(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不快な味を有する成分を、該不快な味を有する成分に対して固形成分量が５〜２５重量％となる範囲のエチルセルロースの水分散液と練合して押出し造粒することにより得られる造粒物より水分を除去してなることを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物。
【請求項２】
不快な味を有する成分を、該不快な味を有する成分に対して固形成分量が５〜２５重量％となる範囲のエチルセルロースの水分散液と練合して押出し造粒した後、水分を除去することを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口中で感じる不快な味の抑制効果に優れ、特に医薬品などの有効成分が強い苦味、酸味、渋味等を有する場合において、その不快な味が効果的にマスキングされた造粒組成物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
生理活性成分を固形製剤とする場合、生理活性成分特有の不快な味が当該製剤の服用性を悪くする場合が少なくない。特に小児に対しては、苦味、酸味、渋味等の不快な味をもつ生理活性成分が配合されている場合、投薬を拒否したり、大量の水とともに服用しなければならないなどの問題がある。
【０００３】
一般に内服用の固形製剤は、生理活性成分と賦形剤を予め混合あるいは適当に造粒した後、顆粒剤として調製したり、更に結合剤、崩壊剤、崩壊助剤、賦形剤、滑沢剤等を加えて圧縮成形し、錠剤として調製される。
【０００４】
これらの汎用製剤は、その携帯性における小型化、安全性面の配慮から種々の添加剤の添加量の低減が望まれているところであり、少量の添加剤の配合で生理活性成分の効果を発揮させることはもとより、使用性や嗜好性にまで踏み込んだ製剤が望まれている。
【０００５】
これらの要請に対し、生理活性成分の表面を被覆し、口中での生理活性成分の溶出を抑制して不快な味を低減する方法が、特開昭６３−３０１８１５号公報、特開昭６１−１５２６２３号公報、特公昭６４−５００４号公報等に提案されている。しかし、特開昭６３−３０１８１５号公報に記載のスプレードライ法によるマスキング方法は、咀嚼した場合には不快な味がしてしまい、他の方法も、活性成分の生体内での放出がばらつくこともあり、緻密な溶出性能を必要とする製剤への応用に問題がある上、これらの調製に煩雑な工程を必要としたり、有機溶剤を使用しなければならない等の課題があった。
【０００６】
また、硫酸マグネシウムを添加してマスキングする方法が特開平２−２５４２８号公報等に提案されているが、硫酸マグネシウムの添加による効果は少量では必ずしも充分な矯味効果を期待できるものではない。一方、特開昭６１−６９７２９号公報には、生理活性成分を包接する方法が提案されているが、生理活性成分の配合量が多い場合については生理活性成分に対して更に大量のホスト成分となるシクロデキストリンが必要となる。このことは製剤の合計量を増加させ、服用性を悪化させることにつながる。更に、包接された活性成分の溶出速度が遅延する等、根本的な問題点も残されており、特に速効性を要求されるような活性成分については重大な問題がある。
【０００７】
近年、解熱薬、鎮痛薬、感冒薬などを錠剤、顆粒剤に製剤して使用することは広く知られていることであるが、これら製剤には、望ましい物性を与えるためにデンプン、乳糖、マンニトール等の賦形剤、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等の崩壊剤等が配合添加される。特に咀嚼製剤等の口腔中での崩壊性が早い製剤については、活性成分の味が直接口中に広がるため、例えば苦味等の不快な味を弱めるために甘味剤を配合することが少なくない。この場合、甘味剤としては、白糖が最も汎用されているが、その他にもマンニトール、果糖等の糖類やグリチルリチン酸ジカリウム、合成甘味料としてサッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等が配合されている。しかし、白糖、マンニトール、果糖、キシリット、ブドウ糖等は、増量しても効果が不十分であり、また、アスパルテーム、グリチルリチン酸ジカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等の合成甘味料は、増量することにより逆に苦味を増加させてしまうものであり、上記甘味剤の配合は、満足できる方法とは言い難いものであった。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、口中で感じる不快な味の抑制効果に優れ、矯味をより容易に行うことができる造粒組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、不快な味を有する成分に、水難溶性高分子物質として特にエチルセルロースの水分散液を配合して押出し造粒した後、水分を除去することにより、上記不快な味を有する成分の該不快な味（苦味、酸味、渋味等）が効果的にマスキングされ、煩雑な工程を踏むことなく簡単に、しかも大量の添加剤、有機溶媒等を使用しなくても、口中での不快な味を有する成分の溶出性を抑制して矯味をより容易に改善し得、顆粒剤、錠剤等の固形製剤などとして調製しても良好な矯味を保持できる造粒組成物が得られることを知見した。
