(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003775513.tif 000049
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基であり、Ｒ２はグルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる水酸基がアシル基あるいはベンジル基で保護された又は未保護のグリコシル基であり、Ｒ３は水素原子又はベンジル基である。）で表される３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がグルコシル基である請求項１記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がマンノシル基である請求項１記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がガラクトシル基である請求項１記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が未保護のグリコシル基である請求項１記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がベンジル基からなるアラルキル基又は炭素数２〜７のアシル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子である請求項１〜７のいずれか１項に記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がベンジル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）
【化２】
0003775513.tif 000050
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基であり、Ｒ２はグルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる水酸基がアシル基あるいはベンジル基で保護された又は未保護のグリコシル基であり、Ｒ３は水素原子又はベンジル基である。）で表される３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
【請求項１２】
Ｒ２がグルコシル基である請求項１１記載の抗アレルギー剤。
【請求項１３】
Ｒ２がマンノシル基である請求項１１記載の抗アレルギー剤。
【請求項１４】
Ｒ２がガラクトシル基である請求項１１記載の抗アレルギー剤。
【請求項１５】
Ｒ１が炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の抗アレルギー剤。
【請求項１６】
Ｒ１が炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１５記載の抗アレルギー剤。
【請求項１７】
Ｒ３が水素原子である請求項１６記載の抗アレルギー剤。
【請求項１８】
請求項５〜９のいずれか１項に記載の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンゾピラン誘導体の３位水酸基と６炭糖誘導体とのグリコシル化反応により得られる３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体に関し、これら化合物又は生理学的に許容される塩は抗アレルギー剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明に関わる３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のアグリコン部であるベンゾピラン誘導体については、例えば本発明者らによるＷＯ９２／１３８５２において、あるいは類似のベンゾピラン誘導体としてはドナルド・ティー・ウイッテアクらのジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３１巻，１４７３−１４４５頁、１９８８年（Donald.T.Witiak, J.Med.Chem.,Vol.31,P.1473-1445,1988.)並びに米国特許第４８４５１２１号等にその記載があるが、その３位配糖体である本発明の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は知られていない。加えて、本発明の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩が抗アレルギー作用を有することは全く知られていない。
【０００３】
現在、市販されている抗アレルギー剤は薬理効果、安全性及び吸収性において満足すべきものはなく、抗アレルギー剤の開発研究は盛んに行われている。例えば、抗アレルギー剤の代表例であるトラニラスト（Tranilast：一般名）は、治療効果を得るため高用量の投与が必要であるにも拘らずマウスの急性毒性値（ＬＤ50）が７８０ｍｇ／ｋｇと低く、薬効量と毒性量が接近しており安全域が狭く使用に際して注意を要する欠点がある。またクロモグリク酸ナトリウム（Disodium Cromoglicate:一般名）は、現在臨床において有効性が確認されている著名な喘息治療薬であり、毒性の点では満足できるものの、消化管吸収性が極めて悪く噴霧吸入により使用されている。しかもこれら既存の抗アレルギー剤は即時型アレルギーには有効であるが、遅延型アレルギーに対しては無効である。喘息、アトピー性皮膚炎を始めアレルギー疾患は慢性化が大きな問題となっているが、この慢性化に遅延型アレルギーが深く関与している。従って、抗アレルギー剤としては即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両方に有効な薬剤が望まれる。ステロイド剤は即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両方に有効であるが周知のように極めて重篤な副作用を有する。
【０００４】
以上、現在報告されている多くの抗アレルギー剤は、遅延型アレルギーに対する治療作用を有せず十分な治療効果が期待出来ない、又は安全域が狭く安全性が低い、又は消化管吸収性が悪く投与方法が限られている等の種々の問題点を有する。それ故、経口投与が可能であり、低毒性かつ即時型及び遅延型アレルギーに効力を有する薬剤の開発が強く望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
既に本発明者らはＷＯ９２／１３８５２号により、ベンゾピラン誘導体並びにそれを有効成分とする抗アレルギー剤を提供しているが、本発明の目的は、上記の現状に鑑み、更に医薬品として有用な新規物質並びに低毒性かつ優れた効力を有する抗アレルギー剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品として更に有用な化合物を提供するため、ＷＯ９２／１３８５２号によるベンゾピラン誘導体の３位水酸基と６炭糖誘導体とのグリコシル体を多数合成し、それら化合物の抗アレルギー作用及び安全性を検討した結果、一般式（１）で表される３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体が極めて優れた抗アレルギー作用を有するとともにその毒性が低いことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
