(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003793242.tif 000023
｛式中、Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１の整数である。）を示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは３の整数である。）又は-(ＣＨ2 ) p - Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 （式中ｐは１を示す。）を示す；Ｘは式ＩＩ
【化２】
0003793242.tif 000024
の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素である；
Ｒ2 は水素を示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は- ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
-ＮＨ- Ｒ5 はバリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基のω  - アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドを示す。｝
の化合物並びにその生理学に許容し得る塩。
【請求項２】
- ＮＨ- Ｒ5 は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基の４- アミノブチルアミドを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式ＩＩＩ
【化３】
0003793242.tif 000025
の化合物と一般式ＩＶ
【化４】
0003793242.tif 000026
の化合物とのフラグメント縮合を実施し、この際上記式中Ｒ1 〜Ｒ4 及びＹは請求項１に記載した意味を有する、請求項１又は２記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１又は２記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に相容な塩１又は数種を薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１又は数種と共に含有することを特徴とする、血小板凝集阻害用薬学的調製物。
【請求項５】
請求項１又は２記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に相容な塩１又は数種を薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１又は数種と共に適する投薬形となすことを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する血小板凝集阻害用薬学的調製物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２，４- ジオキソ- イミダゾリジン- 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号公報並びに公開されていないドイツ特許出願第４１２６２７７．８号明細書中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化８】
0003793242.tif 000002
【０００５】
〔式中Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１〜４の整数である。）、又は
【０００６】
【化９】
0003793242.tif 000003
【０００７】
を示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６の整数である。）、
-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ- Ｘ、-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 又は-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-ＣＨ2-ＮＨ- Ｘ（式中ｐは夫々１又は２を示す。
【０００８】
）を示す；この際
【０００９】
【化９】
0003793242.tif 000004
【００１０】
の代りに
【化１０】
0003793242.tif 000005
を示すことができ、
Ｘ1 は -ＮＨＸ、 -ＣＨ2 ＮＨＸ又は -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 を示す；
Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル又は式ＩＩ
【００１１】
【化１１】
0003793242.tif 000006
【００１２】
の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ6)      - アルキルである；
Ｒ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素又はフエニルを示す；
Ｒ4 は -ＣＯＯＲ5 、- ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
Ｒ5 は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示す；これは
ａ）モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14      )-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル又は( Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルア  ミノカルボニルによって置換されている、但しアルキル基は一方でヒドロ  キシ、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ  、トリフルオロメチル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール      -(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルによって置換されていてよく、これは
ｂ）場合により更に加えてヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ3)- アルコキシカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル又はＲ6 の群から選ばれた同一又は異なる基によって１- 又は数回置換されている；
Ｒ6 は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、単- 又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、部分的水素化又は完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として１、２又は３個の同一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有することができる─、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は数回置換されていてよい；
Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすことができる──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あるいは -ＣＯＲ7'式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、( Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ      -(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすことができる──、を示す；
Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルを示す。〕
の化合物並びにその薬理学的に相容な塩に関する。
【００１３】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じことがアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対していえる。
【００１４】
（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４- メチルシクロヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペンチルである。
【００１５】
（Ｃ6-Ｃ14)-アルキル基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがアラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対してもいえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
【００１６】
フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在する。１，３- 及び１，４- 位が好ましい。
前記定義の範囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ- 、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、これらの残基の誘導体である。
【００１７】
これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換されている、そして一部又は完全に飽和していしよい。
【００１８】
この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フエニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１- メチル -２- 、４- 又は５- イミダゾリル、１，３- チアゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２- 、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５- ベンジルオキシ- 、５- クロル- 又は４，５- ジメチル -２- インドリル、１- ベンジル -２- 又は３- インドリル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕- ５- ピロリル、２- 、３- 又は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２- キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２- 、３- 又は４ -Ｎ- メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１９】
ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７４参照）；
Ａａｄ、Ａｂｕ  δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、Ａｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、
Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、
Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、
Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、
（Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、
Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、
Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、
ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、
ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、
Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、
ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、
Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、
ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、
Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、
Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、
Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- クロルフエニル）アミノ酢酸。
【００２０】
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ2-を -ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
【００２１】
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン -２- カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン -３- カルボン酸；２- アザビシク〔３．１．０〕ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．４〕ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．５〕デカン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン酸；２- アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9 〕- デカン -３- カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロ- イソインドール -１- カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ- ヘキサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒドロ- チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン -３- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒドロキシピロリン -２- カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
【００２２】
【化１２】
0003793242.tif 000007
【００２３】
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。
【００２４】
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとしても存在することができる。
【００２５】
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte(メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及び
Buellesbach, Kontacte(メルク) １９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、
Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、
Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａｌn ) 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、
Ａｃｍ、ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
【００２６】
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ−エチル)-アミンと共に形成する。
【００２７】
塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン酸塩と共に形成する。
【００２８】
一般式Ｉの化合物は、式中
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１又は２を示す。）、又は
【００２９】
【化１３】
0003793242.tif 000008
【００３０】
を示す；
Ｒ1 は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 ； -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-ＣＨ2-ＮＨ2 を示す；
Ｒ2 は水素又はメチルを示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、その際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基のω  - アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドを示すものが好ましい。
【００３１】
-ＮＨ- Ｒ5 は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基の４- アミノブチルアミドであるのが特に好ましい。
本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００３２】
【化１４】
0003793242.tif 000009
【００３３】
の化合物と一般式ＩＶ
【００３４】
【化１５】
0003793242.tif 000010
【００３５】
の化合物とのフラグメント縮合によって製造することができ、この際上記式中Ｒ1 〜Ｒ4 及びＹは上述の意味を有する。
一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知方法を使用するのが有利である（たとえばホウベン- ヴェイル、有機化学の方法，第１５／１及び１５／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３６】
更に、一般にＲ1 及びＲ4 に生じるアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に対してもいえる。これはベンジル- 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じうるアミノ基がニトロ- 又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基- 保護は不必要である。
【００３７】
カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ- 基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。ｔ．- ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９- フルオレニルメチルオキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
【００３８】
一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得ることができる：
アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は好ましくはそのメチル- 、エチル- 、ベンジル- 又はｔ．- ブチルエステル、たとえば一般式Ｖ
【００３９】
【化１６】
0003793242.tif 000011
【００４０】
（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）
の化合物とたとえば一般式ＶＩ
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ-(ＣＨ2)m - ＣＯＯＣＨ3       （ＶＩ）
（式中ｍは上述の意味を有する。）
イソシアナートアルカンカルボン酸エステルとの反応によって、一般式ＶＩＩ
【００４１】
【化１７】
0003793242.tif 000012
【００４２】
の尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱してエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩＩａ
【００４３】
【化１８】
0003793242.tif 000013
【００４４】
の化合物となす。
尿素合成の間、グアニジノ基を保護基、たとえばＮＯ2 又はＭｔｒによってブロックすることができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護された形で（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は更にＮＯ2-又はシアノ官能基として存在しなければならない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシアノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができる。一般式ＩＩＩｂ
【００４５】
【化１９】
0003793242.tif 000014
【００４６】
の化合物が、イソシアナートアルカンカルボン酸エステルの代りにアミノ安息香酸エステルのイソシアナートを使用する場合に同様に得ることができる。
一般式ＩＩＩｃ
【００４７】
【化２０】
0003793242.tif 000015
【００４８】
の化合物が、一般式ＶＩＩＩ
【００４９】
【化２１】
0003793242.tif 000016
【００５０】
のビタントインと一般式ＩＸ
【００５１】
【化２２】
0003793242.tif 000017
【００５２】
のアルデヒドとの反応によってグラナッハ- (Graenacher)及びランドルト(Landolt) 、Helve. Chim. Acta １０（１９２７）８０８と同様にして得ることができる。
【００５３】
そうでなければ一般式Ｘａ
【００５４】
【化２３】
0003793242.tif 000018
【００５５】
（式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジル又はｔ．- ブチルを示す。）
のアルキルオキシカルボニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基性処理によって極めて一般に生じる（Ｊ．Ｓ．フルトン(Fruton)及びＭ．ベルグマン(Bergmann), J.Biol.Chem. 145 (1942) 253-265; C.A. デッカー(Dekker)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ．及びＪ．Ｓ．Fruton、Ｊ．Biol. Chem. １８０（１９４９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Carg)、Ｊ．ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Young) 、Ｊ．Chem. Soc.（１９６５）６８０６−６８１３；Ｗ．ヴオルター(Voelter) 及びＡ．アルテンブルグ(Altenburg) 、Liebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−１６５５；Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴェバー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prakt. Chem. ３２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ- 末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解して、
ＨＯＣＯ−ＣＨＲ10−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯ−Ｒ11
の尿素誘導体となす(W. Voelter 及び A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem.
