(57)【要約】  膜表面への原料成分の付着を抑制し、濃縮後の原料成分の回収率を上げることができるシステムの提供。医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムであって、正浸透膜、並びに前記正浸透膜で互いに隔てられた原料液側空間及び誘導溶液側空間を有する正浸透膜ユニット、溶媒及び溶質を含有する原料液を前記原料液側空間に供給する原料液流路、誘導物質を含有する誘導溶液を前記誘導溶液側空間に供給する誘導溶液流路、前記正浸透膜ユニットから、濃縮原料液を取り出す濃縮液流路、及び前記正浸透膜ユニットから、希釈誘導溶液を取り出す希釈誘導溶液流路、を備え、前記正浸透膜は、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させ、かつ、前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を生成する、原料液濃縮システム。
2020241865.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムであって、
正浸透膜、並びに前記正浸透膜で互いに隔てられた原料液側空間及び誘導溶液側空間を有する正浸透膜ユニット、
溶媒及び溶質を含有する原料液を前記原料液側空間に供給する原料液流路、
誘導物質を含有する誘導溶液を前記誘導溶液側空間に供給する誘導溶液流路、
前記正浸透膜ユニットから、濃縮原料液を取り出す濃縮液流路、及び
前記正浸透膜ユニットから、希釈誘導溶液を取り出す希釈誘導溶液流路、
を備え、
前記正浸透膜は、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させ、かつ、前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を生成する、原料液濃縮システム。
【請求項２】
前記正浸透膜が中空糸膜である、請求項１に記載の原料液濃縮システム。
【請求項３】
複数の前記中空糸膜が中空糸糸束を形成しており、
前記中空糸膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた高分子重合体薄膜である分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積が０．０１ｍ2以上であり、
前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像において、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、請求項２に記載の原料液濃縮システム。
【請求項４】
前記中空糸膜の内部から外部へ、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力がかかるように構成されている、請求項２又は３に記載の原料液濃縮システム。
【請求項５】
クロスフローろ過方式である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項６】
原料液温度調整機構を更に備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項７】
前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得るとともに、得られた前記再生誘導溶液を再び前記誘導溶液として供給する、第一の誘導溶液再生ユニットを更に有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項８】
前記第一の誘導溶液再生ユニットが、蒸発器である、請求項７に記載の原料液濃縮システム。
【請求項９】
前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得るとともに、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液との混合物を前記誘導溶液として供給する、第二の誘導溶液再生ユニットを更に有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１０】
前記第二の誘導溶液再生ユニットが、蒸発器である、請求項９に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１１】
前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、スルホン化テトラフルオロエチレン、及びポリアミドから成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層を有する膜である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１２】
前記原料液流路を介して前記原料液側空間に供給される原料液、及び、
前記誘導溶液流路を介して前記誘導溶液側空間に供給される誘導溶液、
を更に備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１３】
前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が３以下である、請求項１２に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１４】
前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が０．００１以上１以下である、請求項１２又は１３に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１５】
前記溶媒が、水、酢酸、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール又はそれらの混合物を主成分とする、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１６】
前記濃縮原料液が循環線速０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下で循環する、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１７】
前記正浸透膜の初期透過流束が０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１８】
前記濃縮原料液が、核酸、オリゴペプチド、アミノ酸、抗生物質、低分子医薬及びビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１９】
前記溶質は、数平均分子量１００〜６０００の化合物を含む、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項２０】
前記誘導溶液が、無機塩を含む、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項２１】
溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導物質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させ、かつ、前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る第一の工程を有する、医薬製造プロセス用の原料液濃縮方法。
【請求項２２】
前記正浸透膜が中空糸膜である、請求項２１に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２３】
複数の前記中空糸膜が中空糸糸束を形成しており、
前記中空糸膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた高分子重合体薄膜である分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積が０．０１ｍ2以上であり、
前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像において、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、請求項２２に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２４】
前記第一の工程において、前記中空糸膜の内部から外部へ、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力をかける、請求項２２又は２３に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２５】
前記第一の工程がクロスフローろ過によって行われる、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２６】
前記第一の工程において、前記原料液の温度が５℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２７】
前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得るとともに、得られた前記再生誘導溶液を再び前記誘導溶液として使用する、第一の誘導溶液再生工程を更に有する、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２８】
前記第一の誘導溶液再生工程における前記希釈誘導溶液からの前記溶媒の除去が蒸発手段によって行われる、請求項２７に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２９】
前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得るとともに、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液との混合物を前記誘導溶液として使用する、第二の誘導溶液再生工程を更に有する、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３０】
前記第二の誘導溶液再生工程における前記誘導溶液からの前記溶媒の除去が蒸発手段によって行われる、請求項２９に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３１】
前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、スルホン化テトラフルオロエチレン、及びポリアミドから成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層を有する膜である、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３２】
前記第一の工程における前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が３以下である、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３３】
前記第一の工程における前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が０．００１以上１以下である、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３４】
前記溶媒が水、酢酸、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール又はそれらの混合物を主成分とする、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３５】
前記第一の工程において、濃縮原料液を循環させる循環線速が０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下である、請求項２１〜３４のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３６】
前記第一の工程において、前記正浸透膜の初期透過流束が０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下である、請求項２１〜３５のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３７】
前記医薬製造プロセスが、核酸、オリゴペプチド、アミノ酸、抗生物質、低分子医薬及びビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種を製造するためのプロセスである、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３８】
前記溶質は、その数平均分子量が１００〜６０００の化合物を含む、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３９】
前記誘導溶液が、無機塩を含む溶液である、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムに関する。詳しくは、正浸透法により医薬用途で使われる原料液から溶媒の一部を分離して原料液を濃縮することにより、原料液中の成分の変質、減少等を抑え、効率よく原料液を濃縮することが可能な原料液濃縮システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素又はペプチドなどのタンパク質は、診断・検査薬、医薬品として広く利用されている。これらの原料は非常に高価であるため、製造工程において、変性をさせず、収率高く回収することが重要である。【０００３】
安定かつ効率よくタンパク質を取り出し精製するための一つの方法として、限外濾過膜が一般的に行われている。限外濾過膜は篩分けにより分離する技術であり、温度変化を伴わないためエネルギー負荷を下げることが可能である。例えば分子量数千から数百万の分子量をもつタンパク質は限外濾過膜で分画精製されることが多い。膜の分画分子量以上の大きさの成分は保持されるが、水は膜を通り抜けるため、タンパク質の濃縮などには有効である。(例えば特許文献１)
