(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
0003793694.tif 000040
の化合物、これらの生理学上許される酸又は塩。
〔式中、
Ar1はピラゾールであり、それは一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、
Ar2はナフチルであり、それは必要により１〜３個のR2基で置換されていてもよく、
ＬはC1-5飽和炭素鎖（一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また
前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Ｑは
a)  ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１個又は２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）、
b)  テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選ばれ、
R1は
分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（これらは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれらは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、
R2は
C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選ばれ、
R3は
a)  フェニル基又はピリジニル基（このようなフェニル基又はピリジニル基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記の群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)Nからなる群から選ばれた１個〜５個の基で置換されていてもよい）、
b)  シクロプロピル又はシクロペンチル（それは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
c)  アルコキシカルボニルアルキル、
d)  C1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）
からなる群から選ばれ、
夫々のR8は独立にハロゲン及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）からなる群から選ばれ、
夫々のR4、R5、R6及びR7は独立にモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、
ｍ＝０、１、２、
Ｘ＝Ｏ〕
【請求項２】
Ｌがプロポキシ、エトキシ又はメトキシであり、夫々が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよいエトキシである請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
Ｌがメチル又はプロピルであり、夫々が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよいメチルアミノである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素及びこれらの生理学上許される酸又は塩からなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素及び
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
からなる群から選ばれる請求の範囲第６項記載の化合物。
【請求項８】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素又はその生理学上許される塩。
【請求項９】
(a)式(II)：Ar1-NH2のアミノ複素環をフェニルクロロホルメートと反応させて式(V)：
0003793694.tif 000041
のカルバメート化合物を生成し、
(b)工程(a)からの式(V)のカルバメートを式(IV)：
0003793694.tif 000042
のアリールアミンと反応させて式(I)の化合物を生成することを特徴とする請求の範囲第１項記載の式(I)
0003793694.tif 000043
（式中、ＸはＯであり、かつAr1、Ar2、Ｌ及びＱは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は式(I)：
【０００２】
【化５】
0003793694.tif 000002
【０００３】
（式中、Ar1、Ar2、Ｘ、Ｌ及びＱは以下に定義される）の新規芳香族複素環化合物に関するものであり、これらは炎症プロセスに関係するサイトカインの生成を抑制し、こうして慢性の炎症性疾患の如き炎症を伴う疾患及び症状の治療に有益である。また、本発明はこれらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００４】
（背景技術）
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は前炎症性サイトカインと総称される重要な生物学的物体である。これらは、幾つかのその他の関連分子とともに、感染性物質の免疫学的認識と関連する炎症反応を媒介する。炎症反応は病的感染症を制限し、防除するのに重要な役割を果たす。
上昇レベルの前炎症性サイトカインはまた自己免疫の幾つかの疾患、例えば、トキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患と関連している（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect.  Disease 6:51）。これらの疾患では、炎症の慢性の上昇が観察される病態生理学の多くを悪化し、又は生じる。例えば、リウマチ滑膜組織が軟骨及び骨の破壊をもたらす炎症細胞で侵食されるようになる（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。これらの疾患における潜在的薬物介入に重要かつ認められている治療アプローチは前炎症性サイトカイン、例えば、TNF（また、その分泌された無細胞形態でTNFαと称される）及びIL-1βの減少である。幾つかの抗サイトカイン療法が現在臨床試験されている。効力が幾つかの自己免疫疾患でTNFαに対して誘導されたモノクローナル抗体で実証されていた（Heath, P.,“CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody”IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997）。これらとして、慢性関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療が挙げられる（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524）。モノクローナル抗体は可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方に結合することにより機能すると考えられる。
【０００５】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が操作されていた。そのアプローチはTNFαに対し誘導されるモノクローナル抗体について上記されたものと同様である。両方の薬剤が可溶性TNFαに結合し、こうしてその濃度を低下する。エンブレル（Immunex, Seattle, WA）と称される、この構築物の一つの別型が慢性関節リウマチの治療に関するフェーズIII臨床試験で最近効力を示した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240）。TNFα受容体のその他の別型、Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)はアレルギー性肺炎症及び急性肺損傷の種々の動物モデルで効力を示した。Ro 45-2081はＨ鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合され、真核細胞中で発現された可溶性の55kDaヒトTNF受容体から構築された組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００６】
IL-1は多数の疾患プロセスにおける免疫学的エフェクター分子として示されていた。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)がヒト臨床試験で試験されていた。効力が慢性関節リウマチの治療について示されていた（Antril, Amgen）。フェーズIIIヒト臨床試験で、IL-1raは敗血症性ショック症候群の患者の死亡率を低下した（Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492）。骨関節炎は関節軟骨の破壊を特徴とする徐々に進行性の疾患である。IL-1が滑膜液及び骨関節結合部の軟骨基質中で検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルで軟骨基質成分の分解を減少することが示されていた（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。窒素酸化物(NO)は心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質である。最近、それが骨リモデリングのモジュレーションに重要な効果を有することが示されていた。IL-1及びTNFの如きサイトカインがNO生成の強力な刺激物質である。NOは造骨細胞及び破骨系列の細胞に対する効果を有する骨中の重要な調節分子である（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。インスリン依存性真性糖尿病をもたらすβ-細胞分解の促進がIL-1に対する依存性を示す。この損傷の幾つかがその他のエフェクター、例えば、プロスタグランジン及びトロンボキサンにより媒介され得る。IL-1がシクロオキシゲナーゼII及び誘導性亜酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを調節することによりこのプロセスに影響し得る（McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）。
【０００７】
サイトカイン生成のインヒビターは誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカインにより増大されると示されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられている（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888）。それ故、IL-1の如きサイトカインのインヒビターは良く知られているNSAIDの如きCOXインヒビターで現在治療されているこれらの障害に対し効力を示すと予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患が挙げられる。
幾つかのサイトカインの上昇が活性炎症性腸疾患(IBD)中に示されていた。腸のIL-1及びIL-1raの粘膜の不均衡がIBDの患者に存在する。内因性IL-1raの不十分な生成がIBDの病因に寄与し得る（Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49）。アルツハイマー病は海馬領域中のβ-アミロイドタンパク質付着物、神経原繊維からみ合い及びコリン作用不全の存在を特徴とする。アルツハーマー病に見られる構造損傷及び代謝損傷はおそらくIL-1の持続上昇のためである（Holdenら, 1995, Med Hypootheses 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割が同定されていた。IL-1raは急性炎症イベントだけでなく、HIV感染症の病態生理学における異なる疾患段階に対する明らかな関係を示した（Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFの両方が歯周疾患に関係している。歯周疾患と関連する分解プロセスはIL-1及びTNFの両方の調節不全(disregulation)のためであるかもしれない（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
【０００８】
