(57)【要約】  下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含むチオラクトン誘導体の製造方法を提供する。式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。2020110831.tif 000013
2020110831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2020110831.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、前記チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含む、チオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項２】
炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体の粗体と活性炭とを接触させる、請求項１に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項３】
炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体を晶析させて該チオラクトン誘導体の結晶を得る、請求項１又は２に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記炭化水素系溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２又は３に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記式（２）：
【化２】
2020110831.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（１）と同義である。）
で表されるラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて前記チオラクトン誘導体の粗体を得ることをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項６】
チオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させてチオカルボン酸アルカリ金属塩を得ることをさらに含む、請求項５に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビオチンの代表的な合成中間体であるチオラクトン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品や、飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。【０００３】
ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造されており、その合成中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な合成中間体として、下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体がある。【０００４】
【化１】
2020110831.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）【０００５】
このチオラクトン誘導体についても、例えば下記の合成スキームに示すように、多くの工程を経て製造されている（特許文献１参照）。下記の合成スキームは、上記式（１）中のＲ１及びＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示したものである。【０００６】
【化２】
2020110831.tif 000004
【０００７】
特許文献１の実施例１、３では、まず、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸とα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）とを反応させて脱水環化することにより、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを得る（ｓｔｅｐ１）。次いで、還元反応（ｓｔｅｐ２）、環化反応（ｓｔｅｐ３）、及び硫化反応（ｓｔｅｐ４）を経て、ベンジル基を有するチオラクトン化合物を得る。特許文献１の実施例では、このチオラクトン化合物からさらに７工程を経て、最終目的物であるビオチンを得ている。【０００８】
以上のように、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における合成中間体の製造コストを低減すること、すなわち各合成中間体の収率を向上することも重要になる。【０００９】
上記の合成スキームの硫化反応（ｓｔｅｐ４）については、種々の方法が提案されている。例えば、環化反応（ｓｔｅｐ３）で得られるラクトン誘導体とチオアミド類とを、水流化アルカリ、硫黄、及び塩基性物質の存在下に反応させる方法（特許文献２参照）；ラクトン誘導体とキサントゲン酸カリウムとを反応させる方法（非特許文献１参照）；チオ酢酸及び水酸化カリウムを用いてチオ酢酸カリウムとチオ酢酸との混合物を調製し、次いでラクトン誘導体と反応させる方法（特許文献３参照）；等が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３８７６６５６号明細書
【特許文献２】特開２０００−３５１７８０号公報
【特許文献３】中国特許第１０３５５４１２９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，Ｎｏ．１４，ｐ．２１５５−２１６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記のとおり、種々の方法によりチオラクトン誘導体を得ることができるが、いずれの方法も得られるチオラクトン誘導体の純度の点で改良の余地があった。特に、チオラクトン誘導体に不純物として硫黄化合物が含まれる場合には、チオラクトン誘導体の保護基を脱保護する際の収率の低下が懸念される。例えば、脱保護条件が温和なベンジル基を保護基として採用している場合、チオラクトン誘導体の脱保護反応にパラジウム触媒を用いることが多い。このとき、チオラクトン誘導体に不純物として硫黄化合物が含まれると、硫黄化合物が触媒毒となり、脱保護反応における収率が低下する虞がある。この点からも、チオラクトン誘導体の精製方法の確立が望まれる。【００１３】
本発明は、チオラクトン誘導体を高純度で得ることが可能な新規な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞  下記式（１）：
【化３】
2020110831.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、前記チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含む、チオラクトン誘導体の製造方法。【００１５】
