(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
手術直後２〜４週間の短期適用されることを特徴とする、セメントなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロ酸又は生理学的に適合性を有するその塩又はエステルを含有する医薬組成物。
【請求項２】
イバンドロネートを、１〜１００μg/kg体重の用量で適用することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
イバンドロネートを、活性物質含量が０．０１〜２０mgである溶液形態で、非経口適用することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
適用を週１〜７回実施することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
適用が周期的且つ間欠的であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、セメントなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又はその生理学的に適合性を有する塩若しくはエステルの使用に関する。イバンドロネート又はその塩は、体内プロテーゼ挿入直後に短期間適用されると、移植片の二次的安定化が術後わずか５週以内に得られるという驚くべき結果をもたらす。
【０００２】
骨は主に支持体として働き、その結果、単純な構造材とみなされることが多い。しかし、骨は、それが暴露される広範な要件、刺激及び病毒に適合した複雑な生体物質である。体内プロテーゼは、骨及び関節の代用物として利用可能である。しかし、体内プロテーゼは、生体力学的に高度に洗練されている場合でさえ、環境因子及び負荷因子に対して能動的な影響を及ぼさない。
【０００３】
世界中で年に約１５０万個の股関節体内プロテーゼが、ドイツ国内での約１２０，０００個を含め、移植されている。また、相当数の他の関節プロテーゼ、例えば膝関節、足根関節及び肩関節体内プロテーゼがある。一次移植された体内プロテーゼの数、特に交換を要するものの数は増加し続けると予想される。その間にも、比較的若い患者に体内プロテーゼが供される。人の平均余命はますます延び、その結果、場合によっては、患者個人にとって生存中に３回又は４回までのプロテーゼ交換が予想され得る。最初の手術、及び特に、必要とされた交換手術の際に骨物質を温存するため、また、プロテーゼのより長い推定生存期間のせいで、セメントなしのインプラントがますます使用されている。体内プロテーゼを必要とする若年患者は、特にこの種の組織温存処理の恩恵を受けるであろう。より長寿命の体内プロテーゼは又、増大する平均余命故に、また、経済的理由から必要である。
【０００４】
したがって、骨の中のインプラント床が最終的に安定するまで、術後の期間に生じる過程及び形態変化並びに、セメントなしのインプラント固定が好ましい方法になったため、特にセメントなしの体内プロテーゼの一次及び二次安定性に関する知識を特別に考慮しなければならない。
【０００５】
インプラントの「一次安定性」は、プロテーゼを骨の中に移植した直後の状況と説明される。プロテーゼは、その末端部を介して、骨幹（皮質）の骨髄内管又は転子隆起の近位骨幹端に固定される。この一次安定性は、プロテーゼがまだ骨の中に取り込まれていないため、質的（qualitative）でしかない。
【０００６】
特に股関節プロテーゼの場合の二次安定性は、普通、骨がプロテーゼ表面へと成長した後わずか数ヶ月で達成される（骨統合）。したがって、質的安定化（qualitative stabilisation）に加えて、プロテーゼの長期安定性を保証する量的成分（quantitative component）が得られる。
【０００７】
一次安定性から二次安定性への過程は種々の段階を経過する。プロテーゼ移植後の第一段階は、骨の部分死を特徴とする。手術直後、隣接する骨の大部分は無傷である。その後、プロテーゼ界面（プロテーゼと骨との接触面）の近接部で数ミリメートルに渡って骨の部分死が起こる。なおも生きている骨と死んだ骨との境界で拡張血管及び多形核細胞の浸潤がすぐに起こり、繊維芽細胞、骨芽細胞及び破骨細胞が続く。次の段階で修復が起こる。死んだ骨組織が肉芽組織及び結合組織によって浸潤される。マクロファージ及び巨細胞がときおり観察される。新たに形成した骨が死んだ骨の上に重なる。
【０００８】
