(57)【要約】  工程１および工程２を含む式（３）2019163731.tif 000024で表される化合物の製造方法により、医薬品として有用であるリバーロキサバンの製造中間体であるオキサゾリジノン化合物（３）を効率的に製造することができる。工程１：アセトニトリル中、式（１）2019163731.tif 000025で表される化合物と式（２）2019163731.tif 000026で表される化合物とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程；工程２：工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、式（３）で表される化合物を得る工程。さらに、得られた式（３）で表される化合物から式（４）2019163731.tif 000027で表される化合物の塩酸塩を製造する方法、および式（４）で表される化合物の塩酸塩から式（６）2019163731.tif 000028で表される化合物を製造する方法。
2019163731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程１および工程２を含む式（３）
2019163731.tif 000011
で表される化合物の製造方法：
工程１：アセトニトリル中、式（１）
2019163731.tif 000012
で表される化合物と式（２）
2019163731.tif 000013
で表される化合物とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程；
工程２：工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、式（３）で表される化合物を得る工程。
【請求項２】
請求項１に記載の工程１および工程２に加えて工程３および工程４を含む式（４）
2019163731.tif 000014
で表される化合物の塩酸塩の製造方法：
工程３：式（３）で表される化合物とメチルアミンとを反応させて、式（４）で表される化合物を得る工程；
工程４：式（４）で表される化合物と塩化水素とを反応させて、式（４）で表される化合物の塩酸塩を得る工程。
【請求項３】
工程１、工程２’、工程３’および工程４を含む式（４）
2019163731.tif 000015
で表される化合物の塩酸塩の製造方法：
工程１：アセトニトリル中、式（１）
2019163731.tif 000016
で表される化合物と式（２）
2019163731.tif 000017
で表される化合物とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程；
工程２’：工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる工程；
工程３’：工程２’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、式（４）で表される化合物を得る工程；
工程４：式（４）で表される化合物と塩化水素とを反応させて、式（４）で表される化合物の塩酸塩を得る工程。
【請求項４】
請求項２に記載の式（４）
2019163731.tif 000018
で表される化合物の塩酸塩の製造方法、および工程５を含む式（６）
2019163731.tif 000019
で表される化合物の製造方法：
工程５：式（４）で表される化合物の塩酸塩と式（５）
2019163731.tif 000020
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（６）で表される化合物を得る工程。
【請求項５】
請求項３に記載の式（４）
2019163731.tif 000021
で表される化合物の塩酸塩の製造方法、および工程５を含む式（６）
2019163731.tif 000022
で表される化合物の製造方法：
工程５：式（４）で表される化合物の塩酸塩と式（５）
2019163731.tif 000023
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（６）で表される化合物を得る工程。
【請求項６】
トリフルオロメタンスルホナートが、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（ＩＩＩ）である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリジノン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバーロキサバン、即ち、式（６）
2019163731.tif 000003
【０００３】
で表される化合物（以下、化合物（６）と記す）は、第Ｘａ因子を直接阻害する経口抗凝固薬のひとつである。【０００４】
ＡＵ２００４３１３６９４Ｂには、化合物（６）の製造方法として、式（１）
2019163731.tif 000004
【０００５】
で表される化合物（以下、化合物（１）と記す）と式（２）
2019163731.tif 000005
【０００６】
で表される化合物（以下、化合物（２）と記す）とを反応させ、次いでホスゲン等価物を反応させることにより、製造中間体であるオキサゾリジノン化合物、即ち、式（３）
2019163731.tif 000006
【０００７】
で表される化合物（以下、化合物（３）と記す）を製造し、化合物（３）から式（４）
2019163731.tif 000007
【０００８】
で表される化合物（以下、化合物（４）と記す）の塩酸塩を経由してリバーロキサバンを製造する方法が記載されている。また、製造中間体である化合物（３）の製造方法として、具体的には、第１工程として化合物（１）と化合物（２）とを、エタノールおよび水の混合溶媒中で反応させ、生じた式（７）
2019163731.tif 000008
【０００９】
で表される化合物（以下、化合物（７）と記す）を単離した後、第２工程としてＮ−メチルピロリドンまたはトルエン中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて化合物（７）を環化して化合物（３）を得る方法；化合物（３）とメチルアミンとをエタノール中で反応させて化合物（４）とし、塩酸を加えて化合物（４）の塩酸塩を得る方法；および化合物（４）の塩酸塩から化合物（６）を得る方法が開示されている。【００１０】
しかしながら、この方法では、化合物（３）の製造において、第２工程で水と反応して分解する性質を有する１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いるにも関わらず、第１工程において溶媒としてエタノールおよび水の混合溶媒を使用するため、第１工程の反応終了後に水を除くために生じた化合物（７）を単離し十分に乾燥させる必要がある。また、第１工程で用いる化合物（２）は水の存在下で徐々に分解するため、分解物自体が不純物となり得るとともに、分解物が目的物または他の不純物と反応して新たな不純物を生じる可能性があるため、医薬品であるリバーロキサバンの製造において好ましくない。【００１１】
