(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003779990.tif 000012
［式中R1はハロゲンを表し、R2は水素を表し、R3は水素を表し、R4はC1-4低級アルキルを表わす］の化合物の有効投与量を含む、記憶および認識の増強剤。
【請求項２】
R1がフルオロである、特許請求の範囲第１項の増強剤。
【請求項３】
R4がメチルである、特許請求の範囲第１項の増強剤。
【請求項４】
化合物が3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールである、特許請求の範囲第１項の増強剤。
【請求項５】
式
0003779990.tif 000013
［式中R1、R2、R3、及びR4は特許請求の範囲第１項に定義された意味を有している］の化合物の有効投与量を含む、アルツハイマー病の処置剤。
【請求項６】
R1がフルオロである、特許請求の範囲第５項の処置剤。
【請求項７】
R4がメチルである、特許請求の範囲第５項の処置剤。
【請求項８】
化合物が3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールである、特許請求の範囲第５項の処置剤。
【請求項９】
式
0003779990.tif 000014
［式中R1、R2、R3、及びR4は特許請求の範囲第１項に定義された意味を有している］の化合物の有効投与量を含む、ウェルニケ-コルサコフ症候群の処置剤。
【請求項１０】
R1がフルオロである、特許請求の範囲第９項の処置剤。
【請求項１１】
R4がメチルである、特許請求の範囲第９項の処置剤。
【請求項１２】
化合物が3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールである、特許請求の範囲第９項の処置剤。
【請求項１３】
式
0003779990.tif 000015
［式中R1aはハロゲン、ニトロ、C1-4低級アルキルまたはC1-4低級アルコキシを表し、R2は水素またはハロゲンを表し、またはR1aとR2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-を表わし、両者が結合するベンゼン環と共に1-または2-ナフチルを形成し、R3は水素またはC1-4低級アルキルを表わし、R4はC1-4低級アルキルまたはベンジルを表わすが、但しR1aが4-クロロを表わし、R2とR3が水素を表わす時は、R4はエチル以外のものであることを条件とする］の化合物。
【請求項１４】
R1aがハロゲンである、特許請求の範囲第13項の化合物。
【請求項１５】
R1aがフルオロである、特許請求の範囲第14項の化合物。
【請求項１６】
R2が水素である、特許請求の範囲第13項の化合物。
【請求項１７】
R4がメチルである、特許請求の範囲第13項の化合物。
【請求項１８】
R4がベンジルである、特許請求の範囲第13項の化合物。
【請求項１９】
R3が水素である、特許請求の範囲第13項の化合物。
【請求項２０】
R3がメチルである、特許請求の範囲第13項の化合物。
【請求項２１】
R4がメチルである、特許請求の範囲第15項の化合物。
【請求項２２】
化合物が3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールである、特許請求の範囲第21項の化合物。
【請求項２３】
一つ以上の製薬上受入れられる担体または付形剤と混合又はそれ以外の形で組み合わせた、式
0003779990.tif 000016
［式中R1aはハロゲン、ニトロ、C1-4低級アルキルまたはC1-4低級アルコキシを表し、R2は水素またはハロゲンを表し、またはR1aとR2は一緒になって-CH=CH-CH=CH-を表わし、両者が結合するベンゼン環と共に1-または2-ナフチルを形成し、R3は水素またはC1-4低級アルキルを表わし、R4はC1-4低級アルキルまたはベンジルを表わすが、但しR1aが4-クロロを表わし、R2とR3が水素を表わす時は、R4はエチル以外のものであることを条件とする］の化合物の治療有効量を含めてなるアルツハイマー病またはウェルケ−コルサコフ症候群のための製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な3-アリール-4-アルキルおよび4,5-ジアルキル-4H-1,2,4-トリアゾール類と、認識および記憶増強剤としての3-アリール-4-アルキルおよび4,5-ジアルキル-4H-1,2,4-トリアゾール類の用途に関する。
更に詳しくは、本発明は式Ｉ
0003779990.tif 000002
［式中、R1とR2は独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-4低級アルキル、又はC1-4低級アルコキシを表わすか、又はR1とR2は一緒に-CH=CH-CH=CH-を表わし、1-または2-ナフチレニル環系を形成し、R3は水素またはC1-4低級アルキルを表わし、R4はC1-4低級アルキル、ベンジル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-4低級アルキル、またはC1-4低級アルコキシから選ばれる１個または２個の基で置換されたベンジルを表わす］の化合物類、または製薬上受け入れられるその塩類の投与による、記憶と認識の増強、および年齢と関連する記憶の不足、アルツハイマー病、およびウェルニケ-コルサコフ症候群の治療に関する。
