(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
0003813983.tif 000016
｛式中
ＷはＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙはカルボニル基を示す；
ＺはＮ（Ｒ0）を示す；
Ａは１，４−フェニレンを示す；
Ｂはメチレンを示す；
ＤはＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥはＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0は相互に独立して水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルを示す；
Ｒ1はＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2は水素を示す；
Ｒ3はＣＯＮＨＲ14又はＣＯＮＨＲ15を示すか、又は非置換のフエニル基又はナフチル基；（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアン、フエニル、フエノキシ及びベンジルオキシより成る群から選ばれた同一又は異なる基１，２又は３個によって置換されたフエニル基又はナフチル基、ピリジル基、（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル基、（Ｃ2-Ｃ4）-アルケニル基、（Ｃ2-Ｃ4）-アルキニル基又は（Ｃ5-Ｃ6）-シクロアルキル基を示す；
Ｒ10はヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシを示す；
Ｒ13は（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジルを示す；
Ｒ14はフエニル及びヒドロキシカルボニルによって置換されたメチルを示すか、又はフエニル及び（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシカルボニルによって置換されたメチル基を示す；
Ｒ15はアダマンチル基又はアダマンチル-メチル基を示す；
ｂ，ｃ及びｄは１を示す；
ｅ，ｆ及びｇは０を示す；
ｈは１又は２を示す。｝
の５環状ヘテロ環類又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮ（Ｒ0）を示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；、
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に独立して水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルを示す；
Ｒ1がＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2が水素を示す；
Ｒ3が基ＣＯＮＨＲ14を示す；
Ｒ10がヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシを示す；
Ｒ13が（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル又は（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジルを示す；
Ｒ14がフエニル及びヒドロキシカルボニルによって置換されたメチルを示すか、又はフエニル及び（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシカルボニルによって置換されたメチル基である；
ｂ，ｃ及びｄが１を示し、ｅ，ｆ及びｇは０を示す；
ｈが１又は２を示す化合物である、
請求項１記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項３】
同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮ（Ｒ0）を示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルを示す；
Ｒ1がＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2が水素を示す；
Ｒ3が基ＣＯＮＨＲ15を示す；
Ｒ10がヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシを示す；
Ｒ13が（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジルを示す；
Ｒ15がアダマンチル基又はアダマンチルメチル基を示す；
ｂ，ｃ及びｄが１，ｅ，ｆ及びｇが０を示す；
ｈは１又は２を示す、
請求の範囲１記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項４】
同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮ（Ｒ0）を示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルを示す；
Ｒ1がＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2が水素を示す；
Ｒ3が非置換のフエニル基又はナフチル基；（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアン、フエニル、フエノキシ及びベンジルオキシより成る群から選ばれた同一又は異なる基１，２又は３個によって置換されたフエニル基又はナフチル基、ピリジル基、（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル基、（Ｃ2-Ｃ4）-アルケニル基、（Ｃ2-Ｃ4）-アルキニル基又は（Ｃ5-Ｃ6）-シクロアルキル基を示す；
Ｒ10がヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシを示す；
Ｒ13が（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジルを示す；
ｂ，ｃ及びｄが１，ｅ，ｆ及びｇが０を示す；
ｈは１又は２を示す、
請求の範囲１記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項５】
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示し、
Ｒ13は（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジルを示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮＨを示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｒ1がアミノ−イミノ−メチル−基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣＨ（フェニル）を示す；
Ｅがヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニルを示す；
Ｒが水素を示す；
ｂ，ｃ，ｄ及びｈが１を示し、ｅ，ｆ及びｇが０を示す、
請求項１又は４記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項６】
同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（ＣＨ3）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮＨを示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｒ1がアミノ-イミノ-メチル-基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣＨ（フエニル）を示す；
Ｅがヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニルを示す；
Ｒが水素を示す；
ｂ，ｃ，ｄ及びｈが１を示し、ｅ，ｆ及びｇが０を示す、
請求項１又は４記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項７】
Ｅがヒドロキシカルボニルを示し、イミダゾリジン-環の４位中のキラル中心にＳ−立体配置が、そしてキラル炭素原子ＤにＳ−立体配置がある、請求項６記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項８】
Ｅがヒドロキシカルボニルを示し、イミダゾリジン-環の４位中のキラル中心にＲ−立体配置が、そしてキラル炭素原子ＤにＲ−立体配置がある、請求項６記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項９】
Ｅがエトキシカルボニルを示し、イミダゾリジン-環の４位中のキラル中心にＳ−立体配置が、そしてキラル炭素原子ＤにＳ−立体配置がある、請求項６記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項１０】
Ｅがエトキシカルボニルを示し、イミダゾリジン-環の４位中のキラル中心にＲ−立体配置が、そしてキラル炭素原子ＤにＲ−立体配置がある、請求項６記載の一般式Ｉの５環状ヘテロ環類。
【請求項１１】
一般式II
0003813983.tif 000017
の化合物を一般式III
0003813983.tif 000018
の化合物とフラグメント縮合し、この際基Ｗ，Ｙ，Ｚ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＲ並びにｂ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ及びｈは請求項１ないし１０のいずれか１つに記載した意味を有し、Ｇはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、活性化されたカルボン酸誘導体、たとえば酸クロライド、活性エステル又は混合無水物、あるいはイソシアナートを示すことを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１２】
血小板凝集−、癌細胞の転移−又は骨表面での食骨細胞形成−阻害物質として請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩１種以上を薬学的に許容し得る賦形剤及び添加物質と共に含有することを特徴とする薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換された５環状ヘテロ環類、その製造方法及びこれを薬剤として、特に血小板凝集の阻害物質として使用する方法に関する。
ヨーロッパ特許出願公開第４４９０７９号公報、ヨーロッパ特許出願公開第５３０５０５号公報及びＷＯ-Ａ-９３／１８０５７中に血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。ヨーロッパ特許出願公開第５１２８３１号公報には、血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害し、それによって血小板の凝集を阻害するピロリドン誘導体が記載されている。他の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示されている。
本発明の対象は、一般式Ｉ
0003813983.tif 000002
｛式中
ＷはＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）又はＲ1-Ａ-ＣＨ＝Ｃを示す；
Ｙはカルボニル-、チオカルボニル-又はメチレン基を示す；
ＺはＮ（Ｒ0）、酸素、イオウ又はメチレン基を示す；
Ａは（Ｃ1-Ｃ6）-アルキレン、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキレン、フエニレン、フエニレン-（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキレン-フエニル、フエニレン-（Ｃ2-Ｃ6）-アルケニルより成る群から選ばれる二価の基又は５-又は６-員成飽和又は不飽和環の二価の基−−これは窒素原子１又は２個を有し、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル又は二重結合する酸素又はイオウによって１又は２回置換されていてもよい−−を示す；
Ｂは（Ｃ1-Ｃ6）-アルキレン、（Ｃ2-Ｃ6）-アルケニレン、フエニレン、フエニレン-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ3）-アルキレン-フエニルを示す；
ＤはＣ（Ｒ2）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）又はＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）を示す；
Ｅはテトラゾリル、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）、ＨＯＳ（Ｏ）2、Ｒ9ＮＨＳ（Ｏ）2又はＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0は相互に独立して水素、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール又はアリール残基が場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルを示す；
Ｒ1はＸ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＨ）-（ＣＨ2）p又はＸ1-ＮＨ-（ＣＨ2）p（式中ｐは０〜３の整数を示す。）を示す；
Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシ−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、又はアミノを示す；
Ｘ1はＸの意味を有するか又はＲ’-ＮＨ-Ｃ（＝Ｎ-Ｒ”）（式中Ｒ’及びＲ”は相互に独立してＸの意味を有する。）を示す；
Ｒ2は水素、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、アリール残基が場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル又は（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルを示す；
Ｒ3は水素、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、アリール残基が場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルキニル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルケニルカルボニル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ15又はＣＯＮＨＲ15を示す；
Ｒ4は水素又は（Ｃ1-Ｃ28）-アルキルを示し、これは場合により同一又は異なる基Ｒ4によって１回又は多数回置換されていてよい；
Ｒ4はヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-（（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル）-アミノカルボニル、アミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、アミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル又は基Ｒ5を示す；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、アリール残基が場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、単-又はニ環状５-〜１２-員成ヘテロ環状環−−これは部分的に水素化又は完全に水素化されていてもよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１，２又は３個を含有することができる−−、基Ｒ6又は基Ｒ6ＣＯ-を示し、この際アリール-及びこれとは無関係にヘテロ環状-残基は、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１-又は多数回置換されていてよい；
Ｒ6は-Ｒ7Ｒ8Ｎ、-Ｒ7Ｏ又は-Ｒ7Ｓであるか又はアミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりＮ-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された又はＮ-（（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された）アザアミノ酸-又はジペプチド-残基−−この場合アリール基が置換されていてもよく、さらに（又は）ペプチド結合が還元されて-ＮＨ-ＣＨ2-にされていることができる−−、並びにそのエステル及びアミドを示し、この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置き換えられているか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい；
Ｒ7は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカルボニル−−この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよいか及び（又は）アリール残基は（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１-又は多数回、好ましくは１回置換されていてよい−−、天然又は非天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりＮ-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された又はＮ-（（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された）アザアミノ酸又はジペプチド-残基−−これはアリール残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合が還元されて-ＮＨ-ＣＨ2にされていることができる−−を示す；
Ｒ8は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−を示す；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールは（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルを示す；
Ｒ10はヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシ、アミノあるいはモノ-又はジ-（（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル）-アミノを示す；
Ｒ11は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-Ｓ（Ｏ）2、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル-Ｓ（Ｏ）2、アリール残基が場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル又はＲ9ＮＨＳ（Ｏ）2を示す；
