(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸-2-リン酸を含有する酸性水溶液を多孔質の吸着剤で処理してアスコルビン酸-2-リン酸を吸着剤に吸着させ、次いで、所望のアスコルビン酸-2-リン酸塩を形成させるために必要な、相当するアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム若しくは亜鉛の有機酸塩又はアルカリ金属若しくは亜鉛の炭酸塩を含んで成る塩基性水溶液で所望のアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩を溶出させることを特徴とするアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩の製造法。
【請求項２】
多孔質の吸着剤が活性炭である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
塩基性水溶液中のアルカリ金属の有機酸塩が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム若しくは酢酸リチウム又はアルカリ金属の炭酸塩が炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムである請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
塩基性水溶液中のアルカリ土類金属の有機酸塩が酢酸マグネシウム又は酢酸カルシウムである請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項５】
L-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウムを製造する請求項１又は２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は例えば安定型アスコルビン酸誘導体として化粧品、食品、医薬品等の分野に於いて広く用いられているアスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム等のアスコルビン酸-2-リン酸塩の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アスコルビン酸-2-リン酸を化粧品、食品等の分野で使用する場合、通常、金属塩の形で使用される。また、特に化粧品分野で使用する場合、高品質であることが要望される。そのために、これまで数多くのアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩の製造法や精製法が報告されている。
例えば、特開昭59-106494号公報では、リン酸化アスコルビン酸又はその塩の水溶液を活性炭、珪藻土或いは酸性白土等で脱色し（着色成分を吸着させる）、その後低級アルコール、ケトン類で晶析し目的物を得ている。
特開昭59-51293号公報には、L-アスコルビン酸-2-リン酸エステルを精製するために該エステルの強酸性水溶液を活性炭を詰めたカラムに通して、活性炭に該エステルを吸着させ、次いで水溶性有機溶媒（例えばメタノール等）や塩基性物質（例えば水酸化ナトリウム等）の水溶液のような水性溶媒で該エステルを溶出し、然る後造塩する方法が記載されている。
特開昭62-30791号公報には、L-アスコルビン酸-2-リン酸エステルの水溶液を弱塩基性又は中塩基性イオン交換樹脂カラムに通し、該エステルを吸着させ、鉱酸又は無機酸塩（中性）で溶出する方法が記載されている。
上記、特開昭59-51293号公報には、塩基性物質の水溶液を用いて吸着物の溶出を行なう方法も開示されているが、この方法は、直接目的の金属塩を得るための方法ではなく、溶出後にあらためて所望の塩に造塩している。即ち、L-アスコルビン酸-2-リン酸エステルを所望の塩として直接溶出させるための方法ではない。
その他にも種々のアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩の製造法が報告されている（例えば特公昭43-9219号公報，特公昭59-4438号公報，特開平1-199590号公報，特開平3-204891号公報等）。
これらの公報類に示された製造法はいずれも概ね「リン酸化反応→脱イオン→造塩→分離」の工程を行なっており、高品質化を図るために脱イオン後或いは造塩後に活性炭、イオン交換樹脂、キレート樹脂等を用いる精製法が付け加えられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アスコルビン酸-2-リン酸の塩類を化粧品分野に利用する場合、着色や臭いが無く、溶解性、安定性及び純度の高い、高品質品が要求される。この品質を確保するために、比較的単純な化合物であるにも関わらず、複雑な製造法や精製法になることを余儀なくされている。
すなわち、反応方法や条件を改善し、反応生成率を高くしても、その後の脱イオン、精製及び造塩工程が煩雑になり、時間を要し、収率の低下を招くなどの問題が残っている。
また、これらの問題点を改善することを目的として、電気透析法による製造法も報告されている（特開昭63-77890号公報）が、特殊な電気透析装置と熟練した技術が要求され、高コストになる。しかも、実状は電気透析による精製だけでは純度が不十分なので、結局イオン交換樹脂で脱カチオンした後、造塩する従来の方法も併せ採用する必要があり、未だ問題は充分解決されていない。従って、高品質品が簡便な操作で、高収率で得られる、アスコルビン酸-2-リン酸塩の効果的な製造方法の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決する手段】
本発明者らは上記課題を改善するためにアスコルビン酸-2-リン酸塩の製造法、就中その後処理工程について鋭意研究を行なった結果、従来の製造法の脱イオン、精製、造塩の各工程を簡素化した極めて効率的な製造法を見出し、本発明を完成させるに到った。