更に、本発明は式
0003779990.tif 000003
［式中R1aはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-4低級アルキル、またはC1-4低級アルコキシを表わし、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-4低級アルキル、またはC1-4低級アルコキシを表わすか、またはR1aとR2は一緒に-CH=CH-CH=CH-を表わし、1-または2-ナフチレニル環系を形成し、R3は水素またはC1-4低級アルキルを表わし、R4はC1-4低級アルキル、ベンジル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-4低級アルキル、またはC1-4低級アルコキシから選ばれる１個または２個の基で置換されたベンジルを表わすが、但しR1aが4-クロロを表わし、R2とR3がいずれも水素を表わす時には、R4はエチル以外であることを条件とする］の新規な3-アリール-4-アルキルおよび4,5-ジアルキル-4H-1,2,4-トリアゾール類に関する。
発明の背景
記憶は前脳の皮質と海馬のコリン性細胞の機能に依存している。前脳基底のコリン性細胞は、マイネルトの基底核（nucleus basalis of Meynert）、内側中隔核（medial septal nucleus）、および対角帯核（nucleus of the diagonal band）の３つの領域にある。これらの細胞は、皮質と海馬でのコリン性神経支配のほとんど、恐らくは全部を受持っている。これらの三つの構造とその各々の経路が記憶に重要であることは知られている。更に、これらのニューロンとその突起の半数は、アルツハイマー痴呆で失われることが知られている。残りのニューロンを刺激することによって、アルツハイマーの痴呆での記憶の不足、およびウェルニケ-コルサコフ症候群を含めた他の形態の記憶損失の幾分かを取り戻すことができる。
γ-アミノ酪酸（GABA）-受容体複合体に於いて活性をもつ薬剤が生体内投与されると、これがインビトロ（生体外）で測定される高親和性コリン摂取（high affinity choline uptake, HACU）を調節することを、以前の報告は示している。インビトロ（生体外）で測定されるHACUは、生体内のコリン性ニューロンの活性を反映するものと考えられる。鎮静または催眠活性をもった薬剤は、皮質や海馬のHACUを低下させることが一般的にわかっている。もっと最近では、幾つかの研究、例えばロレズ（Lorez）等、Drug Devel.Res.14巻359-362頁（1988年）；シー（Shih）およびパグスリー（Pugsley）、Life Sci.36巻2145-2152頁（1985年）；スピグノリ（Spignoli）ら、Clin.Neuropharmacol.Supp.3巻39-47頁（1986年）；ナカヒロ・エム（Nakahiro,M.）ら、Br.J.Pharmacol.95巻1303-1307頁（1988年）などの研究は、認識増強薬、例えばプラミラセタム、オキシラセタム、およびパントイル-GABAを生体内投与後、これらが皮質または海馬HACUを刺激することを報告している。
コリン性活性のもう一つの尺度は、コリン輸送を媒介する担体に標識を付けた放射性リガンド[3H]ヘミコリニウム-3（[3H]HC-3）の結合である。スワン（Swann）およびヒューイット（Hewitt）（Neuropharmacol.27巻611-615頁、1988年）は、コリン性シナプトソームが刺激される時に、[3H]HC-3のBmaxがHACUと平行して増加することを立証した。従って、生体内での薬剤処置後、生体外での[3H]HC-3結合の刺激も、コリン活性増加のマーカーであり、処置動物での増強された認識を予測させるものである。
先行技術において、広範囲の化学構造をもった化合物類が、認識増強活性をもち、アルツハイマー病の治療に有用であると報告された。残念ながら、既知の記憶増強化合物類のほとんどは、副作用も生ずるため、その治療的可能性が限られている。このような副作用は、式Ｉ化合物類では見られなかった。認識増強活性をもつことが知られている化合物類に5-アリール-4-アルキル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン類があり、これらはチアゾール環炭素原子上のチオン部分と追加のN-アルキル置換基をもつ点で、式Ｉ化合物類と異なる。これらのトリアゾール-3-チオン類をウェルニケ-コルサコフ症候群およびアルツハイマー病の治療と、認識増強に使用することは、1992年3月31日に発行された米国特許第5,100,906号と1993年8月17日発行された米国特許第5,236,942号に記載されている。しかし、式ＩおよびII化合物類と異なり、これらのトリアゾール-3-チオン類は、例えば1988年10月4日発行された米国特許第4,775,688号と、1990年3月27日発行された米国特許第4,912,095号で明らかにされているように、抗うつ剤としての追加の活性をもっている。