さらに、化合物（３）を得る第２工程と化合物（３）から化合物（４）を得る工程とで用いる溶媒が異なるため、前記第２工程においても化合物（３）を単離する必要がある。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、医薬品として有用であるリバーロキサバンの製造中間体である化合物（３）の製造において溶媒として水を用いない効率的な製造方法、ならびに、それを用いた化合物（４）の塩酸塩およびリバーロキサバンの効率的な製造方法を提供する。
【００１３】
本発明は以下の通りである。
［１］  工程１および工程２を含む化合物（３）の製造方法：
工程１：アセトニトリル中、化合物（１）と化合物（２）とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程；
工程２：工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、化合物（３）を得る工程。
［２］  ［１］に記載の工程１および工程２に加えて工程３および工程４を含む化合物（４）の塩酸塩の製造方法：
工程３：化合物（３）とメチルアミンとを反応させて、化合物（４）を得る工程；
工程４：化合物（４）と塩化水素とを反応させて、化合物（４）の塩酸塩を得る工程。
［３］  工程１、工程２’、工程３’および工程４を含む化合物（４）の塩酸塩の製造方法：
工程１：アセトニトリル中、化合物（１）と化合物（２）とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる工程；
工程２’：工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる工程；
工程３’：工程２’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、化合物（４）を得る工程；
工程４：化合物（４）と塩化水素とを反応させて、化合物（４）の塩酸塩を得る工程。
［４］  ［２］または［３］に記載の化合物（４）の塩酸塩の製造方法、および工程５を含む化合物（６）の製造方法：
工程５：化合物（４）の塩酸塩と式（５）
2019163731.tif 000009
【００１４】
で表される化合物（以下、化合物（５）と記す）とを塩基の存在下で反応させて、化合物（６）を得る工程。
［５］  トリフルオロメタンスルホナートが、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（ＩＩＩ）である［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
工程１
工程１について説明する。工程１では、アセトニトリル中、化合物（１）と化合物（２）とをトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応させる。
【００１６】
トリフルオロメタンスルホナートとしては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）等のトリフルオロメタンスルホン酸金属塩、ならびにトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルが挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）およびトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（ＩＩＩ）が好ましく、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）がより好ましい。トリフルオロメタンスルホナートは、無水物であっても水和物であってもよく、市販のものをそのまま用いることができる。
【００１７】
トリフルオロメタンスルホナートの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．０１モル〜０．２０モル、好ましくは０．０２モル〜０．０７モルである。
【００１８】
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１モル〜１．５モル、好ましくは１．００モル〜１．０５モルである。
【００１９】
工程１で用いるアセトニトリルは、含水量が少ないものがより好ましい。アセトニトリルの含水量が多い場合、水によって化合物（２）が分解される虞があり、また、工程２において用いる１，１’−カルボニルジイミダゾールが加水分解されるため、好ましくない。そのため、工程１で用いるアセトニトリルの含水量は、通常０％〜０．０５％であり、好ましくは０％〜０．０２％であり、より好ましくは０％〜０．０１％である。アセトニトリルの含水量は、カールフィッシャー法により測定することができる。
【００２０】
アセトニトリルの使用量は、化合物（１）１重量部に対して３重量部以上であればよく、通常５重量部〜２０重量部、好ましくは７重量部〜１５重量部である。
【００２１】
反応は、化合物（１）、化合物（２）、トリフルオロメタンスルホナートおよびアセトニトリルを混合することにより行われる。化合物（１）、化合物（２）、トリフルオロメタンスルホナートおよびアセトニトリルの混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、アセトニトリル、化合物（１）および化合物（２）を混合した後、トリフルオロメタンスルホナートを添加する；化合物（１）、化合物（２）およびトリフルオロメタンスルホナートを混合した後にアセトニトリルを添加する、方法により実施できる。
【００２２】
反応温度は通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは５℃〜５５℃の範囲内である。
【００２３】
反応時間は通常１時間〜６０時間である。
【００２４】
この反応により、化合物（７）を含む混合物が得られる。
【００２５】
工程１で得られた混合物は、工程２にそのまま供することができる。
工程２
工程２について説明する。工程２では、工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させ、化合物（３）を得る。
【００２６】
１，１’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、工程１で用いた化合物（１）１モルに対して、通常１モル〜３モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルである。
【００２７】
反応は、工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを混合することにより行われる。操作性の観点から、工程１で得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加するのが好ましい。工程１で得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加するには、１，１’−カルボニルジイミダゾールの全量を一度に添加してもよいし、１，１’−カルボニルジイミダゾールを分割して、複数回に分けて添加してもよい。
【００２８】
添加は、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは５℃〜５５℃の範囲内で行われる。
