(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油脂の構成脂肪酸であるリノール酸とα−リノレン酸について、遊離酸として計算したリノール酸に対するα−リノレン酸の重量比が２.５〜７.０である油脂であって、少なくとも精製エゴマ油を含んでなる油脂を有効成分として５〜３０ｗ／ｖ％含有する糖尿病合併症としての腎機能低下の改善用脂肪輸液剤。
【請求項２】
高カロリー輸液療法あるいは低脂肪経腸栄養療法の施行時に使用されるものである請求項１に記載の糖尿病合併症としての腎機能低下の改善用脂肪輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な糖尿病患者用の静注用脂肪輸液剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病時には糖の利用性が低下するため、エネルギー源として脂肪の適用が考えられる。従来、経静脈栄養において必須脂肪酸およびエネルギー補給にはｎ−６系必須脂肪酸であるリノール酸を多量に含有する植物油が用いられている。前記植物油のひとつとしてダイズ油乳剤が挙げられるが、その主な構成脂肪酸であるリノール酸のエネルギー産生効率に比べ、α−リノレン酸のそれは明らかに高いことが知られている。ところが、α−リノレン酸を主成分とする脂肪輸液剤は未だ広く利用されるに至っていない。
【０００３】
他方、糖尿病においては血管障害が多発し、その発症および進展に血栓形成が重要な因子となっている。トロンボキサンＡ2は強力な血小板凝集作用および血管収縮作用を有しており、トロンボキサンＡ2産生が亢進した状態になれば血栓が形成されやすくなる。糖尿病ではアラキドン酸からのトロンボキサンＡ2産生が亢進しており、アラキドン酸の前駆体であるリノール酸を多量に含む油脂の投与には疑問がもたれる。一方、ｎ−３系脂肪酸であるα−リノレン酸はリノール酸代謝に拮抗しアラキドン酸の生成を抑制するのみでなく、アラキドン酸からのエイコサノイドの産生も抑制することが知られている。
【０００４】
これまでｎ−３系脂肪酸の糖尿病に対する効果は、主に魚油あるいは魚油濃縮物を経口投与して検討されている。糖利用能を上昇させるとの報告（Popp-Snijders C. et al. Diab. Res., 4, 141-147, 1987、Storlien, L.H. et al. Science, 237, 885-887, 1987）がある一方、耐糖能を悪化させるとの報告（Kasim S.E. et al. J. Clin. Endcrinol. Metab., 67, 1-5, 1988、Borkman M. et al. Diabetes, 38, 1314-1319, 1989.、Friday K.E. et al. Diabetes Care, 12, 276-281, 1989）もあり、一定の見解が得られていない。これは魚油にはｎ−３系脂肪酸とともに飽和およびモノ不飽和脂肪酸も多く含まれることが、効果の判定をあいまいにしていると考えられる。一方、純粋なエイコサペンタエン酸を経口投与した場合には、耐糖能の悪化を認めない（角  誠二郎ほか, Ther. Res., 13, 358-367, 1992）ことや、ドコサヘキサエン酸のエマルジョンは血糖値を低下させる（Hamazaki, T. et al. Ann. N. Y. Acad. Sci., 683, 207-212, 1993）などの報告がある。
また特開昭60-248610号公報によれば、ｎ−３系多価不飽和脂肪酸を含む油脂、例えば魚油またはそのエステルの経口投与は、糖尿病時の赤血球膜流動性を増し合併症の予防あるいは治療に有効である旨が記載されているが、栄養改善については確認されていない。
【０００５】
また脂肪分中のα−リノレン酸エチルエステルあるいはトリグリセリド含量を１０〜５０％とした脂肪輸液剤（特公平4-21645号公報）やα−リノレン酸含有精製植物油（シソ油、エゴマ油あるいはアマニ油）と大豆油を重量比で１：４〜４：１に混合した脂肪輸液剤（特開平4-342534号公報）、精製エゴマ油を素材とした脂肪輸液（特開平5-39217号公報）が提案されている。しかし、これらの脂肪輸液剤の糖尿病時の効果については確認されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従来のリノール酸含量の多い脂肪輸液およびα−リノレン酸含有精製植物油を配合した脂肪輸液剤はいずれも栄養補給を主たる目的としたものである。また特公平4-21645号公報によればα−リノレン酸を高濃度に含む脂肪輸液剤は抗血栓性製剤としても有用であると示されているが、糖尿病時における栄養補給、脂肪酸代謝の異常およびエイコサノイド産生異常の改善については検討されていない。
【０００７】