エム.ワイ.マハサルカー(Mhasalkar)等、J.Med.Chem.14(3)260-262,(1971)によって血糖低下活性を有していると報告されている3-(4-クロロフェニル)-4-メチルル-4H-1,2,4-トリアゾールは、動物に薬剤として投与された式Ｉの化合物にすぎない。
発明の詳細な記載
R1またはR1aとR2の一つが水素の場合の式ＩおよびII化合物類で、モノ置換フェニル部分はオルト、メタ、またはパラ位置の任意の位置にR-置換基をもつ。R1またはR1aとR2の各々がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-4低級アルキル、またはC1-4低級アルコキシである時には、ジ置換フェニル部分は2,3-；2,4-；2,5-；2,6-；3,4-；および3,5-の任意の位置で置換される。本明細書で使用されるハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表わす。好ましい式Ｉ化合物類では、R1は水素以外、R2は水素であり、すなわち好ましい化合物類はモノ置換フェニル部分を包含している。好ましくは、R1はハロゲンを表わし、そのうちフルオロが最も好ましい。R1またはR2がC1-4アルキルまたはC1-4アルコキシを表わす時には、アルキル部分は直鎖または分枝鎖である。R3が水素の場合の化合物類が好ましく、またR4がメチルを表わすのが好ましい。R3とR4は独立に直鎖または分枝鎖C1-4アルキル基でありうる。
記憶認識増強剤としてのこれらの化合物類の薬理学的性状と、それらの相対的な効力は、脳内の神経伝達物質への影響をとおして測定できる。前脳基底核（basal forebrain nuclei）のコリン性ニューロンでGABA抑制を遮断する薬剤は、コリン性のファイアリング（発射：firing）を刺激し、従って記憶を刺激するため、薬剤の認識増強能力は、コリン性ファイアリング速度の増加を測ることによって評価できる。コリン性ファイアリング速度の増加は、コリン摂取または、処理動物から採取された脳細胞での[3H]ヘミコリニウム-3の結合を測定することによって間接的に測定される。
脳皮質からの脳細胞での[3H]ヘミコリニウム-3の結合について試験するには、薬剤を超音波処理によって食塩水に溶解した。スプラーグ・ドーリー種の雄ラットに腹腔内投与し、注射60分後に頭部切断によって屠殺した。脳を取り出し、切り刻んで、組織を20容量の氷冷緩衝液中でホモジナイズし、検定まで凍結保存した。等張トリス緩衝液（pH7.4）中で種々の濃度の[3H]ヘミコリニウム-3と一緒に、組織を室温で60分培養することによって結合を測定した。ワットマンGF/Bフィルターに通して急速瀘過によって培養を終了させた。乾燥後、フィルターをシンチレーションカクテル中に入れて、ベックマン・シンチレーション・カウンターを用いて放射能を測定した。KdとBmaxの値は、非線形カーブフィッティングによって測定し、３匹以上の動物試料の平均値を報告した。下の表に示すように、式Ｉ化合物の3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールは、食塩水を対照として投与した時に見られる結合より、脳皮質細胞中の[3H]ヘミコリニウム-3の結合を45％増加させた。Bmaxのこの増加は大幅に増強された認識を示している。
0003779990.tif 000004
空間学習能力と認識を増強する式Ｉ化合物類の活性は、ベンゾジアゼピンジアゼパムによって誘発される水迷路学習の低下を逆転する能力によって試験できる［アール・ジー・エム・モリス（R.G.M.Morris）、Learning and Motivation 12巻239-260頁（1982年）；エム・ピー・アロルフォ（M.P.Arolfo）およびジェイ・ディー・ブリオニ（J.D.Brioni）、Behavioral and Neural Biology 55巻131-6頁（1991年）；アール・ケイ・マクナマラ（R.K.McNamara）およびアール・ダブリュー・スケルトン（R.W.Skelton）、Pharmacology,Biochemistry & Behavior 38巻651-8頁（1991年）；アール・ケイ・マクナマラおよびアール・ダブリュー・スケルトン、Psychopharmacology 107巻347-51頁（1992年）］。ジアゼパムは人ならびに動物において学習と記憶の低下をもたらすことが示された［アール・ジー・リスター（R.G.Lister）、Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9巻87-94頁（1985年）；エム・セイボット（M.Theibot）、Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9巻95-100頁（1985年）］。
