩基性化およびカラムクロマトグラフィーによる精製後、その反応生成物を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（１５ｍｌ）中に懸濁させ、周囲温度で３時間撹拌した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた二塩酸塩は、次のデータを与えた。
【０７７３】
【化２８９】
0003774438.tif 000295
【０７７４】
［３２］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７７５】
【化２９０】
0003774438.tif 000296
【０７７６】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、実施例１９の注記［６］に記載されている。
【０７７７】
［３３］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７７８】
【化２９１】
0003774438.tif 000297
【０７７９】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０７８０】
下の実施例１９の注記［６］に記載されているのと同様の手順を用いて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１１２ｇ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン（０．０６２ｇ）と反応させて、４−クロロ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１２５ｇ）を生じた。
【０７８１】
【化２９２】
0003774438.tif 000298
【０７８２】
［３４］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７８３】
【化２９３】
0003774438.tif 000299
【０７８４】
出発物質として用いられた７−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１６．３ｇ）を、７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１７ｇ）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（５．４ｇ）および塩化メチレン（２００ｍｌ）の５℃まで冷却された撹拌混合物に少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を飽和メタノール性アンモニア溶液中に溶解させた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた固体を真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．５ｇ）を生じた。
【０７８５】
【化２９４】
0003774438.tif 000300
【０７８６】
７−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９ｇ）、塩化ホスホリル（２．８ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンオンを生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０７８７】
実施例１８
４−（２，６−ジクロロアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；０．６５ｍｌ）を、２，６−ジクロロアニリン（０．１０５ｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に加え、その混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．１ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの９：１０：１混合物、次に塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１０：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。固体を単離し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた物質を、イソプロパノール（２ｍｌ）およびジエチルエーテル（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．１１ｍｌ）を加えた。混合物を蒸発させ、残留する固体を真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物を二塩酸塩（０．０６ｇ）として得、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次の特徴のあるデータを与えた。
【０７８８】
【化２９５】
0003774438.tif 000301
【０７８９】
実施例１９
実施例１８に記載されたのと同様の手順を用いて、適当な４−クロロキナゾリンを、ナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下で適当なアニリンと反応させて、表VIに記載の化合物を生じた。各々の生成物を、特に断らない限り、その二塩酸塩によって精製し、各化合物の一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。
【０７９０】
【表６】
0003774438.tif 000302
【０７９１】
注記
［１］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７９２】
【化２９６】
0003774438.tif 000303
【０７９３】
［２］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７９４】
【化２９７】
0003774438.tif 000304
【０７９５】
［３］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７９６】
【化２９８】
0003774438.tif 000305
【０７９７】
［４］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０７９８】
【化２９９】
0003774438.tif 000306
【０７９９】
［５］  この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０８００】
【化３００】
0003774438.tif 000307
【０８０１】
［６］  この二塩酸塩は次のデータを与えた。
【０８０２】
【化３０１】
0003774438.tif 000308
【０８０３】
出発物質として用いられた４−クロロ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０８０４】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．９９ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．７５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．３７２ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、その混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。その混合物を、シリカカラム上に注ぎ、そして最初に塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物で、次に塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物で溶離した。このようにして、４−クロロ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．９ｇ）を得た。
【０８０５】
【化３０２】
0003774438.tif 000309
【０８０６】
［７］  この二塩酸塩は次のデータを与えた。
【０８０７】
【化３０３】
0003774438.tif 000310
【０８０８】
実施例２０
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン
７−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン（０．３５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を水（１２ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、重炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ８まで塩基性にした。得られた沈澱を単離し、水でおよび酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．２６ｇ）を得た。
【０８０９】
【化３０４】
0003774438.tif 000311
【０８１０】
実施例２１
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例２０に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．７８ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と反応させた。その反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。沈澱を単離し、その固体を、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の混合物中に溶解させた。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．４７ｇ）を得た。