【００２９】
反応温度は、通常１℃〜８０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜８０℃の範囲内である。
【００３０】
反応時間は、通常１分〜１０時間である。
【００３１】
工程２の反応終了後は、例えば、反応混合物と貧溶媒とを混合することにより、化合物（３）を析出させて単離することができる。
【００３２】
貧溶媒としては、例えばヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；および水が挙げられ、トルエン、メタノールまたはエタノールが好ましく用いられる。
【００３３】
貧溶媒の使用量は、工程１で用いた化合物（１）１重量部に対して、通常２重量部〜２０重量部、好ましくは５重量部〜１５重量部である。
【００３４】
前記混合は、通常１℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲内で行われる。操作性の観点から、反応混合物に対して貧溶媒を添加することにより実施することが好ましい。
【００３５】
前記混合により、通常、化合物（３）が結晶として析出する。化合物（３）の析出を促進させるために、必要により、化合物（３）の種結晶を添加してもよい。
【００３６】
種結晶を添加する場合、その添加量は、工程１で用いた化合物（１）１重量部に対して、０．００ｌ重量部〜０．０１重量部であり、添加は通常１℃〜７０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲内で行われる。
【００３７】
結晶の析出は、反応混合物と貧溶媒、さらに必要により種結晶を混合した後、通常−２０℃〜６０℃、好ましくは−５℃〜２０℃で、通常１分〜２４時間、好ましくは１時間〜１５時間保持することにより行われる。
【００３８】
析出した化合物（３）は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（３）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；およびメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒が挙げられ、トルエン、メタノールまたはエタノールが好ましく用いられる。
【００３９】
化合物（３）の乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
【００４０】
得られた化合物（３）の純度は、通常９９％以上である。純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
【００４１】
得られた化合物（３）は、前記貧溶媒と混合撹拌することにより、スラリー洗浄をさらに行ってもよい。
【００４２】
また、工程２の反応終了後、化合物（３）は精製することなしに工程３に供することもできる。即ち、工程２で得られた混合物は、工程３にそのまま供することができる。
工程２’
工程２’について説明する。工程２’では、工程１で得られた混合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させる。反応は工程２と同様に実施することができる。工程２の反応終了後に得られた混合物は、精製することなしに工程３’に供することができる。即ち、工程２’で得られた混合物は、工程３’にそのまま供することができる。
【００４３】
工程２’で得られた混合物は、化合物（３）を含む。
工程３
工程３について説明する。工程３では、化合物（３）とメチルアミンとを反応させて、化合物（４）を得る。
【００４４】
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；および水が挙げられ、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
【００４５】
化合物（３）は、工程２の反応で得られた混合物であってもよい。工程２で得られた混合物を工程３にそのまま供する場合、工程２で用いた溶媒をそのまま用いることもできるが、さらに前記溶媒を混合して使用してもよい。
【００４６】
メチルアミンは通常、溶媒と混合して液状組成物として用いる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび水が挙げられ、メタノールまたは水が好ましく用いられる。メチルアミン水溶液等の市販の液状組成物をそのまま用いてもよい。
【００４７】
メチルアミンの使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは３モル〜７モルである。
【００４８】
反応は、化合物（３）とメチルアミンとを混合することにより行われる。前記混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（３）と溶媒との混合物にメチルアミンを添加する；メチルアミンと溶媒との混合物に化合物（３）を添加する、方法が挙げられる。
【００４９】
反応温度は、通常１０℃〜８０℃の範囲内である。
【００５０】
反応時間は、通常１分〜６時間の範囲内である。
【００５１】
反応終了後、化合物（４）は精製することなしに工程４に供することができる。即ち、工程３で得られた混合物は、工程４にそのまま供することができる。
【００５２】
化合物（４）は、常法によって単離、精製することもできる。反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮する；反応混合物と水とを混合し、分液を行った後、得られた有機層を洗浄、乾燥、濃縮等することにより、化合物（４）を単離することができる。
工程３’
工程３’について説明する。工程３’では、工程２’で得られた混合物とメチルアミンとを反応させて、化合物（４）を得る。
【００５３】
反応は、（化合物（３）を含む）工程２’で得られた混合物を用い、工程３と同様に実施することができる。但し、工程３’におけるメチルアミンの使用量は、工程１で用いた化合物（１）１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは３モル〜７モルである。
工程４
工程４について説明する。工程４では、化合物（４）と塩化水素とを反応させて、化合物（４）の塩酸塩を得る。
【００５４】
反応は、溶媒中または溶媒の非存在下で行われる。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；および水が挙げられ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
【００５５】
化合物（４）は、工程３または工程３’で得られた混合物であってもよい。工程３または工程３’で得られた混合物を工程４にそのまま供する場合、工程３で用いた溶媒をそのまま用いることもできるが、さらに前記溶媒を混合して使用してもよい。
【００５６】
塩化水素としては、通常、塩酸（塩化水素の水溶液）または塩化水素ガスが用いられる。
【００５７】
塩酸を用いる場合、その濃度に限定はないが、５重量％〜３５重量％塩酸が好ましく用いられる。
【００５８】
