(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（２）
【化１】
0003793584.tif 000005
（式中、Ｒ及びＲ1 は、同一又は異なって直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基を示すか、又はこれらが結合する炭素原子と共に炭素数５もしくは６の脂肪族環を形成してもよい。Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基又はベンジル基を示す。）で表わされる２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エステルを、水溶液中、アンモニアで処理することにより、これに対応する下記一般式（３）
【化２】
0003793584.tif 000006
（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同じものを示す）で表わされるアミドに変換し、次いで該アミドを水溶液中、次亜ハロゲン酸塩で処理することにより転位反応を行うことを特徴とする次の一般式（１）
【化３】
0003793584.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同じものを示す）で表わされる５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造方法。
【請求項２】
次亜ハロゲン酸塩が次亜臭素酸ナトリウムである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンを製造するものである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
次の一般式（３）
【化４】
0003793584.tif 000008
（式中、Ｒ及びＲ1 は同一又は異なって直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基を示すか、又はこれらが結合する炭素原子と共に炭素数５もしくは６の脂肪族環を形成してもよい）で表わされる化合物。
【請求項５】
一般式（３）で表わされる化合物が、５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンである請求項６記載の化合物。
【請求項６】
次の一般式（３）
【化５】
0003793584.tif 000009
（式中、Ｒ及びＲ1 は同一又は異なって直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基を示すか、又はこれらが結合する炭素原子と共に炭素数５もしくは６の脂肪族環を形成してもよい）で表わされるアミドを、水溶液中、次亜ハロゲン酸で処理して転位させることを特徴とする次の一般式（１）
【化６】
0003793584.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同じものを示す）で表わされる５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は２−アミノ−１，３−プロパンジオールのケタールを製造する方法に関し、より詳細には、５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノ−１，３−プロパンジオールのケタールは、イオパミドール（メルク・インデックス、第１１版、７９９ページ，Ｎｏ．４９４３）という国際一般的名称で知られている（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドという化合物の合成における中間体として、有用なものとして用いられている。
【０００３】
イオパミドールは、スイスの会社であるＳａｖａｃ  Ａ．Ｇ．によって始めて英国特許第１４７２０５０号等に記載され、非イオン性のＸ線造影剤として診断に用いられている。
上記特許に記載されているイオパミドールの製法は、Ｌ−５−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを、ジメチルアセトアミド中、塩基存在下、セリノールとしてよく知られている２−アミノ−１，３−プロパンジオールと縮合反応させることを包含する。
上記特許はまた、上記の酸ジクロライドをセリノールのケタールとともに縮合反応させ、次いでこれにより生成したジケタールを従来法により酸加水分解することにより、所望の化合物を得ることを包含する方法をも記載している。
この合成に用いることができるセリノールのケタールとしては、例えば５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンが挙げられる。いくつかの５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造法が文献に記載されている。
【０００４】
英国特許出願第２０８１２５６号（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）及び米国特許第３８１２１８６号（Ｅｐｒｏｖａ  Ａ．Ｇ．）は、５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンを、これに対応する５−ニトロ誘導体を接触水素添加して製造する方法を開示している。ここで、この５−ニトロ誘導体は、２−ニトロ−１，３−プロパンジオールを三フッ化ホウ素エーテル化合物の存在下、適当なケトンで直接環化することによって調製されている。
米国特許第４９７８７９３号（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．）が開示する５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製法では、まず対応する５−ニトロ誘導体を合成するが、これはニトロメタンとホルムアルデヒドから出発する３工程を経由し、次いでニトロ基を還元する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら文献に記載された５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製法は、中間体として使用するニトロ誘導体が非常に不安定で爆発性の化合物であるという欠点がある。
