(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚に適用できるビヒクルおよび式（Ｉ）：
0003779733.tif 000011
〔式中、Ｒ4は(ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−Ｘ1)n−ＣＲ9Ｒ10−Ｃ(＝Ｘ2)Ｘ3Ｒ11であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して水素、または炭素数１乃至１２のアルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキセニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキサニルからなる群から選ばれる非水素置換基であり、Ｒ11は水素であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＹおよびＺはＯである〕の化合物からなる皮膚に適用するための組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、該組成物の０．１乃至９５重量％からなる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、該組成物の１乃至５０重量％からなる請求項２記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、該組成物の５乃至２０重量％からなる請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ｎが２乃至１２の整数である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
更に、少なくとも２種の異なる式（Ｉ）の化合物の混合物からなる請求項１記載の組成物。
【請求項７】
該非水素置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびドデカニルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が各々水素である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
該化合物が、３，６−ジオキサオクタン二酸、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン二酸、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン二酸、２−メチル−３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、２−エチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン二酸、２，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
該ビヒクルがローション、クリームおよびゲルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
更に、抗かび剤、ビタミン、日焼け止め剤、レチノイド、抗アレルギー剤、脱色素剤、抗炎症剤、麻酔薬、界面活性剤、モイスチャーライザー、剥離剤、乳化剤、安定剤、防腐剤、殺菌剤、緩和剤、シックナー、潤滑剤、湿潤剤、キレート化剤、フラグランス、着色剤および皮膚浸透増強剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の活性成分からなる請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
該組成物が７．０未満のｐＨを有する請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
該ｐＨが３．５乃至７．０である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
該ｐＨが３．５乃至４．０である請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
該組成物が、式（Ｉ）の化合物１乃至５０重量％からなり、７．０未満のｐＨを有する請求項２記載の組成物。
【請求項１６】
該ビヒクルが、式（Ｉ）の化合物０．１乃至９５重量％、緩和剤０．５乃至５０重量％、乳化剤０．１乃至３０重量％からなる請求項１２記載の組成物。
【請求項１７】
該化合物が、３，６−ジオキサオクタン二酸、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン二酸および３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン二酸からなる群から選ばれ、該緩和剤が、鉱油、ペトラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、ミクロクリスタリンワックス、ペルヒドロスクアレン、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シリコーン−グリコール共重合体、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸およびアルコール、ラノリンおよびラノリン誘導体、多価アルコールエステル、ステロール、密蝋誘導体、多価アルコールおよびポリエーテル、および脂肪酸のアミドからなる群から選ばれ、該乳化剤がソルビタン、アルコキシル化脂肪アルコール、アルキルポリグリコシド、石鹸、硫酸アルキル、モノアルキルおよびジアルキルリン酸塩、スルホン酸アルキル、イソチアン酸アシルからなる群から選ばれる請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
該組成物が、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、水中油中水型乳濁液、シリコーン液中水中油型乳濁液からなる群から選ばれる形態である請求項２記載の組成物。
【請求項１９】
該ビヒクルが、水酸化アンモニウム、セテアリールアルコール／Ceteareth-20、ＥＤＴＡ、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、イミダゾリジリル尿素、メチルパラベン、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸オクチルおよびプロピレングリコール、およびそれらの混合物から選ばれる成分からなる請求項１０記載の組成物。
【請求項２０】
３，６，９−トリオキサウンデカン二酸０．１乃至２０重量％およびビヒクルからなる請求項１０記載の組成物。
【請求項２１】
該ビヒクルが、
（ａ）２乃至１０重量％のグリセリン、
（ｂ）１乃至１０重量％のプロピレングリコール、