TNFα及びIL-1βの如き前炎症性サイトカインはまた敗血症性ショック及び関連心肺機能不全、急性呼吸困難症候群(ARDS)及び多発性臓器不全の重要な媒介物質である。また、TNFαはHIV感染症と関連する、悪液質及び筋肉分解にかかわっていた（Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満は感染症、糖尿病及び心血管疾患の発生率の増大に関連している。TNFα発現の異常が上記症状の夫々について注目されていた（Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57）。TNFαの上昇レベルはその他の食事関連障害、例えば、拒食症及び神経性大食(bulimia nervosa)に関係することが提案されていた。病態生理学的パラレルが神経性食欲不振と癌悪液質の間に描かれている（Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423）。TNFα生成のインヒビターであるHU-211が実験モデルで密閉脳障害の結果を改善することが示された（Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム硬化症は炎症性成分を有することが知られており、IL-1及びTNFの如きサイトカインがその疾患を促進することが示唆されていた。動物モデルで、IL-1受容体アンタゴニストは脂肪縞形成を抑制することが示された（Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242）。
【０００９】
誘導性亜酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常発現は自然高血圧ラットの高血圧と関連していた（Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現に役割を有し、それ故、また高血圧の病因に役割を有しているかもしれない（Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。
また、IL-1はIL-1ブロッカーで抑制し得るラットのブドウ膜炎を誘発することが示されていた（Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインが急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示されていた（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は刺激原及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の発生に必須であることが示された。表皮感作はアレルゲンの表皮適用の前の抗IL-1モノクローナル抗体の投与により阻止し得る（Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータはこのサイトカインに関する発熱における重要な関与を示す（Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性代謝亢進並びに多発性の内分泌応答及び酵素応答で定型化される急性期反応を開始する（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これらの炎症サイトカインの生成はトラウマ又は病原性生物侵入後に迅速に起こる。
【００１０】
その他の前炎症サイトカインは種々の症状と相関関係があった。IL-8は炎症又は外傷の部位への好中球のインフラックスと相関関係がある。IL-8に対するブロッキング抗体は急性炎症における好中球関連組織損傷におけるIL-8に関する役割を示した（Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。それ故、IL-8生成のインヒビターは主として好中球により媒介される疾患、例えば、単独又は血栓崩壊療法後の卒中及び心筋梗塞、熱外傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る。ライノウイルスは種々の前炎症サイトカイン、主としてIL-8（これは急性鼻炎の如き症候性疾患をもたらす）の生成を誘発する（Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17）。
IL-8により影響されるその他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾患等が挙げられる。
【００１１】
前炎症サイトカインIL-6は急性期応答にかかわっていた。IL-6は多発性ミエローマ及び関連プラズマ細胞悪液質を含む幾つかの腫瘍疾患における成長因子である（Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42）。また、それは中枢神経系中の炎症の重要な媒介物質であることが示されていた。上昇レベルのIL-6はAIDS複合痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス及び細菌の脳膜炎を含む幾つかの神経障害に見られる（Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307）。IL-6はまた骨多孔症に重大な役割を果たす。マウスモデルでは、それが骨吸収に影響し、溶骨活性を誘発することが示されていた（Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487）。顕著なサイトカインの相違、例えば、IL-6レベルが正常な骨とパジェット病の患者からの骨の溶骨細胞の間にin vivoで存在する（Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。幾つかのサイトカインが癌悪液質に関係していることが示されていた。悪液質の主要なパラメーターの重度は抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療により低減し得る（Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。幾つかの感染性疾患、例えば、インフルエンザは症候形成及び宿主防御の両方における主要因子としてIL-6及びIFNαを示す（Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現は多発性ミエローマ、慢性関節リウマチ、カストルマン病、乾癬及び閉経後の骨多孔症を含む幾つかの疾患の病因にかかわっていた（Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929）。IL-6、及びTNFを含むサイトカインの生成に干渉する化合物がマウスの受動皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった（Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【００１２】
GM-CSFは幾つかの治療疾患に関連性を有する別の前炎症サイトカインである。それは幹細胞の増殖及び分化に影響するだけでなく、急性炎症及び慢性炎症に関係する幾つかのその他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が火傷治癒、皮膚移植消炎だけでなく、細胞増殖抑制及び放射線療法誘発粘膜炎を含む幾つかの症状で試みられていた（Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149）。GM-CSFはまたAIDS療法に関連性を有するマクロファージ系列の細胞中のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に役割を果たすことが明らかである（Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は肺中の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとして、中でもGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56）。
【００１３】
インターフェロンγ（IFNγ）は幾つかの疾患にかかわっていた。それは移植片対宿主病の主要な組織病理学的特徴である増大されたコラーゲン沈着と関連していた（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後に、患者が急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの回想的分析はGM-CSF及びIFNγの上昇レベルを明らかにした。これらの上昇レベルは末梢血白血球カウントの上昇と一致した（Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インスリン依存性糖尿病（型１）の発生はIFNγを生成するＴ細胞の膵島細胞中の蓄積と相関関係があり得る（Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73）。TNF、IL-2及びIL-6とともに、IFNγは多発性硬化症(MS)及びAIDS複合痴呆の如き疾患について中枢神経系中の病変の発生の前に殆どの末梢Ｔ細胞の活性化をもたらす（Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム硬化症の病変は心不全及び脳梗塞をもたらし得る動脈疾患をもたらす。
【００１４】
多くの活性化免疫細胞、主としてＴ細胞及びマクロファージがこれらの病変中に存在する。これらの細胞が多量の前炎症サイトカイン、例えば、TNF、IL-1及びIFNγを生成する。これらのサイトカインが周囲の血管の平滑筋細胞のアポトーシス又はプログラミングされた細胞死滅を促進し、アテローム硬化症病変をもたらすことに関係していると考えられている（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76）。アレルギー被験者はベスプラ・ベノム（Vespula venom）による抗原投与後にIFNγに特異性のmRNAを生成する（Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342）。IFNγを含む幾つかのサイトカインの発現は遅延型過敏症反応後に増大し、こうしてアトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示すことが示されていた（Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。組織病理学的研究及び免疫組織学的研究が致死性脳マラリアの場合に行なわれていた。その他のサイトカインの中で上昇IFNγに関する証拠が観察され、この疾患における役割を示した（Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の感染性疾患の病因における遊離基種の重要性が証明された。亜酸化窒素合成経路がIFNγの如き前炎症サイトカインの誘導により或る種のウイルスによる感染に応答して活性化される（Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)で慢性感染された患者は肝硬変及び肝細胞癌腫を発生し得る。HBVトランスジェニックマウス中のウイルス遺伝子発現及び複製がIFNγ、TNF及びIL-2により媒介される後転写メカニズムにより抑制し得る（Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。IFNγはサイトカイン誘発骨吸収を選択的に抑制し得る。それは骨リモデリングにおける重要な調節分子である亜酸化窒素(NO)の仲介によりこれを行なうことが明らかである。
【００１５】
NOは慢性関節リウマチ、腫瘍関連溶骨及び閉経後の骨多孔症の如き疾患について骨疾患の媒介物質として関係し得る（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子欠陥マウスによる研究はIFNγのIL-12依存性生成が早期の寄生虫成長の防除に重要であることを実証していた。このプロセスは亜酸化窒素に非依存性であるが、慢性感染症の防除はNO依存性であることが明らかである（Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な血管拡張剤であり、有力な証拠が心血管ショックにおけるその役割について存在する（Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277）。INFγはおそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の介入によりクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)の如き疾患における慢性腸炎症の進行に必要とされる（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清IgEの上昇レベルは気管支喘息及びアトピー性皮膚炎の如き種々のアトピー性疾患と関連している。INFγのレベルは血清IgEと負の相関関係があり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆した（Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。
【００１６】
上記炎症サイトカインの一種以上の放出をモジュレートする化合物はこれらのサイトカインの放出と関連する疾患を治療するのに有益であり得る。例えば、WO 98/52558はサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益であると示されているヘテロアリール尿素化合物を開示している。