【０８１１】
【化３０５】
0003774438.tif 000312
【０８１２】
実施例２２
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．０８ｇ）、モルホリン（０．０４４ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）の混合物を撹拌し、４５℃まで１６時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物をペンタン下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．０８ｇ）を生じた。
【０８１３】
【化３０６】
0003774438.tif 000313
【０８１４】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０８１５】
フッ化セシウム（０．２１３ｇ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（０．１１９ｇ）を、順次、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１９ｇ）のＤＭＡ（２ｍｌ）中溶液に加え、その反応混合物を撹拌し、５０℃まで４．５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１５５ｇ）を得た。
【０８１６】
【化３０７】
0003774438.tif 000314
【０８１７】
実施例２３
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例２２に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．０７ｇ）を、１−メチルピペラジン（０．０５ｍｌ）と反応させて、標題化合物（０．０４ｇ）を生じた。
【０８１８】
【化３０８】
0003774438.tif 000315
【０８１９】
実施例２４
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
７−アセトキシ−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（１．７ｇ）、２−ブロモ−５−メトキシアニリン（１．１ｇ）およびイソプロパノール（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで１時間加熱した。得られた沈澱を単離し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−アセトキシ−４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン塩酸塩（２ｇ）を生じた。
【０８２０】
【化３０９】
0003774438.tif 000316
【０８２１】
そのようにして得られた物質の一部分（０．１５ｇ）および飽和メタノール性アンモニア溶液（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．０９１ｇ）を生じた。
【０８２２】
【化３１０】
0003774438.tif 000317
【０８２３】
出発物質として用いられた７−アセトキシ−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
オキシ塩化リン（０．５１ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１７ｍｌ）を含有する１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の７−アセトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５２ｇ）の溶液を撹拌し、８０℃まで２時間加熱した。その混合物を蒸発させて必要な物質を生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０８２４】
実施例２５
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−３−イルオキシキナゾリン
実施例２０に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−３−イルオキシキナゾリン（０．３９ｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）と反応させた。その反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。沈澱を単離し、その固体を、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の混合物中に溶解させた。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．４７ｇ）を得た。
【０８２５】
【化３１１】
0003774438.tif 000318
【０８２６】
実施例２６
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例２０に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（０．３３ｇ）をトリフルオロ酢酸と反応させた。このようにして、標題化合物（０．１７ｇ）を得た。
【０８２７】
【化３１２】
0003774438.tif 000319
【０８２８】
実施例２７
４−（ベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン二塩酸塩
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンを、７−アミノベンゾフランと反応させて標題化合物を生じ、この一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、遊離塩基を生じた。
【０８２９】
【化３１３】
0003774438.tif 000320
【０８３０】
出発物質として用いられた７−アミノベンゾフランは、次のように製造した。  ヒドラジン水和物（０．４５ｍｌ）を、７−ニトロベンゾフラン（J. Med. Chem., 1988, 31, 1934；０．５ｇ）、ラネー・ニッケル（０．０２ｇ）およびメタノール（９ｍｌ）の５５℃まで加温された撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を加熱して３０分間還流させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、７−アミノベンゾフラン（０．４ｇ）を油状物として生じた。
【０８３１】
【化３１４】
0003774438.tif 000321
【０８３２】
実施例２８
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン二塩酸塩
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、７−アミノ−３−クロロベンゾフランと反応させて標題化合物を生じ、この一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、遊離塩基を生じた。
【０８３３】
【化３１５】
0003774438.tif 000322
【０８３４】
実施例２９
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン二塩酸塩
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。その固体をジエチルエーテル中に溶解させ、そしてジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の６Ｍ塩化水素ガスを加えた。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１１２ｇ）を得た。
【０８３５】
【化３１６】
0003774438.tif 000323
【０８３６】
出発物質として用いられた４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０８３７】
実施例１２に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１０９ｇ）を、１−tert−ブトキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（０．０７４ｇ）と反応させて、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１２ｇ）を生じた。
【０８３８】
実施例３０
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ピペリジン−４−イルメトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１１ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。その固体をジエチルエーテル中に溶解させ、そしてジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の６Ｍ塩化水素ガスを加えた。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物の二塩酸塩を得た。この固体を塩化メチレン中に溶解させ、数滴の飽和メタノール性アンモニア溶液を加えた。その溶液を、シリカを充填したクロマトグラフィーカラム上に注ぎ、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の２４：１混合物で溶離した。このようにして、標題化合物（０．０８ｇ）を得た。
【０８３９】
【化３１７】
0003774438.tif 000324
【０８４０】
出発物質として用いられた４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０８４１】
