(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003782475.tif 000345
［式中、
Ｙは−(ＣＨ2)n−（ここでｎは０〜２の整数である）、
【化２】
0003782475.tif 000346
から選択される部分であり、
Ａ−Ｂは
【化３】
0003782475.tif 000347
から選択される部分であり、ここでｍは１〜２の整数であり、但し、Ｙが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時には、ｍは０であることもできそしてｎが０である時にはｍは３であることもでき、但しまた、Ｙが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時には、ｍは２でなくてもよく、
部分
【化４】
0003782475.tif 000348
は（１）縮合されたフェニルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい縮合された置換されたフェニル、（２）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（３）１個の窒素原子を有する６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（４）２個の窒素原子を有する５もしくは６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（５）１個の窒素原子を１個の酸素または１個の硫黄原子と共に有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環を表し、ここで５もしくは６−員の複素環式環は場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシにより置換されていてもよく、
部分：
【化５】
0003782475.tif 000349
は５員の芳香族（不飽和）の縮合された窒素含有複素環式環であり、ここでＤ、ＥおよびＦは炭素および窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ3、ＣＯＣＦ3、
【化６】
0003782475.tif 000350
−ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノ、ＣＯＮＨ低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)および−ＣＯＮ[低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)]2から選択される置換基により置換されていてもよく、ｑは１または２であり、Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され、
Ｒ3は式
【化７】
0003782475.tif 000351
の部分であり、
ここでＡｒは
【化８】
0003782475.tif 000352
からなる群から選択される部分であり、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3およびＮＣＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【化９】
0003782475.tif 000353
−ＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、
(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ6は（ａ）式：
【化１０】
0003782475.tif 000354
の部分（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【化１１】
0003782475.tif 000355
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、そしてＲ1、Ｒ2およびＲbは上記で定義されているとおりである）、
（ｂ）式：
【化１２】
0003782475.tif 000356
の部分（ここでＲ2は上記で定義されているとおりである）、
（ｃ）式：
【化１３】
0003782475.tif 000357
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【化１４】
0003782475.tif 000358
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよび
Ｒbは上記で定義されているとおりである）、
（ｄ）式：
【化１５】
0003782475.tif 000359
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【化１６】
0003782475.tif 000360
から選択され、そしてＲa、Ｒbは上記で定義されているとおりである）
から選択され、
ここでＡｒ′は式：
【化１７】
0003782475.tif 000361
の部分から選択され、ここでＷ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＮＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【化１８】
0003782475.tif 000362
およびＣＦ3から選択され、そして
Ｒ10は水素、ハロゲンおよび低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される、
但し、Ｙが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが０であり、Ａ−Ｂが
【化２４７】
0003782475.tif 000363
を示し且つｍが１であり、そして
【化２４８】
0003782475.tif 000364
がフェニルもしくは前記の置換されたフェニルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンもしくは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシにより置換されていてもよい１個もしくは２個の窒素原子を有する６−員の芳香族（不飽和）複素環式環を表す場合には、部分
【化２４９】
0003782475.tif 000365
におけるＥは窒素であることはできない］
の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
適当な薬学的担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における水の過剰な腎臓再吸収により特徴づけられる疾患並びにうっ血性心不全、ネフローゼ症候群および低ナトリウム血症の処置のための薬学的組成物。
【請求項３】
式：
【化１９】
0003782475.tif 000366
［式中、
Ｙは−(ＣＨ２)ｎ−（ここでｎは０〜２の整数である）、
【化２０】
0003782475.tif 000367
から選択される部分であり、
Ａ−Ｂは
【化２１】
0003782475.tif 000368
から選択される部分であり、ここでｍは１〜２の整数であり、但し、Ｙが−(ＣＨ２)ｎ−であり且つｎが２である時には、ｍは０であることもできそしてｎが０である時にはｍは３であることもでき、但しまた、Ｙが−(ＣＨ２)ｎ−であり且つｎが２である時には、ｍは２でなくてもよく、
部分
【化２２】
0003782475.tif 000369
は（１）縮合されたフェニルまたは場合により(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキルアミノから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい縮合された置換されたフェニル、（２）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（３）１個の窒素原子を有する６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（４）２個の窒素原子を有する５もしくは６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（５）１個の窒素原子を１個の酸素または１個の硫黄原子と共に有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環を表し、ここで５もしくは６−員の複素環式環は場合により(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ１−Ｃ３)低級アルコキシにより置換されていてもよく、
部分：
【化２３】
0003782475.tif 000370
は５員の芳香族（不飽和）の縮合された窒素含有複素環式環であり、ここでＤ、ＥおよびＦは炭素および窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、
【化２４】
0003782475.tif 000371
−ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキルアミノから選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は式
【化２５】
0003782475.tif 000372
の部分であり、
ここでＡｒは
【化２６】
0003782475.tif 000373
からなる群から選択される部分であり、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＮＣＯＣＨ３から選択され、
Ｒ４は水素、低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、
【化２７】
0003782475.tif 000374
−ＳＯ２低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)から選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、
(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ５は水素、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ６は（ａ）式：
【化２８】
0003782475.tif 000375
の部分（ここでシクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒａは独立して水素、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、
【化２９】
0003782475.tif 000376
−(ＣＨ２)ｑ−Ｏ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ３、および−Ｃ２Ｈ５から選択される）、および
（ｂ）式：
【化３０】
0003782475.tif 000377
の部分
から選択され、
ここでＡｒ′は式：
【化３１】
0003782475.tif 000378
の部分から選択され、
ここでＷ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)およびＮＳＯ２低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)から選択され、
Ｒ７は水素、低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)およびＣＦ３から選択され、
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｏ−低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)、
【化３２】
0003782475.tif 000379
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１０は水素、ハロゲンおよび低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)から選択される］
の化合物を製造する方法であって、式：
【化３３】
0003782475.tif 000380
の化合物を式：
【化３４】
0003782475.tif 000381
［式中、Ｑはハロゲンまたはアリールカルボン酸の混合無水物への転化もしくはペプチドカップリング試薬による活性化から生じる活性化基である］
の化合物と反応させて式Ｉの化合物とすることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、例えばうっ血性心不全の如き減じられたバソプレシン水準が望まれる症状、過剰な腎臓の水再吸収を伴う疾病、並びに増加された血管抵抗および冠血管収縮を伴う症状の処置において有用な新規な三環式非−ペプチドバソプレシン拮抗薬に関するものである。
【０００２】
【発明の背景】
バソプレシンは脳の浸透圧受容器により検出される増加した血漿容量オスモル濃度または低圧容量受容器および動脈の圧受容器により感知される減じられた血量および血圧のいずれかに応答して下垂体後葉製剤から放出される。ホルモンは２種の良く定義されている受容器副型、すなわち血管Ｖ1および腎臓上皮Ｖ2、によりその作用を及ぼす。腎臓上皮Ｖ2受容器が介在するバソプレシン−誘発性抗利尿が正常な血漿容量オスモル濃度、血量および血圧の維持を助ける。
【０００３】
バソプレシンは末梢抵抗が増加するようなうっ血性心不全の症例にも含まれる。Ｖ1拮抗薬は全身的な血管抵抗を減少させ、心臓出力を増加させそしてバソプレシン誘発性冠状血管収縮を防止することができる。従って、合計末梢抵抗におけるバソプレシン誘発性増加および局所的血流の変動を伴う症状においては、Ｖ1−拮抗薬は治療剤となり得る。
【０００４】
遊離水の過剰な腎臓再吸収により特徴づけられる疾病の処置においては、過剰のＶ2受容体の遮蔽が有用であり得る。抗利尿は、腎臓集合管細胞上の特定受容器と結合するバソプレシン（抗利尿ホルモン）の視床下部放出により調節される。この結合はアデニリルシクラーゼを刺激し、そしてこれらの細胞の管腔表面注への水孔のｃＡＭＰ−介在加入を促進させる。Ｖ2拮抗薬はうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、中枢神経系損傷、肺疾病および低ナトリウム血症における流体保持を補正できる。
【０００５】
高いバソプレシン水準は、慢性心不全に罹っている比較的年をとった患者に比較的一般的なうっ血性心不全において生ずる。低ナトリウム血症性うっ血性心不全および高いバソプレシン水準のある患者では、Ｖ2拮抗薬は抗利尿ホルモンの作用を拮抗させることにより遊離水排出を促進させる点で有利である。ホルモンの生化学的および薬学的効果に基づき、バソプレシンの拮抗薬は高血圧症、心不全、冠状血管痙攣、心臓虚血、腎臓血管痙攣、肝硬変、うっ血性心不全、、ネフローゼ症候群、脳水腫、脳虚血、脳出血発作、血栓症出血、水保持の異常状態の処置および／または予防において治療的に有用であると期待される。
【０００６】
下記の先行技術文献には、ペプチドバソプレシン拮抗薬が記載されている：Ｍ.マニング(Manning)他、J. Med. Chem.、３５、３８２（１９９２）；Ｍ.マニング(Manning)他、J. Med. Chem.、３５、３８９５（１９９２）；Ｈ.ガヴラス(Gavras)およびＢ.ラメック(Lammek)、米国特許第５,０７０,１８７号（１９９１）；Ｍ.マニング(Manning)およびＷ.Ｈ.ソウヤー(Sawyer)、米国特許第５,０５５,４４８号（１９９１）；Ｆ.Ｅ.アリ(Ali)、米国特許第４,７６６,１０８号（１９８８）；Ｒ.Ｒ.ラッフォロ(Ruffolo)他、Drug News and Perspective、４（４）、２１７、（５月）（１９９１）。Ｐ.Ｄ.ウィリアムズ(Williams)他は、Ｖ１およびＶ２受容体に対する結合における弱いバソプレシン拮抗薬活性も示す有効なヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬に関して報告している［J. Med. Chem.、３５、３９０５（１９９２）］。ペプチドバソプレシン拮抗薬は欠乏または経口的活性を受け、そしてこれらのペプチドの多くは部分的な作用薬活性も示すため選択的拮抗薬ではない。
【０００７】
非−ペプチドバソプレシン拮抗薬は最近開示されている、Ｙ.ヤマムラ(Yamamura)他、サイエンス(Science)、２５２、５７９（１９９１）；Ｙ.ヤマムラ(Yamamura)他、Br. J. Pharmacol.、１０５、７８７（１９９２）、オガワ(Ogawa)他、（オオツカ・セイヤク・カブシキカイシャ(Otsuka Pharm Co., LTD)、ヨーロッパ特許第０５１４６６７−Ａ１；日本特許第０４１５４７６５−Ａ；ＥＰＯ３８２１８５−Ａ２；およびＷ０９１０５５４９。カルボスチリル誘導体およびそれを含有する薬学的組成物はオガワ(Ogawa)他、(Otsuka Pharm Co., LTD)、によりヨーロッパ特許第４７０５１４Ａに開示されている。非−ペプチドオキシトシンおよびバソプレシン拮抗薬はメルク・アンド・カンパニー(Merck and Co.)により開示されている；Ｍ.Ｇ.ボック(Bock)およびＰ.Ｄ.ウィリアムズ(Williams)、ヨーロッパ特許第０５３３２４２４Ａ；Ｍ.Ｇ.ボック(Bock)他、ヨーロッパ特許０５３３２４４Ａ；Ｊ.Ｍ.エルブ(Erb)、Ｄ.Ｆ.ヴェルバー(Verber)、Ｐ.Ｄ.ウィリアムズ(Williams)、ヨーロッパ特許第０５３３２４０Ａ；Ｋ.ギルバート(Gilbert)他、ヨーロッパ特許第０５３３２４３Ａ。
【０００８】
早産は新生児の健康問題および死をもたらす可能性がありそして分娩機構の重要な介在因子はペプチドホルモンオキシトシンである。オキシトシンの薬学的活性に基づくとこのホルモンの拮抗薬が予定日前分娩の予防に有用である、Ｂ.Ｅ.エヴァンス(Evans)他、J. Med. Chem.、３５、３９１９（１９９２）、J. Med. Chem.、３６、３９９３（１９９３）、およびその引用参考文献。本発明の化合物はペプチドホルモンの拮抗薬でありそして早産の調節において有用である。
【０００９】
本発明は、Ｖ1および／またはＶ2受容器のところで拮抗薬活性を示しそして生体内バソプレシン拮抗薬活性を示す新規な三環式誘導体に関するものである。該化合物はオキシトシン受容器の拮抗薬活性も示す。
【００１０】
【発明の要旨】
本発明は、一般式Ｉ：
【００１１】
【化３５】
0003782475.tif 000002
［式中、
Ｙは−(ＣＨ2)n−（ここでｎは０〜２の整数である）、
【００１２】
【化３６】
0003782475.tif 000003
から選択される部分であり、
Ａ−Ｂは
【００１３】
【化３７】
0003782475.tif 000004
から選択される部分であり、ここでｍは１〜２の整数であり、但し条件として、Ｙが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時にはｍは０であることもできそしてｎが０である時にはｍは３であることもでき、条件としてＹが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時にはｍは２でなくてもよく、
そして部分：
【００１４】
【化３８】
0003782475.tif 000005
は（１）縮合されたフェニルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい縮合された置換されたフェニル、（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（３）１個の窒素原子を有する６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（４）２個の窒素原子を有する５もしくは６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（５）１個の窒素原子を１個の酸素または１個の硫黄原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環を表し、ここで５もしくは６−員の複素環式環は場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシにより置換されていてもよく、
部分：
【００１５】
【化３９】
0003782475.tif 000006
は５員の芳香族（不飽和）の縮合された窒素含有複素環式環であり、ここでＤ、ＥおよびＦは炭素および窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ3、−ＣＯＣＦ3、
【００１６】
【化４０】
0003782475.tif 000007
−ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノ、ＣＯＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)および−ＣＯＮ[低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)]2から選択される置換基により置換されていてもよく、ｑは１または２であり、Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され、
Ｒ3は式：
【００１７】
【化４１】
0003782475.tif 000008
の部分であり、
ここでＡｒは
【００１８】
【化４２】
0003782475.tif 000009
からなる群から選択される部分であり、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3およびＮＣＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【００１９】
【化４３】
0003782475.tif 000010
−ＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、Ｒ1およびＲ2は水素、
(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ6は（ａ）式：
【００２０】
【化４４】
0003782475.tif 000011
の部分（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、
−Ｃ2Ｈ5、
【００２１】
【化４５】
0003782475.tif 000012
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、そしてＲ1、Ｒ2およびＲbは以上で定義されている如くである）、
（ｂ）式：
【００２２】
【化４６】
0003782475.tif 000013
の部分（ここでＲ2は以上で定義されている如くである）、
（ｃ）式：
【００２３】
【化４７】
0003782475.tif 000014
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【００２４】
【化４８】
0003782475.tif 000015
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよび
Ｒbは以上で定義されている如くである）、
（ｄ）式：
【００２５】
【化４９】
0003782475.tif 000016
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【００２６】
【化５０】
0003782475.tif 000017
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
そしてＡｒ′は式：
【００２７】
【化５１】
0003782475.tif 000018
の部分から選択され、ここでＷ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＮＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【００２８】
【化５２】
0003782475.tif 000019
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１０は水素、ハロゲンおよび低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される新規化合物に関するものである。
【００２９】
【発明の詳細な記載】
式Ｉにより定義されている化合物群の中で、ある種の副群の化合物が概括的に好適である。概括的に好適なものは、
Ｒ3が部分：
【００３０】
【化５３】
0003782475.tif 000020
であり、
そしてＡｒが部分：
【００３１】
【化５４】
0003782475.tif 000021
［ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は以上で定義されている如くである］
から選択される
化合物である。
【００３２】
特に好適なものは、
Ｒ3が部分
【００３３】
【化５５】
0003782475.tif 000022
であり、
そしてＡｒが部分
【００３４】
【化５６】
0003782475.tif 000023
であり、
Ｒ6が
【００３５】
【化５７】
0003782475.tif 000024
であり、
ここでシクロアルキルがＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、
ＲaおよびＲbが以上で定義されている如くであり、
そしてＡｒ′が部分：
【００３６】
【化５８】
0003782475.tif 000025
から選択され、
ここでＲ8、Ｒ9およびＷ′が以上で定義されている如くである
化合物である。
【００３７】
また特に好適なものは、
式ＩにおけるＹが−(ＣＨ2)n−でありそしてｎが０または１であり、Ａ−Ｂが
【００３８】
【化５９】
0003782475.tif 000026
であり、
そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は以上で定義されている如くであり、そしてｍは１−２の整数である
化合物である。
【００３９】
式Ｉの化合物の最も好適なものは、
Ｙが−(ＣＨ2)n−でありそしてｎが１であり、
Ａ−Ｂが
【００４０】
【化６０】
0003782475.tif 000027
であり、
Ｒ3が部分
【００４１】
【化６１】
0003782475.tif 000028
であり、
Ａｒが部分
【００４２】
【化６２】
0003782475.tif 000029
であり、
Ｒ6が
【００４３】
【化６３】
0003782475.tif 000030
−(ＣＨ2)n−シクロアルキル
であり、
ここでシクロアルキルがＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、ＲaおよびＲbが以上で定義されている如くであり、
そしてＡｒ′が
【００４４】
【化６４】
0003782475.tif 000031
であり、
ここでＲ5、Ｒ8およびＲ9は以上で定義されている如くである
ものである。
【００４５】
式Ｉの化合物の最も高度に概括的に好適なものは、
Ｙが−(ＣＨ2)n−でありそしてｎが０または１であり、ここで部分
【００４６】
【化６５】
0003782475.tif 000032
が縮合されたフェニル、置換されたフェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環であり、
Ａ−Ｂが
【００４７】
【化６６】
0003782475.tif 000033
であり、
ｎが１である時にはｍが１でありそしてｎが０である時にはｍが２であり、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は以上で定義されている如くであり、
Ｒ3が部分
【００４８】
【化６７】
0003782475.tif 000034
であり、
ここでＡｒが
【００４９】
【化６８】
0003782475.tif 000035
であり、
そしてＲ6が
【００５０】
【化６９】
0003782475.tif 000036
であり、
ここでＡｒ′が群
【００５１】
【化７０】
0003782475.tif 000037
から選択され、
そしてＷ′、Ｒa、Ｒbおよびシクロアルキルは以上で記載されている如くであるものである。
【００５２】
さらに特に好適なものは、式：
【００５３】
【化７１】
0003782475.tif 000038
［式中、
部分：
【００５４】
【化７２】
0003782475.tif 000039
がフェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環から選択され、
Ｒ3が部分：
【００５５】
【化７３】
0003782475.tif 000040
であり、
ここでＡｒが部分：
【００５６】
【化７４】
0003782475.tif 000041
であり、
Ｒ6が
【００５７】
【化７５】
0003782475.tif 000042
であり、
そしてＡｒ′が部分：
【００５８】
【化７６】
0003782475.tif 000043
から選択され、
ここでＲa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、シクロアルキルおよびＷ′が以上で記載されている如くであり、
Ｒ11が水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
【００５９】
【化７７】
0003782475.tif 000044
【００６０】
【化７８】
0003782475.tif 000045
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、そしてＲ12が水素、
(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択される］
の化合物である。
【００６１】
また特に好適なものは、式：
【００６２】
【化７９】
0003782475.tif 000046
［式中、
ｍが１または２であり、
部分：
【００６３】
【化８０】
0003782475.tif 000047
がフェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環から選択され、
Ｒ3が部分：
【００６４】
【化８１】
0003782475.tif 000048
であり、
ここでＡｒが部分：
【００６５】
【化８２】
0003782475.tif 000049
であり、
Ｒ6が
【００６６】
【化８３】
0003782475.tif 000050
(ＣＨ2)nシクロアルキル
であり、
Ａｒ′が部分：
【００６７】
【化８４】
0003782475.tif 000051
から選択され、
ここでＲa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、シクロアルキルおよびＷ′は以上で定義されている如くであり、
Ｒ11が水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
【００６８】
【化８５】
0003782475.tif 000052
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、そして
Ｒ12が水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択される］
の化合物である。
【００６９】
さらに特に好適なものは、式：
【００７０】
【化８６】
0003782475.tif 000053
［式中、
Ｒ3が部分：
【００７１】
【化８７】
0003782475.tif 000054
であり、
ここでＡｒが部分：
【００７２】
【化８８】
0003782475.tif 000055
であり、
Ｒ6が：
【００７３】
【化８９】
0003782475.tif 000056
であり、
ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒbが水素であり、
Ｒaが独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5または−(ＣＨ2)qＮ(ＣＨ3)2から選択され、Ａｒ′が部分：
【００７４】
【化９０】
0003782475.tif 000057
から選択され、
ここでｑ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＷ′が以上で記載されている如くであり、
Ｒ12およびＲ13が独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される］
の化合物である。
【００７５】
また特に好適なものは、式：
【００７６】
【化９１】
0003782475.tif 000058
［式中、
ｍが１または２であり、
Ｒ3が部分：
【００７７】
【化９２】
0003782475.tif 000059
であり、
ここでＡｒが部分：
【００７８】
【化９３】
0003782475.tif 000060
であり、
Ｒ6が
【００７９】
【化９４】
0003782475.tif 000061
であり、
ここでシクロアルキルがＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒbが水素であり、Ｒaが独立して水素、
−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5または−(ＣＨ2)q−Ｎ(ＣＨ3)2であり、そしてＡｒ′が部分：
【００８０】
【化９５】
0003782475.tif 000062
から選択され、
ここでｑ、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＷ′が以上で定義されている如くであり、
Ｒ12およびＲ13が独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される］
の化合物である。
【００８１】
本発明の化合物は、反応式Ｉに示されている如く、式３ａおよび３ｂの三環式誘導体を置換されたまたは未置換の塩化４−ニトロベンゾイル４と反応させて中間生成物５ａおよび５ｂを与えることにより、製造できる。中間生成物５ａおよび５ｂ中のニトロ基の還元で４−アミノベンゾイル誘導体６ａおよび６ｂを与える。中間生成物５ａおよび５ｂ中のニトロ基の還元は接触還元条件下で（水素−Ｐｄ／Ｃ；Ｐｄ／Ｃ−ヒドラジン−エタノール）または化学的還元条件下で
（ＳｎＣｌ2−エタノール；Ｚｎ−酢酸；ＴｉＣｌ3）そしてニトロ基をアミノ基に転化させるための当技術で既知である関連還元条件下で行うことができる。ニトロ基をアミノ基に転化させるための条件は分子中の他の官能基の保護との相容性に基づき選択される。
【００８２】
例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの如き溶媒中での、例えばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの如き第三級塩基の存在下での、式６ａおよび６ｂの化合物と塩化アロイルまたは関連する活性化されたアリールカルボン酸との反応が化合物８ａおよび８ｂを与え、それらはバソプレシン拮抗薬である。
【００８３】
【化９６】
0003782475.tif 000063
【００８４】
【化９７】
0003782475.tif 000064
式６ａおよび６ｂの三環式誘導体とカルバモイル誘導体９またはイソシアネート誘導体１０との反応が式１１ａおよび１１ｂの化合物（反応式２）を与え、それらはＲ6が
【００８５】
【化９８】
0003782475.tif 000065
式６ａおよび６ｂの三環式誘導体と、酸塩化物１２、無水物、混合無水物として活性化されたかまたは既知の活性化試薬で活性化されたアリール酢酸との反応が、化合物１３ａおよび１３ｂを与える（反応式３）。
【００８６】
【化９９】
0003782475.tif 000066
Ｙ、Ａ−Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が定義されている如くでありそしてＲ3（−ＣＯＡｒ）のＡｒ部分が
【００８７】
【化１００】
0003782475.tif 000067
である式Ｉの化合物は、反応式４に示されている如く、インドール−５−カルボン酸１４を三環式誘導体３ａおよび３ｂと反応させることにより、製造できる。インドール−５−カルボン酸１４は、無水物、混合無水物を製造するかまたはシアノホスホン酸ジエチル、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールもしくは関連ペプチドカップリング試薬と反応させることにより、活性化できる。例えば、誘導体１５はテトラヒドロフラン中で酸１４およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールにより製造でき、溶媒が除去され、そして誘導体を溶媒なしで１００℃〜１２０℃において３ａまたは３ｂと反応させる。或いは、３ａおよび３ｂを例えばトルエンまたはキシレンの如き溶媒中で還流温度において１５と反応させることもできる。インドール酸１４用の活性化試薬はそれとＲ4基との相容性およびバソプレシン拮抗薬１６ａおよび１６ｂを与えるためのそれと三環式誘導体３ａおよび３ｂとの反応性を基にして選択される。
【００８８】
【化１０１】
0003782475.tif 000068
Ｙ、Ａ−Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が定義されている如くでありそしてＲ3（−ＣＯＡｒ）のＡｒ部分が
【００８９】
【化１０２】
0003782475.tif 000069
であり、
ここでＲ6が
【００９０】
【化１０３】
0003782475.tif 000070
である式Ｉの化合物は、反応式５に示されている如く、最初に誘導体８ａおよび８ｂを中間生成物１７ａおよび１７ｂに転化させそして次にこれらの中間生成物をナトリウムまたはリチウムアジドと反応させて生成物１８ａおよび１８ｂを与えることにより、製造できる。
【００９１】
【化１０４】
0003782475.tif 000071
或いは、生成物１８ａおよび１８ｂは式１９のテトラゾール誘導体を三環式誘導体３ａおよび３ｂとカップリングさせることによっても製造できる（反応式６）。テトラゾールカルボン酸は、ペプチドカップリング試薬との反応により、酸塩化物、無水物または混合無水物への転化により、三環式誘導体３ａおよび３ｂとのカップリング用に活性化される。
【００９２】
【化１０５】
0003782475.tif 000072
Ｙ、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＺが以上で記載されている如くであり、そしてＲ3が
【００９３】
【化１０６】
0003782475.tif 000073
である式Ｉで記載されているような本発明の化合物の別の合成方法は、２１ａおよび２１ｂを与えるためのアリールカルボン酸２０と三環式誘導体３ａおよび３ｂとのカップリングである。
【００９４】
アリールカルボン酸は、酸塩化物、臭化物もしくは無水物への転化によりまたは最初に例えばＮ,Ｎ−ジシクロカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチルおよび関連する「ペプチド型」活性化試薬の如き活性化試薬と反応させることにより、カップリング用に活性化される。三環式誘導体３ａおよび３ｂとのカップリング用の酸２０の活性化方法は、分子中の他の置換基との相容性を基にして選択される。選択方法は、アリールカルボン酸２０から対応する塩化アロイルへの転化である。アリール酸塩化物２２は、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルなどの如き当技術で既知である標準的工程により、製造できる。カップリング反応は例えばハロゲン化された炭化水素類、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如き溶媒中で、ピリジンまたは例えばトリエチルアミンなどの如き第三級塩基の存在下で行われる（反応式７）。或いは、アリールカルボン酸２０から製造される塩化アロイル２２をピリジン中で４−(ジメチルアミノ)ピリジンを用いてまたは用いずに誘導体３ａおよび３ｂと反応させることもできる。
【００９５】
一般的には、アリールカルボン酸２０をＮ,Ｎ−ジシクロカルボジイミダゾールおよび他の「ペプチド型」活性化試薬で活性化する時には、塩化アロイルを使用する時より高い温度が必要である。反応は高沸点溶媒であるキシレン中でまたは溶媒なしで（１００℃〜１５０℃）行うことができる。
【００９６】
【化１０７】
0003782475.tif 000074
【００９７】
【化１０８】
0003782475.tif 000075
前記反応式１−７中の出発物質３ａおよび３ｂは下記の如くして製造できる。反応式８に従い、構造型２４の複素環を例えば２３の如きアルキル化部分でアルキル化して中間生成物２５を与える。複素環２４は反応式８に示されている如くα−カルボキシアルデヒド官能基またはα−カルボン酸および／もしくはエステル官能基を含有できる。中間生成物２５（Ｒ15＝Ｈ）がα−カルボキシアルデヒドを含有する場合には、炭素上のパラジウムを用いる水素化で一段階で還元および閉環を生じさせて２９を与える。
【００９８】
Ｒ15がα−カルボン酸および／もしくはエステル官能基である誘導体２５では、中間生成物であるアミノ酸誘導体２７を最初に単離しそして次に閉環する。誘導体２７の閉環は、加熱によりまたは閉環用の酸官能基（２７：Ｒ15＝Ｈ）の活性化により、行うことができる。環式ラクタム２８を簡便にジボランまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して中間生成物２９を与える。三環式誘導体２９と塩化アロイル（ＡｒＣＯＣｌ）（ここでＡｒは以上で定義されている如くである）との反応がジアゼピン２６を与える。
【００９９】
構造型３６の三環式誘導体は反応式９に示されている如くして製造できる。例えばヴィルスマイエル(Vilsmeier)ホルミル化の如き文献中の既知条件下における３２のホルミル化が中間生成物３５を与え、それが還元および閉環で三環３７を与える。
