(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
窒素原子が−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基（ｎは０から１０までの整数）を有する４−ピペリドンを、クロロホルムと反応させてジクロロエポキシド中間体を形成させ、次いで該ジクロロエポキシドを第１アミンと縮合させて、１位に−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基（ｎは０から１０までの整数）を有する４−アミノ−４−カルボキシアミノピペリジンを形成させることを含む、ピペリジン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
前記第１アミンがアニリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基のｎが２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ピペリドンが１−カルボエトキシ−４−ピペリドンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１位に−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基（ｎは０から１０までの整数）を有する４−アミノ−４−カルボキシアミノピペリジンが、１−（カルボエトキシ）−４−（フェニルアミノ）−４−ピペリジンカルボキシアニリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記縮合反応に引き続き、前記１位に−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3置換基（ｎは０から１０までの整数）を有する４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンの前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基を加水分解させてピペリジン加水分解生成物を形成させる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ピペリジン加水分解生成物が４−（フェニルアミノ）−４−ピペリジンカルボキシアニリドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記−ＣＯＯ−(ＣＨ2)nＣＨ3基が有機溶媒中でアルカリ塩基の過剰量を用いて加水分解される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ塩基が水酸化カリウムであり、かつ前記有機溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ピペリジン加水分解生成物が式Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓのメシレート（メタンスルホニル）と縮合されて、１位窒素原子を置換されたＲ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物を形成し、このときＲは、フェニル、チエニル、または４−エチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イルであり、ｎは１から１０までのいずれかの整数であり、Ｍｓはメタンスルホニルである工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物をアルキル化して第３アミドを形成する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第３アミドを還元してアルコールを形成する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物の式中のｎが２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第３アミドが過水素化物を用いて前記アルコールに還元される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記過水素化物がリチウムトリエチルボロヒドリドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルコールが、Ｎ−（２−チエン−２−イルエチル）−４−（フェニルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
還元工程が不活性有機溶媒中で実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記不活性有機溶媒がＴＨＦである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールをアルキル化して１〜４の炭素原子を含むアルキル部分を有するエーテルを形成する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコールが、ＴＨＦおよびクラウンエーテルの存在下にアルキルハライドを用いてアルキル化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記クラウンエーテルが１５−クラウン−５である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルキルハライドが沃化メチルであり、かつ前記アルキル部分が１つの炭素原子を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記エーテルをＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯＣｌ（式中、ｎは０〜４のいずれかの整数）と反応させてアミドを形成する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記エーテルのアルキル部分が１つの炭素原子を有し、かつ前記エーテルがＣＨ3ＣＨ2ＣＯＣｌと反応させられてスフェンタニルを形成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記エーテルがメチレンクロリド中で反応させられて前記スフェンタニルを形成する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記スフェンタニルをスフェンタニルのクエン酸塩に変換する工程をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ａ）１−カルボエトキシ−４−ピペリドンをクロロホルムと反応させてジクロロエポキシド中間体を形成させ、次いで該ジクロロエポキシドをアニリンと縮合させて１−カルボエトキシ−４−フェニルアミノ−４−ピペリジンカルボキシアニリドを形成させ；
