(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003845482.tif 000004
〔式中Ｒ１はＨ、アルキル、アシルまたはシリル（アルキル）３であり、
Ｒ２はＨでありかつＲ３はＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル（アルキル）３であり、または
Ｒ３はＨでありかつＲ２はＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル（アルキル）３であり、または
Ｒ２及びＲ３は一緒になってＯであり、または
Ｒ２及びＲ３は一緒になってアセタールもしくは環状アセタールである〕のエキリンまたはその誘導体をデルタ（８，９）−デヒドロエストロンまたはその誘導体に異性化する方法であって、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩、またはジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がアシルであり、Ｒ２及びＲ３は一緒になってＯであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩で処理することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
反応温度を約０〜９０℃とすることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
反応温度を、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約３０℃とし、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理する場合は約６５℃とすることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エキリンまたはその誘導体を異性化する方法に係わり、特にエキリンの３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），８（９）−テトラ−エン−１７−オン［デルタ（８，９）−デヒドロエストロン；  デルタ（８，９）ＤＨＥ；  デルタ８，９−エストロン；  ８，９−デヒドロ−エストロン；  ＣＡＳ  ｎｏ．  ６１６１２−８３−７］への異性化に係わる。
【０００２】
【従来の技術】
エキリンのデルタ（８，９）誘導体の硫酸塩［デルタ（８，９）ＤＨＥＳ］は天然複合エストロゲン組成物、例えばホルモン交換療法で用いられている市販製品のＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）中に約３〜４％という僅かな量で存在する。ＳＣＲＩＰ，  ｎｏ．２０４９，  ｐ．１５，  １９９５には、少量のデルタ（８，９）ＤＨＥＳが複合エストロゲンの作用に著しく寄与し得ることが示唆されている。また、エストロゲン受容体に対して比較的低い親和性しか有しないデルタ（８，９）ＤＨＥＳが高い機能活性を有し、この活性は複合エストロゲン、特にＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）の報告されているＬＤＬ−コレステロール低減特性及び心血管作用に関与し得ることも示唆されている。データから、デルタ（８，９）ＤＨＥＳはＰｒｅｍａｒｉｎの循環エストロゲンの約１８％を占めることが判明している。従って、当業者に公知の方法によって容易に硫酸塩デルタ（８，９）ＤＨＥＳに変換し得るデルタ（８，９）ＤＨＥを容易に製造する方法を見出すことは重要である。
【０００３】
厄介な全体合成とは別に、Ｊ．  Ｃ．  Ｊａｃｑｕｅｅｙ等，  Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  ７６，  １５４０００ｆ，  １９７２には、超酸性（ｈｙｐｅｒａｃｉｄｉｃ）媒質中でのエキリンの異性化が開示されている。デルタ（８，９）ＤＨＥへの変換は−３０℃においてフッ化水素、またはフッ化水素／フッ化アンチモンを用いて行なわれた。このように危険な反応条件がデルタ（８，９）ＤＨＥの大量生産には全く不適当かつ許容不能なものであることは明白である。そのうえ、Ｊａｃｑｕｅｓｙの方法が適用されている米国特許第５，３９５，８３１号には、上記フッ化水素法が純粋なデルタ（８，９）ＤＨＥをもたらさないばかりか、望ましくないデルタ（９，１１）−異性体を１０％ももたらすことが開示されている。このように、商業的に許容可能な製造方法は、エキリンの異性化を経るものも経ないものも未だ開示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、当業者に公知の方法によって容易に硫酸塩デルタ（８，９）ＤＨＥＳに変換し得るデルタ（８，９）ＤＨＥを容易に製造する、商業的に許容可能な方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、エキリンまたはその誘導体をデルタ（８，９）ＤＨＥに異性化することにより、簡単かつ安価なデルタ（８，９）ＤＨＥ製造方法を初めて提供する。本発明の方法は、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩でか、またはジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理することを特徴とする。
【０００６】
エキリンとその誘導体の一般式は、式Ｉ
【０００７】
【化２】
0003845482.tif 000002
【０００８】
〔式中
Ｒ１はＨ、アルキル、アシルまたはシリル（アルキル）３であり、
Ｒ２はＨでありかつＲ３はＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル（アルキル）３であり、または
