(57)【要約】  抗腫瘍効果が高く且つ副作用の少ないＳＴＡＴ３阻害剤の使用方法を提供する。  下記式（Ｉ）：2020059705.tif 000024〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
2020059705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2020059705.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる薬剤と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を含有してなる薬剤からなるキットである請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
配合剤である請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
式（Ｉ）におけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つの基が、水素原子以外の基である、請求項４記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２におけるアリール基がフェニル基、芳香族複素環基がフリル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
式（Ｉ）におけるＲ１がフリル基、Ｒ２が置換又は非置換フェニル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つの基は、トリフルオロメトキシ基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
Ｒ４がトリフルオロメトキシ基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体が、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミドである、請求項１〜９のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
がん分子標的薬が、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ及びダサチニブから選ばれる１以上である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
がん分子標的薬が、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、エべロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ及びダサチニブから選ばれる１以上である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
がんが、非小細胞肺がん、舌がん、甲状腺がん、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、メラノーマ及び白血病から選ばれる１以上である請求項１〜１２のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１４】
ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬と併用投与されることを特徴とする、下記式（Ｉ）：
【化２】
2020059705.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１５】
下記式（Ｉ）：
【化３】
2020059705.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１６】
下記式（Ｉ）：
【化４】
2020059705.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を含有する医薬組成物。 
【請求項１７】
腫瘍の治療に使用するための、下記式（Ｉ）：
【化５】
2020059705.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩とＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の組み合わせ。
【請求項１８】
腫瘍の治療において、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬と組み合わせて使用するための、下記式（Ｉ）：
【化６】
2020059705.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
下記式（Ｉ）：
【化７】
2020059705.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を患者に治療有効量投与する腫瘍の治療方法。
【請求項２０】
抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）：
【化８】
2020059705.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の組み合わせの使用。
【請求項２１】
ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）：
【化９】
2020059705.tif 000020
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果を増強するための、下記式（Ｉ）：
【化１０】
2020059705.tif 000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
下記式（Ｉ）：
【化１１】
2020059705.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を患者に治療有効量投与する、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果増強方法。
【請求項２４】
ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記式（Ｉ）：
【化１２】
2020059705.tif 000023
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリンカルボキサミド誘導体を用いるがん併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写調節因子であるＳＴＡＴ（Signal Transducers and Activators of Transcription）はＤＮＡ結合性タンパク質であり、その活性は多様なサイトカイン（ＩＬ−６、インターフェロン等）又は増殖因子（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ等）の刺激によって調節されている。二量体を形成して活性化されたＳＴＡＴは、核内へ移行し、遺伝子プロモーター領域にある特定のＤＮＡ配列を特異的に認識して結合し、多くの遺伝子の転写を誘導している。すなわちＳＴＡＴは、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子であり、細胞増殖や分化などに深く関与している。【０００３】
ＳＴＡＴには、７つの異なるメンバーが知られているが、このうちＳＴＡＴ３は、大部分の細胞種で発現されており、その恒常的な活性化及び過剰発現は、肺がん、皮膚がん、膵臓がん、卵巣がん、骨髄腫、乳がん、前立腺がん、脳腫瘍、頭部及び頚部がん、黒色腫、白血病リンパ腫及び多発性骨髄腫などのがん細胞中に認められ、これらのがん細胞の増殖や浸潤はＳＴＡＴ３に依存していると考えられている。【０００４】
