(57)【要約】  Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用なピリダジノン誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする医薬の提供。式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。［式中、Ｍ１は飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基等であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子等であり；Ｍ２は式（２ａ）で表される基等であり；Ｘ１ａ、Ｘ１ｂおよびＸ１ｃは、それぞれ独立して、Ｎ等であり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３等であり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ等であり；Ｒ３は水素原子等である。］2020017587.tif 000242
2020017587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020017587.tif 000215
［式中、Ｍ１は、
（１−１）飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基
（ここで、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（１−２）４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）メトキシ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｅ）同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ−カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよく、ただし、該ヘテロ環基はモルホリノ基ではない）、
（１−３）４−メチルフェニル
（ここで、該基のフェニル部分は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよく、
該基のメチル部分は、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（１−４）アミノ
（ここで、該基は、
（ａ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、および
（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（１−５）６−メチルピリジン−３−イルまたは６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、
（１−６）４−クロロチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イルまたは３−シアノチオフェン−２−イル（ただし、Ｍ１が５−メチルチオフェン−２−イルの場合は、Ｍ２は下記（４−２）で示される基ではない）、または
（１−７）４−メチルフェニルオキシ
を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（２−１）水素原子、
（２−２）ハロゲン原子、
（２−３）シアノ、
（２−４）Ｃ１−６アルキル
（ここで、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２−５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（２−６）同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（２−７）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（２−８）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ
を表すか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（３−１）５員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３−２）５員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（３−１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよく；
Ｍ２は、
（４−１）下記式（２ａ）または（２ｂ）：
【化２】
2020017587.tif 000216
［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４を表し；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
ここにおいて、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し；
Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表し、
ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
で表される基、
（４−２）下記式（２ｃ）：
【化３】
2020017587.tif 000217
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｇ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）Ｃ２−７アルキルカルボニル、または
（ｌ）Ｃ２−７アルコキシカルボニル
を表し、かつ、以下の条件（Ｘ）または（Ｙ）のいずれかを満たす：
（Ｘ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
（Ｙ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｃ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４−３）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
【化４】
2020017587.tif 000218
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１−６アルキルを表す）、または
（ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４−４）下記式（２ｈ）：
【化５】
2020017587.tif 000219
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４−３）と同義であり；
ｎは、０、１または２を表し；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＯを表す］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｈ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４−５）下記式（２ｉ）、（２ｊ）、または（２ｋ）：
【化６】
2020017587.tif 000220
［式中、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１１を表し；
ここにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、これらを含む６員環が、芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
Ｘ１４は、ＣＲ１５、ＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯを表し；
ここにおいて、Ｘ１４がＣＲ１５である場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は二重結合を表し、Ｘ１４がＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯである場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は単結合を表し；
Ｘ１５は、ＮＲ１７、またはＯを表し；
Ｒ１１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｄ）５もしくは６員のヘテロアリール−メチル、または
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルキルカルボニル、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表し、ここで、Ｒ１１が複数ある場合、各Ｒ１１は、同一または異なってもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）メチルを表し、
ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋構造を形成してもよく；
Ｒ１５は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）ベンジル、
（ｃ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）フェニルオキシ、または
（ｆ）フェニルアミノを表し；
Ｒ１６は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール、
（ｃ）１〜２個のメチルで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリールメチル、
（ｄ）５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基、または
（ｅ）６員の飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ１７は、
（ａ）ピリジル、
（ｂ）６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｃ）メトキシプロピルを表し；
ｋは、０、１または２を表し；
ｊ１、ｊ２、ｊ３およびｊ４は、それぞれ独立して０または１を表す］
で表される基、
（４−６）下記式（２ｌ）：
【化７】
2020017587.tif 000221
で表される基、または
（４−７）下記式（２ｍ）または（２ｎ）：
【化８】
2020017587.tif 000222
［式中、Ｒ１８は、
（ａ）フェニル、または
（ｂ）ベンジルであり；
ｋ１およびｋ２は、それぞれ独立して、０または１を表し；
ここにおいて、式（２ｍ）における含窒素飽和環は、オキソで置換されていてもよい］
で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩であって、ただし、式（１）の化合物は以下の化合物：
【化９】
2020017587.tif 000223
【化１０】
2020017587.tif 000224
ではない。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（４）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｍ２が、
（１）下記式（１１）〜（３７）：
【化１１】
2020017587.tif 000225
［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｃ’）：
【化１２】
2020017587.tif 000226
［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）を表し、かつ、以下の条件（Ｘ’）または（Ｙ’）のいずれかを満たす：
（Ｘ’）Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
（Ｙ’）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｃ’）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
【化１３】
2020017587.tif 000227
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１−６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、または
（５）下記式（２ｈ’）：
【化１４】
2020017587.tif 000228
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４）と同義である］
で表される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｍ２が、
（１）下記式（１１）、（１２）、（１８）、（２６）、（３１）、（３４）：
【化１５】
2020017587.tif 000229
［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂおよびＲ３は、請求項１と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｈ’’）：
【化１６】
2020017587.tif 000230
［式中、Ｒ８およびＲ９は、請求項３と同義である］
で表される基である、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｍ１が、
（１）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基、または
（２）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｍ１が、下記式（３）：
【化１７】
2020017587.tif 000231
［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１−１）水素原子、
（１−２）ハロゲン原子、または
（１−３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；
あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基である、請求項５に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（１）が式（１’’）：
【化１８】
2020017587.tif 000232
［式中、Ｍ１’は下記式（３８）〜（５２）：
【化１９】
2020017587.tif 000233
のいずれかを表し；
Ｒ１’およびＲ２’は、それぞれ独立して、
（２−１）水素原子、
（２−２）ハロゲン原子、
（２−３）シアノ、
（２−４）メチル、または
（２−５）メトキシ
のいずれかを表し：
Ｍ２’は
（１）下記式（５３）〜（５８）：
【化２０】
2020017587.tif 000234
［式中、Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｈ’’’）：
【化２１】
2020017587.tif 000235
［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｄ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｆ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ
を表す］
で表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｍ１’が、下記式（３８）：
【化２２】
2020017587.tif 000236
で表される基である、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｍ１’が、下記式（３９）、（４０）、（４１）または（４５）：
【化２３】
2020017587.tif 000237
で表される基である、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｍ１’が、下記式（４８）、（５０）または（５１）：
【化２４】
2020017587.tif 000238
で表される基である、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｍ２’が、下記式（５３）〜（５８）：
【化２５】
2020017587.tif 000239
［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｍ２’が、下記式（５７）または（５８）：
【化２６】
2020017587.tif 000240
［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｍ２’が、４−シアノフェニルアミノである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｍ２’が、（３）下記式（２ｈ’’’）：
【化２７】
2020017587.tif 000241
［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
を表す］
で表される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド、
２−［３−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（キナゾリン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−２−［３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド、
２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド、
２−［６−オキソ−３−（スピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、
２−｛２−オキソ−２−［４−（ピリダジン−４−イル）−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝−６−（スピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド、
２−｛３−［（４Ｓ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、
２−｛３−［（４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、
２−｛３−［（４Ｓ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、および
２−｛３−［（４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１活性化剤。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項２１】
Ｎａｖ１．１が関与する疾患が中枢神経系疾患である、請求項１９または２０に記載の治療剤および／または予防剤。
【請求項２２】
中枢神経系疾患が、熱性痙攣；全般てんかん熱性痙攣プラス；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん、全般性てんかん）；てんかん症候群（ドラベ症候群、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、ウェスト症候群、レノックス・ガストー症候群、点頭てんかん、重症乳児多病巣性てんかん、乳児境界期重症筋間代性てんかん、良性家族性新生児乳児痙攣等）；統合失調症；自閉症スペクトラム障害；および注意欠如多動性障害からなる群から選ばれる少なくとも一つの疾患である、請求項１８または２１に記載の治療剤および／または予防剤。
【請求項２３】
Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１が関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２７】
抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療および／または予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なピリダジノン誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とするナトリウムチャネル（特に、Ｎａｖ１．１）が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎａｖ１．１は、電位依存性ナトリウムチャネル（Voltage-gated sodium channels; VGSC）の一つであり、パルバルブミン陽性のＧＡＢＡ作動性ニューロン（Palvalbmin positive GABA neurons; PV-GABA neurons）等に発現しており、その神経発火機能に重要であることが知られている。
統合失調症、自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder; ASD）、注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder; ADHD）等の中枢神経系疾患の患者では、Ｎａｖ１．１を発現するＧＡＢＡ作動性ニューロン機能に障害があることが示唆されている（非特許文献１および２）。
また、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のヘテロ接合性機能欠失変異は、ドラベ症候群（Dravet syndrome; 乳児重症ミオクロニーてんかん）や全般てんかん熱性痙攣プラス（Generalised epilepsy with febrile seizure plus; GEFS+）等のてんかん症候群の原因であることが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
ドラベ症候群は、１歳未満の乳児期に発症し、熱性痙攣をはじめとした多様なてんかん発作やてんかん重積状態などを呈する小児の重篤なてんかん性脳症である。ドラベ症候群の薬物療法における第一選択薬として、バルプロ酸が用いられているが、てんかん発作に対する有効性は低い。第二選択薬として、クロバザムとスチリペントールが用いられているが、てんかん発作に対する有効性は低く、スチリペントールはバルプロ酸またはクロバザムとの併用療法でしか使用することができないため投薬される患者は限られる。【０００４】
以上のことから、Ｎａｖ１．１の機能を活性化する薬剤は、統合失調症、ＡＳＤ、ＡＤＨＤおよびてんかん等の疾患並びにこれらに伴う認知機能障害およびてんかん発作等の病態を改善する、幅広い中枢神経系疾患の治療剤になることが期待されている。【０００５】
Ｎａｖ１．１の機能を調節する化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−（１，３−フェニレン）ビス（２−メチルベンズアミド）（非特許文献３）やＰＦ−０５６６１０１４（非特許文献４）等が知られているが、本発明の化合物とは化学構造が異なる。【０００６】
電位依存性ナトリウムチャネルの他のサブタイプの一つであるＮａｖ１．５は、心臓に多く発現し、心電図におけるＰＲ間隔、ＱＲＳ幅及びＱＴ間隔の形成に寄与し、心房−心室間の電気伝導や心室筋の収縮及び弛緩に関与していることが知られている。Ｎａｖ１．５阻害作用を有する抗不整脈薬は、心電図におけるＰＲ間隔及びＱＲＳ幅を延長させることが知られているため、Ｎａｖ１．５を活性化した場合、心電図におけるＰＲ間隔、ＱＲＳ幅及びＱＴ間隔の変化、心房−心室間の電気伝導、心室筋の収縮及び弛緩等に変化を生じる可能性があると考えられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Trends in Pharmacological Sciences 2014, 35, 113.
