(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンのシス体またはシス体とトランス体との混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液の存在下、芳香族炭化水素系溶媒に６０〜９０℃に加温して溶解させ、次いで１分間に２℃以下の冷却速度で０〜１０℃に冷却し、トランス体を晶析させた後、酸を加えて反応液のｐＨを５以下に調整し、晶析したトランス体を含む反応混合物と還元剤とを反応させることを特徴とするトランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造法。
【請求項２】
芳香族炭化水素系溶媒がトルエンである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
酸が塩化水素ガスまたは塩化水素の低級アルコール溶液である請求項１または２記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用なトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は置換されていても良いフェニル基を表す）の製造方法に関わる。特に、抗鬱剤またはパーキンソン病治療剤パロキセチンの中間体として有用なトランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造法に関わる。
【０００２】
【従来の技術】
従来、トランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）の製造法は公知であり、まず４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オン類（Ｒ1 は前述の通りであり、Ｒ2 ＯＯＣは還元されてヒドロキシメチルになるエステル基を表す）のシス体またはシス体とトランス体の混合物を有機溶媒中、塩基又は酸の存在下で異性化した後トランス体を単離している。その後、単離したトランス体を還元してトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）を得ている（特開平９−２７８７５４号公報、特開平１０−２９１９７５号公報等）。特に特開平１０−２９１９７５号公報、段落番号０１６３の異性化に関わる実施例では、シス体とトランス体の混合物を塩基とともにトルエンに加温溶解した後、徐冷晶析させてトランス体を単離している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記従来の方法には、生成したトランス体を一旦単離しなければならないという煩雑な操作を要するとともに、生成したトランス体の一部を単離中に取り損ねるおそれがある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オン類（Ｒ1 およびＲ2 ＯＯＣは前述の通りである）のシス体またはシス体とトランス体の混合物からトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）を得る前記の公知二工程の反応において、第一工程の異性化反応生成物であるトランス体を単離することなく、次工程の還元反応に付すことができれば工業上極めて有利になるとの新規課題の下に、シス体またはシス体とトランス体との混合物を塩基の存在下、有機溶媒に溶解し、次いで冷却しトランス体を晶析させた（ここまでは特開平１０−２９１９７５号公報、段落番号０１６３の異性化に関わる実施例等に記載されている）後、新たな手段として酸で中和すると、得られたトランス体を含む反応混合物は、トランス体のシス体への再異性化が抑えられ、トランス体を単離することなく反応混合物のままで還元反応に付してもトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）を高収率、高純度に生成させることを新らたに見出して本発明を完成させた。本発明は以下の各項に要約することができる。
【０００５】
（１）４−（フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンのシス体またはシス体とトランス体との混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液の存在下、芳香族炭化水素系溶媒に６０〜９０℃に加温して溶解させ、次いで１分間に２℃以下の冷却速度で０〜１０℃に冷却し、トランス体を晶析させた後、酸を加えて反応液のｐＨを５以下に調整し、晶析したトランス体を含む反応混合物と還元剤とを反応させることを特徴とするトランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造法、
（２）芳香族炭化水素系溶媒がトルエンである前記（１）記載の製造法、ならびに
（３）酸が塩化水素ガスまたは塩化水素の低級アルコール溶液である前記（１）または（２）記載の製造法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法の一例は、次のように図示できる。
【０００７】
【化１】
0003774601.tif 000002
【０００８】
本発明では、まず４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オン類（Ｒ1 は置換されていても良いフェニル基を表し、Ｒ2 ＯＯＣ−は還元されてヒドロキシメチルに変わるエステル基を表す）のシス体またはシス体とトランス体との混合物のシス体をトランス体に異性化するが、これは塩基の存在下、有機溶媒に溶解し、次いで冷却しトランス体を晶析させることにより行われる。ここで「類」とは、特に指摘した位置以外、例えばＮ１位が無置換であっても良いし、また反応を妨げない置換基（例えば特開平９−２７８７５４号公報に開示の低級アルキル基、アルアルキル基等が例示される）を有していてもよいことを意味する。４位Ｒ1 の置換されていても良いフェニル基は無置換のフェニル基またはフッ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のアルコキシル基その他、反応を妨げない置換基を有するフェニル基を言う。
【０００９】
Ｒ2 ＯＯＣ−で表される、還元されてヒドロキシメチルに変わるエステル基におけるＲ2 はアルキルにはメチル、エチル等の炭素数１−４の低級アルキル基、ベンジル等のアルアルキル基、フェニル等のアリール基が一般的であるが、反応を妨げない限り、これにとらわれない。
【００１０】
本シス体またはシス体とトランス体との混合物のシス体を塩基でトランス体にする異性化は公知であり、有機溶媒、塩基の選択その他の反応条件は、通常、公知通常のものから適宜選択される。有機溶媒としてはトルエン, キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が後の反応処理操作上、好ましい。塩基はナトリウムメトキシド／メタノール溶液等のアルカリ金属低級アルコキシド／低級アルコール溶液が好ましいものとして挙げられる。シス体等の有機溶媒への溶解は通常、４０℃以上、好ましくは６０〜９０℃に加温して溶解し、行なう。冷却は徐冷するのがよく、１分間に２℃以下、好ましくは１℃以下で冷却する。通常、１０〜２０℃ほど下がるとトランス体が晶析し始め、０〜１０℃で晶析が完了する。徐冷には、加温溶解後、放冷し室温後、氷冷する方法もある。