（ｃ）０．１乃至２重量％のヒドロキシエチルセルロース、
（ｄ）０．１乃至１重量％のイミダゾリジリル尿素、
（ｅ）０．０１乃至２重量％のＥＤＴＡ二ナトリウムからなり、該組成物が７．０またはそれ以下のｐＨを有する請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
該ビヒクルが、
（ａ）１乃至１０重量％のグリセリン、
（ｂ）１乃至１０重量％のプロピレングリコール、
（ｃ）１乃至１０重量％のパルミチン酸オクチル、
（ｄ）１乃至１０重量％のミリスチン酸ミリスチル、
（ｅ）１乃至６重量％のセテアリールアルコール／Ceteareth-20、
（ｆ）０．５乃至６重量％のモノステアリン酸グリセリル、
（ｇ）０．１乃至２重量％のヒドロキシエチルセルロース、
（ｈ）０．１乃至１重量％のイミダゾリジリル尿素、
０．０５乃至０．５重量％のメチルパラベン、
（ｊ）０．０１乃至２重量％のＥＤＴＡ二ナトリウムからなり、該組成物が７．０またはそれ以下のｐＨを有する請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
該ビヒクルが、
（ａ）２乃至１０重量％のグリセリン、
（ｂ）１乃至１０重量％のパルミチン酸オクチル、
（ｃ）１乃至１０重量％のミリスチン酸ミリスチル、
（ｄ）１乃至７重量％のセテアリールアルコール／Ceteareth-20、
（ｅ）１乃至１０重量％のプロピレングリコール、
（ｆ）１乃至６重量％のモノステアリン酸グリセリル、
（ｇ）０．１乃至２重量％のヒドロキシエチルセルロース、
（ｈ）０．１乃至１重量％のイミダゾリジリル尿素、
（ｉ）０．０５乃至０．５重量％のメチルパラベン、
（ｊ）０．０１乃至２重量％のＥＤＴＡ二ナトリウムからなり、該組成物が７．０またはそれ以下のｐＨを有する請求項２０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
関連出願
この出願は、１９９６年４月２５日に出願された出願番号第０８／６３６，５４０号の一部継続出願である。
発明の背景
Ｉ．発明の分野
本発明は、皮膚状態の局所処置用の主成分に使う新規な組の化合物、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物および組成物を使う皮膚状態の処置方法に関する。この組の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。
0003779733.tif 000002
式中、Ｒ4は(ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−Ｘ1)n−ＣＲ9Ｒ10−Ｃ(＝Ｘ2)Ｘ3Ｒ11であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して水素または非水素置換基であり、好ましくはアルキル、アルケニル、オキサアルキル、アラルキル、アリールを含む非水素置換基であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ3、ＹおよびＺは独立してＯ、ＮＨまたはＳであり、好ましい化合物はＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＹおよびＺが各々酸素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が各々水素である化合物を含む。
II．従来技術の説明
全炭素主鎖（all carbon backbone）を有するアルファ−ヒドロキシ酸の皮膚への使用は、米国特許第５，０９１，１７１号に記載されている。２−ヒドロキシアルケン酸を使う化粧品組成物は、たとえば米国特許第５，１０８，７５１号に開示されている。かかる化合物は、炭素主鎖に非置換のアルファ−ヒドロキシ基をもつ必要があり、皮膚に有利な効果を与えるために意図的に使われる。しかし、かかるアルファ−ヒドロキシ酸は、大部分の普通の形では、すなわちグリコール酸および乳酸が皮膚に刺激を引き起こすことが知られている低い操作ｐＨ範囲を必要とするから、使われなくなる傾向がある。
直鎖で、全炭素主鎖のジカルボン酸からなる局所処方物が、アルファ−ヒドロキシ酸の代替えとして提案されてきた。たとえば、米国特許第４，２９２，３２６号、第４，３８６，１０４号、第５，３８５，９４３号は、種々の皮膚適応症のための７乃至１３個の炭素原子を有するジカルボン酸の使用を記載している。同様に、米国特許第４，８８５，２８２号は、４乃至１８個の炭素原子のジカルボン酸化合物は皮膚障害の治療に有用であると述べている。
これらジカルボン酸の使用における問題は、水溶液中におけるその固有の不溶解性にある。かかる溶液は大部分の化粧品送達系（delivery system）を構成する。また、全炭素主鎖をもつジカルボン酸は、周囲温度では固体であり、取扱が極度に困難であり、溶液が得られても、化粧品用には不適当で審美的に（aesthetically）不快な混合物を生じてしまう。
従って、皮膚の局所処置用に、温和な剥脱性（exfoliating）活性成分として使用できる化合物または化合物の組が必要である。
また、審美的に受入れられる化粧または皮膚科学製品に製造できる水溶性化合物を含む温和な、剥脱性局所組成物が必要である。
発明の総括
本発明の目的は、審美的に受け入れられる、温和な、剥脱性の、局所用組成物に製造することができる水溶性化合物またはかかる化合物の組を提供するにある。
本発明の他の目的は、複数のスキンケアの利点をもつ局所組成物を提供するにある。
本発明の更なる目的は、オキサ二酸についての新規な皮膚科学的で化粧品としての用途を提供するにある。
これらの目的および他の目的は、次の説明から明らかとなる。
発明の詳細な説明
本発明の基本的な化合物は、次の式（Ｉ）の化合物である。
0003779733.tif 000003
式中、Ｒ4は(ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−Ｘ1)n−ＣＲ9Ｒ10−Ｃ(＝Ｘ2)Ｘ3Ｒ11であり、ｎは１乃至１８の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は独立して水素または非水素置換基である。
Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＹおよびＺは独立してＯ、ＮＨまたはＳである。Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＹおよびＺが全て酸素である化合物が好ましい。Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＹおよびＺが各々酸素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が各々水素である化合物が最も好ましい。