実施例１２に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１０９ｇ）を、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメタノール（０．０６５ｇ）と反応させて、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１１ｇ）を生じた。
【０８４２】
実施例３１
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン二塩酸塩
５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−フルオロキナゾリン二塩酸塩（０．１２ｇ）およびジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０８６ｇ）を得た。
【０８４３】
【化３１８】
0003774438.tif 000325
【０８４４】
出発物質として用いられた５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−フルオロキナゾリン二塩酸塩は、次のように製造した。
【０８４５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．５５ｇ）を、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．６５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に少量ずつ加え、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、激しく撹拌しながら氷酢酸を加えて、混合物をｐＨ５まで酸性にした。得られた固体を単離し、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４ｇ）を得た。
【０８４６】
【化３１９】
0003774438.tif 000326
【０８４７】
５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．１５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２１６ｇ）、四塩化炭素（０．１２ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで１時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび酢酸エチルの９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−７−フルオロキナゾリン（０．１ｇ）を得た。
【０８４８】
【化３２０】
0003774438.tif 000327
【０８４９】
そのようにして得られた物質、６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．０４９ｇ）、イソプロパノール中の５Ｍ塩化水素（１滴）およびイソプロパノール（１ｍｌ）の混合物を撹拌し、５０℃まで１５分間、次に８０℃まで４５分間加熱した。沈澱を単離し、順次、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−フルオロキナゾリン二塩酸塩（０．０６５ｇ）を得た。
【０８５０】
【化３２１】
0003774438.tif 000328
【０８５１】
実施例３２
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン二塩酸塩
実施例３１に記載されたのと同様の手順を用いて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン二塩酸塩（０．１４ｇ）を塩化水素と反応させて、標題化合物（０．１１３ｇ）を生じた。
【０８５２】
【化３２２】
0003774438.tif 000329
【０８５３】
出発物質として用いられた５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン二塩酸塩は、出発物質の製造に関する実施例３１の部分に記載されたのと同様の手順を用いて、次のように製造した。
【０８５４】
したがって、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．３３ｇ）を、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．１８ｇ）と反応させて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．３９ｇ）を生じた。
【０８５５】
【化３２３】
0003774438.tif 000330
【０８５６】
５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．３１ｇ）を、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−クロロキナゾリン（０．１５６ｇ）を生じた。
【０８５７】
【化３２４】
0003774438.tif 000331
【０８５８】
そしてそのようにして得られた物質の一部分（０．１２４ｇ）および６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．０６４ｇ）を反応させて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン二塩酸塩（０．１４ｇ）を生じた。
【０８５９】
【化３２５】
0003774438.tif 000332
【０８６０】
実施例３３
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン
５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシキナゾリン二塩酸塩（２．３９ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および塩化メチレン（３５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。その有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１．４４ｇ）を得た。
【０８６１】
【化３２６】
0003774438.tif 000333
【０８６２】
出発物質として用いられた５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシキナゾリン二塩酸塩は、次のように製造した。
【０８６３】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．１３ｇ）を、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．７８８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）の１０℃まで冷却された撹拌混合物に少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、１時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（０．２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの４７：５０：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．０９ｇ）を得た。
【０８６４】
【化３２７】
0003774438.tif 000334
【０８６５】
出発物質の製造に関する実施例３１の部分に記載されたのと同様の手順を用いて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）を、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．８ｇ）を生じた。
【０８６６】
【化３２８】
0003774438.tif 000335
【０８６７】
出発物質の製造に関する実施例３１の部分に更に記載されたのと同様の手順を用いて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．１４ｇ）および６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．０６４ｇ）を反応させて、５−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシキナゾリン二塩酸塩（０．１７ｇ）を生じた。
【０８６８】
【化３２９】
0003774438.tif 000336
【０８６９】
実施例３４
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン
７−ベンジルオキシ−５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン二塩酸塩（２．３ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２８ｍｌ）を撹拌し、８０℃まで６時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、そしてその溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１０まで塩基性にした。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
【０８７０】
【化３３０】
0003774438.tif 000337
【０８７１】
実施例３５
５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリン
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン（１．４ｇ）、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．７３７ｇ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。その残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０８７２】