【非特許文献２】Curr. Med. Chem. 2015, 22, 1850.
【非特許文献３】ACS Chemical Neuroscience 2015, 6, 1302.
【非特許文献４】British Journal of Pharmacology 2015, 172, 4905.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題の一つは、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用なピリダジノン誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、強いＮａｖ１．１活性化作用を示し、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療および／または予防に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（１）：
【化１】
2020017587.tif 000003
［式中、Ｍ１は、
（１−１）飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基
（ここで、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（１−２）４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）メトキシ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｅ）同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ−カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよく、ただし、該ヘテロ環基はモルホリノ基ではない）、
（１−３）４−メチルフェニル
（ここで、該基のフェニル部分は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよく、
該基のメチル部分は、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（１−４）アミノ
（ここで、該基は、
（ａ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、および
（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（１−５）６−メチルピリジン−３−イルまたは６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、
（１−６）４−クロロチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イルまたは３−シアノチオフェン−２−イル（ただし、Ｍ１が５−メチルチオフェン−２−イルの場合は、Ｍ２は下記（４−２）で示される基ではない）、または
（１−７）４−メチルフェニルオキシ、
を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（２−１）水素原子、
（２−２）ハロゲン原子、
（２−３）シアノ、
（２−４）Ｃ１−６アルキル
（ここで、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２−５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（２−６）同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（２−７）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（２−８）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ
を表すか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（３−１）５員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３−２）５員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（３−１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよく；
Ｍ２は、
（４−１）下記式（２ａ）または（２ｂ）：
【化２】
2020017587.tif 000004
［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４を表し；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
ここにおいて、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し；
Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表し、
ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
で表される基、
（４−２）下記式（２ｃ）：
【化３】
2020017587.tif 000005
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｇ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）Ｃ２−７アルキルカルボニル、または
（ｌ）Ｃ２−７アルコキシカルボニル
を表し、かつ、以下の条件（Ｘ）または（Ｙ）のいずれかを満たす：
（Ｘ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
（Ｙ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｃ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４−３）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
【化４】
2020017587.tif 000006
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１−６アルキルを表す）、または
（ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４−４）下記式（２ｈ）：
【化５】
2020017587.tif 000007
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４−３）と同義であり；
ｎは、０、１または２を表し；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＯを表す］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｈ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４−５）下記式（２ｉ）、（２ｊ）、または（２ｋ）：
【化６】
2020017587.tif 000008
［式中、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１１を表し；
ここにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、これらを含む６員環が、芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
Ｘ１４は、ＣＲ１５、ＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯを表し；
ここにおいて、Ｘ１４がＣＲ１５である場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は二重結合を表し、Ｘ１４がＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯである場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は単結合を表し；
Ｘ１５は、ＮＲ１７、またはＯを表し；
Ｒ１１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｄ）５もしくは６員のヘテロアリール−メチル、または
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルキルカルボニル、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表し、ここで、Ｒ１１が複数ある場合、各Ｒ１１は、同一または異なってもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）メチルを表し、
ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋構造を形成してもよく；
Ｒ１５は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）ベンジル、
（ｃ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）フェニルオキシ、または
（ｆ）フェニルアミノを表し；
Ｒ１６は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール、
（ｃ）１〜２個のメチルで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリールメチル、
（ｄ）５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基、または
（ｅ）６員の飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ１７は、
（ａ）ピリジル、
（ｂ）６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｃ）メトキシプロピルを表し；
ｋは、０、１または２を表し；
ｊ１、ｊ２、ｊ３およびｊ４は、それぞれ独立して０または１を表す］
で表される基、
（４−６）下記式（２ｌ）：
【化７】
2020017587.tif 000009
で表される基、または
（４−７）下記式（２ｍ）または（２ｎ）：
【化８】
2020017587.tif 000010
［式中、Ｒ１８は、
（ａ）フェニル、または
（ｂ）ベンジルであり；
ｋ１およびｋ２は、それぞれ独立して、０または１を表し；
ここにおいて、式（２ｍ）における含窒素飽和環は、オキソで置換されていてもよい］
で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩であって、ただし、式（１）の化合物は以下の化合物：
【化９】
2020017587.tif 000011
【化１０】
2020017587.tif 000012
ではない。【００１１】
〔２〕  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（４）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成していてもよい、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１２】
〔３〕  Ｍ２が、
（１）下記式（１１）〜（３７）：
【化１１】
2020017587.tif 000013
［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、前記〔１〕と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｃ’）：
【化１２】
2020017587.tif 000014
［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、かつ、以下の条件（Ｘ’）または（Ｙ’）のいずれかを満たす：
（Ｘ’）Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
（Ｙ’）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｃ’）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
【化１３】
2020017587.tif 000015
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１−６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、または
（５）下記式（２ｈ’）：
【化１４】
2020017587.tif 000016
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４）と同義である］
で表される基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１３】
〔４〕  Ｍ２が、
（１）下記式（１１）、（１２）、（１８）、（２６）、（３１）、（３４）：
【化１５】
2020017587.tif 000017
［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂおよびＲ３は、前記〔１〕と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｈ’’）：
【化１６】
2020017587.tif 000018
［式中、Ｒ８およびＲ９は、前記〔３〕と同義である］
で表される基である、〔３〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１４】
〔５〕  Ｍ１が、
（１）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基、または
（２）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１５】
〔６〕  Ｍ１が、下記式（３）：
【化１７】
2020017587.tif 000019
［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１−１）水素原子、
（１−２）ハロゲン原子、または
（１−３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；
あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基である、〔５〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１６】
〔７〕  式（１）が式（１’’）：
【化１８】
2020017587.tif 000020
［式中、Ｍ１’は下記式（３８）〜（５２）：
【化１９】
2020017587.tif 000021
のいずれかを表し；
Ｒ１’およびＲ２’は、それぞれ独立して、
（２−１）水素原子、
（２−２）ハロゲン原子、
（２−３）シアノ、
（２−４）メチル、または
（２−５）メトキシ
のいずれかを表し：
Ｍ２’は
（１）下記式（５３）〜（５８）：
【化２０】
2020017587.tif 000022
［式中、Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｈ’’’）：
【化２１】
2020017587.tif 000023
［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｄ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｆ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ
を表す］
で表される、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１７】
〔８〕  Ｍ１’が、下記式（３８）：
【化２２】
2020017587.tif 000024
で表される基である、〔７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１８】
〔９〕  Ｍ１’が、下記式（３９）、（４０）、（４１）または（４５）：
【化２３】
2020017587.tif 000025
で表される基である、〔７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１９】
〔１０〕  Ｍ１’が、下記式（４８）、（５０）または（５１）：
【化２４】
2020017587.tif 000026
で表される基である、〔７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２０】
〔１１〕  Ｍ２’が、下記式（５３）〜（５８）：
【化２５】
2020017587.tif 000027
［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基である、〔７〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２１】
〔１２〕  Ｍ２’が、下記式（５７）または（５８）：
【化２６】
2020017587.tif 000028
［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔７〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２２】
〔１３〕  Ｍ２’が、４−シアノフェニルアミノである、〔７〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２３】
〔１４〕  Ｍ２’が、（３）下記式（２ｈ’’’）：
【化２７】
2020017587.tif 000029
［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
を表す］
で表される、〔７〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２４】
〔１５〕  以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例１）、
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例５０）、
２−［３−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（キナゾリン−７−イル）アセトアミド（実施例２３６）、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−２−［３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例２４４）、
２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（実施例４２８）、
２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（実施例４２９）、
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例４４５）、
２−［６−オキソ−３−（スピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（実施例５１２）、
２−｛２−オキソ−２−［４−（ピリダジン−４−イル）−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝−６−（スピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）オン（実施例５２６）、
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例５３１）、
２−｛３−［（４Ｓ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（実施例５３７）、
２−｛３−［（４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（実施例５３８）、
２−｛３−［（４Ｓ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（実施例５３９）、および
２−｛３−［（４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル｝−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（実施例５４０）。【００２５】
〔１６〕  〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。【００２６】
〔１７〕  〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１活性化剤。【００２７】
〔１８〕  〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤。【００２８】
〔１９〕  〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。【００２９】
〔２０〕  〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。【００３０】
〔２１〕  Ｎａｖ１．１が関与する疾患が中枢神経系疾患である、〔１９〕または〔２０〕に記載の治療剤および／または予防剤。【００３１】
