(57)【要約】  新規なＣＤＫ８阻害剤を提供する。本発明は、一般式(I)：2020071550.tif 000296［式中の各記号は、明細書に記載のとおりである。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。本発明によれば、上記化合物がＣＤＫ８阻害活性を有しており、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防・治療剤として有用な医薬を提供することができる。
2020071550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2020071550.tif 000266
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ａ環：
【化２】
2020071550.tif 000267
（Ｒ４：
Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基、
Ｒ５：
水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子、
Ｒ６：
Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基または水素原子（但し、Ｔが＝ＣＨ−、Ｕが＝Ｎ−の場合）、
Ｒ７：
水素原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ８：
水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基、
Ｒ９：
水素原子またはＣ１−６アルキル基）、
Ｒ１：
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルバモイル基または複素環基、
Ｔ及びＵ：
Ｔ及びＵのいずれか一方が、＝Ｎ−である場合、もう一方は＝ＣＲ２−、
Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−、
Ｒ２：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基、
Ｒ３：
−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ
（Ｂ：
Ｃ６−１４アリーレン基、Ｃ３−８シクロアルケニレン基、−複素環−または−飽和複素環−、
Ｄ：
単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−または−飽和複素環−、
ｎ：
１〜４から選択されるいずれか１の整数、
Ｅ：
単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−、
Ｒ１０：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｇ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい複素環基または置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和複素環基、
置換基群α：
複素環基、飽和複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基、
【化３】
2020071550.tif 000268
（ｎは、１〜４から選択されるいずれか１の整数））]で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が、
【化４】
2020071550.tif 000269
であり、Ｒ４が、アセチル基、カルバモイル基またはカルボキシ基であり、Ｒ５が、メチル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａ環が、
【化５】
2020071550.tif 000270
であり、Ｒ７が、メチル基であり、Ｒ９が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａ環が、
【化６】
2020071550.tif 000271
であり、Ｒ７が、メチル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａ環が、
【化７】
2020071550.tif 000272
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａ環が、
【化８】
2020071550.tif 000273
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａ環が、
【化９】
2020071550.tif 000274
であり、Ｒ６が、塩素、メチル基またはカルボキシメチル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、シアノ基、メトキシ基、メチルスルファニル基、アセチル基、カルバモイル基またはイミダゾリル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｔが、＝ＣＨ−であり、Ｕが、＝Ｎ−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｔが、＝ＣＨ−であり、Ｕが、＝ＣＲ２−であり、Ｒ２が、水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｂが、
【化１０】
2020071550.tif 000275
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｂが、
【化１１】
2020071550.tif 000276
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｄが、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−飽和複素環−であり、ｎが２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｅが、単結合または−Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｇが、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノスルホニルアミノ基、ジエチルホスホノ基または
【化１２】
2020071550.tif 000277
で置換されているＣ１−６アルキル基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトヒドロフラニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]インドール
【化１３】
2020071550.tif 000278
（２）3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-{4-[3-(2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イル)プロポキシ]フェニル}インドール
【化１４】
2020071550.tif 000279
（３）3-アセチル-1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチルインドール
【化１５】
2020071550.tif 000280
（４）3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
【化１６】
2020071550.tif 000281
（５）3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(4-(モルホリン-4-イル)ブトキシ)フェニル]インドール 塩酸塩
【化１７】
2020071550.tif 000282
（６）3-アセチル-5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-1-(1-フェニルピペリジン-4-イル)インドール
【化１８】
2020071550.tif 000283
（７）3-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}プロピオン酸
【化１９】
2020071550.tif 000284
（８）1-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-3-カルボキサミド
【化２０】
2020071550.tif 000285
（９）1-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
【化２１】
2020071550.tif 000286
【請求項１７】
以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）2-{1-[4-(6-メトキシ-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール
【化２２】
2020071550.tif 000287
（２）ジエチル(1-(4-(5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチルホスホネート
【化２３】
2020071550.tif 000288
【請求項１８】
以下に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-1-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン
【化２４】
2020071550.tif 000289
【請求項１９】
以下に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）7-メトキシ-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1H-キノリン-4-オン 二塩酸塩
【化２５】
2020071550.tif 000290
【請求項２０】
以下に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）2-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-2H-クロメン-6-カルボキサミド
【化２６】
2020071550.tif 000291
【請求項２１】
以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-7-メトキシ-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン
【化２７】
2020071550.tif 000292
（２）1-{4-[3-(2-スルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-7-メトキシ-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン
【化２８】
2020071550.tif 000293
【請求項２２】
以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）8-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ナフタレン-2-カルボキサミド
【化２９】
2020071550.tif 000294
（２）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボキサミド
【化３０】
2020071550.tif 000295
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＣＤＫ８阻害剤。
【請求項２５】
ＣＤＫ８に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２６】
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２７】
癌の予防又は治療するために用いられる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩に関する。さらに本発明は、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防及び／または治療のために有用な化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤＫは、サイクリンタンパク質と複合体を形成して活性化されるリン酸化酵素であり、細胞周期や転写調節に関与する因子として知られている。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６は、主に細胞周期に、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９は、主に転写に関与することが知られている。その中で、ＣＤＫ８はサイクリンＣ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ１３と複合体を形成し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインなどのリン酸化を司ることで、主に転写を制御するキナーゼとして働いている（非特許文献１）。
ＣＤＫ８は、一部の大腸癌細胞において癌遺伝子であること、また、大腸癌患者では、ＣＤＫ８の発現が亢進し、このことがβカテニンシグナルを活性化させ、細胞増殖を正に制御することが報告されている（非特許文献２）。さらに、ＣＤＫ８は癌細胞の未分化性の維持や上皮間葉転換にも関わっていることが知られている。
また、ＣＤＫ８阻害剤Ｃｏｒｔｉｓｔａｔｉｎ  Ａは、種々のがん細胞の増殖を抑制し、特に白血病細胞に対する効果が著しいことが報告されている（非特許文献３）。
非特許文献４には、ＣＤＫ８を阻害する化合物が癌の治療または予防に有用であること、特許文献１〜６には、抗癌作用を有するＣＤＫ阻害剤が開示されている。【０００３】
また、本発明化合物は、骨粗鬆症などの骨代謝に関連する疾患にも有用である。骨粗鬆症の治療薬としては破骨細胞の活性を抑える骨吸収抑制薬と骨芽細胞を活性化する骨形成促進薬がある。骨吸収抑制薬としては、カルシトニン、ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレータなどが使用されている。しかしこれらの治療薬では、さらなる骨量の減少は防止されるが、失われた骨を再構築できない。一方、骨形成促進薬としてはヒトPTH(1-34)が用いられており、骨量および骨密度の上昇および骨構造の再構築に利用できる。しかしながら使用期間が1年半から2年に限定されており、また、長期にわたって皮下注射が必要で、患者がそれを遵守することは困難となる。【０００４】
そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。最近になって、アルカリホスファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（特許文献７、８）、Ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体（特許文献９）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献１０）、チエノピリジン誘導体（特許文献１１）、[5,6]複素環化合物（特許文献１２）および芳香族化合物（特許文献１３）が、骨形成促進や骨代謝に関連する疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００７１４７７号明細書
【特許文献２】ＷＯ２００７／１３３７７２号
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１１６７８６号
【特許文献４】ＷＯ２０１４／０７２４３５号
【特許文献５】ＷＯ２０１５／１５９９３７号
【特許文献６】ＷＯ２０１５／１５９９３８号
【特許文献７】ＵＳ６３４６５２１
【特許文献８】ＵＳ６６３２８０７
【特許文献９】特開平９−１８８６６５号公報
【特許文献１０】ＵＳ７１７３０３３
【特許文献１１】特開２００７−１３１６１７号公報
【特許文献１２】ＷＯ２０１１/１３６２６４号
【特許文献１３】ＷＯ２０１５/０３０１８９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】A. D. Clark et al., Crit Rev Biochem Mol Biol., 50(5), 393-426 (2015)
【非特許文献２】R. Firestein et al., Nature 455, 547-551 (2008)
【非特許文献３】H. E. Pelish et al., Nature 526, 273-276 (2015)
【非特許文献４】T. Rzymski et al., Biochim. Biophys. Acta, Volume 1845, 1617-1629 (2015)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ＣＤＫ８阻害作用を有し、且つ、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防及び／または治療剤を提供することである。さらには、安全性が高く経口投与が可能な化合物及び医薬上許容される塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、ＣＤＫ８に対し強い阻害作用を示し、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防及び／または治療剤になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
即ち、本発明は、
［１］一般式(I)：【００１０】
【化１】
2020071550.tif 000003
【００１１】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ａ環：【００１２】
【化２】
2020071550.tif 000004
【００１３】
（Ｒ４：
Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基、
Ｒ５：
水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子、
Ｒ６：
Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基または水素原子（但し、Ｔが＝ＣＨ−、Ｕが＝Ｎ−の場合）、
Ｒ７：
水素原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ８：
水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基、
Ｒ９：
水素原子またはＣ１−６アルキル基）、
Ｒ１：
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルバモイル基または複素環基、
Ｔ及びＵ：
Ｔ及びＵのいずれか一方が、＝Ｎ−である場合、もう一方は＝ＣＲ２−、
Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−、
Ｒ２：
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基、
Ｒ３：
−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ
（Ｂ：
Ｃ６−１４アリーレン基、Ｃ３−８シクロアルケニレン基、−複素環−または−飽和複素環−、
Ｄ：
単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−または−飽和複素環−、
ｎ：
１〜４から選択されるいずれか１の整数、
Ｅ：
単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−、
Ｒ１０：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｇ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい複素環基または置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和複素環基、
置換基群α：
複素環基、飽和複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基、【００１４】
【化３】
2020071550.tif 000005
【００１５】
（ｎは、１〜４から選択されるいずれか１の整数））]で表わされる化合物（以下、「化合物(I)」と称することもある。）またはその医薬上許容される塩。
［２］Ａ環が、【００１６】
【化４】
2020071550.tif 000006
【００１７】
であり、Ｒ４が、アセチル基、カルバモイル基またはカルボキシ基であり、Ｒ５が、メチル基である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［３］Ａ環が、【００１８】
【化５】
2020071550.tif 000007
【００１９】
であり、Ｒ７が、メチル基であり、Ｒ９が、水素原子である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］Ａ環が、【００２０】
【化６】
2020071550.tif 000008
【００２１】
であり、Ｒ７が、メチル基である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］Ａ環が、【００２２】
【化７】
2020071550.tif 000009
【００２３】
である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］Ａ環が、【００２４】
【化８】
2020071550.tif 000010
【００２５】
である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７］Ａ環が、【００２６】
【化９】
2020071550.tif 000011
【００２７】
であり、Ｒ６が、塩素、メチル基またはカルボキシメチル基である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８］Ｒ１が、シアノ基、メトキシ基、メチルスルファニル基、アセチル基、カルバモイル基またはイミダゾリル基である、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［９］Ｔが、＝ＣＨ−であり、Ｕが、＝Ｎ−である、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０］Ｔが、＝ＣＨ−であり、Ｕが、＝ＣＲ２−であり、Ｒ２が、水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１１］Ｂが、【００２８】
【化１０】
2020071550.tif 000012
【００２９】
である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１２］Ｂが、【００３０】
【化１１】
2020071550.tif 000013
【００３１】
である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１３］Ｄが、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−飽和複素環−であり、ｎが２である、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１４］Ｅが、単結合または−Ｏ−である、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１５］Ｇが、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノスルホニルアミノ基、ジエチルホスホノ基または【００３２】
【化１２】
2020071550.tif 000014
【００３３】
で置換されているＣ１−６アルキル基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトヒドロフラニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基である、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１６］以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]インドール【００３４】
【化１３】
2020071550.tif 000015
【００３５】
（２）3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-{4-[3-(2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イル)プロポキシ]フェニル}インドール【００３６】
【化１４】
2020071550.tif 000016
【００３７】
（３）3-アセチル-1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチルインドール【００３８】
【化１５】
2020071550.tif 000017
【００３９】
（４）3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール【００４０】
【化１６】
2020071550.tif 000018
【００４１】
（５）3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(4-(モルホリン-4-イル)ブトキシ)フェニル]インドール 塩酸塩【００４２】
【化１７】
2020071550.tif 000019
【００４３】
（６）3-アセチル-5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-1-(1-フェニルピペリジン-4-イル)インドール【００４４】
【化１８】
2020071550.tif 000020
【００４５】
（７）3-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}プロピオン酸【００４６】
【化１９】
2020071550.tif 000021
【００４７】
（８）1-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-3-カルボキサミド【００４８】
【化２０】
2020071550.tif 000022
【００４９】
（９）1-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【００５０】
【化２１】
2020071550.tif 000023
【００５１】
［１７］以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）2-{1-[4-(6-メトキシ-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール【００５２】
【化２２】
2020071550.tif 000024
【００５３】
（２）ジエチル(1-(4-(5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチルホスホネート【００５４】
【化２３】
2020071550.tif 000025
【００５５】
［１８］以下に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-1-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン【００５６】
【化２４】
2020071550.tif 000026
【００５７】
［１９］以下に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）7-メトキシ-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1H-キノリン-4-オン 二塩酸塩【００５８】
【化２５】
2020071550.tif 000027
【００５９】
［２０］以下に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）2-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-2H-クロメン-6-カルボキサミド【００６０】
【化２６】
2020071550.tif 000028
【００６１】
［２１］以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-7-メトキシ-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン【００６２】
【化２７】
2020071550.tif 000029
【００６３】
（２）1-{4-[3-(2-スルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-7-メトキシ-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン【００６４】
【化２８】
2020071550.tif 000030
【００６５】
［２２］以下に記載の化合物群から選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
（１）8-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ナフタレン-2-カルボキサミド【００６６】
【化２９】
2020071550.tif 000031
【００６７】
（２）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボキサミド【００６８】
【化３０】
2020071550.tif 000032
【００６９】
［２３］［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［２４］［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＣＤＫ８阻害剤。
［２５］ＣＤＫ８に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［２６］骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［２７］癌の予防又は治療するために用いられる、［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００７０】
本発明の化合物(I)は、ＣＤＫ８に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物(I)を有効成分として含有する医薬は、ＣＤＫ８阻害剤として使用することができ、また、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防剤及び／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本明細書中に用いられる用語および各記号の定義について、以下に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００７２】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、４−メチルペンチル、へキシル等が挙げられる。
【００７３】
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、炭素数が３〜８の飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、当該「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、架橋していてもよい。当該「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００７４】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。当該「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
【００７５】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」は、カルボニルに前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した一価の基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、１−メチルブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、３，３−ジメチルブチリル、１−エチルブチリル、４−メチルヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
【００７６】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、前記「Ｃ１−６アルキル基」に前記「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した一価の基を意味する。当該「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−ペンチルオキシエチル、イソペンチルオキシメチル、２−ネオペンチルオキシエチル、２−へキシルオキシエチル等が挙げられる。
【００７７】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基」は、チオカルボニルに前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した一価の基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基」としては、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、プロピルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、イソブチルチオカルボニル、ペンチルチオカルボニル、３，３−ジメチルブチルチオカルボニル、１−エチルブチルチオカルボニル、ヘキシルチオカルボニル等が挙げられる。
【００７８】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に前記「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が結合した一価の基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、１−メチルブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、イソヘキサノイルオキシ、３，３−ジメチルブチリルオキシ、１−エチルブチリルオキシ、４−メチルヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
【００７９】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」は、窒素原子に前記「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が結合した一価の基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、１−エチルプロピルカルボニルアミノ、へキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００８０】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した基、すなわち、炭素数が１−６の直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、へキシルスルホニル等が挙げられる。
【００８１】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、窒素原子に前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が結合した一価の基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、１−エチルプロピルスルホニルアミノ、へキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【００８２】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」は、硫黄原子に前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合した基、すなわち、炭素数が１−６の直鎖または分岐鎖アルキルスルファニル基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、１−エチルプロピルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられる。
【００８３】
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、炭素数が３−８の飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、当該「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、架橋していてもよい。当該「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１，１，１］ペンチル等が挙げられる。
【００８４】
本明細書において、「アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」にアミノ基が結合した基を意味する。当該「アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、アミノアセチルオキシ、アミノプロピオニルオキシ、アミノブチリルオキシ、アミノイソブチリルオキシ、アミノペンタノイルオキシ、アミノイソペンタノイルオキシ、アミノ−１−メチルブチリルオキシ、アミノピバロイルオキシ、アミノヘキサノイルオキシ、アミノイソヘキサノイルオキシ、アミノ−３，３−ジメチルブチリルオキシ、アミノ−１−エチルブチリルオキシ、アミノ−４−メチルヘキサノイルオキシ、アミノヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
【００８５】
本明細書において、「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、窒素原子に前記「Ｃ１−６アルキル基」が一つあるいは二つ結合した基、すなわち、炭素数が１−６の直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基を意味する。当該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、へキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等が挙げられる。