Ｒ12は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルキニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシ、アミノ又はモノ-又はジ-（（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル）-アミノを示す；
Ｒ13は水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、アリール残基の場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル又は（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルを示す；
Ｒ14は水素又は（Ｃ1-Ｃ28）アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-（（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル）-アミノカルボニル、アミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、アミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、ＨＯＳ（Ｏ）2-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキル、Ｒ9ＮＨＳ（Ｏ）2-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキル、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキル、テトラゾリル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル及びＲ5より成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１-又は多数回置換されていてよい；
Ｒ15はＲ16-（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル又はＲ16を示す；
Ｒ16は６〜２４員成二環状又は三環状残基であり、これは飽和されているか又は一部不飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有していてもよく、さらに（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル及びオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる置換基１個又はそれ以上によって置換されていてもよい；
ｂ，ｃ，ｄ及びｆは相互に独立して０又は１を示すが、すべてが同時に０であってはならない；
ｅ，ｇ及びｈは相互に独立して０〜６の整数を示す；
但し、同時にＷがＲ1-Ａ-ＣＨ又はＲ1-Ａ-ＣＨ＝Ｃを、ＤがＮ（Ｒ3）を、ｃ，ｄ及びｆが０を示す場合、Ｒ3はＣＯＯＲa又はＣＯＮＨＲb（式中Ｒaは９-フルオレニル基によって置換されているメチルであり、Ｒbはフエニル基及びメトキシカルボニル基によって置換されているメチルを示す。）を示さない；更に、同時にＷがＲ1-Ａ-ＣＨ又はＲ1-Ａ-ＣＨ＝Ｃを、ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を、Ｒ2が水素又はフエニルを、ｅ，ｆ及びｇが０を示す場合、Ｒ3は水素、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＨＲ4又はＣＯＮ（ＣＨ3）Ｒ4（式中Ｒ4は水素、非置換（Ｃ1-Ｃ28）-アルキル又は（Ｃ1-Ｃ28）-アルキル−−これは専ら同一又は異なる基Ｒ4'によって１回又は多数回置換されている−−を示す。）を示さないか又は同時にＺがメチレン基を示す場合、Ｒ3はＣＯＮＨＲc（式中Ｒcはフエニル基及びアミノカルボニルアミノスルホニル基によって置換されたメチル基を示す。）を示さない。｝
の５環状ヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩である。
シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４-メチルシクロヘキシル及び２，３-ジメチルシクロペンチルである。同様なことがシクロアルキレン基に対しても適用される。
アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、この基が置換基を有するか又は置換基として他の基を有する場合、たとえばアルコキシ-、アルコキシカルボニル-又はアラルキル基に於ても適用される。対応してアルキレン基に対しても適用される。適するＣ1-Ｃ28-アルキル基の例は次の通りである：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、イソプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３-メチルペンチル、２，３，５-トリメチルヘキシル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｔ．-ペンチル。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル及びｔ-ブチルである。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、トリ-、テトラ-、ペンタ-及びヘキサメチレンである。
アルケニル-及びアルケニレン基並びにアルキニル基も直鎖状又は分枝状であってもよい。アルケニル基の例は、ビニル、１-プロペニル、アリル、ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、アルケニレン基の例は、ビニレン又はプロペニレン、アルキニル基の例は、エチニル、１-プロピニル又はプロパルギルである。
６-ないし２４-員成二環状及び三環状残基Ｒ16は、二環又は三環から水素原子を形式的に引抜して得られる。基体骨格となる二環及び三環は、環構成員として炭素原子しか有さない。したがってこれはビシクロアルカン及びトリシクロアルカンである。しかしこれらは窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１ないし４個を有していてもよく、アザ-、オキサ-及びチアビシクロ-及び-トリシクロアルカンである。ヘテロ原子を有する場合、ヘテロ原子、特に窒素-又は酸素原子１又は２個を有するのが好ましい。ヘテロ原子はビ-又はトリシクロ骨格中で任意の位置を占めることができ、これらは架橋中にあるか又は窒素原子の場合架橋先端にあることができる。ビ-及びトリシクロアルカン並びにそのヘテロ同族体は完全に飽和されているか又は二重結合１個又はそれ以上を有することができる。これらは二重結合１又は２個を有するか又は特に完全飽和されているのが好ましい。ビ-及びトリシクロアルカン及びヘテロ-同族体並びに飽和及び不飽和ヘテロ同族体は非置換であるか又は任意の適する位置でオキソ基１個又はそれ以上及び（又は）同一又は異なる（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル基、たとえばメチル-又はイソプロピル基、好ましくはメチル基によって置換されていてよい。二-又は三環状残基の遊離結合は、分子の任意の位置に存在することができ、したがってこの残基を架橋先端原子又は架橋中の原子を介して結合することができる。遊離結合は、任意の立体化学位置に、たとえばエキソ-又はエンド-位にあることもできる。
二環状環系の基本骨格の例−−このうち二環状残基Ｒ16が導かれる−−は、ノルボラン（＝ビシクロ〔２．２．１〕-ヘプタン）、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン及びビシクロ〔３．２．１〕-オクタン、ヘテロ原子を有する、不飽和又は置換された環系の例は７-アザビシクロ-〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．２〕オクト-５-エン及びシヨウノウ（＝１，７，７-トリメチル-２-オキソビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン）である。
三環状残基Ｒ16を導くことができる環系の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４．４．０．０3,8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ-〔３．３．１．１3,7〕デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ-〔３．３．１．０3,7〕ノナン）、トリシクロ〔２．２．１．０2,6〕ヘプタン、トリシクロ〔５．３．２．０4,9〕ドデカン、トリシクロ〔５．４．０．０2,9〕-ウンデカン又はトリシクロ〔５．５．１．０3,11〕トリデカンである。
二環状又は三環状残基Ｒ16は架橋された二環又は三環類から、すなわちその環中に２個又は２個より多くの原子を一緒に有する系から導かれるのが好ましい。更に環構成員６〜１８個を有する二環状及び三環状残基が好ましく、環構成員７〜１２個を有するものが特に好ましい。
個々の特に好ましい二-及び三環状残基に於て、２-ノルボルニル基、エキソ-位に遊離結合を有する２-ノルボルニル基及びエンド-位に遊離結合を有する２-ノルボルニル基、２-ビシクロ-〔３．２．１〕オクチル残基、１-アダマンチル基、２-アダマンチル基及び３-ノルアダマンチル基である。更に好ましい残基は１-及び２-アダマンチル基である。
（Ｃ6-Ｃ14）-アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニリル又はフルオレニルであり、この際１-ナフチル、２-ナフチル、特にフエニルであるのが好ましい。アリール残基、特にフエニル基は、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、特に（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ、特に（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、シアン、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシカルボニル、フエニル、フエノキシ、ベンジルオキシ、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）、（Ｒ8Ｏ）2Ｐ（Ｏ）-Ｏ-、テトラゾリルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１回又は多数回、好ましくは１-、２-又は３回置換されていてよい。同じことが、アラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。アラルキル基、特にベンジル並びに１-及び２-ナフチルメチル及び９-フルオレニルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシベンジルである。ピリジルの例は２-ピリジル、３-ピリジル及び４-ピリジルである。
モノ置換されたフエニル基に於て、２-、３-又は４-位にあることができる。この際３-及び４-位が好ましい。
フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２-、１，３-又は１，４-位で相互に存在することができる。２回置換されたフエニル基中で２つの置換基は結合位置に対して３-及び４-位に配置されるのが好ましい。同じことがフエニレン基に対しても適用される。
フエニレン-（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルは、特にフエニレンメチル及びフエニレンエチルである。フエニレン-（Ｃ2-Ｃ6）-アルケニルは、特にフエニレンエテニル及びフエニレンプロペニルである。
単-又は二環状５-又は１２員成ヘテロ環状環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベンゾ-融合されたシクロペンタ-、シクロヘキサ-又はシクロヘプタ-融合誘導体である。
これらのヘテロ環は、窒素原子が（Ｃ1-Ｃ7）-アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル-（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子が（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル-（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換され、そして芳香族環であるか又は部分的に又は完全に飽和されていてよい。窒素ヘテロ環はＮ-オキシドとしても存在することができる。
この様な残基は、たとえば２-又は３-ピロリル、フエニル-ピロリル、たとえば４-又は５-フエニル-２-ピロリル、２-フリル、２-チエニル、４-イミダゾリル、メチル-イミダゾリル、たとえば１-メチル-２-、４-又は５-イミダゾリル、１，３-チアゾール-２-イル、２-、３-又は４-ピリジル、２-、３-又は４-ピリジル-Ｎ-オキシド、２-ピラジニル、２-、４-又は５-ピリミジニル、２-、３-又は５-インドリル、置換された２-インドリル、たとえば１-メチル-、５-メチル-、５-メトキシ-、５-ベンジルオキシ-、５-クロル-又は４，５-ジメチル-２-インドリル、１-ベンジル-２-又は３-インドリル、４，５，６，７-テトラヒドロ-２-インドリル、シクロヘブタ〔ｂ〕-５-ピロリル、２-、３-又は４-キノリル、１-、３-又は４-イソキノリル、１-オキソ-１、２-ジヒドロ-３-イソキノリル、２-キノキサリニル、２-ベンゾフラニル、２-ベンゾチエニル、２-ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２-、３-又は４-Ｎ-メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ-又はＬ-型で存在することができる。α-アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン-ヴェイル(Houben-Weyl)、Methoden der organishen Chemie、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７４参照）：
Ａａｄ、Ａｂｕ  γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、
（Ｃｙｓ）2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｃｈｉａ、２，２-ジフエニルアミノ酢酸、２-（ｐ-トリル）-２-フエニルアミノ酢酸、２-（ｐ-クロルフエニル）アミノ酢酸。
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分
0003813983.tif 000003
に代える。
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン-２-カルボン酸；ピペリジン-２-カルボン酸；テトラ-ヒドロイソキノリン-３-カルボン酸；デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸；オクタヒドロインドール-２-カルボン酸；デカヒドロキノリン-２-カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２-アザ-ビシクロ-〔２．２．２〕オクタン-３-カルボン酸；２-アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン-３-カルボン酸；２-アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン-３-カルボン酸；２-アザスピロ〔４．４〕ノナン-３-カルボン酸；２-アザスピロ〔４．５〕デカン-３-カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕-ヘプタン）-２，３-ピロリジン-５-カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）-２，３-ピロリジン-５-カルボン酸；２-アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9〕-デカン-３-カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール-２-カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール-２-カルボン酸；オクタヒドロ-イソインドール-１-カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ-ヘキサ-ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ-ヘキサヒドロインドール-２-カルボン酸；テトラヒドロ-チアゾール-４-カルボン酸；イソオキサゾリジン-３-カルボン酸；ピラゾリジン-３-カルボン酸ヒドロキシピロリジン-２-カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
0003813983.tif 000004
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許出願公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステルエチルホステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ-ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω-アミノ-（Ｃ2-Ｃ8）-アルキルアミドとしても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubbuch, Kontakte（メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及びBuellesbach, Kontakte（メルク）１９８０，Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2）、Ｚ（Ｈａｌn）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ．-ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス-（２-ヒドロキシ-エチル）-アミンによって形成される。
塩基性基、たとえばアミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン-又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ-トルオールスルホン酸塩によって形成される。
本発明による一般式Ｉの化合物は、相互に独立してＲ−又はＳ−立体配置を有することができる光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故に純粋な対掌体の形で又は純粋なジアステレオマー又は対掌体混合物又はジアステテレオマーの混合物の形で存在する。純粋な対掌体及び対掌体混合物並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の対象である。
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができるので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発明の対象である。
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）である場合、Ａは好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、シクロヘキシレン、フエニレン、フエニレンメチル又はフエニレンエテニルを示し、ＷがＲ1-Ａ-ＣＨ＝Ｃである場合、Ａは好ましくはフエニレンを示す。