【０１００】
Ｚが縮合された置換されたまたは未置換のフェニル基である場合には、該工程がピロロ[１,２−ａ]キノキサリン３６を与える。これらの誘導体３６および３７を塩化アロイル（ＡｒＣＯＣｌ）（ここでＡｒは以上で定義されている如くである）とまたは置換されたもしくは未置換の塩化４−ニトロベンゾイルとまたは例えば塩化ベンジルオキシカルボニルの如き窒素保護基と反応させて化合物３８および３９を与えることができる。化合物３８および３９を塩素、臭素または例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの如きハロゲン化試薬と反応させて、Ｒ17がハロゲン原子である化合物４０および４１を与えることができる。誘導体３８および３９をホルミル化しそしてアセチル化して、Ｒ17がＣＨＯまたは−ＣＯＣＨ3基である生成物４０および４１を与える。誘導体３６のハロゲン化、ホルミル化およびアセチル化が１−置換されたピロロ[１,２−ａ]キノキサリンを与える。Ｒ16が置換されたまたは未置換の４−ニトロベンゾイル基である誘導体３８、３９、４０および４１を還元して４−アミノベンゾイル誘導体４２ｄおよび４３ｄを与え、それを試薬Ａｒ′ＣＯＣｌ、Ａｒ′ＣＨ2ＣＯＣｌまたは
【０１０１】
【化１０９】
0003782475.tif 000076
（ここでＡｒ′およびＲbは以上で定義されている如くである）
と反応させて三環式ジアゼピン４４および４５を与える。
【０１０２】
【化１１０】
0003782475.tif 000077
【０１０３】
【化１１１】
0003782475.tif 000078
【０１０４】
【化１１２】
0003782475.tif 000079
Ｒ3が部分：
【０１０５】
【化１１３】
0003782475.tif 000080
であり、
そしてＡｒ基が部分：
【０１０６】
【化１１４】
0003782475.tif 000081
であり、
そしてＲ6が
【０１０７】
【化１１５】
0003782475.tif 000082
基であり、ここでＲa、Ｒ5、Ｒ7およびＡｒ′は以上で定義されている如くである本発明の化合物は、反応式１０に示されている如くして合成される。三環式誘導体４６および４７を塩化モノメチルテレフタロイル４８と反応させてアロイル化されたメチルエステル化合物４９および５０を与える。メチルエステル４９および５０の加水分解が５１および５２を与え、それを活性化されたエステルへの転化によりカップリング用に活性化させるかまたは酸塩化物５３および５４に転化させる。酸塩化物５３および５４とアミン
【０１０８】
【化１１６】
0003782475.tif 000083
（ここでＲaおよびＡｒ′は以上で定義されている如くである）
との反応が誘導体５５および５６を与える。
【０１０９】
【化１１７】
0003782475.tif 000084
本発明の化合物の合成用の出発物質として有用な一部の三環式ジアゼピン類の製造は反応式８および９に示されている。他の三環式ジアゼピン類は文献の工程によりまたは当技術で既知である方法によりまたは特定の既知である三環式ジアゼピン類の合成用に報告されている工程により製造される。以下で論じられているこれらのジアゼピン環系は、反応式１、２、３、４、５、６、７、９および１０に示されている反応条件にかけられた時に、本発明の化合物を与える。
【０１１０】
三環式ジアゼピン環系である１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
【０１１１】
【化１１８】
0003782475.tif 000085
はＧ.ステファンシッヒ(Stefancich)、Ｒ.シルヴェストリ(Silvestri)およびＭ.アルチコ(Artico)、J. Het. Chem.、３０、５２９（１９９３）により報告されており、同じ環系上の環置換はＧ.ステファンシッヒ(Stefancich)、Ｆ.カレリ(Carelli)、Ｒ.シルヴェストリ(Silvestri)、Ｇ.デフェオ(deFeo)、Ｇ.マザンチ(Mazzanti)、Ｉ.デュランド(Durando)、Ｍ.パルメリー(Palmery)、IL Farmaco, Ed. Sc.、４０、４２９（１９８５）により報告されている。
【０１１２】
【化１１９】
0003782475.tif 000086
９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−９−オン
【０１１３】
【化１２０】
0003782475.tif 000087
の合成はＦ.ポヴァズネク(Povazunec)、Ｂ.デクロイクス(Decroix)およびＪ.モレル(Morel)、J. Het. Chem.、２９、１５０７（１９９２）により報告されており、そして還元されて三環式複素環である９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]−ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンを与える。
【０１１４】
【化１２１】
0003782475.tif 000088
三環式５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン環系はＬ.セッチ(Cecchi)およびＧ.フィラチオニ(Filacchioni)、J. Het. Chem.、２０、８７１（１９８３）により報告されている；
【０１１５】
【化１２２】
0003782475.tif 000089
９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンはＡ.ダイチ(Daich)およびＢ.デクロイクス(Decroix)、Bull. Soc. Chim.、Fr、１２９、３６０（１９９２）により報告されており；
【０１１６】
【化１２３】
0003782475.tif 000090
そしてホウ素−硫化ジメチルを用いて還元されて９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンを与える。
【０１１７】
【化１２４】
0003782475.tif 000091
これもＡ.ダイチ(Daich)およびＢ.デクロイクス(Decroix)により報告されているものは５−オキソ−４,５−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン
【０１１８】
【化１２５】
0003782475.tif 000092
であり、それも還元されて４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンを与える；
【０１１９】
【化１２６】
0003782475.tif 000093
Ｂ.デクロイクス(Decroix)およびＪ.モレル(Morel)、J. Het. Chem.、２８、８１（１９９１）により報告されているものはピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン；
【０１２０】
【化１２７】
0003782475.tif 000094
並びにピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンである。水素−Ｐｄ／ｃによる還元または例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の如き試薬を用いる化学的還元がジヒドロ三環式複素環
【０１２１】
【化１２８】
0003782475.tif 000095
を当てる。三環式１,５−ベンゾジアゼピン環系である６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンはＦ.チメンティ(Chimenti)、Ｓ.ヴォメロ(Vomero)、Ｒ.ギウリアノ(Giuliano)およびＭ.アルチコ(Artico)、IL Farmaco, Ed. Sc.、３２、３３９（１９７７）により報告されている。５員環を含有する縮合された１,５−ベンゾジアゼピン類はＡ.チミリ(Chimirri)、Ｒ.ギット(Gitto)、Ｓ.グラッソ(Grasso)、Ａ.Ｍ.モンフォルテ(Monforte)、Ｇ.ロメオ(Romeo)およびＭ.ザッパラ(Zappala)、ヘテロサイクルス(Heterocycles)、３６、Ｎｏ.３、６０４（１９９３）により論じられており、そして環系６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンが記載されている。
【０１２２】
【化１２９】
0003782475.tif 000096
１,２−ジヒドロ−３Ｈ−４−ジメチルアミノ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オン類から５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−オン類の製造はＭ.ディブロッシオ(DiBroccio)、Ｇ.ロマ(Roma)、Ｇ.グロッシ(Grossi)、Ｍ.ギア(Ghia)、およびＦ.マチオリ(Mattioli)、Eur. J. Med. Chem、２６、４８９（１９９１）により記載されている。ジボランまたは水素化リチウムを用いる５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−オン類の還元が三環式５,６−ジヒドロ誘導体を与える。
【０１２３】
【化１３０】
0003782475.tif 000097
本発明の化合物およびそれらの製造は下記の実施例によりさらに理解できるが、それらは本発明を限定するものではない。
【０１２４】
【実施例】
実施例１
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,３−ジフルオロベンズアミド
０.３５０ｇの塩化２,３−ジフルオロベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｍｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加え、そして撹拌を７２時間続けた。反応混合物を濾過し、そして固体を塩化メチレンで洗浄した。固体を貯蔵した。一緒にした濾液を水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて１００ｍｇの固体を与えた。２種の固体を一緒にしそして乾燥して７９０ｍｇの希望する生成物を固体状で与えた。融点２５２−２５８℃。
【０１２５】
実施例２
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メトキシベンズアミド
０.３６２ｇの塩化２−メトキシベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加え、そして撹拌を室温で１８時間続けた。反応混合物を４５ｍｌの塩化メチレンで希釈しそして水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、水和珪酸マグネシウムを通して濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを酢酸エチルからの結晶化により精製して０.４３０ｇの希望する生成物を結晶性固体状で与えた。融点１８５−１８８℃。
【０１２６】
実施例３
２−メチル−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド
１.９３ｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの１５ｍｌの塩化メチレン中の０℃に冷却されている混合物に１.１３ｍｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌した後に、１.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの５ｍｌの塩化メチレン中混合物を加えた。冷却浴を除去し、そして約３０分後に完全な溶液が得られた。反応混合物を室温でそのまま４８時間撹拌し、そして揮発分を真空中で濃縮して残渣を与えた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして揮発分を真空中で濃縮して３.０ｇの残渣を与えた。３００ｍｇの残渣試料を１０％酢酸エチル−塩化メチレンを使用する厚層クロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を残渣として与え、それを酢酸エチルから結晶化させて８００ｍｇの希望する生成物を白色結晶状で与えた。融点２１２−２１５℃。
【０１２７】
実施例４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,５−ジクロロベンズアミド
４１４.５ｍｇの塩化２,５−ジクロロベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に２７６μｌのトリエチルアミンを加えた。０℃において３分間撹拌した後に、４００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。浴を除去し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させ、そして水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮して残渣を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサン類を用いる溶離による厚層クロマトグラフィーにより精製した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて２２０
ｍｇの希望する生成物を白色結晶状で与えた。融点２１８−２２０℃。
【０１２８】
実施例５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−３−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
３１８ｍｇの塩化３−メチル−２−チオフェンカルボニルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に０℃において３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌した後に、５００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。浴を除去し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて８００ｍｇの固体を与えた。固体を塩化メチレン中に溶解させ、水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層を水和珪酸マグネシウムを通して濾過し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて４００ｍｇの希望する生成物を白色固体状で与えた。融点２３２−２３５℃。
【０１２９】
実施例６
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
４１５ｍｇの塩化２,４−ジクロロベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に０℃において３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌した後に、５００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。浴を除去し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させ、水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて４２０ｍｇの希望する生成物を結晶性固体状で与えた。融点２１０−２１２℃。
【０１３０】
実施例７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−クロロベンズアミド
３４７ｍｇの塩化２−クロロベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に０℃において３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌した後に、５００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。浴を除去し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させ、水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレンから結晶化させて５２５ｍｇの希望する生成物を白色結晶性固体状で与えた。融点２２８−２３０℃。
【０１３１】
実施例８
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−フルオロベンズアミド
３１４ｍｇの塩化２−フルオロベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に０℃において３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌した後に、５００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。浴を除去し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させ、水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレンから結晶化させて６２０ｍｇの希望する生成物を結晶性固体状で与えた。融点２５７−２６０℃。
【０１３２】
実施例９
２−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−ベンゼンアセトアミド
０.２７３ｇの２−クロロフェニル酢酸の混合物を室温において撹拌した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをトルエンと共に数回蒸留した。残渣を０.４８５ｍｌのトリエチルアミンを含有する１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、そして撹拌しながら０.４８５ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を除去しそして残渣を酢酸メチル中に溶解させ、それを水、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を黄色固体状で与えた。融点９９−１０３℃。
【０１３３】
実施例１０
１−(２−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド
３.７６ｇの１−(２−ニトロフェニル)−ピロールの２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に０℃において撹拌しながらオキシ塩化燐を滴々添加した。撹拌を３０分間続け、そして反応混合物を９０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を砕氷で処理しそしてｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて１２に調節した。生じた懸濁液を濾過し、水で洗浄しそして乾燥して５.８１ｇの希望する生成物を薄黄色固体状で与えた。融点１１９°−１２２℃。
【０１３４】
実施例１１
４,５−ジヒドロ−ピロール−[１,２−ａ]−キノキサリン
１.０ｇの１−(２−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒドの４０ｍｌのエチルアルコールおよび４０ｍｌの酢酸エチル中溶液に、アルゴン下で、４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を４０ｐｓｉにおいて２時間にわたり水素化しそして珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それをエーテル中に溶解させそしてヘキサン類で処理して０.３５ｇの希望する生成物をベージュ色固体状で与えた。融点１０８°−１１０℃。
【０１３５】
実施例１２
４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
４３.４２ｇの４−アミノ安息香酸エチルおよび４０.８ｇの塩化２−メチルベンゾイルの１５０ｍｌのジクロロメタン中混合物を氷浴中で冷却しそして２６.５６ｇのトリエチルアミンを滴々添加した。添加後に、溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を水中に注ぎそして有機層を分離した。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、固体を酢酸エチルと共に撹拌しそして濾過して５７ｇの４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸を結晶状で与えた。融点１１０−１１５℃。５０.７ｇの前記化合物の２８０ｍｌのエチルアルコールおよび５５ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨ中混合物を５分間にわたり還流した。混合物を室温に冷却し、２００ｍｌの水で希釈しそして濃塩酸（ｐＨ１−２）で酸性化した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄しそして乾燥して５１ｇの希望する生成物を白色結晶状で与えた。融点２７０−２７５℃。
【０１３６】
実施例１３
塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル
１０.３ｇの４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸および３２ｍｌの塩化チオニルの混合物を１.５時間還流した。溶液を真空中で濃縮した。トルエンを加えそして溶媒を真空中で除去した。トルエンを加え、混合物を急冷しそして濾過して希望する生成物を黄色固体状で与えた。融点１３５−１４１℃。
【０１３７】
実施例１４
２−メチル−Ｎ−[４−(ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン−５(４Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド
０.５１ｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルおよび０.３６ｇの１,１′−カルボニルジイミダゾールの６ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物を室温において１時間撹拌した。反応混合物に０.１７ｇの４,５−ジヒドロピロロ−[１,２−ａ]−キノキサリンを加え、その後に、還流下で６０時間加熱した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムを通して濾過した。揮発分を真空中で濃縮して残渣を与え、それを１：２酢酸エチル−ヘキサン類を用いる溶離によるクロマトグラフィーにかけて０.１４ｇの希望する生成物を白色固体状で与えた。融点２０６−２０７℃。
【０１３８】
質量スペクトル（ＣＩ）４０８（ＭＨ+）。
【０１３９】
表Ｉ
実施例１４の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０１４０】
0003782475.tif 000098
0003782475.tif 000099
実施例３８
Ｎ−(２−ニトロフェニル)ピロール−２−カルボキシアルデヒド
５.６ｇの２−ピロールカルボキシアルデヒドの４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の氷浴冷却溶液に２.４ｇの鉱油中６０％水素化ナトリウムを加えた。温度は４０℃に上昇した。２０分間撹拌した後に、１１.０ｇの塩化２−ニトロベンゾイルの２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を２０分間にわたり滴々添加した。冷時に４５分間撹拌した後に、反応混合物を氷水およびエーテルの中に注ぎ、次に濾過した。ケーキを別量のエーテルで洗浄した。二相濾液を分離し、エーテル層を乾燥しそして真空中で濃縮して１０ｇの残渣を濃いシロップ状で与え、それをエタノールでかきとって結晶を与え、それを濾過により集め、エーテルで洗浄しそして次に乾燥して３.２ｇの固体を与えた。融点９５−９９℃。
【０１４１】
実施例３９
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５−オン
５０ｍｌの酢酸エチル中の１.５ｇのＮ−(２−ニトロフェニル)ピロール−２−カルボキシアルデヒド、２滴の濃ＨＣｌおよび０.３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物をパル装置中で水素圧下で１.７５時間にわたり振った。混合物を濾過し、０.４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、そして混合物をパル装置中で水素圧下で２時間にわたり振った。反応混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を真空中で濃縮して１.０ｇの黄色油を与えた。残渣を厚層クロマトグラフィー板の上で４：１酢酸エチル：ヘキサンを用いる溶離により精製して１０７ｍｇの希望する生成物を油状固体として与えた。
【０１４２】
実施例４０
２−メチル−Ｎ−[４−[(５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミド
０.０８４ｍｌのトリエチルアミンを含有する３ｍｌの塩化メチレン中の１０７ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５−オンの撹拌溶液に１６５ｍｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルを加え、そして撹拌を６時間続けた。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを厚層クロマトグラフィー板の上で７：３ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製して希望する生成物をフォーム状で与えた。
【０１４３】
実施例４１
Ｎ−[４−(３−クロロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]−２−メチルベンズアミド
２１１ｍｇの２−メチル−Ｎ−[４−[(５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミドの５ｍｌのテトラヒドロフラン中の氷水冷却懸濁液に６７ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを加え、その後に、冷時に撹拌を１０分間続けた。浴を除去し、そして撹拌を２.２５時間続けた。反応混合物を氷水に加え、そしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥しそして真空中で濃縮してフォームを与え、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて１５７ｍｇの希望する生成物を橙色−ピンク色固体状で与えた。融点１８５−１８７℃
実施例４２
２−メチル−Ｎ−[４−(１−クロロピロロ[１,２−ａ]キノキサリン−５(４Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンズアミド
５ミリモルの２−メチル−Ｎ−[４−(ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン−５(４Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンズアミドの５ｍｌのテトラヒドロフラン中の氷水冷却懸濁液に５.５ミリモルのＮ−クロロスクシンイミドを加え、その後に、冷時に撹拌を１０分間続けた。浴を除去しそして撹拌を２.２５時間続けた。反応混合物を氷水に加えそしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥しそして真空中で濃縮して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１４４】
表II
実施例４２の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０１４５】
0003782475.tif 000100
実施例４９
３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン
２５０ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピンの６ｍｌのテトラヒドロフラン中氷水冷却溶液に１００ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを加えた。反応混合物を冷時に３０分間そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、５分間撹拌しそしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥しそして真空中で濃縮して０.２ｇの黄色フォームを与えた。エチルアルコールと共に粉砕して６６ｍｇの希望する生成物を黄色固体状で与えた。融点１１９−１２５℃。
【０１４６】
実施例５０
３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン
１ミリモルの３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロアミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン、２.５ミリモルの無水ヒドラジン、５０ｍｇの炭素上パラジウムおよび１０ｍｌのエチルアルコールの混合物を１.５時間にわたり還流した。混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を濃縮乾固して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１４７】
実施例５１
Ｎ−[４−(３−クロロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
１ミリモルの３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン、２ミリモルのトリエチルアミン、および１.１ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの８ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温において一夜撹拌した。混合物を水、および１Ｍ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して固体を与え、それをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶化させて結晶を与えた。融点１８５−１８７℃。
【０１４８】
表III
実施例５１の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０１４９】
0003782475.tif 000101
0003782475.tif 000102
実施例７７
１−(２−ニトロベンジル)−２−ピロールカルボキシアルデヒド
ヘキサンで３回洗浄された５.５６ｇの鉱油中６０％水素化ナトリウムに３００ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをアルゴン下で加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして１３.２ｇのピロール−２−カルボキシアルデヒドをゆっくり加えた。反応混合物は完全な溶液となり、そしてそれをさらに１０分間撹拌した。撹拌しながら、３０.０ｇの臭化２−ニトロベンジルをゆっくり加えた。添加完了後に、反応混合物を３０分間撹拌し、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で濃縮して残渣を与え、それを氷水と共に１時間撹拌した。生じた固体を集め、空気乾燥し、次に真空乾燥して３０.６４ｇの希望する生成物を黄褐色固体状で与えた。融点１２８−１３２℃。
【０１５０】
実施例７８
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
３０.６ｇの１−(２−ニトロベンジル)−２−ピロールカルボキシアルデヒドおよび３.０６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの４００ｍｌの酢酸エチルおよび４００ｍｌのエチルアルコール中混合物を１８時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を活性炭で処理しそして珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それをエチルアルコールを含有する塩化メチレン中に溶解させた。溶液をシリカゲルのパッド中に通し、そして７：１ヘキサン−酢酸エチル溶液で洗浄して１６.３１ｇの希望する生成物を固体状で与えた。融点１４５−１４８℃。
【０１５１】
実施例７９
１０,１１−ジヒドロ−１０(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
３.３ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で５.０ｍｌのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。４.０ｇの塩化４−ニトロベンゾイルの２０ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥しそして濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル中に通し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を真空中で濃縮して５.３ｇの希望する生成物を黄色固体状で与えた。融点１８８−１９０℃。
【０１５２】
実施例８０
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する１５ｍｌのエチルアルコールおよび１５ｍｌの酢酸エチル中の２.００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル中に通し、そしてパッドを３：１酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して１.５ｇの希望する生成物を黄色固体状で与えた。融点１６６−１６８℃。
【０１５３】
実施例８１
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
２１.５８ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの３２５ｍｌのエチルアルコール中溶液に２.１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび５.１６ｇのヒドラジンを加え、その後に、還流下で１５時間撹拌しそして加熱した。室温の反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して１９.２ｇの希望する生成物を黄褐色固体状で与えた。固体を７：１酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７.９７ｇの希望する生成物を与えた。融点１６６−１６８℃。
【０１５４】
実施例８２
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−３−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキサミド
０.４４０ｇの塩化３−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３３ｍｌのトリエチルアミンを加えた。１５分間撹拌した後に、０.４８５ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を１８時間続けた。反応混合物を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.４９ｇの固体を与えた。融点２２０−２２２℃。
【０１５５】
実施例８３
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,３−ジメチルベンズアミド
０.３２０ｇの塩化２,３−ジメチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３３ｍｌのトリエチルアミンを加えた。１５分間撹拌した後に、０.４８５ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を５時間続けた。反応混合物を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.３９ｇの固体を与えた。融点１６８−１７０℃。
【０１５６】
実施例８４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−エトキシベンズアミド
０.３６２ｇの塩化２−エトキシベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を室温で７２時間続けた。反応混合物を４５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.８９０ｇの固体を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.５４０ｇの希望する生成物を白色固体状で与えた。融点１６０−１７６℃。
【０１５７】
実施例８５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−(メチルチオ)ベンズアミド
０.３６４ｇの塩化２−(メチルチオ)ベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を室温で７２時間続けた。反応混合物を４５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.８９０ｇの固体を与え、それをエチルアルコールから結晶化させて０.４８０ｇの希望する生成物を白色固体状で与えた。融点１７１−１７４℃。
【０１５８】
実施例８６
塩化３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−アセチル
２.０ｇの３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−酢酸および１９.４ｍｌの塩化チオニルの混合物を還流下で１時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをトルエンから３回濃縮しそして真空中で乾燥して２.２５ｇの希望する生成物を残渣として与えた。
【０１５９】
実施例８７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−アセトアミド
０.４４５ｇの塩化３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−アセチルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を室温で７２時間続けた。さらに０.４４５ｇの塩化３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−アセチル、０.３４６ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｇのジメチルアミノピリジンを加え、そして撹拌をさらに１８時間続けた。反応混合物を４５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして水、２Ｎクエン酸、
１Ｍ ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.３２０ｇの希望する生成物を黄色フォーム状で与えた。
【０１６０】
実施例８８
塩化４−クロロ−２−メトキシベンゾイル
２.０ｇの４−クロロ−ｏ−アニス酸の２２ｍｌの塩化チオニル中溶液を還流下で１時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをトルエンから３回濃縮しそして真空中で乾燥して２.０ｇの希望する生成物を残渣として与えた。
【０１６１】
実施例８９
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−４−クロロ−２−メトキシベンズアミド
０.４０６ｇの塩化４−クロロ−２−メトキシベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を室温で１８時間続けた。さらに０.４０６ｇの塩化４−クロロ−２−メトキシベンゾイルおよび０.３４６ｇのトリエチルアミンを加え、そして撹拌を２時間続けた。反応混合物を４５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.３２０ｇの希望する生成物を白色結晶状で与えた。融点２２２−２２４℃。
【０１６２】
実施例９０
塩化２−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