【００８６】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」は、カルボニルに前記「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル基を意味する。当該「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１−エチルプロピルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００８７】
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルケニレン基」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が３−８の炭化水素環から誘導されるＣ３−８シクロアルケニル基由来の２価の基を意味する。当該Ｃ３−８シクロアルケニル基としては、例えば、３−シクロブテニル、３−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２−シクロオクテニル、３−シクロオクテニル等が挙げられる。
【００８８】
本明細書において、「Ｃ６−１４アリール基」は、炭素数が６−１４の芳香族炭化水素基を意味する。当該「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００８９】
本明細書において、「Ｃ６−１４アリーレン基」は、炭素数が６−１４の芳香族炭化水素基から誘導されるＣ６−１４アリール基由来の２価の基を意味する。当該「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００９０】
本明細書において、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」は、前記「Ｃ１−６アルキル基」に１個のヒドロキシ基が結合した基であり、例えば、１−ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００９１】
本明細書において、「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」に１個のヒドロキシ基が結合した基であり、例えば、１−ヒドロキシメトキシ基、１−ヒドロキシエトキシ基、１−ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基又は３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
【００９２】
本明細書において、「カルボキシＣ１−６アルキル基」は、前記「Ｃ１−６アルキル基」にカルボキシ基が結合した基を意味する。当該「カルボキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシイソプロピル、カルボキシブチル、カルボキシイソブチル、カルボキシ−ｓｅｃ−ブチル、カルボキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシペンチル、カルボキシイソペンチル、カルボキシネオペンチル、カルボキシ−１−エチルプロピル、カルボキシへキシル等が挙げられる。
【００９３】
本明細書において、「カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」にカルボキシ基が結合した基を意味する。当該「カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、カルボキシアセチルオキシ、カルボキシプロピオニルオキシ、カルボキシブチリルオキシ、カルボキシイソブチリルオキシ、カルボキシペンタノイルオキシ、カルボキシイソペンタノイルオキシ、カルボキシ−１−メチルブチリルオキシ、カルボキシピバロイルオキシ、カルボキシヘキサノイルオキシ、カルボキシイソヘキサノイルオキシ、カルボキシ−３，３−ジメチルブチリルオキシ、カルボキシ−１−エチルブチリルオキシ、カルボキシ−４−メチルヘキサノイルオキシ、カルボキシヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
【００９４】
本明細書において、「複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する１価の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。単環式芳香族複素環基としては、５または６員の単環式芳香族複素環基が挙げられ、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル等が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、２環または３環系の縮合芳香族複素環基が挙げられ、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル等が挙げられる。
【００９５】
本明細書において、「飽和複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１−３個含む飽和５−７員複素環基であり、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキソテトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００９６】
本明細書において、「−複素環基−」は、複素環由来の２価の基を示し、当該複素環の単環式芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン等が挙げられる。縮合芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンズオキサジン、ベンゾチアジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、ナフチリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、キノリン、カルバゾール、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。
【００９７】
本明細書において、「−飽和複素環基−」は、飽和複素環由来の２価の基を示し、当該飽和複素環としては、例えば、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン等が挙げられる。
【００９８】
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１−３のいずれかの置換である。２又は３置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００９９】
本明細書において、「その医薬上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物(I)の医薬上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【０１００】
本発明の化合物(I)の医薬上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【０１０１】
本明細書において、「予防」とは、例えば、病気または症状に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該病気または症状を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物(I)を含む医薬を投与すること、あるいは当該病気または症状の治療後、当該病気または症状の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物(I)を含む医薬を投与することである。
「治療」とは、病気または症状を治癒させることである。
【０１０２】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルバモイル基または複素環基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、アセチル）、カルバモイル基または複素環基（例、イミダゾリル、フリル、ピリジル）であり、より好ましくは、シアノ基、メトキシ基、メチルスルファニル基、アセチル基、カルバモイル基またはイミダゾリル基である。
【０１０３】
Ｔ及びＵは、いずれか一方が＝Ｎ−である場合、もう一方は＝ＣＲ２−を示し、あるいは、Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−を示す。
Ｔ及びＵは、好ましくは、Ｔが＝ＣＲ２−であり、Ｕが＝Ｎ−であるか、あるいは、Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−であり、より好ましくは、Ｔが＝ＣＨ−であり、Ｕが＝Ｎ−であるか、あるいは、Ｔが＝ＣＨ−であり、Ｕが＝ＣＲ２−であり、Ｒ２が、水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である。
【０１０４】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメトキシ基である。
Ａ環は、
【０１０５】
【化３１】
2020071550.tif 000033
【０１０６】
を示す。
Ｒ３は、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ［式中、Ｂは、Ｃ６−１４アリーレン基、Ｃ３−８シクロアルケニレン基、−複素環−または−飽和複素環−を示し、Ｄは、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−または−飽和複素環−を示し、ｎは、１〜４から選択されるいずれか１の整数を示し、Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示し、Ｒ１０は、水素原子または置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｇは、水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい複素環基または置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和複素環基を示し、置換基群αは、複素環基、飽和複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基、
【０１０７】
【化３２】
2020071550.tif 000034
【０１０８】
（ｎは、１〜４から選択されるいずれか１の整数を示す。）を示す。］を示す。
Ｂは、好ましくは、Ｃ６−１４アリーレン基（例、フェニレン）、Ｃ３−８シクロアルケニレン基（例、シクロヘキセニレン）、−複素環−（例、ピリジンジイル）または−飽和複素環−（例、ピぺリジンジイル）であり、より好ましくは、
【０１０９】
【化３３】
2020071550.tif 000035
【０１１０】
であり、さらにより好ましくは、
【化３４】
2020071550.tif 000036
【０１１１】
である。
Ｄは、好ましくは、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、１、２、３または４である。）、−（ＣＨ２）ｎＯ−（ｎは、１である。）または−飽和複素環−（例、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピぺリジンジイル、ピペラジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル）であり、より好ましくは、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、２である。）または−飽和複素環−（例、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピぺリジンジイル、ピペラジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル）である。
Ｅは、好ましくは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は、水素原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、より好ましくは、単結合または−Ｏ−である。
【０１１２】
Ｇは、好ましくは、（１）複素環基（例、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル）、飽和複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基（例、ヒドロキシエトキシ）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例、カルボキシエチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、アミノ基、アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例、アミノメチルカルボニルオキシ）、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ）、および
【０１１３】
【化３５】
2020071550.tif 000037
【０１１４】
（ｎは、３を示す。）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、（３）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（例、メトキシメチル）およびヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル）または（５）飽和複素環基（例、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、アミノ基、およびモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、スルホラニル）であり、より好ましくは、（１）ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノスルホニルアミノ基、ジエチルホスホノ基または
【０１１５】
【化３６】
2020071550.tif 000038
【０１１６】
で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）、（２）フェニル基、（３）テトラヒドロピラニル基、（４）テトヒドロフラニル基、（５）ピペラジニル基または（６）モルホリニル基である。
【０１１７】
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を示す。
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基（例、メチルチオカルボニル）、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）またはカルボキシ基である。
【０１１８】
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはハロゲン原子（例、塩素原子）である。
【０１１９】
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基または水素原子（但し、Ｔが＝ＣＨ−、Ｕが＝Ｎ−の場合）を示す。
Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシエチル）、カルボキシＣ１−６アルキル基（例、カルボキシメチル）または水素原子（但し、Ｔが＝ＣＨ−、Ｕが＝Ｎ−の場合）である。
【０１２０】
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
【０１２１】
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。
Ｒ８は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）である。
【０１２２】
Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ９は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
【０１２３】
本発明の好適な実施態様において、
（１）Ａ環は、
【０１２４】
【化３７】
2020071550.tif 000039
【０１２５】
であり、Ｒ４は、アセチル基、カルバモイル基またはカルボキシ基であり、Ｒ５は、メチル基である；
（２）Ａ環は、
【０１２６】
【化３８】
2020071550.tif 000040
【０１２７】
であり、Ｒ７は、メチル基であり、Ｒ９は、水素原子である；
（３）Ａ環は、
【０１２８】
【化３９】
2020071550.tif 000041
【０１２９】
であり、Ｒ７は、メチル基である；
（４）Ａ環は、
【０１３０】
【化４０】
2020071550.tif 000042
【０１３１】
である；
（５）Ａ環は、
【０１３２】
【化４１】
2020071550.tif 000043
【０１３３】
である；または
（６）Ａ環は、
【０１３４】
【化４２】
2020071550.tif 000044
【０１３５】
であり、Ｒ６は、塩素、メチル基またはカルボキシメチル基である。
【０１３６】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｒ１が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、アセチル）、カルバモイル基または複素環基（例、イミダゾリル、フリル、ピリジル）であり；
Ｔ及びＵが、Ｔが＝ＣＲ２−であり、Ｕが＝Ｎ−であるか、あるいは、Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ａ環が、
【０１３７】
【化４３】
2020071550.tif 000045
【０１３８】
であり；
Ｒ３が、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ｂが、Ｃ６−１４アリーレン基（例、フェニレン）、Ｃ３−８シクロアルケニレン基（例、シクロヘキセニレン）、−複素環−（例、ピリジンジイル）または−飽和複素環−（例、ピぺリジンジイル）であり；
Ｄが、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、１、２、３または４である。）、−（ＣＨ２）ｎＯ−（ｎは、１である。）または−飽和複素環−（例、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピぺリジンジイル、ピペラジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル）であり；
Ｅが、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は、水素原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｇが、（１）複素環基（例、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル）、飽和複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基（例、ヒドロキシエトキシ）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例、カルボキシエチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、アミノ基、アミノＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例、アミノメチルカルボニルオキシ）、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ）、および
【０１３９】
【化４４】
2020071550.tif 000046
【０１４０】
（ｎは、３を示す。）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、（３）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、（４）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（例、メトキシメチル）およびヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル）または（５）飽和複素環基（例、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（例、メチルカルボニルアミノ）、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、アミノ基、およびモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、スルホラニル）であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基（例、メチルチオカルボニル）、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）またはカルボキシ基であり；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシエチル）またはカルボキシＣ１−６アルキル基（例、カルボキシメチル）であり；
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ８が、水素原子またはＣ１−６アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）であり；
Ｒ９が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である；
化合物（Ｉ）。
【０１４１】
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはカルバモイル基であり；
Ｔ及びＵが、Ｔが＝ＣＲ２−であり、Ｕが＝Ｎ−であるか、あるいは、Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ａ環が、
【０１４２】
【化４５】
2020071550.tif 000047
【０１４３】
であり；
Ｒ３が、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ｂが、Ｃ６−１４アリーレン基（例、フェニレン）または−飽和複素環−（例、ピぺリジンジイル）であり；
Ｄが、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、１、２、３または４である。）または−飽和複素環−（例、アゼチジンジイル、ピぺリジンジイル）であり；
Ｅが、単結合または−Ｏ−であり；
Ｇが、（１）飽和複素環基（例、モルホリニル）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ）、および
【０１４４】
【化４６】
2020071550.tif 000048
【０１４５】
（ｎは、３を示す。）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、（２）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）または（３）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル）で置換されていてもよい飽和複素環基（例、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、アセチル）またはカルバモイル基であり；
Ｒ５が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１４６】
［化合物Ｉ−３］
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、カルバモイル基または複素環基（例、イミダゾリル）であり；
Ｔ及びＵが、Ｔが＝ＣＲ２−であり、Ｕが＝Ｎ−であるか、あるいは、Ｔ及びＵの両方が、＝ＣＲ２−であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ａ環が、
【０１４７】
【化４７】
2020071550.tif 000049
【０１４８】
であり；
Ｒ３が、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ｂが、Ｃ６−１４アリーレン基（例、フェニレン）または−飽和複素環−（例、ピぺリジンジイル）であり；
Ｄが、単結合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、１、２、３または４である。）、−（ＣＨ２）ｎＯ−（ｎは、１である。）または−飽和複素環−（例、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピぺリジンジイル、ピペラジンジイル）であり；
Ｅが、単結合、−Ｏ−または−ＣＯ−であり；
Ｇが、（１）飽和複素環基（例、モルホリニル）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ）、および
【０１４９】
【化４８】
2020071550.tif 000050
【０１５０】
（ｎは、３を示す。）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、（２）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）または（３）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル）、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびアミノ基から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和複素環基（例、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル基（例、メチルチオカルボニル）またはカルバモイル基であり；
Ｒ５が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ６が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１５１】
化合物(I)の好ましい具体例としては、例えば、実施例１〜２１及び下記表１−１〜１−７１に記載の実施例２２〜３７５の化合物（以下、化合物１〜３７５ともいう。）が挙げられ、中でも、
（１）3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]インドール
【０１５２】
【化４９】
2020071550.tif 000051
【０１５３】
（化合物１）、
（２）3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-{4-[3-(2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イル)プロポキシ]フェニル}インドール
【０１５４】
【化５０】
2020071550.tif 000052
【０１５５】
（化合物３８）、
（３）3-アセチル-1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチルインドール
【０１５６】
【化５１】
2020071550.tif 000053
【０１５７】
（化合物６３）、
（４）2-{1-[4-(6-メトキシ-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール
【０１５８】
【化５２】
2020071550.tif 000054
【０１５９】
（化合物１９）、
（５）4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-1-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン
【０１６０】
【化５３】
2020071550.tif 000055
【０１６１】
（化合物１０）、
（６）7-メトキシ-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1H-キノリン-4-オン 二塩酸塩
【０１６２】
【化５４】
2020071550.tif 000056
【０１６３】
（化合物２０）、
（７）2-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-2H-クロメン-6-カルボキサミド
【０１６４】
【化５５】
2020071550.tif 000057
【０１６５】
（化合物１６３）、
（８）1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-7-メトキシ-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン
【０１６６】
【化５６】
2020071550.tif 000058
【０１６７】
（化合物１２０）、
（９）1-{4-[3-(2-スルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-7-メトキシ-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン
【０１６８】
【化５７】
2020071550.tif 000059
【０１６９】
（化合物１４９）、
（１０）8-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ナフタレン-2-カルボキサミド
【０１７０】
【化５８】
2020071550.tif 000060
【０１７１】
（化合物２１）、
（１１）3-アセチル-1-{4-[4-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール
【０１７２】
【化５９】
2020071550.tif 000061
【０１７３】
（化合物３１）、
（１２）3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(4-(モルホリン-4-イル)ブトキシ)フェニル]インドール 塩酸塩
【０１７４】
【化６０】
2020071550.tif 000062
【０１７５】
（化合物６）、
（１３）3-アセチル-5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-1-(1-フェニルピペリジン-4-イル)インドール
【０１７６】
【化６１】
2020071550.tif 000063
【０１７７】
（化合物７８）、
（１４）3-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}プロピオン酸
【０１７８】
【化６２】
2020071550.tif 000064
【０１７９】
（化合物２８）、
（１５）1-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-3-カルボキサミド
【０１８０】
【化６３】
2020071550.tif 000065
【０１８１】
（化合物４８）、
（１６）1-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
【０１８２】
【化６４】
2020071550.tif 000066
【０１８３】
（化合物８）、
（１７）ジエチル(1-(4-(5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アゼチジン-3-イルオキシ)メチルホスホネート
【０１８４】
【化６５】
2020071550.tif 000067
【０１８５】
（化合物１１２）、および
（１８）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボキサミド
【０１８６】
【化６６】
2020071550.tif 000068
【０１８７】
（化合物１４）が好ましい。
【０１８８】
（本発明の化合物(I)の製造方法）
本発明の化合物(I)は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCHPublishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
なお、各反応における原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
【０１８９】
（製法Ａ）
製法Ａは、化合物(a-1)と化合物(a-2)とをカップリングさせることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０１９０】
【化６７】
2020071550.tif 000069
【０１９１】
である化合物の中間体化合物(a-3)を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物(a-1)は、自体公知の方法にて製造することができる。
【０１９２】
【化６８】
2020071550.tif 000070
【０１９３】
上記スキーム中、R1、R3、R5、T及びUは、上記と同意義を示し、Xはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。
【０１９４】
StepＡは、無機炭酸塩もしくはリン酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム）などの塩基、銅化合物（例えば、CuBr、CuI）及びリガンド（例えば、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなど）を用いた求核置換反応であり、不活性溶媒中、化合物(a-1)と化合物(a-2)から本発明化合物(I)の中間体化合物(a-3)を製造する工程である。
【０１９５】
StepＡにおける化合物(a-2)の使用量は、化合物(a-1)に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。無機炭酸塩もしくはリン酸塩の使用量は、化合物(a-1)に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。銅化合物の使用量は、化合物(a-1)に対して、通常０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０５〜０．１当量である。リガンドの使用量は、化合物(a-1)に対して、通常０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１５当量である。
【０１９６】
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールまたはブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いはメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物である。
【０１９７】
反応温度は原料化合物または使用される溶媒によって異なるが、通常、０℃から反応混合物の還流温度であり、好適には、室温から反応混合物の還流温度である。
反応時間は原料化合物、使用される溶媒または反応温度によって異なるが、通常３０分間から７２時間であり、好適には３０分間から２４時間である。
【０１９８】
（製法Ｂ）
製法Ｂは、本発明化合物(I)のＡ環が
【０１９９】
【化６９】
2020071550.tif 000071
【０２００】
であり、R４が、C１−６低級アルキルカルボニル基である化合物(b-2)の製法であって、製法Ａで得られた中間体化合物(a-3)に化合物(b-1)を反応させて本発明化合物(b-2)を製造する方法である。
【０２０１】
【化７０】
2020071550.tif 000072
【０２０２】
上記スキーム中、R1、R3、R5、T及びUは、上記と同意義を示し、R11は、C１−６低級アルキルを示す。
【０２０３】
StepＢは、不活性溶媒中、塩化チタン(IV)存在下、化合物(a-3)と化合物(b-1)から本発明化合物(b-2)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２０４】
StepＢにおける化合物(b-1)の使用量は、化合物(a-3)に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。塩化チタン(IV)の使用量は、化合物(a-3)に対して、通常１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【０２０５】
反応温度は原料化合物または使用される溶媒によって異なるが、通常、０℃から５０℃であり、好適には、０℃から室温である。
反応時間は原料化合物または使用される溶媒または反応温度によって異なるが、通常３０分間から２４時間であり、好適には３０分間から２時間である。
【０２０６】
（製法Ｃ）
製法Ｃは、本発明化合物(I)のＡ環が
【０２０７】
【化７１】
2020071550.tif 000073
【０２０８】
であり、R４が、カルバモイル基である化合物(c-2)の製法であって、製法Ａで得られた中間体化合物(a-3)にクロロスルホニルイソシアネートを反応させて得られる化合物(c-1)から本発明化合物(c-2)を得る方法である。
【０２０９】
【化７２】
2020071550.tif 000074
【０２１０】
上記スキーム中、R1、R3、R5、T及びUは、上記と同意義を示す。
【０２１１】
StepＣ１は、不活性溶媒中、化合物(a-3)にクロロスルホニルイソシアネートを反応させ、中間体化合物(c-1)を製造する工程である。
StepＣ２は、酢酸などにより、中間体化合物(c-1)のクロロスルホニル基を脱離し、本発明化合物(c-2)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２１２】
StepＣ１におけるクロロスルホニルイソシアネートの使用量は、化合物(a-3)に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
反応温度は原料化合物または使用される溶媒によって異なるが、通常、０℃から５０℃であり、好適には、０℃から室温である。
反応時間は原料化合物、使用される溶媒または反応温度によって異なるが、通常３０分間から２４時間であり、好適には３０分間から２時間である。
【０２１３】
（製法Ｄ）
製法Ｄは、本発明化合物(I)のＡ環が
【０２１４】
【化７３】
2020071550.tif 000075
【０２１５】
であり、R４が、カルバモイル基である化合物(c-2)の製法であって、製法Ａで得られた中間体化合物(a-3)のヨード化、中間体化合物(d-1)のシアノ化、中間体化合物(d-2)のシアノ基を加水分解することによって、本発明化合物(c-2)を得る方法である。