＜２＞  炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体の粗体と活性炭とを接触させる、＜１＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。【００１６】
＜３＞  炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体を晶析させて該チオラクトン誘導体の結晶を得る、＜１＞又は＜２＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。【００１７】
＜４＞  前記炭化水素系溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種である、＜２＞又は＜３＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。【００１８】
＜５＞  下記式（２）：
【化４】
2020110831.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（１）と同義である。）
で表されるラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて前記チオラクトン誘導体の粗体を得ることをさらに含む、＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。【００１９】
＜６＞  チオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させてチオカルボン酸アルカリ金属塩を得ることをさらに含む、＜５＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、ラクトン誘導体の硫化反応により得られたチオラクトン誘導体の粗体から、高純度のチオラクトン誘導体を得ることができる。特に、本発明の方法によれば、チオラクトン誘導体中の硫黄化合物の含有量を低減できるため、保護基としてベンジル基を採用した場合であっても、脱保護反応を高収率で行うことができる。したがって、本発明の方法により得られたチオラクトン誘導体から、工業的に効率良くビオチンを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本実施形態に係るチオラクトン誘導体の製造方法は、下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含む。以下、下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させる工程を「活性炭処理工程」ともいう。また、チオラクトン誘導体の結晶を得る工程を「結晶化工程」ともいう。
【００２２】
【化５】
2020110831.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
【００２３】
＜チオラクトン誘導体の粗体＞
チオラクトン誘導体の粗体は、上記式（１）で示されるチオラクトン誘導体（以下、単に「チオラクトン誘導体」ともいう。）の粗体であって、本実施形態の製造方法によって純度を向上せしめる対象である。
【００２４】
上記式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。置換のベンジル基における置換基の位置は特に制限されず、ベンゼン環部分であってもメチレン基部分であってもその両方であってもよい。ベンジル基の置換基としては、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２５】
これらの中でも、チオラクトン誘導体の粗体としては、上記式（１）中のＲ１及びＲ２が非置換のベンジル基であるものが好ましい。
【００２６】
（チオラクトン誘導体の粗体の製造方法）
チオラクトン誘導体の粗体は、上述した公知の製造方法によって製造することができる。上述した公知の製造方法によれば、通常、ＨＰＬＣ純度が７５〜９５％程度の粗体が得られる。
【００２７】
上述した公知の製造方法の中でも、比較的簡便であり、かつ、高収率にチオラクトン誘導体の粗体が得られる点から、下記式（２）で表されるラクトン誘導体（以下、単に「ラクトン誘導体」ともいう。）とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて反応させる製造方法が好ましい。以下、この製造方法について説明する。
【００２８】
【化６】
2020110831.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記式（１）と同義である。）
【００２９】
チオカルボン酸アルカリ金属塩としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム等のチオ酢酸アルカリ金属塩；チオ安息香酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウム、チオ安息香酸リチウム等のチオ安息香酸アルカリ金属塩；などが挙げられる。これらのチオカルボン酸アルカリ金属塩は、市販品を用いてもよく、対応するチオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させて製造したものを用いてもよい。これらのチオカルボン酸アルカリ金属塩の中でも、取り扱いが容易であり、かつ、高収率にチオラクトン誘導体の粗体が得られる点から、チオ酢酸アルカリ金属塩が好ましく、チオ酢酸カリウムがより好ましい。
【００３０】
チオカルボン酸アルカリ金属塩の使用量は、ラクトン誘導体が反応するに十分な量であればよく、通常、ラクトン誘導体１モルに対して１〜３モルであり、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．８モルである。
【００３１】
ラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩との接触方法は特に制限されず、製造装置の構成等を勘案して適宜決定すればよい。例えば、チオカルボン酸アルカリ金属塩を溶媒に添加した後、ラクトン誘導体を添加してもよく、ラクトン誘導体を溶媒に溶解させた後、チオカルボン酸アルカリ金属塩を添加してもよい。
【００３２】
溶媒としては、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）等のエーテル類；クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン−オン（ＤＭＩ）；などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの溶媒の中でも、反応性の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、或いはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）とトルエンとの混合溶媒が好ましい。
