(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸管リパーゼ阻害剤、容易に消化されず、容易に発酵されない、親水性及び／又はヒドロコロイド性食品等級の増粘剤類及び乳化剤類からなる添加剤（類）の１種（又は２種以上）、並びに補助賦形剤を含む、経口投与可能な製薬学的組成物であって、食品等級の増粘剤類が、メチルセルロース、キサンタンガム、プシリーム種子、イスパグーラ殻、プランタゴ子房種子類、カラヤゴム、又はそれらの混合物を含み、乳化剤がサッカロースポリエステルであり、胃腸管リパーゼ阻害剤１重量部あたり１〜３００重量部の増粘剤及び／又は乳化剤を含む組成物。
【請求項２】
添加剤が、容易に消化されず、容易に発酵されない、親水性及びヒドロコロイド性食品等級の増粘剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
添加剤が乳化剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
胃腸管リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
肥満症の治療のための、活性成分として実質的にオルリスタット、増粘剤としてカラヤゴム又はキサンタンゴムからなるチュアブル錠であり、ここで、用量が、オルリスタット５０〜１５０mg、及びオルリスタット１重量部当り、カラヤゴム又はキサンタンゴム３〜３０重量部である、錠剤である、請求項２又は４記載の組成物。
【請求項６】
用量が、オルリスタットが約６０mg及びカラヤゴム又はキサンタンゴム１．５gである、請求項５記載のチュアブル錠。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、胃腸管リパーゼ阻害剤、容易に消化されず、容易に発酵されない、親水性及び／又はヒドロコロイド性食品等級の増粘剤類及び乳化剤類からなる群の添加剤の１種（又は２種以上）、並びに補助賦形剤を含む、製薬学的組成物に関する。
【０００２】
胃腸管リパーゼの阻害剤の例は、テトラヒドロリプスタチン又はＴＨＬとして、以前に知られているオルリスタットである。アルリスタットは、食物脂肪の吸収を減少させる。肥満症及び高脂血症の制御又は予防のための使用は、米国特許 4 598 089に記載されている。
【０００３】
油状物の肛門からの漏れ（油状の滴）は、リパーゼ阻害剤で治療されている患者に時折観察される副作用である。この現象は、より下流の大腸中の非吸収性固体の塊からのいくつかの液体の非−吸収の食事脂肪の物理的分離を反映している。この物理的分離、及びしたがって油状物の肛門からの漏れは、本発明の製薬学的組成物で予防することができる。
【０００４】
米国特許5 447 953に、水−不溶性粗生繊維のかなりな量とリパーゼ阻害剤の組み合せにより、脂肪吸収での阻害効果が増大し得ることが示されている。この相乗効果は、多分、水−不溶性繊維成分により食物の胃腸管通過の促進に帰すことができる。リパーゼ活性での減少効果と結びついての脂肪消化のために用いられる時間の結果としての短縮が、脂肪吸収での阻害効果を増大させる。
【０００５】
驚くべきことに、糞便からの非吸収油状物の分離、及び従がって肛門からの油状物の漏れは、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤が、容易に消化されず、容易に発酵されない、親水性及び／又はヒドロコロイド性食品等級の増粘剤類及び乳化剤類と組み合せて投与されるとき、減少又は予防することができることが今や見出された。
【０００６】
本発明は、また、肥満症及び高脂血症の治療において、同時に、別に、又は時間的に間隔を空けて、リパーゼ、例えばオルリスタットと組み合せての、容易に消化されず、容易に発酵されない、親水性及び／又はヒドロコロイド性食品等級の増粘剤類及び乳化剤類の使用に関する。
【０００７】
本発明は、更に、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤の投与後に、又は容易に吸収しないか若しくは非−吸収性脂肪類又は油脂類、あるいは非−消化性油性脂肪代替物を含む食物の摂取後に時折起こる、油状物の肛門からの漏れ症候群の処置又は予防のための、上記の増粘剤及び／又は乳化剤の使用にも関する。
【０００８】
本発明の範囲で用いることができるリパーゼ阻害剤の別の例は、リプスタチン、パンクリシン類、ヘスペリジン、エベラクトン類、エステラスチン、及びそれらの誘導体類、並びにバリラクトンである。
【０００９】
増粘剤として、水溶性の、天然、合成又は半合成の、ポリサッカライド、例えばメチルセルロース、キサンタンガム、プシリーム種子（psyllium seed）、スパグーラ殻（spaghula husk）、プランタゴ子房種子類（plantago ovata seeds）、カラヤゴム（karaya gum）、又はそのような化合物の混合物である。