【０２１６】
【化７４】
2020071550.tif 000076
【０２１７】
上記スキーム中、R1、R3、R5、T及びUは、上記と同意義を示す。
【０２１８】
StepＤ１は、不活性溶媒中、化合物(a-3)にN-ヨードスクシンイミドなどのヨード化剤を反応させ、中間体化合物(d-1)を製造する工程である。
StepＤ２は、不活性溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの触媒の存在下、化合物(d-1)にシアン化銅などのシアノ化剤を反応させ、中間体化合物(d-2)を製造する工程である。
StepＤ３は、不活性溶媒中、化合物(d-2)のシアノ基を加水分解反応に供し、カルバモイル基に変換し、本発明化合物(c-2)を製造する工程である。シアノ基の加水分解反応は、自体公知の方法に準じて行うことができる。
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２１９】
StepＤ１におけるN-ヨードスクシンイミドなどのヨード化剤の使用量は、化合物(a-3)に対して、通常１〜２当量、好ましくは１〜１．１当量である。
反応温度は原料化合物または使用される溶媒によって異なるが、通常、０℃から５０℃であり、好適には、０℃から室温である。
反応時間は原料化合物、使用される溶媒または反応温度によって異なるが、通常３０分間から２４時間であり、好適には３０分間から２時間である。
【０２２０】
StepＤ２におけるシアン化銅などのシアノ化剤の使用量は、化合物(d-1)に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜４当量である。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの触媒の使用量は、化合物(d-1)に対して、通常０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．２当量である。
反応温度は原料化合物または使用される溶媒によって異なるが、通常、０℃から５０℃であり、好適には、０℃から室温である。
反応時間は原料化合物、使用される溶媒または反応温度によって異なるが、通常３０分間から２４時間であり、好適には３０分間から１０時間である。
【０２２１】
（製法Ｅ）
製法Ｅは、化合物(e-1)と化合物(e-2)とをカップリングさせることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２２２】
【化７５】
2020071550.tif 000077
【０２２３】
である本発明化合物(e-3)を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物(e-1)は、自体公知の方法にて製造することができる。
【０２２４】
【化７６】
2020071550.tif 000078
【０２２５】
上記スキーム中、R1、R3、R5、T、U及びXは、上記と同意義を示し、Zは、-N(R8)-、酸素原子または硫黄原子を示す。
【０２２６】
StepＥは、化合物(e-1)と化合物(e-2)を不活性溶媒中、塩基の存在下、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、本発明化合物(e-3)を製造する工程である。また、本反応は、必要に応じて、ホスフィンリガンドの存在下に行ってもよい。
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２２７】
塩基としては、無機炭酸塩もしくはリン酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム）などが挙げられる。
有機金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)などが挙げられる。
ホスフィンリガンドとしては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４ ，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
【０２２８】
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０℃から１５０℃であり、反応時間は３０分から２０時間である。
【０２２９】
（製法Ｆ）
製法Ｆは、化合物(f-1)と化合物(e-2)とをカップリングさせることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２３０】
【化７７】
2020071550.tif 000079
【０２３１】
である本発明化合物(f-2)を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物(f-1)は、自体公知の方法にて製造することができる。
【０２３２】
【化７８】
2020071550.tif 000080
【０２３３】
上記スキーム中、R1、R3、R7、T、U及びXは、上記と同意義を示す。
【０２３４】
StepＦは、化合物(f-1)と化合物(e-2)を不活性溶媒中、塩基の存在下、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、本発明化合物(f-2)を製造する工程であり、製法Ｅ記載のStepＥの反応と同様の条件にて行うことができる。
【０２３５】
（製法Ｇ）
製法Ｇは、化合物(g-1)と化合物(e-2)とをカップリングさせることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２３６】
【化７９】
2020071550.tif 000081
【０２３７】
である本発明化合物(g-2)を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物(g-1)は、自体公知の方法にて製造することができる。
【０２３８】
【化８０】
2020071550.tif 000082
【０２３９】
上記スキーム中、R1、R3、T、U及びXは、上記と同意義を示す。
【０２４０】
StepＧは、化合物(g-1)と化合物(e-2)を不活性溶媒中、塩基の存在下、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、本発明化合物(g-2)を製造する工程であり、製法Ｅ記載のStepＥの反応と同様の条件にて行うことができる。
【０２４１】
（製法Ｈ）
製法Ｈは、化合物(h-1)と化合物(a-2)とをカップリングさせることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２４２】
【化８１】
2020071550.tif 000083
【０２４３】
である本発明化合物(h-2)を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物(h-1)は、自体公知の方法にて製造することができる。
【０２４４】
【化８２】
2020071550.tif 000084
【０２４５】
上記スキーム中、R1、R３、T、U及びXは、上記と同意義を示す。
【０２４６】
StepＨは、無機炭酸塩もしくはリン酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム）などの塩基、銅化合物（例えば、CuBr、CuI）及びリガンド（例えば、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなど）を用いた求核置換反応であり、不活性溶媒中、化合物(h-1)と化合物(a-2)から本発明化合物(h-2)を製造する工程であり、製法Ａ記載のStepＡの反応と同様の条件にて行うことができる。
【０２４７】
（製法Ｉ）
製法Ｉは、化合物(i-1)と化合物(a-2)とを反応させ、ニトロ基を自体公知の方法にて還元し、得られる化合物(i-3)のアミノ基を塩化クロロアセチルにてアミド化後、閉環反応に付し、得られる化合物(i-5)と化合物(i-6)とを反応させることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２４８】
【化８３】
2020071550.tif 000085
【０２４９】
である本発明化合物(i-7)を製造する方法である。
【０２５０】
【化８４】
2020071550.tif 000086
【０２５１】
上記スキーム中、R1、R3、R7、R9、T、U及びXは、上記と同意義を示す。
【０２５２】
StepＩ１は、化合物(i-1)と化合物(a-2)を不活性溶媒中、塩基の存在下、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物(i-2)を製造する工程である。また、本反応は、必要に応じて、ホスフィンリガンドの存在下に行ってもよく、製法Ｅ記載のStepＥの反応と同様の条件にて行うことができる。
StepＩ２は、化合物(i-2)のニトロ基を、自体公知の方法にてアミノ基に還元し、化合物(i-3)を製造する工程である。
StepＩ３は、化合物(i-3)のアミノ基を不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化クロロアセチルを反応させ、化合物(i-4)を製造する工程である。
StepＩ４は、化合物(i-4)を不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、分子内閉環させ、化合物(i-5)を製造する工程である。
StepＩ５は、化合物(i-5)を不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、化合物(i-6)を反応させ、本発明化合物(i-7)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２５３】
StepＩ３における塩化クロロアセチルの使用量は、化合物(i-3)に対して、通常１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量である。塩基の使用量は、化合物(i-3)に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０℃から５０℃であり、反応時間は３０分間から５時間である。
StepＩ４における塩基の使用量は、化合物(i-4)に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０℃から５０℃であり、反応時間は３０分間から５時間である。
StepＩ５における化合物(i-6)の使用量は、化合物(i-5)に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０℃から５０℃であり、反応時間は３０分間から５時間である。
【０２５４】
（製法Ｊ）
製法Ｊは、化合物(j-1)と化合物(j-2)の反応から得られる化合物(j-3)と化合物(a-2)を反応させるか、または、製法Ｉで得られる化合物(i-4)と化合物(j-2)とを反応させて化合物(j-4)を得、化合物(j-4)を自体公知の方法にて閉環反応に付すことによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２５５】
【化８５】
2020071550.tif 000087
【０２５６】
である本発明化合物(j-5)を製造する方法である。
【０２５７】
【化８６】
2020071550.tif 000088
【０２５８】
上記スキーム中、R1、R3、R6、T、U及びXは、上記と同意義を示す。
【０２５９】
StepＪ１は、不活性溶媒中、化合物(j-1)と化合物(j-2)とを反応させ、化合物(j-1)のアミノ基をアミド化し、化合物(j-3)を製造する工程である。本反応は、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行ってもよい。
StepＪ２は、化合物(j-3)と化合物(a-2)とを不活性溶媒中、塩基の存在下、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、化合物(j-4)を製造する工程である。また、本反応は、必要に応じて、ホスフィンリガンドの存在下に行ってもよく、製法Ｅに記載のStepＥの反応と同様の条件にて行うことができる。
StepＪ３は、不活性溶媒中、製法Ｉで得られる化合物(i-4)と化合物(j-2)とを反応させ化合物(j-4)を製造する工程である。StepＪ１の反応と同様の条件にて行うことができる。
StepＪ４は、化合物(j-4)を不活性溶媒中、自体公知の方法で分子内閉環し、本発明化合物(j-5)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２６０】
StepＪ１において、化合物(j-2)は、遊離酸の形態だけでなく、塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等との塩）や反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド；酸無水物；ジアルキルリン酸等の置換リン酸、モノエチル炭酸等のアルキル炭酸との混合酸無水物；イミダゾール等とのアミドである活性アミド；シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステル等の活性エステル）等として当該反応に供される。
【０２６１】
また、StepＪ１において化合物(j-2)を遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化合物等が用いられる。上記縮合剤を用いた場合、反応は化合物（j-2）の反応性誘導体を経て反応が進行すると考えられる。
【０２６２】
StepＪ１における化合物(j-2)の使用量は、化合物(j-1)に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。塩基の使用量は、化合物(j-1)に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、反応温度は−３０℃から１００℃であり、反応時間は３０分間から２０時間である。
【０２６３】
（製法Ｋ）
製法Ｋは、化合物(k-1)と化合物(e-2)とをカップリングさせることによって本発明化合物(I)のＡ環が
【０２６４】
【化８７】
2020071550.tif 000089
【０２６５】
である本発明化合物(k-2)を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物(k-1)は、自体公知の方法にて製造することができる。
【０２６６】
【化８８】
2020071550.tif 000090
【０２６７】
上記スキーム中、R1、R3、T、U及びXは、上記と同意義を示す。
【０２６８】
使用される不活性溶媒は、前述のものが挙げられる。
【０２６９】
StepＫは、化合物(k-1)と化合物(e-2)を不活性溶媒中、塩基の存在下、有機金属触媒を用いたカップリング反応に付し、本発明化合物(k-2)を製造する工程であり、製法Ｅ記載のStepＥの反応と同様の条件にて行うことができる。
【０２７０】
上記の方法で製造された本発明の化合物(I)は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて適当な溶媒中、酸または塩基等と処理することでその医薬上許容される塩とすることができる。さらに、本発明の化合物(I)またはその医薬上許容される塩は、大気中に放置したり、水、含水溶媒またはその他の溶媒（例えば、アルコール等）と処理したり、または再結晶をすることにより、水分（または溶媒）を吸収し、吸着水（または吸着溶媒）が付いて、水和物（または溶媒和物）となったりする場合がある。そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【０２７１】
本発明の化合物(I)またはその医薬上許容される塩は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体またはｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物(I)は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これら光学異性体や異性体の混合物は、公知の分割手段（例えば、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」等参照）により単離することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。また、本発明の化合物(I)は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物(I)を構成する１または２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も包含される。
【０２７２】
また、本発明には、本発明の化合物(I)の医薬上許容される、いわゆる、プロドラッグも包含される。医薬上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物(I)のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157−2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物(I)に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、本発明の化合物(I)に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物(I)に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、１−エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化またはメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０２７３】
本発明の化合物(I)またはその医薬上許容される塩は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８阻害活性を有し、哺乳動物（ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター等）に対して、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防・治療剤として有用である。すなわち、本発明の化合物(I)またはその医薬上許容される塩は、例えば、骨粗鬆症、骨形成不全症、軟骨無形成症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病、慢性関節リューマチ、変形性関節炎、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患等の予防および治療剤として使用することができる。その場合、本発明の化合物(I)を、そのままあるいは医薬上許容される担体を配合し、医薬（すなわち、医薬組成物）として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与することができる。
【０２７４】
本発明の化合物(I)が適用される癌としては、例えば、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮内膜癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌等が挙げられる。
中でも、本発明の化合物(I)は、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、脳腫瘍、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌）、血液癌（例、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫）、肝臓癌（例、肝細胞癌）、皮膚癌、肺癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる少なくとも１種の癌に対して有効である。
【０２７５】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した医薬上に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
【０２７６】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。
【０２７７】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
【０２７８】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）及び色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。
【０２７９】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
【０２８０】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０２８１】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０２８２】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【０２８３】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回又は数回に分けて投与するのが望ましい。
【０２８４】
また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を抗癌剤として使用する場合、その薬効を損なわない限り、他の薬剤、例えば、既存の抗癌剤と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩等と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。
【０２８５】
既存の抗癌剤としては、例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）等が挙げられる。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、ベンダムスチン、プロカルバジン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０２８６】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、クロファラビン、ネララビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０２８７】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０２８８】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０２８９】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。
【０２９０】
「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。
【０２９１】
「分子標的薬」としては、例えば、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、デノスマブ、エドレコロマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ビスモデギブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、ニモツズマブ、オラパリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、モガムリズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ラムシルマブ、エロツズマブ、シルツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレチノイン、バンデタニブ、ボリノスタット、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ルキソリチニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レゴラフェニブ、ピララリシブ、レンバチニブ、ベムラフェニブ等が用いられる。
【０２９２】
「免疫チェックポイント阻害剤」としては、例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ等が用いられる。
【実施例】
【０２９３】
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。【０２９４】
実施例1【０２９５】
(1a) 1-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)プロパン-2-オン【０２９６】
【化８９】
2020071550.tif 000091
【０２９７】
1-(4,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-オン1.00 g (5.2 mmol) をクロロホルム 10 mLに溶解し、-5℃で濃硝酸(P=69 %) 0.94 mL (10 mmol) を1 時間かけて滴下し、氷冷下1 時間撹拌した。水30 mLを加え、クロロホルムで抽出後、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下クロロホルムを留去し、標題化合物の黄色粉末 1.22 g (収率：99％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.34 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.74 (1H, s).【０２９８】
(1b) 5,6-ジメトキシ-2-メチル-1H-インドール【０２９９】
【化９０】
2020071550.tif 000092
【０３００】
10 % Pd-C 100 mgをベンゼン 10 mLに懸濁し、実施例1 (1a) で製造した化合物 1.22 g (5.10 mmol) を加え、0.3 MPa、室温にて16.5時間接触水素添加した。Pd-Cをろ別後、減圧下ベンゼンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→3:1、V/V）にて精製し、標題化合物の赤褐色粉末 300 mg (収率：31％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.40 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.09-6.10 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.60-7.75 (1H, br).【０３０１】
(1c) 5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H-インドール【０３０２】
【化９１】
2020071550.tif 000093
【０３０３】
実施例1 (1b) で製造した化合物 992 mg (5.19 mmol) をトルエン 7 mLに溶解し、4-(4-ヨードフェニル)モルホリン1.50 g (5.19 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.12 mL (0.78 mmol)、ヨウ化銅 49 mg (0.26 mmol) および粉砕したリン酸三カリウム 2.20 g (10.4 mmol) を加え、窒素を 10分間バブリング後、窒素気流下110℃で13.5時間撹拌した。水50 mLを加え、水層を酢酸エチル 50 mLで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1→3:1、V/V）にて精製し、標題化合物の微黄白色粉末 1.07 g (収率：58％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.23 (3H, s), 3.25-3.27 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.88-3.95 (7H, m), 6.24 (1H, s), 7.01-7.04 (3H, m), 7.22-7.24 (2H, m).【０３０４】
(1) 3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H-インドール【０３０５】
【化９２】
2020071550.tif 000094
【０３０６】
実施例1 (1c) で製造した化合物 1.07 g (3.04 mmol) を塩化メチレン 10 mLに溶解させ、氷冷下塩化アセチル 0.32 mL (4. 6 mmol) および塩化チタン(IV) 0.50 mL (4.6 mmol) を順次滴下し、同温にて1時間撹拌した。水20 mL、酢酸エチル 20 mLを加え、30分間撹拌後、析出物をろ取し、水および酢酸エチルにて順次洗浄した。得られた粉末を塩化メチレン 25 mLに加熱溶解し、酢酸エチル 20 mLを加え、室温にて1時間撹拌した。析出物をろ取し、塩化メチレン-酢酸エチル (1:3) にて洗浄し、標題化合物の白色結晶性粉末 435 mg (収率：36％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1：1618, 1514, 1120, 869.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.52 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.28-3.30 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-3.93 (7H, m), 3.98 (3H, s), 6.47 (1H, s), 7.05 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.69 (1H, s). 
MS m/z: 395 [M+H]+, 417 [M+Na]+.【０３０７】
実施例２【０３０８】
(2a) エチル  1-フェニルピペリジン-4-カルボキシレート【０３０９】
【化９３】
2020071550.tif 000095
【０３１０】
ヨードベンゼン 20.4 g (100 mmol)、エチル  ピペリジン-4-カルボキシレート 23 mL (0.15 mol)、ヨウ化銅 1.90 g (9.98 mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン 2.6 mL (20 mmol) および炭酸セシウム 48.9 g (150 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 50 mLに懸濁させ、60 ℃にて37時間撹拌した。放冷後、氷水 500 mLに注加し、ジイソプロピルエーテル 200 mLを加え、不溶物をろ別した。二層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル 200 mLにて抽出し、ジイソプロピルエーテル層を合わせ、水 200 mLにて洗浄し、減圧下ジイソプロピルエーテルを留去した。残渣にジイソプロピルエーテル 50 mLを加え、氷冷下1 M塩酸200 mLを加え、不溶物をろ別した。二層を分離し、ジイソプロピルエーテル層を1M塩酸 40 mLにて抽出し、水層を合わせ、重曹 20 gにて中和した。ジイソプロピルエーテル 200 mLおよび100 mLにて2回抽出し、ジイソプロピルエーテル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下ジイソプロピルエーテルを留去し、標題化合物の赤褐色オイル 17.1 g (収率：73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.82-1.98 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.79 (2H, td, J=12.4, 2.7 Hz), 3.65 (2H, dt, J=12.4, 3.4 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.82-6.87 (1H, m), 6.92-6.97 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m).【０３１１】
(2b) エチル  1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート【０３１２】
【化９４】
2020071550.tif 000096
【０３１３】
実施例2 (2a) で製造した化合物 10.4 g (44.6 mmol) を塩化メチレン 100 mLに溶解し、水 40 mLおよび重曹 5.6 g (67 mmol) を加えた後、室温にてヨウ素 13.6 g (53.6 mmol) を1時間かけて分割添加し、さらに同温にて1時間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、5 %チオ硫酸ナトリウム水、水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、20:1→10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色粉末 13.6 g (収率：35％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ：1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 3.65 (2H, dt, J=12.9, 3.6 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.63-6.75 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m).【０３１４】
(2c) エチル  1-[4-(5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート【０３１５】
【化９５】
2020071550.tif 000097
【０３１６】
実施例2 (2b) で製造した化合物 837 mg (2.33 mmol)、5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルインドール347 mg (1.94 mmol)、ヨウ化銅 18 mg (0.095 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.046 mL (0.29 mmol) およびリン酸三カリウム 906 mg (4.27 mmol) をトルエン 2 mLに懸濁させ、窒素気流下、80 ℃にて12時間撹拌した。放冷後、水20 mLおよび酢酸エチル 30 mLを加え、不溶物をろ別し、二層を分離した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→6:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテル 1 mLを加え撹拌後、n-ヘキサン 10 mLを加え、析出物をろ取し、標題化合物の微黄色粉末 273 mg (収率：34％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ：1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.70-3.81 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.24 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.17-7.24 (3H, m).【０３１７】
(2d) エチル  1-[4-(2-アセチル-5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシレート【０３１８】
【化９６】
2020071550.tif 000098
【０３１９】
実施例2 (2c) で製造した化合物 265 mg (0.646 mmol) を塩化メチレン 3 mLに溶解させ、氷冷下塩化アセチル 0.070 mL (0.98 mmol) および塩化チタン(IV) 0.11 mL (1.0 mmol) を順次加え、同温にて30分間撹拌した。氷水 20 mLおよび塩化メチレン 20 mLを加え、30分間撹拌後、二層を分離した。塩化メチレン層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na2SO4) し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジエチルエーテル 5 mLを加え撹拌後、ろ取し、標題化合物の白色粉末 174 mg (収率：60％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ：1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.90-3.03 (2H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=12.2 Hz).【０３２０】
(2) 1-[4-(2-アセチル-5-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸【０３２１】
【化９７】
2020071550.tif 000099
【０３２２】
実施例2 (2d) で製造した化合物 166 mg (0.367 mmol) を塩化メチレン-メタノール (1:1) の混液 4 mLに溶解し、室温にて5.0 M 水酸化ナトリウム水 0.37 mL (1.8 mmol) を加え、同温にて13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル 5 mLを加え、水 15 mLにて抽出した。水層に酢酸エチル 5 mLを加え、クエン酸にてpH 4以下に調整後、析出物をろ取し、標題化合物の白色粉末 110 mg (収率：70％) を得た。
IR ν(ATR) cm-1 ; 1724, 1707, 1579, 1510, 1489, 1192, 931, 733.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ：1.60-1.73 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.83-2.93 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.73-3.83 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=12.4 Hz), 12.05-12.40 (1H, br).