したがってＳＴＡＴ３は、これらのがん種に対する標的分子として有用であることが考えられ、その阻害剤は抗がん剤として期待されている。例えば、特定のキノリンカルボキサミド誘導体に優れたＳＴＡＴ３阻害活性があり、各種のがんに対して抗腫瘍活性を有することが報告されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５６５０５２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、抗腫瘍効果が高く且つ副作用の少ないＳＴＡＴ３阻害剤の使用方法を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記式（Ｉ）で示されるキノリンカルボキサミド誘導体の抗腫瘍効果を更に高めるべく研究を重ねた結果、当該キノリンカルボキサミド誘導体に特定のがん分子標的薬を併用することにより、優れた抗腫瘍効果が得られることを見出した。【０００８】
すなわち本発明は、以下の１）〜２４）の発明に係るものである。
１）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
２）式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる薬剤と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を含有してなる薬剤からなるキットである１）の抗腫瘍剤。
３）配合剤である１）の抗腫瘍剤。
４）式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基である、１）〜３）のいずれかの抗腫瘍剤。
５）式（Ｉ）におけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つの基が、水素原子以外の基である、４）の抗腫瘍剤。
６）式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２におけるアリール基がフェニル基、芳香族複素環基がフリル基である、１）〜５）のいずれかの抗腫瘍剤。
７）式（Ｉ）におけるＲ１がフリル基、Ｒ２が置換又は非置換フェニル基である、１）〜５）のいずれかの抗腫瘍剤。
８）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つの基は、トリフルオロメトキシ基である、１）〜７）のいずれかの抗腫瘍剤。
９）Ｒ４がトリフルオロメトキシ基である、１）〜７）のいずれかの抗腫瘍剤。
１０）式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体が、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミドである、１）〜９）のいずれかの抗腫瘍剤。
１１）がん分子標的薬が、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ及びダサチニブから選ばれる１以上である、１）〜１０）のいずれかの抗腫瘍剤。
１２）がん分子標的薬が、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、エべロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ及びダサチニブから選ばれる１以上である、１）〜１０）のいずれかの抗腫瘍剤。
１３）がんが、非小細胞肺がん、舌がん、甲状腺がん、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、メラノーマ及び白血病から選ばれる１以上である１）〜１２）のいずれかの抗腫瘍剤。
１４）ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬と併用投与されることを特徴とする、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
１５）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果増強剤。
１６）キノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を含有する医薬組成物。 
１７）腫瘍の治療に使用するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩とＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の組み合わせ。
１８）腫瘍の治療において、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬と組み合わせて使用するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩。
１９）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬を患者に治療有効量投与する腫瘍の治療方法。
２０）抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩と、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の組み合わせの使用。
２１）ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
２２）ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果を増強するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩。
２３）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を患者に治療有効量投与する、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果増強方法。
２４）ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上のがん分子標的薬の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用。【０００９】
【化１】
2020059705.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
【発明の効果】
【００１１】
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏するがん治療を行うことが可能であり、よって患者の長期間の生存をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＳＴＸ−１１５９とアレクチニブの併用におけるＳＴＡＴ３経路及びＡＬＫ経路の抑制。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一般式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ８（式中、Ｒ８は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。
ここで、アルキル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基等が挙げられる。また、アリール基、芳香族複素環基における置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ（式中、ｑは、０、１又は２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｐ)ＮＲｑＲｒ、ＮＲｓＳＯ２ＮＲｔＲｕ、ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、ニトロ基、シアノ基及びハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｗは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基等を表してもよい。
これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）において規定される各基の詳細を以下に示す。また、各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
アルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分としては、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
【００１５】
シクロアルキル基としては、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基が挙げられ、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよい。単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００１６】
アルケニル基としては、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
【００１７】
アルキニル基としては、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜１２のアルキニル、具体的には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、ヘキシニル、ヘプチニル、デシニル、ドデシニル等が挙げられる。
【００１８】
アリール基としては、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００１９】
芳香族複素環基としては、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性又は該単環性複素環基が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性若しくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２０】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体のうち、Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基である化合物が好ましく、アリール基の具体例としてはフェニル基又はナフチル基等が、芳香族複素環基としてはフリル基又はチエニル基等が好適に例示される。また、Ｒ１がフリル基で、Ｒ２が置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フリル基又は置換若しくは非置換チエニル基である化合物がさらに好ましく、置換フェニルの基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基等の置換若しくは非置換アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が好適に例示され、置換フリル基及び置換チエニル基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、塩素原子等のハロゲン原子等が好適に例示される。
またさらに、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子で、Ｒ４がＯＲ８（好ましくは、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基）である化合物がより好ましい。
【００２２】
これら化合物（Ｉ）の具体例としては、及び例えば、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、２−（１−ブトキシ）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メチルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（１−ナフチル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（５−メチル−２−フリル）−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（５−ニトロ−２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（３−チエニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（３−ピリジル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド及びＮ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド等が好ましく、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミドがより好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、ＳＴＡＴ３阻害剤として特許第５６５０５２９号公報（前記特許文献１）に記載されており、同公報に記載の方法により製造できる。当該キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、ＳＴＡＴ３の二量体形成を阻害して抗腫瘍効果を奏することが知られている。
【００２５】
本発明のがん分子標的薬とは、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移に関わる分子を標的として、腫瘍細胞の増殖を抑制するとともに、腫瘍の進展過程を阻害することにより、原発腫瘍の抑制のみならず、腫瘍の転移をも抑制することを目的に開発された薬剤である。
本発明のがん分子標的薬としては、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤から選ばれる１以上が挙げられる（以降、「本発明のがん分子標的薬」と称する）。
ここで、「ＡＬＫ阻害剤」は、未分化リンパ腫キナーゼ（Anaplastic lymphoma kinase：ALK）のチロシンキナーゼを阻害するもの、
「ＥＧＦＲ阻害剤」は、上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor：EGFR）のＴ７９０Ｍ遺伝子変異及び活性化変異を阻害するもの、
「Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤」は、腫瘍細胞増殖と血管新生に関わるＲＡＦ、血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor：ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（Platelet-derived growth factor Receptor：ＰＤＧＦＲ）、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）などの複数のチロシンキナーゼを阻害するもの、
「ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤」は、ＥＧＦＲファミリーのＥＧＦＲとＨＥＲ２（ＥＧＦＲ２）の両者を阻害するもの、
「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（mammalian target of rapamycin：ｍＴＯＲ）を阻害するもの、
