(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0003793088.tif 000005
〔式中、Ｒ1 は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ15−アシルオキシ基、Ｃ4 〜Ｃ15−アリールオキシ基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキルオキシ基またはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリールオキシ基であり、
Ｒ2 は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アシル基、Ｃ1〜Ｃ10−アシルアルコキシ基、Ｃ6 〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基またはＣ7〜Ｃ15−アルキルアリール基、
基−（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｙ
（この場合、ｎは、０、１または２であり、Ｙは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基である）、
基−（ＣＨ2 ）m−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p−Ｒ6
（この場合、ｍは、０、１、２または３であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ6 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基またはＣ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルオキシ基またはＣ1 〜Ｃ10−アシルオキシ基である）、
基−（ＣＨ2 ）oＣ＝ＣＲ7
（この場合、ｏは、０、１または２であり、Ｒ7 は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基またはＣ1〜Ｃ10−アシル基である）であり、
Ｒ1 およびＲ2 は、一緒になってケト基、メチレン基またはジフルオロメチレン基を表わすかまたはＣ−１７を含めてスピロオキシランまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成し、
Ｃ−１とＣ−２との間に二重結合が存在していてもよく、
Ｃ−１４とＣ１５との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在し、
Ｒ3は、水素原子またはα−位もしくはβ−位のＣ1〜Ｃ10−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
Ｒ5は、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基を表わし、
但し、１，２−位に二重結合が存在している場合には、前記の意味に加えて、Ｒ4 は、水素原子であってもよい〕で示される不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンまたはその製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ1 が、ヒドロキシ基またはアシルオキシ基、殊にホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2 が、水素原子またはアルキル基、殊にメチル基もしくはエチル基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3 が、メチル基であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4 が、弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基もしくはヒドロキシ基であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5 が、メチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
１）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
３）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
４）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
５）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
６）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
７）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
８）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
９）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１０）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１１）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１２）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１３）４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１４）４、１７α−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１５）４，１７β−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１６）４、１７α−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１７）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１８）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１９）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２０）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２１）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２２）１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２３）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２４）１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２５）１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２６）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１、４−ジエン−３−オン、
２７）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２８）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンまたは
２９）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法において、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0003793088.tif 000006
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、請求項１に記載された意味を有し、Ｃ−１４とＣ−１５との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在している〕で示される化合物中で、４，５−二重結合を過酸化水素を用いてアルカリ性の条件下でエポキシ化し、生じたエポキシ化混合物を適当な溶剤中で一般式：ＨＲ8 〔式中、Ｒ8 は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子または臭素原子であるかまたは擬ハロゲン、殊にロダン化物基またはアジド基であってもよい〕で示される酸で処理するかまたは触媒量の無機酸と反応させ、場合によっては、一般式（Ｉ）の得られた４−臭素化合物を、ジメチルホルムアミド中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルエステルと、ＣｕＩの存在下に反応させることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物の製造法。