反応は、化合物（４）と塩化水素とを混合することにより行われる。前記混合において、混合順序に特に限定はない。具体的には、化合物（４）に塩酸を添加する；化合物（４）と溶媒との混合物に塩化水素ガスを吹き込む；塩酸に化合物（４）を添加する、方法が挙げられ、化合物（４）に塩酸を添加する方法が好ましい。
【００５９】
塩化水素の使用量は、反応混合物のｐＨが通常０〜５に、好ましくは１〜４になる量が混合され、化合物（４）１モルに対して、通常３モル〜７モルである。
【００６０】
反応温度は、通常１０℃〜７０℃の範囲内である。
【００６１】
反応時間は、通常１分〜５時間の範囲内である。
【００６２】
反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮する；反応混合物を−２０℃〜７０℃、好ましくは−５℃〜６０℃で、１分〜２０時間保持することにより、化合物（４）の塩酸塩が析出する。
【００６３】
析出した化合物（４）の塩酸塩は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（４）の塩酸塩は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、水およびアセトニトリル水溶液が挙げられ、アセトニトリルまたはアセトニトリル水溶液が好ましい。
【００６４】
化合物（４）の乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
工程５
工程５について説明する。工程５では、化合物（４）の塩酸塩と化合物（５）とを塩基の存在下で反応させて、化合物（６）を得る。
【００６５】
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド溶媒；１−メチルイミダゾール等の複素環式芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；および水が挙げられ、トルエン、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
【００６６】
反応は、化合物（４）の塩酸塩、化合物（５）および塩基を混合することにより行われる。前記混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（４）の塩酸塩、化合物（５）および溶媒の混合物に塩基を添加する；化合物（４）の塩酸塩、塩基および溶媒の混合物に化合物（５）を添加する、方法が挙げられる。
【００６７】
化合物（５）は通常、溶媒と混合して液状組成物として用いられる。かかる溶媒としては、前記の反応に用いられる溶媒と同じもの（但し、水を除く。）が挙げられる。
【００６８】
化合物（５）の使用量は、化合物（４）の塩酸塩１モルに対して、通常１モル〜１．５モルである。
【００６９】
塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）およびピリジンが挙げられ、トリエチルアミンが好ましく用いられる。
【００７０】
塩基の使用量は、化合物（４）の塩酸塩１モルに対して、通常２モル〜４モルである。
【００７１】
反応温度は、通常０℃〜６０℃の範囲内である。
【００７２】
反応時間は、通常１分〜４時間の範囲内である。
【００７３】
反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮する；反応混合物を−２０℃〜５０℃、好ましくは−５〜３０℃で、１分〜１５時間保持することにより、化合物（６）が析出する。
【００７４】
析出した化合物（６）は、固液分離の手法に従って取得することができる。具体的には、濾過、デカンテーション等の固液分離操作が挙げられる。固液分離操作により得られた化合物（６）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよび水が挙げられ、アセトニトリルまたは水が好ましく用いられる。
【００７５】
化合物（６）の乾燥は、常圧または減圧下で行うことができる。
【００７６】
得られた化合物（６）の純度は、通常９９％以上である。純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
【００７７】
得られた化合物（６）は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ブタノール、１−ペンタノール、アセトニトリル、酢酸、水等の溶媒または前記溶媒の混合溶媒を用いて再結晶を行うことにより、さらに純度を高めることもできる。再結晶により得られた化合物（６）は、必要により、溶媒による洗浄を行ってもよい。洗浄に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよび水が挙げられ、メタノールまたは水が好ましく用いられる。
【実施例】
【００７８】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。【００７９】
以下の例において、濃度に係る「％」は、特に記載がない場合、重量％を意味する。【００８０】
以下の例において、特に記載のない場合、化合物の純度は高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記す。）を用いて分析を行い、面積百分率法で求めた。その分析条件は以下の通りである。
［ＨＰＬＣ分析条件１］
測定機器：島津製作所製  ＬＣ−１０Ａｖｐ
移動相：Ａ液：アセトニトリル、Ｂ液：アセトニトリル
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、粒径  ５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（株式会社ダイセル製）
ＵＶ測定波長：２５０ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：３０℃
［ＨＰＬＣ分析条件２］
測定機器：島津製作所製  ＬＣ−１０Ａｖｐ
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件：下表１
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ、粒径  ３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
ＵＶ測定波長：２４０ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：３５℃
＜グラジエント条件＞【００８１】
表１
2019163731.tif 000010
【００８２】
実施例１
