(57)【要約】  アミド化合物の製造方法は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させてアミド化合物を含む反応液を得る工程と、前記工程において得られた前記アミド化合物を含む反応液を、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器において反応させる工程と、を有し、前記第二の反応器におけるレイノルズ数が５以上１０００以下となるように制御するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させてアミド化合物を含む反応液を得る工程と、
前記工程において得られた前記アミド化合物を含む反応液を、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器において反応させる工程と、を有し、
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が５以上１０００以下となるように制御する、アミド化合物の製造方法。
【請求項２】
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１０以上である、請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項３】
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１００以下である、請求項１又は請求項２に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項４】
前記第二の反応器が管型反応器であり、前記管型反応器の管径が１０ｃｍ以上である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のアミド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アミド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミド化合物の主要な製造方法の一つとして、ニトリル化合物を原料とする水和法は多くの場合に用いられている。特にアクリルアミドは、古くからラネー銅等の金属銅触媒、あるいは近年ではニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体およびその菌体処理物等の水和触媒により、アクリロニトリルを原料として製造されることが知られている。特にニトリルヒドラターゼを用いた製造方法は、反応条件が穏和であること、高純度の製品が得られること、製造プロセスを簡略化できること等の利点が挙げられる。【０００３】
菌体触媒は耐熱性が低く、反応熱を除去しなければ、触媒活性が低下（失活）してしまうことから、工業的な利用においては、失活を抑制しつつ、生産性を満足することが重要である。そのため、効率よく菌体触媒を利用する方法として、国際公開第２００３／０００９１４号には、アミド化合物を連続的に製造する方法において下流側の反応槽の温度を高くする方法が開示されている。また、特開２００１−３４００９１号公報及び特開２０１３−１６２７４６号公報には、プラグフロー性の領域を有した反応器を利用する方法が開示されている。プラグフロー性の領域を有する反応器としては、二重管形式やシェル＆チューブ形式、プラグフロー性を持たせる目的で、多孔板や充填物を備えたものなどの管型反応器が例示されている。【０００４】
一般的な反応において、槽型反応器に比べ、管型反応器の方が反応容積を小さくすることができ、有利である。しかし、通常の液相反応では必要な反応時間が長く、管型反応器を適用すると管が長くなりすぎる場合がある。また、槽型反応器の方が温度を均一に保ちやすい。そのため、槽型反応器が採用されることが多い。そこで、槽型反応器及び管型反応器それぞれの長所を生かし、槽型反応器にて反応の大部分を進行させ、管型反応器にて反応終盤の追い込みを行うことで、反応器数を抑え、最適な反応システムを構築することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、アミド化合物を製造する方法において槽型反応器とプラグフロー性の領域を有した管型反応器の組み合わせを利用する特開２００１−３４００９１号公報に開示の方法では、反応転化率の向上の面では未だ十分ではなく、改良の余地がある。また、液相反応における管型反応器の設計における指針となる知見は少ない。【０００６】
そこで、本開示では、プラグフロー性の流域を有する反応器を用いて、転化率に優れるニトリル化合物の製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、ニトリル化合物を高転化率で水和して高濃度アミド化合物水溶液を連続的に製造する方法において、管型反応器におけるレイノルズ数に着目し、鋭意検討を行うことで、一定の範囲のレイノルズ数を示す管型反応器において反応転化率の向上が実現できることを見出した。【０００８】
すなわち、本発明の一実施形態は以下の通りである。【０００９】
