(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003782455.tif 000009
［式中、
Ｒ1はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルであり；
ＡｌｋはＣ1-3アルカンジイルを示し；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−            （ａ）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−              （ｂ）、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−              （ｃ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−            （ｄ）
の２価の基を示し；
該２価の基において水素原子はＣ1-6アルキルにより置換されていることができ；
Ａｒは非置換フェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシから選ばれる最高２個の置換基で置換されたフェニル；非置換ナフチル；あるいはハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシから選ばれる最高２個の置換基で置換されたナフチルである］
の化合物、その立体化学的異性体又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項２】
Ａｒが非置換フェニル；最高２個のハロゲン原子で置換されたフェニル；非置換ナフチル；又は最高２個のハロゲン原子で置換されたナフチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル又は２−ブチルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
化合物がシス−２−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−４−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンあるいはその立体化学的異性体又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として治療的に有効な量の請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
治療的に有効な量の請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求の範囲第５項に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項７】
薬剤として用いるための請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1及びＲ2が請求の範囲第１項において定義されている通りである式（ＩＩ）の中間体を、−Ａ−、Ａｌｋ及びＡｒが請求の範囲第１項において定義されている通りであり且つＷがクロロ、ブロモ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシから選ばれる脱離基である式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＯ−アルキル化し
0003782455.tif 000010
あるいは場合により官能基変換反応により請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を互いに転化させ；そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転化させ、あるいは逆に、酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形態に転化させ；ならびに／あるいはその立体化学的異性体を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項９】
−Ａ−、Ａｌｋ及びＡｒならびにＲ2が請求の範囲第１項において定義された通りである式（ＩＶ）の中間体を、Ｒ1が請求の範囲第１項における通りに定義され且つＷがクロロ、ブロモ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシから選ばれる脱離基である式（Ｖ）の中間体を用いてＮ−アルキル化し
0003782455.tif 000011
あるいは場合により官能基変換反応により請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を互いに転化させ；そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転化させ、あるいは逆に、酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形態に転化させ；ならびに／あるいはその立体化学的異性体を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は式（Ｉ）の新規な化合物、該化合物を含む製薬学的組成物、その製造及び高脂血症の処置における薬剤としての利用に関する。
高コレステロール血症、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）残存物（ｒｅｍｎａｎｔ）の血漿濃度の上昇を伴うものと早発（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ）アテローム性動脈硬化症の間の因果関係は、最近の数年間の間に広く受け入れられるようになってきた。高コレステロール血症の処置が治療上の利益を有するという一致した意見が医師及び一般人の両方により広く受け入れられるようになってきた。高脂血症の処置に用いることができる薬剤の数は限られている。高脂血症の処置のために用いられる一次物質には胆汁酸封鎖剤、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、ニコチン酸及びＨＭＧ  Ｃｏ  Ａ−レダクターゼ阻害剤が含まれる。利用できる胆汁酸封鎖剤の投与の不便さ及び胃腸副作用は、主な問題に屈している（ｍａｋｅ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）。フィブレートはある型の高コレステロール血症の処置に限られた有用性しか有していない。ニコチン酸を用いる処置は副作用及び毒性の問題を含む。現在、家族性高コレステロール血症の処置で第一線を形成しているＨＭＧ  Ｃｏ  Ａ−レダクターゼ阻害剤は、ミオパシーの発生及び肝臓毒性のために禁忌であることがある。結局、好ましくは上記の薬剤と異なる機構を介して作用する新規な脂質低下剤への要求がまだ残っている。
１９８０年９月９日公開のＥＰ−０，００６，７１１−Ａは、殺菌性を有する（４−フェニルピペラジン−１−イル−アリールオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル−１Ｈ−イミダゾール類及びー１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類の複素還式誘導体を開示している。１９８７年７月８日公開のＥＰ−０，２２８，１２５−Ａは、好ましい殺微生物性を有する［［４−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェノキシメチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール類及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類を開示している。１９８８年９月２８日公開のＥＰ−０，２８３，９９２−Ａは、殺微生物剤としての４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類を開示している。