従って、本発明の目的は、製造時に爆発等の危険がなく、穏やかな条件で５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンを製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（２）で表わされる２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エステルを、これに対応するアミドに変換し、次いで転位反応を行えば、爆発の危険性がなく、激しい反応条件を必要とせず、かつ高収率で５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンを製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、次の一般式（２）
【０００８】
【化７】
0003793584.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ及びＲ1 は、同一又は異なって直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基を示すか、又はこれらが結合する炭素原子と共に炭素数５もしくは６の脂肪族環を形成してもよい。Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基又はベンジル基を示す。）
で表わされる２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エステルを、これに対応する下記一般式（３）
【００１０】
【化８】
0003793584.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同じものを示す）
で表わされるアミドに変換し、次いで転位反応を行うことを特徴とする次の一般式（１）
【００１２】
【化９】
0003793584.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ及びＲ1 は前記と同じものを示す）
で表わされる５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンの製造方法を提供するものである。
【００１４】
本発明方法で用いる原料は、前記一般式（２）で表わされる２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エステルであり、式中、Ｒ及びＲ1 で示される直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基が例示される。またＲ2 で示されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基が挙げられ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基としては、ニトロ基の位置は特に限定されず、ニトロフェニル基、ジニトロフェニル基及びトリニトロフェニル基等が挙げられる。この一般式（２）で表わされる化合物は公知であり、公知の方法（Ｈ．Ａ．Ｂａｔｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、５１巻、２６３７−２６４１ページ）によって容易に得ることができる。
【００１５】
本発明方法では、まず化合物（２）を、これに対応する一般式（３）で表わされるアミドに転換する。この転換は、好ましくは水溶液中、アンモニアで処理することによって行われる。反応後、溶媒を蒸発させることにより容易にアミド（３）を単離することができる。
【００１６】
得られたアミド、すなわち一般式（３）で表わされる５−アミノカルボニル−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンは新規な化合物であり、本発明は当該アミド（３）をも提供するものである。
【００１７】
一般にアミドの調製は文献に記載の幾つかの方法（ジェネラルレビュー、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、１２７５−１２７６ページ）に従って行うことができる。これに関連して、本発明の範囲を超えることなく、一般式（３）で表わされる５−アミノカルボニル−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンを、上記方法に従って製造することができる。
【００１８】
次に、このアミド（３）を転位することにより、目的とする５−アミノ−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサンが得られる。
アミド（３）の転位は、例えば次亜臭素酸ナトリウムや次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸塩を用いて、水溶液中で処理することによって行われる。好ましくは次亜臭素酸ナトリウムが用いられるが、これは反応の場で水酸化ナトリウムと臭素から得てもよい。
【００１９】
本発明方法の好ましい実施態様は次のものである。
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エステルをアンモニア水で数時間、室温で処理する。溶媒を留去すると５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの粗生成物が実際的な定量的収率で得られ、これをそのまま次工程の転位反応に用いる。
５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンを、反応の場で水酸化ナトリウムと臭素から得た次亜臭素酸ナトリウムの塩基性水溶液に加え、８０℃で数時間加熱する。
水分を蒸発させた後、残渣を集め、有機溶媒で精製処理することにより、５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンを高収率で得る。
【００２０】
このようにして得られる一般式（１）で表わされる化合物の具体例としては、５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２，２−ジ−ｎ−プロピル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキサン、３−アミノ−１，５−ジオキサスピロ〔５．５〕ウンデカン、３−アミノ−１，５−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン等が挙げられる。
一般式（１）の化合物を、例えば上記英国特許第１４７２０５０号に記載のようにして、あるいは従来法により加水分解することにより、セリノールを得ることができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明方法は、容易に調製できる原料化合物を用いることから、工業的応用に特に好適である。