0003775513.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基であり、Ｒ２はグルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる水酸基がアシル基あるいはベンジル基で保護された又は未保護のグリコシル基であり、Ｒ３は水素原子又はベンジル基である。）
で表される３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩に関する。
更に一般式（Ｉ）で表される３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアシル基であり、アルキル基の例としては、例えば鎖状もしくは枝分れしたアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等の好ましくは炭素数１〜１２個のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数３〜１２のアルキル基、特に好ましくは炭素数６〜１０のアルキル基が挙げられる。
【００１１】
アルケニル基としては、例えば直鎖状でも枝分れしていても良く、例えばビニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノニル基、デセニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ゲラニル基等の好ましくは炭素数２〜１０のものが挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のアルケニル基が挙げられる。
【００１２】
アラルキル基の例としては、水酸基の保護基として用いられるものとして、ベンジル基、あるいは置換基を有してもよいベンジル基（例、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）等が挙げられる。特に好ましくは未置換のベンジル基が挙げられる。
【００１３】
アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）等のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等のアシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１４】
また、Ｒ2で表されるグリコシル基としてはグルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基であり、これらグリコシル基の水酸基は保護基により保護されていても、未保護であっても良い。一般に糖類には、Ｄ体、Ｌ体の立体異性体が知られているが、これらの異性体も本発明の中に含まれる。グリコシル基の原料となる６炭糖誘導体は、グルコース、マンノース、ガラクトースであり、これらの水酸基は保護基により保護されていても、されていなくでも良い。本発明化合物である３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、ベンゾピラン誘導体の３位にこれら６炭糖誘導体とがグリコシド結合した化合物である。このグリコシド結合では、結合様式において、α結合型、β結合型の２種類が考えられるが、本発明の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、両方の結合様式を含む。
【００１５】
保護基により保護されたグリコシル基については、保護基の種類として一般に糖類の保護基として用いられるものを挙げることが出来、例えばアシル基、ベンジル基等が好適である。ここでアシル基の例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）等のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１６】
好ましいグリコシル基はＲ1、Ｒ3の置換基の種類によって異なるが、ガラクトース、グルコース、マンノースの順で好ましい。また、保護されているものよりも、未保護のグリコシル基のほうがより好ましい。
【００１７】
またＲ3としては水素原子、ベンジル基が挙げられる。
本発明の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のうち、抗アレルギー活性の点から、好ましい化合物として、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2がグルコシル基であり、Ｒ3が水素である化合物、Ｒ1がアルケニル基であり、Ｒ2がグルコシル基であり、Ｒ3が水素である化合物、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2がガラクトシル基であり、Ｒ3が水素である化合物、Ｒ1がアルケニル基であり、Ｒ2がガラクトシル基であり、Ｒ3が水素である化合物が挙げられる。
【００１８】
次に、本発明における３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体の製造方法の概略を説明する。
本発明における一般式（Ｉ）で表される３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、例えば以下の（化４）の反応経路に従って製造することができる。但し、式中のＲ1は前記と同じ意義を表す。また、Ｒ3はベンジル基、Ｒ4はアシル基、Ｒ5はアシル基、ベンジル基等の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００１９】
【化４】
0003775513.tif 000003
【００２０】
まず、第一工程として、本発明者らによる先願（ＷＯ９２／１３８５２）における、３−アシルオキシベンゾピラン誘導体（１）の４位水酸基の保護を行ない、化合物（２）を得る。ここで、用いられる保護基としては、ベンジル基が好ましい。反応は、通常のベンジル化反応により行なうことが出来、例えば、ベンジル化剤として、塩化ベンジル、臭化ベンジル等のベンジル化剤を用い、塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、或いは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物等の塩基性物質を用いることにより行なうことが出来る。反応は有機溶媒中で行ない、用いられる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒が好適である。反応は、０〜１００℃で行なわれ、好ましい温度は４０〜７０℃であり、反応時間は通常１〜５時間である。
【００２１】
また、ここで用いられる原料のベンゾピラン誘導体（１）の製造方法の詳細は、ＷＯ９２／１３８５２号に開示されているが、概略を示すと以下の（化５）の反応経路に従って得る事が出来る。但し、式中Ｒ1は前記と同じ意味を表し、
Ｂｎはベンジル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
【００２２】
【化５】
0003775513.tif 000004
【００２３】
まず、Ｒ1が水素原子の場合、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）のヒドロキシル基をベンジル基で保護し（ｂ）とする。次に炭酸ジメチルにより増炭しジケトン体（ｃ）とし、更に過酸化ベンゾイルと反応させ（ｄ）とする。ここでヒドロキシル基の保護基として用いているベンジル基を接触還元により脱保護し、酸で処理する事によりベンゾイルオキシ体（ｅ）となる。このベンゾイルオキシ体（ｅ）を、非水系で金属アルコキシドを用いる事によりベンゾイル基の脱離を行い、ベンゾピラン誘導体（ｆ）が得られる。