【化３３１】
0003774438.tif 000338
【０８７３】
実施例３６
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン
５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシキナゾリン（０．１５ｇ）、４−トルエンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０８９ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃まで２４時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。その有機溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その有機溶液を濾過し、ジエチルエーテル中の６Ｎ塩化水素溶液（２ｍｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物を塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解させ、飽和メタノール性アンモニア溶液（１ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０６１ｇ）を得た。
【０８７４】
【化３３２】
0003774438.tif 000339
【０８７５】
実施例３７
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０．０４９ｇ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，０．０４３ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、その混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−フルオロキナゾリンの二塩酸塩を、飽和メタノール性アンモニア溶液で処理して遊離塩基（０．１ｇ）を生じ、これを、上述の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンのナトリウム塩溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、５０℃まで３０分間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の２５：２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．０５４ｇ）を得た。
【０８７６】
【化３３３】
0003774438.tif 000340
【０８７７】
出発物質として用いられた４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−フルオロキナゾリン二塩酸塩は、出発物質の製造に関する実施例３１の部分に記載されたのと同様の手順を用いて、次のように製造した。
【０８７８】
５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２ｇ）を、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させて、５−フルオロ−４−クロロキナゾリン（１．３４ｇ）を生じた。
【０８７９】
【化３３４】
0003774438.tif 000341
【０８８０】
そしてそのようにして得られた物質の一部分（０．４ｇ）および６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．４１３ｇ）を反応させて、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−フルオロキナゾリン二塩酸塩（０．７３ｇ）を生じた。
【０８８１】
【化３３５】
0003774438.tif 000342
【０８８２】
実施例３８
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０８７ｇ）を、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−イソプロポキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン（０．１２５ｇ）、水性ホルムアルデヒド（１３Ｎ，０．０４２ｍｌ）、酢酸（０．０１９ｍｌ）、塩化メチレン（５ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ加え、得られた混合物を加熱して３分間還流させた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（０．１１ｇ）を生じた。
【０８８３】
【化３３６】
0003774438.tif 000343
【０８８４】
実施例３９
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン二塩酸塩
実施例３７に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタノールを、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−フルオロキナゾリン（０．１ｇ）と反応させた。そのようにして得られた生成物を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（２０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で３時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。そのようにして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１２１ｇ）を得た。
【０８８５】
【化３３７】
0003774438.tif 000344
【０８８６】
実施例４０
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン二塩酸塩
実施例３８に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン（飽和メタノール性アンモニア溶液下での摩砕によって二塩酸塩から得られる）を、水性ホルムアルデヒドおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと反応させた。遊離塩基として得られた反応生成物を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液下で摩砕した。得られた沈澱を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして標題化合物を得、この一部分を、飽和メタノール性アンモニア溶液下での摩砕によって遊離塩基に変換した。この遊離塩基は次のデータを与えた。
【０８８７】
【化３３８】
0003774438.tif 000345
【０８８８】
実施例４１
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．５３６ｇ）、ピペリジン（０．１２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．４ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン下で摩砕した。その混合物を濾過し、濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初に酢酸エチルおよび塩化メチレンの１：１混合物、そして次に酢酸エチル、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１０：９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．５３ｇ）を得た。
【０８８９】
【化３３９】
0003774438.tif 000346
【０８９０】
出発物質として用いられた７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、次のように製造した。
【０８９１】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．６６ｇ）を、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（１．５ｇ）、３−ブロモプロパン−１−オール（０．４９ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。追加分（１．６６ｇ）のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルを加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初に酢酸エチルおよび塩化メチレンの１：１混合物、そして次に酢酸エチル、塩化メチレンおよびメタノールの２５：２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、必要な出発物質（０．５３６ｇ）を生じた。
【０８９２】
実施例４２
実施例４１に記載されたのと同様の手順を用いて、適当なハロアルコキシ置換キナゾリンを適当なアミンと反応させて、表VIIに記載の化合物を生じた。
【０８９３】
【表７】
0003774438.tif 000347
【０８９４】
注記
［１］  ４−ヒドロキシピペリジンをアミンとして用いた。この生成物は次のデータを与えた。
【０８９５】
【化３４０】
0003774438.tif 000348
【０８９６】
実施例４３
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ピペリジン−４−イルメトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