ｂ）前記１−カルボエトキシ−４−フェニルアミノ−４−ピペリジンカルボキシアニリドを加水分解して、４−フェニルアミノ−４−ピペリジンカルボキシアニリドを形成させ；
ｃ）前記４−フェニルアミノ−４−ピペリジンカルボキシアニリドを式Ｒ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｍｓのメシレート（メタンスルホニル）と縮合させて、窒素原子を置換されたＲ−(ＣＨ2)2−ピペリジン生成物を形成させ、このときＲはチエニルであり、そしてＭｓはメタンスルホニルであり；
ｄ）前記Ｒ−(ＣＨ2)2−ピペリジン生成物をメチル化して第３アミドを形成させ；
ｅ）前記第３アミドを還元してアルコールを形成させ、このとき該アルコールがＮ−（２−チエン−２−イルエチル）−４−フェニルアミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジンであり；
ｆ）前記アルコールをメチル化してエーテルを形成させ；
ｇ）前記エーテルをＣＨ3ＣＨ2ＣＯＣｌと反応させてスフェンタニルを形成させ；
ｈ）前記スフェンタニルをスフェンタニルのクエン酸塩に変換させる
ことを含む、スフェンタニルを製造する方法。
【請求項２８】
前記縮合がＴＨＦの存在下に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記第３アミドがクラウンエーテルの存在下に形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項３０】
前記クラウンエーテルが１５−クラウン−５である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｐｈはフェニルである、下記式（１）の化合物。
【化１】
0003812748.tif 000028
【請求項３２】
Ｒ2は水素原子またはＲ−(ＣＨ2)n−、Ｐｈはフェニル、Ｒはフェニル、チエニルまたは４−エチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル、ｎは１〜１０のいずれかの整数である、下記式の化合物。
【化２】
0003812748.tif 000029
【請求項３３】
Ｒ2は水素原子またはＲ−(ＣＨ2)n−、Ｐｈはフェニル、Ｒはフェニル、チエニルまたは４−エチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル、ｎは１〜１０のいずれかの整数である、下記式の化合物。
【化３】
0003812748.tif 000030
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、クエン酸スフェンタニルを含むピペリジン誘導体の製造方法に関する。
背景技術の説明
１９７４年に初めて合成された［Niemegeers et al., Arzneim. Forsch. 26:1551-1556, 1976］クエン酸スフェンタニルは、ピペリジン誘導体であり、且つ効力のあるフェンタニール類似物の仲間である。クエン酸スフェンタニルは他の麻酔薬と比較して優れた安全マージンを有する強力な鎮痛剤である。クエン酸スフェンタニルは、さらに、”ミュー（mu）”アヘン誘導体受容体に対する（フェンタニールよりも約１０倍高い）高い選択性および親和性によっても特徴付けられる。スフェンタニルは、フェンタニールまたはモルヒネと異なり最小限の副作用で完全な麻酔を生じさせる。フェンタニールと比較すれば、ヒトにおけるスフェンタニルの薬物速度論的プロフィールはフェンタニールよりも少量の分布を示し、その結果アルフェンタニルとフェンタニールとの中間の末梢半減期を示す。大手術中の患者に１００％酸素と共にスフェンタニルを大量投与すると、心臓血管を優れて安定させ、心拍出量および心筋の酸素バランスを、最小限の心拍数の変化と共に、維持する。さらに、スフェンタニルは、明確な心臓血管の減圧を伴わずに、外科的刺激に対する殆どのホルモン性応答を抑制する。また、スフェンタニルは、フェンタニールと同じくヒスタミン放出を引き起こさない。同様に、適当な投与量よりも少量であるときに、スフェンタニルは他の麻酔薬に優る別の利点を有し得る。メペリジン、モルヒネおよびフェンタニールと比較すると、調節麻酔下にある一般的な手術中の患者において、スフェンタニルは、安定した心臓血管変数、低い術前カテコールアミン血漿レベル、付加的吸入助薬の非常に僅かな必要性、および術後呼吸不全の低い発生率を提供する。
その非常に低い心臓血管毒性のために、クエン酸スフェンタニルは大手術用全身性静脈麻酔薬として評価されている。クエン酸スフェンタニルは、なによりもまず、開胸手術、および深刻な心臓血管の危険（cardiovascular compromise）を有する患者における大手術に使用されている。
スフェンタニルの化学名は、Ｎ−[４−(メトキシメチル)−１[２−(２−チエニル)エチル]−４−ピペリジニル]−Ｎ−フェニルプロパンアミド２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボキシレートであり、その実験式はＣ28Ｈ38Ｎ2Ｏ9Ｓである。クエン酸スフェンタニルは白色結晶状粉末（分子量＝５７８.６８）であり、その融点は１３６.３℃であると報告されており、水および殆どの一般的な有機溶媒に易溶である。