米国特許第5,162,360号は高コレステロール血症及びアテローム硬化症を治療するのに有益であると記載されているN-置換アリール-N'-複素環置換尿素化合物を開示している。
上記研究はサイトカイン生成の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原理を支持する。或る種のタンパク質治療薬がその後に開発中であり、又は特別な疾患における使用について認可されていた。タンパク質治療薬は製造するのにコストがかかり、また生物学的利用能及び安定性の問題を有する。それ故、最適化された効力、薬物速度論的プロフィール及び安全性プロフィールを有するサイトカイン生成の新規な小分子インヒビターに対する要望がある。
【００１７】
（発明の開示）
上記研究はサイトカイン生成の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原理を支持する。
それ故、本発明の目的はインターロイキン-1及び腫瘍壊死因子の如き炎症サイトカインの放出を抑制する新規化合物を提供することである。
本発明の更に別の目的は慢性炎症性疾患の如き炎症に関係する疾患及び症状の治療方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は上記の新規化合物の調製方法を提供することである。
【００１８】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は式(I)：
【００１９】
【化６】
0003793694.tif 000003
【００２０】
の化合物及びその生理学上許される酸又は塩に関する。
式中、
Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選ばれた複素環基であり、またAr1は一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、
Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、夫々が必要により１〜３個のR2基で置換されていてもよく、
Ｌ、連結基はC1-10飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖であり、
一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また
前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｑは
a)  フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１個〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）、
【００２１】
b)  テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）、
c)  C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（そのアミノ窒素はC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキル並びにフェニルからなる群から選ばれた基に共有結合されており、そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S(O)t（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる１個〜２個の基で置換されていてもよい）からなる１個〜２個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選ばれ、
【００２２】
R1は
a)  C3-10分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１個〜３個のフェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれた複素環基で置換されていてもよく、上記の基から選ばれた夫々のこのようなフェニル、ナフチル又は複素環はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれた０〜５個の基で置換されている）、
【００２３】
b)  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたC3-7シクロアルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又はこのようなシクロアルキル基の類似体（１個〜３個の環メチレン基が独立にＯ、Ｓ、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選ばれた基により置換されている）、
c)  C3-10分岐アルケニル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれは必要により１個〜３個のC1-5分岐又は非分岐アルキル基、フェニル基、ナフチル基又は複素環基で置換されていてもよく、夫々のこのような複素環基は独立にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれ、夫々のこのようなフェニル基、ナフチル基又は複素環基はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれた０〜５個の基で置換されている）、
【００２４】
d)  シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
e)  シアノ、及び
f)  メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル
からなる群から選ばれ、
R2は
C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニル
からなる群から選ばれ、
【００２５】
R3は
a)  フェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれた複素環基（このようなフェニル基、ナフチル基又は複素環基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル、上記の群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記の群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)Nからなる群から選ばれた１個〜５個の基で置換されていてもよい）、
【００２６】
b)  ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選ばれた縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選ばれた縮合複素環（その縮合アリール又は縮合複素環は独立にフェニル、ナフチル及びピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環オキシ（その複素環部分は上記の群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐又は非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル並びにR12-C1-5アルキル(R13)Nから選ばれた０〜３個の基で置換されている）、
【００２７】
c)  シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたシクロアルキル（そのシクロアルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
d)  シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、及び
e)  アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル、
f)  C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）
からなる群から選ばれ、又は
R1及びR2は一緒になって必要により縮合フェニル環又はピリジニル環を形成してもよく、
夫々のR8、R13は独立に
ハロゲン及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）
からなる群から選ばれ、
夫々のR4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立にモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、
ｍ＝０、１、２、
ｒ＝０、１、２、
ｔ＝０、１、２、
Ｘ＝Ｏ又はＳ。
【００２８】
本発明の好ましい準包括的な局面はAr2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである式(I)の化合物を含む。
本発明の更に好ましい準包括的な局面はAr2がナフチルである式(I)の化合物を含む。
本発明の更に好ましい準包括的な局面は、
Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、
Ar2が1-ナフチルであり、
ＬがC1-6飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖
（一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また
前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
であり、
R1が分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（これらは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれらは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、
R3が分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（夫々が上記のように必要により置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル、分岐又は非分岐C1-6アルキル、シクロプロピル又はシクロペンチル（必要により上記のように置換されていてもよい）からなる群から選ばれる直前の節に記載された式(I)の化合物を含む。
【００２９】
本発明の更に好ましい準包括的な局面はAr1がピラゾールである直前の節に記載された式(I)の化合物を含む。
本発明の更に別の好ましい準包括的な局面はＬがC1-5飽和炭素鎖（一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい直前の節に記載された式(I)の化合物を含む。
Ｌの特に好ましい実施態様は夫々が本明細書に記載されたように必要により置換されていてもよいプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノである。
Ｌの更に特に好ましい実施態様は必要により置換されていてもよいエトキシである。
【００３０】
下記の化合物が式(I)の化合物の代表である。
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３１】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３２】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３３】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３４】
1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３５】
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３６】
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イルメトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３７】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-〔1,8〕ナフチリジン-4-イル)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ〔2,3-b〕ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-〔1,8〕ナフチリジン-4-イル)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３８】
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ〔2,3-b〕ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-〔1,8〕ナフチリジン-4-イル)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ〔2,3-b〕ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