第三段階は２年まで続き、その間にプロテーゼが安定する。この期間中、死んだ骨の物質は崩壊し、網状骨及び層板骨によって代わられる。再構成過程の最後で、骨とプロテーゼの平滑面との間に結合組織の細い合わせ目がしばしば残る。これらの段階は又、患者個人の特性、例えば骨代謝（骨粗鬆、骨減少、若年）並びに外来的な因子、例えば術後のプロテーゼに対する応力の解除及びリハビリテーションの形態によって影響される。
【０００９】
セメント固定法に対するセメントなしの固定の欠点は、既存の知識によると、プロテーゼの二次安定化が６〜８週以上の期間の後でしか起こらないということである。
【００１０】
Hofmannら（Progression of human bone ingrowth into porous-coated implants. Acta Orthop Scan 1997; 68(2): 161-166は、股関節プロテーゼの二次安定化が最長で９ヶ月を要することを開示している。同氏の研究の結果は、人の海綿質骨の内成長が１日約１マイクロメートルの速度で起こるという事実によって説明される。表面処理されたプロテーゼが使用されるとしても、プロテーゼの達成可能な最大内成長は、術後９ヶ月より前には起こらない。これは、Krugerらの観察結果（Teilbelastng oder Vollbelastung-Therapiestrategie nach zementfreier Hufttotalendoprothese Orthop Praxis 1998; 34(5): 287-293）と符合する。すべてのケースで、Krugerは、術後最初の６ヶ月間にプロテーゼ軸部の更なる焼結（sintering）を認め、グルエン（Gruen）ゾーン１にかすかな硬化線が形成していた。また、Wallら（Auswertung der Osseointegration von zementlosen Huftprothesenstielen mit Computerauswertung digitaler Rontgendensitometrie  Orthop. Praxis 34: 73-77 1998）は、２種類のプロテーゼのどちらを調査したかにかかわらず、術後最初の６ヶ月間に全 Gruenゾーンの骨組織の光学密度の１８％の減少を示した。その後ではじめて骨密度の新たな増加があり、術後２４ヶ月かけてようやく出発値の９２〜９７％に達した。したがって、多くの施設では、患者は、術後６ヶ月まで、手術を受けた脚を応力を受けない状態に維持しておく。これは、プロテーゼが骨の中に更に深く沈み込んだり、骨折を起こさせたりすることを防ぐためである。
【００１１】
Burkeら（Micromotion of cemented and uncemented femoral components. J Bone Joint Surg 73B: 33-38 1991）によると、プロテーゼ中への骨の二次統合は、病的微動（＞１５０マイクロメートル）によって乱されると、結果的に、骨とプロテーゼとの界面上に結合組織の形成を招く。このこと及びその結果の骨折の危険性が、長期にわたりプロテーゼにかかる応力を軽減することを必要にする。これは、患者のリハビリテーションを大幅に遅らせ、より長期に及ぶ苦痛の訴えをより多くもたらすかもしれない。
【００１２】
他方、骨に対する機械的負荷の減少（応力遮蔽）は、１年にも及ぶことがあるプロテーゼ周辺の骨の萎縮を生じさせ、セメントなしプロテーゼの早期弛みの理由とみなされている。
【００１３】
手術、クリニックにおける術後治療の期間、リハビリテーション段階での非生産的期間、若年患者の労働過程への再統合及び後続の手術は、結果的に、莫大な費用をコミュニティーに課す。
【００１４】
体内プロテーゼ交換後の初期的及び長期的結果を改善するためのこれに対する主な提案は、力の近位誘導、回転安定性、表面被覆及びセメントなし体内プロテーゼのプレス・フィットによってプロテーゼの設計を改善することである。現在の臨床治療では、体内プロテーゼの内成長を増大させるための薬物は使用されていないが、セメントなしインプラントと成長因子（例えばＢＭＰ）との併用が最近の研究で研究されている（Proceedings of the annual meeting of the ORS 5, 245, 339, 599 1998 New Orleans）。
【００１５】
他方、アミノ−ビスホスホネート基からの薬物は、「骨リモデリング」に対してプラスの影響を有し、特に骨粗鬆症の探求において、骨量及び骨質の増大を生じさせる。ビスホスホネート類の生物学的及び物理的性質に係る前臨床知識は、約３０年に渡って利用可能である。
【００１６】