スプラーグ=ドーリー種の雄ラットは、直径120cmの水を満たした水槽で、水面直下に隠された台を見つけるように訓練された。台の位置は一定のままであるが、各試験では動物は水槽の縁の３か所の出発地点のいずれかから泳ぐ必要があった。水槽内に近接地点の目印（proximal cue）はなく、このため動物は隠れた台まで向かうのに、部屋の周りの遠方地点の目印（distal cues）を使う空間地図戦略によるほかはなかった。動物は単一訓練日に９回の連続訓練試行を与えられた。各試行は最大60秒の期間があった。動物がこの時間内に台の位置を見つけなかった場合は、動物を台の上に置いた。動物が台を見つけたり、台の上に置かれた後、30秒そこにとどめておいた。次の試行は、台の上に30秒滞在の直後に開始された。台を見つけるまでの待ち時間を、自動データ収集用にコンピューター化したビデオ追跡システムにより、各試行ごとに記録した。
各実験にそれぞれ４匹ずつの別個の処理群を用いて行なった。２つの実験の結果を一緒にしたので、各々の処理群中で８匹のラットが試験された。ビヒクル-ビヒクル群は、第１回試行の60分前に、ビヒクル（蒸留水＋ツイーン）を腹腔内に、また第１回試行の20分前にビヒクルを腹腔内に投与された。ビヒクル-ジアゼパム群は、第１回試行の60分前にビヒクルを腹腔内に、そして、20分前に2.5mg/kgのジアゼパムを腹腔内に投与された。両群の動物は、ジアゼパム処理に先立って、式Ｉ化合物の3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールで処理された。一つの群は第１回試行の60分前に3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール20mg/kgを腹腔内に、また第１回試行の20分前にジアゼパム2.5mg/kgを腹腔内に投与されたが、一方、第２の群は、第１回試行の60分前に3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール40mg/kgを腹腔内に、また第１回試行の20分前にジアゼパム2.5mg/kgを腹腔内に投与された。
各動物の待ち時間得点は３つの試行ごとの３ブロックに平均化した（各出発位置から１試行）。処置群を比較する一方向ANOVAを、各試行ブロックの得点について計算した。全体のANOVAが統計的に有意の場合は、個々の処置群間の比較をフィッシャーPLSD試験によって行なった。
0003779990.tif 000005
表２のデータは、3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールがジアゼパムで誘発される能力低下を20mg/kgでは減少させたが、40mg/kgでは減少させず、この化合物がベル型の投与量−応答曲線をもち、中程度の投与量では活性をもつが、高または低投与量では活性をもたないことを示す。これは、有力な認識増強化合物類では共通の知見である。３つの試行ブロックのすべての総括的ANOVAは有意であり、ブロック１ではＦ(3,28)=20.649,p=0.0001であり、ブロック２ではＦ(3,28)=8.3,p<0.001であり、そしてブロック３ではＦ(3,28)=10.577,p=0.0001である。個々の比較では、ビヒクル-ジアゼパム群が３ブロック全部でビヒクル-ビヒクル群(p<0.05)とは有意に異なっていることを示し、ジアゼパムが水路学習を有意に損うことを示している。40mg/kgの3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールに加えてジアゼパムを投与された群も、３ブロック全部についてビヒクル-ビヒクル群(p<0.05)と有意に異なっており、40mg/kgの投与量がジアゼパムで誘発される能力低下に影響しないことを示す。これと対照的に、20mg/kgの3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールに加えてジアゼパムを投与された群は、ブロック２(p<0.05)以外では、ビヒクル-ビヒクル群と有意の違いはなく、ブロック１と３(p<0.05)ではビヒクル-ジアゼパム群とは有意に異なっており、20mg/kgの投与量がジアゼパムで誘発される能力低下を減少させることを示した。更に、20mg/kg群は３ブロック全部(p<0.05)について、40mg/kg群とも有意に異なっていた。これらの結果は、3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールが認識増強硬化をもち、適当な投薬量で認識欠損の処置に使用できることを示している。
式Ｉ化合物類は、アルツハイマー病やその他の形の記憶損失などの認識疾患にかかったヒトを含めた、哺乳類患者に投与できる。アルツハイマー病のほか、コリン欠損を示す他の痴呆も、式Ｉ化合物類によって改善できる。例えば、アルコール中毒から生ずる痴呆のウェルニケ-コルサコフ症候群は、式Ｉ化合物の認識増強適量の投与によって処置できる。アレンツ（Arendt）ら、Acta Neuropathologica 61巻101-108頁（1983年）は、ウェルニケ-コルサコフ症候群の患者で、アドレナリン性の欠損のほかに、前脳基底にコリン性ニューロンの有意の損失があるという兆候を発見した。