【０００５】
即ち、本発明は下記の構成からなる。
「アスコルビン酸-2-リン酸を含有する酸性水溶液を多孔質の吸着剤で処理してアスコルビン酸-2-リン酸を吸着剤に吸着させ、次いで、所望のアスコルビン酸-2-リン酸塩を形成させるために必要な、相当するアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム若しくは亜鉛の有機酸塩又はアルカリ金属若しくは亜鉛の炭酸塩を含んで成る塩基性水溶液で所望のアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩を溶出させることを特徴とするアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩の製造法。」
【０００６】
即ち、アスコルビン酸-2-リン酸（以下、原体と略称することがある。）を含有する酸性水溶液（以下、吸着原液と略記する。）を吸着剤に吸着させると、原体は吸着されるが、吸着原液中に混在する無機物等の副産物やその他の不純物は吸着されずに除去することができる。次いで、所望のアスコルビン酸-2-リン酸塩を形成させるために必要な、相当する有機酸塩又は炭酸塩を含んで成る塩基性の溶離液で溶出させると、着色成分等の不純物を溶出することなく、高品質のアスコルビン酸リン酸塩だけが溶出できる。
【０００７】
使用する吸着原液は自体公知の方法、例えば、特開平1-199590号公報，特開平3-204891号公報，特公昭57-52344号公報等に記載された方法やその他の方法で得た反応液を必要に応じて溶媒留去や濾過をした後、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を加えて調製できる。また、任意の方法により得られたアスコルビン酸-2-リン酸の塩類を塩酸、硫酸、酢酸等の酸に溶かして調製することもできる。吸着原液はアスコルビン酸-2-リン酸が遊離型で存在できる程度の酸性であれば良く、好ましくはpHが３以下である。
吸着処理の方法は吸着剤を用いる自体公知の方法で行なえばよく、例えば吸着剤をカラム管に充填し、吸着原液を通液させて吸着させるカラム処理が、簡単で、効率の良い好ましい吸着法として挙げられるが、吸着原液に吸着剤を加え、撹拌混合して吸着させるバッチ処理でも勿論可能である。
【０００８】
使用する多孔質の吸着剤としては、通常、カラムクロマトグラフィー等の分野に於いて使用される充填剤が挙げられ、表面積が大きく、原体を吸着し、水や溶媒に不溶の多孔質の粉末又は粒状の固体であれば良いが、例えば、活性炭、珪藻土、シリカゲル等の無機多孔質、例えばデキストラン、アガロース等の天然高分子、例えばポリアクリルアミド、親水性ビニルポリマー、ポリスチレン等の合成高分子等が挙げられる。これら多孔質吸着剤の内、粒状活性炭や破砕活性炭等の活性炭の使用が特に好ましい。
吸着剤の量、吸着原液の濃度、吸着温度、カラム管の形状、通液速度等の吸着条件は原体の吸着漏れができるだけ少なくなるように適宜決めることが望ましく、好ましい形態を例示すると、吸着剤の量は原体の１〜500倍量程度、好ましくは２〜100倍程度で、特に好ましくは５〜40倍程度である。吸着原液は無機物等の内容物が溶解している濃度であればよく、好ましくは５％以下の希薄溶液である。吸着温度は室温から-10℃付近の比較的低温が好ましい。また、通液速度は任意に決めることができる。
吸着処理時のカラム通過液には主に無機物が含まれており、電気電導率で無機物の除去状況を監視することができる。尚、除去が不完全の場合は、吸着後、塩酸、硫酸、酢酸等の希薄溶液を通液させることにより、完全に除去できる。
次に、吸着剤に吸着された原体を造塩しながら溶出させる方法について説明する。
【０００９】
アスコルビン酸-2-リン酸の金属塩を製造する場合には、吸着剤に吸着しているアスコルビン酸-2-リン酸を所望のアスコルビン酸-2-リン酸の金属塩として溶出させるために、相当するアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム若しくは亜鉛の有機酸塩又はアルカリ金属若しくは亜鉛の炭酸塩を含んで成る塩基性水溶液で処理すればよい。
即ち、所望のアスコルビン酸-2-リン酸塩として直接溶出させるためには、例えば、アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウムとして直接溶出したい場合は、溶離液としてマグネシウムの有機酸塩を含んで成る塩基性水溶液を使用すればよい。このような溶離液の具体例を挙げると、有機酸塩を含んで成る溶離液としては、例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属の有機酸塩を含んで成る塩基性水溶液や、例えば酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属の有機酸塩を含んで成る塩基性水溶液、或いは、例えば酢酸アルミニウム等の金属塩を含んで成る塩基性水溶液等が挙げられ、炭酸塩を含んで成る溶離液としては、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩を含んで成る塩基性水溶液や、例えば炭酸亜鉛等の金属塩を含んで成る塩基性水溶液等が挙げられる。
尚、これらの溶離液を混合して使用することにより相当する混合塩を得ることも可能である。