【００１０】
即ち、本発明者は、後述する実施例の結果からも明らかなように、不快な味を有する成分とエチルセルロースとを混合し、これに水を加えて造粒した場合は、不快な味を十分に抑制することができないにもかかわらず、不快な味を有する成分と、エチルセルロースの水分散液とを配合して造粒を行った場合には、意外にも不快な味を満足に抑制でき、高い嗜好性を与えることを見いだし、本発明をなすに至った。
【００１１】
従って、本発明は、
不快な味を有する成分を、該不快な味を有する成分に対して固形成分量が５〜２５重量％となる範囲のエチルセルロースの水分散液と練合して押出し造粒することにより得られる造粒物より水分を除去してなることを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物、及び、
不快な味を有する成分を、上記量のエチルセルロースの水分散液と練合して押出し造粒した後、水分を除去することを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物の製造方法
を提供する。
【００１２】
以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の造粒組成物において、不快な味を有する成分としては、例えば生理活性成分等の薬物、食品添加物などを挙げることができる。
【００１３】
生理活性成分としては、例えばフルスルチアミン、塩酸ラニチジン、シメチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、ファモチジン、アズレン、インドメタシン、サリチル酸、アスピリン、ケトプロフェン、イブプロフェン、硝酸イソソルバイド、リン酸ジヒドロコデイン、エフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、アセトアミノフェン、テオフィリン、カフェイン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィソキサゾール、スクラルファート、リボフラビンやアスコルビン酸などの各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類、ペプタイドやタンパク質（例えば、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、１Ｌ−２、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、ソマトスタチン、成長ホルモン、成長因子）などが挙げられる。
【００１４】
また、食品添加物としては、硝酸チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、アスコルビン酸、ビタミンＢ12、葉酸、パントテン酸カルシウム、塩化カリウム、蠣殻末、ナイアシンアミド、ビオチン、海藻粉末、ニコチン酸アミド、シアノコバラミン、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、ビール酵母の他、春菊、ふきのとう、しめじ、ほうれん草由来の植物繊維、補助食品（錠、ゼリー、バー、フレーク、粒状）用配合成分などが挙げられる。
【００１５】
上記した不快な味を有する成分は、その形状、粒子径等に特に制限はなく、その平均粒子径は、不快な味を有する成分の粒子の形状や不快な味の強さにより異なるが、通常１〜１００μｍ、特に１〜５０μｍ、とりわけ１〜３０μｍ、更に好ましくは１〜２０μｍの範囲が好適である。平均粒子径が１μｍ未満では流動性が不十分であったり、錠剤とする場合の供給機からのもれ、あるいは飛散性、供給ラインでの選択的吸着による含量の不均一化等の不具合が生ずる場合がある。また、平均粒子径が１００μｍを超えると、溶解速度が制限されるため効果が明確でなくなったり、製剤系の中での均一性が保たれないため、顆粒あるいは錠剤とした場合の効果にばらつきを生ずる場合がある。
【００１６】
本発明において、水難溶性高分子物質としては、エチルセルロースが使用される。
【００１７】
水難溶性高分子物質の水分散液の濃度は、固形分が５〜４０重量％、特に１５〜３５重量％であることが好ましく、５重量％未満ではマスキング効果に必要な量の水難溶性高分子物質を配合するのに多量の加液量となるため造粒が困難となる。４０重量％を超えると水分散液の安定性が悪くなり、場合によっては凝集し、十分なマスキング効果が得られない。
【００１８】
水難溶性高分子物質の水分散液は、その分散状態を維持するなどのために例えばラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤、セタノール（セチルアルコール）、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル等の脂肪酸のエステル類などを本発明の効果を妨げない範囲で配合することができる。
【００１９】
本発明において、水難溶性高分子物質の水分散液の配合量は、不快な味を有する成分に対して水難溶性高分子物質の水分散液中の固形成分量が５〜２５重量％、特に１０〜２０重量％となる範囲が好ましく、５重量％に満たないとマスキング効果がなくなる場合があり、２５重量％を超えると薬物の放出性が悪くなることが懸念される。