好ましい非水素置換基は、アルキル、アルケニル、オキサ−アルキル、アラルキルおよびアリールを含む。非水素置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ドデカニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキセニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキサニルを含む。
式（Ｉ）の化合物の例としては、３，６−ジオキサオクタン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、２−メチル−３，６，９−トリオキサウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ）、２−エチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＯＯＨ）、２−フェニル−３，６，９−トリオキサウンデガン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ａｒ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸ジエチルエステル（Ｈ2Ｃ2−ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ2Ｈ5）、３，６，９−トリアミノウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６，９，１２−テトラアミノテトラデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３−アミノ−６，９−ジオキサウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６−ジアミノ−９−オキサウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６，９−トリチオウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３，６−ジチオ−９，１２−ジオキサテトラデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、３−アミノ−６，９−ジオキサウンデカン二酸モノアミド（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2）、３−アミノ−６，９−ジオキサウンデカン二酸ジアミド（Ｈ2Ｎ−ＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2）、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸モノアミド（ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2）、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸ジアミド（Ｈ2ＮＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2）、２，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキサウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ）、２，１０−ジメチル−３，９−ジチオ−６−オキサウンデカン二酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ）が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５，０１７，６７５号、第５，３１９，００４号（両者はHoechst AGに譲渡さた）に、エポキシ樹脂用硬化剤（curing agents and hardeners）の製造に有用な中間体として記載されている。ドイツ特許出願公開第ＤＥ−Ａ−２９３６１２３号には、かかるエポキシ樹脂中間体化合物の製造が記載されている。これら化合物は、また、Hoechst AGから商業上入手することができる。
式Ｉの化合物はまた、March,Advanced Organic Chemistry:Reaction,Mechanisms,and Structure,3rd ed.,John Wiley Interscience(1985)およびCareyら、Advanced Organic Chemistry,3dr.ed.,Ａ部、Ｂ部、Plenum Press,New York(1990)を含む有機化学の教科書に記載されているように、アミド化、接触酸化、エステル化およびその他の熟知された有機化学合成のプロトコールのような当業者によく知られた慣例の化学反応により、商業上入手できるポリアミド、ポリオール、ポリチオールから製造することができる。
本発明の局所組成物に有用なオキサ化合物は、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼおよびアミダーゼのような皮膚中の加水分解酵素の作用により、酸の形に戻せる誘導体の形であることもできる。適当な誘導体の例としては、式Ｉの化合物と脂肪族アルコール、炭水化物、アミド、ラクトンおよび無水物とのＩの化合物と脂肪族アルコール、炭水化物、アミド、ラクトンおよび無水物とのエステルが挙げられる。
ここに記載の式（Ｉ）の全ての化合物およびその誘導体を、総合的に「オキサ二酸」および／または「オキサ化合物」および／または「オキサ二酸化合物」と呼ぶ。
「局所適用」とは、直接、皮膚の表面に広げるか、または塗ることをいう。「局所組成物」とは、直接、皮膚の表面に塗るか、または広げることを意図した組成物をいう。「有効量」とは、異常な落屑（desquamation）に帰因せられるか、またはそれに伴うか、またはそれにより悪化した皮膚状態のような、処置しようとする皮膚状態における正の変化（たとえば落屑の正常化）を誘起するのに十分な化合物または組成物の量を意味する。「生理学的に許容されるビヒクル」または「適当な局所ビヒクル」とは、過度の毒性なしに、ヒトの組織と直接に接触して使うのに適した薬、化粧品、薬剤または不活性成分をいう。全パーセントは、局所組成物の全重量を基準とした重量パーセントである。
本発明に従い、オキサ化合物は、異常な落屑に引き起こされた、またはそれに伴う、またはそれによって悪化した種々の皮膚状態を処置するための、局所適用における活性主成分として使われる。かかる皮膚状態には、乾燥皮膚、魚燐癬、手掌および足底の角化、ふけ、慢性単純苔蘚、ダリエルス病、角化症、ほくろ、老齢斑点、黒皮症、斑点ある皮膚、アクネ、乾蘚、湿疹、かゆみ、炎症性皮膚病、萎縮線条（すなわち伸びた斑点）、いぼ、べんち（calluses）が含まれるが、これらに限定されない。