７−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．２５ｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９３：７混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、酢酸エチルと水酸化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、標題化合物（０．０７ｇ）を得た。
【０８９７】
【化３４１】
0003774438.tif 000349
【０８９８】
実施例４４
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
７−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．２５ｇ）、濃ホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．５ｍｌ）およびギ酸（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで２時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、塩化メチレンと水酸化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、標題化合物（０．１ｇ）を得た。
【０８９９】
【化３４２】
0003774438.tif 000350
【０９００】
実施例４５
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［（２Ｒ）−２，３−エポキシプロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
フッ化セシウム（０．４６ｇ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（０．２７５ｇ）を、順次、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．４１６ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に加え、その反応混合物を撹拌し、６０℃まで２時間および７０℃まで更に１．５時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．３６ｇ）を得た。
【０９０１】
【化３４３】
0003774438.tif 000351
【０９０２】
実施例４６
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（１．３ｇ）、２−クロロアセトニトリル（０．１６７ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０３６ｇ）、炭酸カリウム（０．３３１ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、塩化メチレンおよびメタノールの１０：９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．６９ｇ）を得た。
【０９０３】
【化３４４】
0003774438.tif 000352
【０９０４】
実施例４７
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−シクロペンチルオキシキナゾリン二塩酸塩
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；０．５５ｍｌ）を、１０℃まで冷却されたＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−アミノ−６−クロロベンゾフラン（０．０９３ｇ）の溶液に加え、その混合物を１０℃で５分間撹拌した。４−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．１ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの４９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル中に溶解させ、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を加えた。その混合物を５分間撹拌後、蒸発させた。このようにして、標題化合物を二塩酸塩（０．０９５ｇ）として得、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は、次の特徴のあるデータを与えた。
【０９０５】
【化３４５】
0003774438.tif 000353
【０９０６】
出発物質として用いられた７−アミノ−６−クロロベンゾフランは、次のように製造した。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；４．６ｇ）を、６−クロロアントラニル酸（１８ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（１００ｍｌ）を加え、その反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を、順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および酢酸エチルの４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、６−クロロアントラニル酸エチル（１５．８ｇ）を油状物として得た。
【０９０７】
【化３４６】
0003774438.tif 000354
【０９０８】
亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ）の水（１００ｍｌ）中溶液を、濃硫酸（２７．９ｍｌ）、水（３８ｍｌ）および氷（７６ｇ）の混合物中の６−クロロアントラニル酸エチル（１２．７ｇ）の撹拌懸濁液に５分間の間に滴加した。その反応混合物を、０℃で更に２０分間撹拌後、１２０℃まで１時間加熱した。得られた混合物を、氷および水の混合物中に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および塩化メチレンの４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（９．８ｇ）を得た。
【０９０９】
【化３４７】
0003774438.tif 000355
【０９１０】
臭化アリル（５．５ｍｌ）を、６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（９．８ｇ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デク−５−エン（１０．４ｇ）およびアセトニトリル（２５０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、その反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）およびジエチルエーテルの１７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２−アリルオキシ−６−クロロ安息香酸エチル（１０．３ｇ）を得た。
【０９１１】
【化３４８】
0003774438.tif 000356
【０９１２】
そのようにして得られた物質を、２３０℃まで１時間加熱した。その反応生成物を周囲温度まで冷却し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および塩化メチレンの４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、３−アリル−６−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（７．３ｇ）を得た。
【０９１３】
【化３４９】
0003774438.tif 000357
【０９１４】
そのようにして得られた物質を、メタノール中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。その溶液中にオゾンを３０分間通気した。ジメチルスルフィド（５．４ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで暖めた。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を、順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および塩化メチレンの１：１混合物、そして次に塩化メチレンおよびジエチルエーテルの９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを得、これを直ちに、８５％リン酸（１８ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を１００℃まで１時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を、順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および塩化メチレンの１：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、６−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸エチル（５．９ｇ）を得た。
【０９１５】
【化３５０】
0003774438.tif 000358
【０９１６】
そのようにして得られた物質、３５％水酸化カリウム水溶液（１２．７ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１時間還流させた。メタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、そして６Ｎ水性塩酸の添加によってｐＨ１まで酸性にした。得られた沈澱を単離し、水で洗浄し、真空下において五酸化リン上で乾燥させて、６−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸（４．６ｇ）を生じた。
【０９１７】
【化３５１】
0003774438.tif 000359