ヤンセン（Janssen）の米国特許第３,９９８,８３４号にスフェンタニルの合成が開示されている。しかしながら、前記特許に記載の方法は非常に長く複雑である。従って、本技術分野において、スフェンタニルを含むピペリジン誘導体を製造するための、改善された方法が必要とされている。
コラプレットらの文献［Colapret, et al., Synthesis and Pharmacological Evaluation of 4,4-Disubstituted Piperidines, J. Med. Chem., 1989, 32, 968-974］は、シアン化カリウムの存在下に１−ベンジル−４−ピペリドンとアニリンとの縮合［ストレッカー合成（the Strecker synthesis）］によりシアノアミンを製造することから始まる、スフェンタニルの合成を開示している。周知の如く、シアン化カリウムは毒性の強い化合物であり、安全および環境に多大なリスクを強いる。
ライーの文献［Lai, Hindered Amines. Synthesis of Hindered Acyclic α-Aminoacetamides, American Chemical Society, 1980］は、相変換条件下、５０％水性水酸化ナトリウムの存在下にシクロヘキサノンをクロロホルムと反応させて、α−アニリノアセトアニリド誘導体を製造する反応を開示している。このライーの方法は（窒素を含まない）単純なケトン類だけをその対象としたものである。こうした限定の下においてさえ、ライーにより報告された最も高い収率は約３５％でしかない。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の方法を利用したクエン酸スフェンタニル製造の流れ図である。
発明の概要
本発明によれば、ピペリジン誘導体を製造するための方法は、ピペリドンを第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成させる工程を含む。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、ピペリジン誘導体を製造するための方法を提供する。
本発明の好ましい実施態様の１つによれば、ピペリジン誘導体は、ピペリドンをアニリン等の第１アミンと縮合させて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成させることにより調製される。
0003812748.tif 000002
好ましい実施態様において、ピペリドンが縮合させられる第１アミンはアニリンである。特に好ましい実施態様においては、ピペリドンはクロロホルムと反応させられてエポキシド中間体を形成し、次いで、そのエポキシドが第１アミンと反応させられて４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンを形成する。これを下記図式に示す。
0003812748.tif 000003
上記図式に見られる通り、ここで形成されるエポキシドはジクロロエポキシドである。この実施態様において、上記エポキシドはアニリンと反応させられて上記式１の化合物を形成する。
本発明の態様の１つによれば、ピペリジン環の窒素原子に−ＣＯＯ−(ＣＨ2)n−ＣＨ3置換基を有する４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンが加水分解されて、環の窒素原子に結合した上記置換基を除去し、そしてピペリジン加水分解生成物を形成する。この環の窒素原子置換基は、イソプロピルアルコール等の有機溶媒中で、水酸化カリウム等のアルカリ塩基の過剰量を用いて加水分解されることができる。好ましい実施態様において、そのようにして形成されるピペリジン加水分解生成物は、前掲の全体図式中に示した式２の４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリドである。
好ましい実施態様において、上記ピペリジン加水分解生成物は、式Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｍｓのメシレート（メタンスルホニル）と縮合されるが、このときＲはフェニル、チエニルまたは４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イルであり、ｎは１から約１０までのいずれかの整数であり、Ｍｓはメタンスルホニルである。得られる生成物は窒素置換されたＲ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物であり、これはアルキル化されて第３アミドを形成することができる。前掲の全体図式において、Ｒ−(ＣＨ2)n−ピペリジン生成物は式３のピペリジンカルボキシアニリドである。第３アミドはまた、上記４−アミノ−４−カルボキシアミノ−ピペリジンのアルキル化によっても製造されることができる。
特に好ましい実施態様においては、上記第３アミドは前掲の全体図式中に示した式４のアニリドである。
好ましい実施態様において、上述の如く製造された第３アミドは還元されてアルコールを形成する。特に好ましい実施態様において、上記第３アミドは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性有機溶媒の存在下、リチウムトリエチルボロヒドリド等の過水素化物を用いて、アルコールに還元される。
前掲の全体図式に従い製造されるアルコールは、式５のＮ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジンである。
本発明の態様の１つによれば、上述の如く形成されたアルコールはアルキル化されて、１〜約４の炭素原子を含むアルキル部分を有するエーテルを形成する。好ましい実施態様において、上記アルコールは、ＴＨＦおよびクラウンエーテルの存在下、アルキルハライドを用いてアルキル化されて、上記エーテルを形成する。特に好ましい実施態様においては、上記クラウンエーテルは１５−クラウン−５であり、上記アルキルハライドは沃化メチルであり、かつ上記エーテルのアルキル部分が１つの炭素原子を含む。前掲の全体図式においては、形成されるエーテルを式６で表してある。
