(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチドと水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクトンとを開環重合して得られる生分解性共重合体。
【請求項２】
前記ラクチドがＬ−ラクチドであり、前記反応性置換基が水酸基である請求項１に記載の生分解性共重合体。
【請求項３】
水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクトンを開環重合して得られる生分解性重合体。
【請求項４】
下記一般式
【化１】
0003744800.tif 000007
（式中、ｎは正数を表し、ｍは０以上の正数を表す。）で表される生分解性重合体。
【請求項５】
水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラクトンとラクチドとを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解性共重合体を製造する方法。
【請求項６】
前記生分解性共重合体が下記一般式
【化１】
0003744800.tif 000008
（式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表される請求項５に記載の生分解性共重合体の製法。
【請求項７】
水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラクトンを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解性重合体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は反応性置換基を有する生分解性共重合体に関し、より詳細にはラクチド、特にＬ−ラクチドと反応性置換基を有するε−カプロラクトン等の環状化合物とを開環重合させて得られる生分解性共重合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生分解性重合体は、手術用の糸などの医療用材料や、除草剤などの農薬組織体として利用されている。また近年、自然環境中に放置された時に酵素や微生物によって分解される点が環境保全面から注目され、研究が進められている。生分解性重合体は、種々の製品形状に加工するための成形性が良好である必要がある。また環境放置型重合体の場合は、生分解速度も速いことも求められている。
従来の代表的な生分解性重合体に脂肪族ポリエステルがある。脂肪族ポリエステルは生体適合性があり、分解物が無害である点において優れている。
代表的な脂肪族ポリエステルであるポリカプロラクトンは、比較的早い生分解速度をもっており、さらに柔軟性（耐衝撃性）に優れているが、機械的強度に劣り、また融点が約６０℃と低く成形性に劣るという課題がある。
【０００３】
また、同じく脂肪族ポリエステルであるポリラクチドは、機械的性質が優れている反面、生分解速度が緩慢であり、固くて脆い、成形加工が困難などという課題がある。
ポリラクチドの成形性を改良するための技術としては、例えば特開平７−５３６８５号には、Ｌ−ラクチドをアゼライン酸・エチレングリコールとの共重合体とすることによって、Ｌ−ラクチドの重合体（融点１８１℃）に比べて融点が１４０℃に下がり、押し出し加工における粘度が低下して成形性が改良される技術が開示されている。しかし、この公報には、生分解速度についての記載はなく、改善の余地があると考えられる。
また、ポリラクチドの生分解速度を改良するための技術としては、例えば特開平７−３０４８３５号には、ε−カプロラクトンとオキセタンないしジメチルトリメチレンカーボネートからなるブロック共重合体が汚泥中ないし酵素を使った分解実験において易生分解性（分解速度に優れる特性）であることが示されている。しかし、この共重合体は、側鎖に官能基をもっていない。
【０００４】
また、デプシペプチドを用いて生分解速度を改良するための技術として、特許登録第２５５９２０８号には、側鎖にアルキル基等の各種の基を持ったデプシペプチド重合体が示されている。しかし、この重合体は、既存の医療材料よりも分解速度を遅くしようとするものであり、側鎖に官能基をもっていない。
一方、リシンやアスパラギン酸に基づくデプシペプチドとＬ−ラクチドとの共重合体が生分解性を示す報告もなされており、ラクチド共重合体の側鎖にアミノ基やカルボキシル基を導入すると生分解性を有することが示されており、更にこのような官能基を導入するために重合時にベンジル基等で保護し、重合後に脱保護する方法も開示されている（T. Ouchi, et. al. J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. 1997 35, 377-383）。
また、セリンに基づくデプシペプチドとＬ−ラクチド又はε−カプロラクトンとの共重合体が生分解性を示す報告もなされており、側鎖に水酸基を導入すると生分解性を有することが示されている（G. John, et. al. J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. 1997 35, 1901-1907）。
【０００５】
生分解性重合体が側鎖に官能基を持っていると、その官能基を用いた種々の修飾が可能なので、生分解生重合体としての利用範囲を広げることができる。即ち機能性の高い生分解性重合体が得られる。発明者らは、この視点から、側鎖に置換基を有する高分子の研究を行なっているが、従来の置換基は反応性が乏しく、反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体はまだ知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記課題を解決して、成形性が良好で各種の利用形態に応じた機能性を有し、生分解性に優れた生分解性重合体を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