「ＢＲＡＦ阻害剤」は、変異型ＢＲＡＦ（V600E、V600K及びV600D変異陽性）のキナーゼ活性を阻害するもの、
「ＭＥＫ阻害剤」は、マイトジェン活性化細胞外シグナル関連キナーゼ（Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase：ＭＥＫ）１／ＭＥＫ２のキナーゼ活性を阻害するもの、
「ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤」は、Breakpoint cluster region-abelson（Ｂｃｒ−Ａｂｌ）、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲのチロシンキナーゼを阻害するもの、である。
【００２６】
具体的には、ＡＬＫ阻害剤としては、例えばクリゾチニブ（Crizotinib）、アレクチニブ（Alectinib）、セリチニブ（Ceritinib）、ロルラチニブ（Lorlatinib）、ブリガチニブ（Brigatinib）、エントレクチニブ（Entrectinib）；ＥＧＦＲ阻害剤としては、例えばオシメルチニブ（Osimertinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、アファチニブ（Afatinib）、ダコミチニブ（Dacomitinib）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）；Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤としては、例えばソラフェニブ（Sorafenib）、バンデタニブ（Vandetanib）、レンバチニブ（Lenvatinib）、レゴラフェニブ（Regorafenib）、スニチニブ（Sunitinib）、アキシチニブ（Axitinib）、パゾパニブ（Pazopanib）、カボザンチニブ（Cabozantinib）、ニンテダニブ（Nintedanib）；ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤としては、例えばラパチニブ（Lapatinib）；ｍＴＯＲ阻害剤としては、例えばエベロリムス（Everolimus）、テムシロリムス（Temsirolimus）、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ２０１４、ＰＩ−１０３、ＫＵ−００６３７９４、ＡＺＤ８０５５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＯＳＩ−０２７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＷＡＹ−６００、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＰ２４２、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＰＰ−１２１、Ｔｏｒｉｎ  ２、Ｔｏｒｉｎ  １、ＩＮＫ  １２８；ＢＲＡＦ阻害剤としては、例えばダブラフェニブ（Dabrafenib）、ベムラフェニブ（Vemurafenib）、エンコラフェニブ（Encorafenib）；ＭＥＫ阻害としては、例えばトラメチニブ（Trametinib）、ビニメチニブ（Binimetinib）；ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤としては、例えばイマチニブ（Imatinib）、ダサチニブ（Dasatinib）、ボスチニブ（Bosutinib）、ポナチニブ（Ponatinib）、ニロチニブ（Nilotinib）が挙げられる。好ましいがん分子標的薬としては、アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、エべロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ、ダサチニブが挙げられる。
【００２７】
このうち、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩との併用効果の点から、がん分子標的薬としては、ＡＬＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤が好ましく、更に好ましくは、ＡＬＫ阻害剤、Ｍｕｌｔｉ  ｋｉｎａｓｅ阻害剤である。また、がん分子標的薬として好ましくは、アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、エべロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、更に好ましくは、アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブである。
【００２８】
後述する実施例のとおり、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と本発明のがん分子標的薬を併用投与することにより、単剤投与した場合よりも顕著に強い細胞傷害活性及び抗腫瘍効果を発揮する。当該細胞傷害活性は、併用効果解析用ソフトウェアCalcuSyn（HULINKS）を用いたmedian-effect法（Pharmacol Rev 58:621-681, 2006）により算出される併用効果の評価（combination index：CI）において、ＣＩが０．９以下の相乗効果を示す。
したがって、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と本発明のがん分子標的薬の組み合わせは抗腫瘍剤として有用である。また、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、本発明のがん分子標的薬と併用投与される抗腫瘍剤として有用である。また、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、本発明のがん分子標的薬の抗腫瘍効果増強剤として、また本発明のがん分子標的薬は、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の抗腫瘍効果増強剤として有用である。
【００２９】
本発明の抗腫瘍剤によって治療できるがんとしては特に制限されるものではなく、例えば、非小細胞肺がん、舌がん、甲状腺がん、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、メラノーマ、白血病、等が挙げられ、好ましくは、非小細胞肺がん、舌がん、甲状腺がん、肝細胞がん、卵巣がん、子宮体がんである。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩とがん分子標的薬を組み合わせてなる抗腫瘍剤は、配合剤として、上記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩とがん分子標的薬それぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように上記各成分のそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したもの（２剤型形態）であってもよい。
【００３１】
上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩とがん分子標的薬は、異なる投与形態であっても同一の投与形態であっても良い。
【００３２】
本発明における式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩、及び／又は本発明のがん分子標的薬を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００３３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３４】