正常な老化は、痴呆がなくてもコリン性機能の一般的な欠損を生じうる。シャーマン（Sherman）ら［Neurobiol Aging 2巻99-104頁（1981年）］は、老齢（23-26か月）のラットでのコリン取込みが若い成熟ラット（6か月）に比べて22％減少していることを発見した。コリン活性のこの減少は、コリン性ニューロン数の同時的な損失を伴うことなしに観察された。動物研究は、記憶増強が痴呆でない個人でも可能であることを示唆している。ミチュー（Micheu）ら、Pharmacol.Biochem.Behav.23巻195-198頁（1985年）は、オペラント条件づけの記憶任務の訓練を受けたハツカネズミにおいて、スルブチアミンで処置したハツカネズミで能力が強化されたことを発見した。この薬剤は、正常なビヒクル処置された対照ハツカネズミに比べて、海馬の高親和性コリン摂取を高めた。事実、幾つかの異なる記憶パラダイムで訓練されたハツカネズミは、トウメーン（Toumane）ら、Behav.Brain Res.30巻225-234頁（1988年）に示すとおり、皮質と海馬での高親和性コリン摂取の増加を示し、これらの領域でのコリン活性の増加が記憶形成の正常な部分であることを示唆している。正常な高齢者を式Ｉ化合物で処置すると、学習に干渉するコリン性の欠損と相互反応して記憶を増強する。
経口投与には、化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、トローチ剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤でありうる。これは通常のゼラチン型のものであってよく、例えば潤滑剤、及び乳糖、庶糖、またはトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有していてもよい。別の態様では、式Ｉ化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；バレイショ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて錠剤化できる。
非経口投与には、化合物類は製薬担体を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の化合物の溶液または懸濁液の注射可能な適量として投与でき、その製薬担体は、滅菌液体、例えば水、アルコール、油類、及び他の受入れられる有機溶媒であり得、これに表面活性剤と他の製薬上受け入れられる助剤を添加しても、しなくてもよい。これらの製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物油、又は合成起源の油、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液、および関連の糖溶液、エタノール、およびプロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類、または2-ピロリジノンが、特に注射溶液として好ましい液体担体である。
化合物類は、デポー注射またはインプラント製剤の形で投与でき、これらは活性成分の持続的放出を可能とするような形で処方できる。活性成分は、ペレットや小円筒形に圧縮し、デポー注射またはインプラントとして皮下または筋肉内に移植できる。インプラントは、生物分解性の重合体類や合成シリコーン、例えばダウ−コーニング・コーポレーション製のシリコーンゴムのような不活性材料を使用できる。
治療の最終用途をもった任意特定の薬理学的活性に一般的に適した多くのクラスの化合物類がそうであるように、そのクラスのあるサブゼネリックな（下位概念の）群や、ある特定のものが、それらの全体的な治療指数と生化学的、薬理学的性質のために好ましい。この点で好ましい化合物類は、R3が水素で、R4がメチルの場合のもの、およびR1またはR1a置換基がフルオロである場合の化合物類である。特に好ましい化合物は3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールである。
R3が水素の場合の式Ｉa化合物類は、対応する式VIIの5-アリール-4-アルキル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン類を脱硫することによって調製できる。この式VII化合物は次の反応経路Ａで見られるように、この技術で知られたものと類似の方法手順を用いて容易に調製できる。
0003779990.tif 000006
［式中R1、R2、およびR4はすでに定義されたとおり］
段階Ａで、チオセミカルバジド(III)の調製は、適当な溶媒中で反応体類を接触させることによって、ヒドラジンをイソチオシアネート(II)と反応させることにより、容易に実施できる。反応は極めて速く、0℃ないし室温で実施できる。反応は急速に進むが、混合物は収率の有意の低下なしに24時間まで放置できる。還流条件は使用できるが、好ましくない。ほとんどすべての溶媒（水と有機酸類を除く）を使用できる。無水アルコール類（好ましくはエタノールまたはメタノール）が好ましいが、ジメチルホルムアミド（DMF）、CHCl3、CH2Cl2、テトラヒドロフラン（THF）、およびEt2Oも使用できる。ヒドラジンと必要なイソチオシアネート類は一般に市販されているが、既知の方法で調製できる。
段階Ｂで、所望の置換アロイルチオセミカルバジド(V)は、ピリジン、CHCl3、THFのような非プロトン性溶媒中でチオセミカルバジド(III)をR1,R2-置換された塩化ベンゾイル(IV)と反応させることによって調製できる。アシル比は、0℃ないし室温の範囲の温度、3-24時間で比較的容易に進行するが、高温（例えば還流温度）も使用できる。