【００２４】
次に、Ｒ1がアルキル基、アルケニル基、アラルキル基の場合、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）の代わりに、４位水酸基が、アルキル基、アルケニル基アラルキル基で保護された2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体を用いる。アルケニル基の場合、４位水酸基がアルキニル基で保護された2-ヒドロキシアセトフェノンを用い、合成の途中で還元しアルケニル基に変換することも出来る。
【００２５】
Ｒ1がアシル基の場合は、化合物（ｆ）のベンゼン環上の水酸基に選択的にアシル基を導入すれば良い。
次に、第二工程として得られた化合物（２）の脱アシル化を行なう。反応は、通常の塩基性条件下での加水分解により行なうことができるが、用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等の、アルコラート系塩基類が好ましい。反応は、溶媒中で行なわれ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒が好適である。反応温度は、０〜１００℃で行なわれ、好ましくは、１０〜４０℃で、時間は１〜５時間である。
【００２６】
次に、第三工程として、得られた一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表されるハロゲン化６炭糖誘導体とのグリコシル化反応を行なう。これらのハロゲン化６炭糖誘導体は、公知の方法（例えば、L.J.Haynes,F.H.Newth,Adv.Carbohydr.Chem.,10.207(1955),W.Korytnyk,J.A.Mills,J.Chem.Soc,.1959,636）により調整することが出来る。
【００２７】
また、このグリコシル化反応は、銀塩を用いた公知のケーニヒ−クノール法（Koenigs-Knorr法）にて行う事が出来る。この反応においては、有機溶媒を反応溶媒として用いるが、好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好適である。反応が行われる温度は、−２０〜５０℃であるが、好ましくは、０〜３０℃である。また、反応時間は、通常５〜３０時間である。
【００２８】
更に、４−位が水酸基である化合物を合成するには第四工程として、一般式（５）における脱ベンジル化を行なう。この反応は、水素ガス雰囲気下における金属触媒を用いた水素化分解反応により行なわれる。用いられる金属触媒としては、パラジウム、白金、プラチナ等の触媒を挙げることが出来るが、触媒量は、一般式（５）で表される化合物に対して、１〜１０重量％用いれば良い。水素ガスの気圧は、加圧下で行なうことも出来るが、常圧でも反応は進行する。反応には、通常溶媒を用いるが、用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等の酢酸エステル系溶媒が好ましい。反応は、−１０〜５０℃で進行するが、好ましい温度としては、０〜３０℃を挙げることが出来る。反応は、通常１〜５時間で終了する。こうして、一般式（６）の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体が得られる。
【００２９】
グリコシル基の水酸基が未保護の化合物を合成する場合は、更に第五工程として、６炭糖部位の脱ベンジル化、あるいは脱アシル化反応による脱保護反応を行なうが、これは通常の脱ベンジル化あるいは脱アシル化反応により行なわれる。即ち、脱ベンジル化の場合には、前記した方法で行なうことが出来、脱アシル化反応については、脱アシル化剤として、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルコラート系塩基と反応させることにより行なうことができる。ここで用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が好適である。反応温度は、用いる反応試薬、反応溶媒によって異なり、−１０〜５０℃が好適であるが、更に好ましくは、０〜３０℃である。また、反応時間は、通常１〜５時間である。
【００３０】
こうして得られる本発明に関わる３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体の具体例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
4,7-ジヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３１】
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３２】
4,7-ジヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ヒドロキシ−3-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３３】
7-ヒドロキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
4,7-ジベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３４】
4,7-ジベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３５】
4,7-ジベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ベンジロキシ−3-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-4-ベンジロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
また、これらの生理学的に許容される塩も挙げられる。
【００３６】
ここでいう生理学的に許容さる塩とは、例えば上記に示される化合物のアルカリ付加塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、無毒性のアミン塩等の無毒の塩が挙げられる。これは公知の方法により製造出来、これらの生理学的に許容される塩も本発明中に含まれる。
【００３７】
本発明の３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩（以下本発明化合物と称する）は、後述の実施例が示すように、即時型及び遅延型アレルギー反応を抑制する作用を有するので、抗アレルギー剤として種々のアレルギー性疾患の治療又は予防に有用である。
【００３８】
本発明にいうアレルギー性疾患とは、外因性又は内因性の抗原により生体の免疫機構が過剰に活性化され生じるアレルギー性疾患であり、例えば、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、食物アレルギー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大腸炎、接触性皮膚炎、自己免疫性疾患等が挙げられる。
【００３９】
本発明化合物を有効成分とする抗アレルギー剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。
【００４０】
前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を以下に列挙する。
まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００４１】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００４２】
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００４３】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００４４】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００４５】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−αートコフェロール等が挙げられる。
【００４６】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【００４７】
コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００４８】
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。
溶解補助剤としては、エチレンジアミン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００４９】
基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセリン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルアルコール、セタノール等）等が挙げられる。
【００５０】
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
【００５１】
最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。
また、かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％の濃度で含有している事が望ましい。
【００５２】
本発明の抗アレルギー剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変える事が出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ投与する事が好ましい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する事が出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
【００５３】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
（参考例１）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ベンジルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン(化合物１)
アルゴン雰囲気下、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 0.695g(2.78mmol)とベンジルブロマイド0.571g(3.34mmol)をジメチルホルムアミド（DMF）5ｍｌに添加し、撹拌した。これに炭酸カリウム0.461g(3.34mmol)を加え、50℃にて2時間加熱反応した後、固形物を濾別し濾液にベンゼン、水を添加し分液抽出した。ベンゼン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸 エチル=7/3)にて精製し、標題化合物(1)0.330g(収率=35%)を得た。この時副生成物として、目的物のほかに、7-メトキシ-3アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの３位炭素にベンジル化の進行した副生物が、収率38%で得られた。
【００５４】
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)
7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.40(m,5H)、6.82(d,1H,J=8.8Hz)、6.78(s,1H)、
5.45(s,2H)、3.80(s,3H)、2.32(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：1760,1720,1620,1435,1360,1220
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C19H16O6として
計算値(%)：C 67.05;H 4.75;O 28.20
実測値(%)：C 67.35;H 4.63;O 28.02
【００５５】
（参考例２）
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン(化合物２)
アルゴン雰囲気下、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ベンジルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン0.364g(1.07mmol) をメタノール5mlに懸濁し、氷冷下ナトリウムメトキシド0.0578g(1.07mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。次いで、アンバーリスト-15（商標名：オルガノ（株）製） 0.231gを加え、室温にて1時間撹拌した。その後、アンバーリスト-15を濾別し濾液を濃縮、析出してきた結晶を濾集し標題化合物(2)0.246g(収率=77%)を得た。
【００５６】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
9.30(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.40(m,5H)、6.72(d,1H,J=8.8Hz)、
6.78(s,1H)、5.45(s,2H)、3.75(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3200,1760,1720,1620,1435,1360,1220
UV：λmax=318nm(MeOH)
元素分析値：C17H14O5として
計算値(%)：C 68.45;H 4.73;O 26.82
実測値(%)：C 68.35;H 4.63;O 26.92
【００５７】
（実施例１）
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物３)
アルゴン雰囲気下、7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 1.52g(5.12mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミド4.21g(10.23mmol)をアセトニトリル20mlに添加し、撹拌した。これに、酸化銀1.19g(5.12mmol)、モレキュラーシーブ４Ａ（メルク社製）、3.10gを加え室温にて2時間攪拌後、固形物を濾別し濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸 エチル=10/1)にて精製し、標題化合物(3)2.15g(収率=78%)を得た。
【００５８】
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)