２.０ｇのｏ−トリフルオロメチル安息香酸の２１ｍｌの塩化チオニル中溶液を還流下で１時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをトルエンから３回濃縮しそして真空中で乾燥して２.１ｇの希望する生成物を残渣として与えた。
【０１６３】
実施例９１
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
０.４１３ｇの塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を室温で１８時間続けた。反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.５ｇの固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で蒸発させて固体を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.２１０ｇの希望する生成物を白色結晶状で与えた。融点２２６−２２８℃。
【０１６４】
実施例９２
塩化２−メチルフェニルアセチル
２.０ｇのｏ−トリル酢酸の２７ｍｌの塩化チオニル中溶液を還流下で１時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをトルエンから３回濃縮しそして真空中で乾燥して２.１ｇの希望する生成物を淡褐色油状で与えた。
【０１６５】
実施例９３
Ｎ−[４(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンゼンアセトアミド
０.３３４ｇの塩化２−メチルフェニルアセチルの５ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.３４６ｇのトリエチルアミンを０℃において加えた。３分間撹拌した後に、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして撹拌を室温で７２時間続けた。反応混合物を４５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、水和珪酸マグネシウムのパッドを通して濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.３８５ｇの希望する生成物を白色結晶状で与えた。融点１９８−２００℃。
【０１６６】
実施例９４
１０,１１−ジヒドロ−１０−(３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
１.８１ｇの３−メチル−４−ニトロ−安息香酸および１.２５ｇの塩化チオニルの７５ｍｌのクロロホルム中混合物を還流下でアルゴン下で４８時間加熱した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それをトルエンから真空中で数回蒸発させた。残渣を部分的に塩化メチレン中に溶解させそして濾過して固体を除き、そして濾液を真空中で蒸発させて１.４７ｇの希望する酸塩化物を与えた。１.３６ｇの酸塩化物試料、０.９０ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２５ｍｌの塩化メチレン中の１.２５ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを室温で８時間放置した。水を反応混合物に加え、有機層を分離しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして沸点でヘキサンを濾液に加えて１.４ｇの希望する生成物を結晶状で与えた。融点２４６−２４８℃。
【０１６７】
実施例９５
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メチルベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
１.２２ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび５０ｍｌの無水エチルアルコール中の０.３５ｇの無水ヒドラジンの混合物を水蒸気浴上で１時間加熱した。反応混合物を熱時に珪藻土を通して濾過しそして真空中で蒸発させて残渣とした。残渣を塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて０.９５ｇの希望する生成物を結晶状で与えた。融点２３２−２３４℃。
【０１６８】
実施例９６
Ｎ−[４−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−２−メチルフェニル]−２−メチルベンズアミド
０.８３ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メチルベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.５ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０.６ｇの塩化２−メチルベンゾイルの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。ヘキサンを沸点で加えて０.７５ｇの固体を与え、それを塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて０.６１ｇの希望する生成物を与えた。融点１２５−１３０℃。
【０１６９】
表IV
実施例９６の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０１７０】
0003782475.tif 000103
0003782475.tif 000104
実施例１１６
１０,１１−ジヒドロ−[４−[[[(２−メチルフェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]ベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.９３ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メチルベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび０.３７ｇのイソシアン酸ｏ−トリルの５０ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物を還流下でアルゴン下で２４時間加熱した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。ヘキサンを沸点で濾液に加えて０.６８ｇの希望する生成物を結晶状で与えた。融点１５５−１５８℃。
【０１７１】
実施例１１７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
３１９ｍｇのインドール−５−カルボン酸の５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に４１８.４ｍｇの１,１′−カルボニルジイミダゾールをアルゴン下で氷浴冷却しながら加えた。冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温において２時間撹拌した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを３ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後に、５００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えそして１２０℃に１８時間加熱した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを４０ｍｌの酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを１：１酢酸エチル−ヘキサンを用いる溶離による調整板上でのクロマトグラフィーにより精製して１４０ｍｇの希望する生成物を橙色固体状で与えた。融点１３０−１７０℃。
【０１７２】
実施例１１８
１−(ｏ−ニトロベンジル)−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド
２.０ｇ部分の水素化ナトリウム（油中６０％）をペンタンで２回洗浄した。残渣に１１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをアルゴン下で加えた。撹拌しそして外部冷却しながら、４.８０ｇの２−イミダゾールカルボキシアルデヒドを加え、そして冷却浴を除去した。わずかに外部加熱すると黄色溶液を生じた。反応混合物を氷中で急冷し、そして１０.８ｇの臭化２−ニトロベンジルを加えた。反応混合物を０℃において１８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを氷水と共に撹拌し、濾過しそしてケーキを水で良く洗浄しそして吸引乾燥して１０.９ｇの希望する生成物を固体状で与えた。融点１４１−１４４℃。ＭＨ+２３２。
【０１７３】
実施例１１９
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
５.０ｇ試料の１−(ｏ−ニトロベンジル)−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを１５０ｍｌの熱いエチルアルコール中に溶解させ、室温に冷却し、そして濾過した。濾液に０.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、そして混合物を４８ｐｓｉで４時間にわたり水素化した。さらに０.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素化を６５ｐｓｉで２５時間続けた。混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させ、活性炭で処理し、珪藻土を通して濾過し、そしてヘキサン類を沸点で濾液に加えて１.８６ｇの希望する生成物を結晶性固体状で与えた。融点１６４−１７０℃。
【０１７４】
実施例１２０
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
４ミリモルの水素化アルミニウムリチウムの２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中溶液に１０,１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの１ミリモル溶液を加え、そして混合物を２４時間還流しそして０℃に冷却した。混合物に０.１２ｍｌの水および６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを滴々添加した。混合物を酢酸エチルで抽出しそして溶媒を除去して希望する生成物を固体状で与えた。塩化メチレン−ヘキサンからの再結晶化で結晶を与えた。融点１６４−１７０℃。
【０１７５】
実施例１２１
Ｎ−[４−(５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
１３７ｇ（５ミリモル）の塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの１５ｍｌの塩化メチレン中混合物に１.５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。３分間撹拌したの後に、５ｍｌの塩化メチレン中の５ミリモルの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。冷却浴を除去し、そして約３０分後に完全な溶液が得られた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして揮発分を真空中で蒸発させた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させそして水、２Ｎクエン酸、および食塩水で洗浄した。溶液を
Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして揮発分を真空中で濃縮して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１７６】
実施例１２２
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
１０ミリモルの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で１５ミリモルのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。１０ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１７７】
実施例１２３
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する１０ｍｌのエチルアルコールおよび１０ｍｌの酢酸エチル中の５ミリモルの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンをパル水素化器中で３５ｐｓｉの水素圧下で５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０１７８】
実施例１２４
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
５ミリモルの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの１００ｍｌのエチルアルコール中溶液に０.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１０ミリモルのヒドラジンを加え、その後、３時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して希望する生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１７９】
実施例１２５
Ｎ−[４−(５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
１ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌混合物に１.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。１５分間撹拌したの後に、１ミリモルの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加え、そして混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１８０】
表Ｖ
実施例１２５の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０１８１】
0003782475.tif 000105
0003782475.tif 000106
実施例１５１
Ｎ−[４−(７−クロロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
実施例１２５に関して記載されている如くして、１ミリモルの７−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１.１ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルおよび１.５ミリモルのトリエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で３時間撹拌しそして処理して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１８２】
実施例１５２
Ｎ−[４−(７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
実施例１２５に関して記載されている如くして、１ミリモルの７−メトキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１.１ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルおよび１.５ミリモルのトリエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で３時間撹拌しそして処理して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１８３】
実施例１５３
Ｎ−[４−(７,８−メチレンジオキシ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
実施例１２５に関して記載されている如くして、１.０ミリモルの７,８−メチレンジオキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１.１ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルおよび１.５ミリモルのトリエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で３時間撹拌しそして処理して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１８４】
実施例１５４
４,５−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン
５ミリモルの４,５−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]キノキサリンの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で１０ミリモルのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。５ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温において２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させて固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物（酢酸エチルから）を固体状で与えた。融点１７４−１７８℃。
【０１８５】
実施例１５５
４,５−ジヒドロ−５(４−アミノベンゾイル)ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する１０ｍｌのエチルアルコールおよび１０ｍｌの酢酸エチル中の１ミリモルの４,５−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)ピロロ[１,２−ａ]キノキサリンの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。融点２２５−２２８℃。
【０１８６】
実施例１５６
４,５−ジヒドロ−５(４−アミノベンゾイル)ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン
１ミリモルの４,５−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)ピロロ[１,２−ａ]キノキサリンの２０ｍｌのエチルアルコール中溶液に０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび２.５ミリモルのヒドラジンを加え、その後２時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。熱い反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてフィルターケーキを熱いクロロホルムで洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に粉砕し、そして混合物を濾過して希望する生成物を結晶状で与えた。融点２２５−２２８℃。
【０１８７】
実施例１５７
Ｎ−[４−(ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン−５(４Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
１.５ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に３ミリモルのトリエチルアミンを加えた。１５分間撹拌した後に、１.５ミリモルの４,５−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−ピロロ[１,２−ａ]キノキサリンを加え、そして混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させて固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。融点２０６−２０７℃。
【０１８８】
表VI
実施例１５７の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０１８９】
0003782475.tif 000107
0003782475.tif 000108
実施例１８１
９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン
４ミリモルの水素化アルミニウムリチウムの２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中懸濁液に１ミリモルの９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−９−オンを加えた。混合物を１２時間にわたり還流し、そして一夜放置した。混合物に０.１２ｍｌの水および次に６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを滴々添加した。混合物を酢酸エチルで抽出しそして抽出物を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。揮発分を真空中で除去して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１９０】
実施例１８２
９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン
１ミリモルの４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンおよび０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの１０ｍｌのエタノール中溶液を１８時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて希望する生成物を固体状で与えた。
【０１９１】
実施例１８３
Ｎ−[４−(４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−１０(９Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
０℃に冷却されている１.１ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中混合物に１.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物に１ミリモルの９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させそして水、２Ｎクエン酸、無水ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして揮発分を真空中で蒸発させて固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０１９２】
実施例１８４
９,１０−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン
１.０ミリモルの９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で１.５ミリモルのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。１.１ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過し、そして蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１９３】
実施例１８５
９,１０−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する１０ｍｌのエチルアルコールおよび１０ｍｌの酢酸エチル中の１ミリモルの９,１０−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０１９４】
実施例１８６
９,１０−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン
１ミリモルの９,１０−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンの２０ｍｌのエチルアルコール中溶液に０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび２.５ミリモルのヒドラジンを加え、その後に３時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。室温の反応混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解させ、そして水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して希望する生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１９５】
実施例１８７
Ｎ−[４−(４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピン−１０(９Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
１.１ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に１.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物に１.１ミリモルの９,１０−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−フロ[２,３−ｅ]ピロロ[１,２−ａ][１,４]ジアゼピンを加え、そして混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水、１Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上での溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０１９６】
表VII
実施例１８７の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０１９７】
0003782475.tif 000109
0003782475.tif 000110
実施例２１０
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
０℃に冷却されている１.３７ｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの１５ｍｌの塩化メチレン中混合物に１.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物に５ミリモルの５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。反応混合物を室温に４８時間放置しそして揮発分を真空中で除去して残渣を与えた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして水、２Ｎクエン酸、水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲル上での酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。融点１４２−１４６℃。
【０１９８】
実施例２１１
５,１０−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
１０ミリモルの５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で１５ミリモルのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。１１ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。融点２２７−２２９℃。
【０１９９】
実施例２１２
５,１０−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する２５ｍｌのエチルアルコールおよび１０ｍｌの酢酸エチル中の５ミリモルの５,１０−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ−[５,１−ｃ][１,４]ジアゼピンの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を黄褐色固体状で与えた。
【０２００】
実施例２１３
５,１０−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
５ミリモルの５,１０−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ−[５,１−ｃ][１,４]ジアゼピンの２５ｍｌのエチルアルコール中溶液に０.３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１５ミリモルのヒドラジンを加えた。混合物を還流下で３時間加熱し、そして混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して希望する生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。質量分光計による正確な質量：３０５.１４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例２１４
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
３ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に５ミリモルのトリエチルアミンおよび３ミリモルの５,１０−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ−[５,１−ｃ][１,４]ジアゼピンを加えた。混合物を室温で５時間撹拌しそして次に水、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。融点１４２−１４６℃。
【０２０２】
表VIII
実施例２１４の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０２０３】
0003782475.tif 000111
0003782475.tif 000112
実施例２３８
９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン
７.０ｇの９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンの２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中混合物に９ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０モルのホウ素−ジメチルスルホキシドを加えた。混合物を６時間還流した。溶液を室温に冷却しそして２５ｍｌのメタノールを滴々添加した。揮発分を真空中で蒸発させた。残渣に１００ｍｌの２Ｎ
ＮａＯＨを加えた。混合物を５時間還流しそして濾過した。固体をジクロロメタンで抽出しそして抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、そして乾燥した
（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で除去して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２０４】
実施例２３９
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−１０(９Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
０℃に冷却されている１.３７ｇ（５ミリモル）の４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの１５ｍｌの塩化メチレン中混合物に１.５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。混合物に５ミリモルの９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンを加えた。冷却浴を除去しそして反応混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与えた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして水、２Ｎクエン酸、水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して固体を与えた。固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２０５】
実施例２４０
９,１０−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン
１０ミリモルの９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で１５ミリモルのトリエチルアミンを加え、そして氷浴冷却した。１１ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、１Ｎ
ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２０６】
実施例２４１
９,１０−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン
０.２ｇのＰｄ／Ｃを含有する２０ｍｌのエチルアルコールおよび２０ｍｌの酢酸エチル中の２ｇの９,１０−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−ピロロ−[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２０７】
実施例２４２
９,１０−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン
５ミリモルの９,１０−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−ピロロ−[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンの２５ｍｌのエチルアルコール中溶液に０.１３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１５ミリモルのヒドラジンを加え、その後に３時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。冷却された反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して希望する生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２０８】
実施例２４３
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−１０(９Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
５ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に７ミリモルのトリエチルアミンおよび５ミリモルの９,１０−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピンを加え、そして混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２０９】
表IX
実施例２４３の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０２１０】
0003782475.tif 000113
0003782475.tif 000114
実施例２６６
４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン
７.０ｇの５−オキソ−４,５−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンの２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中懸濁液に９ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０Ｍボラン−硫化ジメチルを加えた。混合物を６時間還流した。溶液を室温に冷却し、そして２５ｍｌのメタノールを滴々添加した。揮発分を真空下で除去した。残渣に１００ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を５時間還流しそして濾過した。固体をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去して固体を与えた。
【０２１１】
実施例２６７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１０Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
０℃に冷却されている５.５ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの２０ｍｌの塩化メチレン中混合物に７.５ミリモルのトリエチルアミンおよび５ミリモルの４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンを加えた。冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温において４８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与えた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして溶液を水、２Ｎクエン酸、水性ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして溶媒を真空中で濃縮して固体を与えた。固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体およびフォーム状で与えた。融点１６２°−１８８℃。Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓに関する計算値：
Ｃ、７０.２；Ｈ、５.０；Ｎ、９.８；Ｓ、７.５。
【０２１２】
実測値：Ｃ、６９.５；Ｈ、５.２；Ｎ、９.６；Ｓ、７.０。
【０２１３】
実施例２６８
４,１０−ジヒドロ−４−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン
３ミリモルの４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で５ミリモルのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。３.３ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの３ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温において２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させして固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２１４】
実施例２６９
４,１０−ジヒドロ−４−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する２５ｍｌのエチルアルコールおよび２５ｍｌの酢酸エチル中の５ミリモルの４,１０−ジヒドロ−４−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２１５】
実施例２７０
４,１０−ジヒドロ−４−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン
５ミリモルの４,１０−ジヒドロ−４−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンの２５ｍｌのエチルアルコール中混合物に０.３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１５ミリモルのヒドラジンを加え、その後に３時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。冷却された反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して希望する生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２１６】