その代わりに、所望の置換アロイルチオセミカルバジド類(V)を段階Ａ'に従って一段階で、THFのような適当な溶媒の存在下に、イソチオシアネート(II)を式VIの適当に置換された安息香酸ヒドラジドと反応させることによって調製できる。反応は、溶媒の還流温度に約1-3時間加熱することによって実施される。
ここでも、酸ハライド類(IV)と安息香酸ヒドラジド類（VI）は一般に市販のものであるが、一般に市販されている対応の酸類からも調製できる。
段階Ｃで、アロイルチオセミカルバジド類(V)を環化反応にかけるが、これは、化合物類(V)を塩基水溶液、例えば重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム中で加熱することによって実施される。アルコール性塩基類を使用できるが、一般的にはあまり望ましくない。反応はほぼ溶媒の還流温度で、好ましくは約65-100℃で実施される。実施に当っては、チオセミカルバジド類(V)は段階Ｃで使用するのに精製する必要はなく、従って段階Ｂでピリジンを溶媒として使用する時に副生物としてつくられるピリジン塩酸塩との1:1混合物でも使用できる。
段階Ｄで、トリアゾール-3-チオン(VII)は17％HNO3水溶液との反応によって脱硫される。反応混合物を約30分から約１時間加熱還流させ、室温に放冷してから、強塩基水溶液、例えばKOHで約pH14に塩基性にする。次に、式(Ia)のトリアゾールは、慣用の方法によって単離される。例えば、反応混合物の水溶液をジクロロメタンのような適当な有機溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空下に濃縮する。次に、残留物をアセトン／ヘキサンのような適当な有機溶媒混合物から再結晶させると、式(Ia)のトリアゾール、すなわちR3が水素の場合の式Ｉのトリアゾールを生ずる。
R3がC1-4低級アルキルである場合の式(Ib)のトリアゾール類は、反応経路Ｂに述べられたとおりに調製できる。他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義された通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
0003779990.tif 000007
反応経路Ｂ、段階Ａで、構造式(VI)で記載される安息香酸ヒドラジドを、Ｒが低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表わす場合の構造式(VIII)のアルキルイミデート塩酸塩との縮合反応にかけると、構造式(IX)で記載される縮合生成物を生ずる。例えば、メタノールのような適当な有機溶媒中で、安息香酸ヒドラジド(VI)を過剰量のアルキルイミデート塩酸塩(VI)と一緒にする。反応物を約4-20時間かきまぜる。次に、縮合生成物(IX)を、この技術で周知の手法を利用して単離精製する。例えば、反応物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルのような適当な有機溶媒で処理する。次に、混合物を瀘過し、瀘液を真空下に濃縮する。残留物を再びジエチルエーテルで処理し、瀘過し、真空下に濃縮すると、精製された縮合生成物(IX)を生ずる。
反応経路Ｂ、段階Ｂで、縮合生成物(IX)を構造式(X)のアルキルアミンハロゲン化水素酸塩との環化反応にかけると、式(Ib)のトリアゾールを生ずる。例えば、縮合生成物(IX)をメタノールのような適当な有機溶媒中に溶解する。次に、これを約1:1のアルキルアミンと塩基との比の、過剰量のアルキルアミン塩酸塩(X)及び、炭酸カリウムのような適当な塩基で処理する。反応物を約1-3時間、還流下に加熱する。冷却後、反応物を真空下に濃縮し、残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、水を残留物に加え、水性混合物をジクロロメタンのような適当な有機溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空下に濃縮する。メタノール／酢酸エチルのような適当な溶離液を用いて、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製する。生ずる精製材料を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な有機溶媒混合物からの再結晶によって更に精製すると、式(Ib)のトリアゾールを生ずる。
その代わりに、式(Ib)のトリアゾールを反応経路Ｃに述べるように製造できる。他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義された通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。
0003779990.tif 000008
反応経路Ｃ、段階Ａで、構造式(XI)のアミドを塩素化すると、構造式(XII)によって記載される塩化イミドイルを生ずる。例えば、アミド(XI)をピリジン／クロロホルムのような適当な有機溶媒混合物中に溶解する。溶液を0〜5℃の温度に冷却する。反応温度を5℃より低温に維持して、クロロホルムのような適当な有機溶媒中のオキシ塩化リンのような適当な塩素化剤１当量の溶液を加える。反応物を約2-4時間かきまぜると、塩化イミドイル(XII)を生ずる。
