(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003793936.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１から８のアルキル基；無置換、あるいは炭素数１から４のアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン元素で置換された炭素数６から１８のアリール基、または、アラルキル基を表し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ1、Ｒ2が結合してアルキル環を形成してもよい。Ｒ3は炭素数が１から４のアルキル基、アルコキシル基、あるいはハロゲン元素を表す。）で示される光学活性α−置換ケトンを極性化合物を吸着する無機酸化物と接触させることを特徴とする光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項２】
接触させる無機酸化物がゼオライト、シリカゲルであることを特徴とする請求項１記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項３】
光学活性α−置換ケトン類が光学活性α−置換アルコールをハロゲン、ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸発生源で酸化して製造した光学活性α−置換ケトン類であることを特徴とする請求項１または２記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項４】
光学活性α−置換ケトン類が光学活性α−置換脂環式ケトン類であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項５】
光学活性α−置換脂環式ケトン類が光学活性α−メトキシシクロヘキサノンであることを特徴とする請求項４記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項６】
光学活性α−メトキシシクロヘキサノールを次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸発生源で酸化して製造した光学活性α−メトキシシクロヘキサノンであることを特徴とする請求項５記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項７】
不活性ガス雰囲気下で保存することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【請求項８】
不活性ガスが、窒素、ヘリウムまたはアルゴンであることを特徴とする請求項７記載の光学活性α−置換ケトン類の安定化法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬の原料として重要な光学活性α−置換ケトン類の安定化法に関するものであり、更に詳しくは化学的にも、また光学的にも不安定な光学活性α−置換ケトン類の安定化法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、光学活性α−置換ケトン類を製造する方法は種々知られている。例えば（−）−メントールを次亜塩素酸ナトリウムで酸化して（−）−メントンを得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．1980,45,2032-2033）、或いは光学活性２ーメトキシシクロヘキサノールをアセトンやメチルエチルケトン等のケトン類を共存させ、酸性条件にて次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸の発生源で酸化させて光学活性２−メトキシシクロヘキサノンを得る方法（ＧＢ 2283971)等が知られている。しかしながら、これらの化合物はラセミ化しやすい不安定な化合物であるため、例えば、室温中で保管すると光学純度や化学純度が低下し、医農薬原料として使用困難になる弊害が生ずる。一方、光学活性α−置換ケトン類のラセミ化を防止し、安定に保存する方法に関する公知例は全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は光学活性α−置換ケトン類を安定に保存する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは光学活性α−置換ケトン類のラセミ化を防止し、安定に保存する方法について鋭意検討した結果、驚くべき事に光学活性α−置換ケトン類に極性化合物を吸着する無機酸化物を接触させることによりラセミ化を防止し、安定に保存できることを見いだし発明を完成させた。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性α−置換ケトン類は公知の方法で製造することができる。例えば、（−）−メントンは、氷酢酸中に溶解した（−）−メントールを次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化することにより、光学純度を保持した形で製造する事ができる。
【０００６】
