(57)【要約】  本発明は、従来よりも優れたＩＬ−１７活性阻害能を有する低分子化合物（ＩＬ−１７活性阻害剤）を提供することを課題とする。本発明のＩＬ−１７ＲＡ阻害剤は、例えば、ヒトのインターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）の細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266によって囲まれる空間において、それらのアミノ酸残基のうちの少なくとも１３個との間で働くファンデルワールス力を含み、好ましくはさらにそれらのアミノ酸残基のうちの所定のものとの間で働くイオン結合、水素結合、ＣＨ−π相互作用および疎水性相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１種の分子間相互作用を含む、非共有結合的な相互作用によってＩＬ−１７ＲＡに結合することができる、ヒト等のＩＬ−１７ＲＡへのインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）の結合を阻害する作用を有する化合物、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのインターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）の細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266によって囲まれる空間において、それらのアミノ酸残基のうちの少なくとも１３個との間で働くファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によってＩＬ−１７ＲＡと結合することができる、またはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる上記２８個のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基（ただし、それらのアミノ酸残基の相同性は８０％以上であるものとする。）によって囲まれる空間において、それらのアミノ酸残基のうちの少なくとも１３個との間で働くファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によってＩＬ−１７ＲＡと結合することができる、ヒトまたはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡへのインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）の結合を阻害する作用を有する化合物、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項２】
前記非共有結合的な相互作用が、前記化合物と、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で働く、イオン結合、水素結合、ＣＨ−π相互作用、カチオン-π相互作用および疎水性相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１種の分子間相互作用を含む、請求項１に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項３】
前記分子間相互作用が、少なくとも、Cys154との間で水素結合またはＣＨ−π相互作用を含む、請求項２に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項４】
前記分子間相互作用が、Asp121との間の水素結合、Pro122との間のＣＨ−π相互作用および水素結合、Asp123との間のＣＨ−π相互作用および水素結合、Lys160との間のイオン結合、水素結合およびＣＨ−π相互作用、ならびにSer170との間のＣＨ−π相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１つを有していてもよい、請求項２または３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物（以下「化合物（Ｉ）」という。）、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【化１】
2019163945.tif 000040
一般式（Ｉ）中、
Ａは、（A1）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（A2）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（A3）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（A4）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基、（A5）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基、または（A6）置換されていてもよいＣ４−６アルキル基を表し、
Ｌ１は、（L11）単結合、（L12）カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）と連結していてもよい、および／またはエーテル結合もしくはチオエーテル結合と連結していてもよい、Ｃ１−３アルキレン基、（L13）アミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（L14）スルホニル基、または（L15）Ｃ１−３アルケニレン基（炭素−炭素二重結合はＬ２に隣接するＢまたはＣの炭素原子との間で形成されていてもよい。）を表し、
Ｂは、（B1）置換されていてもよい、および／またはＣ１−３アルキル−カルボニル基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（B2）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環から誘導される２価の基、（B3）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環から誘導される２価の基、（B4）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（B5）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（B6）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（B7）エステル結合もしくはチオエステル結合、または（B8）ケト基もしくはチオケト基を表し、
Ｌ２は、（L21）単結合、（L22）Ｃ１−６アルキレン基、または（L23）Ｃ１−３アルケニレン基（炭素−炭素二重結合はＬ２に隣接するＢまたはＣの炭素原子との間で形成されていてもよい。）を表し、
Ｃは、（C1）Ｎ置換されていてもよいカルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（C2）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環から誘導される２価の基、（C3）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環から誘導される２価の基、（C4）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（C5）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（C6）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、または（C7）エステル結合もしくはチオエステル結合を表し、
Ｌ３は、（L31）単結合、（L32）カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）および／またはイミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、および／または置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキレン基、（L33）Ｃ１−３アルケニレン基と連結していてもよい、エーテル結合もしくはチオエーテル結合、または（L34）アミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）を表し、
Ｄは、（D1）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（D2）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（D3）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（D4）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基、（D5）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基、または（D6）置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表す。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の要件をさらに満たす、請求項５に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項７】
前記化合物（Ｉ）が、前記Cys154との間で水素結合またはＣＨ−π相互作用が生じる部位として、
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する前記（A6）である前記部位Ａ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する、前記（B1）、または（B3）である前記部位Ｂ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する、前記（C1）、（C2）、（C3）、（C6）または（C7）である前記部位Ｃ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L１2）または（L１4）である部位Ｌ１；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L２2）である部位Ｌ２；あるいは
π電子を有する、前記（C2）または（C6）である前記部位Ｃ、
の少なくとも１つを有する、請求項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項８】
前記化合物（Ｉ）が、前記Asp121との間で水素結合が生じる部位として、前記（A3）、（A4）もしくは（A6）である前記部位Ａ、または前記（L12）である前記部位Ｌ１を、少なくとも１つ有する、請求項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項９】
前記化合物（Ｉ）が、前記Pro122との間でＣＨ−π相互作用または水素結合が生じる部位として、前記（A4）もしくは（A5）である前記部位Ａ、または前記（B3）もしくは（B5）である前記部位Ｂを、少なくとも１つ有する、請求項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項１０】
前記化合物（Ｉ）が、前記Asp123との間でＣＨ−π相互作用または水素結合が生じる部位として、前記（A5）である前記部位Ａ、または前記（C6）もしくは（C8）である前記部位Ｃを、少なくとも１つ有する、請求項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項１１】
前記化合物（Ｉ）が、前記Lys160との間でイオン結合、水素結合またはカチオン−π相互作用が生じる部位として、前記（D1）、（D3）または（D5）である前記部位Ｄを少なくとも１つ有する、請求項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項１２】
前記化合物（Ｉ）が、前記Ser170との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位として、前記（D3）または（D5）である前記部位Ｄを少なくとも１つ有する、請求項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【請求項１３】
前記化合物（Ｉ）が、下記構造式（１）〜（３６）で表される化合物（以下、それぞれ「化合物（１）〜（３６）」という。）またはその誘導体のいずれかである、請求項５〜１２のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【請求項１４】
前記化合物（Ｉ）が、化合物（１）、または化合物（１）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（１）を改変したものである、請求項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（１）が有する、Pro122とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはLys160とのイオン結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
【請求項１５】
前記化合物（Ｉ）が、化合物（２）、または化合物（２）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（２）を改変したものである、請求項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（２）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（２）が有する、Asp123とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはSer170とのＣＨ−π相互作用の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（２）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
【請求項１６】
前記化合物（Ｉ）が、化合物（５）、または化合物（５）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（５）を改変したものである、請求項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（５）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（５）が有する、Cys154との水素結合またはLys160との水素結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（５）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
【請求項１７】
前記化合物（Ｉ）が、化合物（９）、または化合物（９）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（９）を改変したものである、請求項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（９）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（９）が有する、Asp121とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはSer170とのＣＨ−π相互作用の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（９）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
【請求項１８】
前記化合物（Ｉ）が、化合物（１１）、または化合物（１１）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（１１）を改変したものである、請求項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（１１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（１１）が有する、Cys154とのＣＨ−π相互作用または水素結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（１１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤を含有し、ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞において、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現量を調節するための、発現調節剤。
【請求項２０】
前記遺伝子が、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合により発現が亢進する遺伝子であり、その発現を抑制するためのものである、請求項１９に記載の発現調節剤。
【請求項２１】
前記遺伝子が、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３およびＣＸＣＬ１からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項２０に記載の発現調節剤。
【請求項２２】
前記遺伝子が、ｐ３８のリン酸化により発現が亢進する遺伝子であり、その発現を抑制するためのものである、請求項２０に記載の発現調節剤。
【請求項２３】
前記ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞が椎間板髄核細胞である、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の発現調節剤。
【請求項２４】
前記椎間板髄核細胞が、低酸素条件下で培養されている椎間板髄核細胞、または椎間板組織内に存在する椎間板髄核細胞である、請求項２３に記載の発現調節剤。
【請求項２５】
前記ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞が角化細胞またはその他の表皮の細胞である、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の発現調節剤。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤、または請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の発現調節剤を有効成分として含有する、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患の治療または予防のための医薬。
【請求項２７】
前記ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患が、腰部または頚部の椎間板症、椎間板ヘルニア、脊椎分離症・すべり症、腰部脊柱管狭窄症、腰椎変性すべり症、または腰椎変性側弯症である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患が、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
ヒトのＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266によって囲まれる空間の立体分子モデル、またはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる上記２８個のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基（ただし、それらのアミノ酸残基の相同性は８０％以上であるものとする。）によって囲まれる空間の立体分子モデルと、候補化合物の立体分子モデルとから、
前記アミノ酸残基のうちの少なくとも１３個が有する原子または原子団と、前記候補化合物が有する原子または原子団との間で生じるファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によって、候補化合物とＩＬ−１７ＲＡとの結合安定性を評価し、
前記候補化合物が、ＩＬ−１７Ａと競合的にＩＬ−１７ＲＡと結合することにより、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合を阻害する作用を有するか否かを推定する工程を含む、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤のスクリーニング方法。
【請求項３０】
さらに、前記候補化合物の結合安定性と、前記化合物（１）〜（３６）の結合安定性とを対比する工程を含む、請求項２９に記載のスクリーニング方法。
【請求項３１】
ヒトおよびその他の動物の生体外において、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤とＩＬ−１７ＲＡとを接触させる工程を含む、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合阻害方法。
【請求項３２】
ヒトおよびその他の動物の生体外において、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の発現調節剤と、ＩＬ−１７ＲＡを発現している細胞とを接触させる工程を含む、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現調節方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）とインターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）との結合を阻害する作用を有する低分子化合物、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤に関する。また、本発明は、そのようなＩＬ−１７Ａ活性阻害剤を有効成分とする、椎間板変性症などの椎間板組織における症状や疾患、乾癬等の炎症性皮膚疾患を治療または予防するための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）は、Ｔ細胞サブセットの一つ、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞によって産生されるサイトカインである。産生されたＩＬ−１７Ａは、様々な細胞が有するインターロイキン１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）に結合し、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ系細胞内シグナル伝達を引き起こすことにより、各種の遺伝子の発現を調節する。ＩＬ−１７の異常産生やＪＡＫ−ＳＴＡＴ系細胞内シグナル伝達の異常は、組織の炎症反応、自己免疫疾患、腫瘍の形成などに深く関わっている。近年では、変性した、またはヘルニアの椎間板の髄核細胞では、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γなどと共にＩＬ−１７が増加することも報告されている（非特許文献１および２）。【０００３】
ＩＬ−１７Ａはホモ二量体（Ａ鎖およびＢ鎖）のタンパクである。一方で、ＩＬ−１７Ｒは、２つのサブユニット、インターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）およびインターロイキン１７受容体Ｃ（ＩＬ−１７ＲＣ）によって構成されるタンパク質であり、ＩＬ−１７ＲＡはさらに、２つのフィブロネクチンタイプIIIドメイン（Ｄ１およびＤ２）によって構成されている。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインとの複合体の結晶構造は特定されており、ＩＬ−１７ＲＡの前記２つのドメインに、ＩＬ−１７Ａとの主要な３つの結合部位（ポケット）、すなわちＤ１ドメインのAns89〜Glu92およびAsp121〜Glu125、Ｄ２ドメインのSer257〜Asp262、ならびにＤ１およびＤ２ドメインを連結するヘリックスリンカーのThr163〜Ser167によって形成される部位が含まれている。【０００４】
ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤としては専ら、ＩＬ−１７Ａを標的とすることでＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する抗ＩＬ−１７Ａ抗体、または逆にＩＬ−１７ＲＡを標的とすることでＩＬ−１７Ａの結合を阻害する抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体のような、いわゆる中和抗体を主成分とする生物学的製剤の研究開発が行われてきた。【０００５】
例えば、特許文献１（特表２０１６−５０８５０８号公報、ノバルティス  アーゲー）には、特定のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ヒト、マウス等のホモ二量体ＩＬ−１７Ａおよびヘテロ二量体ＩＬ−１７ＡＦには特異的に結合するがホモ二量体ＩＬ−１７Ｆには特異的に結合しない抗体であって、ＩＬ−１７Ａへ結合することによってＩＬ−１７Ａとその受容体との間の結合を阻害するか、または遮断し、かつＩＬ−１７Ａ活性を低下させるか、または中和することができる抗体（抗ＩＬ−１７Ａ抗体）が記載されている。特許文献１にはさらに、当該文献には、そのような抗体を自己免疫性および炎症性障害、例えば関節炎、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、喘息、多発性硬化症、嚢胞性線維症などの処置のために使用できることも記載されている。【０００６】