また、溶媒を分子レベルで透過させる膜を用いた逆浸透（ＲＯ：Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｏｓｍｏｓｉｓ）法が知られている。ＲＯ法は、原料液を、当該原料液の浸透圧より高い所定の圧力に昇圧したうえで、ＲＯ膜モジュールに供給し、ＲＯ膜を透過させて、原料液中の溶媒（典型的には水）を除去することにより、原料液を濃縮する方法である。（例えば、特許文献２）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１７０９７７号
【特許文献２】特開平１１−７５７５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１では、限外濾過膜は原料液の加圧を要するため、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着が起こり、回収率が低下する課題があった。また、昨今開発が進められている中分子医薬の場合、分子量が限外濾過膜の分画分子量よりも小さいものがあり、限外濾過膜を一部透過するため回収率が低下する。【０００６】
また、特許文献２では、加圧が必要なため、原料液に含まれる溶質のＲＯ膜表面への固着が起こり、回収率が低下する課題があった。【０００７】
本発明は、膜表面への原料成分の付着を抑制し、濃縮後の原料成分（より具体的には原料液中の溶質）の回収率を上げることができる原料液濃縮システム及び原料液濃縮方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明を実施する形態の一例は以下のとおりである。
［１］  医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムであって、
正浸透膜、並びに前記正浸透膜で互いに隔てられた原料液側空間及び誘導溶液側空間を有する正浸透膜ユニット、
溶媒及び溶質を含有する原料液を前記原料液側空間に供給する原料液流路、
誘導物質を含有する誘導溶液を前記誘導溶液側空間に供給する誘導溶液流路、
前記正浸透膜ユニットから、濃縮原料液を取り出す濃縮液流路、及び
前記正浸透膜ユニットから、希釈誘導溶液を取り出す希釈誘導溶液流路、
を備え、
前記正浸透膜は、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させ、かつ、前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を生成する、原料液濃縮システム。
［２］  前記正浸透膜が中空糸膜である、上記態様１に記載の原料液濃縮システム。
［３］  複数の前記中空糸膜が中空糸糸束を形成しており、
前記中空糸膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた高分子重合体薄膜である分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積が０．０１ｍ2以上であり、
前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像において、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、上記態様２に記載の原料液濃縮システム。
［４］  前記中空糸膜の内部から外部へ、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力がかかるように構成されている、上記態様２又は３に記載の原料液濃縮システム。
［５］  クロスフローろ過方式である、上記態様１〜４のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［６］  原料液温度調整機構を更に備える、上記態様１〜５のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［７］  前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得るとともに、得られた前記再生誘導溶液を再び前記誘導溶液として供給する、第一の誘導溶液再生ユニットを更に有する、上記態様１〜６のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［８］  前記第一の誘導溶液再生ユニットが、蒸発器である、上記態様７に記載の原料液濃縮システム。
［９］  前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得るとともに、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液との混合物を前記誘導溶液として供給する、第二の誘導溶液再生ユニットを更に有する、上記態様１〜８のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１０］  前記第二の誘導溶液再生ユニットが、蒸発器である、上記態様９に記載の原料液濃縮システム。
［１１］  前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、スルホン化テトラフルオロエチレン、及びポリアミドから成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層を有する膜である、上記態様１〜１０のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１２］  前記原料液流路を介して前記原料液側空間に供給される原料液、及び、
前記誘導溶液流路を介して前記誘導溶液側空間に供給される誘導溶液、
を更に備える、上記態様１〜１１のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１３］  前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が３以下である、上記態様１２に記載の原料液濃縮システム。
［１４］  前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が０．００１以上１以下である、上記態様１２又は１３に記載の原料液濃縮システム。
［１５］  前記溶媒が、水、酢酸、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール又はそれらの混合物を主成分とする、上記態様１２〜１４のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１６］  前記濃縮原料液が循環線速０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下で循環する、上記態様１２〜１５のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１７］  前記正浸透膜の初期透過流束が０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下である、上記態様１２〜１６のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１８］  前記濃縮原料液が、核酸、オリゴペプチド、アミノ酸、抗生物質、低分子医薬及びビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種を含む、上記態様１２〜１７のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［１９］  前記溶質は、数平均分子量１００〜６０００の化合物を含む、上記態様１２〜１８のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［２０］  前記誘導溶液が、無機塩を含む、上記態様１２〜１９のいずれかに記載の原料液濃縮システム。
［２１］  溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導物質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させ、かつ、前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る第一の工程を有する、医薬製造プロセス用の原料液濃縮方法。
［２２］  前記正浸透膜が中空糸膜である、上記態様２１に記載の原料液濃縮方法。
［２３］  複数の前記中空糸膜が中空糸糸束を形成しており、
前記中空糸膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた高分子重合体薄膜である分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積が０．０１ｍ2以上であり、
前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像において、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、上記態様２２に記載の原料液濃縮方法。
［２４］  前記第一の工程において、前記中空糸膜の内部から外部へ、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力をかける、上記態様２２又は２３に記載の原料液濃縮方法。
［２５］  前記第一の工程がクロスフローろ過によって行われる、上記態様２１〜２４のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［２６］  前記第一の工程において、前記原料液の温度が５℃以上５０℃以下の範囲に調整されている、上記態様２１〜２５のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［２７］  前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得るとともに、得られた前記再生誘導溶液を再び前記誘導溶液として使用する、第一の誘導溶液再生工程を更に有する、上記態様２１〜２６のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［２８］  前記第一の誘導溶液再生工程における前記希釈誘導溶液からの前記溶媒の除去が蒸発手段によって行われる、上記態様２７に記載の原料液濃縮方法。
［２９］  前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得るとともに、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液との混合物を前記誘導溶液として使用する、第二の誘導溶液再生工程を更に有する、上記態様２１〜２８のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３０］  前記第二の誘導溶液再生工程における前記誘導溶液からの前記溶媒の除去が蒸発手段によって行われる、上記態様２９に記載の原料液濃縮方法。
［３１］  前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、スルホン化テトラフルオロエチレン、及びポリアミドから成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層を有する膜である、上記態様２１〜３０のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３２］  前記第一の工程における前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が３以下である、上記態様２１〜３１のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３３］  前記第一の工程における前記誘導溶液中の前記誘導物質を前記原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が０．００１以上１以下である、上記態様２１〜３２のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３４］  前記溶媒が水、酢酸、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール又はそれらの混合物を主成分とする、上記態様２１〜３３のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３５］  前記第一の工程において、濃縮原料液を循環させる循環線速が０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下である、上記態様２１〜３４のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３６］  前記第一の工程において、前記正浸透膜の初期透過流束が０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下である、上記態様２１〜３５のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３７］  前記医薬製造プロセスが、核酸、オリゴペプチド、アミノ酸、抗生物質、低分子医薬及びビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種を製造するためのプロセスである、上記態様２１〜３６のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３８］  前記溶質は、その数平均分子量が１００〜６０００の化合物を含む、上記態様２１〜３７のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
［３９］  前記誘導溶液が、無機塩を含む溶液である、上記態様２１〜３８のいずれかに記載の原料液濃縮方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一態様によれば、膜表面への原料成分の付着を抑制し、濃縮後の原料成分（より具体的には原料液中の溶質）の回収率を上げることができる原料液濃縮システム及び原料液濃縮方法が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の一例を説明するための概念図である。