実施例２７１
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１０Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
３ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に５ミリモルのトリエチルアミンおよび３ミリモルの４,１０−ジヒドロ−４−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]ジアゼピンを加えた。混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて洗浄し、濾過しそして蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、希望する生成物を固体状で与えた。融点１６２°−１８８℃（非晶質）。
【０２１７】
表Ｘ
実施例２７１の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０２１８】
0003782475.tif 000115
0003782475.tif 000116
実施例２９４
６,７−ジヒドロ−４−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
１０ミリモルの６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの３０ｍｌの塩化メチレン中溶液にアルゴン下で１５ミリモルのトリエチルアミンを加え、その後に氷浴冷却した。１１ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を滴々添加した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させた。溶液を水、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。反応混合物をＮａ2ＳＯ4を用いて洗浄し、濾過しそして蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、希望する生成物を固体状で与えた。
【０２１９】
実施例２９５
６,７−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含有する２.０ｇの６,７−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン、２０ｍｌのエチルアルコールおよび２０ｍｌの酢酸エチルの混合物を５時間にわたり水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２２０】
実施例２９６
６,７−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
５ミリモルの６,７−ジヒドロ−５−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの２５ｍｌのエチルアルコール中溶液に０.３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１５ミリモルのヒドラジンを加え、その後に３時間にわたり撹拌しそして還流下で加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で濃縮して希望する生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２２１】
実施例２９７
Ｎ−[４−[(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−イル)カルボニル]フェニル]−２−メチルベンズアミド
０℃に冷却されている１.３７ｇ（５ミリモル）の塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中混合物に７ミリモルのトリエチルアミンおよび５ミリモルの６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンを加えた。冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温において４８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して残渣を与えた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして溶液を水、２Ｎクエン酸、水性
ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して固体を与えた。固体をエーテル−ヘキサンと共に粉砕して希望する生成物を与えた。質量スペクトル（ＣＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例２９８
Ｎ−[４−[(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−イル)カルボニル]フェニル]−２−メチル−ベンズアミド
５ミリモルの塩化２−メチルベンゾイルの１０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に７ミリモルのトリエチルアミンおよび５ミリモルの６,７−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピラゾロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンを加えた。反応混合物を水、２Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして蒸発させて固体を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（ＣＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
表XI
実施例２９８の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０２２４】
0003782475.tif 000117
0003782475.tif 000118
実施例３２１
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
７.０ｇの５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾロ−[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−オンの２５ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物を９ｍｌのテトラヒドロフラン中１０Ｍボラン−硫化ジメチルに加えた。混合物を６時間還流し、室温に冷却し、そして２５ｍｌのメタノールを滴々添加した。揮発分を真空中で除去し、そして残渣に１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。混合物を５時間還流し、急冷し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で除去して固体を与えた。固体をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２２５】
実施例３２２
Ｎ−[４−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−６(５Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
５ミリモルの５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾロ−[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの２０ｍｌのジクロロメタン中混合物に５.５ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルを加えそして次に７.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で８時間撹拌しそして次に水、水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して固体を与えた。固体をシリカゲル上での溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物をガラス状で与えた。
【０２２６】
実施例３２３
５,６−ジヒドロ−６−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
３ミリモルの５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾロ−[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物にアルゴン下で５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物に３ｍｌのジクロロメタン中の３.３ミリモルの塩化４−ニトロベンゾイルを滴々添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次に水、水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２２７】
実施例３２４
５,６−ジヒドロ−６−(アミノベンゾイル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,４]ベンゾジアゼピン
５ミリモルの５,６−ジヒドロ−６−(４−ニトロベンゾイル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,４]ベンゾジアゼピンの２５ｍｌのエタノール中混合物に０.３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１５ミリモルのヒドラジンを加えた。混合物を３時間還流し、冷却し、そして珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２２８】
表XII
実施例３２２の条件を使用しそして適当に置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０２２９】
0003782475.tif 000119
0003782475.tif 000120
実施例３５２
Ｎ−[４−(１−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−６(５Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
５ミリモルの５,６−ジヒドロ−１−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの２０ｍｌのジクロロメタン中混合物に５.５ミリモルの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルを加えそして７.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で８時間撹拌しそして次に水、水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して固体を与えた。固体をシリカゲル上で溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を与えた。
【０２３０】
実施例３５３
Ｎ−[４−(１−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−６(５Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
５ミリモルの５,６−ジヒドロ−１−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの２０ｍｌのジクロロメタン中混合物に５.５ミリモルの塩化４−[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンゾイルを加えそして７.５ミリモルのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で８時間撹拌しそして次に水、水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去して固体を与えた。固体をシリカゲル上で溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製して希望する生成物を固体状で与えた。
【０２３１】
実施例３５４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１)−イルカルボニル)フェニル]−３−シクロヘキセンカルボキサミド
０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０(４−アミノベンゾイル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.２８６ｇの塩化３−シクロヘキセンカルボニルおよび３４６μｌのトリエチルアミンの５ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして溶液を２０ｍｌの水、２Ｎクエン酸、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣を厚層シリカゲル板上でクロマトグラフィーにかけて固体を与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.３４ｇの結晶を与えた。融点２１６−２１８℃。
【０２３２】
実施例３５５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１)−イルカルボニル)フェニル]−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
０℃に冷却されている０.３１８ｇの塩化５−メチル−２−チオフェンカルボニルの５ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液をそれぞれ２０ｍｌの水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて固体を与えた。固体を酢酸エチルから結晶化させて０.５３ｇの結晶を与えた。融点２３５−２３８℃。
【０２３３】
実施例３５６
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１)−イルカルボニル)フェニル]−シクロヘキシルアセトアミド
０℃に冷却されている０.３１８ｇの塩化シクロヘキシルアセチルの５ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液をそれぞれ２０ｍｌの水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて固体を与えた。固体を酢酸エチルから結晶化させて０.５２ｇの結晶を与えた。融点２３１−２３４℃。
【０２３４】
実施例３５７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１)−イルカルボニル)フェニル]−２−フルオロベンゼンアセトアミド
０℃に冷却されている０.３４２ｇの塩化２−フルオロフェニルアセチルの５ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液をそれぞれ２０ｍｌの水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて固体を与えた。固体を酢酸エチルから結晶化させて０.４３ｇの結晶を与えた。融点２０４−２０７℃。
【０２３５】
実施例３５８
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１)−イルカルボニル)フェニル]−シクロヘキサンカルボキサミド
０℃に冷却されている０.３４２ｇの塩化シクロヘキサンカルボニルの５ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液をそれぞれ２０ｍｌの水、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて固体を与えた。固体を酢酸エチルから結晶化させて０.５４ｇの結晶を与えた。融点２０２−２０４℃。
【０２３６】
実施例３５９
塩化４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルベンゾイルアミノ]ベンゾイル
６.７２ｇの４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸の２０ｍｌの塩化チオニル中溶液を１時間還流した。揮発分を真空中で除去した。トルエンを残渣に加え、そして次にトルエンを真空中で除去して（数回繰り返した）７.３ｇの生成物を褐色油状で与えた。
【０２３７】
実施例３６０
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
１.５１ｇ試料の水素化ナトリウム（油中６０％）をアルゴン下でヘキサンで洗浄して油を除去した。洗浄された水素化ナトリウムに５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。この混合物に８.６９ｇの４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチルの２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を滴々添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌しそして次に５.２３ｇのヨウ化メチルを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈しそしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して減量し、そして溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して１１ｇの油（生成物およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物）を与えた。前記の生成物すなわち４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル（１１ｇ）を３０ｍｌのメタノール中に溶解させそして２５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物をエーテル（廃棄した）で抽出し、そして残存している残渣を５０ｍｌの水中に溶解させた。塩基性溶液を２Ｎクエン酸で酸性化し、そして固体を濾過しそして水で洗浄した。生成物を空気乾燥して６.７２ｇの結晶を与えた。融点１８７−１９０℃。
【０２３８】
実施例３６０に関して記載されている如くであったが適当な４−[(Ｎ−アロイル)アミノ]安息香酸エチルで置換して、下記の化合物を製造した。
【０２３９】
実施例３６１
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６２
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２,５−ジクロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６３
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６４
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−クロロ−４−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６５
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−４−クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６６
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２,４−ジメチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６７
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２,３−ジメチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６８
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３６９
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸実施例３７０
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２,４−ジメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３７１
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メトキシ−４−クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸実施例３７２
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルチオベンゾイル)アミノ]安息香酸
実施例３７３
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルチオフェン−３−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
実施例３７４
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルチオフェン−３−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
実施例３７５
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルフラン−３−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
実施例３７６
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルフラン−３−イルカルボニル)アミノ]安息香酸
実施例３７７
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(フェニルアセチル)アミノ]安息香酸
実施例３７８
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−クロロフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
実施例３７９
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メトキシフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
実施例３８０
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
実施例３８１
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]安息香酸
実施例３８２
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３−シクロヘキセンカルボニル)アミノ]安息香酸
実施例３８３
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(シクロヘキシルアセチル)アミノ]安息香酸
実施例３８４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチルベンズアミド
０.２７ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.５１８ｇの塩化４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル、０.１０ｇのトリエチルアミンおよび７ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に２ｍｌのジクロロメタン中の０.２９ｇの塩化４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイルおよび０.１０ｇのトリエチルアミンを加え、そして混合物を２日間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、１Ｎ
ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて０.３８ｇの結晶を与えた。融点１６８−１７０℃。
【０２４０】
実施例３８４に関して記載されている如くであったが適当な塩化アロイルで置換して、下記の化合物を製造した。
【０２４１】
実施例３８５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−クロロベンズアミド
実施例３８６
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２,５−ジクロロベンズアミド
実施例３８７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−クロロ−４−メチルベンズアミド
実施例３８８
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチル−４−クロロベンズアミド
実施例３８９
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２,４−ジメチルベンズアミド
実施例３９０
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２,３−ジメチルベンズアミド
実施例３９１
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド
実施例３９２
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメトキシベンズアミド
実施例３９３
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２,４−ジメトキシベンズアミド
実施例３９４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メトキシ−４−クロロベンズアミド
実施例３９５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチルチオベンズアミド
実施例３９６
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチル−３−チオフェンカルボキサミド
実施例３９７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−３−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
実施例３９８
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチル−３−フランカルボキサミド
実施例３９９
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド
実施例４００
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−クロロベンゼンアセトアミド
実施例４０１
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メトキシベンゼンアセトアミド
実施例４０２
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチルベンゼンアセトアミド
実施例４０３
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−２−メチル−３−チオフェンアセトアミド
実施例４０４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例４０５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチルシクロヘキシルアセトアミド
実施例４０６
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−Ｎ−メチル−３−シクロヘキセンカルボキサミド
実施例４０７
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−２−メチルフェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
０.４０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(３−メチル−４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.４０ｇの塩化２,４−ジクロロベンゾイルおよび０.７５ｇのジイソプロピルエチルアミンの５０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通した。濾液を濃縮し、そしてヘキサンを加えて結晶を与えた。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶化で０.５２ｇの結晶を与えた。融点２１３−２１５℃。
【０２４２】
実施例４０８
１−(２−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド
４.７ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）の試料をヘキサンで洗浄した（アルゴン下）。水素化ナトリウムに２００ｍｌの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、そして混合物を０℃に急冷した。混合物に１０.１１ｇのピロール−２−カルボキシアルデヒドを小部分ずつ加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして１５.０ｇの１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを滴々添加した。添加後に、混合物を室温で１６時間撹拌し、そして混合物を高真空下で濃縮した（６５℃）。残渣に４００ｍｌのジクロロメタンを加え、そして混合物をそれぞれ１５０ｍｌのＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で除去して黄色固体を与えた。酢酸エチル−ヘキサン（９：１）からの結晶化で１７.０ｇの薄黄色結晶を与えた。融点１１９°−１２２℃。
【０２４３】
実施例４０９
４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]−ジアゼピン
２.１ｇのピロール−２−カルボン酸および３.２ｇの３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルの４０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中氷冷混合物に４ｇのＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。混合物を室温で３時間撹拌しそして濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、そして次に６０ｍｌのアセトンで２回洗浄した。アセトン抽出物を濃縮乾固して０.８ｇの固体を与えた。融点２１４−２１８℃。前記化合物（１.１９ｇ）の２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中懸濁液に０.２ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）を加えた。水素発生後に、混合物を撹拌しそして４.５時間還流し、冷却しそして氷水中に注いだ。沈澱した固体を濾過しそして固体を石油エーテル（沸点３０−６０℃）と共に粉砕して０.７５ｇの４,１０−ジヒドロ−４,１０−オキソ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]チエノ[３,２−ｅ][１,４]−ジアゼピンを固体状で与えた。融点２８０−２９０℃。前記化合物（０.３６２ｇ）をテトラヒドロフラン中１Ｍジボランの氷水冷却溶液に加えた。混合物を室温で６５時間撹拌した。溶液を濃縮乾固しそして氷水を残渣に加えた。混合物を希ＨＣｌで酸性化し、撹拌し、そして次に固体ＮａＨＣＯ3で塩基性とした。混合物を濾過して０.２２３ｇの固体（フォーム）を与えた。融点８０−８５℃。
【０２４４】
実施例４１０
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−１,２,４−トリアゾロ[３,４−ｃ][１,４]−ベンゾジアゼピン
２.２ｇの２−シアノアニリン、２.０ｇのブロモ酢酸メチルおよび１.３ｇの炭酸カリウムの１２ｍｌの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を１５０−１５５℃に４０分間加熱した。冷却された混合物を氷水中に注ぎ、そして混合物を濾過して２ｇの[Ｎ−(２−シアノフェニル)アミノ]酢酸メチルを黄色固体状で与えた。融点７０−７８℃。前記化合物（２.０ｇ）を０.５ｇのナトリウムメトキシドの５０ｍｌのメタノール中溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下でラネーニッケル触媒と共に１９時間振った。混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を蒸発させた。水を残渣に加え、そして混合物を濾過して２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−オンを黄色固体状で与えた。
融点１６７−１７０℃。
【０２４５】
前記化合物（１.６ｇ）および０.８４ｇの五硫化燐の１０ｍｌの乾燥（ＫＯＨ上で乾燥）ピリジン中混合物を１５分間にわたり撹拌しそして８０−８５℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、そして３０分間撹拌した。濾過で１.０ｇの１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−チオンを黄色固体状で与えた。融点１５０−１５３℃。
【０２４６】
６ｍｌの乾燥ｎ−ブタノール中の前記化合物（０.５ｇ）および０.５ｇのＮ−ホルミルヒドラジンを１６時間還流し、そして溶媒を除去した。ゴム状残渣を冷水と共に粉砕しそして混合物を濾過した。固体をアセトンと共に粉砕して０.１９ｇの黄色固体を与えた。融点２３２−２３７℃。
【０２４７】
実施例４１１
４,５−ジヒドロ−６Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]−ベンゾジアゼピン
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−チオン（０.８ｇ）および０.８０ｇのＮ−ホルミル−ヒドラジンの８ｍｌのｎ−ブタノール中混合物を撹拌しそして１８時間還流し、そして溶媒を真空中で除去した。氷水を残存固体に加え、そして混合物を濾過して０.３１２ｇの灰色固体を与えた。融点１６２−１６５℃。
【０２４８】
実施例４１２
４,５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ][１,５]−ベンゾジアゼピン
３０ｇのアクリル酸、３３ｇのｏ−フェニレンジアミンの混合物を水蒸気浴の上で１.５時間加熱しそして冷却された黒色混合物を氷水と共に粉砕した。水相を傾斜しそして氷および水性水酸化アンモニウムを残渣に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を濃縮乾固した。残渣を四塩化炭素と共に粉砕しそして濾過した。油状固体を少量のエタノールと共に粉砕した。固体を酢酸エチルと共に粉砕して２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンを不純な固体状で与えた。融点７５−１０７℃。
【０２４９】
前記化合物（１１.３ｇ）および５.９ｇの五硫化燐の７０ｍｌの乾燥ピリジンの混合物を２０分間にわたり撹拌しそして約８０℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、そして混合物を３０分間撹拌した。濾過で８.６ｇの２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−チオンを固体状で与えた。融点１５４−１５７℃。
【０２５０】
前記化合物（０.７０ｇ）、１.０ｇのアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよび１５ｍｇの４−メチルベンゼンスルホン酸一水塩の６ｍｌの乾燥ｎ−ブタノール中混合物を４時間にわたり還流し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を１０ｍｌの３Ｎ塩酸と共に５５分間にわたり加熱した（還流した）。氷を冷却された混合物に加え、そして混合物を固体ＮａＨＣＯ3で塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去して橙色シロップを与え、それは放置すると固化した。油状固体をアセトンと共に粉砕して淡黄色固体（０.１８５ｇ）を与えた。融点１１９−１２２℃。
【０２５１】
実施例４１３
１−(２−ニトロフェニル)−２−ピロール酢酸,エチルエステル
１.８８ｇの１−(２−ニトロフェニル)ピロール、４.８０ｇのアイオド酢酸エチルおよび２.２２ｇのＦｅＳＯ4.７Ｈ2Ｏの４０ｍｌのジメチルスルホキシド中撹拌混合物に、反応混合物を冷水浴で室温に保ちながら、１０ｍｌの３０％過酸化水素を滴々添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。さらに２.４ｇのアイオド酢酸エチル、１.１ｇのＦｅＳＯ4.７Ｈ2Ｏおよび５ｍｌの３０％過酸化水素を加え、そして混合物を室温で１日間撹拌した。混合物を水で希釈しそしてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、そして残渣（２.１２ｇ）をシリカゲル上で溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いてクロマトグラフィーにかけて０.３０ｇの生成物を褐色ゴム状で与えた。
【０２５２】
実施例４１４
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−６−オン
０.８ミリモルの１−(２−ニトロフェニル)−２−ピロール酢酸,エチルエステルの３ｍｌのエタノール中溶液に塩化第一錫二水塩（ＳｎＣｌ2.２Ｈ2Ｏ）の２ｍｌの濃塩酸を加えた（水浴中で冷却しながら）。混合物を室温で５時間撹拌し、そして氷浴中で急冷した。混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えた。沈澱した固体を濾過しそして固体を水で洗浄しそして次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を除去して０.１６ｇの固体を与え、それをエーテルと共に粉砕して０.１１ｇの生成物を灰白色固体状で与えた。
【０２５３】
実施例４１５
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
０.０７０ｇの６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−６−オンの２ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に０.４５ｍｌのジボラン−ジメチルスルホキシドのテトラヒドロフラン中２.０Ｍ溶液を加えた。混合物を３時間にわたり還流し、水中に注ぎ、そして２Ｎ ＮａＯＨで塩基性とした。テトラヒドロフランを真空中で除去し、そして残存水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を除去して０.０６５ｇの無色油を与えた。溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）による１滴（Ｒｆ０.８１）。
【０２５４】
実施例４１６
１０,１１−ジヒドロ−１０−(２−クロロ−４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
５.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(２−クロロニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１５.４ｇの塩化第一錫および１７０ｍｌのエタノールの混合物を１時間にわたり７０−８０℃に加熱した。混合物を急冷し（氷浴）、そして１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液（３５０ｍｌ）で塩基性としそして次に室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸を用いてｐＨ５とし、そして５００ｍｌの酢酸エチルで抽出しそして３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を２５０ｍｌの食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固しそして残渣を２００ｍｌの熱いクロロホルム−メタノール（１：１）中に溶解させ、そして溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して４.３６ｇ（真空中で６０℃で一夜乾燥した後）の生成物を白色固体状で与えた。試料をクロロホルム−メタノールから再結晶化させて白色結晶を与えた。融点２１０−２１２℃。