予想外にも、また驚くべきことに、本化合物は、眼の領域における細かいしわ、または“目尻のしわ”、または口の領域の周りの細かいしわのような皮膚のしわ、不規則な色素沈着、黄ばみ、皮膚の弾力および弾性の喪失を含む、皮膚科学的老化、光老化および内因的老化の両方の徴候を処置するための局所製剤の活性成分として有用なことが見出された。
オキサ化合物およびこれを含む局所組成物は、爪、表皮、内部成長した髪（ingrown hair）のような髪、毛包炎、偽毛のう炎ひげに関連した障害の治療にも有用である。本化合物は、また、髪を柔らかくし、髪の内部成長の除去を促進し、式（Ｉ）の化合物をひげそり組成物にとって有用なものとする。
オキサ化合物は、遊離酸として、またはトリエタノールアミン、アルギニン、リシン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウムのような有機または無機の塩基で中和することにより誘導されるそれに相当する塩として、組成物に合体することができる。
局所組成物を形成するのに生理的に許容されるビヒクルと組み合わせて使う場合は、オキサ化合物の有効量は、約０．１％乃至約９５％の範囲内であることができる。有効量および適用頻度の両方とも、当業者の知識およびその専門技術内で、処置される特定の皮膚状態、処置される個人の年齢と身体的状態、症状の過酷さ、処置の期間、同時処置の性質、用いる特定の化合物または組成物、化合物または組成物の送達に使われる特定のビヒクルおよびその他の同様な因子に依存して変化する。
皮膚状態の処置におけるオキサ化合物の効力は、組成物のｐＨにより影響されることが分かった。組成物のｐＨを、ｐＨ＜７．０、好ましくはｐＨ＜５．０の酸性範囲、最も好ましくは３．５と４．０の間のｐＨ範囲の酸性範囲に保つことが望ましいと考えられる。組成物のｐＨは、強塩基（たとえばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨＯＨ）と弱酸（たとえばリン酸、酢酸、乳酸、炭酸）により形成される水溶性塩の添加により、調節できる。かかる塩の例としては、重リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどがある。局所組成物のｐＨの調節に有用な他の方法としては、当業者にすでに知られている方法がある。
本発明の組成物は、優れた温和性を含め、アルファ−ヒドロキシ酸処方物よりも明らかな利点をもつ。グリコール酸および乳酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸を含む処方物は、顔に塗ったとき、ある個人には実質的不快さを引き起こし、他の個人にはきびしい皮膚刺激の症状を引き起こす傾向がある。たとえば、ｐＨ３．７で４．０％グリコール酸を含む処方物は、２０人のパネラーについて試験したとき、０．２３の皮膚刺激（ＰＩＩ）スコアを与えた。これに対し、ｐＨ３．７で３，６，トリオキサウンデカン二酸１０％を含む組成物は、僅かに０．１３のＰＩＩスコアを生じたにすぎなかった（実施例２参照）。
０．１５未満またはそれに等しいＰＩＩスコアを示す組成物は非刺激性と見なされ、０．１５と０．３の間のＰＩＩスコアを示すものは、温和な刺激性と見なされ、試験パネラーから３．０を越えるＰＩＩスコアを引き出した組成物は酷い刺激物と見なされる。ＰＩＩによる点数を付ける場合は、試験を受けた全パネラー数に比較した刺激症状を示したパネラーの数のような因子が考慮されている。
本発明のオキサ二酸組成物は、グリコール酸処方物よりも皮膚に対して著しく優しいものであるが、上角質層の落屑を正常化するのに非常に有効であり、上で挙げた皮膚状態の軽減に要求される活性をもつ。
本発明の局所組成物は、また、一層良好な水溶性と優れた角質層落屑活性（stratum corneum desquamatory activity）とを含めて、ジカルボン酸を含む組成物よりも利点をもつ。オキサ二酸は、少なくとも２０乃至３０重量％の濃度まで水に容易に溶け、従ってはるかに広い範囲の組成融通性が認められる。直鎖の全炭素主鎖を有する中等乃至長鎖長のジカルボン酸は、水および他の審美的に許容されるビヒクルに実質上不溶である。これは、ジカルボン酸用の送達ビヒクルの選択を著しく制限する。かかるジカルボン酸の落屑活性も疑問である。たとえば、５％および１０％のドデカン二酸を含有する処方物は、そのビヒクル単独が有する効果以上に、角質層落屑に対する正常化効果を与えない。
オキサ化合物と共に使用するのに適することが分かったビヒクルの若干の特別の例として、次のものがある。
（１）（ａ）約２重量％乃至約１０重量％のグリセリン、（ｂ）約１重量％乃至約１０重量％のプロピレングリコール、（ｃ）約０．１重量％乃至約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、（ｄ）約０．１重量％乃至約１重量％のイミダゾリジリル尿素、および（ｅ）約０．０１重量％乃至約２重量％のＥＤＴＡ二ナトリウム、
（２）（ａ）約１重量％乃至約１０重量％のグリセリン、（ｂ）約１重量％乃至約１０重量％のプロピレングリコール、（ｃ）約１重量％乃至約１０重量％のパルミチン酸オクチル、（ｄ）約１重量％乃至約１０重量％のミリスチン酸ミリスチル、（ｅ）約１重量％乃至約６重量％のセテアリールアルコール／Ceteareth-20、（ｆ）約０．５重量％乃至約６重量％のモノステアリン酸グリセリル、（ｇ）約０．１重量％乃至約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、（ｈ）約０．１重量％乃至約１重量％のイミダゾリジリル尿素、約０．０５重量％乃至約０．５重量％のメチルパラベン、および（ｊ）約０．０１重量％乃至約２重量％のＥＤＴＡナトリウム、および
（３）（ａ）約２重量％乃至約１０重量％のグリセリン、（ｂ）約１重量％乃至約１０重量％のパルミチン酸オクチル、（ｃ）約１重量％乃至約１０重量％のミリスチン酸ミリスチル、（ｄ）約１重量％乃至約７重量％のセテアリールアルコール／Ceteareth-20、（ｅ）約１重量％乃至約１０重量％のプロピレングリコール、（ｆ）約１重量％乃至約６重量％のモノステアリン酸グリセリル、（ｇ）約０．１重量％乃至約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、（ｈ）約０．１重量％乃至約１重量％のイミダゾリジリル尿素、（ｉ）約０．０５重量％乃至約０．５重量％のメチルパラベン、および（ｊ）約０．０１重量％乃至約２重量％のＥＤＴＡナトリウム。
本発明の局所組成物は、ローションとして製造することができる。第１の、またはより基本的なローションは、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸からなり、残りは水である。第２のローションは、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸、約０．５乃至約５０％の緩和剤、約０．１乃至約３０％の乳化剤、残りの水を含む。第２のローションは、約１０％までの防腐剤、約０．１乃至約３％のフラグランス、約５％までの染料または顔料を含むことができる。