【図２】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の別の一例を説明するための概念図である。
【図３】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。
【図４】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。
【図５】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態（以下、本実施形態ともいう）を、非限定的な例として具体的に詳細に説明する。
【００１２】
本発明の一態様は、医薬製造プロセス用の原料液濃縮システム及び原料液濃縮方法を提供する。これらシステム及び方法によれば、熱又は圧力に弱い有用成分を、加熱又は加圧により変性させることなく濃縮できる。また、原料液を正浸透膜で濃縮する際、誘導溶液の溶質を適度な流速で原料液側に透過させ、また、原料液を適度な線速で正浸透膜に供給することにより、正浸透膜表面への原料成分の付着を抑制し、濃縮後の原料成分（より具体的には原料液中の溶質）の回収率を上げることが可能である。
【００１３】
≪原料液濃縮システム≫
本発明の一態様は、医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムを提供する。一態様において、原料液濃縮システムは、
正浸透膜、並びに該正浸透膜で互いに隔てられた原料液側空間及び誘導溶液側空間を有する正浸透膜ユニット、
溶媒及び溶質を含有する原料液を該原料液側空間に供給する原料液流路、
誘導物質を含有する誘導溶液を該誘導溶液側空間に供給する誘導溶液流路、
正浸透膜ユニットから、濃縮原料液を取り出す濃縮液流路、及び
正浸透膜ユニットから、希釈誘導溶液を取り出す希釈誘導溶液流路、
を備える。一態様において、正浸透膜は、原料液中の溶媒を誘導溶液中に移動させ、かつ、誘導溶液中の誘導物質を原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を生成する。
【００１４】
一態様において、原料液濃縮システムは、原料液流路を介して原料液側空間に供給される原料液、及び、誘導溶液流路を介して誘導溶液側空間に供給される誘導溶液を更に備える。
【００１５】
誘導溶液中の誘導物質を原料液中へ移動させる誘導物質の透過流束と、原料液中の溶媒を誘導溶液中に移動させる溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）は、好ましくは３以下、より好ましくは１以下であり、好ましくは０．００１以上である。
【００１６】
本実施形態の原料液濃縮システムの概要について、必要に応じて図面を参照しつつ、説明する。
【００１７】
図１は、本発明の原料液濃縮システムの実施態様の一例を説明するための概念図である。図１を参照し、原料液濃縮ユニット１００は、正浸透膜ｏ、並びに該正浸透膜ｏで互いに隔てられた原料液側空間Ｒ及び誘導溶液側空間Ｄを有する正浸透膜ユニット１１を有する。正浸透膜ユニット１１では、原料液と、誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、原料液中の溶媒を誘導溶液に移動させることによって、原料液の濃縮を行うとともに、誘導溶液が希釈され、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る。
【００１８】
図１を参照し、正浸透膜ユニット１１の内部空間は、正浸透膜ｏによって、原料液側空間Ｒ及び誘導溶液側空間Ｄの２つに分割されている。正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒに、濃縮対象物である原料液ａを導入する。一方、正浸透膜ユニットの誘導溶液側空間Ｄには、誘導溶液ｄを導入する。
【００１９】
原料液ａは、溶質及び溶媒ｂを含有する。誘導溶液ｄは、誘導物質を含有し、更に溶媒ｂを含有することが好ましい。誘導溶液ｄの浸透圧は原料液ａよりも高くなるように設定されている。
【００２０】
そして、原料液ａと、誘導溶液ｄとを、正浸透膜ｏを介して接触させると、両溶液の浸透圧差を駆動力として、原料液ａ中の溶媒ｂが、正浸透膜ｏを通過して誘導溶液ｄ側に移動する。これにより、濃縮原料液（濃縮された原料液）ｃと、希釈誘導溶液（希釈された誘導溶液）ｅとが得られる。
【００２１】
本実施形態の原料液濃縮システムは、全量ろ過方式、又はクロスフローろ過方式であってよい。ろ過流速及び膜汚染抑制の観点からは、クロスフローろ過方式が好ましい。図１の正浸透膜ユニット１１は、原料液ａと誘導溶液ｄとを向流させる例を示しているが、並流でもよい。
【００２２】
図２は、本発明の原料液濃縮システムの実施態様の別の一例を説明するための概念図である。図２を参照し、原料液濃縮システム２００は、濃縮原料液を原料液として再使用する循環機構２１を更に備える他は図１に示す原料液濃縮システム１００と同様である。原料液ａを循環機構２１に通す回数（すなわち、正浸透膜ユニットで得られた濃縮原料液を、正浸透膜ユニットにおける原料液として再使用する回数）は任意である。
【００２３】
濃縮原料液を循環機構において循環させる場合、その線速度（循環線速）は０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下であることが好ましい。
【００２４】
図３は、本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。図３を参照し、原料液濃縮システム３００は、第一の誘導溶液再生ユニット３１を更に備える他は図１に示す原料液濃縮システム１００と同様である。第一の誘導溶液再生ユニットは、希釈誘導溶液ｅから溶媒ｂを除去して濃縮し、再生誘導溶液ｆを得るとともに、得られた再生誘導溶液ｆを、再び誘導溶液ｄとして循環させるように構成されてよい。第一の誘導溶液再生ユニット４１による、希釈誘導溶液ｅからの溶媒ｂの除去は、公知の濃縮器、例えば蒸発器等によって行われてよい。
【００２５】
なお、再生誘導溶液ｆに溶媒ｂの一部が含まれてもよい。例えば、溶媒ｂが水を含む多成分系であり、共沸成分を含む場合は、溶媒ｂの除去は困難となるため、再生誘導溶液ｆに溶媒ｂの一部が含まれるが、システム上問題にはならない。
【００２６】
図４は、本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。図４を参照し、原料液濃縮システム４００は、第二の誘導溶液再生ユニット４１及び混合ユニット４２を更に備える他は図３に示す原料液濃縮システム３００と同様である。原料液濃縮システム４００においては、第二の誘導溶液再生ユニット４１で誘導溶液ｄから溶媒ｂを除去して濃縮誘導溶液ｇを得るとともに、得られた濃縮誘導溶液ｇと希釈誘導溶液ｅとを混合ユニット４２で混合して混合物（再生誘導溶液ｆ）を生成し、当該再生誘導溶液ｆを誘導溶液ｄとして使用するように構成されてよい。第二の誘導溶液再生ユニット４１による、誘導溶液ｄからの溶媒ｂの除去は、公知の濃縮器、例えば蒸発器等によって行われてよい。混合ユニット４２は、例えばバッファタンク等であってよい。
【００２７】
なお、濃縮誘導溶液ｇに溶媒ｂの一部が含まれてもよい。例えば、溶媒ｂが水を含む多成分系であり、共沸成分を含む場合は、溶媒ｂの除去は困難となるため、濃縮誘導溶液ｇに溶媒ｂの一部が含まれるが、システム上問題にはならない。
【００２８】
図５は、本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。図５を参照し、原料液濃縮システム５００は、図２に示した循環機構２１を更に備える他は図４に示す原料液濃縮システム４００と同様である。なお図５では、第二の誘導溶液再生ユニット４１を採用する例を示しているが、これに代えて又はこれに加えて、図３に示した第一の誘導溶液再生ユニット３１を採用してもよい。
【００２９】
以下、原料液濃縮システムを構成する各要素の好適例について、以下に説明する。
【００３０】
＜原料液ａ＞
原料液ａとは、溶質及び溶媒ｂを含有する流体であり、本実施形態の原料液濃縮システムによって濃縮されることが予定されている。この原料液ａは、流体である限りにおいて、乳化物であってもよい。典型的な態様において、原料液は原料液タンクに収容され、原料液流路を介して正浸透膜ユニットに供給される。
【００３１】
本実施形態の原料液濃縮システムでは、原料液ａの組成がほぼそのまま維持されつつ、溶媒が除去された濃縮物が得られる。そのため、本実施形態の原料液濃縮システムを医薬品又はその原料の濃縮に適用すると、医薬効能を維持した状態で濃縮することが可能となる。本実施形態に適用される原料液ａは、医薬品又はその原料である。つまり、本発明の一態様は、医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムに関する。
【００３２】
医薬品原料として使用できる、本実施形態の原料液濃縮システムに適用する原料液、及びこれから得られる濃縮原料液は、それぞれ、溶質として、核酸、オリゴペプチド、アミノ酸、抗生物質、低分子医薬及びビタミン類から成る群から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【００３３】
原料液に含まれる溶質は、数平均分子量が１００〜６０００の化合物を含むことが好ましい。当該化合物の数平均分子量は、より好ましくは、２００〜５０００である。数平均分子量１００以上であれば正浸透膜を透過しにくく、数平均分子量が６０００以下であれば、正浸透膜表面への原料成分の付着が起こりにくい。なかでも、本実施形態における原料液は、正浸透膜との親和性が低い点より、オリゴペプチドを含むことが好ましい。
なお上記数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィを用い、標準ポリエチレンオキシド換算で測定される値である。
【００３４】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能な核酸としては、例えば、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、アプタマー、デコイ等をあげることができる。
【００３５】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能なオリゴペプチドとしては、例えば、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンシクロスポリン、グルタチオン等が挙げられる。ここに、「オリゴペプチド」とは２残基以上５０残基未満の任意のアミノ酸が結合した化合物を指す。オリゴペプチドは鎖状であっても、環状であってもよい。
【００３６】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能なアミノ酸としては、例えば、必須アミノ酸（例えば、トリプトファン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等）、非必須アミノ酸（例えば、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、非天然アミノ酸等を挙げることができる。「非天然アミノ酸」とは、同一分子内にアミノ酸骨格を有する、天然に存在しない人工のあらゆる化合物を指し、種々の標識化合物をアミノ酸骨格に結合させることにより作製することができる。「アミノ酸骨格」はアミノ酸中のカルボキシル基、アミノ基、及びこれらを連結している部分を含有する。「標識化合物」は、当業者には公知の色素化合物、蛍光物質、化学／生物発光物質、酵素基質、補酵素、抗原性物質、及びタンパク質結合性物質を包含する。
【００３７】
非天然アミノ酸の一例として、例えば、標識化合物と結合したアミノ酸である「標識化アミノ酸」が挙げられる。標識化アミノ酸としては、例えば、側鎖にベンゼン環等の芳香環を含むアミノ酸骨格を有するアミノ酸に標識化合物を結合させたアミノ酸等が挙げられる。また、特定の機能が付与された非天然アミノ酸の例として、例えば、光応答性アミノ酸、光スイッチアミノ酸、蛍光プローブアミノ酸、蛍光標識アミノ酸等が挙げられる。
【００３８】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能な抗生物質としては、例えばストレプトマイシン及びバンコマイシンなどが挙げられる。
【００３９】
低分子医薬に含まれる溶質の数平均分子量は１０００以下、特に１００〜１０００が好ましい。本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能な低分子医薬としては、例えば各種抗がん剤、Ｐ−ｇｐ又はＢＣＲＰなどの消化管排出トランスポーターの基質となる低分子医薬化合物、リセドロン酸ナトリウム等の骨粗鬆症、骨ページェット病の治療薬、オセルタミビル、ザナミビル等の抗ウイルス薬などが挙げられる。
【００４０】
抗がん剤としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗生物質抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、ホルモン剤などが挙げられる。アルキル化剤としては、例えばシクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、メルファラン、プロカルバジン、ラニムスチンなどが挙げられる。代謝拮抗剤としては、例えばエノシタビン、カルモフール、カペシタビン、テガフール、ゲムシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、ネララビン、フルオロウラシル、フルダラビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、メトトレキサート、グラドリビン、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、メルカプトプリンなどが挙げられる。微小管阻害剤としては、例えばビンクリスチンなどのアルカロイド系抗がん剤、ドセタキセル、パクリタキセルなどのタキサン系抗がん剤が挙げられる、抗生物質抗がん剤としては、例えばマイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ペプロマイシン、ミトキサントロン、アムルビシン、ジノスタチンスチマラマーなどが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、トポイソメラーゼＩ阻害作用を有するCPT-11、イリノテカン、ノギテカン、トポイソメラーゼII阻害作用をもつエトポシド、ソブゾキサンが挙げられる。白金製剤としては、例えばシスプラチン、ネダブラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えば、デキサメタゾン、フィナステリド、タモキシフェンなどが挙げられる。