＜１＞  ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させてアミド化合物を含む反応液を得る工程と、
前記工程において得られた前記アミド化合物を含む反応液を、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器において反応させる工程と、を有し、
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が５以上１０００以下となるように制御する、アミド化合物の製造方法。
＜２＞  前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１０以上である、＜１＞に記載のアミド化合物の製造方法。
＜３＞  前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１００以下である、＜１＞又は＜２＞に記載のアミド化合物の製造方法。
＜４＞  前記第二の反応器が管型反応器であり、前記管型反応器の管径が１０ｃｍ以上である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載のアミド化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、プラグフロー性の流域を有する反応器を用いて、転化率に優れるニトリル化合物の製造法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の一実施形態について説明するが、本発明はこれに限定されず、適宜変更してもよい。
【００１２】
＜アミド化合物の製造方法＞
本開示は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させてアミド化合物を含む反応液を得る工程と、該工程において得られた前記アミド化合物を含む反応液を、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器において反応させる工程と、を有し、第二の反応器におけるレイノルズ数（以下、「Ｒｅ数」と呼称する場合がある。）が５以上１０００以下となるように制御する、アミド化合物の製造方法である。
【００１３】
（ニトリルヒドラターゼ）
本開示のアミド化合物の製造方法においては、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を用いる。本開示にいうニトリルヒドラターゼとは、ニトリル化合物を水和し、対応するアミド化合物を生成する能力をもつ酵素をいう。ここで、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物としては、ニトリル化合物を水和して対応するアミド化合物を生成する能力を有するニトリルヒドラターゼを産生し、かつ３０質量％のアクリルアミド水溶液中でニトリルヒドラターゼの活性を保持している微生物であれば、特に制限されるものではない。具体的には、ノカルディア(Nocardia)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、バチルス(Bacillus)属、好熱性のバチルス属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ミクロコッカス(Micrococcus)属、ロドクロウス(rhodochrous)種に代表されるロドコッカス(Rhodococcus)属、アシネトバクター(Acinetobacter)属、キサントバクター(Xanthobacter)属、ストレプトマイセス(Streptomyces)属、リゾビウム(Rhizobium)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、エルウィニア(Erwinia)属、エアロモナス(Aeromonas)属、シトロバクター(Citrobacter)属、アクロモバクター(Achromobacter)属、アグロバクテリウム(Agrobacterium)属またはサーモフィラ(thermophila)種に代表されるシュードノカルディア(Pseudonocardia)属に属する微生物を好適な例として挙げることができる。
【００１４】
また、該微生物よりクローニングしたニトリルヒドラターゼ遺伝子を任意の宿主で発現させた形質転換体も本開示でいう微生物に含まれる。なお、ここでいう任意の宿主には、後述の実施例のように大腸菌(Escherichia coli)が代表例として挙げられるが、特に大腸菌に限定されるものではなく、枯草菌(Bacillus subtilis)等のバチルス属菌、酵母や放線菌等の他の微生物菌株も含まれる。その様なものの例として、ＭＴ−１０８２２（本菌株は、１９９６年２月７日に茨城県つくば市東１丁目１番３号の通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（現  千葉県木更津市かずさ鎌足２−５−８  独立行政法人製品評価技術基盤機構  バイオテクノロジーセンター  特許生物寄託センター）に受託番号ＦＥＲＭＢＰ−５７８５として、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づいて寄託されている。）が挙げられる。また、組換えＤＮＡ技術を用いて該酵素の構成アミノ酸の１個または２個以上を他のアミノ酸で置換、欠失、削除もしくは挿入することにより、アクリルアミド耐性やアクリロニトリル耐性、温度耐性をさらに向上させた変異型のニトリルヒドラターゼを発現させた形質転換体も、本開示でいう微生物に含まれる。