【０２５５】
実施例４１７
４−[(５−フルオロ−２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
０.６０ｇの４−[(５−フルオロ−２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル、０.６０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨ、２５ｍｌの水および５０ｍｌの無水エチルアルコールの混合物を水蒸気浴の上で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸を用いて酸性化した。生じた固体を濾過しそして真空中で６０−８０℃で乾燥して０.４７ｇの希望する生成物を固体状で与えた。融点２７２−２７５℃。
【０２５６】
実施例４１７の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２５７】
0003782475.tif 000121
実施例４２９
４−[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]−２−クロロ安息香酸
５.１９ｇの２−クロロ−４−アミノ安息香酸の１５０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に７.８６ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２.６７ｇの塩化２,４−ジクロロベンジルを加え、そして撹拌を１８時間続けた。水を濾液に加え、そして有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥しそして真空中で濃縮して１３.６８ｇの希望する生成物を与えた。融点１７１−１７５℃。
【０２５８】
実施例４２９の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２５９】
0003782475.tif 000122
実施例４４３
１０,１１−ジヒドロ−１０−(２−クロロ−４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
２５ｍｌの無水エタノールに０.１２ｇのナトリウム金属を撹拌しながら加え、その後に０.６８ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(２−クロロ−４−ニトロベンゾイル)−[３−(トリクロロアセチル)]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。
【０２６０】
撹拌を１８時間続けた。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを塩化メチレンおよび水の間に分配させた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濾液を水蒸気浴の上でヘキサンを加えながら加熱して０.４５ｇの希望する生成物を固体状で与えた。融点１６５−１６６℃。
【０２６１】
実施例４４３の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２６２】
0003782475.tif 000123
実施例４４８
１０,１１−ジヒドロ−１０−(３−メチル−４−ニトロベンゾイル)−[３−トリクロロアセチル)]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
３.４７ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０(４−ニトロ−３−メチルベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの５０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に３.４０ｇの無水トリクロロ酢酸を加え、そして撹拌を１８時間続けた。水を加え、そして分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に通した。ヘキサンを沸点で濾液に加えて４.０７ｇの希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（ＣＩ）４９１（ＭＨ+）。
【０２６３】
実施例４４８の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２６４】
0003782475.tif 000124
実施例４５１
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−[３−トリクロロアセチル)]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの１０ｍｌの塩化メチレン中混合物を氷浴中で冷却し、そして２.０ｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。浴を除去しそして反応物を１８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて分配させ、そして分離した有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして次に水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に通した。ヘキサンを加えながら濾液を沸点で加熱して０.４０ｇの希望する生成物を与えた。融点１６９−１７０℃。
【０２６５】
実施例４５１の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２６６】
0003782475.tif 000125
実施例４５５
１０,１１−ジヒドロ−１０−(３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
５.０ｇの３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸および５.０ｇの塩化チオニルの混合物をアルゴン下で１時間加熱した。揮発分を真空中で除去して２.８５ｇの塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルを残渣として与え、それを５０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させた。前記溶液に撹拌しながら１.７５ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、次に１.８４ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。反応混合物をアルゴン下で１８時間撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に通した。沸騰させながらヘキサンを濾液に加えて３.３９ｇの希望する生成物を固体状で与えた。融点１９１−１９２℃。
【０２６７】
実施例４５５の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２６８】
0003782475.tif 000126
実施例４６０
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
３.２４ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.３５ｇの１０％Ｐｄ／ｃおよび０.６０ｇの無水ヒドラジンの１００ｍｌの無水エチルアルコール中混合物を水蒸気浴の上で１時間加熱した。熱い反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを塩化メチレンおよび水の間に分配させた。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に通した。水蒸気浴の上で加熱しながらヘキサンを濾液に加えて２ｇの結晶を与えた。融点１８４−１８５℃。
【０２６９】
実施例４６０の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２７０】
0003782475.tif 000127
実施例４６５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
０℃に冷却されている５００ｍｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの３ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に、アルゴン下で、３４６μｌのトリエチルアミンを加え、次に２ｍｌの塩化メチレン中の３４０ｍｇの塩化２−メチル−５−フルオロベンゾイルを添加した。冷却浴を除去し、そして撹拌を１８時間続けた。０℃に冷却した後に、さらに２ｍｌの塩化メチレン中の３４２ｍｇの塩化２−メチル−５−フルオロベンゾイルを加えた。冷却浴を除去し、そして撹拌を１８時間続けた。揮発分を真空中で除去して残渣を与え、それを５０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させそしてそれぞれ２０ｍｌの水、２Ｎクエン酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に通した。濾液を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて２９５ｍｇの希望する生成物を白色固体状で与えた。融点１７０−１８０℃。
【０２７１】
実施例４６５の条件を適当に置換された塩化アロイルと共に使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２７２】
0003782475.tif 000128
0003782475.tif 000129
)実施例４８１
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド
１.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの２５ｍｌの塩化メチレン中溶液に１.２３ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。氷浴中で冷却しながら、３.０８ｇの塩化[４−[(２−メチル−５−フルオロベンゾイル)アミノ]−２−クロロベンゾイルの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液を加えた。反応混合物は均質になりそしてそれを室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に２回通した。塩化メチレンを真空中で除去して３.８１ｇのガラスを与えた。試料を酢酸エチルから結晶化させて結晶性固体を与えた。融点２００−２０５℃。
実施例４８２
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
１.８４ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの２５ｍｌの塩化メチレン中溶液に１.３０ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。氷浴中で冷却しながら、３.４５ｇの塩化[４−[(２−メチル−５−フルオロベンゾイル)アミノ]−２−クロロベンゾイルの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液を加えた。反応混合物は５分後に均質になりそしてそれを室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムの短いパッド中に通した。塩化メチレンを真空中で除去して４.６０ｇのガラスを与えた。試料を酢酸エチルから結晶化させて結晶性固体を与えた。融点１９１−１９５℃。
【０２７３】
実施例４８３
４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)安息香酸
０.９２ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１.１９ｇの塩化モノメチルテレフタロイルの２０ｍｌのピリジン中溶液を２時間にわたり還流した。混合物を急冷しそして１Ｎ ＨＣｌをｐＨが５となるまで加えた。混合物を濾過しそして水で洗浄して１.５３ｇの固体を与えた。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶化で４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)安息香酸メチルの結晶を与えた。融点１８６−１８８℃。
【０２７４】
１.８３ｇの前記化合物、８ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨおよび１４ｍｌのメタノールの混合物を０.５時間還流し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、そして水層を２Ｎクエン酸で酸性化した。混合物を濾過し、そして固体を水で洗浄しそして乾燥して（真空中６０℃）、１.６１ｇの結晶を与えた。融点２１０−２１４℃。
【０２７５】
実施例４８４
Ｎ−(２−メチルフェニル)−４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)ベンズアミド
０.３３２ｇの４−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)安息香酸、０.１１１ｇのトリエチルアミン、０.１０７ｇのｏ−トルイジン、および０.１５ｍｌのシアン化ジエチルホスホリルの２０ｍｌのジクロロメタン中混合物を水蒸気浴の上で一夜加熱した。混合物を水、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。ジクロロメタン溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて０.２３ｇの白色固体を与えた。融点２２８−２３１℃。
【０２７６】
実施例４８５
Ｎ−(２,３−ジメチルフェニル)−４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)ベンズアミド
０.３３２ｇの４−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)安息香酸、０.２２２ｇのトリエチルアミン、０.１５７ｇの２,３−ジメチルアニリン塩酸塩、０.１５ｍｌのシアン化ジエチルホスホリルの２０ｍｌのジクロロメタン中混合物を水蒸気浴の上で３時間加熱した。混合物をＨ2Ｏ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そしてフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、そして残渣をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて０.１１ｇの結晶を与えた。融点２３９−２４０℃。
【０２７７】
実施例４８６
Ｎ−[４−[(４,５−ジヒドロ−６Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−６−イル)カルボニル)フェニル]−２−メチル安息香酸エステル
０.２４６ｇの塩化[４−(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル、０.１４ｇの４,５−ジヒドロ−６Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンおよび２ｍｌのピリジンの混合物を水蒸気浴の上で４.５時間加熱し、そして１１０℃で一夜加熱した（油浴）。混合物を急冷しそして水中に注いだ。混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和しそして濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄しそして濾液を真空中で蒸発させて０.１５１ｇの生成物を与えた。質量スペクトル（ＦＡＢ）４２４.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
実施例４８７
Ｎ−[４−(ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン−５(４Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,３−ジクロロベンズアミド
実施例１５７に関して記載されている如くして、０.４７ｇの４,５−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)ピロロ[１,２−ａ]キノキサリン、３４６μｌのトリエチルアミンおよび５ｍｌのジクロロメタンを急冷し（氷浴）、そして２ｍｌのジクロロメタン中の０.４１５ｇの塩化２,３−ジクロロベンゾイルを加えた。一夜撹拌した後に、さらに３４６μｌのトリエチルアミンを加え、そしてさらに０.４１５ｇの塩化２,３−ジクロロベンゾイルを加えた。混合物を２時間撹拌し、５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして溶液をそれぞれ２０ｍｌのＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣を厚層シリカゲル板の上で溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにかけて、０.１００ｇの白色固体を与えた。融点２３０−２４０℃。
【０２７９】
実施例４８８
１０−[４−[[(２−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]ベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０℃に冷却されている０.４１８ｇの塩化２−クロロベンゼンスルホニルの５ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび０.３４６μｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で一夜撹拌しそして５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。混合物をそれぞれ２０ｍｌのＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣を厚層シリカゲル板（４）上で酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけて固体を与えた。酢酸エチルからの結晶化で０.１６５ｇの白色結晶を与えた。融点２０６−２１０℃。
【０２８０】
実施例４８９
４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)安息香酸メチル
０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび０.３４６μｌのトリエチルアミンの５ｍｌのジクロロメタン中冷却溶液に０.３９４ｇの塩化モノメチルテレフタロイルを加えた。混合物をアルゴン下で撹拌しそして５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。混合物をそれぞれ２０ｍｌのＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そしてフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮乾固しそして残渣を酢酸エチルから結晶化させて０.５０ｇの白色結晶を与えた。融点２２４−２２８℃。
【０２８１】
実施例４９０
Ｎ−[(ジメチルアミノ)メチル]−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
アルゴン下で０.０７２ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）の１０ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に０.７１ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミドを加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にＮ,Ｎ−ジメチルメチレン−ヨウ化アンモニウムを加え、そして混合物を２０時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕して０.７６ｇの白色固体を与えた。融点１２６−１２９℃。
【０２８２】
実施例４９１
１０−[４−[(ジフェニルホスフィニル)アミノ]ベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.０６０ｇのトリエチルアミンおよび０.１２ｇの塩化ジフェニルホスフィニルの２ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、そして残渣をエーテル−ヘキサンと共に粉砕して０.１６ｇの白色固体を与えた。
【０２８３】
実施例４９２
１０−[４−[ジフェノキシホスフィニル)アミノ]ベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.０６０ｇのトリエチルアミンの２ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.１４ｇの塩化ジフェノキシホスフィニルを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去して固体を与えた。エーテル−ヘキサンと共に粉砕して０.２０ｇの生成物を白色固体状で与えた。
【０２８４】
実施例４９３
１０−[４−[[(２,５−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.０５０ｇのトリエチルアミンおよび０.０８３ｇの塩化２,５−ジクロロベンゼンスルホニルの２ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に４ｍｇの４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。さらに１時間後に、９３ｍｇの塩化２,５−ジクロロベンゼンスルホニルを５０ｍｇのトリエチルアミンと共に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、そして１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を５０％塩化アンモニウム溶液、食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去して０.３０ｇの固体を与えた。この固体を５ｍｌのテトラヒドロフラン、１ｍｌのメタノール、１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨの混合物中に溶解させ、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を除去し、そして混合物を酢酸エーテルで抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去しそして残渣（０.１６ｇ）をエーテルと共に粉砕して０.１４ｇの黄色固体を与えた。
【０２８５】
実施例４９４
１０−[４−[[(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]ベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび０.０６０ｇのトリエチルアミンの２ｍｌのジクロロメタン中溶液に０.１０ｇの塩化α−トルエンスルホニルを加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそして１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去そして残渣（０.２０ｇ）をシリカゲル上で溶媒である酢酸エチル−ヘキサン（３：１）を用いてクロマトグラフィーにかけて０.０８０ｇの生成物を白色固体状でそして０.０８０ｇの１０−[４−[[ビス−(フェニルメチル)スルホニル]アミノ]ベンゾイル]１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを白色固体状で与えた。メタノール中の前記化合物、２Ｎ ＮａＯＨを水蒸気浴の上で加熱し、溶媒を除去し、そして塩基性水性残渣を酢酸エチルで抽出して追加量の生成物を与えた。
【０２８６】
実施例４９５
４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]−３−クロロ安息香酸エチル
８.２６ｇの４−アミノ安息香酸エチル、８.２６ｇのＮ−クロロスクシンイミドの５０ｍｌのジクロロメタン中混合物を一夜還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通し、そしてフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮しそしてヘキサンを加えた。急冷して、７.３８ｇの３−クロロ−４−アミノ安息香酸エチルを与えた。融点８２−８３℃。
【０２８７】
５０ｍｌのジクロロメタン中の前記化合物（３.６６ｇ）、３.０ｇのジイソプロピルエチルアミンに１０ｍｌのジクロロメタン中の３.５５ｇの塩化２−メチルベンゾイルを加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通し、そしてフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮しそしてヘキサンで希釈した。急冷して、４.７１ｇの生成物を結晶状で与えた。融点１２９−１３０℃。
【０２８８】
実施例４９５の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２８９】
実施例
番号                化合物                                            
496   4-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
497   4-[(2,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
498   4-[(2,4-クロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
499   4-[(3,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
500   4-[(2-メチル-4-クロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
501   4-[(2,3-ジメチルベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
502   4-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
503   4-[(2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
504   4-[(2-メトキシ-4-クロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
505   4-[[2-(メチルチオ)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
506   4-[(2-メチルベンゼンアセチル]アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
507   4-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-クロロ安息香酸エ
チル
508   4-[[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エ
チル
509   4-[[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エ
チル
510   4-[(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
511   4-[(2,3-ジクロロベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
512   4-[(4-フルオロ-2-メチルベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
513   4-[(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
514   4-[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エ
チル
515   4-[[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
516   4-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]-3-クロロ安息香酸エチル
実施例５１７
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド
２.８７ｇの３−フルオロ−２−メチル−安息香酸の２５ｍｌの塩化チオニル中溶液を１.７５時間還流し、そして過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。残渣にトルエンを加え（数回）、そしてそれぞれの添加後にトルエンを真空中で除去して塩化３−フルオロ−２−メチルベンゾイルを与えた。
【０２９０】
０.２５ｇの５,１０−ジヒドロ−５−(４−アミノベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび０.０９１４ｇのトリエチルアンモニウムの６ｍｌのジクロロメタン中溶液にアルゴン下で０.１５６ｇの塩化３−フルオロ−２−メチルベンゾイルの１.５ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そしてＨ2Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を活性炭で処理しそして硫酸マグネシウムを通して濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルを加え、そして溶媒を除去して０.３８ｇの白色結晶を与えた。融点２４５−２５０℃。質量分光計による正確な質量−４４１.１７２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例５１８
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
０.１８５ｇの５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.３９１ｇの塩化４−[(５−フルオロ−２−メチルベンゾイル)アミノ]−２−クロロベンゾイルおよび０.１５８ｇのジイソプロピルエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＨ2Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通し、そしてフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を再び水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通した。濾液を濃縮しそして固体を酢酸エチルから結晶化させて結晶を与えた。融点１３７−１４０℃。
【０２９２】
実施例５１９
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−２−メチルベンズアミド
実施例５１８に関して記載されている如くして、０.１８５ｇの５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.３６９ｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]−２−クロロベンゾイルおよび０.１５８ｇのジイソプロピルエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で撹拌して結晶（酢酸エチルから）を与えた。融点２４１−２４４℃。
【０２９３】
実施例５２０
Ｎ−[４−(４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
実施例５１８に関して記載されている如くして、０.１８５ｇの５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、０.４７２ｇの塩化４−[(２−ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンゾイルおよび０.１５８ｇのジイソプロピルエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中混合物を室温で一夜撹拌して生成物（０.２７ｇ）を薄黄色ガラス状で与えた。
【０２９４】
分析計算値：Ｃ、５８.７；Ｈ、３.４；Ｎ、１１.０；Ｃｌ、２０.８
実測値：Ｃ、５７.３；Ｈ、３.３；Ｎ、９.５；Ｃｌ、２１.３
実施例５２１
５,１０−ジヒドロ−５−(４−ニトロ−２−クロロベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
氷浴中で冷却されている１.８５ｇの５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび１.６０ｇのジイソプロピルエチルアミンの５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に２.６４ｇの塩化４−ニトロ−２−クロロベンゾイルの２５ｍｌのジクロロメタン中溶液を滴々添加した。混合物を室温で一夜撹拌しそして水中に注いだ。有機層を分離し、そしてＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通し、そして濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて３.０ｇの結晶を与えた。融点１９７−１９９℃。
【０２９５】
実施例５２２
５,１０−ジヒドロ−５−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.５５３ｇの５,１０−ジヒドロ−５−(４−ニトロ−２−クロロベンゾイル)−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１.７０ｇの塩化第一錫二水塩の２０ｍｌのエタノール中混合物を７０−８０℃に１時間加熱した。混合物を急冷し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3で塩基性としそして次に室温で０.５時間にわたり撹拌した。混合物を酢酸を用いてｐＨ５とし、そして酢酸エチルで（数回）抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通した。濾液を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そして溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッド中に通した。濾液を真空中で蒸発させて０.４０ｇのガラスを与えた。融点９８−１１７℃。
【０２９６】
分析計算値：Ｃ、６２.９；Ｈ、４.７；Ｎ、１６.３；Ｃｌ、１１.６
実測値：Ｃ、６２.４；Ｈ、４.３；Ｎ、１５.６；Ｃｌ、１１.７
実施例４６５の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２９７】
0003782475.tif 000130
実施例５３０
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−２−クロロフェニル]−２−メチルベンズアミド
１.３８ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１.１１ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの５０ｍｌのジクロロメタン中混合物に２５ｍｌのジクロロメタン中の２.６１ｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]−３−クロロベンゾイルを加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そして次にＨ2Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を濃縮し、残渣（４.０ｇ）をジクロロメタン中に溶解させそして再び水和珪酸マグネシウムのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて生成物をガラス状で与えた（３.６２ｇ）。１.８ｇ試料のガラスを酢酸エチルから結晶化させて１.４ｇの結晶を与えた。融点１７６−１７８℃。
【０２９８】
実施例５３０の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０２９９】
0003782475.tif 000131
0003782475.tif 000132
0003782475.tif 000133
0003782475.tif 000134
実施例５８０
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−[(３−ホルミル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミド
０.４８ｇの２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミドの２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に０℃で０.３ｍｌのＰＯＣｌ3をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間そして室温で１時間撹拌した。最終的混合物を氷で急冷しそして２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２にアルカリ性とした。生じた沈澱を集め、水で洗浄しそして真空中で濃縮して０.５５ｇの固体を与えた。１：２エーテル−イソプロパノールでさらに洗浄して０.５０ｇの白色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）計算値５０３.０７７４；実測値５０３.０７８９。
【０３００】
実施例５８１
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−[[３−(ヒドロキシメチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミド
３９ｍｇのＮａＢＨ4の１ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に０.４２ｇの２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−[(３−ホルミル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミドを加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌しそして次に水で急冷した。テトラヒドロフランを真空中で蒸発させ、そして水性残渣を５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで処理し、そして５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして蒸発させて０.４７ｇのフォームを与えた。２：１酢酸エチル−ヘキサンを用いる溶離による調整厚層クロマトグラフィーで０.２４ｇの白色固体を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：４８８（ＭＨ+−ＯＨ）。
【０３０１】
実施例５８２
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)カルボニル]フェニル]ベンズアミド
０.２８ｇのＮ,Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩の５ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に０.２１ｇのトリエチルアミンおよび０.３５ｇのカルボニルジイミダゾールを加えた。室温で３０分間撹拌しそして次に還流下で１８時間加熱した後に、テトラヒドロフランを真空中で蒸発させて残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させそして水、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣をエーテル−ヘキサン類（１：１）で洗浄して０.１７ｇの白色固体を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例５８３