【００４１】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能なビタミン類としては、例えばビタミンＡ類及びそれらの誘導体並びにその塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等のビタミンＢ類及びそれらの誘導体並びにその塩、ビタミンＣ類及びそれらの誘導体並びにその塩が挙げられる。
【００４２】
＜誘導溶液ｄ＞
誘導溶液ｄは、誘導物質を含有し、更に溶媒ｂを含有することが好ましい。そして、誘導溶液ｄは、原料液ａよりも高い浸透圧を持ち、かつ、正浸透膜ｏを著しく変性させない流体である。典型的な態様において、誘導溶液は誘導溶液タンクに収容され、誘導溶液流路を介して正浸透膜ユニットに供給される。
【００４３】
（誘導物質）
本実施形態で使用可能な誘導物質としては、例えば塩、糖、アルコール、重合体等を挙げることができる。したがって本実施形態における誘導溶液は、塩、糖、アルコール、重合体等から選択される１種以上を含む溶液であってよい。なかでも、本実施形態における誘導溶液は、高い浸透圧を持つ点で、塩として無機塩を含むことが好ましい。
【００４４】
無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等を；
糖としては、例えば、ショ糖，果糖，ブドウ糖等の一般的な糖類、及びオリゴ糖，希少糖等の特殊な糖類を；
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のモノアルコール；エチレングルコール、プロピレングリコール等のグリコール等を挙げることができる。安全性の点より、エタノール及び２−プロパノールが好ましい。
【００４５】
重合体としては、例えば、エチレンオキシド，プロピレンオキシド等の単量体の単独重合体及び共重合体を挙げることができる。
【００４６】
誘導溶液ｄにおける誘導物質の濃度は、誘導溶液ｄの浸透圧が原料液ａの浸透圧よりも高くなるように設定される。誘導溶液ｄの浸透圧は、原料液ａの浸透圧より高ければ、その範囲内で変動しても構わない。
【００４７】
二つの液体間の浸透圧差を判断する方法は、例えば、以下のいずれかの方法であることができる。
（１）二つの液体を混合後、二相分離する場合：二相分離後に、体積が増えた方の液体の浸透圧が高いと判断する、又は、
（２）二つの液体を混合後、二相分離しない場合：正浸透膜ｏを介して二つの液体を接触させ、一定時間の経過後に体積が大きくなった液体の浸透圧が高いと判断する。このときの一定時間とは、その浸透圧差に依存するが、一般的には数分から数時間の範囲である。
【００４８】
＜原料液ａの溶媒ｂ＞
原料液ａにおける溶媒ｂは、液体である。原料液ａにおける溶媒ｂは、原料液ａ中の成分を溶解又は分散できるものが好ましく、また、あらゆる無機溶媒又は有機溶媒から選択できる。溶媒ｂは、水である場合が多い。本実施形態における溶媒ｂは、主には、水、酢酸、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール等を含有している。原料液ａにおける溶媒ｂは、水、酢酸、アセトニトリル、メタノール、及び／若しくは２−プロパノールであるか、又は水、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール又はそれらの混合物を主成分とすることが好ましい。ここでいう主成分とは、溶媒ｂ中に、５０質量％超え、６０質量％以上、８０質量％以上、９５質量％以上又は１００質量％の割合で含まれていることを意味する。
【００４９】
＜誘導溶液ｄの溶媒＞
誘導溶液ｄに含まれてよい溶媒は、原料液ａから分離すべき溶媒ｂと同種の溶媒であることが好ましい。例えば原料液ａの溶媒が水である場合は、誘導溶液ｄにおける溶媒も水であることが好ましい。
【００５０】
＜濃縮原料液ｃ＞
原料液ａが正浸透膜ユニットで濃縮されて得られる濃縮原料液ｃは、原料液ａ中の成分が維持され、かつ、溶媒ｂの少なくとも一部が選択的に分離されることにより得られたものであってよい。本実施形態の原料液濃縮システムでは、原料液ａから分離される溶媒ｂの量又は割合を任意に制御することができる。
本実施形態の正浸透膜ユニットによると、原料液ａの浸透圧が誘導溶液ｄの浸透圧を超えない限り、原料液ａの飽和濃度付近まで濃縮することが可能である。これにより、原料液ａの量が多い場合であっても、その後の処理（例えば、カラム精製及び凍結乾燥）の時間を短縮することができる。凍結乾燥及びカラム精製に要する時間は、原料液の量が増すと著しく増加する。そのため、凍結乾燥及びカラム精製の前段階として原料液を濃縮することは、工程時間の短縮、及びポンプ、熱源、冷却ユニット等でのエネルギーコストの低減の観点から好ましい。
【００５１】
このように、原料液ａの浸透圧が十分に高くなるまで正浸透膜ユニットでの濃縮を行うことにより、カラム精製及び凍結乾燥を効率化でき、カラム精製及び凍結乾燥における時間的及びエネルギー的な負荷を低減することができる。
【００５２】
正浸透膜ユニットによる濃縮と、凍結乾燥及びカラム精製とは、時間間隔を置かずに連続して行ってもよいし、所定の時間間隔を空けて行ってもよい。例えば、濃縮で得られた濃縮原料液を一時的に貯蔵し、所定の時間が経過した後に、凍結乾燥及びカラム精製を行ってもよい。しかしながら、濃縮と、凍結乾燥及びカラム精製とを連結させ、時間間隔を置かずに連続して濃縮を行うことが、時間的な効率の点でより好ましい。
【００５３】
正浸透膜ユニットによれば、原料液成分を高度に維持しつつ、高い濃縮倍率を得ることが可能である。また、誘導物質を変更することにより、任意の濃縮倍率を得られることから、本実施形態の原料液濃縮システムが適用可能な原料液の種類は多様であり、実質的にあらゆる液体の濃縮が可能である。したがって本実施形態によると、従来技術を適用することが不可能な又は困難な場合でも、高品質の濃縮物を高効率に得ることができる。
【００５４】
特に、本実施形態は、医薬製造プロセス用の原料液濃縮システムに関する。上記のとおり、本実施形態の原料液濃縮システムを医薬品又はその原料の濃縮に適用すると、医薬効能を維持した状態で濃縮することが可能である。
【００５５】
＜正浸透膜ユニット＞
正浸透膜ユニット１１は、正浸透膜ｏと、当該正浸透膜ｏによって原料液側空間Ｒ及び誘導溶液側空間Ｄの２つに分割されている内部空間とを有する。
【００５６】
（正浸透膜ｏ）
正浸透膜ｏとは、溶媒ｂは透過させるが、溶質は透過させない、又は透過させ難い機能を有する膜である。正浸透膜ｏは、誘導溶液ｄ中の誘導物質ｓが濃縮原料液ｃ中へ逆拡散ｒする機能を有してよい。
【００５７】
正浸透膜ｏは、逆浸透膜としての機能も有する膜であってもよい。しかしながら、圧力によって溶媒を除去する逆浸透プロセスと、原料液と誘導溶液との浸透圧の差を利用する正浸透プロセスとは、溶媒除去に活用される駆動力の違いに起因して、適切な膜構造が異なる。本実施形態の原料液濃縮システムのように、正浸透プロセスに用いるシステムにおいては、正浸透膜としての機能がより高い膜を使用することが好ましい。
【００５８】
正浸透膜ｏの形状としては、例えば、中空糸膜状、平膜状、スパイラル膜状等が挙げられる。好ましい態様において、正浸透膜は、中空糸膜である。
【００５９】
正浸透膜ｏは、支持層（支持膜）上に分離活性層を有する複合型の膜であることが好ましい。上記支持膜は、平膜であっても中空糸膜であってもよい。
【００６０】
平膜を支持膜とする場合、支持膜の片面又は両面に分離活性層が存在してよい。
【００６１】
中空糸膜を支持膜とする場合、中空糸膜の外表面若しくは内表面、又はこれらの双方の面上に分離活性層が存在してよい。
【００６２】
本実施形態における支持膜とは、分離活性層を支持するための膜であり、これ自体は分離対象物に対して実質的に分離性能を示さないことが好ましい。この支持膜としては、公知の微細孔性支持膜、不織布等を包含する任意の膜を使用できる。
【００６３】
本実施形態において好ましい支持膜は、微細孔性支持膜、特に微細孔性中空糸支持膜である。この微細孔中空糸支持膜は、その内表面に、孔径が好ましくは０．００１μｍ以上０．１μｍ以下、より好ましくは０．００５μｍ以上０．０５μｍ以下の微細孔を有する。一方、微細孔性中空糸支持膜の内表面から膜の深さ方向に外表面までの構造については、透過する流体の透過抵抗を小さくするために、強度を保ち得る限りでできるだけ疎な構造であることが好ましい。この部分の疎な構造は、例えば網状、指状ボイド等、又はそれらの混合構造であることが好ましい。
【００６４】
平膜状又は中空糸状の正浸透膜ｏとしては、誘導物質の阻止率の点から、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、スルホン化テトラフルオロエチレン、及びポリアミドから成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層を有する膜が好ましい。
【００６５】
ポリアミドは、多官能性酸ハライド及び多官能性芳香族アミンの界面重合により形成されることができる。
【００６６】
多官能性酸ハライドの好適例は多官能性芳香族酸ハライドである。多官能性芳香族酸ハライドとは、一分子中に２個以上の酸ハライド基を有する芳香族酸ハライド化合物である。具体的には、例えば、トリメシン酸ハライド、トリメリット酸ハライド、イソフタル酸ハライド、テレフタル酸ハライド、ピロメリット酸ハライド、ベンゾフェノンテトラカルボン酸ハライド、ビフェニルジカルボン酸ハライド、ナフタレンジカルボン酸ハライド、ピリジンジカルボン酸ハライド、ベンゼンジスルホン酸ハライド等を挙げることができ、これらを単独で、又はこれらの混合物を用いることができる。これらの芳香族酸ハライド化合物におけるハロゲン化物イオンとしては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等を挙げることができる。本実施形態においては、特にトリメシン酸クロリド単独、又はトリメシン酸クロリドとイソフタル酸クロリドとの混合物、若しくはトリメシン酸クロリドとテレフタル酸クロリドとの混合物が好ましく用いられる。
【００６７】
多官能性芳香族アミンとは、一分子中に２個以上のアミノ基を有する芳香族アミノ化合物である。具体的には、例えば、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、３，３’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルアミン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，３’−ジアミノジフェニルアミン、３，５−ジアミノ安息香酸、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、３，３’−ジアミノジフェニルスルホン、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、１，３，５−トリアミノベンゼン、１，５−ジアミノナフタレン等を挙げることができ、これらを単独で、又はこれらの混合物を用いることができる。本実施形態においては、特に、ｍ−フェニレンジアミン及びｐ−フェニレンジアミンから選ばれる１種以上が好適に用いられる。
【００６８】
多官能性酸ハライド及び多官能性芳香族アミンの界面重合は、定法に従って実施することができる。
【００６９】
パーフルオロスルホン酸重合体は、一般に、水素の一部又は全部がフッ素で置換された主鎖骨格に、スルホン酸を有する側鎖を持つ重合体をいう。パーフルオロスルホン酸重合体は、例えば、化学的に安定なカチオン交換樹脂又はイオン選択透過膜として、例えば、食塩電解、固体高分子型燃料電池、水電解又は各種センサーに用いられており、例えば、ナフィオン（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ社製）、アシプレックス（登録商標）（旭化成ケミカルズ社製）、フレミオン（登録商標）（旭硝子社製）などの商標のもと、膜又は溶液の形態で市販されているものが挙げられる。
【００７０】
パーフルオロスルホン酸重合体の化学構造としては、特に制限されないが、代表的には下式（１）；
【００７１】
【化１】
2020241865.tif 000003
【００７２】
｛式中、Ｙは−（ＣＦ2−ＣＦ（ＣＦ3）−Ｏ−）m−（ＣＦ2）n−ＳＯ3Ｈであり、ｘは０．０６〜０．５であり、ｍは０〜２の整数であり、そしてｎは１〜６の整数である｝の構造が挙げられる。なお、「（ＣＦ2−ＣＦ2）」単位及び「（ＣＦ2−ＣＦ（ＯＹ））」単位の配列は、便宜上連続して記載しているが、ブロックであってもよく、ランダムであってもよく、又はこれらの組合せであってもよい。
【００７３】
本実施形態においては、中空糸状の正浸透膜を用いることが好ましく、特に中空糸状の多孔性支持膜の内表面に重合体薄膜から成る分離活性層を有する複合型中空糸を用いることが好ましい。
【００７４】
中空糸状の正浸透膜を用いる場合、中空糸膜の外径は、例えば、３００μｍ以上５，０００μｍ以下、好ましくは３５０μｍ以上４，０００μｍ以下であり、中空糸膜の内径は、例えば、２００μｍ以上４，０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以上１，５００μｍ以下である。理由は定かではないが、この中空糸膜の内径が２００μｍ以上であれば、循環運転時の中空糸における圧力が比較的小さくなり、かつ原料成分の接触面積が小さくなる。そのため、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着を防止し易くなる。このような効果は、中空糸膜の内径が５００μｍ以上であると、更に得られ易い。他方、中空糸膜の内径が４０００μｍ以下、特に１５００μｍ以下であれば、原料成分の接触面積が適度に大きいので、溶媒ｂの分離効率が損なわれ難い。