本発明の局所組成物は、クリームとして処方もできる。第１のまたはより基本的クリームは、約０．１乃至約９５％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸、約０．５乃至約５０％の緩和剤、約０．１乃至約６％のシックナー、残りの水からなる。第２の好ましいクリームは、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸、約０．５乃至約５０％の緩和剤、約０．１乃至約３０％の乳化剤、約０．１乃至約６％のシックナー、残りの水からなる。
オキサ二酸を、鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、ミクロクリスタリンワックス、ペルヒドロスクワレン、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シリコーン−グリコール共重合体、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸およびアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、多価アルコールエステル、ステロール、密蝋誘導体、多価アルコールおよびポリエーテル、脂肪酸のアミドを含め、大部分の従来の緩和剤と混合することができる。他の適当な緩和剤は、Sagarin,Cosmetics,Science and Technology,2nd.Ed.,vol.1,pp.32-43(1972)に見いだすことができ、その内容をここで参考として組み入れる。
乳化剤は、カチオン、アニオン、非イオンまたは両性であることができ、またはその組み合わせであることもできる。非イオン乳化剤が好ましい。非イオン乳化剤の例は、商業上入手できるソルビタン、アルコキシル化脂肪アルコール、アルキルポリグリコシドである。アニオン乳化剤は、石鹸、硫酸アルキル、モノアルキルおよびジアルキルリン酸塩、スルホン酸アルキル、イソチオン酸アシルを含む。他の適当な乳化剤は、McCutcheon,Detergents and Emulsifiers,North American Edition,pp.317-324(1986)に見いだすことができ、その内容をここで参考として組み入れる。
本組成物と共に使用に適する防腐剤は、アルカノール、特にエタノールおよびベンジルアルコール、パラベン、ソルベイト（sorbates）、尿素誘導体、イソチアゾリノンを含む。
かかるローションまたはクリームは、当業者に既に知られた従来からの均質化法を使い製造することができるが、高圧ホモジナイザー中でクリームおよびローションの水相と油相を混合することを含むミクロ流動化の方法を使用し、乳濁液粒子の大きさを、高圧をかけないで製造されるクリームおよびローション中のそれの約１／４００に劇的に減少することができる。ミクロ流動化は、伝統的な乳化剤および界面活性剤を使うことなく、オキサ二酸の有効量を含有する品のいい安定なクリームおよびローションの製造を可能にする。
本発明の局所組成物は、ミクロエマルションとして処方することもできる。第１の基本的ミクロエマルション系は、約０．１乃至約５０％、好ましくは約１乃至約３０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸、約０．５乃至約２０％の炭化水素、約０．５乃至約２０％の油、残り水からなる。第２の更に好ましいミクロエマルション系は、約１乃至約２０％のオキサ二酸、約０．５乃至約１５％の炭化水素、約１乃至約１５％の油、約０．１乃至約１０％の脂肪アルコール、３０％までの非イオン界面活性剤、残りの水からなる。
本発明の局所組成物は、水中油型または油中水型乳濁液、ゲル、ローション、軟膏、棒状物、スプレー、テープ、ばんそう膏として処方することができる。本組成物はまた、ここで参考として組み入れる米国特許第４，２５４，１０５号に開示されているような、水中油中水型乳濁液のような多相乳濁液の形態であることもできる。本組成物はまた、ここで参考として組み入れる米国特許第４，９６０，７６４号に開示されたシリコーン液中水中油型三重乳濁液として処方することができる。
本発明の組成物は、たとえばMezei,J.Pharmaceut.Pharmacol.,vol.34,pp.473-474(1982)に記載の方法またはその変形方法に従い、リポゾーム処方物として作ることもできる。かかる組成物においては、リン脂質または他の適当な脂質（たとえば皮膚脂質）であるリポゾームの殻をもったリポゾームビヒクル内に、オキサ二酸溶液の液滴を閉じ込めることができる。局所組成物を形成するためには、ここで参考として組み入れるMezei,Topics in Pharmaceutical Sciences,Breimerら編集、pp.345-358,Elsevier Science Publishers BV,New York(1985)に記載の局所リポゾームの製造方式、使用、組成物に従い、またはここで参考として組み入れるSzokaら、Proc.Nat.Acad.Sciences,vol.75,pp.4194-4198(1978)およびDiplosesら、J.Soc.Cosmetic Chemists,vol.43,pp.93-100(1992)に記載の逆相蒸発法に従い、上記キャリヤー系にリポゾームを添加することができる。オキサ二酸溶液は、ゼラチン、橋かけゼラチン、ポリアミド、ポリアクリレート等のような適当な重合体材料からなる殻をもった重合体小胞内に閉じ込めて小胞を形成し、これを次いで局所組成物に合体することができる。
本発明の組成物は、活性成分としてオキサ化合物のみを含むことができ、または他の化粧用および製薬上の活性成分および付形剤と組み合わせて、オキサ化合物を使用することができる。適当な他の化粧用および製薬剤には、抗かび剤、ビタミン、日焼け止め剤、レチノイド、抗アレルギー剤、脱色素剤、抗炎症剤、麻酔剤、界面活性剤、モイスチャーライザー、剥離剤、安定剤、防腐剤、殺菌剤（antiseptics）、シックナー、潤滑剤、湿潤剤、キレート化剤、皮膚浸透促進剤、および上述した乳化剤、緩和剤、フラグランス、着色剤を含むが、これらに限定されない。
適当なシックナーの例としては、キサンタンガム、キサンタンガムブライン耐性物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボポールおよびアカシアガム、Sepigel 305（Seppic Co.,Franceから入手できる）、ビーガムまたはケイ酸アルミニウムマグネシウムが含まれる。
局所組成物においては、オキサ二酸は、尿素、ＰＣＡ、アミノ酸、ある種のポリオールのような湿潤剤および吸湿性をもつ他の化合物と相溶性でもあり、それによってその有用性を向上させることができる。
局所組成物は、サリチル酸および過酸化ベンゾイルのような角質溶解剤、コージ酸ベンゾキノン、カンゾウ誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体（たとえばアスコルビルリン酸マグネシウム）のような皮膚淡色化剤、グリセルヘチン酸およびその誘導体と組合わせて、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を含むように、形成することもできる。