特許文献２（特表２０１０−５０５４１６号公報、アムジェン  インコーポレイテッド）には、特定のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ヒト等のＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆがヒト等のＩＬ−１７ＲＡに結合するのを阻害する抗体（抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体）、および当該抗体を含む炎症（例えば関節炎）、喘息、自己免疫疾患等を処置するための医薬組成物が記載されている。特許文献２にはさらに、前記ＩＬ−１７ＲＡを患者に投与することを含む、ＩＬ−１７ＲＡ活性化に関連するサイトカイン、ケモカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、または他の分子（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＲＡＮＫ−Ｌ、ＬＩＦ、ＰＧＥ２、ＩＬ−１２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＧＲＯα、ＮＯ、およびＣ−テロペプチド）のうち少なくとも１つの産生を阻害する方法が記載されている。特許文献３（特表２０１７−５１１３１６号公報、キリン−アムジェン・インコーポレーテッド）には、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつアンタゴニスト活性を有する抗体（好ましくは特定のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むもの）を使用して、爪または頭皮の乾癬を治療する方法が記載されている。【０００７】
なお、特許文献１〜３に記載されているような抗体を含有する乾癬治療薬として、抗ＩＬ−１７Ａ抗体「セクキヌマブ」（商品名「コセンティクス」、ノバルティスファーマ）を有効成分とする皮下注射剤、および抗ＩＬ−１７ＲＡ抗体「ブロダルマブ」（商品名「ルミセフ」、協和発酵キリン）を有効成分とする皮下注射剤が、日本国内においてそれぞれすでに製造販売されている。【０００８】
一方、非特許文献３には、ＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインの“ポケット”、すなわちＤ１ドメインのAsn89、Thr90、Asn91、Glu92、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Glu125、Ｄ２ドメインのSer257、Ser258、Cys259、Leu260、Asn261、Asp262、およびヘリックスリンカーのThr163、Pro164、Cys165、Met166、Ser167によって構成される領域を、ＩＬ−１７Ａとの結合を阻害する薬剤の標的部位に定め、下記式で表されるシアニジン化合物（Ａ１８）が、前記ポケットにおけるAsp121、Gln124、Ser168およびAsp262と相互作用することによって、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を競合的に阻害できたことが開示されている。さらに、ヒトＩＬ−１７ＲＡとの間で保持されているAsp262が変異している（例えばAlaに置換されている）マウスＩＬ−１７ＲＡに対しては化合物Ａ１８の阻害活性が大きく下落することから当該アミノ酸残基がＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合にとって重要であることが示唆されること、特に、Ｂ環の３’位のヒドロキシ基（−ＯＨ）とGln124との間の水素結合、Ｃ環の３位のヒドロキシ基とAsp262との間の水素結合、またそれよりやや影響力は小さいがＣ環の５位のヒドロキシ基とLeu264との間の水素結合が上記のようなＩＬ−１７ＲＡ阻害活性に大きく影響していること、Ｃ環を６員環から５員環に改変した化合物ではＩＬ−１７ＲＡ阻害活性がほとんどなくなること、なども記載されている。【０００９】
【化１】
2019163945.tif 000003
【００１０】
また、非特許文献３（Liu et al）には、化合物Ａ１８を利用することによって、ヒトおよびマウスの細胞においてＩＬ−１７Ａが誘導する遺伝子の発現を阻害できたこと、マウスにおけるＩＬ−１７Ａ依存性の皮膚の過形成を抑制できたこと、マウスにおけるＴｈ１７細胞依存性の炎症を抑制できたこと、マウスにおけるステロイド耐性の重篤な喘息のマウスモデルにおける気道炎症を緩和できたことなども開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表２０１６−５０８５０８号公報
【特許文献２】特表２０１０−５０５４１６号公報
【特許文献３】特表２０１７−５１１３１６号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Aggarwal, S. et al., The Journal of biological chemistry 278, 1910-1914 (2003)
【非特許文献２】Park, H. et al., Nature immunology 6, 1133-1141 (2005)
【非特許文献３】Liu et al., Sci Signal. 10(647), eaaf8823 (2017)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
特許文献１〜３に記載されているような抗体（中和抗体）を有効成分として含有する医薬（生物学的製剤）は、重篤な副作用を引き起こすおそれがあることや薬価が高いことが問題とされているため、そのような問題を乗り越えられる低分子化合物をＩＬ−１７活性阻害剤として利用できるようになれば、その価値は高い。【００１４】
一方、非特許文献３には、特定の低分子化合物（シアニジン）がＩＬ−１７Ａ活性阻害剤として使用できることが記載されているが、そのＩＬ−１７Ａ活性阻害能には改善の余地があった。【００１５】
本発明は一側面において、従来よりも優れたＩＬ−１７Ａ活性阻害能を有する低分子化合物（ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤）を提供することを課題とする。【００１６】
また、ＩＬ−１７Ａと椎間板の変性との関係性も示唆されているが、椎間板の変性においてＩＬ−１７Ａが具体的にどのような役割を果たしているかの詳細は明らかになっていない。従来の研究では、椎間板髄核細胞は、実際の生体内の椎間板組織の低酸素環境と著しく異なる、通常の酸素濃度の雰囲気で培養されており、椎間板組織の微小環境を再現した低酸素環境で培養されたときに、椎間板髄核細胞におけるＩＬ−１７Ａの活性を阻害することによってどのような影響があるか、特に椎間板の変性進行や疼痛の原因物質の産生を抑制できるかどうかは不明であった。【００１７】
したがって、本発明は他の側面において、椎間板変性におけるＩＬ−１７Ａの関与のメカニズムの詳細を明らかにすることによって、ＩＬ−１７Ａ活性阻害能を有する低分子化合物（ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤）の椎間板変性の治療または予防に関する新たな用途を提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記の課題を解決し得るＩＬ−１７Ａ活性阻害候補化合物を発見するために、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ解析を次の３段階で行った。第一に、ＩＬ−１７Ａとその受容体（ＩＬ−１７ＲＡ）の複合体結晶構造情報（ＰＤＢ  ＩＤ：４ＨＳＡ）を用いて、ＩＬ−１７Ａが相互作用するＩＬ−１７ＲＡ上の領域（本明細書において「相互作用領域」と呼ぶ。）を特定し、この領域に結合してＩＬ−１７Ａの結合を阻止でき得る化合物群の構造化学的条件をソフトウェア「ＤＲＦＦ」（Horio K, Muta H, Goto J, Hirayama N (2007) A simple method to improve the odds in finding ‘lead-like’ compounds from chemical libraries. Chem. Pharm. Bull., 55, 980-984.）で求めた。本検討で明らかになった相互作用領域は２８個のアミノ酸残基によって囲まれる空間であり、非特許文献３で言及されている２０個のアミノ酸残基によって構成されるポケットと一部重複するが、より広い空間である。第二に、先の検討で得られた構造化学的条件を最も満足する５，５００化合物を約６００万種の市販化合物情報からなるインハウス・化合物データベースから探索した。第三に、相互作用領域と５，５００化合物との相互作用をドッキング・ソフトウェア「ＡＳＥＤｏｃｋ」（Goto, J.; Kataoka, R.; Muta, H.; Hirayama, N. (2008)ASEDock-docking based on alpha spheres and excluded volumes. J. Chem. Inf. Model, 48, 583-590.）で精密に求め、化合物とＩＬ−１７ＲＡの相互作用エネルギー（ＧＢＶＩ／ＷＳＡ＿ｄＧ。Corbeil, C. R.; Williams,C. I.; Labute, P. (2012) Variability in docking success rates due to dataset preparation. J. Comput.-Aided Mol. Des., 26, 775-786.）に基づき、生物評価に用いる候補化合物を選別した。【００１９】
一方で、本発明者らは、ラット椎間板より採取した髄核細胞（ＮＰ細胞）を、生体内での椎間板の生育環境と近似した１％の低酸素条件で培養し、そこにＩＬ−１７Ａを添加することによって、椎間板における炎症や髄核変性を促進するいくつかの遺伝子（因子）の発現量が増加することを初めて見出した。その上で、本発明者らは、上記のようなｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ解析においてＩＬ−１７Ａ活性阻害能が高かった（マイナスの数値であるＧＢＶＩ／ＷＳＡ＿ｄＧとしては低かった）いくつかの化合物について、実際にヒトまたはラットの髄核細胞においてＩＬ−１７Ａ活性阻害能を有するかを試験するために、上記のような低酸素条件下で培養されている髄核細胞に、ＩＬ−１７Ａとともに候補化合物を添加した。その結果、本発明による候補化合物を添加することにより前記特定の遺伝子の発現量が抑制されること、例えば疼痛誘導因子と言われているＣＯＸ−２の発現量は非特許文献３の化合物よりも顕著に発現量が抑制されることを見出し、本発明による候補化合物が非特許文献３の化合物よりもＩＬ−１７Ａ活性阻害能に優れていることを実証した。【００２０】
本発明者らは、このような研究を通じて、前述のようにして特定された相互作用領域を構成するアミノ酸残基と所定の強さで相互作用することが示されたｉｎ  ｓｉｌｉｃｏにおける候補化合物は、本発明の実施例で使用した化合物だけでなく、それ以外の化合物についても同等に、ＩＬ−１７Ａと競合的にＩＬ−１７ＲＡと結合することにより、ＩＬ−１７Ａ活性を阻害する能力を有すると推認できることを明らかにし、本発明を完成させるに至った。【００２１】
非特許文献３に開示されている化合物は、次のような手続きで見出された。第一に、結晶構造中でＩＬ−１７ＲＡと相互作用するＩＬ−１７Ａ（リガンド）の部分構造に基づき、阻害剤が結合し得るＩＬ−１７ＲＡ上の部位（ポケット）を規定した。第二に、ドッキング法を用い、このポケットに最も適切に結合する分子を約９万化合物からなるＮＣＩの化合物ライブラリーから探索した。これに対して本発明のアプローチでは、ＩＬ−１７ＲＡ（受容体）のみの立体構造に基づき、ＩＬ−１７Ａとの相互作用を妨害可能なＩＬ−１７ＲＡ上の領域をまず特定した。この方法で特定できる領域は、非特許文献３で特定される領域より有意に広い。さらにこの領域には、いわゆるレセプター・リガンド結合には関与しないが、低分子化合物の結合によりリガンドとレセプターとの相互作用が妨害される領域も含まれる。すなわち、非特許文献３で特定しているポケットに結合するタイプの化合物とは全く構造の異なる化合物が阻害剤としてこの領域に強く結合し得る。本発明の化合物はそのような相互作用領域に対して結合力の強い化合物を探索した結果見つけ出されたものといえる。本発明の化合物は、非特許文献３の化合物よりも分子サイズが大きいため、相互作用領域内のより広い部分を被覆してより安定的に相互作用することによって、より優れたＩＬ−１７Ａ活性阻害能を有すると推定された。例えば、本発明の代表的な化合物は、ＩＬ−１７ＲＡのCys154、Lys160、Ser170などのアミノ酸、特に本発明の化合物間での共通性が高いCys154のように、非特許文献３において標的とされていなかったアミノ酸残基と、水素結合、ＣＨ−π相互作用などによって相互作用する。本発明の化合物は、そのようなアミノ酸残基と相互作用するようＩＬ−１７ＲＡと結合することによって、上記のようにＩＬ−１７Ａに対する阻害活性に優れているとも考えられる。【００２２】
すなわち、本発明全体によって、例えば下記のような発明が提供される。
［項１］
ヒトのインターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）の細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266によって囲まれる空間において、それらのアミノ酸残基のうちの少なくとも１３個との間で働くファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によってＩＬ−１７ＲＡと結合することができる、またはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる上記２８個のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基（ただし、それらのアミノ酸残基の相同性は８０％以上であるものとする。）によって囲まれる空間において、それらのアミノ酸残基のうちの少なくとも１３個との間で働くファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によってＩＬ−１７ＲＡと結合することができる、ヒトまたはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡへのインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）の結合を阻害する作用を有する化合物、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項２］
前記非共有結合的な相互作用が、前記化合物と、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で働く、イオン結合、水素結合、ＣＨ−π相互作用、カチオン−π相互作用および疎水性相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１種の分子間相互作用を含む、項１に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項３］
前記分子間相互作用が、少なくとも、Cys154との間で水素結合またはＣＨ−π相互作用を含む、項２に記載の載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項４］
前記分子間相互作用が、Asp121との間の水素結合、Pro122との間のＣＨ−π相互作用および水素結合、Asp123との間のＣＨ−π相互作用および水素結合、Lys160との間のイオン結合、水素結合およびＣＨ−π相互作用、ならびにSer170との間のＣＨ−π相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１つを有していてもよい、項２または３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。【００２３】
［項５］
一般式（Ｉ）で表される化合物（以下「化合物（Ｉ）」という。）、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【化２】
2019163945.tif 000004
一般式（Ｉ）中、
Ａは、（A1）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（A2）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（A3）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（A4）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基、（A5）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基、または（A6）置換されていてもよいＣ４−６アルキル基を表し、
Ｌ１は、（L11）単結合、（L12）カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）と連結していてもよい、および／またはエーテル結合もしくはチオエーテル結合と連結していてもよい、Ｃ１−３アルキレン基、（L13）アミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（L14）スルホニル基、または（L15）Ｃ１−３アルケニレン基（炭素−炭素二重結合はＬ２に隣接するＢまたはＣの炭素原子との間で形成されていてもよい。）を表し、
Ｂは、（B1）置換されていてもよい、および／またはＣ１−３アルキル−カルボニル基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（B2）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環から誘導される２価の基、（B3）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環から誘導される２価の基、（B4）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（B5）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（B6）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（B7）エステル結合もしくはチオエステル結合、または（B8）ケト基もしくはチオケト基を表し、
Ｌ２は、（L21）単結合、（L22）Ｃ１−６アルキレン基、または（L23）Ｃ１−３アルケニレン基（炭素−炭素二重結合はＬ２に隣接するＢまたはＣの炭素原子との間で形成されていてもよい。）を表し、
Ｃは、（C1）Ｎ置換されていてもよいカルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（C2）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環から誘導される２価の基、（C3）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環から誘導される２価の基、（C4）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（C5）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（C6）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、または（C7）エステル結合もしくはチオエステル結合を表し、
Ｌ３は、（L31）単結合、（L32）カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）および／またはイミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、および／または置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキレン基、（L33）Ｃ１−３アルケニレン基と連結していてもよい、エーテル結合もしくはチオエーテル結合、または（L34）アミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）を表し、
Ｄは、（D1）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（D2）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（D3）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（D4）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基、（D5）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基、または（D6）置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表す。
［項６］
項１〜４のいずれか一項に記載の要件をさらに満たす、項５に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項７］
前記化合物（Ｉ）が、前記Cys154との間で水素結合またはＣＨ−π相互作用が生じる部位として、
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する前記（A6）である前記部位Ａ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する、前記（B1）または（B3）である前記部位Ｂ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する、前記（C1）、（C2）、（C3）、（C6）または（C7）である前記部位Ｃ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L１2）または（L１4）である部位Ｌ１；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L２2）である部位Ｌ２；あるいは
π電子を有する、前記（C2）または（C6）である前記部位Ｃ、
の少なくとも１つを有する、項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項８］
前記化合物（Ｉ）が、前記Asp121との間で水素結合が生じる部位として、前記（A3）、（A4）もしくは（A6）である前記部位Ａ、または前記（L12）である前記部位Ｌ１を、少なくとも１つ有する、項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項９］
前記化合物（Ｉ）が、前記Pro122との間でＣＨ−π相互作用または水素結合が生じる部位として、前記（A4）もしくは（A5）である前記部位Ａ、または前記（B3）もしくは（B5）である前記部位Ｂを、少なくとも１つ有する、項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項１０］
前記化合物（Ｉ）が、前記Asp123との間でＣＨ−π相互作用または水素結合が生じる部位として、前記（A5）である前記部位Ａ、または前記（C6）もしくは（C8）である前記部位Ｃを、少なくとも１つ有する、項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項１１］
前記化合物（Ｉ）が、前記Lys160との間でイオン結合、水素結合またはカチオン−π相互作用が生じる部位として、前記（D1）、（D3）または（D5）である前記部位Ｄを少なくとも１つ有する、項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
［項１２］
前記化合物（Ｉ）が、前記Ser170との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位として、前記（D3）または（D5）である前記部位Ｄを少なくとも１つ有する、項５または６に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。【００２４】
［項１３］
前記化合物（Ｉ）が、下記構造式（１）〜（３６）で表される化合物（以下、それぞれ「化合物（１）〜（３６）」という。）またはその誘導体のいずれかである、項５〜１２のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【００２５】
［項１４］
前記化合物（Ｉ）が、化合物（１）、または化合物（１）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（１）を改変したものである、項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（１）が有する、Pro122とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはLys160とのイオン結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
［項１５］
前記化合物（Ｉ）が、化合物（２）、または化合物（２）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（２）を改変したものである、項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（２）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（２）が有する、Asp123とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはSer170とのＣＨ−π相互作用の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（２）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
［項１６］
