(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）経口投与可能な医薬品成分、（Ｂ）カラギーナン及びジェランガムからなる群より選ばれる１種又は２種、（Ｃ）キサンタンガム及びローカストビーンガムからなるゲル化剤、並びに（Ｄ）有機酸カルシウムを配合したことを特徴とするゲル状徐放性組成物。
【請求項２】
有機酸カルシウムが乳酸カルシウム又はグルコン酸カルシウムである請求項１に記載のゲル状徐放性組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は徐放性組成物に関するものである。さらに詳しくは、ゲル状を呈するため、水なしでも容易に服用でき、薬物の溶出を制御することによって、薬理効果を持続できるという作用を有する徐放性組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、徐放性製剤をつくるには、薬物を含有する球形造粒した核粒子にフィルムコーティングを施し、その被膜厚を変えることによって薬剤の溶出時間を制御する方法が用いられていた。また、最近では、皮膜厚を変えることなく、被膜物質そのものに徐放性機能をもたせたり、球形造粒の時点で薬剤と放出制御物質のマトリックス構造を形成させる方法などが用いられている。こうして得られた薬剤はそのままの形態で顆粒剤や散剤として、あるいはカプセル中に封入されたり、錠剤中に包含され得るように成形されて徐放性製剤として提供されている。
【０００３】
しかし、これらは通常複雑な製造工程を経るため多くの時間と手間を要し、更に、固形物であるため飲み難く、特に嚥下能力の低い老人や小児にとっては服用が困難な場合があった。また、服用時に水や温湯を必要とすることから、何時でも何処でも服用できるという性質のものではなかった。
【０００４】
ここで、服用性に着目した製剤として特開昭５６−９７２２０号公報に、水溶性の薬物をカンテンやゼラチンでゲル化したものなどが記載されているが、これらは単に服用性を改良したものであって、薬物の溶出制御を目的としたものではなかった。また、カンテンでは離水し易いためゲルの安定性を確保し難く、ゼラチンでは薬物の溶出を制御することができないので徐放性を有する医薬品の基剤としては適当でなかった。
【０００５】
更に、徐放性を有するゲル状組成物としては、特開平６−２５６２２１号公報に、アルギン酸、塩基性多糖類及び複合酸性ムコ多糖類からなるものが記載されているが、アルギン酸をカルシウムイオンで固化して製するゲルは、アルギン酸とカルシウムイオンの反応が速く、所望の形に成形したり、均質なゲルを得ることが困難であった。
【０００６】
なお、食品や医薬品で使用実績があり、安全性の確認されているゲルとして、カラギーナンあるいはジェランガムを有機酸カルシウムで固化させて製するゲルが知られているが、これらは離水し易いためゲルの安定性に問題があり、同じくキサンタンガム及びローカストビーンガムからなるゲルでは、離水はしないものの薬物の溶出が極めて遅いという欠点があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、服用性に優れ、成形容易であり、かつ、薬物の溶出を制御できる徐放性組成物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討を重ねた結果、数種のゲル基剤を組み合わせ、これに内服可能な医薬品成分を配合し、ゲル状に成形したものが、かかる課題を解決することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、（Ａ）経口投与可能な医薬品成分、（Ｂ）カラギーナン及びジェランガムからなる群より選ばれる１種又は２種、（Ｃ）キサンタンガム及びローカストビーンガムからなるゲル化剤、並びに（Ｄ）有機酸カルシウムを配合したことを特徴とするゲル状徐放性組成物である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において経口投与可能な医薬品成分とは、経口投与により効果を発現する医薬品であり、特に水に対する溶解度が５μｇ／ｍｌ（３７℃）以上のものが好ましい。具体的にはアセトアミノフェン、塩酸ロペラミド、ピコスルファートナトリウム、イブプロフェン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、マレイン酸クロルフェニラミン、インドメタシン、ビタミン類、生薬エキス、シメチジン、塩酸ラニチジン、クラリスロマイシンなどが挙げられる。
【００１１】
本発明に用いられるカラギーナン及びジェランガムからなる群より選ばれる１種又は２種は、製剤全体の０．０１〜２０重量部、好ましくは０．５〜１０重量部配合する。また、キサンタンガムおよびローカストビーンガムは、それぞれ０．０１〜２０重量部、好ましくは０．２〜１０重量部であり、キサンタンガムとローカストビーンガムの重量比が１：１〜１：２の範囲内にある。
【００１２】
本発明における有機酸カルシウム塩として好ましいものは、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどを挙げることができる。有機酸カルシウムの配合量は製剤全体の０．０１〜１０重量部、好ましくは０．２〜１０重量部である。
【００１３】