二酸化チタン、酸化亜鉛、ベンジリデンショウノウ、アントラニル酸塩、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ナフトールスルホン酸塩、ケイ皮酸誘導体のような有機および無機の日焼け止め剤と組み合わせて、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を使い、局所処方物を形成することができる。このうち、ブチルメトキシジベンゾイルメタンおよびケイ皮酸誘導体が好ましい。
本発明の局所組成物は、（ｉ）レチノール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酢酸レチニル、イソトレチノインのようなレチノイド、および合成レチノイド模擬物、（ii）エストリオール、エストラジオール、エストロンまたは共役エストロゲンのようなホルモン性化合物、（iii）グリコール酸、乳酸、酒石酸、グロン酸、のようなアルファ−ヒドロキシ酸またはポリヒドロキシアルファ−ヒドロキシ酸および他のカルボン酸、その単量体、重合体、環状または非環状誘導体、（iv）ピルビン酸、２−オキソプロパン酸、２−オキソブタン酸、２−オキソペンタン酸などのようなアルファ−ケト酸と共処方した、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を含むこともできる。
１種またはそれ以上の次の成分を含む局所処方物において、更なる利点を得るために、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を利用することもできる。
（ｉ）たとえば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＫ、ビタミンＥ、トコトリエノールおよびその誘導体、ニコチン酸およびそのエステル、パントテン酸およびそのエステル、パンテノール、葉酸およびその誘導体、コリン、カルニチン、および形式ビタミン状態または“偽ビタミン”のない物質、たとえばビタミンＦまたはｃｉｓ，ｃｉｓ−リノール酸、ビタミンＭまたはプテロイルグルタミン酸、ビタミンＢ１０およびＢ１１、ゴマ油ファクター、テルミチン、ペニシン、インセクチン、ハイポマイシンおよびマイコイン、ビタミンＬまたはアントラニル酸、ビタミンＬ２またはアデニルチオメチルペントース、ミオイノシトールまたはｃｉｓ−１，２，３，５−ｔｒａｎｓ−４，６−シクロヘキサンヘキソールおよびそのエステル、特にフィチン酸、レトリルまたは１−マンデロニトリル−ベータ−グルクロン酸、アミグダリン、ビタミンＢ１５またはパンガミン酸、ビタミンＢ１３またはオロト酸、ビタミンＨ３またはプロカイン塩酸塩、ビタミンＵまたはメチオニンのメチルスルホニウム塩、ピロロキノリンキノンのような酵素補因子を含むビタミン類、
（ii）たとえば、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、トルナフテート、アンホテリシンＢ、ニスタチン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギンを含む抗かび剤、なお、そのうちでトルナフテート、ハロプロギン、ミコナゾールが最も好ましい、
（iii）たとえば、ジヒドロキシアセトンおよびローソンを含む自己なめし剤、なお、このうちジヒドロキシアセトンが最も好ましい、
（iv）エリスロマイシン、テトラサイクリンおよび関連化合物、特にドキシサイクリンおよびメタサイクリン、セファロスポリン、ペニシリン、マクロライド、マクロライド分子をもつノボビオシン、バンコマイシン、オレアンドマイシン、パロモマイシン、ロイコマイシン、アンフォマイシンのようなペプチド化合物、キノロン誘導体およびバクテリア細胞壁合成、膜機能、ＲＮＡ代謝、プリン、ピリミジンおよびタンパク合成、呼吸またはリン酸化を妨害する他の化合物のような抗ミコバクテリア剤、
（ｖ）リドカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、テトラカイン、チョウジ油およびオイゲノールのような局所鎮痛剤、なお、このうちベンゾカインおよびリドカインが最も好ましい、
（vi）たとえば、セラミド、必須脂肪酸およびそのエステル、特にグリセリド、ω−ヒドロキシ脂肪酸およびそれらの、カルボン酸ヒドロキシルによりアルカノールから、またはオメガ−ヒドロキシルで他の脂肪酸から（後者の型が最も好ましい）、リン脂質から誘導されるエステル、コレステロールおよびヘミコハク酸コレステリル、リン酸コレステリルのようなそのエステル（これらのうちリン酸コレステリルおよび必須脂肪酸が最も好ましい）、フィトステロール、コレスタノールおよびその誘導体を含む皮膚障壁機能に必須の脂質化合物。脂質化合物は、単一分子として、または合成により、動物源または植物源から誘導された脂質の複合混合物として、局所組成物に添加することができる。
（vii）抗アレルギー剤およびＨ１および／またはＨ２、抗ヒスタミン剤、たとえばジフェニルヒドラミン、クロミソール、アンタゾリン、テナルジン、フェニルトロキサミンクエン酸塩、３環式抗アレルギー剤、たとえばケトチフェン、ジチアデンおよびチアデンの３−チエニルスルフィド、Ｈ２−受容体遮断薬、特にブリマミド、メチアミドおよびシメチジン、クロモリン酸およびその塩、
（viii）オキサ二酸を、炎症を軽減できる局所抗炎症剤と共に使用することができる。この抗炎症剤は、約０．０２５乃至１０％、好ましくは０．５乃至１％の濃度で使用され、抗炎症剤の濃度は利用される試剤の効力に依存して上下に調節される。オキサ二酸と共に使用することができるステロイド抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアミシロン、アルファ−メチルデクサメタゾーン、デクサメタゾンリン酸塩、ベクラメタゾンジプロピオナート、ヒドロコルチゾン吉草酸塩、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオン酸塩、プレドニソロン、おびそれらの混合物が含まれ、なかでもプレドニソロンとヒドロコルチゾンが最も好ましい。
（ix）Rainsford,Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs,Vol.I-III,CRC Press,Boca Raton,Florida(1985)に記載されているように、非ステロイド抗炎症剤も使用でき、適当なＮＳＡＩＤの例には、たとえば、オキシカム（たとえばピロキシカム、イソキシカム）、フェナム酸誘導体、メクロフェナム酸誘導体（たとえばメクロフェナム酸ナトリウム）、フルフェナム酸誘導体、メフェナム酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン（このうちイブプロフェンが最も好ましい）のようなプロピオン酸エステル、ピラゾリジンジオン（このうちフェニルブタゾンが最も好ましい）、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダック（このうちインドメタシンが最も好ましい）のような酢酸誘導体、たとえばアスピリン、ジサラシド、ベノリレート（このうちアスピリン、ジサラシドが最も好ましい）のようなサリチル酸誘導体を含む。