【００１０】
メチルセルロースは、セルロースのメチルエーテルである。それは、水に徐徐に溶解し、粘稠なコロイド溶液を与える。
【００１１】
キサンタンゴムは、Xanthomonas campestrisの純粋な培養発酵で産生される生合成のヒドロコロイド性高分子量エポキシサッカライドである。それは、重要なヘキソース単位として、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、及びＤ−グリクロン酸を含み、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩として製造される。
【００１２】
プシリーム種子殻、種子被覆は、可溶性繊維の原料である。それは、内胚乳の壁を含むセルロース、及び小さな乾燥し、熟した種子の表皮を含むにかわを含む。無色透明のにかわは、水と接触して形成する。
【００１３】
イスパーグラ殻は、プシリームの親水性の粘稠物である。それは、プランタゴ種の表皮及び崩壊した隣接層、すなわち Pl. psylliumを含む。それは、水と接触して急速に膨張し堅い粘液を形成する。
【００１４】
プランタゴ種子（種子殻及び種子膜）は、溶解性繊維の原料である。それは、内胚乳の壁を含むセルロース、及び小さな乾燥した成熟種子を含む粘液を含む。無色透明粘液が、水と接触して形成する。
【００１５】
カラヤガムは、ステルクリア種（Sterculia species）からのヒドロコロイド滲出液又はガムである。それは、水と接触して均質な接着性のゼラチン質の塊を形成する。
【００１６】
増粘剤のこれらのタイプの例は、ＯＴＣ生成物中及び／又は食品添加物、例えば：
ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ４Ｍ、高粘度メチルセルロースのための Dow Chemical Co. の商標、
ＫＥＬＴＲＯＬ  ＴＦ、キサンタムゴムのための、 Merck & Co. Inc., Rahway NJの商標、
ＭＵＣＩＬＡＲ；アメリカオオバコ種子(Psyllii seminis testa)、Spirig AG, CH-4622 Egerkingen  の製造物。
ＭＥＴＡＭＵＣＩＬ、イスパグーラ殻（Ispaghulae testae pulvis)、Procter & Gamble, CH-1211 Geneve 2  の製造物、
ＡＧＩＯＣＵＲＵＲ、（プランタゴ子房）種子、Madaus AG、 D-5000 K6ln 91  の製造物、
NORMACOL MITE、カラヤゴムのための Norgine Ltd., Great Britain, の製造物、
ＰＯＬＹ−ＫＡＲＡＹＡ、Interdelta SA, CH-1701 FribourgのカラヤゴムのためのDelalandeの商標。
【００１７】
増粘剤の別の例は、ＦＩＢＥＲＣＯＮ(polycarbophil)、ポリカルボキシラートタイプの合成の緩やかに架橋された親水性樹脂のカルシウム塩のための、Lederle Laboratories Division, American Cyanamid Co.,の商標である。
【００１８】
本発明の組成物中で用いることができる乳化剤として、サッカロースエステル類、例えば リョート糖エステル類（Ryoto Sugar Esters）、すなわちリョート糖エステル  Ｓ−１７０を、引用することができる。リョート糖エステル類は、スクロース脂肪酸エステルの原料のためのMitsubishi-Kasi Foods Corp., Chuo-Ku, Tokyo 104の商品名である。リョート糖エステルＳ−１７０は、ステアリン酸ポリエステル類を含む。
【００１９】
本発明の製薬学的組成物で用いることができる賦形剤の例は、結合剤、希釈剤及び滑剤、例えばＡＶＩＣＥＬ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、タルク、ステアリン酸及びナトリウムステアリルフマラート；甘味剤、例えばソルビトール、グルコース、サッカロース、サッカリン−ナトリウム塩及びナトリウムシクラマート、風味剤、例えばパッションフルーツ、シトロン及びライム；風味増強剤、例えばクエン酸、モノナトリウムシトラート、塩化ナトリウム及びキニンスルファート；発泡剤、例えば炭酸水素ナトリウム及び酒石酸；崩壊剤、例えばナトリウムスターチグリコラート；抗菌剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピルエステル；洗剤、例えばナトリウムラウリルスルファート、及び着色剤、例えばβ−カロテンである。
【００２０】