【請求項９】
治療作用物質としての使用のための請求項１から７までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造および該化合物を含有する医薬組成物に関する。次式：
【化３】
0003793088.tif 000002
で示される不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ドイツ連邦共和国特許出願第１９８２７５２３．４号（ＰＣＴ／ＤＥ９９／０１７９４）に記載されており、これは、本発明に先行して特許の保護が請求されているが、しかし、その出願後に公開されている。
【０００２】
前記式中、Ｒ1 は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルキルアリールオキシ基、基−ＯＣＯＮＨＲ9 または−ＯＣＯＯＲ9 （この場合、Ｒ9 は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わす）であり、
Ｒ2 は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するヒドロキシル基、アルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基を表わすか、
【０００３】
基−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2 Ｙ〔この場合、ｎは、０、１または２であり、Ｙは、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、シアン基、アジド基またはロダン化物基、基−ＯＲ10または−ＳＲ10（この場合、Ｒ10は、水素原子か、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基である）、アシル基ＣＯＲ9 （この場合、Ｒ9 は、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わす）、基−ＯＲ9 （この場合、Ｒ9 は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基である）である〕、
【０００４】
基−（ＣＨ2 ）m −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n −Ｒ8 〔この場合、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ8 は、水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基またはヒドロキシル基、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基またはアシルオキシ基を表わす〕、
【０００５】
基−（ＣＨ2 ）o Ｃ＝ＣＲ11〔この場合、ｏは、０、１または２であり、Ｒ11は、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基またはアシル基である〕を表わし、
Ｒ1 およびＲ2 は、互いに独立にケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わし、
【０００６】
Ｃ−６とＣ−７との間には二重結合が存在していてもよく、
Ｃ−１４とＣ−１５との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基Ｘ〔この場合、Ｘは、ＣＺ2 −基（この場合、Ｚは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を表わす）を表わす〕が存在しており、
Ｒ3 およびＲ4 は、互いに独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するα−位またはβ−位のアルキル基を表わし、
Ｒ5 は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【０００７】
欧州特許出願公開第０７６８３１６号明細書Ａ１の記載からは、プロゲステロン作用を有し、ひいては少なくとも１種の適当なエストロゲンと組み合わせてホルモン不妊法および更年期のホルモン補充療法（ＨＲＴ）ならびに子宮内膜症またはゲスターゲン依存性腫瘍の治療に適した、１４，１５−メチレン基を有するステロイドが公知である。
【０００８】
前記の公知技術水準とは異なり、本発明は、新規の不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンを提供するという課題を基礎としている。
【０００９】
この課題は，一般式（Ｉ）：
【化４】
0003793088.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は、水素原子，ヒドロキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキルオキシ基，Ｃ1 〜Ｃ15−アシルオキシ基、Ｃ4 〜Ｃ15−アリールオキシ基，Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキルオキシ基またはＣ7 〜Ｃ15−アルキルアリールオキシ基であり、
【００１０】
Ｒ2 は，水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アシル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アシルオキシ基、Ｃ6 〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基またはＣ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基、
基−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2 Ｙ（この場合、ｎは、０、１または２であり、Ｙは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基を表わす）、
基−（ＣＨ2 ）m −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 （この場合、ｍは、０、１、２または３であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ6 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6 〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基またはＣ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキルオキシ基またはＣ1 〜Ｃ10−アシルオキシ基を表わす）、
基−（ＣＨ2 ）o Ｃ−ＣＲ7 （この場合、ｏは、０、１または２であり、Ｒ7 は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル基、Ｃ6 〜Ｃ15−アリール基、Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基またはＣ1 〜Ｃ10−アシル基を表わす）を表わし、
【００１１】
Ｒ1 およびＲ2 は、一緒になって、ケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わすかまたはＣ−１７を含めてスピロオキシランまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを形成し、
Ｃ−１とＣ−２との間には二重結合が存在していてもよく、
Ｃ−１４とＣ−１５との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在しており、
【００１２】
Ｒ3 は、水素原子またはα−位もしくはβ−位のＣ1 〜Ｃ10−アルキル基を表わし、
Ｒ4 は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
Ｒ5 は、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基を表わし、
但し、１，２−位に二重結合が存在している場合には、Ｒ4 は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよい〕で示される不飽和１，４−シクロプロパノ−アンドロスタンならびにその製薬学的に認容性の塩によって解決された。
【００１３】
驚異的なことに、一般式（Ｉ）の本発明による不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ゲスターゲン作用および／またはアンドロゲン作用を有する化合物であることが見出された。
【００１４】
