(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0003845455.tif 000008
の４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル。
【請求項２】
次式（II）
【化２】
0003845455.tif 000009
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｐはヒドロキシル基の保護基を表わす）
の反応剤を次式(III) 
【化３】
0003845455.tif 000010
の化合物に反応させて次式（IV）
【化４】
0003845455.tif 000011
を得、この化合物に保護基の除去剤を作用させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物からなる男性ホルモン作用の抑制用薬剤。
【請求項４】
請求項３に記載の薬剤を活性成分として含有する男性ホルモン作用の抑制用製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３−フェニル−２−チオヒダントイン類が特開昭４８−８７０３０号に記載され、これらはある種の植物の発芽を抑制するものとして説明されている。
また、イミダゾリン類も仏国特許第２３２９２７６号に記載され、抗アンドロゲン活性を有するものとして説明されている。しかし、この特許の化合物は本発明の化合物とは異なるものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の主題は、前記の知られた化合物とは異なる次式（Ｉ）
【化５】
0003845455.tif 000002
の４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルを提供することである。
【０００４】
さらに、本発明の主題は前記のような式（Ｉ）の化合物を製造法にあり、これは次式（II）
【化６】
0003845455.tif 000003
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｐはヒドロキシル基の保護基を表わす）
の反応剤を次式(III) 
【化７】
0003845455.tif 000004
の化合物に反応させて次式（IV）
0003845455.tif 000005
の化合物を得、この化合物に保護基の除去剤を作用させることを特徴とする。
【０００５】
【発明の具体的な説明】
式（II）の反応剤のヒドロキシ基の保護基としては、ホルミル、クロルアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのような基が挙げられる。
前記のリストは限定的でないこと、その他の保護基も使用できることを理解されたい。このような保護基のリストは仏国特許第２４９９９９５号に記載されている。
【０００６】
式（III）の化合物に対する式（II）の反応剤の作用は、水素化ナトリウム又はカリウムのような強塩基の存在下に行われる。操作は、ｔ−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム塩の存在下に相移動反応により行うことができる。
【０００７】
保護基の除去反応は、上記仏国特許第２４９９９９５号に記載のように行われる。好ましい除去方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好ましい。
塩酸によってｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する例を実験の部に示す。
【０００８】
本発明の主題をなす式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質を持っている。特に、それらは末梢受容体に対するアンドロゲン（男性ホルモン）作用を抑制することが観察された。
実験の部に示す試験は、この抗アンドロゲン活性を例示する。
この抗アンドロゲン活性の故に、本発明の化合物はある種の薬剤による去勢作用の恐れなく成人のために治療上使用することができる。
【０００９】
これらの性質は、本発明の化合物を前立腺の腺腫及び新形成の治療に並びに前立腺の良性肥大の治療に使用するための薬剤として有用ならしめるものである。
また、これらの性質は、式（Ｉ）の化合物を、その細胞が特にアンドロゲン受容体を含有する良性又は悪性の腫瘍を治療するのに有用ならしめる。特に、胸部、脳、皮膚及び卵巣の癌のみならず、膀胱、リンパ系、腎臓、肝臓の癌が挙げられる。
【００１０】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、多毛症、ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、過多毛症又は粗毛症などの治療に使用することができる。
従って、式（Ｉ）の化合物は、皮膚科において使用することができる。それらは単独でまたは組合せて使用することができる。特に、それらは、ざ瘡を治療するためにアゼライン酸の誘導体、フシド酸、エリトロマイシンのような抗生物質と又はレチノイドの誘導体と組合せて、或いはざ瘡、脱毛症又は粗毛症を治療するために（５α，１７β）−１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド（即ち、フィナステリド。Ｍｅｒｃｋ  第１１版）若しくはアザライン酸のような５α−レダクターゼ阻害剤と又はアンドロゲン受容体の遮断剤と組合せて、或いは脱毛症を治療するためにミノキシジルのような育毛刺激物質と組合せて使用することができる。
【００１１】
また、式（Ｉ）の化合物は獣医学の分野でも使用することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、放射性物質の形で、アンドロゲン受容体の特異的標識物として診断学上使用することができる。放射性物質としては、例えば、トリチウム、炭素１４又は沃素１２５で標識付けした化合物を使用することができる。
【００１２】
薬剤は、非経口的に、経口的に、系舌的に、直腸経路で又は局所経路で投与することができる。
また本発明の主題は、式（Ｉ）の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有することを特徴とする製薬組成物にある。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば溶液又は注射用懸濁液、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、座薬、軟膏、クリーム、ローションの剤形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えば水性若しくは非水性のビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１０〜５００ｍｇであってよい。
【００１３】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、これを何ら制限するものではない。
【００１４】
例１：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
ａ）縮合
６００ｍｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル（ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に記載のように得た）を５ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を、１０４ｍｇの水素化ナトリウムを０．８ｃｃのジメチルホルムアミドに加えてなる懸濁液に、温度を２０℃以下に保持しながら、添加する。１０分間撹拌した後、４４５ｍｇの４−クロル−１−ブタノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテルと３００ｍｇの沃化ナトリウムを添加する。生じた混合物を５０℃に１６時間加熱し、次いで周囲温度に撹拌し、８７ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、次いでさらに４００ｍｇの塩素化エーテル及び２６７ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、全体をさらに１時間加熱する。周囲温度に戻し、６００ｍｇの燐酸モノカリウムを含有する６０ｃｃの水中に注ぐ。エーテルで抽出し、有機相を水洗し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９−１）、５２６ｍｇの生成物を集めた。これはそのまま次の工程に使用する。