【００１５】
上記したような微生物を用い、アミド化合物を製造するに際しては通常、該微生物の菌体あるいは菌体処理物を用いる。菌体は、分子生物学、生物工学、遺伝子工学の分野において公知の一般的な方法を利用して調製すればよい。例えば、ＬＢ培地やＭ９培地等の通常液体培地に該微生物を植菌した後、適当な培養温度（一般的には、２０℃〜５０℃であるが、好熱菌の場合は５０℃以上でもよい）で生育させ、続いて、該微生物を遠心分離によって培養液より分離、回収して得る方法が挙げられる。
【００１６】
また、本開示における微生物の菌体処理物は、上記微生物菌体の抽出物や磨砕物、該抽出物や磨砕物のニトリルヒドラターゼ活性画分を分離精製して得られる後分離物、該微生物菌体や該菌体の抽出物、磨砕物、後分離物を適当な担体を用いて固定化した固定化物等を指す。これらはニトリルヒドラターゼの活性を有している限りは本開示の菌体処理物に相当するものである。これらは、単一の種類を用いてもよいし、２種類以上の異なる形態のものを同時あるいは交互に用いてもよい。
【００１７】
（ニトリル化合物）
本開示において、ニトリル化合物は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物と水性媒体中で接触させられるものである。ニトリル化合物は、例えば、ニトリル化合物の供給ラインを設け、ここから第一反応器の水性媒体中に供給される。本開示において、ニトリル化合物の種類については特に限定されるものではなく、具体的には炭素数が２〜２０程度のニトリル化合物であり、広い範囲のニトリル、たとえば脂肪族ニトリル、芳香族ニトリルなどが含まれる。脂肪族ニトリルとしては、炭素数２〜６の飽和または不飽和ニトリル、たとえば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル、カプロニトリルなどの脂肪族飽和モノニトリル類；マロノニトリル、サクシノニトリル、アジポニトリルなどの脂肪族飽和ジニトリル類；アクリロニトリル、メタクリロニトリル、クロトンニトリルなどの脂肪族不飽和ニトリルなどが挙げられる。芳香族ニトリルとしては、ベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−，およびｐ−クロロベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−，およびｐ−フルオロベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−，およびｐ−ニトロベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−，およびｐ−トルニトリル、ベンジルシアナイド等が挙げられる。中でも、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、およびクロトンニトリル等が好適な例として挙げられる。
【００１８】
（水性媒体）
本開示において、ニトリル化合物を含む水性媒体中で、アミド化合物を得る反応が行われる。また、本開示における水性媒体は、例えば、水、またはリン酸塩等の緩衝剤、硫酸塩や炭酸塩等の無機塩、アルカリ金属の水酸化物、もしくはアミド化合物等を適当な濃度で溶解させた水溶液等が挙げられる。水は特に限定されず、蒸留水、イオン交換水等の精製水を用いることができる。水は、原料水供給管から、第一の反応器に供給される。また、水以外の成分を添加する場合、別途供給ラインを設けてもよい。
【００１９】
（第一の反応器における工程）
本開示は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させる工程（以下、「第一の反応工程」と呼称する場合がある。）を有する。第一の反応工程において、アミド化合物を含む反応液が得られる。本開示において、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体、あるいはその微生物菌体の処理物を用いて、ニトリル化合物からアミド化合物を得る場合の反応形式は、２基以上の反応器が用いられる。第一の反応工程においては、第一の反応器に、微生物の菌体もしくは菌体処理物、ニトリル化合物および水性媒体が供給される。この際の反応形としては、特に限定するものではなく、例えば懸濁床として行ってもよいし、固定床であってもよいが、通常は、反応熱の除熱の容易さから、撹拌機を備えた槽型反応器での懸濁床がより好ましく用いられる。この場合、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物は、菌体触媒槽から供給してもよい。
【００２０】