ＡＶＩＣＥＬは、実質的に、微結晶セルロースを含む。それは、ＦＭＣ Corporation, Pharmaceutical Division, 1 735 Market Street, Philadelphia, PA 19103から、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１又はＣＬ−６１１（それらは、微結晶セルロース（約９２％）とカルボキシメチルセルロースナトリウム（約８％）の混合物である）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１又はＰＨ１０５（これは、それぞれ、平均粒径５０又は２０μを有する微結晶セルロースである）；ＡＶＩＣＥＬ  ＣＥ−１５（これは、微結晶セルロース及びグアールゴム（guar gum）の混合物である）として入手し得る。
【００２１】
上に示したように、場合によりオルリスタットのようなリパーゼ阻害剤の治療的使用で観察される肛門から油状物の漏れは、本発明の製薬学的組成物で、減少又は予防することができる。これは、生体内実験で以下に示される。
【００２２】
高脂肪食餌で維持されたラットは、モデルとして用いることができる。食餌−混合オルリスタットにより脂肪吸収の阻害は、液体油状物の肛門からの漏れをもたらす。しかしながら、油状物の漏れ量は、容易に決定することはできない。糞便及び広範囲な身繕い活性のために、ラットは、油状物を彼らの毛皮上の広い範囲で分散させる。更に、不成功な身繕いのこの緊張の多い条件は、動物のかなりの興奮をもたらす。汚れた毛皮の領域は、非吸収脂肪の量に比例して増大し、上記に定義した食物添加剤の選択された例の食餌への混合により減少した。しかしながら、添加剤の比較評価のための動物ケアの理由のために、代理パラメータ（surrogate parameter）は、油状物漏れでの効果を評価するために用いられる。オルリスタットを含む食餌に続いて、非吸収脂肪は、糞便の前に盲腸に一時的に貯蔵される。脂肪は、部分的に流動性液体油状物として存在し、部分的に非吸収性固体に結合している。確認研究において、非吸収液体油状物を盲腸の固体相に結合かつ隔離するための食物添加剤の効果は、引き続く油状物の漏れのかなりなな減少を予想する信頼し得る代理パラメーターであることを示すことができる。
【００２３】
用いた高脂肪に基づく食餌は、実験室食５６重量％、グルコース１２重量％及びオリーブオイル３２重量％を含んでいた。食物添加剤は、複合食餌の１２．４、４．５及び１．２重量％の三つのレベルで、補われた。対照の食餌は、スターチの相当する量で補われた。全ての食餌は、水で湿らせ、動物により容易に受入れやすいように同じ堅さにした。６〜７の雌の群（体重：１２０〜１４０g）を、それぞれの食餌に割り当てた。１週間食餌を与えた後、ラットを２４時間くくりつけた。次いで、以後の実験日において、食餌を単一の食事（基本食餌：４．２５g、添加剤又はスターチ：０．６、０．２及び０．０５g）として補われた。油状物の吸収を完全に阻害し、非吸収脂肪の定義された量を製造するために、オルリスタットの高用量（４５mg）を、食餌のオリーブ分画（１．５ml）中に溶解した。食餌を与えた後、３時間で動物を犠牲にした。時間のこの点で、盲腸は、投与された食餌油状物を最も大きな分画を含んだ。盲腸中での結合及び遊離の油状物を測定するために、盲腸含量を遠心分離（２０００g、３０分）し、次いで油／水並びに固体相は、次いで溶媒抽出物を重量測定で定量した。
【００２４】
最初の実験シリーズで試験された食物添加剤は、メチルセルロース（ＭＯ、リョート糖エステルＳ−１７０（ＲＳ）及びキサンタンガム（ＸＧ）であった。盲腸中の液体及び固体相の含量は、食餌で供給された油状物量パーセントで表現した。添加剤を供給された実験群の平均値は、対照（ここで、濃厚化又は乳化添加剤は、相当するスターチ（ＳＴ）重量で置き代えた）に比べて、以下の表に示されている。添加剤の効果の統計的評価のために、スチューデントのｔ−試験が用いられた：ｎ．ｓ．＝ｐ＞０．０５、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１。
盲腸中の脂肪含量は、供給された油状物の％である。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
上述したように、試験食餌で提供された０．６、０．２及び０．０５gの食品添加剤は、水を含まない複合食餌の、１２．４、４．５及び１２重量％に相当する。
【００２７】
上に示された結果は、明確に、本発明の添加剤と組み合わせてオルリスタットが投与された動物において、盲腸の固体相に隔離された非吸収性脂肪の分画は、スターチの相当量を供給された対照動物に比べて、顕著に増大する（そして液体油状物は、減少する）。したがって、添加物は、液体油状物の肛門からの漏れを減少又は予防する。
【００２８】