本明細書で開示される化合物はその構造により（新規なトリアゾロン部分）、及びその薬理学的プロフィール、特にそのアポリポタンパク質Ｂ合成阻害活性によりそれらと異なる。
本発明は式
0003782455.tif 000002
［式中、Ｒ1はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルであり；
ＡｌｋはＣ1-3アルカンジイルを示し；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−            （ａ）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−              （ｂ）、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−              （ｃ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−            （ｄ）
の２価の基を示し；
該２価の基において水素原子はＣ1-6アルキルにより置換されていることができ；Ａｒは非置換フェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシから選ばれる最高２個の置換基で置換されたフェニル；非置換ナフチル；あるいはハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシから選ばれる最高２個の置換基で置換されたナフチルである］
の新規な化合物、その立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩を提供する。
前記の定義で用いられる場合、ハロゲン原子という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括し；Ｃ1-6アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-10アルキルはＣ1-6アルキル及び炭素数が７〜１０までのその高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニル又はデシル及びこれらの分枝異性体を定義し；Ｃ3-7シクロアルキルは炭素数が３〜７の飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを定義し；Ｃ1-3アルカンジイルは直鎖状もしくは分枝鎖状の２価のアルカン基、例えばメチレン、エチレン又はプロピレンを示す。
本明細書の上記で言及されている製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むことを意味する。それは塩基の形態に適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸には無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。本明細書の上記で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。逆に、塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基の形態に転化させることができる。
本明細書の前記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示されなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価の環状飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれるものとする。
式（Ｉ）の化合物はその互変異性体としても存在することができる。そのような形態は上記の式に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
興味深い化合物の群は、Ｒ1がＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
興味深い化合物の別の群は、Ｒ2が水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物である。
興味深い他の群は、Ａｒが非置換ナフチル又は１又は２個のハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
さらに興味深い化合物は、Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はブチル、好ましくは２−プロピル又は２−ブチルである興味深い化合物である。
さらに興味深い化合物の別の群は、Ａｒがナフチル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである興味深い化合物である。
好ましい化合物はシス−２−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１イル−メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−４−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン又はその立体化学的異性体又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩である。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）の下で定義された通りである式（ＩＩ）のフェノールを、Ａ、Ａｌｋ及びＡｒが式（Ｉ）の下における通りに定義され、Ｗが適した脱離基、例えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、又はスルホニルオキシ脱離基、たとえば４−メチルベンゼンスルホニルオキシ（トシレート）もしくはメタンスルホニルオキシ（メシレート）を示す式（ＩＩＩ）の１，３−ジオキソラン誘導体を用いてＯ−アルキル化することにより製造することができる。
0003782455.tif 000003
該Ｏ−アルキル化反応は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば２極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適した溶媒中で、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、あるいは炭酸ナトリウム又はカリウムなどの塩基の存在下で反応物を撹拌し、加熱することにより簡単に行うことができるができる。
式（Ｉ）の化合物の他の製造法は、Ａ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＲ2が式（Ｉ）の下で定義された通りである式（ＩＶ）の中間体の、Ｒ1が式（Ｉ）の下で定義された通りであり、Ｗが本明細書の上記で定義された通りである式（Ｖ）のアルキル化剤を用いるＮ−アルキル化による。
0003782455.tif 000004
該Ｎ−アルキル化反応は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば２極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適した溶媒中で、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、あるいは炭酸ナトリウム又はカリウムなどの塩基の存在下で反応物を撹拌し、加熱することにより簡単に行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において既知の官能基変換法に従って互いに転化させることもできる。