〔２２〕  中枢神経系疾患が、熱性痙攣（febrile seizure；FS）；全般てんかん熱性痙攣プラス（generalised epilepsy with febrile seizure plus；GEFS+）；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん（focal epilepsy）、全般性てんかん（generalized epilepsy））；てんかん症候群（ドラベ症候群（Dravet syndrome）、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん（intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures；ICE-GTC）、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん（Doose syndrome）、ウェスト症候群（West syndrome）、レノックス・ガストー症候群（Rasmussens's encephalitis and Lennox-Gastaut syndrome）、点頭てんかん（infantile spasms）、重症乳児多病巣性てんかん（sever infantile multifocal epilepsy；SIMFE）、乳児境界期重症筋間代性てんかん（severe myoclonic epilepsy, borderline；SMEB）、良性家族性新生児乳児痙攣（benign familial neonatal-infantile seizure；BFNIS）等）；統合失調症（schizophrenia）；自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder；ASD）；および注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder；ADHD）からなる群から選ばれる少なくとも一つの疾患である、〔１８〕または〔２１〕に記載の治療剤および／または予防剤。【００３２】
〔２３〕  Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。【００３３】
〔２４〕  Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３４】
〔２５〕  治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１が関与する疾患を治療および／または予防するための方法。【００３５】
〔２６〕  〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。【００３６】
〔２７〕  抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療および／または予防するための、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または〔１６〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
【発明の効果】
【００３７】
本発明化合物は、有意なＮａｖ１．１活性化作用を示しうる。さらに、ある態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの他のサブタイプ（例えば、Ｎａｖ１．５）と比較して、Ｎａｖ１．１に対し選択的な作用を示しうる。したがって、本発明化合物は、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用であることが期待される。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００３９】
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」である。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ２−７アルキルカルボニル」は、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたカルボニル基を意味する。好ましくは「Ｃ２−４アルキルカルボニル」が挙げられる。「Ｃ２−７アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ノルマルプロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ２−６アルケニル」は、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−４アルケニル」である。「Ｃ２−６アルケニル」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００４３】
「飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基」は、３員〜７員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「飽和または部分不飽和のＣ５−７炭素環基」である。「飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００４４】
「飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基」は、４員〜１２員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「飽和または部分不飽和のＣ４−６炭素環基」である。「飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基」の具体例としては、例えば、前記「飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル等が挙げられる。
【００４５】
前記「飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基」には、飽和または部分不飽和のビシクロ環および飽和または部分不飽和のスピロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【化２８】
2020017587.tif 000030
【００４６】
「５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基」とは、５員〜６員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。「５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基」の具体例としては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００４７】
「５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環」とは、炭素原子数が５から７の単環式又は二環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、架橋構造を有するもの、およびスピロ環を形成したものも含む。「５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
【００４８】
「３〜６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数が３から６の飽和炭化水素環を意味し、スピロ環を形成したものも含む。「３〜６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ１−６アルコキシ」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ」である。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ」によって置換されたカルボニル基を意味する。好ましくは「Ｃ２−５アルコキシカルボニル」が挙げられる。「Ｃ２−７アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５１】
「５もしくは６員のヘテロアリール」は、５もしくは６員の芳香族基を意味し、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有し、オキソで適宜置換されていてもよい。「５もしくは６員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化２９】
2020017587.tif 000031
好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり；より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルである。
【００５２】
「５員〜１０員のヘテロアリール」としては、例えば、５員〜１０員の単環式または９もしくは１０員の二環式芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有し、オキソで適宜置換されていてもよい。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「５員〜１０員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば前記「５もしくは６員のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、下記式で表される基等が挙げられる。
【化３０】
2020017587.tif 000032
【００５３】
本明細書において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式：
【化３１】
2020017587.tif 000033
のヘテロアリールの場合には、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであることを意味する。
【００５４】
「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜２個有する４員〜７員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、「５員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」である。「５員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、前記「５員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゼチジニル、オキセタニル等が挙げられる。このうち、「４〜７員の飽和ヘテロ環基」の具体例としては、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
【００５５】
「４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する４員〜１２員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは４員〜１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である。具体的には、前記「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゾカニル、１，４−オキサゾカニル、１，５−オキサゾカニル、１，４−ジアゾカニル、１，５−ジアゾカニルが挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
【００５６】
「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」または「４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」には、飽和または部分不飽和のビシクロ環および飽和または部分不飽和のスピロ環も包含される。「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、下記群で表される基等が挙げられる。
【化３２】
2020017587.tif 000034
また、「４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、下記群で表される基等が挙げられる。
【化３３】
2020017587.tif 000035
【００５７】
「含窒素飽和環」とは、環構成原子として１個以上の窒素原子を含有する飽和ヘテロ環が挙げられる。「含窒素飽和環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
【００５８】
「９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同種または異種の１から３個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０個の原子からなる二環式の芳香族ヘテロ環を意味し、適宜オキソで置換されていてもよい。ここにおいて、当該二環性芳香族ヘテロ環を構成するカルボニル、スルフィニル、スルホニル及びチオカルボニルの酸素原子および硫黄原子は、９もしくは１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子には含まれない。「９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環」の具体例としては、例えば、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラン、インダゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、チアゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン、フロピリジン等が挙げられる。
【００５９】
「３〜６員の飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同種または異種の１又は２個のヘテロ原子を含む、３から６個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を意味し、スピロ環を形成したものを含む。また、当該飽和ヘテロ環は適宜オキソで置換されていてもよく、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及び硫黄原子は、３〜６員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子には含まれない。「３〜６員の飽和ヘテロ環」として、好ましくは「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」が挙げられる。「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。「３〜６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、前記「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」の具体例として挙げたものに加え、アジリジン、アゼチジン等が挙げられる。このうち、「６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
【００６０】
「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ」としては、前記「４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」で置換されたオキシ基を意味する。
【００６１】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する５員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環を含むピリダジノン環の具体例としては、例えば、下記式で表される環等が挙げられる。
【化３４】
2020017587.tif 000036
【００６２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する５員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を含むピリダジノン環の具体例としては、例えば、下記式で表される環等が挙げられる。
【化３５】
2020017587.tif 000037
【００６３】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環を含む、式（２ｃ）で表される基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化３６】
2020017587.tif 000038
【００６４】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する３〜６員の飽和炭素環および３〜６員の飽和ヘテロ環を含む、式（３）で表される基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化３７】
2020017587.tif 000039
【００６５】
式（２ａ）および（２ｂ）で表される、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環を含む基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化３８】
2020017587.tif 000040
【００６６】
式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ１、およびＭ２で、好ましい態様は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に例示する態様の範囲に限定されるものではない。また、以下に示す好ましい態様は、矛盾しない限り、適宜組み合わせてもよい。
【００６７】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（４）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノが挙げられる。
【００６８】
Ｒ１およびＲ２として好ましい別の態様としては、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成している場合が挙げられる。
【００６９】
Ｍ１として好ましくは、
（１）ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基、または
（２）ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基が挙げられる。
【００７０】
Ｍ１としてより好ましくは、下記式（３’）：
【化３９】
2020017587.tif 000041
［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、
（１−１）水素原子、
（１−２）ハロゲン原子、
（１−３）ヒドロキシ、
（１−４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（１−５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（１−６）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ−カルボニルを表し；
ここにおいて、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（２−１）３〜６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２−２）３〜６員の飽和ヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（２−１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基である。
【００７１】
Ｍ１としてさらに好ましくは、式（３’）において、Ｘ１６は、ＣまたはＮであり、ｍは、１または２であり、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ＲｃおよびＲｄが水素原子である。
【００７２】
Ｍ１として好ましい別の態様としては、下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）、（３ｋ）、（３ｍ）（３ｎ）、（３ｐ）、（３ｑ）、（３ｒ）、（３ｓ）、（３ｔ）、（３ｕ）、（３ｖ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）、（３ｚ）、（３ａ’）、（３ｂ’）、（３ｃ‘）、（３ｄ’）、（３ｅ‘）または（３ｆ’）：
【化４０】
2020017587.tif 000042
で表される基である。
さらに好ましくは、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）、（３ｋ）、（３ｍ）、（３ｎ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）、（３ｚ）、（３ａ’）、（３ｂ’）、（３ｃ‘）、（３ｄ’）、（３ｅ‘）または（３ｆ’）で表される基である。
【００７３】
Ｍ１の１つの態様として、下記式（３’’）：
【化４１】
2020017587.tif 000043
［式中、ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、
（１−１）水素原子、
（１−２）ハロゲン原子、
（１−３）ヒドロキシ、
（１−４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（１−５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（１−６）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ−カルボニルを表し；
ここにおいて、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（２−１）３〜６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２−２）３〜６員の飽和ヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（２−１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
【００７４】
Ｍ１の別の態様として、下記式（３’’’）：
【化４２】
2020017587.tif 000044
［式中、ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、
（１−１）水素原子、
（１−２）ハロゲン原子、
（１−３）ヒドロキシ、