Ｙが好ましくはカルボニル基を、Ｚは好ましくはＮ（Ｒ0）を示す。
Ｂは好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン又はフエニレンを示す。
Ｄは好ましくはＣ（Ｒ2）（Ｒ3）又はＮ（Ｒ3）を示す。
Ｅは好ましくはＲ9ＮＨＳ（Ｏ）2又はＲ10ＣＯを示す。
Ｒ及びＲ0は好ましくは相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル又はベンジルを示す。
Ｒ1は好ましくはＸ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｘ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ又はＸ-ＮＨ-ＣＨ2を示す。
Ｘ及びＸ1は好ましくは水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、Ｘ1は更にＲ1-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＲ”）を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に独立してＸの好ましい意味を有する。
Ｒ2は好ましくは水素又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルを示す。
Ｒ3は好ましくは（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルキニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15又はＣＯＮＨＲ15を示し、
Ｒ13は好ましくは水素及び特に（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジルを示し、この際Ｒ13が意味する特に好ましいアルキル基はメチル基である。
Ｒ15は好ましくはＲ16-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキル又はＲ16、特に好ましくはＲ16-（Ｃ1）-アルキル又はＲ16を示す。更にＲ3がＣＯＯＲ15を示す場合Ｒ15は好ましくはエキソ-２-ノルボルニル基、エンド-２-ノルボルニル基又はエキソ-２-ビシクロ〔３．２．１〕オクチル基を示し、Ｒ3がＣＯＮＨＲ15を示す場合、Ｒ15はエキソ-２-ノルボルニル基、エンド-２-ノルボルニル基、３-ノルアダマンチル基及び１-アダマンチル基、２-アダマンチル基、１-アダマンチルメチル基又は２-アダマンチルメチル基を示す。
Ｒ16は好ましくは７〜１２員成の架橋された二環状又は三環状残基であり、これは飽和されているか又は一部不飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有していてもよく、さらに（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル及びオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる置換基１個又はそれ以上によって置換されていてもよい；
ｂ，ｃ及びｄは好ましくは相互に独立して１を示す、
ｅ，ｇ及びｈは相互に独立して０〜３の整数を示す。
一般式Ｉの好ましい化合物は、式中
ＷがＲ1-Ａ-ＣＨ＝Ｃ（Ａはフエニレン基を示す。）又はＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）（Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、シクロヘキシレン、フエニレン、フエニレンメチルより成る群から選ばれた二価の基を示す。）である。
Ｂがメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フエニレンより成る群から選ばれた二価の基を示す；
ＥがＲ9ＮＨＳ（Ｏ）2又はＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に独立して水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル又はベンジルを示す；
Ｒ1がＸ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｘ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ又はＸ-ＮＨ-ＣＨ2を示す；
Ｘが水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニルを示す；
Ｒ2が水素又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルを示す；
Ｒ3が（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ8）-アルキニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15及びＣＯＮＨＲ15を示す；
ｅ，ｇ及びｈが相互に独立して０〜３の整数を示す化合物である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中Ｒ3は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、ＣＯＯＲ4、Ｒ11ＮＨ又はＣＯＮＨＲ14を示し、この際-ＮＨＲ14はα-アミノ酸の残基、そのω-アミノ-（Ｃ2-Ｃ8）-アルキルアミド又はその（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルエステル又はその（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルエステルを示す化合物である。その際α-アミノ酸の残基、-ＮＨＲ14がアミノ酸のアミノ基から水素原子を形式的に引抜して得られる。更に、一般式Ｉの化合物（式中Ｒ3はＣＯＮＨＲ14を示し、この際-ＮＨＲ14はα-アミノ酸の残基、バリン、リジン、フエニルグリシン、フエニルアラニン又はトリプトファン又はその（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルエステル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルエステルを示す）が特に好ましい。
更に、一般式Ｉの化合物（式中同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮ（Ｒ0）を示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；、
ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に独立して水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、特に水素、メチル又はエチルを示す；
Ｒ1がＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2が水素を示す；
Ｒ3が基ＣＯＮＨＲ14を示す；
Ｒ10がヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ、好ましくは（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシを示す；
Ｒ13が（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジル、特にメチルを示す；
Ｒ14がフエニル及びヒドロキシカルボニルによって置換されたメチルを示すか、又はフエニル及び（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシカルボニル、好ましくは（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシカルボニルによって置換されたメチル基である；
ｂ，ｃ及びｄが１を示し、ｅ，ｆ及びｇは０を示す；
ｈが１又は２、好ましくは１を示す。）化合物である。
−ＮＨＲ14がα−アミノ酸の（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルエステルを示すか又はＲ14がアルコキシカルボニル基を有する場合、これはメチル-、エチル-、イソプロピル-、イソブチル-、又はｔ-ブチルエステルであり、−ＮＨＲ14がα−アミノ酸の（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルエステルを示す場合、これはベンジル基であるのが好ましい。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は更に、式中ＷはＲ1-Ａ-ＣＨ＝Ｃ（Ａはフエニレン基を示す。）であるか又はＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）（Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、シクロヘキシレン、フエニレン、フエニレンメチルより成る群から選ばれた二価の基を示す。）である；
Ｂがメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フエニレンより成る群から選ばれた二価の基を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に独立して水素又は（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルを示す；
Ｒ1がＸ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｘ-ＮＨ-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ又はＸ-ＮＨ-ＣＨ2を示す；
Ｘが水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニルを示す；
Ｒ2が水素又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルを示す；
Ｒ3がＣＯＮＨＲ15を示す；
Ｒ15がＲ16-（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル又はＲ16を示す、但し、
Ｒ16は７〜１２員成の架橋された二環状又は三環状残基であり、これは飽和されているか又は一部不飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有していてもよく、さらに（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル及びオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる置換基１個又はそれ以上によって置換されていてもよく、そして特にＲ15はアダマンチル基又はアダマンチルメチル基を示す；
ｅ，ｇ及びｈが相互に独立して０〜３の整数を示し、
ｂ，ｃ及びｄが１を示す化合物である。
この特に好ましい化合物のうち、二環状又は三環状残基Ｒ16を有する、一般式Ｉの化合物は同時に、
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮ（Ｒ0）を示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、特に水素、メチル又はエチルを示す；
Ｒ1がＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2が水素を示す；
Ｒ3が基ＣＯＮＨＲ15を示す；
Ｒ10がヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ、好ましくは（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシを示す；
Ｒ13が（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジル、特にメチルを示す；
Ｒ15がアダマンチル基又はアダマンチルメチル基を示す；
ｂ，ｃ及びｄが１，ｅ，ｆ及びｇが０を示す；
ｈは１又は２、好ましくは１を示す、
ものが特に好ましい。
更に特に好ましい一般式Ｉの化合物は、
同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮ（Ｒ0）を示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣ（Ｒ2）（Ｒ3）を示す；
ＥがＲ10ＣＯを示す；
Ｒ及びＲ0が相互に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、特に水素、メチル又はエチルを示す；
Ｒ1がＨ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ又はＨ2Ｎ-ＣＨ2を示す；
Ｒ2が水素を示す；
Ｒ3が非置換のフエニル基又はナフチル基；（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアン、フエニル、フエノキシ及びベンジルオキシより成る群から選ばれた同一又は異なる基１，２又は３個によって置換されたフエニル基又はナフチル基、ピリジル基、（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル基、（Ｃ2-Ｃ4）-アルケニル基、（Ｃ2-Ｃ4）-アルキニル基又は（Ｃ5-Ｃ6）-シクロアルキル基を示し、特にＲ3はフエニル基を示す；
Ｒ10はヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ8）-アルコキシ、特に（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシを示し、好ましくはＲ10はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシより成る群から選ばれた基を示す；
Ｒ13は（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ3-Ｃ7）-シクロアルキル又はベンジル、特にメチルを示す；
ｂ，ｃ及びｄが１，ｅ，ｆ及びｇが０を示す；
ｈは１又は２、好ましくは１を示す、
ものである。
これらの特に好ましい一般式Ｉの化合物のうち、同時に
ＷがＲ1-Ａ-Ｃ（ＣＨ3）を示す；
Ｙがカルボニル基を示す；
ＺがＮＨを示す；
Ａが１，４-フエニレン基を示す；
Ｒ1がアミノ-イミノ-メチル基を示す；
Ｂがメチレン基を示す；
ＤがＣＨ（フエニル）を示す；
Ｅがヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニルを示す；
Ｒが水素を示す；
ｂ，ｃ，ｄ及びｈは１を示し、ｅ，ｆ及びｇは０を示す化合物が特に好ましい。
更にこれらの特に好ましい化合物は、イミダゾリジン-環の４位のキラル中心に及びキラル炭素原子Ｄに夫々１個の立体配置を有し、特に炭素原子ＤにＳ-配置を有するものが特に好ましい。
すべての好ましい実施形態に於て、本発明には、上述した様に当然化合物の生理学的に相容な塩も含まれる。
式Ｉの化合物は、たとえば
一般式II
0003813983.tif 000005
の化合物を一般式III
0003813983.tif 000006
の化合物とフラグメント縮合することによって製造することができる。
この際基Ｗ，Ｙ，Ｚ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＲ並びにｂ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ及びｈは上述の意味を有し、Ｇはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、活性化されたカルボン酸誘導体、たとえば酸クロライド、活性エステル又は混合無水物、あるいはイソシアナートを示す。
一般式IIの化合物と一般式IIIの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング方法を使用するのが有利である（たとえばHouben-Weyl, Methoden der organischen chemie, 第１５／１巻及び第１５／２巻、シュトゥットガルト、１９７４）。更に、一般に存在する反応しないアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式IIIの化合物のカルボキシル基に対しても適用される。これは（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、ベンジル-又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ-又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基-保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ2-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエスエルを、水素化除去することができる。ｔ．-ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９-フルオレニルメチルオキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
一般式Ｉの化合物（式中５環状ヘテロ環はジオキソ-又はチオキソ-オキソ-置換されたイミダゾリジン環であり、ＷはＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示す。）は次の様にして得られる：
α-アミノ酸又はＮ-置換されたα-アミノ酸又は好ましくはそのエステル、たとえばメチル-、エチル-、ｔ．-ブチル-又はベンジルエステル、たとえば一般式IV
0003813983.tif 000007
（式中Ｒ0，Ｒ1，Ｒ13及びＡは上述の意味を有する。）
の化合物と、たとえば一般式Ｖ
0003813983.tif 000008
（式中Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＲ並びにｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ及びｈは上述の意味を有し、Ｕはイソシアナート、イソチオシアナート又はトリクロルメチルカルボニルアミノを示す。）
のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一般式VI
0003813983.tif 000009
の尿素-又はチオ尿素誘導体が得られ、この化合物に対しても上述の意味が適用され、式中Ｖは酸素又はイオウを示す。この化合物を酸とエステル官能基のけん化下に加熱して、閉環して一般式Ｉａ
0003813983.tif 000010
（式中Ｖは酸素又はイオウを示し、ＷはＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示し、他は上述の意味を有する。）
の化合物が生じる。
閉環の間、グアニジノ基を保護基、たとえばＮＯ2又はＭｔｒによって保護することができる。同様に側鎖のアミノ基は保護された形で（たとえばＢｏｃ-又はＺ-誘導体として）又は更にＮＯ2-又はシアノ官能基として存在しなければならない。後にこれらを還元してアミノ基に又はシアノ基の場合アミジノ基に変えることもできる。
一般式Ｉａの化合物（式中Ｖは酸素又はイオウを示し、ＷはＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示し、他は上述の意味を有する。）の他の製造方法は、一般式VII
0003813983.tif 000011
（式中ＷはＲ1-Ａ-Ｃ（Ｒ13）を示し、他は上述の意味を有する。）