Ｒ３はＨでありかつＲ２はＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルもしくはＯ−シリル（アルキル）３であり、または
Ｒ２及びＲ３は一緒になってＯであり、または
Ｒ２及びＲ３は一緒になってアセタールもしくは環状アセタールである〕によって示される。上記式中Ｒ１は、例えばメトキシエトキシメチルなどの置換アルキルであってもよい。
【０００９】
本発明の異性化方法によれば、一般式ＩＩ
【００１０】
【化３】
0003845482.tif 000003
【００１１】
〔式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に規定したとおりである〕の誘導体を製造し得る。
【００１２】
好ましい一具体例では、異性化をエチレンジアミンのリチウム塩を用いて行ない、なぜならそれによって非常に純粋なデルタ（８，９）ＤＨＥを製造できるからである。上記リチウム塩は、エチレンジアミンをリチウムかまたはアルキルリチウム、好ましくはメチルリチウムで処理することによって製造し得る。テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等のような（補助）溶媒を添加してもよい。普通、（補助）溶媒を添加するとデルタ（８，９）ＤＨＥとエキリンまたはその誘導体との混合物が得られる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリチウムアミドもデルタ（８，９）ＤＨＥとエキリンまたはその誘導体との混合物をもたらし、この混合物はそのままその硫酸塩に変換して、複合エストロゲンを含有する医薬組成物の製造に用いることができる。
【００１３】
式Ｉの定義で用いた「アルキル」という語は、ヘキシル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、及び好ましくはメチルのような、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味する。「アシル」という語は、アルキル部分が上記のようなアルキル基であるアルキルカルボン酸に由来するか、または蟻酸に由来するアシル基を意味する。アセタールは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルコールに由来する。
【００１４】
エキリンのＣ３エステルを用いる場合は、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のエステルや単純な芳香族カルボン酸のエステルのような通常のエステルが好ましい。例として、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のエステルが挙げられる。酢酸及び安息香酸のエステルが好ましい。適用する反応条件下に、エステルは普通同時に鹸化され、遊離のデルタ（８，９）ＤＨＥ、または該誘導体とエキリンとの混合物が得られる。必要であれば反応生成物を、当業者に通常公知の方法を用いて更に鹸化することが可能である。
【００１５】
式Ｉの化合物のＲ1がシリル（アルキル）3である場合、当該誘導体は反応の間に加水分解も受け、その結果Ｒ1がＨである式ＩＩの化合物が生成する。同様に、Ｒ2またはＲ3がＯ−アシルまたはシリル（アルキル）3である場合は、Ｒ2またはＲ3がＯＨである化合物を単離し得る。
【００１６】
好ましくは、異性化は約０〜９０℃の温度で行なう。更に好ましくは、エキリンまたはその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩で処理する場合は約３０℃、エキリンまたはその誘導体をジメチルスルホキシド中のリチウムアミドで処理する場合は約６５℃の温度で異性化を行なう。
【００１７】
本発明による異性化の条件は自明でない。最も単純な異性化方法は、エキリンを酸性条件下に、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはトルエンといった溶媒中で酢酸、塩酸、トリフルオロスルホン酸、ボロントリフルオロエテレート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｒａｔｅ）、またはこれらの組み合わせで処理することであると考えられる。しかし、このような条件の下では、反応が全然生起しなかったり、取り扱いにくい化合物混合物が得られたりしたため好ましい結果は得られなかった。
【００１８】
触媒条件（例えばパラジウム／炭素／ベンジルアルコール）下での異性化も好ましい結果はもたらさなかった。ほとんどのアルカリ条件下での異性化でも、結果は同様であった。ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、普通の溶媒中のカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミド中のリチウムアミド、エチレンジアミン中のナトリウムまたはカリウム、並びに様々なアミン、特にジイソブチルアミン、ペンチルアミン、ジメチルエチレンジアミン、ピペラジン及びピペリジン中のリチウムを用いる異性化などの自明の方法は、実質的に全く不成功であった。最良の条件下に、様々な異性体と、未知の反応生成物と、出発物質との取り扱いにくい混合物中に２〜８％の所望物質が得られたのみであった。驚くべきことに、９５％のデルタ（８，９）ＤＨＥを与えたエチレンジアミン中のリチウムを用いる異性化、及び約５５％のデルタ（８，９）ＤＨＥと４５％の出発物質（エキリン）とから成る、そのままで利用可能な混合物を与えたＤＭＳＯ中のリチウムアミドを用いる異性化のみが成功と考えられる。上記のユニークな条件は、エキリンからデルタ（８，９）ＤＨＥを直接、かつ商業的に有効に取得する稀有な、あるいは唯一の可能性をもたらすと考えられる。
【００１９】
【実施例】
本発明を、以下の実施例によって詳述する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００２０】