（１−４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（１−５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（１−６）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ−カルボニルを表し；
ここにおいて、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（２−１）３〜６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２−２）３〜６員の飽和ヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（２−１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
【００７５】
Ｍ２として好ましくは、
（１）下記式（１１）〜（３７）：
【化４３】
2020017587.tif 000045
［式中、Ｘ１ａまたはＸ１ｂは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表し；
Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｈ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、ここで、Ｒ３が複数ある場合、各Ｒ３は、同一または異なってもよい］
のいずれかで表される基、
（２）４−シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｃ’’）：
【化４４】
2020017587.tif 000046
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールを表す］
で表される基、
（４）下記式（２ｃ’’’）：
【化４５】
2020017587.tif 000047
［式中、Ｘ１７は、ＯまたはＣＨ２を表し；
Ｒ１９は、水素原子、またはＣ１−６アルキルを表す］
で表される基、または
（５）下記式（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｊ’）：
【化４６】
2020017587.tif 000048
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｆ）同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｈ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールを表し；
Ｘ１４は、ＣＲ２０を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）メチルを表し；
Ｒ２０は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールを表す］
で表される基のいずれかが挙げられる。
【００７６】
Ｍ２としてより好ましくは、下記式（２ａ’）または（２ｂ’）：
【化４７】
2020017587.tif 000049
［式中、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ２１またはＯを表し、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを表し、
ここにおいて、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
（７）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である。
【００７７】
Ｍ２の１つの態様として、下記式（１１）〜（３７）：
【化４８】
2020017587.tif 000050
［式中、Ｘ１ａまたはＸ１ｂは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表し；
Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｈ）同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、ここで、Ｒ３が複数ある場合、各Ｒ３は、同一または異なってもよい］
のいずれかで表される基が挙げられる。
【００７８】
Ｍ２の別の態様として、４−シアノフェニルアミノである。
【００７９】
Ｍ２のさらに別の態様として、下記式（２ｈ’）：
【化４９】
2020017587.tif 000051
［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよいＣ２−７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１〜４個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４員〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基−オキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３−７炭素環基を表すか；
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１−６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
【００８０】
「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
【００８１】
さらに、本発明化合物はあらゆる結晶形態のものも包含する。
【００８２】
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学異性体も包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【００８３】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００８４】
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成してもよい。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、上記「製薬学的に許容される塩」と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
【００８５】
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
【００８６】
保護基としては、例えば、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、アミド等をそれぞれ挙げることができる。
【００８７】
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【００８８】
式（１）で表される化合物は、ａ、ｂ、およびｃの部分でそれぞれ結合を形成することにより製造される。
【化５０】
2020017587.tif 000052
［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義である。］
【００８９】
ａ、ｂ、およびｃの部分の結合形成方法は、下記製造法１〜５に記載の方法のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
【００９０】
製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化５１】
2020017587.tif 000053
［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルを表し；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）等）を表す。］
【００９１】
工程１−１：化合物（１）の製造工程
式（１）で表される化合物は、化合物（１−１）を適当な不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（１−２）と反応させることにより製造される。化合物（１−１）は、後述の製造法４または５により合成されたもの、または市販品を用いることができる。化合物（１−２）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
【００９２】
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（１−１）と化合物（１−３）より、工程１−１に記載の方法に準じて製造される。化合物（１−３）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
【００９３】
工程１−３：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、化合物（１−４）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【００９４】
工程１−４：化合物（１）の製造工程
式（１）で表される化合物はまた、化合物（１−５）を適当な不活性溶媒中で、塩基存在下または非存在下において、化合物（１−６）と縮合剤を用いて反応させることによっても製造される。化合物（１−６）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて反応を行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
また、本工程は、公知の方法に従い、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物により活性化し、化合物（１−６）と反応させることによっても行うことができる。
【００９５】
製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（２−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化５２】
2020017587.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＭ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
【００９６】
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−２）は、化合物（２−１）と化合物（１−２）より、工程１−１に記載の方法に準じて製造される。化合物（２−１）は、公知の方法（例えば、Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015, 25, 1030.等）に準じて合成されたもの、または市販品を用いることができる。
【００９７】
工程２−２：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−２）を適当な不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（２−３）と反応させることにより製造される。化合物（２−３）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは５０℃から１７０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
【００９８】
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（３−２）および式（３−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化５３】
2020017587.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＭ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）等）を表し；Ａはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ２は、置換されていてもよい４員〜１２員の部分不飽和のヘテロ環基または飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基を表し；Ｑ３は、置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基、または置換されていてもよい４員〜１２員の飽和ヘテロ環基を表す。］
【００９９】
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（２−２）を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物（３−１）と反応させることにより製造される。化合物（３−１）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えばｏ−トリルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ）、ビス（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ）等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
【０１００】
工程３−２：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−３）は、化合物（３−２）を適当な不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。
金属触媒としては、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（３−２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間である。
【０１０１】
製造法４
式（１−１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化５４】
2020017587.tif 000056
［式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧ１、およびＬＧ２は、それぞれ独立して、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１、およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
【０１０２】
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、化合物（４−１）と化合物（２−３）より、工程２−２に記載の方法に準じて製造される。化合物（４−１）および化合物（２−３）は市販品として、または公知の方法（例えば、国際公開第２００４／００６９２２号，ACS Medicinal Chemistry Letters，2012, 3, 903.等）、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。化合物（２−３）の使用量は、化合物（４−２）に対して、通常１．０当量から１．５当量、好ましくは１．０５当量から１．２当量である。
【０１０３】
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−３）は、化合物（４−２）を公知の方法（例えば、Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2013, 23, 2007.，国際公開第２０１２／１１４２６８号等）と同様の方法で製造される
【０１０４】
製造法５
式（１−１）で表される化合物のうち、式（５−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化５５】
2020017587.tif 000057
［式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｑ３は、置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４−１２炭素環基、または置換されていてもよい４員〜１２員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｇは、マグネシウム、亜鉛等の金属種を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
【０１０５】
工程５−１：化合物（５−３）の製造工程
化合物（５−３）は、化合物（５−１）に対して、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属化合物（５−２）を公知の方法（例えば、Organic Letters，2015, 17, 5517.，Organic & Biomolecular Chemistry，2014, 12, 2049.等）と同様の方法で反応させることにより製造される。化合物（５−１）および化合物（５−２）は市販品として、または公知の方法（例えば、Organic Letters，2008, 10, 4815.，Journal of Organic Chemistry，2015, 80, 12182.等）、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
【０１０６】
工程５−２：化合物（５−４）の製造工程
化合物（５−４）は、化合物（５−２）に対してヒドラジンを公知の方法（例えば、Journal of Medicinal Chemistry，1993, 36, 4052., 国際公開第２００７／０２０３４３号等）と同様の方法で反応させることにより製造される。
【０１０７】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成化学で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【０１０８】
式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０１０９】
式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水またはエタノール等の各種溶媒との水和物または溶媒和物（例えばエタノール溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの水和物および溶媒和物も本発明に包含される。
【０１１０】
本発明化合物は、Ｎａｖ１．１活性化作用を示すため、Ｎａｖ１．１活性化剤として有用でありうる。
本発明化合物はまた、Ｎａｖ１．１活性化作用を示すため、Ｎａｖ１．１が関与する疾患、特にＮａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤、例えば中枢神経系疾患（例えば、熱性痙攣；全般てんかん熱性痙攣プラス；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん、全般性てんかん）；てんかん症候群（ドラベ症候群、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、ウェスト症候群、レノックス・ガストー症候群、点頭てんかん、重症乳児多病巣性てんかん、乳児境界期重症筋間代性てんかん、良性家族性新生児乳児痙攣等）；統合失調症；自閉症スペクトラム障害；注意欠如多動性障害に対する治療剤および／または予防剤としても有用でありうる。
加えて、本発明化合物は、複数薬剤、特に三剤以上の既存の抗てんかん薬では十分に症状が抑えられない、先に記載のてんかん症候群またはてんかん（特に、難治性てんかん）に対する治療剤および／または予防剤としても期待される。
【０１１１】
本発明のある態様には、Ｎａｖ１．１に対して特に選択的な薬理作用を示し、他のＮａｖサブタイプ、例えばＮａｖ１．５への作用が弱いことから、心毒性の懸念が軽減され安全性が高いことも期待できる。
【０１１２】
本明細書において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明化合物を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明化合物を投与する行為である。
【０１１３】
本発明化合物は、適当な投与経路により、直接投与するか、あるいは適当な剤形に製剤化し、投与することができる。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口；または静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができる。好ましくは経口投与である。
剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられる。好ましくは錠剤である。
剤形または医薬組成物への製剤化は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法に従い行うことができる。
製薬学的に許容される添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１１４】
これらの剤形または医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって適宜決定することができるが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量（本明細書において、「治療上有効量」とも称することもある。）として約０．０００１〜約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日数回、好ましくは１日１〜３回に分けて投与することができる。
【０１１５】