前記化合物（Ｉ）が、化合物（５）、または化合物（５）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（５）を改変したものである、項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（５）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（５）が有する、Cys154との水素結合またはLys160との水素結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（５）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
［項１７］
前記化合物（Ｉ）が、化合物（９）、または化合物（９）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（９）を改変したものである、項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（９）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（９）が有する、Asp121とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはSer170とのＣＨ−π相互作用の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（９）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
［項１８］
前記化合物（Ｉ）が、化合物（１１）、または化合物（１１）の誘導体であって下記［Ｘ］、［Ｙ］および［Ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物（１１）を改変したものである、項１３に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤：
［Ｘ］前記化合物（１１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［Ｙ］前記化合物（１１）が有する、Cys154とのＣＨ−π相互作用または水素結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［Ｚ］前記化合物（１１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。【００２６】
［項１９］
項１〜１８のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤を含有し、ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞において、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現量を調節するための、発現調節剤。
［項２０］
前記遺伝子が、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合により発現が亢進する遺伝子であり、その発現を抑制するためのものである、項１９に記載の発現調節剤。
［項２１］
前記遺伝子が、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３およびＣＸＣＬ１からなる群より選ばれる少なくとも１つである、項２０に記載の発現調節剤。
［項２２］
前記遺伝子が、ｐ３８のリン酸化により発現が亢進する遺伝子であり、その発現を抑制するためのものである、項２０に記載の発現調節剤。
［項２３］
前記ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞が椎間板髄核細胞である、項１９〜２２のいずれか一項に記載の発現調節剤。
［項２４］
前記椎間板髄核細胞が、低酸素条件下で培養されている椎間板髄核細胞、または椎間板組織内に存在する椎間板髄核細胞である、項２３に記載の発現調節剤。
［項２５］
前記ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞が角化細胞またはその他の表皮の細胞である、項１９〜２４のいずれか一項に記載の発現調節剤。【００２７】
［項２６］
項１〜１８のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤、または項１９〜２５のいずれか一項に記載の発現調節剤を有効成分として含有する、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患の治療または予防のための医薬。
［項２７］
前記ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患が、腰部または頚部の椎間板症、椎間板ヘルニア、脊椎分離症・すべり症、腰部脊柱管狭窄症、腰椎変性すべり症、または腰椎変性側弯症である、項２６に記載の医薬。
［項２８］
前記ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患が、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である、項２６に記載の医薬。【００２８】
［項２９］
ヒトのＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266によって囲まれる空間の立体分子モデル、またはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる上記２８個のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基（ただし、それらのアミノ酸残基の相同性は８０％以上であるものとする。）によって囲まれる空間の立体分子モデルと、候補化合物の立体分子モデルとから、
前記アミノ酸残基のうちの少なくとも１３個が有する原子または原子団と、前記候補化合物が有する原子または原子団との間で生じるファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によって、候補化合物とＩＬ−１７ＲＡとの結合安定性を評価し、
前記候補化合物が、ＩＬ−１７Ａと競合的にＩＬ−１７ＲＡと結合することにより、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合を阻害する作用を有するか否かを推定する工程を含む、ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤のスクリーニング方法。
［項３０］
さらに、前記候補化合物の結合安定性と、前記化合物（１）〜（３６）の結合安定性とを対比する工程を含む、項２９に記載のスクリーニング方法。【００２９】
［項３１］
ヒトおよびその他の動物の生体外において、項１〜１６のいずれか一項に記載のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤とＩＬ−１７ＲＡとを接触させる工程を含む、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合阻害方法。
［項３２］
ヒトおよびその他の動物の生体外において、項１７〜２２のいずれか一項に記載の発現調節剤と、ＩＬ−１７ＲＡを発現している細胞とを接触させる工程を含む、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現調節方法。【００３０】
本発明は他の側面において、本発明の化合物の有効量を投与することを含む所定の疾患の治療方法および予防方法、有効成分として投与するＩＬ−１７活性阻害剤として使用される本発明の化合物、本発明の化合物のＩＬ−１７活性阻害剤としての使用、本発明の化合物の所定の疾患の治療または予防のための医薬の製造における使用、その他の本発明の化合物の用途から導出される発明が提供される。
【発明の効果】
【００３１】
本発明により提供される低分子化合物は、従来の低分子化合物よりもＩＬ−１７Ａ活性阻害能に優れており、椎間板変性症や乾癬などの治療または予防や、疼痛の緩和等のための医薬の有効成分として利用することができるものと期待される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ解析においてソフトウェアにより描画された分子構造である。［Ａ］ヒトＩＬ−１７ＡとヒトＩＬ−１７ＲＡとの複合体を表す分子構造。［Ｂ］ヒトＩＬ−１７ＲＡを表す分子構造。中央部の“溝”の中に見えている小さな球の集合は、ヒトＩＬ−１７Ａ活性阻害剤の候補化合物がヒトＩＬ−１７ＲＡに結合したときの当該候補化合物の原子の予想位置を表す擬原子の集団である。これらの擬原子から３．５Å以内にあるアミノ酸残基が、候補化合物との間で、ファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用が働くものであると推定される。［Ｃ］ヒトＩＬ−１７ＲＡの“溝”およびその中の擬原子集団を部分拡大して表す分子構造。カラーで表示した場合、親水性の擬原子は赤色、疎水性の擬原子は白色である。［Ｄ］候補化合物の一例として、本発明の化合物（１）がヒトＩＬ−１７ＲＡの“溝”に結合した状態を表す分子構造。カラーで表示した場合、炭素原子、酸素原子、窒素原子および水素原子は、それぞれ緑色、赤色、青色および白色である。
【図２】図２は、本発明の化合物（１）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。分子の周りにある曲線的な点線は、本発明の化合物とヒトＩＬ−１７ＲＡ（相互作用領域の所定のアミノ酸残基）との結合面を表す。直線的な点線は水素結合、ＣＨ−π相互作用等の分子間相互作用を表す。本発明の化合物の原子を取り囲む雲は、分子表面の溶媒側への露出を表し、その雲が大きいほど露出が大きいことを意味する。円の輪郭が太線であるアミノ酸残基は、酸性または塩基残基を意味する。また、円の周囲にあるディスク状の影は、本発明の化合物が存在しない場合の当該アミノ酸残基の溶媒露出度の大きさを示し、化合物の結合によりその溶媒露出度が減少することを意味する。（下記の他の本発明の化合物に関する図においても同様である。）
【図３】図３は、本発明の化合物（２）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図４】図４は、本発明の化合物（４）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図５】図５は、本発明の化合物（５）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図６】図６は、本発明の化合物（６）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図７】図７は、本発明の化合物（７）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図８】図８は、本発明の化合物（８）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図９】図９は、本発明の化合物（９）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１０】図１０は、本発明の化合物（１０）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１１】図１１は、本発明の化合物（１１）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１２】図１２は、本発明の化合物（１２）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１３】図１３は、本発明の化合物（１３）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１４】図１４は、本発明の化合物（１４）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１５】図１５は、本発明の化合物（１５）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１６】図１６は、本発明の化合物（１６）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１７】図１７は、本発明の化合物（１７）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１８】図１８は、本発明の化合物（１８）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図１９】図１９は、本発明の化合物（１９）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２０】図２０は、本発明の化合物（２０）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２１】図２１は、本発明の化合物（２１）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２２】図２２は、本発明の化合物（２２）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２３】図２３は、本発明の化合物（２３）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２４】図２４は、本発明の化合物（２４）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２５】図２５は、本発明の化合物（２５）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２６】図２６は、本発明の化合物（２６）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２７】図２７は、本発明の化合物（２７）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２８】図２８は、本発明の化合物（２８）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図２９】図２９は、本発明の化合物（２９）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３０】図３０は、本発明の化合物（３０）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３１】図３１は、本発明の化合物（３１）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３２】図３２は、本発明の化合物（３２）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３３】図３３は、本発明の化合物（３３）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３４】図３４は、本発明の化合物（３４）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３５】図３５は、本発明の化合物（３５）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３６】図３６は、本発明の化合物（３６）とヒトＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図である。
【図３７】図３７は、［参考例１］に関する結果を示す。［Ａ］および［Ｂ］それぞれヒトの変性した椎間板組織（degeneration）および正常な椎間板組織（normal）における、ＩＬ−１７Ａの組織免疫染色像。スケールバー：１０μｍ。［Ｃ］変性した椎間板組織（degeneration）および正常な椎間板組織（normal）における、ＩＬ−１７Ａが陽性の細胞の割合を示すグラフ。ｎ＝３。＊：ｐ＜０．０５。
【図３８】図３８は、［参考例２］に関する結果を示す。［Ａ］ラットＮＰ細胞に２０または５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを投与した群、および無処置群について、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１（プロスタグランジンＥ合成酵素１）、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３の各遺伝子のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝５。［Ｂ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａを投与し、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２およびＩＬ−６、ならびに内部対照としてのβアクチンのタンパク質の発現量を表す、電気泳動図（左）およびグラフ（右）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｃ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａを投与し、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２の転写活性を表すグラフ（プロモーターアッセイ法による評価）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図３９】図３９は、［参考例３］に関する結果を示す。［Ａ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを単独で投与した群（ＩＬ−１７Ａ単独投与群：「ＩＬ−１７Ａ」が「＋」、「ａｎｔｉ−ＩＬ−１７Ａ」が「−」）、および５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａと０．５μｇ／ｍｌの濃度の抗ＩＬ−１７Ａ抗体との混合溶液を投与した群（抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体併用群：「ＩＬ−１７Ａ」および「ａｎｔｉ−ＩＬ−１７Ａ」がともに「＋」）のそれぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３の各遺伝子のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｂ］ＩＬ−１７Ａ単独投与群およびＩＬ−１７Ａ単独投与群それぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２およびＩＬ−６、ならびに内部対照としてのβアクチンのタンパク質の発現量を表す電気泳動図。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｃ］前記［Ｂ］に対応するグラフ。［Ｄ］ラットＮＰ細胞にＩＬ−１７Ａおよび抗ＩＬ−１７Ａ抗体のどちらも投与しなかった群（無投与群：「ＩＬ−１７Ａ」および「ａｎｔｉ−ＩＬ−１７Ａ」がともに「−」）、ＩＬ−１７Ａ単独投与群およびＩＬ−１７Ａ単独投与群それぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２の転写活性を表すグラフ（プロモーターアッセイ法による評価）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図４０】図４０は、［参考例４］に関する結果を示す。［Ａ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−６を投与した群、および無処置群について、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２、ＩＬ−１７Ａ、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３の各遺伝子のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｂ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−６を投与し、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２および内部対照としてのβアクチンのタンパク質の発現量を表す、電気泳動図（左）およびグラフ（右）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｃ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−６を投与し、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２の転写活性を表すグラフ（プロモーターアッセイ法による評価）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図４１】図４１は、［実施例１］に関する結果を示す。［Ａ］ラットＮＰ細胞に、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを単独で投与した群（ＩＬ−１７群）、および５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａと５０μｇ／ｍｌの濃度の化合物（３）、（２）、（５）または（１１）のいずれかとを投与した群（それぞれ、ＩＬ１７＋ＳＴＫ群、ＩＬ１７＋ＰＢ群、ＩＬ１７＋Ｚ９２１５群、ＩＬ１７＋Ｐ２０００群）のそれぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３の各遺伝子のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｂ］ＩＬ−１７群およびＩＬ−１７＋ＳＴＫ群それぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２およびＩＬ−６のタンパク質の発現量を表す、電気泳動図（左）およびグラフ（右）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｃ］ラットＮＰ細胞にＩＬ−１７Ａおよび化合物（１）のどちらも投与しなかった群（無投与群：「ＩＬ−１７Ａ」および「ＳＴＫ」がともに「−」）、ＩＬ−１７群およびＩＬ−１７＋ＳＴＫ群それぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２の転写活性を表すグラフ（プロモーターアッセイ法による評価）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図４２】図４２は、［実施例２］に関する結果を示す。［Ａ］ヒトＮＰ細胞におけるＩＬ−６のｍＲＮＡ発現量（βアクチンにより標準化）を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｂ］ＣＯＸ−２のｍＲＮＡ発現量（βアクチンにより標準化）を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図４３】図４３は、［実施例３］に関する結果を示す。［Ａ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを投与した群（「ＩＬ−１７」＋／「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」−）、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａおよび１０μＭの濃度のｐ３８リン酸化阻害剤ＳＢ２０３５８０、ＪＮＫリン酸化阻害剤ＳＰ６００１２５またはＥＲＫリン酸化阻害剤ＰＤ９８０５９を投与した群（それぞれ、「ＩＬ−１７」＋／「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」ＳＢ、ＳＰまたはＰＤ）、ならびに無処置群（「ＩＬ−１７」−／「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」−）について、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｂ］上記［Ａ］と同様の群についての、ＩＬ−６のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。［Ｃ］ラットＮＰ細胞に５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａを投与した群（「ＩＬ−１７」＋／「ＳＴＫ」−）、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａおよび５０μｇ／ｍｌの濃度の本発明の化合物（１）を投与した群（「ＩＬ−１７」＋／「ＳＴＫ」＋）、ならびに無処置群（「ＩＬ−１７」−／「ＳＴＫ」−）について、１％酸素条件下で１５分間培養したときの、リン酸化ｐ３８（ｐｐ３８）、ｐ３８、リン酸化ＪＮＫ（ｐＪＮＫ）、ＪＮＫ、リン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）、およびＥＲＫのタンパク質の発現量を表す電気泳動図。［Ｄ］上記［Ｃ］と同様の群について、１％酸素条件下で３０分間培養したときの、各タンパク質の発現量を表す電気泳動図。［Ｅ］上記［Ｃ］の電気泳動図に対応するグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝４。［Ｆ］上記［Ｄ］の電気泳動図に対応するグラフ。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝４。