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１５．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド１５．９ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物１．２ｇ（２．５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル１０５．０ｇを混合し、４０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１７．１ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、７５℃で７．５時間撹拌した。５０℃でメタノール１０５．０ｇを滴加し、０．５時間撹拌した後、０℃に冷却して、６時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２８．８ｇ（収率８８％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．６％）。【００８３】
実施例２
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１５．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド１５．９ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物１．２ｇ（２．５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル１０５．０ｇを混合し、３０℃で２５時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１５．８ｇ（０．０９８ｍｏｌ）を加え、７５℃で４．５時間撹拌した。５０℃でメタノール１０５．０ｇを滴加し、０．５時間撹拌した後、−１０℃に冷却して、１．５時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２９．３ｇ（収率８９％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．７％）。【００８４】
実施例３
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１５．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド１５．９ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物２．４ｇ（５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル１０５．０ｇを混合し、１０℃で５４時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１７．１ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。５０℃で水１０５．０ｇを滴加し、０．５時間撹拌した後、０℃に冷却して、７時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を水で洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２７．９ｇ（収率８５％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．７％）。【００８５】
実施例４
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１５．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド１５．９ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物１．２ｇ（２．５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル１５０．０ｇを混合し、３０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１７．７ｇ（０．１０９ｍｏｌ）を加え、７５℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルを１３０ｇ留去した。続いて、５０℃でメタノール１８０．０ｇを添加し、０．５時間撹拌した後、０℃に冷却して、８時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２８．９ｇ（収率８８％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．７％）。【００８６】
実施例５
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１５．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド５．３ｇ（０．０２６ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物１．２ｇ（２．５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル１０５．０ｇを混合し、３０℃で５時間撹拌した。次いで（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド  ５．３ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を添加し、３０℃で５時間撹拌した後、さらに（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド５．３ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を添加し、３０℃で２０時間撹拌した。同温度で得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１４．６ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を加え、７５℃で１時間撹拌した。５０℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル７５ｇを留去した。次いで、５０℃でトルエン１８０．０ｇを添加し、０．５時間撹拌した後、０℃に冷却して析出した固体を濾過により単離した。得られた固体をトルエンで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、粗２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。得られた粗２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トルエン１５０．０ｇおよびエタノール１５．０ｇを混合し、２５℃で１時間撹拌した後、さらに、０℃に冷却して８時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をトルエンで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３０．５ｇ（収率９３％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．６％）。【００８７】
実施例６