本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬剤（以下、「併用薬剤」と称することもある。）と併用することができる。併用薬剤としては、例えば、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、抗不安薬、精神刺激薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬、ＡＤＨＤ治療薬等が挙げられる。具体的には、本発明化合物は、バルプロ酸等のＧＡＢＡシグナルの増強薬；クロバザム等のＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター；エトサクシミド等のＴ型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤；レベチラセタム等のＳＶ２Ａリガンド；カルバマゼピン等の部分発作の治療剤；プレギャバリン等のカルシウムチャネルα２δ（アルファ２デルタ）リガンド；レチギャビン等の電位依存性カリウムチャネル活性化剤；またはペランパネル等のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト等の薬剤が挙げられる。本発明化合物はまた、クロザピン等の多元受容体作用抗精神病薬（ＭＡＲＴＡ）；リスペリドン等のセロトニン・ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）；アリピプラゾール等のドーパミン受容体部分作動薬（ＤＰＡ）；フルボキサミン等の選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン等のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ミルタザピン等のノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；炭酸リチウム等の気分安定薬；タンドスピロン等のセロトニン１Ａ受容体作動薬；ヒドロキシジン等のヒスタミンＨ１受容体遮断薬；メチルフェニデート等の中枢神経刺激薬；アトモキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込阻害剤と併用することもできる。
【０１１６】
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量または配合比は、臨床上用いられている用量を基準として、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、およびこれらの組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１１７】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０１１８】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｒｔ：保持時間
ｍｉｎ：分
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル【０１１９】
実施例および参考例の各化合物の物理化学データは、以下の機器で取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ４００；ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＳ４００；Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ【０１２０】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い一重線または多重線、およびＪは結合定数を意味する。【０１２１】
実施例および参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下のいずれかの機器で取得した。
Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ  ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７ｕｍ，  ２．１ｍｍ  ×  ３０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（Ｃ１８，  １．７ｕｍ，  ２．１ｍｍ  ×  ５０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：  ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３．５ｕｍ，  ４．６ｍｍ  ×  ５０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ  ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７ｕｍ，  ２．１ｍｍ  ×  ３０ｍｍ）【０１２２】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｄのいずれかで付記する。
Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ
溶媒：Ａ液；０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；０．０６％ギ酸／アセトニトリル
グラジエント条件：０．０−１．３分（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  ２％  ｔｏ  ９６％）
流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ  ａｎｄ  ２５４ｎｍ；温度：４０℃
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ
溶媒：Ａ液；０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０−１．７分（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  １０％  ｔｏ  ９９％）
流速：０．５ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；温度：４０℃
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ
溶媒：Ａ液；１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０−０．２分（Ｂ  ５％）０．２−１．５分（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  ５％  ｔｏ  ９５％）１．５−２．８分（Ｂ  ９５％）
流速：１．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１４ｎｍ  ａｎｄ  ２５４ｎｍ  ；温度：５０℃
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ
溶媒：Ａ液；０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０−１．３分（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  １０％  ｔｏ  ９５％）１．３−１．５分（Ｂ  １０％）
流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ  ａｎｄ  ２５４ｎｍ；温度：４０℃【０１２３】
参考例１
２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化５６】
2020017587.tif 000058
４−アミノベンゾニトリル（２５．２ｇ）および炭酸カリウム（３５．４ｇ）のアセトン懸濁液（２００ｍＬ）に０℃にて、２−クロロアセチルクロライド（２８．９ｇ）を滴下し、２時間加熱還流を行った。室温へ冷却後、反応溶液を水（４００ｍL）へゆっくり注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄したのち減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H).【０１２４】
参考例２
６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化５７】
2020017587.tif 000059
３，６−ジクロロピリダジン（３４．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２８８ｍＬ）溶液に、４−メチルピペリジン（２７．４ｇ）およびトリエチルアミン（４８．１ｍＬ）を添加した。反応溶液を８０℃で８時間撹拌し、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を酢酸（４６０ｍＬ）に溶解し、３７時間加熱還流を行った。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、水、ジエチルエーテル、酢酸エチルで順次洗浄し、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.9, 2.4 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 12.6, 2.6 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H).【０１２５】
参考例３
２−（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化５８】
2020017587.tif 000060
参考例１の化合物（１６．７ｇ）のジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３．７ｇ）および６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１４．８ｇ）を加えた。室温で６時間撹拌後、水（３６０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（１８．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 7.79 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.73 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).【０１２６】
参考例４
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化５９】
2020017587.tif 000061
ａ）４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２５．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３７３ｍＬ）溶液に２−クロロピリジン（２６．５ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３．１ｇ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。０℃まで冷却後、ヘキサン（７５０ｍＬ）を加えて析出した固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで化合物１Ａ（４６．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.67-5.63 (m, 1H), 2.69 (td, J = 13.5, 2.9 Hz, 2H), 2.60-2.55 m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H).
ｂ）化合物１Ａ（４６．１ｇ）、ビスピナコラートジボロン（５２．８ｇ）の１，４−ジオキサン（５７７ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（４２．５ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（６．３４ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温へ冷却後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、有機層を水（３００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０、後に９０：１０）で精製し、表題化合物（３９．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.37-6.35 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.24 (s, 12H).【０１２７】
参考例５
６−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化６０】
2020017587.tif 000062
ａ）６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４９７ｍｇ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．７６ｍＬ）を１，２−ジメトキシエタン（１７ｍＬ）に懸濁させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２７９ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１、後に９３：７）で精製し化合物２Ａ（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
ｂ）化合物２Ａ（８８ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライト上でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.66 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (tt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.27 (td, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).【０１２８】
参考例６
［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸
【化６１】
2020017587.tif 000063
ａ）参考例２の化合物（２．５ｇ）、ブロモ酢酸メチル（２．８ｇ）および炭酸カリウム（３．６ｇ）をジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中、室温で２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０）にて精製することにより、化合物３Ａ（３．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.71 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ｂ）化合物３Ａ（３．２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を氷冷下で加えた。その後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液の有機溶媒を減圧下にて留去し、残った水層に対して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ３に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92-3.88 (br, 2H), 2.76 (td, J = 12.7, 2.6 Hz, 2H), 1.73-1.68 (br, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.23 (ddd, J = 24.4, 12.7, 3.9 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).【０１２９】
参考例７
４−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化６２】
2020017587.tif 000064
ａ）４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２９ｍＬ）に０℃にて、ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３２．９ｍL）を滴下し、室温で２３時間撹拌した。反応溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１で精製することにより化合物４Ａ（１０．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.42-2.20 (m, 6H), 1.98-1.43 (m, 5H).
ｂ）化号物４Ａ（７．６１ｇ）のエタノール溶液（１５６ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（３．０３ｍＬ）を添加し、５時間加熱還流した。室温へと放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エタノールを減圧濃縮により除去した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（６．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.42 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 5H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).【０１３０】
参考例８
６−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
参考例９
６−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化６３】
2020017587.tif 000065
ａ）３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（０．４０ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、２−アザスピロ［４．４］ノナン（０．３１ｇ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ）を添加した。反応溶液を８０℃で６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に３０：７０）で精製することにより化合物５Ａ（２５０ｍｇ）、化合物５Ｂ（２６０ｍｇ）を得た。
ｂ）化合物５Ａを酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応溶液にマイクロウェーブを照射し２００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、トルエンを加え減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０、後に９８：２）で精製することにより６−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 234.2 / 0.832 (Method A)
化合物５Ｂから同様に、６−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９５ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 234.2 / 0.839 (Method A)【０１３１】
参考例１０
６−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−４−メトキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化６４】
2020017587.tif 000066
ａ）６−クロロ−３，４−ジメトキシピリダジン（０．２５ｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、６−アザスピロ［３．４］オクタン（０．２３ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ）、２，２´−ビス（ビフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフタレン（６．４ｍｇ）を添加した。反応溶液にマイクロウェーブを照射し、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に１５：８５）で精製することにより化合物６Ａ（４４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 250.2 / 0.506 (Method A)
ｂ）化合物６Ａ（８０ｍｇ）をジオキサン（５００μＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）に溶解し、反応溶液にマイクロウェーブを照射し、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣を水にあけ、析出した固体をろ取することにより表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 236.2 / 0.527 (Method A)【０１３２】
参考例１１
１，１−ジフルオロ−４，４−ジメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン 塩酸塩
【化６５】
2020017587.tif 000067
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチル−４−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２９．２ｍＬ）溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１０．５４ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．５３ｇ）を添加し、３３時間加熱還流を行った。反応溶液にヘプタン（１０ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、後に７５：２５）で精製することにより化合物７Ａ（４．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H).