7.70(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,5H)、6.88(d,1H,J=8.8Hz)、6.78(s,1H)
5.42(s,2H)、5.25〜5.35(m,2H)、5.14(t,1H,J=8Hz)、4.93(d,1H,J=8Hz)、
4.21〜4.28(m,2H)、3.85(s,3H)、3.82〜3.85(m,1H)、2.02〜2.22(m,12H)
IR(KBr,cm-1 )：1750,1620,1435,1360,1240
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C31H32O14として
計算値(%)：C 59.23;H 5.09;O 35.68
実測値(%)：C 59.40;H 5.15;O 35.45
【００５９】
（実施例２）
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物４)
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン2.19g(3.48mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム炭素（Pd-C）0.21gを添加後反応系内に水素ガスを導入し、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、Pd-Cを濾別し濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで洗浄し、標題化合物(4)1.59g(収率85%)を得た。
【００６０】
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)
10.50(bs,1H)、7.70(d,1H,J=8.8Hz)、6.88(d,1H,J=8.8Hz)、6.78(s,1H)、
5.25〜5.35(m,2H)、5.14(t,1H,J=8Hz)、4.93(d,1H,J=8Hz)、
4.21〜4.28(m,2H)、3.85(s,3H)、3.82〜3.85(m,1H)、2.02〜2.22(m,12H)
IR(KBr,cm-1 )：3250,1750,1620,1435,1360,1240
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C24H26O14として
計算値(%)：C 53.53;H 4.83;O 41.64
実測値(%)：C 53.40;H 4.60;O 42.00
【００６１】
（実施例３）
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物５)
アルゴン雰囲気下、7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン0.575g(1.07mmol) をメタノール5mlに懸濁し、氷冷下ナトリウムメトキシド0.348g(6.44mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。次いで、アンバーリスト-15  2.93g(12.9mmol当量)を加え、室温にて1時間撹拌した。結晶が析出してくるので、多量のメタノールを加え溶解させ、アンバーリスト-15を濾別し濾液を濃縮、析出してきた結晶を濾集し標題化合物(5)0.305g(収率=77%)を得た。
【００６２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
11.40(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.95(s,1H)、6.94(d,1H,J=8.4Hz)、
4.98(bs,4H)、4.83(d,1H,J=7.6Hz)、3.85(s,3H)、3.65(d,1H,J=7.6Hz)、
3.51(d,1H,J=7.6Hz)、3.41(m,1H)、3.31〜3.20(m,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C16H18O10として
計算値(%)：C 51.89;H 4.90;O 43.21
実測値(%)：C 51.52;H 4.85;O 43.63
【００６３】
（実施例４）
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物６)
2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルブロミド4.21g(10.23mmol)を用いる他は実施例1と同様にして、標題化合物(6)2.30g(71%)を得た。
【００６４】
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)
7.67(d,1H,J=8.4Hz)、7.20〜7.40(m,5H)、6.95(s,1H)、6.94(d,1H,J=8.4Hz)
6.00(s,1H)、5.55(m,2H)、5.45(s,2H)、5.40(m,1H)、4.23(m,2H)、
4.15(s,1H)、3.75(s,3H)、2.02〜2.22(m,12H)
IR(KBr,cm-1 )：1750,1620,1435,1360,1240
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C31H32O14として
計算値(%)：C 59.23;H 5.09;O 35.68
実測値(%)：C 59.40;H 5.15;O 35.45
【００６５】
（実施例５）
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物７)
2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクトピラノシルブロミド4.21g(10.23mmol)を用いるほかは実施例1と同様にして、標題化合物(7)2.60g(収率80%)を得た。
【００６６】
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)
7.72(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,5H)、6.88(d,1H,J=8.8Hz)、6.78(s,1H)
5.55(m,2H)、5.45(s,2H)、5.40(s,1H)、5.16〜5.25(m,1H)、
4.10〜4.20(m,3H)、3.90(s,3H)、2.02〜2.22(m,12H)
IR(KBr,cm-1 )：1750,1620,1435,1360,1240
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C31H32O14として
計算値(%)：C 59.23;H 5.09;O 35.68
実測値(%)：C 59.42;H 5.15;O 35.43
【００６７】
（実施例６）
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物８)
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用いるほかは実施例2と同様にして、標題化合物(8)0.321g(収率81%)を得た。
【００６８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
11.40(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.95(s,1H)、6.94(d,1H,J=8.4Hz)、