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１５．０ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド１５．９ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）１．４ｇ（５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル２００．３ｇを混合し、４０℃で２８時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１７．０８ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、７５℃で２．５時間撹拌した。５０℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル１７０ｇを留去した。次いで、５０℃でメタノール１８０．０ｇを添加し、０．５時間撹拌した後、さらに、０℃に冷却して８時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２８．１ｇ（収率８６％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．５％）。【００８８】
実施例７
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩の合成
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３０．０ｇ（０．０７１ｍｏｌ）とアセトニトリル１７７．６ｇとの混合物に、２５℃でメチルアミン水溶液（４０％）２４．３ｇ（０．３１３ｍｏｌ）を滴下した。次いで６０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた混合物にイソプロピルアルコール３６．０ｇを加え、５５℃に冷却後、２０％塩酸４６．０ｇをｐＨが１．５になるまで滴下し、０．５時間撹拌した。その後、２０℃に冷却して、１３．５時間撹拌した後、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を９０％アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩１８．１ｇ（収率７７．６％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．８％）。【００８９】
参考例１
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドの合成
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸１２．４ｇ（０．０７６ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇ（１．７７９ｍｍｏｌ）との混合物にトルエン３２．４ｇを加え、６０℃に加熱した。６０℃で塩化チオニル９．１ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を浴温６０℃以下の減圧下で濃縮し、約４０％以上の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドのトルエン溶液が得られるまで塩化チオニルとトルエンを留去した（トルエンの濃度はガスクロマトグラフィーにて確認した。）。冷却後、トルエンを添加して約３５％の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドのトルエン溶液３９．５ｇを得た。【００９０】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩１５．０ｇ（０．０４６ｍｏｌ）、水１０．５ｇおよびアセトニトリル７５．０ｇを室温で混合し、２５℃でトリエチルアミン１１．６ｇ（０．１１４ｍｏｌ）を滴下した。１０℃に冷却後、１０℃で約３５％濃度の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドのトルエン溶液２９．６ｇ（０．０５７ｍｏｌ）およびトルエン４．８ｇを滴下し、２０℃に加熱した後、２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した後、２５℃に冷却して１１．５時間撹拌し、析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶をアセトニトリルおよび水で順次洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１８．５ｇ（収率９３％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．９６％以上）。【００９１】
参考例２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの再結晶
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１５．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと記す。）６０．０ｇを加え、７０℃に加熱し、活性炭０．５ｇを添加して０．５時間撹拌した。次いで濾過して得た固体をＤＭＳＯ２２．５ｇで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。得られた混合液に５０℃でメタノール８２．５ｇをゆっくり滴下した後、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの結晶０．０２ｇを添加した。その後、５℃に冷却し、１４時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１４．２ｇ（収率９４％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．９６％以上、光学純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：９９．９９％以上）。【００９２】
参考例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの再結晶
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド３１．０ｇ（０．０７１ｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ１２４．０ｇを加え、７０℃に加熱し、活性炭０．９ｇを添加して０．５時間撹拌した。次いで、濾過して得た固体をＤＭＳＯ４６．５ｇで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。