本発明の範囲内では、製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、殊にナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。これらの塩は、公知技術水準でよく知られた標準技術および標準方法により製造することができる。
【００１５】
「Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基またはＣ1 〜Ｃ10−アルキル基」とは、本発明の範囲内で１〜４個または１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基のことである。例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基または第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基または２，３−ジメチルブチル基を挙げることができる。
【００１６】
「Ｃ1 〜Ｃ10−アルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内でアルキル基が１〜１０個の炭素原子を有する環式基もしくは非環式基のことであり、この場合、「環式基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されてもよい１個または２個のヘテロ原子を環中に有していてもよい複素環式基のことでもある。例は、メトキシ基、エトキシ基またはｎ−プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基、イソブトキシ基もしくは第三ブトキシ基、（１´−メトキシ）シクロペントキシ基もしくはテトラヒドロピラニルオキシ基である。
【００１７】
「Ｃ1 〜Ｃ10−アシル基もしくはＣ1 〜Ｃ15−アシル基またはＣ1 〜Ｃ10−アシルオキシ基もしくはＣ1 〜Ｃ15−アシルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ヘプタン酸またはウンデカン酸の１〜１０個または１〜１５個の炭素原子を有する基のことである。
【００１８】
「Ｃ6 〜Ｃ15−アリール基」の概念は、本発明の範囲内で６〜１５個の炭素原子を有する置換または非置換のアリール基、例えばフェニル基、置換フェニル基、例えばハロゲンフェニル基もしくはニトロフェニル基またはナフチル基のことである。
【００１９】
「Ｃ4 〜Ｃ15−アリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で４〜１５個の炭素原子を有する炭素環式基もしくは複素環式基のことである。例は、ベンゾイルオキシ基、１−または２−ナフチニルオキシ基、２−または３−フラニルオキシ基、２−または３−チエニルオキシ基、２−、３−または４−ピリジニルオキシ基である。
【００２０】
「Ｃ7 〜Ｃ15−アルキルアリール基」の概念は、本発明の範囲内で全部で７〜１５個の炭素原子を有し、アルキル基で置換されたアリール基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、トルエニル基（メチルフェニル基）、ハロゲントルエニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基またはトリメチルフェニル基である。
【００２１】
「Ｃ7 〜Ｃ15−アルキルアリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で１個の酸素原子だけ長くなった「Ｃ7 〜Ｃ15−アルアルキル基」、例えば３−もしくは４−メチルフェニルオキシ基のことである。
【００２２】
「Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基」の概念は、本発明の範囲内で全部で７〜１５個の炭素原子を有し、アリール基で置換されたアルキル基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、遊離ベンジル基または芳香族置換されたベンジル基、例えばベンジル基またはハロゲンベンジル基である。
【００２３】
「Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で１個の酸素原子だけ長くなった「Ｃ7 〜Ｃ15−アラルキル基」、例えばベンジルオキシ基のことである。
【００２４】
「ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内で弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子のことである。
「擬ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内でシアネート基、ロダン化物基、シアン基またはアジド基のことである。
【００２５】
「ペルフルオロアルキル基」の概念は、本発明の範囲内で１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは直鎖状のフルオロアルキル基のことであり、この場合、例は、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル基またはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【００２６】
Ｒ1 は、有利にヒドロキシ基またはアシルオキシ基、殊にヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基を表わす。
【００２７】
Ｒ2 が基−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2 Ｙを表わす場合には、ｎは、有利に１であり、Ｙは、有利に弗素原子、シアン基またはロダン化物基である。Ｒ2 が基−（ＣＨ2 ）m −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 を表わす場合には、ｍは、有利に１であり、Ｒ6 は、有利にメチル基またはエチル基またはメトキシ基またはエトキシ基である。Ｒ2 が基−（ＣＨ2 ）o Ｃ＝ＣＲ7 を表わす場合には、ｏは、有利に１であり、Ｒ7 は、有利に弗素原子またはメチル基またはエチル基である。
【００２８】
特に好ましくは、Ｒ2 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル基、殊にメチル基またはエチル基を表わす。
Ｒ3 は、有利にＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、特に有利にメチル基を表わす。
Ｒ4 は、有利に弗素原子、塩素原子または臭素原子またはトリフルオロメチル基またはヒドロキシ基を表わす。
Ｒ5 は、有利にメチル基またはエチル基を表わす。
【００２９】
以下の化合物が極めて有利である：
１）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
３）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
４）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
【００３０】
５）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
６）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
７）４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
８）４−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
【００３１】
９）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１０）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１１）４−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１２）４−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
【００３２】
１３）４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１４）４、１７α−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１５）４，１７β−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１６）４、１７α−ジヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
【００３３】
