(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003778521.tif 000012
（上記一般式中、Ｒ１は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、またはハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル基および炭素数１〜５のアルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ２は炭素数1〜５のアルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加えることを特徴とする、下記一般式（II）
【化２】
0003778521.tif 000013
（上記一般式中、Ｒ１およびＡは一般式（Ｉ）で定義した通りである）で示されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方法。
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）
【化３】
0003778521.tif 000014
（上記一般式中、Ｒ１は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、またはハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル基および炭素数１〜５のアルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ２は炭素数1〜５のアルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加え、さらに下記一般式（IV）
【化４】
0003778521.tif 000015
（上記一般式中、Ｒ４は(Ｓ)−1−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン−１−イルを表し、Ｒ５は水素原子を表わす）で示される求電子試薬を加えることを特徴とする、下記一般式（VI）
【化５】
0003778521.tif 000016
（上記一般式中、Ｒ１及びＡは一般式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５は一般式（IV）で定義した通りである）で示されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はシクロプロペノンアセタール誘導体の新しい製造法に関し、詳細にはシステインプロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用なシクロプロペノンアセタール誘導体の新しい製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
シクロプロペノン骨格を有するある種の化合物は、システインプロテアーゼに対する阻害活性が強いことが知られており、この化合物の製造中間体のとして、シクロプロペノンアセタール誘導体が示されている（Journal of American Chemical Society, 115巻、1174ページ、1993年)。このシクロプロペノンアセタール誘導体は、１、３−ジクロロ−１−フェニル−２−プロパノンアセタールを液体アンモニア中でナトリウムアミドと反応させて製造できることは知られている（Tetrahedron Letters, 32巻、1339ページ、1991年）。
【０００３】
しかし、この方法では、液体アンモニアを用いなければならないために操作が煩雑であり、また廃棄物の処理にも多大な労力を要する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、簡便なシクロプロペノンアセタール誘導体の製造法について研究を進めた結果、本発明に到達した。
すなわち、本発明の要旨は、
下記一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
0003778521.tif 000002
【０００６】
（上記一般式中、Ｒ1は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５のアルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加えることを特徴とする、下記一般式（II）
【０００７】
【化９】
0003778521.tif 000003
【０００８】
（上記一般式中、Ｒ1およびＡは一般式（Ｉ）で定義した通りである）で示されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方法。
下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
0003778521.tif 000004
【００１０】
（上記一般式中、Ｒ1は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６〜12のアリール基を表わし、Ｒ2は炭素数1〜５のアルキル基を表し、Ａは炭素数１〜３のアルキル基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を表わす）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体を非プロトン性溶媒に溶解し、高極性の助剤の存在下、強塩基を加え、さらに下記一般式（III）または（IV）
【００１１】
【化１１】
Ｒ3−Ｘ                 （III）
【００１２】
【化１２】
0003778521.tif 000005
【００１３】
（上記一般式中、Ｒ3は有機分子から水素原子を一つ除いた基を表わし、Ｘは電子吸引基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素原子または有機分子から水素原子を一つ除いた基を表わす）で示される求電子試薬を加えることを特徴とする、下記一般式（Ｖ）または（VI）
【００１４】
【化１３】
0003778521.tif 000006
【００１５】
【化１４】
0003778521.tif 000007
【００１６】
（上記一般式中、Ｒ1及びＡは一般式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一般式（III）および（IV）で定義した通りである）で示されるシクロプロペノンアセタール誘導体を製造する方法に存する。
以下、本発明について詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1で定義される炭素数１〜10のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。炭素数６〜12のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等があげられ、かかるアリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル基；トリフルオロメチル基；メトキシ基、エトシキ基、プロポキシ基、イソプロポシキ基、ブトキシ基、イソブトシキ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基等の炭素数１〜５のアルコキシ基等で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ2で定義される炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基等があげられる。
Ａで定義される炭素数２〜４のアルキレン基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられ、かかるアルキレン基は、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基を１〜４個有していてもよい。
【００１８】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で定義される有機分子から水素原子を一つ除いた基は、特にその構造を限定されることはなく、本発明の製造法に大きな影響を与えるような官能基が結合していない限り、任意の構造をとることができる。
Ｘで定義される電子吸引基としては、ハロゲン原子、スルホン酸エステル基等が挙げられる。該ハロゲン原子としては、沃素原子、臭素原子、塩素原子等が挙げられ、該スルホン酸エステル基としては、メタンスルホン酸エステル基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等が挙げられる。
【００１９】
本発明の製造法で用いられる原料あるいは本発明の製造法により製造された化合物中に存在する不斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、あるいは（RS）体をとることができる。
上記本発明の製造法の原料である一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体の具体的な例としては、下記表−１に示す化合物が挙げられる。
【００２０】
【表１】
0003778521.tif 000008
【００２１】
【表２】
0003778521.tif 000009
【００２２】
【表３】
0003778521.tif 000010
【００２３】
【表４】
0003778521.tif 000011
【００２４】
次に本発明の製造法について説明する。本発明の製造法の原料となる上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体は、例えば１、３−ジブロモ−２−アルカノンアセタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の溶媒に溶解し、アルコールの存在下、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシドを加えて反応させることにより得られる。
【００２５】