従って本発明は、糖尿病時における脂肪酸代謝の異常および病態を生理的代謝を介して改善し、また必須脂肪酸を補給しつつエネルギー素材として良好な糖尿病患者用の脂肪輸液剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは糖尿病における脂肪酸代謝の変動および病態像の軽減について研究を重ねた結果、α−リノレン酸を高濃度含有する脂肪輸液が糖尿病時の脂肪酸代謝の改善を介してエイコサノイド産生を良好に保ち、栄養状態を良好にせしめること、またその効果は油脂成分としてα−リノレン酸を多く含有する精製エゴマ油でなければ発現しないことを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は油脂の構成脂肪酸であるリノール酸とα−リノレン酸について、遊離酸として計算したリノール酸に対するα−リノレン酸の重量比が２.５〜７.０である油脂を有効成分として含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤であり、その好ましい実施態様としては、前記有効成分として、少なくとも精製エゴマ油を含んでなる油脂を、脂肪輸液剤中に５〜３０ｗ／ｖ％含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤が挙げられる。
【００１０】
本発明の糖尿病用脂肪輸液剤に配合する油脂としては、精製エゴマ油および精製エゴマ油と各種の植物油を公知の方法で精製した精製植物油を混合したものが挙げられる。前記油脂は、その構成脂肪酸として、リノール酸含量に対するα−リノレン酸含量の遊離酸として計算された重量比が１：２.５〜１：７.０、好ましくは１：３.５〜１：５.５、より好ましくは１：４.０〜１：５.０になるよう調製して配合することができる。なお、前記精製エゴマ油としては、精製エゴマ油を加水分解反応に付して脂肪酸を遊離せしめた場合に、遊離酸として計算されたα−リノレン酸の全遊離酸中に占める割合が５１〜７０重量％であるものが好適に使用できる。
【００１１】
また、本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤には、従来より用いられている卵黄レシチンや水添大豆レシチン等の乳化剤、グリセリン、トコフェロール、また必要に応じて安定剤や等張化剤等の添加剤を加えることができる。本発明の脂肪輸液剤に配合される精製エゴマ油は、天然エゴマ油から得られる原油を脱ガム、脱酸、脱色、脱臭、脱ロウおよび活性炭処理工程からなるスチーム精製法により精製されたものを用いるとよい。前記精製は、天然のエゴマ油に含まれる人体に対して毒性を示す成分を除去するために行われるものである。さらに、前記精製エゴマ油は、トコフェロール含有量が３１〜２００ｍｇ/１００ｇになるようにトコフェロールを添加したものが好適に使用できる。前記トコフェロール含有量の調製は、精製エゴマ油の経時的な安定性を高めるために行われ、更に脂肪輸液剤として投与された精製エゴマ油から生じる過酸化物を低減させるために行われるものである。
【００１２】
本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤は、製造される脂肪輸液剤１００容量部に対し精製エゴマ油をはじめとする植物油を５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％含有させ、精製卵黄レシチンまたは水添ダイズレシチン１〜２重量％、グリセリン１.５〜３重量％を配合して公知の脂肪輸液剤の製造法により製造することができる。
【００１３】
【実施例】
実施例１
精製エゴマ油１００ｇ（α−リノレン酸５５.６ｇ、リノール酸１２.０ｇ含有、リノール酸に対するα−リノレン酸の重量比（比率）４.６）に卵黄レシチン６.０ｇ、グリセリン１２.５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌して溶解後、適当量の注射用蒸留水を加えてホモジナイザーで攪拌し、粗乳化液を調整した。この粗乳化液をさらにマイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｙ型（マイクロフルイダイザー社製）により高圧乳化させた後、注射用蒸留水を加えて全量を５００ｍｌとした。ここに得られた輸液をプラスチック製バックに充填、窒素置換後密栓した。これを高圧蒸気滅菌することにより、精製エゴマ油を２０ｗ／ｖ％含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤を調製した。
【００１４】
実施例２
精製エゴマ油１２５ｇ（α−リノレン酸６９.５ｇ、リノール酸１５.０ｇ含有、リノール酸とα−リノレン酸の重量比１：４.６）に卵黄レシチン６.０ｇ，グリセリン１２.５ｇを加え、実施例１と同様の操作にて精製エゴマ油を２５ｗ／ｖ％含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤を調製した。