得られた混合液９４．７ｇ（５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド０．０３４ｍｏｌ相当を含む）に５０℃でメタノール４．２ｇをゆっくり滴下した後、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの結晶０．０２ｇを添加し、４時間撹拌した。その後、５０℃でメタノール７８．３ｇをゆっくり滴下し、５℃に冷却し、１０．５時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１４．２ｇ（収率９５％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．９６％以上、光学純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：９９．９９％以上）。
得られた結晶を近赤外（ＮＩＲ）分析法により分析した結果、特許第５４１６４０８号公報記載の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの変態Ｉと一致した。【００９３】
実施例９
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩の合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン２０．０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド２１．１ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）１．９ｇ（５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル２６７．０ｇを混合し、４５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１９．４ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却後、２５℃でメチルアミン水溶液（４０％）３５．４ｇ（０．４５８ｍｏｌ）を滴下した。次いで６０℃に加熱し、４時間撹拌して得られた混合物にアセトニトリル１３．２ｇおよびイソプロピルアルコール５２．６ｇを加え、５５℃に冷却後、２０％塩酸１１０．９ｇをｐＨが２．０になるまで滴下し、０．５時間撹拌した。その後、２０℃に冷却し、１１時間撹拌して析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を９０％アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩１９．１ｇ（収率５６．１％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．８％）。【００９４】
実施例１０
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩の合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン４０．０ｇ（０．２０８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド４２．３ｇ（０．２０８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）３．８ｇ（５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル５３４．０ｇを混合し、４５℃で１７時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール３８．８ｇ（０．２３９ｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却後、２５℃でメチルアミン水溶液（４０％）７０．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）を滴下した。次いで、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル１２．０ｇおよびイソプロピルアルコール４８．０ｇを加え、５５℃に冷却後、３５％塩酸１２８．６ｇをｐＨが１．８になるまで滴下し、０．５時間撹拌した。その後、２０℃に冷却し、１１．５時間撹拌して析出した結晶を濾過により単離した。得られた結晶を９０％アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩５１．３ｇ（収率７４．３％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９７．７％）。【００９５】
実施例１１
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−(４−アミノフェニル)モルホリン−３−オン ８．０ｇ（０．０４２ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド ８．５ｇ（０．０４２ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム（ＩＩＩ）０．７ｇ（３．５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル８０．０ｇを混合し、４０℃で２１時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール７．８ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加え、７５℃で１．５時間撹拌した。５０℃でメタノール ４０．０ｇを滴下し、２０℃に冷却し、１時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１３．０ｇ（収率７４％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．９％）。【００９６】
実施例１２
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン２０．０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド２１．１ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）１．０ｇ（２．５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル２６７．０ｇを混合し、５０℃で２３時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール１９．４ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル１３．０ｇを加え、５０℃でメタノール １４０．０ｇを滴下した。０℃に冷却し、６．５時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３５．８ｇ（収率８２％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．７％）。【００９７】
実施例１３