及びそれらの生理学上許される酸又はそれらの塩。
【００３９】
式(I)の好ましい化合物は
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００４０】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００４１】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００４２】
1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素である。
【００４３】
式(I)の特に好ましい化合物は
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素又は1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素である。
一つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を含む。
【００４４】
本明細書に使用される“アロイル”という用語は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと理解されるべきである。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は本発明の化合物の医薬上許されるあらゆる塩もしくはエステル、又は患者への投与後に、本発明の化合物、これらの薬理学的に活性な代謝産物もしくはその薬理学的に活性な残基を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。
“代謝産物”という用語は、当業者により認められるように、酵素又は化学的にヒドロキシル化又は酸化され得る式(I)の化合物のいずれかを意味するものと理解されるべきである。式(I)の代謝産物の非限定例が下記の表に示される。
【００４５】
【表１】
0003793694.tif 000004
【００４６】
【表２】
0003793694.tif 000005
【００４７】
【表３】
0003793694.tif 000006
【００４８】
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンp-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸（それら自体医薬上許されない）が本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の化合物として、式(I)の化合物のプロドラッグが挙げられる。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、式(I)の化合物を生成するように修飾される化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは式(I)の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
【００４９】
一般的な合成方法
本発明の化合物はスキームＩに示された方法Ａ、Ｂ、又はＣ、好ましくは方法Ｃにより調製し得る。
スキームＩ
【００５０】
【化７】
0003793694.tif 000007
【００５１】
方法Ａにおいて、式IIのアミノ複素環及び式IIIのアリールイソシアネートの混合物が非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルに溶解される。好ましい溶媒はTHFである。その混合物が0-45℃、好ましくは25℃で2-24時間撹拌され、揮発物が除去される。残渣を適当な溶媒、例えば、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/メタノール、THF/石油エーテル、エタノール/水による再結晶、又は、例えば、溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの生成物を得る。
方法Ｂにおいて、式IIのアミノ複素環がハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンに溶解される。好ましい溶媒は塩化メチレンである。混合物がアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの水溶液で希釈され、氷浴中で冷却され、ホスゲンが添加される。混合物が5-30分間激しく撹拌され、10分間が好ましい。有機層がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されて式IIの相当するイソシアネートを得る。イソシアネート及びアリールアミンIVが非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル中で混合される。好ましい溶媒はTHFである。その混合物が0-45℃、好ましくは25℃で2-24時間撹拌され、揮発物が除去される。残渣を上記のように再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの生成物を得る。
【００５２】
方法Ｃにおいて、式IIのアミノ複素環がハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンに溶解される。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミンの如き好適な塩基、続いてフェニルクロロホルメートが添加されてもよい。混合物が0-85℃、好ましくは還流温度で2-24時間撹拌され、揮発物が除去されてカルバメートＶを得る。カルバメート及びアリールアミンIVが非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル中で混合される。好ましい溶媒はTHFである。混合物が0-110℃、好ましくは還流温度で2-24時間撹拌され、揮発物が除去される。残渣を上記のように精製して式Ｉの生成物を得る。
式IIのアミノ複素環を生成するのに使用される方法は所望の複素環の性質に依存するであろう。一般に、式IIの中間体は当業者に知られている方法により製造し得る。幾つかの一般的な方法が下記のスキームに示される。スキームＩ中の化合物G-NCO又はG-NH2は市販されており、又は当業者に知られている方法により調製し得る。ＧがAr2-L-Qの前駆体である場合、式(I)の所望の最終生成物は当業者に知られている方法によりつくられてもよい。例示の例が下記の合成実施例の節に含まれる。
【００５３】
式XIIIの所望のアミノピラゾールはスキームIIに記載されるようにして調製し得る。置換基R3を有する式VIIIのヒドラジンは方法Ｄ又はＥにより調製し得る。方法Ｄにおいて、式VIの臭化アリールが非プロトン性の不活性溶媒、例えば、THF、1,4-ジオキサン又はジエチルエーテルに溶解され、不活性雰囲気下で低温に冷却される。溶液に好ましい温度は-77℃である。非プロトン性の不活性溶媒、例えば、ヘキサン、THF又はエーテルに溶解された強塩基が反応温度を０℃未満、好ましくは-60℃未満に保ちながら滴下して添加される。好ましい塩基はアルキルリチウム試薬であり、最も好ましいものはsec-ブチルリチウムである。塩基の添加後に、反応混合物が30-90分の期間にわたって、又は全ての出発臭化アリールが消費されるまで撹拌される。過剰のジアルキルアゾジカルボキシレートが反応温度を０℃未満、好ましくは-60℃未満に保ちながら添加される。好ましいジアルキルアゾジカルボキシレートはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートである。反応液が低温で撹拌され、0.5時間〜２時間後に室温に温められる。反応が水の添加により停止され、生成物が非プロトン性溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル又はクロロホルムで抽出される。有機層がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。残渣がプロトン性溶媒、例えば、メタノール又はイソプロパノールに溶解され、好ましくは0-5℃に冷却され、酸で処理される。好ましい酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。最も好ましいものはガス形態の塩酸である。過剰の酸の添加後に、全ての出発物質が消費されるまで、混合物が溶媒の還流温度で加熱される。冷却後に、式VIIIの生成物アリール-ヒドラジン塩が濾過され、乾燥される。
スキームII
【００５４】
【化８】
0003793694.tif 000008
【００５５】
方法Ｅにおいて、式VIIのR3を有するアリールアミンが濃厚な酸水溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸に溶解され、氷浴温度に冷却される。最も好ましい酸は3-8Nの濃度、6Nの最も好ましい濃度を有する塩酸である。水中のニトロソ化剤が低温を保ちながら滴下して添加される。好ましい温度は0-5℃である。好ましい試薬は亜硝酸ナトリウムである。反応液が10-90分間撹拌され、還元剤が低温を保ちながら添加される。好ましい温度は0-5℃である。還元剤として、亜鉛、鉄、ヨウ化サマリウム及び塩化スズ(II)が挙げられる。最も好ましい薬剤は3-8Nの濃度、6Nの最も好ましい濃度を有する塩酸水溶液に溶解された塩化スズ(II)である。反応液が0.5-3時間撹拌され、12-14のpHのアルカリで反応停止される。アルカリ試薬として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。最も好ましいアルカリ試薬は水酸化カリウムである。水溶液が非プロトン性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出される。有機層がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されてアリール-ヒドラジン(VIII)を得、これが更に精製しないで先に運ばれる。
【００５６】
R1を有するβ-ケトニトリル(XII)は方法Ｆ又はＧにより調製し得る。方法Ｆにおいて、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムが無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン中で35-85℃の温度で懸濁される。最も好ましい金属水素化物は水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒は75℃の温度のTHFである。アルキルエステル、好ましくはメチルエステル(IX)及びアセトニトリルが無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF又はジオキサンに溶解され、金属水素化物懸濁液に滴下して添加される。好ましい溶媒はTHFである。混合物が高温で3-24時間保たれ、室温に冷却され、非プロトン性溶媒及び酸水溶液で希釈される。有機層が水及び食塩水で洗浄され、MgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されてβ-ケトニトリル(XII)を得、これが更に精製しないで使用し得る。
【００５７】
また、方法Ｇに従って、無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン中の強塩基、例えば、アルキルリチウム試薬及び金属アミド試薬、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドの溶液が０℃未満に冷却される。好ましい塩基はn-ブチルリチウムであり、好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は-77℃である。無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHF中のシアノ酢酸(X)の溶液が反応温度を０℃未満、好ましい-77℃に保ちながら滴下して添加される。反応液が０℃に温めながら10-45分間撹拌される。シアノ酢酸のジアニオンの溶液が-25℃未満の温度、好ましくは-77℃に冷却される。無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHFに溶解されたアルキル酸クロリド(XI)が添加される。反応混合物が10-30分間にわたって０℃に温められ、酸水溶液で反応停止される。生成物が有機溶媒、例えば、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル及び塩化メチレンで抽出される。合わせた有機抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されてβ-ケトニトリル(XII)を得、これが更に精製しないで使用し得る。
【００５８】