6.00(s,1H)、5.55(m,2H)、5.40(m,1H)、4.23(m,2H)、4.15(s,1H)、
3.75(s,3H)、2.02〜2.22(m,12H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C24H26O14として
計算値(%)：C 53.53;H 4.83;O 41.64
実測値(%)：C 53.42;H 4.55;O 42.03
【００６９】
（実施例７）
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物９)
7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用いるほかは実施例2と同様にして、標題化合物(9)0.309g(収率78%)を得た。
【００７０】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
11.40(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.95(s,1H)、6.94(d,1H,J=8.4Hz)、
4.85(d,1H,J=7.6Hz)、3.85(s,3H)、3.65(d,1H,J=7.6Hz)、
3.51(d,1H,J=7.6Hz)、3.41(m,1H)、3.20〜3.40(m,3H)、2.05〜2.22(m,12H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C24H26O14として
計算値(%)：C 53.53;H 4.83;O 41.64
実測値(%)：C 53.42;H 4.55;O 42.03
【００７１】
（実施例８）
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物１０)
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用いる他は実施例3と同様にして、標題化合物(10)0.310g(収率78%)を得た。
【００７２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
11.40(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.95(s,1H)、6.94(d,1H,J=8.4Hz)、
6.00(s,1H)、5.55(m,2H)、5.40(m,1H)、4.98(bs,4H)、4.23(m,2H)、
4.15(s,1H)、3.75(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C16H18O10として
計算値(%)：C 51.89;H 4.90;O 43.21
実測値(%)：C 51.52;H 4.85;O 43.63
【００７３】
（実施例９）
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物１１)
7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-4-ヒドロキシ-3-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用いる他は実施例3と同様にして、標題化合物(11)0.295g(収率74%)を得た。
【００７４】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
11.25(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.95(s,1H)、6.94(d,1H,J=8.4Hz)、
5.00(bs,4H)、4.85(d,1H,J=7.6Hz)、3.85(s,3H)、3.65(d,1H,J=7.6Hz)、
3.51(d,1H,J=7.6Hz)、3.41(m,1H)、3.20〜3.40(m,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
UV：λmax=310nm(MeOH)
元素分析値：C16H18O10として
計算値(%)：C 51.89;H 4.90;O 43.21
実測値(%)：C 51.65;H 4.85;O 43.50
【００７５】
（実施例１０）
4-ベンジルオキシ-7-アセトキシ-3-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物１２)
実施例１において、7-メトキシ-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに4-ベンジルオキシ-7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.00g(3.06mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシルブロミド2.70g(4.43mmol)を用い、標題化合物(10)2.04g(収率=78%)を得た。
【００７６】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.15〜7.60(m,25H)、6.88(d,1H,J=8.8Hz)、
6.78(s,1H)、5.42(s,8H)、5.25〜5.35(m,2H)、5.20(m,2H)、
5.14(t,1H,J=8Hz)、4.93(d,1H,J=8Hz)、4.21〜4.28(m,2H)、
3.82〜3.85(m,1H)、2.38(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：1760,1640,1600,1450,1380
元素分析値：C52H48O11として
計算値(%)：C 73.58;H 5.66;O 20.76
実測値(%)：C 73.53;H 5.78;O 20.69
【００７７】
（実施例１１）
7-アセトキシ-4-ヒドロキシ-3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン  (化合物１３)
アルゴン雰囲気下、4-ベンジルオキシ-7-アセトキシ-3-(テトラ-O-ベンジルオキシ-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.50g(1.77mmo)をテトラヒドロフラン（THF）150mlに溶解させ、これに室温にて10%Pd-C 0.150gを加えた。次に反応系内のアルゴンガスを減圧下に吸引後水素ガスを導入して置換した後、室温にて２時間攪拌反応した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン／ヘキサンの混合溶液より再結晶して、標題化合物(11)0.662g(収率=94%)を得た。
【００７８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
10.5(bs,1H)、7.70(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、5.80(bs,1H)、
5.32(d,1H,J=7.2Hz)、5.19(s,1H)、5.02(s,1H)、4.50(s,1H)、
3.10〜3.70(m,6H)、2.33(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3400,1780,1670,1610,1580,1270
元素分析値：C17H18O11として