本開示において、第一の反応器に供給するニトリル化合物の濃度は、反応開始時において該ニトリル化合物の飽和濃度以上の濃度であることが好ましい。その濃度の上限は特に制限されるものではないが、あまりに大過剰のニトリル化合物の供給は、反応を完結させるために多くの触媒量および過大な容積をもつ反応器、および除熱のための過大な熱交換器等が必要となり、設備面での経済的負担が大きくなる。このため、ニトリル化合物の供給濃度としては、それが全て対応するアミド化合物に転化したときにその理論的な生成液濃度が、アクリルアミドの場合は４０〜８０質量％の範囲となるように、より具体的には水１重量部に対しアクリロニトリル０．４〜１．５重量部として供給することが好ましい。
【００２１】
（第二の反応器における工程）
本開示は、第一の反応工程において得られたアミド化合物を含む反応液を、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器において反応させる工程（以下、「第二の反応工程」と呼称する場合がある。）を有する。本開示における第二の反応器はプラグフロー性の領域を有した反応器であり、一般的には管型反応器またはチューブラー反応器とも言われることのある反応器である。第二の反応器は、配管形状を有した管の中で反応液をピストン流れで移動させながら反応を進行させるようにしたもので、反応熱を除去するために、二重管形式のものやシェル＆チューブ形式等のものを用いることができる。アップフローやダウンフローなどの、第二の反応器への液フィード方式は問わない。
さらに、反応器中の反応液の流動状態を均一にするために、反応器が多孔板や充填物を備えている場合であっても、流速等の条件次第で反応液のプラグフロー性の流域が形成されれば、プラグフロー性の流域を有した反応器として使用することが可能である。
【００２２】
本開示のアミド化合物の製造方法では、第二の反応器におけるＲｅ数が５以上１０００以下となるように制御する。ここで、Ｒｅ数は、反応液流体のレイノルズ数であり、慣性力と粘性力の比を意味し、流動性の指標となる無次元数であり、下記式で表される。
Ｒｅ＝ρｕｄ／μ
式中、ρは流体密度［ｋｇ／ｍ３］、ｕは管内の平均流速［ｍ／ｓ］、ｄは管径［ｍ］、μは流体粘度［Ｐａ・ｓ］を表す。
流体の密度と粘度は、温度の影響を受けるものの、流体固有の値であることから、平均流速ｕおよび管径ｄ、すなわち流量と反応器サイズによってＲｅ数を調節する。
なお、密度の測定は、浮きばかり法、ピクノメータ法、振動式密度計法などの方法を用いることができる。粘度の測定は、細管式粘度計法、落球式粘度計法、回転式粘度計法などの方法を用いることができる。
なお、本開示において、Ｒｅ数は、管内の平均流速と、管径と、第二の反応器に投入される前のアミド化合物を含む反応液の密度及び粘度と、から算出される。また、アミド化合物を含む反応液の密度及び粘度は、第二の反応器内の温度で求められた値をいう。
【００２３】
また、プラグフロー性の流域を有する反応器においては、押出し流れ性の指標となる無次元数であるペクレ数（Ｐｅ数）がある。Ｐｅ数は、対流速度と拡散速度の比を意味し、押出し流れ性の指標となる無次元数であり、空管の場合は下記式で表される。
Ｐｅ＝ｕｄ／Ｄ
式中のＤは拡散係数［ｍ２／ｓ］であり、熱伝導率λ［Ｗ／ｍ／Ｋ］を比熱Ｃｐ［Ｊ／ｋｇ／Ｋ］と密度ρで割ることにより求められる。また、ｕは管内の平均流速［ｍ／ｓ］、ｄは管径［ｍ］を表す。
Ｄは流体固有の値であるが、Ｒｅ数の算出に用いられる流体の密度や粘度に比べて、その測定は容易ではない。Ｐｅ数は、値が大きくなるほど押出し流れ性が良好となるが、Ｒｅ数と同様に平均流速ｕおよび管径ｄによって調節され、その値の増減はＲｅ数と同様の傾向を示す。つまり、Ｒｅ数がより大きな値となるように流体の平均流速ｕおよび管径ｄを調整すると、Ｐｅ数がより大きな値を示す傾向にある。また、Ｒｅ数がより小さな値となるように流体の平均流速ｕおよび管径ｄを調整すると、Ｐｅ数がより小さな値を示す傾向にある。そのため、本開示のアミド化合物の製造方法では、Ｐｅ数に比較してより簡便に測定可能で実用に即したＲｅ数にて適切な範囲を規定することとした。
【００２４】
流体の流れがプラグフロー性の領域から偏倚するほど単位体積あたりの反応率は低下する。プラグフロー性を確保するためには、層流であり、軸方向すなわち流れ方向の混合拡散の影響が無視できる範囲であることが求められる。このためには、Ｒｅ数が５以上であることが必要であり、より高い転化率を達成できる観点から１０以上であることが好ましく、１１以上であることがより好ましい。
Ｒｅ数は、流体の流れが乱流に近づくことを抑制し、管状の反応器の長さが長くなりすぎることで設備面での負担が過大になることを抑制するため、１０００以下であることが必要であり、５００以下であることが好ましく、３００以下であることがより好ましく、より高い転化率を達成できる観点から１００以下であることがさらに好ましい。
【００２５】