実施例１
窒素雰囲気下に９５℃において、９２０ｍｌのエチレンジアミンにリチウム（１３ｇ）を少しずつ添加し、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２３℃に冷却し、その後３０℃以下の温度において１００ｇのエキリンを添加した。混合物を３０℃で更に２時間攪拌した。得られた懸濁液を２．５ｌの氷水中へ注ぎ、２５℃以下の温度において酢酸をｐＨ７となるまで添加した。水性層を２．５ｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、５ｇの活性炭［Ｎｏｒｉｔ（登録商標）］を添加し、懸濁液を２１℃で３０分間攪拌した。懸濁液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を真空下に蒸発させて体積約５００ｍｌとした。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、その後結晶質物質を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥して、純度約９５％のデルタ（８，９）−デヒドロエストロンを８１ｇ得た。
【００２１】
デルタ（８，９）ＤＨＥ及びエキリンの含量は、デルタ（８，９）ＤＨＥの場合は０．９０ｐｐｍ（Ｃ１８）に、エキリンの場合は５．５３ｐｐｍ（Ｃ７）及び０．７９ｐｐｍ（Ｃ１８）にその特徴的ピークが現われる1Ｈ−ＮＭＲ分光法を用いて測定した。
【００２２】
実施例２
５ｇのエキリンを１５０ｍｌのＤＭＳＯに加えた混合物にリチウムアミド（５ｇ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、７０分間攪拌した。反応混合物を５００ｍｌの水中へ注ぎ、４Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に酸性化した。結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥して、エキリンとデルタ（８，９）−デヒドロエストロンとの４：５混合物を得た。
【００２３】
実施例３
窒素雰囲気下に約２５℃の温度において、４６ｍｌのエチレンジアミンにメチルリチウム−臭化リチウム複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の６％ジエチルエーテル溶液（２３．５ｍｌ）を約１５分掛けて添加した。混合物の温度を５５℃に高め、ジエチルエーテルを蒸留によって除去した。その後、反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、２．５ｇのエキリンを添加した。混合物を３０℃で更に９０分間攪拌した。
【００２４】
得られた懸濁液を氷水中へ注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を蒸発によって体積２０ｍｌとし、かつ０℃に冷却して、２ｇの結晶質デルタ８，９−エストロンを単離した。
【００２５】
実施例４
窒素雰囲気下に１００℃において、８０ｍｌのエチレンジアミンにリチウム（１．１ｇ）を少しずつ添加し、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２３℃に冷却し、その後３０℃以下の温度において４ｇの１７β−ジヒドロエキリンを添加した。混合物を３０℃で更に４時間攪拌した。得られた懸濁液を２５０ｍｌの氷水中へ注ぎ、２５℃以下の温度において酢酸をｐＨ７となるまで添加した。懸濁液を５℃に冷却し、結晶を濾別した。結晶を１５０ｍｌの水中に懸濁させ、これに１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。層を分離し、酢酸エチル溶液を真空下に蒸発させて体積２０ｍｌとした。懸濁液を−１５℃で１時間攪拌し、その後結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ４０℃で真空乾燥して、９５％より高い純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを２．５ｇ得た。
【００２６】
実施例５
窒素雰囲気下に３６℃において、４０ｍｌのエチレンジアミンにメチルリチウム−臭化リチウムのジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ；  ２．１Ｍ）を１０分掛けて添加した。混合物の温度を５５℃に高め、ジエチルエーテルを蒸留によって除去した。混合物を５５℃で１時間攪拌した。反応混合物を３℃に冷却し、その後１０℃以下の温度において２ｇのエキリン−３−メチルエーテルを添加した。混合物を１２℃で更に２時間攪拌し、その後２００ｍｌの氷水を添加した。得られた混合物に酢酸をｐＨ８となるまで添加した。懸濁液を１５℃で１時間攪拌し、その後結晶を濾別し、水で洗浄し、かつ４５℃で真空乾燥して、純度約８０％の８，９−デヒドロ−エストロン−３−メチルエーテルを２．０ｇ得た。
【００２７】
実施例６
実施例５に述べた操作に従い、３０℃において１７β−ジヒドロエキリン−３，１７−ジアセテートをメチルリチウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを定量的に得た。
【００２８】
実施例７
実施例４に述べた操作に従い、２０℃においてエキリン−１７−ネオペンチルアセタールをリチウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の８，９−デヒドロ−エストロン−１７−ネオペンチルアセタールを９０％の収率で得た。
【００２９】
実施例８
実施例４に述べた操作に従い、１７β−ジヒドロエキリン−３，１７−ジ（トリメチルシリルエーテル）をリチウム／エチレンジアミンで処理して、純度約９０％の８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオールを定量的に得た。