次いで所望のアミノピラゾール(XIII)が方法Ｈ又はＩにより調製し得る。方法Ｈにおいて、アリールヒドラジンVIII及びβ-ケトニトリルXIIが有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、イソプロパノール又はt-ブタノール中で混合される。好ましい溶媒はエタノールである。酸、例えば、塩酸、p-トルエンスルホン酸又は硫酸が添加される。好ましい酸は濃塩酸である。混合物が10-24時間にわたって50-100℃の温度、好ましくは80℃に加熱され、室温に冷却される。混合物が非プロトン性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム及び塩化メチレンで希釈され、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムの水溶液で洗浄される。有機層がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されて残渣を得、これが再結晶又はヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。生成物に富む画分が集められ、揮発物が除去されて所望のアミノピラゾール(XIII)を得る。
また、方法Ｉを使用して、アリールヒドラジンVIII及びβ-ケトニトリルXIIが有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、イソプロパノール又はt-ブタノール中で混合される。好ましい溶媒はトルエンである。混合物が3-24時間にわたって還流温度で加熱され、水が共沸除去され、上記のように処理されてアミノピラゾールXIIIを得る。
所望のアミノチオフェンの一般合成がスキームIII、方法Ｊに示される。
スキームIII
【００５９】
【化９】
0003793694.tif 000009
【００６０】
1-アリール-5-アルキル-ブタン-1,4-ジオン(XIV)及び硫化試薬、例えば、ロウエッセン試薬又は硫化リン(V)、好ましくはロウエッセン試薬の混合物が非プロトン性の無水溶媒、例えば、トルエン、THF及びジオキサンに溶解される。好ましい溶媒はトルエンである。混合物が高温、好ましくは溶媒還流温度で1-10時間加熱される。揮発物が除去され、残渣が溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。生成物に富む画分が集められ、揮発物が除去されて置換チオフェンXVを得る。
置換チオフェンXVの混合物が無水酢酸又は酢酸の如き溶媒に溶解される。好ましい溶媒は無水酢酸である。混合物が0-30℃、好ましくは10℃に冷却される。溶媒、例えば、無水酢酸又は酢酸（好ましい溶媒は無水酢酸である）中の濃硝酸の溶液が0-30℃、好ましくは10℃に冷却しながら添加される。混合物が10-120分間撹拌され、氷に注がれ、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出される。有機抽出液がアルカリ水溶液で洗浄され、MgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。残渣が溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。生成物に富む画分が集められ、揮発物が除去されて2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを得る。2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンが金属、例えば、鉄、スズ及び亜鉛又は接触水素化により還元される。好ましい還元は50-110℃の温度、好ましくは100℃で5-30分間にわたって酢酸中の鉄を用いて起こる。室温に冷却した後、反応液が水で希釈され、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムで中和され、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出される。有機抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されて所望のアミノチオフェンXVIを得る。
【００６１】
その他の所望のアミノ複素環は当業界で知られており、また文献に記載されている方法により調製し得る。以下の例は例示であり、当業者により認められているように、特別な試薬又は条件が個々の化合物に必要とされるように変更し得る。下記のスキームに使用される中間体は市販されており、又は当業者により市販の物質から容易に調製される。
スキームIVはStevensonら（J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2525）により記載されたような所望のアミノフランに一般的なスキームを概説する。エチルアロイルアセテート(XVII)がエーテル又はTHFの如き非プロトン性溶媒に溶解され、強塩基、例えば、ナトリウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムで処理され、そのアニオンが０℃のような低温でブロモメチルアルキルケトン(XVIII)と反応させられる。出発物質が残らないまで反応液を撹拌した後、それが冷水に注がれ、非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥される。ジケト-エステル(XIX)が更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。エタノールの如きプロトン性溶媒中のジケト-エステルが硫酸又は塩酸の如き鉱酸の存在下で5-10時間加熱され、非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥される。フラン-エステル(XX)は更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。エタノールの如きプロトン性溶媒中のフラン-エステルがヒドラジン水和物で処理され、混合物が2-5日間加熱される。ヒドラジンが上記のように単離され、熱ギ酸で処理され、得られるフラン-アミン(XXI)が蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。
スキームIV
【００６２】
【化１０】
0003793694.tif 000010
【００６３】
置換4-アミノオキサゾールの合成はLakhanら（J. Het. Chem., 1988, 25, 1413）により記載された操作と同様にして行なわれてもよく、スキームＶに示される。酢酸中のアロイルシアニド(XXII)、アルデヒド(XXIII)及び無水酢酸アンモニウムの混合物が100-110℃で3-6時間加熱され、室温に冷却され、水で反応停止される。非プロトン性溶媒により抽出して生成物XXIVを得、これは更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームＶ
【００６４】
【化１１】
0003793694.tif 000011
【００６５】
置換3-アミノピロール(XXVIII)の合成はAielloら, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1981, 1と同様の様式で行なわれてもよい。これがスキームVIに概説される。酢酸中のアリールジオキソアルカン(XXV)及びアミン(XXVI)の混合物が100-110℃で3-6時間加熱され、通常の様式で処理される。酢酸中の生成物(XXVII)が濃硫酸中のニトロ化剤、例えば、硝酸及び硝酸カリウムで処理される。混合物が冷水に注がれ、非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥される。揮発物を除去してニトロ-ピロールを得、これが更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。ニトロ-ピロールが酢酸中の鉄又はパラジウム/活性炭を使用する接触水素化によりアミンに還元される。アミノピロール(XXVIII)は更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームVI
【００６６】
【化１２】
0003793694.tif 000012
【００６７】
同様の様式で、酢酸中のアミンXXIX及び3-アリール-2,5-ジオキソアルカン(XXX)の混合物が80-110℃で2-24時間加熱される。反応液が水で希釈され、有機溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。得られるピロールがニトロ化剤で処理され、続いて上記のようにXXXIに還元される。生成物が更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。この方法がスキームVIIに示される。
スキームVII
【００６８】
【化１３】
0003793694.tif 000013
【００６９】
置換5-アミノチアゾール(XXXV)はGerwaldら, J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539と同様の様式で調製し得る。スキームVIIIに示されるように、エタノール及びメタノールの如き無水溶媒中のアミノシアニドXXXII、アルデヒドXXXIII及び硫黄の混合物に、トリエチルアミンの如き塩基が滴下して添加される。混合物が50℃で1-3時間加熱される。混合物が冷却され、過剰の硫黄が除去される。酢酸が添加されて混合物を中和し、固体が集められる。イミンXXXIVが水及び有機溶媒中の塩酸及びトルエンスルホン酸の如き酸で処理される。出発物質が消費された後に、反応液が処理され、生成物XXXVが更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームVIII
【００７０】
【化１４】
0003793694.tif 000014
【００７１】
Gewaldら（J. Pract. Chem., 1973, 315, 539）により記載された操作と同様の置換2-アミノチオフェン(XXXVII)の合成がスキームIXに示される。酢酸の如きプロトン性溶媒中の二置換チオフェン-3-カルボン酸(XXXVI)の混合物が0-50℃の温度で濃硫酸中のニトロ化剤、例えば、硝酸又は硝酸カリウムで処理される。出発物質が消費された後、反応液が氷に注がれ、生成物が非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。ニトロチオフェンが酢酸中の鉄又はパラジウム/活性炭を使用する接触水素化によりアミンに還元される。アミノ-チオフェンは更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームIX
【００７２】
【化１５】
0003793694.tif 000015
【００７３】
1,5-二置換-3-アミノピラゾール(XL)はEgeら（J. Het. Chem., 1982, 19, 1267）により記載された操作と同様の様式でスキームＸに示されるように調製し得る。カリウムが無水t-ブタノールに添加され、混合物が５℃に冷却される。ヒドラジンXXXVIII、続いてシアノジブロモアルカンXXXIXが添加される。混合物が還流温度で3-10時間加熱される。混合物が室温に冷却され、氷水に注がれる。生成物が有機溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。生成物XLは更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームＸ
【００７４】
【化１６】
0003793694.tif 000016
【００７５】
スキームXIに示される2-アミノ-3,5-二置換チオフェンの合成はKnollら, J. Prakt. Chem., 1985, 327, 463と同様の様式で行なわれる。メタノール又はエタノールの如きプロトン性溶媒中の置換N-(3-アミノチオアクリロイル)-ホルムアミジン(XLI)及び置換ブロミド(XLII)の混合物が5-30分間にわたって好ましくは還流温度で加熱され、室温未満に冷却される。生成物チオフェン-イミンが濾過され、乾燥される。チオフェン-イミンXLIIIが酸水溶液による処理によりチオフェン-アミン(XLIV)に変換される。
スキームXI
【００７６】
【化１７】
0003793694.tif 000017
【００７７】
1,4-二置換-2-アミノピロール(XLVIII)の合成はBrodrickら（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910）と同様の様式で、スキームXIIに示されるように行なわれてもよい。水中のホルミルニトリルXLVのカリウム塩がアミンXLVI及び酢酸で処理され、混合物が50-90℃で5-30分間加熱される。アミノニトリルXLVIIが冷却後の濾過により回収され、次いで室温で2-5時間にわたってエタノール性カリウムエトキシドの如き塩基とともに撹拌され、揮発物が除去される。残渣が水で希釈され、有機溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。生成物(XLVIII)は更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームXII
【００７８】
【化１８】
0003793694.tif 000018
【００７９】
例えば、酢酸中の鉄又は接触水素化による相当するニトロ化合物(XLIX)の還元による1,2-二置換-4-アミノイミダゾール(L)の調製はAl-Shaarら（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1992, 2779）により記載されたように行なわれてもよく、スキームXIIIに示される。