同じ実験方法を用いて、本発明の添加剤及び水−不溶性粗生フィバー生成物を含む、数種のＯＴＣ生成物は、第２の実験シリーズで評価した。生成物の関連の比較を保証するために、活性添加剤又はファイバの変化し得る含量が、考慮された。したがって、食餌に加えられたそれぞれの生成物の量は、すべての試験食餌が、活性添加剤又はファイバ（０．２g、４５重量%）の同じ量を含むように選択された。これらの実験結果は、以下の表に与えられている。
盲腸中の脂肪含量は、供給された油状物の％である。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
上述したように、表に示されたＯＴＣ生成物の重量は、０．２gの活性増粘若しくは乳化添加剤又は水溶性ファイバに相当する。
【００３１】
このデータは、盲腸油状物の結合及び隔離、並びにしたがって、ＯＴＣ化合物、ＡＧＩＯＣＵＲ、ＦＩＢＥＲＣＯＮ、ＭＥＴＡＭＵＣＩＬ、ＮＯＲＭＡＣＯＬ  ＭＩＴＥ及びＰＯＬＹ−ＫＡＲＡＹＡの油状物の、肛門からの漏れを予防する効果を示している。更に、この結果は、同様に本発明の添加剤の優位性が、粗生の水不溶性ファイバ、例えばからす麦及び小麦ふすま（顕著な効果はない）（それは、脂肪吸収での阻害効果を改善するとしてUS patent 5 447 953 に記載されている）に対してＰＯＬＹ−ＫＡＲＡＹＡにより例示することにより、示されている。
【００３２】
本発明の組成物は、好都合には、オルリスタット又は他のリパーゼ阻害剤の１重量部に対して、乳化剤又は増粘剤の１〜３００、好適には３〜３重量部を含む。それらは、好都合には、リパーゼ阻害剤の１重量部に対し、補助賦形剤１〜５００、好適には３〜２００重量部を、更に含む。
【００３３】
本発明の組成物は、錠剤、カプセル又は液体組成物（これは、粉末から再構成されてよい）、顆粒、ペレット、標準又は発泡錠の形態であることができる。それらは、またチュアブル錠又はロゼンジとして処方することができる。更にまた、組成物は、食品組成物、例えばウエファー、クラッカー又はビスケットに組み込むこともできる。
【００３４】
本発明の組成物は、肥満症又は高脂血症の治療での、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット、及び上述の増粘剤及び乳化剤の１種以上を、同時、別々に又は時間的に間隔をおいての使用のための指示と一緒に含む商業的パックの形態であることができる。
【００３５】
肥満症又は高脂血症の治療又は予防のために、５０〜５００mgのオルリスタット又は他のリパーゼ阻害剤及び１５０mg〜１５gの乳化剤又は増粘剤を含む、本発明の組成物は、経口的に、１日当り１回、２回又は３回投与されることができる。
【００３６】
本発明の好適な組成物は、肥満症又は高脂血症の治療又は予防のために、実質的に活性成分としてオルリスタット及び増粘剤としてカラヤゴムからなるチュアブル錠であり、そこで用量は、５０〜１５０mgのオルリスタット及びオルリスタット１重量部あたり３〜３０重量部のカラヤゴム又はキサンタンゴム、最も好適にはこの用量は、約６０mgのオルリスタット及び約１．５gのカラヤゴム又はキサンタンゴムである。
【００３７】
オルリスタットの経口投与後に時折起こる、油状物の肛門からの漏れ症候群の予防方法は、脂肪含有の主食あたり、１〜３個のチュアブル錠を経口的に投与することを含み、それぞれの錠剤の用量は、５０〜１５０mgのオルリスタット 及びオルリスタット１重量部あたり３〜３０重量部のカラヤゴム又はキサンタンゴムである。好適には、この方法は、脂肪含有主食当り、約１００mgのオルリスタット及び約２gのカラヤゴム又はキサンタンゴムの用量で、オルリスタット及びカラヤゴム又はキサンタンゴムを経口的に投与することを含む。
【００３８】
以下の非限定的実施例は、それ自体既知の方法で製造することができる製薬学的組成物を説明している。
【００３９】
実施例１
再構成のための粉末
オルリスタット                                          ０．１２g
キサンタンゴム                                          １．２０g
ソルビトール                                            ９．９１g
ＡＶＩＣＥＬ  ＣＬ  ６１１                              １．２０g
β−カロテン１％ＣＷＳ                                  ０．０６g
クエン酸                                                ０．１０g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル                    ０．１５g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル                  ０．０３g
