(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003779615.tif 000012
[式中、RはC1-C6アルキルであり、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルである]
の化合物を製造する方法であって、式II：
【化２】
0003779615.tif 000013
[式中、RはC1-C6アルキルであり、XはハロゲンまたはOCOCH3である]
の化合物と、式III：
【化３】
0003779615.tif 000014
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルである]
の化合物とを、C1-C4カルボン酸塩および溶媒の存在下で反応させる、ことを含んでなる上記方法。
【請求項２】
溶媒がC1-C6アルカノール、C1-C4カルボン酸、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がメタノール、エタノール、酢酸、またはこれらの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
C1-C4カルボン酸塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記の塩が酢酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Xがハロゲンである式IIの化合物を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
XがClである式IIの化合物を用いる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
R1がメチルで、R2がHである式IIIの化合物を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が酢酸、エタノール、またはこれらの混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
Rがエチルで、R1がメチルで、R2がHである式Ｉの化合物を製造するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式IV：
【化４】
0003779615.tif 000015
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、C1-C6アルキルである]
の殺真菌性ベンゾフェノン化合物を製造する方法であって、
a)  式II：
【化５】
0003779615.tif 000016
[式中、RはC1-C6アルキルであり、XはハロゲンまたはOCOCH3である]
の化合物と、式III：
【化６】
0003779615.tif 000017
[式中、R1およびR2は先に定義したとおりである]
の化合物とを、C1-C4カルボン酸塩および溶媒の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化７】
0003779615.tif 000018
[式中、R、R1およびR2は先に定義したとおりである]
の化合物を形成し、
b)  式Ｉの化合物を、塩基の存在下にジ(C1-C6アルキル)硫酸でアルキル化して式Ｖ：
【化８】
0003779615.tif 000019
[式中、R3はC1-C6アルキルである]
の化合物を形成し、
c)  式Ｖの化合物を酸または塩基の水溶液中で加水分解して式VI：
【化９】
0003779615.tif 000020
[式中、R1、R2およびR3は先に定義したとおりである]
の化合物を形成し、
d)  式VIの化合物を塩化チオニルと反応させて式VII：
【化１０】
0003779615.tif 000021
[式中、R1、R2およびR3は先に定義したとおりである]
の化合物を形成し、
e)  式VIIの化合物と、少なくとも１モル当量の式VIII：
【化１１】
0003779615.tif 000022
[式中、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、C1-C6アルキルである]
の化合物とを、ルイス酸の存在下で、場合により溶媒の存在下に、反応させて、目的の式IVの殺真菌性ベンゾフェノン化合物を得る、
各工程を含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
2-ヒドロキシ安息香酸エステルの誘導体は、天然物（例えば、F.M. Hauserら, Synthesis 1980, 72）を合成するための、または殺真菌性ベンゾフェノン（例えば、米国特許第5,773,663号に記載のもの）を製造するための有用な出発物質である。この2-ヒドロキシ安息香酸エステルの製造方法は公知であり、すなわち、G. Schillら, Synthesis, 1980, 814またはY. Hamadaら, Tetrahedron, Vol. 47 (1991), 8635に記載されている。しかし、これらの公知方法はいくつかの工程を必要とし、しかも、腐食性または毒性の試薬を利用するもので、大規模製造や商業的製造条件に適合させにくい。
【０００２】
上記のSynthesisおよびTetrahedronに記載された２工程の合成法は、中間体の単離が必要で、結果的に環境に過度の溶媒廃棄を負わせることとなる。さらに、これらの合成法は塩化水素ガスを必要とし、また、Br2やCuCl2などの酸化試薬を用いる分離酸化法を必要とする。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、大規模製造および商業的製造手順に適合させることができる、5-および／または6-置換-2-ヒドロキシ安息香酸エステルを製造するための有効かつ効率的な１工程法を提供することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、簡単に入手できる出発物質および試薬から良好な収率で比較的穏やかな反応条件の下に置換-2-ヒドロキシ安息香酸エステルを得るための有効な手段を提供することである。