各ビスホスホネートは、それ自体の化学的、生物学的及び生理学的性質、ひいてはそれ自体の活性プロフィールを有している。ビスホスホネート類は、特に骨外科で使用することができる。
【００１７】
例えば、骨外科におけるビスホスホネート類の使用がＷＯ９４／２１２６６Ａ１より既知である。骨組織の形成を増大させる、及び／又は、移植後の合併症をなくすため、特にクロドロネート（clodronate）が移植手術の前及び／又は後で使用されている。用量：０．０１〜１００mg/kg・dayが開示され、非経口では０．５〜２０mg/kg・day、静脈投与では０．５〜５mg/kg・day、経口では１０〜１００mg/kg・dayが好ましい。
【００１８】
治療は、手術の１〜３週前に開始する、及び／又は術後、好ましくは１〜６ヶ月間継続することが推奨されている。骨移植の場合、処理した動物におけるほぼすべての移植片において３５日後に新たな骨の形成が生じることがわかった。外植した骨−歯インプラントに関して、４週間のクロドロネート治療（手術前１週間、術後３週間）の後、骨形成が、クロドロネート治療を受けなかった患者よりも盛んであることがわかった。
【００１９】
体内プロテーゼの弛み及び移動を治療及び／又は防止するためのビスホスホネート類が、ＷＯ９４／３０４２１Ａ１、ＷＯ９５／２８９３６Ａ１及びＵＳ５６４６１３４に記載されている。
【００２０】
ＷＯ９５／３０４２１Ａ１によると、手術前、手術中及び術後にビスホスホネートを投与することによってプロテーゼの弛み及び移動を防ぐことが推奨されている。提案される用量は、連続的に、すなわち毎日又は周期的に投与されて、０．００２〜３．４０mg/kg、好ましくは０．０１〜２．４０mg/kgである。被験動物（ヒツジ）が手術直後からビスホスホネートの静脈投与で治療された。必要ならば、治療は、間隔をおいて、例えば４又は８週間おきに継続すべきである。月に一度、プロテーゼの座部が検査され、１年後、更なる検査が、該化合物がプロテーゼの弛みを適切に防止することを示した。詳細な結果は開示されていない。また、どのような物質が使用されたのかは述べられていない。実施例は、パミドロネート（pamidronate）、レセドロネート（risedronate）及びＥＢ１０５３の投与を示しているため、これらの化合物が好ましいと思われる。
【００２１】
ＷＯ９５／２８９３６Ａ１及びＵＳ５６４６１３４によると、ビスホスホネート類、好ましくはアレンドロネート（alendronate）を使用して、骨吸収を抑制することによってプロテーゼ周辺の骨損失を防ぎ、骨損失に伴う痛みを軽減している。アレンドロネートは、好ましくは経口的又は非経口的に適用され、或いは又、手術中の骨への固定を増進するため、整形外科インプラントをビスホスホネートで被覆することもできる。有効量は、１．５〜３０００μg/kg体重、好ましくは１０μg/kg体重である。骨吸収は、完全に止めることはできないが、多めの量のアレンドロネートを用いる治療によって相当に遅らされる。
【００２２】
本発明の目的は、二次安定性をできるだけ速く達成し、ひいては患者のリハビリテーションを加速することにより、体内プロテーゼの骨統合を改善することである。
【００２３】
予想外にも、イバンドロン酸（ibandronic acid）（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又は生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの手術直後の短期適用により、体内プロテーゼ、特に関節プロテーゼ、例えば膝関節、足根関節又は肩関節プロテーゼ、特に好ましくは股関節プロテーゼの骨統合が加速され、わずか５週後、好ましくは２〜４週後にプロテーゼの二次安定化が達成されることがわかった。「骨統合（osseointegration）」とは、生きた骨と負荷下のインプラントの表面との直接的な構造的且つ機能的結合をいう。
【００２４】
手術中から始まり約２〜４週間、週１〜７回又は周期的に実施される（患者個人の特性、例えば年齢、性別及び骨代謝（骨粗鬆、骨減少、若年）に依存する）イバンドロネートの短期投与は、破骨細胞によって生じる骨吸収を防ぎ、造骨細胞反応の優勢のおかげで、プロテーゼ上の骨成長の増大を促進する。結果、プロテーゼ周囲の骨量が急増する。イバンドロネート投与の結果として、より多量の統合した骨が形成し、その成熟が早まり、プロテーゼ周囲の骨減少が回避される。特に股関節手術の場合における患者の無傷の骨に対する機械的負荷の減少の期間を相当に減らすことができるため、骨萎縮のリスクはゼロ又は無視しうる程度であった。