上述の如く形成されたエーテルは、式ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯＣｌ（ｎは１〜約４のいずれかの整数）の化合物と反応して、アミドを形成することができる。エーテルのアルキル部分が（上記式６の化合物の如く）１つの炭素原子を有している好ましい実施態様において、このエーテルは最も好ましくはＣＨ3ＣＨ2ＣＯＣｌと反応してスフェンタニルを形成するが、そのスフェンタニルは前掲の全体図式中における式７である。特に好ましい実施態様において、式６のエーテルはメチレンクロリド中で反応させられて、上記式７のスフェンタニルを形成する。
上記スフェンタニルは、後述の実施例に記載した如くして、またはその他の適切な方法により、塩酸塩として単離され、遊離塩基に変換され、そしてクエン酸塩を形成することができる。
本発明を下記実施例によってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により些かも制限されるものではない。
実施例  １
１−(カルボエトキシ)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリド（１）の製造
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チャージ
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窒素下、三首フラスコ内のピペリジンのＴＨＦ溶液の攪拌循環浴を冷却して、これにクロロホルムを添加し、その直後にベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを添加した。１当量（０.６モル、２４ｇ）の水酸化ナトリウムの冷水溶液（２５ｍｌ）を、上記フラスコの首の１つに装着した漏斗を介して、１５分間かけて滴下して、ポット内の温度が０〜９℃となるようにした。滴下終了時に、アニリンを素早く添加した。５〜１０分間後、残りの水酸化ナトリウム水溶液（水５６ｍｌ中５６ｇ）を５分間かけて添加した。さらに６〜７時間、５℃で攪拌した後、混合液を１０〜１２℃で一晩攪拌した後室温まで暖め、そして透明な２相系が得られるまで、大過剰量の水（８００ｍｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）と共に攪拌し続けた。有機相を分離し、水（１００ｍｌ）、２Ｎ 塩酸（２Ｘ５０ｍｌ）（アニリン除去の為）およびＮＨ4ＯＨの１０％水溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄した後に乾燥させた。溶媒の蒸留により黄色粘性塊（１５０ｇ）が得られたが、ガスクロマトグラフィーで調べたところ、上図の生成物１を約８６％含んでいた。この粗生成物を最小量のエーテル（１００ｍｌ）と共に攪拌したところ、濾過後に、下記のスペクトラル特性を有する上図の生成物１の純品（９７ｇ、ピペリドンに基づく収率４６％）が得られた。
Ｈ1ＮＭＲ：δ 8.95 (s,1H), 7.55-6.55 (m,10H), 4.15 (q,2H), 3.90 (m,2H), 3.10 (t,2H), 2.30 (dt,2H), 1.90 (d,2H), 1.20 (t,3H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ 173.12, 155.49, 143.12, 137.63, 129.50, 129.44, 124.47, 120.34, 119.86, 116.67, 61.49, 59.38, 39.26, 30.95, 14.67.
ＩＲ（ＫＢＲ）：3357, 1684, 1498および1250cm-1.
質量スペクトラ：367 (M+), 247, 158.
0003812748.tif 000006
実施例  ２
４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシアニリド（２）の製造
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チャージ
0003812748.tif 000008
チャージを窒素の緩やかな流れの下で３時間環流させた。最初の１時間の間に、顕著な起泡および二酸化炭素の発生が認められた。そこで、充分な注意を払い、この環流期間中に過剰な熱を与えないことを確実にした。３時間の環流後、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ、ＤＢ−１）は、出発材料のピークの消失として表される、反応の完了を示した。この時点において、概して約９６％の純度の生成物２が形成されたことが、ＬＣおよびＧＣにより示された。暗茶色の混合物を室温（ＲＴ）にまで冷却し、そして６５℃近傍の温度で殆どのイソプロピルアルコールを蒸発させた。水（３００ｍｌ）およびメチレンクロリド（５００ｍｌ）で残留物を希釈し、５分間攪拌した。有機層を分離し、水（２ Ｘ ４０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させて茶色粘性塊を得た。この塊を室温（ＲＴ）下に１５分間、エーテル（１００ｍｌ）と共に攪拌した。厚い黄色のケークを濾過して取り、少量の冷エーテルを用いて洗浄した後、風乾して上図の式２の化合物（６６ｇ）を黄白色の粉末として得た。ＬＣによる純度は９９％であった。単離収率は８６％であった。
Ｈ1ＮＭＲ：δ 9.05 (s,1H), 7.60-6.65 (m,10H), 4.10 (s,1H), 3.05 (d,2H), 2.80 (t,2H), 2.30 (t,2H), 1.90 (d,2H), 1.70 (s,1H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ 173.73, 143.35, 137.70, 129.29, 128.89, 124.14, 119.9, 116.64, 59.77, 41.61, 31.97.