【００７５】
本実施形態では、複数の中空糸膜が中空糸糸束を形成してよい。一態様において、原料液濃縮システムにおいては、複数の中空糸膜の糸束が好ましくは適当なハウジング内に収納されて膜モジュールを構成してよい。好ましい一態様においては、当該中空糸糸束を構成する中空糸膜が、微細孔性支持膜と、微細孔性支持膜の内表面に設けられた高分子重合体薄膜である分離活性層とを有する。
【００７６】
中空糸糸束の膜面積は、好ましくは０．０１ｍ2以上、より好ましくは１ｍ2以上である。中空糸糸束の膜面積は、膜モジュールの製造容易性の観点から、例えば、２０ｍ2以下、又は１０ｍ2以下であってもよい。
【００７７】
正浸透膜ｏの、溶媒ｂについての透過流束は、正浸透膜の初期（すなわち運転開始時）透過流束として、０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下であることが好ましい。理由は定かではないが、この初期透過流束が０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上であれば、溶媒ｂの分離効率が損なわれにくく、５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下であれば、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着を防止し易い。
【００７８】
本開示における溶媒ｂについての透過流束とは、正浸透膜ｏを通過する溶媒ｂの量を、正浸透膜ｏの単位面積当たり、及び単位時間当たりに割り付けた量を意味しており、下記数式（１）により定義される。
Ｆ＝Ｌ／（Ｍ×Ｈ）      （１）
ここで、Ｆは溶媒ｂについての透過流束（Ｌ／（ｍ2×ｈｒ））であり、Ｌは透過した溶媒ｂの量（Ｌ）であり、Ｍは正浸透膜ｏの表面積（ｍ2）であり、Ｈは時間（ｈｒ）である。
【００７９】
溶媒ｂが水である場合の透過流束は、一般に「透水量」と呼ばれる。
本開示における誘導溶液に含まれる溶質の透過流束とは、正浸透膜ｏを通過する誘導溶液中の溶質量を、正浸透膜ｏの単位面積当たり、及び単位時間当たりに割り付けた量を意味しており、下記数式（２）により定義される。
【００８０】
Ｆ’＝Ｌ’／（Ｍ×Ｈ）      （２）
ここで、Ｆ’は誘導溶液中の溶質についての透過流束［ｇ／（ｍ2×ｈｒ）］、Ｌ’は透過した溶質の量（ｇ）、Ｍは正浸透膜の表面積（ｍ2）、Ｈは時間（ｈｒ）である。
【００８１】
本開示における、誘導溶液中の溶質を原料液中へ移動させる透過流束と、原料液中から誘導溶液中に移動する溶媒の透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）は、下記数式（３）により定義される。
【００８２】
Ｒ＝Ｆ’／Ｆ                （３）
ここで、Ｒは誘導溶液中の溶質を原料液中へ移動させる透過流束と原料液から誘導溶液中に移動する溶媒の透過流束の割合［ｇ／Ｌ］である。
【００８３】
一態様においては、誘導溶液中の溶質を原料液中へ移動させる透過流束と、原料液から誘導溶液中に移動する溶媒ｂの透過流束との割合（誘導物質の透過流束／溶媒の透過流束）が、３ｇ／Ｌ以下である。上記割合が３ｇ／Ｌ以下であれば、原料液中へ移動する誘導溶液中の溶質量が比較的小さいため、原料液の純度を確保できる。また、上記割合が０．００１ｇ／Ｌ以上であれば、原料液の収率が高くなるため、好ましい。理由は定かではないが、原料液に含まれる溶質と正浸透膜との親和性が阻害されるため、正浸透膜表面への溶質の固着が防止されると推定される。
【００８４】
一態様においては、分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像において、中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である。好ましい態様においては、中空糸糸束の膜面積が前述で例示した範囲内にあり、かつ当該中空糸糸束の分離活性層の厚みの変動係数が上記範囲である。上記変動係数とは、各測定箇所の分離活性層の厚みの値の標準偏差を平均値で除した値であり、百分率（％）で示される。測定箇所はモジュールの半径方向の外周部、中間部及び中心部の３か所についてそれぞれモジュールの各両端と中央部を取った計９か所である。９か所それぞれにつき、ｎ数１以上（各箇所のｎ数は同一にする）で厚みを測定する。
【００８５】
各測定箇所における厚みは、長さ５〜１００μｍ程度の測定範囲における平均厚みとして表される。この測定範囲の長さは、好ましくは５〜５０μｍであり、より好ましくは５〜２０μｍであり、最も好ましくは１３μｍである。本実施形態の分離活性層は、後述するように、好ましくはその表面に微細な凹凸形状を有する。従って、該分離活性層の厚みを評価する際には、各測定箇所において上記測定範囲の平均厚みによって評価することが適切である。本実施形態の分離活性層は、複数の測定箇所において測定された平均値厚みを比較した時に、そのばらつきが小さいものである。平均厚みの評価における上記測定範囲の長さの方向は、中空糸の長さ方向であってもよいし、中空糸の円周方向であってもよいし、中空糸の長さ方向に対して斜めの方向であってもよい。平均値の算出に用いる複数の走査型電子顕微鏡画像における測定範囲の長さの方向は、それぞれ同一方向であってもよいし、互いに異なる方向であってもよい。
【００８６】
本実施形態における中空糸糸束の最外周部から中心部にわたる分離活性層の平均厚みの変動係数と、中空糸糸束の片末端からもう一方の片末端にわたる分離活性層の平均厚みの変動係数との各々が、好ましくは０〜６０％、より好ましくは０〜５０％、さらに好ましくは０〜４０％、最も好ましくは０〜３０％である。
【００８７】
本実施形態の分離活性層の表面が、このような微細凹形状となる機構につき、本発明者らは以下のように推察している。ただし本発明は、以下の理論に拘束されるものではない。
【００８８】
本実施形態の分離活性層は、好ましくは界面重合によって形成される。界面重合においては、中空糸表面に形成された第１モノマー溶液の液膜が、第２モノマー溶液と接触した際、両者が相溶せずに界面において重合が進行して重合層を形成すると考えられる。その結果、形成された分離活性層は、表面に微細凹凸の多い形状となるものと考えられる。分離活性層の形成が界面重合以外の手法によると、表面微細凹凸の多い形状の分離活性層は形成されない。
【００８９】
一態様に係る原料液濃縮システムは、正浸透膜としての中空糸膜の内部から外部へ、好ましくは、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力がかかるように構成されている。このような構成によれば、原料液を高効率で濃縮できる。
上記圧力は、例えば、背圧弁をポンプの吐出配管上に設置することによって、設定した圧力で所定の流量を注入することによって実現できる。上記背圧弁としては、例えばＴＥＳＣＯＭ製（４４−２３６２−２４−５９５）を使用することができる。上記圧力は、圧力測定器、たとえば、ＫＥＹＥＮＣＥ製（ＧＰ−Ｍ０１０）によって測定することができる。
【００９０】
＜流路＞
一態様に係る原料液濃縮システム１００は、原料液流路、誘導溶液流路、濃縮液流路及び希釈誘導溶液流路を有する。正浸透膜ユニット１１の原料液側空間Ｒには濃縮対象物である原料液ａが原料液流路から導入され、誘導溶液側空間Ｄには誘導溶液ｄが誘導溶液流路から導入される。これらの流れの方向は、互いに向流でも並流でもよい。正浸透膜ユニットからは、濃縮液流路を介して濃縮原料液が取り出されてよく、希釈誘導溶液流路を介して希釈誘導溶液が取り出されてよい。希釈誘導溶液は、下記の誘導溶液再生ユニットで再生されてよい。
【００９１】
正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒに導入される原料液ａの線速は、０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下とすることが好ましい。理由は定かではないが、０．０３ｃｍ／ｓ以上であれば、原料液が膜に接触する時間が長くなりすぎず、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着が起こりにくい。１５ｃｍ／ｓ以下であれば、膜に押し付ける圧力が大きくなりすぎず、原料液に含まれる溶質の膜表面への固着が起こりにくい。
【００９２】
正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒに導入される原料液ａの温度は、好ましくは３℃以上６０℃以下であり、より好ましくは５℃以上５０℃以下である。理由は定かではないが、原料液ａの温度が３℃以上では透過流束が遅くなりにくく、６０℃以下では原料液ａ中の成分が変性しにくい。
【００９３】
正浸透膜ユニットの誘導溶液側空間Ｄに導入される誘導溶液ｄの温度は、好ましくは５℃以上６０℃以下であり、より好ましくは１０℃以上５０℃以下である。理由は定かではないが、誘導溶液ｄの温度が５℃以上又は６０℃以下のときは、正浸透膜ｏを介して誘導溶液ｄから原料液ａへ誘導物質が移動する量が多くなりにくく好ましい。
【００９４】
＜温度調整機構＞
原料液濃縮システムは、原料液温度調整機構、及び／又は誘導溶液温度調整機構を備えてよい。これらの温度調整機構によれば、原料液及び／又は誘導溶液の温度を例えば上記範囲に容易に制御できる。温度調整機構としては、熱交換器、又は産業プロセス等の排熱を用いることができる。熱源として排熱を利用すると、溶媒ｂの分離のために新たに消費されるエネルギー量を削減できるため、好ましい。
【００９５】
＜誘導溶液再生ユニット＞
本実施形態の原料液濃縮システムは、誘導溶液再生ユニットを更に備えてよい。誘導溶液再生ユニットは、例えば以下であってよい。
（１）希釈誘導溶液ｅから溶媒ｂを除去して、希釈誘導溶液ｅの濃縮物である再生誘導溶液ｆを得て、得られた再生誘導溶液ｆを誘導溶液ｄとして供給するユニット（例えば図３に示す第一の誘導溶液再生ユニット３１）、及び／又は
（２）誘導溶液ｄから溶媒ｂを除去して、誘導溶液ｄの濃縮物である濃縮誘導溶液ｇを得て、得られた濃縮誘導溶液ｇと希釈誘導溶液ｅとを混合して混合物（再生誘導溶液ｆ）を得て、得られた再生誘導溶液ｆを誘導溶液ｄとして供給するユニット（例えば図４に示す第二の誘導溶液再生ユニット４１）。
【００９６】
第一及び第二の誘導溶液再生ユニットは、それぞれ、例えば蒸発器であってよい。蒸発器は、例えば、蒸留器、正浸透膜、膜蒸留ユニット等を有してよい。
【００９７】
蒸留器は、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを所定の温度に調整した後、蒸留塔に送入し、塔頂部から溶媒ｂを得るとともに、塔底部からは、溶媒ｂが除去されて濃縮された希釈誘導溶液である再生誘導溶液ｆ、又は溶媒ｂが除去されて濃縮された誘導溶液である濃縮誘導溶液ｇを得るように構成されてよい。
【００９８】
正浸透膜は、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを正浸透膜と接触するように流通させて、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄに含有される溶媒ｂが正浸透膜を通過して除去されるように構成されてよく、このような分離により、溶媒ｂと、再生誘導溶液ｆ又は濃縮誘導溶液ｇとを生成できる。
【００９９】
膜蒸留ユニットは、半透膜によって液相部と気相部とに分割された分離室を有する膜ユニットであってよい。このような膜ユニットの液相部に希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを導入し、気相部を減圧とすることにより、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄに含有される溶媒ｂが、液相部から半透膜を通過して減圧の気相部に移動する。これによって希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄから溶媒ｂを除去して、再生誘導溶液ｆ又は濃縮誘導溶液ｇを得ることができる。
【０１００】
希釈誘導溶液の再生ユニットとしては、設備サイズが小さい点で、正浸透膜、又は半透膜を用いる膜蒸留ユニットが好ましく、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄから溶媒ｂへの誘導物質の移動を抑制できる点で、半透膜を用いる膜蒸留ユニットがより好ましい。
以下、膜蒸留ユニットに使用される要素について説明する。
【０１０１】
（膜蒸留ユニットの半透膜）
膜蒸留ユニットに用いる半透膜の形状としては、例えば、中空糸膜状、平膜状、スパイラル膜状等が挙げられる。
【０１０２】
平膜状の半透膜は、例えば、単一の層から構成されるものであってもよいし、支持層と、該支持層上の分離活性層とを有するものであってもよい。中空糸状の半透膜は、例えば、単一の層から構成される中空糸であってもよいし、中空糸状の支持層と、該支持層の外表面若しくは内表面、又はこれらの双方の面上の分離活性層とを有するものであってもよい。
【０１０３】
半透膜における支持層及び分離活性層の素材は、それぞれ、正浸透膜ｏについて上記に例示した素材から選択される任意のものであってよい。
【０１０４】
半透膜の、溶媒ｂについての透過流束は、１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上２００Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下であることが好ましい。この透過流束が１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上であれば、溶媒ｂの効率的な分離が損なわれにくく、２００Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下であれば、誘導溶液ｄから半透膜を通過して溶媒ｂへ移動する誘導物質の量が多くなりにくい。