【００２５】
好ましくは、イバンドロン酸のナトリウム塩が使用される。
【００２６】
イバンドロン酸又は薬学的に許容し得るその塩、好ましくはナトリウム塩は、当該技術分野においてよく知られている。イバンドロン酸又は薬学的に許容し得るその塩は、例えばヨーロッパ特許出願第２５２，５０４号及び米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている。
【００２７】
イバンドロン酸又は薬学的に許容し得るその塩は、液体、固体として、又はエアロゾル形態で経口的に、又は経腸的、非経口的、局所的、経鼻的、経肺的又は経直腸的に、すべての従来の非毒性の薬学的に許容される賦形剤、佐剤及び添加物において投与することができる。「非経口的」とは、皮下、静脈内及び筋肉内投与又は注入を含む。経口適用剤形は、例えば、以下の群、例えば香味剤、甘味剤、染料及び防腐剤からの１種以上の添加物を含有することができる錠剤、カプセル、糖衣丸、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤等であることができる。経口適用剤形は、活性成分を、錠剤、カプセル、糖衣丸等を製造するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；デンプン、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、ピーナッツ油、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール（miglyol）、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜ロウ、セチルアルコール、レシチン、グリセロール、動物性若しくは植物性脂肪又は高分子量ポリマー、例えばポリエチレングリコールとともに含有する。錠剤、カプセル、糖衣丸等には、胃における望まない副作用を防ぐ、又は胃腸管での吸収を遅らせ、それによって作用期間を延ばすため、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルの適当な被覆を施すことができる。注射に好ましい媒体は、必要ならば通常の添加物、例えば、安定剤及び可溶化剤を含有する無菌の注入可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液である。そのような添加物の例は、水、等張食塩水、１，３−ブタンジオール、脂肪酸、例えばオレイン酸、モノジグリセリド又はミグリオールである。直腸用は、常温で固形であり、直腸温度で液状になるすべての適当な非刺激性添加物、例えばココアバター又はポリエチレングリコールでできていることができる。通常の薬学的賦形剤は、エアロゾル形態で適用することができる。通常の薬学的添加物を含むクリーム、チンキ、ゲル、溶液又は懸濁液等は外用である。
【００２８】
したがって、本発明は、手術直後２〜４週間の短期適用によって、セメントなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸又は生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用を含む。
【００２９】
イバンドロネートの１日の静脈等価用量は、好ましくは０．１〜１００μg/kg体重、好ましくは１〜１００μg/kg体重である。一日当たり２０〜３０μg/kg体重の用量が特に好ましく、わずか１５〜２０日後に完全な統合が得られる。
【００３０】
本発明に従って使用されるとき、イバンドロネートは、好ましくは、活性物質を０．０１〜２０mgの割合で含有する非経口用の溶液の形態である。
【００３１】
他の適用形態を用いるとき、用量は、適用形態の生物学的利用能に従って調節しなければならない。
【００３２】
したがって、本発明は特に、手術直後２〜４週間の短期適用によって、セメントなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸又は生理学的に適合性を有するその塩、好ましくはナトリウム塩若しくはエステルの使用に関する。イバンドロネートは、０．１〜１００μg/kg体重、好ましくは１〜１００μg/kg体重の用量で使用することができる。イバンドロネートは又、非経口用の場合、活性物質含量が０．０１〜２０mgである溶液として適用することができる。適用は、週１〜７回実施することができる。上記のようなイバンドロン酸の使用は又、間欠的な周期的適用によって実施することもできる。前記の使用は、股関節体内プロテーゼの骨統合が改善されることを特徴とする。本発明は又、術後５週間以内に股関節体内プロテーゼの二次安定性を達成するための、イバンドロン酸又は生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用に関する。この使用は、２〜４週後に二次安定性が得られることを特徴とする。