Ｒｅ数の制御は、反応液の流量（供給量）すなわちアミド化合物の生産量が固定されているのであれば、反応管径および管長を調節することで達成される。流量が増えるにつれて、反応を完結させるために必要な反応容積が増大するが、シェル＆チューブ形式として反応管数を増やすことで、反応管の管長が過大とならないように調節することができる。反応管の管径（内径）は小さいほうが温度制御性はよいが、必要な反応管数が増え、反応器が大きくなることがある。また、粘性の高い流体においては閉塞する可能性がある。そのため、反応管の管径は、運転安定性およびメンテナンス性から５ｃｍ以上とするのが好ましく、より反応器を小型にできる観点から１０ｃｍ以上とするのがより好ましく、１２ｃｍ以上とするのがさらに好ましい。また、反応管の管径の上限は、流体密度ρ及び管内の平均流速ｕとの関係でＲｅ数が５以上１０００以下となるように設定されれば特に限定されるものではない。また、多孔板や充填物を備えてプラグフロー性を持たせた反応器の場合、これら部材を備えない反応器に比較して反応管の管径が大きくなる傾向にある。反応管の管径は、多孔板や充填物を備える反応器の場合には、例えば３００ｃｍ以下であってもよい。一方、反応管の管径は、これら部材を備えない反応器の場合には、例えば３０ｃｍ以下であってもよい。
【００２６】
本開示において、第一の反応器と第二反応器以外の反応器を連結させてもよい。例えば、第一の反応器と同様の構成の反応器を第一の反応器に連結させてもよく、第二の反応器と同様の構成の反応器を第二の反応器に連結させてもよい。また、第一の反応器と第二の反応器は、連結管を介して連結されるが、この場合において、第一の反応器と第二の反応器の間に別の反応器があってもよい。
【００２７】
第一の反応器、第二の反応器における触媒の使用量については、反応条件や触媒の種類、およびその形態により変更してよいが、例えば、該微生物乾燥菌体重量換算で、反応液に対し、１０〜５００００質量ｐｐｍであってもよく、好ましくは５０〜３００００質量ｐｐｍである。
【００２８】
また、アミド化反応は通常は常圧あるいは常圧近辺で行われるが、水性媒体中へのニトリル化合物の溶解度を高めるために加圧下で行うこともできる。また、反応温度に関しては、水性媒体の氷点以上であれば特に制限されるものではないが、通常は０〜５０℃の範囲で行うのが好ましく、より好ましくは１０〜４０℃の範囲である。また、生成物が反応液中に晶出したスラリー状態でも反応を行うことができる。また、上記アミド化反応時における反応液のｐＨは、ニトリルヒドラターゼ活性が維持されている限りは特に制限されるものではないが、好ましくはｐＨ６〜１０の範囲であり、より好ましくはｐＨ７〜９の範囲である。
【００２９】
本開示では、上述で述べた工程以外の工程を有してもよく、有さなくてもよい。上述で述べた工程以外の工程としては、例えば、ニトリルヒドラターゼを含有する菌体触媒を用いて製造されたアミド化合物を活性炭と接触させることにより精製を行う工程等が挙げられる。
【００３０】
活性炭は一般的には、原料として石炭、木、およびヤシ殻等を用いたもの等があるが、吸着能を有するものであれば特段の限定はなく、いずれのものであっても使用することが可能である。しかしながら、処理の対象とするアミド化合物が特に不飽和結合を有するものである場合は、該アミド化合物の保存安定性や重合し易さ等を考慮すると、活性炭としては金属分含有量の少ないものを使用することが好ましく、原料が木質のもの、またはヤシ殻のものを使用することがより好ましい。
【００３１】
アミド化合物を精製処理する際に使用する活性炭量は、あまり少ない場合は十分な精製効果を得ることが困難であり、またあまり多く使用しても不経済となることから、その使用量としてはアミド化合物含有液に対して、通常０．０１〜２０質量％の範囲、より好ましくは０．０５〜１０質量％の範囲である。また、活性炭として特に粉状のものを用いる場合、該活性炭はアミド化合物含有液中にそのまま直接添加してもよく、または一旦、活性炭を水等の媒体中に分散させ、スラリー状としたものをアミド化合物含有液に添加、あるいは供給するようにしてもよい。
【００３２】
次いで、本開示では上記接触処理したアミド化合物含有液から活性炭を分離し、該アミド化合物含有液の精製液を得てもよい。活性炭を分離する方法としては、一般に用いられる固液分離装置を用いる方法であれば特に限定はなく、例えば加圧濾過器、減圧濾過器、または遠心分離器が挙げられ、更には回分式および連続式のいずれであっても構わない。また、本開示においては上記活性炭を分離した後のアミド化合物含有液を冷却し、液中より目的のアミド化合物を晶析させるという方法を採用することにより、更なる精製されたアミド化合物を得ることも可能である。
【００３３】
本開示において、ｐＨ調節剤を、アミド化合物含有液のｐＨを精製処理における精製効率を良好に保つための好適な範囲に調節するために用いてもよい。
【００３４】
精製処理に好適なｐＨが７よりも小さい場合には、ｐＨ調節剤として酸を用いることができる。
【００３５】