前記の製造法において用いられる複数の中間体及び出発材料が既知であり、他は該化合物又は類似化合物の製造のための当該技術分野おいて既知の方法に従って製造することができるが、さらに他は新規である。
式（ＩＩ）の中間体は１９８９年９月６日公開のＥＰ−０，３３１，２３２−Ａに記載されている。−Ａ−が式（ａ）及び（ｂ）の２価の基であり、Ａｌｋがメチレンであり、Ａｒが非置換フェニル又は最高２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである式（ＩＩＩ）の中間体はＥＰ−０，２２８，１２５に記載されている。ＡｌｋがＣ2-3アルカンジイルである式（ＩＩＩ）の中間体は新規である。Ａｒが非置換ナフチル又は最高２個のハロゲン原子で置換されたナフチルであり、２価の基−Ａ−が式（Ｉ）の下で定義された通りである式（ＩＩＩ）の中間体、ならびに−Ａ−が式（ｄ）の２価の基であり、Ａｒが式（Ｉ）の下で定義された通りである中間体は新規である。
本化合物は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の主タンパク質成分であるアポリポタンパク質Ｂの合成を阻害する。合計血清コレステロールの約６０〜７０％が（ＬＤＬ）中で輸送される。血清中のＬＤＬ−コレステロールの濃度の上昇はアテローム性動脈硬化症に原因として関係している。アポリポタンパク質Ｂの合成を阻害することにより、有害な低密度リポタンパク質の量が低下する。
そのアポリポタンパク質Ｂ合成阻害活性及び付随する脂質低下活性の観点から、本化合物は特に高脂血症に罹った患者の処置法における薬剤として有用である。特に本化合物は、過剰の超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）により引き起こされる疾患、ならびに特に該ＶＬＤＬ及びＬＤＬに伴うコレステロールにより引き起こされる疾患の処置のための薬剤の製造に用いることができる。多数の遺伝的及び後天的疾患が高脂血症を生じ得る。それらは一次及び二次高脂血状態に分類され得る。二次高脂血症の最も普通の原因は真性糖尿病、アルコール乱用、薬物、甲状線機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞及び大食症である。一次高脂血症は普通の高コレステロール血症、家族性混合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、残存高脂質血症、カイロミクロン血症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物はアテローム性動脈硬化症、特に冠動脈硬化症及びさらに一般にアテローム性動脈硬化症に関連する障害、例えば虚血性心疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患の予防又はそれに罹った患者の処置のためにも用いることができる。本化合物はアテローム性動脈硬化症を後退させることができ、アテローム性動脈硬化症の臨床的結果、特に罹患率及び死亡率を抑制することができる。
そのアポリポタンパク質Ｂ合成阻害活性の観点から、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。これらの製薬学的組成物を調製するためには、活性成分としての、塩基又は酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する。該担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態であるのが望ましい。例えば経口的投薬形態における組成物の調製においては、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれの通常の製薬学的媒体も：あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩液、グルコース溶液又は食塩液とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にするものであることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるものであることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応するその塩基の形態より高くなったその水溶性のために、水性組成物の調製により適しているのは明らかである。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態とは１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤の分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁液、小さじ、大さじなど、ならびに分離されたそれらの倍数である。
高脂血症の処置における熟練者は、本明細書の下記に示す試験結果から有効な１日量を容易に決定することができる。一般に治療的に有効な投薬量は体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇであろうことが意図されている。治療的に有効な投薬量を、１日を通じて適した間隔で２、３、４又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが適してい得る。該細分投薬量を、例えば単位投薬形態当たりに０．０５ｍｇ〜２５０ｍｇ、特に０．５〜５０ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。
正確な投薬量及び投薬の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる式（Ｉ）の特定の化合物、処置されるべき特定の状態、処置されるべき状態の重度、特定の患者の年令、体重及び全身的状態、ならびに患者が受けている他の投薬に依存する。さらに、該有効１日量を処置されている患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下させたり増加させたりできることは明らかである。従って本明細書の上記で言及した有効な１日量の範囲は単に指針である。
実験の部
「ＤＩＰＥ」の用語はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例１
ａ）塩化アルミニウム（０．３モル）を１，３−ジフルオロベンゼン（０．２６モル）に注意深く加え、混合物を激しく撹拌しながら５０℃まで加熱した。３−クロロプロピオニルクロリド（０．２６モル）を４０℃において（氷上で冷却）１５分間かけて滴下し、混合物を５０％で撹拌した。混合物を水（２５０ｍｌ）、氷（２５０ｇ）及びＨＣｌ（２５ｍｌ）中に注ぎ、それを２０分撹拌した。生成する沈澱を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2及び水で抽出し、４０ｇ（７５％）の３−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを得た（中間体１）。
ｂ）２−プロパノン（５００ｍｌ）中の中間体（１）（０．２モル）、１，２，４−トリアゾール（１モル）及び炭酸カリウム（１６５ｇ）の混合物を２時間撹拌し、還流させた。水を加え、混合物を水及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９９．５／０．５、９９／１、９８／２及び９６／４）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノール中で塩酸塩（１：１）に転化させた。沈澱を濾過し、７５℃において真空中で乾燥し、３５．６ｇ（６５％）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−プロパノン一塩酸塩；融点１５３．８℃を得た（中間体２）。