ｂ）解裂
上で得た化合物を５ｃｃのメタノール及び１．５ｃｃの２Ｎ塩酸と混合する。周囲温度で４０分間撹拌し、混合物を３０ｃｃの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９−１）した後、Ｒｆ＝０．１５の画分を回収し、イソプロピルエーテルで再結晶した後、３０７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２−１０３℃。
分析：Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3＝３６９．３５
計算：C% 55.28  H% 4.91  F% 15.43  N% 11.38
実測：C% 55.2   H% 4.9   F% 15.3   N% 11.1
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ：３６２８ｃｍ-1
Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７７８−１７２４ｃｍ-1
芳香族：１６１５−１５７５−１５０５ｃｍ-1
例１の開始時で使用した４−クロル−１−ブタノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの製造
９．９ｃｃの４−クロル−１−ブタノールと２４．３ｇのイミダゾールを５０ｃｃのテトラヒドロフラン中で撹拌混合する。２．８２ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを２０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を２０℃以下の温度で滴下し、全体を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで分離し、テトラヒドロフランですすぎ、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル９５−５）、１７．５ｇの所期化合物を集めた。
【００１５】
本発明の化合物の薬理学的研究
【００１６】
１）アンドロゲン受容体に対する本発明の化合物の親和性の研究
・アンドロゲン受容体
２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のスプラーグ・ダウレイＥＯＰＳラットを殺し、前立腺を切除し、秤量し、ポッターガラスフラスコを使用し、緩衝溶液（１０ｍＭトリス、０．２５Ｍのシュクロース、０．１ｍＭのＰＭＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ＨＣｌ、ｐＨ７．４）（直ちに使用するためにこれに２ｍＭのＤＴＴ（ＤＬ−ジチオトレイット）を添加する）中で、緩衝液８ｍｌ当たり１ｇの組織の割合で、０℃でホモジナイズする。
次いで、ホモジネートを０℃で２０９，０００Ｇで３０分間超遠心分離する。得られた上澄み液（シトゾル）の一定量を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テストステロンと共に増大する濃度（０〜２５００×１０-9Ｍ）の未標識のテストステロンか又は被検化合物のいずれかの存在下に０℃で３０分間及び２４時間インキュベーションする。次いで、結合したトリチウム化テストステロンの濃度（Ｂ）を各インキュベートについて炭素−デキストランへの吸着法により測定する。
・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算
２本の曲線、即ち、未標識の参照ホルモンの濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／Ｔ及び未標識の被検化合物の濃度の対数の関数としてのＢ／Ｔをプロットする。方程式Ｉ50＝（Ｂ／Ｔmax＋Ｂ／Ｔmin）／２の直線を決定する。ここで、Ｂ／Ｔmaxはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に濃度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％であり、Ｂ／Ｔminはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に大過剰の未標識のホルモン（２５００×１０-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％である。
直線Ｉ50と上記曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％まで抑止する未標識の参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及び未標識の被検化合物の濃度（ＣＸ）を算定することができる。しかして、被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は方程式ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）により決定される。
ＲＢＡで表わした下記の結果が得られた。この研究では、参照化合物（テストステロン）＝１００とする。
【００１７】
【表１】
0003845455.tif 000006
【００１８】
２）オルニチンデカルボキシラーゼの定量による本発明の化合物の男性ホルモン活性又は抗男性ホルモン活性の決定
・処理操作
生後６週間であって２４時間前に去勢した雄のスイスマウスに被検化合物（０．５％メチルセルロース懸濁液）を経口又は経皮で投与すると同時にテストステロンプロピオネート３ｍｇ／ｋｇ（コーン油溶液）を皮下注射して抗男性ホルモン活性を決定する。作動活性はテストステロンプロピオネートの不存在下に決定される。
テストステロンプロピオネートは１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。
処理して２０時間後に、動物を殺し、腎臓を切除し、次いでテフロン／ガラスグラインダーにより、２５０μＭのピリドキサールホスフェート、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び５ｍＭのジチオトレイットを含有する１０容の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で０℃でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを２０９，０００Ｇで３０分間遠心分離する。
・測定の原理
３７℃においては、腎臓オルニチンデカルボキシラーゼは未標識のオルニチンとトリチウム化オルニチンとの同位体混合物を未標識のプトレシン及びトリチウム化プトレシンに転化させる。
ついで、プトレシンを選択的イオン交換紙上に集める。乾燥後、過剰のトリチウム化及び未標識の未転化オルニチンを０．１Ｍアンモニア水で３回洗浄することにより除去する。イオン交換紙を乾燥し、次いでアクアライトシンチレーション剤を添加した後、放射能をカウントする。
結果は、蛋白質１ｍｇ当たり１時間で形成されたトリチウム化プトレシンのｆモル数（１０-15Ｍ）で表わされる。
結果は、テストステロンプロピオネートのみを与えられた対照例のＯＤＬの抑止率％として表わされる。
なお被検化合物は下記の経路で投与した。
試験Ａ：化合物は１０μｌの容量で１．５ｍｇ／ｋｇの薬量で経皮投与した。
試験Ｂ：化合物は１ｍｇ／ｋｇの薬量で経口投与した。
下記の結果が得られた。
【００１９】
【表２】
0003845455.tif 000007
【００２０】
・結論
上記の試験は、本発明の被検化合物が強い抗男性ホルモン活性を有し、作動活性を欠いていることを示す。