α−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド
０.６１ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの８ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.３０ｇのトリエチルアミンを加え、次に２ｍｌの塩化メチレン中の０.４７ｇの塩化(±)−２−クロロ−２−フェニルアセチルを加えた。混合物を室温で１時間撹拌しそして次に１０ｍｌの５０％ＮａＨＣＯ3で希釈した。塩化メチレンを蒸発させそして残渣を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、その後に水和珪酸マグネシウムのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.９８ｇのピンク色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例５８４
α−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド
０.１４ｇのα−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド、２ｍｌのメチルアルコール中の０.４７ｇの２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩、０.３０ｇのトリエチルアミンおよび３ｍｌの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンの混合物を４８時間にわたり６０℃に加熱した。メチルアルコールを蒸発させそして残渣を水で希釈した。生じた懸濁液を濾過し、そして沈澱を水で希釈した。固体を酢酸エチル中に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。混合物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.１５ｇのベージュ色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例５８５
α−[Ｎ−(アセトアミド)アミノ]−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド
０.１４ｇのα−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド、０.１７ｇのグリシンアミドＨＣｌ、０.１５ｇのトリエチルアミン、３ｍｌの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンおよび１ｍｌのメチルアルコールの混合物を２日間にわたり７５℃に加熱した。メチルアルコールを蒸発させそして残渣を水で希釈した。生じた懸濁液を濾過しそして沈澱を水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。混合物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.１３ｇの黄褐色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例５８６
α−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド
ｇのα−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミドの１ｍｌのメタノール中の部分的溶液を０.５ｍｌのジメチルアミンおよび１ｍｌの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンで処理し、そして撹拌を２０時間続けた。メタノールを蒸発させそして残渣を水で希釈した。生じた固体を水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解させ、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。混合物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.１５ｇのベージュ色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例５８７
α−(アセチルオキシ)−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド
０.３０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.１５ｇのトリエチルアミンを加え、その後に０.２７ｇの塩化Ｏ−アセチルマンデル酸を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に５０％ＮａＨＣＯ3で希釈した。塩化メチレンを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、次に水和珪酸マグネシウムのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.５４ｇのベージュ色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
実施例５８８
(±)α−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンゼンアセトアミド
０.３４ｇのα−(アセチルオキシ)−Ｎ−[４−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル]フェニル]ベンゼンアセトアミドの２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび４ｍｌのメチルアルコール中溶液を室温で３０分間撹拌し、２ｍｌの水で希釈しそして真空中で蒸発させた。水性懸濁液を３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、水和珪酸マグネシウムのパッドを通して濾過しそして真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣をエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.２６ｇのクリーム色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例５８９
２−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]アセトアミド
０.９１ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.４６ｇのトリエチルアミンおよび３６ｍｇのジメチルアミノピリジンを加え、その後に５ｍｌの塩化メチレン中の０.４２ｇの塩化クロロアセチルを添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０ｍｌの５０％ＮａＨＣＯ3を用いて分配させ、そして塩化メチレンを真空中で蒸発させた。残存懸濁液を濾過し、５０％ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍｌ）、エーテル（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して１.１４ｇのベージュ色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例５９０
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−４−モルホリンアセトアミド
０.１９ｇの２−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]アセトアミドの１ｍｌの塩化メチレン中撹拌懸濁液を０.４４ｇのモルホリンに加え、その後に１ｍｌの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンを加え、そして撹拌を２０時間続けた。塩化メチレンを蒸発させそして残渣を水で希釈した。生じた懸濁液を濾過しそして沈澱を水で洗浄した。褐色固体を１５ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。混合物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて０.２３ｇの無色ゴムを与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.２１ｇの白色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例５９１
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−４−モルホリンアセトアミド
０.１１ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−４−モルホリンアセトアミド、５６ｍｇの臭化Ｏ−クロロベンジルおよび０.４１ｇのＫ2ＣＯ3の５ｍｌのアセトニトリル中混合物を還流下で１８時間加熱した。さらに３０ｍｇの臭化Ｏ−クロロベンジルおよび０.４ミリモルの水素化ナトリウムを加え、その後に２４時間加熱した。反応混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させて０.１８ｇの残渣を与え、それをシリカゲル上での１：１酢酸エチル−塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーにより精製して８０ｍｇの灰白色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
実施例５９２
１０−[４−[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]−３−メチルベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
０.３０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メチルベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルの２０ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.１５ｇのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０.２４ｇの塩化２,４−ジクロロベンゾイルを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。沸点でヘキサンを濾液に加えて０.２４ｇの固体を与えた。融点１７４−１８４℃。
【０３１２】
実施例５９３
１０−[４−[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]−３−メチルベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル
５０ｍｌの無水メチルアルコールに０.１５ｇのナトリウム金属を加えた。溶解完了後に、１.０ｇのＮ−[４−[[３−(トリクロロアセチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)]カルボニル]フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミドを加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。塩化メチレンを加え、その後にＮａ2ＳＯ4を加えた。有機層を水和珪酸マグネシウムを通して濾過した。沸点でヘキサンを濾液に加えて０.２９ｇの固体を与えた。
【０３１３】
実施例５９４
Ｎ−[４−[[３−(トリフルオロアセチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)]カルボニル]フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
１.０ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)]カルボニル]フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液に１.０ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を加え、その後に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過しそして沸点でヘキサンを濾液に加えて固体を与え、それを塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて０.８９ｇの固体を与えた。融点２４８−２５０℃。
【０３１４】
実施例５９５
Ｎ−[４−[[３−(トリフルオロアセチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)]カルボニル]−３−クロロフェニル]−２−メチルベンズアミド
０.３０ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−２−メチルベンズアミドの２５ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を加え、その後に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、水和珪酸マグネシウムを通して濾過しそして沸点でヘキサンを濾液に加えて固体を与えて０.２２ｇの無色固体を与えた。
【０３１５】
ＭＳ：Ｍ＋５５１。
【０３１６】
実施例５９６
１０−[４−[(２,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンゾイル]−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル
５０ｍｌの無水エチルアルコールに０.３０ｇのナトリウム金属を加え、その後に２.０ｇのＮ−[４−[[３−(トリフルオロアセチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)イル]カルボニル]フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミドを加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを塩化メチレン中に溶解させそしてＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムを通して濾過した。沸点でヘキサンを濾液に加えて固体を与え、それを塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させて０.５７ｇの固体を与えた。ＭＳ（Ｍ+）：５４８.２。
【０３１７】
実施例５９７
Ｎ−[４−[[３−(トリクロロアセチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)]カルボニル]フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
０.４８ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの２０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.４０ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を加え、その後に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。沸点でヘキサンを濾液に加えて固体を与えて０.３７ｇの固体を与えた。融点２１９−２２１℃。
【０３１８】
実施例５９８
Ｎ−[４−[[３−(トリクロロアセチル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル)]カルボニル]フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
４.７６ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミドの１５０ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に３.７５ｇの無水トリクロロ酢酸を加え、その後に１８時間撹拌した。反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で蒸発させて２.９１ｇの固体を与えた。
【０３１９】
実施例５９９
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,３,５−トリクロロベンズアミド
実施例８に関して記載されている如く、０.５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを０.４８３ｇの塩化２,３,５−トリクロロベンゾイルと反応させてガラスを与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.６８６ｇの結晶を与えた。融点２３１−２３４℃。
【０３２０】
実施例６００
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
実施例８に関して記載されている如く、０.５００ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを０.２６７ｇの塩化テトラヒドロ−フラン−２−カルボニルと反応させてガラスを与え、それを酢酸エチルから結晶化させて０.２２ｇの結晶を与えた。融点２０８−２１４℃。
【０３２１】
実施例２９７の条件を使用し置換された塩化アロイルを用いて下記実施例の化合物を製造した。
【０３２２】
0003782475.tif 000135
0003782475.tif 000136
0003782475.tif 000137
0003782475.tif 000138
0003782475.tif 000139
実施例６６０
Ｎ−[４−[[[３−[−[(ジメチルアミノ)メチル]−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル]カルボニル)フェニル]−２−メチルベンズアミド
０.８４２ｇの２−メチル−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]ベンズアミドの２５ｍｌの１：１メタノール−テトラヒドロフラン中撹拌溶液に２０ｍｌの３５％ホルムアルデヒドおよび１０ｍｌの３０％Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンを０℃で加えた。２滴の酢酸を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を与え、それをクロロホルム中に溶解させそして水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥しそして真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣をシリカゲル上で溶離剤として１０：１酢酸エチル−メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけて０.８００ｇの希望する生成物を与えた。Ｍ+Ｈ：４７９。
【０３２３】
実施例６６０の条件を使用しそして適当に置換されたベンズアミドを用いて下記の生成物を製造した。
【０３２４】
実施例
番号                化合物                                            
661   N-[4-[[3-(1-ピペリジニルメチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]-2-メチルベンズアミド
固体、質量スペクトル(M＋H)518
662   N-[4-[[3-(4-モルホリノメチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]-2-メチルベンズアミド
固体、質量スペクトル(M＋H)521
663   N-[4-[[3-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル]-5H-ピロロ
[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]
-2-メチルベンズアミド、固体、質量スペクトル(M＋H)610
664   N-[4-[[3-[(ジメチルアミノメチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]-2,4-ジクロロベンズ
アミド、固体、質量スペクトル(M＋H)535
665   N-[4-[[3-(1-ピロリジニルメチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]-2,4-ジクロロベンズ
アミド、固体、質量スペクトル(M＋H)561
666   N-[4-[[3-(4-モルホリノメチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]-2,4-ジクロロベンズ
アミド、固体、質量スペクトル(M＋H)576
667   N-[4-[[3-[(ジエチルアミノ)メチル]-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]フェニル]-2,4-ジクロロベンズ
アミド、固体、質量スペクトル(M＋H)562
668   N-[4-[[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]-3-クロロフェニル]-5-フルオロ-2
-メチルベンズアミド、固体、質量スペクトル(M＋H)531
669   N-[4-[[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-10(11H)-イル]カルボニル]-3-クロロフェニル]-2-メチル
ベンズアミド、固体、質量スペクトル(M＋H)513
実施例６７０
Ｎ−[４−[(３−アセチル−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル]カルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
０.９５４ｇのＮ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミドの２５ｍｌの塩化メチレンおよび５ｍｌの無水酢酸中撹拌溶液を還流下で２４時間にわたり加熱した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それをシリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサン（７：３）を用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製して０.８００ｇの白色固体を与えた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）５１９。
【０３２５】
実施例６７１
１−[２−ニトロ−５−(エトキシカルボニル)ベンジル]−ピロール−２−カルボキシアルデヒド
２.２ｇの水素化ナトリウム（油中６０％、ヘキサンで洗浄された）のテトラヒドロフラン中撹拌スラリーに０℃で４.５ｇのピロール−２−カルボキシアルデヒドの２５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。添加が完了した後に、１５ｇの４−ニトロ−３−ブロモメチル安息香酸エチルの３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中溶液を窒素下でゆっくり加えた。反応混合物を２０℃で８時間撹拌し、そして注意深く水で急冷した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、それを水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥しそして真空中で濃縮して１２ｇの希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。
【０３２６】
実施例６７２
１−[２−ニトロ−４−(エトキシカルボニル)ベンジル]−ピロール−２−カルボキシアルデヒド
実施例６７１の条件を使用しそして３−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸エチルを用いて、１３.０ｇの希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。
【０３２７】
実施例６７３
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチル
１.０ｇの１０％Ｐｄ／ｃを含有する１５０ｍｌの無水エタノール中の１０.０ｇの１−[２−ニトロ−５−(エトキシカルボニル)ベンジル]−ピロール−２−カルボキシアルデヒドの溶液をパル装置中で１６時間にわたり４０ｐｓｉの水素圧で水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して５.５ｇの希望する生成物の残渣を固体状で与えた。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）２５５。
【０３２８】
実施例６７４
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸エチル
実施例６７３の水素化条件を使用しそして１−[２−ニトロ−４−(エトキシカルボニル)ベンジル]−ピロール−２−カルボキシアルデヒドを用いて５.０ｇの希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）２５５。
【０３２９】
実施例６７５
１０,１１−ジヒドロ−１０−[４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチル
１.２ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチルを０℃に冷却し、そして１０ｍｌのトリエチルアミンを加え、その後に１.５ｇの塩化４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ)ベンゾイルを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして真空中で濃縮して残渣を与え、それを水とクロロホルムの間に分配させた。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥しそして真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣をシリカゲル上で４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して１.０ｇの希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）４９４。実施例６７６
１０,１１−ジヒドロ−１０−[４−[(２−メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸エチル
実施例６７５の条件を使用しそして１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸エチルを用いて１.２ｇの希望する生成物を固体状で与えた。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）４９４。
【０３３０】
本発明の主題化合物を下記の如く生物学的活性に関して試験した。
【０３３１】
実施例６７７
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
油中の２９２ｍｇ試料をアルゴン下でペンタンで洗浄した。残渣を１７ｍｌのジオキサンで希釈し、そして次に１.３５ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンを加えた。反応混合物を水素の発生が停止するまでわずかに暖めた。冷却された反応混合物に１.３６ｇの塩化ｐ−ニトロベンゾイルの４５ｍｌのジオキサン中溶液を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＣＨＣｌ3と共に加熱し、熱時に濾過し、そしてフィルターケーキを熱いＣＨＣｌ3で洗浄した。一緒にしたＣＨＣｌ3層を水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ4のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させて１.８２ｇの褐色固体残渣を与えた。残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６３０ｍｇの希望する生成物を固体状で与えた。ＨＲ ＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３３５.３４３３。
【０３３２】
実施例６７８
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.５５０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンおよび１.８６ｇのＳｎＣｌ2.２Ｈ2Ｏの２２ｍｌのエチルアルコール中混合物をアルゴン下で１時間還流した。混合物を水で希釈し、そして次に１０％ＮａＨＣＯ3を反応混合物が塩基性になるまで加えた。さらにエチルアルコールを加え、そして反応混合物を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを１：１ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨと共に数回粉砕しそして濾過した。濾液を一緒にし、活性炭で処理し、そして珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させて６８０ｍｇの黄褐色結晶性固体を与えた。固体をエタノール、水および１０％ＮａＣＨＯ3中でｐＨ＝８となるまで５時間撹拌し、そしてＣＨＣｌ3で３回抽出した。一緒にした抽出物を活性炭で処理し、ＭｇＳＯ4を通して濾過し、そして真空中で蒸発させて３７０ｍｇの黄褐色結晶性固体を与えた。ＣＩＭＳ（ＣＨ4）：ＭＨ+＝３０５。
【０３３３】
実施例６７９
Ｎ−[４−(５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
０.３３０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの１５ｍｌのジオキサン中スラリーを撹拌しそしてわずかに暖めてほとんど完全な溶液を得た。反応混合物を室温に冷却し、そして４２ｍｇの油中の水素化ナトリウムを加えた。混合物をわずかに暖めた。気体発生は２、３分間で停止した。反応混合物を室温に冷却し、そして２.５ｍｌのジオキサン中の１５３μｌの塩化２,４−ジクロロベンゾイルを加えた。さらに３.５ｍｌのジオキサンを加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発分を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを水およびクロロホルムの間に分配させた。有機層を分離しそして水相をクロロホルムで２回以上抽出した。一緒にした有機層を活性炭で処理しそしてＭｇＳＯ4を通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて黄褐色フォームを与え、それをシリカゲル上のクロロホルム中ＣＨＣｌ3および３−７％ＣＨ3ＯＨを用いる溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３１０ｍｇの黄褐色フォームを与えた。
【０３３４】
実施例６８０
６,７−ジヒドロ−５−(２−クロロ−４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
０.２８ｇの６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの６ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.３０ｇのトリエチルアミンを加え、その後に０.５ｍｌの塩化メチレン中の０.５０ｇの塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイルを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で急冷した。塩化メチレンを真空中で蒸発させそして残渣を５ｍｌの水で希釈しそして２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして真空中で蒸発させて０.５９ｇの黄色フォームを与え、それをエーテル−ヘキサン類と共に粉砕して０.５６ｇの希望する生成物を灰白色固体状で与えた。
【０３３５】
0003782475.tif 000140
実施例６８１
６,７−ジヒドロ−５−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン
０.５０ｇの６,７−ジヒドロ−５−(２−クロロ−４−ニトロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの１０ｍｌのエチルアルコールおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に２.３５ｇのＳｎＣｌ2.２Ｈ2Ｏを加え、そして混合物を５５℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび４０ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌し、そして珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを２×１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で蒸発させて０.４７ｇの固体残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に粉砕して０.４３ｇの淡黄色結晶性固体を与えた。
【０３３６】
0003782475.tif 000141
実施例６８２
Ｎ−[４−[(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−イル)カルボニル]−３−クロロフェニル]−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド
０.１０ｇの６,７−ジヒドロ−５−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンおよび０.０６ｇのトリエチルアミンの６ｍｌのジクロロメタン中混合物に０.５ｍｌのジクロロメタン中の０.０８ｇの塩化３−フルオロ−２−メチルベンゾイルを加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそして次に２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。揮発分を真空中で蒸発させ、そして残渣を２ｍｌのテトラヒドロフランおよび１ｍｌのメタノール中に溶解させた。混合物を２時間撹拌しそして蒸発させ、そして残渣を２ｍｌの１ＮＮａＯＨおよび５ｍｌの水で希釈した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去しそして残渣をジエチルエーテル−ヘキサンと共に粉砕して０.１５ｇの白色固体を与えた。
【０３３７】
質量スペクトル（ＣＩ）４７４（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ35）；４７６（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ37）
実施例６８３
Ｎ−[４−[(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピン−５−イル)カルボニル]−３−クロロフェニル]−２,４−ジクロロベンズアミド
０.１０ｇの６,７−ジヒドロ−５−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ][１,５]ベンゾジアゼピンおよび０.０６ｇのトリエチルアミンの６ｍｌのジクロロメタン中混合物に０.５ｍｌのジクロロメタン中の０.１０ｇの塩化２,４−ジクロロベンゾイルを加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそして２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。揮発分を真空中で除去し、そして残渣に２２ｍｌのテトラヒドロフランおよび１ｍｌのメタノールを加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそして揮発分を除去した。残渣に２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび５ｍｌのＨ2Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出しそして食塩水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去しそして固体をジエチルエーテル−ヘキサンと共に粉砕して０.１５ｇの白色固体を与えた。
【０３３８】
質量スペクトル（ＣＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ35）
実施例６８４
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−(１Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−１−イル)−アセトアミド
０.２０ｇの１,２,４−トリアゾールナトリウムの１ｍｌの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−イリミジノン中懸濁液に１ｍｌの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−イリミジノン中の０.１０ｇの２−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]アセトアミドを加え、その後に室温で３時間撹拌した。反応混合物を１５ｍｌの水で急冷しそして生じた固体を集め、水およびヘキサン類で洗浄して７０ｍｇの希望する生成物を黄褐色固体状で与えた。
【０３３９】
ＭＳ（ＣＩ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８５
Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−(２−ホルミル−１−ピロロ)アセトアミド
７２ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％）の５ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に０.１４ｇのピロール−２−カルボキシアルデヒドを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして９４ｍｇの１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−イリミジノンおよび０.１９ｇの２−クロロ−Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]アセトアミドを加えた。混合物を室温で撹拌し、水を加え、そしてテトラヒドロフランを真空中で蒸発させた。生じた懸濁液を濾過し、そして沈澱を水およびヘキサン類で洗浄した。集めた固体をシリカゲル上で３：２酢酸エチル−ヘキサン類を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して５０ｍｇのピンク色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８６
Ｎ−[４−(３−クロロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２−メチル−５−フルオロベンズアミド
３５６ｇのＮ−[４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−５(１０Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドおよび１２２ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドの５ｍｌの塩化メチレン中混合物を水蒸気浴の上で３時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして水和珪酸マグネシウムのパッド中に通した。濾液を真空中で蒸発させて１９０ｍｇの希望する生成物を固体状で与えた。
【０３４０】
実施例４６５の条件を使用して下記実施例の化合物を製造した。
【０３４１】
実施例
番号                化合物                                            