反応経路Ｃ、段階Ｂで、塩化イミドイル(XII)を構造式(VI)の安息香酸ヒドラジドと結合させると、構造式(XIII)で記載される結合生成物を生ずる。例えば、約0.8当量の安息香酸ヒドラジド(VI)をクロロホルムのような適当な有機溶媒中に懸濁する。上でつくられる塩化イミドイル(XII)の溶液を懸濁液に、約30分ないし１時間にわたって滴加する。次に、反応物を約4-6時間かきまぜる。次に、反応物を水で希釈し、水層を水酸化カリウムのような適当な塩基で塩基性にする。次に、塩基性溶液をジクロロメタンのような適当な有機溶媒で抽出する。一緒にした有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空下に濃縮する。残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、残留物をメタノール／ジクロロメタンのような適当な溶離剤によるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、結合された生成物(XIII)を生ずる。
反応経路Ｃ、段階Ｃで、結合された生成物(XIII)を環化すると、式(Ib)のトリアゾールを生ずる。例えば、結合された生成物(XIII)を酢酸エチルのような適当な有機溶媒中に溶解する。溶液を還流下に約2-4時間加熱する。次に、反応物を真空下に濃縮し、残留物をこの技術で周知の手法によって精製する。例えば、残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶媒混合物から再結晶させると、式(Ib)のトリアゾールを生ずる。
以下の実施例は、反応経路Ａ、Ｂ、およびＣによって記載される典型的な合成を提示している。これらの実施例は本発明を例示するためにのみ提示されており、いかなる形でも本発明の範囲を制限することを意図していない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定された意味をもっている。「eq.」は当量を指す。「ｇ」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。「Rf」は保持係数を指す。また、「δ」はテトラメチルシランからダウンフィールドでの百万分率を指す。
1-(アロイル)-R4-置換チオセミカルバジドの調製
実施例１
1-(3-フルオロベンゾイル)-4-メチルチオセミカルバジド
4-メチルチオセミカルバジド（8.48g,8.6mmol）を室温でピリジン(100mL)に溶解する。溶液に塩化3-フルオロベンゾイル(9.8mL,80mmol)を滴加する。反応物を室温で一夜かきまぜる。反応物を真空下に濃縮し、残留物を水洗する。固体を瀘過によって集め、固体を水ですすぎ、吸引によって乾燥する。固体をエタノールから再結晶させると、表題化合物(8.43g,46％)を無色粉末として生ずる。mp199-201℃。
実施例２  1-(2-フルオロベンゾイル)-4-メチルチオセミカルバジド
メチルイソチオシアネート(17.2g,23.5mmol)を室温で無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解する。反応物に、無水テトラヒドロフラン(70mL)中に溶解された2-フルオロ安息香酸ヒドラジド(3.80g,24.6mmol)の溶液を一度に加える。反応物を還流下に1.5時間加熱し、次に冷凍庫中に置く。反応物を冷凍庫内に一夜放置してから、固体を瀘過によって集める。エタノール／水(9:1)から固体を再結晶させると、表題化合物(4.21g,79％)を無色針晶として生ずる。mp216-217℃（分解）。
5-アリール-4-置換-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン類の調製
実施例３  5-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
1-(3-フルオロベンゾイル)-4-メチルチオセミカルバジド(12.0g,52.8mmol)と1M重炭酸ナトリウム水溶液(530mL,0.53mmol)を一緒にし、混合物を還流で一夜加熱する。次に、まだ熱いうちに反応物を瀘過する。瀘液を室温に放冷してから、濃塩酸(45mL,0.54mmol)の滴加によって瀘液を注意ぶかく酸性化する。混合物を氷浴中で冷却し、沈殿物を瀘過によって集める。固体を水洗し、吸引乾燥する。固体をイソプロパノールから再結晶させると、表題化合物(5.64g,51％)を無色のマット状(もつれあった)針晶として生ずる。mp150-152℃。
同様な方法で、実施例１の反応体類の代わりに種々の置換されることもある塩化アロイル類と4-置換チオセミカルバジド類を使用し、または実施例２の反応体類の代わりに種々の置換イソチオシアネート類および置換されることもあるアロイル安息香酸ヒドラジド類を使用し、実施例３の一般的な手順に従って、以下の中間体トリアゾール-3-チオン類が容易に調製される。
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3-アリール-4-置換-4H-1,2,4-トリアゾール類の調製