風味剤（パッションフルーツ）                            ０．１３g
ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０５                              ４．００g
モノナトリウムシトラート                                １．００g
サッカリン−ナトリウム塩                                ０．１０g
合計                                                  １８．００g
経口懸濁物は、約５０ｍｌの容量に対する上記の粉末に対して水道水を加えることにより得ることができる。
【００４０】
実施例２
チュアブル錠
オルリスタット                            ０．０６０g
カラヤゴム                                １．５００g
ポリビニルピロリドン                      ０．７５０g
ソルビトール                              ０．９７０g
ＡＶＩＣＥＬ  ＣＥ−１５                  １．０００g
タルク                                    ０．４８０g
ステアリン酸（微粉末）                    ０．２４０g
合計                                      ５．０００g
オルリスタット、カラヤゴム、ポリビニルピロリドン、ソルビトール及びＡＶＩＣＥＬ  ＣＥ  １５の指示された量を、混合し、ふるい分けた。タルク及びステアリン酸をふるいわけ、上記に得られた混合物と混合した。材料を、次いで直径２cm及び５g重量を有するチュアブル錠に圧縮した。
【００４１】
実施例３
乳化剤を含むペレット化組成物：
１．オルリスタットペレット：
微粉砕オルリスタット                        １２０mg
微結晶セルロース                            ９３．６mg
ナトリウムスターチグリコラート                ７．２mg
ナトリウムラウリルスルファート                ７．２mg
ポビドン                                      １２mg
合計                                            ２４０mg
バッチサイズ４kgペレットのために、以下の方法を用いた。
ナトリウムラウリルスルファート（１２０g）及びポビドン（２００g）を水に溶解した。溶液を１０〜１５℃に冷却した（Ａ）。オルリスタット（２００g）、微結晶セルロース（１５６０g）及びナトリウムスターチグリコラート（１２０g）を予備混合した（Ｂ）。
【００４２】
溶液Ａを予備混合物Ｂへ加え、混練した。得られた材料を押出しスパゲッティ状にした。この押出物を７００rpmで小球状にした。得られた円筒形の湿潤ペレットを流動床乾燥器中で乾燥し、次いでふるい分けた。０．５〜１．２５mmの分画を閉じた容器中にオルリスタットペレットとして集めた。
【００４３】
２．乳化剤部分
リョウト（Ryoto）糖エステル  Ｓ−１７０                ６００mg
微結晶セルロース                                        ３１２mg
ナトリウムスターチグリコラート                          １５mg
ポビドン                                                １５mg
タルク                                                  １８mg
合計                                                    ９６０mg
バッチサイズ４kgペレットのために、以下の方法を用いた。
糖エステル（１０kg）を６０℃に冷却して液化した。微結晶セルロース（５．２kg）、ナトリムスターチグリコラート（０．４kg）及びポビドン（０．４kg）を加えた。塊を、室温冷却下、混練し、次いで、７mmの通常のメッシュ寸法を有する押出板を通して押し出した。大きな押出物を１mm長さの小片に切断し、得られた塊に、ミキサー中でタルクを振り掛けた。
【００４４】
オルリスタットペレット（２．４kg）及び乳化剤ペレット（９．６kg）を混合した。混合物を、１２０mgのオルリスタット及び６００mgの糖エステルに相当する全重量１．２gのサシェットに充填した。