【０９１８】
そのようにして得られた物質の一部分（１ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）および tert−ブタノール（２．７ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。その混合物を周囲温度まで冷却させ、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、アルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルおよび塩化メチレンの混合物で始まり、塩化メチレンおよび酢酸エチルの４：１混合物で終わる漸増極性溶媒混合物を用いて精製した。このようにして、７−アミノ−６−クロロベンゾフランおよび６−クロロベンゾフラン−７−カルバミン酸 tert−ブチルの混合物を得た。そのようにして得られた混合物の塩化メチレン（１５ｍｌ）中溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０℃）および塩化メチレンの３：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−アミノ−６−クロロベンゾフラン（０．３７６ｇ）を得た。
【０９１９】
【化３５２】
0003774438.tif 000360
【０９２０】
実施例４８
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−シクロペンチルオキシキナゾリン二塩酸塩
実施例４７に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．１ｇ）を、７−アミノ−３−クロロベンゾフラン（０．０５１ｇ）と反応させて、標題化合物を二塩酸塩（０．０７４ｇ）として生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は、次の特徴のあるデータを与えた。
【０９２１】
【化３５３】
0003774438.tif 000361
【０９２２】
実施例４９
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン三塩酸塩
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．１１ｇ）を、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液（０．０５ｍｌ）の存在下で２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（０．０６４ｇ）と反応させて、標題化合物を三塩酸塩（０．０９２ｇ）として生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は、次の特徴のあるデータを与えた。
【０９２３】
【化３５４】
0003774438.tif 000362
【０９２４】
出発物質として用いられた４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
【０９２５】
５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．０９１ｇ）、１−メチルピペラジン（０．１ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで１時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．０９ｇ）を得た。
【０９２６】
【化３５５】
0003774438.tif 000363
【０９２７】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．９６ｇ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（１．４ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。７−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．０９ｇ）を加え、その混合物を撹拌し、１００℃まで３時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、そしてその残留物に、順次、酢酸（１．４ｍｌ）および塩化メチレンを加えた。混合物を濾過し、濾液をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１９：１混合物で溶離した。そのようにして得られた物質をペンタン下で摩砕し、単離し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．７４ｇ）を得た。
【０９２８】
【化３５６】
0003774438.tif 000364
【０９２９】
そのようにして得られた物質の一部分（０．６５ｇ）、塩化ホスホリル（０．２５２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで２時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の２４：１混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．２３ｇ）を得た。
【０９３０】
【化３５７】
0003774438.tif 000365
【０９３１】
実施例５０
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．１ｇ）、４−トルエンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０７１ｇ）、炭酸カリウム（０．０８ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃まで２４時間加熱した。その混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。その有機溶液を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよびメタノールの４５：４６：４混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０５８ｇ）を得た。
【０９３２】
【化３５８】
0003774438.tif 000366
【０９３３】
出発物質として用いられた４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
【０９３４】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（５．４４ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液を、７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６ｇ）、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（２．１７ｇ）、トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の０℃まで冷却された撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、酢酸エチルおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１０：９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質を、飽和メタノール性アンモニア溶液（２４０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６８ｇ）を得た。
【０９３５】
【化３５９】
0003774438.tif 000367
【０９３６】
そのようにして得られた物質、トリフェニルホスフィン（８．６５ｇ）、四塩化炭素（１０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃まで２時間加熱した。その混合物を蒸発させ、そしてそのようにして得られた７−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンをイソプロパノール（２ｍｌ）中に溶解させ、そして６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（１．９ｇ）およびイソプロパノール中の５Ｍ塩化水素溶液（２．１ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を５０℃で２０分間および８０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、周囲温度で１時間撹拌した。得られた固体を単離し、酢酸エチルでおよびジエチルエーテルで洗浄した。その固体を、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の１９：１混合物中に溶解させ、周囲温度で１５分間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、塩化メチレンおよびメタノールの５０：４７：３混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−ベンジルオキシ−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（４．２ｇ）を得た。
【０９３７】
【化３６０】
0003774438.tif 000368
【０９３８】
そのようにして得られた物質の一部分（１．５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して６時間還流させた。その混合物を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、そして固体重炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ９まで塩基性にした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、塩化メチレンおよびメタノールの１０：９：２混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．８ｇ）を得た。