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン４０．０ｇ（０．２０８ｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド４２．３ｇ（０．２０８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）３．８ｇ（５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル５３４．０ｇを混合し、４５℃で１７時間撹拌した。得られた混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール３８．８ｇ（０．２３９ｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。次いで、アセトニトリル２６．０ｇを加え、５０℃でメタノール ２８０．０ｇを滴下した。０℃に冷却し、１２時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、メタノールで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン７１．１ｇ（収率８１％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．７％）。【００９８】
実施例１４
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩の合成
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン６０．０ｇ（０．１４２ｍｏｌ）とアセトニトリル３３７．２ｇとの混合物に、２５℃でメチルアミン水溶液（４０％）４８．７ｇ（０．６２６ｍｏｌ）を滴下した。次いで、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル３０．０ｇおよびイソプロピルアルコール７２．０ｇを加え、５５℃に冷却後、３５％塩酸５４．０ｇをｐＨが１．７になるまで滴下し、０．５時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、９．５時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、９０％アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩４３．５ｇ（収率９３．０％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９８．２％）。【００９９】
実施例１５
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩の合成
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３０．０ｇ（０．０７１ｍｏｌ）とアセトニトリル１６８．６ｇとの混合物に、２５℃でメチルアミン水溶液（４０％）２４．２ｇ（０．３１３ｍｏｌ）を滴下した。次いで、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた混合物にアセトニトリル９．０ｇおよびメタノール３６．０ｇを加え、５５℃に冷却後、３５％塩酸２８．５ｇをｐＨが１．６になるまで滴下し、０．５時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、１４．５時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、９０％アセトニトリル水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩２０．２ｇ（収率８６．５％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．６％）。【０１００】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン塩酸塩１５．０ｇ（０．０４６ｍｏｌ）、水１０．５ｇおよびアセトニトリル７５．０ｇを室温で混合し、２５℃でトリエチルアミン１２．２ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を滴下した。１０℃に冷却後、１０℃で約３５％濃度の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドのトルエン溶液３２．０ｇ（０．０６２ｍｏｌ）およびトルエン４．８ｇを滴下し、２０℃に加熱した後、２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した後、アセトニトリル１０．５ｇを加え、０℃に冷却し、１１時間撹拌して得られた結晶を濾過により単離し、アセトニトリルおよび水で順次洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１８．０ｇ（収率９０％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．９５％以上）。【０１０１】
参考例４ 
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの再結晶
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１５．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと記す。）６７．５ｇを加え、６０℃に加熱し、活性炭０．５ｇを添加して、７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。次いで濾過により分離された固体をＤＭＳＯ１０．５ｇで洗浄し、濾液と洗浄液との混合液を得た。得られた混合液およびＤＭＳＯ４．５ｇを４５℃で、メタノール８２．５ｇおよび５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドの結晶０．０２ｇの混合物にゆっくり滴下した後、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。その後、５℃に冷却し９．５時間撹拌して析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメタノールおよび水で順次洗浄後、浴温５０℃の減圧下で乾燥させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド１４．３ｇ（収率９５％）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９９．９７％以上、光学純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：９９．９９％以上）。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明により、医薬品として有用なリバーロキサバンの製造中間体である化合物（３）および化合物（４）の塩酸塩、ならびにリバーロキサバンを効率よく製造することができる。
【国際調査報告】
2019163731.tif 000029
2019163731.tif 000030
2019163731.tif 000031
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