【００３３】
溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すればよい。溶媒の使用量は、通常、ラクトン誘導体１質量部に対して０．５〜１００容量部（すなわち、ラクトン誘導体１ｇに対して０．５〜１００ｍＬ）であり、好ましくは１〜１０容量部、より好ましくは１〜３容量部である。
【００３４】
チオラクトン誘導体の粗体を製造する際の反応温度及び反応時間は特に制限されない。反応温度は、通常２０〜２００℃であり、好ましくは８０〜１７０℃、より好ましくは１００〜１５０℃である。また、反応時間は、通常０．５〜５時間であり、好ましくは０．３〜３時間、より好ましくは０．５〜２時間である。
【００３５】
なお、チオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させて製造したチオカルボン酸アルカリ金属塩を反応系外に取り出すことなく使用する場合、ラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩との反応は、還流条件下、反応系内から水を除きながら実施することが好ましい。この水は、溶媒中に元々含まれる水や、反応中に生成する水と考えられる。水を除く方法は特に制限されず、例えば、ディーンスターク装置を用いる方法等が挙げられる。
【００３６】
反応終了後、反応液に水を加え、析出するチオラクトン誘導体を公知の方法にて単離することにより、チオラクトン誘導体の粗体を得ることができる。
【００３７】
（チオカルボン酸アルカリ金属塩の製造方法）
上述したとおり、チオラクトン誘導体の粗体は、ラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて反応させることにより製造することができる。チオカルボン酸アルカリ金属塩は一般的に不安定な化合物であることから、対応するチオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させてチオカルボン酸アルカリ金属塩を製造し、得られたチオカルボン酸アルカリ金属塩を反応系外に取り出すことなく、次いでラクトン誘導体と接触させて、上記の反応を行うことが好ましい。
【００３８】
チオカルボン酸としては、例えば、チオ酢酸、チオ安息香酸等が挙げられる。
【００３９】
アルカリ金属塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩；などが挙げられる。これらの中でも、入手容易性及びチオカルボン酸との反応性の観点から、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。
【００４０】
アルカリ金属塩の使用量は、通常、チオカルボン酸１モルに対して０．５〜１モルであり、好ましくは０．７〜１モル、より好ましくは０．８〜０．９モルである。
【００４１】
チオカルボン酸とアルカリ金属塩との接触方法は特に制限されず、アルカリ金属塩を溶媒に溶解させた後、チオカルボン酸を添加してもよく、チオカルボン酸を溶媒に溶解させた後、アルカリ金属塩を添加してもよいが、前者が好ましい。
【００４２】
溶媒としては、チオカルボン酸及びアルカリ金属塩の両者を溶解するものであれば特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン−オン（ＤＭＩ）；などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの溶媒の中でも、チオカルボン酸及びアルカリ金属塩の溶解性及び安定性の観点から、アミド類が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）がより好ましい。
【００４３】
上記チオカルボン酸アルカリ金属塩を製造する際の反応温度及び反応時間は特に制限されない。反応温度は、通常０〜５０℃であり、好ましくは５〜４０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。また、反応時間は、通常０．１〜４時間であり、好ましくは０．１〜３時間、より好ましくは０．１〜２時間である。
【００４４】
反応終了後、減圧濃縮及びそれに続く結晶濾過等の方法により、チオカルボン酸アルカリ金属塩を反応系外に取り出すことも可能である。ただし、チオカルボン酸アルカリ金属塩は不安定な化合物であることから、反応系外に取り出すことなく、そのままラクトン誘導体との反応に供することが好ましい。
【００４５】
＜活性炭処理工程＞
活性炭処理工程では、チオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させる。この活性炭処理工程により、チオラクトン誘導体の粗体中に含有される不純物（硫黄分、着色成分等）を除去することができる。
【００４６】
活性炭としては特に制限されず、公知の活性炭を使用することができる。不純物の除去効率の観点から、活性炭の中でも、ＢＥＴ比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであるものが好ましい。
【００４７】
活性炭の賦活化方法は特に制限されず、薬品賦活法によって得られるものであってもよく、水蒸気賦活法によって得られるものであってもよい。活性炭の種類も制限されず、粉末炭、破砕炭、粒状炭、顆粒炭、成形炭等のいずれであってもよい。
【００４８】
活性炭としては、市販品を用いることができる。市販品の具体例としては、白鷺Ａ−１、白鷺Ｐ、精製白鷺−２（いずれも大阪ガスケミカル株式会社製）等が挙げられる。これらの活性炭の中でも、チオラクトン誘導体の粗体中に含有される硫黄分、着色成分等の除去効率が高い点から、白鷺Ａ−１が好ましい。
【００４９】
活性炭の使用量は、チオラクトン誘導体の粗体中に含有される不純物を除去するのに十分な量であればよく、通常、チオラクトン誘導体の粗体１００質量部に対して５〜２０質量部である。
【００５０】
チオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させる際に、チオラクトン誘導体の粗体を溶解せしめる溶媒としては、チオラクトン誘導体の粗体が溶解する溶媒であれば特に制限されず、２５℃の溶媒に対するチオラクトン誘導体の溶解度が３０ｇ／１００ｍＬ以上の溶媒を用いることが好ましい。特に、活性炭処理工程後に結晶化工程を有することから、溶媒としては、チオラクトン誘導体の結晶を析出させやすい炭化水素系溶媒が好ましい。すなわち、炭化水素系溶媒中でチオラクトン誘導体の粗体と活性炭とを接触させることが好ましい。炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられ、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
【００５１】
溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すればよい。溶媒の使用量は、通常、ラチオラクトン誘導体の粗体１質量部に対して１〜１２容量部（すなわち、ラチオラクトン誘導体の粗体１ｇに対して１〜１２ｍＬ）であり、好ましくは２〜５容量部、より好ましくは３〜４容量部である。