溶離液は通常水溶液であるが、必要に応じてメタノール、エタノール、プロパノール、アセトン等の水溶性溶剤との混合溶液でも使用できる。溶離液の濃度、使用量、溶出温度、カラム管の形状、通液速度等の溶離条件は短時間に収率良く原体を溶出できるように適宜決めることが望ましく、好ましい形態を例示すると、溶離液の濃度は任意であるが、好ましくは10％以下が良く、また、必要に応じて濃度を順次変更しながら使用することも可能である。溶出温度は溶出液の品質に影響しない温度であれば良いが、好ましくは０℃から60℃付近で、特に好ましくは室温〜40℃付近である。通液速度は操作時間との兼ね合いで決定すれば良く、限定されるものでないが、例えば、吸着時の流速に合わせると操作が単純化される等の利点を生じる。溶出時の通過液は目的成分を含有する溶液なのでその監視は重要であるが、通過液の吸光度や屈折率を連続的に測定すれば容易にこれを行なうことができる。この点でカラム法の方がバッチ法よりも好ましい形態であるということができる。
【００１０】
また、上記の溶出工程において、反応工程等で生じる着色成分等の不純物は吸着されたまま溶出されず、分離できるため、高品質のアスコルビン酸-2-リン酸塩の溶液が得られる。この溶液からアスコルビン酸-2-リン酸塩を取り出すには、得られた溶液に、又は必要に応じてこれを濃縮した後、目的とするアスコルビン酸-2-リン酸塩が溶けない溶剤、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン等の水溶性溶剤等を加えてこれを不溶物として析出させ、濾過、遠心分離等の方法によりこれを単離すればよい。
【００１１】
このように本発明の方法によればアスコルビン酸-2-リン酸塩の、精製時の着色や劣化を極力抑えることができる。
また、例えば、マグネシウム塩に造塩する場合、従来の方法では水に難溶性の酸化マグネシウムを造塩剤として使用するためその過剰分が最終物に混入し、品質を低下させる欠点があったが、本発明では相当する造塩剤が水溶性の酢酸マグネシウムであるため最終物に混入することは無く、上記欠点を克服している。
さらに、本発明の方法によれば従来の脱イオン、精製、造塩の各工程を一般的に行なわれているカラムクロマト操作１回にまとめることができるので、極めて簡単な操作で高品質のアスコルビン酸-2-リン酸塩が容易に得られる。
【００１２】
本発明の方法により得られるアスコルビン酸-2-リン酸塩の具体例としては、 例えばL-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム、L-アスコルビン酸-2-リン酸カリウム、L-アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウム、L-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウムカリウム、L-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウムナトリウム等が代表的なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００１３】
【実施例】
実施例１
L-アスコルビン酸 52.8ｇ、水 965ml及びピリジン 37mlから成る溶液を０〜５℃に冷却し、これに、50％水酸化カリウム水溶液でpHを12.7±0.2に維持しながらオキシ塩化リン 71ｇを撹拌下、約２時間を要して滴下した。滴下後、同温度で約30分間撹拌した。反応後、減圧下、40℃付近でピリジンを留去し、残渣のpHが約１になるように濃塩酸を加え、さらに、L-アスコルビン酸-2-リン酸の濃度が約２％になるように水で希釈し、吸着原液を調製した。吸着原液を０〜５℃に冷却し、０〜５℃に冷却した活性炭のカラム（直径10cm，長さ30cmのカラム管に充填部の長さが20cmになるように活性炭［粒状白鷺：武田薬品（株）製］を湿式で充填したもの）にＳＶ＝１の流速で通液させ、溶液を吸着させた。その後、通過液の電気伝導度が20ms以下になるまで0.5％塩酸水を同じ条件で通液した。次に、２％酢酸マグネシウム水溶液を室温にてＳＶ＝１の流速で通液し、目的成分（L-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム）を溶出した。通過液は吸光度で監視し、目的成分が0.1％以上含まれている部分を分取し、有効分画を得た。この有効分画を目的成分の濃度が約10％になるように濃縮した後、撹拌下、残渣の２倍容量のアセトンを加えてL-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウムを析出させた。析出晶を濾取後、室温下送風乾燥し、L-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム 65ｇを得た。得られたL-アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウムの純度は98％（脱水物換算）、吸光度は0.01以下（360nm，Ｃ＝１％）と良好であった。
【００１４】
実施例２
実施例１の２％酢酸マグネシウムの溶離液を３％酢酸カリウムに変更し、それ以外は実施例１と全く同様にして処理を行ないL-アスコルビン酸-2-リン酸カリウム54ｇを得た。得られたL-アスコルビン酸-2-リン酸カリウムの純度は97％（脱水物換算）、吸光度は0.01以下（430nm，Ｃ＝１％）と良好であった。
【００１５】
実施例３
実施例１の２％酢酸マグネシウムの溶離液を２％炭酸ナトリウムに変更し、それ以外は実施例１と全く同様にして処理を行ないL-アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウム 71ｇを得た。得られたL-アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムの純度は97％（脱水物換算）、吸光度は0.01以下（430nm，Ｃ＝１％）と良好であった。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、高品質のアスコルビン酸-2-リン酸塩を容易に且つ高収率で得ることができる。従って、本発明の方法はアスコルビン酸-2-リン酸塩の工業的規模での製造を可能とするものである。