発明者らは側鎖に水酸基等の置換基を有するポリラクチド系高分子の研究を行なった結果、このような反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体が高い生分解性を示すことを見出し、このような反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体を安定に製造する方法を見出すことにより、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明の目的は、ラクチドと水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクトンとを開環重合して得られる生分解性共重合体を提供することにある。前記ラクチドがＬ−ラクチドであり、前記反応性置換基が水酸基であってもよい。本発明の別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクトンを開環重合して得られる生分解性重合体を提供することにある。また、本発明の生分解性重合体は、下記一般式
0003744800.tif 000002
で表されてもよい。式中、ｎは正数を表し、ｍは０以上の正数を表すが、これらは単に量的関係を示すものであり共重合物としてブロックやランダムの何れをも含むことを意味する。
本発明のまた別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラクトンとラクチドとを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解性共重合体を製造する方法を提供することである。前記生分解性共重合体は下記一般式
0003744800.tif 000003
（式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表されてもよい。本発明の更に別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラクトンを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解性共重合体を製造する方法を提供することである。
【００１０】
発明者らは、予め反応性置換基を保護したカプロラクトンを元にして共重合体を作り、その後脱保護する方法によって、反応性置換基をもつカプロラクトン共重合体を合成することに成功した。反応性置換基をもつカプロラクトン単量体、保護された反応性置換基をもつカプロラクトン単量体、及びそれらの重合体・共重合体は従来知られていなかった新物質である。また、この共重合体は、実験によって、置換基を持たない従来のカプロラクトン重合体よりも早い生分解速度を示し、置換基の部分に各種の化学修飾を施すことが容易であるから、高機能をもつ生分解性共重合体として利用できる。
このような置換基の中で反応性に優れているものの一つとして親水性の水酸基があり、この反応性置換基をもつε−カプロラクトンと、Ｌ−ラクチドとの共重合体とすることにより、海水中で良好な生分解速度が得られる。
反応性置換基を保護したカプロラクトン共重合体は１６０℃程度の融点を持ち、熱的特性に優れている。
カプロラクトンとラクチドとの割合を変えて製造することによって、生分解速度の異なる種々の共重合体が同じ成分から合成できる。
保護された反応性置換基を有するカプロラクトンは、本発明の共重合体を製造する原料として有用である。また、上記カプロラクトンを脱保護して得られる、反応性置換基を有するカプロラクトン単量体は、生分解性塗料への応用が可能である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、カプロラクトンを用いた生分解性共重合体について説明する。
本発明において、反応性置換基を有するカプロラクトンとは、ε−カプロラクトンの環状部の水素をイオン性又は親水性の官能基で置換したものをいう。また、反応性置換基を有するカプロラクトンが開環重合した生分解性共重合体には、反応性置換基を有するカプロラクトンのみの重合体（単独重合体）も合まれる。同様に水酸基をもつε−カプロラクトンとより成る生分解性共重合体には、水酸基をもつε−カプロラクトンの単独重合体も合まれる。
本発明においてラクチドとはα‐ヒドロキシ酸を２分子脱水して生ずる環状ジエステル化合物の総称であり、Ｌ−ラクチドとはＬ−乳酸を一般に減圧下で加熱して得られる化合物（Ｃ６Ｈ８Ｏ４）をいう。
また、デプシペプチドとはペプチド結合以外にエステル結合やチオエステル結合を含むペプチドのことをいう。
本発明において反応性置換基とは例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等をいう。保護とは、上記反応性置換基をベンジル基等と結合させて不活性にする処理をいい、保護された反応性置換基とは、イオン性及び親水性を持たない置換基をいう。
【００１３】
１．保護された反応性置換基をもつカプロラクトン単量体の合成
機能性や生分解性を高めるために導入する反応性置換基は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、などがある。本発明の共重合体を得るための出発原料としてのカプロラクトンの単量体は、反応性置換基がある状態では重合反応が困難なので、単量体の反応性置換基は、反応性を低くしておくことが好ましい。このために、まず、ベンジル基（以下、「Ｂｚｌ」と略す。）で保護された反応性置換基を有するカプロラクトンの単量体を合成する。
ベンジル基で保護された反応性置換基を持つ物質としては、水酸基をもつものとして、４−ベンジルオキシカプロラクトン（以下、「４ＢＯＣＬ」と略し、ベンジル基を脱保護したものを「ＨＣＬ」と略す。）（ａ）が、カルボキシル基をもつものとしては、２−ベンジルオキシカルボニルカプロラクトン（ｂ）、及び２−ベンジルオキシカルボニルメチルカプロラクトン（ｃ）がある。
【００１４】