（１９８３）１６４１−１６５５）。
【００５６】
これに対して、穏やかな方法は、一般式Ｘの化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して行う (Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００５７】
穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ- 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニトリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトアミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ｉ（１９８２）２９３９−２９４７）。
【００５８】
アミノ官能基のグアニジル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
１．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及びＨ．クラマー(Krommer) 、化学新聞９８（１９７４）６１７−６１８）；
２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne) 、M.L.ホレスター( For-rester) 及びI.w.ウォータース(Waters)、 J. Med. Chem.２０（  １９７７）７７１−７７６）；
３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Chem. ２４（１９５９）１１５７）；
４．ホルムアミジノスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３１８６）；
５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．Ｇ．オダノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reilly)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−４０５４）。
【００５９】
ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアンモニアで引き続き処理して、製造することができる（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）１２−５５）。
【００６０】
ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００６１】
一般式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ- 末端から段階的に合成する。ペプチド結合を、ペプチド化学の公知カップリング方法を実施することができる。
式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の薬学的に申し分のない担体物質及び添加物質を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有する。
【００６２】
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣錠（糖衣丸）、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル又はインプラントに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
【００６３】
薬学的調製物は有効物質及び担体物質と共に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を等々含有することができる。この調製物は２個又は数種の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更にその他の１種又は数種の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００６４】
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びランタノ- グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリット等々と組合せることができる。
【００６５】
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。
【００６６】
場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその薬学的に妥当な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００６７】
本発明の式Ｉの化合物は、細胞- 細胞接着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンヴィレブランド(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する──を阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タンパク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbacher) 、サイエンス２３８（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス (Phillips) 、Ｉ．Ｆ．チャロ(Charo) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
【００６８】
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻害する。
一般式Ｉのヒダントイン誘導体は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、脳卒中、冠状バイパス手術及びバイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
【００６９】
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試験する。ゲル濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ドナー血液から使用する。
【００７０】
【実施例】
以下に本発明を例によって説明する。
生成物をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによって同定する。
【００７１】
〔例１〕
（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミド- アセタート
１ａ：Ｚ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ
Ｎ- ベンジルオキシカルボニル -Ｌ- フエニルアラニン５．９８ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び４-(ｔ．- ブチルオキシカルボニルアミノ)-ブチルアミン- ヒドロクロリド４．４９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、氷浴中で０℃に冷やす。ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣＩ４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン２．５４ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の添加後、反応を一晩撹拌する。沈殿した尿素を吸引濾取し、溶液を高減圧で蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に取り、有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過及び蒸発後、無定形生成物８．２ｇ（８７％）が得られる。