尚、上記製剤中における式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩、及び本発明のがん分子標的薬の配合量は適宜設定できるが、一般には、製剤中に式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、０．００１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇである。がん分子標的薬は、各薬剤において許容されている範囲内で適宜設定される。例えば、アレクチニブであれば、１５０〜６００ｍｇ、ソラフェニブであれば、２００〜８００ｍｇである。
【００３５】
本発明の抗腫瘍剤をキットとする場合、以上のごとく製剤化された式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩、及び本発明のがん分子標的薬を含有してなる薬剤をそれぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。
【００３６】
本発明における式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩、及び本発明のがん分子標的薬の投与量は、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩、及び本発明のがん分子標的薬が相乗的に抗腫瘍効果を発揮し有効にがんを治療できる量であれば特に制限されず、患者の年齢、がん種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定されるが、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体換算量で、０．００１〜５０００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは１〜５００ｍｇである。がん分子標的薬は各薬剤において許容されている範囲内で適宜設定される。例えば、アレクチニブであれば１５０〜６００ｍｇ／ｄａｙ、ソラフェニブであれば２００〜８００ｍｇ／ｄａｙが例示できる。
【００３７】
本発明における式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩、及び本発明のがん分子標的薬の投与順序や投与間隔は、相乗効果が得られる範囲であれば特に制限されない。また、キットとする場合は、それぞれ単独の製剤を、同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。
【実施例】
【００３８】
＜材料及び実験方法＞
1. 細胞培養
NCI-H2228、NCI-H1975、SK-BR-3、Hep3B、MCF-7、Caov-3、A2058、K562及びSUP-B15はAmerican Type Culture Collectionから、SAS及びHuH-7は国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所から、K1、FTC-133及びIshikawaはEuropean Collection of Authenticated Cell Culturesから購入した。細胞は100 U/mL penicillin、100 μg/mL streptomycin（Thermo Fisher Scientific, Cat. No. 15140-122）を含む表1の培地にて、5％CO2、37℃の条件下で継代培養し、実験に用いた。Fetal bovine serum（以下、FBSと略す）及びMCDB 105培地はSigma Aldrich（Cat. No. 172012及び117-500）から、RMPI1640培地、DMEM培地、Ham's F-12培地、MEM培地及びIMDM培地はThermo Fisher Scientific（Cat. No. A1049101、11995-065、11765-054、11095-080及び12440-053）から購入した。【００３９】
【表１】
2020059705.tif 000004
【００４０】
2. 薬剤
下記式で示される、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（以下、「ＳＴＸ−１１５９」と称する）は、特許文献１に記載の方法に準じて合成した。【００４１】
【化２】
2020059705.tif 000005
【００４２】
クリゾチニブ（Crizotinib）、エベロリムス（everolimus）、及びトラメチニブ（trametinib）はLC Laboratoriesから購入した（Cat. No. C-7900、E-4040、V-2800及びT-8123）。アレクチニブ（Alectinib）、オシメルチニブ（osimertinib）、レンバチニブ（Lenvatinib）はSelleckchem.comから（Cat. No. S2762、S7297及びS1164）、セリチニブ（ceritinib）はActive Biochemから（Cat. No. A-1189）購入した。ソラフェニブ（Sorafenib）はCayman Chemicalから（Cat. No.10009644）、バンデタニブ（vandetanib）、ラパチニブ（lapatinib）及びダブラフェニブ（dabrafenib）はSanta Cruz Biotechnologyから（Cat. No. sc-220364、sc-202205及びsc-364477）購入した。イマチニブ（Imatinib）はCell Signaling Technologyから（Cat. No. 9084）、ダサチニブ（dasatinib）はBio Visionから（Cat. No. 1586）購入した。全ての薬剤はジメチルスルホキシド（以下、DMSOと略す）に溶解した。【００４３】
実施例１  薬剤併用効果の評価
（１）基準用量の設定
各細胞を表2に記載した密度となるように96ウェルプレートに播種し、5％CO2、37℃の条件下で培養した。播種した翌日に各薬剤を単独で添加した。コントロール群にはDMSOを最終濃度0.05％になるように添加した。引き続き表2に記載した時間を5％CO2、37℃の条件下で培養した後、生存細胞数をWST-8アッセイにより評価した。即ち、WST-8キット溶液（キシダ化学、Cat. No. 260-96162）を各ウェルに10μLずつ添加し、1-2時間、5％CO2、37℃の条件下で培養した。細胞内のミトコンドリアの酵素活性により生成した水溶性ホルマザンの450nmの吸光度をマイクロプレートリーダー（Molecular Devices, 機種SpectraMax Plus）を用いて測定した。これを生存細胞数として評価し、50％細胞増殖抑制濃度（以下、IC50と略す）を算出した。各薬剤の基準用量は、IC50をもとに設定した（表3）。【００４４】
【表２】
2020059705.tif 000006
【００４５】
【表３】
2020059705.tif 000007
【００４６】
（２）median-effect法による併用効果の評価
各細胞を表2に記載した密度となるように96ウェルプレートに播種し、5％CO2、37℃の条件下で培養した。播種した翌日に単独群ではSTX-1159と各薬剤を基準用量の1/4、1/2、1、2及び4倍の最終濃度になるように添加し、併用群ではSTX-1159と各薬剤が基準用量の1/4倍同士、1/2倍同士、1倍同士、2倍同士及び4倍同士が組み合わさった最終濃度になるように添加した。コントロール群にはDMSOを最終濃度0.1％になるように添加した。引き続き表2に記載した時間を5％CO2、37℃の条件下で培養した後、WST-8アッセイにより生存細胞数を測定した。次式からfraction affected（以下、faと略す）を算出した。
fa = 1-（薬剤曝露群の生存細胞数）/（コントロール群の生存細胞数）