ｃ）メチルベンゼン（５００ｍｌ）中の中間体（２）（０．１０６モル）、１−ブタノール（０．１５モル）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（２４ｇ）の混合物を撹拌し、加熱した。１，２，３−プロパントリオール（０．５２モル）を加え、混合物を７時間撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、一部を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＮａＨＣＯ3水溶液で１回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて油とし、３１．９ｇ（９６％）の（±）−（シス＋トランス）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得た（中間体３）。
ｄ）Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の中間体（３）（０．１モル）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１３モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．５ｇ）の混合物を氷浴上で終夜撹拌した。混合物を水で２回抽出し、層を分離させた。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、室温で蒸発させ、５１．３ｇの残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）。純粋な画分を集め、蒸発させた。画分１をｎ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ中で摩砕した。沈澱を濾過し、ｎ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ及びＤＩＰＥで洗浄し、室温で乾燥し、２３．２ｇ（５０％）の（±）−トランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）；融点１０１．２℃を得た（中間体４）。画分２をＭＩＫ及びＤＩＰＥ中で摩砕し、４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１：１）に転化させ、室温で乾燥し、９．６ｇ（２１％）の（±）−シス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）４−メチルベンゼンスルホネート（１：１）を得た（中間体５）。
類似の方法で：
（±）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１，３−ジオキソラン−４−メタノール４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）；融点９６．７℃（中間体６）
を得た。
実施例２
ａ）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（４４ｇ）、２−ブロモ−１−（１−ナフタレニル）エタノン（２００ｇ）及びアセトニトリル（１０００ｍｌ）の混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、沈澱した生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥し、２０９ｇ（７８．４％）の４−アミノ−１−［２−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾニウムブロミド；融点１７０℃を得た（中間体７）。
ｂ）中間体（７）（２０９ｇ）及び塩酸（１６３６ｍｌ）の混合物にホスフィン酸溶液（５０％）（１８１ｇ）を加えた。水（２９９ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（８７ｇ）の溶液を混合物に滴下した。滴下が完了したら、撹拌を室温で１６時間続けた。沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、水中に取り上げた。混合物を水酸化アンモニウムで処理した。生成物を濾過し、メチルベンゼンから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥し、１０２ｇ（６８．２％）の１−（１−ナフタレニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン；融点１３０℃を得た（中間体８）。
ｃ）中間体（８）（１０２ｇ）、１，２，３−プロパントリオール（１２３ｍｌ）及びメタンスルホン酸（４００ｍｌ）の混合物を６０℃で２４時間撹拌した。かくして得られた混合物を水及びジクロロメタン中の炭酸水素ナトリウム（５００ｇ）の溶液に滴下した。滴下が完了したら、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥し、５０．８ｇ（３８．８％）の（シス＋トランス）−２−（１−ナフタレニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得た（中間体９）。
ｄ）ジクロロメタン（３００ｍｌ）、酢酸エチル（３００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１００ｍｌ）中の中間体（９）（０．１１６モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（３ｇ）の混合物を撹拌した。２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１５モル）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ、分離させた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４）／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／２０／３０）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／２−プロパノールから結晶化させ、１２．８ｇ（２２％）の（±）−シス−［２−（１−ナフタレニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル２−ナフタレンスルホネートを得た（中間体１０）。
類似の方法で：
（±）−シス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−（１−ナフタレニル）−１．３−ジオキソラン−４−イル］メチル２−ナフタレンスルホネート（中間体１１）
を製造した。
実施例３
ａ）４−メチル−２−ペンタノン（５００ｍｌ）中の１Ｈ−ピラゾール（１．３モル）の混合物を撹拌し、還流させた。４−メチル−２−ペンタノン（５００ｍｌ）に溶解された１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロエタノン（０．２６モル）を滴下し、混合物を３時間撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、水中に注ぎ、分離させた。有機層を蒸発させた。残留物をＨＣｌ／水中で撹拌し、濾過し、水で洗浄した。沈澱をヘキサン中で撹拌し、濾過し、真空中で４５℃において乾燥し、４５ｇ（７８％）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン；融点７６．４℃を得た（中間体１２）。