１ｂ：Ｈ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒドロクロライド
Ｚ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ  ８．２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール３００ｍｌ中で溶解し、Ｐｄ／Ｃ１．５ｇを加える。次いで水素を導入し、ｐＨ- 値をメタノール性塩酸の添加によってｐＨ４に保つ。反応の終了後、濾過し、濾液を蒸発する。エーテルで粉砕後、無定形生成物６．５ｇ（１００％）が得られる。
１ｃ：Ｈ- Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニン -ＮＨ-(ＣＨ2)4- ＮＨ- Ｂｏｃ  ヒドロクロライド
Ｚ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-ＯＨ５．６ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）及びＨ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃヒドロクロライド６．５ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解する。ヒドロキシベンゾトリアゾール２．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣＩ  ４．４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン２．２ｍｌ（１７．３ｍｍｏｌ）の添加後、反応を一晩撹拌する。反応の終了後、減圧で蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステル中に取り、有機相を水及び炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過及び蒸発後、クロマトグラフィーによって精製された粗生成物９．７ｇが得られる。
【００７２】
一緒にされた分画を、１ｂに記載した様に水素化する。水素化の残留物を酢酸エチルエステル５０ｍｌ中に溶解し、石油エーテルで沈殿させる。４．９ｇが得られる。ＦＡＢ- ＭＳ５０７．３（Ｍ＋Ｈ）+ 
１ｄ：５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニン-(４- Ｂｏｃ- アミノブチル)-アミド
Ｈ -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニン -ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒドロクロリド９７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）及び５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸５００ｍｇを、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解する。溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール２４３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣＩ  ４１２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌する。反応の終了後溶液を蒸発し、残留物を更に処理することなくシリカゲルでクロマトグラフィー分離する（展開剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 、ＣＨ3 ＯＨ、酢酸、水＝８５：１０：２．５：２．５）。生成物１．０３ｇ（７６％）を単離する。ＦＡＢ- ＭＳ  ７４６．６（Ｍ＋Ｈ）+ 
１ｅ：（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミドアセタート
５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニン-(４- Ｂｏｃ- アミノブチル)-アミド１ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、９０％水性トリフルオル酢酸１５ｍｌ中に１時間室温で撹拌する。次いで溶液を蒸発し、残留物を水中に取り、イオン交換体ＩＲＡ- ９３で４のｐＨ- 値になるまで処理する。溶液を、凍結乾燥し、残留物を１ｍ酢酸でセファデックスＬＨ２０でクロマトグラフィー分離する。蒸発及び凍結乾燥後、生成物７３５ｍｇ（９０％）が得られる。ＦＡＢ- ＭＳ  ５９０．１（Ｍ＋Ｈ）+ 
〔例２〕
（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(６- アミノヘキシル)-アミド- アセタート
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ  ６１８．１（Ｍ＋Ｈ）+ 
〔例３〕
（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(８- アミノオクチル)-アミド- アセタート
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ  ６４６（Ｍ＋Ｈ）+ 
〔例４〕
（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミド- アセタート
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）+ 
〔例５〕
（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(６- アミノヘキシル)-アミド- アセタート
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）+ 
〔例６〕
（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(８- アミノオクチル)-アミド- アセタート
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ  ６７９（Ｍ＋Ｈ）+ 
〔例７〕
（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- リジン-(４- アミノブチル)-アミド
７ａ：Ｈ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏｃ)-ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒドロクロリド
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にＨ- Ｌｙｓ（Ｂｏｃ)-ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ- トシラート５．３ｇ、Ｚ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-ＯＨ２．９１ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２１ｇを含有する溶液に、０℃でＮ- エチルモルホリン１．１７ｍｌ及びＤＣＣＩ  １．９８ｇを加える。１時間０℃で、４時間室温で撹拌し、次いで一晩室温で放置する。沈殿を吸引濾取し、濾液を減圧蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステルと水に分配する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、硫酸水素カリウム溶液及び水で抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発する。残留物をエーテルで粉砕し、吸引濾取する。得られた生成物（５．２ｇ）を、メタノール１５０ｍｌ中に溶解し、オートブュレットでメタノール性塩酸を用いてｐＨ４．５でＰｄ／炭を介して水素化する。反応の終了後、触媒を吸引濾取し、濾液を蒸発する。