【００１１】
本発明の塩基存在下での溶解、冷却、晶析によるの異性化は本発明者らによる次のような新規発見に基づく。
【００１２】
すなわち、４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オン類（Ｒ1 およびＲ2 は前述の通りである）は、メチラート等の塩基が存在する有機溶媒に溶解しているとき、トランス／シス比が一定の平衡状態にあること、およびこの溶液を冷却するとトランス体が優先的に晶析し、晶析した後の母液では析出減少したトランス体の割合を元に戻すべくシス体がトランス体に異性化して母液は常に一定のトランス／シス比の平衡を保つことを見出したことによる。例えばトルエン５容量／４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オン類の１重量の溶液ではトランス／シス比が８５／１５であるが、冷却晶析すると全４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オンの８５％がトランス体として析出し、母液中に溶解する残り１５％の４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オンは８５／１５のトランス／シス比となるので、析出分８５％＋母液溶存分１５％×０．８５＝９８％のトランス体を次工程の還元に有効利用することができる。
【００１３】
このようにして異性化した後、酸を加え反応液を中和して、好ましくはｐＨ５以下、更に好ましくは４以下にして、シス体への再異性化を防ぐ。酸として塩化水素、硫酸等が挙げられるが、通常、塩化水素／メタノール等低級アルコールが取り扱いの容易性等の点から用いられる。本中和反応は発熱、昇温して析出トランス体が再溶解するため氷冷下に行うのが好ましい。
【００１４】
本発明では以上のようして得たトランス体を含む反応混合物をトランス体を単離することなく、そのままで還元してトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）を得る。類およびＲ1 の意味は、前述の通りである。
【００１５】
単離したトランス体を還元してトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類を得る反応は公知であり、反応溶媒として前段の異性化反応に使用する溶媒が使用される以外、還元剤の選択その他の反応条件は通常、公知通常のものから適宜選択される。異性化反応において塩基および／または酸としてメタノール等の低級アルコール溶液を使用した場合、水素化リチウムアルミニウム等アルコールと反応する還元剤を使用するときには、本還元反応に先だって該低級アルコールを溜去するのが好ましい。
【００１６】
また通常、本還元反応に先だって還元反応溶媒を添加して異性化反応混合物を希釈すると還元反応が促進される。例えば、水素化リチウムアルミニウムを還元剤として使用するときには、テトラヒドロフラン等エーテル系溶媒が添加される。
【００１７】
トランス−４−ハロゲノフェニル（例えば４−フルオロフェニル）−５−メトキシメチルピペリジン−２−オン類を還元するときは、脱ハロゲンの副反応を防ぐためにｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲノベンゼンを存在させるのが好ましい。
【００１８】
以上のようして還元反応を行った後、反応液は水、アルカリ水溶液で処理され、分液された有機溶媒層は溶媒溜去されてトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）を与える。必要に応じ、再結晶等により精製する。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、勿論下記実施例に限定されるものではない。
【００２０】
実施例１〔（±）- トランス-4- （4-フルオロフェニル）-3- ヒドロキシメチルピペリジン〕
（±）- シス，トランス-4- （4-フルオロフェニル）-5- メトキシカルボニルピペリジン-2- オン37.69g（0.15モル）、トルエン188ml および28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液2.89g （0.015 モル）を混合し、昇温溶解後、３℃まで徐冷し、析出した結晶が（±）- トランス-4- （4-フルオロフェニル）-5- メトキシカルボニルピペリジン-2- オンであることをHPLCで確認した。
【００２１】
その後、このスラリー液に20％塩化水素メタノール溶液4.10g を添加して酸性とし、シスへの再異性化を止め、濃縮してメタノールを除去し、テトラヒドロフラン（THF) 75ml で希釈して（±）- トランス-4- （4-フルオロフェニル）-5- メトキシカルボニルピペリジン-2- オンのTHF −トルエンスラリー溶液を得た。
【００２２】
別途、水素化リチウムアルミニウム 10.53g （0.278 モル）をTHF 188ml に溶解させた液を調製し、この中にo-ジクロロベンゼン4.41g （0.03モル）を添加した後、先程のスラリー溶液を20〜40℃で滴下した。40〜45℃で１時間10分熟成後、還流下で２時間反応させ、室温まで冷却した。
【００２３】
別途、水760ml に99％水酸化ナトリウム112.12g （1.39モル）を溶解した液を調整し、この中に反応液を54〜56℃にて滴下・水解し、分液した。次に、有機層にセライト1.88g を添加し、濾過して得られた母洗液を常圧留去し、280ml 留出したところでトルエン150ml を追加し、更に147ml を留去した。
【００２４】
留去終了後、室温まで徐冷して析出した結晶を濾過し、トルエン28mlで洗浄し、乾燥して（±）- トランス-4- （4-フルオロフェニル）-3- ヒドロキシメチルピペリジン25.66g（0.123 モル）を得た（収率は（±）- シス，トランス-4- （4-フルオロフェニル）-5- メトキシカルボニルピペリジン-2- オンに対して82％であった）。
【００２５】
（±）- トランス-4- （4-フルオロフェニル）-3- ヒドロキシメチルピペリジンの物性値
融点：125 〜126 ℃
【００２６】
【発明の効果】
４−Ｒ1 −５−Ｒ2 ＯＯＣ−ピペリジン−２−オン類（Ｒ1 は置換されていても良いフェニル基を表し、Ｒ2 ＯＯＣは還元されてヒドロキシメチルに変わるエステル基を表す）のシス体またはシス体と、トランス体との混合物を塩基の存在下、有機溶媒に溶解し、次いで冷却しトランス体を晶析させた後、酸を加え中和してトランス体を含む反応混合物を得、次いでトランス体を単離することなく、反応混合物のままで、必要に応じ還元反応溶媒を加えて該トランス体と還元剤とを反応させることによりトランス−４−Ｒ1 −３−ヒドロキシメチルピペリジン類（Ｒ1 は前述の通りである）を効率良く製造できる。