MS m/z: 425 [M+H]+, 423 [M-H]-.【０３２３】
実施例３【０３２４】
(3a) 8-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン【０３２５】
【化９８】
2020071550.tif 000100
【０３２６】
トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン 3.80 g (12.5 mmol) および塩化パラジウム(II) 1.11 g (6.24 mmol) をトルエン 50 mLに懸濁し、窒素気流下30分間撹拌した。トルエン 650 mL、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン 22.3 g (156 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド 22.5 g (234 mmol) およびブロモベンゼン 19.7 mL (187 mmol) を順次加え、窒素気流下100 ℃にて20時間撹拌した。放冷後、飽和食塩水650 mL、酢酸エチル 300 mLを加え、不溶物をろ別した。酢酸エチル層を分離し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡橙色オイル 33.3 g (収率：98％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.80-1.88 (4H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 3.99 (4H, s), 6.79-6.87 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.20-7.29 (2H, m).【０３２７】
(3b) 4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]-1-フェニルピペリジン【０３２８】
【化９９】
2020071550.tif 000101
【０３２９】
塩化アルミニウム 17.6 g (132 mmol) をジエチルエーテル 200 mLに溶解し、-78 ℃にて30分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム 1.26 g (33.1 mmol) のジエチルエーテル 33 mL懸濁液を加え、同温にて30分間撹拌した。実施例3 (3a) で製造した化合物 14.5 g (66.1 mmol) のジエチルエーテル 66 mL溶液を滴下し、室温にて2時間撹拌した。氷冷下反応液に水200 mLを滴下し、水酸化ナトリウム 7.44 gを加え、ジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1→1:1→1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2-(1-フェニルピペリジン-4-イルオキシ)エタノールの褐色オイル15.3 gを得た。
2-(1-フェニルピペリジン-4-イルオキシ)エタノール 15.3 gをN,N-ジメチルホルムアミド 75 mLに溶解し、イミダゾール 8.99 g (132 mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン 9.96 g (66.1 mmol) を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応液に水 300 mLを加え、ジエチルエーテル 300 mLにて抽出した。ジエチルエーテル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下ジエチルエーテルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、20:1→10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡橙色オイル 17.7 g (収率：80％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.66-1.78 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.46-3.56 (3H, m), 3.56 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.76 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m).【０３３０】
(3c) 4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]-1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン【０３３１】
【化１００】
2020071550.tif 000102
【０３３２】
実施例3 (3b) で製造した化合物 17.7 g (52.7 mmol) を塩化メチレン-水 (4:3) 350 mLに溶解後、重曹 6.65 g (79.1 mmol) を加え、氷冷下ヨウ素 13.4 g (52.7 mmol) を分割添加し、室温にて2.5時間撹拌した。さらに氷冷下ヨウ素 2.68 g (10.5 mmol) を分割添加し、室温にて2時間撹拌した。反応液に水200 mLを加え、塩化メチレン 200 mLにて抽出した。塩化メチレン層を5 %チオ硫酸ナトリウム水、水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、20:1→10:1、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再度カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡桃色粉末 22.4 g (収率：92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.41-3.54 (3H, m), 3.55 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.76 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.65-6.72 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m).【０３３３】
(3d) 1-(4-[4-(2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェニル)-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール【０３３４】
【化１０１】
2020071550.tif 000103
【０３３５】
実施例3 (3c) で製造した化合物 22.4 g (48.5 mmol)、実施例1 (1b) で製造した化合物 10.2 g (53.4 mmol)、ヨウ化銅 509 mg (2.67 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 1.26 mL (8.01 mmol) およびリン酸三カリウム 23.8 g (112 mmol) をトルエン 70 mLに懸濁し、室温にて10分間窒素をバブリングさせ、窒素気流下110 ℃にて22時間撹拌した。放冷後、反応液に水 150 mLおよび酢酸エチル 150 mLを加え、不溶物をろ別し、二層を分離した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、5:1→4:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 13.8 g (収率：54％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.71-1.83 (2H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.99-3.10 (2H, m), 3.53-3.66 (5H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.23 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.15-7.22 (2H, m).【０３３６】
(3e) 3-アセチル-1-(4-[4-(2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェニル)-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール【０３３７】
【化１０２】
2020071550.tif 000104
【０３３８】
実施例3 (3d) で製造した化合物 13.8 g (26.3 mmol) を塩化メチレン 140 mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル 2.81 mL (39.5 mmol) および塩化チタン(IV) 4.33 mL (39.5 mmol) を順次加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応液に水300 mLを加え、塩化メチレン 200 mLにて抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル、2:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色泡状粉末 3.00 g (収率：20％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.91 (9H, s), 1.71-1.84 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m), 3.54-3.68 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.48 (1H, s), 7.02-7.09 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.69 (1H, s).【０３３９】
(3) 3-アセチル-1-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール【０３４０】
【化１０３】
2020071550.tif 000105
【０３４１】
実施例3 (3e) で製造した化合物 3.00 g (5.29 mmol) をテトラヒドロフラン 30 mLに溶解し、氷冷下1.0 Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液 6.35 mL (6.4 mmol) を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応液に水 100 mLを加え、酢酸エチル 100 mLにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の淡黄色泡状粉末 1.64 g (収率：68％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ; 3494, 1630, 1610.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.73-1.88 (2H, m), 1.99-2.15 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.06-3.18 (2H, m), 3.55-3.70 (5H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.48 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.68 (1H, s).
MS m/z: 453 [M+H]+, 475 [M+Na]+.【０３４２】
実施例４【０３４３】
(4a) ベンジル  4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート【０３４４】
【化１０４】
2020071550.tif 000106
【０３４５】
1-(4-ヨードフェニル)ピペラジン 2.0 g (6.9 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 10 mLに溶解し、氷冷下クロロぎ酸ベンジル 1.09 mL (7.63 mmol)、トリエチルアミン 1.16 mL (8.33 mmol) を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。酢酸エチル層を5％ クエン酸水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣にn-ヘキサンを加え、ろ取し、標題化合物の淡褐色粉末 2.36 g (収率：81％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.06-3.20 (4H, m), 3.61-3.70 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.66-6.68 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 7.51-7.53 (2H, m).【０３４６】
(4b) ベンジル  [4-(5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート【０３４７】
【化１０５】
2020071550.tif 000107
【０３４８】
実施例4 (4a) で製造した化合物 2.36 g (5.59 mmol) をトルエン 10 mLに溶解し、実施例1 (1b) で製造した化合物 1.07 g (5.59 mmol)、ヨウ化銅 54 mg (0.28 mmol)、粉砕したリン酸三カリウム 2.49 g (11.7 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.13 mL (0.84 mmol) を加え、窒素で10分間バブリング後、窒素雰囲気下110℃で20時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をセライトにてろ別した。二層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、1:20、n-ヘキサン：酢酸エチル、1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 1.78 g (収率：66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.22 (3H, s), 3.20-3.32 (4H, m), 3.68-3.78 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.00-7.09 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.32-7.42 (5H, m).【０３４９】
(4c) ベンジル  4-[3-アセチル-4-(5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート【０３５０】
【化１０６】
2020071550.tif 000108
【０３５１】
実施例4 (4b) で製造した化合物 1.78 g (3.67 mmol) を塩化メチレン 20 mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル 0.39 mL (5.5 mmol)および塩化チタン(IV) 0.61 mL (5.5 mmol) を順次加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、二層を分離し、クロロホルム層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:2、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 580 mg (収率：30％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 7.68 (1H, s).【０３５２】
(4d) 1-[3-アセチル-4-(5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]ピペラジン【０３５３】
【化１０７】
2020071550.tif 000109
【０３５４】
10％Pd-C 100 mg を塩化メチレン-メタノール (1:2) 30 mLに懸濁し、実施例4 (4c) で製造した化合物 580 mg (1.10 mmol) を加え、室温、0.40 MPa にて17時間接触水素添加した。Pd-C をろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の淡黄色粉末 170 mg (収率：85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.17-3.28 (4H, m), 3.37-3.47 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.06-7.08 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.68 (1H, s, indole C4-H).【０３５５】
(4) 3-アセチル-1-{4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール【０３５６】
【化１０８】
2020071550.tif 000110
【０３５７】
実施例4 (4d) で製造した化合物 555 mg (1.41 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 5 mLに懸濁し、炭酸カリウム 390 mg (2.82 mmol)および3-ブロモ-1-プロパノール 196 mg (1.41 mmol) を加え、60 ℃にて24時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルに加熱溶解後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取し、標題化合物の白色粉末 477 mg (収率：74％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ; 1628, 1516, 1475, 1232, 1134, 1043, 818, 768
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.78-1.89 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.69-2.78 (6H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 (2H, t), 3.99 (3H, s), 6.41 (1H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.70 (1H, s).
MS m/z: 452 [M+H]+.【０３５８】
実施例５【０３５９】
(5a) 1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-メトキシ-2-メチルインドール【０３６０】
【化１０９】
2020071550.tif 000111
【０３６１】
6-メトキシ-2-メチルインドール 3.85 g (23.9 mmol)、tert-ブチル-(4-ヨードフェノキシ)ジメチルシラン 8.00 g (23.9 mmol)、ヨウ化銅 229 mg (1.20 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.57 mL (3.6 mmol) およびリン酸三カリウム 10.7 g (50.2 mmol) をトルエン 27 mLに懸濁し、室温にて10分間窒素をバブリングし、窒素雰囲気下110℃ にて18時間撹拌した。放冷後、反応液に水 80 mLを加え、酢酸エチル 80 mLにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、50:1→20:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色粉末 4.38 g (収率：50％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.27 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.28 (1H, s), 6.54 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.3 Hz).【０３６２】
(5b) 3-アセチル-1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-6-メトキシ-2-メチルインドール【０３６３】
【化１１０】
2020071550.tif 000112
【０３６４】
実施例5 (5a) で製造した化合物 4.36 g (11.9 mmol) を塩化メチレン 44 mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル 1.27 mL (17.8 mmol) および塩化チタン(IV) 1.95 mL (17.8 mmol)を順次加え、同温にて5時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下塩化メチレンを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:10→1:5、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 1.30 g (収率：27％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.29 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).【０３６５】
(5c) 3-アセチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-2-メチルインドール【０３６６】
【化１１１】
2020071550.tif 000113
【０３６７】
実施例5 (5b) で製造した化合物 1.29 g (3.15 mmol)をテトラヒドロフラン 13 mLに溶解し、氷冷下1.0 Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液 3.47 mL (3.5 mmol)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水 30 mLを加え、酢酸エチル 30 mLにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の淡桃色粉末 900 mg (収率：97％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：2.45 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz).【０３６８】
(5) 3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-{4-[3-(2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イル)プロポキシ]フェニル}インドール【０３６９】
【化１１２】
2020071550.tif 000114
【０３７０】
実施例5 (5c) で製造した化合物 400 mg (1.35 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 4.0 mLに溶解し、炭酸カリウム 281 mg (2.03 mmol)、ヨウ化カリウム 45 mg (0.27 mmol) および2-(3-ブロモプロピル)-[1,3,2]ジオキサホスフィナン 2-オキシド 362 mg (1.49 mmol) を加え、室温にて4時間、60℃ にて3.5時間撹拌した。反応液に水 20 mLを加え、30分間撹拌後、析出物をろ取し、水 100 mLを加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1) 200 mLにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：メタノール、1:0:0→0:20:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 455 mg (収率：86％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：1624
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.94-2.30 (6H, m), 2.52 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.21-4.35 (2H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.3, 2.4 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS m/z: 458 [M+H]+, 480 [M+Na]+.【０３７１】
実施例６【０３７２】
(6a) 4-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェノキシ]ブチル  アセテート【０３７３】
【化１１３】
2020071550.tif 000115
【０３７４】
実施例5 (5c) で製造した化合物 500 mg (1.69 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 5.0 mLに溶解し、炭酸カリウム 351 mg (2.54 mmol)、ヨウ化カリウム 56 mg (0.34 mmol) および4-クロロブチル  アセテート 0.36 mL (2.5 mmol) を加え、60℃ にて17時間撹拌した。反応液に水 30 mLを加え、30分間撹拌後、析出物をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルにて順次洗浄した。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色粉末 586 mg (収率：85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.83-1.99 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).【０３７５】
(6b) 3-アセチル-1-[4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル]-6-メトキシ-2-メチルインドール【０３７６】
【化１１４】
2020071550.tif 000116
【０３７７】
実施例6 (6a) で製造した化合物 578 mg (1.41 mmol) を塩化メチレン-メタノール (1:1) 6.0 mLに溶解し、5.0 M 水酸化ナトリウム水 1.41 mL (7.1 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水 20 mLを加え、30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物の白色粉末 483 mg (収率：93％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.57 (1H, t, J=5.4 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.75-3.82 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).【０３７８】
(6c) 4-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェノキシ]ブチル  メタンスルホネート【０３７９】
【化１１５】
2020071550.tif 000117
【０３８０】
実施例6 (6b) で製造した化合物 478 mg (1.30 mmol) を塩化メチレン 5.0 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 0.54 mL (3.9 mmol)、次いで塩化メタンスルホニル 0.15 mL (2.0 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水 30 mLを加え、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥(Na2SO4) 後、減圧下塩化メチレンを留去し、標題化合物の淡黄色粉末 552 mg (収率：95％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.94-2.10 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.36 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).【０３８１】
(6d) 3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(4-(モルホリン-4-イル)ブトキシ)フェニル]インドール【０３８２】
【化１１６】
2020071550.tif 000118
【０３８３】
実施例6 (6c) で製造した化合物 544 mg (1.22 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 5.5 mLに溶解し、モルホリン 0.21 mL (2.4 mmol)、炭酸カリウム 337 mg (2.44 mmol) を加え、60℃ にて16時間撹拌した。反応液に水 30 mLを加え、酢酸エチル 30 mLにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→0:1、クロロホルム：メタノール、20:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色オイル 478 mg (収率：90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.68-1.79 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.41-2.51 (6H, m), 2.52 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz).【０３８４】
(6) 3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1-[4-(4-(モルホリン-4-イル)ブトキシ)フェニル]インドール 塩酸塩【０３８５】
【化１１７】
2020071550.tif 000119
【０３８６】
実施例6 (6d) で製造した化合物 470 mg (1.08 mmol) をメタノール 10 mLに溶解し、氷冷下8.6 M 塩化水素  イソプロパノール溶液 0.25 mL (2.2 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。得られた粉末をエタノール 30 mLに加熱溶解し、ジエチルエーテル 150 mLを加え、室温にて30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物の淡桃色粉末 343 mg (収率：67％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：1622
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.77-2.00 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.98-3.13 (2H, m), 3.13-3.23 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.67-10.87 (1H, br).
MS m/z: 438 [M+H]+.【０３８７】
実施例７【０３８８】
(7a) 5-ブロモ-2-メトキシピリジン【０３８９】
【化１１８】
2020071550.tif 000120
【０３９０】
2-メトキシピリジン 60.8 g (0.560 mol) を塩化メチレン 300 mLに溶解し、酢酸ナトリウム 50.5 g (0.620 mol) を加え、-10℃ にて臭素 28.7 mL (0.620 mol) を45分間かけて滴下し、同温にて1時間撹拌後、室温にて12時間撹拌した。不溶物をろ別後、ろ液を5.0 M 水酸化ナトリウム水にてpH 8以上に調整し、二層を分離した。有機層を水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:20→1:10、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物 84.5 g (収率：80％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：6.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz).【０３９１】
(7b) 5-ブロモ-2-メトキシピリジン-N-オキシド【０３９２】
【化１１９】
2020071550.tif 000121
【０３９３】
実施例7 (7a) で製造した化合物 84.5 g (0.450 mol) をクロロホルム 500 mLに溶解し、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (P=77％) 101 g (0.450 mol) を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液を乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下クロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、1:0→1:1、クロロホルム：メタノール、10:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 43.9 g (収率：48％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：4.07 (3H, s), 6.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.38-8.42 (1H, m).【０３９４】
(7c) 5-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロピリジン【０３９５】
【化１２０】
2020071550.tif 000122
【０３９６】
氷冷下、濃硫酸 80 mLに実施例7 (7b) で製造した化合物 43.9 g (0.220 mol) を分割添加し、発煙硝酸 101 mL (2.20 mol) を滴下した。反応液を徐々に昇温させ、80℃ にて3日間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、炭酸カリウムにて中和し、クロロホルムにて抽出後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物の黄色粉末 30.0 g (収率：60％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.99 (3H, s), 7.11 (1H, s), 8.45 (1H, s).【０３９７】
(7d) ビス-tert-ブチル  (5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)カルバメート【０３９８】
【化１２１】
2020071550.tif 000123
【０３９９】
実施例7 (7c) で製造した化合物 26.3 g (0.113 mol) を酢酸 100 mLに溶解し、鉄 30.7 g (0.550 mol) を加え、80℃ にて1時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ別し、ろ液に水を加え、炭酸カリウムにて中和した。酢酸エチルにて2回抽出後、有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 100 mLに溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル33.9 mL (0.148 mol)、N,N-ジメチルアミノピリジン 552 mg (4.90 mmol)を加え、1時間加熱還流した。テトラヒドロフランを減圧下留去し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→3:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 18.2 g (収率：40％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.42 (18H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 8.28 (1H, s).【０４００】
(7e) ビス-tert-ブチル  [2-メトキシ-5-(2-オキソプロピル)ピリジン-4-イル]カルバメート【０４０１】
【化１２２】
2020071550.tif 000124
【０４０２】
窒素雰囲気下、実施例7 (7d) で製造した化合物 9.0 g (22 mmol) をトルエン 35 mLに溶解し、酢酸イソプロペニル 3.69 mL (33.5 mmol)、酢酸パラジウム 250 mg (1.12 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン 678 mg (2.23 mmol)、トリブチルスズメトキシド 9.63 mL (33.5 mmol) を加え、80℃ にて20時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1→3:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物 1.40 g (収率：17％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.42 (18H, s), 2.15 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.56 (1H, s), 8.06 (1H, s).【０４０３】
(7f) 6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン【０４０４】
【化１２３】
2020071550.tif 000125
【０４０５】
実施例7 (7e) で製造した化合物 1.40 g (3.68 mmol) を室温にてトリフルオロ酢酸 10 mLに溶解し、同温にて1時間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、残渣を飽和重曹水にて中和した。クロロホルムにて2回抽出後、有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 460 mg (収率：77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.65 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.27-9.50 (1H, br).【０４０６】
(7g) 1-(4-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェニル)-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン【０４０７】
【化１２４】
2020071550.tif 000126
【０４０８】
実施例7 (7f) で製造した化合物 450 mg (2.77 mmol) をトルエン 5 mLに溶解し、実施例3 (3c) で製造した化合物 1.54 g (3.32 mmol)、ヨウ化銅 27 mg (0.14 mmol)、粉砕したリン酸三カリウム 1.23 g (5.82 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.066 mL (0.42 mmol) を加え、窒素を10分間バブリング後、窒素雰囲気下100℃ で28時間撹拌した。ヨウ化銅27 mg (0.14 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 0.066 mL (0.42 mmol) を追加し、さらに13時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え、不溶物をセライトにてろ別した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→6:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の褐色油状物 210 mg (収率：15％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.70-1.83 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.97-3.10 (2H, m), 3.55-3.65 (5H, m), 3.78 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.91(3H, s), 6.31 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.00-7.02 (2H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 8.36 (1H, s).【０４０９】
(7h) 2-{1-[4-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イルオキシ}エチル  アセテート【０４１０】
【化１２５】
2020071550.tif 000127
【０４１１】
実施例7 (7g) で製造した化合物 210 mg (0.42 mmol) をテトラヒドロフラン 2 mL に溶解し、氷冷下1.0 M フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液 1.3 mL (1.3 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌後、1.0 M フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液0.63 mL (0.63 mmol) を追加し、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた無色油状物を塩化メチレン 2 mL に溶解し、氷冷下トリエチルアミン 0.18 mL (1.3 mmol)、塩化アセチル 60 μL (0.84 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物 125 mg (収率：71％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.72-1.86 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m), 3.50-3.66 (3H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 3.91(3H, s), 4.24-4.30 (2H, m), 6.31 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.00-7.03 (2H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 8.37 (1H, s).【０４１２】
(7i) 2-{1-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イルオキシ}エチル  アセテート【０４１３】
【化１２６】
2020071550.tif 000128
【０４１４】
粉砕した塩化アルミニウム 60 mg (0.45 mmol) を塩化メチレン 1 mLに懸濁し、氷冷下塩化アセチル 39 μL (0.54 mmol) を加え、同温にて15分間撹拌した。実施例7 (7h) で製造した化合物 76 mg (0.18 mmol)の塩化メチレン 1 mLの溶液を反応液に滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応液に塩化メチレンおよび水を加え、飽和重曹水にて中和した。二層を分離し、塩化メチレン層を乾燥（Na2SO4）した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物の褐色油状物 42 mg (収率：50％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.73-1.85 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.04-3.14 (2H, m), 3.54-3.66 (3H, m), 3.72 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 6.33 (1H, s), 7.02-7.04 (2H, m), 7.10-7.12 (2H, m), 8.87 (1H, s).【０４１５】
(7) 2-{1-[4-(3-アセチル-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-4-イルオキシ}エタノール【０４１６】
【化１２７】
2020071550.tif 000129
【０４１７】
実施例7 (7i) で製造した化合物 40 mg (0.086 mmol) を塩化メチレン-メタノール (1:1)の混液 1 mLに溶解し、室温にて5.0 M 水酸化ナトリウム水 86 μL (0.43 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出後、乾燥（Na2SO4）し、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 20 mg (収率：56％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：3350-3100, 1635
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.75-1.83 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.57-3.69 (5H, m), 3.73 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.33 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.11-7.13 (2H, m), 8.88 (1H, s).