【図４４】図４４は、［比較例１］に関する結果を示す。［Ａ］ラットＮＰ細胞に、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを単独で投与した群（ＩＬ−１７群）、および５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａと５０μｇ／ｍｌの濃度の非特許文献３の化合物とを投与した群（ｃｙｎｄ５０μｇ／ｍｌ群）のそれぞれについて、１％酸素条件下で２４時間培養したときの、ＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量を表すグラフ。ｎ＝３。［Ｂ］上記［Ａ］のｃｙｎｄ５０μｇ／ｍｌ群のＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量と、［実施例１］において得られたＩＬ−１７＋ＳＴＫ群のＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量とを対比したグラフ（前者を１とした場合の後者の相対値）。＊ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図４５】図４５は、インターロイキン１７ファミリー（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）が関与する反応経路を描いた模式図である。
【図４６−１】図４６は、ＢＬＡＳＴ（https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi）によりヒト（Human）およびラット（Rat）のＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列の一部を対比した結果を表す図である。一重下線は相互作用領域の２８個の所定のアミノ酸残基、二重下線は本発明の化合物の代表的なもの（化合物（１）〜（３６）のいずれか）との間でファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用（分子間相互作用）が働くアミノ酸残基、をそれぞれ表している。本図の配列の左右に表示されているアミノ酸残基の番号は、配列番号１および２のアミノ酸残基の番号と同じである。例えば、相互作用領域の所定のアミノ酸残基に含まれるCys154は、本図においては１８５番目のアミノ酸残基を表すＣに対応する。
【図４６−２】図４６−２は、ＢＬＡＳＴ（https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi）によりヒト（Human）およびマウス（Mouse）のＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列の一部を対比した結果を表す図である。一重下線は相互作用領域の２８個の所定のアミノ酸残基、二重下線は本発明の化合物の代表的なもの（化合物（１）〜（３６）のいずれか）との間でファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用（分子間相互作用）が働くアミノ酸残基、をそれぞれ表している。本図の配列の左右に表示されているアミノ酸残基の番号は、配列番号１および２のアミノ酸残基の番号と同じである。例えば、相互作用領域の所定のアミノ酸残基に含まれるCys154は、本図においては１８５番目のアミノ酸残基を表すＣに対応する。
【図４７】図４７は、［実施例４］に関する結果を示す。［Ａ］マウス皮膚のＨＥ染色標本の光学顕微鏡写真。［Ｂ］当該光学顕微鏡写真に基づく表皮層の厚さを表すグラフ。Normal：正常群、IMQ：ＩＭＱ群（イミキモドクリームにより乾癬様の皮膚炎を発症させたマウス）、DMSO：Ｓｈａｍ群（患部にＤＭＳＯを塗布したマウス）、STK：ＳＴＫ群（患部に化合物（３）のＤＭＳＯ溶液を塗布したマウス）。
【図４８】図４８は、［実施例４］に関する結果を示す。［Ａ］マウス皮膚の抗ＣＸＣＬ１抗体を用いた蛍光免疫染色標本の蛍光顕微鏡写真。［Ｂ］当該蛍光顕微鏡写真に基づくＣＸＣＬ１発現面積を表すグラフ。Normal：正常群、IMQ：ＩＭＱ群（イミキモドクリームにより乾癬様の皮膚炎を発症させたマウス）、DMSO：Ｓｈａｍ群（患部にDMSOを塗布したマウス）、STK：ＳＴＫ群（患部に化合物（３）のDMSO溶液を塗布したマウス）。
【図４９】図４９は、［実施例５］に関する結果を示す。［Ａ］ラット尾椎の抗ＩＬ−６抗体を用いた免疫染色標本の光学顕微鏡写真。［Ｂ］当該光学顕微鏡写真に基づくＩＬ−６陽性細胞発現率を表すグラフ。Normal：正常群、deg：変性軍（椎間板変性を行ったラット）；STK：ＳＴＫ群（椎間板変性後、化合物（３）のＤＭＳＯ溶液を注射したマウス；sham：Ｓｈａｍ群（椎間板変性後、ＤＭＳＯを注射したマウス）。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、複数の側面において、それぞれ異なるカテゴリー（剤、医薬、方法等）に属する発明を包含する。本明細書に記載されている事項は、特に明記されていなくても文脈に沿って、互いに異なる発明同士で共有することができる。
【００３４】
本明細書中で用いられる各置換基は、特記しない限り、下記のように定義される。
【００３５】
「Ｃ１−３アルキル基」は、炭素原子数が１〜３の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
【００３６】
「Ｃ４−６アルキル基」は、炭素原子数が４〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を指し、例えば、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素原子数が３〜１０である環状の飽和炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００３８】
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」は、炭素原子数が３〜１０であり、炭素−炭素二重結合を１つ有する、環状の不飽和炭化水素基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
【００３９】
「６−１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）」は、炭素原子を環構成原子とする６〜１４員（好ましくは６〜１０員）の芳香族性の環状化合物から誘導される基を指し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
【００４０】
「５〜１４員芳香族複素環」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１〜４個）のヘテロ原子を含有する、５〜１４員（好ましくは５〜１０員）の、芳香族性の環状化合物を指し、例えば次のものが挙げられる：
チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８〜１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環。
【００４１】
「３〜１４員非芳香族複素環」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１〜４個）のヘテロ原子を含有する、３〜１４員（好ましくは４〜１０員）の、非芳香族性の環状化合物を指し、例えば次のものが挙げられる：
アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３〜８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９〜１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環。
【００４２】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基」、「置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）」、「置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基」、「置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」、「置換されていてもよいＣ４−６アルキル基」などが有していてもよい置換基としては、例えば、下記「置換基群Ａ」に含まれるものが挙げられる：
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）オキソ基；
（５）ヒドロキシ基；
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）；
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（９）５〜１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）；
（１０）３〜１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ基（例、チオアセトキシ、チオプロパノイルオキシ）；
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）；
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）；
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）；
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）；
（１６）５〜１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）；
（１７）３〜１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）；
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）；
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）；
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（２１）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基；
（２２）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基；
（２３）ホルミル基；
（２４）カルボキシ基、チオカルボキシ基；
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（２７）５〜１４員芳香族複素環カルボニル基；
（２８）３〜１４員非芳香族複素環カルボニル基；
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
（３２）カルバモイル基；
（３３）チオカルバモイル基；
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）；
（３６）５〜１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）；
（３７）３〜１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）；
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基；
（４０）５〜１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）；
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基；
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）；
（４３）５〜１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）；
（４４）アミノ基、イミノ基；
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）；
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）；
（４７）５〜１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）；
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）；
（４９）ホルミルアミノ基；
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）；
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）；
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）；
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）；
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）；
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）；
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（５８）Ｃ２−６アルケニル基；
（５９）Ｃ２−６アルキニル基；
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基；
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００４３】
「カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）」は、−ＮＨ−ＣＯ−の向きであってもよいし、−ＣＯ−ＮＨ−の向きであってもよい。
【００４４】
「Ｎ置換されていてもよい、および／またはＣ１−６アルキル−カルボニル基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）」は、上記のようなアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−）において、その窒素原子（Ｎ）が置換基を有していてもよいし、そのアミド結合の一端または両端（好ましくは一端）にＣ１−６アルキル−カルボニル基から誘導される２価の基が連結していてもよいし、これら両方の特徴を備えていてもよいことを表す。Ｎ置換には、Ｎの２本の結合手が環構造（例えばピペラジン）を形成している場合も含まれる。
【００４５】
アミド結合の窒素原子が有する置換基としては、例えば、前記置換基群Ａから選択されるものが挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−３アルキル−カルボニル基から誘導される２価の基」は、炭素原子数が１〜３の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基（Ｃ１−３アルキル基）から誘導される２価の基（−ＣｎＨ２ｎ−；ｎ＝１〜３）とカルボニル基（−ＣＯ−）とが連結した基を意味し、−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ−の向きであってもよいし、−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ−の向きであってもよい。
【００４７】
「Ｃ１−３アルキレン基」は、炭素原子数が１〜３の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素（Ｃ１−３アルキル基）から誘導される２価の基を指し、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が挙げられる。「Ｃ１−６アルキレン基」は、炭素原子数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素（Ｃ１−６アルキル基）から誘導される２価の基を指し、上記「Ｃ１−３アルキレン基」に加えて、例えば、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ６（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＣＨ−が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−３アルケニレン基」は、炭素原子数が１〜３の直鎖状または分岐鎖状の、炭素−炭素二重結合を１つ有する不飽和炭化水素（Ｃ１−３アルケニル基）から誘導される２価の基を指し、例えば、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２＝ＣＨ２−などが挙げられる。ただし、炭素−炭素二重結合が、Ｃ１−３アルケニル基の末端の炭素原子と、それと隣接する炭素原子（例えば、本発明の化合物において、部位Ｌ２に相当する「Ｃ１−３アルケニレン基」の末端の炭素原子と、それに隣接する部位Ｂの炭素原子）との間で形成される場合、例えば＝ＣＨ２−、＝ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２なども、「Ｃ１−３アルケニレン基」に含めるものとする。不飽和結合によるシス位、トランス位はどちらでもよい。
【００４９】
「カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）と連結していてもよいＣ１−３アルキレン基」は、上記のＣ１−３アルキレン基の一端または両端（好ましくは一端）に、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）が、−ＮＨ−ＣＯ−の向きまたは−ＣＯ−ＮＨ−の向きで連結していてもよいことを意味する。カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）と連結しているＣ１−３アルキレン基としては、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜３の整数）が挙げられる。
【００５０】
―ＩＬ−１７活性阻害剤―
本発明の一側面において提供される「ＩＬ−１７活性阻害剤」は、ヒトのインターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）の細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266（これらの２８個のアミノ酸残基を本明細書において「相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基」と総称することがある。）によって囲まれる空間（相互作用領域）において、それらのアミノ酸残基のいくつかとの間に働くファンデルワールス力またはそれ以外の非共有結合的な相互作用によって、インターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）とは競合的にＩＬ−１７ＲＡと結合することにより、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合を阻害する作用を有する化合物（本発明の化合物の第１実施形態）、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する。
【００５１】
上記のような「ＩＬ−１７活性阻害剤」は、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により引き起こされるＩＬ−１７ＲＡの活性化を阻害することから、「ＩＬ−１７ＲＡ活性化阻害剤」と言い換えること（本明細書中の「ＩＬ−１７活性阻害剤」を「ＩＬ−１７ＲＡ活性化阻害剤」に読み替えること）が可能である。
【００５２】
ヒトのＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列を配列番号１に示す（GenBank: AAH11624.1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH11624.1）。本明細書において、ヒトのＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインの１番目のアミノ酸残基は、配列番号１の３２番目のアミノ酸残基（Ｓｅｒ）に対応するものとする。したがって、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、例えばPhe60（細胞外ドメインの６０番目のアミノ酸残基であるフェニルアラニン）、Cys154（細胞外ドメインの１５４番目のアミノ酸残基であるシステイン）、His266（細胞外ドメインの２６６番目のアミノ酸残基であるヒスチジン）は、それぞれ配列番号１の９１番目のアミノ酸残基（Ｐｈｅ）、１８５番目のアミノ酸残基（Ｃｙｓ）、２９７番目のアミノ酸残基（Ｈｉｓ）に対応する。必要であれば、本明細書（および図面）において上記のように取り扱われている「細胞外ドメイン」におけるアミノ酸残基の番号は、配列番号１（ＩＬ−１７ＲＡのシグナルペプチド、細胞外ドメイン、膜貫通領域（αヘリックス）および細胞質ドメインを含む。）におけるアミノ酸残基の番号に置き換えることができる。上記のように置き換えられた後の番号のアミノ酸残基によって規定される発明は、上記のように置き換えられる前の番号のアミノ酸残基によって規定されていた発明と実体として何ら変更されていないことは自明である。
【００５３】
対比のため、ラットのＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列を配列番号２に示す（NCBI Reference Sequence: NP_001101353.2, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001101353.2）。また、ＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列のうち相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基を含む部分についてヒトおよびラットで対比した結果を図４６−１に示す。ヒトおよびラットのＩＬ−１７ＲＡの間では、所定のアミノ酸残基を含む相互作用領域の相同性が高い（所定の２８個のアミノ酸残基のうち２３個は同一であり、配列相同性は８２．１％である）。そのため、当業者であれば、本明細書において実施例２として示したヒトの細胞を用いた（ヒトＩＬ−１７ＲＡに対する）結果のみならず、実施例１および３として示したラットの細胞を用いた（ラットＩＬ−１７ＲＡに対する）結果からも、また実施例５として示したラットを用いたin vivo試験の結果からも、本発明の化合物がヒトＩＬ−１７ＲＡに対する活性阻害作用および所定の遺伝子の発現調節作用を有すること、さらにヒトに対する所定の疾患等の予防または治療の効果を奏することを理解することができる。
【００５４】
対比のため、マウスのＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列を配列番号３に示す（NCBI Reference Sequence: NP_032385.1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_032385.1）。また、ＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列のうち相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基を含む部分についてヒトおよびマウスで対比した結果を図４６−２に示す。ヒトおよびラットのＩＬ−１７ＲＡの間では、所定のアミノ酸残基を含む相互作用領域の相同性が高い（所定の２８個のアミノ酸残基のうち２５個は同一であり、配列相同性は８９．３％である）。そのため、当業者であれば、本明細書において実施例２として示したヒトの細胞を用いた（ヒトＩＬ−１７ＲＡに対する）結果のみならず、実施例４として示したマウスを用いたin vivo試験の結果からも、本発明の化合物がヒトＩＬ−１７ＲＡに対する活性阻害作用および所定の遺伝子の発現調節作用を有すること、さらにヒトに対する所定の疾患等の予防または治療の効果を奏することを理解することができる。
【００５５】
本発明の一側面において、本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤は、ヒトのＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメイン（相互作用領域）に含まれる所定のアミノ酸残基との間の、ファンデルワールス力およびその他の非共有結合的な相互作用によって規定されている。そのようなＩＬ−１７Ａ活性阻害剤をヒト以外の動物、好ましくはヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡに対して使用した場合であっても、例えばＩＬ−１７ＲＡの全長の配列相同性、好ましくは細胞外ドメインの配列相同性、特に好ましくは相互作用領域（所定の２８個のアミノ酸残基）の配列相同性が、５０％以上、６０％以上、７０％以上、７５％以上、好ましくは８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上のＩＬ−１７ＲＡに対して使用した場合であっても、同様の活性阻害能が奏されることは、当業者であれば理解することができる。すなわち、本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤は、典型的にはヒトＩＬ−１７Ａの活性阻害剤であるがそれに限定されるものではなく、ヒト以外の哺乳動物のＩＬ−１７Ａ（好ましくは上記のような配列相同性を有するもの）の活性阻害剤も包含する。
【００５６】
逆に、本発明の一側面において、本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤は、ヒト以外の動物のＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメイン（相互作用領域）に含まれる所定のアミノ酸残基との間の、ファンデルワールス力およびその他の非共有結合的な相互作用によって規定されている。そのようなＩＬ−１７Ａ活性阻害剤をヒトまたは他の動物（好ましくはヒト以外の哺乳動物）のＩＬ−１７ＲＡに対して使用した場合であっても、例えばＩＬ−１７ＲＡの全長の配列相同性、好ましくは細胞外ドメインの配列相同性、特に好ましくは相互作用領域（所定の２８個のアミノ酸残基）の配列相同性が、５０％以上、６０％以上、７０％以上、７５％以上、好ましくは８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上のＩＬ−１７ＲＡに対して使用した場合であっても、同様の活性阻害能が奏されることは、当業者であれば理解することができる。なお、本明細書における配列相同性は、一般的な手法（ツール）、例えばＢＬＡＳＴ（Basic Local Alignment Search Tool）などを利用することにより算出することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、相互作用領域を構成する所定の（２８個の）アミノ酸残基のうち、少なくとも１３個、好ましくは１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上または１８個以上のアミノ酸残基との間でファンデルワールス力が働くことによって、相互作用領域に結合する。