【０９３９】
【化３６１】
0003774438.tif 000369
【０９４０】
実施例５１
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−エトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．２６ｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）中溶液を、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．１２ｇ）、エタノール（０．０１９ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１５ｇ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の撹拌混合物に滴加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（３ｍｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加え、沈澱を単離し、真空下で乾燥させた。そのようにして得られた固体を、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９：１混合物中に溶解させた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をペンタン下で摩砕し、得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０９２ｇ）を得た。
【０９４１】
【化３６２】
0003774438.tif 000370
【０９４２】
実施例５２
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
実施例５１に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンを、２−フルオロエタノールと反応させて、標題化合物を生じた。
【０９４３】
【化３６３】
0003774438.tif 000371
【０９４４】
実施例５３
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−イソブトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン
実施例５１に記載されたのと同様の手順を用いて、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンをイソブタノールと反応させて、標題化合物を生じた。
【０９４５】
【化３６４】
0003774438.tif 000372
【０９４６】
実施例５４
４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン三塩酸塩
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．１１ｇ）を、イソプロパノール中の６Ｍ塩化水素溶液の存在下で２，３−メチレンジオキシアニリン（０．０４５ｇ）と反応させて、標題化合物を三塩酸塩（０．１０５ｇ）として生じ、この一部分を、実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて遊離塩基に変換した。この遊離塩基は、次の特徴のあるデータを与えた。
【０９４７】
【化３６５】
0003774438.tif 000373
【０９４８】
実施例５５
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−モルホリノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン
４−クロロ−５−モルホリノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．２７ｇ）、６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（０．１４ｇ）およびイソプロパノール（４ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで１時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の４９：１混合物中に溶解させた。その混合物を濾過し、濾液をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレンおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９７：３混合物で溶離した。そのようにして得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
【０９４９】
【化３６６】
0003774438.tif 000374
【０９５０】
出発物質として用いられた４−クロロ−５−モルホリノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリンは、次のように製造した。
５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．９１ｇ）、モルホリン（０．９ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃まで１時間加熱した。その混合物を蒸発させた。飽和メタノール性アンモニア溶液（１ｍｌ）をその残留物に加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。得られた固体を単離し、水でおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、７−フルオロ−５−モルホリノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．８５ｇ）を得た。
【０９５１】
【化３６７】
0003774438.tif 000375
【０９５２】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．５ｇ）を、５℃まで冷却されたＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．７ｍｌ）撹拌溶液に加えた。その混合物を１０分間撹拌した。７−フルオロ−５−モルホリノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．７５ｇ）を加え、その混合物を８０℃まで１時間、次に９０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸（０．９ｍｌ）中に溶解させ、そして塩化メチレンおよびメタノールの混合物で希釈した。得られた溶液をシリカカラム上に注ぎ、溶離剤としての塩化メチレンおよびメタノールの４７：３混合物で溶離した。そのようにして得られた物質をジエチルエーテル下で摩砕し、得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、５−モルホリノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５ｇ）を得た。
【０９５３】
【化３６８】
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【０９５４】
そのようにして得られた物質の一部分（０．２６ｇ）、塩化ホスホリル（０．０８４ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃まで３時間加熱した。その混合物を蒸発させて、４−クロロ−５−モルホリノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリンを生じ、これを更に精製することなく用いた。
【０９５５】
実施例５６
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−フェノキシキナゾリン一塩酸塩
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−フルオロキナゾリン（０．２１３ｇ）、フェノール（０．４５ｇ）、炭酸カリウム（０．８２８ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、９０℃まで３０時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの９９：１混合物を溶離剤として用いて精製した。そのようにして得られた物質をジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩化水素溶液（１当量）を加えた。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
【０９５６】
【化３６９】
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【０９５７】
実施例５７
医薬組成物
次に、ヒトにおいて治療的または予防的に用いるための本明細書中に定義の本発明の典型的な医薬剤形（“化合物Ｘ”と称される活性成分）を詳しく説明する。
【０９５８】
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注記
上の製剤は、薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えるように、慣用的な手段によって腸溶コーティングされてよい。エアゾル製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な計量エアゾルディスペンサーと一緒に用いることができ、懸濁化剤ソルビタンオレアートおよびダイズレシチンは、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレアートまたはオレイン酸のような代わりの懸濁化剤によって置き換えられてよい。