MS m/z: 424 [M+H]+, 446 [M+Na]+.【０４１８】
実施例８【０４１９】
(8a) 1-(4-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン【０４２０】
【化１２８】
2020071550.tif 000130
【０４２１】
実施例7 (7g) で製造した化合物 3.03 g (6.11 mmol) をテトラヒドロフラン 30 mLに溶解させ、N-ヨードスクシンイミド 1.51 g (6.72 mmol) を加え、室温にて40分間撹拌した。反応液に5％ チオ硫酸ナトリウム水 100 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の微黄色粉末 3.52 g (収率：93％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 3.53-3.64 (5H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 8.20 (1H, s).【０４２２】
(8b) 1-(4-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェニル)-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル【０４２３】
【化１２９】
2020071550.tif 000131
【０４２４】
実施例8 (8a) で製造した化合物 3.49 g (5.61 mmol)、シアン化銅(I) 1.76 g (19.6 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 257 mg (0.281 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン544 mg (0.982 mmol) を1,4-ジオキサン 60 mLに懸濁させ、15時間加熱還流後、室温にて7時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色粉末 2.27 g (収率：78％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.70-1.83 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m), 3.55-3.66 (5H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.98-7.07 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 8.51 (1H, s).【０４２５】
(8) 1-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４２６】
【化１３０】
2020071550.tif 000132
【０４２７】
氷冷下、実施例8 (8b) で製造した化合物 1.92 g (3.69 mmol) に濃硫酸15 mLを加え、室温にて3時間撹拌した。氷冷下、反応液に水 100 mLを加え、5.0 M 水酸化ナトリウム水にて中和後、クロロホルムにて13回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄後、10％ 塩酸 8mLに溶解させた。トルエン 8 mLを加え、撹拌しながら5.0 M 水酸化ナトリウム水にて中和後、析出物をろ取し、標題化合物の微黄色粉末 754 mg (収率：48％) を得た。
IR ν(ATR) cm-1 ：1641, 1513, 1352, 1144
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.88-2.03 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.95-3.07 (2H, m), 3.44-3.56 (5H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.07-7.15 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 8.65 (1H, s).
MS m/z: 425 [M+H]+, 447 [M+Na]+, 423 [M-H]-.【０４２８】
実施例９【０４２９】
(9a) 4-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-1-メチル-1H-キノリン-2-オン【０４３０】
【化１３１】
2020071550.tif 000133
【０４３１】
3,4-ジメトキシアニリン 8.86 g (57.8 mmol) をテトラヒドロフラン 100 mLに溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル 14.0 mL (60.9 mmol) を加え、1.5時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、n-ヘキサンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、tert-ブチル  (3,4-ジメトキシフェニル)カルバメートを含む褐色粉末10.3 gを得た。
得られた粉末 10.3 gをN,N-ジメチルホルムアミド 100 mLに溶解し、0℃ にて水素化ナトリウム (P=60％) 1.94 g (49 mmol) を分割添加し、同温にて15分間撹拌後、ヨウ化メチル 3.78 mL (60.7 mmol) を加え、同温にて40分間撹拌し、室温にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、tert-ブチル  (3,4-ジメトキシフェニル)メチルカルバメートを含む残渣を得た。
得られた残渣にぎ酸 30 mLを加え、氷冷下8.6 M 塩化水素 イソプロパノール溶液 15.3 mL (0.13 mol) を加え、同温にて20分間撹拌した。反応液を氷水1.2 Lに注加し、炭酸カリウムにて中和後、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、(3,4-ジメトキシフェニル)メチルアミンを含む残渣を得た。
得られた残渣にマロン酸 8.43 g (81.0 mmol) およびオキシ塩化リン 35.0 mL (378 mmol) を加え、90℃ にて2時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、5.0 M 水酸化ナトリウム水 130 mLを加え、炭酸カリウムにて中和後、酢酸エチルにて2回、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、ろ取し、標題化合物の赤褐色粉末 1.96 g (収率：14％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.53 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.27 (1H, s), 11.14 (1H, s).【０４３２】
(9b) 4-クロロ-6,7-ジメトキシ-1-メチル-1H-キノリン-2-オン【０４３３】
【化１３２】
2020071550.tif 000134
【０４３４】
実施例9 (9a) で製造した化合物 948 mg (4.03 mmol) にオキシ塩化リン 3 5.63 mL (60.5 mmol) を加え、90℃ にて2時間撹拌した。反応液に水100 mLを加え、炭酸カリウムにてpH 11以上とし、酢酸エチルにて2回、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、ろ取し、標題化合物の赤褐色粉末 815 mg (収率：80％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.71 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.36 (1H, s).【０４３５】
(9c) 1-フェニル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン【０４３６】
【化１３３】
2020071550.tif 000135
【０４３７】
ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール 20.0 g (83.6 mmol) をジメチルホルムアミド 150 mLに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) 5.02 g (125 mmol) を分割添加後、同温にて撹拌した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン 18.9 mL (125 mmol) を滴下し、60℃ にて30分間撹拌した。水素化ナトリウム (P=60％) 2.00 g (50 mmol) を追加し、さらに12時間撹拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、6:1→3:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、1-ベンズヒドリル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジンの淡褐色油状物 23.8 g、(収率：77％) を得た。
メタノール 200 mLにPd(OH)2-C 0.90 gを懸濁し、1-ベンズヒドリル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン17.7 g (48.2 mmol) を加え、室温、0.3 MPaにて46時間接触水素添加した。Pd(OH)2-Cをろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヨウ化フェニル 7.0 mL (63 mmol)、ヨウ化銅 918 mg (4.82 mmol)、L-プロリン 1.11 g (9.64 mmol)、炭酸カリウム 13.3 g (96.2 mmol) およびジメチルスルホキシド 24 mLを加え、窒素を1分間バブリング後、窒素雰囲気下70℃ にて19時間撹拌した。放冷後、反応液を水 120 mLに注加し、酢酸エチル 100 mLにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、5:1→2:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 7.8 g (収率：55％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.40-1.90 (6H, m), 3.47-3.67 (4H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 6.44-6.52 (2H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 7.16-7.26 (2H, m).【０４３８】
(9d) 1-（4-ヨードフェニル）-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン【０４３９】
【化１３４】
2020071550.tif 000136
【０４４０】
実施例9 (9c) で製造した化合物 7.8 g (28 mmol) を塩化メチレン 40 mLに溶解し、重曹3.5 g (42 mmol) および水 40 mLを加え、室温にてヨード 7.46 g (29.4 mmol) を1時間かけて分割添加後、さらに1.5時間撹拌した。5％ チオ硫酸ナトリウム水40 mLを加え、30分間撹拌後、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣を酢酸エチル 200 mLにて抽出後、有機層を5％ チオ硫酸ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 10.34 g (収率：92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.40-1.90 (6H, m), 3.47-3.65 (4H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 3.83-3.91 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.44-4.52 (1H, m), 4.60-4.65 (1H, m), 6.20-6.25 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m).【０４４１】
(9e) 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン【０４４２】
【化１３５】
2020071550.tif 000137
【０４４３】
実施例9 (9d) で製造した化合物2.50 g (6.20 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 101 mg (0.124 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.35 mL (9.30 mmol) を1,4-ジオキサン 20 mLに懸濁させ、トリエチルアミン 4.32 mL (31.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下80℃ にて40分間撹拌した。反応液に水100 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の微黄色油状物 1.83 g (収率：73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.29-1.78 (18H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.55-3.66 (3H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 3.82-3.91 (2H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 6.37-6.45 (2H, m).【０４４４】
(9f) 6,7-ジメトキシ-1-メチル-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)-1H-キノリン-2-オン【０４４５】
【化１３６】
2020071550.tif 000138
【０４４６】
実施例9 (9b) で製造した化合物 200 mg (0.788 mmol)、実施例9 (9e) で製造した化合物 381 mg (0.946 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 92 mg (0.079 mmol)、炭酸セシウム 515 mg (1.58 mmol) を1,4-ジオキサン 8 mLに懸濁させ、窒素雰囲気下80℃ にて16時間撹拌した。反応液に水 80 mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、1:1→1:2→1:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の褐色油状物 123 mg (収率：32％) を得た。【０４４７】
(9) 4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6,7-ジメトキシ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン【０４４８】
【化１３７】
2020071550.tif 000139
【０４４９】
実施例9 (9f) で製造した化合物 123 mg (0.294 mmol) をメタノール 2.5 mLに溶解させ、氷冷下8.6 M 塩化水素 イソプロパノール溶液 86 μL (0.75 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、水 50 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、100:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色粉末 23 mg (収率：23％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：1635, 1041
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.41-3.47 (2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.63-3.73 (8H, m), 3.95 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, br), 6.28 (1H, s), 6.54-6.61 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.29-7.37 (2H, m).
MS m/z: 411 [M+H]+, 433 [M+Na]+, 409 [M-H]-.【０４５０】
実施例１０【０４５１】
(10a) 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシイソニコチン酸【０４５２】
【化１３８】
2020071550.tif 000140
【０４５３】
5-アミノ-2-メトキシピリジン 10.0 g (80.6 mmol) をテトラヒドロフラン 100 mLに溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル 18.5 mL (80.6 mmol) を加え、2時間加熱還流した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、tert-ブチル  (6-メトキシピリジン-3-イル)カルバメートの淡褐色油状物（18.2 g、収率：定量的) を得た。
tert-ブチル  (6-メトキシピリジン-3-イル)カルバメート 5.00 g (22.3 mmol) を脱水ジエチルエーテル 120 mLに溶解し、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン 10 mL (67 mmol) を加え、-78℃ にて2.6 M n-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液 26 mL (67 mmol) を滴下した。-20℃ にて2時間撹拌後、-78℃ にて二酸化炭素ガスを吹き込みながら0℃ までゆっくり昇温させた。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に濃塩酸 13 mLを加え、析出物をろ取後、水にて洗浄し、標題化合物の微黄色粉末 2.94 g (収率：49％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.45 (9H, s), 3.84 (3H, s), 7.12 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.40 (1H, s).【０４５４】
(10b) メチル  2-メトキシ-5-メチルアミノイソニコチネート【０４５５】
【化１３９】
2020071550.tif 000141
【０４５６】
実施例10 (10a) で製造した化合物 6.30 g (23.5 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 50 mLに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) 2.82 g (71 mmol) を加え、同温にて10分間撹拌後、ヨウ化メチル 7.3 mL (120 mmol) を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に5％ クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、メチル  5-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-2-メトキシイソニコチネートの褐色油状物 8.19 g (収率：定量的) を得た。
メチル  5-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-2-メトキシイソニコチネート 8.19 g (23.5 mmol) をぎ酸 20 mLに溶解し、氷冷下、8.6 M 塩化水素 イソプロパノール溶液 8.2 mL (71 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を冷水に注加し、炭酸カリウムにて中和後、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の黄色粉末2.50 g を得た。また、ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、5:1、V/V）にて精製し、さらに標題化合物の黄色粉末 2.02 g を得た。(合計収率：98％)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.93 (3H, m), 3.88 (3H, m), 3.89 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.74 (1H, m).【０４５７】
(10c) メチル  5-[(2-エトキシカルボニルアセチル)メチルアミノ]-2-メトキシイソニコチネート【０４５８】
【化１４０】
2020071550.tif 000142
【０４５９】
実施例10 (10b) で製造した化合物 4.52 g (23.0 mmol) を塩化メチレン 40 mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン 4.17 mL (29.9 mmol)、エチルマロニルクロリド 3.24 mL (25.3 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌後、トリエチルアミン0.64 mL (4.6 mmol)、エチルマロニルクロリド 0.29 mL (2.3 mmol) を追加し、同温にてさらに30分間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：メタノール、9:1→3:7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 5.37 g (収率：75
％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.11 (2H, s), 3.20 (3H, m), 3.91 (3H, m), 3.99 (3H, m), 4.12 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 8.15 (1H, m).【０４６０】
(10d) 4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン【０４６１】
【化１４１】
2020071550.tif 000143
【０４６２】
実施例10 (10c) で製造した化合物 5.37 g (17.3 mmol) をエタノール 50 mL に懸濁し、室温にてナトリウムエトキシド 2.36 g (34.6 mmol) を分割添加後、エタノール 40 mLを追加し、同温にて1.5時間撹拌した。反応液を10％ クエン酸水に注加し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、エチル  4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,7]ナフチリジン-3-カルボキシレートの黄色粉末 1.80 g を得た。また、ろ液を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、さらにエチル  4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,7]ナフチリジン-3-カルボキシレートの黄色粉末 2.94 g を得た。(合計収率99％）
エチル  4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,7]ナフチリジン-3-カルボキシレート 4.73 g (17.0 mmol) に濃塩酸 40 mLおよびトリフルオロ酢酸 40 mLを加え、80℃ にて13時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を飽和重曹水にて中和後、析出した粉末をろ取し、標題化合物の黄色粉末 1.80 g を得た。また、ろ液を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、さらに標題化合物の黄色粉末 2.94 g を得た。(合計収率：99％)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.54 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.96 (1H, s), 7.08 (1H, s), 8.44 (1H, s), 11.61 (1H, s).【０４６３】
(10e) 4-クロロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン【０４６４】
【化１４２】
2020071550.tif 000144
【０４６５】
実施例10 (10d) で製造した化合物 964 mg (4.68 mmol) をオキシ塩化リン 6.54 mL (70.1 mmol) に懸濁し、90℃ にて1時間撹拌した。放冷後、反応液に水 100 mLを加え、酢酸エチル、次いでクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、50:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の淡黄色粉末 754 mg (収率：72％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.71 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.24 (1H, s), 8.38 (1H, s).【０４６６】
(10) 4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-1-メチル-1H-[1,7]ナフチリジン-2-オン【０４６７】
【化１４３】
2020071550.tif 000145
【０４６８】
実施例10 (10e) で製造した化合物 200 mg (0.890 mmol)、実施例9 (9e) で製造した化合物 432 mg (1.07 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 4.0 mLに懸濁し、リン酸三カリウム 567 mg (2.67 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 103 mg (0.089 mmol) を加え、窒素雰囲気下90℃ にて80分間撹拌した。放冷後、反応液に水 20 mLを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1→1:1→0:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、褐色油状物 480 mgを得た。
得られた油状物 480 mgを6.0 M塩酸 2.4 mLに溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→50:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の黄色粉末 242 mg (収率：71％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：3556, 1639, 1610
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.85-2.20 (1H, br), 3.55-3.62 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 3.83 (2H, dd, J=8.3, 4.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.14-4.24 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 6.50-6.59 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 8.38 (1H, s).