【００２０】
なお、不快な味を有する成分に水難溶性高分子物質の水分散液を添加して造粒するに際しては、これらの両成分のみを配合して造粒してもよいが、必要に応じて下記に示すような適当な賦形剤や、可塑剤としてアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方、日本局方外医薬品等の収載品、食品添加物などを添加して練合し、造粒してもよい。
【００２１】
本発明の造粒組成物は、不快な味を有する成分に水難溶性高分子物質の水分散液を加えて造粒した後、水分を除去することにより調製することができる。
【００２２】
この場合、造粒方法としては、押出し造粒法、転動造粒等の公知の方法を採用することができるが、特に押出し造粒法が好適である。
【００２３】
本発明において、造粒後の水分除去は、加熱・乾燥するなどして行うことができる。この場合、加熱方法については特に制約はなく、棚式乾燥機、流動層乾燥機等の設備を用いて通常の方法で処理することができる。また、加熱温度は、配合する不快な味を有する成分の熱安定性に応じて調整することが好ましいが、通常７０〜９０℃、特に７５〜８５℃が好ましい。加熱時間は、加熱温度に応じて多少調整する必要があるが、十分に水分が除去された後に更に熟成時間を保持することが望ましく、このため通常１〜２時間程度が好適である。
【００２４】
本発明の造粒組成物は、例えば顆粒剤として調製したり、この顆粒剤を更に内服錠、咀嚼錠、トローチ錠、バッカル錠等の錠剤などの固形製剤として調製することができる。また、食品としての加工も可能である。
【００２５】
この場合、造粒や打錠をする際、本発明組成物に、必要に応じて通常用いられる添加剤、例えば滑沢剤、甘味剤、矯味剤、結合剤、コーティング剤、賦形剤、崩壊剤、崩壊助剤などを単独あるいは複数の種類を自由に配合することが可能である。任意の添加剤として具体的には、下記成分を挙げることができる。なお、これら添加剤は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜添加することができる。
【００２６】
滑沢剤：アラビアゴム、カカオ脂、カルナバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、流動パラフィン、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ゼラチン、乳糖、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸、ミツロウ等
甘味剤：アスパルテーム、果糖、還元麦芽糖、水アメ、カンゾウ、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、マルトース等
矯味剤：アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパルテーム、アミノ酢酸、液糖、エタノール、グリチルリチン酸又はその塩、Ｌ−グルタミン酸、ケイヒ末、サッカリン、酒石酸、ステアリン酸等
結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース（置換度５３．４〜７７．５％）、メチルセルロース、ゼラチン、ビニルピロリドン、部分α化デンプン等
コーティング剤：グリセリン、流動パラフィン、シリコーン樹脂、ステアリン酸、ゼラチン、ソルビトール、トウモロコシ油、乳糖、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等
賦形剤：アラビアゴム、カオリン、カカオ脂、果糖、二酸化ケイ素、キシリトール、クエン酸又はその塩、結晶セルロース、ステアリン酸又はその塩、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等
崩壊剤：セルロース又はその誘導体、デンプン又はその誘導体等崩壊助剤：セルロース又はその誘導体、ステアリン酸、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等
【００２７】
なお、本発明の造粒組成物を顆粒剤として調製する際、矯味剤を添加して顆粒剤表面をコーティングすると、矯味をより快適に改善することができる。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の造粒組成物は、口中で感じる不快な味の抑制効果に優れ、良好な矯味を有する上、簡単かつ安価な設備及び工程で調製することができるもので、顆粒剤として調製したり、この顆粒剤を更に内服錠、咀嚼錠、トローチ錠、バッカル錠等の錠剤、カプセル剤、分包剤などの固形製剤、特にチュアブル錠として、あるいは食品として幅広く調製することができる。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記例にて、不快な味を有する成分として使用した生理活性物質は、必要に応じて適切な粉砕器で粉砕した後、予め１００μｍの篩いをそれぞれ通過させて使用した。
【００３０】
〔実施例１、比較例１〕
下記組成の顆粒を下記方法で調製した。
【００３１】
0003778240.tif 000002
【００３２】
0003778240.tif 000003
【００３３】