計算値(%)：C 51.26;H 4.52;O 44.22
実測値(%)：C 51.27;H 4.51;O 44.22
（実施例１２〜５５）
上記実施例に記載の方法を用い、以下の実施例を行ない３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体（１４）〜（５７）を得た。その化合物、適用実施例及び収率を以下の表１及び表２に示す。
但し、表１及び表２中の略語として、Glcは未保護のグルコシル基、Manは未保護のマンノシル基、Galは未保護のガラクトシル基、GlcAはアセチル基で水酸基を保護したグルコシル基、GalAはアセチル基で水酸基を保護したガラクトシル基、ManAはアセチル基で水酸基を保護したマンノシル基を表す。
【００７９】
【表１】
0003775513.tif 000005
【００８０】
【表２】
0003775513.tif 000006
【００８１】
次に、得られたものの物性値を以下に示す。
0003775513.tif 000007
【００８２】
0003775513.tif 000008
0003775513.tif 000009
【００８３】
0003775513.tif 000010
【００８４】
0003775513.tif 000011
【００８５】
0003775513.tif 000012
【００８６】
0003775513.tif 000013
【００８７】
0003775513.tif 000014
【００８８】
0003775513.tif 000015
【００８９】
0003775513.tif 000016
0003775513.tif 000017
【００９０】
0003775513.tif 000018
【００９１】
0003775513.tif 000019
【００９２】
0003775513.tif 000020
【００９３】
0003775513.tif 000021
【００９４】
0003775513.tif 000022
【００９５】
0003775513.tif 000023
【００９６】
0003775513.tif 000024
【００９７】
0003775513.tif 000025
【００９８】
0003775513.tif 000026
【００９９】
0003775513.tif 000027
【０１００】
0003775513.tif 000028
0003775513.tif 000029
【０１０１】
0003775513.tif 000030
【０１０２】
0003775513.tif 000031
【０１０３】
（実施例５６）マウス急性毒性試験
本実施例は、本発明化合物の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて化合物３〜４５の各３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇを１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性  体重２０〜２５ｇ）に強制経口投与した。経口投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より５０％致死量（ＬＤ50：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。
この結果、試験した全ての３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のＬＤ50は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物は極めて安全性が高い事が判明した。
【０１０４】
（実施例５７）ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験本発明化合物の抗アレルギー作用を確認するため、抗アレルギー作用の確認試験として広く用いられているラット受身皮膚アナフィラキシー反応による薬理試験を実施した。本動物モデルは即時型アレルギー即ち抗原抗体反応が関与するモデルである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：ウイスター系雄性ラット（９週齢）の背部を刈毛し、抗トリニトロフェノール−アスカリス（ＴＮＰ−Ａｓ）血清を０．０５ｍｌづつ２カ所に皮内投与した。４８時間後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁した３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体（被験薬物）を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、その１時間後にＴＮＰ−Ａｓ  １ｍｇを含有する０．５％エバンスブルー生理食塩溶液  １ｍｌを尾静脈より投与してアレルギー反応を惹き起こした。反応惹起３０分後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、背部皮膚を剥離して皮膚内面の色素漏出斑の長径及び短径を測定し両者の平均値（ｍｍ）を色素漏出量の指標とした。
【０１０５】
溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群、及び陽性対照として、トラニラスト（Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）を被験薬物と同様の方法で１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した群を設けた。試験結果は、式１によりＰＣＡ反応抑制率（％）を算出し、表３及び表４に示した。尚、試験には１群５匹のラットを用いた。
【０１０６】
【数１】
0003775513.tif 000032
【０１０７】
【表３】
0003775513.tif 000033
【０１０８】
【表４】
0003775513.tif 000034
表３及び表４に示すごとく、本発明化合物はトラニラストとほぼ同等又はそれ以上の抗アレルギー活性を有する事が確認された。この試験結果より、本発明化合物が即時型アレルギーに対して有用な抗アレルギー剤である事が判明した。
【０１０９】
（比較例１）ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験
本発明のベンゾピラン誘導体の有効性を確認するため、ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応に対する抑制作用を、既知化合物であるＷＯ９２／１３８５２号記載の化合物と比較した。試験方法は実施例５７と同様とした。
比較化合物を表５に、試験結果を表６に示す。
【０１１０】
【表５】
0003775513.tif 000035
【０１１１】
【表６】
0003775513.tif 000036
上記実施例５７及び比較例より、比較化合物に比べ本発明化合物は優れた抗アレルギー作用を示すことが判明した。
【０１１２】
（実施例５８）塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎による薬効試験