本発明の組成物は、また、当業者に知られている、アロエベラ抽出物、Rubis属（Rubia Cordifolia）抽出物、Commiphom属（Commiphora Mukul）の抽出物、ヤナギ樹皮、マトリカリア（matricarria）花、ウサギギク花、コンフリーの根、コロハの種などのような抗炎症活性をもつことが示された天然源の安全な抗炎症製品を含むこともできる。
本発明の局所組成物は、没食子酸誘導体（たとえば没食子酸プロピル）、ビオ−フラボノイド（たとえばクエルセチン、ルチン、ダイゼイン、ゲニステイン）、フェルラ酸誘導体（たとえばフェルラ酸エチル、フェルラ酸ナトリウム）、６−ヒドロキシ−２，５，７−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のようなフェノールヒドロキシ官能基をもつ酸化防止剤と組み合わせて、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を含むことができる。組成物は、また、尿酸、レダクチン酸、タンニン酸、ロスマリン酸、カテキンのような水溶性酸化防止剤を有効濃度で含むこともできる。
特に、電磁的およびイオン化放射線に、または化学的または生化学的な攻撃的な化合物の作用に応じて、皮膚の赤さ、血管拡張、炎症性反応を減らす酸化窒素合成酵素阻害剤と共に、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を含む処方物もまた利点を有している。酸化窒素合成酵素阻害剤は、約０．０５乃至１０％、最も好ましくは１％乃至３％の濃度で添加でき、そしてグアニジン誘導体、特にモノアミノグアンジンおよびメチルグアニジン、Ｌ−アルギニン誘導体、特にＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンおよびそのエステル、ＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン、２−イミノピペリジンおよび他の２−イミノアザ複素環を含む群から選ばれる。
本組成物が含むことのできる他の可能な酸化防止剤は、グルタチオン、リポ酸、チオグリコール酸、および他のスルフヒドリル化合物のような、還元されたまたは非還元に形態で一つまたはそれ以上のチオール官能基（−ＳＨ）を有するものである。スルフヒドリル酸化防止剤の量は、組成物が化粧用の場合は０．５％を超えるべきではないが、その効能を考慮することにより指定されるように、製薬用の場合には一層高くてもよい。組成物は、また、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、または＋４の酸化状態の硫黄を含む他の無機塩および酸を含むことができる。無機硫黄含有酸化防止剤の好ましい量は、約０．０１乃至約０．５％であり、最も好ましい量は約０．１乃至約０．４重量％である。
本発明の組成物は、ニトロン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン、アルファ−（４−ピリジル−１−オキシド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンまたは１分より大きい半減期をもつ遊離基を形成することが知られている他の化合物のような、電子スピン捕獲剤として知られている化合物約０．０２５％乃至約５％、好ましくは０．５％乃至２％、最も好ましくは０．５乃至１％と共に処方した、約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸を含むこともできる。
約０．１乃至約９０％、好ましくは約１乃至約５０％、最も好ましくは約５乃至約２０％のオキサ二酸は、また、脂肪族、環状または芳香族アミド、シトロネラ油、テレピネオール、シエオール、ニーム油、テレフタル酸およびそのエステルのような、昆虫忌避剤を含む組成物で使用できる。他の適当な昆虫忌避剤は、the U.S.Department of AgricultureからのTechnical Bulletin No.1549またはそのAgricultural Handbook No.69,340および461に見いだすことができる。
本発明のオキサ二酸含有局所組成物は、また、たとえばメントール、メンチルグリセリン、不斉炭水化物、チオ炭水化物およびウレタン、Ｎ−置換カルボキサミド、J.Cosmet.Chem.,vol.29,p.185(1978)に記載の尿素またはホスフィンオキシド、さらに乳酸メンチルおよびメントングリセリンアセタールのような皮膚冷却化合物を含有することもできる。
本局所組成物の皮膚に対する一般的な活性および温和性は、また、１種またはそれ以上の両性および偽両性化合物、たとえばグリシン、アラニン、バリン、セリン、チオニン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、シスチン、システイン、トリプトファン、セリン、フェニルアラニン、シトルリン、クレアチン、プロリン、３−または４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、オルニチンおよびその誘導体、３−アミノプロパン酸および他のアミノカルボン酸、カナバニン、カナリン、ホモアルギニン、タウリン、アミノアルドン酸、アミノ糖、アミノウロン酸、アミノアルダル酸、脱アセチル化ヒアルロン酸、ヒアロビウロン酸、コンドロシン、脱硫酸化ヘパリン、ノイラミン酸またはシアル酸、メチオニンスルホン、グリシルグリシン、コンドロイチン、Ｄ，Ｌ−スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、オフィジン、グルカゴン、ホモカルノシン、ホスファチジルセリン、ココアンフォグリシン、ホスファチジルエタノールアミン、システインスルフィン酸、グルタチオン、両性無機酸化物、ポリアミドアミン、ポリアミドアミン基剤デンドリマー、ナトリウムヒドロキシメチルグリシナート、ポリエチレンアミンで、ｐＨ３．５乃至７．０、好ましくはｐＨ３．７乃至５．６に中和することにより、増強できる。