ｂ）メンタンスルホン酸（１５０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．１７モル）及び１，２，３−プロパントリオール（０．８５モル）の混合物を室温で４８時間、次いで５０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ溶液中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（４８ｇ）をＤＩＰＥ中で撹拌した。沈澱を濾過し、真空中で６０℃において乾燥し、４６．７ｇ（９３％）の（±）−（シス＋トランス）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得た（中間体１３）。
ジクロロメタン（５００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（６０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．１５７ル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（５ｇ）の混合物を１０℃で撹拌した。２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１７５モル）を少しづつ加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９９／１）。画分１を集め、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過した。沈澱を真空中で５０℃において乾燥し、３０ｇ（３９％）の（±）−シス−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−２−ナフタレンスルホネート；融点１０８．８℃を得た（中間体１４）。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例４
ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−２−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−４−プロピル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５．１ｇ）の撹拌溶液に５０％水素化ナトリウム分散液（０．６５ｇ）を加えた。全体を５０℃において泡立つまで撹拌した。次いでそこにシス−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル］−メタンスルホネート（５．５ｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（体積により９８．５：１．５）を用いて精製した。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させた。残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥し、３．８ｇ（４２％）のシス−２−［４−［４−［４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−４−プロピル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；融点１７７．２℃を得た。
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薬理学的実施例
実施例５：アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）阻害試験
低密度リポタンパク質を合成し、分泌する培養されたヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２−細胞）を、放射性標識ロイシンを含有する液体培地中で３７℃において終夜インキュベートした。かくして放射性標識ロイシンをアポリポタンパク質Ｂ中に挿入した。液体培地をデカンテーションし、アポリポタンパク質Ｂを２重免疫沈降を用いて単離した、すなわち最初にアポリポタンパク質Ｂ−特異的抗体（抗体1）を液体培地に加え、続いてアポＢ−抗体1−複合体に特異的に結合する第２の抗体（抗体2）を加えた。かくして生成したアポＢ−抗体1−抗体2複合体を遠心により沈降させ、単離した。夜の間に合成されたアポリポタンパク質Ｂの量の定量は、単離された複合体の放射性の測定から得られた。試験化合物の阻害活性の測定のために、その試験化合物を種々の濃度で液体培地に加え、試験化合物の存在下で合成されたアポリポタンパク質Ｂの濃度（濃度アポＢ（後））を試験化合物の不存在で合成されたアポリポタンパク質Ｂの濃度（濃度アポＢ（標準））と比較した。各実験に関し、アポリポタンパク質−Ｂ生成の阻害を、
％阻害＝１００ｘ（１−アポＢ（後）の濃度／濃度アポＢ（標準））
として表した。
同じ濃度に関してもっと多くの実験が行われた場合、これらの実験に関して算出された阻害の平均値を算出した。ＩＣ50−値（アポＢ分泌を標準の５０％に低下させるのに必要な薬剤の濃度）も計算した。
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組成物実施例
以下の調剤は、温血動物に全身的に、又は局所的に投与するのに適した本発明に従う投薬単位形態の典型的な製薬学的組成物を例示している。
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。
実施例６：経口用溶液
９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの煮沸精製水に溶解する。この溶液の３ｌに最初に１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸、及びその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌの体積とする量の水を加え、小さじ（５ｍｌ）当たりに５ｍｇのＡ．Ｉ．を含む経口用溶液を得る。得られる溶液を適した容器に充填する。
実施例７：カプセル
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０００個の適した硬質ゼラチンカプセルに充填し、それはそれぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。
実施例８：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後役２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ  ９０）の溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）及び１５ｇの水素化植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ６０  ＨＧ）の溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２２  ｃｐｓ）の溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ  Ｋ−１−２１０９）を加え、全体を均質化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
実施例９：注射用溶液
１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの煮沸注射用水に溶解した。約５０℃に冷却した後、そこに４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌの体積とする量の注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩ  ｐ．８１１）、無菌の容器に充填した。