(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
直腸の下位部分で同化しうる、少くとも１種の薬理的に活性な化合物を直腸投与するための製剤において、
（ａ）少くとも１種の吸湿性物質を含む少くとも１個のカプセルと
（ｂ）有効量の非液体形の薬理学的に活性な化合物とが、
生物吸着性の物質からなる外部表面を有する被覆により、被覆されていることを特徴とする、薬理的に活性な化合物を直腸投与するための製剤。
【請求項２】
被覆内及びカプセル内に含まれる吸湿性物質の量と非吸湿性物質の量との重量比が少くとも１．５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
吸湿性物質の量が単位投与量当たり少くとも４００ｍｇである、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
薬理学的に活性な化合物が、支持体中で、被覆内、ゲル等内に自由に、又は収容されて存在する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
支持体が徐放性支持体である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
薬理学的に活性な化合物がマトリックス化合物の形であり、この場合、活性剤はポリマーの網状組織内に閉じ込められており、この網状組織から徐々に放出される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
生物吸着性物質がゼラチンである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
カプセルがゼラチン、グリセリン及びゼラチンとグリセリンとの混合物から形成されている、請求項１から７までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
（ａ）ゼラチン及びグリセリンの混合物から形成された１つ又は複数のカプセル（３）、
（ｂ）活性剤を含有する１つ又は複数の支持体、但し、この支持体は非液性である、
を含むゼラチンの被覆（１）から構成されている、請求項１から８までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
支持体が２個のカプセルの間でサンドイッチになっている、請求項４から９までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
支持体がカプセルの間で又は隣接して被覆内に収容されている、請求項４から９までのいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬理的に活性な化合物の直腸投与のための新規な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬理的に活性の分子の直腸投与は広範に使用されている。この投与の形は経口投与と比較して、食物の摂取、吐き気又は腸の低吸収により影響されないという利点を有する。
【０００３】
さらに、この投与の形は唾液を出すことのできない患者、意識不明の患者又は手術前の食物なしですまさなければならない患者において使用することができる。
【０００４】
それにも拘らず、直腸は異なる性質の帯域から構成されているので、直腸投与による治療効果は、使用される製剤及びその解剖学的位置に従って変化する。
【０００５】
即ち、直腸の下位部分に製剤を置くと、製剤が含有する有効成分を一般的な循環路に直接通じさせることが可能である。直腸の上位又は中央部に置かれた形は、製剤が含有する有効成分を門脈系に通すことを可能にする。この場合には、有効成分は肝臓における代謝分解を受ける危険がある。
【０００６】
直腸の下位部分における特殊な投与を提供する形は、すでに先行文献に記載されている。製剤は生物吸着性の物質からなる外部表面を有しており、これはこの部分を被覆する粘液層による保持を簡易化させ、この保持は製剤が直腸の上位部分に移動することを回避する。
【０００７】
脂肪を含有する坐剤はこの適用には不適当である。それというのも、この坐剤は、組成のために直腸の下位部分に保持されえないからである。薬理的に活性な物質を含浸させた、ポリエチレングリコールのようなヒドロゲルで構成された坐剤も記載されている（コレ（Ｃｏｌｅ）ら、Ｂｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９９０、３０、７８１〜７８６）。
【０００８】
種々の有効成分を含有するゼラチン被覆についても直腸投与のための試験がなされている。これらの被覆は直腸の下位部分に置かれ、被覆が含有している有効成分を放出する（ブルームレー（Ｂｒｕｍｌｅｙ）ら、Ｔｈｅ  ＨｏｓｐｉｃｅＪｏｕｒｎａｌ，第４巻（１）１９８８；マロネー（Ｍａｌｏｎｅｙ）ら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｏｓｐｉｃｅ  Ｃａｒｅ，１９８９、７月／８月号、６（４）、３４〜３５）。
【０００９】