実施例４  3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
5-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(6.00g,28.7mmol)を17％硝酸水溶液（濃硝酸63mLを水200mLで希釈したもの）中に懸濁する。かきまぜた反応物を還流下に30分加熱し、次に反応物を室温に放冷する。次に、反応物を水酸化カリウム水溶液で約pH14まで注意ぶかく塩基性にする。アルカリ性溶液をジクロロメタン(3x50mL)で抽出する。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空下に濃縮する。残留物をアセトン／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物(4.00g,79％)を生ずる。mp117-119℃。
同様な方法で、実施例４の反応体類の代わりに、種々の置換されることもあるトリアゾールチオン類を使用し、またそこでの手法に実質的に従って、以下の化合物類が容易に調製される。
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3-アリール-4,5-ジ置換-4H-1,2,4-トリアゾール類の調製
実施例５  4,5-ジメチル-3-(3-フルオロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール
3-フルオロ安息香酸ヒドラジド(4.04g,26.2mmol)とエチルアセトイミデート塩酸塩(3.58g,29.0mmol)をメタノール(125mL)中でかきまぜながら一緒にする。20時間後、真空下の濃縮によってメタノールのほとんどを除去する。濃縮物にジエチルエーテル(400mL)を加え、沈殿した塩化アンモニウムを瀘過によって除去する。瀘液を真空下に濃縮し、濃縮液を再びジエチルエーテル(400mL)で処理する。残留塩化アンモニウムを瀘過によって除去し、瀘液を真空下に濃縮する。残留物をメタノール(170mL)に溶解する。メチルアミン塩酸塩(5.00g,74.0mmol)と炭酸カリウム(10.0g,72.3mmol)を溶液に加える。反応物を還流で１時間加熱する。次に、反応物を真空下に濃縮する。残留物に水を加え、水性混合物をジクロロメタン(3x150mL)で抽出する。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空下に濃縮する。クロマトグラフィ(5-14％メタノール／酢酸エチル勾配、シリカゲル)に続いて、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって残留物を精製すると、表題化合物(2.19g,44％)を薄い黄色の針晶として生ずる。mp119-121℃。
実施例６  4,5-ジメチル-3-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール
実施例５の手順で、3-フルオロ安息香酸ヒドラジドの代わりに安息香酸ヒドラジドを使用すると、表題化合物が得られる。mp135-137℃。
実施例７  5-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
ピリジン(8mL)とクロロホルム(8mL)の混合物中に、N-メチルプロピオンアミド(1.70g,19.5mmol)を溶解する。反応温度を5℃以下に維持しながら、かきまぜながら、オキシ塩化リン溶液(クロロホルム2mL中3.05g,19.9mmol)を加える。反応物を２時間かきまぜ、次に添加ろうとに移し、これを30分間かけて3-フルオロ安息香酸ヒドラジド(クロロホルム20mL中2.41g,15.6mmol)の懸濁液に加える。反応物を４時間かきまぜ、次に水(300mL)中に注ぐ。水性混合物を水酸化カリウムで塩基性にし、ジクロロメタン(3x200mL)で抽出する。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空下に濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(6.5％メタノール／ジクロロメタン、シリカゲル)によって精製する。単離された固体を酢酸エチル(75mL)に溶解し、溶液を還流下に約２時間加熱し、次に真空下に濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、表題化合物(1.00g,31％)を無色板晶として生ずる。mp124-125℃。
同様な方法で、実施例５の反応体類の代わりに、種々の置換されることもある安息香酸またはナフトエ酸のヒドラジド類と種々のアルキルアミン類を使用するか、または実施例７の反応体類の代わりに、種々の置換されることもある安息香酸またはナフトエ酸のヒドラジド類とN-アルキル-またはベンジルアルカンアミド類を使用し、その中の手法に実質的に従って、対応する3-アリール-4,5-ジ置換-4H-1,2,4-トリアゾール類が得られる。
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