MS m/z: 382 [M+H]+, 404 [M+Na]+, 380 [M-H]-.【０４６９】
実施例１１【０４７０】
(11a) 4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2H-クロメン-2-オン【０４７１】
【化１４４】
2020071550.tif 000146
【０４７２】
1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)エタノン5.00 g (30.1 mmol) をトルエン 50 mLに溶解し、炭酸ジエチル 5.5 mL (45 mmol)およびカリウム tert-ブトキシド 5.10 g (45.5 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌後、炭酸ジエチル 5.5 mL (45 mmol) およびカリウム tert-ブトキシド 5.10 g (45.5 mmol) を追加し、60℃ にてさらに6時間撹拌した。氷冷下反応液に6.0 M塩酸17 mL (0.10 mol) および水 50 mLを加え、析出物をろ取した。得られた粉末を水、メタノールおよびジエチルエーテルにて順次洗浄し、標題化合物の淡褐色粉末 4.75 g (収率：82％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.80 (3H, s), 5.60 (1H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 12.42-12.61 (1H, br).【０４７３】
(11b) 4-クロロ-6-メトキシ-2H-クロメン-2-オン【０４７４】
【化１４５】
2020071550.tif 000147
【０４７５】
実施例11 (11a) で製造した化合物 4.64 g (24.1 mmol) をクロロホルム 80 mLに懸濁し、トリフェニルホスフィン 19.0 g (72.4 mmol) および四塩化炭素 7.2 mL (72 mmol) を加え、2時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム、1:1→0:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去後、残渣をメタノール 100 mLおよびジイソプロピルエーテル 20 mLにて順次洗浄し、標題化合物の微褐色粉末 2.61 g (収率：51％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.89 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=9.0 Hz).【０４７６】
(11c) 6-メトキシ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)-2H-クロメン-2-オン【０４７７】
【化１４６】
2020071550.tif 000148
【０４７８】
実施例9 (9e) で製造した化合物 415 mg (1.03 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 4 mLに溶解し、実施例11 (11b) で製造した化合物 217 mg (1.03 mmol)、リン酸三カリウム 656 mg (3.09 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 119 mg (0.103 mmol) を加え、窒素雰囲気下90℃ にて1時間撹拌した。放冷後反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→1:4、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去後、残渣をメタノール 100 mLおよびジイソプロピルエーテル 20 mLにて順次洗浄し、標題化合物の褐色油状物 250 mg (収率：54％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.50-1.92 (6H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.59-3.71 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.83-3.93 (4H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.52-6.57 (2H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.30-7.36 (3H, m).【０４７９】
(11) 4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}-6-メトキシ-2H-クロメン-2-オン【０４８０】
【化１４７】
2020071550.tif 000149
【０４８１】
実施例11 (11c) で製造した化合物 245 mg (0.543 mmol) をメタノール 4 mLに懸濁し、氷冷下テトラヒドロフラン 1 mLおよび8.6 M 塩化水素 イソプロパノール溶液 0.19 mL (1.6 mmol) を加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、pH を8-9とし、減圧下メタノールを留去後、残渣に水を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→93:7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣を再度カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:3→0:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテル 5 mLを加え、ろ取し、標題化合物の淡黄色粉末 99 mg (収率：50％) を得た。
IRν (ATR) cm-1 ：3465, 1709, 1685
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.43-3.48 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.70-3.75 (5H, m), 4.13-4.19 (2H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.56-6.61 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.40-7.46 (3H, m).
MS m/z: 368 [M+H]+, 366 [M-H]-.【０４８２】
実施例１２【０４８３】
(12a) 4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)モルホリン【０４８４】
【化１４８】
2020071550.tif 000150
【０４８５】
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール 5.00 g (20.9 mmol) を塩化メチレン 40 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 4.38 mL (31.4 mmol)、塩化メタンスルホニル 1.94 mL (25.1 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水 200 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド 40 mLに溶解し、モルホリン 3.65 mL (41.8 mmol)、炭酸カリウム 5.78 g (41.8 mmol) を加え、70℃ にて20時間、室温にて42時間撹拌した。反応液に水 200 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色油状物 5.51 g (収率：85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.26-2.33 (4H, m), 2.87-3.02 (3H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 4.41 (1H, s), 7.16-7.43 (10H, m).【０４８６】
(12b) 4-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]モルホリン【０４８７】
【化１４９】
2020071550.tif 000151
【０４８８】
メタノール 100 mLにアルゴン雰囲気下 20％Pd(OH)2-C (wet.) 800 mgおよび実施例12 (12a) で製造した化合物 5.50 g (17.8 mmol) を加え、0.4 MPa、室温にて3.5時間接触水素添加した。Pd(OH)2-Cをセライトにてろ別し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣および1-フルオロ-4-ニトロベンゼン 3.27 g (23.1 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 30 mLに溶解させ、炭酸カリウム 3.69 g (26.7 mmol) を加え、70℃ にて12時間撹拌した。反応液に水 200 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の黄色粉末 3.10 g (収率：66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.41-2.52 (4H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.72-3.81 (4H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.29-6.33 (2H, m), 8.08-8.12 (2H, m).【０４８９】
(12c) (2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]アミン【０４９０】
【化１５０】
2020071550.tif 000152
【０４９１】
メタノール-テトラヒドロフラン (7:1) の混液80 mLにアルゴン雰囲気下 10％ Pd(OH)2-C (wet.) 230 mgおよび実施例12 (12b) で製造した化合物 1.40 g (5.32 mmol) を加え、0.4 MPaにて35分間接触水素添加した。Pd(OH)2-Cをセライトにてろ別し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣および4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン1.20 g (6.38 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド15 mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン 1.85 mL (10.6 mmol) を加え、70℃ にて3.5時間撹拌した。反応液に水 150 mLを加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、1:0→1:2、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の橙色粉末 1.81 g (収率：88％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ：2.41-2.52 (4H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.72-3.81 (6H, m), 3. 90 (3H, s), 4.07-4.11 (2H, m), 6.06 (1H, s), 6.45-6.50 (2H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 9.02 (1H, s), 9.27 (1H, s).【０４９２】
(12) 7-メトキシ-4-メチル-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]ピラジン-3-オン【０４９３】
【化１５１】
2020071550.tif 000153
【０４９４】
メタノール-テトラヒドロフラン (9:1) の混液100 mLにアルゴン雰囲気下 10％ Pd-C 250 mgおよび実施例12 (12c) で製造した化合物 1.78 g (4.62 mmol) を加え、0.4 MPa、室温にて45分間接触水素添加した。Pd-Cをセライトにてろ別し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン (脱水) 10 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 966 μL (6.93 mmol)、塩化クロロアセチル 368μL (4.62 mmol) を順次加え、同温にて1時間撹拌後、トリエチルアミン 644μL (4.62 mmol)、塩化クロロアセチル 200μL (2.51 mmol) を順次追加し、同温にて30分間撹拌後、室温にてさらに30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル 20 mL、水 100 mLを加え、二層を分離後、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド 10 mLに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム (P=60％) 408 mg (10 mmol) を加え、同温にて80分間撹拌した。酢酸エチル 40 mL、水 100 mLを加え、二層を分離後、水層を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (脱水) 10 mLに溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) 222 mg (5.5 mmol) を加え、同温にて15分間撹拌後、ヨウ化メチル 288μL (4.62 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル 20 mL、水 100 mLを加え、二層を分離後、水層を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→98:2、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 715 mg (収率：38％) を得た。
IRν (ATR) cm-1 ：1676
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：2.30-2.40 (4H, m), 3.26-3.31 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.58-3.67 (6H, m), 3.69 (3H, s), 3.90-3.97 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.51 (1H, s), 6.48-6.53 (2H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.72 (1H, s).
MS m/z: 410 [M+H]+.【０４９５】
実施例１３【０４９６】
(13a) 6-ヨード-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン【０４９７】
【化１５２】
2020071550.tif 000154
【０４９８】
2-メチルアミノ安息香酸 25.0 g (0.165 mol) を酢酸 150 mLおよび水 300 mLの混液に懸濁し、ヨウ素 42.0 g (0.165 mol) を分割添加後、室温にて3日間撹拌した。析出物をろ取し、水にて洗浄し、5-ヨード-2-メチルアミノ安息香酸を含む黒紫色粉末 37.7 gを得た。
得られた黒紫色粉末 37.7 gを水 400 mLに懸濁し、炭酸ナトリウム 14.5 g (0.137 mol) を加え、氷冷下トリホスゲン 13.5 g (45.5 mmol) のトルエン 65 mLの溶液を滴下し、同温にて2時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた粉末を水 150 mL、エタノール-ジエチルエーテル (1:1) の混液150 mL、次いでジエチルエーテル 50 mLにて順次洗浄し、標題化合物の褐色粉末 17.3 g (収率：35％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.43 (3H, s), 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.7 Hz).【０４９９】
(13b) 4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボニトリル【０５００】
【化１５３】
2020071550.tif 000155
【０５０１】
マロン酸ジエチル 40 mL (0.26 mol) をN,N-ジメチルホルムアミド 150 mLに溶解し、水素化ナトリウム (P=60％) 2.74 g (69 mmol) を分割添加し、室温にて10分間撹拌後、実施例13 (13a) で製造した化合物 (3) 17.3 g (57.1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド 50 mLの溶液を滴下し、120℃ にて2.5時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル 200 mLを加え、不溶物をろ取し、得られた粉末を水 4.5 Lに溶解後、6.0 M塩酸にて溶液のpHを2-3に調整した。析出物をろ取し、水、エタノール-ジエチルエーテル (1:1) の混液、次いでジエチルエーテルにて順次洗浄し、淡灰色粉末 14.8 gを得た。
得られた淡灰色粉末 14.8 gをトリフルオロ酢酸 100 mLに懸濁し、濃塩酸 100 mLを加え、80℃ にて24時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮乾固し、残渣に水を加え、不溶物をろ取後、水 100 mL、エタノール-ジエチルエーテル (1:1) の混液 50 mL、次いでジイソプロピルエーテル 50 mLにて順次洗浄し、淡灰色粉末 12.4 gを得た。
得られた淡灰色粉末 12.4 gをN,N-ジメチルホルムアミド 150 mLに溶解し、亜鉛ジシアニド 9.32 g (79.4 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 4.59 g (3.97 mmol) を加え、窒素雰囲気下、90℃ にて2.5時間撹拌した。放冷後、反応液にテトラヒドロフラン 100 mLを加え、不溶物をセライトにてろ過し、ろ液に水 900 mLを加え、析出物をろ取した。得られた粉末にメタノール-テトラヒドロフラン(1:5) の混液2 Lを加え、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル 30 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた粉末を酢酸エチル 5 mLおよびクロロホルム 5 mLにて順次洗浄し、淡褐色粉末 7.25 gを得た。
得られた淡褐色粉末 7.25 gにオキシ塩化リン 70 mLを加え、90℃ にて6時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮乾固し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水にて洗浄後、10％ 炭酸カリウム水を加え、析出物をセライトにてろ別した。ろ液の二層を分離し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：n-ヘキサン、1:1→1:0、V/V）にて2回精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル-ジエチルエーテル (1:3) の混液10 mLを加え、不溶物をろ取した。得られた粉末をジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物の白色粉末 1.27 g (収率：10％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.75 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0 Hz).【０５０２】
(13c) 4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2-フェノキシエトキシ)フェニル][1,3,2]ジオキサボロラン【０５０３】
【化１５４】
2020071550.tif 000156
【０５０４】
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノール 1.00 g (4.54 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 20 mLに溶解し、(2-ブロモエトキシ)ベンゼン 1.37 g (6.81 mmol) および炭酸セシウム 2.22 g (6.81 mmol) を加え、90℃ にて3時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、1:0→7:3、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 1.54 g (収率：定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.33 (12H, s), 4.30-4.37 (4H, m), 6.92-6.70 (5H, m), 7.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.73-7.78 (2H, m).【０５０５】
(13d) 1-メチル-2-オキソ-4-[4-(2-フェノキシエトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボニトリル【０５０６】
【化１５５】
2020071550.tif 000157
【０５０７】
実施例13 (13b) で製造した化合物 200 mg (0.915 mmol)および実施例13 (13c) で製造した化合物 342mg (1.01 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド 4 mLに溶解し、リン酸三カリウム 583 mg (2.75 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 106 mg (0.917 mmol) を加え、窒素雰囲気下90℃ にて2時間撹拌した。放冷後反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、1:0→3:2、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノール 1 mLおよびジエチルエーテル 10 mLを加え、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ取し、標題化合物の白色粉末 333 mg (収率：92％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ：3.69 (3H, s), 4.34-4.38 (2H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.93-7.02 (3H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz).【０５０８】
(13) 1-メチル-2-オキソ-4-[4-(2-フェノキシエトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボキサミド【０５０９】
【化１５６】
2020071550.tif 000158
【０５１０】
実施例13 (13d) で製造した化合物 (5) 325 mg (0.820 mmol) に炭酸カリウム 68 mg (0.49 mmol) および30％ 過酸化水素水 130 mg (1.2 mmol) のジメチルスルホキシド 4 mLの溶液を加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応液に水 30 mLを加え、析出物をろ取後、エタノール 5 mLにて洗浄し、白色粉末 310 mgを得た。得られた白色粉末 310 mgにエタノール 15 mLを加え、15分間加熱還流後、室温まで放冷し、不溶物をろ取した。得られた粉末をエタノール 10 mLにて洗浄し、標題化合物の灰色粉末 260 mg (収率：77％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1：3272, 3182, 1651
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.70 (3H, s), 4.33-4.39 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 6.53 (1H, s), 6.93-7.04 (3H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.37-7.42 (1H, br), 7.41-7.46 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02-8.09 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz).
MS m/z: 437 [M+Na]+, 413 [M-H]-.【０５１１】
実施例１４【０５１２】
(14a) 2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール【０５１３】
【化１５７】
2020071550.tif 000159
【０５１４】
水素化リチウムアルミニウム 1.37 g (36.0 mmol) をテトラヒドロフラン 20 mLに懸濁し、氷冷下、4-オキソテトラヒドロピラン 2.00 g (20.0 mmol) のテトラヒドロフラン 10 mLの溶液を滴下し、同温にて40分間撹拌した。反応液に水 1.5 mL、5.0 M 水酸化ナトリウム水 1.5 mL、水 1.5 mLを順次加え、不溶物をろ別した。ろ液を乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、テトラヒドロピラン-4-オールの無色油状物 1.81 g (収率：89％) を得た。
テトラヒドロピラン-4-オール 375 mg (3.67 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド 2.5 mL に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム (P=60％) 190 mg (4.75 mmol) を加え、室温にて 15分間撹拌した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン 1.0 g (4.8 mmol) を加え、60℃ にて 3時間、室温にて 2 日間撹拌した。酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→2:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、1-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エタンの無色油状物190 mg (収率：22％) を得た。
1-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エタン 180 mg (0.782 mmol) をメタノール 2.0 mL に溶解し、8.6 M 塩化水素 イソプロパノール溶液 0.27 mL (2.3 mmol) を加え、室温にて 15分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物の無色油状物 110 mg (収率：96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.54-1.66 (2H, m), 1.84 (1H, s), 1.86-1.97 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.59 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.74 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.91-3.99 (2H, m).【０５１５】
(14b) 4-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エトキシ}テトラヒドロピラン【０５１６】
【化１５８】
2020071550.tif 000160
【０５１７】
実施例14 (14a) で製造した化合物 1.37 g (9.37 mmol) を 塩化メチレン 25 mL に溶解し、氷冷下トリエチルアミン 1.96 mL (14.1 mmol)、塩化メタンスルホニル 0.94 mL (12 mmol) を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エチル  メタンスルホネートの淡黄色油状物 2.10 gを得た。
2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エチル  メタンスルホネート 2.10 g (9.37 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 20 mL に溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノール 2.27 g (10.3 mmol) および炭酸カリウム 2.59 g (18.7 mmol) を加え、80℃ にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→8:1、V/V）にて精製後した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 1.16 g (収率：35％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ：1.33 (12H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.13-4.19 (2H, m), 6.87-6.94 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m).【０５１８】
(14c) 5-ブロモベンゾ[b]チオフェン【０５１９】
【化１５９】
2020071550.tif 000161
【０５２０】
メタノール 14 mLにナトリウムメトキシド メタノール溶液 (P=28％) 7.1 mL (29 mmol) を滴下後、氷冷下、4-ブロモチオフェノール 5.00 g (26.4 mmol) を加え、5分間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール 4.5 mL (29 mmol) を加え、3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、水50 mLを加え、酢酸エチル 50 mLにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、20:1→10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、1-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエチルスルファニル)ベンゼンの黄色油状物 7.70 g (収率：96％) を得た。
ポリリン酸 3.3 gにクロロベンゼン 80 mLおよび1-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエチルスルファニル)ベンゼン 3.31 g (10.8 mmol) を加え、1.5時間加熱還流した。放冷後、デカントにて上澄みを分離し、残渣にn-ヘキサンを加え、さらに上澄みを分離した。分離した溶液に飽和重曹水を加え、二層を分離後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、20:1→10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 191 mg (収率：8％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.27 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J=1.9 Hz).【０５２１】
(14d) 3-ブロモ-5-シアノベンゾ[b]チオフェン【０５２２】
【化１６０】
2020071550.tif 000162
【０５２３】
実施例14 (14c) で製造した化合物 191 mg (0.896 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 4 mLに溶解させ、シアン化銅(I) 241 mg (2.69 mmol) を加え、150℃ にて12時間撹拌した。放冷後、水 20 mLおよび酢酸エチル 20 mLを加え、不溶物をセライトにてろ別した。ろ液の二層を分離後、水層を酢酸エチル 20 mLにて抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、5-シアノベンゾ[b]チオフェンの白色粉末 100 mg (収率：70％) を得た。また、実施例14 (14c) で製造した化合物 100 mg (0.469 mmol) を用い、上記と同様に反応させ、5-シアノベンゾ[b]チオフェンの白色粉末 23 mg (収率：31％) を得た。
5-シアノベンゾ[b]チオフェン 121 mg (0.760 mmol) を酢酸 4 mLに溶解させ、氷冷下臭素 0.12 mL (2.3 mmol) を加え、室温にて1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和重曹水 20 mLを加え、酢酸エチル 20 mLにて抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物の白色粉末 155 mg (収率：86％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.60 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.5 Hz).【０５２４】
(14e) 3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル【０５２５】
【化１６１】
2020071550.tif 000163
【０５２６】
実施例14 (14d) で製造した化合物 152 mg (0.638 mmol)、実施例14 (14b) で製造した化合物 222 mg (0.637 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 52 mg (0.064 mmol)、リン酸三カリウム407 mg (1.92 mmol) およびテトラブチルアンモニウムブロミド 21 mg (0.065 mmol) をアセトニトリル 4 mLに懸濁し、窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、水 20 mLを加え、酢酸エチル 20 mLにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、2:1→1:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色粘性油状物 0.19 g (収率：78％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.62-1.72 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.95-4.02 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J=8.4, 1.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J=1.3, 0.6 Hz).【０５２７】
(14) 3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボキサミド【０５２８】
【化１６２】
2020071550.tif 000164
【０５２９】
実施例14 (14e) で製造した化合物 0.19 g (0.50 mmol) をジメチルスルホキシド 2.5 mLに溶解し、室温にて5.0 M 水酸化ナトリウム水 0.15 mL (0.75 mmol) および30％ 過酸化水素水 0.068 mL (0.75 mmol) を加え、同温にて40分間撹拌した。水 20 mLおよびジエチルエーテル 10 mLを加え、30分間撹拌後、析出物をろ取し、標題化合物の白色粉末 135 mg (収率：68％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1：1670
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.38-1.48 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.29-3.41 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, br), 7.53-7.58 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J=8.4, 1.3 Hz), 8.10-8.15 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=1.3 Hz).