スキームXIII
【００８０】
【化１９】
0003793694.tif 000019
【００８１】
2,4-二置換5-アミノオキサゾール(LV)はPoupaertら（Synthesis, 1972, 622）により記載された操作と同様の様式で調製されてもよく、スキームXIVに示される。酸クロリドLIが非プロトン性溶媒、例えば、THF、ベンゼン、トルエン又はエーテル中の2-アミノニトリルLII及びトリエチルアミンの如き塩基の冷混合物に添加される。好ましい温度は０℃である。混合物が12-24時間撹拌され、水洗される。揮発物が除去され、生成物LIIIが乾燥塩化メチレン中で5-30分間にわたってエチルメルカプタン及び乾燥塩化水素で処理される。固体5-イミノ-1,3-オキサゾール塩酸塩(LIV)が濾過により回収され、乾燥ピリジンに溶解され、その溶液が０℃で４時間の間に硫化水素で飽和される。混合物が有機溶媒で希釈され、水洗され、乾燥される。揮発物を除去して5-アミノ-1,3-オキサゾール生成物(LV)を得、これが更に精製しないで先に運ばれてもよく、又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームXIV
【００８２】
【化２０】
0003793694.tif 000020
【００８３】
1,4-二置換-2-アミノピラゾールの合成はスキームXVに示され、Lanciniら, J. Het. Chem., 1966, 3, 152により記載されたようにして行なわれてもよい。水及び酢酸中の置換アミノケトン(LVI)及びシアナミドの混合物に、pH 4.5に達するまで、水酸化ナトリウム水溶液が添加された。混合物が50-90℃で1-5時間加熱され、冷却され、水酸化アンモニウムで塩基性にされる。生成物LVIIが濾過により回収され、乾燥される。
スキームXV
【００８４】
【化２１】
0003793694.tif 000021
【００８５】
前記場合のように、中間体として有益な多くのその他のアミノ複素環の合成は文献に記載され、又は当業者に知られている方法と同様の方法により行なわれてもよい。幾つかの付加的な例がスキームXVIに示される。2,5-二置換-3-アミノトリアゾール(LVIII)はPlenkiewiczら（Bull. Chem. Soc. Belg. 1987, 96, 675）により記載されていた。1,3-二置換-4-アミノピラゾール(LIX)はGuarneriら（Gazz. Chim. Ital. 1968, 98, 569）により記載されていた。Damanyら（Tetrahedron, 1976, 32, 2421）は2-アミノ-3-置換ベンゾチオフェン(LX)を記載している。3-アミノインドール(LXI)はForestiら（Gazz. Chim. Ital., 1975, 125, 151）により記載されている。Bristowら（J. Chem. Soc., 1954, 616）はイミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルアミン(LXII)を記載している。
スキームXVI
【００８６】
【化２２】
0003793694.tif 000022
【００８７】
治療上の使用方法
本発明の化合物は細胞からの炎症サイトカイン生成を有効にブロックする。サイトカイン生成の抑制は過剰のサイトカイン生成と関連する種々の障害、例えば、炎症を伴う疾患及び症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、本発明の化合物はこのような症状の治療に有益である。これらは骨関節炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病を含むが、これらに限定されない慢性炎症性疾患を含む。また、本発明の化合物は上昇レベルの前炎症性サイトカインの活性と関連するその他の障害、例えば、種々の感染物質に対する応答及び幾つかの自己免疫の疾患、例えば、慢性関節リウマチ、トキシックショック症候群、糖尿病を治療するのに使用でき、また上記の疾患と無関係の炎症性腸疾患が背景技術に説明されている。
加えて、サイトカイン生成のインヒビターである本発明の化合物は誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカインにより増大されることが示されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられている（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888）。それ故、本発明の新規化合物は良く知られているNSAIDの如きCOXインヒビターで現在治療されている障害に対し効力を示すと予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症及び心血管疾患の症候が挙げられる。
【００８８】
背景技術に説明されたように、IL-8が炎症又は損傷の部位への好中球のインフラックスに役割を果たす。それ故、本発明の更に別の局面において、本発明の化合物は単独で、又は血栓崩壊療法後に、主として好中球により媒介される疾患、例えば、卒中及び心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る。
【００８９】
治療上の使用について、本発明の化合物は通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は単独で、又はその他の活性成分を含む、インヒビターの安定性を増進し、或る実施態様でそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、佐剤療法を与えるアジュバントと組み合わせて投与し得る。有利には、このような組み合わせ療法は低投与量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に生じる可能な毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物は通常の治療薬又はその他のアジュバントと単一医薬組成物に物理的に合わされてもよい。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。幾つかの実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約20％(w/w)の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。式(I)の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（連続又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬レジメの更に大きい融通性を可能にする。
【００９０】
上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、グラニュール、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea及びFebiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認識されており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選択し得る。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約10-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投与が充分であり得るが、毎日５回までの投与が与えられてもよい。経口投与について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、それより少ないか、又は多い投与量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投薬量及び治療レジメは患者の全般の健康プロフィール、患者の障害又は気質の重度及び進行、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【００９１】
（実施例）
合成例
実施例１
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
【００９２】
【化２３】
0003793694.tif 000023
【００９３】
エタノール150ml及び濃HCl 7ml中の4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(10.0g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(8.67g)の混合物を一夜加熱、還流し、室温に冷却し、アルカリでpH 12に塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して残渣を残し、これを熱石油エーテル(100ml)ですり砕いてLXVII 12.5gを得た。
-78℃の無水THF750ml中の4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(LXIII)(172.1g)の混合物に、60分間にわたってn-ブチルリチウム（ヘキサン中1.60Mの溶液490ml）を滴下して添加した。添加が完結した後、混合物を室温に温め、次いで-78℃に冷却し、THF200ml中のジ-tert-ブチルジカーボネート（(BOC)2O、192g）を20分間にわたって添加した。混合物を室温に徐々に温め、３時間撹拌し、揮発物の殆どを真空で除去した。残渣を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(2X200ml)及び食塩水(200ml)で洗浄し、セライトで濾過し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去してLXIV(226.1g)を得た。
【００９４】
アセトニトリル10ml中のLXIV(0.397g)、4-クロロメチルピリジン塩酸塩(0.237g)及び炭酸カリウム(0.996g、粉末)の混合物を80℃で６時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してLXV0.277gを得た。ジオキサン5ml中のLXV(0.26g)及びHCl（ジオキサン中4MのHCl 0.6ml）の混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を真空で除去してLXVIを得た。
方法Ｂ（スキームＩ）に概説したように、塩化メチレン10ml及び飽和重炭酸ナトリウム10ml中のLXVII(0.076g)及びホスゲン（トルエン中1.93Mの溶液0.68ml）の混合物を0-5℃で15分間にわたって迅速に撹拌し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して残渣を残し、これを無水THF5ml中の先からの二塩酸塩(0.104g)及びN,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(0.32ml)の混合物に添加した。混合物を一夜撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体を水及びエタノールで再結晶して１を得た。融点132-133℃。
【００９５】
実施例２
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素
【００９６】
【化２４】
0003793694.tif 000024
【００９７】
不活性雰囲気下の-78℃の無水THF100ml中のテトラヒドロ-2-(2-プロピニルオキシ)-2H-ピラン(LXVIII)（2.50ml、17.8ミリモル）をシリンジにより添加したn-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Mの溶液7.1ml）で処理した。反応液を-20℃に温め、１時間撹拌した後、トリブチルスズクロリド(4.8ml、17.8ミリモル)を添加した。-20℃で１時間撹拌した後、反応混合物を希薄なNaHCO3溶液（約75ml）で反応停止し、エチルエーテル(3x50ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過後に、全ての揮発物を真空で除去してLXIXを黄色の油（4.7g、11.0ミリモル即ち収率62％）を生成した。
【００９８】
LXVII（実施例１）(1.00g、3.76ミリモル)及びホスゲン（トルエン中2Mの溶液5.6ml）並びに4-ブロモナフチルアミンの混合物を方法Ｂ（スキームＩ及び実施例１）に従って反応させた。生成物を熱ヘプタンですり砕くことにより精製してLXXを得た。融点193-194℃（1.75g、3.67ミリモル、収率97％）。