ＩＲ（ＫＢＲ）：3325, 1674, 1496, 1441cm-1.
質量スペクトラ：295 (M+), 175, 145.
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実施例  ３
２−(２−チエニル)エタノール メタンスルホネートの製造
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チャージ
0003812748.tif 000011
メチレンクロリド中の上記アルコールをトリエチルアミン（１.５当量）と共に、氷水浴温にて攪拌した。次に、メタンスルホニルクロリド（１.３当量）を滴下して、発熱を制御した。６時間後、室温下に上記混合物を水（２ Ｘ ２００ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの水溶液（２ Ｘ １００ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗メシレート（１４４ｇ、９２％）を黄色系油として得た。ＧＣによる分析による純度は９７％であった。このメシレートは直ちに次の実施例に用いたが、冷蔵庫内に貯蔵すれば、常温より長い期間安定である。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ 7.20 (1H,m), 6.95 (2H,m), 4.45 (2H,t), 3.27 (2H,t), および2.91 (3H,s).
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実施例  ４
Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−ピペリジンカルボキシアニリド（３）の製造
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チャージ
0003812748.tif 000014
上記ピペリジンおよび上記メシレートを１リットル容フラスコ内のアセトニトリルに溶解した。次いで、無水炭酸カリウムの一部を添加し、直ちに、沃化カリウムおよびトリエチルアミンを添加した。この混合物を窒素下に攪拌し、穏やかに環流させ、そして１時間毎にＧＣにより分析した。４時間終了時点で、前掲の全体図式中の式３化合物の最大収量が記録され、出発材料は痕跡しか残されていなかった。反応混合物を室温にまで冷却し、殆どのアセトニトリルを真空下に蒸発させた。水（２００ｍｌ）およびメチレンクロリド（４００ｍｌ）を添加し、５分間攪拌した後、有機層を分離した。これを水（２ Ｘ ３０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して黄茶色の固体塊を得た。エーテル（１００ｍｌ）と共に粉砕して前掲の全体図式中の式３の化合物（４６ｇ）を黄色粉末として得たが、これはＧＣによる純度では９８％、そしてＬＣによる純度では９５％であり、前掲の全体図式中の式２の化合物の痕跡は検出されなかった。単離収率は８０％であった。
Ｈ1ＮＭＲ：δ 9.05 (s,1H), 7.8-6.65 (m,13H), 4.10 (s,1H), 3.05-1.90 (m,12H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ 172.27, 142.36, 141.54, 136.67, 128.44, 127.94, 125.54, 123.53, 123.55, 122.92, 118.86, 115.56, 68.73, 58.76, 47.81, 36.40, 30.24, 26.72.
質量スペクトラ：406(M+1), 308.
ＩＲ（ＫＢＲ）：3407, 3343, 1665, 1602, 1533, 1442cm-1.
0003812748.tif 000015
実施例  ５
Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−ピペリジンカルボキシ（Ｎ−メチル）アニリド（４）の製造
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チャージ
0003812748.tif 000017
上図のアミド３をＴＨＦに溶解した。窒素保護（nitrogen blanket）下に周囲温度で、１Ｌ容三首フラスコ内に入った９５％水素化ナトリウム粉末のＴＨＦ／１５−クラウン−５懸濁液を攪拌し、上記アミド３のＴＨＦ溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。初期発熱および起泡の終了後（３０分間後）、淡褐色の懸濁液を恒温加熱調節器を用いて、５０℃まで加熱し、４５分間おいた。この時点で、透明な緑がかった淡褐色の溶液が得られた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、沃化メチルを滴下漏斗を用いて緩やかに滴下したが、このとき、ポット内の温度が４０℃を越えないこととした。添加完了時点で厚い白色沈殿が形成されたが、これをその後周囲温度に２時間おいた後に、ＧＣ分析を行ったところ、前記アミド３の痕跡は認められなかった。殆どのＴＨＦをローターリーエバポレーターを用いて除去し、残留物を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（３ Ｘ ３０ｍｌ）で洗浄した後、無水炭酸カリウム（２０ｇ）を用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗茶色粉末を得た。この粉末をｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）と共に５分間攪拌し、そして濾過することにより、上図中の化合物４（３７ｇ）を黄白色の粉末として得た。単離収集した上記化合物４の収率は８２％、ＬＣによる純度は９５％であったが、ＧＣによる純度は９９％であった。
Ｈ1ＮＭＲ：δ 7.40-6.45 (m,13H), 3.20 (s,3H), 2.90-2.10 (m,12H), 1.65 (s,1H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ 174.49, 144.41, 142.89, 129.15, 128.71, 127.53, 127.35, 126.53, 124.56, 123.50, 117.55, 114.37, 70.51, 59.80, 58.90, 48.74, 32.92, 27.83.