の化合物とホスゲン、チオホスゲン又は対応する類似物との反応である(S. Gold-schmidt及びM. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231,及びC. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439参照）。
アミノ官能基のグアニル化及びニトログアニル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
１．Ｏ-メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss)及びＨ．クロマー(Krommer)、Chemiker Zeitung 98(1974)617-618）、
２．Ｓ-メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne)、Ｍ．Ｌ．ホレスター(Forrester)及びI. W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977)771-776）、
３．ニトロ-Ｓ-メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans)、J. Org. Chem. 24(1959)1157）、
４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim)、Ｙ．Ｔ．リン(Lin)及びＨ．Ｓ．モシエル(Mosher)、Tetahedron Lett. 29(1988)3183-3186）、
５．３，５-ジメチル-１-ピラゾリル-ホルムアミジニウム-ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott)，Ｄ．Ｇ．オドノヴアン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reilly)、J. Amer. Chem. Soc. 75(1953)4053-4054）、
６．Ｎ，Ｎ'-ジ-ｔ．-ブチルオキシカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベーガーロン(Bergeron)及びＪ．Ｓ．マッマニス(McManis)、J. Org. Chem. 52(1987)1700-1703）、
７．Ｎ-アルコキシカルボニル-、Ｎ，Ｎ'-ジアルコキシカルボニル-、Ｎ-アルキルカルボニル-及びＮ，Ｎ'-ジアルキルカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ尿素（Ｈ．ヴオルウエバー(Wollweber)、Ｈ．ケリンク(Koelling)、Ｅ．ニーマース(Niemers)、Ａ．ヴヤテイグ(Widding)、Ｐ．アンドリュース(Andrews)、Ｈ．-Ｐ．シュルツ(Schulz)及びＨ．トーマス(Thomas)、Arzneim. Forsch./Drug Res. 34(1984)531-542）。
アミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール、たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール中でアンモニアで引続き処理して、アミノリシスして製造することができる（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter)及びＣｈ．カルベ(Garbe)、Pharmazie 29(1974)12-55）。アミジンを製造する他の方法は、Ｈ2Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第235866号明細書）。
一般式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有する。
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬-及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注入溶液又はマイクロカプセル又はロッドの形で、又は経皮的に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、フイルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体はたとえば脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル、又はインプラント又はロッドに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト-グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β-受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はＣＮＳ-活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合せることができる。
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその薬学的に容認される塩を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
本発明の式Ｉの化合物は、細胞-細胞-接着の能力−−これはＡｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンビルノブランド(von Willebrand)-因子の相互作用を惹起する−−を阻害する。インテグリンは細胞膜-糖タンパク質、Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-含有細胞タンパク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti)及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschacher)、サイエンス238(1987)491-497；Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Charo)、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツジラルド(Fitzgerald)、Blood 71(1988)831-843）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばビトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻害する。
一般式Ｉの化合物は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパスの際咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について（濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒトのドナー血液から使用する。）、並びに血小板凝集の阻害及び血栓阻害へのその生体内作用を試験する。
試験法１
官能テストとして、ＡＤＰ-又はトロンビン-刺激後、本発明による化合物による、ゲル濾過されたヒト-血小板の凝集阻害を測定する。阻害のＩＣ50-値を記載する。〔文献：Ｇ．Ａ．マーキュリー等、J. Biol. Chem. 254(1979)、5357-5363；（Ｇ．Ａ．マーキュリー等，J. Biol. Chem. 255, 154-161(1980)〕。
更にヒト血小板をセファロース２Ｂでゲル濾過によって血小板の多い血漿（ＰＲＰ）から単離する。得られたゲル濾過された血小板（ＧＦＰ）−−これは３・１０8血小板／ｍｌを含有する−−の懸濁液を、フィブリノーゲン１ｍｇ／ｍｌの存在下にＡＤＰ１０μＭで又はトロンビン０．１Ｕ／ｍｌで活性化し、３７℃で１０００回転／分で凝集メーター（ＰＡＰ４、Biodata, Hatboro, PA,アメリカ）中で攪拌する。凝集の尺度として光透過性の最大吸収を測定する。テスト物質を３７℃でＡＤＰ又はトロンビンで活性化する２分前にＧＦＰに加える。凝集の阻害をＩＣ50-値として、すなわちテスト物質の平均濃度−−これは異なるドナー２−４人のＧＦＰ-サンプルで５０％阻害に必要である（半対数-薬用量-作用-関係）−−として記載する。
このテストで、下記例の化合物について次の結果が得られる：
0003813983.tif 000012
0003813983.tif 000013
試験法２
損傷のないゲル濾過されたヒト-血小板でフィブリノーゲンのそのレセプター（グリコプロテインIIｂ／IIIａ）への結合阻害を本発明による化合物によって試験する。ＡＤＰ（１０μＭ）で刺激後、125Ｉ-フィブリノーゲンの結合阻害のＫｉ-値を記載する〔文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett)及びＧ．ビラリー(Vilaire)、J. Clin. Invest. 64, 1393-1401(1979)；Ｅ．コーンネッキー(Kornecki)等、J Biol. Chem. 256, 5696-5701(1981)〕。
更にヒト血小板をセファロース２Ｂでゲル濾過によって血小板の多い血漿（ＰＲＰ）から単離する。ゲル濾過された血小板（ＧＦＰ）−−これは４・１０8血小板／ｍｌを含有する−−の懸濁液が得られる。血小板を125Ｉ-フィブリノーゲン４０ｎｍｏｌ／ｌ、ＡＤＰ１０μＭ及び種々の濃度のテスト物質の存在下に、３０分間室温でインキュベートする。次いで１００μｌの分割量を２０％ショ糖上に加え、血小板を２分遠心分離して１２０００回転／分で沈降させる。上澄みを注意深くかつ完全にデカンテーションし、残存する底部物質をガンマ計数器で測定する。結合する放射能全体から過剰の標識されていないフィブリノーゲン（１０μＭ）の存在下の結合を差し引くことによって、特異的な結合を測定する。結合をｆｍｏｌ125Ｉ-フィブリノーゲン／１０8血小板中に記載する。テトス物質の解離定数Ｋｉを、抑制試験125Ｉ-フィブリノーゲンｖｓ．（標識されていない）テスト物質から結合データのコンピューター分析によって測定する（シグマ-プロット）。
このテストで、次の例の化合物に関して次の結果が得られる：
0003813983.tif 000014
試験法３
本発明による化合物によって生じるフィブリノーゲンのそのレセプター（グリコプロテインIIｂ／IIIａ）への結合阻害を単離されたレセプター−−これはヒト血小板から単離され、マイクロ滴定-プレート中に固定される−−で試験する。
125Ｉ-フィブリノーゲンの結合阻害のＫｉ-値を記載する〔文献：Fitzgerald, L.A.等., Anal. Biochem. 151, 169-177(1985)Pytela, R.等., Science 231, 1559-1562(1986)；Charo, I.F.等., J. Biol. Chem. 266, 1415-1421(1991)；Scarborough, R.M.等., J. Biol. Chem. 266, 9359-9362(1991)〕。このテストで、次の例の化合物に関して次の結果が得られる：
0003813983.tif 000015
例
生成物をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ-スペクトルによって同定する。
例１：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
１ａ．（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン
ｐ-アセチルベンゾニトリル２０ｇ（１３８ｍＭｏｌ）、炭酸アンモニウム１１５．６ｇ（１．２１モル）及びシアン化カリウム１１．６ｇ（１７８ｍＭｏｌ）を５０％エタノール及び５０％水から成る混合物６００ｍｌ中に溶解する。混合物を５時間、５５℃で攪拌し、一晩室温で放置する。溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６．３に調整し、次いで２時間室温で攪拌する。沈澱を吸引濾取し、水洗し、五酸化リンを高減圧で乾燥する。
収量：２２．３３ｇ（７５％）
１ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル
ナトリウム１．０６８ｇ（４６．４７ｍＭｏｌ）を、無水メタノール１１０ｍｌ中に窒素下で溶解する。澄明な溶液に（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン１０ｇ（４６．４７ｍＭｏｌ）を加え、混合物を２時間環流下で沸騰させる。ヨウ化カリウム７．７５ｇ（４６．６８ｍＭｏｌ）を加え、１時間以内でメタノール５ｍｌ中にクロル酢酸-メチルエステル（５１．３ｍＭｏｌ）４．５３ｍｌを有する溶液を滴下する。６時間沸騰加熱し、一晩室温で放置し、蒸発する。油状残留物を、シリカゲルを介してメチレンクロライド／酢酸エチルエステル（９：１）でクロマトグラフィー分離する。収量：８．８１ｇ（６６％）
１ｃ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド
無水エタノール６０ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル４ｇ（１３．９２ｍＭｏｌ）を有する懸濁液を０℃に冷却する。乾燥ＨＣｌ-ガスを懸濁液中に加え、この際ＩＲスペクトルでニトリル-バンドがもはや存在しなくなるまで温度を常に１０℃以下に保つ。エタノール性溶液にジエチルエーテル２００ｍｌを加え、一晩４℃で放置する。沈澱を吸引濾取し、高減圧で乾燥する。
収量：３．９６ｇ（７７％）
１ｄ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド３．９６ｇ（１０．７ｍＭｏｌ）を、イソプロパノール４０ｍｌ中に懸濁し、イソプロパノール中にアンモニアを有する２Ｎ溶液１１．９ｍｌを加える。反応混合物を２時間、５０℃で攪拌する。混合物を冷却し、次いでジエチルエーテル２００ｍｌを加える。沈澱を吸引濾取し、高減圧で乾燥する。
収量：３．２７ｇ（８９％）
１ｅ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド３．２７ｇ（９．６ｍＭｏｌ）を濃塩酸５０ｍｌ中に溶解する。溶液を６時間沸騰加熱し、次いで蒸発する。収量：２．７３ｇ（８７％）
１ｆ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニル-グリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル-ハイドロクロライド  ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド１ｇ（３．０６ｍＭｏｌ）、Ｈ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-Ｐｈｇ-ＯＢｕt-ハイドロクロライド１．２７ｇ（３．０６ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ４１３ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ６７３ｍｇ（３．０６ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で４時間、室温で攪拌する。次いで混合物を週末にかけて冷所で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／水（８．５：１、５：０、１５：０、１５）でクロマトグラフィー分離する。
収量：９２０ｍｇ油状物（酢酸をまだ含有）
１ｇ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニル-グリシン
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニル-グリシン-ジ-ｔ.-ブチルエステル-ハイドロクロライド９２０ｍｇを、トリフルオロ酢酸５．４ｍｌ、水０．６ｍｌ及びジメチルカプトエタン０．６ｍｌから成る混合物中に溶解する。１時間室温で放置し、水流ポンプ減圧で蒸発する。精製のために、物質をセファデックス(Sephadex)ＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する画分を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量：３９０ｍｇ
〔α〕D＝＋１．３°（ｃ＝１、メタノール中で、２５℃）
例２：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニル-グリシン
２ａ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル３ｇ（１０．４ｍＭｏｌ）をアルゴン下で無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解する。アルゴン-向流中で、鉱油（１１．４ｍＭｏｌ）中の水素化ナトリウム-分散液２７５．５ｍｇを加える。反応混合物を１５分間、室温で攪拌する。次いでヨウ化メチル７２１μｌ（１１．４ｍＭｏｌ）を加える。４時間室温で攪拌し、次いで一晩室温で放置する。溶液を濃縮する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／酢酸エチルエステル（９．５：０．５）でクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発する。収量：２．１４ｇ油状物（６８％）
２ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジ-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド
無水エタノール４０ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル２．５６ｇ（８．５ｍＭｏｌ）を有する溶液を、０℃に冷却する。乾燥ＨＣｌ-ガスを、溶液中に加え、この際ＩＲ-スペクトルでニトリルバンドがもはや存在しなくなるまで、温度を常に１０℃以下に保つ。エタノール性溶液を２０ｍｌに蒸発し、ジエチルエーテル２００ｍｌを加える。懸濁液を蒸発し、高減圧で乾燥する。収量：２．２７ｇ（７６％）
２ｃ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジ-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチル-エステル-ハイドロクロライド
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（エトキシ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド２．２６ｇ（６．４ｍＭｍｏｌ）を、イソプロパノール２５ｍｌ中で懸濁し、イソプロパノール中にアンモニアを有する２Ｎ溶液７．２ｍｌを加える。反応混合物を２．５時間５０℃で攪拌する。混合物を冷却し、次いでジエチルエーテル２００ｍｌを加える。沈澱を吸引濾取し、高減圧で乾燥する。
収量：１．０３ｇ（４５％）
２ｄ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-ハイドロクロライド１ｇ（３．１４ｍＭｏｌ）を、濃塩酸２０ｍｌ中に溶解する。溶液を６時間、沸騰加熱し、次いで蒸発する。収量：７７０ｍｇ（８１％）
２ｅ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジ-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル-ハイドロクロライド  ジメチルホルムアミド７ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド３４０ｍｇ（１ｍＭｏｌ）、Ｈ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-Ｐｈｇ-ＯＢｕt-ハイドロクロライド４１５ｍｇ（１ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ１３５ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ２２０ｍｇ（１ｍＭｏｌ）を加える。５．０のｐＨが達成されるまでＮ-エチルモルフィン０．１３ｍｌを加え、１時間０℃で、２時間室温で攪拌する。次いで混合物を週末にかけて冷所で放置し、沈澱物を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水に溶解し、凍結乾燥する。収量：３７７ｍｇ（５７％）