【００５８】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、相互作用領域を構成する所定の（２８個の）アミノ酸残基のうち、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266の１９個のアミノ酸残基のうち、少なくとも１３個、好ましくは１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上または１８個以上のアミノ酸残基との間で、ファンデルワールス力が働くことによって、相互作用領域に結合する。
【００５９】
本発明において「ファンデルワールス力が働く」とは、相互作用領域内において、本発明の化合物が有する原子の少なくとも１個と、アミノ酸残基が有する原子の少なくとも１個が、３．５Å以内の距離に位置することをいい、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ解析で用いられている分子構造のシミュレーター（例えばソフトウェア「ＡＳＥＤｏｃｋ」）を用いたときのそのような結果が得られた場合に「ファンデルワールス力が働く」とみなすことができる。当業者であれば適切な条件の下に「ＡＳＥＤｏｃｋ」またはその他のソフトウェア（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ解析手段）を用いることにより、対象とする化合物とＩＬ−１７ＲＡ（相互作用領域内）のアミノ酸残基との間で生じている、ファンデルワールス力およびその他の非共有結合的な相互作用を推定することができる。
【００６０】
本発明の化合物はさらに、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうちの少なくとも１個との間で、ファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用（本明細書において単に「分子間相互作用」と呼ぶことがある。）が働くことが好ましい。そのような分子間相互作用としては、例えば、イオン結合、水素結合、疎水性相互作用、ＯＨ−π相互作用、、カチオン−π相互作用、ＣＨ−π相互作用（疎水性相互作用でもある）、π−π相互作用（疎水性相互作用でもある）が挙げられる。分子間相互作用が働くアミノ酸残基の数は、好ましくは２個以上、より好ましくは３個以上である。分子間相互作用は、いずれか１種であってもよいし、２種以上であってもよい。
【００６１】
当業者であれば、本明細書による開示と共に、技術常識または公知の事項を参酌することにより、上記の各分子間相互作用が働くためには、本発明の化合物および相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基が、基本的にそれぞれどのような原子、原子団、その他の分子構造を有していればよいかを理解することができ、その際にｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ解析を適宜活用することができる。また、当業者であれば、そのような基本的な原理に基づいて設計される分子構造を有する化合物のうち、所望の水準のＩＬ−１７Ａ阻害活性を有さない化合物を除外し、本発明において使用できる化合物を選択することは、過度の試行錯誤を要することなく行うことができる。
【００６２】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基、好ましくはAsp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser168、Ser170、Ser258、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸との間で、イオン結合、水素結合、ＣＨ−π相互作用、カチオン-π相互作用および疎水性相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１種の分子間相互作用（ファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用）が働くものである。より好ましくは、本発明の化合物は、Pro122、Cys154、Lys160、Ser170およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸との間で、イオン結合、水素結合、ＣＨ−π相互作用および疎水性相互作用からなる群より選ばれる少なくとも１種の分子間相互作用（ファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用）が働くものである。
【００６３】
このような実施形態において、本発明の化合物が、前掲非特許文献３に記載された化合物が標的としている、Asp121、Gln124、Ser168およびAsp262からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で上記所定の分子間相互作用が働くものである場合、本発明の化合物はさらに、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち上記以外のもの、すなわちPro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Ser170、Ser258、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸との間で上記所定の分子間相互作用が働くものであることが好ましい。
【００６４】
本発明の他の一側面において提供される「ＩＬ−１７活性阻害剤」は、一般式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）、本発明の化合物の第２実施形態）、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する。
【００６５】
【化３】
2019163945.tif 000011
【００６６】
一般式（Ｉ）中の各記号の詳細は次の通りである。
Ａは、（A1）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（A2）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（A3）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（A4）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基、（A5）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基、または（A6）置換されていてもよいＣ４−６アルキル基を表す。
【００６７】
Ｌ１は、（L11）単結合、（L12）カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）と連結していてもよい、および／またはエーテル結合もしくはチオエーテル結合と連結していてもよい、Ｃ１−３アルキレン基、（L13）アミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（L14）スルホニル基、または（L15）Ｃ１−３アルケニレン基（炭素−炭素二重結合はＬ２に隣接するＢまたはＣの炭素原子との間で形成されていてもよい。）を表す。
【００６８】
Ｂは、（B1）置換されていてもよい、および／またはＣ１−３アルキル−カルボニル基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（B2）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環から誘導される２価の基、（B3）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環から誘導される２価の基、（B4）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（B5）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（B6）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（B7）エステル結合もしくはチオエステル結合、または（B8）ケト基もしくはチオケト基を表す。
【００６９】
Ｌ２は、（L21）単結合、（L22）Ｃ１−６アルキレン基、または（L23）Ｃ１−３アルケニレン基（炭素−炭素二重結合はＬ２に隣接するＢまたはＣの炭素原子との間で形成されていてもよい。）を表す。
【００７０】
Ｃは、（C1）Ｎ置換されていてもよいカルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）、（C2）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環から誘導される２価の基、（C3）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環から誘導される２価の基、（C4）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（C5）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（C6）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、または（C7）エステル結合もしくはチオエステル結合を表す。
【００７１】
Ｌ３は、（L31）単結合、（L32）カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）および／またはイミノ基から誘導される２価の基（−Ｎ＝）と連結していてもよい、および／または置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキレン基、（L33）Ｃ１−３アルケニレン基と連結していてもよい、エーテル結合もしくはチオエーテル結合、または（L34）アミノ基から誘導される２価の基と連結していてもよい、カルバモイル基から誘導される２価の基（アミド結合）を表す。
【００７２】
Ｄは、（D1）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（D2）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、（D3）置換されていてもよい６〜１４員芳香族炭化水素環基（アリール基）、（D4）置換されていてもよい５〜１４員芳香族複素環基、（D5）置換されていてもよい３〜１４員非芳香族複素環基、または（D6）置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。
【００７３】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される（第２実施形態としての要件を満たす）とともに、本明細書に記載したような「相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基」とのファンデルワールス力またはそれ以外の非共有結合的な相互作用を有する（第１実施形態としての要件を満たす）ものである。一方で、本発明の化合物は、本発明の作用効果を奏する限り、第２実施形態としての要件を満たすが第１実施形態としての要件を満たさないものであってもよいし、第１実施形態としての要件を満たすが第２実施形態としての要件を満たさないものであってもよい。
【００７４】
一般式（Ｉ）におけるＡ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤの好ましい具体例としては本発明の化合物（１）〜（３６）のいずれかの構造式に表されているものが挙げられ、より好ましい具体低としては本発明の化合物（１）、（２）、（５）、（９）または（１１）のいずれかの構造式に表されているものが挙げられる。
【００７５】
なお、後記表２に示される化合物（１）〜（３６）のうち、化合物（１８）、（３２）および（３３）は、上記一般式（Ｉ）の定義に完全に従う化合物ではない。
【００７６】
化合物（１８）は、Ａ、Ｌ１およびＢが一体となって（置換基を有する）特異な環構造（スピロ環）を形成しているが、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤについては一般式（Ｉ）の定義を当てはめることができる。
【００７７】
化合物（３２）は、Ａ、Ｌ１およびＢが一体となって（置換基を有する）特異な環構造を形成しているが、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤについては一般式（Ｉ）の定義を当てはめることができる。
【００７８】
化合物（３３）は、Ｌ１、ＢおよびＬ２が一体となって所定の構造（アルキレン基）を形成しているが、Ａ、Ｃ、Ｌ３およびＤについては一般式（Ｉ）の定義を当てはめることができる。
【００７９】
本発明の一実施形態において、化合物（Ｉ）は少なくとも、Cys154との間で水素結合またはＣＨ−π相互作用が働く部位を有する。当該部位は、化合物（Ｉ）中の部位Ｌ２、Ａ、ＢおよびＣからなる群より選ばれる少なくとも１箇所であることが好ましく、例えばＬ２およびＢの２箇所を含むことや、ＢおよびＣの２箇所を含むことが好ましい。プロトン供与体となる（δ＋性の）水素原子は、化合物（Ｉ）が有していてもよいし、Cys154が有していてもよい。
【００８０】
例えば、化合物（Ｉ）は、Cys154との間で水素結合またはＣＨ−π相互作用が生じる部位として、
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（A6）である前記部位Ａ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L12）である前記部位Ｌ１；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）、前記（B1）または（B3）である前記部位Ｂ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）、前記（C1），（C2），または（C3）、（C6）または（C7）である前記部位Ｃ；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L１2）または（L１4）である部位Ｌ１；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L２2）である部位Ｌ２；
水素原子のドナーまたはアクセプターとなる基を有する（そのような基を置換基として有していてもよい）前記（L３2）である部位Ｌ３；あるいは
π電子を有する（全体として非芳香族性である縮合環のうちの一部の環が有していてもよい）、前記（C2）または（C6）である前記部位Ｃ、
の少なくとも１つを有していてもよい。
【００８１】
化合物（Ｉ）とCys154との間で働く水素結合の具体例としては、
部位Ｂ、Ｃ、Ｌ１等に含まれる、−ＮＨ−の窒素原子（孤立電子対）、−ＣＯ−の酸素原子（孤立電子対）、−Ｓ−の硫黄原子（孤立電子対）等と、Cys154の側鎖に含まれる−ＳＨの水素原子との間の水素結合（例えば化合物（１）、（２）、（５）、（９）、（１１）、（３６））；
部位Ｂ、Ｌ１、Ｌ３等に含まれる＝Ｏの酸素原子（孤立電子対）と、Cys154の側鎖に含まれる−ＳＨの水素原子との間の水素結合（例えば化合物（７）、（１４）、（１５）、（２４）、（２５）、（２６）、（３１）、（３５））；
部位Ａに含まれる−ＯＨの水素原子と、Cys154のの側鎖に含まれる−ＳＨの硫黄原子（孤立電子対）との間の水素結合（例えば化合物（１１））；
部位Ｂ、Ｌ１、Ｌ２等に含まれる＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ）−等の水素原子、またはＢに含まれる−ＮＨ−の水素原子と、Cys154のの側鎖に含まれる−ＳＨの硫黄原子（孤立電子対）との間の水素結合（例えば化合物（６）、（８）、（１０）、（１６）、（２７）、（３５））が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）とCys154との間で働くＣＨ−π相互作用の具体例としては、
部位Ｃに含まれる芳香族複素環（C2）または芳香族炭化水素基（C6）のπ電子とCys154の側鎖に含まれる−ＳＨの水素原子との間のＣＨ−π相互作用（例えば化合物（１１）、（２２）、（２３）、（２７））が挙げられる。
化合物（Ｉ）とCys154との間で働く水素結合またはＣＨ−π相互作用は、上記以外の、図２〜３６に描かれている分子間相互作用であってもよい。
【００８２】
化合物（Ｉ）は、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうちCys154以外のものとの間で、水素結合、ＣＨ−π相互作用、イオン結合、またはその他の分子間相互作用が生じる部位を有していてもよい。そのような分子間相互作用の代表例としては、Asp121との間で水素結合が生じる部位、Pro122との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位、Asp123との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位、Lys160との間でイオン結合または水素結合が生じる部位、Ser170との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位、その他の図２〜３６に描かれている分子間相互作用が挙げられる。
【００８３】
Asp121との間で水素結合が生じる部位の代表例としては、前記（A6）、例えば化合物（９）が有する、置換されたＣ４−６アルキル基である部位Ａが挙げられる。この実施形態におけるＣ４−６アルキル基の置換基は、アスパラギン残基との間で水素結合を形成するためのドナーまたはアクセプターとなる原子を含むものであればよく、例えば置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、部位Ａとして規定されている（Ａ１）〜（Ａ６）のうち、置換されたＣ４−６アルキル基（Ａ６対応）以外のもの、例えば、化合物（４）が有する前記（A4）の−ＮＨ−、化合物（２９）が有する前記（L12）の−ＮＨ−、化合物（３４）が有する前記（A3）の−ＯＨのように、置換基として水素結合のドナーまたはアクセプターとなる原子を含む基を有する（Ａ１）〜（Ａ５）の基を、Asp121との間で水素結合が生じる部位とすることも可能である。
【００８４】
Pro122との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位の代表例としては、前記（A4）、例えば化合物（１）、（２８）が有する、置換されていてもよい芳香族複素環から誘導される２価の基、または前記（A5）、例えば化合物（３３）が有する、置換されていてもよい非芳香族複素環（但し縮合環の一部として芳香族性の環（π電子）を有するものとする。）から誘導される２価の基である部位Ａが挙げられる。この実施形態における芳香族複素環またｈ非芳香族複素環は、プロリン残基との間でＣＨ−π相互作用が形成できるπ電子を有する基であればよい。また、部位Ａとして規定されている（Ａ１）〜（Ａ６）のうち、（Ａ４）および（Ａ５）以外のもの、例えばπ電子を有する（Ａ３）の環状の基を、Pro122との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位とすることも可能である。
【００８５】
なお、本発明の化合物（Ｉ）とPro122との間には水素結合が生じる場合もあり、そのような水素結合を生じさせる部位としては、例えば化合物（１２）、（１３）、（１７）が有する前記（B5）、すなわち置換されたシクロアルケニル基から誘導される２価の基や、化合物（１９）が有する前記（B3）、すなわち置換された非芳香族複素環から誘導される２価の基である、部位Ｂが挙げられる。この実施形態におけるシクロアルケニル基または悲報構造複素環の置換基は、プロリン残基との間で水素結合を形成するためのドナーまたはアクセプターとなる原子を含むものであればよく、例えば水酸基が挙げられる。また、部位Ｂとして規定されている（Ｂ１）〜（Ｂ８）のうち、（Ｂ３）および（Ｂ５）以外のもの、例えば置換基として水素結合のドナーまたはアクセプターとなる原子を含む基を有する（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ４）、（Ｂ６）〜（Ｂ８）の基を、Pro122との間で水素結合が生じる部位とすることも可能である。
【００８６】
Asp123との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位の代表例としては、前記（A5）、例えば化合物（２）が有する、置換されていてもよい非芳香族複素環基（但し縮合環の一部として芳香族性の環（π電子）を有するものとする。）である部位Ａが挙げられる。この実施形態における非芳香族複素環基は、アスパラギン酸残基との間でＣＨ−π相互作用が形成できるよう、π電子を有する基、例えば、芳香族環と非芳香族環の縮合環（全体としては非芳香族性であるが、芳香環の部分にπ電子があるため、その部分でアスパラギン酸残基とＣＨ−π相互作用が形成できる）が挙げられる。また、部位Ａとして規定されている（Ａ１）〜（Ａ６）のうち、（Ａ５）以外のもの、例えばπ電子を有する（Ａ３）または（Ａ４）の環状の基を、Asp123との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位とすることも可能である。
【００８７】
なお、本発明の化合物（Ｉ）とAsp123との間には水素結合が生じる場合もあり、そのような水素結合を生じさせる部位としては、例えば化合物（２７）が有する前記（C6）、すなわち置換されていてもよい芳香族炭化水素基や、化合物（３４）が有する前記（C8）、すなわち置換されていてもよいヒドロキシ基で置換されたメチレン基である、部位Ｃが挙げられる。この実施形態における芳香族炭化水素基またはメチレン基の置換基は、プロリン残基との間で水素結合を形成するためのドナーまたはアクセプターとなる原子を含むものであればよく、例えばヒドロキシ基（または末端にヒドロキシ基を有する置換基）が挙げられる。また、部位Ｃとして規定されている（Ｃ１）〜（Ｃ８）のうち、（Ｃ６）および（Ｃ８）以外のもの、例えば置換基として水素結合のドナーまたはアクセプターとなる原子を含む基を有する（Ｃ１）〜（Ｃ５）または（Ｃ７）の基を、Pro122との間で水素結合が生じる部位とすることも可能である。
【００８８】
Lys160との間でイオン結合または水素結合が生じる部位の代表例としては、例えば化合物（１）が有する前記（D1）、すなわち置換されたシクロアルキル基、化合物（５）が有する前記（D3）、すなわち置換された芳香族炭化水素環基、化合物（６）が有する前記（D5）、すなわち置換された非芳香族複素環基、化合物（２１）、（２３）、（３１）が有する前記（D4）、すなわち置換されていてもよい芳香族複素環基、または化合物（３２）が有する前記（D6）、すなわち置換されていてもい（置換された）アルキル基である、部位Ｄ、ならびに化合物（２４）が有する前記（L32）、すなわち所定の基との連結または所定の基による置換がされていてもよいアルキレン基が挙げられる。この実施形態におけるシクロアルキル基および芳香族炭化水素環基の置換基は、リシン残基との間でイオン結合を形成するための陰イオンを生成する原子または水素結合を形成するためのドナーまたはアクセプターとなる原子を含むものであればよく、前者としては例えばカルボキシル基が、後者としては例えばケト基（オキソ基）が挙げられる。また、部位Ｄとして規定されている（Ｄ１）〜（Ｄ６）のうち、（Ｄ１）、（Ｄ３）および（Ｄ５）以外のもの、例えば上記のような置換基を有する（Ｄ２）、（Ｄ４）または（Ｄ６）の基を、Lys160との間でイオン結合または水素結合が生じる部位とすることも可能である。
【００８９】
なお、本発明の化合物（Ｉ）とLys160との間にはカチオン−π相互作用が生じる場合もあり、そのようなカチオン−π相互作用を生じさせる部位としては、例えば化合物（３３）が有する前記（D3）、すなわち置換されていてもよい芳香族炭化水素基（フェニル基）である部位Ｄが挙げられる。この実施形態における芳香族炭化水素基は、リシン酸残基との間でカチオン−π相互作用が形成できる、π電子を有する基である。また、部位Ｄとして規定されている（Ｄ１）〜（Ｄ８）のうち、（Ｄ３）以外のもの、例えばπ電子を有す（Ｄ４）や、全体としては非芳香族性であるが芳香環の部分にπ電子を有する実施形態の（Ｄ５）を、Lys160との間でカチオン−π相互作用が生じる部位とすることも可能である。
【００９０】
Ser170との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位としては、例えば化合物（２）、（１２）、（１３）、（１７）、（１９）、（２７）、（２９）が有する前記（D3）、すなわち置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または化合物（９）、（１５）、（１６）が有する前記（D5）、すなわち置換されていてもよい非芳香族複素環基（但し縮合環の一部として芳香族性の環（π電子）を有するものとする。）である、部位Ｄが挙げられる。この実施形態における芳香族炭化水素基は、セリン残基との間でＣＨ−π相互作用が形成できるπ電子を有する基であればよい。また、この実施形態における非芳香族複素環基は、セリン残基との間でＣＨ−π相互作用が形成できるよう、π電子を有する基、例えば、芳香族環と非芳香族環の縮合環（全体としては非芳香族性であるが、芳香環の部分にπ電子があるため、その部分でセリン残基とＣＨ−π相互作用が形成できる）が挙げられる。また、部位Ｄとして規定されている（Ｄ１）〜（Ｄ６）のうち、（Ｄ３）および（Ｄ５）以外のもの、例えばπ電子を有する（Ｄ４）の環状の基を、Ser170との間でＣＨ−π相互作用が生じる部位とすることも可能である。