MS m/z: 420 [M+Na]+, 396 [M-H]-.【０５３０】
実施例１５【０５３１】
(15a) 3-エチニル-4-ヒドロキシベンゾニトリル【０５３２】
【化１６３】
2020071550.tif 000165
【０５３３】
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル 5.20 g (25.2 mmol) をピリジン 40 mL に溶解し、氷冷下、無水酢酸 7.15 mL (75.7 mmol) を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取し、2-ブロモ-4-シアノフェニル  アセテートの白色粉末 5.16 g (収率：85％) を得た。
2-ブロモ-4-シアノフェニル  アセテート 300 mg (1.25 mmol) を1,4-ジオキサン 5 mLに溶解し、トリメチルシリルアセチレン 246 mg (2.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド 44 mg (0.063 mmol)、ヨウ化銅 12 mg (0.063 mmol)、トリエチルアミン 0.35 mL (2.5 mmol) を加え、2分間窒素をバブリング後、窒素雰囲気下、80℃ にて1時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液の二層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。2-ブロモ-4-シアノフェニル  アセテート 4.86 g (20.2 mmol) を用いて同様の反応および処理を行い、先に得られた残渣と合わせ、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-シアノ-2-トリメチルシラニルエチニルフェニル  アセテートの淡褐色粉末 4.75 g (収率：86％) を得た。
4-シアノ-2-トリメチルシラニルエチニルフェニル  アセテート 370 mg (1.44 mmol) をメタノール 3 mL に溶解し、フッ化カリウム184 mg (3.16 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌後、フッ化カリウム 84 mg (1.4 mmol) を追加し、同温にてさらに1時間撹拌した。反応液に5％クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。4-シアノ-2-トリメチルシラニルエチニルフェニル  アセテート 4.34 g (16.9 mmol) を用いて同様の反応および処理を行い、先に得られた残渣と合わせ、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡褐色粉末 2.49 g (収率：95％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.57 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz).【０５３４】
(15b) ベンゾフラン-5-カルボニトリル【０５３５】
【化１６４】
2020071550.tif 000166
【０５３６】
実施例15 (15a) で製造した化合物 215 mg (1.50 mmol) をピリジン 2 mL に溶解し、シクロペンタジエニルビス-(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II) クロリド 55 mg (0.075 mmol) を加え、窒素雰囲気下、90℃ にて1.5時間撹拌後、シクロペンタジエニルビス-(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II) クロリド 28 mg (0.038 mmol) を追加し、同温にて更に1時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 60 mg (収率：28％) を得た。
実施例15 (15a) で製造した化合物 2.25 g (15.7 mmol) を用いて同様の反応および処理を行い、標題化合物の白色粉末 1.04 g (収率：46％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：6.85 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=1.0 Hz).【０５３７】
(15c) 3-ブロモベンゾフラン-5-カルボニトリル【０５３８】
【化１６５】
2020071550.tif 000167
【０５３９】
実施例15 (15b) で製造した化合物 500 mg (3.49 mmol) を塩化メチレン 10 mL に溶解し、室温にて臭素 0.36 mL (7.0 mmol) を加え、同温にて20分間撹拌した。反応液を1 M チオ硫酸ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 10 mLに溶解し、室温にて2.0 M 水酸化カリウム メタノール溶液 1.75 mL (3.5 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、二層を分離した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 596 mg (収率：77％) を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.55-7.65 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=1.4 Hz).【０５４０】
(15d) 3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾフラン-5-カルボニトリル【０５４１】
【化１６６】
2020071550.tif 000168
【０５４２】
実施例15 (15c) で製造した化合物 400 mg (1.80 mmol) をアセトニトリル 6 mL に溶解し、実施例14 (14b) で製造した化合物 570 mg (1.80 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 134 mg (0.18 mmol)、リン酸三カリウム 1.04 g (4.92 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド 53 mg (0.18 mmol) を加え、2分間窒素をバブリングした。窒素雰囲気下、1時間加熱還流後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 134 mg (0.18 mmol) を追加し、さら2.5時間加熱還流した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液の二層を分離後、水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物 460 mg (収率：77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.62-1.72 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 3.92-4.02 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.49-7517 (2H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.12 (1H, s).【０５４３】
(15e) 2-クロロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾフラン-5-カルボニトリル【０５４４】
【化１６７】
2020071550.tif 000169
【０５４５】
実施例15 (15d) で製造した化合物 105 mg (0.289 mmol) をベンゼン 1 mLに溶解し、氷冷下、塩化スルフリル0.025 mL (0.30 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌後、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→2:3、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物 80 mg (収率：70％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.62-1.72 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 3.92-4.02 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 7.07-7.09 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.95 (1H, s).【０５４６】
(15) 2-クロロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾフラン-5-カルボキサミド【０５４７】
【化１６８】
2020071550.tif 000170
【０５４８】
実施例15 (15e) で製造した化合物 80 mg (0.20 mmol) をジメチルスルホキシド 1 mL に溶解し、炭酸カリウム 83 mg (0.60 mmol)、30％ 過酸化水素水 32 mg (1.0 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 55 mg (収率：66％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：3403, 3176, 1670
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.60-1.72 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 5.45-6.25 (2H, br), 7.06-7.08 (2H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.7 Hz).
MS (ESI) m/z：416 [M+H+].【０５４９】
実施例１６【０５５０】
(16a) 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート【０５５１】
【化１６９】
2020071550.tif 000171
【０５５２】
1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール 2.40 g (15.4 mmol) およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) 7.15 g (20.0 mmol) をテトラヒドロフラン 150 mLに溶解し、-78℃ にて0.5 M カリウムヘキサメチルジシラジド トルエン溶液 40 mL (20 mmol) を滴下し、同温にて2.5時間撹拌した。反応液を水に注加後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再度カラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、n-ヘキサン：酢酸エチル、9:1→2:3、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の微黄色油状物 4.68 g (収率：定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.91 (2H, t, J=6.6 Hz, 2.38-2.44 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 3.95-4.03 (4H, m), 5.64-5.69 (1H, m).【０５５３】
(16b) 3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル【０５５４】
【化１７０】
2020071550.tif 000172
【０５５５】
実施例14 (14d) で製造した化合物 500 mg (2.10 mmol) を1,4-オキサン 10 mLに溶解し、酢酸カリウム 720 mg (7.34 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン 590 mg (2.32 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド 150 mg (0.214 mmol) を加え、窒素雰囲気下100℃ にて4時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリルを含む淡黄色粉末 486 mgを得た。
実施例16 (16a) で製造した化合物 330 mg (1.14 mmol) および3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリルを含む粉末 486 mg を1,2-ジメトキシエタン 5 mLに溶解し、炭酸ナトリウム 350 mg (3.02 mmol) の水5 mLの溶液、塩化リチウム 50 mg (1.2 mmol) の水0.5 mLの溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 66 mg (0.057 mmol) を順次加え、窒素雰囲気下70℃ にて14時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 308 mg (収率：90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 5.91-5.96 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.21-8.25 (1H, m).【０５５６】
(16c) 3-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エンイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル【０５５７】
【化１７１】
2020071550.tif 000173
【０５５８】
実施例16 (16b) で製造した化合物 2.08 g (6.99 mmol) をテトラヒドロフラン 40 mLに溶解させ、1.0 M 塩酸21 mL (21 mmol) を加え、40℃ にて3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、3-(4-オキソヘキサ-1-エンイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリルの黄色粉末 1.72 g (収率：97％) を得た。
3-(4-オキソヘキサ-1-エンイル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル 1.72 g (6.79 mmol) をエタノール 50 mLおよびテトラヒドロフラン 17 mLの混合溶媒に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 514 mg (13.6 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌後、反応液を水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1→2:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡黄色粉末 1.49 g (収率：86％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.50-1.60 (1H, br), 1.85-1.95 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.47-2.72 (3H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 5.92-5.98 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.20-8.24 (1H, m).【０５５９】
(16d) 3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]シクロヘキサ-1-エンイル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル【０５６０】
【化１７２】
2020071550.tif 000174
【０５６１】
実施例16 (16c) で製造した化合物 0.88 g (3.5 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 10 mLに溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) 207 mg (5.2 mmol) を加え、室温にて15分間撹拌した。反応液に4-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン 1.44 g (6.89 mmol) を加え、13.5時間撹拌後、反応液を水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再度カラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の無色油状物 0.30 g (収率：25％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.57-1.67 (2H, m), 1.87-1.97 (3H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.29-2.68 (4H, m), 3.39-3.80 (8H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 5.91-5.97 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.5 Hz).【０５６２】
(16) 3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]シクロヘキサ-1-エンイル}ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボキサミド【０５６３】
【化１７３】
2020071550.tif 000175
【０５６４】
実施例16 (16d) で製造した化合物 0.30 g (0.78 mmol) をジメチルスルホキシド 1.5 mLに溶解し、室温にて5.0 M 水酸化ナトリウム水0.23 mL (1.2 mmol) および30％ 過酸化水素水 0.12 mL (1.2 mmol) を加え、1時間撹拌後、5.0 M 水酸化ナトリウム水 0.12 mL (0.60 mmol) および30％過酸化水素水 0.06 mL (0.67 mmol) を加え、30分間撹拌した。水 10 mLを加え、酢酸エチル 20 mLにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 161 mg (収率：51％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：1655
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.33-1.43 (2H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.47-2.64 (3H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.54-3.65 (4H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 5.98-6.03 (1H, m), 7.38-7.48 (1H, br), 7.64 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10-8.18 (1H, br), 8.38 (1H, d, J=1.3 Hz).
MS (ESI) m/z：402 [M+H]+.【０５６５】
実施例１７【０５６６】
(17a) 1-フェニルアゼチジン-3-オール【０５６７】
【化１７４】
2020071550.tif 000176
【０５６８】
20％ Pd(OH)2-C (wet) 200 mgをメタノール 10 mLに懸濁させ、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール 2.00 g (8.36 mmol) を加え、0.3 MPa、室温にて18時間接触水素添加した。Pd(OH)2-Cをセライトにてろ過後、減圧下メタノールを留去し、残渣にn-ヘキサン 10 mLを加え、デカントにて上澄みを除いた。得られた残渣を減圧乾燥し、706 mgの粉末を得た。
得られた粉末 700 mg、ヨードベンゼン 2.77 g (13.6 mmol)、ヨウ化銅 159 mg (0.835 mmol)、2-アセチルシクロヘキサノン 0.22 mL (1.7 mmol) および炭酸セシウム 5.44 g (16.7 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 4 mLに懸濁させ、50℃ にて15時間撹拌した。放冷後、水20 mLを加え、酢酸エチル 20 mLにて2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→3:1→2:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 875 mg (収率：70％) を得た。
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール 6.93 g (29.0 mmol) を用いて上記と同様に反応および処理し、標題化合物 3.34 g (収率：77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.15-2.30 (1H, m), 3.65 (2H, dd, J=8.6, 4.5 Hz), 4.13-4.22 (2H, m), 4.69-4.80 (1H, m), 6.45-6.53 (2H, m), 6.73-6.82 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m).【０５６９】
(17b) 3-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]-1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン【０５７０】
【化１７５】
2020071550.tif 000177
【０５７１】
実施例17 (17a) で製造した化合物 1.81 g (12.1 mmol) および (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 3.19 g (13.3 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 18 mLに溶解し、室温にて水素化ナトリウム (P=60％) 629 mg (16 mmol) を加え、窒素雰囲気下、同温にて4時間撹拌した。氷水 90 mLに注加し、ジエチルエーテル 100 mLおよび50 mLにて抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下ジエチルエーテルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：n-ヘキサン、1:30→1:10→1:5、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、3-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]-1-フェニルアゼチジンの淡黄色油状物 827 mg (収率：22％) を得た。
3-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]-1-フェニルアゼチジン915 mg (2.96 mmol) を塩化メチレン 9 mLに溶解させ、重曹 373 mg (4.44 mmol) および水 9 mLを加え、室温にてヨウ素 827 mg (3.26 mmol) を15分間かけて分割添加後、同温にて1.5時間撹拌した。5％ チオ硫酸ナトリウム水 10 mLを加え、減圧下塩化メチレンを留去後、酢酸エチル 20 mLにて抽出した。酢酸エチル層を5％ チオ硫酸ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、ジエチルエーテル：n-ヘキサン、0:1→1:6、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の微黄色油状物 1.25 g (収率：97％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.07 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.51 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.68 (2H, dd, J=8.2, 4.5 Hz), 3.76 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 6.20-6.28 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m).【０５７２】
(17c) 1-(4-{3-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール【０５７３】
【化１７６】
2020071550.tif 000178
【０５７４】
実施例1 (1b) で製造した化合物 658 mg (3.44 mmol)、実施例17 (17b) で製造した化合物 1.25 g (2.88 mmol)、ヨウ化銅 27 mg (0.14 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 61 mg (0.43 mmol) およびリン酸三カリウム 1.28 g (6.03 mmol) をトルエン 3 mLに懸濁させ、窒素をバブリング後、窒素雰囲気下100℃ にて15時間撹拌した。放冷後、水 20 mLおよび酢酸エチル 40 mLを加え、不溶物をろ別後、ろ液の二層を分離した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、10:1→5:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色粉末 755 mg (収率：53％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.78-3.85 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.22 (1H, s), 6.53-6.60 (3H, m), 7.01 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m).【０５７５】
(17d) 2-{1-[4-(5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エチル  アセテート【０５７６】
【化１７７】
2020071550.tif 000179
【０５７７】
実施例17 (17c) で製造した化合物 743 mg (1.38 mmol) に室温にて1.0 M フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液 4.1 mL (4.1 mmol) を加え、同温にて50分間撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去後、残渣に水 20 mLを加え、酢酸エチル 50 mLにて抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下酢酸エチルを留去した。
得られた残渣を塩化メチレン 7 mLに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン 0.38 mL (2.7 mmol) および塩化アセチル 0.15 mL (2.1 mmol) を加え、室温にて30分間撹拌した。水 20 mLおよび塩化メチレン 20 mLを加え、二層を分離後、塩化メチレン層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥(Na2SO4) した。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、n-ヘキサン：酢酸エチル、6:1→4:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 461 mg (収率：79％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.11 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J=8.3, 4.9 Hz), 3.91 (3H, s), 4.19-4.30 (4H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 6.22 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.54-6.60 (3H, m), 7.01 (1H, s), 7.13-7.20 (2H, m).【０５７８】
(17e) 2-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エチル  アセテート【０５７９】
【化１７８】
2020071550.tif 000180
【０５８０】
実施例17 (17d) で製造した化合物 454 mg (1.07 mmol) を塩化メチレン 5.5 mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル 0.11 mL (1.5 mmol) および塩化チタン(IV) 0.18 mL (1.6 mmol) を順に加え、同温にて30分間撹拌した。氷水 20 mLを加え、室温にて析出物が溶解するまで撹拌後、二層を分離した。塩化メチレン層を飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下塩化メチレンを留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1→2:1→1:1→2:3、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の白色粉末 120 mg (収率：24％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.11 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.86 (2H, dd, J=8.3, 4.6 Hz), 3.98 (3H, s), 4.20-4.30 (4H, m), 4.51-4.60 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.54-6.60 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.13-7.20 (2H, m).【０５８１】
(17) 2-{1-[4-(3-アセチル-5,6-ジメトキシ-2-メチルインドール-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール【０５８２】
【化１７９】
2020071550.tif 000181
【０５８３】
実施例17 (17e) で製造した化合物 115 mg (0.247 mmol) を塩化メチレン 1 mLに溶解し、室温にてメタノール 1 mLおよび5.0 M水酸化ナトリウム水 0.24 mL (1.2 mmol) を加え、同温にて2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、水 10 mLを加え、析出物が溶解するまでメタノールを加えた。減圧下メタノールを留去後、析出物をろ取し、標題化合物の白色粉末 98 mg (収率：85％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：1608
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.85-2.00 (1H, br), 2.50 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.76-3.84 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.87 (2H, dd, J=7.9, 4.3 Hz), 3.98 (3H, s), 4.20-4.28 (2H, m), 4.51-4.60 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.56-6.62 (2H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.68 (1H, s).
MS m/z: 427 [M+H]+.【０５８４】
実施例１８【０５８５】
(18a) 3-カルバモイル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-{4-[3-(2-アセトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}インドール【０５８６】
【化１８０】
2020071550.tif 000182
【０５８７】
実施例17 (17d) で製造した化合物 200 mg (0.470 mmol) を塩化メチレン 2 mLに溶解し、-78℃ にてクロロスルホニルイソシアネート 0.062 mL (0.71 mmol) を滴下し、同温にて5分間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出した粉末をろ取し、白色粉末300 mgを得た。
得られた白色粉末 300 mg を酢酸 2 mLに溶解し、室温にて30分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、クロロホルムにて2回抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下クロロホルムを留去し、標題化合物の白色粉末 200 mg (収率：91％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.11 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.83-3.87 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.17-4.30 (4H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 5.55-5.67 (2H, br), 6.49 (1H, s), 6.56-6.58 (2H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.37 (1H, s).【０５８８】
(18) 3-カルバモイル-5,6-ジメトキシ-2-メチル-1-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}インドール【０５８９】
【化１８１】
2020071550.tif 000183
【０５９０】
実施例18 (18a) で製造した化合物 200 mg (0.430 mmol) を塩化メチレン-メタノール (1:1) の混液 4 mLに溶解し、室温にて5.0 M 水酸化ナトリウム水 0.43 mL (2.2 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水 4 mLを加え、減圧下溶媒を留去した。析出した粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物の白色粉末 130 mg (収率：71％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：3220-3050, 1648.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.96 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.47 (3H, s), 3.57-3.62 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.78-3.89 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.20-4.23 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.58-5.70 (2H, br), 6.49 (1H, s), 6.57-6.59 (2H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.37 (1H, s).