かくして得られた上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒に溶かし、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体に対して１〜５モル当量のN, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリック  トリアミド等の高極性の助剤の存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体に対して２モル当量のメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の強塩基を加えて反応させた後、水またはアルコール等で反応を停止させれば、上記一般式（II）で示されるシクロプロペノンアセタール誘導体を得ることができる。この反応において、溶媒の量は特に制限されることなく、また反応温度については通常−１００〜０℃の温度で行なうが、特に−８０〜−４０℃で反応を行なうと良好な結果が得られることが多い。
【００２６】
また、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒に溶かし、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体に対して１〜５モル当量のN, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の高極性の助剤の存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパノンアセタール誘導体に対して２モル当量のメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の強塩基を加えて反応させた後、そのままの温度でさらに上記一般式（III）あるいは（IV）で示されるケトンまたはアルデヒド、あるいはハロゲン化物またはスルホン酸エステル等の求電子試薬を加えることで、上記一般式（Ｖ）あるいは（VI）で示されるシクロプロペノンアセタール誘導体が得られる。特にこの製造法の場合、熱的に不安定なシクロプロペノンアセタール誘導体（II）を単離することなくそのまま次の反応を行なうことができるので、大量製造時には非常に有用である。
【００２７】
【実施例】
以下、参考例および実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これらの参考例および実施例に何ら制限を受けるものではない。
参考例１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−１の化合物番号４６）の製造
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１０．３ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かして０℃に冷却し、１、３−ジブロモ−１−フェニル−２−プロパノン１２．３ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かしてゆっくりと加える。室温で一晩撹拌してから溶媒を約半分減圧留去し、水４０ｍｌを加える。ヘキサンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾過してから濃縮し、イソプロピルアルコール及び水の混合溶媒で再結晶すると、目的物８．３５ｇが得られる。
収率：88 ％
融点：75 -76 ℃
IR (KBr, cm-1)：2984, 2961, 2868, 1603, 1495, 1474, 1458, 1393, 1366, 1192, 1165, 1123, 1082, 1065, 1049, 897, 883, 696, 630．
NMR (CDCl3, d)： 0.72 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H),  3.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.8 Hz, 2.1Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H).
参考例１と同様の方法により、以下参考例２および参考例３の化合物を製造した。以下、その物性値を記す。
【００２８】
参考例２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロプロパノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−１の化合物番号９）の製造
IR (neat, cm-1)：2959，2907，2870，1474，1393，1366，1294，1100，1196，1157，1074，1040，966，905．
NMR (CDCl3, d)：0.88 (dd, J = 6.7 Hz, 4.7 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 1.11 (dd, J = 8.0 Hz, 6.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.38 (dd, J = 8.0 Hz, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H).
【００２９】
参考例３
２−メトキシ−３−フェニルシクロプロパノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール（表−１の化合物番号３４） の製造
融点：46 -47 ℃
IR (KBr, cm-1)：2965, 2865, 2820, 1601, 1503, 1472, 1273, 1217, 1128, 1069, 978, 963, 910, 889, 792, 765, 694, 634, 498.
NMR (CDCl3, d)：0.86 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H),  3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.6 Hz, 1.3 Hz, 1H),  7.15 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H).
【００３０】
実施例１
２ーフェニルシクロプロペノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタールの製造
参考例１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール１．０ｇ及びN, N, N', N'−テトラメチルエチレンジアミン１．０ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かして−６０℃に冷却し、１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４．３ｍｌをゆっくりと加える。−６０℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦと水を４：１の割合で混合した溶液を３ｍｌ加えて反応を止め、室温まで温度を上げて硫酸ナトリウム３ｇを加える。乾燥剤を濾過して酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮してから５％酢酸エチル含有ヘキサンを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的物５７９ｍｇが得られる。
収率：78％
融点：48〜53℃
IR (CCl4, cm-1)：3100, 2250, 1960, 1900, 1810, 1720, 1470, 1260.
NMR (CDCl3, d)：1.08 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.69 (s, 1H).
【００３１】
実施例２
２−フェニルシクロプロペノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタールの製造
参考例３で得られた２−メトキシ−３−フェニルシクロプロパノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール３１６ｍｇを用いて実施例１と同様の操作を行ない、目的物２２０ｍｇを得た。
収率：80％
【００３２】
実施例３
２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタールの製造
参考例１で得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノン  ２、２−ジメチル−１、３−プロパンジイルアセタール９９６ｍｇおよびN, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン０．９７ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かして−６０℃に冷却し、１．６３ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３．９８ｍｌを加える。−６０℃で１．５時間反応させた後、無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁させて加え、さらに１時間撹拌する。次に（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタナ−ル（Ｌ−Ｂｏｃ−バリナール）２９３ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして加え、−６０℃で３．５時間反応させた後、テトラヒドロフランと水を４：１で混合した溶液を３ｍｌ加えてから、室温まで温度をあげる。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗う。濾液を濃縮し、２０％酢酸エチル含有ヘキサンを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的物４８４ｍｇが得られる。
収率：79％
IR (KBr, cm-1)：3430, 2960, 1855, 1800, 1710, 1690
NMR (CD3OD, d)：0.95 - 1.60 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.95 - 2.15 (m, 1H), 3.60 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 6.03 (d, J = 10 Hz, 0.33H), 6.23 (d, J = 10 Hz, 0.67H), 7.40 - 7.65 (m, 3H), 7.70 - 7.90 (m, 2H).
【００３３】
【発明の効果】
本発明のシクロプロペノンアセタール誘導体の製造法は、システインプロテア−ゼ阻害活性を有するシクロプロペノン誘導体の製造中間体の簡便な製造法として用いることができる。