【０１０５】
この透過流束は、正浸透膜ｏの、溶媒ｂについての透過流束と同様に定義される。
【０１０６】
（膜蒸留ユニットに導入される希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄの温度）
希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄは、膜蒸留ユニットの液相部に導入される前に、２０℃以上９０℃以下の範囲に温度調整されていることが好ましい。この温度が２０℃以上であれば、膜蒸留による溶媒ｂの分離の効率が損なわれにくく、９０℃以下であれば、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液流ｄに含まれる誘導物質が、半透膜を通過して溶媒ｂへ移動する量が増大しにくい。
【０１０７】
希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを加熱するための熱源として、例えば熱交換器、又は産業プロセス等の排熱を用いることができる。熱源として排熱を利用すると、溶媒ｂの分離のために新たに消費されるエネルギー量を削減できるため、好ましい。
【０１０８】
（膜蒸留ユニットにおける気相部）
膜蒸留ユニットの気相部は、所定の圧力まで減圧されていることが好ましい。気相部の圧力は、装置のスケール、誘導溶液ｄの濃度、所望の溶媒ｂの生成速度等に応じて適宜に設定されてよいが、例えば、０．１ｋＰａ以上８０ｋＰａ以下とすることが好ましく、１ｋＰａ以上５０ｋＰａ以下とすることがより好ましい。
【０１０９】
膜蒸留ユニットの気相部を減圧するための減圧装置としては、例えば、ダイアフラム真空ポンプ、ドライポンプ、油回転真空ポンプ、エジェクタ、アスピレーター等が挙げられる。
【０１１０】
（誘導溶液再生ユニットで得られる生成物）
第一の誘導溶液再生ユニット３１によれば、希釈誘導溶液ｅから溶媒ｂが分離されて、濃縮された希釈誘導溶液である再生誘導溶液ｆとなり、膜蒸留ユニットから排出される。得られた再生誘導溶液ｆは、必要に応じて希釈誘導溶液ｅと混合されて所定の濃度に調整されたうえで、誘導溶液ｄとして再利用することができる。再生誘導溶液ｆの再利用の際、冷却装置を用いて再生誘導溶液ｆの温度を調整してもよい。
【０１１１】
第二の誘導溶液再生ユニット４１によれば、誘導溶液ｄから溶媒ｂが分離されて、濃縮された誘導溶液である濃縮誘導溶液ｇとなり、膜蒸留ユニットから排出される。得られた濃縮誘導溶液ｇは、希釈誘導溶液ｅと混合されて所定の濃度に調整されて再生誘導溶液ｆとなる。再生誘導溶液ｆをそのまま誘導溶液ｄとして、又は再生誘導溶液ｆを誘導溶液に混合した混合物を誘導溶液ｄとして再利用することができる。濃縮誘導溶液ｇの再利用の際、冷却装置を用いて濃縮誘導溶液ｇの温度を調整してもよい。
冷却装置としては、例えば、チラー、熱交換器等を用いることができる。
【０１１２】
これらの誘導溶液再生ユニットによって誘導溶液ｄから分離された溶媒ｂは、必要に応じて再利用してよい。
【０１１３】
＜溶質の回収率＞
上記のような本実施形態の原料液濃縮システムによると、原料液に含有される成分（具体的には溶質）の組成が維持されたまま高濃度の濃縮物を高効率で得ることができる。濃縮による成分組成の維持の程度が高いほど、濃縮後に得られる原料液の回収率は高くなる。
【０１１４】
得られた濃縮物中の成分組成の分析は、原料液及びその濃縮物に含まれる成分の種類に応じて適宜に選択されてよい。例えば、重量法、ＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合高周波プラズマ質量分析）、核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）法、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ／ＭＳ）法、比色法、蛍光法、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の各種の公知の分析方法を用いることができる。
【０１１５】
正浸透膜ユニットによる溶質の回収率（すなわち、原料液中の溶質の質量に対する、当該原料液から得た濃縮物中の溶質の質量）としては、７０％以上９９．９％以下が好ましい。より好ましくは、９０％以上９９．９％以下であり、さらに好ましくは、９５％以上９９．９％以下である。原料が高価であるため、回収率が７０％以上であると、コストの上昇を抑制できる。また、９９．９％を超える回収率を得るのは実用上難しい。
【０１１６】
≪原料液濃縮方法≫
本発明の一態様は、
溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導物質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、該原料液中の溶媒を誘導溶液中に移動させ、かつ、誘導溶液中の誘導物質を原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る第一の工程を有する、医薬製造プロセス用の原料液濃縮方法を提供する。
【０１１７】
一態様において、当該方法は、前述した原料液濃縮システムを用いて実施してよい。したがって、当該方法で用いる正浸透膜（中空糸膜等）、膜モジュール、原料液、誘導溶液等の構成要素については、≪原料液濃縮システム≫の項で例示したのと同様であってよい。
以下、原料液濃縮方法の各工程の好適例について説明する。
【０１１８】
第一の工程では、≪原料液濃縮システム≫の項で例示したように、
−正浸透膜としての中空糸の内部から外部へ、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力がかかるように原料液及び誘導溶液を供給すること、
−原料液の温度を５℃以上５０℃以下の範囲に調整すること、
−濃縮原料液を循環させる循環線速を０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下とすること、及び
−正浸透膜の初期透過流束を０．１Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以上５０Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）以下とすること、
のうち１つ又は２つ以上を行ってよい。
【０１１９】
原料液濃縮方法は、希釈誘導溶液から溶媒を除去して再生誘導溶液を得るとともに、得られた再生誘導溶液を再び誘導溶液として使用する、第一の誘導溶液再生工程を更に有してよい。第一の誘導溶液再生工程は、≪原料液濃縮システム≫の項で例示した第一の誘導溶液再生ユニットを用いて実施してよい。
【０１２０】
一態様においては、第一の誘導溶液再生工程における希釈誘導溶液からの溶媒の除去が蒸発手段によって行われる。蒸発手段は、≪原料液濃縮システム≫の項で例示したような蒸発器であってよい。
【０１２１】
原料液濃縮方法は、誘導溶液から溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得るとともに、得られた濃縮誘導溶液と希釈誘導溶液との混合物を誘導溶液として使用する、第二の誘導溶液再生工程を更に有してよい。第二の誘導溶液再生工程は、≪原料液濃縮システム≫の項で例示した第二の誘導溶液再生ユニットを用いて実施してよい。
【０１２２】
一態様においては、第二の誘導溶液再生工程における誘導溶液からの溶媒の除去が蒸発手段によって行われる。蒸発手段は、≪原料液濃縮システム≫の項で例示したような蒸発器であってよい。
【実施例】
【０１２３】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。各物性は、以下の方法により測定した。【０１２４】
（１）誘導物質の透過流束（ｇ／ｍ2／ｈｒ）
誘導溶液中の誘導物質を原料液中へ移動させる、誘導物質の透過流束は、以下の方法により測定した。運転終了後、濃縮原料液に含まれる、誘導溶液に含まれていた溶質の量を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＩＣＰ−ＭＳ、形式「ｉＣＡＰ  Ｑ」を用いて測定した。前述の数式（３）より、運転により移動した溶質の透過流束を計算した。【０１２５】
（２）循環線速度（ｃｍ／ｓ）
循環機構における、濃縮原料液の線速度は、下記の数式で計算した。
Ｘ＝Ｙ／Ｚ
ここで、Ｘは濃縮原料液の線速度［ｃｍ／ｓ］、Ｙは濃縮原料液の流速［ｃｍ3／ｓ］、Ｚは総中空糸内断面積［ｃｍ2］である。濃縮原料液の流速は、株式会社キーエンス社製の形式「ＦＤ−Ｘ」を用いて測定した。【０１２６】
［実施例１］
以下の実施例は、図５に示した構成の原料液濃縮システム５００を使用して実施した。
≪原料液濃縮システムの作製≫
＜正浸透膜ｏを有する正浸透膜ユニット１１の作製＞
（１）中空糸状支持膜モジュールの作製
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ：ＢＡＳＦ社製、商品名「Ｕｌｔｒａｓｏｎ」）をＮ−メチル−２−ピロリドン（和光純薬（株）製）に溶解して２０質量％の中空糸紡糸原液を調製した。二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記の原液を充填し、水を満たした凝固槽中に押し出し、相分離により中空糸を形成した。得られた中空糸は巻き取り機に巻き取った。得られた中空糸の外径は１．０ｍｍ、内径は０．７ｍｍ、内表面の微細孔の径は０．０５μｍであった。この中空糸を支持膜として用いた。【０１２７】
上記中空糸支持膜１３０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０２３ｍ2の膜モジュールを作製した。【０１２８】
（２）正浸透膜ユニットの作製
０．５Ｌ容器に、ｍ−フェニレンジアミン１０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇを入れ、さらに純水４８９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を０．５ｋｇ調製した。【０１２９】
別の０．５Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．８ｇを入れ、ｎ−ヘキサン３９９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液０．４ｋｇを調製した。【０１３０】
膜モジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、３０分静置した後に液を抜いて、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した。【０１３１】
次に、コア側圧力調整装置によりコア側圧力を常圧に設定し、シェル側圧力調整装置によりシェル側圧力を絶対圧として１０ｋＰａの減圧に設定した。この状態で３０分静置した後、この圧力を維持したまま、第２溶液送液ポンプにより第２溶液をコア側に１．５Ｌ／分の流量で３分送液し、界面重合を行った。重合温度は２５℃とした。【０１３２】
次いで、膜モジュールを装置から外して、コア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを飛ばした。【０１３３】
次いで、中空糸の内側に８５℃の熱水を３０分間流し、その後、モジュールをオートクレーブ（トミー精工製  ＥＳ−３１５）中に入れ、１２１℃の高温水蒸気を２０分間供した。さらに２０℃の水で３０分以上水洗することにより、中空糸支持膜の内面にポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状の正浸透膜ｏのモジュールである正浸透膜ユニット１１を作製した。【０１３４】
＜希釈誘導溶液の濃縮＞
（膜蒸留ユニットの作製）
平均一次粒径０．０１６μｍ、比表面積１１０ｍ2／ｇの疎水性シリカ（日本アエロジル社製、品名「ＡＥＲＯＳＩＬ−Ｒ９７２」）２３質量部、フタル酸ジオクチル（ＤＯＰ）３１質量部、及びフタル酸ジブチル（ＤＢＰ）６質量部をヘンシェルミキサーで混合した後、さらに重量平均分子量が３１０，０００のポリフッ化ビニリデン（ＳＯＬＶＡＹ社製、品名「Ｓｏｌｅｆ６０１０」）４０質量部を添加し、再度ヘンシェルミキサーで混合して混合物を得た。この混合物を２軸混練押し出し機によりペレット化した。【０１３５】
得られたペレットを、２軸混練押出機により２４０℃にて溶融混練し、中空糸状に押出して中空繊維を得た。このとき、押出機先端のヘッド内の押出口に、中空糸成形用紡口を装着し、溶融物押出用円環穴から混練溶融物を押し出し、同時に、溶融物押出用円環穴の内側にある中空部形成流体吐出用の円形穴から窒素ガスを吐出させることにより、中空糸状に押出しを行った。【０１３６】
中空糸状物は、空走距離２０ｃｍにて水浴（４０℃）中に導入し、２０ｍ／分の速度で巻き取った。【０１３７】
得られた中空糸状物を、連続的に一対の第一の無限軌道式ベルト引取機で２０ｍ／分の速度で引き取り、空間温度４０℃に制御した第一の加熱槽（０．８ｍ長）を経由させた後に、第二の無限軌道式ベルト引き取り機で４０ｍ／分の速度で引き取り、長さ方向に２．０倍に延伸した。次いで、空間温度８０℃に制御した第二の加熱槽（０．８ｍ長）を経由させた後に、２０℃の冷却水槽の水面にて周期的に折り曲げつつ冷却し、その後、第三の無限軌道式ベルト引取機で３０ｍ／分の速度で引き取り、延伸糸を長さ方向に１．５倍まで収縮（緩和）させた後、周長約３ｍの綛（カセ）で巻き取った。冷却水槽の水面における周期的な折り曲げは、一対の周長が約０．２０ｍであり、かつ４山の凹凸ロールを用い、１７０ｒｐｍの回転速度で中空糸状物を連続的に挟むことにより行った。【０１３８】
上記処理後の中空糸状物を塩化メチレン中に浸漬して、ＤＯＰ及びＤＢＰを抽出除去した後、乾燥させた。次いで、中空糸状物を、５０質量％エチルアルコール水溶液中に浸漬した後、５質量％水酸化ナトリウム水溶液中に４０℃にて１時間浸漬して、シリカを抽出除去した。その後、水洗し、乾燥して中空糸膜を得た。得られた中空糸の外径は１．２５ｍｍ、内径は０．７０ｍｍ、内表面の微細孔の径は０．１μｍ、であった。この中空糸を多孔質膜として用いた。【０１３９】
上記中空糸から成る多孔質膜７０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０１２ｍ2の中空糸状多孔質膜のモジュールである膜蒸留ユニットを作製した。【０１４０】