２ｆ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジ-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソ-イミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル-ハイドロクロライド３７０ｍｇ（０．５３ｍＭｏｌ）を、トリフルオロ酢酸３．６ｍｌ、水０．４ｍｌ及びジメルカプトエタン０．４ｍｌから成る混合物中に溶解する。１時間、室温で放置し、水流ポンプ減圧で蒸発する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水に溶解し、凍結乾燥する。収量：２１０ｍｇ白色固体（７２％）
〔α〕D＝−２．８°（ｃ＝１、メタノール中、２３℃）
例３：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジメチルエステル-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド１．４７ｇ（４．４ｍＭｏｌ）、Ｈ-Ａｓｐ（ＯＭｅ）-Ｐｈｇ-ＯＭｅ-ハイドロクロライド１．４５ｇ（４．４ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ６００ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ９７７ｍｇ（５．６６ｍＭｏｌ）を加える。１時間、０℃で、８時間室温で攪拌する。沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／水（８：２：０、１５：０．１５）で次いでメチレンクロライド／メタノール／氷酢酸（３０：１０：０．５）でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する、残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量：４３７ｍｇ白色固体（１６％）
例４：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジイソプロピルエステル-ハイドロクロライド
４ａ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル
Ｚ-Ｐｈｇ-ＯＨ２０ｇ（７０ｍＭｏｌ）を、イソプロパノール２６ｍｌ及びピリジン２６ｍｌから成る混合物に溶解する。酢酸エチルエステル中に５０％無水プロパンホスホン酸３１．５ｍｌを有する溶液及びＤＭＡＰ３５０ｍｇを加える。２４時間室温で攪拌する。混合物を次いで減圧蒸発し、残留物を酢酸エチルエステルと水に分配する。有機相を、硫酸水素カリウム-溶液（水１ｌ中に硫酸カリウム１００ｇと硫酸水素カリウム５０が溶解されている）、炭酸水素ナトリウム-溶液で及び水で振出する。有機相を硫酸ナトリウムを会して乾燥し、蒸発する。収量：１６．７４ｇ油状物（７３％）
４ｂ．Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル-ハイドロクロライド（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル１６．７４ｇ（５１ｍＭｏｌ）を、メタノール中に溶解し、自動ビュレットで２Ｎメタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４．６でＰｄ活性炭によって接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物をジエチルエーテルですり砕く。収量：９．２１ｇ白色固体（７９％）
４ｃ．Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-ハイドロクロライド  イソプロパノール１０００ｍｌを−１０℃に冷却し、徐々にチオニルクロライド３１ｍｌ（０．１６モル）を加える。溶液にＬ-アスパラギン酸４０ｇ（０．３モル）を加える。混合物を６時間４０℃で攪拌する。次いで混合物を週末にかけて室温で放置する。溶液を２５０ｍｌの容量に蒸発し、ジエチルエーテル５００ｍｌを加える。沈澱を吸引濾取する。濾液を更に蒸発し、別の粗生成物をジエチルエーテルの添加によって沈澱させる。精製のために、粗生成物２０ｇを酸性酸化アルミニウム１ｋｇを有するカラムで精製する。収量：８．５５ｇ
４ｄ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-シクロヘキシルアミン塩
Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-ハイドロクロライド８．５５ｇ（４８．８ｍＭｏｌ）を水１１０ｍｌとジオキサン１１０ｍｌとから成る混合物中に溶解し、炭酸水素ナトリウム４．１ｇ（４８．８ｍＭｏｌ）を加える。Ｎ-（ベンジルオキシカルボニルオキシ）-サクシンイミド１３．４ｇ（５３．８ｍＭｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌する。炭酸水素ナトリウム１０ｇの添加によって、ｐＨを８の値に調整する。混合物を５時間室温で攪拌し、次いで蒸発する。残留物を酢酸エチルエステルと２Ｎ  ＨＣｌ分配する。有機相を水で振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。得られた油状物（１２．３５ｇ）を、ジエチルエーテル３００ｍｌ中に溶解する。ｐＨ８．０が達成されるまで、溶液にシクロヘキシルアミンを滴下する。沈澱を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌する。収量：１２．８４ｇ（６４％）
４ｅ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル
（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-シクロヘキシルアミン-塩１２．８４ｇ（３１．４ｍＭｏｌ）を、酢酸エチルエステル２５０ｍｌ中に懸濁する。懸濁液を２Ｎ硫酸１５．７ｍｌ（３１．４ｍＭｏｌ）及び水で澄明溶液を生じるまで振出する。有機相を、硫酸水素カリウム-溶液（水１ｌ中に硫酸カリウム１００ｇ及び硫酸水素カリウム５０ｇが溶解されている）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。
収量：８．２２ｇ油状物（８５％）
４ｆ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中にＺ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯｉＰｒ）-ＯＨ８ｇ（２５．８６ｍＭｏｌ）、Ｈ-Ｐｈｇ-ＯｉＰｒ（２５．８６ｍＭｏｌ）５．９４ｇ及びＨＯＢｔ３．４９ｇを有する溶液に０℃でＮ-エチルモルホリン３．３６ｍｌ及びＤＣＣ５．６９ｇ（２５．８６ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで４時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル中に溶解し、有機相を硫酸水素カリウム-溶液（水１ｌ中に硫酸カリウム１００ｇ及び硫酸水素カリウム５０ｇが溶解されている）で、炭酸水素ナトリウム-溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。油状の残留物をシリカゲルを介してｎ-ヘプタン／酢酸エチルエステル（７：３）でクロマトグラフィー分離する。
収量：１０．２８ｇ（８２％）
４ｇ．Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル-ハイドロクロライド
（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-イソプロピルエステル-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル１０．２８ｇ（２１．２ｍＭｏｌ）をメタノール２５０ｍｌ中に溶解し、自動ビュレットで２Ｎメタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４．６でＰｄ活性炭によって接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を水中に取り、凍結乾燥する。収量：６．５６ｇ白色固体（８０％）
４ｈ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジイソプロピルエステル-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に、（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸ハイドロクロライド２ｇ（６．１２ｍＭｏｌ）、Ｈ-Ａｓｐ（ＯｉＰｒ）-Ｐｈｇ-ＯｉＰｒ-ハイドロクロライド２．３７ｇ（６．１２ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ８２６．３ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ１．３５ｇ（６．１２ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで５時間、室温で攪拌する。次いで混合物を一晩冷所に放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／水（８．５：１．５：０．１５：０．１５）でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量：１．０３ｇ白色固体（２７％）
〔α〕D＝−９．３°（ｃ＝１、メタノール中、２４℃）
例５：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（メトキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジイソプロピルエステル
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジイソプロピルエステル-ハイドロクロライド７００ｍｇ（１．１ｍＭｏｌ；例４参照）を、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン４５７．４μｌ（３．３ｍＭｏｌ）及びクロルギ酸メチルエステル２１２．６μｌ（２．７５ｍＭｏｌ）を加える。８時間、室温で攪拌し、次いで一晩室温で放置する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発する。残留物を、炭酸水素ナトリウム-溶液中に取り、水性相を３回酢酸エチルエステルで振出する。有機相をすり砕き、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。精製のために、無定形物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール（２０：１）でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。油状残留物をジエチルエーテルですり砕き、沈澱を吸引濾取する。
収量：４１０ｍｇ白色固体（５５％）
例６：
３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-プロピオン酸
６ａ．３-アミノ-２-Ｌ-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ-ブチルエステル
３-アミノ-２-Ｌ-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸５ｇ（２１ｍＭｏｌ；Bachem Chemie）を、ジオキサン５０ｍｌ中に懸濁し、冷却下に濃硫酸５ｍｌを加える。淡黄色溶液をドライアイスで冷却し、濃イソブチレン５０ｍｌを加える。３日間室温でオートクレーブ中で窒素下に２０気圧の圧力で振とうする。次いで過剰のイソブチレンを窒素流で排出する。溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム-溶液（約７０ｍｌ）でｐＨ１０に調整し、３回夫々ジエチルエーテル２００ｍｌで振出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。
収量：４．３１ｇ油状物（７０％）
６ｂ．３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ．ブチルエステル-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド６００ｍｇ（１．８４ｍＭｏｌ；例１参照）、３-アミノ-２-Ｌ-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ．-ブチルエステル５４２ｍｇ（１．８４ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ２４９ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ４０５ｍｇ（１．８４ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで６時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩冷所に放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／水（８．５：１．５：０．１５：０．１５）でクロマトグラフィー分離する。収量：６８０ｍｇ油状物（酢酸をまだ含有）
６ｃ．３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ．ブチルエステル-ハイドロクロライド６７０ｍｇを、トリフルオロ酢酸３．６ｍｌ、水０．４ｍｌ及びジメルカプトエタン０．４ｍｌを有する混合物中に溶解する。室温で１時間後、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物を水中に取り、水性相を３回ジエチルエーテルで抽出する。有機相を１回水洗し、一緒にされた水性相を凍結乾燥する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノールと水から成る混合物でクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。収量：３５０ｍｇ
〔α〕D＝−１２．４°（ｃ＝１、メタノール中、２５℃）
例７：
２-アミノ-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-プロピオン酸-ハイドロクロライド
７ａ．２-アミノ-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-プロピオン酸-ｔ．ブチルエステル-ジハイドロクロライド
３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-プロピオン酸-ｔ．ブチルエステル-ハイドロクロライド９３０ｍｇ（例６ｂ参照）をメタノール２５ｍｌ中に溶解し、自動ビュレットで２Ｎメタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４．６でＰｄ／活性炭によって接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を凍結乾燥する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／水（９：４：０．３：０．６５）でクロマトグラフィー分離する。
収量：３００ｍｇ白色固体（４２％）
７ｂ．２-アミノ-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-プロピオン酸-ハイドロクロライド
２-アミノ-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２、５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-プロピオン酸-ｔ．ブチルエステル-ジハイドロクロライド２９０ｍｇをトリフルオロ酢酸３．６ｍｌ、水０．４ｍｌ及びジメルカプトエタン０．３ｍｌから成る混合物中に溶解する。１時間室温で攪拌し、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物を水中に取り、水性相を３回ジエチルエーテルで抽出する。有機相を１回水洗し、一緒にされた水性相を凍結乾燥する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。収量：３９ｍｇ白色固体（１５％）
例８：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
８ａ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-アセタート
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-シアノフエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル１ｇ（３．４８ｍＭｏｌ；例１参照）を、エタノール８ｍｌ及び５０％酢酸２ｍｌから成る混合物中に溶解する。溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、２時間室温で振とうオートクレーブ中で気圧３バールで水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。油状残留物をシリカゲルを介してメチレングロライド／メタノール（８：２）でクロマトグラフィー分離する。収量：８００ｍｇ（７９％）
８ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド
（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソキミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル-アセタート７５０ｍｇを濃HCl１５ｍｌに溶解する。この溶液を６時間沸騰加熱し。ついで蒸発させる。残留物を水中に取り、凍結乾燥させる。
収量：７００ｍｇ（８７％）。
８ｃ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（ｔ．-ブトキシカルボニルアミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド３００ｍｇ（０．９６ｍＭｏｌ）をジオキサン２ｍｌ及び水１ｍｌから成る混合物中に溶解する。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（約１ｍｌ）でｐＨ８．０に調整し、次いで０℃に冷却する。攪拌下にジ-ｔ．ブチル-ジカルボナート（１．０５ｍＭｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加熱し、更に３時間攪拌する。その際ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ（約１．２ｍｌ）の連続的添加によってｐＨ８．０に保つ。反応混合物を減圧で濃縮する。残留物を冷却（０℃）で硫酸水素カリウム-溶液（水１ｌ中に硫酸カリウム１００ｇ及び硫酸水素カリウム５０ｇが溶解されている）でｐＨ２．０に調整する。水性相を３回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を水で振出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を蒸発する。残留物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。収量：３４０ｍｇ（９４％）