【００９１】
その他にも化合物（Ｉ）は、Gln124との間の水素結合、Asp153との間の水素結合、Glu155との間の水素結合、Ser168との間の水素結合、Ser258との間の水素結合、Asp262との間の水素結合、Leu264との間の水素結合またはＣＨ−π相互作用およびHis266との間の水素結合からなる群より選ばれる少なくとも１つを有していてもよい。これらの所定のアミノ酸残基との間で所定の相互作用が生じる部位は、図面または表から、上述した実施形態と同様にして規定することができる。
【００９２】
化合物（Ｉ）は立体異性体、すなわちエナンチオマー（鏡像異性体）および／またはジアステレオマー（鏡像異性体以外の立体異性体）を含む場合がある。本発明では、化合物（Ｉ）として、立体異性体の混合物（例えばエナンチオマーの混合物であるラセミ体）を用いてもよいし、薬理活性にとって有用な特定の立体異性体の純度を高めた精製物、例えば純度９０％以上、好ましくは純度９５％以上、より好ましくは純度９９％以上、理想的には実質的に当該立体異性体のみからなる精製物を用いてもよい。
【００９３】
化合物（Ｉ）は、互変異性体を含む場合がある。互変異性体の一例として、下記のように相互に変換可能な構造を有する、ケトエノール互変異性体が挙げられる。一般式（Ｉ）によってどの構造が表されているとしても、互変異性体は全て、化合物（Ｉ）に包含することができる。
【００９４】
【化４】
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【００９５】
化合物（Ｉ）の各部位は、化合物（Ｉ）が使用される条件下で、代表的には生理的条件下で、イオン化していてもよい。例えば、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）はカルボン酸イオン（−ＣＯＯ−）の状態で存在していてもよい。
【００９６】
本発明の一実施形態において、化合物（Ｉ）は、表２に示す化合物（１）〜（３６）のいずれかである。化合物（３）はＳ体およびＲ体の混合物であるラセミ体を表し、化合物（１）はそのＳ体のみを表している。ドッキングスコア「GBVIWSA_dG」（マイナス値、単位kcal/mol）は、小さいほど化合物とＩＬ−１７ＲＡとが安定的に結合することを意味する。「ファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くアミノ酸残基数」において括弧内に示す「延べ数」について、例えば、１つのアミノ酸残基に対して２つのファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用（分子間相互作用）が働く場合、当該延べ数は「２」となり、「ファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用（分子間相互作用）の総数」を表すともいえる。化合物（１）〜（３６）のうち化合物（３）を除くものについて、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち相互作用するものを表３に示す。
【００９７】
参考までに、前掲非特許文献３に記載されているシアニジン化合物（Ａ１８、化１参照）について、当該文献に記載されているようにAsp121、Gln124、Ser168およびAsp262と相互作用するよう配置した場合のGBVIWSA_dG値は-5.3894 kcal/molであり、下記表に示す化合物（１）〜（３６）のどのGBVIWSA_dG値よりも大きく（最大は化合物（３６）の-7.5007 kcal/mol）、結合安定性に劣ることが示唆される。
【００９８】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【００９９】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０１００】
本発明においては、化合物（１）〜（３６）の誘導体もＩＬ−１７Ａ活性阻害剤として使用することができる。当業者であれば過度の試行錯誤を要することなく、化合物（１）〜（３６）の誘導体を作製し、所望のＩＬ−１７Ａ活性阻害能を有する誘導体を選択して、本発明を実施することができる。例えば、以下に述べる化合物（１）、（５）、（９）、（１１）の誘導体についての記載を参照することによって、また図面に示した、各化合物とＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれるアミノ酸残基との非共有結合的な相互作用の様式を表す模式図に表されている内容を参照することによって、他の化合物からも同様に、本発明において使用することのできる誘導体を作製することができる。
【０１０１】
誘導体を作製する際に、元の化合物から置き換える基、結合その他の構造は、元の化合物が有するものと同じ種類の中から選択してもよいし、異なる種類の中から選択してもよい。本明細書では構造式（Ｉ）について、部位Ａとして（A1）〜（A6）の６種類、部位Ｂとして（B1）〜（B8）の８種類、部位Ｃとして（C1）〜（C7）の７種類、部位Ｄとして（D1）〜（D6）の６種類、Ｌ１として（L11）〜（L15）の５種類、Ｌ２として（L21）〜（L23）の３種類、Ｌ３として（L31）〜（L34）の４種類を例示し、その具体例も挙げられている。例えば、元の化合物が部位Ａとして（A1）の基を有する場合、その誘導体は、部位Ａに対応する部位として、（A1）（同じ種類）の中から選択される他の基を有するもの、（A2）〜（A6）（違う種類）の中から選択される基を有するもの、（A1）〜（A6）以外の種類から選択される基を有するもの、いずれとすることも可能である。他の部位についても同様である。また、誘導体を作製する際に、元の化合物と異なる置換基にする場合、または元の化合物に存在しなかった置換基を導入する場合は、本明細書において「置換基群Ａ」として例示したものの中からその誘導体の置換基を選択することができる。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、ある化合物の誘導体は、部位Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤの７つの部位のうち、４つ、５つまたは６つの部位が、元の化合物と同一の基であり、残りの部位が、元の化合物と同じ種類の中から選択される他の基（例えば置換基が異なるもの）、または元の化合物と違う種類の中から選択される基である。本発明の一実施形態において、ある化合物の誘導体は、部位Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤの７つの部位のうち、４つ、５つ、６つまたは７つの部位が、元の化合物と同一の基か同じ種類の中から選択される他の基であり（但し７つの部位全てが同一の基である場合を除く。）、残りの部位が、元の化合物と違う種類の中から選択される基である。本発明の一実施形態において、「元の化合物と同じ種類の中から選択される他の基」または「元の化合物と違う種類の中から選択される基」は、それぞれ対応する部位において、化合物（１）〜（３６）のうち、元の化合物以外の化合物が有している基である。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、元の化合物がある部位において環状の構造を有する場合、その化合物の誘導体は、対応する部位において同じく環状の構造の構造を有する。本発明の一実施形態において、元の化合物がある部位において鎖状の構造を有する場合、その化合物の誘導体は、対応する部位において同じく鎖状の構造の構造を有する。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、元の化合物がある部位において環状または鎖状の構造を有する場合、その化合物の誘導体は、対応する部位において、製薬学的に用いられている環状構造と鎖状構造の相互の変換に従って、それぞれ鎖状または環状の構造を有する。本発明の一実施形態において、元の化合物がある部位において置換基を有する環状または鎖状の構造を有する場合、その化合物の誘導体は、対応する部位において、それぞれ同一または類似する化学的性質を備えた置換基を有する鎖状または鎖状の構造を有する。
【０１０５】
化合物（１）〜（３６）の誘導体は、一般的には、ＩＬ−１７ＲＡとの間に生じる非共有結合的な相互作用が、全体（総和）として、それぞれ元の化合物（１）〜（３６）とＩＬ−１７ＲＡとの間に生じる非共有結合的な相互作用よりも安定的（強力）なものとなることが好ましい。そのような相互作用の安定性（強度）の指標として、例えば表２に「GBVIWSA_dG」として示されているスコア（単位kcal/mol）を参照することができる。必要に応じて、ファンデルワールス力および／またはファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用について、相互作用の安定性（強度）の指標を参照しながら、誘導体に導入する構造を選択することができる。
【０１０６】
ただし、化合物（１）〜（３６）の誘導体の作製にあたっては、ＩＬ−１７ＲＡとの結合安定性の増強だけでなく、例えば医薬の有効成分としての用途において重視される溶媒への溶解性や体内動態なども考慮しながら、所望の性状を有する化合物に近づくよう、化合物（１）〜（３６）の構造を改変していくことが望ましい。誘導体の作製にあたっては、本発明が関係する技術分野における公知の様々な技法を利用することができる。
【０１０７】
化合物（１）〜（３６）のうち化合物（３）を除くものについて、各化合物における一般式（Ｉ）中の構造Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤに対応する部位を表４示す。本発明の好ましい一実施形態において、化合物（Ｉ）は、化合物（１）、（２）、（５）、（９）または（１１）、あるいはそれらの誘導体である。例えば、化合物（１）、（２）、（５）、（９）または（１１）の誘導体は、Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤのうちの４つ、５つまたは６つの部位が、元の化合物と同一の基であり、残りの部位が、元の化合物と同じ種類の中から選択される他の基、または元の化合物と違う種類の中から選択される基であってもよい。また、化合物（１）、（２）、（５）、（９）または（１１）の誘導体は、Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤのうちの４つ、５つ、６つまたは７つの部位が、元の化合物と同一の基か同じ種類の中から選択される他の基であり（但し７つの部位全てが同一の基である場合を除く。）、残りの部位が、元の化合物と違う種類の中から選択される基であってもよい。化合物（１）、（２）、（５）、（９）および（１１）以外の化合物についても、上記と同様である。
【０１０８】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【０１０９】
化合物（１）は、下記構造式（１）で表される化合物である。
【０１１０】
【化５】
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【０１１１】
化合物（１）は、図２に示すように、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264との間にファンデルワールス力が働き、さらにそれらのアミン酸残基の一部とファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くことによって、相互作用領域内に安定的に結合することができる。一般式（Ｉ）中の部位Ａに含まれる“フタラジン環”（縮合環のベンゼン環部分）がPro122とＣＨ−π相互作用を生じる部分、それぞれ部位Ｂおよび部位Ｃに含まれる２つの“カルバモイル基”（アミド結合）がそれぞれCys154と水素結合を生じる（ドナーとなる）部分、部位Ｄに含まれる“シクロヘキシル基の置換基としての（イオン化した）カルボキシル基”がLys160のイオン化したアミノ基との間でイオン結合を生じる部分、となっている。
【０１１２】
化合物（１）の誘導体の一実施形態として、化合物（１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264との間のファンデルワールス力が増強されるよう、元の化合物（１）を改変した誘導体（１−Ｘ）が挙げられる。
【０１１３】
図２（およびその他の図）に描かれている点線は、化合物（１）（およびその他の本発明の化合物）の原子とその周囲にあるアミノ酸残基の原子との接触面を表しており、構造式中の原子と点線との間隔が狭いほど緊密に結合し、広いほど緩く結合していることを表している。したがって、構造式中の原子と点線との間隔がより狭くなるよう、構造式中の部位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３からなる群より選ばれる少なくとも１つの部位の構造を改変する、例えばより嵩高い基に変更したり、置換基を導入したりすることにより、化合物（１）（および本発明の化合物）と上記アミノ酸残基（およびその他の相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基）との間のファンデルワールス力を増強できる可能性がある。
【０１１４】
化合物（１）の誘導体の一実施形態として、化合物（１）が有する、Pro122とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合およびLys160とのイオン結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらと（分子間相互作用の種類および強度ならびに標的アミノ酸残基の少なくとも１つにおいて）異なる、少なくとも１個の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有するよう、元の化合物（１）を改変した誘導体（１−Ｙ）が挙げられる。
【０１１５】
上記の観点から改変された誘導体（１−Ｙ）は、例えば次のようなものであってもよい：
一般式（Ｉ）中の部位Ａ（水酸基で置換されたフタラジン環）を改変することにより、Pro122とのＣＨ−π相互作用の安定性が向上した誘導体；
一般式（Ｉ）中の部位Ｂおよび／またはＣ（ともにカルバモイル基）を改変することにより、Cys154との水素結合の安定性が向上した誘導体；
一般式（Ｉ）中の部位Ｄ（カルボキシル基で置換されたシクロヘキシル基）を改変することにより、Lys160とのイオン結合の安定性が向上した誘導体；
その他、一般式（Ｉ）中の部位Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｃ、Ｌ３およびＤを改変することにより、Asp121、Gln124、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263またはLeu264（Pro122、Cys154およびLys160以外のアミノ酸残基）との間で、さらにはそれ以外の相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基との間で、新たな非共有結合的な相互作用を生じるようになった誘導体。
【０１１６】
化合物（１）の誘導体の一実施形態として、化合物（１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263およびLeu264からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有するよう、もとの化合物（１）を改変した誘導体（１−Ｚ）が挙げられる。
【０１１７】
図２（およびその他の図）に描かれている、相互作用領域を構成するアミノ酸残基を表す円の周囲の影は、化合物（１）（およびその他の本発明の化合物）が結合することにより溶媒側への露出が減少していることを表しており、その影が大きいほど減少の度合いも大きいことを意味している（例えば図２におけるLeu264参照）。そのような溶媒側への露出が減少したアミノ酸残基は、本発明の化合物との疎水的な相互作用が強く、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合が競合的により強く阻害されるといえる。
【０１１８】
化合物（１）の誘導体は、前記（１−Ｘ）、（１−Ｙ）および（１−Ｚ）に係る条件の２つまたは３つ全てを同時に満たすものであってもよい。
【０１１９】
化合物（２）は、下記構造式（２）で表される化合物である。
【０１２０】
【化６】
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【０１２１】
化合物（２）は、図３に示すように、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間にファンデルワールス力が働き、さらにそれらのアミン酸残基の一部とファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くことによって、相互作用領域内に安定的に結合することができる。一般式（Ｉ）中の部位Ａに含まれる環（縮合環のベンゼン環部分）がAsp123とＣＨ−π相互作用を生じる部分、部位Ｂに含まれるカルバモイル基がCys154と水素結合を生じる（ドナーとなる）部分、部位Ｄに含まれる（２つのメトキシ基で置換された）フェニル基がSer170とＣＨ−π相互作用を生じる部分、となっている。
【０１２２】
化合物（２）の誘導体の一実施形態として、化合物（２）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間のファンデルワールス力が増強されるよう、元の化合物（２）を改変した誘導体（２−Ｘ）が挙げられる。
【０１２３】
化合物（２）の誘導体の一実施形態として、化合物（２）が有する、Asp123とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはSer170とのＣＨ−π相互作用の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有するよう、元の化合物（２）を改変した誘導体（２−Ｙ）が挙げられる。
【０１２４】
化合物（２）の誘導体の一実施形態として、化合物（２）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有するよう、もとの化合物（２）を改変した誘導体（２−Ｚ）が挙げられる。
【０１２５】
化合物（５）は、下記構造式（５）で表される化合物である。
【０１２６】
【化７】
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【０１２７】
化合物（５）は、図５に示すように、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266との間にファンデルワールス力が働き、さらにそれらのアミン酸残基の一部とファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くことによって、相互作用領域内に安定的に結合することができる。一般式（Ｉ）中の部位Ｂに含まれるケト基（置換基としてのオキソ基）がCys154と水素結合を生じる（アクセプターとなる）部分、部位Ｄに含まれるケト基（フェニル基の置換基としてのピロリジン環の炭素原子に結合する（水素原子を置換する）オキソ基）がLys160と水素結合を生じる（アクセプターとなる）部分、となっている。
【０１２８】
化合物（５）の誘導体の一実施形態として、化合物（５）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266との間のファンデルワールス力が増強されるよう、元の化合物（５）を改変した誘導体（５−Ｘ）が挙げられる。
【０１２９】
化合物（５）の誘導体の一実施形態として、化合物（５）が有する、Cys154との水素結合またはLys160との水素結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有するよう、元の化合物（５）を改変した誘導体（５−Ｙ）が挙げられる。
【０１３０】
化合物（５）の誘導体の一実施形態として、化合物（５）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有するよう、もとの化合物（５）を改変した誘導体（５−Ｚ）が挙げられる。
【０１３１】
化合物（９）は、下記構造式（９）で表される化合物である。
【０１３２】
【化８】
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【０１３３】
化合物（９）は、図９に示すように、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間にファンデルワールス力が働き、さらにそれらのアミン酸残基の一部とファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くことによって、相互作用領域内に安定的に結合することができる。一般式（Ｉ）中の部位Ａに含まれる置換されたアミノ基がAsp121と水素結合を生じる（ドナーとなる）部分、部位Ｂに含まれる環のケト基（置換基としてのオキソ基）がCys154と水素結合を生じる（アクセプターとなる）部分、部位Ｄに含まれる環（縮合環のベンゼン環部分）がSer170とＣＨ−π相互作用を生じる部分、となっている。
【０１３４】
化合物（９）の誘導体の一実施形態として、化合物（９）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間のファンデルワールス力が増強されるよう、元の化合物（９）を改変した誘導体（９−Ｘ）が挙げられる。
【０１３５】
化合物（９）の誘導体の一実施形態として、化合物（９）が有する、Asp121とのＣＨ−π相互作用、Cys154との水素結合またはSer170とのＣＨ−π相互作用の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有するよう、元の化合物（９）を改変した誘導体（９−Ｙ）が挙げられる。
【０１３６】
化合物（９）の誘導体の一実施形態として、化合物（９）よりも、Asp121、Pro122、Asp123、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有するよう、もとの化合物（９）を改変した誘導体（９−Ｚ）が挙げられる。
【０１３７】
化合物（１１）は、下記構造式（１１）で表される化合物である。
【０１３８】
【化９】
2019163945.tif 000039
【０１３９】
化合物（１１）は、図１１に示すように、相互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間にファンデルワールス力が働き、さらにそれらのアミン酸残基の一部とファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くことによって、相互作用領域内に安定的に結合することができる。一般式（Ｉ）中の部位Ａに含まれる水酸基がCys154と水素結合を生じる（ドナーとなる）部分、部位Ｂに含まれるカルバモイル基（酸素原子）がCys154と水素結合を生じる（アクセプターとなる）部分、部位Ｃに含まれる環がCys154とＣＨ−π相互作用を生じる部分、となっている。
【０１４０】
化合物（１１）の誘導体の一実施形態として、化合物（１１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266との間のファンデルワールス力が増強されるよう、元の化合物（１１）を改変した誘導体（１１−Ｘ）が挙げられる。
【０１４１】
化合物（１１）の誘導体の一実施形態として、化合物（１１）が有する、Cys154とのＣＨ−π相互作用または水素結合の少なくとも１個が増強される部位、あるいはこれらとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有するよう、元の化合物（１１）を改変した誘導体（１１−Ｙ）が挙げられる。
【０１４２】
化合物（１１）の誘導体の一実施形態として、化合物（１１）よりも、Asp121、Pro122、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Pro164、Cys165、Ser168、Gly169、Ser170、Trp172、Ser258、Cys259、Asp262、Leu264およびHis266からなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有するよう、もとの化合物（１１）を改変した誘導体（１１−Ｚ）が挙げられる。
【０１４３】
化合物（１）、（２）、（５）、（９）、（１１）以外の化合物の誘導体についても、図面や表に示されている内容に基づいて同様にして導出することができる。すなわち、互作用領域を構成する所定のアミノ酸残基のうち、元の化合物との間でファンデルワールス力が働くアミノ酸残基の集合を「Ｐ」とし、元の化合物との間でファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が働くアミノ酸残基の集合を「Ｑ」とする場合、各化合物の誘導体としては、下記［ｘ］、［ｙ］および［ｚ］からなる群より選ばれる少なくとも１つの条件を満たすよう元の化合物を改変したものが挙げられる。
［ｘ］元の化合物よりも、集合Ｐのアミノ酸残基との間の総和のファンデルワールス力が増強されたものである；
［ｙ］元の化合物が有する、集合Ｑのアミノ酸残基からなる群より選ばれる少なくとも１つとのファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用が増強される部位、あるいはそれとは異なる少なくとも１個のファンデルワールス力以外の非共有結合的な相互作用を、集合Ｐからなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基との間で生じる部位を有する；
［ｚ］元の化合物よりも、集合Ｐからなる群より選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基の溶媒側への露出を減少させる部位を有する。
【０１４４】