ｂ）化合物７Ａ（４．２ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液（１８．５ｍＬ）を添加した後、５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、乾燥することにより表題化合物（３．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).【０１３３】
参考例１２
７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン
【化６６】
2020017587.tif 000068
ａ）２−アミノ−６−クロロ−４−ニトロフェノール（０．５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、オルト酢酸トリエチル（１．７２ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２３ｇ）を添加し、７０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、化合物８Ａ（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
ｂ）化合物８Ａ（６２．５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、還元鉄（１６４ｍｇ）、塩化アンモニウム（１５７ｍｇ）を添加した後、７０℃で２時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮した。残渣を再度酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより表題化合物（４３．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H).【０１３４】
参考例１３
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン ２塩酸塩
【化６７】
2020017587.tif 000069
ａ）７−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９７５ｍｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６５ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１０ｍｇ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホン酸塩（１９６ｍｇ）のトルエン（３３ｍＬ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムとエタノール（３：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５、後に酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物９Ａ（７８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
ｂ）化合物９Ａ（７８０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に懸濁させ、塩化水素ジオキサン溶液（１６ｍｌ）を添加した後、４０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行った。残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（４９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).【０１３５】
参考例１４
４−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール ２塩酸塩 
【化６８】
2020017587.tif 000070
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．５５ｇ）、モルホリン（１．８１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ｇ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１−ビナフチル（０．３２４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９９９ｇ）、のトルエン（１７．３ｍＬ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、化合物１０Ａ（１．０７ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+  / Rt (min)  305.2 / 1.984 (Method B)
ｂ）化合物１０Ａ（１．０７ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を添加した後、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94-3.92 (m, 4H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 4H).【０１３６】
参考例１５
４−（ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩
【化６９】
2020017587.tif 000071
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．６２ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（２．１７ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０．６２ｇ）、２Ｍ 酢酸カリウム水溶液（１３ｍｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を９０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、後に酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製することにより、化合物１１Ａ（２．３０ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+  / Rt (min)  298.2 / 0.891 (Method A)
ｂ）化合物１１Ａ（２．３０ｇ）をクロロホルム（３５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素酢酸エチル溶液（３５ｍｌ）を添加した後、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２回行うことで表題化合物（１．８ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+  / Rt (min)  198.2 / 0.333 (Method A)【０１３７】
参考例１６
［３−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸
【化７０】
2020017587.tif 000072
ａ）参考例６ ａ)に記載の方法に準じ、６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４４．０ｇ）を用いて化合物１２Ａ（４９．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
ｂ）化合物１２Ａ（２．１５ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルシクロヘキ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０６ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ酢酸カリウム水溶液（１５．９２ｍＬ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に懸濁させ、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３０１ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に７０：３０）で精製することにより化合物１２Ｂ（２．４０ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+  / Rt (min)  263.2 / 0.935 (Method A)
ｃ）参考例６ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１２Ｂ（２．４０ｇ）を用いて表題化合物（１．５ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+  / Rt (min)  249.2 / 0.835 (Method A)【０１３８】
参考例１７
２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン
【化７１】
2020017587.tif 000073
ピリジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（４６２ｍｇ）をエタノール（９．１ｍＬ）に懸濁させ、３−クロロ−１，１，１、トリフルオロプロパン−２−オンを加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、クロロホルムとエタノール（３：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０、後に酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 202.1 / 0.344 (Method A)【０１３９】
参考例１８
７−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン
【化７２】
2020017587.tif 000074
ａ）２−アミノ−６−フルオロ−４−ニトロフェノール（５０７ｍｇ）、トリエトキシメタン（０．９８ｍＬ）をクロロホルム（１４．７ｍＬ）、酢酸（０．６８ｍＬ）に溶解し、５時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７、後に７５：２５）で精製することにより、化合物１３Ａ（３３０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 183.0 / 0.749 (Method A)
ｂ）化合物１３Ａ（３３０ｍｇ）をメタノール（９．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（９６ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮し表題化合物（２６８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 153.0 / 0.445 (Method A)【０１４０】
参考例１９
２−（ジフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン
【化７３】
2020017587.tif 000075
ａ）２−アミノ−４−ニトロフェノール（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）、ジフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ）を四塩化炭素（６．５ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、クロロホルムとメタノール（１０：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５、後に酢酸エチル）で精製することにより、化合物１４Ａ（３３１ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 215.1 / 0.850 (Method A)
ｂ）参考例１８ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１４Ａ（３３０ｍｇ）を用いて表題化合物（２６８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 185.1 / 0.505 (Method A)【０１４１】
参考例２０
７−フルオロ−２−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン
【化７４】
2020017587.tif 000076
ａ）参考例１８ ａ)に記載の方法に準じ、２−アミノ−６−フルオロ−４−ニトロフェノール（３０３ｍｇ）、テトラメチルオルトカルボナート（０．４７ｍＬ）を用いて化合物１５Ａ（３１８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 213.1 / 0.843 (Method A)
ｂ）参考例１８ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１２０Ａ（３１８ｍｇ）を用いて表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 183.0 / 0.517 (Method A)【０１４２】
参考例２１
２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
【化７５】
2020017587.tif 000077
ａ）２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（３００ｍｇ）をスルホラン（９．８ｍＬ）に溶解し、チオアセトアミド（１．４８ｇ）を加え１１０℃で３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に７５：２５）で精製することにより、化合物１６Ａ（０．２３ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 196.1 / 0.667 (Method A)
ｂ）化合物１６Ａ（１７７ｍｇ）をエタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、水（１．３ｍL）、塩化アンモニウム（４８５ｍｇ）、還元鉄（２５３ｍｇ）を加え３時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物（９７ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 166.0 / 0.423 (Method A)【０１４３】
参考例２２
２−（５−アミノ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）プロパン−２−オール
【化７６】
2020017587.tif 000078
メチル５−アミノ−１，３−ベンズオキサゾール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ）、塩化セリウム（III）（１．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌しながら３ｍoｌ/L メチルマグネシウムブロミド（１．３９ｍｌ）を加え０℃で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、後に酢酸エチル：メタノール＝９６：４）で精製することにより、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 193.1 / 0.317 (Method A)【０１４４】
参考例２３
１−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン ３塩酸塩
【化７７】
2020017587.tif 000079
ａ）１−Boc−ピペラジン（２７７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルピリジン（２００ｍｇ）を加え７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０、後に５０：５０）で精製することにより、化合物１７Ａ（２９６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
ｂ）化合物１７Ａ（２９６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌しながら２ｍoｌ/L 塩化水素メタノール溶液（９．６ｍＬ）を加えた後に５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、得られた固体を減圧乾燥することで表題化合物（２７１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H), 2.68 (s, 3H).【０１４５】
参考例２４
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン ３塩酸塩
【化７８】
2020017587.tif 000080
ａ）０．５ｍoｌ/L カリウムヘキサメチルジシラジド（２．５７ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ, ５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）、３−ブロモピリジン（１８４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁させ、１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０、後に４０：６０）で精製することにより、化合物１８Ａ（１１４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 292.0 / 0.689 (Method A)
ｂ）参考例１５ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１８Ａ（１１４ｍｇ）を用いて表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 192.2 / 0.149 (Method A)【０１４６】
参考例２５
４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１H−インドール
【化７９】
2020017587.tif 000081
ａ）２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４−カルボアルデヒド（１４７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、モルホリン（８８ｍｇ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２２ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮することにより化合物１９Ａ（２０９ｍｇ）を得た
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 217.2 / 0.292 (Method A)
ｂ）化合物１９Ａ（２０９ｍｇ）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行った。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮することにより表題化合物（２５６ｍｇ）を得た
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 219.2 / 0.131 (Method A)【０１４７】
参考例２６
４−［（１H−イミダゾール−１−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１H−インドール 塩酸塩
【化８０】
2020017587.tif 000082
ａ）（２，３−ジヒドロ−１H−インドール−４−イル）メタノール（０．９２ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン、後にヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製することにより化合物２０Ａ（１．５４ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H-tBu]+ / Rt (min) 194.1 / 0.866 (Method A)
ｂ）化合物２０Ａ（１．５４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌しながら塩化チオニル（０．５７ｍｌ）を加えた後に、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行うことにより化合物２０Ｂ（１．６５ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H-tBu]+ / Rt (min) 212.1 / 1.169 (Method A)
ｃ）化合物２０Ｂ（２００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２．５ｇ）を加え８０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、後に酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製することにより化合物２０Ｃ（８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 300.3 / 0.683 (Method A)
ｄ）化合物２０Ｃ（８０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液（０．５４ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧濃縮することを２度行うことにより表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 200.1 / 0.115 (Method A)【０１４８】
参考例２７
メチル（３−クロロ−５−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセテート
参考例２８
メチル（３−クロロ−４−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセテート
【化８１】
2020017587.tif 000083
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（６５０ｍｇ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、反応溶液にマイクロウェーブを照射し２００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、トルエンを加え減圧濃縮することを３回繰り返した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（８５５ｍｇ）および炭酸カリウム（１．１０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に２５：７５）にて精製することにより、参考例２７の化合物（３７４ｍｇ）、参考例２８の化合物（１９０ｍｇ）をそれぞれ得た。
参考例２７  LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 217.1 / 0.610 (Method A)
参考例２８  LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 217.1 / 0.598 (Method A)【０１４９】
参考例２９
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルシクロペント−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８２】
2020017587.tif 000084
ａ）４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（７５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌し、１ｍｏｌ／Ｌリチウム トリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド  テトラヒドロフラン溶液（７．８ｍｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応溶液に、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（２．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）にて精製することにより、化合物２１Ａ（３１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.57-5.55 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ｂ）参考例４ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物２１Ａ（３００ｍｇ）を用いて表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.48-6.43 (1H, m), 2.67-2.52 (2H, m), 2.42-2.28 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.33-1.21 (12H, m), 1.04-0.99 (3H, m).【０１５０】
参考例３０
２−（１，１−ジフルオロスピロ［２．５］オクト−５−エン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８３】
2020017587.tif 000085
ａ）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２１．０ｇ）のトルエン（５７０ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２４．０ｇ）のトルエン（１０００ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に砂状の塩化マグネシウム（６４．４ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液にアセトン（１３．５４ｍｌ）を加え、６０℃で２時間半攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応溶液をろ過し、固体をへプタン（４００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えしばらく攪拌後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン、後にヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製することにより、化合物２２Ａ（２０．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.65 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.27 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.69 (t, J = 6.5 Hz, 4H).