【０００５】
本発明の更なる目的は、重要な植物病原体の殺真菌薬の製造ならびに天然物合成の継続的開発のための、置換-2-ヒドロキシ安息香酸エステルの環境上安全な商業源を提供することである。これらおよび他の目的、ならびに本発明の特徴は以下の詳細な説明から明らかになるだろう。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１２】
0003779615.tif 000002
[式中、RはC1-C6アルキルであり、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルである]
の化合物を製造するための１工程法を提供する。この方法は、式II：
【化１３】
0003779615.tif 000003
[式中、RはC1-C6アルキルであり、XはハロゲンまたはOCOCH3である]
の化合物と、式III：
【化１４】
0003779615.tif 000004
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルである]
の化合物とを、C1-C4カルボン酸塩および溶媒の存在下で反応させる、ことを含んでなる。式IIIの化合物はシス体、トランス体またはそれらの混合物であることが理解される。
【０００７】
さらに、殺真菌性ベンゾフェノン化合物の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
詳細な説明
式Ｉの置換-2-ヒドロキシ安息香酸エステルは、天然物の合成および重要なベンゾフェノン系殺真菌薬の製造において不可欠な出発物質として有用である。殺真菌薬は、栽培者が米国のみならず世界中の消費者に最高品質の食品および穀物を供給するのに役立っている。米国のトウモロコシとコムギ作物の実質的に全部の種子およびダイズのほぼ三分の一は殺真菌薬で処理されている。したがって、そのような殺真菌的に有効な化合物を環境上安全な方法で効率よく製造することが非常に望ましい。
【０００９】
今回、比較的穏やかな反応条件の下に、簡単に入手できる出発物質から１工程法で式Ｉの5-および／または6-置換-2-ヒドロキシ安息香酸エステルを製造することができ、この方法は大規模な商業生産を可能にすることが見いだされた。好都合なことに、本発明の方法は腐食性の塩化水素ガスの使用を回避し、かつ、Br2やCuCl2などの酸化試薬の必要性を排除するものである。
【００１０】
本発明の方法で製造される好適な化合物は、式ＩにおいてR1がC1-C4アルキルで、R2が水素である化合物である。より好適な化合物は、R1がメチルで、R2が水素である式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の方法で用いるのに好適な式IIの化合物は、Xがハロゲンからなる化合物である。より好適な化合物はXがClである式IIの化合物である。
【００１２】
式IIIの化合物はシスもしくはトランス配置で、またはその混合物として表すことができる。本明細書において、式IIIと指名された化合物はシス異性体、トランス異性体、またはそれらの混合物を含むものである。
【００１３】
本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、FまたはIを指している。
【００１４】
本発明の方法によれば、式IIのβ-ケトエステルと、式IIIのα,β-不飽和アルデヒドとを、C1-C4カルボン酸塩（好ましくは約1.0〜2.0モル当量、より好ましくは約1.0〜1.5モル当量）および溶媒（好ましくはC1-C6アルカノール、C1-C4カルボン酸またはこれらの混合物、より好ましくはメタノール、エタノールまたはこれらの混合物）の存在下で反応させて、式Ｉの目的生成物を得る。この反応は以下のフローダイヤグラムＩに示されるが、ここで、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である。
【００１５】
【化１５】
0003779615.tif 000005
【００１６】
式Ｉのヒドロキシ安息香酸エステル生成物は、通常の単離技術、例えば沈殿、デカンテーション、濾過、抽出、クロマトグラフィー分離などを使って単離することができる。濾過または抽出が好ましいものである。
【００１７】
本発明の方法においては、反応速度は反応温度に直接関係がある。すなわち、温度が上がるにつれて反応速度は速くなる。しかしながら、極端に高い反応温度は分解へと至らせて望ましくない副生物を形成させ、それにより生成物の収量と純度を低下させる。本発明方法の好適な反応温度は室温から溶媒の還流温度までの範囲であり、好ましくは約25℃〜125℃、より好ましくは約75℃〜120℃である。
【００１８】
本発明の方法で用いるのに適した酸塩は、脂肪族の酸塩、好ましくはC1-C4カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、より好ましくは酢酸のアルカリ金属塩、例えば酢酸ナトリウムや酢酸カリウムである。
【００１９】
本発明の方法で用いるのに適した溶媒としては、極性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばC1-C6アルカノール、C1-C4カルボン酸またはこれらの混合物、より好ましくはメタノール、エタノール、酢酸またはこれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
