(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0003779452.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａは電子吸引基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。）で表されるα−ハロゲノスチレン誘導体とマグネシウムの反応により得られるグリニア試薬とパラホルムアルデヒドを反応させ、次いで酸性水溶液を加えた後の反応液を、
▲１▼水相と有機相に分液する第１分離工程、
▲２▼第１分離工程で得られた有機相を、アルカリ水溶液で洗浄し、液のｐＨをアルカリ性に調整した後、水相と有機相に分液する第２分離工程、
▲３▼第２分離工程で得られた有機相を蒸留することを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
0003779452.tif 000006
（式中、ＸおよびＡは一般式（１）と同一の意義を有す。）で表されるアルコール類の製造方法。
【請求項２】
第２分離工程で得られた有機相を、水で洗浄した後蒸留することを特徴とする請求項１記載のアルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルコール類の製法に関する。詳しくは、グリニア試薬とパラホルムアルデヒドとの反応により医薬および農薬の中間体として有用なアルコール類を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬および農薬の中間体として有用なα−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法として、特開平９−３０９９８号には、α−ハロゲノスチレン誘導体とマグネシウムの反応により生成するグリニア試薬とパラホルムアルデヒドを反応させる方法が提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
而して、この方法は、得られた反応液からα−ヒドロキシメチルスチレン誘導体を蒸留により分離しようとすると、生成物がスチレン骨格を有するため、蒸留時に重合し、収率が低下するため、工業的に有利な製造方法とは言えなかった。本発明は、かかる事情に鑑み成されたものであって、α−ハロゲノスチレン誘導体のグリニア試薬とパラホルムアルデヒドの反応液から、α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体を収率良く製造する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、α−ハロゲノスチレン誘導体のグリニア試薬とパラホルムアルデヒドとの反応物を加水分解後、アルカリ洗浄を行ってから蒸留を行うことによって、蒸留時の重合を大幅に低減できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）
【０００５】
【化３】
0003779452.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａは電子吸引基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。）で表されるα−ハロゲノスチレン誘導体とマグネシウムの反応により得られるグリニア試薬とパラホルムアルデヒドを反応させ、次いで酸性水溶液を加えた後の反応液を、
▲１▼水相と有機相に分液する第１分離工程、
▲２▼第１分離工程で得られた有機相を、アルカリ水溶液で洗浄し、液のｐＨをアルカリ性に調整した後、水相と有機相に分液する第２分離工程、
▲３▼第２分離工程で得られた有機相を蒸留することを特徴とする下記一般式（２）
【０００６】
【化４】
0003779452.tif 000003
（式中、ＸおよびＡは一般式（１）と同一の意義を有す。）で表されるアルコール類の製造方法に存する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好ましい実施態様について説明する。上記一般式（１）において、Ａは置換基として、電子吸引基を有していてもよい。電子吸引基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。Ａは好ましくは無置換のベンゼン環、あるいはハロゲン原子により置換されたベンゼン環である。Ｘはハロゲン原子を示し、臭素原子、ヨウ素原子が特に好ましい。
【０００８】
本発明方法で、一般式（１）で表されるα−ハロゲノスチレン誘導体とマグネシウムとを反応させて、グリニア試薬を調製する方法は常法に従って行われる。即ち、一般式（１）で表されるα−ハロゲノスチレン誘導体を溶媒とマグネシウムの混合物中に徐々に滴下し、５〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃で反応させ、添加終了後、更に５分〜３時間反応を続行して、グリニア反応を完結させる。反応の際、反応を進行させるために少量のヨウ素等を添加してもよい。反応に使用する溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒あるいは上記エーテル系溶媒とベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素の混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は一般式（１）のα−ハロゲノスチレン誘導体に対して１〜１２倍（容量）、好ましくは１〜８倍である。
【０００９】