収量：４．１２ｇ無定形物質
α）D 24＝＋３．９o （ｃ＝１、メタノール）
７ｂ：（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏｃ)-（４- Ｂｏｃ- アミノブチル)-アミド
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に、（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．５４ｇ、Ｈ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏｃ)-ＮＨ-(ＣＨ2)4-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒドロクロリド３．１ｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール６７５ｍｇを有する懸濁液に０℃でＤＣＣＩ  １．１ｇを加える。１時間０℃で、次いで４時間室温で攪拌し、室温で一晩放置する。沈殿を吸引濾取し、濾液を減圧で蒸発する。精製のために物質をシリカゲル上でメチレンクロリド／メタノール／水／酢酸＝８．５：１．５：０．２：０．２中でクロマトグラフィー分離する。
収量：３．２６ｇ無定形物質
α）D 24＝−２８．７o （ｃ＝１、メタノール）
７ｃ：（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- リジン-(４- アミノブチル)-アミド- ジアセタート
（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏｃ)-（４- Ｂｏｃ- アミノブチル)-アミド３．１５ｇを、９０％水性トリフルオル酢酸３０ｍｌ中に溶解する。室温で１時間後、減圧で蒸発し、残留物を水とジエチルエーテルに分画する。水性相（３０ｍｌ）を、展開剤としてアンバーライトＩＲ９３（アセタートの形で）５０ｍｌ及び水を介してクロマトグラフィー分離する。溶出液を凍結乾燥し、物質２．４２ｇを生じる。精製のために、物質をセファデックスＬＨ２０（２００×４ｃｍ）で酢酸、ｎ- ブタノール及び水から成る混合物でクロマトグラフィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発し、水に溶解し、凍結乾燥する。
収量：２．２７ｇ
α）D 24＝−３５．２o （ｃ＝１、水）
〔例８〕
（５-(Ｒ，Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン-(４- アミノブチル)-アミド
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 
【００７３】
【例９】
（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-(４- アミノブチル)-アミド
この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ６０８（Ｍ＋Ｈ）+ 
例Ａ
５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次の処方によって製造することができる：
有効物質                                        ０．０６ｇ
中性油                                          適宜
ナトリウムカルボキシメチルセルロース            ０．６ｇ
ポリオキシエチレンステアラート                  適宜
純粋グリセリン                                  ０．６〜２ｇ
芳香物質                                        適宜
水（脱塩された又は蒸留された）            全量  １００ｍｌ
0003793242.tif 000019
例Ｃ
１カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である：
有効物質                                          ５ｍｇ
ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物      １５０ｍｇ  
カプセル内容量                                １５５ｍｇ
例Ｄ
糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
【００７４】
0003793242.tif 000020
0003793242.tif 000021
例Ｈ
１ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射用溶液は次の処方によって製造することができる：
有効物質                                      １．０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００                  ０．３ｍｇ
塩化ナトリウム                                ２．７ｍｇ
注射用水で１ｍｌとなす。
【００７５】
薬理学的データ：
本発明による化合物によるフィブリノーゲンのそのレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合の阻害を、ゲル濾過された完全なヒト- 血小板上で試験する。 125Ｉ- フィブリノーゲンの結合阻害のＫｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）による刺激後に記載する。
文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリー(Vilaire) 、
J. Clin. Invest.６４、（１９７９）、１３９３−１４０１
Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol. Chem.
２５６（１９８１）、５６９５−５７０１．
Ｇ．Ａ．マーグエリー(Marguerie) 等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）、
５３５７−５３６３．
Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５５（１９８０）、
１５４−１６１．
例              Ｋｉ（μＭ）、ＡＤＰ- 刺激
１                      ２．５０
２                      ２．４４
３                      ３．２１
４                      ０．３２
７                      ０．１７
官能テストとして、本発明の化合物によるＡＤＰ- 又はトロンビン- 刺激後のゲル濾過されたヒト- 血小板の凝集阻害を測定する。
阻害のＩＣ50- 値を記載する。
文献：
Ｇ．Ａ．マーグリエー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）、
５３５７−５３６３．
0003793242.tif 000022
【００７６】
【発明の効果】
本発明の化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として有効である。