(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される３−ハロメチルセフェム化合物を金属銅又は銅化合物存在下、一般式（２）で表されるアルケニル化合物と作用させることにより、一般式（３）で表される３−セフェム化合物を得ることを特徴とする３−セフェム化合物の製造法。
【化１】
0003775819.tif 000008
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
Ｒ4−（ＣＨ2)ｎ−Ｚ                             （２)
〔式中Ｒ4は置換基を有しても良い１−アルケニル基、ｎは０または１、Ｚはハロゲン原子または置換基を有してもよい低級アルキルスズ基を示す。〕
【化２】
0003775819.tif 000009
〔式中Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3, Ｒ4及びｎは前記と同じ。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明の３―セフェム化合物は、広範囲な抗菌スペクトルを有する抗菌剤として有用である（例えば特開昭４８−１１９５９３号公報、特開平１−３１３４８２号公報、特開昭６３−２１１２８７号公報、特開昭６２−５１６８８号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明の一般式（３）で表される３−セフェム化合物の製造方法としては、３―ハロゲノエチルセファロスポリン化合物より誘導した３―ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物とカルボニル化合物とのカップリングによる３―置換アリルセフェム化合物の合成法が示されている（特開昭４８−１１９５９３号公報）。この方法ではそれ自体合成が難しい３−ハロゲノエチルセフェムを出発物質として用いなければならず、工業的な合成には不適切である。更に図に示されるように３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェムにパラジウム触媒存在下、相当するアリル錫化合物を作用させる方法やアリルクプレートを作用させる方法が報告されている（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，１９９０，５５，５８３７及びＪ．Ｏrg．Ｃhem.，１９９３，５８，２２９９）。
【０００３】
【化３】
0003775819.tif 000002
【０００４】
この方法では、貴金属触媒であるパラジウム触媒を用いる必要があり、またクプレートの反応では極低温（−７８℃）でクプレートとの反応の必要性があるばかりではなく△２やＣ（３）−Ｈ体のような副生成物が生じる等の問題を抱えている。
また化合物（１）（Ｘ＝Ｃl）にパラジウム触媒存在下相当するアルケニル錫化合物を作用させる方法も報告されている（Ｔetrahedron  Ｌett.，１９８８，２９，５７３９）が本反応も貴金属触媒であるパラジウム触媒を用いる必要がありより実用的な方法が望まれていた。
【０００５】
【化４】
0003775819.tif 000003
【０００６】
さらにアレニル化合物に対し触媒量の鉛化合物およびニッケル化合物存在下、アリルハライドと還元的に環化カップリングを行なう方法も報告されている（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun.，１９９４，１４６１）。この方法では反応の原料に不安定なアレン化合物を用いるため実用的な方法とは言い難い。
【０００７】
【化５】
0003775819.tif 000004
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式（１）で表される３−ハロメチルセフェム化合物を出発原料とし、新規炭素−炭素結合形成反応を開発することにより、一般式（３）で表される３−セフェム化合物を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表される３−ハロメチルセフェム化合物を金属銅又は銅化合物存在下、一般式（２）で表されるアルケニル化合物と作用させることにより、一般式（３）で表される３−セフェム化合物を得ることを特徴とする３−セフェム化合物の製造法に係る。
【００１０】
【化６】
0003775819.tif 000005
〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【００１１】
Ｒ4−（ＣＨ2)ｎ−Ｚ                             （２)
〔式中Ｒ4は置換基を有しても良い１−アルケニル基、ｎは０または１、Ｚはハロゲン原子または置換基を有してもよい低級アルキルスズ基を示す。〕
【００１２】
【化７】
0003775819.tif 000006
〔式中Ｒ1, Ｒ2, Ｒ3, Ｒ4及びｎは前記と同じ。〕
【００１３】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
Ｒ1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１４】
Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１５】
Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、terｔ−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１６】
Ｒ4で示される置換基を有してもよい１−アルケニル基としては例えばビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基等を挙げることができる。その置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミルオキシ基、アシルオキシ基、ホリミル基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等を例示でき、上記置換基から選ばれる１つ以上の同一または異なる種類の置換基で、同一または異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００１７】
Ｚで表されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示できるが、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素を用いるのがよい。
Ｚで表される置換基を有してもよい低級アルキルスズ基の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、などの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6のアルキル基を例示できる。低級アルキル基に置換してもよい置換基の種類としては、上記Ｒ4で示される置換基を有してもよい１―アルケニル基に置換してもよい置換基がすべて例示できる。
【００１８】
一般式（２）で示される１−アルケニル化合物として一般式（１）で示されるセフェム化合物（ｎ＝１）を使用することもできる。
本発明の出発原料である一般式（１）で表される３−ハロメチルセフェム化合物は、公知の化合物であり、例えばＳ．Ｔorii  et．al.，Ｔetrahedron  Ｌett.，１９８２，２１８７に記載された方法に従って容易に製造される。
本発明では、一般式（１）で表される３−ハロメチルセフェム化合物に金属銅又は銅化合物存在下、一般式（２）の化合物と作用させることにより一般式（３）で表される３−セフェム化合物を製造することができる。
【００１９】