これらの製剤は、肝臓により代謝されることなく有効成分が循環路に入ることを可能とする。
【００１０】
この型の製剤は乾燥直腸粘膜をもつ患者により広く受け入れられているにも拘らず、この投与方法を含む治療のすべての要件を満足させるものではない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
このため、出願人は乾いた場合であっても、製剤中に存在する有効成分の直腸粘膜による改善された吸収を提供するであろう製剤を見い出すことを設計した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、驚くべきことに大量の吸湿性物質、即ち直腸粘膜のレベルで水の供給を確立する物質を含有する製剤が、粘膜の効果的な水和を維持しつつ、循環路中への有効成分の良好な通過を得ることができることが見い出された。
【００１３】
また、吸湿性物質の存在により確立された水の供給は、粘膜のｐＨを一定の有効成分の通過に最適な値に減少させることができることも見い出された。
【００１４】
したがって、本発明は、直腸の下位部分で同化しうる、少くとも１種の薬理的に活性な化合物を直腸投与するための製剤に関し、この製剤は被覆を有し、その外壁は生物吸着性の物質から成り、この被覆の内部には、
（ａ）少くとも１種の吸湿性の物質を含む少くとも１個のカプセル及び
（ｂ）非液体形の上記化合物の有効量：
の組み合わせが含まれている。
【００１５】
水分の供給を確立するために、上記の製剤は、吸湿性物質（ａ）の有効量を含有する。被覆内及びカプセル内に含まれる吸湿性物質の量と、非吸湿性物質の量との重量比は、有利に少くとも１．５であり、好適には少くとも２である。
【００１６】
したがって、このような製剤の１つは、単位投与量当たり少くとも４００ｍｇ、好適には６００ｍｇの吸湿性物質を含有することができる。
【００１７】
吸湿性物質は、単独で使用されるゼラチン又はグリセリン、又はこれらの混合物であってもよく、或いは製薬学的処方に許容しうる任意の吸湿性物質であることができる。
【００１８】
カプセルはゼラチン及びグリセリンの混合物で構成されるけれども、被覆の壁の構成物質はゼラチンである。
【００１９】
被覆及び吸湿性カプセルの膜を形成する蛋白質により確立される水の供給は、多くの有効成分の直腸投与に好都合な直腸粘膜のｐＨへ減少させるか又はこのｐＨを維持する。
【００２０】
それゆえ、この型の化合物の吸収及び循環路中への通過が増大される。
【００２１】
本発明によれば、製剤に存在する活性剤の量は、活性剤の性質及び所望の薬量学に応じて変化する。例えば、特定のカルリテン（Ｃａｒｌｙｔｅｎｅ）又はモキシシリート（Ｍｏｘｉｓｙｌｙｔｅ）（Ｖｉｄａｌ，１９９２、第２３４頁を参照）については、投与１回当たりの活性剤の量は３０〜５００ｍｇの間にあることができ、特定のアゼラスチン（Ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）（メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、第１１版、第９２６頁、Ｎｏ．９２２を参照）については、投与１回当たりの活性剤の量は約２〜１２ｍｇの間にあることができる。
【００２２】
よりいっそう好適な実施態様において、製剤は、ゼラチンの被覆から成り、その被覆は次のものを含む：
（ａ）ゼラチン及びグリセリンの混合物から成る１つ又は複数のカプセル、
（ｂ）活性剤を含む１つ又は複数の媒体又は支持体、この場合この支持体は非液体である。
【００２３】
１つの特別な実施態様において、カプセル内の重量割合は、ゼラチン７０％及びグリセリン３０％の程度である。
【００２４】
支持体の特別に簡単な実施態様は、被覆中に収容されている活性剤を含む１つ又は複数の錠剤から成る。本発明は決してこのような支持体に限定されるものではないけれども、以下の実施例は錠剤を使用する。さらに、被覆内で自由の又は収容された活性剤を含有する微小顆粒を用いることもできる。“錠剤”という表現は、ペレット、丸薬及び薬理的に活性な剤を提供するために典型的に使用される他の固体生薬の形を包含する。薬理的に活性な剤は特にゲル中に含まれていてもよい。
【００２５】
被覆中の支持体及びカプセルの配置は、製剤の所望の特性に応じて変化しうる。例証のための実例は図１、図２及び図３を参考にして以下に記載される。
【００２６】
本発明による製剤中に存在する吸湿性物質の全量は、下痢効果を避けるために過剰になるべきではないが、直腸粘膜の十分な水和を提供する水の供給を可能とするようなものであるべきである。
【００２７】
本発明の記載内容において、生物吸着性物質は製剤を直腸粘膜に吸着可能とするいずれかの物質である。ゼラチンの場合には、必要な吸着はゼラチン鎖と粘液との接触及び完全浸透、ならびにその後のゼラチンと粘液のカップリングにより確立され得る。
【００２８】
本発明の製剤の主要な利点は以下のとおりである：
−この製剤は直腸経路により投与されるので、該製剤は消化の間何らの変異も受けず、例えば嘔吐において患者により拒否されることがない：
−経口投与により治療できない患者、特に上部エアロ消化（ａｅｒｏｄｉｇｅｓｔｉｖｅ）管の腫瘍の場合における患者に容易に投与しうる；