不活性雰囲気下で還流しているトルエン50ml中のLXX(970mg、2.03ミリモル)及びLXIX（1.31g、3.05ミリモル）並びにBHT(50mg)の混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(350mg、0.305ミリモル)で処理した。反応混合物は色が黒色に徐々に変化した。40分後に、加熱を停止し、反応混合物が周囲温度に冷却した時、KFの5Mの水溶液（約75ml）を添加した。混合物を６時間にわたって激しく撹拌し、次いで生成物を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、全ての揮発物を真空で除去した。ヘキサン中25％の酢酸エチル溶離剤を使用してカラムクロマトグラフィーにかけ、続いて熱酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して780mgの２を得た。融点159-160℃（1.45ミリモル、収率72％）。
【００９９】
実施例３
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(3)
【０１００】
【化２５】
0003793694.tif 000025
【０１０１】
無水THF10ml中のLXIV（実施例１）(0.51g)、4-ピリジニル-1-プロパノール(0.76ml)、及びトリフェニルホスフィン(1.5g)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEADC、0.90ml）を滴下して添加した。一夜撹拌した後、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中25％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してエーテルLXXIを得た。無水ジオキサン10ml中のLXXI(0.74g)及びHCl (5ml、ジオキサン中4.0M)の混合物を一夜撹拌した。沈殿を真空濾過により回収してLXXIIを得た。LXXVII（実施例１）(0.23g)、飽和NaHCO3(15ml)、ジクロロメタン(15ml)、ホスゲン(2.1ml、トルエン中1.93M)及びLXXII(0.32g)を方法Ｂ（スキームＩ及び実施例１）に従って反応させた。溶離剤として酢酸エチル中25％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮し、続いて酢酸エチル/メタノールで再結晶して尿素３を得た。融点205-207℃。
【０１０２】
実施例４
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(4)
【０１０３】
【化２６】
0003793694.tif 000026
【０１０４】
０℃の無水エーテル5ml中のモルホリン(0.55ml)の溶液に、クロロアセチルクロリドを添加した。沈殿を真空濾過により回収してアミドLXXIIIを得た。アセトニトリル10ml中のLXIV（実施例１）(0.44g)、LXXIII(0.30g)、及び粉末炭酸カリウム(0.70g)の混合物を80℃に3.5時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中20％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してエーテルLXXIVを得た。無水ジオキサン4ml中のLXXIV(0.26g)及びHCl (0.7ml、ジオキサン中4.0M)の混合物を一夜撹拌した。沈殿を真空濾過により回収してLXXVを得た。LXVII（実施例１）(0.13g)、及びLXXVを方法Ｂ（スキームＩ及び実施例１）に従って反応させた。残渣を熱メタノール/水ですり砕き、続いて固体を真空濾過により回収して尿素４を得た。融点240-241℃。
【０１０５】
実施例５
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(5)
【０１０６】
【化２７】
0003793694.tif 000027
【０１０７】
アセトニトリル100ml中のLXIV（実施例１）(5.0g)、粉末炭酸カリウム(13.3g)及び1-ブロモ-2-クロロエタン(5.5g)の懸濁液を80℃で一夜加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中25％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してエーテルLXXVIを得た。無水ジオキサン10ml中のLXVI(2.0g)及びHCl (15ml、ジオキサン中4.0M)の混合物を一夜撹拌した。エーテルを添加し、沈殿を真空濾過により回収してLXXVIIを得た。方法Ｃ（スキームＩ）に概説したように、無水DMSO10ml中のLXXVII(1.6g)、THF中でLXVII、フェニルクロロホルメート(1.05当量)、ピリジン（３当量）から調製されたフェニルカルバメートLXXVIII(2.3g)及びジイソプロピルエチルアミン(3.1g)の溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、50％のNaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中33％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮し、続いてヘキサン中33％の酢酸エチルですり砕いてLXXIXを得た。アセトン10ml中のLXXIX(1.6g)及びヨウ化ナトリウム(5.0g)の混合物を４日にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機物を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空で除去してLXXXを得た。
【０１０８】
ジクロロメタン25ml中のチオモルホリン(0.50g)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネートを添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をヘキサンで再結晶してLXXXIを得た。０℃のエタノール8ml中のLXXXI(0.40g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温め、５日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空で除去した。残渣をヘキサンですり砕いてスルホキシドLXXXIIIを得た。ジクロロメタン5ml中のLXXXIII(0.15g)の溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA、0.52ml）を添加した。その混合物を５時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をメタノールに溶解し、HCl (ジオキサン中4.0M)を添加した。揮発物を真空で除去してスルホキシドLXXXIIIを得た。DMF2.5ml中のLXXXIII(0.05g)、LXXX(0.19g)、DIPEA(0.06ml)の混合物を一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中９％のメタノールを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮して尿素５を得た。融点205-207℃。
【０１０９】
実施例６
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(6)
【０１１０】
【化２８】
0003793694.tif 000028
【０１１１】
トルエン100ml中の4-ブロモアミノナフタレン(5.0g)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(5.9g)の混合物を70℃で15時間加熱し、室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、0.1M HCl及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。残渣を熱石油エーテルで再結晶してLXXXIVを得た。4-ビニルピリジン(0.86ml)をトリエチルアミン5ml中のLXXXIV(2.0g)の懸濁液に添加し、続いて酢酸パラジウム(II)(0.014g)及びトリ-オルト-トリルホスフィン(0.038g)を添加した。その混合物を110℃で４時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中50％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してナフタレンLXXXVを得た。TFA10ml中のLXXXV(0.34g)の溶液を１時間撹拌し、揮発物を真空で除去してLXXXVIを得た。LXXXVI及びLXVII（実施例１）を方法Ｂに従って反応させて６を得た。融点203℃（分解）。
【０１１２】
実施例７
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(7)
【０１１３】
【化２９】
0003793694.tif 000029
【０１１４】
LXXXVII（Y. Jinboら, J. Med. Chem., 1994, 37, 2791の方法により調製した）(0.044g)、LXXX（実施例５を参照のこと）(0.15g)及びDIPEA(0.068g)の混合物を一夜撹拌し、エーテル及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中1-4％のメタノールの勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮して７を得た。融点85-90℃。
実施例８
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(8)
【０１１５】
【化３０】
0003793694.tif 000030
【０１１６】
LXIV（実施例１）(0.464g)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.3435g)及び粉末炭酸カリウム(0.93g)の混合物をアセトニトリル(15ml)中で80℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中12％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してLXXXVIIIを得た。ジオキサン5ml中のLXXXVIII(0.511g)及びHCl (4Mジオキサン溶液1ml)の溶液を室温で20時間撹拌した。揮発物を真空で除去して生成物LXXXIXを得、これを方法Ｂに従ってLXVII（実施例１）と反応させて８を得た。融点142-143℃。
【０１１７】
実施例９
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(9)
【０１１８】
【化３１】
0003793694.tif 000031
【０１１９】
ジエチルマロネート(42ml)及びナトリウム(4.71g)のスラリーを徐々に90℃に温め、90℃で２時間そして120℃で30分間撹拌し、その後に室温に冷却した。トルエン(200ml)及び2-クロロ-5-ニトロピリジン(25.0g)を添加し、混合物を110℃で1.5時間加熱し、周囲温度で17時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、6N HCl (200ml)を添加し、混合物を４時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却した。その溶液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(6x100ml)で抽出し、固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、暗色の固体に濃縮した。溶離剤として石油エーテル中20％の酢酸エチルを使用して、この物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して2-メチル-5-ニトロピリジンを得た。1,4-ジオキサン(150ml)中の2-メチル-5-ニトロピリジン(13.0g)及び10％のPd/活性炭(0.1g)の混合物を50psiで24時間にわたって水素化し、セライトで濾過した。揮発物を真空で除去して2-メチル-5-アミノピリジンを得た。この化合物(9.90g)の溶液を6N HCl (100ml)に溶解し、０℃に冷却し、その操作中に激しく撹拌した。水(50ml)中の亜硝酸ナトリウム(6.32g)を添加した。30分後に、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)二水和物(52.0g)を添加し、その反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水酸化カリウム水溶液でpH 14に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去してヒドラジンXCを得た。エタノール(200ml)及び6N HCl (6ml)中のXC(8.0g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(10.0g)の溶液を17時間還流し、室温に冷却した。固体炭酸水素ナトリウムを添加してその溶液を中和した。スラリーを濾過し、揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮してXCIを得、これを方法Ｂに従ってLXXXIX（実施例８）と反応させて９を得た。融点121-123℃。