８ｄ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（ｔ．-ブトキシカルボニルアミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（ｔ．-ブトキシカルボニルアミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソキミダゾリジン-１-イル）-酢酸３００ｍｇ（０．８ｍＭｏｌ）、Ｈ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-Ｐｈｇ-ＯＢｕt-ハイドロクロライド３３２ｍｇ（０．８ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ１０８ｍｇを有する溶液に、０℃でＮ-エチルモルホリン１０４μｌ及びＤＣＣ１７６ｍｇ（０．９ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで４．５時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩冷所に放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロライド／メタノール（２０．１）でクロマトグラフィー分離する。収量：３２０ｍｇ油状物（５４％）
８ｅ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（ｔ．-ブトキシカルボニルアミノメチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル２７０ｍｇ（０．５１ｍＭｏｌ）をトリフルオロ酢酸１．８ｍｌ、水０．２ｍｌ及びジメルカプトエタン０．２ｍｌから成る混合物中に溶解する。室温で１時間後、水流ポンプ減圧で蒸発する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発させる。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。収量：１６０ｍｇ（５９％）
［α］D＝＋１．７°（ｃ＝１、メタノール中、２３℃）
例９：
３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
９ａ．３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ．-ブチルエステル
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノメチル）-ベンジル）-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸ハイドロクロライド７２６ｍｇ（２．５ｍＭｏｌ；ヨーロッパ特許公開第０５３０５０５号公報参照）、３-アミノ-２-Ｌ-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ．-ブチルエステル７３６ｍｇ（２．５ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ３３８ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ５５０ｍｇ（２．７ｍＭｏｌ）を加える。次いで１時間０℃で、次いで３時間、室温で攪拌する。混合物を一晩冷所に放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウムで、次いで水ですり砕く。残存する油状物をメタノール中に溶解し、不溶性残留物（尿素）を濾過する。溶液を蒸発する。収量：１．２ｇ（８５％）
９ｂ．３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル）-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸-ｔ．-ブチルエステル１．２ｇをトリフルオロ酢酸１０．８ｍｌと水０．８ｍｌから成る混合物中に溶解する。室温で１時間後、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物をジエチルエーテルですり砕く。沈澱を吸引濾取する。精製するために、物質（３８０ｍｇ）をセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結する。
収量：５６ｍｇ（５％）
例１０：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
１０ａ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸３００ｍｇ（０．６２５ｍＭｏｌ）（例１１ｅ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解し、０℃でＤＣＣ１４５ｍｇ（０．７ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ８５ｍｇ（０．６２５ｍＭｏｌ）を加える。１時間攪拌し、Ｈ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-Ｐｈｇ-ＯＢｕt-ハイドロクロライド２６０ｍｇ（０．６２５ｍＭｏｌ）及びＮ-エチルモルホリン８６．４ｍｇ（０．７５ｍＭｏｌ）を加える。４時間室温で攪拌し、蒸発し、酢酸エステル中に溶解し、吸引濾取し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、乾燥し、蒸発する。残留物をエーテルで攪拌し、吸引濾取する。収量：３７０ｍｇ（７４％）
１０ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジ-ｔ．-ブチルエステル３７０ｍｇ（０．４６ｍＭｏｌ）を９０％トリフルオロ酢酸３．７ｍｌと共に１時間室温で攪拌し、次いで溶液を高減圧で蒸発する。残留物をメタノール５０ｍｌ中に溶解し、木炭上の１０％-Ｐｄ５０ｍｇを加え、室温で水素化する。反応の終了後、触媒を濾過し、蒸発し、残留物を精製のためにセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量：１２３ｍｇ（４８％）、融点：１８０℃
例１１：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジメチルエステル
１１ａ．（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ニトロ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン
シアン化カリウム２０．８ｇ（０．３２モル）及び炭酸アンモニウム９６．１ｇ（１モル）を、水２５０ｍｌ中に溶解し、エタノール２５０ｍｌ中に溶解された４-ニトロアセトフエノン４９．５ｇ（０．３モル）を慎重に加える。５時間５０℃で攪拌し、冷却し、沈澱した生成物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌する。収量：５６．２ｇ（８０％）．融点：２３７−２４０℃
１１ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ニトロ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル
ナトリウム３．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を窒素-雰囲気下でメタノール４００ｍｌ中に溶解する。次いで４-（（Ｒ，Ｓ）-４-ニトロ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン３５．３ｇ（０．１５モル）を加え、２時間還流加熱する。ヨウ化カリウム２４．９ｇ（０．１５モル）及びクロル酢酸メチルエステル１６．３ｇ（０．１５モル）の添加後、更に６時間還流加熱し、冷却し、吸引濾取する。濾液を蒸発し、残留物をｔ．-ブチルメチルエーテルと共に攪拌し、吸引濾取し、乾燥する。収量：３７．９ｇ（８２％）
融点：１７７−１７８℃
１１ｃ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル
塩化カルシウム７．４ｇ、重鉛粉末３７ｇ、水１１ｍｌ及び酢酸７．４ｍｌから成る懸濁液に、エタノール６００ｍｌ中に（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ニトロ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル２２．２ｇ（７２．２ｍＭｏｌ）を慎重に加える。混合物を、４時間還流加熱する。熱時に濾過し、濾液を蒸発し、残存する残留物に酢酸エチルエステル及び炭酸水素ナトリウムを加える。有機相を分離し、蒸発する。
収量：１２、２ｇ（６１％）
１１ｄ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-メチルエステル３．０ｇ（１０．８ｍＭｏｌ）及びベンジルオキシカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ-尿素２．４ｇ（１０．８ｍＭｏｌ）をメタノール３０ｍｌ及び酢酸２．２ｍｌ中に２４時間、室温で攪拌する。蒸発後、残留物を酢酸エチルエステル中に溶解し、有機相を酸性水で抽出し、中性になるまで洗滌し、蒸発する。残留物をシリカゲルを介して酢酸エステル：メタノール＝９：１でクロマトグラフィー分離する。収量：２．８５ｇ（５８％）
１１ｅ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-メチルエステル２．８１ｇ（６．２ｍＭｏｌ）を水２３ｍｌ、６Ｎ塩酸１５ｍｌ及び酢酸６０ｍｌと共に３時間８５℃で攪拌する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。生成物を精製のためにセファデックスＬＨ２０でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。収量：８５０ｍｇ（３１％）
１１ｆ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジメチルエステル
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸５００ｍｇ（１．１３ｍＭｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解する。０℃に冷却後、ＨＯＢｔ１５３ｍｇ（１．１３ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ２５６ｍｇ（１．２４ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃でＨ-Ａｓｐ（ＯＭｅ）-Ｐｈｇ-ＯＭｅ-ハイドロクロライド３７４ｍｇ（１．１３ｍＭｏｌ）及びＮ-エチルモルホリン０．１７ｍｌ（１．３６ｍＭｏｌ）を加え、一晩室温で攪拌する。沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を高減圧で蒸発し、残留物を酢酸エチルエステル中に溶解し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、乾燥し、蒸発する。残留物をシリカゲルを介してメチレンクロライド及びメタノール＝（９：１）から成る混合物でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発し、凍結乾燥する。収量：６２０ｍｇ（７７％）
例１２：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-メチルエステル-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド６５３ｍｇ（２ｍＭｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）-３-アミノ-３-フエニル-プロピオン酸-メチルエステル３５８ｍｇ（２ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ２７０ｍｇを有する溶液に、０℃でＤＣＣ４４０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、物質（１．８ｇ）をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。収量：５９７ｍｇ（６１％）
例１３：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-メチルエステル-ハイドロクロライド５８０ｍｇ（１．１９ｍＭｏｌ）を濃塩酸５５ｍｌ中に溶解し、５．５時間室温で放置する。溶液を蒸発する。精製のために、物質（５４０ｍｇ）をセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分離する。純粋物質を有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。収量：４７７ｍｇ（８５％）
〔α〕D＝＋２．５°（ｃ＝１、水中、２３℃）
例１４：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ジメチルエステル-ハイドロクロライド
例１５：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-メトキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニル-アラニン-ジエチルエステル
例１６：
Ｎα-ｔ．-ブチルオキシカルボニル-Ｎβ-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-ヒドラジノ-酢酸
例１７：
Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｎβ-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-ヒドラジノ-酢酸-メチルエステル
例１８：
Ｎβ-ｔ．-ブチルオキシカルボニル-Ｎα-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-ベンジルオキシカルボニル-グアニジノ-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-ヒドラジノ-酢酸
例１９：
（Ｓ）-２-ｔ．-ブチルオキシカルボニルアミノ-６-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-ヘキサン酸
例２０：
Ｎα-（（４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジリデン）-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｎβ-（ｔ．-ブチルオキシカルボニル）-ヒドラジノ-酢酸
例２１及び２２の化合物はジアステレオマーである。
例２１：
（（Ｓ又はＲ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
ジアテスレオマーＩ
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン（例１）のジアステレオマー混合物をLichroprep-18-Reversed-Phase-カラム（１０μｍ）のクロマトグラフィーによって展開剤として水／アセトニトリル混合物（水８８０ｍｌ；アセトニトリル１２０ｍｌ；トリフルオロ酢酸１ｍｌ）の使用下に分離する。最初にカラムから溶離するピークを含有する分画を蒸発する。残留物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。
〔ａ〕D＝−１４°（ｃ＝１、水中、３０℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）+
例２２：
（（Ｒ又はＳ）-４-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
ジアステレオマーII
例２１と同様に、ジアステレオマーIIを（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシンのジアステレオマー混合物からLichroprep-RP-18-Reversed-Phase-カラム（１０μｍ）のクロマトグラフィーによって単離する。更に第二ピークとしてカラムから溶離するピークを含有する分画を蒸発する。残留物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。
〔ａ〕D＝＋２０°（ｃ＝１、水中、３０℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）+
例２３：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-メチルエステル
ＦＡＢ−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+
例２４：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３-エチル-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
例２５：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３-ベンジル-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
ＦＡＢ−ＭＳ：６２９（Ｍ＋Ｈ）+
例２６：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-シクロプロピル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
２６ａ．４-シアンフエニル-シクロプロピル-メタノン
４-ブロムフエニル-シクロプロピル-メタノン２２．５ｇ（１００ｍＭｏｌ）及びＣｕＣＮ１０．３ｇ（１００ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解し、４時間攪拌下に還流加熱する。７０℃に冷却し、懸濁液を塩化鉄（III）４０ｇ、濃ＨＣｌ  １０ｍｌ及び水６０ｍｌから成る溶液中に注ぐ。２０分間７０℃で攪拌する。３回夫々トルエン９０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を２Ｎ塩酸２５０ｍｌで、２Ｎ苛性ソーダ溶液２５０ｍｌで洗滌し、蒸発する。固形の残留物を石油エーテルと共にすり砕き、吸引濾取する。収量：１４．５７ｇ（８５％）
ＦＡＢ−ＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ）+
２６ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-シクロプロピル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
例１と同様に４-シアンフエニル-シクロプロピル-メタノンから出発して合成を行う。
ＦＡＢ−ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）+
例２７：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-エチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
例２６と同様に１-（４-ブロムフエニル）-１-プロパノンから出発して合成を行う。
ＦＡＢ−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+
例２８：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-ベンジル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