0003744800.tif 000004
【００１５】
（ａ）の合成は、ケトン基を一つ保護した１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを還元し、ベンジルブロミドを反応させ、酸素原子挿入反応で環状ケトンをラクトンに変換する方法が適用でき、（ｂ）の合成は、ピメリン酸ジエチルを環状化させてベンジルアルコールとエステル交換反応を行ない、同様にラクトンに変換する方法が、（ｃ）の合成は、ε−カプロラクトンにブロモ酢酸ベンジルを反応させる方法が適用できる。
【００１６】
２．単独及び共重合体の合成
本発明の中間物質であるところの保護された反応性置換基を有するカプロラクトンの単独及び共重合体は、保護された反応性置換基をもつカプロラクトンの単量体を開環重合させて得る。共重合させる相手物質は、カプロラクトンの機械的強度や熱的特性が劣る点を改善でき、共重合可能な有機物から選択する。このような物質の代表的なものとしては、Ｌ−ラクチド（以下、「Ｌ−ＬＡ」と略す。）が好ましい。重合反応の触媒としては、有機スズ化合物、有機アルミニウムと水、有機ランタノイド化合物の単体及びそれらの化合物より選ぶことが好ましい。
【００１７】
本発明の生分解性共重合体において、保護された状態における（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）の組成比、すなわち脱保護された状態における（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ）の組成比は、用途・環境に応じて任意モル比（１００／０）〜（０／１００）である。好ましくは（８０／２０）〜（２０／８０）である。４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬのモル比が８０％を超えると極端に熱成形性が低下する。４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬが２０％未満であると、４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬを共重合した効果が現われにくい。組成比は共重合体の仕込み割合で変更できる。
本発明の生分解性共重合体において、分子量（Ｍｎ）は、用途に応じて数千〜数十万の範囲が適切である。好ましくは１万〜２０万である。分子量が１万未満であると粉末体としては使えるが強度のあるフィルム状には成形し難く、２０万を超えると粘度が高くなりすぎて成形性が低下する。分子量の調整には、温度条件、触媒量などの合成条件を変更して行なう。
【００１８】
３．脱保護反応
反応性置換基を保護しているベンジル基の脱保護には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させてパラジウム／活性炭触媒を使う方法、チオアニソール／トリフルオロ酢酸を用いる方法、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール／トリフルオロ酢酸を用いる方法、などが適用できる。重合体にした後の脱保護は、温度条件・触媒量などを調節して、主鎖の開裂を極力減らし、脱保護が十分に行なえるようにする。保護された単量体の場合は、強酸の開裂による脱保護が可能であり、上記重合体の方法でも脱保護が可能である。
【００１９】
４．ミクロスフィアの合成
本発明の共重合体は、機能性高分子：例えばドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等への応用が考えられる。この場合、細かな粒子の形状が好都合である。微粒子形状の一つであるミクロスフィアにするには、脱保護して得られた共重合体を有機溶媒に溶解し、超音波によって水に分散する方法（Ｏ／Ｗエマルジョン法）によって得ることができる。本発明の共重合体は、親水性をもっているので、水への分散が良好となり、サブミクロン単位の微粒子が製造可能である。水への分散時に界面活性剤を用いるとさらに分散が良好となる。
【００２６】
【実施例】
実施例１〜３、比較例１〜３
４−ベンジルオキシカプロラクトンの合成
ケトン基を一つ保護した１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールをＴＨＦ中で水素化アルミニウムリチウムにより還元し、８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを収率６９％で得た。反応の進行はＩＲスペクトルの変化［１７１２ｃｍ−１（ＣＯ）→３４１１ｃｍ−１（ＯＨ）］によって確認した。
得られたアルコールをＴＨＦ中で水素化ナトリウムによってアルコキシドイオンを生成させ、ベンジルブロミドを４当量加え、室温で２４時間反応させることによって、８−ベンジルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを収率９３％で得た。この反応は二分子求核置換反応（ＳＮ２）機構であるため、反応基質であるベンジルブロミドを過剰量加えることによって反応性を向上させた。
次に保護されたケトンすなわちケタールを酸で一晩処理することによってケトンに戻した。４−ベンジルオキシシクロヘキサノンが収率８３％で得られた。反応の進行はＩＲスペクトルのＣＯ伸縮ピーク（１７１２ｃｍ−１）の出現により確認した。
最後に、ジクロロメタン中、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）によって室温で１６時間、酸素原子挿入反応（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉ１１ｉｇｅｒ反応）を行ない、環状ケトンをラクトンに変換し、目的物質である４−ベンジルオキシカプロラクトン（４ＢＯＣＬ）を収率８３％で得た。反応の進行はＩＲスペクトルのＣＯ伸縮ピークのシフト［１７１２ｃｍ−１（ＣＯ）→１７３７ｃｍ−１（ＣＯＯ）］により確認した。
【００２７】
４ＢＯＣＬ単独及び共重合体の合成