処理液として純水を用い、誘導溶液として３．５質量％食塩水を用いて測定したこの膜蒸留ユニットの水についての透過流束（透水量）は、２０．０２Ｌ／（ｍ2×ｈｒ）であった。【０１４１】
実施例１では、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液の濃縮を行った。循環機構２１は、必要に応じて使用した。【０１４２】
（１）第一の工程
原料液ａとしてのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液は、以下のように調製した。
市販のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（白色粉末状態、ナカライテスク（株）製）１０ｇを２５℃のイオン交換水／アセトニトリル＝８５／１５（体積比）の溶液に溶解させて、１０ｇ／ＬのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液を１Ｌ得た。
実施例１では、図５に示した構成の原料液濃縮システム５００を使用して上記のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液の濃縮を行った。【０１４３】
図５に示した原料液濃縮システム５００における正浸透膜ユニット１１に、原料液ａ（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液）を線速３．３ｃｍ／ｓで、誘導溶液ｄを線速１．９ｃｍ／ｓで、それぞれ流した。このとき、原料液ａの温度が２５℃に保たれ、クロスフロー方式でろ過が行われるように設定した。【０１４４】
誘導溶液ｄとしては、誘導物質として塩化マグネシウム２０質量％を含有する水溶液を使用した。必要に応じて循環機構２１を用いて循環させながら、１Ｌの原料液ａを１００ｃｍ3に濃縮した。正浸透膜ユニットを１回通過させただけで所定の濃度まで濃縮できた場合は、循環機構を使用しなかった。【０１４５】
（２）誘導溶液再生工程
誘導溶液の誘導物質濃度を一定に保つための、上記で作製した膜蒸留ユニットを用いて、誘導溶液再生工程を行った。前述の膜蒸留ユニットに、誘導溶液ｄを流速６００ｍｌ／分にて流し、膜蒸留ユニットの気相部の圧力が絶対圧で１０ｋＰａになるように真空ポンプで調節して、膜蒸留を行い、濃縮誘導溶液ｇを得た。【０１４６】
第一の工程で得られた希釈誘導溶液ｅと、膜蒸留で得られた濃縮誘導溶液ｇとを、バッファタンク中で混合して誘導溶液ｄを調製（再生）し、第一の工程で循環使用した。【０１４７】
（原料液ａから誘導溶液へ移動した溶媒の初期透過流束の測定）
運転開始１分後、運転中に移動した、原料液ａから誘導溶液へ透過した溶媒ｂの量（Ｌ）を、エー・アンド・デイ社製電子天秤(ＧＸ−１２Ｋ)にて測定した。前述の数式（１）より、運転により移動した溶媒の初期透過流束を計算した。計算結果を表１に示す。【０１４８】
（原料液ａから誘導溶液へ移動した溶媒の透過流束の測定）
運転終了直後、運転中に移動した、原料液ａから誘導溶液へ透過した溶媒ｂの量（Ｌ）を、エー・アンド・デイ社製電子天秤(ＧＸ−１２Ｋ)にて測定した。前述の数式（１）より、運転により移動した溶媒の透過流束を計算した。【０１４９】
（原料液ａへ移動した、誘導溶液に含まれる溶質の透過流束の測定）
運転終了後、濃縮原料液に含まれる、誘導溶液に含まれていた溶質の量を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＩＣＰ−ＭＳ、形式「ｉＣＡＰ  Ｑ」を用いて測定した。前述の数式（２）より、運転により移動した溶質の透過流束を計算した。【０１５０】
上記の計算結果を用いて、前述の数式（３）より、誘導溶液から原料液へ透過した溶質の透過流束と原料液から誘導溶液中に透過した溶媒の透過流束の割合を計算した。計算結果を表１に示す。【０１５１】
（原料液の溶質の回収率）
濃縮前の水溶液、及び得られた濃縮物を液量が１Ｌとなるように溶媒で溶解させて希釈して得られた希釈液について、各試料を重溶媒に溶かし1Ｈ−ＮＭＲによる分析を行った。データ処理については位相補正及びベースライン補正を実施し、化学シフトは３−（トリメチルシリル）−１−プロパン−１，１，２，２，３，３−ｄ６−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ−ｄ６）のメチル基のシグナルを０ｐｐｍになるように補正をした。1Ｈ−ＮＭＲの測定条件は以下のとおりである。【０１５２】
測定装置：日本電子（株）社製、「ＥＣＳ−４００」（４００ＭＨｚ）
試料量：１０μＬ
重溶媒：ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ  ＯＸＩＤＥ（東京化学工業（株）社製）７００μＬ
内部標準物質：ＤＳＳ−ｄ６（富士フィルム和光純薬（株）社製）、０．００７ｍｏｌ／Ｌ
得られた1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、０ｐｐｍのＤＳＳ−ｄ６のメチル基のピーク面積を１００とした時の、０．２〜４ｐｐｍの間及び６〜１０ｐｐｍの間のピーク面積値を求め、濃縮後のピーク面積値／濃縮前のピーク面積値×１００から、濃縮後の原料液ａの回収率を算出し、以下の基準で評価した。なお、有機溶媒が含まれている場合は、該当するＮＭＲのピークを除き面積値の計算を行った。結果を表１に示す。
Ａ：回収率が９５％以上であった場合。
Ｂ：回収率が９０％以上９５％未満であった場合。
Ｃ：回収率が７０％以上９０％未満であった場合。
Ｄ：回収率が７０％未満であった場合。【０１５３】
（原料液の純度）
濃縮前の水溶液濃度、及び濃縮における減容率より、回収率を１００％とした時の、濃縮後のみかけ原料水溶液濃度、及び原料液に含まれるみかけ原料量を算出した。次に、みかけ原料量×回収率から、濃縮後の原料液に含まれる真の原料量を算出した。
また、濃縮原料液に含まれる、誘導溶液に含まれていた溶質の量を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＩＣＰ−ＭＳ、形式「ｉＣＡＰ  Ｑ」を用いて測定した。【０１５４】
(濃縮後の真の原料量−濃縮原料液に含まれる、誘導溶液に含まれていた溶質の量）／濃縮後の真の原料量×１００から、濃縮後の原料液の純度を算出し、以下の基準で評価した。結果を表１に示す。
Ａ：純度が９０％以上であった場合。
Ｂ：純度が７０％以上９０％未満であった場合。
Ｃ：純度が５０％以上７０％未満であった場合。【０１５５】
（３）分離活性層の走査型電子顕微鏡観察、平均厚み、及び変動係数の測定
各実施例及び比較例で得られた中空糸膜モジュールを分解し、中空糸糸束の半径方向の中心、半径の５０％の位置、及び最外周部の３箇所から、中空糸をそれぞれ１本ずつサンプリングした。各中空糸を長さ方向に３等分し、９つのサンプルを得た。これらの中空糸サンプルのそれぞれを凍結割断して、中空糸断面サンプルを作製した。【０１５６】
ここで、凍結割断によるサンプル作製は以下のようにして行った。
中空糸を、エタノール(和光純薬（株）製)に浸漬し、エタノールと一緒にゼラチンカプセルＮｏ．００（和光純薬（株）製）に封入した後、液化窒素に５分間浸漬して凍結した。凍結したカプセルごと、中空糸を鑿及び金槌を用いて割断した。そして、得られた割断物を凍結乾燥することにより、走査型電子顕微鏡観察用の中空糸断面サンプルを得た。【０１５７】
上記断面サンプルのそれぞれについて、走査型電子顕微鏡観察を行った。走査型電子顕微鏡観察は、日立製作所製、形式Ｓ−４８００を使用し、加速電圧１．０ｋＶ、ＷＤ５ｍｍ基準±０．７ｍｍ、及びエミッション電流設定１０±１μＡの条件で行った。顕微鏡像をプリンターで用紙に印刷して分離活性層部分を切り取り、その質量を精密天秤で測定した。この質量を、予め作成したおいた検量線により、分離活性層の厚み（μｍ）に換算した。そして、９つのサンプルの平均値を分離活性層の平均厚みとし、変動係数を算出した。結果を表１に示す。【０１５８】
［実施例２］
誘導溶液ｄとしては、誘導物質として塩化マグネシウム１０質量％を含有する水溶液を使用した。これ以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１５９】
［実施例３］
中空糸の内側から外側へ、１００ｋＰａの圧力をかけた以外は、実施例２と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１６０】
［実施例４］
溶媒ｂを水とした以外は、実施例２と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１６１】
［実施例５］
溶媒ｂを水とした以外は、実施例３と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１６２】
［実施例６］
中空糸の内側から外側へ、１０ｋＰａの圧力をかけた以外は、実施例２と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１６３】
［実施例７］
中空糸の内側から外側へ、２００ｋＰａの圧力をかけた以外は、実施例２と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１６４】
［実施例８］
界面重合を以下のように行った以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。
０．５Ｌ容器に、ｍ−フェニレンジアミン１０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇを入れ、さらに純水４８９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を０．５ｋｇ調製した。【０１６５】
別の０．５Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．８ｇを入れ、ｎ−ヘキサン３９９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液０．４ｋｇを調製した。【０１６６】
微細孔性中空糸膜モジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、３０分静置した後に液を抜いて、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した。【０１６７】
次に、コア側圧力調整装置によりコア側圧力を常圧に設定し、シェル側圧力調整装置によりシェル側圧力を絶対圧として１０ｋＰａの減圧に設定した。この状態で３０分静置した後、この圧力を維持したまま、第２溶液送液ポンプにより第２溶液をコア側に１．５Ｌ／分の流量で３分送液し、界面重合を行った。重合温度は２５℃とした。【０１６８】
次いで、中空糸膜モジュールを装置から外して、コア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを飛ばした。さらに、シェル側及びコア側の双方を純水により洗浄することにより、中空糸支持膜モジュールを作製した。【０１６９】
次いで、中空糸支持膜モジュールのコア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを蒸散除去した。次いで、中空糸の内側に８５℃の熱水を３０分間流し、その後、中空糸支持膜モジュールをオートクレーブ（トミー精工製  ＥＳ−３１５）中に入れ、１２１℃の高温水蒸気を２０分間供した。さらに２０℃の水で３０分以上水洗した。さらに、中空糸支持膜モジュールのシェル側（中空糸外側）より５０ＫＰa加圧した。その後、シェル側及びコア側の双方を純水により洗浄し、中空糸支持膜の内面にポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状の正浸透膜ｏのモジュールである正浸透膜ユニット１１を作製した。結果を表１に示す。【０１７０】
［実施例９］
界面重合を以下のように行った以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。【０１７１】
０．５Ｌ容器に、ｍ−フェニレンジアミン１０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇを入れ、さらに純水４８９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を０．５ｋｇ調製した。【０１７２】
別の０．５Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．８ｇを入れ、ｎ−ヘキサン３９９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液０．４ｋｇを調製した。【０１７３】
微細孔性中空糸膜モジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、３０分静置した後に液を抜いて、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した。【０１７４】
次に、コア側圧力調整装置によりコア側圧力を常圧に設定し、シェル側圧力調整装置によりシェル側圧力を絶対圧として１０ｋＰａの減圧に設定した。この状態で３０分静置した後、この圧力を維持したまま、第２溶液送液ポンプにより第２溶液をコア側に１．５Ｌ／分の流量で３分送液し、界面重合を行った。重合温度は２５℃とした。【０１７５】
次いで、中空糸膜モジュールを装置から外して、コア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを飛ばした。さらに、シェル側及びコア側の双方を純水により洗浄することにより、中空糸支持膜モジュールを作製した。【０１７６】
次いで、中空糸支持膜モジュールのコア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを蒸散除去した。次いで、中空糸の内側に８５℃の熱水を３０分間流し、その後、中空糸支持膜モジュールをオートクレーブ（トミー精工製  ＥＳ−３１５）中に入れ、１２１℃の高温水蒸気を２０分間供した。さらに２０℃の水で３０分以上水洗した。さらに、中空糸支持膜のシェル側（中空糸外側）より７０ＫＰａ加圧した。その後、シェル側及びコア側の双方を純水により洗浄し、中空糸支持膜の内面にポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状の正浸透膜ｏのモジュールである正浸透膜ユニット１１を作製した。結果を表１に示す。【０１７７】