化合物（Ｉ）は、製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの形態にすることができる。本明細書において、化合物（Ｉ）（一般式（Ｉ）で表される化合物）ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを「本発明の化合物」と総称することがある。
【０１４５】
製薬上許容される塩は、その化合物の塩を医薬の有効成分として使用したとき、治療上、予防上またはその他の目的上、有害でないことを意味する。製薬上許容される塩としては、例えば次のものが挙げられる：
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩など；
酸性塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸など。
【０１４６】
溶媒和物は、典型的には水和物であり、一溶媒和物（一水和物）であってよいし、二溶媒和物（二水和物）またはそれより大きな数の溶媒和物（水和物）であってもよい。
【０１４７】
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する誘導体であって、加溶媒分解（例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中での分解）により、または生理学的条件下（インビボ）において、薬学的に活性な化合物となるものである。
【０１４８】
カルボキシを有する化合物のプロドラッグとしては、元になる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体が例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、N,N-ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
【０１４９】
ヒドロキシを有する化合物のプロドラッグとしては、元になるヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体が例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ(＝Ｏ)−ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ(＝Ｏ)−(tert−Ｂｕ)、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ(＝Ｏ)−(ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ)、−ＯＣ(＝Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２等が挙げられる。
【０１５０】
アミノを有する化合物のプロドラッグとしては、元のアミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体が例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)２０ＣＨ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３等が挙げられる。
【０１５１】
本発明のＩＬ−１７活性阻害剤の用途は特に限定されるものではなく、ＩＬ−１７ＲＡ、典型的には細胞表面に発現した状態にあるＩＬ−１７ＲＡ（細胞外ドメイン）に対する、ＩＬ−１７の結合を阻害する目的に応じて、in vitro、ex vivoまたはin vivoにおける様々な場面で使用することができる。
【０１５２】
本発明の一実施形態において、ＩＬ−１７活性阻害剤は、後述するような発現調節剤として（発現調節剤を組成物として調製する場合はその成分として）使用される。
【０１５３】
本発明の一実施形態において、ＩＬ−１７活性阻害剤は、後述するような医薬として（医薬を組成物として調製する場合はその有効成分として）使用される。換言すれば、本発明の一実施形態において、ＩＬ−１７活性阻害剤は、後述するような医薬（医薬組成物）を製造するために使用される。
【０１５４】
本発明の一実施形態において、ＩＬ−１７活性阻害剤は、後述するようなＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合阻害方法において、使用される。
【０１５５】
―発現調節剤―
本発明の一側面において提供される「発現調節剤」は、ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞において、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現量を調節するための剤であって、上述したような本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤を含有する。
【０１５６】
「ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子」は特に限定されるものではなく、例えば、図４５に示されているようなシグナル伝達反応により発現量が増加するまたは減少する（発現が亢進するまたは抑制される）遺伝子が挙げられる。
【０１５７】
本発明の典型的な実施形態において、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合により発現が亢進する遺伝子である。ＩＬ−１７Ａが炎症性サイトカインであり、ＩＬ−１７ＲＡに結合することによって炎症等を発症させる伝達物質（サイトカイン、ケモカイン、増殖因子等のタンパク質）の発現を誘導することは広く知られている（例えば前掲特許文献２参照）。
【０１５８】
本発明の代表的な実施形態において、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合により発現が亢進する遺伝子は、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３およびＣＸＣＬ１からなる群より選ばれる少なくとも１つである。これらの遺伝子は、椎間板変性症等の症状に深く関与している。これらの遺伝子の発現がＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合によって亢進すること、および本発明の化合物がその結合を阻害して上記遺伝子の発現量を低減できることは、後記実施例において実証されている。
【０１５９】
ＩＬ−６は、ＴＧＦβと協同して、Ｔｈ１７細胞によるＩＬ−１７Ａの発現を誘導するサイトカインとして知られている（Ivanov, II et al., Cell 126, 1121-1133, 2006; Gaffen, S. L., Current opinion in immunology 23, 613-619, 2011）。また、ＩＬ−６は、椎間板においてマクロファージが存在しなくても分泌されること（Rand et al., Spine 22, 2598-2601, 1997）、椎間板ヘルニアの細胞において発現レベルが上昇すること（Andrade, P. et al., European spine journal 22, 714-720, 2013）も報告されている。さらに、ＩＬ−６が、椎間板における細胞外マトリックスの産生を減少させ変性を加速させること（Kang, J. D. et al., Spine 21, 271-277, 1996; Phillips, K. L. et al., Arthritis research & therapy 15, R213, 2013; Studer. R.K. et al., Spine 36, 593-599, 2011; Patel, K. P. et al., Spine 32, 2596-2603, 2007）、およびＴＮＦα、ＰＧＥ−２などの炎症性メディエーターの発現にも寄与し（前掲Phillips, K. L. et al., 2013; 前掲Patel, K. P. et al., 2007）、神経因性の痛みの原因となること（Murata, Y. et al., Spine 36, 926-932, 2011; Murata. Y., et al., Spine 33, 155-162, 2008）も示されている。したがって、ＩＬ−６は髄核細胞の変性の進行および変性疾患に伴う症状に対して重要な役割を果たしており、その発現を抑制することによって椎間板の変性の進行を抑え、変性疾患に伴う症状を軽減するなどの効果を期待することができる。
【０１６０】
ＣＯＸ−２（cyclooxygenase-2）は、椎間板の細胞におけるプロスタグランジンの生合成の鍵となる酵素であること（Miyamoto et al., Spine 27, 2477-2483, 2002; van Dijk. B. et al., Journal of orthopaedic research 33, 1724-1731, 2015）、その生合成は機械的なストレスにより誘導され、変性カスケードの引き金となること（Seibert, K. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91, 12013-12017, 1994; Williams, C. S. et al., Oncogene 18, 7908-7916, 1999）などが知られている。また、ＩＬ−６がＣＯＸ−２の産生に関係していることも報告されている（前掲Studer. R.K. et al, 2011; 前掲van Dijk. B. et al., 2015）。したがって、ＣＯＸ−２の発現を抑制することもまた、椎間板の変性の進行を抑え、変性疾患に伴う症状を軽減するなどの効果を期待することができる。
【０１６１】
ｍＰＧＥＳ１（microsomal prostaglandin E synthase-1）は、ＣＯＸ−２と選択的に機能連関してＰＧＥ２（prostaglandin E2）を産生する。ＰＧＥ２は神経を過敏にし、腰痛を重くする（前掲Kang, J. D. et al., 1996）。
【０１６２】
ＭＭＰ−３（matrix metalloproteinases-3）およびＭＭＰ−１３（matrix metalloproteinases-13）は、それぞれストロメマイシン−１、コラゲナーゼ３としても知られているタンパク質であり、これらによってコラーゲン繊維や親水性のプロテオグリカンなどの細胞外マトリックスが分解されると椎間板の変性プロセスが促進される（Antoniou, J. et al., The Journal of Clinical Investigation 98, 996-1003, 1996）。
【０１６３】
ＣＸＣＬ１は好中球の活性化や遊走を惹起し炎症の形成に関与するケモカインの一つであり（Charo et al., N Engl J Med. 354, 610-621, 2006）、マクロファージや肥満細胞、ケラチノサイトから産生される(De Filippo et al., Blood. 121, 4930-4937, 2013; Lowes et al., Trends Immunol. 34.174-181, 2013)。これらの細胞によるＣＸＣＬ１産生は、ＩＬ−１７Ａの刺激によっても生じる（Iwakura et al., Immunity. 34, 149-162, 2011）。乾癬の病態においては、ＩＬ−１７Ａがケラチノサイトに作用してＣＸＣＬ１の産生が促進することにより皮膚角質層へ好中球浸潤が引き起こされ、微少膿瘍の形成に関与し、表皮の過増殖や角化異常に関与していると考えられている（Girolomoni et al., Br J Dermatol., 167(4), 717-724, 2012; Lin et al., FASEB. 32, 2018）。また、ＴＮＦα等の炎症性サイトカイン刺激によりＭＡＰＫ因子であるｐ３８やＪＮＫが活性化してＣＸＣＬ１の発現を促進している可能性が報告されている(Shieh et al., Cell Physiol Biochem. 34, 1373-1384, 2014)。
【０１６４】
本発明のさらなる実施形態において、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合により発現が亢進する遺伝子は、ｐ３８のリン酸化により発現が亢進する遺伝子である。そのような遺伝子であると推定されるものには、ＣＯＸ−２、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ１なども含まれる。
【０１６５】
ＣＯＸ−２の発現は、ＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）経路（図４５参照）のうち、ｐ３８経路およびＪＮＫ（c-Jun N-terminal kinase）経路において、それぞれｐ３８およびＪＮＫがＩＬ−１７Ａによりリン酸化され活性化することによることが報告されている（Li. J. K. et al., Journal of translational medicine 14, 77, 2013)。［実施例３］（図４３）によって示されているように、本発明においては、発現調節剤を投与することにより、少なくともｐ３８のリン酸化を抑制することができ、そのことがＣＯＸ−２、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ１などの発現の抑制にも影響していると考えられる。
【０１６６】
本発明の発現調節剤の用途は特に限定されるものではなく、ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞において、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現量を調節する目的に応じて、in vitro、ex vivoまたはin vivoにおける様々な場面で使用することができる。
【０１６７】
本発明の発現調節剤は、ＩＬ−１７ＲＡを発現する細胞として、例えば椎間板髄核細胞や表皮細胞を対象とすることが好ましい。椎間板髄核細胞については、低酸素条件下で培養されている（例えば培地の雰囲気の酸素濃度が１％前後である）椎間板髄核細胞または椎間板組織（髄核）内に存在する椎間板髄核細胞を対象とすることがより好ましい。
【０１６８】
椎間板髄核細胞、表皮細胞、その他のＩＬ−１７ＲＡ発現細胞は、ヒトの細胞であってもよいし、ヒト以外の哺乳動物、例えば非ヒト霊長類（カニクイザル、アカゲザル、チンパンジー等）、ウシ、ブタ、マウス、ラット等の疾患モデル動物の細胞であってもよい。つまり、本発明の発現調節剤は、ヒトのＩＬ−１７ＲＡを対象としてもよいし、ヒト以外の哺乳動物（例えば実施例で用いているラット）のＩＬ−１７ＲＡを対象としてもよい。椎間板髄核細胞、表皮細胞（角化細胞等）、その他のＩＬ−１７ＲＡ発現細胞は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の椎間板組織（髄核）、皮膚組織（表皮）など、ＩＬ−１７ＲＡ発現細胞を含む組織から採取した初代細胞またはその継代細胞であってもよいし、株化（不死化）された細胞であってもよい。
【０１６９】
ＩＬ−１７ＲＡ発現細胞は、in vitroまたはex vivoで培養する場合、ＩＬ−１７ＲＡ発現細胞が存在する組織の微小環境、特に炎症や変性などの症状が起きている微小環境にできるだけ近い条件下で培養することが望ましい。例えば、椎間板髄核細胞は、変性した椎間板組織（髄核）に近い低酸素条件下で培養することが望ましい。「低酸素条件」は、一般的に培地の雰囲気の酸素濃度が０．５〜１０％、好ましくは１〜５％、例えば約１％である条件を指す。椎間板髄核細胞は、必要に応じて、酸性、低グルコース（低血糖）、高浸透圧などの条件下で培養してもよい。「酸性条件」は、例えば培地の室温（例えば２５℃）におけるｐＨが６．５〜７．４以下の範囲を指す。「低グルコース」は、例えば培地中のグルコース濃度が％４．５ｇ／Ｌ以下であることを指す。
【０１７０】
本発明の一実施形態において、発現調節剤は、後述するような本発明の医薬として（医薬を組成物として調製する場合はその有効成分として）使用される。換言すれば、本発明の一実施形態において、発現調節剤は、本発明の医薬（医薬組成物）を製造するために使用される。
【０１７１】
本発明の一実施形態において、発現調節剤は、後述するようなＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現調節方法において使用される。
【０１７２】
―治療または予防のための医薬―
本発明の一側面において提供される「治療または予防のための医薬」は、上述したような本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤または本発明の発現抑制剤を有効成分として含有する医薬であって、「ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患」を治療または予防するためのものである。
【０１７３】
「治療」（「処置」と呼び替えることも可能である。）は、症状を軽減、寛解、または減少させること、あるいは疾患、障害、または状態を対象にとってより忍容可能なものにすること（例えば痛みやかゆみの軽減による）、変性または悪化の速度を減速させること、変性または悪化の終点の程度を軽くすること、対象の身体的または精神的健康状態を改善すること、または生存期間を延長することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、疾患、障害、または状態の任意の減衰または改善を指す。「予防」は、症状の発生を抑止することなどを指す。「治療」および「予防」の効果は、身体検査および／または神経学的検査（精神鑑定等）の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づいて評価することができる。
【０１７４】
「ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患」は特に限定されるものではないが、一般的に炎症性、アレルギー性、免疫性などに大別される疾患、例えば尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症などの炎症性皮膚疾患；強直性脊椎炎、関節リウマチなどの炎症性関節疾患；クローン病などの炎症性大腸疾患；ベーチェット病などの自己免疫疾患；臓器・組織移植拒絶、敗血症などが挙げられる。本発明の医薬は、それぞれの疾患の症状と関連する臓器、組織または細胞への送達に適するよう製剤化すればよい。
【０１７５】
本発明の代表的な実施形態において、本発明の医薬は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患として、椎間板（髄核）の炎症や変性が症状として表れる疾患、例えば、腰部または頚椎の椎間板症、椎間板ヘルニア、頚椎症性脊髄症、神経根症、脊椎分離症・すべり症、腰部脊柱管狭窄症、腰椎変性すべり症、腰椎変性側弯症などを治療または予防するための医薬である。このような実施形態において、本発明の医薬は、椎間板組織（髄核、移行帯、線維輪）内にある細胞、特に髄核細胞への送達に適するよう製剤化される。椎間板組織は、任意の程度の変性、老化、障害、損傷等を有する組織（変性等を実質的に有さない健康な組織を含む。）であってもよく、ヘルニア組織であってもよい。
【０１７６】
本発明のもう一つの代表的な実施形態において、本発明の医薬は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患として、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症などの炎症性皮膚疾患を治療または予防するための医薬である。このような実施形態において、本発明の医薬は、皮膚組織（表皮、真皮）内にある細胞、特に表皮の基底層、有棘層、顆粒層、角質層などの細胞（角化細胞または角層細胞）への送達に適するよう製剤化される。皮膚組織は、任意の程度の紅斑、浸潤・肥厚、鱗屑、落屑等の症状が現れている組織であってもよい。また、乾癬では皮膚の症状のほかに、関節の痛みや変形といった関節の症状も現れることがあるが、皮膚、関節どちらの症状も治療または予防の対象とすることができる。
【０１７７】
本発明の医薬は、本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤または本発明の発現抑制剤と、薬学的に許容される担体とを用いて、製剤技術分野において公知の方法により製造する（医薬組成物として調製する）ことができる。上記医薬の剤型として、例えば、緩衝剤および／または安定剤等の慣用の助剤を配合した非経口投与用製剤（例えば、注射剤などの液剤）、慣用の医薬用担体が配合された軟膏、クリーム、液剤または膏薬等の局所用製剤を挙げることができる。
【０１７８】
本発明の医薬を投与する「対象」は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患を発症している対象（治療用）または発症するおそれのある対象（予防用）である。また「対象」は、ヒトであってもよいし、ヒト以外の哺乳動物、例えば非ヒト霊長類（カニクイザル、アカゲザル、チンパンジー等）、ウシ、ブタ、マウス、ラット等の疾患モデル動物であってもよい。
【０１７９】
本発明の医薬は、所望の治療または予防効果を奏するために有効な量で投与すればよい。そのような有効量は、剤形、投与対象、投与経路などを勘案しながら、１回あたりの投与量、投与回数および投与間隔（一定期間内の投与回数）などによって適宜調整することができる。
【０１８０】
本発明の医薬は、所望の治療または予防の効果を奏するために有効な量で投与すればよい。そのような有効量は、剤形、投与対象、投与経路などを勘案しながら、１回あたりの投与量、投与回数および投与間隔（一定期間内の投与回数）などによって適宜調整することができる。
【０１８１】
―ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤のスクリーニング方法―
本発明の一側面において提供される「ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤のスクリーニング方法」は、ＩＬ−１７ＲＡの細胞外ドメインに含まれる、Phe60、Gln87、Asp121、Pro122、Asp123、Gln124、Asp153、Cys154、Glu155、Lys160、Pro164、Cys165、Ser167、Ser168、Gly169、Ser170、Leu171、Trp172、Asp173、Pro174、Pro254、Phe256、Ser258、Cys259、Asp262、Cys263、Leu264およびHis266によって囲まれる空間の立体分子モデルと、候補化合物の立体分子モデルとから、前記アミノ酸残基のうちの少なくとも１３個が有する原子または原子団と、前記候補化合物が有する原子または原子団との間で生じるファンデルワールス力を含む非共有結合的な相互作用によって、候補化合物とＩＬ−１７ＲＡとの結合安定性を評価し、前記候補化合物が、ＩＬ−１７Ａと競合的にＩＬ−１７ＲＡと結合することにより、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合を阻害する作用を有するか否かを推定する工程を含む。
【０１８２】
ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤のスクリーニング方法はさらに、候補化合物の結合安定性と、前記化合物（１）〜（３６）の結合安定性とを対比する工程を含んでいてもよい。このような実施形態のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤のスクリーニング方法は、例えば、化合物（１）〜（３６）の誘導体を作製するため、特に化合物（１）〜（３６）よりもＩＬ−１７Ａ活性阻害能が改善された誘導体を作製するために利用することが好適である。
【０１８３】
本明細書において「ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤」およびその他の発明について前述した事項は、「結合阻害方法」について準用することができる。
【０１８４】
―結合阻害方法―
本発明の一側面において提供される「結合阻害方法」は、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合を阻害するためのものであって、前述したような本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤とＩＬ−１７ＲＡとを接触させる工程を含む。
【０１８５】
ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤とＩＬ−１７ＲＡとを接触との接触は、in vitro、ex vivo、in vivoのいずれでも、言い換えればヒトおよびその他の動物の、生体内および生体外のいずれでも、行うことができる。
【０１８６】
本明細書において「ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤」およびその他の発明について前述した事項は、「結合阻害方法」について準用することができる。
【０１８７】
―発現調節方法―
本発明の一側面において提供される「発現調節方法」は、ＩＬ−１７ＲＡへのＩＬ−１７Ａの結合により発現量が変化する遺伝子の発現を調節するためのものであって、前述したような本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤と、ＩＬ−１７ＲＡを発現している細胞とを接触させる工程を含む。
【０１８８】
ＩＬ−１７Ａ活性阻害剤とＩＬ−１７ＲＡとを接触との接触は、in vitro、ex vivo、in vivoのいずれでも、言い換えればヒトおよびその他の動物の、生体内および生体外のいずれでも、行うことができる。
【０１８９】
本明細書において「発現調節剤」およびその他の発明について前述した事項は、「発現調節方法」について準用することができる。
【０１９０】
―治療方法―
本発明の一側面において提供される「治療方法」は、上述したような本発明のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤、発現調節剤または医薬を、「ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合が症状と関連する疾患」が発症した対象または発症するおそれがある対象に投与する工程を含む。
【０１９１】
本明細書において「治療または予防のための医薬」およびその他の発明について前述した事項は、「治療方法」について準用することができる。
【実施例】
【０１９２】
［参考例１］ヒト椎間板髄核組織に発現したＩＬ−１７Ａの免疫染色