ｂ）参考例１１ ａ)に記載の方法に準じ、化合物２２Ａ（２０．８ｇ）を用いて化合物２２Ｂ（２４．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 4H), 1.74-1.66 (m, 8H), 1.05 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
ｃ）化合物２２Ｂ（２３．８ｇ）をアセトン（１８０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（２．２２ｇ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアセトン層を減圧下留去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後にヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製することにより、化合物２２Ｃ（１５．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.48-2.37 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 2H).
ｄ）化合物２２Ｃ（４．７７ｇ）と２，６−ルチジンのジクロロメタン（４８ｍｌ）溶液を0℃で攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５７ｍｌ）を加えた後に昇温し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を減圧下留去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１ｍoｌ/ｌの塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、後にヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３）にて精製することにより、化合物２２Ｄ（６．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.78 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H).
ｅ）化合物２２Ｄ（６．６１ｇ）、トリフェニルホスフィン（５９３ｍｇ）、カリウムフェノキシド（２．９９ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．０３ｇ）のトルエン（１１３ｍｌ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２）ジクロリド（７９４ｍｇ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液にカリウムフェノキシド（１．１４ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８４ｍｇ）を加え、５０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えセライトでろ過した。有機層を１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン、後にヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：トルエン＝５０：５０、後にヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４５：５０：５）にて精製することにより表題化合物（３．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.53-6.50 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.09-0.97 (m, 2H).【０１５１】
参考例３１
８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン
【化８４】
2020017587.tif 000086
ａ）２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（３．１ｇ）、ベンジルカルバマート（２．２８ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．７４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３２ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えセライトでろ過し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後にヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製することにより、化合物２３Ａ（１．８ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 281.1 / 0.948 (Method A)
ｂ）化合物２３Ａ（１．２５ｇ）、ベンゾフェノンイミン（１．１２ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４２ｍｇ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホン酸塩（３５４ｍｇ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ波照射下１５０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えセライトでろ過し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後にヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製することにより、化合物２３Ｂ（４９０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 426.3 / 1.117 (Method A)
ｃ）化合物２３Ｂ（７８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．３ｍｌ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（５．３ｍｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムとエタノール（３：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後に酢酸エチル）で精製することにより、化合物２３Ｃ（１７９ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 262.1 / 0.542 (Method A)
ｄ）化合物２３Ｃ（１７９ｍｇ）を２−プロパノール（２．７ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１１９ｍｌ）を添加した後、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液にトルエン（２．７ｍＬ）を加え減圧濃縮し、化合物２３Ｄ（２１２ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 317.2 / 0.598 (Method A)
ｅ）化合物２３Ｄ（１７８ｍｇ）を２−プロパノール（２．７ｍｌ）に溶解させ、５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０５ｍｌ）を添加した後、６０℃で６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３、後にヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０）で精製することにより、化合物２３Ｅ（１４６ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 305.2 / 0.782 (Method A)
ｆ）化合物２３Ｅ（１７１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．６ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１９ｍｌ）を添加した後、室温で２１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７、後にヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製することにより、化合物２３Ｆ（８２ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 287.2 / 0.742 (Method A)
ｇ）化合物２３Ｆ（９０ｍｇ）をメタノール（１．６ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１７ｍｇ）を添加した後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。パラジウム／炭素をセライト上でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 153.0 / 0.294 (Method A)【０１５２】
実施例１
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８５】
2020017587.tif 000087
参考例２の化合物（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４３ｇ）および参考例１の化合物（１．０ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３、後に酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.77 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).【０１５３】
実施例２
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８６】
2020017587.tif 000088
参考例３の化合物（６０ｍｇ）、４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩（９３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）溶液を１５０℃で１１時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出溶媒；０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水）で精製し、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１、後に９３：７）で精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H), 0.98 (s, 6H).【０１５４】
実施例３〜３６
実施例１または２に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３〜３６の化合物を得た。
【表１】
2020017587.tif 000089
2020017587.tif 000090
2020017587.tif 000091
【０１５５】
実施例３７
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８７】
2020017587.tif 000092
参考例３の化合物（１．５８ｇ）、参考例４の化合物（１．７４ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（６．８５ｍＬ）を１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（４０１ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１、後に９３：７）で精製し、次いでエタノール（６０ｍＬ）−アセトニトリル（２０ｍＬ）で再結晶することにより表題化合物（１．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.37 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H).  【０１５６】
実施例３８
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８８】
2020017587.tif 000093
参考例５の化合物（４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５４ｍｇ）および参考例１の化合物（４５ｍｇ）を加えた。室温で６時間撹拌後、水を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、後に１：４）で精製することにより表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.54 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.48 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.64-1.57 (td, J = 12.8, 3.63 Hz, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.28 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).【０１５７】
実施例３９〜４９
実施例３７または３８に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３９〜４９の化合物を得た。
【表２】
2020017587.tif 000094
【０１５８】
実施例５０
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−［３−（メチルピペリジン−1−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
【化８９】
2020017587.tif 000095
参考例６の化合物（５０ｍｇ）、１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン（３２ｍｇ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０、後に９２：８）で精製することにより表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).【０１５９】
実施例５１〜９９
実施例５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５１〜９９の化合物を得た。
【表３】
2020017587.tif 000096
2020017587.tif 000097
2020017587.tif 000098
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2020017587.tif 000103
【０１６０】
実施例１００〜１３５
実施例２、３７、３８、または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１００〜１３５の化合物を得た。
【表４】
2020017587.tif 000104
2020017587.tif 000105
2020017587.tif 000106
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2020017587.tif 000110
【０１６１】
実施例１３６〜１５９
実施例３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１３６〜１５９の化合物を得た。
【表５】
2020017587.tif 000111
2020017587.tif 000112
2020017587.tif 000113
【０１６２】
実施例１６０〜１９２
実施例１、２または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１６０〜１９２の化合物を得た。
【表６】
2020017587.tif 000114
2020017587.tif 000115
2020017587.tif 000116
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2020017587.tif 000120
【０１６３】
実施例１９３〜２３８
実施例１、２または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１９３〜２３８の化合物を得た。
【表７】
2020017587.tif 000121
2020017587.tif 000122
2020017587.tif 000123
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2020017587.tif 000130
【０１６４】
実施例２３９〜２４３
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３９〜２４３の化合物を得た。
【表８】
2020017587.tif 000131
2020017587.tif 000132
【０１６５】
実施例２４４
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−２−［３−（４−メチルシクロヘキサ−1−エン−１−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