本発明化合物の遅延型アレルギー抑制作用を確認するため、従来より知られているマウス塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎モデルによる薬理試験を実施した。本動物モデルは代表的な遅延型アレルギーモデルであり、主に細胞性免疫が関与する生体反応であり（イムノロジー第１５巻４０５−４１６頁１９６８年；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，Ｐ．４０５−４１６，１９６８）、従来の抗アレルギー剤では抑制出来ずステロイド剤で抑制できる反応である。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウスの腹部を刈毛し、その翌日に７％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し感作した。感作７日後、１％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−オリーブ油溶液を５μｌづつ左側耳介皮膚の両面に塗布し反応を惹き起こした。反応惹起前及び反応惹起２４時間後の左耳の厚さを測定し、式（２）に従って耳介膨張率（％）を求めた。
尚、本発明化合物（被験薬物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、反応惹起１時間前及び１６時間後の２回、１００ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを投与した群、及び陽性対照群としてステロイドホルモンのプレドニゾロン１０ｍｇ／ｋｇ又はトラニラスト１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した群を設けた。
本実施例の結果は、溶媒対照群に対する抑制率（％）を式（３）により算出し表７及び表８に示した。尚、試験には１群１０匹のマウスを用いた。
【０１１３】
【数２】
（式２）
耳介膨張率（％）＝〔（反応惹起２４時間後の左耳の厚さ−反応惹起前の左耳の厚さ）／反応惹起前の左耳の厚さ〕ｘ１００
【０１１４】
【数３】
（式３）
抑制率（％）＝〔（溶媒対照群の耳介膨張率−被験薬物群又は陽性対象群の耳介膨張率）／溶媒対照群の耳介膨張率〕ｘ１００
【０１１５】
【表７】
0003775513.tif 000037
【０１１６】
【表８】
0003775513.tif 000038
本実験モデルの反応惹起により、溶媒群では有意な左側耳介の膨張が認められた。これに対し、本発明化合物は約４０〜６５％の耳介膨張抑制効果を示し、プレドニゾロン（６３．５％）とほぼ同等又はそれ以上の活性を有する事が判明した。現在、抗アレルギー薬として広く用いられているトラニラストは遅延型アレルギーに対して治療効果が認められなかった。この試験結果より本発明化合物が遅延型アレルギーに対して高い治療効果を有する極めて有用な抗アレルギー剤であることが判明した。
【０１１７】
（実施例５９）モルモット喘息モデルによる薬効試験
喘息は代表的なアレルギー疾患であるが、本発明化合物の喘息治療作用を更に確認するため、従来より広く知られているモルモット喘息モデルを用いた薬理試験を実施した。以下に試験方法を説明する。
試験方法：ハートレイ系雄性モルモット（５週齢）に卵白アルブミン（ＯＶＡ）生理食塩溶液（５ｍｇ／ｍｌ／ｂｏｄｙ）を１週間間隔で３回腹腔内投与し感作した。その２週間後、１％ＯＶＡ生理食塩溶液を超音波ネブライザーにより１分間吸入させ、気道抵抗を３０分間測定した（ＰＵＬＵＭＯＳ−１，（株）エム・アイ・ピー・エス製）。ＯＶＡ吸入１時間前に本発明化合物（被験薬物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。また、陽性対照として著名な抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウム（ＤＳＣＧ）を生理食塩水に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇをＯＶＡ吸入直前に静脈内投与した。溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群を設けた。試験結果は、（式４）により気道抵抗抑制率（％）を算出し、表９及び表１０に示した。
尚、試験には１群５匹のモルモットを用いた。
【０１１８】
【数４】
0003775513.tif 000039
【０１１９】
【表９】
0003775513.tif 000040
【０１２０】
【表１０】
0003775513.tif 000041
本実施例により本発明化合物は、経口投与により約４０〜８０％の気道抵抗抑制率を示し、喘息に対する極めて高い治療効果が確認された。
【０１２１】
0003775513.tif 000042
乳鉢で、化合物３４の結晶を粉砕し、それに乳糖を添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、５％散剤とした。
【０１２２】
0003775513.tif 000043
乳鉢内で、化合物４３を等量のでんぷんと混合粉砕した。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別にゼラチン３０ｍｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール１ｍｌを加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒した。
【０１２３】
0003775513.tif 000044
乳鉢内で上記配合の２０倍量の化合物を用いて５ｍｇ錠剤の製造をした。すなわち、１００ｍｇの化合物１９の結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合する。１０％でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠した。
【０１２４】
0003775513.tif 000045
上記記載の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。またステアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合しステアリン酸タルクとした。化合物３８、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タルク、バレイショデンプンをよく混合し、常法により打錠した。
【０１２５】
0003775513.tif 000046
乳鉢内で上記化合物の各々１０倍量を用いて２５ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、乳鉢内で２５０ｍｇの化合物２５の結晶を粉砕し、それに乳糖を加えながら充分混合する。カルボキシメチルスターチに適量の精製水を加え、上記の混合物に添加練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠した。
【０１２６】
0003775513.tif 000047
実施例６１と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍｇづつをカプセルに充填した。
【０１２７】
0003775513.tif 000048
ポリエチレングリコール４００とポリソルベート８０の混合液に化合物３２を溶解し、これに注射用蒸留水を徐々に加え全量を１０ｍｌとし、無菌的にアンプルに充填した。
【０１２８】
【発明の効果】
本発明によって、医薬品として有用な、新規な３−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を提供する事が出来る。又低毒性で即時型及び遅延型アレルギー疾患の治療又は予防に有用な優れた抗アレルギー剤を提供することが出来る。特に従来の抗アレルギー剤では効果が低かった遅延型アレルギーに対して、高い効果を有する優れた抗アレルギー剤を提供出来る。