687   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-ブロモベンズアミド、白色固体
688   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-(アセトキシ)ベンズアミド、淡黄色固体
689   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-ヒドロキシベンズアミド、淡黄色固体
690   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-1-ナフチルカルボキサミド、白色固体
691   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-メチ
ルフェニル]-2-メチルベンズアミド、非晶質固体
692   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-クロロ-4-フルオロベンズアミド、白色フォーム
693   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロベンズアミド、白色固体
694   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-メチ
ルフェニル]-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド、融点180-182℃
695   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-メト
キシ-フェニル]-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド、非晶質固体
696   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロフェニル]-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、融点140-154℃
697   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロ-フェニル]-2-メチルベンゼンアセトアミド、白色ガラス
698   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロフェニル]-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、白色固体、
融点150-230℃
699   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロ-フェニル]-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、白色ガラス
700   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロフェニル] -2-クロロ-5-(メチルチオ)ベンズアミド、
融点124-134℃
701   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロフェニル]-2,5-ジメチルベンズアミド、結晶性固体、
融点253-255℃
702   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロ-フェニル]-2-クロロ-3,4-ジメトキシベンズアミド、
黄色フォーム
703   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-6-クロ
ロ-3-メトキシフェニル]-2-メチルベンズアミド、結晶、
融点214-215℃
704   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-2-メト
キシフェニル]-2,5-ジメチルベンズアミド、結晶、
融点174-175℃
705   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-クロロ-3,4-ジメトキシベンズアミド、白色結晶、
融点242-244℃
706   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)フェニ
ル]-2-クロロ-3,4-ジメトキシベンズアミド、白色結晶、
融点158-160℃
707   N-[4-(5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(11H)-イルカルボニル)-3-クロ
ロフェニル]-2-(トリフルオロメチル)白色4白色フルオロベンズアミド、白色ガラ
ス
実施例７０８
４−[２−(２−クロロフェニル)−２−シアノ−２−(４−モルホリニル)−エチル]安息香酸メチル
０.８７６ｇ試料の油中６０％水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄し、その後に６０ｍｌの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温で１時間撹拌し、その後に４.７３ｇのα−(２−クロロフェニル)−４−モルホリンアセトニトリルを加えた。反応混合物に４.５８ｇの４−(ブロモメチル)安息香酸メチルを加え、そして撹拌を３時間続けた。数滴の酢酸を氷水に加え、そして反応物を急冷した。ｐＨは３−４でありそして飽和ＮａＣＨＯ３を加えてｐＨを６−７に調節した。冷却時に生成した固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して５.９２ｇの黄色固体を与えた。塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化で２.１０ｇの希望する生成物を結晶性固体状で与えた。融点１１６−１１８℃。
【０３４２】
実施例７０９
４−[２−(２−クロロフェニル)−２−オキソエチル]安息香酸メチル
１.０ｇの[４−(２−クロロフェニル)−２−シアノ−２−(４−モルホリニル)−エチル]安息香酸メチルおよび１４ｇの水の混合物を還流下で２０分間加熱し、次に砕氷上に注いだ。１５分間撹拌した後に、生じた固体を集め、水で洗浄しそして空気乾燥して０.６３ｇの黄褐色固体を与えた。融点４０−４２℃。
【０３４３】
実施例７１０
４−[２−(２−クロロフェニル)−２−オキソエチル]安息香酸
２８８.８ｍｌのＣＨ3ＯＨ中の１８.７８ｇの４−[２−(２−クロロフェニル)−２−オキソエチル]安息香酸メチル、７２.２ｍｌの水および５.２ｇのＮａＯＨの混合物を３時間還流し、つぎに２Ｎクエン酸を用いて酸性化した。反応混合物を真空中で蒸発させてＣＨ3ＯＨを除去した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を集めそして真空中で乾燥して１７.２７ｇの希望する生成物を与えた。融点１６８−１７２℃。
【０３４４】
実施例７１１
塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル
１.０ｇの３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸および１.４０ｍｌの塩化チオニルの撹拌懸濁液を２時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却し、２ｍｌのイソ−オクタンを加え、そして混合物を真空中で蒸発させて固体残渣を与えた。残渣をイソ−オクタン（２×２ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して１.０８ｇのクリーム色固体を与えた。
【０３４５】
実施例７１２
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.５５ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの８ｍｌの塩化メチレン中溶液に０.５５ｇのトリエチルアミンを加え、その後に０.９７ｇの塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで急冷した。塩化メチレン層を蒸発させ、そして生じた懸濁液を濾過した。沈澱を１Ｎ ＮａＯＨ（２×５ｍｌ）、水（３×５ｍｌ）およびヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄した。集めた固体を真空中で乾燥して１.１３ｇの灰白色固体を与えた。
【０３４６】
ＭＳ（ＣＩ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
実施例７１３
１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.９１ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−ニトロ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、４.５１ｇのＳｎＣｌ.２Ｈ2Ｏ、６ｍｌのエチルアルコール、６ｍｌのテトラヒドロフランおよび１６ｍｌの塩化メチレンの混合物を５０℃において２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を８０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させた。溶液を５０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで撹拌しながら３０分間処理した。生じた懸濁液を珪藻土を通して濾過した。パッドを酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした酢酸エチル容器を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、水和珪酸マグネシウムを通して濾過し、そして真空中で蒸発させて０.９０ｇのクリーム色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例７１４
１０,１１−ジヒドロ−１０−[４−[(３−メチルプロピルオキシカルボニル)アミノ]ベンゾイル]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１５ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの２ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.１０ｇのトリエチルアミンを加え、その後に０.１０ｇのクロロ蟻酸イソブチルを加えた。反応混合物を３時間撹拌しそして次に１Ｎ ＮａＯＨで急冷した。有機層を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを５ｍｌのテトラヒドロフラン中で１時間撹拌し、次に真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣を酢酸エチル−塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、水和珪酸マグネシウムを通して濾過し、そして真空中で蒸発させて残渣を与え、それを酢酸エチル−塩化メチレンと共に撹拌して０.２２ｇのクリーム色固体を与えた。
【０３４９】
ＭＳ（ＣＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例７１５
１０,１１−ジヒドロ−１０−[４−(ペンタノイル)アミノベンゾイル)]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１５ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの２ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.１０ｇのトリエチルアミンを加え、その後に０.０９ｇの塩化バレリルを加えた。反応混合物を３時間撹拌しそして次に４ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで急冷した。塩化メチレンを真空中で蒸発させそして残渣を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に１時間にわたり溶解させそして真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣を酢酸エチル−塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、水和珪酸マグネシウムを通して濾過し、そして真空中で蒸発させて０.２３ｇの残渣を与え、それをエーテル−ヘキサン類と共に撹拌して０.１９ｇの白色固体を与えた。
【０３５１】
ＭＳ（ＣＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
実施例７１６
１０,１１−ジヒドロ−１０−[３−メトキシ−４−[(３−メチルブタノイル)アミノ]ベンゾイル]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの１ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に０.０６ｇのトリエチルアミンを加え、その後に０.０５ｇの塩化イソ−バレリルを加えた。反応混合物を３時間撹拌しそして次に１Ｎ
ＮａＯＨで急冷した。有機層を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを５ｍｌのテトラヒドロフラン中で１時間撹拌し、次に真空中で蒸発させて残渣を与えた。残渣を酢酸エチル−塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、そして乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、水和珪酸マグネシウムを通して濾過し、そして真空中で蒸発させて０.１５ｇの残渣を与え、それをエーテル−ヘキサンと共に撹拌して０.１３ｇの淡黄色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例７１７
１０,１１−ジヒドロ−１０−[３−メトキシ−４−[(ブチルスルホニル)アミノベンゾイル)]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン
０.１０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−(４−アミノ−３−メトキシベンゾイル)−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンの２ｍｌの塩化メチレン中撹拌溶液に６０ｍｇのトリエチルアミンを加え、その後に５６ｍｇの塩化ｎ−ブチルスルホニルの０.５ｍｌの塩化メチレン中溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を真空中で蒸発させて残渣を与え、それを２ｍｌのＮＨ4Ｃｌで処理しそして１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、水和珪酸マグネシウムを通して濾過し、そして濾液を蒸発させて残渣を与えた。残渣をエーテル−ヘキサン類と共に撹拌して０.１４ｇの淡黄色固体を与えた。ＭＳ（ＣＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
本発明の主題化合物を以下の如く生物学的活性に関して試験した。
【０３５５】
使用試験
ネズミの肝臓Ｖ1受容器に対する結合検定
バソプレシンＶ1受容器サブタイプを発現するネズミの肝臓血漿膜を、レスコ(Lesko)他、（１９７３）により記載されている方法に従うスクロース密度勾配により単離した。これらの膜を０.２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および０.１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有するｐＨ７.４の５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌ緩衝液の中に急速懸濁させ、そしてその後の結合実験で使用されるまで−７０℃で凍結保存した。結合実験用には、下記のものを９６ウェル形式微量滴定板のウェルに加えた：１０.０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.２％の熱不活性化ＢＳＡ、並びにプロテアーゼ抑制剤である１.０ｍｇ％のロイペプチン、１.０ｍｇ％のアプロチニン、２.０ｍｇ％の１,１０−フェナンスロリン、１０.０ｍｇ％のトリプシン抑制剤および０.１ｍＭ ＰＭＳＦの混合物を含有する１００μｌの１００.０ｍＭトリス.ＨＣｌ、２０.０μｌの０.８ｎＭ[フェニルアラニル−３,４,５,−3Ｈ]バソプレシン（Ｓ.Ａ.４５.１Ｃｉ／ミリモル）。２０μｇの組織蛋白質を含有する８０μｌの組織膜の添加により、反応を開始させた。板をベンチ上部でそのまま室温において１２０分間保って均衡化させた。非−特異的試料を０.１μＭ未標識拮抗薬である２０.０μｌ量で加えられたフェニルアラニルバソプレシンの存在下で検定した。
【０３５６】
試験化合物に関しては、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、そして２０.０μｌずつ加えて２００μｌの最終的培養量とした。結合の完了時に、各ウェルの内容物をブランデル(Brandel)R細胞培養器（ガイサーズブルグ、メリーランド州）を用いて濾別した。配位子−受容器複合体によりフィルターディスク上に集められた放射活性を、トリチウムに関する６５％の効率を有するパッカードＬＳカウンター中での液体シンチレーション計測により評価した。データを、ルンドン(LUNDON)−２競合プログラム（ルンドン・ソフトウエア、オハイオ州）によりＩＣ50に関して分析した。
【０３５７】
ネズミの腎臓髄質Ｖ2受容器に対する結合検定
ネズミの腎臓から髄質を切開し、小部分に切断し、そして１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０.１５４ｍＭ塩化ナトリウム溶液中で液相を変えながら溶液が血液を含まなくなるまですすいだ。組織を１.０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する０.２５Ｍスクロース溶液中でテフロン乳棒付きのポッター−エルヴェジェムホモジナイザーを用いて均質化した。ホモジェネートを数枚のチーズ布（４層）を通して濾過した。濾液を乳棒が密着適合されているダウンスホモジナイザーを使用して再び均質化した。最終的ホモジェネートを１５００×ｇで１５分間遠心した。核粒子を廃棄し、そして上澄み液を４０,０００×ｇで３０分間遠心した。生じた粒子は濃い内側部分を含有しており、外側はわずかにピンク色であった。ピンクの外側部分を少量のｐＨ７.４の５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌ緩衝液の中に懸濁させた。蛋白質含有量をロウリー方法（ロウリー(Lowry)他、J. Biol. Chem.、１９５３）により測定した。その後の結合実験で使用するまで、膜懸濁液を−７０℃において、０.２％不活性化ＢＳＡおよび０.１ｍＭＰＭＳＦを含有する５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌの中で、１ｍｌの懸濁液当たり１０.０ｍｇの蛋白質を含有する１.０ｍｌ部分試料として、貯蔵した。
【０３５８】
結合実験用に、下記のものをμｌ量で微量滴定板の９６ウェル形式のウェルに加えた：０.２％の熱不活性化ＢＳＡ、１０.０ｍＭのＭｇＣｌ2、並びにプロテアーゼ抑制剤である１.０ｍｇ％のロイペプチン、１.０ｍｇ％のアプロチニン、２.０ｍｇ％の１,１０−フェナンスロリン、１０.０ｍｇ％のトリプシン抑制剤および０.１ｍＭ ＰＭＳＦの混合物を含有する１００μｌの１００.０ｍＭトリス.ＨＣｌ、２０.０μｌの０.８ｎＭの[3Ｈ]アルギニン8、バソプレシン（Ｓ.Ａ.７５.０Ｃｉ／ミリモル）。８０μｌの組織膜（２００.０μｇ組織蛋白質）の添加により反応を開始させた。板をベンチ上部にそのまま室温で１２０分間保って均衡化させた。非−特異的試料を２０.０μｌ量で加えられた１.０μＭ未標識配位子の存在下で検定した。試験化合物に関しては、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、そして２０.０μｌずつ加えて２００μｌの最終的培養量とした。結合の完了時に、各ウェルの内容物をブランデル(Brandel)R細胞培養器（ガイサーズブルグ、メリーランド州）を用いて濾別した。配位子−受容器複合体によりフィルターディスク上に集められた放射活性を、トリチウムに関する６５％の効率を有するパッカードＬＳカウンター中での液体シンチレーション計測により評価した。データを、ルンドン(LUNDON)−２競合プログラム（ルンドン・ソフトウエア、オハイオ州）によりＩＣ50に関して分析した。本発明の代表的化合物に関するこの試験の結果は表XIIIに示されている。
【０３５９】
ヒト血小板膜を用いる放射配位結合実験
（ａ）血小板膜調剤：
凍結した血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）（血小板源：ハドソン・バレー・ブラッド・サービセス、ウェストチェスター・メディカル・センター、バルハラ、ニューヨーク州）を室温で解凍した。ＰＲＰを含有する管を１６,０００×ｇで４℃において１０分間遠心し、そして上澄み液を廃棄した。血小板を等量の１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび２０.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨが７.５の５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌの中に再懸濁させた。懸濁液を１６,０００×ｇで１０分間にわたり再び遠心した。洗浄段階を１回以上繰り返した。洗浄液を廃棄しそして５.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨ７.５の５.０ｍＭトリス.ＨＣｌの低イオン強度緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを３９,０００×ｇで１０分間遠心した。生じた粒子をｐＨ７.５の７０.０ｍＭトリス.ＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させ、そして３９,０００×ｇで１０分間にわたり再び遠心した。最終的粒子を１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび５.０ｍＭ ＫＣｌを含有するｐＨ７.４の５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌ緩衝液の中に再懸濁させて、１ｍｌの懸濁液当たり１.０−２.０ｍｇ蛋白質を与えた。
【０３６０】
（ｂ）ヒト血小板膜中のバソプレシンＶ1受容器サブタイプに対する結合：
９６ウェル形式微量滴定板のウェル中に、０.２％ＢＳＡおよびプロテアーゼ抑制剤（アプロチニン、ロイペプチンなど）の混合物を含有する１００μｌの５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌを加えた。次に２０μｌの[3Ｈ]配位子（マニングまたはＡｒｇ8バソプレシン）を加えて、０.０１〜１０.０Ｍの範囲の最終的濃度とした。８０.０μｌの血小板懸濁液（約１００μｇ蛋白質）を加えることにより結合を開始させた。混合物にピペットで加えることにより全ての試薬を混合しそして２、３分間放置した。非特異的結合を１.０μＭ非標識配位子（マニングまたはＡｒｇ8バソプレシン）の存在下で測定した。混合物をそのまま室温で９０分間放置した。この時点で、培養物を真空吸引下でＧＦ／Ｂフィルター上でブランデル・ハーベスターを使用して急速濾別した。フィルターディスク上で集められた放射活性を液体シンチレーション剤の添加および液体シンチレーター中での計測により測定した。
【０３６１】
ヒトＶ2バソプレシン受容器を発現するｃＤＮＡでトランスフェクションされたハツカネズミ線維芽細胞系の膜に対する結合
（ａ）膜製剤
融合するまで成長した付着細胞を含有する１７５ｍｌ容量のフラスコから、吸引により培養媒体を除去した。付着細胞を含有するフラスコを２×５ｍｌの燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）ですすぎ、そして液体を各回毎に吸引除去した。最後に、５ｍｌの酵素遊離解離ハンクベース溶液（ステシアルティ・メディア・インコーポレーテッド、ラファイエット、ニュージャージー州）を加え、そしてフラスコをそのまま２分間放置した。全てのフラスコの内容物を遠心管に注入し、細胞を３００×ｇで１５分間ペレット化した。ハンクベース溶液を吸引除去し、そして細胞を０.２５Ｍスクロースおよび１.０ｍＭ ＥＤＴＭを含有するｐＨ７.４の１０.０ｍＭトリス.ＨＣｌの中で１０秒間にわたり＃６に設定されたポリトロンを用いて均質化した。ホモジェネートを１５００×ｇで１０分間遠心してゴースト膜を除去した。上澄み液を１００,０００×ｇで６０分間遠心して受容器蛋白質をペレット化した。完了時に、ペレットを少量のｐＨ７.４の５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させた。蛋白質含有量をロウリー方法により測定し、そして受容器膜を０.１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および０.２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌの中に懸濁させて１ｍｌの懸濁液当たり２.５ｍｇの受容器蛋白質を与えた。
【０３６２】
（ｂ）受容器結合
結合実験用に、下記のものをμｌ量で微量滴定板の９６ウェル形式のウェルに加えた：１０.０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.２％の熱不活性化ＢＳＡ並びにプロテアーゼ抑制剤である１.０ｍｇ％のロイペプチン、１.０ｍｇ％のアプロチニン、２.０ｍｇ％の１,１０−フェナンスロリン、１０.０ｍｇ％のトリプシン抑制剤および０.１ｍＭ ＰＭＳＦの混合物を含有する１００μｌの１００.０ｍＭトリス.ＨＣｌ、２０.０μｌの０.８ｎＭ[3Ｈ]アルギニン8（Ｓ.Ａ.７５.０Ｃｉ／ミリモル）。２０μｇの組織蛋白質を含有する８０μｌの組織膜の添加により反応を開始させた。板をベンチ上部にそのまま室温で１２０分間保って均衡化させた。非−特異的試料を２０.０μｌ量で加えられた１.０μＭ未標識配位子の存在下で検定した。試験化合物に関しては、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、そして２０.０μｌずつ加えて２００μｌの最終的培養量とした。結合の完了時に、各ウェルの内容物をブランデル(Brandel)R細胞培養器（ガイサーズブルグ、メリーランド州）を用いて濾別した。配位子−受容器複合体によりフィルターディスク上に集められた放射活性を、トリチウムに関する６５％の効率を有するパッカードＬＳカウンター中での液体シンチレーション計測により評価した。データを、ルンドン(LUNDON)−２競合プログラム（ルンドン・ソフトウエア、オハイオ州）によりＩＣ50に関して分析した。
【０３６３】
【表１】
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【０３６４】
【表２】
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【０３６５】
【表３】
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【０３６６】
【表４】
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【０３６７】
【表５】
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【０３６８】
【表６】
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【０３６９】
【表７】
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【０３７０】
【表８】
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【０３７１】
【表９】
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【０３７２】
【表１０】
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【０３７３】
【表１１】
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【０３７４】
【表１２】
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【０３７５】
【表１３】
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【０３７６】
【表１４】
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【０３７７】
【表１５】
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【０３７８】
【表１６】
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【０３７９】
【表１７】
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【０３８０】
【表１８】
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【０３８１】
【表１９】
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【０３８２】
【表２０】
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【０３８３】
【表２１】
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【０３８４】
【表２２】
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【０３８５】
【表２３】
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【０３８６】
【表２４】
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【０３８７】
【表２５】
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【０３８８】
【表２６】
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【０３８９】
【表２７】
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【０３９０】
【表２８】
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【０３９１】
【表２９】
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【０３９２】
【表３０】
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【０３９３】
【表３１】
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【０３９４】
【表３２】
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【０３９５】
【表３３】
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【０３９６】
【表３４】
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【０３９７】
【表３５】
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【０３９８】
【表３６】
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【０３９９】
【表３７】
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【０４００】
【表３８】
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【０４０１】
【表３９】
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【０４０２】
【表４０】
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【０４０３】
【表４１】
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【０４０４】
【表４２】
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【０４０５】
【表４３】
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【０４０６】
【表４４】
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【０４０７】
【表４５】
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【０４０８】
【表４６】
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意識のある水分補給されたネズミにおけるバソプレシンＶ2拮抗薬活性
意識のある水分補給されたネズミを経口的に０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物でまたは賦形薬で処置した。各化合物に対して２〜４匹のネズミを使用した。１時間後に、ピーナッツ油中に溶解されているアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ、抗利尿ホルモン、ＡＤＨ）を０.４μｇ／ｋｇで腹腔内投与した。各試験において２匹のネズミはアルギニンバソプレシンを摂取せず賦形薬（ピーナッツ油）だけを摂取して水負荷対照とした。２０分後に、各ネズミに３０ｍＬ／ｋｇの脱イオン水を経口的に胃管栄養法により与え、そして４時間毎に尿を集めるための漏斗および目盛り付きガラスシリンダーを備えた代謝ケージ中に個別に入れた。尿量を測定しそして容量オスモル濃度をフィスケ・ワン−テン・オスモメーター（フィスケ・アソシエーション、ノルウッド、マサチュセッツ州、米国）を使用して分析した。尿ナトリウム、カリウム、および塩化物をベックマンＥ３（エレクトロライト３）分析器中でイオン−特異的電極を使用して分析した。
【０４０９】
下記の結果では、ＡＶＰ−対照と比べて減じられた尿量および減じられた容量オスモル濃度は活性を示している。本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は表XIVに示されている。
【０４１０】
【表４７】
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【０４１１】
【表４８】
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【０４１２】
【表４９】
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【０４１３】
【表５０】
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【０４１４】
【表５１】
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意識のある水分補給されたネズミにおけるバソプレシンＶ1拮抗薬活性
意識のあるネズミを背臥位置で弾性テープで拘束した。尾の付け根部分において２％プロカイン（０.２ｍｌ）の皮下浸潤により局部麻酔をあけた。無菌技術を使用して腹下部の尾の動脈を単離しそしてＰＥ１０および２０（熱−結合された）管からなるカニューレを下腹大動脈中に通した。カニューレをしっかり確保し、ヘパリン処理し（１０００ｉ.ｕ.／ｃｃ）、密封しそしてデキソン(Dexon)４−０を１、２カ所で巻きつけた。尾の静脈も同様な方法で静脈内薬品投与用にカニューレを入れた。手術時間は約５分間であった。必要に応じて追加の局部麻酔（２％プロカインまたはリドカイン）を行った。
【０４１５】
動物を直立位置でプラスチック拘束ケージに入れた。カニューレにスタターム(Statham)Ｐ２３Ｄｂ圧変換器を取り付け、そして拍動性血圧を記録した。薬品（化合物）投与前の０.０１および０.２国際単位（Ｉ.Ｕ.）（３５０Ｉ.Ｕ.＝１ｍｇ）のアルギニンバソプレシン注射に対する収縮期血圧応答を記録し、その後に各ネズミに試験化合物を経口的に０.１−１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｃｃ／ｋｇ）でまたは静脈内に０.１−３０ｍｇ／ｋｇ（１ｃｃ／ｋｇ）で投与した。バソプレシン注射をその後３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０および３００分に繰り返した。化合物による拮抗作用の百分率を薬先駆体(pre-drug)バソプレシンの血管収縮応答を用いて計算した。
【０４１６】
本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は表XVに示されている。
【０４１７】
本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は表XVIに、投与量、最大抑制率（％）および時間（分）で、示されている。
【０４１８】
【表５２】
0003782475.tif 000193
【０４１９】
【表５３】
0003782475.tif 000194
【０４２０】
【表５４】
0003782475.tif 000195
【０４２１】
【表５５】
0003782475.tif 000196
【０４２２】
【表５６】
0003782475.tif 000197
【０４２３】
【表５７】
0003782475.tif 000198
【０４２４】
【表５８】
0003782475.tif 000199
【０４２５】
【表５９】
0003782475.tif 000200
【０４２６】
【表６０】
0003782475.tif 000201
【０４２７】
【表６１】
0003782475.tif 000202
【０４２８】
【表６２】
0003782475.tif 000203
【０４２９】
【表６３】
0003782475.tif 000204
【０４３０】
【表６４】
0003782475.tif 000205
【０４３１】
【表６５】
0003782475.tif 000206
【０４３２】
【表６６】
0003782475.tif 000207
【０４３３】
【表６７】
0003782475.tif 000208
【０４３４】
【表６８】
0003782475.tif 000209
【０４３５】
【表６９】
0003782475.tif 000210
【０４３６】
【表７０】
0003782475.tif 000211
【０４３７】
【表７１】
0003782475.tif 000212
【０４３８】
【表７２】
0003782475.tif 000213
【０４３９】
【表７３】
0003782475.tif 000214
【０４４０】
【表７４】
0003782475.tif 000215
【０４４１】
【表７５】
0003782475.tif 000216
【０４４２】
【表７６】
0003782475.tif 000217
【０４４３】
【表７７】
0003782475.tif 000218
【０４４４】
【表７８】
0003782475.tif 000219
【０４４５】
【表７９】
0003782475.tif 000220
【０４４６】
【表８０】
0003782475.tif 000221
【０４４７】
【表８１】
0003782475.tif 000222
【０４４８】
【表８２】
0003782475.tif 000223
【０４４９】
【表８３】
0003782475.tif 000224
オキシトシン受容器結合
（ａ）膜製剤
体重が約２００−２５０ｇの雌のスプラグ−ダウリーネズミに０.３ｍｇ／ｋｇの体重のジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を筋肉内注射した。ネズミを１８時間後にペントバルビタール麻酔で死亡させた。子宮を切開し、脂肪および関連組織を除きそして５０ｍｌの一般的食塩水の中ですすいだ。６匹のネズミから集められた組織を０.５ｍＭジチオスレイトールおよび１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨ７.４に調節された５０ｍｌの０.０１ｍＭトリス.ＨＣｌ中で、６に設定されているポリトロンを用いてそれぞれ１０秒間づつ３回均質化した。ホモジェネートを２層のチーズ布中に通しそして１０００×ｇで１０分間遠心した。透明な上澄み液を除去しそして１６５,０００×ｇで３０分間遠心した。オキシトシン受容器を含有する生じたペレットを５.０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有するｐＨ７.４の５０ｍｌの０.０１ｍＭトリス.ＨＣｌ中に再懸濁させて、２.５ｍｇ／ｍｌの組織懸濁液の蛋白質濃度を与えた。この製剤をその後の結合検定において[3Ｈ]オキシトシンと共に使用した。
【０４５０】
（ｂ）放射配位子結合