ｐＨ調節剤として用いる酸としては、無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。無機酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、沃化水素等のハロゲン化水素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、臭素酸、過臭素酸、次亜沃素酸、亜沃素酸、沃素酸、過沃素酸等のハロゲン化オキソ酸、硫酸、硝酸、燐酸、硼酸が挙げられる。有機酸としては、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、蓚酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、安息香酸等のカルボン酸やメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。ｐＨ調節剤として用いる酸は、気体、固体、液体いずれの状態でも用いることができるが、精製処理槽への供給の容易性を考慮すると、液体の状態のものを用いることは好ましく、気体あるいは固体の状態の酸は水溶液として用いることはより好ましい。精製処理槽のｐＨ調節の制御性を考慮すると、液体の状態の酸も水溶液として用いることはより好ましい。水溶液として用いる場合の酸の濃度は、特に制限はないが、高濃度の水溶液を用いるとｐＨ調節が困難となるため、好ましくは０．１質量％以上９９質量％以下、より好ましくは１質量％以上９０質量％以下、さらに好ましくは１質量％以上５０質量％以下である。
【００３６】
精製処理に好適なｐＨが７よりも大きい場合には、ｐＨ調節剤として塩基を用いることができる。
【００３７】
ｐＨ調節剤として用いる塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、アンモニアが挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジンが挙げられる。ｐＨ調節剤として用いる塩基は、気体、固体、液体いずれの状態でも用いることができるが、精製処理槽への供給の容易性を考慮すると、液体の状態のものを用いることは好ましく、気体あるいは固体の状態の塩基は水溶液として用いることはより好ましい。精製処理槽のｐＨ調節の制御性を考慮すると、液体の状態の塩基も水溶液として用いることはより好ましい。水溶液として用いる場合の塩基の濃度は、特に制限はないが、高濃度の水溶液を用いるとｐＨ調節が困難となるため、好ましくは０．１質量％以上９９質量％以下、より好ましくは１質量％以上９０質量％以下、さらに好ましくは１質量％以上５０質量％以下である。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて本開示をさらに詳細に説明するが、本開示は以下の実施例によって何等限定されるものではない。なお、下記実施例において、％は特に断りのない限り、質量％を示す。【００３９】
［実施例１］
〔ニトリルヒドラターゼを含有する菌体の調製〕
特開２００１−３４００９１号公報の実施例１に記載の方法に従いＮｏ．３クローン菌体を取得し、同じく、同実施例１の方法で培養してニトリルヒドラターゼを含有する湿菌体を得た。【００４０】
〔アクリルアミドの製造〕
第一の反応器として、撹拌機を備えた、槽内径１ｍ、直胴部長さ１．５ｍのＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：１ｍ３）、第二の反応器として容積０．４ｍ３のＳＵＳ製多管円筒型反応器を準備した。第二の反応器の構成は外径８９．１ｍｍ、内径８０．７ｍｍで管長５ｍの管を１５本有するものを用いた。第二の反応器は縦型に設置し、管部の下部より反応液を流通し、胴部には冷却水を流通した。
原料水の供給管、ｐＨ調節剤の供給管、アクリロニトリルの供給管および菌体触媒の供給管はそれぞれ第一の反応器へ直接接続している。第一の反応器には反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置され、反応液供給ラインは第二の反応器へ接続している。
第一の反応器には、予め４００ｋｇの水を仕込んだ。上記培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。第一の反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を１１ｋｇ／ｈの速度で連続的に供給した。また、純度９９．８％のアクリロニトリルを３２ｋｇ／ｈの速度でアクリロニトリルの供給管を介し、第一の反応器へ連続的に供給した。純水を３７ｋｇ／ｈの速度で純水の供給管を介し、第一の反応器へ連続的に供給した。反応中の反応液の温度は２０℃となるように、第一の反応器のジャケット式熱交換器および第二の反応器の胴部に５℃の冷却水を流通して温度制御を行った。ｐＨ調節剤として０．１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用い、反応液のｐＨが７．５〜８．５となるように供給量を調節し、ｐＨ調節剤の供給管を介し、第一の反応器へ連続的に供給した。反応液のｐＨは第一の反応器出口においてガラス電極法を用いて測定した。
反応中の反応液の液面が槽底面から１ｍの高さとなるように、反応液を第一の反応器から８０ｋｇ／ｈの速度で連続的に抜き出し、抜き出した反応液を第二の反応器に連続的に供給して、第二の反応器内でさらに反応を進行させた。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が４０質量ｐｐｍであった。また、第二の反応器出口でのアクリルアミド濃度は５３質量％であった。【００４１】
ここで、分析条件は以下のとおりであった。
・アクリルアミド分析条件：