患者に対してヘルシンキ宣言に基づくインフォームドコンセントを行った。東海大学医学部の倫理委員会より倫理審査の承認を得た。それぞれ１６歳未満の、腰椎椎間板ヘルニアの患者３名および特発性側弯症の患者３名から、椎間板組織を合計１０サンプル切除した。切除された椎間板サンプルの変性レベルをＭＲＩのフィルマン（Pfirrmann）分類に従って評価したところ、腰椎椎間板ヘルニア患者から切除したサンプルは変性していた（グレード３、４または５）一方で、特発性側弯症の患者から切除した椎間板サンプルは正常であった（グレード１または２）。【０１９３】
これらの椎間板サンプルにおけるＩＬ−１７Ａの発現量を調べるために、次のような手順で組織免疫染色を行った。４％パラホルムアルデヒド含有ＰＢＳでサンプルを固定し、パラフィンに包埋した。切片をキシレンで脱パラフィンし、濃度を段階希釈したエタノールで再水和した後、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳで希釈した抗ＩＬ−１７Ａ抗体（＃ｂｓ−２１４０Ｒ、Ｂｉｏｓｓ社、ヒトＩＬ−１７Ａ特異的）で、４℃で一晩インキュベートした。続いてサンプルを、ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（シグマ−アルドリッチ社）の西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とのコンジュゲートで染色し、ジアミノベンジジン（ナカライテスク株式会社）を反応させて可視化した。細胞核はヘマトキシリンで染色した。検体は全て顕微鏡（ＩＸ７０、オリンパス株式会社）で観察し、検体ごとに、高倍率視野に含まれる細胞の総数および染色された細胞数を計測し、前者に対する後者の割合を求めた。【０１９４】
結果を図３７に示す。変性した椎間板組織（degeneration）では、正常な椎間板組織（normal）に比べて、画像中のＩＬ−１７Ａによる染色が顕著であり、ＩＬ−１７Ａを発現している（陽性である）髄核細胞の割合が有意に高いことが確認された。【０１９５】
［参考例２］ラット髄核細胞に対するＩＬ−１７Ａの刺激による、各種遺伝子の発現量への作用
Risbud et al（Journal of cellular biochemistry 98, 152-159, 2006; doi:10.1002/jcb.20765）の方法に従って、１１週齢のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから髄核細胞を単離した。簡潔に言えば、無菌条件下で深く麻酔させたラットの腰椎および尾骨の椎間板を解剖し、ゲル状の髄核を椎間板線維輪（ＡＦ）から分離した後、細かく刻んでピペッティングし、２０％ＦＢＳおよび抗生物質を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、２０％Ｏ２、５％ＣＯ２、３７℃で約１〜２週間培養し、その後１０％ＦＢＳと抗生物質を添加したＤＭＥＭで約１〜２週間培養した。こうして得られた髄核細胞を、１％Ｏ２、５％ＣＯ２および９４％Ｎ２を含有する低酸素チャンバー（ＭＩＣ−１０１、Ｂｉｌｌｕｐｓ  Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  Ｉｎｃ．，米国）で１５分間〜２４時間培養した。【０１９６】
培養後のラット髄核細胞を、２０または５０ｎｇ／ｍＬのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａ（Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，米国，＃２１０−１７）で２４時間処理した後の、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３それぞれのｍＲＮＡの発現量を、次のような手順でリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより定量した。ＲＮＡｅａｓｙ  ミニカラム（Ｑｉａｇｅｎ社、ドイツ）を用いてトータルＲＮＡを髄核細胞から抽出した。カラムから溶出する前に、ＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅ  Ｉ（Ｑｉａｇｅｎ社、ドイツ）でＲＮＡを処理した。精製されたＤＮＡフリーのＲＮＡを、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡＲｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、米国）を用いてｃＤＮＡに変換した。テンプレートｃＤＮＡおよび各遺伝子に特異的なプライマーをＰｏｗｅｒ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）に加え、Ｓｔｅｐ  Ｏｎｅ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて、各遺伝子のｍＲＮＡ発現量を定量した。発現量はβアクチンで標準化した。ＲＴ−ＰＣＲが特異的であることおよびプライマーダイマーが形成されていないことを、融解曲線の分析により検証した。【０１９７】
結果を図３８［Ａ］に示す。リアルタイムＰＣＲによる評価では、無処置群（ｃｏｎｔ）と比較して、特にＩＬ−６およびＣＯＸ−２の著明な増加、ならびにＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３およびｍＰＧＥＳ１の有意な増加を認めた。【０１９８】
ＩＬ−６およびＣＯＸ−２について最も顕著な増加が認められた、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ａで２４時間処理した後のラット髄核細胞について、ＩＬ−６およびＣＯＸ−２ならびに対照としてのβアクチンのタンパク質の発現量を、次のような手順でウェスタンブロッティングにより定量した。髄核細胞を氷上に置き、氷冷したＰＢＳで洗った。総細胞タンパクを調製するため、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ社、米国）、１ｍＭ  ＮａＦ、および１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含有する溶解バッファーで細胞を溶解した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによりタンパク質を分画し、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐポリビニリデンジフルオリド膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、米国）に転写した。その膜を、ブロッキングバッファー（５％ＢＳＡおよび０．１％ＮａＮ３が溶解したＰＢＳ）でブロッキングした後、抗ＩＬ−６抗体（＃ｂｓ−０７８２Ｒ、Ｂｉｏｓ社）、抗ＣＯＸ−２抗体（＃ＮＢ１００−６８９ＳＳ、Ｎｏｖｕｓ社）または抗βアクチン抗体（＃Ａ２２２８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）で、４℃で一晩、インキュベートした。各抗体は、Ｃａｎ  Ｇｅｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（東洋紡株式会社、日本）で希釈した。Ｉｍｍｏｂｉｌｉｏｎ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｃｈｅｍｉｌｕｎｅｓｃｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を用いて化学発光シグナルを可視化し、Ｅｚ−Ｃａｐｔｕｒｅ  ＭＧイメージングシステム（ＡＴＴＯ、日本）を用いてスキャンした。ウェスタンブロッティングのデータは、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈのコンピュータソフトウェア「ＣＳアナライザー」（ＡＴＴＯ、日本）を用いた、フィルムの濃度測定スキャンにより定量した。この際、各遺伝子のバンドの濃度はコントロールとしてのβアクチンのバンドの濃度によって標準化した。【０１９９】
結果を図３８［Ｂ］に示す。ラット髄核細胞に５０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを投与し２４時間処理することにより、ＣＯＸ−２およびＩＬ−６はタンパク質としても発現量が有意に増加することを認めた。【０２００】
さらに、５０ｎｇ／ｍＬのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａで２４時間処理した後のラット髄核細胞について、ＣＯＸ−２の転写活性を、次のような手順でプロモーターアッセイ法により測定した。トランスフェクションの２４時間前に、ラット髄核細胞を９６ウェルプレート（８×１０３細胞／ウェル）に移した。ＣＯＸ−２プロモーターおよびルシフェラーゼのコンストラクトを含むプラスミドであるｐｈＰＥＳ２−１４３２／＋５９（東海大学の檜山明彦博士より厚意により譲受け、（Hiyama A., et al., Journal of orthopaedic research 33, 1756-1768, 2015; doi:10.1002/jor.22959）または内部対照としてウミシイタケ（Renilla reniformis）ルシフェラーゼ遺伝子のみを含むバックボーンプラスミドであるｐＧＬ４．７４（Ｐｒｏｍｅｇａ社、米国）を、その細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬としてＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）を用いた。低酸素条件下で２４時間培養後に、レポーター活性を測定した。Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により、ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼの活性を、ルミノメーター（ＴＤ−２０／２０、Ｔｕｒｎｅｒ  Ｄｅｓｉｇｎｓ社、米国）を用いて測定した。【０２０１】
結果を図３８［Ｃ］に示す。ラット髄核細胞に５０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａを投与し２４時間処理することにより、ＣＯＸ−２の転写活性が有意に増加することを認めた。【０２０２】
［参考例３］抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体によるＩＬ−１７Ａ活性抑制時の反応
あらかじめ、５０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａとその中和抗体として０．５μｇ／ｍｌの抗ＩＬ−１７Ａ抗体（＃ＤＤＸ０３３６Ｐ−５０、Ｎｏｖｕｓ社、ヒトおよびマウスＩＬ−１７Ａ特異的）とを混合し１時間反応させて調製した溶液を投与する群を設けるよう変更したこと以外は［参考例２］と同様の手順により、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３のｍＲＮＡの発現量の定量、ＩＬ−６およびＣＯＸ−２のタンパク質の発現量の定量、およびＣＯＸ−２の転写活性を測定した。【０２０３】
結果を図３９［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］にそれぞれ示す。［Ａ］より、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３のｍＲＮＡの発現量はいずれも、抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体併用群の方が、ＩＬ−１７Ａ単独投与群（「ＩＬ−１７Ａ」が「＋」、「ａｎｔｉ−ＩＬ−１７Ａ」が「−」）よりも有意に減少すると認められる。［Ｂ］より、ＩＬ−６およびＣＯＸ−２のタンパク質の発現量も同様に、抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体併用群の方がＩＬ−１７Ａ単独投与群よりも有意に減少すると認められる。［Ｃ］より、ＣＯＸ−２の転写活性も同様に、抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体併用群の方がＩＬ−１７Ａ単独投与群よりも有意に減少すると認められる。これらの結果から、抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体によって、ＩＬ−１７Ａの上記各遺伝子の発現量に対する亢進作用は阻害されることが確認された。【０２０４】
［参考例４］ラット髄核（ＮＰ）細胞に対するＩＬ−６の刺激による、各種遺伝子の発現量への作用
ＩＬ−１７ＡによりｍＲＮＡの発現量が著明に増加したＩＬ−６を分析対象とし、ＩＬ−６がラットＮＰ細胞に与える影響を評価した。ラットＮＰ細胞にＩＬ−６を５０ｎｇ／ｍｌ投与し、１％酸素条件下で２４時間培養した後、［参考例２］と同様の手順で、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによりＣＯＸ−２、ＩＬ−１７Ａ、ＭＭＰ−３およびＭＰ−１３のｍＲＮＡの発現量を定量した。さらに、［参考例２］と同様の手順で、ＣＯＸ−２のタンパク質の発現量の定量、およびＣＯＸ−２の転写活性の評価も行った。【０２０５】
結果を図４０［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］にそれぞれ示す。［Ａ］より、ＩＬ−６投与群は無処置群よりも、ＣＯＸ−２、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３のｍＲＮＡの発現量に有意な増加を認めたが、ＩＬ−１７ＡのｍＲＮＡの発現量には有意な変化は認められなかった。［Ｂ］より、ＩＬ−６投与群は無処置群よりも、ＣＯＸ−２タンパク質の発現量が有意に増加することも認めた。［Ｃ］より、ＩＬ−６投与群は無処置群よりも、ＣＯＸ−２転写活性も有意に向上することも認めた。【０２０６】
［実施例１］ラット髄核（ＮＰ）細胞における本発明の化合物のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤としての評価
あらかじめ、５０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａと５０μｇ／ｍｌの化合物（３）（STK630921）、化合物（２）（PB203263256）、化合物（５）（Z9215）または化合物（１１）（P2000N-53454）のいずれかとを混合して調製した溶液を投与する群を設けるよう変更したこと以外は［参考例２］と同様の手順により、換言すれば０．５μｇ／ｍｌの濃度の抗ＩＬ−１７Ａ抗体の代わりに５０μｇ／ｍｌの濃度の化合物（３）、（２）、（５）、（１１）のいずれかを用いるよう変更したこと以外は［参考例３］の「抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体併用群」と同様の手順により、（Ａ）ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３のｍＲＮＡの発現量の定量、（Ｂ）ＩＬ−６およびＣＯＸ−２のタンパク質の発現量の定量、および（Ｃ）ＣＯＸ−２の転写活性の測定を行った。（Ｂ）および（Ｃ）では、本発明の化合物のうち、下記に述べる（Ａ）の結果のうちＩＬ−６およびＣＯＸ−２に対して最も効果が高いと考えられる化合物（３）だけを用いた。【０２０７】
結果を図４１［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］にそれぞれ示す。［Ａ］より、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、ｍＰＧＥＳ１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３のｍＲＮＡの発現量はいずれも、ＩＬ−１７Ａと本発明の化合物（３）、（２）、（５）または（１１）とを併用した群の方が、ＩＬ−１７Ａを単独で投与した群よりも有意に減少すること、特に化合物（３）についてＩＬ−６およびＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量が顕著に減少することが認められる。［Ｂ］より、ＩＬ−６およびＣＯＸ−２のタンパク質の発現量は、ＩＬ−１７＋ＳＴＫ群の方がＩＬ−１７群よりも有意に減少すると認められる。［Ｃ］より、ＣＯＸ−２の転写活性も同様に、ＩＬ−１７＋ＳＴＫ群の方がＩＬ−１７群よりも有意に減少すると認められる。これらの結果から、本発明の化合物は、抗ＩＬ−１７Ａ中和抗体と同様に、ＩＬ−１７Ａの上記各遺伝子の発現量に対する亢進作用を阻害する作用を有することが確認された。【０２０８】
なお、本発明の化合物として化合物（９）（F3382）を用いて、上記と同様にしてＩＬ−６のｍＲＮＡの発現量を定量したところ、ＩＬ−１７Ａと化合物（９）とを併用した群の方が、ＩＬ−１７Ａを単独で投与した群よりも発現量が有意に減少しており（＊ｐ＜０．０５、図示せず）、化合物（１１）も他の本発明の化合物と同様に、ＩＬ−１７Ａの上記各遺伝子の発現量に対する亢進作用を阻害する作用を有することが確認された。【０２０９】
［実施例２］ヒト髄核（ＮＰ）細胞における本発明の化合物のＩＬ−１７Ａ活性阻害剤としての評価
サンプルをラットＮＰ細胞からヒトＮＰ細胞（［参考例１］において入手したもの）に変更したこと、および本発明の化合物として化合物１（ＳＴＫ）を５０μｇ／ｍｌおよび１００μｇ／ｍｌの２通りの濃度で用いたこと以外は、［実施例１］と同様の手順により、ＩＬ−６およびＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量を定量した。【０２１０】
結果を図４２に示す。ヒトＮＰ細胞におけるＩＬ−６ｍＲＮＡ発現は、ＳＴＫ５０μｇ／ｍｌを２４時間投与後に減少傾向を示し、ＳＴＫ１００μｇ／ｍｌ投与により、ＩＬ−１７Ａ単独投与群と比較して有意な減少を示した。ＣＯＸ−２ｍＲＮＡ発現はＳＴＫ５０μｇ／ｍｌまたは１００μｇ／ｍｌ投与２４時間後では明らかな抑制効果は認められなかったが、５０μｇ／ｍｌ投与３６時間後に有意な減少を認めた。【０２１１】
［実施例３］ＭＡＰＫ経路に対するＩＬ−１７Ａおよび本発明の化合物の作用の検証
ＩＬ−１７ＡはＭＡＰＫ経路を介してＣＯＸ−２発現に関与する可能性が報告されている。ＩＬ−１７ＡとＣＯＸ−２、ＩＬ−６発現に対するＭＡＰＫ因子（ｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫ）の関与と、本発明の化合物（１）がそれらのＭＡＰＫ因子に及ぼす影響を、次のような手法で評価した。【０２１２】
ラットＮＰ細胞に、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａと共に、それぞれ１０μＭの濃度のｐ３８リン酸化阻害剤「ＳＢ２０３５８０」、ＪＮＫリン酸化阻害剤「ＳＰ６００１２５」、またはＥＲＫリン酸化阻害剤「ＰＤ９８０５９」を投与し、あるいはこれらの阻害剤を投与せずに、１％酸素条件下で２４時間培養した後、［参考例２］と同様の手順で、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによりＣＯＸ−２およびＩＬ−６のｍＲＮＡの発現量を定量した。【０２１３】
結果を図４３［Ａ］および［Ｂ］に示す。ＳＢ、ＳＰ、ＰＤ各投与群におけるＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量の有意な抑制、ならびにＳＢ、ＰＤ各投与群におけるＩＬ−６のｍＲＮＡの発現量の有意な抑制を認めた。これらの結果から、ＩＬ−１７ＡによるＣＯＸ−２の発現にはｐ３８、ＪＮＫおよびＥＲＫの活性化が、また、ＩＬ−６の発現にはｐ３８およびＥＲＫの活性化が関与している可能性が示された。【０２１４】
次に、ラットＮＰ細胞に、５０ｎｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１７Ａと共に、５０μｇ／ｍｌの化合物（１）を投与し、または投与せずに、１％酸素条件下で１５分間または３０分間培養した後、［参考例２］と同様の手順で、ウェスタンブロッティングによりリン酸化ｐ３８、ｐ３８、リン酸化ＪＮＫ、ＪＮＫ、リン酸化ＥＲＫ、およびＥＲＫのタンパク質の発現量を定量した。【０２１５】
結果を図４３［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］および［Ｆ］に示す。化合物（１）の投与１５分後からｐ３８のリン酸化が低下し（Ｃ，Ｅ）、投与３０分後にはＩＬ−１７Ａ単独投与群と比較して有意な低下を認めた（Ｄ，Ｆ）。したがって、ＩＬ−１７ＡはＭＡＰＫ経路のｐ３８とＥＲＫのリン酸化（活性化）を促進すること、化合物（１）の投与は少なくともＩＬ−１７Ａによるｐ３８の活性化を抑制するよう影響し、結果としてＣＯＸ−２やＩＬ−６の発現の抑制に関与している可能性が示された。【０２１６】
［比較例１］
あらかじめ、５０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントマウスＩＬ−１７Ａと５０μｇ／ｍｌの前掲非特許文献３（Liu et al., Science Signaling 2017）の化合物とを混合して１時間反応させて調製した溶液を投与する群（ｓｙｎｄ群）を設けるよう変更したこと以外は［参考例２］と同様の手順により、ＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量を定量した。また、そのｓｙｎｄ群のＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量と、［実施例１］において得られたＩＬ−１７＋ＳＴＫ群のＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量とを対比した。【０２１７】
結果を図４４［Ａ］および［Ｂ］に示す。ＩＬ−１７Ａの活性を阻害し、ラットＮＰ細胞におけるＣＯＸ−２のｍＲＮＡの発現量を低下させる作用は、非特許文献３の化合物については認められず、当該作用については本発明の化合物（１）の方が優れていることが示された。【０２１８】
［実施例４］マウス乾癬皮膚モデルを用いた、本発明の化合物を含有する医薬の治療効果の確認
１０週齢の雄のＢＪ６Ｊマウスの背部を約１×１．５ｃｍ剃毛し、イミキモド（ＩＭＱ、マウスに乾癬様の皮膚炎を引き起こす薬物）クリームをday1からday4まで連日塗布した。最初のＩＭＱクリームの塗布から５日目（day5）からは、ＩＭＱクリームから６〜８時間後に、１ｍｇの化合物（３）（データベース登録名：STK630921）を含むＤＭＳＯ溶液を塗布した（ＳＴＫ群＝化合物（３）処理群）。同様のＩＭＱクリームの塗布および化合物（３）の溶液の塗布を、６日目（day6）から９日目（day9）にかけて毎日行った。対照群として、５日目（day5）から９日目（day9）にかけて、ＩＭＱクリームと、１ｍｇの化合物（３）を含むＤＭＳＯ溶液の代わりに当該溶液の溶媒であるＤＭＳＯを同量塗布した群（Ｓｈａｍ群）；５日目（day5）から９日目（day9）にかけて、ＩＭＱクリームのみを塗布した群（ＩＭＱ群）；および最初のＩＭＱクリームの塗布や、５日目（day5）から９日目（day9）にかけての処置を何もしなかった群（正常群）を設けた。各群のマウスは３匹ずつとした。【０２１９】
１０日目（day10）に、ＳＴＫ群、Ｓｈａｍ群、ＩＭＱ群および正常群それぞれのマウスの皮膚を採取し、マウス毎に１枚ずつ、ヘマトキシリンエオジン（ＨＥ）染色をした標本および抗ＣＸＣＬ１抗体を用いた蛍光免疫染色をした標本を作製した。ＨＥ染色標本については、標本毎に同倍率視野で表皮層の厚さを２カ所以上測定し、平均値を統計学的に解析した（有意差あり：ｐ＜０．０５、ｎ＝３）。蛍光免疫染色標本については、画像解析ソフト「Image J」（NIH: National Institutes of Health）を用いて、標本毎に、同面積の指定した範囲内で一定値以上の蛍光強度を呈する（すなわちＣＸＣＬ１の発現が陽性である）面積を測定し、統計学的に解析した（有意差あり：ｐ＜０．０５、ｎ＝３）。【０２２０】
表皮層の厚さおよびＣＸＣＬ１の発現に関する結果を、それぞれ図４７および図４８に示す。ＳＴＫ群（化合物（３）処理群）において、乾癬の代表的病態である異常な肥厚を呈した表皮層の厚さの有意な低下（ｐ＜０．００１）、および乾癬において表皮で炎症を惹起させる因子の一つであるＣＸＣＬ１の発現の有意な低下（ｐ＜０．０５）、すなわち乾癬に対する治療効果を認めた。【０２２１】
［実施例５］ラット椎間板変性モデルを用いた、本発明の化合物を含有する医薬の治療効果の確認
１１週齢の雄のＳＤラット（体重３００〜３５０ｇ）の尾椎椎間板に、２３Ｇ針を約５ｍｍ刺入し、３６０°回転させて３０秒間留置し、椎間板変性を生じさせた（day0）。椎間板変性から１４日後（day14）、１ｍｇの化合物（３）（データベース登録名：STK630921）を含む１０μＬのＤＭＳＯ溶液を変性させた椎間板に注射した（ＳＴＫ群＝化合物（３）処理群）。対照群として、１ｍｇの化合物（３）を含む１０μＬのＤＭＳＯ溶液の代わりに、当該溶液の溶媒であるＤＭＳＯのみを同量注射した群（Ｓｈａｍ群）、椎間板変性後に何も処置をしなかった群（変性群）、および椎間板変性やその後の処置をしなかった群（正常群）を設けた。【０２２２】
椎間板変性から２８日後（day28）に、ＳＴＫ群、Ｓｈａｍ群、変性群および正常群それぞれのラットの尾椎を採取し、４％ＰＦＡで固定後、脱灰し、標本切片を作製した。各標本切片を、抗ＩＬ−６抗体を用いて免疫染色した。免疫染色後の標本毎に、同倍率視野で、椎間板組織中で任意に３〜４カ所設定された同面積のスポット内のＩＬ−６陽性細胞数を測定し、同一スポット内の全細胞数に対するＩＬ−６陽性細胞発現率を算定した。【０２２３】
結果を図４９に示す。ＳＴＫ群（化合物（３）処理群）において、ＩＬ−６陽性細胞発現率の有意な低下（ｐ＜０．０５）、すなわち椎間板変性症に対する治療効果を認めた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６−１】
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【図４６−２】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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