次に、上記で得られた４−ベンジルオキシカプロラクトン（４ＢＯＣＬ）の単独重合体（実施例３）及び４ＢＯＣＬとＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）との共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）］を合成し、共重合体の仕込み比率は、４ＢＯＣＬが６０％と５０％の２水準で行なった（実施例１及び２）。合成条件は、アルゴン雰囲気下、触媒にはオクチル酸スズ［Ｓｎ（Ｏｃｔ）２］を全モノマー量に対して０．２モル％用い、オイルバス中１２０℃で１５時間反応とした。
比較例として、Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）とε−カプロラクトン（ＣＬ）とを共重合して共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）］を得た（比較例２）。合成条件は、上記と同じ条件とした。
他の比較例として、市販の２種類の単独重合体：ポリラクチド［Ｐ（Ｌ−ＬＡ）］、及びポリカプロラクトン［Ｐ（ＣＬ）］も準備した（比較例１及び３）。
【００２８】
物性値の測定
重合体の物性値の測定は、数平均分子量Ｍｎ、分子量分布の指標（重量平均分子量Ｍｗ／数平均分子量Ｍｎ）はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で行ない、ガラス転移点（Ｔｇ）及び融点（Ｔｍ）は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で行なった。
上記の共重合体及び比較例の重合体の物性値を測定した結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
0003744800.tif 000005
実施例１及び２の共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）は、比較例１の重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ）にくらべ、融点が低下している。これは、熱加工における粘度が低下して押し出し加工が容易になることを示している。また、比較例３の重合体Ｐ（ＣＬ）よりも高い融点を持ち、成形性が改善されている。
【００３０】
生分解性の測定
次に、実施例１〜２及び比較例１〜３で得られた共重合体及び単独重合体の１０ｍｍ×１０ｍｍ×０．５ｍｍのフィルムを、沖合い約３０ｍにある海面網生簀内の水深１．５ｍに沈め、水温１３℃〜２８℃での海水による分解性を評価した。なお実施例１〜２の共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）６４、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）４８は、下式で示す脱保護反応を行なって供試した。
【００３１】
0003744800.tif 000006
【００３２】
Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）重合体３ｇを１００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、水素雰囲気下で活性炭にパラジウム（Ｐｄ  １０重量％）を担持した触媒（Ｐｄ／Ｃ触媒）１．２５ｇをこれに加えた。反応混合物を３日間室温で攪拌することにより、ベンジル基の脱保護を行ない、水酸基へと変換した。脱保護反応後、Ｐｄ／Ｃ触媒をろ過により除去し、ろ液（重合体溶液）の中に１０倍量のジエチルエーテルを添加すると、目的の水酸基を有し、脱保護された共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ）］が収率９０％で沈殿物として得られた。脱保護反応の進行は１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを測定することによって確認した。
【００３３】
図１に実施例１〜２及び比較例１〜３の各種重合体の分解速度を示す。図１に見られるように、実施例１の脱保護された共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝３６／６４）の海水による分解性は、市販のポリラクチドやポリラクトン（比較例１，３）よりもかなり優れており、比較例２のラクチドとカプロラクトンの共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ＝３６／６４）よりも優れていることがわかる。
また、実施例１〜２の脱保護された共重合体のＰ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝３６／６４）とＰ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝５２／４８）との生分解速度の差に見られるように、単量体のモル比を変えることにより共重合体の分解性を自由に変えることができる。従って、目的とする分解環境に合わせた分解速度を持つ共重合体が得られる。
さらに、実施例の脱保護された共重合体は、水酸基（官能性反応基）を有するため、官能性反応基を利用して薬剤などの化学修飾も簡便に行なうこともでき、新規な機能を持つ共重合体を容易に得ることができる。
【００４２】
【発明の効果】
（１）反応性置換基を有するので、薬剤などの化学修飾が容易に行なえる生分解性重合体である。
（２）土壌・水中の微生物や酵素によって迅速に分解されるので、環境を汚染しないクリーンプラスチックとして利用できる。生体適合性に優れているので、体内で分解代謝されるバイオマテリアルとして利用できる。
（３）熱可塑性をもち、熱押しによる成形が容易である。
【図面の簡単な説明】
【図１】各種重合体（実施例１〜２及び比較例１〜３）の海水による分解速度を示す図である。
【図１】
0003744800.tif 000009