また、光学活性２−メトキシシクロヘキサノンは、光学純度９９．０％ｅｅ以上の光学活性２−メトキシシクロヘキサノールをケトン類の共存下、酸性条件にて次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸の発生源で酸化させる事により製造することができる。単離方法も種々あるが、例えば酸化反応液から光学活性２−メトキシシクロヘキサノンを単離するには、まず系中に残存している次亜ハロゲン酸を目視でヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しなくなるまで亜硫酸水素ナトリウムや亜硫酸ナトリウムを添加して分解する。次いで、反応液に含まれる塩基に不安定なラセミ化を促進する不純物を予め分解する為に光学活性２−メトキシシクロヘキサノンを含む反応液をｐＨ７．５〜９に調整してから０〜４０℃ にて０．０５〜５時間反応させた後、ジエチルエーテルやメチルイソブチルケトン等で溶媒抽出する。次いで溶媒抽出層を濃縮し、減圧蒸留することで精製された光学活性２−メトキシシクロヘキサノンを得ることができる。
【０００７】
しかしながら、光学活性２−メトキシシクロヘキサノンは化学的にも、また光学的にも不安定な化合物であり、ある種の不純物が存在すると５〜１０℃で冷蔵保存してもラセミ化したり、或いは不純化したりする。特に、前記溶媒抽出層を濃縮した蒸留精製前の光学活性２−メトキシシクロヘキサノンはラセミ化し易く、無機塩基類、無機酸類、或いは金属や金属塩等が混入していると微量であってもラセミ化を引き起こす場合が多く、−１０℃以下で保存してもラセミ化を引き起こす場合もある。さらに、酸素と接触すると酸化されてアジピン酸メチル等の不純物を副生する。従って前記有機抽出層に無機塩基類、無機酸類、或いは金属や金属塩等を持ち込まないようにする為に、有機抽出層は十分水洗してしてから濃縮する。しかしながら、これらの操作をしても不純物の種類によっては極微量でラセミ化を引き起こすことがある。そこで、これらは無機酸化物と接触させ吸着させることで、ラセミ化を阻止し、化学的にも不純化させることなく安定に保存する事ができる。
【０００８】
ここで、光学活性α−置換ケトンとは前記一般式（Ｉ）で示される化合物である。具体的には、光学活性３−メチル−２−オキソヘプタン等の光学活性脂肪族α−置換ケトン類、光学活性メントールや光学活性２−メトキシシクロヘキサノール等の光学活性脂脂環式α−置換ケトン類、光学活性１−メチルプロピルフェニルケトン等の光学活性アラルキルα−置換ケトン類があげられる。
【０００９】
これらは酸化反応液から有機溶媒で抽出した有機溶媒抽出液中にあるもの、更に有機溶媒抽出層から溶媒を減圧除去した濃縮液中にあるもの、或いは該濃縮液を減圧蒸留したものを意味し、濃度が１〜９９．９％の何れでも使用できる。
【００１０】
接触させる無機酸化物とは、ゼオライトやシリカゲル等、極性物質を吸着する能力を有するものであれば何れでも使用できるが、系中で強酸性や強塩基性を示す無機酸化物は使用できない。ゼオライトとしては天然ゼオライト、合成ゼオライトの何れでも使用できるが、例えばモレキュラーシーブスとして市販されているゼオラムＡ−５（東ソー（株）製）等が使用できる。シリカゲルとしてはワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）製）等が使用できる。これらの無機酸化物はそのまま使用することもできるが、前処理してから使用する方がより効果を発揮する。前処理法としては、１００℃以上に加熱して減圧乾燥する方法、或いは４００℃以上の電気炉中で焼成する方法等がある。
【００１１】
無機酸化物の接触方法には、バッチ方式で前記光学活性α−置換ケトン類に添加する方法、カラムに充填し、前記光学活性α−置換ケトン類を通液する方法等があり、目的に応じて選択すればよい。バッチ方式で添加する場合、無機酸化物の添加量は光学活性α−置換ケトン類の保存形態、不純物量、保存温度等によって異なるが、通常は光学活性α−置換ケトン類の０．１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％〜１０ｗｔ％である。これら無機酸化物を前記有機溶媒抽出液、有機溶媒抽出層から溶媒を減圧除去した濃縮液、或いは減圧蒸留した光学活性α−置換ケトン類に添加してから十分に攪拌するが、継続的に攪拌する必要はない。また、十分攪拌してラセミ化を促進する化合物を吸着させた後、濾過等で分離しても良いし、そのまま系中に共存させてもかまわない。無機酸化物と接触させた光学活性α−置換ケトン類の保存温度は、光学活性α−置換ケトン類の種類や要求する光学純度、化学純度によって異なるが、通常は３０℃以下、好ましくは１０℃以下である。特に減圧蒸留で精製する前の有機溶媒抽出液、或いは有機溶媒抽出層から溶媒を減圧除去した濃縮液の場合には０℃以下、好ましくは−１０℃以下である。
【００１２】
また、無機酸化物と接触させた光学活性α−置換ケトン類の保存は、酸素と接触させない方がより効果を発揮する。真空状態で保管することも可能であるが、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で保管すればよい。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、光学活性２−メトキシシクロヘキサノンの化学純度はThermon3000を液層としたＧＣ分析で、光学純度はキラルカラムを使用したＧＣ分析でそれぞれ求めた。
【００１４】
実施例１
５０ｍｌの共栓ガラス試験管に蒸留した（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン（光学純度；９８．７%ee、化学純度；９９．２%）１０ｇを仕込んだ。次いで前処理として１００℃、５時間減圧乾燥したゼオラムＡ−５（東ソー（株）製）アルゴン置換し、室温下にて１時間攪拌したのち２０℃〜２５℃にて７日間静置した。内容物の光学純度は９８．５％ee、化学純度は９９．２％であった。
【００１５】
比較例１
ゼオラムＡ−５を添加しなかった以外は実施例１と同様に静置した。内容物の光学純度は９６．５％ee、化学純度は９９．２％であった。
【００１６】
実施例２