−過剰投与の場合、製剤は洗浄により容易に除去しうる；
−薬理的に活性な分子は門脈系に通じる経路のため肝臓により代謝されない。
【００２９】
その上、本発明による製剤は特別の利点を有する、即ち：
−該製剤は他の直腸製剤よりも良好な徐放効果を有しており、このため他の直腸製剤の場合におけるような１２時間ごと又はそれ以下の間隔ではなくて、２４時間ごとに患者に投与することが可能となる；
−該製剤は、種々の患者において並びに同一の患者に対する繰り返し治療の場合における有効成分の吸収に関して、良好な再現性を示す；
−被覆のゼラチンを構成する蛋白質の緩衝能力のために、それにより患者を治療することが望ましい薬理的に活性な化合物の最適な吸着ウインドウにｐＨを維持することが可能である。
【００３０】
本発明は、直腸投与に適当な薬理的活性な数多くの型の剤の処方に役立つ。以下に非限定的な実施例を記載する。活性化合物の好適なカテゴリーは、活性化合物がポリマーの網状組織内に閉じ込められており、この網状組織から徐々に放出されるような、いわゆるマトリックス化合物である。従って、専門家は、本発明を実施するのに適した活性剤を決定する立場にある。
【００３１】
徐放効果を有する支持体、特に錠剤が一般的に好ましい。このため、“ディコダ（Ｄｉｃｏｄａ）”という名前でフランスで販売されている持続性放出ジヒドロコデイン錠剤が、本発明による製剤において使用され得る。
【００３２】
本発明は、図面を参考にして以下の非限定的実施例により示される。
【００３３】
図１に示されている製剤において、被覆１は薬理的に活性な化合物の２個の錠剤２及び２個の吸湿性のカプセル３を含んでおり、錠剤及びカプセルはそれぞれ被覆の部分を占めている。
【００３４】
図２は、２個のカプセル３の間でサンドイッチされた２個の錠剤２を含む被覆１である製剤を示す。この場合、被覆を直腸に導入することは、被覆の分解に加えて、カプセルの軟化によりカプセルと錠剤の間でアマルガムの形成が可能となる。
【００３５】
このアマルガムは薬理的に活性な化合物の放出を遅らせ、さらに、本発明の製剤の持続した放出効果を改善する。
【００３６】
図３は、被覆のいずれかの端部に配置された２個のカプセル３及びカプセルの間の有効成分の１〜３個の錠剤２を含む被覆１である製剤を示す。
【００３７】
以下の実施例は、いかなる場合においても限定することなく、本発明を詳説することを意図する。
【００３８】
試験は、それぞれ２６６ｍｇの重量である２個のゼラチンカプセルを含むサイズ００直腸被覆により実施された。２個の有効成分、即ち３０ｍｇの錠剤の形のカルリテン及び４．４ｍｇの錠剤の形のアゼラスチンが試験された。
【００３９】
被覆内の２個の配置が検討された、即ち：
−錠剤は以下の配置で軟カプセルにより囲まれている：カプセル−錠剤−カプセル（略してｃ−ｃｐ−ｃ）、図３を参照；
−錠剤は以下の配置で単一の軟カプセルと接触するのみである：カプセル−カプセル−錠剤（略してｃ−ｃ−ｃｐ）、図１参照。
【００４０】
試験は、時間の関数として（分で）分解により放出される有効成分（ＡＰ）のパーセントを測定することから成る。分解のために使用される方法は、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｅ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅ）第２版、第１部、Ｖ．５．４．に記載されている。作業条件は次のとおりであった：
１）カルリテン  ３０ｍｇ
温度：３７℃
媒質：５００ｍｌの水
反応器につき１錠
刃の回転速度  ５０ｒ．ｐ．ｍ．
５分毎に２７４ｎｍで読み取りを行う
２）アゼラスチン  ４．４ｍｇ
温度：３７℃
媒質：５００ｍｌの０．０１規定塩酸
反応器につき２錠
刃の回転速度  １００ｒ．ｐ．ｍ．
５分毎に２８５ｎｍで読み取りを行う
得られた結果は以下の第１表及び第２表に記載される。
【００４１】
【表１】
0003813185.tif 000002
【００４２】
【表２】
0003813185.tif 000003
【００４３】
本発明による製剤の直腸投与は、このように大きな徐放効果を提供し、かつ血漿中の活性剤の濃度においてより小さな変動をもたらす。
【００４４】
このように、本発明の製剤は、同じ平均活性に対して２４時間というより長い間隔で活性化合物を患者に投与することを可能とする。この利点は、患者及び看護人の双方をより楽にする。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、被覆の部分をそれぞれ占める２個の錠剤及び２個のカプセルを含む被覆を示す略示断面図。
【図２】図２は、２個のカプセルの間でサンドイッチされた２個の錠剤を含む被覆における製剤を示す略示断面図。
【図３】図３は、図２の変形であり、１〜３個の錠剤が２個のカプセルの間で被覆内に収容されている略示断面図。
【符号の説明】
１    被覆
２    錠剤
３    カプセル
【図１】
0003813185.tif 000004
【図２】
0003813185.tif 000005
【図３】
0003813185.tif 000006