ＩＲ（ＫＢＲ）：3375, 1628, 1602, 1592, 1492, 1367, 749, 712cm-1.
質量スペクトラ：419 (M+), 322, 285, 189.
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実施例  ６
Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン（５）の製造
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チャージ
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上図中の化合物４のＴＨＦ溶液を、窒素保護下に室温で、攪拌した１Ｍ リチウム トリエチルボロハイドリドのＴＨＦ溶液に素早く添加した。反応をＬＣにより追ったところ、室温下、２４時間後に終了したように思われた。アリコート（１ｍｌ）を最初に水で、次いで３０％過酸化水素で急冷した。ＬＣによる分析は、８５％の生成物および２％未満の出発材料の存在を、Ｎ−メチルアニリン（ＲＴ＝２.２５）および上図のアミン９の存在と共に示した（＜５％）。反応混合物を氷で冷却した後、最初に、計算された量の水（４モル当量）を滴下して過剰の水素化物および錯体を分解した。１０分間後、３０％ 過酸化水素（アルキルボラン１モル当たり３当量）を滴下して、トリエチルボランアミン錯体を酸化した。酸化反応は発熱量が非常に大きく、充分な冷却が必要であった。この滴下には約３０〜４０分間を要した。形成された厚いスラリーを濾過し、塩をＴＨＦを用いて洗浄した。殆どのＴＨＦを真空下、５０〜５５℃で除去し、その残留物をメチレンクロリド（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）と共に攪拌した。有機層を乾燥および蒸留して、黄色塊を得た。ブチルエーテルを用いた滴定によりＮ−メチルアニリンを除去した。黄白色粉末として得られたアルコール５（２２ｇ）は、ＧＣによる純度が１００％、ＬＣによる純度が９７％であった。また、プロトンＮＭＲは完全に積算された。上記アルコール５の単離収率は７８％であった。
Ｈ1ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.40-6.80 (m,8H), 3.75 (s,2H), 3.40 (s,1H), 3.05 (t,2H), 2.75 (t,4H), 2.45 (t,2H), 2.05 (d,2H), 1.79 (t,2H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ 145.14, 142.80, 129.24, 126.61, 124.60, 123.51, 120.04, 118.60, 67.44, 60.04, 5573, 49.16, 32.76, 27.92.
ＩＲ（ＫＢＲ）：3379, 3112, 1604, 1442, 1306, 849, 694cm-1.
質量スペクトラ：317 (M+1)+, 219.
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実施例  ７
Ｎ−(２−チエン−２−イルエチル)−４−(フェニルアミノ)−４−(メトキシメチル)ピペリジン（６）の製造
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チャージ
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上記アルコールをＴＨＦに溶解した。窒素保護下に周囲温度で、１Ｌ容三首フラスコ内に入った９５％水素化ナトリウム粉末のＴＨＦ／１５−クラウン−５懸濁液を攪拌し、上記アルコールのＴＨＦ溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。初期発熱および起泡の終了後（３０分間後）、淡褐色の懸濁液を恒温加熱調節器を用いて４５℃まで加熱し、５０分間おいた。その時点で、透明な緑がかった淡褐色の溶液が得られた。周囲温度まで冷却した後、沃化メチルを滴下漏斗を用いて緩やかに滴下したが、このとき、ポット内の温度が４０℃を越えないこととした。厚い白色沈殿が形成された。その後周囲温度に２時間おき、ＬＣ分析を行ったところ３％未満のアルコールが認められた。殆どのＴＨＦを真空下に除去し、残留物を水（１００ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３ Ｘ ３０ｍｌ）で洗浄し、無水炭酸カリウム（１０ｇ）を用いて乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させることにより粗エーテル６を得たが、該粗エーテル６のＬＣによる純度は８７％であった。アルコール５の痕跡（３％）は、最小量のエチルエーテルに溶解した後でシリカゲルに通して濾過することにより容易に除去されたが、その濾過に際して、シリカゲル（化合物１ｇ当たり３ｇのシリカゲル）をガラス濾過器に適用し、溶出溶媒としてエーテルを用いた。ＬＣにより示された濾過残留物６の純度は少なくとも９９％であった。高極性アルコール５を上記シリカゲルから回収した。黄白色粉末として得られた６（１８ｇ）の単離収率は７８％であった。
Ｈ1ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.35-6.80 (m,8H), 3.35 (s,2H), 3.30 (s,3H), 3.05 (t,2H), 2.65 (m,6H), 2.05-1.7 (m,4H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ 145.14, 142.80, 129.24, 126.61, 124.60, 123.51, 120.04, 118.60, 67.44, 63.45, 60.04, 55.73, 49.16, 32.76, 27.92.