高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ−１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）（ＵＶ検出器波長２５０ｎｍ、カラム温度４０℃）
分離カラム：ＳＣＲ−１０１Ｈ  （株式会社島津製作所製）
溶離液：０．０５％（容積基準）−リン酸水溶液
・アクリロニトリル分析条件：
高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ−１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）（ＵＶ検出器波長２００ｎｍ、カラム温度４０℃）
分離カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ  ５Ｃ１８ＨＧ  （富士フイルム和光純薬株式会社製）
溶離液：７％（容積基準）−アセトニトリル、０．１ｍＭ−酢酸、０．２ｍＭ−酢酸ナトリウムを各濃度で含有する水溶液【００４２】
［実施例２］
実施例１のアクリルアミドの製造において、第二の反応器の構成を外径８９．１ｍｍ、内径８０．７ｍｍで管長５ｍの管を１５本有するものとした代わりに、外径１１４．３ｍｍ、内径１０５．３ｍｍで管長５ｍの管を９本有するものとしたこと以外は実施例１と同様にしてアクリルアミドの製造を行った。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が１５質量ｐｐｍであった。【００４３】
［実施例３］
実施例１のアクリルアミドの製造において、第二の反応器の構成を外径８９．１ｍｍ、内径８０．７ｍｍで管長５ｍの管を１５本有するものとした代わりに、外径１３９．８ｍｍ、内径１３０．８ｍｍで管長５ｍの管を６本有するものとしたこと以外は実施例１と同様にしてアクリルアミドの製造を行った。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０質量ｐｐｍ以下）であった。【００４４】
［実施例４］
実施例１のアクリルアミドの製造において、第二の反応器の構成を外径８９．１ｍｍ、内径８０．７ｍｍで管長５ｍの管を１５本有するものとした代わりに、外径１６５．２ｍｍ、内径１５５．２ｍｍで管長５ｍの管を４本有するものとしたこと以外は実施例１と同様にしてアクリルアミドの製造を行った。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０質量ｐｐｍ以下）であった。【００４５】
［実施例５］
〔ニトリルヒドラターゼを含有する菌体の調製〕
特開２００１−３４００９１号公報の実施例１に記載の方法に従いＮｏ．３クローン菌体を取得し、同じく、同実施例１の方法で培養してニトリルヒドラターゼを含有する湿菌体を得た。【００４６】
〔アクリルアミドの製造〕
第一の反応器として、撹拌機を備えた、槽内径１ｍ、直胴部長さ１．５ｍのＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：１ｍ３）、第二の反応器として容積０．４ｍ３のＳＵＳ製二重管型反応器を準備した。第二の反応器の構成は外径１６５．２ｍｍ、内径１５５．２ｍｍで管長２０ｍの管を内管とし、ジャケットとして内径２６７．４ｍｍの外管を有する。第二の反応器は縦型に設置し、内管の下部より反応液を流通し、外管部には冷却水を流通した。
原料水の供給管、ｐＨ調節剤の供給管、アクリロニトリルの供給管および菌体触媒の供給管はそれぞれ第一の反応器へ直接接続している。第一の反応器には反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置され、反応液供給ラインは第二の反応器へ接続している。
第一の反応器には、予め４００ｋｇの水を仕込んだ。上記培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。第一の反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を１１ｋｇ／ｈの速度で連続的に供給した。また、純度９９．８％のアクリロニトリルを３２ｋｇ／ｈの速度でアクリロニトリルの供給管を介し、第一の反応器へ連続的に供給した。純水を３７ｋｇ／ｈの速度で純水の供給管を介し、第一の反応器へ連続的に供給した。反応中の反応液の温度は２０℃となるように、第一の反応器のジャケット式熱交換器および第二の反応器の外管部に５℃の冷却水を流通して温度制御を行った。ｐＨ調節剤として０．１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用い、反応液のｐＨが７．５〜８．５となるように供給量を調節し、ｐＨ調節剤の供給管を介し、第一の反応器へ連続的に供給した。反応液のｐＨは第一の反応器出口においてガラス電極法を用いて測定した。
反応中の反応液の液面が槽底面から１ｍの高さとなるように、反応液を第一の反応器から８０ｋｇ／ｈの速度で連続的に抜き出し、抜き出した反応液を第二の反応器に連続的に供給して、第二の反応器内でさらに反応を進行させた。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０質量ｐｐｍ以下）であった。また、第二の反応器出口でのアクリルアミド濃度は５３質量％であった。【００４７】