【０１２０】
実施例10
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(10)
【０１２１】
【化３２】
0003793694.tif 000032
【０１２２】
THF(25ml)中のLXIV（実施例１）(0.962g)、2-(ピリジン-4-イル)エタノール(1.4g)及びトリフェニルホスフィン(2.90g)の溶液に、DEADC(1.8ml)を滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してXCIIを得た。ジオキサン(15ml)中のXCII(1.4g)の溶液に、HCl（4Mジオキサン溶液10ml）を添加した。その溶液を一夜撹拌し、生成物XCIIIを濾過し、乾燥させた。方法Ｂに従って、これをXCI（実施例９）と反応させて10を得た。融点189-190℃。
【０１２３】
実施例11
1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(11)
【０１２４】
【化３３】
0003793694.tif 000033
【０１２５】
塩化メチレン5ml中のシクロヘキサン-1-メチル-1-カルボン酸(1.31g)の溶液に、塩化オキサリル溶液（2.0M塩化メチレン溶液5.5ml）及び１滴の無水DMFを添加した。その混合物を不活性雰囲気下で３時間還流し、室温に冷却した。酢酸エチル中のシアノ酢酸(1.57g)を乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。無水THF(70ml)中のその残渣及び2,2-ビピリジン（約10mg）を-70℃に冷却し、反応混合物を０℃に到達させながらn-BuLi（ヘキサン中2.5M）で徐々に処理した。赤色が０℃で持続する場合（即ち、n-BuLi溶液15.0ml後に）、溶液を再度-70℃に冷却し、先からの酸クロリド溶液(9.21ミリモル)を一度にシリンジにより添加した。その混合物を室温に温め、0.5時間撹拌し、1NのHCl水溶液(200ml)に注ぎ、クロロホルム(3x100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用して、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む成分を真空で濃縮してXCIVを得た。トルエン(5ml)中のXCIV(0.80g)及びフェニルヒドラジン(0.48ml)の溶液を一夜にわたって水を共沸除去しながら加熱し、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してXCVを得、方法Ｂに従って、これをLXXXIX（実施例８）と反応させて11を得た。融点147-149℃。
【０１２６】
実施例12
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(12)
【０１２７】
【化３４】
0003793694.tif 000034
【０１２８】
イソニコチン酸(1.13g)及びDCC(2.5g)を不活性雰囲気下で室温で塩化メチレン(80ml)中で一緒に混合した。30分後に、4-ニトロ-1-ナフチルアミン(1.70g)をこの懸濁液に添加し、同様に触媒量のDMAP（約50mg）を添加した。２日後に、その懸濁液をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してXCVIを得た。酢酸(6ml)中のXCVI（0.299g）の混合物を室温で濃HCl 6ml中の塩化スズ(1.55g)の溶液で処理した。1.5時間撹拌した後、混合物を15％のNaOH水溶液200mlに徐々に注ぎ、酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチル中５％のメタノールを使用して残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してXCVIIを得、方法Ｂに従って、これをLXVII（実施例１）と反応させてXCVIIIを得た。室温の無水THF(7ml)中のXCVIII(0.101g)の懸濁液に、不活性雰囲気下でレッド-Al（トルエン中65％w/w溶液、0.27ml）を滴下して添加した。次いでその混合物を１時間還流し（暗赤色）、冷却し、H2の発生が最早検出されなくなるまでメタノールを滴下して添加した。溶媒の殆どを真空で除去して残渣を得、溶離剤としてヘキサン、ヘキサン中50％の酢酸エチルそして最後に酢酸エチルを使用して、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して固体12を得た。融点174-177℃。
【０１２９】
実施例13
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(13)
【０１３０】
【化３５】
0003793694.tif 000035
【０１３１】
室温のDMF80ml中の3-ニトロフェニル酢酸(5.02g)、モルホリン(4.83ml)及びEDC(10.62g)の混合物を６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去してXCIXを得た。酢酸エチル(100ml)中のXCIX(6.7g)及び10％のPd/カーボン(0.1g)の混合物を15時間にわたって45psiで水素化し、セライトで濾過した。揮発物を真空で除去してアミン(5.7g)を得、これを6N HCl (40ml)に溶解し、０℃に冷却し、激しく撹拌した。水(5ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.11g)を滴下様式で添加した。30分後に、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)二水和物(52.0g)を添加ロートにより添加し、その反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水酸化ナトリウム水溶液で14に調節し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去してＣを得た。6N HCl (2ml)を含むエタノール(80ml)中のＣ(2g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.1g)の溶液を17時間還流し、室温に冷却し、pHを40％の水酸化ナトリウム水溶液で14に調節した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去してCIを得た。０℃の乾燥THF(10ml)中のCI(150mg)の溶液に、エーテル中のLAHの溶液（1M溶液2.13ml）を滴下して添加した。その混合物を60℃に徐々に温め、５時間撹拌し、室温に冷却し、16時間撹拌した。中性pHが得られるまで、反応を10％のNaOH水溶液の添加により停止した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用して、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮してCIIを得、方法Ｂに従って、これをLXXXIX（実施例８）と反応させて13を油として得た。
【０１３２】
実施例14
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(14)
【０１３３】
【化３６】
0003793694.tif 000036
【０１３４】
トルエン18ml中のLXX（実施例２）(3.0g)、CIII（J.W. Labadieら, 1983, J. Org. Chem. 48, 4634）(3.0g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.15g)の混合物を100℃に30分間加熱した。触媒更に0.050gを添加した。その混合物を３時間加熱し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５％NH4OH、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてジクロロメタン中１％のメタノールを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してCIVを得た。０℃のエタノール50ml及びTHF10ml中のCIV(2.2g)、及びヒドラジン(4.9g)に、水15ml中の過ヨウ素酸ナトリウム(8.1g)の溶液を滴下して添加した。その混合物を室温に温め、６時間撹拌し、40℃に２時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、1Nの水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して飽和オレフィンを得た。このアルカン(2.1g)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(14.4ml、THF中1M)並びに酢酸(1.1g)の混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチル中33％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してアルコールを得た。０℃のアセトニトリル中のこのアルコール(0.60g)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.52g)次いで四臭化炭素(0.65g)を添加した。その混合物を室温で２日間撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中33％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してCVを得た。DMF(3ml)中のCV(0.23g)、モルホリン(0.039g)、KI(0.073g)及びDIPEA(0.1ml)の混合物を室温で６時間撹拌し、エーテル及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用してこれをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して14を得、これをヘキサン及び酢酸エチルで再結晶した。融点147-149℃。
表１は本発明の追加の化合物を示し、これらを上記の方法と同様の方法により調製した。
【０１３５】
【化３７】
0003793694.tif 000037
【０１３６】
【表４】
0003793694.tif 000038
【０１３７】
【表５】
0003793694.tif 000039
【０１３８】
生物学的性質の評価
THP細胞中のTNF生成の抑制
サイトカイン生成の抑制はリポ多糖刺激THP細胞中のTNFαの抑制を測定することにより観察し得る。全ての細胞及び試薬を、付加的なL-グルタミン（合計4mM）、ペニシリン及びストレプロマイシン（夫々50単位/ml）並びにウシ胎児血清(FBS、３％)（ギブコ、全て最終濃度）で補給された、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 1640中で希釈した。アッセイを無菌条件下で行なった。試験化合物製剤のみが非無菌であった。初期の原液をDMSO中でつくり、続いて所望の最終アッセイ濃度より２倍高い濃度にRPMI 1640中で希釈した。集密THP.1細胞（2x106細胞/ml、最終濃度；ATCC、ロックビル、MD）を125μlの試験化合物（２倍に濃縮）又はDMSOビヒクル（対照、ブランク）を含む96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート（コスター3790；無菌）に添加した。DMSO濃度は0.2％の最終濃度を超えなかった。細胞混合物をリポ多糖（LPS；１μg/ml最終；E.coli血清型0111.B4からのSiga L-2630；-80℃でエンドトキシンスクリーニングされた蒸留H2O中の原液1ml中1mgとして貯蔵した）による刺激の前に30分間にわたって37℃、５％CO2でプレインキュベートした。ブランク（刺激されなかった）はH2Oビヒクルを受け取った。最終インキュベーション容積は250μlであった。一夜のインキュベーション（18-24時間）は上記のように進行した。プレートを室温で1600rpm(400xg)で５分間遠心分離することによりアッセイを終了した。上澄みをきれいな96ウェルプレートに移し、市販のELISAキット（バイオソース#KHC3015、カマリロ、CA）によりヒトTNFαについて分析するまで-80℃で貯蔵した。データを非線形回帰(Hill式)により分析し、SASソフトウェアシステム（SASインスティチュート社、キャリイ、NC）を使用して用量応答曲線を作成した。計算IC50値は最高のTNFα生成の50％減少を生じた試験化合物の濃度である。
【０１３９】
上記合成実施例及び表１からの代表的な化合物を評価し、全ての化合物がこのアッセイでIC50<10μMを有していた。
その他のサイトカインの抑制
特別なサイトカインについて末梢血単球細胞、適当な刺激物質、及び市販のELISAキットを使用して同様の方法により、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の抑制を合成実施例及び表１からの代表的な化合物により実証した。