例２６と同様に２-フエニル-１-（４-ブロムフエニル）-１-エタノンから合成を行う。
ＦＡＢ−ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ）+
例２９：
（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-ｔ．-ブチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
２９ａ．４-ブロムフエニル-ｔ．-ブチル-メタノン
新たに粉末化された無水水酸化カリウム２１ｇ（３７５ｍＭｏｌ）を無水トルエン５０ｍｌで層状にする。１８-Krone-６  ２０ｍｇ（０．７５ｍＭｏｌ）並びに４-ブロムアセトフエノン９．９５ｇ（５０ｍＭｏｌ）を加える。７０℃に加熱する。反応溶液に徐々にヨードメタン２４．９４ｍｌ（３９５ｍＭｏｌ）を加え、３．５時間７０℃で攪拌する。有機相を水で抽出する。水性相を２回ジエチルエーテルで抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。粗生成物（１１．４６ｇ）を再度上記方法に従ってアルキル化する。というのは反応がまだ完全に進行していないからである。得られた生成物（１０．８６ｇ）を高減圧蒸留によって銀マントル搭によって精製する。
収量：３．９ｇ（３２％）
ＦＡＢ−ＭＳ：２４２（Ｍ＋Ｈ）+
２９ｂ．（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-ｔ．-ブチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン
例２６と同様に４-ブロムフエニル-ｔ．-ブチル-メタノンから出発し合成を行う。
ＦＡＢ−ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）+
例３０：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ペンチルカルボニルアミノ-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+
例３１：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ペンチルカルボニルアミノ-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+
例３２：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ブチルスルホニルアミノ-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）+
例３３：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジ-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-２-ブチルスルホニルアミノ-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）+
例３４：
２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-Ｎ-（（Ｒ，Ｓ）-１-ベンジルオキシカルボニル-２-（３-フエニルウレイドスルホニル）-エチル）-アセトアミド
ＦＡＢ−ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+
例３５：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３-ヒドロキシ-４-メトキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）+
例３６：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（４-ヒドロキシ-３-メトキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）+
例３７：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（４-エトキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+
例３８：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（１-ナフチル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+
例３９：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３-ニトロフエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）+
例４０：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（４-ヒドロキシカルボニル-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+
例４１：
（Ｒ，Ｓ３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３-ベンジルオキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+
例４２：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３-ヒドロキシカルボニル-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+
例４３：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３-フエノキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+
例４４：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３，４，５-トリメトキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ）+
例４５：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（４-ヒドロキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
例４６：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（４-フエニル-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）+
例４７：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３-ピリジル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
例４８：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-酪酸
ＦＡＢ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+
例４９：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-シクロヘキシル-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
例５０：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+
例５１：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３，４-ジメチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
ＦＡＢ−ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
例５２：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３-エチル-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
例５３：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-３-エチル-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
ＦＡＢ−ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+
例５４：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
例５５：
（Ｓ）-３-（（（Ｒ又はＳ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
例５８のジアステレオマーIIから化合物を導く。
（Ｓ）-３-（（（Ｒ又はＳ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸３４０ｍｇ（０．７８ｍＭｏｌ）（例５８）を、２Ｎエタノール性ＨＣｌ溶液６０ｍｌ中に溶解し、２時間、室温で放置する。蒸発し、残留物を水中に溶かす。溶液を濾過し、凍結乾燥する。
収量：３７５ｍｇ白色固体（９６％）
〔α〕D＝−５５．５°（ｃ＝１、水中、２１℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
例５６：
（Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド
（Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド１２．３７ｇ（２６．６ｍＭｏｌ）（例７１）を、濃塩酸２００ｍｌ中に溶解し、７．５時間室温で放置する。溶液を蒸発する。残留物に、濃塩酸２００ｍｌを加え、７．５時間室温で放置し、溶液を蒸発する。粗生成物１１．６ｇが得られる。
精製のために、物質の一部（２５５ｍｇ）をセファデックスＬＨ２０で、氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発させる。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。収量：２３２ｍｇ
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
例５７：
ジアステレオマーＩ、
（Ｓ）-３-（（（Ｓ又はＲ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸
（Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド（例５６）のジアステレオマー混合物をLichroprep-RP-18-Reversed-Phase-カラム（１０μｍ）のクロマトグラフィーによって展開剤として水／アセトニトリル-混合物（水９２０ｍｌ；アセトニトリル８０ｍｌ；酢酸アンモニウム１ｇ）の使用下に分離する。更に充填容量４５０ｍｌのカラム上で夫々５００ｍｇのジアステレオマー混合物を装填する。先ずカラムから溶離されるピークを含有する分画を蒸発する。３回の凍結乾燥によって酢酸アンモニウムを除去する。
カラム流出あたりの収量：２４５ｍｇ（４９％）
〔ａ〕D＝−１１０．４°（ｃ＝１、水中、３０℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
例５８：
ジアステレオマーII：
（Ｓ）-３-（（（Ｒ又はＳ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸
例５７と同様に、ジアステレオマーIIを（Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド（例５６）のジアステレオマー混合物からLichroprep-RP-18-Reversed-Phase-カラム（１０μｍ）のクロマトグラフィーによって単離する。更に第二番目としてカラムから溶離するピークを含有する分画を蒸発する。３回の凍結乾燥によって、酢酸アンモニウムを除去する。
カラム流出あたりの収量：２００ｍｇ（４０％）
〔ａ〕D＝−６２．８°（ｃ＝１、水中、３０℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
例５９：
ジアステレオマーIII：
（Ｒ）-３-（（（Ｓ又はＲ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸
（Ｒ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド（例６１）のジアステレオマー混合物１４５ｍｇをLichroprep-RP-18-Reversed-Phase-カラム（１０μｍ）のクロマトグラフィーによって例５７と同様に分離する。先ずカラムから溶離するピークを含有する分画を蒸発する。３回の凍結乾燥によって酢酸アンモニウムを除去する。収量：６０ｍｇ（４１％）
〔ａ〕D＝＋９２．７°（ｃ＝１、水中、３０℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
例６０：
ジアステレオマーIV：
（Ｒ）-３-（（（Ｒ又はＳ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸
例５９と同様にジアステレオマーIVを（Ｒ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド（例６１）のジアステレオマー混合物からLichroprep-RP-18-Reversed-Phase-カラム（１０μｍ）のクロマトグラフィーによって単離する。更に第二番目としてカラムから溶離するピークを含有する分画を蒸発する。３回の凍結乾燥によって酢酸アンモニウムを除去する。
収量：６３ｍｇ（４３％）
〔ａ〕D＝＋５１．４°（ｃ＝１、水中、３０℃）
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
例６１：
（Ｒ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-ハイドロクロライド
物質を例７１及び５６と同様に製造する。その際（Ｓ）-フエニルグリシンの合成から出発する。
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
例６２：
化合物を例５７のジアステレオマーＩから導く。
（Ｓ）-３-（（（Ｓ又はＲ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
例６３：
化合物を例５８のジアステレオマーIIから導く。
（Ｓ）-３-（（（Ｒ又はＳ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-メチルエステル-ハイドロクロライド
ＦＡＢ−ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+
例６４：
化合物を例５８のジアステレオマーIIから導く。
（Ｓ）-３-（（（Ｒ又はＳ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-イソプロピルエステル-ハイドロクロライド
ＦＡＢ−ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
例６５：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-（Ｎ-メチル-アミノ））-３-（３-ピリジル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+
例６６：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル-（Ｎ-メチル-アミノ））-３-フエニル-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+
例６７：
（Ｒ，Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-（３，４-メチレンジオキシ-フエニル）-プロピオン酸
ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+
例６８：
（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-アダマンチル-アミド
６８ａ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-１-アダマンチル-アミド
ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中に、Ｚ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-ＯＨ４．２ｇ（１３ｍＭｏｌ）１-アミノアダマンタン１．９７ｇ（１３ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ１．７６ｇ（１３ｍＭｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＮ-エチルモルホリン１．６９ｍｌ（１３ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ２．８６ｇ（１３ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、３時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩放置し、沈澱を吸収濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウム-溶液中に取り、水性相を酢酸エチルエステルで振出する。有機相を硫酸水素カリウム-溶液（水１ｌ中に硫酸カリウム１００ｇ及び硫酸水素カリウム５０が溶解されている）で、炭酸水素ナトリウム-溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。収量：６．２１ｇ（粗生成物）
６８ｂ．Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-１-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド
（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-１-アダマンチル-アミド（粗生成物）６．２１ｇをメタノール５０ｍｌ中に溶解し、自動ビュレットで２Ｎメタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４．６でＰｄ／活性炭を介して接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、乾燥する。収量：４ｇ（使用されたＺ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-ＯＨに対して８５％；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３
６８ｃ．（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-１-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に２-（Ｒ，Ｓ）−４−（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド６５４ｍｇ（２ｍＭｏｌ；例１参照）、Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-１-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド７１８ｍｇ（２ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ２７０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を有する懸濁液に０℃でＮ-エチルモルホリン０．２６ｍｌ（２ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ４４０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、水性相をペンタノールで振出する。有機相を硫酸水素カリウム溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、乾燥する。収量：１．３５（粗生成物）