【００３３】
以下、例示する実施例を参照しつつ本発明を更に詳細に説明する。
【００３４】
例
材料及び方法
６月齢の雌スプレーグドーリーラット（Spregue−Dawley rat）をケージで飼育し、１２時間の昼夜リズムに付した。食物と水は自由に与えた。法規に従ってラットを飼育し、餌を与え、Darmstadt Governmental Presidiumの認証を受け、その監督下で研究を実施した。
【００３５】
ラットを種々の試験グループの間で無作為に分けた。ケタミン（７５mg/kg）及びキシラジン（５mg/kg）の腹腔内投与によってラットを麻酔した。両後肢の毛を剃り、ベタイサドンナ（Betaisadonna）溶液で消毒した。無菌条件下で膝関節の中央膝蓋骨傍切開を実施し、膝蓋骨を側方に脱臼させた。顆間切痕で骨髄管を遠位開放し、直径１．０mm径のキルシュナー線で管を大腿骨の近位骨幹端まで穿孔した。次に、チタンのキルシュナー線を右大腿骨に挿入し、ヒドロキシアパタイト被覆したキルシュナー線を左大腿骨に近位骨幹端まで挿入した。アクセス孔を骨ロウで閉じ、膝蓋骨を元に戻し、施術した脚の伸筋を再構成し、軟組織を適合させ、皮内縫合によって皮膚を閉じた。次に、後肢が通常の術後動に関して試験された。ラットをケージの中で自由に動き回らせ、活動状態及び後肢にかかる負荷を毎日チェックした。
【００３６】
例１及び２のようにして、イバンドロネート又は０．９％ＮａＣｌを毎日投与した。所定の治療期間の後、ラットを二酸化炭素室で安楽死させ、その直後、両大腿骨を採取し、軟組織を完全に除去し、アルコール中に固定してその後の組織学的処理に備えた。次に、マクロ形態を判定し、記録するため、完全なラット大腿骨をＸ線によって並列比較で表示した。骨の変化、例えば海綿質の増減、骨密度の変化、インプラント上の合わせ目の弛み、骨膜又は骨内膜の変化が生じている区域に特に注意を払った。この場合の評価は純粋に記述的であった。
【００３７】
骨標本の調製
従来切断不可能であった組織の組織学的切片を調製するためのDonath博士の検鏡試片切断技術（K. Donath, G. Breuner: A method for the study of undecalcified bones and teeth with attached soft tissue. The Saege-Schliff (sawing and grinding) technique., j. Oral Pathology 1982, 11: 318-26）による標本調製の記述。検鏡試片切断技術は、組織学的診断のために従来切断不可能であった組織及び材料（例えばインプラントを支持する長骨）の１０μm未満の薄片を調製するための十分に試みられた方法である。
【００３８】
組織学
光学顕微鏡下の骨の組織学的観察が、骨成分の全体構造及び分布に関する知識を与える。Messrs Exakt-Apparatebau（ドイツ、Norderstedt）の精密切断粉砕装置によって検鏡試片の組織学的固定及び調製を実施した後、トルイジンブルーで染色した。該染色法は実施しやすく、色の変化が骨成長及び再構成に関する情報を与える。他の染色法、例えばヘマトキシリン−エオシン染色、ファン・ギーソン（van Gieson）染色又はマッソン・ゴルナー（Masson-Golner）染色は、埋め込まれた組織の良好な表現を与える。そして、得られた標本を写真によって記録した。結果の定量的評価を組織形態計測によって実施した。
【００３９】
組織形態計測
金属インプラント上の骨に覆われた区域を表示し、組織形態計測により、特別なソフトウェアを使用して計算した。
【００４０】
例１
１ａ）６月齢スプレーグドーリーラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラントの骨統合のタイム・シーケンス
１ｂ）イバンドロネート１μg FAE/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを投与した後の、６月齢スプレーグドーリーラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシルアパタイト被覆インプラントの骨統合のタイム・シーケンス（ＦＡＥ＝遊離酸当量、すなわち、すべての用量がそれに関連する）。