併用効果解析用ソフトウェアCalcuSyn（HULINKS）を用いたmedian-effect法により、STX-1159と各薬剤をそれぞれ単独又は併用で曝露した際のfaからcombination index（以下、CIと略す）を算出した。併用効果の評価は、表4のCIによるグレード分けに従った。なお、CIの算出に当たっては、同様に実施した2回以上の実験値の平均値を採用した。【００４７】
【表４】
2020059705.tif 000008
【００４８】
（３）結果
STX-1159と各薬剤との併用効果をmedian-effect法を用いて評価した結果、STX-1159とクリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、オシメルチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イマチニブ又はダサチニブとの併用は相乗効果を示した（表5）。この結果から、STX-1159とこれらの薬剤との組み合わせはいずれも、併用薬物療法として有効であることが示唆された。【００４９】
【表５】
2020059705.tif 000009
【００５０】
実施例２  STX-1159とアレクチニブとの併用によるSTAT3及びALKのシグナル伝達経路構成分子の抑制
（１）ウェスタンブロッティング法による評価
NCI-H2228細胞の増殖に対して相乗的に抑制作用を示したSTX-1159とアレクチニブとの併用が、細胞内のSTAT3又はALKを阻害していることを確認する目的で、両薬剤がNCI-H2228細胞におけるリン酸化STAT3、リン酸化ALK、survivin及びc-mycのタンパク質量に及ぼす作用をウェスタンブロッティング法により検討した。
NCI-H2228細胞を2 x 105cells/ウェルとなるように6ウェルプレートに播種し、5％CO2、37℃の条件下で培養した。播種した翌日にSTX-1159を最終濃度が5μMになるように、又はアレクチニブを最終濃度が0.01又は0.1μMになるように、単独又は併用で添加した。コントロール群にはDMSOを最終濃度0.1％になるように添加した。薬剤を添加してから5％CO2、37℃の条件下で24時間培養後に細胞を回収した。細胞を氷冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ナカライテスク株式会社, Cat. No. 25955-11）及びホスファターゼ阻害剤カクテル（ナカライテスク株式会社, Cat. No. 07574）を添加したRIPA Buffer（25mM Tris-HCl, pH7.6、1％NP-40、1％デオキシコール酸ナトリウム、0.1％SDS、0.15M NaCl）を加えて細胞を溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内のタンパク質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、1次抗体（抗リン酸化STAT3（Y705）抗体：Cell Signaling Technology, Cat. No. CST9131 、抗STAT3抗体：Cell Signaling Technology, Cat. No. CST4904、リン酸化ALK（Y1278/Y1282/Y1283）抗体：Cell Signaling Technology, Cat. No. CST3983 、抗ALK抗体：Cell Signaling Technology, Cat. No. CST3633、抗survivin抗体：R&D Systems, Cat. No. AF886、抗c-myc抗体：Cell Signaling Technology, Cat. No. CST9402及び抗β-actin抗体：Sigma Aldrich, Cat. No. A5316）溶液に4℃で一晩浸した。さらに2次抗体溶液に室温で1時間浸した後、ECL select（GEヘルスケアジャパン株式会社, Cat. No. RPN2235）を用いてメンブラン上の目的タンパク質を検出した。【００５１】
（２）結果
ウエスタンブロッティングの結果を図１に示す。
STX-1159とアレクチニブの併用が細胞内のSTAT3又はALKを阻害しているかを検討した。STX-1159単独によるリン酸化STAT3、survivin及びc-mycの減少、また、アレクチニブ単独によるリン酸化ALK、リン酸化STAT3及びc-mycの減少が認められた。リン酸化STAT3及びc-myc（STAT3経路及びALK経路の下流因子）は各単剤に比べ、両薬剤を併用することにより更なる減少が認められた。この結果から、STX-1159とアレクチニブの併用は、STAT3経路を重複して阻害することで、相乗的に細胞増殖抑制作用を発揮すると考えられた。【００５２】
実施例３  STX-1159とmTOR阻害剤との併用効果の評価
（１）基準用量の設定
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231細胞またはMDA-MB-468（Rapamycinの場合）を各々2.5×103／100μL/wellまたは1.0×103／100μL/wellとなるように96ウェルプレートに播種し、5％CO2、37℃の条件下で培養した。播種した翌日に表７に記載の各薬剤を単独で添加した。コントロール群にはDMSOを最終濃度0.05％になるように添加した。引き続き48時間で5％CO2、37℃の条件下で培養した後、生存細胞数をWST-8アッセイにより評価した。即ち、WST-8キット溶液（キシダ化学、Cat. No. 260-96162）を各ウェルに10μLずつ添加し、1-2時間、5％CO2、37℃の条件下で培養した。細胞内のミトコンドリアの酵素活性により生成した水溶性ホルマザンの450 nmの吸光度をマイクロプレートリーダー（Molecular Devices, 機種SpectraMax Plus）を用いて測定した。これを生存細胞数として評価し、50％細胞増殖抑制濃度（以下、IC50と略す）を算出した。各薬剤の基準用量は、IC50をもとに設定した（表６）。【００５３】
【表６】
2020059705.tif 000010
【００５４】
（２）WST-8アッセイの実験手法
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231細胞またはMDA-MB-468（Rapamycinの場合）を各々2.5×103／100μL/wellまたは1.0×103／100μL/wellとなるように96ウェルプレートに播種した。37℃のCO2インキュベータ内でインキュベートし、24hr後、上清を捨て、80μLのAssay用培地を添加した。段階希釈した10μLのmTOR阻害剤溶液（表７に記載のもの）を添加し、次に段階希釈した10μLのSTX-1159溶液を添加した。CO2インキュベータ内で48時間静置後に上清を除去し、PBS(-)100μLで1回洗浄した。Assay用培地で10倍希釈したWST-8溶液を100μL/well添加し、プレートリーダーで波長450nmの吸光度を測定した。測定値より、CIを算出した。【００５５】
（３）CI値の算出
STX-1159とmTOR阻害剤の併用効果はCalcusyn ソフトウェア (BIOSOFT、Cambridge、UK)を用いて解析した。CIによる併用効果のグレード分けについては、実施例１の表４と同様の基準を用いた。結果を表７に示す。【００５６】
（４）結果
STX-1159と表７に記載のmTOR阻害剤との併用は相乗効果を示した（表７）。この結果から、STX-1159とこれらの薬剤との組合せはいずれも、併用薬物療法として有効であることが示唆された。【００５７】
【表７】
2020059705.tif 000011
【図１】
2020059705.tif 000025
【国際調査報告】
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