［実施例１０］
界面重合を以下のように行った以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。【０１７８】
０．５Ｌ容器に、ｍ−フェニレンジアミン１０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇを入れ、さらに純水４８９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を０．５ｋｇ調製した。【０１７９】
別の０．５Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．８ｇを入れ、ｎ−ヘキサン３９９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液０．４ｋｇを調製した。【０１８０】
微細孔性中空糸膜モジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、３０分静置した後に液を抜いて、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した。【０１８１】
次に、コア側圧力調整装置によりコア側圧力を常圧に設定し、シェル側圧力調整装置によりシェル側圧力を絶対圧として１０ｋＰａの減圧に設定した。この状態で３０分静置した後、この圧力を維持したまま、第２溶液送液ポンプにより第２溶液をコア側に１．５Ｌ／分の流量で３分送液し、界面重合を行った。重合温度は２５℃とした。【０１８２】
次いで、中空糸膜モジュールを装置から外して、コア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを飛ばした。さらに、シェル側及びコア側の双方を純水により洗浄することにより、中空糸支持膜モジュールを作製した。【０１８３】
次いで、中空糸支持膜モジュールのコア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを蒸散除去した。次いで、中空糸の内側に８５℃の熱水を３０分間流し、その後、中空糸支持膜モジュールをオートクレーブ（トミー精工製  ＥＳ−３１５）中に入れ、１２１℃の高温水蒸気を２０分間供した。さらに２０℃の水で３０分以上水洗した。さらに、中空糸支持膜モジュールのシェル側（中空糸外側）より１００ＫＰａ加圧した。その後、シェル側及びコア側の双方を純水により洗浄し、中空糸支持膜の内面にポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状の正浸透膜ｏのモジュールである正浸透膜ユニット１１を作製した。結果を表１に示す。【０１８４】
［実施例１１〜１６］
原料液ａ（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液）の線速及び原料液ａの温度を表１に記載の条件に変更した以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１８５】
［実施例１７］
微細孔性中空糸膜をポリスルホン中空糸とした以外は、実施例２と同一条件で評価を実施した。ポリスルホン中空糸膜モジュールは以下のように作製した。【０１８６】
ポリスルホン（アモコ社製  Ｐ−３５００）を、１９質量％となるようにＮ−メチル−２−ピロリドン（和光純薬（株）製）に溶解して、中空糸紡糸原液を調製した。二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記原液を充填し、水を満たした凝固槽に押し出し、相分離により中空糸を形成した。得られた中空糸は巻き取り機に巻き取った。得られた中空糸の外径は１．０ｍｍ、内径は０．７０ｍｍであった。この中空糸を正浸透膜として用いた。上記正浸透膜１３０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０２３ｍ2の正浸透膜ユニット１１を作製した。結果を表１に示す。【０１８７】
［実施例１８］
中空糸膜をポリケトン中空糸とした以外は、実施例２と同一条件で、評価を実施した。ポリケトン中空糸膜モジュールは以下のように作製した。【０１８８】
エチレンと一酸化炭素とが完全交互共重合した極限粘度３．４ｄｌ／ｇのポリケトンを、ポリマー濃度１０．７質量％で６５質量％レゾルシン水溶液に添加し、８０℃で２時間攪拌溶解し、脱泡を行うことで均一透明な原液を得た。【０１８９】
二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記の原液を５０℃で充填し、水を満たした凝固槽中に押し出し、相分離により中空糸を形成した。得られた中空糸は、巻き取り機に巻き取った。得られた中空糸の外径は１．０ｍｍ、内径は０．７ｍｍ、内表面の微細孔の径は０．１５μｍであった。【０１９０】
この中空糸を正浸透膜として用いた。上記正浸透膜１３０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０２３ｍ2の正浸透膜ユニット１１を作製した。結果を表１に示す。【０１９１】
［実施例１９］
溶媒ｂを体積比で水／メタノール＝９０／１０とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１９２】
［実施例２０］
溶媒ｂを体積比で水／２−プロパノール＝９０／１０とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１９３】
［実施例２１］
原料液を分子量３３００のオリゴヌクレオチド（Ｂａｓｅ数１０）の水溶液とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１９４】
＜原料液＞
原料液としては、分子量３３００のオリゴヌクレオチド（Ｂａｓｅ数１０）の水溶液を用いた。溶媒ｂとしては水を使用した。【０１９５】
原料液ａとしての分子量３３００のオリゴヌクレオチド（Ｂａｓｅ数１０）水溶液は、以下のように調製した。容量３．０ＬのＳＵＳ３０４製密閉容器に、分子量３３００のオリゴヌクレオチド（Ｂａｓｅ数１０）１０ｇを入れ、蒸留水を加え１Ｌの水溶液を得た。得られた水溶液を３０分撹拌し原料液を得た。結果を表１に示す。【０１９６】
［実施例２２］
原料液をアスパラギンの水溶液とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。
＜原料液＞
原料液としては、アスパラギンの水溶液を用いた。溶媒ｂとしては水を使用した。
原料液ａとしてのアスパラギン水溶液は、以下のように調製した。容量３．０ＬのＳＵＳ３０４製密閉容器に、アスパラギン１０ｇを入れ、蒸留水を加え１Ｌの水溶液を得た。得られた水溶液を３０分撹拌し原料液を得た。結果を表１に示す。【０１９７】
［実施例２３］
原料液をストレプトマイシンの水溶液とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。
＜原料液＞
原料液ａとしては、ストレプトマイシンの水溶液を用いた。溶媒ｂとしては水を使用した。
原料液ａとしてのストレプトマイシン水溶液は、以下のように調製した。容量３．０ＬのＳＵＳ３０４製密閉容器に、ストレプトマイシン１０ｇを入れ、蒸留水を加え１Ｌの水溶液を得た。得られた水溶液を３０分撹拌し原料液を得た。結果を表１に示す。【０１９８】
［実施例２４］
原料液をマイトマイシンＣの水溶液とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。
＜原料液＞
原料液としては、マイトマイシンＣの水溶液を用いた。溶媒ｂとしては水を使用した。
原料液ａとしてのマイトマイシンＣ水溶液は、以下のように調製した。容量３．０ＬのＳＵＳ３０４製密閉容器に、マイトマイシンＣ１０ｇを入れ、蒸留水を加え１Ｌの水溶液を得た。得られた水溶液を３０分撹拌し原料液を得た。結果を表１に示す。【０１９９】
［実施例２５］
実施例１で原料液をビタミンＡの水溶液とした以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。
＜原料液＞
原料液としては、ビタミンＡの水溶液を用いた。溶媒ｂとしては水を使用した。
原料液ａとしてのビタミンＡ水溶液は、以下のように調製した。容量３．０ＬのＳＵＳ３０４製密閉容器に、ビタミンＡ１０ｇを入れ、蒸留水を加え１Ｌの水溶液を得た。得られた水溶液を３０分撹拌し原料液を得た。結果を表１に示す。【０２００】
［実施例２６］
誘導溶液ｄとしては、誘導物質として硫酸マグネシウム水溶液２５質量％を含有する水溶液を使用した。これ以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０２０１】
［実施例２７］
誘導溶液ｄとしては、誘導物質として塩化ナトリウム水溶液２０質量％を含有する水溶液を使用した。これ以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０２０２】
［実施例２８（参考例）］
誘導溶液ｄとしては、誘導物質としてショ糖水溶液５０質量％を含有する水溶液を使用した。これ以外は、実施例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表１に示す。【０２０３】
［比較例１］
正浸透膜ユニットの代わりに限外ろ過装置を用いて、評価を実施した。【０２０４】
限外ろ過膜としては、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標）／Ｓａｒｔｏｃｏｎ  Ｓｌｉｃｅ  Ｃａｓｓｅｔ（排除限界分子量：１０Ｋ、膜面積：０．１ｍ2、材質：再生セルロース膜、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＡＧ社製）を膜ホルダー（Ｓａｒｔｃｏｎ  Ｓｌｉｃｅ  Ｈｏｌｄｅｒ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＡＧ社製）に装着して用い、ポンプ（リキポート  ＮＥ１．３００、ＫＮＥ社製）を用いて、線速１００ｃｍ／ｓ、運転温度２５℃、膜間差圧（ＴＭＰ）約０．０５ＭＰａの条件下で、クロスフロー式ろ過法による処理を行った。【０２０５】
（原料液ａから移動した溶媒の初期透過流束の測定）
運転中に移動した、原料液ａから透過した溶媒ｂの量（Ｌ）を、エー・アンド・デイ社製電子天秤(ＧＸ−１２Ｋ)にて測定した。前述の数式（１）より、運転により移動した溶媒の初期透過流束を計算した。計算結果を表２に示す。【０２０６】
（原料液の溶質の回収率）
濃縮前の水溶液、及び得られた濃縮物を液量が１Ｌとなるように溶媒で溶解させて希釈して得られた希釈液について、各試料を重溶媒に溶かし1Ｈ−ＮＭＲによる分析を行った。データ処理については位相補正及びベースライン補正を実施し、化学シフトは３−（トリメチルシリル）−１−プロパン−１，１，２，２，３，３−ｄ６−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ−ｄ６）のメチル基のシグナルを０ｐｐｍになるように補正をした。1Ｈ−ＮＭＲの測定条件は以下のとおりである。【０２０７】
測定装置：日本電子（株）社製、「ＥＣＳ−４００」（４００ＭＨｚ）
試料量：１０μＬ
重溶媒：ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ  ＯＸＩＤＥ（東京化学工業（株）社製）７００μＬ
内部標準物質：ＤＳＳ−ｄ６（富士フィルム和光純薬（株）社製）、０．００７ｍｏｌ／Ｌ
得られた1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて０ｐｐｍのＤＳＳ−ｄ６のメチル基のピーク面積を１００とした時の、０．２〜４ｐｐｍの間及び６〜１０ｐｐｍの間のピーク面積値を求め、濃縮後のピーク面積値／濃縮前のピーク面積値×１００から、濃縮後の原料液ａの回収率を算出し、以下の基準で評価した。なお、有機溶媒が含まれている場合は、該当するＮＭＲのピークを除き面積値の計算を行った。結果を表２に示す。
Ａ：回収率が９５％以上であった場合。
Ｂ：回収率が９０％以上９５％未満であった場合。
Ｃ：回収率が７０％以上９０％未満であった場合。
Ｄ：回収率が７０％未満であった場合。【０２０８】
［比較例２］
限外ろ過膜の代わりに逆浸透膜を用いた以外は、比較例１と同一条件で、評価を実施した。逆浸透膜には日東電工（株）製の品番「ＮＴＲ−７５９ＨＲ」を用い、線速１０ｃｍ／ｓ、運転温度２５℃、３．０ＭＰａの操作圧力にて原料液ａを濃縮した。結果を表２に示す。【０２０９】
［比較例３］
限外ろ過膜の代わりに減圧システムを組み込んだ蒸留塔を用い、７０℃、１０．７〜１３．３ｋＰａ（８０〜１００Ｔｏｒｒ）にて減圧蒸留を行った以外は、比較例１と同一条件で、評価を実施した。結果を表２に示す。
表２中、「−」は、検出又は定量が困難又は不可能であった場合を表す。【０２１０】
【表１】
2020241865.tif 000004
【０２１１】
【表２】
2020241865.tif 000005
【符号の説明】
【０２１２】
１００，２００，３００，４００，５００  原料液濃縮システム
１１  正浸透膜ユニット
２１  循環機構
３１  第一の誘導溶液再生ユニット
４１  第二の誘導溶液再生ユニット
４２  混合ユニット
ａ    原料液
ｂ    溶媒
ｃ    濃縮原料液
ｄ    誘導溶液
ｅ    希釈誘導溶液
ｆ    再生誘導溶液
ｇ    濃縮誘導溶液
ｏ    正浸透膜
ｓ    誘導物質
ｒ    誘導溶液の逆拡散
Ｄ    誘導溶液側空間
Ｒ    原料液側空間
【図１】
2020241865.tif 000006
【図２】
2020241865.tif 000007
【図３】
2020241865.tif 000008
【図４】
2020241865.tif 000009
【図５】
2020241865.tif 000010
【国際調査報告】
2020241865.tif 000011
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