本局所組成物の有用性と温和性は、約０．０１乃至約２５重量％、更に好ましくは約０．５乃至約１０重量％、最も好ましくは約１乃至約５重量％の量で組成物に合体されたある種のキレート化剤により、増強することもできる。キレート化剤の適当な例としては、エチレンジアミン四酢酸、（エチレンジオキシ）ジエチレンジニトリロ四酢酸、サリチルアルドオキシム、キノリノール、ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ジエチレントリアミノ五酢酸、ジメチルグリオキシム、ベンゾインオキシム、トリエチレンテトラミン、デスフェリオキサミンまたはその混合物のような、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、鉄および／または銅イオンに対し高い親和力を示すものが含まれる。
本発明は、また、これらの化合物を上述した皮膚状態に対処するために使用できる方法も含む。この方法は、普通１日に１回または２回、冒された皮膚区域に式（Ｉ）の１種またはそれ以上の化合物の有効量を局所的に塗ることを含む。また、この方法は、生理学的に許容されるビヒクル中の１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物の有効量を含む組成物を、通常１日１回または２回、冒された皮膚区域に、局所的に塗ることも含む。本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物が周囲温度で液体のとき（たとえば３，６，９−トリオキサウンデカン二酸）、１００％までの濃度でかかる化合物を局所的に塗布することを含み、オキサ化合物を使うときは、たとえば皮膚の剥脱または髪の柔軟化に使う。
次の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を限定することを意図しない。
実施例
本発明の組成物は、一般に、局所適用のためのローション、クリームまたはゲルに調製される。
実施例１
オキサ二酸局所組成物の製造
適当な容器に、水、グリセリン、プロピレングリコール、Ｎａ2ＥＤＴＡおよびトリオキサウンデカン酸を加え、一緒に混合する。水酸化アンモニウムを、増加分で容器に加え、ｐＨを望む範囲に調節する。このｐＨを調節した相を、１７０乃至１７５°Ｆに加熱するた。次いで、ヒドロキシエチルセルロースを、均一になるまでかきまぜて加え、相Ａを完成する。
ローションおよびクリーム用には、相Ｂを適当な第２容器に加え、混合し、１７０乃至１７５°Ｆに加熱する。次いで、相Ｂを、十分にかきまぜながら、再び１７０乃至１７５°Ｆで相Ａに加える。次いで、バッチを１２０°Ｆに冷やす。相Ｃをバッチに加え、均一になるまで混合する。
0003779733.tif 000004
ｐＨ範囲および十分量を除き、全数は組成物の全重量のパーセントで表し、残りは水である。
当業者であれば、この明細書の開示内容の恩恵を受けた後には、ローション、クリームまたはゲル以外のビヒクルを使えることを容易に理解することができる。
爪角質層の落屑の顕微鏡的な検査による正常化または表皮の肉眼的検査による剥脱（exfoliation）は、本発明のオキサ二酸化合物および組成物が意図する皮膚状態の緩和に欠くことのできない活性である。次の例は、とりわけ、本発明のオキサ二酸組成物により与えられる優れた爪角質層落屑活性を示す。
実施例２
落屑活性に対する剥脱パッチ試験
一般に、剥脱パッチ試験操作は、皮膚部位への２４時間の吸蔵貼付（occlusive patching）を含む。皮膚の等級付けを直ちに行い、パッチ除去を２４時間後に行う。この試験では、主として、爪角質層および主に剥脱に対する製品の効果に焦点を置く。
パッチ除去２４時間後の目視による等級に従い、角質細胞除去活性試料（“ＣＲＡＳ”）をとる。ＣＲＡＳスコアは、角質細胞剥離の定量的尺度であり、その計算は各試料により除去された角質細胞の量に基づいて行う。
一連の研究を実施したところ、そのうちの第１の研究は、１日の剥脱ＣＲＡＳ検査で、ｐＨ３．７での１０重量％の３，６，９−トリオキサウンデカン二酸組成物は、ｐＨ３．８での４重量％グリコール酸を含有する処方物に比較し優れた剥脱活性をもっていることを示した。この研究では、低いおよび高いｐＨでの１０重量％のオキサ二酸および低ｐＨでの５重量％のオキサ二酸の剥脱性を調べた。参考として、４重量％グリコール酸を含めた。下記の表１には、完全なデータの総括および物質の識別を示す。
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どの試料でも、著しい刺激は認められなかった。種々の比較の全てにおいて、１０％オキサ二酸低ｐＨ試料は、一貫して一層良好であり、有意の剥脱活性を示した。
一連の次の研究は、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸１０重量％をもつ組成物は、４重量％グリコール酸処方物よりも優れた剥脱活性を有することを再確認した。同時に、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸組成物は、またグリコール酸よりも皮膚に対し一層温和であった。モル基準では、１０％３，６，９−トリオキサウンデカン二酸組成物中の“酸”の濃度は、４％グリコール酸処方物の濃度より低いことに注意すべきである。ここに示した臨床結果と組み合わせて、これは３，６，９−トリオキサウンデカン二酸の固有の剥脱活性はグリコール酸のそれよりも著しく高いことを示している。
第２の研究は、ｐＨ３．７で１０重量％オキサ二酸組成物で観察された結果を確かめるために実施された。下記の表２は、第２の研究のデータの総括と物質の識別を示す。
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試みた参加者のだれにも、著しい刺激は認められなかったが、オキサ二酸の使用は、グリコール酸およびビヒクルの両者に比較し、一層低い刺激指数（ＰＩＩ）スコアを与えた。これらの結果は、実施例２の剥脱検査で観察されたことを確認するものであった。
実施例３
色素過剰斑点（hyperpigmented spots）用クリーム
この実施例では、手の皮膚の色素過剰斑点の外観を減少するために製造し、使用することができるクリームを示す。
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実施例４
乾燥皮膚、魚鱗癬、角化症（hyperkeratoses）用クリーム
本実施例においては、本発明に従い、乾燥皮膚、魚鱗癬、角化症の治療のため製造し、使用することができるシリコーンクリームを示す。
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実施例５
シリコーンゲル
この実施例は、シリコーンゲル中水型組成物を示す。
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実施例６
アクネ、皮膚斑点、老齢斑点用クリーム
この実施例は、アクネ、皮膚斑点、老齢斑点の治療に使用できる顔クリームを示す。
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本発明に対し種々の変形例および変更例がこの開示に基づき認識できる。これらの改変および追加は、次に請求の範囲により規定される本発明の範囲および精神の範囲内にあることを意図している。