【化９０】
2020017587.tif 000133
参考例１６の化合物（４５ｍｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２，５−ジアミン（３９ｍｇ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ）のアセトニトリル（１．８ｍＬ）懸濁液中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０、後に９６：４）で精製することにより表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H).【０１６６】
実施例２４５〜４２４
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２４５〜４２４の化合物を得た。
【表９】
2020017587.tif 000134
2020017587.tif 000135
2020017587.tif 000136
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【０１６７】
実施例４２５〜４４５
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４２５〜４４５の化合物を得た。
【表１０】
2020017587.tif 000170
2020017587.tif 000171
2020017587.tif 000172
2020017587.tif 000173
【０１６８】
実施例４４６〜４５５
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４４６〜４５５の化合物を得た。
【表１１】
2020017587.tif 000174
2020017587.tif 000175
【０１６９】
実施例４５６〜４６７
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４５６〜４６７の化合物を得た。
【表１２】
2020017587.tif 000176
2020017587.tif 000177
【０１７０】
実施例４６８〜４８１
実施例１、３７、３８または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４６８〜４８１の化合物を得た。
【表１３】
2020017587.tif 000178
2020017587.tif 000179
2020017587.tif 000180
【０１７１】
実施例４８２〜４９０
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４８２〜４９０の化合物を得た。
【表１４】
2020017587.tif 000181
2020017587.tif 000182
【０１７２】
実施例４９１〜５３４
実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４９１〜５３４の化合物を得た。
【表１５】
2020017587.tif 000183
2020017587.tif 000184
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2020017587.tif 000191
【０１７３】
実施例５３５および５３６
実施例４７２で得られた化合物（３５．５ｍｇ）のシス・トランス異性体を、キラルカラムにより分割し下記化合物（実施例５３５および５３６）を得た。
【化９１】
2020017587.tif 000192
【０１７４】
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
HPLC：ＬＣ−２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：CHIRALPAK ＩＡ （DAICEL社製）（Ｓ−５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０−６０．０（分）：Ａ／Ｂ＝５５：４５
溶媒Ａ：ヘキサン−ジエチルアミン０．１％添加
溶媒Ｂ：（イソプロピルアルコール：メタノール＝２：１）−ジエチルアミン０．１％添加
流速：１０ｍｌ/分
UV：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
【表１６】
2020017587.tif 000193
【０１７５】
実施例５３７および５３８
実施例３３０で得られた化合物（１４．１ｍｇ）の光学異性体を、キラルカラムにより分割し下記化合物（実施例５３７および５３８）を得た。
【化９２】
2020017587.tif 000194
【０１７６】
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  （ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
HPLC：ＬＣ−２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：CHIRALPAK AY-H （DAICEL社製）（Ｓ−５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０−８０．０（分）：Ａ／Ｂ＝６５：３５
溶媒Ａ：ヘキサン
溶媒Ｂ：イソプロピルアルコール
流速：１０ｍｌ/分
UV：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
【表１７】
2020017587.tif 000195
【０１７７】
実施例５３９および５４０
実施例３３９で得られた化合物（１３．７ｍｇ）の光学異性体を、キラルカラムにより分割し下記化合物（実施例５３９および５４０）を得た。
【化９３】
2020017587.tif 000196
【０１７８】
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
HPLC：ＬＣ−２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：CHIRALPAK ＡＹ−Ｈ （DAICEL社製）（Ｓ−５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０−８０．０（分）：Ａ／Ｂ＝５０：５０
溶媒Ａ：ヘキサン
溶媒Ｂ：イソプロピルアルコール
流速：１０ｍｌ/分
UV：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
【表１８】
2020017587.tif 000197
【０１７９】
実施例５４１〜５７１
実施例５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５４１〜５７１の化合物を得た。
【表１９】
2020017587.tif 000198
2020017587.tif 000199
2020017587.tif 000200
2020017587.tif 000201
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2020017587.tif 000203
【０１８０】
試験例
以下に、本明細書における代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。【０１８１】
試験例１：ヒトＮａｖ１．１安定発現細胞を用いたＮａｖ１．１由来電位依存性ナトリウム電流（Ｎａｖ１．１電流）増強活性評価
（１）試験化合物の調製
試験化合物は評価濃度の２００倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液を細胞外液（ＮａＣｌ  １３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ  ４ｍｍｏｌ／Ｌ, ＭｇＣｌ２  1 ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２  ５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ  ５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍｍｏｌ／Ｌ）にて評価濃度の２倍濃度に調製した。
（２）Ｎａｖ１．１電流の惹起と測定
ヒトＮａｖ１．１安定発現ＨＥＫ２９３細胞 (cat#CYL3009, Millipore, USA, Human Embryonic Kidney 293) を購入し、本試験に使用した。Ｎａｖ１．１電流はＲａｍｐ波電位刺激により惹起した。ＨＴＳ型オートパッチクランプシステム（SynchroPatch 768PE, Nanion Technologies GmbH, Germany）を用い、パッチクランプ電位固定法により、電位刺激に伴う電流の検出を実施した。Ｒａｍｐ波電位刺激により惹起された電位依存性ナトリウム電流の大きさが５００ｐＡよりも小さい細胞は、内因性の電位依存性ナトリウムチャネル由来電流成分の割合が大きくなる可能性があるため、Ｎａｖ１．１電流への化合物の活性の評価は電位依存性ナトリウム電流の大きさが５００ｐＡよりも大きい細胞でのみ実施した。
（３）Ｎａｖ１．１電流に対する薬理効果
ヒトＮａｖ１．１安定発現細胞およびＨＴＳ型オートパッチクランプシステムを用いて、試験化合物のＮａｖ１．１電流増強作用を評価した。すなわち、細胞外液に１％濃度になるようにＤＭＳＯを添加した溶液に試験化合物を添加し、Ｎａｖ１．１電流のピーク値および面積（Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ，  ＡＵＣ）の変化を評価した。
（４）薬理評価方法
以下の計算式で、試験化合物のＮａｖ１．１電流増強率を求めた。
Ｎａｖ１．１電流増強率（％）＝１００×［評価化合物添加後のＮａｖ１．１電流のピーク値または面積］／［評価化合物添加前のＮａｖ１．１電流のピーク値または面積］−１００【０１８２】
試験例２：ヒトＮａｖ１．５安定発現細胞を用いたＮａｖ１．５由来電位依存性ナトリウム電流（Ｎａｖ１．５電流）増強活性評価
購入したＴ―Ｒｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（ThermoFisher Scientific, USA）を用いてヒトＮａｖ１．５（Gene Bank Accession No:P_000326.2）安定発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞株（Chinese hamster ovary）を取得し、本試験に用いた。ヒトＮａｖ１．５安定発現細胞を用いて、Ｎａｖ１．１と同様の方法に従いＨＴＳ型オートパッチクランプシステムにより、試験化合物のＮａｖ１．５電流増強作用を評価した。すなわち、細胞外液に１％濃度になるようにＤＭＳＯを添加し、さらに５００ｎｍｏｌ／ＬになるようにＴｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）を添加した溶液に試験化合物を添加し、Ｎａｖ１．５電流のピーク値および面積（Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ，  ＡＵＣ）の変化を評価した。Ｎａｖ１．５電流の惹起と測定、Ｎａｖ１．５電流に対する薬理効果、薬理評価方法についてはＮａｖ１．１と同様の方法で実施した。【０１８３】
試験結果１
本明細書における代表的化合物について、Ｎａｖ１．１電流の面積の変化に基づいてＮａｖ１．１活性化作用（Ｎａｖ１．１電流増強率）を評価した結果、Ｎａｖ１．１電流増強作用を示すことが観察された。また、Ｎａｖ１．５電流の面積の変化に基づいてＮａｖ１．５活性化作用（Ｎａｖ１．５電流増強率）についても評価した。化合物濃度が１０μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）およびＮａｖ１．５電流増強率（％）を下表に示す。
【表２０】
2020017587.tif 000204
【表２１】
2020017587.tif 000205
【表２２】
2020017587.tif 000206
【表２３】
2020017587.tif 000207
【０１８４】
試験結果２
本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が３μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）およびＮａｖ１．５電流増強率（％）を下表に示す。
【表２４】
2020017587.tif 000208
【０１８５】
試験結果３
本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が１μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）およびＮａｖ１．５電流増強率（％）を下表に示す。
【表２５】
2020017587.tif 000209
【０１８６】
試験結果４
本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が５０μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
【表２６】
2020017587.tif 000210
【０１８７】
試験結果５
本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が１０μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
【表２７】
2020017587.tif 000211
【表２８】
2020017587.tif 000212
【０１８８】
試験結果６
本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が１μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
【表２９】
2020017587.tif 000213
【０１８９】
試験結果７
本明細書における代表的化合物について、Ｎａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
【表３０】
2020017587.tif 000214
【０１９０】
抗てんかん薬の評価には、臨床予測性の高い最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価、および既存の抗てんかん薬に抵抗性を示す６Ｈｚ精神運動発作モデル（Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ）評価を用いることができる。【０１９１】
試験例３：最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後に角膜より電気刺激（６０Ｈｚ，２５ｍＡ，０．２秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。【０１９２】
試験例４：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
本試験は、ＭＥＳモデルと同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。【０１９３】
試験例５：６Ｈｚ精神運動発作モデル（６Ｈｚ  ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ）評価
本試験は薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後に角膜より電気刺激（６Ｈｚ，３２ｍＡ，３秒間）を与え、誘発される前肢の間代性痙攣、挙尾反応、無動状態の発現の有無を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。【０１９４】
試験例６：ローターロッド評価
本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）を試験前日または試験当日にローターロッド装置（直径４ｃｍの円柱棒を回転させる装置、１３回転／分）で３分間落下しないで歩行できるように訓練する。訓練されたマウスに対し試験化合物を投与し、１時間後に上記のローターロッド装置に乗せ、１５回転／分の条件にて、最大１８０秒間歩行状態を観察する。１８０秒以内に落下した場合は再度歩行させる（再試行回数は最大２回）。最大３回の試行における最長の歩行時間を評価することにより協調運動能抑制作用が確認できる。【０１９５】
試験例７：ＳＣＮ１Ａ変異動物を用いた熱性痙攣抑制評価
本試験はＳＣＮ１Ａ遺伝子機能欠失型遺伝子変異に伴って発現する熱性痙攣に対する薬物の抑制作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、ドラベ症候群と同様にＳＣＮ１Ａ遺伝子に欠失型遺伝子変異を有しており、体温上昇に伴う熱性痙攣を呈するドラベ症候群の表現型であり、理研バイオリソース研究センターより購入できる（系統：ＢＡＬＢ／ｃ−Ｓｃｎ１ａ＜＋／−＞、カタログ番号：ＲＢＲＣ０６４２２)。
ＳＣＮ１Ａ遺伝子機能欠失型遺伝子変異マウス（１８〜２３ｇ）に対し試験化合物を投与する。投与２０分後に、約４３℃の温浴を用いて保温することにより内部温度を上昇させたプラスチックチャンバーに同マウスを投入、継続的に保温することによって体温を上昇させる。痙攣発作発現時、または痙攣発作を発現しなかった個体の場合はチャンバーに投入後１時間の時点の直腸内体温を試験化合物未投与群と比較することで、試験化合物の熱性痙攣誘発抑制効果を確認できる。
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明化合物は、有意なＮａｖ１．１活性化作用を有することから、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療および／または予防に有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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