次いで得られたグリニア試薬をパラホルムアルデヒドと反応させる。この反応により、下式（３）で示されるα−ヒドロキシメチルスチレン誘導体のハロゲノマグネシウム複合体が生成する。
【化５】
0003779452.tif 000004
（式中、Ｘ及びＡは一般式（１）と同一の意義を有す。）
【００１０】
パラホルムアルデヒドの使用量は、一般式（１）で表されるα−ハロゲノスチレン誘導体に対して、５０〜３００当量、好ましくは８０〜１５０当量である。この反応はグリニア試薬を含む反応液にパラホルムアルデヒドを添加するか、あるいはパラホルムアルデヒドを溶媒に懸濁させて、グリニア試薬を含む反応液を添加して行うことができる。パラホルムアルデヒドを懸濁する際の溶媒としては、上記グリニア試薬調製で使用する溶媒およびベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、溶媒使用量は一般式（１）のα−ハロゲノスチレン誘導体に対して１〜１２倍（容量）、好ましくは１〜８倍である。反応は、−１０〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃の温度で、１５分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間行われる。
【００１１】
反応終了後、反応液に酸性水溶液を添加し、中間体として生成する前記（３）式のα−ヒドロキシメチルスチレン誘導体のハロゲノマグネシウム複合体を加水分解して、目的とする一般式（２）のα−ヒドロキシメチルスチレン誘導体が生成する。加水分解は通常０〜７０℃、好ましくは５〜５０℃の温度範囲で行われ、反応時間は５分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間である。酸性水溶液としては、塩酸水溶液、硫酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液等が使用される。加水分解終了後は、分液によって水相と一般式（２）で表されるアルコール類を含む有機相を分離する（第１分離工程）。
【００１２】
次いで、得られた有機相に、アルカリ水溶液を加えて、通常０〜７０℃、好ましくは５℃〜５０℃の範囲で攪拌し該有機相のｐＨを７以上、好ましくはｐＨ１０〜１３の範囲のアルカリ性に調整すると共にアルカリ水溶液により洗浄する。使用するアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等が挙げられる。次いで分液によって、水相と一般式（２）で表されるアルコール類を含む有機相を分離する（第２分離工程）。さらに、必要あれば、第２分離工程で得られた有機相に水を添加、攪拌して有機相を洗浄し、ｐＨを６〜９に調整した後、再度分液して一般式（２）で表されるアルコール類を含む有機相を分取する。有機相の水洗浄は、必要に応じ繰り返し行っても良い。
最後に該有機相を濃縮、蒸留して一般式（２）で表されるアルコール類を精製し、分取する。蒸留は減圧下で行うことが好ましく、一般式（２）で表されるアルコール類が熱的に不安定な場合には薄膜蒸留等の方法を採ることもできる。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、「％」は「重量％」を示す。
【００１４】
実施例１
フラスコに窒素雰囲気下、マグネシウム３．６９ｇ（０．１５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ、トルエン３０ｍｌ、ヨウ素０．０６ｇを加えて、水浴で冷却下攪拌を行いながら、３０℃で３−クロロ−α−ブロモスチレン３０ｇ（０．１４ｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌとトルエン１５ｍｌに溶解した液を３０分かけて滴下する。さらに１時間反応を行って、グリニア反応を完結させた。次いで、反応液を濾過して液中のマグネシウムを除去した。パラホルムアルデヒド４．５６ｇ（０．１５ｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌとトルエン３０ｍｌに懸濁させた液に、マグネシウムを除去したグリニア反応液を３０℃で２時間かけて滴下し、さらに２時間反応を行って、反応を完結させた。反応終了後、４０℃以下で単蒸留を行い、ＴＨＦを一部留去した。次いで、反応液に２５℃で、３規定塩酸水溶液を１２０ｍｌ加えて攪拌した後、分液して有機相１１０ｍｌを分取した。この有機相に１％ＮａＯＨ水溶液を１２０ｍｌ添加してｐＨを約１２に調整し、１時間攪拌後、分液により有機相１１０ｍｌを分取した。次いで、水１２０ｍｌを添加し、攪拌洗浄した後分液する操作を２回行って有機相を分取した。反応収率は７０％（対３−クロロ−α−ブロモスチレン）であった。得られた有機相を１１０℃、０．１ｍｍＨｇの条件で単蒸留を行ったところ、反応で生成していた３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンはほとんど重合しないで回収できた。蒸留前後での回収率は約９６％（留出９０％、釜残６％）であった。
【００１５】
比較例１
実施例１と同様に反応、加水分解、分液して、３−クロロ−α−ヒドロキシルメチルスチレンを含む反応液（有機相）を得た。該有機相を水洗した後、１１０℃、０．１ｍｍＨｇの条件で単蒸留を行ったところ、反応で生成していた３−クロロ−α−ヒドロキシメチルスチレンの約３０％が重合して高分子量化していた。
【００１６】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬および農薬の中間体として有用なアルコール類を蒸留によって精製する際の重合による収率の低下を大幅に低減でき、蒸留収率を向上できるので、工業的価値は非常に大きい。