実際に実施するには、式IIのβ-ケトエステルと式IIIのα,β-不飽和アルデヒドとを、溶媒（好ましくはプロトン性溶媒、より好ましくはC1-C4アルカノール、C1-C4カルボン酸またはこれらの混合物）中で室温から溶媒の還流温度までの温度（好ましくは約25℃〜125℃、より好ましくは約75℃〜120℃）にて、約1.0〜2.0モル当量（好ましくは約1.0〜1.5モル当量、より好ましくは約1.2モル当量）のC1-C4カルボン酸塩（好ましくはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、より好ましくは酢酸のアルカリ金属塩）と共に混合して、目的化合物である式Ｉの5-および／または6-置換-2-ヒドロキシ安息香酸エステルを形成させる。
【００２１】
式Ｉの化合物は天然物の合成およびベンゾフェノン系殺真菌薬の製造において中間体として有用である。したがって、本発明の一つの実施形態においては、上記のような１工程法で式IIおよび式IIIの化合物から製造された式Ｉの化合物は、以下のようにして、式IVのベンゾフェノン系殺真菌性化合物に都合よく変換される。すなわち、式Ｉの化合物を、塩基の存在下に、ジ(C1-C6アルキル)硫酸でアルキル化して、対応する式Ｖのアルコキシ誘導体を形成し；式Ｖの誘導体を水性酸または水性塩基の存在下で加水分解して、対応する式VIのカルボン酸を形成し；式VIの化合物を塩化チオニルのような塩素化剤と反応させて式VIIの酸塩化物を形成し；式VIIの酸塩化物と式VIIIの化合物とをルイス酸の存在下で、場合により溶媒の存在下に、反応させて、目的の式IVの殺真菌性生成物を形成する。この反応順序はフローダイヤグラムIIに示されるが、ここで、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立してC1-C6アルキルである。
【００２２】
【化１６】
0003779615.tif 000006
【００２３】
式IVの化合物、その殺真菌用途、ならびに式IVの化合物の製造方法は、米国特許第5,773,663号および係属中の米国特許出願第08/914,966号（1997年8月20日出願）に記載されており、これらを参考として本明細書に含めるものとする。
【００２４】
本発明をより明確に理解することを目的として、実施例を以下に示す。これらの実施例は単なる例示であって、いかなる場合も本発明の範囲または基礎をなす原理を制限するものとして解釈されるべきでない。
【００２５】
NMRという用語は核磁気共鳴スペクトルを指す。特に言及しないかぎり、全ての部は重量部である。
【００２６】
実施例１
2-ヒドロキシ-6-メチル安息香酸エチルの製造
【化１７】
0003779615.tif 000007
氷酢酸中のクロトンアルデヒド(21.0 g, 0.30 mol)と無水酢酸ナトリウム(25.0 g, 0.30 mol)の攪拌混合物を窒素雰囲気下で還流温度に加熱し、クロロアセト酢酸エチル(41.1 g, 95%, 0.25 mol)を2.25時間かけて滴下し、還流温度で16時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をヘキサンで希釈し、水およびNaHCO3水溶液で順に洗浄し、真空濃縮して油状物の表題生成物41.0 gを純度71.4%(収率65%)で得、NMR分析により特性決定した。
【００２７】
実施例２
2-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸エチルの製造
【化１８】
0003779615.tif 000008
酢酸中の2-メチルアクロレイン(22.8 g, 92%, 0.30 mol)、2-クロロアセト酢酸エチル(41.1 g, 95%, 0.25 mol)および無水酢酸ナトリウム(24.6 g, 0.30 mol)の攪拌混合物を窒素雰囲気下に還流温度で16時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を真空濃縮して油状物の表題生成物44.2 gを純度71.9%(収率70.6%)で得、NMR分析により特性決定した。
【００２８】
実施例３〜11
5-および／または6-置換-2-ヒドロキシ-安息香酸エステルの製造
【化１９】
0003779615.tif 000009
上記の実施例１および２に記載した手順と実質的に同じ手順に従って、適当なケトエステルとα,β-不飽和アルデヒドを用いて、下記の表１に示した2-ヒドロキシ-安息香酸エステル類を得た。
【００２９】
【表１】
0003779615.tif 000010
【００３０】
実施例12
2-アセトキシアセト酢酸エステルからの2-ヒドロキシ-6-メチル安息香酸エチルの製造
【化２０】
0003779615.tif 000011
本実施例では、2-アセトキシアセト酢酸エチルを製造するにあたって、酢酸中の2-クロロアセト酢酸エチル(95.5 g, 95%, 0.58 mol)と酢酸ナトリウム(57.0 g, 0.7 mol)の混合物を窒素雰囲気下に還流温度で16時間加熱し、この反応混合物を真空濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をヘキサンで希釈し、水およびNaHCO3水溶液で順に洗浄し、真空濃縮して油状物82 gを得、これをNMR分析と質量スペクトル分析により2-アセトキシアセト酢酸エチルであると確認した。
【００３１】
このようにして得られた2-アセトキシアセト酢酸エチルの一部(19.0 g, 理論0.1 mol)を、それ以上精製することなく、酢酸中のクロトンアルデヒド(10.0 g, 0.14 mol)および酢酸ナトリウム(3.0 g, 0.036 mol)と混合し、還流温度で16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をヘキサンで希釈し、水およびNaHCO3水溶液で順に洗浄し、真空濃縮して油状物の表題生成物16.6 gを純度41%(収率37.8%)で得、NMR分析により特性決定した。