【００５２】
活性炭処理工程の温度及び時間は特に制限されない。活性炭処理工程の温度は、通常１０〜１１０℃であり、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは５０〜８０℃である。また、活性炭処理工程の時間は、通常０．１〜３時間であり、好ましくは０．２〜２時間、より好ましくは０．３〜１時間である。
【００５３】
活性炭処理工程後、活性炭は溶液中から除去される。活性炭の除去方法は特に制限されず、公知の濾過操作等が挙げられる。
【００５４】
＜結晶化工程＞
結晶化工程では、活性炭処理工程後の溶液からチオラクトン誘導体の結晶を得る。チオラクトン誘導体の結晶を得る方法は特に制限されないが、炭化水素系溶媒中でチオラクトン誘導体を晶析させる方法が好ましい。
【００５５】
炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。これらの中でも、チオラクトン誘導体の結晶の単離収率の観点から、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。ここで、チオラクトン誘導体は、炭化水素系溶媒の中でも、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒とヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒とで溶解性が異なり、芳香族炭化水素系溶媒に対する溶解性の方が高い傾向にある。このため、収率及び純度を勘案して、芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒とを混合することも好ましい。
【００５６】
なお、活性炭処理工程において、チオラクトン誘導体の粗体を溶解せしめる溶媒として炭化水素系溶媒を用いている場合には、そのまま晶析を行うこともできる。一方、活性炭処理工程において、炭化水素系溶媒以外の溶媒を用いている場合には、公知の溶媒置換操作により、炭化水素系溶媒に置換することが好ましい。
【００５７】
溶媒の使用量は、反応容器の容量、チオラクトン誘導体の結晶の単離収率等を勘案して適宜決定すればよい。溶媒の使用量は、通常、ラチオラクトン誘導体の粗体１質量部に対して１〜５０容量部（すなわち、ラチオラクトン誘導体の粗体１ｇに対して１〜５０ｍＬ）であり、好ましくは１〜２０容量部、より好ましくは１〜１０容量部である。
【００５８】
晶析を行う場合における結晶化工程の温度及び時間は、チオラクトン誘導体の結晶が析出するのに十分な温度及び時間であれば特に制限されない。結晶化工程の温度は、通常−３０〜１４０℃であり、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは−１０〜８０℃である。また、結晶化工程の時間は、通常１〜４８時間であり、好ましくは２〜２４時間、より好ましくは３〜２０時間である。
【００５９】
晶析により得られた結晶は、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法で単離することができる。単離した結晶は、送風乾燥等により乾燥される。
【００６０】
本実施形態に係る製造方法で得られるチオラクトン誘導体は、高純度であり、ビオチンの製造に好適に用いることができる。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００６２】
＜製造例１（チオラクトン誘導体の粗体の製造例１）＞
下記の反応式に示すように、ラクトン誘導体（ＬＣＴ）からチオラクトン誘導体（ＤＴＬ）を合成した。【００６３】
【化７】
2020110831.tif 000009
【００６４】
ＬＣＴ３０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（９０ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム１５．９ｇ（０．１３９ｍｏｌ）を加えて、窒素気流下、１３０℃で１時間撹拌した。反応液を１０℃まで冷却した後、水（１８０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、１０℃以下で２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの粗体２８ｇ（単離収率：９０％）を得た。【００６５】
得られたＤＴＬの粗体のＨＰＬＣ純度は８９．８％であった。また、ＤＴＬの粗体５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は２２．０２％であった。なお、透過率が高いほど不純物としての硫黄分が少なく、高純度であることを示す。ＨＰＬＣ条件及び透過率測定条件は下記のとおりである。【００６６】
（ＨＰＬＣ条件）
測定波長：２１０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：アセトニトリル／水＝４０／６０→１００／０（０→２０ｍｉｎ）
カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製）、粒子径５μｍ、４．８ｍｍ×１５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
保持時間：ＤＴＬ  ８．２８ｍｉｎ【００６７】
（透過率測定条件）
測定波長：４００ｎｍ
装置：分光光度計Ｕ−３９００Ｈ（株式会社日立ハイテクサイエンス製）【００６８】
＜製造例２（チオラクトン誘導体の粗体の製造例２）＞
窒素雰囲気下、水酸化カリウム（含量：８５％）０．２４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液にチオ酢酸０．３３ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。次いで、ＬＣＴ１．００ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を加え、内温１２５℃まで昇温を行い、同温で１時間撹拌した。撹拌後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、析出した固体を濾過及び乾燥することにより、ＤＴＬの粗体０．９３ｇ（単離収率：８８．６％）を得た。得られたＤＴＬの粗体のＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。また、ＤＴＬの粗体５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は３２．０％であった。【００６９】
＜製造例３〜６（チオラクトン誘導体の粗体の製造例３〜６）＞
チオカルボン酸及びアルカリ金属塩の種類及びモル当量を下記表１に記載の条件とした以外は製造例２と同様にして、ＤＴＬの粗体を製造した。ＤＴＬの粗体の単離収率及びＨＰＬＣ純度を表１に示す。【００７０】
【表１】
2020110831.tif 000010