また、中間体、原料化合物の両者とも安定であり、よって本発明方法を実施する際には危険な望ましくない反応（爆発）の恐れがない。
更に、本発明方法は高圧下での即時還元のような激しい反応条件を必要としない。
他の特に有利な点は、全反応工程を水性環境で行うことができるという点であり、これにより高収率で所望の化合物を容易に回収できる。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を更に詳細に説明するために、実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの製造：
２，２−ジメチル−５−エトキシカルボニル−１，３−ジオキサン（４．１ｇ；２１．８mmol）と３０％アンモニア水（１０ml）の混合物を２０時間激しく攪拌した。
反応終了時に水を減圧下で蒸発させたところ、３．４ｇの５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの粗生成物を得た（収率９８％）。これをそのまま次工程の転位反応に用いた。
トルエンから結晶化し、２．７６ｇの純粋な生成物を得た（収率８０％）。
【００２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ），Ｊ（Ｈｚ）：１．２７（３Ｈ，ｓ）；１．３５（３Ｈ，ｓ）；２．６（１Ｈ，ｍ）；３．８５（４Ｈ，ｍ）；７．０（１Ｈ，ｂｓ）；７．３（１Ｈ，ｂｓ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：１９．９（ｑ）；２７．７（ｑ）；４０．６（ｄ）；６０．８（ｔ）；９７．１（ｓ）；１７２．１１（ｓ）．
【００２５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：ｃｍ-1  ３３６０，３２００，１６６５，１６３５．
質量（ｍ／ｅ）：１６０（Ｍ＋１）+ 
【００２６】
実施例２
５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの製造：
臭素（６ｇ；３７．５mmol）を０℃に冷却した水酸化ナトリウム（４．５ｇ；１１２．５mmol）の水溶液（水：２２ml）に、温度を０から５℃の間に保ちながら５分間かけて滴下した。
この混合物を０℃で１５分間攪拌し、５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（３ｇ；１８．７５mmol）を一度に加えた。
これを０℃で１時間攪拌し、次いで８０℃で１６時間加熱した。
最後に水を真空下で蒸発させ、残渣をメチレンクロライド（２５ml）で集め、無水硫酸ナトリウムを加え、１５分間攪拌した。
無機塩を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
５％の原料化合物を含有する１．４ｇの５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの粗生成物を得た。
蒸留により精製物を得た。
【００２７】
実施例３
５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの製造：
ＧＣタイターがそれぞれ７７％と１８％である２，２−ジメチル−５−メトキシカルボニル−１，３−ジオキサンと２，２−ジメチル−５−エトキシカルボニル−１，３−ジオキサン（８５０ｇ；それぞれ３．７６mol 及び０．８１４mol ）の混合物と３０％アンモニア水（９４０ml）を室温、窒素雰囲気下で２４時間激しく攪拌した。
最後に反応混合物を０℃で冷却し、６０分間攪拌した。
固体を得、これを濾過し、水洗（水：１００ml）した後、７０℃、真空下で乾燥し、５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（５４１ｇ；収率７４％）を得た。これをそのまま次工程の転位反応に用いた。
ｍ．ｐ．１３２−１３４℃
【００２８】
実施例４
５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの製造：
臭素（６ｇ；３７．５mmol）を０℃に冷却した水酸化ナトリウム（４．５ｇ；１１２．５mmol）の水溶液（水：２２ml）に、温度を０から５℃の間に保ちながら５分間かけて滴下した。
この混合物を０℃で１５分間攪拌した後、この溶液を５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（３ｇ；１８．７５mmol）に加えた。
【００２９】
これを０℃で１時間攪拌し、次いで８０℃で１６時間加熱した。
最後に水を真空下で蒸発させ、残渣をメチレンクロライド（２５ml）で集め、無水硫酸ナトリウムを加え、１５分間攪拌した。
無機塩を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
５％の出発物質を含有する１．４ｇの５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの粗生成物を得た。
蒸留により精製物を得た。
【００３０】
実施例５
２−アミノ−１，３−プロパンジオール・ハイドロクロライド（塩酸セリノール）の製造：
Ａ）水酸化ナトリウムの水溶液（３０％、水１２２ml）と市販の次亜塩素酸ナトリウム１．８５Ｍ（２５０ml）を、機械式攪拌機を有する６００mlの反応器に１５℃窒素雰囲気下で入れた。
実施例３と同様にして調製した５−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（６０ｇ；０．３８mol ）をここに加え、得られた懸濁液を１５℃で１時間攪拌した。
反応混合物をゆっくり加熱し、２時間で７０℃とし、この温度で９０分攪拌した。
最後に反応混合物を蒸留し、４３８ｇの水溶液を得た。これは、０．１ＮのＨＣｌによる滴定で５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（タイター１０．３７％；０．３４６mol ；収率９１．２％）を含有していた。
この溶液を次工程に用いた。
【００３１】
Ｂ）３７％のＨＣｌ（３３ml）を３０分かけて２５℃で上記（Ａ）に記載の水溶液に滴下した。
反応混合物を４０℃で６０分攪拌した。
混合物を真空下蒸発させることにより油状の残渣を得、これを４０℃で攪拌しつづけた。
粗生成物をアセトン（１００ml）から結晶化し、得られた固体を濾過し、アセトン（１０ml）で洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、３４．５ｇの２−アミノ−１，３−プロパンジオール・ハイドロクロライド（収率７４％；ＧＣタイター９９％）を得た。
塩酸セリノールは、例えばアンモニアやアルカリ溶液を用いる従来法により、対応する遊離塩基に転換できた。