MS (EMS) m/z：426 [M+H+].【０５９１】
実施例１９【０５９２】
(19a) 1-(4-ニトロフェニル)-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン【０５９３】
【化１８２】
2020071550.tif 000184
【０５９４】
20％ 水酸化パラジウム炭素 3.0 g をメタノール 250 mL に懸濁し、実施例9 (9c) で製造した 1-ベンズヒドリル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン 23.8 g (64.8 mmol) を加え、25℃、0.40 MPa にて3時間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去し、3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジンの褐色油状物 23.3 g (収率：98％) を得た。
3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン 3.00 g (8.16 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 30 mL に溶解し、4-ニトロフルオロベンゼン 1.04 mL (9.79 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン 2.13 mL (12.2 mmol) を加え、窒素雰囲気下、60℃ にて15時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン：酢酸エチル、4:1→1:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 2.08 g (収率：79％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.50-1.88 (6H, m)，3.48-3.64 (2H, m)，3.65-3.69 (2H, m)，3.84-3.98 (4H, m)，4.20-4.26 (2H, m)，4.53-4.57 (1H，m)，4.61-4.63 (1H, m)，6.30-6.32 (2H, m)，8.08-8.11 (2H, m).【０５９５】
(19b) 4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン【０５９６】
【化１８３】
2020071550.tif 000185
【０５９７】
5％パラジウム炭素 500 mg をメタノール 30 mL に懸濁し、実施例19 (19a) で製造した化合物 2.07 g (6.42 mmol) を加え、25℃、0.40 MPa にて1時間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物の褐色油状物 1.9 g (収率：定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.46-1.88 (6H, m)，3.25-3.40 (2H, br)，3.45-3.55 (1H, m)，3.56-3.65 (5H, m)，3.83-3.90 (2H, m)，4.02-4.06 (2H, m)，4.44-4.47 (1H，m)，4.61-4.63 (1H, m)，6.35-6.37 (2H, m)，6.61-6.63 (2H, m).【０５９８】
(19c) N-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド【０５９９】
【化１８４】
2020071550.tif 000186
【０６００】
6-メトキシピリジン-3-イルアミン 13.2 g (10.6 mmol) を塩化メチレン 130 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 17.7 mL (12.7 mmol)、塩化ピバロイル 13.6 mL (11.1 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下塩化メチレンを留去し、N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミドの微赤色粉末 22.0 g (収率：定量的) を得た。
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド 25.2 g (0.120 mol) をテトラヒドロフラン 200 mLに溶解し、-78℃ にて1.7 M tert-ブチルリチウム ペンタン溶液 200 mL (0.34 mol) を1時間かけて滴下した。同温にて30分間撹拌後、ヨウ素 55.2 g (0.220 mol) のテトラヒドロフラン 200 mLの溶液を1時間かけて滴下後、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、40:1→8:1→6:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡褐色粉末 15.0 g (収率：37％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.36 (9H, s), 3.90 (3H, s), 7.23 (1H, s), 7.33-7.40 (1H, br), 8.69 (1H, s).【０６０１】
(19d) 4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イルアセタミド【０６０２】
【化１８５】
2020071550.tif 000187
【０６０３】
実施例19 (19c) で製造した化合物 15.0 g (44.9 mmol) に10％ 硫酸水 165 mLを加え、8時間加熱還流した。反応液を重曹にて中和後、酢酸エチルにて2回抽出し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イルアミンの淡褐色粉末 6.0 g (収率：54％) を得た。
4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イルアミン5.10 g (20.4 mmol) を塩化メチレン 50 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン 4.27 mL (30.6 mmol)、塩化アセチル 1.74 mL (24.5 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、標題化合物の白色粉末 4.60 g (収率：77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.24 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.96-7.10 (1H, br), 7.24 (1H, s), 8.59 (1H, s).【０６０４】
(19e) N-[6-メトキシ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ピリジン-3-イル]アセタミド【０６０５】
【化１８６】
2020071550.tif 000188
【０６０６】
実施例19 (19b) で製造した化合物 3.46 g (11.8 mmol) をtert-ブタノール 35 mLに溶解し、実施例19 (19d) で製造した化合物 3.46 g (11.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 540 mg (0.590 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル 562 mg (1.18 mmol)、リン酸三カリウム5.00 g (23.6 mmol) を加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1、クロロホルム：メタノール、50:1→20:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡褐色油状物 4.50 g (収率：83％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.50-1.80 (6H, m), 1.96 (1H, s), 2.24 (2H, s), 3.46-3.92 (11H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 6.07-6.30 (2H, m), 6.40-6.54 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.76-7.84 (1H, s).【０６０７】
(19f) 2-{1-[4-(6-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エチル  アセテート【０６０８】
【化１８７】
2020071550.tif 000189
【０６０９】
実施例19 (19e) で製造した化合物 4.50 g (9.85 mmol) を酢酸 20 mL、無水酢酸 20 mLに溶解し、窒素雰囲気下、80℃ にて5時間撹拌後、酢酸 10mL、無水酢酸10 mLを追加し、同温にて更に3時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出後、水、飽和食塩水にて順次洗浄、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の淡褐色油状物 2.07 g (収率：53％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.11 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.18-4.30 (4H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.55-6.57 (2H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 8.56 (1H, s).【０６１０】
(19) 2-{1-[4-(6-メトキシ-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール【０６１１】
【化１８８】
2020071550.tif 000190
【０６１２】
実施例19 (19f) で製造した化合物 2.07 g (5.22 mmol) をメタノール 20 mLに溶解し、室温にて 5.0 M 水酸化ナトリウム水 3.1 mL (15 mmol) を加え、同温にて30分間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥（Na2SO4）し、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、n-ヘキサン：酢酸エチル、1:1→0:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物の微紅色粉末 1.35 g (収率：73％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：3100-3200, 1623
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：2.35 (3H, s), 3.40-3.60 (4H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.58-6.60 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 8.45 (1H, s).
MS m/z: 355 [M+H]+, 353 [M-H]-.【０６１３】
実施例２０【０６１４】
(20a) 7-メトキシキノリン-4-オール【０６１５】
【化１８９】
2020071550.tif 000191
【０６１６】
3-メトキシアニリン 12.3 g (0.100 mol) にエトキシメチレンマロン酸ジエチル 21.6 g (0.100 mol) を加え、110℃ にて75分間撹拌後、ジフェニルエーテル 150 mL を加え、230℃ にて8.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル 200 mLに注加した。析出物をろ取後、酢酸エチルにて洗浄し、エチル 4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレートの淡褐色粉末 8.56 g (収率：35％) を得た。
エチル 4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート 8.56 g (34.6 mmol) に2.0 M 水酸化ナトリウム水 85 mL (170 mmol) を加え、1.0時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、2.0 M塩酸 80 mLを加え、析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥した。得られた粉末にジフェニルエーテル 40 mLを加え、40分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、上清をデカントにて除去した。残渣に5.0 M水酸化ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて2回洗浄し、水層に5％ クエン酸水を加え、pH 2に調整した。析出物をろ取後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物の白色粉末 1.30 g (収率：21％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.85 (3H, s), 5.93 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.82-6.97 (2H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 11.45-11.60 (1H, br).【０６１７】
(20) 7-メトキシ-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1H-キノリン-4-オン  塩酸塩【０６１８】
【化１９０】
2020071550.tif 000192
【０６１９】
実施例20 (20a) で製造した化合物 594 mg (3.39 mmol)、4-[1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-イル]モルホリン 1.17 g (3.39 mmol) をジメチルスルホキシド 8 mLに懸濁し、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン141 μL (0.678 mmol)、ヨウ化銅 65 mg (0.34 mmol)、リン酸三カリウム 1.44 g (6.78 mmol) を加え、窒素を1分間バブリングし、窒素雰囲気下、120℃ にて9時間撹拌後、さらに室温にて5時間撹拌した。反応液に水 100 mL、クロロホルム 100 mLを加え、不溶物をろ別後、二層を分離し、水層をクロロホルムにて3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、98:2→95:5、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、7-メトキシ-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1H-キノリン-4-オンの淡褐色粉末 975mg (収率：73％) を得た。
7-メトキシ-1-[4-(3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル]-1H-キノリン-4-オン 800 mg (2.04 mmol) をメタノール 10 mLに懸濁させ、氷冷下8.6 M 塩化水素 イソプロパノール溶液 712 μL (6.1 mmol) を加え、室温にて5分間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル 80 mLを加え、析出物をろ取し、標題化合物の橙色粉末 933 mg (収率：99％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：1608
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：3.00-3.14 (2H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.80-3.96 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.25-4.38 (3H, m), 6.44 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.66-6.74 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=7.2 Hz).
MS m/z: 392 [M+H]+.【０６２０】
実施例２１【０６２１】
(21a) メチル  8-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ナフタレン-2-カルボキシレート【０６２２】
【化１９１】
2020071550.tif 000193
【０６２３】
メチル  8-ブロモナフタレン-2-カルボキシレート 495 mg (1.87 mmol) および実施例14 (14b) で製造した化合物 650 mg (1.87 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 10 mLに溶解し、リン酸三カリウム 793 mg (3.74 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 216 mg (0.187 mmol) を加え、窒素雰囲気下90℃ にて7時間撹拌した。放冷後反応液に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過により除去後、ろ液の二層を分離し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル、3:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の黄色油状物 565 mg (収率：74％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.63-1.73 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 3.88-3.93 (5H, m), 3.99 (2H, dt, J=12.0, 4.2 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=7.1, 1.0 Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 8.66-8.68 (1H, m).【０６２４】
(21) 8-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニル}ナフタレン-2-カルボキサミド【０６２５】
【化１９２】
2020071550.tif 000194
【０６２６】
実施例21 (21a) で製造した化合物 350 mg (0.861 mmol) をテトラヒドロフラン 6 mL に溶解し、メタノール 3 mLおよび1.0 M 水酸化リチウム水 2.2 mL (2.2 mmol) を加え、室温にて9時間撹拌した。減圧下メタノールおよびテトラヒドロフランを留去し、水 10 mLおよび6.0 M塩酸0.40 mL (2.4 mmol) を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) 後、減圧下溶媒を留去し、白色粉末 330 mgを得た。
得られた白色粉末330 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 5 mLに溶解後、炭酸アンモニウム 500 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 125 mg (0.925 mmol) および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 177 mg (0.923 mmol) を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na2SO4) した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1:0→9:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた粉末 260 mgを酢酸エチル 16 mLに加熱溶解し、室温に戻しながら3時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物の白色粉末 221 mg (収率：67％) を得た。
IR ν (ATR) cm-1 ：3406, 3195, 1668
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.38-1.48 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.38-7.46 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.93-7.98 (2H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.38-8.40 (1H, m).
MS m/z: 414 [M+H]+, 390 [M-H]-.【０６２７】
以下の表１−１〜表１−７１に示す化合物は、実施例１〜２１に示す方法に準じて製造した。【０６２８】
【表１−１】
2020071550.tif 000195
【０６２９】
【表１−２】
2020071550.tif 000196
【０６３０】
【表１−３】
2020071550.tif 000197
【０６３１】
【表１−４】
2020071550.tif 000198
【０６３２】
【表１−５】
2020071550.tif 000199
【０６３３】
【表１−６】
2020071550.tif 000200
【０６３４】
【表１−７】
2020071550.tif 000201
【０６３５】
【表１−８】
2020071550.tif 000202
【０６３６】
【表１−９】
2020071550.tif 000203
【０６３７】
【表１−１０】
2020071550.tif 000204
【０６３８】
【表１−１１】
2020071550.tif 000205
【０６３９】
【表１−１２】
2020071550.tif 000206
【０６４０】
【表１−１３】
2020071550.tif 000207
【０６４１】
【表１−１４】
2020071550.tif 000208
【０６４２】
【表１−１５】
2020071550.tif 000209
【０６４３】
【表１−１６】
2020071550.tif 000210
【０６４４】
【表１−１７】
2020071550.tif 000211
【０６４５】
【表１−１８】
2020071550.tif 000212
【０６４６】
【表１−１９】
2020071550.tif 000213
【０６４７】
【表１−２０】
2020071550.tif 000214
【０６４８】
【表１−２１】
2020071550.tif 000215
【０６４９】
【表１−２２】
2020071550.tif 000216
【０６５０】
【表１−２３】
2020071550.tif 000217
【０６５１】
【表１−２４】
2020071550.tif 000218
【０６５２】
【表１−２５】
2020071550.tif 000219
【０６５３】
【表１−２６】
2020071550.tif 000220
【０６５４】
【表１−２７】
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【０６５５】
【表１−２８】
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【０６５６】
【表１−２９】
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【０６５７】
【表１−３０】
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【０６５８】
【表１−３１】
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【０６５９】
【表１−３２】
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【０６６０】
【表１−３３】
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【０６６１】
【表１−３４】
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【０６６２】
【表１−３５】
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【０６６３】
【表１−３６】
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【０６６４】
【表１−３７】
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【０６６５】
【表１−３８】
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【０６６６】
【表１−３９】
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【表１−４０】
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【０６６８】
【表１−４１】
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【０６６９】
【表１−４２】
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【０６７０】
【表１−４３】
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【０６７１】
【表１−４４】
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【０６７２】
【表１−４５】
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【０６７３】
【表１−４６】
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【０６７４】
【表１−４７】
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【０６７５】
【表１−４８】
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【０６７６】
【表１−４９】
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【０６７７】
【表１−５０】
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【０６７８】
【表１−５１】
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【０６７９】
【表１−５２】
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【０６８０】
【表１−５３】
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【０６８１】
【表１−５４】
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【０６８２】
【表１−５５】
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【０６８３】
【表１−５６】
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【０６８４】
【表１−５７】
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【０６８５】
【表１−５８】
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【０６８６】
【表１−５９】
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【０６８７】
【表１−６０】
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【０６８８】
【表１−６１】
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【０６８９】
【表１−６２】
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【０６９０】
【表１−６３】
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【０６９１】
【表１−６４】
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【０６９２】
【表１−６５】
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【０６９３】
【表１−６６】
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【０６９４】
【表１−６７】
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【０６９５】
【表１−６８】
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【０６９６】
【表１−６９】
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【０６９７】
【表１−７０】
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【０６９８】
【表１−７１】
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【０６９９】
（試験例１）  
以下の方法により、実施例化合物のＣＤＫ８阻害活性を評価した。【０７００】
ＤＭＳＯに溶解した被験化合物をアッセイバッファー（ＱＳＳ  Ａｓｓｉｓｔ  ＳＴＫ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＣＤＫ８／ＣｙｃＣ）、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で希釈し、ＤＭＳＯ濃度４％の一次希釈溶液を得た。上記一次希釈溶液１０μＬをストレプトアビジンコーティング９６穴プレートに分注した後、１μＭ基質（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）及び４００μＭ  ＡＴＰ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有したアッセイバッファー混液１０μＬを添加した。上記添加後、さらにキナーゼ溶液（ＣＤＫ８阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した０．１５ｎｇ／μＬ  ＣＤＫ８／ＣｙｃＣ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた）を２０μＬ添加した。上記添加後、２０〜３０℃で３０分静置した。反応終了後、ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェルあたり２５０μＬのウォッシュバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回洗浄した。各ウェルにブロッキングバッファー（０．１％ＢＳＡ含有アッセイバッファー）を２００μＬ添加し、室温にて３０分間静置した。ウェル内の溶液を捨て、各ウェルに一次抗体溶液（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を１００μＬ添加し、室温にて３０分間静置した。ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェルあたり２５０μＬのウォッシュバッファーで４回洗浄した。各ウェルにＨＲＰ標識二次抗体溶液（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を１００μＬ添加し、室温にて３０分間静置した。ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェルあたり２５０μＬのウォッシュバッファーで４回洗浄した。各ウェルに発色試薬（ＥＬＩＳＡ  ＰＯＤ基質ＴＭＢキット（ＨＹＰＥＲ）、ナカライテスク）を１００μＬ添加し、室温にて５分反応させた。各ウェルに呈色反応停止薬（ナカライテスク）を１００μＬ添加して反応を止めた後、プレートリーダーで吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。【０７０１】
被験化合物非添加のウェルの吸光度をコントロール、酵素非添加のウェルの吸光度をブランクとして、被験化合物１μＭにおけるＣＤＫ８阻害率を求めた。【０７０２】
化合物１、６、８、１０、１４、１９、２０、２１、２８、３１、３８、４８、５７、６３、７８、１１２、１１７、１２０、１４９、１６３、１７２及び１７６は、１μＭにおいて９０％以上のＣＤＫ８阻害率を示した。【０７０３】
（試験例２）
以下の方法により、実施例化合物のヒト急性骨髄性白血病MV4;11 細胞増殖阻害活性を評価した。【０７０４】
ヒト急性骨髄性白血病  MV4;11（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入）の細胞懸濁液１００μＬ  （１０，０００ｃｅｌｌｓ／ウェル）を９６ウェルプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中、３７℃で１日培養した。上記培養後、被験化合物濃度が１μＭになるように添加し、さらに３日間培養した。上記培養後、４０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社））を９６ウェルプレートに添加し、１時間反応させた後、プレートリーダーで吸光度（４９０ｎｍ）を測定した。【０７０５】
被験化合物非添加のウェルの吸光度をコントロール、細胞を播種していないウェルの吸光度をブランクとして、被験化合物 1μＭ における細胞増殖阻害率を求めた。【０７０６】
化合物１、６、８、１０、１４、１９、２０、２１、２８、３１、３８、４８、５７、６３、７８、１１２、１１７、１２０、１４９、１６３、１７２及び１７６は、1μＭにおいて５０％以上の細胞増殖阻害率を示した。【０７０７】
（試験例３）
以下の方法により、実施例化合物の骨芽細胞分化作用を評価した。【０７０８】
マウス骨髄由来間葉系細胞株ST2細胞（入手先：理化学研究所）を96 well plateにおいて、10％牛胎児血清を含むα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.12000-022）中、4×103cells/0.1 mL/wellの細胞密度で播種し、37℃、5％CO2条件下で24h培養した。次いで、被験化合物を終濃度0.001〜10 μMになるように添加し、コントロールには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを添加した。さらに4日間培養後、アルカリホスファターゼ（ALP）活性を以下の方法で測定を行った。
培養した96 well plateの培地を除去した後、PBSバッファー（KCl 0.2 g/L，KH2PO4 0.2 g/L，Na2HPO4・12H2O 2.9 g/L，NaCl 8 g/L）100 μL/well で洗浄し、細胞溶解液 (10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100) 50 μL/wellを添加し、室温で3分撹拌した。基質溶液(50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（ナカライテスクCat.No.25019-81）) 50 μL/wellを添加し、室温で9分間静置後、1 N NaOH 50 μL/wellを加えて反応を停止し、マイクロプレートリーダー（大日本製薬社）を用いて405nmの吸光度を測定した。【０７０９】
コントロールの吸光度を100%とした際の被験化合物の吸光度の増加率(%)を算出し、骨芽細胞の分化度を評価した。【０７１０】
本試験において、全ての実施例化合物が、0.1μg/mLで、200%以上のアルカリホスファターゼ活性を示した。【０７１１】
（試験例４）
以下の方法により、実施例化合物の骨密度への影響を評価した。【０７１２】
12週齢雌性F344ラット（SLC）は麻酔下で卵巣摘出または偽手術を施した。手術翌々日より試験化合物を0.5％メチルセルロース溶液 (和光純薬Cat.No.133-14255) に懸濁し、一日一回、週6あるいは7日経口投与した。なお、対照群には0.5％メチルセルロース溶液を経口投与した。投与8週後、麻酔下で腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度を測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。【０７１３】
本試験において、化合物２、３、３６、３８、４０、５４、９２、１０２、１２０及び１６７は、10 mg/kg以下で有意に骨密度を増加させた。【０７１４】
以上の結果より、本発明の化合物(I)は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８に対する優れた阻害活性を有すること、ヒト急性骨髄性白血病 MV4;11細胞に対し、高い細胞増殖阻害活性を有すること、優れた骨芽細胞分化作用及び骨密度増加作用を有することが分かった。【０７１５】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例化合物（化合物(I)）                           １０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ４０  ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０７１６】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例化合物（化合物(I)）                           １０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １２０  ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０７１７】
本発明の化合物(I)は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明によれば、優れたＣＤＫ８阻害剤を提供することができる。また、本発明によれば、ＣＤＫ８に関連する疾患、骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患、癌等の細胞増殖性疾患の予防及び／または治療剤として有用な医薬も提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２０１８−１８９５６１および特願２０１８−２０６０５０を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2020071550.tif 000297
2020071550.tif 000298
2020071550.tif 000299
2020071550.tif 000300
2020071550.tif 000301
2020071550.tif 000302
2020071550.tif 000303
2020071550.tif 000304