１７）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１８）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１９）４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
２０）４−トリフルオロメチル−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン、
【００３４】
２１）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２２）１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２３）１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２４）１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２５）１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
【００３５】
２６）４−クロル−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１、４−ジエン−３−オン、
２７）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、
２８）４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンおよび
２９）４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン。
【００３６】
本発明による化合物およびその製薬学的に認容性の塩は、一般式（ＩＩ）：
【化５】
0003793088.tif 000004
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、前記の意味を有し、Ｃ−１４とＣ−１５との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在している〕で示される化合物中で、４，５−二重結合を過酸化水素を用いてアルカリ性の条件下でエポキシ化し、生じたエポキシ化混合物を適当な溶剤中で一般式：ＨＲ8 〔式中、Ｒ8 は、ハロゲン原子または擬ハロゲンであってもよい〕で示される酸で処理することによって製造することができる。
【００３７】
更に、相応する４−臭化物は、酢酸／エーテル中で、プロトン受容体、例えばコリジンの存在下で、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ブロモアセトアミドを用いる一般式（ＩＩ）の化合物への臭素の付加によっても製造することができる（X.S.Fei 他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.１、1998、1139〜1142）。
【００３８】
４−ヒドロキシ化合物は、上記のエポキシ化混合物と、触媒量の無機酸、例えば硫酸との反応によって得られる（P.S.Furth 他、J.Enzyme Inhibition 、1990、Vol.4 、131 〜135 ）。
【００３９】
１，２−位に付加的な二重結合を有する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法、例えば適当な溶剤中、例えばジオキサン、トルエンまたは第三ブタノール中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアンベンゾキノンを用いる４−エン−３−オン−系の脱水により容易に得られる。
【００４０】
一般式（Ｉ）の４−トリフルオロメチル化合物は、ＣｕＩの存在下での一般式（Ｉ）の前記の４−臭化物と、ジメチルホルムアミド中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルエステルとの反応によって得られる（X.S.Fei 他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.１、1998、1139〜1142）。
【００４１】
式（ＩＩ）の出発化合物は、公知の方法または出願番号１９８２７５２３．４（ＰＣＴ／ＤＥ９９／０１７９４）のドイツ連邦共和国特許出願に記載された方法により製造することができる。この特許出願には、本発明で特許の保護を請求した基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 と同様と思われる基の概論も記載されている。
【００４２】
本発明の対象は、通常の担持剤および希釈剤と一緒に、一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および／またはその酸付加塩を作用物質として含有する経口、直腸内、皮下、静脈内または筋肉内使用のための医薬組成物でもある。
【００４３】
本発明の医薬製剤は、所望の投与法に相応して、適当な用量および自体公知の方法で、通常の固形または液状の担持物質および／または希釈剤および一般的に通常使用される助剤を用いて製造される。１つの有利な経口投与形の場合、有利に錠剤、フィルム錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液または懸濁液は、デポー製剤としても調製される。これらとともに、腸管外医薬形、例えば注射液あるいはまた坐剤も考慮される。
【００４４】
錠剤としての医薬形は、例えば、作用物質と公知の助剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンまたはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび／またはデポー効果を達成できる薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートとの混合によって得ることができる。これらの錠剤は、多層からなっていてもよい。
【００４５】
同様に、糖衣剤は、糖衣剤コーティングにおいて通常使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖を用いて、錠剤と同様に製造された核のコーティングによって調製することができる。この場合、糖衣剤被覆は、多層からなっていてもよいが、その際には、例えば上記の助剤が使用される。
【００４６】
本発明による作用物質を含有する溶液または懸濁液には、風味の改善のために、サッカリン、シクラメートまたは糖のような物質および／またはバニリンまたはオレンジ抽出液のような芳香物質が添加されてもよい。更に、これらは、濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸と混合されていてもよい。
【００４７】
カプセル剤の調製は、該薬物と担持剤、例えば乳糖またはソルビットとの混合、その後のカプセル中への導入によって行うことができる。
坐剤の製造は、有利に作用物質と、適当な担持剤材料、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体との混合によって行われる。
医薬調剤形とは、更に、経皮的調剤形、例えば経皮治療システム（ＴＴＳ）またはゲル、噴霧剤または膏薬または鼻腔内調剤形、例えば鼻用噴霧剤または点鼻剤であってもよい。
【００４８】
本発明による一般式（Ｉ）の不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ホルモン（ゲスターゲン作用および／またはアンドロゲン作用を有する）化合物である。
従って、例えば一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1 は、ヒドロキシル基であり、Ｒ2 およびＲ3 は、水素原子であり、Ｒ5 は、メチル基であり、Ｘは、ＣＨ2 −基であり、１４，１５−シクロプロパン環がα−位である）の化合物、即ち、４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンは、アンドロゲンである。
【００４９】
物質４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンは、４２±３％でラットの前立腺に結合するのに対して（標準物質：１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン；Ｒ  １８８１）、イエウサギ子宮のプロゲステロン受容体への結合は実際には存在していない（標準物質：プロゲステロン）。ヘルシュベルガー試験（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ−Ｔｅｓｔ）において、明白なアンドロゲン活性を検証することができたが、これとは異なり、ゲスターゲン作用は、妊娠維持試験においては，ほとんど存在していない。
【００５０】
これらの試験結果は、一般式（Ｉ）の本発明による化合物に、男性の場合の受精能制御、男性および女性の場合のホルモン補充療法（ＨＲＴ）または男性および女性の場合のホルモンが原因となる疾病、例えば子宮内膜症、乳癌または性腺機能低下症の治療の多様な可能性をもたらしている。