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した５００ｍｌの４つ口フラスコに、光学純度９９．８％ｅｅの(Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノール１３．０ｇ（０．１モル）、ジクロロメタン７ｇ、１０％硫酸水溶液３０ｇ（３０ミリモル）を仕込み。２０〜２５℃にて攪拌した。有効塩素１２.1％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６０ｇを約１時間で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。反応液をＧＣで分析し、（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノールのピークが消滅したのを確認した後、攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム２ｇを添加した。ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液を３０ｍｌ添加してから２０〜２５℃ にて１時間攪拌した。次いでジクロロメタン５０ｇで２回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮して（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン１１．５ｇ（９０ミリモル）を含むジクロロメタン溶液を２１．６ｇ得た。濃縮液中の（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度は９９．６％ｅｅであった。この溶液１０ｇを実施例１と同様の試験管に仕込み、前処理として１００℃、５時間減圧乾燥したゼオラムＡ−５を１ｇ添加してからアルゴン置換した。室温下にて１時間攪拌したのち、２０℃〜２５℃にて７日間静置した。内容物の光学純度は９８．６％eeであった。
【００１７】
比較例２
ゼオラムＡ−５を添加しなかった以外は実施例２と同様に静置した。内容物の光学純度は７６．１％eeであった。
【００１８】
実施例３
抽出溶媒をジエチルエーテルに変えた以外は実施例２と同様にして濃縮液２０．９ｇ得た。この中には（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンが９．８ｇ含まれていた。濃縮液中の（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度は９９．６％ｅｅであった。この溶液１０ｇを実施例１と同様の試験管に仕込み、前処理として１００℃、５時間減圧乾燥したワコーゲルＣ−２００を３ｇ添加してからアルゴン置換した。室温下にて１時間攪拌したのち、２０℃〜２５℃にて７日間静置した。内容物の光学純度は９９．０％eeであり、ＧＣ分析で仕込み時に見られなかった不純物ピークは検出されなかった。
【００１９】
比較例３
ワコーゲルＣ−２００を添加しなかった以外は実施例３と同様に静置した。内容物の光学純度は８９．３％eeであった。
【００２０】
実施例４
実施例２と同様にして濃縮液２３．５ｇ得た。この中には（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンが９．６ｇ含まれていた。濃縮液中の（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度は９９．６％ｅｅであった。この溶液１０ｇを実施例１と同様の試験管に仕込み、前処理として１００℃、５時間減圧乾燥したワコーゲルＣ−２００を３ｇ添加してからアルゴン置換せずにそのまま室温下にて１時間攪拌したのち、２０℃〜２５℃にて７日間静置した。（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度は９８．７％eeであったが、ＧＣ分析で仕込み時に見られなかった複数の不純物ピークが検出された。
【００２１】
比較例４
ワコーゲルＣ−２００を添加しなかった以外は実施例４と同様に静置した。内容物の光学純度は８９．０％eeであり、ＧＣ分析で仕込み時に見られなかった不純物ピークが更に多く検出された。
実施例５
抽出溶媒をジクロロエタンに変えた以外は実施例２と同様にして濃縮液２１．９ｇ得た。この中には（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンが１２．０ｇ含まれていた。濃縮液中の（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度は９５．９％ｅｅであった。この溶液８ｇを実施例１と同様の試験管に仕込み、前処理として１００℃、５時間減圧乾燥したゼオラムＡ−５を２ｇ添加してからアルゴン置換した。室温下にて１時間攪拌したのち、４０℃にて１３時間静置した。内容物の光学純度は９５．９％eeであり、ＧＣ分析で仕込み時に見られなかった不純物ピークは検出されなかった。
【００２２】
比較例５
ゼオラムＡ−５を添加しなかった以外は実施例５と同様に静置した。内容物の光学純度は８７．１％eeであった。
【００２３】
実施例６
実施例５で得た濃縮液１０ｇをジクロロエタン２０ｇで希釈し、前処理として１００℃、５時間減圧乾燥したゼオラムＡ−５（充填量１０ｇ）を充填したカラムに通液した。通過液をアルゴン置換したのち、４０℃にて１３時間静置した。内容物の光学純度は９５．７％eeであり、ＧＣ分析で仕込み時に見られなかった不純物ピークは検出されなかった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、化学的にも、光学的にも不安定な光学活性α−置換ケトン類を化学的にかつ光学的に安定に保存することができる。