【００４１】
四つの実験グループを編成し、それらの間でラットを無作為に分けた。毎回、各グループの２匹づつを手術し、処分した。
【００４２】
１）対照グループ：インプラント移植後、０．９％ＮａＣｌを毎日皮下投与
２）実験グループ１（１μg FAE/kg/d）：インプラント移植後、イバンドロネート１μg FAE/kg/dを毎日皮下投与
３）実験グループ２（５μg FAE/kg/d）：インプラント移植後、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを毎日皮下投与
４）実験グループ３（２５m4）：実験グループ３（２５μg FAE/kg/d）：インプラント移植後、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを毎日皮下投与
【００４３】
ラットを、以下の１１の指定日（移植後の日数）に処分した：
０、４、７、１０、１４、１８、２２、２７、３２、３７、４２。
【００４４】
他の手順は実験の記載に準じた。
【００４５】
評価
イバンドロネートで処理したグループの骨統合は、未処理グループに比較して相当に改善されていた。未処理グループでは３７日後にほぼ完全な内成長が起こったが、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dで処理したグループでは、驚くことにわずか１８日後に完全な統合が起こった。すなわち、イバンドロネートで処理した後の時間的優位性は５０％を超える。
【００４６】
例２
２ａ）未処理の対照グループと比較した、イバンドロネート１μg FAE/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを投与した後の所定の時点における６月齢ラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラントの骨統合の有意な差違
２ｂ）未処理の対照グループと比較した、１日１回、イバンドロネート１μg FAE/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを瞬時投与した後の所定の時点における６月齢ラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラントの骨統合の有意な差違
２ｃ）瞬時投与と全期間に渡る累積投与との間での、所定時点における６月齢ラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラントの骨統合の有意な差違
【００４７】
七つの実験グループを編成し、１５〜２０日後、好ましくは１８日後に評価した。指定期日は例１から得た（グループ間の有意な差を示す、統計的に十分な数の１５匹の実験動物を使用（ｐ＜０．０１））。
【００４８】
１）対照グループ：術後１５〜２０日間、０．９％ＮａＣｌを皮下投与
２）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート１μg FAE/kg/dを皮下投与
３）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを皮下投与
４）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを皮下投与
５）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート１μg FAE/kg/dを皮下瞬時投与
６）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを皮下瞬時投与
７）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを皮下瞬時投与
【００４９】
評価
２ａ）処理グループと対照グループとの間の非常に有意な差違（対照グループと比較して、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを投与した後で５０％増）
２ｂ）瞬時処理グループと対照グループとの間の非常に有意な差違（（対照グループと比較して、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを投与した後で５０％増）２ｃ）瞬時投与と累積投与との間に有意な差違は見られなかった。したがって、１回の瞬時投与が相当な臨床上の優位性を有する。