本発明には添加物として、医薬品として受容可能な甘味剤、矯味剤、香料、乳化剤、安定化剤、充填剤、防腐剤などを配合することができる。例えば、ショ糖、果糖などの糖類、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、ステビオシド、ソーマチンなどの甘味料、クエン酸、ココア末などの矯味剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどの防腐剤、ＥＤＴＡナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、エリソルビン酸、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）などの安定化剤、二酸化ケイ素、例えばエロジール２００（商品名）などの充填剤などが挙げられる。またこれら添加物以外にも、必要に応じて、通常の医薬品に配合が許される添加物を使用できる。
【００１４】
本発明に係るゲル状徐放性組成物は、水にカラギーナン及びジェランガムからなる群より選ばれる１種又は２種とローカストビーンガムを溶解させてなる溶液と経口投与可能な医薬品成分、キサンタンガム及び有機酸カルシウム等を溶解させてなる溶液とを加温して混合させた後、経口容易な大きさ及び形状となるように適当な容器中に充填して冷却固化することにより得ることができる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明に係るゲルは、数種のゲル基剤を組み合わせることで、それぞれのゲル基剤に固有の欠点を相殺し、離水や溶出性の問題を解決したものであり、比較的融点が高いため保存性に優れるとともに、その製造工程において比較的緩慢に固化するため、服用性あるいは携行性等を考慮した所望の形に成形することができるという特徴を有する。
【００１６】
そして、このゲルに経口投与可能な医薬品成分を配合することにより、水なしでも容易に服用することができる医薬品の提供が可能となった。
【００１７】
また、このゲルは酸性域において収縮するという性質を有するため、これに医薬品成分を配合した本発明に係るゲル状組成物は、胃の中で収縮することによって内包する薬物を放出し、薬理効果を持続するという徐放効果を発揮することができる。
【００１８】
更に、単独のゲル基剤を用いた場合と異なり、ゲル基剤の配合比を変えることで薬物の放出パターンを自在に制御することができるため、薬物の性質や期待される薬理効果に応じた医薬品の提供も可能となった。
【００１９】
すなわち、本発明により、服用性に優れ、成形容易であり、かつ、徐放効果を有する医薬品の提供が可能となった。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明の実施例を記載する。
【００２１】
実施例１
クエン酸ナトリウム０．４ｇを水３２．２８ｇに溶解させ、これにカラギーナン１ｇ、ローカストビーンガム０．３ｇを加えて６０℃以上に加温、溶解させてＡ液とした。
【００２２】
キサンタンガム０．３ｇ、塩酸ロペラミド０．１ｇ、クエン酸０．１ｇ、プロピルパラベン０．０２ｇ、乳酸カルシウム０．５ｇをキシリット２５ｇと共に混合し、この粉体混合物を水４０ｇに加え、室温で３０分間以上撹拌した後、６０℃以上に加温してＢ液とした。
【００２３】
Ａ液とＢ液を６０℃以上の温度を保ったまま、気泡を抜くため減圧下に混合した。これを直径１３ｍｍ、深さ１２ｍｍの円柱形状の容器に高さ１０ｍｍとなるように充填し、３０℃以下に冷却成形固化して目的のゲル状徐放性組成物を得た。
【００２４】
実施例２
表１に記載した成分について実施例１と同様の方法でゲルを調製した。
【００２５】
実施例３
表１に記載した成分について実施例１と同様の方法でゲルを調製した。
【００２６】
実施例４
表１に記載した成分について実施例１と同様の方法でゲルを調製した。
【００２７】
比較例１
ゼラチン５ｇ、塩酸ロペラミド０．１ｇを予め６５〜７０℃に加温したグリセリン／水混合溶液（７５：１９．９）に温度を一定に保ちながら溶解させ、実施例１と同様の容器に充填した。充填後直ちに５℃に冷却し、目的とするゲルを得た。
比較例２
表１に記載した成分について比較例１と同様の方法でゲルを調整した。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
試験例
実施例１乃至４、比較例１及び２の薬物の溶出性を日本薬局方第１３改正記載の溶出試験法（パドル法）に従って評価した。尚、溶出液には同じく日本薬局方に定める第１及び２液を用い、パドルの回転速度は５０ｒｐｍを採用した。
【００３０】
塩酸ロペラミドの定量には高速液体クロマトグラフィー法（使用機器：日立Ｌ７０００）を用いた。具体的には、所要時間毎に採取した溶出液中の塩酸ロペラミドの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、以下の条件に従い定量した。
【００３１】
（１）カラム    ；ＯＤＳ−８０Ｔｓ（東ソー（株））、φ４×１５０ｍｍ
（２）カラム温度；５０℃
（３）移動相    ；メタノール（６００）：水（４００）：アセトニトリル  （５０）：１−ペンタンスルホン酸ナトリウム（１）：リン酸（１）（括弧内の数字は、１−ペンタンスルホン酸ナトリウムについては重量比、それ以外については体積比を表す）
（４）流速      ；１ｍｌ／ｍｉｎ
（５）試料注入量；１０μｇ
（６）検出      ；ＵＶ（２１０ｎｍ）
結果を図１及び２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】日本薬局方第１及び２液における実施例２で調製したゲルからの塩酸ロペラミドの溶出を示すグラフである。
【図２】酸性条件（日本薬局方第１液）下において実施例１乃至４、比較例１及び２で調製したゲルからの塩酸ロペラミドの溶出を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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