【００１５】
実施例３
精製エゴマ油１５０ｇ（α−リノレン酸８３.４ｇ、リノール酸１８.０ｇ含有、リノール酸とα−リノレン酸の重量比１：４.６）に精製水添ダイズレシチン６.０ｇ、グリセリン１２.５ｇを加え、実施例１と同様の操作にて精製エゴマ油を３０ｗ／ｖ％含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤を調製した。
【００１６】
実施例４
精製エゴマ油１００ｇ（α−リノレン酸５５.６ｇ、リノール酸１２.０ｇ含有、リノール酸とα−リノレン酸の重量比１：４.６）に卵黄レシチン１２.０ｇ、グリセリン２５.０ｇを加え、実施例１と同様の操作にて全量１０００ｍｌ中に精製エゴマ油を１０ｗ／ｖ％含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤を調製した。
【００１７】
実施例５
精製エゴマ油９７ｇと精製ダイズ油３ｇを配合した油脂（α−リノレン酸５４.２ｇ、リノール酸１３.１ｇ含有、リノール酸とα−リノレン酸の重量比１：４.１）に卵黄レシチン１２.０ｇ、グリセリン２５.０ｇを加え、実施例１と同様の操作にて全量１０００ｍｌ中に油脂を１０ｗ／ｖ％含有する糖尿病患者用脂肪輸液剤を調製した。
【００１８】
試験例
６週齢のＳＤ系雄性ラットを用い糖尿病モデル（ストレプトゾトシンにより誘発したモデル）を作製し、１週間後に中心静脈にカテーテルを留置した後、脂肪輸液剤と等エネルギー量のブドウ糖液（対照１）、ダイズ油（油脂１００ｇ中α−リノレン酸７.３ｇ、リノール酸５０.２ｇ、比率０.１）を主成分とした脂肪輸液剤（対照２）及び実施例１の脂肪輸液をそれぞれ投与した。なお、各試験群のラットの匹数は８〜９匹とし、被検液投与期間中は無脂肪食で飼育した。また参考のため健常ラット（６匹）および糖尿病ラット（７匹）の自由摂餌群を設けた。
被検液を７日間投与した後、栄養効果、血清リン脂質脂肪酸組成、血小板トロンボキサンＡ2産生量を測定した。
【００１９】
表１および表２に示したごとく、体重増加量及び累積窒素出納は本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤において従来の脂肪輸液剤（対照２）に比較し明らかに高い値を示した。また表３に示したごとく、肝および腎機能指標に異常はみられなかった。すなわち、本発明の脂肪輸液剤は糖尿病時の栄養状態を良好に維持することが明らかになった。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
【表２】
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【００２２】
【表３】
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【００２３】
表４に示したごとく、血漿インスリン濃度は本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤において従来の脂肪輸液剤（対照２）に比較し高い値を示した。
【００２４】
【表４】
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【００２５】
表５および表６に示したごとく、本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤は血清リン脂質のアラキドン酸を低下させ、エイコサペンタエン酸を上昇させるとともに血小板トロンボキサンＡ2産生量を低下させた。すなわち、本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤は、糖尿病時の脂肪酸代謝及びエイコサノイド産生を改善することが明らかとなった。
【００２６】
【表５】
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【００２７】
【表６】
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【００２８】
【作用】
本発明の糖尿病患者用脂肪輸液剤は、糖尿病における生理的代謝を介して血栓性合併症を改善しうる。また病態時の栄養状態を改善する作用を有する。この効果は、従来のリノール酸の多い脂肪輸液剤、あるいはリノール酸含有量の多い油脂と混合した脂肪輸液剤では認められず、α−リノレン酸含有量の多い脂肪輸液剤でのみ認められる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明は、α−リノレン酸を高濃度含有する脂肪輸液剤であるため、高カロリー輸液療法あるいは低脂肪経腸栄養療法を施行時において糖尿病の合併症の予防および栄養状態の改善に対し優れた効果を期待することができる。