まず、生理活性物質としてアセトアミノフェン３，０００ｇを計量してリボンミキサー（Ｒ−５；特寿工作所社製）にとり、これに予めアクアコート（エチルセルロース水分散液、旭化成社製）８６５ｇにクエン酸トリエチル８５ｇを均一に分散した液を少量ずつ滴下して練合した。これを押出し型の造粒機（ＢＲ−２００；不二パウダル社製）で造粒した。造粒物は棚式の乾燥機で８０℃にて１時間乾燥・加熱を行い、篩いを用いて、日局顆粒剤に適合する顆粒（実施例１）を得た。
【００３４】
また、アクアコートを使用せず、アセトアミノフェンにエチルセルロース２２５．８ｇ、セタノール２３．４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１０．４５ｇ及びクエン酸トリエチル８５ｇを加えて均一にした後、水６０５．３５ｇを加えて、実施例１と同様に操作して顆粒（比較例１）を得た。
【００３５】
得られた顆粒のそれぞれを評価者７人で口中で溶解し、嗜好を下記基準で評価した。結果を表１に示す。
＋：苦い〜かなり苦い
±：僅かに苦い
−：苦くない
【００３６】
【表１】
0003778240.tif 000004
【００３７】
表１の結果より、本発明に係る顆粒（実施例１）は、生理活性成分の苦味の抑制効果に優れていることが確認できた。
【００３８】
〔実施例２、比較例２〕
実施例１、比較例１で得られた顆粒１００ｇをそれぞれＶ型の混合機（特寿工作所社製）に仕込み、これに矯味剤としてグリチルリチン酸ジカリウム０．０１ｇを添加して均一に分散させ、表面に矯味剤が付与された顆粒を得た。
【００３９】
得られた表面処理顆粒のそれぞれを評価者７人で口中で溶解し、嗜好を下記基準で評価した。結果を表２に示す。
＋：最初は甘いが急速に苦みが強くなる
±：最初甘くその後僅かに苦味を感ずる
−：最初から甘く変化は感じない
【００４０】
【表２】
0003778240.tif 000005
【００４１】
表２の結果より、本発明に係る顆粒は、矯味剤を添加することにより容易に味を矯正できることが確認できた。
【００４２】
〔実施例３、比較例３〕
実施例２、比較例２で得られた顆粒それぞれに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５％加えて混合し、打錠機（Ｌ−４１型：（株）畑鐵工所社製）にて打錠圧１．２ｔで打錠し、直径６ｍｍの錠剤を得た。
【００４３】
得られた錠剤のそれぞれを評価者７人で口中で溶解し、実施例２と同様に嗜好を評価した。結果を表３に示す。
【００４４】
【表３】
0003778240.tif 000006
【００４５】
表３の結果より、本発明に係る顆粒は、錠剤に調製しても矯味剤を添加した場合と同様に容易に味を矯正できることが確認された。
【００４６】
〔実施例４、比較例４〕
下記組成の顆粒を下記方法で調製した。
【００４７】
0003778240.tif 000007
【００４８】
0003778240.tif 000008
【００４９】
生理活性物質として無水カフェイン３，０００ｇを計量してリボンミキサー（Ｒ−５；特寿工作所社製）に仕込み、これに予めアクアコート（旭化成社製）８６５ｇにクエン酸トリエチル８５ｇを均一に分散した液を少量滴下して練合した。これを押出し型の造粒機（ＢＲ−２００；不二パウダル社製）で造粒した。造粒物は棚式の乾燥機で８０℃にて１時間乾燥・加熱を行い、篩いを用いて、日局顆粒剤に適合する顆粒（実施例４）を得た。
【００５０】
また、アクアコートを使用せず、無水カフェイン３，０００ｇにエチルセルロース２２５．８ｇ、セタノール２３．４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１０．４５ｇを加え、更にクエン酸トリエチル８５ｇを加えて均一とした後、水６０５．３５ｇを加えた以外は実施例４と同様にして顆粒（比較例４）を得た。
【００５１】
得られた顆粒それぞれの嗜好を実施例１と同様に評価した。結果を表４に示す。
【００５２】
【表４】
0003778240.tif 000009
【００５３】
表４の結果より、本発明に係る顆粒は苦味の抑制効果に優れていることが確認できた。
【００５４】
〔実施例５、比較例５〕
実施例４、比較例４で得られた顆粒１００ｇをＶ型の混合機（特寿工作所社製）に仕込み、これに矯味剤としてグリチルリチン酸ジカリウム０．０１ｇを添加して均一に分散させ、表面に矯味剤が付与された顆粒を得た。
【００５５】
得られた表面処理顆粒それぞれの嗜好を実施例２と同様に評価した。結果を表５に示す。
【００５６】
【表５】
0003778240.tif 000010
【００５７】
表５の結果より、本発明に係る顆粒は、矯味剤を添加することにより容易に味を矯正できることが確認された。
【００５８】
〔実施例６、比較例６〕
実施例５、比較例５で得られた顆粒それぞれに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５％加えて混合し、打錠機（Ｌ−４１型：（株）畑鐵工所社製）にて打錠圧１．２ｔで打錠し、直径６ｍｍの錠剤を得た。
【００５９】
得られた錠剤のそれぞれを評価者７人で口中で溶解し、下記基準で嗜好を実施例２と同様に評価した。結果を表６に示す。
【００６０】
【表６】
0003778240.tif 000011
【００６１】
表６の結果より、本発明に係る顆粒は、錠剤に調製しても矯味剤を添加した場合と同様に容易に味を矯正できることが確認された。