６８ｄ．（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-１-アダマンチル-アミド
（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-１-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド１．３５ｇをトリフルオロ酢酸１２．１５ｍｌ、水１．３５ｍｌ及びジメルカプトエタン１．３５ｍｌから成る混合物中に溶解する。室温で１時間後、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾取し、乾燥する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を含有する分画を蒸発する。残留物を水中で少量の酢酸の添加下に溶解し、凍結乾燥する。
収量：１．０２ｇ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３９
例６９：
（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-２-アダマンチル-アミド
６９ａ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-２-アダマンチル-アミド
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中にＺ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯＢＵt）-ＯＨ４．２ｇ（１３ｍＭｏｌ）、２-アミノアダマンタン-ハイドロクロライド２．４４ｇ（１３ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ１．７６ｇ（１３ｍＭｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＮ-エチルモルホリン１．６９ｍｌ（１３ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ２．８６ｇ（１３ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、水性相を酢酸エチルエステルで振出する。有機相を硫酸水素カリウム溶液で、炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。収量：６．３２ｇ（粗生成物）
６９ｂ．Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-２-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド
（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-２-アダマンチル-アミド６．３２ｇ（粗生成物）をメタノール５０ｍｌ中に溶解し、自動ビュレットで２Ｎメタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４．６でＰｄ／活性炭を介して接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、蒸発する。無定形固体が得られる。収量：４ｇ（８５％使用されたＺ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-ＯＨ）に対して；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２３
６９ｃ．（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-２-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸ハイドロクロライド６５４ｍｇ（２ｍＭｏｌ；例１参照）、Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-２-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド７１８ｍｇ（２ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ２７０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＮ-エチルモルホリン０．２６ｍｌ（２ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ４４０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで２時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、水性相をペンタノールで振出する。有機相を硫酸水素カリウム溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、乾燥する。収量：１．２７ｇ（粗生成物）
６９ｄ．（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-２-アダマンチル-アミド
（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-２-アダマンチル-アミド-ハイドロクロライド１．２７ｇをトリフルオロ酢酸１１．４３ｍｌ、水１．２７ｍｌ及びジメルカプトエタン１．２７ｍｌから成る混合物中に溶解する。室温で１時間後、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾取し、乾燥する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を含有する分画を蒸発する。残留物を水中で少量の酢酸の添加下に溶解し、凍結乾燥する。
収量：６１５．８ｍｇ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３９
例７０：
（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-（１-アダマンチル-メチル）-アミド
７０ａ．（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-（１-アダマンチルメチル）-アミド
ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中にＺ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-ＯＨ３．９１ｇ（１２．１ｍＭｏｌ）、１-アミノメチル-アダマンタン２ｇ（１２．１ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ１．６３ｇ（１２．１ｍＭｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＤＣＣ２．６６ｍｇ（１２．１ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで２時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、水性相を酢酸エチルエステルで振出する。有機相を硫酸水素カリウム溶液で、炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。
収量：６ｇ（粗生成物）
７０ｂ．Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-（１-アダマンチル-メチル）-アミド-ハイドロクロライド
（Ｎ-ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-（１-アダマンチルメチル）-アミド６ｇ（粗生成物）を、メタノール５０ｍｌ中に溶解し、自動ブュレットで２Ｎメタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４．６でＰｄ／活性炭を介して接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、乾燥する。収量：３．８５ｇ（８５％使用されたＺ-Ｌ-Ａｓｐ（ＯＢｕt）-ＯＨ対して；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７
７０ｃ．（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-（１-アダマンチルメチル）-アミド-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド６５４ｍｇ（２ｍＭｏｌ；例１参照）、Ｌ-アスパラギン酸-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-（１-アダマンチルメチル）-アミド-ハイドロクロライド７４６ｍｇ（２ｍＭｏｌ）、ＨＯＢｔ２７０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＮ-エチルモルホリン０．２６ｍｌ（２ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ４４０ｍｇ（２ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液中に取り、水性相をペンタノールで振出する。有機相を硫酸水素カリウム溶液で、次いで水で振出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、乾燥する。収量：１．２８ｇ（粗生成物）
７０ｄ．（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-（１-アダマンチルメチル）-アミド
（２-（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチル）-Ｌ-アスパルチル-Ｃβ-ｔ．-ブチルエステル-（１-アダマンチルメチル）-アミド-ハイドロクロライド１．２８ｇをトリフルオロ酢酸１１．５１ｍｌ、水１．２８ｍｌ及びジメルカプトエタン１．２８ｍｌから成る混合物中に溶解する。室温で１時間後、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、乾燥する。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を含有する分画を蒸発する。残留物を水中で少量の酢酸の添加下に溶解し、凍結乾燥する。
収量：８４１．１ｍｇ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５３
例７１：
（Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
７１ａ．（Ｒ）-２-アミノ-２-フエニルエタノール
水素化ホウ素リチウム２０ｇ（９２０ｍＭｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４２０ｍｌ中に溶解する。攪拌下にトリメチルクロルシラン２３３．５ｍｌ（１．８４Ｍｏｌ）を滴下し、次いで少しづつ４時間かけて（Ｒ）-フエニルグリシン６９．５ｇ（０．４６Ｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩室温で攪拌する。次いでメタノール６９０ｍｌを添加し、２時間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物を攪拌下に２０％水性水酸化カリウム溶液６９０ｍｌ中に溶解する。水性相を３回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発する。
収量：４１．２ｇ（６５．３％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１３８
７１ｂ．（Ｒ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-フエニルエタノール（Ｒ）-２-アミノ-２-フエニルエタノール４０．５ｇ（２９５ｍＭｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド３８５ｍｌ中に溶解する。０℃で攪拌下にＮ-（ベンジルオキシカルボニル-オキシ）-サクシンイミド７３．５ｇ（２９５ｍＭｏｌ）を加え、１時間０℃で攪拌する。氷浴を除き、混合物を４８時間室温で放置する。
反応溶液を減圧で蒸発し、次いで残留物を酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取る。有機相を２回１０％水性クエン酸-溶液で、１回水で洗滌する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。得られた結晶性粗生成物（８２．３ｇ）を新たに酢酸エチルエステル中に溶解する。有機相を２回１０％水性クエン酸-溶液で、１回水で洗滌する。次いで酢酸エチルエステル／石油エーテルから再結晶する。収量：７４．６ｇ（９３．３％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２７２
７１ｃ．（（Ｒ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-フエニル-エチル）-４-メチルフエニルスルホナート
（Ｒ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-フエニルエタノール５３．９ｇ（１９８．７ｍＭｏｌ）を、メチレンクロライド５００ｍｌ及びピリジン８０．３ｍｌ（９９３．５ｍＭｏｌ）から成る混合物中に溶解する。０℃で攪拌下にメチレンクロライド２４０ｍｌ中のトシルクロライド４５．５ｇ（２３８．４ｍＭｏｌ）を加え、７時間室温で攪拌する。更にトシルクロライド１１．３６ｇ（５９．６１ｍＭｏｌ）を加える。５時間０℃で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取る。有機相を３回１０％水性クエン酸-溶液で、２回水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌し、五酸化リンで乾燥する。収量：６０．９ｇ。母液を蒸発し、ｎ-ヘプタン／酢酸エチルエステル（６：４）中に取り、シリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。収量：３．５ｇ（４．２％）全収量：６４．４ｇ（７６．２％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６
７１ｄ．（Ｓ）-３-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-フエニル-プロピオニトリル
（（Ｒ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２-フエニル-エチル）-４-メチルフエニルスルホナート６０．５ｇ（１４２．２ｍＭｏｌ）を、ジメチルホルムアミド６７５ｍｌ中に溶解する。シアン化カリウム１３．９ｇ（２１３．３ｍＭｏｌ）、１８-Krone-６  ５．６４ｇ（２１．３３ｍＭｏｌ）及びヨウ化カリウム５２０ｍｇ（３．１３ｍＭｏｌ）を加え、２０時間５０℃で攪拌する。反応溶液を氷水５００ｍｌ中に注ぎ、次いで５時間０℃で攪拌する。吸引濾取し、沈澱を酢酸エチルエステル中に溶解する。有機相を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌し、五酸化リンで乾燥する。
収量：２５．３ｇ（６３．５％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８１
７１ｅ．（Ｓ）-３-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル
（Ｓ）-３-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-フエニル-プロピオニトリル１５ｇ（５３．５１ｍＭｏｌ）を無水エタノール１１０ｍｌ及びジオキサン３０ｍｌから成る混合物中に懸濁する。攪拌及び冷却下に１０−１５℃でＨＣｌ-ガスを導入する。短時間の後、澄明溶液が生じる。薄層クロマトグラフィーがもはや出発化合物を認めなくなるまで、更にＨＣｌ-ガスを冷却下に導入する。次いで１５分間窒素を反応溶液に通し、次いで減圧で蒸発する。残留物を混濁が残存するまで水を加える。３０分間室温で攪拌し、次いで水性相を３回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル／石油エーテル（１：１）中に取り、シリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。
収量：１０．５５ｇ（６０％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２８
７１ｆ．（Ｓ）-３-アミノ-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
（Ｓ）-３-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル１０．２９ｇ（３１．４４ｍＭｏｌ）をエタノール１２５ｍｌ中に溶解し、自動ブュレットで２Ｎエタノール性ＨＣｌの添加下にｐＨ４でＰｄ／活性炭を介して接触水素化する。触媒をケイソウ土を介して吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌し、五酸化リンで乾燥する。
収量：５．０５ｇ（７０％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９４
７１ｇ．（Ｓ）-３-（（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-アセチルアミノ）-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド
ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中に（（Ｒ，Ｓ）-４-（４-アミノ-イミノ-メチル）-フエニル）-４-メチル-２，５-ジオキソイミダゾリジン-１-イル）-酢酸-ハイドロクロライド２６．１４ｇ（８０ｍＭｏｌ）（例１）、（Ｓ）-３-アミノ-３-フエニル-プロピオン酸-エチルエステル-ハイドロクロライド１８．３７ｇ（８０ｍＭｏｌ）及びＨＯＢｔ１０．８ｇを有する溶液に、０℃でＮ-エチルモルホリン１０．４ｍｌ（８０ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ１７．６ｍｇ（８０ｍＭｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で攪拌する。次いで混合物を一晩室温で放置し、沈澱を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製のために、油状残留物をセファデックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ-ブタノール及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋物質を含有する分画を蒸発する。残留物を水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量：３５ｇ（９４％）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６６