銅化合物としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）化合物、酸化銅（Ｉ）等の銅（Ｉ）無機塩類、シアン化銅等の銅（Ｉ）有機塩類、塩化銅（II）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（II）等のハロゲン化銅（II）化合物、硝酸銅（II）、硫酸銅等の無機銅（II）化合物、酢酸銅、シュウ酸銅、ステアリン酸銅等の有機酸銅（II）塩等が例示出来る。これらの銅化合物は単独でまたは２種以上混合して使用されるが、好ましくは金属銅、ハロゲン化銅（Ｉ）塩、ハロゲン化銅（II）化合物が使用される。金属銅もしくは銅化合物の使用量としては通常、一般式（１）の化合物に対して１〜１０当量で反応は終結するが、必要に応じて一般式（１）の化合物がなくなるまで加えるのがよい。本反応は、添加物の存在により反応収率が向上する場合もある。添加物の種類としては、ピリジン、ジピリジル、ターピリジル等のピリジン化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の反応は適当な溶媒中で行なわれる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−メチルピロリジノン等の環状アミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾール（ＤＭＩ）及びジメチルスルホキシドを用いるのが良い。これらは単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの溶媒は、含水溶媒としても使用可能である。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれる。室温付近の反応温度でも本発明の反応は良好に進行する。また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（３）で表される３−セフェム誘導体は通常の精製操作により単離することができる。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、ＰhはＣ6Ｈ5−を示す。実施例１
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ, Ｘ＝Ｃl）２００mg，トリブチルビニル錫１４４ml，塩化銅（Ｉ）４１mg，ビピリジル６４mgを１０mlのナス型フラスコに秤り取り、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１０mlを加え室温下３時間攪拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにて抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗２回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は、減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物（３ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，ｎ＝０，Ｒ4＝−ＣＨ＝ＣＨ2）（１５９mg，８１％）が得られる。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.８８（ｄｄ，Ｊ＝７.３，１３.９Ｈz，１Ｈ），３.２２（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈz，１Ｈ），３.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.４，１３.９Ｈz，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈz，１Ｈ），３.６８（ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈz，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈz，１Ｈ），５.０５（ｄｄ，Ｊ＝１.２，５.３Ｈz，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈz，１Ｈ），５.１７（ｓ，２Ｈ），５.７５（ｄｄｄ，Ｊ＝５.３，５.４，７.３Ｈz，１Ｈ），５.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.０Ｈz，１Ｈ），６.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ），６.８５〜７.４０（ｍ，９Ｈ）
【００２２】
実施例２〜６
本反応を他の条件をそのままに、溶媒を変えた以外は実施例１と同様に行なった実施例を示す。
0003775819.tif 000007
【００２３】
実施例７
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｘ＝Ｃl）２００mg、臭化アリル５００ml、金属銅２６mg、ビピリジル６４mgを1０mlのナス型フラスコに秤り取り、ＮＭＰ １０mlを加え室温下７時間攪拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにて抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は、減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物（３ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ, ｎ＝１，Ｒ4＝−ＣＨ＝ＣＨ2）（１７２mg，８５％）が得られる。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.０１〜２.６８（ｍ，４Ｈ），３.１９（ｄ，Ｊ＝１８.１Ｈz，１Ｈ），３.４１（ｄ，Ｊ＝１８.１Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｓ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.８９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈz，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ），５.１７（ｓ，２Ｈ），５.７３（ｄｄ，Ｊ＝４.７，８.９Ｈz，１Ｈ），５.７２（ｄｄ，Ｊ＝１０.３，１７.７Ｈz，１Ｈ），６.２５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ），６.８２〜７.４１（ｍ，９Ｈ）
【００２４】
実施例８及び９
本反応を他の条件をそのままに、ハロゲン化アリルの種類を変えた以外は実施例７と同様に行なった実施例を示す。
【００２５】
実施例８  アリルクロライド      収率  ６２％
実施例９  アリルアイオダイド    収率  ６０％
【００２６】
実施例１０
〔アリル化合物として（１ａ）を用いる場合、即ち一般式（２）で示される１−アルケニル化合物として一般式（１）で示されるセフェム化合物（ｎ＝１）を使用する場合の実施例〕
化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｘ＝Ｃl）２００mg、金属銅２６mg、ビピリジン６４mgを１０mlのナス型フラスコに秤り取り、ＮＭＰ １０mlを加え室温下４時間攪拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにて抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は、減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物（３ｃ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ）（１７６mg，９５％）が得られる。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.４４（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈz，２Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈz，２Ｈ），３.１９（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈz，２Ｈ），３.３１（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈz，２Ｈ），３.６３（ｓ, ４Ｈ），３.７９（ｓ，６Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈz，２Ｈ），５.１６（ｓ，４Ｈ），５.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.２Ｈz，２Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，２Ｈ），６.７０〜７.４１（ｍ，１８Ｈ）
【００２７】
【発明の効果】
本発明の一般式（１）の３−ハロメチルセフェム化合物に一般式（２）の化合物を、金属銅又は銅化合物存在下、作用させることにより一般式（３）の３−セフェム誘導体が安全、簡便な操作により、しかも高収率、高純度で製造され得る。