３,５−[3Ｈ]オキシトシン（[3Ｈ]ＯＴ）のそれの受容器に対する結合は、微量滴定板の中で、種々の濃度の[3Ｈ]ＯＴを用いて、５.０ｍＭのＭｇＣｌ2、並びにプロテアーゼ抑制剤である０.１ｍｇのＢＳＡ、１.０ｍｇ％のアプロチニン、２.０ｍｇ％の１,１０−フェナンスロリン、１０.０ｍｇ％のトリプシンおよび０.３ｍｇのＰＭＳＦの混合物を１００ｍｌの緩衝溶液当たり含有しているｐＨ７.４の５０.０ｍＭトリス.ＨＣｌの検定緩衝液中で行われた。非−特異的結合は１.０μＭ未標識ＯＴの存在下で測定された。ブランデル(Brandel)R細胞培養器（バイオメディカル・リサーチ・アンド・デベロップメント・ラボラトリーズ、ガイサーズブルグ、メリーランド州）を用いてガラス繊維フィルターを通す急速濾過により、結合反応を２２℃において６０分後に終了させた。競合実験は１.０ｎＭ[3Ｈ]ＯＴを使用しそして置換剤の濃度を変えて平衡時に行われた。５０％の[3Ｈ]ＯＴをその位置で置換する試薬の濃度（ＩＣ50）をルンドン(LUNDON)−２プログラム（ルンドン・ソフトウエア、オハイオ州）のついたコンピューターにより計算した。
【０４５１】
本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は表XVIIに示されている。
【０４５２】
【表８４】
0003782475.tif 000225
【０４５３】
【表８５】
0003782475.tif 000226
【０４５４】
【表８６】
0003782475.tif 000227
【０４５５】
【表８７】
0003782475.tif 000228
本発明の化合物は薬学的または生理学的に許容可能な酸類または塩基類から誘導される塩類の形で使用することができる。これらの塩類には下記のものが包含されるがそれらの限定されない：無機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、との塩類、並びに場合により有機酸類、例えば酢酸、シュウ酸、琥珀酸、およびマレイン酸、との塩類。他の塩類としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム、とのものまたは有機塩基とのものが挙げられる。該化合物はエステル類、カルバメート類および投与時に生体内で活性部分に転化される他の一般的な「先駆薬」形で使用することもできる。化合物を上記の用途に使用する時には、それらを１種以上の薬学的に許容可能な担体、例えば溶媒、希釈剤など、と組み合わせることもでき、そして経口的に例えば錠剤、カプセル、分散性粉末、粒剤、または例えば約０.０５〜５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば１０〜５０％の糖を含有するシロップ、および例えば約２０〜５０％のエタノールなどを含有するエリキシルの如き形で、或いは非経口的に約０.０５〜５％の懸濁剤を等張性媒体中に含有する殺菌性の注射溶液または懸濁液の形で投与することができる。そのような薬学的調剤は、例えば、約０.０５％から約９０％までの活性成分を一般的には約５〜６０重量％の間の担体と組み合わせて含有できる。
【０４５６】
使用される活性成分の有効投与量は、使用する特定化合物、投与形態および処置する症状の重さにより変えることができる。しかしながら、一般的には本発明の化合物を約０.５〜約５００ｍｇ／ｋｇの体重の１日の投与量で投与する時に満足のいく結果が得られ、好適には１日当たり２〜４回に分割された投与量でまたは遅延放出形で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物用には、合計の１日投与量は約１〜１００ｍｇ、好適には約２〜８０ｍｇ、である。内容薬用途に適している投与形は、固体または液体の薬学的に許容可能な担体と良く混合されている約０.５〜５００ｍｇの活性化合物を含んでなる。この投与量処方を調節して最適な治療応答を供することができる。例えば、１日当たり５、６回の分割投与量を投与することもでき、または治療症状の発現により指示されて投与量を比例して減少させることもできる。
【０４５７】
これらの活性化合物は経口的に、並びに静脈内、筋肉内、または皮下方式で投与できる。活性成分の性質および希望する特定の投与形に適しているので、固体担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが包含され、液体担体には殺菌水、ポリエチレングリコール類、非−イオン性表面活性剤並びに食用油、例えばトウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油が包含される。薬学的組成物の製造で一般的に使用される佐薬、例えば香味剤、着色剤、防腐剤、並びに酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＲおよびＢＨＡ、が有利に含有される。
【０４５８】
製造および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質−充填または液体−充填カプセルである。化合物の経口的投与が好ましい。
【０４５９】
これらの活性化合物は非経口的または腹腔内投与することもできる。遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形状のこれらの化合物の溶液または懸濁液は、例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に混合されている水中で製造することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール類およびそれらの油中混合物中の分散液を製造することもできる。一般的な貯蔵および使用条件下で、これらの調剤は防腐剤を含有して微生物の成長を防止する。
【０４６０】
注射用途に適している薬学的形には、殺菌性水溶液または分散液および殺菌性注射溶液または分散液の即席調剤用の殺菌性粉末が包含される。全ての場合に、形は殺菌性でなければならず、しかも容易に注射可能な程度に流動性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、しかも例えばバクテリアおよび菌・カビの如き微生物の汚染作用に対して防御されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、並びに植物性油を含む溶媒または分散用媒体である。
【０４６１】
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０４６２】
１．式：
【０４６３】
【化１３１】
0003782475.tif 000229
［式中、
Ｙは−(ＣＨ2)n−（ここでｎは０〜２の整数である）、
【０４６４】
【化１３２】
0003782475.tif 000230
から選択される部分であり、
Ａ−Ｂは
【０４６５】
【化１３３】
0003782475.tif 000231
から選択される部分であり、ここでｍは１〜２の整数であり、但し条件として、Ｙが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時にはｍは０であることもできそしてｎが０である時にはｍは３であることもでき、条件としてＹが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時にはｍは２でなくてもよく、
部分
【０４６６】
【化１３４】
0003782475.tif 000232
は（１）縮合されたフェニルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい縮合された置換されたフェニル、（２）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（３）１個の窒素原子を有する６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（４）２個の窒素原子を有する５もしくは６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（５）１個の窒素原子を１個の酸素または１個の硫黄原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環を表し、ここで５もしくは６−員の複素環式環は場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシにより置換されていてもよく、
部分：
【０４６７】
【化１３５】
0003782475.tif 000233
は５員の芳香族（不飽和）の縮合された窒素含有複素環式環であり、ここでＤ、ＥおよびＦは炭素および窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ3、ＣＯＣＦ3、
【０４６８】
【化１３６】
0003782475.tif 000234
−ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノ、ＣＯＮＨ低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)および−ＣＯＮ[低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)]2から選択される置換基により置換されていてもよく、ｑは１または２であり、Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され、
Ｒ3は式
【０４６９】
【化１３７】
0003782475.tif 000235
の部分であり、
ここでＡｒは
【０４７０】
【化１３８】
0003782475.tif 000236
からなる群から選択される部分であり、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3およびＮＣＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０４７１】
【化１３９】
0003782475.tif 000237
−ＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ6は（ａ）式：
【０４７２】
【化１４０】
0003782475.tif 000238
の部分（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、
−Ｃ2Ｈ5、
【０４７３】
【化１４１】
0003782475.tif 000239
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、そしてＲ1、Ｒ2およびＲbは以上で定義されている如くである）、
（ｂ）式：
【０４７４】
【化１４２】
0003782475.tif 000240
の部分（ここでＲ2は以上で定義されている如くである）、
（ｃ）式：
【０４７５】
【化１４３】
0003782475.tif 000241
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０４７６】
【化１４４】
0003782475.tif 000242
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよび
Ｒbは以上で定義されている如くである）、
（ｄ）式：
【０４７７】
【化１４５】
0003782475.tif 000243
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【０４７８】
【化１４６】
0003782475.tif 000244
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
ここでＡｒ′は式：
【０４７９】
【化１４７】
0003782475.tif 000245
の部分から選択され、ここでＷ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＮＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０４８０】
【化１４８】
0003782475.tif 000246
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１０は水素、ハロゲンおよび低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)から選択される］
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類、エステル類およびプロドラッグ形態。
【０４８１】
２．式：
【０４８２】
【化１４９】
0003782475.tif 000247
［式中、
部分
【０４８３】
【化１５０】
0003782475.tif 000248
はフェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環から選択され、ここでフェニル環は場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は部分：
【０４８４】
【化１５１】
0003782475.tif 000249
であり、
ここでＡｒは部分：
【０４８５】
【化１５２】
0003782475.tif 000250
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０４８６】
【化１５３】
0003782475.tif 000251
（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０４８７】
【化１５４】
0003782475.tif 000252
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、
（ｂ）式：
【０４８８】
【化１５５】
0003782475.tif 000253
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０４８９】
【化１５６】
0003782475.tif 000254
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよびＲbは以上で定義されている如くであり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
（ｃ）式：
【０４９０】
【化１５７】
0003782475.tif 000255
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【０４９１】
【化１５８】
0003782475.tif 000256
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
そしてＡｒ′は部分：
【０４９２】
【化１５９】
0003782475.tif 000257
から選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3から選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０４９３】
【化１６０】
0003782475.tif 000258
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０４９４】
【化１６１】
0003782475.tif 000259
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、Ｗ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＮＳＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０４９５】
３．式：
【０４９６】
【化１６２】
0003782475.tif 000260
［式中、
ｍは１または２であり、
部分：
【０４９７】
【化１６３】
0003782475.tif 000261
はフェニル、チオフェン、フラン、ピロールおよびピリジン環から選択され、
Ｒ3は部分：
【０４９８】
【化１６４】
0003782475.tif 000262
であり、
ここでＡｒは部分：
【０４９９】
【化１６５】
0003782475.tif 000263
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５００】
【化１６６】
0003782475.tif 000264
（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０５０１】
【化１６７】
0003782475.tif 000265
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、
（ｂ）式：
【０５０２】
【化１６８】
0003782475.tif 000266
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０５０３】
【化１６９】
0003782475.tif 000267
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよびＲbは以上で定義されている如くであり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
（ｃ）式：
【０５０４】
【化１７０】
0003782475.tif 000268
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【０５０５】
【化１７１】
0003782475.tif 000269
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
Ａｒ′は部分：
【０５０６】
【化１７２】
0003782475.tif 000270
から選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3から選択され、ここでＲ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５０７】
【化１７３】
0003782475.tif 000271
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０５０８】
【化１７４】
0003782475.tif 000272
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、Ｗ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＮＳＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０５０９】
４．式：
【０５１０】
【化１７５】
0003782475.tif 000273
［式中、
Ｒ3は部分：
【０５１１】
【化１７６】
0003782475.tif 000274
であり、
ここでＡｒは部分：
【０５１２】
【化１７７】
0003782475.tif 000275
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５１３】
【化１７８】
0003782475.tif 000276
（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０５１４】
【化１７９】
0003782475.tif 000277
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、および
（ｂ）式：
【０５１５】
【化１８０】
0003782475.tif 000278
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０５１６】
【化１８１】
0003782475.tif 000279
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよびＲbは以上で定義されている如くであり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
（ｃ）式：
【０５１７】
【化１８２】
0003782475.tif 000280
の部分（ここでＲCはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、
−Ｏ−低級あるきる（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
【０５１８】
【化１８３】
0003782475.tif 000281
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
Ａｒ′は部分：
【０５１９】
【化１８４】
0003782475.tif 000282
から選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3から選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５２０】
【化１８５】
0003782475.tif 000283
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０５２１】
【化１８６】
0003782475.tif 000284
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒ12およびＲ13は独立して(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、水素、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択され、Ｗ′はＯ、Ｓ、−ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)またはＮＳＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０５２２】
５．式：
【０５２３】
【化１８７】
0003782475.tif 000285
［式中、
ｍは１または２であり、
Ｒ3は部分：
【０５２４】
【化１８８】
0003782475.tif 000286
であり、
ここでＡｒは部分：
【０５２５】
【化１８９】
0003782475.tif 000287
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５２６】
【化１９０】
0003782475.tif 000288
（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０５２７】
【化１９１】
0003782475.tif 000289
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、
（ｂ）式：
【０５２８】
【化１９２】
0003782475.tif 000290
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０５２９】
【化１９３】
0003782475.tif 000291
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよびＲbは以上で定義されている如くであり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
（ｃ）式：
【０５３０】
【化１９４】
0003782475.tif 000292
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【０５３１】
【化１９５】
0003782475.tif 000293
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
Ａｒ′は部分：
【０５３２】
【化１９６】
0003782475.tif 000294
から選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3から選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５３３】
【化１９７】
0003782475.tif 000295
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０５３４】
【化１９８】
0003782475.tif 000296
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、ｑは１または２であり、そしてＷ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、またはＮＳＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、
Ｒ12およびＲ13は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０５３５】
６．式：
【０５３６】
【化１９９】
0003782475.tif 000297
［式中、
Ｙは−(ＣＨ2)n−であり、
ｍが１である時にはｎは１であり、そしてｎが０である時にはｍは１または２であり、
Ｒ3は部分：
【０５３７】
【化２００】
0003782475.tif 000298
であり、
ここでＡｒは部分：
【０５３８】
【化２０１】
0003782475.tif 000299
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５３９】
【化２０２】
0003782475.tif 000300
（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０５４０】
【化２０３】
0003782475.tif 000301
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、および
（ｂ）式：
【０５４１】
【化２０４】
0003782475.tif 000302
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０５４２】
【化２０５】
0003782475.tif 000303
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよびＲbは以上で定義されている如くであり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
（ｃ）式：
【０５４３】
【化２０６】
0003782475.tif 000304
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【０５４４】
【化２０７】
0003782475.tif 000305
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
Ａｒ′は部分：
【０５４５】
【化２０８】
0003782475.tif 000306
から選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3およびＮＣＯＣＨ3から選択され、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５４６】
【化２０９】
0003782475.tif 000307
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０５４７】
【化２１０】
0003782475.tif 000308
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒ12は(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、水素、ハロゲン、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、Ｗ′はＯ、Ｓ、−ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、またはＮＳＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０５４８】
７．式：
【０５４９】
【化２１１】
0003782475.tif 000309
［式中、
Ｙは−(ＣＨ2)nであり、ｍが１である時にはｎは１でありそしてｎが０である時にはｍは２であり、
Ｒ3は部分：
【０５５０】
【化２１２】
0003782475.tif 000310
であり、
ここでＡｒは部分：
【０５５１】
【化２１３】
0003782475.tif 000311
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５５２】
【化２１４】
0003782475.tif 000312
から選択され、
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０５５３】
【化２１５】
0003782475.tif 000313
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択され、そしてＡｒ′は部分：
【０５５４】
【化２１６】
0003782475.tif 000314
から選択され、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５５５】
【化２１７】
0003782475.tif 000315
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０５５６】
【化２１８】
0003782475.tif 000316
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、そしてｑは１または２であり、
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、水素、ハロゲン、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、Ｗ′はＯ、Ｓ、−ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、またはＮＳＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０５５７】
８．式：
【０５５８】
【化２１９】
0003782475.tif 000317
［式中、
Ｒ3は部分：
【０５５９】
【化２２０】
0003782475.tif 000318
であり、
ここでＡｒは部分：
【０５６０】
【化２２１】
0003782475.tif 000319
であり、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５６１】
【化２２２】
0003782475.tif 000320
（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
【０５６２】
【化２２３】
0003782475.tif 000321
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、および
（ｂ）式：
【０５６３】
【化２２４】
0003782475.tif 000322
の部分（ここでＪはＲa、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルキル(Ｃ1−Ｃ8)、Ｏ−分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の低級アルケニル(Ｃ1−Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または−ＣＨ2−Ｋであり、ここでＫは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環式環部分：
【０５６４】
【化２２５】
0003782475.tif 000323
であり、ここでＤ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、
−ＣＯ2−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)で置換されていてもよく、そしてＲaおよびＲbは以上で定義されている如くであり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
（ｃ）式：
【０５６５】
【化２２６】
0003782475.tif 000324
の部分（ここでＲcはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、
−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ＯＨ、
【０５６６】
【化２２７】
0003782475.tif 000325
から選択され、そしてＲa、Ｒbは以上で定義されている如くである）
から選択され、
そしてＡｒ′は部分：
【０５６７】
【化２２８】
0003782475.tif 000326
から選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3、ＮＣＯＣＨ3から選択され、Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５６８】
【化２２９】
0003782475.tif 000327
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１１は水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ３)低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣｌ３、ＣＯＣＦ３、
【０５６９】
【化２３０】
0003782475.tif 000328
ＣＨＯ、および(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシから選択され、ｑは１または２であり、Ｒ12およびＲ13は独立して(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、水素、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択され、Ｗ′はＯ、Ｓ、−ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)またはＮＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択される］
の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類から選択される、上記１の化合物。
【０５７０】
９．適当な薬学的担体および有効量の上記１の化合物を含んでなる、哺乳動物における水の過剰な腎臓再吸収により特徴づけられている疾病並びにうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、中枢神経系損傷、肺疾病および低ナトリウム血症の処置用に有用な薬学的組成物。
【０５７１】
１０．哺乳動物に上記１の化合物を症状を軽減させるのに有効な量で投与することを含んでなる、水の過剰な腎臓再吸収により特徴づけられている疾病並びにうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、中枢神経系損傷、肺疾病および低ナトリウム血症の処置方法。
【０５７２】
１１．式：
【０５７３】
【化２３１】
0003782475.tif 000329
［式中、
Ｙは−(ＣＨ2)n−（ここでｎは０〜２の整数である）、
【０５７４】
【化２３２】
0003782475.tif 000330
から選択される部分であり、
Ａ−Ｂは
【０５７５】
【化２３３】
0003782475.tif 000331
から選択される部分であり、ここでｍは１〜２の整数であり、但し条件として、Ｙが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時にはｍは０であることもできそしてｎが０である時にはｍは３であることもでき、条件としてＹが−(ＣＨ2)n−であり且つｎが２である時にはｍは２でなくてもよく、
部分
【０５７６】
【化２３４】
0003782475.tif 000332
は（１）縮合されたフェニルまたは場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい縮合された置換されたフェニル、（２）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（３）１個の窒素原子を有する６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（４）２個の窒素原子を有する５もしくは６−員の芳香族（不飽和）複素環式環、（５）１個の窒素原子を１個の酸素または１個の硫黄原子を有する５−員の芳香族（不飽和）複素環式環を表し、ここで５もしくは６−員の複素環式環は場合により(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシにより置換されていてもよく、
部分：
【０５７７】
【化２３５】
0003782475.tif 000333
は５員の芳香族（不飽和）の縮合された窒素含有複素環式環であり、ここでＤ、ＥおよびＦは炭素および窒素から選択され、そしてここで炭素原子は場合によりハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、
【０５７８】
【化２３６】
0003782475.tif 000334
−ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよび(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は式
【０５７９】
【化２３７】
0003782475.tif 000335
の部分であり、
ここでＡｒは
【０５８０】
【化２３８】
0003782475.tif 000336
からなる群から選択される部分であり、
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3およびＮＣＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５８１】
【化２３９】
0003782475.tif 000337
−ＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ5は水素、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、
Ｒ6は（ａ）式：
【０５８２】
【化２４０】
0003782475.tif 000338
の部分（ここでシクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであると定義され、Ｒaは独立して水素、−ＣＨ3、
−Ｃ2Ｈ5、
【０５８３】
【化２４１】
0003782475.tif 000339
−(ＣＨ2)q−Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3、および−Ｃ2Ｈ5から選択される）、および
（ｂ）式：
【０５８４】
【化２４２】
0003782475.tif 000340
の部分
から選択され、
ここでＡｒ′は式：
【０５８５】
【化２４３】
0003782475.tif 000341
の部分から選択され、
ここでＷ′はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
ＮＨＣＯ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＮＳＯ2低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)から選択され、
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)およびＣＦ3から選択され、
Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−Ｓ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、
Ｏ−低級アルキル(Ｃ1−Ｃ3)、
【０５８６】
【化２４４】
0003782475.tif 000342
およびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ１０は水素、ハロゲンおよび低級アルキル(Ｃ１−Ｃ３)から選択される］
の化合物を製造する方法であって、式：
【０５８７】
【化２４５】
0003782475.tif 000343
の化合物を式：
【０５８８】
【化２４６】
0003782475.tif 000344
［式中、Ｑはハロゲンまたはアリールカルボン酸から混合無水物への転化もしくはペプチドカップリング試薬を用いる活性化から生じる活性化基である］
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を与えることを含んでなる方法。
【０５８９】
１２．Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−２,４−ジクロロベンズアミドである、上記１の化合物。
【０５９０】
１３．Ｎ−[４−(５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イルカルボニル)−３−クロロフェニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、上記１の化合物。
【０５９１】
１４.Ｎ−[４−[[３−[(ジメチルアミノ)メチル]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０(１１Ｈ)−イル]カルボニル]−３−クロロフェニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、上記１の化合物。