【００５１】
以下の実施例は、本発明の詳細な説明に役立つが、本発明を制限するものではない。
【００５２】
実施例
実施例１
１７β−ヒドロキシ−４，５−エポキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタン−３−オン
４，５−エポキシドの製造
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン２ｇをメタノール８０ｍｌ中に溶解し、０℃で過酸化水素溶液（３５％）２６ｍｌを添加する。攪拌しながら、１０％の水酸化ナトリウム溶液５．２ｍｌを添加し、０℃で３０時間攪拌する。この反応溶液にジクロロメタン５０ｍｌおよび水２５ｍｌを添加し、有機相を分離する。半分濃縮されたチオ硫酸塩で洗浄し、乾燥させ、乾燥物になるまで濃縮する。得られた残分は、４α，５α−エポキシドもしくは４β，５β−エポキシドの混合物からなり、後精製せずに次の工程で使用する。
【００５３】
実施例２
１７α−ヒドロキシ−４，５−エポキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタン−３−オン
前記の化合物を、実施例１と同様の方法で１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンから取得することができる。
【００５４】
実施例３
４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−４，５−エポキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタン−３−オン１．５ｇをアセトン１５０ｍｌ中に溶解し、０℃で濃塩酸５．５ｍｌを添加する。０℃で２４時間後に、ソーダ溶液で中和し、アセトンを除去する。残分を、ジクロルメタンを用いて抽出する。有機抽出物を乾燥させ、かつ濃縮する。エタノールからの晶出後に、４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．３Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．９９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．３０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，Ｈ−１７）。
【００５５】
実施例４
４−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
１７α−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンを、実施例３と同様に反応させる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，３．３Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．９９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．２９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，Ｈ−１７）。
【００５６】
実施例５
４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
エポキシド混合物、１７β−ヒドロキシ−４，５−エポキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタン−３−オン（工程１）３．５ｇを、２体積％の濃硫酸を含有する酢酸５０ｍｌ中に溶解する。この溶液を０℃で３日間放置する。この後、酢酸エチルエステル２００ｍｌを添加し、ソーダ溶液で中和する。有機相を乾燥させ、かつ濃縮する。残分をメタノール１００ｍｌ中に溶解し、水酸化カリウム４ｇを添加し、還流下に１時間加熱する。これを冷却させ、５０％の酢酸で中和し、水１ｌを注入し、結晶を吸引濾過する。４，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．９９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．３０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，Ｈ−１７）、 ６．１０（１Ｈ，ｓ，４−ＯＨ）。
【００５７】
実施例６
４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
目的化合物を、４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンの製造と同様の方法で製造するが、この場合、塩酸の代わりに４８％の臭化水素酸を使用する。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．３Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、１．００（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．３３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，Ｈ−１７）。
【００５８】
実施例７
４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン
４−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン１．５ｇを、ジメチルホルムアミド１８０ｍｌ中に溶解し、ＣｕＩ  １ｇならびに２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−酢酸メチルエステル２．８ｍｌと一緒に７５℃で１２時間攪拌する。後処理およびクロマトグラフィー精製の後に、４−トリフルオロメチル−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、１．００（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．３２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７）。
19Ｆ−ＮＭＲ：−５５．３（３Ｆ，ｓ，４−Ｆ3 Ｃ）。
【００５９】
実施例８
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン４ｇを、トルオール１６０ｍｌ中で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアンベンゾキノン３．２ｇと一緒に８５℃で６日間攪拌する。沈殿物から吸引濾過し、少量のトルオールで洗浄し、濾液を乾燥物になるまで濃縮する。この残分を、クロマトグラフィーによって精製すると、１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンが得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．９８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．３５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７）、６．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）；６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０９；１．６５Ｈｚ，Ｈ｛２｝）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１）。
【００６０】
実施例９
４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスタ−１，４−エン−３−オン
例６と同様の方法で４−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オンから製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ：０．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，ＣＨ2 −架橋）、０．９８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．３５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７）、６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０９，１．６５Ｈｚ，Ｈ｛２｝），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１）。