［実施例６］
実施例５のアクリルアミドの製造において、第二の反応器の構成を外径１６５．２ｍｍ、内径１５５．２ｍｍで管長２０ｍの管を内管とし、ジャケットとして内径２６７．４ｍｍの外管を有する代わりに、外径１３９．８ｍｍ、内径１３０．８ｍｍで管長２８ｍの管を内管とし、ジャケットとして内径２６７．４ｍｍの外管を有するとしたこと以外は実施例５と同様にしてアクリルアミドの製造を行った。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０質量ｐｐｍ以下）であった。【００４８】
［実施例７］
実施例５のアクリルアミドの製造において、第二の反応器の構成を外径１６５．２ｍｍ、内径１５５．２ｍｍで管長２０ｍの管を内管とし、ジャケットとして内径２６７．４ｍｍの外管を有する代わりに、外径８９．１ｍｍ、内径８０．７ｍｍで管長２５ｍの管を内管とし、ジャケットとして内径１５５．２ｍｍの外管を有する二重管型反応器を３基直列に連結したこと以外は実施例５と同様にしてアクリルアミドの製造を行った。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が３０質量ｐｐｍであった。【００４９】
［比較例１］
実施例１のアクリルアミドの製造において、第二の反応器の構成を外径８９．１ｍｍ、内径８０．７ｍｍで管長５ｍの管を１５本有するものとした代わりに、外径２７．２ｍｍ、内径２１．６ｍｍで管長５ｍの管を２０９本有するものとしたこと以外は実施例１と同様にしてアクリルアミドの製造を行った。第一の反応器での滞留時間は１０時間、第二の反応器での滞留時間は５時間とした。
反応開始から２００時間後に上記ＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第一の反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９０％、かつ第二の反応器出口でのアクリロニトリル濃度が１２０質量ｐｐｍであった。【００５０】
実施例１〜７、及び比較例１の結果を表１に示す。【００５１】
【表１】
2019189277.tif 000002
【００５２】
以上で述べた結果から、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器においてＲｅ数を所定の範囲に制御することで、反応液に残留するアクリロニトリルを減らすことができることがわかった。【００５３】
２０１８年３月２８日に出願された日本国特許出願２０１８−６２１２６号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月15日(2020.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
そこで、本開示では、プラグフロー性の流域を有する反応器を用いて、転化率に優れるアミド化合物の製造法を提供することを課題とする。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、プラグフロー性の流域を有する反応器を用いて、転化率に優れるアミド化合物の製造法を提供することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させてアミド化合物を含む反応液を得る工程と、
前記工程において得られた前記アミド化合物を含む反応液を、プラグフロー性の領域を有する第二の反応器において反応させる工程と、を有し、
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が５以上１０００以下となるように制御する、アミド化合物の製造方法。
【請求項２】
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１０以上である、請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項３】
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１００以下である、請求項１又は請求項２に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項４】
前記第二の反応器が管型反応器であり、前記管型反応器の管径が１０ｃｍ以上である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項５】
前記第二の反応器におけるレイノルズ数が１１以上１００以下である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項６】
前記第二の反応器が管型反応器であり、前記管型反応器の管径が１２ｃｍ以上である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のアミド化合物の製造方法。
【国際調査報告】
2019189277.tif 000003
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