ＩＲ（ＫＢＲ）：3354, 2812, 1601, 1111, 1253, 851, 700cm-1.
質量スペクトラ：330 (M+), 285, 233.
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実施例  ８
Ｎ−[４−(メトキシメチル)−１−{２−(２−チエニル)エチル}−４−ピペリジニル]−Ｎ−フェニルプロパンアミド（７）の製造
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チャージ
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室温下に、プロピオニルクロリド（１．３当量）を、ガラス栓付ＲＢフラスコ内に入った前記化合物６の０.４Ｍ メチレンクロリド溶液に添加した。穏やかな発熱が生じ、４０分間後におけるＬＣ分析では、９０％のスフェンタニル７と約７％の出発材料６とが認められた。次いで、約８重量％のトリエチルアミンを添加し、室温下にさらに４０分間攪拌した。ＬＣでは９５％の生成物が認められ、出発材料６の痕跡は認められなかった。次に、混合物を過剰量の希水酸化アンモニウムを用いて急冷し、下方のメチレンクロリド層を分離し、水で洗浄して乾燥させた。メチレンクロリドを蒸発させて黄色粉末を得たが、これはＬＣにより９５％スフェンタニル７であるとされた。この粉末をエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩酸（１００ｍｌ）と共に攪拌して、塩酸塩とした。沈降した塩酸塩を濾過して取り、エーテルで洗浄した後風乾した。（スフェンタニル・塩酸１ｇ当たり６ｍｌの）水から再結晶させ、スフェンタニル・塩酸（１９.６ｇ）を白色ペーストとして得たが、このペーストのＬＣによる純度は９９.５０％であった。塩酸塩純品の単離収率は８５％であった。
Ｈ1ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.25-6.85 (m,8H), 4.05 (s,2H), 3.35 (s,3H), 3.14-1.56 (m,14H), 0.95 (t,3H).
Ｃ13ＮＭＲ：δ
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実施例  ９
実施例８にて得られたスフェンタニル・塩酸を温水に懸濁し、水酸化カリウムの１０％水溶液を用いてｐＨを１０〜１１に調節した後、エーテルを用いて抽出した。有機層を水洗した後、乾燥および蒸発させて遊離塩基を得たが、該塩基のＬＣによる純度は９９.６２％であった。当量のスフェンタニル遊離塩基と無水クエン酸とを１００％エタノール中で暖めた。エタノールを除去した後、ふわふわした白色粉末を５６℃の真空オーブン内で４８時間かけて乾燥させた。こうして得られたクエン酸スフェンタニルは全てのＵＳＰ試験に合格した。
本発明は、入手の容易な１−カルボエトキシ−４−ピペリドンから出発し、クエン酸スフェンタニルの新規かつ効率的な８工程合成を含む、ピペリジン誘導体の製造のための新規な方法を提供する。この合成は、従来の１２工程法の最初のシアン化カリウム工程を排除し、安全性の点および環境的な点から非常に有意義なものである。本方法は、従来法で使用される幾つかの試薬の使用を排除し、かつ全ての中間体の単離および同定を容易にする。従って、製造時間およびコストが大いに減少される。この新規な方法は、充分にアルフェンタニルおよびその類似物の合成に適用されることができる。また、初期工程においてシアン化カリウムを用いる、このクラスの化合物の従来の合成法全てに比べて優れている
本明細書に記載の態様の細部に渡る改変、変化および変更を行うことは可能であり、従って、前記記述および添付図面に示される全てのことは単なる説明であって、本発明を些かも制限するものでは無い。
【図１】
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