【００７１】
＜実施例１＞
製造例１で得たＤＴＬの粗体（５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ−１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．５ｇを加えて３０分間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し、濾取した固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗と洗液とを合わせて−５℃まで徐々に冷却した後、同温で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、トルエン及びヘプタンの混合溶媒（トルエン：ヘプタン＝２：１、１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの結晶４．２８ｇ（単離収率：８５．６％）を得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９０％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は９５．６３％であった。【００７２】
＜実施例２＞
製造例１で得たＤＴＬの粗体（５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ−１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．５ｇを加えて３０分間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し、濾取した固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗と洗液とを合わせ、さらにヘプタン（１０ｍＬ）を加えて−５℃まで徐々に冷却した後、同温で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、トルエン及びヘプタンの混合溶媒（トルエン：ヘプタン＝２：１、１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの結晶４．４７ｇ（単離収率：８９．４％）を得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９０％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は８５．６３％であった。【００７３】
＜実施例３＞
製造例１で得た粗体のＤＴＬ（５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ−１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．５ｇを加えて３０分間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し、濾取した固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗と洗液とを合わせ、さらにヘプタン（２０ｍＬ）を加えて−５℃まで徐々に冷却した後、同温で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、トルエン及びヘプタンの混合溶媒（トルエン：ヘプタン＝２：１、１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの結晶４．６１ｇ（単離収率：９２．２％）を得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．６７％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は７５．６３％であった。【００７４】
＜実施例４＞
製造例２で得たＤＴＬの粗体（２．００ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ−１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．２０ｇを加えて同温で１時間撹拌した。この溶液を熱時濾過し（洗い：温トルエン５ｍＬ）、次いで減圧濃縮し、得られた固体を５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬの粗体を得た（１．９２ｇ、ＬＣＴからの収率：８５．０％）。このＤＴＬの粗体（１．００ｇ）にトルエン（３ｍＬ）を加えて６５℃で溶解した後、同温でヘプタン（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温まで徐々に冷却した後、室温で１時間、氷冷で２時間撹拌し、さらに−２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬの結晶０．９２ｇを得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．０２％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は９８．５％であった。【００７５】
＜比較例１（活性炭処理のみを行った例）＞
製造例２で得た粗体のＤＴＬ（２．００ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ−１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．２０ｇを加えて同温で１時間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し（洗い：温トルエン５ｍＬ）、次いで減圧濃縮し、得られた固体を５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬ１．９２ｇを得た。得られたＤＴＬのＨＰＬＣ純度は９８．３２％であった。また、ＤＴＬ５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は３４．０％であった。【００７６】
＜比較例２（晶析のみを行った例）＞
製造例２で得た粗体のＤＴＬ（１．００ｇ）にトルエン（３ｍＬ）を加えて６５℃で溶解した後、同温でヘプタン（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温まで徐々に冷却した後、室温で１時間、氷冷で２時間撹拌した後、さらに−２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬの結晶０．９２ｇを得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９８．３６％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は５５．３％であった。
【国際調査報告】
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